CZ213594A3 - Carboxamides, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

Carboxamides, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ213594A3
CZ213594A3 CZ942135A CZ213594A CZ213594A3 CZ 213594 A3 CZ213594 A3 CZ 213594A3 CZ 942135 A CZ942135 A CZ 942135A CZ 213594 A CZ213594 A CZ 213594A CZ 213594 A3 CZ213594 A3 CZ 213594A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
group
cycloalkyl
Prior art date
Application number
CZ942135A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Ackermann
David Banner
Klaus Gubernator
Kurt Hilpert
Gerard Schmid
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ213594A3 publication Critical patent/CZ213594A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Karboxamidy, způsob jejich výroby, tické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká nových karboxamidů, způsobu jejich výroby, jejich použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové karboxamidy obecného vzorce I
kde
E představuje vodík,
G představuje vodík, nižší-alkyl nebo popřípadě přes nižší-alkylen vázaný COOH, COO-nižší-alkyl, nižšíalkanoyl, OH, nižší-alkanoyloxy, nižší-alkoxy, aryl-nižší-alkoxy, CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH, CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHSO2-nižší-alkyl, CONHCH2CH2-aryl, CONH-cykloalkyl, CONHCH2~ heteroaryl, NH2, NHCOO-nižší-alkyl, NHCOO-nižšíaralkyl, NHSO3H, (NHSO2 nebo NHSO3)-nižší-alkyl, NH-nižší-alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší-alkyl, NH-cykloalkyl, NH-(3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-lenyl), NH-[2-nižší-(alkoxy nebo -alkenyloxy)-3,4dioxocyklobut-l-enyl], NHCH2-heteroaryl, NHCOCO(aryl nebo nižší-alkyl), NHCOCH2C1, NHCO-nižšíalkylen-O-(nižší-alkyl nebo aryl), NHCOCH2[aryl, heteroaryl nebo -N(Het)], NHCOC(NOH)-nižěíalkylen-COOH, NHSO2-N(Het), NHCO-(aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl), NHPO3(R10,R20), heteroaryl, nebo skupinu CO-N(Het),
R10a R20 představuje vodík, nižěí-alkyl nebo fenyl a
M představuje vodík, nižěí-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl)-nižěí-alkyl,
L představuje vodík, nižěí-alkyl, aryl, cykloalkyl nebo (aryl nebo cykloalkyl)-nižěí-alkyl nebo
M a L spolu s atomy, k nimž jsou vázány, tvoří skupinu -N(Het) nebo
E a G dohromady tvoří methylen- nebo karbonylskupinu a
M představuje vodík, nižěí-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl)-nižěí-alkyl nebo karboxy-nižěí-alkyl a
L představuje vodík, nižěí-alkyl, aryl, cykloalkyl nebo (aryl nebo cykloalkyl)-nižěí-alkyl,
A představuje vodík, alkyl, nižěí-aralkyl nebo skupinu vzorce: *
-C(O)R2 (A1),
-S(O)2N(R3,R4) (A2) nebo v případě, že skupina Q obsahuje hydroxyskupinu a/nebo v případě, že E a G dohromady tvoří skupinu CH2 nebo CO, potom
A představuje také skupinu vzorce:
-s(o)2r5 (A3),
R2 představuje nižší-alkyl, popřípadě přes nižšíalkylen vázaný aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl, nebo přes nižší-alkylen vázaný nižší alkoxykarbonyl nebo přes nižší-alkylen vázaný -(0 nebo S)-(aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl), přičemž nižší alkylenskupina obsažená v R2 v α-poloze vzhledem ke karbonylově skupině, k níž je zbytek R2 vázán, je popřípadě substituována hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo nižší alkanoylaminoskupinou, nebo
R2 představuje přes nižší-alkylen vázaný halogen, karboxy, nižší-alkoxy, amino, mono- nebo di-nižšíalkylamino nebo přes nižší-alkylen vázanou skupinu -N(Het) nebo
R2 představuje skupinu -OR22 nebo -NHR22,
R22 představuje nižší-alkyl nebo popřípadě přes nižší-alkylen vázaný aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl nebo v nižší alkylové části arylem, nižším alkoxy- karbonylem nebo karboxylem substituovaný nižší aralkyl,
R3 a R4 nezávisle jeden na druhém představuje vodík, alkyl nebo aryl-nižší-alkyl nebo oba dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vzorce -N(Het),
R5 představuje aryl, heteroaryl, heterocyklyl, alkyl nebo cykloalkyl, představuje zbytek obecného vzorce -N(CH2)4_g vázaný přes atom dusíku, který je popřípadě
-N(Het) přerušen kyslíkem, sírou, iminoskupinou nebo N-nižší alkylskupinou, a který je popřípadě substituován až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší-alkyl, OH, oxo, COOH, COO-nižší-alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl,
Q představuje skupinu obecného vzorce Q1 nebo Q2
T představuje CH2 nebo O, jeden ze symbolů
R6 a R7 představuje vodík nebo nižší alkoxykarbonylskupinu a druhý představuje vodík, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo hydroxyskupinu a
R představuje vodík nebo nižší-alkyl, jakož i jejich hydráty nebo solváty a jejich fyziologicky vhodné soli.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby výše uvedených sloučenin, farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin při výrobě farmaceutických přípravků.
Jako příklady fyziologicky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I je možno uvést soli s minerálními kyselinami poskytujícími fyziologicky vhodné zbytky, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina siřičitá nebo kyselina fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina salicylová. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, jako karboxyskupiny, mohou též tvořit soli s fyziologicky vhodnými bázemi. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amonné soli a alkylamoniové soli, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté nebo tetramethylamoniové soli. Sloučeniny obecného vzorce I se též mohou vyskytovat ve formě obojetných iontů (zwitteriontů).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být solvatovány, zejména hydratovány. K hydrataci může docházet v průběhu výrobního postupu nebo poznenáhlu, díky hygroskopickým vlast nostem zprvu bezvodé sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují přinejmenším 2 asymetrické atomy uhlíku a mohou se proto vyskytovat ve formě směsí diastereomerů nebo ve formě opticky čistých sloučenin.
Pod označením nižší alkyl še v tomto popisu rozumějí alkylové skupiny obsahující 1 až 6, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku. Označení nižší alkyl, at již se vyskytuje samotné nebo v různých kombinacích, znamená tedy přímé nebo rozvětvené alkylskupiny s 1 až 6, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylskupina, ethylskupina, propylskupina, isopropylskupina, butylskupina, isobutylskupina, terč.butylskupina, 2-butylskupina a pentylskupina. Z alkylenskupin se dává přednost nižším alkylenovým skupinám, například methylenskupině.
Pod označením aryl se rozumějí takové skupiny, jako je fenylskupina nebo 1- nebo 2-naftylskupina, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, jako je halogen, například chlor, nebo nižší alkylskupina nebo alkoxyskupina, například methylskupina, terc.butylskupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, fenylskupina, trifluormethylskupina, trifluormethoxyskupina, cyklopentylskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, methoxykarbonylskupina, ethoxykarbonylskupina, karbamoylskupina nebo tetrazolylskupina.
Pod označením heteroarylskupina se rozumějí pětičlenné až desetičlenné aromatické skupiny, které se skládají z jednoho nebo dvou kruhů a které obsahují jeden nebo více atomů dusíku a/nebo kyslíku. Jako příklady takových skupin je možno uvést 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, také ve formě příslušného N-oxidu, furylskupinu, pyrimidylskupinu, indolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyridazinylskupinu, tetrazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, chinolylskupinu nebo imidazolylskupinu. Tyto skupiny jsou popřípadě též substituovány, například oxoskupinou, nižší alkylskupinou, jako methylskupinou, halogenem, jako chlorem, nebo aminoskupinou.
Cykloalkylskupiny obsahují 3 až 8 atomů uhlíku.
Jako jejich příklady je možno uvést cyklopropylskupinu, cyklopentylskupinu a cyklohexylskupinu.
Pod označením heterocyklyl se rozumějí pětičlenné až desetičlenné nearomatické, zčásti nebo úplně nasycené skupiny, jako je tetrahydrochinolylskupina nebo tetrahydropyridazinylskupina, obsahující jeden nebo dva kruhy a přinejmenším jeden heteroatom, například jeden nebo dva atomy dusíku, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, jako jsou nižší alkylskupiny, například methylskupina.
Jako příklady tetra- až nonamethyleniminoskupin vzorce N-(Het), které jsou popřípadě přerušeny heteroatomem a popřípadě substituovány, je možno uvést hexahydroazepinovou skupinu, morfolinoskupinu a methylpiperazinylskupinu.
Jako příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce Ia
kde
G1 představuje vodík, nižší-alkyl nebo popřípadě přes nižší-alkylen vázaný COOH, COO-nižší-alkyl, nižšíalkanoyl, OH, nižší-alkanoyloxy, nižší-alkoxy, aryl-nižší-alkoxy, CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH, CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHS02-nižší-alkyl, CONHCH2CH2-aryl, CONH-cykloalkyl, CONHCH2heteroaryl, NH2, NHCOO-nižší-alkyl, NHCOO-nižšíaralkyl, NHSO3H, (NHSO2 nebo NHSO3)-nižší-alkyl, NH-nižší-alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší-alkyl, NH-cykloalkyl, NH-(3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-lenyl), NH-[2-nižší-(alkoxy nebo -alkenyloxy)-3,4dioxocyklobut-l-enyl], NHCH2-heteroaryl, NHCOCO(aryl nebo nižší-alkyl), NHCOCH2C1, NHCO-nižšíalkylen-O-(nižší-alkyl nebo aryl), NHCOCH2[aryl, heteroaryl nebo -N(Het)], NHCOC(NOH)-nižšíalkylen-COOH, NHSO2-N(Het), NHCO-(aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl), NHPO3(R10,R20), heteroaryl, nebo skupinu CO-N(Het),
R10a R20 představuje vodík, nižší-alkyl nebo fenyl a
I
M1 představuje vodík, nižší-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl,
L1 představuje vodík, nižší-alkyl, aryl, cykloalkyl nebo (aryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl nebo
M1 a L1 spolu s atomy, k nimž jsou vázány, tvoří skupinu -N(Het) nebo
A10 představuje vodík, alkyl, nižší-aralkyl nebo skupinu vzorce:
-C(O)R2 (A1),
-S(O)2N(R3,R4) (a2) nebo v případě, že skupina Q obsahuje hydroxyskupinu,
A10 představuje také skupinu vzorce:
-SO2(R5) (A3), a
R, R2 až R5, -N(Het) a Q mají výše uvedený význam.
Jako další příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce Ib
kde
W představuje ethylen nebo karbony1,
M2 představuje vodík, nižší-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl)-nižší alkyl nebo karboxy-nižší alkyl,
L2 představuje vodík, nižší-alkyl, aryl, cykloalkyl nebo (aryl nebo cykloalkyl)nižší alkyl a
A11 představuje vodík, alkyl, nižší aralkyl nebo skupinu obecného vzorce -C(O)R2 (A1),
-S(O)2N(R3,R4) (A2) nebo
-S(O)2R5 (A3), a
R, R2 až R5 a Q mají výše uvedený význam.
Ze sloučenin obecného vzorce Ia se dává přednost sloučeninám, kde L1 představuje vodík a G1 představuje popřípadě přes nižší alkylen vázanou karboxyskupinu, skupinu COO-nižší alkyl, NHCOO-nižší aralkyl nebo NHCO(aryl nebo heteroaryl), \ *1 a dále též sloučeninám, kde Mx představuje nižší alkyl nebo cykloalkyl a/nebo kde A10 představuje skupinu obecného vzorce
-C(O)-R2 (A1) kde R2 představuje skupinu R22, -0R22 nebo -NHR22, přičemž R22 představuje nižší alkyl nebo popřípadě přes nižší alky len vázaný aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl, nebo kde R2 představuje přes nižší alkylen vázanou nižší alkoxykarbonylskupinu nebo přes nižší alkylen vázanou skupinu vzorce -(O nebo S)-(aryl nebo heteroaryl), přičemž nižší alkylenová skupina obsažená v R2 v α-poloze ke karbonylobé skupině, k níž je skupina R2 připojena, je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo nižší alkanoylaminoskupinou.
Dalšími přednostními sloučeninami obecného vzorce Ia jsou sloučeniny, kde A10 představuje skupinu vzorce
-S(O)2aryl a Q obsahuje hydroxyskupinu, nebo kde A10 představuje morfolinosulfonylskupinu.
Dalšímmi sloučeninami obecného vzorce Ia, kterým se dává přednost, jsou sloučeniny, kde L1 představuje vodík a g-L představuje popřípadě přes nižší alkylen vázanou skupinu vzorce NHCO-nižší-alkylen-O-(nižší alkyl nebo aryl),
NHCOCH2[aryl, heteroaryl nebo -N(Het)], NHCOC(NOH)-nižší alkylen-COOH, NHSO2-N(Het), NHCO-heterocyklyl nebo zbytek vzorce CON(CH2)4_g, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo sírou a substituován až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkyl, COOH, COO-nižší alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl, a dále též sloučeniny, kde A10 představuje vodík, nižší alkyl, nižší aralkyl nebo skupinu vzorce
-C-(O)-R2 (A1) kde R2 představuje přes nižší alkylen vázaný halogen, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, mononebo di-nižší alkylaminoskupinu, nebo přes nižší alkylen vázanou skupinu -N(Het), nebo kde R2 představuje skupinu obecného vzorce -NHR22, kde R22 představuje nižší aralkylskupinu, která je v nižší alkylové části substituována arylskupinou, nižší alkoxykarbonylskupinou nebo karboxyskupinou.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce Ia je možno uvést následující sloučeniny:
ethylester [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ] -2-benzyloxykarbonylaminopropiony1Jcyklopropylamino]octové kyseliny, ethylester 3-[ [ (S) -3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ] -2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, ethylester ([(S)—3—[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl J-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]butylamino]octové kyseliny, ethylester 3-[[(S)-3-((S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]butylaminoJpropionové kyseliny, ethylester ([(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny,
3-[[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl ]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl) cyklopropylamino]propionovou kyselinu, ([(S)-3-((S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3y lmethy Ikarbamoyl ]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl) butylamino]octovou kyselinu,
3-[[(S )-3-((S)-l-(aminoiminomethyl)-piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl ]butyl amino]propionovou kyselinu, ethylester [ [ (S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin2-ylmethy Ikarbamoyl ] -2-benzyloxykarbonylaminopropionyl ] cyklopropylamino]octové kyseliny, ethylester [[(S)-3-(4-(aminoiminomethyl)morfolin2-y lmethy Ikarbamoyl ] -2-benzyloxykarbonylaminopropionyl ] butylamino]octové kyseliny, ethylester 3—[[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin2-ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, ethylester 3-[[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin2- ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]butylamino]propionové kyseliny, [[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]octovou kyselinu,
3-[[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]propionovou kyselinu,
3-[ [(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]butylamino]propionovou kyselinu, ethylester [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2-cyklohexylmethoxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, [t(S)—3 — C(S)-l-(aminoiminomethylJpiperidin3- ylmethylkarbamoyl]-2-cyklohexylmethoxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]octovou kyselinu, ethylester [[(S)-3-[(S)—l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3-benzylureido)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, ethylester [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ] -2- (3-f uran-2-ylmethylureido)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, ethylester [[(S)-3-[(S)—1—(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3-butylureido)propionyl]cyklopropylaminoJoctové kyseliny, ethylester 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3-furan-2-ylmethylureido) propionyl3butylamino3propionové kyseliny, [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-(3-benzylureido)propionyl]cyklopropylamino 3 octovou kyselinu, [[(S)—[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl3-2-(3-furan-2-ylmethylureido)propionyl3 cyklopropylamino 3octovou kyselinu, [[(S)—3—[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-(3-n-butylureido)propionyl3 cyklopropylamino 3octovou kyselinu, [[(S)-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl3-2-(3-furan-2-ylmethyl)ureido)propionyl3 n-butylamino]propionovou kyselinu, ethylester [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl3-2-pentanoylaminopropionyl3cyklopropylamino3octové kyseliny, ethylester [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl3-2-hexanoylaminopropionyl]cyklopropylamino3octové kyseliny, ethylester [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminoimethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl3-2-(4-chlorpyridin-2ylkarbonylamino)propionyl3cyklopropylamino3octové kyseliny, ethylester [ [ (S) — 3— [ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl] -2-benzoylaminopropionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, ethylester [[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, [[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-hexanoylaminopropionyl]cyklopropylamino] octovou kyselinu, [[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl ] -2- (4-chlorpyridin-2-ylkarbonylainino) propiony1]cyklopropylamino]octovou kyselinu, [[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-benzoylaminopropionyl]cyklopropylamino] octovou kyselinu, [[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-benzylkarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]octovou kyselinu, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-2-terc.butoxykarbonylamino-Nl-cyklopropyl-Nl(2-pyrazin-2-ylkarbonylamino)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(3-indol-3-ylpropionylamino)NI-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, methylester (S)—4—[(S)-2-[(S)-1-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbonyl]-!-[cyklopropyl-(2pyra z in-2-ylkarbonylaminoethy1)karbamoy1]ethylkarbamoy1 ]
4-hydroxymáselné kyseliny, (S)-2-[(S)-2-acetylamino-3-indol-3-ylpropionylamino ]-N4- [(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] Nl-cyklopropyl-Nl- (2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamid, (S)-N4- [(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2-fenoxyacetylamino-Nl- (2pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamid, benzylester 2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2-morfolin-4ylsulf onylaminopropionyl]cyklopropylamino Jethylkarbaminové kyseliny a (S)-N4- [(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-morfolin-4-ylsulfonylamino-Nl(2 -pyra z in- 2-y Ikarbonylaminoethy 1) sukcinamid.
