JP2017507915A - ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれらの使用 - Google Patents

ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉ：（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義される通りである）有する化合物、ならびにＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の阻害剤としての、ならびにＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置における使用を含む、それを作製および使用する方法が開示される。

Description

本発明は、アイソフォーム、特に、ＲＮＡスプライス変異体によりコードされる複数のアイソフォームを含むＢＭＰ１（ＢＭＰ−１、骨形成因子１、骨誘導因子１、プロコラーゲンＣ−プロテイナーゼ、およびプロコラーゲンＣ−エンドペプチダーゼとしても知られる）、トロイド様１（ＴＬＬ１）および／またはトロイド様２（ＴＬＬ２）メタロプロテアーゼを阻害する化合物、ならびにそれを作製および使用する方法に関する。具体的には、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２阻害剤としての逆転ヒドロキサム酸化合物に関する。
線維状のコラーゲンは、組織の健全性を補助し、正常な生理機能のために細胞の微小環境を維持する細胞外マトリックスの不可欠な部分である。線維状コラーゲンタンパク質ファミリーの主要なアイソフォームであるコラーゲンＩ〜ＩＩＩは、Ｎ末端およびＣ末端プロペプチドを含有するプロコラーゲン前駆体として合成される。プロコラーゲンは、プロリン水酸化により翻訳後修飾を受け、さらなるプロセシングのために血管周辺間隙に分泌される。コラーゲンのＮ末端プロペプチドは、次に、ＡＤＡＭＴＳ(A Distintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin repeats)ファミリーのプロテイナーゼにより切断されるが、Ｃ末端プロペプチドは、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２を含むメタロプロテアーゼのトロイドファミリーにより処理される(Hopkins, D.R. et al., Matrix Biology, 2007, 26, 508-523)。Ｎ末端およびＣ末端両方のプロペプチドの切断は、コラーゲンのさらなる成熟を可能とし、リシン残基の架橋および不溶性線維状構造の形成をもたらす(Shoulders, M.D. et al., Annual Review of Biochemistry, 2009, 78, 929-958)。
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２タンパク質は別個の遺伝子によりコードされるが、このファミリーは、同じ遺伝子産物の選択的スプライシングから生じるＢＭＰ１の複数のアイソフォームを含む、ＢＭＰ１のアイソフォームも含む（例えば、Takahara, K., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1994, 269. 32572-32578;およびCvetjeticanin, B. et al., Medical Hypotheses, 2014, 83, 656-658参照）。ＢＭＰ１の最初に発見された形態は、ＢＭＰ−１−１またはＢＭＰ１−１と呼ばれる。スプライス変異体ＲＮＡ転写産物によりコードされる他のＢＭＰ１アイソフォームは転写レベルで記載されており、一連の接尾辞を用いて、例えば、ＢＭＰ−１−２、ＢＭＰ−１−３、ＢＭＰ−１−４、ＢＭＰ−１−５、ＢＭＰ−１−６、およびＢＭＰ−１−７として表される（例えば、Wozney et al., Science (1988), 242: 1528-1534; Kessler et al., Science, (1996) 271: 360-362; Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1996), 93: 5127-5130; Janitz et al., J. Mol. Med. (1998), 76: 141-146; Takahara et al., J. Biol. Chem. (1994), 269: 32572-32578;およびGe and Greenspan, Birth Defect Res. (2006), 78: 47-68参照）。
また、いくつかのＢＭＰ１アイソフォームは、様々な疾患を有する患者および健常なヒトの血中に循環していることがタンパク質レベルで確認されている（例えば、国際公開第ＷＯ２００８／０１１１９３ Ａ２号および第ＷＯ２０１３／１６３４７９ Ａ１号、およびGrgurevic et al., J. Am. Soc. Nephrol. (2011), 21:681-692参照）。加えて、様々な疾患において線維症および瘢痕組織をもたらす、プロコラーゲンのプロセシングにおけるＢＭＰ１の役割、ならびに様々な疾患を有する患者における個々のＢＭＰ１アイソフォームを含んでなる血液プロフィールの理解はＢＭＰ１を新たな療法を発見するための魅力的な標的とした（例えば、ＷＯ２００８／０１１１９３ Ａ２；ＷＯ２０１３／１６３４７９ Ａ１；Grgurevic et al., J. Am. Soc. Nephrol. (2011), 21:681-692, Cvetjeticanin, B. et al., Medical Hypotheses, 2014, 83, 656-658;およびTurtle et al., Expert Opin. Ther. Patents (2004), 14(8):1185-1197参照）。
コラーゲンを含む細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質の過剰な産生は、組織の剛直性の増大、実質組織の置換、異常な電気伝導率、硬化創傷治癒（例えば、梗塞および火傷）、および／または異常な細胞間相互作用に関連し得る様々な器官または組織において線維性病態をもたらし得る。例えば、急性および慢性心疾患、例えば、心不全、不整脈、肥厚性心筋症、および心筋梗塞 (Lopez, B. et al., Circulation, 2010, 121, 1645-1654; Ho, C.Y., et al., New England Journal of Medicine, 2010, 363, 552-563; Kostin, S. et al., Cardiovascular Research, 2002, 54, 361-379; F., et al., Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 477-487; Cvetjeticanin, B. et al. Medical Hypotheses, 2014, 83, 656-658参照）、慢性閉塞性肺疾（「ＣＯＰＤ」）(Salazar, L.M., et al., Lung, 2011, 189, 101-109)、肝硬変および非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）(Bataller, R., et al., Journal of Clinical Investigation, 2005, 115, 209-218)、特発性肺線維症(Chakraborty, S, et al., Expert Opin Investig Drugs, 2014, 23, 893-910)、膠原血管病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症(Eckes, B., et al., J Mol Med, 2014, 92, 913-924)、筋ジストロフィー（例えば、Serrano, A.C., et al., Experimental Cell Research, 2010, 316, 3050-3058; Klingler, W., et al., Acta Myoligica, XXXI, 2012, 184-195）、慢性腎疾患(Liu, Y., Nature Reviews Nephrology, 2011, 7, 684-696)、急性腎臓損傷(Molitoris, B., The Journal of clinical Investigation, 2014, 124, 2355-2363; Venkatachalam, M.A. et al., Am J Physiol Renal Physiol 298: F1078-F1094, 2010)、糖尿病性腎症(Sun, Y.M., et a., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2013, 433, 359-361)、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥大化ならびに例えば火傷、手術および他の外傷に関連する他の瘢痕化(Meier K., et al., Expert Opinion on Emerging Drugs, 2006, 11, 39-47; Malecaze, F., et al., Investigative Opthalmology and Visual Science, 2014, 55, 6712-6721; van der Weer, W. et al., Burns, 2009, 35,15-29)、脳卒中、多発性硬化症および脊髄損傷(Fernandez-Klett, F. and Piller, J. Brain Pathology, 2014, 24, 404-13; Rimar, D. et al., Arthritis & Rheumatology, Vol. 66, No. 3, March 2014, 726-730)を有する患者では、線維症およびコラーゲン産生の増大が一貫して見られる。従って、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２経路を標的とすることによる過剰なコラーゲン産生および成熟の軽減は、これらの疾患などの線維性病態を治療するための有効な治療戦略となり得る。このことは、小動物における心疾患および腎疾患モデルにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性を阻害する薬理学的薬剤を用いた最近発表された研究により裏づけられる(Grgurevic, L., et al., Journal of the AmericanSociety of Nephrology, 2011, 21, 681-692; He, W., et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107, 21110-21115; Cvetjeticanin, B. et al., Medical Hypotheses, 2014, 83, 656-658;国際特許出願第ＷＯ２００８／０１１１９３ Ａ２号および第ＷＯ２０１３／１６３４７９ Ａ１号)。
トロイドファミリーのメタロプロテアーゼ（ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２）は、コラーゲン以外に、ＥＣＭタンパク質産生の促進におけるその役割にも寄与し得るさらなる基質を有する。例えば、リシルオキシダーゼ１（ＬＯＸ１）のプロ型は、ＢＭＰ１の基質であることが示されており、ＢＭＰ１による切断がＬＯＸ酵素活性を促進し、それによりコラーゲン架橋を誘導する(Uzel, M.I., et al., Journal of Biological Chemistry, 2001, 276, 22537-22543)。よって、ＢＭＰ１はまた、例えば、緑内障(Tovar-Vidales, T., et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2013, 54, 4741-4748)および心臓の拡張機能障害(Lopez, B., et al., American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, 2010, 299, H1-H9)における、この機序を介した病的な組織硬化の発生に役割を持つ。ＴＧＦ−β結合タンパク質（ＬＴＢＰ）もまた、ＢＭＰ１により切断され、さらなるコラーゲン産生を誘導するＴＧＦ−β作用を増強させることが示されている(Ge, G., et al., Journal of Cell Biology, 2006, 175, 111-120)。ＢＭＰ１によるＴＧＦ−βの調節はまた、癌細胞の転移および浸潤の制御などの他の病態に役割を果たす可能性がある(Wu, X., et al. Oncogene, 2014, 33, 1506-1514)。同様に、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２はまた、相互作用タンパク質のタンパク質分解プロセシングにより、ＢＭＰ２および４などの幅広い他のＴＧＦ−β様分子を活性化する(Hopkins, D.R. et al., Matrix Biology, 2007, 26, 508-523)。ＢＭＰ１およびその種々の基質の合わせた作用は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２が組織ＥＣＭ産生／成熟の重要なレギュレーターであること、およびトロイドファミリーのメタロプロテアーゼのメンバーが抗線維症の治療介入に特に有効な標的であることを示唆する。
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２はまた、さらなる基質プロセシングを介した他の生体経路にも影響を及ぼし得る。特に、それらはミオスタチンの活性化を促進することにより筋肉の生物学にも影響を及ぼし得る。ミオスタチンは、筋肉成長に負の調節を行うホルモンである(Lee, S. J., 2004, Annual Review of Cell & Developmental Biology, 20, 61-86)。ＢＭＰ１はミオスタチンの阻害性プロペプチドを切断し、従って、ミオスタチン活性を増強することが示されている(Wolfman N.M., et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2003, 100, 15842-15846)。マウスにおけるＴＬＬ２のノックアウトは筋肉量の増大を示し、それにより、トロイドメタロプロテアーゼとミオスタチンの間の関連に裏付けを与えた(Lee, S.J., PLoS one, 2008, 3, e1628)。従って、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の阻害剤は、筋ジストロフィー、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌または高齢に関連する悪液質を含む、筋肉機能または筋肉量が減退する疾患において有益であり得る。
考え合わせると、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２の生物学は、コラーゲンプロセシング、アセンブリおよび架橋におけるそれらの重要な役割に強い裏づけを与え、組織の健全性および適切な細胞の微小環境を維持する線維状コラーゲンネットワークの形成をもたらす。このファミリーのタンパク質はまた、例えば、心臓、肺、骨格筋、腎臓、肝臓、皮膚、血管系、神経系、および眼における線維状態の病因にも重要な役割を果たす可能性があり、これらのメタロプロテアーゼの阻害剤は、心筋梗塞、心不全、心不整脈、肥厚性心筋症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、急性腎障害後、糖尿病性腎症、移植後腎機能発現遅延、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型）、緑内障、角膜瘢痕化、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化、例えば火傷、手術または他の外傷に関連する他の瘢痕化、脳卒中、膠原血管病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症、脊髄損傷および多発性硬化症などの線維症に関連する疾患の処置のために抗線維性薬剤として幅広い利益を提供し得る。さらに、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２阻害剤は、ミオスタチンの生物学、特に、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型）、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌または高齢に関連する悪液質に対するそれらの影響に基づき、筋疾患におけるさらなる治療適用を持ち得る。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2017507915
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有し、前記環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよびヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されてもよく；かつ
Ｒ３は、
ａ）
フルオロ（例えば、−ＣＦ３）；−ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ＮＲａＲｂ｛ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、かつ、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される｝、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される｝から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
１個の−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいシクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、ＮＲｃＲｄおよびＮ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、オキソおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
−ＳＲａ｛ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される｝；
−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２
から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル；ならびに
ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、および−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され；
各存在において、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；かつＲｆおよびＲｇは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから独立に選択される］
の化合物およびその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルから選択される；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有し、前記環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されてもよく；かつ
Ｒ３が、
ａ）
フルオロ（例えば、−ＣＦ３）；−ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される｝から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
１個の−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいシクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、ＮＲｃＲｄおよびＮ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、オキソおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
−ＳＲａ｛ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される｝；
−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２
から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル；ならびに
ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、および−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され；
各存在において、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；かつＲｆおよびＲｇは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから独立に選択される、上記で表されるような式（Ｉ）の化合物およびその塩、特に、薬学上許容可能な塩を対象とする。
式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の阻害剤である。
よって、本発明はまた、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２を阻害する方法を対象とし、その方法は、１または複数のタンパク質を含んでなる生体材料を式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と接触させることを含んでなる。
本発明はさらに、必要とする対象（例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト）において、例えば、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の阻害が治療利益となる疾患の処置を含む、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置する方法を対象とし、その方法は、前記対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。本発明はまた、療法において使用するための、例えば、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において有効治療物質として式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩を提供する。本発明はまた、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。特に、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置のための医薬組成物を対象とし、ここで、前記組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
いくつかの実施形態では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、身体の器官または組織の病的線維性状態に関連するもの、例えば、心臓（例えば、心筋梗塞（「ＭＩ」）、心不全（例えば、左室駆出率の低下を伴う心不全、左室駆出率の保存を伴う心不全）、心不整脈（例えば、心房細動）、肥厚性心筋症）、肺（例えば、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、特発性肺線維症（「ＩＰＦ」））、腎臓（例えば、糖尿病性腎症、急性腎障害後、慢性腎疾患（「ＣＫＤ」）、移植後腎機能発現遅延）、肝臓（例えば、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」））、眼（例えば、緑内障、角膜瘢痕化）、骨格筋（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型を含む筋ジストロフィー）、皮膚（例えば、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化および例えば火傷、手術または他の外傷に関連する他の瘢痕化、）、血管系（例えば、脳卒中、および膠原血管病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症）、および神経系（例えば、脊髄損傷、多発性硬化症）などの病態から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、筋肉の機能および／または量の低下を特徴とする筋疾患、例えば、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型）、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌、または高齢に関連する悪液質から選択される。
発明の具体的説明
本発明の他の態様は本開示に照らして理解される。
発明の詳細な説明
本明細書を通じて提供される式（Ｉ）の様々な基および置換基の選択的定義は、特に、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。本発明の化合物は、当業者により認識されるように、「化学的に安定」であると思われるもののみである。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、特に断りのない限り、直鎖であっても分岐していてもよい飽和炭化水素部分を表す。用語「Ｃ１−Ｃ２アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、および「Ｃ１−Ｃ１１アルキル」は、それぞれ１〜２、１〜３、１〜４、１〜６、または１〜１１個の炭素原子を含有するアルキル基または部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（ｎ−ペンチルとしても知られる）、および２−エチルブチル、ならびにヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデシルが挙げられ、これらの基の分岐型異性体が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和、環式炭化水素環部分を意味する。用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環部分を意味する。定時的「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素連結原子により結合されたアルキルラジカルを意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素連結原子により結合された、それぞれ１〜４個または１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、別にそれぞれ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）と呼ばれ得る。例示的アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられる、これらの基の分岐型異性体が含まれる。
「シクロアルコキシ」は、酸素連結原子により結合されたシクロアルキルラジカルを意味する。用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ」は、酸素連結原子により結合された３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルラジカルを意味する。「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ」は、別に−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルと呼ばれ得る。例示的シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ(cyclpentyloxy)、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
複素環式（別にヘテロシクリルと呼ばれる）基または部分は、少なくとも２つの異なる元素（炭素と、窒素、酸素および／または硫黄のうちの１以上）の環員原子を有する単環式または二環式基または部分である。これらの１または複数の環は、飽和または部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であり得る。複素環式は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを包含する。例えば、ヘテロシクリルは、環原子の１〜４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である、５〜１０個の環原子（すなわち、「５〜１０員」）を有する環式基または部分、例えば、環原子の１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である、５〜６個の環原子を有する単環式環、または環原子の１〜４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である、９〜１０個の環原子を有する二環式環であり得る。
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分的不飽和であり、環原子の１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５〜６環原子を有する非芳香族単環式ラジカルである基または部分を表す。ヘテロシクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、およびチオモルホリニルが挙げられ、以上の部分の種々の位置異性体が含まれる。
「ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つが、環原子の１〜４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５〜１０個の環原子芳香族である、一環式または二環式基または部分を意味する。二環式ヘテロアリールでは、環の少なくとも１つが芳香族であり、他の環は芳香族、または飽和もしくは不飽和非芳香族であり得、環の少なくとも１つが複素環式であり、他の環は複素環式または炭素環式であり得る。従って、この用語は、限定されるものではないが、少なくとも１つの芳香族炭素環式または複素環式環部分を含有する二環式複素環式化合物、例えば、フェニル環部分とヘテロシクロアルキル環部分の縮合物を包含する。ヘテロアリールの実例としては、限定されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル、および１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル（例えば、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル）が挙げられ、以上の部分の種々の位置異性体が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１個の窒素環原子を含んでなる５員または６員単環式ヘテロアリール基、例えば、特に本明細書に開示されているような基を含んでなる。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素を含み、場合により、１個の酸素環原子または１、２もしくは３個の付加的窒素環原子を含む。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含む。
他の実施形態では、本発明の化合物は、９員または１０員二環式ヘテロアリール基、例えば、特に本明細書に開示されているような基を含んでなる。選択される９〜１０員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含み、場合により、１、２、または３個の付加的窒素環原子を含む。
複素環式、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのいう用語は、環窒素ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよい（例えば、Ｎ−オキシドを含有する複素環式基、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド）、または環硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよい（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含有する複素環式基、例えば、テトラヒドロチエニル−１−オキシド［テトラヒドロチエニルスルホキシド］、テトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド［テトラヒドロチエニルスルホン］、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル［例えば、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル］）安定な複素環式基を包含するものとされると理解される。
用語「アルキル」が他の基と組み合わせて使用される場合、例えば「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル」および「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリル」では、アルキル部分は二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含するものとされ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリル部分は本明細書で定義される通りである。例えば、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル」では、その（Ｃ１−Ｃ３）アルキル部分は、アリール基フェニルに連結された二価直鎖または分岐鎖炭素ラジカルであり、ベンジル基に存在する結合配置により表される（−ＣＨ２−フェニル）。このような基の特定の例としては、（シクロペンチル）メチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフチルエチルが挙げられる。
「オキソ」は、二重結合した酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合していれば、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味するものとする。「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを意味する。「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ２を意味する。
数値範囲、例えば、炭素数の範囲またはヘテロ原子数の範囲が示される場合、その範囲は、その範囲内の特定の整数に相当する、および同様に最も広く示された範囲内の整数の任意の範囲の、特定の実施形態を包含するものとする。
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」は、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸もしくは塩基形態として、または塩、特に、その薬学上許容可能な塩として）およびその任意の物理形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態を含む）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶性形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態）、および種々の形態の混合物での、上記（より具体的な実施形態を含む）で定義されるような式（Ｉ）の化合物を意味する。
従って、その任意の塩または非塩形態およびその任意の物理形態、および種々の形態の混合物での、本明細書（より具体的な実施形態を含む）で定義されるような式（Ｉ）の化合物が本発明の範囲内に含まれる。このようなものが本発明の範囲内に含まれるが、その任意の塩または非塩形態およびその任意の物理形態での、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、種々の活性レベル、異なるバイオアベラビリティーおよび製剤目的に関して種々の取り扱い特性を持ち得る。
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」は、基、環または部分（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式基、環または部分）は非置換型であってもよく、または基、環または部分は、定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基、環または部分がいくつかの別の置換基で置換され得る場合、各基、環または部分に関して選択される置換基は同じであっても異なっていてもよく、すなわち、置換基は各基、環または部分に関して独立に選択される。２以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択される場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよく、すなわち、置換基は独立に選択される。
本明細書で使用する場合、用語「１つ(a およびan)」は、特に断りのない限り、１以上の示された部分を含むものとする。
本明細書で使用する場合、「ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２」は、そのアイソフォーム（特に、ＲＮＡスプライス変異体によりコードされるアイソフォームを含む）を含む、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２の１以上を包含する。よって、例えば、本明細書で使用する場合、ＢＭＰ１は、アイソフォームＢＭＰ−１−１、ＢＭＰ−１−２、ＢＭＰ−１−３、ＢＭＰ−１−４、ＢＭＰ−１−５、ＢＭＰ−１−６、およびＢＭＰ−１−７の１以上を含み得る。
参照文献／刊行物は総て引用することによりその全内容が本開示の一部とされる。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2017507915
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有し、前記環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよびヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されてもよく；かつ
Ｒ３は、
ｃ）
フルオロ（例えば、−ＣＦ３）；−ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ＮＲａＲｂ｛ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、かつ、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される｝、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される｝から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
１個の−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいシクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、ＮＲｃＲｄおよびＮ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、オキソおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
−ＳＲａ｛ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される｝；
−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２
から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル；ならびに
ｄ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、および−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され；
各存在において、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；かつ
ＲｆおよびＲｇは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから独立に選択される］
の化合物またはその塩を対象とする。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有し、前記環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されてもよく；かつ
Ｒ３は、
ａ）
フルオロ（例えば、−ＣＦ３）；−ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される｝から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
１個の−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいシクロプロピル；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、ＮＲｃＲｄおよびＮ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
−ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、オキソおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
−ＳＲａ｛ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される｝；
−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２
から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル；ならびに
ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、および−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され；
各存在において、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；かつ
ＲｆおよびＲｇは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから独立に選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）（ａ）：
Figure 2017507915
 を有する。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）（ｂ）：
Figure 2017507915
 を有する。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＯＨ、より具体的な実施形態では、Ｈ、エチルまたは−ＣＨ２ＯＨ、より詳しくは、Ｈまたはエチル、特に、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルである。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ｎ−ペンチル、２−エチルブチル、（シクロペンチル）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、または３−フェニルプロピル（より具体的な実施形態では、ｎ−ペンチル、（シクロペンチル）メチル、２−フェニルエチル、または３−フェニルプロピル、いっそうより詳しくは、ｎ−ペンチル）であり、ここで、このような基は、式（Ｉ）に関して上記で定義されたように置換されていてもよい。本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、式（Ｉ）に関して上記で定義されたように置換されていてもよい２−ナフチルエチルである。いくつかの実施形態では、このような基は非置換型である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はｎ−ペンチルである。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は（Ｒ）立体化学を有する。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル（より具体的な実施形態では、フェニル、ピリジル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル）であり、種々のその位置異性体を含み、ここで、このような基は、式（Ｉ）のより具体的な実施形態を含め、式（Ｉ）に関して上記で定義されたように置換されていてもよい。
より具体的な実施形態では、Ｒ３は、式（Ｉ）のより具体的な実施形態を含め、式（Ｉ）に関して上記で定義されたように置換されていてもよいフェニルである。本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のより具体的な実施形態では、Ｒ３は、３，４−または３，５−二置換フェニルであり、ここで、置換基は、式（Ｉ）のより具体的な実施形態を含め、式（Ｉ）の定義に従って選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３位においてエトキシで、および４位または５位において−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＣＯ２Ｈで置換されたフェニルである（前記位置はフェニル環と式（Ｉ）の化合物の残りの部分との結合点に対するものである）。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３位においてエトキシで、４位または５位において−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で置換されたフェニルである（前記位置はフェニル環と式（Ｉ）の化合物の残りの部分との結合点に対するものである）。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ４−ピロリジン、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロパン−１−カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＯＨ）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ４Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（Ｃ２Ｈ４ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、フルオロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ２Ｈ５、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいピリジル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル（特に、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、およびインダゾール−６−イルを含む）である。これらの実施形態では、このようなＲ３基は、式（Ｉ）のより具体的な実施形態を含め、式（Ｉ）に関して定義されたように置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、このようなＲ３基は、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜２個の基で置換されている。いくつかの実施形態では、このようなＲ３基は、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜２個の基で置換されている。
よって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩を含む。本発明の代表的化合物としては、本明細書に記載の特定の化合物、該当する場合には、例えば、実施例の化合物、ならびに任意の遊離酸／塩基形態、塩形態、およびその別の塩形態（特に、薬学上許容可能な塩またはその別の塩形態）が含まれる。
よって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（Ｒ）−Ｎ−（（３−シクロペンチル−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）プロパンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）−５−フェニルペンタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）−４−フェニルブタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−スルファモイルフェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド
３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
（Ｒ）−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）−４−フェニルブタンアミド）メチル）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−イソプロポキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
３−エトキシ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
（Ｒ）−５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（Ｎ−プロピオニルスルファモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−メトキシ安息香酸
（Ｒ）−３−エトキシ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）エチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（３−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（３−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−５−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（Ｒ）−ジメチル
（Ｒ）−５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
５−（３−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−５−エトキシフェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）酢酸
２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）酢酸
２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸
１−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）−５−オキソペンタン酸
５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ニコチン酸
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）−４−オキソブタン酸
２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル
２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル
２−フルオロ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
（Ｒ）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチル安息香酸
（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メトキシ安息香酸
（Ｒ）−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メトキシ安息香酸
２−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
４−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
（Ｒ）−２−フルオロ−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（Ｒ）−２−（３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）酢酸
（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチル安息香酸
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−２−アミノ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヒドロキシド
５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メトキシ安息香酸
２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸
５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチル安息香酸
Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−プロポキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
２−（２−フルオロ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）酢酸
４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）酢酸
５−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
（Ｓ）−２−（２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）アセトアミド）コハク酸
２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）−２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
３−エトキシ−５−（５−（（（３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロパンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
１−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
５−エトキシ−２−ヒドロキシ−３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−プロポキシ安息香酸
（Ｓ）−２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
（Ｒ）−２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）酢酸
２，２’−（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾイル）アザンジイル）二酢酸
２，２’−（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾイル）アザンジイル）二酢酸
５−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−５−エトキシフェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（Ｒ）−２−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（Ｒ）−２−フルオロ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（Ｒ）−４−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（Ｓ）−２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）ペンタン二酸
（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）（メチル）ホスフィン酸
（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸メチル水素
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンジル）ホスホン酸
（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸メチル水素
（Ｒ）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（３−（エチルチオ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（メチルチオ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−（３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
５−（３−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミドおよび
Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物またはその塩（より具体的な実施形態では、その薬学上許容可能な塩）である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
（３−エトキシ−２−フルオロ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
３−ヒドロキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
３−（カルボキシメトキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
２−（カルボキシメチル）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
５−エトキシ−２−ヒドロキシ−３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
５−（カルボキシメトキシ）−３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチルベンズアミド）コハク酸
５−（カルボキシメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
２，２’−（（３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンゾイル）アザンジイル）二酢酸
（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸
２，２’−（（２−エトキシ−４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾイル）アザンジイル）二酢酸
（Ｓ）−２−（３−（カルボキシメトキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
２−エトキシ−６−ヒドロキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フタル酸
２−（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸
３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（Ｒ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
（（Ｒ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）ペンタン二酸
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）ペンタン二酸
２，２’−（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾイル）アザンジイル）二酢酸
（（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンジル）アミノ）メチル）ホスホン酸
（３−ヒドロキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸
（３−エトキシ−５−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（３−エトキシ−５−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（（２−ヒドロキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸
（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸
（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチルベンズアミド）メチル）ホスホン酸
２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−ホスホノフェノキシ）酢酸および
２−ヒドロキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
からなる群から選択される化合物またはその塩（より具体的な実施形態では、その薬学上許容可能な塩）。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
（Ｓ）−２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
５−エトキシ−２−ヒドロキシ−３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
３−（カルボキシメトキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
（Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フタル酸
（３−ヒドロキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸および
（３−エトキシ−５−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
からなる群から選択される化合物またはその塩（より具体的な実施形態では、その薬学上許容可能な塩）である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸の塩（例えば、薬学上許容可能な塩）である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の塩（例えば、薬学上許容可能な塩）である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の塩（例えば、薬学上許容可能な塩）である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２を阻害する方法であって、１または複数のタンパク質を含んでなる生体材料を本発明の化合物と接触させることを含んでなる方法を対象とする。いくつかの実施形態では、接触はｉｎ−ｖｉｔｒｏで行われ、生体材料は、例えば、細胞培養物または細胞組織である。他の実施形態では、接触はｉｎ−ｖｉｖｏで行われる。
他の実施形態では、本発明は、必要とする対象（例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物）においてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記対象に治療上有効な量の本発明の化合物（特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）を投与することを含んでなる方法を対象とする。本発明はなおさらに、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置するための、本発明の化合物または本発明の化合物（特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）を含んでなる医薬組成物の使用を対象とする。本発明はさらに、療法において、特に、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において有効治療物質として使用するための、本発明の化合物（（特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）を対象とする。本発明はさらに、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、本発明の化合物（特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）の使用を対象とする。
いくつかの実施形態では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、身体器官または組織の病的線維性状態に関連するもの、例えば、心臓、肺、腎臓、肝臓、眼、骨格筋、皮膚、血管系、および神経系のこのような病態、例えば、心筋梗塞（「ＭＩ」）、心不全（例えば、左室駆出率の低下を伴う心不全、左室駆出率の保存を伴う心不全）、心不整脈（例えば、心房細動）、肥厚性心筋症、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、特発性肺線維症（「ＩＰＦ」）、糖尿病性腎症、急性腎障害後、慢性腎疾患（「ＣＫＤ」）、移植後腎機能発現遅延、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）、緑内障、角膜瘢痕化、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型を含む）、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化および例えば火傷、手術または他の外傷に関連するその他の瘢痕化、脳卒中、膠原血管病（例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症）、脊髄損傷、および多発性硬化症から選択される。
いくつかの実施形態では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、筋肉の機能および／または量の低下を特徴とする筋疾患、例えば、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型）、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌、または高齢に関連する悪液質から選択される。
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性形として、またはその混合物として存在し得る。キラル炭素、硫黄またはリンなどのキラル中心も本発明の化合物に存在し得る。本発明の化合物に存在するキラル中心の立体化学（例えば、本明細書に示される化合物名または任意の化学構造における）が明示されない場合、その化合物、化合物名、または構造は、総ての個々の立体異性体およびその総ての混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性性塩、複合体またはその他の誘導体の形成によるか、（２）例えば、酵素的酸化または還元によるなど、立体異性体特異的試薬との選択的反応によるか、または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドを結合させたシリカなどのキラル支持体でのまたはキラル溶媒の存在下でのガス−液体または液体クロマトグラフィーにより行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つにより別の化学実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他のものへ不斉変換により変換することにより合成され得る。
固体形態の本発明の化合物は結晶形、非結晶形またはそれらの混合物で存在し得ると理解される。このような結晶形は、多形（すなわち、異なる結晶形態で存在する能力）を示す場合がある。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体の状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を呈し、これらを同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調節することによって異なる多形体は作製され得ることを認識するであろう。
それらの医薬での潜在的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は好ましくは薬学上許容可能な塩である。好適な薬学上許容可能な塩としては、Berge, S.M. et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19により記載されるものが含まれる。
本発明の化合物が塩基である（塩基性部分を含む）場合、所望の塩形態は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、およびサリチル酸などの有機酸、またはグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、またはクエン酸もしくは酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、または安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、またはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。
好適な酸付加塩としては、酢酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヒドロフマル酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パーム脂肪酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が挙げられる。
他の例示的酸付加塩としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩(phenyl butrate)、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を無機塩基または有機塩基、好適にはその化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知の好適な方法のいずれかによって作製され得る。
本発明の化合物が酸である（酸性部分を含む）場合、所望の塩は、遊離酸を、アミン（第１級、第２級、第３級または第４級）、水酸化アルカリ金属またはアルカリ土類金属、アルコキシド（例えば、（Ｃ１−４）アルコキシド）、またはアルキルエステル（例えば、（Ｃ１−４）アルキルエステル、例えば、酢酸塩）などの無機塩基または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知の好適な方法のいずれかによって作製され得る。好適な塩の実例としては、グリシン、リシン、およびアルギニンなどのアミノ酸から誘導される有機塩、アンモニア、第１級、第２級、第３級および第４級アミン、環状アミン、およびアミノ糖、例えば、２−アミノ−２−デオキシ糖、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、コリン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、トリス（ＴＨＡＭ、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとしても知られる）、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、および２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）、メグルミン（１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとしても知られる）、ガラクトサミン、グルコサミン、およびＮ−アセチルグルコサミン、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩（例えば、このようなアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、（Ｃ１−４）アルコキシド、および（Ｃ１−４）アルキルエステル）が挙げられる。
遊離酸を含有する式（Ｉ）の化合物を無機塩基もしくは有機塩基で処理すること、または遊離塩基を含有する式（Ｉ）の化合物を酸で処理することによる式（Ｉ）の化合物の塩の形成は、当技術分野で公知の方法により行うことができる。例えば、遊離酸を好適な溶媒（例えば、それに遊離酸は可溶である）と混合し、撹拌、および場合により加熱および／または温度周期を伴って塩基で処理することができる。同様に、遊離塩基を含有する式（Ｉ）の化合物の場合には、遊離塩基を好適な溶媒（例えば、それに遊離塩基は可溶である）と混合し、撹拌、および場合により加熱および／または温度周期を伴って酸で処理することができる。本発明の化合物のあるものは、１当量以上の酸（化合物は塩基性部分を含む場合）または塩基（化合物が酸性部分を含む場合）とともに塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に総ての可能性のある化学量論的および非化学量論的塩形態を含む。
塩基性部分と酸性部分の両方を有する本発明の化合物は、両性イオン、塩基性部分の酸付加塩または酸性部分の塩基塩の形態であり得る。
本発明はまた、本発明の化合物のある薬学上許容可能な塩の、本発明の化合物の別の薬学上許容可能な塩への変換を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸の塩、例えば、薬学上許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸のメグルミン塩、トリス塩、またはカルシウム塩であり、このような塩の総ての可能性のある化学量論的および非化学量論的形態を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の塩、例えば、薬学上許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の塩、例えば、薬学上許容可能な塩である。
式（Ｉ）の化合物およびその塩（薬学上許容可能な塩を含む）は、溶媒和物の形態であり得る。式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を含め、結晶形である式（Ｉ）の化合物の溶媒和物に関して、当業者ならば、結晶化中に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。溶媒和物としては、化学量論的溶媒和物ならびに変動量の組み込み溶媒を含有する組成物を含み、例えば、水和物は、化学量論的水和物および変動量の水を含有する組成物を含む。本発明は、このような総ての溶媒和物、特に、水和物を含む。式（Ｉ）の化合物の化合物に関して「その塩、特に、薬学上許容可能な塩、またはその溶媒和物」などの用語は、式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物、および式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の溶媒和物（例えば、組み込まれる溶媒が水である場合、前記溶媒和物は水和物である）を包含すると理解される。
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩、またはその溶媒和物（例えば、水和物）は、医薬組成物における使用が意図されるので、それらはそれぞれ好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量である）で提供されることが容易に理解される。これらの化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る。
一般製造方法：
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに示される合成手順を使用することにより、または熟練の有機化学者の知識を利用することにより得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、適当な前駆体を使用し、様々な異なるＲ１、Ｒ２およびＲ３基を有する本発明の化合物を作製するために適用可能である。当業者ならば、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、その塩、および／またはその溶媒和物）の製造において、望ましくない副反応を防ぐために、分子または適当な中間体内の１以上の感受性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合があることを認識するであろう。本発明に記載の使用のための好適な保護基は当業者に周知であり、従来の様式で使用され得る。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Green and P.G.M Wuts (Wiley & Sons, 1991)または“Protecting Groups” by P.J.Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994)参照。必要であればその後の脱保護により、一般に開示されている性質の化合物が得られる。これらのスキームは式（Ｉ）の化合物を用いて示されるが、それらは本発明の化合物を作製するために使用可能な方法の例である。
化合物名は、Perkin Elmer, 940 Winter Street, Waltham, Massachusetts, 02451, USA. (http://www.perkinelmer.com/)から入手可能なソフトウエア命名プログラムＣｈｅｍ Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖ１２．０を用いて作成した。
Figure 2017507915
一般法において、式（Ｉ）の化合物は反応スキーム１、２または３に従って製造され得る。
スキーム１
Figure 2017507915
１．（ＩＩ）と（ＩＩＩ）を、室温または５０℃などの高温のいずれかで、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ）の存在下、アミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵ）の存在下で反応させる。２．脱ベンジル化は、大気圧および大気温度にて、Ｐｄ／Ｃなどの触媒および水素源（例えば、水素ガスまたはギ酸アンモニウム）を用いた水素化により達成され得る。あるいは、脱保護は、０℃〜室温で、ＤＣＭなどの溶媒中、ＢＣｌ３を用いて達成され得る。３．必要であれば、再ホルミル化は、室温で、ＤＣＭなどの溶媒中、ＣＤＩ／ギ酸のプレミックス溶液を使用して達成され得る。あるいは、再ホルミル化は、室温で、ＤＣＭなどの溶媒中、５−メチル−２−チオキソ−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルバルデヒドとの反応により達成され得る(Yazawa, H., et al., Tetrahedron Letters, 1985, 26(31), 3703-6)。当業者により認識されるように、これらの合成工程の順序は変更可能であり、または不要であれば省いてもよい。
スキーム２
Figure 2017507915
１．（ＩＶ）と（Ｖ）を、室温または５０℃などの高温で、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＯ）の存在下、アミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵ）の存在下で反応させる。２．−３．脱ベンジル化および再ホルミル化（必要であれば）は、スキーム１の工程２および工程３に記載の通りに達成され得る。当業者により認識されるように、これらの合成工程の順序は変更可能であり、または不要であれば省いてもよい。
スキーム３
Figure 2017507915
１．（ＶＩ）と適当なボロン酸またはボロン酸エステル（Ｒ３−「Ｂ」）誘導体（ＶＩＩ）を、マイクロ波照射下または従来の加熱により高温下（５０〜１５０℃）、好適な溶媒（例えば、１，４−ジオキサンまたはＤＭＥ／水）中、無機塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム水溶液）の存在下、触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下で反応させる。２．−３．脱ベンジル化および再ホルミル化（必要であれば）は、スキーム１の工程２および工程３に記載の通りに達成され得る。当業者により認識されるように、これらの合成工程の順序は変更可能であり、または不要であれば省いてもよい。
一般法では、Ｒ３がカルボン酸（例えば、式（Ｉａ））、ホスホン酸（例えば、式（Ｉｂ））またはホスフィン酸（例えば、式（Ｉｃ））を含む式（Ｉ）の化合物は、それらの対応するエステル官能基（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）および（ＶＩＩＩｃ）から、スキーム１、２、３に従って、またはスキーム４に概略が示されるように製造され得る。スキーム４における変換はフェニル環Ｒ３で説明されているが、スキーム４は同様に、本明細書に開示されているＲ３の総ての実施形態（例えば、Ｒ３がヘテロアリールであり、かつ／またはさらに置換されていてもよい場合を含む）を用いた場合の式（１ａ−ｃ）の対応する分子の製造にも当てはまる。
スキーム４
Figure 2017507915
１．脱ベンジル化は、スキーム１の工程２に記載の通りに達成され得る。２．エステル加水分解は、ＴＨＦ／水混合物またはアルコール溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール／水混合物）などの好適な溶媒中での水酸化リチウムとの反応により達成され得る。式（ＶＩＩＩｂ）および（ＶＩＩＩｃ）の化合物に関して、加水分解は別法として、０℃〜室温で、ＤＣＭなどの好適な溶媒中でのＴＭＳ−Ｂｒとの反応により達成され得る。３． 必要であれば、再ホルミル化は、スキーム１の工程３に記載の通りに達成可能である。当業者により認識されるように、これらの合成工程の順序は変更可能であり、または不要であれば省いてもよい。
一般法では、Ｒ３がアミドを含む式（Ｉ）の化合物（例えば、式（１ｄ））は、スキーム１、２、３に従って製造され得るか、または反応スキーム５に従って製造され得る。スキーム５における変換はフェニル環Ｒ３で説明されているが、スキーム５は同様に、本明細書に開示されているＲ３の総ての実施形態（例えば、Ｒ３がヘテロアリールであり、かつ／またはさらに置換されていてもよい場合を含む）を用いた場合の式（１ｄ）の対応する分子の製造にも当てはまる。
スキーム５
Figure 2017507915
１．式（ＶＩＩＩｄ）の化合物と適当なアミンＮＨＲａＲｂ（ＩＸ）を、室温で、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＯ）の存在下、アミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵまたはＴ３Ｐ（商標））の存在下で反応させる。２．−３．脱ベンジル化および再ホルミル化（必要であれば）は、スキーム１の工程２および工程３に記載の通りに達成され得る。当業者により認識されるように、これらの合成工程の順序は変更可能であり、または不要であれば省いてもよい。
一般法では、Ｒ３がアシルスルホンアミドを含む式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉｅ））は、Ｒ３が第１級スルホンアミドを含む式（ＶＩＩＩｅ）の化合物から反応スキーム６に従って製造され得る。スキーム６における変換はフェニル環Ｒ３で説明されているが、スキーム６は同様に、本明細書に開示されているＲ３の総ての実施形態（例えば、Ｒ３がヘテロアリールであり、かつ／またはさらに置換されていてもよい場合を含む）を用いた場合の式（１ｅ）の対応する分子の製造にも当てはまる。
スキーム６
Figure 2017507915
 １．式（ＶＩＩＩｅ）の化合物と適宜置換された、Ｒ’がＣ１−２アルキルから選択される対称無水物（Ｘ）を、５０℃などの高温下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させる。２．脱ベンジル化は、スキーム１の工程２に記載の通りに達成され得る。
一般法では、Ｒ３がアミドオキシムを含む式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉｇ））は、Ｒ３がニトリルを含む式（Ｉｆ）の化合物から反応スキーム７に従って製造され得る。スキーム７における変換はフェニル環Ｒ３で説明されているが、スキーム７は同様に、本明細書に開示されているＲ３の総ての実施形態（例えば、Ｒ３がヘテロアリールであり、かつ／またはさらに置換されていてもよい場合を含む）を用いた場合の式（１ｇ）の対応する分子の製造にも当てはまる。
スキーム７
Figure 2017507915
式（Ｉｆ）の化合物とヒドロキシルアミンを、７５℃などの高温で、エタノールなどの好適な溶媒中で反応させる。
一般法では、Ｒ２がニトリル官能基を含む式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉｈ））は、Ｒ２がブロミド（式（ＶＩＩＩｆ））を含む式（ＶＩＩＩｆ）の化合物から反応スキーム８に従って製造され得る。スキーム８における変換はプロピルＲ２で説明されているが、スキーム８は同様に、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルおよび／またはさらに置換されていてもよい場合を含む、本明細書で開示されているＲ２の総ての実施形態を用いた場合の式（１ｈ）の対応する分子の製造にも当てはまる。
スキーム８
Figure 2017507915
１．８０℃などの高温下、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、触媒ＴＢＡＩの存在下で、シアン化カリウムと反応させる。２．脱ベンジル化は、スキーム１の工程２に記載の通りに達成され得る。
上記スキーム１〜８に関して、
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム９〜１４に従って製造され得る。
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１５〜１７に従って製造され得る。
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１８に従って製造され得る。
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１または２に従い、（ＩＩＩ）または（Ｖ）のＲ３をブロミドに置き換え、かつ、脱ベンジル化工程を省くことにより製造され得る。
式（ＶＩＩＩａ−ｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、および（ＶＩＩＩｅ）の化合物、ならびに他のＲ３を有する対応する化合物；ならびに式（ＶＩＩＩｆ）の化合物および他のＲ２を有する対応する化合物は、スキーム１、２または３に従い、脱ベンジル化工程を省くことにより製造され得る。
式（Ｉｆ）の化合物および他のＲ３を有する対応する化合物は、スキーム１、２または３に従って製造され得る。
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、および（Ｘ）の化合物は商業的に供給され得るか、または文献で既知の方法により、もしくは当業者に公知の手順により製造され得る。
式（ＩＸ）の化合物は市販されている。
一般法では、Ｒ１がＨである式（ＩＩ）の化合物は、下記の反応スキーム９、１０、１１または１４に従って製造され得る。一般法では、式（ＩＩ）の化合物は、別法として、下記の反応スキーム１２または１３に従って製造され得る。
スキーム９
Figure 2017507915
１．ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシムと、ＮａＩとＴＭＳ−ＣｌまたはＴＭＳ−ＯＴｆのプレミックス溶液を反応させた後、アセトニトリルまたはＤＣＭなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基および式（ＸＩ）の化合物で処理する。２．Ｒ’がＨでなくＣ１−２アルキルから選択される場合、エステル加水分解は、エタノール／水混合物などの好適な溶媒中での水酸化リチウムとの反応により達成され得る。３．ラクタム形成は、５０℃などの高温で、トルエンなど好適な溶媒中、２，６−ジメチルピリジンなどの塩基の存在下での三塩化ホスホリルとの反応により達成され得る。４．キラル分割は、当業者に公知の技術を用い、この段階で行うことができる。５．ラクタム開環は、ＴＨＦ／水混合物などの好適な溶媒中での水酸化リチウムとの反応により達成され得る。６．ホルミル化はスキーム１の工程３に記載の通りに達成され得る。当業者により認識されるように、合成工程は不要であれば省いてもよい。
スキーム１０
Figure 2017507915
１．式（ＸＩ）の化合物とＬＤＡなどの塩基を反応させた後、−７８℃〜０℃で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ギ酸エチルと反応させる。２．ＤＣＭ／酢酸混合物などの好適な溶媒系で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩で還元的アミノ化を行う。３．ホルミル化は、室温で、ＤＣＭなどの溶媒中、ＣＤＩ／ギ酸の混合物を用いて達成され得る。４．エステル加水分解は、ＴＨＦ／メタノール／水混合物などの好適な溶媒中、水酸化リチウムとの反応により達成され得る。当業者により認識されるように、これらの合成工程の順序は変更可能である。
スキーム１１
Figure 2017507915
１．−７８℃〜０℃で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、（ＸＶＩ）の適当な鏡像異性体をブチルリチウムなどの塩基と、次いで、適当な塩化アシル（ＸＶＩＩ）と反応させる。２．ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下でＴｉＣｌ４と反応させた後、（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼンと反応させる。３．０℃で、ＴＨＦと水の混合物などの好適な溶媒中、過酸化水素および水酸化リチウムと反応させる。４．脱ベンジル化は、室温で、Ｐｄ／Ｃ触媒および水素源（例えば、水素ガスまたはギ酸アンモニウム）を用いた水素化により達成され得る。５．ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＥＤＣおよびＤＭＡＰなどのカップリング剤の存在下でＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。６．ラクタム形成は、ＴＨＦなどの好適な溶媒中でのＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンとの反応により達成され得る。７．ラクタム開環は、メタノール／水混合物などの好適な溶媒中での水酸化リチウムとの反応により達成され得る。８．ホルミル化は、室温で、ＤＣＭなどの溶媒中、ＣＤＩ／ギ酸の混合物を用いて達成され得る。
スキーム１２
Figure 2017507915
１．ＴＨＦなどの好適な溶媒中、（ＸＶＩ）の適当な鏡像異性体をブチルリチウムなどの塩基、次いで、適当な塩化アシル（ＸＶＩＩ）と反応させる。２．ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＮＭＰなどの好適な添加剤を用い、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下でＴｉＣｌ４と反応させた後、適当なアルデヒド（ＸＸＩ）と反応させる。３．トリメチルアルミニウムの存在下、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。４．溶媒としてピリジンなどの好適な塩基を用い、塩化メタンスルホニルと反応させる。５．２−メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、水酸化テトラブチルアンモニウムと反応させる。６．ホルミル化は、室温で、ＤＣＭなどの溶媒中、ＣＤＩ／ギ酸の混合物を用いて達成され得る。
スキーム１３
Figure 2017507915
１．ＴＨＦなどの好適な溶媒中、（ＸＶＩ）の適当な鏡像異性体をブチルリチウムなどの塩基と、次いで、適当な塩化アシル（ＸＶＩＩ）と反応させる。２．−７８℃で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＮａＨＭＤＳなどの好適な塩基と、次いで、適当な塩化アシル（ＸＸＩＩＩ）と反応させる。３．メタノールなどの好適な溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下でＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。４．ジクロロエタンと酢酸などの好適な溶媒混合物中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させる。５．ホルミル化は、室温で、ＤＣＭなどの溶媒中、ＣＤＩ／ギ酸の混合物を用いて達成され得る。６．０℃で、メタノールと水の混合物などの好適な溶媒中、過酸化水素および水酸化リチウムと反応させる。
スキーム１４
Figure 2017507915
１．Ｒ’がＣ１−２アルキルである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を、１００℃などの高温で、メタノールなどの好適な溶媒中、（ａ）エタノールなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基、または（ｂ）ＭｇＢｒ２の存在下で反応させる。２．エステル加水分解は、ＴＨＦ／水混合物などの好適な溶媒中での水酸化リチウムとの反応により達成され得る。３．ホルミル化は、室温で、ＤＣＭなどの溶媒中、ＣＤＩ／ギ酸の混合物を用いて達成され得る。
上記スキーム９〜１４に関して、式（ＸＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、および（ＸＸＶＩＩ）の化合物は市販されているか、または文献で既知の方法により、もしくは当業者に公知の方法により製造され得る。
一般法では、式（ＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム１５、１６または１７に従って製造され得る。
スキーム１５
Figure 2017507915
１．５−ブロモフラン−２−カルボン酸と（ＸＸＩＸ）を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下で反応させる。２．適当なボロン酸またはボロン酸エステル（Ｒ３−“Ｂ”）誘導体（ＶＩＩ）と、マイクロ波照射下、１００〜１０５℃などの高温で、１，４−ジオキサンまたはＤＭＥなどの好適な溶媒中、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム水溶液）の存在下、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下で反応させる。３．Ｆｍｏｃの脱保護は、ＤＣＭまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中でのピペリジン、またはピロリジンなどの第２級アミンとの反応により達成され得る。当業者により認識されるように、これらの合成工程の順序は変更可能である。
スキーム１６
Figure 2017507915
１．Ｒ’がＨでなくＣ１−２アルキルから選択される場合、エステル加水分解は、メタノールと水の混合物など好適な溶媒中での、式（ＸＸＸ）の化合物と水酸化リチウムとの反応により達成され得る。２．アミド形成は、室温、ＤＭＦなどの好適な溶媒中での塩化オキサリルとの反応、次いで、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下での式（ＸＸＩＸ）の化合物との反応により達成され得る。あるいは、アミド形成は、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下での反応（ＸＸＩＸ）により達成され得る。３．Ｆｍｏｃ脱保護は、ＤＣＭまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、ピロリジンまたはモルホリンなどの第２級アミンとの反応により達成され得る。
スキーム１７
Figure 2017507915
１．（５−（メトキシカルボニル）フラン−２−イル）ボロン酸と適当なブロミドＲ３−Ｂｒ（ＸＸＸＩ）を、マイクロ波照射下、高温（例えば、１００℃）で好適な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム水溶液）の存在下で反応させる。２．エステル加水分解は、室温で、ＴＨＦ／水混合物などの好適な溶媒中での水酸化リチウムとの反応により達成され得る。３．室温で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＨＢＴＵなどのカップリング試薬の存在下で、（ＸＸＩＸ）と反応させる。４．Ｆｍｏｃ脱保護は、ＤＣＭまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中でのピペリジン、またはピロリジンなどの第２級アミンとの反応により達成され得る。
一般法では、式（ＩＶ）の化合物は、反応スキーム１８に従って製造され得る。
スキーム１８
Figure 2017507915
１．式（ＩＩ）の化合物と（ＸＸＩＸ）を、室温で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下で反応させる。２．Ｆｍｏｃ脱保護は、アセトニトリルなどの好適な溶媒中でのモルホリンなどの第２級アミンとの反応により達成され得る。
上記のスキーム１５〜１８に関して、
化合物（ＸＸＩＸ）は、当業者の公知の方法により製造され得る。
式（ＶＩＩ）および（ＸＸＸ）の化合物は市販されているか、文献で既知の方法によりまたは当業者に公知の方法により製造され得る。
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、商業的に供給され得るか、または当業者に公知の方法により製造され得る。
一般法では、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、反応スキーム１９に従って製造され得る。
スキーム１９
Figure 2017507915
１．式（ＩＩ）の化合物と（ＸＸＸＩＩＩ）を、室温で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下で反応させる。２．Ｃｂｚ基の脱保護および脱ベンジル化は、スキーム１の工程２に記載のものと同様の条件下で達成され得、アミン（ＸＸＸＩＩ）が得られる。
一般法では、式Ｉ）の化合物は、反応スキーム２０に従って製造され得る。
スキーム２０
Figure 2017507915
（ＸＸＸＩＩ）と（Ｖ）を、室温または５０℃などの高温で、ＴＭＳＣｌの存在下、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＯ）の存在下、アミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵ）の存在下で反応させて、最終生成物（Ｉ）を得る。
一般法では、Ｒ３がフェノールを含む式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉｉ））は、Ｒ３がベンジルエーテルを含む式（ＸＸＸＩＶ）の化合物から、反応スキーム２１に従って製造され得る。スキーム２１のける変換はフェニル環Ｒ３で説明されているが、スキーム２１は同様に、本明細書に開示されているＲ３の総ての実施形態（例えば、Ｒ３がヘテロアリールであり、かつ／またはさらに置換されていてもよい場合を含む）を用いた場合の式（Ｉｉ）の対応する分子の製造にも当てはまる。
スキーム２１
Figure 2017507915
 式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、スキーム１の工程２に記載のものと同様の脱ベンジル化条件下で反応させて、フェノール（Ｉｉ）を得る。
一般法では、Ｒ３がアミドを含む式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉｊ））は、Ｒ３がフェノールを含む式（ＸＸＸＶ）の化合物から反応スキーム２２に従って製造され得る。スキーム２２における変換は、フェニル環Ｒ３で説明されているが、スキーム２２は同様に、本明細書に開示されているＲ３の総ての実施形態（例えば、Ｒ３がヘテロアリールであり、かつ／またはさらに置換されていてもよい場合を含む）を用いた場合の式（Ｉｊ）の対応する分子の製造にも当てはまる。
スキーム２２
Figure 2017507915
 １．式（ＸＸＸＶ）の化合物と２−ブロモアセトアミドなどの臭化アルキルを、８０℃などの高温下で、ＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で反応させる。２．脱ベンジル化は、スキーム１の工程２に記載のものと同様の条件下で達成され得、生成物（Ｉｊ）が得られる。
本発明の化合物の製造に関するさらなる詳細は、以下の中間体および実施例の節に示される。
本発明の化合物の使用：
本発明の化合物は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性の阻害剤であり、例えば、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の阻害が治療利益となる疾患の処置を含む、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置に特に有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、特に、組織ＥＣＭ（細胞外マトリックス）産生および／または成熟の阻害が有益となるか、またはミオスタチン活性の阻害が有益となる疾患の処置に有用であり得る。
いくつかの実施形態では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、身体の器官または組織の病的線維性状態に関連するもの、例えば、
心臓（例えば、心筋梗塞（「ＭＩ」）、心不全（例えば、左室駆出率の低下を伴う心不全、左室駆出率の保存を伴う心不全）、心不整脈（例えば、心房細動）、肥厚性心筋症）、
肺（例えば、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、特発性肺線維症（「ＩＰＦ」））、
腎臓（例えば、糖尿病性腎症、急性腎障害後、慢性腎疾患（「ＣＫＤ」）、移植後腎機能発現遅延）、
肝臓（例えば、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」））、
眼（例えば、緑内障、角膜瘢痕化）、
骨格筋（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型を含む筋ジストロフィー）、
皮膚（例えば、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化および例えば火傷、手術または他の外傷に関連する他の瘢痕化、）、
血管系（例えば、脳卒中、および膠原血管病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症）、および
神経系（例えば、脊髄損傷、多発性硬化症）などの病態から選択される。
いくつかの実施形態では、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患は、筋肉の機能および／または量の低下を特徴とする筋疾患、例えば、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型）、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌、または高齢に関連する悪液質から選択される。
よって、本発明は、必要とする対象（例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト）においてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患、例えば、本明細書に列挙される疾患を処置する方法であって、前記対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＭＩ後に（すなわち、ＭＩを受けた対象に）、例えば、心筋梗塞に関連する線維症を処置するために投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、心筋梗塞に関連する線維症を予防するために投与される。
いくつかの実施形態では、本処置方法は、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合にはその任意の遊離酸／塩基形態、塩形態、または別の塩形態（特に、薬学上許容可能な塩または別の薬学上許容可能な塩形態）を投与することを含んでなる。
いくつかの実施形態では、本処置方法は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、本処置方法は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸の薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、本処置方法は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸のメグルミン塩、トリス塩、またはカルシウム塩を投与することを含んでなる。
いくつかの実施形態では、本処置方法は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、本処置方法は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
いくつかの実施形態では、本処置方法は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、本処置方法は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
本発明はまた、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩を提供する。本発明は、具体的には、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患、例えば、本明細書に列挙される疾患の処置における有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、療法において使用するため、例えば、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための化合物は、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合には、その任意の遊離酸／塩基形態、塩形態、または別の塩形態（特に、薬学上許容可能な塩または別の薬学上許容可能な塩形態）である。
いくつかの実施形態では、療法において使用するための化合物は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸である。いくつかの実施形態では、療法において使用するための化合物は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸の薬学上許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、療法において使用するための化合物は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸のメグルミン塩、トリス塩、またはカルシウム塩である。
いくつかの実施形態では、療法において使用するための化合物は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸である。いくつかの実施形態では、療法において使用するための化合物は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、療法において使用するための化合物は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸である。いくつかの実施形態では、療法において使用するための化合物は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩である。
本発明はまた、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患、例えば、本明細書に列挙される疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合には、その任意の遊離酸／塩基形態、塩形態、または別の塩形態（特に、薬学上許容可能な塩または別の薬学上許容可能な塩形態）の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸の薬学上許容可能な塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸のメグルミン塩、トリス塩、またはカルシウム塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置は、本発明の化合物を単剤療法として、または二重もしくは多重併用療法で使用して達成され得る。例えば、本発明の化合物は、抗凝固薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ベータ（「β」）−遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿薬、血管拡張薬、コレステロール降下薬（例えば、スタチン、フィブラート、ナイアシン、レジン）、スタチン、血小板拮抗薬、抗不整脈薬、カルシウムチャネル遮断薬、赤血球新生刺激薬（ＥＳＡ）、鉄、β作動薬、吸入または経口ステロイド、抗コリン作動薬、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、抗生物質、その他の抗線維薬、ＰＤＥ５阻害剤、免疫調節薬、ネプリライシン阻害剤、およびジギタリス製剤、例えば、当技術分野で公知のこのような任意の薬剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される１以上の治療上有効な薬剤と組み合わせて投与され得る。これらのクラスの特定の治療薬には、米国薬局方（ＵＳＰ）中のものが含まれる。特定の有効薬剤は以上のクラスの１以上の範囲内にあり得ると理解される。このような薬剤は、例えば、当技術分野で公知のような治療上有効な量、または投与量が治療上で有効である限り、当技術分野で公知のものよりも少ないまたは多い量で投与され得る。
例えば、心疾患の処置は、抗凝固薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、β−遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿薬、血管拡張薬（例えば、硝酸塩）、コレステロール降下薬（例えば、スタチン、フィブラート、ナイアシン、レジン）、血小板拮抗薬、抗不整脈薬、カルシウムチャネル遮断薬、ネプリライシン阻害剤、ジギタリス製剤、およびそれらの組合せの群から選択される１以上の薬剤の投与を含み得る。特定の実施形態では、心房細動、心不全、または肥厚性心筋症の処置は、このような１以上の薬剤の投与を含んでなり得る。
別の例として、ＣＫＤの処置は、ＥＳＡ、鉄、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、β−遮断薬、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、スタチン、およびそれらの組合せから選択される１以上の薬剤の投与を含み得る。
他の例示的実施形態では、ＣＯＰＤ処置は、β作動薬、吸入または経口ステロイド、抗コリン作動薬、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、抗生物質、およびそれらの組合せの群から選択される１以上の薬剤の投与を含み得る。
例えば、特発性肺線維症は、抗線維薬、ＰＤＥ５阻害剤、免疫調節薬、およびそれらの組合せの群から選択される１以上の薬剤の投与を含み得る。
例えば心疾患を処置するために本発明の１以上の化合物と併用可能な他の治療上有効な薬剤としては、
抗凝固薬、例えば、ダルテパリン（ＦＲＡＧＭＩＮ）、ダナパロイド（ＯＲＧＡＲＡＮ）、エノキサパリン（ＬＯＶＥＮＯＸ）、ヘパリン、チンザパリン（Ｉｎｎｏｈｅｐ）、ワーファリン（ｏｕｍａｄｉｎ）、アルテプラーゼ、アスピリン、アルデパリン、フォンダパリヌクス、レピルジン、デシルジン、ビバリルジン、ウロキナーゼ、リバロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン、アルガトロバン；
ＡＣＥ阻害剤、例えば、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ）、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ）、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ）、フォシノプリル（ＭＯＮＯＰＲＩＬ）、リシノプリル（ＰＲＩＮＩＶＩＬ、ＺＥＳＴＲＩＬ）、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ）、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮ）、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ）、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ）、トランドラプリル（ＭＡＶＩＫ）、イミダプリル；
ＡＲＢ、例えば、カンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤ）、エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＥＮ）、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ）、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ）、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ）、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ）、オルメサルタン、アジルサルタン；
Β遮断薬、例えば、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（ＺＩＡＣ）、ビソプロロール（ＺＥＢＥＴＡ）、カルテオロール（ＣＡＲＴＲＯＬ）、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ、ＴＯＰＲＯＬ ＸＬ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、プロプラノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ）；
アルドステロン拮抗薬、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン（カンレノ酸カリウム）、プロレノン（プロレノエートカリウム）、メクスレノン（メクスレノ酸カリウム）；
利尿薬、例えば、アミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ）、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ）、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ）、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ）、フロセミド（ＬＡＳＩＸ）、ヒドロ−クロロチアジド（ＥＳＩＤＲＩＸ、ＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ）、インダパミド（ＬＯＺＯＬ）、スピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ）、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン；
血管拡張薬、例えば、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド（ＩＳＯＲＤＩＬ）、一硝酸イソソルビド、ネシリチド（ＮＡＴＲＥＣＯＲ）、ヒドララジン（ＡＰＲＥＳＯＬＩＮＥ）
コレステロール降下薬、例えば、スタチン、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ＡＤＶＩＣＯＲ（ロバスタチン／ナイアシン長期放出）、ＳＩＭＣＯＲ（シンバスタチン／ナイアシン長期放出）、およびＶＹＴＯＲＩＮ（シンバスタチン／エゼチミブ）などの組合せ製剤を含む；ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート、例えば、ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ）、フェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲ、ＦＩＢＲＩＣＯＲ）、クロフィブラート；
血小板拮抗薬、例えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ）、ジピリダモール；
抗不整脈薬、例えば、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニジン、プロパフェノン、モリシジン、カルベジロール、プロプラノロール、エスモロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、ドロネダロン、ベラパミル、ジルチアゼム、アデノシン、ジゴキシン、硫酸マグネシウム；
カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＬＯＴＲＥＬ）、ベプリジル（ＶＡＳＣＯＲ）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ、ＴＩＡＺＡＣ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＩＳＯＰＴＩＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、イスラジピン、ニカルジピン；
ネプリライシン阻害剤、例えば、サクビトリル、例えば、サクビトリルとバルサルタンの組合せ、例えば、ＬＣＺ６９６を含む；
ジギタリス製剤、例えば、ジゴキシン、ジギトキシン
が含まれる。
併用療法は、治療上有効な薬剤の、別個の投与形での、またはともに単一の投与形での投与を含む。併用療法は、治療上有効な薬剤の同時投与または個別投与を含み得、実質的に同時または実質的に個別の投与を含み得る。一般に、併用療法は、各薬剤の治療上有効な量が対象の体内に少なくともある重複した期間存在するような各薬剤の投与を含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合には、その任意の遊離酸／塩基形態、塩形態、または別の塩形態（特に、薬学上許容可能な塩または別の薬学上許容可能な塩形態）と１以上のさらなる治療上有効な薬剤を投与することを含んでなる。
いくつかの実施形態では、併用療法は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸と１以上のさらなる治療上有効な薬剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、併用療法は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸の薬学上許容可能な塩と１以上のさらなる治療上有効な薬剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、併用療法は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸のメグルミン塩、トリス塩、またはカルシウム塩と１以上のさらなる治療上有効な薬剤を投与することを含んでなる。
いくつかの実施形態では、併用療法は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸と１以上のさらなる治療上有効な薬剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、併用療法は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩と１以上のさらなる治療上有効な薬剤を投与することを含んでなる。
