PL173030B1

PL173030B1 - Nowe sulfonamidokarboksamidy i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL173030B1
Application number: PL93297960A
Authority: PL
Inventors: Jean Ackermann; David Banner; Klaus Gubernator; Kurt Hilpert; Gérard Schmid
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1992-03-06
Filing date: 1993-03-05
Publication date: 1998-01-30
Also published as: PL297960A1; ZA931403B; SG48063A1; SK14893A3; KR100274422B1; KR930019627A; MX9301155A; HRP930266A2; SI9300104A; YU14493A; BR9300753A

Abstract

1 . Nowe sulfonamidokarboksamidy, znamienne tym, ze p rzedstawione sa wzorem 1, w którym X oznacza grupe X 1 o wzorze 14 albo grupe X2 o wzorze 15, T oznacza grupe CH2 Iub atom tlenu, R1, R2, R11 i R21 niezaleznie od siebie oznaczaj a atomy wodoru albo grupy COO-niz alkilowe, Y oznacza atom wodoru albo gdy X oznacza grupe X2 albo gdy X oznacza grupe X1 , w której co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 ma znaczenie inne niz atom wodoru, wówczas Y moze tez oznaczac grupe CH2COOH albo SO2A', A i A' oznaczaja grupy arylowe, heteroarylowe, heterocyklilowe, alki- lowe lub cykloalkilowe, Q oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo grupe niz alkilo-/OH, COOH lub COO-niz alkilowa/, M oznacza grupe M1 o wzorze 16 albo w przypadku, gdy X oznacza grupe X2, albo gdy X oznacza grupe X1 i co najmniej jeden z podstawników R1, R2 i Q ma znaczenie inne niz atom wodoru i/lub gdy A oznacza grupe alkilowa lub cykloalkilowa, wówczas M moze tez oznaczac grupe M2 o wzorze 17, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalki- lowa lub grupe /arylo-, heteroarylo- lub cyldoalkilo-/-niz alkilowa, R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa, grupe cykloalkilowa, albo grupe /arylo- lub cykloalkilo-/-mz alki- lowa, R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilow a................. 21. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidokarboksami dów o wzorze 1, zdefiniowanym w zastrz 1-20, znamienny tym, ze kwas o wzorze 2, w którym podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym podstawniki maja znaczenie podane w zastrz 1, albo z jej sola, przy posredniej ochronie grup funkcyjnych obecnych w grupach A, Y i M we wzorze 2 i Q we wzorze 3, po czym wystepujaca w grupie M lub Q zwiazku o wzorze 1 grupe reaktywna ewentua1 N ie poddaje sie funkcjona1 N emu przeksztalceniu, a nastepnie zwiazek o wzorze 1 ewentua1 N ie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszcza1 N a sól albo sól zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wo1 N y kwas lub zasade WZÓ R 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem myoyladku są nowe yulfdoomiddkorboksomidy o właściwościach formoceutyfnnyfh i sposób ich mytwαrd.αnia.

Nowe sulfonamidokarboksamidy przedstawione są wnorem 1, w którym X onnocno grupę X¹ o mnorde 14 albo X² o wnorne 15, T μοοχο grupę CH2 lub atom tlenu, r1 R², R¹¹ i R²¹nienależnie od siebie odoacnają atomy wodoru albo grupy COO-niż-alkilowe, Y onoacna atom wodoru albo w przypadku, gdy X on-acno grupę X2 albo gdy X on-acno grupę X\ w której co najmniej jeden n podstawników R1 i R² mo n-acne-ie inne niż wodór, wówcnos Y μμηο też grupę CH2COOH albo SO2-A', A i A' onoocnoją grupy atypowe, heteroarylowe, heterocyklilowe, alkilowe lub czkldolkilowe, Q on-acno atom wodoru, oiżsną grupę alkilową albo grupę oiż.alkilo-/OH, COOh lub. COO-oiż.olkildmą/, M onoocno grupę m1 o mndrne 16, albo w przypadku, gdy X onnocno grupę X2, olbo gdy X on-icno grupę X¹ i co najmniej jeden n podstawników R1, r2 i Q ma noacneoie iooe -iż wodór i/lub gdy A onoocno grupę alkilową lub cykloalkilową, wómcnαy M może też η-ο^οέ grupę M2 o wnorne 17, R³ onoacna otom wodoru, ^sną grupę alkilową albo oiżyną grupę αlkeoyldwą, fykloolkildwą albo grupę /orylo-, heteroarylo- lub fykloalkilo-/-oiż.alkilomą, R⁴ ^00^0 atom wodoru, oiżyną grupę alkilową, grupę orylową, cykldalkildmą albo grupę/αryld- lub cykloolkild-/-oiż.olkilomą, R⁵ onoocno otom wodoru, oiżsną grupę alkilową olbo emeotuoinie nmiąnooą poprzen oiżyną grupę alkile-ową grupę COOH, grupę COO-oiż.olkilową, oiżyną grupę olkoodildmą, grupę OH, oiżsną grupę olkonoiloksyldwą, oiżsną grupę alkoksylową, grupę orylo-oiż.olkokszlową, grupę CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH, CONHOCH3, grupę CONHO-benzylową, grupę CONHSO2-oiż.olkilomą, grupę CONHCH2CH2-orylomą, grupę CONH-cykloolkildwą, grupę CONHCH2-heteroorylomą, grupę NH2, grupę NHCOO-niż.olkilomą, grupę NHCOO-oiż.orolkilomą, grupę NHSO3H, grupę /NHSO2- lub NHSO3-/oiż.olkildwą, grupę NH-oiż.olkoooilową, grupę NHCOCOOH, grupę NHCOCOO-niż.olkilomą, grupę NH-cykloolkildwą, grupę NH-/3,4-didksd-2-hydroksy-cyklobut-1-eoylową/, grupę NH-[2-oiż.-/olkdksy- lub -alkeny loksy/-3,4-didksocykloWut-i-eoyldmą], grupę NHCOCO-/orylową lub oiż.olkildmą/, grupę NHCOCH2Cl, grupę NHcOCH2O-orylomą, grupę NHCOCH2-oryldmą, grupę NHCO-/orylomą lub heterooryldwą/, grupę NHPO3/R⁹,r1°/, grupę heterooΓzlomą olbo eweot:uoinie przerwaną przen O lub S i emeotuo1Ne podstawioną w pierścieniu przen 1-2 podstawniki n grupy obejmującej podstawniki takie jok niżsno grupo

173 030 alkilowa, grupa COOH, grupa COO-niż.alkilowa, grupa CH2OH i grupa CH<O-benzylowa, grupę CON/CH2/4-9, R9 i R*¹⁰ oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe lub grupy fenylowe, przy czym gdy Q, Rl r2, R³ i R⁵ równocześnie oznaczają atomy wodoru, R⁴ nie może oznaczać grupy fenylowej, ugrupowanie N/R0 oznacza grupę benzyloaminową albo ewentualnie przerwaną przez O lub S i ewentualnie podstawioną przez 1-2 podstawniki z grupy obejmującej grupy takie jak niższa grupa alkilowa, grupa COOH, grupa COO-niż.alkilowa, grupa CH2OH, grupa CIFO-benzylowa, grupę N/CH2/4-9, oraz hydraty lub solwaty i fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków.

Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powyższych związków.

Jako przykłady soli związków o wzorze 1 o zastosowaniu fizjologicznym wymienia się sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas siarkawy lub kwas fosforowy, albo z kwasami organicznymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas bursztynowy lub kwas salicylowy. Związki o wzorze l o grupach kwasowych, takich jak grupa karboksylowa, mogą tworzyć również sole z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami. Jako przykłady takich soli wymienia się sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, sole amonowe i sole alkiloamoniowe, takie jak sól na, K, Ca albo sól tetrametyloamoniową. Związki o wzorze l mogą występować też w postaci jonów obojnaczych.

Związki o wzorze l mogą występować w postaci solwatów, zwłaszcza hydratów. Uwodnienie może następować w trakcie wytwarzania albo stopniowo jako skutek właściwości higroskopijnych początkowo bezwodnego związku o wzorze l.

Związki o wzorze l zawierają co najmniej dwa asymetryczne atomy C i w związku z tym mogą występować jako mieszanina diastereomerów albo w postaci optycznie czystego związku.

W ramach niniejszego wynalazku wyrażenie niższy oznacza grupy zawierające l-6, korzystnie l-4 atomy C. I tak grupa niż.alkilowa sama lub w zestawieniu oznacza proste lub rozgałęzione grupy zawierające l-6, korzystnie l-4 atomy C, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, IH-rz.butylowa, 2-butylowa i pentylowa. Jako grupy alkilowe A wymienia się korzystnie niższe grupy alkilowe. Przykładem niższej grupy alkenylowej jest grupa allilowa.

Grupa arylowa oznacza grupy takie, jak grupa fenylowa i l- lub 2-naftylowa, które są ewentualnie jedno- lub wielopodstawione podstawnikami takimi jak atomy chlorowca, np. chloru, albo niższe grupy alkilowe lub alkoksylowe, np. grupy CH3, grupy ΠΙ-rz.butylowe, grupy OH, grupy OCH3, grupy fenylowe, grupy CF3, OCF3, grupy cyklopentyłowe, grupy CN, COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2 lub grupy tetrazolilowe.

Grupami heteroaiylowymi są 5-l0-członowe grupy aromatyczne składające się z jednego lub dwóch pierścieni i zawierające jeden lub więcej atomów azotu i/lub tlenu. Jako przykłady wymienia się grupę 2-, 3- lub 4-pirydylową również w postaci n-tlenków, grupę tetrazolilową, oksadiazolilową, pirazy nylową i chinolilową. Grupy te mogą być podstawione, na przykład przez niższe grupy alkilowe, jak CH3, albo atomy chlorowca, jak chloru.

Grupy cykloalkilowe zawierają 3-8 atomów C. Jako przykłady wymienia się grupę cyklopropylową, cyklopentylową i cykloheksylową.

Grupa heterocyklilowa oznacza 5-l0-członowe nie aromatyczne, częściowo lub całkowicie nasycone grupy, takie jak grupa tetrahydrochinolilowa, zawierające jeden lub dwa pierścienie i co najmniej jeden heteroatom, np. atom N i ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak niższe grupy alkilowe, np. metylowe.

Jako przykłady ewentualnie przez O przerwanych grup tetra- do nonametylenoiminowych N/CH244-9 są grupy heksahydroiazepinowe i morfolinowe.

Jako przykłady związków o wzorze l wymienia się związki, w których X oznacza grupę Xl w której grupa guanidynowa jest niechroniona, Y oznacza atom wodoru, A oznacza grupę arylową, heteroarylową lub heterocyklilową, Q ma znaczenie wyżej podane, M oznacza grupę Ml w której R³ i r4 mają znaczenie wyżej podane, przy czym gdy Q, r3 i r5 równocześnie

173 030 oznaczają atomy wodoru, R⁴ nie oznacza atomu wodoru lub grupy fenylowej, a R⁵ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo ewentuainie związaną poprzez niższą grupę alkilenową grupę COOH, grupę COO-niż.alkilową, niższą grupę alkanoilową, grupę OH, niższą grupę alkanoiloksylową, grupę NH2, grupę NHCOO-niż.alkilową, grupę NHSO3H, grupę /NHSO2lub NHSO3-/-niż.alkilową, grupę NH-niż.alkanoilową, grupę NHCOCOOH, grupę NhCOCOOniż.alkilową albo grupę NHPO3/R⁹, R'⁰/, albo gdy Q nie oznacza atomu wodoru, wówczas M może też oznaczać grupę M², w której ugrupowanie N/R⁶/ oznacza ewentualnie przez COOH lub grupę COO-niż.alkilową podstawioną grupę N/CH2/4-9·

Dalszymi przykładami związków o wzorze i są związki, w których Y oznacza atom wodoru, X oznacza grupę X¹, a M oznacza grupę M', i gdy co najmniej jeden z podstawników R¹ i R2 /w χΐ/ nie oznacza atomu wodoru i/lub Q nie oznacza atomu wodoru i/lub gdy A oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową, wówczas M może też oznaczać grupę M2.

Jako dalsze przykłady związków o wzorze 1 wymienia się związki, w których Y oznacza atom wodoru, X oznacza grupę χ2, a M oznacza grupę M1 lub m2; dalej związki, w których Y oznacza atom wodoru, X oznacza grupę X', a M oznacza grupę M⁵ albo M6, z tym, że co najmniej jeden z podstawników R1 i r2 /w X / nie oznacza atomu wodoru i/lub Q nie oznacza atomu wodoru i/lub A oznacza rodnik alkilowy lub cykloalkilowy; ponadto związki, w których Y oznacza atom wodoru, X oznacza grupę X' a M oznacza grupę m3 albo M⁷, z tym, że co najmniej jeden z podstawników Η' i r2 /w X / nie oznacza atomu wodoru i/lub Q nie oznacza atomu wodoru i/lub A oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową; i dalej związki, w których Y i Q oznaczają atomy wodoru, X oznacza grupę X', a M oznacza grupę M1 i gdy co najmniej jeden z podstawników R1 i r2 /w X'/ nie oznacza atomu wodoru i/lub gdy A oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową, wówczas M może też oznaczać grupę m2.

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru, Q oznacza niższa grupę alkilo-/OH, COOH lub COO-niż. alkilową/, X oznacza grupę X', a M oznacza grupę m' lub m2; ponadto związki, w których X oznacza grupę X', T oznacza grupę CH2, jeden z podstawników R'i r2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom wodoru lub grupę COO-/metylową, etylową, izobutylową lub III-rz.butylową/; dalej związki, w których X oznacza grupę X', T oznacza atom tlenu, jeden z podstawników R' i r2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom wodoru lub grupę COOC2H5; ponadto związki, w których X oznacza grupę X2, a R'' i R²' oznaczają atomy wodoru.

Ponadto A korzystnie oznacza grupę naftylową, metylochinolilową, metylotetr^iydrochinolilową, metylową, pirydylową albo przez grupę ill-rz.butylową, CF3, grupę fenylową, cyklopentylową, karboksylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, OCF3, CN, CONH2 lub grupę tetrazolilową podstawiony rodnik fenylowy, a Q korzystnie oznacza atom wodoru, grupę CH3, grupę CH-COOH, CH-CH-OH lub CH2COOC2H5.

W przypadku, gdy M oznacza grupę M', r3 korzystnie oznacza atom wodoru, grupę CH3, grupę propylową, izopropylową, butylową, pcntylową, allilową, cyklopropylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cyklopropylometylową, cykloheksylometylową, pirydylometylową albo ewentuahtie przez chlor lub grupę metoksylową podstawioną grupę benzylową, a R⁴ oznacza atom wodoru, grupę izopropylową, 2-butylową, izobutylową, fenylową, benzylową lub cykloheksylową.

W grupie M¹ ponadto r5 korzystnie oznacza grupę /CH:>/°-2-R5°, a r5° oznacza atom wodoru, grupę OH, grupę C/CH3/2OH, COCH3, OCOCH3, COO-/H, CH3 lub C-H5/, grupę NHCOOCH3, NHCOCH3, grupę tetrazolilową, grupę CONH-, grupę metylooksadiazolilową, grupę OCH3, grupę benzyloksylową, grupę morfolinokarbonylową, grupę CONHOCH3, grupę CONHO-benzylową, grupę CONHSO2CH3, grupę CONHCH--pirydylową, grupę CONH-cyklopropylową, grupę CONHCH2CH-~C6H//OH/2, grupę CONHCH-CH-OH, NHCOCOOH, NHCOCOOCH3, NHCOCOOC-H5, NHSO3H, NHSO-CH3, grupę NHCOO-benzylową, grupę NHCOCH-Cl, NHCOCH2OC6H5, NHCOCOCHR, NHCOCOCH3, grupę NHCO-pirydylową, N-tlenek grupy NHCO-pirydylowej, grupę NHCO-pirazynylową, grupę NHCOCH2C6H3/OH/2, NHPO/OC6H</2, NHPO/OC2H5/-, grupę NH-/3,4-diokso-2-hydroksycyklobut-1-enylową/ albo grupę NH-/2-alliloksy-3,4-dioksocyklobut-1 -enylową/.

173 °3° (ί

W przypadku, gdy M oznacza grupę M , ugrupowanie N/R / korzystnie oznacza grupę heksametylenoiminową.

Jako przykłady korzystnych związków o wzorze 1 wymienia się następujące związki:

/S/-N^T4-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N1-karboksymetyloN1 -cyklopentylo-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-sukcynamid, kwas [/S/-3-[/S/-2-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-propylo-aminooctowy, n-[n4-[[/S/-1-amidyno-3-piperydynylo]-metyloj-n^τ2-/2-naftylosulfonylo/-L·-asparaginylo]-N-/o-chlorobenzylo/-glicyna, kwas [2-[[/S/-3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3ylomet^lokai^ł^^a^oill^]--^-/i^i^ł^1^:^l<^i^(^-^i2-sulfonyloamino/-propionylo]-butylo-amino] -etylo]-oksamowy, /S/-n4-[/S/-17amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-nl-butylo-2-/naftaleno-2sulfonyloamino/-N 1 -/2-‘^ui^ioximn^c^-^e^t^ylk)/-_lsi.^k^(^y^r^am^d., kwas [/S/-3-[/S/-1 -/amirc-imino-metylo//piperydyn/3-yk)metylokarbamoilo-/2-/4-III-rz. butylcfenylcsulfcnylcamino/-propionylo-cyklopropylo-amino]-octowy, kwas 2- [/S/-2- [/S/-1 /aminO/imino-metylc/-piperydyn-3-ylcmetylokarbamoiio]-1 - [cyklopropylc72-etck-ykarbonyloet.yk]/-karbarnoiioi]/tylosul·famoiio]-benzoescwy, kwas 3- [ [/S/-3-[/S/-1-/amino-iminc-metylo//piperydyn-3 -ylokarbamoilo] -2-/4/cyjancfenylc-ulfcnylcamino/-propicnylc-/cyklcpropylc-amino--propionowy, /S/-N/4/-[4-/amino/imino/ιrletylo/-mcrfΌlm-2-ylometylo-/n/1/-cyklopIΌpylo-N/1//

[2//tetrazcl/5-ik)//etylo]-27naftalen-2-yl])Sulf]]nylo/-sukcynamid, ester etylowy kwasu [[/S//3/[4//aminc-iminc/metylo/-morfolin-2/ylometylokarbamoilo-2-/naftalen-2-ylo-sulfonylo/-propionylo-/cyklcpropylo/amino]-cctowegc, kwas [[/S//3/[4//amino-imino-metylo/-mcrfclin-2/ylometylokarbamcilc-/2//naftalen/2ylo/-ulfcnylc/-propionylo]/cyklopropylc-aminc]-cctowy, kwas 2-[[/S/-3-[/S/-1-/ammo/iminc-metylc//piperydyn-3-yl])metylokarbamoilo-/2/naftalen-2-ylcsulfonyloaminc/-propionylc--cyklcpropylo-amino]-etylc-sulfamincwy, /S/-N4-[/S/-1//amino-imino-metylc/-piperydyn-3-ylometylo-/N1-/2-chloroacety/ loaminc-etylc//N1-cyklopropylo/2//naftalen/2-ylosulfonyloamino/-sukcynamid, /S/-N4-[/S/-1 //amino-imino/metylo/-piperydyn-3-ylometylo]/in 1 -cyklopropylo-27naft.alen/2/ylcsulfcnyloamino/-N1//2-fenoksyacetylcaminO/etylo/-sukcynamid, /S/-N4- [/S/-1 -/amino/imino-π]etylo/-piperydyn/3 -ylometylo] -N1 -cyklopropylo-2//naftalen-2-ylc>-ulforiylcamid//N1-[2-/2-]]ks(]-2-ferylo-acetyloamίnc^etylo]-sukcynamid, /S/-N4-[/S/-1//ammo/imino/metylo/-piperydyn-3-ylometylo]/N1-cyklcpropylo-2//na.fta/ len-2-ylcsulfonylcamino//N1-[2-/2-cks])-prcpicnyloamino/-etylc]-sukcynamid, /S/-N4-[/S/-1 -/amino/imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]/N1-cyklcpropylo-2//naftalen/2-ylcsulfonylcamino/-N1/[2//pirydyn-3/ylckarbonyloamino//etylo]-sukcynamid, /S/-N4-[/S/-1 -/amino-immo/metylc//piperydyn-3-ylcmetylo]-n 1 -cyklopropylo2/naftalen/2/ylosulfonyloamino/N1/[2-/1-ck-ynikotynoilcamino//etylo]-sukcynamid.

Szczegó1Ne korzystne są następujące związki:

N-[N4-[[/S//1/amidyno/3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2/naftylo-ulfonylc/-L-asparaginy/ lo]-N-cykk)prcpyl(]glicyna,

k.was/S/- [ [3 - [/S/-1 //amino/imino-metylc/-piperydyn-3 -ylometyl ckarbamoilc] -2-/naftalenc/2-sulfonylcaminc//propionylc]-cykloprcpylcamino--propicnowy, kwas [/S/-3-[/S//1//amino-imino/metylo/-piperydyn/3-yk)tτletylokarbamoilo--2//4-triflucrometylo-fenylosulfonylcamino//propionylo-cyklopropylo-amino]-octcwy, kwas3-[[/S/-3-[/S//1//amino-iminc]-metylc/-piperydyn/3-ylokarbamcilo]/2//4-karbaIr)cilc/fenylcsulfcnyloamino//propionylo]-cyklcpropylo-amino]/propicnowy, /S/-N4-[/S/-1 //amino/imino/metylc/-piperydyn-3-ylometylo--N 1 /cyklcpropylo-2-/nafta len-2-ylc-ulfonyloamino/-N1-[2//pirazyn/2-ylokarbonyloamino//etylc-/-ukcynamid, /S/-N4-[/S/-1//amino/imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo-/N1-cyklopropylc/N1 [2-/3,4-dihydroksy-fenylo/-etylckarbamoiiometylo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-sukcynamid.

173 030

Według wynalazku związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że kwas o wzorze 2, w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z aminą o wzorze 3, w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane, albo z jej solą, przy pośredniej ochronie grup funkcyjnych obecnych w grupach A, Y i M (we wzorze 2) i Q (we wzorze 3), po czym obecne w grupie M lub Q związku o wzorze 1 grupy reaktywne ewentua1nie przekształca się funkcjona1nie, a następnie związek o wzorze 1 ewentua1nie przeprowadza się w fizjologicznie dopuszcza1ną sól albo sól związku o wzorze 1 przeprowadza w wo1ny kwas lub zasadę.

Korzystnie kwas o wzorze 2 w rozpuszcza1niku, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub chlorek metylenu, w obecności zasady, takiej jak 4-etylomorfolina, trietyloamina, etylodiizopropyloamina lub 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undec-7-en (DBU) poddaje się reakcji z solą związku o wzorze 3, taką jak np. trifluorooctan, wodorosiarczyn, azotan, chlorowodorek lub jodowodorek, i z heksafluorofosforanem benzotriazol-1 -iloksy-tris-(dimety loamino))fosfoniowym (BOP) w temperaturze pokojowej. Występujące w związkach o wzorze 2 i 3, mające być pośrednio chronione grupy funkcyjne, takie jak COOH, NH2 i OH, można chronić w postaci grup niż.alkilo-OCO-, grup benzylo-OCO- lub grup azydowych względnie za pomocą grup benzyloksylowych. Rozszczepianie chronionych grup karboksylowych, takich jak COOCH3 lub COOC2H5, do grup COOH można prowadzić za pomocą roztworu wodorotlenku sodu w etanolu. Grupę benzylo-OCONH- albo grupę N3- można przeprowadzać w wo1ną grupę aminową drogą katalitycznego uwodorniania za pomocą Pd/C w etanolu.

Jako funkcjona1ne przekształcenie wymienia się następujące procesy:

1. zmydlanie grupy estrowej, takiej jak grupa etoksykarbonylową, np. w etanolu lub metanolu, za pomocą zasady, takiej jak wodny roztwór NaOH, albo zmydlanie grupy estrowej, takiej jak grupa acetoksylowa, np. w THF, za pomocą zasady, takiej jak wodny roztwór LiOH;

2. uwodornianie podwójnego wiązania w grupie alkilenowej, np. w etanolu i wodzie w obecności Pd/C;

3. uwodornianie grupy arylowej do odpowiednich grup cykloalkilowych, np. w etanolu w obecności kwasu octowego i Pd/C;

4. rozszczepianie eteru, takiego jak eter benzylowy, do odpowiedniego alkoholu, np. za pomocą roztworu tribromku boru w chlorku metylenu;

5. eteryfikacja alkoholu, np. za pomocą niższego halogenku alkilowego, takiego jak jodek metylu, w obecności roztworu DBU w THF;

6. przeprowadzanie kwasu karboksylowego w amid kwasu karboksylowego drogą reakcji z aminą, taką jak morfolina, np. w DMF w obecności BOP i 4-etylomorfoliny;

7.

a) przeprowadzanie aminy w jej pochodną kwasu kwadratowego, np. drogą reakcji z 3,4-bis-(2-propenyloksy)-3-cyklobuten-1,2-dionu w THF w temperaturze 0°C i ewentua1nie

b) katalityczne odszczepianie grupy 2-propenylowej od otrzymanej pod a) pochodnej kwasu kwadratowego, np. za pomocą octanu palladu (II) w acetonitrylu i wodzie w obecności fosforynu trietylowego i następnie 2-etylokapronianu sodu.

Przykładowo, związki o wzorze 1 można również otrzymać w reakcji aminy o wzorze 4, w którym x3 oznacza grupę X31 o wzorze 18 albo X32 o wzorze 19, a pozostałe podstawniki mają znaczenie wyżej podane, ze środkiem amidynującym. W tym przypadku związek o wzorze 4 w rozpuszcza1niku, takim jak DMF lub metanol, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, można poddawać reakcji z kwasem formamidynosulfonowym lub azotanem 3,5-dimetylo-1pirazoliloformamidyniowym, korzystnie w temperaturze do 50°C. Następnie ewentua1nie prowadzi się funkcjona1ne przekształcenia, jak wyżej opisano i/lub przeprowadza w sól.

N-sulfonowane aminokwasy o wzorze 2 można wytwarzać drogą reakcji odpowiedniej reaktywnej pochodnej kwasu sulfonowego, takiej jak sulfochlorek A-SO2CI, z odpowiednią pośrednio chronioną pochodną aminokwasu, a mianowicie związkiem HN(Y)-M-COO-IIIrz.butylowym, np. jak opisano w europejskim opisie patentowym 1. Rozszczepianie estru ΙΠ-rz.butylowego do żądanego kwasu o wzorze 2 można prowadzić za pomocą kwasu tri fl u oro octowego w CH2CI2 albo za pomocą kwasu solnego w octanie etylu.

173 030

Ponadto aminokwasy o wzorze 2, w którym M oznacza grupę M¹, można wytwarzać zgodnie z przedstawionymi na rysunku schematami 1,2 i 3, w których tBu oznacza grupę III-rz. butoksylową, Boc oznacza grupę tBu-OCO, M oznacza grupę M¹, a pozostałe podstawniki mają znaczenie wyżej podane.

Reakcję według schematu 1 można prowadzić w środowisku rozpuszczainika, takiego jak toluen, w podwyższonej temperaturze. Reakcję według schematu 2 prowadzi się korzystnie tak, jak opisano wyżej dla reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3. Reakcję związku o wzorze 6 do związku o wzorze 7 prowadzi się w ten sposób, że najpierw odszczepia się od atomu N występującą w związku o wzorze 6 grupę Boc, np. w acetonitrylu lub dioksanie za pomocą kwasu p-loluenosulfonowego, i otrzymany związek poddaje się reakcji z sulfochlorkiem o wzorze A-SO₂Cl w dioksanie. Hydrolizę estrów o wzorze 7 do kwasów o wzorze 2 można prowadzić za pomocą kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.

Ester o wzorze 7, w którym R⁵ oznacza grupę tetrazolilową, wytwarza się poprzez odpowiedni ester, w którym r5 oznacza grupę cyjanową. Grupę cyjanową można przeprowadzać w grupę tetrazolilową w DMF za pomocą chlorku amonu i azydku sodu.

Wyjściową guanidynę o wzorze 3, w którym X oznacza grupę X¹, a R\ R² i Q oznaczają atom wodoru, można wytwarzać w sposób opisany w europejskim opisie patentowym EP-A-468231, np. wychodząc z 3-pikoliloaminy względnie z 2-aminometylo-4-benzylomorfoliny w zależności od tego, czy pożądana jest guanidyna o wzorze 3, w której T oznacza grupę CH2, czy T oznacza atom tlenu. W celu uzyskania optycznie czynnej guanidyny o wzorze 3 można postępować w sposób opisany w przykładzie XXXVIB. N-/3-pirydylometylo/-benzamid uwodornia się katalitycznie za pomocą Pd/C w etanolu i kwasie solnym do /RS/-N-piperydyn3-ylometylo-benzamidu. Przez utworzenie soli z kwasem D-migdałowym w chlorku metylenu po dodaniu eteru dietylowego można krystalizować sól kwasu migdałowego /R/-N-piperydyn3-ylometylo-benzamidu, którą można następnie amidynować w DMF za pomocą trietyloaminy i kwasu formamidynosulfonowego. Przez ogrzewanie roztworu otrzymanej soli kwasu migdałowego w stężonym kwasie solnym można otrzymać /S/-guanidynę o wzorze 3, w którym X oznacza grupę X*, a Q, R1i r2 oznaczają atomy wodoru.

Guanidynę o wzorze 3, w którym X oznacza grupę X², a Q, R¹¹ i R21 oznaczają atomy wodoru, można wytwarzać w sposób analogiczny do związków, w których X oznacza grupę X, T oznacza grupę CH2, a Q, R¹ i r2 oznaczają atomy wodoru, np. według schematu 4 i w sposób opisany w przykładzie LXVII a/b/.

Guanidyny o wzorze 3, w którym jeden z podstawników R1 i R2 względnie jeden z podstawników Rⁿ i R21 nie oznaczają atomu wodoru, można wytwarzać np. poprzez związki typu związków o wzorze 8, 9 i 10 według schematu 5, w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane i w sposób opisany w przykładzie XLVIII a/b/c/.

I tak aminę o wzorze 8 w heksanie i wodzie poddaje się reakcji z wodorosiarczanem tetrabutyloamoniowym i 1N roztworem wodorotlenku sodowego, a następnie z chloromrówczanem benzylu. Od otrzymanego związku o wzorze 9 odszczepia się grupę Boc za pomocą roztworu kwasu solnego w octanie etylu. Produkt ten przeprowadza się w DMF za pomocą trietyloaminy i kwasu formamidynosutfonowego w związek o wzorze 10. Dla ochrony grupy amidynowej w związku o wzorze 10 ten ostatni związek np. w chlorku metylenu poddaje się reakcji z chloromrówczanem etylu. Drogą hydrokatalitycznego odszczepiania grupy Z otrzymuje się pochodną piperydyny o wzorze 3, w którym X oznacza grupę X\ a jeden z podstawników R1 i R² oznacza grupę etoksykarbonylową. W analogiczny sposób można wytwarzać odpowiednią pochodną morfoliny o wzorze 3, w którym T oznacza atom tlenu.

Do ochrony grupy amidynowej zawartej w guanidynie o wzorze 3 za pomocą grupy Boc, guanidynę typu związku o wzorze l0 można poddawać reakcji z dwuwęglanem di-III-rz.butylu /zamiast chłoromrówczanu etylu/ w dioksanie.

Guanidyny o wzorze 3, w którym Q nie oznacza atomu wodoru, można wytwarzać np. według schematów 6 i 7, jak opisano w przykładzie /Xa/ do d/.

Guanidyny o wzorze 3, w którym Q nie oznacza atomu wodoru, a T oznacza atom tlenu, otrzymuje się w ten sposób, że a/ 2-aminometylo-4-benzylomorfohnę/ J. Med. Chem. 33,1990, l73030 ll

14()6-l 4l3/poddaje się reakcji z diwęglanem di-III-rz. butylu w dioksanie, b/otrzymany związek z grupą aminową chronioną przez Boc poddaje się reakcji z NuH i bromkiem Q-Br w DMF, cl od otrzymanego produktu odszczepia się grupę benzylową drogą uwodorniania w etanolu w obecności Pd/C i d/ otrzymaną pochodną morfolinową poddaje się amidynowaniu jak opisano wyżej dla związku o wzorze 4 i odszczepia grupę Boc.

Wyjściową aminę o wzorze 4 wytwarza się np. drogą reakcji według schematu 8, w którym W oznacza grupę ochronną, jak Boc lub Z, a pozostałe podstawniki mają znaczenie wyżej podane.

W przypadku wytwarzania związku o wzorze 4, w którym Q nie oznacza atomu wodoru, aminę pierwszorzędową o wzorze l2 /otrzymywaną z 3-hydroksymetylopiperydyny jak opisano w europejskim opisie patentowym EP-A-468231 i w przykładzie XII a/do g// w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, poddaje się reakcji z zasadą, taką jak zasada Huniga i bromkiem Q-Br do drugorzędowej aminy o wzorze l3. Z tą aminą o wzorze l3 sprzęga się następnie kwas o wzorze 2, w sposób opisany dla sprzęgania związku o wzorze 2 i 3. następnie odszczepia się grupę ochronną Boc za pomocą kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, kwasu p-toluenosulfonowego w acetonitrylu albo roztworu chlorowodoru w octanie etylu. Odszczepianie grupy ochronnej Z prowadzi się drogą uwodorniania w etanolu w obecności Pd/C. Do wytwarzania związku o wzorze 4, w którym Q oznacza atom wodoru, kwas o wzorze 2 sprzęga się z aminą o wzorze l2 /zamiast l3/.

Wyjściową aminę o wzorze 4, w którym M oznacza grupę Ml a r5 oznacza grupę nHCOCOO-niż.alkilową, wytwarza się poprzez związek o wzorze 4, w którym r5 oznacza grupę azydową. Przekształcanie grupy azydowej w grupę nHCOCOO-niż. alkilową można prowadzić drogą katalitycznego uwodornienia /Pd/C w metanolu/, a następnie przeprowadzanie otrzymanej grupy aminowej w grupę nHCOCOO-niż.alkilową drogą reakcji z chlorkiem monoestru niż.alkilowego kwasu szczawiowego w obecności pirydyny w chlorku metylenu. Jeżeli zamiast chlorku monoestru niż.alkilowego kwasu szczawiowego stosuje się kwas pirazynokarboksylowy w obecności zasady Huniga w chlorku metylenu, to otrzymuje się związek o wzorze 4, w którym M oznacza grupę Ml, a R⁵ oznacza grupę nHCO-pirazynylową.

niektóre z następujących przykładów zawierają szczegółowe dane dotyczące wytwarzania określonych związków o wzorach 2, 3 i 4. Związki o wzorze 3, w którym X oznacza grupę Xl i co najmniej jeden z podstawników Rl r2 i Q nie oznacza atomu wodoru, albo w którym X oznacza grupę X2, oraz związki o wzorze 4, w którym M oznacza grupę Ml albo gdy X3 oznacza grupę X32, albo gdy X oznacza grupę X3l i równocześnie Q nie oznacza wodoru i/lub gdy A oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową, wówczas M może też oznaczać jedną z grup M² do M⁸, są nowe i również są przedmiotem wynalazku.

Związki o wzorze l, ich solwaty i ich sole hamują wywoływaną przez trombinę agregację płytek jak i wywołane przez trombinę krzepnięcie fibrynogenu w osoczu krwi. Wspomniane związki wpływają zarówno na wywoływane przez płytki jak i plazmatyczne krzepnięcie krwi. Zapobiegają w związku z tym powstawaniu skrzepliny szklistej, lecz także zakrzepom bogatym w płytki i wobec tego możnaje stosować do zwalczania względnie do zapobiegania w przypadku chorób takich, jak zakrzepica, udar mózgowy, zawał serca, zapalenia i miażdżyca tętnic. Ponadto związki te działają na komórki nowotworowe i zapobiegają tworzeniu przerzutów. W związku z tym można je też stosować jako środki przeciwnowotworowe.

Podkreślić należy zróżnicowane hamowanie trombiny i innych proteaz seryny za pomocą powyższych związków w celu uzyskania możliwie wysokiej specyficzności i ominięcia dzięki temu możliwych działań ubocznych. Obok innych testowanych proteaz seryny jako ogólny miernik specyficzności związku wzięto stosunek hamowania trypsyny do hamowania trombiny /q w poniższej tabeli/, ponieważ trypsynajako najbardziej niespecyficzna proteaza seryny łatwo może zostać hamowana przez najróżniejsze inhibitory. Aby umożliwić bezpośrednie porównanie hamowania trombiny i trypsyny, pomimo stosowania różnych substratów, jako miernik hamowania przyjęto niezależną od stężenia substratu i enzymu stałą hamowania Ki

Do stwierdzenia hamowania katalitycznej aktywności powyższych proteaz można stosować specyficzne chromogenowe substraty peptydowe. Hamowanie amidolitycznej aktywności trombiny i trypsyny za pomocą powyższych związków stwierdzono w sposób niżej opisany.

Pomiary prowodni się no płytkoch do mikromioecnkowonio w temperoturne pokojowej. W tym celu w kożdym nogłębieniu płytki miesno się 150 gl buforu /50 mM Tris, 100 mM NaCl, 0,1% glikolu polietylenowego; pH 7,8/ n 50 gl nrnpusnfnooej w DMSO i roncieńcndnej w buforne substancji hamującej i dodaje 25 gl ludnkiej trombiny /stężenie końcowe 0,5 oM/. Po 10^-^^^ inkubacji rdnpocnyno się reakcję przen dodanie chromogenowego substrotu S-2238 /H-D-Phe-Pip-Arg-porOnitroanilmo n Kobivitrum; stężenie końcowe 10 albo 50 gM/ i śledni hydrolinę substrotu spekarofotometrzfnnie no kioetycnnym cnyaniku płytek do mikromiorecnkowonio w ciągu 5 minut. Po groficnnym przedstawieniu krzywych homdmonio określa się wartości K₁ metodą opisaną w Błochem. J. 55,1955,170-171. Hamowanie ^psy-y prnebiego onologicnnie, jednok n noytdsomooiem subst^rotu S-2251 /H-D-Val-Leu-Lys-p£rooitroooilioo/ prny stężeniu końcowym 200 i 750 gM. Wyniki podooe są w tabeli.

Tabelo

Produkt z przykładu	Ki /nM/ trombiny	K1 /nM/ trypsyny	q
Ik	0,40	7700	19250
IV a	0,27	1900	7143
IV i	0,82	5000	6098
IV k	0,30	8100	27000
rvi	0,56	5000	8929
V	0,22	4300	19545
XV a	0,85	6100	7176
XV b	0,99	2100	2121
XVI	0,81	2100	2593
XXVI b	0,25	130	524
XXIX	0,44	1800	4091
XXX	0,75	2400	3200
XXXI c	2,20	7700	3500

Związki o wndrde 1 wykonują niennocnną toksy^-ość. I tok produkty n prnykłodów wzmienidnych w tabeli prny podawaniu dożykiym wykonują LD50 125-500 mg/kg u mzsdy.

Jok już wypomniono, przedmiotem mznoloku są również środki lecnnicne nowierojące nwiąnek o mndrde 1, jego solwot lub sól, pooodto również sposób wytworno-io takich środków lecnnicnych, który polega no tym, że jedną lub kilko innych terapeutycznie cennych substoocji przepromodno się w gole-owe postocie do podowonio. jOko prnykłody takich postoci wymienio się drażetki, tworde i miękkie kapsułki żelatynowe, rontworz, emulsje lub nowiesioy, olbo postacie do podowonio doodbytniczego, np. w postoci cnopków, albo jako spray. Możoo też stosować podawanie ponojelitome, np. w postaci rontmorów injekcyjnych.

Tobletki, tabletki powlekane, drażetki i tworde kapsułki żelatynowe możno wztmornoć przen nmiesnooie substancji cnynnej n i'ormoceutzcnnie obojętnymi, nieorgooifnoymi lub orgonicnnzmi podłożami. Jako podłoża takie dla tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek /.elity-owych możno stosowoć np. loktonę, skrobię kukurydzianą lub ich pochodne, talk, kwos stearynowy lub jego sole. Jako podłoże do miękkich kapsułek żelatynowych oodoją się op. oleje, woski, tłusncne, półstałe lub ciekłe poliole; w należności od jakości substoocji cnyonej w prnypodku miękkich kapsułek żelatynowych podłoże może w ogóle nie być potrnebne. Do wytwornonio rontmorów i syropów joko podłoże nodoją się np. wodo, poliole, sochorono, cukier inwertowany i glukono, do rontworóm iniekcyjoych stosuje się op. wodę, alkohole, poliole, glicerynę i oleje roślinne, o do cnopków oodoją się oleje naturo^e lub utwordzooe, woski, tłusncne, półstałe lub ciekłe poliole. Preparaty formoceutycnne oprócn tego mogą nowieroć jesncne środki konserwujące, substancje ułatwiające ronpusncnonie, środki stobilidujące, środki nwilżojące, środki emulgujące, środki słodnące, barwniki, środki oromotyzujące, sole do nmiooy ciśoieoio osmotycnnego, bufory, środki powłokowe lub przecimutleniofne.

Do nwolcnonio lub nopobiegooio wyżej podonych chorób domkowooie substoocji cnyonej może się nmienioć w snerokich gronicoch i musi być ocnywiście dopasowane w kożdym

Γ73 030

U przypadku do indywidua^ych warunków. Na ogół w przypadku podawania doustnego lub pozajelitowego, np. dożyhiego lub podskórnego, stosuje się dawkę około 04-20 mg/kg, korzystnie około 0,5-4 mg/kg dziennie dla osób dorosłych, przy czym podaną wyższą granicę można też przekraczać, jeśli to okaże się pożądane.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.

Przykład I. Roztwór 0,85 g estru Hl-rz.butylowego /S/-N-cykloheksylo-N-[/etoksykarbonylo/-metylo]-3-/2-naftylosulfonamido/-sukcynamidu w 2' ml chlorku metylenu traktuje się w temperaturze 0°C 2,4 ml kwasu trinuorooctowego i miesza w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu roztworu otrzymuje się pianę, którą rozpuszcza się w '3 ml DMF, następnie zadaje 0,98 ml 4-etylomorfoliny, 0,68 g heksafluorofosforanu benzotriazol-' -iloksy-tris-/dimetyloamino/-fosfoniowego i 0,43 g dichlorowodorku /S/-'.-amidyno-3-/aminometylo/-piperydyny i miesza w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu, a następnie octanem etylu-acetonem-kwasem octowym-wodą '6:2:':'. Wyodrębnia się 0,85 g dioctanu estru etylowego N-[N4[[/S/-1-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo/-L-asparag1nylo]N-cykloheksyloglicyny. Fab-MS: 629,3 /M+H/+

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący.

a) Do roztworu 2,89 g estru β-111-rz..bi^i^ylo^^ego kwasu N-Boc-Γ-ć^sparaginowego w 50 ml DMF wprowadza się 3,78 ml 4-etyloamorfoliny, 4,42 g heksafluorofosforanu benzotri&zol-'iloksy-tris-/dimetyloarmno/-fosfoniowego /BOP/ i roztwór 2,25 g estru etylowego N-cykloheksyloglicyny /J. Heterocycl. Chem. 23, '986, 929-933/ w 8 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną suszy się, odparowuje, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-heksanu ':'. Wyodrębnia się 4,5 g estru III-rz.butylowego /S/-3-/1-ΠI-rz.butoksyformamidoC-N-cykloheksylo-N-[/etoksykarbonylo/-metylo]sukcynamidu. Fab-MS: 457 /M+H/+

b) Roztwór 2,' g produktu a/ w 22 ml acetonitrylu traktuje się, mieszając, 2,2 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Następnie roztwór odparowuje się i suszy. 2,4 g pozostałości rozpuszcza się w 45 ml dioksanu i zadaje roztworem ' ,56 g β-naftylosulfochlorku w '5 ml dioksanu. Następnie dodaje się ',9 g wodorowęglanu sodu w '9 ml wody. Mieszaninę miesza się, po czym wylewa na lód i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, po czym suszy i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu 4:'. Otrzymuje się 0,85 g estru III-rz.buty ^wego /S/-N-cykloheksylo-N-[/etoksykarbonylo/-metylo]-3-/2-naftylosulfonamido/-sukcynamidu. Fab-MS: 547 /M+H/+.

Przykład II. 2.A/Analogicznie do przykładu I wytwarza się następujące związki: a/ octan estru etylowego N^NU-^/S/ri-amidyno-S-piperydy ny ΙοΙ-πι^υ ko-NŻ-Ó-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-N-cyklc^propyloglicyny, MS /rozpylanie jonowe/: 587,3 /M+IH*, b/ octan estru etylowego kwasu [[/S/-3-[/S/-'-/amino-iImno-metyloC-pi]p^rydyn-3-ylometylokarbamoć 10^2-^ aftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-benzyloamino]-octowego, MS /rozpylanie jonowe/: 637,3 /M+H/+, c/ octan estru metylowego N-|N4-[[/S/-i-amidyno-3-piperydynylo)-metylo]-N2-/2-naftylosulfcnylo/-L-aspaΓaginylo]-N-cyklohek.syloglicyny, MS /rozpylanie jonowe/: 629,4 /M+H/+ d/ chlorowodorek estru etylowego N-[N4-[[/S/-'-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-N-metyloglicyny, MS /rozpylanicjonowe/: 56',5 /M+H/+, e/ chlorowodorek estru etylowego N-[N4-[[/S/-i-amidyno-3-pipeI'ydynylo]-metyloj-N2/2-naftyłosulfonylo/-L-asparaginylo]-N-izcpropyloglicyny, MS /rozpylanie jonowe/: 589,0 /M+H/+, f/ chlorowodorek estru etylowego kwasu /S/-[N-allilo-[3-[/S/-1-amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo-karbamo)io]-2-/naftaleno-2-sutfonyloamino/-propionylo]-amino]-octowego, MS /rozpylanie jonowe/: 587,0 /M+H/+,

173 030 g/ chlorowodorek estru etylowego kwasu N-[/S/-3-[/S/-17amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-butyloamino]octowego, MS /rozpylanie jonowe/: 603,2 /M+H/+ h/ chlorowodorek estru etylowego N-[N4-[[/S/-1-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-N-/cyklopropylometylo/-glicyny, MS /rozpylanie jonowe/: 601,2 /M+H/+, i/ chlorowodorek /S/-N4-[/S/-1 -/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N 1 etoksykarbonylometylo-N1-cyklopentylo-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-sukcynamidu, MS /rozpylanie jonowe/: 615,2 /M+H/ , j/ chlorowodorek estru etylowego N-[N4-[[/S/-1-am.idyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2/2-naftylosulfónylo/-L-asparaginylo]-L-leucyny, MS /rozpylanie jonowe/: 603,0 /M+H/+ k/ chlorowodorek estru etylowego N-[N4-[[/S/-1-amidyno-3-piperydynylo]-metyjo]-N2/2-naft.ylosulfonylo/-L-asparaginyk)l-N-cyklopιΌpylo-β-alaniny, MS /rozpylanie jonowe/:

601.3 /M+H/+ chlorowodorek estru etylowego kwasu /S/-3-[allilo-[3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]amino]-propionowego, MS /rozpylanie jonowe/: 601,2 /M+H/+ ml chlorowodorek /S/-N4-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N1-butylo-N1-/2-etoksykarbonyloetylo/-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-sukcynamidu, MS /rozpylanie jonowe/: 617,5 /M+H/+, n/ chlorowodorek estru etylowego kwasu /S/-3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-N-pentylo-propionyloaminooctowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 617,1 /M+H/+,

2. B/ Substancje wyjściowe wytwarza się w sposób następujący:

2. B/a/ Do roztworu 15,4 ml cyklopropyloaminy w 100 ml toluenu wprowadza się 14,0 ml estru etylowego kwasu 3-bromopropionowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewa w ciągu 3 godzin do temperatury 90°C. Następnie odsącza się wytrąconą sól, a przesącz poddaje destylacji. Otrzymuje się 9,5 g estru etylowego N-cyklopropylo-p-alaniny, Fab-MS: 157 /Ml+H/7

2. B/b/ Analogicznie do sposobu 2. B/a/ stosując alliloaminę względnie butyloaminę zamiast cyklopropyloaminy otrzymuje się następujące związki:

1/ ester etylowy N-allilo- β-alaniny, Fab-MS: 157 /M+/,

2/ ester etylowy kwasu 3-butyloaminopropionowego, Fab-MS: 173 /M+/.

2. B/c/ Analogicznie do przykładu la/, lecz z zastosowaniem N-podstawionego estru glicyny zamiast estru etylowego N-cykloheksyloglicyny otrzymuje się następujące triestry:

2. B/c/1/ ester III-rz.butylowy /S/-2-/2-nI-rz.butoksyformamido/-N-cyklopropylo-N[/etoksykarbonylo/-metylo]-sukcynamidu, Fab-MS: 415 /M+H/+

2. B/c/2/ ester III-rz.butylowy kwasu /S/-N-benzylo-3-III-rz.butoksykarbonyloamino-Netoksykarbonylometyloamidobursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 465,2 /M+H/+,

2. B/c/3/ ester ΠΙ-rz.butylowy kwasu /S/-3-IΠ-rz.butoksykarbonyloanino-N-cykloheksylometylo-N-metoksykarbonylometyloamidobursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/:

457.3 /M+H/+

2. B/d/ Analogicznie do przykładu Ib/ otrzymuje się następujące związki:

2. B/d/1/ ester IH-rz.butylowy kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-etoksykarbonylometylo-3/naftaleno-2-sulfonyloamino/-amidobursztynowego, Fab-MS: 505 /M+H/+

2. B/d/2/ ester III-rz.butylowy kwasu /S/-N-benzylo-N-etoksykarbonylometylo-3-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-amidobursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 555,2 /M+H/+

2. B/d/3/ ester III-rz.butylowy kwasu /S/-N-cykloheksylometylo-Nmetoksykarbonylometylo-3-naftalen-2-ylosulfonyloamino-amidobursztyno wego, Ms /rozpylanie jonowe/: 547,2 /M+H/+.

2. B/e/ Do roztworu 5,78 g estru e-III-r:^.bi^1^t^d(^'^'ego kwasu N-Boc-L-asparaginowego w 100 ml chlorku metylenu wprowadza się kolejno 10,6 ml 4-etylomorfoliny, 4,6 g chlorowodorku N-/dimetyloaminopropylo/-N'-etylokarbodiimidu, 244 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 3,1 g chlorowodorku estru etylowego sarkozyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się, po czym wylewa

173 030 do lodowato zimnego roztworu 5% wodorosiarczanu potasu/10% siarczanu potasu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, po czym suszy, odparowuje, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu /3:1/. Otrzymuje się

6,8 g estru III-rz.butyyowego kwasu /S/-3-ΠI-rz.butoksykaabinntoamino-N-etoksykarbonyloIne/ tylo-N-metyloamido/bursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 389,4 /M+H/b

2. B/f/ Analogicznie do 2. B/e/, lecz z zastosowaniem N-podstawionych estrów glicyny zamiast estru etylowego sarkozyny otrzymuje się następujące triestry:

2. B/f/1/ ester IIΊ/rz.butylowy kwasu -S--3/IΠ-rz.butoksykarbonytoarmno-N-etoksykarbonyk)netylo-N/izopropylo-an^idobsrsztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 417,1 ^+^+

2. B/f— ester IILrz.butylowy /S-/N/aiiiio-N/[/et()ksykarbonntof-metyto)-3-/1 -Ill-rz.butoksyaormamido/-sukcynamids, MS /rozpylanie jonowe/: 415,2 /M+H/+,

2. B/f/3/ ester etylowy N-[N,3-bis-II1-rz.bstoksykarbonykf//L/a1anylo]/N/buty1og1icyny, MS /rozpylanie jonowe/: 431,2 /M+H/+,

2. B/f/4/ ester etylowy N/[N,3-bis-/IΠ-rz.butoksykarbonylo/-L-a1anylo]/N//cyk1opropylometylo/-glicyny, MS /rozpylanie jonowe/: 428,2 M+,

2. B/f/5/ ester ΠΙ-rz.butylowy kwasu /S/-3-IΠ-rz.butoksykarbbnntO)Unino-N-cyklopentylo-N-etoksykarbony1ometyio/amido-bsrsztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 443,3 /M+H/+

2. B/f/6/ ester III-rz.butylowy kwasu /S/-3-III/rz.butoksykarbonyk)aπnno-N4-cyk.1obutylo-N4-etoksykarbonylometylo-amido-bursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 429,2 /M+HŻ+

2. B/f/7/ ester III-rz.butylowy kwasu -S/-3/ΠI/rz.butoksykarbony toamino-N/ΠI-rz.buty1o/ N/etoksykarbony1omety1o-amido-bursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 431,2 /M+H/+

2. B/f/8/ ester III-rz.butylowy kwasu -S--3-III/rz.bιltoksykarbony toamino-N/etoksykarbo/ nylometylo-N-pentylo-amido-bursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 445,3 /M+H/+

2. B/g/ Analogicznie do 2. B/e/, lecz z zastosowaniem estru etylowego L-leucyny zamiast estru etylowego sarkozyny otrzymuje się ester etylowy N/[N,3-bis-/iII-rz.butoksykarbonylo//L/ alanylo]-L-leucyny, Fab-MS: 431,2 /M+H/+

2. B/h/ Analogicznie do 2. B/e/, lecz z zastosowaniem estrów otrzymanych według przykładu 2. B/a/ i b/ otrzymuje się następujące triestry:

2. B/h/1/ ester III-rz.butylowy kwasu /S/-3-ΠLrz.butoksykarbonyloamino-N-cyk1opropy/ 1o/N-/2-etoksykίUbony1o-etylo/-amido-bursztynowegf, MS: 429 /M+H/+

2. B/h— ester II^^nz.b^t^t^yowy kwasu /S//3-ΠΊ-rz.butoksykaabc>ontoonnnn-N-ali1io-N72/ etoksykarbonyk)etyio-/amid()/burszfynowego, MS: 429 /M+H/+

2. B/h/3/ ester IH-rz.butylowy kwasu /S//3/ΠI/Γz.butoksykarbbnryoamino-N-butyto-N//2ctoksykarbonyloety1o-/amido/bursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 445,6 /M+H/+.

2. B/i/ Roztwór 6,7 g estru IH-rz.butyyowego kwasu -S/-3-ΐII-rz.butoksykarbonyloammoN-etoksykarbony1ometyk)/N-mety1o-anlido-bursztynow'ego w 80 ml dioksanu traktuje się 8,2 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę miesza się, po czym dodaje 43,1 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego, 4,34 g wodorowęglanu sodowego i roztwór 7,8 g 2/naaty1osulaoch1orku w 37 ml dioksanu. Mieszaninę miesza się, po czym wylewa do lodowato zimnego roztworu 5% wodorosiarczanu potasu-10% siarczanu potasu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się rozcieńczonym roztworem soli kuchennej, po czym suszy i odparowuje. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu /3:1/ wyodrębnia się 2,0 g estru III-rz.butyk)wego -S-/N/[/etoksykarbonylo/-mety1o]/N/ met.y1o-3--2-nafty1osuaffnamido/-sukcynamidu, MS /rozpylanie jonowe/: 479,9 /M+H/+

2. B/j/ Analogicznie do 2. B/i/, lecz z zastosowaniem triestrów z przykładów 2. B/f/, g/ i h/ zamiast triestru z przykładu 2. B/e/ otrzymuje się następujące diestry:

2. B/j/1/ester etylowy N^-zIII-rz. butoksykarbonytof-N72-naftyiosuifonyio-/L-aianyio]N-izopropyloglicyny, Fab-MS: 433 /M-III-rz. butoksy/,

2. B/j/2/ ester etylowy N-a1iiio/N-[3-/IΠ/rz. butoksykaabbnryof-N272-naatytosulfonyio-/ L-alanyloJ-glicyny, MS/rozpylanie jonowe/: 505,0 /M+HA,

2. B/j/3/ ester Ill-rz. butylowy kwasu /S//N/butylo-N/etoksykarbonytometylo-3/-nal'taic/ no/2-su1fony1oamino//amido/bursztynowego, MS/rozpylanie jonowe/: 54,3 /M+H/+

173 030

2. B/j/4/ ester etylowy N-/cykł0propylometyło^N-[4-III-rz.butoksykarbonyło/-N-2-naftyłosułfonyło/-L-alanylo]-głicyny, Fab-MS: 445 /M-III-rz. butoksy/,

2. B/j/5/ ester III-rz. butylowy kwasu /S/-N-cykłopentyło-N-etok.sykarbonylometyło-3/naftaleno-2-sułfonyłoamino/-amido-burszty nowego, MS /rozpylanie jonowe/: 533,0 /M+H/+,

2. B/j/6/ ester III-rz. butylowy kwasu /S/-N-cyklcb)utyło-N-etoksykarbonyłometyło-37naftaleno-2-sulfonyloamino/-amido-bursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 519,1 /M+H/+,

2. B/j/7/ ester ΠΙ-rz.butylowy kwasu /S/-N-ΠI-rz.butylo-N“etoksykarbonylomety'ło-3-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-am^do-bur^:^^^n(^'wego, MS /rozpylanie jonowe/: 521,1 /M+H/+,

2. B/j/8/ ester etylowy kwasu /S/-^2^-^[j^^/-^IH^.-r^z^^^^toksyk^arbon^lo-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionyloamino]-4-metylopentanowego, MS /rozpylanie jonowe/: 521,0/M+H/+,

2. B/j/9/ ester etylowy N-[3-/IΠ-rz.butoksykarbonylo/-N-/2-naftylosulfonyloe-L-ałanyło]N/cykIopropylo/ β-alaniny, MS /rozpylanie jonowe/: 517,1 /M-Hf,

2. B/j/10/ ester etylowy N-alliło/N/[O/III-rz.butylo-N-/naftalen-2-ylo-sulfonylo//L-aspartylo]- β-alaniny, MS /rozpylanie jonowe/: 519,4 /M+H/+,

2. B/j/1 B es1er III-rz .butylowy kwasu /S/-N--Sutn-o-N-/0-ntoksy0arbonyloeiyIo/-37naftai łen-2/yłosułfonyłoamino//amido-bursztynowego, Fab-MS: 479 /M-ester izobutylowy/,

2. B/j/12/ e1ter ΠΙ-rz.burylbwy kwask/S/-N-e-nksyOaryonrlomełolo-3lIo£rf-elent2Iyiosułfonyloamino/-N-pentyło-amido/bursztynowego, Fab-MS: 479 /M-ester izobutylowy/.

Przykład III. Roztwór 0,85 g dioctanu estru etylowego N/[N4-[[/S/-2-amidyno/3/ piperyd^^In^lIO]^^m2tt/lι^]^N2-/'2-na^'ttllosul:fonylo//L-aspar^r^a^ii^i^l^]-/^--^Cll^lł^0h3łuu^^/ll^^lłi^;y^ ny /przykład I/ w 6 ml etanolu traktuje się 6,0 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę miesza się, po czym dodaje 6,0 ml 1N kwasu solnego, roztwór odparowuje, a pozostałość poddaje chromatografii na kolumnie RP-18 za pomocą acetonit^lu-wody. Otrzymuje się 0,25 g N/[N4/[[/S/-1-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2/naftylosulfΌnyło//Laspa^r^a^ii¹i^lł^J“/^^-^C^^lł^^^^t^e^^ί^y^ł^{^}głicyny, MS /rozpylanie jonowe/: 601,3 /M+H/+.

Przykład IV. Analogicznie do przykładu III, lecz wychodząc z estrów z przykładuII A/ otrzymuje się następujące kwasy:

a! N-[N4-[[/S/-1-amidyno-3-pipeΓydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonyło//L/asparaginylo]-N/cykłopropyloglicyna, MS /rozpylanie jonowe/: 559,0/M+H/+, b/ kwas [[/S/-3-[/S//1-/amino-imino-metyło/-piperydyn/3-yłometyIokarbamoiIo]/2-/naftaIeno-2-sułfonyłoamino//propionylo]/benzyłoamino]-octowy, MS /rozpylanie jonowe/:

609.1 /M+H/+, c/N-[N4-[[/S/-i-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo//L-asparagi/ nylo]-N/cykłoheksyłoglicyna, MS /rozpylanie jonowe/: 615,4 /M+H/+, d/N-[N4-[[ese-1-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2/naftylo^sulfonylo/-L-asparaginylo]-N-metyloglicyna, MS /rozpylanie jonowe/: 532,9 /M+H/+, e/N-[N4-[[/S/-1-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2V2/naftylosulfonylo/-L/asparaginyloj-N-izopropyloglicyna, MS /rozpylanie jonowe/: 561,2 /M+H/+, f/kwas [ [/S/- [/S/-1 //amino/iminO/metyło//piperydyn/3 -ylometylokarbamoilo] ^-/naRale no-2/Sułfonyloamino/-propionylo]/alliłoamino]-octowy, MS /rozpylanie jonowe/:

557.2 /M-H/', g/ kwas [[/S/-3-[/S/-i7ammo/immo/metyło/-piperydyn-3/ylometyłokarbamoiło]/2enaftaleno-2/Sułfonyłoamino/-propionylo]/0utyłoamino]-octowy, MS /rozpylanie jonowe/: 575,3 /M+H/+, h/ N-[N4-[[/S/-1 -amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2V2/naftylosulfonylo/-L/asparaginyło]/N-/cykłopropylometylo/-glicyna, mS /rozpylanie jonowe/: 573,3 /M+H/+, i//S/-N4-[/S/-1//ammo-imino-metyło//piperydyn-3-yłometyloj-N1-karboksymetyło-N1cykłopentyło-2//naftaIeno-2/Sulfonyloamino/-sukcynamid, MS /rozpylanie jonowe/:

587.2 /M+H/+, j/ N-[N4-[[eS/-i-amidyno/3/piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosułfonylo/-L/asparaginyloj-L-leucyna, MS /rozpylanie jonowe/: 575,1 /M+H/+, k/ kwas /S/-[[3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-cyklopropyloamino]-propionowy, MS /rozpylanie jonowe/: 573,2 /M+H/+,

1/kwas/S/-3-[allilo-[3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-amino]-propionowy, MS /rozpylanie jonowe/:

573,3 /M+H/+ ml kwas 3-[/S/-3-[/S/-[1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-nbutylo-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-propionyloamino]-propionowy, MS/rozpylanie jonowe/: 589,4 /M+H/+ n/ [/S/-[3-[/S/-1-/amino-immo-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen2- ylo,sulfonyloamino/-propionylo]-pentylo-aminooctowy, MS /rozpylanie jonowe/:

589,5 /M+H/+.

Przykład V. Roztwór 50 mg kwasu [[/S/-3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn3- ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-alliloamino]-octowego /przykład IV f/ w 4 ml etanolu i 1 ml wody traktuje się 10 mg Pd/C i uwodornia w warunkach normalnych. Po upływie 4 godzin katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje. Otrzymuje się 50 mg kwasu [/S/-3-[/S/-2-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-propylo-amir]ooctowego, MS /rozpylanie jonowe/: 561,3/M+H/*.

Przykład VI. Analogicznie do przykładu V z kwasu /S/-3-[allilo-[3-[/S/-1-/amiro-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamiloi-22/nrftaleno-22sulfonyloamino/-propionyio]-amino]-propionowego /przykład IV 11 otrzymuje się kwas 3-[/S/-3-[/S/-1 /ammo-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoiloi-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/ -pΓορ?ϊoai°ł^r(oPiyło-amino]-propionowy, MS /rozpylanie jonowe/: 575,2 /M+H/+.

Przykład VII. Al Analogicznie do przykładu I z diestrów z przykładów II 2.B/i/ i /j/ z jednej strony i zamiast dichlorowodorku /S/-1 -amidyno-3-/aminometylo/-piperydyny z trifluorooctanu rac^-aminometylo-ri-morfoilnokarboksamidyny z drugiej strony otrzymuje się następujące estry:

a/ trifluorooctan estru etylowego kwasu 3-[n-[/S/-3-[/R,S/-4-/amino-imino-metylo/morfolin-2-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-cyklopropyloaminoj-propionowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 603,4 /M+H/+ b/ trifluorooctan estru etylowego kwasu 3-[n-allilo-[/S/-3-/R/-4-/amino-imino-metylo/-morfolin-2-ylometylokarbamoilo]-2-/raftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-amino] -propionowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 603,5 /M+H/+

B/ Wyjściowy trifluorooctan wytwarza się w sposób następujący:

a/ Roztwór 23,3 g rac-2-/aminometylo/-4-benzylomorfoliny w 250 ml dioksanu traktuje się 27,1 g diwęglanu di-III-rz.butylowego w 250 ml dioksanu. Mieszaninę miesza się, po czym odparowuje rozpuszczalnik, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu-octanu etylu 3:1. Produkt przekrystahzowuje się z chlorku metylenu-heksanu. Otrzymuje się 25,6 g rac-[/4-benzylo-2-morfolmylo/-metylo]-k<r:'baminianu III-rz. butylu.

b/ Roztwór produktu z a/ w 500 ml octanu etylu i 50 ml kwasu octowego traktuje się

2,6 g Pd/C i uwodornia w ciągu 5 godzin w warunkach norma^ych. Po przesączeniu i odparowaniu pozostałość rozpuszcza się w 230 ml DMF i traktuje 46 ml trietyloaminy i 10,8 g kwasu formamidynosulfonowego. Mieszaninę miesza się, po czym odparowuje, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną suszy się i odparowuje, otrzymując półsiarczyn rac-[/4-amidyno-2-morfolirιyio/-metyio]-karbaminianu Πί-rz.butylu.

cl 6,5 g produktu otrzymanego pod b/ zawiesza się w 50 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C zadaje 20 ml TFA. następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się i azeotropuje z chlorkiem etylenu i toluenem. Otrzymuje się triiluorooctan rac-2-/aminometylo/-4-morfolinokarboksamidyny.

Przykład VIII. Analogicznie do przykładu III z estrów z przykładu VII otrzymuje się następujące kwasy:

173 °30 a/ kwas 3-[/S/-3-[/R,S/-4-anuno-imino-metylomorfolin-2-yiometyiokarbamcilo]/2-/naftalenc-2-sulfcnyloamino/-N/cyklcprcpylc-prcpionylcamino]-propionowy, MS /rozpylanie jonowe/: 575,5 /M+H/+.

b/ kwas 3/[N-aΠilo-[/S/-3-[/R,S/-4-tamino-imino-metylo/-morfolin/2-ylometylckarbaπwiio]-2-/naftaleno-2-sulfonylcamin<c//pIΌpionylc]/amino]-pIΌpiono\vy, MS/rozpylanie jonowe/: 575,4 /M+H/+

Przykład IX. Roztwór 1,4 g estru etylowego N-[3//III/rz.butcksykarbonylo/-n-/'2naftylcsulfcIrylc/-L·alanylo]/N-cykloprapylc- β-alaniny /przykład 2B/j/9/ w 23 ml chlorku metylenu zadaje się w temperaturze 2°C 4,1 ml kwasu trifluorooctowegc. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej roztwór odparowuje się, pozostałość rozpuszcza w 23 ml DMF i traktuje 1,7 ml 4-etylomcrfcliny, 1,2 g BOP i 0,8 g dichlorcwodcrku rac-3-[[/2-hydrok-yetylc/-amino-metylo]/1-piperydynokarbck-amidyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się, po czym odparowuje, a pozostałość chromatografuje na kolumnie RP-18 za pomocą wody-acetonitrylu. Otrzymuje się 0,7 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-[/S//3-[/R,S/-N71/amincimin(c-Inet.yl(]-piperydyn-3-ylometylo/-2-hydroksy-etylokarbamoilo]-2-/naftalen(]-2sulfonyloaminc/-N-cyklopropylo-propicnylcamino]-propionowego /1: 1/, MS /rozpylaniejcnowe/: 645,5 /M+H/+.

Wyjściową piperydynokarboksamidynę wytwarza się w sposób następujący:

a/ Do roztworu 2° g N-/2/hydroksyetylc//3-pikcliloaminy w 250 ml dioksanu wprowadza się roztwór 31,6 g diwęglanu di-lII-rz.butylu w 100 ml dioksanu. Mieszaninę miesza się, po czym odparowuje, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Otrzymuje się 29,8 g /2/hydrck-yetylo/-/3-pirydylometylo/-k<rrbaminianu IH-rz. butylu.

EI-MS: 253 /M+H/+.

b/ Produkt otrzymany pod a/ rozpuszcza się w 150 ml etanolu, zadaje 3 g rutenu na tlenku glinu i uwodornia w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 100 x 10⁵ Pa. Po przesączeniu otrzymuje się ilościowo rac-/2/hydroksyetylc///3/piperydynylcmetylo/-karbaminian III-rz.butylu.

EI-MS: 259 /M+H/+.

c/Roztwór produktu zb/w 500 ml DMF zadaje się 51 ml Metyloaminy i 12,1 g kwasu for^ami^(^j^i^^^i^l^j^^^(^^ego. Mieszaninę miesza się, odsącza wytrącony osad, rozpuszcza w etanolu-wodzie 1:1, sączy, a przesącz odparowuje i poddaje destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość rozciera się z eterem i odsącza na nuczy. Otrzymuje się 24,1 g półsiarczynu rac-[/1-amidcnc-3/piperydγnylo//metylc]-/2-hydroksyetylo/-karbaminianuI^-rz.butylu.

Fab-MS: 301 /M+H/+.

d/10,0 g produktu otrzymanego pod cl rozpuszcza się w 90 ml chlorku metylenu i 10 ml metanolu i w temperaturze 0°C traktuje 10° ml 4-molowego roztworu kwasu solnego w octanie etylu. Mieszaninę miesza się, po czym odparowuje i otrzymuje z ilościową wydajnością dichlcrowcdcrekrac-3-[[/2/hydrcksyetylc/-amino]/metylo]/1/piperydynokarboksamidyny.

Fab-MS: 201 /M+H/+.

Przykład X. Analogicznie do przykładu III z estru z przykładu IX otrzymuje się /S/-N4-[/R,S/-1 -amino-imino-metylo-piperydyn-3-y lometyloFN 1 -22-karbcksyetylo/~N - -ckld o propylc/N4-/2-hydroksyetylo/-2-/naftalen-2-ylo-ulfonyloamino/-sukcynamid, MS /rozpylanie jonowe/: 617,5 /M+H/+

Przykład XI. Roztwór 0,45 g /S/-heksahydro- β-/2-naftylosulfonamidc//γ-okso-1H/ azepino-1-maślanu III-rz.butylu w 3 ml chlorku metylenu traktuje się w temperaturze 0°C

1,5 iril .kwasu trifłuorr>oc-o]vego. Roztwór miesza się i odparowuje, poddaj destylacji wej z toulenem i suszy. Pozostałość rozpuszcza się w 8 ml DMF i traktuje 0,38 ml 4-etylomcrfcliny, 0,49 g BOP i °,3 g dichlorowodorku raa-3-[[/2-hydroksyetylo//amino]/metylo]-1 -piperydy nokarboksamidyny /przykład IX d/. Mieszaninę miesza się, a następnie odparowuje i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-acetonu-kwasu octowego-wody /6:2:1:1/. Frakcje zawierające produkt odparowuje się, apozostałość wraz metanolem-wodą /9:1/ sączy przez Dowex /postać octanowa/. Otrzymuje się 0,4 g dioctanu /S/-N-[[/RS/-1 -amidyno-3173 030 piperyίiynylo]-metyk)]-N-/2-hydroksyet.ylc>/-heksohydro-- β-2-noftylosulfonomido- 1H-1 -οζόρ-nobutyromidu.

MS /ronpylooie jonowe/: 587,2 /M+H/+

Substancję wyjściową wytworno się w sposób następujący:

o/ Do rontworu 2,89 g estru βiΠl-rz.bulykro'ego kwosu N-Boc-L-asparaginowego w 50 ml chlorku metylenu wprowodno się 1,37 ml heksometyleooimioy, 2,3 g chlorowodorku ni/dm^etyloominoprdpzlo/--N'-etyk'>karbodiimidu i 122 mg dimetyloomioopirzdyoy. Miesnooioę miesno się, po cnym wylewa do lodowoto nimoego rontworu 5% wodoroyiorcnoou potosu-10% siorcnonu potasu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fonę orgonicnoą przemyway się wodą, po cnym susny i odparowuje. Ponostołość chmotogrofuje się oo żelu k-zeIniookomym no pomocą heksonu-octonu etylu. Otrzymuje się 2,9 g /S/- βi/1iΠI--z.butokszfoπnomido/-heksohyd-oγ-okyo-1H-onepioo-1-maśianu IH-rz.butylu .Fab-MS : 371,2 ΜΙ+ΗΛ b/Rontwór 1,02 g produktu n o/ w 10 ml dioksonu nadaje się 1,31 g mooomodnioou kwosu pitolueoosulfooomegd. Miesnonioę miesno się, po cnym chłodnąc lodem dodaje kolejno 6,9 ml 1N rontmo-u wodorotlenku sodowego, rontwór 0,93 g 2ioofaylosulfofhlo-ku w 5 ml dioksanu i 0,7 g modordwęgloou sodu. Miesnooioę miesno się i wylewa oo lodowoto nimoy rontmór 5% wodorosiorcdonu poto.su-10% siorcnonu potasu i ekstrahuje octanem etylu. Fonę orgonicnoą prnemymo się wodą, po cnym susny i odparowuje. Po chromotogrofii no żelu krzemionkowym no pomocą hekso-u-octonu etylu /2:1/ wyodrębnia się 0,55 g /SAheksohydro- β-/2ooftylosulfonomido/- Y-okso-1HiOnepiooi1-maśianu Γ^Ι-^-^zW^u^ziu¹ . -S /rozpyianic jonowe/:

483.1 /M+H/+

Prnykłod XII. Do rontworu 1,9 g estru III^^.lbula/ll^’^<ego kwosu /SA3i[N-['/S/-4-/od.epon i1iZlo/i3i/noft.olenOi2iyuli'onyloαmino/-4-okyobutyrzki]iNietoksyko-booylonetykrominometylo]ipiperydynoi1-korboksylowego w 20 ml oceto-krylu mpromodno się 1,3 g mooowodnioou kwasu p-toluenosulfonowego. Mieydooioę miesno się, po cnym rontwór odparowuje, ponoytołość susny, ronpusnfno w 25 ml DMF i nadaje 1,9 ml trietyloomioz i 450 mg kwosu formamidy-osulfonowego. Miesnaoinę miesno się, po cnym odparowuje, o ponostołość poddaje chromatografii oo kolumnie R.P-18 no pomocą modziocetooitrylu. Otrzymuje się 0,7 g półsiorcnyou estru etylowego kwosu [[/RA1-/omioOiiminOimetyloApipeIydyn-3-ylometylo]-[/SA4i/ozepon-1-yloA

3-/naft.ylOi2-sulfonzkrommo/-4-okso-buty-yld]-omino]-octom'ego. MS/ronpylooie jonowe/:

629.2 /M+H/+

Wyjściowy ester otrnymuje się w sposób następujący:

•al Do rontworu 92,9 g -oCi3-hyd-oksymetykrpipe-ydyoy w 1500 ml dioksanu mprowodno się rontwór 211,2 g dwęglonu di-ni-rz.butylu w 500 ml dioksanu tok, oby temperaturo nie prnekrocnzło 25°C. Miesnooioę reakcyjną miesno się, o następnie odparowuje. Pdndstołość ronciero się w 800 ml heksanu i sącny. Otrzymuje się 120,7 g -oc-NiΠI--z.butylokyyko-bonylo3-hydroksymetylopiperydyoy o temperoturne topnienia 78°C.

Rontwór 100 g produktu n o/ w 4000 ml chlorku metylenu nadaje się 56,2 ml pirydyny i chłodni do temperatury 0°C. Następnie wkroplo się 58,3 ml chlorku kwosu myślowego tok, oby temperaturo nie prnekrocnoło 10°C. Miesnoninę miesno się, po cnym nowiesinę .sądy, przesąd odparowuje, o ponostołość rontworno w octanie etylu. Fonę orgonicnną przemywa się wodnym 10% -ontmorem CuSO4, susny i odparowuje. Ponostołość sącny się przen żel krzemionkowy i euluuje heksanem-octanem etylu /8:2/. Otrzymuje się 119,7 g estru .I..II-rrdbulayowego kwosu -ac-3i/butyrokkymetylo/-1 -piperydyookorbokszlowego.

c/ 116,6 g produktu n b/ emulguje się w 2 litroch 0,1 M rontworu chlorku sodu i 80 ml 0,1 M buforu fosforynu sodu o pH 7,0. Wortość pH oostowio się no 7,0 no pomocą 1,0 N rontmo-u wodorotlenku sodowego i reakcję ronpodyoo przen dodooie 1,00 g unyskooej n Pseudomoooy fluo-esfeos lipop-otemolipony /lipono P-30, Amono/ w 10 ml 0,1 M ron-tWOrne chlorku sodu. Miesnojąc utrzymuje się wartość pH 7,0 przen dodooie 2,0 N rontworu wodorotlenku sodu. Po 14 godniooch reakcję doprowodno się do końca przen dodanie 500 ml chlorku metylenu, miesnonioę reakcyjną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, o fonę orgonidną susny i odparowuje. W wyniku chromatografii ponostołości no żelu krzemionkowym no pomocą heksanu-octo-u

Τ73 030 etylu otrzymuje się 36,6 g estru nr-rz.butylowego kwasu /S/-3-hydroksymetylo-'-piperydynokarboksylowego o temperaturze topnienia 89-90°C, /0^365 = +53,5° /c=',0, EtOH/.

d/ 65,7 g frakcji estrowej z c/ emulguje się w E'5 litra 0,' M roztworu chlorku sodu i 45 ml 0,' M buforu fosforanu sodu /pH 7,0/ i zadaje 0,50 g lipazy P-30 w 5 ml 0,' M roztworu chlorku sodu. Wartość pH utrzymuje się, mieszając, na 7,0 przez dodawanie 2,0 N roztworu wodorotlenku sodu. Po upływie 40 godzin reakcja dobiega końca przez dodanie 400 ml chlorku metylenu, mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, a fazę organiczną suszy się i odparowuje. W wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 49,5 g estru Ill-rz.butylowego kwasu /R/-3-/butyryloksymetylo/-'-p1perydynokarboksylowego. Produkt ten rozpuszcza się w 250 ml etanolu, traktuje 88 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu, miesza przez noc, a następnie odparowuje. Pozostałość roztwarza się w 200 ml chlorku metylenu i przemywa wodą, fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, a fazę organiczną suszy się i zatęża. W wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 33,7 g estru Hl-rz.butylowego kwasu /R/-3-hydroksymetylo-'-piperydynokarboksylowego, /0/25365 = -60,7° /c=',0, EtOH/.

e/ Roztwór 5,0 g produktu zd/w Ό0 ml pirydyny zadaje się 5,4 g chlorku p-chlorosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się, po czym odparowuje, roztwarza w 200 ml octanu etylu i przemywa wodą i wodnym roztworem '0% CuSO4. Fazę organiczną suszy się i odparowuje. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy i eluuje heksanem-octanem etylu /8:2/. Otrzymuje się 6,5 g estru nI-rz.butylowego kwasu /R/-3-/p-chlorofenylosulfonyloksymetylo/-i-piperydynokarboksylowego.

f/ Roztwór produktu z e/ w 50 ml DMF zadaje się 3,25 g azydku sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu '5 godzin w temperaturze 50°C i odparowuje. Pozostałość roztwarza się w wodzie i eterze i przemywa wodą. Fazę eterową suszy się i odparowuje. Otrzymuje się 4,0 g estru III-rz.butylowego kwasu /R/-3-azydometylo- ' -piperydynokarboksylowego.

g/'/ Roztwór produktu zf/w '00 ml etanolu uwodornia się w obecności 0,6 g tlenku platyny pod ciśnieniem ' x '05 Pa wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez żel krzemionkowy i eluuje metanolem. Otrzymuje się 3,4 g estru Ill-rz.butylowego kwasu /S/-3am1nometylo-i-p1perydynokarboksylowego, /o/²⁵d = 47,°⁰ /c=0,6, EtOH/.

g/2/ Analogicznie do punktów e/, f/ i g/'/z estru Ill-rz.butylowego kwasu /S/-3-hydroksymetylo-1-p1per^(^^n(^)k^I^r^o)<5^s^ll^’^^go otrzymuje się ester III-rz.butylowy kwasu /R/-3-aminometylo-'-p1perydynokarboksylowego, lor 2 = +23,0° /c=0,4, EtOH/.

h/ Roztwór 4,0 g produktu z g/ w 300 ml chlorku metylenu traktuje się w atmosferze argonu

9,6 ml zasady Huniga i 2,08 ml estru etylowego kwasu bromooctowego. Roztwór miesza się, a następnie odparowuje, pozostałość rozciera się w octanie etylu, sączy, a przesącz wytrząsa z wodą. Fazę organiczną suszy się, odparowuje, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu /':'/. Otrzymuje się 2,3 g estru etylowego N-[[/S/-'IΠ-Γz.butoksykiubonyloC-3-piperydynylo]-metylo]-glicyny. EI-MS: 243 /M-DI-rz.butyl/.

i/ Roztwór ',65 g /S/-heksahydrc-β-/2-naftylosulfonamido/-γ-okso-'H-azepino-1-maśΙanu III-rz.butylu /przykład XIb/ w 50 ml chlorku metylenu zadaje się w temperaturze 0°C 5,5 ml kwasu trr^li^orr^o<ct^(^o^^go. Mieszaninę miesza się, a następnie odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 3' ml DMF, i traktuje 2,3 ml 4-etylomorfoliny, ',60 g BOP i roztworem f3 g produktu z h/ w 2 ml DMF. Mieszaninę miesza się, a następnie odparowuje, pozostałość roztwarza w octanie etylu i wytrząsa z wodą. Po wysuszeniu fazy organicznej, odparowaniu i chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 2,0 g estru ΠΙ-rz.butylowego kwasu /S/-3-[N-[/S/-4-/azepan-' -ylo/-3-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-4-oksobutyrylo]-N-etoksykarbonylometyloaminometylo]-piperydyno-1karboksylowego. MS /rozpylanie jonowe/: 687,3 /M+H/⁺.

Przykład XIII. Roztwór ',0 g produktu estrowego z przykładu XII w '0 ml metanolu traktuje się 9,0 ml W roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę miesza się, po czym dodaje 9,0 ml 'N kwasu solnego, roztwór odparowuje, pozostałość chromatografuje na kolumnie RP48 za pomocą wody-acetonitrylu i utrzymuje się 0,5 g kwasu [[/R/-i-/amino-imino-metylo/-plpe173 030 ryd^'n-^:^^^'lom(et;^lo]-[/S/-4-/azepan-1-ylo/-3-/naftylo-2-sulfonyloamino/-4-ok.so-butyrylo] -amino]-octowego. MS /rozpylanie jonowe/: 601,2 /M+H/+.

Przykład XIV. AJ Analogicznie do przykładu I:

a/ z estru III-rz.butylowego kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-etoksykarbonylometylo-3-/4trifluorometylo-fenylosulfcnyloamlno/-amldo-bursztynowego otrzymuje się octan estru etylowego kwasu [/S/-3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamono]-2-/4trifluorometylo-fenylo sulfony loamino/-propio ny^-cyklopT opy 1o -aminoj-octowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 605,4 /M+H/+ b/ z estru III-rz.butylowego kwasu /S/-3-/4-nI-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-Ncyklopropylo-N-etoksykarbonylometylo-amido-bursztynowego otrzymuje się octan estru etylowego kwasu [/S/-3-[/S/-l/aamino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamonoo-2-/4-III-rz. buty lofeny losulfony loamino/-propionylo-cy klopropylo-aminoj-octowego /1:1 /, MS /rozpylanie jonowe/: 593,5 /M+H/*, c/ z estru IH-rz.butylowego kwasu /S/-3-/bifenyl-4-ilo-sulfonyloamino/-N-cyklopropyloN-etoksykarbonylometylo-amino-bursztynowego otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego k.wasu/S/-3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamo)lo)-2--bifenyl-4-ilosulfonyloamino/-N-cyklopropylo-propionyloaminooctowego /2:1/, MS /rozpylanie jonowe/:

613.4 /M+H/*, d/ z estru IH-rz.butylowego kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-etoksykarbonylometylo-3-/3-meΐylo-chinolin-8-ylosulfonylo-amino/amido-bursztynowego otrzymuje się octan estru etylowego kwasu /S/-3-[/S/-17amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-N-cyklopropylo-2/3-metylochinolin-8-ylosulfony)oamino/-propionyloaminooctowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 602,2 /M+H/+

B/ Wyjściowe diestry otrzymuje się z estru ΠI-rz.butylowego /S/-271-III-rz.butoksy-forlnatnido/-N-cyklopropyk)-N-[/etoksykarbonylo/-metylo]-sukcynamldu /przykład 2B/ c/1/, analogicznie do przykładu Ib/, lecz z zastosowaniem odpowiednich arylosulfochlorków zamiast β-naftylosulfochlorku:

a/ ester III-rz.butylowy kwasu /S/-N-cykloprOpylo-N-etoksykarbonylometylo-3-/4-trifluoromt^i^t^yo-fenylo-sulik^nylc^iiminc^y^^aimido-bursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 523,0 /M+H/*, b/ ester III-rz.butylowy kwasu /S/-3-/4-IΠ-rz.butylofenylosulfonyloamino/-N-cyklopropylo-N-etoksykarbonylcmetyloamido-bursztyncwego, MS /rozpylanie jonowe/: 511,1 /M+H/+ c/ ester III-rz.butyIowy kwasu /S/-3-/bifenyl-4-ilosulfonyloamino/-N-cyklopropykoN-eto ksykarbonylometyk)-amido-bursztynowego, mS /rozpylanie jonowe/: 531,4 /M+H/*, d/ ester III-rz.butylowy kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-etoksykarbonylometylo-3-/3-metylochinolin-8-ylo-sulfΌnyk)amino/-amido-bursztyncwego, MS /rozpylanie jonowe/:

520,2 /M+H/*.

Przykład XV. Analogicznie do przykładu III z estrów z przykładu XIV AJ otrzymuje się następujące kwasy:

a/ kwas [/S/-3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylckarbamoilo]-2-/4-trifluorometylo-fenylosulfonyloamino/-prOpionylo-cyklopropylo-amino]-octowy, MS /rozpylanie jonowe/: 577,4/M+H/+ b/ kwas [/S/-3-[/S/-1 -/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/4-IIIrz.butylofenylosuIfonylcamino/-proplonylo-cyklopropylo-amino]-octowy, MS /rozpylanie jonowe/: 565,2 /M+H/*, c/ kwas [/S/-3-[/S/-1 -/aInlno-lmino-metylc/-plperydyn-3-yk)metylok.arbaInoilo]-2-/bifenyl-4-ilosulfonyloamino/-N-cyklopropylo-propicnyloamino-octowy, Ms /rozpylanie jonowe/:

585.4 /M+H/*, d/ kwas /S/-3-[/S/-1 -/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-N-cyklopropylo-2-/3-metylochinolln-8-ylcsulfonyloamino/-propionyloamino-octowy, MS /rozpylanie jonowe/: 574,4 /M+H/*.

Przykład XVI. Roztwór 0,34 g produktu z przykładu XV A/d/ w 25 ml etanolu traktuje się 1 ml kwasu octowego i 0,1 g Pd/C i uwodornia w warunkach normalnych. Po przesączeniu i odparowaniu przesączu otrzymuje się 0,12 g octanu kwasu N-[/S/-3/[/S--1//amino-imino/mety1o//piperydyn-3-ylometylokarbamo)io)-2-/3-metylo-1,2,7,4-tetrahydrochinolin-8/y1osu1fony ioaminf/propionylo]-N/cyk1opropy1o-aminooctowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/:

578,4 /M+H/+

Przykład XVII. Analogicznie do przykładu I z estru Ill-rz.butylowego kwasu /S--N-cyk1opropy1o-7-naatalen-2/y1osu1fony1oamino/-N//3-okso-butylo/-amido-bursztynfwego otrzymuje się chlorowodorek /S--N4/[-S-/1//amino-imino-mety1o/-piperydyn-3/y1fmetylo]-N 1 -cykiopropyio/2-traftaien/2/ylosulfony loamino/-N - -73-okfbUuty)o--sukcnnnmi du /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 571,2 /M+H/+

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

a/ Do roztworu 10 g estru etylowego N-cyklopropylo-β-alaniny w 100 ml dioksanu wkrapla się, chłodząc, roztwór 13,9 g diwęglanu di/I^-rz.butytowego w 140 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się i odparowuje. Po wysuszeniu pozostałoci otrzymuje się 16 g estru etylowego kwasu 3//IΠ/Iz.butoksykarboflyto-cyklopIΌpykι-amino/-propionoweg)), FabMS: 201 /M/izobuty1en-.

b/ Do roztworu 15,7 g produktu z a/ w 160 ml THF wkrapla się w temperaturze (/©C 42 ml 1,6-molamego roztworu metylolitu w eterze. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, po czym chłodzi do temperatury 0°C i wkrapla dalsze 34,5 ml 1,6-mo1amegf roztworu metylolitu w eterze. Mieszaninę miesza się, po czym wylewa do lodowato zimnego roztworu 5% wodorosiarczanu potasu-10% siarczanu potasu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się roztworem soli kuchennej, a następnie suszy i odparowuje i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu 4:1. W pierwszej frakcji otrzymuje się 8,3 g estru IΠ-rz.butylowegf kwasu cyk1opropyio-3/-hydroksy-7mety1obuty1f/-karbaImnowego, Fab-MS: 187 -M-izobuty1en-.

c/ Z chromatogramu z b/ wyodrębnia się drugą frakcję 1,7 g estru Π1/rz.butylfwego kwasu cykk)pIΌpyio-7-fksobutyiokarbaminowego, Fab-MS: 171 -M/izobuty1en-.

d/ Roztwór 18,2 g produktu z b/ w 80 ml octanu etylu traktuje się 40 ml 4-molamego roztworu kwasu solnego w octanie etylu. Mieszaninę miesza się, po czym odsącza wytrącony osad i przemywa octanem etylu. Po wysuszeniu otrzymuje się 3,6 g chlorowodorku 4-cyklopropy1faminO/2-mety1obutan-2-oiu, Fab-MS: 143 M+.

e/ Roztwór 3,1 g produktu z c/ w 30 ml octanu etylu zadaje się 30 ml 4-molamego roztworu kwasu solnego w octanie etylu. Mieszaninę miesza się, po czym odparowuje i suszy. Otrzymuje się 2,3 g 4-cyk1opropy1oaminobutan-2-f nu.

f/ Roztwór 3,9 g estru β/IΠ/rz.butylowcgo kwasu N-Boc-L/asparaginowego w 40 ml chlorku metylenu zadaje się 5,5 ml 4/ety1fmorfo1iny, 3,1 g chlorowodorku N/-dimety1oani/ nopIΌpyk)/-N’-etyiokarbodiimidu i 0,17 g 4-dimetyloaminopirydyny. Do roztworu tego dodaje się produkt otrzymany pod e/ rozpuszczony w 20 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się, po czym wylewa do lodowato zimnego roztworu 5% wodorosiarczanu potasu-10% siarczanu potasu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemywa się roztworem soli kuchennej, a następnie suszy i odparowuje, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu metylu 2:1. Otrzymuje się 3,7 g estru IH-rz.butylowego kwasu /S/-N/2/acct.yioetyio//3-ΠI/rz.butoksykarbonyloamino-N-cykiopropy]o-amido/bursztynowegf, MS /rozpylanie jonowe/: 399,3 /M+H/¹’.

g/ Z produktu z f/ analogicznie do przykładu 2.B/i/ otrzymuje się ester III-rz.butylowy kwasu -S//N-cykiopropyio/3-/naftaien/2/yiosu1fonyloamino-/N-/3-okso-butylo/-amidfbursztynowego, Fab-MS: 433 /M/izobutyien/.

Przykład XVIII. Analogicznie do przykładu XVII z chlorowodorku 4-cykiopropyio/ amino-2-metyiobutan-2/o1u /przykład XVI! d/ poprzez a/ ester ΠΙ-rz.butylowy kwasu /S—IIIrz.bu^<^l^!^-^t^;^I^r^c^f^r^ti)<a^ir^o-/^-/^C^t^li^|^I^<^)^2^t(^^-^^-^^-h;yd^r^l^5^^^-^^;^^^1^^ł^)bu^t^^o^-amido-bursztyno wego, MS /rozpylanie jonowe/: 415,4 /M+H/’’ i b/ ester In^riz-but^t^y^wy kwasu -S/-N-cyklopropy1o/N/-3-hydrfksy/3/lnctykf-butyif-/2-naftaienO/2/Su1fony1oamino-/amido-bursztynowcgf, MS /rozpylanie jonowe/: 505,3 /M+H/+, otrzymuje się chlorowodorek -S--N4/[/S-/1--amino-imino173 030 metyloApiperydyn-3-ylometylo-N 1 -cyklopropylo-N’ -/3-yydroksy-/-mely(o-buly(o/t2-/ naftałen/2-yłosuIfonyłoamio/-sukcynamidu /1:1 /, Ms /rozpylanie jonowe/: 587,4 /M+H/+.

Przykład XIX. Analogicznie do przykładu VHA/, lecz wychodząc z diestrów z przykładu XIV b/ a/, b/ względnie e/, otrzymuje się następujące estry:

a/ octan estru etylowego kwasu [^/S/-3-[/R,S//4-/fmino/imino-metyło/-morfołin/2/yIome/ tylokarbamoiio]-2-/4-trifłuorometylo-fenylosulfonyłoamino//propionylo/cyklopropylo-amino]-octowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 607,2 /M+H/+, b/ triiluorooctan estru etylowego kwasu [/S/-3-[/R,S//4-amino-imino-metyk(//morfoIin-2/ yłometyIokar0amoilo]-2//4-IΠ-rz.butyło/ίenyłosułfonyłoamino//propionylo-cykłopropyIo -amino]/octowego /1:1/,, MS /rozpylanie jonowe/: 593,3 M+H/+, względnie c/1011110^)(^^ estru etylowego kwasu [/S/-3-[/R,Se/4//amino-imino-metyło//morfoIin-2-yłometyłokarbamoiłol/2-/-bifenyI-4-ilosu1fony(oamino/-N-cyklopropył((-prΌpionylo-αmino]-octowego /1: 1/, MS /rozpylanie jonowe/: 615,3 /M+H/+.

Przykład XX. Analogicznie do przykładu IIl wychodząc z estrów z przykładu XIX otrzymuje się następujące kwasy:

n/kwns[/S/-3-[Rϊ.,S/-4-famino-imino-metylo/-morfolin-2-ylometylokarbamoilo]/2-/4-trifluorometylo/fenylosulfonyloamino/-propionylo-cykłopropylo/amino]-octowy, MS /rozpylanie jonowe/: 579,1 /M+H/+, b/ kwas [/S//3-[/R,S/-4-famino-imino-metyło/-morfolin/2/yłometyloknrbamoilo]-2el.II-rz.Outyk(-fenylosuIfonyłoamino//N/cykłoprΌpyIo-propionyloamino]-((ctowy, MS /rozpylanie jonowe/: 567,4 /M+H/+, c/ kwas [/S/-3/|7R,S/-4-/aπlino-imino-metyło/-morfołin/2/yło-metyłoknrbamoίlo]-2/0ifenył/4-ilosulfonyloamino/-N-cyk(opropylo-propionyloamino]/Octowy, MS /rozpylanie jonowe/: 587,3 /M+H/+.

Przykład XXI. Analogicznie do przykładu IX, lecz wychodząc z N/metyło/3/pikoliloaminy zamiast N//2-hydroksyetyło//3/pikoliłoaminy, poprzez /3/pirydynyIometyIo/-karba/ minian IIł-rz.OutylometyIowy, /3-piperydynyk(metyło/-karbamininn III-rz.butylo-rac-metylowy, wodorosiarczyn rn--[/1/αmidyno-3-piperydynylo/-metylo]-metylokαrbamimαnu Hl-rz.butylowego i dichlorowodorek rac-3-[/metyłoamino//metylo]/i-piperydyno-karboksyamidyny, FabMS: 171 /M+H/+, a/ z zastosowaniem estru Ill-rz.butylowego kwasu /S/-N/0utylo/N/e2/ etoksykarbonyloetylo-3/enaftalen-2/yIosuIfonyIo-ammo/amido0ursztynowego /przykład 2.B/j/11/ otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-[/S//3/[/R,S/-[i-/amino-imino/metyłoe/ piperydyn-3-ylometylo]-N-metyIokarbamo(io(-/n-but.ylo-2-/naftalen-2-ylosulfonyłoamino/ -propionylo/amino]-propionowego /1:1 /, MS /rozpylanie jonowe/: 631,5 /M+H/+, b/ z zastosowaniem N-[3//ΠI-rz.butoksyknrbonylo/-N-/2/naftylosulfonylo//L/alanylo]/Ncyklopropylo-e-alaniny /przykład 2.B/j/9/ otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu 3/[[/S//3/[[/R,S/-i-/nmino-imino-metyło/-piperydyn-3/yΊometyIoe]/metyk(karbamoilo]-2 /naftαIeno/2/Suł1onyloamino-propionyło]/cykloproρyIoamino]/propionowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 615,4 /M+H/+.

Przykład. XXII. Analogicznie do przykładu III z estrów z przykładu XXI otrzymuje się następujące kwasy:

a/ kwas 3/[/S/-3/[eR,S/[/1//amino-imino-metyIo/-piperydyn-3-ylometylo]/N/metyIok.ar/ 0fimoilo]/N-0utyIo/2-enaftaIen-2/y'łosuIfony'k(amino/-propionyloamino]-propionowy, MS /rozpylanie jonowe/: 603,5 /M+H/+.

b/ kwas 3/[[/S//3-[[/R,S/[-2/famino-imino-metyłoe-piperydyn-3-ylometyΊo]-mety'łokarbamo(io(-2-/naftaleno-2-sułfonyIoamino/-propionylo]/CykIopropyIo/amino]] propionowy, MS /rozpylanie jonowe/: 587.4/M+H/+.

Przykład XXIII. Roztwór estru Hl-rz-butylowego kwasu eS/-3/[ese-3-[/4-chIorobenzyło// metoksykarbonylometyłokfrbamoilo]-3-naftaleno-2-sutfonyloamino/-propionylonminomety/ lo-piperydyno-i-karboksylowego w 20 ml chlorku metylenu traktuje się 4 ml kwasu trinuorooctowego. Mieszaninę miesza się, po czym odparowuje, pozostałość rozpuszcza w 2,7 ml metanolu i zadaje 0,93 ml trietyloaminy i 330 mg kwasu formamidynosulfonowego. Następnie

173 °3° dodaje się ponownie 165 mg kwasu formamidynosulfonowego i 0,19 ml Metyloaminy. Mieszaninę miesza się, a następnie zatęża i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-acetonu-kwasu octowego-wody 6:2:1:1. Otrzymuje się 516 mg octanu estru metylowego n-[N4/[[/S//1/amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylo-ulfony/ lc//L/asparaginylc]-N//p-chlcrcbenzylo/-glicyny /1:1 /, MS /rozpylanie jonowe/: 657 /M+H/+.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

a/ Do zawiesiny 1° g estru β-ΙΠ-rz.butylowego kwasu L-asparaginowego i 11,98 g naftalenc-2/Sulf]ichl]>rku w 10° ml dioksanu wkrapla się w temperaturze 6-10°C 52,85 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę miesza się, po czym wkrapla 53 ml 1N kwasu solnego. Mieszaninę roztwarza się w 800 ml eteru i fazę eterowo/dicksancwą przemywa wodą. Fazy organiczne suszy się i odparowuje, a pozostałość krystalizuje z eteru. Po odsączeniu kryształów otrzymuje się 13,7 g estru 4-III-rz.bulylowego kwasu N//2/naftylcsulfonylo/-L-a-paraginowegc o temperaturze topnienia 141°C.

b/ Do 20 g chlorowodorku estru metylowego glicyny i 34,8 g diwęglanu di-nI-rz.butylowego w 3°0 ml chlorku metylenu i 10 ml wody wkrapla się 22,2 ml Metyloaminy. Mieszaninę miesza się, a następnie zatęża. Pozostałość roztwarza się w eterze, a fazę eterową po dodaniu 5 ml 1N kwasu solnego przemywa się wodą do odczynu obojętnego. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy eterowej otrzymuje się 30,2 g estru metylowego N-BOCglicyny, Rf = 0,33 /eter/heksan 1:1/.

c/ Do 1,0 g surowego produktu z b/ i 937 mg chlorku 4-chlorobenzylu w 10 ml DMF wprowadza się, chłodząc lodem, 242 mg wodorku sodowego /55% w oleju/. Mieszaninę miesza się, po czym roztwarza w 10° ml eteru i przemywa wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy eterowej pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą eteru/heksanu 1:2. Otrzymuje się 1,27 g estru metylowego N/BOC/n-/4-chlcrobenzylo/-glicyny, Rf=0,33 /eter/heksan 1:2/.

d/ 1,275 g produktu z c/ zadaje się 5 ml 10N kwasu solnego w metanolu. Metanol odparowuje się, a pozostałość rozciera w 20 ml eteru i odsącza. Po przemyciu pozostałości eterem otrzymuje się °,93 g chlorowodorku estru metylowego n-/4-chlcIΌbenzyΊo/-gliccny. Rf = 0,59 /octan etclu/acetcn/woda/lodowaty kwas octowy 6:2:1:1/.

e/ 567 mg produktu z a/, 394 mg produktu z d/, 636 mg BOP i 0,5 ml zasady Huniga rozpuszcza się w 8 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się i następnie roztwarza w 100 ml eteru, a fazę eterową przemywa kwasem solnym i wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy eterowej pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą eteru/heksanu 2:1. Otrzymuje się 926 mg estru ΠI-rz.butylowegc kwasu /S//N74-chk)robenzylo/-N-m^etoksykarbonylometylo-3-/naftaleno-2--ulfonylo/amino/-amidobursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 575 /M+/.

f/ 926 mg produktu z e/ traktuje się 6 ml 5-mclamegc kwasu solnego w dioksanie. Mieszaninę miesza się, po czym roztwarza w 10° ml eteru i fazę eterową przemywa wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje się 877 mg kwasu /S/-N//4-chlorobenzylo/-N-metoksykarbonylornetylo-3-/na{'taleno-2/Sulfonyloamino//amidc-bursztynowego, RF = 0,7 /octan etylu/lcdowaty kwas octowy 99:1/.

g/ 877 mg produktu z f/, 435 mg estru III-^-^r^.ł^^^t^t/l<c'wego kwasu /S/-3-aminometylc-1piperydJcn<ckaι^t^c^i^s^-^lo’^^go, 785 mg BOP i °,58 ml zasady Huniga miesza się w 12 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną roztwarza się w 10° ml eteru, a fazę eterową przemywa się 1N kwasem solnym i wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu faz eterowych pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 4:1. Otrzymuje się 951 mg estru ΠI-rz.butylowego kwasu /S//3-[/S/-3-[/4-chiorobenzyk)/-meioksykarbonclometyiokarbamoilo]-3-/naftaleno/2-sulfonyloamino/-propicnyloaminometylo]/piperydyno-1karboksylowego, MS /rozpylanie jonowe/: 715 /M+H/+

Przykład XXIV. Roztwór 300 mg produktu estrowego z przykładu XXIII w 3 ml THF zadaje się 1,25 ml 1N LiOH. Mieszaninę miesza się i dodaje 2 ml kwasu octowego, odparowuje, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-aceto173 030 nu-kwasu octowego-wody 6:2:1:1. Otrzymuje się 154,5 mg N-[N4-[[/S/-l-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-N-/p-chlorobenzylo/-glicyny, MS /rozpylanie jonowe/: 641 /M-H/.

Przykład XXV. Analogicznie do przykładu XXHI wytwarza się następujące estry: a/octan estru metylowego N-[N4-[[/S/-l-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosuflonylo/-L-asparafinylo]-N-/m-chlorobenzylo/-glicyny /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 657 /M+H/⁺, b/ octan estru metylowego N-[N4-[[/S/-1 -amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-N-/o-chlorobenzylo/-glicyny /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 657 /M+H/⁺, c/ octan estru metylowego kwasu [N-[/S/-3-[/S/-l-amidyno-piperydyn-3-ylo-metylokarbamoilo]-2-naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-N-/4-metoksybenzylo/-amino]-octowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 653 /Μ+ΗΛ, d/ octan estru metylowego kwasu [N-[/S/-3-[/S/-l-amidyno-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-N-/pirydyn-2-ylometylo/-amino]-octowego /1:2/, MS /rozpylanie jonowe/: 624 /M+H/⁺, e/ octan estru metylowego kwasu [[/S/-3-[/S/-l-/amono-imino-metylo/piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-/3-metoksy-benzylo/-amino]-octowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 653 /Μ+ΗΛ

Przykład XXVI. Analogicznie do przykładu XXIV z estrów z przykładu XXV otrzymuje się następujące kwasy:

a/ N-[N4- [[/S/-1 -amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-N-/m-chlorobenzylo/-glicyna, MS /rozpylanie jonowe/: 641 /M-H/', b/ N-[N4-[[/S/-1 -amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-N-/o-chlorobenzylo/-glicyna, MS /rozpylanie jonowe/: 641 /M-H/^-, c/ kwas [N- [/S/-3 - [/S/-1 -amidy no-pierydyn-3 -ylo-metylokarbamoilo] -2-/n aftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-N-/4-metoksybenzylo/-amino]-octowy, MS /rozpylanie jonowe/: 639 /M+H/⁺, d/ octan kwasu [N-[/S/-3-[/S/-l-amidyno-piperydyn-3-ylo-metylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-N-/pirydyn-2-ylometylo/-amino]-octowego, MS/rozpylanie jonowe/: 610 /M+H/\ e/ kwas [[/S/-3-[/S/-l-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-/3-metoksybenzylo/-amino]-octowy, MS /rozpylanie jonowe/: 639 /M+H/ .

Przykład XXVII. Analogicznie do przykładu ΧΧΙΠ, lecz z zastosowaniem odpowiednich estrów kwasów aminokarboksylowych zamiast chlorowodorku estru metylowego N-/4-chlorobenzylo/-glicyny /przykład ΧΧΙΠ d/, otrzymuje się następujące estry:

a/octan estru metylowego L-N-[N4-[[/S/-l-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-l-fenyloglicyny /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 609 /M+H/⁺, b/octan estru metylowego N-[N4-[[/S/-l-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-L-izoleucyny /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 589 /Μ+ΗΛ, c/ octan estru metylowego N-[N4-[[/S/-l -amidyno-3-pipeiydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-L-waliny /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 575 /Μ+ΗΛ, d/octan estru metylowego N-[N4-[[/S/-l-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-D-leucyny /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 589 /M+H/⁺, e/ octan estru metylowego N-[N4-[[/S/-l-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-N-metylo-L-waliny /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 589 /M+H0, f/octan estru metylowego N-[N4-[[/S/-l-amidyno-3-piperydynylo]-metylo]-N2-/2-naftylosulfonylo/-L-asparaginylo]-N-metylo-L-izoleucyny /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 603 /Μ+ΗΛ,

173 030 g/ octan estru metylowego kwosu /R/i2T/S/i3i[/S/-i-/oImmOiimino-tnetylo/-piperydyr|i3i Zlometzldko-baτnoilol-2i/noftoleno-2-sulfonyloommo/ip-opionylootnino]i3ifenylo-p-opid nowego /1:1/, MS /ronpylooie jonowe/: 623 /M+H/+.

Prnykłod XXVIII. Aoologifnnie do prnykłodu XXIV wychodnąc n estrów n prnykłodu XXVII otrzymuje się następujące kwosy:

o/ octan LiNi[N4-[[/S/i1i0midyno-3-piperyzlynyloi-metyloi-N2-/2-noi’tylosul.iΌnylo/iLi osporaginoloi-2-fenyloglicyoz /1:1/, —S /-onpzlooie jonowe/: 595 /M+H/+, b/Ni[N4-[[/S/i1i0midyno-3ipipeiydynyio]-metylo]-N2i/2iOoftylosulfooylo/-L-osporogii oylo]iL·-inoleucyoo, MS /ronpylonie jonowe/: 575 /M+HA, c/ N-[N4- [[/S/-1i0midyoo-3ipipeIydynylo]-metylo]-N2i/2-ooftylosulfooylo/iLi0ypo-ogii oylo]-Liwolioo, Ms /-onpylooie jonowe/: 561 /M+H/+, d/ N- [N4- [ [/S/-1 iOmidyno-3 -pipe-ydyoylo] -metylo] iN2-/2iOoftzlosulfooylo/-L-osporogii oylo]iDileucyoo, MS /ronpylonie jooowe/: 575 /M+H/+, e/Ni[N4-[[/S/i1i0midyno-3ipipeIydynylo]-metylo]-N2-/2inoftylosuliΌoylo/iL-oypo-ogii oylo]iNimetylOiLiinoleufyoo, MS /ronpylooie jonowe/: 589 /M+H/+, f/ N-[N4i[[/S/iiiOmidyno-3ipiperydynylor-metylo]-N2-/2iOafiylosu]fony]o/iLiOypOi roginylo]-N-metylo-L·-wohoo, MS /ronpylooie jonowe/: 575 /M+H/+, g/ kwas /R/-2-[/S/-3 - [/S/-1 i/omino-imin0imeaylo/ipipe-ydyn-3izlometylokorbomoilo]i2/noftoleno-2-sulf(rozloommOip-opionyloamino]-3-feoylop-opionomy, MS /-onpylooie jonowe/: 609 /M+H/+.

Przykłod XXIX. Rontwór 1,09 g estru In-rn.butylowego kwosu /S/i3i[/S/i3-[butyldi [2-/etokyoliloommOietylo/]iko-bo.moilo]i3-/ooftoleoOi2-sulfonzloomino/ip-(rpionyloomino etylo]pipe-ydyno-1-korboksylomego w 20 ml chlorku metylenu traktuje się 4 ml kwosu t-iflud-ooctowego. Miesnoninę miesno się, po cnym natęża, ponostołość ronfiero n eterem i następnie eter dekontuje. Do ponostołośfi dodoje się 3 ml metonolu, 1,06 ml trietyloaminy i 377 mg kwosu fo-mαmidynosulfooomego. Miesnooioę miesno się, o następnie ponomnie dodoje 1 równomożoik kwosu formomidynosulfonowego i trietyloaminy. Miesno-inę natęża się, o ponostałość poddaje chromatografii oo żelu krzemionkowym no pomocą octanu etylu-acetonu-kwasu octowego-wody 6:2:1:1. Otrnymuje się 962 mg octami estru metylowego kwosu [2-[[/S/-3i[/S/i

1-/annn0riminormntylor-piperryyy-3-ylomety lokarbamoilor-2-/nafićyeno-2-suΠ'onZi loomioo/-propionylo]-butyloomino]-etylo]-oksomomego /1:1/, MS /ronpylooie jonowe/: 646 /M+H/+.

Moterioł wyjściowy mytwordo się w sposób następujący:

o/ 7,0 g chlorowodorku chlorku 2-butyloamino-etylowego /Org. Synth. IV 1963, 333/ miesno się n 7,9 g dydku sodu w 50 ml DMF w temperaturze 50°C. Po ochłodneniu wkroplo się 82 ml 1N rontwd-u wodorotlenku sodu. Miesno-inę rontworno się w 700 ml eteru, przemywa wodą i po mysusneoiu fony eterowej nodoje 25 ml kwosu solnego /5-moloroy w dioksanie/. Po odporowOmu fony eterowej ponoytołość -onfiero się n eterem, odsacno krysntoły i przemywa je eterem. Otlrdymuje się 5 g chlordmddorku dydku 2-butylooInίno-etykrwego, Rf =0,14.

b/ Do 8,85 g estru 4-ΠI-rz.bulylowego kwosu Ni/2-ooftylosulfooylo/-L-oyporogioowegd /prnykłod XXIII/ w 120 ml chlorku metylenu wprowodno się 5,0 g chlorowodorku dydku 2ibutzlo-amino-etylo^wego, 10,8 g BOP i 11,98 ml zasady Htiniga. Mieszaninę miesza się, a następnie -ontworno w 600 ml eteru i fonę eterową przemywa 1N kwosem solnym i wodą. Po wysuydeoiu i odporowooiu fony eterowej pondyaołość fhromotogrofuje się oo żelu krzemionkowym no pomocą chlorku metyleou/eteru 19:1 i oarnymuje 6,18 g estru ΠΙ-rz.bu tyłowego kwosu /S/i[3i[/2-onydoetylo/-butylo-korbornoilo]i3inoftolenOi2iSulfoozloommo/ipropiooowego, Rf = 0,42 /chlorek metylenu-eter 9:1/.

cl 6,18 g produktu n b/ traktuje się 60 ml 5N kwosu solnego w dioksanie. Miesnoninę miesno się, po cnym rontmorno w 400 ml eteru i fonę eterową przemzmo wodą. Po wysusneniu i odpormy-iu otrzymuje się 5,58 g kwosu /S/i[3i[/2-dydoetyio/-butylo-korbomoilo]i3-noftolei oOi2-sulfdoyldomiod/-prdpidnomegd, Rf = 0,21 /octon etylu/.

dl 5,57 g produktu n cl, 3,3 g estru nIi^^.b^t^;^^l^^ego kwasu /S/-3i0miodmetylo-1-piperZi dyookorboksylowego, 5,97 g BOP i 4,4 ml nasady Huoigo miesno się w 80 ml chlorku metylenu.

'73 030

Następnie mieszaninę roztwarza się w eterze i fazę eterową przemywa 'N kwasem solnym i wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 4:' i otrzymuje 6,43 g estru ILI^rr^^.ł^i^t^t^yl^o^tego kwasu /S/-3-[/S/3-[/2-azydoetylo/-butylokarbamoilo]-3-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionyloaminometylo] -piperydyno-' -karboksylowego /octan etylu/heksan 4:'/.

e/ 6,43 g produktu z d/ zadaje się w 60 ml metanolu 650 mg 5% Pd/C i uwodornia w warunkach normalnych. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża. Otrzymuje się 5,86 g estru III-rz.butylowego kwasu /S/-3-[/S/-3-[22-aminoetylo/-butydo-karbamoilo]-3-/naftaleno-2sulfonyloamlno/-propionyΙoaminometylo]-plperydync-'-karboksylowego, Rf = 0,33 /octan etylu-aceton-woda-kwas octowy 6:2:' 4/.

f/ Do ',2 g produktu z e/ i 0,32 ml pirydyny wkrapla się w temperaturze 0-5°C roztwór 0,23 ml chlorku estru monoetylowego kwasu szczawiowego w 6 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się, po czym roztwarza w '00ml eteru i fazę eterową przemywa 'N kwasem solnym i wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Otrzymuje się ',09 g estru III^ri^.bl^tt^l<^^'w<^go kwasu /S/-3-[/S/-3-[butylo-[2-/etoksolik)-mino-etylo/]-karbamoik)]-3-/rlaftaleno-2-suflonyloamlno/-propi0nyloamlno-etyk)] -piperydyno-'-karboksylowego, MS /rozpylanie jonowe/: 7'8 /M+H/+.

Przykład XXX. 672 mg produktu estrowego z przykładu XXIX w 6,7 ml THF miesza się z roztworem 2,8 ml 'N wodorotlenku litu. Następnie mieszaninę traktuje się 4 ml kwasu octowego i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-acetonu-kwasu octowego-wody 6:2:':' i otrzymuje 46' mg kwasu [2-[[/S/-3-[/S/-'-/amino-lmlno-metylo/-piperydyn-3-ylometyk)karbamo)io'|-2-/nafta-eno-2-sulfonyloamino/-pIΌ-pionylo]-butylo-amino]-etylooksamowego, MS /rozpylanie jonowe/: 632 /M+H/+.

Przykład XXXI. Analogicznie do przykładu XXIX, lecz z zastosowaniem a/ bezwodnika octowego, b/ metanosulfochlorku, c/ kompleksu SO3-NICH3/2 względnie d/ estru metylowego kasu chloromrówkowego zamiast stosowanego w przykładzie XXIX f/ chlorku estru monoetylowego kwasu szczawiowego, otrzymuje się następujące produkty:

a/ octan /S/-N' -/2-acetyloaminoetylo/-N4-[/S/-' -/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N'-butyΙo-i-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-sukcynamidu /':'/, Ms /rozpylanie jonowe/: 602 /M+H/+, b/ octan /S/-N4-[/S/-'-/amino-imino-metylo/-plpeΓydyn-3-ylometylo]-N1-butylo-N'-/2metanosulfonyΙoamino-etylo/-2-/naftaleno-2-sulfonyΙcamino/-sukcynamidu /L·'/, MS /rozpylanie jonowe/: 638 /M+H/+ c//S/-N4-[/S/-'-/amlno-imino-metylo/-piperydyn-3-ylo-metylo]-N1-butylo-2-/naftaleno2-sulfonyloamino/-N'-/2-sulfoamino-etylo/-suk/ynamid, MS /rozpylanie jonowe/: 640 /M+H/+, d/ octan estru metylowego kwasu 2--[/S/-3--/S/-i-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3ylometylokarbamoilo-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-butylo-amino]-etylo]karbaminowego /'4/, MS /rozpylanie jonowe/: 6'8 /M+H/+

Przykład XXXII. AJ Analogicznie do przykładu XXIX względnie XXX wytwarza się następujące produkty:

a/ octan estru propylowego kwasu 3-[/S/-3-[/S/-i-amino-imlno-metylo/-piperydyn-3ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo-cyklopropyloamino]octowego /':'/, MS /rozpylanie jonowe/: 60',3 /M+H/+, względnie b/ octan /S/-N4-[/S/-/ '-amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometyloj-N' -cyk)opropy)oN'-/3-hydroksypropylo/-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-sukcynamidu /':' /, Ms /rozpylanie jonowe/: 559 /M+H/+

B/ Wytwarzanie wyjściowej aminy stosowanej zamiast chlorowodorku azydku 2-butyloamino-etylowego /przykład XXIX a/:

a/Do roztworu 6,86 g N-Boc-cyklopropyloaminy i '3,27 g bromku 3-/III-rz.butylo-dimetylosililoksy/-propylu w 70 ml DMF wprowadza się w temperaturze 0-5° C 2,0 g wodorku sodu /55% w oleju/. Mieszaninę miesza się, po czym roztwarza w eterze, a fazę eterową przemywa wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy eterowej i chromatografii na żelu krzemionkowym za

173 030 pomocą eteru/ heksanu 1:9 otrzymuje się 11,73 g estru Ill-rz.butylowego kwasu ^/IU-rz-butyio-/imetyk)-siiany1oksy/-propyio]-cykloprΌpyio-karbaτnmowego, Rf = 0,38 -eter-heksan 1:4/.

b/11,73 g produktu z aJ rozpuszcza się w 42,7 ml 1M roztworu fluorku tet^^l^i^ut^doamoniowego w THF. Mieszaninę miesza się i roztwarza w eterze, po czym przemywa fazę eterową wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje się 7,02 g N/Boc-3-cyk1opropy1oamino-propanolu, Ri = 0,47 /chlorek metylenu-eter 1:1/.

cl Roztwór 1,92 g produktu z b/ w 19 ml chlorku metylenu traktuje się 1,44 ml pirydyny i 0,89 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę miesza się, po czym roztwarza w eterze, a fazę eterową przemywa 1N kwasem solnym i wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy eterowej i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą etcru/heksanu 1:2 otrzymuje się 2,3 g octanu N-Boc—cyklopropyloamino-propylu, Rf = 0,18 /eter-heksan 1:2/.

dl 2,3 g produktu z c/ traktuje się 23 ml 4,3 M kwasu solnego w dioksanie. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozciera się z eterem i następnie dekantuje eter. Po wysuszeniu otrzymuje się 1,61 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 7-cyk1opropyioamino/prfpionowego /1:1/, Rf = 0,17 /octan etylo-aceton-kwas octowy-woda 6:2:1:1 /.

Przykład XXXIII. Analogicznie do przykładu XII z estru ^-rz.bu^;^^owego kwasu -R/-7-[[/S/-3-benz_Jylo-mety)okarbamoiio/-7/-naata1eno-2/Su1fonyloamino/-propionyio]

- etoksykarbony1omety1o/aminomety1o/]/piperydyno-1-karboksylowego otrzymuje się siarczyn estru etylowego kwasu [[/R/-1-amino-imino-metylo//piperydyn-3-ylomety1o][/S/-37benzy)omety)o-karbamoiio/-3-/naftaieno/2/Su1fony1oamino--pr<fpionykf]/amino]/ 3/Octowcgo /2:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 651,3 /M+H/+.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujcy:

al Do roztworu 7,6 g estru 4-III-rz.butytowegk kwasu N//2/nafty1fsu1fony1o-/L/asparaginowego /przykład XXIII a/ w 80 ml chlorku metylenu wprowadza się 8,1 ml 4/ety1omfrao1iny,

4,6 g chlorowodorku N/-dimety1oaminopropylo/-N’/ety1okarbodiimidu, 0,24 g 4/dimety1oaminopirydyny i 2,6 ml N/benzy1omety1kaminy. Mieszaninę miesza się, po czym wylewa do lodowato zimnego roztworu 5% wodorosiarczanu pktasu/10% siarczanu potasu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemywa się roztworem soli kuchennej, suszy i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu octanu etylu 13:11. Wyodrębnia się 3,4 g estru 1TΠ/rz.butylowego kwasu /S-/N/benzy1o-N-mety1o-3-/nafta/ len 2/y1osuifonyioamino//amidf-bursztynowego, MS /rozpylanie jonowe/: 438,4 /M+H/+ b/ Analogicznie do przykładu XII i/ z produktu z a/ otrzymuje się ester III-rz.butylowy kwasu -R//3-[[/S^3-benzyk/metylo-kaI'bamoik)//37naftaieno/2/Suifolrykfamino--propif nylo]etoksykarbonylomcty1o/aminomety1o]-pipcrydyno/1-karboksylowego, MS /rozpylanie jonowe/: 709,5 /M+H/+.

Przykład XXXIV. Roztwór 0,2 g estru z przykładu XXXIII w 10 ml metanolu traktuje się 1,4 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę miesz się, po czym traktuje 6 ml 1N kwasu solnego i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na RP-18 za pomocą gradientu wfda/acctfnitry1. Wyodrębnia się 0,1 g chlorowodorku kwasu [[/R/-1-/ aminf/iminonιetylo/-piperydyn-3-ylometylo]-[/s/-3-/benzylomety1o-karbaInoilo//3/-naftaie/ no-2/Sulfonyloamino--propionyio]/amino]-3/Octowego /1:1/, MS /rozpylanie jonowe/: 623,3 /M+H/⁺.

Przykład XXXV. Analogicznie do przykładu IX, lecz wychodząc z estru 1 -II1/rz.buty1owego kwasu /S//N/benzyΊo/N-metyio-3-/naftaien-2-yiosuiaonyloamino-amido-bursztynowego /przykład XXXIII a/ otrzymuje się chlorowodorek /S//N4/[/R,S/-1 -aminO/ilnin()-metyio/-piperydyn-3-ylometylo/]/N 1 /bcnzyio-N4-/2-hydroksyetyio//N 1 ^metylk-2/-naftaieno/2/Su1ffnyifamino//Sukcynamidu /1:1 /, MS /rozpylanie jonowe/: 609,3 /M+H/’.

Przykład XXXVI. Analogicznie do przykładu I z estru Π1-rz.butylowcgk kwasu -S-/N-cykloprooptOfN-/2-tetraao)-5-/ioetylo//7/naata1en/2-y1osu1fony1oaminO/ amido-bursztyno wego i dichlorowodorku -S-/1/amidyno-7/-aminomety1o-/piperydyny otrzymuje się -S/-N4/|yS-/1//amino-imino-metylo//piperydyn-3-yioInetylo]-N1/cykiopro/ py1o/N1-/2/tetrazol-5/i1o/Cty1o/-2/nafty1o/2-ylo-sulfonyloamino/-sukcynamid, MS /ISP/:

597,4 /M+H/T

17303°

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

Aa/ Analogicznie do przykładu 2B/e/, lecz z zastosowaniem 3/cyklopropyloamino-prcpionitrylu zamiast estru etylowego sarkozyny otrzymuje się ester IH-rz.butylowy kwasu /S/-3ΠI-rz.butoksykarbonyloamino-N-cyklopropylc-N-2-/cyjano-etylo//amido/bursztynowegc, MS /ISP/: 382,2 /M+H/+

Ab/ Analogicznie do przykładu 2B/i/, lecz z zastosowaniem estru z a/ zamiast estru III-rz-butylowego kwasu /S/-3-IΠ/rz.butok-ckarbonyloamino-N-etoksykarbonylomety/ lc-N-metylo-amido/bursztyncwego, otrzymuje się ester III-rz.butylowy kwasu /S/-Ncyk.l()propylo/N//2/cyjairoetclo/-3-naftalenc/2/-ulfonyloamino-amido-bur-ztynowego, MS /FAB/: 414 /M-izobutylen/.

Ac/ Do roztworu 2,3 g produktu otrzymanego pod b/ w 25 ml DMF wprowadza się kolejno °,7 g chlorku amonu i 0,86 g azydku sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 8°°C, chłodzi, sączy,a przesącz odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu + 0,5% kwasu octowego i otrzymuje °,3 g estru III-rz.butylowego kwasu /S/-N/cyklcpropylc-n-/2-tetrazoi-5-iło/etylo/-3/naftalen/2/ ylcsulfonyloamino/amido/bursztyncwego, MS /ISP/: 515,4 /M+H/+.

Ba/ Roztwór 42,5 g n-/3-pircdcnclometclo//benzamidu w 220 ml etanolu i 220 ml 1N kasu solnego traktuje się 4,2 g palladu na węglu i uwodornia w ciągu 24 godzin pod ciśnieniem 10° x 1°5 Pa wodoru w temperaturze pokojowej. Następnie odsącza się katalizator, a przesącz odparowuje. Pozostałość roztwarza się w chlorku metylenu i wytrząsa z 1N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Otrzymuje się 36,1 g /RS/-N/piperydyn-3-ylo-metylo-benzamidu, MS /FAB/: 218 M+.

Bb/ 36,1 g produktu otrzymanego pod Ba/ rozpuszcza się w 800 ml chlorku metylenu i zdaje 25,2 g kwasu D-migdałowego. Do otrzymanego roztworu wkrapla się, mieszając, 38° ml eteru. Po zaszczepieniu krystalizuje 32,5 g soli. Po ponownym przekrystalizowaniu z 42° ml chlorku metylenu, 10 ml metanolu i 14° ml eteru otrzymuje się 19,5 g /R//hydroksy-fenylc/CC/ tanu /R/-N/piperydyn-3/ylometylo-benzamidu /1:1/ o temperaturze topnienia: od 75°C rozkład.

Bc/19,3 g soli kwasu migdałowego otrzymanej od Bb/ zawiesza się w 193 ml DMF, zadaje

21,7 ml Metyloaminy i 7,75 g kwasu formamidynosulfonowego i miesza w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość poddaje chromatografii na kolumnie RP-18 z żelem krzemionkowym za pomocą gradientu woda-acetonitryl. Wyodrębnia się 13,4 g /R/-hydiOk.syfenylo-octanu /S/-n-Π-/amino-imino-metyki/-piperydyn-3-ylomet.clo]benzamidu /1:1/, MS /FAB/: 218 M-/H2N-CN/.

Bd 13,4 g soli kwasu migdałowego otrzymanej pod Bc/ rozpuszcza się w 267 ml stężonego kwasu solnego i gotuje pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu roztwór ekstrahuje się eterem, po czym fazę wodną odparowuje i poddaje destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość rozciera się w 50 ml etanolu, chłodzi w kąpieli lodowej i odsącza na nuczy. Otrzymuje się 4,6 g dichlcrowcdorku /S//1/amidyno-3-/amincmetylc/-piperydyny, /o/d = -16,3° /c = 1,0, woda/.

Przykład XXXVII. Analogicznie do przykładu I, lecz z zastosowaniem nitrylu z przykładu XXXVIAb/ zamiast estru III-ιζ.Μ^Ίο wego kwasu /S/-n-cyklohek-ylo/N/[/etoksykarbonylo/-metyki]-3-/2/naftylosulfbncamido/-amidc-burszt.ynowego, otrzymuje się chlorowodorek /SANdT/S/-!/amino/iminc/metylo/piperydyn-3-ylometclc-/N172/karbamoiio-etylo//N1/cykloprcpy k)/2-/naftylc/2-su]fonyktamino/-sukcynarnidu, MS /ISP/: 572,3 /M+H/+.

Przykład XXXVHI.38A/ Analogicznie do przykładu I wytwarza się następujące związki:

38Aa/ z estru III-rz.butylowego kwasu /S/-3-/4/cyklopentylo/benzenosulfonyloaminc/-N/ ccklopropylc-n-/2-etoksykarbonyk)etylo//amido/bursztynowego otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-[cyklopropylo-[/S/-3-[/S/-1//amino-imino/metylc/pipercdyn-3/ ylcmetylo-/2//4-cyklopentyΊo-fenylosulfonyioamίnc/-propionylo]/arnino]/propionowego,

S /FAB/: 619,2 /M+H/+,

38Ab/ z estru metylowego kwasu /S/-2-[2-IlI/rz.butoksyka:rtx)nylo/1-[cyklopropylo//2-etC/ ksykarlχ]nylo-etylo/karb;amciio]-etylosulfamoilo]-benz(x:sowego otrzymuje się chlorowodorek estru metylowego kwasu 2/[/S/-2/[/S//1//aminc-imino/metylo/pipeΓcdyn-3-ylometylokarbamcilo]/

173 030

-cyklopropylo-/2-etoksykarbonylo-etylo/-karbamoilo]-etylosulfamoilo]-benzoesowego, MS /ISP/: 609,4/M+H/*,

38Ac/ z estru Hl-rz.butylowego kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-etoksykarbonylometylo-3-naftalen-l-ylosulfonyloamino-amido-bursztynowego otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu [[/S/-3-[/S/-/l-amino-imino-metylo/-pierydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen-l-ylosulfonyloamino/-propionylo]-cyklopropylo-amino]-octowego, MS /FAB/: 587,4 /M+H/*,

38Ad/ z estru ΙΠ-rz.butylowego kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-/2-etoksykarbonylo-etylo/-3-/4trifluorometoksybenzenosulfonyloamino/-amido-bursztynowego otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-[[/S/-3-[/S/-1 -/amino-imino-metylo/piperydyn-3-ylometylokarbamoilo-2-/4-trifluorometoksy-benzenosulfonyloamino/-propionylo] -cyklopropylo-amino] -propionowego, MS /ISP/: 635,5 /M+H/*,

38Ae/ z estru ΙΠ-rz.butylowego kwasu /S/-3-/4-cyjanobenzenosulfonyloamino/-N-cyklopropylo-N-/2-etoksykarbonyloetylo/-amido-bursztynowego otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-[[/S/-3-[/S/-l-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2/4-cyjano-fenylosulfonyloamino/-propionylo]-cyklopropyloamino]-propionowego, MS /ISP/:

576,7 /M+H/*,

38Af/ z estru ΠΙ-rz.butylowego kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-/2-etoksykarbonyloetylo/-3-metanosulfonyloamino-amido-bursztynowego otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-[[/S/-3-[/S/-l-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-metylosulfonyloamino-propionylo]-cyklopropylo-amino]-propionowego, MS /ISP/: 489,4 /M+H/*,

38Ag/ z estru ΙΠ-rz.butylowego kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-/2-etoksykarbonylo-etylo/3-/pirydyn-3-ylosulfonyloamino/-amido-bursztynowego otrzymuje się chlorowodorek estru ety lowego kwasu 3-[[/S/-3-[/S/-l-/amino-imino-metylo/piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-pirydyn-3-ylosulfonyloamino-propionylo]-cyklopropylo-amino]-propionowego, MS /ISP/: 552,6 /M+H/*.

38B/ Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

Wyjściowe diestry otrzymuje się analogicznie do przykładu 2B/i/z estru ΙΠ-rz.butylowego kwasu /S/-3-III-rz.butoksykarbonyloamino-N-cyklopropylo-N-/2-etoksykarbonyloetyło/amido-bursztynowego /przykład 2B/h/l/ przez zastosowanie odpowiednich arylosulfochlorków zamiast 2-naftylosulfochlorku:

38Ba/ ester ΙΠ-rz.butylowy kwasu /S/-3-/4-cyklopentylobenzenosulfonyloamino/-Ncyklopropylo-N-/2- etoksykarbonylo-etylo/amido-bursztynowego, MS /FAB/: 481 /M-izobutylen/,

38Bb/ ester metylowy kwasu /S/-2-[2-III-rz.butoksykarbonylo-l-[-cyklopropylo-/2etoksykarbonylo-etylo/-karbamoilo]-etylosulfamoilo]-benzoesowego, MS /FAB/: 471 /Mizobutylen/,

38Bc/ ester ΙΠ-rz.butylowy kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-etoksykarbonylometylo-3-naftalen-l-ylosulfonyloamino-amido-bursztynowego, MS /ISP/: 505 /M+H/*,

38Bd/ ester III-rz.butylowy kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-/2-etoksykarbonylo-etylo/3-/4-trifluorometoksybenzenosulfonyloamino/- amido-bursztynowego, MS /FAB/: 497 /Mizobutylen/,

38Be/ ester ΙΠ-rz.butylowy kwasu /S/-3-/4-cyjano-benzenosulfonyloamino/-N-cyklopropylo-N-/2-etoksykarbonylo-etylo/amido-bursztynowego, MS /ISP/: 494,2 /M+H/*,

38Bf/ ester ΠΙ-rz.butylowy kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-/2-etoksykarbonylo-etylo/-3metanosulfonyloamino-amido-bursztynowego, MS /FAB/: 361 /M*-OEt/,

38Bg/ ester ΙΠ-rz.butylowy kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-/2- etoksykarbonylo-etylo/-3/pirydyn-3-yłosulfonyloamino/-amido-bursztynowego, MS /ISP/: 470,2 /M+H/*.

Przykład XXXIX. Analogicznie do przykładu ΠΙ, lecz wychodząc z estrów z przykładu XXXVIII A/ otrzymuje się następujące kwasy:

a/ kwas 3-[-cyklopropylo-[/S/-3-[/S/-l-amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-2/4-cyklopentylo-fenylosulfonyloamino/-propionylo]-amino]-propionowym, MS /FAB/:

591,3 /M+H/*,

173 030 b/ kwas 2-|/S/-2-[/S//i7amino-imino-metylo//piperydyn-3-yłometyIokarbamoik)]/1[cykIoprΌpyk(72-etoksykarbonyΊoet.yΊo//kfrabamo(io(-etylosulfamoilo]-beIiZoesowy, MS /ISP/: 567,2/M+H/+, c/ kwas [[/S/-3/[/S//1//nmino/imino/metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2/ naftalen-i/ylosułfonyloamino/propionylo]-cyklopropylo-amino]-octowy, MS /FAB/:

559.4 /M+H/+, d/ kwas 3-[N/cyklopropylo-N-[/S/-3-[/S//1/eamino/imino-metylo/-piperydyn/3ylo metylokarbamo(lo]-2/e4-trifłuorometoksy-fenylosulfonylonmino/-propionylo]/amino]propionowy, MS /FAB/: 607,2 /M+H/+, e/ 1/ kwas 3-[[/S/-3-[/S/-i//αmmO/imino-metyk(//piperydyn-3/yłometyiokαr0amoilo]-2/ /4/cyjano/fenyk(suIfonyloamino/-propionyIo]-cyklopropyło-amino]-propionowy, MS /ISP/:

548.5 /M+H/+, e/ 2/ kwas 3/[[eSe/3/[/S//i//αmmo/imino-metylo//pipezydyn/3-ylometyłokαrOnmoiło]/ 2//4-karbamo(io-fenylosulfonyloamino/-propionylo]/cyklopropyło-amino] propionowy, MS /ISP/: 566,6 /M+H/+, f/kwas 3-[[/S/-3/[/S/-17amino/imino/metyIo/-piperydyn-3-yIometyIokarbamoilo]-2/ lnetyłosułfonyloamino-propionylo]-cyk.(opropylo-amino]-propionowy, MS /ISP/:

461.3 /M+H/+, g/ kwas 3-[[/S//3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoiIo]2/piry'dyn/3-yk(suIfonyloamino-pπ(pionyIokcykIoprΌpyIoamino]-prΌpionowy, MS /ISP/:

524.3 /M+H/+

Przykład XL. Analogicznie do przykładu I wytwarza się octan estru etylowego kwasu

3-[/S/-3/[/S/-i7amino/imino/rnetyk(/-piperydyn/3-yłometyłokarbamoiloJ-N/Cykłopropyło-2-/4 -tetrazol/5/iło/fenylosu1fony(oamino/-propionyłoαmino]/propionowego, MS /ISP/:

619.4 /M+H/+.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

1,4 g diestru z prurkladukSBue/ roBpuszcza sięzv s4 m, DMF , zadaje ma Π14 chlorku amonu i 500 mg azydku sodu i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę sączy się, a przesącz, odparowuje. Wyodrębnia się 1,8 g estru IΠ-rz.butykcwego kwasu /S//N-uyklopzoayIo/N//2/etoksykarbonylo/etyIo//3-e4/tetznzoł5/ilo-fenylo-sułfonyloamino/ /amido/bursztynomego, MS /ISP/: 537,4 /M+H/+.

Przykład XLI. Analogicznie do przykładu III z estru z przykładu XL otrzymuje się kwas 3-^/-3-1/^/-1//nmino/imino-metyło/-piperydyn-3-yłometylokazbnrooilo]-N-cykłcpropy/ łC/2-[4//tetzαzoł-5/ikc/-fenylosu]Cony(onmino/-proaionyłoaminc]-propionowy, MS /ISP/: 691,4eM+H/⁺.

Przykład XLII. Analogicznie do przykładu I, lecz z zastosowaniem następujących enancjomerów, otrzymuje się następujące związki:

a/ z estru β/IΠ/r'z.Outylomego kwasu N-Boc/D-fspαzaginowegc zamiast estru β/IΠ/rz.butylowego kwasu N-Boc/L-αspαraginowego otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu [[/R/-3-[/S//i-/αminc/imino-metylo/-pipezydyn-3-yłometyIo/kαzbamoilo]/2//nnftαIen/ 2/yło sułfonyloamino/-propionylo]-uykloazopyloamino]-octomegc, MS /ISN/: 585,4 /M-H/’, b/ z dichlorowcdorku /R//i/amidyno-3-/aminometylo//piperydyny zamiast diuhlo/ rowodorku ^/-1- amidyno/3//aminometyło/-pieprydyny otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu [[/SŻ^-f/R/-17nmino/imino/metyIo/-pipezydyn/3/ylometylokarbamo ilo]-2-/nαftalen-2/ylosu1fony(oamino/-propionyłc]-cykloaropyło/αmino]/Octomego, MS /ISN/: 585,7 /M-H/’, c/ z estru β-III-rz.butylowegc kwasu N-Bou/D-fspazaginowego zamiast estru β/III/Zz.0u/ tyłowego kwasu N/BoC/L-asparaginowego i diuhloromodorku /R/H /αmidyno/3-/αminometyłoe/ piperydyny zamiast dichlorowodorku /S//i-amidyno-37aminometyIoe/piaezydyny otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu [[/R//3/[/R//1-eammO/imino/metyloe/piperydyn-3/ yłometyIokaz0amoiio]/2/enaftaIen-2/yk(SuIfonyIcammo//propionyło]-cykłopzopyIo-amino j-octowego, MS /ISP/: 587,6 /M+H/+

173 030

Wyjściową guanidynę n przykładu XLIIb/ wytworno się w sposób oostępujący:

W sposób analogiczny do przykładu XXXVIB/, lecn n nosaoydwoniem kwosu L-migdołowego zamiast kwasu D-migdołowego poprzez o/ /S/-hydrok.sy-fenylo-octan /S/iN-piperydyn3izlometyloibeozomidu /1:1 /, MS /FAB/: 218 M+ i b/ /S/-hydroksy-feoylooctoo /R^N-[1i/amin<r-πnino-metylo/ipiperydyn-3-zlometylo]ibennoInidu /1:1/, MS /ISP/: 261,4 /M+HA, otrnymuje się dichlorowodorek /R/i1i0midyno-3i/ominometylo/-piperydyoy, /o/20_d = 117,6° fc = 1,0, wdOa/.

Przykład XLIII. Anologicnnie do przykładu III z estrów n prnykłodu XLII wytmardo się następujące kwasy:

o/ kwas [[/R/-3-[/S/-1 i/ymidyooiimiooimetylo/ipipe-ydyo-3iylometyloka-bymoilo]2i/oaftoleOi2iyloyulfooyloymioo/ipropionyld]iCyklopropylo-ymino]-octomy, MS /ISP/:

559.5 /M+lH·, b/ kwas [[/S/i3-[/R/-1i/amidyoo-iminOimetylo/-pipe-ydyo-3-yldmetylokarbamoilo]i

2-/nyftolen-2iylosulfooyloamioo/iprdpionylo]-cyklopropylo-amino]-octomy, MS /ISP/:

559.5 /M+HA, c/ kwas [[/R/-3i[/R/-1i/ymidyoo-iminOimetyld/-piperydyo-3-yk>metylokarbamoilo]2-/naftoleni2iZloyulfonyloamioo/iprdpionylo]iCyklopropyloamioo]iOCtomy, MS /ISP/:

559.5 /M+IH*.

Przykłod XLIV. Anologicnnie do przzkładu I z odpowiednich estrów ΠΙ-ηΤί·^^'!^ i z naytoyomyoiem t-rfluorooctonu rαCi2-/aminoInetzlo/-4imorfΌlinokarbok.samidyny /prnykład VIIBc/ zamiast dicHo-modo-ku /S/iamidynOi3i/amiodmetylo/ipiperzdyoz, otrzymuje się następujące produkty:

O z estru IIIird.butylowego kwasu /S/iN-cyklopropylo-N-/2itearαzoli5-ilOietylo/i3-rlaftaleo-2-yloyulfoozloαminOiamido-bursntyoomegd /przykład XXXVI Ac/ otrnymuje się /S/-N/4/[4-/amindiimino-metylo/-morfolio-2-ylometylo]iN/i /-cyklopropylo-N/ 1/-[2-/tetranol5iilo/-etylo]-2-/naftαleoo-2-ylosuifonyioi-^sukcynaInid, mieszaniną epimerów /1:1 /, MS /ISP/: 599,5 /M+HA, b/ z estru In-rn.butylowego kwasu /S/iNiCyklopropylo-N-[2-/5imetylo-1,2,4iOksαdiadoli 3iikr/ietylo]-37nyftalen-2iylosulfooyloamino/iynido-bursztynowego /przykład XLVII e/ otrzy muje się chlorowodorek /S/iN/4/-[4-/aminoiimioo-metylo/imo-foliOi2iylometylo]iN/1/cyklopropylOiN/1/i[2-/5imetylo-1,2,4-oksαdiydol-3-ilo/ieaylo]i2-/oafaaleo-2-ylosulfooylo αmioo/iyukcynαmidu /1:1/, miesna-ina epimerów /1:1/ MS /ISP/: 613,7 /M+l/A.

Przykład XLV. Aoalogicnoie do przykładu I n odpowiednich estrów z zastosowaniem trifluo-ooctoou rac-2-/aIninometylo/-4imorfoliookarboksarnidznz zamiast dichlorowodorku /S/-1iamidynOi3i/amioometylo/ipiperzdyoz otrzymuje się następujące produkty:

o/ z estru IIIirz.bulylowego kwasu /S/-NiCykkrprdpylOiNietoksyka-boozlometylOi3-/na.ftaleOi2iyulfoozloamioo/-amidOibursztynowego /przykłod 2B/d/1/ otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu [[/S/i3-[4-0amioo-innioo-metylo/-morfolin-2-yiometyloka-bamoilo]i27naftalen-2-yióluldoyyloP--dPpionyioifCyklopropylo-amino]idctowego /1: 1/, mieszanino epimerów /1:1/ MS /ISP/: 589,5 /M^^/⁺, b/ z estru z przykładu XXXVIII Bb/ otrzymuje się trifluorodctyn estru metylowego kwasu 2-[/S/i2-[4-/atnirlo-imioOimletylo/-mo-foliOi2iylometylokorbomoi]o]-i-[/2-etokyykorbooy loetylo/icyklopropyloikorbamoilo]-etylosulfamoi].oj-benzoesowego /1:1/, miesnooma epimerów /1: 1/ MS /ISP/: 611,6 /M+HA.

Przykład XLVI. Analogicznie do przykładu III, lecn wychodząc z estrów n przykładu XLV, otrzymuje się następujące kwasy:

a/kwo.s [[/S/-3i[4-/amindiimino-metzlo/-morfdlin-2-ylo-metylokarbamoilo]-2i/oaftaleOi 2iyloisulfonzlo/ipropionylo]icykloprdpyloianino]-octomy, mieszanina epimerów /1:1 /, MS /ISP/: 561,4 /M+ł—/,

W/1/kway 2i[/S/-2i[4-/amioo-imioo-metylo/-mo-folin-2-ylometylokarbamoilo]-1i[cykloi prΌpylOi/2-etoksyikorbonylldetykr/ikyrbamoiloi-etaloaIninorulfonylo]-benzoesowy, miesnonino epimerów /1:1/, MS /ISP/: 597,5 /M+HA,

173 030 b/2/kwas2-[/S/-2-[4-/<miino-imino-metylo/-morfolin-2-ylometylokarbamoilo]-1-[/2-karboksy-etylo/-cyklopropylokarbamoilo]-etyloaminosulfonylo] -benzoesowy, mieszanina epimerów /1:1/, MS /ISP/: 569,5 /M+H/+

Przykład XLVII. Analogicznie do przykładu I wytwarza się chlorowodorek /S/-N4-[/S/-Γ-/amino-imino-metylo/-piperydyr-3-ylometylo]-n/1/-cyklopropylo-n/1/-[2/5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo/-etylo]-2-/naftylo-2-ylosulfonyioamino/-sukcynaInidu, MS /ISP/: 597,4 /M+H/+.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

a Do roztworu 29,2 g 3-cyklopropyloamino-propionitrylu w 300 ml dioksanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 57,8 g diwęglanu di-Πί-rz.bulylowego w 300 ml dioksanu. Roztwór miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje. Otrzymuje się

58,1 g surowego estru III-rz.butyyowego kwasu /2-cyjano-etylo/-cyklopropylo-karbaminowego, MS/FAB/: 154/M-izobutylen/.

b/ Do roztworu 20,0 g nitrylu otrzymanego pod a/ w 57 ml etanolu i 23 ml wody wprowadza się 6,6 g chlorowodorku hydroksyloaminy i. 13,6 g dekahydratu węglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną gotuje się pod chłodnicą zwrotna, odparowuje, pozostałość zawiesza w gorącym etanolu i sączy. Przesącz odparowuje się, a pozostałość przekrystahzowuje z izopropanolu, heksanu. Otrzymane kryształy rozpuszcza się w 10 ml bezwodnika octowego i miesza w temperaturze 80°C. następnie mieszaninę odparowuje się, pozostałość zadaje nasyconym roztworem węglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne odparowuje się, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu /3:1/. otrzymuje się

5,4 g estru ΠΙ-rz.bLutyowego kwasu cyklopropylo-2-/5-metylo-l,2,4-oksadi&zol-3-ilo/-etylokarbaminowego, MS /FAB/: 211 /M-izobutylen/.

c/ 5,2 g materiału otrzymanego pod b/ rozpuszcza się w 30 ml octanu etylu, zadaje

4-molamym roztworem kwasu solnego w octanie etylu i miesza w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowuje się, pozostałość rozciera z octanem etylu i sączy. Wyodrębnia się 3,7 g chlorowodorku cyklopropylo-2-/5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo/-etylo-aminy, MS /FAB/: 167 /M+/.

d/ Analogicznie do przykładu 2.B/e/, lecz z zastosowaniem chlorowodorku aminy otrzymanego pod c/ zamiast chlorowodorku estru etylowego sarkozyny, otrzymuje się ester IH-rz.butylowy kwasu /S/-3-ΠI-rz.buroksykarbonyloaminn-N-cyklopropylo-N-[2-/5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo/-etylo]-amido-bursztynowego, MS /ISP/: 439,6 /M+H/+ e/ Analogicznie do przykładu 2.B/i/, lecz z zastosowaniem diestru otrzymanego pod d/ zamiast estru IΠ-rz.bulylowego kwasu /S/-3-IΠ-rz.butok.syk-rbonyloamino-N-etoksy-karbonylometylo-n-metylo-amido-bursztynowego, otrzymuje się ester ΠΙ-rz.butylowy kwasu /S/-n-cyk]opropylo-N-[2-/5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-iki/-et.y]o]-3-/naftalen-2-ylosulfonyloamido/-amido-burszty nowego, MS /FAB/: 473 /M-izobutylen/.

Przykład XLVIII. Analogicznie do przykładu I z estru III-rz.butylowego kwasu /S/-N-cyklopropy]o-N-etoksykarbonylo-metylo-3-/naftaleno-2-sulfonyloamlro/ -amido-bursztynowego /przykład 2.B/d/1/ z zastosowaniem chlorowodorku estru etylowego kwasu /S/-/3-aminometylo-piperydyr-1-ylo/-imino-mety]okarbaminowego zamiast dichlorowodorku /S/-1-amidyno-3-/aminometylo/-piperydyny otrzymuje się ester etylowy kwasu [cyklopropylo-i/S/^-^SZ-l-/etoksykarbonylo-amino-imino-me ty lo/-piperydyn-3-y lornety lokarbamoilo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/ -propionylo]-amino]-octowego, MS /ISP/: 659,6 /M+H/⁺.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

a/ do roztworu 10,0 g estru III-rz.butylowego kwasu /S/-3-aminometylo-1 -piperydynokarboksylowego w 400 ml heksanu i 100 ml wody wprowadza się 3,7 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i 100 ml ln roztworu wodorotlenku sodu. Do tej mieszaniny wkrapla się

9,3 ml οΙιΙοΓΟϋΌλνοζΗηη benzyk:>wego i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze popowej, następnie fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, 10% kwasem cytrynowym, wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy i odparowuje. Otrzymuje się /S/-3-[/1-benzyloksy/-formamido]-metylo]-1 -piperydynokarboksylan III-rz. butylu.

'73 030 b/ ' U3 g produktu otrzymanego pod a/ rozpuszcza się w '20 ml octanu etylu, w temperaturze 4°C zdaj '20 ml 4-molamego roztworu kwasu solnego w octanie etylu i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór reakcyjny zatęża się, pozostałość rozpuszcza się w 265 ml DMF, zadaje '8 ml trietyloaminy i 4,3 g kwasu formamidynosulfonowego i miesza w ciągu '7 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się, pozostałość zdaje 'N kwasem solnym, ponownie zatęża i chromatografuje na kolumnie RP48 za pomocą wody-a/etonitryΙu. Wyodrębnia się 5,4 g chlorowodorku [[/S/H-amidyno^-piperydynylo]-metylo]-karbaminianu benzylowego.

c/ Do roztworu 2,0 g chlorowodorku [[/S/-''-amidyno-3-piperydynylo]-metylokarbaminianu benzylowego w 200 ml chlorku metylenu wkrapla się 0,55 ml estru etylowego kwasu /hloIΌmrówkowego. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C. Mieszając wkrapla się ''3 ml 0,' N roztworu wodorotlenku sodu. Następnie miesza się w kąpieli lodowej, fazy oddziela się, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Otrzymuje się ',5 g estru benzylowego kwasu /S/-' -/etoksykarbonylo-amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbaminowego, MS /FAB/: 363,2 /M+H// .

d/ ',5 g produktu otrzymanego pod c/ rozpuszcza się w 30 ml etanolu i 30 ml 'N kwasu solnego, zadaje 0,2 g palladu na węglu i uwodornia. Otrzymuje się ' ,4 g chlorowodorku estru etylowego kwasu /S/-3-aminometylo-pIperydyn-' -ylo/-iminometylokarbaminowego, MS /ISP/:

229,4 /M+IH*.

Przykład XLIX. Analogicznie do przykładu XLVIII, lecz z zastosowaniem estru izobutylowego kwasu chloromrówkowego zamiast estru etylowego kwasu chloromrówkowego /przykład XLVIII c/ poprzez ester izobutylowy kwasu /S/^-benzyloksykarbonyΙoaminometyΙo-piperydyn-1-ylo/-imino-metylo-karbaminowego, MS /FAB/: 390 M+ i poprzez chlorowodorek estru izobutylowego kwasu [/S/-3-amlnometyΙo-plperydyn-'-yΙc]imino-metylo-karbaminowego /':'/, MS /termorozpylanie/: 257 /M+H/+, otrzymuje się ester etylowy kwasu [cyklopropylo[/S/-3--/S/-1-/ i o-butoksykarbonyloamino-imino-metyΙo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyΙoamino/-propionylc] -amino]-octowego albo tautomer grupy amidynowej, mS /ISP/: 687,7 /M+H/ .

Przykład L. Analogicznie do przykładu XLVIII, lecz z zastosowaniem chlorowodorku estru etylowego kwasu /RS/-/2-aminometylo-morfolin-4-ylo/-imino-metylokarbaminowego zamiast chlorowodorku estru etylowego kwasu /S/-/3-aminometylo-piperydyn-1-yΙo/-imino-metylo-karbaminowego, otrzymuje się ester etylowy kwasu [cyklopropylo- [/S/ -3- [4- /etoksykarbonyloamino-imino-metylo/-morfolin-2-ylometylokarbamo)io)-22-nafta-Ιn-2-ylosutfonyloMnino/-propionylo]-amino]-octowego, mieszanina epimerów/l·'/, MS /ISP/: 66',5 /M+H/⁺.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

a/ Do zawiesiny półsiarczynu rac--/4-amidyno-2-morfollnylo/-metylo]-kaI'baminianu IIIrz.butylu /przykład VIIBb/ w '030 ml chlorku metylenu wprowadza się 3,'5 ml estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 4°C i wkrapla 637,2 ml 0,' N roztworu wodorotlenku sodowego. Następnie miesza się w temperaturze 5°C, następnie oddziela fazę organiczną, przemywa wodą, suszy i odparowuje. Wyodrębnia się '0,5 g estru etylowego kwasu /RS/-[2-/ΠI-rz.bu)kkyykrrbony)oaminimetyΙo/-morfolln-4-ylo]-imino-metylokarbaminowego, MS /ISP/: 33',4 /M+H/7 b/ 8,9 g produktu otrzymanego pod a/ rozpuszcza się w 50 ml octanu etylu, zadaje 50 ml

4-molamego kwasu solnego w octanie etylu i miesza w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu otrzymanej zawiesiny otrzymuje się 7,3 g chlorowodorku estru etylowego kwasu /RS/-/2-amInometylo-morfolin-4-ylo/-imIno-metylokabaminowego, MS /ISP/: 23' ,4 /Μ+ΗΛ.

Przykład LI. Analogicznie do przykładu L z odpowiednich estrów wytwarza się następujące związki:

a/ z estru III-rz.butylowego kwasu /S/-N-cyklopropylo-N-/2-tetrazol-5-ilo-etylo/-3naftalen-2-ylosulfonyloamino-amIdo-bursztynowego /przykład XXXVI Ac/ otrzymuje się ester etylowy kwasu [2-[/S/-3--cyklopropylo-2-/tetrazol-5-ilo/-ety)okaI·bamoik)]-3-7naftalen-2-ylosulfonyloamIno/-propionyloaminometylo]-morfolIn-4-ylo]-imino-metylokar baminowego, mieszanina epimerów /'H /, MS /ISP/: 67',6 /M+HH+, b/ z estru etylowego n-[3//IΠ/rz.butoksykatbocyloC/N-/2-naftyk]SutlΌnyki//L-alanclc-/N-cyklcρrcpylO/β-alaniny /przykład 2.B/j/9/ otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-[[/S/[4-/etoksykarbonyloamino-ίmino/metylc/-mcrfolir-2/ylometylokarbamoilo]-2//naftalen/

2- closulfcinylcamino/-propi]cnclc]]/cyklopropclo-amino]/propionowego albo tautomer grupy amidynowej, mieszanina epimerów /1:1/, MS /ISP/: 673,5 /M-H/-.

Przykład LII. Analogicznie do przykładu XLVIII z estru ΠI-rz.butyk]wego kwasu /S/-N/cyklcpropylo/N-/2-tetrazol/5-iloetclc/-3-naftalen-2/ylosulfonyloamino-amidcbursztynowego /przykład XXXVI Ac/ i następujących pochodnych aminometylopiperydyny otrzymuje się następujące produkty:

a/ z chlorowodorku estru etylowego kwasu /S///3-aminometylc-pipercdyn/1-ylo/imin(i-rnetylckarbaminowego /przykład XLVIII d/ otrzymuje się ester etylowy kwasu [/S/-3[/S/-3-[cykloproplo/2//tetrazcl-5/ilo/-etylokarbamoiio]-37naf'talen-2-ylo.sulfonykcamino/ -propionyloaminometylc]/piperydyn-1-clc--iminometclokarbaminowego, MS /ISP/:

669,6 /M+H/+ b/ z chlorowodorku estru izobutylowego kwasu [/S//3-/aminometylo/piperydcn/1ylc]/imino/metylckarbaminowego /1:1/ przykład XLIX/ otrzymuje się /S/-N//l/-cyklopropylc-N/4//[/S/-1-izobutoksykarbonylcamino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylc]/ 27naftalen-2-yk]sufΊonyloamino/-N/-1/-[2//tetraz.ol-5/ilo/etylo]-sukcynamid, MS /ISP/: 697,5 /M+H/⁺.

Przykład LIII. Analogicznie do przykładu XLVIII z zastosowaniem odpowiednich estrów arylosulfonylowych zamiast estru III-rz.betowego kwasu /S/-N-cykloprcpylc/Net<ck-ykarbonylometylo/3//naftalen]i/2-sulfonyl]iamino//amido-bursztynowego otrzymuje się następujące produkty:

al z estru etylowego N-[3//ΠI-rz.butoksykarboonloC/N-/2-naftylosutfonyki//L-ala nylo]-N-cykloprcpylo/β/alaniny /przykład 2.B./j/9/ otrzymuje się ester etylowy kwasu

3- [[/S/-3-[//S/-1-/etoksckarbonyloamino-iminc-metylo/ -piperydyn-3-ylo-metyloparbamoilo]-2-/naftalen-2/ylosulfonyloaminc/-prcpionylo]-cykloprcpylc/amino]/pro~ pionowego albo tautomer grupy amidynowej, MS /ISP/: 673,5 /M+H/+, b/ z estru metylowego kwasu /S/-2/[2/HI-rz.butoksykarbonylo-1-[cyklopropylo-/2/etO/ ksykarbonylo/etylo//karbamoilo-/etylosulfamoilo--benzoesowego /przykład XXXVIII Bb/ otrzymuje się ester etylowy kwasu 3/[[/S/-3/[/S//1//etoksykarbonylo-amino--mino-metylo/-pirerydyn-3/ylometylokarbamoilo]-2-/2-metcksckrabonylo-fenylosulfcnylcaminc/-propionylo]cyklcpropclo/amino-/prcpionowegc albo tautomer grupy amidynowej, MS /ISP/:

681,5 /M+H/+.

Przykład LIV. Analogicznie do przykładu III, lecz z zastosowaniem odpowiednich estrów wytwarza się:

54a/ z estru z przykładu LI b/ otrzymuje się kwas 3/[[/S/-3-[4-/etoksckarbonyk]amino/ imino-metylo/-morfolin-2-ylometylckarbamoilo]/2-/naftalen-2/ylo-ulfonylO' amino/ -propionylo-/cyklopropylo-amino--propicnowy albo tautomer grupy amidynowej, mieszanina epimerów /1:1/, MS /ISN/: 645,2 /M-HA,

54b/ z estru z przykładu LIII b/ otrzymuje się:

54b/1. kwas 2/[/S//1/[/2/krboksy-etylo/-cyklcpropylo-karbamoiio]-2-[/S//1-/etoksykarbonyloamino--mino-metylo/-piperydyn-3-ylome-ylokarbamoilo]-/-ylocutfamoiio]-benzoesowy albo tautomer grupy amidynowej, MS /ISP/: 639,5 /M+H/+ i

54b/2. kwas 2-[/S//1-[/2-etoksykarb<cr^i^ll^^-^1^t^ll^i^,'^^<-yklorr<^I^r^^<c-i^^rI^l^nt^m^iioi--^-[/'S/-1/etoksykarbonylcamino-.iminometylc/-piperydyn-3-y]ometylokarbamoilloi-ety losulfamoilo] -benzoesowy albo tautomer grupy amidynowej, MS /ISP/: 667,6 /M+H/⁺.

Przykład LV. Analogicznie do przykładu XXIX poprzez al cyklopropyloamid kwasu benzylck-ykarbonyloamino-octowegc, MS /El/: 248 /M/, b/ chlorowodorek estru benzylowego kwasu 2/cyklopropyloamino-etykckarbaminowego /1:1/, MS /El/: 234 /M/, c/ chlorowodorek estru IΠ/rz.butylowegc kwasu /S/-3/[/S//3-[/2-amin]]etylo//cyklopropylc/ karbamoiioi-3-naftaten-2-ylo-sulfΌnylcaminc//prcpicnylcaminometylc]-piperydynoł-karboksylowego /1:1/ i /d/ ester IH-rz.butylowy kwasu /S/-3-[/S/-3-[cyklopropylo//2/pi/

173 030 razyn-2/yiokarbonytomaino-etyto]-kabmn)io)]3-/naftalerl-2-ytofulfonytoaImnof-propionyt0/ aminomety1k]-piperydyno/1-karboksylowego, MS /ISP/: 708,8 /M+H/, otrzymuje się octan -S/-N4-[-S//1--amino-imino-metylo//piperydyn-3-ylo-metylo]/N1-cyk1opropylo-2-/ naftalen-2-y1osu1fony1oamino[/N1/[2-/pirazyn/2/y1okarbonyloamino/-ety1o]-sukcy/ namidu /1:3/, MS /ISP/: 650,7 /M+H/.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

a/ Do 24 g N-benzyloksykarbonylo-glicyny i 8 ml cyklopropyloaminy w 240 ml chlorku metylenu wprowadza się, mieszając, 23,1 g chlorowodorku N/-3/dimcty1oaminopropylo/-N’ety1okarbf/iimidu /EDC/ i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę roztwarza się w eterze, przemywa 1N kwasem solnym, roztworem wodorowęglanu i wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy eterowej otrzymuje się 23 g cykloproplo-amidu kwasu benzyloksykarbonyloamino-octowego.

b/ Do 23 g produktu z a/ w 250 ml THF wkrapla się w temperaturze 10-23^ 17,6 ml związku borowodoru z siarczkiem dimetylowym. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi do temperatury -10°C. Chłodząc lodem wkrapla się 75 ml 2N kwasu solnego i mieszaninę roztwarza się w eterze w temperaturze pokojowej. Fazę eterową przemywa się wodą. Fazy wodne alkalizuje się ponownie za pomocą 90 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Fazy eterowe przemywa się wodą, zakwasza się 2N kwasem solnym /w dioksanie/ do pH 2 i zatęża. Pozostałość rozciera się w eterze i sączy. Otrzymuje się 11g chlorowodorku estru benzylowego kwasu 2/cykiopropyioaminO/etyiokarbaninowego.

cl Analogicznie do przykładu XXIX b/c/d/e/ otrzymuje się chlorowodorek estru HI-rz.butylowego kwasu /S-/7-[-S/-3-[/2-lmlino-etyllo/cyk)opropylo-karbamoi1o]-3-naftalen-2/y1o-su1fonyioaInmo//propionylkaminometylo]/piperydyno-1 -karboksylowego.

d/ Do 400 mg chlorowodorku aminy z c/ i 0,11 ml zasady Huniga w 4 ml chlorku metylenu wprowadza się 94 mg kwasu pirazynokarboksylowego i127 mg EDC. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym roztwarza w octanie etylu. Fazę w octanie etylu przemywa się wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/metanolu 19:1/. Otrzymuje się 288 mg estru Π1/rz.butylkwego kwasu /S-/3-[/S/-3-[cyk)opropyio-/2-pirazyn2/y1okarbony]oamino-etylo/-k.arbaπκkio]-3-/naftalen-2-ylosulfonyioamino-/propionyloaminometyloj-piperydyno-1 - karboksylowego.

Przykład LVI. Analogicznie do przykładu LV, lecz z zastosowaniem odpowiednich kwasów Iub pochodnych kwasowych zamiast stosowanego w przykładzie LV d/ kwasu pirazynokarboksylowego a mianowicie z zastoowaniem a/ chlorku estru monometylowegk kwasu szczawiowego, b/ SO3, N-CH3-3/kkmp1cks, cl chloromrówczanu benzylu, dl kwasu ch1oroocto/ wego, e/ chlorku kwasu aenoksyoctowegk, f/ kwasu aeny1og1ioksy1owegk, g/ kwasu pingromwego, h/ kwasu nikotynowego, i/ N-tlenku kwasu nikotynowego względnie j/ kwasu 3,4dihy/roksyfenylooctowego, otrzymuje się następujące związki:

a/ octan estru metylowego kwasu N-[2/[[/S//3-[/S/-1--amink/imino/mety1k-/pipery/ dyn-3-yiometyiokarbaIno)io]-2-/naftalen-2-ylosulfonyioamino/-propionylo]/cyk1opropylo/ -amino]-etylo]-oksamowego /1:1/, MS /ISP/: 630,5 /M+H/, b/kwas2-[[/S/-3-[/S//1-/amino-imino-mety1o-/piperydyn-7-y1ometyikkarbamoilo]/2--naf taleIr-2-yiosu1fonyioammk/-propionyio]/cyk.lopropyio-amino]-etyiksuifammowy, MS /ISP/:

624,5 /M+H/, c/ octan estru benzylowego kwasu 2/[[/S/-3-[/S/-1//amino/imino/mctyio//piperydyn3-y1ometyikkarbamoilo]/2//naftalen/2/yiosuifony1oammo-/propionyik]/cykiopropyio-ami/ noTetylokarbaminowego /1:1 /, MS /ISP/: 678,5 /M+H/, dl octan /S/-N4- [/S/-1 -/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N 1 //2/ch1oroacety1oamino-etyio--N1/cykikpropyio/2-/naftaien-2/yiosu1lkryioamino//Sukcynami/u /1:1/, MS ASP/: 620,4/M+H/, e/ octan -S-/N4/[/S//1/-amino/imink/mety1o-/piperydyn-3-ylometylo]/N1/cyk.iopropy1o2/nafta1en-2/y1osulaony1oamino//N 1/-2-l'enoksyacetyioamino/etyio//Sukcynamidu /1: 1/, MS /ISP/: 678,6 /M+H/,

17/3030 f/ octan /S/-N4-[/S/-1 -/amino/imino-metyloC/piperrydn-3-ylometylo(-N1 -cykloptopylo-2-/naftalen-2-ylosułfonyloamino//Ni-[2 -/2-okso-2-fenylo-acetyłoamino/-etylo]/ sukcynamidu /1:2/, MS /ISP/: 676,6 /M+H/, g/ octan /SAN^-l/S/-1 -/amino/imino/metylo/-aiaeld^,dyn-3-ylometylo]-N 1 ^(^^^ld(^]^^(^i^yk’i

2- /naftαlen-2-ylosulfonyloαmino//N1-[2//2-ok.so-proaionyłoamino/-etyłc]/Sukcynαmidu /1:1/, MS /ISP/: 614,6 /M+H/, h/ octan /S//N4/[/S//1/eαmino-imino-metylo/-aipeIydyn-3-ylornetylo]/N1-cyklopro/ pylo/2//nαftαłen/2/ylcsułfonyłcαmino/-N i-[2-/pizydyn-3-ylokarbonyloamino/-etylo]-suk~ cynamidu /1:2/, MS /ISP/: 649,1 /M+H/, i/ octan /S/-N4-[/S//1//amino-imino/metyło//piaezydyn-3-ylometylo]/N1/cykłcpropylc2/nnftalen-2/yło.sułfonyloammo/Ni/[27i /okso/nikotynoiloamino//etylo]/sukcynamidu /1:1/, MS /ISP/: 666,5 /M+H/, j/ octan /S//N4-[/S//1-/αmino/imino-metylo//aipezydyn-3-ylometylo]/N1/cykIopzo/ pylo/N1-[2-/3,4/dihydroksy-fenyloacetyloaminoC-/tylo(-2-/naftalenoc2-ylo_SutIonyloamίno//sukcynnmidu /1:1/, MS /ISP/: 694,6 /M+H/.

Przykład LVH. Analogicznie do przykładu III z estru z przykładu LVI a/ otrzymuje się następujący kwas:

kwas N/[2/[[/S/-3-[/S/-1 -/αmino-imino-metylc//pipezydyn-3-ylometyłoknzbnmoiło] -2/nαίtalen-2-ylosuIfonyłoamino/-propionylo']-cykło{)zopyloamino(-etylo]-oksαmowy, MS /ISP/:

616,5 /M+H/.

Przykład LVIII. Analogicznie do przykładu XXIX i LV, lecz z zastosowaniem chlorowodorku estru metylowego kwasu [eS/-3/nminometyłc-piperydyn-i/yIc]/iminc-me/ tylokarbaminowego /1:2/ zamiast estru Hl-rz-butylowego kwasu /Se-3/nminometyk(-1 -pipezydynokarbok$ylow'ego /przykład XXIX d/ otrzymuje się ester metylowy kwasu [^/^-Ε^/3- [/2-chloroacetyłoamino-etyloe-cykloprcpylo/kazbamo(io(-2-naftalI!n-2-ylosulfonyloami/ no/-propionyloaminometylo^/piperydyn/1-yło]/iminometyłokabaminomego, MS /ISP/:

648,4 /M+H/.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

Analogicznie do przykładu XLVIII, lecz z zastosowaniem estru metylowego kwasu chloromrówkowego zamiast estru etylowego kwasu uhłoromrówkowego /przykład XLVIII c/ otrzymuje się chlorowodorek estru metylowego kwasu [/S//3-aminometyIo/piaezydyn/1/yło]/ imino-metyłokαrbαminowego /1:2/, MS /tezmozczpylfnie/: 215 /M+H/.

Przykład LIX. Analogicznie do przykładu LVIII wytwarza się następujące związki: a/ ester metylowy kwasu N/[2-[cyklopropylo-[/S/-3-[/S//1-imino/metoksykarbonyloamino-metylc/ /pipezydyn-3-yło/metylok.αzbamo(io(-2-/naftalen-2-ylosułfonyIoamino//propionylo]-αmino]-etylo]/oksαmomego, MS /ISP/: 702,6 /M+H/, b/ ester benzylowy kwasu 2-[cyklopzopylo-[[/S/-17metoksykazbonyłoamino/imino/ metylo//piperydyn-3-ylometyłokazbamo(io]-2-/naftalen-2-ylosulfonylonmino/-propio/ nylo] -αmino]-etyloknzbαminomego, MS /iSp/: 736,7 /M+H/, c/ ester metylowy kwasu [/S//3/[/S//3/[cyklopropylo//2/metyłosułfonyłoamino-ety/ Ioe-karbamo(io]-3/enaftalen-2-yIo/SułfonylcaIoino/-propionyloaminomety loj-piperydyn/i/yło ] /iminometyłoknrbaminowego, MS /ISP/: 680,5 /M+H/.

Przykład LX. Analogicznie do przykładu XXIX, lecz z zastosowaniem estru etylowego N-cyklopropyloglicyny zamiast chlorowodorku azydku 2/butyłO/aminoetylowego /przykład XXIX b/ poprzez kwas [[eS/-3-[/S//1/III-zz.butoksyknrbonylo/ pipezydyn-3-ylometyłokarbamoilo]-2- enaftaleno-2-sulfonyloamino/-propiony/ ło]-cyklopropylo/nmino]/outomy i ester III-rz.Outyłcmy kwasu /S//3/[/S/-3//cy/ klopropylo-metoksykazbamo(iometylokarbamo(loC-3-/naftalIn-2-ylosulfonylo αmino/-propionyloaoύnometylol-piperydyno-1 -karboksylowego, otrzymuje się octan eSe-N4-[/S/-l-famino-iminc-metyłoe/piperydyn-3-ylometylo]-Nl/cyklo/ propylo-N i-metok.sykarbamo(iometylo-2-/nafttlIe-2tylo-sulf_Ony loamino/-sukcynamidu /1:1/, MS /ISP/: 588,6 /M+H/.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący.

173 030

500 mg kwasu [[^S^-3-[^^^-1 iΠI-rz.butoksyk^ybonylopiperydyn-3-ylomeaylokyrbomoilo]27naftylen<r-2-yuliΌnyloamino/-pIΌpionylo]-cyklopIΌpy]o-atnino]-octowego ran n 71 mg chlorowodorku O-metylohydroksyloaminy. 0,28 ml N-metylomorfoliny i 376 mg BOP w 10 ml chlorku metylenu miesza się w ciągu 20 godzio w temperaturze pokojowej. Mieszaoioę rontworza się w octanie etylu, przemywa 1N kwasem solnym i następnie wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu produkt ocnyszcna się no żelu krzemionkowym na pomocą octanu etylu/metaoolu (9:1). Otrzymuje się 282 mg estru In-rn.butylowego kwasu /S/i3-[/S/i3i/cyklopropylometokszkarbaInoiiometylo-kybamoiior-3-/naftίyen-2-ylosulfooyloαmino/ipropidoyldamioomeaylo] ipiperzdyno-1ikαrboksylomego, MS /ISP/: 646,6 /M+H/.

Przykład LXI. Analogicznie do przykładu XXIX i LX otrzymuje się następujące związki:

o/ octan /S/iN4-[/S/i1-/aminoiimmo-metylo/ipipe-ydyn-3-ylometylo]-N1-beozyloi ksykarbi^imol^^^t^t^doiN 1 iCyklopropzlOi2-/nyftyleo-2-ylosuifonyioamino/-sukcynamidu /1:1/, MS /ISP/: 664,5 /M+H/, b/ octan /S/-N4- [/S/-1 i/amiooiimioo-metylo/-piperydyni3iyloimetylo] -N1 -cyklop-opyloN1 imetzlosuli'onylokarbamoilonletylOi2i/oaftalen-2-yk>suliΌoykymυno/-sukcyoamidu /1: 1/, MS /ISP/: 636,5 /M+H/, c/ octan /S/-N4-[/S/-1-/aminOiiminOimetylo/ipiperydyn-3-ylonetylo]iN1iCyklop-opzlOi NiiCykldpropylokarbamoiloInetylo-2-/oαftaien-2-ylosulfonzk)αmmo/-sukcynaInldu /1:1/, MS /ISP/: 598,6 /M+H/, d/ octan /S/-N4i[/S/-1-/ominoiiminoimetylo/ipiperydyn-3-ylometylo]iN1-cyklop-opyloi 2i/nαfta]en-2-ylosuIiΌnzldamioo/iN17pirydyn-3-ylometylokarbamoilometylo/-sukcznanιidu /1:2/, MS /ISP/: 649,5 /M+H/, e/ octao /S/-N4i[/S/-1i/ymioOiimioOimetylo/ipipe-ydyn-3-ylometylo]iN1-cykloprdpyloN1 - [2-/3,4idihyd-oksy-feoylo/ietylokarbamoilometylo] i2-/oaftalen-2-yloyulfoozloamioo /-sukcy-amidu /1:2/, MS /ISP/: 694,5 /M+H/, f/ octao /S/-N4-[/S/-1 -/ominoiiminoimetylo/-piperydyn-3-ylo]iN 1 -cyklopropylo-N 1 -/2hzdroksy-etykrkarbamoilometykr/i2-/nofta]en-2-ylosuΠ'onyloαmmo/iSukcynαmidu /1:1/, MS /ISP/: 602,2 /M+H/.

Prnykład LXII. 2,0 g kwasu /S/-N-/3ibennylc^k^^^-^p^ropylo/-NiCyklopropyloi3in^ftai len-2iyldyulfooyloamiooiammo-bursztynowego i 1,35 g chlorowodorku estru metylowego kwasu [/S/i3iamioometylOipiperzdyOi1iylo]iimioo-metylokarbaminowego /1:2/ /przykład LVIII/ miesno się w temperaturze pokojowej mryd n 1,91 g BOP i 2,34 ml l,8idianabicyklo/5,4,0/uOi deCi7-eou /DBU/ w 20 ml chlorku metylenu. Po odparomaniu i chromatografii na żelu krzemionkornym za pomocą octanu etylu/metonolu /19:1/ otrzymuje się 2,35 g estru metylowego kwasu /S/i3-[/S/i3i[/3-benzyloksy-propylo/-cyklopropylokarbaInoilo]i3i/rlaftaien-2-ylosulfonyldαmioo/ipropionyloaminometylo]-piperydyOi1-yloΐiimioo-metylokarbaminomego.

Materiał wyjściowy mytwarnα się w sposób następujący:

o/ 8,58 g N-BOCiCyklopropzloanioy i 15 g Oibenzyloi3ibromo-1ipropooolu w 90 ml DMF zadaje się w temperaturze 0-5°C 2,5 g wodorku sodu /55% w oleju/. Miesna-i-ę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0-5°C i w ciągu 3 godnin w temperaturze pokojowej, po czym traktuje w temperaturze 0-5°C wodnym roztworem chlorku amonu. Mieszaoioę rondnielo się pomiędzy eter/wodę, fazy eterowe przemywa się wodą, po cnym susny i zotęża. Po chromatografii oa żelu krzeInionkom'yn za pomocą eteru/heksaou /1 11,5 g produktu miesna się z 120 ml 4,8-molomego kwosu solnego w dioksanie. Po natężeniu pozostałość krystalizuje się z eteru, odsącza kryształy i przemywa eterem. Otrzymuje się 9,0 g chlorowodorku /3ibeodyloksyi propylo/iCyklop-opyloiamioy, MS /El/: 206 /M+H/.

b/ 9,0 g produktu n o/ i 11,77 g estru 4-ΠI-rz.butylowegd kwasu Ni/2-ooftyloyulfooylo/LiOspy-aginowego /przykład XXIIIo/ miesna się z 14,4 g BOP i 15,9 ml nasady Huoigo w 200 ml chlorku metylenu. Mie.snoninę roztwarza się w eterze, fazę eterową przemywa 1N kwasem solnym i następnie wodą. Po wysuszeniu i odporowoniu fony eterowej pozostałość poddaje się chromotrogrofii oo żelu krzemionkowym zo pomocą octanu etylu/heksoou /1:2/. Otrzymuje się

173 030

14,85 g estru IH-rz.butylowego kwasu /S/-N-/3-bc.nzyloksy-propylo/-N-cyklopropylo-3-naftalen-2-ylosulfonyloamino-amido-bursztynowego, MS /ISN/: 565,8 /M-H/.

c/ 14,85 g produktu z b/ rozpuszcza się w 60 ml dioksanu i roztwór ten traktuje 120 ml 4,8-molarnego kwasu solnego w dioksanie. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, roztwarza w eterze i przemywa wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy eterowej otrzymuje się 12,87 g kwasu /S/-N-/3-benzyloksy-propylo/-N-cyklopropylo-3-naftalen-2-ylosulfonyloamino-amido-bursztynowego, MS /ISN/: 509,2 /m-H/.

Przykład LXIII. 970 mg estru metylowego kwasu /S/-3-[/S/-3-[/3-benzyloksy-propylo/-cyklopropylo-karbamoilo]-3-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-propionyloaminometylo}-piperydyn-1-ylo]-imino-metylokarbaminowego rozpuszcza się w 5 ml chlorku metylenu i roztwór traktuje 5 ml 0,5-molarnego roztworu tribromku boru w chlorku metylenu. Po 1,5 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę traktuje się 20 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Po wysuszeniu i odparowaniu surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/metanolu 9:1. Otrzymuje się 465 mg czystego estru metylowego kwasu [/S/-3-[/S/-3[cyklopropylo-/3-hydroksy-propylo/-karbamoiloi-2-/naftylen-2-ylosulfcnyloaminoSpropionyloaminometyloj-piperydyn-1 -ylo]-imino-metylo-karbaminowego, MS /ISP/: 617,7/M+H/.

Przykład LXIV. 274 mg estru metylowego kwasu [/S/-3-[/S/-3-[cyklopropylo-/3-hydroksy-propylo/-karbaInoilo]-2-naftalen-2-ylosulfonyloamino/-propionyloaminomctylo]-pipcrydyn-1-ylo]-imino-metylokarbaminowego/przykład LXIII/, 1 ml 1N jodku metylu w THf, 2 ml 1 -molarnego roztworu DBU w THF i 2 ml chlorku metylenu miesz aię razem w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się i chromatografuje pozostałość na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-metanolu 9:1. Otrzymuje się 120 mg /S/-N1-cyklopropylo-N4-[/S/-1/immometoksykarbonyloamino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N1-/3-metoksypropylo/-2-/ naftalen-2-ylosulfonyloamino/-sukcynamidu, mS /ISO/: 631,6/M+H/.

Przykład LXV. Analogicznie do przykładu XXIX, lecz z zastosowaniem a/ chlorku estru difenylowego kwasu fosforowego względnie b/ chlorku estru dietylowego kwasu fosforowego zamiast chlorku estru monoetylowego kwasu szczawiowego /przykład XXXIX f/ otrzymuje się:

a/ octan estru difenylowego kwasu 2-[[/S/-3-[/S/-1-/amino-imino-metylo/piperydyn3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propiony lo)-buty toamino J-etyloamidofosforowego /1:1 /, MS /ISP/: 792,4 /M+H/, b/ octan /S/-N-4-[/S/-1-/amlno-imlno-metylo/-piperydyn-3-ylc]-N1-butylc-N1-/2dietoksyfosforyloaInino-etyk)/-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-sukcynaInidu /1: 1/, MS /ISP/: 696,2 /M+H/.

Przykład LXVI. Analogicznie do przykładu XLVIII, lecz z zastosowaniem diwęglanu dl-III-rz.butylowego zamiast estru etylowego kwasu chloromrówkowego (przykład XLVIII), poprzez ester III-rz.butylowy kwasu /S/-/3-benzyloksykarbonyloaminometylo-pipcrydyn-1-ylo /-imino-metylokarbaminowego, MS /termorozpylanle/: 391 /M+H/* i poprzez ester Ól-rz.butylowy kwasu /S/-/3- aminometylo-piperydyn-1- ylo/lmlno-metylokarbaminowego, MS /ISP/: 257,2 //ME!, od-rymuje W ester ety 1owy kwa.au [[/S//---/S/- - l/IIIIrz.butoOsykaabbnyloaminolmlno-metylo/-plperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naίtalen-2-ylosuliΌnylcaml no/-propiponylo]-cyklopropylo-amino]-octowegc, MS /ISP/: 687,5 /M+ HA

Przykład LXVII. Analogicznie do przykładu I, lecz z zastosowaniem dlchlorowodorku [/4-amlnometyloplperydyn-1-ylo/ -lmlno-metylo]-amlny zamiast ^chlorowodorku /S/-1-amidyno-3-/amlnometylc/-plperydyny wytwarza się chlorowodorek estru etylowego kwasu SS/-3-[[3-[1-Samlno-imino-metyloS-plperydyn-4- ylometylokarbamoilc]-2-Snaftalen2-ylosulfonylcamino/-prcpicnylo]-cyklohektylo-amino]-octcwego, MS /ISP/:

629,6 /M+H/+.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

al Roztwór 130 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu /4-plperydynylometylo/-karbaminowego w 1300 ml DMF zadaje się 138 ml trietyloaminy i 61,8 g kwasu formamidynosulfi40 nowego i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsącza się, zawiesza w 500 ml etanolu, ponownie sączy i suszy. Otrzymuje się 65,6 g półsiarczynu estru ΠΙ-rz.butylowego kwasu 1-y/ amiro-imino-metylo/-piperydyn-4-ylometylokarbamirowego, MS /ISP/:

257,4 /MS+H/+ b/65,6 g produktu otrzymanego pod al rozpuszcza się w 656 ml ln kwasu solnego i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze 50°C. Rozpuszczalnik odparowuje się, pozostałość zawiesza w 500 ml etanolu, odsącza na nuczy i suszy, otrzymuje się 48,5 g dichlorowodorku [/4-aminometylo-piperydyr-1-y]o/-imiro-metylo]-amiry: MS /ISP/: 573,5 /M+H/+

Przykład LXVIIL Analogicznie do przykładu LXVII z odpowiednich estrów Ul-rz.butylowych otrzymuje się następujące produkty:

68a/ trifluorooctan estru etylowego kwasu [[/S/-3-[1-amino-imino-metylo/-piperydyn-4-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-propionylo]-cyklopropylo -aminoj-octowego, MS /ISP/: 587,8 /M+H/+,

68b/ chlorowodorek estru etylowego kwasu [[/S/-3-[1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-4-ylometylokarbamoiioC-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-proponyloi-benryloaminoj-octowego /1:1/, MS /ISP/: 637,4 /M+H/+,

68c/ chlorowodorek estru etylowego kwasu [[/S/-3-[l-/amino-imino-metylo/-pieperydyn4-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamCno/-propionylo]-cykloheksylometylcaminoj-octowego, MS /ISP/: 643,6 /M+H/+

68d/ chlorowodorek estru etylowego kwasu [[/S/-3-[1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-4-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-propionylo]-butyloamino] -octowego /1:1 /, MS /ISP/: 603,4 /M+H/+

68e/ chlorowodorek estru etylowego kwasu /S/-3-[[3-[1-/ammo-imino-metylo/-piperydyn-4-ylometylokarbamoiio]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-propionyloj-cyklopropylo-amino]-propionowego, MS /ISP/: 601,6 /M+H/+,

68f/ heksafluorofosforan estru etylowego kwasu /S/-3-[[3-/1-/amino-imino-metylo/piperydyn-4-ylometylokarbamoiloC-2-/naftalen-22ylocuhΌnyloa_ImnoC-propionyloi-benzy lo-amino]-propionowego /1:1/, MS /ISP/: 651,6 /M+H/+

68g/ heksafluorofosforan estru etylowego kwasu /S/-3-[[3-[ 1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-4-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamCno/-propionylo]-cykloheksylomj tylo-amino]-propionnwego /1:1/, MS /ISP/: 657,5 /M+H/+

68h/ chlorowodorek /S/-N4-[1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-4-ylometylo-n 1 -cyklopropylo-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-N 1 -/3-okso-butylo/-sukcynamidu, MS /ISP/:

571.6 /M+H/+

Przykład LXIX. Analogicznie do przykładu III z estrów z przykładów LXVII i LXVIII wytwarza się następujące kwasy:

al chlorowodorek kwasu /S/-3-[[3-[1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-4-ylometylokarbamoiioi-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-propionylo]-cykloheksylo-amino]-octowego, MS /ISP/: 601,6 /M+H/+ b/ kwasu /S/-[[3-[ 1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-4-ylo-metylokarbamoilo]-2/naftalen-2-ylosulforyloamino/-propionylo]-cyklopropylo-amino]-octowy, MS /iSp/:

559.6 /M+H/+ c/ kwas [[/S/-3-[1-/ammo-imino-metylo/-piperydyn-4-ylometylokarbamoilo]-2- /naftaler-2-y]osu]fory]oammo/-propiory]oj-benzylo-amino]-octowy, MS /ISP/: 609,5 /M+H/+ d/ kwas /S/-[[3-[ 1 -/amiro-imiro-mety]o/piperydyn-4-ylomety]okarbamoi]oj-2-/naftaler2-ylosulfonyloamino/-propionylo]-cykloheksylometylo-amino]-octowy, MS /ISP/: 615,5/M+H/+ e/ kwas [[/S/-3-[ 1 -/amino-imino-metylo/piperydyn-4-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen2-ylosulfonyloamino/-propionylo]-butylo-amino]-octowy, MS /ISP/: 575,5 /M+H/+ f/ chlorowodorek kwasu /S/-3-[[3-[1-/amino-imino-metylo/piperydyn-4-ylometylokarbamoiio]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-propionylo]-cyklopropylo-amino]-propiD nowego, MS /ISP/: 573,5 /M+H/+, '73 030

4' g/ kwas /S/-/-[[/-[1 -/amino-imino-metylo/piperydyn-4-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-propionylo]-benzylo-amino]-propionowy, MS /ISP/:

623.6 /M+H/+, h/ kwas /S/-3 -[[3 - [ ' -/amino-imlno-metylc/plperydyn-4-yΙometylokarbamollo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-pIΌpionylo]-/ykloheksyΙometyΙo-amino]-proplonowy, MS /ISP/:

629.5 /M+H/+.

Przykład LXX. ',0 g N--N4-[-/S/-i-amidyno-3-piperydynylo/-metylo]-N2-/2-naftylosuΙfonylo/-L-asparaginyΙo]-N^Γ-/yklopropylogll/yny /przykład IVa/ rozpuszcza się w '0 ml DMF, zadaje 0,2 ml morfoliny, 0,8 g BOP i ',' ml 4- etylomorfołiny i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną traktuje się 20 ml 'N kwasu solnego, odparowuje, a pozostałość chromatografuje na kolumnie RP-'8 za pomocą gradientu woda-acetonitryl. Otrzymuje się 0,5 g chlorowodorku /S/-N4-[/S/-'-/amino-imino-metylo/piperydyn-3-ylometyΙc]-N'-cyklopropylo-Ni-morfolin-4-ylokarbonylometylo-2-/naftylen-2-ylosulfonylo amino/-sukcynamidu /k'/, MS /ISP/: 628,5 /M+H/+.

Przykład LXXI. Roztwór 0,8 g estru benzylowego kwasu 2-[[/S/-3-[/S/-'-/amino-imino-metylo/-piperydyn-/-ylometyΙokarbamoilo]-2-/nafta-en-2-ylosulfonyloamino/-propionyb>] -/yklopropylo-amino]-etyΙokarbaminowego /przykład LVIc/ w 20 ml metanolu uwodornia się po dodaniu 0,2 g palladu na węglu w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, przesącz odparowuje, a pozostałość suszy. 0,57 g tak otrzymanego produktu w 30 ml THF wkrapla się w temperaturze 0°C do roztworu 0,57 g 3,4-bis-/2-propenyloksy/-3-cyklobuteno-l,2-dionu w 20 ml THF i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-acetonu-kwasu octowego-wody /6:2:':'/. Frakcje zawierające produkt odparowuje się i p₍o wysuszeniu pozostałości otrzymuje 0,6 g octanu /S/-N' - [2- [2-alliloksy-3,4-diokso-cyklobut-' -enyloamino/-etylo]-N4-[/S/-' -/amino-imino-mey lc/-pipeΓydyn-3-ylometylo]-Ni-cyklopropylo-2-/naftalen-2-yΙosulfonyΙoamino/-sukcynamidu /'4/, MS /ISP/: 680,6 /M+H/+.

Przykład LXXII. 04 g produktu otrzymanego w przykładzie LXXI rozpuszcza się w '0 ml acetonitrylu z dodatkiem ' kropli wody i roztwór ten traktuje 0,03 g octanu palladu/II/ i 0,08 ml fosforynu trietylowego. Następnie dodaje się 0,'3 ml 2N roztworu 2-etylokapronianu sodu w wodzie i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu ' ,5 godziny. Wytrącony osad odsącza się, przemywa eterem-heksanem, a osad suszy. Wyodrębnia się 0,090 g octanu /S/-N4-[/S/-' -/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N' -cyklopropylo-N 1 -[2·/3,4 -diokso-2-hydroksy-cyklobut-'-enyloamin<^/-^-^t^^yo]^2-/naftall^i^-^l^-ylosulfonyloamino/ -sukcynamidu /':'/ MS /ISP/: 640,5 /M+H/+.

Przykład LXXIII. Analogicznie do przykładu III z odpowiednich estrów otrzymuje się następujące kwasy:

a z estru z przykładu XLIX otrzymuje się kwas cyk]opropylo-[/S/-/--/S/-'-/izobutoksykarbonyloamino-imino-metylo/-piperydyn-/-ylometyΙokarbamo)io]-2-/naftalen-2~ylosuΙlonyΙo-amino/-propionylo]-amlno]-o/towy albo tautomer grupy amidynowej, MS /ISP/:

659.5 /M+H/+, b/ z estru z przykładu LXVI otrzymuje się kwas [-'S/-3-[/S/-'-/imino-III-rz.butoksy-karbonyloamino-metylo/-piperydyn-/-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen-2-yΙosulfonyloaminoA propionylo]-/yklopropyΙo-amino]-octowy albo tautomer grupy amidynowej, MS /ISP/:

659.7 /M+H/+.

Związek o wzorze ', jego solwat lub sól można w znany sposób stosować jako substancję czynną do wytwarzania preparatów farma/euty/znych, np. tabletek i kapsułek o następującym składzie:

173 030

Przykład A	Ilość na tabletkę	Przykład B	Ilość na kapsułkę
substancja czynna	200 mg	substancja czynna	100,0 mg
mikrokrystaliczna celuloza	155 mg	skrobia kukurydziana	20,0 mg
skrobia kukurydziana	25 mg j cukier mlekowy	95,0 mg
talk	25 mg 1 talk	4,5 mg
hydroksypropylometyloceluloza	20 mg I stearynian magnezu	0,5 mg
	425 mg J	220,0 mg

173 0.30

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe sulfonamidokarboksamidy, znamienne tym, że przedstawione są wzorem 1, w którym X oznacza grupę X¹ o wzorze 14 albo grupę X² o wzorze 15, T oznacza grupę CH2 lub atom tlenu, R¹, R, R^fl i R21 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy COO-niż.alkilowe, Y oznacza atom wodoru albo gdy X oznacza grupę X2 albo gdy X oznacza grupę X¹, w której co najmniej jeden z podstawników Ri i r2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, wówczas Y może też oznaczać grupę CH2COOH albo SO2A', A i A' oznaczają grupy arylowe, heteroarylowe, heterocyklilowe, alkilowe lub cykloalkilowe, Q oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo grupę niż.alkilo-/OH, COOH lub COO-niż.alkilową/, M oznacza grupę M1 o wzorze 16 albo w przypadku, gdy X oznacza grupę X2, albo gdy X oznacza grupę X1 i co najmniej jeden z podstawników Ry R²i Q ma znaczenie inne niż atom wodoru i/lub gdy A oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową, wówczas M może też oznaczać grupę M 2 o wzorze 17, R³ oznacza atom wodoru, niższą grapę alk.iiową lub rnższą grapę alkeny Ewą, grupę cykloalkilową lub grupę /arylo-, heteroarylo- lub cykloalkilo-/-niż.alkilową, R⁴ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę arylową, grupę cykloalkilową, albo grupę /arylo- lub cykloalkilo-/-niż.alkilową, R⁵ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo ewentua1nie związaną poprzez niższą grupę alkilenową grupę COOH, grupę COO-niż.alkilową, niższą grupę alkanoilową, grupę OH, niższą grupę alkanoiloksylową, niższą grupę alkoksylową, grupę arylo-niż.alkoksylową, grupę CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH, CONHOCH3, grupę CONHO-benzylową, grupę CONHsO2-niż.alkilową, grupę CONHCH2CH2-arylową, grupę CONH-cykloalkilową, grupę CONHCH2-heteroarylową, grupę NH2, grupę NHCOO-niż.alkilową, grupę NHCOO-niż.aralkilową, grupę NHSO3H, grupę /NHSO2 lub NHSO3/-niż.alkilową, grupę NH-niż.alkanoilową, grupę NHCOCOOH, grupę NHCOCOO-niż.alkilową, grupę NHcykloalkilową, grupę NH-/3,4-diokso-2-hydroksy-cyklobut-l-enylową/, grupę NH-[2-niż.-/alkoksy- lub -alkenyloksy/-3,4-dioksocyklobut-1-enylową], grupę NHCOCO-/arylową lub niż. alkilową/, grupę NHCOCH2CI, grupę NHCOCHtO-arylową, grupę NHCOCH2-arylową, grupę NHCO-/arylową lub heteroarylową/, grupę NHPO3/R9 R^w/, grupę heteroarylową albo ewentua1Ne przerwaną przez O lub S i ewentua1Ne podstawioną w pierścieniu przez 1-2 podstawniki z grupy obejmującej podstawniki takie jak niższe grupy alkilowe, grupy COOH, grupy COOniż.alkilowe, grupy CH2OH i grupy CH2O-benzylowe, grupę CON/CH2/4-9, R⁹ i R™ oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe albo grupy fenylowe, przy czym gdy Q, R1, r2, r3 i R$ równocześnie oznaczają atomy wodoru, r4 nie może oznaczać grupy fenylowej, N/R⁶/ oznacza grupę benzyloaminową albo ewentua1Ne przerwaną przez O lub S i ewentua1Ne podstawioną w pierścieniu przez 1-2 podstawniki z grupy obejmującej podstawniki takie, jak niższe grupy alkilowe, grupy COOH, grupy COO-niż.alkilowe, grupy CH2OH, grupy CH₂O-benzylowe, grupę N/CH2/4-9, oraz hydraty lub solwaty i fizjologicznie dopuszczane sole tych związków.
2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że X oznacza grupę X^r, w której grupa guanidynowa jest niechroniona, Y oznacza atom wodoru, A oznacza grupę arylową, heteroarylową lub heterocyklilową, Q ma znaczenie podane w zastrz. 1, a M oznacza grupę M1 w której R3 i r4 mają znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym w przypadku, gdy Q, R3i R⁵ równocześnie oznaczają atomy wodoru, r4 nie może oznaczać atomu wodoru lub grupy fenylowej, a r5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo ewentua1Ne związaną poprzez niższą grupę alkilenową, grupę COOH, grupę COO-niż.alkilową, niższą grupę alkanoilową, grupę OH, niższą grupę alkanoiloksylową, grupę NH2, grupę NHCOO-niż.alkilową, grupę NHSO3H, grupę /NHSO2 lub NHSO3-niż.alkilową, grupę NH-niż.alkanoilową, grupę NHCOCOOH, grupę NHCOCOO-niż.alkilową albo grupę NHPO3/R⁹, r1°/, albo w przypadku, gdy Q nie oznacza atomu wodoru, wówczas M może też oznaczać grupę m2, w której grupa N/r6/ oznacza

173 030 ewentualnie podstawioną w pierścieniu przez grupę COOH lub grupę COO-niż.alkilową grupę

N/CH2/4-9.
3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że Y oznacza atom wodoru, X oznacza grupę X1 a M oznacza grupę M¹ i w przypadku, gdy co najmniej jeden z podstawników R i R /w X/ nie oznacza atomu wodoru i/lub gdy Q nie oznacza atomu wodoru i/lub gdy A oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową, wówczas M może też oznaczać grupę M .
4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że Y oznacza atom wodoru, X oznacza grupę X², a M oznacza grupę M1 lub M².
5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że Y oznacza atom wodoru, X oznacza grupę X1 a M oznacza grupę M⁵ lub M⁶, z tym, że co najmniej jeden z podstawników R1 i r2 /w X1 nie oznacza wodoru i/lub że Q nie oznacza atomu wodoru i/lub A oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową.
6. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że Y oznacza atom wodoru, X oznacza grupę X1 a M oznacza grupę M³ lub M⁷, z tym, że co najmniej jeden z podstawników R1 i R²/w X¹/ nie oznacza wodoru i/lub że Q nie oznacza atomu wodoru i/lub że A oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową.
7. Związki według zastrz. 3, znamienne tym, że Y i Q oznaczają atomy wodoru, X oznacza grupę X1 aM oznacza grupę M¹ i w przypadku, gdy przynajmniej jeden z podstawników R1 i R2 /w X1 nie oznacza atomu wodoru i/lub gdy A oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową, wówczas M może też oznaczać grupę m2.
8. Związki według zastrz. 3, znamienne tym, że Y oznacza atom wodoru, Q oznacza niższą grupę alkilo-/OH, COOH lub COO-niż.alkilową/, X oznacza grupę X1 aM oznacza grupę M¹ albo M2.
9. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że A oznacza grupę naftylową, metylochinolilową, metylotetrahydrochinolilową, metylową, pirydylową albo grupę fenylową podstawioną przez grupę ΠΙ-rz.butylową, CF3, grupę fenylową, cyklopentylową, karboksylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, grupę OCF3, CN, CONH2 lub przez grupę tetrazolilową.
10. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że Q oznacza atom wodoru albo grupę CH3,

CH2COOH, CH2CH2OH albo CH2COOC2H5.
11. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że X oznacza grupę X1 T oznacza grupę CH2, jeden z podstawników R1 i r2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom wodoru lub grupę COO-/metylową, etylową, izobutylową lub III-rz. butylową/.
12. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że X oznacza grupę X1 T oznacza atom tlenu, jeden z podstawników R1 i r2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom wodoru lub grupę COOC2H5.

* 0 1101
13. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że X oznacza grupę X , a Ri R21oznaczają atomy wodoru.
14. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że M oznacza grupę M1, R³ oznacza atom wodoru, grupę metylową, propylową, izopropylową, butylową, pentylową, allilową, cyklopropylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cyklopropylometylową, cykloheksylometylową, pirydylometylową lub ewentua1nie podstawioną przez atomy chloru lub grupy metoksylowe grupę benzylową, a R⁴ oznacza atom wodoru, grupę izopropylową, 2-butylową, izobutylową, fenylową, benzylową lub cykloheksylową.
15. Związki według zastrz. 1 albo 14, znamienne tym, że R⁵ oznacza grupę /CH2/o-2-R⁵⁰, a r50 oznacza atom wodoru, grupę OH, C/CH3/2OH, COCH3, OCOCH3, COO-/H, CH3 lub C2H5/, NHCOOCH3, NHCOCH3, grupę tetrazolilową, grupę CONH2, grupę metylooksadiazolilową, grupę OCH3, grupę benzyloksylową, morfolinokarbonylową, grupę CONHOCH3, grupę CONHO-benzylową, grupę CONHSO2CH3, grupę CONHCHh-pirydylową, grupę CONH-cyklopropylową, grupę CONHCH₂CH--C₆H//C)H/2, CONHCH2CH2OH, NHCOCOOH, NHCOCOOCH3, NHCOCOOC2H5, NHSO3H, NHSO2CH3, grupę NHCOO-benzylową, grupę NHCOCH2CI, NHCOCH2OC6H5, NHCOCOC6H5, NHCOCOCH3, grupę NHCO-pirydylową, N-tlenek grupy NHCO-pirydylowej, grupę NHCO-pirazynylową, grupę NHCOCH₂C(Hb/OH/2,

173 030

NHPO/OC6H5/2, NHPO/OC2H5/2, grupę NH-/3,4-diokso-2-hydroksycyklobut-1-enylową/ albo grupę NH-/2-alliloksy-3,4-dioksocyklobut-1 -enylową/.
16. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że M oznacza grupę M², a ugrupowanie N/R⁶/ oznacza grupę heksametylenoiminową.
17. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że stanowią związki takie jak:

N-[N'4-[[^<S,^-1-amidyno-3-pipc^^'d^'n^lol-met;ylo]-N2-/2-naftylosulfony^o/^L^-^t^i^p^a^raginylo]-N-cyklopropyloglicyna, kwas /S/-[[2-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-cyklopropyloamino]-propionowy, kwas [/S/-3-[/S/-1 -/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/4-trifluorometylo-fenylosulfonyloamino/-propionylo-cyklopropylo-amino]-octowy.
18. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że stanowią związki takie jak:

/S/-N4-[/S/-1 -/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N 1 -karboksymetylo - N1 cykloperit.ylo-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-sukcynamid, kwas [/S/-3-[/S/-2-/ammo-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo]-propylo-aminooctowy,

N-[N4-[[/S/-1-amidyno-3-piperydynyyo]-metylobN2-/2-nafty'k)sulfonylo/-L-asparaginylo]-N-/o-chlorobenzylo/-glicyna, kwas [2-[[/S/-3-|yS/-1-7amino-iinino-metyio/-piperydyn-3-ylometyiokarbamoilo]-2-/naftaleno-2-sulfonyloamino/-propionylo)-but.ylo-aminn)]-tylo)-oksamowy, /S/-N4-[/S/-1 7amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N 1 -butydo^-Znaftaleno-dsulfonyloamino/-N 172-sulfoaminoetylo/-sukcynamid, kwas [/S/-3-[/S/-17aInino-imino/metyio/-piperydyn-3/ylornetyiokarbamoiloj/274-IH/rz. butylofenylosulfonyloamino//propifnylocyklfpropylf-ammo]/octowy.
19. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią związki takie jak:

kwas 3-[[/S//3-[/S^-1 7alnino/imino-nctylo//pipcrydyn/3-ylokarbamoilo]-274-kaJ·baImoilo/fcnylosulaonyloamino/-propionylo]-cykłopropylo/ammo]/prfpionowy, /S--N4-[/S/--17alnino/imino-metylo//piperydyn-3-y lornety to]-N1-cyklopropylo-2/ /naftalcn-2-ylosulfonyloamino/-N1-[2-/pirazyn-2-ylokarbonyloamino/-etylo-]/ sukcynamid, /S/-N4-[/S/-17ammo-immo-metylo/-piperydyn-3-ytometyto)-N1/cykiopropyto-N1-[273,

4-dihydIΌksy-fenyk)/-ctyiokarbamoiloInetylo]-2--naatalen-2/yiosslifonyloarnino/sukcynamid.
20. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią związki takie jak:

kwas 2/[/S/-2-[/S/-1-amino-immO/metylo-/piperydyn-3-ylometylokarbiuno)kf]-1/[cyklo/ propylo//2/karboksy-ety tl:)/-karbaτnoilo)-ety tosulfarno)lo]-benz.oesowy, kwas 3-[[/S/-3-[/S/-1//amino/imino/metylo/-piperydyn-3-ylokarbamoilo]-274-cyjanoacnylossiffnyloamino--propionylo]-cykłopropylo/amino]-propionowy, /S--N-4//[4--amino/imino/metylo//morfolln-2-yloInetyto]-N/1/-cyklopropylo-N/1/[27tetrazol-5-ilo/-etylo]-27naftalcn-2/ylosulfonylo/-sukcynamid, ester etylowy kwasu [[/S//3/[47amino-iminO/metylo//morfolin/2-ylometylokarbamoilo]2//naftalen-2/ylo-sulaonylo//propionylo]/cyklopropylo-amino]-fctowego, kwas [[/S/-3-[47aInmo-immo-met.yΊo/-rnorfoiin-2-ylomety)okarbamoilo]/27rlaftalcn-2/ ylo/SulffΏylo/-propionylo]/cyklopropylo-amino]/Octowy, kwas [/S/-3-[/S/-1 7aInino-imino/met.ylo//piperydyn-3-yiomety'iokarbaInoilo]/274-III-rz. bstylofenylosulfonyloamino-/propionylo-cyklopropylo-amino]/Octowy, kwas 2-[/S//2-[/S/-1 /amino/imino/metylo/-pipcrydyn-3-ylomctylokarbamo)io]-1-^^propylo72/karboksyetyk)/-karbamc0io)-et.ytosulfamoilo]-benzoesowy, kwas 3-[[/S/-34/S/-1-/amino-imino/mctyio//piperydyn-3/ylokarbaίnoilo]-2-/4-cyjano/fcnylfsslfonyloarnino/-propionyΊo]-cykloprfpylo/amino]/ptΌpionowy, /S/-N/4//[4-/aInino/iIninO/τnetylf//lnorfolln-2-ylomet.yto]-N/1/-cyklopropylo-^71/[27tetrazfl-5/ilo/-etylo]-27naftaien-2/yk)ssdfonyio/-sukcynamid,

173 030 ester etylowy kwasu [[/S/-3-[4-/amino-imino-metylo/-morfolin-2-ylometylokarbamoilo]2-/naftalen-2-ylo-sufOnylo/-propionylo]-cyklopropylo-amino]-octowego, kwas [[/S/-3-[4-7amino-iinino-metylo/-moifOlin-2-ylometylokarbamoilo]-2-/naftalen-2ylo-sulfonylo/-propionylo]-cyklopropylo-amino]-octowy, kwas 2-[[/S/-3-[/S/-1-/arnino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylomet.ylokarbamoilo]-2-/naftalen-2-ylosulfonyloaminoApropionyloj-cyklopropylo-aminoLetylo-sulfaminowy, /S/-N4-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N 1 -/2-chloroacetyloami no-etylo/-N1-cyklopropylo-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-sukcynamid, /S/-N4-[/S/-1-/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N1-cyklopropylo2-/naftalen-2-ylosulfonyloanino/-N1-/2-fenoksyacetyloamino-etylo/-sukcynamid, /S/-N4-[/S/-1 -/amino-imino-metylo/-piperydyn-3-ylometylo]-N 1 -cyklopropylo-2-/naftalen-2-ylosulfonyloamino/-N1-[2 -/2-okso-2-fenylo-acetyloamino/-etylo]-sukcynamid.

2l. SposóS wytw arzania nowych sulfonamidokrnhoksamików owzorze 1, zdefinidwirnym w nastrn. 1 -20, nnomienny tym, że kwas o wnorne 2, w którym podstawniki mają noafneoie podane w nastrn. 1, poddaje się reakcji n aminą o wnorne 3, w którym podstawniki mają noafnenie podane w nayarn. 1, albo n jej solą, prny pośredniej ochronie grup funkcyjnych obecnych w grupach A, Y i M we wnorne 2 i Q we wnorne 3, po cnym występującą w grupie M lub Q nwiąnku o wnorne 1 grupę reaktywną ementuα1nie poddaje się funkcjona1nemu przeksntałceniu, a następnie nmiądek o mnorde 1 ewentuyinie przeprowodno się w finjologicdnie dopusncnabią sól albo sól nwiąnku o wnorne 1 przeprowodno się w woinz kwas lub nasadę.