JP2003509417A - トリプターゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
インヒビターに関する。
4537、WO99/40073、WO99/40083、WO99/1291
8、WO99/24395およびWO99/24407には、トリプターゼイン
ヒビターとして使用するための低分子量化合物が記載されている。
とが見出された。
O−(酸素)−S−(硫黄)、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−NH
−S(O)2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−O−C(O)−
、−C(O)−O−または価標であり、 A3およびA4は同一かまたは異なって、−C(O)−、−O−、−S−、−N
H−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−、−NH−C
(O)−または価標であるか、あるいは
S−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O
)−O−、−NH−C(O)−NH−または価標であり、 Mは以下の基
または1〜4C−アルキルカルボニルであり、 K1は−B7−(C(O))m−B9−X1、−B7−(C(O))m−B9−
Y1または−B7−(C(O))m−B9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−X2、−B8−(C(O))p−B1
0−Y2または−B8−(C(O))p−B10−Z2−B12−X2であり、
B1、B2、B3、B4、B5およびB6は同一かまたは異なって、価標かまた
は1〜4C−アルキレンであり、 B7、B8、B9、B10、B11およびB12は同一かまたは異なって、価標
かまたは1〜4C−アルキレンであり、 mは0または1であり、 pは0または1であり、 X1およびX2は同一かまたは異なって、
4〜11C−ヘテロアリール基または2〜7C−ヘテロシクロアルキル基であり
、 Z1およびZ2は同一かまたは異なって、5〜12C−アリーレン、5〜12C
−ヘテロアリーレン、3〜8C−シクロアルキレンまたは3〜8C−ヘテロシク
ロアルキレンであり、その際、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレ
ン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルそれ
ぞれは付加的に、その一部分が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ア
ミノ、1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルコキシカル
ボニル、1〜4C−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシルまたはアミノカル
ボニルからの基から選択された、1個、2個または3個の置換基によって、それ
ぞれ付加的に置換されていてもよく、かつ、 末端窒素原子間の直線経路(direct route)上で、20〜40個、好ましくは2
5〜40個の価標が存在すべきである]の化合物、これらの化合物の塩、さらに
は窒素含有ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘ
テロシクロアルキレンのN−オキシド、およびこれらの塩を提供するが、ただし
、これらすべての化合物は、一つまたはそれ以上の変数B1、B2、B3、B4
、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11またはB12が、2個のヘテ
ロ原子または2個のカルボニル基の直接結合を示す価標の意味であると仮定され
うることを除く。
基を示す。挙げられてもよい例は、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基
、tert−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基
である。
直鎖または分枝のアルキル基を含有する基を示す。挙げられてもよい例は、ブト
キシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、ter−ブトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基および好ましくは、エトキシ基およびメトキシ基である
。
合するカルボニル基を示す。挙げられてもよい例は、メトキシカルボニル[CH 3 O−C(O)−]基およびエトキシカルボニル[CH3CH2O−C(O)−
]基である。
ルキル基の一つを含む基を示す。挙げられてもよい例はアセチル基である。
結合するカルボニルオキシ基を示す。挙げられてもよい例は、アセトキシ[CH 3 C(O)−O−]基である。
たとえば、メチレン(−CH2−)基、エチレン(−CH2−CH2−)基、ト
リメチレン(−CH2−CH2−CH2−)基、テトラメチレン(−CH2−C
H2−CH2−CH2−)基、1,2−ジメチルエチレン[−CH(CH3)−
CH(CH3)−]、1,1−ジメチルエチレン[−C(CH3)2−CH2−
]基、2,2−ジメチルエチレン[−CH2−C(CH3)2−]基、イソプロ
ピリジン[−C(CH3)2−]基または1−メチルエチレン[−CH(CH3 )−CH2−]基である。
炭素原子および少なくとも一つの環員窒素を含む、単環または二環式芳香族炭化
水素であり;さらに、一つまたはそれ以上の炭素原子は、O、NおよびSからの
基から選択された環員ヘテロ原子によって置き換えられてもよい。二環式である
場合には、少なくとも一つの環が芳香族である。挙げられてもよい例は、ピリド
−4−イル、ピリド−3−イル、ピリミジン−5−イル、イミダゾール−1−イ
ルおよびベンズイミダゾール−5−イルである。
素原子および少なくとも一つの環員窒素原子を含む、単環飽和されたかまたは部
分飽和された炭化水素を示し;さらに、一つまたはそれ以上の炭素原子は、O、
NおよびSから成る群から選択された環員ヘテロ原子によって置き換えられても
よい。挙げられてもよい例は、ピペリド−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピ
ロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミ
ダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イルおよびモルホリン−2−イル
である。
有する2価の単環式芳香族炭化水素基または二環式芳香族炭化水素基であり、二
環式芳香族炭化水素基の場合には、少なくとも一つの環が芳香族である。遊離原
子価は、双方ともに芳香族側に位置するか、双方ともに非芳香族側に位置するか
、あるいは、一つが芳香族側に位置し、かつもう一つが非芳香族側に位置する。
挙げられてもよい例は、1,4−フェニレン、1,3−フェニレン、1,4−ナ
フチレンおよび2,6−ナフチレンである。
この場合、これは、1〜4個の炭素原子間が、O、NおよびSからの基から選択
されたヘテロ原子よって置き換えられていてもよい。挙げられてもよい例は、2
,5−フリーレン、2,5−ピロリレン、4,2−ピリジレン、5,2−ピリジ
レン、2,5−インドリレン、2,6−インドリレン、3,5−インドリーレン
、3,6−インドリレン、3,5−インダゾリレン、3,6−インダゾリレン、
2,5−ベンゾフラニレン、2,6−キノリニレンおよび4,2−チアゾリレン
である。
子を含有する二価の単環飽和または部分飽和炭化水素基である。挙げられてもよ
い例は、1,3−シクロペンチレン、1,3−シクロヘキシレンおよび好ましく
は1,4−シクロヘキシレン基である。
基を示し、この場合、これは、1〜3個の炭素原子が、O、NおよびSからの基
から選択されたヘテロ原子によって置換されている。挙げられてもよい例は、1
,4−ピペリジニレン、1,4−ピペラジニレン、2,5−ピロリジニレン、4
,2−イミダゾリジニレンおよび好ましくは4,1−ピペリジニレンである。
よびグアニジノである。
−B11−)およびB10とB12との間(−B10−Z2−B12−)にそれ
ぞれ配置されている。したがって、例によって挙げられる二価の基(たとえば、
2,6−インドリレン)において、第1番目の数は、基B9およびB10それぞ
れに結合する箇所を示し、かつ、第2番目の数は、それぞれ基B11およびB1
2に結合する箇所を示す。
りである。
箇所で結合していることを示す。両側で結合していない価標は、この構成単位が
、これを介して、構成単位が分子の残基に結合することができる複数の箇所を有
することを示す。
X1、X2、Y1およびY2として示された基中の窒素原子を意味する。
素原子である。
はB10(B12)への結合によって、原子から最も遠い窒素原子が、末端窒素
原子であるとする。
子は、末端窒素原子である。
0に結合することによって原子から最も離れた環員窒素原子が、末端窒素原子で
あるとする。
端窒素原子として作用する窒素原子間の直線経路は、末端窒素原子間で可能な最
も短い連結を示す価標を数えることによって得られる結合の数であるとみなして
もよい。
のである:
はすべての塩基との塩である。特に、挙げられてよいのは、通常、薬剤で使用さ
れる常用の鉱酸または有機酸の製薬学的に許容可能な塩である。これらの適して
いるものは、一方では、酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸
、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイ
ル)安息香酸、ブチル酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ
酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボイック酸(embonic acid)
、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または3−ヒドロキシ
−2−ナフトエ酸を含む水溶性および不溶性の酸付加塩であり、その際、酸は、
一塩基酸または多塩基酸が好ましいかに依存して、かつ、どちらの塩が好ましい
かに依存して、等モル量比かまたは異なる比で塩製造中に使用される。
リ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム)またはカルシウム、アルミニウム、
マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジン塩であり、
この場合、ここでも塩基が、塩の製造中で、等モル量比かまたは異なる比で使用
される。
最初に得られてもよい薬理学的に非認容性の塩は、従来的に公知の方法によって
、薬理学的に認容性の塩に変換される。
される場合には、種々な溶剤量で含有していてもよいことが公知である。したが
って、本発明は、式Iの化合物のすべての溶媒和物および特にすべての水和物を
包含し、さらには、式Iの化合物の塩のすべての溶媒和物および特にすべての水
和物を包含する。
C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O−
または価標であり、 A3およびA4は同一かまたは異なって、−C(O)−、−O−、−NH−、−
O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−
または価標であるか、あるいは、
つ、 Tは基−C(O)−または価標であり、 A5およびA6は同一かまたは異なって、−C(O)−、−NH−、−O−、−
C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O−
、−NH−C(O)−NH−または価標であり、 Mは、以下の基
K1は−B7−(C(O))m−B9−X1、−B7−(C(O))m−B9−
Y1または−B7−(C(O))m−B9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−X2、−B8−(C(O))p−B1
0−Y2または−B8−(C(O))p−B10−Z2−B12−X2であり、
B1、B2、B3、B4、B5およびB6は同一かまたは異なって、価標かまた