いくつかの実施形態では、併用療法は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸と１以上のさらなる治療上有効な薬剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施形態では、併用療法は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩と１以上のさらなる治療上有効な薬剤を投与することを含んでなる。
よって、本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とｂ）組合せ相手とを含んでなる組成物を提供する。本明細書で使用する場合、好適な組合せ相手は、分類によりまたはより詳しく上記されたものなどの１以上の他の治療上有効な薬剤を含む。
本発明はさらに、必要とする対象（例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト）においてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記対象に治療上有効な量のａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とｂ）組合せ相手を投与することを含んでなる方法を提供する。組合せの個々の成分は、任意の便宜な経路により、別個または組み合わせた医薬製剤で逐次にまたは同時に投与され得る。
本発明はさらに、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とｂ）組合せ相手の組合せを提供する。
組合せ相手を含んでなる本発明の組成物、方法および組合せでは、好適な組合せ相手は、分類によりまたはより詳しく上記されたものなどの他の治療上有効な薬剤を含む。
組合せ相手を含んでなる本発明の組成物、方法および組合せのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合には、その任意の遊離酸／塩基形態、薬学上許容可能な塩形態または別の薬学上許容可能な塩形形態であり；様々なより具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸、その薬学上許容可能な塩、またはそのメグルミン塩、トリス塩、またはカルシウム塩であり；他の様々なより具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸、またはその薬学上許容可能な塩であり；他の様々なより具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸、またはその薬学上許容可能な塩である。
「治療上有効な量」は、そのような処置を必要とする対象に投与された際に、本明細書で定義されるような処置を達成するために十分な化合物の量を意味するものとする。従って、例えば、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、必要とする対象（例えば、ヒト）に投与された際にその活性により媒介または阻害される病態が軽減、緩和または予防されるように、ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２の活性を調節または阻害するのに十分な、このような薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、その特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）および生体半減期）、病態およびその重篤度、および処置を必要とする対象の特性（例えば、齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。同様に、その化合物の処置期間および投与時間（投与間の時間および投与の時機、例えば、食前／食中／食後）も、処置を必要とする対象の特性（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬学的特徴）、疾患およびその重篤度、および使用される特定の組成物および方法によって異なるが、当業者ならば決定することができる。
いくつかの実施形態では、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば、０．１〜５００ｍｇ、または０．１〜１００ｍｇ）の本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、１日２回、１日１回、週１回の頻度、またはその間の頻度で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、一用量当たり１００ｍｇ未満（例えば、一用量当たり０．１〜＜１００ｍｇ）の量で皮下投与される。
「処置("treat”, "treating" or "treatment")」は、対象における疾患の少なくとも緩和を意味するものとする。疾患の緩和のための処置の方法としては、例えば、疾患の防止、遅延、予防、治療、改善または治癒のための、従来から許容される任意の様式での、本発明における化合物の使用を含む。従って、処置は、疾患の１以上の症状の少なくとも緩和を含み得る。本発明の化合物を用いた処置に特に感受性を示し得る特定の疾患としては、本明細書に記載のものが含まれる。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路により投与可能である。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。経口投与には、腸管（消化管）および口内または舌下投与が含まれる。非経口投与は、腸管、経皮、または吸入によるもの以外の投与経路、一般に組織または血液中への注射または注入によるものを意味する。非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、および経皮埋植注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を経るものであれまたは鼻道を経るものであれ、対象の肺への投与を意味する。局所投与には、皮膚への塗布が含まれる。
療法において使用するためには、本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、対象への投与前に医薬組成物に処方される。よって、本発明はまた、本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、有効量の本発明の化合物が抽出された後、散剤、シロップ、および注射溶液とともに対象に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位投与形で調製および包装されてもよい。経口適用のためには、例えば、１以上の錠剤またはカプセル剤が投与され得る。医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩）を含有する。単位投与形で調製される場合、本医薬組成物は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば、０．１〜５００ｍｇ、または０．１〜１００ｍｇ）の本発明の化合物を含有し得る。
本医薬組成物は、１以上の本発明の化合物および／または１以上の薬学上許容可能な賦形剤を含み得る。本発明の医薬組成物は一般に、本発明の１つの化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２以上の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１以上のさらなる薬学上有効な化合物、例えば、分類によりまたはより詳しく上記された治療上有効な薬剤をさらに含んでなってもよい。
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、ａ）０．０１〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とｂ）０．００１〜９００ｍｇの１以上の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、ａ）０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とｂ）０．００１〜９００ｍｇ／ｍＬの１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の化合物、または該当する場合には、その任意の遊離酸／塩基形態、薬学上許容可能な塩形態または別の薬学上許容可能な塩形形態を含んでなる。
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸の薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸のメグルミン塩、トリス塩、またはカルシウム塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸、および１以上の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸、および１以上の薬学上許容可能な賦形剤の薬学上許容可能な塩を含んでなる。
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、疾患を処置するために意図される薬学的有効成分（例えば、本発明の化合物）以外の材料、組成物またはビヒクルを意味する。薬学上許容可能な賦形剤は、医薬組成物に有用な特性または機能を提供する上で含まれ、例えば、賦形剤は、組成物の物理的特性、感覚的特性、安定性、もしくは薬物動態的特性を改質する上で、例えば、組成物に形状もしくは稠度を与える上で、有効成分を増量する上で（例えば、便宜かつ正確な分配のため）、治療を増進する（例えば、薬物の吸収もしくは溶解、または他の薬物動態特性を助長する）上で、製造プロセスにおいて（例えば、取り扱いもしくは加工補助として）、組成物を安定化させる上で、または対象のコンプライアンスを向上させる（例えば、組成物の嗜好性または外観を向上させる）上で含めることができきる。各賦形剤は、混合した際に、相互作用が対象に投与された際の本発明の化合物（または存在する場合には他の任意の有効成分）の有効性を実質的に低下させないように、また、相互作用がそれを薬学上許容可能とするのに十分な高純度である医薬組成物をもたらすように、医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。
本発明の化合物および薬学上許容可能な賦形剤または賦形剤は一般に、所望の投与経路による対象への投与に適合した投与形に処方される。従来の投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌溶液、懸濁液、凍結乾燥品、微粒子、ナノ担体、インプラント、プレフォームインプラントおよび再構成用散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）エアゾールおよび溶液などの吸入に適合したもの；および（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、ゲル、皮膚用パッチ、および経皮パッチまたはスプレーなどの局所投与に適合したものが含まれる。
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物中で働き得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、特定の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を補助する、安定な投与形の製造を補助する、対象にひと度投与された本発明の１または複数の化合物をある器官もしくは身体部分から別の器官もしくは身体部分に運搬もしくは輸送することを補助する、および／または対象のコンプライアンスを向上させるそれらの能力に関して選択されてもよい。
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、以下の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化薬、保存剤、安定剤、界面活性剤、担体、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、特定の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どれだけの賦形剤が処方物中に存在するか、および他のどんな成分が処方物中に存在するかに応じて択一的機能を果たす場合があることを認識するであろう。
当業者には、本発明における使用に適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技量がある。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る、当業者が利用可能ないくつかの情報源がある。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)（最新版および過去版を含む）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤、および場合により、結合剤、崩壊剤、および／または滑沢剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が挙げられる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物、界面活性剤および／またはポリマー担体および／または可溶化賦形剤および／またはモル浸透圧濃度を制御するための賦形剤を含んでなる、皮下投与後に化合物の放出を制御するための非経口製剤、例えば、ｉｎ−ｓｉｔｕゲル、ミクロスフェア、ナノスフェア、ナノ懸濁液、または凍結乾燥品を対象とする。好適な界面活性剤としては、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組合せが挙げられる。好適なポリマー担体としては、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリグラクチン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（無水エステル）およびそれらの組合せが挙げられる。好適な可溶化賦形剤としては、ｎ−メチルピロリドン、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、クレモフォール、例えば、クレモフォールＥＬ）、ポリソルベート、ソルトール（商標）（ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５ Ｐｈ．Ｅｕｒ；ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル１５ ＵＳＰ）、エタノールおよびそれらの組合せが挙げられる。モル浸透圧濃度を制御するため（凍結乾燥品の場合には、凍結乾燥材料に嵩を持たせるため）の好適な賦形剤としては、マンニトール、スクロース、グリシン、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
ｉｎ−ｓｉｔｕゲルは、溶媒相および１または複数の水不溶性ポリマー担体中で本発明の化合物を可溶化することにより製造することができる。次に、この溶液を例えばγ線照射により滅菌する。
ナノ懸濁液は、本発明の化合物、界面活性剤、ポリマー担体および水相中のモル浸透圧濃度を制御するための賦形剤を合わせた後、ビーズで粉剤するか、またはこの組合せを水相中でマイクロ流体化して化合物粒子を１００ｎｍ〜１μｍ未満の間に分配することにより製造することができる。ナノ懸濁液は、例えば最終加熱滅菌法またはγ線照射技術を用いることにより滅菌される。
ミクロスフェアおよびナノスフェアは、水／油／水エマルション法、溶媒／油／水エマルション法、油／水エマルション法、有機相分離または溶融押出し／凍結粉砕技術を含む、本発明の化合物と薬物送達を制御するための１または複数のポリマーの包含を含む当技術分野で公知の種々の方法により製造することができる。粒子は、ミクロスフェアでは１００μｍ未満に、ナノスフェアでは１００ｎｍ〜１μｍ未満の間に分配される。ミクロスフェアおよびナノスフェアは、凍結乾燥を含むさらなる処理を経てもよく、例えばγ線照射による滅菌を必要とする。
凍結乾燥品は、好適には、０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬ濃度の本発明の化合物、界面活性剤、ポリマー担体、および可溶化賦形剤を含み得る。凍結乾燥品を提供するための一般条件としては、製品成分の溶液を形成すること、その溶液をガラス転移以下に減量すること、水性相および／または溶媒相を抜き取るために差圧をかけること、およびゆっくり温度を上げて凍結乾燥ケークを形成することを含む。
以下、実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
以下の実験の記載では、下記の略号が使用される場合がある。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
中間体１：（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタン酸
Figure 2017507915
工程１：ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム
Figure 2017507915
 ｔ−ブチルメチルエーテル（１８００ｍｌ）中、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０８ｇ、１９３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、添加漏斗を介して、水（５７０ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（９３ｇ、２３１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この漏斗を水（１５ｍｌ）ですすぎ、反応物を１０分間撹拌した。次に、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、１５０ｍｌ、２０１５ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介し、約２０分かけてゆっくり加えた。漏斗を水（１５ｍｌ）ですすぎ、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に層を分離し、有機相を０．２Ｎ ＨＣｌ（４８０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）、および１０％ブライン溶液（４８０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（２４７ｇ、収率９０％）。MS (m/z) 136.1 (M+H+)
工程２：２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタン酸
Figure 2017507915
 アセトニトリル（１２５０ｍｌ）およびヨウ化ナトリウム（９３１ｇ、６２１３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で６ｌの反応容器に装填した。この混合物を１０分間激しく撹拌し後、クロロトリメチルシラン（７９０ｍｌ、６２２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応物を１５℃に冷却した。トリエチルアミン（８７０ｍｌ、６２４２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、温度を３５℃未満に維持しながら、ヘプタン酸（２６４ｍｌ、１８６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加漏斗をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）ですすいだ。この混合物を室温で１５分間撹拌し、ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（２４７ｇ、１８２７ｍｍｏｌ）を加えた。添加漏斗をＣＨ３ＣＮ（１２０ｍｌ）ですすいだ。この反応物を室温で１７時間撹拌した。次に、この反応混合物を１２℃に冷却し、温度を３０℃未満に維持しながら、新たに調製した、水（２２５０ｍｌ）中、チオ硫酸ナトリウム（４９１ｇ、３１０７ｍｍｏｌ）の溶液で急冷した。この反応物を２０分間撹拌した後、反応物のｐＨを６Ｎ ＨＣｌ（３３０ｍｌ、１９８０ｍｍｏｌ）でｐＨ約４に調整した。１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１７５０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機溶液を水（２×１２５０ｍｌ）および５％ブライン（１２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、分離および濃縮し、６２０ｇの粗生成物を黄色油状物として得た。粗残渣をシリカに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｔｏｒｒｅｎｔ、１．５ｋｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム、１〜５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６回））により精製し、３バッチの標題化合物を無色の油状物として（１７６ｇ、収率３５％）、白色固体として（２０６ｇ、収率４１％）および無色の油状物として（８ｇ、収率２％）得た。MS (m/z) 266.1 (M+H+)
工程３：１−（ベンジルオキシ）−３−ペンチルアゼチジン−２−オン
Figure 2017507915
 ６ｌの反応槽に、窒素流下、トルエン（１７５０ｍｌ）および２，６−ジメチルピリジン（２３２ｍｌ、１９９０ｍｍｏｌ）を装填した。三塩化ホスホリル（９９ｍｌ、１０６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃に加熱した。トルエン（１０５０ｍｌ）中、２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタン酸（１７６ｇ、６６３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を５５℃未満に維持しながら、４０分かけて加えた。添加漏斗をトルエン（１００ｍｌ）ですすいだ。次に、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。その後、この反応混合物を２０℃に冷却した後、排出した。反応槽をトルエン（４００ｍｌ）ですすぎ反応混合物と合わせた。次に、反応槽に水（１６００ｍｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２３９ｇ、２２５５ｍｍｏｌ）を装填した。この反応混合物を、温度を３５℃未満に維持しながら、Ｎａ２ＣＯ３溶液にゆっくり加えた。この付加的容器もトルエン（４００ｍｌ）ですすいだ。二相混合物を３５℃で３０分間撹拌した。層を分離させ、水層を排出した。有機相を３℃で一晩保持し、翌朝、３５℃まで温めた後、後処理を続けた。有機相を、エマルションの形成を防ぐために濃ＨＣｌ（１２３ｍｌ）と１０％ブライン（１４００ｍｌ）の混合溶液で、１０％ブライン溶液（９００ｍｌ）で、１０分間撹拌しながら５％ＮａＨＣＯ３溶液（９００ｍｌ）で、次いで、１０％ブライン溶液（９００ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、粗生成物を黄色油状物として得た。粗残渣をシリカに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｔｏｒｒｅｎｔ １．５ ｋｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜５％）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（８７ｇ、収率５２％）。MS (m/z) 248.1 (M+H+)
工程４：（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ペンチルアゼチジン−２−オン
Figure 2017507915
 １−（ベンジルオキシ）−３−ペンチルアゼチジン−２−オン（２２０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）に、ＳＦＣ−７０ Ｔｈａｒ分取システム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム 室温、１５％イソプロパノール、５０ｇ／分、２５０ｍｇ／ｍｌ濃度で、実施時間５分）を用いてキラル分離を行った。適当な画分を濃縮し、２バッチの標題化合物（１３．５ｇ、収率６．０１％、＞９６％ｅｅ）および（８７ｇ、収率３８．８％、９６％ｅｅ）を得た。MS (m/z) 248.1 (M+H+)
工程５：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタン酸
Figure 2017507915
 テトラヒドロフラン（１０８ｍｌ）および水（５３．９ｍｌ）中、（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ペンチルアゼチジン−２−オン（１０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、新たに調製した、水（５３．９ｍｌ）中、水酸化リチウム（４．８４ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下様式で加えた。次に、この反応物を室温で１８時間撹拌した。その後、この反応物を−５℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌをｐＨ５となるまで滴下した。この反応物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して標題化合物を粘稠な透明油状物として得、これをそれ以上精製または特性決定せずに使用した。
工程６：（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタン酸
ジクロロメタン（７９ｍｌ）中、ＣＤＩ（１９．６７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（４．６５ｍｌ、１２１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４５分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（７９ｍｌ）中、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタン酸（１０．７３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで分配し、有機層を、疎水性フリットを介して回収し、濃縮して粘稠な黄色油状物を得、これを最少量のＤＣＭに溶かし、Ｓｉプラグ（２５０ｇシリカ、２５０ｍｌ画分においてＤＣＭ、５０：５０ ＤＣＭ：エーテルおよびエーテル）に通した。最も透明な画分を濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た（３．６５ｇ、９７％ｅｅ）。さらなる画分を濃縮して８ｇの橙色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇ、１５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、さらなるバッチの標題化合物を橙色の油状物として得た（２．３８ｇ、９７％ｅｅおよび１．３８ｇ、９７％ｅｅ）。MS (m/z) 294.1 (M+H+)
中間体２：（Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（シクロペンチルメチル）プロパン酸
Figure 2017507915
 中間体２は、ＷＯ２００９０６１８７９の第５５頁に中間体Ａに関して詳述された手順に従って製造され得る。
中間体３：３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロパン酸
Figure 2017507915
工程１：３−（（ベンジルオキシ）アミノ）プロパン酸エチル
Figure 2017507915
 エタノール（１５０ｍｌ）中、アクリル酸エチル（１３．６７ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。エタノール（１５０ｍｌ）中、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４８ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介して滴下した。この反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、３３０ｇカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２バッチの標題化合物（４．６７ｇ、収率３３％）および（６．２７ｇ、収率４５％）を得た。MS (m/z) 224.1(M+H+)。
工程２：３−（（ベンジルオキシ）アミノ）プロパン酸
Figure 2017507915
 ３−（（ベンジルオキシ）アミノ）プロパン酸エチル（６．２７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、収率４４．８％）をエタノール（１００ｍｌ）および水（２５ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（３．００ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。エタノールを真空で除去し、混合物をＤＣＭで抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌの添加により約ｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を相分離器に通し、濃縮し、真空下で４日わたって乾燥させ、標題化合物（６０９ｍｇ）を得た。水層を濃縮し、２回目の加水分解反応（４．６７ｇ規模、同じ手順を用いて実施）から単離された水層と合わせ、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を相分離器に通し、濃縮し、家庭用バキューム下で一晩乾燥させ、標題化合物（６．９１ｇ）を得た。次に、標題化合物のバッチを合わせたものをエーテル／ＤＣＭで摩砕した。固体をエーテルで洗浄し、回収し、真空下で一晩乾燥させ、標題化合物（７２０ｍｇ）を得た。濾液および摩砕からの残留固体を再び合わせ、さらなるバッチの標題化合物を黄色油状物として得（５．１７ｇ、純度７０％）、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 196.0 (M+H+)。
工程３：３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロパン酸
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、ＣＤＩ（１．５０ｇ ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（０．３５ｍｌ、９．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、３−（（ベンジルオキシ）アミノ）プロパン酸（７２１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、この反応物を水浴中で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、疎水性フリットを介して回収し、濃縮して標題化合物（５７０ｍｇ、収率６９％）を得、これを真空下で一晩乾燥させ、それ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 224.0 (M+H+)。
中間体４：塩化４−フェニルブタノイル
Figure 2017507915
 ０℃にて、ジクロロメタン（２０７ｍｌ）および数滴のＤＭＦ中、４−フェニルブタン酸（７ｇ、４２．６ｍｍｏｌの溶液に、塩化オキサリル（６ｍｌ、６８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温まで温めた後、濃縮して標題化合物を黄色油状物として得、これをそれ以上精製または特性決定せずに使用した。
中間体５は、５−フェニルペンタン酸から、中間体４に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体６：（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）−４−フェニルブタン酸
Figure 2017507915
工程１：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−フェニルブタノイル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2017507915
 Ｎ２下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（９１ｍｌ）中、（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（７．２８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウム（ヘプタン中２．７Ｍ、１６．７３ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、塩化４−フェニルブタノイル（７．５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−７８℃で１．５時間、次いで、０℃で２時間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍｌ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色結晶として得た（１３．１５ｇ、収率９９％）。MS (m/z) 324.2 (M+H+)。
工程２：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−フェニルブタノイル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2017507915
 ０℃にて、ジクロロメタン（１２２ｍｌ）中、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−フェニルブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（１３．９４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（４．９９ｍｌ、４５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．２８ｍｌ、４７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１．５時間撹拌した後、（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼン（１１．９９ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で３時間撹拌した。次に、この反応物をＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）で急冷し、ＤＣＭで抽出し（２回）、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３２０ｇカラム、ヘキサン：５分；０〜１０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１５分；１０〜３０％：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：５分）により精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（１４．６５ｇ、収率７７％）。MS (m/z) 444.2 (M+H+)。
工程３：（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−フェニルブタン酸
Figure 2017507915
 テトラヒドロフラン（７８ｍｌ）および水（２５．９ｍｌ）中、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−フェニルブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（１４．６５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃にて過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０％、２７．０ｍｌ、２６４ｍｍｏｌ）、次いで、水酸化リチウム（１．５８ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を一晩室温まで温めた。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＨ２Ｏで洗浄した（２回）。次に、合わせた水層を、６Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ３まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた酢酸エチル抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た（９．５ｇ）。MS (m/z) 267.1 (M-17+)。
工程４：（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルブタン酸
Figure 2017507915
 エタノール（１３０ｍｌ）中、（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−フェニルブタン酸（９．５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（２．９４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）に加え、この反応物にＰａｒｒシェーカーにて約３５ｐｓｉで、室温で一晩水素化を行った。次に、この反応物をセライト（商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た（６．６５ｇ）。MS (m/z) 177.1 (M-17+)。
工程５：（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルブタンアミド
Figure 2017507915
 ０℃にて、ジクロロメタン（１４３ｍｌ）中、（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルブタン酸（６．６５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジル塩酸ヒドロキシルアミン（５．４６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（８．３７ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（６．５６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩室温まで温めた。次に、１Ｎ ＨＣｌ（５５ｍｌ）を加え、この反応物をＤＣＭで抽出し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（９．５２ｇ、収率９３％）。MS (m/z) 300.1 (M+H+)。
工程６：（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェネチルアゼチジン−２−オン
Figure 2017507915
 ０℃にて、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルブタンアミド（９．５２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．０１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（７．４２ｍｌ、３８．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３．５時間かけて室温まで温めた。次に、水（１００ｍｌ）を加え、この反応物をＤＣＭ（２回）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し（３回）、固体を濾去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２２０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５分、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０分）により精製し(purifed)、標題化合物を透明な油状物として得た（５．０６ｇ、収率５７％）。MS (m/z) 282.1 (M+H+)。
工程７：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）−４−フェニルブタン酸
Figure 2017507915
 テトラヒドロフラン（５４ｍｌ）、メタノール（１８ｍｌ）および水（１８ｍｌ）中、（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェネチルアゼチジン−２−オン（５．０６ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を、室温で１．５日間、水酸化リチウム（４．３０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を６Ｎ ＨＣｌの添加により約ｐＨ５〜６まで酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た（５．７ｇ）。MS (m/z) 300.1 (M+H+)。
工程８：（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）−４−フェニルブタン酸
ジクロロメタン（３２０ｍｌ）中、ＣＤＩ（６．３ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸（１．５ｍｌ、３９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を４０分間撹拌した後、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）−４−フェニルブタン酸（５ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を室温で２時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌで手早く洗浄した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を粘着性の黄色油状物として得た（５．８ｇ）。MS (m/z) 328.1 (M+H+)。
中間体７：（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）−５−フェニルペンタン酸
Figure 2017507915
 中間体７は、塩化５−フェニルペンタノイルから、中間体６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体８：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタン酸
Figure 2017507915
工程１：（Ｒ）−４−ベンジル−３−ヘプタンｏｙｌオキサゾリジン−２−オン
Figure 2017507915
 （Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（９．９５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、この混合物をドライアイスアセトン浴で冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．７Ｍ、２０．８０ｍｌ、５６．２ｍｍｏｌ）を窒素下で５分かけて加えたところ、暗黄色に変色した。この色をジオキサン中ＨＣｌの添加により滴定した後、この混合物をやや黄色がかった色に戻すために十分なＢｕＬｉで再処理した。次に、塩化ヘプタノイル（８．８７ｍｌ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を約３０分間撹拌した後、さらなる塩化ヘプタノイル（３ｍｌ）を追加した。次に、この反応物を、水（１０ｍｌ）をゆっくり加えることで急冷した。固体の形成が見られたので、溶液を得るためにさらなる水を追加した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンに溶かした後、濃縮して粘稠な油状物を得た。残渣をヘプタン（１００ｍｌ）に溶かし、この混合物をアセトン／ドライアイス浴で撹拌しながら冷却した。生じた沈澱を濾取し、真空下で一晩乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（１５．１ｇ、収率９３％）。
工程２：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ヘプタンｏｙｌ）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2017507915
 Ｎ２下、氷−アセトン浴で、ＤＣＭ（３００ｍｌ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−ヘプタノイルオキサゾリジン−２−オン（１５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（６．００ｍｌ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（９．９６ｍｌ、５７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで、ＮＭＰ（９．９８ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。次に、プロピオンアルデヒド（７ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１．５時間撹拌した。その後、この反応物をＤＣＭ中ＡｃＯＨの溶液（容量による５０：５０混合物１５ｍｌ）の添加により急冷した。固体をとかアスタ眼にロッシェル塩水溶液、次いで、ＨＣｌ水溶液（５０％ｖ／ｖ）を加えた。次に、層を分離し、水層をさらなるＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＳＯ３水溶液で３０分間処理した後、分離漏斗内で一晩、層を安定化させた。その後、有機層を分離し、シリカプラグ（約３ｃｍ）で濾過した。濾液を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて標題化合物を得（１９ｇ、収率８７％）、これをそれ以上精製せずに使用した。
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ヘプタンアミド
Figure 2017507915
 ２ｌのＪＬＲからＴＨＦを煮沸除去し、反応槽を室温に冷却しながらＮ２でパージした。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．９６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この容器をＮ２でパージした。次に、ＴＨＦ（８００ｍｌ）を加え、この混合物を０℃に冷却した。次に、トリメチルアルミニウム（５０ｍｌ、トルエン中２Ｍ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この白色スラリーを１５分間撹拌して透明な溶液を得た。次に、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ヘプタノイル）オキサゾリジン−２−オン（１８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して５分かけて添加し、この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を５℃に温めた。別に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、０℃にてトリメチルアルミニウム（１７ｍｌ、トルエン中２Ｍ、３４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を溶液が得られるまで撹拌した後、最初の反応物にカニューレを介して加えた。次に、この反応物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液の添加により急冷した。ＨＣｌ溶液（５００ｍｌ水、５００ｍｌ濃ＨＣｌ）を加え、層を分離した。有機層の容量を減じ、再び水層と合わせ、揮発性成分をロトバップ(rotovap)により除去したところ、白色沈澱が形成された。これらの固体を濾取し、１０％ＨＣｌ、次いで、水で洗浄した。次に、濾過ケーキをトルエン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、風乾し、標題化合物を得た（１０．６５ｇ、収率７０％）。MS (m/z) 294.3 (M+H+)。
工程４：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−３−ペンチルアゼチジン−２−オン
Figure 2017507915
 （Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）ヘプタンアミド（４．６１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をピリジン（１４ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。次に、内部温度を１０℃未満に維持しながら、塩化メタンスルホニル（２．４５ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、この反応物を２時間撹拌した。この反応物をＴＢＭＥ（２３ｍｌ）の添加により希釈し、冷却を適用しながら、１Ｍ ＨＣｌ（４６ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２３ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９ｍｌ）およびブライン（９ｍｌ）で洗浄した後、最小容量まで濃縮し、次いで、アセトン（４６ｍｌ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（６．５１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５０℃で１時間加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、濾過した。このフラスコおよび濾過ケーキをアセトン（２×２３ｍｌ）ですすいだ。濾液を濃縮し、標題化合物（４．２６ｇ）を得た。
工程５：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）アミノ）プロピル）ヘプタン酸
Figure 2017507915
 （３Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−３−ペンチルアゼチジン−２−オン（３５６ｇ、１．２７ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３５６０ｍｌ） に溶かした。水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％水溶液、１２４５ｍｌ、１．９０ｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間５０℃に加熱した後、室温まで冷却した。この反応物を水（１７８０ｍｌ）で希釈し、６Ｍ ＨＣｌ（３３８ｍｌ）でｐＨ３〜４まで酸性化した。相を分離し、有機相を５容量（１７８０ｍｌ）に濃縮し、それ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 322 (M+H+)。
工程６：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタン酸
カルボニルジイミダゾール（８２２ｇ、５．０７ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５３４０ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ギ酸（８８％、２７６ｍｌ、６．３３ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下した。この反応物を５℃で１０分間撹拌した後、さらに３０分間室温まで温めた。この反応物を再び５℃に冷却し、２−メチルテトラヒドロフラン中（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）アミノ）プロピル）ヘプタン酸（前工程からの１７８０ｍｌ溶液）を加えた。この反応物を室温まで温め、４０分間撹拌した。別の容器で、カルボニルジイミダゾール（２７９ｇ、１．７２ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１５００ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ギ酸（８８％、９３．８ｍｌ、２．１６ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、５で１０分間撹拌した後、さらに３０分間室温まで温めた。次に、この混合物を、５℃で、添加漏斗を介して元の反応物に滴下した。この反応物を室温まで温め、６０分間撹拌した。次に、この反応物を１０℃に冷却し、ＮａＯＨ（４Ｍ、２１２２ｍｌ）をｐＨ９まで添加することにより急冷した。相を分離し、有機相を６Ｍ ＨＣｌと飽和ブライン水溶液の１：１混合物（ｖ／ｖ）（４５６１ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、有機相を３．５容量（１２４６ｍｌ）まで濃縮し、標題化合物を２−メチルテトラヒドロフランの３０重量％溶液として得た（１．１５ｋｇ、３４６ｇの粗標題生成物に相当）。
工程２および３を３６５ｇ規模で繰り返して第２バッチの標題化合物を２−メチルテトラヒドロフラン中３６重量％溶液として得（１．０９ｋｇ、３６３ｇの粗標題生成物に相当）、２０ｇ規模で繰り返して標題化合物を２−メチルテトラヒドロフラン中３０重量％溶液として得た（６６ｇ、１９．８ｇの粗標題生成物）。
２−メチルテトラヒドロフラン中、粗標題化合物の３０重量％溶液（１．１５ｋｇ、３４６ｇ粗生成物）を濃縮し、ヘキサンと３回共沸させた後、ヘキサン（２５００ｍｌ）で希釈した。この溶液に従前のＳＦＣ精製から得られた結晶を播種した。次に、この溶液に、一晩撹拌しながら窒素を通した。生じた結晶性材料を崩し、ヘキサンで希釈し、室温で３０分間撹拌した後、濾過し、標題化合物を淡黄色結晶固体として得た（２７５ｇ）。
粗標題化合物の３６重量％（１．０９ｋｇ、３６３ｇ粗生成物）および３０重量％（６６．０４ｇ、１９．８ｇ 粗生成物）溶液を濃縮し、メタノールと３回共沸させ、最初の３０重量％バッチからの濾液と合わせた。残渣を２００ｍｇ／ｍｌ濃度となるようにメタノールで希釈し、ＳＦＣ（Ｔｈａｒ ＳＦＣ−７０、ＤＥＡＰカラム、５μＭ、３０×２５０ｍｍ径、３５％無勾配メタノール補助溶媒で溶出、６０ｇ／分、実施７分）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た。この油状物をヘキサン（２５００ｍｌ）で希釈し、この溶液に従前の単離から得られた結晶を播種した。この溶液に一晩撹拌しながら窒素を通した。生じた結晶性材料を崩し、ヘキサンで希釈し、室温で３０分間撹拌した後、濾過し、標題化合物を淡黄色結晶固体として得た（３６０ｇ）。MS (m/z) 322.0 (M+H+)。
中間体９：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）エチル）ヘプタン酸
Figure 2017507915
工程１：（Ｓ）−４−ベンジル−３−ヘプタノイルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2017507915
 −７８℃にて、乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中、（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（５．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１．２８ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、２８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、この反応混合物を塩化ヘプタノイル（４．３４ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（７．５ｇ、収率５１％）。MS (m/z) 290.1 (M+H+)。
工程２：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−（ベンジルオキシ）−２−ペンチルブタン−１，３−ジオン
Figure 2017507915
 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２９．０２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、−７８℃にて、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、（Ｓ）−４−ベンジル−３−ヘプタノイルオキサゾリジン−２−オン（７．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。添加が完了した後、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、１−（ベンジルオキシ）−３−クロロプロパン−２−オン（５．７２ｍｌ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）で急冷した。この混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ３４０ ｇカラム、５〜１５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得（５．４３ｇ、約４０％の（Ｓ）−４−ベンジル−３−ヘプタノイルオキサゾリジン−２−オンを含有）、これをそれ以上精製せずに使用した。MS(m/z) 460.0(M+23+)。
工程３：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）イミノ）エチル）ヘプタノイル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2017507915
 ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−（ベンジルオキシ）−２−ペンチルブタン−１，３−ジオン（５．４３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（２．０４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）とで分配した。相を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ３４０ｇカラム、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得、これは静置すると固化した（５．０６ｇ）。MS (m/z) 565.1 (M+23)。
工程４：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）アミノ）エチル）ヘプタノイル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2017507915
 ０℃にて、ジクロロエタン（６０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）中、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）イミノ）エチル）ヘプタノイル）オキサゾリジン−２−オン（４．７２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。添加後、この混合物を１時間撹拌した。さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、この反応物を２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（３００ｍｌ）で処理し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ９に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１×２００ｍｌ、１×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ３４０ｇカラム、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製し、標題化合物をジアステレオ異性体の約３：１混合物として、無色の油状物として得た（４．４８ｇ）。MS (m/z) 545.1 (M+H+)。
工程５：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−１−（ベンジルオキシ）オクタン−２−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド
Figure 2017507915
 ０℃にて、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中、ＣＤＩ（１．９９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸（０．４６ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、この混合物を室温まで温め、３０分間撹拌して透明な溶液を得た。次に、この混合物を、０℃にて、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）アミノ）エチル）ヘプタノイル）オキサゾリジン−２−オン（４．４７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を４時間４０℃に温めたが、さらなる変換は見られなかった。別のフラスコで、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中、ＣＤＩ（０．９９ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液にギ酸（０．２３ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を３０分間撹拌した後、主反応混合物に加えた。この反応物を４０℃でさらに２時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、ｐＨ３バッファー溶液（３００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）、およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ３４０ｇカラム、５〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製した。このカラムからの不純画分をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ２５ｇカラム、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製した。両カラムからの適当な画分の組合せを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．６８ｇ）。MS (m/z) 573.1 (M+H+)。
工程６：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）エチル）ヘプタン酸
Figure 2017507915
 ＴＨＦ（１５ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）の３：１混合物中、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−１−（ベンジルオキシ）オクタン−２−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド（６８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、Ｈ２Ｏ２（３０％、０．５５ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）、次いで、ＬｉＯＨ（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、ｐＨ３バッファー（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ３とした。次に、この水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ５０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンの２５：７５混合物中１〜４％ＭｅＯＨ）により精製して不純な生成物を得、次にこれをＩｓｏｌｕｔｅ ＮＨ２カートリッジ（２ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン＋１％ギ酸中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、標題化合物（３８３ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (m/z) 414.1 (M+H+)。
中間体１０：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（アミノメチル）カルバミン酸，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2017507915
工程１：（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
Figure 2017507915
 ０℃にて、ＤＣＭ（４ｌ）中、塩酸２−アミノアセトアミド（２３１ｇ、２．０９ｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（１．１ｌ、６．２７ｍｏｌ）で処理し、次いで、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（５４１ｇ、２．０９ｍｏｌ）で少量ずつ処理した。この混合物を１時間撹拌し、室温まで温めた後、水（２ｌ）で処理した。白色沈澱を濾取した後、水、ＤＣＭ、水およびＥｔ２Ｏで十分に洗浄し、その後、風乾し、標題化合物（６１８ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。MS (m/z) 297.0 (M+H+)。
工程２：（アミノメチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2017507915
 ［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１０９ｇ、２５３ｍｍｏｌ）、水（８００ｍｌ）、およびＴＨＦ（８００ｍｌ）の溶液に、（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をオーバーヘッドスターラーで６０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１ｌ）およびヘキサン（２５０ｍｌ）を加え、層を分離した。水層をジエチルエーテル（６００ｍｌ）で洗浄した。有機層を回収し、総容量３５０ｍｌまで濃縮した後、撹拌しながらヘキサン（６００ｍｌ）を加えた。この混合物をさらに１．５時間撹拌した後、沈澱を濾取し、標題化合物を灰白色固体として得た（３２．８ｇ、収率５１％）。MS (m/z) 269.1 (M+H+)。
中間体１１：（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド
Figure 2017507915
工程１：（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
Figure 2017507915
 （Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタン酸（１．１３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．７９ｍｌ）に溶かし、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）で処理した。（アミノメチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル、塩酸塩（１．１７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（２．０１ｍｌ、１１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０分、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３分、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５分）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ、収率６７．１％）。MS (m/z) 544.3 (M+H+)。
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド
Figure 2017507915
 （（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）に懸濁させ、室温にてモルホリン（６ｍｌ、６８．９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２時間撹拌した。次に、この反応物を濾過し、エーテルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、１００％ＤＣＭ：５分、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１２分、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：５分）により精製し、標題化合物を無色透明な油状物として得た（６６３ｍｇ、収率８０％）。
中間体１２：（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド
Figure 2017507915
 ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、Ｄｅｇｕｓｓａ ｗｅｔ、３０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間水素化した。触媒を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を灰色の固体として得（４０ｍｇ、純度８０％）、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１３：Ｎ−（アミノメチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
工程１：（（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）メチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
Figure 2017507915
 ＤＣＭ（３６７ｍｌ）中、５−ブロモフラン−２−カルボン酸（２５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（５４．７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（６８．５ｍｌ、３９２ｍｍｏｌ）、次いで、（アミノメチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル，トリフルオロ酢酸塩（５０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で約１０分間撹拌した。次に、沈澱を濾取し、標題化合物を灰白色固体として得た（４０．８ｇ、収率６４％）。濾液からさらなる沈澱を得ることができ、さらなるバッチの標題化合物（８．８ｇ、収率１２％および１．１ｇ、収率２％）が得られた。MS (m/z) 443.0 (M+2+)。
工程２：Ｎ−（アミノメチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
アセトニトリル（１９８ｍｌ）中、（（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）メチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４６．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）の懸濁液をピペリジン（８３ｍｌ、８４３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。約１０分後、粘稠な沈澱が生じ、この反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリル（１００ｍｌ）に懸濁させ、濾過した。濾液を回収し、濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に懸濁させたところ、白色沈澱が生じた。この沈澱を濾取して標題化合物を得た（１０．６ｇ、収率５７％）。MS (m/z) 191.9 (M-28+)。濾液を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、３３０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜２０％メタノール）により精製した。適当な画分を濃縮して黄色固体（１２．４ｇ）を得、次にこれをＤＣＭに懸濁させ、濾過し、さらなるバッチの標題化合物を白色固体として得た（２．８３ｇ、収率１５％）。MS (m/z) 191.9 (M-28+)。
中間体１４：Ｎ−（アミノメチル）−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
工程１：（（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）メチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
Figure 2017507915
 炭酸ナトリウム（１ Ｍ、６．８０ｍｌ、６．８０ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）、（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ボロン酸（５９８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、および（（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）メチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１０００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにて１０５℃で５分間照射した。この反応物をブラインに注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１〜１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）より精製した。適当な画分を濃縮して材料を得、次にこれをエーテルで摩砕し、標題化合物を灰白色固体として得た（７００ｍｇ、収率５８％）。 MS (m/z) 537.1 (M+H+)。
工程２：Ｎ−（アミノメチル）−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
アセトニトリル（５ｍｌ）中、（（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）メチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（７００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ピロリジン（２．１６ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、収率８５％）。MS (m/z) 315.0 (M+H+)。
中間体１５は、（（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）メチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよび（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸から、中間体１４に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体１６：Ｎ−（アミノメチル）−５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
工程１：５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）フラン−２−カルボン酸メチル
Figure 2017507915
 １，４−ジオキサン（３．５７ｍｌ）中、１−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）ピロリジン塩酸塩（０．７１ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）、（５−（メトキシカルボニル）フラン−２−イル）ボロン酸（０．４０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１Ｍ、５．５ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５分照射した。この反応物をＤＣＭで抽出した（３回）。有機抽出液を相分離器に通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１５分、１００％ＥｔＯＡｃ：１５分）により精製し、標題化合物を粘稠な黄色油状物として得た（３３１ｍｇ、収率５４％）。MS (m/z) 316.2 (M+H+)。
工程２：５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）フラン−２−カルボン酸
Figure 2017507915
 メタノール（６．５６ｍｌ）および水（３．９４ｍｌ）中、５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）フラン−２−カルボン酸メチル（３３１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、室温で４時間、水酸化リチウム（１０１ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性成分を除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌの添加により約ｐＨ４に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。水層を濃縮し、標題化合物を褐色固体として得た（３１６ｍｇ、収率９９％）。MS (m/z) 302.1 (M+H+)。
工程３：Ｎ−（アミノメチル）−５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、（アミノメチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル，トリフルオロ酢酸塩（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）フラン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、この反応物を３０分間撹拌した。灰色の沈澱を濾取し、水で洗浄し、風乾した。この固体をアセトニトリル（４ｍｌ）に懸濁させ、ピロリジン（２．４７ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）で１時間処理した。この反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１０分、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１０分、５〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：５分、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：７分、２０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＴＥＡ）／ＤＣＭ：３０分）により精製し、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率３４％）。MS (m/z) 330.1 (M+H+)。
中間体１７：Ｎ−（アミノメチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
工程１：塩化５−フェニルフラン−２−カルボニル
Figure 2017507915
 ２５℃にて、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中、５−フェニルフラン−２−カルボン酸（１６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．０７ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）、次いで、塩化オキサリル（１１．１６ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した後、濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た（１７．６ｇ、収率１００％）。MS (m/z) 206.9 (M)+
工程２：（（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）メチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
Figure 2017507915
 ２５℃にて、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中、塩化５−フェニルフラン−２−カルボニル（１７．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物に、（アミノメチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル，トリフルオロ酢酸塩（３５．８ｇ、９４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（５９．５ｍｌ、３４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１５分撹拌した後、水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を濃縮して黄褐色固体を得、これを水およびＥｔ２Ｏで摩砕した後、風乾し、標題化合物を黄褐色固体として得た（３３ｇ、収率８８％）。MS (m/z) 439.1 (M+H+)。
工程３：Ｎ−（アミノメチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
２５℃にて、アセトニトリル（３００ｍｌ）中、ｏｆ（（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）メチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３５ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物をモルホリン（１６０ｍｌ、１８３６ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した後、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して純粋な生成物を得た。不純な生成物も単離され、フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。純粋なバチを組み合わせて褐色油状物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、減圧下で濃縮した後、高真空下に２０時間、次いで、窒素流下に２４時間置き、標題化合物を褐色油状物として得た（１３．２ｇ、収率６９％）。MS (m/z) 188.1 (M-28+)。
中間体１８：（５−（メトキシカルボニル）フラン−２−イル）ボロン酸
Figure 2017507915
 １５℃にて、テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中、２，２’−オキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）（５．４７ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（１４．３６ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。２５分間撹拌した後、５−ブロモフラン−２−カルボン酸メチル（３．２７ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３５分間撹拌した。この反応物を氷浴中で０℃に冷却し、ホウ酸トリメチル（８．９１ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で１０分間撹拌した後、約ｐＨ６までの１Ｎ ＨＣｌ、次いで、約ｐＨ２までの６Ｎ ＨＣｌで急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた褐色固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃで摩砕し、標題化合物をベージュの固体として得た（２．１５ｇ、収率７９％）。MS (m/z) 171.1 (M+H+)。
中間体１９：（（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 ＤＣＭ（４．８ｍｌ）中、（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタン酸（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７９ｍｌ、１０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（４．８ｍｌ）中、Ｎ−（アミノメチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（０．７５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。一晩撹拌した後、この反応混合物を水で希釈し、有機層を、疎水性フリットを介して回収し、濃縮した。次に、残渣を最少量のＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ Ｓｉ ＳＰＥ、ＤＣＭ、５０：５０ ＤＣＭ：エーテル、エーテルで溶出）により精製し、適当な画分を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．０３ｇ、収率６１％）。MS (m/z) 496.0 (M+2+)。
中間体２０：Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 （Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタン酸（８．２６ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９１ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（アミノメチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（４．８４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８．８０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．５７ｍｌ、６６．３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、この反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇカラム、３０分で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色泡沫として得た（９．９ｇ、収率８６％）。MS (m/z) 522.2 (M+)。
中間体２１：Ｎ−（（３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロパンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 ジクロロメタン（４ｍｌ）中、Ｎ−（アミノメチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロパン酸（０．１９ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．２６ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次に、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、この混合物を２０分間撹拌した。次に、層を分離し、有機層を相分離器に通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、２５ｇカラム、０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、標題化合物（２９５ｍｇ、収率８９％）を得、これを真空下で一晩乾燥させた後、それ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 424.0 (M+)。
中間体２２：３−ブロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル
Figure 2017507915
工程１：５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル
Figure 2017507915
 ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）、トルエン（１１ｍｌ）およびｃ．Ｈ２ＳＯ４（０．８８ｍｌ）中、５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸（３．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１２時間加熱した。次に、この反応物を濃縮した。固体をＥｔＯＡＣ（１００ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２．７５ｇ）。
工程２：３−ブロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル
５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２．５ｍｌ）に溶かし、酢酸ナトリウム（２１３ｍｇ、２．６ｍｌ）で処理し、この混合物を氷浴中で冷却した。次に、この混合物を氷浴から取り出し、酢酸（１ｍｌ）中、臭素（１２５μｌ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。次に、水（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。この反応を２ｇ規模で同じ反応条件下で繰り返し、合わせた酢酸エチル抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化させ、標題化合物を桃色の固体として得た（２ｇ）。
中間体２３：３−ブロモ−５−プロポキシ安息香酸メチル
Figure 2017507915
 アセトニトリル（８．５４ｍｌ）中、３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５９８ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１−ヨードプロパン（０．１２ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を一晩７０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）とで分配した。有機相を疎水性フリットに通し、濃縮し、標題化合物を得た（２０３ｍｇ、収率８６％）。MS (m/z) 274.9 (M+2+)。
中間体２４：４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸エチル
Figure 2017507915
 アセトニトリル（６５９ｍｌ）中、４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（２２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０．１ｇ、５０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（１７．２０ｍｌ、２１３ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を８０℃に加熱した。３．５時間後、ＤＭＦ（３００ｍｌ）を加えた。温度を５０℃に引き下げ、この反応物を一晩撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、同じ条件（５ｇ規模の反応物を４０℃で一晩撹拌したこと以外）を用いて５ｇ規模で行った別の反応物と合わせ、濾過した。揮発性成分を真空で除去し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。有機層を水で２回洗浄し、分離し、濃縮し、標題化合物を得た（３４ｇ、収率１００％）。MS (m/z) 273.0 (M+H+)。
中間体２５：２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸メチル
Figure 2017507915
 ２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍｌ）を加え、この溶液を週末にわたって撹拌した。次に、この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとで分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（９９６ｍｇ、収率９４％）。MS (m/z) 243.0 (M+)。
中間体２６：４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸メチル
Figure 2017507915
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中、４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．９７ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（６．１２ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を分離した後、濃縮し、標題化合物を得た（５．６１ｇ、収率１００％）。MS (m/z) 261.0 (M+2+)。
中間体２７：４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸
Figure 2017507915
 エタノール（２５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸メチル（５．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（２ Ｍ、１０．２５ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間撹拌した。同様に、エタノール（１４６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１４６ｍｌ）中、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸エチル（３３．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（２Ｍ、６２．１ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。次に、これら２つの反応物を後処理のために合わせ、揮発性成分を真空で除去し、水性残渣をＤＣＭで抽出した。次に、水層を６Ｎ ＨＣｌの添加により約ｐＨ４に調整した。次に、この混合物を撹拌し、淡黄色固体を濾取し、水で洗浄し、風乾し、標題化合物を得（３３ｇ、収率９２％）、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 513.0 (2M+23)。
中間体２８：４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−エトキシベンゼン
Figure 2017507915
工程１：（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）メタノール
Figure 2017507915
 ２５０ｍｌフラスコに４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（１０．２５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加えた。この溶液を氷浴中で０℃に冷却した後、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、４６．０ｍｌ、４６．０ｍｍｏｌ）を、温度を２０℃未満に維持しながら約１５分かけて滴下した。次に、この反応混合物を室温で５時間撹拌した後、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）に注意深く加えた。この懸濁液を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＴＨＦ層を分離し、濃縮した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。濃縮したＴＨＦ層からの残渣を有機層と合わせ、これをブラインで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（９．６８ｇ）。MS (m/z) 213.0 (M-17+)。
工程２：４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−エトキシベンゼン
１００ｍｌのフラスコに、（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）メタノール（９．６８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１３．７６ｍｌ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間加熱還流した後、室温まで冷却した。次に、この反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、層を分離した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（９．８ｇ）。MS (m/z) 212.2（塩素の消失に相当するフラグメント）。
中間体２９は、３−ブロモ−５−エトキシ安息香酸から、中間体２８に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体３０：２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）酢酸
Figure 2017507915
 工程１：２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセトニトリル
Figure 2017507915
 １００ｍｌのフラスコに、４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−エトキシベンゼン（６．０１ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３．３ｍｌ）およびシアン化ナトリウム（２．１８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃの添加により希釈した。この二相溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を暗色の油状物として得（９．４ｇ）、これをそれ以上精製または特性決定せずに使用した。
工程２：２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）酢酸
２５０ｍｌのフラスコに、２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセトニトリル（５．７９ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）、次いで、水（１４０ｍｌ）に溶かしたＮａＯＨ（１１．５ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を５時間加熱還流した後、室温まで冷却し、７時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで抽出し、高速撹拌しながら６Ｎ ＨＣｌの添加により酸性化した。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌した後に濾過した。これらの固体を減圧下で乾燥させ、標題化合物を淡黄色固体として得た（８．９ｇ）。MS (m/z) 278.0 (M+18+)。
中間体３１は、３−ブロモ−５−エトキシ安息香酸から、中間体３０に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体３２：（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
工程１：１−ブロモ−３−エトキシ−５−ヨードベンゼン
Figure 2017507915
 ２５０ｍｌのフラスコに、ＣＨ３ＣＮ（１５８ｍｌ）、３−ブロモ−５−ヨードフェノール（１２．１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、およびヨードエタン（３．６０ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩８０℃に加熱した後、室温まで冷却した。この反応物を濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンとともに撹拌した後、濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。ヘキサンを濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（１３．２ｇ、１収率００％）。MS (m/z) 328.9 (M+2+)。
工程２：（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル
２５０ｍｌのフラスコに、１−ブロモ−３−エトキシ−５−ヨードベンゼン（１３．２４ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびリン酸トリメチル（１０．７７ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間１０５℃に加熱した。さらなるＰｄ（ＯＡｃ）２（０．９１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１．５時間後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を亜リン酸トリメチル（４．７９ｍｌ、４０．５ｍｍｏｌ）とともに加え、反応温度を約１１０℃に引き上げた。さらなる亜リン酸トリメチル（５．９８ｍｌ、５０．６３ｍｍｏｌ）を加え、この反応は１時間で完了するように進行することが観察された。この反応物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンとともに撹拌した。ヘキサンをデカントし、この工程をさらなるヘキサンを用いて２回繰り返した。合わせた ヘキサンのデカント物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を橙色の油状物として得た（７．５６ｇ、収率６０％）。MS (m/z) 309.0 (M+)。
中間体３３：（３−ブロモフェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
 １−ブロモ−３−ヨードベンゼン（５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリメチル（２．１９ｍｌ、１８．５５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．３１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアル中、９０℃で一晩撹拌した。さらなる亜リン酸トリメチル（１．４ｍｌ、１１．８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、さらに５時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテルを加え、この黒色混合物をセライト（商標）で濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、ＳＮＡＰシリカカラム、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（４．６８ｇ、収率９９．８％）。MS (m/z) 266.8 (M+H+)。
中間体３４：（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
工程１：４−ブロモ−２−エトキシ−１−ヨードベンゼン
Figure 2017507915
 ℃にて、アセトニトリル（１０５ｍｌ）中、４−ブロモ−２−エトキシアニリン（８．７８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（４００ｍｌ）中、Ｉ２（２０．６３ｇ、８１ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７９ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下し、この反応物を１．５時間撹拌した。次に、この混合物を、温度を１０℃未満に維持しながらＮａ２ＳＯ３水溶液で急冷し、その後、ヘキサン（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせたヘキサン抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇカラム、３０分で０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を透明油状物として得た（６ｇ、収率４５％）。MS (m/z) 327.2 (M+H+)。
工程２：（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル
５０ｍｌのフラスコに、４−ブロモ−２−エトキシ−１−ヨードベンゼン（６ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリメチル（３．６９ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に加熱した。１時間後、さらなるＰｄ（ＯＡｃ）２（１．０３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を亜リン酸トリメチル（１．０８ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）とともに加えた。温度を１０５℃に上げ、この反応物をこの温度で２．２５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、Ｅｔ２Ｏを加え、この反応物をセライト（商標）プラグで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇカラム、３０分でＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を淡橙色油状物として得（５．１ｇ、収率９０％）、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 311.0 (M+2+)。
中間体３５：３−ブロモ−５−エトキシベンジルホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
 ０℃にて、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、ホスホン酸ジメチル（０．２３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．０８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中１−ブロモ−３−（クロロメチル）−５−エトキシベンゼン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を１時間８０℃に加熱した。次に、この反応混合物を水に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２５ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１５分、５〜１０％：１０分）により精製し、標題化合物を得た（０．２５ｇ、収率８０％）。MS (m/z) 325.0 (M+2+)。
中間体３６：１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
Figure 2017507915
 アセトニトリル（１０．３ｍｌ）中、１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２５０ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の混合物をヨードメタン（０．０８ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）とで分配した。有機層を、疎水性フリットを介して回収し、濃縮し、残渣を一晩真空下に置き、標題化合物を得た（１６８ｍｇ、収率６４％）。MS (m/z) 256.9 (M+2+)。
中間体３７：３−ブロモ−５−エトキシフェノール
Figure 2017507915
工程１：５−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
Figure 2017507915
 ０℃にて、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＢｒ３（１４．３７ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下した。この反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。次に、この反応物を０℃に冷却し、ＢＢｒ３（７．２ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物を再び０℃に冷却し、ＢＢｒ３（３．６ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。次に、この混合物を氷上にゆっくり注いだ。氷が溶けた際にＤＣＭ（２００ｍｌ）を加え、層を分離した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出し、層を分離した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、２２０ｇカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１９．５ｇ、純度７０％）。MS (m/z) 189.0 (M+)。
工程２：３−ブロモ−５−エトキシフェノール
アセトニトリル（２００ｍｌ）中、５−ブロモベンゼン−１，３−ジオール（１９．５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１．４６ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物にヨードエタン（５．５８ｍｌ、６９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を７０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５０ｍｌ）に溶かし、水で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、２２０ｇカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を透明油状物として得た（６．２ｇ、収率４１％）。MS (m/z) 219.0 (M+2+)。
中間体３８：２−（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸
Figure 2017507915
工程１：２−（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
Figure 2017507915
 Ｎ２下、ＤＭＳＯ（７．１４ｍｌ）中、銅（０．５４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．８７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。１−ブロモ−３−エトキシ−５−ヨードベンゼン（０．７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で一晩加熱した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により急冷し、ＤＣＭで抽出し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇカラム，１００％ヘキサン：４分、０〜３０％ＤＣＭ／ヘキサン：１５分）により精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（５４０ｍｇ、収率７８％）。MS (m/z) 296.1（酸に相当するフラグメント）。
工程２：２−（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸
メタノール（３．５ｍｌ）およびＴＨＦ（３．５ｍｌ）中、２−（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間、水酸化ナトリウム（１．０２ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（５３３ｍｇ、収率９７％）。MS (m/z) 294.8 (M+H+)。
中間体３９：２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサｂｏｒｏｌａｎ−２−イル）安息香酸
Figure 2017507915
 １，４−ジオキサン（５１．４ｍｌ）中、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（３．１５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４．９０ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（６．３１ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１００℃で４時間加熱した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ（２Ｎ、５０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、有機層を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。次に、水層を６Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃを濃縮して褐色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｒｆ、１２０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（２．５ｇ、収率６７％）。MS (m/z) 211.1（ボロン酸の質量に相当するフラグメント）。
中間体４０〜５５は、示された臭化物から、中間体３９に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
中間体５４：（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
 １，４−ジオキサン（４８．９ｍｌ）中、ジメチル（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）ホスホン酸（７．５６ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（９．３２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９．６０ｇ、９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１０５℃で３時間加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏおよび水の添加により希釈した。この混合物を５分間撹拌した後、層を分離した。水層をさらなるエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出液を濾過し、濃縮し、暗色の残渣を得た。この残渣にヘキサンを加え、この溶液を５分間撹拌した。ヘキサンをデカントし、このプロセスをさらに２回繰り返した。合わせたヘキサンデカント物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇカラム、２０分で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで、２０分で０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を橙色の油状物として得（６．５ｇ、収率６０％）、これは静置すると結晶化した。MS (m/z) 275.1（ボロン酸の質量）。
中間体５５：（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
 １，４−ジオキサン（４８ｍｌ）中、（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル（５ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（６．１６ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７．９４ｇ、８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１０５℃で３．５時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、撹拌しながら室温まで冷却した後、セライト（商標）で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｒｆ、２２０ｇカラム、２５分で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１５分で０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、約３．４ｇの暗色の材料を得た。この混合物にＥｔ２Ｏを加えると、固体の沈殿が生じた。エーテルをデカントし、濃縮して２．２ｇの暗色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇカラム、３０分で０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（１．４ｇ、収率２４％）。残った固体をＥｔＯＡｃに溶かした後、濃縮して１．２ｇの暗色残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇカラム、３０分で０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、さらなるバッチの標題化合物を得た（１．２ｇ）。MS (m/z) 275.1（ボロン酸の質量）。
中間体５６：２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 ジクロロメタン（５．９５ｍｌ）中、２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（４０６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９０ｍｌ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、ＨＡＴＵ（７８１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を水で洗浄し、層を分離した。ＤＣＭ層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、８０ｇカラム、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（６３８ｍｇ、収率８６％）。MS (m/z) 436.2 (M+H+)。
中間体５７および５８は、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩および示された酸から、中間体５６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体５９：５−（３−（エトキシ（メチル）ホスホリル）フェニル）フラン−２−カルボン酸
Figure 2017507915
工程１：（３−ブロモフェニル）ホスフィン酸エチル
Figure 2017507915
 −７８℃にて、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、１，３−ジブロモベンゼン（０．５１ｍｌ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６５ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ、４．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、この反応混合物を−７８℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中、クロロ亜リン酸ジエチル（０．６１ｍｌ、８．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカニューレを介して加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）で急冷した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰシリカカラム、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（４２０ｍｇ、収率４０％）。MS (m/z) 250.8 (M+H+)。
工程２：（３−ブロモフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 2017507915
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中、（３−ブロモフェニル）ホスフィン酸エチル（０．４１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、真空下で５分間撹拌することにより脱酸素化した。次に、このフラスコに再び窒素を充填し、ＬＨＭＤＳ（１．６４ｍｌ、ヘキサン中１．０Ｍ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（１０７μｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温まで温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰシリカカラム、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（２６８ｍｇ、収率６２％）。MS (m/z) 264.9 (M+H+)。
工程３：５−（３−（エトキシ（メチル）ホスホリル）フェニル）フラン−２−カルボン酸
ＤＭＥ、水およびＥｔＯＨを装填したフラスコをＮ２で５分間脱気した。次に、（３−ブロモフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（２６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、第一リン酸カリウム（１３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および５−ボロノフラン−２−カルボン酸（２０３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮ２で脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｂｐｆ）（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を室温で２時間撹拌した。さらなるＰｄＣｌ２（ｄｂｐｆ）（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。有機層を蒸発させた後、この混合物をｐＨ３バッファー溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）およびジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ ＳＮＡＰ Ｃ１８カラム０．１％ギ酸で改質した水中、０〜３０％ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分を部分的に蒸発させてＣＨ３ＣＮを除去した後、固体ＮａＣｌで飽和させ、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、標題化合物を淡褐色のガム質として得た（１６４ｍｇ、収率５６％）。MS (m/z) 295.0 (M+H+)。
中間体６０：５−（３−（ジメトキシホスホリル）フェニル）フラン−２−カルボン酸
Figure 2017507915
工程１：５−（３−（ジメトキシホスホリル）フェニル）フラン−２−カルボン酸メチル
Figure 2017507915
 ＤＭＥ（２５ｍｌ）および水（１８．５ｍｌ）中、Ishiyama, T., et al., Organic Synthesis, 2005, 82, 126-133に従って製造された（５−（メトキシカルボニル）フラン−２−イル）ボロン酸（１．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、（３−ブロモフェニル）ホスホン酸ジメチル（１．２５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、第一リン酸カリウム（０．７７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、この混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、ＳＮＡＰシリカカラム、５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製し、標題化合物を橙色の油状物として得た（１．０６ｇ、収率６０％）。MS (m/z) 311.0 (M+H+)。
工程２：５−（３−（ジメトキシホスホリル）フェニル）フラン−２−カルボン酸
室温で、ＭｅＯＨ（１３ｍｌ）および水（４ｍｌ）中、５−（３−（ジメトキシホスホリル）フェニル）フラン−２−カルボン酸メチル（１．０６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ一水和物（１５５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。さらなるＬｉＯＨ一水和物を加え（６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、この反応物を４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏに取り、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、ＳＮＡＰシリカカラム、０〜５％ＭｅＯＨ＋５％ＡｃＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（０．６６ｇ、収率６５％）。MS (m/z) 297.0 (M+H+)。
中間体６１：５−（３−ホスホノフェニル）フラン−２−カルボン酸
Figure 2017507915
 ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中、５−（３−（ジメトキシホスホリル）フェニル）フラン−２−カルボン酸（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にブロモトリメチルシラン（０．１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１ｍｌ）で急冷し、水（２ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈した。有機相を排出し、水相を３Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１に酸性化した。次に、水相を固体ＮａＣｌで飽和させ、ジクロロメタン（５ｍｌ）を加えたところ、エマルションが形成した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および数滴のＭｅＯＨを添加しても、このエマルションを溶かすことはできなかった。このエマルションを濾過し、固体を回収し、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、収率７１ ５）。MS (m/z) 269.0 (M+H+)。
中間体６２：５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボン酸
Figure 2017507915
工程１：５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボン酸メチル
Figure 2017507915
 ＤＭＥ（５．５ｍｌ）、水（４ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１．４ｍｌ）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール １，１−ジオキシド（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、（５−（メトキシカルボニル）フラン−２−イル）ボロン酸（２６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、Ishiyama, T., et al., Organic Synthesis, 2005, 82, 126-133に従って製造）、第一リン酸カリウム（１６４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（２５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した。次に、この反応物を室温で５時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、ＳＮＡＰシリカカラム、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（２３０ｍｇ、収率６５％）。MS (m/z) 293.9 (M+H+)。
工程２：５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中、５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ一水和物（３９ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏに取り、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、収率９７％）。MS (m/z) 280.1 (M+H+)。
中間体６３：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−アミン
Figure 2017507915
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（６２２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５６２ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物の容量を減じ、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離器に通し、濃縮して標題化合物を得（４９１ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体６４：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、Ｎ−（アミノメチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド（１．６２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタン酸（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．８５ｍｌ、２０．４５ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣ（１．４４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で４時間撹拌した後、水の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄した後、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、サンプルはＣＨ２Ｃｌ２溶液としてロードした）に付して無色の油状物を得、これはＥｔ２Ｏを添加すると結晶化した。この固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ。標題化合物（１．５ｇ、収率４１％）を白色固体として得た。MS (m/z) 492.2 (M+H+)。
中間体６５は、Ｎ−（アミノメチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミドおよび示された酸から、塩基としてＥｔ３Ｎの代わりにＤＩＰＥＡを用い、中間体６４に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体６６〜６８は、Ｎ−（アミノメチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミドおよび示された酸から、塩基としてＥｔ３Ｎの代わりにＤＩＰＥＡを用い、室温の代わりに５０℃で反応を行い、中間体６４に関して記載したものと同様の方法により製造された。中間体６７および６８は、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いた。
Figure 2017507915
中間体６９：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）−４−フェニルブタンアミド）メチル）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、Ｎ−（アミノメチル）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）−４−フェニルブタン酸（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、この反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカカラム、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１５分、６０％ＥｔＯＡｃ：６分、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：５分、１００％ＥｔＯＡｃ：５分）により精製し、標題化合物を粘稠な白色固体として得た（０．１４３ｇ、収率６６．４％）。MS (m/z) 604.2 (M+H+)。
中間体７０は、Ｎ−（アミノメチル）−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミドおよび示された酸から、中間体６９に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体７１は、Ｎ−（アミノメチル）−５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミドおよび示された酸から、カップリング試薬としてＨＡＴＵの代わりにＨＢＴＵを用い、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭを用い、中間体６９に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体７２は、Ｎ−（アミノメチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミドおよび示された酸から、カップリング試薬としてＨＡＴＵの代わりにＨＢＴＵを用い、中間体６９に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体７３：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中、５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フラン−２−カルボン酸（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、
この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）中、ＣＤＩ（０．０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とギ酸（０．０１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）のプレミックス溶液で処理し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ、次いで、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）、１６分勾配）により精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を粘稠な油状物として得た（５７ｍｇ、収率３５％）。MS (m/z) 523.2 (M+H+)。
中間体７４：（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 2017507915
 ＤＣＭ（５ｍｌ）中、５−（３−（エトキシ（メチル）ホスホリル）フェニル）フラン−２−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えたこの反応混合物を一晩撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、室温で３０分間予め撹拌した、ＤＣＭ（２ｍｌ）中、ＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびギ酸（８μｌ）の溶液で処理した。この反応物を１時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ３バッファー溶液（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰカラム、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を淡黄色泡沫として得た（２７４ ｍｇ、収率８４％）。MS (m/z) 598.1 (M+H+)。
中間体７５：（３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（Ｒ）−ジメチル
Figure 2017507915
工程１：（３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（Ｒ）−ジメチルおよび（３−（５−（（（２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（Ｒ）−ジメチル
Figure 2017507915
 窒素下、ＤＣＭ（４ｍｌ）中、５−（３−（ジメトキシホスホリル）フェニル）フラン−２−カルボン酸（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（４ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応物を１時間撹拌した。さらなる（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド（１ｍｌのＤＣＭ中、０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物の混合物を得（４４０ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 600.0 (M+H+)および572.3 (M+H+)。
工程２：（３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（Ｒ）−ジメチル
０℃にて、ＤＣＭ（３ｍｌ）中、ＣＤＩ（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸（１２μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２０分間撹拌した後、０℃にて、ＤＣＭ（６ｍｌ）中、（３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（Ｒ）−ジメチルおよび（３−（５−（（（２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（Ｒ）−ジメチル（４４０ｍｇ）の溶液に滴下した。この反応物を室温で６時間撹拌した。次に、この反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の添加により急冷した。有機相を、疎水性フリットを介して分離し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰシリカカラム、０〜６％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（３１０ｍｇ）。MS (m/z) 600.2 (M+H+)。
中間体７６：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 窒素下、ジクロロメタン（４ｍｌ）中、５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１７２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（４ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間後、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かしたさらなる（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物の混合物を得（４００ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 583.0 (M+H+)および555.0 (M+H+)。
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
０℃にて、ＤＣＭ（２ｍｌ）中、ＣＤＩ（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸（９μｌ）を加え、この溶液を室温で２０分間撹拌した後、０℃にて、ＤＣＭ（６ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ）の溶液に滴下した。次に、この反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。次に、この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により急冷した。有機相を、疎水性フリットを介して分離し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰシリカカートリッジ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（８０ｍｇ）。MS (m/z) 583.2 (M+H+)。
中間体７７：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 １，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）、水（０．１ｍｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、および（２−メトキシフェニル）ボロン酸（６９．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を装填したマイクロ波バイアルに、テトラキス（３５．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルにマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）にて１５０℃で３０分間照射した。次に、この反応物を水に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（８０ｍｇ、収率５１％）。MS (m/z) 522.2 (M+H+)。
中間体７８：３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
Figure 2017507915
 （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（６５．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．７５ｍｌ）を装填したマイクロ波反応容器に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２４．７８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１Ｍ、０．９１ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を密閉し、マイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）にて１００℃で５分間照射した。この反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、２４ｇカラム、１５分で０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（１６７ｍｇ、収率６０％）。(MS (m/z) 550.3 (M+H+)。
中間体７９〜１１８は、（（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド） メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸またはボロン酸塩から、中間体７８に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
中間体１１９は、（（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドから、示されたボロン酸塩を用い、中間体７８で記載したものと同様の方法により、１１０℃で３５分間、１１５℃で１５分間および１２０℃で１５分間照射して製造された。
Figure 2017507915
中間体１２０〜１３１は、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸塩から、中間体７８に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
中間体１３２は、Ｎ−（（３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロパンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸塩から、中間体７８に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体１３３：（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−メトキシ安息香酸
Figure 2017507915
工程１：（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−メトキシ安息香酸および（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−メトキシ安息香酸
Figure 2017507915
 １，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）中、３−ボロノ−５−メトキシ安息香酸（４０４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（８５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１Ｍ、５．１６ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波にて１００℃で５分間照射した。この反応混合物に水およびＤＣＭを加え、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌの添加により５に調整した。ＤＣＭ層を回収し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇシリカカラム、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製してベージュの固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ Ｓｉ ＳＰＥ、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトンおよび１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物の混合物を得た（５３１ｍｇ）。MS (m/z) 566.2 (M+H+)および538.2 (M+H+)。
工程２：（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−メトキシ安息香酸
ジクロロメタン（２ｍｌ）中、（（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−メトキシ安息香酸および（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−メトキシ安息香酸（５３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−チオキソ−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルバルデヒド（例えば、Yazawa, H., et al., Tetrahedron Letters, 1985, 26 (31), 3703-3706）を加え、この反応物を室温で４５分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を最少量のＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ Ｓｉ ＳＰＥ、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトンおよび１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）より精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（４８２ｍｇ）。MS (m/z) 566.2 (M+H+)。
中間体１３４：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシ安息香酸
Figure 2017507915
 １，４−ジオキサン（３．６ｍｌ）中、２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水中１Ｍ、１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で６０分間撹拌した。次に、この反応物を室温まで冷却し、水（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）でゆっくり希釈し、ＨＣｌの添加により酸性化した。層を分離し、ＤＣＭ層を濾過した後、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た。MS (m/z) 608.3 (M+H+)。
中間体１３５〜１４６は、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸またはボロン酸塩から、中間体１３４に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
中間体１４６は、（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸塩から、中間体１３４に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体１４７：（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
 １，４−ジオキサン（６．７ｍｌ）中、（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル（４０９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水中１Ｍ、２．８７ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次に、この反応物を室温まで冷却し、水およびＤＣＭでゆっくり希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液を合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカカラム、３０分で０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（６００ｍｇ、収率９３％）。MS (m/z) 672.3 (M+H+)。
中間体１４８：（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
 １，４−ジオキサン（９３ｍｌ）中、（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル（６．４４ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（６．９５ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水中１Ｍ、３９．９ｍｌ、３９．９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で６０分間撹拌した。次に、この反応物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏおよび水でゆっくり希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、暗色の残渣を得た。この残渣にＥｔ２Ｏを加え（曇りが出るまで）、この溶液を撹拌し、さらなるエーテルを加えた（約２００ｍｌ）。１０分後、このスラリーを濾過した。濾液を濃縮して約３ｇの不純な材料を得た。これらの灰色の固体をＤＣＭと共沸させ、７．８ｇの灰色の材料を得た。
濾液から得られた３ｇの材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇカラム、３０分で０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、いくらかの不純物を含有する１．６ｇの目的生成物を得た。この残渣にＥｔ２Ｏを加え（曇りが出るまで）、この溶液を撹拌し、さらなるエーテルを加えた（約２００ｍｌ）。１０分後、このスラリーを濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×１５０ｍｍ、１４分で３０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製した。生成物を含有する画分をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。この水を合計３回抽出し、合わせた抽出液を濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（０．４ｇ、収率５％）。
灰色の固体（７．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２２０ｇ、３０分で０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物を含有する画分を、１．６ｇの結晶化から得られた固体と合わせ、この材料をＥｔＯＡｃと共沸させた（３回）。次に、生じた固体をＥｔＯＡｃ（約１００ｍｌ）に懸濁させ、この混合物を６０℃に加熱した後、撹拌しながら室温まで冷却し、これを一晩続けた。次に、このスラリーを０℃に冷却し、固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、目的生成物を淡灰色の固体として得た。濾液を濃縮乾固し、Ｅｔ２Ｏから再結晶化し、ＥｔＯＡｃ結晶化からの淡灰色の固体と合わせてさらなるバッチの標題化合物を得た（７．２５ｇ、収率８１％）。エーテル濾過からのフィルター漏斗をＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮し、さらなるバッチの標題化合物を得た（０．９ｇ、収率１０％）。MS (m/z) 672.3 (M+H+)。
中間体１４９：３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸
Figure 2017507915
 水（０．８４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３．３５ｍｌｌ）中、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸メチル（２６０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（２６．３ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。この反応物を少量のＣＨ３ＣＮで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ３０×１５０ｍｍカラム、１４分で２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、水で希釈し、ＨＣｌの添加により酸性化し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭを相分離器に通し、濃縮し、標題化合物を得た（１６２ｍｇ、収率８５％）。MS (m/z) 608.3 (M+H+)。
中間体１５０：（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸
Figure 2017507915
工程１：（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸および（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸
Figure 2017507915
 ３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸（Ｒ）−メチル（５７２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム（２Ｍ、２．１７ｍｌ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２回）およびＤＣＭ（１回）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標題化合物の混合物を淡黄色固体として得た（４２４ｍｇ）。MS (m/z) 580.3 (M+H+)および552.3 (M+H+)。
工程２：（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸
Figure 2017507915
 ジクロロメタン（４ｍｌ）中、（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸および（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（（ベンジルオキシ）アミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸（３１２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−チオキソ−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルバルデヒド（１０３ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ Ｓｉ ＳＰＥ、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトンおよび１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（４０２ｍｇ、収率８０％）。MS (m/z) 580.2 (M+H+)。
中間体１５１：２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 ジクロロメタン（２．３８ｍｌ）中、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（５６．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．３４ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。次に、この反応物をＤＣＭ（７ｍｌ）および水（５ｍｌ）の添加により希釈した。層を分離し、有機層を水（５ｍｌ）で洗浄し、形成したエマルションにさらなる水（２０ｍｌ）を加えた。次に、有機層を、疎水性フリットを介して回収し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、２５ｇ、カラム、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（９８ｍｇ、収率４９％）。MS (m/z) 707.3 (M+H+)。
中間体１５２は、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸および示されたアミンから、中間体１５１に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体１５３は、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシ安息香酸および示されたアミンから、中間体１５１に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体１５４：２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンズアミド）酢酸メチル
Figure 2017507915
 ジクロロメタン（１．５５ｍｌ）中、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸（１８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、塩酸グリシンメチルエステル（３８．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間１５分撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、この残渣に水（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。有機層を、疎水性フリットを介して回収し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、２５ｇカラム、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（８３．６ｍｇ、収率４１％）。MS (m/z) 679.3 (M+H+)。
中間体１５５〜１５８は、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸および示されたアミンから、中間体１５４に関して詳述されたものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
中間体１５９〜１６１は、（２−アミノエチル）カルバミン酸ベンジル塩酸塩および示された酸から、中間体１５４に関して記載したものと同様の方法により製造された。中間体１５９および１６１は、溶媒としてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いた。
Figure 2017507915
中間体１６２〜１６４は、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸および示されたアミンから、塩基としてＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを用い、中間体１５４に関して詳述されたものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体１６５：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（Ｎ−プロピオニルスルファモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 ＤＣＭ（７２３μｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−スルファモイルフェニル）フラン−２−カルボキサミド（１０３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（７５μｌ、０．５４１ｍｍｏｌ）で２０分間処理した。無水プロピオン酸（６９．４μｌ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩５０℃に加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、氷を加えた。次に、この反応物をＤＣＭで抽出し、有機層を相分離器に通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１０分，１００％ＥｔＯＡｃ：２０分）により精製し、標題化合物を粘着性の固体として得た（５９ｍｇ、収率５２．２％）。MS (m/z) 627.3 (M+H+)。
中間体１６６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−フェネチルペンタン酸
Figure 2017507915
中間体１６６は、塩化４−フェニルブタノイルから、中間体８に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体１６７：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタン酸
Figure 2017507915
 中間体１６７は、塩化４−（ナフタレン−２−イル）ブタノイルから、以下に概略を示す工程４’を除いて、中間体８に関して記載したものと同様の方法により製造された。
工程４’：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−３−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）アゼチジン−２−オン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍｌ）中、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミド（２０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に、トリフェニルホスフィン（８．８４ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（５．３４ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間撹拌して室温まで温めた。この反応物をＴＬＣ（ＳｉＯ２）によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物に水（８０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮し、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（７ｇ、収率５５％）。MS (m/z) 360.2 (M+H+)。
Figure 2017507915
中間体１６８：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ペンタン酸
Figure 2017507915
 中間体１６８は、塩化４−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタノイルから、中間体１６７に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体１６９：Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 ＤＣＭ（１２．２６ｍｌ）中、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−フェネチルペンタン酸（０．９７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４４ｍｌ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（アミノメチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（０．６００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、この反応物を水で希釈した。層を分離し、有機層を疎水性フリットに通し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム、２０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。残渣をＤＣＭに溶かし、水を用いて分配し、３時間撹拌した。層を分離し、有機層を疎水性フリットに通し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．２３ｇ、収率７２．６％）。MS (m/z) 558.1 (M+)。
中間体１７０：Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ペンタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 （２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ペンタン酸（３．００ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アミノメチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（１．６８ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．０６ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６４ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３．３７ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、この反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇカラム、０〜４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（４．３７ｇ、収率９１％）。MS (m/z) 594.1 (M+)。
中間体１７１：Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 （２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタン酸（３．５６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アミノメチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（２．７５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．１９０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．７５０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルモルホリン（３．８６ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）とともにＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。フラスコの端に生じたガム状残渣が生じ、このガム状から溶液をデカントした。この溶液を水（６０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通した。ガム状残渣をＭｅＯＨに溶かし、濾過した。濾液を溶液の後処理から得られた有機層と合わせ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、８０ｇカラム、４０分で０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（２．２８ｇ、２収率９．９％）。MS (m/z) 606.3 (M+)。
中間体１７２：（（（３−ブロモ−５−エトキシベンジル）アミノ）メチル）ホスホン酸ジエチル
Figure 2017507915
工程１：（３−ブロモ−５−エトキシフェニル）メタノール
Figure 2017507915
 トルエン（１０８ｍｌ）中、３−ブロモ−５−エトキシ安息香酸メチル（５．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１．６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、この時、この反応混合物を３時間６５℃に加熱した。この反応混合物を氷浴で冷却した後、１Ｎ ＨＣｌをゆっくり加えた。スラリーが生じた。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍｌ）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題生成物を無色の油状物として得た。MS (m/z) 230.9 (M+H+)。
工程２：１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−エトキシベンゼン
Figure 2017507915
 （３−ブロモ−５−エトキシフェニル）メタノール（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した後、三臭化リン（２．１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それを氷水：エーテル溶液に注いだ。水層をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（４．５２ｇ、収率７１％）。MS (m/z) 293.0 (M+H+)。
工程３：（（（３−ブロモ−５−エトキシベンジル）アミノ）メチル）ホスホン酸ジエチル
Figure 2017507915
 （アミノメチル）ホスホン酸ジエチル，シュウ酸塩（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．３５ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中で１５分間撹拌し、この時に、この反応混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−エトキシベンゼン（１．１４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．７５５ｇ、収率５１％）。MS (m/z) 380.1 (M+H+)。
中間体１７３は、示されたアミンから、中間体１７２に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体１７４：（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
工程１：１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−ヨードベンゼン
Figure 2017507915
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−ブロモ−５−ヨードフェノール（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を５０℃で３０分間加熱した後、ＫＩ（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（０．９３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６５℃で１８時間撹拌し続けた。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１．３ｇ、収率５０％）。MS (m/z) 391.3 (M+H+)。
工程２：（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
 １，４−ジオキサン（１６ｍｌ）中、（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）ホスホン酸ジメチル（１．３９ｇ、３．５７．ｍｍｏｌ）の溶液に、亜リン酸トリメチル（０．９９ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０５℃で５時間加熱した。反応が完了したことを示すために、この反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。この反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．０ｇ、収率７５％）。MS (m/z) 371.9 (M+H+)。
中間体１７５：２−（４−ブロモ−２−メチルベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（５．５１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル安息香酸（５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＨＡＴＵ（１０．６１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（１２．１８ｍｌ、６９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、エチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色の固体として得た（６．０ｇ、収率７４％）。MS (m/z) 360.0 (M+H+)。
中間体１７６：３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
Figure 2017507915
工程１：２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
Figure 2017507915
 アセトン（６００ｍｌ）中、２，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、炭酸カリウム（４１．１ｇ、２９７ｍｍｏｌ）、次いで、２−ブロモ酢酸メチル（１４．０７ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間５５℃で撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、ＤＣＭに再溶解させた後、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、疎水性フリットに通し、ＳｉＯ２上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、１２０ｇカラム、０〜２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を無色の固体として得た（１６．２ｇ、収率４５．２％）。MS (m/z) 242.0 (M+H+)。
工程２：３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
Figure 2017507915
 酢酸（５０ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（５ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、臭素（１．１８０ｍＬ、２２．９０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間撹拌した。さらなる臭素（０．５９０ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、この時、沈澱が生じた。この沈澱を混合物の濾過により回収した。この固体をＤＣＭに溶かし、ＳｉＯ２上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、４０ｇカラム、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題生成物を黄色油状物として得た（４．０ｇ、収率６３％）。MS (m/z) 320.9 (M+H+)。
中間体１７７：２−（３−ブロモ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
工程１：２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（５．４６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．０７ｍｌ、６９．１ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（１０．５１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、エチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、８０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色のガラス質として得た（６．０ｇ、収率７９％）。MS (m/z) 361.9 (M+H+)。
工程２：２−（３−ブロモ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 アセトン（６５ｍＬ）中、２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（６．５４ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．０２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸メチル（１．８９１ｍｌ、１９．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、８０ｇカラム、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色のガラス質として得た（７．３ｇ、収率９３％）。MS (m/z) 432.0 (M+H+)。
中間体１７８：２−（４−ブロモ−２−（２−メトキシ−２オキソエトキシ）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
工程１：２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（５．４６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．０７ｍｌ、６９．１ｍｍｏｌ）、次いで、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３．７４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．３０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物 を１８時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、エチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、８０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を黄色ガラス質として得た（３．１ｇ、収率３７．２％）。MS (m/z) 362.0 (M+H+)。
工程２：２−（４−ブロモ−２−（２−メトキシ−２オキソエトキシ）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 アセトン（４０ｍｌ）中、２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（３．０９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、２−ブロモ酢酸メチル（０．８９３ｍｌ、９．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３７１ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、４０ｇカラム、０〜７０％エチルＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色のガラス質として得た（３．５ｇ、収率９５％）。MS (m/z) 434.1 (M+H+)。
中間体１７９：５−ブロモ−３−エトキシ−２−フルオロ安息香酸メチル
Figure 2017507915
工程１：５−ブロモ−１−エトキシ−２−フルオロ−３−メチルベンゼン
Figure 2017507915
 ５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェノール（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１．６ｍｌ）に溶かし、室温にて水素化ナトリウム（０．４２９ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨードエタン（０．８６７ｍｌ、１０．７３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を３日間５５℃に加熱した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を得た（７７ｍｇ、収率３４％）。MS (m/z) 230.1(M+H+)。
工程２：５−ブロモ−３−エトキシ−２−フルオロ安息香酸
Figure 2017507915
 ５−ブロモ−１−エトキシ−２−フルオロ−３−メチルベンゼン（７７７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（３３３４μｌ）および水（３３３４μｌ）に溶かし、９０℃にて１８時間、過マンガン酸カリウム（２２１３ｍｇ、１４．００ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、ｐＨ＜４に酸性化した。白色沈澱が生じ、これを濾取した。この白色固体をＥｔＯＡｃに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１３２ｍｇ、収率１５％）。この生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の反応で使用した。
工程３：５−ブロモ−３−エトキシ−２−フルオロ安息香酸メチル
Figure 2017507915
 ５−ブロモ−３−エトキシ−２−フルオロ安息香酸（１３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間８０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、濾液を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１０３ｍｇ、収率７４％）。MS (m/z) 276.9 (M+H+)。
中間体１８０：２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）コハク酸（Ｒ）−ジメチル
Figure 2017507915
 ２５℃にて、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中、２−アミノコハク酸（Ｒ）−ジメチル（０．６１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（０．９３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５９ｍｌ、１１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（３．３９ｍｌ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この反応物をＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡＣ：ＥｔＯＨ ３：１／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．５６ｇ、収率３４．２％）。MS (m/z) 388.0 (M+H+)。
中間体１８１：２−（３−ブロモ−５−（ジメトキシホスホリル）フェノキシ）酢酸メチル
Figure 2017507915
工程１：２−（３−ブロモ−５−ヨードフェノキシ）酢酸メチル
Figure 2017507915
 テフロン撹拌子を備えた丸底フラスコに、３−ブロモ−５−ヨードフェノール（２．０６ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸メチル（０．９７９ｍｌ、１０．３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５．０ｍｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．７６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２出口に取り付けた水冷冷却器をフラスコに取り付け、この反応物を８０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）で急冷した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（２．０ｇ、粗生成物収率７８％）。MS (m/z) 372.7 (M+H+)。
工程２：２−（３−ブロモ−５−（ジメトキシホスホリル）フェノキシ）酢酸メチル
Figure 2017507915
 テフロン撹拌子を備えた丸底フラスコに、２−（３−ブロモ−５−ヨードフェノキシ）酢酸メチル（２．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリメチル（１．４ｍｌ、１３．４７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２．７７ｍｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２４２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２出口を備えた水冷冷却器をフラスコの上部に取り付け、この反応物を１８時間加熱還流した。この反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた橙色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（２．３ｇ、収率１０９％）。MS (m/z) 354.9 (M+H+)。
中間体１８２：３−ブロモ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
Figure 2017507915
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３４０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（３４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１ｇ、４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ酢酸メチル（２２．５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下室温で２時間撹拌し、この時、この反応物を氷水に注いだ。白色沈澱が生じ、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（３６ｇ、収率８１％） MS (m/z) 304.2 (M+H+)。
中間体１８３：（（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチル
Figure 2017507915
 ４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．８２ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）、（アミノメチル）ホスホン酸ジエチル，シュウ酸塩（３．１５ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５．３８ｍｌ、４９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７６ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇカラム、４５分で０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（３．０ｇ、収率６２．２％）。MS (m/z) 395.9 (M+)。
中間体１８４：２，２’−（（４−ブロモ−２−エトキシベンゾイル）アザンジイル）二酢酸ジメチル
Figure 2017507915
 ４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（０．５ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）、２，２’−アザンジイル二酢酸ジメチル（０．３３ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３９ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．３１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２２ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、この反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（各５０ｍｌ）で２回洗浄した。層を分離し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（０．６４ｇ、収率８１％）。MS (m/z) 390.3 (M+)。
中間体１８５：２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 温まるのを防ぐために水浴中で、ＤＣＭ（４２０ｍｌ）中、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（４３．２７ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（３６．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７３．８ｍｌ、５３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥｔＯＡｃ中５０重量％のＴ３Ｐ（１５０ｍｌ、２５２ｍｍｏｌ）を滴下した（１時間１０分で）。添加(addtion)が完了した後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この反応物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を半分に分け、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（６２．７ｇ、収率９１％）。MS (m/z) 390.0 (M+)。
中間体１８６：２−（４−ブロモベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 温まるのを防ぐために水浴中で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０６ｍｌ、１４．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（４．４０ｍｌ、７．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．６７ｇ、収率９８％）。MS (m/z) 344.0 (M+)。
中間体１８７：４−ブロモ−２−エトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 2017507915
 ４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸メチル（３．０ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）、過硫酸カリウム（３．４４ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）、およびジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（１７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０．２６ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（８．６８ｍｌ）中で合わせた。この反応混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、０℃に冷却した１０％炭酸ナトリウム溶液に滴下した。この中性溶液を室温まで温め、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍｌ）でさらに２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、半分に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３５分で５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率７．８５％）。
中間体１８８〜２００は、示された臭化物から、一般に中間体５５に関して記載したものと同様の方法により製造された。反応時間は３．５時間〜１２時間まで変動がある。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
**加熱に対して、Biotageマイクロ波リアクターで３０分間行った反応
中間体２０１は、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩および示された酸から、中間体５６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体２０２：２，２’−（（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）アザンジイル）二酢酸ジメチル
Figure 2017507915
 ３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（３５０ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）、２，２’−アザンジイル二酢酸ジメチル塩酸塩（２３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７６ｍｇ、１．４３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５２７μｌ、４．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．４６ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を冷却撹拌水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、１５分で１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（２１６ｍｇ、収率４１．４％）。MS (m/z) 436.3 (M+)。
中間体２０３：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 ２−（４−ブロモベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（１．６７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２４．２６ｍｌ）に溶かし、次いで、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．５１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９１ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩１００℃に加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した後、濾過した。濾液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黒色油状物として得た（０．５３ｇ、収率２８％）。MS (m/z) 392.1 (M+)。
中間体２０４〜２０８は、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸塩から、中間体７８に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
中間体２０９〜２１８は、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸塩から、中間体１４７に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
中間体２１９は、Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸塩から、中間体１４７に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体２２０〜２２３は、Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ペンタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸塩から、中間体１４７に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
中間体２２４〜２２５は、Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸塩から、中間体１４７に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体２２６：３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸メチル
Figure 2017507915
 アセトニトリル（１．５０ｍｌ）中、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（０．１１６ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃１時間加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとで分配し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して白色固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物（０．２２ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。MS (m/z) 651.2 (M+H+)。
中間体２２７は、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示された臭化物から、中間体２２６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体２２８：（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチル
Figure 2017507915
 １，４−ジオキサン（１１．４２ｍｌ）中、（（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチル（１．８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７９ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却器を用い、窒素下で１５時間、還流させた。この反応物を室温まで冷却し、この溶液にＮ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（２．３９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１１．４２ｍｌ）を加えた。この反応物を５０℃１時間、冷却器を装備して撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムおよび脱色炭素で乾燥させ、セライトプラグで濾過し、濃縮して橙色の残渣を得た。残渣をＤＣＭに再溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、４５分で０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔｏＡｃ）により精製し、灰白色固体を標題化合物として得た（２．０ｇ、収率５８％）。MS (m/z) 757.2 (M+H+)。
中間体２２９は、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示された臭化物から、中間体２２８に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体２３０〜２３２は、Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示された臭化物から、中間体２２８に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
中間体２３３：（（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチル
Figure 2017507915
工程１：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ安息香酸ベンジル
Figure 2017507915
 ＤＭＦ（２３．０４ｍｌ）中、４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（５．００ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．５１ｇ、７６ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（６．０３ｍｌ、５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層をブラインで洗浄した（３回）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、標題化合物を得た（８．２４ｇ、収率９０％）。MS (m/z) 397.0 (M+H)+
工程２：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ安息香酸
Figure 2017507915
 ＭｅＯＨ（２０．８４ｍｌ）およびＴＨＦ（２０．８４ｍｌ）中、２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ安息香酸ベンジル（８．２８ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ、３１．３ｍｌ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、濃縮して水性混合物とした。この混合物をＨＣｌ（３．４７ｍｌ、２０．８４ｍｍｏｌ）で中和した後、濃縮乾固した。この濃縮物を１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液で摩砕し、標題化合物を得た（８．７３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、収率１３６％）。MS (m/z) 306.9 (M+H)+
工程３：（（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチル
（アミノメチル）ホスホン酸ジエチルシュウ酸塩（２．５１ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨで溶出するＳｉｌｉｃｙｃｌｅカーボネートカートリッジを用いて遊離塩基とした。この溶液を濃縮乾固した後、それを室温で、ＤＭＦ（２４．４２ｍｌ）、２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ安息香酸（１．５０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．４０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．８０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を合わせた。次に、この混合物にＮ−メチルモルホリン（１．６１１ｍｌ、１４．６５ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１８時間撹拌した。水を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１．５５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、６８．９％収率）を無色の固体として得た。MS (m/z) 456.1 (M+H)+
中間体２３４：（（４−ブロモベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチル
Figure 2017507915
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
Figure 2017507915
 メタノール（４０．０ｍｌ）中、４−ブロモベンズアミド（４．００ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ホルムアルデヒド（２４．７９ｍｌ、３３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。次に、ＳｉＯ２をこの反応混合物に加え、この混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率５４．０％）。MS (m/z) 251.9 (M+Na)+
工程２：（（４−ブロモベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチル
還流冷却器を備え、Ｎ２でフラッシュした丸底フラスコに、三塩化リン（０．６４ｍｌ、７．２８ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（１９．０１ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に４−ブロモ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（２．５０ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を６５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、エーテルから再結晶化させ、標題化合物（２．６５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を無色の固体として得た。MS (m/z) 350.0 (M+H)+
中間体２３５：（（４−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチル
Figure 2017507915
 （アミノメチル）ホスホン酸ジエチルシュウ酸塩（２．３９ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨで溶出するＳｉｌｉｃｙｃｌｅカーボネートカートリッジを用いて遊離塩基とした。溶液を濃縮乾固した後、それを室温で、ＤＭＦ（２３．２５ｍｌ）、ＥＤＣ（１．３４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．７６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）と合わせた。次に、この撹拌混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（１．５３ｍｌ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１８時間撹拌した。水を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ Ｒｆ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、標題化合物（１．６２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色の固体として得た。MS (m/z) 364.0 (M+H)+
中間体２３６：２−（４−ブロモベンズアミド）コハク酸（Ｒ）−ジメチル
Figure 2017507915
 室温で、ＤＭＦ（４６．３ｍｌ）中、４−ブロモ安息香酸（４．６５ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）および ２−アミノコハク酸（Ｒ）−ジメチル塩酸塩（５．４９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１０．５５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリエチルアミン（９．６７ｍｌ、６９．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびブラインを加え、有機相をブラインで洗浄し（２回）、次いで、合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（７．６６ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ、収率９５％）。MS (m/z) 344.0 (M+H)+
中間体２３７：２−（４−ブロモベンズアミド）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 ＤＭＦ（７５ｍｌ）中、２−アミノペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（４．６３ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ安息香酸（４．０ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＨＡＴＵ（７．４５ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（８．５５ｍｌ、４９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（４．０１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、５６％）を無色の固体として得た。MS (m/z) 357.9 (M+H)+
中間体２３８：２−（４−ブロモ−２−エトキシベンズアミド）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 ＤＭＦ（７５ｍｌ）中、２−アミノペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（３．８０ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（４．０ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＨＡＴＵ（７．４５ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（８．５５ｍｌ、４９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（５．３３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色の固体として得た。MS (m/z) 402.1 (M+H)+
中間体２３９：（４−（ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸
Figure 2017507915
 ０℃にて、４−ボロノ安息香酸（０．１０ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２１ｍｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１６ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、２，２’−アザンジイル二酢酸ジメチル塩酸塩（０．１５５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７２時間撹拌。この反応物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。有機層を合わせ、相分離器に通し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカカラム、０〜４０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た（０．１４３ｇ、収率６６．４％）。MS (m/z) 310.0 (M+H+)。
中間体２４０〜２４５は、示された臭化物から、一般に中間体５５に関して記載したものと同様の方法により製造された。反応物は９０℃に加熱し、反応時間は１２時間〜１８時間まで変動がある。
Figure 2017507915
中間体２４６〜２５２は、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドおよび示されたボロン酸塩から、中間体１４７に関して記載したものと同様の方法により製造された。中間体２４６〜２５０および２５２では、反応時間は２時間〜４時間まで変動がある。中間体２５１では、この反応物を８０℃に加熱し、反応時間は５分であった。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
中間体２５３：（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド
Figure 2017507915
工程１：（アミノメチル）カルバミン酸ベンジル，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2017507915
 ４つ口の２Ｌ丸底フラスコに、窒素下、（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジル（３００ｇ、１４４２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８４００ｍｌ）、次いで、水（２６ｍｌ）を装填した。この反応混合物に、ＰＩＦＡ（６８２ｇ、１５８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２３℃で１時間維持した。生成物のシード材料（２重量％）を加え、この反応混合物をさらに１時間維持した。この混合物を１時間、１８〜２０℃に冷却した後、この濁液を濾過し、２０％ＤＣＭ：ｎ−ヘプタン（３０００ｍｌ）で洗浄した後、風乾し、標題化合物（３８９ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
工程２：（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2017507915
 ４つ口の丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタン酸（１９０ｇ、５９２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１９００ｍｌ）、次いで、トリエチルアミン（１７５ｍｌ、１２５６ｍｍｏｌ）を装填した。この反応混合物を０〜５℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２４７ｇ、６５０ｍｍｏｌ）を加えた。 この反応混合物を２３℃に温め、１時間維持してＨＡＴＵ酸付加物を形成させた。別の丸底フラスコで、（アミノメチル）カルバミン酸ベンジル，トリフルオロ酢酸塩（３６５ｇ、１１８４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３８００ｍｌ）を合わせ、１０〜１５℃に冷却した。この反応混合物にトリエチルアミン（９６３ｍｌ、６９０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、この（アミノメチル）カルバミン酸ベンジル溶液に製造済みのＨＡＴＵ酸付加物混合物を加えた。合わせた混合物を２３℃に温め、１時間維持した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣にＭＴＢＥ（３４２０ｍｌ）および水（２３７５ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を６０〜１２０シリカゲルに通した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（９５０ｍｌ）で希釈し、０〜５℃に冷却した。このスラリーを１時間維持し、濾過して標題化合物（１７０ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド
Figure 2017507915
 ５Ｌの耐圧反応容器に、（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバミン酸ベンジル（１８０ｇ、３７２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３６００ｍｌ）を装填した。１０重量％パラジウム炭素（１８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応容器を窒素でパージし、脱気した。この反応混合物を５．０ｋｇ／ｃｍ２の水素ガスで２０〜２５℃にて４時間与圧した。次に、この混合物をライトで濾過し、セライトプラグをエタノール（９００ｍｌ）で洗浄した。濾液を４０〜４５℃にて減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘプタン（９００ｍｌ）でスラリーとし、濾過し、３５〜４０℃で６時間乾燥させ、標題化合物（８９ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
中間体２５４：５−（３−（ジメトキシホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸
Figure 2017507915
 ５００ｍｌの丸底フラスコに、トルエン（３５ｍｌ）中、（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル（５．０ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フロ酸（２．６８ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦ（３０ｍｌ）および水（３５ｍｌ）を加えた。この反応混合物に重炭酸ナトリウム（３．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素でパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５時間６０〜７０℃に加熱した。この反応物を４５〜５０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水層を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３．０〜３．５に調整した。この懸濁液を濾過し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮し、標題化合物（５．５ｇ、６１％）を褐色固体として得た。
実施例１
２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
Figure 2017507915
 ４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシ安息香酸（２８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、この反応物を窒素でフラッシュした。次に、Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を水素雰囲気（バルーン）下に置き、５．５時間撹拌した。次に、この反応物をＰＴＦＥフリットで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐＳｈｉｅｌｄ ＲＰ Ｃ１８、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、１４分で１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、弱酸性とし、ＤＣＭ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（１１５ｍｇ、収率４７％）。
実施例２〜４９は、示された中間体から、実施例１に関して記載したものと同様の方法により製造された。実施例５、１６、２１、２２、２５、２６、２７、２９、３０、３３、３４、３５、４０、４７および４８では、溶媒としてエタノールの代わりにメタノールを用いた。実施例１２および４６では、溶媒としてエタノールの代わりにメタノールとエタノールの混合物を用いた。実施例４５では、溶媒としてエタノールの代わりにＤＣＭとメタノールの混合物を用いた。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
実施例５０
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
 （３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル（９００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍｌ）に溶かし、窒素でフラッシュした。次に、Ｐｄ／Ｃ（２７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いで、メタノール（２．５ｍｌ）を加え、この反応物を水素雰囲気（バルーン）下に置いた。この混合物を室温で３．５時間撹拌した後、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライト（商標）で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇカラム、３０分で０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（６４５ｍｇ、収率８７％）。
実施例５１
２−フルオロ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
Figure 2017507915
 Ｐｄ／Ｃ（８．２３ｍｇ、７．７３μｍｏｌ）を含有する窒素でパージしたフラスコに、ジクロロメタン（０．２５ｍｌ）、次いで、メタノール（２ｍｌ）およびギ酸アンモニウム（４８．８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）中、２−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した後、セライト（商標）プラグで濾過し、これをメタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を回収し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、２５ｇカラム、０〜１５％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（収率５１ｍｇ、６６％）。
実施例５２〜７３は、示された中間体から、実施例５１に関して記載したものと同様の方法により製造された。精製方法は変動してもよい。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
Figure 2017507915
実施例７４
（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
Figure 2017507915
工程１：２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
Figure 2017507915
 ２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（４１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、この反応物を窒素でフラッシュした。次に、Ｐｄ／Ｃ（１１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いで、メタノール（２０ｍｌ）を加え、この反応物を水素雰囲気下に置き、室温で撹拌した。２時間後、さらなるＰｄ／Ｃ（１４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間撹拌した。次に、この反応物をＰＴＦＥフリットで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｒｆ、８０ｇカラム、２０分で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（３０１ｍｇ、収率８２％）。MS (m/z) 661.3 (M+H+)。
工程２：（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
２０ｍｌのバイアルに、２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（３０１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）、次いで、ＬｉＯＨ（７０．３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。次に、この反応容量を約５ｍｌに減じた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。この水溶液を６Ｎ ＨＣｌの滴下により酸性ｐＨに調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、室温で１時間撹拌した後、濾取し、標題化合物を淡褐色／橙色の固体として得た（２００ｍｇ、収率７０％）。
実施例７５は、２−（２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシフェニル）アセトアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７４に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例７６
２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2017507915
工程１：２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2017507915
 窒素でパージしたバイアルに、Ｐｄ／Ｃ（７．５３ｍｇ、７．０８μｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．２５ｍｌ）を加えた。メタノール（２ｍｌ）中、２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド） メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル（１６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、次いで、ギ酸アンモニウム（４４．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で６時間撹拌した。さらなるＰｄ／Ｃ（７．５３ｍｇ、７．０８μｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４４．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライト（商標）プラグで濾過し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、２５ｇカラム、０〜１５％メタノール／ＤＣＭ）により精製して不純な生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、１２ｇカラム、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（６４ｍｇ）。MS (m/z) 488.2 (M+H+)。
工程２：２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）プロパン酸
２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（９．４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）および水（０．３３ｍｌ）中で合わせ、この反応物を室温で３時間撹拌した。エタノールを真空で除去し、残留溶液をＤＣＭで抽出した。次に、水層を１Ｎ ＨＣｌの添加により約ｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、１２ｇカラム、０〜１００％酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（２５ｍｇ、収率３６．２％）。
実施例７７は、２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例７８は、３−（５−（（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２，６−ジフルオロ安息香酸（Ｒ）−メチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例７９は、３−（５−（（（３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロパンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ安息香酸メチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例８０は、１−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。工程２では、溶媒として、エタノールと水の混合物の代わりにメタノールと水の混合物を用いた。
Figure 2017507915
実施例８１は、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸エチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。工程２では、溶媒として、エタノールと水の混合物の代わりにメタノールとＴＨＦと水の混合物を用いた。
Figure 2017507915
実施例８２は、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−プロポキシ安息香酸メチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。工程２では、溶媒として、エタノールと水の混合物の代わりにＴＨＦと水の混合物を用いた。
Figure 2017507915
実施例８３は、２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。工程２では、溶媒として、エタノールと水の混合物の代わりにＴＨＦと水の混合物を用いた。
Figure 2017507915
実施例８４は、２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンズアミド）コハク酸（Ｒ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例８５は、２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンズアミド）酢酸メチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の手順で製造された。工程２では、溶媒として、エタノールと水の混合物の代わりにＴＨＦと水の混合物を用いた。
Figure 2017507915
実施例８６は、２，２’−（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンゾイル）アザンジイル）二酢酸ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された、工程２では、溶媒として、エタノールと水の混合物の代わりにＴＨＦと水の混合物を用いた。
Figure 2017507915
実施例８７は、２，２’−（（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンゾイル）アザンジイル）二酢酸ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。工程２では、溶媒として、エタノールと水の混合物の代わりにメタノールと水の混合物を用いた。
Figure 2017507915
実施例８８
５−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−５−エトキシフェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
工程１：５−（３−エトキシ−５−（（６−（ヒドロキシメチル）−２，２，３，３，９，９，１０，１０〜オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 窒素でパージしたバイアル中のＰｄ／Ｃ（１０重量％、８．７６ｍｇ、８．２３μｍｏｌ）に、ジクロロメタン（０．２５ｍｌ）を加えた。メタノール（１ｍｌ）中、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−エトキシ−５−（（６−（ヒドロキシメチル）−２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）カルバモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド（１７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、ギ酸アンモニウム（５１．９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で６時間撹拌した。さらなるＰｄ／Ｃ（１０重量％、８．７６ｍｇ、８．２３μｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５１．９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をセライト（商標）プラグで濾過し、これをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かし、濾過した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ、２５ｇカラム、０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を橙色の油状物として得た（１１６ｍｇ、収率８３％）。MS (m/z) 849.5 (M+H+)。
工程２：５−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−５−エトキシフェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
０℃に冷却したＴＨＦ（１ｍｌ）中、５−（３−エトキシ−５−（（６−（ヒドロキシメチル）−２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８２ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。次に、この反応混合物にヘキサンを加え、得られた黄色油状物からヘキサンをデカントした。次に、この油状物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。有機層を、疎水性フリットを介して回収し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ３０×１５０ｍｍカラム、１５分で５０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、標題化合物を黄色固体として得た（３６ｍｇ、収率３２％）。
実施例８９
（Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
Figure 2017507915
 メタノール（１ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）中、３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（７．８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で３日間処理した。この反応物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌの添加により約ｐＨ３に酸性化した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３回）、次いで、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ：５分、１００％ＥｔＯＡＣ：５分、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：５分、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：５分、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：５分）により精製し、標題化合物を黄褐色固体として得た（４１ｍｇ、収率９５％）。
実施例９０〜９３は、示されたエステルから、実施例８９に関して記載したものと同様の方法により製造された。実施例９０〜９２では、溶媒として、メタノールと水の混合物の代わりにエタノールと水の混合物を用いた。
Figure 2017507915
Figure 2017507915
実施例９４
（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）（メチル）ホスフィン酸
Figure 2017507915
 ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中、（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。さらなるＬｉＯＨ一水和物（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をさらに３時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ溶液（約０．４ｍｌ）の添加によりｐＨ３に調整した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ、Ｃ１８ ＳＮＡＰ逆相シリカゲルカラム、０．２％ギ酸で改質した水中０〜５０％ＣＨ３ＣＮ）に付し、標題化合物を無色の油状物として得た（７９ｍｇ、収率７４％）。
実施例９５
（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸メチル水素
Figure 2017507915
 ＴＨＦ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中、（３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（Ｒ）−ジメチル（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ一水和物（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。さらなるＬｉＯＨ一水和物（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。次に、この反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この水溶液をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率８９．７％）。
実施例９６
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
Figure 2017507915
製法１：
工程１：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
 （３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル（７．６５ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０７ｍｌ）に溶かし、窒素でフラッシュした。次に、Ｐｄ／Ｃ（２．４２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、次いで、メタノール（２０．７１ｍｌ）を加え、その後、この反応物を水素雰囲気（バルーン）下に置いた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、セライト（商標）で濾過し、このセライト（商標）をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して橙色の残渣を得、これをＥｔＯＡｃ、次いで、ＤＣＭと共沸させ、標題化合物を橙色の残渣（６．６２ｇ）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 582.3 (M+H+)。
工程２：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル（６．６２ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２４ｍｌ）に溶かした。この混合物を０℃に冷却した後、ＴＭＳＢｒ（３．３２ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、ＤＣＭ、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃと共沸させた。残渣を高真空下で乾燥させた後、約２５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび固体の溶解を助けるための最少量のＭｅＯＨで希釈した。この溶液に約２００ｍｌの水＋０．１％ＴＦＡを加えた。この溶液を振盪し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を濃縮乾固し、残渣を約２００ｍｌのＥｔＯＡｃで懸濁させ、音波処理を施し、水浴中６０℃にて、ロータリーエバポレーターで回転させた。得られた懸濁液を室温まで冷却し、撹拌した。この時、同様に調製した４００ｍｇの材料を加えた。淡桃色の懸濁液を室温で１時間撹拌した後、濾過した。固体を乾燥させて約６ｇの淡桃色固体を得た。次に、これをＣＨ３ＣＮ中で撹拌し、６０℃に加熱した後、室温まで冷却し、１時間撹拌し、その後、濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンに懸濁させ、室温で１時間撹拌した後、濾過した。得られた淡桃色の固体を減圧下で乾燥させ、標題化合物を得た（５．５２ｇ、収率８５％）。濾液を、実施例９７を単離するために使用した。
製法２：
工程１：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル
Figure 2017507915
 ４つ口の１Ｌ丸底フラスコに、５−（３−（ジメトキシホスホリル）−５−エトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸（１０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）を加え、この反応混合物を０〜５℃に冷却した。この反応混合物に、トリエチルアミン（５．７４ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（１０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２３〜２５℃に温め、１時間撹拌し、ＨＡＴＵ−酸付加物を形成させた。別の丸底フラスコで、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド（７．６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）を合わせた。この混合物を０〜５℃に冷却した後、トリエチルアミン（５．７４ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（７．５ｍｌ、５９．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。１時間後、ＨＡＴＵ−酸付加物を第２の反応混合物に加え、この混合物を１時間かけて２３〜２５℃に温めた。この反応混合物を減圧下、３５〜４０℃で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液、次いで、水で洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮し、標題化合物（１４ｇ、８２％）を褐色泡沫として得た。
工程２：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル（６．６２ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２４ｍｌ）に溶かした。この混合物を０℃に冷却した後、ＴＭＳＢｒ（３．３２ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、ＤＣＭ、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃと共沸させた。残渣を高真空下で乾燥させた後、２５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび固体の溶解を助けるための最少量のＭｅＯＨで希釈した。この溶液に約２００ｍｌの水＋０．１％ＴＦＡを加えた。この溶液を振盪し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を濃縮乾固し、残渣を約２００ｍｌのＥｔＯＡｃに懸濁させ、音波処理を施し、水浴中６０℃にて、ロータリーエバポレーターで回転させた。得られた懸濁液を室温まで冷却し、撹拌した。この時、同様に調製した４００ｍｇの材料を加えた。淡桃色の懸濁液を室温で１時間撹拌した後、濾過した。固体を乾燥させて約６ｇの淡桃色固体を得た。次に、これをＣＨ３ＣＮ中で撹拌し、６０℃に加熱した後、室温まで冷却し、１時間撹拌し、その後、濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンに懸濁させ、室温で１時間撹拌した後、濾過した。得られた淡桃色の固体を減圧下で乾燥させ、標題化合物を得た（５．５２ｇ、収率８５％）。
実施例９７
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
Figure 2017507915
 実施例９６からの濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｔａｒｉｓｅ、３０×１５０ｍｍ、１４分で２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製した。画分をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。
実施例９８
（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
Figure 2017507915
工程１：（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシフェニル）ホスホン酸
Figure 2017507915
 （４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチル（６００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．６ｍｌ）に溶かした。この混合物を０℃に冷却した後、ブロモトリメチルシラン（２９０μｌ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭと２回共沸させ、標題化合物を暗色の残渣として得、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 672.3 (M+H+)。
工程２：（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシフェニル）ホスホン酸（５７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、この反応物を窒素でフラッシュした。次に、Ｐｄ／Ｃ（２３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、次いで、メタノール（２０ｍｌ）を加え、次に、この反応物を水素雰囲気下（バルーン）に置いた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した後、ＰＴＦＥフィルターで濾過し、濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、ＳｕｎｆｉｒｅＰｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ ３０×１５０ｍｍ、１４分で２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（２４５ｍｇ、収率５０％）。
実施例９９は、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンジルホスホン酸ジメチルから、実施例９８に関して記載したものと同様の方法により製造された。工程２では、溶媒として、メタノールとエタノールの混合物の代わりにメタノールを用いた。
Figure 2017507915
実施例１００は、（（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチルから、実施例９８に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例１０１
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸メチル水素
Figure 2017507915
 （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル（１１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．９５ｍｌ）に溶かした。この混合物を０℃に冷却した後、ブロモトリメチルシラン（２５．７μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した後、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｔａｒｉｓｅ ３０×１５０ｍｍ、２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製した。生成物を含有する画分をＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ／６ｍｌ）に通した後、５０℃での窒素のブローダウンにより濃縮乾固した。次に、残渣をアセトニトリル（２５０μｌ）および水（６００μｌ）に溶かし、一晩凍結乾燥させ、標題化合物を得た（１９ｍｇ、収率１７％）。
実施例１０２
（Ｒ）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
工程１：（Ｒ）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミドおよび（Ｒ）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２（ヒドロキシアミノ） メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド（１０３．５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素下でメタノール（０．９１ｍｌ）に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（１９．２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を水素雰囲気下に置いた。この反応物を４時間撹拌した後、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、３０分で２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）の勾配）により精製し、標題化合物の混合物を得（１８０ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 482.1 (M+H+)および454.2 (M+H+)。
工程２：（Ｒ）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
ＣＤＩ（９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、ギ酸（２２．８０μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５分間撹拌した後、ＤＣＭ中、（Ｒ）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（ヒドロキシアミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミドおよび（Ｒ）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（ヒドロキシアミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、この反応混合物を０．６Ｎ ＨＣｌで手早く洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た（７６．８ｍｇ、収率４６．３％）。
実施例１０３
（Ｒ）−５−（３−（エチルチオ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（エチルチオ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド（１５２．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５５ｍｌ）に溶かし、三塩化ホウ素（１Ｍ、０．８３ｍｌ 、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４時間撹拌した。次に、この反応物をメタノールの添加により急冷した。５分間撹拌した後、この反応物を濃縮した。ジクロロメタン（１．７７ｍｌ）中、ＣＤＩ（８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（２０．５７μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５分間撹拌した後、単離された残渣に加えた。この反応物を一晩撹拌した。次に、この反応物を０．６Ｎ ＨＣｌで手早く洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を質量分析逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、３０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製した。生成物を含有する画分をＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ／６ｍｌ）に通した後、５０℃での窒素のブローダウンにより濃縮乾固した。次に、残渣をアセトニトリル（２５０μｌ）および水（６００μｌ）に溶かし、一晩凍結乾燥させ、標題化合物を得た（１２．１ｍｇ、収率９．４９％）。
実施例１０４は、示された中間体から、実施例１０３に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例１０５
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 ジクロロメタン（０．２８ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、０．８４ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。この反応物を水の添加により希釈し、有機層を、疎水性フリットを介して回収し、濃縮した。次に、残渣をジクロロメタン（０．２８ｍｌ）に溶かし、５−メチル−２−チオキソ−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルバルデヒドYazawa, H., et al., Tetrahedron Letters, 1985, 26 (31), 3703-3706（４４．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物を水の添加により希釈し、有機層を、疎水性フリットを介して回収し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ Ｓｉ ＳＰＥ、ＤＣＭ、エーテル、酢酸エチル、アセトン）により精製した。目的生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を最少量のＤＣＭに溶かし、沈澱の形成を達成するためにエーテルを滴下した。次に、固体を回収し、標題化合物を黄色固体として得た（２６ｍｇ、収率１９．８％）。
実施例１０６
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（ヒドロキシアミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド（２０８．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を窒素下、メタノール（０．３８ｍｌ）に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（２．０３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＨ２雰囲気下に置いた。この反応物を６時間撹拌したが、ＬＣＭＳは所望の質量の形成を示さなかった。この反応混合物を濾過し、濃縮した。この残渣にジクロロメタン（０．３８ｍｌ）、次いで、三塩化ホウ素（１Ｍ、１．１５ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間撹拌した後、ＭｅＯＨの添加により急冷し、濃縮し、標題化合物を得（１９１．３ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 428.2 (M+H+)。
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（２．２２ｍｌ）中、ＣＤＩ（７２．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（１７．１６μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５分間撹拌した後、ＤＣＭ中、（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（ヒドロキシアミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド（１９１．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を一晩撹拌した。次に、この反応混合物を０．６Ｎ ＨＣｌで手早く洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた 有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、３０分で２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）４５ｍｌ／分の勾配）により精製し、標題化合物を得た（２２．７ｍｇ、収率１１．１％）。
実施例１０７
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（ヒドロキシアミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド（２７６．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５１ｍｌ）に溶かした後、三塩化ホウ素（１Ｍ、１．５２ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７時間撹拌した。さらなる三塩化ホウ素（１Ｍ、１．０１ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量の形成を示さなかった。この反応混合物をＭｅＯＨで急冷し、濃縮した。残渣をメタノール（０．５１ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下に置いた。Ｐｄ／Ｃ（５３．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を水素雰囲気下に置き、６時間撹拌した。次に、この反応物を濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、３０分で０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）の勾配）により精製し、標題化合物を得た（７５．１ｍｇ、収率３２．６％）。MS (m/z) 428.2 (M+H+)。
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
ＣＤＩ（４２．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、ギ酸（１０．１１μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５分間撹拌した後、ＤＣＭ中、（Ｒ）−Ｎ−（（２−（（ヒドロキシアミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド（７５．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応物を一晩撹拌した。次に、この反応混合物を０．６Ｎ ＨＣｌで手早く洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を質量分析逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×１５０ｍｍ、２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製した。生成物を含有する画分をＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ／６ｍｌ）に通した後、５０℃での窒素のブローダウンにより濃縮乾固した。次に、残渣をアセトニトリル（２５０μｌ）および水（６００μｌ）に溶かし、一晩凍結乾燥させ、標題化合物を得た（５．６ｍｇ、収率７％）。
実施例１０８
（Ｒ）−（３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
Figure 2017507915
 ジクロロメタン（３ｍｌ）およびＮＭＰ（３ｍｌ）中、５−（３−ホスホノフェニル）フラン−２−カルボン酸（１７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１６４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物１０分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（３ｍｌ）およびＮＭＰ（３ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド（１５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応物を４晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で希釈し、エマルションが形成し、ＮａＯＨ（１００ｍｇ）を加え、相を分離した。有機相をＮａＯＨ水溶液（水２０ｍｌ中１００ｍｇ）で洗浄した。次に、水相をジクロロメタン（７×５０ｍｌ）で洗浄した後、１Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍｌ）で処理した。水相を３０ｇ ＳＮＡＰ Ｃ１８カラムにそのままロードし、０．１％ギ酸を含有する水、次いで、０．１％ギ酸を含有する水中０〜９５％ＣＨ３ＣＮで溶出させた。生成物含有画分を濃縮し、１４ｍｇおよび５９ｍｇの不純な生成物を得、次にこれを再び合わせ、質量分析逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、１５〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製し、標題化合物を淡桃色のガラス質として得た（２７ｍｇ、収率８％、１３％の（Ｒ）−（３−（５−（（（２−（（ヒドロキシアミノ）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸を含有する）。
実施例１０９
５−（３−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 ５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．４５ｍｌ）に溶かし、ヒドロキシルアミン（５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を７５℃で２時間加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｔａｒｉｓｅ ３０×１５０ｍｍ、１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水（＋ ０．１％ＴＦＡ）、５０ｍｌ／分）により精製した。生成物を含有する画分をＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ／６ｍｌ）に通した後、５０℃での窒素のブローダウンにより濃縮乾固した。次に、残渣をアセトニトリル（２５０μｌ）および水（６００μｌ）に溶かし、一晩凍結乾燥させ、標題化合物を灰白色固体として得た（７６ｍｇ、収率５４％）。
実施例１１０
Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
Figure 2017507915
 標題化合物（４００ｍｇ）が、Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミドのカラムクロマトグラフィー後に、水素化副生成物として単離された。
実施例１１１は、５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−３−エトキシ−２−フルオロ安息香酸メチルから、実施例７４に関して記載したものと同様の方法により、工程１で４：１比のメタノール：エタノール、工程２では３：１：１比のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏを用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１１２は、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルから、実施例７４に関して記載したものと同様の方法により、工程１ではＰｄ／Ｃの代わりにＰｄ（ＯＨ）２を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１１３は、（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチルから、実施例７４に関して記載したものと同様の方法により、工程１での代わりにＰｄ／ＣＰｄ（ＯＨ）２を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１１４は、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸メチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＣＨ３ＣＮを用いて製造された。加えて、反応時間およびＰｄ／Ｃの量は実施例１１４〜１３２で若干の変動があり得る。
Figure 2017507915
実施例１１５は、３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸エチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例１１７は、２−（４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＴＨＦおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１１８は、メチル３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）から、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＴＨＦおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１１９は、２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程１でＭｅＯＨおよびＤＣＭの代わりにＭｅＯＨを用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１２０は、２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチルベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＭｅＯＨおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１２１は、３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＭｅＯＨおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１２２は、２，２’−（（３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンゾイル）アザンジイル）二酢酸ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＴＨＦおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１２３は、２−（４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＴＨＦおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１２４は、２，２’−（（４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンゾイル）アザンジイル）二酢酸ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例１２５は、２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＭｅＯＨおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１２６は、２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンズアミド）コハク酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＭｅＯＨおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１２７は、２−（４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸（Ｒ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＭｅＯＨおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１２８は、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸メチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程１でエタノールおよび水の代わりにＤＣＭおよびメタノールを用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１２９は、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フタル酸ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程１でＭｅＯＨおよびＤＣＭの代わりにＭｅＯＨを用い、工程２でエタノールおよび水の代わりにアセトニトリルおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１３０は、２−（（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンジル）（メチル）アミノ）酢酸メチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程１でＭｅＯＨおよびＤＣＭの代わりにＭｅＯＨを用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１３１は、３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸メチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例１３２は、２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸Ｒ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにＴＨＦおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１３３は、２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸（Ｒ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノール／水混合物および固体ＬｉＯＨの代わりにＴＨＦおよびＬｉＯＨの１Ｍ溶液を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１３４は、２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノール／水混合物および固体ＬｉＯＨの代わりにＭｅＯＨ／水混合物およびＬｉＯＨの１Ｍ溶液を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１３５は、２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノール／水混合物および固体ＬｉＯＨの代わりにＭｅＯＨ／水混合物およびＬｉＯＨの１Ｍ溶液を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１３６は、２，２’−（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾイル）アザンジイル）二酢酸ジメチルから、実施例７６に関して記載したものと同様の方法により、工程２でエタノールおよび水の代わりにメタノールおよび水を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１３７
（（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンジル）アミノ）メチル）ホスホン酸，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2017507915
工程１：（（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンジル）アミノ）メチル）ホスホン酸ジエチル
Figure 2017507915
 （（（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘキサンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンジル）アミノ）メチル）ホスホン酸ジエチル（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、次いで、ギ酸アンモニウム（０．２６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間撹拌した後、Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ、０．０８ｍｍｏｌおよびギ酸アンモニウム（０．２６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、ＤＣＭに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮した後、それをＭｅＯＨに再溶解させ、同じ条件に曝した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（０．２５ｇ、４６％）を黄色油状物として得た。MS (m/z) 653.2 (M+H+)。
工程２：（（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンジル）アミノ）メチル）ホスホン酸，トリフルオロ酢酸塩
（（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンジル）アミノ）メチル）ホスホン酸ジエチル（０．２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、ＴＭＳ−Ｂｒ（１５４ｕｌ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を４時間撹拌し、さらに３当量のＴＭＳ−Ｂｒを加え、この反応物をさらに８時間撹拌した。次に、この材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ アセトニトリル：水 ＴＦＡ ２０〜６０％、流速５０ｍｌ／分、勾配１６分）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．０３５ｇ、１２％）。MS (m/z) 597.2 (M+H+)。
実施例１３８は、（３−（ベンジルオキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチルから、実施例１３７に関して記載したものと同様の方法により製造された。
Figure 2017507915
実施例１３９は、（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチルから、実施例１３７に関して記載したものと同様の方法により、工程１でＭｅＯＨの代わりにＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１４０は、（３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチルから、実施例１３７に関して記載したものと同様の方法により、工程１でＭｅＯＨの代わりにＤＣＭおよびＭｅＯＨを用い、工程２でＤＣＭの代わりにアセトニトリルを用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１４１は、（３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシフェニル）ホスホン酸ジメチルから、実施例１３７に関して記載したものと同様の方法により、工程１でＭｅＯＨの代わりにＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１４２は、（（２−（ベンジルオキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチルから、実施例１３７に関して記載したものと同様の方法により、工程１でＭｅＯＨの代わりにＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１４３は、（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチルから、実施例１３７に関して記載したものと同様の方法により、工程１でＭｅＯＨの代わりにＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１４４は、（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチルベンズアミド）メチル）ホスホン酸ジエチルから、実施例１３７に関して記載したものと同様の方法により、工程１でＭｅＯＨの代わりにＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１４５は、２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−（ジメトキシホスホリル）フェノキシ）酢酸から、実施例９８に関して記載したものと同様の方法により、工程２でＰｄ／Ｃの代わりにＰｄ（ＯＨ）２およびエタノール／メタノール混合物の代わりにエタノール、工程１でＤＣＭの代わりにＤＣＭとアセトニトリルの混合物を用いて製造された。
Figure 2017507915
実施例１４６
２−ヒドロキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
Figure 2017507915
工程１：４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
Figure 2017507915
 テフロン撹拌子を備えた２０ｍｌのマイクロ波バイアルに、２５℃で、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１２５μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を順次加えた。アセトニトリル（２４０２μｌ）を加え、この反応物をマイクロ波にて１５０℃で１／２時間加熱した。次に、この材料をＤＣＭに再溶解させ、この材料を５日間−２０℃に冷却した。有機溶媒を真空で蒸発させた。有機層を２Ｍ ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、氷で０℃に冷却した後、ＨＣｌ（２．０Ｍ）でｐＨ＜４に急冷した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗材料（３００ｍｇ）を回収し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ アセトニトリル：水 ＴＦＡ ５０〜１００％）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率１７．８４％）。MS (m/z) 580.2 (M+H+)。
工程２：２−ヒドロキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
テフロン撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＨ）２（６．６６ｍｇ、９．４９μｍｏｌ）を加えた。エタノール（１．９ｍｌ）中、４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。Ｈ２雰囲気を適用し、この反応物を２５℃５時間激しく撹拌した。この反応混合物をセライト（商標）プラグで濾過し、ＤＣＭで溶出した。濾液を真空で濃縮して粗材料を得、これを冷凍庫に約４８時間置いた。この半純粋な固体を２０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶かした。２０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを、溶解を補助するためのおよそ１ｍｌのＭｅＯＨとともに加えた。固体が完全に溶解した後、回転蒸発により有機溶媒を除去した。水層をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、０℃に冷却し、ｐＨを＜４．０とし、水層を２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率６１．４％）を灰白色固体として得た。
実施例１４７
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸、（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩
Figure 2017507915
工程１：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸，（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（２６５ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．６５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中でスラリーとした。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタノール（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを２３℃で１５分間撹拌し、このスラリーに標題化合物の種結晶を播種した後、１時間刻みで４０℃から５℃、６時間の温度サイクルをかけ、その後、１８時間２３℃とした。次に、このスラリーに、１時間刻みで４０℃から５℃、６時間の温度サイクル、次いで、１８時間２３℃、次いで、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクル、次いで、１８時間２３℃、次いで、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクル、次いで、１８時間２３℃、次いで、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクルを適用した。少なくとも５℃のサイクルの後に、スラリーを濾過し、酢酸エチルですすぎ、固体を回収し、真空下で７２時間乾燥させ、標題化合物（３３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
実施例１４８
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩
Figure 2017507915
工程１：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（３９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７．８２ｍｌ）中でスラリーとした。２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを２３℃で１５分間撹拌し、このスラリーに標題化合物の種結晶を播種した後、１時間刻みで４０℃から５℃、６時間の温度サイクルをかけ、その後、１８時間２３℃とした。次に、このスラリーに、１時間刻みで４０℃から５℃、６時間の温度サイクル、次いで、１８時間２３℃、次いで、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクル、次いで、１８時間２３℃、次いで、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクル、次いで、１８時間２３℃、次いで、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクルを適用した。少なくとも５℃のサイクルの後に、スラリーを濾過し、酢酸エチルですすぎ、固体を回収し、真空下で７２時間乾燥させ、標題化合物（３７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
実施例１４９
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸、カルシウム塩
Figure 2017507915
工程１：（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸、カルシウム塩
（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（３８１ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７．６ｍｌ）中でスラリーとした。酢酸カルシウム（１１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを２３℃で１５分間撹拌した後、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクルをかけ、その後、８８時間−２０℃とした。次に、このスラリーに、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクル、次いで、１８時間−２０℃、次いで、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクル、次いで、１８時間−２０℃、次いで、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクル、次いで、１８６時間−２０℃、次いで、１時間刻みで４５℃から５℃、６時間の温度サイクル、次いで１８時間２３℃を適用した。このスラリーを濾過し、酢酸エチルですすぎ、固体を回収し、真空下で７２時間乾燥させ、標題化合物（４７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
実施例１〜１４９の分光分析データの表：
Figure 2017507915
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Figure 2017507915
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分析方法：
ａＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｘｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８ ５．０μｍカラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ径）を搭載、水中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１０．０分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で１．６分間保持、流速１．０ｍｌ／分を使用。
ｂＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５．０μｍカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ径）を搭載、水中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：２．５分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で１．７分間保持、流速１．０ｍｌ／分を使用。
ｃＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５．０μｍカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ径）を搭載、水中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：２．５分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で１．７分間保持、流速１．０ｍｌ／分を使用。
ｄＵＰＬＣ法：ＳＱＤ ＭＳＤを備えたＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍカラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ径）を搭載、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１．５分で３〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で０．４分間保持、流速１．０ｍｌ／分を使用。
ｅＬＣＭＳ法：Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５ＣおよびＰＥ Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ １０Ａｖｐ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ １．９μｍカラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ径）を搭載、水中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１．８８分で４〜９５％（溶媒Ｂ）および４％で０．９分間保持、流速１．４ｍｌ／分を使用。
ｆＬＣＭＳ法：Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５ＣおよびＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ １０Ａｖｐ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ １．９μｍカラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ径）を搭載、水中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０２％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１．８８分で４〜９５％（溶媒Ｂ）および４％で０．９分間保持、流速１．４ｍｌ／分を使用。
ｇＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８ ５．０μｍカラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ径）を搭載、水中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１２．５分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で１．８分間保持、流速１．０ｍｌ／分を使用。
ｈＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２．５μｍカラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ径）を搭載、水中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：２．５分で１０〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で０．２分間、流速１．３ｍｌ／分を使用。
ｉＬＣＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋を与えるためのＥＳ＋ｖｅ］を使用、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＢＤ−Ｃ１８ ５．０μｍカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ径）を搭載、水中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出、下記の溶出勾配：１０分で１〜９９％（溶媒Ｂ）、流速１．０ｍｌ／分を使用。
医薬組成物
実施例Ａ−錠剤は従来の方法を用いて製造され、下記のように調剤される：
Figure 2017507915
実施例Ｂ−カプセル剤は従来の方法を用いて製造され、下記のように調剤される：
Figure 2017507915
実施例Ｃ−ナノ懸濁液は従来の水性ビーズ粉砕法を用いて製造され、下記のように調剤される：
Figure 2017507915
実施例Ｄ−溶融押出し品は、下記のように適切な粒径を達成するための従来の溶融押出し技術および凍結粉砕を用いて製造される：
Figure 2017507915
実施例Ｅ−凍結乾燥品は従来の方法により製造され、下記のように調剤される：
Figure 2017507915
生物学的アッセイ
材料：
バッファー成分は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ＭＯ）または同等の供給者から購入した。プロミオスタチンペプチド基質は、Hopkins, D.R., et al., 2007 Matrix Biology, 26, 508-523に総説される切断部位周辺のミオスタチンタンパク質配列（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｏ１４７９３）を用いてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（サニーヴェール、ＣＡ）により特注合成されたものである。ハイエンザイムＢＭＰ１切断アッセイで使用されるプロコラーゲンペプチド基質は、Hopkins, D.R., et al., 2007 Matrix Biology, 26, 508-523に総説される切断部位周辺のプロコラーゲンＩαタンパク質配列（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ０２４５２）を用いて２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（マルボロ、ＭＡ）により特注合成されたものである。
ヒトＢＭＰ１タンパク質の調製：
Ｎ末端にヒトＲＡＧＥシグナル配列（ＮＭ＿００１１３６のａａ１〜２２）およびＣ末端にＦＬＡＧ−６ｘＨｉｓエピトープタグを有する、ヒトＢＭＰ１（ＮＭ＿００１１９０）のアミノ酸２３〜７２１をコードするＤＮＡ配列をＰＣＲ技術により増幅した。得られたＲｇｓｓ−ＢＭＰ１（２３−７２１）−ＦＬＡＧ−６ｘＨｉｓ断片をＣＭＶプロモーターにより誘導され、かつ、ヌクレオシド不含細胞培養培地での選択を可能とするＤＨＦＲ遺伝子を含有する哺乳動物発現ベクターｐＣＤＮにサブクローニングした。この構築物をＣＨＯＥ１ａ細胞にエレクトポレーションにより導入した。選択後、個々のクローンからの細胞馴化培地を、プロミオスタチンにより誘導されるペプチダーゼ活性に関するＢＭＰ１アッセイ（下記のアッセイ参照）を用いて分析した。最高活性を有するいくつかのクローンからの細胞馴化培地をウエスタンブロットにより分析し、発現を確認した。最高の発現およびペプチダーゼ活性を有するクローンをタンパク質発現に使用した。
安定トランスフェクトされたＣＨＯ細胞株から分泌された成熟型のヒトＢＭＰ１（１２１〜７２１）を精製した。精製工程は総て４℃で行った。１０ｌの細胞馴化培地を、Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗダイアフィルトレーションシステム（Ａ／Ｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｒａｔｏｎ、モデル＃ＵＦＰ−１０〜Ｃ−５５）で、１０ｋＤａカットオフカートリッジを用いて１．２ｌまで濃縮した。その後のバッファー交換は、同じシステムで、０．５Ｍ ＮａＣｌ、２０％グリセロール、１ｍｍ ＣＨＡＰＳ、５ｍｍ ＣａＣｌ２、１０μＭ ＺｎＣｌ２、および２０ｍｍイミダゾールを含有する５０ｍｍトリスバッファー、ｐＨ８．０ ５ｌを用いて行った。ダイアフィルトレーション媒体に対して、５０ｍｌ、３０ｍｌ、および１５ｍｌのレジン容量を用い、それぞれ４℃で一晩、連続的ニッケルＮＴＡスーパーフロークロマトグラフィー（Ｑｉａｇｅｎ、バレンシア、ＣＡ）を行ったところ、大部分のＢＭＰ１を含有する非結合画分が保持されていた。この非結合画分１００ｍｌを、２０％グリセロール、１０ｍｍ ＮａＣｌ、５ｍｍ ＣａＣｌ２、１０μＭ ＺｎＣｌ２、および１ｍｍ ＣＨＡＰＳを含有する、１０００ｍｌの５０ｍｍトリスバッファー、ｐＨ ８．０で希釈し、２０ｍｌのＱ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に適用した。ＢＭＰ１を含有するＱ Ｓｅｐｈａｒｏｓ非結合画分をさらに、Ｖｉｖａ Ｓｐｉｎ、１０ｋＤａカットオフカートリッジ（Ｖｉｖｉｐｒｏｄｕｃｔｓ、リトルトン、ＭＡ）で濃縮した。
ヒトＴＬＬ１タンパク質の調製：
全長天然ヒトＴＬＬ１（ＢＤ１６５８９２．１）の、３つのアミノ酸置換Ｉ１５６Ｖ、Ｎ２２１Ｓ、Ｖ２８４Ａを含む天然変異体をコードするＤＮＡ配列をヒト心臓および脳ｃＤＮＡから増幅し、ｐＣＤＮ発現ベクターにサブクローニングした。このプラスミドをＣＨＯＥ１Ａ細胞にエレクトロポレーションにより導入した。選択後、高レベルのＴＬＬ１を発現するクローンを掻き取り、タンパク質精製に用いた。
精製工程は総て４℃で行った。ＣＨＯ細胞馴化培地を５ｍＭトリスバッファー、ｐＨ８．４で３倍希釈し、ヒトＴＬＬ１をＳｏｕｒｃｅ ３０ Ｑレジン（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により捕捉した。０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ８．０で十分に洗浄した後、ヒトＴＬＬ１を、５０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ８．０中０〜０．５Ｍ ＮａＣｌの直線勾配で溶出させた。２０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ７．４に３．６倍希釈した後、Ｓｏｕｒｃｅ ３０ＱプールからのヒトＴＬＬ１をＭａｃｒｏ−ｐｒｅｐセラミックヒドロキシアパタイト（ＨＡ）タイプＩ ４０μｍレジン（ＢｉｏＲａｄ、ハーキュリーズ、ＣＡ）に捕捉した。ＨＡレジンを２０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ７．４で洗浄し、ヒトＴＬＬ１を、０．５Ｍリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４で、洗浄バッファーからの直線勾配として溶出させた。ＨＡプールからのヒトＴＬＬ１は４０％飽和硫酸アンモニウムを用いて塩分画し、ｒｅｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｄ ｗｉｔｈ 、← ０．２５Ｍ ＮａＣｌおよび７ｍＭ ＣａＣｌ２を含有する２０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ７．０で再可溶化した。
ヒトＴＬＬ２タンパク質の調製：
ヒトＴＬＬ２（ＮＭ＿０１２４５６５）のアミノ酸２６〜１０１５をコードするＤＮＡ配列を、Ｎ末端にヒトＲＡＧＥシグナル配列を有し、Ｃ末端にＡｖｉ−６ｘＨｉｓエピトープタグを有するＤＮＡ鋳型（ＧＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＨＨＨＨＨＨ）からＰＣＲ増幅した。Ｒｇｓｓ−ＴＬＬ２ Ａｖｉ−６ｘＨｉｓ断片をＧａｔｅｗａｙ（商標）組換え（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、グランド・アイランド、ＮＹ）によりｐＣＤＮ発現ベクターにサブクローニングした。ＤＨＦＲ欠損ＣＨＯＥ１ａ細胞は、３７℃、５％ＣＯ２中、ヌクレオシドを添加したＭＲ１培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で維持した。線状化したプラスミドＤＮＡをエレクトロポレーションにより細胞に導入し、ヌクレオシド不含培地でクローンを生成した。クローンを、最適なレベルの活性化型ＴＬＬ２を発現したクローンの同定を可能とするプロミオスタチンにより誘導されるペプチダーゼアッセイ（下記参照）において、ＴＬＬ２活性に関してスクリーニングした。
ＴＬＬ２を安定発現するＣＨＯ細胞の細胞馴化培地をＢＭＰ１に関して記載されたダイアフィルトレーションにより濃縮した。３２５ｍｌの濃縮培地をニッケルＮＴＡスーパーフロークロマトグラフィー（２０ｍｌ Ｎｉ−ＮＴＡ ＳＦ、４℃で一晩）により精製した。このレジンを１５ｍＭ〜１００ｍＭのイミダゾール直線勾配で洗浄し、タンパク質をバッファーＡ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、０．５Ｍ ＮａＣｌ、２０％グリセロール、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０μＭ ＺｎＣｌ２）中、０．３Ｍのイミダゾールで溶出させた。
ヒトＢＭＰ１に関する酵素阻害アッセイ：
（ｉ）低酵素濃度
本発明の試験化合物によるＢＭＰ１ペプチダーゼ活性の阻害は、組換え型の成熟ＢＭＰ１タンパク質（ＢＭＰ１（１２１〜７２１）−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ）によるプロミオスタチンペプチド基質の切断をモニタリングすることにより測定した。二重標識ペプチド（（５−ＦＡＭ）−ＥＬＩＤＱＹＤＶＱＲＤＤＳＳＤＧＳＬＥＤ−Ｋ（５，６ ＴＡＭＲＡ）−ＣＯＮＨ２）のＦＲＥＴクエンチングはＢＭＰ１により触媒される切断によって軽減される。このアッセイは、３８４ウェル形式で１０μｌのエンドポイントアッセイとして実施し、この場合、反応物は０．０１％Ｂｒｉｊ−３５洗剤、５ｍＭ ＣａＣｌ２、および１μＭ ＺｎＣｌ２を含有する２５ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中に、０．５ｎＭ ＢＭＰ１および０．８μＭプロミオスタチンペプチド基質を含有する。このアッセイは、ＤＭＳＯ中、１００ｎｌの試験化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）に５μｌの酵素溶液を加えることによって行った。１０分後、５μｌの基質を加え、この反応物を周囲温度でさらに６０分間インキュベートした。この反応物を５μｌの０．５Ｍ ＥＤＴＡで急冷し、プレートは、ＶｉｅｗＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）マルチラベルプレートリーダーにて、４８０ｎｍの励起フィルターと５４０ｎｍの発光フィルターを用いて読み取った。試験化合物は無希釈のＤＭＳＯにて１０ｍＭ濃度で調製した。阻害曲線については、化合物をＤＭＳＯで、３倍連続希釈を用いて希釈し、１１種類の濃度（１００μＭ〜１．７ｎＭ、最終１％ＤＭＳＯ）で試験した。応答は各プレート内の非阻害対照および無酵素対照に対して正規化した。用量反応曲線は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにて４パラメーターロジスティックフィットを用いて解析し、結果はｐＩＣ５０値として表される。
実施例１〜１１５および１１７〜１４９の化合物を試験したところ、このアッセイによればｐＩＣ５０＞６．９が示された。
（ｉｉ）高酵素濃度
例えば、Habig, M., et al., Journal of Biomolecular Screening, 2009, 14, 679-689に記載されるように、高酵素濃度アッセイの使用は有用であり得る。
このアッセイは、３８４ウェル形式で１０μｌのエンドポイントアッセイとして実施し、この場合、反応物は０．０１％Ｂｒｉｊ−３５洗剤、５ｍＭ ＣａＣｌ２、および１μＭ ＺｎＣｌ２を含有する２５ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中に、５０ｎＭ ＢＭＰ１酵素および６μＭプロコラーゲンＩペプチド基質（（５−ＦＡＭ）−ＤＧＧＲＹＹＲＡＤＤＡＮＶＶＲＤ−Ｋ（５，６−ＴＡＭＲＡ）−ＣＯＮＨ２）を含有する。このアッセイは、ＤＭＳＯ中、１００ｎｌの試験化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）に５μｌの酵素溶液を加えることによって行った。１０分後、５μｌの基質を加え、この反応物を周囲温度でさらに３０分間インキュベートした。この反応物を５μｌの０．５Ｍ ＥＤＴＡで急冷し、プレートは、ＶｉｅｗＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）マルチラベルプレートリーダーにて、４８０ｎｍの励起フィルターと５４０ｎｍの発光フィルターを用いて読み取った。データフィッティングおよび化合物の調製は、低酵素濃度に関して上記した通りに行った。
実施例１〜１１５、１１７〜１４６および１４９の化合物を試験したところ、このアッセイによればｐＩＣ５０＞６．７が示された。
ヒトＴＬＬ１およびＴＬＬ２に関する酵素阻害アッセイ：
ヒトＴＬＬ１およびＴＬＬ２組換え酵素の阻害は、上記のヒトＢＭＰ１に関する酵素阻害アッセイで使用したものと同じプロミオスタチンペプチド基質を用い、３８４ウェル形式で１０μｌのエンドポイントアッセイとして測定した。ＴＬＬ１反応は、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５洗剤、５ｍＭ ＣａＣｌ２、および１μＭ ＺｎＣｌ２を含有する２５ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中に２ｎＭ ＴＬＬ１および０．８μＭプロミオスタチンペプチド基質を含んだ。ＴＬＬ１アッセイは、ＤＭＳＯ中、１００ｎｌの試験化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）に５μｌの酵素溶液を加えることによって行った。酵素と阻害剤の１０分のプレインキュベーション後に、５μｌの基質溶液を加えた。ＴＬＬ１反応物を周囲温度でさらに６０分間インキュベートした。ＴＬＬ２反応物は、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５洗剤、５ｍＭ ＣａＣｌ２、および１μＭ ＺｎＣｌ２を含有する２５ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中に１８ｎＭ ＴＬＬ２および５μＭプロミオスタチンペプチド基質を含んだ。ＴＬＬ２ アッセイは、酵素−阻害剤のプレインキュベーションを行わずに、ＤＭＳＯ中、１００ｎｌの化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）に５μｌの酵素溶液および５μｌの基質溶液を加えることによって行った。ＴＬＬ２反応を周囲温度で６０分間インキュベートした。ＴＬＬ１およびＴＬＬ２反応物は５μｌの０．５Ｍ ＥＤＴＡで急冷し、プレートは、ＶｉｅｗＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）マルチラベルプレートリーダーにて、４８０ｎｍの励起フィルターと５４０ｎｍの発光フィルターを用いて読み取った。データフィッティングおよび化合物の調製は、ヒトＢＭＰ１に関する酵素阻害アッセイに関して上記した通りに行った。
実施例１〜３３、３５〜７１、７３〜８４、８６〜１１５、１１７〜１４０、および１４２〜１４６の化合物をＴＬＬ１酵素阻害アッセイで試験したところ、このアッセイによればｐＩＣ５０＞６．４が示された。
実施例１〜２４、２６〜３３、３５〜７１、７３〜７８、８０〜８４、８６〜１１５、１１７〜１４０、および１４２〜１４６の化合物をＴＬＬ２酵素阻害アッセイで試験したところ、このアッセイによればｐＩＣ５０＞６．１が示された。
上記酵素アッセイの結果は、供試化合物がＢＭＰ１、ＴＬＬ１およびＴＬＬ２酵素活性の１以上の有効な阻害剤であることを示す。供試化合物は、単離された酵素およびペプチド基質を用いた生化学アッセイにおいてこれらのメタロプロテアーゼの１以上を阻害した。
プロコラーゲンＩ Ｃ末端プロペプチド（ＰＩＣＰ）および成熟コラーゲンの生成の細胞に基づく阻害アッセイ：
Chen, C.Z.C., et al., British Journal of Pharmacology, 2009, 158, 1196-1209により記載されているコラーゲン沈着アッセイを、プロコラーゲンＩのプロセシングおよびコラーゲンの沈着に対する化合物の効果を検討するために用いた。適合されたアッセイにおいて、ヒト心臓線維芽細胞を用いた。プロコラーゲンＩのプロセシングはＰＩＣＰ ＥＬＩＳＡアッセイにより判定し、成熟コラーゲンの沈着は免疫染色により判定した。
ヒト心臓線維芽細胞は、５％ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベーターにてＦＧＭ−３培地（Ｌｏｎｚａ、＃ＣＣ−３１３２）で６代まで培養および維持した。次に、それらを９６ウェル黒色壁、透明底のプレートに、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１００８２１４７）、１％グルタマックス（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃３５０５００６１）および１％ペニシリンおよびストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１５０７００６３）を含有するイーグルの最小必須培地（ＥＭＥＭ、ＡＴＣＣ ＃３０〜２００３）中、１０，０００〜１５，０００細胞／ウェルで播種した。これらの培養物を３７℃のインキュベーターに置いた。翌日、吸引により培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水ですすいだ。クラウディング培地（フィコール培地とも呼ばれる）は、１１２．５ｍｇ／ｍｌのフィコール７０および７５ｍｇ／ｍｌのフィコール４００（それぞれＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＃１７−０３１０−１０および１７−０３００−１０）、１００μＭアスコルビン酸、１％グルタマックスおよび１％ペニシリンおよびストレプトマイシンをＥＭＥＭ培地に加えることにより調製した。試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）をクラウディング培地に希釈した後、細胞に加えた。クラウディング培地中のＤＭＳＯの終濃度は０．３％未満であった。細胞は３７℃インキュベーターにて２４〜４８時間処理した。処理期間の終了時に、細胞培地を回収した。培地中のＰＩＣＰのレベルは、ＰＩＣＰ ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｑｕｉｄｅｌ ＃８００３）により、製造者のプロトコールに従って測定した。試験化合物の効力は、無処理対照に対するＰＩＣＰレベルをｌｏｇ（阻害剤）として、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエア５．０を用いた応答式に対してフィットさせることにより計算し、ｐＩＣ５０として表した。
一部の化合物では、ＰＩＣＰレベルに加えて、成熟コラーゲンの沈着を免疫染色により評価した。処理期間の終了時に、培養プレート上の細胞を１００％メタノールで１０分間固定した（２０℃に予冷）。次いで、細胞をマウス抗成熟コラーゲンＩ抗体（１：５００希釈、Ｓｉｇｍａ＃Ｃ２４５６）、抗マウス二次抗体Ａｌｅｘａ６４７（１：５００希釈、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ａ２１２３６）およびＨｏｅｃｈｓｔ（核用、２μｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｈ３５９６）で免疫染色した。蛍光画像の取得はＯｐｅｒｅｔｔａ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔイメージングシステム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて行った。各画像視野に関して、成熟コラーゲン染色の強度を核の数で正規化した。正規化したコラーゲンレベルを上記のようにＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いた試験化合物の効力の計算に使用した。
実施例１、５、１２〜１４、１６、１８、２２〜３０、３３〜３５、３９〜４５、４７〜５３、５５、５９〜６２、６４、６５、６７、７０〜７８、８０〜８９、９１〜１０６、１０８、１１１〜１１５、および１１７〜１４６の化合物をＰＩＣＰ細胞阻害アッセイで試験したところ、このアッセイによればｐＩＣ５０＞５．４が示された。
実施例５、２４、３９、４７、７４、７５、７７、８０〜８２、８６、９３、９６、９８、９９、１１１〜１１３、１２１〜１２４、１２６〜１２８、１３２、および１３９の化合物を成熟コラーゲン細胞阻害アッセイで試験したところ、このアッセイによればｐＩＣ５０＞６．０が示された。
上記の細胞アッセイの結果は、供試化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで線維症を誘導する細胞種である線維芽細胞により産生される天然酵素によるプロコラーゲン基質のプロセシングを阻害することを示す。
上記の点から、本発明の化合物は、病的線維形成により駆動される多様な疾患、およびこれらの酵素に関する他のｉｎ ｖｉｖｏ基質に関連する、例えば、筋肉機能または筋肉量が減退する疾患において抗線維薬として有益であるはずである。

Claims (68)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその塩：
    Figure 2017507915
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ナフチルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有し、前記環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよびヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されてもよく；かつ
    Ｒ３は、
    ａ）
    フルオロ（例えば、−ＣＦ３）；−ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ＮＲａＲｂ｛ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、かつ、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される｝、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される｝から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
    １個の−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいシクロプロピル；
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、ＮＲｃＲｄおよびＮ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
    ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
    ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
    −ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、オキソおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
    −ＳＲａ｛ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される｝；
    −ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２
    から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル；ならびに
    ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、および−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
    から選択され；
    各存在において、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；かつ
    ＲｆおよびＲｇは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから独立に選択される］。
  2. 式（Ｉ）の化合物において、
    Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）直鎖アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−フェニル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有し、前記環原子のうちの１〜２個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記（Ｃ１−Ｃ１１）アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される１〜２個の基で置換されてもよく；かつ
    Ｒ３が、
    ｃ）
    フルオロ（例えば、−ＣＦ３）；−ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される｝から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
    １個の−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいシクロプロピル；
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、ＮＲｃＲｄおよびＮ＋ＲｃＲｄＲｅから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
    ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびピロリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
    ハロ、ヒドロキシ、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；
    −ＮＲａＲｂ｛ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、オキソおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよい｝；
    −ＳＲａ｛ここで、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される｝；
    −ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ；−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ；−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および−Ｂ（ＯＨ）２
    から独立に選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル；ならびに
    ｄ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＲｆＲｇ、および−ＯＰ（Ｏ）ＲｆＲｇから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
    から選択され；
    各存在において、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され；かつ
    ＲｆおよびＲｇは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから独立に選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）（ａ）：
    Figure 2017507915
     を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. 式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）（ｂ）：
    Figure 2017507915
     を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１がＨ、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１がＨ、エチルまたは−ＣＨ２ＯＨである、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ１がエチルである、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ２がＨ、または場合により置換されていてもよいｎ−ペンチル、２−エチルブチル、（シクロペンチル）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、もしくは２−ナフチルエチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ２が置換されていてもよいｎ−ペンチルである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ２がｎ−ペンチルである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ１およびＲ２が（Ｒ）立体化学を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ３が、換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ３が、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｒ３が、３，４−または３，５−二置換フェニルである、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒ３が、３位においてエトキシ、および４位または５位において−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）で置換されたフェニルである、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
  16. Ｒ３が、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ４−ピロリジン、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロパン−１−カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−ＣＦ２ ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＨ２）（ＮＯＨ）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ４Ｎ＋（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（Ｃ２Ｈ４ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、フルオロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
  17. Ｒ３が、−ＯＣ２Ｈ５、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択される１〜３個の基で置換れたフェニルである、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
  18. Ｒ３が置換されていてもよいピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
  19. Ｒ３が、場合により置換されていてもよいピリジル、インダゾリル、または１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
  20. Ｒ３が、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜２個の基で置換された、請求項１８または１９に記載の化合物またはその塩。
  21. Ｒ３が、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜２個の基で置換された、請求項１８または１９に記載の化合物またはその塩。
  22. ２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （Ｒ）−Ｎ−（（３−シクロペンチル−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）プロパンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）−５−フェニルペンタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）−４−フェニルブタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−スルファモイルフェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−５−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド
    ３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
    （Ｒ）−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）−４−フェニルブタンアミド）メチル）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
    Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−イソプロポキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
    ３−エトキシ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
    （Ｒ）−５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（Ｎ−プロピオニルスルファモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−メトキシ安息香酸
    （Ｒ）−３−エトキシ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
    Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）エチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−５−（３−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−５−（３−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−５−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（Ｒ）−ジメチル
    （Ｒ）−５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
    ３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ５−（３−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−５−エトキシフェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    ２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）酢酸
    ２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）酢酸
    ２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸
    １−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
    （Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル） ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）−５−オキソペンタン酸
    ５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ニコチン酸
    （Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）−４−オキソブタン酸
    ２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル
    ２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸
    （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸ジメチル
    ２−フルオロ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
    （Ｒ）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチル安息香酸
    （Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メトキシ安息香酸
    （Ｒ）−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メトキシ安息香酸
    ２−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
    ４−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−メチル
    （Ｒ）−２−フルオロ−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （Ｒ）−２−（３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）酢酸
    （Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチル安息香酸
    （Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
    （Ｒ）−２−アミノ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヒドロキシド
    ５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メトキシ安息香酸
    ２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸
    ５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチル安息香酸
    Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−プロポキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド
    ２−（２−フルオロ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）酢酸
    ４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）酢酸
    ５−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    （Ｓ）−２−（２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）アセトアミド）コハク酸
    ２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）プロパン酸
    （Ｓ）−２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    （Ｒ）−２，６−ジフルオロ−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ３−エトキシ−５−（５−（（（３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロパンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    １−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
    ５−エトキシ−２−ヒドロキシ−３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−プロポキシ安息香酸
    （Ｓ）−２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    （Ｒ）−２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    ２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）酢酸
    ２，２’−（（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾイル）アザンジイル）二酢酸
    ２，２’−（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾイル）アザンジイル）二酢酸
    ５−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−５−エトキシフェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （Ｒ）−２−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （Ｒ）−２−フルオロ−５−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （Ｒ）−４−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （Ｓ）−２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）ペンタン二酸
    （３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）（メチル）ホスフィン酸
    （３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸メチル水素
    （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    （２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンジル）ホスホン酸
    （（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸
    （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸メチル水素
    （Ｒ）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−５−（３−（エチルチオ）フェニル）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−（メチルチオ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−カルボキサミド
    （Ｒ）−（３−（５−（（（２−（（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）メチル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    ５−（３−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）フラン−２−カルボキサミドおよび
    Ｎ−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）−５−フェニルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
    からなる群から選択される化合物またはその塩。
  23. （３−エトキシ−２−フルオロ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ３−ヒドロキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ３−（カルボキシメトキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ２−（カルボキシメチル）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ５−エトキシ−２−ヒドロキシ−３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    ５−（カルボキシメトキシ）−３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
    （Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    （Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチルベンズアミド）コハク酸
    ５−（カルボキシメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ２，２’−（（３−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−エトキシベンゾイル）アザンジイル）二酢酸
    （Ｓ）−２−（４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェネチル）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−エトキシベンズアミド）コハク酸
    ２，２’−（（２−エトキシ−４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾイル）アザンジイル）二酢酸
    （Ｓ）−２−（３−（カルボキシメトキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    （Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    （Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    ２−エトキシ−６−ヒドロキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フタル酸
    ２−（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸
    ３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （Ｒ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    （（Ｒ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    （Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）ペンタン二酸
    （Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）ペンタン二酸
    ２，２’−（（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンゾイル）アザンジイル）二酢酸
    （（（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンジル）アミノ）メチル）ホスホン酸
    （３−ヒドロキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    （（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸
    （３−エトキシ−５−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    （３−エトキシ−５−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    （（２−ヒドロキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸
    （（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸
    （（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−２−メチルベンズアミド）メチル）ホスホン酸
    ２−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）−５−ホスホノフェノキシ）酢酸および
    ２−ヒドロキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    からなる群から選択される化合物またはその塩。
  24. ２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    ３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    （Ｓ）−２−（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    ５−エトキシ−２−ヒドロキシ−３−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    （２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    ３−（カルボキシメトキシ）−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）安息香酸
    （Ｓ）−２−（４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    （Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸
    ４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フタル酸
    （３−ヒドロキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    （（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）ホスホン酸および
    （３−エトキシ−５−（５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−２−フェネチルペンタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸
    からなる群から選択される化合物またはその塩。
  25. 塩が前記化合物の薬学上許容可能な塩である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  26. 式：
    Figure 2017507915
     の（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸である化合物またはその塩。
  27. （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸である化合物。
  28. （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸の薬学上許容可能な塩。
  29. （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸のメグルミン塩、トリス塩、またはカルシウム塩。
  30. 式：
    Figure 2017507915
     の（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸である化合物またはその塩。
  31. （Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸である化合物。
  32. （Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩。
  33. 式：
    Figure 2017507915
     の（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸である化合物またはその塩。
  34. （Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸である化合物。
  35. （Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸の薬学上許容可能な塩。
  36. 請求項２５に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  37. （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  38. （Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  39. （Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  40. 必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項２５に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  41. 必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  42. 必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  43. 必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  44. ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置において使用するための請求項２５に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  45. 療法において使用するための請求項２５に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  46. （３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩である、請求項４４または４５に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  47. （Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩である、請求項４４または４５に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  48. （Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩である、請求項４４または４５に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  49. ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  50. ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  51. ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  52. ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  53. ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患が、心臓、肺、腎臓、肝臓、眼、皮膚、骨格筋、血管系、または神経系の病的線維性状態に関連する疾患から選択される、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の方法、化合物または使用。
  54. 前記疾患が心筋梗塞、心不全、心不整脈、肥厚性心筋症、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」、特発性肺線維症（「ＩＰＦ」）、糖尿病性腎症、急性腎障害後、慢性腎疾患（「ＣＫＤ」）、移植後腎機能発現遅延、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）、緑内障、角膜瘢痕化、筋ジストロフィー、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化、例えば火傷、手術または他の外傷に関連する瘢痕化、脳卒中、膠原血管病、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、硬皮症、脊髄損傷、および多発性硬化症から選択される、請求項５３に記載の方法、化合物または使用。
  55. 前記ＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患が筋肉の機能および／または量の低下を特徴とする筋疾患から選択される、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の方法、化合物または使用。
  56. 前記筋疾患が筋ジストロフィー、サルコペニア、および例えば、心不全、ＣＫＤ、ＣＯＰＤ、癌、または高齢に関連する悪液質から選択される、請求項５５に記載の方法、化合物または使用。
  57. ａ）請求項２５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）組合せ相手とを含んでなる、組成物。
  58. ａ）（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）組合せ相手とを含んでなる、組成物。
  59. ａ）（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）組合せ相手とを含んでなる、組成物。
  60. ａ）（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩、およびｂ）組合せ相手とを含んでなる、組成物。
  61. 必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量のａ）請求項２５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）組合せ相手と投与することを含んでなる、方法。
  62. 必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量のａ）（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸、またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）組合せ相手を含んでなる、方法。
  63. 必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量のａ）（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸、またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）組合せ相手を投与することを含んでなる、方法。
  64. 必要とするヒトにおいてＢＭＰ１、ＴＬＬ１および／またはＴＬＬ２活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量のａ）（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）組合せ相手を投与することを含んでなる、方法。
  65. ａ）請求項２５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とｂ）組合せ相手との組合せ。
  66. ａ）（３−エトキシ−５−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩とｂ）組合せ相手との組合せ。
  67. ａ）（Ｓ）−２−（２−エトキシ−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩とｂ）組合せ相手との組合せ。
  68. ａ）（Ｓ）−２−（２−（カルボキシメトキシ）−４−（５−（（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）プロピル）ヘプタンアミド）メチル）カルバモイル）フラン−２−イル）ベンズアミド）コハク酸またはその薬学上許容可能な塩とｂ）組合せ相手との組合せ。
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