Jako další příklady sloučenin obecného vzorce Ia je možno uvést:
(S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-morfolin-4-ylsulfonylamino-Nl[ 2- (6-oxo-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-ylkarbonylamino) ethylJsukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl ] -NI- [ 2- (3-aminopyrazin-2-ylkarbonylamino) ethyl ] Nl-cyklopropy1-2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl J -Nl-cyklopropyl-Nl- (2-methoxyacetylaminoethyl) 2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-N-l-cyklopropyl-Nl-(2-morfolin-4-ylacetaminoethyl)-2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-[2-(4-methylpiperazin-lylacetylamino)ethyl]-2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamid , (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl-Nl-cyklopropyl-Nl-[2-(3-methoxypropionylamino) ethyl]-2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamid, (s)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-(2-imidazol-l-ylacetylaminoethyl)-2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamid, (E)- a (Z)-4-[2-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-morfolin-4-ylsulfonylaminopropionyl]cyklopropylamino]ethylkarbamoyl]-4-hydroxyiminomáselnou kyselinu, (S)-NI-(2-aminoethyl)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethyl ]-Nl-cyklopropyl-2-morf olin-4ylsulfonylaminosukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-[2-(4-methylpiperazin-lylsulfonylamino)ethyl]-2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamid , (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl-Nl-cyklopropyl-2-morfolin-4-ylsulfonylamino-Nl(2-morfolin-4-ylsulfonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl3-Nl-cyklopropyl-2-(3-methoxypropionylamino)-Nl(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-methoxyacetylamino-Nl-(2pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(4-methylpiperazin-lylacetylamino)-NI-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-2-[(S)-2-amino-3-fenylpropionylamino]-Nlcyklopropyl-Nl-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl-2-[(R)-2-amino-3-fenylpropionylamino]-Nlcyklopropyl-Nl-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-[2-(4-hydroxypiperidin-l-yl) acetylamino]-NI-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)-piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(2-imidazol-l-ylacetylamino)Nl-( 2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-[2-(2-oxopiperidin-l-yl)acetylamino 3
NI-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4- [(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(3-dimethylaminopropionylamino)
NI-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)—1—(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(2-dimethylaminoacetylamino) NI-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(2,6-dimethylmorfolin-4ylacetylamino)-NI-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamid, ethylester 3-[[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-butylaminopropionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny,
3-[[(S) —3 — [(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl ] -2-butylaminopropionyl ] cyklopropylamino ] propionovou kyselinu, [[(S)-2-amino-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]propionyl ] cyklopropylamino ] octovou kyselinu, (S) -3-amino-N- [ (S) -1- (aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethyl]-4-azepan-l-yl-4-oxobUtyramid, (S)-N-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-4-azepan-l-yl-3-benzyloxykarbonylamino-4-oxobutyramid, ethylester [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3-difenylmethylureido )propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, ethylester (((S)-3-((S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ] -2- (3-cyklohexylmethylureido) propiony1]cyklopropylamino]octové kyseliny, (S)-N-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-4-azepan-l-yl-3-(3-benzylureido) -4-oxobutyramid, methylester (S)-2-[3-[(S)-1-[(S)-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoylmethyl)-2-azepan-l-yl2-oxoethyl]ureido]-3-fenylpropionové kyseliny, methylester (R)-2-(3-((S)-1-((S)-(aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethylkarbamoylmethyl ] -2-azepan-l-yl2- oxoethyl]ureido]-3-fenylpropionové kyseliny, [[(S)-3-((S)—1—(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl ) -2- (3-dif enylmethylureido )propionyl ) cyklopropylamino)octovou kyselinu, [((S)-3-((S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl )-2-( 3-cyklohexylmethylureido) propionyl) cyklopropylamino]octovou kyselinu, (S)-2-(3-((S)-1-((S)-(aminoiminomethyl)piperidin3- ylmethylkarbamoylmethyl)-2-azepan-l-yl-2-oxoethyl ]ureido]-3-fenylpropionovou kyselinu, (R)-2-(3-[(S)—1—[(S)-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethylkarbamoylmethyl]-2-azepan-l-yl-2-oxoethyl]ureido]-3-fenylpropionovou kyselinu, ([(S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-[(S)-1-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl)propionyl]cyklopropylamino)octovou kyselinu, [[(S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl ] propionyl]cyklopropylamino]octovou kyselinu, ethylester [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(2-chloracetylamino)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny a [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-(2-chloracetylamino)propionyl]cyklopropylamino 3 octovou kyselinu.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce Ib je možno uvést:
N-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] 2- [ (S) -4-cyklopentyl-l-naf talen-2-ylsulf onyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl3acetamid, [ 3- [ (S)-1- (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoylmethyl ] -4-butylsulf onyl-2-oxopiperazin-l-yl 3 octovou kyselinu a
N-[ (S )-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] 2-[(S)-2,6-dioxo-4-butylpiperazin-2-yl3 acetamid.
Jako další sloučeniny obecného vzorce Ib je možno uvést:
N-[ (S) -1- (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl 32- [ (S )-4-cyklopropyl-3,6-dioxo-l-(3-fenylpropyl)piperazin2-yl]acetamid,
N—[(S)—1—(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl 3 21
2-[ (S)-1-naftalen-2-ylsulfonyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl ]acetamid,
N-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] 2-[ (2S,5S)-5-hydroxymethyl-l-naftalen-2-sulfonyl-3,6-dioxo piperazin-2-ylJacetamid, (S)-1-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylamid(2S,5R)- a (2S, 5S)-(5-benzyl-3,6-dioxo-4-propylpiperazin2-yl)octové kyseliny, ethylester (S)-[2-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoylmethyl]-4-cýklopropyl-3,6dioxopiperazin-l-yl]octové kyseliny, [(S)-2-((S)—1—(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoylmethyl ] -4-cyklopropyl-3,6-dioxopiperazin1-yl]octovou kyselinu a (S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylamid(R)- a (S)-(2,4-dimethyl-l-naftalen-2-ylsulfonyl-3-oxopiperazin-2-yl)octové kyseliny.
Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést:
[[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl ] - 2-benzyloxykarbonylaminopropionyl ] butylamino ] octovou kyselinu, [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-pentanoylaminopropionyl]cyklopropylamino]octovou kyselinu, (S)-N4- [(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl)-Nl-cyklopropyl-Nl-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)-2-pyrimidin-2-ylsulfanylacetylaminosukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminohydroxyiminomethyl)piperidin 3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino) NI-[2-(pyrazin-2-ylkarbonylamino)ethyl]sukcinamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-morfolin-4-ylsulfonylaminoNl-[2-(6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-ylkarbonylaminoethyl ] sukcinamid a
N-[ (S) -1-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethyl ]
2- [(S)-4-cyklopropyl-l-naftalen-2-ylsulfonyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl]acetamid.
Jako další přednostní sloučeniny je možno uvést:
(S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-morfolin-4-ylacetylamino-Nl(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamid, ethylester 3-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3-fenylpropylamino) propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny,
3-[C(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin3- ylmethylkarbamoyl]-2-(3-fenylpropylamino)propionyl ] cyklopropylaminoJpropionovou kyselinu a
3-[[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethylkarbamoyl]-2-morfolin-4-ylsulfonylaminopropionyl)cyklopropylamino]propionovou kyselinu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno vyrobit o sobě známým způsobem tak, že se
a) kyselina obecného vzorce II
(II) kde obecné symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III h2nch2q (III) kde Q má výše uvedený význam, nebo jeho solí, popřípadě za intermediárního chránění funkčních skupin obsažených ve skupinách G1, M1 a A10 ve sloučenině obecného vzorce II a ve skupině Q ve sloučenině obecného vzorce III, nebo se
b) amin obecného vzorce X
(X) (tf1)
(Q52)
a ostatní symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat s činidlem schopným zavést popřípadě hydroxylovanou amidinovou skupinu vzorce -C(NR7)NHR6, kde obecné symboly mají výše uvedený význam nebo se
c) amin obecného vzorce XX
(XX) kde obecné symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat s činidlem schopným zavést skupinu A10, nebo se
d) aminokyselina obecného vzorce XXX kde obecné vzorce Ial
symboly mají výše uvedený význam, nebo
(XXX) obecného (Ial) kde obecné symboly mají výše uvedený význam, cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce Ib, nebo se
e) pro výrobu karboxylové kyseliny obecného vzorce Ib, kde M2 představuje karboxy-nižší alkylskupinu a ostatní symboly mají výše uvedený význam, rozštěpí odpovídající nižší alkylester a
f) popřípadě se funkčně obmění reaktivní skupina obsažená ve sloučenině obecného vzorce I a
g) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na svou fyziologicky vhodnou sůl nebo se sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou kyselinu nebo bázi.
Při variantě postupu a) se účelně postupuje tak, že se kyselina obecného vzorce II nechá reagovat v rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF) nebo methylenchlorid, za přítomnosti báze, jako je 4-ethylmorfolin, triethylamin, ethyldiisopropylamin (Hunigova báze) nebo 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en (DBU), se solí sloučeniny obecného vzorce III, například trifluoracetátem, hyrogensiřičitanem, dusičnanem, hydrochloridem nebo hydrojodidem a s benzotriazol1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (BOP) při teplotě místosti. Intermediárně chráněné funkční skupiny, jako jsou karboxyskupiny, aminoskupiny a hydroxyskupiny, obsažené ve sloučeninách obecného vzorce II a III, mohou být přítomny ve formě nižších alkyl-OCO-skupin, benzylOCO-skupin nebo azidových skupin nebo ve formě benzyloxyskupin. Štěpení chráněných karboxyskupin, jako například methoxykarbonylskupiny nebo ethoxykarbonylskupiny na karboxyskupinu se může provádět hydroxidem sodným v ethanolu. Převádění benzyl-OCONH-skupiny nebo azidoskupiny na volnou aminoskupinu se může provádět katalytickou hydrogenací v ethanolu za přítomnosti palladia na uhlíku.
Při variantě způsobu podle vynálezu b) se může pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R6 a R7 (ve skupině Q) představují atomy vodíku, účelně postupovat tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat v rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo methanol, za přítomnosti báze, jako je triethylamin, s formamidinsulfonovou kyselinou nebo 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidiniumnitrátem, účelně při teplotě až do 50’C.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R® nebo R7 (ve skupině Q) představuje hydroxyskupinu, se může sloučenina obecného vzorce X nechat reagovat v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za chlazení s bromkyanem a potom s hydroxylaminhydrochloridem za přítomnosti aminu, jako triethylaminu.
Při variantě c) způsobu podle vynálezu se může amin obecného vzorce XX nechat reagovat v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za přítomnosti báze, jako je ethylmorfolin, se sloučeninou obecného vzorce C1C(O)OR2 nebo C1C(O)R2, například s cyklohexylmethylesterem chlormravenčí kyseliny. Když se amin obecného vzorce XX nechá reagovat v rozpouštědle, jako je acetonitril, s hydrogenuhlíčitanem sodným a aktivovaným karbamátem, například 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesterem benzylkarbamové kyseliny, získá se urethan obecného vzorce Ia, kde A10 představuje skupinu vzorce -C(O)NHR22. Když se amin obecného vzorce XX nechá reagovat v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, s karboxylovou kyselí nou, například kyselinou pyrimidin-2-thiooctovou, za přítomnosti báze, jako je Húnigova báze, a BOP, získá se sloučenina obecného vzorce Ia, kde A10 představuje skupinu vzorce -C(O)R2, kde R2 představuje například přes nižší alkylen vázanou skupinu vzorce -(0 nebo S)-(aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl).
Cyklizace při variantě d) způsobu podle vynálezu se může provádět v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za přítomnosti báze, jako je 4-ethylmorfolin, a BOP.
Štěpení nižšího alkylesteru karboxylové kyseliny podle varianty e) způsobu podle vynálezu na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce Ib, kde M2 představuje nižší alkoxykarbonylskupinu, se může provádět v rozpouštědle, jako je vodný ethanol, za použití ionexu v chloridovém cyklu.
Z funkčních obměn podle varianty f) způsobu podle vynálezu je možno uvést
1. zmýdelňování esterové skupiny, jako je ethoxykarbonylskupina, například v tetrahydrofuranu pomocí báze, jako je vodný hydroxid lithný;
2. odštěpování skupiny Z (benzyloxykarbonylskupiny) ze Z-chráněné aminoskupiny, která je obsažena například ve skupině G;
3. převádění volné aminoskupiny G získané podle odstavce 2 na skupinu vzorce NHC(O)-(aryl nebo heteroaryl) nebo skupinu vzorce NHSO2-N(Het), například reakcí s karboxylovou kyselinou obecného vzorce G-COOH nebo
ClSO2-N(Het).
Výchozí látky používané pro výrobu sloučenin podle vynálezu, které jsou popsány výše, je možno získat o sobě známými postupy, například podle následujících reakčních schémat 1 a 2.
schéma
jv + H2NCH2Q ΠΗ) ~~
Reakční schéma 2
VH + A1OC1
IV
Amin obecného vzorce XX se například může odštěpením skupiny Z převést na sloučeninu obecného vzorce Ia, kde skupina A10 představuje benzyloxykarbonylskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce XXX jsou popsány v EP-A-468 231. Je možno je vyrobit stejnými způsoby jako sloučeniny obecného vzorce Ia.
