PL207553B1 - Pochodne N-(arylosulfonylo)- ß-aminokwasów zawierające podstawioną grupę aminometylową, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny, lek i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents
Pochodne N-(arylosulfonylo)- ß-aminokwasów zawierające podstawioną grupę aminometylową, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny, lek i zastosowanie tych pochodnychInfo
- Publication number
- PL207553B1 PL207553B1 PL367242A PL36724202A PL207553B1 PL 207553 B1 PL207553 B1 PL 207553B1 PL 367242 A PL367242 A PL 367242A PL 36724202 A PL36724202 A PL 36724202A PL 207553 B1 PL207553 B1 PL 207553B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- group
- mixture
- formula
- ppm
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 148
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 4
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 617
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 phenylvinyl Chemical group 0.000 claims description 193
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 11
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 8
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004534 benzothien-2-yl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGWIQIAWOCJRPI-WSCVWKGISA-N (2r)-2-[[(3r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(6-methoxynaphthalen-2-yl)sulfonylamino]propanoyl]amino]-3-[4-[[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]methyl]phenyl]-n-methyl-n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C[C@@H](NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=C(C=C2C=C1)OC)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)N(C)C(C)C)C(C=C1)=CC=C1CN1[C@@H](C)CCC[C@H]1C QGWIQIAWOCJRPI-WSCVWKGISA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 12
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 321
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 307
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 265
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 214
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 194
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 111
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 105
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 95
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 78
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 78
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 78
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 77
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 32
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 16
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 12
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 9
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 102000017916 BDKRB1 Human genes 0.000 description 5
- 108010044231 Bradykinin B1 Receptor Proteins 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 244000309464 bull Species 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- VCEHWDBVPZFHAG-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[2-[[2-[[2-[[1-[1-[2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC1 VCEHWDBVPZFHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMBLTLXJGNILPG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 RMBLTLXJGNILPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710085045 B2 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- FFKJOZRNATUWQM-FSRHSHDFSA-N (2r)-2-amino-3-[4-[[di(propan-2-yl)amino]methyl]phenyl]-n-methyl-n-propan-2-ylpropanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)N(C)C(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(CN(C(C)C)C(C)C)C=C1 FFKJOZRNATUWQM-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 2
- SDGKUVSVPIIUCF-KNVOCYPGSA-N (2r,6s)-2,6-dimethylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMKNKDQXFBQJDP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1Cl XMKNKDQXFBQJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDSBZADCLGJWOC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(N)C(=O)N1CCCC1 RDSBZADCLGJWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDUJALZZNFZWAL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-n-methyl-n-propan-2-ylpropanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CCN(CC)CC1=CC=C(CC(N)C(=O)N(C)C(C)C)C=C1 DDUJALZZNFZWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMMTXAATLOVAA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCN1C(=O)C(N)CC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 RKMMTXAATLOVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQUMFXCBWZISIH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl]-n-methyl-n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)N(C)C(C)C)=CC=C1CN1CCC(O)CC1 LQUMFXCBWZISIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGRMUBJKOZJRPU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[(tert-butylamino)methyl]phenyl]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(CNC(C)(C)C)=CC=C1CC(N)C(=O)N1CCCC1 SGRMUBJKOZJRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMFHHTYMKXPMFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[[bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl]phenyl]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1CCCN1C(=O)C(N)CC1=CC=C(CN(CCO)CCO)C=C1 JMFHHTYMKXPMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNDMLEBTFVZCMG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[[methyl(propyl)amino]methyl]phenyl]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(CN(C)CCC)=CC=C1CC(N)C(=O)N1CCCC1 YNDMLEBTFVZCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJZHDEMFFZDVLG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methyl-3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-n-propan-2-ylpropanamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(CC(N)C(=O)N(C)C(C)C)=CC=C1CN1CCCCC1 NJZHDEMFFZDVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMXMAZUZEBISJN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC(=O)O)=C1 FMXMAZUZEBISJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRQUCXLJMCYZCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound O1CCOC2=CC(C(NS(=O)(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC(=O)O)=CC=C21 MRQUCXLJMCYZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRWSDQXOCXLCPA-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 CRWSDQXOCXLCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBKSGPHJVQWZDV-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethylphenyl)-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C(CC(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 SBKSGPHJVQWZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKUDRKJXQXFZDE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CC(O)=O)NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 KKUDRKJXQXFZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITABKBXPOIQTPG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylphenyl)-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC(O)=O)NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 ITABKBXPOIQTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUZFEUMMSCKSHC-UHFFFAOYSA-N 3-(n-(2,4-dichloro-3-methylphenyl)sulfonylanilino)propanoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl OUZFEUMMSCKSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAOKLEJUHJVQHK-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl(naphthalen-2-ylsulfonyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)N(C)C(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZAOKLEJUHJVQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOYFRCOTPUKAK-UHFFFAOYSA-N 3-ammonio-3-phenylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CC([NH3+])C1=CC=CC=C1 UJOYFRCOTPUKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNEIMPFRVQQOMV-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1CCCC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 FNEIMPFRVQQOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYCDJXYAIDWYFK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxynaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 QYCDJXYAIDWYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 2
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCAICKRNWJKLLH-UHFFFAOYSA-N N-methyl-2-phenyl-N-propan-2-ylpropanamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)N(C)C(C)C)C CCAICKRNWJKLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 2
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 2
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- LLKUAJIVUAOMTP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(aminomethyl)phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CN)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LLKUAJIVUAOMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTTUGQNWNQOLAU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(butylaminomethyl)phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CNCCCC)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 UTTUGQNWNQOLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPWAGPTPDEUPP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZRPWAGPTPDEUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRFUWHRNDOATE-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(ethylaminomethyl)phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CNCC)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 MFRFUWHRNDOATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFLZHODHZYEBLJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[[ethyl(methyl)amino]methyl]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN(C)CC)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PFLZHODHZYEBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKTBUCVHSCATGB-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclopentanamine Chemical compound CNC1CCCC1 KKTBUCVHSCATGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSDSCWEGKCXFY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CC(NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 FVSDSCWEGKCXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNESGZKKRIXFCL-ZYMOGRSISA-N (2R)-2-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)C([C@H](C(=O)O)N)C1=CC2=C(OCO2)C=C1 FNESGZKKRIXFCL-ZYMOGRSISA-N 0.000 description 1
- AILVBOHFGXNHCC-TZPCGENMSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]pyrrolidine- Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC1 AILVBOHFGXNHCC-TZPCGENMSA-N 0.000 description 1
- RMBLTLXJGNILPG-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-(4-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 RMBLTLXJGNILPG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LDMXUXCAMZBRKT-OGFXRTJISA-N (3R)-3-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C[C@@H](N)C1=CC=C2OCOC2=C1 LDMXUXCAMZBRKT-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASAWOUUNENCK-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(N)C1=CC=C(CN(CC)CC)C=C1 FMASAWOUUNENCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYIRBGTAUQBHC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)phenyl]ethanamine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(N)C1=CC=C(CN(CC)CC)C=C1 OUYIRBGTAUQBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=C(CBr)C=C1 RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNWUTPFVAAMOC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2OCOC2=C1 VUNWUTPFVAAMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXJKBJMIORQBU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-pyridin-3-ylethanamine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(N)C1=CC=CN=C1 IGXJKBJMIORQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMFWWKXUMXIAN-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoyl]amino]-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(C(O)=O)NC(=O)CC(C=1C=C2OCOC2=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 UHMFWWKXUMXIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJOILVNYJMJJB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4-cyanophenyl)-N-methyl-N-propan-2-ylpropanamide Chemical compound NC(C(=O)N(C)C(C)C)CC1=CC=C(C=C1)C#N XLJOILVNYJMJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQNGDGRPUPJKR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-n,n-di(propan-2-yl)propanamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN(CC)CC1=CC=C(CC(N)C(=O)N(C(C)C)C(C)C)C=C1 ZPQNGDGRPUPJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIKZQMPFLAJGSL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-n-methyl-n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=C(CC(N)C(=O)N(C)C(C)C)C=C1 IIKZQMPFLAJGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTJJMWBLCRWHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[2,2-dimethyl-1-(methylamino)propyl]phenyl]-n-methyl-n-propan-2-ylpropanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CNC(C(C)(C)C)C1=CC=C(CC(N)C(=O)N(C)C(C)C)C=C1 OXTJJMWBLCRWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEZIUBXVZGWGBN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[[cyclopentyl(methyl)amino]methyl]phenyl]-n-methyl-n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)N(C)C(C)C)=CC=C1CN(C)C1CCCC1 FEZIUBXVZGWGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLGXOPOAZAHHPD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[[cyclopentyl(methyl)amino]methyl]phenyl]-n-methyl-n-propan-2-ylpropanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(CC(N)C(=O)N(C)C(C)C)=CC=C1CN(C)C1CCCC1 OLGXOPOAZAHHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZINVRGLOBUSROO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[[ethyl(2-fluoroethyl)amino]methyl]phenyl]-N-methyl-N-propan-2-ylpropanamide Chemical compound NC(C(=O)N(C)C(C)C)CC1=CC=C(C=C1)CN(CC)CCF ZINVRGLOBUSROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFXFSIISQANBR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 ALFXFSIISQANBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQJHLBMLVTHAU-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1C POQJHLBMLVTHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACBDFCXYPSVLI-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound O1CCOC2=CC(C(NS(=O)(=O)C=3C=C4CCCCC4=CC=3)CC(=O)O)=CC=C21 PACBDFCXYPSVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHFJCQKUJPYSE-UHFFFAOYSA-N 3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NC(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QFHFJCQKUJPYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNQFJPZRTURSI-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 JTNQFJPZRTURSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUDZSKRXKGDPS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=C(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 KLUDZSKRXKGDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLNJGQFUHDXLBC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-2-[[3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(C(O)=O)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 FLNJGQFUHDXLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTPSBAFWUFPHJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-2-[[3-phenyl-3-(quinolin-2-ylsulfonylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(C(O)=O)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 WDTPSBAFWUFPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIGRLKQTOIZRR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(tert-butylamino)methyl]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=C(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 VGIGRLKQTOIZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUSMYCTWYRBOV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2,2-dimethyl-1-(methylamino)propyl]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CNC(C(C)(C)C)C1=CC=C(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 DGUSMYCTWYRBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQIHTHNOGHXAS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(CN(CCO)CCO)C=C1 IEQIHTHNOGHXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEILNWMVLXJDA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[ethyl(methyl)amino]methyl]phenyl]-2-[[3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C)CC)=CC=C1CC(C(O)=O)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NBEILNWMVLXJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCGVDCJNYIEFG-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNC(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 QFCGVDCJNYIEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWMFJZOSZPAHI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=C2OCOC2=C1 DJWMFJZOSZPAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMXUXCAMZBRKT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC(N)C1=CC=C2OCOC2=C1 LDMXUXCAMZBRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKSBKRAURVFFQB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(N)CC(O)=O)C=C1OC CKSBKRAURVFFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIPAJHUXGHXJR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3,4-dimethylphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(C(N)CC(O)=O)C=C1C ZYIPAJHUXGHXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAGUEQZBLIGCEU-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propanoate Chemical compound O1CCOC2=CC(C(CC(O)=O)N)=CC=C21 CAGUEQZBLIGCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPNLRFWWQFWCS-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(3,5-dimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(N)CC(O)=O)=C1 HUPNLRFWWQFWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLYKNGYKKJNLC-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(3-methylphenyl)propanoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)CC(O)=O)=C1 HMLYKNGYKKJNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQXAGIFFGUWZTO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3-(quinolin-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1S(=O)(=O)NC(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GQXAGIFFGUWZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXVLKUWCPOCPF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)benzonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CCCN1C(=O)C(N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 MXXVLKUWCPOCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXVLKUWCPOCPF-BTQNPOSSSA-N 4-[(2r)-2-amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]benzonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C([C@@H](N)C(=O)N1CCCC1)C1=CC=C(C#N)C=C1 MXXVLKUWCPOCPF-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRSDMANDXZPQBY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-methyl-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2SC=C(C)C2=C1 XRSDMANDXZPQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLWYTVTPVUCTE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C2SC(S(Cl)(=O)=O)=C(C)C2=C1 AKLWYTVTPVUCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRNJKSZACHQIHV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C2C(C)=C(S(Cl)(=O)=O)SC2=C1 RRNJKSZACHQIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000017915 BDKRB2 Human genes 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 229940123765 Bradykinin B2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBIWWKKRYOFPPG-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.CNC(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.CNC(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 UBIWWKKRYOFPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005677 Lawesson carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- IVZPFUDKCCXKGT-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)N(C)C(C)C)CC1=CC=C(C=C1)C=O Chemical compound NC(C(=O)N(C)C(C)C)CC1=CC=C(C=C1)C=O IVZPFUDKCCXKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021205 NaH2PO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PKHKWRRHDHQPAR-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[[3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]phenyl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(COS(=O)(=O)C)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PKHKWRRHDHQPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMYHDCWRXJIHP-UHFFFAOYSA-M [Li+].COC1=CC=C2SC(S([O-])=O)=C(C)C2=C1 Chemical compound [Li+].COC1=CC=C2SC(S([O-])=O)=C(C)C2=C1 ODMYHDCWRXJIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIZDBAVBKGJTIK-UHFFFAOYSA-L benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium fluoro-dioxido-oxo-lambda5-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 FIZDBAVBKGJTIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical class NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003359 bradykinin B2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLBXUIZRDLTCQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-cyanophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 WLBXUIZRDLTCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAOIVHXXNKXLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OCC)CC1=CC=C(C#N)C=C1 WEAOIVHXXNKXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWAMXXLZDQNMCF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-anilinopropanoate Chemical compound COC(=O)CCNC1=CC=CC=C1 TWAMXXLZDQNMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIZCKBSSWNIUMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(aminomethyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 GIZCKBSSWNIUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYTUYIOZGWZJN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(azidomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 WPYTUYIOZGWZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)(C)C ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRGORPBJLJIOE-UHFFFAOYSA-N n-[1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)phenyl]ethyl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(C=1C=CC(CN(CC)CC)=CC=1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HJRGORPBJLJIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJIWSIXLTZXRT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-cyanophenyl)-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 WWJIWSIXLTZXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFGCRYWCKWATC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(azetidin-1-ylmethyl)phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(CN2CCC2)C=CC=1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFGCRYWCKWATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLYHVDKAILHGU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(chloromethyl)phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NRLYHVDKAILHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFGNCJGFILIDM-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-[methyl(naphthalen-2-ylsulfonyl)amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)N(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 YZFGNCJGFILIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMJQPDBKYXLKQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 OKMJQPDBKYXLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVKWOTATDSRIDW-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 SVKWOTATDSRIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPCSFPYPACKONR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[(tert-butylamino)methyl]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CNC(C)(C)C)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NPCSFPYPACKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQJLHKWMSQROFG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[[bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN(CCO)CCO)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 AQJLHKWMSQROFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXOCKMBFXZOLG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[[methyl(propyl)amino]methyl]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN(C)CCC)=CC=C1CC(C(=O)N1CCCC1)NC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 VRXOCKMBFXZOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPXPABRMMYVQD-UHFFFAOYSA-N n-benzylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC1=CC=CC=C1 HIPXPABRMMYVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUNWARJNYBEYBG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C(C)C FUNWARJNYBEYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXJRLYFEJAIAM-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 VHXJRLYFEJAIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- DHWUNMQZCXGKJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-anilinopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCNC1=CC=CC=C1 DHWUNMQZCXGKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSALFGZSJNYKCB-MRXNPFEDSA-N tert-butyl n-[(2r)-3-(4-cyanophenyl)-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCC1)C1=CC=C(C#N)C=C1 BSALFGZSJNYKCB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DLXABCZMCWTYHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(CN(CC)CC)C=C1 DLXABCZMCWTYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABHPLCVMARABFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1,2-bis[4-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(CO)C=CC=1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(CO)C=C1 ABHPLCVMARABFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOBOGMYXKWZQBN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[di(propan-2-yl)amino]-3-(4-formylphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)CC1=CC=C(C=O)C=C1 VOBOGMYXKWZQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNZWUHKOQVAIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)N(C)C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CN1CCCCC1 IZNZWUHKOQVAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVBILXUQPVLGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-oxo-3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 JQVBILXUQPVLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUERTFPHEHKWNT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-pyridin-3-ylethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CN=C1 FUERTFPHEHKWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYUYGAJOYOINAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-1-pyridin-3-ylethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(CO)C=C1 VYUYGAJOYOINAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSGCPFRQEPGPCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-cyanophenyl)-1-[di(propan-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)CC1=CC=C(C#N)C=C1 DSGCPFRQEPGPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFCKHYIJEJGHPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-cyanophenyl)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)N(C)OC)CC1=CC=C(C#N)C=C1 NFCKHYIJEJGHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIDYMJEMWCSGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-cyanophenyl)-1-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)N(C)C(C)C)CC1=CC=C(C#N)C=C1 ZMIDYMJEMWCSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIJLZKDGRIJAY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-cyanophenyl)-1-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound N=1C=CSC=1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(C#N)C=C1 CNIJLZKDGRIJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSALFGZSJNYKCB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-cyanophenyl)-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(C#N)C=C1 BSALFGZSJNYKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBRRRKMJDXQES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-formylphenyl)-1-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)N(C)C(C)C)CC1=CC=C(C=O)C=C1 AOBRRRKMJDXQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDLBUHVNVZTBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-formylphenyl)-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(C=O)C=C1 NIDLBUHVNVZTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEXYXYATPHBOJO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=C(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(C)C(C)C)C=C1 BEXYXYATPHBOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBNVPYLUACVLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCC1 HDBNVPYLUACVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPXIRRCFYWFGF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl]-1-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)N(C)C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CN1CCC(O)CC1 APPXIRRCFYWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXOASZEDRAHSB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-[(tert-butylamino)methyl]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(CNC(C)(C)C)=CC=C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCC1 QFXOASZEDRAHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNUKNSRIDFMHH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-[[bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(CN(CCO)CCO)C=C1 XFNUKNSRIDFMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOKAWULZDXTKMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-[[cyclopentyl(methyl)amino]methyl]phenyl]-1-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)N(C)C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CN(C)C1CCCC1 QOKAWULZDXTKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAZYYZXVXWGNI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-[[methyl(propyl)amino]methyl]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(CN(C)CCC)=CC=C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCC1 YKAZYYZXVXWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
- C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N-(arylosulfonylo)-3-aminokwasów zawierające podstawioną grupę aminometylową, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, zawierający je środek farmaceutyczny, lek i zastosowanie tych pochodnych.
Te środki wykazują powinowactwo do receptorów bradykininowych (BK). Bradykinina jest nonapeptydem należącym, podobnie jak kalidyna, do klasy kinin, wykazującym fizjologiczne działanie w układzie sercowo-naczyniowym oraz jako mediator stanu zapalnego i bólu. Wyróżniono kilka receptorów bradykininowych: receptory B1 i B2 (D. Regoli i wsp., Pharmacol. Rev., 1980, 32, 1-46). W szczególności receptory B2 są receptorami dla bradykininy i kalidyny: są typem przeważającym i głównie one znajdują się w większości tkanek organizmu; receptory B1 są receptorami specyficznymi dla [des-Arg9]bradykininy i [des-Arg10]kalidyny: są indukowane w czasie procesu zapalnego.
Sklonowane receptory bradykininowe dla różnych gatunków, szczególnie dla ludzi: receptor B1: J.G. Menke i wsp., J. Biol. Chem., 1994, 269 (34), 21583-21586; receptor B2: J.F. Hess, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992, 184, 260-268.
W publikacji zgłoszenia patentowego WO 97/25315 opisano związki o wzorze:
W którym:
RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII, RVIII, RIX, RX i RXI mają różne znaczenie. Związki te wykazują powinowactwo do receptorów bradykininowych.
Obecnie odkryto nowe związki, które wykazują powinowactwo do receptorów bradykininowych i są selektywne w stosunku do receptorów bradykininowych B1, będące antagonistami receptorów bradykininowych B1, charakteryzującymi się lepszym wchłanianiem.
Związki te mogą być stosowane do wytwarzania produktów leczniczych, które są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce wszelkich stanów patologicznych, w których biorą udział bradykinina i receptory bradykininowe B1, a szczególnie procesów zapalnych oraz przetrwałych lub przewlekłych chorób zapalnych.
Tak więc wynalazek dotyczy pochodnych N-(arylosulfonylo)-3-aminokwasów zawierających podstawioną grupę aminometylową o ogólnym wzorze:
W którym:
R1 oznacza fenylowinyl; fenyl ewentualnie podstawiony 1 - 3 grupami R6, jednakowymi lub różnymi; naftyl ewentualnie podstawiony jedną grupą R6; tetrahydronaftyl; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej chinolil, 1-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoksadiazol-4-il, 1-benzotiofen-2-yl, 1H-pirazol-4-il,
PL 207 553 B1 tien-2-yl, 5-izoksazolotien-2-yl i benzotien-2-yl, przy czym te heterocyklile są ewentualnie podstawione 1-3 grupami R6, jednakowymi lub różnymi;
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R7, jednakowymi lub różnymi;
albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej benzo[1,3]dioksol-5-il, 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioksyn-6-yl i furyl; albo alternatywnie R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R6, jednakowymi lub różnymi; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej benzo[1,3]dioksol-5-il i indanyl, a R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza grupę -CONR8R9; fenyl ewentualnie podstawiony jedną grupą R10; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirydyl, imidazolil, furyl, benzoimidazolil i benzo[1,3]dioksol-5-il, przy czym te grupy są ewentualnie podstawione metylem;
R5 oznacza grupę -CH2NR11R12;
R6 oznacza atom chlorowca; (C1-C4)-alkil; trifluorometyl lub (C1-C4)-alkoksyl;
R7 oznacza atom chlorowca; (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl;
R8 i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru; (C1-C4)-alkil; (C3-C7)-cykloalkil lub ro-(C1-C4)-dialkiloamino (C2-C4)-alkil;
albo alternatywnie R8 i R9 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirolidynyl i podstawiony (C1-C4)-alkilem piperazynyl;
R10 oznacza grupę -CH2NR11R12, z tym, że wówczas grupy R10 i R5 są identyczne;
R11 i R12 niezależnie oznaczają atom wodoru; (C1-C6)-alkil; (C3-C7)-cykloalkil lub ω-hydroksy (C2-C4)-alkilen;
albo alternatywnie R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą rodnik monocykliczny, bicykliczny lub heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej azetydynyl, pirolidynyl, piperyd-1-yl, piperazyn-1-yl i (C4-C6)cykloalkilo-spiro-piperydyl, przy czym rodnik ten może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, (C1-C4)-alkil, hydroksyl i fenyl; a także ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi i/lub ich solwatów albo hydratów.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu.
Określenia „alkil, „alkilen i „alkoksyl oznacza odpowiednio liniowy lub rozgałęziony alkil, liniowy lub rozgałęziony alkilen albo liniowy lub rozgałęziony alkoksyl.
Związki o ogólnym wzorze (I) zawierające co najmniej jeden asymetryczny atom węgla oraz czyste enancjomery lub diastereoizomery, a także ich mieszaniny we wszystkich proporcjach są przedmiotem wynalazku.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R4 oznacza grupę -CONR8R9, przy czym R8 i R9 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirolidynyl i 4-metylopiperazyn-1-yl, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla związku o ogólnym wzorze (I).
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza 2,4-dichloro-3-metylofenyl, naftyl, 6-metoksynaft-2-yl, 3-metylobenzotiofen-2-yl, 3-metylo-5-chlorobenzotiofen-2-yl, 3-metylo-5-metoksybenzotiofen-2-yl, 3-metylo-6-metoksybenzotiofen-2-yl lub 3-metylo-1-benzofur-2-yl, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla związku o ogólnym wzorze (I).
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza benzo[1,3]-dioksol-5-il lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorowca, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla związku o ogólnym wzorze (I).
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R4 oznacza grupę -CONR8R9, przy czym -NR8R9 oznacza grupę di-(C1-C4)-alkiloaminową, w szczególności N-metyloizopropyl; lub pirolidynyl, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla związku o ogólnym wzorze (I).
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R5 oznacza grupę -CH2NR11R12, gdzie -NR11R12 oznacza grupę etyloizobutyloaminową, grupę etyloizopropyloaminową, grupę etylo-t-butyloaminową, grupę diizopropyloaminową, grupę cyklopentylometyloaminową lub grupę cyklopentyloetyloaminową albo piperydyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma metylami lub atomami chlorowca, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla związku o ogólnym wzorze (I).
Tak więc korzystnie wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze (la):
PL 207 553 B1
w którym:
R1 oznacza 2,4-dichloro-3-metylofenyl, naftyl, 6-metoksynaft-2-yl, 3-metylobenzotiofen-2-yl, 3-metylo-5-chlorobenzotiofen-2-yl, 3-metylo-5-metoksybenzotiofen-2-yl, 3-metylo-6-metoksybenzotiofen-2-yl lub 3-metylo-1-benzofur-2-yl;
R3 oznacza benzo[1,3]dioksol-5-il lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca;
R8 i R9 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę di-(C1-C4)alkiloaminową lub pirolidynyl;
R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę etyloizobutyloaminową, grupę etyloizopropyloaminową, grupę etylo-t-butyloaminową, grupę diizopropyloaminową, grupę cyklopentylometyloaminową lub grupę cyklopentyloetyloaminową albo piperydyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma metylami lub atomami chlorowca;
a także ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi i/lub ich solwatów albo hydratów.
Związki o ogólnym wzorze (la) mające konfigurację (R,R) są szczególnie korzystne.
Najkorzystniejszym związkiem jest (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((6-metoksy-2-naftylo)sulfonylo)amino)propanoilo)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetylo-1-piperydylo)metylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylopropanoamid; a także jego sole i/lub solwaty i/lub hydraty.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), ich soli i/lub ich solwatów lub hydratów, który charakteryzuje się tym, że:
kwas lub funkcyjną pochodną tego kwasu o wzorze:
w którym R2 i R3 mają znaczenie podane dla związku o wzorze (I), X oznacza albo atom wodoru albo grupę R1-SO2-, gdzie R1 ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I), albo grupę N-zabezpieczającą, taką jak t-butoksykarbonyl, fluorenylometoksykarbonyl, benzyl, trityl lub benzyloksykarbonyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym Y oznacza albo R4 o znaczeniu jak dla związku o wzorze (I), albo (C1-C4)-alkoksykarbonyl, a Z oznacza albo R5 o znaczeniu jak dla związku o wzorze (I) albo grupę -CN, przy czym gdy Y oznacza grupę R4, która oznacza fenyl podstawiony grupą -CH2NR11R12, Z oznacza grupę R5, która oznacza grupę -CH2NR11R12, a R11 i R12 mają znaczenie podane dla związku o wzorze (I); i
- gdy X = R1SO2-, Y = R4, a Z = R5, to wówczas otrzymuje się żądany związek o wzorze (I);
PL 207 553 B1
- a gdy X ψ R1SO2 i/lub Y ψ R4 i/lub Y ψ R5, to jest gdy co najmniej jedna z grup X, Y i Z oznacza, odpowiednio, X = H lub grupę N-zabezpieczającą, Y = (C1-C4)-alkoksykarbonyl, Z = -CN, to wówczas tak powstały związek o wzorze:
poddaje się jednemu lub większej liczbie następujących etapów:
gdy X oznacza grupę N-zabezpieczającą, to tę grupę usuwa się i powstały związek o wzorze:
poddaje się reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze:
R1SO2-Hal (VI) w którym Hal oznacza atom chlorowca;
gdy Y oznacza (C1-C4)-alkoksykarbonyl, to poddaje się go hydrolizie i otrzymany kwas lub funkcyjną pochodną tego kwasu o wzorze:
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
HNR8R9 (VIII);
w którym R8 i R9 mają znaczenie podane dla związku o wzorze (I);
gdy Z oznacza grupę -CN, to tę grupę przeprowadza się w R5.
Ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
PL 207 553 B1
Ponadto wynalazek dotyczy związków pośrednich o ogólnym wzorze:
w którym:
- X oznacza atom wodoru lub grupę N-zabezpieczającą, taką jak t-butoksykarbonyl, fluorenylometoksykarbonyl, benzyl, trityl lub benzyloksykarbonyl;
R3 oznacza 3-izopropylofenyl, 3-trifluorometoksyfenyl, lub heterocyklil wybrany z grupy obejmującej 2,1,3-benzoksadiazol-5-il, benzotiofen-5-yl, 1-benzofur-6-yl, 1-benzofur-4-yl i 2,3-dihydrobenzofur-4-yl;
a także ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w postaci racemicznej lub w postaci czystych enancjomerów.
Ponadto wynalazek dotyczy związków pośrednich o ogólnym worze:
R, S02- NRj CH - CH2- COOH Ra (llb) w którym:
R1 oznacza fenylowinyl; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej 1-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoksadiazol-4-il, 1,3-benzotiazol-2-il, 1-benzotiofen-2-yl, 1H-pirazol-4-il, tien-2-yl, 5-izoksazolotien-2-yl i benzotien-2-yl; przy czym ten heterocyklil jest ewentualnie podstawiony 1-3 grupami R6, jednakowymi lub różnymi;
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R7, jednakowymi lub różnymi; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej benzo[1,3]dioksol-5-il; 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioksyn-6-yl i furyl;
albo R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R6, jednakowymi lub różnymi; benzo[1,3]dioksol-5-il; lub indanyl; a R3 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza atom chlorowca; (C1-C4)-alkil; trifluorometyl lub (C1-C4)-alkoksyl;
R7 oznacza atom chlorowca; (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl ;
przy czym gdy R1 oznacza 2,1,3-benzotiadiazol-4-il, to wówczas R3 ma znaczenie inne niż furyl;
a także ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w postaci racemicznej lub w postaci czystych enancjomerów.
Ponadto wynalazek dotyczy związków pośrednich o ogólnym wzorze:
w którym:
R4 oznacza grupę -CONR8R9; fenyl ewentualnie podstawiony jedną grupą R10; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirydyl, imidazolil, furyl, benzoimidazolil i benzo[1,3]dioksol-5-il, przy czym te grupy są ewentualnie podstawione metylem;
R5 oznacza grupę -CH2NR11R12,;
R8 i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru; (C1-C4)-alkil; (C3-C7)-cykloalkil lub ro-(C1-C4)dialkiloamino (C2-C4)-alkil;
albo alternatywnie R8 i R9, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirolidynyl, piperazyn-1-yl lub 4-metylopiperazyn-1-yl;
R10 oznacza grupę -CH2NR11R12, z tym, że wówczas grupy R10 i R5 są identyczne;
R11 i R12 niezależnie oznaczają atom wodoru; (C1-C6)-alkil; (C3-C7)-cykloalkil lub ω-hydroksy (C2-C4)-alkilen;
albo alternatywnie R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą rodnik monocykliczny, bicykliczny lub heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej azetydynyl, pirolidynyl,
PL 207 553 B1 piperyd-1-yl, piperazyn-1-yl i (C4-C6)-cykloalkilo-spiropiperydyl, przy czym rodnik ten może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, (C1-C4)-alkil i hydroksyl;
a także ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w postaci racemicznej lub w postaci czystych enancjomerów.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutyczną substancję pomocniczą, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej zdefiniowany związek o ogólnym wzorze (I) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub solwatów i/lub hydratów.
Ponadto wynalazek dotyczy leku, który to lek stanowi powyżej zdefiniowany związek o ogólnym wzorze (I) lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub solwatów i/lub hydratów.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanego związku o ogólnym wzorze (I) lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub solwatów i/lub hydratów do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu dowolnych patologii, w których bierze udział bradykinina.
Korzystnie w odniesieniu do powyższego zastosowania leki są użyteczne w leczeniu patologii zapalnych oraz przetrwałych lub przewlekłych chorób zapalnych.
We wszystkich etapach sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) lub związków pośrednich o wzorach (II), (III), (IV), (V) lub (VII) może być konieczne i/lub pożądane zabezpieczenie grup reaktywnych lub wrażliwych grup funkcyjnych, takich jak grupa aminowa, hydroksyl lub karboksyl, obecnych w dowolnej z cząsteczek. To zabezpieczenie prowadzi się z użyciem standardowych grup zabezpieczających, takich jak te opisane w Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 i w Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene i P.G.M. Wutts, publ. John Wiley and Sons, 1991. Usuwanie tych grup zabezpieczających można prowadzić w odpowiednim kolejnym etapie, z użyciem znanych fachowcom sposobów, które nie oddziaływują na resztę cząsteczki.
Jako grupy N-zabezpieczające można stosować standardowe grupy N-zabezpieczające dobrze znane fachowcom, takie jak np. tert-butoksykarbonyl, fluorenylometoksykarbonyl, benzyl, trityl lub benzyloksykarbonyl.
Związki o wzorze (I) lub związki o wzorze (IV) można wytworzyć w postaci mieszaniny izomerów lub w postaciach optycznie czystych. Optycznie czyste związki można otrzymać albo drogą rozdzielenia izomerów sposobami dobrze znanymi w chemii organicznej, albo z użyciem optycznie czystych związków wyjściowych o wzorach (II) i (III), a następnie, w razie takiej potrzeby, drogą nieracemizujących sposobów syntezy, znanych jako takie.
