CZ437198A3 - Deriváty thiazolu - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceutickypoužitelné soli a estery, ve kletých maji substituentyR1, R2 aR3 specifický význam, inhibují navázání adhezivních proteinů kpovrchu buněk různýchtypů atakovlivňují vzájemné reakce bunka-buňka a buňka-maírice. Tyto sloučeniny lze použít ve formě farmaceutických přípravků při kontrole nebo prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy. Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulámí degenerace, restenózypo vaskulámím zákroku, lupenky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených vity, bakteriemi nebo plísněmi.

Description

Vynález se týká nových thiazolových derivátů. Tyto deriváty inhibují navázání adhezivních proteinů k povrchu různých typů buňky ovlivněním interakcí buňka-buňka a buňka-matrice.

Podstata vynálezu

Vynález se zejména týká thiazolových derivátů obecného vzorce I

(I) ve kterém

R¹ znamená

nebo

NH

Het

R² znamená ♦ ·

01-2847-98 Ho až osmičlenný je substituován dusíku přítomen nebo atom síry, κ· —(CH2)_b-f—NHO ve kterých Het znamená pětiheterocyklický kruhový systém, který

R⁹ a ve kterém může být kromě atomu ještě další atom dusíku, atom kyslíku

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu nebo R⁷ a R⁸ společně s atomy vodíku, na které jsou navázány, tvoří pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh, který může být substituovaný alkylovou skupinou;

R⁹ · znamená (CH2)_c (CH)_d—(CH^e-COOH

I (C=O)_ř R^{10 neD}° -(CH2)g-(O)_h— (CHár-COOH

R¹⁰ znamená arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo α-aminokyselinu navázanou přes aminoskupinu, a až i znamenají 0 nebo celé kladné číslo, přičemž a a b znamenají nezávisle 0 až 4, d znamená 0 nebo 1, přičemž f se rovná 0, pokud d se rovná 0, součet c, d a e je větší nebo roven 1 a menší nebo roven 4, f a h znamenají každý nezávisle 0 nebo 1, přičemž i se nerovná 0, pokud se h rovná 1, součet g, h a i je větší nebo roven 2 a menší nebo roven 5;

• 9

9· ·

01-2847-98 Ho a jejich farmaceuticky použitelných solí a esterů.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery jsou nové a mají hodnotné farmaceutické vlastnosti. Výhodná je zejména jejich schopnost inhibovat navázání adhezivních proteinů, jakými jsou například fibrinogen, vitronectin, von Willebrandův faktor, fibronectin, thrombospondin a osteopontin na receptory vitronectinu (například α_νβ₃, α_νβ₅, α_νβ6, α_νβδ atd.) na povrch různých typů buněk. Uvedené sloučeniny tedy ovlivňují interakce buňka-buňka a buňka-matrice. Lze je použít jako antagonizující činidla vitronectinového receptoru při prevenci nebo při léčení novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich již zmíněné soli a estery jako takové a jejich použití jako terapeuticky účinných látek, způsob výroby uvedených sloučenin, jejich meziproduktů, farmaceutických kompozic, léčiv obsahujících tyto sloučeniny, jejich soli nebo estery, použití těchto sloučenin, solvátů a solí jako léčiv, zejména pro prevenci a/nebo léčbu chorob, například při léčbě nebo prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi, a použití uvedených sloučenin a solí a/nebo esterů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci například novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické

01-2847-98 Ho retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

V popisu vynálezu výraz „alkylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady alkylových skupin s přímým a větveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc.butylová skupina, pentylové isomery, hexylové isomery, heptylové isomery a oktylové isomery, výhodně methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina a terc.butylová skupina.

Výraz „cykloalkylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje cykloalkylový kruh se 3 až 8 atomy uhlíku, výhodně cykloalkylový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku. Příklady cykloalkylových kruhů se 3 až 8 atomy uhlíku jsou cyklopropylová skupina, methylcyklopropylová skupina, dimethylcyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, methylcyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, methylcyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, zeť methylcyklohexylová skupina, dimethylcyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, výhodně cyklopentylová skupina.

Výraz „alkoxyskupina, samotný nebo v kombinaci, označuje alkyletherovou skupinu, ve které má výraz „alkyl stejný význam jako již definovaný výraz „alkylová skupina.

Příklady alkyletherové skupiny jsou například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoft ·

01-2847-98 Ho xyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina a terč.-butoxyskupina, přičemž výhodné jsou methoxyskupina a ethoxyskupina.

Výraz „arylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která případně nese jeden nebo více substituentů, které se nezávisle na /, ' sobě zvolí z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu apod. Výraz „arylová skupina zahrnuje například fenylovou skupinu, p-tolylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-terc.-butoxyfenylovou skupinu, 4-fluorofenylovou skupinu, 2-chlorofenylovou skupinu, 3-chlorofenylovou skupinu,

4-chlorofenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu,

1-naftylovou skupinu a 2-naftylovou skupinu, přičemž výhodné jsou fenyly a chlorofenyly a zvláště výhodné jsou fenyl a ortho-, meta- a paramonochlorofenyly.

Výraz „aralkylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje již definovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku nahrazen již definovanou arylovou skupinou, například benzylovou skupinou, 2-fenylethylovou skupinou apod., přičemž výhodná je benzylová skupina.

Výraz „Het označuje hydrocyklický systém (^H“) -Vy *

Ϊ ···· • ··

01-2847-98 Ho v R² , tj . nasycený, částečně nasycený nebo aromatický pěti- až osmičlenný heterocyklus, který nese R³ jako substituent a který může obsahovat kromě atomu dusíku ještě další atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž nejvýhodnější z nich je atom kyslíku. Pokud je to žádoucí, lze v tomto heterocyklu substituovat jeden nebo více atomů uhlíku atomem halogenu, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkoxyskupinou, oxoskupinou atd. a/nebo sekundární atom dusíku (tj. -NH-) alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, alkanoylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou. Příklady takových heterocyklických kruhových systémů jsou pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový, morfolinový, thiamorfolinový, pyrrolový, imidazolový, pyrazolový nebo hexahydropyrimidinový kruh. Výhodnými jsou pěti- nebo šestičlenné kruhy a z nich zejména pyrrolidinový, piperidinový a morfolinový kruh.

Výraz „heterocyklická skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje nasycenou, částečně nasycenou nebo aromatickou pěti- až desetičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Pokud je to žádoucí, lze jeden nebo více atomů uhlíku substituovat atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, oxoskupinou atd. a/nebo na sekundárním atomu dusíku (tj. -NH-) alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, alkanoylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou. Příklady takových heterocyklických skupin jsou pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, ” ------ v · » » ··· · · · · · · · · • · · · ··· · ··· ···

01-2847-98 Ho thiomorfolinylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina (např. imidazol-4-ylová skupina a l-benzyloxykarbonylimidazol-4-ylová skupina), pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, hexahydropyrimidinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, indolylová skupina (např. 2-indolylová skupina), chinolylová skupina (např. 2-chinolylová skupina, 3-chinolylová skupina a l-oxido-2-chinolylová skupina), isochinolylová skupina (např. 1-isochinolylová skupina a 3-isochinolylová skupina), tetrahydrochinolylová skupina (např. 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolylová skupina), 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolylová skupina (např. 1,2,3,4tetrahydro-l-oxo-isochinolylová skupina) a chinoxalinylová skupina. Výhodné jsou pěti- nebo šestičlenné kruhy a zejména piperidylová skupina a pyridylová skupina.

Výraz „heteroarylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje aromatické sloučeniny, které spadají pod definici „heterocyklická skupina s pěti- a šestičlennými kruhy, přičemž zvláště výhodná je pyridylová skupina.

Výraz „aminoskupina, samotný nebo v kombinaci, označuje primární, sekundární nebo terciální aminoskupinu navázanou přes atom dusíku, přičemž sekundární aminoskupina nese alkylový nebo cykloalkylový substituent a terciální aminoskupina nese dva podobné nebo odlišné alkylové nebo cykloalkylové substituenty nebo dva substituenty na atomu dusíku společně tvoří kruh, jako například NH₂, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, pyrrolidinylová skupina nebo piperidinoskupina atd.

01-2847-98 Ho

Výhodnou aminoskupinou je primární aminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.

Výraz „halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor.

Příklady „α-aminokyselin navázaných přes aminoskupinu jsou α-aminokyseliny, které mají L- nebo D-konfiguraci, jejichž karboxylová skupina může být případně derivatizována jako ester nebo amid. Příklady takových α-aminokyselin jsou L-valin, L-fenylalanin, L-leucin, L-isoleucin, L-serin, L-threonin, 3-(1-naftyl)-L-alanin, 3-(2-naftyl)-L-alanin, N-isopropylglycin, β-cýklohexyl-Lalanin a L-prolin. Výhodnými α-aminokyselinami jsou alanin, valin, fenylalanin, leucin a β-cyklohexylalanin, přičemž nejvýhodnější α-aminokyselinou je valin.

V názvosloví použitém v popisu vynálezu budou atomy thiazolového kruhu číslovány následujícím způsobem:

přičemž substituent R¹ je navázán v poloze 2 a substituent R² je navázán v poloze 4 a substituent R³ je navázán v poloze 5:

01-2847-98 Ho nebo je substituent R² navázán v poloze 5 a substituent R³ je navázán v poloze 4 thiazolového kruhu:

R

U nejvýhodnějšího provedení je R² situováno v poloze 5 a R³ je situováno v poloze 4 thiazolového kruhu.