) způsobu podle vynálezu reakčním schématu 3
Výchozí ester ve variantě e se může vyrobit způsobem popsaným v
Reakční schéma 3
L2—< X
W-N R
H
O-Et
O-El
O- Et
N^Q
Podobné údaje vztahující se k výrobě určitých výchozích látek a meziproduktů jsou kromě toho uvedeny v mnoha následujících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich solváty a jejich soli inhibují agregaci krevních destiček indukovanou thrombinem a koagulaci fibrinogenu v krevní plasmě indukovanou thrombinem., Tyto sloučeniny tedy ovlivňují srážení krve, které se indukováno krevními destičkami a také plasmatické srážení krve. Zabraňují tím zejména vzniku koagulačních thrombů, ale též vzniku thrombů bohatých na krevní destičky a muže se jich proto používat při léčbě nebo profylaxi chorob, jako je thrombosa, apoplexie, srdeční infarkt, zánět a arteriosklerosa. Kromě toho mají tyto sloučeniny také vliv na nádorové buňky a zabraňují tvorbě metastáz. Proto se jich může také používat jako protinádorových činidel.
Rozdílná inhibice thrombinu a jiných serin-proteas u výše definovaných sloučenin je výhodná poněvadž se tím dosahuje vysoké specifičnosti a je možno se vyhnout vedlejším účinkům. Kromě zkoušek s jinými serin-proteasami byl u sloučenin podle vynálezu zjišťován poměr inhibice trypsinu k inhibici thrombinu (jako obecné měřítko specifičnosti těchto sloučenin - v následující tabulce je tento poměr označen symbolem q), poněvadž trypsin je možno, jakožto nejméně specifickou serin-proteasu, snadno inhibovat nejrůznějšími inhibitory. Aby bylo možno provést přímé srovnání inhibice thrombinu a inhibice trypsinu přes použití různých substrátů, stanovuje se jako měřítko inhibice inhibiční konstanta K^, která je nezávislá na použitém substrátu a koncentraci enzymu.
Pro důkaz inhibice katalytické aktivity výše uvedených proteas se může použít specifických chromogenních peptidových substrátů. Inhibice amidolytické aktivity thrombinu a trypsinu výše uvedenými sloučeninami se stanoví takto:
Z*
Měření se provádí na mikrotitrových deskách při teplotě místnosti. Pro jednu jamku desky se používá 150 μΐ pufru (50mM Tris, lOOmM chlorid sodný, 0,1% polyethylenglykol; pH 7,0). Dále se do každé jamky přidá 50 μΐ inhibiční látky ve formě roztoku v dimethylsulfoxidu a pufru a 25 μΐ hummáního thrombinu (konečná koncentrace 0,5nM). Po 10 minutách inkubace se reakce zahájí přídavkem chromogenního substrátu S-2238 [H-D-Phe-Pip-Arg-p-nitroanilinu (Kabivitrum); konečná koncentrace 10 nebo 50μΜ] a hydrolýza substrátu se sleduje spektrofotometricky pomocí čtecího zařízení pro mikrotitrové desky, celkem po dobu 5 minut. Po grafickém sestrojení inhibičních křivek se stanoví hodnota Kj. způsobem popsaným v Biochem. J. 55, 1955, 170 až 171. Inhibice trypsinu se provádí podobným způsobem, s tím rozdílem, že se použije substrátu S-2251 [H-D-Val-Leu-Lys-pnitroanilin) v konečné koncentraci 200 a 750μΜ.
Výsledky jsou zřejmé z následující tabulky.
Tabulka
Produkt z· příkladu Ki (μΜ) Thrombm Κ{ (μΜ) Trypsin q
1 1,2 70 58
2a 0,017 29 1706
2b 0,61 56 92
2c 0,077 30 390
3 0,012 19 1583
4a 0,079 83 1051
4b 0,064 28 438
4c 0,3 100 333
5a 8,9 231 26
5b 0,03 150 5000
5c 0,054 29 537
5d 0,13 12 92
6a 0,45 140 311
6b 0,0035 © 18571
6c 0,33 92 279
6d ' 0,94 85 90
7 , 2 50 25
8 0,017 27 1588
9a 1,3 95 73
9bl 1,5 80 53
10 0,25 51 204
11 0,043 35 814
13a 2,7 70 26
13b 0,41 75 183
13c
13d 4,7 23,5 5
13e 2,6 91 35
14a 0,019 64 3368
14b 0,036 25 694
14c 0,057 50 877
14d 0,25 83 332
14e 0,081 69 852
Produkt z příkladu Ki (μΜ) Thrombin Ki (μΜ) Trypsin q
15 0,0018 13 7222
16 0,11 14 127
17 1,3 96 74
18 2,2 590 268
19 0,0069 3,1 449
20 0,00086 4,5 5233
21a 0,0023 8,9 3870
21b 0,0072 14 1944
21c 0,0061 15 2459
21d 0,0013 25 19231
22 0,0015 16,5 11000
23 0,0046 13 2826
24 0,0012 7,1 5917
25 0,0013 7,2 5538
Sloučeniny obecného vzorce I mají nízkou toxicitu. Produkty z příkladů citovaných v tabulce mají při intravenosním podáním myši hodnotu LD50 v rozmezí od 125 do 500 mg/kg.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její solvát nebo farmaceuticky vhodnou sůl tvoří rovněž jeden z předmětů tohoto vynálezu, podobně jako způsob jejich výroby. Tento způsob se vyznačuje tím, že se jedna nebo více terapeuticky cenných sloučenin obecného vzorce I převede na galenickou aplikační formu. Jako tyto aplikační formy je možno uvést například dražé, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, roztoky, emulze nebo suspenze a dále také čípky pro rektální aplikaci nebo spreje. Podávání může být také parenterální, například ve formě injekčních roztoků.
Při výrobě tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou účinné látky mísit s farmaceuticky vhodnými inertními, anorganickými nebo organickými excipienty. Jako takové excipienty pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí slouží například laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli apod. Pro měkké želatinové kapsle se jako excipienty hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. Podle charakteru účinné látky však často nebývají u měkkých želatinových kapslí potřebné žádné excipienty. Pro výrobu roztoků a sirupů se jako excipienty hodí například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr a glukosa. Pro výrobu injekčních roztoků se například hodí voda, alkoholy, polyoly, glycerol. Pro výrobu čípků se jako excipienty hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat také konzervační činidla, solubilizátory, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, aromatizační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla nebo antioxidanty.
Pro léčbu nebo profylaxi chorob uvedených výše může dávkování účinných látek ležet v širokém rozmezí a přirozeně je zapotřebí je přizpůsobit individuálním okolnostem každého léčeného případu. Obecně platí jako dávka vhodná pro orální nebo parenterální, například intravenosní nebo subkutánní podávání dávka v rozmezí asi 0,1 do 20 mg/kg, přednostně od asi 0,5 do asi 4 mg/kg za den pro dospělého. Horní hranici výše uvedeného rozmezí lze však také překročit nebo snížit, pokud by se to mělo ukázat jako výhodné.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
l.A) 3,6 g terc.butylesteru (S)-3-benzyloxykarbonylamino-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny se rozpustí v 36 ml methylenchloridu, k roztoku se při teplotě 0“C přidá 40 rol 4M kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a směs se 5 hodin míchá. Roztok se odpaří a bezbarvý zbytek se rozpustí ve 36 ml dimethylformamidu, vzniklý roztok se smíchá s 5,1 ml 4-ethylmorfolinu, 3,55 g benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (BOP) a 2,02 g (S)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidindihydrochloridu (EP-A-468231: příklad 60Ac) a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na náplni RP-18 za použití gradientově eluce směsí vodou a acetonitrilu. Frakce obsahující produkt se odpaří a přefiltrují přes vrstvu ionexu v chloridovém cyklu za použití směsi vody a ethanolu, jako elučního činidla. Po odpaření se izoluje 2,9 g bezbarvého hydrochloridu ethylesteru [[(S)-3-[(S)-l(aminoiminomethyl) piperidin-3-yl-methylkarbamoyl ] -2benzyloxykarbonylaminopropionyl ] cyklopropylamino ] octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 531,4 (M+H)+.
l.B) Výroba výchozích látek:
K roztoku 8,0 g β-terc.butylesteru N-Z-L-asparagové kyseliny v 80 ml methylenchloridu se po sobě přidá 5,0 g N- (dimethylaminopropy 1) -N * -ethylkarbodiimidhydrochlor idu,
0,3 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,7 g N-cyklopropylglycinethylesteru a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs nalije do ledově chladného směsného 5% roztoku hydrogensiřičitanu draselného a 10% síranu draselného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem a orga35 nické fáze se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla, získá se 8,4 g bezbarvého olejovitého terc.butylesteru (S)-3-benzyl oxykarbonylamino-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny, MS(FAB): 449,2 (M+).
Příklad 2
2.A) Podobným způsobem jako podle příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:
a) 3-C[(S)—3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl)cyklopropylamino ]propionové kyseliny, MS (Ion-Spray): 545,4 (M+H)+,
b) hydrochlorid ethylesteru [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl)butylamino)octové kyseliny, MS (IonSpray): 547,5 (M+H)+,
c) hydrochlorid ethylesteru 3-[((S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]butylaminojpropionové kyseliny, MS (Ion-Spray): 561,4 (M+H)+.
2.B) Výroba výchozích látek:
Podobným způsobem jako podle příkladu l.B), ale za použití ethylesteru N-cyklopropyl-p-alaninu, ethylesteru Nbutylglycinu nebo ethylesteru N-butyl-p-alaninu místo ethylesteru N-cyklopropylglycinu se získají následující meziprodukty :
a) terč.butylester (S)-3-benzylkarbonylamino-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny, MS (FAB): 463,3 (M+H)+,
b) terč.butylester (S)-3-benzylkarbonylamino-N-butylN-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny, MS (Ion-Spray):
465.4 (M+H)+,
c) terč.butylester (S)-3-benzylkarbonylamino-N-butylN-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny, MS (FAB):
479,3 (M+H)+.
Příklad 3
1,5 g hydrochloridu ethylesteru [[(S)-3-[(S)-l(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino) octové kyseliny (příklad 1) se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, ke vzniklému roztoku se přidá 7,9 ml 1N roztoku hydroxidu lithného a vzniklá směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti.
s
Získá se 0,63 g bezbarvé [[ (S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (Ion-Spray):
503.5 (M+H)+.
Příklad 4
Podobným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití esterových produktů z příkladu 2, se získají následující kyseliny:
a) 3-[ [ (S)-3-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3- j s
ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl ] cyklopropylamino)propionová kyselina, MS (Ion-Spray): 517,4 (M+H)+,
b) [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl)-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl Jbutylaminojoctová kyselina, MS (Ion-Spray): 519,4 (M+H)+,
c) 3-[[(S)—3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl 3-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl ] butylamino)propionová kyselina, MS (Ion-Spray): 533,5 (M+H)+.
Příklad 5
Podobným způsobem jako v příkladu 1, ale za použití rac-2-aminomethyl-4-morfolinkarboxamidindihydrochloridu místo (S)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidindihydrochloridu se získají následující sloučeniny:
a) z terc.butylesteru (S)-3-benzyloxykarbonylamino-N cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny se získá hydrochlorid (1:1) ethylesteru [[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl3-2-benzyloxykarbonylaminopropionyljcyklopropylamino3 octové kyseliny, MS (IonSpray): 533,4 (M+H)+,
b) z terc.butylesteru (S)-3-benzyloxykarbonylamino-N butyl-N-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny se získá hydrochlorid (1:1) ethylesteru [[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl )morfolin-2-ylmethylkarbamoyl ]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]butylamino]octové kyseliny, MS (Ion-Spray):
549,4 (M+H)+,
c) z terc.butylesteru (S)-3-benzyloxykarbonylamino-N cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny se získá hydrochlorid (1:1) ethylesteru 3-[[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl)cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS (Ion-Spray): 547,5 (M+H)+,
d) z terc.butylesteru (S)-3-benzyloxykarbonylamino-Nbutyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny se získá hydrochlorid (1:1) ethylesteru 3-[[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]butylamino]propionové kyseliny, MS (IonSpray): 563,5 (M+H)+.
Příklad 6
Podobným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití esterů z příkladu 5, jako výchozích látek, se získají následující kyseliny:
a) [ [ (S)-3-[ 4-(aminoiminomethyl )morf olin-2-ylmethylkarbamoyl ]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl ] cyklopropylamino]octová kyselina (1:1), MS (Ion-Spray): 505,0 (M+H)+,
b) [ [ (S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl ] -2-benzyloxykarbonylaminopropionyl ] butylamino ] octová kyselina (1:1), MS (Ion-Spray): 521,1 (M+H)+,
c) 3-[ [ (S)-3-(4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropiony1]cyklopropylamino]propionová kyselina (1:1), MS (Ion-Spray):
519,4 (M+H)+,
d) 3-[ [ (S)-3-[4-(aminoiminomethyl )morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]butylamino ]propionová kyselina (1:1), MS (Ion-Spray): 535,4 (M+H)+.
Příklad 7
7.A) 4,4 g produktu z příkladu l.A) se rozpustí ve i ml ethanolu, roztok se smíchá se 7,7 ml 1N kyseliny chlorovodí- kové a 0,44 g Pd/C a potom 1 hodinu hydrogenuje při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltruje a roztok se odpaří. Získá se 3,4 g bezbarvého dihydrochlori ethylesteru [[(s)-2-amino-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoy13propionyl3cyklopropylamino 3octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 397,4 (M+H)+.
7.B) Podobně jako v příkladu 7.A), ale z výchozích produktů z příkladu 2.A) se získají následující aminy:
7.B)a) dihydrochlorid ethylesteru 3-[[(S)-2~amino3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl 3propionyl)cyklopropylamino]propionové kyseliny,
7.B)b) dihydrochlorid ethylesteru 3-[[(S)-2-amino3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl 3 propionyl3butylamino3octové kyseliny,
7.B)c) dihydrochlorid ethylesteru 3-[[(S)-2-amino3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl 3 propionyl3butylamino]propionové kyseliny, MS (Ion-Spray):
427,4 (M+H)+.
7.C) Podobně jako v příkladu 7.A), ale za použití produktů z příkladu 3 nebo 4c) jako výchozích látek, se získají následující aminy:
7.c)a) hydrochlorid[[(S)-2-amino-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylroethylkarbamoyl)propionyl]cyklopropylamino3octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 369,4 (M+H)+,
7.c)b) hydrochlorid [[(S)-2-amino-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]propionyl3butylamino 3 propionové kyseliny, MS (Ion-Spray): 399,4 (M+H)+.
7.D) K roztoku 1,7 g aminového produktu z příkladu 7.A) v 18 ml DMF se přidá 2,4 ml 4-ethylmorfolinu a 0,73 g cyklohexylmethylesteru kyseliny chlormravenčí a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, smíchá s 1N kyselinou chlorovodíkovou, znovu odpaří a zbytek se chromatografuje na náplni RP-18, za použití gradientově eluce směsi acetonitrilu a vody. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Získá se 1,6 g hydrochloridu ethylesteru [ [ (s)-3-[ (S)-l-(aminoiminomethyl )piperidin-3ylmethylkarbamoyl ] -2-cyklohexylmethoxykarbonylaminopropionyl 3 cyklopropylamino] octové kyseliny, MS (Ion-Spray):
537,6 (M+H)+.