は1〜4C−アルキレンであり、 B7、B8、B9、B10、B11およびB12は同一かまたは異なって、価標
かまたは1〜4C−アルキレンであり、 mは0または1であり、 pは0または1であり、 X1およびX2は同一かまたは異なって、
イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、モルホリン−2−イル、
ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、イ
ミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、2−イミダゾリン−3−
イル、2−イミダゾリン−2−イル、イミダゾ−ル−1−イル、イミダゾール−
2-イル、イミダゾール−4−イル、ピリド−4−イル、ピリド−3−イル、ピリ
ダジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、インドール
−3−イル、ベンズイミダゾール−4−イルまたはベンズイミダゾール−5−イ
ルである。
ニレン、1,4−ナフチレン、2,6−ナフチレン、1,4−シクロヘキシレン
、1,3−シクロヘキシレン、1,3−シクロペンチレン、1,4−ピペラジニ
レン、4,1−ピペリジニレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピロリジニ
レン、4,2−イミダゾリジニレン、2,5−フリーレン、2,5−ピロリレン
、4,2−ピリジレン、5,2−ピリジレン、2,5−インドリレン、2,6−
インドリレン、3,5−インドリレン、3,6−インドリレン、3,5−インダ
ゾリレン、3,6−インダゾリレン、2,6−キノリニレン、2,5−ベンゾフ
ラニレンまたは4,2−チアゾリーレンであり、その際、 アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、
ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、付加的に、その一部分が、ヒド
ロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、1〜4C−アルキル、1〜4C
−アルコキシ、1〜4C−アルコキシカルボニル、1〜4C−アルキルカルボニ
ルオキシ、カルボキシルまたはアミノアルボニルからの基から選択された、1個
、2個または3個の置換基によって置換されていてもよく、かつ、 窒素原子間の直線経路上で、20〜40個、好ましくは25〜40個に存在すべ
きである化合物、これら化合物の塩、さらに窒素含有ヘテロアリール、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレン、およびその塩
であり、その際、これらの化合物すべては、一つまたはそれ以上の変数B1、B
2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11またはB12
が、2個のヘテロ原子またはカルボニル基の直接結合を示す価標の意味が仮定さ
れうることを除く。
)−、−NH−C(O)−または価標であり、 A3およびA4が同一かまたは異なって、1,4−ピペラジニレン、1,4−ピ
ペリジニレン、1,4−シクロヘキシレン、1,3−フェニレンまたは価標であ
り、 A5およびA6が同一かまたは異なって、−C(O)−、−C(O)−NH−、
−NH−C(O)−、または−NH−C(O)−NH−であり、 Mが以下の基
9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−Y2または−B8−(C(O))p−
B10−Z2−B12−X2であり、 B1およびB2は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 B3、B4、B5およびB6は同一かまたは異なって、価標かまたは1〜3C−
アルキレンであり、 B7、B8、B9およびB10は同一かまたは異なって、価標かまたは1〜4C
−アルキレンであり、 B11およびB12は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 mは0であり、 pは0であり、 X1およびX2は同一かまたは異なって、
5,2−ピリジニレン、4,1−ピペリジニレン、3,6−インダゾリーレン、
3,6−インドリレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シ
クロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、20〜40個、好ましくは25〜40個の価標
が存在すべきである化合物、これら化合物の塩、および窒素含有ヘテロアリール
、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのN−オキシドおよびこれら
の塩であり、ただし、これらのすべての化合物は、一つまたはそれ以上の変数B
1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11または
B12が、2個のヘテロ原子または2個のカルボニル基の直接結合を示す価標の
意味を仮定されうることを除く。
)−、−NH−C(O)−または価標であり、 A3およびA4が同一かまたは異なって、1,4−ピペラジニレン、1,4−ピ
ペリジニレン、1,4−シクロヘキシレン、1,3−フェニレンまたは価標であ
り、 A5およびA6は同一かまたは異なって、−C(O)−、−C(O)−NH−、
−NH−C(O)−または−NH−C(O)−NH−であり、 Mは、以下の基
B9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−Y2または−B8−(C(O))p−
B10−Z2−B12−X2であり、 B1およびB2は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 B3、B4、B5およびB6は同一かまたは異なって、価標かまたは1〜3C−
アルキレンであり、 B7、B8、B9およびB10は同一かまたは異なって、価標かまたは1〜4C
−アルキレンであり、 B11およびB12は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 mは0であり、 pは0であり、 X1およびX2は同一かまたは異なって、以下の基
5,2−ピリジニレン、4,1−ピペリジニレン、3,6−インダゾリレン、3
,6−インドリレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シク
ロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、20〜40個、好ましくは25〜40個の価標
が存在すべきである化合物、これらの化合物の塩、さらには窒素含有ヘテロアリ
ール、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのN−オキシドおよびこ
れらの塩であり、ただし、これらのすべての化合物は、一つまたはそれ以上の変
数B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9,B10、B11ま
たはB12が、2個のヘテロ原子またはカルボニル基の直接結合を示す価標の意
味と仮定されうることを除く。
−であり、 Mは、以下の基
クロヘキシレンである化合物およびこれら化合物の塩である。
)−1−ピペラジニルカルボニル−1−オキソプロプ−2−イニル]ベンゼン;
1,4−ビス[4−(トランス−4−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル)
−1−ピペラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼン; 1,2−ビス[4−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル)−1−ピペ
ラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼン; 1,3−ビス[4−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル)−1−ピペ
ラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼン;およびこれら
の塩である。
−B5−A5および−B2−A2−B4−A4−B6−A6−が、同一であるか
または異なっており、かつ、以下の基
K1は−B7−(C(O))m−B9−X1、−B7−(C(O))m−B9−
Y1または−B7−(C(O))m−B9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−X2、−B8−(C(O))p−B1
0−Z2−B12−X2であり、 B7、B8、B9、B10、B11およびB12は、同一かまたは異なって、価
標かまたは1〜4C−アルキレンであり、 mは0または1であり、 pは0または1であり、 X1およびX2は同一かまたは異なって、以下の基
イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、モルホリン−2−イル、
ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、イ
ミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、2−イミダゾリン−3−
イル、2−イミダゾリン−2−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−
2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリド−4−イル、ピリド−3−イル、ピ
リダジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、インドー
ル−3−イル、ベンズイミダゾール−4−イルまたはベンズイミダゾール−5−
イルであり、 Z1およびZ2は同一かまたは異なって、1,4−フェニレン、1,3−フェニ
レン、1,4−ナフチレン、2,6−ナフチレン、1,4−シクロヘキシレン、
1,3−シクロヘキシレン、1,3−シクロペンチレン、1,4−ピペラジニレ
ン、4,1−ピペリジニレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピロリジニレ
ン、4,2−イミダゾルジニレン、2,5−フリーレン、2,5−ピロリレン、
4,2−ピリジレン、5,2−ピリジレン、2,5−インドリレン、2,6−イ
ンドリレン、3,5−インドリレン、3,6−インドリレン、3,5−インダゾ
リレン、3,6−インダゾリレン、2,6−キノリニレン、2,5−ベンゾフラ
ニレンまたは4,2−チアゾリレンであり、 その際、それぞれ、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロ
シクロアルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、それぞれ、
付加的に、その一部分が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、
1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルコキシカルボニル
、1〜4C−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシルまたはアミノカルボニル
からの基から選択された、1個、2個または3個の置換基によって置換されてい
てもよく、かつ、末端窒素原子間の直線経路上で、20〜33個の価標が存在す
べき化合物、これら化合物の塩、さらには窒素含有ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのN−オキシド、
およびその塩であり、ただし、これらすべての化合物は、一つまたはそれ以上の
変数B7、B8、B9、B10、B11またはB12が、2個のヘテロ原子また
は2個のカルボニル基の直線結合を示す価標の意味を仮定することを除く。
−A5および−B2−A2−B4−A4−B6−A6が、同一であるかまたは異
なって、かつ、以下の基
9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−Y2または−B8−(C(O))p−