Příklady fyziologicky použitelných solí sloučenin obecného vzorce I jsou soli s fyziologicky slučitelnými minerálními kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou; nebo s organickými kyselinami, například s kyselinou methansulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluorooctovou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou sukcinovou nebo kyselinou salicylovou. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají volnou karboxyskupinu, mohou rovněž tvořit soli s fyziologicky slučitelnými bázemi. Příklady těchto solí jsou soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, amonné soli a alkylamonné soli, například sodné, draselné, vápenaté nebo tetramethylamonné soli. Sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž existovat ve formě zwitterionů.

Vynález tedy zahrnuje farmaceuticky vhodné deriváty sloučenin obecného vzorce I, například sloučeniny ve kterých jsou karboxylové skupiny R² esterifikovány. Příklady vhodných esterů jsou alkylester a aralkylester. Výhodnými estery jsou methylester, ethylester, propylester, ft ·· ·

01-2847-98 Ho ft ft butylester, benzylester a (R/S)-1-((isopropoxykarbonyl) oxy) ethylester . Zvláště výhodné jsou ethylestery.

Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž solvátovat, například hydratovat. Hydratace může být způsobena během výrobního procesu nebo k ní může docházet díky hygroskopickým vlastnostem výchozí bezvodé sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat několik asymetrických středů a mohou existovat ve formě opticky čistých enantiomerů, směsí enantiomerů, racemátů, opticky čistých diastereoisomerů, směsí diastereoisomerů, diastereoisomerických racemátů nebo směsí diastereoisomerních racemátů.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých je substituent R² navázán v poloze 5 a substituent R³ je navázán v poloze 4 thiazolového kruhu.

Rovněž výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Het v R² znamená pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruhový systém. Podobně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Het znamená pětinebo šestičlenný heterocyklický kruhový systém, jehož kruh obsahuje atom kyslíku.

Skupina zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých Het v R² znamená pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh a zejména ty sloučeniny, ve kterých Het v R² znamená pyrrolidinový kruh substituovaný R⁹ v poloze 2 nebo 3, piperidinový kruh substituovaný R⁹ v poloze 3 nebo 4 nebo morfolinový kruh substituovaný R⁹ v poloze 2 nebo 3.

···· • *«

01-2847-98 Ho fenylová skupina nese ' zvolených z množiny

Kromě toho jsou výhodnými sloučeninami ty sloučeniny, ve kterých R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, ve které substituovaná jeden nebo zahrnuj ící alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.

více substituentů alkylovu skupinu,

Μ;

Podobně výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny, ve kterých R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, ve které substituovaná fenylová skupina nese jeden nebo více substituentů zvolených z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a aminoskupinu.

Další skupina výhodných sloučenin zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku nebo R⁵ a R⁶ znamenají atom vodíku a R⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který může být substituován alkylovou skupinou, zejména imidazolidinový kruh nebo hexahydropyrimidinový kruh. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých R⁵, R^s, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku.

Kromě toho jsou výhodnými sloučeninami ty sloučeniny, ve kterých R¹⁰ znamená fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovaná fenylová skupina a substituovaná pyridylová skupina nese jeden nebo více substituentů zvolených z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu,

01-2847-98 Ho • ·· hydroxyskupinu a aminoskupinu. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých R¹⁰ znamená fenylovou skupinu a ještě výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých R¹⁰ znamená fenylovou skupinu a f se rovná 0.

Skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých je substituent R² navázán v poloze 5 a substituent R³ je navázán v poloze 4 thiazolového kruhu,. Het v R² znamená pěti- nebo šestičlenné heterocyklické kruhové systémy, ve kterých R⁹ je navázán na jeden z kruhových atomů uhlíku a ve kterých může být případně přítomen atom kyslíku, R³ znamená atom vodíku, * alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovaná fenylová skupina nese jeden nebo více substituentů zvolených z množiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu, R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovaná fenylová skupina nese jeden nebo více substituentů zvolených z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu,

S hydroxyskupinu a aminoskupinu, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku nebo R⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který může být substituovaný alkylovou skupinou, R¹⁰ znamená fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovaná fenylová skupina a substituovaná pyridylová skupina nese jeden nebo více substituentů zvolených z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, atomu halogenu, hydroxyskupiny a aminoskupiny, a a b ·· ·· ·· ♦ · • · · · · · · · • » · * · · · · • · ··· · ·«· • · · · · ·· ·· ·· ·· fí i

01-2847-98 Ho nezávisle na sobě znamenají 0 až 3, součet c, d a e je větší nebo roven 1 a menší nebo roven 3 a součet g, h a i je větší nebo roven 2 a menší nebo roven 4.

Skupina zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých je substituent R² navázán v poloze 5 a substituent R³ je navázán v poloze 4 thiazolového kruhu, Het v R² znamená pyrrolidinový kruh substituovaný R⁹ v poloze 2 nebo 3, piperidinový kruh substituovaný R⁹ v poloze 3 nebo 4 nebo morfolinový kruh substituovaný R⁹ v poloze 2 nebo 3, R³ znamená atom vodíku, alkyiovou skupinu nebo fenylovou skupinu, R⁴ znamená atom vodíku, alkyiovou skupinu nebo fenylovou skupinu, R⁵, R^s, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku nebo R⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří imidazolidinový nebo hexahydropyrimidinový kruh a zvláště výhodně R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku, R¹⁰ znamená fenylovou skupinu a zvláště výhodně R¹⁰ znamená fenylovou skupinu a současně f se rovná 0, a a b znamenají na sobě nezávisle 0 až 2 a součet g, h a i se rovná 2 nebo 3.

Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou:

ethyl(RS)-3-[[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-karbonyl]amino]propionát;

hydrochlorid kyseliny (RS)-3-[[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl) piperidin-3-karbonyl] amino] propionové;

trifluoroacetát kyseliny [1-(2-guanidino-4-methyl-thiazol5-karbonyl)piperidin-4-yloxy]octové;

ethyl (RS) -3- [ [1 (2-guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin-3karbonyl] amino] propionát;

···· *» ·· »· ·· • ···· ···· *·· · · · · ···· ·** · · e · φ · · · · φ · ·Φ·Φ · _φ ··· ·· »· ΦΦ ··

01-2847-98 Ho kyselina (RS)-3- [ [1-(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin-3-karbonyl]amino]propionová;

kyselina (R)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)pyrrolidin-3-ylmethoxy]octová;

kyselina (S)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)pyrrolidin-3-ylmethoxy]octová;

ethyl(RS)-[1-(2-guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidin-3ylmethoxy]acetát;

hydrochlorid kyseliny (RS)-[1(2-guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octové;

ethyl (RS)- a (.SR)-3-[[(RS)-l-(2-guanidino-4-methyíthiazol5-karbonyl) piperidin-3-'karbonyl] amino] -3-fenylpropionát;

kyselina (RS)- a (SR)-3-[[(RS)-1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-karbonyl]amino]-3-fenylpropionová;

ethyl rac [1-(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin-3ylmethoxy]acetát;

hexafluorofosfát ethyl rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol5-karbonyl)-piperidin-3-ylmethoxy]acetátu;

ethyl rac [1-(2-guanidino-4-propylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetát;

ethyl rac [1-(2-guanidino-4-fenylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetát;

ethyl rac [1-(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetát;

·*·· ·* »( ·« ·« • ···· ·«·· ·*· ···· · · « · fcfcfc · ««· « ·«· ··« • fcfcfc · » ·*· fcfc fcfc ·· fcfc

01-2847-98 Ho ethyl rac [1-(4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetát;

kyselina rac [1-(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)-piperidin3-ylmethoxy]octová;

kyselina rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová;

kyselina rac [1-(2-guanidino-4-propylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová;

kyselina rac [1-(2-guanidino-4-fenylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová;

kyselina rac [1-(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová;

kyselina rac [1-(4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová;

ethyl(S)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetát;

ethyl(R)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetát;

ethyl rac [l-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)pyrrolidin-2-ylinethoxy] acetát;

ethyl rac 3-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]propionát;

ethyl rac [4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)morfolin-2-ylmethoxy]acetát;

• · · ϋ · · · ··· ···

01-2847-98 Ho ethyl [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]acetát;

kyselina (S)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy] octová;

kyselina (R)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl) piperidin-3-ylmethoxy]octová;

kyselina rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl) pyrrolidin-2-ylmethoxy]octová;

kyselina rac 3-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]propionová;

kyselina rac [4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)morfolin-2-ylmethoxy]octová;

kyselina [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]octová;

ethyl rac [l-[2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5karbonyl]piperidin-3-ylmethoxy]acetát;

kyselina rac [1-[2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5karbonyl] piperidin-3-ylniethoxy] octová;

ethyl [1-(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin-4ylmethoxy]acetát;

ethyl rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-yloxy]acetát;

ethyl rac [1-[4-methyl-2-(3-methylureido)thiazol-5karbonyl]piperidin-3-ylmethoxy]acetát;

• · • · · • · · • · · · · • ·

01-2847-98 Ho kyselina [1-(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin-4ylmethoxy]octová;

kyselina rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-yloxy]octová; a kyselina rac [l-[4-methyl-2-(3-methylureido)thiazol-5karbonyl] piperidin-3-ylmethoxy] octová.

Příkladem zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:

kyselina rac [1-(2-guanidino-4-propylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová;

kyselina rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová;

kyselina (R)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová;

kyselina rac [1-(2-guanidino-4-fenylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová;

kyselina rac [1-(4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5karbonyl)-piperidin-3-ylmethoxy]octová; a kyselina rac [1-(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5karbonyl) -piperidin-3-ylmethoxy] octová.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, podle kterého se kyselina thiazolkarboxylová obecného vzorce II _ri_^-^-COOH (Π) • ·

01-2847-98 Ho J. ., ¹⁸ uvede do reakce s aminem obecného vzorce III

HN Τ'

Fr (ΠΙ) nebo jeho solí, přičemž substituenty R¹, R³ , R⁹ a Het mají již definované významy.

Zvláště výhodný je způsob, při kterém se k navázání kyseliny thiazolkarboxylové na aminovou složkou použije vazebné reakční činidlo a reakce se provede za přítomnosti báze. Zvláště vhodnými vazebnými reakčními činidly jsou například benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát (BOP) nebo O-(benzotriazol-l-yl)N, Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HBTU). Vhodnými bázemi jsou například 4-methylmorfolin nebo N-methylmorfolin. Jako rozpouštědlo lze použít všechna rozpouštědla, která jsou za daných podmínek inertní. Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je N,N-dimethylformamid (DMF).

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají meziprodukty obecného vzorce II

(Π) ve kterém R¹ a R³ mají výše popsané významy, za předpokladu, že v případě kyselin R³ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, pokud R¹ znamená • · · · • · · · • · · · ·· · · · ·

01-2847-98 Ho • ·

H₂N η₂ν·

nebo a v případě esterů R³ neznamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo 4-pyridyl N-oxid.

Zvláště výhodnými meziprodukty jsou:

hydrobromid ethyl 2-guanidino-4-propylthiazol-5karboxylátu;

hydrobromid ethyl 2-guanidino-4-fenylthiazol-5karboxylátu;

hydrobromid ethyl 4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5karboxylátu;

hydrobromid ethyl 4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5karboxylátu;

kyselina 2-guanidino-4-meťhylthiazol-5-karboxylová;

hydrochlorid kyseliny 2-guanidino-4-propylthiažol-5karboxylové;

kyselina 2-guanidino-4-fenylthiazol-5-karboxylová;

hydrochlorid kyseliny 4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5karboxylové;

hydrochlorid kyseliny 4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-*5karboxylové;

ethyl 2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5-karboxylát;

kyselina 2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5-karboxylová;

01-2847-98 Ho terč.-butyl rac 3-karboxymethoxymethylpiperidin-lkarboxylát;

terč.-butyl (S)-3-karboxymethoxymethylpiperidin-lkarboxylát;

terč.-butyl (R)-3-karboxymethoxymethylpiperidin-lkarboxylát;

terč.-butyl rac 2-karboxymethoxymethylpyrrolidin-lkarboxylát;

ethyl rac (4-benzylmorfolin-2-ylmethoxy)acetát;

hydrochlorid ethyl rac (morfolin-2-ylmethoxy)acetátu;

terč.-butyl 4-ethoxykarbonylmethoxymethylpiperidin-lkarboxylát;

ethyl (piperidin-4-ylmethoxy)acetát;

terč.-butyl rac 3-karboxymethoxypiperidin-l-karboxylát;

hydrochlorid ethyl rac (piperidin-3-yloxy)acetátu;

kyselina 4-methyl-2-(3-methylureido)thiazol-5-karboxylová;

terč.-butyl (RS)-3-(2-ethoxykarbonylethylkarbamoyl)piperidin-l-karboxylát;

hydrochlorid ethyl (RS)-3-[(piperidin-3-karbonyl)amino]propionátu;

terč.-butyl (R)-[1-(R)-[1-fenylethyl]pyrrolidin-3ylmethoxy]acetát;

terč.-butyl (R)-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)acetát;

01-2847-98 Ho terč.-butyl (R)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)pyrrolidin-3-ylmethoxy]acetát;

terč.-butyl (S)-[1-(R)-[ί-fenylethyl]pyrrolidin-3ylmethoxy)acetát;

terč.-butyl (S)-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)acetát;

terč.-butyl (S)- [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)pyrrolidin-3-ylmethoxy]acetát;

terč.-butyl 3-(2-ethoxykarbonyl-l-fenylethylkarbamoyl)piperidin-l-karboxylát;

hydrochlorid ethyl (RS)-3-fenyl-3-[(RS)-(piperidin-3karbonyl)amino]propionátu; a terč.-butyl [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)piperidin-4-yloxy]acetát.

Dalším předmětem vynálezu je použití výše popsaných sloučenin obecného vzorce I jako terapeuticky účinných látek.

Předmětem vynálezu jsou rovněž výše popsané sloučeniny obecného vzorce I použitelné při výrobě léčiv, určených pro prevenci a léčbu chorob, jejichž příčinou je malfunkce navázání adhezivních proteinů na receptory vitronectinu.

Stejně tak jsou předmětem vynálezu léčiva nebo farmaceutické kompozice, které obsahují výše popsanou sloučeninu obecného vzorce I a terapeuticky inertní nosič.

Vynález se rovněž týká výše zmíněných léčiv, která dále obsahují jednu nebo více sloučenin zvolených ze skupiny tvořené sloučeninami obecného vzorce I, inhibitory krevních destiček, antikoagulanty, fibrinolytiky a léčivy

01-2847-98 Ho určenými pro prevenci a léčbu chorob, jejichž příčinou je malfunkce navázání adhezivních proteinů na receptory vitronectinu.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše popsaných sloučenin obecného vzorce I k výrobě léčiv, určených pro léčbu a prevenci chorob, jejichž příčinou je malfunkce navázání adhezivních proteinů na receptory vitronectinu.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše popsaných sloučenin obecného vzorce I k výrobě léčiv, určených pro léčbu a prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

Dalším předmětem výnálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, pokud se k jejich výrobě použije jeden z popsaných způsobů.

Stejně tak jsou předmětem vynálezu způsoby léčení a prevence chorob, jejichž příčinou je malfunkce navázání adhezivních proteinů na receptory vitronectinu, přičemž podstatou tohoto způsobu je podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.

Předmětem vynálezu je dále způsob léčení a prevence novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi, přičemž podstatou tohoto způsobu je podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.

01-2847-98 Ho

Předmětem vynálezu jsou rovněž výše popsané sloučeniny obecného vzorce I pro léčení a prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

Zde popsané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli a estery se vyrábí způsoby podle vynálezu. Substituenty použité v následujících schématech mají výše definované významy.

Sloučeniny podle vynálezu se připraví uvedením kyseliny thiazolkarboxylové obecného vzorce rsK-^R³ _ri_/<5--COOH (II) do reakce s aminem obecného vzorce

₃₉ σπ) nebo jeho solí za dočasné ochrany karboxylových skupin přítomných v R⁹.

Navázání thiazolkarboxylové kyseliny na aminovou složkou se provede při pokojové teplotě, v inertním rozpouštědle, jakým je například N,N-dimethylforamid (DMF) (Reakční schéma 1), za použití vazebného reakčního činidla, jakým je například benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethyl-

01-2847-98 Ho amino)fosfoniumhexafluorofosfát (BOP) nebo O-(benzotriazol1-ylj-Ν,Ν,Ν', Ν'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HBTU) za přítomnosti báze, jako je například 4-ethyl-morfolin nebo N-methylmorfolin (N-MM) .

Reakční schéma 1

1) BOP, 4-ethylmorfolin nebo HBTU, N-methylmorfolin

(H)

•R²

2) LiOH nebo nebo NaOH koncentrovaná HCl

R^c (I)

K následnému uvolnění karboxylové skupiny chráněné ve formě esteru se použije báze, například vodný roztok hydroxidu lithného nebo vodný roztok hydroxidu sodného, nebo štěpení pomocí silné kyseliny, například koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo v případě terč.-butylesteru kyseliny trifluorooctové.

Při přípravě výše zmíněných thiazolkarboxylových kyselin (J. Med. Chem. 1991, 34, 914) se zpravidla a-bromoketon obecného vzorce IV, například ester kyseliny pyrohroznové, uvede v rozpouštědle, například v ethanolu, a za zvýšené teploty do reakce s thiomočovinovým derivátem '9 ·

01-2847-98 Ho obecného vzorce V, například s 2-imino-4-thiobiuretem (Reakční schéma 2a).

Reakční schéma 2a

OR⁰¹

1)

NH _S ^r\ JL

Ν^ΝΗ₂ (V)

R

(VI)

R³

COOH

2) LiOH nebo NaOH nebo KOH R⁰¹ = alkylová skupina θ

1) h₂

NH—R⁶

2) R⁴—(CH2)_a-NCO

3) LiOH nebo NaOH

Následné zmýdelnění esterové skupiny, například ethoxykarbonylu za použití báze, například vodného roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného poskytne derivát kyseliny thiazol-4-karboxylové obecného vzorce VI.

U další způsobové varianty se může substituovaná thiomočovina po cyklizaci na thiazol uvést při pokojové teplotě do reakce s isokyanátem, jakým je například rozpouštědle, jakým je například (DMF) a potom může následovat již benzylisokyanát v N,N-dimethylforamid zmíněné zmýdelnění esteru.

01-2847-98 Ho

U další způsobové varianty (Reakční schéma 2b), která analogicky s výše popsaným způsobem poskytuje deriváty kyseliny thiazol-5-karboxylové obecného vzorce II (Farmaco 1989, 44, 1011), se použijí jako výchozí suroviny α-halogenoketony obecného vzorce VIII.

··«· ·· ·· ·· • · · · · 9 ·· · · · · 99

Reakční schéma 2b

R⁰¹ = alkylová skupina α-Halogenoketony obecného vzorce VIII se připraví z odpovídajících β-ketoesterů, například z ethylbutyrylacetátu, ethylpivaloylacetátu atd., halogenací, například bromací v rozpouštědle, jakým je například voda, běžně za teploty 0 až 5°C (J. Chem. Soc. Perkin I 1982, 162) .

Při přípravě výše popsaných aminových složek se aminoalkohol chráněný R⁰², který obsahuje skupinu chránící dusík, například Boc, benzyl nebo α-methylbenzyl, uvede v přítomnosti silné báze, například vodného roztoku hydroxidu

01-2847-98 Ho

sodného, běžným způsobem do reakce s esterem kyseliny bromoalkanové, například ethylbromoacetátem nebo ethylbromopropionátem (Reakční schéma 3a).

Reakční schéma 3a

(IX) ^Br-^COOR⁰¹

Θί/ϊΓ'

R⁰¹ = alkylová skupina

R⁰² = - BOC , -CH.-C^, CH₃

CH CeHs

2) HCI (g) , EtOH (R⁰² =BOC) nebo H₂, Pd-C , EtOH (X)

Zmýdelnění esterové funkce, ke které může docházet, lze čelit buď před štěpením nebo současně se štěpením dusíkové ochranné skupiny esterifikací uvolněné karboxylové kyseliny. Dusík chránící skupina Boc se odštěpí za použití kyseliny chlorovodíkové v alkoholovém ekvivalentu esteru, například v methanolu nebo ethanolu. Odštěpení benzylové nebo α-methylbenzylové ochranné skupiny se provádí hydrogenací v ethanolu, v přítomnosti Pd/C. Pokud je v heterocyklu přítomen druhý dusík, potom musí být jednotlivé atomy dusíku navázány na různé ochranné skupiny.

V jedné z variant výše popsaného způsobu lze aminovou složku připravit z aromatického prekurzoru, jakým je například kyselina pyridinylmethoxyoctová, hydrogenací v ··· «

··

01-2847-98 Ho rozpouštědle, jakým je například kyselina octová, a v přítomnosti Pt/C, výhodně za zvýšené teploty a za zvýšeného tlaku (Reakční schéma 3b).

Reakční schéma 3b

1)H₂, Pt-C

(XI)

3) (Boc)₂O,

4-ethylmorfolin

4) HCI (g), AcOEt

A.

(ΧΠ)

Esterifikace volné kyseliny karboxylové se provádí známými postupy, například za použití kyseliny chlorovodíkové v alkoholu, jakým je například methanol nebo ethanol.

V další variantě tohoto způsobu může být kyselina aminokarboxylová chráněna na dusíku, například terc.butyloxykarbonylovou (Boc) nebo benzyloxykarbonylovou (Cbz) skupinou, například kyselina N-Boc-piperidin-3-karboxylová, uvedena do reakce s další kyselinou aminokarboxylovou chráněnou ve formě esteru, například s ethyl 3-amino-3fenylpropionátem, nebo její solí za použití vazebného reakčního činidla, například CDMT, v přítomnosti báze, jakou je například N-MM v rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran (THF) (Reakční schéma 3c).

»· ·« «·

01-2847-98 Ho

Reakční schéma 3c

\ la) CDMT, N^HTHF

COOR

COOH 2) HCl, AcOEt H₂, Pd-C

_R0²-n^S₍c_H2)^c-Í3

R⁰² = R⁰³ =

XIV

II

O

Boc, Cbz alkylová skupina, aralkylová skupina

Dusíková ochranná skupina Boc se následně odštěpí za použití kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a ochranná benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) se následně odštěpí hydrogenací ethanolu v přítomnosti Pd/C.

Konverze sloučenin obecného vzorce I na farmaceuticky použitelnou sůl se může provést tak, že se sloučenina zpracuje obvyklým způsobem anorganickou kyselinou, například kyselinou halogenovodíkovou, jakou je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná .· ·

01-2847-98 Ho

atd., nebo organickou kyselinou, jakou je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.

Odpovídající karboxylátové soli lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce I zpracováním fyziologicky ♦slučitelnými bázemi.

Ke konverzi sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky použitelný ester lze použít esterifikací sloučeniny prováděnou běžným způsobem nebo způsobem popsaným v příkladech.

Jak již bylo zmíněno dříve, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli a estery inhibují zejména navázání různých adhezivních proteinů, například fibrinogenu, vitronectinu, von Willebrandova faktoru, fibronectinu, trombospondinu a osteopontinu, na vitronectinové receptory (jakými jsou například α„β₃, α_νβ₅, α_νβ₆, «νββ atd.) na povrch různých typů buněk. Uvedené sloučeniny tedy ovlivňují interakci buňka-buňka a buňkamatrice. Protože vitronectinové receptory hrají, mimo jiné, roli při šíření nádorových buněk, při novém růstu vaskulární tkáně, při degradaci kostní tkáně, při migraci buněk hladkého svalu ve vaskulárních stěnách a při pronikání virových částic do cílových buněk, lze uvedené sloučeniny použít jako antagonizující činidla vitronectinových receptorů při kontrole nebo prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

• · '· 4

01-2847-98 Ho ·· · · · '· • 4 ··

Vzhledem k tomu, že navázání adhezivních proteinů na fibrinogenní receptor (αιη>β₃) na povrchu krevních destiček není prakticky inhibováno, lze terapeutickou aplikací těchto sloučenin potlačit nežádoucí vedlejší účinky, jakým je například krvácení.

Inhibice navázání adhezivních proteinů, například fibr ino genu, na vitronectinové receptory (jakými jsou například α_νβ₃, α_νβ5, α„β₅, α_νβ₈ atd.) nebo na fibrinogenní receptor (αιη>β₃) sloučeninami obecného vzorce I, může být určena způsobem, který popsal L. Alig a kol. (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407).

Podle tohoto způsobu se jamky titračních ploten (NuncImmunoplate MaxiSorp) potáhly přps noc, při 4°C, vitrónectinovým receptorem α_νβ₃ (získaným z lidské placenty, 100 μΐ/jamka) v pufrovacím systému ze 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl₂, 1 mmol/1 MgCl₂, 0, 0005% Triton X-100 a 20 mmol/1 Tris HCl, pH 7,4. Nespecifická vazebná místa se zablokovala alespoň jednohodinovou inkubací 3,5% albuminem bovinního séra (BSA od Fluka) při 20°C. Před zahájením testu se ' ve všech případech plotny jednou promyly 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl₂, 1 mmol/1 MgCl₂ a 20 mmol/1 Tris HCl, pH 7,4 (pufr A). Takto potažené plotny lze skladovat po, dobu alespoň dvou měsíců v. přítomnosti 0,05% NaN₃ (v pufru A) při 4°C ve zvlhčovači komoře bez toho, že by došlo ke ztrátě vazebné aktivity. Fibrinogen (IMCO, prostý fibronectinu) se naředil na 1,5 gg/ml v pufru A v přítomnosti 1% BSA. Jamky potažené receptorem se inkubovaly fibrinogenem (100 μΐ/jamka) přes noc, při pokojové teplotě, za absence nebo v přítomnosti zvyšujících se koncentrací RGDS (jako referenční látky) nebo sloučenin, které se mají měřit. Nenavázaný fibrinogen se odstranil trojím promytím

01-2847-98 Ho pufrem A a navázaný fibrinogen se detekoval postupem ELISA. Během jedné hodiny se při pokojové teplotě přidaly králičí protilátky, namířené proti lidskému fibrinogenu (Dakopatts, Dánsko), naředěné v pufru A v přítomnosti 0,1% BSA, načež následovala třicetiminutová inkubace biotinylovanými protilátkami nasměrovanými proti králičímu imunoglobinu (Amersham). Nenavázané protilátky se odstranily trojím promytím pufrem A. Potom se během 30 minut přidal předem vytvořený komplex streptavidinbiotinylované peroxidázy (Amesham). Opět se provedlo trojí propláchnutí pufrem A. Po přidání peroxidázového substrátu ABTS (kyselina 2,2'-azinobis-(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonová), Boehringer Mannheim) se změřila enzymatická aktivita za použití vícekanálového fotometru (UVmax, Molecular Devices), Rozdíly mezi celkovou vazebnou aktivitou (za nepřítomnosti testované látky) a nespecifickou vazebnou aktivitou (v přítomnosti 100 μΜ RGDS) představují specifickou vazebnou aktivitu. Koncentrace testované látky, která je potřebná po inhibici specifické vazebné aktivity z 50 %, je definována jako IC₅₀.

Izolace receptoru α_νβ₃, použitá v testu, se může provádět následujícím způsobem. Lidská placenta se uloží bezprostředně po vyjmutí a skladuje při teplotě -80°C. Za účelem extrakce receptorů se každá placenta zmrazí a pomocí skalpelu nařeže na úzké proužky. Tyto kousky se dvakrát opláchnou pufrem 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl₂, 1 mmol/1 MgCl₂ a 20 mmol/1 Tris HCI (pH 7,4). Proteiny se extrahují při pokojové teplotě 1 hodinu pufrovacím roztokem tvořeným 1% Triton X-100, 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl₂, 1 mmol/1 MgCl₂, 20 mmol/1 Tris HCI, 0,02% NaN₃, 0,5 mmol/1 fenylmethansulfonylfluoridu, 1 mmol/1 leupeptinu a 2 mmol/1 ····

119 '· ·

11 » '1 · · > · · · »·· ··» • · ·· ··

01-2847-98 Ho

N-ethylmaleinimidu (pH 7,4) a přefiltrují přes sterilní gázu. Filtrát se 30 minut odstřeďuje při 30 000 G a při 4°C. Glykoproteiny se nejprve separují pomocí kolony konkavalin A-Sepharose 4B. Proteiny navázané na kolonu se eluují a přidají do Aeg-RGDS kolony. Po opakovaném promytí se navázaný vitronectinový receptor eluuje 3 mmol/1 RGDS v pufru tvořeném 0,1% Triton X-100, 150 mmol/1 NaCl, 20 mmol/1 Tris HCl, 1 mmol/1 CaCl₂, 1 mmol/1 MgCl₂ a 0,05% NaN₃ (pH 7,0).

Výsledky získané v předcházejícím testu za použití reprezentativních sloučenin obecného vzorce jako testované sloučeniny jsou shrnuty v následující tabulce.

Tabulka 1

Látka VNR

ICso.tpM] kyselina rac [1-(2-guanidino-4-propylthiazol-5- 0,018 karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová kyselina (R)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5- 0,05 karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová kyselina rac [1-(4-cyklopentyl-2-guanidino- 0,09 thiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová kyselina rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5- 0,039 karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová kyselina rac [1-(2-guanidino-4-fenylthiazol-5- 0,07 karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová kyselina rac [1-(4-terc.-butyl-2-guanidino- 0,022 thiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová

01-2847-98 Ho • ΦΦΦ ·* ·· φφ ·· · · · · · · « · ··· ♦ * · · A · · ·.

• · · · <φ· · »«· ··* φφφφ · · ··· ·· «« »·

Výhodné sloučeniny mají IC₅₀ hodnotu nižší než 100 μΜ a zvláště výhodné sloučeniny mají tuto hodnotu nižší než μΜ.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli a estery lze použít jako léčiva (např. ve formě farmaceutických přípravků). .Farmaceutické přípravky lze podávat interně, například orálně (například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí), nazálně (například ve formě nosních sprejů) nebo rektálně (například ve formě čípků). Nicméně podání farmaceutických přípravků lze rovněž realizovat parenterálně, například intramuskulárně nebo intravenozně (například ve formě injekční roztoků).

Sloučeniny^; obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery lze zpracovat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými adjuvansy na tablety, potažené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle. Jako adjuvansy při výrobě tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze použít například laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli atd.

Vhodným adjuvansem pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé látky, kapalné polyoly atd.

Vhodnými adjuvansy při výrobě roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.

• ftftft ftft·

01-2847-98 Ho ·· *· ·· ·· ft · · · ft ftft · ft · · ft · ftft · • · · ·«· · ··· ftftft • ftft ftft • ft ftft ftft ftft ³⁵

Vhodnými adjuvansy pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.

Vhodnými adjuvansy pro čípky jsou například přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly atd.

Farmaceutické přípravky mohou dále obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, látky zvyšující viskozitu, stabilizátory, zvlhčující činidla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Kromě toho mohou obsahovat ještě další terapeuticky hodnotné látky.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery lze použít jako antagonizující činidla vitronectinového receptorů, zejména při léčení nebo prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární. degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupénky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi. Dávkování se může měnit v širokém rozsahu a bude vždy uzpůsobeno individuálním požadavkům každého konkrétního případu. V případě orálního podání se denní dávka, kterou představuje přibližně 0,1 mg až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně přibližně 0,5 mg až 4 mg/kg tělesné hmotnosti (například přibližně 300 mg na osobu), výhodně rozdělí do jedné až tří individuálních dávek, jejichž množství může být stejné. Nicméně je zřejmé, že výše stanovená horní mez může být posunuta.

• ···· ·· ·· ··

01-2847-98 Ho : : J

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Seznam obecných zkratek

AcOEt	ethylacetát
AcOH	kyselina octová
Aeg-RGDS	aminoethylglycin-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
Boc	terč.-butoxykarbonyl
BOP	(benzotriazol-l-yloxy)-tris-(dimethylamino)- fosfoniumhexafluorofosfát
BSA	albumin bovinního séra
Cbz	benzyloxykarbonyl
CDMT	2-chloro-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin
DMF	dimethylformamid
EDC	hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'- ethylkarbodiimidu
El	bombardování elektrony
ELISA	test ELISA
EtOH	ethanol
FAB	bombardování urychlenými atomy

• · · · « ·* • ·

01-2847-98 Ho

pokračování
HBTU	0-(benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'- tetramethyluroniumhexafluorofosfát
ISP	ionizace nárazem (pozitivně nabitými ionty)
MeCN	acetonitril
MeOH	methanol
MS	hmotová spektroskopie
N-MM	N-methylmorfolin
RGDS	H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
RP	reverzní fáze
RT	pokojová teplota
m.p.	teplota tání
t-BuOH	terč.-butanol
TFA	kyselina trifluorooctová

Příklad 1

Do roztoku 11,81 g 2-imino-4-thiobiuretu (Aldrich) ve 100 ml ethanolu se přidalo 13,9 mg ethylbromopuryvátu a reakční směs se vařila 3 hodiny pod zpětným chladičem (J. Med. Chem. 34, 914-918 (1991) ) . Po uplynutí této doby se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a reakční produkt se vysrážel přidáním 550 ml ethylacetátu a odfiltroval. Tímto postupem se získalo 14,6 g nažloutlého hydrobromidu ethyl 2-guanidinothiazol-4-karboxylátu.

• ·

01-2847-98 Ho

MS: 214 (M) ⁺ .

Příklad 2

a) Do dvoufázové směsi 5,06 ml ethylburyrylacetátu a 14,4 ml vody se v průběhu 10 minut po kapkách, za stálého míchání a současného chlazení směsi na teplotu 0 až 5°C, přidalo 1,62 ml bromu (J. Med. Chem. 34, 914-918 (1991)). Získaná směs se dalších 30 minut míchala při 0°C a potom se získaný produkt extrahoval etherem. Po vysušení se získalo 7,6 g surového bromoketonu, který se bezprostředně použil v Příkladu 3.

b) Analogicky š postupem popsaným v Příkladu 2a se za použití ethylbenzoylacetátu nebo ethylpivaloylacetátu nebo ethylcyklopentylkarbonylacetátu namísto ethylbutyrylacetátu připravil odpovídající bromoketon.

Příklad 3

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 1 se za použití ethyl 2-chloroacetoacetátu nebo bromoketonů připravených způsobem popsaným v Příkladu 2 namísto ethylbromopuryvátu připravily následující sloučeniny:

a) hydrochlorid ethyl 2-guanidino-4-methylthiazol-5karboxylátu, MS: 228 (M^1-),

b) hydrobromid ethyl 2-guanidino-4-propylthiazol-5karboxylátu, MS: 256 (M*), • · · · · ·

01-2847-98 Ho • · ³⁹

c) hydrobromid ethyl 2-guanidino-4-fenylthiazol-5karboxylátu, MS: 290 (M⁺),

d) hydrobromid ethyl 4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5karboxylátu, MS: 271 (M+H)⁺,

e) hydrobromid ethyl 4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5karboxylátu, MS: 283 (M+H)⁺.

Přiklad 4

220 mg kyseliny 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylové, 265 mg hydrochloridu ethyl (RS)-3-[(piperidin-3karbonyl)amino]propionátu, 3 ml DMF, 0,34 ml N-methylmorfolinu (N-MM) a 569 mg 0-(benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'tetramethyluroniumhexafluorofosfátu (HBTU) se míchalo 22 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se naředila ethylacetátem a propláchla nejprve ředěným vodným roztokem uhličitanu sodného a chloridu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze. se vysušila nad bezvodým síranem sodným a zbavila rozpouštědla odpařováním ve vakuu. Chromatografie na silikagelu eluční soustavou tvořenou ethylacetátem a ethanolem v poměru 5:1 poskytla 270 mg ethyl (RS)-3-[[1-(2-guanidino-4-methyl-thiazol-5karbonyl)piperidin-3-karbonyl]amino]propionátu ve formě bledě žluté pěny. MS: 411 (M+H)⁺.

Výchozí materiály lze připravit následujícím způsobem:

a) 4,59 g l-Terc.-butylesteru kyseliny (RS)-piperidin1,3-dikarboxylové, 3,51 g 2-chloro-4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazinu (CDMT), 60 ml THF a 2,25 ml N-MM se míchalo při

0°C 3 hodiny pod argonem. Po přidání 3,07 g ethyl• · > · · · » · · · • · · · · · • · • · · ·

01-2847-98 Ho esterhydrochloridu β-alaninu a 2,25 ml N-MM se směs míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se naředila ethylacetátem a postupně promyla ledově studenou naředěnou kyselinou chlorovodíkovou, .vodou, naředěným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se získalo 6,16 g terč.-butylesteru kyseliny (RS)-3-(2-ethoxykarbonylethylkarbamoyl)piperidin1-karboxylové ve formě bledě žlutého oleje. MS: 329 (M+H)⁺.

b) 985 mg Terč.-butylesteru kyseliny (RS)-3-(2-ethoxykarbonyl)ethylkarbamoylpiperidin-l-karboxylové se rozpustilo ve 4,5 ml ethylacetátu, ošetřilo 4,5 ml 4N HCl v ethylacetátu a 1 hodinu míchalo při RT. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získalo 803 mg hydrochloridu ethyl (RS)-3-[(piperidin-3-karbonyl)amino]propionátu (1:1), t.t. 105-108°C, MS: 299 (M+H)⁺.

c) 2,65 g Hydrochloridu ethyl 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylátu (připraveného způsobem popsaným v Příkladu 3) se ohřálo na 75°C a při této teplotě se udržovalo 7 hodin v 70 ml ethanolu a 11 ml 2N NaOH. Reakční směs se ve vakuu odpařila dosucha. Zbytek se vyjmul ve 40 ml ethanolu a vyčistil filtrací a produkt se vysrážel 2 ml kyseliny octové. Tímto způsobem se získalo 1,82 g kyseliny 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylové s teplotou táni 196^eC.

• * » · ♦ · · • · · · ·

01-2847-98 Ho

Příklad 5

103 mg Ethyl (RS)-3-[[l-(2-guanidino-4-methylthiazol5-karbonyl)piperidin-3-karbonyl]amino]propionátu se nechalo stát 6 hodin při RT ve 2,1 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpařil a zbytek se vyjmul ve vodě a opět odpařoval, čímž se získalo 92 mg hydrochloridu kyseliny i»' (RS) -3- [ [1- (2-guanidiho-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperi* din-3-karbonyl]amino]propionové (1:2) ve formě bílé pěny, MS: 383 (M+H)⁺.

Příklad β

154 mg Terc.-butyl [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)piperidin-4-yloxy]acetátu se rozpustilo v 1,5 ml dichloromethanu a ošetřilo 1,5 ml kyseliny trifluorooctové. Po dvou hodinách se směs zbavila rozpouštědla odpařováním ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve vodě a roztok se opět

I odpařoval, čímž se získalo 209 mg trifluoroacetátu kyseliny [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-4yloxy]octové (1:2) ve formě světlé, hygroskopické pěny, MS: 342 (M+H)⁺.

Výchoz! materiál (t.t. 205°C, MS: 398 (M+H)⁺) se * získal sloučením kyseliny 2-guanidino-4-methylthiazol-5karboxylové s terč.-butyl(piperidin-4-yloxy)acetátem způsobem popsaným v Příkladu 4.

* · • · · · • · · · »· · ·«· «

01-2847-98 Ho

Příklad 7

Analogicky s Příkladem 4 se sloučením sodné soli kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové s hydrochloridem ethyl (RS)-3-[(piperidin-3-karbonyl)amino]propionátu získal ethyl (RS) -3-[[1-(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin3-karbonyl]amino]propionát ve formě bílé pěny. MS: 397 (M+H)⁺.

Příklad 8

Analogicky s Příkladem 5 se z ethyl (RS)-3-[[1-(2guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin-3-karbonyl]amino]propionátu získala kyselina (RS)-3[[1-(2-guanidinothiazol4-karbonyl)piperidin-3-karbonyl]amino]propionová ve formě hydrochloridu, který se neutralizoval ve vodě NH₃ a purifikoval na Kieselgelově 100 C_i8-reverzni fázi. Tímto způsobem se získala kyselina (RS)-3-[ [1-(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin-3-karbonyl]amino]propionová ve formě bílé pěny. MS: 369 (M+H)⁺.

Příklad 9

140 mg Terč.-butyl (R)-[l-(2-gunaidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)pyrrolidin-3-ylmethoxy]acetátu se nechalo zreagovat způsobem popsaným v Příkladu 6. Surový trifluoroacetát se rozpustil ve vodě, neutralizoval naředěným NH₃, purifikoval na Kieselgelově 100 Ci₈-reverzní fázi a lyofilizoval z vody. Tímto způsobem se získalo 99 mg kyseliny (R)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)01-2847-98 Ho ·· ⁴³ pyrrolidin-3-ylmethoxy]octové s teplotou tání 136 °C (slinování), [a]D = +14,2°, (H₂0, c = 0,5), MS: 342 (M+H)⁺.

a) Do směsi 2,05 g (R)-1-[(R)-a-methylbenzyl]-3pyrrolidinmethanolu, 25 ml toluenu a 2,2 ml terc.butylbromoacetátu se za bouřlivého míchání po kapkách přidalo 20 mg tetrabutylamoniumbromidu v 1 ml vody a následně, během 5 minut, 20 g 50% NaOH ve vodě. Po 6,5 hodinách se reakční směs naředila toluenem, promyla vodou, vysušila a ve vakuu zbavila těkavých látek. Chromatografie na silikagelu poskytla 2,1 g terc.butyl (R)-[1-(R)-[l-fenylethyl]pyrrolidin-3-ylmethoxy]acetátu, [a]D = +29,2°, (MeOH, c = 1,0), MS: 319 (M)⁺.

b) Katalytickou hydrogenací na Pd/C v EtOH se z produktu Příkladu 9a získal terč.-butyl (R)-(pyrrolidin-3ylmethoxy)acetát, MS: 216 (M+H)⁺.

c) Sloučením kyseliny 2-guanidino-4-methylthiazol-5karboxylové s terč.-butyl (R)-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)acetátem způsobem popsaným v Příkladu 4 se získal terc.butyl (R)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)pyrrolidin-3-ylmethoxy]acetát ve formě bledě žluté pryskyřicové pěny, [a]D = +3,2°, (MeOH, c = 0,5), MS: 398 (M+H) ⁺ .

Příklad 10

Analogicky s Příkladem 9 se připravila kyselina (Síti- (2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)pyrrolidin-3ylmethoxy] octová; t.t. 139°C (slinování), [oc]D = -13,6°, (H₂O, c = 0,5), MS: 342 (M+H) ⁺ .

01-2847-98 Ho ··

Analogickým způsobem se připravily rovněž následující meziprodukty:

a) terč.-butyl (S)-[1-(R)-[l-fenylethyl]pyrrolidin-3ylmethoxy] acetát, [cc] D = +42,7°, (MeOH, c = 1,0), MS: 319 (M)⁺;

b) terč.-butyl (S)-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)acetát,

MS: 216 (M+H)⁺;

c) terč.-butyl (S)-[l-(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)pyrrolidin-3-ylmethoxy]acetát, ve formě bledě žluté pryskyřicové pěny, [a]D = -2,4°, (MeOH, c - 0,5), MS: 398 (M+H)⁺.

Příklad 11

Stejným způsobem jako v Příkladu 4 se z. kyseliny 2guanidinothiazol-5-karboxylové a hydrochloridu ethyl (RS)(pípperidin-3-ylmethoxy)acetátu získal ethyl (RS)-[l-{2guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidin-3-yl-methoxy]acetát, t.t. 156°C, MS: 370 (M+H)⁺.

Kyselina 2-guanidinothiazol-5-karboxyloová se získala z ethyl 2-guanidinothiazol-5-karboxylátu zmýdelňováním

4) pomocí roztoku hydroxidu sodného v alkoholu, naředěním vodou a vysrážením kyselinou chlorovodíkovou při pH 3, t.t. 219°C.

(RS)-[1-(201-2847-98 Ho

Příklad 12

Analogicky s Příkladem 5 se z ethyl guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidln-3-ylmethoxy]acetátu po odpaření reakčního roztoku a trituraci zbytku v etheru získal hydrochlorid (RS)-[l-(2-guanidinothiazol-5karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetátu (1:1), t.t. 75 °C (rozklad), MS: 342 (M+H)⁺.

Příklad 13

Analogicky s Příkladem 4 se z kyseliny 2-guanidino-4methylthiazol-5-karboxylové a hydrochloridu ethyl (RS)-3fenyl-3-[(RS)-(piperidin-3-karbonyl)amino]propionátu po chromatografií na silikagelu eluční soustavou tvořenou dichloromethanem a ethanolem získala směs ethyl (RS)- a (SR)-3-[[(RS)-1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-karbonyl]amino]-3-fenylpropionátu ve formě bledě žluté pěny, MS: 487 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) analogicky s Příkladem 4a se z 1-terc.butylesteru y kyseliny (RS)piperidin-1,3-dikarboxylové a hydrochloridu ethyl (RS)-3-amino-3-fenylpropionátu získal terc.-butyl 3-(2-ethoxykarbonyl-l-fenylethylkarbamoyl)piperidin-l-karboxylát ve formě směsi diastereomerů, MS: 405 (M+H);

b) způsobem popsaným v Příkladu 4b se z této směsi získal hydrochlorid ethyl (RS)-3-fenyl-3-[(RS)-(piperidin3-karbonyl)amino]propionátu (1:1), MS: 304 (M)⁺.

··

01-2847-98 Ho

Příklad 14

243 mg Směsi ethyl (RS)- a (SR)-3-[[(RS)-1-(2guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-karbonyl] amino]-3-fenylpropionátu se nechalo stát 24 hodin při RT v 5 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpařováním zbavil těkavých složek a zbytek se rozpustil ve vodě. Hodnota pH získaného roztoku se přidáním amoniaku nastavila na pH 8. Sraženina se odfiltrovala ve vakuu a purifikovala opakovanou trituraci ve vodě. Tímto způsobem se získalo 77 g směsi kyseliny (RS)- a (SR)-3-[[(RS)-1-(2-guanidino-4methyl-thiazol-5-karbonyl)piperidin-3-karbonyl]amino]-3fenylpropionové, t.t. 174°C, MS: 459(M+H)⁺.

Příklad 15

146 ml 3N Roztoku hydroxidu sodného se přidalo do 14,6 g esteru získaného v Příkladu 1 a reakční směs se vařila 3 hodiny pod zpětným chladičem (J. Med. Chem. 34, 914-918 (1991)) . Potom se reakční směs ochladila na RT, okyselila 73 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a odpařila na ¹/₄ objemu. Vysrážený materiál se odfiltroval a promyl vodou. Po vysušení se získalo 9,44 g béžového hydrochloridu kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové.

Příklad 16

Analogicky se způsobem popsaným v Příkladu 15 se z esterů získaných v Příkladu 3 připravily následující sloučeniny:

··· ·

01-2847-98 Ho

a) kyselina 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylová, MS: 200 (M⁺),

b) hydrochlorid kyseliny 2-guanidino-4-propylthiazol-5karboxylové, MS: 229 (M+H)⁺,

c) kyselina 2-guanidino-4-fenylthiazol-5-karboxylová,

MS: 2 63 (M+H)⁺,

d) hydrochlorid kyseliny 4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5-karboxylové, MS: 243 (M+H)⁺,

e) hydrochlorid kyseliny 4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5-karboxylové, MS: 255 (M+H)⁺.

Přiklad 17

a) Do roztoku 5,0 g ethyl 2-amino-4-methylthiazol-5karboxylátu v 50 ml DMF se přidalo 4,05 ml benzylisokyanátu. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě, odpařováním na rotační odparce zbavila těkavých podílů a zbytek se suspendoval ve směsi methylenchloridu a methanolu 1:1. Nerozpuštěný materiál se odfiltroval a vysušil. Tímto způsobem se získalo 4,6 g bezbarvého ethyl 2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5karboxylátu, MS: 320 (M+H)⁺.

b) Suspenze 3,6 g esteru získaného způsobem popsaným v odstavci a) ve 36 ml ethanolu se ošetřila 68 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vařila 8 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs nalila do 70 ml IN ledově studené kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpařil na polovinu objemu. Po ochlazení se samostatné krystaly odfiltrovaly a <

·· «« ·«·· ·· • · · ·

01-2847-98 Ho vysušily. Tímto způsobem se získalo 2,25 g bezbarvé kyseliny 2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5-karboxylové.

MS: 292 (M+H)⁺.

··· ··· ··«

Příklad 18

a) Do roztoku 21,5 g terč.-butyl rac 3-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylátu (K. Hilpert a kol., J. Med. Chem,, 1994, 37, 3889; EP 0 468 231) ve 200 ml toluenu se přidalo 200 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a 1 g butylamoniumhydrogensulfátu. Dvoufázová směs se ochladila na 15°C a za bouřlivého míchání ošetřila 30 ml ethylbromoacetátu. Po následném 2,5hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs nalila na směs ledu a vody a dvakrát extrahovala etherem. Organické fáze se čtyřikrát promyly vodou. Sloučené vodné fáze se okyselily koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahovaly ethylacetátem. Ethylacetátové fáze se promyly roztokem chloridu sodného, vysušily a odpařily. Tímto způsobem se získalo 18,3 g terč.-butyl rac-3karboxymethoxymethylpiperidin-l-karboxylátu ve formě žlutého oleje, MS: 273 (M)⁺.

b) Do roztoku 18,3 g materiálu získaného v odstavci a) ve 183 ml ethanolu se po dobu 10 minut při 0°C zaváděl chlorovodík. Potom se reakční směs míchala další 2 hodiny při 0°C, následně se odpařováním na rotační odparce zbavila těkavých složek a zbytek se vysušil. Tímto způsobem se získalo 9,6 g bledě béžového krystalického hydrochloridu ethyl rac (piperidin-3-ylmethoxy)acetátu. MS: 202 (M+H) ⁺ .

01-2847-98 Ho • 444 ·

44«

4* 44 44 44 • 4 44 · 4 4 · • 444 4444

4 · · 4 4 444 4 · 4 • 4 4 4 4

44 44 44

Příklad 19

a) Následující sloučeniny se připravily analogicky s postupem popsaným v Příkladu 18a, ale za použití a) terc.butyl (S)-3-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylátu nebo b) terč.-butyl (R)-3-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylátu nebo

c) rac-Boc-prolinolu (EP 0 468 231) namísto terč.-butyl rac 3-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylátu:

al) terč.-butyl (S)-3-karboxymethoxymethylpiperidin-lkarboxylát, MS: 273 (M)⁺, bl) terč.-butyl (R)-3-karboxymethoxymethylpiperidin-lkarboxylát, MS: 273 (M)⁺, cl) terč.-butyl rac 2-karboxymethoxymethylpyrrolidin-lkarboxylát, MS: 260 (M+H)⁺,

b) z produktů al, bl, cl se analogicky s postupem popsaným v Příkladu 18b připravily odpovídající aminoesterhydrochloridy a2), b2), c2), které se okamžitě použily.

Příklad 20

a) Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 18a, ale za použití ethylbromopropionátu namísto ethylbromoacetátu se získal terč.-butyl rac 3—{2— ethoxykarbonylethoxymethyl)piperidin-l-karboxylát,

MS: 316 (M+H)⁺,

b) analogicky s postupem popsaným v Příkladu 18b), ale za použití produktů získaných v Příkladu 20a) se získal ·· • <

···· ··· • · • ·

01-2847-98 Ho ·« ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · ν· ·· odpovídající volný aminohydrochlorid, který se použil přímo.

Příklad 21

a) Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 18a, ale za použití rac 4-fenylmethyl-2-morfolinmethanolu namísto terč.-butyl 3-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylátu se získal ethyl rac (4-benzylmorfolin-2-ylmethoxy)acetát. MS: 294(M+H)⁺.

b) 1,0 g Esteru získaného v odstavci a) se rozpustilo v 10 ml ethanolu, ošetřilo 3,4 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 0,1 g palladia na aktivním uhlí a hydrogenovalo. Po odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření filtrátu se získalo 0,8 g hydrochloridu ethyl rac (morfolin-2-ylmethoxy)acetátu, který se použil bezprostředně potom. MS: 204 (M+H)⁺.

Příklad 22

a) Roztok 20,0 g kyseliny 4-pyridinylmethoxyoctové ve 200 ml kyseliny octové se ošetřil 2 g platiny na aktivním uhli a hydrogenoval 24 hodin při 60°C pod tlakem vodíku 10 MPa. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se odpařil, čímž se získalo 24,5 g zbytku.

b) Do roztoku zbytku získaného v odstavci a) ve 245 ml ethanolu se po dobu 10 minut při 0°C zaváděl plynný chlorovodík. Reakční směs se potom míchala další 2 hodiny při 0°C , následně odpařováním na rotační odparce zbavila

01-2847-98 Ho

těkavých podílů a zbytek se vysušil. Tímto způsobem se získalo 24,0 g hnědého oleje.

c) Roztok produktu získaného v odstavci b) ve 240 ml dioxanu se ošetřil 25,2 ml 4-ethylmorfolinu a roztokem 22,9 g di-t-butylhydrogenuhličitanu v 50 ml dioxanu a míchal přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se odpařováním zbavila těkavých podílů a zbytek se vyjmul v ethylacetátu a jednou protřepal s roztokem 5% hydrogensíranu draselného a 10% síranu draselného a dvakrát s vodou. Organická fáze se vysušila a zbytek, po odpaření těkavých podílů, se chromatograficky purifikoval na silikagelu eluční soustavou tvořenou hexanem a ethylacetátem 4:1, čímž se získalo 6,4 g terč.-butyl 4ethoxykarbonylmethoxymethylpiperidin-l-karboxylátu.

MS: 301 (M)⁺.

d) Produkt získaný v odstavci c) se nechal zreagovat analogickým způsobem jako v Příkladu 18b, čímž se získalo 5,4 g ethyl (piperidin-4-ylmethoxy)acetátu, MS: 202 (M+H)⁺.

Příklad 23

Analogicky s Příkladem 18, ale za použití terč.-butyl rac 3-hydroxypiperidin-l-karboxylátu namísto terč.-butyl 3hydroxymethylpiperidin-l-karboxylátu se získaly následující dva produkty:

a) terč.-butyl rac 3-karboxymethoxypiperidin-lkarboxylát, MS: 260 (M+H)⁺,

b) hydrochlorid ethyl rac (piperidin-3-yloxy)acetátu, MS: 188 (M+H)⁺.

• · • ·

01-2847-98 Ho

Příklad 24

0,9 g Hydrochloridu ethyl rac (piperidin-3-ylmethoxy)acetátu (Příklad 18b) se rozpustilo ve 20 ml dimethylformamidu, ošetřilo 2,18 ml 4-ethylmorfolinu, 1,0 g kyseliny z Příkladu 16e) a 1,52 g benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu (BOP).

Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a následně zbavila na rotační odparce těkavých podílů. Zbytek se chromatograficky purifikoval na koloně RP-18 elučním gradientem acetonitrilu ve vodě. Tímto způsobem se získalo 0,6 g krystalického ethyl rac [1-(4-cyklopentyl-2guanidinothiazol-5-ylkarbonyl) piperidin-3-ylmethoxy] acetátu. MS: 438 (M+H)⁺.

Příklad 25

Následující sloučeniny se připravily postupem analogickým s Příkladem 24 za použití hydrochloridu z Příkladu 18 a kyselin z Příkladu 15 a Příkladu 16:

a) ethyl rac [1-(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetát, MS 370 (M+H)⁺,

b) hexafluorofosfát ethyl rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetátu,

MS 384 (M+H)⁺,

c) ethyl rac [1-(2-guanidino-4-propylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy] acetát, MS 412 (M+H)⁺,

d) ethyl rac [1-(2-guanidino-4-fenylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy] acetát, MS 446 (M+H)⁺, « ·

01-2847-98 Ho ⁵³

e) ethyl rac [l-(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetát, MS 426 (M+H) ⁺ .

Přiklad 26

0,35 g Esteru získaného v Příkladu 24 se suspendovalo ve 3,5 mol tetrahydrofuranu a ošetřilo 2,4 ml IN vodného roztoku hydroxidu. Směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě, neutralizovala přidáním 2,4 ml IN kyseliny chlorovodíkové a na rotační odparce zbavila těkavých podílů. Po chromatografické purifikaci zbytku na koloně RP-18 elučním gradientem acetonitrilu ve vodě se získalo 0,32 g bezbarvé krystalické kyseliny rac [1-(4-cyklopentyl2-guanidinothiazol-5-ylkarbonyl)piperidin-3-ylmethoxy] octové. MS: 410 (M+H)⁺.

Příklad 27

Následující produkty se získaly postupem analogickým s postupem popsaným v Příkladu 26, ale za použití esterů z Příkladu 25:

a) kyselina rac [1-(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová, MS: 342 (M+H),

b) kyselina rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová, MS: 356 (M+H)⁺,

c) kyselina rac [1-(2-guanidino-4-propylthiazol-5karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová, MS: 384 (M+H)⁺,

01-2847-98 Ho

d) kyselina rac [1-(2-guanidino-4-fenylthiazol-5karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy] octová, MS: 418 (M+H)⁺,

e) kyselina rac [1-(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová, MS: 398 (M+H)⁺.

f. Příklad 28 '» Následující sloučeniny se připravily způsobem analogickým s postupem popsaným v Příkladu 24 za použití hydrochloridu z Příkladu 19 a2), b2), c2) a Příkladu 20 nebo Příkladu 21b nebo Příkladu 22d a kyseliny z Příkladu 16a:

a) ethyl (S)-[l-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetát, MS: 384 (M+H)⁺,

b) ethyl (R)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]acetát, MS: 384 (M+H)⁺,

c) ethyl rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)pyrrolidin-2-ylmethoxy]acetát, MS: 370 (M+H)⁺,

d) ethyl rac 3-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5, karbonyi)piperidin-3-ylmethoxy]propionát, MS: 398 (M+H)⁺, ' e) ethyl rac [4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)morfolin-2-ylmethoxy]acetát, MS: 386 (M+H)⁺,

f) ethyl [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-4-ylmethoxy] acetát, MS: 384 (M+H) ⁺ .

• «

01-2847-98 Ho

Příklad 29

Následující produkty se získaly způsobem analogickým s postupem popsaným v Příkladu 26, ale za použití esterů z Příkladu 28:

a) kyselina (S)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová, MS: 356 (M+H)⁺,

b) kyselina (R) - [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octová, MS: 356 (M+H)⁺,

c) kyselina rac [l-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)pyrrolidin-2-ylmethoxy]octová, MS: 342 (M+H)⁺,

d) kyselina rac 3-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]propionová, MS: 370 (M+H)⁺,

e) kyselina rac [4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)morfolin-2-ylmethoxy]octová, MS: 358 (M+H)⁺,

f) ethyl [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]acetát, MS: 356 (M+H)⁺.

Příklad 30

Analogicky s Příkladem 24, ale za použití aminu z Příkladu 18 b) a kyseliny z Příkladu 17 b) namísto kyseliny z Příkladu 15, se získal ethyl rac [1-[2-(3-benzylureido)4-methylthiazol-5-karbonyl]piperidin-3-ylmethoxy]acetát,

MS: 475 (M+H)⁺.

• · * · · • · ·

01-2847-98 Ho

Příklad 31

Následující kyselina se získala postupem analogickým s postupem popsaným v Příkladu 26, ale za použití esteru z Příkladu 30:

kyselina rac [1-[2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5karbonyl]piperidin-3-ylmethoxy]octová,

MS: 447 (M+H)⁺.

Příklad 32

Analogicky s Příkladem 24, ale za použití aminu z Příkladu 22d, se získal ethyl [1-(2-guanidinothiazol-4karbonyl)piperidin-4-ylmethoxyacetát,

MS: 370 (M+H)⁺.

Příklad 33

Analogicky s Příkladem 24, ale za použití hydrochloridu z Příkladu 23 a kyseliny z Příkladu 16a, se získal ethyl rac [1-(2-guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidin-3-yloxy]acetát,

MS: 370 (M+H)⁺.

Příklad 34

Analogicky s Příkladem 24, ale za použití kyseliny z

Příkladu 35 a hydrochloridu z Příkladu 18b, se získal ethyl

9

01-2847-98 Ho ⁵⁷ rac [1- [4-methyl-2- (3-methylureido)thiazol-5-karbonyl] piperidin-3-ylmethoxy]acetát,

MS: 398 (M)⁺.

Příklad 35

Ethyl-4-methyl-2- [ [ (methylamino) karbonyl] amino] thiazol-5-karboxylát se analogicky s Příkladem 15 hydrolyzoval na odpovídající kyselinu 4-methyl-2-(3-methylureido)thiazol-5-karboxylovou, MS: 214 (M-H).

Příklad 36

Následující produkty se získaly analogicky s Příkladem 26, ale za použití esteru z Příkladu 32 nebo Příkladu 33 nebo Příkladu 34:

a) kyselina [1-(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)piperidin4-ylmethoxy]octová, MS: 342 (M+H)⁺,

b) kyselina rac [l-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-yloxy]octová, MS: 342 (M+H)⁺,

c) kyselina rac [l-[4-methyl-2-(3-methyluriedo)thiazol-5karbonyl]piperidin-3-ylmethoxy] octová, MS: 371 (M+H) ⁺ .

Příklad A

Sloučeninu obecného vzorce I lze použít o sobě známým způsobem jako účinnou složku při výrobě tablet, které mají následující složení:

01-2847-98 Ho • ·

Na tabletu

	Účinná složka	200 mg
	Mikrokrystalická celulóza	155 mg
1	Kukuřičný škrob	25 mg
'i	Mastek	25 mg
	Hydroxypropylmethylcelulóza	20 mg

425 mg

Příklad B

Sloučeninu obecného vzorce I lze použít o sobě známým způsobem jako účinnou složku při výrobě kapslí, které mají následující složení:

Na kapsli

Účinná složka	100,0 mg
Kukuřičný škrob	20,0 mg
Laktóza	95,0 mg
Mastek	4,5 mg
Stearát hořečnatý	0,5 mg

220,0 mg

01-2847-98 Ho

Claims (21)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) ?V W ·· ·· • · · • · · ·· ♦ ··· ve kterém

   R¹ znamená

   R⁵ O R⁶ , I 11 I ^R - (CHáa-N—C-N— nebo ^R7R^N\_r-—M_ r₈hn-^c nebo

   RyHN^ r₈n^^c’

   -NH- ve kterých Het znamená pěti- až osmičlenný * heterocyklický kruhový systém, který je substituován iý R⁹ a ve kterém může být kromě atomu dusíku přítomen ještě další atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,

   R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

   R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

   01-2847-98 Ho

   R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu nebo R⁷ a R⁸ společně s atomy vodíku/ na které jsou navázány, tvoří pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh, který může být substituovaný alkylovou skupinou;

   R⁹ znamená —(CHáb jf-NH-(CHác (CH)d-(CH^ _e-COOH ^υ (C=0)_f

   Ř¹⁰ nebo

   -(CH2)g-(O)_h—(CH^-COOH ,

   R¹⁰ znamená arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo α-aminokyselinu navázanou přes aminoskupinu, a až i znamenají 0 nebo celé kladné číslo, přičemž a a b znamenají nezávisle 0 až 4, d znamená 0 nebo 1, přičemž f se rovná 0, pokud d se rovná 0, součet c, d a e je větší nebo roven 1 a menší nebo roven 4, f a h znamenají každý nezávisle 0 nebo 1, přičemž i se nerovná 0, pokud se h rovná 1, součet g, h a i je větší nebo roven 2 a menší nebo roven 5;

   a jejich farmaceuticky použitelné soli a estery.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, že R² je navázáno v poloze 5 a R³ je navázáno v poloze 4 thiazolového kruhu.

   Bii,

   01-2847-98 Ho
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vyznačené tím, že Het v R² znamená pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruhový systém.
4. 4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, vyznačené tím, že Het v R² znamená pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh.
5. 5. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, vyznačené tím, že R³ znamená atom vodíku, alkylovou . skupinu, cykloalkylovou ' skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu.
6. 6. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, vyznačené . t i m , že R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu.
7. 7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6, vyznačené tím, že R^s, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku nebo jak R⁵ tak R⁶ znamená atom vodíku a R⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh.
8. 8. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7, vyznačené tím, že R¹⁰ znamená fenylovou skupinu,

   01-2847-98 Ho ···· • ·· pyridylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou pyridylovou skupinu.
9. 9. Sloučeniny podle nároku 1 až 8 se zvolí z:

   kyseliny rac [1-(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octové, kyseliny rac [1-(2-guanidino-4-propylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octové, kyseliny rac [1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octové, kyseliny (R)-[1-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octové, kyseliny rac [1-(2-guanidino-4-fenylthiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octové a kyseliny rac [1-(4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5-karbonyl)piperidin-3-ylmethoxy]octové.
10. 10. Způsob výroby sloučeniny podle některého z nároků laž9, vyznačený tím, že zahrnuje uvedení kyseliny thiazolkarboxylové obecného vzorce II (Π) do reakce s aminem obecného vzorce III

    01-2847-98 Ho (HI) nebo jeho solí, přičemž substituenty R¹, R³, R⁹ a Het mají význam definovaný v nároku 1.
11. 11. Sloučeniny obecného vzorce II

    R³

    COOH (II) ve kterém jsou R¹ a R³ definovány stejně jako v nárocích 1 až 8 a jejich soli a estery pod podmínkou, že v případě kyselin R¹ znamená nebo

    Η₂Ν_χ

    HN^

    C—

    NH— a R³ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a v případě esterů R³ neznamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo 4-pyridyl N-oxid.
12. 12. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 pro použití jako terapeutické látky.

    01-2847-98 Ho ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · ♦· · ··· ··«· · ♦ · · • · · · *·· · ··· ··· • · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
13. 13. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiv určených pro prevenci a léčbu chorob způsobených malfunkcí navázání adhezivních proteinů na vitronectinové receptory.
14. 14. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 9 a terapeuticky inertní nosič.
15. 15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačený tím, že dále obsahuje jednu nebo více sloučenin zvolených ze skupiny tvořené sloučeninami obecného vzorce I, inhibitory krevních destiček, anitkoagulačními činidly, fibrinolytiky a léčivy určenými pro prevenci a léčbu chorob způsobených malfunkcí navázání adhezivních proteinů na vitronectinové receptory.
16. 16. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiv.
17. 17. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiv nebo léčení a prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

    01-2847-98 Ho ··
18. 18. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9, vyznačené tím, že jsou vyrobeny způsobem podle nároku 11.
19. 19. Způsob léčení a prevence chorob způsobených malfunkcí navázání adhezivních proteinů na vitronectinové receptory, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9.
20. 20. Způsob léčení a prevence novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9.
21. 21. Vynález, jak je zde popsán.