Příklad 8
Podobně jako v příkladu 3, ale z esteru z příkladu 7.D) jako výchozí látky, se získá následující kyselina:
[ [ (S)-3-[ (S)-l-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ] -2-cyklohexylmethoxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]octová kyselina, MS (Ion-Spray):
509,5 (M+H)+.
Příklad 9
9.A) Výroba produktů:
9.A)a) 1,7 g aminového produktu z příkladu 7.A) se rozpustí v 17 ml acetonitrilu a 17 ml vody. Ke vzniklému roztoku se po sobě přidá 0,6 g hydrogenuhličitanu sodného a 1,35 g 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru benzylkarbamové kyseliny, načež se vzniklá směs 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří zbytek se přečistí chromatografií na sloupci RP-18 za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu a vody. Izoluje se 0,6 g bezbarvého hydro41 chloridu ethylesteru [[(S)-3-((S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]—2— ( 3-benzylureido)propionyl ] cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 530,5 (M+H)+.
9.A)b) Podobným způsobem, ale za použití odpovídajících aktivovaných karbamátů se vyrobí následující sloučeniny:
9.A)b)l) hydrochlorid ethylesteru [[(S)-3-[(S)—
1- (aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl) -2- (3f uran- 2-ylmethylureido) propionyl ] cyklopropy lamino ] octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 520,5 (M+H)+,
9.A)b)2) hydrochlorid ethylesteru [[(S)-3-[(S)-l(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ] -2- (3-butyl ureido)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (IonSpray): 496,6 (M+H)+. !
9.B) Výroba výchozích látek:
9.B)a) K roztoku 6,4 g benzylaminu ve 150 ml acetonitrilu se při teplotě 5’C během 5 minut přidá 18,4 g N,N'-disukcinimidylkarbonátu po malých dávkách. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do ethylácetátu a extrakt se promyje vodou. Organická fáze se vysuší, zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Izoluje se 11,3 g bezbarvého 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru benzylkarbamové kyseliny, MS (FAB): 133 (M-HO-Sukc).
9.B)b) Podobným způsobem, ale za použití odpovídajících aminů místo benzylaminu se získají následující aktivované karbamáty:
9.B)b)1) 2,5-dioxotetrahydropyrrol-l-ylester furan-2-ylmethylkarbamové kyseliny, MS (FAB): 123 (MHO-Sukc),
9.B)b)2) 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylester pyridin-3ylmethylkarbamové kyseliny, MS (FAB): 151 (M-Sukc),
9.B)b)3) 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylester butylkarbamové kyseliny, MS (FAB): 214 (M).
Příklad 10
Podobně jako v příkladu 9, ale za použití aminu z odstavce 7.B)c) a aktivovaného esteru z odstavce 9.B)b)l) jako výchozích látek se získá:
hydrochlorid (1:1) ethylesteru 3—[[(S)—3—[(S)—1— (aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ] -2- (3-furan2-ylme thylureido)propionyl] butylamino ]propionové kyseliny, MS (Ion-Spray): 550,4 (M+H)+.
Příklad 11
2,5 g produktu z příkladu 7.C)a) se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu a 25 ml vody. Ke vzniklému roztoku se po sobě přidá 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného a 2,3 g 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru benzylkarbamové kyseliny, načež se vzniklá směs 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří, zbytek se přečistí chromatografií na sloupci RP-18 za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu a vody. Izoluje se 0,8 g bezbarvé [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3-benzylureido)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 502,4 (M+H)+.
Příklad 12
Podobně jako v příkladu 3, ale z výchozích esterů z příkladů 9.A)b)l), 9.A)b)2) a 10 se získají následující kyseliny:
a) [ [ (S)-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3-furan-2-ylmethylureido)propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina, MS (Ion-Spray): 492,5 (M+H)+,
b) [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-yl methylkarbamoyl)-2-(3-n-butylureido)propionyl3cyklopropylaminojoctová kyselina, MS (Ion-Spray): 468,4 (M+H)+,
c) [[(S)-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl3-2-(3-furan-2-ylmethylureido)propionyl3-nbutylamino3propionová kyselina, MS (Ion-Spray): 522,4 (M+H)+.
Příklad 13
A) Podobně jako v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:
a) hydrochlorid ethylesteru [[ (S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-pentanoylamino propionyl)cyklopropylamino3octové kyseliny, MS (Ion-Spray):
481.5 (M+H)+,
b) hydrochlorid ethylesteru [[ (s)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl 3-2-hexanoylaminopropionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (Ion-Spray):
495.6 (M+H)+,
c) hydrochlorid ethylesteru [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-chlorpyr idin-2-y lkarbonylamino) propionyl) cyklopropylamino ] octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 536,5 (M+H)+,
d) hydrochlorid ethylesteru [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2-benzoylaminopropionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (Ion-Spray):
501,6 (M+H)+,
e) hydrochlorid ethylesteru [[ (S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbarnoyl]-2-benzyloxykarbonylaminopropionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 515,5 (M+H)+.
B) Výroba výchozích látek:
a) Roztok 16,6'g t-butyl (S)-2-(2-terc.butoxyformamido) -N-cyklopropyl-N- [ (ethoxykarbonyl)methyl ] sukcinamátu (vyrobeného podobným způsobem jako produktu z příkladu IB) ve 170 ml dioxanu se smíchá s 19,0 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a směs se 30 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se k roztoku za chlazení přidá 17,8 ml pyridinu a 9,6 ml valeroylchloridu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje tak, že se nalije do ledově chladného směsného 5% roztoku hydrogenuhličitanu draselného a 10% roztoku síranu draselného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí zředěným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Po chromátografii zbytku na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla se získá 4,8 g bezbarvého terč.butylesteru (S)-Ncyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-pentanoylaminosukcinamové kyseliny, MS (Ion-Spray): 399,4 (M+H)+.
b) Podobně se za použití odpovídajících chloridů kyselin místo valeroylchloridu vyrobí následující terč. butylestery:
b)l) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-hexanoylaminosukcinamové kyseliny, MS (FAB): 413 (M+H)+,
b)2) ethylester [[(S)-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-chlorpyridin-2-ylkarbonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (FAB): 213 (M+H)+,
b)3) terc.butylester (S)-3-benzoylamino-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny, MS (FAB): 419 (M+H)+,
b)4) terc.butylester (S)-2-benzylkarbonylaminoN-cyklopropyl-N-ethoxykárbonylmethylsukcinamové kyseliny, MS (Ion-Spray): 433,1 (M+H)+.
Příklad 14
Podobně jako v příkladu 3, ale z výchozích esterů podle příkladu 13A) se vyrobí následující kyseliny:
a) [ [ (S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2-pentanoylaminopropionyl ] cyklopropylamino] octová kyselina, MS (Ion-Spray): 453,4 (M+H)+,
b) [ ((S)-3-[ (S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-hexanoylaminopropionyl]cyklopropylaminojoctová kyselina, MS (Ion-Spray): 467,4 (M+H)+,
c) [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-chlorpyridin-2-ylkarbonylamino) 46 propionyl3cyklopropylamino]octová kyselina, MS (Ion-Spray):
508,5 (M+H)+,
d) [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-benzoylaminopropionyl]cyklopropylamino ] octová kyselina, MS (Ion-Spray): 473,6 (M+H)+,
e) [ [ (S)-3-[ (S)-l-(aminoiminomentyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-benzylkarbonylaminopropionyl] cyklopropylamino] octová kyselina, MS (Ion-Spray): 487,4 (M+H)+.
Příklad 15
Roztok N-[N4-[ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]N2-(naftalen-2-ylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklopropylglycinu (vyrobítelného z β-terc.butylesteru N-Boc-L-asparagové kyseliny a ethylesteru N-cyklopropylglycinu přes t-butyl- (S) -3- (1-t-butoxyformamido) -N-cyklopropyl-N- [ (ethyloxykarbonyl) methyl ]sukcinamát a t-butyl-(S)-N-cyklopropylN-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3-(naftalen-2-ylsulfonamido) sukcinamát] v 30 ml DMF se smíchá s 1,7 ml 4-ethylmorfolinu a 1,2 g BOP a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří, smíchá s 1N kyselinou chlorovodíkovou a znovu odpaří. Zbytek se přečistí chromátografií na sloupci RP-18 za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu a vody. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Izoluje se 0,7 g N-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-2[(S)-4-cyklopropyl-l-naftalen-2-ylsulfonyl-3,6dioxopiperazin-2-yl]acetamidhydrochloridu, MS (Ion-Spray):
541,5 (M+H)+.
Příklad 16
Podobným způsobem jako v příkladu 15 se z:
(S) -N4- [ (S)-1-(aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethyl]-Nl-karboxymethyl-Nl-cyklopentyl-2-(naftalen-2sulfonylamino)sukcinamidu [vyrobitelného z β-t-butylesteru N-Boc-L-asparagové kyseliny a ethylesteru N-cyklopentylglycinu přes t-butyl-(S)-3-(l-t-butoxyfořmamido)-N-cyklopentyl-N-[ (ethyloxykarbonyl) methyl jsukcinamát a t-butyl(S)-N-cyklopentyl-N-[ (ethoxykarbonyl)methyl ]-3-(naf talen-2-yl sulfonamidoJsukcinamát)] získá N-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-2-[ (S)-4-cyklopentyl-l-naf talen-2-ylsulf onyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl ]acetamidhydrochlorid, MS (Ion-Spray): 569,4 (M+H)+.
Příklad 17
A) Výroba produktů:
0,8 g (RS)-(4-terc.butoxykarbonylmethyl-l-butylsulfonyl-3-oxo-piperazin-2-yl)octové kyseliny se rozpustí v 15 ml DMF a potom postupné smíchá s 1,3 ml 4-ethylmorfolinu, 0,92 g BOP a 0,72 g (S)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidindihydrochloridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se přečistí ohroma- tografií na sloupci RP-18 za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu a vody. Frakce obsahující produkt se odpaří a přefiltrují přes vrstvu ionexu v chloridové formě za použití směsi vody a ethanolu, jako elučního činidla, načež se eluát odpaří. Izoluje se bezbarvá [ 3-[ (S)-1-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoylmethyl]-4-butylsulfonyl-2-oxopiperazin-l-yl] octová kyselina (1:1), MS (Ion-Spray): 475,6 (M+H)+.
B) Výroba výchozí látky:
a) 15,0 g ethyl-2-piperazin-3-onacetátu se rozpustí ve 150 ml pyridinu a při teplotě místnosti smíchá s 12,5 ml
1-butansulfochloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se reakční směs odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 23,1 g bezbarvého ethylesteru (RS)-(l-butylsulfonyl-3-oxopiperazin-2-yl)octové kyseliny, MS (FAB): 261 (M-OEt). Izoluje se 1,8 g bezbarvého terc.butylesteru (RS)-3-ethoxykarbonyl-2-oxo4-butylsulfonylpiperazin-l-yloctové kyseliny, MS (FAB): 375 (M-OEt).
b) K roztoku 2,0 g látky získané podle odstavce a) ve 20 ml dimethylformamidu se při -15 eC po sobě přidá 520 mg 60% disperse natriumhydridu a roztok 1,9 ml terc.butylesteru bromoctové kyseliny v 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní voda a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Izoluje se 1,8 g bezbarvého terc.butylesteru (RS)-3-ethoxykarbonyl-2-oxo-4-butylsulfonylpiperazin-l-yloctové kyseliny, MS (FAB): 375 (M-OEt).
c) 1,7 g látky získané podle odstavce b) se rozpustí v 17 ml tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se smíchá s 12 ml 1N roztoku hydroxidu lithného. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá 10 ml kyseliny octové a vzniklá směs se odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje ledově chladným směsným 5% roztokem hydrogensíranu draselného a 10% roztoku síranu draselného a vodou. Organické fáze se vysuší a odpaří Získá se 0,8 g (RS)-(4-terc.butoxykarbonylmethyl-l-butylsulfonyl-3-oxo-piperazin-2-yl)octové kyseliny, MS (IonSpray): 391,3 (M-H)-.
Příklad 18
Roztok 1,3 g hydrochloridu ethylesteru [[(S)-3[ (S) -1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2benzyloxykarbonylaminopropionyl]buty lamino]octové kyseliny (příklad 2.A)b) se rozpustí v 13 ml ethanolu a 13 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se 90 minut hydrogenuje při teplotě místnosti za použití 0,13 g palladia na uhlíku. Reakční směs se přefiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci RP-18 za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu a vody. Izoluje se 0,4 g N-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-2[ (S) - 2,6-dioxo-4-butylpiperazin-2-yl ] acetamidhydrochloridu, MS (Ion-Spray): 367,4 (M+H)+.
Příklad 19
4,1 g cyklopropyl-2-(pyrazin-2-ylkarbonylamino)ethylaminhydrochloridu (1:2), 4,98 g Z-Asp(0tBu)-0H a 7,37 g BOP se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a za míchání smíchá s 10,06 ml Hunigovy báze. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se vyjme do etheru a etherový roztok se promyje vodou. Organická fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. se 7,06 g terc.butylesteru (S)-2-benzyloxykarbonylamino-Nl-cyklopropyl-Nl(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamové kyseliny, MS (ISP): 512 (M+H).
Ze 7,06 g terc.butylesteru (S)-2-benzyloxykarbonylamino-Nl-cyklopropyl-Nl- (2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamové kyseliny se část o hmotnosti 5,92 g rozpustí ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové (v ethylacetátu) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Ethylacetát se odpaří, zbytek se rozpustí v 70 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá 3,96 ml Húnigovy báze a 2,52 g diterc.butyldikarbonátu, načež se vzniklá směs míchá při teplotě místnosti. Potom se směs zkoncentruje, zbytek se rozpustí v 70 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se za míchání postupně přidá 2,75 g dihydrochloridu (S)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidinu, 10,27 ml Húnigovy báze a 5,31 g BOP. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti a potom odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, acetonu, vody a ledové kyseliny octové v poměru 6:2:1:1, jako elučního činidla. Získá se 3,17 g čistého (S)-N4[ (S) -1- (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -2-terc. butoxykarbonylamino-Nl-cyklopropyl-Nl- (2-pyrazin-2-ylkarbonylamino)sukcinamidacetátu (1:2), MS (ISP): 560,5 (M+H).
Výroba výchozí látky:
g hydrochloridu (1:1) benzylesteru 2-cyklopropylaminoethylkarbamové kyseliny (vyrobitelného z Z-glycinu a cyklopropylaminu přes cyklopropylamid benzyloxykarbonylaminooctové kyseliny) se při teplotě místnosti za míchání smíchá s 4,36 g diterc.butyldikarbonátu, 3,08 ml triethylaminu a 100 mg dimethylaminopyridinu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se vyjme do etheru a etherová fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Potom se etherová fáze zkoncentruje Získaný olej se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje za přítomnosti 200 mg 10% palladia na uhlíku. Katalyzátor se odfiltruje a methanolový roztok se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 2,34 g pyrazinkarboxylové kyseliny, 9,5 ml Húnigovy báze a 844 g BOP. Směs se míchá při teplotě místnosti a potom se vyjme do etheru. Etherová fáze se promyje vodou a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla.