W etapie a) sposobu związki o wzorze (I) lub związki o wzorze (IV) wytwarza się z użyciem standardowych sposobów stosowanych w chemii peptydów, np. opisanych w The Peptides Ed. E. Gross i J. Meienhofer, Academic Press, 1979, 1, 65-104. Znane metody umożliwiają sprzęganie peptydów bez racemizacji atomów węgla poszczególnych składowych aminokwasów, a ponadto wiadomo, że β-podstawione β-alaniny, w których chiralny atom węgla nie sąsiaduje z grupą karboksylową, nie ulegają racemizacji (Ann. Rev. Blochem., 1986, 55, 855-878). Ponadto w zgłoszeniu patentowym EP 236163 opisano sposoby zachowywania chiralności każdego aminokwasu.
Tak więc w etapie a) sposobu według wynalazku jako funkcyjną pochodną kwasu (II) można użyć funkcyjnej pochodnej ulegającej reakcji z aminami, takiej jak bezwodnik, mieszany bezwodnik, chlorek kwasowy lub zaktywowany ester, taki jak ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy, ester p-nitrofenylowy lub ester benzotriazol-1-ilowy.
W przypadku stosowania estru 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowego kwasu (II), tę reakcję z aminą (III) prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
W przypadku stosowania chlorku kwasowego, tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, N-metylomorfolina lub N,N-diizopropyloetyloamina, w temperaturze od -60°C do temperatury pokojowej.
W przypadku stosowania mieszanego bezwodnika kwasu (II), ten bezwodnik wytwarza się in situ drogą reakcji chloromrówczanu (C1-C4)-alkilu z kwasem o wzorze (II) w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w temperaturze od -70°C do 50°C, a następnie poddaje się go reakcji z aminą o wzorze (III), w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
W przypadku stosowania kwasu o wzorze (II), ten sposób prowadzi się w obecności środka sprzęgającego stosowanego w chemii peptydów, takiego jak 1 ,3-dicykloheksylokarbodiimid lub heksa8
PL 207 553 B1 fluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy albo tetrafluoroboran benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-etylomorfolina, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid, albo mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Tym sposobem albo związek o wzorze (I) otrzymuje się bezpośrednio, albo powstały związek o wzorze (IV), w którym co najmniej jedna z grup X, Y i Z oznacza odpowiednio: X = grupę N-zabezpieczającą, Y = (C1-C4)-alkoksykarbonyl, Z = -CN, przeprowadza się drogą jednej lub większej liczby reakcji z użyciem standardowych sposobów dobrze znanym fachowcom w związek o wzorze (I). Jest zrozumiałe, że gdy trzeba kilku reakcji aby przeprowadzić związek o wzorze (IV) w związek o wzorze (I), kolejność tych reakcji jest tak dobrana, aby nie oddziaływały one na inne podstawniki w cząsteczce.
Gdy w związku o wzorze (IV) X oznacza grupę N-zabezpieczającą, to tę grupę usuwa się sposobami znanymi fachowcom. Przykładowo gdy X oznacza tert-butoksykarbonyl, to usuwa się go drogą działania kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas trifluorooctowy, np. w rozpuszczalniku, takim jak metanol, eter etylowy, dioksan, tetrahydrofuran lub dichlorometan, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. Następnie otrzymaną aminę o wzorze (V) poddaje się reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze (VI) (korzystnie chlorkiem), w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu) lub zasady organicznej (np. trietyloaminy, diizopropyloetyloaminy lub N-metylomorfoliny), w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, dichlorometan lub acetonitryl, ewentualnie w obecności aktywatora, takiego jak dimetyloaminopirydyna (DMAP); tę reakcję można także prowadzić w pirydynie, ewentualnie w obecności DMAP. Tę reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Otrzymuje się albo związek o wzorze (I), albo związek o wzorze (IV), w którym X = R1SO2-.
Gdy w związku o wzorze (IV) Y oznacza (C1-C4)-alkoksykarbonyl, to ten związek poddaje się hydrolizie w środowisku kwaśnym lub zasadowym sposobami znanymi fachowcom. Następnie tak otrzymany kwas o wzorze (VII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VIII) w warunkach opisanych uprzednio w przypadku stosowania związku o wzorze (II). Otrzymuje się albo związek o wzorze (I), albo związek o wzorze (IV), w którym R4 = -CONR8R9.
Gdy w związku o wzorze (IV) Z oznacza grupę cyjanową, to tę grupę przeprowadza się w grupę
R5 sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Przykładowo drogą redukcji grupy -CN otrzymuje się albo związek o wzorze (I), albo związek o wzorze (IV), w którym R5 = -CH2NH2. Tę redukcję można prowadzić z użyciem wodoru, w obecności katalizatora, takiego jak nikiel Raney'a, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, toluen, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników zmieszana z roztworem wodnym amoniaku, w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C.
Grupę -CN można przeprowadzić w grupę R5 = -CH2NR11R12 według poniższego schematu 1.
PL 207 553 B1
W etapie al schematu 1 redukcję pochodnej nitrylu o wzorze (IV) do aldehydu o wzorze (IX) prowadzi się sposobami znanymi fachowcom, takimi jak np. sposób opisany w Synth. Commun., 1990, 20 (3), 459-467. Sposób opisany w Farmaco, Ed. Sci., 1988, 43 (7/8), 597-612 można stosować pod warunkiem, że w związku o wzorze (IV) podstawnik X ma inne znaczenie niż grupa N-zabezpieczająca, czyli jest nietrwały w środowisku kwaśnym.
Następnie w etapie b1 związek o wzorze (X) poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze (IX), ewentualnie w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, z wytworzeniem in situ pośredniej iminy, którą poddaje się redukcji chemicznej z użyciem np. cyjanoborowodorku sodu, triacetoksyborowodorku sodu lub borowodorku sodu.
Tę grupę -CN można także przeprowadzić w grupę R5 według poniższego schematu 2.
Schemat 2
W etapie a2 schematu 2 grupę cyjanową poddaje się redukcji uprzednio opisanymi sposobami.
Następnie w etapie b2 otrzymaną aminę przeprowadza się w alkohol o wzorze (XI) sposobami znanymi fachowcom, np. drogą działania azotanem(III) sodu w środowisku wodnym, w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, i w temperaturze od pokojowej do 110°C.
W etapie c2 alkohol o wzorze (XI) poddaje się działaniu chlorku metanosulfonylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, i w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. W zależności od zastosowanych warunków otrzymuje się związek o wzorze (XII), w którym W = Cl lub O-SO2CH3.
W etapie d2, gdy stosuje się związek o wzorze (XII), w którym W = Cl, reakcję prowadzi się ze związkiem o wzorze (X) w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak
PL 207 553 B1 tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, toluen lub 2-propanol, i w temperaturze od pokojowej do 100°C. Gdy stosuje się związek o wzorze (XII), w którym W = D-SO2CH3, reakcję prowadzi się ze związkiem o wzorze (X) ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak etanol, N,N-dimetyloformamid, acetonitryl lub dichlorometan, w temperaturze od 0°C do 100°C.
W etapie e2 ester redukuje się z użyciem środka redukującego, takiego jak np. NaBH4 lub LiAlH4.
Ostatecznie otrzymuje się związki o wzorze (I) według wynalazku.
Tak otrzymane związki o wzorze (I) wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub w postaci soli, z użyciem standardowych sposobów.
Gdy związki o wzorze (I) otrzymuje się w postaci wolnej zasady, wytwarzanie soli prowadzi się z użyciem wybranego kwasu w rozpuszczalniku organicznym. Wolną zasadę rozpuszczoną np. w eterze, takim jak eter dietylowy, lub w alkoholu, takim jak 2-propanol lub metanol, albo w acetonie lub w dichlorometanie, albo w octanie etylu lub acetonitrylu, poddaje się działaniu roztworu wybranego kwasu w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, z wytworzeniem odpowiedniej soli, którą wyodrębnia się z użyciem standardowych sposobów.
Przykładowo można wytworzyć chlorowodorek, bromowodorek, siarczan(V), wodorosiarczan(V), diwodorofosforan(V), metanosulfonian, szczawian, maleinian, bursztynian, fumaranian, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian lub para-toluenosulfonian.
Po zakończeniu reakcji związki o wzorze (I) można wyodrębnić w postaci jednej z soli, np. w postaci chlorowodorku; w tym przypadku w razie potrzeby można wytworzyć wolną zasadę drogą zobojętnienia soli z użyciem zasady nieorganicznej lub organicznej, takiej jak wodorotlenek sodu lub trietyloamina, albo z użyciem węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan lub wodorowęglan sodu lub potasu.
Związki o wzorze (VI) są znane lub wytwarza się je z użyciem znanych sposobów. Przykładowo chlorek 2,4-dichloro-3-metylobenzenosulfonylu wytwarza się sposobem opisanym w J. Am. Chem. Sec, 1940, 62, 511-512. Chlorek 2-chinolinosulfonylu i chlorek 5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-sulfonylu wytwarza się sposobem opisanym w WO 97/25315. Chlorek 6-metoksynaftaleno-2-sulfonylu wytwarza się sposobem opisanym w J. Org. Chem., 1992, 57, 2631-2641. Chlorek 3-metylobenzotienylo-2-sulfonylu wytwarza się sposobem opisanym w J. Het. Chem., 1988, 25, 639-641.
Związki o wzorze (VIII) są znane lub są wytworzone znanymi sposobami.
Związki o wzorze (X) są znane lub są wytworzone znanymi sposobami.
Związki o wzorze (II), w którym R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil, w postaci racemicznej albo w postaci czystych enancjomerów, są znane (tabela I) lub są wytworzone znanymi sposobami, takimi jak te opisane w WO 97/25315.
T a b e l a I
X-NH-CH-CH2CO2H (II) R,
X | *3 | Odnośniki literaturowe |
H | ó | Eur. J, Med. Chem. Chim. Therap., 1992,27(9), 961-965 |
Boc | Φ-, F | J. Med. Chem., 1997,40(26),4308-4318 |
PL 207 553 B1
X | R3 | Odnośniki literaturowe |
Η | ά.„ | Buli. Soc. Chim. Fr., 1987,6, 1079-1083 |
Η | Biorg. Med. Chem. 1994,2(9), 881 | |
Η | Φ F | Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 1992,27(9), 961-965 |
ό iPr | Buli. Soc. Chim. Fr., 1987,6, 1079-1083 | |
Η | ΌΟ | Tetrahedron Lett., 1991, 32(44), 6327-6328 |
Η | Zh. Obshch. Khini., 1958, 28,213-215 | |
Η | Φ, Ν-S | Chem. Heterocycl. Compd., (tłum, na język angielski) 1969, 5 ,453-456 |
Η | N^S | J. American. Chem. Soc., 1957, 79, 4524-4527 |
PL 207 553 B1
X | *3 | Odnośniki literaturowe |
Η | τη. | Tetrahedron Lett., 2000, 41 (31), 5803-5806 |
Η | τττ | WO 97/08145 |
Η | 0 cf3 | WO 98/40055 |
Η | WO 97/08145 | |
Η | % | Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5803-5806 |
Związki o wzorze (II), w którym R3 oznacza atom wodoru można wytworzyć znanymi sposobami. Jest to możliwe np. z użyciem sposobu przedstawionego na poniższym schemacie 3, na którym R' oznacza (C1-C4)-alkil, a Pr oznacza grupę N-zabezpieczającą, np. tert-butoksykarbonyl lub fluorenylometoksykarbonyl.
PL 207 553 B1
W etapie a3 schematu 3 związek o wzorze (XIII) poddaje się reakcji z estrem kwasu akrylowego o wzorze (XIV), z wytworzeniem związku o wzorze (XV). Tę reakcję prowadzi się w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, i w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
W etapie b3 związek (XV) poddaje się reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze (VI) w obecn ości zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub 4-dimetyloaminopirydyna, w rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub pirydyna, iw temperaturze od temperatury pokojowej do 60°C.
W etapie c3 tak otrzymany ester o wzorze (XVI) poddaje się hydrolizie, sposobami znanymi fachowcom, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (II), w którym X = R1SO2-.
Alternatywnie, w etapie d3 amino-ester o wzorze (XV) zabezpiecza się sposobami znanymi fachowcom, np. z użyciem tert-butoksykarbonylu lub fluorenylometoksykarbonylu.
W etapie e3 tak otrzymany ester o wzorze (XVII) poddaje się hydrolizie znanymi sposobami, z wytworzeniem związku o wzorze (II), w którym X oznacza grupę zabezpieczającą.
Alternatywnie, według etapu f3, ester o wzorze (XV) poddaje się hydrolizie w środowisku kwaśnym lub zasadowym, z wytworzeniem związku o wzorze (II).
Związki o wzorze (III), w którym Y oznacza (C1-C4)-alkoksykarbonyl lub grupę R4 = CONR8R9, a Z = -CN, są znane lub są wytworzone znanymi sposobami, takimi jak te opisane w WO 97/25315, EP 0614911 lub EP 0236164.
Inne związki o wzorze (III), w którym Y oznacza R4, a Z = -CN wytwarza się według poniższego schematu 4.
PL 207 553 B1
Schemat 4
W etapie a4 schematu 4 benzofenonoiminę poddaje się reakcji z aminą o wzorze (XVIII), z wytworzeniem związku o wzorze (XIX). Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak dichlorom etan, chloroform lub octan etylu, w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C, i ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina.
W etapie b4 związek o wzorze (XIX) poddaje się działaniu silnej zasady, takiej jak butylolit, tertbutanolan potasu lub diizopropyloamidek litu, z wytworzeniem karboanionu, który poddaje się reakcji z 4-(bromometylo)benzonitrylem.
Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej. Drogą obróbki w środowisku kwaśnym usuwa się benzhydrylidenową grupę N-zabezpieczającą, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (III).
Związki o wzorze (XIX) można także wytworzyć sposobami opisanymi w Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2985, 2987, 2988, J. Am. Chem. Soc, 1982, 104 (3), 730 lub Tetrahedron Lett., 1996, 1137.
Związki o wzorze (XVIII) są znane lub są wytworzone znanymi sposobami. Przykładowo związki o wzorze (XVIII) można wytworzyć według poniższego schematu 5.
Schemat 5
Br~CH2-R4 N-CH2-R4 (XVIII) (XX) (XXI) w etapie a5 schematu 5 związek o wzorze (XX) poddaje się reakcji z azydkiem sodu, z wytworzeniem związku o wzorze (XXI). Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylu, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
W etapie b5 związek o wzorze (XXI) redukuje się do związku o wzorze (XVIII) sposobami znanymi fachowcom.
Związki o wzorze (XVIII) można także wytworzyć drogą redukcji nitrylu o wzorze R4CN, np. drogą działania LiAlH4.
Związki o wzorze (III), w którym Y oznacza (C1-C4)-alkoksykarbonyl, a Z oznacza R5 zdefiniowane dla związku o wzorze (I), wytwarza się według poniższego schematu 6, gdzie R' oznacza (C1-C4)-alkil.
PL 207 553 B1
Schemat 6
(XXV)
W etapie a6 schematu 6 związek o wzorze (XXII) poddaje się reakcji z α,α'-dibromo-p-ksylenem (XXIII) sposobem opisanym w Tetrahedron Asymmetry, 1992, 3(5), 637-650.
W etapie b6 otrzymany związek o wzorze (XXIV) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X), z wytworzeniem związku o wzorze (XXV). Tę reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego (węglanu potasu, węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu), w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, dichlorometan lub toluen, i w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
W etapie a6 grupę N-zabezpieczającą usuwa się z użyciem kwasu, takiego jak np. kwas chlorowodorowy.
Związki o wzorze (III), w którym Y oznacza R4 = CONR8R9 wytwarza się także według poniższego schematu 7, gdzie R' oznacza (C1-C4)-alkil.
PL 207 553 B1
W etapie a7 aminę o wzorze (III) zabezpiecza się z użyciem tert-butoksykarbonylu i otrzymany ester poddaje się hydrolizie według standardowych sposobów (etap b7); otrzymany kwas o wzorze (XXVII) poddaje się następnie reakcji ze związkiem o wzorze (VIII) sposobami opisanymi uprzednio (etap c7) i otrzymany związek (XXVIII) odbezpiecza się w środowisku kwaśnym (etap d7).
Związki o wzorze (III), w którym Y oznacza R4, Z oznacza R5 zdefiniowany dla związku o wzorze (I) wytwarza się według poniższego schematu 8.
PL 207 553 B1
W etapie a8 schematu 8 związek o wzorze (XIX) poddaje reakcji z 4-(bromometylo)benzoesanem metylu w obecności zasady, takiej jak tert-butanolan potasu lub diizopropyloamidek litu, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej. Drogą obróbki w środowisku kwaśnym usuwa się benzhydrylidenową grupę zabezpieczającą.
W etapie b8 aminę o wzorze (XXIX) zabezpiecza się drogą reakcji z diwęglanem di-tert-butylu.
PL 207 553 B1
W etapie c8 otrzymany ester o wzorze (XXX) redukuje się do alkoholu o wzorze (XXXI). Tę redukcję prowadzi się w obecności środka redukującego, takiego jak glinowodorek litu, borowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinu, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub toluen, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej.
Ten alkohol o wzorze (XXXI) w etapie d8 poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran i w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
W etapie e8 otrzymany związek o wzorze (XXXII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X), ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak etanol, N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, toluen lub iichlorometan, i w temperaturze od 0°C do 100°C.
W etapie f8 grupę N-zabezpieczającą w powstałym związku o wzorze (XXXIII) usuwa się drogą działania w środowisku kwaśnym.
Związki o wzorze (III), w którym Y oznacza albo (C1-C4)-alkoksykarbonyl albo R4, który oznacza grupę -CONR8R9, heterocyklil lub fenyl ewentualnie podstawiony grupą inną niż grupa - CH2NR11R12, a Z oznacza R5 = - CH2NR11R12 można także wytworzyć według poniższego schematu 9.
Schemat 9
W etapie a9 schematu 9, aminę o wzorze (III) zabezpiecza się według standardowych sposobów.
PL 207 553 B1
W etapie b9 nitryl o wzorze (XXXIV) redukuje się do aldehydu o wzorze (XXXV) sposobem opisanym w Synth. Commun., 1990, 20(3), 459-467.
Następnie w etapie c9 związek o wzorze (X) poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze (XXXV), ewentualnie w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w rozpuszczalniku, takim jak: etanol, dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, z wytworzeniem in situ pośredniej iminy, którą podaje się redukcji chemicznej z użyciem np. cyjanoborowodorku sodu, triacetoksyborowodorku sodu lub borowodorku sodu.
W końcu w etapie d9 grupę N-zabezpieczającą związku wzorze (XXXVI) usuwa się drogą działania w środowisku kwaśnym.
Te aminy o wzorze (X) są znane lub są wytworzone według znanych sposobów opisanych poniżej:
T a b e l a II
HNR11R12 | Odnośniki literaturowe |
J. Phann. Sci., 1963,52, 1191 | |
F | J. Org. Chem., 1979,44 (5), 771-7 |
Chem. Pharm. Buli., 1993, 41(1 1), 1971-1986 | |
™0<Me \-/ Me | Chem. Pharm. Buli., 1993,44 (1 1), 1971-1986 |
WO 98/22443 | |
.CII. HN< 3 CH2~tBu | J. Org. Chem., 1970, 35(11), 3663-3666 |
™O Me'' | Synth. Commun., 1999, 29 (10), 1747-1756 |
HN\ y1—OMe | J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1984, 737-744 |
.Et | Patent US 2424063 |
.Et HN< iBu | J. Org. Chem. USSR (Engl. Trans 1), 1992, 28 (3.1), 374380 |
PL 207 553 B1
HNR11R12 | Odnośniki literaturowe |
<b H | Tetrahedron, 1999, 55 (31), 9439-9454 |
J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 4100-4102 | |
WO 95/22547 | |
Me-q Me | WO 94/03437 |
Chem, Ber., 1991,791-801 |
Związek o wzorze (XXXV) można także przeprowadzić w związek o wzorze (XXXVI) według następującego schematu reakcji:
W etapie a9a aminowanie redukcyjne prowadzi się w obecności środka redukującego, takiego jak NaHB(OAc)3. Następnie prowadzi się albo alkilowanie halogenkiem alkilu, np. jodkiem (etap b9a), albo dalsze aminowanie redukcyjne drogą reakcji pochodnej karbonylowej o wzorze R12O (etap c9a), przy czym R12O oznacza keton dialkilowy lub alkiloaldehyd. Tak więc np, związek (XXXVa), w którym
PL 207 553 B1
R11 oznacza cyklopropyl, poddaje się działaniu acetonu i otrzymuje się związek (XXXVI), w którym R11 oznacza cyklopropyl, a R12 oznacza izopropyl.
W przypadku gdy Y oznacza alkoksykarbonyl, związek (III), w którym Y oznacza grupę CONR8R9, można wytworzyć według poniższego schematu 10:
Związki o wzorze (III), w którym Y oznacza fenyl podstawiony grupą -CH2NR11R12 a Z oznacza R5 = -CH2NR11R12 wytwarza się według poniższego schematu 11:
PL 207 553 B1
Schemat 11
PL 207 553 B1
Etapy a11 i b11 prowadzi się sposobami przedstawionymi schemacie 5.
Etap c11 prowadzi się sposobem opisanym w odniesieniu do etapu a4 ze schematu 4.
Etapy d11 do i11 prowadzi się sposobami opisanymi dla etapów a8 do f8 ze schematu 8.
Związki optycznie czyste o wzorze (III) można wytworzyć drogą rozdzielenia mieszanin racemicznych drogą standardowych sposobów, takich jak sposób z użyciem środków optycznie czynnych lub enzymów. Przykładowo gdy w związku o wzorze (III) Y oznacza grupę -CONR8R9 lub (C1-C4)-alkoksykarbonyl, a Z = CN, nożna zastosować sposób opisany w WO 97/25315; a gdy w związku o wzorze (III), Y oznacza pirydyl, a Z = CN, można zastosować sposoby opisane w Tetrahedron, 1995, 51/46, 12731-12744 lub w Synthesis, 1996, Nr 8, 991-996.
Wśród związków o wzorach (II) i (III) niektóre są nowe i jak podano powyżej stanowią dalszy aspekt wynalazku.
Powinowactwo związków według wynalazku wobec receptorów bradykininowych B1 mierzono w zawiesinie błon komórkowych komórek MRC5 za pomocą techniki podobnej to techniki opisanej przez K.H. Schneck i wsp., w Eur. J. Pharmacol, 1994, 266, 277-282. W tym badaniu powinowactwo [des-Arg9] bradykininy wynosi od 10-6M do 10-7M, powinowactwo [des-Arg10] kalidyny wynosi 2x10-9M; a związki według wynalazku wykazują powinowactwo sięgające 10-9M.
Powinowactwo wyrażane jest za pomocą IC50. IC50 to stężenie, które hamuje 50% swoistego wiązania trytowanego ligandu [des-Arg10] kalidyny z receptorami komórek MRC5.
Powinowactwo związków według wynalazku wobec receptorów bradykininowych B2 mierzono w zawiesinach błon komórkowych komórek MRC5, według techniki podobnej do techniki opisanej przez D.G. Sawutz i wsp., w Eur. J. Pharmacol., 1992, 227, 309-315. W tym badaniu powinowactwo bradykininy, wyrażane w postaci IC50, było rzędu 10-9M, podczas gdy związki według wynalazku nie wykazują powinowactwa wobec receptorów bradykininowych B2 w stężeniu 10-6M.
Antagonistyczne działanie związków według wynalazku mierzono w warunkach in vitro na podstawie hamowania skurczu aorty piersiowej królika, wywoływanego podaniem [des-Arg9]bradykininy, po wstępnej inkubacji tkanki przez 20 godzin w buforze Krebsa, nasyconym mieszaniną CO2/O2, według adaptacji techniki opisanej przez L. Levesque i wsp., Br. J. Pharmacol., 1993, 109, 1254-1262.
Antagonistyczne działanie związków według wynalazku mierzono także na podstawie uwalnia33 nia [3H] fosforanu inozytolu przez fibroblasty MRC5 w hodowli: po wprowadzeniu [3H] mioinozytolu przez 48 godzin, według techniki opisanej przez F. Oury Donat i wsp., J. Neurochem., 1994, 62, (4), 1399-1407. Antagonistyczne działanie wyrażano w postaci procentowego zahamowania uwalniania [3H] fosforanu inozytolu, wywołanego przez [des-Arg10] kalidynę w stężeniu 10-8M, na fibroblastach MRC5 wstępnie inkubowanych przez 4 godziny w obecności IL1 β w stężeniu 0,5 ąg/ml.
W warunkach in vitro w modelu pojedynczej warstwy komórek CACO-2 badano jelitowe wchłanianie związku według wynalazku, według adaptacji techniki opisanej przez T. Lindmark i wsp., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1995, 275 (2), 958-964.
Dodatkowo, kilka związków według wynalazku przebadano w warunkach in vivo w modelach zwierzęcych.
Przeciwbólowe działanie badano w modelu bólu neuropatycznego u szczurów po doustnym podaniu związku według wynalazku w dawce 30 mg/kg (według protokołu opisanego w Pain, 2000, 86, 265-271).
Obserwowano, że związek według wynalazku podany doustnie w dawce 1-30 mg/kg hamuje późną fazę bólu wywołanego formaliną u myszy (Pain, 1987, 203-114); jest to objaw działania na ból zapalny.
W modelu termicznej hiperalgezji wywołanej promieniami ultrafioletowymi u szczurów (Brit. Med. J., 1993, 110, 1441-1444) zademonstrowano działanie znoszące hiperalgezję podanego doustnie związku według wynalazku w dawce 1-3 mg/kg.
Związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu i zapobieganiu wielu patologiom, w szczególności patologiom zapalnym, przetrwałym lub przewlekłym chorobom zapalnym (Drug News and Perspectives, 1994, 10 (7), 603-611), neurogennemu zapaleniu, bólowi (Brit. J. Pharmacol., 1993, 110, 193-198), przewlekłym bólom, neuropatiom, wstrząsowi septycznemu, oparzeniom (Pain, 1993, 53, 191-197), ranom, chorobom układu oddechowego, astmie, zespołowi układowej odpowiedzi zapalnej, obrzękom (Brit. J. Pharmacol., 1995, 114, 1005-1013), obrzękowi mózgu, angiogenezie (Brit. J. Pharmacol., 1993, 109, 14-17), cukrzycy typu I o etiologii zakaźnej (Abst. 14th Intern. Symp. on Kinins, C49, Denver Colorado, 10-15 września 1995 r.), waskulopatii cukrzycowej, przerostowi komór, zwłóknieniu płuc i twardzinie układowej postępującej.
PL 207 553 B1
Można wymienić, na przykład:
- zapalenie, ból kostny, ból mięśniowy, ból stawów, ból twarzy, fibromialgię, hiperalgezję, ból związany z rakiem, ból okołooperacyjny, ból menstruacyjny, bóle głowy, ból zęba, ból ginekologiczny, migreny;
- nadmierną reaktywność dróg oddechowych w astmie, astmę atopową i nie atopową, astmę alergiczną i nie alergiczną, zapalenie oskrzeli, pylicę płuc, przewlekłe obturacyjne choroby dróg oddechowych, zapalenie opłucnej, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, zapalenie błony śluzowej nosa pochodzenia wirusowego lub alergicznego;
- opór pozawłośniczkowy, cukrzycę, waskulopatię cukrzycową, objawy cukrzycy związane z zapaleniem wysepek trzustkowych (na przykład: hiperglikemia, diureza, białkomocz);
- wstrząs septyczny;
- chorobę Alzheimera, uraz czaszki;
- zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne stawów, miażdżycę tętnic, stwardnienie rozsiane;
- choroby układu trawiennego, choroby układu moczowego, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie trzustki, zapalenie nerek, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół jelita nadwrażliwego, chorobę Crohna, choroby wątroby;
- patologie narządu wzroku, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie siatkówki, jaskrę;
- choroby skóry, takie jak choroby atopowe, wyprysk, łuszczyca, zapalenie skóry, świąd; utratę włosów.
Ponadto związki według wynalazku są użyteczne ze względu na ich antyproliferacyjne działanie na komórki nowotworowe; ich działanie na choroby neurodegeneracyjne, degenerację mieliny, choroby degeneracyjne o etiologii wirusowej; ich efekt kardioprotekcyjny.
Dodatkowo związki według wynalazku są użyteczne jako środki rozluźniające mięśnie szkieletowe (miorelaksanty), środki rozkurczające mięśnie gładkie, w skurczach przewodu pokarmowego i macicy.
Bardziej ogólnie, związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu dowolnej patologii, w której bradykinina odgrywa fundamentalną rolę, które określone są w niniejszym dokumencie jako patologie zależne od bradykiliny.
Związki według wynalazku są szczególnie czynnymi składnikami środków farmaceutycznych, których toksyczność jest zgodna z ich stosowaniem jako leków.
Powyższe związki o wzorze (I) mogą być stosowane w dawcach dobowych od 0,01 do 100 mg na kilogram masy ciała leczonego ssaka, korzystnie w dawkach dobowych od 0,1 do 50 mg/kg. Dla człowieka dobowe dawki mogą wynosić od 0,5 do 4000 mg, w szczególności od 2,5 do 1000 mg, w zależności od wieku leczonej osoby oraz wskazania do podawania: profilaktycznego lub leczniczego.
Przy stosowaniu związków o wzorze (I) jako leków, są one zazwyczaj podawane w postaci jednostek dawkowania. Te jednostki dawkowania korzystnie formułuje się w postać środków farmaceutycznych, w których substancja czynna jest zmieszana z farmaceutyczną zaróbką.
Zgodnie z wynalazkiem środki farmaceutyczne zawierają jako substancję czynną związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i/lub solwat lub hydrat.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, wziewnego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przezskórnego, miejscowego lub doodbytnczego, substancja czynna może być podawana zwierzętom i ludziom w jednostkowych postaciach dawkowanych jako mieszanina ze standardowymi podłożami farmaceutycznymi. Odpowiednie jednostkowe postacie dawkowane obejmują postacie doustne, takie jak tabletki, kapsułki żelowe, proszki, granulki oraz roztwory lub zawiesiny do stosowania doustnego, postacie do podawania podjęzykowego lub dopoliczkowego, aerozole, postacie do podawania miejscowego, implanty, postacie do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub doocznego i postacie do podawania doodbytniczego.
Przy wytwarzaniu środka w postaci stałej, w postaci tabletek, substancja czynna, mikronizowana lub nie mikronizowana, mieszana jest z zaróbką farmaceutyczną, która może składać się z rozcieńczalników, takich jak na przykład, laktoza, celuloza makrokrystaliczna, skrobia i środki wspomagające, na przykład substancje wiążące (poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza, itp.), substancje poślizgowe, na przykład krzemionka i substancje smarne, na przykład stearynian magnezu, kwas stearynowy, tribehenian glicerolu lub stearylofumaran sodu.
PL 207 553 B1
Do tego środka można dodawać środki zwilżające lub środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu.
Tabletki można wytwarzać różnymi technikami: na drodze bezpośredniego tabletkowania, granulacji na sucho, granulacji na mokro lub granulacji ze stopu.
Tabletki mogą być niepowlekane lub można je powlekać cukrem (na przykład sacharozą) lub powlekać różnymi polimerami lub innymi odpowiednimi substancjami.
Tabletki mogą mieć postać o natychmiastowym, opóźnionym lub przedłużonym uwalnianiu dzięki zastosowaniu matryc polimerowych lub zastosowaniu specjalnych polimerów w powlekaniu błoną.
Preparat w postaci kapsułki żelowej uzyskuje się przez proste mieszanie substancji czynnej z suchymi zarobkami farmaceutycznymi (proste mieszanie lub granulacja na sucho, granulacja na mokro lub granulacja ze stopu) albo płynnymi lub półstałymi zaróbkami farmaceutycznymi.
Kapsułki żelowe mogą być miękkie lub twarde, powlekane lub nie tak, aby mieć postać o natychmiastowym, przedłużonym lub opóźnionym działaniu (na przykład dzięki postaci jelitowej).
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną oraz środek słodzący, korzystnie bezkaloryczny środek słodzący, paraben metylu i paraben propylu jako środki antyseptyczne, jak również środek smakowo-zapachowy i odpowiedni barwnik.
Rozpuszczalne w wodzie proszki lub granulki mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny z środkami rozdrabniającymi, zwilżającymi lub suspendującymi, na przykład poliwinylopirolidonem, a także ze środkami słodzącymi lub środkami smakowo-zapachowymi.
Do podawania doodbytniczego przeznaczone są czopki, które zawierają substancje wiążące, które topnieją w temperaturze panującej w odbytnicy, na przykład masło kakaowe lub glikole polietylenowe.
Zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli fizjologicznej lub jałowe roztwory do wstrzyknięć, zawierające farmakologicznie dopuszczalne środki rozpraszające i/lub rozpuszczające, na przykład glikol propylenowy lub glikol butylenowy, stosowane są do podawania pozajelitowego, donosowego lub doocznego.
Dlatego do przygotowania roztworu wodnego do wstrzyknięć dożylnych można użyć współrozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, taki jak etanol lub glikol, taki jak glikol polietylenowy lub glikol polipropylenowy, oraz hydrofilowego środka powierzchniowo czynnego, takiego jak Tween® 80. Aby przygotować oleisty roztwór do podawania domięśniowego, substancję czynną można rozpuścić w estrach triglicerydowych lub glicerynowych.
Kremy, maści, żele lub krople do oczu można stosować do podawania miejscowego.
Do podawania przezskórnego można stosować plastry w postaci wielowarstwowej lub w postaci zbiorniczka, w których substancja czynna może znajdować się w roztworze alkoholowym.
Do podawania na drodze inhalacji stosuje się aerozol zawierający na przykład trioleinian sorbitolu lub kwas oleinowy oraz także trichlorofluorometan, dichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, lub dowolny inny biologicznie zgodny gaz - propelent; można stosować także układ zawierający jedynie substancję czynną lub substancję czynną w połączeniu z zaróbką, w postaci proszku.
Substancja czynna może być także w postaci kompleksu z cyklodekstryną, na przykład α, β lub γ-cyklodekstryną, 2-hydroksypropylo^-cyklodekstryną lub metylo^-cyklodekstryną.
Substancję czynną można formułować w postaci mikrokapsułek lub mikrosfer, ewentualnie z jednym lub większą liczbą podłoży lub substancji pomocniczych.
Wśród postaci o przedłużonym uwalnianiu, które są przydatne w przypadku leczenia przewlekłego, można stosować implanty. Można je wytwarzać w postaci zawiesin oleistych lub w postaci zawiesin mikrosfer w izotonicznym ośrodku.
Każda jednostka dawkowania zawiera substancję czynną o wzorze (I) w ilościach, które są dostosowane do przewidywanej dawki dobowej. Ogólnie, każda jednostka dawkowania jest dogodnie dostosowana według dawkowania i zamierzonego sposobu podawania, na przykład tabletek, kapsułek żelowych i tym podobnych, saszetek, ampułek, syropów i tym podobnych lub kropli, w ten sposób, że jednostka dawkowania zawiera od 0,5 do 1000 mg substancji czynnej, a korzystnie od 2,5 do 250 mg, co wymaga podawania od jednego do czterech razy dziennie.
Środki według wynalazku mogą zawierać, oprócz związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i/lub solwatu lub hydratu, inne substancje czynne, które mogą być użyteczne w leczeniu dolegliwości lub chorób wymienionych powyżej. Na przykład środek farmaceutyczny według wynalazku może zawierać antagonistę receptora bradykininowego B2 w połączeniu ze związkiem według wynalazku.
PL 207 553 B1
Związki o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub solwaty lub hydraty są użyteczne do wytwarzania leków do leczenia patologii, w której uczestniczą bradykinina i receptory bradykininowe B2.
Związki o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub solwaty lub hydraty są użyteczne do wytwarzania leków do leczenia patologii zapalnych i przetrwałych lub przewlekłych chorób zapalnych.
W przepisach i przykładach stosuje się następujące skróty:
eter: eter dietylowy iso eter:eter diizopropylowy
DCM: dichlorometan
DMF: N,N-dimetyloformamid
DMSO:sulfotlenek dimetylu
EtOAc:octan etylu
THF: tetrahydrofuran
AcOH:kwas octowy
TFA:kwas trifluorooctowy
TEA: trietyloamina
DIPEA: diizopropyloetyloamina
DMAP:4-dimetyloaminopirydyna
DCE: dichloroetan
DCC:1 ,3-dicykloheksylokarbodiimid
DCU: dicykloheksylomocznik
TBTU: tetrafluoroboran O-(1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy
Boc: tert-butoksykarbonyl (Boc)2O: diwęglan di-tert-butylu
Amidaza penicylinowa sprzedawana przez Sigma Alcalase produkt sprzedawany przez Novo Sephadex® LH 20: produkt sprzedawany przez Pharmacia
BOP:heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy
TBTU: tetrafluoroboran benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy bufor KHSO4/K2SO4: roztwór buforowy 16,66 g KHSO4 i 32,32 g K2SO4 w 1 litrze wody
Chlorek etylu: nasycony roztwór gazowego HCl w eterze dietylowym
t.t.: temperatura topnienia
RT: temperatura pokojowa
O ile niepodano inaczej, widmo protonowego rezonansu magnetycznego (NMR) rejestrowano przy 200 MHz w DMSO-d6 ewentualnie zawierającym TFA, przy czym wzorzec odpowiadał DMSO, którego sygnał znajdował przy 2,50 ppm od sygnału tetrametylosilanu. Przesunięcia chemiczne δ podano w ppm.
s: singlet; bs: szeroki singlet; ds: dublet singletu; d: dublet; bd: szeroki dublet; dd: dublet dubletu: t: tryplet; q:kwartet;qt:kwintet; mt: multiplet;sept.:septet.
Gdy w niniejszym opisie podano tylko symbol NMR oznacza to, że widmo zarejestrowane w powyższych warunkach było zgodne z oczekiwaną strukturą.
Widmo masowe wykazywało wartość MH+.
Przepisy
Przepis 1.1
Kwas 3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionowy.
W mieszaninie 100 ml dioksanu i 25 ml 1N roztworu NaOH rozpuszczono 4,13 g kwasu 3-amino-3-fenylopropionowego,a następnie dodawano porcjami 5,6 g chlorku 2-naftalenosulfonylu w trakcie utrzymywania pH 10,5-10,8 drogą dodawania 1N roztworu NaOH i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 ml wody, zakwaszono do pH 2 przez dodanie 2N roztworu HCl wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym KHSO4/K2SO4,wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżPL 207 553 B1 nią. Po roztarciu w heptanie i wysuszeniu pod próżnią otrzymano 7,33 g żądanego związku; t.t.= 126 - 129°C.
NMR: δ (ppm): 2, 55-2,70: mt: 2H; 4,70: t: 1H; 6,85-8,15: pik nierozdzielony: 12H.
Przepis 1.2
Kwas 3-[metylo(naftaleno-2-sulfonylo)amino]-3-fenylopropionowy.
A) Kwas 3-(tert-butoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy
Do mieszaniny 8,3 g kwasu 3-amino-3-fenylopropionowego w 35 ml wody i 5 ml dioksanu dodano 8,3 ml trietyloaminy, a następnie dodano w ciągu 30 minut roztworu 12,8 g diwęglanu di-tertbutylu w 25 ml dioksanu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, fazę wodną przemyto eterem i zakwaszono do pH 2,5 przez :dodanie 2N roztworu HCl, a następnie wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 12,4 g żądanego związku.
B) Kwas 3-(N-tert-butoksykarbonylometyloamino)-3-fenylopropionowy
Do mieszaniny 0,795 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,62 ml jodku metylu w 10 ml THF dodano porcjami 0,27 g 80% wodorku sodu w oleju i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, dodano wody i mieszaninę zakwaszono do pH 2 przez dodanie 1N roztworu HCl. Po rozdzieleniu faz drogą sedymentacji, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,82 g żądanego związku.
C) Trifluorooctan kwasu 3 -(metyloamino)-3-fenylopropionowego
Mieszaninę 0,81 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 12 ml TFA w 10 ml DCM mieszano przez 55 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w DCM i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w eterze, dodano heptanu w celu zapoczątkowania wytrącania, rozpuszczalnik zdekantowano i uzyskaną żywicę wysuszono. Otrzymano 0,86 g żądanego związku w postaci piany.
D) Kwas 3-[metylo(naftaleno-2-sulfonylo) amino]-3-fenylopropionowy
Do mieszaniny 0,85 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 5 ml dioksanu dodano 5 ml 1N roztworu NaOH, a następnie dodawano porcjami 0,698 g chlorku 2-naftalenosulfonylu w trakcie utrzymywania pH 10-11 drogą dodawania 1N roztworu NaOH i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, fazę wodną przemyto eterem i zakwaszono do pH 2 przez dodanie 1N roztworu HCl i wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,65 g żądanego związku w postaci wosku.
Przepis 1.3
Kwas 3-(3-metylofenylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy
A) Kwas 3-amino-3-(3-metylofenylo)propionowy
Do mieszaniny 10,4 g kwasu malonowego i 15,4 g octanu amonu w 150 ml 2-metoksyetanolu dodano 11,8 ml 3-metylobenzaldehydu i mieszaninę ogrzewano przez noc w 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto eterem i wysuszono. Otrzymano 6,8 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 2,25: s: 3H; 2,80 - 3,05: mt: 2H; 4,55: t: 1H;7,10-7,30:pik nierozdzielony: 4H.
B) Kwas 3-(3-metylofenylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy
PL 207 553 B1
Do suspensji 1,79 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 25 ml dioksanu dodano 10 ml 1N roztworu NaOH, a następnie dodawano porcjami 2,26 g chlorku 2-naftalenosulfonylu, w trakcie utrzymywania pH 10,5-12 drogą dodawania 1N roztworu NaOH i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, fazę wodną przemyto EtOAc i zakwaszono do pH 1 przez dodanie 6N roztworu HCl, a następnie wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 3,37 g żądanego związku po krystalizacji z heptanu.
Przepis 1.4
Kwas 3-(3,4-dimetylofenylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
A)
Chlorowodorek kwasu 3-amino-3-(3,4-dimetylofenylo)propionowego
Mieszaninę 5 g 3,4-dimetylobenzaldehydu, 3,88 g kwasu malonowego i 5,74 g octanu amonu w 50 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto EtOH. Ten wytrącony osad roztworzono w mieszaninie DCM/1N roztwór HCl, nierozpuszczalną substancję odsączono, przesącz zdekantowano i kwasową fazę wodną zatężano pod próżnią do początku wytącania się osadu i ochłodzono do 0°C, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten wytrącony osad roztworzono w mieszaninie DCM/MeOH (6/4; obj./obj.), wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostałość roztworzono w eterze i po roztarciu wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,01 g żądanego związku; t.t.= 192°C (rozkład).
B) Kwas 3-(3,4-dimetylofenylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
Roztwór 1,98 g chlorku 2-naftalenosulfonylu w 15 ml dioksanu wkroplono do mieszaniny 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 17,4 ml 1N roztworu NaOH w 20 ml dioksanu, a następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono do pH 7 przez dodanie 1N roztworu HCl i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w mieszaninie EtOAc/nasycony roztwór NaHCO3, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i roztworzono w mieszaninie DCM/1N roztwór HCl, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, a potem fazy rozdzielono drogą sedymentacji i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,66 g żądanego związku; t.t. = 122°C (rozkład).
Przepis 1.5
Kwas 3-(3,5-dimetoksyfenylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
A) Kwas 3-amino-3-(3,5-dimetoksyfenylo)propionowy. Mieszaninę 5 g 3,5-dimetoksybenzaldehydu, 3,13 g kwasu malonowego i 4,64 g octanu amonu w 50 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, nierozpuszczalną substancję odsączono, przesącz przemyto DCM i fazę wodną zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w wodzie i zatężono ponownie pod próżnią. Pozostałość roztworzono w EtOH i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,96 g żądanego związku.
B) Kwas 3-(3,5-dimetoksyfenylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
Do mieszaniny 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 4,5 ml 1N roztworu NaOH w 15 ml dioksanu dodano porcjami 1,01 g chlorku 2-naftalenosulfonylu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i przemyto EtOAc, fazę wodną
PL 207 553 B1 zakwaszono do pH 1 przez dodanie stężonego HCl i wyekstrahowano eterem, a potem fazę organiczną przemyto 1N roztworem HCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,41 g żądanego związku; t.t. = 190°C.
Przepis 1.6
Kwas 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
A) Chlorowodorek kwasu 3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowego
Mieszaninę 5 g 3,4-dimetoksybenzaldehydu, 3,131 g kwasu malonowego i 4,64 g octanu amonu w 50 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten wytrącony osad roztworzono w wodzie, zakwaszono do pH 2 przez dodanie 1N roztworu HCl, a następnie fazę wodną przemyto DCM i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w wodzie i ponownie zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w EtOH i odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,99 g żądanego związku.
B) Kwas 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie B) przepisu 1.5, z użyciem jako związku wyjściowego 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 7,65 ml 1N roztworu NaOH w 15 ml dioksanu. Otrzymano 1,33 g żądanego związku.
Przepis 1.7
Kwas 3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
A) Kwas 3-amino-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propionowy. Ten związek wytworzono sposobem opisanym w Biorg. Med. Chem., 1994,2(9), 881.
B) Kwas 3-(benzo [1,3]dioksol-5-ilo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
1N roztwór NaOH dodawano do suspensji 2,16 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 40 ml dioksanu, aż do uzyskania wartości pH = 11,8, a następnie dodano porcjami 2,33 g chlorku 2-naftalenosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, w trakcie utrzymywania pH 10,5 - 11,5 drogą dodawania 1N roztworu NaOH. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą o objętości tej samej co mieszanina i przemyto EtOAc, fazę wodną zakwaszono do pH 1,5 przez dodanie 6N roztworu HCl i wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto buforem KHSO4/K2SO4, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 3,9 g żądanego związku po krystalizacji z heptanu; t.t. = 173 - 175°C.
NMR: δ (ppm): 2,45 - 2,60: mt: 2H; 4,65: q: 1H; 5,40 - 5,70: mt: 2H; 6,45 - 6,65: mt: 3H; 7,55 - 7,75: mt: 3H; 7,90 - 8,10: mt: 4H; 8,35: bd: 1H.
Przepis 1.8
Kwas 3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
PL 207 553 B1
A) Kwas 3-amino-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-propionowy.
Mieszaninę 5 g 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-6-karbaldehydu, 3,17 g kwasu malonowego i 4,69 g octanu amonu w 50 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto EtOH, a następnie wodą. Otrzymano 1,965 g żądanego związku po wysuszeniu pod próżnią.
B) Kwas 3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie B przepisu 1.5, z użyciem jako związku wyjściowego 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 4,5 ml 1N roztworu NaOH, 15 ml dioksanu i 1,02 g chlorku 2-naftalenosulfonylu. Otrzymano 0,876 g żądanego związku po krystalizacji z heksanu.
Przepis 1.9
Kwas 3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-sulfonyloamino)propionowy.
Roztwór 0,570 g chlorku 5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-sulfonylu w 15 ml dioksanu wkroplono do mieszaniny 0,5 g związku otrzymanego w etapie A przepisu 1.8 i 4,5 ml 1N roztworu NaOH w 20 ml dioksanu, a następnie mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w 1N roztworze NaOH i przemyto DCM, fazę wodną zakwaszono do pH 1 przez dodanie stężonego HCl, wyekstrahowano DCM, a potem fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,5 g żądanego związku.
Przepis 1.10
Kwas 3-[(2,4-dichloro-3-metylobenzenosulfonylo)fenyloamino]propionowy.
A) Chlorek 2,4-dichloro-3-metylobenzenosulfonylu.
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511-512.
B) 3-(Fenyloamino)propionian metylu
Mieszaninę 20 ml aniliny, 22 ml akrylanu metylu i 2 ml kwasu octowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod próżnią uzyskany olej poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (t.w. = 132°C pod ciśnieniem 333,3 Pa, a następnie w t.w. = 110°C pod ciśnieniem 6,66 Pa). Otrzymany produkt roztworzono w heksanie i wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 25 g żądanego związku.
C) 3-[(2,4-Dichloro-3-metylobenzenosulfonylo)fenyloamino]propionian metylu
Mieszaninę 1,5 g związku otrzymanego w etapie A, 1,03 g związku otrzymanego w etapie B i 0,08 g DMAP w 20 ml pirydyny mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH = 2, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,32 g żądanego związku.
D) Kwas 3-[(2,4-dichloro-3-metylobenzenosulfonylo)fenyloamino]propionowy.
8,7 ml 1N roztworu KOH dodano do roztworu 2,32 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml EtOH i 10 ml dioksanu, a następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w nasyconym roztworze NaHCO3 fazę wodną przemyto eterem, zakwaszono do pH 1 przez dodanie 1N roztworu HCl i wyeksPL 207 553 B1 trahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,912 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 2,35: t: 2H; 2,5: s: 3H; 4,0: t: 2H; 7,15 - 7,4: pik nierozdzielony: 5H; 7,45 - 7,65: q: 2H; 12,2 -12,5: bs: 1H.
Przepis 1.11
3-(Naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionian 2,5-dioksopirolidyn-1-ylu
Do mieszaniny 1,78 g związku otrzymanego w przepisie 1.1 i 0,578 g N-hydroksysukcynoimidu w 15 ml DMF dodano 1,13 g 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 1,3-dicykloheksylomocznik, przesącz rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,81 g żądanego związku.
Przepis 1.12
Kwas 3-fenylo-3-(chinolino-2-sulfonyloamino)propionowy.
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przepisie 3.13 międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 97/25315.
Przepis 1.13
Kwas (R) 3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propionowy.
A) Kwas (R) 3-(fenyloacetylo)amino-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propionowy.
Do 20 g chlorowodorku kwasu 3-amino-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo) propionowego w 10 ml acetonu, 30 ml wody i 38 ml TEA w -5°C wkroplono 14 ml chlorku fenyloacetylu w 20 ml acetonu, a następnie całość mieszano przez 2 godziny w -5°C. Aceton zatężono. Fazę wodną przemyto Et2O i nierozpuszczalną substancję odsączono. Fazy ponownie rozdzielono drogą sedymentacji i fazę wodną przemyto Et2O, a następnie zakwaszono 1N roztworem HCl do pH 2. Otrzymaną fazę wlano do DCM i wytrącił się osad. Ten wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto DCM. Otrzymano 24 g żądanego związku.
B) Chlorowodorek kwasu (R) 3-amino-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propionowego
Do 4 g związku z poprzedniego etapu w 150 ml wody dodano 12,23 ml 1N roztworu KOH i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Wartość pH roztworu wynosiła około 11, a następnie dodano AcOH w celu doprowadzenia pH do wartości 7,5 ± 0,1. Dodano 250 ąl amidazy penicylinowej i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, w trakcie utrzymywania pH o wartości 7,5 ± 0,1. Mieszaninę zakwaszono do pH 2 przez dodanie 1N roztworu HCl, a następnie przemyto EtOAc. Fazę wodną ogrzewano do 65°C z użyciem aktywnego węgla roślinnego przez 5 minut. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez Celite® i fazę wodną przemyto Et2O, a następnie zatężono do sucha i odparowano. Pozostałość roztworzono w mieszaninie MeOH/DCM (6/4; obj./obj.), a następnie nierozpuszczalną substancję (mineralną) usunięto, a potem fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 1,75 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 2,7 - 3,1: mt: 2H; 4,4: pik nierozdzielony: 1H; 6,0: s: 2H; 6,9: q: 2H; 7,1: s: 1H.
C) Kwas (R) 3-(N-boc)amino-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propionowy.
Do 1,30 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml dioksanu i 20 ml wody dodano 1,8 ml TEA, a następnie 1,54 g (Boc)2O i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, przemyto Et2O, a następnie zakwaszono do pH 2 drogą
PL 207 553 B1 dodania KHSO4/K2SO4. Uzyskana mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, a następnie przemyto nasyconym roztworem NaCl. Otrzymano 0,850 g żądanego związku.
α|5 = +54° (c = 0,5; MeOH)
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej wytworzono związki o wzorze (II) wymienione w poniższej tabeli III:
T a b e la III
X-N-CH-CH2-CO2H (II) *3
Przepis | X | R2 | *3 | T.t. °C |
1.14 | i°3’ Mc Me | H | ó | |
1.15 | H | 6„ ó | ||
1.16 | O0s°r | H | 9 Cl | |
1.17 | so2- Φ: Cl | H | 174°C |
PL 207 553 B1
Przepis | X | *2 | R3 | T.t. °C |
1.18 | pZy50’ | H | X | 139-142°C |
1.19 | On | H | ό | 148°C |
1.20 | so2- MevXMe XX Me^ Me Me | ό | H | 120°C |
1.21 | SO2- Me'\XxMe XX Me^ γ Me Mc | H | ć | 185°C |
1,22 | SO,- X” ηρ Me Cl | 0. | H | 159°C |
1,23 | H | A CH, I 2 0 | 68°C | |
1.24 | SO2- C1^VCI €r CI | ó,, 0 | H | olej |
1.25 TFA | CO2' | A | H | 137°C |
PL 207 553 B1
Przepis | X | *2 | *3 | T.t. °C |
1.26 TFA | so7- & Cl | 0 | Η | 184°C |
1.27 TFA | so7- ćf Me Cl | 0 | Η | 163°C |
1.28 | OOS°2' | ύ | Η | 180°C |
1.29 TFA | & Cl | Y Cl | Η | 154°C |
1.30 | so2- Cl | ά | Η | 160°C |
1.31 | so7- Y Cl | Η | 193°C |
Przepis 1.14: NMR: 2,2 ppm: mt: 2H; 2,8 ppm: s: 6H; 4,5 ppm: t: 1H; 6,9 ppm: mt: 6H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,4 ppm: t: 1H 7,55 ppm: t: 1H; 7,9 ppm: d: 1H; 8,3 ppm: t: 1H.
Przepis 1.15: NMR; 2,55 ppm: mt : 2H; 4,65 ppm: mt : 1H 6,4 - 8,0 ppm: mt: 15H; 8,1 ppm: s: 1H; 8,4 ppm: d: 1H.
Przepis 1.16: NMR; 2,5 - 2,7 ppm: mt : 2H; 4,7 ppm: q 1H; 7,0 - 8,1 ppm: mt: 11H; 8,5 ppm: d: 1H. Przepis 1.17: NMR (DMSO + TFA): 2,4 ppm: t: 2H; 2,55 ppm: S: 3H; 4,0 ppm: t: 2H; 6,05 ppm:
s: 2H; 6,6 ppm: dd: 1H; 6,8 ppm: mt: 2H; 7,55 ppm: d: 1H; 7,65 ppm: d: 1H.
Przepis 1.18: NMR (DMSO + TFA): 2,40 - 2,65 ppm: mt: 2H; 4,60 - 4,75 ppm: t: 1H; 6,20 ppm:
s: 1H; 7,10 - 8,40 ppm: pik nierozdzielony: 9H.
Przepis 1.25: NMR (250 MHz): 2,35 - 2,45 ppm: t: 2H; 3,80 - 3,90 ppm: t: 2H; 7,30 - 8,60 ppm: mt:
11H.
PL 207 553 B1
Przepis 1.26: NMR (250 MHz): 2,35 - 2,45 ppm: t: 2H; 2,50 ppm: s: 3H; 3,95 - 4,05 ppm: t: 2H; 7,35 - 8,50 ppm: mt: 6H.
Przepis 1.27: NMR (250 MHz): 2,40 ppm: s: 3H; 2,50 -2,60 ppm: t: 2H; 4,15 - 4,25 ppm: t: 2H; 7,55 - 8,65 ppm: mt: 6H.
Przepis 1.28: NMR: 2,55 - 2,75 ppm: t: 2H; 4,15 - 4,45 ppm: t: 2H; 7,55 - 8,75 ppm: mt: 11H. Przepis 1.29: NMR (DMSO + TFA): 2,4 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: mt: 5H; 4,0 ppm: t: 2H; 7,25 ppm:
dd: 1H; 7,7 ppm: mt: 4H.
Przepis 1.30: NMR: 2,4 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: mt: 5H; 4,0 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 7,3 - 7,6 ppm: mt: 6H.
Przepis 1.31: NMR (DMSO + TFA): 1,9 ppm: kwintet: 2H; 2,25 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: mt: 4H;
2,85 ppm: t: 4H; 3,85 ppm: t: 2H; 6,8: dd: 1H; 7,0 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 7,5 ppm: q: 2H.
Przepis 1.32
A) Etanoetionian S-(4-metoksy)fenylu.
W 20 ml wody zawierającej 4,3 g NaOH rozpuszczono 15 g 4-metoksybenzenetiolu i mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Wkroplono 8,5 ml 1-chloroacetonu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem (dwukrotnie), wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 20 g żądanego związku.
B) 5-Metoksy-3-metylobenzotiofen.
g związku z poprzedniego etapu i 20 ml kwasu polifosforowego zmieszano razem w 400 ml chlorobenzenu, a następnie mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a potem ogrzewano w 120°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się, a następnie fazy rozdzielono drogą sedymentacji. Uzyskany olej roztworzono w DCM (dwukrotnie) i fazy ponownie rozdzielono drogą sedymentacji. Fazy supernatanu połączono, a następnie odparowano. Pozostałość roztworzono w DCM, przemyto wodą, a następnie roztworem NaHCO3. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, z elucją mieszaniną heksan/EtOAc (98/2; obj./obj.), w wyniku czego otrzymano 5,2 g żądanego związku.
C) (5-Metoksy-3-metylo-1-benzotiofen-2-ylo)sulfinian litu.
W 10 ml THF rozpuszczono 1,69 g związku z poprzedniego etapu i mieszaninę ochłodzono do -20°C. Dodano w ciągu 15 minut 6,6 ml butylolitu (1,8M roztworu w heksanie), a następnie dodano powoli SO2 w ilości dostatecznej do nasycenia mieszaniny. Po mieszaniu przez 20 minut w -20°C mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Dodano 50 ml Et2O i otrzymaną mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 2,4 g żądanego związku.
D) Chlorek 5-metoksy-3-metylo-1-benzotiofeno-2-sulfonylu.
W 20 ml CH2CI2 przeprowadzono w stan suspensji 2,4 g związku z poprzedniego etapu. Mieszaninę ochłodzono do 5°C, a następnie porcjami dodano 1,26 g N-chlorosukcynoimidu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 5°C. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i wodę ponownie wyekstrahowano CH2CI2. Fazy organiczne połączono, przemyto roztworem NaCl, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,8 g żądanego związku.
NMR: 2,50 ppm: s: 3H; 3,85 ppm: s: 3H; 7,0 - 7,80 ppm: mt: 3H.
E) Ten proces przeprowadzono według standardowych sposobów i otrzymano żądany związek.
Przepis 1.33
PL 207 553 B1
A) Chlorek 6-metoksy-3-metylo-1-benzotiofeno-2-sulfonylu,
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w powyższym przepisie.
NMR: 2,50 ppm: s: 3H; 3,85 ppm: s: 3H; 7,0 - 7,70 ppm: mt: 3H.
B) Ten proces przeprowadzono według standardowych sposobów i otrzymano żądany związek. Inne związki o wzorze (II) wytworzone sposobami znanymi z literatury lub opisanymi powyżej wytworzono w postaci racemicznej lub w postaci czystych izomerów.
T a b e l a IV
X-NH-CH-CH2-CO5H (II)
R,
Przepis (izomer) | X | R3 | T.t. °C lub NMR |
1.34 | Boc | 114’C | |
1.35 | OQS°2' | O-/-F F | 159°C |
1.36 | oo^s°r | 0„ | NMR |
1.37 | H CQs°f | Ćl, | 248CC 145°C |
1.38 (R) | Boc | i.. | 120°C |
1.39 | H Boc | NMR 167°C | |
1.40 (R) | H | ÓF | NMR |
1.41 | H Boc | 242°C 190°C |
PL 207 553 B1
Przepis (izomer) | X | R3 | T.t. °C lub NMR |
1.42 | H Boc | 260°C 198°C | |
1.43 | H Boc | 6., N-O | 228°C NMR |
1.44 | H Boc | CG | 204°C 125°C |
1.45 (a) | H Boc | o—7 | NMR NMR |
(a) Ten związek wytworzono z 1-benzofuranokarbonitrylu sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 540041.
Przepis 2.1
Trifluorooctan 2-amino-3-(4-cyjanofenylo)-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu
Do mieszaniny 4,06 g kwasu 2-(tert-butoksykarbonyloamino)-3-(4-cyjanofenylo)propionowego
1,15 ml pirolidyny w 20 ml DMF dodano 7,5 g BOP, a następnie mieszaninę mieszano przez godziny w temperaturze pokojowej, w trakcie utrzymywania pH 7 drogą dodawania N-etylomorfoliny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną chloroform/MeOH (95/5; obj./obj.). Otrzymany produkt roztworzono w 20 ml TFA w 20 ml DCM, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w eterze i wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,95 g żądanego związku po wysuszeniu.
Przepis 2.2
Bis(trifluorooctan) 2-amino-3-[4-(tert-butyloaminometylo)fenylo]-1-(pirolidyn-1ylo)propan-1onu
A) 2-(Benzhydrylidenoamino)-3-(4-bromometylofenylo)propionian etylu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3 (5), 637-650.
B) 2-(Benzhydrylidenoamino)-3-[4-(tert-butyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Do roztworu 0,58 ml tert-butyloaminy w 8 ml DMF dodano 0,76 g K2SO3 i mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano roztworu 2,15 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 3 ml DMF i mieszaninę mieszano przez 3 godziny i 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą i nasyco38
PL 207 553 B1 nym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,67 g żądanego związku w postaci oleju.
C) 2-Amino-3-[4-(tert-butyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Mieszaninę 2,66 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 30 ml 1N wodnego roztworu HCl w 30 ml eteru mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po rozdzieleniu faz drogą sedymentacji do fazy kwasowej dodano EtOAc i mieszaninę zalkalizowano do pH 11 przez dodanie 10N roztworu NaOH. Po rozdzieleniu faz drogą sedymentacji, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,88 g żądanego związku w postaci oleju.
D) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(tert-butyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Do roztworu 0,88 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 12 ml dioksanu dodano porcjami 0,7 g diwęglanu di-tert-butylu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,34 g żądanego związku w postaci oleju.
E) Kwas 2-(tert-butoksykarbonyloamino)-3-[4-(tert-butyloaminometylo)fenylo]propionowy
Mieszaninę 1,33 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,75 ml 8,3N roztworu KOH w 8 ml
MeOH mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaniny chloroform/woda i otrzymaną mieszaninę zakwaszono do pH 4 przez dodanie 10N roztworu HCl. Po rozdzieleniu faz drogą sedymentacji fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pierwszy rzut 0,54 g żądanego związku. Fazy wodne i ciecze po przemyciu zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w 2-propanolu, nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano drugi rzut 0,51 g żądanego związku.
F) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(tert-butyloaminometylo)fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-on
Do mieszaniny 1,03 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml DMF dodano 0,6 ml DIPEA, a następnie 0,28 ml pirolidyny i 1,46 g BOP, a następnie mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, w trakcie utrzymywania wartości pH 6 drogą dodawania DIPEA. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, 0,2N roztworem NaOH, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,3 g żądanego związku w postaci oleju.
G) Bis(trifluorooctan) 2-amino-3-[4-(tert-butyloaminometylo)fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu
Mieszaninę 1,29 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 17 ml TFA w 15 ml DCM mieszano przez 50 minut w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod próżnią pozostałość roztworzono w DCM i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość roztworzono w eterze i rozpuszczalnik zdekantowano. Otrzymano 1,5 g żądanego związku w postaci piany po wysuszeniu, a następnie ten produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania w przykładzie 2.
Przepis 2.3
Dichlorowodorek 2-amino-3-[4-(N-propylo-N-metyloaminometylo)fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu
Me ; Z = -CH?-N 2 \ n-Pr
Ten związek wytworzono według schematu 9.
A) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-(4-cyjanofenylo)-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-on Do mieszaniny 4,06 g kwasu 2-(tert-butoksykarbonyloamino)-3-(4-cyjanofenylo)propionowego i 1,15 ml pirolidyny w 20 ml DMF dodano 7,5 g BOP, a następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, w trakcie utrzymywania wartości pH 7 drogą dodawania N-etylomorfoliny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną chloroform/MeOH (95/5; obj./obj.). Otrzymano 3,8 g żądanego związku.
PL 207 553 B1
B) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-(4-formylofenylo)-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-on
Roztwór 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 150 ml mieszaniny pirydyna/AcOH/H2O (2/1/1; obj./obj./obj.) ochłodzono do 0°C, a potem w atmosferze argonu dodano 10,57 g hydratu fosforanu(I) sodu, a następnie 1,8 g niklu Raney® w wodzie i mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono przez Celite®, przemyto EtOH, a następnie DCM i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, 5% roztworem KHSO4, nasyconym roztworem NaCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją EtOAc. Otrzymano 1,7 g żądanego związku; t.t. = 134°C.
C) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(N-propylo-N-metyloaminometylo)fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-on
Do mieszaniny 0,77 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,34 ml N-metylopropyloaminy w 10 ml 1,2-dichloroetanu dodano 0,42 ml AcOH, a następnie 0,707 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, a następnie wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,9 g żądanego związku.
D) Dichlorowodorek 2-amino-3-[4-(N-propylo-N-metyloaminometylo)fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu
Do mieszaniny 0,88 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml MeOH i 5 ml dioksanu dodano 5 ml 10N roztworu HCl i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano EtOH i mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w eterze i wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem po roztarciu. Otrzymano 0,83 g żądanego związku; t.t. = 140°C (rozkład).
Przepis 2.4
Bis(trifluorooctan) 2-amino-3-[4-[N,N-bis(2-hydroksyetylo)aminometylo]fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu
A) 2-(Benzhydrylidenoamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroksyetylo)aminometylo]fenylo]propionian etylu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie B przepisu 2.2, z użyciem jako związku wyjściowego 0,925 g dietanoloaminy w 15 ml DMF, 1,21 g K2SO4 i 3,6 g związku otrzymanego w etapie A) przepisu 2.2 w 20 ml DMF. Otrzymano 4,23 g żądanego związku w postaci oleju.
B) 2-Amino-3-[4-[N,N-bis(2-hydroksyetylo)aminometylo]fenylo]propionian etylu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie C) przepisu 2.2, z użyciem jako związku wyjściowego 4,22 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 70 ml 1N roztworu HCl w 70 ml eteru. Otrzymano 1,87 g żądanego związku w postaci wosku.
C) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroksyetylo)aminometylo]fenylo]propionian etylu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie D przepisu 2.2, z użyciem jako związku wyjściowego 1,87 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml dioksanu i 1,4 g diwęglanu ditert-butylu. Otrzymano 2,15 g żądanego związku.
D) Kwas 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroksyetylo)aminometylo]fenylo]propionowy.
Mieszaninę 2,13 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1,3 ml 8,3N roztworu KOH w 15 ml MeOH mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano jeszcze 0,3 ml 8,3N roztworu KOH i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaniny EtOAc/H2O i otrzymaną mieszaninę zakwaszono do pH 3,7 przez dodanie 1N roztworu HCl. Po rozdzieleniu faz drogą sedymentacji, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, a następnie wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pierwszy rzut żądanego związku. Fazę wodną zatężono pod próżnią, pozostałośó roztworzono w mieszaninie MeOH/2-propanol (1/1; obj./obj.), nierozpuszczalną
PL 207 553 B1 substancję odsączono i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano drugi rzut. Otrzymano 1,66 g żądanego związku w postaci białej substancji stałej.
E) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroksyetylo)aminometylo]fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-on.
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie F przepisu 2.2, z użyciem jako związku wyjściowego 0,95 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 12 ml DMF, 0,6 ml DIPEA, 0,24 ml pirolidyny i 1,44 g BOP. Ten żądany związek otrzymano w postaci wosku i zastosowano go bez oczyszczania w następnych etapie.
F) Bis(trifluorooctan) 2-amino-3-[4-[N,N-bis(2-hydroksyetylo)aminometylo]fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie G) przepisu 2.2, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w poprzednim etapie i 18 ml TFA w 15 ml DCM. Ten żądany związek otrzymano i zastosowano go bez dalszego oczyszczania w przykładzie 4.
Przepis 2.5
Tris(trifluorooctan) 1,2-bis[4-(dietyloaminometylo)fenylo]etyloaminy (III), 3TFA : Υ = R4 =
CH^Et^ ; Z =-CH2N(Et)2
A) 4-(Azydometylo)benzoesan metylu
Do roztworu 5,73 g 4-(bromometylo)benzoesanu metylu w 30 ml DMSO dodano w ciągu 5 minut 8,13 g azydku sodu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 4,72 g żądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
B) Chlorowodorek 4-(aminometylo)benzoesanu metylu
Roztwór 4,71 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 30 ml THF ochłodzono do 4°C i dodano porcjami w ciągu 30 minut 6,57 g trifenylofosfiny i mieszaninę mieszano przez 6 godzin, w trakcie tego czasu pozwolono by temperatura powróciła do temperatury pokojowej. Następnie dodano 0,68 ml wody i mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostałość roztworzono w eterze, nierozpuszczalną substancję odsączono, przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną chloroform/MeOH/NH4OH (90/10/0,2; obj./obj./obj.). Otrzymany produkt roztworzono w MeOH, dodano 10N roztworu HCl w celu osiągnięcia pH 1 i mieszaninę zatężono pod próżnią. Otrzymano 4,25 g żądanego związku.
C) 4-(Benzhydrylidenoaminometylo)benzoesan metylu.
Mieszaninę 3,03 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 2,07 ml trietyloaminy i 2,51 ml benzofenonoiminy w 50 ml DCM mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 5,33 g żądanego związku w postaci oleju.
D) 4-[1-Amino-2-(4-metoksykarbonylofenylo)etylo]benzoesan metylu
Roztwór 5,32 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 40 ml THF ochłodzono do -50°C i dodano w ciągu 35 minut 10,3 ml 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, a następnie mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze od -50°C do -30°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono ponownie do -50°C i dodano w ciągu 30 minut roztworu 3,78 g 4-(bromometylo)benzoesanu metylu w 25 ml THF, a następnie po powrocie temperatury do temperatury pokojowej mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Następnie dodano 50 ml 1N roztworu HCl i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Fazy mieszaniny reakcyjnej rozdzielono drogą sedymentacji, fazę kwasową przemyto eterem, wodną fazę kwasową zalkalizowano do pH 10 przez dodanie 10N roztworu NaOH i wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono Na2SO4, a potem rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 3,88 g żądanego związku w postaci pastowatej białej substancji stałej.
PL 207 553 B1
E) 4-[1-(tert-Butoksykarbonyloamino)-2-(4-metoksykarbonylofenylo)etylo]benzoesan metylu
Do roztworu 3,88 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 30 ml dioksanu dodano w ciągu 10 minut 2,94 g diwęglanu di-tert-butylu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, KHSO4/K2SO4, roztworem buforowym, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,3 g żądanego związku po krystalizacji z eteru.
F) N-tert-Butoksykarbonylo-1,2-bis[4-(hydroksymetylo)fenylo]etyloamina
Roztwór 1,24 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml THF dodano w ciągu 40 minut do suspensji 0,456 g glinowodorku litu w 25 ml THF i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano mieszaninę EtOAc/lód i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,95 g żądanego związku w postaci białej substancji stałej.
G) Metanosulfonian 4-[2-(tert-butoksykarbonyloamino)-2-(4-metanosulfonyloksymetylofenylo)etylo]benzylu
Roztwór związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml DCM i 3 ml THF ochłodzono do 4°C i dodano 0,82 ml trietyloaminy, a następnie dodano w ciągu 10 minut roztworu 0,45 ml chlorku metanosulfonylu w 1 ml DCM, a potem mieszaninę mieszano przez 3 godziny i 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,21 g żądanego związku.
H) N-(tert-Butoksykarbonylo)-1,2-bis[4-(dietyloaminometylo)fenylo]etyloamina
Mieszaninę 1,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1,05 ml dietyloaminy w 20 ml EtOH ogrzewano w 60°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną chloroformu/MeOH/NH4OH (85/15/0,2; obj./obj./obj.). Otrzymano 0,51 g żądanego związku.
I) Tris(trifluorooctan) 1,2-bis[4-(dietyloaminometylo)fenylo]etyloaminy
Mieszaninę 0,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 12 ml TFA w 10 ml DCM mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość roztworzono w DCM i ponownie zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,82 g żądanego związku w postaci oleju.
Przepis 2.6
Dichlorowodorek 2-amino-3-[4-(piperyd-1-ylometylo)fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu
A) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(piperyd-1-ylometylo) fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-on Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie C) przepisu 2.3, z użyciem jako związku wyjściowego 0,84 g związku otrzymanego w etapie B) przepisu 2.3, 0,263 ml piperydyny, 10 ml 1,2-dichloroetanu, 0,452 ml AcOH i 0,771 g triacetoksyborowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany produkt roztworzono w eterze, nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,975 g żądanego związku w postaci oleju.
B) Dichlorowodorek 2-amino-3-[4-(piperyd-1-ylometylo)fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie D) przepisu 2.3, z użyciem jako związku wyjściowego 0,97 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 10 ml MeOH, 5 ml dioksanu i 5 ml 10N roztworu HCl. Otrzymano 0,91 g żądanego związku; t.t. = 170°C (rozkład).
NMR: 1,2 - 2,0 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 2,4 - 3,4 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 4,2 ppm: bs: 3H; 7,2 ppm: d: 2H; 7,6 ppm: d: 2H; 8,4 ppm: s: 3H; 11,2 ppm: S: 1H.
Przepis 2.7
Dichlorowodorek 2-amino-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu
PL 207 553 B1
W etapach wytwarzania D, E i F, związek ten wytwarza się według schematu 10.
A) 2-(Benzhydrylidenoamino)-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Mieszaninę 1 g związku otrzymanego w etapie A) przepisu 2.2, 0,235 ml dietyloaminy i 0,307 g K2CO3 w 10 ml DMF mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,927 g żądanego związku w postaci oleju.
B) 2-Amino-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Mieszaninę 0,927 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 20 ml 1N roztworu HCl w 30 ml eteru mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po rozdzieleniu faz drogą sedymentacji, wodną fazę kwasową przemyto eterem, fazę wodną zalkalizowano do pH 11 przez dodanie stałego NaHCO3 i wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,395 g żądanego związku.
C) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo] propionian etylu
Do roztworu 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml DCM dodano 1,72 g diwęglanu di-tert-butylu, a następnie 1,1 ml trietyloaminy, a następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 rozpuszczalnik odparowano pod próżnią.
Otrzymano 2,6 g żądanego związku; t.t. = 56°C.
D) Kwas 2-(tert-butoksykarbonyloamino)-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]propionowy
Do roztworu 2,55 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 60 ml EtOH i 20 ml dioksanu dodano 10,1 ml 1N roztworu KOH, a następnie mieszaninę ogrzewano przez 1 godzinę w 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 10 ml 1N roztworu HCl i mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano destylacji azeotropowej przez dodanie mieszaniny EtOH/toluen, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w mieszaninie DCM/MeOH (9/1; obj./obj.), nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 2,4 g żądanego związku.
E) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-on
Do mieszaniny 1,53 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,365 ml pirolidyny w 10 ml DMF dodano 0,61 ml trietyloaminy, a następnie 2,12 g BOP i mieszaninę mieszano przez godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,5 g żądanego związku.
F) Dichlorowodorek 2-amino-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo] -1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu
Do roztworu 1,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml dioksanu i 10 ml MeOH dodano 6 ml stężonego HCl, a następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość roztworzono w EtOH, a następnie ponownie zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w eterze i rozpuszczalnik zdekantowano po roztarciu. Otrzymano 1,37 g żądanego związku w postaci żywicy.
Przepis 2.8
Bis(trifluorooctan) 2-amino-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamidu Me (III), 2 TFA : Y =-CO~N^ ; Z - -CH2-N(Et)2 iPr
A) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
Do mieszaniny 0,7 g związku otrzymanego w etapie D) przepisu 2.7 i 0,208 ml N-metyloizopropyloaminy w 10 ml DMF dodano 0,279 ml trietyloaminy, a następnie 0,973 g BOP i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym rozPL 207 553 B1 tworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,65 g żądanego związku.
B) Bis(trifluorooctan) 2-amino-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
Do roztworu 0,63 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 5 ml DCM dodano 5 ml TFA i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w eterze diizopropylowym i rozpuszczalnik zdekantowano po roztarciu. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano żądany związek.
Przepis 2.9
Dichlorowodorek 2-amino-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-N,N-diizopropylopropionoamidu (III), 2HCl: Y = -CO-N(iPr)2; Z = -CH2-N(Et)2
A) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-(4-cyjanofenylo)-N,N-diizopropylopropionoamid
Mieszaninę 1 g kwasu 2 -(tert-butoksykarbonyloamino)-3-(4-cyjanofenylo)propionowego i 0,540 g diizopropyloaminy w 10 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano 0,960 ml trietyloaminy, a następnie 1,76 g heksafluorofosforanu bromotripirolidynofosfoniowego i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, 5% roztworem KHSO4, wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną heptan/EtOAc (80/20; obj./obj.). Otrzymano 0,4 g żądanego związku; t.t. = 172°C.
B) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-(4-formylofenylo)-N,N-diizopropylopropionoamid
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie B przepisu 2.3, z użyciem jako związku wyjściowego 0,380 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 25 ml mieszaniny pirydyny /AcOH/H2O (2/1/1; obj./obj./obj.), 1,8 g hydratu fosforanu (I) sodu i 0,31 g niklu Raney®. Otrzymano 0,35 g żądanego związku bez przeprowadzenia chromatografii; t.t. = 152°C.
C) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo)-N,N-diizopropylopropionoamid
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie C przepisu 2.3, z użyciem jako związku wyjściowego 0,333 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,135 ml dietyloaminy, 10 ml 1,2-dichloroetanu, 0,08 ml AcOH i 0,281 g triacetoksyborowodorku sodu. Otrzymano 0,4 g żądanego związku.
D) Dichlorowodorek 2-amino-3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo] -N,N-diizopropylopropionoamidu
Do mieszaniny 0,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml MeOH i 5 ml dioksanu dodano 5 ml stężonego HCl, a następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość roztworzono w EtOH i odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,37 g żądanego związku.
Przepis 2.10
Tris(trifluorooctan) 2-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-1-(piryd-3-ylo)etyloaminy
A) Benzhydrylidenopiryd-3-ylometyloamina
Do roztworu 2,8 ml benzofenonoiminy w 50 ml DCM dodano 1,7 ml 3-(aminometylo)pirydyny i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano jeszcze 0,28 ml benzofenonoiminy i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 4,56 g żądanego związku.
B) 4-[2-Amino-2-(piryd-3-ylo)etylo]benzoesan metylu
Roztwór 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 30 ml THF ochłodzono do -78°C, w atmosferze argonu, a następnie dodano 8,2 ml 1,5M roztworu diizopropyloamidku litu w cykloheksanie i mieszaninę mieszano przez 30 minut pozwalając na wzrost temperatury do -20°C. Mieszaninę ochłodzono ponownie do -78°C, wkroplono roztwór 2,82 g 4-(bromometylo)benzoesanu metylu w 10 ml THF i mieszaninę mieszano przez 2 godziny pozwalając na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, dodano powoli 25 ml 1N roztworu HCl, a następnie
PL 207 553 B1 stężonego roztworu HCl do osiągnięcia pH 2-3 i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano mieszaniny eter/woda (1/1; obj./obj.) do mieszaniny reakcyjnej i po rozdzieleniu faz drogą sedymentacji fazę organiczną wyekstrahowano 1N roztworem HCl, połączone fazy wodne zalkalizowano do pH 8 przez dodanie stężonego NaOH i wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2 g żądanego związku.
C) 4-[2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-2-(piryd-3-ylo)etylo]benzoesan metylu
Do roztworu 1,95 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml DCM dodano 1,83 g diwęglanu di-tert-butylu, a następnie jeszcze 1,16 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną heptan/EtOAc od (60/40; obj./obj.) do (40/60; obj./obj.). Otrzymano 1,3 g żądanego związku.
D) N-tert-Butoksykarbonylo-2-(4-hydroksymetylofenylo)-1-(piryd-3-ylo)etyloamina
Roztwór 1,13 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 30 ml THF ochłodzono do -78°C, w atmosferze argonu, wkroplono 7,2 ml 1M roztworu wodorku diizobutyloglinu w toluenie i mieszaninę mieszano przez 2 godziny pozwalając na wzrost temperatury do 0°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -40°C, dodano jeszcze 7,2 ml 1M roztworu wodorku diizobutyloglinu w toluenie i mieszaninę mieszano przez 2 godziny pozwalając na wzrost temperatury do 0°C. Następnie dodano 40 ml nasyconego roztworu NH4CI, mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/EtOAc (40/60; obj./obj.). Otrzymano 0,62 g żądanego związku po krystalizacji z eteru; t.t. = 130°C.
E) N-(tert-Butoksykarbonylo)-2-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-1-(piryd-3-ylo)etyloamina.
Roztwór 0,61 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml DCM ochłodzono do 0°C dodano 0,311 ml trietyloaminy, a następnie 0,16 ml chlorku metanosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C. Następnie dodano 0,58 ml dietyloaminy i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,45 g żądanego związku.
F) Tris(trifluorooctan) 2-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-1-(pirydylo)etyloaminy
Mieszaninę 0,45 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 10 ml TFA w 10 ml DCM mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w eterze, rozpuszczalnik zdekantowano i żądany związek zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przepis 2.11
2-Amino-3-[4-(N-etylo-N-metyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Me z
(III): Y =-CO2Et ;Z = -CH2~N XEt
A) 2-(Benzhydrylidenoamino) -3-[4-(N-etylo-N-metyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Mieszaninę 1 g związku otrzymanego w etapie A przepisu 2.2 i 0,29 ml N-metyloetyloaminy w 10 ml DMF ochłodzono do 0°C, dodano 0,307 g K2CO3 i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w 0°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NaCl i wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Żądany związek zastosowano bez dalszego oczyszczania.
B) 2-Amino-3-[4-(N-etylo-N-metyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Mieszaninę związku otrzymanego w poprzednim etapie i 15 ml 1N roztworu HCl w 15 ml eteru mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po rozdzieleniu faz drogą sedymentacji fazę wodną zalkalizowano do pH 11 przez dodanie Na2CO3 i wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,43 g żądanego związku i zastosowano go bez dalszego oczyszczania w przykładzie 13.
PL 207 553 B1
Przepis 2.12
2-Amino-3 - [4-(dipropyloaminometylo)fenylo]propionian etylu (III): Y = -CO2Et; Z = -CH2N(nPr)2
A) 2-(Benzhydrylidenoamino)-3-[4-(dipropyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie A przepisu 2.11, z użyciem jako związku wyjściowego 1 g związku otrzymanego w etapie A przepisu 2.2, 0,335 ml dipropyloaminy i 0,307 g K2CO3 w 10 ml DMF. Otrzymano żądany związek i zastosowano go bez dalszego oczyszczania.
B) 2-Amino-3-[4-(dipropyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie B przepisu 2.11, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w poprzednim etapie i 15 ml 1N roztworu HCl w 15 ml eteru. Otrzymano żądany związek i zastosowano go bez dalszego oczyszczania.
Przepis 2.13
2-Amino-3-[4-(diizopropyloaminometylo)fenylo]propionian etylu (III): Y = -CO2Et; Z = -CH2N(iPr)2
A) 2-(Benzhydrylidenoamino)-3-[4-(diizopropyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie A przepisu 2.11, z użyciem jako związku wyjściowego 1 g związku otrzymanego w etapie A przepisu 2.2, 0,320 ml diizopropyloaminy i 0,307 g K2CO3 w 10 ml DMF. Otrzymano żądany związek i zastosowano go bez dalszego oczyszczania.
B) 2-Amino-3-[4-(diizopropyloaminometylo)fenylo]propionian etylu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w etapie B przepisu 2.11, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w poprzednim etapie i 30 ml 1N roztworu HCl w 30 ml eteru. Otrzymano 0,5 g żądanego związku.
Przepis 2.14
Bis(trifluorooctan)2-amino-3-[4-(tert-butylometyloaminometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamid, izomer (R) θ Me χΜε (III):Y = -C-N^ ;Ζ= <Η2~Ν iPr tBu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przepisie 2.3, z użyciem kwasu 2-(tertbutoksykarbonyloamino)-3-[4-(tert-butylometyloaminometylo)fenylo]propionowego, izomer (R), jako związku wyjściowego.
NMR: 0,8 - 1,2 ppm: mt: 6H; 1,4 ppm: s: 9H; 2,5 ppm: d: 6H; 3,0 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 3,9 ppm: mt: 1H; 4,5 ppm: mt: 2H; 7,3 - 7,5 ppm: mt: 4H.
Przepis 2.15
Dichlorowodorek 2-amino-3-[4-(piperyd-1-ylometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamidu
Me (III), 2 HCl: Υ = -CO-N XiPr
A) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-(4-cyjanofenylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przepisie 1.6 międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 97/25315.
B) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-(4-formylofenylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamid Roztwór 9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w mieszaninie 600 ml pirydyny/AcOH/H2O (2/1/1; obj./obj./obj.) ochłodzono do 0°C, a potem w atmosferze argonu dodano 47 g hydratu fosforanu(I) sodu, a następnie 8 g niklu Raney® w wodzie i mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 55°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono przez Celite®, przemyto EtOH, a następnie DCM i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, 5% roztworem KHSO4, nasyconym roztworem NaCl, nasyconym roztworem NaHCO3, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod
PL 207 553 B1 próżnią. Otrzymano 7,6 g żądanego związku po krystalizacji z mieszaniny eter diizopropylowy/pentan; t.t. = 122°C.
C) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(piperyd-1-ylometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
Do mieszaniny 0,55 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,172 ml piperydyny w 10 ml 1,2-dichloroetanu dodano 0,18 ml AcOH, a następnie 0,5 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,65 g żądanego związku.
D) Dichlorowodorek 2-amino-3-[4-(piperyd-1-ylometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamidu
Do mieszaniny 0,65 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml MeOH i 5 ml dioksanu dodano 3,5 ml 10N roztworu HCl i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w EtOH i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość roztworzono w eterze i wytrącony osad po roztarciu odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,64 g żądanego związku; t.t. = 165°C (rozkład).
Przepis 2.16
Bis(trifluorooctan) 2-amino-3-[4-(N-cyklopentylo-N-metyloaminometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
A) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(N-cyklopentylo-N-metyloaminometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
Do mieszaniny 0,5 g związku otrzymanego w etapie B przepisu 2.15 i 0,214 g N-metylocyklopentyloaminy w 10 ml 1,2-dichloroetanu dodano 0,164 ml AcOH, a następnie 0,456 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość roztworzono w EtOAc i wyekstrahowano buforem o pH 4, kwasową fazę wodną przemyto EtOAc, zalkalizowano drogą dodania nasyconego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,31 g żądanego związku.
B) Bis(trifluorooctan) 2-amino-3-[4-(N-cyklopentylo-N-metyloaminometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamidu
Mieszaninę 0,309 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 10 ml TFA w 10 ml DCM mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Otrzymany produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania w przykładzie 36.
Przepis 2.17
Bis(trifluorooctan)2-amino-3-[4-(4-hydroksypiperyd-1-ylometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamidu
Me (III), 2 TFA : Y = -CO -N ; Z = -CH2 iPr
A) 2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-3-[4-(4-hydroksypiperyd-1-ylometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
Do mieszaniny 0,5 g związku otrzymanego w etapie B przepisu 2.15 i 0,146 g 4-hydroksypiperydyny w 10 ml 1,2-dichloroetanu dodano 0,164 ml AcOH, a następnie 0,456 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, nasyconym roztwo-
PL 207 553 B1 rem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,622 g żądanego związku.
B) Bis(trifluorooctan) 2-amino-3-[4-(4-hydroksypiperyd-1-ylometylo)fenylo]-N-izopropylo-N-metylopropionoamidu
Mieszaninę 0,622 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 10 ml TFA w 10 ml DCM mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Otrzymano żądany związek i zastosowano go bez dalszego oczyszczania.
Przepis 2.18
Trifluorooctan (R) 1-[2-amino-3-(4-cyjanofenylo)propionylo)pirolidyny (III), TFA, (R): Y =
;Z = CN
A) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyjanofenylo)propionian etylu
Do roztworu 25,5 g chlorowodorku 2-amino-3-(4-cyjanofenylo) propionianu etylu i 13,9 ml Et3N w 400 ml DCM dodano stopniowo 26 g BOC2O rozpuszczonego w 100 ml DCM. Po mieszaniu przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto roztworem KHSO4/K2SO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu DCM, pozostałość roztarto w heptanie, w wyniku czego otrzymano 29 g białego proszku.
B) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyjanofenylo)propionian etylu
Mieszaninę 24 g związku otrzymanego w poprzednim etapie 18,4 g NaHCO3 w 900 ml EtOAc i 500 ml H2O poddano działaniu 2 ml Alcalase® przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Te dwie fazy rozdzielono drogą sedymentacji; fazę EtOAc przemyto ponownie 100 ml 10% roztworu NaHCO3, a następnie połączono ją z pierwszą fazą wodną i uzyskaną fazę wodną przemyto ponownie 100 ml EtOAc, a potem połączono ją z pierwszą fazą EtOAc. Otrzymaną fazę EtOAc wysuszono nad Na2SO4, a następnie odparowano do sucha. Otrzymano 12,45 g związku B.
α —
D = +8,8°(c = 1; MeOH)
C) Kwas (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyjanofenylo)propionowy Do 12,18 g związku B rozpuszczonego w 180 ml MeOH dodano 43 ml 1N roztworu NaOH i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 43 ml 1N roztworu HCl i 150 ml metanolu odparowano, a potem pozostałość roztworzono w EtOAc i przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem NaCl. Otrzymano 11 g żądanego związku po krystalizacji z mieszaniny Et2O/heptan.
α — = -9,5°(c = 1;MeOH).
D) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyjanofenylo)propionian N-hydroksysukcynoimidu
Do 10 g otrzymanego powyżej kwasu rozpuszczonego w 10 ml dioksanu dodano 4,2 g NSuOH, a następnie dodano w ciągu 20 minut 8,62 g DCC rozpuszczonego w 30 ml dioksanu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej uzyskany DCU odsączono i przemyto dioksanem. Przesącz odparowano do sucha i pozostałość roztarto w eterze, w wyniku czego otrzymano substancję stałą, którą odsączono i wysuszono. Otrzymano 12,09 g żądanego związku.
α —
D +27,1 °(c = 1;MeOH)
E) (R) 1-[2-(N-Boc)amino-3-(4-cyjanofenylo)propionylo]pirolidyna.
Do 11,6 g związku otrzymanego w powyższym etapie, który rozpuszczono w 150 ml acetonitrylu i 20 ml DMF dodano w ciągu 10 minut 2,6 ml pirolidyny rozpuszczonej w 20 ml acetonitrylu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej małą ilość nierozpuszczalnej substancji usunięto i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w EtOAc i przemyto roztworem KHSO4/K2SO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad Na2SO4, EtOAc odparowano pod próżnią i pozostałość roztarto w eterze, w wyniku czego otrzymano 9,3 g żądanego związku w postaci białej substancji stałej.
α 25 = -29,2°(c = 1; MeOH).
F) Trifluorooctan (R) 1-[2-amino-3-(4-cyjanofenylo)propionylo]pirolidyny
PL 207 553 B1
Związek (8,7 g) otrzymany w poprzednim etapie mieszano przez 35 minut w mieszaninie 50 ml DCM i 50 ml TFA. Po odparowaniu do sucha pozostałość roztworzono w izopropanolu i ponownie odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano 8,67 g żądanego związku w postaci substancji stałej.
α 25 = 46°(c = 1; MeOH).
Przepis 2.19
Trifluorooctan (R) 2-amino-3-(4-diizopropyloaminometylofenylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamidu (III), 2TFA, (R) : Y = CON
Me ^iPr ;Z = CHfN.
iPr iPr
A) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyjanofenylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
Do 20 ml DCM w obecności 750 μΐ izopropylometyloaminy, 1,26 ml DIPEA i 3,2 g BOP dodano 2 g kwasu otrzymanego w przepisie 2.18 etap C, a następnie mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i wyekstrahowano EtOAc, a następnie przemyto kolejno wodą, roztworem buforowym o pH 2, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl. Otrzymano 2,4 0 g żądanego związku.
B) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-formylofenylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
Do 130 ml rozpuszczalnika zawierającego mieszaninę pirydyny/AcOH/wody (2/1/1; obj./obj./obj.) dodano 2,4 g związku z poprzedniego etapu; a następnie dodano 2,45 g niklu Raneya i 12,12 g NaH2PO2, a potem mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i przesącz zatężono. Pozostałość wyekstrahowano EtOAc, a następnie przemyto kolejno wodą, roztworem buforowym o pH 2, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl. Po zatężeniu i wysuszeniu pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (100/1; obj./obj.). Otrzymano 1,60 g żądanego związku.
C) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-diizopropyloaminometylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
Mieszaninę zawierającą 0,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 402 μl diizopropyloaminy i 608 mg NaBH(OAc)3 w 20 ml DCE mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, pozostałość roztworzono w mieszaninie woda/EtOAc, a następnie wyekstrahowano DCM i przemyto nasyconym roztworem NaCl. Otrzymano 0,296 g żądanego związku.
D) Trifluorooctan (R) 2-amino-3 -(4-diizopropyloaminometylofenylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamidu
Do 5 ml TFA i 10 ml DCM dodano 296 mg związku z poprzedniego etapu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, pozostałość roztarto w pentanie, rozpuszczalnik zdekantowano i utworzony olej odzyskano. Otrzymany związek użyto w surowej postaci w przykładzie 39.
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej wytworzono związki o wzorze (III) przedstawione w poniższej tabeli V:
PL 207 553 B1
THN-CH-Y'
I
CH,
(III)' = (III) lub (XXXVII)
Przepis | T | Y | z | NMR lub t.t. °C |
2.20 | H | co2h | -ch2-n^ \j-ch3 | NMR |
2.21 2HC1 | H | 0 il Γ7 -C-N | .Me -CH,~N, tBu | NMR |
2.22 | Boc | ó | /Et -CTŁ-N, Et | 68-70°C NMR |
2.23 2HC1 | H | 0 II .Mc -C-N, iPr | 170°C | |
2.24 | Boc | 0 II /Me -C-N, iPr | NMR | |
2.25 | Boc | 33 | .Me - CTŁ-N, tBu | 102°C NMR |
2.26 | Boc | 0 II /Et -C-N, Et | /Et - CTŁ-N' Et | 85°C |
2.27 | Boc | 0 -C-N 0 \_/ | /Et -CTŁ-N, Et | 75 °C |
2.28 2HCi | H | -CN | 267°C |
PL 207 553 B1
Przepis | T | Y' | z | NMR 1 lub t.t. °C |
2.29 | Η | ^1γ | -CN | 62°C NMR |
2.30 2HC1 | Η | O 11 /Me -C-FL· 'iPr | -CHyN-tBu (CH2)2OH | |
2..31 | Boc | O II C-NH-CH, 0 nh2 | .Et -CH,N^ Et | NMR |
2.32 | Boc | t-O 1 ch3 | .Et -CH,-nC Et | 128-130°C NMR |
2.33 | Boc | o li .Me -C-NH-{CH2),-N. Me | .Et -ch7-nX El | NMR |
2.34 | Boc | O -C-N _yMs | .Et -CIL-N^. Et | NMR |
2.35 2HC1 | H | O 11 /Me -c-n< 'i Pr | /iPr -ch2-n. iPr | 166°C |
2.36 | Boc | .Me -ch,-n5 tBu | 66-68°C NMR | |
2.37 | Boc | XO H | .Et -CH.-N. Et | 99-I02°C NMR |
2.38 | Boc | ó | Me | NMR |
2.39 | H | ό | -CN | 92°C |
Przepis 2.20: NMR (DMSO + TFA): 2,8 ppm: s: 3H; 3,1 ppm: mt: 2H; 3,5 ppm: pik nierozdzielony: 8H; 4,2 ppm: t: 1H; 4,4 ppm: s: 2H; 7,35 ppm: d: 2H; 7,6 ppm: d: 2H.
Przepis 2.21: NMR: 1,25 ppm: s: 9H; 1,40 - 1,65 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 2,40 - 4,60 ppm: mt: 10H; 7,10 - 7,60 ppm: mt: 4H.
Przepis 2.22: NMR: 0,85 - 1,00 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,30 - 4,30 ppm: pik nierozdzielony: 8H; 4,70 ppm: q: 1H; 7,10 - 7,75 ppm: pik nierozdzielony: 10H.
Przepis 2.24: NMR (DMSO + TFA): 1,0 ppm: mt : 6H; 1,2 ppm: s: 9H; 1,8 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 2,6 ppm: d: 3H; 3,0 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 4,1 - 4,7 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 7,3 ppm: q:4H.
PL 207 553 B1
Przepis 2.25: NMR: 1,0 ppm: s: 9H; 1,2 ppm: s: 9H; 1,9 ppm: s: 3H; 2,8 ppm: d: 2H; 3,4 ppm: s: 2H; 4,6 ppm: mt: 1H; 7,0 - 7,3 ppm: mt: 9H; 7,4 ppm: d: 1H.
Przepis 2.29: NMR: 2,9 ppm: mt: 2H; 4,0 ppm: t: 1H; 6,1 ppm: d: 1H; 6,3 ppm: d: 1H; 7,3 ppm: d: 2H; 7,5 ppm: s: 1H; 7,6 ppm: d: 2H,
Przepis 2.31: NMR: 0,85 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,40 - 4,30 ppm: pik nierozdzielony: 1H; 6,90 - 8,05 ppm: pik nierozdzielony: 9H.
Przepis 2.32: NMR: 0,90 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,40 ppm: q: 4H; 3,20 - 3,70 ppm: mt: 7H; 5,10 ppm: q: 1H; 7,10 - 7,70 ppm: mt: 9H.
Przepis 2.33: NMR (DMSO + TFA): 1,15 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 1,60 - 1,80 ppm: mt: 2H; 2,70 - 4,4 0 ppm: pik nierozdzielony: 19H; 7,25 - 7,45 ppm: mt: 4H.
Przepis 2.34: NMR (DMSO + TFA): 1,10 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,60 - 4,60 ppm: pik nierozdzielony: 20H; 7,20 -7,45 ppm: mt: 4H.
Przepis 2.36: NMR: 1,00 ppm: s: 9H; 1,15 ppm: s: 9H; 2,70 - 4,60 ppm: pik nierozdzielony: 8H; 7,00 - 8,40 ppm: pik nierozdzielony: 9H.
Przepis 2.37: NMR: 0,90 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H 2,35 ppm: q: 4H; 2,80 - 3,40 ppm: pik nierozdzielony: 4H 4,80 - 5,00 ppm: mt: 1H; 7,00 - 7,50 ppm: pik nierozdzielony 9H; 12,1 ppm: bs: 1H.
Przepis 2.38: NMR: 1,2 ppm: s: 9H; 1,2 - 1,8 ppm: pik nierozdzielony: 8H; 1,9 ppm: s: 3H; 2,6 ppm: mt: 1H; 2,8 ppm: d: 2H; 3,3 ppm: s: 2H; 4,6 ppm: mt: 1H; 7,0 - 7,2 ppm: mt : 9H; 7,4 ppm: d: 1H.
Przepis 2.40
Bis(trifluorooctan) (R) 2-amino-3-(4-((2,6-dimetylo-1-piperydylo)metylo)fenylo-N-izopropylo-N-metylopropanoamidu
Me (III), (R):Y = CONę iPr
A) Mieszaninę zawierającą 500 mg związku opisanego w przepisie 2.19, etap B, 390 μl (cis)-2,6-dimetylopiperydyny i 608 mg NaBH(OAc)3 mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do sucha, a następnie rozcieńczono 30 ml EtOAc i wyekstrahowano roztworem buforowym o pH 4. Fazę wodną wyekstrahowano DCM, a następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl. Otrzymano 411 mg żądanego związku.
B) 411 mg związku otrzymanego w poprzednim etapie i 10 ml TFA w 10 ml DCM mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do sucha, a następnie roztarto w mieszaninie pentan/eter. Po zdekantowaniu i wysuszeniu otrzymano 0,480 g żądanego związku w postaci oleju.
Przepis 2.41 (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-((3,3-dimetylo-1-piperydylo)metylofenylo)-N-izopropylo)-N-metylopropanoamid
497 mg związku opisanego w przepisie 2.19, etap B umieszczono w 10 ml DCE i 165 μl AcOH, a potem dodano 455 mg NaBH(OAc)3. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie roztworzono w Et2O/H2O i wyekstrahowano buforem o pH 4. Fazy wodne zalkalizowano do pH 8 z użyciem sody kaustycznej, a następnie wyekstrahowano DCM i przemyto nasyconym roztworem NaCl. Otrzymano 0,168 g żądanego związku.
Przepis 2.42 (R) 2-(N,Boc)amino-3-(4-((4,4-difluoro-1-piperydylo)metylo)fenylo-N-izopropylo-N-metylopropanoamid .Me , (III, Boc), (R) : Y = CON<Y ;Z= -CHfN
PL 207 553 B1
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przepisie 2.40, z użyciem jako związku wyjściowego związku z przepisu 2.19, etap B i 4,4-difluoropiperydyny.
Przepis 2.43
Kwas 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimetylo-1-piperydylo)metylo)fenylo)propionowy
Ten związek wytworzono według schematów 9 i 10.
A) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-formylofenylo)propionian etylu
W atmosferze argonu 4 g związku z przepisu 2.18, etap B dodano do 300 ml mieszaniny pirydyny/AcOH/H2O (2/1/1; obj./obj./obj.). Tę mieszaninę poddano działaniu 5 g niklu Raneya i 30 g NaH2PO2-H2O przez 6 godzin w 55°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite® i zatężono. Pozostałość roztworzono w EtOAc, przemyto H2O, 5% KHSO4, H2O, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, a następnie wysuszono i zatężono. Otrzymano 3,91 g żądanego związku w postaci oleju.
NMR: 1,2: t: 3H; 1,4: s: 9H; 2,9 - 3,2: mt : 2H; 4,0 - 4,4: mt: 3H; 7,4: d: 1H; 7,55: d: 2H; 7,9: d: 2H; 10,0: s: 1H.
B) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimetylo-1-piperydylo)metylo)fenylopropionian etylu
Do 30 ml dichloroetanu dodano 3,9 g związku otrzymanego w etapie B i roztwór poddano działaniu 6,7 g NaHB(OAc)3 i 4 ml (cis)-2,6-dimetylopiperydyny przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość roztworzono w eterze, wyekstrahowano 5% KHSO4 i wodą. Fazy wodne zalkalizowano do pH 8 przez dodanie NaHCO3 i wyekstrahowano DCM, a następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3 g żądanego związku w postaci oleju.
NMR: 0,9: d: 6H; 1,0: t: 3H; 1,05 - 1,8: mt : 15H; 2,3: pik nierozdzielony: 2H; 2,6 - 2,9: mt: 2H; 3,6: s: 2H; 2,9 -4,1: mt: 3H; 7,0 - 7,2: mt: 5H.
C) Kwas (R)-2-(N-boc)amino-3-(4-((2,6-dimetylo-1-piperydylo)metylo)fenylo)propionowy.
Do 20 ml MeOH i 20 ml dioksanu dodano 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, a następnie wkroplono 7,5 ml 1N roztworu NaOH i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 7,5 ml 1N roztworu HCl i mieszaninę zatężono do sucha, a potem poddano destylacji azeotropowej z absolutnym EtOH i toluenem. Mieszaninę roztworzono w DCM, wysuszono i przesączono, w wyniku czego otrzymano 2,7 g żądanego związku w postaci suchej piany.
NMR: 0,9: d: 6H; 1,0 - 1,4: mt: 15H; 2,4: pik nierozdzielony: 2H; 2,6 - 3,0: mt: 2H; 3,65: s: 2H; 4,0: pik nierozdzielony: 1H; 7,0: d: 1H; 7,2: d: 2H.
Przepis 2.44
2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((2-fluoroetylo)(etylo)amino)metylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylopropanoamid ,-Me ^Et (III), (R):Y = CO-N< ;Z = -CHfN.
iPr CH2-CII2-F
Ten związek wytworzono według powyżej opisanego schematu 9a (etap b).
A) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((etyloamino)metylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylo)propanoamid
Do 20 ml DCE dodano 520 mg 2-(R)-2-(N-Boc)-3-(4-formylofenylo)-N-izopropylo-N-metylopropanoamidu i poddano działaniu 3 ml etanoaminy i 633 mg Na HB(OAc)3 plus 1 ml AcOH w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie roztworzono w mieszaninie woda/eter. Fazę wodną zalkalizowano do pH 8 z użyciem NaHCO3, a następnie wyekstrahowano DCM. Otrzymano 350 mg żądanego związku w postaci oleju. Widmo NMR jest zgodne ze strukturą związku.
B) Związek (310 mg) z poprzedniego etapu rozpuszczono w DMF (10 ml) i poddano działaniu 2-fluoro-1-jodoetanu (143 mg) w obecności K2CO3 (114 mg) przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość roztworzono w EtOAc, a potem wyekstrahowano H2O, a następnie 5% KHSO4. Fazę wodną zalkalizowano do pH 8 z użyciem NaHCO3, a następnie wyekstrahowano CH2CI2. Otrzymano 115 mg żądanego związku w postaci oleju.
NMR.
PL 207 553 B1
Przepis 2.45
2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((cyklopropylo)(izopropylo)amino)metylo)fenylo)-N-izopropylo-N-
Ten związek wytworzono według schematu 9a (etap c).
A) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((cyklopropyloamino)metylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylo)propanoamid
Ten związek otrzymano drogą reakcji cyklopropyloaminy z 2-(R)-2-(N-Boc)-3-(4-formylofenylo)N-izopropylo-N-metylopropanoamidem według sposobu opisanego w etapie A powyższego przepisu.
B) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((cyklopropylo)(izopropylo)amino)metylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylo)propanoamid
Do 10 ml DCE dodano 220 mg związku z poprzedniego etapu i 125 μl acetonu, a potem poddano działaniu 180 mg NaHB(OAc)3 przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie roztworzono w eterze i wyekstrahowano 5% roztworem KHSO4, a potem H2O. Fazy wodne zalkalizowano do pH 8 z użyciem NaHCO3, a potem wyekstrahowano DCM i wysuszono. Otrzymano 105 mg żądanego związku w postaci oleju.
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej wytworzono związki pośrednie przedstawione w poniższej tabeli (w kolumnie z prawej strony podano sposób reakcji zastosowany w celu wytworzenia).
T a b e l a VI
BocNH - CH - CONRgK,
ch2nr„r12
Przepisy (stereochemia) | CONRgRę | -CH2NRhR12 | T.t. °C lub NMR | Sposób |
2.46 (R) | .Me CON\ iPr | αι,Ν<θ Me | NMR | a |
2.47 | .Me CON< iPr | ch2n< | NMR | a |
2.48 | .Me CON< i Pr | Me ch7n< iBu | NMR | a |
2.49 | .Me CON< iPr | CHiN(^F | NMR | a |
2.50 (R) | Me CON\ iPr | ch’-<X> | NMR | a |
PL 207 553 B1
Przepisy (stereochemia) | CONR8R9 | -CH2NRnRi2 | T.t. °C lub NMR | Sposób |
2.51 (R) | Me CON< iPr | .iPr CH-N^ V | użyto surowego produktu | c |
2.52 | .Me CON< tBu | .Et CH,N< Et | użyto surowego produktu | a |
2.53 | Me CON< iPr | Me ch2n< nBu | NMR | a |
2.54 | Et CON< iPr | .iPr ch7n< iPr | NMR | d |
2.55 | .Me CON< iPr | .Et CH,N< o | NMR | a |
2.56 | Me C’ON< iPr | C'^TPr | NMR | a |
2.57 | .Me CON< iPr | NMR | a | |
2.58 | .Me CON< i Pr | .Me CH-Ak CH2tBu | NMR | a |
2.59 (R) | Me CON< iPr | Me-^ ch,n(^] Me | NMR | a |
2.60 (R) | .Me CON< G> | Me /-^~Me | NMR | d |
2.61 | .Me CON< iPr | .•iPr | NMR | a |
2.62 | .Me CON< iPr | .iBu CH.N< G> | NMR | c |
PL 207 553 B1
Przepisy (stereochemia) | CONRgRg | -CH2NRnRi2 | T.t. °C lub NMR | Sposób | |
2.63 (R) | -Me CON< Ίο | Me^ CH2N^ | D | NMR | a |
Me** | >-' | ||||
2.64 (R) | -Me CON< iPr | CH1,< | —Me | NMR | a |
2.65 | -Me CON< i Pr | CE1,N; | ^Et tBu | NMR | a |
2.66 (R) | Ale CON< A | CH2N | iPr Opr | NMR | a |
2.67 | -Et CON< Ίο | ch2n | iPr ^'iPr | NMR | d |
2.68 (R) | ^Me CON< i Pr | ch2n< | ^Et O | NMR | d |
2.69 (R) | -Me CON< >0 | CH2NC | ^-Me Ίο | NMR | d |
2.70 | -Me CONp iPr | ch2n( | ΖλΕ* | NMR | a |
2.71 (R) | -Me CON< iPr | ch2n Me | p | NMR | a |
2.72 | -Me con<2 iBu | ch2n^ | ^pMe | NMR | a |
2.73 | -Me CON< iPr | ch2n^ | —\ Me X —f Me | 103°C | a |
2.74 | -Me CON< ,Pr | ch2n | ^Et iBu | NMR | a |
2.75 | Me CON<_ 'i Pr | CH2N\ | --Me ^'Me | NMR | a |
PL 207 553 B1
Przepisy (stereochemia) | CONRgRg | -CH2NRnRi2 | T.t. °C lub NMR | Sposób | |
2.76 (R) | .Me CON< iPr | .Et CH,N< tBu | NMR | a | |
2.77 | / \ .Me CON, Κ \ / Me | Me<._ ch<7 Me*^ | surowy produkt | d | |
2.78 | Me-^_ CON\ Me | MeV_, chX~^> Me*^ | 130°C | d | |
2,79 (R) | Ale CON< iPr | CHą/ ^-Et | NMR | a | |
2.80 (R) | CON\ | Μγ_ CHA^J) | NMR | d | |
2.81 (R) | .Me CON< iPr | MeK,_ CH-Χ Me*^ | NMR | d | |
2.82 (R) | .Me CON< iPr | CH 2N tB u | NMR | a | |
2.83 (R) | .Et CON< Et | Me^ CH2N^_y Me^ | NMR | d | |
2.84 (R) | CON0< | Me^ ch2n^2) Me** | 120QC | a | |
2.85 (R> | CON^ | .i Pr CHA\.n | NMR | a | |
2.86 (R) | Ale CON <5 iPr | cH2Nę3> Me Me | NMR | a | |
2.87 (R) | Me CON < iPr | CH2N\ —iPr | NMR | a |
PL 207 553 B1
a) Ten związek wytworzono ze związku (III), w którym Z= CN i Y = CONR8R9, z użyciem sposobu opisanego w schemacie 9 i otrzymano Z = CH2NR11R12.
b) Ten związek wytworzono ze związku (III), w którym Z = CN i Y = CONR8R9, z użyciem sposobu opisanego w schemacie 9a (etap b) i otrzymano Z = CH2NR11R12.
c) Ten związek wytworzono ze związku (III), w którym Z = CN i Y = CONR8R9, z użyciem sposobu opisanego w schemacie 9a (etap c) i otrzymano Z = CH2NR11R12
d) Ten związek wytworzono ze związku (XXXVI), w którym Y = CO2R', z użyciem sposobu opisanego w schemacie 10 i otrzymano związek (III), w którym Y = CONR8R9.
Przepis 2.88 (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-(3,6-dihydro)-1(2H)-pirydynylometylo)fenylo)-1-(1,3-tiazol-2-ilo)-1-propanon
A) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyjanofenylo)-N-metoksy-N-metylopropanoamid
W 30 ml DCM zmieszano razem 2 g (N-Boc)-4-cyjanofenyloalaniny, 2,32 g TBTU, 2,40 ml DIPEA i 806 mg chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy. Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i pozostałość wyekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2, nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie nasyconym roztworem NaCl. Żądany związek poddano krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i pentanu (1,89 g).
B) 4-(2-(N-Boc)amino-3-okso-3-(1,3-tiazol-2-ilo)propylo)benzonitryl
Przygotowano roztwór 1,3-tiazolu w 50 ml THF w -78°C do niego wkroplono 9,57 ml 2,5M roztworu butylolitu w heksanie, a następnie związek z poprzedniego etapu rozpuszczony w 25 ml THF. Po mieszaniu przez 1 godzinę w -78°C dodano 50 ml roztworu buforu o pH 2 i mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto buforem o pH 2, a następnie nasyconym roztworem NaCl. Mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, z elucją mieszaniną heptan/aceton (8/2; obj./obj.), w wyniku czego otrzymano 1,65 g żądanego związku.
C) 4-(2-(N-Boc)amino)-3-okso-3-(1,3-tiazol-2-ilo)propylo)benzaldehyd
Do 100 ml mieszaniny pirydyna/kwas octowy/woda (2/1/1; obj./obj./obj.) dodano 1,65 g związku z poprzedniego etapu, 3 g niklu Raneya i 14 g NaH2PO2-H2O, a następnie mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 3 godziny. Nikel usunięto drogą dekantowania, a następnie mieszaninę zatężono. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, a następnie fazę organiczną przemyto buforem o pH 2, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl. Otrzymany roztwór odparowano do sucha i pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, z elucją mieszaniną heptan/AcOEt (6/4; obj./obj.), w wyniku czego otrzymano 400 mg żądanego związku.
D) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(3,6-dihydro)-1(2H)-pirydynylometylo)fenylo)-1-(1,3-tiazol-2-ilo)-1-propanon
Do 20 ml DCE dodano 400 mg związku z poprzedniego etapu, 105 ąl 1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 3,65 mg NaBH(OAc)3, a następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i pozostałość roztworzono w buforze o pH 2 i przemyto eterem. Fazę kwasową wyekstrahowano DCM, a następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. Otrzymano 0,283 g żądanego związku.
Przepis 2.89
2-(N-Boc)amino-N-izopropylo-N-metylo-3-(4-(1-piperydynylometylo)fenylo)propanotioamid
Me (ΠΙ, Boc):Y = CS-N.
iPr
Do 40 ml bezwodnego toluenu dodano 1,33 g związku z przepisu 2.15, etap C i roztwór poddano działaniu 1,29 g odczynnika Lawessonsa w 80°C, w atmosferze argonu przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie poddano chromatografii na krzemionce, z elucją mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (100/4/0,3; obj./obj./obj.), w wyniku czego otrzymano 0,185 g żądanego związku.
PL 207 553 B1
A) Trifluorooctan kwasu 3-fenyloaminopropionowego
Do 30 ml TFA i 20 ml CH2CI2 dodano 2 g 3-fenyloaminopropionianu tert-butylu i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono do sucha.
B) Ten związek otrzymany w poprzednim etapie zmieszano w 0°C z 30 ml DCM i 3,80 g 2-amino-3-(4-((dietyloamino)metylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylopropanoamidu, a potem dodano 5,02 ml TEA i 4 g BOP, a następnie mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i zatężono do sucha. Pozostałość wyekstrahowano eterem i przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie nasyconym roztworem NaCl. Otrzymany roztwór wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie poddano chromatografii na krzemionce, z elucją DCM/MeOH (95/5; obj./obj.) + 3 ml NH4OH na litr eluenta. Otrzymano 1,924 g żądanego związku.
NMR (DMSO + TFA): 0,8 - 1,2 ppm: mt: 12H; 2,3 - 3,0 ppm: mt: 11H; 3,3 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 4,0 ppm: mt: 1H; 4,2 ppm: s: 2H; 4,4 ppm: mt: 1H; 7,0 - 7,4 ppm: mt: 9H.
Przepis 3.2
Do 20 ml DCM dodano 1,11 g kwasu 3-(N-boc)amino-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilopropionowego, 1,508 g 2-amino-3-(4-(dietyloaminoetylo)fenylo)-1-(pirolidyn-1-ylo)propan-1-onu (przepis 2.8), 1,60 g BOP i 1,50 ml TEA i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu do sucha, pozostałość roztworzono w EtOAc i przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie nasyconym roztworem NaCl. Otrzymany roztwór wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość roztarto w pentanie i wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten produkt poddano chromatografii na krzemionce, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.) + 4 ml NH4OH na litr eluenta. Otrzymano 1,402 g żądanego związku.
B) Do 15 ml TFA i 20 ml DCM dodano 1,4 g związku z poprzedniego etapu i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a następnie roztworzono w DCM i przemyto 1N roztworem NaOH. Ten roztwór wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Olej otrzymano po krystalizacji w lodówce.
NMR: 0,8 - 1,1 ppm: mt: 12H; 2,2 - 2,6 ppm: mt : 9H; 2,8 ppm: mt: 2H; 3,5 ppm: s: 2H; 4,1 ppm: t: 1H; 4,5 - 5,0 ppm: mt : 2H; 6,0 ppm: s: 2H; 6,8 - 7,3 ppm: mt: 7H; 8,5 ppm: mt : 1H.
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w powyższych przepisach 1, 2 i 3, wytworzono związki o wzorze (IV), (V) lub (VII) i przedstawiono je poniżej:
PL 207 553 B1
T a b e l a VII *2
Χ'Ν-CH-CHgC-NH-CH-Y' (IV) lub (V) lub (VII) lub (IX)
Z'
Przepis | X’ | r2 | R3 | Y' | Z' | |
3.3 2HC1 | H | H | ό | 0 Ν Γ~ -C~N | to Et -ch7-n< Et | |
3.4 | so2- fr. Cl | Φ V-~o | H | -<y | CHO | |
3.5 | so,- ęf Me Cl | 0 | H | CHO | ||
3.6 | 00^8°2 | H | <9 | co2h | to-Et -CH?N< Et | |
3.7 | so2- fr; Cl | ό | H | 6 | CHO |
Przepis 3.3: NMR (DMSO + TFA): 1,2 ppm: mt: 6H; 1,6 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 2,4 - 3,2 ppm: mt: 12H; 4,2 ppm: s: 2H; 4,5 ppm: mt: 2H; 7,0 - 7,5 ppm: mt: 9H.
Przepis 3.4: NMR: 2,2 ppm: ,t: 2H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,8 - 3,1: mt: 2H; 3,7 ppm: t: 2H; 5,0 ppm: pik nierozdzielony: 1H; 5,9 ppm: s: 2H; 6,4: dd: 1H; 6,6 ppm: d: 1H; 6,7 ppm: d: 1H; 7,1 - 7,5 ppm: mt: 6H; 7,7 ppm: d: 2H; 8,4 ppm: mt : 3H; 9,9 ppm: s: 1H.
PL 207 553 B1
Przepis 3.5: NMR: 2,2 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,8 - 3,1 ppm: mt: 2H; 3,8 ppm: t: 2H; 5,0 ppm: mt: 1H; 6,1: d: 1H; 6,3 ppm: mt: 1H; 7,0 - 7,6 ppm: mt: 10H; 7,7 ppm: d: 2H; 8,3 ppm: d: 1H; 9,9 ppm: s: 1H.
Przepis 3.7: NMR: 2,2 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,7 -3,1 ppm: mt: 2H; 3,8 ppm: t: 2H; 5,0 ppm: mt: 1H; 7,0 - 7,8 ppm: mt: 13H; 8,3 - 8,5 ppm: mt: 3H; 9,9 ppm: s: 1H.
Przepis 3.8
A)
Mieszaninę zawierającą 480 mg związku z przepisu 2.40, 259 mg związku z przepisu 1.13, 370 mg BOP i 440 ąI DIPEA w 10 ml DCM mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono do sucha, a następnie roztworzono w EtOAc, przemyto wodą i wyekstrahowano buforem o pH 2, a potem fazę wodną zalkalizowano do pH 8 nasyconym roztworem NaHCO3. Tę mieszaninę wyekstrahowano DCM, a następnie przemyto nasyconym roztworem NaCl i otrzymano 0,437 g żądanego związku.
NMR: 0,5 - 1,6 ppm: pik nierozdzielony: 27H; 2,2 - 3,6 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 3,8 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 5,9 ppm: d: 2H; 6,6 - 7,3 ppm: pik nierozdzielony: 8H; 8,1 ppm: t: 1H.
B) Związek (437 mg) otrzymany w poprzednim etapie i 10 ml TFA w 20 ml DCM mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do sucha, a następnie poddano krystalizacji z mieszaniny eter etylowy/pentan. Pozostałość roztworzono w mieszaninie DCM/nasycony roztwór NaHCO3, fazę organiczną wysuszono i zatężono do sucha pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 343 mg żądanego związku.
Przepis 3.9
PL 207 553 B1
Do 5 ml DCM z 3 ml TFA dodano 163 mg związku otrzymanego w przepisie 2.41 i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono, a następnie roztarto w iPr2O i zdekantowano, w celu odzyskania utworzonego oleju. Ten olej roztworzono w 10 ml DCM, a następnie dodano 115 mg związku z przepisu 1.13 i 170 mg BOP i odczyn mieszaniny utrzymywano przy wartości pH 7 drogą dodawania DIPEA. Po zwykłej obróbce otrzymano 0,225 g żądanego związku, który zastosowano w surowej postaci w następnym etapie.
Przepis 3.10
Ten związek wytworzono według sposobów opisanych powyżej, z użyciem jako związku wyjściowego związku z przepisu 2.42 i związku z przepisu 1.13.
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek N-[1-(4-aminometylobenzylo)-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamidu
A) N-[1-(4-Cyjanobenzylo)-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid
Do mieszaniny 0,715 g związku z przepisu 2.1 w 15 ml acetonitrylu dodano 0,25 ml trietyloaminy, a następnie dodano 0,71 g związku z przepisu 1.1 i 0,45 g DCC, a potem mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w acetone, DCU odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w eterze i rozpuszczalnik zdekantowano (kilkakrotnie). Otrzymano 0,61 g żądanego związku po wysuszeniu pod próżnią nad P2O5; t.t. = 195-200°C.
NMR: δ (ppm): 1,40 - 1,70: pik nierozdzielony: 4H; 2,30 - 3,40: pik nierozdzielony: 8H; 4,40 - 4,60: pik nierozdzielony: 4,60 - 4,70: pik nierozdzielony: 2H; 6,75 - 8,15: pik nierozdzielony: 16H.
B) Chlorowodorek N-[1-(4-aminometylobenzylo)-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamidu
Związek (1 g) otrzymany w poprzednim etapie rozpuszczono w 4,5 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku, dodano 20 ml MeOH, 5 ml dioksanu i 20 ml toluenu i 0,9 g niklu Raney'a®, a następnie mieszaninę poddano uwodornianiu w 50°C pod ciśnieniem 5 MPa (50 barów) przez 7 godzin. Katalizator odsączono przez Celite® i przemyto roztworem MeOH/chloroform, a następnie przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w eterze i wytrącony osad odsączono pod
PL 207 553 B1 zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt roztworzono w chlorku etylu, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono 0,85 g żądanego związku.
MH+ = 585
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek N-[1-[4-(tert-butyloaminometylo)benzylo]2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamidu
Do mieszaniny 1,06 g związku otrzymanego w przepisie 1.1 w 15 ml DMF dodano 1,46 ml DIPEA, a następnie 1,49 g związku otrzymanego w przepisie 2.2 i 1,38 g BOP i mieszaninę mieszano przez 2 godziny i 30 minut w temperaturze pokojowej, w trakcie utrzymywania wartości pH 6 przez dodawanie DIPEA. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, 0,2N roztworem NaCl, wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną chloroform/MeOH/NH4OH (85/15/0,2; obj./obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w 10 ml MeOH, dodano 0,2 ml 10N roztworu HCl i mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na Sephadex® LH 20, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (60/40; obj./obj.). Otrzymano 0,66 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 1,3: s: 9H; 1,5 - 1,9: pik nierozdzielony: 4H; 2,3 - 3,4: pik nierozdzielony: 8H; 3,95: d: 2H; 4,4 - 4,9: pik nierozdzielony: 2H; 6,8 - 8,6: pik nierozdzielony: 18H.
P r z y k ł a d 3
N-[1-[4-(N-Propylo-N-metyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid
Do mieszaniny 0,39 g związku otrzymanego w przepisie 1.1 i 0,41 g związku otrzymanego w przepisie 2.3 w 10 ml DCM dodano 0,458 ml trietyloaminy, a następnie 0,533 g BOP i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,3 g żądanego związku po krystalizacji z eteru.
NMR: δ (ppm): 0,75 t: 3H; 1,2 - 1,7: pik nierozdzielony: 6H; 2,0: s: 3H; 2,15: t: 2H; 2,25 - 3,5: pik nierozdzielony: 10H; 4,1 - 4,8: pik nierozdzielony: 2H; 6,7 - 8,5: pik nierozdzielony: 18H.
P r z y k ł a d 4
N-[1-[4-[N,N-bis(2-Hydroksyetylo)aminometylo]benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid
PL 207 553 B1
Do mieszaniny związku otrzymanego w przepisie 2.4 w 15 ml DMF, dodano 1,3 ml DIPEA, a następnie 0,96 g związku otrzymanego w przepisie 1.1 i 1,33 g BOP, a potem mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, w trakcie utrzymywania wartości pH 6 przez dodawanie DIPEA. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, 0,5N roztworem NaOH, wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad Na2SO4, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,2; obj./obj./obj.). Otrzymany produkt poddano chromatografii na Sephadex® LH 20, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (60/40; obj./obj.). Otrzymano 0,44 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 1,3 - 1,7: pik nierozdzielony: 4H; 2,2 - 3,6: pik nierozdzielony: 18H; 4,2 - 4,8: pik nierozdzielony: 4H; 6,8 - 8,4: m: 18H.
P r z y k ł a d 5
N-[1,2-bis[4-(Dietyloaminometylo)fenylo]etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid
Do mieszaniny 0,82 g związku otrzymanego w przepisie 2.5 w 10 ml DMF dodano 0,8 ml DIPEA, a następnie 0,39 g związku otrzymanego w przepisie 1.1 i 0,53 g BOP, a potem mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej, w trakcie utrzymywania wartości pH 6 przez dodawanie DIPEA. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą. 0,1N roztworem NaOH, wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na Sephadex® LH 20, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (60/40; obj./obj.). Otrzymano 0,32 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 0,85: t: 12H; 2,1 - 3,6: pik nierozdzielony: 16H; 4,4 - 4,9: pik nierozdzielony: 2H; 6,6 - 8,4: pik nierozdzielony: 22H.
P r z y k ł a d 6
N-[1-[4-(Dietyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-[metylo(naftaleno-2-sulfonylo)amino]-3-fenylopropionoamid
Do mieszaniny 0,72 g związku otrzymanego w przepisie 2.7 w 6 ml DMF dodano 1 ml DIPEA, a następnie 0,51 g związku otrzymanego w przepisie 1.2 i 0,67 g BOP, a potem mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, w trakcie utrzymywania wartości pH 6, przez dodawanie DIPEA. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, 0,5N roztworem NaOH, wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,2; obj./obj./obj.). Otrzymano 0,27 g żądanego związku.
PL 207 553 B1
NMR: δ (ppm): 0,95: t: 6H; 1,35 - 1,8: pik nierozdzielony: 4H; 2,1 - 3,6: pik nierozdzielony: 12H; 4,0 - 4,6: pik nierozdzielony: 3H; 5,55: mt: 1H; 6,8 - 8,6: pik nierozdzielony: 17H.
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek N-[2-[4-(dietyloaminometylo)fenylo)-1-(N-izopropylo-N-metylokarbamoilo)etylo]-3-(3,4-dimetylofenylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionoamidu
Do mieszaniny 0,288 g związku otrzymanego w przepisie 1.4 i 0,4 g związku otrzymanego w przepisie 2.8 w 15 ml DCM i 3 ml DMF dodano 0,312 ml trietyloaminy, a następnie 0,332 g BOP, a potem mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM i fazę organiczną przemyto 1N roztworem NaOH, wodą i zatężono pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu, zakwaszono do pH 1 przez dodanie chlorku etylu i rozcieńczono eterem, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,263 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 0,6 - 1,3: pik nierozdzielony: 12H; 1,6 -1,8: pik nierozdzielony: 6H; 2,3 - 3,2: pik nierozdzielony: 11H; 3,7 - 4,9: pik nierozdzielony: 5H; 6,4 - 8,4: pik nierozdzielony: 16H.
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek N-[2-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-1-(N-izopropylo-N-metylokarbamoilo)etylo]3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionoamidu
Do mieszaniny 0,95 g związku otrzymanego w przepisie 1.7 i 1,27 g związku otrzymanego w przepisie 2.8 w 10 ml DCM dodano 0,996 ml trietyloaminy i 1,16 g BOP, a potem mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (93/7; obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w EtOAc, zakwaszono do pH 1 przez dodanie chlorku etylu i zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,78 g żądanego związku po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter diizopropylowy.
NMR: δ (ppm): 0,6 - 1,4: pik nierozdzielony: 12H; 2,2 -3,2: pik nierozdzielony: 1H; 3,7 - 5,0: pik nierozdzielony: 5H; 5,2 - 5,8: pik nierozdzielony: 2H; 6,2 - 8,5: pik nierozdzielony: 16H; 10,4: s: 1H.
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek N-[1-[4-(dietyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionoamidu
PL 207 553 B1
Do mieszaniny 0,494 g związku otrzymanego w przepisie 1.8 i 0,450 g związku otrzymanego w przepisie 2.7 w 10 ml DCM, dodano 0,497 ml trietyloaminy i 0,529 g BOP, a następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, 1N roztworem NaOH i wodą, a następnie wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany produkt rozpuszczono w mieszaninie 2-propanol/acetonitryl, zakwaszono do pH 1 przez dodanie chlorku etylu i rozcieńczono eterem, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,280 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 1,2: mt: 6H; 1,4 - 1,8: pik nierozdzielony: 12H; 3,6 - 5,0: pik nierozdzielony: 8H; 6,1 - 8,4: pik nierozdzielony: 16H; 10,5: s: 1H.
P r z y k ł a d 10
Chlorowodorek N-[2-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-1-(N-izopropylo-N-metylokarbamoilo)etylo]-3-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksyn-6-ylo)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-sulfonyloamino)propionoamidu
Do mieszaniny 0,312 g związku otrzymanego w przepisie 1.9 i 0,4 g związku otrzymanego w przepisie 2.8 w 15 ml DCM i 3 ml DMF dodano 0,312 ml trietyloaminy, a następnie 0,332 g BOP, a potem mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym pH 4, wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, a potem wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany produkt rozpuszczono w EtOAc, zakwaszono do pH 1 przez dodanie chlorku etylu i rozcieńczono eterem, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,24 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 0,6 - 1,0: pik nierozdzielony: 6H; 1,05 -1,35: pik nierozdzielony: 6H; 1,4 - 1,8: pik nierozdzielony: 4H; 2,2 - 3,1: pik nierozdzielony: 15H; 3,9 - 5,0: pik nierozdzielony: 9H; 6,2 - 8,4: pik nierozdzielony: 12H.
P r z y k ł a d 11
Heksafluorofosforan N-[1-[4-(dietyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-[(2,4-dichloro-3-metylobenzenosulfonylo)fenyloamino]propionoamidu
PL 207 553 B1
Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 3, z użyciem jako związku wyjściowego 0,46 g związku otrzymanego w przepisie 2.7 i 0,475 g związku otrzymanego w przepisie 1.10 w 10 ml DCM i 0,511 ml trietyloaminy, a następnie 0,595 g BOP. Otrzymano 0,35 g żądanego związku po krystalizacji z eteru; t.t. = 204-208°C.
NMR: δ (ppm): 1,05: t: 6H; 1,4 - 1,8: pik nierozdzielony: 4H; 2,2: t: 2H; 2,4: s: 3H; 2,5 - 3,5: pik nierozdzielony: 10H; 3,6 - 4,6: pik nierozdzielony: 5H; 6,8 - 7,7: pik nierozdzielony: 11H; 8,3: d: 1H; 10,4: bs: 1H.
P r z y k ł a d 12
Dichlorowodorek N-[2-[4-(Dietyloaminometylo)fenylo]-1-(piryd-3-ylo)etylo]-3-[(2,4-dichloro-3-metylobenzenosulfonylo)fenyloamino]propionoamidu
Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 8, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 2.10, 0,454 g związku otrzymanego w przepisie 1.10 w 20 ml DCM, 0,326 ml trietyloaminy i 0,518 g BOP. Otrzymany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH/2% NH4OH (95/5/0,5; obj./obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w EtOAc, zakwaszono do pH 1 przez dodanie chlorku etylu, a potem zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,5 g żądanego związku po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/eter diizopropylowy; t.t. = 155°C (rozkład).
NMR: δ (ppm): 1,1: t: 6H; 2,2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,7 - 3,2: pik nierozdzielony: 6H; 3,8: t: 2H; 4,1: bd: 2H; 5,1: q: 1H; 6,8 - 9,0: pik nierozdzielony: 16H; 10,8: s: 1H .
P r z y k ł a d 13
N-[1-[4-(N-Etylo-N-metyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid (I):
A) 3-[4-(N-Etylo-N-metyloaminometylo)fenylo]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionyloamino]propionian etylu
Do mieszaniny 0,578 g związku otrzymanego w przepisie 1.1 i 0, 430 g związku otrzymanego w przepisie 2.11 w 10 ml DCM dodano 0,791 g BOP i 0,226 ml trietyloaminy, a następnie mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztwo rem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (100/4; obj./obj.). Otrzymano 0,5 g żądanego związku.
B) Kwas 3-[4-(N-etylo-N-metyloaminometylo)fenylo]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionyloamino]propionowy.
Do mieszaniny 0,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml EtOH i 10 ml dioksanu dodano 1,7 ml 1N roztworu KOH i mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do
PL 207 553 B1 temperatury pokojowej dodano 1,7 ml 1N roztworu HCl i mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w EtOH i ponownie zatężono pod próżnią. Otrzymano żądany związek i zastosowano go bez dalszego oczyszczania.
C) N-[1-[4-(N-Etylo-N-metyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid
Do mieszaniny związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,07 ml pirolidyny w 10 ml DMF dodano 0,403 g BOP i 0,115 ml trietyloaminy, a następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,4 g żądanego związku po krystalizacji z eteru diizopropylowego.
NMR: δ (ppm): 1,1: t: 3H; 1,3 - 1,85: pik nierozdzielony: 4H; 2,1: s: 3H; 2,2 - 3,5: pik nierozdzielony: 12H; 4,2 -5,0: pik nierozdzielony: 2H; 6,8 - 8,6: pik nierozdzielony: 18H.
P r z y k ł a d 14
N-[1-[4-(Dietyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid
A) 3-[4-(Dietyloaminometylo)fenylo]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionyloamino]propionian etylu
Mieszaninę 0,599 g związku otrzymanego w przepisie 1.11, 0,368 g związku otrzymanego w etapie B przepisu 2.7 i 0,184 ml trietyloaminy w 10 ml DMF mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod próżnią pozostałość roztworzono w EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,715 g żądanego związku.
B) Kwas 3-[4-(Dietyloaminometylo)fenylo]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionyloamino]propionowy
Do mieszaniny 0,715 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml EtOH i 10 ml dioksanu dodano 1,75 ml 1N roztworu KOH, a następnie mieszaninę ogrzewano przez noc w 60°C. Dodano 1,75 ml 1N roztworu HCl i mieszaninę zatężono pod próżnią. Otrzymano żądany związek i zastosowano go bez dalszego oczyszczania.
C) N-[1-[4-(Dietyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylpropionoamid
Do mieszaniny związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,098 ml pirolidyny w 10 ml DMF dodano 0,161 ml trietyloaminy i 0,515 g BOP, a następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,618 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 0,8 - 1,0: t: 6H; 1,3 - 1,7: pik nierozdzielony: 4H; 2,2 - 3,5: pik nierozdzielony: 14H; 4,1 - 4,8: pik nierozdzielony: 2H; 6,7 - 8,4: pik nierozdzielony: 18H.
P r z y k ł a d 15
Chlorowodorek N-[2-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-1-(N-etylo-N-izopropylokarbamoilo)etylo]-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionoamidu
PL 207 553 B1
A) 3-[4-(Dietyloaminometylo)fenylo]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propionyloamino]propionian etylu
Do mieszaniny 0,589 g związku otrzymanego w przepisie 1.7 i 0,410 g związku otrzymanego w etapie B przepisu 2.7 w 10 ml DMF dodano 0,652 g BOP i 0,205 ml trietyloaminy, a następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny EtOAc-nasycony roztwór NaHCO3, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, a potem wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,839 g żądanego związku.
B) Kwas 3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propionyloamino]propionowy.
Do mieszaniny 0,83 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 7 ml MeOH, 7 ml EtOH i 7 ml dioksanu dodano 1,9 ml 1N roztworu KOH, a następnie mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 1,9 ml 1N roztworu HCl i mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w mieszaninie EtOH/MeOH (50/50; obj./obj.), zatężono pod próżnią, roztworzono w toluenie i zatężono ponownie pod próżnią. Otrzymano 1,204 g żądanego związku.
C) Chlorowodorek N-[2-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-1-(N-etylo-N-izopropylokarbamoilo)etylo]-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)propionoamidu
Do mieszaniny 0,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,126 ml N-etyloizopropyloaminy w 15 ml DCM dodano 0,46 g heksafluorofosforanu bromotripirolidynofosfoniowego i 0,33 ml DIPEA, a następnie mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, fazę organiczną wyekstrahowano roztworem buforowym o pH 4, fazę wodną zalkalizowano przez dodanie nasyconego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano DCM, a potem fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w EtOAc, zakwaszono do pH 1 przez dodanie chlorku etylu i rozcieńczono eterem, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,058 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 0,6 - 1,4: pik nierozdzielony: 15H; 2,2 - 3,3: pik nierozdzielony: 10H; 3,7 - 4,9: pik nierozdzielony: 5H; 5,3 - 5,8: pik nierozdzielony: 2H; 6,3 - 8,5: pik nierozdzielony: 16H; 10,5: s: 1H.
P r z y k ł a d 16
Dichlorowodorek N-[1-[4-(dietyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-fenylo-3-(chinolino-2-sulfonyloamino)propionoamidu
A) 3-[4-(Dietyloaminometylo)fenylo]-2-[3-fenylo-3-(chinolino-2-sulfonyloamino)propionyloamino]propionian etylu
PL 207 553 B1
Do mieszaniny 0,376 g związku otrzymanego w przepisie 1.12 i 0,421 g związku otrzymanego w etapie B przepisu 2.7 w 10 ml DMF dodano 0,467 g BOP, a następnie 0,147 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano EtOAc, te ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano 1N roztworem HCl, kwasową fazę wodną zalkalizowano przez dodanie stałego NaHCO3 i wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad Na2SO4, a potem rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,455 g żądanego związku.
B) Kwas 3-[4-(dietyloaminometylo)fenylo]-2-[3-fenylo-3-(chinolino-2-sulfonyloamino)propionyloamino]propionowy.
Do mieszaniny 0,455 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml EtOH i 5 ml dioksanu dodano 1,63 ml 1N roztworu NaOH, a następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano 1,63 ml 1N roztworu HCl i mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w toluenie i ponownie zatężono pod próżnią. Otrzymano żądany związek i zastosowano go bez dalszego oczyszczania.
C) Dichlorowodorek N-[1-[4-(dietyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-fenylo-3-(chinolino-2-sulfonyloamino)propionoamidu
Do mieszaniny związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,063 ml pirolidyny w 10 ml DMF dodano 0,103 ml trietyloaminy, a następnie 0,327 g BOP i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny EtOAc/nasycony roztwór NaHCO3, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.), a następnie mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,4; obj./obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w EtOAc, zakwaszono do pH 1 przez dodanie chlorku etylu i rozcieńczono eterem, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,086 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 1,0 - 1,9: pik nierozdzielony: 10H; 2,45 - 3,55: pik nierozdzielony: 12H; 4,0 - 5,0: pik nierozdzielony: 4H; 6,8 - 8,9: pik nierozdzielony: 17H; 10,1: s: 1H.
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek N-[1-[4-(etyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamidu
A) N-[1-[4-Formylobenzylo)-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)-etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid.
Do mieszaniny 3 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 1 i 40 ml 75% kwasu mrówkowego dodano 3 g stopu glin/nikel, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Tę nierozpuszczalną substancję odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, gdy była gorąca, a następnie przemyto MeOH i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w chloroformie, nierozpuszczalną substancję odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto mieszaniną MeOH/chloroform, a następnie przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w chloroformie i przesączono, przesącz przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,4 g żądanego związku.
B) Chlorowodorek N-[1-[4-(etyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamidu
Do mieszaniny 0,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,057 g cyjanoborowodorku sodu, 0,077 g chlorowodorku etyloaminy i 0,119 ml trietyloaminy w 15 ml MeOH dodano AcOH w celu uzyskania wartości pH 5 i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym
PL 207 553 B1 roztworem NaHCO3, roztworem buforowym KHSO4/K2SO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i wysuszono nad Na2SO4, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (90/10; obj./obj.), a następnie mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,4; obj./obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w EtOAc, zakwaszono do pH 1 przez dodanie chlorku etylu i rozcieńczono eterem, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,112 g żądanego związku po krystalizacji z mieszaniny MeOH/eter.
NMR: δ (ppm): 1,0 - 1,9: pik nierozdzielony: 7H; 2,3 - 3,4: pik nierozdzielony: 10H; 4,0: s: 2H; 4,25 - 4,8: pik nierozdzielony: 2H; 6,6 - 8,2: pik nierozdzielony: 14H.
P r z y k ł a d 18
N-[1-[4-(Dimetyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid
Do roztworu 0,830 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 17 w 10 ml DCM dodano 1 ml AcOH i 0,129 g chlorowodorku dimetyloaminy, a następnie dodano porcjami 0,456 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną chloroform/MeOH (95/5; obj./obj.). Otrzymano 0,52 g żądanego związku.
MH+ = 613.
P r z y k ł a d 19
Chlorowodorek N-[1-[4-(azetydyn-1-ylometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamidu
Mieszaninę 0,489 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 17, 0,086 g chlorowodorku azetydyny i 116 pl TEA w 15 ml MeOH mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 0,072 ml AcOH i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, a potem dodano 0,079 g cyjanoborowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj,/obj.), a następnie mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (95/5/0,5; obj./obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w EtOAc, zakwaszono do pH 1 przez dodanie chlorku etylu i rozcieńczono eterem, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,115 g żądanego związku.
NMR: δ (ppm): 1,4 - 1,8: pik nierozdzielony: 4H; 2,1 - 3,25: pik nierozdzielony: 10H; 3,6 - 4,8: pik nierozdzielony: 8H; 6,8 - 8,5: pik nierozdzielony: 18H; 10,85: s: 1H.
PL 207 553 B1
P r z y k ł a d 20
N-[1-[4-(Dibutyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid
A) N-[1-[4-(Hydroksymetylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid
Do mieszaniny 3,5 g związku otrzymanego w przykładzie 1 w 100 ml wody i 20 ml dioksanu dodano 0,57 g azotynu sodu, a następnie mieszaninę ogrzewano w 110°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość roztworzono w eterze i wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,78 g żądanego związku.
B) N-[1-[4-(Chlorometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid i N-[1-[4-(metylosulfonyloksymetylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid.
Do roztworu 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml DCM dodano 0,3 ml trietyloaminy, a następnie 0,167 ml ctilorku metanosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano jeszcze 0,3 ml trietyloaminy, a następnie 0,167 ml chlorku metanosulfonylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, a potem zatężono pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,68 g mieszaniny żądanego produktu.
C) N-[1-[4-(Dibutyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamid
Do roztworu 0,245 g dibutyloaminy w 5 ml THF dodano 0,045 g 80% wodorku sodu w oleju i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Potem dodano 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną chloroform/MeOH (95/5; obj./obj.). Otrzymano 0,2 g żądanego związku.
MH+ = 698.
P r z y k ł a d 21
Chlorowodorek N-[1-[4-(butyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamidu
A) Chlorowodorek N-[1-[4-(N-benzylo-N-butyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamidu
Do roztworu 0,397 g N-butylobenzyloaminy w 5 ml THF dodano 0, 073 g 80% wodorku sodu w oleju i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano 1,5 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 20, a potem mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Tę nierozpuszczalną substancję odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto THF, a następnie przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano DCM, fazę organiczną
PL 207 553 B1 przemyto 0,1N roztworem HCl, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną chloroform/MeOH (96/4; obj./obj.). Otrzymano 0,265 g żądanego związku.
B) Chlorowodorek N-[1-[4-(butyloaminometylo)benzylo]-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-(naftaleno-2-sulfonyloamino)-3-fenylopropionoamidu
Do roztworu 0,47 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 5 ml MeOH dodano 0,6 ml 1N roztworu HCl, a następnie 0,5 g 10% palladu na węglu drzewnym i mieszaninę poddano uwodornianiu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 13332 Pa przez 18 godzin. Katalizator odsączono przez Celite® i przemyto mieszaniną MeOH/chloroform, a następnie przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną chloroform/MeOH (95/5; obj./obj.). Otrzymano 0,12 g żądanego związku. MH+ = 641.
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w poprzednich przykładach wytworzono związki według wynalazku wymienione w poniższej tabeli VIII,
T a b e l a VIII
Η Η
I I
Rs
Przykłady | *3 | R4 | R5 | Sól masa lub NMR | |
22 (a) | Ćx, | -CO-nQ | -ch2-n3 | NMR | |
23 (b) | ά,„ | -CO-N | -CH2-N(Et)2 | HCl NMR | |
24 (c) | OMe OMe | CO-N | -CH2-N(Et)2 | NMR | |
25 (d) | OMe OMe | -CO-N^ | -CH2-N(Et)2 | NMR | |
26 (e) | 4 | .Me -CO-N <5 iPr | -CH2-N(Et)2 | NMR |
PL 207 553 B1
Przykłady | *3 | R4 | *5 | Sól masa lub NMR | |
27 ω | -CO-N(iPr)2 | -CH2-N(Et)2 | HCl NMR | ||
28 (g) | 0 | -co-n'/ | -CH2-N(n-Pr)2 | HCl NMR | |
29 (h) | c | -CO-N | -CH2-N(iPr)2 | HCl NMR | |
30 (i) | 1 J/ \ θ O—Z | , Me -CON< | -CH2-N(Et)2 | HCl NMR | |
31 (i) | % o-7 | -co-nQ | -CH2-N(Et)2 | HCl NMR | |
32 (k) | ό | co y | -ch2-nh- ch2ch2oh | Masa | |
33 O) | ó | c°-nQ | -ch2-?/ | Masa | |
34 (m) | ,.Mc -CO-N< iFr | NMR | |||
35 (n) | .Me -CO-N< iPr | .Me -CHrN<T^ P | NMR | ||
36 (o) | .Me -CO-N< iPr | -CH.,-]/ OH | NMR |
PL 207 553 B1
Widmo masowe lub widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 dla związków z przykładów z tabeli I.
P r z y k ł a d 22: δ (ppm): 1,2 - 1,9: pik nierozdzielony: 10H; 2,5 - 3,4: pik nierozdzielony: 12H; 4,2: s: 2H; 4,45: t: 1H; 4,7: t: 1H; 6,8 - 8,3: pik nierozdzielony: 16H.
P r z y k ł a d 23: δ (ppm): 1,2: t: 6H; 1,4 - 1,75: pik nierozdzielony: 4H; 1,8: s: 3H; 2,2 - 3,2: pik nierozdzielony: 12H; 4,0 - 4,8: pik nierozdzielony: 4H; 6,5 - 8,4: pik nierozdzielony: 17H; 10,4: S: 1H.
P r z y k ł a d 24: δ (ppm): 0,9: t: 6H; 1,3 - 1,6: pik nierozdzielony: 4H; 2,2 - 3,5: pik nierozdzielony: 20H; 4,2 - 4,7: pik nierozdzielony: 2H; 5,85: t: 1H; 6,15: d: 2H; 6,8 - 8,3: pik nierozdzielony: 13H.
P r z y k ł a d 25: δ (ppm): 1,0: t: 6H; 1,4 - 1,8: pik nierozdzielony: 4H; 2,3 - 3,7: pik nierozdzielony: 20H; 4,3 - 4,8: pik nierozdzielony: 2H; 6,4 - 8,4: pik nierozdzielony: 16H.
P r z y k ł a d 26: δ (ppm): 0,5 - 1,0: pik nierozdzielony: 12H; 2,2 - 2,9: pik nierozdzielony: 11H; 3,35 - 5,0: pik nierozdzielony: 9H; 6,2 - 8,4: pik nierozdzielony: 16H.
P r z y k ł a d 27: δ (ppm): 0,5 - 1,4: pik nierozdzielony: 18H; 2,2 - 3,1: pik nierozdzielony: 8H;
3.15 - 4,8: pik nierozdzielony: 10H; 6,2 - 8,3: pik nierozdzielony: 16H; 10,35: s: 1H.
P r z y k ł a d 28: δ (ppm): 0,6 - 0,9: mt: 6H; 1,3 - 1,9: mt: 8H; 2,2 - 3,65: mt: 12H; 4,0 - 4,9: pik nierozdzielony: 4H; 6,7 - 8,5: pik nierozdzielony: 18H; 10,5: bs: 1H.
P r z y k ł a d 29: δ (ppm): 1,0 - 1,8: pik nierozdzielony: 16H; 2,2 - 3,7: pik nierozdzielony: 10H; 4,0 - 4,8: pik nierozdzielony: 4H; 6,7 - 8,5: pik nierozdzielony: 18H; 9,2: bs: 1H.
P r z y k ł a d 30: δ (ppm): 1,3 - 1,8: pik nierozdzielony: 4H; 2,2 - 3,8: pik nierozdzielony: 8H; 3,9 - 5,0: pik nierozdzielony: 6H; 6,6 - 8,8: pik nierozdzielony: 22H; 11,35: mt: 1H.
P r z y k ł a d 31: δ (ppm): 1,0 - 1,3: mt: 6H; 1,4 - 1,8: pik nierozdzielony: 4H; 2,2 - 3,2: pik nierozdzielony: 12H; 4,0 - 4,7: pik nierozdzielony: 4H; 5,2 - 5,7: pik nierozdzielony: 2H; 6,2 - 8,4: pik nierozdzielony: 16H; 10,2: bs: 1H.
P r z y k ł a d 32: MH+ = 629.
P r z y k ł a d 33: MH+ = 639.
P r z y k ł a d 34: δ (ppm): 0,5 - 1,0: pik nierozdzielony: 6H; 1,25 - 1,65: pik nierozdzielony: 6H;
2.1 - 3,0: pik nierozdzielony: 11H; 3,2 - 4,9: pik nierozdzielony: 5H; 5,2 - 5,8: pik nierozdzielony: 2H;
6.2 - 8,4: pik nierozdzielony: 16H.
P r z y k ł a d 35: δ (ppm): 0,4 - 0,9: pik nierozdzielony: 6H; 1,15 - 2,1: pik nierozdzielony: 11H;
2.15 - 2,9: pik nierozdzielony: 8H; 3,2 - 4,8: pik nierozdzielony: 5H; 5,2 - 5,7: mt: 2H; 6,2 - 8,3: pik nierozdzielony: 16H.
P r z y k ł a d 36: δ (ppm): 0,4 - 0,8: pik nierozdzielony: 6H; 1,05 - 2,65: pik nierozdzielony: 4H; 2,7 - 2,9: pik nierozdzielony: 11H; 3,2 - 4,8: pik nierozdzielony: 7H; 5,2 - 5,65: pik nierozdzielony: 2H;
6,2 - 8,3: pik nierozdzielony: 16H.
(a) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 3, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.1 i związku otrzymanego w przepisie 2.6.
(b) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 3, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.3 i związku otrzymanego w przepisie 2.7. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w EtOAc i zakwaszono do pH 1 przez dodanie chlorku etylu, rozcieńczono eterem, a następnie wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem.
(c) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 3, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.5 i związku otrzymanego w przepisie 2.7.
(d) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 3, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.6 i związku otrzymanego w przepisie 2.7.
(e) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 7, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.8 i związku otrzymanego w przepisie 2.8, bez wytwarzania chlorowodorku.
(f) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 8, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.8 i związku otrzymanego w przepisie 2.9.
(g) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 13, etap A, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.1 i związku otrzymanego w przepisie 2.12, a następnie drogą zmydlania z użyciem 1N roztworu KOH według etapu B i sprzęgania z użyciem pirolidyny według etapu C. W końcu etapu C wytworzono chlorowodorek w EtOAc przez dodanie chlorku etylu.
(h) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 13, etap A, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.1 i związku otrzymanego w przepisie 2.13,
PL 207 553 B1 a następnie drogą zmydlania z użyciem 1N roztworu KOH według etapu B i sprzęgania z użyciem pirolidyny według etapu C. Wytworzono chlorowodorek według powyższego (g).
(i) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w etapie C przykładu 13, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w etapie B przykładu 15 i N-metylocyklopentyloaminy. Otrzymany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (95/5/0,4; obj./obj./obj.), a następnie wytworzono chlorowodorek w EtOAc/chlorku etylu.
(j) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w etapie C przykładu 13, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w etapie B przykładu 15 i pirolidyny. Otrzymany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (95/5/0,4; obj./obj./obj.), a następnie wytworzono chlorowodorek w EtOAc/chlorku etylu i po krystalizacji z MeOH/eteru.
(k) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 17, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w etapie A przykładu 18 i 2-aminoetanolu.
(l) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 18, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w etapie A przykładu 17 i pirolidyny.
(m) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 8, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.7 i związku związku otrzymanego w przepisie 2.15, bez zastosowania chromatografii lub wytworzenia soli.
(n) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 8, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.7 i związku otrzymanego w przepisie 2.16, bez zastosowania chromatografii lub wytworzenia soli.
(o) Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 8, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przepisie 1.7 i związku otrzymanego w przepisie 2.17, bez zastosowania chromatografii lub wytworzenia soli.
P r z y k ł a d 37
A) (R) N-[1-(4-Cyjanobenzylo)-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-[N-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)amino]propionoamid
Ten związek otrzymano drogą reakcji związku z przepisu 1.17 ze związkiem z przepisu 2.18.
B) (R) N-[1-(4-Formylobenzylo)-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-[N-(benzo[1,3]dioksol-5ilo)amino]propionoamid
Do 16 ml mieszaniny pirydyna/kwas octowy/woda (2/1/1) w 0°C dodano 550 mg związku z poprzedniego etapu, a następnie 1,3 g NaH2PO2-H2O i 260 mg niklu Raney'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 godziny w 55°C, a następnie przesączono przez Celite i przemyto mieszaniną EtOH/DCM (1/1), a potem przesącz zatężono. Pozostałość wyekstrahowano EtOAc, a następnie przemyto kolejno wodą (dwukrotnie), nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, 5% KHSO4 i nasyconym roztworem NaCl. Otrzymano żądany związek i zastosowano go bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
C) Do 10 ml dichlorometanu dodano produktu otrzymanego w poprzednim etapie i poddano działaniu 160 pl metylo-tert-butyloaminy i 264 mg NaHB(OAc)3. Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono DCM, a następnie przemyto kolejno wodą (dwukrotnie), nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl.
Chlorowodorek wytworzono drogą dodania Et2O nasyconego gazowym HCl do roztworu związku EtOAc/Et2O(l/l; obj./obj.). Otrzymano 0,36 g żądanego związku, który wykrystalizował z mieszaniny EtOAc/Et2O t.t. = 166°C.
PL 207 553 B1 α 25 = -7,8° (c =
D
1;MeOH ).
NMR: 1,4 - 2,05 ppm: pik nierozdzielony: 13H; 2,2 - 4,8 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 6,15 ppm: s: 2H; 6,65 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 8,5 ppm: d: 1H; 9,95 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 38
A) (R,R)-2-((3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)-propanoilo)amino)-3-(4-(diizopropyloaminoetylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamid.
237 mg związku otrzymanego w przepisie 1.13 i związek otrzymany w przepisie 2.19 zmieszano z 303 mg BOP i 360 pl DIPEA w 10 ml DCM. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę zatężono do sucha. Pozostałość wyekstrahowano EtOAc, a następnie przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl. Otrzymano 420 mg żądanego związku.
B) Bis(trifluorooctan) (R,R)-2-((3-amino-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propanoilo)amino)-3-(4-(diizopropylominometylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamidu
Do 15 ml TFA i 20 ml DCM dodano 420 mg związku z poprzedniego etapu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę zatężono do sucha. Otrzymano 0,504 g żądanego związku po krystalizacji z Et2O
C) (R,R)-2-((3-Naftaleno-2-sulfonyloamino-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propanoilo)amino)-3-(4-diizoropyloaminometylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamid
Związek (500 mg) z poprzedniego etapu zmieszano z 153 mg chlorku 2-naftalenosulfonylu i 354 pl DIPEA w 5 ml DCM, a potem mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a następnie przemyto wodą i nasyconym roztworem NaHCO3. Chlorowodorek wytworzono drogą dodania Et2O nasyconego HCl do roztworu związku w EtOAc. Otrzymano 0,280 g żądanego związku.
NMR: 0,6 - 1,6 ppm: pik nierozdzielony: 18H; 2,2 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 7H; 3,4 - 5,8 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 6,3 - 8,6 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 9,1 ppm: bs: 1H.
α — = +55,2°(c = 1; MeOH)
Drogą obróbki jak w powyższych przykładach, wytworzono związki o wzorze (I) według wynalazku przedstawione w tabeli IX.
PL 207 553 B1
T a b e l a IX
R^O^NCHCHyC NH-CH-R4 r3 o ch2 (1)
Rt
Przykład | Rl | r2 | R3 | R4 | R5 | |
39 2HC1 | ατ | H | ó | Ο II <~Ί -C-N\_ | -CHyPPsl-CHj | |
40 HCl | H | ό | 0 II -C-N | Et 2 ^Et | ||
41 HCl | u- Nx ,N 0 | H | ό | Ο -C-N | /Et Et | |
42 HCI | CH, ay | H | 0 | Ο -C-N | /Et Et | |
43 | ay | H | ΰ | 0 II Γ~ C; Ν | /CH, <Η7-Ν<2 3 tBu | |
44 | H | ό | yy | /Et -CH,-N< Et | ||
45 HCl | H | θ ,Me — C-N XiPr | -ch.-/ 2—2 |
PL 207 553 B1
Przykład | Ri | *2 | r3 | R4 | R5 |
46 HCI | CO- | H | Φ Cl | O ll .Me —C-N ViPr | .Et -CH,-N< Et |
47 HCI | ψι CI | ó | H | 0 | .Et -CH,-N< Et |
48 | ca | H | i1 | o ii .Me —C-N XiPr | ch--3O |
49 HCI | ĆC Cl | ó | H | ό | .Me -CH7-N< 2 tBu |
50 HCI | Cl | H | 0 | .Et -ch,-n<2 Et | |
51 HCI | ÓC y^Me Cl | H | o ii ,Me —c-y XiPr | .Et -CH,-N< Et | |
52 | oa | H | 0 | .Me -CH7-N< tBu |
PL 207 553 B1
Przykład | Ri | R2 | R3 | R4 | R5 | |
53 | H | ć | 0 u .Et -C-N Et | .-Et -CH,-N< Et | ||
54 2HC1 | ćf y^Me Cl | V-o | H | 0 | .-Et -CIL-N< Et | |
55 HCl | X Cl | ό | H | o- | ^Et -CIŁ-N< Et | |
56 HCl | ar | H | Λ o-1 | 0 XX ii Me — C-N XiPr | .Et -CKL-NCT Et | |
57 | ccr | H | X1 | 0 li Me — C-N XiPr | -CH--N- tBu 2 1 (CH2)2-OH | |
58 HCl | ćf Y Me Cl | O | H | 0 li ,Me -C-N XiPr | .Et CIŁ-N< Et | |
59 HCl | X: Cl | ό | H | θ .Me — C-N iPr | .Et -CH2-N<C Et | |
60 2HC1 | X Cl | ό | H | N— “A N — | .Et -CH,-N< Et |
PL 207 553 B1
Przykład | Ri | R2 | R3 | R4 | R5 |
61 HCI | ĆC Cl | H | 0 u -C-N\_ | <ΗΓΝθ | |
62 | OT' | H | ? | o ii -Me -c-MKay^ | ^Εΐ -CH,-N<T Et |
63 | OT' | H | 0 /- -C-γ YMe | .Et -CH,-N< Et | |
64 HCI | H | ll ,Me — C-N XiPr | to-iPr -CH,-N< iPr | ||
65 2HC1 | tOT | H | OT | .Me -CH,-N< tBu | |
66 2HC1 | ó | H | O ii .Me —C-Nv \Pr | Et -C1E-N< Et | |
67 2HC1 | ćf YY Me Cl | Ó | H | O u .Me —C-N^ 'iPr | Et -CEL-NCT Et |
PL 207 553 B1
Przykład | Ri | r2 | R3 | R4 | R5 |
68 HCl | 03 | H | O u ,Me -C-N n | .•Et -CH,-N< Et | |
69 2HCI | Cl | ć | H | o u .Me — C-Nx XiPr | .Et -CH,-N< Et |
70 HCl | óf Me Cl | H | ó | .Me -CH,-N< tBu | |
71 2HC1 | ύ | H | o ii ,Me —C-Nx XiPr | .Et -CH,-N< Et | |
72 | H | •i | λΌ H | .Et -CEL-N< Et | |
73 HCl | ά Me Cl | ó | H | ó | Me -CH^N^A- |
74 HCl | ά” V Me Cl | Cl | H | li ,Me -C-N XiPr | /Et -CH,-N< Et |
75 HCl | Ćt Me Cl | ά | H | 0 ii ,Me -C-N iPr | /Et -CH,-N< Et |
PL 207 553 B1
Przykład | Ri | r2 | *3 | R4 | r5 |
76 | ćc ''γ Me Cl | Y | H | ύ | .Me tBu |
77 2HC1 | Y C! | ό | H | 0 | .Me -CH,-N< tBu |
78 HCl | a: Cl | Ó | H | Y | .Me -ch7-n< tBu |
79 | Yy V Cl | Ó | H | 0 ii „Me — C-γ XiPr | .Et -ch^-nC Et |
80 | ó | H | O ii „Me — C~Nx XiPr | .Et -CH,-N<0 Et | |
81 | cxx | H | Y | γθ Me | .Et -CH,-N< Et |
82 | Y Cl | Y | H | ΥΧ0 1 Me | .Et -ch7-n< Et |
83 HCl | aJya V Cl | Y | H | o -C-N^_ | .Et -CH,-N<0 Et |
PL 207 553 B1
Przykład | Ri | R2 | R3 | R4 | r5 |
84 HCl | ca | ό | H | 0 M u ,Me — C-N^ XiPr | .Et -CH,-N< Et |
85 HCl | tBu | ό | H | O ii Me —C-N XiPr | .Et -CH,-N< Et |
86 HCl | Me Cl | y | H | ó | .Me -CH,-N< tBu |
87 HCl | y | H | 0 -C-N^_ | .Et -CH,-N<Z Et | |
88 HCl | ,ca | H | 0 u ,Me — C-Nx XiPr | . iPr -CH,-N< iPr | |
89 I1C1 Izomer R | ćr” γ Me Cl | ''—O | H | 0 u ,Me — C-N XiPr | .Me -ch7-n< 2 tBu |
90 HCl | a: Cl | H | 0 ll Me -C-N XiPr | .Me -a aa IPr | |
91 HCl Izomer R,R | ar | H | 0 II ,Me -C-N XiPr | .Mc -CH7-N< tBu |
PL 207 553 B1
Przykład | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 |
92 HCI Izomer R | Φ: Cl | fr | H | O -C-N^_ | Me -ch2-n^ |
93 | OMe Me | H | fr | 0 u .Me -C-N XiPr | to-iPr -CH,-N\ iPr |
94 | OMe Me | H | fr | O u .Me -C-N XiPr | to-iPr -CH,-N< iPr |
95 HCI Izomer R,R | H | fr | O u ,Me -C-N XiPr | Et -ctł-n/ 2 iPr | |
96 HCI Izomer R,R | nr Me Cl | H | fr | O u ii .Me -C-N XiPr | to-iPr -CH,-N< iPr |
P r z y k ł a d 39: NMR: 1,3 - 1,8 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 2,2 - 3,6 ppm: pik nierozdzielony: 21H; 4,2 - 4,8 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 6,8 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 18H; 10,2 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 40: NMR: 1,1 - 1,8 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 2,4 - 3,4 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 4,2 ppm: bs: 2H; 4,4 - 4,8 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 6,5 - 8,5 ppm: pik nierozdzielony: 18H; 10,3 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 41: NMR: 1,2 - 2 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 2,4 - 3,3 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 4,2 - 4,9 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 6,9 - 9,1 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 10,2 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 42: NMR; 1,2 ppm: mt: 6H; 1,4 - 1,8 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 2,2 - 3,3 ppm: pik nierozdzielony: 15H; 4,1 - 4,9 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 6,8 - 8,1 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 8,35 ppm: d: 1H; 8,9 ppm: d: 1H; 10,25 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 43: NMR: 1 ppm: s: 9H; 1,2 - 1,7 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 1,9 ppm: s: 3H;
2,2 - 3,5 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 4,1 - 4,75 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 6,7 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 18H.
P r z y k ł a d 44: NMR: 0,95 ppm: t: 6H; 2,1 - 3,6 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 4,4 - 5,1 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 6,6 - 8,6 ppm: pik nierozdzielony: 23H.
P r z y k ł a d 45: NMR: 0,5 - 1 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 1,7 - 3,5 ppm: pik nierozdzielony:
16H; 4-5 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 5,2 - 5,7 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 6,2 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 21H; 10,7 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 46: NMR: 0,4 - 1,3 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2,1 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 11H; 3,6 - 4,8 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 6,6 - 8,5 ppm: pik nierozdzielony: 17H; 10 ppm: bs: 1H.
PL 207 553 B1
P r z y k ł a d 47: NMR: 1,15 ppm: t: 6H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 2,7 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 3,8 ppm: t: 2H; 4,15 ppm: d: 2H; 4,9 ppm: q: 1H; 6,9 - 7,7 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 8,5 ppm: d: 1H; 10,5 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 48: NMR: 0,4 - 1,5 ppm: pik nierozdzielony: 20H; 2 - 2,85 ppm: pik nierozdzielony: 11H; 3,3 - 4,8 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 5,2 - 5,7 ppm: 2s: 2H; 6,2 - 8,3 ppm: pik nierozdzielony: 16H.
P r z y k ł a d 49: NMR: 1,4 ppm: s: 9H; 2-2,6 ppm: pik nierozdzielony: 8H; 2,9 ppm: d: 2H;
3.6 - 4,6 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 4,9 ppm: q: 1H; 6,9 - 7,7 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 8,5 ppm: d: 1H; 9,9 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 50: NMR: 1,15 ppm: t: 6H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,8 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 3,75 ppm: t: 2H; 4,15 ppm: d: 2H; 4,9 ppm: q: 1H; 5,95 ppm: s: 2H; 6,4 - 7,7 ppm: pik nierozdzielony: 14 H; 8,4 ppm: d: 1H; 10,1 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 51: NMR: 0,7 - 1,3 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,3 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 3,6 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 6 ppm: s: 2H; 6,4 - 7,7 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 8,3 ppm: dd: 1H; 10,2 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 52: NMR: 1,05 ppm: ds: 9H; 1,85 ppm: ds: 3H; 2,1 - 3,4 ppm: pik nierozdzielony: 6H;
4.3 - 4,9 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 5,2 - 5,8 ppm: 2ds: 2H; 6,1 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 21H.
P r z y k ł a d 54: NMR: 1,25 ppm: t: 6H; 2,3 ppm: mt : 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 3 ppm: mt: 6H; 3,85 ppm: t: 2H; 4,25 ppm: d: 2H; 5,25 ppm: q: 1H; 6,1 ppm: s: 2H; 6,4 - 9,2 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 10,7 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 55: NMR: 1,2 ppm: t: 6H; 2,3 ppm: mt : 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 2,7 - 3,3 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 3,9 ppm: t: 2H; 4,2 ppm: d: 2H; 5,1 ppm: q: 1H; 6,1 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 8,45 ppm: d: 1H; 10,6 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 56: NMR: 0,5 - 1,4 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 5,95 - 8,5 ppm: pik nierozdzielony: 16H.
P r z y k ł a d 57: NMR: 0,6 - 1,3 ppm: pik nierozdzielony: 15H; 2,2 - 3,25 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 3,4 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 8H; 5,3 - 5,8 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 6,3 - 8,5 ppm: pik nierozdzielony: 16H.
P r z y k ł a d 58: NMR: 0,6 - 1,3 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 17H; 3,6 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 6,7 - 7,7 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 8,3 ppm: dd: 1H; 9,9 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 59: NMR: 0,65 - 1,3 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2,15 ppm: t: 2H; 2,25 ppm: s: 3H;
2.3 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 3,7 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 7 -7,7 ppm: pik nierozdzielony: 11H; 8,4 ppm: dd: 1H; 9,9 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 60: NMR: 1,2 ppm: t: 6H; 2,1 - 2,6 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 2,8 - 3,5 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 3,9 ppm: t: 2H; 4,2 ppm: bd: 2H; 5,2 ppm: q: 1H; 7 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 13H; 8,9 ppm: d: 1H; 10,4 ppm: bs: 1H; 14,4 ppm: bs: 2H.
P r z y k ł a d 61: NMR: 1-1,9 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: s: 3H;
2.6 - 3,5 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 3,75 ppm: t: 2H; 4,15 ppm: d: 2H; 4,5 ppm: q: 1H; 6 ppm: s: 2H;
6.3 - 7,7 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 8,3 ppm: d: 1H; 10,2 ppm: s: 1H.
P r z y k ł a d 62: NMR: 0,9 ppm: mt: 6H; 1,3 ppm: mt: 2H; 1,9 - 2,2 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 2,25 - 3,6 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 4,2 ppm: mt : 1H; 4,55 ppm: mt: 1H; 5,2 -5,7 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 6,2 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 17H.
P r z y k ł a d 63: NMR: 0,9 ppm: mt: 6H; 1,3 - 3,5 ppm: pik nierozdzielony: 19H; 4,3 - 4,8 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 5,2 - 5,7 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 6,2 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 16H.
P r z y k ł a d 64: NMR: 0,5 - 1,4 ppm: pik nierozdzielony: 18H; 2,1 - 3 ppm: pik nierozdzielony: 8H;
3.3 - 4,8 ppm: pik nierozdzielony: 7H; 5,2 - 5,65 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 6,2 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 9,15 ppm: s: 1H.
P r z y k ł a d 65: NMR: 1,4 ppm: s: 9H; 2,2 - 2,75 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 2,9 ppm: t: 2H; 3,8 ppm: mt: 1H; 4,5 ppm: mt: 2H; 5 ppm: mt: 1H; 5,1 - 5,7 ppm: 2ds: 2H; 6,2 - 9,1 ppm: pik nierozdzielony: 20H; 9,6 ppm: s: 1H.
P r z y k ł a d 66: NMR: 0,7 - 1,3 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2,1 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 11H; 3,7-5 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 7,1 - 8,2 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 10,85 ppm: s: 1H.
P r z y k ł a d 67: NMR: 0,7 - 1,4 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2,2 - 3,2 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 3,7 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 7 - 8,8 ppm: pik nierozdzielony: 11H; 10,8 ppm: s: 1H.
P r z y k ł a d 69: NMR: 0,7 - 1,5 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2,4 - 3,3 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 4 - 5,1 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 7,2-9 ppm: pik nierozdzielony: 11H; 10,8 ppm: s: 1H.
PL 207 553 B1
P r z y k ł a d 70: NMR: 1,4 ppm: s: 9H; 2-3 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 3,6 - 4,6 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 4,9 ppm: mt: 1H; 5,95 ppm: s: 2H; 6,3 - 7,7 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 8,4 ppm: d: 1H; 9,65 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 71: NMR: 0,6 - 1,4 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2,4 - 3,2 ppm: pik nierozdzielony: 11H; 3,8 - 5,1 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 7 - 8,9 ppm: pik nierozdzielony: 15H; 10,9 ppm: bs: 2H.
P r z y k ł a d 72: NMR: 1 ppm: t: 6H; 2,3 - 3,7 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 4,7 ppm: mt : 1H; 5 ppm: mt : 1H; 5,1 - 5,8 ppm: 2ds: 2H; 6,2 - 8,8 ppm: pik nierozdzielony: 20H; 12,15 ppm: sd: 1H.
P r z y k ł a d 73: NMR: 1,2 - 2,55 ppm: pik nierozdzielony: 16 H; 2,85 ppm: mt: 2H; 3,1 - 4,4 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 4,9 ppm: mt: 1H; 6,8 - 7,6 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 8,4 ppm: d: 1H; 10,6 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 74: NMR: 0,6 - 1,3 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,35 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 3,7 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 6,9 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 9H;
8.3 ppm: dd: 1H; 10,1 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 75: NMR: 0,7 - 1,3 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2,3 ppm: t: 2H; 2,4 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 3,5 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 7 - 7,7 ppm: pik nierozdzielony: 10H;
8.4 ppm: dd: 1H; 10 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 76: NMR: 1,05 ppm: s: 9H; 1,85 ppm: s: 3H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,6 ppm: s: 3H; 2,8 ppm: mt: 2H; 3,4 ppm: s: 2H; 3,7 ppm: s: 2H; 4,9 ppm: mt: 1H; 5,95 ppm: s: 2H, 6,3 - 8,6 ppm: pik nierozdzielony: 14H.
P r z y k ł a d 77: NMR: 1,5 ppm: s: 9H; 2,2 - 2,6 ppm: pik nierozdzielony: 8H; 3 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 3,8 - 4,6 ppm: 2 pik nierozdzielony: 4H; 5,2 ppm: pik nierozdzielony: 1H; 7 - 9,2 ppm: pik nierozdzielony: 17H; 10 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 78: NMR: 1,5 ppm: s: 9H; 2,3 ppm: t: 2H; 2,4 -2,6 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 3 ppm: bd: 2H; 3,8 - 4,1 ppm: pik nierozdzielony: 3H; 4,4 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 6 ppm: s: 2H;
6.6 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 8,5 ppm: d: 1H; 10,4 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 81: NMR: 0,9 ppm: t: 6H; 2,1 - 3,7 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 4,50 ppm: mt: 1H; 5 - 5,7 ppm: pik nierozdzielony: 3H; 6 - 8,6 ppm: pik nierozdzielony: 20H.
P r z y k ł a d 82: NMR: 0,95 ppm: t: 6H; 2,1 - 2,7 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 3 - 4 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 5,4 ppm: q: 1H; 6,05 ppm: s: 2H; 6,4 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 13H; 8,7 ppm: d: 1H.
P r z y k ł a d 86: NMR: 1,5 ppm: s: 9H; 1,9 - 2,55 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 2,6 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 6H: 3,75 - 4,8 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 5,05 ppm: mt: 1H; 6,7 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 8,55 ppm: d: 1H; 9,4 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 88: NMR: 0,5 - 1,4 ppm: pik nierozdzielony: 18H; 2,1 - 3 ppm: pik nierozdzielony: 7H; 3,3 - 4,9 ppm: pik nierozdzielony: 1H; 6,1 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 9,1 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 89: NMR: 0,8 - 1,2 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 1,5 ppm: s: 9H; 2,2 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 13H; 3,7 - 5,1 ppm: pik nierozdzielony: 6H: 6,1 ppm: s: 1H; 6,5 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 8,3 - 8,6 ppm: pik nierozdzielony: 1H; 9,5 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 90: NMR: 0,8 - 1,5 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 2,35 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: s: 6H;
2.6 - 3,1 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 3,45 ppm: mt: 1H; 3,8 - 5,1 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 6,15 ppm: s: 2H; 6,5 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 8,3 - 8,6 ppm: pik nierozdzielony: 1H; 10,5 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 91: NMR: 0,7 ppm: mt: 6H; 1,4 ppm: s: 9H; 2,2 - 3 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 3,8 ppm: mt : 1H; 4,3 - 4,9 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 5,2 - 5,7 ppm: 2s: 2H; 6,2 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 9,5 ppm: s: 1H.
P r z y k ł a d 92: NMR: 1,4 - 2,4 ppm: pik nierozdzielony: 14H; 2,5 ppm: s: 6H; 2,65 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 12H; 6,1 ppm: s: 2H; 6,5 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 8,45 ppm: d: 1H; 10,8 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 93: MH+: 765.
P r z y k ł a d 94: MH+: 765.
P r z y k ł a d 95: NMR: 0,6 - 1,4 ppm: pik nierozdzielony: 15H; 2,1 - 3,5 ppm: pik nierozdzielony: 11H; 3,6 - 4,9 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 5,2 - 5,7 ppm: 2s: 2H; 6,2 - 6,5 ppm: pik nierozdzielony: 3H; 7 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 13H; 9,8 ppm: bs: 1H.
P r z y k ł a d 96: NMR: 0,5 - 1,5 ppm: pik nierozdzielony: 18H; 2,1 - 3 ppm: pik nierozdzielony:
10H; 3,4 - 4,9 ppm: pik nierozdzielony: 7H; 5,75 - 5,80 ppm: 2s: 2H; 6,2 - 6,65 ppm: pik nierozdzielony: 3H; 7 - 7,6 ppm: pik nierozdzielony: 7H; 8,1 - 8,4 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 8,8 ppm: bs: 1H.
PL 207 553 B1
P r z y k ł a d 97
Mieszaninę zawierającą 250 mg związku z przepisu 3.8, 74 mg chlorku 2-naftalenosulfonylu i 171 μl DIPEA w 10 ml DCM mieszano przez noc w temperat urze pokojowej. Mieszaninę zatężono do sucha, a następnie roztworzono w EtOAc, przemyto wodą i nasyconym roztworem NaHCO3. Otrzymany roztwór wyekstrahowano buforem o pH 2, a następnie zalkalizowano do pH 8 nasyconym roztworem NaHCO3. Tę mieszaninę wyekstrahowano DCM, a następnie przemyto nasyconym roztworem NaCl. Uzyskaną mieszaninę roztworzono w mieszaninie EtOAc/Et2O i chlorowodorek wytworzono drogą dodania chlorku etylu. Otrzymano 140 mg żądanego związku.
NMR: 0,7 - 2,1 ppm: pik nierozdzielony: 18H; 2,3 - 3,2 ppm: pik nierozdzielony: 9H; 3,3 ppm: mt: 11H; 3,8 - 5 ppm pik nierozdzielony: 4H; 5,4 - 5,8 ppm: 2s: 2H; 6,4 - 6,8 ppm pik nierozdzielony: 3H; 7,1 - 8,2 ppm: pik nierozdzielony 11H; 8,2 - 8,5 ppm: mt: 2H; 9,4 - 10,3 ppm: 2 bs: 1H.
a· = +50° (c =1; MeOH) MH+: 727
P r z y k ł a d 98
Ten związek wytworzono drogą obróbki według sposobu opisanego w powyższym przykładzie, z użyciem jako związku wyjściowego związku z przepisu 3.8 i chlorku 6-metoksynaftaleno-2-sulfonylu otrzymanego według J. Med. Chem., 1999,42, 3557-3571.
NMR: 0,6 - 2 ppm: pik nierozdzielony: 18H; 2,2 - 3,6 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 3,8 - 5 ppm: pik nierozdzielony: 7H; 5,4 - 5,8 ppm: 2s: 2H; 6,3 - 6,6 ppm: pik nierozdzielony: 3H; 7,1 - 8,1 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 8,1 - 8,5 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 9,4 - 10,2 ppm: 2bs: 1H.
α — = +32°(c = 1; MeOH)
MH+ : 757.
PL 207 553 B1
P r z y k ł a d 98a
Do mieszaniny 50 ml DCM i 20 ml nasyconego roztworu NaHCO3 dodano 152 mg związku z przykładu 98. Otrzymaną fazę organiczną wysuszono, a następnie zatężono i otrzymano związek w postaci zasady. Mieszaninę roztworzono w 5 ml DCM i poddano działaniu 75 mg 60% kwasu metachloronadbebzoesowego w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano DCM, a następnie fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl. Otrzymano 0,14 g żądanego związku po krystalizacji z eteru metylowo-tert-butylowego.
MH+: 773.
NMR: 0,6 - 1,8 ppm: pik nierozdzielony: 18H; 2,2 - 3,4 ppm: pik nierozdzielony: 10H; 3,8 ppm: s: 3H; 4,3 - 4,9 ppm: pik nierozdzielony: 4H; 5,4 - 5,6 ppm: d: 2H; 6,3 ppm: mt: 3H; 7,1 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 10H.
P r z y k ł a d 99
Do 3 ml TFA i 10 ml DCM dodano 225 mg produktu otrzymanego w przepisie 3.9 i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono, a następnie roztarto w iPr2O. Uzyskany olej zdekantowano. Ten olej roztworzono w 5 ml DCM i poddano działaniu 100 μl TEA, a następnie 82 mg chlorku 2-naftalenosulfonylu, w trakcie utrzymywania wartości pH 7 przez dodawanie TEA. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a potem zatężono. Następnie wyekstrahowano EtOAc, przemyto wodą (trzykrotnie) i nasyconym roztworem NaCl. Chlorowodorek wytworzono po krystalizacji z mieszaniny EtOAc/Et2O.
NMR: 0,5-2 ppm: pik nierozdzielony: 16H; 2,2 - 3 ppm: pik nierozdzielony: 11H; 3,2 - 4,8 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 5,3 i 5,6 ppm: 2s: 2H; 6,3 - 6,6 ppm: pik nierozdzielony: 3H; 7 - 7,3 ppm: pik nierozdzielony: 2H; 7,4 - 7,8 ppm: pik nierozdzielony: 6H; 7,9 - 8,1 ppm: pik nierozdzielony: 5H; 8,3 ppm: mt: 1H.
α — = +42,1°(c = 1; MeOH)
MH+: 727.
PL 207 553 B1
P r z y k ł a d 100
Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w powyższym przykładzie, z użyciem jako związku wyjściowego związku z przepisu 3.8 i związku z przepisu 1.33, etap A.
MH+: 777.
P r z y k ł a d 101
Ten związek wytworzono według sposobu opisanego w powyższym przykładzie, z użyciem jako związku wyjściowego związku z przepisu 3.10 i chlorku sulfonylu opisanego w przepisie 1.33, etap A.
MH+: 785.
Inne związki o wzorze (I) według wynalazku wytworzono z użyciem sposobów opisanych powyżej i identyfikowano je przez ich widmo masowe i ich widmo NMR. Te związki opisano w następujacych 2 tabelach.
PL 207 553 B1
PL 207 553 B1
Przykłady | Rj | R3 | R4 | N^ !! RI2 | Sól |
107 | σα | ¢/- | 0 ii .Me -C-N^ iPr | .....o | HCI |
108 (R,R) | Me TE | ¢/- | O u .Me -C-N ^iPr | iPr | HCI |
109 (R,R) | Me TiT | 0 u .Me -C-N iPr | ο~ο | HCI | |
110 (R,R) | Φ,, Cl | % 0-0 | 0 ll .Me -C-N iPr | </» iPr | HCI |
ill (R,R) | αχ | ¢/- | O ii .Me -C-N iPr | -oo | HC] |
112 | ¢/- | O ll .Me -C-NT 'LPr | -o; | ||
113 | MeO | Φ- O—· | 0 II .Me -C-NT iPr | HCI | |
114 | ćf y^ Me Cl | ¢/.- o—1 | O u .Me -C-N. i Pr | iPr | HCI |
PL 207 553 B1
Przykłady | Rl | *3 | r4 | ^Rll % K12 | Sól |
115 | ćc | o u .Me -C-N. iPr | /Et -N. Et | HCl | |
116 | Me oA“ | i | 0 ii .Me —c-nC iPr | APr A,, | HCl |
117 (R,R) | 0 li .Me -C-N. iPr | νΑγ iPr | HCl | ||
118 (R,R) | αχ | o-7 | 0 II .Me -C-N. iPr | /iPr NA | HCl |
119 | GX | i o—7 | 0 u .Me -C-N iPr | APr X iBu | HCl |
120 | ccr | o,, | 0 u .Me -c-N( APr | /Et —N. Et | HCl |
121 (R,R) | A’ Me J Cl | 0 U .Me -C-N. A Pr | A iPr | HCl | |
122 (R,R) | Me ccc | O II .Me -C-N^ iPr | .Me -“'Ό | HCl |
PL 207 553 B1
Przykłady | R1 | r3 | r4 | /R,, % K]2 | Sól |
123 | ca | ΐ | 0 II -Me ~C-N. iPr | Me -a Me | HCl |
124 | ca | 4. o-7 | O H -Me -C-Nf iBu | Nar iPr | HCl |
125 | ca | O ii ,Me ’c’Nxa | <iPr iPr | HCl | |
126 | ca | 0 u -Me -c-n/ tBu | -Et -ia Et | ||
127 | ca | O II -Me —c—nC iPr | — nBu ~n0 Me | HCl | |
128 | ca | Φ, | 0 II -Et -c-n/ iPr | iPr | HCl |
129 | ca | i | O II -Me -C-N. iPr | -Et ~a | HCl |
PL 207 553 B1
Przykłady | Rl | r3 | R4 | N0 11 Ri2 | Sól |
130 | ca | Y | O II .Me -c-nC iPr | .nPr -N0 _ Cl0\7 | HCl |
131 | oa | Y | 0 II .Me -C-N. iPr | .nPr -N, Et | HCl |
132 | ca | Y O—7 | O II .Me -C-Nf iPr | —Y —Me | |
133 | ca | 0. iPr | 0 u .Me -C-Nf iPr | CPr | HCl |
134 (R,R) | Y oa | O u .Me -C-N^ iPr | -Na iPr | HCl | |
135 (R,R) | ά. | O u .Me C-N0 iPr | -Na iPr | HCl | |
136 (R,R) | oa | Y· O-7 | O II .Me -C-N. iPr | Me^_ —N Me | HCl |
137 (R,R) | cca | Y O—7 | O II „Me °'νΎΊ | a Me Me | HCl |
PL 207 553 B1
Przykłady | *1 | *3 | R4 | Od Oj \ / Z | Sól |
138 | ca | o—7 | O u .Me -c-n' iPr | .iPr c | HCl |
139 | <s, ; 0 o-y | 0 , ii .Me -C-N^. iPr | .CH,-iPr | HCl | |
140 (R,R) | 0 u ,Me x> | -N 2 Me*^ | HCl | ||
141 <R,R) | Me MciT | % O—7 | o u ,Me -C-N, | C ć Me Me | HCl |
142 (R,R) a) | Me | G O—7 | 0 ii .Me -C-N' CPr | . ,/iPr —N, iPr | HCl |
143 (R:R) | oy | o | 0 ii .Me -C-N, iPr | Z —-N )—Me | HCl |
144 (R.R) | Mc | γ 0-3 | O ii .Me -C-NĆ iPr | Λ~\ —N >-Me | HCl |
145 (R.R) | ó, Y Cl Cl | i | θ .Me -C-N^ iPr | Me^._ -O) Me^ | HCl |
PL 207 553 B1
Przykłady | Ri | r3 | r4 | OT i n9 ,! R12 | Sól |
146 | fr | o ii .Me -C-N. iPr | to Et ~OT | HCI | |
7 χ 5 | Me | fr o—7 | O U ,Me -C-N. 9> | -OT iPr | HCI |
148 (R,R) | MeO | fr | 0 II ,Me -C-N. 9? | -Q Me Me | HCI |
149 R,(R,S) | οσ | fr | 0 ll .Me -C-N^ tBu | to Et -N^ Et | HCI |
150 (R,R) | 9- | O ll .Me -C-Nf iPr | -a Mc Me | HCI | |
151 | 9. Q —..Z | 0 II .Et -C-N. 9? | -OT' iPr | HCI | |
152 (R,R) | Me | fr o— | 0 ii .Me -c-nC. iPr | .Et _n9> | HCI |
153 (R,R) | ca | 9- | 0 ii .Me -C-N i Pr | OTEt ^9 | HCI |
PL 207 553 B1
Przykłady | R1 | r3 | r4 | N-r K12 | Sól |
154 (R,R) | i | 0 ii ,Me -C-N.. P | .Me | HCI | |
155 (R,R) | 0 ii .Me -CN. P | ,Mc | HCl | ||
156 | o—7 | o II .Me -C-N. iPr | -nCP | HCl | |
157 (R,R) | σα | 0 II .Me -C-N. iPr | Mc | HCl | |
158 (R,(R,S)) | ca | o-7 | 0 ii .Me -C-N. tBu | —i/ —Me | HCl |
159 (R,R) | N-P.CI °PJ | 0 u .Me -C-Nf iPr | iPr | HCl | |
160 (R,R) | ,ca MeO Me | O—7 | O u .Me -C-N. ^iPr | iPr | HCl |
161 (R,R) | MeO, P^vp_ Me | 9> o-7 | 0 ll .Me CP | ,Mc | HCI |
PL 207 553 B1
Przykłady | Ri | r3 | R4 | ^R„ Νχ 11 R]2 | Sól |
162 | Υ | Ο ιι „Me -C-N. Υ | ^iPr ~x, | HCl | |
163 (R,R) | Υ Ο—7 | ο u .Me -C-N0 ΊΡγ | -Na iPr | HCl | |
164 (R,R) | ocr | Ο ιι „Me -CN. Υ | -Na ΊΓ'γ | HCl | |
165 | Υ ο—7 | 0 ιι .Me -C-N0 iPr | /-\ Me -O '-' Me | HC! | |
166 (R.R) | ό | 0 ιι .Me -C-N0 iPr | MtK '0 Me*^ | HCl | |
167 | .αΆα0 Y/YY | Υ | 0 II .Me -C-N0 iPr | .Et łBu | HCl |
168 (R,R) | Υυ^ \yJ | Υ Ο—7 | 0 u .Me -C-N. xiPr | Me^ '0 Me*^ | HCl |
169 | αχ | Υ 0-0 | 0 u .Me -C-N. ΊΡγ | _.Me -O Me | HCl |
PL 207 553 B1
Przykłady | R) | r3 | r4 | —-R,, nX 11 r12 | Sól | ||
170 (R,R) | Et(X | ι T | X | 0 Η -Me -C-Ni iPr | Me. X Me*^ | HCl | |
171 (RSR) | MeO^ | -p/ | γΌΟ 1 1 | X ο—7 | 0 ιι -Me -C-Nx xiPr | -Et -N^ tBu | |
172 | MeCC | O- - | fi 1 ΟΧ | φ, F | O u -Me -C-N. iPr | Me<. X Me*^ | HCl |
173 (R,R) | MeCC | 0X0 Ji 1 <ν/Χ | X | O II -Me -c-nT xiPr | Me^ X Me^ | HCl | |
174 (R,R) | c | X | Me V S | X 0—7 | O n -Me -C-NC iPr | Me X MtA | HCl |
175 (R,R) | [ | X Y Me | ^C1 | : | 0 ii -Me -c-n5 XPr | Me^_ X Mer | HCl |
176 (R,R) | MeCC | 0X0 Τι Τ | X Ο—/ | O u -Me —c-nT iPr | -OT | HCl | |
177 | MeO'' | Ό· | γΌΧ [1 1 \Ο | X | O II -Me —C-N. XPr | X Me’< | HCl |
100
PL 207 553 B1
Przykłady | R1 | r3 | r4 1 | /-R, i 11 R12 | Sól |
178 (R,R) | ό | o li .Me -C-N. APr | Me^ A Me*^ | HCl | |
179 (R,R) | X; (V | O u .Me -C-N. iPr | A Mer | HCl | |
180 (R,R) | Cl N-0 | ό | O II .Me -C-N. iPr | Me^. A- Me*^ | HCl |
181 (R,R) | α Cl | ć | 0 U .Me -C-N. iPr | Me^ A Me | HCl |
182 (R,R) | McO^A·' | O li .Me -C-N. IPr | -O- | HCl | |
183 | A” CF, | φ> o-7 | O ii .Me CN. iPr | /-LPr —N^. iPr | HCl |
184 (R,R) | OMe Me | ó | 0 u .Me -C-N. iPr | \le< A | HCl |
185 (R,R) | Xa's\_ OMe^\ Me | ό | O ii .Me -C-N. APr | A' | HCl |
PL 207 553 B1
101
Przykłady | *1 | *3 | R4 | -R,, 11 r,2 | Sól | ||
186 (R,R) | iPrO | i T | Λ | 0 π .Me -C-N iPr | Me^ | HCI | |
Μ | Me*^ | ||||||
187 (R,R) | Tl | Τα | Λ | Ο ιι .Me -C-N. iPr | Me^ v> | HCI | |
υ | Mer | ||||||
188 | C' | jf | Λ | 0 II .Me -c-nC iPr | Me^. v) | HCI | |
oAf | Me | ||||||
189 (R,R) | Eter | 1 1 | Λ | O il .Me -C-N iPr | MeK_ •t> | HCI | |
Μ | 7- Me^ | ||||||
190 ((R,S),R) | MeO'' | ί τ | Λ | 0 u .Me -C-N iPr | Me^ •t> | HCI | |
OMe | Me^ | ||||||
191 «R,S),R) | MeO | Τ Τ | Λ | O ll .Me -c-nC iPr | Me^ | HCI | |
τ | - Me*^ | ||||||
OMe | |||||||
192 (R,R) | MeO | ι I | Λ | 0 x-C | Me^ -t> | HCI | |
Μ | Me*^ | ||||||
193 (R,R) | /Τ'' | jjT | S 7 | ή | 0 II .Me -C-N i Pr | Me^ D | HCI |
Me | Μ | Me^ |
102
PL 207 553 B1
Przykłady | Ri | R3 | r4 | ^R,| M 11 'X | Sól | |||
194 | f | Me V | A | 0 u .Me -C-N. iPr | Me^ -yfr | HCI | ||
Λ OMe | S | V | F | - Me^ | ||||
F | ||||||||
195 | α OMe | Mc fr- S | ά | ''F | O u .Me -C-N^ iPr | Me^ 9 MOT | HCI | |
196 | MeO | X | Me X | 0. | F | O π .Me -C-N. iPr | Me^ 9 Me*^ | HCI |
197 (R,R) | A | 9 | Ί | O ll .Me -C-N. xiPr | Me^ A) | HCI | ||
T | X. | J | fr- Me*^ | |||||
Me | ||||||||
198 (R,R) | A | Ί | 0 u .Me -c-nC i Pr | Me^ -frfr | HCI | |||
MeO | J | fr—z Me^ | ||||||
199 (R,R) | Br | {! | -X><- | fr. O—/ | 0 ll .Me -c-n5 iPr | .MPr ~Νφ iPr | HCI | |
200 (R,R) | MeO | fi'' | π T X. <x | A | 1 | O ii .Me —C-N. iPr | Me< t> | HCI |
A | J | fr- Me*^ | ||||||
Br | ||||||||
201 ((R),R,S)) | MeO | fi' | P I -\χ; | 9 | Ί | 0 ll .Me -C-Nx tBu | — — Me | HCI |
J |
PL 207 553 B1
103
Przykłady | R1 | *3 | R4 | ^R|1 p 11 r!2 | Sól i | ||||
202 | Me | O | Me^ | HCl | |||||
(R,R) | O7 | i | 1 | fi .Me —C-N | A | ||||
f | ij | Ap | iPr | -N ) | |||||
P | A- | O | O | ] | Ma | ||||
203 | Cl | O | Me^ | HC! | |||||
(R,R) | V | < | 1 | fi .Me -C-N | A> | ||||
k | A | -<y | ft | iPr | |||||
Pa | J | McZ | |||||||
204 | <p | pya | O | Me^ | HCl | ||||
(R,R) | k | ff .Me -C-N. | Ax | ||||||
MeO' | r | 1 | iPr | -N ) | |||||
T | J | \-/ Me^ | |||||||
Cl | |||||||||
20S | PP | | | O | Me^ | HCl | ||||
(R,R) | P. | 77 | 1 | ll .Pt -C-N. | Aa | ||||
MeO” | r | 1 | Et | -N \ | |||||
Pa | J | aP | |||||||
206 | I | O | Me< | HCl | |||||
(R,R) | A | A | k | AC1 | A | Ί | u .Me -C-N. APr | -A | |
S | |||||||||
A | A | ) | A | J | Me*^ 7 | ||||
207 | 1 | o | Me<. | HCl | |||||
(R,R) | P | J | 77 | 1 | 11 .Me -c-nC | A | |||
MeO | Ptl | APr | Ά / | ||||||
kk | XF | P | |||||||
208 | p | ji | Pf | 1 | O 'i .Me | MeA-\ | HCl | ||
77 | αΆ | -C-N. | P | ||||||
MeO'' | Γ | Ί | APr | ||||||
T | J | az | |||||||
F | |||||||||
209 | 77 | 1 | O | Me<. | HCl | ||||
ji | H .Me | ||||||||
P | 77 | aTA | -c-nC | P | |||||
MeO' | fil | APr | |||||||
kk | siPr | -/ Me^ |
104
PL 207 553 B1
Przykłady | R1 | r3 | Rą | N'-r K12 | Sól |
210 | iPr | O 11 .Me -C-N0 iPr | Me^ 0 Mer | HCl | |
211 (R,R) | Y | 0 π .Me -C-NL iPr | —Y —tBu | HCl | |
212 C(R,S),R) | MeO | Y 0-0 | 0 ii .Me -C-N. 0Pr | Me^ Χ Me | HCl |
213 (R,R) | ó | O u .Me -C-N. iPr | Me^_ —N - Me | HCl | |
214 (R,R) | MeO | ĆY | O u .Me -CN0 iPr | —N\ —Ei | HCl |
215 (R,R) | 0, | O ii .Me -C-N. iPr | / \ Me -O '-' Me | HCl | |
216 (R,R) | 0, | 0 II .Et -C“N^ Et | Me^ -0 Me^ | HCl | |
217 (R,R) | 0, | O ii .Me -C-N. xiPr | O u .-tBu -c-n; Et | HCl |
PL 207 553 B1
105
Przykłady | Ri | R3 | R4 | .R„ N< K12 | Sól |
218 (R,R) | Φ Me | 0 11 .Me -C-N' iPr | Μβκ_ 3} Me^ | HCl | |
219 (R.R) | A | 0 u .Me —C—Ν, iPr | Me Me | HCl | |
220 (R,R) | MeO | O—7 | -c-n;Mc iPr | .-Et -n iBu | HCI |
221 (R,R) | Cl UA | ĆA | 0 u .Me -C-N. iPr | Y Me*^ | HCl |
222 (R,R) | MeO | Φ OMe | 0 II .Me -C-N, ^iPr | Me^_ 3> | HCl |
223 (R,R) | MeO | i | 0 /- -C-N\_ | Me^ -O> Mer | HCl |
224 (R,R) | Me oJ- | O—7 | 0 II .Me -C-Nf ^iPr | Me -n) Me^ | HCl |
106
PL 207 553 B1
Przykłady | R1 | R3 | R4 | n,, Ά R12 | Sól |
225 (R,R) | A o-7 | O u .Me “C-n5 iPr | ziPr | HCl | |
226 | γΑγΑγ | A | S u .Me -C-N APr | Ά | HCl |
227 (R,R) | aA\xA\ | A o—7 | O II .Me -c-nC APr | /Et —N. tBu | HCl |
228 (R,R) | A | 0 II .Me -c-n5 APr | -AA A7 | HCl | |
229 (R(R) | X F | 0 II .Me -C-Nf Apr | Me^ -A Me*^ | HCl | |
230 (S,S) | X O—7 | o u .Me -c-nC iPr | Me^. A Me*^ | HC! |
a) Dla wytworzenia tych związków, związek pośredni chlorek sulfonylu (VI) otrzymano według sposobu podanego w przepisie 1.32.
PL 207 553 B1
107
T a b e l a XI
Jednakże, kilka związków według wynalazku wytworzono drogą „równoległych syntez - jest to drogą reakcji różnych halogenków sulfonylu o wzorze R1SO2Hal ze związkiem o wzorze (V), w którym Y oznacza CONR8R9, a Z oznacza CH2NR11R12.
P r z y k ł a d y 234 do 250
A) Wytworzono roztwór 0,98 g związku z przepisu 3.2 w mieszaninie 40 ml CH3CN i 10 ml DCM.
B) Przygotowano probówki, która każda zwierała: 1,014 ml roztworu wytworzonego w A, to jest 40 μmoli; 1,2 równoważnika chlorku sulfonylu o wzorze R1SO2CI, to jest 4 8 μmoli;
1,5 równoważnika żywicy morfolinometylopolistyrenowej o stężeniu 3,64 mmola/g, to jest 16,5 mg żywicy.
C) Zawartość probówek mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie każdą poddano działaniu 0,6 równoważnika żywicy tris(2-aminometylo)aminy, to jest 6 mg. Zawartość każdej probówki przesączono i zatężono, a następnie roztworzono w DMSO i otrzymano roztwór zawierający żądany związek o stężeniu 1 μmol/l litr. Właściwości utworzonego związku i jego czystość monitorowano drogą mierzenia czasu retencji HPLC (Rt minuty) i widma masowego.
Otrzymane roztwory związków według wynalazku zastosowano bez dalszej modyfikacji do mierzenia powinowactwa tych związków do receptorów bradykiny B1.
W przykładach poniżej chlorki sulfonylu R1SO2CI są dostępne w handlu.
108
PL 207 553 B1
T a b e l a XII
PL 207 553 B1
109
Przykłady | Rl | Masa | Rt (minuty) |
242 | <V°Me V OMe | 696 | 3,7 |
243 | ÓY | 678 | 3,72 |
244 | Me αΎ J-Y Me | 688 | 3,41 |
245 | , Y1 jhc Y^-' | 710 | 4,17 |
246 | Me XY | 740 | 4,31 |
247 | Ci | 720 | 4,2 |
248 | Φ O-nBu | 708 | 4,26 |
249 | IX F,a cf3 | 772 | 4,33 |
250 | Γ0Χ O“N | 709 | 3,82 |
110
PL 207 553 B1
Przykłady 251 i 252
A) Roztwór 1,924 g związku z przepisu 3.1 wytworzono w 100 ml CH3CN.
B) Przygotowano probówki, która każda zwierała:
941 pl roztworu wytworzonego w A, to jest 40 pmoli;
1,2 równoważnika chlorku sulfonylu o wzorze R1SO2CI, to jest 48 pmoli;
1,5 równoważnika żywicy morfolinometylopolistyrenowej o stężeniu 3,64 mmola/g, to jest 16,5 mg żywicy;
0,2 równoważnika żywicy DMAP/polistyren zastosowano jako aktywatora.
C) Zawartość probówek mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie każdą poddano działaniu 0,6 równoważnika żywicy tris(2-aminoetylo)aminy, to jest 6 mg. Zawartość każdej probówki przesączono i zatężono, a następnie roztworzono w DMSO i otrzymano roztwór zawierający żądany związek o stężeniu 1 pmol/l litr. Właściwości utworzonego związku i jego czystość monitorowano drogą mierzenia czasu retencji HPLC (Rt minut) i widma masowego.
Otrzymane roztwory związków według wynalazku zastosowano w niezmodyfikowanej postaci do mierzenia powinowactwa tych związków do receptorów bradykiny B1.
T a b e l a XIII
Przykłady | R1 | Masa | Rt (minuty) | |
251 | Ar | .Cl | 660 | 4,49 |
ci | ||||
252 | Ar | xCl | 694 | 4,9 |
φ Cl | Cl |
Przykłady 253 do 266 Przepis (R,R)-2-(((3-amino-3-benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propanoilo)amino)-3-(4-(diizopropyloaminometylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylopropionoamid,
PL 207 553 B1
111
A) 8,6 g trifluorooctanu otrzymanego w przykładzie 38, etap B rozpuszczono w DCM i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie nasyconym NaCl. Po wysuszeniu i zatężeniu otrzymano 5,43 g żądanego związku w postaci suchej piany.
B) Roztwór 524,7 mg związku z przepisu A wytworzono w 25 ml CH3CN.
C) Przygotowano probówki, która każda zwierała:
ml roztworu wytworzonego w B, to jest 40 pmoli;
1,2 równoważnika chlorku sulfonylu o wzorze R1SO2Cl, to jest 4 8 pmoli;
1,5 równoważnika żywicy morfolinometylopolistyrenowej o stężeniu 3,64 pmola/g, to jest 16,5 mg żywicy:
D) Zawartość probówek mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie każdą poddano działaniu 0,6 równoważnika żywicy tris(2-aminometylo)aminy, to jest 6 mg. Zawartość każdej probówki przesączono i zatężono, a następnie roztworzono w DMSO i otrzymano roztwór zawierający żądany związek o stężeniu 1 pmol/l litr. Właściwości utworzonego związku i jego czystość monitorowano drogą mierzenia czasu retencji HPLC (Rt minut) i widma masowego.
Otrzymane roztwory związków według wynalazku zastosowano bez dalszej modyfikacji do mierzenia powinowactwa tych związków do receptorów bradykiny.
T a b e l a XIV
Przykłady | R1 | Masa | Rt (minuty) |
253 | 748 | 5,22 | |
254 | C1XK | 704 | 4,79 |
255 | Cl CO | 754 | 5,08 |
256 | N-O | 740 | 4,78 |
257 | VVe V Cl | 746 | 5,17 |
112
PL 207 553 B1
Przykłady | Rl | Masa | Rt (minuty) |
258 | V Me | 706 | 5,06 |
259 | 0* Me γ Cl | 726 | 5,22 |
260 | ά | 732 | 4,94 |
261 | ,0 F | 700 | 4,73 |
262 | 0 F | 716 | 4,9 |
263 | 0, | 698 | 4,77 |
264 | Cl | 698 | 4,8 |
265 | Φ OMe | 694 | 4,47 |
266 | 0 CF, | 732 | 4,96 |
PL 207 553 B1
113
Przykłady 267 do 276 Przepis (R,R)-2-(((3-amino-3-benzo[1,3]dioksol-5-ilo)propanoilo)amino)-3-(4-(N-metylo-N-cyklopentyloaminometylo)fenylo)-N-izopropylo-N,N-dizopropylopropionoamid
Ten związek wytworzono ze związków otrzymanych w przepisach 2.46 i 1.13: te dwa związki po koniecznym odbezpieczeniu poddano reakcji i otrzymano żądany związek w postaci bis(trifluorooctanu).
A) 210 mg tego bis(trifluorooctanu) rozpuszczono w DCM i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie nasyconym NaCl. Po wysuszeniu i zatężeniu otrzymano 141 mg żądanego związku w postaci oleju.
B) Roztwór 141 mg związku z etapu A w 20 ml CH3CN wytworzono.
C) Przygotowano probówki, która każda zwierała:
1,48 ml wytworzonego roztworu, to jest 20 pmoli;
1,2 równoważnika chlorku sulfonylu o wzorze R1SO2CI, to jest 24 pmole;
1,5 równoważnika żywicy morfolinometylopolistyrenowej o stężeniu 3,64 pmola/g, to jest 8,24 mg żywicy.
D) Zawartość probówek mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie każdą poddano działaniu 0,6 równoważnika żywicy tris(2-aminometylo)aminy, to jest 3 mg. Zawartość każdej probówki przesączono, zatężono, a następnie roztworzono w DMSO i otrzymano roztwór zawierający 1 pmol na litr żądanego związku. Właściwości utworzonego związku i jego czystość monitorowano drogą mierzenia czasu retencji (Rt minut) i widma masowego.
T a b e l a XV
114
PL 207 553 B1
Przykłady | R1 | Masa | Rl (minuty) |
267 | Me | 710 | 4,62 |
268 | 9..... Me X Cl | 744 | 4,87 |
269 | yA ciXsXci | 736 | 4,7 |
270 | Cl χΑ | 736 | 4,83 |
271 | Me ¢9 | 702 | 4,51 |
272 | Me Ol· | 732 | 4,73 |
273 | Me 9x9 | 746 | 4,92 |
274 | Me 99 | 750 | 4,79 |
275 | “99 | 732 | 4,81 |
276 | Me '99 | 750 | 4,95 |
PL 207 553 B1
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne N-(arylosulfonylo)-3-aminokwasów zawierające podstawioną grupę aminometylową o ogólnym wzorze:w którym:R1 oznacza fenylowinyl; fenyl ewentualnie podstawiony 1 - 3 grupami R6, jednakowymi lub różnymi; naftyl ewentualnie podstawiony jedną grupą R6; tetrahydronaftyl; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej chinolil, 1-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoksadiazol-4-il, 1-benzotiofen-2-yl, 1H-pirazol-4-il, tien-2-yl, 5-izoksazolotien-2-yl i benzotien-2-yl, przy czym te heterocyklile są ewentualnie podstawione 1-3 grupami R6, jednakowymi lub różnymi;R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R7, jednakowymi lub różnymi; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej benzo[1,3]dioksol-5-il, 2, 3-dihydrobenzo[1,4]-dioksyn-6-yl i furyl;albo alternatywnie R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R6, jednakowymi lub różnymi; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej benzo [1,3] dioksol-5-il i indanyl, a R3 oznacza atom wodoru;R4 oznacza grupę -CONR8R9; fenyl ewentualnie podstawiony jedną grupą R10; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirydyl, imidazolil, furyl, benzoimidazolil i benzo [1,3] dioksol-5-il, przy czym te grupy są ewentualnie podstawione metylem;R5 oznacza grupę -CH2NR11R12;R6 oznacza atom chlorowca; (C1-C4)-alkil; trifluorometyl lub (C1-C4)-alkoksyl;R7 oznacza atom chlorowca; (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl;R8 i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru; (C1-C4)-alkil; (C3-C7)-cykloalkil lub ro-(C1-C4)-dialkiloamino (C2-C4)-alkil;albo alternatywnie R8 i R9 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirolidynyl i podstawiony (C1-C4)-alkilem piperazynyl;R10 oznacza grupę -CH2NR11R12, z tym, że wówczas grupy R10 i R5 są identyczne;R11 i R12 niezależnie oznaczają atom wodoru; (C1-C6)-alkil; (C3-C7)-cykloalkil lub ω-hydroksy(C2-C4)-alkilen;albo alternatywnie R11 i R12, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą rodnik monocykliczny, bicykliczny lub heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej azetydynyl, pirolidynyl, piperyd-1-yl, piperazyn-1-yl i (C4-C6)cykloalkilo-spiro-piperydyl, przy czym rodnik ten może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, (C1-C4)-alkil, hydroksyl i fenyl;a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi i/lub ich solwaty albo hydraty.
- 2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R4 oznacza grupę -CONR8R9, przy czym R8 i R9 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirolidynyl i 4-metylopiperazyn-1-yl.
- 3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza 2, 4-dichloro-3-metylofenyl, naftyl, 6-metoksynaft-2-yl, 3-metylobenzotiofen-2-yl, 3-metylo-5-chlorobenzotiofen-2-yl, 3-metylo5-metoksybenzotiofen-2-yl, 3-metylo-6-metoksybenzotiofen-2-yl lub 3-metylo-1-benzofur-2-yl.
- 4. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, gdzie R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza benzo[1,3]dioksol-5-il lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorowca.116PL 207 553 B1
- 5. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 5, w którym R4 oznacza grupę - CONR8R9, przy czym -N R8R9 oznacza grupę di-(C1-C4)-alkiloaminową lub pirolidynyl.
- 6. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, gdzie R5 oznacza grupę -CH2NR11R12 gdzie -NR11R12 oznacza grupę etyloizobutyloaminową, grupę etyloizopropyloaminową, grupę etylo-t-butyloaminową, grupę diizopropyloaminową, grupę cyklopentylometyloaminową lub grupę cyklopentyloetyloaminową albo piperydyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma metylami lub atomami chlorowca.
- 7. Związek według zastrz. 1 o wzorze:w którym:R1 oznacza 2,4-dichloro-3-metylofenyl, naftyl, 6-metoksynaft-2-yl, 3-metylobenzotiofen-2-yl, 3-metylo-5-chlorobenzotiofen-2-yl, 3-metylo-5-metoksybenzotiofen-2-yl, 3-metylo-6-metoksybenzotiofen-2-yl lub 3-metylo-1-benzofur-2-yl;R3 oznacza benzo[1,3]dioksol-5-il lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca;R8 i R9 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę di (C1-C4) alkiloaminową lub pirolidynyl;R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę etyloizobutyloaminową, grupę etyloizopropyloaminową, grupę etylo-t-butyloaminową, grupę diizopropyloaminową, grupę cyklopentylometyloaminową lub grupę cyklopentyloetyloaminową albo piperydyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma metylami lub atomami chlorowca;a także jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi i/lub ich solwaty albo hydraty.
- 8. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((6-metoksy-2-naftylo)sulfonylo)amino)propanoilo)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetylo-1-piperydylo)metylo)fenylo)-N-izopropylo-N-metylopropanoamid; a także jego sole i/lub solwaty i/lub hydraty.
- 9. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), ich soli i/lub ich solwatów albo hydratów, znamienny tym, że:kwas lub funkcyjną pochodną tego kwasu o wzorze:w którym R2 i R3 mają znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, X oznacza albo atom wodoru albo grupę R1-SO2-, gdzie R1 ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, albo grupę N-zabezpieczającą, taką jak t-butoksykarbonyl, fluorenylometoksykarbonyl, benzyl, trityl lub benzyloksykarbonyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:PL 207 553 B1117 w którym Y oznacza albo R4 o znaczeniu jak dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, albo (C1-C4)-alkoksykarbonyl, a Z oznacza albo R5 o znaczeniu jak dla związku o wzorze (I) albo grupę -CN, przy czym gdy Y oznacza grupę R4, która oznacza fenyl podstawiony grupą -CH2NR11R12, Z oznacza grupę R5, która oznacza grupę -CH2NR11R12, a R11 i R12 mają znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1; i- gdy X = R1SO2-, Y = R4, a Z = R5, to wówczas otrzymuje się żądany związek o wzorze (I);- a gdy X ψ R1SO2 i/lub Y ψ R4 i/lub Z ψ R5, to jest gdy co najmniej jedna z grup X, Y i Z oznacza, odpowiednio, X = H lub grupę N-zabezpieczającą, Y = (C1-C4)-alkoksykarbonyl, Z = -CN, to wówczas tak powstały związek o wzorze:poddaje się jednemu lub większej liczbie następujących etapów:gdy X oznacza grupę N-zabezpieczającą, to tę grupę usuwa się i powstały związek o wzorze:poddaje się reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze:R1SO2-Hal (VI) w którym Hal oznacza atom chlorowca;gdy Y oznacza (C1-C4)-alkoksykarbonyl, to poddaje się go hydrolizie i otrzymany kwas lub funkcyjną pochodną tego kwasu o wzorze:poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:HNR8R9 (VIII);118PL 207 553 B1 w którym R8 i R9 mają znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1; gdy Z oznacza grupę -CN, to tę grupę przeprowadza się w R5.
- 10. Związki pośrednie o ogólnym wzorze:w którym:- X oznacza atom wodoru lub grupę N-zabezpieczającą, taką jak t-butoksykarbonyl, fluorenylometoksykarbonyl, benzyl, trityl lub benzyloksykarbonyl;R3 oznacza 3-izopropylofenyl, 3-trifluorometoksyfenyl, lub heterocyklil wybrany z grupy obejmującej 2,1,3-benzoksadiazol-5-il, benzotiofen-5-yl, 1-benzofur-6-yl, 1-benzofur-4-yl i 2,3-dihydrobenzofur-4-yl;a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w postaci racemicznej lub w postaci czystych enancjomerów.
- 11. Związki pośrednie o ogólnym wzorze:Rt SO-j-NR^ CH - CH2- COOH (Hb) w którym:R1 oznacza fenylowinyl; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej 1-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoksadiazol-4-il, 1,3-benzotiazol-2-il, 1-benzotiofen-2-yl, 1H-pirazol-4-il, tien-2-yl, 5-izoksazolotien-2-yl i benzotien-2-yl; przy czym ten heterocyklil jest ewentualnie podstawiony 1-3 grupami R6, jednakowymi lub różnymi;R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R7, jednakowymi lub różnymi; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej benzo[1,3]dioksol-5-il; 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioksyn-6-yl i furyl;albo R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R7, jednakowymi lub różnymi; benzo[1,3]dioksol-5-il; lub indanyl; a R3 oznacza atom wodoru;R6 oznacza atom chlorowca; (C1-C4)-alkil; trifluorometyl lub (C1-C4)-alkoksyl;R7 oznacza atom chlorowca; (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl;przy czym gdy R1 oznacza 2,1,3-benzotiadiazol-4-il, to wówczas R3 ma znaczenie inne niż furyl; a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w postaci racemicznej lub w postaci czystych enancjomerów.
- 12. Związki pośrednie o ogólnym wzorze:w którym:R4 oznacza grupę -CONR8R9; fenyl ewentualnie podstawiony jedną grupą R10; albo heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirydyl, imidazolil, furyl, benzoimidazolil i benzo [1,3] dioksol-5-il, przy czym te grupy są ewentualnie podstawione metylem;R5 oznacza grupę -CH2NR11R12;R8 i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru; (C1-C4)-alkil; (C3-C7)-cykloalkil lub ro-(C1-C4) dialkiloamino (C2-C4)-alkil;albo alternatywnie R8 i R9, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirolidynyl, piperazyn-1-yl lub 4-metylopiperazyn-1-yl;R10 oznacza grupę -CH2NR11R12, z tym, że wówczas grupy R10 i R5 są identyczne;PL 207 553 B1119R11 i R12 niezależnie oznaczają atom wodoru; (C1-C6)-alkil; (C3-C7)-cykloalkil lub ro-hydroksy(C2-C4)-alkilen;albo alternatywnie R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą rodnik monocykliczny, bicykliczny lub heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej azetydynyl, pirolidynyl, piperyd-1-yl, piperazyn-1-yl i (C4-C6)-cykloalkilo-spiropiperydyl, przy czym rodnik ten może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, (C1-C4)-alkil i hydroksyl;a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w postaci racemicznej lub w postaci czystych enancjomerów.
- 13. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutyczną substancję pomocniczą, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-8 lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub solwatów i/lub hydratów.
- 14. Lek, znamienny tym, że stanowi go związek zdefiniowany w zastrz. 1-8.
- 15. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1-8 lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub solwatów i/lub hydratów do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu dowolnych patologii, w których bierze udział bradykinina.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 15 do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu patologii zapalnych oraz przetrwałych lub przewlekłych chorób zapalnych.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0104315A FR2822827B1 (fr) | 2001-03-28 | 2001-03-28 | Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL367242A1 PL367242A1 (pl) | 2005-02-21 |
PL207553B1 true PL207553B1 (pl) | 2010-12-31 |
Family
ID=8861734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL367242A PL207553B1 (pl) | 2001-03-28 | 2002-03-27 | Pochodne N-(arylosulfonylo)- ß-aminokwasów zawierające podstawioną grupę aminometylową, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny, lek i zastosowanie tych pochodnych |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7157454B2 (pl) |
EP (1) | EP1373233B1 (pl) |
JP (1) | JP4188695B2 (pl) |
KR (1) | KR100887038B1 (pl) |
CN (1) | CN1297546C (pl) |
AR (1) | AR033686A1 (pl) |
AT (1) | ATE372329T1 (pl) |
AU (1) | AU2002255077B2 (pl) |
BG (1) | BG108201A (pl) |
BR (1) | BR0208489A (pl) |
CA (1) | CA2436225C (pl) |
CY (1) | CY1106980T1 (pl) |
CZ (1) | CZ301337B6 (pl) |
DE (1) | DE60222248T2 (pl) |
DK (1) | DK1373233T3 (pl) |
EA (1) | EA006430B1 (pl) |
EE (1) | EE05198B1 (pl) |
ES (1) | ES2291464T3 (pl) |
FR (1) | FR2822827B1 (pl) |
HK (1) | HK1059931A1 (pl) |
HR (1) | HRP20030748B1 (pl) |
HU (1) | HUP0401538A3 (pl) |
IL (3) | IL157215A0 (pl) |
IS (1) | IS2582B (pl) |
MA (1) | MA26995A1 (pl) |
ME (1) | MEP25408A (pl) |
MX (1) | MXPA03008756A (pl) |
NO (1) | NO326519B1 (pl) |
NZ (1) | NZ527429A (pl) |
PL (1) | PL207553B1 (pl) |
PT (1) | PT1373233E (pl) |
RS (1) | RS52138B (pl) |
SK (1) | SK286753B6 (pl) |
TN (1) | TNSN03058A1 (pl) |
TW (1) | TWI233923B (pl) |
UA (1) | UA75906C2 (pl) |
WO (1) | WO2002076964A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200306037B (pl) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002226634B2 (en) * | 2001-03-30 | 2007-01-25 | Pfizer Products Inc. | Pyridazinone aldose reductase inhibitors |
FR2840897B1 (fr) * | 2002-06-14 | 2004-09-10 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique |
EP1631542A1 (en) | 2003-04-10 | 2006-03-08 | Amgen, Inc. | Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof |
WO2004098590A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 4-bromo-5- (2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-(aminocarbonyl) eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
ATE435649T1 (de) * | 2003-05-02 | 2009-07-15 | Elan Pharm Inc | 4-brom-5-(2-chlor-benzoylamino)-1h-pyrazol-3- carbonsäure(phenyl)amid-derivate und verwandte verbindungen als bradykinin b1 receptor antagonisten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
US7432379B2 (en) * | 2003-05-02 | 2008-10-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrazole derivatives and related compounds as bradykinin B1 receptor antagonists |
WO2005016886A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Merck & Co., Inc. | Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides |
US7790754B2 (en) * | 2003-12-22 | 2010-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alpha-hydroxy amides as bradykinin antagonists or inverse agonists |
AU2005289881A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-04-06 | Amgen Inc. | Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use |
WO2006041888A2 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Amgen Inc. | Substituted aryl or heteroarylsulfonylbutanamides for use as anti-inflammatory agents |
WO2006044412A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Amgen Inc. | Novel b1 bradykinin receptor antagonists |
WO2006044355A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Amgen Inc. | Triazoles and their use as bradykinin b1 receptor antagonists |
US20060217362A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-09-28 | Tung Jay S | Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism |
EP1741444A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-10 | Jerini AG | Kinin antagonists for treating bladder dysfunction |
ATE428702T1 (de) * | 2005-09-21 | 2009-05-15 | Reddy S Lab Eu Ltd Dr | Verfahren zur herstellung von aminosäurederivaten |
HU230518B1 (hu) | 2005-12-20 | 2016-10-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
EP2086935A1 (de) | 2006-10-16 | 2009-08-12 | Grünenthal GmbH | Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren |
HUP0600809A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0600808A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2916352B1 (fr) * | 2007-05-23 | 2009-07-31 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un antagoniste non peptidique du recepteur b1 de la bradykinine pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension arterielle. |
WO2008153967A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Contec Therapeutics, Inc. | Bk1 antagonist conjugates |
FR2919803B1 (fr) * | 2007-08-07 | 2011-07-22 | Sanofi Aventis | Utilisation d'un antagoniste non peptidique du recepteur b1 pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de l'obesite et des pathologies liees a l'obesite ou au diabete |
AU2007360523A1 (en) * | 2007-10-27 | 2009-04-30 | Richter Gedeon Nyrt. | New non-peptide derivatives as bradykinin B1 antagonists |
RU2503674C2 (ru) * | 2008-04-08 | 2014-01-10 | Грюненталь Гмбх | Замещенные производные сульфонамида |
JP2012500800A (ja) * | 2008-08-21 | 2012-01-12 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | 神経因性疼痛の治療法 |
EP2331097A4 (en) * | 2008-08-21 | 2011-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | METHOD FOR TREATING CNS DISEASES |
HUP1000598A2 (en) | 2010-11-05 | 2012-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Indole derivatives |
AR097279A1 (es) | 2013-08-09 | 2016-03-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx |
JP6448498B2 (ja) * | 2015-08-04 | 2019-01-09 | 日本ゴア株式会社 | 回路基板製造プロセス液用精密フィルタ |
HRP20231564T1 (hr) | 2017-08-25 | 2024-03-29 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Spojevi za ublažavanje boli |
CA3073656C (en) | 2017-09-22 | 2024-03-05 | Jubilant Epipad LLC | Heterocyclic compounds as pad inhibitors |
CN111225915B (zh) | 2017-10-18 | 2023-03-07 | 朱比兰特埃皮帕德有限公司 | 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物 |
EP3707135A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Jubilant Prodel LLC | Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation |
BR112020010322A2 (pt) | 2017-11-24 | 2020-11-17 | Jubilant Episcribe Llc | composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer |
SG11202008950PA (en) | 2018-03-13 | 2020-10-29 | Jubilant Prodel LLC | Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation |
CN114075274B (zh) * | 2022-01-18 | 2022-04-12 | 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 | 一种索玛鲁肽类似物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2701480B1 (fr) * | 1993-02-15 | 1995-05-24 | Sanofi Elf | Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5714497A (en) * | 1993-02-15 | 1998-02-03 | Sanofi | Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them |
FR2735128B1 (fr) * | 1995-06-07 | 1997-07-25 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique. |
DE19548709A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinderivate |
FR2743562B1 (fr) * | 1996-01-11 | 1998-04-03 | Sanofi Sa | Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
SK282995B6 (sk) * | 1996-01-23 | 2003-01-09 | Shionogi And Co., Ltd. | Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom |
-
2001
- 2001-03-28 FR FR0104315A patent/FR2822827B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-26 AR ARP020101096A patent/AR033686A1/es active IP Right Grant
- 2002-03-27 EP EP02724383A patent/EP1373233B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-27 KR KR1020037012554A patent/KR100887038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 DE DE60222248T patent/DE60222248T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-27 ES ES02724383T patent/ES2291464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-27 CA CA2436225A patent/CA2436225C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-27 AU AU2002255077A patent/AU2002255077B2/en not_active Ceased
- 2002-03-27 DK DK02724383T patent/DK1373233T3/da active
- 2002-03-27 HU HU0401538A patent/HUP0401538A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 IL IL15721502A patent/IL157215A0/xx unknown
- 2002-03-27 WO PCT/FR2002/001059 patent/WO2002076964A1/fr active IP Right Grant
- 2002-03-27 AT AT02724383T patent/ATE372329T1/de active
- 2002-03-27 ME MEP-254/08A patent/MEP25408A/xx unknown
- 2002-03-27 EE EEP200300417A patent/EE05198B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 PL PL367242A patent/PL207553B1/pl unknown
- 2002-03-27 JP JP2002576224A patent/JP4188695B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-27 MX MXPA03008756A patent/MXPA03008756A/es active IP Right Grant
- 2002-03-27 TW TW091106017A patent/TWI233923B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 US US10/472,674 patent/US7157454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-27 PT PT02724383T patent/PT1373233E/pt unknown
- 2002-03-27 ZA ZA200306037A patent/ZA200306037B/en unknown
- 2002-03-27 BR BR0208489-9A patent/BR0208489A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 CZ CZ20032588A patent/CZ301337B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 RS YU74403A patent/RS52138B/sr unknown
- 2002-03-27 UA UA2003087628A patent/UA75906C2/uk unknown
- 2002-03-27 NZ NZ527429A patent/NZ527429A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 EA EA200300942A patent/EA006430B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 TN TNPCT/FR2002/001059A patent/TNSN03058A1/fr unknown
- 2002-03-27 SK SK1204-2003A patent/SK286753B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 CN CNB028075390A patent/CN1297546C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-03 IL IL157215A patent/IL157215A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-07 IS IS6906A patent/IS2582B/is unknown
- 2003-08-13 MA MA27279A patent/MA26995A1/fr unknown
- 2003-09-17 HR HR20030748A patent/HRP20030748B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-24 NO NO20034267A patent/NO326519B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-25 BG BG108201A patent/BG108201A/bg unknown
-
2004
- 2004-04-19 HK HK04102735A patent/HK1059931A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-07 CY CY20071101426T patent/CY1106980T1/el unknown
-
2008
- 2008-06-16 IL IL192233A patent/IL192233A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL207553B1 (pl) | Pochodne N-(arylosulfonylo)- ß-aminokwasów zawierające podstawioną grupę aminometylową, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny, lek i zastosowanie tych pochodnych | |
JP3014367B2 (ja) | Ccr−3受容体アンタゴニスト | |
US6100278A (en) | N-(arylsulphonyl)amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US20080096922A1 (en) | Novel Sulfonamide derivative | |
MXPA06014054A (es) | Compuestos quimicos y composiciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de trastornos inflamatorios. | |
NO303448B1 (no) | 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem | |
CZ212893A3 (en) | Carboxylic acid derivatives, medicaments containing such compounds, process of their preparation | |
JP2004532274A (ja) | 新規なベンゾチエニルまたはインドール誘導体、その製造およびタンパク質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤としてのその使用 | |
WO2005028426A1 (ja) | 新規4−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用 | |
EP0757670A1 (en) | Benzamide derivatives as vasopressin antagonists | |
US4945096A (en) | Treatment of a depressive state with 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates | |
CZ294233B6 (cs) | Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
AU2007258871B2 (en) | Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
CA2479362C (en) | N-sulfonylurea apoptosis promoters | |
US6812237B2 (en) | N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors | |
SU1087073A3 (ru) | Способ получени производных индола или их аддитивных солей | |
JP2003518108A (ja) | ニューロキニン・アンタゴニストとしてのα−アリールエチルピペラジン誘導体 | |
JP2011505334A (ja) | 新規化合物 | |
JPH11279156A (ja) | インダゾール誘導体 | |
MXPA98006690A (es) | Antagonistas del receptor ccr-3 | |
MXPA00008146A (en) | Cyclic amide compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification |