JP2003518108A - ニューロキニン・アンタゴニストとしてのα−アリールエチルピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ニュウロキニン・レセプター・アンタゴニストとして有用な新しいα−アリールエチルピペラジン誘導体に関する。本発明はまた、上記α−アリールエチルピペラジン誘導体を調製するプロセス、及び患者における病理的なレベルのサブスタンスＰに関連した症状の予防及び／又は治療のためのそれらの利用、及びそれらを含む製薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ニューロキニン・レセプター・アンタゴニスト（ＮＫ₁アンタゴニ
スト）として有用な新しいα−アリールエチルピペラジン誘導体に関する。本発
明はまた、上記α−アリールエチルピペラジン誘導体を調製するプロセス、患者
における病理的なレベルのサブスタンスＰに関連した症状の予防及び／又は治療
のためのそれらの利用、及びそれらを含む製薬組成物、に関する。

【０００２】 ニューロキニン（ＮＫｓ又はタキキニンとも呼ばれる）は、求心性感覚ニュー
ロンから放出される小さなペプチドの一族であり、共通のカルボキシ末端領域Ｐ
ｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂を共有している；哺乳類では、その
主要メンバーは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ、サブス
タンスＫとも呼ばれる）、及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメジンＫと
も呼ばれる）であり、これらは神経伝達物質及び神経修飾物質として働く（C.A.
Maggi, R. Patacchini, P. Rovero, A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol. (1
993) 13, 23-93）。これら三つのタイプのニューロキニンはその作用能が異なる
；それらの内生的なアゴニスト効果は特異的なレセプター（受容体）を介して生
ずる。三つのタイプのニューロキニン・レセプターが同定されている；すなわち
、ＮＫ₁（ＳＰ−優先）、ＮＫ₂（ＮＫＡ−優先）、及びＮＫ₃（ＮＫＢ−優先）
、であり、これらは広く中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系に分布している（
E. Burcher, C. J. Mussap, J. A. Stephenson, Tachykinin Receptors, Ed. B
uck SH, Humana Press, Totowa, N. J. (1994), 125-163; J. E. Maggio, P. W.
Mantyh, L. L. Iversen, ibid, 1-38）。

【０００３】 ニューロキニンは、神経修飾、血漿タンパク質の溢出、マスト細胞の脱顆粒化
、及び分裂促進効果、など多くの生理的及び病理的プロセスに関与すると報告さ
れている（C.A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero, A. Giachetti, J. Auton.
Pharmacol. (1993) 13, 23-93）。末梢神経系においては、感覚神経の末梢終端
から放出されるニューロキニンが神経原性炎症という現象を引き起こすというこ
とを示唆する証拠がある。ＣＮＳ内では、ＳＰは脳幹及び脊髄背角の一次感覚ニ
ューロンの中枢終端への痛覚刺激に関与する無髄Ｃ−繊維からの入力の神経修飾
物質として働いている可能性があり、苦痛の治療における、特に偏頭痛の治療に
おける、ＮＫ₁レセプター・アンタゴニスト（拮抗阻害因子）としての臨床的な
有用性が示唆されている（S. M. Moussaoui et al., Eur. J. Pharmacol. (1993
) 238, 421-4; F. M. Curtler et al., Neuroscience (1995) 64, 741-50）。
ＳＰを含む求心性神経繊維はまた、孤束核という嘔吐のコントロールに関与する
脳の領域を神経支配しており、制吐薬としてのＮＫ₁レセプター・アンタゴニス
トの利用も示唆されている（F. D. Tattersall, W. Rycroft, R. G. Hill, R. J
. Hargreaves, Neuropharmacology (1994) 33, 259-60; J. W. Watson, S. F.
Gonsalves, A. A. Fossa et al., Br. J Pharmacol. (1995) 115, 84-94）。肺
では、ニューロキニンが炎症プロセスの結果として放出され、ＮＫ₁レセプター
を介して血漿タンパク質の溢出、浮腫の形成、血流増加及び粘液の過剰分泌を引
き起こす（J. A. Lowe, Emerging Drugs (1996) 1-18）。したがって、選択的な
ＮＫ₁アンタゴニストは、肺疾患、特に喘息と気管支炎、の治療における一つの
可能性を示唆している。

【０００４】 また、アレルギー性鼻炎におけるＳＰの役割を裏付ける証拠もある。第一に、
アレルギー性鼻炎の患者では、鼻のＳＰの量が鼻アレルゲンの攻撃誘発の直後に
顕著に増加する。さらに、遅発性アレルギー反応の臨床的なピークでもＳＰレベ
ルが上昇する（B. L. Mosimann et al., J. Allergy Clin. Immunol. (1993) 92
, 95-104）。第二に、アレルギー性鼻炎では、鼻の内部のＳＰ攻撃誘発は血管拡
張、血漿の漏出、及び炎症細胞の漸増を誘発し（I. Fajac et al., Allergy (19
95) 50, 970- 5; A. Konn et al., Ann. Otol. Rhino. Laryngol. (1996) 105,
648-53）、鼻の分泌物中のＳＰ含有量の減少（長期の capcaisin 治療の後の）
はアレルギー性鼻炎の臨床的症状の減少と関連している（R. Zhang et al., Chu
ng Hua Erh Pi Yen Hou Ko Tsa Chih (1995) 30, 163-5）。第三に、ＳＰは、マ
スト細胞との相互作用によってヒトの鼻粘膜からの抗原に誘発されるメディエー
ター放出を増強する（C. R. Baumgarten C. R. et al., Peptides (1996) 17, 2
5-30）。

【０００５】 最初の有力な非ペプチドＮＫ₁レセプター・アンタゴニスト、すなわち、ＣＰ
−９６，３４５（R. M. Snider, S. J. W. Constantine, J. A. Lowe et al., S
cience (1991) 251, 435-7）及びＲＰ−６７，５８０（J. F. Peyronel, A. Tru
chon, C. Moutonnier, C. Garret, Bioorg. & Med. Chem. Lett. (1992) 2, 37
-40）は、１９９１−１９９２年に発見された。ＣＰ−９６，３４５は、ＮＫ₁レ
セプターに対してＮＫ₂及びＮＫ₃レセプターに比べて良い選択性を示したが、い
くつかのイオン・チャンネル、特にベラパミル−感受的Ｌ−タイプＣａ²⁺結合部
位（M. Caeser, G. R. Seabrook, J. A. Kemp, Br. J. Pharmacol. (1993) 109,
918-24）、に対する顕著な親和性を示した。このような性質は、心臓血管系へ
の副作用の可能性を示唆するものであり、治療という観点からは望ましくない。
この所見が、これらの化合物のそれ以上の臨床前研究及び臨床研究の打ち切りに
導いた。ＣＰ−９６，３４５に基づいた構造−活性関係（ＳＡＲ）の変更によっ
て別の臨床候補が得られた。例えば、ＣＰ−９９，９９４は良好なＮＫ₁選択性
を有し、ＣＰ−９６，３４５に比べてベラパミル−感受的Ｌ−タイプＣａ²⁺結合
部位との相互作用は小さくなるということが分かった（T. Rosen, T. F. Seegar
, S. McLean et al., J. Med. Chem. (1993) 36, 3197-3201）。これは、喘息に
関するフェーズII臨床試験で評価されたが、最初の試験は、多分バイオアベイラ
ビリティーの劣悪さのために不成功と報告された（J. A. Lowe, Emerging Drugs
(1996) 1-18; J. V. Fahy, H. F. Wong, P. Gepetti et al., Am. J. Respir.
Crit. Care Med. (1995) 152, 879-884）。

【０００６】 ＲＰ−６７，５８０について言うと、これはある程度のＮＫ₁親和性を示した
。ＳＡＲによる分子的な変更で改良された候補、例えばＲＰ−１００，８９３、
が得られた。これは偏頭痛の治療に関する臨床試験で評価された；しかし、経口
投与後の活性度は、多分脳への浸透が良くないため、プラシーボの活性度よりも
良くはなかったと報告された（C. J. Swain, R. J. Hargraves, Annual Reports
in Medicinal Chemistry, Vol. 31, Bristol, J. A. (Ed.) Academic Press: S
an Diego (1996) 111-120）。

【０００７】 これら最初の非ペプチド・ニューロキニン・アンタゴニストの望ましくない副
作用を考慮して、他の非ペプチドＮＫ₁アンタゴニストを見つけようとしていろ
いろなチームが精力的な研究を行った。

【０００８】 特に、特許出願ＷＯ９４／１４７６７及びＵＳ５６２４９４７は、タキキニン
の過剰、特にサブスタンスＰの過剰、によって特徴づけられる多様な臨床的状態
の治療に価値があるとされる芳香族化合物を開示しており、それらの化合物の一
つは（±）−１−［（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチルオキシ
］−２−Ｎ−モルフォリノ−２−フェニルエタンの塩化水素塩である。特許出願
ＤＥ１９５２０４９９は、置換されたピペラジン及びピペリジンをニューロキニ
ン・レセプター・アンタゴニストとしての性質をもつものとして開示している。
最も期待される候補として、この特許出願は、３，５−ビストリフルオロメチル
ベンジル−［２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−（２−フェニルエチル
）−ピペラジン−１−ｙｌ）−エチル］−アミン、３，５−ビストリフルオロメ
チルベンジル−［２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘプチルピ
ペラジン−１−ｙｌ）−エチル］−アミン、及び３，５−ビストリフルオロメチ
ルベンジル−［２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−ピペリジン−１−ｙ
ｌ）−ピペリジン−１−ｙｌ）−エチル］−アミン、を開示している。

【０００９】 我々はこのたび、Ｃａ２＋イオン・チャンネルに対する親和性がないか又は低
く、経口的なバイオアベイラビリティーが優れ作用持続時間も長い、他の非ペプ
チド選択的ＮＫ₁レセプター・アンタゴニストを見つけた。これらの化合物は、
患者の病理的なレベルのサブスタンスＰに結びついた症状の予防及び／又は治療
に役立つ性質を示す。

【００１０】 したがって、本発明は次の化学式Ｉで表される新しいα−アリールエチルピペ
ラジン誘導体に関する、すなわち、

【００１１】

【化１９】

【００１２】 ここで −ＺはＯ又はＳを表し； −ｎ’は１又は２を表し； −Ｒ²は水素原子又はメチル基を表し； −Ｗは （ｉ）ＣＯＯＨ、２−フェニル酢酸又は２−フェニル酢酸アルキル基、で置
換されたシクロヘキシル基、 （ii）次の化学式の基

【００１３】

【化２０】

【００１４】 ここでｒは１，２，又は３を表し、ＱはＯＨ又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃
を表す、又は （iii）化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m の基、ここで −Ｒ¹は、ＣＮ、ＣＯＮＲⁱＲⁱⁱ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ
、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂アルキル、ＣＯＮＨＳＯ₂アルキル、ＣＯＮＨＳＯ₂フェニ
ル、ＣＯＮＨＳＯ₂トリル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ（
ＯＲⁱⁱⁱ）（ＯＲ^iv）基、置換基がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、又はＯＣＨ₃から
選択されるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基、ヘテロアリール、テトラ
ゾール、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ、Ｓ−ジオキシド、フ
タルイミド基又は次の化学式のトリアゾロン

【００１５】

【化２１】

【００１６】 を表し、ここでＲⁱ、Ｒⁱⁱ、 Ｒⁱⁱⁱ、及びＲ^ivは独立に水素原子又は
アルキル基を表す； −Ｘは、単結合、酸素原子又はメチレン基を表し； −ｍは、１又は２を表す、ただし、ＸがＯであるときはｍは１ではない
； −ｎは、０，１，又は２を表す、ただし、ＸがＯであり、Ｒ１がＯＨで
あるときはＮは０又は１ではない； −Ａｒ¹は、フェニル、アリール、ヘテロアリール、又は置換基がハロゲン原
子、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＳＣＨ₃、ＣＮ
、ＮＯ₂，ＣＯＮＨ₂，ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、又はアミノ基から選択される
モノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基、又は置換基がハロゲン原子であるモ
ノ−置換ヘテロアリール基、を表し； −Ａｒ²は、次の化学式の置換フェニル基を表し

【００１７】

【化２２】

【００１８】 ここで −Ｒ³は、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル
、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯアルキル、又はＣＯＮＨ₂基を表し； −Ｒ⁴は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、又はアルキル基を表し
； −ｐ及びｑは、独立に、０，１，２又は３を表す； 又は次の化学式の基を表し

【００１９】

【化２３】

【００２０】 ここで、Ｒ⁵は、ハロゲン原子を表す； かつ、全てのアルキル及びアルコキシ基は線状又は分枝状であって１乃至４個
の炭素原子を有する化学式Ｉで表されるα−アリールエチルピペラジン誘導体、 ならびに、非毒性の製薬的に許容されるその塩、個々の光学異性体、個々の
ジアステレオ異性体、又はプロドラッグ、に関する。

【００２１】 本発明はまた、次の化学式IIで表される新しいα−アリールエチルピペラジン
誘導体に関する、すなわち、

【００２２】

【化２４】

【００２３】 ここで −ＺはＯ又はＳを表し； −ｎ’は１又は２を表し； −Ｒ²は水素原子又はメチル基を表し； −Ａｒ¹は、フェニル、アリール、ヘテロアリール、又は置換基がハロゲン原
子、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＳＣＨ₃、ＣＮ
、ＮＯ₂，ＣＯＮＨ₂，ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、又はアミノ基から選択される
モノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基、又は置換基がハロゲン原子であるモ
ノ−置換ヘテロアリール基、を表し； −Ａｒ²は、次の化学式の置換フェニル基を表し

【００２４】

【化２５】

【００２５】 ここで −Ｒ₃は、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル
、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯアルキル、又はＣＯＮＨ₂基を表し； −Ｒ⁴は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、又はアルキル基を表し
； −ｐ及びｑは、独立に、０，１，２又は３を表す、ただし、Ａｒ１がフ
ッ素原子でパラ置換されたフェニルであるとき、ｐは０でなく、ｑは０でない； 又は、次の化学式の基を表し

【００２６】

【化２６】

【００２７】 ここでＲ⁵は、ハロゲン原子を表す； かつ、全てのアルキル及びアルコキシ基は線状又は分枝状でありって１乃至
４個の炭素原子を有する化学式IIで表されるα−アリールエチルピペラジン誘導
体； ならびに、その非毒性の製薬的に許容される塩、個々の光学異性体、又は個々
のジアステレオ異性体に関する。

【００２８】 本明細書で用いられるハロゲン原子という表現は、フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素原子を含む。

【００２９】 本明細書で用いられるアリールという表現は、１−ナフチル又は２−ナフチル
基を含む。

【００３０】 本明細書で用いられるヘテロアリールという表現は、ピリジン、キノリン、イ
ソキノリン、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、又はイン
ドールを含む。

【００３１】 本発明による好ましい化合物は次の化学式Ｉ’で表されるα−アリールエチル
ピペラジン誘導体、すなわち、

【００３２】

【化２７】

【００３３】 ここで −Ｚは、酸素原子を表し； −ｎ’は、１を表し； −Ｒ²は、水素原子又はメチル基を表し； −Ｗは、 （ｉ）ＣＯＯＨで置換されたシクロヘキシル基、又は （ii）化学式がＲ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−の基、ここで −Ｒ¹は、ＣＮ、ＣＯＮＨＳＯ₂アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、
ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）₂、ＣＯＯＨでモノ−置換されたフェニル基、テトラゾー
ル基、又は次の化学式のトリアゾロン

【００３４】

【化２８】

【００３５】 −Ｘは、単結合、酸素原子又はメチレン基を表し； −ｍは、１又は２を表す、ただし、Ｘが酸素原子であるときはｍは１で
はない； −ｎは、０，１，又は２を表す、ただし、Ｘが酸素原子であり、Ｒ¹が
ＯＨであるときはｎは０又は１ではない； −Ａｒ¹は、フェニル、置換基がハロゲン原子、アルキル基、ＣＮ、又はＮＯ₂ ，から選択されるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基を表し； −Ａｒ²は、次の化学式の置換アリール基を表し

【００３６】

【化２９】

【００３７】 ここで −Ｒ³は、ハロゲン原子、又はトリフルオロメチル基を表し； −ｐは、０，１，２又は３を表す； かつ、アルキル基が線状又は分枝状であって１乃至４個の炭素原子を有する化
学式Ｉ’で表されるα−アリールエチルピペラジン誘導体、 ならびに、その非毒性の製薬的に許容される塩、個々の光学異性体、個々のジア
ステレオ異性体、又はプロドラッグ、である。