B10−Z2−B12−X2であり、 B7、B8、B9、B10、B11およびB12は同一であるかまたは異なって
、価標かまたは1〜2C−アルキレンであり、 mは0であり、 pは0であり、 X1およびX2は同一かまたは異なって、以下の基
5,2−ピリジニレン、4,1−ピペリジニレン、3,6−インダゾリレン、3
,6−インドリレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シク
ロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、20〜33個の価標が存在すべきである化合物
、これら化合物の塩、さらには窒素含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレンおよ
びヘテロシクロアルキレンのN−オキシドおよびこれらの塩である。
−B5−A5および−B2−A2−B4−A4−B6−A6が同一であるかまた
は異なって、以下の基
であり、 B11およびB12は同一かまたは異なって、1〜2C−アルキレンであり、 mが0であり、 pは0であり、 X1およびX2はアミノであり、 Z1およびZ2は同一かまたは異なって、1,3−フェニレン、1,4−フェニ
レン、1,3−シクロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、かつ
、末端窒素原子間の直線経路上で、20〜33個の価標が存在すべき化合物およ
びこれらの化合物の塩である。
および−B2−A2−B4−A4−B6−A6が同一かまたは異なって、
ェニレンである化合物およびこれら化合物の塩である。
プ−2−イニル)−ベンゼン; 1,2−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−ベンゼン; 3,4−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−チオフェン; 2,5−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−フラン; 2,5−ビス−(3−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−フラン; 3,4−ビス−(3−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−チオフェン; 1,4−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニルメチル−1−オキ
シプロプ−2−イニル)−ベンゼン; 1,3−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニルメチル−1−オキ
シプロプ−2−イニル)−ベンゼン; 1,4−ビス−(4−アミノメチルベンジルカルボニル−1−アミノプロプ−2
−イニル)−ベンゼン; 1,2−ビス−(4−アミノメチルベンジルカルボニル−1−アミノプロプ−2
−イニル)−ベンゼン; 1,4−ビス−(4−アミノメチルフェニルエチルカルボニル−1−アミノプロ
プ−2−イニル)−ベンゼン; の化合物およびこれら化合物の塩である。
、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、
B12、X1、X2、Y1、Y2、Z1およびZ2)から構成されている。原則
として、これらは、これら任意の構成単位から出発して合成されてもよい。式I
の化合物が、大部分が対称的に構築される場合には、中心構成単位Mでの合成を
開始することが好ましいが、その一方で、主に非対称な式Iの化合物の場合には
、末端基K1またはK2の一つで出発して合成されることが有利である。
架橋される。
ら成る相対的に大きいフラグメントを最初に構成することによって構成単位が合
成されてもよく、この場合、これは、その後に、結合して、完全な分子を生じる
。
H−]、エーテル[−O−]、チオエーテル[−S−]、ケト[−C(O)−]
、スルホニル[−S(O)2−]、エステル[−C(O)−O−]、アミド[−
C(O)−NH−、−NH−C(O)−]、スルホンアミド[−SO2−NH−
,−NH−SO2−]、カルバメート[−NH−C(O)−O−,−O−C(O
)−NH−]、カルバミド[−NH−C(O)−NH−]またはカルボネート架
橋[−O−C(O)−O−]が、式Iの化合物中に存在する。
造のための適した方法および出発材料は、in March, Advanced Organic Chemist
ry, Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, 1985, John Wiley
& Sons.に記載されている。
によって製造することができる。
,3−ジクロロアセトンを導入することができる。
きる。
としてのH2SO4かまたはp−トルエンスルホン酸を用いての、酸とアルコー
ルとの反応;あるいは、水抽出剤、たとえば、モレキュラーシーブまたはカルボ
ジイミドの添加が挙げられてもよい。酸塩化物とアルコールとの反応は、この部
分においてさらに挙げられてもよい。
挙げられてもよい例は、アシルクロリドと第1アミンまたは第2アミンとの反応
である。さらに、ペプチド化学に関して改善されたすべての方法が引用されても
よい。したがって、塩化スルホニルおよび第1アミンまたは第2アミンからのス
ルホンアミド架橋の構築が可能である。
製造することができる。これらの部分に関するクロロホルメートは、アルコール
およびホスゲンから合成されてもよい。カルバメート架橋を構築するための他の
変法は、イソシアネートへのアルコールの添加である。
反応(アミンの代わりに)によってカルボネート架橋を製造することが可能であ
る。
されてもよい。
応式Iは、いくつかの例証される中心構成単位の製造を示す。反応式2〜8は、
例証される最終生成物の製造を示す。式Iの他の化合物は、同様にか、または前
記の当業者に公知の方法を用いて製造することができる。
能である。したがって、たとえば、窒素含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレン
、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレン構成単位を有する式Iの
化合物は、酸化によって、相当するN−オキシドに変換されてもよい。
水素を用いてまたはジクロロメタン中でm−クロロペルオキシ安息香酸を用いて
、室温で実施される。この反応条件は、当業者に公知の方法で実施するための特
別な場合に必要とされる。
い反応中心で特別に反応を進行させるために、保護基によって一時的に一つまた
はそれ以上の反応中心をブロックすることが必要であることは当業者に公知であ
る。数多くの提供された保護基の使用に関する詳細な記載は、たとえば、T.W
.Greene,Protective Groups in Organic
Synthesis,John Wiley & Sons,1991で見出
される。
下での溶剤の留去および適した溶剤から生じる残留物の再晶出によってか、ある
いは、これを常用の精製工程、たとえば、適した支持体材料上のカラムクロマト
グラフイーに提供することによって実施される。
トンまたはメチルイソブチルケトン、エーテル、たとえば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサン、塩化炭化水素、たとえば、塩化メチレン
またはクロロホルム、または低分子量脂肪族アルコール、たとえば、エタノール
またはイソプロパノール)中での遊離化合物の溶解によって得られ、この場合、
これは、好ましい酸または塩基を含有するか、あるいはこれにその後に好ましい
酸または塩基を添加する。塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤での沈殿
かまたは溶剤の蒸発によって得られる。得られる塩は、遊離化合物へのアルカリ
化または酸性化によって変換されてもよく、この場合、これは順に塩に変換され
てもよい。この方法において、薬理学的に非認容性の塩は、薬理学的に認容性の
塩に変換することができる。
立つ。同様に、例証的に記載されていない式Iの他の化合物は、類似する方法で
かまたは当業者に公知の常用の方法で製造することができる。
はトルエン、Acはアセトン、calc.は算定値、EDCは、N’−(3−ジ
メチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド、DEADはジエチルアゾ
ジカルボキシレート、HOBTは1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール、
TLCは薄層クロマトグラフィーおよびMSは質量スペクトルを示す。実施例中
に挙げられた化合物およびその塩は、本発明の好ましい対象物である。
、A12−A22;1.0mmol)の溶液を、ジオキサン中のHCl飽和溶液
(5ml、22.5mmol)と混合させ、かつ、室温で2〜6時間に亘って攪
拌した。生じる沈殿物をN2雰囲気下で濾別し、最初にジオキサン(2×5ml
)で洗浄し、その後に、ジエチルエーテル(3×5ml)で洗浄した。減圧下で
乾燥させた後に、無色の固体として標題生成物(最終生成物1〜15)が得られ
た。
ニル)−1−ピペラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼ
ンジヒドロクロリド
−ピペラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼンジヒドロ
クロリド
ニル)−1−ピペラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼ
ンジヒドロクロリド
−ピペラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼンジヒドロ
クロリド
シプロプ−2−イニル)ベンゼンジヒドロクロリド
シプロプ−2−イニル)ベンゼンジヒドロクロリド
シプロプ−2−イニル)−チオフェンジヒドロクロリド
シプロプ−2−イニル)−フランジヒドロクロリド
シプロプ−2−イニル)−フランジヒドロクロリド
キシプロプ−2−イニル)−チオフェンジヒドロクロリド
1−オキシプロプ−2−イニル)ベンゼンジヒドロクロリド
1−オキシプロプ−2−イニル)ベンゼンジヒドロクロリド
ロプ−2−イニル)−ベンゼンヒドロクロリド
ロプ−2−イニル)ベンゼンジヒドロクロリド
ミノプロプ−2−イニル)ベンゼンジヒドロクロリド
アミノメチルシクロヘキシルカルボニル)−1−ピペラジニル−カルボニル−1
−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼン 無水CH2Cl2(10ml)中の3−[4−(3−ヒドロキシプロプ−1−
イニル)フェニル]プロプ−2イン−1−オール(A6、0.4g、2.14m
mol)の溶液をN,N−カルボニルジイミダゾール(1.04g、6.42m
mol)と混合し、かつ、室温で0.5時間に亘って攪拌した。反応溶液をCH 2 Cl2(10ml)で希釈し、かつ、半飽和(semisaturated)NaCl水溶
液(20ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、
減圧下で濃縮した。生じる残留物を、無水CH2Cl2(10ml)中に入れ、
トランス−4−N−tert−ブトキシ−カルボニルアミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル−1−ピペラジン(A8、1.53g、4.7mmol)を添加し
、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応溶液を、CH2Cl2(1
0ml)で希釈し、かつ、半飽和NaCl水溶液(20ml)で抽出した。有機
相を、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。さらなる精
製をシリカゲルカラム上で、クロマトグラフィー[Tol/Ac(7:3)]に
よって実施した。これによって、標題化合物(1.67g)が無色の固体として
得られた。TLC、シリカゲル(ガラスプレート)、[トルエン/アセトン(7
:3)]、Rf=0.33
チルベンジルアミノカルボニル)−1−ピペラジニル−カルボニル−1−オキシ
プロプ−2−イニル]ベンゼン 無水CH2Cl2(10ml)中の3−[3−(3−ヒドロキシプロプ−1−
イニル)フェニル]プロプ−2−イン−1−オール(A5、0.4g、2.14
mmol)の溶液を、N,N−カルボニルジイミダゾール(1.04g、6.4
2mmol)と混合させ、室温で0.5時間に亘って攪拌した。反応溶液を、C
H2Cl2(10ml)で希釈し、かつ、半飽和NaCl水溶液(20ml)で
抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した
。生じる残留物を、無水CH2Cl2(10ml)中に入れ、4−N−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−ピペラジン
(A10、1.64g、4.7mmol)を添加し、かつ混合物を室温で一晩に
亘って攪拌した。反応溶液を、CH2Cl2(10ml)で希釈し、半飽和Na
Cl水溶液(20ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し
、かつ、減圧下で濃縮した。さらに精製を、シリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィー[TOl/Ac(8:2)]によって実施した。これによって、標題化合
物(1.8g)が無色の固体として得られた。TLC、シリカゲル(ガラスプレ
ート)、[トルエン/アセトン(7:3)]、Rf=0.40
ルアミノメチルシクロヘキシルカルボニル)−1−ピペラジニル−カルボニル−
1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼン 無水CH2Cl2(10ml)中の3−[2−(3−ヒドロキシプロプ−1−
イニル)フェニル]プロプ−2−イン−1−オール(A7、0.4g、2.14
mmol)の溶液を、N,N−カルボニルジイミダゾール(1.04g、6.4
2mmol)と混合し、かつ、室温で0.5時間に亘って攪拌した。反応溶液を
、CH2Cl2(10ml)で希釈し、かつ、半飽和NaCl水溶液(20ml
)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。
生じる残留物を無水CH2Cl2(10ml)中に入れ、トランス−4−N−t
ert−ブトキシ−カルボニルアミノメチルシクロカルボニル−1−ピペラジン
(A8、1.53g、4.7mmol)を添加し、かつ、混合物を室温で一晩に
亘って攪拌した。反応溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、かつ半飽和N
aCl水溶液(20ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別
し、かつ減圧下で濃縮した。さらに精製を、シリカゲルカラム上のクロマトグラ
フィー[Tol/Ac(8:2)]によって実施した。これによって、標題化合
物(1.4g)が非晶質固体として得られた。TLC、シリカゲル(ガラスプレ
ート)、[トルエン/アセトン(7:3)]、Rf=0.40
チルベンジルアミノカルボニル)−1−ピペラジニル−カルボニル−1−オキシ
プロプ−2−イニル]ベンゼン 無水CH2Cl2(10ml)中の3−[2−(3−ヒドロキシプロプ−1−
イニル)フェニル]プロプ−2−イン−1−オール(A7、0.4g、2.14
mmol)の溶液を、N,N−カルボニルジイミダゾール(1.04g、6.4
2mmol)と混合し、かつ、室温で0.5時間に亘って攪拌した。反応溶液を
CH2Cl2(10ml)で希釈し、かつ、半飽和NaCl水溶液(20ml)
で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮し
た。生じる残留物を無水CH2Cl2(10ml)中に入れ、4−N−tert
−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−ピペラジン
(A10、1.63g、4.7mmol)を添加し、かつ、混合物を室温で一晩
に亘って攪拌した。反応溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、かつ、半飽
和NaCl水溶液(20ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、
濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。さらに精製をシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィー[Tol/Ac(6:4)]によっておこなった。これによって、標
題化合物(1.1g)が、無色の樹脂として得られた。TLC、シリカゲル(ガ
ラスプレート)、[トルエン/アセトン(7:3)]、Rf=0.16
2−イン−1−オール n−プロピルアミン(15ml)中の1,3−ジブロモベンゼン(0.6ml
、5.0mmol)の溶液を、連続して、Pd(Ph3P)4(116mg、2
%)、Cul(28mg、3%)およびプロパルギルアルコール(0.9ml、
15mmol)と混合し、室温で20時間に亘って攪拌した。さらに、Pd(P
h3P)4(58mg、1%)m、Cul(14mg、1.5%)およびプロパ
ルギルアルコール(0.45ml、7.5mmol)をその後に添加し、かつ、
混合物を還流下でさらに6.5時間に亘って攪拌した。冷却した後に、反応混合
物を珪藻土上で吸引しながら濾別し、かつ、フィルターケークを酢酸エチル(2
0ml)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。さらに精製を、シルカゲルカ
ラム上のクロマトグラフィー[Tol/Ac(8:2)]によって実施した。こ
れによって、標題化合物(0.6g)が無色のオイルとして得られた。TLC、
シリカゲル(ガラスプレート)、[トルエン/アセトン(8:2)]、Rf=0
.22
2−イン−1−オール n−プロピルアミン(15ml)中の1,4−ジブロモベンゼン(1.18g
、5.0mmol)の溶液を、連続して、Pd(Ph3P)4(116mg、2
%)、Cul(28mg、3%)およびプロパルギルアルコール(0.9ml、
15mmol)と混合し、かつ、室温で1時間に亘って攪拌し、その後に、還流
下で7時間に亘って攪拌した。さらに、Pd(Ph3P)4(58mg、1%)
、Cul(14mg、1.5%)およびプロパルギルアルコール(0.45ml
、7.5mmol)をその後に添加し、かつ、混合物を還流下でさらに8時間に
亘って攪拌した。冷却した後に、反応混合物を珪藻土上で吸引しながら濾別し、
かつ、フルターケークを酢酸エチル(20ml)で洗浄した。有機相を減圧下で
濃縮した。さらに、精製をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー[Tol/
Ac(8:2)]によっておこなった。これによって、無色固体として標題化合
物(0.84g)が得られた。TLC、シリカゲル(ガラスプレート)、[トル
エン/アセトン(8:2)]、Rf=0.22。
2−イン−1−オール Tetrahedron Letters 1987年、28(48)、598
1−5984 A8. トランス−4−N−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニル−1−ピペラジン 室温で、ベンジル4−{1−[トランス−4−(N−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}ピペラジン−1−カルボキ
シレート(A9、0.4g、0.87mmol)を、MeOH(20ml)中に
溶解し、かつ、炭素上のパラジウム(10%Pd、0.2g)と混合させた。水
素雰囲気下で、室温で、混合物を循環水素化装置中で、3時間に亘って攪拌した
。均一な変換(TLC)の後に、結晶を濾別し、かつ、溶液を減圧下で濃縮した
。これによって、標題化合物(0.28g)が無色の固体として得られた。任意
の精製をすることなく、化合物は、次の工程に使用された。TLC、シリカゲル
、ガラスプレート、[CH2Cl2/MeOH(9:1)]、Rf=0.10
A9.ベンジル4−{1−[トランス−4−(N−tert−ブトキシカルボニ
ツアミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}ピペラジン−1−カルボキシレ
ート 無水CH2Cl2(9ml)およびEt3N(0.96ml)中のトランス−
4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボ
ン酸(0.40g、1.55mmol)およびベンジルオキシカルボニル−1−
ピペラジン(0.34g、1.55mmol)の溶液を、HOBT(0.16g
、1.2mmol)と混合し、室温で20分に亘って攪拌した。EDC(0.2
3g、1.2mmol)をその後に添加し、かつ、混合物をRTで一晩に亘って
攪拌した。反応溶液をCH2Cl2(15ml)で希釈し、かつ、半飽和NH4 Cl水溶液(15ml)で抽出(×2)し、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、
かつ、減圧下で濃縮した。さらに精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフ
ィー[CH2Cl2/MeOH(9:1)]によって行い、標題化合物(0.7
1g)が無色の粉末として得られた。TLC、シリカゲル、ガラスプレート[C
H2Cl2/MeOH(9:1)]、Rf=0.24 A10.1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ベンジ
ルアミノカルボニル]ピペラジン メタノール1.0l中のベンジル4−[4−(tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノメチル)ベンジルアミノカルボニル]ピペラジン−1−カルボキシレ
ート41.7g(86.4mmol)(出発材料 A11)を、パラジウム/炭
素(5%)上で4時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ、溶剤を除去し
、標題化合物30.3gが無色のオイルとして得られた。
チル)ベンジルアミノカルボニル]ピペラジン−1−カルボキシレート 0℃で、ジクロロメタン150ml中の4−(tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノメチル)ベンジルアミン 25.0g(106mmol)を、ジクロ
ロメタン200ml中の4−ニトロフェニルクロロホルメート 22.4g(1
11mmol)の溶液に滴加し、かつ、混合物を10分間に亘って攪拌した。ト
リエチルアミン15.6ml(111mmol)をその後に滴加し、かつ、混合
物を室温で1.5時間に亘って攪拌した。0℃で、最初に、ジクロロメタン80
ml中のベンジルピペラジン−1−カルボキシレート24.5g(111mmo
l)を、その後に、トリエチルアミン15.6ml(111mmol)を滴加し
た。混合物を室温で16時間に亘って攪拌した。溶剤を反応混合物から除去し、
かつ、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=
1:1)した。ジイソプロピルエーテルからの結晶化は、融点108〜112℃
の無色固体としての標題化合物41.7gを生じた。
ベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロピル−2−イニル)−チオフェン N,N−カルボニルジイミダゾール(1.6g、9.88mmol)を、無水
CH2Cl2(15ml)中の3−[4−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル
)チオフェン]プロプ−2−イン−1−オール(A27、0.4g、2.08m
mol)の溶液に添加し、かつ、混合物を、室温で、1.5時間に亘って攪拌し
た。反応溶液をCH2Cl2(15ml)で希釈し、半飽和NaCl水溶液(2
0ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下
で濃縮した。生じる残留物を無水CH2Cl2(15ml)中に入れ、4−N−
tert−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミン(1.13g、4.
8mmol)を添加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。生じる沈
殿物を吸引しながら濾別し、CH2Cl2(10ml)で洗浄し、かつ、減圧下
で乾燥させた。これによって、標題化合物(0.65g)が無色の固体として得
られた。TLC、シリカゲル(ガラスプレート)、[トルエン/アセトン(7:
3)]、Rf=0.42
ルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル)−チオフェン N,N−カルボニルジイミダゾール(1.6g、9.88mmol)を、無水
CH2Cl2(15ml)中の3−[4−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル
)チオフェン]プロプ−2−イン−オール(A27、0.4g、2.08mmo
l)の溶液に添加し、かつ、混合物を、室温で、1.5時間に亘って攪拌した。
反応溶液を、CH2Cl2(15ml)で希釈し、かつ、半飽和NaCl水溶液
(20ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、減
圧下で濃縮した。生じる残留物を、無水CH2Cl2(15ml)中に入れ、3
−N−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミン(1.13g
、4.8mmol)を添加し、かつ、混合物を、室温で一晩に亘って攪拌した。
生じる沈殿物を吸引しながら濾別し、CH2Cl2(10ml)で洗浄し、減圧
下で乾燥させた。これによって標題化合物(0.62g)が無色の固体として得
られた。TLC、シリカゲル(ガラスプレート)、[トルエン/アセトン(7:
3)]、Rf=0.31
ルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル)ベンゼン N,N−カルボニルジイミダゾール(1.33g、8.21mmol)を、無
水CH2Cl2(10ml)中の3−[3−(3−ヒドロキシプロプ−1−pイ
ニル)フェニル]プロプ−2−イン−1−オール(A5、0.5g、2.7mm
ol)の溶液に添加し、かつ、混合物を、室温で1時間に亘って攪拌した。反応
溶液をCH2Cl2(15ml)で希釈し、半飽和NaCl水溶液で抽出した。
有機相を、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮した。生じる残
留物を、無水CH2Cl2(10ml)中に入れ、4−N−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルベンジルアミン(1.4g、5.9mmol)を添加し
、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応混合物をその後に、Et2 O(10ml)で混合し、かつ、室温で0.5時間に亘って攪拌した。生じる沈
殿物を、吸引しながら濾別し、CH2Cl2/Et2O/MeOH(1:1:0
.5;10ml)で洗浄し、かつ、減圧下で乾燥させた。これによって、標題化
合物(1.67g)が無色のオイルとしてを得られた。TLC、シリカゲル(ガ
ラスプレート)[トルエン/アセトン(7:3)]、Rf=0.25
ルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル)ベンゼン N,N−カルボニルジイミダゾール(1.33g、8.21mmol)を、無
水CH2Cl2(10ml)中の3−[2−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニ
ル)フェニル]プロプ−2−イン−1−オール(A7、0.5g、2.7mmo
l)の溶液に添加し、かつ、混合物を、室温で1時間に亘って攪拌した。反応溶
液をCH2Cl2(15ml)で希釈し、かつ、半飽和NaCl水溶液で抽出し
た。有機相を、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮した。生じ
る残留物を無水CH2Cl2(10ml)中に入れ、4−N−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルベンジルアミン(1.4g、5.9mmol)を添加
し、その後に混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応混合物をその後に、E
t2O(10ml)と混合させ、かつ、室温で、0.5時間に亘って攪拌した。
生じる沈殿物を吸引しながら濾別し、CH2Cl2/Et2O/MeOH(1:
1:0.5;10ml)で洗浄し、かつ、減圧下で乾燥させた。これによって、
標題化合物(1.0g)が無色の固体として得られた。TLC、シリカゲル(ガ
ラスプレート)[トルエン/アセトン(7:3)]、Rf=0.20
ルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル)−フラン N,N−カルボニルジイミダゾール(1.12g、6.91mmol)を、無
水CH2Cl2(8ml)中の3−[5−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル
)フラン]プロプ−2−イン−1−オール(A28、0.4g、2.27mmo
l)を添加し、かつ、混合物を室温で1時間に亘って攪拌した。反応溶液をCH 2 Cl2(8ml)で希釈し、かつ、半飽和NaCl水溶液(15ml)で抽出
した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。生
じる残留物を無水CH2Cl2(8ml)中に入れ、4−N−tert−ブトキ
シカルボニルアミノメチルベンジルアミン(1.18g、5.0mmol)を添
加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応混合物をその後にEt 2 O(8ml)と混合させ、かつ室温で0.5時間に亘って攪拌した。生じる沈
殿物を吸引しながら濾別し、CH2Cl2/Et2O/MeOH(1:1:0.
5;8ml)で洗浄し、かつ、減圧下で乾燥させた。これによって、標題化合物
(1.1g)が無色の固体として得られた。TLC、シリカゲル(ガラスプレー
ト)、[トルエン/アセトン(7:3)]、Rf=0.23
ルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル)−フラン N,N−カルボニルジイミダゾール(1.12g、6.91mmol)を、無
水CH2Cl2(8ml)中の3−[5−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル
)フラン]プロプ−2−イン−1−オール(A28、0.4g、2.27mmo
l)の溶液中に添加し、混合物を、室温で1時間に亘って攪拌した。反応混合物
を、CH2Cl2(8ml)で希釈し、かつ、半飽和NaCl水溶液(15ml
)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で乾燥さ
せた。生じる残留物を、無水CH2Cl2(8ml)中に入れ、3−N−ter
t−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミン(1.18g、5.0mm
ol)を添加し、かつ、混合物を室温で、一晩に亘って攪拌した。反応溶液をC
H2Cl2(10ml)で希釈し、かつ、半飽和NaCl水溶液(20ml)で
抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した
。さらに精製を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフイー[Tol/Ac(
8:2)]によって実施した。これによって、標題化合物(0.7g)が無色固
体として得られた。TLC、シリカゲル(ガラスプレート)、[トルエン/アセ
トン(8:2)]、Rf=0.40
ルベンジルアミノカルボニルメチル−1−オキシプロプ−2−イニル)ベンゼン HOBT(1.45g、10.9mmol)を、無水CH2Cl2(20ml
)およびEt3N(2.5ml)中の{3−[4−(3−カルボキシメトキシプ
ロプ−1−イニル)フェニル]プロプ−2−イニルオキシ}酢酸(A32、0.
40g、1.3mmol)および4−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルベンジルアミン(2.33g、9.9mmol)の溶液に添加し、かつ、
混合物を室温で45分に亘って攪拌した。EDC(2.1g、10。9mmol
)をその後に添加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応溶液を
、CH2Cl2(15ml)で希釈し、かつ、半飽和NH4Cl水溶液(25m
l)で抽出し(2X)、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮し
た。さらに精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー[Tol/Ac(
8:2)]によっておこない、標題化合物(0.75g)が無色粉末として得ら
れた。TLC、シリカゲル、ガラスプレート、[Tol/Ac(7:3)]、R
f=0.5
ルベンジルアミノカルボニルメチル−1−オキシプロプ−2−イニル)ベンゼン HOBT(1.45g、10.9mmol)を、無水CH2Cl2(20ml
)およびEt3N(2.5ml)中の{3−[3−(3−カルボキシメトキシプ
ロプ−1−イニル)フェニル]プロプ−2−イニルオキシ}酢酸(A30、0.
40g、1.3mmol)および4−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルベンジルアミン(1.2g、5.2mmol)の溶液に添加し、かつ、混
合物を、室温で45分に亘って攪拌した。EDC(2.1g、10.9mmol
)をその後に添加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した、反応溶液を
CH2Cl2(15ml)で希釈し、かつ、半飽和NH4Cl水溶液(25ml
)で抽出し(2X)、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮した
。さらに、精製をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー[Tol/Ac(8
:2)]によっておこない、標題化合物(1.1g)が無色の粉末として得られ
た。TLC、シリカゲル、ガラスプレート、[Tol/Ac(7:3)]、Rf =0.51
ルベンジルカルボニル−1−アミノプロプ−2−イニル)−ベンゼン HOBT(2.17g、16.3mmol)を、無水CH2Cl2(10ml
)およびEt3N(3.8ml)中の[4−(tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチル)フェニル]酢酸(2.6g、9.8mmol)および3−[4−(
3−アミノプロプ−1−イニル)フェニル]プロプ−2−イニルアミン(A23
、0.45g、2.44mmol)の溶液に添加し、かつ、混合物を室温で45
分に亘って攪拌した。EDC(3.1g、16.1mmol)をその後に添加し
、かつ混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応溶液を、CH2Cl2(15
ml)で希釈し、かつ、半飽和NH4Cl水溶液(25ml)で抽出(2X)し
、MgSO4上で乾燥し、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。さらに精製を、シ
リカゲルカラム上で、カラムクロマトグラフィー[Tol/Ac(7:3)]に
よっておこない、標題化合物(0.25g)を無色の粉末として得られた。TL
C、シリカゲル、ガラスプレート[Tol/Ac(7:3)]、Rf=0.49
ルベンジルカルボニル−1−アミノプロプ−2−イニル)−ベンゼン HOBT(1.45g、7.7mmol)を、無水CH2Cl2(7ml)お
よびEt3N(2.5ml)中の[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチル)フェニル]酢酸(1.73g、6.52mmol)および3−[2−(
3−アミノプロプ−1−イニル)フェニル]プロプ−2−イニルアミン(A24
、0.3g、1.63mmol)の溶液に添加し、かつ、混合物を室温で45分
に亘って攪拌した。EDC(2.06g、7.7mmol)をその後に添加し、
かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応溶液をCH2Cl2(7ml
)で希釈し、かつ、半飽和NH4Cl水溶液(25ml)で抽出し(2X)、M
gSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮した。さらに、精製を、シリ
カゲルカラム上でのクロマトグラフィー[Tol/Ac(8:2)]によってお
こない、標題化合物(0.23g)が無色粉末として得られた。TLC、シリカ
ゲル、ガラスプレート[Tol/Ac(6:4)]、Rf=0.36
ルフェニルエチルカルボニル−1−アミノプロプ−2−イニル)−ベンゼン HOBT(1.27g、6.7mmol)を、無水CH2Cl2(10ml)
およびEt3N(2.5ml)中の3−[4−(tert−ブトキシカルボニル
アミノメチル)フェニル]プロピオン酸(A33、1.0g、3.58mmol
)および3−[4−(3−アミノプロプ−1−イニル)フェニル]プロプ−2−
イルアミン(A23、0.26g、1.41mmol)の溶液に添加し、かつ、
混合物を、室温で45分に亘って攪拌した。EDC(1.82g、6.8mmo
l)をその後に添加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応溶液
を、CH2Cl2(7ml)で希釈し、かつ、半飽和NH4Cl水溶液(25m
l)で抽出(2X)し、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮
した。さらに精製を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー[Tol/Ac
(8:2)]し、標題化合物(0.42g)が無色粉末として得られた。TLC
、シリカゲル、ガラスプレート[Tol/Ac(8:2)]、Rf=0.48
−イニルアミン 室温で、ヒドラジン水和物(5.1ml)を、エタノール(200ml)中の
1,4−ビス−(1−フタルイミドプロプ−2−イニル)ベンゼン(A25、7
.8g、17.5mmol)の懸濁液に滴加し、かつ、溶液を、沸点で2.5時
間に亘って加熱した。反応溶液を室温で一晩に亘って攪拌し、その後に減圧下で
濃縮した。残留物を、CH2Cl2(150ml)中に入れ、かつ、1N Na
Cl水溶液(150ml)で抽出(3X)した。組み合わされた有機相をMgS
O4上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。これによって、標題化合
物(3g)が黄色のオイルとして得られた。化合物を、さらなる精製をすること
なく、次の工程に使用した。
イニルアミン 室温で、ヒドラジン水和物(1.1ml)を、エタノール(25ml)中の1
,2−ビス−(1−フタルイミドプロプ−2−イニル)ベンゼン(A26、1.
5g、3.37mmol)の懸濁液に滴加し、かつ、溶液を、沸点で2.5時間
に亘って加熱した。反応溶液を、室温で一晩に亘って攪拌し、かつ、その後に、
減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2(20ml)中に入れ、かつ、1N
NaOH水溶液(20ml)で抽出(3X)した。組み合わされた有機相を、
MgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮した。これによって、標題
化合物(0.6g)が黄色のオイルとして得られた。化合物を、さらに精製する
ことなく次の工程に使用した。
(1.9g、13.5mmol)を連続して、無水THF(30ml)中の3−
[4−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)フェニル]プロプ−2−イン−1
−オール(A6、1.28、6.4mmol)の溶液に添加した。DEAD(2
.7ml、12.7mmol)をその後に反応混合物に滴加した。混合物を室温
で2時間に亘って攪拌し、かつ、生じる沈殿物をその後に除去し、かつ、THF
(15ml)およびEt2O(15ml)で洗浄した。標題化合物(1.5g)
が無色の粉末として得られた。TLC、シリカゲル、ガラスプレート、[Tol
/Ac(8:2)]、Rf=0.51 A26. 1,2−ビス−(1−フタルイミドプロプ−2−イニル)ベンゼン トリフェニルホスフィン(1.6g、6.3mmol)およびフタルイミド(
1.0g、6.7mmol)を、連続的に、無水THF(20ml)中の3−[
2−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)フェニル]プロプ−2−イン−1−
オール(A7、0.6g、3.2mmol)の溶液に添加した。DEAD(1.
35ml、6.3mmol)をその後に反応混合物中に滴加した。混合物を、室
温で2時間に亘って攪拌し、かつ、生じる沈殿物をその後に濾別し、かつ、TH
F(8ml)およびEt2O(8ml)で洗浄した。標題化合物(0.97g)
が無色の粉末として得られた。TLC、シリカゲル、ガラスプレート、[Tol
/Ac(8:2)]、Rf=0.60 A27. 3−[4−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)チオフェン−3−
イル]プロプ−2−イン−1−オール Pd(Ph3P)4(116mg、2%)、Cul(28g、3%)およびプ
ロパルギルアルコール(0.9ml、15mmol)を、連続的に、n−プロピ
ルアミン(15ml)中の3,4−ジブロミチオフェン(1.18g、5.0m
mol)の溶液に添加し、かつ、反応混合物を室温で1時間に亘って攪拌し、か
つ、その後に、還流下で7時間に亘って攪拌した。さらに、Pd(Ph3P)4 (58mg、1%)、Cul(14mg、1.5%)およびプロパルギルアルコ
ール(0.45ml、7.5mmol)をその後に添加し、かつ、混合物を還流
下でさらに8時間に亘って攪拌した。冷却した後に、反応混合物を珪藻土を通し
て濾別し、かつ、酢酸エチル(20ml)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し
た。さらに、精製を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー[Tol/A
c(8:2)]によっておこなった。これによって、標題化合物(0.84g)
が無色固体として得られた。TLC、シリカゲル(ガラスプレート)、[トルエ
ン/アセトン(8:2)]、Rf=0.22
]プロプ−2−イン−1−オール Pd(Ph3P)4(580mg、3%)、Cul(140mg、2%)およ
びプロパルギルアルコール(4.65ml、67.7mmol)を連続的に、n
−プロピルアミン(100ml)中の2,5−ジブロモフラン(5.1g、22
.6mmol)の溶液に添加し、かつ、混合物を室温で1時間に亘って攪拌し、
その後に還流下で24時間に亘って攪拌した。さらに、プロパルギルアルコール
(2.0ml、33mmol)をその後に添加し、かつ混合物を還流下でさらに
8時間に亘って攪拌した。冷却した後に、反応混合物を、珪藻土を通して吸引し
ながら濾別し、かつ酢酸エチル(50ml)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮
した。さらに、精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー[Tol/A
c(8:2)]によって実施する。これによって、標題化合物(3.8g)が無
色の固体として得られた。TLC、シリカゲル(ガラスプレート)、[トルエン
/アセトン(8:2)]、Rf=0.40
ェニル]プロプ−2−イニルオキシ}アセテート NaH(2.1g、53.7mmol)の60%懸濁液を、無水THF(20
ml)中の3−[3−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−フェニル]プロ
プ−2−イン−1−オール(A5、0.5g、2.68mmol)の溶液に添加
し、かつ、混合物を70℃で2時間に亘って攪拌した。室温に冷却した後に、メ
チルブロモアセテート(5.2ml、53.7mmol)を、反応溶液に滴加し
、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。後処理に関して、反応溶液を氷
冷した半飽和NH4Cl溶液(25ml)に入れ、かつ、酢酸エチルで抽出(2
X)した。組み合わされた有機相を、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、
減圧下で濃縮した。さらに精製を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー
[Tol/Ac(9:1)]によっておこない、標題化合物(0.85g)が無
色の残留物として得られた。TLC、シリカゲル、ガラスプレート、[Tol/
ac(7:3)]、Rf=0.80 A30.{3−[3−(3−カルボキシメトキシプロプ−1−イニル)フェニル
]プロプ−2−イニルオキシ}酢酸 1N NaOH水溶液を、メタノール(50ml)中のメチル{3−[3−(
3−カルボキシメトキシプロプ−1−イニル)フェニル]プロプ−2−イニルオ
キシ}アセテート(A29、0.85g、2.7mmol)の溶液に滴加し、か
つ、混合物を室温で3時間に亘って攪拌した。反応溶液のpHをその後に、2N
HCl/水溶液を用いてpH2に調整した。溶液を酢酸エチル(30ml、2
X)で抽出し、かつ飽和NaCl溶液(30ml)で洗浄した。組み合わされた
有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。これによ
って、標題化合物(0.43g)が無色粉末として得られた。
フェニル]プロプ−2−イニルオキシ}アセテート 60%NaH懸濁液(2.1g、53.7mmol)を、無水THF(20m
l)中の3−[4−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−フェニル]プロプ
−2−イン−1−オール(A6、0.5g、2.68mmol)の溶液に添加し
、かつ、混合物を70℃で2時間に亘って攪拌した。室温に冷却した後に、メチ
ルブロモアセテート(5.2ml、53.7mmol)を反応溶液に滴加し、か
つ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。後処理に関して、反応溶液を、氷冷
した半飽和NH4Cl水溶液(25ml)に入れ、かつ、酢酸エチルで抽出(2
X)した。組み合わされた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧
下で濃縮した。標題化合物(0.88g)が無色の粉末として得られた。TLC
、シリカゲル、ガラスプレート、[Tol/Ac(7:3)]、Rf=0.70
A32. {3−[4−(3−カルボキシメトキシプロプ−1−イニル)フェニ
ル]プロプ−2−イニルオキシ}酢酸 2N NaOH水溶液(10ml)を、メタノール(50ml)中のメチル{
3−[4−(3−カルボキシメトキシプロプ−1−イニル)フェニル]プロプ−
2−イニルオキシ}アセテート(A31;0.88g、2.7mmol)の溶液
に滴加し、かつ混合物を室温で2時間に亘って攪拌した。その後に反応溶液のp
Hを、2N HCl水溶液を用いて、pH2に調整した。溶液を、酢酸エチル(
30ml、2X)で抽出し、かつ、飽和NaCl溶液(30ml)で洗浄した。
組み合わされた有機相を、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮
した。これによって、標題化合物(0.75g)が無色の粉末として得られた。
プロピオン酸 メチル3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオン酸塩酸塩(A34) 4
.65gおよびトリエチルアミン 6.17mlを、ジクロロメタン20ml中
で混合した。この混合物に、ジクロロメタン10ml中のジ−tert−ブチル
−ジカルボネート4.62gの溶液を、攪拌しながら、ゆっくりと0℃で添加し
た。攪拌を0℃で1時間に亘って、かつ、室温で3時間に亘っておこなった。そ
の後に、反応混合物を、2回に亘って1N塩酸溶液で、炭酸水素ナトリウム溶液
で、かつ水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶剤を除去し、
かつ残留物(5.6g)を、テトラヒドロフラン50ml中に溶解した。2N水
酸化ナトリウム水溶液 13.4mlを添加し、かつ、混合物を一晩に亘って攪
拌し、4N塩酸溶液 6.7mlで中和させ、かつ、有機溶剤を留去した。白色
の沈殿物を吸引によって濾過し、水で洗浄し、かつ、乾燥させ、標題化合物4.
65gが得られた。
ル170mlおよび酢酸50mlの混合物中に溶解させ、パラパジウム/炭素(
10%) 0.5g上で、4時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ溶剤
を除去した。残留物をエーテルで攪拌し、その後に、エーテル中の塩化水素溶液
を添加した。白色の沈殿物を吸引によって濾過し、エーテルで洗浄し、かつ、真
空下で乾燥させ、標題化合物4.65gが得られた。
、かつ、その後にヒドロキシアミン塩酸塩 1.6gおよび 酢酸ナトリウム
1.9gを添加した。混合物を、一晩に亘って攪拌し、その後に水300mlで
希釈した。沈殿物を吸引によって濾過し、真空下で乾燥させ、かつ、酢酸エチル
/石油エーテルから析出させた。これによって、標題化合物3.56gが得られ
た。
を付与する有用な薬理学的特性を有する。ヒトトリプターゼは、ヒト肥満細胞中
での主要なタンパク質であるセリンプロテアーゼである。トリプターゼは、8個
の密接に関連する酵素(α1、α2、β1a、β1b、β2、β3、mMCP−
7−like−1、mMCP−7−like−2、85〜99%の配列同一性)
(たとえば、Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188-1195; Miller
et al. J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-870; Vanderslice et al., Proc. Nat
l. acad. Aci., USA 87 (1990) 3811-3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem.
274 (1999) 3355-3362)を含有する。しかしながら、β−トリプターゼ(Scwart
z et al., J. Clin. Invest 96 (1995) 2702-2710; Sakai et al., J. Clin. In
vest. 97 (1996) 988-995)のみは、細胞内で活性化され、かつ、分泌顆粒中で
触媒的に活性化された形で貯蔵される。他の公知のセリンプロテアーゼ、たとえ
ば、トリプシンまたはキモトリプシンと比較して、トリプターゼは、いくつかの
特別な性質を有する(Schwartz et al., Methods Enzymol. 244, (1994), 88-10
0;G.H. Caughey, “Mast cell proteases in immunology and biology”. Marce
l Dekker, Inc., New York, 1995)。ヒト組織からのトリプターゼは、蛋白分解
活性であるべきヘパリンまたは他のプロテオグリカンによって安定化されなけれ
ばならない非共有結合の4量体構造を有する。他の炎症性媒介物質、たとえば、
ヒスタミンおよびプロテオグリカンと一緒になって、トリプターゼは、ヒト肥満
細胞が活性化される場合に放出される。この理由から、トリプターゼは、概して
、数多くの障害、特に、アレルギー性および炎症性障害中で作用すると考えられ
、この場合、第1に、このような障害中での肥満細胞の重要性の理由から、およ
び第2に、増加されたトリプターゼ濃度が、数多くのこの型の障害中で観察され
るためである。したがって、トリプターゼは、特に、以下の疾病に関連する:種
々の原因からの急性および慢性(特に、炎症性およびアレルゲン誘発性)気道障
害(気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、COPD);間質性肺障害
;上部気道のアレルギー反応による障害(咽頭、鼻)および隣接する領域(たと
えば、副鼻腔、結膜)、たとえば、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎
;関節炎の障害(たとえば、リウマチ様関節炎);自己免疫性疾患、たとえば、
多発性硬化症;さらには歯周炎、アナフィラキシー、間質性膀胱炎、皮膚炎、乾
癬、強皮症/全身硬化症、炎症性腸疾患(クローン病、炎症性腸管疾患)および
他のものである。特に、トリプターゼは、喘息の病原論に直接的に関連すべきも
のとされる(Caughey Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16 (1997),621-628; R.
tanaka, “The role of tryptase in allergic inflammation”in: Protease I
nhibitors, IBC Libray Series, 1979, Chapter 3.3.1-3.3.23)。
おいて使用するための本発明による化合物に関する。
る医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
医薬品であり、この場合、これは、一つまたはそれ以上の本発明による化合物を
含む。
よる化合物(=活性化合物)は、好ましくは、たとえば適した製薬学的助剤と組
み合わせて、たとえば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤、エマル
ション、懸濁液、ゲル剤または溶液として使用され、この場合、活性化合物の含
量は、有利には0.1〜95%である。
、軟膏基剤および他の活性化合物賦形剤に加えて、たとえば、抗酸化剤、分散剤
、乳化剤、保存剤、可溶化剤、浸透促進剤を使用することは可能である。
て投与される。この目的のために、これらは、粉末(好ましくは微粉化された形
)として直接的に投与されるか、あるいは、これらを含む溶液または懸濁液の噴
霧によって投与される。製造および投与形態に関しては、詳細は、たとえば、ヨ
ーロッパ特許第163965号明細書中で記載されている。
れらの医薬品の形で使用される。医薬品を製造するために、本発明による化合物
(=活性化合物)は、好ましくは、適した製薬学的助剤と混合し、さらに適した
医薬に加工される。挙げられてもよい適した製剤は、たとえば、粉末、エマルシ
ョン、懸濁液、スプレー剤、オイル、軟膏剤、脂性軟膏剤(fatty ointments)
、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液である。
たはi.v.)の場合の活性化合物は、一日当たり0.1〜10mである。
活性によって、直接的に生じる。したがって、これらは、トリプターゼの酵素活
性を抑制するインヒビターによって、減少されるかまたはブロックされる。標的
プロテアーゼに対する可逆的インヒビターのアフィニティーの適した尺度は、酵
素−インヒビター複合体の平衡解離定数Kiである。このKi値は、色素産生(
chromogenic)ペプチド−p−ニトロアニリド基質または蛍光ペプチド−アミノ
メチルクロマリン基質のトリプターゼ誘導された開裂(cleavage)上でのインヒ
ビターの効果によって測定されてもよい。
eth)(Bieth JG, Pathophysiological Interpretatoion of kinetic constants
of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16:183-195, 1980
)およびゾマホフら(Sommerhoff et al.)(Sommerhoff CP et al., A Kazal-t
ype inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical Ie
ech Hirudo medicinalis, charavterization, and sequence analysis, Biol. C
hem. Hoppe-Seyler 375: 685-694, 1994)の一般的方法にしたがって定める。
れ;タイターによって測定されたプロテアーゼの特異的活性は、通常は理論値の
85%を上廻る。プロテアーゼを安定化させるヘパリンの存在下(0.1〜50
μg/ml)で、トリプターゼの一定量を、増加した量のインヒビターと一緒に
インキュベートする。反応パートナーが形成される中での平衡化の後に、ペプチ
ド−p−ニトロアニリド基質 tos−Gly−Pro−arg−pNAの添加
後の残留する酵素活性が測定され、かつ、この開裂は、405nmで3分間に亘
ってモニタリングされる。二者択一的に、残留する酵素活性は、さらには蛍光基
質を用いて測定されてもよい。明確な解離定数Kiaapp(特に、基質の存在
下)は、本質的に、可逆的インヒビターの一般的平衡化(morrison JF, Kinetic
s of the reversible inhibition of enzyme-catalyzed reactions by tight-bi
nding inhibitors, Biochem. Biophys. Acta 185, 269-286, 1996)に対して付
着する反応速度によって、非直線回帰を用いて測定される:
度であり、かつ、EtおよびItは、それぞれトリプターゼおよびインヒビター
の濃度である] 本発明の化合物に関して測定された明確な解離定数は、以下の第A表に示して
おり、その際、化合物の番号は、実施例中の化合物の番号と対応する。
Claims (10)
- 【請求項1】 式I 【化1】 [式中、A1およびA2は同一かまたは異なって、−C(O)−、−NH−、−
O(酸素)−、−S(硫黄)−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−N
H−S(O)2−、−C(O)−NH−、NH−C(O)−、−O−C(O)−
、−C(O)−O−であるかまたは価標であり、 A3およびA4は同一かまたは異なって、−C(O)−、−O−、−S−、−N
H−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−、−NH−C
(O)−または価標であるか、あるいは 【化2】 からの基から選択され、その際、Eは−O−(酸素)、−S−(硫黄)または−
CH2−(メチレン)であり、Gは−O−(酸素)または−CH2−(メチレン
)であり、かつ、Tは基−C(O)−または価標であり、 A5およびA6は同一かまたは異なって、−C(O)−、−NH−、−O−、−
S−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O
)−O−、−NH−C(O)−NH−または価標であり、 Mは以下の基 【化3】 から選択された中心構成単位であり、その際、R1は水素、1〜4C−アルキル
または1〜4C−アルキルカルボニルであり、 K1は−B7−(C(O))m−B9−X1、−B7−(C(O))m−B9−
Y1または−B7−(C(O))m−B9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−X2、−B8−(C(O))p−B10
−Y2またはB8−(C(O))p−B10−Z2−B12−X2であり、 B1、B2、B3、B4、B5およびB6は、同一かまたは異なって、価標また
は1〜4C−アルキレンであり、 B7、B8、B9、B10、B11およびB12は、同一かまたは異なって、か
つ、結合かまたは1〜4C−アルキレンであり、 mは0または1であり、 pは0または1であり、 X1およびX2は同一かまたは異なって、 【化4】 からの基から選択され、その際、R2は1〜4C−アルキルであり、 Y1およびY2は同一かまたは異なって、少なくとも一つの環員窒素を有する4
〜11C−ヘテロアリール基または2〜7C−ヘテロシクロアルキル基であり、
Z1およびZ2は同一かまたは異なって、5〜12C−アリーレン、5〜12C
−ヘテロアリーレン、3〜8C−シクロアルキレンまたは3〜8C−ヘテロシク
ロアルキレンであり、その際、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレ
ン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、
それぞれ付加的にその一部分が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ア
ミノ、1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルコキシカル
ボニル、1〜4C−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシまたはアミノカルボ
ニルからの基から選択された1個、2個または3個の置換基によって置換されて
いてもよく、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、20〜40個の価標が存在すべきである]の化
合物、これら化合物の塩、および窒素含有ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのN−オキシドおよびこれ
らの塩。ただし、これらすべての化合物は、一つまたはそれ以上の変数B1、B
2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11またはB12
が、2個のヘテロ原子または2個のカルボニル基の直接結合を示す価標の意味で
あると仮定されうることを除く。 - 【請求項2】 A1およびA2は同一かまたは異なって、−C(O)−、−
NH−、−O−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−O−C(O)−
、−C(O)−O−または価標であり、 A3およびA4は同一かまたは異なって、−C(O)−、−O−、−NH−、−
O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−
または価標であるか、あるいは、 【化5】 [式中、Eは−O−(酸素)、−S−(硫黄)または−CH2−(メチレン)で
あり、かつ、 Tは基−C(O)−または価標である]からの基から選択され、 A5およびA6は同一かまたは異なって、−C(O)−、−NH−、−O−、−
C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O−
、−NH−C(O)−NH−または価標であり、 Mは、以下の基 【化6】 から選択された中心構成単位であり、その際、R1は水素、1〜4C−アルキル
または1〜4C−アルキルカルボニルであり、 K1は−B7−(C(O))m−B9−X1、−B7−(C(O))m−B9−
Y1または−B7−(C(O))m−B9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−X2、−B8−(C(O))p−B1
0−Y2またはB8−(C(O))p−B10−Z2−B12−X2であり、 B1、B2、B3、B4、B5およびB6は同一かまたは異なって、価標かまた
は1〜4C−アルキレンであり、 B7、B8、B9、B10、B11およびB12は、同一かまたは異なって、か
つ、価標かまたは1〜4C−アルキレンであり、 mは0または1であり、 pは0または1であり、 X1およびX2は同一かまたは異なって、 【化7】 からの基から選択され、その際、R2は1〜4C−アルキルであり、 Y1およびY2は同一かまたは異なって、ピペリド−4−イル、ピペリド−3−
イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、モルホリン−2−イル、
ピロリジン−2−イル、ピペロリジン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、
イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、2−イミダゾリン−3
−イル、2−イミダゾリン−2−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール
−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリド−4−イル、ピリド−3−イル、
ピリダジン−4−イル、ピリダジン−5−イル、ピリダジン−4−イル、インド
ール−3−イル、ベンズイミダゾール−4−イルまたはベンズイミダゾール−5
−イルであり、 Z1およびZ2は同一かまたは異なって、1,4−フェニレン、1,3−フェニ
レン、1,4−ナフチレン、2,6−ナフチレン、1,4−シクロヘキシレン、
1,3−シクロヘキシレン、1,3−シクロペンチレン、1,4−ピペラジニレ
ン、4,1−ピペリジニレン、1,4−ピペリジニレン、2,5−ピロリジニレ
ン、4,2−イミダゾリジニレン、2,5−フリレン、2,5−ピロリレン、4
,2−ピリジレン、5,2−ピリジレン、2,5−インドリレン、2,6−イン
ドリレン、3,5−インドリレン、3,6−インドリレン、3,5−インダゾリ
レン、3,6−インダゾリレン、2,6−キノリニレン、2,5−ベンゾフラニ
レンまたは4,2−チアゾリレンであり、 その際、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアル
キレン、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、それぞれ、付加的にそ
の一部分が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、1〜4C−ア
ルキル、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルコキシカルボニル、1〜4C−
アルキルカルボニルオキシ、カルボキシルまたはアミノアルボニルから成る群か
ら選択された、1個、2個または3個の置換基によって置換されていてもよく、
かつ、末端窒素原子間の直線経路上で、20〜40個の価標が存在すべきである
、請求項1に記載の式Iの化合物、これら化合物の塩、および窒素含有ヘテロア
リール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレ
ンのN−オキシドおよびこれらの塩。ただし、これらすべての化合物は、一つま
たはそれ以上の変数B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、
B10、B11またはB12が、2個のヘテロ原子または2個のカルボニル基の
直接結合を示す価標の意味であると仮定されうることを除く。 - 【請求項3】 A1およびA2が同一かまたは異なって、−O−、−C(O
)−、−O−C(O)−、−NH−C(O)−または価標であり、 A3およびA4は同一かまたは異なって、1,4−ピペラジニレン、1,4−ピ
ペリジニレン、1,4−シクロヘキシレン、1,3−フェニレンまたは価標であ
り、 A5およびA6は同一かまたは異なって、−C(O)−、−C(O)−NH−、
−NH−C(O)−または−NH−C(O)−NH−であり、 Mは以下の基 【化8】 から選択された中心構成単位であり、 K1は、−B7−(C(O))m−B9−Y1または−B7−(C(O))m−
B9−Z1−B11−X1であり、 K2は、−B8−(C(O))p−B10−Y2またはB8−(C(O))p−
B10−Z2−B12−X2であり、 B1およびB2は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 B3、B4、B5およびB6は同一かまたは異なって、価標かまたは1〜3C−
アルキレンであり、 B7、B8、B9およびB10は同一かまたは異なって、価標かまたは1〜4C
−アルキレンであり、 B11およびB12は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 mは0であり、 pは0であり、 X1およびX2は同一かまたは異なって、以下の基 【化9】 から選択され、 Y1およびY2はイミダゾール−1−イルであり、 Z1およびZ2は同一かまたは異なって、5,2−ピペリジニレン、6−メチル
−5,2−ピリジニレン、4,1−ピペリジニレン、3,6−インダゾリレン、
3,6−インドリレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シ
クロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、20〜40個の価標が存在すべきである、請求
項1に記載の式Iの化合物、これらの化合物の塩、さらには窒素含有ヘテロアリ
ール、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのN−オキシド、および
これらの塩。ただし、これらすべての化合物は、一つまたはそれ以上の変数B1
、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11またはB
12が、2個のヘテロ原子またはカルボニル基の直接結合を示す価標の意味であ
ると仮定されうることを除く。 - 【請求項4】 A1およびA2が−O−C(O)−であり、 A3およびA4が1,4−ピペラジニレンであり、 A5およびA6は同一かまたは異なって、−C(O)−または−C(O)−NH
−であり、 Mは以下の基 【化10】 から選択された中心構成単位であり、 K1は−B7−(C(O))m−B9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−Z2−B12−X2であり、 B1、B2、B3、B4、B5およびB6は価標であり、 B7およびB8は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 B9およびB10は価標であり、 B11およびB12はメチレンであり、 mは0であり、 pは0であり、 X1およびX2はアミノであり、 Z1およびZ2は同一かまたは異なって、1,4−フェニレンまたは1,4−シ
クロヘキシレンである、請求項1に記載の式Iの化合物およびこれら化合物の塩
。 - 【請求項5】 化学名 1,2−ビス[4−(トランス−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル)−1
−ピペラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼン; 1,4−ビス[4−(トランス−4−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル)
−1−ピペラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼン; 1,2−ビス[4−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル)−1−ピペ
ラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼン; 1,3−ビス[4−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル)−1−ピペ
ラジニルカルボニル−1−オキシプロプ−2−イニル]ベンゼン; を有する請求項1に記載の式Iの化合物およびこれら化合物の塩。 - 【請求項6】 −B1−A1−B3−A3−B5−A5および−B2−A2
−B4−A4−B6−A6−が、同一かまたは異なって、以下の基 【化11】 から選択され、 Mが以下の基 【化12】 から選択された中心構成単位であり、 K1は−B7−(C(O))m−B9−Y1または−B7−(C(O))m−B
9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−Y2または−B8−(C(O))p-
B10−Z2−B12−X2であり、 B7、B8、B9、B10、B11およびB12は同一かまたは異なって、価標
かまたは1〜2C−アルキレンであり、 mは0であり、 pは0であり、 X1およびX2は同一かまたは異なって、かつ以下の基 【化13】 から選択され、 Y1およびY2はイミダソール−1−イル、 Z1およびZ2は同一かまたは異なって、5,2−ピリジニレン、6−メチル−
5,2−ピリジニレン、4,1−ピペリジニレン、3,6−インダゾリレン、3
,6−インドリレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シク
ロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、20〜33個の価標が存在すべきである、請求
項1に記載の式Iの化合物およびこれら化合物の塩、および窒素含有ヘテロアリ
ール、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのN−オキシドおよびこ
れら化合物の塩。 - 【請求項7】 −B1−A1−B3−A3−B5−A5−および−B2−A
2−B4−A4−B6−A6−が、同一かまたは異なって、 【化14】 から選択され、 Mは以下の基 【化15】 から選択された中心構成単位であり、 K1は−B7−(C(O))m−B9−Z1−B11−X1であり、 K2は−B8−(C(O))p−B10−Z2−B12−X2であり、 B7およびB8は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 B9およびB10は価標であり、 B11およびB12はメチレンであり、 mは0であり、 pは0であり X1およびX2はアミノであり、 Z1およびZ2は同一かまたは異なって、1,4−フェニレンまたは1,3−フ
ェニレンである、請求項1に記載の式Iの化合物およびこれら化合物の塩。 - 【請求項8】 化学名 1,3−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−ベンゼン; 1,2−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−ベンゼン; 3,4−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−チオフェン; 2,5−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−フラン; 2,5−ビス−(3−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−フラン; 3,4−ビス−(3−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−1−オキシプロ
プ−2−イニル)−チオフェン; 1,4−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニルメチル−1−オキ
シプロプ−2−イニル)−ベンゼン; 1,3−ビス−(4−アミノメチルベンジルアミノカルボニルメチル−1−オキ
シプロプ−2−イニル)−ベンゼン; 1,4−ビス−(4−アミノメチルベンジルカルボニル−1−アミノプロプ−2
−イニル)−ベンゼン; 1,2−ビス−(4−アミノメチルベンジルカルボニル−1−アミノプロプ−2
−イニル)−ベンゼン; 1,4−ビス−(4−アミノメチルフェニルエチルカルボニル−1−アミノプロ
プ−2−イニル)−ベンゼン; を有する請求項1に記載の式Iの化合物およびこれらの化合物の塩。 - 【請求項9】 常用の製薬学的助剤および/または賦形剤と一緒に、請求項
1に記載の式Iの化合物一つまたはそれ以上を含有する医薬品。 - 【請求項10】 気道疾患を治療するための医薬品の製造のための、請求項
1に記載の式Iの化合物の使用。
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