Získaný olej se rozpustí ve 40 ml etheru a k roztoku se přidá 30 ml 5N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Směs se míchá a přidá se k ní ether. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 4,1 g bílého krystalického cyklopropyl-2(pyrazin-2-ylkarbonylamino)ethylaminhydrochloridu (1:2), MS (El): 207 (M+H).
Příklad 20
300 mg (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethyl]-2-terc.butoxykarbonylamino-Nl-cyklopropyl-Nl(2-pyrazin-2-ylkarbonylamino)sukcinamidacetátu (1:2) se rozpustí ve 2 ml dioxanu a ke vzniklému roztoku se přidá 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Směs se 2 hodiny míchá a potom se dioxan odpaří. Zbytek se vyjme do 12 ml methylenchloridu a k roztoku se za míchání přidá 76 mg pyri midin-2-thiooctové kyseliny, 0,46 ml Hunigovy báze a 206 mg BOP. Směs se míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncen truje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, acetonu, vody a ledové kyseliny octové v poměru 4:2:1:1, jako elučního činidla. Získá se 167 mg (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl)Nl-cyklopropyl-Nl-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)-2pyrimidin-2-ylsulfonylacetylaminosukcinamidacetátu (1:2),
MS (ISP): 612,5 (M+H).
Příklad 21
Podobným způsobem jako v příkladu 20 se za použití odpovídajících karboxylových kyselin místo pyrimidinthiooctové kyseliny získají následující sloučeniny:
a) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(3-indol-3-ylpropionylamino)-NI52 (2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamidacetát (1:2), MS (ISP): 631,5 (M+H)
b) acetát (1:2) methylesteru (S)-4-[ (S)-l-(aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethylkarbonyl ] -1- [ cyklopropyl(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)karbamoyl]ethylkarbamoyl]-4-hydroxymáselné kyseliny, MS (ISP): 604,5 (M+H)
c) (S)-2-[(S)-2-acetylamino-3-indol-3-ylpropionylamino]-N4-[ (S) -1-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethyl ]Nl-cyklopropyl-Nl-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamidacetát (1:2), MS (ISP): 688,6 (M+H)
d) (S)—N4—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-fenoxyacetylamino-Nl-( 2-pyrazin2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamidacetát (1:2), MS (ISP):
594,5 (M+H)
Příklad 22 z
354 mg terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[cyklopropyl( 2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)karbamoyl]-3-(naftalen2-ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-lkarboxylové kyseliny, [vyrobeného z hydrochloridu benzylesteru 2-cyklopropylaminethylkarbamové kyseliny přes hydrochlorid terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[(2-aminoethyl)cyklopropylkarbamoyl ] -3- (naf talen-2-ylsulf onamino) propionylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny] se rozpustí ve 3 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se smíchá s 5 ml 5N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po jedné hodině míchání se tento roztok zkoncentruje a zbytek se azeotropicky destiluje s vodou a potom s ethylacetátem. Zbytek se rozmíchá ve 3 ml methylenchloridu a ke vzniklé směsi se za chlazení ledem přidá 53 mg bromkyanu a potom přikape 0,14 ml triethylaminu v 1 ml methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní 70 mg hydroxylaminhydrochloridu a ještě 0,14 ml triethylaminu. Potom se směs 20 minut míchá a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu, acetonu, vody a ledové kyseliny octové v poměru 6 : 2 : 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 60 mg (S)-N4-[(S)-1-(aminohydroxyiminomethyl ) piperidin-3-y lmethyl) -Nl-cyklopropyl2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-( 2-(pyrazin-2-ylkarbonylamino)ethyljsukcinamidacetátu (1:1), MS (ISP): 666,3 (M+H).
Příklad 23
1,0 g benzylesteru (S)-Nl-[3-(benzyloxykarbonylamino) ethyl ]-Nl-cyklopropyl-2-(morf olinosulfonyl) aminosukcinamové kyseliny se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku še přidá 3,4 ml 1N roztoku hydroxidu lithného. Směs se 1 hodinu míchá a potom smíchá s 3,4 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok,se promyje vodou. Po odpaření ethylacetátu se získá 997 mg volné kyseliny, která se rozpustí v 10 ml methylenchloridu. Ke vzniklému roztoku se přidá 1 ml N-ethylmorfolinu, 360 mg dihyrochloridu (S)-l-amidino-3(aminomethyl)piperidinu a 715 mg BOP. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti a potom zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, acetonu, vody a ledové kyseliny octové v poměru 6:2:1:1, jako elučního činidla. Získá se 740 mg benzylesteru 2-[ [ (S)-3—[ (S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethylkarbamoyl ]-2-morfolin-4-yl-sulfonylaminopropionyl ] cyklopropylamino Jethylkarbamové kyseliny, MS (ISP):
637,5 (M+H).
Výroba výchozí látky:
5,0 g hydrochloridu (1:1) benzylesteru 2-cyklopropylaminoethylkarbamové kyseliny, 5,97 g BOC-Asp(OBzl)-0H a 7,16 g Hunigovy báze se předloží ve 120 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá 8,57 g BOP. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se vzniklý roztok vyjme do etheru. Etherové fáze se promyjí 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Potom se etherová fáze odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2, jako elučního činidla. Z celkem 9,6 g meziproduktu, který se chromatograficky získá, se 1,76 g rozpustí v 19 ml tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se smíchá s 6 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Směs se míchá při teplotě místnosti a potom odpaří. Z celkem 2,29 g získaného oleje se 1,54 g rozpustí v 18 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 1,2 g morfolin-N-sulfochloridu a 2,2 ml Hunigovy báze. Směs se 20 hodin míchá, vyjme do ethylacetátu a roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Potom se ethylacetátový roztok vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 920 mg benzylesteru (S)-Nl-[3-(benzyloxykarbonylamino)ethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(morfolinosulfonyl)aminosukcinamové kyseliny, MS (FAB): 589,1 (M+H).
Příklad 24
325 mg benzylesteru 2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-morfolin-4-ylsulfonylaminopropionyl]cyklopropylamino]ethylkarbamové kyseliny se rozpustí v 10 ml methanolu. Ke vzniklé směs se přidá 35 mg 10% palladia na uhlíku, směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a potom se katalyzátor odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí ve 4 ml methylen55 chloridu a za míchání se ke vzniklému roztoku přidá 48 mg pyrazinkarboxylové kyseliny , 0,24 ml N-ethylmorfolinu a 188 mg BOP. Směs se míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, acetonu, vody a ledové kyseliny octové v poměru 6:2:1:1, jako elučního činidla. Získá se 181 mg (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethyl)-Nl-cyklopropyl-2-morf olin-4-y lsulf ony laminoNI- (2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl Jsukcinamidacetátu (1:1), MS (ISP): 609,5 (M+H).
Příklad 25
Když se při postupu podle příkladu 24 použije místo pyrazinkarboxylové kyseliny 2,3-dihydro-3-oxopyridazin-6karboxylové kyseliny, získá se (S) -N4- [ (S) -1- (aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2-morf olin-4-ylsulf onylamino-Nl[ 2- (6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-ylkarbonylaminoethyl ] sukcinamidacetát (1:1), MS (ISP): 625,4 (M+H).
Příklad 26
Když se při postupu podle příkladu 24 použije místo pyrazinkarboxylové kyseliny následujících kyselin:
a) 6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridazinkarboxylové kyseliny,
b) 3-aminopyrazin-2-karboxylové kyseliny,
c) methoxyoctové kyseliny,
d) morfolinooctové kyseliny,
e) 4-methylpiperazin-l-octové kyseliny,
f) 3-methoxypropionové kyseliny,
g) 1-imidazolyloctové kyseliny nebo
h) 2-hydroxyaminoglutarové kyseliny získají se následující produkty:
a) (S)-N4-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl J -Nl-cyklopropyl-2-morf olin-4-ylsulf onylamino-Nl- [ 2(6-oxo-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-ylkarbonylamino) ethyl ] sukcinamidacetát (1:1), MS (ISP): 627,6 (M+H),
b) (S) -N4- [ (S) -1- (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -Nl- (2- (3-aminopyrazin-2-ylkarbonylamino) ethyl ] -Nlcyklopropyl-2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamidacetát (1:1), MS (ISP): 624,6 (M+H),
c) (S) -N4- [ (S) -1- (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ]-Nl-cyklopropyl-Nl-(2-methoxyacetylaminoethyl) -2morfolin-4-ylsulf onylaminosukcinamidacetát (1:1), MS (ISP):
575,5 (M+H),
d) (S)-N4-[ (S)-1- (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl J -N-l-cyklopropyl-Nl- (2-morf olin-4-ylacetylaminoethyl)-2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamidacetát (1:1), MS (ISP): 630,6 (M+H) a 316,2 (M+2H),
e) (S) -N4- [ (S) -1- (aminoiminomethyl) piperidin-3 -ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-Nl- [ 2- (4-methylpiperazin-l-ylacetylamino) ethyl ] -2-morf olin-4-ylsulf onylaminosukcinamidacetát (1:1), MS (ISP): 643,6 (M+H),
f) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl-Nl-cyklopropyl-Nl- [ 2- (3-methoxypropionylamino) ethyl ] 2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamidacetát (1:1), MS (ISP): 589,6 (M+H),
g) (S) —N4— [ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethy1 ] -Nl-cyklopropyl-Nl- (2-imidazol-l-ylacetylaminoethyl) 2-morfolin-4-ylsulfonylaminosukcinamidacetát (1:1), MS (ISP): 611,6 (M),
h) acetát (1:1) (E)- a (Z)-4-[2-[[(S)-3-[(S)-1(aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2-morfolin4-ylsulfonylaminopropionyl ]cyklopropylamino ] ethylkarbamoyl ] 4-hydroxyiminomáselné kyseliny, MS (ISP): 646,5 (M+H).
Příklad 27
2,77 g benzylesteru 2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-morfolin-4-ylsulf onylaminopropionyl] cyklopropylamino ]ethylkarbamové kyseliny (příklad 23) se rozpustí v 90 ml methanolu. K roztoku se přidá 2,13 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 300 mg 10% palladia na uhlíku a vzniklá směs se 1,5 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se disperguje v etheru a odfiltrují se bílé krystaly. Získá se 2,44 g krystalického (S) -NI- ( 2-aminoethyl)-N4- [ (S) -1- (aminoiminomethyl) piperidin3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-morf olin-4-ylsulf onylaminosukcinamidhydrochloridu (1:2), MS (ISP): 503,4 (M+H).
Příklad 28
330 mg (S)-NI-(2-aminoethyl)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethyl ]-Nl-cyklopropyl-2-morf olin4-ylsulfonylaminosukcinamidhydrochloridu se míchá spolu se 162 mg 4-methylpiperazin-l-ylsulfonylchloridu a 0,49 ml Hunigovy báze v 8 ml methylenchloridu 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, acetonu, vody a ledové kyseliny octové v poměru 2:2:1:2, jako elučního činidla.
Získá se 149,1 mg čistého krystalického (S)-N4-[(S)-l(aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-Nl[ 2- (4-methylpiperazin-l-ylsulf onylamino) ethyl ]-2-morfolin4-ylsulfonylaminosukcinamidacetátu (1:2), MS (ISP): 665,6 (M+H) a 333,7 (M+2H).
Příklad 29
Podobně jako v příkladu 28 se získá za použití morfolinosulfonylchloridu místo 4-methylpiperazin-l-ylsulfonylchloridu (S) -N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethyl-Nl-cyklopropyl-2-morf olin-4-ylsulfonylamino-Nl(2-morfolin-4-ylsulfonylaminoethyl)sukcinamidacetát (1:1),
MS (ISP): 652,5 (M+H).
Příklad 30
Podobným způsobem jako v příkladu 20, ale za použití těchto karboxylových kyselin:
a) 3-methoxypropionové kyseliny,
b) morfolinoctové kyseliny,
c) methoxyoctové kyseliny,
d) 4-raethylpiperazin-l-octové kyseliny,
e) (L)-fenylalaninu,
f) (D)-fenylalaninu,
g) 4-hydroxypiperidin-l-octové kyseliny,
h) 1-imidazolyloctové kyseliny,
i) 2-piperidon-l-octové kyseliny,
j) 3-dimethylaminopropionové kyseliny,
k) dimethylaminooctové kyseliny nebo
1) 2,6-dimethylmorfolin-4-octové kyseliny místo pyrimidinthiooctové kyseliny se získají následující sloučeniny:
a) (S) -N4- [ (S) -1- (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2- (3-methoxypropionylamino) -NI- ( 2pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamidacetát (1:2), MS (ISP): 546,5 (M+H),
b) (S) -N4-((S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2-morfolin-4-ylacetylamino-Nl(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamidacetát (1:3), MS (El): 587,3 (M+H),
c) (S)-N4-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl)-Nl-cyklopropyl-2-methoxyacetylamino-Nl-( 2-pyrazin2-ylkarbonylaminoethyl)sukcinamidacetát (1:2), MS (ISP):
532,6 (M+H),
d) (S)-N4-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2- (4-methylpiperazin-l-ylacetylamino) -NI- (2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamidacetát (1:3), MS (ISP): 600,6 (M+H),
e) (S)-N4-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ]-2- [ (S)-2-amino-3-fenylpropionylamino]-Nl-cyklopropyl-Nl- (2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamidhydrochlorid (1:2), MS (ISP): 607,5 (M+H),
f) (S) -N4- [ (S) -1- (aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethyl-2-[(R)-2-amino-3-fenylpropionylamino]-Nl-cyklopropyl-Nl- (2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamidhydrochlorid (1:2), MS (ISP): 607,5 (M+H) a 304,6 (M+2H),
g) (S)-N4-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-[2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)acetylamino)-Nl-( 2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl )sukcinamidhydrochlorid (1:2), MS (ISP): 601,6 (M+H),
h) (S)-N4-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl J -Nl-cyklopropyl-2- (2-imidazol-l-ylacetylamino) -Nl(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamidhydrochlor id (1:2), MS (ISP): 568,5 (M+H),
i) (S) -N4- [ (S) -1- (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2- [ 2- (2-oxopiperidin-l-yl) acetylamino ] -NI- (2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamidhydrochlorid (1:2), MS (ISP): 599,5 (M+H), j ) (S)-N4-[ (S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2- (3-dimethylaminopropionylamino) Nl-( 2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyí)sukcinamidhydrochlorid (1:3), MS (ISP): 559,6 (M+H),
k) (S)-N4-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2- (2-dimethylaminoacetylamino) -Nl(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamidhydrochlorid (1:3), MS (ISP): 545,6 (M+H),
l) (S)-N4-[ (s)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2- (2, 6-dimethylmorfolin-4-ylacetylamino) -NI- (2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamidhydrochlorid (1:2) (R;S=1:1 pro C2 a C6 v morfolinovém kruhu), MS: 615,4 (M+H).
Příklad 31
Roztok 3,0 g produktu z příkladu 7.B)a) v 63 ml ethanolu a 7 ml vody se smíchá s 0,95 ml aldehydu skořicové kyseliny a 1,6 ml 4-ethylmorfolinu a vzniklá směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se přidá 0,3 g palladia na uhlíku, jako katalyzátoru a směs se 6 hodin hydrogenuje za normálních podmínek. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci RP-18 za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu a vody. Produktové frakce se odpaří a za použití směsi vody a ethanolu, jako elučního činidla, přefiltrují přes vrstvu ionexu v chloridovém cyklu.
Po odpaření se izoluje bezbarvý hydrochlorid (1:2) ethylesteru 3-[[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl)-2-(3-fenylpropylamino)propionyl]cykloproplylamino)propionové kyseliny, MS (Ion-Spray): 529,6 (M+H)+.
Příklad 32
Podobně jako v příkladu 31’se vyrobí následující reakční produkt:
hydrochlorid (1:2) ethylesteru 3-[ [ (S)-3-[(S)-l(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl )-2-butylaminopropionyl)cyklopropylamino)propionové kyseliny, MS (Ion-Spray): 467,6 (M+H)+.
Příklad 33
Podobně jako v příkladu 3, ale za použití přídavné filtrace konečného produktu pomocí směsi vody a ethanolu přes vrstvu ionexu v chloridovém cyklu, se získají následující produkty:
a) hydrochlorid (1:1) 3-[[(S)—3—[(S)—1—(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl)-2-(3-fenylpropyl62 amino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS (Ion-Spray): 501,7 (M+H)+,
b) hydrochlorid (1:1) 3-[ [ (S)-3-[ (S)-l-(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-butylaminopropionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS (IonSpray): 439,6 (M+H)+.
Příklad 34
K roztoku 3,4 g produktu z příkladu 3 ve 34 ml ethanolu a 6,8 ml 1N kyseliny chlorovodíkové se přidá 0,34 g palladia na uhlíku, jako katalyzátoru, a reakční směs se 2 hodiny hydrogenuje. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Izoluje se bezbarvý hydrochlorid (1:1) [[(S)-2-amino-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 369,4 (M+H)+.
Příklad 35
Podobně jako v příkladu 34 se z produktu z příkladu 37 vyrobí následující sloučenina:
(S) -3-amino-N- [ (S) -1- (aminoiminomethyl )piperidin3-ylmethyl]-4-azepan-l-yl-4-oxobutyramidhydrochlorid (1:2),
MS (Ion-Spray): 353,4 (M+H)+.
Příklad 36 3
Roztok 2,1 g produktu z příkladu 7.A) v 45 ml ethanolu a 5 ml vody se smíchá s 0,7 ml aldehydu skořicové kyseliny a 1,1 ml 4-ethylmorfolinu a vzniklá směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se přidá 0,2 g palladia na uhlíku, jako katalyzátoru a směs se 6 hodin hydrogenuje za normálních podmínek. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci RP-18 za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu a vody. Produktové frakce se odpaří a za použití směsi vody a ethanolu, jako elučního činidla, přefiltrují přes vrstvu ionexu Dovex v chloridovém cyklu.
Po odpaření se izoluje 0,5 g N-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-2-[(S)-4-cyklopropyl-3,6-dioxo-l(3-fenylpropyl)piperazin-2-yl]acetamidhydrochloridu (1:1), MS (ISP): 469,5 (M+H)+.
Příklad 37
Podobně jako v příkladu 1 se vyrobí následující sloučenina:
(S)-N-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -4-azepan-l-yl-3-benzyloxykarbonylamino-4-oxobutyramidhydrochlorid (1:1), MS (Ion-Spray): 487,5 (M+H)+.
Výroba výchozí látky
Podobným způsobem jako v příladu l.B), ale za použití hexamethyleniminu místo ethylesteru N-cyklopropylglycinu se získá následující meziprodukt:
terč.butylester (S)-4-azepan-l-yl-3-benzyloxykarbonylamino-4-oxomáselné kyseliny, MS (Ion-Spray): 405,2 (M+H)+.
Příklad 38
Podobně jako v příkladu 9, ale za použití odpovídajících aktivovaných karbamátů, se vyrobí následující sloučeniny:
a) hydrochlorid (1:1) ethylesteru [[(s)-3-[(s)-l(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3-difenylmethylureido)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 606,6 (M+H)+,
b) hydrochlorid (1:1) ethylesteru [[(S)—3—[(S)-l(aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3-cyklohexylmethylureido)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 536,5 (M+H)+.
Výroba výchozích látek:
Podobně jako v příkladu 9.B)b) se vyrobí následující aktivované karbamáty:
2.5- dioxopyrrolidin-l-ylesterdif enylmethylkarbamové kyseliny, MS (FAB): 209 (M-hydroxysukcinimid) ,
2.5- dioxopyrrolidin-l-ylestercyklohexylmethylkarbamové kyseliny, MS (FAB): 115 (M-hydroxysukcinimid).
Příklad 39
Postupuje se podobně jako v příkladu 9, ale použije se aminu z příkladu 35 a odpovídajících aktivovaných karbamátů. Vyrobí se následující sloučeniny:
a) (S)-N-[ (S)-1- (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] -4-azepan-l-yl-3- (3-benzylureido) -4-oxobutyramid- i hydrochlorid (1:1), MS (Ion-Spray): 486,4 (M+H)+,
b) hydrochlorid (1:1) methylesteru (S)—2—[3—[(S)—1— [ (S)-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoylmethyl ] 2-azepan-l-yl-2-oxoethyl]ureido]-3-fenylpropionové kyseliny, MS (Ion-Spray): 558,5 (M+H)+,
c) hydrochlorid (1:1) methylesteru (R)-2-[3-[(S)-l[ (S) - (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoylmethyl)2-azepan-l-yl-2-oxoethyl]ureido] -3-fenylpropionové kyseliny, MS (Ion-Spray): 558,5 (M+H)+.
Výroba výchozích látek:
Podobně jako v příkladu 9.B)b) se vyrobí následující aktivované karbamáty:
2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesterbenzylkarbamové kyseliny, MS (FAB): 133 (M-hydroxysukcinimid), methylester (R)-2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yloxykarbonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, MS (FAB): 133 (M-hydroxysukcinimid), methylester (S)-2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yloxykarbonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, MS (FAB): 162 (M-H2NCOO-sukcinimid).
Příklad 40
Podobně jako v příkladu 3, ale za použití produktů z příkladů 38 a 39 b) a c) se vyrobí následující produkty:
a) [ [ (S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3-difenylmethylureido)propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina, MS (Ion-Spray): 578,3 (M+H)+,
b) [ [ (S)-3-[ (s)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoy1] - 2- (3-cyklohexylmethylureido)propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina, MS (Ion-Spray): 508,5 (M+H)+,
c) (S) — 2-[3-[ (S)-l-[ (S)-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethylkarbamoylmethyl]-2-azepan-l-yl-2-oxoethyl]ureido]-3-fenylpropionová kyselina, MS (Ion-Spray): 544,5 (M+H)+,
d) (R)-2-[3-[ (S)-l-[ (S)-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethylkarbamoylmethyl ]-2-azepan-l-yl-2-oxoethyl ] ureido ] 3-fenylpropionová kyselina, MS (Ion-Spray): 544,6 (M+H)+.
Příklad 41
Podobně jako v příkladu 1, ale za použití hydrochloridu ethylesteru (S)-(3-aminomethylpiperidin-l-yl)iminomethylkarbamové kyseliny místo (S)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidindihydrochloridu se získá [[(S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-[ (S) -1- (ethoxykarbonylaminoiminomethyl) piperidin-3-ylroethylkarbamoyl ]propionyl ] cyklopropylamino ] octová kyselina, MS (Ion-Spray): 575,5 (M+H)+.
Příklad 42
Podobně jako v příkladu 41, ale za použití hydrochloridu ethylesteru (RS)-(2-aminomethylmorfolin-4-yl)iminomethylkarbamové kyseliny místo hydrochloridu ethylesteru (S) - (3-aminomethylpiperidin-l-yl) iminomethylkarbamové kyseliny získá [[(S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-[4(ethoxykarbonylaminoiminomethyl )morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina (R:S=1:1 v morfolinovéra kruhu), MS (Ion-Spray): 577,5 (M+H)+.
Příklad 43
Podobně jako v příkladu 15, ale za použití
a) [(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-naftalen-2-yl-sulfonylaminopropionylamino]octové kyseliny nebo
b) (S)-2-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethylkarbamoyl]-2-naftalen-2ylsulfonylaminopropionylamino]-3-hydroxypropionové kyseliny se vyrobí následující produkty:
a) N-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl] 2-[(S)-1-naftalen-2-ylsulfonyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl ] acetamidhydrochlorid (1:1), MS (Ion-Spray): 501,4 (M+H)+,
b) N-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl] 2-[(2S,5S)-5-hydroxymethyl-l-naftalen-2-ylsulfonyl-3,6dioxopiperazin-2-yl]acetamidhydrochlorid (1:1), MS (IonSpray): 531,4 (M+H)+.
Výroba výchozích látek:
1. Z výchozího β-terč.butylesteru N-Boc-L-asparagové kyseliny a ethylesteru glycinu nebo glycinmethylesteru šeřinu se získá přes
1.a) t-butyl-(S)-3-(1-t-butoxyformamido)-N-[(ethoxy karbonyl)methyl]sukcinamát nebo
1.b) t-butyl-(S)-3-(l-t-butoxyformamido)-N-[l-(2hydroxy-l-methoxykarbonyl)ethyl]sukcinamát a dále přes
2.a) t-butyl-(S)-N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-368 (naftalen-2-ylsulfonamido)sukcinamát nebo
2. b) t-butyl- (S) -N-C1 — (2-hydroxy-l-methoxykarbonyl) ethyl]-3-(naftalen-2-ylsulfonamido) sukcinamát a dále přes
3.a) hydrochlorid (1:1) ethylesteru [(S)—3—[(s)—1— (aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2-naftalen 2-ylsulfonylaminopropionylaminooctové kyseliny, MS (ISP): 547,4 (M+H)+ nebo
3. b) hydrochlorid (1:1) methylesteru (S)-2-[(S)-3[ (S) -1- (aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ] -2naftalen-2-ylsulfonylaminopropionylamino]-3-hydroxypropionové kyseliny, MS (ISP): 563,4 (M+H)+
4. a) [ (S) —3 — C (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-naf talen-2-ylsulf onylaminopropionylamino]octová kyselina, MS (ISP): 519,4 (M+H)+ nebo
4.b) (S)-2-[ (S) — 3 — [ (S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-naf talen-2-ylsulf onylaminopropionylamino]-3-hydroxypropionová kyselina, MS (ISP): 549,3 (M+H)+.
Příklad 44
Podobně jako v příkladu l.A) se získá ze směsi (1:1) terc.butylesteru (2S,5R)- a (2S,5S)-(5-benzyl-3,6dioxo-4-propylpiperazin-2-yl)octové kyseliny směs (1:1) (S) -1- (aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethylamidhydrochloridu (1:1) (2S,5R)- a (2S,5S)-(5-benzyl-3,6-dioxo
4-propylpiperazin-2-yl)octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 443,6 (M+H)+.
Výroba výchozí látky:
Z výchozího β-terc.butylesteru N-Boc-L-asparagové kyseliny a methylesteru rac-N-propylfenylalaninu se získá přes terc.butylester (S)-2-t-butoxykarbonylamino-N-[(R)- a [ (S )-l-methoxykarbonyl-2-fenylethyl]-N-propylsukcinamové kyseliny, MS (ISP): 493,5 (M+H)+ terc.butylester (2S,5R)- a (2S, 5S) - (5-benzyl-3,6-dioxo-4-propylpiperazin-2-yl) octové kyseliny, MS (FAB): 360 (M+).
Příklad 45
Podobně jako v příkladu l.A) se získá z terc.butylesteru (S)-(4-cyklopropyl-l-ethoxykarbonylmethyl
3,6-dioxopiperazin-2-yl)octové kyseliny hydrochlorid (1:1) ethylesteru (S) - [ 2- [ (s) -l- (aminoiminomethyl) piperidin-3ylmethylkarbamoylmethyl ] -4-cyklopropyl-3,6-dioxopiperazinl-yl]octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 437,5 (M+H)+.
Výroba výchozí látky:
a) 0,67 g produktu z příkladu 7.A) se rozpustí v 7 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,5 ml
4-ethylmorfolinu a směs se přes noc míchá při 80 CC. Potom se reakční směs odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,43 g bezbarvého terc.butylesteru (S)-(4-cyklopropyl-3,6dioxopiperazin-2-yl)octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 269,3 (M+H)+.
b) K roztoku 3,45 g produktu získaného podle odstavce a) v 50 ml dimethylformamidu se přidá 1,9 g 80% disperse natriumhydridu a potom se ke směsi při 3 až 10°C přikape 7,1 ml ethylesteru bromoctové kyseliny. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se nalije do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla.
Získá se 1,6 g terc.butylesteru (S)-(4-cyklopropyl-lethoxykarbonylmethyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl)octové kyseliny ve formě žluté pryskyřice, MS (Ion-Spray): 355,4 (M+H)+.
Příklad 46
Podobně jako v příkladu 3 se z produktu z příkladu získá [ (S)-2-[ (S) —1— (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethy lkarbamoy lmethyl ] -4-cyklopropyl-3,6-dioxopiperazinl-yl]octová kyselina, MŠ (Ion-Spray): 409,5 (M+H)+.
Příklad 47
Roztok 6,5 g (RS)-(2,4-dimethyl-l-naftalen-2-ylsulfonyl-3-oxopiperazin-2-yl)octové kyseliny v 65 ml DMF se postupně smíchá se 7,64 g BOP, 6,5 ml 4-ethylmorfolinu a 4,35 g (S)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidindihydrochloridu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti.
Potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci RP-18 za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu a vody. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Zbytek se přefiltruje přes ionex Dovex v chloridovém cyklu. Po odpaření se izoluje 0,8 g směsi (1:1) (S) -1- (aminoiminomethyl )piperidin-3-ylmethylamidhydro- j chlorid (1:1) (R)- a (S)-(2,4-dimethyl-l-naftalen-2-ylsulfonyl-3-oxopiperazin-2-yl)octové kyseliny, MS (Ion-Spray): 515,6 (M+H)+.
i
Výroba výchozí látky:
a) Roztok 10 g ethyl-2-pyrazin-3-onacetátu ve 100 ml dioxanu se smíchá s 6,8 ml 4-ethylmorfolinu a roztokem 12,9 g di-terc.butyldikarbonátu v 50 ml dioxanu a směs se hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 15,4 g terc.butylesteru (RS)-2-ethoxykarbonylmethyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny, MS (IonSpray): 287,3 (M+H)+.
b) Roztok 15,0 g sloučeniny získané podle odstavce a) ve 200 ml dimethylformamidu se smíchá se 7,9 g 80% disperse natriumhydridu. Ke směsi se při 3 až 10°C přikape 16,3 ml methyljodidu, vzniklá směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 11,4 g terc.butylesteru (RS)-2-ethoxykarbonyl- methyl-2,4-dimethyl-3-oxopiperazin-l-karboxylové kyseliny, MS (FAB): 314 (M+).
c) Roztok produktu z odstavce b) v acetonitrilu se smíchá s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny. Vzniklý roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v dioxanu a k roztoku se přidá β-naftylsulfochlorid. Získá se ethylester (RS)-(2,4dimethyl-l-naf talen-2-ylsulf onyl-3-oxopiperazin-2-yl) octové kyseliny, MS (FAB): 405 (M+H)+.
d) Podobně jako v příkladu 3 se z produktu z odstavce c) získá (RS)-(2,4-dimethyl-l-naftalen-2-ylsulfonyl-3-oxopiperazin-2-yl)octová kyselina, MS (Ion-Spray):
375,4 (M-H)“.
