ES2287268T3 - Inhibidores de triptasa. - Google Patents
Inhibidores de triptasa. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2287268T3 ES2287268T3 ES02722086T ES02722086T ES2287268T3 ES 2287268 T3 ES2287268 T3 ES 2287268T3 ES 02722086 T ES02722086 T ES 02722086T ES 02722086 T ES02722086 T ES 02722086T ES 2287268 T3 ES2287268 T3 ES 2287268T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- different
- inyl
- bis
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- -1 amino, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008358 core component Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 20
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 19
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000306 component Substances 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- GQAUPTTUSSLXPS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[3-(aminomethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC(CN)=C1 GQAUPTTUSSLXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- ZQNSHKZQTZSNTB-UHFFFAOYSA-N (3,5-dibromophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 ZQNSHKZQTZSNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000795067 Mus musculus Tryptase Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NUANLVJLUYWSER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(CN)C=C1 NUANLVJLUYWSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGJDNFQWZQYCD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(3,5-dibromophenyl)methoxy]-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 LVGJDNFQWZQYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004814 1,1-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004816 2,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:2])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- OYFRNYNHAZOYNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxyterephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(C(O)=O)C=C1O OYFRNYNHAZOYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTFNJZWZHASAQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 SFTFNJZWZHASAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000237902 Hirudo medicinalis Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101150034518 Iapp gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910017917 NH4 Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940122598 Tryptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- UQOUOXLHXPHDHF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,5-dihydroxybenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=C(C(=O)OCC)C=C1O UQOUOXLHXPHDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNYKTRFMZAGEX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,6-dibromobenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C(C(=O)OC)C(Br)=C1 HZNYKTRFMZAGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RBCUIRIGTNHLPS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dibromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br RBCUIRIGTNHLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMAWUZTAIOCPL-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dibromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 GSMAWUZTAIOCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- HXZQNXYGSNXKBQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,5-dibromobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 HXZQNXYGSNXKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula I en la cual M es un componente básico central seleccionado del grupo siguiente: donde R1 es carboxilo, alcoxicarbonilo 1-4C o hidroxi-alquilo 1-4C, R2 se selecciona del grupo constituido por en donde R21 es alquilo 1-4C, R3 es hidrógeno, alquilo 1-4C o alquilcarbonilo 1-4C, D1 es un enlace o -CH2O-, D2 es un enlace o -O-CH2- y n es 1 ó 2, A1 es -O-B1-A3-, -A5-B1-O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-, A2 es -O-B2-A4-, -A6-B2-O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-, A3 y A4 son idénticos o diferentes y son -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-, A5 y A6 son idénticos o diferentes y son -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-, B1 y B2 son idénticos o diferentes y son alquileno 1-4C, K1 es -B3-X1, -B3-Y1 o -B3-Z1-B5-X1, K2 es B4-X2, -B4-Y2, o -B4-Z2-B6-X2, B3 y B4 son idénticos o diferentes y son un enlace o alquileno 1-4C, B5 y B6 son idénticos o diferentes y son un enlace o alquileno 1-2C, X1 y X2 son idénticos o diferentes y son amino, aminocarbonilo o amidino, Y1 e Y2 son imidazol-1-ilo, Z1 y Z2 son idénticos o diferentes y son 5, 2-piridinileno, 6-metil-5, 2-piridinileno, 4, 1-piperidinileno, 3, 6-indazolileno, 3, 6-indolileno, 1, 3-fenileno, 1, 4-fenileno, 1, 3-ciclohexileno o 1, 4-ciclohexileno, y donde en la ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales tienen que estar presentes 20 a 35 enlaces, y las sales de este compuesto y los N-óxidos de los heteroarilos, heteroarilenos y heterocicloalquilenos nitrogenados y sus sales, con exclusión de todos aquellos compuestos en los cuales una o más de las variables B3, B4, B5 y B6 pueden tener el significado de un enlace, que dé como resultado la unión directa de dos heteroátomos.
Description
Inhibidores de triptasa.
La invención se refiere a nuevos inhibidores de
triptasa que se utilizan en la industria farmacéutica para preparar
medicamentos.
Las solicitudes internacionales WO95/32945 (=
USP 5.656.660), WO96/09297 (= USP 6.022.269, USP 6.221.228),
WO98/04537, WO99/12918, WO99/24395, WO99/24407, WO99/40073,
WO99/40083 y WO00/14097 describen compuestos bivalentes de peso
molecular bajo para uso como inhibidores de triptasa.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la
fórmula I, que se describen más adelante con mayor detalle tienen
propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
La invención proporciona compuestos de la
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- M
- es un componente básico central seleccionado del grupo siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R1
- es carboxilo, alcoxicarbonilo 1-4C o hidroxi-alquilo 1-4C,
- R2
- se selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R21 es alquilo 1-4C,
- R3
- es hidrógeno, alquilo 1-4C o alquilcarbonilo 1-4C,
- D1
- es un enlace o -CH_{2}O-,
- D2
- es un enlace o -O-CH_{2}- y
- n
- es 1 ó 2,
- A1
- es -O-B1-A3-, -A5-B1-O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-,
- A2
- es -O-B2-A4-, -A6-B2-O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-,
A3 y A4 son idénticos o diferentes
y son -C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-C(O)-,
-O-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-O-,
-NH-C(O)-NH- o
-O-C(O)-O-,
A5 y A6 son idénticos o diferentes
y son -C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-C(O)-,
-O-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-O-,
-NH-C(O)-NH- o
-O-C(O)-O-,
B1 y B2 son idénticos o diferentes
y son alquileno
1-4C,
- K1
- es -B3-X1, -B3-Y1 o -B3-Z1-B5-X1,
- K2
- es B4-X2, -B4-Y2, o -B4-Z2-B6-X2,
B3 y B4 son idénticos o diferentes
y son un enlace o alquileno
1-4C,
B5 y B6 son idénticos o diferentes
y son un enlace o alquileno
1-2C,
X1 y X2 son idénticos o diferentes
y son amino, aminocarbonilo o
amidino,
Y1 e Y2 son
imidazol-1-ilo,
Z1 y Z2 son idénticos o diferentes
y son 5,2-piridinileno,
6-metil-5,2-piridinileno,
4,1-piperidinileno,
3,6-indazolileno, 3,6-indolileno,
1,3-fenileno, 1,4-fenileno,
1,3-ciclohexileno o
1,4-ciclohexileno,
y donde en la ruta directa entre
los átomos de nitrógeno terminales tienen que estar presentes 20 a
35 enlaces, preferiblemente 24 a 29, y las sales de este compuesto
y los N-óxidos de los heteroarilos, heteroarilenos y
heterocicloalquilenos nitrogenados y sus sales, con exclusión de
todos aquellos compuestos en los cuales una o más de las variables
B3, B4, B5 y B6 pueden tener el significado de un enlace, que dé
como resultado la unión directa de dos
heteroátomos.
Alquileno 1-4C representa
radicales alquileno 1-4C de cadena lineal o
ramificados, por ejemplo el radical metileno [-CH_{2}-], etileno
[-CH_{2}-CH_{2}-], trimetileno
[-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-],
tetrametileno
[-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-],
1,2-dimetiletileno
[-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-],
1,1-dimetiletileno
[-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-],
2,2-dimetiletileno
[-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-],
isopropilideno [-C(CH_{3})_{2}-] o
1-metiletileno
[-CH(CH_{3})-CH_{2}-].
Alquilo 1-4C representa
radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 4
átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los
radicales butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y
metilo.
Hidroxi-alquilo
1-4C representa uno de los radicales alquilo
1-4C arriba mencionados que está sustituido
adicionalmente con un grupo hidroxilo. Un ejemplo que puede
mencionarse es el radical hidroximetilo.
Alcoxi 1-4C representa radicales
que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de
cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
propoxi, isopropoxi y, preferiblemente, etoxi y metoxi.
Alcoxicarbonilo 1-4C representa
un grupo carbonilo al cual está unido uno de los radicales
alcoxi-1-4C arriba mencionados.
Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoxicarbonilo
[CH_{3}O-C(O)-] y etoxicarbonilo
[CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].
Alquilcarbonilo 1-4C representa
un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los
radicales alquilo 1-4C arriba mencionados. Un
ejemplo que puede mencionarse es el radical acetilo.
Las definiciones de M y R2 contienen fórmulas
químicas, tales como, por ejemplo,
En este caso, los enlaces no fijados
unilateralmente, tales como, por ejemplo, en el ácido
2-il-malónico representado a la
derecha significan que el sustituyente está unido en esta posición
al resto de la molécula. La fórmula representada a la izquierda
indica que los dos radicales
-CH_{2}-CH\equivCH-D1- y
-D2-CH\equivCH-CH_{2}- y el o
los radicales R1 pueden estar unidos al anillo de benceno en
cualquier combinación.
Por definición, los grupos Z1 y Z2 están
localizados entre los grupos B3 y B5
(-B3-Z1-B5-) y B4 y B6
(-B4-Z2-B6-), respectivamente. De
acuerdo con ello, en las agrupaciones bivalentes mencionadas a modo
de ejemplo (por ejemplo 3,6-indolileno), el primer
número indica el punto de unión al grupo B3 y B4 respectivamente, y
el segundo número indica el punto de unión al grupo B5 y B6,
respectivamente.
Los grupos Z1 y Z2 pueden tener, entre otros, el
significado de 1,4-ciclohexileno y
1,3-ciclohexileno. La invención abarca los
compuestos de la fórmula I en los cuales los grupos B3, B5 y B4, B6,
respectivamente, están unidos (1e,4e), (1a,4a), (1e,4a), (1a,4e),
(1e,3e), (1a,3a), (1e,3a) y (1a,3e) al radical ciclohexileno. En
este contexto, se da preferencia particular a la unión (1e,4e)
("e" significa ecuatorial y "a" significa axial).
En el contexto de esta solicitud, el término
"átomo de nitrógeno terminal" significa en cada caso un átomo
de nitrógeno en los grupos designados X1, X2, Y1 e Y2.
Si el grupo X1 o X2 contiene un solo átomo de
nitrógeno, este átomo de nitrógeno es el átomo de nitrógeno
terminal.
Si el grupo X1 o X2 contiene una pluralidad de
átomos de nitrógeno, el átomo de nitrógeno que está más alejado
del átomo por medio del cual se establece la unión al grupo B3 (B5)
o B4 (B6) es el átomo de nitrógeno terminal.
Si el grupo Y1 o Y2 contiene un solo átomo de
nitrógeno en el anillo, este átomo de nitrógeno en el anillo es el
átomo de nitrógeno terminal.
Si el grupo Y1 o Y2 contiene una pluralidad de
átomos de nitrógeno en el anillo, el átomo de nitrógeno en el
anillo que está más alejado del átomo por medio del cual se
establece la unión al grupo B3 o B4 es el átomo de nitrógeno
terminal.
De acuerdo con la invención, la ruta directa
entre los átomos de nitrógeno que actúan como átomos de nitrógeno
terminales en los grupos definidos como X1 (Y1) o X2 (Y2) se
considera que es el número de enlaces que se obtiene contando los
enlaces que representan la conexión más corta posible entre los
átomos de nitrógeno terminales.
El ejemplo que sigue tiene por objeto ilustrar
la determinación del número de enlaces en la ruta directa entre dos
átomos de nitrógeno terminales:
En este caso, la ruta directa comprende 27
enlaces.
Se da preferencia a compuestos de la fórmula I
que tienen un peso molecular inferior a 600 g/mol.
Sales adecuadas para los compuestos de fórmula I
son - dependiendo de la sustitución - todas las sales de adición de
ácido o todas las sales con bases. Puede hacerse mención particular
de las sales farmacológicamente aceptables de ácidos inorgánicos y
orgánicos utilizados habitualmente en farmacia. Las adecuadas son
sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con
ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido
acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido
benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico,
ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido
láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido
toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
donde las sales se emplean en la preparación de la sal -
dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y
dependiendo de la sal que se desee - en una relación cuantitativa
equimolar o una diferente de ella.
Por otra parte, son también adecuadas sales con
bases. Ejemplos de sales con bases que pueden mencionarse son sales
de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio,
magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose
también en este caso las bases en la preparación de la sal en una
relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella.
Las sales farmacológicamente inaceptables que
pueden obtenerse inicialmente como productos del proceso, por
ejemplo en la preparación de los compuestos de acuerdo con la
invención en escala industrial, se convierten en sales
farmacológicamente aceptables por procesos conocidos por las
personas expertas en la técnica.
Es sabido por las personas expertas en la
técnica que los compuestos de acuerdo con la invención, así como
sus sales, pueden contener cantidades variables de disolventes, por
ejemplo cuando aquéllos se aíslan en forma cristalina. La invención
abarca por tanto también todos los solvatos y en particular todos
los hidratos de los compuestos de fórmula I, así como todos los
solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los
compuestos de la fórmula I.
Compuestos de la fórmula I que deben resaltarse
son aquéllos en los cuales
- M
- es un componente básico central seleccionado del grupo siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R1
- es carboxilo, alcoxicarbonilo 1-4C o hidroxi-alquilo 1-4C,
- R2
- se selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R21 es alquilo
1-4C,
- D1
- es un enlace o -CH_{2}-O-,
- D2
- es un enlace o -O-CH_{2}- y
- n
- es 1 ó 2,
- A1
- es -O-B1-A3-, -A5-B1-O-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-,
- A2
- es -O-B2-A4-, -A6-B2-O-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-,
A3 y A4 son idénticos o diferentes
y son -C(O)-NH-,
-NH-C(O)-,
-O-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-O-,
-NH-C(O)-NH- o
-O-C(O)-O-,
A5 y A6 son idénticos o diferentes
y son -NH-C(O)-,
-O-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-O-,
-NH-C(O)-NH- o
-O-C(O)-O-,
-O-C(O)-O-,
B1 y B2 son idénticos o diferentes
y son alquileno
1-2C,
- K1
- es -B3-Z1-B5-X1,
- K2
- es -B4-Z2-B6-X2,
B3 y B4 son idénticos o diferentes
y son un enlace o alquileno
1-2C,
B5 y B6 son idénticos o diferentes
y son un enlace o alquileno
1-2C,
X1 y X2 son idénticos o diferentes
y son amino o
amidino,
Z1 y Z2 son idénticos o diferentes
y son 1,3-fenileno, 1,4-fenileno,
1,3-ciclohexileno o
1,4-ciclohexileno,
y donde en la ruta directa entre
los átomos de nitrógeno terminales tienen que estar presentes 20 a
35, preferiblemente 24 a 29
enlaces,
y las sales de estos compuestos,
los N-óxidos de las piridinas y sus
sales.
Compuestos de la fórmula I que deben resaltarse
particularmente son aquéllos en los cuales
- M
- es un componente básico central seleccionado del grupo siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R1
- es carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o hidroximetilo,
- n
- es 1 ó 2,
- A1
- es -O-C(O)-NH-,
- A2
- es -O-C(O)-NH-,
- K1
- es -B3-Z1-B5-X1,
- K2
- es -B4-Z2-B6-X2,
B3 y B4 son idénticos y son
metileno,
B5 y B6 son idénticos y son
metileno,
X1 y X2 son idénticos y son
amino,
Z1 y Z2 son idénticos o diferentes
y son 1,3-fenileno o
1,4-fenileno,
y las sales de estos
compuestos.
Compuestos preferidos de la fórmula I son
- \quad
- 3,5-bis-[3-(4-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]-1-hidroximetilbenceno;
- \quad
- 3,5-bis-[3-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoato de metilo;
- \quad
- ácido 3,5-bis-[3-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoico;
- \quad
- 3,5-bis-[3-(4-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoato de metilo;
- \quad
- ácido 3,5-bis-[3-(4-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoico;
- \quad
- 2,5-bis-[3-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoato de metilo;
- \quad
- ácido 2,5-bis-[3-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoico;
- \quad
- 2,5-bis-[3-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)-prop-1-inil]tereftalato de dimetilo;
- \quad
- 2,5-bis-[4-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)but-2-inil-1-oxi]tereftalato de dietilo;
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de la fórmula I se construyen a
partir de un gran número de componentes básicos (M, A1, A2, A3, A4,
A5, A6, B1, B2, B3, B4, B5, B6, K1, K2, X1, X2, Y1, Y2, Z1 y Z2). En
principio, aquéllos pueden sintetizarse a partir de cualquiera de
estos componentes básicos. Si los compuestos de la fórmula I están
construidos en gran parte simétricamente, es favorable iniciar la
síntesis con el bloque de protección central M, mientras que en el
caso de compuestos de la fórmula I predominantemente asimétricos
puede ser ventajoso el comienzo de la síntesis con uno de los
grupos extremos K1 o K2.
Materiales de partida apropiados para la
síntesis de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención, son, por ejemplo, ácido
2,6-dibromoisonicotínico, ácido
2,6-dibromonicotínico, ácido
2,4-dibromobenzoico, ácido
3,5-dibromobenzoico, ácido
2,5-dibromotereftálico, ácido
2-(3,5-dibromofenil)malónico, los
alquilésteres 1-4C correspondientes,
(3,5-dibromofenil)metanol y
2,5-dihidroxitereftalato de dietilo.
En este caso, los componentes básicos están
enlazados siempre utilizando el mismo patrón, conocido per se
por las personas expertas en la técnica.
Es sabido por las personas expertas en la
técnica que los compuestos de la fórmula I pueden sintetizarse
componente básico por componente básico, o construyendo
inicialmente fragmentos relativamente grandes constituidos por
varios componentes básicos individuales, los cuales pueden unirse
luego para dar la molécula completa.
Debido a los significados que pueden asumir los
componentes básicos individuales de los compuestos de la fórmula I,
están presentes puentes éter [-O-], ceto [-C(O)-], amida
[-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-], carbamato
[-NH-C(O)-O-,
-O-C(O)-NH-], carbamida
[-NH-C(O)-NH-] o carbonato
[-O-C(O)-O-] en los
compuestos de la fórmula I.
El modo de preparar tales puentes es conocido
per se por las personas expertas en la técnica; métodos y
materiales de partida adecuados para su preparación se describen,
por ejemplo, en March, Advanced Organic Chemistry, Reactions,
Mechanisms and Structure, tercera edición, 1985, John Wiley &
Sons.
Los puentes éter pueden prepararse, por ejemplo,
por el método de Williamson.
Los puentes ceto pueden introducirse, por
ejemplo, como componente de componentes básicos relativamente
grandes, tales como, por ejemplo, derivados de ácidos
carboxílicos.
Existe también un gran número de métodos
conocidos para preparar puentes amida. Un ejemplo que puede
mencionarse aquí es la reacción de cloruros de acilo con aminas
primarias o secundarias. Adicionalmente, se hace también referencia
a los métodos que han sido desarrollados para la química de
péptidos.
Los puentes carbamato pueden prepararse, por
ejemplo, por reacción de cloroformiatos con aminas. Por su parte,
los cloroformiatos pueden sintetizarse a partir de alcoholes y
fosgeno. Una variante adicional para la construcción de puentes
carbamato es la adición de alcoholes a isocianatos. Análogamente a
los puentes carbamato, es posible preparar puentes carbonato
partiendo de cloroformiatos, por reacción con alcoholes (en lugar de
aminas).
Los puentes carbamida pueden prepararse, por
ejemplo, por reacción de isocianatos con aminas.
La preparación de compuestos de fórmula I puede
mostrarse de una manera ilustrativa utilizando los esquemas de
reacción 1, 2 y 3 siguientes. Compuestos adicionales de la fórmula I
pueden prepararse análogamente, o por utilización de los métodos
arriba mencionados conocidos per se para las personas
expertas en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de Reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de Reacción
3
Es también posible convertir los compuestos de
la fórmula I por derivatización en compuestos adicionales de la
fórmula I. Así, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I que
tienen un componente básico heteroarilo, heteroarileno o
heterocicloalquileno nitrogenado pueden convertirse por oxidación en
los N-óxidos correspondientes.
La oxidación en N se lleva a cabo de una manera
que es análogamente conocida por las personas expertas en la
técnica, por ejemplo utilizando peróxido de hidrógeno en metanol o
ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano a la
temperatura ambiente. Las condiciones de reacción que se requieren
en un caso particular para realización del proceso son conocidas
por las personas expertas en la técnica debido a su conocimiento
experto.
Adicionalmente, es conocido por las personas
expertas en la técnica que si existen varios centros reactivos en
un material de partida o compuesto intermedio, puede ser necesario
bloquear temporalmente uno o más centros reactivos mediante grupos
protectores a fin de permitir que una reacción tenga lugar
específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción
detallada del uso de un gran número de grupos protectores
comprobados se encuentra, por ejemplo, en T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
El aislamiento y la purificación de las
sustancias de acuerdo con la invención se lleva a cabo de una manera
conocida per se, por ejemplo separando por destilación el
disolvente a presión reducida y recristalizando el residuo
resultante a partir de un disolvente adecuado o sometiéndolo a uno
de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo,
cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen por disolución del
compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo una cetona,
tal como acetona, metil-etil-cetona
o metil-isobutil-cetona, un éter,
tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol
alifático de peso molecular bajo, tal como etanol o isopropanol)
que contiene el ácido base deseado, o al cual se añade luego el
ácido o base deseado. Las sales se obtienen por filtración,
reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para
la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales
obtenidas pueden convertirse por alcalinización o por acidificación
en los compuestos libres, los cuales se pueden convertir a su vez
en sales. De este modo, las sales farmacológicamente inaceptables
pueden convertirse en sales farmacológicamente aceptables.
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar la
invención con mayor detalle sin limitarla. Análogamente, compuestos
adicionales de la fórmula I, cuya preparación no se describe
explícitamente, pueden prepararse de una manera análoga o de una
manera familiar per se para las personas expertas en la
técnica utilizando métodos de proceso habituales.
En los ejemplos que siguen, la abreviatura RT
significa temperatura ambiente, calc. significa calculado, MS
significa espectrometría de masas. Los compuestos mencionados a modo
de ejemplo y sus sales son el objeto preferido de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto bivalente protegido
con Boc- y/o terc-butil-éster (A4,
A9-A14, A17 y A20; 1,0 mmol) en dioxano (21 ml) se
mezcla con una solución saturada de HCl en dioxano (21 ml) y se
agita a RT durante 1-8 h. La mezcla de reacción se
diluye luego con dietil-éter (10 ml) y el precipitado resultante se
separa por filtración y se lava con dietil-éter (3 x 5 ml). El
secado a presión reducida proporciona los compuestos del título
(productos finales 1-9) como sólidos incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
MS: calc.: C_{51}H_{52}N_{4}O_{9}
(540,8), encontrado: [MH^{+}] 541,3.
\vskip1.000000\baselineskip
MS: calc.: C_{51}H_{52}N_{4}O_{9}
(568,8), encontrado: [MH^{+}] 569,2.
\vskip1.000000\baselineskip
MS: calc.: C_{51}H_{52}N_{4}O_{9}
(554,6), encontrado: [MH^{+}] 555,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS: calc.: C_{51}H_{52}N_{4}O_{9}
(568,8), encontrado: [MH^{+}] 569,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS: calc.: C_{51}H_{52}N_{4}O_{9}
(554,6), encontrado: [MH^{+}]555,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS: calc.: C_{51}H_{52}N_{4}O_{9}
(588,8), encontrado: [MH^{+}] 569,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS: calc.: C_{51}H_{52}N_{4}O_{9}
(554,6), encontrado: [MH^{+}] 555,1.
MS: calc.: C_{34}H_{34}N_{4}O_{8}
(626,7), encontrado: [MH^{+}] 627,2.
\vskip1.000000\baselineskip
MS: calc.: C_{38}H_{42}N_{4}O_{10}
(714,8), encontrado: [MH^{+}] 715,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Con agitación, se añade imidazol (1,1 g, 16,0
mmol) a una solución de alcohol 3,5-dibromobencílico
(2,8 g, 10,5 mmol) en DMF absoluta (20 ml), y la mezcla se enfría a
0ºC. Se añade gota a gota cloruro de
terc-butildifenilsililo (3,3 ml, 17,8 mmol) a la
solución de reacción, la cual se agita luego a 0ºC durante 2 h. La
mezcla se calienta luego a RT y se agita durante 2 horas más. La
mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se
extrae con una solución acuosa semisaturada de NH_{4}Cl (20 ml).
La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra
a presión reducida. La purificación ulterior se lleva a cabo por
cromatografía [PE/EA (99:1)] en una columna de gel de sílice. Esto
da el compuesto del título (5,0 g) como un sólido incoloro. TLC,
gel de sílice (placas de vidrio), [éter de petróleo/acetato de etilo
(99:1)], R_{f} = 0,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden sucesivamente
Pd(Ph_{3}P)_{4} (520 mg), CuBrSMe_{2} (200 mg) y
alcohol propargílico (3,08 ml, 35,1 mmol) a una solución de
terc-butil-(3,5-dibromobenciloxi)difenil-silano
(A1, 5,0 g, 9,9 mmol) en trietilamina (50 ml), y la mezcla se agita
a RT durante 10 min y luego a reflujo a 80ºC durante 2,5 h. Después
de enfriar, la mezcla de reacción se separa por filtración con
succión a través de diatomita, y la torta del filtro se lava con
acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se concentra a presión
reducida. Se lleva a cabo una purificación ulterior por
cromatografía [tolueno/acetona (8:2)] en una columna de gel de
sílice. Esto da el compuesto del título (4,0 g) como un sólido
incoloro. TLC, gel de sílice (placas de vidrio), [tolueno/acetona
(8:2)], R_{f} = 0,48.
MS: calc.: C_{29}H_{30}O_{3}Si (454,6),
encontrado: [MNH_{4}^{+}] 472,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade N,N-carbonildiimidazol
(4,81 g, 37,7 mmol) a una solución de
3,5-bis-[(3-hidroxiprop-1-inil)]-1-(tercbu-
tildifenilsilaniloximetil)benceno (A2, 3,9 g, 8,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} absoluto (78 ml), y la mezcla se agita a RT durante 2 h. La solución de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y se extrae con una solución acuosa semisaturada de NaCl (150 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se separa por filtración y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se recoge en CH_{2}Cl_{2} absoluto (78 ml), se añade 4-(terc-butiloxicarbonilamino-metil)bencilamina (4,81 g, 20,4 mmol) y la mezcla se agita a RT durante una noche. Se añade dietil-éter (80 ml) a la solución de reacción y el precipitado resultante se separa por filtración, se lava con dietil-éter (80 ml) y se seca. Esto da el compuesto del título (6,35 g) como un sólido incoloro. TLC, gel de sílice (placas de vidrio), [tolueno/acetona (7,5:2,5)], R_{f} = 0,75.
tildifenilsilaniloximetil)benceno (A2, 3,9 g, 8,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} absoluto (78 ml), y la mezcla se agita a RT durante 2 h. La solución de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y se extrae con una solución acuosa semisaturada de NaCl (150 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se separa por filtración y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se recoge en CH_{2}Cl_{2} absoluto (78 ml), se añade 4-(terc-butiloxicarbonilamino-metil)bencilamina (4,81 g, 20,4 mmol) y la mezcla se agita a RT durante una noche. Se añade dietil-éter (80 ml) a la solución de reacción y el precipitado resultante se separa por filtración, se lava con dietil-éter (80 ml) y se seca. Esto da el compuesto del título (6,35 g) como un sólido incoloro. TLC, gel de sílice (placas de vidrio), [tolueno/acetona (7,5:2,5)], R_{f} = 0,75.
MS: calc.: C_{57}H_{66}N_{4}O_{9}Si
(978,0), encontrado: [MNH_{4}^{+}] 996,1; [MNa^{+}]
1001,2.
Se añade una solución 1M de fluoruro de
tetrabutil-amonio en THF (2,3 ml, 2,3 mmol) a una
suspensión de
3,5-bis[3-(4-N-terc-butoxicarbonilaminometilbencilaminocarbo-niloxi)prop-1-inil]-1-(terc-butil-difenilsililoximetil)-benceno
(A3, 2,0 g, 2,04 mmol) en THF absoluto (16 ml), y la mezcla se
agita a RT durante 20 min. La solución de reacción se diluye luego
con acetato de etilo (16 ml) y se extrae con una solución acuosa
semisaturada de NH_{4}Cl (20 ml). La fase orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, se separa por filtración y se concentra a presión
reducida. El residuo resultante se recoge en CH_{2}Cl_{2} (10
ml) y se cristaliza con éter de petróleo. Esto da el compuesto del
título (1,3 g) como un sólido incoloro. TLC, gel de sílice (placas
de vidrio), [tolueno/acetona] (7,5:2,5)], R_{f} = 0,31.
MS: calc.. C_{41}H_{48}N_{4}O_{9}
(740,8), encontrado: [MH^{+}] 740,9, [MNH_{4}^{+}] 758,0;
[MNa^{+}] 763,2.
Se añaden sucesivamente
Pd(Ph_{3}P)_{4} (1,95 g), CuBrSMe_{2} (0,75 g) y
alcohol propargílico (5,35 ml, 70,0 mmol) a una solución de
2,5-dibromobenzoato de metilo (10,0 g, 34,0 mmol) en
trietilamina (235 ml), y la mezcla se agita a TA durante 10 min y
luego a reflujo a 80ºC durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla
de reacción se separa por filtración con succión a través de
diatomita, y la torta del filtro se lava con acetato de etilo (50
ml). La fase orgánica se concentra a presión reducida. La
purificación ulterior se lleva cabo por cromatografía
[tolueno/acetona (8:2)] en una columna de gel de sílice. Esto da el
compuesto del título (6,0 g) como un sólido incoloro. TLC, gel de
sílice (placas de vidrio), [tolueno/acetona (8:2)], R_{f} =
0,16.
MS: calc.: C_{14}H_{12}O_{4} (244,2),
encontrado: [MH^{+}] 245,1, [MNH_{4}^{+}] 262,1.
Se añaden EDC (14,0 g, 73,0 mmol) y DMAP (4,0 g)
a una solución de ácido 3,5-dibromobenzoico (10,0 g,
36,0 mmol) y terc-butanol (3,4 g, 46,8 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} absoluto (100 ml) y piridina absoluta (30 ml), y
la mezcla se agita a RT durante 1 h y luego a 50ºC durante 2 h. La
solución de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se
extrae con una solución acuosa semisaturada de NH_{4}Cl (200 ml)
(2 x), se seca sobre MgSO_{4}, se separa por filtración y se
concentra a presión reducida. La purificación ulterior por
cromatografía [tolueno/acetona (95:5)] en una columna de gel de
sílice da el compuesto del título (7,7 g) como cristales ligeramente
amarillos. TLC, gel de sílice, placas de vidrio, [tolueno/acetona
(7,5:2,5)], R_{f} = 0,78.
MS: calc.. C_{11}H_{12}Br_{2}O_{2}
(336,0), encontrado: [M^{+}] 336,0.
Se añaden sucesivamente
Pd(Ph_{3}P)_{4} (1,08 g), CuBrSMe_{2} (0,41 g) y
alcohol propargílico (2,95 g, 50,2 mmol) a una solución de
3,5-dibromobenzoato de terc-butilo
(A6, 7,7 g, 22,9 mmol) en trietilamina (130 ml) y la mezcla se
agita a RT durante 10 min y luego a reflujo a 80ºC durante 3,5 h.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se separa por filtración
con succión a través de diatomita, y la torta del filtro se lava
con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se concentra a
presión reducida. Se lleva a cabo una purificación ulterior por
cromatografía [tolueno/acetona (8:2)] en una columna de gel de
sílice. Esto da el compuesto del título (5,7 g) como un sólido
incoloro. TLC, gel de sílice (placas de vidrio), [tolueno/acetona
(7,5:2,5)], R_{f} = 0,15.
MS: calc.: C_{17}H_{18}O_{4} (286,3),
encontrado: [MNH_{4}^{+}] 304,4.
Se añaden sucesivamente
Pd(Ph_{3}P)_{4} (1,08 g), CuBrSMe_{2} (0,41 g) y
alcohol propargílico (2,95 g, 50,2 mmol) a una solución de
3,5-dibromobenzoato de metilo (A6, 7,7 g, 22,9 mmol)
en trietilamina (130 ml), y la mezcla se agita a RT durante 10 min
y luego a reflujo a 80ºC durante 3,5 h. Después de enfriar, la
mezcla de reacción se separa por filtración con succión a través de
diatomita, y la torta del filtro se lava con acetato de etilo (50
ml). La fase orgánica se concentra a presión reducida. Se lleva a
cabo una purificación ulterior por cromatografía [tolueno/acetona
(8:2)] en una columna de gel de sílice. Esto da el compuesto del
título (5,7 g) como un sólido incoloro. TLC, gel de sílice (placas
de vidrio), [tolueno/acetona (7,5:2,5)], R_{f} = 0,15.
MS: calc.: C_{14}H_{12}O_{4} (244,2),
encontrado: [MH^{+}] 245,0, [MNH_{4}]^{+} 262,3.
Se añade N,N-carbonildiimidazol
(0,98 g, 4,0 mmol) a una solución de
3,5-bis-(3-hidroxiprop-1-inil)benzoato
de terc-butilo (A7, 0,5 g, 1,80 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
absoluto (12 ml) y la mezcla se agita a RT durante 2 h. Se diluye
la solución de reacción con CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y se extrae con
una solución acuosa semi-saturada de NaCl (20 ml).
La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se separa por filtración
y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se recoge
en CH_{2}Cl_{2} absoluto (12 ml), se añade
3-(terc-butiloxicarbonilaminometil)bencilamina
(0,95 g, 4,0 mmol) y la mezcla se agita de RT durante una noche. La
solución de reacción se diluye luego con acetato de etilo (15 ml) y
se extrae con una solución acuosa semi-saturada de
NH_{4}Cl (20 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se
separa por filtración y se concentra a presión reducida. Se lleva a
cabo una purificación ulterior por cromatografía (tolueno/acetona
(85:15)) en una columna de gel de sílice. Esto da el compuesto del
título (0,65 g) como un residuo amorfo incoloro. TLC, gel de sílice
(placas de vidrio), [tolueno/acetona (8:2)], R_{f} = 0,41.
MS: calc.: C_{45}H_{54}N_{4}O_{10}
(810,0), encontrado: [NH^{+}] 811,0, [MNH_{4}^{+}] 828,0,
[MNa^{+}] 833,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade N,N-carbonildiimidazol
(0,98 g, 4,0 mmol) a una solución de
3,5-bis-(3-hidroxiprop-1-inil)benzoato
de terc-butilo (A7, 0,5 g, 1,80 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} absoluto (12 ml) y la mezcla se agita a RT durante
2 h. La solución de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (12 ml)
y se extrae con una solución acuosa semisaturada de NaCl (20 ml).
La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se separa por filtración
y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se recoge
en CH_{2}Cl_{2} absoluto (12 ml), se añade
4-(terc-butiloxicarbonilaminometil)bencilamina
(0,95 g, 4,0 mmol) y la mezcla se agita a RT durante una noche. La
solución de reacción se diluye luego con acetato de etilo (15 ml) y
se extrae con una solución acuosa semi-saturada de
NH_{4}Cl (20 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se
separa por filtración y se concentra a presión reducida. La
purificación ulterior se lleva a cabo por cromatografía
[CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99:1)] en una columna de gel de sílice.
Esto da el compuesto del título (0,8 g) como un residuo amorfo
incoloro. TLC, gel de sílice (placas de vidrio), [tolueno/acetona
(8:2)], R_{f} = 0,40.
MS: calc.: C_{45}H_{54}N_{4}O_{10}
(810,0), encontrado: [MH^{+}] 810,5, [MNH_{4}^{+}] 827,9,
[MNa^{+}] 833,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade N,N-carbonildiimidazol
(1,05 g, 4,26 mmol) a una solución de
2,5-bis-(3-hidroxiprop-1-inil)benzoato
de metilo (A5, 0,52 g, 2,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} absoluto (12
ml), y la mezcla se agita a RT durante 2 h. La solución de reacción
se diluye con CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y se extrae con una solución
acuosa semi-saturada de NaCl (20 ml). La fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se separa por filtración y se
concentra a presión reducida. El residuo resultante se recoge en
CH_{2}Cl_{2} absoluto (12 ml), se añade
3-(terc-butiloxi-carbonilaminometil)-bencilamina
(1,01 g, 4,26 mmol) y la mezcla se agita a RT durante una noche. La
solución de reacción se diluye luego con acetato de etilo (15 ml) y
se extrae con una solución acuosa semisaturada de NH_{4}Cl (20
ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se separa por
filtración y se concentra a presión reducida. Se lleva a cabo una
purificación ulterior por cromatografía (tolueno/acetona (8:2)] en
una columna de gel de sílice. Esto da el compuesto del título (0,6
g) como un residuo amorfo incoloro, TLC, gel de sílice (placas de
vidrio), [tolueno/acetona (7,5:2,5)], R_{f} = 0,33.
MS: calc.: C_{42}H_{48}N_{4}O_{10}
(768,8), encontrado: [MNa^{+}] 791,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota una solución acuosa 5N de
NaOH (1 ml) a una suspensión de
2,5-bis-[3-(3-N-terc-butoxicarbonilaminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoato
de metilo (A11, 0,45 g, 0,58 mmol) en etanol (3 ml), y la mezcla se
agita a RT durante 1 h. Utilizando una solución acuosa de
KHSO_{3} al 20%, se ajusta la mezcla de reacción a pH 3 y se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La fase orgánica se seca luego
sobre MgSO_{4}, se separa por filtración y se concentra a presión
reducida. Se lleva a cabo una purificación ulterior por
cromatografía [CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5)] en una columna de gel
de sílice. Esto da el compuesto del título (0,15 g) como un sólido
incoloro. TLC, gel de sílice (placas de vidrio),
[CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5)], R_{f} = 0,44.
MS: calc.: C_{41}H_{46}N_{4}O_{10}
(754,6), encontrado: [MH^{+}] 754,8, [MNa^{+}] 777,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade N,N-carbonildiimidazol
(0,98 g, 4,0 mmol) a una solución de
3,5-bis-(3-hidroxiprop-1-inil)benzoato
de metilo (A8, 0,5 g, 1,80 mmol) en CH_{2}Cl_{2} absoluto (12
ml), y la mezcla se agita a RT durante 2 h. La solución de reacción
se diluye con CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y se extrae con una solución
acuosa semi-saturada de NaCl (20 ml). La fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se separa por filtración y se
concentra a presión reducida. El residuo resultante se recoge en
CH_{2}Cl_{2} absoluto (12 ml), se añade
4-(3-butiloxi-carbonilaminometil)bencilamina
(0,95 g, 4,0 mmol) y la mezcla se agita a RT durante una noche. La
solución de reacción se diluye luego con acetato de etilo (15 ml) y
se extrae con una solución acuosa semi-saturada de
NH_{4}Cl (20 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se
separa por filtración y se concentra a presión reducida. Se lleva a
cabo una purificación ulterior por cromatografía [tolueno/acetona
(85:15)] en una columna de gel de sílice. Esto da el compuesto del
título (1,1 g) como un residuo amorfo incoloro. TLC, gel de sílice
(placas de vidrio), [tolueno/acetona (8:2)]), R_{f} = 0,44.
MS: calc.: C_{42}H_{48}N_{4}O_{10}
(768,8), encontrado: [MNa^{+}] 791,2.
Se añade N,N-carbonildiimidazol
(0,98 g, 4,0 mmol) a una solución de
3,5-bis-(3-hidroxiprop-1-inil)benzoato
de metilo (A8, 0,5 g, 1,80 mmol) en CH_{2}Cl_{2} absoluto (12
ml), y la mezcla se agita a RT durante 2 h. La solución de reacción
se diluye con CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y se extrae con solución
acuosa semisaturada de NaCl (20 ml). La fase orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, se separa por filtración y se concentra a presión
reducida. El residuo resultante se recoge en CH_{2}Cl_{2}
absoluto (12 ml), se añade
3-(terc-butiloxi-carbonilaminometil)bencilamina
(0,95 g, 4,0 mmol) y la mezcla se agita a RT durante una noche. La
solución de reacción se diluye luego con acetato de etilo (15 ml) y
se extrae con una solución acuosa semi-saturada de
NH_{4}Cl (20 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se
separa por filtración y se concentra a presión reducida. La
purificación ulterior se realiza por cromatografía [tolueno/acetona
(85:15)] en una columna de gel de sílice. Esto da el compuesto (1,1
g) como un residuo amorfo incoloro. TLC, gel de sílice (placas de
vidrio), [tolueno/acetona (8:2)], R_{f} = 0,43.
MS: calc.: C_{42}H_{48}N_{4}O_{10}
(768,8), encontrado: [MNa^{+}] 791,3.
Se añade gota a gota H_{2}SO_{4} concentrado
(15 ml) a una solución de ácido
2,5-dibromotereftálico (5,0 g, 15,44 mmol) en
metanol absoluto (75 ml) y la mezcla se agita a reflujo durante 4 h.
El precipitado resultante se separa por filtración de la mezcla de
reacción y se lava con un poco de metanol (15 ml). Esto da el
compuesto del título (4,85 g) como un sólido incoloro. TLC, gel de
sílice (placas de vidrio), [tolueno/acetona (8:2)], R_{f} =
0,75.
Se añaden sucesivamente
Pd(Ph_{3}P)_{4} (0,27 g), CuBrSMe_{2} (0,11 g) y
alcohol propargílico (0,72 g, 12,9 mmoles) a una solución de
3,5-dibromotereftalato de dimetilo (A15, 2,0 g, 5,7
mmol) en trietilamina (40 ml), y la mezcla se agita a RT durante 10
min y luego a reflujo a 80ºC durante 3,5 h. Después de enfriar, la
mezcla de reacción se separa por filtración con succión a través de
diatomita y se lava con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica
se concentra a presión reducida. La purificación ulterior se lleva a
cabo por cromatografía [tolueno/acetona (8:2)] en una columna de
gel de sílice. Esto da el compuesto del título (1,4 g) como un
sólido incoloro. TLC, gel de sílice (placas de vidrio),
[tolueno/acetona (8:2)], R_{f} = 0,20.
MS: calc.: C_{16}H_{14}O_{6} (302,9),
encontrado: [MNH_{4}^{+}] 320,1.
Se añade N,N-carbonildiimidazol
(0,31 g, 1,9 mmol) a una solución de
3,5-bis-(3-hidroxiprop-1-inil)tereftalato
de dimetilo (A16, 0,2 g, 0,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} absoluto (5
ml), y la mezcla se agita a RT durante 2 h. La solución de reacción
se diluye con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se extrae con una solución
acuosa semi-saturada de NaCl (10 ml). La fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se separa por filtración y se
concentra a presión reducida. El ácido resultante se recoge en
CH_{2}Cl_{2} absoluto (5 ml), se añade
3-(terc-butiloxi-carboxiaminometil)bencilamina
(0,34 g, 1,45 mmol) y la mezcla se agita a RT durante una noche. La
solución de reacción se diluye luego con acetato de etilo (10 ml) y
se extrae con una solución acuosa semisaturada de NH_{4}Cl (10
ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se separa por
filtración y se concentra a presión reducida. La purificación
ulterior se lleva a cabo por cromatografía [tolueno/acetona (8:2)]
en una columna de gel de sílice. Esto da el compuesto del título
(0,16 g) como un residuo amorfo incoloro. TLC, gel de sílice (placas
de vidrio), [tolueno/acetona (8:2)], R_{f} = 0,31.
MS: calc.: C_{44}H_{50}N_{4}O_{12}
(826,9), encontrado: [MNH_{4}^{+}] 844,0, [MNa^{+}] 849,3.
A 10ºC, se añade gota a gota una solución de
tri-etilamina (17,5 ml, 128,0 mmol) en dioxano
absoluto (60 ml) a una solución de
but-2-ino-1,4-diol
(10 g, 116,1 mmol) y cloruro de 4-toluenosulfonilo
(24,4 g, 128,0 mmol) en dioxano absoluto (230 ml), y la mezcla se
agita durante 2 h. La mezcla se agita luego a RT durante una noche.
La mezcla de reacción se separa por filtración con succión a través
de diatomita, y la torta del filtro se lava con acetato de etilo
(20 ml). La fase orgánica se concentra a presión reducida. La
purificación ulterior se lleva a cabo por cromatografía
[tolueno/acetona (8,5:1,5)] en una columna de gel de sílice. Esto da
el compuesto del título (7,5 g) como un aceite amarillo claro. TLC,
gel de sílice (placas de vidrio), [tolueno/acetona (8:2)], R_{f}
= 0,49.
MS: calc.. C_{11}H_{12}O_{4}S (240,3),
encontrado: [MNH_{4}^{+}] 258,0.
Se añade K_{2}CO_{3} finamente pulverizado
(0,7 g) a una solución de 2,5-dihidroxitereftalato
de dietilo (0,4 g, 1,6 mmol) y
(4-hidroxi-but-2-inil)tolueno-4-sulfonato
de dietilo (A18, 0,8 g, 3,33 mmol) en acetona absoluta (25 ml), y
la mezcla se agita a reflujo durante 18 h. Después de enfriar, se
separa la mezcla de reacción por filtración con succión a través de
diatomita, y la torta del filtro se lava con acetato de etilo (20
ml). La fase orgánica se concentra a presión reducida. Se lleva a
cabo una purificación ulterior por cromatografía [tolueno/acetona
(8:2)] en una columna de gel de sílice. Esto da el compuesto del
título (0,44 g) como un aceite amarillo claro. TLC, gel de sílice
(placas de vidrio), [tolueno/acetona (8:2)], R_{f} = 0,26.
MS: calc.: C_{18}H_{18}O_{8} (390,3),
encontrado: [MH^{+}] 391,1, [MNH_{4}^{+}] 408,0.
Se añade N,N-carbonildiimidazol
(1,0 g, 6,2 mmol) a una solución de
2,5-bis-(4-hidroxi-but-2-inil-1-oxi)tere-ftalato
de dietilo (A19, 0,3 g, 0,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} absoluto (15
ml), y la mezcla se agita a RT durante 2 h. Se diluye la solución
de reacción con CH_{2}Cl_{2} (15 ml y se extrae con una solución
acuosa semi-saturada de NaCl (20 ml). La fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se separa por filtración y se
concentra a presión reducida. El residuo resultante se recoge en
CH_{2}Cl_{2} absoluto (15 ml), y se añade
3-(terc-butiloxicarbonilaminometil)bencilamina
(0,41 g, 1,73 mmol) y la mezcla se agita a RT durante una noche. Se
diluye luego la solución de reacción con acetato de etilo (15 ml)
y se extrae con una solución acuosa semi-saturada de
NH_{4}Cl (15 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se
separa por filtración y se concentra a presión reducida. La
purificación ulterior se lleva a cabo por cromatografía
[tolueno/acetona (8:2)] en una columna de gel de sílice. Esto da el
compuesto del título (0,42 g) como un residuo amorfo incoloro. TLC,
gel de sílice (placas de vidrio), [tolueno/acetona (7,5:2,5)],
R_{f} = 0,56.
MS: calc.: C_{48}H_{58}N_{4}O_{14}
(914,0), encontrado: [MH^{+}] 914,8, [MNH_{4}^{+}]
931,9,[MNa^{+}] 937,3.
Como inhibidores de la triptasa, los compuestos
de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas
útiles que los hacen comercialmente utilizables. La triptasa humana
es una serina-proteasa que es la proteína principal
en las células cebadas humanas. La triptasa comprende ocho enzimas
estrictamente relacionadas (\alpha1, \alpha2, \beta1a,
\beta1b, \beta2, \beta3,
mMCP-7-afín-1,
mMCP-7-afín-2; 85 a
99% de identidad de secuencia) (compárese Miller et al., J.
Clin. Invest. 84 (1989) 1188-1195; Miller et
al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-870;
Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1990)
3811-3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem.
274 (1999) 3355-3362). Sin embargo, únicamente las
\beta-triptasas (Schwartz et al., J. Clin.
Invest. 96 (1995) 2702-2710; Sakai et al., J.
Clin. Invest. 97 (1996) 988-995) se activan
intracelularmente y se almacenan en forma catalíticamente activa en
gránulos secretorios. Comparada con otras
serina-proteasas conocidas, tales como, por
ejemplo, tripsina o quimotripsina, la triptasa tiene algunas
propiedades especiales (Schwartz et al., Methods Enzymol.
244, (1994), 88-100; G.H. Caughey, "Mast
cell proteases in immunology and biology". Marcel Dekker, Inc.,
Nueva York, 1995). La triptasa de tejido humano tiene una estructura
tetrámera enlazada no covalentemente que tiene que ser estabilizada
por heparina u otros proteoglicanos para ser proteolíticamente
activa. Junto con otros mediadores inflamatorios, tales como, por
ejemplo, histamina y proteoglicanos, la triptasa se libera cuando
se activan las células cebadas humanas. Debido a esto, se cree que
la triptasa juega un papel en numerosos trastornos, en particular
en trastornos alérgicos e inflamatorios, debido en primer lugar a
la importancia de las células cebadas en dichos trastornos y en
segundo lugar debido a que se ha observado una concentración
incrementada de triptasa en numerosos trastornos de este tipo. Así,
la triptasa está asociada, entre otras cosas, con las enfermedades
siguientes: trastornos agudos y crónicos (en particular
inflamatorios e inducidos por alérgenos) de las vías aéreas de
diversos orígenes (por ejemplo bronquitis, bronquitis alérgica,
asma bronquial, COPD); trastornos intersticiales del pulmón;
trastornos basados en reacciones alérgicas de las vías aéreas
superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (por ejemplo
senos paranasales, conjuntivas), tales como, por ejemplo,
conjuntivitis alérgica y rinitis alérgica; trastornos de tipo
artrítico (por ejemplo artritis reumatoide); trastornos
auto-inmunes, tales como esclerosis múltiple; y
adicionalmente inflamaciones neurógenas, arterioesclerosis y
cáncer; adicionalmente periodontitis, anafilaxis, cistitis
intersticial, dermatitis, psoriasis, esclerodermia/esclerosis
sistémica, trastornos inflamatorios intestinales (enfermedad de
Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria) y otros. En particular,
la triptasa parece estar relacionada directamente con la
patogénesis del asma (Caughey, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 16
(1997), 621-628; R. Tanaka, "The role of tryptase
in allergic inflammation" en: Protease Inhibitors, IBC Library
Series, 1979, capítulo 3.3.1-3.3.23).
Un objeto adicional de la invención son los
compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento
y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades
mencionadas.
La invención se refiere análogamente al uso de
los compuestos de acuerdo con la invención la preparación de
medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de
las enfermedades mencionadas.
Medicamentos para el tratamiento y/o la
profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más
de los compuestos de acuerdo con la invención, son adicionalmente un
objeto de la invención.
Los medicamentos se preparan por procesos que
son conocidos per se y son familiares para las personas
expertas en la técnica. Como medicamentos, los compuestos de
acuerdo con la invención (= compuestos activos) se emplean o bien
como tales, o preferiblemente en combinación con excipientes
farmacéuticos adecuados, por ejemplo en la forma de tabletas,
tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones,
suspensiones, geles o soluciones, estando comprendido
ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%.
La persona experta en la técnica está
familiarizada, sobre la base de su conocimiento experto, con los
excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas
deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases
de ungüentos y otros vehículos de los compuestos activos, es posible
utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes,
conservantes, solubilizadores o promotores de permeación.
Para el tratamiento de enfermedades del tracto
respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se
administran también preferiblemente por inhalación, preferiblemente
en la forma de un aerosol, teniendo las partículas de aerosol de
composición sólida, líquida o mixta un diámetro de 0,5 a 10 \mum,
ventajosamente de 2 a 6 \mum.
El aerosol puede producirse por ejemplo
utilizando nebulizadores de tobera impulsados a presión o
nebulizadores ultrasónicos, pero ventajosamente utilizando
aerosoles medidos impulsados por gas propelente o mediante el uso
exento de gas propelente de compuestos activos micronizados desde
cápsulas de inhalación.
Dependiendo del sistema de inhalación empleado,
las formas de administración contienen también, además de los
compuestos activos, las sustancias adyuvantes requeridas, por
ejemplo gases propelentes (v.g. freón en el caso de aerosoles
medidos), sustancias tensio-activas, emulsionantes,
estabilizadores, conservantes, agentes aromatizantes, cargas (v.g.
lactosa en el caso de inhaladores de polvo) y, en caso apropiado,
compuestos activos adicionales.
Para los propósitos de inhalación, están
disponibles un gran número de dispositivos que pueden utilizarse
para generar aerosoles de tamaño de partícula óptimo y administrar
los mismos utilizando una técnica de inhalación que sea lo más
adecuada posible para el paciente. Además de utilizar dispositivos
(espaciadores y expansores) y recipientes en forma de pera (v.g.
Nebulator® y Volumatic®), así como liberadores de bocanadas de
pulverización automáticos (Autohaler®) para aerosoles medidos,
están disponibles numerosas soluciones técnicas, particularmente en
el caso de los inhaladores de polvo (Diskhaler®, RotaDisk®,
Turbohaler® o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente
Europea 0 505 321), soluciones técnicas que pueden utilizarse para
conseguir la administración óptima del compuesto activo.
Para el tratamiento de las dermatosis, los
compuestos de acuerdo con la invención se utilizan en particular en
la forma de aquellos medicamentos que son adecuados para
administración tópica. Para la preparación de los medicamentos, los
compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se
mezclan preferiblemente con excipientes farmacéuticos adecuados y
se procesan adicionalmente para dar formulaciones farmacéuticas
adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas que pueden
mencionarse son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones,
pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas,
pastas, geles o soluciones.
Los medicamentos de acuerdo con la invención se
preparan por procesos conocidos per se. La dosis de los
compuestos activos en el caso de la terapia sistémica (por vía oral
o vía intravenosa) está comprendida entre 0,1 y 10 mg por kilogramo
por día.
Los efectos patofisiológicos documentados de la
triptasa de las células cebadas están causadas directamente por la
actividad enzimática de la proteasa. De acuerdo con ello, los mismos
son reducidos o bloqueados por inhibidores que inhiben la actividad
enzimática de la triptasa. Una medida adecuada para la afinidad de
un inhibidor reversible de la proteasa diana es la constante de
disociación en equilibrio K_{i} del complejo
enzima-inhibidor. Este valor K_{i} puede
determinarse por el efecto del inhibidor sobre la escisión inducida
por la triptasa de un sustrato cromógeno
péptido-p-nitroanilida o un
sustrato fluorógeno péptido-aminometilcumarina.
Las constantes de disociación para los complejos
triptasa-inhibidor se determinan en condiciones de
equilibrio de acuerdo con las propuestas generales de Bieth (Bieth
JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of
protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16:
183-195, 1980) y los métodos de Sommerhoff et
al. (Sommerhoff CP et al., A Kazal-Type
Inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical
leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis,
Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375:
685-694, 1994).
La triptasa humana se aísla del tejido pulmonar
o se prepara por métodos recombinantes. La actividad específica de
la proteasa, determinada por titulación, es usualmente mayor que 85%
del valor teórico. En presencia de heparina (0,1-50
\mug/ml) para estabilizar la proteasa, se incuban cantidades
constantes de la triptasa con cantidades crecientes de los
inhibidores. Después que se ha alcanzado el equilibrio entre las
sustancias participantes en la reacción, se determina la actividad
de la enzima remanente después de la adición del sustrato
péptido-p-nitroanilida
tos-Gly-Pro-Arg-pNA
y se observa la escisión del último a 405 nm durante 3 min.
Alternativamente, puede determinarse también la actividad
enzimática remanente utilizando sustratos fluorógenos. Las
constantes de disociación aparentes K_{iapp} (es decir, en
presencia de sustrato) se determinan subsiguientemente por
adaptación de las tasas de enzima a la ecuación general para
inhibidores reversibles (Morrison JF, Kinetics of the reversible
inhibition of enzyme-catalysed reactions by
tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta
185, 269-286, 1969) utilizando regresión no
lineal:
V_{1} y V_{0} son las velocidades en
presencia y ausencia, respectivamente, del inhibidor, y E_{t} y
I_{t} son las concentraciones de triptasa e inhibidor,
respectivamente.
Las constantes de disociación aparentes
determinadas para los compuestos de acuerdo con la invención se
muestran a continuación en la Tabla A, donde los números de los
compuestos corresponden a los números de los compuestos en los
ejemplos.
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula I
en la
cual
- M
- es un componente básico central seleccionado del grupo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R1
- es carboxilo, alcoxicarbonilo 1-4C o hidroxi-alquilo 1-4C,
- R2
- se selecciona del grupo constituido por
- \quad
- en donde R21 es alquilo 1-4C,
- R3
- es hidrógeno, alquilo 1-4C o alquilcarbonilo 1-4C,
- D1
- es un enlace o -CH_{2}O-,
- D2
- es un enlace o -O-CH_{2}- y
- n
- es 1 ó 2,
- A1
- es -O-B1-A3-, -A5-B1-O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-,
- A2
- es -O-B2-A4-, -A6-B2-O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-,
A3 y A4 son idénticos o diferentes
y son -C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-C(O)-,
-O-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-O-,
-NH-C(O)-NH- o
-O-C(O)-O-,
A5 y A6 son idénticos o diferentes
y son -C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-C(O)-,
-O-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-O-,
-NH-C(O)-NH- o
-O-C(O)-O-,
B1 y B2 son idénticos o diferentes
y son alquileno
1-4C,
- K1
- es -B3-X1, -B3-Y1 o -B3-Z1-B5-X1,
- K2
- es B4-X2, -B4-Y2, o -B4-Z2-B6-X2,
B3 y B4 son idénticos o diferentes
y son un enlace o alquileno
1-4C,
B5 y B6 son idénticos o diferentes
y son un enlace o alquileno
1-2C,
X1 y X2 son idénticos o diferentes
y son amino, aminocarbonilo o
amidino,
Y1 e Y2 son
imidazol-1-ilo,
Z1 y Z2 son idénticos o diferentes
y son 5,2-piridinileno,
6-metil-5,2-piridinileno,
4,1-piperidinileno,
3,6-indazolileno, 3,6-indolileno,
1,3-fenileno, 1,4-fenileno,
1,3-ciclohexileno o
1,4-ciclohexileno,
y donde en la ruta directa entre
los átomos de nitrógeno terminales tienen que estar presentes 20 a
35 enlaces, y las sales de este compuesto y los N-óxidos de los
heteroarilos, heteroarilenos y heterocicloalquilenos nitrogenados y
sus sales, con exclusión de todos aquellos compuestos en los cuales
una o más de las variables B3, B4, B5 y B6 pueden tener el
significado de un enlace, que dé como resultado la unión directa de
dos
heteroátomos.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en la cual
- M
- es un componente básico central seleccionado del grupo siguiente
donde
- R1
- es carboxilo, alcoxicarbonilo 1-4C o hidroxi-alquilo 1-4C,
- R2
- se selecciona del grupo constituido por
en donde R21 es alquilo
1-4C,
- D1
- es un enlace o -CH_{2}-O-,
- D2
- es un enlace o -O-CH_{2}- y
\global\parskip0.990000\baselineskip
- n
- es 1 ó 2,
- A1
- es -O-B1-A3-, -A5-B1-O-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-,
- A2
- es -O-B2-A4-, -A6-B2-O-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- o -O-C(O)-O-,
A3 y A4 son idénticos o diferentes
y son -C(O)-NH-,
-NH-C(O)-,
-O-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-O-,
-NH-C(O)-NH- o
-O-C(O)-O-,
A5 y A6 son idénticos o diferentes
y son -NH-C(O)-,
-O-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-O-,
-NH-C(O)-NH- o
-O-C(O)-O-,
-O-C(O)-O-,
B1 y B2 son idénticos o diferentes
y son alquileno
1-2C,
- K1
- es -B3-Z1-B5-X1,
- K2
- es -B4-Z2-B6-X2,
B3 y B4 son idénticos o diferentes
y son un enlace o alquileno
1-2C,
B5 y B6 son idénticos o diferentes
y son un enlace o alquileno
1-2C,
X1 y X2 son idénticos o diferentes
y son amino o
amidino,
Z1 y Z2 son idénticos o diferentes
y son 1,3-fenileno, 1,4-fenileno,
1,3-ciclohexileno o
1,4-ciclo-hexileno,
y donde en la ruta directa entre
los átomos de nitrógeno terminales tienen que estar presentes 20 a
35 enlaces, y las sales de este compuesto, los N-óxidos de las
piridinas y sus
sales.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en el cual
- M
- es un componente básico central seleccionado del grupo siguiente
donde
- R1
- es carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o hidroximetilo,
- n
- es 1 ó 2,
- A1
- es -O-C(O)-NH-,
- A2
- es -O-C(O)-NH-,
- K1
- es -B3-Z1-B5-X1,
- K2
- es -B4-Z2-B6-X2,
B3 y B4 son idénticos y son
metileno,
B5 y B6 son idénticos y son
metileno,
X1 y X2 son idénticos y son
amino,
Z1 y Z2 son idénticos o diferentes
y son 1,3-fenileno o
1,4-fenileno,
y las sales de este
compuesto.
\global\parskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1 que tiene el nombre químico
- \quad
- 3,5-bis-[3-(4-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]-1-hidroximetilbenceno;
- \quad
- 3,5-bis-[3-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoato de metilo;
- \quad
- ácido 3,5-bis-[3-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoico;
- \quad
- 3,5-bis-[3-(4-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoato de metilo;
- \quad
- ácido 3,5-bis-[3-(4-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoico;
- \quad
- 2,5-bis-[3-(3-aminonometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoato de metilo;
- \quad
- ácido 2,5-bis-[3-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)prop-1-inil]benzoico;
- \quad
- 2,5-bis-[3-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)-prop-1-inil]tereftalato de dimetilo;
- \quad
- 2,5-bis-[4-(3-aminometilbencilaminocarboniloxi)but-2-inil-1-oxi]tereftalato de dietilo;
y las sales de este compuesto.
5. un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, en donde en la ruta directa entre los
átomos de nitrógeno terminales están presentes 24 a 29 enlaces.
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3 que tiene un peso
molecular inferior a 600 g/mol.
7. Un medicamento que comprende uno o más
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 junto
con adyuvantes y/o excipientes habituales.
8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1 para tratamiento de enfermedades.
9. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1, para preparar medicamentos para el
tratamiento de trastornos respiratorios.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01104092 | 2001-02-21 | ||
| EP01104092 | 2001-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2287268T3 true ES2287268T3 (es) | 2007-12-16 |
Family
ID=8176546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02722086T Expired - Lifetime ES2287268T3 (es) | 2001-02-21 | 2002-02-16 | Inhibidores de triptasa. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7101911B2 (es) |
| EP (1) | EP1363874B1 (es) |
| JP (1) | JP2004518735A (es) |
| AT (1) | ATE364037T1 (es) |
| AU (1) | AU2002253026B2 (es) |
| CA (1) | CA2438711A1 (es) |
| DE (1) | DE60220504T2 (es) |
| ES (1) | ES2287268T3 (es) |
| WO (1) | WO2002066420A2 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002314165B2 (en) | 2001-06-19 | 2008-02-21 | Altana Pharma Ag | Tryptase inhibitors |
| US20090069448A1 (en) | 2005-05-09 | 2009-03-12 | Akikazu Matsumoto | Degradable polymer and process for production thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0763016B1 (en) | 1994-06-01 | 2000-01-26 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating mast-cell mediated conditions |
| JPH10506390A (ja) | 1994-09-23 | 1998-06-23 | アリス ファーマシューティカル コーポレイション | マスト細胞炎症症状を処置するための組成物及び方法 |
| HUP0003267A3 (en) * | 1996-07-30 | 2002-02-28 | Arris Pharmaceutical Corp San | Heteroaryl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| AU8997498A (en) | 1997-09-05 | 1999-03-29 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Tryptase inhibitor |
| EP1030844A1 (en) | 1997-11-10 | 2000-08-30 | Array Biopharma Inc. | Compounds which inhibit tryptase activity |
| US6221914B1 (en) | 1997-11-10 | 2001-04-24 | Array Biopharma Inc. | Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity |
| US6613769B1 (en) | 1998-02-06 | 2003-09-02 | Max-Planck-Gesellschaft zur Föderung der Wissenschaften. e.V. | Tryptase inhibitors |
| WO1999040083A2 (de) | 1998-02-06 | 1999-08-12 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Bifunktionelle tryptase-inhibitoren |
| EP1115731A2 (de) | 1998-09-04 | 2001-07-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue pyranosen |
| CN1378538A (zh) | 1999-08-10 | 2002-11-06 | 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 | 二氮芳辛－二酮衍生物及其作为类胰蛋白酶抑制剂的应用 |
| DE19937721A1 (de) | 1999-08-10 | 2001-02-15 | Max Planck Gesellschaft | Neue Diketopiperazine |
| JP2003509417A (ja) | 1999-09-14 | 2003-03-11 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | トリプターゼインヒビター |
| WO2001046168A1 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tryptase inhibitors |
| US6815557B2 (en) | 1999-12-20 | 2004-11-09 | Altana Pharma Ag | Tryptase inhibitors |
-
2002
- 2002-02-16 AT AT02722086T patent/ATE364037T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-16 CA CA002438711A patent/CA2438711A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-16 WO PCT/EP2002/001663 patent/WO2002066420A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-16 EP EP02722086A patent/EP1363874B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-16 ES ES02722086T patent/ES2287268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-16 DE DE60220504T patent/DE60220504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-16 US US10/467,272 patent/US7101911B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-16 JP JP2002565938A patent/JP2004518735A/ja active Pending
- 2002-02-16 AU AU2002253026A patent/AU2002253026B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2438711A1 (en) | 2002-08-29 |
| AU2002253026B2 (en) | 2007-08-09 |
| WO2002066420A3 (en) | 2003-02-27 |
| EP1363874A2 (en) | 2003-11-26 |
| WO2002066420A2 (en) | 2002-08-29 |
| US7101911B2 (en) | 2006-09-05 |
| DE60220504D1 (en) | 2007-07-19 |
| EP1363874B1 (en) | 2007-06-06 |
| US20040087791A1 (en) | 2004-05-06 |
| DE60220504T2 (de) | 2008-02-14 |
| JP2004518735A (ja) | 2004-06-24 |
| ATE364037T1 (de) | 2007-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2222259T3 (es) | Inhibidores de triptasa. | |
| ES2230155T3 (es) | Derivados de diazocin-diona y su uso como inhibidores de triptasa. | |
| ES2287268T3 (es) | Inhibidores de triptasa. | |
| ES2222270T3 (es) | Inhibidores de triptasa. | |
| ES2278928T3 (es) | Inhibidores de triptasa. | |
| ES2278913T3 (es) | Agentes inhibidores de triptasas. | |
| AU2002253026A1 (en) | Tryptase inhibitors | |
| ES2225758T3 (es) | Derivdos de diazocina y su uso como agentes inhibidores de la triptasa. | |
| AU2002253035A1 (en) | Tryptase inhibitors | |
| US20040087792A1 (en) | Tryptase-inhibitors | |
| WO2002074732A2 (en) | Tryptase-inhibitors | |
| AU2002254941A1 (en) | Tryptase-inhibitors |