【００３８】 本発明による特に好ましい化合物は： −［２−（４−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル
）−エトキシ］−１−フェニル−エチル｝−ピペラジン−１−ｙｌ）−エトキシ
］−酢酸； −（４−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エ
トキシ］−１−フェニル−エチル｝−ピペラジン−１−ｙｌ）−酢酸； −４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−シクロヘキサンカルボン
酸； −６−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ヘキサン酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−アセトニトリル； −３−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−プロパン−１−スルホン
酸； −５−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ペンタン酸； −（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ
）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エトキシ）−酢酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ
｝−酢酸； −４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌメチル｝−安息香酸； −｛４−［２−（３，５−ジブロモ−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチ
ル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
−パラ−トリル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ
）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エチル）−ホスホン酸 −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢
酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −Ｎ−［（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル
オキシ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝
−エトキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド； −｛４−［２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチ
ル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −５−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌメチル｝−２，４−ジヒドロ
−［１，２，４］トリアゾル−３−ｏｎｅ； −１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−
フェニル−エチル］−４−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌ）−ブチル］−
ピペラジン； −１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−
フェニル−エチル］−４−［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメトキシ）−エ
チル］−ピペラジン； −１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−
（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−
ｙｌ）−ブチル］−ピペラジン； −１−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エト
キシ］−１−フェニル−エチル｝−４−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌ）
−ブチル］−ピペラジン； −１−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エト
キシ］−１−フェニル−エチル｝−４−［５−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌ）
−ペンチル］−ピペラジン； −（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ
）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エトキシ）−酢酸イソ
ブチル・エステル； −３−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌメチル｝−安息香酸； −４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酪酸； ならびに、その非毒性の製薬的に許容される塩、個々の光学異性体、又は個々の
ジアステレオ異性体、である。

【００３９】 本発明はまた、化学式Ｉのα−アリールエチルピペラジン誘導体の非毒性の製
薬的に許容される塩に関する。このような製薬的に許容される塩は、化学式Ｉの
α−アリールエチルピペラジン誘導体の非毒性の製薬的に許容される酸付加塩を
含む。例としては、鉱酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
、の塩、及び有機酸、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、
及びマレイン酸、の塩があげられる。これらの塩の無水化物及び水和物も本発明
に包含される。

【００４０】 化学式Ｉの化合物が酸成分を含む場合、化学式Ｉの化合物の製薬的に許容され
る塩はまた、金属塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム、カリウムなど）及び
アルカリ土類金属塩（カルシウム又はマグネシウム塩など）を含む。

【００４１】 分子が一つ以上の非対称炭素原子を含む場合、化学式Ｉの化合物は、ラセミ混
合物の形、又はその一つの個別鏡像異性体という形、又はその一つの個別ジアス
テレオ異性体という形、をとる。これらの個別鏡像異性体及びジアステレオ異性
体及びそれらの混合物は、全て本発明の範囲に包含されることは言うまでもない
。

【００４２】 本発明で用いられる場合、プロドラッグという用語は、生体内で急速に一般化
学式Ｉの化合物に変換される化合物を指す（詳しい議論は、T. Higuchi and V.
Stella, “新しい送出システムとしてのプロドラッグ”, Vol. 14, A. C. S. Sy
mposium Series, 及び 薬剤設計におけるバイオリバージブル・キャリア, ed. E
dward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
1987, を見よ）。

【００４３】 化学式Ｉのα−アリールエチルピペラジン誘導体は、以下のプロセスのいずれ
かによって調製できる： （ａ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹ が、フェニル、アリール、又はヘテロアリール
基、又は置換基がハロゲン原子、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、
ＳＣＨ₃、又はＮＯ₂，から選択されるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基
、又は置換基がハロゲン原子であるモノ−置換ヘテロアリール基、を表し、Ａｒ ² 、Ｚ、Ｒ２，及びｎ’が上で一般化学式Ｉにおいて与えられたと同じ意味を有
する場合、そして、さらに、 （ａ．１）化学式Ｉにおいて、Ｗが （ｉ）アルキル２−フェニル酢酸基、 （ii）次の化学式の基

【００４４】

【化３０】

【００４５】 ここでｒは１，２，又は３を表し、ＱはＯＨを表す、又は （iii）化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m の基、ここで −Ｒ¹は、ＣＮ、ＣＯＮＲⁱＲⁱⁱ、ＣＯＯアルキル、ＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、又
はＰＯ（ＯＲⁱⁱⁱ）（ＯＲ^iv）基、置換基がＣＯＯアルキル、又はＯＣＨ₃である
モノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基、ピリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、チオモルホリン−（Ｓ、Ｓ）−ジオキシド、フタルイミド基を表し、ここ
でＲⁱとＲⁱⁱは水素原子を表し、ＲⁱⁱⁱとＲ^ivはアルキル基を表し、ｎ、ｍ及びＸ
は上で一般化学式Ｉにおいて与えられたと同じ意味を有する； を表す場合、 化学式IIのα−アリールエチルピペラジンを次の式によって化学式III の
化合物と反応させる

【００４６】

【化３１】

【００４７】 ここで、Ａｒ¹，Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²、ｎ’及びＷは上で述べたような意味を
有しＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素、又はヨウ素原子を表す。

【００４８】 この反応自体は公知であり、一般に不活性溶媒中で、例えば、トルエン、
ジメチルホルムアミド、アルコール、又はジクロロエタンの中で、酸アクセプタ
ー、例えばトリエチルアミンなどの第三級有機塩基、又は炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は重炭酸カリウムなどの無機塩基、の存在下で
行われる。 （ａ．２）化学式Ｉにおいて、Ｗが （ｉ）２−フェニル酢酸、又は （ii）化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m の基、ここで Ｒ¹は、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＥｔ）
、ＰＯ（ＯＨ）₂、又は置換基がＣＯＯＨであるモノ−、ジ−、又はトリ−置換
フェニル基、ｎ、ｍ、及びＸは上で一般化学式Ｉで与えられたと同じ意味を有す
る、 を表す場合、対応する化学式Ｉの化合物において、Ｗが （ｉ）２−フェニル酢酸、又は （ii）化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m の基、ここでＲ¹は、
ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＥｔ）、ＰＯ（ＯＨ）₂、
又は置換基がＣＯＯＨであるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基、ｎ、ｍ
、及びＸは上で一般化学式Ｉで与えられたと同じ意味を有する、 である化学式Ｉの化合物が、酸又は塩基によって水性、アルコール性又は水
−アルコール性媒質中で加水分解される。 （ａ．３）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
の基であって、ｎ、ｍ、及びＸは上で一般化学式Ｉで与えられたと同じ意味を有
し、かつ ａ．３．１．Ｒ¹がＣＮである場合、対応する化学式Ｉの化合物でＲ¹がＣＯ
ＮＨ₂であるものが脱水される； ａ．３．２．Ｒ¹がＣＯＮＨ₂である場合、対応する化学式Ｉの化合物でＲ¹
がＣＯＯアルキルであるものがアンモノリシスされる； ａ．３．３．Ｒ¹がＣＯＯアルキルであるか又はＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯアルキ
ルである場合、対応する化学式Ｉの化合物でＲ¹がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＣＨ₂Ｃ
ＯＯＨであるものがエステル化される； ａ．３．４．Ｒ¹がＣＯＮＲⁱＲⁱⁱであり、Ｒⁱ及びＲⁱⁱが独立に水素原子又
はアルキル基を表し、Ｒⁱ又はＲⁱⁱの少なくとも一方がアルキル基である場合、
対応する化学式Ｉの化合物でＲ¹がＣＯＯＨ又はＣＯＯアルキルであるものがア
ミノリシスされる； これらの変換は当業者に公知のどんな適当な条件の下で行うこともできる
。 （ａ．４）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
の基であってＲ¹が次の化学式のトリアゾロンを表し

【００４９】

【化３２】

【００５０】 ｎ、ｍ及びＸは一般化学式Ｉにおけると同じ意味を有する場合、次の化学
式IIのα−アリールエチルピペラジン

【００５１】

【化３３】

【００５２】 ただし、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²及びｎ’は上で述べたと同じ意味を有す
る、を加熱下で次の化学式ＸIXの（クロロメチル）アミドラゾンと反応させる

【００５３】

【化３４】

【００５４】 ここで、ｎ、ｍ及びＸは上で述べたと同じ意味を有する。この反応は、La
dduwahetty T et al., J. Med. Chem. (1996), 39, 2907-2914, に記述されてい
る方法に従って行うことができる。 （ａ．５）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
の基であってＲ¹がテトラゾールであり、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化学式Ｉにお
いて述べたと同じ意味を有する場合、対応する化学式Ｉの化合物であってＲ¹が
ＣＮであるものを、ジブチルチン・オキシドの存在下で、アジドトリメチルシラ
ンと反応させる。

【００５５】 この変換は、Wittenberger S. et al., J. Org. Chem. (1993), 58, 4139
-4141 , 又はOwens A. P. et al., Bioorg. Med. Chem. Letters (1998), 8, 51
-56, に記述されている手順に従って行うことができる。 （ａ．６）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
の基であってＲ¹がＣＯＮＨＳＯ₂アルキル、ＣＯＮＨＳＯ₂フェニル、又はＣＯ
ＮＨＳＯ₂トリル、であり、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化学式Ｉにおいて述べたと
同じ意味を有する場合、対応する化学式Ｉの化合物であってＲ¹がＣＯＯＨであ
るものを、化学式Ｒ^V−ＳＯ₂−ＮＨ₂のスルホンアミドであって Ｒ^Vがアルキル
、フェニル、又は４−メチルフェニル基であるものと反応させる。この反応は、
通常のペプチド合成条件の下で、例えば、“Principle of Organic Synthesis”
Vol. 16, M. Bodansky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York Tokyo
1984, に記述されているような条件の下で行うことができる。 （ａ．７）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
の基であってＲ¹がＣＯＮＨＳＯ₂アルキル、ＣＯＮＨＳＯ₂フェニル、又はＣＯ
ＮＨＳＯ₂トリルであり、ｎ＝０、Ｘ＝Ｏ、そしてｍ＝２である場合、対応する
化学式Ｉのα−アリールエチルピペラジンであってＲ¹がＨＯ−（ＣＨ₂）ｍであ
るものを、化学式Ｒ−ＳＯ₂−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであって Ｒがアルキル、フェニル、又
は４−メチルフェニル基であるものと反応させる。

【００５６】 この反応は、例えば、Friesen R. W. and Phipps L. G., Synlett (1991)
, 420-422, に記述されている条件の下で行うことができる。 （ａ．８）化学式Ｉにおいて、Ｗが次の化学式の基であり

【００５７】

【化３５】

【００５８】 ここでＱ＝ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ₃である場合、対応する化学式Ｉの化合物で
あってＱがＯＨであるものを、酸の存在下でアセトニトリルと反応させる。この
反応に用いられる条件は、例えば、ヨーロッパ特許出願４７４，５６１（ページ
３７）に開示されているようなものである。

【００５９】 化学式ＩでＱ＝ＯＨである出発化合物は、上述の方法ａ．１によって得る
ことができる。 （ａ．９）化学式Ｉにおいて、ＷがＣＯＯＨで置換されたシクロヘキシル基であ
る場合、対応する化学式Ｉの化合物であってＷがＣＯＯアルキルで置換されたシ
クロヘキシル基であるものを、酸又は塩基の存在下で、水性、アルコール性、又
は水−アルコール性媒質中で加水分解させる。化学式Ｉの化合物であってＷがＣ
ＯＯアルキルで置換されたシクロヘキシル基である出発化合物は、次式に従った
化学式ＸＸVII のシクロヘキサノンの化学式IIによる還元的なアミノ化によって
得られる

【００６０】

【化３６】

【００６１】 これらの化学式で、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²、及びｎ’は上で述べたと同
じ意味を有する。この反応は、例えば、Maryanoff B. E. et al., J. Med. Chem
. (1981), 24(1), 79-88, に示されている手順に従って行うことができる。 （ａ．１０）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
の基であってＲ¹がＣＯＮＨＯＨを表し、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化学式Ｉに
おいて述べたと同じ意味を有する場合、対応する化学式Ｉの化合物であってＲ¹
がＣＯＯＨであるものを、化学式ＸＸIXの化合物

【００６２】

【化３７】

【００６３】 と結合させた後、トリフルオロ酢酸で処理する。

【００６４】 この反応は、Barlaam B. et al., Tetrahedron Lett. (1998), 39, 7865-
7868, に示された手順に従って行うことができる。 （ｂ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＣＯＯＣＨ₃であるモノ−、ジ−、又
はトリ−置換フェニル基であり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²，及びｎ’が上で一般化学式Ｉ
において与えられたと同じ意味を有し、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（Ｃ
Ｈ₂）_m−の基であってＲ¹がＣＯＯアルキルであり、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化
学式Ｉにおいて述べたと同じ意味を有する場合、対応する化学式Ｉの化合物にお
いてＡｒ¹が置換基が臭素原子であるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基
である化学式Ｉの化合物が、メタノール中でパラジューム（II）酢酸、１，３−
ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンとトリエチルアミンの存在下で一酸化炭
素処理によってメトキシカルボニル化される（詳細な条件については、Lin C. -
H. et al., J. Med. Chem. (1993), 36, 2208-2218, を見よ）。 （ｃ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＣＮであるモノ−、ジ−、又はトリ
−置換フェニル基であり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²，及びｎ’が上で一般化学式Ｉにおい
て与えられたと同じ意味を有し、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
−の基であってＲ¹がＣＯＯアルキルであり、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化学式Ｉ
において述べたと同じ意味を有する場合、対応する化学式Ｉの化合物においてＡ
ｒ¹が置換基が臭素原子であるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基である
化学式Ｉの化合物を、シアン化亜鉛と反応させる（詳細な条件については、Tsch
aen D. M. et al., J. Org. Chem. (1995), 60, 4324-4330, を見よ）。 （ｄ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ₂であるモノ−
、ジ−、又はトリ−置換フェニル基でり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²，及びｎ’が上で一般
化学式Ｉにおいて与えられたと同じ意味を有する場合、対応する化学式Ｉの化合
物においてＡｒ¹が置換基がＣＯＯアルキルであるモノ−、ジ−、又はトリ−置
換フェニル基である化学式Ｉの化合物を加水分解又はアンモノリシスする；オプ
ションとして、この変換は化学式Ｉの化合物の別のＣＯＯアルキル基の加水分解
又はアンモノリシスと同時に起こってもよい； （ｅ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＣＯＯＨであるモノ−、ジ−、又は
トリ−置換フェニル基であり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²，及びｎ’が上で一般化学式Ｉに
おいて与えられたと同じ意味を有する場合、対応する化学式Ｉの化合物において
Ａｒ¹が置換基がＣＮであるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基である化
学式Ｉの化合物を加水分解する；オプションとして、この変換は化学式Ｉの化合
物の別のＣＮ基の加水分解と同時に行われてもよい。 （ｆ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＣＮであるモノ−、ジ−、又はトリ
−置換フェニル基であり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²，及びｎ’が上で一般化学式Ｉにおい
て与えられたと同じ意味を有し、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
−の基であってＲ¹がＣＯＯＨを表し、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化学式Ｉにおい
て述べたと同じ意味を有する場合、対応する化学式Ｉの化合物においてＲ¹がＣ
ＯＯアルキルである化学式Ｉの化合物を（ａ．２）で述べたように加水分解する
。 （ｇ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＮＨ₂であるモノ−、ジ−、又はトリ
−置換フェニル基であり、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−の基
であってＲ¹がＣＯＯＨ又はＣＯＯアルキルを表し、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²、ｎ’、ｎ
、ｍ、及びＸが上で一般化学式Ｉにおいて与えられたと同じ意味を有する場合、
対応する化学式Ｉの化合物においてＡｒ¹が置換基がＮＯ₂であるモノ−、ジ−、
又はトリ−置換フェニル基である化学式Ｉの化合物を還元する。この変換でニト
ロ基をアミノ基に還元するために公知のどんな条件を用いることもできる。 （ｈ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＮＨ₂であるモノ−、ジ−、又はトリ
−置換フェニル基であり、Ｗ、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²、及びｎ’が上で一般化学式Ｉに
おいて与えられたと同じ意味を有する場合、対応する化学式Ｉの化合物において
Ａｒ¹が置換基がＯＰ’（ここでＰ’は保護基である）であるモノ−、ジ−、又
はトリ−置換フェニル基である化学式Ｉの化合物を脱保護する。保護基Ｐ’は、
例えば、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）
、アリル又はベンジル基、など、どんな適当なアルコール保護基であってもよい
。脱保護方法の詳細については、“有機化学における保護基”、J.F.W. Omie, P
lenum Press, London and New York, 1973,及び“有機合成における保護基”、T
h. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981、を見よ。 （ｉ）オプションとして、このようにして得られた化学式Ｉのα−アリールエチ
ルピペラジン誘導体が、非毒性の製薬的に許容される塩に変換される。この非毒
性の製薬的に許容される塩は化学式Ｉのα−アリールエチルピペラジン誘導体か
らそれ自体公知の方法によって調製することができる。

【００６５】 個別光学異性体の混合物という形の化学式Ｉの化合物は、光学的に純粋な出発
物質から得られるか、又は一般化学式Ｉの化合物の光学異性体の混合物をクロマ
トグラフィー法など通常の分割（resolution）法による分離によって得られる。

【００６６】 本発明はまた、化学式Ｉの化合物の調製に有用な中間物質である化学式IIの化
合物も包含する。

【００６７】 本発明はまた、化学式IIの化合物を製造するプロセスに関する。

【００６８】 化学式IIの化合物は、以下のプロセスのいずれかによって調製することができ
る： （ｉ）化学式IIの化合物であって、Ａｒ¹が、置換基がＮＯ₂であるモノ−、ジ−
、又はトリ−置換フェニル基と異なり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²、及びｎ’が一般化学式
IIにおけると同じ意味を有するものは、次の化学式IVの化合物の脱保護方法によ
って得られる

【００６９】

【化３８】

【００７０】 ここで、Ｐは保護基、例えば、ＣＯＯＥｔ、タート−ブトキシカルボニル
又はトシル、又はピペラジンに適した他の公知の保護基、を表し、Ａｒ¹、Ａｒ² 、Ｚ、Ｒ²、及びｎ’が化学式IIにおけると同じ意味を有する。脱保護方法の詳
細については、“有機化学における保護基”、J.F.W. Omie, Plenum Press, Lon
don and New York, 1973,及び“有機合成における保護基”、Th. W. Greene, Jo
hn Wiley & Sons, 1981、を見よ。 （ii）化学式IIの化合物であって、Ａｒ¹が、置換基がＮＯ₂であるモノ−、ジ−
、又はトリ−置換フェニル基であり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²、及びｎ’が一般化学式II
におけると同じ意味を有するものは、Lynch B. M., Poon L., Can. J. Chem. (1
967), 45, 1431, に記述されている方法に従って、Ａｒ¹がフェニル基である化
学式IIの化合物のニトロ化によって得ることができる。

【００７１】 化学式IIの化合物の調製に用いられる化学式IVの化合物は以下の方法によって
得ることができる： −化学式IVにおいて、ＺがＯを表し、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｚ、ｎ’及びＰが上で
述べたと同じ意味を有する場合、化学式Ｖの化合物を次の式に従って化学式VIの
アルキル化物質と反応させる

【００７２】

【化３９】

【００７３】 ここで、Ｙは離脱基、例えば、ハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素、又
はヨウ素原子、メシル、トシル、又はトリクロロアセトアミデート基、を表し、
Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ²、ｎ’及びＰは化学式IVにおけると同じ意味を有する。Ｙが
ハロゲン原子、メシル又はトシル基を表す場合、この反応自体は公知であり、一
般に不活性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、
中で、強い塩基、例えばＮａＨ、の存在下で、かつＹが塩素又は臭素原子を表す
場合は触媒、例えばヨー化ナトリウム又はヨー化カリウム、の存在下で行われる
。さらに詳しく言うと、化学式Ｖの化合物の陰イオンが０℃と室温の間で予め形
成され；化学式VIの化合物を加えた後、混合物は室温と５０℃の間で攪拌される
。Ｙがトリクロロアセトアミデート基を表す場合、化学式Ｖの化合物のＯ−アル
キル化は、特許出願ＷＯ９７／１４６７１に記載されているような強酸、例えば
トリフルオロメタンスルホン酸、の存在下で行うことができる。

【００７４】 −化学式IVにおいて、ＺがＳを表し、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｚ、ｎ’及びＰは一般
化学式IVにおけると同じ意味を有する場合、化学式ＸIVの化合物を次の式に従っ
て化学式ＸＶのアルキル化物質と反応させる

【００７５】

【化４０】

【００７６】 ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ａｒ¹、Ａｒ²、ｎ’及びＰは上で
述べたと同じ意味を有する。この反応は、一般に不活性溶媒、例えばトルエン、
ジメチルホルムアミド、アルコール、又はエーテル、の中で有機塩基、例えばジ
エチルアミン又はピロリジン、の存在下で、又は無機塩基、例えばＮａＨ、Ｎａ
ＢＨ₄、水酸化ナトリウム、ナトリウム・メトキシド、又は水酸化カリウム、の
存在下で、−１０から５０℃までの間で行われる。

【００７７】 化学式IVの化合物の調製に用いられる出発物質は以下の手順に従って調製する
ことができる： −化学式Ｖの化合物は、四つの異なる方法で得られる： １．化学式VII のピペラジンと化学式VIIIのエポキシド誘導体の次式による
反応

【００７８】

【化４１】

【００７９】 この式で、Ａｒ¹、ｎ’及びＰは上で述べたと同じ意味を有する。

【００８０】 ２．化学式IXの化合物の次式による還元

【００８１】

【化４２】

【００８２】 ここで、Ｒ^Vは水素原子又はアルキル基を表し、Ａｒ¹、ｎ’及びＰは上
で述べたと同じ意味を有する。

【００８３】 化合物IXは化学式VII の化合物と化学式Ｘのα−ブロモ・エステルの次
式による反応で得られる

【００８４】

【化４３】

【００８５】 ここで、Ｒ^Vは水素原子又はアルキル基を表し、Ａｒ¹、ｎ’及びＰは上
で述べたと同じ意味を有する。

【００８６】 ３．化学式VII のピペラジンと化学式ＸＩのヘテロアリール・ボロン酸との
グリオキシル酸の存在下での次式による反応

【００８７】

【化４４】

【００８８】 ここで、Ａｒ¹、ｎ’及びＰは化学式Ｖで述べたような意味を有する（P
etasis N. A. et al., Tetrahedron (1997), 53, 16463-16470）。

【００８９】 ４．化学式Ｖにおいて、Ｐがトシル基であり、Ａｒ¹及びｎ’は上で述べた
と同じ意味を有する場合、化学式ＸIIのアミンと、ジ−置換されたＮ，Ｎ−ジエ
チル−４−メチルベンゼンスルホンアミドとの次式による反応

【００９０】

【化４５】

【００９１】 ここで、Ａｒ¹及びｎ’は上で述べたと同じ意味を有し、Ｔは塩素、臭
素、又はヨウ素原子、又は（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ又はメチル
スルホニルオキシ基である。この反応は、ヨーロッパ特許出願６１７０２８Ａ１
に開示されている条件の下で行うことができる。化学式ＸIIの化合物は、対応す
るカルボン酸の通常の還元によって得られる。

【００９２】 −化学式ＸIVの化合物は、化学式ＸVIの化合物とチオ酢酸塩、例えばチオ酢酸
カリウム、との次式による反応で得られる

【００９３】

【化４６】

【００９４】 ここで、Ａｒ¹、ｎ’及びＰは上で述べたと同じ意味を有する。この反応は
、不活性溶媒、例えばトルエン、ジメチルホルムアミド、アルコール、酢酸エチ
ル又はジクロロエタン、の中で−１０℃から４０℃の間で行われる。

【００９５】 化学式ＸVIの化合物は、次式に従って塩化チオニルの存在下で化学式Ｖの化合
物のハロゲン化によって得られる

【００９６】

【化４７】

【００９７】 ここで、Ａｒ¹、ｎ’及びＰは上で述べたと同じ意味を有する。

【００９８】 以下の実施例は本発明を説明するためのものであってそれを限定するものでは
ない。

【００９９】 実施例の中で別に断らない限り、化合物の特性決定は次の方法に従って行われ
た。

【０１００】 ＮＭＲスペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣ２５０フーリェ変換ＮＭＲスペクト
ロメータにＡｓｐｅｃｔ３０００コンピュータと５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃジュアル・
プローブヘッドを取り付けたもので記録された。化合物はＤＭＳＯ（又はＣＤＣ
１３）溶液でプローブ温度３１３Ｋ及び濃度２０ｍｇ／ｍｌで調べられた。装置
はＤＭＳＯ（又はＣＤＣ１３）の重水素信号でロックされた。化学シフトは、内
部標準としてとられたＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールド（downfield）で与
えられる。

【０１０１】 ＬＣ／ＭＳモードの質量分析測定は次のように行われた： ＨＰＬＣ条件 分析は、WATERS Alliance HPLC システムにINERTSIL CHROMPACK 3 ODS, DP 5
μm, 250 X 4.6 mmカラムを取り付けたものを用いて行われた。

【０１０２】 勾配は、１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１
，ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１
０／０．１’，ｖ／ｖ／ｖ））へ７分で進み、１００％Ｂで４分ホールドした。
流量は２．５ｍｌ／分にセットされ、ＡＰＩソースの直前で１／１０のスプリッ
トが用いられた。クロマトグラフィーは３０℃で行われた。

【０１０３】 ＭＳ条件 サンプルはアセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖに約２５０μｇ／ｍｌと
いう濃度に溶解された。ＡＰＩスペクトル（＋又は−）はFINNIGAN (San Jose,
CA, USA)LCQイオン・トラップ質量分析計を用いて行われた。ＡＰＣＩソースは
４５０℃で、毛管ヒーターは１６０℃で作動させた。ＥＳＩソースは３．５ｋＶ
で、毛管ヒーターは２１０℃で作動させた。

【０１０４】 ＥＩ／ＤＩＰモードの質量分析測定は次のように行われた： サンプルはプローブを５０℃から２５０℃まで５分で加熱することによって蒸
発させた。ＥＩ（Electron Impact）スペクトルは、FINNIGAN (San Jose, CA,US
A) TSQ 700 タンデム四重極質量分析計によって記録された。ソース温度は１５０℃に設
定された。

【０１０５】 比旋光度はPerkin-Elmer MC241 旋光計で記録された。回転角度は２５℃でＭ
ｅＯＨ中１％溶液で記録された。いくつかの分子では、溶解度に問題があったの
で、溶媒はＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＳＯであった。

【０１０６】 水含有量は、Metrohm マイクロクーロメトリックKarl Fischer 滴定装置を用
いて決定される。

【０１０７】 クロマトグラフィーによる分離は、シリカゲル６０Merck,粒径１５−４０μｍ
、reference 1.15111.9025 で行われる。

【０１０８】 実施例において別に断る場合を除き、化合物は遊離塩基として得られる。この
遊離塩基から非毒性の製薬的に許容される塩への変換は当業者には公知の従来の
方法に従って進めることができる。次の一般的な方法は例示のために示される。

【０１０９】 化学式Ｉのα−アリールエチルピペラジン誘導体の塩酸塩又は二塩酸塩を形成
するためには、遊離塩基を不活性溶媒、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂、ジイソプロピル・エ
ーテル、に溶解して、ジエチルエーテル中１，２，又は３等価量のＨＣｌの溶液
が加えられた。揮発性物質を除去し、生成物を、通常ＣＨ₃ＣＮから再結晶させ
た。塩はまた、最後のステップで酸性の加水分解で直接に得ることもでき、固形
生成物は凍結乾燥によって得られる。生成物の正確な塩組成は元素分析によって
決定された。水の正確な量はKarl Fischer 法によって決定された。

【０１１０】 化学式Ｉのα−アリールエチルピペラジン誘導体のマレイン酸塩又は二マレイ
ン酸塩を形成するためには、遊離塩基を２−ブタノンに溶解し、１又は２等価量
のマレイン酸を加えた。固形物を濾過して生成物をＣＨ₃ＣＮから再結晶させた
。生成物の正確な塩組成は元素分析によって決定された。水の正確な量はKarl F
ischer 法によって決定された。

【０１１１】 以下の実施例において、 −分子が一つの非対称中心を有する場合、ＮＳＡ及びＮＳＢは絶対形態が決定
されていない個別光学的異性体である； −分子が二つの非対称中心を有する場合、ＮＳＡ及びＮＳＢは絶対形態が決定
されていない鏡像異性体の対を指す；一つ又は二つの非対称中心について絶対形
態が決定されている場合、最初のＲ、Ｓ又はｒａｃ．記号はＡｒ１に関わる炭素
原子の絶対形態を指し、二番目のＲ、Ｓ又はｒａｃ．記号は他の非対称中心の絶
対形態を指す。 実施例１． プロセス（ａ）による化学式Ｉの化合物の調製 １．１ 化学式Ｖの化合物の調製 方法１． 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、１５ｇ（１２５ｍｍｏ
ｌｅｓ）の（Ｒ）−フェニルオキシラン、１９．７５ｇ（１２５ｍｍｏｌｅｓ、
１８．３ｍｌ）のエチル−Ｎ−ピペラジン・カルボン酸塩、及び８０ｍｌのエチ
ル・アルコールが入れられた。混合物は還流で３時間加熱された。揮発性物質が
減圧下で除去され、得られた混合物がシリカゲルでのクロマトグラフィーによっ
て精製され（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／アンモニア水98.5/1.5/0.5 (v/v/
v)）、８．８ｇの（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピ
ペラジン−１−カルボン酸エチル・エステル（化合物２）が無色のオイルとして
得られた。収率：２５％。

【０１１２】 表Ｉに示されている化学式Ｖの化合物はこの方法によって調製された。

【０１１３】

【表１】

【０１１４】 化合物４から７までの調製に用いられた出発物質のオキシランは、Bouha H. e
t al., Synthetic Communications (1987), 17(5), 503-513, に開示された方法によって得られる。

【０１１５】 方法２． 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、６２．８ｇ（３９７ｍ
ｍｏｌｅｓ）のエチル−Ｎ−ピペラジン・カルボン酸塩、６０．３ｇ（５９６ｍ
ｍｏｌｅｓ）のトリエチルアミン、及び１９８０ｍｌのメチル・アルコールが入
れられた；この混合物に１０９．３ｇ（４７７ｍｍｏｌｅｓ）のメチル−１−ブ
ロモ−１−酢酸フェニルが滴下して加えられた。溶液はは還流で２４時間加熱さ
れた。揮発性物質が減圧下で除去され；残留物に７００ｍｌの塩化メチレンが加
えられた；混合物が濾過され、有機相が水で次にブラインで洗浄され、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮されて１１４ｇの４−（メトキシカルボニ
ル−フェニル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチル・エステルがオイ
ルとして得られた。収率：９４％。

【０１１６】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、上で得られた４−（メ
トキシカルボニル−フェニル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチル・
エステル５７．０ｇ（１８６ｍｍｏｌｅｓ）と６６０ｍｌのＴＨＦが窒素下で入
れられた。溶液は−２０℃に冷却され、７．０ｇ（１８５ｍｍｏｌｅｓ）のリチ
ウム・アルミニウム水素化物が少しずつ加えられた。反応混合物は−１５℃で４
５分間攪拌され、−３５℃二冷却された；７ｍｌの水中水酸化ナトリウムの１５
％（ｗ／ｗ）溶液と２１ｍｌの水が反応混合物に順次加えられた。混合物は濾過
され、沈殿物がＴＨＦで洗浄され、有機相の全体が減圧下で濃縮された。残留物
は塩化メチレン（１ｌ）に溶解され、溶液は水、次いでブラインで洗浄された。
有機相は硫酸マグネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮されて、４７．２ｇのオ
イルが得られた。このオイルはシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製され（
溶出液：塩化メチレン−アンモニア水98.5/1.5/0.15(v/v/v)）、３４．６ｇの４
−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エ
チル・エステル（化合物１）が黄色のオイルとして得られた。収率：６７％。

【０１１７】 表IIに示されている化学式Ｖの化合物はこの方法で調製された。

【０１１８】

【表２】

【０１１９】 化合物９から１２まで及び１６の調製で用いられる出発のアルキル化物質は、
Carini D. J. et al., J. Med. Chem. (1990), 33, 1330-1336, に記述されてい
る方法によって得られる。

【０１２０】 化合物１２，化合物１３（ＮＳＡ）、及び化合物１４（ＮＳＢ）の鏡像異性体
は、キラル・クロマトグラフィーによって得られた（Chiralcel OD, 226 nm, 23
℃ 溶出液：ｉＰｒＯＨ １７．５％、ベンジン８２．５％＋ＤＥＡ０．１％）
。化合物１３が最も速く溶出する化合物であった。

【０１２１】 方法３． Petasis N. A. et al., Tetrahedron (1997), 53, 16463-16470, に記載され
ている手順に従って、エチル−Ｎ−ピペラジン・カルボン酸塩を３−イソプロピ
ルフェニル−ジ水酸化ホウ素とグリコアルデヒドの存在下で反応させて４−［２
−ヒドロキシ−１−（３−イソプロピル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−
１−カルボン酸エチル・エステル（化合物１８）を得た。表III にリストされて
いる化合物はこの同じ方法によって得られた。

【０１２２】

【表３】

【０１２３】 方法４． ２−フェニル−２−［４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−
ｙｌ］−エタノール（化合物２５）は、２−フェニルエタン−１−オラミンとＮ
、Ｎ−ビス（クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドから、欧州特
許出願６１７０２８Ａ１に記載されている方法に従って得られた。（Ｓ）又は（
Ｒ）２−フェニルエタン−１−オラミンから出発して、対応する（Ｓ）又は（Ｒ
）２−フェニル−２−［４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−
ｙｌ］−エタノール（それぞれ、化合物２６及び２７）が得られた。 １．２．化学式IVの化合物の調製 １．２．１．ＺがＯである化学式IVの化合物の調製 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、８．８ｇ（３２ｍｍｏ
ｌｅｓ）の（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペラジ
ン−１−カルボン酸エチル・エステル（実施例１．１で調製された化合物２）と
５０ｍｌのＴＨＦが入れられた。溶液は、０℃に冷却され、１．５ｇの水素化ナ
トリウム（４７ｍｍｏｌｅｓ、パラフィン中７８％）が少しずつ加えられた。溶
液は再び０℃に冷却され、２０ｍｌのＴＨＦ中８．５ｇ（３２ｍｍｏｌｅｓ）の
３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−塩化ベンジルの溶液が滴下によって加
えられた。ヨー化ナトリウム（４．７ｇ、３２ｍｍｏｌｅｓ）が溶液に加えられ
、溶液は次に室温で２４時間攪拌された。次に、混合物は０℃に冷却され、２０
ｍｌの水性塩化アンモニウムで反応が停止された。揮発性物質が減圧下で除去さ
れ、１００ｍｌの水が加えられ、水性水酸化ナトリウムを加えてｐＨが１１に調
製された。混合物はジエチルエーテルで抽出され、有機相が硫酸マグネシウム上
で乾燥され、減圧下で濃縮されて１５．４ｇのオイルが得られた。このオイルは
シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製され（溶出液：塩化メチレン−
メタノール−アンモニア水99/1/0.5(v/v/v)）、９．５ｇの（Ｓ）−４−［２−
（３，５−ビス−［トリフルオロメチル］−ベンジルオキシ）−１−フェニル−
エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチル・エステル（化合物３０）が黄色
のオイルとして得られた。収率：６０％。