Příklad 48
2,35 g aminového produktu z příkladu 7.A) se smíchá ve 25 ml dimethylformamidu s 3,2 ml 4-ethylmorfolinu a 0,5 ml chloridu chloroctové kyseliny a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci RP-18 za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu a vody. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Získá se 0,5 g hydrochloridu (1:1) ethylesteru [ [ (S)-3-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethy lkarbamoyl )-2-( 2-chloracetylamino) propionyl ] cyklopropylamino) octové kyseliny, MS (ISP): 473,4 (M+H)+.
Příklad 49
Podobně jako v příkladu 3 se z produktu z příkladu 48 získá ' [ [ (S)-3-[ (S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ]-2- (2-chloracetylamino) propionyl ] cyklopropylamino] octová kyselina, MS (ISP): 445,4 (M+H)+.
Příklad 50
0,9 g aminového produktu z příkladu 7.A) se spolu s 0,5 g hydrogenuhličitanu sodného rozpustí v 9 ml tetrahydroa 9 ml vody a ke vzniklému roztoku se přidá 0,82 g morfolinN-sulfochloridu v 8 ml tetrahydrofuranu a 1,9 ml 1N hydroxidu sodného. Směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci RP-18 za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu a vody. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Získá se 0,2 g hydrochloridu j (1:1) ethylesteru 3-[[(S)-3-[(S(-l-(aminoiminomethyl)piperidin 3-ylmethylkarbamoyl]-2-morfolin-4-ylsulfonylaminopropionyl ] cyklopropylaminojpropionové kyseliny, MS (ISP): 560,5 (M+H)+.
Příklad 51
Podobně jako v příkladu 3 se z produktu z příkladu získá
3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-morfolin-4-ylsulfonylaminopropionyl ] cyklopropylaminojpropionová kyselina, MS (Ion-Spray): 532,5 (M+H)+.
Sloučenina obecného vzorce I, její solvát nebo sůl, jako účinná látka, se o sobě známým způsobem zpracuje na farmaceutický přípravek, například tablety nebo kapsle, které mají následující složení:
Příklad A
pro tabletu
Účinná látka 200 mg
Mikrokrystalická celulosa 155 mg
Kukuřičný škrob 25 mg
Mastek 25 mg
Hydroxypropylmethylcelulosa 20 mg
25 mg
Příklad B pro kapsli
Účinná látka 100,0 mg
Kukuřičný škrob 20,0 mg
Mléčný cukr 95,0 mg
Mastek 4,5 mg
Stearan hořečnatý 0,5 mg
220,0 mg

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKŮ
    1. Karboxamidy obecného vzorce I
    H (I) kde
    E
    R10a R20 představuje vodík, představuje vodík, nižší-alkyl nebo popřípadě přes nižší-alkylen vázaný COOH, COO-nižší-alkyl, nižšíalkanoyl, OH, nižší-alkanoyloxy, nižší-alkoxy, aryl-nižší-alkoxy, CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH, CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHSO2-nižší-alkyl, CONHCH2CH2-aryl, CONH-cykloalkyl, CONHCH2heteroaryl, NH2, NHCOO-nižší-alkyl, NHCOO-nižšíaralkyl, NHSO3H, (NHSO2 nebo NHSO3)-nižší-alkyl, NH-nižší-alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší-alkyl, NH-cykloalkyl, NH- (3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-lenyl), NH-[2-nižší-(alkoxy nebo -alkenyloxy)-3,4dioxocyklobut-l-enyl], NHCH2-heteroaryl, NHCOCO(aryl nebo nižší-alkyl), NHCOCH2C1, NHCO-nižšíalkylen-O-(nižší-alkyl nebo aryl), NHCOCH2[aryl, heteroaryl nebo -N(Het)], NHCOC(NOH)-nižšíalkylen-COOH, NHSO2-N(Het), NHCO-(aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl), NHPO3(R10,R20), heteroaryl, nebo skupinu CO-N(Het), představuje vodík, nižší-alkyl nebo fenyl a představuje vodík, nižší-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo
    cykloalkyl)-nižší-alkyl, L představuje vodík, nižší-alkyl, aryl, cykloalkyl nebo (aryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl nebo M a L spolu s atomy, k nimž jsou vázány, tvoří skupinu -N(Het) nebo E a G dohromady tvoří methylen- nebo karbonylskupinu a M představuje vodík, nižší-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl nebo karboxy-nižší-alkyl a L představuje vodík, nižší-alkyl, aryl, cykloalkyl nebo (aryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl, A představuje vodík, alkyl, nižší-aralkyl nebo skupinu vzorce: -C(O)R2 (A1), -S(O)2N(R3,R4) (A2) nebo v případě, že skupina Q obsahuje hydroxyskupinu a/nebo v případě, že E a G dohromady tvoří skupinu CH2 nebo CO, potom A představuje také skupinu vzorce: -S(O)2R5 (A3), R2 představuje nižší-alkyl, popřípadě přes nižší-alkylen vázaný aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl, nebo přes nižší-alkylen vázaný nižší alkoxykarbonyl nebo přes nižší-alkylen vázaný -(0 nebo S)-(aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl), přičemž nižší alkylenskupina obsažená v R2 v α-poloze vzhledem ke karbonylové skupině, k níž
    je zbytek R2 vázán, je popřípadě substituována hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo nižší alkanoylaminoskupinou, nebo R2 představuje přes nižší-alkylen vázaný halogen, karboxy, nižší-alkoxy, amino, mono- nebo di-nižšíalkylamino nebo přes nižší-alkylen vázanou skupinu -N(Het) nebo R2 představuje skupinu -OR22 nebo -NHR22, R22 představuje nižší-alkyl nebo popřípadě přes nižší-alkylen vázaný aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl nebo v nižší alkylové části arylem, nižším alkoxy- karbonylem nebo karboxylem substituovaný nižší aralkyl, R3 a R4 nezávisle jeden na druhém představuje vodík, alkyl nebo aryl-nižší-alkyl nebo oba dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vzorce -N(Het), R5 představuje aryl, heteroaryl, heterocyklyl, alkyl nebo cykloalkyl, -N(Het) představuje zbytek obecného vzorce -N(CH2)4_9 vázaný přes atom dusíku, který je popřípadě přerušen kyslíkem, sírou, iminoskupinou nebo N-nižší alkylskupinou, a který je popřípadě substituován až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší-alkyl, OH, oxo, COOH, COO-nižší-alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl, Q 1 2 představuje skupinu obecného vzorce Qx nebo Q
    T představuje CH2 nebo 0, jeden ze symbolů
    R6 a R7 představuje vodík nebo nižší alkoxykarbonylskupinu a druhý představuje vodík, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo hydroxyskupinu a
    R představuje vodík nebo nižší-alkyl, jakož i jejich hydráty nebo solváty a jejich fyziologicky vhodné soli.
    \
  2. 2. Karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    E představuje vodík,
    G představuje vodík, nižší-alkyl nebo popřípadě přes nižší-alkylen vázaný COOH, COO-nižší-alkyl, nižšíalkanoyl, OH, nižší-alkanoyloxy, nižší-alkoxy, aryl-nižší-alkoxy, CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH,
    CONHOCHg, CONHO-benzyl, CONHSO2-nižší-alkyl,
    CONHCH2CH2-aryl, CONH-cykloalkyl, C0NHCH2heteroaryl, NH2, NHCOO-nižší-alkyl, NHCOO-nižšíaralkyl, NHSO3H, (NHSO2 nebo NHSO3)-nižší-alkyl, NH-nižší-alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší-alkyl, ]
    NH-cykloalkyl, NH- (3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-lenyl), NH-[2-nižší-(alkoxy nebo -alkenyloxy)-3,4dioxocyklobut-l-enyl], NHCH2-heteroaryl, NHC0C0- 79 (aryl nebo nižší-alkyl), NHCOCH2C1, NHCOCH2O-aryl, NHCOCH2-aryl, NHCO-(aryl nebo heteroaryl), NHPO3(R10,R20), heteroaryl, nebo zbytek obecného vzorce CON(CH2)4_9, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo sírou a který je popřípadě substituován až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší-alkyl, COOH, COO-nižší-alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl,
    R10a R20 představuje vodík, nižší-alkyl nebo fenyl a
    M představuje vodík, nižší-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl,
    L představuje vodík, nižší-alkyl, aryl, cykloalkyl nebo (aryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl nebo
    M a L spolu s atomy, k nimž jsou vázány, tvoří zbytek obecného vzorce N(CH2)4_9, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo sírou a který je popřípadě substituován až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší-alkyl, COOH, COO-nižší-alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl, nebo
    E a G dohromady tvoří methylen- nebo karbonylskupinu a
    M představuje vodík, nižší-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl nebo karboxy-nižší-alkyl a
    L představuje vodík, nižší-alkyl, aryl, cykloalkyl nebo (aryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl,
    A představuje skupinu vzorce:
    -C(O)R2 (A1),
    -s(o)2n(r3,r4) (A2) nebo v případě, že skupina Q obsahuje hydroxyskupinu
    A představuje také skupinu vzorce:
    -S(O)2R5 (A3), nebo v případě že E a G dohromady tvoří skupinu vzorce CH2 nebo CO,
    A představuje též atom vodíku, alkylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -S(O)2R5 (A3),
    R2 představuje skupinu R22, -OR22 nebo -NHR22, i .
    R22 představuje nižší-alkyl nebo popřípadě přes nižší-alkylen vázaný aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl nebo
    R2 představuje nižší alkoxykarbonylskupinu vázanou přes nižší alkylen nebo skupinu -(O nebo S)-(aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl) vázanou přes nižší alkylen, přičemž nižší alkylenová skupina obsažená v R2 v α-poloze vzhledem ke karbonylové skupině, k níž je zbytek R2 vázán, je popřípadě substituována hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo nižší alkanoylaminoskupinou,
    R3 a R4 nezávisle jeden na druhém představuje vodík, alkyl nebo aryl-nižší-alkyl nebo oba dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vzorce obecného vzorce N(CH2)4_g,
    R5 představuje aryl, heteroaryl, heterocyklyl, alkyl nebo cykloalkyl,
    Q představuje skupinu obecného vzorce Q1 nebo Q2
    T představuje CH2 nebo 0, jeden ze symbolů
    R6 a R7 představuje vodík nebo nižší alkoxykarbonylskupinu a druhý představuje vodík, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo hydroxyskupinu a
    R představuje vodík, jakož i jejich hydráty nebo solváty a jejich fyziologicky vhodné soli.
  3. 3. Karboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce Ia kde
    G1 představuje vodík, nižší-alkyl nebo popřípadě přes nižší-alkylen vázaný COOH, COO-nižší-alkyl, nižšíalkanoyl, OH, nižší-alkanoyloxy, nižší-alkoxy, aryl-nižší-alkoxy, CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH,
    CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHS02-nižší-alkyl, CONHCH2CH2-aryl, CONH-cykloalkyl, CONHCH2heteroaryl, NH2, NHCOO-nižší-alkyl, NHCOO-nižšíaralkyl, NHSO3H, (NHSO2 nebo NHSO3)-nižší-alkyl, NH-nižší-alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší-alkyl, NH-cykloalkyl, NH-( 3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-lenyl), NH-[2-nižší-(alkoxy nebo -alkenyloxy)-3,4dioxocyklobut-l-enyl], NHCH2~heteroaryl, NHCOCO(aryl nebo nižší-alkyl), NHCOCH2C1, NHCO-nižšíalkylen-O-(nižší-alkyl nebo aryl), NHCOCH2[aryl, heteroaryl nebo -N(Het)], NHCOC(NOH)-nižšíalkylen-COOH, NHSO2-N(Het), NHCO-(aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl), NHPO3(R10,R20), heteroaryl, nebo skupinu CO-N(Het),
    R10a R20 představuje vodík, nižší-alkyl nebo fenyl a
    M1 představuje vodík, nižší-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl, i
    L1 představuje vodík, nižší-alkyl, aryl, cykloalkyl nebo (aryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl nebo
    M1 a L1 spolu s atomy, k nimž jsou vázány, tvoří skupinu -N(Het) nebo
    A10 představuje vodík, alkyl, nižší-aralkyl nebo skupinu vzorce:
    -C(O)R2 (A1),
    -S(O)2N(R3,R4) (A2) nebo v případě, že skupina Q obsahuje hydroxyskupinu,
    A10 představuje také skupinu vzorce:
    -SO2(R5) (A3), a i
    R, R2 až R5, -N(Het) a Q mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a jejich fyziologicky vhodné soli.
  4. 4. Karboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce Ib
    H
    I (Ib) kde představuje ethylen nebo karbonyl, představuje vodík, nižší-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl)-nižší alkyl nebo karboxy-nižší alkyl, .11 představuje vodík, nižší-alkyl, aryl, cykloalkyl nebo (aryl nebo cykloalkyl)nižší alkyl a představuje vodík, alkyl, nižší aralkyl nebo skupinu obecného vzorce -C(O)R2 (A1),
    -S(O)2N(R3,R4) (A2) nebo
    -S(O)2R5 (A3), a
    R, R2 až R5 a Q mají význam uvedený v nároku l, jakož i jejich hydráty nebo solváty a jejich fyziologicky vhodné soli.
  5. 5. Karboxamidy obecného vzorce Ia podle nároku 3, kde
    G1 představuje vodík, nižší-alkyl nebo popřípadě přes nižší-alkylen vázaný COOH, COO-nižší-alkyl, nižšíalkanoyl, OH, nižší-alkanoyloxy, nižší-alkoxy, aryl-nižší-alkoxy, CONH2, ΟΟΝΗΟΗ2ΟΗ2ΟΗ, CONHOH,
    CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHSO2-nižší-alkyl,
    CONHCH2CH2-aryl, CONH-cykloalkyl, CONHCH2heteroaryl, NH2, NHCOO-nižší-alkyl, NHCOO-nižšíaralkyl, NHSO3H, (NHSO2 nebo NHSO3)-nižší-alkyl, NH-nižší-alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší-alkyl, NH-cykloalkyl, NH-(3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-lenyl), NH-[ 2-nižší-(alkoxy nebo -alkenyloxy)-3,4dioxocyklobut-l-enylJ, NHCH2-heteroaryl, NHCOCO(aryl nebo nižší-alkyl), NHCOCH2C1, NHCOCH2O-aryl, NHCOCH2-aryl, NHCO-(aryl nebo heteroaryl),
    NHPO3 (R10 ,R20)', heteroaryl·, nebo zbytek obecného vzorce CON(CH2)4_g, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo sírou a který je popřípadě substi- I tuován až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší-alkyl, COOH, COO-nižší-alkyl,
    CH2OH a CH2O-benzyl,
    R10a R20 představuje vodík, nižší-alkyl nebo fenyl a
    I
    M1 představuje vodík, nižší-alkyl nebo -alkenyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo (aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl,
    L1 představuje vodík, nižší-alkyl, aryl, cykloalkyl ' nebo (aryl nebo cykloalkyl)-nižší-alkyl nebo j
    M1 a L1 spolu s atomy, k nimž jsou vázány, tvoří zbytek obecného vzorce N(CH2)4_g, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo sírou a který je popřípadě substituován až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší-alkyl, COOH, COO-nižší-alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl, nebo
    A10 skupinu vzorce:
    -C(O)R2 (A1),
    -S(O)2N(R3,R4) (A2) nebo v případě, že skupina Q obsahuje hydroxyskupinu,
    A10 představuje také skupinu vzorce:
    -so2(r5) (A3 * *),
    R představuje atom vodíku a
    R2 až R5, a Q mají význam uvedený v nároku 3, jakož i jejich hydráty nebo solváty'a jejich fyziologicky vhodné soli.
  6. 6. Karboxamidy,obecného vzorce Ib podle nároku 4, kde
    R představuje atom vodíku,
    A11 představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo skupinu vzorce:
    -C(O)R2 (A1),
    -S(O)2N(R3,R4) (A2) nebo
    -S(O)2R5 (A3), a
    L2, M2, W, R2 až R5 a Q mají význam uvedený v nároku 4, jakož i jejich hydráty nebo solváty a jejich fyziologicky vhodné soli.
  7. 7. Karboxamidy obecného vzorce Ia podle nároku 3, kde L1 představuje vodík a G1 představuje popřípadě přes nižší alkylen vázanou skupinu vzorce NHCO-nižší alkylenO-(nižší alkyl nebo aryl), NHCOCH2[aryl, heteroaryl nebo -N(Het)], NHCOC(NOH)-nižší alkylen-COOH, NHSO2“N(Het) , NHCO-heterocyklyl, nebo zbytek vzorce CON(CH2)4_9, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo sírou a který je popřípadě substituován až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší-alkyl, COOH, COO-nižší-alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl.
  8. 8. Karboxamidy obecného vzorce Ia podle nároku 3, kde L1 představuje atom vodíku a G1 představuje popřípadě přes nižší alkylen vázanou karboxyskupinu, skupinu COO-nižší alkyl, NHCOO-nižší aralkyl nebo NHCO(aryl nebo heteroaryl).
  9. 9. Karboxamidy obecného vzorce Ia podle nároku 3, 7 nebo 8, kde M1 představuje nižší alkyl nebo cykloalkyl.
  10. 10. Karboxamidy obecného vzorce Ia podle nároku 3 nebo 7 až 9, kde A10 představuje atom vodíku, nižší alkyl, nižší aralkyl nebo skupinu obecného vzorce
    -C(O)-R2 (A1) kde R2 představuje přes nižší alkylen vázaný halogen, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, mononebo di-nižší alkylaminoskupinu nebo přes nižší alkylen vázanou skupinu vzorce -N(Het) nebo R2 představuje skupinu vzorce -NHR22, kde R22 představuje nižší aralkylskupinu, která je v alkylové části substituována arylskupinou, nižší alkoxykarbonylskupinou nebo karboxyskupinou.
  11. 11. Karboxamidy obecného vzorce Ia podle nároku 3 nebo 7 až 10, kde A10 představuje skupinu obecného vzorce
    -C(O)-R2 (A1) kde R2 představuje skupinu R22, -OR22 nebo -NHR22, přičemž R22 představuje nižší alkyl nebo popřípadě přes nižší alkylen vázaný aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl, nebo kde R2 představuje přes nižší alkylen vázanou nižší alkoxykarbonylskupinu nebo přes nižší alkylen vázanou skupinu vzorce -(O nebo S)-(aryl nebo heteroaryl), přičemž nižší alkylenová skupina obsažená v R2 v α-poloze ke karbonylobé skupině, k níž je skupina R2 připojena, je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo nižší alkanoylaminoskupinou.
  12. 12. Karboxamidy obecného vzorce Ia podle nároku 3,
    8 nebo 9, kde A10 představuje morfolinosulfonylskupinu.
  13. 13. Karboxamidy obecného vzorce Ia podle nároku 3,
    8 nebo 9, kde A10 představuje skupinu vzorce -S(O)2-aryl a Q představuje hydroxyskupinu.
  14. 14. Karboxamidy obecného vzorce Ib podle nároku 4, kde L2 představuje atom vodíku a M2 představuje nižší alkyl, cykloalkyl nebo nižší alkoxykarbonyl.
  15. 15. Karboxamidy obecného vzorce Ib podle nároku 4 nebo 14, kde A11 představuje atom vodíku, nižší alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl.
  16. 16. Karboxamidy podle některého z nároků 1 až 15, kde Q představuje skupinu obecného vzorce Q1, kde jeden ze symbolů R6 a R7 představuje atom vodíku a zbývající představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
  17. 17. Karboxamid podle nároku 1, zvolený ze souboru zahrnuj ícího (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2-morf olin-4-ylacetylamino-Nl(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl) sukcinamid, ethylester 3-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomethyl) piperidin-3-ylmethylkarbamoyl ] -2- (3-f enylpropylamino) propionyl 3cyklopropylamino ]propionové kyseliny,
    3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin3-ylmethylkarbamoyl]—2—(3-fenylpropylamino)propionyl ] cyklopropylamino)propionovou kyselinu a
    3-[[(S)-3-((S)-l-(aminoiminomethyDpiperidin3-ylmethylkarbamoyl)-2-morfolin-4-ylsulfonylaminopropionyl ] cyklopropylamino 3 propionovou kyselinu.
  18. 18. Karboxamid podle nároku 2, zvolený ze souboru zahrnujícího [ ((S) -3- [ 4- (aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl ] -2-benzyloxykarbonylaminopropionyl 3 butylamino ] octovou kyselinu, [[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3- j ylmethylkarbamoyl ]-2-pentanoylaminopropionyl ] cyklopropylamino ] octovou kyselinu, (S)-N4-((S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-Nl- (2-pyrazin-2-ylkarbonylamino- j j
    ethyl) -2-pyrimidin-2-ylsulf anylacetylaminosukcinamid,
    - 89 (S)-Ν4- [(S)-1-(aminohydroxyiminomethyl)piperidin3-ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2- (nafta len-2-ylsulf ony lamino) NI- [ 2- (pyrazin-2-ylkarbonylamino)ethyl]sukcinamid, (S)-N4- [(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl ] -Nl-cyklopropyl-2-morfolin-4-ylsulfonylaminoNl- [ 2- (6-oxo-l, 6-dihydropyridazin-3-ylkarbonylaminoethyl ] sukcinamid a
    N-[(S)-1-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl ] 2- [ (S)-4-cyklopropyl-l-naftalen-2-ylsulfonyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl]acetamid.
  19. 19. Karboxamidy podle některého z nároků 1 až 18 pro použití jako léčivo, zejména jako inhibitoru thrombinem indukované agregace krevních destiček a srážení fibrinogenu v krevní plasmě.
  20. 20. Způsob výroby karboxamidů podle některého z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že se
    a) kyselina obecného vzorce II (II) kde obecné symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III h2nch2q (III) z kde Q má výše uvedený význam, nebo jeho solí, popřípadě za . ΊΗΛΊΜσΜϊΤ»ir.w* »·· n «·-»·.! ·.»·»;. ·.
    - 90 intermediárního chránění funkčních skupin obsažených ve skupinách G1, M1 a A10 ve sloučenině obecného vzorce II a ve skupině Q ve sloučenině obecného vzorce III, nebo se
    b) amin obecného vzorce X kde Q3 představuje skupinu Q31 nebo Q32 (Q51) (O?2) a ostatní symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat s činidlem schopným zavést popřípadě hydroxylovanou amidinovou skupinu vzorce -C(NR7)NHR6, kde obecné symboly mají výše uvedený význam nebo se
    c) amin obecného vzorce XX (XX) kde obecné symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat s činidlem schopným zavést skupinu A10, nebo se
    d) aminokyselina «,β» obecného vzorce XXX kde obecné symboly mají výše uvedený význam, vzorce Ial nebo obecného ίίϋ:
    (Ial) kde obecné sloučeninu symboly mají výše uvedený význam, obecného vzorce Ib, nebo se cyklizuje na
    e) pro výrobu karboxylové kyseliny obecného vzorce Ib, kde M2 představuje karboxy-nižší alkyl a ostatní symboly mají výše uvedený význam, rozštěpí odpovídající nižší alkylester a
    f) popřípadě se funkčně obmění reaktivní skupina obsažená ve sloučenině obecného vzorce I a
    g) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na svou fyziologicky vhodnou sůl nebo se sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou kyselinu nebo bázi.
  21. 21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje karboxamid podle některého z nároků l až 18.
    .--.«.♦v
    - 92 22. Použití karboxamidu podle některého z nároků 1 až 18 pro výrobu léčiv pro léčbu nebo profylaxi chorob, které jsou způsobeny agregací krevních destiček indukovanou thrombinem nebo srážením fibrinogenu v krevní plasmě.
CZ942135A 1993-09-07 1994-09-05 Carboxamides, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon CZ213594A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH266793 1993-09-07
CH215094 1994-07-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ213594A3 true CZ213594A3 (en) 1995-12-13

Family

ID=25689654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942135A CZ213594A3 (en) 1993-09-07 1994-09-05 Carboxamides, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5559232A (cs)
EP (1) EP0641779A1 (cs)
JP (1) JP2614984B2 (cs)
CN (1) CN1107839A (cs)
AU (1) AU684295B2 (cs)
CA (1) CA2130864A1 (cs)
CZ (1) CZ213594A3 (cs)
FI (1) FI944100A (cs)
HU (1) HUT70616A (cs)
IL (1) IL110834A (cs)
NO (1) NO301976B1 (cs)
NZ (1) NZ264357A (cs)
PH (1) PH30480A (cs)
RU (1) RU2125991C1 (cs)
TW (1) TW394760B (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
EP0684238A3 (en) * 1994-04-27 1997-01-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dicarboxamides.
US5536867A (en) * 1994-04-27 1996-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of dicarboxamides
DE4437137A1 (de) * 1994-10-18 1996-04-25 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Cycloalkylamino- und -alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9424353D0 (en) * 1994-12-02 1995-01-18 Ici Plc Surfactants
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
TW541316B (en) 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
CA2287292A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
ATE346050T1 (de) * 1998-01-27 2006-12-15 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer
US6403595B1 (en) 1998-02-05 2002-06-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, processes for producing the same and utilization thereof
AP2000001992A0 (en) * 1998-05-05 2000-12-31 Warner Lambert Co Succinamide inhibitors of inteleukin-1B converting enzyme.
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
CA2355792A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
AU5566300A (en) 1999-06-22 2001-01-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Acylhydrazine derivatives, process for preparing the same and use thereof
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
CA2416384A1 (en) * 2000-07-17 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfone derivatives, their production and use
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
CA2507026A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, their production and use
MXPA05007568A (es) * 2003-01-16 2005-09-21 Acadia Pharm Inc Agonistas inversos del receptor selectivo de serotonina 2a/2c como terapeuticos para enfermedades neurodegenerativas.
WO2004083173A2 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Merck & Co., Inc. Ketopiperazine derivatives as bradykinin antagonists
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
WO2005061467A2 (en) 2003-06-20 2005-07-07 Amgen Inc. Piperazine derivatives as bradykinin antagonists
US7795205B2 (en) * 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP3964417B2 (ja) 2004-09-27 2007-08-22 国立大学法人金沢大学 インドール誘導体を有効成分とするα２受容体遮断剤及び血管拡張剤
JP2006298785A (ja) * 2005-04-18 2006-11-02 Mitsui Chemicals Inc ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
EA200802060A1 (ru) * 2006-03-30 2009-10-30 Палатин Текнолоджиз, Инк. Суррогаты аминокислот для пептидных конструктов
WO2007115175A2 (en) * 2006-03-30 2007-10-11 Palatin Technologies, Inc. Cyclic natriuretic peptide constructs
US8580746B2 (en) 2006-03-30 2013-11-12 Palatin Technologies, Inc. Amide linkage cyclic natriuretic peptide constructs
US7964181B2 (en) * 2006-03-30 2011-06-21 Palatin Technologies, Inc. Amino acid surrogates for peptidic constructs
US8114844B2 (en) * 2006-03-30 2012-02-14 Palatin Technologies, Inc. Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptidomimetics
US7795221B2 (en) 2006-03-30 2010-09-14 Palatin Technologies, Inc. Linear natriuretic peptide constructs
KR20090050081A (ko) * 2006-09-13 2009-05-19 사노피-아벤티스 응고 인자 ＩＸａ 억제제로서 사용하기 위한 이소세린 유도체
WO2008067909A2 (de) 2006-12-06 2008-06-12 Sanofi-Aventis Harnstoff- und sulfamidderivate als inhibitoren von tafia
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
BRPI0811562A2 (pt) * 2007-05-07 2014-12-09 Novartis Ag Compostos orgânicos
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
NZ589671A (en) 2008-06-06 2012-03-30 Sanofi Aventis Macrocyclic urea and sulfamide derivatives as inhibitors of tafia
CA2727925A1 (en) 2008-06-23 2009-12-30 Astrazeneca Ab New heterocyclic carboxamides for use as thrombin inhibitors
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
MX2013005179A (es) * 2010-11-12 2013-07-05 Fujifilm Corp Derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol.
US9834527B2 (en) 2013-06-10 2017-12-05 Sanofi Macrocyclic urea derivatives as inhibitors of TAFIa, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN104003984B (zh) * 2014-06-16 2016-03-02 山东大学 噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物及其制备方法与应用
CN104016944B (zh) * 2014-06-16 2016-05-18 山东大学 N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE420919B (sv) * 1973-08-13 1981-11-09 Mitsubishi Chem Ind Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav
US4258192A (en) * 1977-12-16 1981-03-24 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
TW201303B (cs) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
WO1992015607A2 (en) * 1991-03-06 1992-09-17 G.D. Searle & Co. Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
TW223629B (cs) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
EP0684238A3 (en) * 1994-04-27 1997-01-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dicarboxamides.

Also Published As

Publication number Publication date
FI944100A (fi) 1995-03-08
FI944100A0 (fi) 1994-09-07
TW394760B (en) 2000-06-21
EP0641779A1 (de) 1995-03-08
IL110834A0 (en) 1994-11-28
AU684295B2 (en) 1997-12-11
CN1107839A (zh) 1995-09-06
PH30480A (en) 1997-05-28
US5559232A (en) 1996-09-24
CA2130864A1 (en) 1995-03-08
NZ264357A (en) 1996-05-28
HUT70616A (en) 1995-10-30
JPH07112970A (ja) 1995-05-02
IL110834A (en) 1998-08-16
NO943294D0 (no) 1994-09-06
RU94032284A (ru) 1996-07-20
NO943294L (no) 1995-03-08
NO301976B1 (no) 1998-01-05
HU9402527D0 (en) 1994-10-28
JP2614984B2 (ja) 1997-05-28
AU7280794A (en) 1995-03-23
RU2125991C1 (ru) 1999-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ213594A3 (en) Carboxamides, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon
FI103880B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkinamidijohdannaisten valmistamiseksi
AU650458B2 (en) Guanidines
US5430024A (en) Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation
AU752588B2 (en) Amidine compounds
AU731819B2 (en) Benzamidine derivatives
MX2008011667A (es) Derivados de piperidinil, indolil, piridinil, morfolinil y bencimidazolil urea como inhibidores de epoxido hidrolasa soluble para el tratamiento de la hipertension, inflamaciones y otras enfermedades.
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
US6825181B1 (en) Aminoisoquinoline derivatives
US5244910A (en) Renin inhibitors
FI105474B (fi) Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja
SK14893A3 (en) Process for preparing sulfoamidocarboxamides and their pharmaceutical compositions
KR19990015206A (ko) 선택적 트롬빈 억제활성을 갖는 치환된 방향족 유도체
HRP930501A2 (en) Guanidins
CZ20003707A3 (cs) Amidinové sloučeniny
CZ437198A3 (cs) Deriváty thiazolu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic