JP2004524365A - プロコラーゲンc−プロテイナーゼ阻害剤としての3−へテロシクリルプロパノヒドロキサム酸 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、プロコラーゲンC−プロテイナーゼ(「PCP」)を阻害するある種類の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する。したがってそれらは、PCPの阻害により利用可能な病状を有する哺乳類の治療に有用である。特に興味深いのは、創傷の抗瘢痕治療である。
【背景技術】
【0002】
繊維症性組織、例えば皮膚瘢痕は、細胞外マトリクス、主としてI型コラーゲンの過剰蓄積により特性化される。コラーゲン沈着の阻害は瘢痕組織の形成を低減する、と考えられる。コラーゲンは、前駆体であるプロコラーゲンとして分泌され、これは、PCPによるC末端プロペプチドの切断により不溶性コラーゲンに転換される。PCPはTGF−β−活性化繊維芽細胞から分泌される亜鉛依存性メタロプロテアーゼで、アスタシン様プロテアーゼのサブファミリーに属し、そしてI、IIおよびIII型プロコラーゲンのC末端ペプチドを切断し得る。さらにデータは、PCPが、繊維形態のコラーゲンを安定化する共有的架橋の形成に不可欠な酵素であるリシルオキシダーゼを活性化する、ということを示唆する。したがってPCPの阻害は、コラーゲン沈着を低減するだけでなく、コラーゲンをより分解され易くし得る。
【0003】
コラーゲンは、とりわけ結合組織の適正な形成に不可欠である。したがってコラーゲンの過大または低産生あるいは異常コラーゲン(例えば不正確にプロセッシングされたコラーゲン)の産生は、多数の結合組織疾患および障害と関連づけられてきた。増大する証拠は、PCPがコラーゲンの適正な成熟のための不可欠な重要酵素である、ということを示唆する(例えば国際特許出願公告WO 97/05865参照)。
【0004】
本発明は、コラーゲンの生成および沈着を調節、調整および/または低減するためにPCP活性を抑制し得る物質に関する。特に本発明は、コラーゲンの産生に関連した種々の病状の治療のための化合物およびその製剤組成物の使用に関する。
【0005】
目下、19より多い種類のコラーゲンが同定されている。これらのコラーゲン、例えばI、II、III型原繊維コラーゲンは、アミノ−およびカルボキシ末端ペプチド伸長を含有するプロコラーゲン前駆体分子として合成される。「前領域」として言及されるこれらのペプチド伸長は、それぞれN−およびC−プロペプチドと呼ばれる。前領域は典型的には、細胞からのプロコラーゲン三重らせん前駆体分子の分泌時に切断されて、成熟三重らせんコラーゲン分子を生じる。切断時、「成熟」コラーゲン分子は、例えば高度構造化コラーゲン繊維への会合を可能にする(例えばFessler and Fessler, 1978, Annu. Rev. Biochem. 47: 129-162; Bornstein and Traub, 1979, in: The Proteins ( eds. Neurath, H. and Hill, R.H.), Academic Press, New York, pp.412-632; Kivirikko et al., 1984, in: Extracellur Matrix Biochemistry (eds. Piez, K.A. and Reddi. A.H.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp. 83-118; Prockop and Kivirkko, 1984, N. Engl. J. Med. 311: 376-383; Kuhn, 1987, in: Structure and Function of Collagen Types (eds. Mayne, R. and Burgeson, R.E.), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, pp.1-42参照)。
【0006】
一連の病状、例えば病理学的繊維症または瘢痕、例えば心内膜硬化症、特発性間質性繊維症、間質性肺繊維症、筋周囲繊維化、シンマーズ繊維症、中心静脈周囲繊維化、肝炎、皮膚繊維腫、肝硬変、例えば胆汁性肝硬変およびアルコール性肝硬変、急性肺繊維症、特発性肺繊維症、急性呼吸窮迫症候群、腎繊維症/糸球体腎炎、腎繊維症/糖尿病性腎症、強皮症/全身性、強皮症/局所性、ケロイド、肥厚性瘢痕、重症関節癒着/関節炎、骨髄繊維症、角膜瘢痕、嚢胞性繊維症、筋ジストロフィー(デュシェーヌ病)、心繊維症、筋繊維症/網膜分離、食道狭窄およびピロニーPyronie病は、コラーゲンの不適切なまたは非調節性産生に関連している。さらなる繊維症性障害、例えば緑内障、白内障繊維症、角膜瘢痕、関節癒着、移植片対宿主病、腱手術、神経エントラップメント、デュプュイトラン拘縮、OB/GYN癒着/繊維症、骨盤癒着、硬膜上繊維症、再狭窄は、外科手術、例えば瘢痕修正/形成外科手術により誘導されまたは開始され得る。コラーゲンが重要な役割を演じるその他の病状としては、熱傷が挙げられる。肺組織の繊維症は、慢性閉塞性気道疾患(COAD)および喘息に罹患している患者においても観察される。これらの疾患および病状の治療のための一戦略は、コラーゲンの過剰産生および/または沈着および/または非調節を阻止することである。したがって、コラーゲンの産生および沈着を制御し、阻止しおよび/または調整する分子の同定および単離は、大きな医学的関心事である。
【0007】
PCPが、プロコラーゲンC−プロペプチドの切断を触媒する不可欠な重要酵素である、ということを最新の証拠は示唆する。これは、原繊維性コラーゲン、例えばI型、II型およびIII型コラーゲンにおいて実証された。
【0008】
PCPは、ヒトおよびマウス繊維芽細胞(Goldberg et al., 1975, Cell 4: 45-50; Kessler and Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86:463-469)ならびにヒヨコ腱繊維芽細胞(Duskin et al., 1978, Arch. Biochem. Biophys. 185: 326-332; Leung et al., 1979, J. Biol. Chem. 254: 224-232)の培地中で最初に観察された。I型プロコラーゲンからC−末端プロペプチドを除去する酸性プロテイナーゼも同定された(Davidson et al., 1979, Eur. J. Biochem. 100: 551)。
【0009】
PCP活性を有する部分的精製タンパク質は、1982年にヒヨコ頭蓋冠から得られた(Njieha et al., 1982, Biochemistry 23: 757-764)。1985年に、ニワトリPCPがヒヨコ肺腱の状態調節処理培地から単離され、精製され、そして特性化された(Hojima et al., 1985, J. Biol. Chem. 260: 15996-16003)。ネズミPCPはその後、培養マウス繊維芽細胞の培地から精製された(Kessler et al., 1986, Collagen Relat. Res. 6: 249-266; Kessler and Adar, 1989, Eur. J. Biochem. 186: 115-121)。最後に、前記で参照された論文およびそこに開示された参考文献に記述されたように、ヒトPCPをコードするcDNAが同定された。
【0010】
これらの精製形態のヒヨコおよびマウスPCPを用いて実行された実験は、酵素が機能的コラーゲン繊維の生成に役立つ、ということを示した(Fertala et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:11584)。
【0011】
コラーゲン産生に対する酵素の明白な重要性の結果、多数のPCP阻害剤を科学者等は同定してきた(例えばHojima et al.、上記、参照)。例えばいくつかの金属キレート化剤は、PCP阻害剤としての活性を実証した。同様に、ケモスタチンおよびペプスタチンAは、PCPの相対的に強力な阻害剤であることが判明した。さらにα2−マクログロブリン、オボスタチンおよびウシ胎仔血清は、少なくとも部分的にPCP活性を阻害すると思われる。
【0012】
ジチオトレイトール、SDS、コンカナバリンA、Zn2+、Cu2+およびCd2+は同様に、低濃度で阻害性であると報告されている。同様にいくつかの還元剤、いくつかのアミノ酸、リン酸塩および硫酸アンモニウムは、1〜10 mMの濃度で阻害性であった。さらに酵素は、塩基性アミノ酸であるリシンおよびアルギニンにより阻害されることが示された(Leung et al.、上記; Ryhanen et al., 1982, Arch. Biochem. Biophys. 215: 230-235)。最後に、高濃度のNaClまたはトリス−HCl緩衝液は、PCPの活性を阻害することが判明した。例えば、0.2、0.3および0.5 MのNaClを用いて、PCPの活性は、0.15 Mの標準検定濃度を用いて観察された活性のそれぞれ66、38および25%低減された、と報告されている。0.2〜0.5 Mの濃度でのトリス−HCl緩衝液は、活性を顕著に阻害した(Hojima et al.、上記)。PCP活性およびその阻害は、広範な一連の検定を用いて確定されてきた(例えばKessler and Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86: 463; Njieha et al., 1982, Biochemistry 23: 757-764参照)。多数の出版物中に明確に示されたように、酵素は慣用的生化学的手段により単離することは困難であり、このような酵素をコードするcDNA配列の同定は、前記で参照されたそして関連の特許出願で報告されるまで既知でなかった。
【0013】
コラーゲンの生成および成熟におけるその本質的役割の点から見て、PCTは、コラーゲンの不適切なまたは非調節性産生および成熟に関連した障害の治療のための理想的標的であると思われる。
【0014】
したがってPCPの活性を特異的に阻害して異常または不適切なコラーゲン産生を調節および調整する有効な化合物の同定が望ましく、そして本発明の目的である。
マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)は、構造的に類似する亜鉛含有メタロプロテアーゼの一ファミリーを構成するが、これは、正常生理学的過程の一部としてそして病理学的状態において細胞外マトリクスタンパク質のリモデリング、修復および分解に関与する。
【0015】
ある種のMMPの別の重要な機能は、その他の酵素、例えばその他のMMPを、それらのプロテアーゼドメインからプロドメインを切断することにより活性化することである。したがって一MMPにおける過剰産生が別のものによる細胞外マトリクスの過剰タンパク質分解をもたらし得るよう、例えばMMP−14がプロMMP−2を活性化するよう、ある種のMMPが作用してその他のMMPの活性を調節する。
【0016】
正常および慢性創傷の治癒中に、創傷縁にケラチノサイトを移動することにより、MMP−1が過剰発現される(U.K. Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland, J. Clin. Invest. 1993, 92, 2858-66)。MMP−1がin vitroでのI型コラーゲンマトリクス上のケラチノサイト移動のために必要とされ、そして非選択的MMP阻害剤SC44463((N4−ヒドロキシ)−N1−[(1S)−2−(4−メトキシフェニル)メチル−1−((1R)−メチルアミノ)カルボニル]−(2R)−2−(2−メチルプロピル)ブタンジアミド)の存在により完全に阻害されるということを示唆する証拠がある(B.K. Pilcher, J.A.Dumin, B.D. Sudbeck, S.M. Krane, H.G. Welgus, W.C. Parks, J. Cell Biol., 1997, 137, 1-13)。in vivoでのケラチノサイト移動は、有効な創傷治癒が起こるために不可欠である。
【0017】
MMP−2およびMMP−9は、それぞれリモデリング期延長および再上皮形成の開始中の創傷治癒において重要な役割を演じると思われる(M.S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131, 634-40; T. Salo, M. Makanen, M. Kylmaniemi, Lab. Invest., 1994, 70, 176-82)。強力な非選択的MMP阻害剤BB94((2S,3R)−5−メチル−3−{[(1S)−1−(メチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]カルバモイル}−2−[(2−チエニルチオ)メチル]ヘキサノヒドロキサム酸、バチマスタト)は、基底膜の内皮細胞侵入を阻害し、それにより血管形成を阻害する(G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87, 293-8)。この過程が活性MMP−2および/または9を要するという証拠がある。
【0018】
したがって、MMP1および/または2および/または9を有意に阻害するPCP阻害剤は、創傷治癒を悪化することが予測される。MMP−14はMMP−2の活性化に関与し、したがってMMP−14の阻害は創傷治癒悪化も生じる。
MMPの最新再検討に関しては、Zask et al. Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624-661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305-1315;およびBeckett et al. Drug Discovery Today, vol 1(no. 1), 1996, 16-26を参照されたい。
【0019】
種々のMMPおよびこれらにより作用を及ぼされる基質に関する代替名を、以下の表に示す(Zask et al. 上記)。
【0020】
【表1】
【0021】
国際特許出願PCT/IB00/01855(WO 01/47901として公開)およびPCT/IB01/02360(2001年12月7日提出)ならびにそれらの前記の等価物は、種々の3−へテロシクリルプロパノヒドロキサム酸PCP阻害剤を記載する。これらの文書の教示は、その記載内容が参照により本明細書中に含まれる。
【発明の開示】
【0022】
本発明の一局面によれば、式(I):
【化1】
(式中、Xは、C1-6のアルキレンまたはC2-6のアルケニレンであって、これらは各々任意に1つまたはそれ以上のフッ素原子により置換され、
Rは、1つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるアリール、C5-8のシクロアルケニルまたはC3-8のシクロアルキルであり、
[HET]は、以下の:
【化2】
(式中、Zは、HまたはC1-4のアルキルである)
から選択される二価複素環式部分であり、
【0023】
Yは、5〜10環原子を含有し、そのうち4つまでがN、OおよびSから別々に選択される異種原子である一または二環式不飽和環系であり、そしてその環系は任意に、=O、C1-4のアルキル、C1-4のアルコキシ、NR1R2、SO2NR1R2、CO2R1、CONR1R2、CH2CO2R1、NR1CO2R2、NR1SO2R2またはhet1から別々に選択される1つまたはそれ以上の置換基により任意に置換され、
【0024】
R1およびR2は、各々別々に、HおよびC1-4のアルコキシにより任意に置換されるC1-4のアルキルから選択され、
het1は、NおよびOから別々に選択される1または2つのさらなる異種環原子を任意に含有するN−連結4〜6員一または二環式複素環であって、この複素環は任意に、=O、C1-4のアルキル、C1-4のアルコキシ、NR1R2、SO2NR1R2、CO2R1、CONR1R2、CH2CO2R1、NR1CO2R2、NR1SO2R2またはhet2から別々に選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され、
het2は、NおよびOから別々に選択される1または2つのさらなる異種環原子を任意に含有するN−連結4〜6員一または二環式複素環であり、
【0025】
「アリール」は、R3、OH、SO2(C1-4のアルキル)および/またはC(O)p(C1-4のアルキル)基から別々に選択される1つまたはそれ以上の置換基により任意に置換されるフェニルである)
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグが提供される。
【0026】
「アルキル」、「アルキレン」、「アルコキシ」、「アルカノイル」および「アルケニレン」基、例えば前記の部分を含む基は、炭素原子の数が許す直鎖または分枝鎖であり得る。
【0027】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると解釈される。
製薬上許容可能な塩は当業者に周知であり、例としては前記の業界で、ならびにBerge et al. in J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)により記述されたものが挙げられる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を生じる酸から生成され、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモエート、カムシレートおよびp−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【0028】
製薬上許容可能な塩基付加塩は当業者に周知であり、例としては、前記の業界で記述されたものが挙げられ、そして非毒性塩を生じる塩基から生成され、例としてはアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩、ならびにジエタノールアミンのような非毒性アミンの塩が挙げられる。
【0029】
式(I)のある種の化合物は、1つまたはそれ以上の両イオン性形態で存在し得る。式(I)のある種の化合物は、1つまたはそれ以上の互変異性形態で存在し得る。式(I)のある種の化合物、それらの塩、溶媒和物、プロドラッグ等は、1つまたはそれ以上の多形性形態で存在し得る。式(I)の化合物はこのような両性イオン、互変異性体および多形性体のすべてを包含する、と理解されるべきである。
【0030】
式(I)の化合物、それらの塩、水和物、プロドラッグ等は、同位体変異を示し、例えば濃化2H、3H、13C、14C、15N、18O等を有する形態が、例えば当業界で既知の方法および試薬あるいはそれらのルーチン変法を用いて、本明細書中に記載された合成方法の適切な変法により調製され得る。このような同位体性変異体は、本発明の範囲内に含まれる。
【0031】
プロドラッグ部分は当業者に周知であり(例えばH Feres, in Drugs of Today, vol 19, no.9 (1983) pp. 499-538、特にA1節による論文参照)、例としては、A.A. Sinkula’s article in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol 10, chapter 31, pp. 306-326(この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)に特定的に記述されたものが挙げられる。特定的に記述され得る特定のプロドラッグ部分は、脂肪族−芳香族、炭酸塩、リン酸塩およびカルボン酸エステル、カルバメート、ペプチド、グリコシド、アセタールおよびケタール、テトラヒドロピラニルおよびシリルエステルである。このようなプロドラッグ部分は、in situで切断され、例えば生理学的条件下で加水分解可能で、式(I)の化合物を生じる。
【0032】
式(I)のある種の化合物は、幾何異性体として存在し得る。式(I)の化合物は、式(I)中の規定中心とは別に、1つまたはそれ以上の不斉中心を保有し、したがって2つまたはそれ以上の立体異性形態で存在し得る。本発明は、式(I)の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含する。
【0033】
好ましくは式(I)の化合物は、以下の立体化学構造(IA):
【化3】
を有する。
好ましくはXは、1つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換される線状C2-6のアルキレン部分である。さらに好ましくは、Xはプロピレンである。
【0034】
好ましくは[HET]は、
【化4】
である。
好ましくはRは、1つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるC3-8のシクロアルキルである。
【0035】
さらに好ましくはRは、1つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるシクロブチルまたはシクロヘキシルである。
最も好ましくは、Rはシクロヘキシルである。
【0036】
好ましくはYは、NおよびOから別々に選択される0、1または2つの環原子を含有する5〜6員不飽和環であって、そしてその環は、=O、C1-4のアルキル、C1-4のアルコキシ、NR1R2、SO2NR1R2、CO2R1、CONR1R2、CH2CO2R1、NR1CO2R2、NR1SO2R2およびhet1から別々に選択される1つまたはそれ以上の置換基により任意に置換される。
【0037】
さらに好ましくはYは、NおよびOから別々に選択される0、1または2つの環原子を含有する5〜6員不飽和環であって、そしてその環は、=O、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CH3、NH2、CO2C2H5、CO2H、CH2CO2CH3、NHCH3、NHC2H5、N(CH3)2、モルホリノ、イミダゾール−1−イル、メトキシ、エトキシおよびNHSO2CH3から別々に選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換される。
【0038】
さらに好ましくは、Yは、5−カルバモイルピリジン−3−イル、ウラシル−5−イル、ピリジン−4−イル、6−メチルピリジン−3−イル、5−カルボキシピリジン−3−イル、6−メトキシカルボニルメチルピリジン−3−イル、6−(4−メチルピペラジノ)ピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルアミノアゼチジノ)ピリジン−3−イル、6−(3−モルホリノアゼチジノ)ピリジン−3−イル、4−カルボキシピリジン−2−イル、6−ジメチルアミノピリジン−3−イル、6−(イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル、3−モルホリノピラジン−2−イル、3−ピロリジノピラジン−2−イル、3−ジメチルアミノピラジン−2−イル、3−メチルアミノピラジン−2−イル、3−メチルスルホンアミドフェニル、3−カルボキシフェニルまたは6−エトキシピラジン−2−イルである。
【0039】
最も好ましくは、Yはウラシル−5−イルまたは4−カルボキシピリジン−2−イルである。
式(I)の化合物の好ましい群は、各置換基が以下の実施例中で特定されるようなものである。
別の好ましい群は、以下の実施例の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグである。特に好ましいのは、実施例1および25の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【0040】
本発明のさらなる局面は、MMP−1および/またはMMP−2および/またはMMP−9および/またはMMP−14に対して選択的である式(I)のPCP阻害剤である。
本発明のさらなる局面は、薬剤中のMMP−1および/またはMMP−2および/またはMMP−9および/またはMMP−14に対して選択的である式(I)のPCP阻害剤の使用である。
【0041】
本発明のこの局面にさらに関連するのは、抗瘢痕薬の製造におけるMMP−1および/またはMMP−2および/またはMMP−9および/またはMMP−14に対して選択的である式(I)のPCP阻害剤使用である。
本発明のこの局面にさらに関連するのは、PCPにより媒介され、そしてMMP−1および/またはMMP−2および/またはMMP−9および/またはMMP−14が有益な作用を有する病状の、MMP−1および/またはMMP−2および/またはMMP−9および/またはMMP−14に対して選択的である式(I)の有効量のPCP阻害剤を用いた治療方法であって、このような病状の例は創傷である。
【0042】
好ましくは本発明のこの局面に記述された式(I)のPCP阻害剤は、少なくともMMP−1、MMP−2およびMMP−9に対して選択的である。
最も好ましくは式(I)の前記PCP阻害剤は、MMP−1、MMP−2、MMP−9およびMMP−14に対して選択的である。
好ましくは式(I)の前記選択的PCP阻害剤は、本明細書中に記載された試験において、0.5 μMまたはそれ以下のIC50対PCPならびに少なくとも30倍の選択性対MMP−2およびMMP−9を有する。
【0043】
好ましくは式(I)の選択的PCP阻害剤は、本明細書中に記載された試験において、0.1 μMまたはそれ以下のIC50対PCPならびに少なくとも300倍の選択性対MMP−1、MMP−2、MMP−9およびMMP−14を有する。
【0044】
本発明の別の局面は、医療に用いるための本明細書中に記載された式(I)の物質、例えばその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
本発明の別の局面は、PCP媒介性病状の治療に、例えば抗瘢痕薬中に用いるための本明細書中に記載された式(I)の物質、例えばその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【0045】
本発明の別の局面は、PCP媒介性病状の治療のための薬剤(例えば抗瘢痕薬)の製造における本明細書中に記載された式(I)の物質、例えばその塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用である。
本発明の別の局面は、式(I)の化合物、その塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグ、ならびに製薬上許容可能な希釈剤、担体またはアジュバントを含む製剤組成物である。
【0046】
本発明の別の局面は、式(I)の化合物あるいはその塩、溶媒和物またはプロドラッグと、創傷を治癒するのに有用な別の物質、例えば:
【0047】
(i)増殖因子、例えばTGF−β−3(Renovo)、IGF−1(Genentech)、IGF−1複合体(Celtrix)、KGF−2またはFGF−10(Sumitomo)、DWP−401/EGF(Daewoong)またはSNK−863(Sanwa Kagaku Kenkyusho);
(ii)増殖因子アゴニスト、例えばノギンNoggin(Regeneron);
(iii)増殖因子抗体/アンチセンス物質、例えばTGF−β−1または2(Renovo, CaT)、PDGF(II Yang)またはCTGF(Fibrogen)に対するもの;
(iv)ホルモン、例えばDHEAS(Pharmadigm)、CX/レラキシンRelaxin(Connetics);
【0048】
(v)ICAM−1(Boehringer)のような接着化合物に対する抗体;
(vi)創傷を治癒するために有益なMMP、例えばコラゲナーゼABC(BioSpecifics);
(vii)バリア、例えばADCON(Gliatech);
(viii)皮膚製品、例えば人工皮膚系、例えばデルマグラフトDermaGraft(Advanced Tissue Sciences Inc.)を基礎にしたもの、INTEGRA人工皮膚(Integra Life Sciences Holding Corp.)、細胞培養、例えばアプリグラフトApligraft/グラフトスキンGraftskin(Novartis)、Cell Genesys Inc., AlloDerm(LifeCell)により開発されたもの、あるいはマトリクス処方製品、例えばアルギデンゲルArgidene gel(Telios Pharmaceuticals Inc.);
(ix)uPA阻害剤、例えばWO 99/01451に開示されたもの;
(x)MMP−3阻害剤、例えばWO 99/35124、WO 99/29667およびWO 00/74681に開示されたもの
との組合せである。
【0049】
本発明のさらに別の局面は、PCPにより媒介される病状の治療方法であって、治療的有効量の前記の物質の投与を包含する方法である。
【0050】
治療への言及は、PCP媒介性病状および疾患の確立された徴候の予防ならびに軽減を包含する、と理解されるべきである。
【0051】
本発明はさらに、以下に記載されるそして実施例および調製の節に記載される本発明の化合物の生成方法を提供する。本発明の化合物は、本明細書中に特定的に記載されたもの以外の方法により、以下の節に記載された本明細書中の方法の適応および/または例えば当業界で既知の方法によるその適応により製造され得る、と熟練者は理解する。合成、官能基変換、保護基の使用等のための適切な指針は、例えば「Comprehensive Organic Transformations」(RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989))、「Advanced Organic Chemistry」(J March, Wiley Interscience (1985))、「Designing Organic Synthesis」(S Warren, Wiley Interscience (1978))、「Organic Synthesis- The Disconnection Approach」(S Warren, Wiley Interscience (1982))、「Guidebook to Organic Synthesis」(RK Mackie and DM Smith, Longman (1982))、「Protective Groups in Organic Synthesis」(TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1999))および「Protecting Groups」(PJ Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994))、ならびに前記の標準研究の任意の最新バージョンである。
【0052】
以下の方法においては、別記しない限り、置換基は前記の式(I)の化合物に関して前記されたのと同様である。
【0053】
式(I)の化合物は、式(II)の対応する酸または対応する保護化N−ヒドロキシ酸種(III)(式中、「P」は適切なNHO保護基、例えば上記のGreene and Wutsに記述されたものである)から製造され得る。特に興味深いのは、式(III)(式中、「P」はトリ(C1-4のアルキル)シリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)である)の化合物である。
【化5】
【0054】
式(I)の化合物を生成するための式(III)の化合物の脱保護化は、適切な脱保護化レジメンを用いて実行され得る。例えばPがTMSである場合、酸性加水分解、例えばメタノール性塩酸または水性クエン酸との反応が用いられ得る。
【0055】
酸(II)の式(I)の化合物への変換は、多数の方法、例えば適切な溶媒例えばテトラヒドロフラン(THF)中でのカルボニルジイミダゾールおよび適切な塩基、例えばトリエチルアミンとの反応と、その後のヒドロキシルアミン(適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下での、その塩例えば塩酸塩から適切に生成されるNH2OH)との反応を用いて実行され得る。
【0056】
あるいは酸(II)は、活性化酸誘導体(IV)(式中、Lは適切な脱離基、例えばOCO(C1-4のアルキル)またはイミダゾリルである)に変換され、これは次に、保護化ヒドロキシルアミン種「PONH2」と反応されて、前記の式(III)化合物を生じ得る。この変換の適切な例としては、活性化酸(IV)(式中、LはOCO(イソブチル)である)を生成するための、酸(II)と適切なクロロ−エステル、例えば適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはN−メチルモルホリンを用いたイソブチルクロロホルメートとの反応が挙げられる。式(IV)(式中、Lはイミダゾリルである)の化合物の調製の適切な例としては、適切な溶媒、例えばメチレンクロリド中での酸(II)とカルボニルジイミダゾールとの反応、あるいは適切なエーテル溶媒、例えばTHF中での適切な第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンを用いたカルボニルジイミダゾールとの反応が挙げられる。
【化6】
【0057】
式(IV)の化合物は、式PONH2(式中、Pは前記と同様である)の化合物との反応により式(III)の化合物に変換され得る。
式(I)化合物はまた、その塩(例えば塩酸塩)および適切な塩基、例えば第三級アミン(例えばトリエチルアミン)からin situに適切に生成されるヒドロキシルアミンとの反応により式(IV)の化合物から直接製造され得る。
【0058】
式(III)の化合物は、前記と同様に式(I)の化合物に変換され得る。
式(II)の化合物は、適切な脱保護化レジメンを用いた式(V)(式中、P1は適切なカルボン酸保護基、例えばt−ブチルである)の化合物の脱保護化により製造され得る。例えばP1がt−ブチルである場合、脱保護化は、トリフルオロ酢酸との反応により実行され得る。
【0059】
【化7】
式(I)のある種の化合物は、当業者に周知の種類の適切な官能基相互変換(FGI)により式(I)の他の化合物に変換され得る。例えば式(I)化合物がエステルまたは酸部分を含有する場合、これらは、それぞれ既知の加水分解またはエステル化法により容易に相互変換され得る。エチルエステルの加水分解は、塩基としての水酸化リチウムの使用を記述する以下の実施例11において例示されている。式(I)の化合物の相互変換の別の例は、式(I)の一化合物が、保護基とみなされ得るものを含有し、そして相互変換が脱保護化とみなされ得る場合である。例えば以下の実施例33は、トリフルオロ酢酸(TFA)を用いた対応する遊離アミンへの(実施例32の)t−ブトキシカルボニルアミノ化合物の変換を記載する。式(I)の他の化合物への式(I)の化合物の多数のその他のFGIは、下記の実施例および調製の節に例示された方法、ならびに当業界で既知の標準FGI化学を用いて可能である。
【0060】
式(I)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、下記のスキーム1〜11に略記した方法により、あるいは類似の方法により製造され得る。
【0061】
【化8】
【0062】
【化9】
【0063】
【化10】
【0064】
【化11】
【0065】
【化12】
【0066】
【化13】
【0067】
【化14】
【0068】
【化15】
【0069】
【化16】
【0070】
【化17】
【0071】
本発明の化合物の合成中のその他の保護およびその後の脱保護レジメンが、例えばGreene and WutsおよびKocienski(上記)による書物に記載されているような慣用的技法(そのいくつかは本明細書中に特定的に記述されている)により達成され得る、ということは当業者には明らかである。
【0072】
所望されるかまたは必要とされる場合、式(I)の化合物はその製薬上許容可能な塩に転換される。式(I)の化合物の製薬上許容可能な塩は、式(I)の化合物の溶液と、そして適切な場合には所望の酸または塩基と一緒に混合することにより調製されるのが便利である。塩は、溶液から沈殿され、そして濾過により収集され得るし、あるいはその他の手段により、例えば溶媒の蒸発により収集され得る。
【0073】
本発明の化合物は、当業界で既知の方法を用いて、本明細書中の方法、スキーム、実施例および調製の節に記載された方法、あるいはその適切な適応により利用可能である。所望の化合物が効率的に集められ得るために、本明細書中に記述された合成的変換方法は種々の異なる順序で実行され得る、と理解されるべきである。熟練化学者は、所定の標的化合物の合成のための反応の最も効率的順序に関して、その判断および技術を発揮する。
【0074】
本発明の化合物、塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグは、慣用的方法により分離され、精製され得る。
ジアステレオマーの分離は、慣用的技法により、例えば式(I)の化合物あるいはその適切な塩または誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはHPLCにより達成され得る。式(I)の化合物の個々のエナンチオマーも、対応する光学的に純粋な中間体から、あるいは分割により、例えば適切なキラル支持体を用いた対応するラセミ化合物のHPLCにより、あるいは適切に光学的に活性な酸または塩基との対応するラセミ化合物の反応により生成されるジアステレオマー塩の分別結晶化により調製され得る。ある場合には、エナンチオマーの1つの選択的結晶化がエナンチオマーの混合物の溶液から起こり、したがって残りの溶液を他のエナンチオマーで濃化し得る。
【0075】
ヒト使用に関しては、式(I)の化合物またはそれらの塩は単独で投与され得るが、しかし一般的には意図された投与経路および標準製薬業務に関して選択される製薬上許容可能な希釈剤または担体との混和物で投与される。例えばそれらは経口的に、例えば舌下に、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、あるいはカプセルまたは小卵中に、単独でまたは賦形剤との混和物で、あるいは風味剤または着色剤を含有するエリキシル、溶液または懸濁液の形態で投与され得る。化合物または塩は、経口投与後特定の時間、前記のカプセルまたは錠剤の遅延溶解により結腸または十二指腸を標的化するためにカプセルまたは錠剤中に混入され得る。消化管の標的領域に到達する前に実質的溶解が起きないよう、溶解は、十二指腸または結腸中に見出される細菌に対する処方物の感受性により制御され得る。化合物または塩は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮内または皮下に注入され得る。非経口投与のために、それらは、その他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有し得る滅菌水性溶液または懸濁液の形態で最良に用いられる。それらは、クリーム、ゲル、懸濁液、ローション、軟膏、打粉、スプレー、フォーム、ムース、薬剤混入包帯、溶液、スポンジ、繊維、マイクロエマルション、薄膜、皮膚パッチ、軟膏、例えばペトロラタムまたは白色軟質パラフィンベースの軟膏の形態で、あるいは皮膚パッチまたはその他の用具により、局所的にまたは経皮的に投与され得る。浸透強化剤が用いられ、化合物はシクロデキストリンと組合せて用いられ得る。さらに化合物は、微小電気泳動法、電気穿孔、フォノフォレーシスまたはソノフォレーシスを用いて送達され得る。それらは、創傷部位に直接的に投与され得る。それらは被覆縫合糸中に混入され得る。例えばそれらは、鉱油;ソルビタンモノステアレート;ポリソルベート60;セチルエステル蝋;セテアリールアルコール;2−オクチルドデカノール;ベンジルアルコール;水;ポリエチレングリコールおよび/または液体パラフィンの水性または油性エマルションからなるローションまたはクリーム中に混入され得るし、あるいはそれらは、以下の:鉱油;液体ペトロラタム;白色ペトロラタム;プロピレングリコール;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物;乳化蝋および水のうちの1つまたはそれ以上からなる適切な軟膏中に、あるいはセルロースまたはポリアクリレート誘導体またはその他の粘度改質剤を有するヒドロゲルとして、あるいは乾燥粉末、あるいはブタン/プロパン、HFA、CFC、CO2またはその他の適切な噴射剤を有し、任意に滑剤、例えばソルビタントリオレエートも含む液体スプレーまたはエーロゾルとして、あるいは白色軟質パラフィンまたはポリエチレングリコール含浸ガーゼ包帯を有する、あるいはヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルジネートまたはフィルム包帯を有するチュール包帯のような薬剤混入包帯として、混入され得る。化合物または塩は、例えば眼内注射により、あるいは持放性用具によりまたは水晶体移植片で、結膜下注射により、または適切な緩衝液、粘度改質剤(例えばセルロースまたはポリアクリレート誘導体)、防腐剤(例えばベンズアルコニウムクロリド(BZK))および張度を調整するための作用物質(例えば塩化ナトリウム)を含有する点眼薬として、眼科用として眼内にも投与され得る。このような処方物技法は、当業界で周知である。
【0076】
ある種の用途のためには、膣、直腸および鼻(例えば乾燥粉末またはエーロゾルの吸入による)投与が適している。
このような処方物はすべて、適切な安定剤および防腐剤も含有し得る。
ヒト患者への経口的および非経口的投与のために、式(I)の化合物またはそれらの塩の1日投薬量レベルは、0.001〜20、好ましくは0.01〜20、さらに好ましくは0.1〜10、最も好ましくは0.5〜5 mg/kg(1回または分割用量で)である。したがって化合物の錠剤またはカプセルは、0.1〜500、好ましくは50〜200 mgの活性化合物を、1回であるいは適宜に2回またはそれ以上の回数での投与のために含有する。
【0077】
眼用処方物
化合物あるいはそれらの塩、溶媒和物またはプロドラッグは、眼経路により局所的に投与され得る。それらは、滅菌、等張、pH調整、緩衝化懸濁液または溶液として処方され得る。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース)、またはヘテロ多糖ポリマー(例えばゲランゴム)が付加され得る。あるいはそれらは、ペトロラタムまたは鉱油のような軟膏中に処方され、生分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)または非生分解性(例えばシリコーン)移植片、レンズ中に混入され、あるいはニオソームまたはリポソームのような粒子または小胞系を介して送達され得る。処方物は任意に、防腐剤、例えばベンズアルコニウムクロリドと組合され得る。さらにそれらは、微小電気泳動を用いて送達され得る。化合物は、シクロデキストリンと組合せても用いられ得る。
【0078】
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの好ましい処方物賦形剤の一例を以下に示す:
【0079】
好ましい処方物は、グリシンのような安定剤を付加し、pH約7に調整された0.5〜5.0%の架橋ポリアクリル酸を含有する緩衝化溶液(一塩基および二塩基性リン酸ナトリウムを使用)である。
【0080】
急性/外科的創傷または瘢痕を有するヒト患者への局所投与のためには、懸濁液またはその他の処方物中の化合物の1日投薬量レベルは、0.01〜50 mg/ml、好ましくは0.3〜30 mg/mlであり得る。
【0081】
投薬量は、創傷のサイズ、創傷が開存性であるか閉鎖性であるかまたは部分的閉鎖性であるか、そして皮膚が無傷であるか否かによって変化する。
【0082】
医者は、いずれにしても、個々の患者に最も適した実際的投薬量を確定し、そしてそれは、特定患者の年齢、体重および応答、ならびに薬剤化合物の効力によって変わる。前記の投薬量は、平均的症例の例示であって、もちろん、より高いまたはより低い投薬量範囲が有益である場合もあり、このようなものも本発明の範囲内である。
【0083】
生物学的試験方法
PCP阻害
PCP阻害の効能を確定するために、蛍光原性PCP切断検定が用いられた。この検定は、蛍光原性基質を用いたBeekman等(FEBS Letters (1996), 390: 221-225)の鋳型を基礎にしている。基質(Dabcyl−Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu (EDANS)−NH2)は、ヒトPCPの切断部位を含有する(Hojima et al., J Biol Chem (1985), 260: 15996-16003)。ヒトPCPは、疎水性相互作用カラムを、その後、スーパーデックスSuperdex 200ゲル濾過を用いて、安定トランスフェクト化CHO細胞の上清から精製された。この酵素調製物の4 μgの総タンパク質を、検定緩衝液(150 mM NaCl、5 mM CaCl、1ΜmZnCl2および0.01%Brij35を含有する50 mM トリス−塩基、pH7.6)中の試験される種々の濃度の基質および3 x 10-6 Mの基質を用いてインキュベートした。検定は、96ウエルブラック蛍光計プレート中で実施し、振盪しながら一定の37℃で2.5時間に亘って蛍光計(λex=340 nm、λem=485 nm)で連続的に蛍光を読み取った。蛍光原性シグナルの放出は、PCP活性と線状相関した。Bioliseソフトウエアにより、実験開始後30分から2.5時間までの平均速度の読取りを算定した。Tesselaを用いて、エクセルExcel表ケイ酸ソフトで化合物濃度に対する%阻害値をプロッティングすることにより、IC50値を算定した。例示化合物を試験した結果、1 μMまたはそれ以下のIC50値対PCPを有することが判明した。
【0084】
MMP阻害
MMP−1、2、9および14による蛍光原性ペプチドの切断を阻害する化合物の能力を、以下に記載する。
【0085】
MMP−2、9および14に関する検定は、Knight等(Fed. Euro. Biochem. Soc., 296 (3), 263-266; 1992)により記載されたオリジナルプロトコルに以下に示すわずかな修正を加えたプロトコールを基礎にする。
【0086】
MMP−1の阻害
(i)酵素調製
触媒性ドメインMMP−1は、Pfizer Central Researchで調製した。37℃で20分間、最終濃度1 mMでの酢酸アミノフェニル水銀(APMA)の付加により、MMP−1のストック溶液(1 μM)を活性化した。次にMMP−1をトリス−HCl検定緩衝液(50 mM トリス、200 mMNaCl、5 mMCaCl2、20μMZnSO、0.05%Brij35)、pH7.5中に希釈して、濃度を10 nMとした。検定に用いた酵素の最終濃度は1 nMであった。
【0087】
(ii)基質
この検定に用いた蛍光原性基質は、元来、Bickett等(Anal. Biochem, 212, 58-64, 1993)により記載されたようなDnp−Pro-シクロヘキシル-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)−NH2であった。本検定に用いた最終基質濃度は、10 μMであった。
【0088】
(iii)酵素阻害の確定
試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、1%以下のジメチルスルホキシドが存在するよう、検定緩衝液で希釈した。試験化合物および酵素を96ウエルプレートの各ウエルに付加し、オービタルシェーカー中で37℃で15分間平衡させた後、基質を付加した。次に、励起波長355 nmおよび発光波長440 nmで蛍光計(フルオスターFluostar;BMG Lab Technologies, Aylesbury, UK)を用いて、蛍光の確定(基質切断)前に、37℃で1時間、プレートをインキュベートした。一連の試験化合物濃度を用いて得られた基質切断の量から阻害剤の効力を測定し、そしてその結果生じた用量−応答曲線から、IC50値(酵素活性の50%を阻害するのに必要な阻害剤の濃度)を算定した。
【0089】
MMP−2およびMMP−9の阻害
(i)酵素調製
触媒性ドメインMMP−2およびMMP−9は、Pfizer Central Researchで調製した。酢酸アミノフェニル水銀(APMA)の付加により、MMP−2/MMP−9のストック溶液(1 M)を活性化した。MMP−2およびMMP−9に関しては、最終濃度1 mMのAPMAを付加し、その後、37℃で1時間インキュベートした。次に酵素をトリス−HCl検定緩衝液(100 mM トリス、100 mMNaCl、10 mMCaCl2および0.16%Brij35、pH7.5)中に希釈して、濃度を10 nMとした。検定に用いた酵素の最終濃度は1 nMであった。
【0090】
(ii)基質
このスクリーニングに用いた蛍光原性基質は、元来、Nagase等(J. Biol. Chem., 269(33), 20952-20957, 1994)により記載されたようなMca−Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)−NH2(Bachem Ltd, Essex, UK)であった。本基質は、それがMMP−2および9に対する平衡化加水分解速度(それぞれ、54,000、59,400および55,300 s-1 M-1のkcat/km)を有するために、選択した。本検定に用いた最終基質濃度は、5 μMであった。
【0091】
(iii)酵素阻害の確定
試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、1%以下のジメチルスルホキシドが存在するよう、検定緩衝液(前記と同様)で希釈した。試験化合物および酵素を96ウエルプレートの各ウエルに付加し、オービタルシェーカー中で37℃で15分間平衡させた後、基質を付加した。次に、励起波長328 nmおよび発光波長393 nmで蛍光計(フルオスターFluostar;BMG Lab Technologies, Aylesbury, UK)を用いて、蛍光の確定前に、37℃で1時間、プレートをインキュベートした。一連の試験化合物濃度を用いて得られた基質切断の量から阻害剤の効力を測定し、そしてその結果生じた用量−応答曲線から、IC50値(酵素活性の50%を阻害するのに必要な阻害剤の濃度)を算定した。
【0092】
MMP−14の阻害
(i)酵素調製
触媒性ドメインMMP−14は、Tschesche教授(Department of Biochemistry, Faculty of Chemistry, University of Bielefeld, Germany)から購入した。5 g/mlのトリプシン(Sigma Dorset, UK)の付加後、25℃で20分間、10 M酵素ストック溶液を活性化した。次に、50 g/mlのダイズトリプシン阻害剤(Sigma Dorset, UK)の付加によりトリプシン活性を中和した後、この酵素ストック溶液を、トリス−HCl検定緩衝液(100 mM トリス、100 mMNaCl、10 mMCaCl2および0.16%Brij35、pH7.5)中に希釈して、濃度を10 nMとした。検定に用いた酵素の最終濃度は1 nMであった。
【0093】
(ii)基質
このスクリーニングに用いた蛍光原性基質は、Will等(J. Biol. Chem., 271(29), 17119-17123, 1996)により記載されたようなMca−Pro-Leu-Dpa-Ala-Arg−NH2(Bachem Ltd, Essex, UK)であった。本検定に用いた最終基質濃度は、10 μMであった。
前記のMMP−2および−9に関して記載したのと同様にして、試験化合物による酵素阻害の確定を実施した。
本明細書中に記述した参考文献はすべて、それらの記載内容が参照により本明細書中に含まれる。
【実施例】
【0094】
以下の実施例により、本発明の化合物を説明する。
【0095】
実施例および製法
開口ガラス毛管およびガレンカンプGallenkamp融点装置を用いて融点を確定したが、補正していない。Varian Unity Inova-400、Varian Unity Inova-300またはBruker AC300分光計を用いて核磁気共鳴(NMR)データを得て、テトラメチルシランからppm(part per million)で見積もる。Finnigan Mat. TSQ 7000またはFison Instruments Trio 1000で、質量スペクトル(MS)データを得た。見積もられたイオンの理論値および実測値は、最低質量の同位体組成を示す。Nicolet Magna 550フーリエ変換赤外分光計を用いて、赤外(IR)スペクトルを測定した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを指す(Kieselgel 60、230〜400メッシュ(E. Merck, Darmstadt))。E. MerckからのKieselgel 60F254プレートをTLCのために使用し、そしてUV光、5%水性過マンガン酸カリウムまたはDragendorff試薬(水性硝酸ナトリウムによる過剰噴霧)を用いて化合物を可視化した。パーキンエルマーPerkin ElmerDSC7およびTGA7を用いて、示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析(TGA)による熱分析を得た。Surface Measurement Systems Ltd. Automated Water Sorption AnalyserDVS1を用いて、水分収着特性を記録した。MitsubishiCA100(Coulometric Karl Fisher Titrator)で、含水量を確定した。自動試料交換機、シータ−シータゴニオメーター、自動線束発散スリット、二次モノクロメーターおよびシンチレーション計数管を備えたジーメンスSiemensD5000粉末X線回析機を用いて、粉末X線回析(PXRD)パターンを確定した。標準装備を用いて、その他の測定を行なった。ヘキサンは、ヘキサン(hplc等級)(沸点65〜70℃)の混合物を指す。「エーテル」および「Et2O」とは、ジエチルエーテルを指す。酢酸は、氷酢酸を指す。1−ヒドロキシ−7−アザ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール(HOAt)。「HOBt」は、1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾールである。N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタニニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド(HATU)および7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)は、PerSeptive Biosystems U.K. Ltd.から購入した。「DIPE」は、ジイソプロピルエーテルを指す。フラッシュクロマトグラフィーのための逆相シリカゲルは、Fluka (Fluka 100、C18、40〜63μ)から入手した。「DCM」は、ジクロロメタンである。
【0096】
「THF」は、テトラヒドロフランである。「WSCDI」は、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドである。「EtOAc」は、エチルアセテートである。「MeOH」は、メタノールである。「DMSO」は、ジメチルスルホキシドである。「ACE−Cl」は、1−クロロエチルクロロホルメートである。「NMM」は、N−メチルモルホリンである。「ペンタン」とは、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等級n−ペンタン(沸点35〜37℃)を指す。名称は、市販のACDプログラムを用いて割り当てられてきた。最初から最後まで、標準略号を用い、例えば「Me」はメチルであり、「Et」はエチルであり、「Pr」はプロピルであり、「Ph」はフェニル等といった具合である。
【0097】
aHPLC自動精製:2つのカラム−フェノメネクスPhenomenexLUNA C8150 x 21.2 mm、10 μmおよびフェノメネクスPhenomenexMAGELLEN C8150 x 21.2 mm、5 μmを用いて実施し、有機溶媒[酢酸アンモニウム(水性)100 mM:アセトニトリル(1:9)]:水性溶媒[酢酸アンモニウム(水性)100 mM:アセトニトリル(9:1)]の勾配系で溶離する。
【0098】
bHPLC自動精製:2つのカラム−フェノメネクスPhenomenexLUNA C8150 x 21.2 mm、10 μmおよびフェノメネクスPhenomenexMAGELLEN C8150 x 21.2 mm、5 μmを用いて実施し、有機溶媒(アセトニトリル):水性溶媒(0.1%水性トリフルオロ酢酸)の勾配系で溶離する。
【0099】
実施例1
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化18】
テトラヒドロフラン(10 mL)中の製法3からの表題化合物(0.30 g, 0.8 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.225 mL, 1.6 mmol)を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート(0.11 mL, 0.9 mmol)を付加すると、すぐに沈殿が生成し始めた。混合物を1時間撹拌し、次にO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.32 mL, 2.6 mmol)を付加して、反応物を室温に暖めて、2時間撹拌した。メタノール(10 mL)を付加し、撹拌を1時間継続して、次に溶媒を真空除去した。残渣を2 M水性塩酸(20 mL)および酢酸エチル(100 mL)間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。併合有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/酢酸90:10:0.5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.19 g)として得た。
【0100】
【化19】
【化20】
【0101】
実施例2
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(6−メチル−3−ピリダジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化21】
テトラヒドロフラン(10 mL)中の製法6からの表題化合物(0.30 g, 0.9 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.225 mL, 1.6 mmol)を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート(0.13 mL, 1.0 mmol)を付加すると、すぐに沈殿が生成し始めた。混合物を1時間撹拌し、次にO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.32 mL, 2.6 mmol)を付加して、反応物を室温に暖めて、一夜撹拌した。メタノール(10 mL)を付加し、撹拌を1時間継続して、次に溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液90:10:0.5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をガラス状固体(0.28 g)として得た。
【化22】
【0102】
実施例3
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−ヘキサンアミド
【化23】
テトラヒドロフラン(20 mL)中の製法9からの表題化合物(0.60 g, 1.5 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.42 mL, 3.0 mmol)を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート(0.21 mL, 1.65 mmol)を付加すると、すぐに沈殿が生成し始めた。混合物を2時間撹拌し、次にO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.6 mL, 5.0 mmol)を付加して、反応物を室温に暖めて、一夜撹拌した。メタノール(10 mL)を付加し、撹拌を2時間継続して、次に溶媒を真空除去した。残渣を水(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(50 mL)で抽出した。併合有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/酢酸90:10:1.0)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色発泡体(0.35 g)として得た。
【化24】
【0103】
実施例4
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化25】
【0104】
テトラヒドロフラン(20 mL)中の製法12からの表題化合物(0.45 g, 1.2 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.34 mL, 2.4 mmol)を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート(0.17 mL, 1.3 mmol)を付加すると、すぐに沈殿が生成し始めた。混合物を2時間撹拌し、次にO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.48 mL, 4.0 mmol)を付加して、反応物を室温に暖めて、4時間撹拌した。メタノール(10 mL)を付加し、撹拌を1時間継続して、次に溶媒を真空除去した。残渣を水(50 mL)およびジクロロメタン(50 mL)間に分配した。層を分離し、水性層をジクロロメタン(2 x 100 mL)で抽出した。併合有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、表題化合物を白色固体(0.42 g)として得た。
【化26】
【0105】
実施例5
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化27】
実施例3に記載されたのと同様の方法を用いて、製法16からの表題化合物から、白色固体として本表題化合物を得た。
【化28】
【0106】
実施例6
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(2−ピリミジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化29】
実施例3に記載されたのと同様の方法を用いて、製法19の表題化合物から、白色固体として本表題化合物を得た。残渣をトルエン/ジクロロメタンから結晶化し、次に水で洗浄して、微量の塩酸トリエチルアミンを除去した。
【化30】
【0107】
実施例7
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(5−ピリミジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化31】
実施例3に記載されたのと同様の方法を用いて、製法22の表題化合物から、白色低融解性発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(溶離剤としてのペンタン/酢酸エチル2:1〜1:1に対するペンタンの一次カラム段階的溶離;ジクロロメタン/メタノール98:2〜95:5に対するジクロロメタンの二次カラム段階的溶離;三次カラム酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化32】
【化33】
【0108】
実施例8
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(3−メトキシ−5−イソキサゾリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化34】
【0109】
実施例3に記載されたのと同様の方法を用いて、製法26の表題化合物から、透明油として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール98:2〜95:5に対するジクロロメタンの一次カラム段階的溶離;100%酢酸エチルに対するペンタン/酢酸エチル2:1〜1:1の二次カラム段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化35】
【0110】
実施例9
(3R)−3−[3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化36】
【0111】
ジクロロメタン(10 mL)中の製法28からの表題化合物(0.19 g, 0.5 mmol)の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(0.08 g, 0.5 mmol)を付加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次にO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.2 mL, 1.5 mmol)を付加して、反応物を室温で一夜撹拌した。メタノール(5 mL)を付加し、撹拌を2時間継続した。溶媒を真空除去し、次に残渣を酢酸エチル(20 mL)中に溶解し、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール90:10)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.11 g)として得た。
【化37】
【0112】
実施例10
エチル5−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ニコチネート
【化38】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法31の表題化合物から淡黄色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(CH2Cl2/MeOH/NH397.5:2.5:0.25〜95:5:0.5の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化39】
【0113】
実施例11
5−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ニコチン酸
【化40】
【0114】
テトラヒドロフラン(5 mL)中の実施例10の表題化合物(0.41 g, 0.95 mmol)の溶液に、水(3 mL)中の水酸化リチウム(0.08 g, 1.9 mmol)の溶液を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水(5 mL)で希釈して、2 M水性塩酸を用いてpH1に酸性化し、次に酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空除去して、淡橙色固体を得た。これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、濾過により固体を収集し、乾燥して、表題化合物を白色固体(0.22 g)として得た。
【化41】
【0115】
実施例12
5−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ニコチンアミド
【化42】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法34の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液95:5:0.5〜85:15:1.5の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
融点187〜189℃
【化43】
【0116】
実施例13
5−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
【化44】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法36の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液95:5:0.5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化45】
【0117】
実施例14
5−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−メチルニコチンアミド
【化46】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法38の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液95:5:0.5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化47】
【0118】
実施例15
2−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソニコチンアミド
【化48】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法42の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液95:5:0.5〜85:15:1.5の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化49】
【0119】
実施例16
2−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−メチルイソニコチンアミド
【化50】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法44の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液95:5:0.5〜85:15:1.5の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化51】
【0120】
実施例17
2−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N,N−ジメチルイソニコチンアミド
【化52】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法46の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液95:5:0.5〜90:10:1の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
融点58〜62℃
【化53】
【0121】
実施例18
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(2−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化54】
実施例9に記載されたのと同様の方法を用いて、製法48の表題化合物から、無色油として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液95:5:0.5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化55】
【0122】
実施例19
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化56】
実施例9に記載されたのと同様の方法を用いて、製法50の表題化合物から、無色油として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液90:10:1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化57】
【0123】
実施例20
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(4−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化58】
【0124】
実施例9に記載されたのと同様の方法を用いて、製法52の表題化合物から、白色固体として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液95:5:0.5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化59】
【化60】
【0125】
実施例21
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(6−メチル−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化61】
実施例9に記載されたのと同様の方法を用いて、製法55の表題化合物から、白色固体として本表題化合物を得た。残渣を分取hplcにより精製した。
【化62】
【0126】
実施例22
(3R)−3−[3−(6−アミノ−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化63】
ジクロロメタン(20 mL)中の製法59からの表題化合物(0.21 g, 0.6 mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(0.07 mL, 0.66 mmol)を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート(0.09 mL, 0.66 mmol)を付加した。混合物を1時間撹拌し、次にO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.48 mL, 4.0 mmol)を付加して、反応物を室温に暖めて、1時間撹拌した。メタノール(10 mL)を付加し、撹拌を20分間継続して、次に溶媒を真空除去した。残渣を水(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)間に分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、残渣を分取hplcにより精製して、表題化合物を白色固体(0.06 g)として得た。
【化64】
【0127】
実施例23
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化65】
テトラヒドロフラン(10 mL)中の製法62からの表題化合物(0.32 g, 0.64 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.9 mL, 0.64 mmol)を、その後1,1−カルボニルジイミダゾール(0.10 g, 0.64 mmol)を付加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に塩酸ヒドロキシルアミン(0.04 g, 0.64 mmol)を付加して、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液95:5:0.5〜80:20:3の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油(0.05 g)として得た。
【化66】
【0128】
実施例24
エチル2−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソニコチネート
【化67】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法63の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化68】
【0129】
実施例25
2−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソニコチン酸
【化69】
【0130】
メタノール(20 mL)中の実施例24の表題化合物(0.44 g, 1.0 mmol)の溶液に、水(7 mL)中の水酸化リチウム(0.09 g, 2.0 mmol)の溶液を付加し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水(20 mL)およびジクロロメタン(20 mL)で希釈した。層を分離し、有機層を捨てて、水性層を2 M水性塩酸を用いてpH4に酸性化し、次にジクロロメタン(2 x 20 mL)で抽出した。併合有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を白色固体(0.04 g)として得た。
【化70】
【0131】
実施例26
メチル[5−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ピリジニル]アセテート
【化71】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法67の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化72】
【0132】
実施例27
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[6−(メチルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化73】
【0133】
テトラヒドロフラン(7 mL)中の製法71からの表題化合物(0.24 g, 0.65 mmol)の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(0.12 g, 0.72 mmol)を付加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次にO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.24 mL, 2.0 mmol)を付加して、反応物を室温で48時間撹拌した。10%水性クエン酸溶液(10 mL)を付加し、撹拌を1.5時間継続した。混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(20 mL)で希釈し、層を分離して、水性層を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。併合有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)、飽和水性クエン酸二水素ナトリウム溶液(20 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去した。残渣をhplcにより精製して、凍結乾燥後、表題化合物を白色固体(0.07 g)として単離した。
融点127〜129℃。
【化74】
【0134】
実施例28
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(エチルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化75】
実施例27に記載したのと同様の方法を用いて、製法72の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化76】
【0135】
実施例29
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[6−(イソプロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化77】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法73の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化78】
【0136】
実施例30
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−(3−{6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサンアミド
【化79】
【0137】
テトラヒドロフラン(3 mL)中の製法74からの表題化合物(0.08 g, 0.2 mmol)の溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.04 g, 0.22 mmol)、トリエチルアミン(0.03 mL, 0.22 mmol)およびO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.03 mL, 0.22 mmol)を付加して、反応物を室温で5時間撹拌した。さらなる量の塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.02 g, 0.11 mmol)およびO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.015 mL, 0.11 mmol)を付加して、反応物を室温で24時間持続させた。1 M水性クエン酸溶液(10 mL)を付加し、混合物を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。併合有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空除去して、残渣を逆相hplc(溶離剤としてアセトニトリル/0.1 M水性酢酸アンモニウム溶液)により精製して、凍結乾燥後、表題化合物を白色固体(0.02 g)として得た。
【化80】
【0138】
実施例31
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−ピロロリジニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化81】
【0139】
実施例27に記載したのと同様の方法を用いて、製法75の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化82】
【0140】
実施例32
tert−ブチル4−[5−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ピリジニル]−1−ピペラジンカルボキシレート
【化83】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法76の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化84】
【0141】
実施例33
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化85】
【0142】
ジクロロメタン(5 mL)中の実施例32からの表題化合物(0.37 g, 0.7 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5 mL)を付加し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと共沸混合した。次に残渣を酢酸エチル(30 mL)中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(30 mL)で、その後10%水性クエン酸溶液(30 mL)で洗浄した。酸性水性層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でpH7に塩基性にして、次に酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。併合有機抽出物を水(30 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を粘性油(0.03 g)として得た。
【化86】
【0143】
実施例34
tert−ブチル3−[5−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ピリジニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−6−イルカルバメート
【化87】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法77の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化88】
【0144】
実施例35
(3R)−3−{3−[6−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化89】
実施例33に記載したのと同様の方法を用いて、実施例34の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化90】
【0145】
実施例36
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化91】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法79の表題化合物から褐色油として本表題化合物を得た。
【化92】
【0146】
実施例37
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{6−[3−(ジメチルアミノ)−1−アゼチジニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化93】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法81の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
融点136〜137℃
【化94】
【0147】
実施例38
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−(3−{6−[3−(4−モルホリニル)−1−アゼチジニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサンアミド
【化95】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法83の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化96】
【0148】
実施例39
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化97】
反応溶媒としてのジメチルホルムアミドの使用のほかに、実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法85の表題化合物から無職ガラスとして本表題化合物を得た。
【化98】
【0149】
実施例40
エチル5−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキシレート
【化99】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法87の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。化合物は、分取hplcにより精製した。
【化100】
【0150】
実施例41
5−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボン酸
【化101】
実施例25に記載したのと同様の方法を用いて、実施例41の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。化合物は、分取hplcにより精製した。
【化102】
LRMS(TSP)403(M+H)
【0151】
実施例42
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化103】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法90の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化104】
【0152】
実施例43
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[2−(メチルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化105】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法91の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化106】
【0153】
実施例44
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(2−ピラジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化107】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法93の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化108】
LRMS(TSP)360(M+H)
【0154】
実施例45
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−ピロリジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化109】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法95の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化110】
【0155】
実施例46
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化111】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法98の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。分取hplcにより化合物を精製した。
【化112】
【0156】
実施例47
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化113】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法100の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。生成物を、メタノールから再結晶化した。
【化114】
【0157】
実施例48
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化115】
実施例9に記載したのと同様の方法を用いて、製法104の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。生成物を、分取hplcにより精製した。
【化116】
【0158】
実施例49
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[3−(4−モルホリニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化117】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法108の表題化合物から黄色発泡体として本表題化合物を得た。生成物を、分取hplcにより精製した。
【化118】
【0159】
実施例50
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[3−(1−ピロリジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化119】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法112の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。生成物を、分取hplcにより精製した。
【化120】
【0160】
実施例51
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(ジメチルアミノ)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化121】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法116の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。生成物を、分取hplcにより精製した。
【化122】
【0161】
実施例52
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−{3−[3−(メチルアミノ)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサンアミド
【化123】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法119の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。生成物を、分取hplcにより精製した。
【化124】
【0162】
実施例53
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサンアミド
【化125】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法121の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化126】
【0163】
実施例54
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化127】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法123の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化128】
【0164】
実施例55
(3R)−3−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化129】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法125の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化130】
【0165】
実施例56
エチル4−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート
【化131】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法127の表題化合物から無色発泡体として本表題化合物を得た。
【化132】
【0166】
実施例57
4−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸
【化133】
実施例25に記載したのと同様の方法を用いて、実施例56の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化134】
【0167】
実施例58
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化135】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法131の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化136】
LRMS(TSP)464(M)
【0168】
実施例59
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサンアミド
【化137】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法133の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。
【化138】
【0169】
実施例60
エチル3−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート
【化139】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法136の表題化合物から褐色発泡体として本表題化合物を得た。
【化140】
【0170】
実施例61
3−(5−{(1R)−4−シクロヘキシル−1−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸
【化141】
実施例25に記載したのと同様の方法を用いて、実施例60の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。反応を70℃で実行し、生成物を分取hplcにより精製した。
【化142】
【0171】
実施例62
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化143】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法138の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化144】
【0172】
実施例63
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化145】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法141の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化146】
【0173】
実施例64
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化147】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法143の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化148】
【0174】
実施例65
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(2−フリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化149】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法145の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化150】
LRMS(TSP)348(M+H)
【0175】
実施例66
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(3−キノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化151】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法148の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化152】
【0176】
実施例67
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(1−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化153】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法151の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化154】
【0177】
実施例68
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(3−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサンアミド
【化155】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法154の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化156】
【0178】
実施例69
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−(3−{6−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサンアミド
【化157】
実施例22に記載したのと同様の方法を用いて、製法156の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。ジイソプロピルエーテルを用いた粉砕により、残渣を精製した。
【化158】
【0179】
実施例70
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(6−エトキシ−2−ピラジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化159】
実施例23に記載したのと同様の方法を用いて、製法158の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。反応はトリエチルアミンを用いずに実施し、そして分取hplcにより精製した。
【化160】
【0180】
実施例71
(3R)−3−[3−(2−tert−ブチル−1H−テトラアゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシヘキサンアミド
【化161】
ドライジクロロメタン(3 mL)およびピリジン(0.98 mL)中の製法160からの表題化合物(0.20 g, 0.52 mmol)の混合物の溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.070 g, 0.52 mmol)を、その後塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.120 g, 0.62 mmol)を付加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に塩酸ヒドロキシルアミン(0.108 g, 1.56 mmol)を付加して、次に室温で一夜撹拌した。反応混合物をpH7緩衝液(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)間に分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液98:2:0.2〜95:5:0.5の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、異性体の1:1混合物である表題化合物を褐色油(0.085 g)として得た。
【化162】
【0181】
実施例72
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)ヘキサンアミド
【化163】
実施例3に記載したのと同様の方法を用いて、製法164の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。トリエチルアミンの代わりにN−メチルモルホリンを用いた。ジメチルホルムアミドを溶媒として用い、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離した。
【化164】
【0182】
実施例73
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[5−(4−ピリジニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]ヘキサンアミド
【化165】
実施例27に記載したのと同様の方法を用いて、製法168の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化166】
【0183】
実施例74
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[5−(3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ヘキサンアミド
【化167】
ジクロロメタン(10 mL)中の製法172からの表題化合物(0.24 g, 0.6 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5 mL)を付加し、その後結果生じた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒および余分量のトリフルオロ酢酸を真空除去した。残渣を酢酸エチル(20 mL)中に溶解し、水性クエン酸ナトリウム溶液(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗製酸(0.2 g)を、さらに精製することなく次の過程で使用した。
ジメチルホルムアミド(10 mL)中の前記の粗製酸(0.2 g, 0.58 mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(0.064 mL, 0.18 mmol)を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次にイソ−ブチルクロロホルメート(0.083 mL, 0.64 mmol)を付加した。さらにN−メチルモルホリン(0.192 mL, 1.74 mmol)を、その後塩酸ヒドロキシルアミン(0.120 g, 1.74 mmol)を付加して、反応物を室温に暖めて、一夜撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を水(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(50 mL)で抽出した。併合有機抽出物をブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール99:1:1.0〜80:20の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色発泡体(0.056 g)として本表題化合物を得た。
【化168】
【0184】
実施例75
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[5−(2−ピラジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ヘキサンアミド
【化169】
ジクロロメタン(8 mL)中の製法173からの表題化合物(0.18 g, 0.45 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4 mL)を付加し、その後結果生じた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒および余分量のトリフルオロ酢酸を真空除去した。残渣を酢酸エチル(20 mL)中に溶解し、水性クエン酸ナトリウム溶液(2 x 10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗製酸(0.17 g)を、さらに精製することなく次の過程に使用した。
【0185】
1,4−ジオキサン(5 mL)中の前記の粗製酸(0.170 g, 0.45 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.069 g, 0.45 mmol)の溶液に、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.093 mL, 0.45 mmol)を付加した。混合物を1.5時間撹拌した。沈殿が生成し始めたら、次に50%水性ヒドロキシルアミン(0.030 mL, 4.5 mmol)を付加し、撹拌を一夜継続した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル(50 mL)中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム(2 x 30 mL)で洗浄した。併合洗浄物を酢酸エチルで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。残渣を分取hplcにより精製し、次に氷冷水で粉砕して、表題化合物を白色発泡体(0.064 g)として得た。
融点126〜127℃。
【化170】
【0186】
実施例76
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[5−(5−ピリミジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ヘキサンアミド
【化171】
ジクロロメタン(8 mL)中の製法174からの表題化合物(0.304 g, 0.76 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4 mL)を付加し、その後結果生じた溶液を室温で2.5時間撹拌した。溶媒および余分量のトリフルオロ酢酸を真空除去した。残渣を酢酸エチル(20 mL)中に溶解し、水性クエン酸ナトリウム溶液(2 x 10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗製酸(0.276 g)を、さらに精製することなく次の過程に使用した。
【0187】
実施例3に記載したのと同様の方法を用いて、前記の粗製酸(0.276 g)から白色固体(0.124 g)として本表題化合物を得た。トリエチルアミンの代わりにN−メチルモルホリンを用いた。反応混合物を1 Nクエン酸溶液(15 mL)で酸性にして、4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)して、溶媒を真空除去し、残渣をヘキサン:酢酸エチルから再結晶化した。
融点138〜139℃。
【化172】
前記の実施例のほかに、前記の方法と類似の方法を用いて、以下のさらなる実施例77〜81を製造した。それらは以下のPCP−阻害特性を示す:
【化173】
【化174】
【0188】
製法1
N−ヒドロキシ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジンカルボキシイミダミド
【化175】
5−シアノウラシル(2.0 g, 14.6 mmol)をメタノール(50 mL)中に懸濁し、次に塩酸ヒドロキシルアミン(1.4 g, 20.0 mmol)およびトリエチルアミン(2.8 mL, 20.0 mmol)を付加し、混合物を一夜加熱灌流した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄して、乾燥し、表題化合物を淡黄色固体(1.8 g)として得た。
【化176】
【0189】
製法2
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化177】
ジクロロメタン(20 mL)中の製法175からの表題化合物(0.45 g, 1.5 mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.245 g, 1.8 mmol)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.34 g, 1.8 mmol)を、その後、製法1からの表題化合物(0.305 g, 1.8 mmol)を付加した。1時間後、反応物は依然として不均質であり、したがってジメチルホルムアミド(10 mL)を付加して、溶解性を促進した。反応物を室温で一夜撹拌し、次にジクロロメタンを真空除去し、残りの溶液を水(100 mL)中に溶解して、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。併合有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去した。残渣をキシレン(20 mL)中に懸濁して、次に4時間加熱灌流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール95:5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体(0.60 g)として得た。
【化178】
LRMS(ES)887(2M+Na)、455(M+Na)。
【0190】
製法3
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化179】
ジクロロメタン(20 mL)中の製法2からの表題化合物(0.58 g, 1.34 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10 mL)を付加し、その結果生じた緑色溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒および余分量のトリフルオロ酢酸を真空除去し、残渣をトルエンと共沸して褐色固体を生成し、これをジイソプロピルエーテルで粉砕した。固体を濾過により収集し、高真空下で乾燥して、表題化合物を白色固体(0.40 g)として得た。
【化180】
【0191】
製法4
N’−ヒドロキシ−6−メチル−3−ピリダジンカルボキシイミダミド
【化181】
3−シアノ−6−メチルピリダジン(米国特許第5914319号)(0.77 g, 6.4 mmol)をメタノール(20 mL)中に溶解し、次に塩酸ヒドロキシルアミン(0.66 g, 9.6 mmol)およびトリエチルアミン(1.3 mL, 9.6 mmol)を付加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、次に固体を濾過により収集して、メタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物を淡黄色固体(0.84 g)として得た。
【化182】
【0192】
製法5
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(6−メチル−3−ピリダジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化183】
CH2Cl2(20 mL)中の製法175からの表題化合物(0.45 g, 1.5 mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.245 g, 1.8 mmol)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.34 g, 1.8 mmol)を、その後、製法4からの表題化合物(0.28 g, 1.8 mmol)を付加した。1時間後、反応物は依然として不均質であり、したがってジメチルホルムアミド(5 mL)を付加して、溶解性を促進した。反応物を室温で一夜撹拌し、次にジクロロメタンを真空除去し、残りの溶液を水(100 mL)中に溶解して、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。併合有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去した。残渣をキシレン(15 mL)中に溶解して、次に一夜加熱灌流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール99:1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘性黄色油(0.40 g)として得た。
【化184】
【0193】
製法6
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(6−メチル−3−ピリダジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化185】
ジクロロメタン(10 mL)中の製法5からの表題化合物(0.38 g, 0.92 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10 mL)を付加し、その結果生じた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと共沸して、表題化合物を黄色油(0.33 g)として得た。
【化186】
【0194】
製法7
N’−ヒドロキシ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシイミダミド
【化187】
1−メチル−2−シアノイミダゾール(0.85 g, 8.0 mmol)(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1994, 239)をメタノール(20 mL)中に溶解し、次に塩酸ヒドロキシルアミン(0.66 g, 9.6 mmol)およびトリエチルアミン(1.3 mL, 9.6 mmol)を付加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、次に固体を濾過により収集して、メタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色結晶固体(0.90 g)として得たが、これは塩酸トリエチルアミンを夾雑した。
【化188】
【0195】
製法8
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化189】
CH2Cl2(20 mL)中の製法175からの表題化合物(0.60 g, 2.0 mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.32 g, 2.4 mmol)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.45 g, 2.4 mmol)を、その後、製法7からの表題化合物(0.40 g, 2.2 mmol)およびトリエチルアミン(0.32 mL, 2.4 mmol)を付加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次に溶液をジクロロメタン(30 mL)で希釈し、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空除去した。残渣をキシレン(10 mL)中に溶解して、次に48時間加熱灌流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(溶離剤としてペンタン/酢酸エチル2:1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘性黄色油(0.62 g)として得た。
【化190】
LRMS(ES)827(2M+Na)、425(M+Na)
【0196】
製法9
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化191】
ジクロロメタン(10 mL)中の製法8からの表題化合物(0.59 g, 1.5 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5 mL)を付加し、その結果生じた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと共沸して、表題化合物を黄色ゴム(0.52 g)として得た。
【化192】
【0197】
製法10
N’−ヒドロキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシイミダミド
【化193】
製法1に記載したのと同様の方法を用いて、2−ヒドロキシ−3−シアノ−6−メチルピリジンから淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化194】
LRMS(ES)190(M+Na)、168(M+H)
【0198】
製法11
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化195】
製法2に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法10からの表題化合物から、白色発泡体として本表題化合物を得た。
【化196】
【0199】
製法12
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化197】
製法3に記載したのと同様の方法を用いて、製法11からの表題化合物から、白色固体として本表題化合物を得た。
【化198】
【0200】
製法13
6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジンカルボニトリル
【化199】
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミド(J. Chem. Soc. 1948, 2195)(1.1 g, 8.0 mmol)をジクロロメタン(20 mL)中に懸濁し、0℃に冷却し、次にピリジン(1.3 mL, 16 mmol)および無水トリフルオロ酢酸(1.2 mL, 8.4 mmol)を付加し、反応物を室温で1時間撹拌した。さらに5 mLのピリジンを付加して溶解性を促し、次に反応物を室温に暖めて、一夜撹拌した。混合物を水(100 mL)で希釈し、次にジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出した。併合有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空除去し、残留ピリジンをトルエンとの共沸により除去した。残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール95:5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色固体(0.8 g)として得た。
【化200】
【0201】
製法14
N’−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジンカルボキシイミダミド
【化201】
製法4に記載したのと同様の方法を用いて、製法13からの表題化合物から淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化202】
【0202】
製法15
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化203】
製法2に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法14からの表題化合物から、黄色油として本表題化合物を得た。
【化204】
【0203】
製法16
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化205】
製法3に記載したのと同様の方法を用いて、製法15からの表題化合物から、白色固体として本表題化合物を単離した。
【化206】
【0204】
製法17
N’−ヒドロキシ−2−ピリミジンカルボキシイミダミド
【化207】
製法7に記載したのと同様の方法を用いて、2−シアノピリミジンから淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化208】
【0205】
製法18
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(2−ピリミジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化209】
製法5に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法17からの表題化合物から、黄色油として本表題化合物を得た。
【化210】
【0206】
製法19
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(2−ピリミジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化211】
ジクロロメタン(10 mL)中の製法18からの表題化合物(0.78 g, 1.95 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を付加し、その結果生じた溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと共沸して、表題化合物を黄色油(0.67 g)として得た。
【化212】
【0207】
製法20
N’−ヒドロキシ−5−ピリミジンカルボキシイミダミド
【化213】
5−シアノピリミジン(J. Org. Chem. 1962, 27, 2264)(0.64 g, 6.1 mmol)をメタノール(20 mL)中に溶解し、溶液を0℃に冷却して、塩酸ヒドロキシルアミン(0.42 g, 6.1 mmol)およびトリエチルアミン(0.84 mL, 6.1 mmol)を付加し、混合物を一夜加熱灌流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル上に予備吸収して、シリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア−95:5:0.5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、塩酸トリエチルアミンが夾雑した黄色固体を得た。エタノールからの再結晶化により、表題化合物を白色固体(0.44 g)として得た。
【化214】
【0208】
製法21
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(5−ピリミジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化215】
製法5に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法20からの表題化合物から、黄色油として本表題化合物を得た。
【化216】
【0209】
製法122
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(5−ピリミジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化217】
製法19に記載したのと同様の方法を用いて、製法21の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化218】
【0210】
製法23
3−メトキシ−5−イソオキサゾールカルボニトリル
【化219】
3−メトキシ−5−イソオキサゾールカルボキサミド(J. Chem. Soc. 1968, 172)(1.0 g, 7.0 mmol)をジクロロメタン(20 mL)中に溶解し、0℃に冷却し、次にピリジン(1.1 mL, 14 mmol)および無水トリフルオロ酢酸(1.0 mL, 7.4 mmol)を付加し、反応物を0℃で40分間撹拌した。混合物をジクロロメタン(10 mL)で希釈し、次に5%水性クエン酸溶液(3 x 20 mL)で洗浄した。併合有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を黄色油(0.69 g)として得た。
【化220】
【0211】
製法24
N’−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−イソオキサゾールカルボキシイミダミド
【化221】
製法20に記載したのと同様の方法を用いて、製法23からの表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化222】
【0212】
製法25
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(3−メトキシ−5−イソキサゾリル)−1,2,4−オキサジアゾール]ヘキサノエート
【化223】
製法5に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法24からの表題化合物から、黄色油として本表題化合物を得た。
【化224】
【0213】
製法26
(3R)−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−3−[3−(3−メトキシ−5−イソキサゾリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化225】
製法19に記載したのと同様の方法を用いて、製法25からの表題化合物から、黄色油として本表題化合物を単離した。
【化226】
【0214】
製法27
tert−ブチル(3R)−3−[3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシヘキサノエート
【化227】
【0215】
ジクロロメタン(20 mL)中の製法175からの表題化合物(0.50 g, 1.7 mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.23 g, 1.7 mmol)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.35 g, 1.85 mmol)、N−メチルモルホリン(0.20 mL, 1.85 mmol)および4−アミノ−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシイミダミド(0.24 g, 1.7 mmol)を付加し、反応物を室温で48時間撹拌した。水(20 mL)を付加し、撹拌を20分間継続して、次にワットマンWhatman 5ミクロンカートリッジを用いて層を分離した。有機層を真空濃縮し、次に残渣をキシレン(15 mL)中に溶解して、24時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶液をシリカゲル(酢酸エチル/ペンタン0:100〜20:80の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色油(0.13 g)として得た。
【化228】
【0216】
製法28
(3R)−3−[3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシル−N−ヒドロキシヘキサン酸
【化229】
製法27の表題化合物(0.21 g, 0.5 mmol)に、ジオキサン中の塩化水素(4 M溶液3 mL)を付加し、反応物を室温で72時間撹拌した。溶媒を真空除去し、ジオキサン中の塩化水素のさらなる部分(4 M溶液3 mL)を付加して、撹拌を室温で6時間継続した。次に溶媒を真空除去し、残渣を高真空下で乾燥して、本表題化合物を黄色油(0.19 g)として得た。
【化230】
【0217】
製法29
エチル5−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ニコチネート
【化231】
エチル−(5−シアノ−3−ピリジル)カルボキシレート(WO 96/30372)(1.8 g, 10.2 mmol)をメタノール(50 mL)中に溶解し、溶液を0℃に冷却して、塩酸ヒドロキシルアミン(0.71 g, 10.2 mmol)およびトリエチルアミン(1.4 mL, 10.2 mmol)を付加し、混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール95:5〜93:7の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、本表題化合物を白色固体(2.5 g)として得たが、これは0.3当量の塩酸トリエチルアミンを含有した。
【化232】
【0218】
製法30
エチル5−{5−[(1R)−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−シクロヘキシルブチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ニコチネート
【化233】
CH2Cl2(100 mL)中の製法175からの表題化合物(3.05 g, 10.2 mmol)の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(1.66 g, 10.2 mmol)を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。製法29からの表題化合物(2.52 g, 10.2 mmol)を付加し、混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)中に溶解して、水(3 x 100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。淡黄色残渣をキシレン(200 mL)中に溶解して、反応物を48時間加熱灌流した。溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ペンタン20:80〜25:75による段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、本表題化合物を無色油(3.14 g)として得た。
【化234】
【0219】
製法31
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[5−(エトキシカルボニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化235】
製法30の表題化合物(0.70 g, 1.5 mmol)をトリフルオロ酢酸(5 mL)中に溶解し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと、次にジクロロメタンと共沸して、本表題化合物を無色油(0.73 g)として得た。
【化236】
【0220】
製法32
tert−ブチル(3R)−3−{3−[5−(アミノカルボニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化237】
エタノール(2 mL)およびテトラヒドロフラン(2 mL)中の製法30からの表題化合物(0.62 g, 1.3 mmol)の溶液に、濃縮水性アンモニア溶液(1.5 mL)を付加し、反応物を密封し、次に一夜50℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン50:50〜75:25の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油(0.12 g)として得た。
【化238】
【0221】
製法33
(3R)−3−{3−[5−(アミノカルボニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化239】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法32の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。
【化240】
【0222】
製法34
5−{5−[(1R)−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−シクロヘキシルブチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ニコチン酸
【化241】
テトラヒドロフラン(7 mL)中の製法30の表題化合物(1.0 g, 2.1 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.18 g, 2 mmol)を付加し、反応物を室温で1.5時間激しく撹拌した。混合物を水(10 mL)で希釈して、2 M水性塩酸を用いてpH1に酸性化し、次に酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。併合有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空除去して、無色油として表題化合物を得て、これを放置して固化した(0.95 g)。
【化242】
【0223】
製法35
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサノエート
【化243】
【0224】
テトラヒドロフラン(7 mL)中の製法34からの表題化合物(0.48 g, 1.1 mmol)の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(0.19 g, 1.2 mmol)を付加し、反応物を室温で15時間撹拌した。ジメチルアミン(エタノール中の5.6 M溶液1.9 mL, 10.7mmol)を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ペンタン50:50〜75:25の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘性油(0.43 g)として得た。
【化244】
【0225】
製法36
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサン酸
【化245】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法35の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。
【化246】
【0226】
製法37
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサノエート
【化247】
製法35に記載したのと同様の方法を用いて、THF(2 M溶液)中の製法34からの表題化合物およびメチルアミンから粘性油として本表題化合物を得た。
【化248】
【0227】
製法38
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサン酸
【化249】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法37の表題化合物から粘着性ゴムとして本表題化合物を得た。
【化250】
【0228】
製法39
エチル2−[アミノ(ヒドロキシアミノ)メチル]イソニコチネート
【化251】
製法4に記載したのと同様の方法を用いて、エチル−2−シアノイソニコチネート(Heterocycles 1987, 26, 731)から淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化252】
【0229】
製法40
エチル2−{5−[(1R)−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−シクロヘキシルブチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}イソニコチネート
【化253】
製法30に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法39からのアミドキシムから、無色油として本表題化合物を得た。
【化254】
【0230】
製法41
tert−ブチル(3R)−3−{3−[4−(アミノカルボニル)−2−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化255】
エタノール(3 mL)中の製法40からの表題化合物(0.60 g, 1.3 mmol)の溶液に、エタノール(15 mL)中のアンモニアの飽和溶液を付加し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。アンモニアガスを反応混合物中で30分間発泡させて、次に反応物を室温で48時間撹拌した。さらにアンモニアガスを反応混合物中で発泡させて、反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物は、この段階で、主として出発物質を含有した。濃縮水性アンモニア溶液(1 mL)を付加し、反応系を密封して、室温で72時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン50:50〜75:25の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油(0.10 g)として得た。
【化256】
【0231】
製法42
(3R)−3−{3−[4−(アミノカルボニル)−2−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化257】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法41の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化258】
【0232】
製法43
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{4−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサノエート
【化259】
エタノール(10 mL)中の製法40からの表題化合物(0.50 g, 1.1 mmol)の溶液に、メチルアミン(テトラヒドロフラン中2 M 2.7 mL, 5.4 mmol)を付加し、反応物を室温で72時間撹拌した。次に反応物を24時間、45℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン50:50〜75:25の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油(0.18 g)として得た。
【化260】
【0233】
製法44
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{4−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサン酸
【化261】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法43の表題化合物から無色ゴムとして本表題化合物を得た。
【化262】
【0234】
製法45
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサノエート
【化263】
【0235】
テトラヒドロフラン(4 mL)中の製法40からの表題化合物(0.50 g, 1.1 mmol)の溶液に、ジメチルアミン(エタノール中5.6 M 2.0 mL, 10.6 mmol)を付加し、反応フラスコを密封し、反応物を60℃で48時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン50:50〜75:25〜100%酢酸エチルの段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油(0.14 g)として得た。
【化264】
【0236】
製法46
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサン酸
【化265】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法45の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化266】
【0237】
製法47
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(2−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化267】
ジクロロメタン(15 mL)中の製法175からの表題化合物(0.30 g, 1.0 mmol)の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(0.16 g, 1.0 mmol)を付加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次にN’−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボキシイミダミド(0.14 g, 1.0 mmol)を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を120℃に2時間加熱した。次に残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液99:1:0.1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油(0.25 g)として得た。
【化268】
【0238】
製法48
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(2−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化269】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法45の表題化合物から淡褐色油として本表題化合物を得た。
【化270】
【0239】
製法49
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化271】
ジクロロメタン(30 mL)中の製法175からの表題化合物(1.0 g, 3.3 mmol)の溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.65 g, 3.3 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.07 g, 0.6 mmol)およびN’−ヒドロキシ−3−ピリジンカルボキシイミダミド(0.45 g, 1.0 mmol)を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を120℃に8時間加熱した。次に残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール95:5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油(1.07 g)として得た。
【化272】
【0240】
製法50
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化273】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法49の表題化合物からオフホワイト色固体として本表題化合物を得た。
【化274】
【0241】
製法51
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(4−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化275】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175の表題化合物およびN’−ヒドロキシ−4−ピリジンカルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化276】
【0242】
製法52
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(4−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化277】
製法68に記載したのと同様の方法を用いて、製法51の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化278】
【0243】
製法53
N’−ヒドロキシ−6−メチル−3−ピリジンカルボキシイミダミド
【化279】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、2−メチル−4−シアノピリジンから白色固体として本表題化合物を得た。
【化280】
【0244】
製法54
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(6−メチル−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化281】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175の表題化合物および製法53からのアミドオキシムから無色油として本表題化合物を得た。
【化282】
【0245】
製法55
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(6−メチル−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化283】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法55の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール98:2〜95:5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化284】
【0246】
製法56
N−(5−シアノ−2−ピリジニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化285】
0℃でのテトラヒドロフラン(80 mL)中の6−アミノニコチノニトリル(2.0 g, 15 mmol)およびピリジン(4.7 mL, 58 mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(4.5 mL, 32 mmol)を徐々に付加して、内部温度が5℃を超えないことを保証した。一旦付加が完了したら、反応物を室温に暖めて、一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、次に残渣を酢酸エチル(100 mL)中に溶解して、水(50 mL)で洗浄した後、乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル(溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン1:1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(2.7 g)として得た。
【化286】
【0247】
製法57
6−アミノ−N’−ヒドロキシ−3−ピリジンカルボキシイミダミド
【化287】
製法4に記載したのと同様の方法を用いて、製法56の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化288】
LRMS(ES)153(M+H)。
【0248】
製法58
tert−ブチル(3R)−3−[3−(6−アミノ−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化289】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175の表題化合物および製法57からのアミドオキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化290】
【0249】
製法59
(3R)−3−[3−(6−アミノ−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化291】
製法58からの表題化合物をトリフルオロ酢酸(5 mL)中に溶解し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶液を蒸発乾燥させて、次に残渣をトルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチル(20 mL)中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)で抽出した。有機層を捨て、水性層を10%クエン酸溶液でpH5に酸性にして、次に酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。併合有機抽出物を10%クエン酸溶液(20 mL)、水(20 mL)で洗浄し、次に乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空除去して表題化合物を白色固体(0.22 g)として得た。
【化292】
【0250】
製法60
2−(ジメチルアミノ)−N’−ヒドロキシ−4−ピリジンカルボキシイミダミド
【化293】
メタノール(10 mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(0.47 g, 7.0 mmol)の溶液に、金属ナトリウム(0.16 g, 7.0 mmol)を一部ずつ付加した。すべての金属ナトリウムが溶解した後、4−シアノ−2−ジメチルアミノピリジン(1.0 g, 7.0 mmol)を付加し、反応物を4時間加熱灌流した。反応物を室温に冷却し、濾過して沈殿した塩化ナトリウムを除去し、濾液を蒸発乾燥させた。生成物を結晶化するために残渣をエタノール中に溶解したが、これはうまくいかず、そこで溶媒を真空除去して、表題化合物を白色結晶固体(1.7 g)として得たが、これはエタノールを夾雑した。
【化294】
【0251】
製法61
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化295】
ジクロロメタン(30 mL)中の製法175からの表題化合物(1.0 g, 3.3 mmol)の溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.65 g, 3.3 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.04 g, 0.3 mmol)および製法60からのアミドキシム(0.61 g, 3.3 mmol)を付加した。ジメチルホルムアミド(1 mL)を付加して溶解性を促し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶液を水(2 x 25 mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、残渣を120℃で2時間加熱した。残渣を室温に冷却し、次にシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア溶液98:2:0.2)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色油(0.50 g)として得た。
【化296】
【0252】
製法62
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−ヘキサン酸
【化297】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法61の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化298】
【0253】
製法63
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[4−(エトキシカルボニル)−2−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−ヘキサン酸
【化299】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法40の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化300】
【0254】
製法64
ジメチル2−(5−シアノ−2−ピリジニル)マロネート
【化301】
ジメチルマロネート(1.4 mL, 11.9 mmol)を、0℃でジメチルホルムアミド(50 mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液0.48 g, 11.9 mmol)の懸濁液に付加した。反応物を0℃で1.5時間撹拌し、次に2−クロロ−5−シアノピリジン(1.5 g, 10.8 mmol)を付加し、反応物を室温で1時間撹拌後、100℃に3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(溶離剤としてジエチルエーテル)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油(1.1 g)として得た。
【化302】
【0255】
製法65
ジエチル2−{5−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−ピリジニル}マロネート
【化303】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法64の表題化合物から淡黄色固体として本表題化合物を未精製で得た。精製または特性化せずに、本表題化合物を次の反応に用いた。
【0256】
製法66
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化304】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175の表題化合物および製法65からのアミドオキシムから褐色油として本表題化合物を得た。
【化305】
【0257】
製法67
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化306】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法66の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化307】
【0258】
製法68
6−クロロ−N’−3−ピリジンカルボキシイミダミド
【化308】
0℃でのメタノール(70 mL)中のナトリウムメトキシド(メタノール中25〜30% 15.6 g, 72 mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(5.02 g, 72 mmol)を付加し、次に混合物を室温で30分間撹拌した。5−シアノ−2−クロロピリジン(10 g, 72 mmol)を付加し、反応物を3時間加熱灌流した。反応物を室温に冷却し、濾過して沈殿した塩化ナトリウムを除去し、濾液を蒸発乾燥させた。生成物を結晶化するために残渣をエタノール中に溶解したが、これはうまくいかず、そこで溶媒を真空除去して、表題化合物を白色固体(12 g)として得た。
【化309】
【0259】
製法69
tert−ブチル(3R)−3−[3−(6−クロロ−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化310】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175の表題化合物および製法68からのアミドオキシムから橙色油として本表題化合物を得た。
【化311】
LRMS(TSP)433(M)。
【0260】
製法70
(3R)−3−[3−(6−クロロ−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化312】
製法69の表題化合物(3.0 g, 6.9 mmol)をトリフルオロ酢酸(10 mL)中に溶解し、反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと、次にジクロロメタンと共沸した。残渣を酢酸エチル(100 mL)中に溶解し、次に飽和水性クエン酸二水素ナトリウム溶液(100 mL)および水(100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を黄色油(2.7 g)として得た。
【化313】
【0261】
製法71
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(メチルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化314】
製法70からの表題化合物(0.8 g, 2.1 mmol)およびメチルアミン(エタノール中の33%溶液2.0 mL, 21 mmol)を密封反応容器中で90℃で10時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン50:50〜酢酸エチル/酢酸99:1の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油(0.24 g)として得た。
【化315】
【0262】
製法72
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(エチルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化316】
製法71に記載したのと同様の方法を用いて、製法70の表題化合物およびエチルアミンから無色油として本表題化合物を得た。
【化317】
【0263】
製法73
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(イソプロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化318】
製法71に記載したのと同様の方法を用いて、製法70の表題化合物(0.27 g)およびイソプロピルアミドから無色油(0.04 g)として本表題化合物を得た。さらに、反応をスピードアップするために、硫酸銅(0.27 g, 1.1 mmol)を付加した。
【化319】
【0264】
製法74
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサン酸
【化320】
製法71に記載したのと同様の方法を用いて、製法70の表題化合物および2−メトキシエチルアミンから無色油として本表題化合物を得た。
【化321】
LRMS(TSP)415(M−H)。
【0265】
製法75
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(1−ピロリジニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化322】
製法71に記載したのと同様の方法を用いて、製法70の表題化合物およびピロリジンから無色油として本表題化合物を得た。
【0266】
製法76
(3R)−3−(3−{6−[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化323】
製法71に記載したのと同様の方法を用いて、製法70の表題化合物およびBOC−ピペラジンから粘性油として本表題化合物を得た。
【化324】
【0267】
製法77
(3R)−3−[3−(6−{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル}−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化325】
製法71に記載したのと同様の方法を用いて、製法70の表題化合物およびtert−ブチル3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−6−イルカルバメート(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2000, 1615)から粘性油として本表題化合物を得た。
【化326】
【0268】
製法78
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化327】
製法69からの表題化合物(0.4 g, 0.9 mmol)およびN−メチルピペラジン(4.1 mL, 37 mmol)の混合物を、密封反応容器中で90℃で1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチル(50 mL)中に溶解して、10%水性クエン酸溶液(30 mL)で、その後飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(30 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を粘性油(0.41 g)として得た。
【化328】
【0269】
製法79
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化329】
製法78の表題化合物(0.41 g, 0.8 mmol)をトリフルオロ酢酸(5 mL)中に溶解し、反応物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと、次にジクロロメタンと共沸した。残渣を酢酸エチル(50 mL)中に溶解し、次に飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(30 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を黄色油(0.26 g)として得た。
【化330】
【0270】
製法80
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{6−[3−(ジメチルアミノ)−1−アゼチジニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサノエート
【化331】
エタノール(5 mL)中の3−ジメチルアミノアゼチジンビス−トリフルオロ酢酸塩(0.76 g, 2.3 mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.64 mL, 4.6 mmol)を付加し、混合物を室温で20分間撹拌した。製法69からの表題化合物(0.5 g, 1.15 mmol)を付加し、混合物を密封反応容器中で100℃で48時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次にシリカゲル(溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン/ジエチルアミン70:30:1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘性油(0.41 g)として得た。
【化332】
【0271】
製法81
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{6−[3−(ジメチルアミノ)−1−アゼチジニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−ヘキサン酸
【化333】
製法79に記載したのと同様の方法を用いて、製法80の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化334】
【0272】
製法82
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{6−[3−(4−モルホリニル)−1−アゼチジニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサノエート
【化335】
製法78に記載したのと同様の方法を用いて、製法69の表題化合物および3−N−モルホリノアゼチジンから粘性油として本表題化合物を得た。
【化336】
【0273】
製法83
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{6−[3−(4−モルホリニル)−1−アゼチジニル]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−ヘキサン酸
【化337】
製法79に記載したのと同様の方法を用いて、製法82の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化338】
【0274】
製法84
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化339】
エタノール(10 mL)中の製法69の表題化合物(0.41 g, 0.9 mmol)の溶液にジメチルアミン(エタノール中の5 6M溶液1.7 mL, 9.3 mmol)を付加し、反応物を70℃に9時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(溶離剤としてヘキサン/ジエチルエーテル1:1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明油(0.42 g)として得た。
【化340】
【0275】
製法85
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化341】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法84の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化342】
【0276】
製法86
エチル5−{5−[(1R)−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−シクロヘキシルブチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−2−ピリジンカルボキシレート
【化343】
エタノール(6.5 mL)中の製法69からの表題化合物(0.5 g, 1.15 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.64 mL, 4.6 mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.03 g, 10 mol%)およびトリフェニルホスフィン(0.06 g, 20 mol%)を付加し、反応物を100 psiの一酸化炭素下で50℃で24時間加熱した。さらなる触媒(10 mol%の酢酸パラジウム(II)および20 mol%のトリフェニルホスフィン)を付加し、カルボニル化を50℃/100 psiでさらに72時間継続した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲル(溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン10:90)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、本表題化合物を無色油(0.24 g)として得た。
【化344】
【0277】
製法87
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(エトキシカルボニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化345】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法86の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化346】
【0278】
製法88
2−クロロ−N’−ヒドロキシ−3−ピリジンカルボキシイミダミド
【化347】
ナトリウムメトキシド(メタノール中0.25 M 150 mL, 37.5 mmol)を、メタノール(150 mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(2.8 g, 39.7 mmol)の溶液に付加し、反応物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、次に2−クロロ−3−シアノピリジン(5.0 g, 36.1 mmol)を付加し、反応物を室温で16時間撹拌し、次に2時間加熱灌流した。反応物を室温に冷却し、真空濃縮して約50 mLとし、濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥して、残渣をジクロロメタンで粉砕し、濾過して、表題化合物を白色固体(6.2 g)として得た。
【化348】
【0279】
製法89
(3R)−3−[3−(2−クロロ−3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化349】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175および西方88の表題化合物からオフホワイト色固体として本表題化合物を得た。エステル切断は、シリカゲル(2:1〜1:1ヘキサン/酢酸エチルの段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィー時に起きた。
【0280】
製法90
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化350】
製法89からの表題化合物(0.4 g, 1.06 mmol)およびN−メチルピペラジン(4.0 mL, 36 mmol)を、密封反応容器中で100℃で8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50 mL)中に溶解して、次に10%水性クエン酸溶液(20 mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)および水(20 mL)で洗浄した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を用いて水性クエン酸洗浄液を塩基性にしてpH7とし、次に酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。併合有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を褐色油(0.34 g)として得た。
【化351】
【0281】
製法91
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[2−(メチルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化352】
製法89からの表題化合物(0.5 g, 1.3 mmol)およびメチルアミン(エタノール中の33%溶液5.0 mL, 50 mmol)を、密封反応容器中で100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣を10%水性クエン酸溶液(20 mL)中で30分間撹拌し、混合物を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。併合有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール99:1〜96:4の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油(0.30 g)として得た。
【化353】
【0282】
製法92
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(2−ピラジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化354】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175の表題化合物およびN’−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキシイミダミドから黄色油として本表題化合物を得た。さらに、使用した反応溶媒はジクロロメタン/ジメチルホルムアミドであった。
【化355】
【0283】
製法93
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(2−ピラジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化356】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法92の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化357】
【0284】
製法94
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(1−ピロリジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化358】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物およびN’−ヒドロキシ−(1−ピロリジニル)−2−ピラジンカルボキシイミダミド(Pol. J. Pharmacol. 1977, 29, 61-68)から黄色油として本表題化合物を得た。
【化359】
LRMS(ES)492(M+Na)、401(M+H)。
【0285】
製法95
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(1−ピロリジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化360】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法94の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化361】
【0286】
製法96
tert−ブチル(3R)−3−[3−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化362】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および6−クロロ−N’−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキシイミダミド(Pol. J. Pharmacol. 1977, 29, 61-68)から黄色油として本表題化合物を得た。
【化363】
【0287】
製法97
(3R)−3−[3−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化364】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法96の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化365】
【0288】
製法98
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化366】
エタノール(5 mL)中の製法97からの表題化合物(0.53 g, 1.4 mmol)の溶液にN−メチルピペラジン(0.6 mL, 5.5 mmol)を付加し、反応物を一夜70℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣を酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)間に分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を黄色発泡体(0.66 g)として得た。
【化367】
【0289】
製法99
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化368】
製法96からの表題化合物の生成中の副産物としての無色油として、本表題化合物を得た。
【化369】
【0290】
製法100
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化370】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法99の表題化合物から橙色発泡体として、そのトリフルオロ酢酸塩としての本表題化合物を得た。
【化371】
【0291】
製法101
3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピラジンカルボニトリル
【化372】
メタノール(10 mL)中の3−シアノ−2−クロロピラジン(0.45 g, 3.2 mmol)の溶液にN−メチルピペラジン(0.75 mL, 6.4 mmol)を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、次に残渣を酢酸エチル中に溶解した。沈殿物を濾し取り、濾液を減圧したで濃縮した。次に残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール95:5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油(0.59 g)として得た。
【化373】
【0292】
製法102
N’−ヒドロキシ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピラジンカルボキシイミダミド
【化374】
製法7に記載したのと同様の方法を用いて、製法101の表題化合物から淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化375】
【0293】
製法103
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化376】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法102からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化377】
【0294】
製法104
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化378】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法103からの表題化合物から黄色発泡体としてそのトリフルオロ酢酸塩としての本表題化合物を得た。
【化379】
【0295】
製法105
3−(4−モルホリニル)−2−ピラジンカルボニトリル
【化380】
メタノール(20 mL)中の3−シアノ−2−クロロピラジン(0.7 g, 5.0 mmol)の溶液にモルホリン(1.0 mL, 11.0 mmol)を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、次に残渣をジエチルエーテル中に溶解した。沈殿物を濾し取り、濾液を減圧したで濃縮して、表題化合物を橙色固体(0.95 g)として得た。
【化381】
【0296】
製法106
N’−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)−2−ピラジンカルボキシイミダミド
【化382】
製法7に記載したのと同様の方法を用いて、製法105からの表題化合物から淡黄色固体として本表題化合物を得た。生成物をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール95:5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化383】
【0297】
製法107
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(4−モルホリニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化384】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法106からのアミドキシムから橙色油として本表題化合物を得た。
【化385】
【0298】
製法108
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(4−モルホリニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化386】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法107の表題化合物から黄色発泡体として本表題化合物を得た。生成物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、トリフルオロ酢酸を除去した。
【化387】
【0299】
製法109
3−(1−ピロリジニル)−2−ピラジンカルボニトリル
【化388】
製法105に記載したのと同様の方法を用いて、2−クロロ−3−シアノピラジンおよびピロリジンから黄色固体として本表題化合物を得た。
【化389】
【0300】
製法110
N’−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)−2−ピラジンカルボキシイミダミド
【化390】
メタノール(30 mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(0.24 g, 3.5 mmol)の溶液に、金属ナトリウム(0.08g, 3.5 mmol)を一部ずつ付加した。メタノール(10 mL)中の製法109の表題化合物(0.06 g, 3.5 mmol)を付加し、反応物を6時間加熱灌流した。反応物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチル(100 mL)中に溶解して、水(50 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物を黄色固体(0.32 g)として得た。
【化391】
【0301】
製法111
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(1−ピロリジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化392】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法110からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化393】
【0302】
製法112
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(1−ピロリジニル)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化394】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法111の表題化合物から黄色発泡体として本表題化合物を得た。
【化395】
【0303】
製法113
3−(ジメチルアミノ)−2−ピラジンカルボニトリル
【化396】
製法105に記載したのと同様の方法を用いて、2−クロロ−3−シアノピラジンおよびジメチルアミン(エタノール中33%)から黄色固体として本表題化合物を得た。
【化397】
【0304】
製法114
3−(ジメチルアミノ)−N’−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキシイミダミド
【化398】
製法110に記載したのと同様の方法を用いて、製法113の表題化合物から淡黄色固体として本表題化合物を得た。
【化399】
【0305】
製法115
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(ジメチルアミノ)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化400】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法114からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化401】
【0306】
製法116
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(ジメチルアミノ)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化402】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法115の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化403】
【0307】
製法117
N’−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)−2−ピラジンカルボキシイミダミド
【化404】
メタノール(10 mL)中の2−メチルアミノ−3−シアノピラジン(J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1689-92)(0.37 g, 2.8 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.4 mL, 2.8 mmol)を、その後塩酸ヒドロキシルアミン(0.19 g, 2.8 mmol)を付加し、反応物を室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、次に濾液を蒸発、乾燥させた。残渣を酢酸エチル(50 mL)中に溶解して、水(50 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を白色固体(0.45 g)として得た。
【化405】
LRMS(ES)167(M+H)。
【0308】
製法118
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(メチルアミノ)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサノエート
【化406】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法117からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化407】
【0309】
製法119
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(メチルアミノ)−2−ピラジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化408】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法118の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。
【化409】
【0310】
製法120
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサノエート
【化410】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物およびN’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミドから黄色油として本表題化合物を得た。
【化411】
【0311】
製法121
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサン酸
【化412】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法120の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化413】
【0312】
製法122
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化414】
製法49に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物およびN’−ヒドロキシ−4−メトキシベンゼンカルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化415】
【0313】
製法123
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化416】
製法9に記載したのと同様の方法を用いて、製法122の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化417】
【0314】
製法124
tert−ブチル(3R)−3−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化418】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物およびN’−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化419】
【0315】
製法125
(3R)−3−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化420】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法124の表題化合物から淡黄色油として本表題化合物を得た。
【化421】
【0316】
製法126
エチル4−{5−[(1R)−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−シクロヘキシルブチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンゾエート
【化422】
製法49に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物およびエチル4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾエートから黄色油として本表題化合物を得た。
【化423】
【0317】
製法127
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化424】
製法70に記載したのと同様の方法を用いて、製法126の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。反応は、補助溶媒としてジクロロメタンを用いて実行した。
【化425】
【0318】
製法128
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(4−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化426】
製法49に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物およびN’−ヒドロキシ−4−ニトロベンゼンカルボキシイミダミドから黄色油として本表題化合物を得た。
【化427】
LRMS(TSP)444(M+H)。
【0319】
製法129
tert−ブチル(3R)−3−[3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化428】
エタノール(20 mL)中の製法128からの表題化合物(0.41 g, 0.9 mmol)の溶液に、塩化スズ(II)一水和物(1.04 g, 4.6 mmol)を付加し、反応物を70℃に3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ブライン溶液(30 mL)中に注ぎ入れて、次に酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液(50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル90:10〜50:50の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油(0.28 g)として得た。
【化429】
【0320】
製法130
(3R)−3−[3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化430】
製法129の表題化合物(0.63 g, 1.6 mmol)をジクロロメタン(15 mL)およびトリフルオロ酢酸(5 mL)中に溶解し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと、次にジクロロメタンと共沸した。残渣を酢酸エチル(100 mL)中に溶解し、次に飽和水性クエン酸二水素ナトリウム溶液(100 mL)および飽和ブライン溶液(100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.07 g)として得た。
【化431】
【0321】
製法131
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサン酸
【化432】
−10〜−15℃(氷塩浴)での氷酢酸(2.5 mL)および濃塩酸(2.5 mL)中の製法130の表題化合物(0.13 g, 0.36 mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.04 g, 0.54 mmol)を付加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。次に混合物を−10〜−15℃に再冷却し、液体二酸化硫黄(3〜4 mL)を、その後、水(約0.5 mL)中の塩化銅(II)(0.14 g, 1.1 mmol)の溶液を付加した。反応物を室温に暖めて1時間撹拌し、次にジクロロメタン(20 mL)で抽出した。水性層をジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出し、併合有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空除去した。残渣をトルエンと共沸させて酢酸を除去し、次にジクロロメタン(15 mL)中に溶解し、0℃に冷却して、ジメチルアミン(0.3 mL, 1.7 mmol)を付加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次に溶媒を真空除去して、残渣をジクロロメタン(20 mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 x 20 mL)、飽和ブライン溶液(20 mL)で洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール100:0〜99:1の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油(0.07 g)として得た。
【化433】
【0322】
製法132
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサノエート
【化434】
ジクロロメタン(10 mL)中の製法129からの表題化合物(0.06 g, 0.14 mmol)の溶液に、ピリジン(0.013 mL, 0.16 mmol)および塩化メタンスルホニル(0.12 mL, 0.16 mmol)を付加した。反応物を40℃に加熱した後、ジクロロメタン(5 mL)中の4−ジメチルアミノピリジン(0.004 g, 0.03 mmol)の溶液を付加し、反応物を一夜加熱灌流した。混合物を室温に冷却し、1 M水性塩酸(20 mL)を付加し、水性層をジクロロメタン(2 x 20 mL)で抽出した。併合有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)、飽和水性ブライン溶液(20 mL)で洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)した。溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル90:10〜70:30の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油(0.06 g)として得た。
【化435】
LRMS(ES)514(M+Na)、492(M+H)。
【0323】
製法133
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサン酸
【化436】
製法130に記載したのと同様の方法を用いて、製法132の表題化合物から白色発泡体として本表題化合物を得た。
【化437】
LRMS(TSP)436(M+H)。
【0324】
製法134
エチル3−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾエート
【化438】
製法117に記載したのと同様の方法を用いて、エチル−(3−シアノフェニル)−カルボキシレートから白色固体として本表題化合物を得た。
【化439】
【0325】
製法135
エチル3−{5−[(1R)−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−シクロヘキシルブチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンゾエート
【化440】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法134からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化441】
【0326】
製法136
(3R)−6−シクロヘキシル−3−{3−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ヘキサン酸
【化442】
製法70に記載したのと同様の方法を用いて、製法135の表題化合物から黄色油として本表題化合物を得た。反応は、補助溶媒としてジクロロメタンを用いて実行した。
【化443】
【0327】
製法137
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化444】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物およびN’−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシベンゼンカルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化445】
【0328】
製法138
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化446】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法137の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。
【化447】
【0329】
製法139
N’−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボキシイミダミド
【化448】
製法110に記載したのと同様の方法を用いて、4−シアノピラゾールから白色固体として本表題化合物を得た。
【化449】
【0330】
製法140
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化450】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法139からのアミドキシムから黄色油として本表題化合物を得た。
【化451】
【0331】
製法141
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化452】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法140の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。生成物をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール92.5:7.5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化453】
【0332】
製法142
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化454】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物およびN’−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化455】
【0333】
製法143
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化456】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法142の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化457】
【0334】
製法144
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(2−フリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化458】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物およびN’−ヒドロキシ−2−フランカルボキシイミダミド(米国特許第3767646号)から無色油として本表題化合物を得た。
【化459】
【0335】
製法145
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(2−フリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化460】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法144の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化461】
【0336】
製法146
N’−ヒドロキシ−3−キノリンカルボキシイミダミド
【化462】
製法110に記載したのと同様の方法を用いて、3−シアノキノリンから白色固体として本表題化合物を得た。
【化463】
【0337】
製法147
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(3−キノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化464】
製法49に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法146からのアミドキシムから透明油として本表題化合物を得た。
【化465】
【0338】
製法148
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(3−キノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化466】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法147の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化467】
【0339】
製法149
N’−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボキシイミダミド
【化468】
製法110に記載したのと同様の方法を用いて、1−シアノイソキノリンから白色固体として本表題化合物を得た。
【化469】
【0340】
製法150
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(1−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化470】
製法49に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法149からのアミドキシムから無色油として本表題化合物を得た。
【化471】
【0341】
製法151
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(1−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化472】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法150の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。
【化473】
【0342】
製法152
N’−ヒドロキシ−3−イソキノリンカルボキシイミダミド
【化474】
製法110に記載したのと同様の方法を用いて、3−シアノイソキノリンから白色固体として本表題化合物を得た。
【化475】
【0343】
製法153
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(3−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化476】
製法49に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および製法152からのアミドキシムから無色油として本表題化合物を得た。
【化477】
【0344】
製法154
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(3−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化478】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法153の表題化合物から白色固体として本表題化合物を得た。生成物をシリカゲル(溶離剤としてジクロロメタン/メタノール96:4)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化479】
【0345】
製法155
tert−ブチル(3R)−3−(3−{6−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化480】
1,1,1−トリクロロエタン(10 mL)中の製法58からの表題化合物(0.16 g, 0.4 mmol)およびトリエチルアミン(0.22 mL, 1.5 mmol)の溶液に塩化メタンスルホニル(0.12 mL, 1.5 mmol)を付加し、反応物を70℃に一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、1 M塩酸溶液(10 mL)で洗浄した。水性層を塩基性にしてpH10として、ジクロロメタン(10 mL)で抽出した。併合有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル(溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル3:1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体(0.14 g)として得た。
【化481】
【0346】
製法156
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(3−{6−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ヘキサン酸
【化482】
製法155の表題化合物(0.14 g, 0.25 mmol)をジオキサン(5 mL)および1 M水性水酸化ナトリウム溶液(5 mL)の混合物中で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、2 M塩酸溶液(5 mL)および水(5 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を白色固体(0.08 g)として得た。
【化483】
【0347】
製法157
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(6−エトキシ−2−ピラジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサノエート
【化484】
製法47に記載したのと同様の方法を用いて、製法175からの表題化合物および3−エトキシ−N’−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキシイミダミドから無色油として本表題化合物を得た。
【化485】
【0348】
製法158
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(6−エトキシ−2−ピラジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化486】
製法31に記載したのと同様の方法を用いて、製法157の表題化合物から無色ゴムとして本表題化合物を得た。
【化487】
【0349】
製法159
tert−ブチル(3R)−3−(3−シアノ−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化488】
無水トリフルオロ酢酸(0.4 mL, 2.88 mmol)を、ジクロロメタン(20 mL)中の製法179からの表題化合物(1.0 g, 2.74 mmol):ピリジン(0.44 mL, 5.48 mmol)の冷却溶液に滴下した。反応フラスコを0℃で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(10 mL)で希釈し、5%クエン酸(3 x 20 mL)で洗浄した。併合有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、表題化合物を無色油(0.863 g)として得た。
【化489】
【0350】
製法160
(3R)−3−[3−(1−tert−ブチル−1H−テトラアゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサン酸および(3R)−3−[3−(2−tert−ブチル−2H−テトラアゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−シクロヘキシルヘキサン酸
【化490】
トルエン(8 mL)中の製法159からの表題化合物(0.85 g, 2.45 mmol)の溶液に、アジ化トリメチルシリル(0.65 mL, 4.90 mmol)およびジブチルチンオキシド(0.1 g, 0.245 mmol)を付加した。反応物を窒素下で100℃で24時間加熱し、次に溶媒を真空除去した。残渣を2 N塩酸で酸性(pH1)にして、水(2 mL)で希釈し、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。併合有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空除去して、残渣をシリカゲル(ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール98:2の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(異性体の1:1混合物)を黄色油(0.520 g)として得た。
【化491】
【0351】
製法161
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{[(2−ヒドロキシ−3−{[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}ヘキサノエート
【化492】
ジクロロメタン(15 mL)中の製法175からの表題化合物(0.50 g, 1.86 mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.294 g, 2.18 mmol)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.418 g, 2.18 mmol)および2−アミノ−1−フェニルエタノール(0.3 g, 2.18 mmol)を付加した。反応物を室温で24時間撹拌し、次に溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル(150 mL)中に希釈し、10%クエン酸(100 mL)、水(100 mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。次に残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン10:90〜50:50の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油(0.668 g)として得た。
【化493】
【0352】
製法162
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−{[(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}ヘキサノエート
【化494】
無水ジクロロメタン(10 mL)中の製法161からの表題化合物(0.3 g, 0.72 mmol)の溶液に、「デス−マーチンペリオジナン」(0.366 g, 0.86 mmol)を付加した。反応物を室温で1.5時間撹拌し、次にジクロロメタン(25 mL)で希釈した。反応物を20%チオ硫酸ナトリウム溶液(6 mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(10 mL)で処理し、10分間撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン(25 mL)で抽出した。併合有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、真空濃縮した。次に残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン5:95〜20:80の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油(0.205 g)として得た。
【化495】
【0353】
製法163
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)ヘキサノエート
【化496】
無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.182 mL, 1.08 mmol)を、窒素下で0℃でのジクロロメタン(9 mL)中のトリフェニルホスフィンオキシド(0.603 g, 2.17 mmol)の溶液に付加した。白色沈殿が生成されるまで、反応物を0℃で15分間撹拌した。次に無水ジクロロメタン(3 mL)中の製法162からの表題化合物(0.150 g, 0.36 mmol)の溶液を、その後、トリエチルアミン(0.2 mL, 1.44 mmol)を反応物に付加した。10分間撹拌後、反応物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、10%クエン酸(50 mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空濃縮した。次に残渣をシリカゲル(溶離剤としてヘキサン/ジエチルエーテル2:1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油(0.104 g)として得た。
【化497】
【0354】
製法164
(3R)−6−シクロヘキシル−3−(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)ヘキサン酸
【化498】
製法19に記載したのと同様の方法を用いて、製法163の化合物から無色油(0.172 g)として本表題化合物を得た。残渣を酢酸エチル(100 mL)中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)で、次に水(2 x 50 mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、次に真空濃縮した。
【化499】
【0355】
製法165
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−({[ヒドロキシ(4−ピリジニル)メチル]アミノ}カルボニル)ヘキサノエート
【化500】
製法161に記載したのと同様の方法を用いて、製法175の化合物および2−アミノ−1−(4−ピリジニル)エタノール(Burus; Powell; J. Amer. Chem. Soc.; 67; 1945; 1468, 1472参照)から、無色油として本表題化合物を得た。N,N−ジメチルホルムアミドを反応物に付加して、40℃に16時間加熱した。
【化501】
【0356】
製法166
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[(イソニコチノイルアミノ)カルボニル]ヘキサノエート
【化502】
製法162に記載したのと同様の方法を用いて、製法165の表題化合物から無色油として本表題化合物を得た。残渣をシリカゲル(溶離剤として酢酸エチル/メタノール98:2)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化503】
【0357】
製法167
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[5−(4−ピリジニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]ヘキサノエート
【化504】
製法163に記載したのと同様の方法を用いて、製法166の化合物から無色油として本表題化合物を得た。トリエチルアミンの付加後に反応物を2時間撹拌し、シリカゲル(酢酸エチル:ヘキサン1:1で溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【化505】
【0358】
製法168
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[5−(4−ピリジニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]ヘキサン酸
【化506】
製法19に記載したのと同様の方法を用いて、製法167の化合物から無色油(0.14 g)として本表題化合物を得た。残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶化した。次に黄色固体を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)中に溶解し、10%クエン酸溶液で酸性にしてpH4.0とした。水性層を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)して、次に真空濃縮した。
【化507】
【0359】
製法169
tert−ブチル(3R)−3−(アミノカルボニル)−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化508】
ジクロロメタン(20 mL)中の製法175からの表題化合物(0.60 g, 0.2 mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(0.22 mL, 0.201 mmol)を付加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却して、次にイソ−ブチルクロロホルメート(0.27 mL, 0.207 mmol)を付加した。混合物を1時間撹拌し、次にアンモニアガスを反応混合物中で飽和するまで発泡させた。反応物を室温に暖めて、45分間撹拌した。反応物をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、5%水性クエン酸溶液(25 mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタン(2 x 50 mL)で抽出した。併合有機抽出物を飽和水性塩化アンモニウム(30 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン1:9〜1:1の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.495 g)として得た。
【化509】
【0360】
製法170
tert−ブチル(3R)−3−シアノ−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化510】
製法159に記載したのと同様の方法を用いて、製法169の化合物から無色油として本表題化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ヘキサン1:4〜1:0の段階的溶離)により精製した。
【化511】
【0361】
製法171
tert−ブチル(3R)−3−[(E)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化512】
エタノール(60 mL)中の製法170からの表題化合物(1.65 g, 5.9 mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(1.95 mL, 7.17 mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(1.23 g, 17.7 mmol)を付加した。反応物を12時間灌流で撹拌して、次に溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル(150 mL)中に溶解して、水(100 mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し手、真空濃縮した。次に残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル4:1〜2:1の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油(0.41 g)として得た。
【化513】
【0362】
製法172
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[5−(3−ピリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ヘキサノエート
【化514】
ジクロロメタン(15 mL)中の製法170からの表題化合物(0.410 g, 1.3 mmol)の溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.265 g, 1.38 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.016 g, 0.13 mmol)およびニコチン酸(0.170 g, 1.38 mmol)を付加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(30 mL)および水(30 mL)間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。併合有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧したで濃縮した。次に残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール99:1〜96:4の段階的溶離)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油(0.24 g)として得た。
【化515】
【0363】
製法173
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[5−(2−ピペラジニル)−1,2,4−オキサゾール−3−イル]ヘキサノエート
【化516】
製法172に記載したのと同様の方法を用いて、製法171の化合物および2−ピラジンカルボン酸から無色油として本表題化合物を得た。残渣を130℃で3時間加熱した。
【化517】
【0364】
製法174
tert−ブチル(3R)−6−シクロヘキシル−3−[5−(5−ピリミジニル)−1,2,4−オキサゾール−3−イル]ヘキサノエート
【化518】
製法172に記載したのと同様の方法を用いて、製法171の化合物および5−ピリミジンカルボン酸から無色油として本表題化合物を得た。残渣を145℃で2.5時間加熱した。
【化519】
LRMS(ES)423(M+Na)。
【0365】
製法175:(2R)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−シクロヘキシルペンタン酸
【0366】
ルートA:
(2R)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−シクロヘキシルペンタン酸
【化520】
酢酸(120 mL)中の(2R)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−フェニルペンタン酸(Syn. Lett.; 1998; 637-639)(10.00 g, 34.2 mmol)の溶液を、アルミナ触媒上の5%ロジウムで処理し、密封容器中で水素を用いて60 psiに加圧し、室温で17時間撹拌した。混合物をアルボセルArbocel(商標)のパッドを通して濾過し、減圧したで濾液から溶媒を除去した。残渣をトルエンと共沸させて、表題化合物(7.53 g)を得た。
【化521】
【0367】
ルートB:
(4S)−4−ベンジル−3−(5−シクロヘキシルペンタノイル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
【化522】
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5 ml)およびジクロロメタン(350 ml)中の5−シクロヘキシルペンタン酸(63.50 g, 345 mmol)の溶液を5℃に冷却し、塩化オキサリル(31.6 ml, 362 mmol)を用いて30分間、滴下処理した。混合物を0℃で3時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去して、塩化5−シクロヘキシルペンタノイルを黄色固体(70.0 g)として得た。
n−ブチルリチウム(100 ml, 250 mmol、ヘキサン中2.5 M)の溶液を、カニューレを介して、−78℃での無水テトラヒドロフラン(400 ml)中の(4S)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリン−2−オン(44.30 g, 250 mmol)の溶液に付加した。次に黄色溶液を45分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン(100 ml)中の塩化5−シクロヘキシルペンタノイル(55.5 g, 275 mmol)の溶液を1時間かけて付加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に1時間に亘って室温に暖めた。混合物を塩化アンモニウムの水性溶液(20 %w/v, 400 ml)で急冷して、酢酸エチルで抽出した。層を分離して、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。固体をヘキサン(500 ml)から再結晶化して、表題化合物を白色固体(81.0 g)として得た。
【化523】
【0368】
tert−ブチル3−{[(4S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]カルボニル}−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化524】
無水テトラヒドロフラン(650 ml)中の(4S)−4−ベンジル−3−(5−シクロヘキシルペンタノイル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(70.0 g, 204 mmol)の溶液を、45分間に亘ってアジ化ナトリウムヘキサメチルジシル(テトラヒドロフラン中1 M、224 ml, 224 mmol)を用いて滴下処理した。混合物をさらに45分間撹拌した後、t−ブチルブロモアセテート(31.6 ml, 214 mmol)で処理した。この混合物を−70℃で30分間撹拌し、次に−30℃に暖めて、塩化アンモニウムの水性溶液(20 %w/v, 400 ml)で急冷して、室温に暖めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、併合有機抽出物をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。固体をヘキサンから再結晶化して、表題化合物を白色固体(71.4 g)として得た。
【化525】
【0369】
2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−シクロヘキシルペンタン酸
【化526】
テトラヒドロフラン:水(3:1, 800 ml)中のtert−ブチル3−{[(4S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]カルボニル}−6−シクロヘキシルヘキサノエート(64.0 g, 139.9 mmol)の溶液を5℃に冷却し、次に過酸化水素(30 %w/v水、87 ml, 769 mmol)で、その後、水酸化リチウム水和物(10.0 g, 238 mmol)で処理した。反応物を1時間撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウム(500 ml)の水性溶液の滴下により急冷して、温度を20℃以下に保持した。混合物を酢酸エチルで抽出し(廃棄)、水性層を固体クエン酸で酸性にしてpH2とし、酢酸エチルで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)から漸次ヘキサン:酢酸エチル(1:1)に変化する勾配系で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(40.7 g)を得た。
【0370】
ルートC:
3−(ジエトキシホスホリル)コハク酸1−tert−ブチルエステル
【化527】
トリエチルホスホノアセテート(102 g, 0.45 mol)を、窒素下で0℃でTHF(500 ml)中のカリウムtert−ブトキシド(60 g, 0.54 mol)の撹拌溶液に11分間に亘って滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次にジクロロメタン(300 ml)を付加して、反応混合物を25〜30℃に暖めた。混合物を25〜30℃で1時間撹拌した後、窒素下で0℃でTHF(500 ml)中のtert−ブチルブロモアセテート(96 g, 0.49 mol)の溶液に33分間に亘って滴下した。混合物を0〜5℃で2時間撹拌し、次に脱イオン水(250 ml)中のクエン酸(174 g, 0.91 mol)の溶液を付加した。混合物を真空濃縮してほとんどのTHFを除去し、次にトルエン(750 ml)を付加した。有機相を分離し、ブライン(2 x 150 ml)で洗浄して真空濃縮すると、無色油が残った。油をエタノール中にとって、脱イオン水(150 ml)中の水酸化カリウム(36 g, 0.64 mol)の溶液を15分間滴下した。混合物を0℃で4時間撹拌し、次に脱イオン水(600 ml)中のクエン酸(158 g, 0.82 mol)の溶液およびトルエン(600 ml)を付加した。有機相を分離し、水性相をトルエン(600 ml)で再抽出した。併合有機相を脱イオン水(2 x 150 ml)で洗浄し、真空濃縮すると、白色固体が残った。トルエン(150 ml)を付加し、スラリーを真空再濃縮すると、白色固体が残った。生成物をtert−ブチルメチルエーテル(300 ml)およびシクロヘキサン(600 ml)からの結晶化により精製して、表題化合物を固体(79 g)として得た。
【化528】
【0371】
代替的製法
トリエチルホスホノアセテート(12.0 kg, 53.5 mol)を、窒素下で0〜5℃で、THF(118 リットル)中のカリウムtert−ブトキシド(7.20 kg, 64.2 mol)の撹拌溶液に30分間に亘って滴下した。混合物を25〜30℃に暖めた、ここで、混合物を1時間撹拌し、次に窒素下で0〜5℃でTHF(28リットル)中のtert−ブチルブロモアセテート(11.5 kg, 59.0 mol)の溶液に45分間に亘って付加した。混合物を0〜5℃で1時間撹拌し、次に脱イオン水(6.1リットル)およびエタノール(30リットル)を付加した。次に脱イオン水(84リットル)中の水酸化カリウム(4.2 kg, 75.0 mol)の溶液を−5〜0℃で2時間に亘って付加した。混合物を−10℃で16時間撹拌し、次に脱イオン水(32リットル)中のクエン酸(16.5 kg, 85.8 mol)の溶液を付加した。混合物を真空濃縮して容積を180リットルにして、次に酢酸エチル(90リットル)を付加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル(30リットル)で再抽出した。併合有機相を水(30リットル)で洗浄し、72リットルの一定容積で、大気圧での蒸留により、取り除いて、シクロヘキサンに置き換えた。tert−ブチルメチルエーテル(18リットル)を付加し、混合物を周囲温度で12時間撹拌した後、濾過した。残渣をシクロヘキサン(16リットル)およびtert−ブチルメチルエーテル(3.6リットル)の混合物で洗浄した後、16時間真空乾燥して、表題化合物を無色固体(10.0 kg, 60%)として得た。
【化529】
【0372】
(E)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−フェニル−2−ペンテン酸
【化530】
【0373】
THF(300 ml)中の3−(ジエトキシホスホリル)コハク酸1−tert−ブチルエステル(100 g, 0.32 mol)を、窒素下で−10〜−5℃でTHF(300 ml)中のカリウムtert−ブトキシド(110 g, 0.98 mol)の撹拌溶液に15分間に亘って滴下した。混合物を−10℃で15分間撹拌し、次にTHF(100 ml)中のヒドロシンナムアルデヒド(46.8 g, 0.35 mmol)の溶液を−13〜−8℃で15分間に亘って滴下した。混合物を−10℃で30分間撹拌し、次に脱イオン水中のクエン酸(111 g, 0.58 mol)の溶液および酢酸エチル(500 ml)を付加した。水性水酸化ナトリウム溶液(50%)を用いてpH4に調整して、相を分離した。水性分画を酢酸エチル(500 ml)で洗浄し、併合有機分画を飽和重炭酸ナトリウム溶液(500 ml)、クエン酸溶液(10%, 500 ml)および脱イオン水(500 ml)で洗浄し、次に真空濃縮した。その結果生じた固体をシクロヘキサン(470 ml)中で1時間スラリー化して、次に混合物を濾過した。残渣をシクロヘキサン(2 x 50 ml)で洗浄し、真空乾燥すると、表題化合物が無色固体(76 g, 81%)として残った。
【化531】
【0374】
(R)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−フェニルペンタン酸
【化532】
メタノール(1000 ml)中の(E)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−フェニル−2−ペンテン酸(100 g, 0.34 mol)、シクロヘキシルアミン(39 ml, 0.34 mol)および塩化[(S)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]クロロ(p−シメン)ルテニウム(0.64 g, 0.69 mmol)を、水素(60 psi)下で42時間60℃に加熱して、次に室温に冷却させた。混合物をセライトに通して濾過し、次に真空濃縮して黄色固体を生じ、これをアセトン(850 ml)からの再結晶化により精製した。その結果生じた固体を酢酸エチル(1200 ml)およびクエン酸溶液(10%, 1200 ml)間に分配して、有機相を分離し、脱イオン水(1200 ml)で洗浄し、真空濃縮すると表題化合物が油(80 g)として残った。
【化533】
【0375】
シクロヘキシルアミン塩の製法:
【化534】
メタノール(6.9リットル)中のシクロヘキシルアミン(266 ml, 2.32 mol)、(E)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−フェニル−2−ペンテン酸(688 g, 2.37 mol)および塩化[(S)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]クロロ(p−シメン)ルテニウム(4.4 g, 4.7 mmol)の撹拌溶液を、水素(60 psi)下で47時間60℃に加熱して、次に室温に冷却させた(エナンチオマー超過=88%)。混合物をセライトに通して濾過し、次に、4.2リットルの一定容積で、大気圧での蒸留により、溶媒を取り除いて、アセトンに置き換えた。その結果生じた懸濁液を室温に冷却し、ここでそれを4時間撹拌した後、濾過した。残渣をアセトン(2 x 1リットル)で洗浄し、45℃出16時間真空乾燥すると、表題化合物が無色固体(590 g, 64%,エナンチオマー超過=98.9%)として残った。
【化535】
【0376】
(R)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−フェニルペンタン酸シクロヘキシルアミン塩
【化536】
(R)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−フェニルペンタン酸シクロヘキシルアミン塩(691 g, 1.77 mol)および酢酸エチル(7.0リットル)をクエン酸(10%, 6.3リットル)の水性溶液に付加し、有機相を分離して、水(7.0リットル)で洗浄し、真空濃縮して、黄色油を得た。メタノール(7.0リットル)中の油および5%ロジウムオンカーボン(51.6 g)の溶液を、水素(150 psi)下で48時間、周囲温度で撹拌して、次にセライトに通して濾過した。濾液にシクロヘキシルアミン(202 ml, 1.77 mol)を付加し、5.5リットルの容積への大気圧での蒸留により、メタノールを取り除いて、メチルエチルケトンに置き換えた。混合物を周囲温度に冷却させて、ここでそれを48時間拡販し、次いで濾過した。残渣をメチルエチルケトン(2 x 500 ml)で洗浄し、45℃で4時間真空乾燥すると、表題化合物が無色固体(495 g, 71%)として残った。
【化537】
【0377】
(R)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−シクロヘキシルペンタン酸
【化538】
メタノール(220 ml)中の(R)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−フェニルペンタン酸(2.2 g, 7.5 mmol)および5%Rh/C(0.22 g)の溶液を、水素(150 psi)下で24時間、室温で撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を真空濃縮すると表題化合物が油(2.0 g)として残った。
【化539】
【0378】
製法176
tert−ブチル(3R)−3−[({[(Z)−1−アミノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)カルボニル]−6−シクロヘキシルヘキサノエート
【化540】
1,4−ジオキサン(175 ml)中の(2R)−2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−5−シクロヘキシルペンタン酸(製法175)(7.53 g, 25.2 mmol)の溶液を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.75 g, 27.8 mmol)で処理し、混合物を0℃に冷却した。次にN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(5.47 g, 26.5 mmol)を付加し、混合物を3時間撹拌して、この時間の間に室温に暖めさせた。次に混合物を濾過し、1,4−ジオキサン(2 x 50 ml)で洗浄した。次に濾液を炭酸ナトリウム(4.01 g, 37.8 mmol)およびエチル2−アミノ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(J. Org. Chem.; 23; 1958; 1794)(3.33 g, 25.2 mmol)で処理した。その結果生じた混合物を室温で17時間撹拌した。溶媒を減圧したで除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(x2)で抽出した。併合有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ペンタン(30:70)から酢酸エチルに漸次変化する勾配系で溶離)により精製して、表題化合物を白色固体(6.50 g)として得た。
【化541】
【0379】
製法177
エチル5−{(1R)−1−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−4−シクロヘキシルブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキシレート
【化542】
キシレン(400 ml)中のtert−ブチル(3R)−3−[({[(Z)−1−アミノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)カルボニル]−6−シクロヘキシルヘキサノエート(製法176)(21.0 g, 50.82 mmol)の溶液を130℃で17時間加熱し、次に室温に冷却させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ペンタン(5:95)から酢酸エチル:ペンタン(20:80)に漸次変化する勾配系で溶離)により精製して、表題化合物を無色油(20.0 g)として得た。
【化543】
【0380】
製法178
(3R)−6−シクロヘキシル−3−[3−(エトキシカルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ヘキサン酸
【化544】
ジクロロメタン(10 ml)中のエチル5−{(1R)−1−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−4−シクロヘキシルブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキシレート(製法177)(820 mg, 2.08 mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(5 ml)で処理した。混合物を2.5時間撹拌して、この時間の間に室温に暖めさせた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン(x2)と共沸した。次に残渣を酢酸エチル中に溶解し、クエン酸二水素ナトリウムの水性溶液、およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油(740 mg)として得た。
【化545】
【0381】
製法179
tert−ブチル(3R)−3−[3−(アミノカルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−フェニルヘキサノエート
【化546】
アンモニアガスを飽和させたエタノール(20 ml)中のエチル5−{(1R)−1−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−4−シクロヘキシルブチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキシレート(製法178)(400 mg, 1.01 mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(90:10)からヘキサン:酢酸エチル(60:40)に漸次変化する勾配系で溶離)により精製して、表題化合物を白色固体(260 mg)として得た。
【化547】
Claims (21)
- 以下の式(I):
Rは、1つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるアリール、C5-8のシクロアルケニルまたはC3-8のシクロアルキルであり、
[HET]は、以下の:
から選択される二価複素環部分であり、
Yは、5〜10環原子を含有し、そのうち4つまでがN、OおよびSから別々に選択される異種原子である一または二環式不飽和環系であり、そしてその環系は任意に、=O、C1-4のアルキル、C1-4のアルコキシ、NR1R2、SO2NR1R2、CO2R1、CONR1R2、CH2CO2R1、NR1CO2R2、NR1SO2R2またはhet1から別々に選択される1つまたはそれ以上の置換基により任意に置換され、
R1およびR2は、各々別々に、HおよびC1-4のアルコキシにより任意に置換されるC1-4のアルキルから選択され、
het1は、NおよびOから別々に選択される1または2つのさらなる異種環原子を任意に含有するN−連結4〜6員一または二環式複素環であって、この複素環は任意に、=O、C1-4のアルキル、C1-4のアルコキシ、NR1R2、SO2NR1R2、CO2R1、CONR1R2、CH2CO2R1、NR1CO2R2、NR1SO2R2またはhet2から別々に選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され、
het2は、NおよびOから別々に選択される1または2つのさらなる異種環原子を任意に含有するN−連結4〜6員一または二環式複素環であり、
「アリール」は、R3、OH、SO2(C1-4のアルキル)および/またはC(O)p(C1-4のアルキル)基から別々に選択される1つまたはそれ以上の置換基により任意に置換されるフェニルである)
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。 - Xが1つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換される線状C2-6のアルキレン部分である請求項1または請求項2記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
- Xがプロピレンである請求項3記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
- Rが1つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるC3-8のシクロアルキルである請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
- Rが1つまたはそれ以上のフッ素原子により任意に置換されるシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項5記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
- Rがシクロヘキシルである請求項6記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
- YがNおよびOから別々に選択される0、1または2つの環異種原子を含有する5または6員不飽和環であって、その環が任意に、=O、C1-4のアルキル、C1-4のアルコキシ、NR1R2、SO2NR1R2、CO2R1、CONR1R2、CH2CO2R1、NR1CO2R2、NR1SO2R2およびhet1から別々に選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換される請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
- YがNおよびOから別々に選択される0、1または2つの環異種原子を含有する5または6員不飽和環であって、その環が任意に、=O、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CH3、NH2、CO2C2H5、CO2H、CH2CO2CH3、NHCH3、NHC2H5、N(CH3)2、モルホリノ、イミダゾール−1−イル、メトキシ、エトキシおよびNHSO2CH3から別々に選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換される請求項8記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
- Yが5−カルバモイルピリジン−3−イル、ウラシル−5−イル、ピリジン−4−イル、6−メチルピリジン−3−イル、5−カルボキシピリジン−3−イル、6−メトキシカルボニルメチルピリジン−3−イル、6−(4−メチルピペラジノ)ピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルアミノアゼチジノ)ピリジン−3−イル、6−(3−モルホリノアゼチジノ)ピリジン−3−イル、4−カルボキシピリジン−2−イル、6−ジメチルアミノピリジン−3−イル、6−(イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−イル、3−モルホリノピラジン−2−イル、3−ピロリジノピラジン−2−イル、3−ジメチルアミノピラジン−2−イル、3−メチルアミノピラジン−2−イル、3−メチルスルホンアミドフェニル、3−カルボキシフェニルまたは6−エトキシピラジン−2−イルである請求項9記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
- Yがウラシル−5−イルまたは4−カルボキシピリジン−2−イルである請求項10記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグ。
- [HET]が1,2,4−オキサジアゾール−3,5−イレンである請求項1〜11記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
- 各置換基が実施例に明記されたものと同様である請求項1記載の式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
- 本明細書中に記載された実施例のいずれかから選択される請求項1記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
- 医療に用いるための請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
- PCP媒介性病状の治療のための薬剤に用いるための請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
- PCP媒介性病状および/または疾患を治療するために有用な薬剤、例えば抗瘢痕薬の製造における請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびに製薬上許容可能なアジュバント、希釈剤または賦形剤を含む製剤組成物。
- 患者におけるPCP媒介性病状または疾患、例えば瘢痕組織の治療方法であって、治療的有効量の請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを前記患者に投与することを包含する方法。
- 置換基が、本明細書中で限定されたようなものである請求項1記載の化合物の製造方法であって、以下の:
(b)式(II)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、任意に先ず酸(II)をカップリング剤と反応させ、
(c)Lが適切な脱離基である活性化酸誘導体(IV)を保護化ヒドロキシルアミン種「PONH2」と反応させて前記式(III)の化合物を生成し、
(d)式(IV)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、および/または
(e)P1が適切なカルボン酸保護基である式(V):
過程を包含する方法。 - 請求項20記載の式(II)、(III)、(IV)または(V)の化合物。
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