JP2003509417A - トリプターゼインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｍ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｋ１およびＫ２が、明細書中で示した意味を有し、かつ、新規の効果的なトリプターゼインヒビターである、式（Ｉ）の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の属する分野 本発明は、医薬品を製造するために製薬工業で使用される、新規トリプターゼ
インヒビターに関する。

【０００２】 背景技術 国際特許出願 ＷＯ９５／３２９４５、ＷＯ９６／０９２９７、ＷＯ９８／０
４５３７、ＷＯ９９／４００７３、ＷＯ９９／４００８３、ＷＯ９９／１２９１
８、ＷＯ９９／２４３９５およびＷＯ９９／２４４０７には、トリプターゼイン
ヒビターとして使用するための低分子量化合物が記載されている。

【０００３】 発明の開示 以下に詳細が記載されている式Ｉの化合物が、驚くべき有利な性質を有するこ
とが見出された。

【０００４】 本発明は、式Ｉ

【０００５】

【化１６】

【０００６】 ［式中、Ａ１およびＡ２は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−
Ｏ−（酸素）−Ｓ−（硫黄）、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、−ＮＨ
−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または価標であり、 Ａ３およびＡ４は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ
（Ｏ）−または価標であるか、あるいは

【０００７】

【化１７】

【０００８】 からの基から選択され、その際、 Ｅは−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）または−ＣＨ_２−（メチレン）であり、 Ｇは−Ｏ−（酸素）または−ＣＨ_２−（メチレン）であり、かつ、 Ｔは基−Ｃ（Ｏ）−または価標であり、 Ａ５およびＡ６は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−
Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ
）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または価標であり、 Ｍは以下の基

【０００９】

【化１８】

【００１０】 から選択された中心構成単位であり、その際、Ｒ１は水素、１〜４Ｃ−アルキル
または１〜４Ｃ−アルキルカルボニルであり、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−Ｘ１、−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−
Ｙ１または−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１０−Ｘ２、−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１
０−Ｙ２または−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６は同一かまたは異なって、価標かまた
は１〜４Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は同一かまたは異なって、価標
かまたは１〜４Ｃ−アルキレンであり、 ｍは０または１であり、 ｐは０または１であり、 Ｘ１およびＸ２は同一かまたは異なって、

【００１１】

【化１９】

【００１２】 からの基から選択され、その際、Ｒ２は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なって、少なくとも一つの環員窒素を含有する
４〜１１Ｃ−ヘテロアリール基または２〜７Ｃ−ヘテロシクロアルキル基であり
、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、５〜１２Ｃ−アリーレン、５〜１２Ｃ
−ヘテロアリーレン、３〜８Ｃ−シクロアルキレンまたは３〜８Ｃ−ヘテロシク
ロアルキレンであり、その際、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレ
ン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルそれ
ぞれは付加的に、その一部分が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ア
ミノ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカル
ボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシルまたはアミノカル
ボニルからの基から選択された、１個、２個または３個の置換基によって、それ
ぞれ付加的に置換されていてもよく、かつ、 末端窒素原子間の直線経路（direct route）上で、２０〜４０個、好ましくは２
５〜４０個の価標が存在すべきである］の化合物、これらの化合物の塩、さらに
は窒素含有ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘ
テロシクロアルキレンのＮ−オキシド、およびこれらの塩を提供するが、ただし
、これらすべての化合物は、一つまたはそれ以上の変数Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４
、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１またはＢ１２が、２個のヘテ
ロ原子または２個のカルボニル基の直接結合を示す価標の意味であると仮定され
うることを除く。

【００１３】 １〜４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝のアルキル
基を示す。挙げられてもよい例は、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基
である。

【００１４】 １〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する、
直鎖または分枝のアルキル基を含有する基を示す。挙げられてもよい例は、ブト
キシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒ−ブトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基および好ましくは、エトキシ基およびメトキシ基である
。

【００１５】 １〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、前記１〜４Ｃ−アルコキシ基の一つと結
合するカルボニル基を示す。挙げられてもよい例は、メトキシカルボニル［ＣＨ _３ Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基およびエトキシカルボニル［ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
］基である。

【００１６】 １〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて、前記１〜４Ｃ−ア
ルキル基の一つを含む基を示す。挙げられてもよい例はアセチル基である。

【００１７】 １〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシは、前記１〜４Ｃ−アルキル基の一つと
結合するカルボニルオキシ基を示す。挙げられてもよい例は、アセトキシ［ＣＨ _３ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］基である。

【００１８】 本発明の目的に関しては、ハロゲンは臭素、塩素およびフッ素である。

【００１９】 １〜４Ｃ−アルキレンは、直鎖または分枝の１〜４Ｃ−アルキレン基を示し、
たとえば、メチレン（−ＣＨ_２−）基、エチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）基、ト
リメチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）基、テトラメチレン（−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）基、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ_３）−
ＣＨ（ＣＨ_３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−
］基、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−］基、イソプロ
ピリジン［−Ｃ（ＣＨ_３）_２−］基または１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ_３ ）−Ｃ_Ｈ２−］基である。

【００２０】 ｍが０である場合には、基−（Ｃ（Ｏ））_ｍは価標である。

【００２１】 ｐが０である場合には、基−（Ｃ（Ｏ））_ｐは価標である。

【００２２】 ４〜１１Ｃ−ヘテロアリールは、望ましい場合には置換された、４〜１１個の
炭素原子および少なくとも一つの環員窒素を含む、単環または二環式芳香族炭化
水素であり；さらに、一つまたはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳからの
基から選択された環員ヘテロ原子によって置き換えられてもよい。二環式である
場合には、少なくとも一つの環が芳香族である。挙げられてもよい例は、ピリド
−４−イル、ピリド−３−イル、ピリミジン−５−イル、イミダゾール−１−イ
ルおよびベンズイミダゾール−５−イルである。

【００２３】 ２〜７Ｃ−ヘテロシクロアルキルは、必要に応じて置換された、２〜７個の炭
素原子および少なくとも一つの環員窒素原子を含む、単環飽和されたかまたは部
分飽和された炭化水素を示し；さらに、一つまたはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、
ＮおよびＳから成る群から選択された環員ヘテロ原子によって置き換えられても
よい。挙げられてもよい例は、ピペリド−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピ
ロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミ
ダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イルおよびモルホリン−２−イル
である。

【００２４】 ５〜１２Ｃアリーレンは、必要に応じて置換された、５〜１２個の炭素原子を
有する２価の単環式芳香族炭化水素基または二環式芳香族炭化水素基であり、二
環式芳香族炭化水素基の場合には、少なくとも一つの環が芳香族である。遊離原
子価は、双方ともに芳香族側に位置するか、双方ともに非芳香族側に位置するか
、あるいは、一つが芳香族側に位置し、かつもう一つが非芳香族側に位置する。
挙げられてもよい例は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−ナ
フチレンおよび２，６−ナフチレンである。

【００２５】 ５〜１２Ｃ−ヘテロアリーレンは、前記に示したようなアリーレン基であり、
この場合、これは、１〜４個の炭素原子間が、Ｏ、ＮおよびＳからの基から選択
されたヘテロ原子よって置き換えられていてもよい。挙げられてもよい例は、２
，５−フリーレン、２，５−ピロリレン、４，２−ピリジレン、５，２−ピリジ
レン、２，５−インドリレン、２，６−インドリレン、３，５−インドリーレン
、３，６−インドリレン、３，５−インダゾリレン、３，６−インダゾリレン、
２，５−ベンゾフラニレン、２，６−キノリニレンおよび４，２−チアゾリレン
である。

【００２６】 ３〜８Ｃ−シクロアルキレンは、必要に応じて置換された、３〜８個の炭素原
子を含有する二価の単環飽和または部分飽和炭化水素基である。挙げられてもよ
い例は、１，３−シクロペンチレン、１，３−シクロヘキシレンおよび好ましく
は１，４−シクロヘキシレン基である。

【００２７】 ３〜８Ｃ−ヘテロシクロアルキレンは、前記に示したようなシクロアルキレン
基を示し、この場合、これは、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、ＮおよびＳからの基
から選択されたヘテロ原子によって置換されている。挙げられてもよい例は、１
，４−ピペリジニレン、１，４−ピペラジニレン、２，５−ピロリジニレン、４
，２−イミダゾリジニレンおよび好ましくは４，１−ピペリジニレンである。

【００２８】 基Ｘ１およびＸ２の好ましい意味は、アミノ、アミノカルボニル、アミジノお
よびグアニジノである。

【００２９】 基Ｘ１およびＸ２の特に好ましい意味はアミノである。

【００３０】 定義によって、基Ｚ１およびＺ２は、基Ｂ９およびＢ１１の間（−Ｂ９−Ｚ１
−Ｂ１１−）およびＢ１０とＢ１２との間（−Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−）にそれ
ぞれ配置されている。したがって、例によって挙げられる二価の基（たとえば、
２，６−インドリレン）において、第１番目の数は、基Ｂ９およびＢ１０それぞ
れに結合する箇所を示し、かつ、第２番目の数は、それぞれ基Ｂ１１およびＢ１
２に結合する箇所を示す。

【００３１】 Ｍ、Ａ３、Ａ４、Ｘ１およびＸ２の定義は、化学式を含み、たとえば、次の通
りである。

【００３２】

【化２０】

【００３３】 ここで、片側が結合していない価標は、構成単位が、分子の残基に対してこの
箇所で結合していることを示す。両側で結合していない価標は、この構成単位が
、これを介して、構成単位が分子の残基に結合することができる複数の箇所を有
することを示す。

【００３４】 本明細書の内容において、用語“末端窒素原子”は、それぞれの場合における
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２として示された基中の窒素原子を意味する。

【００３５】 基Ｘ１およびＸ２は、１個の窒素原子のみを含む場合には、窒素原子は末端窒
素原子である。

【００３６】 基Ｘ１またはＸ２が複数個の窒素原子を含む場合には、基Ｂ９（Ｂ１１）また
はＢ１０（Ｂ１２）への結合によって、原子から最も遠い窒素原子が、末端窒素
原子であるとする。

【００３７】 基Ｙ１またはＹ２が１個の環員窒素原子のみを含む場合には、この環員窒素原
子は、末端窒素原子である。

【００３８】 基Ｙ１またはＹ２が複数個の環員窒素原子を含む場合には、基Ｒ９またはＢ１
０に結合することによって原子から最も離れた環員窒素原子が、末端窒素原子で
あるとする。

【００３９】 本発明によれば、Ｘ１（Ｙ１）またはＸ２（Ｙ２）として定義された基中の末
端窒素原子として作用する窒素原子間の直線経路は、末端窒素原子間で可能な最
も短い連結を示す価標を数えることによって得られる結合の数であるとみなして
もよい。

【００４０】 以下の例は、２個の末端窒素原子間の直線経路上の価標数の測定を例証したも
のである：

【００４１】

【化２１】

【００４２】 ここでは、直線経路は３３個の価標を含む。

【００４３】 式Ｉの化合物の適した塩は、置換に依存して、すべての酸付加塩であるかまた
はすべての塩基との塩である。特に、挙げられてよいのは、通常、薬剤で使用さ
れる常用の鉱酸または有機酸の製薬学的に許容可能な塩である。これらの適して
いるものは、一方では、酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸
、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイ
ル）安息香酸、ブチル酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ
酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボイック酸（embonic acid）
、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ
−２−ナフトエ酸を含む水溶性および不溶性の酸付加塩であり、その際、酸は、
一塩基酸または多塩基酸が好ましいかに依存して、かつ、どちらの塩が好ましい
かに依存して、等モル量比かまたは異なる比で塩製造中に使用される。

【００４４】 他方では、塩基との塩が適してしる。挙げられてもよい塩基との塩は、アルカ
リ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）またはカルシウム、アルミニウム、
マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジン塩であり、
この場合、ここでも塩基が、塩の製造中で、等モル量比かまたは異なる比で使用
される。

【００４５】 たとえば、本発明の化合物の工業的規模での製造中で、プロセス生成物として
最初に得られてもよい薬理学的に非認容性の塩は、従来的に公知の方法によって
、薬理学的に認容性の塩に変換される。

【００４６】 本発明による化合物、およびその塩は、たとえば、これらが、結晶の形で単離
される場合には、種々な溶剤量で含有していてもよいことが公知である。したが
って、本発明は、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物および特にすべての水和物を
包含し、さらには、式Ｉの化合物の塩のすべての溶媒和物および特にすべての水
和物を包含する。

【００４７】 強調されるべき式Ｉの化合物は、この場合、 Ａ１およびＡ２が同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
または価標であり、 Ａ３およびＡ４は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
または価標であるか、あるいは、

【００４８】

【化２２】

【００４９】 からの基から選択されたものであり、その際、 Ｅは−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）または−ＣＨ２−（メチレン）であり、か
つ、 Ｔは基−Ｃ（Ｏ）−または価標であり、 Ａ５およびＡ６は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または価標であり、 Ｍは、以下の基

【００５０】

【化２３】

【００５１】 から選択された中心構成単位であり、その際、 Ｒ１は水素、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルキルカルボニルであり、
Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−Ｘ１、−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−
Ｙ１または−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１０−Ｘ２、−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１
０−Ｙ２または−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６は同一かまたは異なって、価標かまた
は１〜４Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は同一かまたは異なって、価標
かまたは１〜４Ｃ−アルキレンであり、 ｍは０または１であり、 ｐは０または１であり、 Ｘ１およびＸ２は同一かまたは異なって、

【００５２】

【化２４】

【００５３】 からの基から選択され、その際、 Ｒ２は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なって、ピペリド−４−イル、ピペリド−３−
イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、
ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イ
ミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、２−イミダゾリン−３−
イル、２−イミダゾリン−２−イル、イミダゾ−ル−１−イル、イミダゾール−
2-イル、イミダゾール−４−イル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、ピリ
ダジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、インドール
−３−イル、ベンズイミダゾール−４−イルまたはベンズイミダゾール−５−イ
ルである。

【００５４】 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、１，４−フェニレン、１，３−フェ
ニレン、１，４−ナフチレン、２，６−ナフチレン、１，４−シクロヘキシレン
、１，３−シクロヘキシレン、１，３−シクロペンチレン、１，４−ピペラジニ
レン、４，１−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピロリジニ
レン、４，２−イミダゾリジニレン、２，５−フリーレン、２，５−ピロリレン
、４，２−ピリジレン、５，２−ピリジレン、２，５−インドリレン、２，６−
インドリレン、３，５−インドリレン、３，６−インドリレン、３，５−インダ
ゾリレン、３，６−インダゾリレン、２，６−キノリニレン、２，５−ベンゾフ
ラニレンまたは４，２−チアゾリーレンであり、その際、 アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、
ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、付加的に、その一部分が、ヒド
ロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ
−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニ
ルオキシ、カルボキシルまたはアミノアルボニルからの基から選択された、１個
、２個または３個の置換基によって置換されていてもよく、かつ、 窒素原子間の直線経路上で、２０〜４０個、好ましくは２５〜４０個に存在すべ
きである化合物、これら化合物の塩、さらに窒素含有ヘテロアリール、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレン、およびその塩
であり、その際、これらの化合物すべては、一つまたはそれ以上の変数Ｂ１、Ｂ
２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１またはＢ１２
が、２個のヘテロ原子またはカルボニル基の直接結合を示す価標の意味が仮定さ
れうることを除く。

【００５５】 特に挙げられてもよい式Ｉの化合物は、 Ａ１およびＡ２が同一かまたは異なって、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または価標であり、 Ａ３およびＡ４が同一かまたは異なって、１，４−ピペラジニレン、１，４−ピ
ペリジニレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−フェニレンまたは価標であ
り、 Ａ５およびＡ６が同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、 Ｍが以下の基

【００５６】

【化２５】

【００５７】 から選択された中心構成単位であり、その際、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−Ｙ１または−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ
９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１０−Ｙ２または−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−
Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ１およびＢ２は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６は同一かまたは異なって、価標かまたは１〜３Ｃ−
アルキレンであり、 Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９およびＢ１０は同一かまたは異なって、価標かまたは１〜４Ｃ
−アルキレンであり、 Ｂ１１およびＢ１２は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 ｍは０であり、 ｐは０であり、 Ｘ１およびＸ２は同一かまたは異なって、

【００５８】

【化２６】

【００５９】 からの基から選択され、その際、 Ｙ１およびＹ２はイミダゾール−１−イルであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、５，２−ピリジニレン、６−メチル−
５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリーレン、
３，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シ
クロヘキシレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、２０〜４０個、好ましくは２５〜４０個の価標
が存在すべきである化合物、これら化合物の塩、および窒素含有ヘテロアリール
、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシドおよびこれら
の塩であり、ただし、これらのすべての化合物は、一つまたはそれ以上の変数Ｂ
１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１または
Ｂ１２が、２個のヘテロ原子または２個のカルボニル基の直接結合を示す価標の
意味を仮定されうることを除く。

【００６０】 式Ｉの好ましい化合物は、 Ａ１およびＡ２が同一かまたは異なって、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または価標であり、 Ａ３およびＡ４が同一かまたは異なって、１，４−ピペラジニレン、１，４−ピ
ペリジニレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−フェニレンまたは価標であ
り、 Ａ５およびＡ６は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、 Ｍは、以下の基

【００６１】

【化２７】

【００６２】 から選択された中心構成単位であり、その際、 Ｋ１は、−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−Ｙ１または−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−
Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１０−Ｙ２または−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−
Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ１およびＢ２は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６は同一かまたは異なって、価標かまたは１〜３Ｃ−
アルキレンであり、 Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９およびＢ１０は同一かまたは異なって、価標かまたは１〜４Ｃ
−アルキレンであり、 Ｂ１１およびＢ１２は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 ｍは０であり、 ｐは０であり、 Ｘ１およびＸ２は同一かまたは異なって、以下の基

【００６３】

【化２８】

【００６４】 から選択され、その際、 Ｙ１およびＹ２はイミダゾール−１−イルであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、５，２−ピリジニレン、６−メチル−
５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３
，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シク
ロヘキシレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、２０〜４０個、好ましくは２５〜４０個の価標
が存在すべきである化合物、これらの化合物の塩、さらには窒素含有ヘテロアリ
ール、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシドおよびこ
れらの塩であり、ただし、これらのすべての化合物は、一つまたはそれ以上の変
数Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９，Ｂ１０、Ｂ１１ま
たはＢ１２が、２個のヘテロ原子またはカルボニル基の直接結合を示す価標の意
味と仮定されうることを除く。

【００６５】 式Ｉの特に好ましい化合物は、 Ａ１およびＡ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、 Ａ３およびＡ４が１，４−ピペラジニレンであり、 Ａ５およびＡ６が同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
−であり、 Ｍは、以下の基

【００６６】

【化２９】

【００６７】 から選択された、中心構成単位であり、その際、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６は価標であり、 Ｂ７およびＢ８は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 Ｂ９およびＢ１０は結合であり、 Ｂ１１およびＢ１２はメチレンであり、 ｍは０であり、 ｐは０であり、 Ｘ１およびＸ２はアミノであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、１，４−フェニレンまたは１，４−シ
クロヘキシレンである化合物およびこれら化合物の塩である。

【００６８】 他の特に好ましい式Ｉの化合物は、 １，２−ビス−［４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル
）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキソプロプ−２−イニル］ベンゼン；
１，４−ビス［４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）
−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼン； １，２−ビス［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼン； １，３−ビス［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼン；およびこれら
の塩である。

【００６９】 式Ｉの化合物の一つの実施態様（実施態様ａ）は、−Ｂ１−Ａ１−Ｂ３−Ａ３
−Ｂ５−Ａ５および−Ｂ２−Ａ２−Ｂ４−Ａ４−Ｂ６−Ａ６−が、同一であるか
または異なっており、かつ、以下の基

【００７０】

【化３０】

【００７１】

【化３１】

【００７２】 から選択されたものであり、 Ｍは以下の基

【００７３】

【化３２】

【００７４】 から選択された中心構成単位であり、その際、 Ｒ１は水素、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルキルカルボニルであり、
Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−Ｘ１、−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−
Ｙ１または−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１０−Ｘ２、−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１
０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は、同一かまたは異なって、価
標かまたは１〜４Ｃ−アルキレンであり、 ｍは０または１であり、 ｐは０または１であり、 Ｘ１およびＸ２は同一かまたは異なって、以下の基

【００７５】

【化３３】

【００７６】 から選択され、その際、 Ｒ２は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なって、ピペリド−４−イル、ピペリド−３−
イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、
ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イ
ミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、２−イミダゾリン−３−
イル、２−イミダゾリン−２−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−
２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、ピ
リダジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、インドー
ル−３−イル、ベンズイミダゾール−４−イルまたはベンズイミダゾール−５−
イルであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、１，４−フェニレン、１，３−フェニ
レン、１，４−ナフチレン、２，６−ナフチレン、１，４−シクロヘキシレン、
１，３−シクロヘキシレン、１，３−シクロペンチレン、１，４−ピペラジニレ
ン、４，１−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピロリジニレ
ン、４，２−イミダゾルジニレン、２，５−フリーレン、２，５−ピロリレン、
４，２−ピリジレン、５，２−ピリジレン、２，５−インドリレン、２，６−イ
ンドリレン、３，５−インドリレン、３，６−インドリレン、３，５−インダゾ
リレン、３，６−インダゾリレン、２，６−キノリニレン、２，５−ベンゾフラ
ニレンまたは４，２−チアゾリレンであり、 その際、それぞれ、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロ
シクロアルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、それぞれ、
付加的に、その一部分が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、
１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル
、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシルまたはアミノカルボニル
からの基から選択された、１個、２個または３個の置換基によって置換されてい
てもよく、かつ、末端窒素原子間の直線経路上で、２０〜３３個の価標が存在す
べき化合物、これら化合物の塩、さらには窒素含有ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド、
およびその塩であり、ただし、これらすべての化合物は、一つまたはそれ以上の
変数Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１またはＢ１２が、２個のヘテロ原子また
は２個のカルボニル基の直線結合を示す価標の意味を仮定することを除く。

【００７７】 強調されるべき実施態様の式Ｉの化合物は、−Ｂ１−Ａ１−Ｂ３−Ａ３−Ｂ５
−Ａ５および−Ｂ２−Ａ２−Ｂ４−Ａ４−Ｂ６−Ａ６が、同一であるかまたは異
なって、かつ、以下の基

【００７８】

【化３４】

【００７９】 から選択され、その際、 Ｍは以下の基

【００８０】

【化３５】

【００８１】 から選択された中心構築単位であり、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−Ｙ１または−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ
９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１０−Ｙ２または−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−
Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は同一であるかまたは異なって
、価標かまたは１〜２Ｃ−アルキレンであり、 ｍは０であり、 ｐは０であり、 Ｘ１およびＸ２は同一かまたは異なって、以下の基

【００８２】

【化３６】

【００８３】 から選択されており、 Ｙ１およびＹ２はイミダゾール−１−イルであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、５，２−ピリジニレン、６−メチル−
５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３
，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シク
ロヘキシレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、２０〜３３個の価標が存在すべきである化合物
、これら化合物の塩、さらには窒素含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレンおよ
びヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシドおよびこれらの塩である。

【００８４】 特に挙げられてもよい実施態様の式Ｉの化合物は、−Ｂ１−Ａ１−Ｂ３−Ａ３
−Ｂ５−Ａ５および−Ｂ２−Ａ２−Ｂ４−Ａ４−Ｂ６−Ａ６が同一であるかまた
は異なって、以下の基

【００８５】

【化３７】

【００８６】 から選択されたものであり、 Ｍは以下の基

【００８７】

【化３８】

【００８８】 から選択された中心構成単位であり、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ７およびＢ８は同一かまたは異なって、１〜２Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ９およびＢ１０は同一かまたは異なって、価標かまたは１〜２Ｃ−アルキレン
であり、 Ｂ１１およびＢ１２は同一かまたは異なって、１〜２Ｃ−アルキレンであり、 ｍが０であり、 ｐは０であり、 Ｘ１およびＸ２はアミノであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、１，３−フェニレン、１，４−フェニ
レン、１，３−シクロヘキシレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、かつ
、末端窒素原子間の直線経路上で、２０〜３３個の価標が存在すべき化合物およ
びこれらの化合物の塩である。

【００８９】 実施態様の式Ｉの好ましい化合物は、−Ｂ１−Ａ１−Ｂ３−Ａ３−Ｂ５−Ａ５
および−Ｂ２−Ａ２−Ｂ４−Ａ４−Ｂ６−Ａ６が同一かまたは異なって、

【００９０】

【化３９】

【００９１】 から選択されたものであり、 Ｍは以下の基

【００９２】

【化４０】

【００９３】 から選択された中心構成単位であり、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））ｍ−Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ７およびＢ８はメチレン、 Ｂ９およびＢ１０は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 Ｂ１１およびＢ１２はメチレンであり、 ｍは０であり、 ｐは０であり、 Ｘ１およびＸ２はアミノであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、１，４−フェニレンまたは１，３−フ
ェニレンである化合物およびこれら化合物の塩である。

【００９４】 実施態様の式Ｉの特に好ましい化合物は、 １，３−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
プ−２−イニル）−ベンゼン； １，２−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
プ−２−イニル）−ベンゼン； ３，４−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
プ−２−イニル）−チオフェン； ２，５−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
プ−２−イニル）−フラン； ２，５−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
プ−２−イニル）−フラン； ３，４−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
プ−２−イニル）−チオフェン； １，４−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルメチル−１−オキ
シプロプ−２−イニル）−ベンゼン； １，３−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルメチル−１−オキ
シプロプ−２−イニル）−ベンゼン； １，４−ビス−（４−アミノメチルベンジルカルボニル−１−アミノプロプ−２
−イニル）−ベンゼン； １，２−ビス−（４−アミノメチルベンジルカルボニル−１−アミノプロプ−２
−イニル）−ベンゼン； １，４−ビス−（４−アミノメチルフェニルエチルカルボニル−１−アミノプロ
プ−２−イニル）−ベンゼン； の化合物およびこれら化合物の塩である。

【００９５】 式Ｉの化合物は、多数の構成単位（Ｍ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６
、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、
Ｂ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２）から構成されている。原則
として、これらは、これら任意の構成単位から出発して合成されてもよい。式Ｉ
の化合物が、大部分が対称的に構築される場合には、中心構成単位Ｍでの合成を
開始することが好ましいが、その一方で、主に非対称な式Ｉの化合物の場合には
、末端基Ｋ１またはＫ２の一つで出発して合成されることが有利である。

【００９６】 ここで、構成単位は、通常は同様のパターンを用いて、当業者に公知の方法で
架橋される。

【００９７】 式Ｉの化合物が、構成単位によってかあるいは、いくつかの別個の構成単位か
ら成る相対的に大きいフラグメントを最初に構成することによって構成単位が合
成されてもよく、この場合、これは、その後に、結合して、完全な分子を生じる
。

【００９８】 式Ｉの化合物の別個の構成単位が仮定されうる意味に依存して、アミノ［−Ｎ
Ｈ−］、エーテル［−Ｏ−］、チオエーテル［−Ｓ−］、ケト［−Ｃ（Ｏ）−］
、スルホニル［−Ｓ（Ｏ）２−］、エステル［−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］、アミド［−
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−］、スルホンアミド［−ＳＯ２−ＮＨ−
，−ＮＨ−ＳＯ２−］、カルバメート［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）−ＮＨ−］、カルバミド［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］またはカルボネート架
橋［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］が、式Ｉの化合物中に存在する。

【００９９】 このような架橋をどのように製造するかは、当業者に公知であり；これらの製
造のための適した方法および出発材料は、in March, Advanced Organic Chemist
ry, Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, 1985, John Wiley
& Sons.に記載されている。

【０１００】 エーテルおよびチオエーテル架橋は、たとえば、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎの方法
によって製造することができる。

【０１０１】 ケト架橋は、たとえば、相対的に大きい構成単位の成分として、たとえば、１
，３−ジクロロアセトンを導入することができる。

【０１０２】 スルホニル架橋は、たとえば、チオエーテル架橋の酸化によって得ることがで
きる。

【０１０３】 数多くの方法は、エステル架橋を合成するために公知である。好ましくは触媒
としてのＨ_２ＳＯ_４かまたはｐ−トルエンスルホン酸を用いての、酸とアルコー
ルとの反応；あるいは、水抽出剤、たとえば、モレキュラーシーブまたはカルボ
ジイミドの添加が挙げられてもよい。酸塩化物とアルコールとの反応は、この部
分においてさらに挙げられてもよい。

【０１０４】 さらに、数多くのアミド架橋を生じさせるための方法が公知である。ここで、
挙げられてもよい例は、アシルクロリドと第１アミンまたは第２アミンとの反応
である。さらに、ペプチド化学に関して改善されたすべての方法が引用されても
よい。したがって、塩化スルホニルおよび第１アミンまたは第２アミンからのス
ルホンアミド架橋の構築が可能である。

【０１０５】 カルバメート架橋は、たとえば、クロロホルメートとアミンとの反応によって
製造することができる。これらの部分に関するクロロホルメートは、アルコール
およびホスゲンから合成されてもよい。カルバメート架橋を構築するための他の
変法は、イソシアネートへのアルコールの添加である。

【０１０６】 カルバメート架橋と同様に、クロロホルメートから出発して、アルコールとの
反応（アミンの代わりに）によってカルボネート架橋を製造することが可能であ
る。

【０１０７】 カルバミド架橋は、たとえば、イソシアネートとアミンとの反応によって製造
されてもよい。

【０１０８】 式Ｉの化合物の製造は、以下の反応式を用いて例証される方法で示される。反
応式Ｉは、いくつかの例証される中心構成単位の製造を示す。反応式２〜８は、
例証される最終生成物の製造を示す。式Ｉの他の化合物は、同様にか、または前
記の当業者に公知の方法を用いて製造することができる。

【０１０９】

【化４１】

【０１１０】

【化４２】

【０１１１】

【化４３】

【０１１２】

【化４４】

【０１１３】

【化４５】

【０１１４】

【化４６】

【０１１５】

【化４７】

【０１１６】

【化４８】

【０１１７】 式Ｉ他の化合物を、誘導することによって、式Ｉの化合物に変換することは可
能である。したがって、たとえば、窒素含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレン
、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレン構成単位を有する式Ｉの
化合物は、酸化によって、相当するＮ−オキシドに変換されてもよい。

【０１１８】 Ｎ−酸化は、同様に当業者に公知の方法で、たとえば、メタノール中で過酸化
水素を用いてまたはジクロロメタン中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて
、室温で実施される。この反応条件は、当業者に公知の方法で実施するための特
別な場合に必要とされる。

【０１１９】 出発材料または中間生成物上で数多くの反応中心が存在する場合には、好まし
い反応中心で特別に反応を進行させるために、保護基によって一時的に一つまた
はそれ以上の反応中心をブロックすることが必要であることは当業者に公知であ
る。数多くの提供された保護基の使用に関する詳細な記載は、たとえば、Ｔ．Ｗ
．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１で見出
される。

【０１２０】 本発明による物質の単離および精製は、当業者に公知の方法、たとえば、減圧
下での溶剤の留去および適した溶剤から生じる残留物の再晶出によってか、ある
いは、これを常用の精製工程、たとえば、適した支持体材料上のカラムクロマト
グラフイーに提供することによって実施される。

【０１２１】 塩は、適した溶剤（たとえば、ケトン、たとえば、アセトン、メチルエチルケ
トンまたはメチルイソブチルケトン、エーテル、たとえば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサン、塩化炭化水素、たとえば、塩化メチレン
またはクロロホルム、または低分子量脂肪族アルコール、たとえば、エタノール
またはイソプロパノール）中での遊離化合物の溶解によって得られ、この場合、
これは、好ましい酸または塩基を含有するか、あるいはこれにその後に好ましい
酸または塩基を添加する。塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤での沈殿
かまたは溶剤の蒸発によって得られる。得られる塩は、遊離化合物へのアルカリ
化または酸性化によって変換されてもよく、この場合、これは順に塩に変換され
てもよい。この方法において、薬理学的に非認容性の塩は、薬理学的に認容性の
塩に変換することができる。

【０１２２】 以下の例は、これを制限することなく、より詳細に本発明を例証するために役
立つ。同様に、例証的に記載されていない式Ｉの他の化合物は、類似する方法で
かまたは当業者に公知の常用の方法で製造することができる。

【０１２３】 以下の例において、略記ＲＴは室温を意味し、ｈは時間、ｍｉｎは分、Ｔｏｌ
はトルエン、Ａｃはアセトン、ｃａｌｃ．は算定値、ＥＤＣは、Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド、ＤＥＡＤはジエチルアゾ
ジカルボキシレート、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーおよびＭＳは質量スペクトルを示す。実施例中
に挙げられた化合物およびその塩は、本発明の好ましい対象物である。

【０１２４】 実施例 最終生成物： 一般的方法 ジオキサン（９ｍｌ）中の特別なＢｏｃ−保護された二価化合物（Ａ１−Ａ４
、Ａ１２−Ａ２２；１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌ飽和溶液
（５ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）と混合させ、かつ、室温で２〜６時間に亘って攪
拌した。生じる沈殿物をＮ_２雰囲気下で濾別し、最初にジオキサン（２×５ｍｌ
）で洗浄し、その後に、ジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄した。減圧下で
乾燥させた後に、無色の固体として標題生成物（最終生成物１〜１５）が得られ
た。

【０１２５】 １． １，４−ビス［４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボ
ニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼ
ンジヒドロクロリド

【０１２６】

【外１】

【０１２７】 ２． １，３−ビス［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１
−ピペラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼンジヒドロ
クロリド

【０１２８】

【外２】

【０１２９】 ３． １，２−ビス［４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボ
ニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼ
ンジヒドロクロリド

【０１３０】

【外３】

【０１３１】 ４． １，２−ビス［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１
−ピペラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼンジヒドロ
クロリド

【０１３２】

【外４】

【０１３３】 ５． １，３−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキ
シプロプ−２−イニル）ベンゼンジヒドロクロリド

【０１３４】

【外５】

【０１３５】 ６． １，２−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキ
シプロプ−２−イニル）ベンゼンジヒドロクロリド

【０１３６】

【外６】

【０１３７】 ７． ３，４−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキ
シプロプ−２−イニル）−チオフェンジヒドロクロリド

【０１３８】

【外７】

【０１３９】 ８． ２，５−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキ
シプロプ−２−イニル）−フランジヒドロクロリド

【０１４０】

【外８】

【０１４１】 ９． ２，５−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキ
シプロプ−２−イニル）−フランジヒドロクロリド

【０１４２】

【外９】

【０１４３】 １０． ３，４−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オ
キシプロプ−２−イニル）−チオフェンジヒドロクロリド

【０１４４】

【外１０】

【０１４５】 １１． １，４−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルメチル−
１−オキシプロプ−２−イニル）ベンゼンジヒドロクロリド

【０１４６】

【外１１】

【０１４７】 １２． １，３−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルメチル−
１−オキシプロプ−２−イニル）ベンゼンジヒドロクロリド

【０１４８】

【外１２】

【０１４９】 １３． １，４−ビス−（４−アミノメチルベンジルカルボニル−１−アミノプ
ロプ−２−イニル）−ベンゼンヒドロクロリド

【０１５０】

【外１３】

【０１５１】 １４． １，２−ビス−（４−アミノメチルベンジルカルボニル−１−アミノプ
ロプ−２−イニル）ベンゼンジヒドロクロリド

【０１５２】

【外１４】

【０１５３】 １５． １，４−ビス−（４−アミノメチルフェニルエチルカルボニル−１−ア
ミノプロプ−２−イニル）ベンゼンジヒドロクロリド

【０１５４】

【外１５】

【０１５５】 出発材料： Ａ１ １，４−ビス［４−（トランス−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−１−ピペラジニル−カルボニル−１
−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼン 無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−
イニル）フェニル］プロプ−２イン−１−オール（Ａ６、０．４ｇ、２．１４ｍ
ｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ、６．４２ｍ
ｍｏｌ）と混合し、かつ、室温で０．５時間に亘って攪拌した。反応溶液をＣＨ _２ Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和（semisaturated）ＮａＣｌ水溶
液（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、
減圧下で濃縮した。生じる残留物を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に入れ、
トランス−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル−１−ピペラジン（Ａ８、１．５３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し
、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１
０ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で抽出した。有機
相を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。さらなる精
製をシリカゲルカラム上で、クロマトグラフィー［Ｔｏｌ/Ａｃ（７：３）］に
よって実施した。これによって、標題化合物（１．６７ｇ）が無色の固体として
得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トルエン／アセトン（７
：３）］、Ｒ_ｆ＝０．３３

【０１５６】

【外１６】

【０１５７】 Ａ２． １，３−ビス［４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルベンジルアミノカルボニル）−１−ピペラジニル−カルボニル−１−オキシ
プロプ−２−イニル］ベンゼン 無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の３−［３−（３−ヒドロキシプロプ−１−
イニル）フェニル］プロプ−２−イン−１−オール（Ａ５、０．４ｇ、２．１４
ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ、６．４
２ｍｍｏｌ）と混合させ、室温で０．５時間に亘って攪拌した。反応溶液を、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で
抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した
。生じる残留物を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に入れ、４−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−ピペラジン
（Ａ１０、１．６４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、かつ混合物を室温で一晩に
亘って攪拌した。反応溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、半飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し
、かつ、減圧下で濃縮した。さらに精製を、シリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィー［ＴＯｌ／Ａｃ（８：２）］によって実施した。これによって、標題化合
物（１．８ｇ）が無色の固体として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレ
ート）、［トルエン／アセトン（７：３）］、Ｒｆ＝０．４０

【０１５８】

【外１７】

【０１５９】 Ａ３． １，２−ビス［４−（トランス−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−１−ピペラジニル−カルボニル−
１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼン 無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の３−［２−（３−ヒドロキシプロプ−１−
イニル）フェニル］プロプ−２−イン−１−オール（Ａ７、０．４ｇ、２．１４
ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ、６．４
２ｍｍｏｌ）と混合し、かつ、室温で０．５時間に亘って攪拌した。反応溶液を
、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ
）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。
生じる残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に入れ、トランス−4−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノメチルシクロカルボニル−１−ピペラジン
（Ａ８、１．５３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、混合物を室温で一晩に
亘って攪拌した。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、かつ半飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別
し、かつ減圧下で濃縮した。さらに精製を、シリカゲルカラム上のクロマトグラ
フィー［Ｔｏｌ／Ａｃ（８：２）］によって実施した。これによって、標題化合
物（１．４ｇ）が非晶質固体として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレ
ート）、［トルエン／アセトン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．４０

【０１６０】

【外１８】

【０１６１】 Ａ４． １，２−ビス［４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルベンジルアミノカルボニル）−１−ピペラジニル−カルボニル−１−オキシ
プロプ−２−イニル］ベンゼン 無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の３−［２−（３−ヒドロキシプロプ−１−
イニル）フェニル］プロプ−２−イン−１−オール（Ａ７、０．４ｇ、２．１４
ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ、６．４
２ｍｍｏｌ）と混合し、かつ、室温で０．５時間に亘って攪拌した。反応溶液を
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）
で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮し
た。生じる残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に入れ、４−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−ピペラジン
（Ａ１０、１．６３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、混合物を室温で一晩
に亘って攪拌した。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽
和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。さらに精製をシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィー［Ｔｏｌ／Ａｃ（６：４）］によっておこなった。これによって、標
題化合物（１．１ｇ）が、無色の樹脂として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガ
ラスプレート）、［トルエン／アセトン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．１６

【０１６２】

【外１９】

【０１６３】 Ａ５． ３−［３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−
２−イン−１−オール ｎ−プロピルアミン（１５ｍｌ）中の１，３−ジブロモベンゼン（０．６ｍｌ
、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１１６ｍｇ、２
％）、Ｃｕｌ（２８ｍｇ、３％）およびプロパルギルアルコール（０．９ｍｌ、
１５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２０時間に亘って攪拌した。さらに、Ｐｄ（Ｐ
ｈ_３Ｐ）_４（５８ｍｇ、１％）ｍ、Ｃｕｌ（１４ｍｇ、１．５％）およびプロパ
ルギルアルコール（０．４５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）をその後に添加し、かつ、
混合物を還流下でさらに６．５時間に亘って攪拌した。冷却した後に、反応混合
物を珪藻土上で吸引しながら濾別し、かつ、フィルターケークを酢酸エチル（２
０ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。さらに精製を、シルカゲルカ
ラム上のクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａｃ（８：２）］によって実施した。こ
れによって、標題化合物（０．６ｇ）が無色のオイルとして得られた。ＴＬＣ、
シリカゲル（ガラスプレート）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒ_ｆ＝０
．２２

【０１６４】

【外２０】

【０１６５】 Ａ６． ３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−
２−イン−１−オール ｎ−プロピルアミン（１５ｍｌ）中の１，４−ジブロモベンゼン（１．１８ｇ
、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１１６ｍｇ、２
％）、Ｃｕｌ（２８ｍｇ、３％）およびプロパルギルアルコール（０．９ｍｌ、
１５ｍｍｏｌ）と混合し、かつ、室温で１時間に亘って攪拌し、その後に、還流
下で７時間に亘って攪拌した。さらに、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５８ｍｇ、１％）
、Ｃｕｌ（１４ｍｇ、１．５％）およびプロパルギルアルコール（０．４５ｍｌ
、７．５ｍｍｏｌ）をその後に添加し、かつ、混合物を還流下でさらに８時間に
亘って攪拌した。冷却した後に、反応混合物を珪藻土上で吸引しながら濾別し、
かつ、フルターケークを酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で
濃縮した。さらに、精製をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／
Ａｃ（８：２）］によっておこなった。これによって、無色固体として標題化合
物（０．８４ｇ）が得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トル
エン／アセトン（８：２）］、Ｒ_ｆ＝０．２２。

【０１６６】

【外２１】

【０１６７】 Ａ７． ３−［２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−
２−イン−１−オール Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７年、２８（４８）、５９８
１−５９８４ Ａ８． トランス−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニル−１−ピペラジン 室温で、ベンジル４−｛１−［トランス−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキ
シレート（Ａ９、０．４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に
溶解し、かつ、炭素上のパラジウム（１０％Ｐｄ、０．２ｇ）と混合させた。水
素雰囲気下で、室温で、混合物を循環水素化装置中で、３時間に亘って攪拌した
。均一な変換（ＴＬＣ）の後に、結晶を濾別し、かつ、溶液を減圧下で濃縮した
。これによって、標題化合物（０．２８ｇ）が無色の固体として得られた。任意
の精製をすることなく、化合物は、次の工程に使用された。ＴＬＣ、シリカゲル
、ガラスプレート、［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１）］、Ｒ_ｆ＝０．１０
Ａ９．ベンジル４−｛１−［トランス−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ツアミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレ
ート 無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．９６ｍｌ）中のトランス−
４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカルボ
ン酸（０．４０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびベンジルオキシカルボニル−１−
ピペラジン（０．３４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢＴ（０．１６ｇ
、１．２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２０分に亘って攪拌した。ＥＤＣ（０．２
３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をその後に添加し、かつ、混合物をＲＴで一晩に亘って
攪拌した。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮＨ_４ Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）で抽出（×２）し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、
かつ、減圧下で濃縮した。さらに精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフ
ィー［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１）］によって行い、標題化合物（０．７
１ｇ）が無色の粉末として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート［Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１）］、Ｒ_ｆ＝０．２４ Ａ１０．１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジ
ルアミノカルボニル］ピペラジン メタノール１．０ｌ中のベンジル４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノメチル）ベンジルアミノカルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレ
ート４１．７ｇ（８６．４ｍｍｏｌ）（出発材料 Ａ１１）を、パラジウム／炭
素（５％）上で４時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ、溶剤を除去し
、標題化合物３０．３ｇが無色のオイルとして得られた。

【０１６８】 Ａ１１． ベンジル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメ
チル）ベンジルアミノカルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート ０℃で、ジクロロメタン１５０ｍｌ中の４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノメチル）ベンジルアミン ２５．０ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を、ジクロ
ロメタン２００ｍｌ中の４−ニトロフェニルクロロホルメート ２２．４ｇ（１
１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、かつ、混合物を１０分間に亘って攪拌した。ト
リエチルアミン１５．６ｍｌ（１１１ｍｍｏｌ）をその後に滴加し、かつ、混合
物を室温で１．５時間に亘って攪拌した。０℃で、最初に、ジクロロメタン８０
ｍｌ中のベンジルピペラジン−１−カルボキシレート２４．５ｇ（１１１ｍｍｏ
ｌ）を、その後に、トリエチルアミン１５．６ｍｌ（１１１ｍｍｏｌ）を滴加し
た。混合物を室温で１６時間に亘って攪拌した。溶剤を反応混合物から除去し、
かつ、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝
１：１）した。ジイソプロピルエーテルからの結晶化は、融点１０８〜１１２℃
の無色固体としての標題化合物４１．７ｇを生じた。

【０１６９】 Ａ１２．３，４−ビス−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
ベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロピル−２−イニル）−チオフェン Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を、無水
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル
）チオフェン］プロプ−２−イン−１−オール（Ａ２７、０．４ｇ、２．０８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、混合物を、室温で、１．５時間に亘って攪拌し
た。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）で希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液（２
０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下
で濃縮した。生じる残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中に入れ、４−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミン（１．１３ｇ、４．
８ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。生じる沈
殿物を吸引しながら濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で洗浄し、かつ、減圧下
で乾燥させた。これによって、標題化合物（０．６５ｇ）が無色の固体として得
られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トルエン／アセトン（７：
３）］、Ｒ_ｆ＝０．４２

【０１７０】

【外２２】

【０１７１】 Ａ１３． ３，４−ビス−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル）−チオフェン Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を、無水
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル
）チオフェン］プロプ−２−イン−オール（Ａ２７、０．４ｇ、２．０８ｍｍｏ
ｌ）の溶液に添加し、かつ、混合物を、室温で、１．５時間に亘って攪拌した。
反応溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮａＣｌ水溶液
（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、減
圧下で濃縮した。生じる残留物を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中に入れ、３
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミン（１．１３ｇ
、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、混合物を、室温で一晩に亘って攪拌した。
生じる沈殿物を吸引しながら濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧
下で乾燥させた。これによって標題化合物（０．６２ｇ）が無色の固体として得
られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トルエン／アセトン（７：
３）］、Ｒ_ｆ＝０．３１

【０１７２】

【外２３】

【０１７３】 Ａ１４． １，３−ビス−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシアミノメチ
ルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル）ベンゼン Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．３３ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を、無
水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の３−［３−（３−ヒドロキシプロプ−１−ｐイ
ニル）フェニル］プロプ−２−イン−１−オール（Ａ５、０．５ｇ、２．７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に添加し、かつ、混合物を、室温で１時間に亘って攪拌した。反応
溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）で希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出した。
有機相を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮した。生じる残
留物を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に入れ、４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチルベンジルアミン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し
、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応混合物をその後に、Ｅｔ_２ Ｏ（１０ｍｌ）で混合し、かつ、室温で０．５時間に亘って攪拌した。生じる沈
殿物を、吸引しながら濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１：０
．５；１０ｍｌ）で洗浄し、かつ、減圧下で乾燥させた。これによって、標題化
合物（１．６７ｇ）が無色のオイルとしてを得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガ
ラスプレート）［トルエン／アセトン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．２５

【０１７４】

【外２４】

【０１７５】 Ａ１５． １，２−ビス−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル）ベンゼン Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．３３ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を、無
水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の３−［２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニ
ル）フェニル］プロプ−２−イン−１−オール（Ａ７、０．５ｇ、２．７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に添加し、かつ、混合物を、室温で１時間に亘って攪拌した。反応溶
液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し
た。有機相を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮した。生じ
る残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に入れ、４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチルベンジルアミン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加
し、その後に混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応混合物をその後に、Ｅ
ｔ_２Ｏ（１０ｍｌ）と混合させ、かつ、室温で、０．５時間に亘って攪拌した。
生じる沈殿物を吸引しながら濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：
１：０．５；１０ｍｌ）で洗浄し、かつ、減圧下で乾燥させた。これによって、
標題化合物（１．０ｇ）が無色の固体として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガ
ラスプレート）［トルエン／アセトン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．２０

【０１７６】

【外２５】

【０１７７】 Ａ１６． ２，５−ビス−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル）−フラン Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を、無
水ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中の３−［５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル
）フラン］プロプ−２−イン−１−オール（Ａ２８、０．４ｇ、２．２７ｍｍｏ
ｌ）を添加し、かつ、混合物を室温で１時間に亘って攪拌した。反応溶液をＣＨ _２ Ｃｌ_２（８ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍｌ）で抽出
した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。生
じる残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中に入れ、４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチルベンジルアミン（１．１８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添
加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応混合物をその後にＥｔ _２ Ｏ（８ｍｌ）と混合させ、かつ室温で０．５時間に亘って攪拌した。生じる沈
殿物を吸引しながら濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１：０．
５；８ｍｌ）で洗浄し、かつ、減圧下で乾燥させた。これによって、標題化合物
（１．１ｇ）が無色の固体として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレー
ト）、［トルエン／アセトン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．２３

【０１７８】

【外２６】

【０１７９】 Ａ１７． ２，５−ビス−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル）−フラン Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を、無
水ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中の３−［５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル
）フラン］プロプ−２−イン−１−オール（Ａ２８、０．４ｇ、２．２７ｍｍｏ
ｌ）の溶液中に添加し、混合物を、室温で１時間に亘って攪拌した。反応混合物
を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍｌ
）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で乾燥さ
せた。生じる残留物を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中に入れ、３−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミン（１．１８ｇ、５．０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、かつ、混合物を室温で、一晩に亘って攪拌した。反応溶液をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で
抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した
。さらに精製を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフイー［Ｔｏｌ／Ａｃ（
８：２）］によって実施した。これによって、標題化合物（０．７ｇ）が無色固
体として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トルエン／アセ
トン（８：２）］、Ｒ_ｆ＝０．４０

【０１８０】

【外２７】

【０１８１】 Ａ１８． １，４−ビス−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンジルアミノカルボニルメチル−１−オキシプロプ−２−イニル）ベンゼン ＨＯＢＴ（１．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ
）およびＥｔ_３Ｎ（２．５ｍｌ）中の｛３−［４−（３−カルボキシメトキシプ
ロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−２−イニルオキシ｝酢酸（Ａ３２、０．
４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチルベンジルアミン（２．３３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、
混合物を室温で４５分に亘って攪拌した。ＥＤＣ（２．１ｇ、１０。９ｍｍｏｌ
）をその後に添加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応溶液を
、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍ
ｌ）で抽出し（２Ｘ）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮し
た。さらに精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａｃ（
８：２）］によっておこない、標題化合物（０．７５ｇ）が無色粉末として得ら
れた。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、［Ｔｏｌ／Ａｃ（７：３）］、Ｒ
ｆ＝０．５

【０１８２】

【外２８】

【０１８３】 Ａ１９． １，３−ビス−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンジルアミノカルボニルメチル−１−オキシプロプ−２−イニル）ベンゼン ＨＯＢＴ（１．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ
）およびＥｔ_３Ｎ（２．５ｍｌ）中の｛３−［３−（３−カルボキシメトキシプ
ロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−２−イニルオキシ｝酢酸（Ａ３０、０．
４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチルベンジルアミン（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、混
合物を、室温で４５分に亘って攪拌した。ＥＤＣ（２．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ
）をその後に添加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した、反応溶液を
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ
）で抽出し（２Ｘ）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮した
。さらに、精製をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａｃ（８
：２）］によっておこない、標題化合物（１．１ｇ）が無色の粉末として得られ
た。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、［Ｔｏｌ／Ａｃ（７：３）］、Ｒ_ｆ ＝０．５１

【０１８４】

【外２９】

【０１８５】 Ａ２０． １，４−ビス−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンジルカルボニル−１−アミノプロプ−２−イニル）−ベンゼン ＨＯＢＴ（２．１７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ
）およびＥｔ_３Ｎ（３．８ｍｌ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル）フェニル］酢酸（２．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および３−［４−（
３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−２−イニルアミン（Ａ２３
、０．４５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、混合物を室温で４５
分に亘って攪拌した。ＥＤＣ（３．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をその後に添加し
、かつ混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５
ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）で抽出（２Ｘ）し
、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。さらに精製を、シ
リカゲルカラム上で、カラムクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａｃ（７：３）］に
よっておこない、標題化合物（０．２５ｇ）を無色の粉末として得られた。ＴＬ
Ｃ、シリカゲル、ガラスプレート［Ｔｏｌ／Ａｃ（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．４９

【０１８６】

【外３０】

【０１８７】 Ａ２１． １，２−ビス−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンジルカルボニル−１−アミノプロプ−２−イニル）−ベンゼン ＨＯＢＴ（１．４５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）お
よびＥｔ_３Ｎ（２．５ｍｌ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）フェニル］酢酸（１．７３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）および３−［２−（
３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−２−イニルアミン（Ａ２４
、０．３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、混合物を室温で４５分
に亘って攪拌した。ＥＤＣ（２．０６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をその後に添加し、
かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ
）で希釈し、かつ、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）で抽出し（２Ｘ）、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮した。さらに、精製を、シリ
カゲルカラム上でのクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａｃ（８：２）］によってお
こない、標題化合物（０．２３ｇ）が無色粉末として得られた。ＴＬＣ、シリカ
ゲル、ガラスプレート［Ｔｏｌ／Ａｃ（６：４）］、Ｒ_ｆ＝０．３６

【０１８８】

【外３１】

【０１８９】 Ａ２２． １，４−ビス−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニルエチルカルボニル−１−アミノプロプ−２−イニル）−ベンゼン ＨＯＢＴ（１．２７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）
およびＥｔ_３Ｎ（２．５ｍｌ）中の３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチル）フェニル］プロピオン酸（Ａ３３、１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ
）および３−［４−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−２−
イルアミン（Ａ２３、０．２６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、
混合物を、室温で４５分に亘って攪拌した。ＥＤＣ（１．８２ｇ、６．８ｍｍｏ
ｌ）をその後に添加し、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。反応溶液
を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）で希釈し、かつ、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍ
ｌ）で抽出（２Ｘ）し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮
した。さらに精製を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａｃ
（８：２）］し、標題化合物（０．４２ｇ）が無色粉末として得られた。ＴＬＣ
、シリカゲル、ガラスプレート［Ｔｏｌ／Ａｃ（８：２）］、Ｒ_ｆ＝０．４８

【０１９０】

【外３２】

【０１９１】 Ａ２３． ３−［４−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−２
−イニルアミン 室温で、ヒドラジン水和物（５．１ｍｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）中の
１，４−ビス−（１−フタルイミドプロプ−２−イニル）ベンゼン（Ａ２５、７
．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、かつ、溶液を、沸点で２．５時
間に亘って加熱した。反応溶液を室温で一晩に亘って攪拌し、その後に減圧下で
濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）中に入れ、かつ、１Ｎ Ｎａ
Ｃｌ水溶液（１５０ｍｌ）で抽出（３Ｘ）した。組み合わされた有機相をＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。これによって、標題化合
物（３ｇ）が黄色のオイルとして得られた。化合物を、さらなる精製をすること
なく、次の工程に使用した。

【０１９２】 Ａ２４．３−［２−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−２−
イニルアミン 室温で、ヒドラジン水和物（１．１ｍｌ）を、エタノール（２５ｍｌ）中の１
，２−ビス−（１−フタルイミドプロプ−２−イニル）ベンゼン（Ａ２６、１．
５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、かつ、溶液を、沸点で２．５時間
に亘って加熱した。反応溶液を、室温で一晩に亘って攪拌し、かつ、その後に、
減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中に入れ、かつ、１Ｎ
ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）で抽出（３Ｘ）した。組み合わされた有機相を、
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮した。これによって、標題
化合物（０．６ｇ）が黄色のオイルとして得られた。化合物を、さらに精製する
ことなく次の工程に使用した。

【０１９３】 Ａ２５． １，４−ビス−（１−フタルイミドプロプ−２−イニル）ベンゼン トリフェニルホスフィン（３．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびフタルイミド
（１．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を連続して、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−
［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−２−イン−１
−オール（Ａ６、１．２８、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＥＡＤ（２
．７ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）をその後に反応混合物に滴加した。混合物を室温
で２時間に亘って攪拌し、かつ、生じる沈殿物をその後に除去し、かつ、ＴＨＦ
（１５ｍｌ）およびＥｔ_２Ｏ（１５ｍｌ）で洗浄した。標題化合物（１．５ｇ）
が無色の粉末として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、［Ｔｏｌ
／Ａｃ（８：２）］、Ｒ_ｆ＝０．５１ Ａ２６． １，２−ビス−（１−フタルイミドプロプ−２−イニル）ベンゼン トリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（
１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、連続的に、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−［
２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−２−イン−１−
オール（Ａ７、０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＥＡＤ（１．
３５ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）をその後に反応混合物中に滴加した。混合物を、室
温で２時間に亘って攪拌し、かつ、生じる沈殿物をその後に濾別し、かつ、ＴＨ
Ｆ（８ｍｌ）およびＥｔ_２Ｏ（８ｍｌ）で洗浄した。標題化合物（０．９７ｇ）
が無色の粉末として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、［Ｔｏｌ
／Ａｃ（８：２）］、Ｒ_ｆ＝０．６０ Ａ２７． ３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）チオフェン−３−
イル］プロプ−２−イン−１−オール Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１１６ｍｇ、２％）、Ｃｕｌ（２８ｇ、３％）およびプ
ロパルギルアルコール（０．９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、連続的に、ｎ−プロピ
ルアミン（１５ｍｌ）中の３，４−ジブロミチオフェン（１．１８ｇ、５．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、反応混合物を室温で１時間に亘って攪拌し、か
つ、その後に、還流下で７時間に亘って攪拌した。さらに、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４ （５８ｍｇ、１％）、Ｃｕｌ（１４ｍｇ、１．５％）およびプロパルギルアルコ
ール（０．４５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）をその後に添加し、かつ、混合物を還流
下でさらに８時間に亘って攪拌した。冷却した後に、反応混合物を珪藻土を通し
て濾別し、かつ、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し
た。さらに、精製を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａ
ｃ（８：２）］によっておこなった。これによって、標題化合物（０．８４ｇ）
が無色固体として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トルエ
ン／アセトン（８：２）］、Ｒ_ｆ＝０．２２

【０１９４】

【外３３】

【０１９５】 Ａ２８． ３−［５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フラン−２−イル
］プロプ−２−イン−１−オール Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５８０ｍｇ、３％）、Ｃｕｌ（１４０ｍｇ、２％）およ
びプロパルギルアルコール（４．６５ｍｌ、６７．７ｍｍｏｌ）を連続的に、ｎ
−プロピルアミン（１００ｍｌ）中の２，５−ジブロモフラン（５．１ｇ、２２
．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、混合物を室温で１時間に亘って攪拌し、
その後に還流下で２４時間に亘って攪拌した。さらに、プロパルギルアルコール
（２．０ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）をその後に添加し、かつ混合物を還流下でさらに
８時間に亘って攪拌した。冷却した後に、反応混合物を、珪藻土を通して吸引し
ながら濾別し、かつ酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮
した。さらに、精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａ
ｃ（８：２）］によって実施する。これによって、標題化合物（３．８ｇ）が無
色の固体として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トルエン
／アセトン（８：２）］、Ｒ_ｆ＝０．４０

【０１９６】

【外３４】

【０１９７】 Ａ２９．メチル｛３−［３−（３−カルボキシメトキシプロプ−１−イニル）フ
ェニル］プロプ−２−イニルオキシ｝アセテート ＮａＨ（２．１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液を、無水ＴＨＦ（２０
ｍｌ）中の３−［３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−フェニル］プロ
プ−２−イン−１−オール（Ａ５、０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加
し、かつ、混合物を７０℃で２時間に亘って攪拌した。室温に冷却した後に、メ
チルブロモアセテート（５．２ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）を、反応溶液に滴加し
、かつ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。後処理に関して、反応溶液を氷
冷した半飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２５ｍｌ）に入れ、かつ、酢酸エチルで抽出（２
Ｘ）した。組み合わされた有機相を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、
減圧下で濃縮した。さらに精製を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー
［Ｔｏｌ／Ａｃ（９：１）］によっておこない、標題化合物（０．８５ｇ）が無
色の残留物として得られた。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、［Ｔｏｌ／
ａｃ（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．８０ Ａ３０．｛３−［３−（３−カルボキシメトキシプロプ−１−イニル）フェニル
］プロプ−２−イニルオキシ｝酢酸 １Ｎ ＮａＯＨ水溶液を、メタノール（５０ｍｌ）中のメチル｛３−［３−（
３−カルボキシメトキシプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−２−イニルオ
キシ｝アセテート（Ａ２９、０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、か
つ、混合物を室温で３時間に亘って攪拌した。反応溶液のｐＨをその後に、２Ｎ
ＨＣｌ／水溶液を用いてｐＨ２に調整した。溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ、２
Ｘ）で抽出し、かつ飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。組み合わされた
有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ、減圧下で濃縮した。これによ
って、標題化合物（０．４３ｇ）が無色粉末として得られた。

【０１９８】 Ａ３１．メチル−｛３−［４−（３−カルボキシメトキシプロプ−１−イニル）
フェニル］プロプ−２−イニルオキシ｝アセテート ６０％ＮａＨ懸濁液（２．１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）中の３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−フェニル］プロプ
−２−イン−１−オール（Ａ６、０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し
、かつ、混合物を７０℃で２時間に亘って攪拌した。室温に冷却した後に、メチ
ルブロモアセテート（５．２ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加し、か
つ、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。後処理に関して、反応溶液を、氷冷
した半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）に入れ、かつ、酢酸エチルで抽出（２
Ｘ）した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧
下で濃縮した。標題化合物（０．８８ｇ）が無色の粉末として得られた。ＴＬＣ
、シリカゲル、ガラスプレート、［Ｔｏｌ／Ａｃ（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．７０
Ａ３２． ｛３−［４−（３−カルボキシメトキシプロプ−１−イニル）フェニ
ル］プロプ−２−イニルオキシ｝酢酸 ２N ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）中のメチル｛
３−［４−（３−カルボキシメトキシプロプ−１−イニル）フェニル］プロプ−
２−イニルオキシ｝アセテート（Ａ３１；０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液
に滴加し、かつ混合物を室温で２時間に亘って攪拌した。その後に反応溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨ２に調整した。溶液を、酢酸エチル（
３０ｍｌ、２Ｘ）で抽出し、かつ、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。
組み合わされた有機相を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下で濃縮
した。これによって、標題化合物（０．７５ｇ）が無色の粉末として得られた。

【０１９９】 Ａ３３．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）
プロピオン酸 メチル３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩（Ａ３４） ４
．６５ｇおよびトリエチルアミン ６．１７ｍｌを、ジクロロメタン２０ｍｌ中
で混合した。この混合物に、ジクロロメタン１０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−ジカルボネート４．６２ｇの溶液を、攪拌しながら、ゆっくりと０℃で添加し
た。攪拌を０℃で１時間に亘って、かつ、室温で３時間に亘っておこなった。そ
の後に、反応混合物を、２回に亘って１Ｎ塩酸溶液で、炭酸水素ナトリウム溶液
で、かつ水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶剤を除去し、
かつ残留物（５．６ｇ）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解した。２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液 １３．４ｍｌを添加し、かつ、混合物を一晩に亘って攪
拌し、４Ｎ塩酸溶液 ６．７ｍｌで中和させ、かつ、有機溶剤を留去した。白色
の沈殿物を吸引によって濾過し、水で洗浄し、かつ、乾燥させ、標題化合物４．
６５ｇが得られた。

【０２００】

【外３５】

【０２０１】 Ａ３４． メチル３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオン酸塩酸塩 メチル４−（ヒドロキシアミノメチル）シンナメート（Ａ３５）を、メタノー
ル１７０ｍｌおよび酢酸５０ｍｌの混合物中に溶解させ、パラパジウム／炭素（
１０％） ０．５ｇ上で、４時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ溶剤
を除去した。残留物をエーテルで攪拌し、その後に、エーテル中の塩化水素溶液
を添加した。白色の沈殿物を吸引によって濾過し、エーテルで洗浄し、かつ、真
空下で乾燥させ、標題化合物４．６５ｇが得られた。

【０２０２】

【外３６】

【０２０３】 Ａ３５． メチル４−（ヒドロキシイミノ−メチル）シンナメート メチル４−ホルミルシンナメート４．０ｇを、メタノール４０ｍｌ中に溶解し
、かつ、その後にヒドロキシアミン塩酸塩 １．６ｇおよび 酢酸ナトリウム
１．９ｇを添加した。混合物を、一晩に亘って攪拌し、その後に水３００ｍｌで
希釈した。沈殿物を吸引によって濾過し、真空下で乾燥させ、かつ、酢酸エチル
／石油エーテルから析出させた。これによって、標題化合物３．５６ｇが得られ
た。

【０２０４】

【外３７】

【０２０５】 商業的価値 トリプターゼインヒビターとして、本発明による化合物は、これに商業的価値
を付与する有用な薬理学的特性を有する。ヒトトリプターゼは、ヒト肥満細胞中
での主要なタンパク質であるセリンプロテアーゼである。トリプターゼは、８個
の密接に関連する酵素（α１、α２、β１ａ、β１ｂ、β２、β３、ｍＭＣＰ−
７−ｌｉｋｅ−１、ｍＭＣＰ−７−ｌｉｋｅ−２、８５〜９９％の配列同一性）
（たとえば、Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188-1195; Miller
et al. J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-870; Vanderslice et al., Proc. Nat
l. acad. Aci., USA 87 (1990) 3811-3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem.
274 (1999) 3355-3362）を含有する。しかしながら、β−トリプターゼ（Scwart
z et al., J. Clin. Invest 96 (1995) 2702-2710; Sakai et al., J. Clin. In
vest. 97 (1996) 988-995）のみは、細胞内で活性化され、かつ、分泌顆粒中で
触媒的に活性化された形で貯蔵される。他の公知のセリンプロテアーゼ、たとえ
ば、トリプシンまたはキモトリプシンと比較して、トリプターゼは、いくつかの
特別な性質を有する（Schwartz et al., Methods Enzymol. 244, (1994), 88-10
0;G.H. Caughey, “Mast cell proteases in immunology and biology”. Marce
l Dekker, Inc., New York, 1995）。ヒト組織からのトリプターゼは、蛋白分解
活性であるべきヘパリンまたは他のプロテオグリカンによって安定化されなけれ
ばならない非共有結合の４量体構造を有する。他の炎症性媒介物質、たとえば、
ヒスタミンおよびプロテオグリカンと一緒になって、トリプターゼは、ヒト肥満
細胞が活性化される場合に放出される。この理由から、トリプターゼは、概して
、数多くの障害、特に、アレルギー性および炎症性障害中で作用すると考えられ
、この場合、第１に、このような障害中での肥満細胞の重要性の理由から、およ
び第２に、増加されたトリプターゼ濃度が、数多くのこの型の障害中で観察され
るためである。したがって、トリプターゼは、特に、以下の疾病に関連する：種
々の原因からの急性および慢性（特に、炎症性およびアレルゲン誘発性）気道障
害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）；間質性肺障害
；上部気道のアレルギー反応による障害（咽頭、鼻）および隣接する領域（たと
えば、副鼻腔、結膜）、たとえば、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎
；関節炎の障害（たとえば、リウマチ様関節炎）；自己免疫性疾患、たとえば、
多発性硬化症；さらには歯周炎、アナフィラキシー、間質性膀胱炎、皮膚炎、乾
癬、強皮症／全身硬化症、炎症性腸疾患（クローン病、炎症性腸管疾患）および
他のものである。特に、トリプターゼは、喘息の病原論に直接的に関連すべきも
のとされる（Caughey Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16 (1997),621-628; R.
tanaka, “The role of tryptase in allergic inflammation”in: Protease I
nhibitors, IBC Libray Series, 1979, Chapter 3.3.1-3.3.23）。

【０２０６】 本発明の他の目的は、疾病、特に挙げられた疾病の治療および／または予防に
おいて使用するための本発明による化合物に関する。

【０２０７】 同様に、本発明は、挙げられた疾病の治療および／または予防のために使用す
る医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。

【０２０８】 さらに、本発明の目的は、挙げられた疾病の治療および／または予防のための
医薬品であり、この場合、これは、一つまたはそれ以上の本発明による化合物を
含む。

【０２０９】 医薬品は、当業者に公知の方法によって製造される。医薬品として、本発明に
よる化合物（＝活性化合物）は、好ましくは、たとえば適した製薬学的助剤と組
み合わせて、たとえば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤、エマル
ション、懸濁液、ゲル剤または溶液として使用され、この場合、活性化合物の含
量は、有利には０．１〜９５％である。

【０２１０】 当業者に公知の助剤は、好ましい製剤のために適している。溶剤、ゲル形成剤
、軟膏基剤および他の活性化合物賦形剤に加えて、たとえば、抗酸化剤、分散剤
、乳化剤、保存剤、可溶化剤、浸透促進剤を使用することは可能である。

【０２１１】 気道の障害を治療するために、本発明による化合物は、好ましくは吸入によっ
て投与される。この目的のために、これらは、粉末（好ましくは微粉化された形
）として直接的に投与されるか、あるいは、これらを含む溶液または懸濁液の噴
霧によって投与される。製造および投与形態に関しては、詳細は、たとえば、ヨ
ーロッパ特許第１６３９６５号明細書中で記載されている。

【０２１２】 皮膚病の治療に関して、本発明による化合物は、特に、局所的治療に適したこ
れらの医薬品の形で使用される。医薬品を製造するために、本発明による化合物
（＝活性化合物）は、好ましくは、適した製薬学的助剤と混合し、さらに適した
医薬に加工される。挙げられてもよい適した製剤は、たとえば、粉末、エマルシ
ョン、懸濁液、スプレー剤、オイル、軟膏剤、脂性軟膏剤（fatty ointments）
、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液である。

【０２１３】 本発明による医薬品は、当業者に公知の方法で製造される。全身療法（p.o.ま
たはi.v.）の場合の活性化合物は、一日当たり０．１〜１０ｍである。

【０２１４】 生物学的試験 肥満細胞トリプターゼの記載された病態生理学的効果は、プロテアーゼの酵素
活性によって、直接的に生じる。したがって、これらは、トリプターゼの酵素活
性を抑制するインヒビターによって、減少されるかまたはブロックされる。標的
プロテアーゼに対する可逆的インヒビターのアフィニティーの適した尺度は、酵
素−インヒビター複合体の平衡解離定数Ｋｉである。このＫｉ値は、色素産生（
chromogenic）ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質または蛍光ペプチド−アミノ
メチルクロマリン基質のトリプターゼ誘導された開裂（cleavage）上でのインヒ
ビターの効果によって測定されてもよい。

【０２１５】 方法論 トリプターゼ−インヒビター複合体の解離定数は、平衡条件下で、ビース（Bi
eth）（Bieth JG, Pathophysiological Interpretatoion of kinetic constants
of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16:183-195, 1980
）およびゾマホフら（Sommerhoff et al.）（Sommerhoff CP et al., A Kazal-t
ype inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical Ie
ech Hirudo medicinalis, charavterization, and sequence analysis, Biol. C
hem. Hoppe-Seyler 375: 685-694, 1994）の一般的方法にしたがって定める。

【０２１６】 ヒトトリプターゼは、肺組織から単離されるかまたは組み換えによって調製さ
れ；タイターによって測定されたプロテアーゼの特異的活性は、通常は理論値の
８５％を上廻る。プロテアーゼを安定化させるヘパリンの存在下（０．１〜５０
μｇ／ｍｌ）で、トリプターゼの一定量を、増加した量のインヒビターと一緒に
インキュベートする。反応パートナーが形成される中での平衡化の後に、ペプチ
ド−ｐ−ニトロアニリド基質 ｔｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ａｒｇ−ｐＮＡの添加
後の残留する酵素活性が測定され、かつ、この開裂は、４０５ｎｍで３分間に亘
ってモニタリングされる。二者択一的に、残留する酵素活性は、さらには蛍光基
質を用いて測定されてもよい。明確な解離定数Ｋ_{ｉａａｐｐ}（特に、基質の存在
下）は、本質的に、可逆的インヒビターの一般的平衡化（morrison JF, Kinetic
s of the reversible inhibition of enzyme-catalyzed reactions by tight-bi
nding inhibitors, Biochem. Biophys. Acta 185, 269-286, 1996）に対して付
着する反応速度によって、非直線回帰を用いて測定される：

【０２１７】

【数１】

【０２１８】 ［式中、Ｖ１およびＶ０は、それぞれインヒビターの存在下または不在下での速
度であり、かつ、ＥｔおよびＩｔは、それぞれトリプターゼおよびインヒビター
の濃度である］ 本発明の化合物に関して測定された明確な解離定数は、以下の第Ａ表に示して
おり、その際、化合物の番号は、実施例中の化合物の番号と対応する。

【０２１９】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 Ｃ０７Ｃ 233/40 Ｃ０７Ｃ 233/40 271/20 271/20 Ｃ０７Ｄ 295/20 Ｃ０７Ｄ 295/20 Ａ 307/54 307/54 333/24 333/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヴォルフ−リューディガー ウルリヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルペ ンシュトラーセ ２ (72)発明者 アンドレアス ドミニク ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ エン ゲルベルト−ヴェルティン−ヴェーク １ (72)発明者 ダニエラ ブントシュー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ライン グートシュトラーセ 17 (72)発明者 カール ツェッヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アム グッケンビュール 17 (72)発明者 クリスチャン ゾンマーホフ ドイツ連邦共和国 ミュンヘン トーマス シュトラーセ ７ (72)発明者 トーマス マルティン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ザンク ト−マルティンス−ヴェーク 13 Ｆターム(参考） 4C023 EA11 4C037 HA09 4C086 AA02 AA03 BA03 BB02 BC50 MA02 MA05 NA14 ZA59 4C206 AA02 AA03 GA07 GA28 HA22 KA01 MA02 MA05 NA14 ZA59 4H006 AA01 AA03 AB25 BJ50 BP10 BU32 BV22 BV53 RA54

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ａ１およびＡ２は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−
   Ｏ（酸素）−、−Ｓ（硫黄）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、−Ｎ
   Ｈ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
   、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるかまたは価標であり、 Ａ３およびＡ４は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
   Ｈ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ
   （Ｏ）−または価標であるか、あるいは 【化２】 からの基から選択され、その際、Ｅは−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）または−
   ＣＨ_２−（メチレン）であり、Ｇは−Ｏ−（酸素）または−ＣＨ_２−（メチレン
   ）であり、かつ、Ｔは基−Ｃ（Ｏ）−または価標であり、 Ａ５およびＡ６は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−
   Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ
   ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または価標であり、 Ｍは以下の基 【化３】 から選択された中心構成単位であり、その際、Ｒ１は水素、１〜４Ｃ−アルキル
   または１〜４Ｃ−アルキルカルボニルであり、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−Ｘ１、−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−
   Ｙ１または−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（O））_ｐ−Ｂ１０−Ｘ２、−Ｂ８−（Ｃ（O））_ｐ−Ｂ１０
   −Ｙ２またはＢ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６は、同一かまたは異なって、価標また
   は１〜４Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は、同一かまたは異なって、か
   つ、結合かまたは１〜４Ｃ−アルキレンであり、 ｍは０または１であり、 ｐは０または１であり、 Ｘ１およびＸ２は同一かまたは異なって、 【化４】 からの基から選択され、その際、Ｒ２は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なって、少なくとも一つの環員窒素を有する４
   〜１１Ｃ−ヘテロアリール基または２〜７Ｃ−ヘテロシクロアルキル基であり、
   Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、５〜１２Ｃ−アリーレン、５〜１２Ｃ
   −ヘテロアリーレン、３〜８Ｃ−シクロアルキレンまたは３〜８Ｃ−ヘテロシク
   ロアルキレンであり、その際、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレ
   ン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、
   それぞれ付加的にその一部分が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ア
   ミノ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカル
   ボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシまたはアミノカルボ
   ニルからの基から選択された１個、２個または３個の置換基によって置換されて
   いてもよく、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、２０〜４０個の価標が存在すべきである］の化
   合物、これら化合物の塩、および窒素含有ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
   ル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシドおよびこれ
   らの塩。ただし、これらすべての化合物は、一つまたはそれ以上の変数Ｂ１、Ｂ
   ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１またはＢ１２
   が、２個のヘテロ原子または２個のカルボニル基の直接結合を示す価標の意味で
   あると仮定されうることを除く。
2. 【請求項２】 Ａ１およびＡ２は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−
   ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
   、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または価標であり、 Ａ３およびＡ４は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−
   Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
   または価標であるか、あるいは、 【化５】 ［式中、Ｅは−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）または−ＣＨ_２−（メチレン）で
   あり、かつ、 Ｔは基−Ｃ（Ｏ）−または価標である］からの基から選択され、 Ａ５およびＡ６は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−
   Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
   、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または価標であり、 Ｍは、以下の基 【化６】 から選択された中心構成単位であり、その際、Ｒ１は水素、１〜４Ｃ−アルキル
   または１〜４Ｃ−アルキルカルボニルであり、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−Ｘ１、−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−
   Ｙ１または−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１０−Ｘ２、−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１
   ０−Ｙ２またはＢ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６は同一かまたは異なって、価標かまた
   は１〜４Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は、同一かまたは異なって、か
   つ、価標かまたは１〜４Ｃ−アルキレンであり、 ｍは０または１であり、 ｐは０または１であり、 Ｘ１およびＸ２は同一かまたは異なって、 【化７】 からの基から選択され、その際、Ｒ２は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なって、ピペリド−４−イル、ピペリド−３−
   イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、
   ピロリジン−２−イル、ピペロリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、
   イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、２−イミダゾリン−３
   −イル、２−イミダゾリン−２−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール
   −２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、
   ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピリダジン−４−イル、インド
   ール−３−イル、ベンズイミダゾール−４−イルまたはベンズイミダゾール−５
   −イルであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、１，４−フェニレン、１，３−フェニ
   レン、１，４−ナフチレン、２，６−ナフチレン、１，４−シクロヘキシレン、
   １，３−シクロヘキシレン、１，３−シクロペンチレン、１，４−ピペラジニレ
   ン、４，１−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピロリジニレ
   ン、４，２−イミダゾリジニレン、２，５−フリレン、２，５−ピロリレン、４
   ，２−ピリジレン、５，２−ピリジレン、２，５−インドリレン、２，６−イン
   ドリレン、３，５−インドリレン、３，６−インドリレン、３，５−インダゾリ
   レン、３，６−インダゾリレン、２，６−キノリニレン、２，５−ベンゾフラニ
   レンまたは４，２−チアゾリレンであり、 その際、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアル
   キレン、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、それぞれ、付加的にそ
   の一部分が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜４Ｃ−ア
   ルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−
   アルキルカルボニルオキシ、カルボキシルまたはアミノアルボニルから成る群か
   ら選択された、１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよく、
   かつ、末端窒素原子間の直線経路上で、２０〜４０個の価標が存在すべきである
   、請求項１に記載の式Ｉの化合物、これら化合物の塩、および窒素含有ヘテロア
   リール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレ
   ンのＮ−オキシドおよびこれらの塩。ただし、これらすべての化合物は、一つま
   たはそれ以上の変数Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、
   Ｂ１０、Ｂ１１またはＢ１２が、２個のヘテロ原子または２個のカルボニル基の
   直接結合を示す価標の意味であると仮定されうることを除く。
3. 【請求項３】 Ａ１およびＡ２が同一かまたは異なって、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
   ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または価標であり、 Ａ３およびＡ４は同一かまたは異なって、１，４−ピペラジニレン、１，４−ピ
   ペリジニレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−フェニレンまたは価標であ
   り、 Ａ５およびＡ６は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
   −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、 Ｍは以下の基 【化８】 から選択された中心構成単位であり、 Ｋ１は、−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−Ｙ１または−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−
   Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は、−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１０−Ｙ２またはＢ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−
   Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ１およびＢ２は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６は同一かまたは異なって、価標かまたは１〜３Ｃ−
   アルキレンであり、 Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９およびＢ１０は同一かまたは異なって、価標かまたは１〜４Ｃ
   −アルキレンであり、 Ｂ１１およびＢ１２は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 ｍは０であり、 ｐは０であり、 Ｘ１およびＸ２は同一かまたは異なって、以下の基 【化９】 から選択され、 Ｙ１およびＹ２はイミダゾール−１−イルであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、５，２−ピペリジニレン、６−メチル
   −５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、
   ３，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シ
   クロヘキシレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、２０〜４０個の価標が存在すべきである、請求
   項１に記載の式Ｉの化合物、これらの化合物の塩、さらには窒素含有ヘテロアリ
   ール、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド、および
   これらの塩。ただし、これらすべての化合物は、一つまたはそれ以上の変数Ｂ１
   、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１またはＢ
   １２が、２個のヘテロ原子またはカルボニル基の直接結合を示す価標の意味であ
   ると仮定されうることを除く。
4. 【請求項４】 Ａ１およびＡ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、 Ａ３およびＡ４が１，４−ピペラジニレンであり、 Ａ５およびＡ６は同一かまたは異なって、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
   −であり、 Ｍは以下の基 【化１０】 から選択された中心構成単位であり、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６は価標であり、 Ｂ７およびＢ８は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 Ｂ９およびＢ１０は価標であり、 Ｂ１１およびＢ１２はメチレンであり、 ｍは０であり、 ｐは０であり、 Ｘ１およびＸ２はアミノであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、１，４−フェニレンまたは１，４−シ
   クロヘキシレンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれら化合物の塩
   。
5. 【請求項５】 化学名 １，２−ビス［４−（トランス−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−１
   −ピペラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼン； １，４−ビス［４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）
   −１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼン； １，２−ビス［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピペ
   ラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼン； １，３−ビス［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピペ
   ラジニルカルボニル−１−オキシプロプ−２−イニル］ベンゼン； を有する請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれら化合物の塩。
6. 【請求項６】 −Ｂ１−Ａ１−Ｂ３−Ａ３−Ｂ５−Ａ５および−Ｂ２−Ａ２
   −Ｂ４−Ａ４−Ｂ６−Ａ６−が、同一かまたは異なって、以下の基 【化１１】 から選択され、 Ｍが以下の基 【化１２】 から選択された中心構成単位であり、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−Ｙ１または−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ
   ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１０−Ｙ２または−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ-
   Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は同一かまたは異なって、価標
   かまたは１〜２Ｃ−アルキレンであり、 ｍは０であり、 ｐは０であり、 Ｘ１およびＸ２は同一かまたは異なって、かつ以下の基 【化１３】 から選択され、 Ｙ１およびＹ２はイミダソール−１−イル、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、５，２−ピリジニレン、６−メチル−
   ５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３
   ，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シク
   ロヘキシレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、かつ、 末端窒素原子間の直線経路上で、２０〜３３個の価標が存在すべきである、請求
   項１に記載の式Ｉの化合物およびこれら化合物の塩、および窒素含有ヘテロアリ
   ール、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシドおよびこ
   れら化合物の塩。
7. 【請求項７】 −Ｂ１−Ａ１−Ｂ３−Ａ３−Ｂ５−Ａ５−および−Ｂ２−Ａ
   ２−Ｂ４−Ａ４−Ｂ６−Ａ６−が、同一かまたは異なって、 【化１４】 から選択され、 Ｍは以下の基 【化１５】 から選択された中心構成単位であり、 Ｋ１は−Ｂ７−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ９−Ｚ１−Ｂ１１−Ｘ１であり、 Ｋ２は−Ｂ８−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ１０−Ｚ２−Ｂ１２−Ｘ２であり、 Ｂ７およびＢ８は同一かまたは異なって、価標かまたはメチレンであり、 Ｂ９およびＢ１０は価標であり、 Ｂ１１およびＢ１２はメチレンであり、 ｍは０であり、 ｐは０であり Ｘ１およびＸ２はアミノであり、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なって、１，４−フェニレンまたは１，３−フ
   ェニレンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれら化合物の塩。
8. 【請求項８】 化学名 １，３−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
   プ−２−イニル）−ベンゼン； １，２−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
   プ−２−イニル）−ベンゼン； ３，４−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
   プ−２−イニル）−チオフェン； ２，５−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
   プ−２−イニル）−フラン； ２，５−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
   プ−２−イニル）−フラン； ３，４−ビス−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−オキシプロ
   プ−２−イニル）−チオフェン； １，４−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルメチル−１−オキ
   シプロプ−２−イニル）−ベンゼン； １，３−ビス−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニルメチル−１−オキ
   シプロプ−２−イニル）−ベンゼン； １，４−ビス−（４−アミノメチルベンジルカルボニル−１−アミノプロプ−２
   −イニル）−ベンゼン； １，２−ビス−（４−アミノメチルベンジルカルボニル−１−アミノプロプ−２
   −イニル）−ベンゼン； １，４−ビス−（４−アミノメチルフェニルエチルカルボニル−１−アミノプロ
   プ−２−イニル）−ベンゼン； を有する請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
9. 【請求項９】 常用の製薬学的助剤および／または賦形剤と一緒に、請求項
   １に記載の式Ｉの化合物一つまたはそれ以上を含有する医薬品。
10. 【請求項１０】 気道疾患を治療するための医薬品の製造のための、請求項
    １に記載の式Ｉの化合物の使用。