【０１２４】 表IVにリストされている化合物は同じ方法によって得られた。Ｒ³がＣＨ₃を表
す場合、この方法に従って用いられる出発アルキル化物質は、Owens A. P. et a
l., Bio. Med. Chem. Lett. (1995), 5, 2761-2766, に開示されている方法によ
って得られる。

【０１２５】

【表４】

【０１２６】

【表５】

【０１２７】 以下のラセミ混合物はシリカゲル６０での又はキラル固定相でのクロマトグラ
フィー分離によってその異性体に分割された： −化合物７０：固定相：シリカゲル６０；溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂；こうして得ら
れた個々の鏡像異性体は化合物７１（ＮＳＡ）及び７２（ＮＳＢ）と呼ばれ、７
１が与えられた条件の下で最も速く溶出する化合物である； −化合物７３：固定相：シリカゲル６０；溶出液：ベンジン４０％、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂６０％；こうして得られた個々の鏡像異性体は化合物７４（ＮＳＡ）及び７
５（ＮＳＢ）と呼ばれ、７４が最も速く溶出する化合物である； −化合物７６：固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、２２６ｎｍで検出；温度
２０℃；溶出液：エタノール５％、ベンジン９５％、ジエチルアミン０．１％；
こうして得られた個々のジアステレオ異性体は化合物７７（Ｓ、Ｒ）及び７８（
Ｓ、Ｓ）と呼ばれ、７７が最も速く溶出する化合物である； −化合物７９：固定相：シリカゲル６０；溶出液：ベンジン４０％、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂６０％；こうして得られた個々のジアステレオ異性体は化合物８０（Ｒ、Ｒ
）及び８１（Ｒ、Ｓ）と呼ばれ、８０が最も遅く溶出する化合物である； １．２．２．ＺがＳである化学式IVの化合物の調製 ａ．還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、６．３ｇ（１７．
５ｍｍｏｌｅｓ）の２−フェニル−２−［４−（トルエン−４−スルホニル）−
ピペラジン−１−ｙｌ］−エタノール（実施例１．１で調製された化合物２５）
と２０ｍｌのメタノールが入れられる。過剰な３ＮメタノールＨＣｌが滴下によ
って加えられ、揮発性物質が減圧下で除去され、２−フェニル−２−［４−（ト
ルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−ｙｌ］−エタノールの二塩酸塩が
得られる。この塩に２５０ｍｌのＣＨＣｌ₃が加えられ、混合物が０℃に冷却さ
れ、４．７ｇ（３９．５ｍｍｏｌｅｓ）のＳＯＣｌ₂が滴下で加えられる。揮発
性物質が減圧下で除去され、粗の１−（２−クロロ−１−フェニル−エチル）−
４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジンがオイルとして得られる。エチ
ル。次に、この粗生成物に、アルコール（３００ｍｌ）、２．５ｇ（２２．２ｍ
ｍｏｌｅｓ）のチオ酢酸カリウム、及び３．０７ｇ（２２．２ｍｍｏｌｅｓ）の
炭酸カリウムが加えられる。混合物は１６時間攪拌され、揮発性物質が減圧下で
除去される。１５０ｍｌのエーテルと１５０ｍｌの水が残留物に加えられ、混合
物が濾過されて粗チオ酢酸Ｓ−｛ ２−フェニル−２−［４−（トルエン−４−
スルホニル）−ピペラジン−１−ｙｌ］−エチル｝エステル（化合物８３）が白
い固体として得られた。水性相が塩化メチレンで三回抽出される。固体は塩化メ
チレンに溶解され、塩化メチレン溶液は一緒にしてブラインで洗浄され、硫酸マ
グネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、４．３２ｇｒの化合物８３が白い
固体として得られた。収率：５９％。

【０１２８】 ｂ．還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、２．７６ｇ（６．
６ｍｍｏｌｅｓ）のチオ酢酸塩８３と２５０ｍｌの脱気されたメチル・アルコー
ルが入れられる。混合物は０℃に冷却され、３５６ｍｇ（６．６ｍｍｏｌｅｓ）
のナトリウム・メチラートが加えられる。混合物はアルゴンの下で０℃で１時間
攪拌され、１．９ｇ（７．２６ｍｍｏｌｅｓ）の ３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−ベンジル臭化物が加えられる。混合物は４８時間攪拌され、揮発性物質
が減圧下で除去され、１００ｍｌの水が加えられる。水性相が塩化メチレンで三
回抽出され、一緒にされた有機相がブラインで洗浄され、硫酸マグネシウム上で
乾燥される。揮発性物質が減圧下で除去され、４．５４ｇの粗１−［２−（３，
５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−１−フェニル−エチ
ル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン（化合物８４）が無色の
オイルとして得られる。このオイルはシリカゲルでのクロマトグラフィーによっ
て精製され（溶出液：塩化メチレン−ヘキサン65/35 (v/v)）、３．２４ｇの化
合物８４が無色のオイルとして得られた。収率：８２％。

【０１２９】 １−［２−（３，５−ビス−ジメチル−ベンジルスルファニル）−１−フェニ
ル−エチル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン（化合物８５）
も同じ方法によって得られた。 １．３．化学式IIの化合物の調製 １．３．１．Ａｒ１が置換基がＮＯ₂であるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フ
ェニル基ではない化学式IIの化合物の調製。

【０１３０】 表Ｖにまとめられている化学式IIの化合物は、対応する化学式IVの化合物から
古典的な脱保護方法によって得られる。脱保護方法の詳細については、“有機化
学における保護基”、J.F.W. Omie, Plenum Press, London and New York, 1973
,及び“有機合成における保護基”、Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981
、を見よ。

【０１３１】 この方法に従って調製された化学式IIの化合物の物理化学的性質は、下の表Ｖ
ａに示されている。化学式IIの化合物が、非毒性の製薬的に許容される塩の形を
とる場合、それらは上述した一般的な方法によって得られる。

【０１３２】

【表６】

【０１３３】

【表７】

【０１３４】

【表８】

【０１３５】

【表９】

【０１３６】

【表１０】

【０１３７】 １．３．２．Ａｒ¹が置換基がＮＯ₂であるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェ
ニルである化学式IIの化合物の調製。

【０１３８】 １−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（
２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（化合物１３３）は、１−［２
−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エ
チル］−ピペラジン（上の実施例１．３．１．で調製された化合物８６）を Lyn
ch B. M., Can. J. Chem. (1967), 45, 1431,に記載されている方法に従ってニ
トロ化することによって得られた。 １．４．化学式Ｉの化合物。

【０１３９】 １．４．１．プロセス（ａ．１）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０１４０】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、７．５ｇ（１７ｍｍｏ
ｌｅｓ）の１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン（上の実施例１．３．１．で調製された
化合物８６）、６０ｍｌのＤＭＦ及び７．２ｇ（５２ｍｍｏｌｅｓ）の炭酸カリ
ウムが入れられた。得られた混合物は５℃に冷却され、１０ｍｌのＤＭＦ中５ｇ
（３１ｍｍｏｌｅｓ）の５−ブロモ−バレロニトリルの溶液が滴下によって加え
られた。反応混合物は５℃で５時間攪拌され、揮発性物質が減圧下で除去された
。塩化メチレン（５０ｍｌ）が加えられ、有機相が水で二回洗浄され、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮されて、１１．３ｇのオイルが得られた。
このオイルがシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン−メタ
ノール−アンモニア水98.5/1.5/0.15 (V/V/V)）によって精製されて、７．２ｇ
の｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−
フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸メチル・エステル（化合物
１３４）がオイルとして得られた。収率：８０％。

【０１４１】 表VIにリストされている化合物はこの方法によって得られた。

【０１４２】 この方法によって調製された化学式Ｉの化合物の物理化学的性質は下の表VIａ
に示されている。化学式Ｉの化合物が、非毒性の製薬的に許容される塩の形をと
る場合、それらは上述した一般的な方法によって得られる。

【０１４３】 以下のラセミ混合物はキラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって個々
の鏡像異性体に分割される： −化合物１７５：固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、２２６ｎｍで検出；温
度３０℃；溶出液：エタノール１０％、ベンジン９０％、ジエチルアミン０．１
％；こうして得られた個々の異性体は化合物１７６（ＮＳＡ）及び１７７（ＮＳ
Ｂ）と呼ばれ、１７６が最も速く溶出する化合物である； −化合物１８１：固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ、２２６ｎｍで検出；温
度３０℃；溶出液：イソプロパノール５％、ベンジン９５％、ジエチルアミン０
．１％；こうして得られた個々の異性体は化合物１８２（ＮＳＡ）及び１８３（
ＮＳＢ）と呼ばれ、１８２が最も速く溶出する化合物である； −化合物２１４：固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ、２２６ｎｍで検出；温
度３０℃；溶出液：エタノール１０％、ベンジン９０％、ジエチルアミン０．１
％；こうして得られた個々の異性体は化合物２１５（Ｓ、Ｒ）及び２１８（Ｒ、
Ｓ）と呼ばれ、２１５が最も速く溶出する化合物である； −化合物２２４：固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ、２２６ｎｍで検出；温
度３０℃；溶出液：エタノール５％、ベンジン９５％、ジエチルアミン０．１％
；こうして得られた個々の異性体は化合物２２５（ＮＳＡ）及び２２６（ＮＳＢ
）と呼ばれ、２２５が最も速く溶出する化合物である。

【０１４４】

【表１１】

【０１４５】

【表１２】

【０１４６】

【表１３】

【０１４７】

【表１４】

【０１４８】

【表１５】

【０１４９】

【表１６】

【０１５０】

【表１７】

【０１５１】

【表１８】

【０１５２】

【表１９】

【０１５３】

【表２０】

【０１５４】

【表２１】

【０１５５】

【表２２】

【０１５６】 １．４．２．プロセス（ａ．２）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０１５７】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、２．４８ｇ（４ｍｍ
ｏｌｅｓ）の５−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル
オキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ペンタン酸エチ
ル・エステル（上の実施例１．４．１．で調製された化合物１４０）、４５ｍｌ
のエチル・アルコール、４ｍｌの水、及び６．６ｍｌの水酸化ナトリウムの１Ｎ
水溶液が入れられた。混合物は室温で２２時間攪拌され、６．６ｍｌの１Ｎ塩酸
水溶液が加えられた。揮発性物質が減圧下で除去され、水と塩化メチレンが加え
られ、水性の層が塩化メチレンで抽出され、一緒にした有機相が硫酸マグネシウ
ム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物が３５ｍｌの塩化メチレンに溶解
され、３．９６ｍｌのジエチル・エーテル中１．９６Ｎ塩化水素溶液を加え、揮
発性物質が減圧下で除去された。残留物がアセトニトリルから再結晶されて、１
．６ｇの５−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキ
シ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ペンタン酸が固体と
して得られた。収率：６１％。

【０１５８】 表VII にリストされている化合物は同じ方法によって得られた。

【０１５９】 この方法によって調製された化学式Ｉの化合物の物理化学的性質は下の表VII
ａに示されている。化学式Ｉの化合物が、非毒性の製薬的に許容される塩の形を
とる場合、それらは上述した一般的な方法によって得られる。

【０１６０】

【表２３】

【０１６１】

【表２４】

【０１６２】

【表２５】

【０１６３】

【表２６】

【０１６４】

【表２７】

【０１６５】

【表２８】

【０１６６】

【表２９】

【０１６７】

【表３０】

【０１６８】

【表３１】

【０１６９】

【表３２】

【０１７０】

【表３３】

【０１７１】

【表３４】

【０１７２】

【表３５】

【０１７３】 １．４．３．プロセス（ａ．３）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０１７４】 １．４．３．１．（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エトキ
シ）−酢酸イソブチル・エステル（化合物２８７）ジクロロハイドレート・モノ
ハイドレート。

【０１７５】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に
溶解された（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル
オキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エトキシ）−酢
酸（化合物２３５，０．５ｇ、０．８４ｍｍｏｌｅｓ）が入れられた。０℃に冷
却されたこの溶液に、イソブタノール（０．１５５ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌｅｓ
）、ＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．０８４ｍｍｏｌｅｓ）及びＥＤＣＩ（０．１７
７ｇ、０．９３ｍｍｏｌｅｓ）が順次加えられた。反応混合物は２時間０℃で攪
拌され、室温に到達するように放置されて、一晩攪拌された。この有機溶液は０
．１ＮのＨＣｌと水で洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥されて濃縮された。得られ
たオイルはシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ
／ＮＨ₃：99.5/0.5/0.1 v/v/v）によって精製され、（２−｛４−［２−（３，
５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−
ピペラジン−１−ｙｌ｝−エトキシ）−酢酸イソブチル・エステル（化合物２８
７，３９０ｍｇ、６５％）が得られ、これはジエチルエーテル中のＨＣｌとの反
応でそのジヒドロクロライド・モノハイドレート塩に変換された。

【０１７６】 化合物２８７のジヒドロクロライド・モノハイドレート塩の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.95 (s, 1H), 7.9(s, 2H), 7.5-7.3 (m, 5H),
4.7 (dd, 2H), 4.4 (t, 1H), 4.1 (s, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.8 (d, 2H),
3.85-3.7 (m, 2H), 3.55-3.05 (m, 10H), 1.7 (m, 1H), 0.8 (d, 6H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５９１（ＭＨ＋）。

【０１７７】 １．４．３．２． ４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ブチル
アミド（化合物２８８）。

【０１７８】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、４９３ｍｇ（０．９ｍ
ｍｏｌｅｓ）の４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酪酸エチル・
エステル（上の実施例１．４．１．で調製された化合物１３８）、１５ｍｌのホ
ルムアミド、及び９７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌｅｓ）のナトリウム・メトキシドが
入れられる。混合物は４時間９５℃に加熱され、次に４８ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ
ｅｓ）のナトリウム・メトキシドが加えられ、混合物は一晩８５℃に保たれる。
混合物は冷却され、ジエチル・エーテル（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ
）の間で分配される。有機相は乾燥され、揮発性物質が減圧下で除去されて、４
００ｍｇの４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ブチルアミドが黄
色のオイルとして得られる（収率８６％）。化合物２８８の二マレイン酸塩は２
−ブタノンで調製される（収率：４．３２ｇ、白い固体として）。

【０１７９】 化合物２８８の二マレイン酸塩の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：8.00 (s, 1H), 7.87(s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.
33 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 4.68 (dd, 2H), 3.91-3.8 (m, 3H), 3.9-3.4 (m, 8
H), 3.0 (t, 2H), 2.14 (t, 2H), 1.78 (m, 2H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５１８（ＭＨ＋）。

【０１８０】 １．４．３．３．（Ｓ）−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−アセ
トニトリル・ジクロロハイドレート（化合物２９１）。

【０１８１】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、３０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解された３ｇ（６．１３ｍｍｏｌｅｓ）の（Ｓ）−｛４−［２−（３，５−
ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペ
ラジン−１−ｙｌ｝−アセトアミド（上の実施例１．４．１．で調製された化合
物１４４）が入れられた。溶液は−７８℃に冷却され、ＤＭＳＯ（０．７ｍｌ、
９．８ｍｍｏｌｅｓ）及び塩化オキサリル（０．６ｍｌ、７．４ｍｍｏｌｅｓ）
が加えられた。１５分後、トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌｅ
ｓ）が滴下で加えられ、反応混合物は−７０℃で出発物質が完全に消失するまで
攪拌された。反応は水によって停止され、水性ＮａＯＨを加えてｐＨが１１に調
整された。この水溶液がＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出され、有機層全体はＭｇＳＯ₄上で乾
燥され濃縮された。粗生成物はシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：98/2/0.2 v/v/v）で精製され、（Ｓ）−｛４−［
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−
エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−アセトニトリル（化合物２９１，２．１４
ｇ、７３％）が淡黄色の粉末として得られ、これはジエチル・エーテル中のＨＣ
ｌとの反応によってdichydrochloride塩に変換された。

【０１８２】 化合物２９１の二塩酸塩の分析 −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.95 (s, 1H), 7.9(s, 2H), 7.55-7.35 (m, 5H)
, 4.72 (dd, 2H), 4.6 (t, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.15 (m, 4H),
2.75 (m, 4H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：４７２（ＭＨ＋）。

【０１８３】 −［α］Ｄ＝＋１１．２°（１％ＣＨ₃ＯＨ、２５℃）。

【０１８４】 １．４．３．４． ２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−Ｎ−メ
チル−アセトアミド（化合物２９２） 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、１．５ｇ（３ｍｍｏｌ
ｅｓ）の｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸（上の実施例１．４
．２で調製された化合物２２９）、７ｍｌのＴＨＦ及び７ｍｌのアセトニトリル
が入れられる。次に、１．８５ｍｌ（３．７ｍｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ中メチルア
ミンの２Ｍ溶液が加えられ、続いて２３４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌｅｓ）のＨＯＢ
Ｔ、１．３３ｍｌ（７．６ｍｍｏｌｅｓ）のジイソプロピルエチルアミン及び８
８０ｍｇ（４．３ｍｍｏｌｅｓ）のＤＣＣ、が加えられる。混合物は、反応が完
了するまで攪拌され、濾過される。揮発性物質が減圧下で除去され、残留物がエ
チルアセテートと０．１Ｎ水酸化ナトリウムの間で分配される。有機相がブライ
ンで洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、揮発性物質が減圧下で除去され
る。これによって粗２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−Ｎ−メチ
ル−アセトアミド（化合物２９２）が得られ、それが直接に２−ブタノン中の二
マレイン酸塩に変換される（１．４４ｇの白い固体：収率６５％）。

【０１８５】 化合物２９０，２９３，及び２９４（表VIII）はこの同じ方法によって得られ
た。この方法に従って調製される化学式Ｉの化合物の物理化学的性質が下の表VI
IIａに示されている。化学式Ｉの化合物が、非毒性の製薬的に許容される塩の形
をとる場合、それらは上述した一般的な方法によって得られる。

【０１８６】

【表３６】

【０１８７】

【表３７】

【０１８８】 １．４．４．プロセス（ａ．４）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０１８９】 ５−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−
１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌメチル｝−２，４−ジヒドロ−
［１，２，４］トリアゾル−３−ｏｎｅ（化合物２９５）は１−［２−（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピ
ペラジン（上の実施例１．３．１．で調製された化合物８６）をＮ’−（２−ク
ロロ−１−イミノ−エチル）−ヒドラジンカルボン酸メチル・エステルと、Ladd
uwahetty T. et al., J. Med. Chem. (1996), 39, 2907-2914, に記述されてい
る手順に従って反応させることによって調製される。

【０１９０】 化合物２９５の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.95 (s, 1H), 7.85(s, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H
), 4.65 (s, 2H), 3.9 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.21 (s, 2H),
2.5-2.35 (m, 8H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５３０（ＭＨ＋）。

【０１９１】 １．４．５．プロセス（ａ．５）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０１９２】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、７．２ｇ（１４ｍｍｏ
ｌｅｓ）の（Ｓ）−５−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ペンタン
ニトリル（上の実施例１．４．１で調製された化合物１５３）、２５ｍｌのトル
エン、３．９ｇ（１５ｍｍｏｌｅｓ）のジブチル酸化錫、及び３．３ｇ（２８ｍ
ｍｏｌｅｓ）のトリメチル・シリル・アジ化物が入れられた。混合物は還流で１
８時間加熱され、揮発性物質が減圧下で除去され、残留物がメチル・アルコール
で洗浄され、１１．４ｇの粗生成物が得られた。生成物はシリカゲルでのクロマ
トグラフィー（溶出液：塩化メチレン−メタノール−アンモニア水90/10/1 (v/v
/v)）によって精製され、６．２ｇのオイルが得られた（収率８０％）。生成物
は５０ｍｌのジイソプロピル・エーテルに溶解され、溶液が濾過され、濾液に１
３ｍｌのジエチル・エーテル中塩化水素の１．８８Ｎ溶液が加えられた。混合物
は１６時間攪拌されて濾過された。沈澱が集められ、アセトニトリルから再結晶
化されて、４．２ｇの（Ｓ）−１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−４−［４−（１Ｈ−テトラゾル
−５−ｙｌ）−ブチル］−ピペラジン（化合物２９８）がその二塩酸塩として得
られた。収率：４８％。

【０１９３】 表IXにリストされている化合物はこの同じ方法によって得られた。この方法に
従って調製される化学式Ｉの化合物の物理化学的性質が下の表IXａに示されてい
る。化学式Ｉの化合物が、非毒性の製薬的に許容される塩の形をとる場合、それ
らは上述した一般的な方法によって得られる。

【０１９４】

【表３８】

【０１９５】

【表３９】

【０１９６】

【表４０】

【０１９７】 １．４．６．プロセス（ａ．６）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０１９８】 １．４．６．１． Ｎ−［（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝
−エトキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド（化合物３０５）。

【０１９９】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、０．５ｇ（０．８ｍｍ
ｏｌｅｓ）の（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エトキシ）−
酢酸の二塩酸塩（化合物２３５）と１０ｍｌのジクロロメタンが窒素の下で入れ
られた。溶液は０℃に冷却され、０．１ｍｌ（１．２ｍｍｏｌｅｓ）の塩化オキ
サリルが加えられた。反応混合物は室温で一晩攪拌された。再び、１ｍｌ（１２
ｍｍｏｌｅｓ）の塩化オキサリルが加えられた。２時間後、混合物は減圧下で濃
縮された。残留物がジクロルメタンに溶解され、５ｍｌのテトラヒドロフラン中
０．０７５ｇ（０．８ｍｍｏｌｅｓ）のメタンスルホンアミド及び０．１２ｍｌ
（０．８ｍｍｏｌｅｓ）のトリエチルアミンの溶液が滴下で加えられた。混合物
は室温で一晩攪拌された。溶液は水とブラインで洗浄された。有機相は硫酸マグ
ネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮されて、０．３３ｇの粗生成物が得られた
。これがシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ
：95/5）によって精製され、０．１２９ｇのオイルが得られた。このオイルはメ
タノールに溶解され、dicalite で濾過された；０．４ｍｌの１ＮのＨＣｌと水
が加えられた。混合物は減圧下で濃縮され、凍結乾燥され５０℃で高真空で乾燥
され、０．０８７ｇ（１４％）の白い粉末がＮ−［（２−｛４−［２−（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピ
ペラジン−１−ｙｌ｝−エトキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド（化合
物３０５）の二塩酸塩水和物（３／２Ｈ₂Ｏ）として得られた。

【０２００】 化合物３０５の二塩酸塩水和物（３／２Ｈ₂Ｏ）の分析 −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.92 (s, 1H), 7.81(s, 2H), 7.35 (m, 5H), 4.
66 (s, 2H), 4.08 (m, 3H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.4-3.2 (m, 6H)
, 3.2 (s, 3H), 3.1-2.8 (m, 4H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：６１２（ＭＨ＋）。

【０２０１】 １．４．６．２． Ｎ−［（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝
−エトキシ）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３０６）。

【０２０２】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解され
た（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エトキシ）−酢酸（実施
例１．４．２．で調製された化合物２３５；２．７ｇ、４．５４ｍｍｏｌｅｓ）
が入れられた。ベンゼンスルホンアミド（１．０７ｇ、６．８ｍｍｏｌｅｓ）、
ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌｅｓ）、及びＥＤＣＩ（０．９６ｇ、５
ｍｍｏｌｅｓ）が溶液に加えられ、反応混合物は室温で４８時間攪拌された。有
機溶液は０．１ＮのＨＣｌとブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥され、濃
縮された。残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／
ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：95/5/0.2 v/v/v）によって精製され、Ｎ−［（２−｛４−［
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−
エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エトキシ）−アセチル］−ベンゼンスルホ
ンアミド（化合物３０６；１．５ｇ、５０％）の一水和物がベージュ色の固体と
して得られた。

【０２０３】 化合物３０６の一水和物の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.85 (s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.68 (dd, 2H), 7
.4-7.25 (m, 8H), 4.64 (s, 2H), 4.05-3.75 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.7-3.6
(m, 3H), 3.2-3.0 (m, 6H), 2.8-2.55 (m, 4H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：６７４（ＭＨ＋）。

【０２０４】 １．４．７．プロセス（ａ．７）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０２０５】 Ｎ−ｐ−トルエンスルホン酸−カルバミン酸−２−｛４−［２−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラ
ジン−１−ｙｌ｝−エチル・エステル（化合物３０７） 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）
に溶解された化合物（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エタノ
ール（実施例１．４．１．で調製された化合物１５７；０．５ｇ、０．９９ｍｍ
ｏｌｅｓ）が入れられた。ｐ−トルエンスルホン酸イソシアネート（０．１４ｍ
ｌ、１．０９ｍｍｏｌｅｓ）が溶液に加えられ、反応混合物は室温で攪拌された
。有機溶液はＮａＨＣＯ₃で洗浄され、水性層がＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出された。有機
層全体がＭｇＳＯ₄上で乾燥され、濃縮された。残留物がシリカゲルでのクロマ
トグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：95/5/0.2 ）で精製され
、Ｎ−ｐ−トルエンスルホン酸−カルバミン酸−２−｛４−［２−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラ
ジン−１−ｙｌ｝−エチル・エステル（化合物３０７）が得られ、それがジエチ
ルエーテル中のＨＣｌとの反応によってその二塩酸塩に変換された（Friesen R.
W. and Phipps L. G., Synlett (1991), 420-422）。

【０２０６】 化合物３０７の二塩酸塩の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.91 (s, 1H), 7.82(s, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.
4 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.24 (m, 3H), 4-3.9 (m, 1H), 3.3-
3.05 (m, 8H), 3.05-2.9 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：６７４（ＭＨ＋）。

【０２０７】 １．４．８．プロセス（ａ．８）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０２０８】 Ｎ−（３−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキ
シ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−１−フェニル−プロ
ピル）−アセトアミド（化合物３０８）。

【０２０９】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、１．５５ｇ（２．７３
ｍｍｏｌｅｓ）の３−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−１−フェニ
ル−プロパン−１−ｏ１（上の実施例１．４．１．で調製された化合物１６９）
と３．６ｍｌのアセトニトリルが入れられた。混合物は０℃に冷却され、３ｍｌ
の１２ＮのＨ₂ＳＯ₄が滴下で加えられた。反応は室温で４時間攪拌された。冷水
が加えられ、６ＮのＮａＯＨ溶液がｐＨが７になるまで加えられた。混合物は濾
過され、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出された。有機相が硫酸マグネシウム上で乾燥され、減
圧下で濃縮されて、１．４１ｇの粗生成物が得られた。シリカゲルでのクロマト
グラフィーによる精製で（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ、97/3/0
3, (v/v/v)）、１．１ｇのオイルが得られ、それが１０ｍｌのジイソプロピルエ
ーテルに溶解された；１．７５ｍｌの１．８８ＮのＨＣｌ溶液が加えられ、濾過
後、０．８２ｇのＮ−（３−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−１−
フェニル−プロピル）−アセトアミド（化合物３０８）の水和（５／４Ｈ₂Ｏ）
二塩酸塩が白い粉末として得られた。

【０２１０】 化合物３０８の水和（５／４Ｈ₂Ｏ）二塩酸塩の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：8.43 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 5H)
, 7.3-7.15 (m, 5H), 4.83 (t, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.4 (t, 1H), 4.1 (dd, 1H)
, 3.95 (dd, 1H), 3.5-3.0 (m, 10H), 2.05 (m, 2H), 1.86 (s, 3H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：６０８（ＭＨ＋）。

【０２１１】 １．４．９．プロセス（ａ．９）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０２１２】 ａ．Maryanoff B. E. et al., J. Med. Chem.(1981), 24(1), 79-88, に記述
されている手順に従って：シス−及びトランス−４−｛４−［２−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラ
ジン−１−ｙｌ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチル・エステル（化合物３１０
及び３１１）。

【０２１３】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）
に溶解された１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ
）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン（上の実施例１．３．１．で調製され
た化合物８６；２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌｅｓ）が入れられた。酢酸（０．４３
ｍｌ、７．５２ｍｍｏｌｅｓ）、エチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
（３．７ｍｌ、２３ｍｍｏｌｅｓ）及びＮａＢＨ₃ＣＮ（０．５５ｇ、８．７ｍ
ｍｏｌｅｓ）が溶液に加えられ、反応混合物は５０℃で加熱された。ＭｅＯＨは
真空で蒸発され、残留物は水に取り入れられた。水性層がＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出され
、有機相全体はＭｇＳＯ₄で乾燥され、濃縮された。粗生成物はシリカゲルでの
クロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ：30/70 v/v）によって精製
され、シス−及びトランス−４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−
シクロヘキサンカルボン酸エチル・エステル（化合物３０９；３ｇ、８８％）が
得られ、これらはキラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、溶出液：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ
／ベンジン／ＤＥＡ：8/2/90/0.1 v/v/v/v ）によってシス及びトランス異性体
（化合物３１０と３１１）に分離された。これらの二つの化合物のうちどちらが
シス形態でどちらがトランス形態であるかをＮＭＲで決定することは不可能であ
った。

【０２１４】 ｂ．シス−及びトランス−４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−
シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩（化合物３１２及び３１３）。

【０２１５】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、シス−又はトランス−
４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−シクロヘキサンカルボン酸エ
チル・エステル（実施例１．４．９．で調製された化合物３１０；０．９ｇ、１
．５３ｍｍｏｌｅｓ）が入れられ、１ＮのＨＣｌ（８ｍｌ）と溶液が還流で一晩
加えられた。溶液のｐＨは水性ＮａＯＨを加えてｐＨ５−６に調整され、ＡｃＯ
Ｅｔで抽出された。有機層全体がＭｇＳＯ₄で乾燥され、濃縮された。粗生成物
はシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃
：90/10/0.5 次に85/15/0.5 v/v/v）によって精製され、シス−又はトランス−
４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−シクロヘキサンカルボン酸（
化合物３１２又は３１３）が淡黄色の固体として得られ（０．４ｇ、５０％）、
それがジエチルエーテル中のＨＣｌとの反応によって二塩酸塩に変換された。こ
れらの二つの化合物のうちどちらがシス形態でどちらがトランス形態であるかを
ＮＭＲで決定することは不可能であった。

【０２１６】 化合物３１２の二塩酸塩の分析 −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.53 (m, 2H), 7
.43 (m, 3H), 4.73 (dd, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H),
3.77 (m, 2H), 3.56 (m, 2H),3.46 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.1
8 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.33 (m, 1H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５５９（ＭＨ＋）。

【０２１７】 化合物３１３の二塩酸塩の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：8.0 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.42 (m, 5H), 4.
70 (dd, 2H), 4.33 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.54 (m, 2H), 3
.21 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.0
6 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.37 (m, 1H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５５９（ＭＨ＋）。

【０２１８】 １．４．１０．プロセス（ａ．１０）による化学式Ｉの化合物の調製。 −６−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−
１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ヘキサン酸（２，４−ジメ
トキシ−ベンジルオキシ）−アミド（化合物３１４）。

【０２１９】 丸底フラスコに、０．８５ｇ（１．５５ｍｍｏｌｅｓ）の６−｛４−［２−（
３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル
］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ヘキサン酸（化合物２３４）、０．２８ｇ（２．
０２ｍｍｏｌｅｓ）のヒドロキシベンゾトリアゾール、０．４２７ｇ（２．３３
ｍｍｏｌｅｓ）の２，４−ジメトキシ−ベンジルヒドロキシアミン（B. Barlaam
, A. Hamon, M. Maudet, Tetrahedron Lett (1998), 39, 7865-7868, に記述さ
れたようにして得られる）及び０．４５６ｇ（２．３３ｍｍｏｌｅｓ）の１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、が入れられ
た。混合物は室温で２１時間攪拌された。混合物は４０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈
され、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄され、硫酸マグネシウム上で
乾燥され、減圧下で濃縮されて、１．２７ｇの粗生成物が得られた。シリカゲル
でのクロマトグラフィーによる精製（溶出液：酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨ94/6）に
よって、７１％の６−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ヘキサン酸
（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミド（化合物３１４）が得られた
。

【０２２０】 化合物３１４の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.2 (m, 6H), 6.
5 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.75 (m, 7H), 3.6 (
m, 1H), 2.45-2.2 (m, 9H), 2.12 (t, 2H), 1.88 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.33
(m, 2H), 1.23 (m, 2H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：７１２（ＭＨ＋）。 −６−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−
１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ヘキサン酸ヒドロキシアミ
ド（化合物３１５）がトリフルオロ酢酸によるＯ−保護されたヒドロキサム酸塩
３１４の脱保護によって調製される。

【０２２１】 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコ内で、０．９７ｇ（１．３
６ｍｍｏｌｅｓ）の６−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ヘキサン
酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミド（化合物３１４）が、１０
ｍｌの５％ＴＦＡジクロロメタン溶液中で一日間室温で攪拌された。１ｍｌのＴ
ＦＡが再び加えられた。反応混合物は深紅色に変わった。混合物は真空で蒸発さ
れ、ＣＨ₃ＯＨで希釈され、濾過されて不溶物質が除去された。濾液の蒸発によ
って１．１７ｇの褐色オイルが得られ、シリカゲルでのクロマトグラフィーによ
って精製されて０．２１ｇの６−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−
ヘキサン酸ヒドロキシアミド（化合物３１５）が得られ、０．０８５ｇのマレイ
ン酸を加えて二マレイン酸塩に変換された。

【０２２２】 化合物３１５の二マレイン酸塩の一水和物の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.3 (m, 5H), 6.
11 (s, 4H), 4.67 (s, 2H), 3.9-3.8 (s, 3H), 3.5-2.6 (m, 10H), 1.94 (s, 2H
), 1.6-1.4 (m, 4H), 1.25 (m, 2H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５６２（ＭＨ＋）。 実施例２．プロセス（ｂ）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０２２３】 ４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（
４−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−エチル］−安息香酸
メチル・エステル（化合物３１６）。

【０２２４】 Lin C.-H. et al., J. Med. Chem. (1993), 36, 2208-2218, に記述されてい
る方法による： 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、｛４−［２−（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモ−フェニル
）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸メチル・エステル（上の実施例１
．４．１．で調製された化合物１８４；０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌｅｓ）、Ｍｅ
ＯＨ（３ｍｌ）及びＤＭＦ（９ｍｌ）が入れられた。混合物はＮ₂でパージされ
、ＣＯの流れが１０分間混合物に通された。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９．２
ｍｇ、１０％ｍｏｌｅｓ）とジフェニルホスフィノプロパン（Ｄｐｐｐ）（３３
ｍｇ、１０％ｍｏｌｅｓ）がＭｅＯＨ／ＤＭＦ１／３（０．６５ｍｌ）に溶解さ
れた溶液が、Ｎ₂でパージされて、混合物に加えられた。反応混合物は７０℃で
加熱され、ＣＯの気泡が一晩反応混合物を通された。反応混合物はＮ₂でパージ
され、ＮａＨＣＯ₃で反応が停止され、ＡｃＯＥｔで抽出された。有機層全体が
ＭｇＳＯ₄で乾燥され、得られたオイルがシリカゲルでのクロマトグラフィー（
溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：99.5/0.5/0.1 v/v/v）によって精製さ
れて、４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
−（４−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−エチル］−安息
香酸メチル・エステル（化合物３１６；１５０ｍｇ、３０％）が得られた。

【０２２５】 化合物３１６の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.95 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7
.45 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.0-3.65 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 3H),
3.15 (s, 2H), 2.60-2.30 (m, 8H). 実施例３．プロセス（ｃ）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０２２６】 ｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−
（４−シアノ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸メチル・
エステル（化合物３１７）。

【０２２７】 Tschaen D. M. et al., JOC (1995), 60, 4324-4330, に記述されている方法
による： Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（３６ｍｇ、４％ｍｏｌｅｓ）とＰ（o-tol）３（１９２ｍｇ
、２０％ｍｏｌｅｓ）が充填されたフラスコが真空にされた後に窒素に通気され
た。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（４ｍｌ）が加えられ、混合物は５０℃で
３０分間加熱された。ヘキサン中ジエチル亜鉛（０．２９ｍｌ）が加えられ、混
合物はさらに３０分間５０℃に保たれた。混合物は、｛４−［２−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−
エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸メチル・エステル（上の実施例１．４
．１．で調製された化合物１８４；２．３３ｇ、４．０ｍｏｌｅｓ）がＮＭＰ（
６ｍｌ）に溶解された溶液を含むフラスコにカニューレ注入された。反応混合物
は６０℃で３時間加熱された。溶出液が蒸発され、残留物はジエチルエーテルに
取り込まれた。沈澱を濾過し、有機溶液が水酸化アンモニウムで洗浄され、Ｍｇ
ＳＯ₄上で乾燥され、濃縮された。残留物がシリカゲルでのクロマトグラフィー
（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ：75/25 v/v）で精製されて、｛４−［２−（３
，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（４−シアノ−フェ
ニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸メチル・エステル（化合物３
１７；０．９ｇ、３４％）が得られた。

【０２２８】 化合物３１７の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.95 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 4H), 7.50 (d, 2
H), 4.65 (s, 2H), 3.95-3.65 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.60-2.
30 (m, 8H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５３０（ＭＨ＋）。 実施例４．プロセス（ｄ）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０２２９】 ４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（
４−カルボキシメチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−エチル］−安息香酸メチル・
エステル・ヘミハイドレート（化合物３１８）。

【０２３０】 丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解された４−［２−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（４−メトキシカルボニルメ
チル−ピペラジン−１−ｙｌ）−エチル］−安息香酸メチル・エステル（上の実
施例２で調製された化合物３１６；２．１７ｇ、３．８６ｍｍｏｌｅｓ）が入れ
られた。０℃に冷却されたこの溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解されたＫＯ
Ｈ（０．５４ｇ、９．６２ｍｍｏｌｅｓ）が加えられた。反応混合物は室温で一
晩放置された。反応混合物は０℃に冷却され、０．１ＮのＨＣｌを加えて反応が
停止され、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出された。有機層全体がＭｇＳＯ₄上で乾燥され、濃
縮された。残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／
ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ：95/5/0.5 v/v/v）で精製されて、４−［２−（３，５−ビス
−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（４−カルボキシメチル−ピペ
ラジン−１−ｙｌ）−エチル］−安息香酸メチル・エステル・ヘミハイドレート
（化合物３１８；１．５ｇ、７１％）が得られた。

【０２３１】 化合物３１８のヘミハイドレートの分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.93 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.79 (s, 2H), 7
.47 (d, 2H), 4.65 (s, 3H), 3.95-3.7 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (t, 1H),
3.08 (s, 2H), 2.65-2.45 (m, 8H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５４９（ＭＨ＋）。

【０２３２】 ４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（
４−カルボキシメチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−エチル］−安息香酸ヘミハイ
ドレート（化合物３１９）。

【０２３３】 丸底フラスコに、４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル
オキシ）−１−（４−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−エ
チル］−安息香酸メチル・エステル（実施例２で調製された化合物３１６；２ｇ
、３．５６ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＯＨ（０．４ｇ、７．１２ｍｍｏｌｅｓ）及びＭ
ｅＯＨが入れられた。反応混合物は６０℃で６時間加熱された。ＭｅＯＨが減圧
下で除去され、残留物は水に取り込まれた。ｐＨが３−４に調整され、溶液はＡ
ｃＯＥｔで抽出された。有機層全体がＭｇＳＯ₄上で乾燥され、濃縮された。残
留物はシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／Ｈ ₂ Ｏ：90/10/1 v/v/v）で精製されて、４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−ベンジルオキシ）−１−（４−カルボキシメチル−ピペラジン−１−ｙ
ｌ）−エチル］−安息香酸ヘミハイドレート（化合物３１９；０．８８ｇ、４５
％）が得られた。

【０２３４】 化合物３１９のヘミハイドレートの分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.93 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.81 (s, 2H), 7
.43 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.
09 (s, 2H), 2.65-2.45 (m, 8H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５３５（ＭＨ＋）。

【０２３５】 ｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−
（４−カルバモイル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝酢酸（化
合物３２１）と４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキ
シ）−１−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−エチル］−ベ
ンザミド（化合物３２２）。

【０２３６】 小さなオートクレーブで、１．５ｇ（２．７３ｍｍｏｌｅｓ）の４−［２−（
３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（４−カルボキシ
メチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−エチル］−安息香酸メチル・エステル（化合
物３１８）がメタノールに溶解された。溶液はＮＨ３で飽和され、１００℃で三
日間加熱された。次に、メタノールを蒸発させ、粗生成物はクロマトグラフィー
（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：80/20/0.5 v/v/v）によって精製され
て、８００ｍｇの｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル
オキシ）−１−（４−カルバモイル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−
ｙｌ｝酢酸（化合物３２１）が灰色の固体として得られた。４−［２−（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（４−カルバモイルメチ
ル−ピペラジン−１−ｙｌ）−エチル］−ベンザミド（化合物３２２）が副産物
として単離された。

【０２３７】 化合物３２１の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.95 (s, 1H), 7.85-7.8 (m, 5H), 7.38 (d, 2H
), 7.2 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.95-3.6 (m, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.65-2.35
(m, 8H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５３４（ＭＨ＋）。

【０２３８】 化合物３２２の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.96 (s, 1H), 7.85 (s+d, 3H), 7.37 (d, 2H),
7.2 (s, 1H), 7.0-6.9 (s+s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.92 (dd, 1H),3.82 (dd, 1
H), 3.71 (t, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.55-2.35 (m, 8H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５３３（ＭＨ＋）。 実施例５．プロセス（ｆ）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０２３９】 ｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−
（４−シアノ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸（化合物
３２０）の二塩酸塩。

【０２４０】 丸底フラスコに、化合物｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
ベンジルオキシ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１
−ｙｌ｝−酢酸メチル・エステル（実施例２で調製された化合物３１７；０．９
ｇ、１．７ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＯＨ（０．２４ｇ、４．２５ｍｍｏｌｅｓ）及び
ＭｅＯＨが入れられた。反応混合物は室温で一晩攪拌された。反応混合物は水で
希釈され、ｐＨが３に調整された。溶液はＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出され、有機層全体が
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥され、濃縮された。残留物がジエチルエーテル／ＨＣｌから
結晶化されて、｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−
酢酸（化合物３２０；０．８ｇ、８０％）の二塩酸塩が得られた。

【０２４１】 化合物３２０の二塩酸塩の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.86 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (s, 2H), 7
.52 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.1-3.8 (m, 3H),3.35-3.15 (m, 4H), 2.9-2.4 (m
, 4H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５１６（ＭＨ＋）。 実施例６．プロセス（ｆ）による化学式Ｉの化合物の調製。

【０２４２】 ｛４−［１−（２−アミノ−フェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸メチル・
エステル（化合物３２３） 還流冷却器と温度計が取り付けられた丸底フラスコに、｛４−［２−（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−（２−ニトロ−フェニル
）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸メチル・エステル（上の実施例１
．４．１．で調製された化合物１９０；２ｇ、３．６４ｍｍｏｌｅｓ）、ＳｎＣ
ｌ₂（３．４５ｇ、１８．２ｍｍｏｌｅｓ）及びＭｅＯＨ（４０ｍｌ）が入れら
れ、この反応混合物が６０℃で３時間加熱された。ＭｅＯＨは真空で蒸発され、
粗生成物は水に取り込まれた。水性ＮａＯＨを加えることによってｐＨが８−９
に調整され、溶液はＡｃＯＥｔで抽出された。有機相全体はＭｇＳＯ₄上で乾燥
され、濃縮された。得られたオイルはシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出
液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：99/1/0.1 v/v/v）で精製されて、｛４−［
１−（２−アミノ−フェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸メチル・エステル（
化合物３２３；１．７ｇ、９０％）が黄色のオイルとして得られた。

【０２４３】 化合物３２３の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 6
.55-6.45 (m, 3H), 4.90 (s, NH2), 4.65 (s, 2H),3.85 (dd, 1H), 3.40 (t, 1H
), 3.15 (s, 2H), 2.55-2.35 (m, 8H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５２０（ＭＨ＋）。

【０２４４】 ｛４−［１−（２−アミノ−フェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸（化合物
３２４） 丸底フラスコに、｛４−［１−（２−アミノ−フェニル）−２−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ
｝−酢酸メチル・エステル（化合物３２３；１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌｅｓ）、
ＫＯＨ（０．３５ｇ、６．３ｍｍｏｌｅｓ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）が入れら
れた。この反応混合物が室温で６時間攪拌された。ＭｅＯＨは減圧下で除去され
、残留物は水に取り込まれた。ｐＨを６に調整して、溶液はＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出さ
れた。有機層全体はＭｇＳＯ₄上で乾燥され、濃縮された。残留物（１．１ｇ、
８８％）がジエチルエーテルから再結晶されて、｛４−［１−（２−アミノ−フ
ェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エチ
ル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸（化合物３２４；０．７５ｇ、６０％）が
白色針状固体として得られた。

【０２４５】 化合物３２４の分析： −¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 6.97 (t, 1H), 6
.55-6.4 (m, 3H), 4.6 (dd, 2H),3.85 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.52 (t, 1H)
, 3.34 (s, 2H), 3.2-3.0 (m, 4H), 2.8-2.5 (m, 4H). −質量：（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋）：５０６（ＭＨ＋）。

【０２４６】 本発明の別の様態は、患者における病理的なレベルのサブスタンスＰに関連し
た症状の予防及び／又は治療のための、治療的に有効な量の化学式Ｉのα−アリ
ールエチルピペラジン誘導体、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は非
毒性の製薬的に許容されるそれらの塩、の利用に関する。

【０２４７】 本明細書で用いられる場合、“病理的なレベルのサブスタンスＰ”とは、苦痛
、嘔吐、肺疾患、例えば喘息や気管支炎、又はアレルギー性鼻炎、などにつなが
る病理的プロセスを引き起こすに十分なサブスタンスＰのレベルを意味する。あ
る好ましい実施の形態では、本発明は、喘息及び／又はアレルギー性鼻炎の予防
及び／又は治療のための、治療的に有効な量の化学式Ｉのα−アリールエチルピ
ペラジン誘導体、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は非毒性の製薬的
に許容されるそれらの塩、の利用に関する。

【０２４８】 本明細書で用いられる場合、“患者”とは、病理的なレベルのサブスタンスＰ
に関連した症状の予防及び／又は治療を必要とする何らかの生きている動物を意
味する。このような患者としては人間が好適に含まれる。

【０２４９】 本明細書で用いられる場合、“治療的に有効な量”の化学式Ｉのα−アリール
エチルピペラジン誘導体とは、患者の症状を少なくとも改善又は予防するに十分
な量を意味する。この量は、患者の年齢と性別、治療されている状態、患者の全
般的な健康、投与方法、副作用の重大性、などの一連の因子に依存して広い限界
内で変動する可能性がある。

【０２５０】 好ましくは、一日の服用量は、症状の重篤さ、投与の方式、患者の許容度に応
じて、一回又は数回にわけて投与される。

【０２５１】 したがって、本発明のさらに別の様態は、治療的に有効な量の化学式Ｉのα−
アリールエチルピペラジン誘導体、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又
は非毒性の製薬的に許容されるそれらの塩、ならびに製薬的に許容されるそのた
めの固体又は液体の賦形剤又はキャリアを含む製薬組成物に関する。

【０２５２】 適当な製薬的に許容される賦形剤又はキャリアは、当業者には周知のものであ
り、一般に薬剤師が用いる方法に従って調製され、固体、液体、又は気体の非毒
性の製薬的に許容される賦形剤を含む。活性化合物／製薬的に許容されるキャリ
アのパーセンテージは非常に広い範囲で変えることができ、許容度と患者への副
作用の可能性によってのみ制限される。特に、この限界は投与の頻度によって決
定される。

【０２５３】 錠剤などの固形組成物を調製するためには、本発明による化合物と通常の成形
成分、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ガム、など、
を混合させる。固形調剤はまた、持続的放出賦形剤、例えばセルロース・エステ
ル誘導体やその他の公知のマトリックス賦形剤を含むこともある。湿式又は乾式
顆粒化による錠剤形成は薬剤師には周知の方法に従って行うことができる。

【０２５４】 液体製剤は、シロップ、水性オイル又はオイル懸濁液、フレーバー・エマルジ
ョン．．を含む。吸入用の組成物は、経口投与又は鼻吸入投与に適当な、製薬的
な水性又は有機の溶剤又は粉末での溶液や懸濁液を含む。

【０２５５】 上述したように、化学式Ｉのα−アリールエチルピペラジン誘導体、個々の鏡
像異性体、ジアステレオ異性体、又は非毒性の製薬的に許容されるそれらの塩は
、カルシウム・チャンネルと相互作用することなくニューロキニン・アンタゴニ
ストとして働くというという性質を有する。これらの有利な性質は以下の研究に
よって実証されている。 １．テスト・サブスタンスとヒト組み換えＮＫ₁レセプターの相互作用の特性決
定。

【０２５６】 タキキニン・レセプターは、三つのサブクラス：すなわち、ＮＫ₁、ＮＫ₂、及
びＮＫ₃、に区分される。ＮＫ₁レセプターは、感覚神経末端、平滑筋、及び免疫
細胞、に見出される。サブスタンスＰによるその活性化は、喘息（粘液分泌、気
管支収縮、血漿の溢出．．．）、嘔吐、及び痛覚、などいくつかの病理生理的状
態に関与している（Bertrand and Geppetti, TIPS (1996), 17, 255-259; Longm
ore et al., DN & P (1995), 1, 1-23）。

【０２５７】 組み換えヒトＮＫ₁レセプターは、染色体２にある遺伝子によってコードされ
る（Gerard N. et al., Biochemistry (1991), 30, 10640-10646）。クローニン
グされたヒト・レセプターの使用は、倫理的であるという以外に、集団の均一性
という利点（テスト・サブスタンスが、放射性リガンドを含め、他のレセプター
や他のレセプター・サブタイプと交差結合することが回避される）及び標的の種
、すなわちヒト、からクローニングされるという利点がある。

【０２５８】 ＮＫ₁レセプターは、商業的に入手できる放射性リガンドである［4,53H-Leu10
］サブスタンスＰによって研究することができる。これは良い選択性、高いアフ
ィニティー、そして低い非特異的結合を示す（Aharony et al., The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics (1991), 259, 146-155）。

【０２５９】 以下のテストは、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現された
ヒト組み換えＮＫ₁レセプターに対するテスト・サブスタンスの親和性を評価す
るために設計された。

【０２６０】 １．１．細胞 ヒト組み換えＮＫ₁レセプターを発現するＣＨＯ細胞が用いられる。細胞は、E
uroscreen （Brussels, Belgium）から入手した。

【０２６１】 ヒトＮＫ₁レセプターを発現する細胞は、２ｍｍｏｌ／１Ｌ−グルタミン、１
００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１％ピルビ
ン酸ナトリウム、２．５μｇ／ｍｌ抗カビ剤アンホテリシンＢ、４００μｇ／ｍ
ｌゲネティシン、で富化し、１０％ウシ胎児血清を補充した培地Ｆ１２（Ｈａｍ
）７５ｍｌを含む１７５ｃｍ２のフラスコに日常的に培養される。細胞は、３７
℃で５％ＣＯ₂と９５％空気から構成される加湿雰囲気中で生育される。植え継
がれるときには、細胞は５０，０００細胞／ｃｍ²の密度で播種される。

【０２６２】 １．２．実験手順 １．２．１．膜試料。

【０２６３】 集密的な細胞はそっとかき取って、カルシウムとマグネシウムを含まない食塩
加リン酸緩衝液２５ｍｌに再懸濁させる。細胞懸濁液を１５００×ｇで３分間（
４℃）遠心分離する。細胞ペレットは、１５ｍｍｏｌ／ｌＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐ
Ｈ７．５）緩衝液、２ｍｍｏｌ／ｌＭｇＣｌ₂、０．３ｍｍｏｌ／ｌＥＧＴＡ、
にホモジナイズする。４０，０００×ｇで２５分間（４℃）の引き続く二回の遠
心分離によって粗な膜画分が集められる。最終ペレットは２０ｍｍｏｌ／ｌＴｒ
ｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２５０ｍｍｏｌ／ｌショ糖緩衝液に２乃至６ｍｇ
／ｍｌのタンパク質濃度で再懸濁させ、（ ）窒素中に貯蔵する。

【０２６４】 １．２．２．テスト・デザイン。

【０２６５】 阻害定数（Ｋｉ）は、増加する濃度のテスト・サブスタンスを用いて決定され
る。濃度範囲は通常、変動する刻み（０．３乃至１log）で６log単位にわたる。
測定（assay）は単一又は重複で行われる。

【０２６６】 膜は、２ｍｍｏｌ／ｌＭｇＣｌ₂、１００μｇ／ｍｌバシトラシン、０．１乃
至０．４×１０^-9ｍｏｌ／ｌの［４，５³Ｈ−Ｌｅｕ¹⁰］サブスタンスＰ（比放
射能＞１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び増加する濃度のテスト・サブスタンスを含む
０．５ｍｌの５０ｍｍｏｌ／ｌＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で２５
℃で６０分間インキュベートされる。非特異的結合（ＮＳＢ）とはある過剰な濃
度の規準サブスタンスの存在下で（例えば、１０^-6ｍｏｌ／ｌＣＰ−９６，３４
５）観測される残留結合と定義される。膜結合放射性リガンドと自由放射性リガ
ンドは、非特異結合を減らすために０．１％ポリエチレンイミンに予め漬けられ
たグラスファイバー・フィルター（Whatman GF/C 又はGF/B; VEL, Belgium, に相当）を通しての急速濾過によって分離される。サンプルとフ
ィルターは、少なくとも６ｍｌの５０ｍｍｏｌ／ｌＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．
４）緩衝液でリンスされる。濾過手順の全体はサンプルあたり１０秒を超えない
。フィルターに捕集された放射能は、β−カウンターの液体シンチレーションに
よって計数される（Tri-Carb 1900 又は TopCount 9206, Camberra Packard, Be
lgium, 又はその他の同等なカウンター）。

【０２６７】 １．３．データ分析 データ分析は、質量作用の法則に従う独立な、相互作用しないレセプターの集
団を仮定したいくつかの結合モデルを記述する方程式の組を用いたコンピュータ
化された非線形（ＮＬＩＮ）カーブ適合法によって行われる（Weiland, G. A. a
nd P. B. Molinoff, Life Science (1981), 29, 313-330; Molinoff P. et al.,
Life Science (1981), 29, 427-443 ）。いろいろな変数の初期値は実験者によ
って提供される。

【０２６８】 １．４．結果 下の表Ａは、本発明による化合物で得られた結果をまとめている。この表で、
ｐＩＣ₅₀＝−logＩＣ₅₀ であり、ＩＣ₅₀は［４，５³Ｈ］サブスタンスＰの特異
的結合を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度である。

【０２６９】

【表４１】

【０２７０】

【表４２】

【０２７１】

【表４３】

【０２７２】 ２．テスト・サブスタンスとＬ−タイプ・カルシウム・チャンネルのベラパミル
部位との間の相互作用の特性決定 ２．１．膜試料 ２００−２５０ｇの雄Sprague-Dawley ラットが断頭によって屠殺される。速
やかに大脳皮質が氷上の解剖で取り出され、２５０ｍｍｏｌ／ｌショ糖を含む２
０ｍｍｏｌ／ｌＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（緩衝液Ａ）でホモジナ
イズされる。ホモジネートは、３０，０００×ｇで１５分間４℃で遠心分離され
る。得られた粗な膜ペレットは、５０ｍｍｏｌ／ｌＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．
４）緩衝液に再懸濁され、３７℃で１５分間インキュベートされてから、３０，
０００×ｇで１５分間４℃で遠心分離される。同じ条件でさらに二回洗浄した後
、最終ペレットが緩衝液Ａに、１５乃至２５ｍｇ／ｍｌという範囲のタンパク質
濃度で再懸濁され、液体窒素中に貯蔵される。

【０２７３】 ２．２．結合実験 結合実験は、本質的には Reynolds J. et al., Pharmacol. Exp. Ther. (1986
), 237, 731-738 (1986). に従って小さな変更を加えて行われる。

【０２７４】 膜（１２０−１７５μｇ／分析）は、２ｍｍｏｌ／ｌＭｇＣｌ₂、０．２乃至
０．４×１０−９ｍｏｌ／ｌの［³Ｈ］Ｄ８８８（８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Amersha
m, Belgium）及び１０μｍｏｌ／ｌのテスト・サブスタンスを含む０．５ｍｌの
５０ｍｍｏｌ／ｌＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中で２５℃で６０分間
インキュベートされる。非特異的結合（ＮＳＢ）は１０μＭベラパミルの存在下
で観測される残留結合と定義される。膜結合放射性リガンドと自由放射性リガン
ドは、非特異的結合を減らすために０．１％ポリエチレンイミンに予め漬けられ
たグラスファイバー・フィルター（Whatman GF/C 又はGF/Bと同等）を通して急
速濾過することで分離される。サンプルとフィルターは、少なくとも６ｍｌの５
０ｍｍｏｌ／ｌＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液によってリンスされる。
濾過手順全体はサンプルあたり１０秒を超えない。フィルターに捕集された放射
能はβ−カウンターの液体シンチレーションによって計数される。

【０２７５】 ２．３．データ分析 放射性リガンドの特異的結合の阻害は次のように計算される：

【０２７６】

【数１】

【０２７７】 ここで：−Ｂ₁及びＢ₀は、それぞれ、テスト・サブスタンスの存在下及び不在下
で観測される結合を表し；及び −Ｂ_NSは、非特異的結合である。

【０２７８】 データ分析は、リガンドの間の競合的な相互作用を仮定するいくつかの結合モ
デルを記述する方程式の組を用いるコンピュータ化された非線形カーブ適合法に
よって行われる（Weiland, G. A. and P. B. Molinoff, Life Science (1981),
29, 313-330; Molinoff P. et al., Life Science (1981), 29, 427-443）。

【０２７９】 ２．４．結果 下の表Ｂは本発明による化合物で得られた結果をまとめている。

【０２８０】

【表４４】

【０２８１】

【表４５】

【０２８２】 ３．１００ｍＭ ＫＣｌによって収縮する単離されたラット大動脈への化合物の
影響 １００ｍＭ ＫＣｌによって脱分極されたラット胸部大動脈は、平滑筋細胞へ
のＣａ²⁺の流入によって誘発される収縮を生ずる。この収縮の阻害によってＣａ ²⁺ アンタゴニスト活性を予測できるであろう。

【０２８３】 方法は、Polster P. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1990), 255, 593,
から援用された：胸部大動脈のリングが雄のWistarラット（２５０−４００ｇ）
から調製され、変更されたKrebs'溶液（ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃２５
ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＭｇＳＯ₄１．２ｍＭ、ＣａＣｌ₂２．５ｍＭ、ＫＨ₂ＰＯ₄ １ｍＭ及びグルコース１１．５ｍＭ、ｐＨ７．４）を含む１０ｍｌの器官バス内
に最適静止張力２ｇで取り付けられた。バスの溶液は３７℃の温度に保たれ９５
％Ｏ₂と５％ＣＯ₂のガスが流された。等長性の収縮が力トランスジューサーを増
幅器に結合して測定された。コンピュータ・システムを用いてデータ取得と電動
弁による流体循環が制御された。薬剤はバスに手動で注入された。

【０２８４】 各リングは６０分間変更されたKrebs'溶液中に放置して平衡するに任された。
対照収縮が脱分極媒質（ＮａＣｌ１７ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃２５ｍＭ、ＫＣｌ１０
０ｍＭ、ＭｇＳＯ₄１．２ｍＭ、ＣａＣｌ₂２．５ｍＭ、ＫＨ₂ＰＯ₄１．２ｍＭ及
びグルコース１１．５ｍＭ、ｐＨ７．４）によって繰り返し誘発された。二回の
再現できる対照収縮が得られた後、三回目の収縮を誘発し、テスト化合物がバス
溶液に２時間加えられた。収縮がマッチした試料だけが用いられた。各組織は唯
一つの濃度のテスト化合物だけを受けた。溶媒の影響を調べるために適当な対照
実験が行われた。

【０２８５】 データを規格化するために、薬剤による張力の変化が溶媒による張力の変化と
比較され、最初の収縮に誘発された緩和のパーセンテージで表された。生のデー
タはコンピュータ・システムによって処理され、Van Rossum J. M. et al., Arc
h. Int. Pharmacodyn. Ther. (1963),143, 299, の方法に従ってｐＤ’２値が計
算された。

【０２８６】 下の表Ｃは、本発明による化合物で得られた結果をまとめている。この表は、
テストされた化合物はいずれも単離されたラット大動脈に１００ｍＭ ＫＣｌに
よって誘発される収縮を阻害しなかったことを示している。以上に結果は、Ｃａ ²⁺ アンタゴニスト活性はこれらの化合物に関しては考慮に入れられないというこ
とを示唆している。

【０２８７】

【表４６】

【０２８８】 ４．サブスタンスＰによって収縮する単離されたモルモット回腸への化合物の影
響 サブスタンスＰによって刺激される単離されたモルモット回腸への化合物の影
響を測定することは、これらの化合物の効力及びＮＫ₁アンタゴニズムの性質を
決定することと関連した機能テストである。方法は、Meini S. et al., Neurope
ptides (1995), 28, 99, から取られた：回腸のセグメントが雄のDunkin-Hartle
yモルモット（３００−６００ｇ）から調製され、変更されたTyrode 溶液（Ｎａ
Ｃｌ１３６．９ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃１１．９ｍＭ、ＫＣｌ２．７ｍＭ、ＭｇＣｌ₂ １．０５ｍＭ、ＣａＣｌ₂１．８ｍＭ、ＮａＨ₂ＰＯ₄０．４２ｍＭ、グルコース
５．６ｍＭ、アトロピン５μＭ、インドメタシン３μＭ、及びクロールフェニラ
ミン１μＭ、ｐＨ６．８）を含む１０ｍｌ器官バス内に最適静止張力０．５ｇで
取り付けられた。バスの溶液は３７℃の温度に保たれ９５％Ｏ₂と５％ＣＯ₂のガ
スが流された。等長性の収縮が力トランスジューサーを増幅器に結合して測定さ
れた。コンピュータ・システムを用いてデータ取得と電動弁による流体循環が制
御された。薬剤はバスに手動で注入された。

【０２８９】 各セグメントは６０分間変更されたTyrode溶液中に放置して平衡するに任され
た。対照収縮が３０ｎＭのサブスタンスＰによって繰り返し誘発された。再現で
きる対照収縮が得られた後、テスト化合物の不在下又は存在下で（インキュベー
ション時間：３０分）サブスタンスＰに対する６つの累積濃度−応答カーブ（０
．０１ｎＭから１μＭまで）が作成された。対照収縮がマッチした試料だけが用
いられた。各組織は四つの濃度のテスト化合物を受けた。溶媒の影響を調べるた
めに適当な対照実験が行われた。

【０２９０】 生のデータはコンピュータ・システムによって処理され、Van Rossum J. M. e
t al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1963),143, 299, 又はArunlakshana O
. and Schild H. O., Br. J. Pharmacol. (1959), 14, 48, の方法に従ってｐＤ _2、 ｐＤ’₂、及び／又はｐＡ₂値が計算された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/662 Ａ６１Ｋ 31/662 Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 11/06 11/06 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 209/34 Ｃ０７Ｄ 209/34 213/38 213/38 249/08 ５３５ 249/08 ５３５ 257/04 257/04 Ｃ 307/52 307/52 307/87 307/87 333/20 333/20 333/72 333/72 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラソワ，マリー−アニュ ベルギー国，ベ−1440 ブレーヌ−ル−シ ャトー，シュマン ドュ ボワ ドゥ ク ラベク ４ (72)発明者 ムロー，フローレンス ベルギー国，ベ−1440 ボティエール−ブ レーヌ，リュ シャン ポワリエール 10 (72)発明者 リュックマン，トーマス ベルギー国，ベ−1190 ブリュッセル，ア ブニュ ミネルブ 15／120 (72)発明者 タベルヌ，ティエリー フランス国，エフ−59120 ロー，リュ フォシュ ６／13 (72)発明者 エニシャール，ジャン−ピエール フランス国，エフ−59000 リル，リュ ドゥ バルミー，49 ビス，レジデンス ペー．ルボン (72)発明者 ヌーベル，ミシェル ベルギー国，ベ−1410 ワテルロー，リュ ドュ ムニル 42ア (72)発明者 ゴルトスエン，ソロ フランス国，エフ−92150 スレスヌ，リ ュ ドュ バク，11 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA06 BA27 BB10 CA01 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 BC73 GA02 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA34 ZA59 ZB11 ZB13 ZC02 4C204 BB01 CB03 DB30 EB02 FB16 GB01

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の化学式Ｉのα−アリールエチルピペラジン誘導体であ
   って： 【化１】 ここで −ＺはＯ又はＳを表し； −ｎ’は１又は２を表し； −Ｒ²は水素原子又はメチル基を表し； −Ｗは （ｉ）ＣＯＯＨ、２−フェニル酢酸又は２−フェニル酢酸アルキル基、で置換
   されたシクロヘキシル基、 （ii）次の化学式の基 【化２】 ここでｒは１，２，又は３を表し、ＱはＯＨ又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃を
   表す、又は （iii）化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m の基、ここで −Ｒ¹は、ＣＮ、ＣＯＮＲⁱＲⁱⁱ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ
   、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂アルキル、ＣＯＮＨＳＯ₂アルキル、ＣＯＮＨＳＯ₂フェニ
   ル、ＣＯＮＨＳＯ₂トリル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ（
   ＯＲⁱⁱⁱ）（ＯＲ^iv）基、置換基がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、又はＯＣＨ₃から
   選択されるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基、ヘテロアリール、テトラ
   ゾール、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ、Ｓ−ジオキシド、フ
   タルイミド基又は次の化学式のトリアゾロン 【化３】 を表し、ここでＲⁱ、Ｒⁱⁱ、 Ｒⁱⁱⁱ、及びＲ^ivは独立に水素原子又は
   アルキル基を表し； −Ｘは、単結合、酸素原子又はメチレン基を表し； −ｍは、１又は２を表す、ただし、ＸがＯであるときはｍは１ではない
   ； −ｎは、０，１，又は２を表す、ただし、ＸがＯを表し、Ｒ¹がＯＨを
   表すときはＮは０又は１ではない； −Ａｒ¹は、フェニル、アリール、ヘテロアリール、又は置換基がハロゲン原子
   、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＳＣＨ₃、ＣＮ、
   ＮＯ₂，ＣＯＮＨ₂，ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、又はアミノ基から選択されるモ
   ノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基、又は置換基がハロゲン原子であるモノ
   −置換ヘテロアリール基、を表し； −Ａｒ²は、次の化学式の置換フェニル基を表し 【化４】 ここで −Ｒ³は、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル
   、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯアルキル、又はＣＯＮＨ₂基を表し； −Ｒ⁴は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、又はアルキル基を表し
   ； −ｐ及びｑは、独立に、０，１，２又は３を表し； 又は次の化学式の基を表し 【化５】 ここで、Ｒ⁵は、ハロゲン原子を表し； かつ、全てのアルキル及びアルコキシ基は線状又は分枝状であって１乃至４個の
   炭素原子を有することを特徴とするα−アリールエチルピペラジン誘導体、 ならびに、その非毒性の製薬的に許容される塩、個々の光学異性体、個々のジア
   ステレオ異性体、又はプロドラッグ。
2. 【請求項２】 請求項１に記載のα−アリールエチルピペラジンであって、
   次の化学式Ｉ’で表され 【化６】 ここで −Ｚは、酸素原子を表し； −ｎ’は、１を表し； −Ｒ²は、水素原子又はメチル基を表し； −Ｗは、 （ｉ）ＣＯＯＨで置換されたシクロヘキシル基、又は （ii）化学式がＲ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−の基であって、ここで −Ｒ¹は、ＣＮ、ＣＯＮＨＳＯ₂アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、
   ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）₂、ＣＯＯＨでモノ−置換されたフェニル基、テトラゾー
   ル基、又は次の化学式のトリアゾロン 【化７】 −Ｘは、単結合、酸素原子又はメチレン基を表し； −ｍは、１又は２を表し、ただし、Ｘが酸素原子であるときはｍは１で
   はない； −ｎは、０，１，又は２を表し、ただし、Ｘが酸素原子であり、Ｒ¹が
   ＯＨであるときはｎは０又は１ではない； −Ａｒ¹は、フェニル、置換基がハロゲン原子、アルキル基、ＣＮ、又はＮＯ₂，
   から選択されるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基を表し； −Ａｒ²は、次の化学式の置換アリール基を表し 【化８】 ここで −Ｒ³は、ハロゲン原子、又はトリフルオロメチル基を表し； −ｐは、０，１，２又は３を表し； かつ、アルキル基は線状又は分枝状であって１乃至４個の炭素原子を有すること
   を特徴とする請求項１に記載のα−アリールエチルピペラジン、 ならびに、その非毒性の製薬的に許容される塩、個々の光学異性体、個々のジア
   ステレオ異性体、又はプロドラッグ。
3. 【請求項３】 請求項１又は２のいずれか１項に記載のα−アリールエチル
   ピペラジン誘導体であって、次の群、すなわち、 −［２−（４−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル
   ）−エトキシ］−１−フェニル−エチル｝−ピペラジン−１−ｙｌ）−エトキシ
   ］−酢酸； −（４−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エ
   トキシ］−１−フェニル−エチル｝−ピペラジン−１−ｙｌ）−酢酸； −４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
   −１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−シクロヘキサンカルボン
   酸； −６−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
   −１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ヘキサン酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
   −フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−アセトニトリル； −３−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
   −１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−プロパン−１−スルホン
   酸； −５−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
   −１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ペンタン酸； −（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ
   ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エトキシ）−酢酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
   −フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
   −（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ
   ｝−酢酸； −４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
   −１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌメチル｝−安息香酸； −｛４−［２−（３，５−ジブロモ−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチ
   ル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
   −パラ−トリル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ
   ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エチル）−ホスホン酸 −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
   −（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢
   酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
   −（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −Ｎ−［（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル
   オキシ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝
   −エトキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド； −｛４−［２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−１−フェニル−エチ
   ル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１
   −（４−シアノ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酢酸； −５−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
   −１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌメチル｝−２，４−ジヒドロ
   −［１，２，４］トリアゾル−３−ｏｎｅ； −１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−
   フェニル−エチル］−４−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌ）−ブチル］−
   ピペラジン； −１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−
   フェニル−エチル］−４−［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメトキシ）−エ
   チル］−ピペラジン； −１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−
   （４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−
   ｙｌ）−ブチル］−ピペラジン； −１−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エト
   キシ］−１−フェニル−エチル｝−４−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌ）
   −ブチル］−ピペラジン； −１−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エト
   キシ］−１−フェニル−エチル｝−４−［５−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌ）
   −ペンチル］−ピペラジン； −（２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ
   ）−１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−エトキシ）−酢酸イソ
   ブチル・エステル； −３−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
   −１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌメチル｝−安息香酸； −４−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）
   −１−フェニル−エチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−酪酸； から成る群から選択されることを特徴とする請求項１又は２のいずれか１項に記
   載のα−アリールエチルピペラジン誘導体、 ならびに、その非毒性の製薬的に許容される塩、個々の光学異性体、又は個々の
   ジアステレオ異性体。
4. 【請求項４】 次の化学式IIのα−アリールエチルピペラジン誘導体であっ
   て 【化９】 ここで −ＺはＯ又はＳを表し； −ｎ’は１又は２を表し； −Ｒ²は水素原子又はメチル基を表し； −Ａｒ¹は、フェニル、アリール、ヘテロアリール、又は置換基がハロゲン原子
   、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＳＣＨ₃、ＣＮ、
   ＮＯ₂，ＣＯＮＨ₂，ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、又はアミノ基から選択されるモ
   ノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基、又は置換基がハロゲン原子であるモノ
   −置換ヘテロアリール基、を表し； −Ａｒ²は、次の化学式の置換フェニル基 【化１０】 ここで −Ｒ³は、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル
   、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯアルキル、又はＣＯＮＨ₂基を表し； −Ｒ⁴は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、又はアルキル基を表し
   ； −ｐ及びｑは、独立に、０，１，２又は３を表し、ただし、Ａｒ１がフ
   ッ素原子でパラ置換されたフェニルであるとき、ｐは０でなく、ｑは０でない； 又は、次の化学式の基を表し 【化１１】 ここでＲ⁵は、ハロゲン原子を表す； かつ全てのアルキル及びアルコキシ基は線状又は分枝状であって１乃至４個の炭
   素原子を有することを特徴とするα−アリールエチルピペラジン誘導体； ならびに、その非毒性の製薬的に許容される塩、個々の光学異性体、又は個々の
   ジアステレオ異性体。
5. 【請求項５】 請求項１に記載のα−アリールエチルピペラジン誘導体を調
   製するプロセスであって、次のステップを含むことを特徴とする、すなわち、 （ａ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹ が、フェニル、アリール、又はヘテロアリール
   基、又は置換基がハロゲン原子、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、
   ＳＣＨ₃、又はＮＯ₂，から選択されるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基
   、又は置換基がハロゲン原子であるモノ−置換ヘテロアリール基、を表し、Ａｒ ² 、Ｚ、Ｒ２，及びｎ’が上で一般化学式Ｉにおいて与えられたと同じ意味を有
   する場合、そして、さらに、 （ａ．１）化学式Ｉにおいて、Ｗが （ｉ）アルキル２−フェニル酢酸基、 （ii）次の化学式の基 【化１２】 ここでｒは１，２，又は３を表し、ＱはＯＨを表す、又は （iii）化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m の基、ここで −Ｒ¹は、ＣＮ、ＣＯＮＲⁱＲⁱⁱ、ＣＯＯアルキル、ＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、又
   はＰＯ（ＯＲⁱⁱⁱ）（ＯＲ^iv）基、置換基がＣＯＯアルキル、又はＯＣＨ₃である
   モノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基、ピリジン、モルホリン、チオモルホ
   リン、チオモルホリン−（Ｓ、Ｓ）−ジオキシド、フタルイミド基を表し、ここ
   でＲⁱとＲⁱⁱは水素原子を表し、ＲⁱⁱⁱとＲ^ivはアルキル基を表し、ｎ、ｍ及びＸ
   は上で一般化学式Ｉにおいて与えられたと同じ意味を有する； を表す場合、 化学式IIのα−アリールエチルピペラジンを次の式によって化学式III の化合
   物と反応させる 【化１３】 ただし、Ａｒ¹，Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²、ｎ’及びＷは上で述べたような意味を有し
   Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素、又はヨウ素原子を表す；又は （ａ．２）化学式Ｉにおいて、Ｗが （ｉ）２−フェニル酢酸、又は （ii）化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m の基、ここで Ｒ¹は、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＥｔ）
   、ＰＯ（ＯＨ）₂、又は置換基がＣＯＯＨであるモノ−、ジ−、又はトリ−置換
   フェニル基、ｎ、ｍ、及びＸは上で一般化学式Ｉで与えられたと同じ意味を有す
   る、 を表す場合、 対応する化学式Ｉの化合物において、Ｗが （ｉ）２−フェニル酢酸、又は （ii）化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m の基、ここでＲ¹は、
   ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＥｔ）、ＰＯ（ＯＨ）₂、
   又は置換基がＣＯＯＨであるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基、ただし
   ｎ、ｍ、及びＸは上で一般化学式Ｉで与えられたと同じ意味を有する、 である化学式Ｉの化合物が、酸又は塩基によって水性、アルコール性又は水−
   アルコール性媒質中で加水分解される；又は （ａ．３）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
   の基であって、ｎ、ｍ、及びＸは上で一般化学式Ｉで与えられたと同じ意味を有
   し、かつ ａ．３．１．Ｒ¹がＣＮである場合、対応する化学式Ｉの化合物でＲ¹がＣＯ
   ＮＨ₂であるものが脱水される； ａ．３．２．Ｒ¹がＣＯＮＨ₂である場合、対応する化学式Ｉの化合物でＲ¹
   がＣＯＯアルキルであるものがアンモノリシスされる； ａ．３．３．Ｒ¹がＣＯＯアルキルであるか又はＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯアルキ
   ルである場合、対応する化学式Ｉの化合物においてＲ¹がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ
   ＣＨ₂ＣＯＯＨである化学式Ｉの化合物がエステル化される； ａ．３．４．Ｒ¹がＣＯＮＲⁱＲⁱⁱであり、Ｒⁱ及びＲⁱⁱが独立に水素原子又
   はアルキル基を表し、Ｒⁱ又はＲⁱⁱの少なくとも一方がアルキル基である場合、
   対応する化学式Ｉの化合物でＲ¹がＣＯＯＨ又はＣＯＯアルキルであるものがア
   ミノリシスされる；又は （ａ．４）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
   の基であってＲ¹が次の化学式のトリアゾロンを表し 【化１４】 ｎ、ｍ及びＸは一般化学式Ｉにおけると同じ意味を有する場合、 次の化学式IIのα−アリールエチルピペラジン 【化１５】 ただし、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²及びｎ’は上で述べたと同じ意味を有する、
   を次の化学式ＸIXの（クロロメチル）アミドラゾンと反応させる 【化１６】 ここで、ｎ、ｍ及びＸは上で述べたと同じ意味を有する；又は （ａ．５）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
   の基であってＲ¹がテトラゾールであり、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化学式Ｉにお
   いて与えられたと同じ意味を有する場合、 Ｒ¹がＣＮである対応する化学式Ｉの化合物を、ジブチルチン・オキシドの存
   在下で、アジドトリメチルシランと反応させる；又は （ａ．６）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
   の基であってＲ¹がＣＯＮＨＳＯ₂アルキル、ＣＯＮＨＳＯ₂フェニル、又はＣＯ
   ＮＨＳＯ₂トリル、であり、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化学式Ｉにおいて与えられ
   たと同じ意味を有する場合、 Ｒ¹がＣＯＯＨである対応する化学式Ｉの化合物を、化学式Ｒ^V−ＳＯ₂−ＮＨ₂ のスルホンアミドであって Ｒ^Vがアルキル、フェニル、又は４−メチルフェニル
   基であるものと反応させる；又は （ａ．７）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
   の基であってＲ¹がＣＯＮＨＳＯ₂アルキル、ＣＯＮＨＳＯ₂フェニル、又はＣＯ
   ＮＨＳＯ₂トリルであり、ｎ＝０、Ｘ＝Ｏ、そしてｍ＝２である場合、 Ｒ¹がＨＯ−（ＣＨ₂）ｍである対応する化学式Ｉのα−アリールエチルピペラ
   ジンを、化学式Ｒ−ＳＯ₂−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであって Ｒがアルキル、フェニル、又は
   ４−メチルフェニル基であるものと反応させる；又は （ａ．８）化学式Ｉにおいて、Ｗが次の化学式の基であり 【化１７】 ここでＱ＝ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ₃である場合、 ＱがＯＨである対応する化学式Ｉの化合物を、酸の存在下でアセトニトリルと
   反応させる；又は （ａ．９）化学式Ｉにおいて、ＷがＣＯＯＨで置換されたシクロヘキシル基であ
   る場合、対応する化学式Ｉの化合物においてＷがＣＯＯアルキルで置換されたシ
   クロヘキシル基である化学式Ｉの化合物を、酸又は塩基の存在下で、水性、アル
   コール性、又は水−アルコール性媒質中で加水分解させる；又は （ａ．１０）化学式Ｉにおいて、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m の基であってＲ¹がＣＯＮＨＯＨを表し、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化学式Ｉに
   おいて与えられたと同じ意味を有する場合、 対応する化学式Ｉの化合物においてＲ¹がＣＯＯＨである化学式Ｉの化合物を
   、化学式ＸＸIXの化合物 【化１８】 と結合させた後、トリフルオロ酢酸で処理する；又は （ｂ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＣＯＯＣＨ₃であるモノ−、ジ−、又
   はトリ−置換フェニル基であって、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²，及びｎ’が上で一般化学式
   Ｉにおいて与えられたと同じ意味を有し、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（
   ＣＨ₂）_m−の基であってＲ¹がＣＯＯアルキルであり、ｎ、ｍ及びＸは上で一般
   化学式Ｉにおいて与えられたと同じ意味を有する場合、 対応する化学式Ｉの化合物においてＡｒ¹が置換基が臭素原子であるモノ−、
   ジ−、又はトリ−置換フェニル基である化学式Ｉの化合物が、メタノール中で酢
   酸パラジューム（II）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン及びト
   リエチルアミンの存在下で一酸化炭素処理によってメトキシカルボニル化される
   ；又は （ｃ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＣＮであるモノ−、ジ−、又はトリ
   −置換フェニル基であり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²，及びｎ’が上で一般化学式Ｉにおい
   て与えられたと同じ意味を有し、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
   −の基であってＲ¹がＣＯＯアルキルであり、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化学式Ｉ
   において与えられたと同じ意味を有する場合、 対応する化学式Ｉの化合物においてＡｒ¹が置換基が臭素原子であるモノ−、
   ジ−、又はトリ−置換フェニル基である化学式Ｉの化合物を、シアン化亜鉛と反
   応させる；又は （ｄ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ₂であるモノ−
   、ジ−、又はトリ−置換フェニル基であり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²，及びｎ’が上で一
   般化学式Ｉにおいて与えられたと同じ意味を有する場合、 対応する化学式Ｉの化合物においてＡｒ¹が置換基がＣＯＯアルキルであるモ
   ノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基である化学式Ｉの化合物を加水分解又は
   アンモノリシスする；オプションとして、この変換は化学式Ｉの化合物の別のＣ
   ＯＯアルキル基の加水分解又はアンモノリシスと同時に行うこともできる； （ｅ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＣＯＯＨであるモノ−、ジ−、又は
   トリ−置換フェニル基であり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²，及びｎ’が上で一般化学式Ｉに
   おいて与えられたと同じ意味を有する場合、 対応する化学式Ｉの化合物においてＡｒ¹が置換基がＣＮであるモノ−、ジ−
   、又はトリ−置換フェニル基である化学式Ｉの化合物を加水分解する；オプショ
   ンとして、この変換は化学式Ｉの化合物の別のＣＮ基の加水分解と同時に行うこ
   とができる；又は （ｆ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＣＮであるモノ−、ジ−、又はトリ
   −置換フェニル基であり、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²，及びｎ’が上で一般化学式Ｉにおい
   て与えられたと同じ意味を有し、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m
   −の基であってＲ¹がＣＯＯＨを表し、ｎ、ｍ及びＸは上で一般化学式Ｉに関し
   て述べたと同じ意味を有する場合、 Ｒ¹がＣＯＯアルキルである対応する化学式Ｉの化合物を加水分解する；又は
   （ｇ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＮＨ₂であるモノ−、ジ−、又はトリ
   −置換フェニル基であり、Ｗが化学式Ｒ¹−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−の基
   であってＲ¹がＣＯＯＨ又はＣＯＯアルキルを表し、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²、ｎ’、ｎ
   、ｍ、及びＸが上で一般化学式Ｉにおいて与えられたと同じ意味を有する場合、 対応する化学式Ｉの化合物においてＡｒ¹がモノ−、ジ−、又はトリ−置換フ
   ェニル基であって置換基がＮＯ₂である化学式Ｉの化合物を還元する；又は （ｈ）化学式Ｉにおいて、Ａｒ¹が置換基がＮＨ₂であるモノ−、ジ−、又はトリ
   −置換フェニル基であり、Ｗ、Ａｒ²、Ｚ、Ｒ²、及びｎ’が上で一般化学式Ｉに
   おいて与えられたと同じ意味を有する場合、 対応する化学式Ｉの化合物においてＡｒ¹が置換基がＯＰ’（ここでＰ’は保
   護基である）であるモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニル基である化学式Ｉの
   化合物を脱保護（deprotect）する；及び （ｉ）オプションとして、このようにして得られた化学式Ｉのα−アリールエチ
   ルピペラジン誘導体が非毒性の製薬的に許容される塩に変換される； というステップを含むことを特徴とするα−アリールエチルピペラジン誘導体を
   調製するプロセス。
6. 【請求項６】 化学式Ｉの化合物がさらにその個々の光学異性体に分割され
   ることを特徴とする請求項５に記載のプロセス。
7. 【請求項７】 患者における病理的なレベルのサブスタンスＰに関連した症
   状の予防及び／又は治療のための、治療的に有効な量の請求項１乃至４のいずれ
   か１項に記載のα−アリールエチルピペラジン誘導体、その個々の鏡像異性体、
   ジアステレオ異性体、又は非毒性の製薬的に許容される塩、の使用。
8. 【請求項８】 治療的に有効な量のα−アリールエチルピペラジン誘導体、
   その個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は非毒性の製薬的に許容される
   塩が、喘息及び／又はアレルギー性鼻炎の予防及び／又は治療を可能にすること
   を特徴とする請求項７に記載の使用。
9. 【請求項９】 治療的に有効な量の請求項１乃至４のいずれか１項に記載の
   α−アリールエチルピペラジン誘導体、その個々の鏡像異性体、ジアステレオ異
   性体、又は非毒性の製薬的に許容される塩、ならびに製薬的に許容される固体又
   は液体の賦形剤又はキャリア、を含む製薬組成物。