CN106103431B - 羟基甲酰胺衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了具有下式(I)的化合物：其中R1、R2和R3如本申请定义，和制备和使用它的方法，包括用作BMP1、TLL1和/或TLL2的抑制剂和治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及抑制BMP1(也称为BMP-1、骨形态形成性蛋白1、骨形态发生蛋白1、前胶原C-蛋白酶和前胶原C-肽链内切酶)、Tolloid-样1(TLL1)和/或Tolloid-样2(TLL2)金属蛋白酶，包括亚型，特别是RNA剪接变体编码的多种亚型的化合物，和制备和使用其的方法。具体地，本发明涉及作为BMP1、TLL1和/或TLL2抑制剂的反异羟肟酸(reverse hydroxamate)化合物。
背景技术
纤维性胶原为支持组织完整性和保持细胞微环境以用于正常生理功能的细胞外基质的主要的部分。胶原I-III，纤维性胶原蛋白家族的主要亚型，被合成为包含N-末端和C-末端前肽的前胶原前体。前胶原通过脯氨酸羟化被翻译后修饰，且分泌至血管周隙以用于进一步加工。胶原的N-末端前肽随后通过ADAMTS(具有血小板反应蛋白重复序列的解整合素-金属蛋白酶，A Distintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondinrepeats)家族的蛋白酶断裂，而C-末端前肽通过金属蛋白酶的Tolloid家族加工，所述Tolloid家族包括BMP1、TLL1和TLL2(Hopkins，D.R.等人，Matrix Biology，2007，26，508-523)。N-末端和C-末端前肽二者的断裂使得胶原进一步成熟，导致在赖氨酸残基的交联和不溶的纤维状结构的形成(Shoulders，M.D.等人，Annual Review of Biochemistry，2009，78，929-958)。
尽管BMP1、TLL1和TLL2蛋白通过单独的基因编码，但该家族也包括BMP1亚型，包括从相同基因产物的可变剪接产生的BMP1的多种亚型(参见例如,Takahara，K.，等人，TheJournal of Biological Chemistry，1994，269.32572-32578；和Cvetjeticanin，B.等人，Medical Hypotheses，2014，83，656-658)。BMP1最初发现的形式被称为BMP-1-1或BMP1-1。其它被剪接变体RNA转录体编码的BMP1亚型已在转录水平被描述且以连续的后缀表示，例如，为BMP-1-2、BMP-1-3、BMP-1-4、BMP-1-5、BMP-1-6和BMP-1-7(参见，例如，Wozney等人，Science(1988)，242：1528-1534；Kessler等人，Science，(1996)271：360-362；Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1996)，93：5127-5130；Janitz等人，J.Mol.Med.(1998)，76：141-146；Takahara等人，J.Biol.Chem.(1994)，269：32572-32578；和Ge and Greenspan，BirthDefect Res.(2006)，78：47-68)。
多种BMP1亚型也已在蛋白质水平被证实，其在患有多种疾病的患者和健康的人的血液中循环(参见，例如，国际专利公开号WO2008/011193A2和WO2013/163479 A1，和Grgurevic等人，J.Am.Soc.Nephrol.(2011)，21:681-692)。此外BMP1在加工前胶原以在多种疾病中导致纤维化和瘢痕组织的作用以及在具有多种疾病的患者中对包括单独的BMP1亚型的血液分布的发现已使得BMP1成为开发新的治疗剂的一种吸引人的靶点(参见，例如WO2008/011193A2；WO2013/163479A1；Grgurevic等人，J.Am.Soc.Nephrol.(2011)，21:681-692，Cvetjeticanin，B.等人，Medical Hypotheses，2014，83，656-658；和Turtle等人，Expert Opin.Ther.专利(2004)，14(8):1185-1197)。
细胞外基质(ECM)蛋白质，包括胶原的过度产生，可在多种器官或组织中导致纤维化病理学，其可与增加的组织刚性、薄壁组织替换、异常电导、硬化的创伤愈合(例如梗塞和烧伤)、和/或异常的细胞-细胞相互作用相关。例如，增加的纤维化和胶原产生在患有以下疾病的患者中始终被观察到：急性和慢性心脏病，例如，心力衰竭、心律失常、肥厚型心肌病和心肌梗塞(Lopez，B.等人，Circulation，2010，121，1645-1654；Ho，C.Y.，等人，NewEngland Journal of Medicine，2010，363，552-563；Kostin，S.等人，CardiovascularResearch，2002，54，361–379；See，F.，等人，Current Pharmaceutical Design，2005，11，477-487；Cvetjeticanin，B.等人Medical Hypotheses，2014，83，656-658)，慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)(Salazar，L.M.，等人，Lung，2011，189，101-109)，肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)(Bataller，R.，等人，Journal of Clinical Investigation，2005，115，209-218)，特发性肺纤维化(Chakraborty，S，等人，Expert Opin Investig Drugs，2014，23，893-910)，胶原血管疾病，例如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎和硬皮病(Eckes，B.，等人，J Mol Med，2014，92，913-924)，肌营养不良(例如，Serrano，A.C.，等人，ExperimentalCell Research，2010，316，3050-3058；Klingler，W.，等人，Acta Myoligica，XXXI，2012，184-195)，慢性肾疾病(Liu，Y.，Nature Reviews Nephrology，2011，7，684-696)，急性肾损伤(Molitoris，B.，The Journal of Clinical Investigation，2014，124，2355-2363；Venkatachalam，M.A.等人，Am J Physiol Renal Physiol 298：F1078–F1094，2010)，糖尿病肾病(Sun，Y.M.，等人，Biochemical and Biophysical Research Communications，2013，433，359-361)，瘢痕瘤、创伤愈合、粘连、肥厚性瘢痕和与例如烧伤、外科手术和其它创伤相关的其它瘢痕(Meier K.，等人，Expert Opinion on Emerging Drugs，2006，11，39-47；Malecaze，F.，等人，Investigative Opthalmology and Visual Science，2014，55，6712-6721；van der Weer，W.等人，Burns，2009，35,15-29)，中风、多发性硬化和脊髓损伤(Fernández-Klett，F.and Piller，J.Brain Pathology，2014，24，404-13；Rimar，D.等人，Arthritis&Rheumatology，Vol.66，No.3，March 2014，726-730)。因此，通过靶向BMP1，TLL1和/或TLL2途径减少过度胶原产生和成熟可为治疗纤维化病理如这些疾病的有效治疗策略。这通过最近公开的研究所支持，其使用在小型动物的心脏和肾疾病模型中抑制BMP1，TLL1和/或TLL2活性的药理学试剂(Grgurevic，L.，等人，Journal of theAmericanSociety of Nephrology，2011，21，681-692；He，W.，等人，Proceedings of theNational Academy of Sciences，2010，107，21110-21115；Cvetjeticanin，B.等人，Medical Hypotheses，2014，83，656-658；国际专利公开号WO2008/011193A2和WO2013/163479A1)。
金属蛋白酶(BMP1、TLL1和TLL2)的Tolloid家族除了胶原之外还有另外的底物，其也可有助于促进ECM蛋白产生。例如，赖氨酰氧化酶1(LOX1)的前形式已显示为BMP1的底物，且被BMP1的断裂增强了LOX酶活性且因此诱导胶原交联(Uzel，M.I.，等人，Journal ofBiological Chemistry，2001，276，22537-22543)。因此，通过此机理BMP1也具有发展病理性组织僵硬的作用，例如在青光眼中(Tovar-Vidales，T.，等人，InvestigativeOphthalmology&Visual Science，2013，54，4741-4748)和在心脏的舒张功能障碍中(López，B.，等人，American Journal of Physiology–Heart and Circulatory Physiology，2010，299，H1-H9)。TGF-β结合蛋白(LTBP)也已显示通过BMP1断裂，促成增强的TGF-β作用以诱导进一步的胶原产生(Ge，G.，等人，Journal of Cell Biology，2006，175，111-120)。通过BMP1调节TGF-β也可在其它病理学中起作用，如控制癌细胞转移和侵袭(Wu，X.，等人Oncogene，2014，33，1506-1514)。类似的，BMP1、TLL1和/或TLL2也活化较宽范围的其它TGF-β样分子，如BMPs 2和4，其通过蛋白水解处理相互作用的蛋白质(Hopkins，D.R.等人，Matrix Biology，2007，26，508-523)。BMP1及其多种底物的组合作用表明BMP1、TLL1和TLL2为组织ECM产生/成熟的关键调节剂且金属蛋白酶tolloid家族的成员为抗纤维化治疗干预的特别有效的靶点。
BMP1、TLL1和TLL2也可通过另外的底物加工影响其它生物途径。特别是，它们可通过促进肌生长抑制素活化影响肌肉生物学。肌生长抑制素为负调节肌肉生长的激素(Lee，S.J.，2004，Annual Review of Cell & Developmental Biology，20，61-86)。已证实BMP1断裂肌生长抑制素的抑制性前肽从而增强肌生长抑制素活性(Wolfman N.M.，等人，Proceedings of the National Academy of Sciences，2003，100，15842-15846)。证实敲除小鼠TLL2增强肌肉质量，从而提供tolloid金属蛋白酶和肌生长抑制素之间的连接支持(Lee，S.J.，PLoS one，2008，3，e1628)。BMP1、TLL1和/或TLL2的抑制剂因此可对以下疾病有益，在该疾病中肌肉功能或肌肉质量减少，包括肌营养不良，肌少症，和与例如，心力衰竭，CKD，COPD，癌症或老年相关的恶病质。
总之，BMP1、TLL1和TLL2的生物学对其在胶原加工、组装和交联中的关键作用提供强的支持，导致形成纤维状胶原网，其保持组织完整性和适当的细胞微环境。该蛋白家族也可在纤维化病症的病因中起重要作用，例如在心脏、肺、骨骼肌、肾、肝、皮肤、脉管系统、神经系统和眼中，且这些金属蛋白酶的抑制剂可以作为抗纤维化剂提供广泛的益处用于治疗与纤维化相关的疾病，如心肌梗塞、心力衰竭、心脏心律失常、肥厚型心肌病、慢性肾疾病(CKD)、后急性肾损伤(post-acute kidney injury)、糖尿病肾病、移植后的移植物功能延迟、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肌营养不良(例如、迪谢内肌营养不良(Duchenne muscular dystrophies)、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良、先天性营养不良、面肩肱肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽营养不良、远端型肌营养不良和Emery-Dreifuss肌营养不良)、青光眼、角膜瘢痕、瘢痕瘤、创伤愈合、粘连、肥厚性瘢痕、其它瘢痕、例如与烧伤、外科手术或其它创伤相关的瘢痕、中风、胶原血管疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和硬皮病、脊髓损伤和多发性硬化。而且，基于其对肌生长抑制素生物学的影响，BMP1、TLL1和TLL2抑制剂可在肌肉疾病中具有额外的治疗应用，特别是肌营养不良(例如，迪谢内肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良、先天性营养不良、面肩肱肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽营养不良、远端型肌营养不良和Emery-Dreifuss肌营养不良)、肌少症、和与例如、心力衰竭、CKD、COPD、癌症或老年相关的恶病质。
发明内容
在一方面，本发明涉及式(I)的化合物：
其中:
R1选自H、(C1-C4)直链烷基和被羟基取代的(C1-C4)直链烷基；
R2选自H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基和(C1-C3)烷基-杂环基，其中杂环基为具有5-6个环原子的单环，其中1-2个环原子选自氮、氧和硫，且其中所述(C1-C11)烷基、环烷基、苯基、萘基和杂环基可任选被1-2个独立选自以下的基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和氰基；且
R3选自:
a)苯基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：
(C1-C6)烷基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氟(例如，-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；NRaRb，其中Ra选自H和(C1-C4)烷基且Rb选自被-CO2H或-P(O)RfRg取代的(C1-C4)烷基，和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基和-P(O)RfRg；
环丙基，任选被1个-CO2H取代；
-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd和N+RcRdRe；
(C1-C6)烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-CO2H、(C3-C6)环烷基，C(O)NH2和吡咯烷基；
(C3-C6)环烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基和-CO2H；
-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氧代和-CO2H；
-SRa，其中Ra选自H和(C1-C4)烷基；
-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；卤素；羟基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；和-B(OH)2；
和
b)杂芳基，任选被1-2个独立选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、-CO2H、-P(O)RfRg和-OP(O)RfRg；
其中在每次出现时：Rc、Rd和Re独立地选自H和(C1-C2)烷基；且Rf和Rg独立地选自羟基、(C1-C2)烷基和(C1-C2)烷氧基；
及其盐，特别是药学上可接受的盐。
本发明还涉及如上所示的式(I)的化合物，
其中:
R1选自H、(C1-C4)直链烷基和被羟基取代的(C1-C4)直链烷基；
R2选自H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基-苯基和(C1-C3)烷基-杂环基，其中杂环基为具有5-6个环原子的单环，其中1-2个环原子选自氮、氧和硫，且其中所述(C1-C11)烷基、环烷基、苯基和杂环基可任选被1-2个独立选自以下的基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和氰基；且
R3选自:
a)苯基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：
(C1-C6)烷基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氟(例如，-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基和-P(O)RfRg；
环丙基，任选被1个-CO2H取代；
-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd和N+RcRdRe；
(C1-C6)烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-CO2H、(C3-C6)环烷基和吡咯烷基；
(C3-C6)环烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基和-CO2H；
-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氧代和-CO2H；
-SRa，其中Ra选自H和(C1-C4)烷基；
-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；卤素；羟基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；和-B(OH)2；
和
b)杂芳基，任选被1-2个独立选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、-CO2H、-P(O)RfRg和-OP(O)RfRg；
其中在每次出现时：Rc、Rd和Re独立地选自H和(C1-C2)烷基；且Rf和Rg独立地选自羟基、(C1-C2)烷基和(C1-C2)烷氧基；
及其盐，特别是药学上可接受的盐。
根据式(I)的化合物，或其盐，特别是药学上可接受的盐，为BMP1、TLL1和/或TLL2的抑制剂。
因此，本发明还涉及抑制BMP1、TLL1和/或TLL2的方法，该方法包括将包括一种或多种蛋白质的生物材料与根据式(I)的化合物，或其盐，特别是药学上可接受的盐接触。
本发明还涉及在需要的受试者(例如，人或其它哺乳动物，特别是人)中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的方法，包括例如治疗其中BMP1，TLL1和/或TLL2的抑制有治疗益处的疾病，其包括向所述受试者给药治疗有效量的根据式(I)的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐。本发明还提供式(I)的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐，其用于治疗，例如作为活性治疗物质治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病。本发明还提供式(I)的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐，在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。本发明还涉及药物组合物，其包含根据式(I)的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。具体的，本发明涉及用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物组合物，其中该组合物包含根据式(I)的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病选自在身体器官或组织中与病理纤维化病症相关的那些，例如，以下器官或组织的疾病：心脏(例如，心肌梗塞(“MI”)，心力衰竭(例如，射血分数减少的心力衰竭，射血分数保留的心力衰竭)，心脏心律失常(例如，心房纤颤)，肥厚型心肌病)，肺(例如慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)，特发性肺纤维化(“IPF”))，肾(例如糖尿病肾病，后急性肾损伤，慢性肾疾病(“CKD”)，移植后的移植物功能延迟)，肝(例如肝硬化，非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”))，眼(例如青光眼，角膜瘢痕)，骨骼肌(例如肌营养不良，包括迪谢内肌营养不良，贝克肌营养不良，肢带型肌营养不良，先天性营养不良，面肩肱肌营养不良，肌强直性营养不良，眼咽营养不良，远端型肌营养不良，和Emery-Dreifuss肌营养不良)，皮肤(例如瘢痕瘤，创伤愈合，粘连，肥厚性瘢痕和其它瘢痕，例如，与烧伤、外科手术或其它创伤相关的瘢痕)，脉管系统(例如中风，和胶原血管疾病如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎和硬皮病)，和神经系统(例如脊髓损伤，多发性硬化)。在一些实施方案中，与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病选自特征为肌肉功能和/或质量降低的肌肉疾病，例如，肌营养不良(例如，迪谢内肌营养不良，贝克肌营养不良，肢带型肌营养不良，先天性营养不良，面肩肱肌营养不良，肌强直性营养不良，眼咽营养不良，远端型肌营养不良和Emery-Dreifuss肌营养不良)，肌少症，和与例如，心力衰竭、CKD、COPD、癌症或老年相关的恶病质，
本发明其它方面根据本公开将被理解。
发明详述
说明书中在各处提供的式(I)的各种基团和取代基的其它定义用于具体描述本申请分别公开的各个化合物物质，以及一个或多个化合物物质的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任何组合。本发明的化合物仅为预期为“化学稳定”的那些，如本领域技术人员所理解的那样。
如本申请所述，术语"烷基"表示饱和烃部分，除非另有所述，其可为直链或支链的。术语"C1-C2烷基"，"C1-C3烷基"，"C1-C4烷基"，"C1-C6烷基"和"C1-C11烷基"是指分别包含1-2、1-3、1-4、1-6或1-11个碳原子的烷基或部分。示例性烷基包括，但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基(也称为正戊基)、和2-乙基丁基，以及己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十一烷基，包括这些基团的支链异构体。
如本申请所述，术语“环烷基”是指非芳族饱和环状烃环部分。术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3至6个环碳原子的非芳族环状烃环部分。示例性“(C3-C6)环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基。术语“(C1-C4)烷氧基”和“(C1-C6)烷氧基”是指通过氧连接原子连接的分别包含1-4或1-6个碳原子的直链或支链烃基团。“(C1-C4)烷氧基”和“(C1-C6)烷氧基”可替代地分别称为–O(C1-C4烷基)和–O(C1-C6烷基)。示例性烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，包括这些基团的支链异构体。
“环烷氧基”是指通过氧连接原子连接的环烷基。术语“(C3-C6)环烷氧基”是指通过氧连接原子连接的具有3至6个环碳原子的环烷基。“(C3-C6)环烷氧基”可替代地称为-O(C3-C6)环烷基。示例性环烷氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。
杂环(或者称为杂环基)基团或部分为单环或双环基团或部分，其具有至少两种不同元素(碳，和氮、氧和/或硫的一种或多种)作为环成员原子。上述环可为饱和或部分不饱和(非芳族)或完全不饱和(芳族)的。杂环包括杂环烷基和杂芳基。例如，杂环基可为具有5-10个环原子(即“5-10元”)的环状基团或部分，其中1-4个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，例如，具有5-6个环原子的单环，其中1-2个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，或具有9-10个环原子的双环，其中1-4个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。
"杂环烷基"表示以下的基团或部分，其为非芳族、单环的基团，为饱和或部分不饱和的，具有5-6个环原子，其中1-2个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基的实例包括，但不限于，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基和硫吗啉基，包括上述部分的各种位置异构体。
"杂芳基"是指以下的单环或双环基团或部分，其中至少一个环为芳族的，具有5-10个环原子，其中1-4个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。在双环杂芳基中，至少一个环为芳族的且另一个环可为芳族的，或饱和或不饱和的非芳族的，和至少一个环为杂环的且另一个环可为杂环的或碳环的。因此，该术语包括但不限于包含至少一个芳族碳环或杂环部分的双环杂环化合物，例如，稠合至杂环烷基环部分的苯基环部分。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、2,3-二氢苯并异噻唑基和1,1-二氧化-2,3-二氢苯并异噻唑基(例如，1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑基)，包括上述部分的各种位置异构体。
在一些实施方案中，本发明的化合物包括含至少一个氮环原子的5-元或6-元单环杂芳基，例如，本申请具体公开的基团。经选择的5-元杂芳基包含一个氮，且任选包含一个氧环原子或1、2或3个另外的氮环原子。经选择的6-元杂芳基包含1、2或3个氮环杂原子。
在其它实施方案中，本发明的化合物包括9-元或10-元双环杂芳基，例如本申请具体公开的基团。经选择的9-10元杂芳基包含一个氮、氧或硫环杂原子，且任选包含1、2或3个另外的氮环原子。
应理解术语杂环基、杂芳基和杂环烷基预期包括稳定的杂环基，其中环氮杂原子任选被氧化(例如，包含N-氧化物的杂环基，例如，吡啶-N-氧化物)，或其中环硫杂原子任选被氧化(例如，包含砜或亚砜部分的杂环基，例如，四氢噻吩基-1-氧化物[四氢噻吩基亚砜]、四氢噻吩基-1,1-二氧化物[四氢噻吩基砜]、或1,1-二氧化-2,3-二氢苯并异噻唑基[例如，1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑基])。
当术语"烷基"与其它基团组合使用时，例如，“(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基”、“(C1-C3)烷基-苯基”和“(C1-C3)烷基-杂环基"，该烷基部分预期包括二价直链或支链的烃基团，且该环烷基、苯基和杂环基部分如本申请定义。例如，在"(C1-C3)烷基-苯基"中，其(C1-C3)烷基部分为连接至芳基(苯基)的二价直链或支链的碳基团，且通过苄基(-CH2-苯基)中存在的键合排列示例。该基团的具体实例包括(环戊基)甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘基乙基。
“氧代”表示双重键合的氧部分；例如，如果直接连接至碳原子形成羰基部分(C＝O)。术语"卤素"和"卤"表示氯、氟、溴或碘取代基。“羟基”预期是指基团-OH。“氰基”是指基团–CN。“硝基”是指基团–NO2。
当指示一个数值范围，例如，碳数范围或杂原子数范围，该范围预期包括在该范围内对应于各具体整数的具体实施方案，以及在所述最宽范围内的任意整数的范围。
本申请所用术语“本发明化合物”或“该发明化合物"表示如上文所定义的式(I)化合物(包括更具体的实施方案)，其为任何形式，即，任何盐或非盐形式(例如以游离酸或碱的形式，或以盐的形式，尤其是其药学上可接受的盐)以及其任一生理形式(例如包括非固体形式(例如液体或半固体形式)，以及固体形式(例如无定形或晶体形式，尤其是多晶形式)，溶剂合物形式，包括水合物形式(例如单水合物、二水合物和半水合物))，以及不同形式的混合物。
因此，本发明包括本申请定义的式(I)化合物(包括更具体的实施方案)，以其任何盐或非盐形式和任何物理形式，以及多种形式的混合物。尽管这些包含在本发明中，应理解本申请定义的式(I)化合物，以其任何盐或非盐形式和任何物理形式，可具有不同水平的活性、不同生物利用度和不同的用于制剂目的的处理性质。
如本申请所述，术语“任选取代的”表示基团、环或部分(如烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷基、苯基、杂芳基、碳环的或杂环的基团、环或部分)可为未取代的，或该基团、环或部分可被所定义的一种或多种取代基取代。在多于一个基团、环或部分可被多个替代取代基取代的情况下，对各基团、环或部分所选的取代基可相同或不同，即上述取代基对各基团、环或部分独立选择。在多于一个取代基选自多个可能的取代基的情况下，这些取代基可相同或不同，即该取代基是独立选择的。
如本申请所述，术语“一个”和“一种”预期包括指示的部分的一种(个)或多种(个)，除非另有所述。
如本申请所述，“BMP1，TLL1和/或TLL2”包括BMP1、TLL1和TLL2的一种或多种，包括其亚型(特别包括被RNA剪接变体编码的亚型)。因此，例如，如本申请所用，BMP1可包括亚型BMP-1-1、BMP-1-2、BMP-1-3、BMP-1-4、BMP-1-5、BMP-1-6和BMP-1-7的一种或多种。
所有文献/公开以其整体在本申请引入作为参考。
在一方面，本发明涉及式(I)的化合物：
或其盐,
其中:
R1选自H、(C1-C4)直链烷基和被羟基取代的(C1-C4)直链烷基；
R2选自H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基和(C1-C3)烷基-杂环基，其中杂环基为具有5-6个环原子的单环，其中1-2个环原子选自氮、氧和硫，且其中所述(C1-C11)烷基、环烷基、苯基、萘基和杂环基可任选被1-2个独立选自以下的基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和氰基；且
R3选自:
c)苯基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：
(C1-C6)烷基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氟(例如，-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；NRaRb，其中Ra选自H和(C1-C4)烷基，且Rb选自被-CO2H或-P(O)RfRg取代的(C1-C4)烷基；和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基和-P(O)RfRg；
环丙基，任选被1个-CO2H取代；
-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd和N+RcRdRe；
(C1-C6)烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-CO2H、(C3-C6)环烷基，C(O)NH2和吡咯烷基；
(C3-C6)环烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基和-CO2H；
-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氧代和-CO2H；
-SRa，其中Ra选自H和(C1-C4)烷基；
-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；卤素；羟基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；和-B(OH)2；
和
d)杂芳基，任选被1-2个独立选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、-CO2H、-P(O)RfRg和-OP(O)RfRg；
其中在每次出现时：Rc、Rd和Re独立地选自H和(C1-C2)烷基；且
Rf和Rg独立地选自羟基、(C1-C2)烷基和(C1-C2)烷氧基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中:
R1选自H、(C1-C4)直链烷基和被羟基取代的(C1-C4)直链烷基；
R2选自H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基-苯基和(C1-C3)烷基-杂环基，其中杂环基为具有5-6个环原子的单环，其中1-2个环原子选自氮、氧和硫，且其中所述(C1-C11)烷基、环烷基、苯基和杂环基可任选被1-2个独立选自以下的基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和氰基；且
R3选自:
a)苯基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：
(C1-C6)烷基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氟(例如，-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基和-P(O)RfRg；
环丙基，任选被1个-CO2H取代；
-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd和N+RcRdRe；
(C1-C6)烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-CO2H、(C3-C6)环烷基和吡咯烷基；
(C3-C6)环烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基和-CO2H；
-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氧代和-CO2H；
-SRa，其中Ra选自H和(C1-C4)烷基；
-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；卤素；羟基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；和-B(OH)2；
和
b)杂芳基，任选被1-2个独立选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、-CO2H、-P(O)RfRg和-OP(O)RfRg；
其中在每次出现时：Rc、Rd和Re独立地选自H和(C1-C2)烷基；且
Rf和Rg独立地选自羟基、(C1-C2)烷基和(C1-C2)烷氧基。
在一些实施方案中，根据式(I)的化合物具有式(I)(a):
在其它实施方案中，根据式(I)的化合物具有式(I)(b):
在本发明的化合物(例如式(I)的化合物)的一些实施方案中，R1为H、甲基、乙基或-CH2OH；在更具体的实施方案中，H、乙基或–CH2OH，更具体为H或乙基，且尤其是乙基。在一些实施方案中，R1为被一个羟基取代的(C1-C4)直链烷基。
在本发明的化合物(例如式(I)的化合物)的一些实施方案中，R2为H、正戊基、2-乙基丁基、(环戊基)甲基、苄基、2-苯基乙基、或3-苯基丙基(在更具体的实施方案中，正戊基、(环戊基)甲基、2-苯基乙基、或3-苯基丙基，甚至更具体为正戊基)，其中这些基团如以上根据式(I)那样任选被取代。在本发明的化合物(例如式(I)的化合物)的一些实施方案中，R2为2-萘基乙基，如以上根据式(I)那样任选被取代。在一些实施方案中，这些基团是未取代的。在一些实施方案中，R2为正戊基。
在本发明的化合物(例如式(I)的化合物)的一些实施方案中，R1和R2具有(R)立体化学。
在本发明的化合物(例如式(I)的化合物)的一些实施方案中，R3为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基或1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑基(在更具体的实施方案，苯基、吡啶基、吲唑基或1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑基)，包括其各种位置异构体，其中这些基团如以上根据式(I)的定义任选被取代，包括式(I)的更具体的实施方案。
在更具体的实施方案，R3为根据式(I)的定义(包括式(I)的更具体的实施方案)任选取代的苯基。在本发明的化合物(例如式(I)的化合物)的更具体的实施方案中，R3为3,4-或3,5-二取代的苯基，其中所述取代基根据式(I)的定义(包括式(I)的更具体的实施方案)选择。在一些实施方案中，R3为苯基，其在3-位被乙氧基取代且在4-或5-位被-P(O)(OH)2或-CO2H取代(所述位置相对于苯基环与式(I)的化合物的剩余部分的连接点)。在一些实施方案中，R3为在3-位被乙氧基取代或在4-或5-位被-OCH2CO2H或–C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)取代的的苯基(所述位置相对于苯基环与式(I)的化合物的剩余部分的连接点)。
在本发明的化合物(例如式(I)的化合物)的一些实施方案中，R3为被选自以下的1-3个基团取代的苯基：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4-吡咯烷、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、环丙烷-1-甲酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、-CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NH2)(NOH)、氰基、硝基、羟基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)和-P(O)(OH)2。在一些实施方案中，R3为被选自以下的1-3个基团取代的苯基：-OC2H5、羟基、-CO2H、-OCH2CO2H、-P(O)(OH)2、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)和-C(O)NHCH2P(O)(OH)2。
在本发明的化合物(例如式(I)的化合物)的一些实施方案中，R3为任选取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基或1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑基。在一些实施方案中，R3为任选取代的吡啶基、吲唑基或1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑基(特别包括吡啶-3-基，吡啶-2-基，1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基和吲唑-6-基)。在这些实施方案这些R3基团可根据式(I)的定义，包括式(I)的更具体的实施方案任选被取代。在一些实施方案中，这些R3基团被1-2个独立选自以下的基团取代：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-CO2H、-CH3、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)和-P(O)(OH)2。在一些实施方案中，这些R3基团被1-2个独立选自以下的基团取代：-OCH3、-CH3和-CO2H。
因此，本发明的化合物包括式(I)的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐。本发明的代表性化合物包括本申请所述的具体化合物，例如，实施例化合物，以及任何游离酸/碱形式，盐形式，其替代盐形式(特别是其药学上可接受的盐或替代盐形式)，如果适用的话。
因此，在一些实施方案中，本发明的化合物为选自以下的化合物:2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-N-((3-环戊基-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)丙酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)-5-苯基戊酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)-4-苯基丁酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-氰基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-羟基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(4-氰基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-氨磺酰基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-乙氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
(R)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)-4-苯基丁酰胺基)甲基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-异丙氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-3-乙氧基-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
(R)-5-(3-(二甲基氨基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(N-丙酰基氨磺酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸
(R)-3-乙氧基-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)(甲基)次膦酸乙酯
N-(((R)-2-((S)-2-羟基-1-(N-羟基甲酰胺基)乙基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-5-乙氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-(3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
(R)-5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
5-(3-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-5-乙氧基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酸
2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酸
2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)-2-甲基丙酸
1-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)环丙烷甲酸
(S)-5-(叔丁氧基)-4-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)-5-氧代戊酸
5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)烟酸
(S)-4-(叔丁氧基)-3-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酸
(S)-2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)戊二酸二甲酯
2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)-2,2-二氟乙酸
3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
(R)-2-氟-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
(R)-5-(3,5-二甲氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(2,5-二甲氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酸
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酸
(R)-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酸
(R)-2-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
(R)-4-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
(R)-2-氟-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-2-(3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酸
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酸
(R)-2-羟基-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸叔丁酯
(R)-2-氨基-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)-N,N,N-三甲基乙铵氢氧化物
5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酸
2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)-2-甲基丙酸
5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酸
N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-丙氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
2-(2-氟-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酸
4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酸
5-(3-乙氧基-5-羟基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酰氨基)琥珀酸
2-(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)丙酸
(S)-2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(R)-2,6-二氟-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
3-乙氧基-5-(5-(((3-(N-羟基甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
1-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)环丙烷甲酸
5-乙氧基-2-羟基-3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-丙氧基苯甲酸
(S)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(R)-2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)乙酸
2,2'-((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸
2,2'-((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸
5-(3-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-乙氧基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-2-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-2-氟-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-4-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(S)-2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)戊烷二酸
(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)(甲基)次膦酸
(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸氢甲酯
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-2-基)苯基)膦酸
(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苄基)膦酸
((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸氢甲酯
(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-(乙基硫基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(甲基硫基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-硝基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-(3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
5-(3-((Z)-N'-羟基甲脒基)苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺，和
N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基四氢呋喃-2-甲酰胺；
或其盐(在更具体的实施方案，其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本发明的化合物为选自以下的化合物:
(3-乙氧基-2-氟-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
3-羟基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
3-(羧基甲氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
2-(羧基甲基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
5-乙氧基-2-羟基-3-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
5-(羧基甲氧基)-3-(5-((((2R,3R)-2-(2,4-二氟苯乙基)-3-(N-羟基甲酰胺基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-羟基苯甲酸
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酰胺基)琥珀酸
5-(羧基甲氧基)-2-羟基-3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
2,2'-((3-(5-((((2R,3R)-2-(2,4-二氟苯乙基)-3-(N-羟基甲酰胺基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸
(S)-2-(4-(5-((((2R,3R)-2-(2,4-二氟苯乙基)-3-(N-羟基甲酰胺基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸
2,2'-((2-乙氧基-4-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸
(S)-2-(3-(羧基甲氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
2-乙氧基-6-羟基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)邻苯二甲酸
2-((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸
3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
((R)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)戊烷二酸
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)戊烷二酸
2,2'-((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸
(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苄基)氨基)甲基)膦酸
(3-羟基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸
(3-乙氧基-5-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
(3-乙氧基-5-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
((2-羟基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸
((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸
((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酰胺基)甲基)膦酸
2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-膦酰基苯氧基)乙酸，和
2-羟基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸；
或其盐(在更具体的实施方案中，其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本发明的化合物为选自以下的化合物:
2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
5-乙氧基-2-羟基-3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
3-(羧基甲氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)邻苯二甲酸
(3-羟基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸，和
(3-乙氧基-5-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸；
或其盐(在更具体的实施方案为其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本发明的化合物为(3-乙氧基
-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸。在一些实施方案中，本发明的化合物为(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的盐(例如，药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本发明的化合物为(S)-2-(2-乙氧基
-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸。在一些实施方案中，本发明的化合物为(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的盐(例如，药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本发明的化合物为(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸。在一些实施方案中，本发明的化合物为(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的盐(例如，药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本发明涉及抑制BMP1、TLL1和/或TLL2的方法，包括将包括一种或多种蛋白质的生物材料与本发明的化合物接触。在一些实施方案中，该接触体外进行，且该生物材料为，例如，细胞培养物或细胞组织。在其它实施方案中，该接触体内进行。
在其它实施方案中，本发明涉及在相应的受试者(例如，人或其它哺乳动物)中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的方法，包括向该受试者给药治疗有效量的本发明的化合物(特别是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)。本发明还涉及本发明的化合物或药物组合物(其包含本发明的化合物(特别是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐))治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的用途。本发明还涉及本发明的化合物((特别是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)，其用于治疗，特别是作为活性治疗物质治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病。本发明还涉及本发明的化合物(特别是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病选自在身体器官或组织中与病理纤维化病症相关的那些，例如，心、肺、肾、肝、眼、骨骼肌、皮肤、脉管系统和神经系统的疾病，例如，心肌梗塞(“MI”)，心力衰竭(例如，射血分数减少的心力衰竭，射血分数保留的心力衰竭)，心脏心律失常(例如，心房纤颤)，肥厚型心肌病，慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)，特发性肺纤维化(“IPF”)，糖尿病肾病，后急性肾损伤，慢性肾疾病(“CKD”)，移植后的移植物功能延迟，肝硬化，非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)，青光眼，角膜瘢痕，肌营养不良(包括迪谢内肌营养不良，贝克肌营养不良，肢带型肌营养不良，先天性营养不良，面肩肱肌营养不良，肌强直性营养不良，眼咽营养不良，远端型肌营养不良和Emery-Dreifuss肌营养不良)，瘢痕瘤，创伤愈合，粘连，肥厚性瘢痕和其它瘢痕，例如，与烧伤、外科手术或其它创伤相关的瘢痕，中风，胶原血管疾病(如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎和硬皮病)，脊髓损伤，和多发性硬化。
在一些实施方案中，与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病选自特征为肌肉功能和/或质量降低的肌肉疾病，例如，肌营养不良(例如，迪谢内肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良、先天性营养不良、面肩肱肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽营养不良、远端型肌营养不良和Emery-Dreifuss肌营养不良)，肌少症，和与例如，心力衰竭、CKD、COPD、癌症或老年相关的恶病质。
根据式(I)的化合物可含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以各种对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体的形式或以其混合物的形式存在。手性中心，例如手性碳、硫或磷，也可存在于本发明化合物中。当存在于本发明化合物(例如，化合物名称)或本申请所说明的任何化学结构中的手性中心的立体化学未指明时，该化合物、化合物名称或结构意在包含所有单独的立体异构体及其所有的混合物。因此，含有一个或多个手性中心的根据式(I)的化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集混合物或对映异构体纯的单独立体异构体存在。
含有一个或多个不对称中心的根据式(I)的化合物的各种立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体(例如连接有手性配体的硅胶)或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要其他步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种异构体。
应理解本发明化合物的固体形式可以晶型、非晶型或其混合物存在。所述晶型也可显示多晶型(即出现不同晶型的能力)。这些不同晶型，通常称为“多晶型物”。多晶型物有相同的化学组成，但是不同的堆积(packing)、几何排列和其他可描述的晶体固态的性质。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常具有不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域技术人员将会理解，可制备不同多晶型物，例如，通过改变或调整在结晶/重结晶所述化合物中所用的条件。
由于其潜在医疗应用，式(I)的化合物的盐优选为药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括Berge，S.M.等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中描述的那些。
当本发明化合物为碱(含有碱性部分)时，所需盐形式可通过本领域已知的任一适当方法制备，包括用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)处理游离碱，或用有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸等)处理游离碱，或用吡喃糖苷酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)处理游离碱，或用α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)处理游离碱，或用氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)处理游离碱，或用芳香酸(例如苯甲酸或肉桂酸)处理游离碱，或用磺酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)处理游离碱。
合适的酸加成盐包括乙酸盐、对氨基苯甲酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、二亚甲基水杨酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯基胂酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、富马酸氢盐(hydrofumarate)、磷酸氢盐、氢碘酸盐、马来酸氢盐(hydromaleate)、琥珀酸氢盐(hydrosuccinate)、羟萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺盐、草酸盐、草酰乙酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、软脂酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、丙酮酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、氯茶酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)、三氟乙酸盐和戊酸盐。
酸加成盐的其它实例包括焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐类，例如二甲苯磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
如果发明的碱性化合物以盐的形式被分离，那么所述化合物对应的游离碱可以用本领域已知的任一合适的方法制备，包括用无机碱或有机碱处理所述盐，合适的是使用比所述化合物游离碱的pKa更高的无机碱或有机碱。
当本发明化合物为酸(含有酸性部分)时，所需盐可通过本领域已知的任一适当方法制备，包括用无机或有机碱处理游离酸，所述无机或有机碱例如胺(伯胺、仲胺、叔胺或季铵)、碱金属或碱土金属氢氧化物、醇化物(例如(C1-4)醇化物)、烷基酯(例如，(C1-4)烷基酯，例如乙酸酯)，等。合适的盐的说明性实例包括有机盐，其衍生自例如甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的氨基酸、氨、伯胺、仲胺、叔胺和季铵、环胺，和氨基糖，例如，2-氨基-2-脱氧糖，例如N-甲基-D-葡萄糖胺、二乙胺、异丙胺、三甲胺、乙二胺、二环己胺、乙醇胺、胆碱、哌啶、吗啉、哌嗪、Tris(也称为THAM，或三(羟基甲基)氨基甲烷)、2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇和2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇)、葡甲胺(也称为1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇)、半乳糖胺、葡糖胺和N-乙酰基葡糖胺，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐(例如，这些碱和碱土金属的氢氧化物、(C1-4)醇化物和(C1-4)烷基酯)。
用无机或有机碱处理包含游离酸的式(I)的化合物，或用酸处理包含游离碱的式(I)的化合物，以形成式(I)的化合物的盐，可通过本领域已知的方法进行。例如，游离酸可与合适的溶剂(例如其中游离酸是可溶的)混合且用碱处理，同时搅拌，且任选伴有加热和/或温度循环。类似地，对于包含游离碱的式(I)的化合物，该游离碱可与合适的溶剂(例如其中游离碱是可溶的)混合且用酸处理，同时搅拌，且任选伴有加热和/或温度循环。本发明的某些化合物可与一个或多个当量的酸(如果化合物包含碱性部分)或碱(如果化合物包含酸性部分)形成盐。本发明在其范围内包含所有可能的化学计量和非化学计量盐形式。
具有碱性和酸性部分二者的本发明的化合可为两性离子形式，为碱性部分的酸加成盐或酸性部分的碱盐形式。
本发明还提供将本发明化合物的一种药学上可接受的盐转化为本发明化合物另一药学上可接受的盐的技术方案。
在一些实施方案中，本发明的化合物为盐，例如，(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明的化合物为(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的葡甲胺盐、Tris盐或钙盐，包括这些盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
在一些实施方案中，本发明的化合物为盐，例如，(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的化合物为盐，例如，(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐。
式(I)的化合物及其盐(包括药学上可接受的盐)可为溶剂合物形式。对于式(I)化合物的溶剂合物，包括以晶体形式存在的式(I)化合物的盐的溶剂合物，本领域技术人员将理解可形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶时溶剂分子被掺入晶格中。溶剂合物可包含非水溶剂例如乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可包含水作为溶剂(该溶剂被掺入到晶格中)。其中水为溶剂(该溶剂被并入晶格中)的溶剂合物通常称为“水合物”。溶剂合物包括化学计量量的溶剂合物以及含有可变量掺入的溶剂的组合物(compositions)，例如水合物包括化学计量量的水合物以及含有可变量水的组合物。本发明包括所有该类溶剂合物，特别是水合物。应理解涉及式(I)的化合物的术语“其盐，特别是药学上可接受的盐，或其溶剂化物”等包括式(I)的化合物的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的溶剂合物、式(I)的化合物的盐的溶剂合物、和式(I)的化合物的药学上可接受的盐的溶剂合物(例如，当水掺入溶剂中，所述溶剂化物为水合物)。
因为本发明的化合物，特别是式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，或溶剂合物(例如，水合物)，预期用于药物组合物，将容易理解其各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适为至少75％的纯度，以及优选为至少85％，尤其至少98％的纯度(％指重量百分比)。所述化合物的不纯的制备品可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式。
一般制备方法:
式(I)的化合物可通过使用以下方案示出的合成步骤或通过利用有经验的有机化学家的知识获得。这些方案提供的合成适用于使用合适的前体制备具有多种不同R1、R2和R3基团的本发明的化合物。本领域技术人员将理解在本发明的化合物(例如，式(I)的化合物，其盐，和/或其溶剂化物)的制备中，可能需要和/或期望保护分子或合适的中间体中的一种或多种敏感性基团以防止不利的副反应。用于本发明的合适的保护基是本领域技术人员众所周知的且可以常规方式使用。参见例如，T.W.Green和P.G.M Wuts的“Protectivegroups in organic synthesis”(Wiley&Sons，1991)或P.J.Kocienski的“ProtectingGroups”(Georg Thieme Verlag，1994)。随后当需要时脱保护，得到本来通常公开的化合物。尽管所述方案对式(I)的化合物进行了描述，但它们可用于制备本发明的化合物的示例性方法。
化合物名称使用软件命名程序Chem Draw Ultra v12.0生成，其可获自PerkinElmer，940Winter Street，Waltham，Massachusetts，02451，USA.(http://www.perkinelmer.com/)。
在一般方法中，式(I)的化合物可根据反应方案1、2或3制备：
方案1
1.将(II)和(III)在酰胺偶合试剂(例如EDC/HOBT、HATU或HBTU)的存在下在碱的存在下(例如三乙胺或DIPEA)在溶剂如DCM，DMF或THF中在室温或在升高的温度如50℃反应。2.脱苄基化可通过使用催化剂如Pd/C和氢源(例如氢气或甲酸铵)在大气压和温度进行氢化而实现。或者脱保护可使用BCl3在溶剂如DCM中在0℃至室温实现。3.如果需要的话，再甲酰化可使用CDI/甲酸的预混合的溶液在溶剂如DCM中在室温实现。或者再甲酰化可通过与5-甲基-2-硫代-1,3,4-噻二唑-3(2H)-甲醛在溶剂如DCM在室温反应实现(Yazawa，H.，等人，Tetrahedron Letters，1985，26(31)，3703-6)。本领域技术人员应理解，合成步骤的顺序可改变或省略(如果不是必要的话)。
方案2
1.将(IV)和(V)在酰胺偶合试剂(例如EDC/HOBT、HATU或HBTU)的存在下在碱(例如三乙胺、DIPEA或NMO)的存在下在溶剂如DCM或DMF中在室温或在升高的温度如50℃反应。2.-3.脱苄基化和再甲酰化(如果需要的话)可按照方案1的步骤2和步骤3所述实现。本领域技术人员应理解，合成步骤的顺序可改变或省略(如果不是必要的话)。
方案3
1.将(VI)与合适的硼酸或硼酸酯(R3-“B”)衍生物(VII)在催化剂(例如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2)的存在下在无机碱(例如碳酸钾或碳酸钠水溶液)的存在下在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷或DME/水)中在在升高的温度(50-150℃)在微波照射或常规加热下反应。2.-3.脱苄基化和再甲酰化(如果需要的话)可按照方案1的步骤2和步骤3所述实现。本领域技术人员应理解，合成步骤的顺序可改变或省略(如果不是必要的话)。
在一般方法中，其中R3包含羧酸(例如，式(Ia))、膦酸(例如，式(Ib))或次膦酸(例如，式(Ic))的式(I)的化合物可根据方案1、2、3或如方案4所述从它们相应的酯官能团(VIIIa)、(VIIIb)和(VIIIc)制备。方案4中的转化以苯基环R3示出，但是方案4类似地适用于制备具有本申请公开的R3的所有实施方案的相应的式(1a-c)的分子(包括，例如，其中R3为杂芳基和/或任选进一步被取代的化合物)。
方案4
1.脱苄基化可根据方案1步骤2所述的实现。2.酯水解可通过在合适的溶剂如THF/水混合物或醇溶剂(例如乙醇或甲醇/水混合物)中与氢氧化锂反应实现。对于式(VIIIb)和(VIIIc)的化合物，水解可替代地通过在合适的溶剂如DCM中中在0℃至室温与TMS-Br反应实现。3.如果需要的话，再甲酰化可如方案1的步骤3所述实现。本领域技术人员应理解，合成步骤的顺序可改变或省略(如果不是必要的话)。
在一般方法中，其中R3包含酰胺的式(I)的化合物(例如，式(1d))可根据方案1、2、3制备或可根据反应方案5制备。方案5中的转化以苯基环R3示出，但是方案5类似地适用于制备相应的具有本申请公开的R3的所有实施方案的式(1d)的分子(包括，例如，其中R3为杂芳基和/或任选进一步被取代的化合物)。
方案5
1.将式(VIIId)的化合物和合适的胺NHRaRb(IX)在酰胺偶合试剂(例如EDC/HOBT，HATU，HBTU或)的存在下在碱(例如三乙胺、DIPEA或NMO)的存在下在溶剂如DCM或DMF中在室温反应。2.-3.脱苄基化和再甲酰化(如果需要的话)可按照方案1的步骤2和步骤3所述实现。本领域技术人员应理解，合成步骤的顺序可改变或省略(如果不是必要的话)。
在一般方法中，其中R3包含酰基磺酰胺的式(I)的化合物(例如，式(Ie))可从根据反应方案6从其中R3包含伯磺酰胺的式(VIIIe)的化合物制备。方案6中的转化以苯基环R3示出，但是方案6类似地适用于制备具有本申请公开的R3的所有实施方案的相应的式(1e)分子(包括，例如，其中R3为杂芳基和/或任选进一步被取代的化合物)。
方案6
1.将式(VIIIe)的化合物与其中R’选自C1-2烷基的适当取代的对称的酸酐(X)在碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如DCM中在升高的温度如50℃反应。2.脱苄基化可根据方案1步骤2所述的实现。
在一般方法中，其中R3包含酰胺肟的式(I)的化合物(例如，式(Ig))可根据反应方案7从其中R3包含腈的式(If)的化合物制备。方案7中的转化以苯基环R3示出，但是方案7类似地适用于制备具有本申请公开的R3的所有实施方案的相应的式(1g)的分子(包括，例如，其中R3为杂芳基和/或任选进一步被取代的化合物)。
方案7
将式(If)的化合物与羟胺在合适的溶剂如乙醇中在升高的温度如75℃反应。
在一般方法中，其中R2包含腈官能团的式(I)的化合物(例如，式(Ih))可根据反应方案8从其中R2包含溴的式(VIIIf)的化合物(式(VIIIf))制备。方案8中的转化以丙基R2示出，但是方案8类似地适用于制备具有本申请公开的R2的所有实施方案的式(1h)的相应的分子，该R2的实施方案包括(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基-苯基和(C1-C3)烷基-杂环基和/或任选进一步被取代。
方案8
1.与氰化钾在催化剂TBAI的存在下在合适的溶剂如乙腈中在升高的温度如80℃反应。2.脱苄基化可根据方案1步骤2所述的实现。
关于上述方案1-8：
式(II)的化合物可根据方案9-14制备。
式(III)的化合物可根据方案15-17制备。
式(IV)的化合物可根据方案18制备。
式(VI)的化合物可根据方案1或2(其中(III)或(V)的R3被溴代替)且通过省略脱苄基化步骤而制备。
式(VIIIa-c)、(VIIId)和(VIIIe)的化合物，和具有其它R3的相应的化合物；以及式(VIIIf)的化合物和具有其它R2的相应的化合物，可根据方案1、2或3通过省略脱苄基化步骤制备。
式(If)的化合物和具有其它R3的相应的化合物可根据方案1、2或3制备。
式(V)、(VII)和(X)的化合物可商购或可通过文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
式(IX)的化合物为可商购的。
在一般方法中，式(II)的化合物，其中R1为H，可根据以下反应方案9、10、11或14制备。在一般方法中，式(II)的化合物可替代地根据以下反应方案12或13制备。
方案9
1.将甲醛O-苄基肟与NaI和TMS-Cl或TMS-OTf的预混合的溶液反应，然后在合适的溶剂如乙腈或DCM中用碱如三乙胺和式(XI)的化合物处理。2.在R’不是H而是选自C1-2烷基的情况下，酯水解可通过在合适的溶剂如乙醇/水混合物中与氢氧化锂反应实现。3.内酰胺形成可通过在碱如2,6-二甲基吡啶的存在下在合适的溶剂如甲苯中在升高的温度如50℃与三氯氧磷反应实现。4.手性分离使用本领域技术人员已知的技术可在该阶段进行。5.内酰胺开环可通过在合适的溶剂如THF/水混合物中与氢氧化锂反应实现。6。甲酰化可按照方案1的步骤3所述实现。本领域技术人员应理解，合成步骤可被省略(如果不是必要的话)。
方案10
1.将式(XI)的化合物与碱如LDA反应，然后在合适的溶剂如THF中在-78℃至0℃与甲酸乙酯反应。2.在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下在合适的溶剂体系如DCM/乙酸混合物中用O-苄基羟胺盐酸盐进行还原胺化。3.甲酰化可使用CDI/甲酸混合物在溶剂如DCM中在室温实现。4.酯水解可通过在合适的溶剂如THF/甲醇/水混合物中与氢氧化锂反应实现。本领域技术人员应理解，合成步骤的顺序可改变。
方案11
1.在合适的溶剂如THF中在-78℃至0℃将(XVI)的合适的对映异构体与碱如丁基锂反应，然后与合适的酰基氯(XVII)反应。2.与TiCl4在合适的碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DCM中反应，然后与((氯甲氧基)甲基)苯反应。3.在合适的溶剂如THF和水的混合物在0℃与过氧化氢和氢氧化锂反应。4.脱苄基化可通过使用Pd/C催化剂和氢源(例如氢气或甲酸铵)在室温氢化而实现。5.在偶合剂如EDC和DMAP的存在下在合适的溶剂如DCM中与O-苄基羟胺盐酸盐反应。6.内酰胺形成可通过与DIAD和三苯基膦在合适的溶剂如THF中反应实现。7.内酰胺开环可通过在合适的溶剂如甲醇/水混合物中与氢氧化锂反应实现。8.甲酰化可使用CDI/甲酸混合物在溶剂如DCM中在室温实现。
方案12
1.在合适的溶剂如THF中将(XVI)的合适的对映异构体与碱如丁基锂反应，然后与合适的酰基氯(XVII)反应。2.在合适的碱如DIPEA的存在下(且具有合适的添加剂如NMP)在合适的溶剂如DCM中与TiCl4反应，然后与合适的醛(XXI)反应。3.在合适的溶剂如THF中在三甲基铝的存在下与O-苄基羟胺盐酸盐反应。4.使用合适的碱如吡啶作为溶剂与甲烷磺酰氯反应。5.在合适的溶剂如2-甲基四氢呋喃中与四丁基氢氧化铵反应。6.甲酰化可使用CDI/甲酸的混合物在溶剂如DCM中在室温实现。
方案13
1.在合适的溶剂如THF中将(XVI)的合适的对映异构体与碱如丁基锂反应，然后与合适的酰基氯(XVII)反应。2.在合适的溶剂如THF中在-78℃与合适的碱如NaHMDS反应，然后与合适的酰基氯(XXIII)反应。3.在乙酸钠的存在下在合适的溶剂如甲醇中与O-苄基羟胺盐酸盐反应。4.在合适的溶剂混合物如二氯乙烷和乙酸混合物中与氰基硼氢化钠反应。5.甲酰化可使用CDI/甲酸混合物在溶剂如DCM中在室温实现。6.在合适的溶剂如甲醇和水的混合物中在0℃与过氧化氢和氢氧化锂反应。
方案14
1.将式(XXVII)的化合物，其中R’为C1-2烷基，在(a)合适的碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如乙醇中，或(b)MgBr2的存在下在合适的溶剂如甲醇中在升高的温度如100℃与O-苄基羟胺盐酸盐反应。2.酯水解可通过在合适的溶剂如THF/水混合物中与氢氧化锂反应实现。3.甲酰化可使用CDI/甲酸混合物在溶剂如DCM中在室温实现。
关于上述方案9-14，式(XI)、(XVI)、(XVII)、(XXI)、(XXIII)和(XXVII)的化合物为可商购的或可通过文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
在一般方法中，式(III)的化合物可根据反应方案15、16或17制备:
方案15
1.在偶合试剂如HATU的存在下在碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DCM中将5-溴呋喃-2-甲酸与(XXIX)反应。2.在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)的存在下在无机碱(例如碳酸钠水溶液)的存在下在合适的溶剂如1,4-二噁烷或DME中在升高的温度如100-105℃在微波照射下与合适的硼酸或硼酸酯(R3-“B”)衍生物(VII)反应。3.Fmoc脱保护可通过与仲胺如哌啶，或吡咯烷在合适的溶剂如DCM或乙腈中反应实现。本领域技术人员应理解，合成步骤的顺序可改变。
方案16
1.在R’不是H而是选自C1-2烷基的情况下，酯水解可通过式(XXX)的化合物与氢氧化锂在合适的溶剂如甲醇和水的混合物中反应实现。2.酰胺形成可通过以下实现：与草酰氯在合适的溶剂如DMF中在室温反应，然后与式(XXIX)的化合物在碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DCM中反应。或者，酰胺形成可通过在偶合试剂如HATU的存在下在碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DCM中(XXIX)的反应实现。3.Fmoc脱保护可通过与仲胺如吡咯烷或吗啉在合适的溶剂如DCM或乙腈中反应实现。
方案17
1.在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)的存在下在无机碱(例如碳酸钠水溶液)的存在下在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中在升高的温度(例如100℃)在微波照射下，将(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)硼酸与合适的溴化物R3-Br(XXXI)反应。2。酯水解可通过在合适的溶剂如THF/水混合物中在室温与氢氧化锂反应实现。3.在偶合试剂如HBTU的存在下在碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DMF中在室温与(XXIX)反应。4.Fmoc脱保护可通过与仲胺如哌啶，或吡咯烷在合适的溶剂如DCM或乙腈中反应实现。
在一般方法中，式(IV)的化合物可根据反应方案18制备。
方案18
1.将式(II)的化合物与(XXIX)在偶合试剂如HATU的存在下在碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DMF中在室温反应。2.Fmoc脱保护可通过与仲胺如吗啉在合适的溶剂如乙腈中反应实现。
关于上述方案15-18:
化合物(XXIX)可通过本领域技术人员已知的方法制备。
式(VII)和(XXX)的化合物为可商购的，可通过文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
式(XXXI)的化合物可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备。
在一般方法中，式(XXXII)的化合物可根据反应方案19制备。
方案19
1.将式(II)的化合物与(XXXIII)在偶合试剂如HATU的存在下在碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DMF中在室温反应。2.Cbz基团脱保护和脱苄基化可根据方案1步骤2所述的类似条件实现以得到胺(XXXII)。
在一般方法中，式(I)的化合物可根据反应方案20制备。
方案20
在酰胺偶合试剂(例如EDC/HOBT、HATU或HBTU)的存在下在碱(例如三乙胺、DIPEA或NMO)的存在下在溶剂如DCM或DMF中在TMSCl的存在下在室温或在升高的温度如50℃将(XXXII)和(V)反应以得到最终产物(I)。
在一般方法中，涉及其中R3包含苯酚的式(I)的化合物(例如，式(Ii)可从其中R3包含苄基醚的式(XXXIV)化合物根据反应方案21制备)。方案21中的转化以苯基环R3示出，但是方案21类似地适用于制备具有本申请公开的R3的所有实施方案的式(Ii)的相应的分子(包括，例如，其中R3为杂芳基和/或任选进一步被取代的化合物)。
方案21
在类似于方案1步骤2所述的脱苄基化条件将式(XXXIV)的化合物反应以得到酚(Ii)。
在一般方法中，涉及其中R3包含酰胺的式(I)的化合物(例如，式(Ij)可从其中R3包含苯酚的式(XXXV)化合物根据反应方案22制备)。方案22中的转化以苯基环R3示出，但是方案22类似地适用于制备具有本申请公开的R3的所有实施方案的(Ij)的相应的分子(包括，例如，其中R3为杂芳基和/或任选进一步被取代的化合物)。
方案22
1.将式(XXXV)化合物与烷基溴化物如2-溴乙酰胺在碱的存在下如K2CO3在合适的溶剂如CH3CN中在升高的温度如80℃反应。2.脱苄基化可根据方案1步骤2所述的类似条件实现以得到产物(Ij)。
制备本发明的化合物的进一步的细节可参见下文的中间体和实施例部分。
本发明的化合物的用途:
本发明的化合物为BMP1、TLL1和/或TLL2活性的抑制剂，且可特别用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病，包括例如治疗其中抑制BMP1、TLL1和/或TLL2有治疗益处的疾病。例如，本发明的化合物可特别用于治疗其中抑制组织ECM(细胞外基质)的产生和/或成熟有益处的疾病，或其中抑制肌生长抑制素活性有益处的疾病。
在一些实施方案中，与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病选自身体器官或组织中与病理纤维化病症相关的疾病，例如，以下疾病：
心脏(例如，心肌梗塞(“MI”)，心力衰竭(例如，射血分数减少的心力衰竭，射血分数保留的心力衰竭)，心脏心律失常(例如，心房纤颤)，肥厚型心肌病)，
肺(例如慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)，特发性肺纤维化(“IPF”))，
肾(例如糖尿病肾病，后急性肾损伤，慢性肾疾病(“CKD”)，移植后的移植物功能延迟)，
肝(例如肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”))，
眼(例如青光眼、角膜瘢痕)，
骨骼肌(例如肌营养不良，包括迪谢内肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良、先天性营养不良、面肩肱肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽营养不良、远端型肌营养不良和Emery-Dreifuss肌营养不良),
皮肤(例如瘢痕瘤、创伤愈合、粘连、肥厚性瘢痕和其它瘢痕，例如，与烧伤、外科手术或其它创伤相关的瘢痕),
脉管系统(例如中风、和胶原血管疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和硬皮病)，和
神经系统(例如脊髓损伤，多发性硬化)。
在一些实施方案中，与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病选自特征为肌肉功能和/或质量降低的肌肉疾病，例如，肌营养不良(例如，迪谢内肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良、先天性营养不良、面肩肱肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽营养不良、远端型肌营养不良和Emery-Dreifuss肌营养不良)，肌少症，和与例如，心力衰竭、CKD、COPD、癌症或老年相关的恶病质。
因此，本发明提供在需要的受试者(例如人或其它哺乳动物，特别是人)中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的方法，例如本申请所述的疾病，包括向该受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的化合物在心肌梗塞后给药(即向已患有心肌梗塞的受试者给药)，例如以治疗与心肌梗塞相关的纤维化。在一些实施方案中，本发明的化合物在心肌梗塞后给药，例如以预防与心肌梗塞相关的纤维化。
在一些实施方案中，治疗方法包括给药本申请所述的具体化合物，例如，实施例化合物，或其任何游离酸/碱形式，盐形式，或替代盐形式(特别是药学上可接受的盐或替代的药学上可接受的盐形式)，如果适用的话。
在一些实施方案中，治疗方法包括给药(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸。在一些实施方案中，治疗方法包括给药(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗方法包括给药(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的葡甲胺盐、Tris盐或钙盐。
在一些实施方案中，治疗方法包括给药(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸。在一些实施方案中，治疗方法包括给药(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，治疗方法包括给药(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸。在一些实施方案中，治疗方法包括给药(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐。
本发明还提供式(I)的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐，其用于治疗。本发明具体提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，状物活性治疗物质在治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病，例如本申请所述的疾病中的用途。
在一些实施方案中，用于治疗，例如用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的化合物，为本申请所述的具体化合物，例如，实施例化合物，或其任何游离酸/碱形式，盐形式，或替代盐形式(特别是药学上可接受的盐或替代的药学上可接受的盐形式)，如果适用的话。
在一些实施方案中，用于治疗的化合物为(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸。在一些实施方案中，用于治疗的化合物为(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，用于治疗的化合物为(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的葡甲胺盐、Tris盐或钙盐。
在一些实施方案中，用于治疗的化合物为(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸。在一些实施方案中，用于治疗的化合物为(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，用于治疗的化合物为(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸。在一些实施方案中，用于治疗的化合物为(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐。
本发明还提供式(I)的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐，在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病，例如本申请所述的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本申请所述的具体化合物，例如，实施例化合物，或其任何游离酸/碱形式，盐形式，或替代盐形式(特别是药学上可接受的盐或替代的药学上可接受的盐形式)，如果适用的话，在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，本发明提供(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的药学上可接受的盐，在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，本发明提供(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的葡甲胺盐、Tris盐或钙盐，在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸，在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，本发明提供(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐，在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸，在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，本发明提供(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐，在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的治疗可使用本发明化合物作为单一治疗、或以双重或多重组合治疗实现。例如，本发明的化合物可与选自以下的一种或多种治疗活性剂组合给药：抗凝血剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)、β(“β”)-阻断剂、醛甾酮拮抗剂、利尿剂、血管扩张剂、降胆固醇药物(例如，他汀类、贝特类、烟酸、树脂)、他汀类、血小板拮抗剂、抗心律失常药、钙通道阻滞剂、促进红细胞生成剂(ESAs)、铁、β激动剂、吸入或口服类固醇、抗胆碱能药、茶碱、PDE4抑制剂、抗生素、其它抗纤维化试剂、PDE5抑制剂、免疫调节剂、脑啡肽酶抑制剂、和洋地黄制剂，例如、本领域已知的任何这类药物、及其组合。这些种类的具体治疗剂包括美国药典(USP)中的那些。应理解具体活性剂可落在上述种类的一种或多种中。这些药物可以例如本领域已知的治疗有效量给药，或以比本领域已知的更少或更多的量给药，条件是给药的量是治疗有效的。
例如，心脏病的治疗可包括给药一种或多种选自以下的药物：抗凝血剂、ACE抑制剂、ARBs、β-阻断剂、醛甾酮拮抗剂、利尿剂、血管扩张剂(例如硝酸盐)、降胆固醇药物(例如，他汀类、贝特类、烟酸、树脂)、血小板拮抗剂、抗心律失常药、钙通道阻滞剂、脑啡肽酶抑制剂、洋地黄制剂，及其组合。在具体实施方案中，心房纤颤、心力衰竭或肥厚型心肌病的治疗可包括给药一种或多种这类药物。
作为另一实例，CKD的治疗可包括给药一种或多种选自以下的药物：ESAs、铁、ACE抑制剂、ARBs、β-阻断剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、他汀类，及其组合。
在其它示例性实施方案中，COPD的治疗可包括给药一种或多种选自以下的药物：β激动剂、吸入或口服类固醇、抗胆碱能药、茶碱、PDE4抑制剂、抗生素，及其组合。
例如，特发性肺纤维化可包括给药一种或多种选自以下的药物：抗纤维化药物、PDE5抑制剂、免疫调节剂，及其组合。
可与本发明的一种或多种化合物组合使用，例如以治疗心脏病的其它治疗活性剂的具体实例包括:
抗凝血剂，如：达肝素(FRAGMIN)，达那肝素(ORGARAN)，依诺肝素(LOVENOX)，肝素，亭扎肝素(INNOHEP)，华法林(COUMADIN)，阿替普酶，阿司匹林，阿地肝素，磺达肝癸(Fondaparinux)，来匹卢定，地西卢定，比伐卢定，尿激酶，利伐沙班，阿哌沙班，达比加群，阿加曲班；
ACE抑制剂，如贝那普利(LOTENSIN)，卡托普利(CAPOTEN)，依那普利(VASOTEC)，福辛普利(MONOPRIL)，赖诺普利(PRINIVIL，ZESTRIL)，莫昔普利(UNIVASC)，培哚普利(ACEON)，喹那普利(ACCUPRIL)，雷米普利(ALTACE)，群多普利(MAVIK)，咪达普利；
ARBs如坎地沙坦(ATACAND)，依普罗沙坦(TEVETEN)，厄贝沙坦(AVAPRO)，氯沙坦(COZAAR)，替米沙坦(MICARDIS)，缬沙坦(DIOVAN)，奥美沙坦，阿齐沙坦；
β-阻断剂如醋丁洛尔(SECTRAL)，阿替洛尔(TENORMIN)，倍他洛尔(KERLONE)，比索洛尔/氢氯噻嗪(ZIAC)，比索洛尔(ZEΒ)，卡替洛尔(CARTROL)，美托洛尔(LOPRESSOR，TOPROL XL)，纳多洛尔(CORGARD)，普萘洛尔(INDERAL)，索他洛尔(ΒPACE)，噻吗洛尔(BLOCADREN)；
醛甾酮拮抗剂，如螺内酯、依普利酮、坎利酮(坎利酸钾)、丙利酮(mexrenoatepotassium)(丙利酸钾)、Mexrenone(孕甲酯丙酸钾)；
利尿剂如阿米洛利(MIDAMOR)、布美他尼(BUMEX)、氯噻嗪(DIURIL)、氯噻酮(HYGROTON)、呋塞米(LASIX)、氢氯噻嗪(ESIDRIX、HYDRODIURIL)、吲达帕胺(LOZOL)、螺内酯(ALDACTONE)、美托拉宗、托塞米、氨苯蝶啶；
血管扩张剂如硝酸甘油、二硝酸异山梨醇(ISORDIL)、单硝酸异山梨醇、奈西立肽(NATRECOR)、肼屈嗪(APRESOLINE)
降胆固醇药物，例如，他汀类、如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀，包括组合产物、如ADVICOR(洛伐他汀/烟酸缓释剂)、SIMCOR(辛伐他汀/烟酸缓释剂)、和VYTORIN(辛伐他汀/依泽替米贝)；烟酸(烟酸)、贝特类如吉非贝齐(LOPID)、非诺贝特(TRICOR、FIBRICOR)、氯贝丁酯；
血小板拮抗剂如阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷(PLAVIX)、双嘧达莫；
抗心律失常药如奎尼丁、普鲁卡因胺、双异丙吡胺、利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼、恩卡尼、氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪、卡维地洛、普萘洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、多非利特、决奈达隆、维拉帕米、地尔硫卓、阿糖腺苷、地高辛、硫酸镁；
钙通道阻滞剂，如氨氯地平(NORVASC、LOTREL)、苄普地尔(VASCOR)、地尔硫卓(CARDIZEM、TIAZAC)、非洛地平(PLENDIL)、硝苯地平(ADALAT、PROCARDIA)、尼莫地平(NIMOTOP)、尼索地平(SULAR)、维拉帕米(CALAN、ISOPTIN、VERELAN)、伊拉地平、尼卡地平；
脑啡肽酶抑制剂如sacubitril，包括，例如，sacubitril和缬沙坦的组合，如LCZ696；
洋地黄制剂如地高辛、洋地黄毒苷。
组合治疗包括以分开的剂型或一起在单一剂型中给药治疗活性剂。组合治疗可包括同时给药或分开给药治疗活性剂，它们可基本上同时或基本上分开给药。通常，组合治疗包括给药各药物使得治疗有效量的各药物以至少重叠的时间存在于受试者体内。
在一些实施方案中，组合治疗包括给药本申请所述的具体化合物，例如，实施例化合物，或其任何游离酸/碱形式，盐形式，或替代盐形式(特别是药学上可接受的盐或替代的药学上可接受的盐形式)，如果适用的话，和一种或多种其它治疗活性剂。
在一些实施方案中，组合治疗包括给药(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，和一种或多种其它治疗活性剂。在一些实施方案中，组合治疗包括给药(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的药学上可接受的盐，和一种或多种其它治疗活性剂。在一些实施方案中，组合治疗包括给药(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的葡甲胺盐、Tris盐或钙盐，和一种或多种其它治疗活性剂。
在一些实施方案中，组合治疗包括给药(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸，和一种或多种其它治疗活性剂。在一些实施方案中，组合治疗包括给药(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐，和一种或多种其它治疗活性剂。
在一些实施方案中，组合治疗包括给药(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸，和一种或多种其它治疗活性剂。在一些实施方案中，组合治疗包括给药(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐，和一种或多种其它治疗活性剂。
因此，本发明提供组合物，其包含a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和b)组合搭档。如本申请所述，合适的组合搭档包括一种或多种其它治疗活性剂，如上述通过分类所述的那些或更具体的。
本发明进一步提供在需要的受试者(例如人或其它哺乳动物，特别是人)中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和b)组合搭档。该组合的单独的成分可在单独或组合的药物制剂中通过任何方便的途径相继或同时给予。
本发明进一步提供a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和b)组合搭档的组合。
在包含组合搭档的本发明的组合物、方法和组合中，合适的组合搭档包括其它治疗活性剂，如以上通过分类或更具体描述的那些。
在本发明的包含组合搭档的组合物、方法和组合的一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐为本申请所述的具体化合物，例如，实施例化合物，或其任何游离酸/碱形式、药学上可接受的盐形式或替代的药学上可接受的盐形式，如果适用的话；在多种更具体的实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐为(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，其药学上可接受的盐，或其葡甲胺盐、Tris盐或钙盐；在多种更具体的实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐为(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸，或其药学上可接受的盐；在多种更具体的实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐为(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸，或其药学上可接受的盐。
“治疗有效量”是指如本申请所定义，当给予需要该类治疗的受试者时，足够达到治疗效果的化合物的量。因此，例如，本发明的化合物，例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是：当给予有此需要的受试者(例如，人)时，足以调节或抑制BMP1、TLL1和/或TLL2活性，使该活性介导或抑制的疾病症状降低、减缓或受阻的活性成分的量。给定化合物的量依据多种因素而改变，例如具体化合物(例如，效力(pIC50)和具体化合物的生物半衰期)、疾病症状及其严重程度、和所需治疗受试者的特性(例如，年龄、体型和体重)，但是本领域技术人员仍可以按常规决定。同样地，所述化合物治疗的持续时间和给药的时间期限(给药间的时间期限和给药时机，例如，饭前/随餐/饭后)根据需治疗的受试者的特性(例如，体重)、具体化合物及其性质(例如，药学特性)、疾病及其严重程度和具体的药物组合物及其使用方法而变化，但是本领域技术人员仍可以决定。
在一些实施方案中，0.1mg至1000mg(例如，0.1-500mg，或0.1-100mg)的本发明的化合物，特别是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以一天两次、一天一次、一周一次或它们之间的频率给药。在一些实施方案中，本发明的化合物，特别是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以少于100mg/剂(例如，0.1-<100mg/剂)皮下给药。
“治”、“治疗”或“疗法”预期是指受试者的疾病至少有所减轻。减轻疾病的治疗方法包括本发明化合物在任一常规可接受方法中的使用，例如用于阻止、阻滞、预防、治疗、改善或治愈疾病。因此，治疗可包括至少减轻一种或多种疾病症状。使用本发明化合物可容易治疗的具体的疾病包括本申请所述的那些。
本发明化合物可以以任一合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。口服给药包括肠内(消化道)和口腔或舌下给药。肠胃外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注至组织或血液。肠胃外给药包括静脉、肌内，皮下、皮内、和经皮植入注射或输注。吸入表示给药至受试者肺部，无论是通过嘴或是鼻道吸入。局部给药包括施用至皮肤。
当用于治疗，本发明的化合物通常，但不必需，在给药于受试者之前配制为药物组合物。因此，本发明还涉及包含本发明的化合物，特别是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可被制备和包装成散装形式，其中可以提取有效量的本发明化合物然后给予受试者，例如用粉末、糖浆和注射用溶液。或者，本发明的药物组合物可被制备和包装成单位剂型。对于口服给药，例如，可给药一个或多个片剂或胶囊。所述药物组合物的量至少包含治疗有效量的本发明化合物(即式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐)。当制备单位剂型时，本发明的药物组合物可包含0.1mg至1000mg(例如，0.1-500mg，或0.1-100mg)本发明的化合物。
该药物组合物可包含一种或多种本发明的化合物和/或一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物通常包含一种本发明的化合物。然而，在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含多于一种本发明的化合物。此外，本发明的药物组合物可任选进一步包含一种或多种其它药物活性化合物，例如，上述通过分类或更具体描述的治疗活性剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含a)0.01-100mg式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和b)0.001-900mg一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含a)0.01-100mg/mL式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和b)0.001-900mg/mL一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含本申请所述的具体化合物，例如，实施例化合物，或其任何游离酸/碱形式，药学上可接受的盐形式，或替代的药学上可接受的盐形式，如果适用的话。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的葡甲胺盐、Tris盐或钙盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
如本申请所述，"药学上可接受的赋形剂"是指除了用于治疗疾病的药物活性成分(例如，本发明的化合物)之外的材料、组合物或载体。药学上可接受的赋形剂被包含以提供对药物组合物有用的性质或功能，例如可包含赋形剂以改善组合物的物理、感知、稳定性、或药代动力学性质，例如向组合物赋予形式或稠度，使活性成分增容(bulking up)(例如用于方便且准确的分配)，增强治疗(例如促进药物吸收或溶解性，或其它药代动力学性质)，改善制备方法(例如作为处理或加工助剂)，使组合物稳定，或增强受试者的适应性(例如，增强组合物适口性或外观)。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其它成分相容，使得对受试者给药时避免基本上降低本发明化合物(或任何其它活性成分，如果存在的话)的疗效的相互作用，且得到纯度足够高的药物组合物使其成为药学上可接受的。
本发明化合物和药学上可接受的赋形剂通常被配制成通过所需给药途径适于给药于受试者的剂型。常规的剂型包括那些(1)适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、糖锭、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外给药的剂型，例如无菌溶液、悬浮液、亲液物、微粒、纳米载体、植入剂、预形成植入剂和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的剂型，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的剂型，例如栓剂；(5)适于吸入的剂型，例如气雾剂和溶液；和(6)适于局部给药的剂型，例如乳膏、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂、凝胶剂、皮肤贴剂、和透皮贴剂或喷雾剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可根据在组合物中的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，某些药学上可接受的赋形剂可根据它们的以下能力进行选择：促进制备均一剂型的能力；促进制备稳定的剂型的能力；在给药受试者后促进本发明化合物从一个器官或身体部分携带或运输至另一器官或身体部分的能力；和/或提高受试者顺应性的能力。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、湿润剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、矫味剂、味道掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、润湿剂、螯合剂、增塑剂、粘度增加剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、载体和缓冲剂。本领域技术人员将理解某些药学上可接受的赋形剂可用于多于一种功能且可发挥替代的功能，取决于有多少赋形剂存在于制剂中和何种其它成分存在于制剂中。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)，和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)，包括当前和之前的版本。
本发明的药物组合物使用本领域技术熟练人员已知的技术和方法制备。通常用于本领域的一些方法描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
在一方面，本发明涉及固体口服剂型如片剂或胶囊，其包含有效量的本发明的化合物和稀释剂或填充剂，和任选的粘合剂、崩解剂和/或润滑剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖，蔗糖，右旋糖，甘露醇，山梨醇，淀粉(例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，和预凝胶淀粉)，纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)，硫酸钙，和磷酸氢钙。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，和预凝胶淀粉)，明胶，阿拉伯胶，藻酸钠，海藻酸，黄蓍胶，瓜尔胶，聚维酮，和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。合适的崩解剂包括交聚维酮，羟乙酸淀粉钠，交联羧甲基纤维素，海藻酸和羧甲基纤维素钠。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
在另一方面，本发明涉及肠胃外制剂，例如，原位凝胶、微球、纳米球、纳米悬浮液或冻干产品以控制化合物皮下给药后的释放，其包含本发明的化合物、表面活性剂和/或聚合物载体和/或增溶赋形剂和/或控制重量克分子渗透压浓度的赋形剂。合适的表面活性剂包括聚山梨酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。合适的聚合物载体包括聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、polyglactin、聚氧乙烯脂肪酸酯、乳酸-乙醇酸共聚物、聚(ε-己内酯)、聚(对-二噁烷酮)、聚(酸酐酯)及其组合。合适的增溶赋形剂包括N-甲基吡咯烷酮、聚乙氧基化蓖麻油(例如，克列莫佛如克列莫佛EL)、聚山梨酯、(聚乙二醇15羟基硬脂酸酯Ph.Eur；聚乙二醇15羟基硬脂酸酯USP)、乙醇及其组合。控制重量克分子渗透压浓度的合适的赋形剂(且在亲液物的情况下，使冻干材料增容)包括甘露醇、蔗糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮。
原位凝胶可通过将本发明的化合物溶于溶剂相和水不溶性聚合物载体中而制备。然后将溶液灭菌，例如，通过γ辐射。
纳米悬浮液可通过以下制备：将本发明的化合物、表面活性剂、聚合物载体和控制重量克分子渗透压浓度的赋形剂在水相中组合，然后将该组合在水相中进行珠磨或微流化以递送100nm至少于1μm的化合物颗粒。该纳米悬浮液被灭菌，例如，使用末端热灭菌或γ辐射技术。
微球体和纳米球体可通过本领域已知的多种方法制备，包括水/油/水乳剂方法，溶剂/油/水乳剂方法，油/水乳剂方法，有机相分离或熔融挤出/冷冻球磨技术，其包括掺入本发明的化合物和聚合物以控制药物递送。该颗粒递送为少于100μm(对于微球体)和100nm至小于1μm(对于纳米球体)。微球体和纳米球体可经历进一步的处理，包括冻干，且需要灭菌，例如，通过γ辐射。
冻干产物可适当地包括浓度为0.01-100mg/mL的本发明的化合物、表面活性剂、聚合物载体和增溶赋形剂。提供冻干产物的通常条件包括形成产物成分溶液，降低溶液至低于玻璃转化温度，提供压差以抽出水相和/或溶剂相，和缓慢增加温度以形成冻干的饼。
实施例
用下列实施例说明本发明。这些实施例不是用于限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供关于制备和使用本发明化合物、组合物和方法的指导。虽然本发明描述了具体的实施方案，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可作出各种变化和修改。
在以下实验描述中，可使用以下缩写:
中间体1：(R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酸
步骤1：甲醛O-苄基肟
通过加料漏斗将O-苄基羟胺盐酸盐(308g，1930mmol)在叔丁基甲基醚(1800ml)中的悬浮液添加至氢氧化钠(93g，2316mmol)在水(570ml)中的溶液。该漏斗用水(15ml)冲洗且将反应混合物搅拌10分钟。然后通过加料漏斗经～20分钟缓慢添加甲醛(37％wt在水中，150ml，2015mmol)。该漏斗用水(15ml)冲洗且反应混合物在25℃搅拌3小时。然后分离各层且有机相用0.2N HCl(480ml)、5％NaHCO3溶液(300ml)和10％盐水溶液(480ml)洗涤。将有机物分离且浓缩以得到标题化合物，其为无色油状物(247g，90％产率)。MS(m/z)136.1(M+H+)
步骤2：2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酸
在氮气下在室温将乙腈(1250ml)和碘化钠(931g，6213mmol)加入6l反应容器。将混合物剧烈搅拌10分钟，然后添加氯代三甲基硅烷(790ml，6224mmol)。在室温搅拌15分钟后，将反应混合物冷却至15℃。添加三乙胺(870ml，6242mmol)。然后缓慢添加庚酸(264ml，1864mmol)，保持温度低于35℃。加料漏斗用CH3CN(50ml)冲洗。混合物在室温搅拌15分钟且添加甲醛O-苄基肟(247g，1827mmol)。将加料漏斗用CH3CN(120ml)冲洗。反应混合物在室温搅拌17小时。然后将反应混合物冷却至12℃且用新制备的硫代硫酸钠(491g，3107mmol)在水(2250ml)中的溶液淬灭，保持温度低于30℃。将反应混合物搅拌20分钟，然后将反应混合物的pH用6N HCl(330ml，1980mmol)调节至pH～4。搅拌10分钟后添加EtOAc(500ml)。将混合物搅拌5分钟，然后分离各层。水层用EtOAc(1750ml)反萃取。合并的有机溶液用水(2x1250ml)和5％盐水(1250ml)洗涤，然后分离且浓缩，得到620g粗产物，其为黄色油状物。粗残余物预吸收在硅胶上且通过快速色谱法纯化(ISCO Torrent，1.5kg RediSep柱，1-5％CH2Cl2/MeOH(6次运行))，得到三批标题化合物，其为无色油状物(176g，35％产率)、白色固体(206g，41％产率)，和无色油状物(8g，2％产率)。MS(m/z)266.1(M+H+)
步骤3：1-(苄基氧基)-3-戊基氮杂环丁烷-2-酮
在氮气流下向6l反应器加入甲苯(1750ml)和2,6-二甲基吡啶(232ml，1990mmol)。添加三氯氧磷(99ml，1061mmol)且将混合物加热至50℃。经40分钟添加2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酸(176g，663mmol)在甲苯(1050ml)中的溶液，同时保持温度低于55℃。将加料漏斗用甲苯(100ml)冲洗。然后将反应混合物在50℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至20℃，然后除去溶剂(drain)。将反应器用甲苯(400ml)冲洗且与反应混合物合并。然后将反应器加入水(1600ml)和Na2CO3(239g，2255mmol)。将反应混合物缓慢添加至Na2CO3溶液，同时保持温度低于35℃。另外的容器用甲苯(400ml)冲洗。两相混合物在35℃搅拌30分钟。将各层静置分离，且将水层除去溶剂。有机相在3℃保持过夜且第二天早上温热至35℃，然后在进行后处理。有机相相继用浓HCl(123ml)和10％盐水(1400ml)的混合溶液(以防止乳液形成)、10％盐水溶液(900ml)、5％NaHCO3溶液(900ml)(搅拌10分钟)、和10％盐水溶液(900ml)洗涤。分离有机相且浓缩，得到粗产物，其为黄色油状物。粗残余物预吸收在硅胶上且通过快速色谱法纯化(ISCO Torrent 1.5kgRediSep柱，CH2Cl2/MeOH 0-5％)，得到标题化合物，其为黄色油状物。(87g，52％产率)。MS(m/z)248.1(M+H+)
步骤4：(R)-1-(苄基氧基)-3-戊基氮杂环丁烷-2-酮
1-(苄基氧基)-3-戊基氮杂环丁烷-2-酮(220g，889mmol)使用SFC-70Thar制备型体系(Chiralpak AS-H柱，在室温，15％异丙醇，50g/min，5分钟运行时间，浓度为250mg/ml)进行手性分离。将合适的级分浓缩得到两批标题化合物(13.5g，6.01％产率，>96％ee)和(87g，38.8％产率，96％ee)。MS(m/z)248.1(M+H+)
步骤5：(R)-2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酸
以滴加方式向(R)-1-(苄基氧基)-3-戊基氮杂环丁烷-2-酮(10g，40.4mmol)在四氢呋喃(108ml)和水(53.9ml)中的悬浮液中添加氢氧化锂(4.84g，202mmol)在水(53.9ml)中的新制备的溶液。反应混合物然后在室温搅拌18小时。反应混合物然后冷却至-5℃且滴加1M HCl直到得到pH 5。反应混合物用乙酸乙酯萃取两次且合并的有机物用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到标题化合物，其为稠的澄清油状物，将其使用而不用进一步纯化或表征。
步骤6：(R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酸
将甲酸(4.65ml，121mmol)滴加至CDI(19.67g，121mmol)在二氯甲烷(79ml)中的溶液中且在室温搅拌45分钟。然后添加(R)-2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酸(10.73g，40.4mmol)在二氯甲烷(79ml)中的溶液且反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用1MHCl分配且有机物通过疏水玻璃料漏斗收集且浓缩，得到稠的黄色油状物，将其溶于最少量的DCM且通过Si填料(250g硅胶，DCM，50:50DCM:醚，且醚在250ml级分中)。将最清洁的级分浓缩得到标题化合物，其为澄清油状物(3.65g，97％ee)。将另外的级分浓缩得到8g橙色油状物，其通过快速色谱法纯化(ISCO Companion，120g，15-100％乙酸乙酯/己烷)，得到另外批次的标题化合物，其为橙色油状物(2.38g，97％ee和1.38g，97％ee)。MS(m/z)294.1(M+H+)
中间体2：(R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(环戊基甲基)丙酸
中间体2可根据WO2009061879第55页中的针对中间体A详述的步骤制备。
中间体3：3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙酸
步骤1：3-((苄基氧基)氨基)丙酸乙酯
将丙烯酸乙酯(13.67ml，125mmol)在乙醇(150ml)中的溶液冷却至-78℃。通过加料漏斗滴加O-苄基羟胺盐酸盐(10.0g，62.7mmol)和三乙胺(10.48ml，75mmol)在乙醇(150ml)中的溶液。反应混合物温热至室温且搅拌24小时。然后将反应混合物浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCOCombiflash Rf，330g柱，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到两批标题化合物(4.67g，33％产率)和(6.27g，45％产率)。MS(m/z)224.1(M+H+)。
步骤2：3-((苄基氧基)氨基)丙酸
将3-((苄基氧基)氨基)丙酸乙酯(6.27g，28.1mmol，44.8％产率)溶于乙醇(100ml)和水(25ml)且添加氢氧化锂(3.00g，125mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。真空去除乙醇且混合物用DCM萃取。通过添加6N HCl将水溶液调节至～pH 3且用EtOAc萃取(2x 50ml)。将乙酸乙酯层通过分相器，浓缩且真空干燥4天，得到标题化合物(609mg)。将水层浓缩且与从第二水解反应分离的水层合并(4.67g规模，使用相同步骤进行)且用乙酸乙酯萃取(4x50ml)。将乙酸乙酯层通过分相器，浓缩且在屋中真空干燥过夜，得到标题化合物(6.91g)。然后将合并批次的标题化合物用醚/DCM研磨。固体用醚洗涤，收集且真空干燥过夜，得到标题化合物(720mg)。将滤液和源自研磨的残余固体再组合，得到另外批次的标题化合物，其为黄色油状物(5.17g，70％纯度)，将其不经进一步纯化而使用。MS(m/z)196.0(M+H+)。
步骤3：3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙酸
向CDI(1.50g mg，9.23mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加甲酸(0.35ml，9.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后滴加3-((苄基氧基)氨基)丙酸(721mg，3.69mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物然后在水浴中冷却且添加1N HCl(15ml)。分离各层且有机层用水洗涤，通过疏水玻璃料漏斗收集且浓缩，得到标题化合物(570mg，69％产率)，其在真空干燥过夜且不经进一步纯化而使用。MS(m/z)224.0(M+H+)。
中间体4：4-苯基丁酰基氯
在0℃将草酰氯(6ml，68.5mmol)添加至4-苯基丁酸(7g，42.6mmol)在二氯甲烷(207ml)和几滴DMF中的溶液中。将反应混合物温热至室温过夜，然后浓缩，得到标题化合物，其为黄色油状物，将其使用而不用进一步纯化或表征。
中间体5从5-苯基戊酸通过类似于就中间体4所述的方法制备。
中间体6：(R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)-4-苯基丁酸
步骤1：(S)-4-苄基-3-(4-苯基丁酰基)噁唑烷-2-酮
在-78℃在N2下将N-丁基锂(2.7M在庚烷中，16.73ml，45.2mmol)滴加至(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(7.28g，41.1mmol)在四氢呋喃(91ml)中的溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，添加4-苯基丁酰基氯(7.5g，41.1mmol)且反应混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后在0℃搅拌2小时。然后添加NH4Cl水溶液(150ml)且混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层用Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物，其为白色晶体(13.15g，99％产率)。MS(m/z)324.2(M+H+)。
步骤2：(S)-4-苄基-3-((R)-2-((苄基氧基)甲基)-4-苯基丁酰基)噁唑烷-2-酮
在0℃将DIPEA(8.28ml，47.4mmol)滴加至(S)-4-苄基-3-(4-苯基丁酰基)噁唑烷-2-酮(13.94g，43.1mmol)和TiCl4(4.99ml，45.3mmol)在二氯甲烷(122ml)中的溶液中。在0℃搅拌1.5小时后添加((氯甲氧基)甲基)苯(11.99ml，86mmol)且反应混合物在0℃搅拌3小时。反应混合物然后用H2O(150ml)淬灭，用DCM(2x)萃取且有机物用MgSO4干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，320g柱，己烷：5分钟；0-10％己烷/EtOAc：15分钟；10-30％：EtOAc/DCM：5分钟)，得到标题化合物，其为澄清油状物(14.65g，77％产率)。MS(m/z)444.2(M+H+)。
步骤3：(R)-2-((苄基氧基)甲基)-4-苯基丁酸
(S)-4-苄基-3-((R)-2-((苄基氧基)甲基)-4-苯基丁酰基)噁唑烷-2-酮(14.65g，33.0mmol)在四氢呋喃(78ml)和水(25.9ml)中的混合物在0℃用过氧化氢(30％在H2O中，27.0ml，264mmol)处理，然后用氢氧化锂(1.58g，66.1mmol)处理。反应混合物温热至室温过夜。在减压下去除THF且残余物用DCM萃取。DCM层用H2O(2x)洗涤。合并的水层然后通过添加6N HCl酸化至pH3，然后用EtOAc萃取(4x)。合并的乙酸乙酯萃取物用Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物，其为澄清油状物(9.5g)。MS(m/z)267.1(M-17+)。
步骤4：(R)-2-(羟基甲基)-4-苯基丁酸
在N2下将(R)-2-((苄基氧基)甲基)-4-苯基丁酸(9.5g，33.4mmol)在乙醇(130ml)中的溶液添加至Pd/C(2.94g，2.76mmol)且反应混合物在Parr振摇器中在～35psi在室温进行氢化过夜。反应混合物然后通过垫过滤且将滤液浓缩，得到标题化合物，其为澄清油状物(6.65g)。MS(m/z)177.1(M-17+)。
步骤5：(R)-N-(苄基氧基)-2-(羟基甲基)-4-苯基丁酰胺
在0℃将EDC(6.56g，34.2mmol)添加至(R)-2-(羟基甲基)-4-苯基丁酸(6.65g，34.2mmol)、O-苄基羟胺盐酸盐(5.46g，34.2mmol)和DMAP(8.37g，68.5mmol)在二氯甲烷(143ml)中的溶液且将反应混合物温热至室温过夜。然后添加1N HCl(55ml)且反应混合物用DCM(2x)萃取，用Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(9.52g，93％产率)。MS(m/z)300.1(M+H+)。
步骤6：(R)-1-(苄基氧基)-3-苯乙基氮杂环丁烷-2-酮
在0℃将DIAD(7.42ml，38.2mmol)添加至of(R)-N-(苄基氧基)-2-(羟基甲基)-4-苯基丁酰胺(9.52g，31.8mmol)和三苯基膦(10.01g，38.2mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中且反应经3.5小时温热至室温。然后添加水(100ml)且反应混合物用DCM(2x)萃取。将有机物分离，用MgSO4干燥且浓缩。残余物用Et2O研磨(3x)且通过过滤去除固体。将滤液浓缩且通过快速色谱法纯化(ISCO，220g柱，0-20％EtOAc/己烷：15分钟，20％EtOAc/己烷：10分钟)，得到标题化合物，其为澄清油状物(5.06g，57％产率)。MS(m/z)282.1(M+H+)。
步骤7：(R)-2-(((苄基氧基)氨基)甲基)-4-苯基丁酸
在室温将在四氢呋喃(54ml)、甲醇(18ml)和水(18ml)中的(R)-1-(苄基氧基)-3-苯乙基氮杂环丁烷-2-酮(5.06g，17.97mmol)用氢氧化锂(4.30g，180mmol)处理1.5天。在减压下去除挥发物且将残余物通过添加6N HCl酸化至～pH 5-6。混合物用EtOAc萃取(2x)，用Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物，其为澄清油状物(5.7g)。MS(m/z)300.1(M+H+)。
步骤8：(R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)-4-苯基丁酸
将甲酸(1.5ml，39.1mmol)滴加至CDI(6.3g，38.9mmol)在二氯甲烷(320ml)中的溶液中且将反应混合物搅拌40分钟，然后滴加(R)-2-(((苄基氧基)氨基)甲基)-4-苯基丁酸(5g，16.70mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液。反应混合物在室温搅拌2小时，然后用1N HCl快速清洗。有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物，其为粘稠黄色油状物(5.8g)。MS(m/z)328.1(M+H+)。
中间体7：(R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)-5-苯基戊酸
中间体7从5-苯基戊酰基氯通过类似于就中间体6所述的方法制备。
中间体8：(R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酸
步骤1：(R)-4-苄基-3-庚酰基噁唑烷-2-酮
将(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(9.95g，56.2mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)且混合物在干冰丙酮浴中冷却。在氮气下经5分钟添加BuLi(2.7M在己烷中，20.80ml，56.2mmol)，导致颜色变化为暗黄色。该颜色通过添加二噁烷中的HCl滴定消失(titrated out)，然后用足够BuLi再处理以将混合物变为浅黄色。然后添加庚酰基氯(8.87ml，57.3mmol)。将混合物搅拌～30分钟，然后添加额外的庚酰基氯(3ml)。反应混合物然后通过缓慢添加水(10ml)淬灭。注意到固体形成，添加另外的水，得到溶液。添加EtOAc(300ml)且分离各层。有机物用饱和碳酸钠水溶液洗涤然后用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物溶于庚烷，然后浓缩为稠的油状物。将残余物溶于庚烷(100ml)且混合物在丙酮/干冰浴中冷却同时搅拌。所得沉淀通过过滤收集且真空干燥过夜，得到标题化合物，其为白色固体(15.1g，93％产率)。
步骤2：(R)-4-苄基-3-((R)-2-((S)-1-羟丙基)庚酰基)噁唑烷-2-酮
在冰-丙酮浴中在N2下向(R)-4-苄基-3-庚酰基噁唑烷-2-酮(15g，51.8mmol)在DCM(300ml)中的溶液中添加TiCl4(6.00ml，54.4mmol)。然后缓慢添加DIPEA(9.96ml，57.0mmol)，然后添加NMP(9.98ml，104mmol)且将混合物搅拌15分钟。然后添加丙醛(7ml，95mmol)且将反应混合物搅拌1.5小时。反应混合物然后通过添加DCM中的AcOH溶液淬灭(15ml的50:50(体积)混合物)。添加罗谢尔盐(Rochelles salt)水溶液，然后添加HCl水溶液(50％v/v)以溶解任何固体。然后分离各层，且水层用另外的DCM萃取。合并的有机物NaHSO3水溶液处理30分钟，然后将各层在分离漏斗中沉降过夜。然后分离有机物且通过硅胶填料(～3cm)过滤。合并滤液，浓缩且真空干燥，得到标题化合物(19g，87％产率)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤3：(R)-N-(苄基氧基)-2-((S)-1-羟丙基)庚酰胺
将THF从2l JLR上煮沸且反应器用N2吹洗，同时冷却至室温。添加O-苄基羟胺盐酸盐(15.96g，100mmol)且反应器用N2吹洗。然后添加THF(800ml)且将混合物冷却至0℃。然后缓慢添加三甲基铝(50ml，2M于甲苯中，100mmol)。将白色浆液搅拌15分钟，得到澄清溶液。然后通过套管经5分钟添加(R)-4-苄基-3-((R)-2-((S)-1-羟丙基)庚酰基)噁唑烷-2-酮(18g，51.8mmol)在THF(200ml)中的溶液，且将混合物在0℃搅拌1.5小时。将反应混合物温热至5℃。分别地，将O-苄基羟胺盐酸盐(5g，31mmol)溶于THF(100ml)且在0℃用三甲基铝(17ml，2M于甲苯中，34mmol)处理。搅拌混合物直到得到溶液，然后通过套管添加至主反应。反应混合物然后通过添加饱和KHSO4水溶液淬灭。添加HCl溶液(500ml水，500ml浓HCl)且分离各层。减少有机物体积且再与水溶液合并，通过旋转蒸发仪去除挥发物且形成白色沉淀。固体通过过滤收集且用10％HCl洗涤然后用水洗涤。滤饼然后用甲苯洗涤(2x 100ml)且风干，得到标题化合物(10.65g，70％产率)。MS(m/z)294.3(M+H+)。
步骤4：(3R,4R)-1-(苄基氧基)-4-乙基-3-戊基氮杂环丁烷-2-酮
将(R)-N-(苄基氧基)-2-((S)-1-羟丙基)庚酰胺(4.61g，15.7mmol)溶于吡啶(14ml)且在冰浴中冷却。然后滴加甲烷磺酰氯(2.45ml，31.4mmol)且保持内部温度低于10℃。反应混合物然后搅拌2小时。将反应混合物通过添加TBME(23ml)稀释且添加1M HCl(46ml)，同时施加冷却。分离各层且有机物用1MHCl(23ml)、NaHCO3饱和水溶液(9ml)和盐水(9ml)洗涤，然后浓缩至最少体积，然后溶于丙酮(46ml)。添加K2CO3(6.51g，47.1mmol)且反应混合物在50℃加热1小时。反应混合物然后冷却至室温且过滤。烧瓶和滤饼用丙酮冲洗(2x 23ml)。将滤液浓缩，得到标题化合物(4.26g)。
步骤5：(R)-2-((R)-1-((苄基氧基)氨基)丙基)庚酸
将(3R,4R)-1-(苄基氧基)-4-乙基-3-戊基氮杂环丁烷-2-酮(356g，1.27mol)溶于2-甲基四氢呋喃(3560ml)。添加四丁基氢氧化铵(40％水溶液，1245ml，1.90mol)。将反应混合物加热至50℃保持2小时，然后冷却至室温。反应混合物用水稀释(1780ml)且用6M HCl(338ml)酸化至pH 3-4。分离各相且有机相浓缩至5体积(1780ml)且不经进一步纯化而使用MS(m/z)322(M+H+)。
步骤6：(R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酸
将羰基二咪唑(822g，5.07mol)悬浮于2-甲基四氢呋喃(5340ml)且冷却至0℃。甲酸(88％，276ml，6.33mol)通过加料漏斗滴加。反应混合物在5℃搅拌10分钟，然后温热至室温再保持30分钟。将反应再冷却至5℃且添加2-甲基四氢呋喃中的(R)-2-((R)-1-((苄基氧基)氨基)丙基)庚酸(源自之前步骤的1780ml溶液)。将反应混合物温热至室温且搅拌40分钟。在单独的容器中，将羰基二咪唑(279g，1.72mol)悬浮于2-甲基四氢呋喃(1500ml)且冷却至0℃。甲酸(88％，93.8ml，2.16mol)通过加料漏斗滴加且在5℃搅拌10分钟，然后温热至室温保持另外的30分钟。该混合物然后在5℃通过加料漏斗滴加至最初的反应混合物。将反应混合物温热至室温且搅拌60分钟。反应混合物然后冷却至10℃且通过添加NaOH(4M，2122ml)淬灭至pH 9。分离各相且有机相用6M HCl和饱和盐水(4561ml)的1:1混合物(v/v)洗涤。分离各相且有机相浓缩至3.5体积(1246ml)，得到标题化合物，其为2-甲基四氢呋喃中的30％重量溶液(1.15kg，相当于346g粗标题产物)。
步骤2和3以365g规模重复，得到第二批次的标题化合物，其为2-甲基四氢呋喃中的36％重量溶液(1.09kg，相当于363g粗标题产物)，且以20g规模提供标题化合物，其为2-甲基四氢呋喃中的30％重量溶液(66g，相当于19.8g粗标题产物)。
将粗标题化合物在2-甲基四氢呋喃中的30％重量溶液(1.15kg，346g粗物质)浓缩，与己烷共沸三次，然后用己烷(2500ml)稀释。该溶液用获自之前的SFC纯化的晶体种晶。然后将氮气吹过该溶液且搅拌过夜。将所得晶体材料破碎，用己烷且稀释在室温搅拌30分钟然后过滤，得到标题化合物，其为淡黄色结晶固体(275g)。
将粗标题化合物的36％(1.09kg，363g粗物质)和30％(66.04g，19.8g粗物质)重量的溶液浓缩，与甲醇共沸三次且与源自初始30％重量批次的滤液合并。残余物用甲醇稀释至浓度为200mg/ml且通过SFC纯化(Thar SFC-70，DEAP柱，5μM，30x 250mm，内径，用35％等度甲醇共溶剂洗脱，60g/min，7分钟运行)，得到标题化合物，其为黄色油状物。该油状物用己烷(2500ml)稀释且溶液用获自之前分离物的晶体种晶。将氮气吹过该溶液且搅拌过夜。将所得晶体材料破碎，用己烷稀释，且在室温搅拌30分钟然后过滤，得到标题化合物，其为淡黄色结晶固体(360g)。MS(m/z)322.0(M+H+)。
中间体9：(R)-2-((S)-2-(苄基氧基)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)乙基)庚酸
步骤1：(S)-4-苄基-3-庚酰基噁唑烷-2-酮
在-78℃向(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(5.0g，28.2mmol)在无水THF(60ml)中的溶液中滴加n-BuLi(11.28ml，2.5M在己烷中，28.2mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，然后将反应混合物用庚酰基氯(4.34ml，28.2mmol)处理。反应混合物温热至室温且搅拌过夜。反应混合物然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(1-20％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(7.5g，51％产率)。MS(m/z)290.1(M+H+)。
步骤2：(R)-1-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-(苄基氧基)-2-戊基丁烷-1,3-二酮
在-78℃将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(29.02ml，1M在THF中)滴加至(S)-4-苄基-3-庚酰基噁唑烷-2-酮(7.0g，24.2mmol)在THF(150ml)中的搅拌溶液中。添加完成后将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后添加1-(苄基氧基)-3-氯丙-2-酮(5.72ml，36.3mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时然后用饱和氯化铵溶液(200ml)淬灭。混合物温热至室温且用EtOAc萃取(2x 250ml)。合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥且在减压下蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(SNAP 340g柱，5-15％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物，其为无色油状物(5.43g，包含～40％(S)-4-苄基-3-庚酰基噁唑烷-2-酮)，将其不经进一步纯化而使用。MS(m/z)460.0(M+23+)。
步骤3：(S)-4-苄基-3-((R)-2-(2-(苄基氧基)-1-((苄基氧基)亚氨基)乙基)庚酰基)噁唑烷-2-酮
将乙酸钠(2.04g，24.8mmol)添加至(R)-1-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-(苄基氧基)-2-戊基丁烷-1,3-二酮(5.43g，12.4mmol)在MeOH(100ml)中的搅拌溶液中，然后添加O-苄基羟胺盐酸盐(3.96g，24.8mmol)且混合物在室温搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸发且残余物在水(200ml)和EtOAc(300ml)之间分配。分离各相且有机物用碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥且在减压下蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(SNAP 340g柱，5-10％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物，其为无色油状物，其在静置后固化(5.06g)。MS(m/z)565.1(M+23)。
步骤4：(4S)-4-苄基-3-((2R)-2-(2-(苄基氧基)-1-((苄基氧基)氨基)乙基)庚酰基)噁唑烷-2-酮
在0℃将氰基硼氢化钠(2.18g，34.5mmol)经1小时分批添加至(S)-4-苄基-3-((R)-2-(2-(苄基氧基)-1-((苄基氧基)亚氨基)乙基)庚酰基)噁唑烷-2-酮(4.72g，8.7mmol)在二氯乙烷(60ml)和乙酸(20ml)中的搅拌溶液中。添加后将混合物搅拌1小时。进一步在0℃分批添加氰基硼氢化钠(1.09g，17.3mmol)且将反应混合物搅拌2小时。反应混合物在减压下蒸发且残余物用水(300ml)处理且通过添加2M NaOH溶液调节至pH 9。水溶液用EtOAc萃取(1x 200ml，1x 100ml)。合并的有机相用碳酸氢钠溶液(200ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥且在减压下蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(SNAP340g柱，5-10％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物，其为非对映异构体的～3:1混合物，其为无色油状物(4.48g)。MS(m/z)545.1(M+H+)。
步骤5：N-((2S,3R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-1-(苄基氧基)辛-2-基)-N-(苄基氧基)甲酰胺
在0℃将甲酸(0.46ml，12.3mmol)滴加至CDI(1.99g，12.3mmol)在二氯甲烷(75ml)中的悬浮液中。添加完成后混合物温热至室温且搅拌30分钟，得到澄清溶液。该混合物然后在0℃添加至(4S)-4-苄基-3-((2R)-2-(2-(苄基氧基)-1-((苄基氧基)氨基)乙基)庚酰基)噁唑烷-2-酮(4.47g，8.2mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中，且所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温过夜。将反应混合物温热至保持4小时，但未观察到进一步的转化。在单独的烧瓶中将甲酸(0.23ml，5mmol)滴加至CDI(0.99g，5mmol)在二氯甲烷(25ml)中的悬浮液中，且该混合物搅拌30分钟然后添加至主反应混合物。将反应混合物再在40℃搅拌2小时。然后将反应混合物用EtOAc(500ml)稀释，且用pH 3缓冲溶液(300ml)、碳酸氢钠溶液(300ml)和盐水(300ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥且在减压下蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(SNAP 340g柱，5-30％EtOAc/环己烷)。源自该柱的不纯的级分通过快速色谱法纯化(SNAP 25g柱，10-20％EtOAc/环己烷)。将源自两柱的合适的级分合并且浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(0.68g)。MS(m/z)573.1(M+H+)。
步骤6：(R)-2-((S)-2-(苄基氧基)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)乙基)庚酸
在0℃将N-((2S,3R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-1-(苄基氧基)辛-2-基)-N-(苄基氧基)甲酰胺(680mg，1.2mmol)在THF(15ml)和H2O(5ml)的3:1混合物中的溶液用H2O2(30％，0.55ml，4.8mmol)处理，然后用LiOH(75mg，1.8mmol)处理。所得混合物温热至室温且搅拌过夜。反应混合物用亚硫酸钠水溶液淬灭，用pH 3缓冲液(50ml)稀释且通过添加1M HCl溶液调节至pH 3。水相然后用EtOAc萃取(2x 50ml)且合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，用硫酸钠干燥且在减压下蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(SNAP 50g柱，在EtOAc/二氯甲烷25:75混合物中的1-4％MeOH)，得到不纯的产物，其然后通过Isolute NH2柱纯化(2g，用30％EtOAc/二氯甲烷洗脱，然后用在二氯甲烷+1％甲酸中的30％EtOAc洗脱)，得到标题化合物(383mg)，其为无色油状物。MS(m/z)414.1(M+H+)。
中间体10：(氨基甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，三氟乙酸盐
步骤1：(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
将2-氨基乙酰胺盐酸盐(231g，2.09mol)在DCM(4l)中的混合物在0℃用DIPEA(1.1l，6.27mol)处理，然后分批用氯甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(541g，2.09mol)处理。该混合物搅拌1小时且温热至室温，然后用水(2l)处理。白色沉淀通过过滤收集，然后用水、DCM、水和Et2O彻底清洗，然后风干，得到标题化合物(618g，80％产率)，其为白色固体。MS(m/z)297.0(M+H+)。
步骤2：(氨基甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，三氟乙酸盐
向[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(109g，253mmol)、水(800ml)和THF(800ml)的溶液中添加(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(50g，169mmol)且用顶置式搅拌器搅拌混合物60分钟。添加乙醚(1l)和己烷(250ml)且分离各层。水层用乙醚(600ml)洗涤。有机物收集且浓缩至350ml总体积，然后添加己烷(600ml)且搅拌。将混合物再搅拌1.5小时，然后过滤收集沉淀，得到标题化合物，其为灰白色固体(32.8g，51％产率)。MS(m/z)269.1(M+H+)。
中间体11：(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺
步骤1：(R)-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
将(R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酸(1.13g，3.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.79ml)且用HATU(1.46g，3.84mmol)处理。添加(氨基甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯盐酸盐(1.17g，3.84mmol)，然后添加DIPEA(2.01ml，11.52mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物然后用EtOAc(100ml)和水(50ml)稀释。分离各层，且水层用EtOAc(50ml)洗涤。合并的有机物用盐水(1x 20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(120g硅胶柱，30％EtOAc/己烷：10分钟，30-50％EtOAc/己烷：3分钟，50％EtOAc/己烷：15分钟)，得到标题化合物，其为白色固体(1.4g，67.1％产率)。MS(m/z)544.3(M+H+)。
步骤2：(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺
将(R)-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.4g，2.6mmol)悬浮于乙腈(12ml)且在室温用吗啉(6ml，68.9mmol)处理。反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物然后过滤，用醚洗涤。将合并的滤液浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(40g柱，100％DCM：5分钟，0-10％MeOH/DCM：12分钟，10％MeOH/DCM：5分钟)，得到标题化合物，其为澄清、无色油状物(663mg，80％产率)。
中间体12：(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺
向(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺(55mg，0.17mmol)在EtOH(10ml)中的溶液添加Pd/C(10％wt，Degussa wet，30mg)。反应混合物在室温氢化30分钟。将催化剂过滤掉且用EtOH洗涤。滤液在减压下浓缩，得到标题化合物，其为灰色固体(40mg，80％纯度)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体13：N-(氨基甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺
步骤1：((5-溴呋喃-2-甲酰胺基)甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
向5-溴呋喃-2-甲酸(25g，131mmol)在DCM(367ml)中的悬浮液中添加HATU(54.7g，144mmol)，然后添加DIPEA(68.5ml，392mmol)，然后添加(氨基甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯三氟乙酸盐(50g，131mmol)。将反应混合物在室温搅拌～10分钟。沉淀然后通过过滤收集，得到标题化合物，其为灰白色固体(40.8g，64％产率)。可从滤液得到另外的沉淀，得到另外批次的标题化合物(8.8g，12％产率和1.1g，2％产率)。MS(m/z)443.0(M+2+)。
步骤2：N-(氨基甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺
将((5-溴呋喃-2-甲酰胺基)甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(46.5g，84mmol)在乙腈(198ml)中的悬浮液用哌啶(83ml，843mmol)处理且在室温搅拌。～10分钟后，稠的沉淀形成且过滤反应混合物。将滤液浓缩且残余物悬浮于乙腈(100ml)且过滤。将滤液收集且浓缩，且残余物悬浮于DCM(100ml)，形成白色沉淀。沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(10.6g，57％产率)。MS(m/z)191.9(M-28+)。合并滤液，浓缩，且通过快速色谱法纯化(ISCOCombiflash，330g柱，DCM中0-20％甲醇)。将合适的级分浓缩得到黄色固体(12.4g)，然后将其悬浮于DCM且过滤，得到另外批次的标题化合物，其为白色固体(2.83g，15％产率)。MS(m/z)191.9(M-28+)。
中间体14：N-(氨基甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
步骤1：((5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺基)甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(278mg，0.34mmol)添加至包含碳酸钠(1M，6.80ml，6.80mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(12ml)、(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸(598mg，2.72mmol)和((5-溴呋喃-2-甲酰胺基)甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1000mg，2.27mmol)的微波瓶中，且反应混合物在BiotageInitiator中在105℃照射5分钟。将反应混合物倒入盐水且混合物用EtOAc萃取。收集有机物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过柱色谱法纯化(1-1.5％MeOH/DCM)。将合适的级分浓缩得到材料，其然后用醚研磨，得到标题化合物，其为灰白色固体(700mg，58％产率)。MS(m/z)537.1(M+H+)。
步骤2：N-(氨基甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
将吡咯烷(2.16ml，26.1mmol)添加至((5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺基)甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(700mg，1.31mmol)在乙腈(5ml)中的混合物中且将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(1-5％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(350mg，85％产率)。MS(m/z)315.0(M+H+)。
中间体15从((5-溴呋喃-2-甲酰胺基)甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯和(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸通过类似于就中间体14所述的方法制备。
中间体16：N-(氨基甲基)-5-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
步骤1：5-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
将1-(2-(3-溴苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐(0.71ml，1.96mmol)、(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)硼酸(0.40g，2.35mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.16g，0.20mmol)和碳酸钠(1M，5.5ml，5.50mmol)在1,4-二噁烷(3.57ml)中的混合物在100℃照射5分钟。反应混合物用DCM萃取(3x)。有机萃取物通过分相器且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，40g柱，0-100％EtOAc/DCM：15分钟，100％EtOAc：15分钟)，得到标题化合物，其为稠的黄色油状物(331mg，54％产率)。MS(m/z)316.2(M+H+)。
步骤2：5-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酸
将5-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(331mg，1.05mmol)在甲醇(6.56ml)和水(3.94ml)中的溶液用氢氧化锂(101mg，4.20mmol)在室温处理4小时。去除挥发物且通过添加1N HCl将残余物酸化至～pH 4。混合物用EtOAc萃取(2x)。将水层浓缩，得到标题化合物，其为棕色固体(316mg，99％产率)。MS(m/z)302.1(M+H+)。
步骤3：N-(氨基甲基)-5-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
将(氨基甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯三氟乙酸盐(381mg，1mmol)、5-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酸(300mg，1mmol)、HBTU(453mg，1.2mmol)、DIPEA(0.52ml，3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液在室温搅拌过夜。然后添加水且将反应混合物搅拌30分钟。灰色沉淀通过过滤收集，用水洗涤且风干。将固体悬浮于乙腈(4ml)且用吡咯烷(2.47ml，29.9mmol)处理1小时。将反应混合物浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，40g硅胶柱，0-5％MeOH/DCM：10分钟，5％MeOH/DCM：10分钟，5-15％MeOH/DCM：5分钟，15％MeOH/DCM：7分钟，20％MeOH(+0.1％TEA)/DCM：30分钟)，得到标题化合物(110mg，34％产率)。MS(m/z)330.1(M+H+)。
中间体17：N-(氨基甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
步骤1：5-苯基呋喃-2-碳酰氯
将5-苯基呋喃-2-甲酸(16g，85mmol)在二氯甲烷(300ml)中的混合物在25℃用DMF(0.07ml，0.85mmol)处理，然后用草酰氯(11.16ml，128mmol)处理且搅拌过夜，然后浓缩，得到标题化合物，其为淡黄色固体(17.6g，100％产率)。MS(m/z)206.9(M)+
步骤2：((5-苯基呋喃-2-甲酰胺基)甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
向5-苯基呋喃-2-碳酰氯(17.6g，85mmol)在二氯甲烷(300ml)中的混合物在25℃添加(氨基甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯三氟乙酸盐(35.8g，94mmol)，然后添加DIPEA(59.5ml，341mmol)且将反应混合物搅拌15分钟，然后用水处理且用CH2Cl2萃取。将有机萃取物浓缩，得到褐色固体，其用水和Et2O研磨，然后风干，得到标题化合物，其为褐色固体(33g，88％产率)。MS(m/z)439.1(M+H+)。
步骤3：N-(氨基甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
将((5-苯基呋喃-2-甲酰胺基)甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(35g，80mmol)在乙腈(300ml)中的混合物在25℃用吗啉(160ml，1836mmol)处理且搅拌2小时，然后过滤，用乙腈洗涤。将滤液浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(2-10％MeOH/CH2Cl2)，得到纯的产物。也分离不纯的产物且通过快速色谱法纯化(2-5％MeOH/CH2Cl2)。合并该纯的批次得到棕色油状物，将其溶于CH2Cl2且在减压下浓缩，然后在高真空放置20小时，然后在氮气流下保持24小时，得到标题化合物，其为棕色油状物(13.2g，69％产率)。MS(m/z)188.1(M-28+)。
中间体18：(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)硼酸
在15℃将异丙基氯化镁(2M在THF中)(14.36ml，28.7mmol)添加至2,2'-氧基二(N,N-二甲基乙胺)(5.47ml，28.7mmol)在四氢呋喃(130ml)中的溶液。搅拌25分钟后，添加5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(3.27g，15.95mmol)且反应混合物在室温搅拌35分钟。在冰浴中将反应混合物冷却至0℃且添加硼酸三甲酯(8.91ml，80mmol)，且反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后用1N HCl淬灭至～pH 6，然后用6N HCl淬灭直到～pH 2。混合物用EtOAc萃取(2x)。有机层用Na2SO4干燥过滤且浓缩。所得棕色固体用己烷/EtOAc研磨，得到标题化合物，其为米色固体(2.15g，79％产率)。MS(m/z)171.1(M+H+)。
中间体19：((R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺
将N-(氨基甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(0.75g，3.4mmol)在DCM(4.8ml)中的溶液添加至(R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酸(1g，3.41mmol)、EDC(0.72g，3.75mmol)和DIPEA(1.79ml，10.23mmol)在DCM(4.8ml)中的悬浮液中。搅拌过夜后，反应混合物用水稀释且通过疏水玻璃料漏斗收集有机物且浓缩。残余物然后溶于最少量的DCM且通过快速色谱法纯化(20g SiSPE，用DCM、50:50DCM:醚、醚洗脱)，将合适的级分浓缩得到标题化合物，其为白色固体(1.03g，61％产率)。MS(m/z)496.0(M+2+)。
中间体20：N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺
将(R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酸(8.26ml，22.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(91ml)且用N-(氨基甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(4.84g，22.1mmol)、HBTU(8.80g，23.2mmol)和DIPEA(11.57ml，66.3mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌4小时。反应混合物然后用水和EtOAc稀释。分离各层，且有机物用盐水洗涤，浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，330g柱，0-100％EtOAc/己烷，经30分钟)，得到标题化合物，其为白色泡沫(9.9g，86％产率)。MS(m/z)522.2(M+)。
中间体21：N-((3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺
将N-(氨基甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.78mmol)、3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙酸(0.19ml，0.78mmol)、EDC(300mg，1.57mmol)、HOBT(144mg，0.94mmol)和N-甲基吗啉(0.26ml，2.35mmol)在二氯甲烷(4ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后添加1NHCl(10ml)和DCM(5ml)且将混合物搅拌20分钟。然后分离各层且将有机物通过分相器且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO Combiflash Rf，25g柱，0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到标题化合物(295mg，89％产率)，其在真空干燥过夜，然后不经进一步纯化而使用。MS(m/z)424.0(M+)。
中间体22：3-溴-5-乙氧基-2-羟基苯甲酸乙酯
步骤1：5-乙氧基-2-羟基苯甲酸乙酯
将5-乙氧基-2-羟基苯甲酸(3.2g，17.6mmol)在EtOH(35ml)、甲苯(11ml)和浓H2SO4(0.88ml)中的混合物在回流加热12小时。然后将反应混合物浓缩。将固体溶于EtOAC(100ml)，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(2.75g)。
步骤2：3-溴-5-乙氧基-2-羟基苯甲酸乙酯
将5-乙氧基-2-羟基苯甲酸乙酯(500mg，2.4mmol)溶于冰醋酸(2.5ml)且用乙酸钠(213mg，2.6ml)处理且混合物在冰浴中冷却。混合物然后从冰浴去除且滴加溴(125μl，2.45mmol)在乙酸(1ml)中的溶液。反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。然后添加水(20ml)和饱和NaHCO3水溶液(50ml)且混合物用乙酸乙酯萃取(50ml)。该反应混合物在相同条件以2g规模重复且合并的乙酸乙酯萃取物用MgSO4干燥且浓缩。残余物从己烷结晶，得到标题化合物，其为粉色固体(2g)。
中间体23：3-溴-5-丙氧基苯甲酸甲酯
将3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(200mg，0.87mmol)和K2CO3(598mg，4.33mmol)在乙腈(8.54ml)中的混合物用1-碘代丙烷(0.12ml，1.21mmol)处理且反应混合物加热至70℃过夜。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。将滤液浓缩且残余物在DCM(10ml)和水(5ml)之间分配。将有机相通过疏水玻璃料漏斗且浓缩，得到标题化合物(203mg，86％产率)。MS(m/z)274.9(M+2+)。
中间体24：4-溴-2-乙氧基苯甲酸乙酯
将碘乙烷(17.20ml，213mmol)滴加至4-溴-2-羟基苯甲酸(22g，101mmol)和碳酸钾(70.1g，507mmol)在乙腈(659ml)中的混合物中，且反应混合物加热至80℃。3.5小时后添加DMF(300ml)。温度降低至50℃且反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温且与使用相同条件以5g规模进行的另一反应合并(不同的是该5g规模反应混合物在40℃搅拌过夜)，且过滤。真空去除挥发物且添加乙酸乙酯(500ml)。有机层用水洗涤两次，分离且浓缩，得到标题化合物(34g，100％产率)。MS(m/z)273.0(M+H+)。
中间体25：2-(3-溴苯基)丙酸甲酯
将2-(3-溴苯基)丙酸(1g，4.36mmol)溶于甲醇(50ml)且添加浓H2SO4(0.1ml)，且将溶液搅拌整个周末。反应混合物然后通过添加NaHCO3水溶液中和且浓缩。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(996mg，94％产率)。MS(m/z)243.0(M+)。
中间体26：4-溴-2-乙氧基苯甲酸甲酯
将碘乙烷(6.12ml，76mmol)滴加至4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(5g，21.6mmol)和碳酸钾(8.97g，64.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80ml)中的混合物中，且反应混合物在室温搅拌过夜。然后过滤混合物，用EtOAc稀释且有机层用水洗涤两次。分离有机层，然后浓缩，得到标题化合物(5.61g，100％产率)。MS(m/z)261.0(M+2+)。
中间体27：4-溴-2-乙氧基苯甲酸
向4-溴-2-乙氧基苯甲酸甲酯(5.6g，21.6mmol)在乙醇(25ml)和四氢呋喃(25ml)中的混合物中添加NaOH(2M，10.25ml，20.5mmol)且将反应混合物搅拌2小时。类似的，向4-溴-2-乙氧基苯甲酸乙酯(33.9g，124mmol)在乙醇(146ml)和四氢呋喃(146ml)中的混合物中添加NaOH(2M，62.1ml，124mmol)且反应混合物在室温搅拌2小时。该两份反应混合物然后合并用于后处理，真空去除挥发物且残余水性物质用DCM萃取。水层然后通过添加6N HCl调节至～pH 4。然后搅拌混合物且淡黄色固体通过过滤收集，用水洗涤且风干，得到标题化合物(33g，92％产率)，将其不经进一步纯化而使用。MS(m/z)513.0(2M+23)。
中间体28：4-溴-1-(氯甲基)-2-乙氧基苯
步骤1：(4-溴-2-乙氧基苯基)甲醇
向250ml烧瓶添加4-溴-2-乙氧基苯甲酸(10.25g，41.8mmol)和四氢呋喃(50ml)。在冰浴中将溶液冷却至00C，然后经～15分钟滴加BH3.THF(1M，46.0ml，46.0mmol)，同时保持温度低于20℃。然后在室温将反应混合物搅拌5小时，然后小心添加至饱和K2CO3水溶液(50ml)。悬浮液用水稀释(100ml)且分离THF层且浓缩。水层用EtOAc萃取(3x)。将源自浓THF层的残余物与有机层合并，其用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(9.68g)。MS(m/z)213.0(M-17+)。
步骤2：4-溴-1-(氯甲基)-2-乙氧基苯
向100ml烧瓶添加(4-溴-2-乙氧基苯基)甲醇(9.68g，41.9mmol)和亚硫酰氯(13.76ml，189mmol)。该溶液加热至回流保持15分钟，然后冷却至室温。然后将反应混合物浓缩且残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤且分离各层。水层用另外的EtOAc萃取且合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(9.8g)。MS(m/z)212.2(碎片对应于氯损失)。
中间体29从3-溴-5-乙氧基苯甲酸通过类似于就中间体28所述的方法制备。
中间体30：2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸
步骤1：2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙腈
向100ml烧瓶添加4-溴-1-(氯甲基)-2-乙氧基苯(6.01ml，39.3mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(33.3ml)和氰化钠(2.18g，43.2mmol)。溶液在室温在氮气下搅拌过夜。然后通过添加NH4Cl和EtOAc稀释反应混合物。该两相溶液用水稀释，分离EtOAc层且水溶液用另外的EtOAc萃取。合并的有机层用盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到标题化合物，其为深色油状物(9.4g)，将其使用而不用进一步纯化或表征。
步骤2：2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸
向250ml烧瓶添加2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙腈(5.79ml，39.3mmol)，然后添加溶于水(140ml)中的NaOH(11.5g，288mmol)溶液。将反应混合物加热至回流保持5小时，然后冷却至室温且搅拌7小时。反应混合物用DCM萃取，同时快速搅拌，通过添加6N HCl酸化。所得悬浮液在室温搅拌15分钟，然后过滤。固体在减压下干燥，得到标题化合物，其为淡黄色固体(8.9g)。MS(m/z)278.0(M+18+)。
中间体31从3-溴-5-乙氧基苯甲酸通过类似于就中间体30所述的方法制备。
中间体32：(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
步骤1：1-溴-3-乙氧基-5-碘苯
向250ml烧瓶添加CH3CN(158ml)、3-溴-5-碘苯酚(12.1g，40.5mmol)、碳酸钾(28.0g，202mmol)和碘乙烷(3.60ml，44.5mmol)。将混合物加热至80℃过夜，然后冷却至室温。将反应混合物过滤且固体用CH3CN洗涤。将滤液浓缩且残余物用己烷搅拌，然后过滤且固体用己烷洗涤。将己烷浓缩，得到标题化合物，其为黄色油状物(13.2g，100％产率)。MS(m/z)328.9(M+2+)。
步骤2：(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
向250ml烧瓶添加1-溴-3-乙氧基-5-碘苯(13.24g，40.5mmol)、Pd(OAc)2(0.91g，4.05mmol)和磷酸三甲酯(10.77ml，92mmol)。将反应混合物加热至105℃再保持1h。添加另外的Pd(OAc)2(0.91g，4.05mmol)。再过1.5h后，添加Pd(OAc)2(0.91g，4.05mmol)以及亚磷酸三甲酯(4.79ml，40.5mmol)且反应温度增加至～110℃。添加另外的亚磷酸三甲酯(5.98ml，50.63mmol)且观察到反应在1小时内完成。将反应混合物冷却至室温，用Et2O稀释，然后过滤。将滤液浓缩，且残余物用己烷搅拌。倾析出己烷且该过程用另外的己烷重复两次。合并的己烷倾析物用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物，其为橙色油状物(7.56g，60％产率)。MS(m/z)309.0(M+)。
中间体33：(3-溴苯基)膦酸二甲酯
将1-溴-3-碘苯(5g，17.70mmol)、亚磷酸三甲酯(2.19ml，18.55mmol)和乙酸钯(0.31g，1.38mmol)的混合物在密封瓶中在90℃搅拌过夜。进一步添加亚磷酸三甲酯(1.4ml，11.86mmol)且反应再加热5小时。冷却后，添加乙醚且黑色混合物经过滤。蒸发溶剂且残余物通过快速色谱法纯化(Biotage SP1，SNAP硅胶柱，0-10％甲醇/DCM)，得到标题化合物(4.68g，99.8％产率)。MS(m/z)266.8(M+H+)。
中间体34：(4-溴-2-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
步骤1：4-溴-2-乙氧基-1-碘苯
经30分钟在0C向4-溴-2-乙氧基苯胺(8.78g，40.6mmol)在乙腈(105ml)中的溶液中滴加I2(20.63g，81mmol)和亚硝酸叔丁基酯(5.79ml，48.8mmol)在乙腈(400ml)中的溶液且将反应混合物搅拌1.5小时。混合物然后用Na2SO3水溶液淬灭，同时保持温度低于10℃，然后用己烷(3x 500ml)萃取。合并的己烷萃取物干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，330g柱，0-5％EtOAc/己烷，经30分钟)，得到标题化合物，其为澄清油状物(6g，45％产率)。MS(m/z)327.2(M+H+)。
步骤2：(4-溴-2-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
向50ml烧瓶添加4-溴-2-乙氧基-1-碘苯(6g，18.35mmol)、Pd(OAc)2(1.03g，4.59mmol)和亚磷酸三甲酯(3.69ml，31.2mmol)。混合物加热至90℃。1小时后，添加另外的Pd(OAc)2(1.03g，4.59mmol)以及亚磷酸三甲酯(1.08ml，9.2mmol)。温度增加至105℃且反应混合物在该温度搅拌2.25小时。反应混合物冷却至室温，然后添加Et2O且将反应混合物通过填料过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，120g柱，DCM中的0-100％EtOAc，经30分钟)，得到标题化合物，其为浅橙色油状物(5.1g，90％产率)，将其不经进一步纯化而使用。MS(m/z)311.0(M+2+)。
中间体35：3-溴-5-乙氧基苄基膦酸二甲酯
在0℃将NaH(0.08g，2.1mmol)添加至膦酸二甲酯(0.23g，2.1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加1-溴-3-(氯甲基)-5-乙氧基苯(0.5g，2mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将反应混合物加热至80℃，保持1小时。然后将反应混合物倒入水中。分离各层且水层用EtOAc萃取(3x 15ml)。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，25g柱，0-5％MeOH/DCM：15分钟，5-10％：10分钟)，得到标题化合物(0.25g，80％产率)。MS(m/z)325.0(M+2+)。
中间体36：1-(3-溴苯基)环丙烷甲酸甲酯
将1-(3-溴苯基)环丙烷甲酸(250mg，1.037mmol)和K2CO3(717mg，5.18mmol)在乙腈(10.3ml)中的混合物用碘甲烷(0.08ml，1.24mmol)处理且反应混合物在50℃加热过夜。将反应混合物过滤且将滤液浓缩。残余物在DCM(10ml)和水(5ml)之间分配。有机物通过疏水玻璃料漏斗收集且浓缩，残余物在真空放置过夜，得到标题化合物(168mg，64％产率)。MS(m/z)256.9(M+2+)。
中间体37：3-溴-5-乙氧基苯酚
步骤1：5-溴苯-1,3-二醇
经5分钟在0℃向1-溴-3,5-二甲氧基苯(15g，69.1mmol)在二氯甲烷(500ml)中的混合物中滴加BBr3(14.37ml，152mmol)。反应混合物温热至室温且搅拌5小时。反应混合物然后冷却至0℃且滴加BBr3(7.2ml，76mmol)。反应混合物温热至室温且搅拌过夜。反应混合物再次冷却至0℃且滴加BBr3(3.6ml，38mmol)。反应混合物温热至室温且搅拌4小时。该混合物然后缓慢倒至冰上。当冰融化时，添加DCM(200ml)且分离各层。水性物质用EtOAc萃取(500ml)且分离各层。合并的有机物通过疏水玻璃料漏斗且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO Combiflash Rf，220g柱，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，其为黄色油状物(19.5g，70％纯度)。MS(m/z)189.0(M+)。
步骤2：3-溴-5-乙氧基苯酚
向5-溴苯-1,3-二醇(19.5g，69.1mmol)在乙腈(200ml)中的溶液中添加碳酸钾(11.46g，83mmol)。然后将碘乙烷(5.58ml，69.1mmol)滴加至该反应且将混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温且过滤。将滤液浓缩且残余物溶于DCM(250ml)且用水洗涤。将有机物通过分相器且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO Combiflash Rf，220g柱，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，其为澄清油状物(6.2g，41％产率)。MS(m/z)219.0(M+2+)。
中间体38：2-(3-溴-5-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸
步骤1：2-(3-溴-5-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
在N2下将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.87g，4.28mmol)添加至铜(0.54g，8.56mmol)在DMSO(7.14ml)中的悬浮液中且将反应混合物在室温搅拌1小时。添加1-溴-3-乙氧基-5-碘苯(0.7g，2.14mmol)且反应混合物在60℃加热过夜。反应混合物然后通过添加饱和NH4Cl淬灭，用DCM(2x)萃取，用Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，80g柱,100％己烷：4分钟，0-30％DCM/己烷：15分钟)，得到标题化合物，其为澄清油状物(540mg，78％产率)。MS(m/z)296.1(碎片对应于酸)。
步骤2：2-(3-溴-5-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸
将2-(3-溴-5-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(0.6g，1.86mmol)在甲醇(3.5ml)和THF(3.5ml)中的溶液用氢氧化钠(1.02ml，2.04mmol)处理1.5小时。在减压下去除溶剂且残余物用6N HCl酸化。混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(533mg，97％产率)。MS(m/z)294.8(M+H+)。
中间体39：2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸
将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.53g，0.64mmol添加至4-溴-2-乙氧基苯甲酸(3.15g，12.85mmol)、二(频哪醇合)二硼烷(4.90g，19.28mmol)和乙酸钾(6.31g，64.3mmol)在1,4-二噁烷(51.4ml)中的混合物中，且将反应混合物在100℃加热4小时。反应混合物然后用EtOAc稀释且用NaOH(2N，50ml)洗涤。分离各层且有机物用水(2x 50ml)洗涤。将水层然后通过添加6N HCl酸化至pH 4且用乙酸乙酯萃取。将EtOAc浓缩，得到棕色油状物，其通过快速色谱法纯化(ISCO Rf，120g柱，0-100％EtOAc/DCM)，得到标题化合物，其为灰白色固体(2.5g，67％产率)。MS(m/z)211.1(碎片对应于硼酸的质量)。
中间体40-55从指示的溴化物通过类似于就中间体39所述的方法制备。
中间体54：(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯
将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.00g，1.22mmol)添加至(3-溴-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯(7.56g，24.46mmol)、二(频哪醇合)二硼烷(9.32g，36.7mmol)和乙酸钾(9.60g，98mmol)在1,4-二噁烷(48.9ml)中的混合物中且将反应混合物在105℃加热3小时。反应混合物然后冷却至室温且通过添加Et2O和水稀释。将混合物搅拌5分钟，然后分离各层。水层用另外的醚萃取。将合并的醚萃取物过滤且浓缩，得到深色残余物。将己烷添加至残余物且将溶液搅拌5分钟。将己烷倾析出且该过程再重复两次。合并的己烷倾析物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到橙色油状物，其通过快速色谱法纯化(ISCO，330g柱，0-100％EtOAc/DCM，经20分钟，然后0-20％MeOH/DCM，经20分钟)，得到标题化合物，其为橙色油状物(6.5g，60％产率)，其在静置后结晶。MS(m/z)275.1(硼酸的质量)。
中间体55：(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯
向(4-溴-2-乙氧基苯基)膦酸二甲酯(5g，16.18mmol)、二(频哪醇合)二硼烷(6.16g，24.26mmol)和乙酸钾(7.94g，81mmol)在1,4-二噁烷(48ml)中的混合物中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.66g，0.81mmol)，且反应混合物在105℃加热3.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，在搅拌下冷却至室温，然后通过过滤。将滤液浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCORf，220g柱，0-100％EtOAc/DCM，经25分钟，0-20％MeOH/DCM，经15分钟)，得到～3.4g深色物质。将Et2O添加至该混合物导致固体沉淀。将醚倾析且浓缩，得到2.2g深色油状物，其通过快速色谱法纯化(ISCO，80g柱，0-20％MeOH/DCM，经30分钟)，得到标题化合物(1.4g，24％产率)。将剩余固体溶于EtOAc，然后浓缩，得到1.2g黑色残余物，其通过快速色谱法纯化(ISCO，80g柱，0-20％MeOH/DCM，经30分钟)，得到另外批次的标题化合物(1.2g)。MS(m/z)275.1(硼酸的质量)。
中间体56：(S)-2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
向2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(500mg，1.71mmol)和(S)-2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐(406mg，2.05mmol)在二氯甲烷(5.95ml)中的混合物中添加DIPEA(0.90ml，5.13mmol)且添加HATU(781mg，2.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水洗涤且分离各层。将DCM层浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO Combiflash Rf，80g柱，20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，其为淡黄色固体(638mg，86％产率)。MS(m/z)436.2(M+H+)。
中间体57和58从(S)-2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐和指示的酸通过类似于就中间体56所述的方法制备。
中间体59：5-(3-(乙氧基(甲基)磷酰基)苯基)呋喃-2-甲酸
步骤1：(3-溴苯基)次膦酸乙酯
在-78℃将n-BuLi(2.65ml，1.6M在己烷中，4.24mmol)滴加至1,3-二溴苯(0.51ml.4.24mmol)在THF(15ml)中的溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，在-78℃将反应混合物经导管添加至氯代亚磷酸二乙酯(0.61ml，8.48mmol)在THF(5ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(20ml)淬灭。反应混合物用EtOAc萃取(100ml)。有机层用盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(50g SNAP硅胶柱，20-100％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物，其为无色油状物(420mg，40％产率)。MS(m/z)250.8(M+H+)。
步骤2：(3-溴苯基)(甲基)次膦酸乙酯
将(3-溴苯基)次膦酸乙酯(0.41g，1.64mmol)在THF(5ml)中的溶液冷却至-78℃且通过真空搅拌5分钟脱氧。该烧瓶然后反填充氮气且滴加LHMDS(1.64ml，1.0M在己烷中，1.64mmol)。在-78℃搅拌10分钟后，添加碘甲烷(107μl，1.72mmol)且反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至室温。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10ml)和盐水(10ml)淬灭且用EtOAc(40ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(25g SNAP硅胶柱，50-100％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物，其为无色油状物(268mg，62％产率)。MS(m/z)264.9(M+H+)。
步骤3：5-(3-(乙氧基(甲基)磷酰基)苯基)呋喃-2-甲酸
将装入DME、水和EtOH的烧瓶用N2脱气5分钟。然后添加(3-溴苯基)(甲基)次膦酸乙酯(263mg，1.00mmol)、磷酸二氢钾(136mg，1.00mmol)、磷酸钾(212mg.1.00mmol)和5-羧基呋喃-2-硼酸(203mg，1.30mmol)。反应混合物用N2脱气，然后添加PdCl2(dbpf)(24mg，0.05mmol)。反应混合物然后在室温搅拌2小时。进一步添加PdCl2(dbpf)(24mg，0.05mmol)且反应混合物搅拌过夜。有机物蒸发且混合物然后用pH 3缓冲溶液(50ml)和盐水(50ml)稀释，且用EtOAc(3x 50ml)和二氯甲烷(2x 50ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(30g SNAPC18柱，水中0-30％CH3CN，用0.1％甲酸修饰)。将包含产物的级分部分蒸发以去除CH3CN，然后用固体NaCl饱和且用二氯甲烷(3x50ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，得到标题化合物，其为浅棕色胶状物(164mg，56％产率)。MS(m/z)295.0(M+H+)。
中间体60：5-(3-(二甲氧基磷酰基)苯基)呋喃-2-甲酸
步骤1：5-(3-(二甲氧基磷酰基)苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
将(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)硼酸(1.5g，5.66mmol，根据Ishiyama，T.等人，Organic Synthesis，2005，82，126-133制备)，(3-溴苯基)膦酸二甲酯(1.25g，7.36mmol)、磷酸二氢钾(0.77g，5.66mmol)、磷酸钾(1.2g，0.57mmol)和1,1'-二(二-叔丁基膦基)二茂铁钯(134mg，0.28mmol)在DME(25ml)和水(18.5ml)中的混合物用N2脱气10分钟，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，混合物然后用DCM稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。蒸发溶剂且残余物通过快速色谱法纯化(Biotage SP1，SNAP硅胶柱，50-75％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物，其为橙色油状物(1.06g，60％产率)。MS(m/z)311.0(M+H+)。
步骤2：5-(3-(二甲氧基磷酰基)苯基)呋喃-2-甲酸
将5-(3-(二甲氧基磷酰基)苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(1.06g，3.42mmol)在MeOH(13ml)和水(4ml)中的溶液在室温用LiOH一水合物(155mg，3.76mmol)处理且搅拌过夜。添加另外的LiOH一水合物(60mg，1.46mmol)且将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物蒸发，残余物在Et2O中吸收且用1N HCl酸化至pH 2。水性物质用Et2O(3x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(Biotage SP1，SNAP硅胶柱，0-5％MeOH+5％AcOH/DCM)，得到标题化合物(0.66g，65％产率)。MS(m/z)297.0(M+H+)。
中间体61：5-(3-膦酰基苯基)呋喃-2-甲酸
向5-(3-(二甲氧基磷酰基)苯基)呋喃-2-甲酸(22mg，0.07mmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的搅拌溶液中添加溴代三甲基硅烷(0.1ml，0.74mmol)，且反应混合物在室温搅拌1小时。该反应混合物用1M NaOH溶液(1ml)淬灭且用水(2ml)和二氯甲烷(5ml)稀释。丢弃有机相且将水相通过添加3M HCl溶液酸化至pH 1。水相然后用固体NaCl饱和且添加二氯甲烷(5ml)，导致形成乳液。添加EtOAc(15ml)和几滴MeOH未能溶解该乳液。过滤该乳液且收集固体，得到标题化合物，其为白色固体(14mg，71 5产率)。MS(m/z)269.0(M+H+)。
中间体62：5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酸
步骤1：5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酸甲酯
将6-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(300mg，1.21mmol)、(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)硼酸(267mg，1.57mmol，根据Ishiyama，T.，等人，Organic Synthesis，2005，82，126-133制备)、磷酸二氢钾(164mg，1.21mmol)、磷酸钾(256mg，1.21mmol)和1,1'-二(二-叔丁基膦基)二茂铁钯(29mg，0.06mmol)在DME(5.5ml)、水(4ml)和EtOH(1.4ml)中的混合物用N2脱气10分钟。反应混合物然后在室温搅拌5小时。反应混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发溶剂。残余物通过快速色谱法纯化(Biotage SP1，SNAP硅胶柱，25-50％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(230mg，65％产率)。MS(m/z)293.9(M+H+)。
步骤2：5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酸
将5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酸甲酯(230mg，0.78mmol)在MeOH(8ml)和水(2ml)中的溶液用LiOH一水合物(39mg，0.940mmol)处理且在室温搅拌5小时。将反应混合物浓缩且残余物倒入Et2O且通过添加1N HCl酸化至pH 2。水性物质用Et2O(3x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(210mg，97％产率)。MS(m/z)280.1(M+H+)。
中间体63：6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷(disilaundecan)-6-胺
将2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇(100mg，0.83mmol)、TBDMSCl(622mg，4.13mmol)和咪唑(562mg，8.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后减少反应混合物体积且用EtOAc(5ml)稀释且用水(3x 10ml)洗涤。分离有机层，通过分相器且浓缩，得到标题化合物(491mg)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体64：(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
将N-(氨基甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺(1.62g，7.50mmol)、(R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酸(2g，6.82mmol)、HOBt(1.15g，7.50mmol)和Et3N(2.85ml，20.45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物用EDC(1.44g，7.50mmol)处理，且在25℃搅拌4小时，然后通过添加水淬灭且用EtOAc萃取。有机萃取物用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，且浓缩。进行快速色谱法(50-100％EtOAc/己烷，以CH2Cl2溶液上样)，得到无色油状物，其在添加Et2O后结晶。固体通过过滤收集，用Et2O洗涤，且干燥，得到标题化合物(1.5g，41％产率)，其为白色固体。MS(m/z)492.2(M+H+)。
中间体65从N-(氨基甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺和指示的酸通过类似于就中间体64所述的方法制备，使用DIPEA作为碱以代替Et3N。
中间体66-68从N-(氨基甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺和指示的酸通过类似于就中间体64所述的方法制备，使用DIPEA作为碱以代替Et3N，且在50℃进行反应，而非在室温。中间体67和68使用THF作为溶剂以代替DMF。
中间体69：(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)-4-苯基丁酰胺基)甲基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
将N-(氨基甲基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(0.11g，0.36mmol)、(R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)-4-苯基丁酸(0.12g，0.36mmol)、HATU(0.16g，0.43mmol)和DIPEA(0.19ml，1.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在室温搅拌过夜。添加水且反应混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用水(3x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，24g硅胶柱，0-60％EtOAc/DCM：15分钟，60％EtOAc：6分钟，60-100％EtOAc/DCM：5分钟，100％EtOAc：5分钟)，得到标题化合物，其为粘稠白色固体(0.143g，66.4％产率)。MS(m/z)604.2(M+H+)。
中间体70从N-(氨基甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺和指示的酸通过类似于就中间体69所述的方法制备。
中间体71从N-(氨基甲基)-5-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺和指示的酸通过类似于就中间体69所述的方法制备，使用HBTU作为偶合试剂代替HATU，和DCM作为溶剂代替DMF。
中间体72从N-(氨基甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺和指示的酸通过类似于就中间体69所述的方法制备，使用HBTU作为偶合试剂代替HATU。
中间体73：(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)呋喃-2-甲酰胺
将在二氯甲烷(1ml)中的(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺(0.1g，0.31mmol)添加至5-(4-甲氧基吡啶-2-基)呋喃-2-甲酸(0.07g，0.31mmol)、HATU(0.13g，0.34mmol)和DIPEA(0.16ml，0.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，且将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物然后用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。残余物用CDI(0.04g，0.23mmol)和甲酸(0.01ml，0.31mmol)在DCM(2ml)中的预混合溶液处理，且将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用1N HCl洗涤，然后用水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(Waters，Sunfire C18OBD柱，20-60％CH3CN/水(+0.1％TFA)，16分钟梯度)。将包含所需产物的级分合并且用饱和NaHCO3中和，用DCM萃取，用Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物，其为稠的油状物(57mg，35％产率)。MS(m/z)523.2(M+H+)。
中间体74：(3-(5-((((R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)(甲基)次膦酸乙酯
向5-(3-(乙氧基(甲基)磷酰基)苯基)呋喃-2-甲酸(160mg，0.54mmol)、DIPEA(0.19ml，1.09mmol)、HOBt(96mg，0.71mmol)和(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺(175mg，0.54mmol)在DCM(5ml)中的混合物中添加EDC(135mg，0.71mmol)。反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc稀释(50ml)，用饱和NaHCO3溶液(50ml)和盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物溶于DCM(5ml)且用CDI(31mg，0.19mmol)和甲酸(8μl)在DCM(2ml)中的溶液处理，该溶液已在室温预先搅拌30分钟。将反应混合物搅拌1小时。反应混合物然后用EtOAc稀释(50ml)且用pH 3缓冲溶液(50ml)、饱和NaHCO3溶液(50ml)和盐水(25ml)洗涤。有机物用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(25g SNAP柱，0-15％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物，其为淡黄色泡沫(274mg，84％产率)。MS(m/z)598.1(M+H+)。
中间体75：(R)-(3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
步骤1：(R)-(3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯和(R)-(3-(5-(((2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
在氮气下向5-(3-(二甲氧基磷酰基)苯基)呋喃-2-甲酸(0.20g，0.68mmol)、DIPEA(0.22ml，1.24mmol)、HOBt(0.10g，0.75mmol)和EDC(0.16g，0.81mmol)在DCM(4ml)中的混合物中滴加(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺(0.20g，0.62mmol)在DCM(4ml)中的溶液，且将反应混合物搅拌1小时。添加额外的(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺(0.05g，0.16mmol在1ml DCM中)且反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物的混合物(440mg)，将其不经进一步纯化而使用。MS(m/z)600.0(M+H+)和572.3(M+H+)。
步骤2：(R)-(3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
在0℃向CDI(40mg，0.25mmol)在DCM(3ml)中的悬浮液中添加甲酸(12μl，0.31mmol)。溶液在室温搅拌20分钟然后在0℃滴加至(R)-(3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯和(R)-(3-(5-(((2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯(440mg)在DCM(6ml)中的溶液。反应混合物在室温搅拌6小时。反应混合物然后用DCM稀释且通过添加NaHCO3淬灭。通过疏水玻璃料漏斗分离有机相且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SNAP硅胶柱，0-6％甲醇/DCM)，得到标题化合物(310mg)。MS(m/z)600.2(M+H+)。
中间体76：(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
步骤1：(R)-N-((2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺和(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
在氮气下向5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酸(210mg，0.75mmol)、DIPEA(0.26ml，1.5mmol)、HOBt(122mg，0.9mmol)和EDC.HCl(172mg，0.9mmol)在二氯甲烷(4ml)中的混合物中滴加(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺(240mg，0.75mmol)在DCM(4ml)中的溶液。1小时后，添加额外的溶于DCM(1ml)中的(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺(50mg，0.16mmol)且反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释且分离各层。有机物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物的混合物(400mg)，将其不经进一步纯化而使用。MS(m/z)583.0(M+H+)和555.0(M+H+)。
步骤2：(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
在0℃向CDI(36mg，0.22mmol)在DCM(2ml)中的悬浮液添加甲酸(9μl)且该溶液在室温搅拌20分钟，然后在0℃滴加至(R)-N-((2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺和(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺(400mg)在DCM(6ml)中的溶液中。反应混合物然后温热至室温且搅拌2小时。反应混合物然后用DCM稀释且通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过疏水玻璃料漏斗分离有机相且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SNAP硅胶筒，0-5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(80mg)。MS(m/z)583.2(M+H+)。
中间体77：(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
向添加1,2-二甲氧基乙烷(1ml)、水(0.1ml)、(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(150mg，0.30mmol)、K2CO3(84mg，0.61mmol)和(2-甲氧基苯基)硼酸(69.2mg，0.46mmol)的微波瓶中添加Tetrakis(35.1mg，0.03mmol)，且该瓶在150℃在微波反应器(Biotage Initiator)中照射30分钟。反应混合物然后倒入水中且混合物用EtOAc萃取。收集有机物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，且残余物通过快速色谱法纯化(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(80mg，51％产率)。MS(m/z)522.2(M+H+)。
中间体78：(R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
向添加(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(150mg，0.30mmol)和(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(65.5mg，0.36mmol)和1,4-二噁烷(1.75ml)的微波反应容器中，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24.78mg，0.03mmol)和碳酸钠(1M，0.91ml，0.91mmol)。将反应容器密封且在100℃在微波反应器(BiotageInitiator)中照射5分钟。将反应混合物浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCOCombiflash，24g柱，0-60％EtOAc/DCM，经15分钟)，得到标题化合物(167mg，60％产率)。(MS(m/z)550.3(M+H+)。
中间体79-118从((R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸或硼酸酯通过类似于就中间体78所述的方法制备。
中间体119从((R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺使用指示的硼酸酯通过方法类似于就中间体78所述的方法制备，其在110℃照射35分钟，在115℃照射15分钟，然后在120℃照射15分钟。
中间体120-131从N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸酯通过类似于就中间体78所述的方法制备。
中间体132从N-((3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸酯通过类似于就中间体78所述的方法制备。
中间体133：(R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸
步骤1：(R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸和(R)-3-(5-(((2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸
在100℃将3-羧基-5-甲氧基苯硼酸(404mg，2.06mmol)、(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(850mg，1.72mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(140mg，0.17mmol)和Na2CO3(1M，5.16ml，5.16mmol)在1,4-二噁烷(4.5ml)中的混合物在微波中照射5分钟。将水和DCM添加至反应混合物且通过添加1M HCl将pH调节至5。收集DCM层且水性物质用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO Combiflash，40g硅胶柱，0-20％MeOH/DCM)，得到米色固体，其通过快速色谱法纯化(20g Si SPE，DCM，乙醚，乙酸乙酯，丙酮和10％MeOH/DCM)，得到标题化合物的混合物(531mg)。MS(m/z)566.2(M+H+)和538.2(M+H+)。
步骤2：(R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸
将5-甲基-2-硫代-1,3,4-噻二唑-3(2H)-甲醛(例如，Yazawa，H.，等人，Tetrahedron Letters，1985，26(31)，3703-3706)(31.9mg，0.20mmol)添加至((R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸和(R)-3-(5-(((2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸(530mg，0.80mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，且反应混合物在室温搅拌45分钟。将反应混合物浓缩，残余物溶于最少量的DCM且通过快速色谱法纯化(10gSi SPE，DCM，乙醚，乙酸乙酯，丙酮和10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为灰白色固体(482mg)。MS(m/z)566.2(M+H+)。
中间体134：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酸
将2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(151mg，0.52mmol)、N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(250mg，0.47mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(28.7mg，0.04mmol)和Na2CO3(1M的水溶液，1.4ml，1.4mmol)在1,4-二噁烷(3.6ml)中的混合物在70℃搅拌60分钟。反应混合物然后冷却至室温且用水(5ml)和DCM(5ml)缓慢稀释，且通过添加HCl酸化。分离各层且过滤DCM层，然后浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体。MS(m/z)608.3(M+H+)。
中间体135-146从N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸或硼酸酯通过类似于就中间体134所述的方法制备。
中间体146从(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸酯通过类似于就中间体134所述的方法制备。
中间体147：(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
将(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯(409mg，1.15mmol)、N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(500mg，0.96mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.6mg，0.02mmol)和Na2CO3(1水中M，2.87ml，2.87mmol)在1,4-二噁烷(6.7ml)中的混合物在50℃搅拌30分钟。反应混合物然后冷却至室温且用水和DCM缓慢稀释。分离各层且水层用DCM萃取两次。将合并的DCM萃取物合并且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，120g硅胶柱，0-10％MeOH/DCM，经30分钟)，得到标题化合物(600mg，93％产率)。MS(m/z)672.3(M+H+)。
中间体148：(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯
将(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯(6.44g，14.65mmol)、N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(6.95g，13.30mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.38g，0.47mmol)和Na2CO3(1M的水溶液，39.9ml，39.9mmol)在1,4-二噁烷(93ml)中的混合物在50℃搅拌60分钟。反应混合物然后冷却至室温且用Et2O和水缓慢稀释。分离各层且水层用Et2O萃取两次。合并的醚萃取物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到深色残余物。向该残余物添加Et2O(直到其变浑浊)，搅拌溶液且添加额外的醚(～200ml)。10分钟后，将浆液过滤。浓缩滤液，得到～3g不纯的材料。灰色固体与DCM共沸，得到7.8g灰色物质。
将获自滤液的3g材料通过快速色谱法纯化(ISCO，330g柱，0-10％MeOH/DCM，经30分钟)，得到1.6g包含一些杂质的所需产物。向该残余物添加Et2O(直到其变浑浊)，搅拌溶液且添加额外的醚(～200ml)。10分钟后，将浆液过滤。滤液通过反相HPLC纯化(Waters，Sunfire，30x 150mm，30-80％CH3CN/水(+0.1％TFA)，经14分钟)。包含产物的级分用EtOAc和水稀释。水总共萃取3次且将合并的萃取物浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(0.4g，5％产率)。
该灰色固体(7.8g)通过快速色谱法纯化(ISCO，220g，0-10％MeOH/DCM，经30分钟)，将包含产物的级分于获自1.6g结晶的固体合并，且该材料与EtOAc共沸(3x)。所得固体然后悬浮于EtOAc(～100ml)且混合物加热至60℃，然后在搅拌下冷却至室温，持续过夜。该浆液然后冷却至0℃且固体通过过滤收集，用己烷洗涤且干燥，得到所需产物，其为浅灰色固体。将滤液浓缩至干且从Et2O重结晶并与源自EtOAc结晶的浅灰色固体合并，得到另外批次的标题化合物(7.25g，81％产率)。源自醚过滤的滤器漏斗用DCM洗涤且将滤液浓缩，得到另外批次的标题化合物(0.9g，10％产率)。MS(m/z)672.3(M+H+)。
中间体149：3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸
将氢氧化锂水合物(26.3mg，0.627mmol)添加至3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯(260mg，0.314mmol)在水(0.84ml)和四氢呋喃(3.35ml)中的溶液中且在室温搅拌18小时。反应混合物用少量CH3CN稀释，过滤，且通过反相HPLC纯化(Waters，XBridge Prep ShieldRP C18 5μmOBD 30x 150mm柱，20-60％CH3CN/水+0.1％NH4OH，经14分钟)。将包含产物的级分合并，用水稀释，通过添加HCl酸化且用DCM萃取。将DCM通过分相器且浓缩，得到标题化合物(162mg，85％产率)。MS(m/z)608.3(M+H+)。
中间体150：(R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸
步骤1：(R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸和(R)-3-(5-(((2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸
将(R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯(572mg，0.87mmol)，溶于甲醇(2.5ml)和四氢呋喃(2.5ml)，且添加氢氧化钠(2M，2.17ml，4.34mmol)且反应混合物在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩且残余物通过添加1M HCl调节至pH 5且用EtOAc(2x)和DCM(1x)萃取。将合并的有机层浓缩，得到标题化合物的混合物，其为淡黄色固体(424mg)。MS(m/z)580.3(M+H+)和552.3(M+H+)。
步骤2：(R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸
将5-甲基-2-硫代-1,3,4-噻二唑-3(2H)-甲醛(103mg，0.646mmol)添加至(R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸和(R)-3-(5-(((2-(((苄基氧基)氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸(312mg，0.538mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中且反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(10g Si SPE，DCM，乙醚，乙酸乙酯，丙酮和10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为灰白色固体(402mg，80％产率)。MS(m/z)580.2(M+H+)。
中间体151：(S)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
向(S)-2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐(56.1mg，0.28mmol)、3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸(160mg，0.28mmol)和三乙胺(0.12ml，0.85mmol)在二氯甲烷(2.38ml)中的混合物中添加(50％wt在EtOAc中，0.34ml，0.57mmol)且将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物然后通过添加DCM(7ml)和水(5ml)稀释。分离各层且有机物用水洗涤(5ml)，将额外的水(20ml)添加至形成的乳液中。然后通过疏水玻璃料漏斗收集有机物且浓缩。残余物通过快速色谱纯化(ISCO Combiflash Rf，25g，柱，20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(98mg，49％产率)。MS(m/z)707.3(M+H+)。
中间体152从3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸和指示的胺通过类似于所中间体151述的方法制备。
中间体153从4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酸和指示的胺通过类似于就中间体151所述的方法制备。
中间体154：2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酰胺基)乙酸甲酯
向3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸(185mg，0.30mmol)、甘氨酸甲基酯盐酸盐(38.2mg，0.30mmol)和HATU(133mg，0.35mmol)在二氯甲烷(1.55ml)中的溶液中添加DIPEA(0.17ml，0.94mmol)且反应混合物在室温搅拌1小时15分钟。然后将反应混合物浓缩且将水(10ml)和DCM(10ml)添加至残余物。有机物通过疏水玻璃料漏斗收集且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCOCombiflash Rf，25g柱，20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(83.6mg，41％产率)。MS(m/z)679.3(M+H+)。
中间体155-158从3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸和指示的胺通过类似于就中间体154详述的方法制备。
中间体159-161从(2-氨基乙基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐和指示的酸通过类似于就中间体154所述的方法制备。中间体159和161使用DMF作为溶剂以代替DCM。
中间体162-164从3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸和指示的胺通过类似于就中间体154详述的方法制备，其使用三乙胺作为碱以代替DIPEA。
中间体165：(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(N-丙酰基氨磺酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
将在DCM(723μl)中的(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-氨磺酰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(103mg，0.180mmol)用三乙胺(75μl，0.541mmol)处理20分钟。添加丙酸酐(69.4μl，0.541mmol)且将反应混合物加热至50℃过夜。反应混合物然后冷却至室温且添加冰。反应混合物然后用DCM萃取，将有机层通过分相器且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，24g硅胶柱，0-100％EtOAc/DCM：10分钟,100％EtOAc：20分钟)，得到标题化合物，其为粘稠固体(59mg，52.2％产率)。MS(m/z)627.3(M+H+)。
中间体166：(2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-苯乙基戊酸
中间体166从4-苯基丁酰基氯通过类似于就中间体8所述的方法制备。
中间体167：(2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酸
中间体167从4-(萘-2-基)丁酰基氯通过类似于就中间体8所述的方法制备，除了步骤4’，其如下所述。
步骤4’：(3R,4R)-1-(苄基氧基)-4-乙基-3-(2-(萘-2-基)乙基)氮杂环丁烷-2-酮
向在0℃冷却的(2R,3S)-N-(苄基氧基)-3-羟基-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酰胺(20g，28.1mmol)在四氢呋喃(THF)(150ml)中的溶液中添加三苯基膦(8.84g，33.7mmol)和DEAD(5.34mL，33.7mmol)。反应混合物搅拌2小时，温热至室温。反应通过TLC(SiO2)监测。完成后将水(80ml)添加至反应混合物且用乙酸乙酯萃取(2x 150ml)。合并的有机层用水洗涤(150ml)且真空浓缩，得到黄色油状物.残余物通过快速柱色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(7g，55％产率)。MS(m/z)360.2(M+H+)。
中间体168：(2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊酸
中间体168从4-(2,4-二氟苯基)丁酰基氯通过类似于就中间体167所述的方法制备。
中间体169：N-(((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺
将N-(氨基甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(0.600g，2.74mmol)添加至(2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-苯乙基戊酸(0.97g，2.74mmol)、HATU(1.15g，3.01mmol)和DIPEA(1.44ml，8.22mmol)在DCM(12.26ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。反应混合物然后用水稀释。分离各层且将有机物通过疏水玻璃料漏斗，浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCOCompanion，40g柱，20-80％乙酸乙酯/己烷)。将残余物溶于DCM且用水分配且搅拌3小时。分离各层且将有机物通过疏水玻璃料漏斗且浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(1.23g，72.6％产率)。MS(m/z)558.1(M+)。
中间体170：N-(((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺
将(2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊酸(3.00g，7.67mmol)、N-(氨基甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(1.68g，7.67mmol)、EDC(2.06g，10.74mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.64g，10.74mmol)和4-甲基吗啉(3.37ml，30.7mmol)溶于DMF(40ml)。反应混合物在25℃搅拌2小时。反应混合物然后用水和EtOAc稀释。分离各层且有机物用水三次洗涤，干燥，浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，80g柱，0-40％己烷/EtOAc)，得到标题化合物，其为无色油状物(4.37g，91％产率)。MS(m/z)594.1(M+)。
中间体171：N-(((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺
将(2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酸(3.56g，8.79mmol)、N-(氨基甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(2.75g，8.79mmol)、EDC(2.190g，11.43mmol)和HOBt(1.750g，11.43mmol)溶于具有N-甲基吗啉(3.86ml，35.2mmol)的DCM(60ml)。将反应混合物在25℃搅拌2.5小时。胶状残余物在烧瓶边缘形成，且溶液从胶状残余物倾析出。溶液用水(60ml)和DCM(50ml)稀释且搅拌30分钟。分离各层，且有机物用盐水洗涤且通过疏水玻璃料漏斗。将胶状残余物溶于MeOH且过滤。将滤液与源自溶液后处理的有机层合并，浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO Combiflash Rf，80g柱，0至100％乙酸乙酯/己烷，经40分钟)，得到标题化合物，其为黄色油状物(2.28g，29.9％产率)。MS(m/z)606.3(M+)。
中间体172：(((3-溴-5-乙氧基苄基)氨基)甲基)膦酸二乙酯
步骤1：(3-溴-5-乙氧基苯基)甲醇
向3-溴-5-乙氧基苯甲酸甲酯(5.6g，21.6mmol)在甲苯(108ml)中的溶液中添加LAH(1.6g，43.2mmol)，然后将反应混合物加热至65℃保持3小时。在将反应混合物在冰浴中冷却后缓慢添加1N HCl。形成浆液。添加EtOAc且分离各层。水层用EtOAc萃取(2x 100ml)。有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题产物，其为无色油状物。MS(m/z)230.9(M+H+)。
步骤2：1-溴-3-(溴甲基)-5-乙氧基苯
将(3-溴-5-乙氧基苯基)甲醇(4.6g，20mmol)溶于Et2O(100ml)且冷却至0℃，然后添加三溴化磷(2.1ml，22mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将其倒入冰水：醚溶液。水层用萃取醚(3x 50ml)。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(0-15％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为无色油状物(4.52g，71％产率)。MS(m/z)293.0(M+H+)。
步骤3：(((3-溴-5-乙氧基苄基)氨基)甲基)膦酸二乙酯
将(氨基甲基)膦酸二乙酯草酸盐(1.1g，4.3mmol)和TEA(1.35ml，9.7mmol)的溶液在DMF(5ml)中搅拌15分钟，然后将在DMF(1mL)中的1-溴-3-(溴甲基)-5-乙氧基苯(1.14g，3.9mmol)添加至反应混合物且在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入水中且萃取至EtOAc(3x 50ml)中。合并的有机层用水、盐水洗涤，且用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(0-10％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物，其为白色固体(0.755g，51％产率)。MS(m/z)380.1(M+H+)。
中间体173从指示的胺通过类似于就中间体172所述的方法制备。
中间体174：(3-(苄基氧基)-5-溴苯基)膦酸二甲酯
步骤1：1-(苄基氧基)-3-溴-5-碘苯
向3-溴-5-碘苯酚(1.5g，5mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加K2CO3(0.83g，6mmol)。然后将反应混合物在50℃加热30分钟，然后添加KI(0.08g，0.5mmol)和(溴甲基)苯(0.93g，5.4mmol)。在65℃将反应混合物持续搅拌18小时。将混合物倒入水中且用EtOAc萃取(3x 100ml)。合并的有机层用水(3x 50ml)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(0-10％EtOAc:己烷)，得到标题化合物，其为黄色油状物(1.3g，50％产率)。MS(m/z)391.3(M+H+)。
步骤2：(3-(苄基氧基)-5-溴苯基)膦酸二甲酯
向(3-(苄基氧基)-5-溴苯基)膦酸二甲酯(1.39g，3.57.mmol)在1,4-二噁烷(16ml)中的溶液中添加亚磷酸三甲酯(0.99g，8.04mmol)和二乙酰氧基钯(0.12g，0.54mmol)。反应混合物在105℃加热5小时。反应通过LCMS监测，显示反应完成。将反应混合物过滤，浓缩且通过快速柱色谱法纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为白色固体(1.0g，75％产率)。MS(m/z)371.9(M+H+)。
中间体175：(S)-2-(4-溴-2-甲基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中包含(S)-2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐(5.51g，27.9mmol)和4-溴-2-甲基苯甲酸(5g，23.25mmol)的溶液中添加HATU(10.61g，27.9mmol)，然后添加DIPEA(12.18ml，69.8mmol)。反应混合物搅拌18小时。反应混合物用NH4Cl水溶液稀释，用乙醚(3x 100ml)萃取，用MgSO4干燥，过滤且在SiO2上浓缩。通过快速柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，其为无色固体(6.0g，74％产率)。MS(m/z)360.0(M+H+)。
中间体176：3-溴-2-羟基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
步骤1：2-羟基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
向在丙酮(600ml)中包含2,5-二羟基苯甲酸甲酯(25g，149mmol)的溶液添加碳酸钾(41.1g，297mmol)，然后添加2-溴乙酸甲酯(14.07mL，149mmol)。将反应混合物在55℃搅拌18小时。将混合物过滤，浓缩且再溶于DCM，然后用水和盐水洗涤。将有机相分离且通过疏水玻璃料漏斗，在SiO2上浓缩且通过快速色谱法纯化(Isco，120g柱，0-2％EtOAc/DCM)，得到标题化合物，其为无色固体(16.2g，45.2％产率)。MS(m/z)242.0(M+H+)。
步骤2：3-溴-2-羟基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
向在乙酸(50mL)中包含2-羟基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(5g，20.82mmol)的溶液添加溴(1.180mL，22.90mmol)且将混合物搅拌5小时。添加额外的溴(0.590mL，11.45mmol)且将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物倒入水，然后形成沉淀。通过过滤混合物收集沉淀。将固体溶于DCM且在SiO2上浓缩。通过快速色谱法纯化(Isco，40g柱，0-30％EtOAc/己烷)得到标题产物，其为黄色油状物(4.0g，63％产率)。MS(m/z)320.9(M+H+)。
中间体177：(S)-2-(3-溴-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
步骤1：(S)-2-(3-溴-5-羟基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中包含(S)-2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐(5.46g，27.6mmol)和3-溴-5-羟基苯甲酸(5g，23.04mmol)的溶液添加DIPEA(12.07ml，69.1mmol)，然后添加HATU(10.51g，27.6mmol)。将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用NH4Cl水溶液稀释，用乙醚(3x 50mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤且在SiO2上浓缩。通过快速色谱法纯化(Isco，80g柱，0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，其为无色玻璃状物(6.0g，79％产率)。MS(m/z)361.9(M+H+)。
步骤2：(S)-2-(3-溴-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
向(S)-2-(3-溴-5-羟基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯(6.54g，18.16mmol)在丙酮(65mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.02g，36.3mmol)和2-溴乙酸甲酯(1.891ml，19.97mmol)。反应混合物搅拌18小时。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x 100ml)。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤且在SiO2上浓缩。通过快速色谱法纯化(Isco，80g柱，0-70％EtOAc/己烷)得到标题化合物，其为无色玻璃状物(7.3g，93％产率)。MS(m/z)432.0(M+H+)。
中间体178：(S)-2-(4-溴-2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
步骤1：(S)-2-(4-溴-2-羟基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
向(S)-2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐(5.46g，27.6mmol)和4-溴-2-羟基苯甲酸(5g，23.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中添加DIPEA(12.07ml，69.1mmol)，然后添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(3.74g，27.6mmol)和EDC(5.30g，27.6mmol)。将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用NH4Cl水溶液稀释且用乙醚(3x 50ml)萃取。收集有机物，用MgSO4干燥，过滤且在SiO2上浓缩。通过快速色谱法纯化(Isco，80g柱，0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，其为黄色玻璃状物(3.1g，37.2％产率)。MS(m/z)362.0(M+H+)。
步骤2：(S)-2-(4-溴-2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
向在丙酮(40ml)中包含(S)-2-(4-溴-2-羟基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯(3.09g，8.58mmol)的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(0.893ml，9.44mmol)和碳酸钾(2.371g，17.16mmol)。将反应混合物搅拌3小时。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x 50ml)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤且在SiO2上浓缩。通过快速色谱法纯化(Isco，40g柱，0-70％乙基EtOAc/己烷)得到标题化合物，其为无色玻璃状物(3.5g，95％产率)。MS(m/z)434.1(M+H+)。
中间体179：5-溴-3-乙氧基-2-氟苯甲酸甲酯
步骤1：5-溴-1-乙氧基-2-氟-3-甲基苯
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(2g，9.75mmol)溶于四氢呋喃(31.6ml)且在室温用氢化钠(0.429g，10.73mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后用碘乙烷(0.867ml，10.73mmol)处理。将反应混合物加热至55℃保持3天。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，且使之搅拌15分钟。分离各层且水层用EtOAc萃取(3x 50ml)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，且浓缩。所得油状物通过快速柱色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)。将所需级分合并且浓缩，得到标题化合物(77mg，34％产率)。MS(m/z)230.1(M+H+)。
步骤2：5-溴-3-乙氧基-2-氟苯甲酸
将5-溴-1-乙氧基-2-氟-3-甲基苯(777mg，3.33mmol)溶于吡啶(3334μl)和水(3334μl)且在90℃用高锰酸钾(2213mg，14.00mmol)处理18小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，且酸化至pH<4。形成白色沉淀，将其经过滤收集。将白色固体溶于EtOAc，用MgSO4干燥，过滤，且浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(132mg，15％产率)。将产物直接用于随后反应而不用进一步纯化。
步骤3：5-溴-3-乙氧基-2-氟苯甲酸甲酯
将5-溴-3-乙氧基-2-氟苯甲酸(132mg，0.50mmol)溶于乙腈(2.5ml)，用碳酸钾(208mg，1.51mmol)处理，且加热至80℃保持18小时。将反应混合物冷却至室温，用醚稀释，且通过硅藻土过滤。残余固体用醚洗涤，且合并滤液并通过快速柱色谱法纯化(10-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，其为白色固体(103mg，74％产率)。MS(m/z)276.9(M+H+)。
中间体180：(R)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
在25℃将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物(3.39ml，5.69mmol)添加至(R)-2-氨基琥珀酸二甲酯(0.61g，3.79mmol)、4-溴-2-乙氧基苯甲酸(0.93g，3.79mmol)和三乙胺(1.59ml，11.38mmol)在DCM(15ml)中的悬浮液中。2小时后，反应混合物用DCM稀释且用水、1N HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，浓缩且通过快速柱色谱法纯化(12g柱，0-30％EtOAC:EtOH 3:1/己烷)，得到标题化合物，其为白色固体(0.56g，34.2％产率)。MS(m/z)388.0(M+H+)。
中间体181：2-(3-溴-5-(二甲氧基磷酰基)苯氧基)乙酸甲酯
步骤1：2-(3-溴-5-碘苯氧基)乙酸甲酯
向装配特弗隆搅拌棒的圆底烧瓶添加3-溴-5-碘苯酚(2.06g，6.89mmol)、2-溴乙酸甲酯(0.979ml，10.34mmol)、乙腈(15.0ml)和K2CO3(4.76g，34.5mmol)。将连接N2出口的水冷却的冷凝器连接至烧瓶且反应混合物加热至80℃。将反应混合物冷却至室温且用水(40ml)淬灭。该溶液用EtOAc萃取(2x40ml)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到标题化合物(2.0g，78％产率，粗物质)。MS(m/z)372.7(M+H+)。
步骤2：2-(3-溴-5-(二甲氧基磷酰基)苯氧基)乙酸甲酯
向装配特弗隆搅拌棒的圆底烧瓶添加2-(3-溴-5-碘苯氧基)乙酸甲酯(2.0g，5.39mmol)、亚磷酸三甲酯(1.4ml，13.47mmol)、1,4-二噁烷(12.77ml)和Pd(OAc)2(0.242g，1.08mmol)。将具有N2出口的水冷却的冷凝器连接至烧瓶顶部且将反应混合物加热至回流保持18小时。将反应混合物倒入水且用EtOAc萃取(3x 50ml)。合并的有机层用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。所得橙色残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，80g，0％至10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为黄色固体(2.3g，109％产率)。MS(m/z)354.9(M+H+)。
中间体182：3-溴-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
向3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(34g，147mmol)、K2CO3(61g，441mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(340mL)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(22.5g，147mmol)。反应混合物在室温在氮气下搅拌2小时，然后将反应混合物倒入冰水。形成白色沉淀，将其过滤，用水洗涤，且干燥，得到标题化合物，其为白色固体(36g，81％产率)MS(m/z)304.2(M+H+)。
中间体183：((4-溴-2-乙氧基苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯
将4-溴-2-乙氧基苯甲酸(3g，12.24mmol)、EDC(2.82g，14.69mmol)、(氨基甲基)膦酸二乙酯草酸盐(3.15g，12.24mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.0g，14.69mmol)和N-甲基吗啉(5.38ml，49.0mmol)溶于DCM(76ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，120g柱，0-100％乙酸乙酯/己烷，经45分钟)，得到标题化合物，其为灰白色固体(3.0g，62.2％产率)。MS(m/z)395.9(M+)。
中间体184：2,2’-((4-溴-2-乙氧基苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸二甲酯
将4-溴-2-乙氧基苯甲酸(0.5g，2.040mmol)、2,2’-氮烷二基二乙酸二甲酯(0.33g，2.040mmol)、EDC(0.39g，2.040mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.31g，2.04mmol)和N-甲基吗啉(0.22ml，2.04mmol)溶于DMF。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物然后倒入水中且用乙酸乙酯(50ml)稀释。分离各层且水层用DCM(各50ml)洗涤两次。分离各层，且合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.64g，81％产率)。MS(m/z)390.3(M+)。
中间体185：(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
在水浴中(以防止温热)将在EtOAc(150ml，252mmol)中的T3P，50％wt滴加至(在1小时10分钟内)4-溴-2-乙氧基苯甲酸(43.27g，177mmol)、(S)-2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐(36.6g，185mmol)和三乙胺(73.8ml，530mmol)在DCM(420ml)中的悬浮液中。添加完成后，将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物然后用DCM和水稀释。分离各层且有机物用1NHCl洗涤，然后用饱和NaHCO3洗涤。分离各层，有机层用MgSO4干燥，浓缩且残余物分为两半且通过快速色谱法纯化(ISCO，330g柱，0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，其为黄色油状物(62.7g，91％产率)。MS(m/z)390.0(M+)。
中间体186：(S)-2-(4-溴苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
在水浴中(以防止温热)将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(4.40ml，7.39mmol)添加至(S)-2-氨基琥珀酸二甲酯(1.0g，4.92mmol)、4-溴苯甲酸(1.0g，4.92mmol)和TEA(2.06ml，14.77mmol)在DCM(10ml)中的悬浮液中。将反应混合物在25℃搅拌2小时。反应混合物用DCM和水稀释。分离各层且有机层用1N HCl洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥，且浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(1.67g，98％产率)。MS(m/z)344.0(M+)。
中间体187：4-溴-2-乙氧基-6-羟基苯甲酸甲酯
将4-溴-2-乙氧基苯甲酸甲酯(3.0g，11.58mmol)、过硫酸钾(3.44g，12.74mmol)和二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体(177mg，0.29mmol)在TFA(20.26ml)和三氟乙酸酐(8.68ml)中合并。在80℃在氮气下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温且滴加至冷却至0℃的10％碳酸钠溶液中。将中性溶液温热至室温且用DCM(200ml)稀释。分离各层且水层再用DCM(200ml)反萃取两次。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，在中途浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，5-50％EtOAc/己烷，经35分钟)，得到标题化合物，其为白色固体(250mg，7.85％产率)。
中间体188-200通常从指示的溴化物通过类似于就中间体55所述的方法制备。反应时间从3.5小时改变至12小时。
**反应混合物在Biotage微波反应器中加热进行30分钟。
中间体201从(S)-2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐和指示的酸通过类似于就中间体56所述的方法制备。
中间体202：2,2’-((3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸二甲酯
将3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(350mg，1.198mmol)、2,2’-氮烷二基二乙酸二甲酯盐酸盐(237mg，1.2mmol)、EDC(276mg，1.438mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(196mg，1.44mmol)和N-甲基吗啉(527μl，4.79mmol)溶于DMF(7.46ml)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应缓慢倒入搅拌的冷水中且用稀释乙酸乙酯。分离各层且水层再用乙酸乙酯反萃取两次。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，12g柱，10-70％EtOAc/己烷，经15min)，得到标题化合物，其为无色油状物(216mg，41.4％产率)。MS(m/z)436.3(M+)。
中间体203：(S)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
将(S)-2-(4-溴苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯(1.67g，4.85mmol)溶于1,4-二噁烷(24.26ml)，然后添加二(频哪醇合)二硼烷(1.51g，5.82mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.16g，0.19mmol)和乙酸钾(1.91g，19.41mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。反应混合物用EtOAc和水稀释，然后过滤。将滤液的层分离且水层用EtOAc反萃取三次。将合并的有机物干燥且浓缩，得到标题化合物，其为黑色油状物(0.53g，28％产率)。MS(m/z)392.1(M+)。
中间体204-208从N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸酯通过类似于就中间体78所述的方法制备。
中间体209-218从N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸酯通过类似于就中间体147所述的方法制备。
中间体219从N-(((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸酯通过类似于就中间体147所述的方法制备。
中间体220-223从N-(((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸酯通过类似于就中间体147所述的方法制备。
中间体224-225从N-(((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸酯通过类似于就中间体147所述的方法制备。
中间体226：3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
将3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-羟基苯甲酸甲酯(0.25g，0.42mmol)、2-溴乙酰胺(0.116g，0.842mmol)和K2CO3(0.29g，2.106mmol)在乙腈(1.50ml)中的混合物在80℃加热1小时。反应混合物然后冷却至室温且真空浓缩。残余物在H2O和EtOAc之间分配且分离有机层。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到白色固体。固体通过快速柱色谱纯化(20-100％EtOAc:己烷)，得到标题化合物。(0.22g，80％产率)，其为白色固体。MS(m/z)651.2(M+H+)。
中间体227从N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的溴化物通过类似于就中间体226所述的方法制备。
中间体228：((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯
将((4-溴-2-乙氧基苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯(1.8g，4.57mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.39g，5.48mmol)、乙酸钾(1.79g，18.26mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.15g，0.18mmol)在1,4-二噁烷(11.42ml)中的溶液在氮气下使用冷凝器回流15小时。将反应混合物冷却至室温且向该溶液添加N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺(2.39g，4.57mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.37g，0.46mmol)和2M Na2CO3(11.42ml)。反应混合物在装配冷凝器的情况下在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中且萃取至EtOAc(4x 100ml)中。收集合并的有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠和脱色碳干燥，通过硅藻土填料过滤且浓缩至橙色残余物。残余物再溶于DCM且通过快速柱色谱法纯化(120g柱，0-10％MeOH/EtOAc经45分钟)，得到灰白色固体的标题化合物(2.0g，58％产率)。MS(m/z)757.2(M+H+)。
中间体229从N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的溴化物通过类似于就中间体228所述的方法制备。
中间体230-232从N-(((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的溴化物通过类似于就中间体228所述的方法制备。
中间体233：((2-(苄基氧基)-4-溴苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯
步骤1：2-(苄基氧基)-4-溴苯甲酸苄基酯
将苄基溴(6.03ml，50.7mmol)添加至4-溴-2-羟基苯甲酸(5.00g，23.04mmol)和碳酸钾(10.51g，76mmol)在DMF(23.04ml)中的混合物中。混合物在室温搅拌2天。添加水和EtOAc且有机层用盐水(3x)洗涤。合并的水层用EtOAc萃取且将有机物合并且用MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过快速色谱法纯化(0-40％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(8.24g，90％产率)。MS(m/z)397.0(M+H)+
步骤2：2-(苄基氧基)-4-溴苯甲酸
将氢氧化钠(2M，31.3ml，62.5mmol)添加至2-(苄基氧基)-4-溴苯甲酸苄基酯(8.28g，20.84mmol)在MeOH(20.84ml)和THF(20.84ml)中的搅拌溶液中。所得混合物在50℃搅拌2小时且浓缩为水性混合物。混合物用HCl(3.47ml，20.84mmol)中和，然后浓缩至干。浓缩物用1％MeOH/EtOAc溶液研磨，得到标题化合物(8.73g，28.4mmol，136％产率)。MS(m/z)306.9(M+H)+
步骤3：((2-(苄基氧基)-4-溴苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯
使用Silicycle碳酸盐柱筒将(氨基甲基)膦酸二乙酯草酸盐(2.51g，9.77mmol)变为游离碱，用MeOH洗脱。溶液浓缩至干后，在室温将其与DMF(24.42ml)、2-(苄基氧基)-4-溴苯甲酸(1.50g，4.88mmol)、EDC(1.40g，7.33mmol)和HOAt(0.80g，5.86mmol)合并。然后，将N-甲基吗啉(1.611ml，14.65mmol)添加至该混合物且将其在室温搅拌18小时。添加水，且有机物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机相用盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过快速色谱法纯化(0-5％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(1.55g，3.36mmol，68.9％产率)，其为无色固体。MS(m/z)456.1(M+H)+
中间体234：((4-溴苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯
步骤1：4-溴-N-(羟基甲基)苯甲酰胺
将甲醛(24.79ml，333mmol)添加至4-溴苯甲酰胺(4.00g，20.00mmol)和碳酸钾(0.50g，3.62mmol)在甲醇(40.0ml)中的搅拌混合物中。所得混合物在室温搅拌2天。然后将SiO2添加至反应混合物，该混合物浓缩至干，且通过快速色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(2.5g，10.8mmol，54.0％产率)。MS(m/z)251.9(M+Na)+
步骤2：((4-溴苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯
将三氯化磷(0.64ml，7.28mmol)和亚磷酸三乙酯(19.01ml，109mmol)添加至装配回流冷凝器的N2吹洗的圆底烧瓶。将4-溴-N-(羟基甲基)苯甲酰胺(2.50g，10.87mmol)分批添加至反应混合物且将混合物在65℃搅拌1小时。所得混合物蒸发且从醚重结晶，得到标题化合物(2.65g，7.49mmol，68.9％产率)，其为无色固体。MS(m/z)350.0(M+H)+
中间体235：((4-溴-2-甲基苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯
使用Silicycle碳酸盐柱筒将(氨基甲基)膦酸二乙酯草酸盐(2.39g，9.30mmol)变为游离碱，用MeOH洗脱。溶液浓缩至干后，在室温将其与DMF(23.25ml)、EDC(1.34g，6.98mmol)和HOAt(0.76g，5.58mmol)和4-溴-2-甲基苯甲酸(1.00g，4.65mmol)合并。然后，将N-甲基吗啉(1.53ml，13.95mmol)添加至搅拌混合物，且其在室温搅拌18小时。添加水且有机物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机相用盐水(3x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，且浓缩。使用ISCO Rf纯化(0-5％MeOH/EtOAc)得到标题化合物(1.62g，4.40mmol，95％产率)，其为无色固体。MS(m/z)364.0(M+H)+
中间体236：(R)-2-(4-溴苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
在室温将HATU(10.55g，27.8mmol)添加至4-溴苯甲酸(4.65g，23.13mmol)和(R)-2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐(5.49g，27.8mmol)在DMF(46.3ml)中的搅拌混合物中。然后添加三乙胺(9.67ml，69.4mmol)且将混合物搅拌18h。添加EtOAc和盐水且有机相用盐水(2x)洗涤，然后合并的水层用EtOAc(1x)反萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，且通过快速色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(7.66g，22.02mmol，95％产率)。MS(m/z)344.0(M+H)+
中间体237：(S)-2-(4-溴苯甲酰胺基)戊二酸二甲酯
向在DMF(75ml)中包含(S)-2-氨基戊二酸二甲基酯盐酸盐(4.63g，21.89mmol)和4-溴苯甲酸(4.0g，19.90mmol)的溶液中添加HATU(7.45g，19.59mmol)，然后添加DIPEA(8.55ml，49.0mmol)。将反应混合物搅拌18hr，然后用NH4Cl水溶液稀释，用乙醚萃取，用MgSO4干燥，过滤且在SiO2上浓缩。通过快速色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(4.01g，11.2mmol，56％)，其为无色固体。MS(m/z)357.9(M+H)+
中间体238：(S)-2-(4-溴-2-乙氧基苯甲酰胺基)戊二酸二甲酯
向在DMF(75ml)中包含(S)-2-氨基戊二酸二甲基酯盐酸盐(3.80g，17.95mmol)和4-溴-2-乙氧基苯甲酸(4.0g，16.32mmol)的溶液中添加HATU(7.45g，19.59mmol)，然后添加DIPEA(8.55ml，49.0mmol)。将反应混合物搅拌18hr，然后用NH4Cl水溶液稀释，用乙醚萃取，用MgSO4干燥，过滤且在SiO2上浓缩。通过快速色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(5.33g，13.3mmol，81％产率)，其为无色固体。MS(m/z)402.1(M+H)+
中间体239：(4-(二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸
在0℃向4-二羟硼基苯甲酸(0.10g，0.603mmol)和DMF(1.21ml)的混合物添加HATU(0.25g，0.66mmol)和DIPEA(0.316ml，1.81mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后添加2,2’-氮烷二基二乙酸二甲酯盐酸盐(0.155g，0.78mmol)。反应混合物搅拌72小时。反应混合物用1NHCl稀释且用EtOAc萃取(4X)。合并有机层，通过分相器，浓缩，且通过快速色谱法纯化(ISCO，12g硅胶柱，0-40％MeOH:EtOAc)，得到标题化合物(0.143g，66.4％产率)。MS(m/z)310.0(M+H+)。
中间体240-245通常从指示的溴化物通过类似于就中间体55所述的方法制备。反应混合物加热至90℃且反应时间在12小时至18小时变化。
中间体246-252从N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺和指示的硼酸酯通过类似于就中间体147所述的方法制备。对于中间体246-250和252，反应时间范围为2小时至4小时。对于中间体251，将反应混合物加热至80℃且反应时间为5分钟。
中间体253：(R)-N-(氨基甲基)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺
步骤1：(氨基甲基)氨基甲酸苄基酯，三氟乙酸盐
在氮气下，向4颈、2-L圆底烧瓶添加(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酸苄基酯(300g，1442mmol)和DCM(8400ml)，然后添加水(26ml)。向该反应混合物，添加PIFA(682g，1586mmol)且混合物在23℃保持1小时。添加产物的种晶材料(2wt％)且反应混合物再保持1小时。将混合物冷却至18-20℃，保持1小时，然后将悬浮液过滤且用20％DCM:正庚烷(3000ml)洗涤，然后风干，得到标题化合物(389g，91％产率)，其为白色固体。
步骤2：(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酸苄基酯
向4颈圆底烧瓶添加(R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酸(190g，592mmol)和乙腈(1900ml)，然后添加三乙胺(175ml，1256mmol)。将反应混合物冷却至0-5℃且添加HATU(247g，650mmol)。将反应混合物温热至23℃且保持1小时以形成HATU-酸加合物。在单独的圆底烧瓶中，将(氨基甲基)氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(365g，1184mmol)和乙腈(3800ml)合并且冷却至10-15℃。将三乙胺(963ml，6909mmol)缓慢添加至该反应混合物。然后将制备的HATU-酸加合物混合物添加至(氨基甲基)氨基甲酸苄基酯溶液。将合并的混合物温热至23℃且保持1小时。反应混合物在减压下浓缩。将MTBE(3420ml)和水(2375ml)添加至残余物且搅拌15分钟。分离各层且将有机层通过60-120硅胶。滤液在减压下浓缩且残余物用MTBE(950ml)稀释且冷却至0-5℃。浆液保持1小时且过滤，得到标题化合物(170g，65％产率)，其为白色固体。
步骤3：(R)-N-(氨基甲基)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺
向5L压力反应容器，添加(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酸苄基酯(180g，372mmol)和乙醇(3600ml)。添加钯碳，10wt％(18g，16.9mmol)且反应容器用氮气吹洗且脱气。在20-25℃将反应混合物用5.0kg/cm2氢气加压4小时。混合物然后通过硅藻土过滤且硅藻土填料用乙醇(900ml)洗涤。滤液在40-45℃在减压下浓缩。粗产物用正庚烷(900ml)形成浆液，过滤，且在35-40℃干燥6小时，得到标题化合物(89g，90％产率)，其为白色固体。
中间体254：5-(3-(二甲氧基磷酰基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-甲酸
向500ml圆底烧瓶添加(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯(5.0g，14.04mmol)在甲苯(35ml)中的溶液和5-溴-2-糠酸(2.68g，14.03mmol)，然后THF(30ml)和水(35ml)。将碳酸氢钠(3.5g，41.7mmol)添加至反应混合物且混合物用氮气吹洗。添加Pd(Ph3)4(0.32g，0.28mmol)且反应混合物加热至60-70℃保持5小时。将反应混合物冷却至45-50℃且在降低的真空下浓缩。残余物用水(25ml)和酸乙酯(25ml)稀释。分离各层且使用1N HCl将水层调节至pH 3.0-3.5。将悬浮液过滤且用水洗涤(25ml)。粗固体通过快速色谱法纯化(100％EtOAc然后2-5％MeOH/DCM)。将纯的级分合并且在减压下浓缩，得到标题化合物(5.5g，61％)，其为棕色固体。
实施例1
2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
将4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酸(285mg，0.47mmol)溶于乙醇且反应混合物用氮气吹洗。然后添加Pd/C(125mg，0.12mmol)且将反应置于氢气氛(气囊)且搅拌5.5小时。反应混合物然后通过PTFE玻璃料漏斗过滤且将滤液浓缩。将残余物溶于甲醇且通过反相HPLC纯化(Waters，XBridge PrepShield RPC18，5μM，30x 150mm，10-50％CH3CN/水+0.1％NH4OH，经14分钟)。将包含产物的级分合并，使其为稍微酸性且用DCM萃取，然后EtOAc。将合并的有机萃取物浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(115mg，47％产率)。
实施例2-49从指示的中间体通过类似于实施例1所述的方法制备。对于实施例5、16、21、22、25、26、27、29、30、33、34、35、40、47和48，甲醇用作溶剂以代替乙醇。对于实施例12和46，甲醇和乙醇的混合物用作溶剂以代替乙醇。对于实施例45，DCM和甲醇的混合物用作溶剂以代替乙醇。
实施例50
3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
将(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯(900mg，1.27mmol)溶于乙醇(2.5ml)且用氮气吹洗。然后添加Pd/C(271mg，0.26mmol)，然后添加甲醇(2.5ml)且将反应置于氢气氛(气囊)。混合物在室温搅拌3.5小时，然后通过过滤，用MeOH洗涤。将滤液浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，80g柱，0-20％MeOH/DCM，经30分钟)，得到标题化合物，其为灰白色固体(645mg，87％产率)。
实施例51
(R)-2-氟-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
将二氯甲烷(0.25ml)添加至包含Pd/C(8.23mg，7.73μmol)的氮气吹洗的烧瓶中，然后添加(R)-2-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(85mg，0.16mmol)在甲醇(2ml)中的溶液和甲酸铵(48.8mg，0.77mmol)。反应混合物在室温搅拌4小时然后通过填料过滤，将其用甲醇(10ml)洗涤且收集滤液且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO Combiflash Rf，25g柱，0–15％甲醇/DCM)，得到标题化合物(51mg，66％产率)。
实施例52-73从指示的中间体通过类似于实施例51所述的方法制备。纯化方法可改变。
实施例74
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
步骤1：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯
将(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯(418mg，0.56mmol)溶于乙醇(20ml)且反应混合物用氮气吹洗。然后添加Pd/C(118mg，0.11mmol)，然后添加甲醇(20ml)且将反应置于氢气氛且在室温搅拌。2小时后，添加额外的Pd/C(148mg，0.14mmol)且将混合物再搅拌2小时。反应混合物然后通过PTFE玻璃料漏斗过滤且将滤液浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO Rf，80g柱，0-100％EtOAc/DCM，经20分钟)，得到标题化合物(301mg，82％产率)。MS(m/z)661.3(M+H+)。
步骤2：(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
向20ml瓶添加(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯(301mg，0.46mmol)、甲醇(6ml)和水(2ml)，然后添加LiOH(70.3mg，2.93mmol)。混合物在室温搅拌4小时。然后将反应体积减少至～5ml，然后用EtOAc萃取。水性物质然后通过滴加6N HCl调节至酸性pH且用EtOAc萃取两次。将有机层浓缩且所得固体悬浮于EtOAc且在室温搅拌1小时，然后通过过滤收集，得到标题化合物，其为浅棕色/橙色固体(200mg，70％产率)。
实施例75从(S)-2-(2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯基)乙酰氨基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例74所述的方法制备。
实施例76
2-(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)丙酸
步骤1：2-(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)丙酸甲酯
向氮气吹洗的瓶添加Pd/C(7.53mg，7.08μmol)和二氯甲烷(0.25ml)。添加在甲醇(2ml)中的2-(3-(5-((((R)-2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)丙酸甲酯(161mg，0.28mmol)，然后添加甲酸铵(44.6mg，0.71mmol)。反应混合物在室温搅拌6小时。添加额外的Pd/C(7.53mg，7.08μmol)和甲酸铵(44.6mg，0.71mmol)且反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过填料过滤，将其用甲醇(10ml)洗涤。将滤液浓缩且残余物通过快速色谱法纯化(ISCO Combiflash Rf，25g柱，0-15％甲醇/DCM)，得到不纯的产物，将其通过快速色谱法纯化(ISCOCombiflash Rf，12g柱，0-10％甲醇/DCM)，得到标题化合物(64mg)。MS(m/z)488.2(M+H+)。
步骤2：2-(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)丙酸
将2-(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)丙酸甲酯(64mg，0.13mmol)和氢氧化锂(9.43mg，0.39mmol)在乙醇(1ml)和水(0.33ml)中合并且反应混合物在室温搅拌3小时。真空去除乙醇且残余溶液用DCM萃取。然后通过添加1N HCl将水层调节至～pH 3且用EtOAc萃取(2x 5ml)。将有机物通过分相器且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO Combiflash Rf，12g柱，0-100％乙酸乙酯/DCM)，得到标题化合物(25mg，36.2％产率)。
实施例77从(S)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。
实施例78从(R)-3-(5-(((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。
实施例79从3-(5-(((3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。
实施例80从1-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。在步骤2将甲醇和水的混合物用作溶剂以代替乙醇和水的混合物。
实施例81从3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基-2-羟基苯甲酸乙酯通过类似于实施例76所述的方法制备。在步骤2将甲醇、THF和水的混合物用作溶剂以代替乙醇和水的混合物。
实施例82从3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-丙氧基苯甲酸甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。在步骤2将THF和水的混合物用作溶剂以代替乙醇和水的混合物。
实施例83从(S)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。在步骤2将THF和水的混合物用作溶剂以代替乙醇和水的混合物。
实施例84从(R)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。
实施例85从2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酰胺基)乙酸甲酯通过类似于实施例76所述的步骤制备。在步骤2将THF和水的混合物用作溶剂以代替乙醇和水的混合物。
实施例86从2,2’-((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。在步骤2将THF和水的混合物用作溶剂以代替乙醇和水的混合物。
实施例87从2,2'-((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。在步骤2将甲醇和水的混合物用作溶剂以代替乙醇和水的混合物。
实施例88
5-(3-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-乙氧基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
步骤1：5-(3-乙氧基-5-((6-(羟基甲基)-2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷-6-基)氨基甲酰基)苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
在氮气吹洗的瓶中将二氯甲烷(0.25ml)添加至Pd/C(10％wt，8.76mg，8.23μmol)。添加N-(((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-乙氧基-5-((6-(羟基甲基)-2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷-6-基)氨基甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(173mg，0.18mmol)在甲醇(1ml)中的溶液，然后添加甲酸铵(51.9mg，0.82mmol)且反应混合物在室温搅拌6小时。添加额外的Pd/C，(10％wt，8.76mg，8.23μmol)和甲酸铵(51.9mg，0.82mmol)且反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物然后通过填料过滤，将其用MeOH(10ml)洗涤。将滤液浓缩且残余物溶于DCM，过滤，然后通过快速色谱法纯化(ISCO Combiflash Rf，25g柱，0-20％甲醇/DCM)，得到标题化合物，其为橙色油状物(116mg，83％产率)。MS(m/z)849.5(M+H+)。
步骤2：5-(3-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-乙氧基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
向冷却至0℃的5-(3-乙氧基-5-((6-(羟基甲基)-2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷-6-基)氨基甲酰基)苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(116mg，0.14mmol)在THF(1ml)中的溶液中滴加TBAF溶液(1M在THF中，0.82ml，0.82mmol)。将反应混合物温热至室温且搅拌1小时。然后将己烷添加至反应混合物，己烷从所得黄色油状物倾析。然后将油状物溶于DCM且用水洗涤。有机物通过疏水玻璃料漏斗收集且浓缩。残余物使用反相HPLC纯化(Waters，XBridge PrepShield RP C18 5μm OBD 30X 150mm柱，50-90％CH3CN/水+0.1％NH4OH，经15分钟)，得到标题化合物，其为黄色固体(36mg，32％产率)。
实施例89
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
将在甲醇(1ml)和水(0.3ml)中的(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(50mg，0.11mmol)用氢氧化锂(7.82mg，0.33mmol)处理3天。将反应混合物浓缩且通过添加1N HCl酸化至～pH 3。反应混合物用EtOAc萃取(3x)，然后用DCM萃取(2x)。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(ISCO，4g硅胶柱，0-100％EtOAC/DCM：5分钟，100％EtOAC：5分钟，5％MeOH/DCM：5分钟，5-10％MeOH/DCM：5分钟，10％MeOH/DCM：5分钟)，得到标题化合物，其为褐色固体(41mg，95％产率)。
实施例90-93从指示的酯通过类似于实施例89所述的方法制备。对于实施例90-92，乙醇和水的混合物用作溶剂以代替甲醇和水的混合物。
实施例94
(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)(甲基)次膦酸
在0℃向(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)(甲基)次膦酸乙酯(100mg，0.20mmol)在THF(5ml)和水(1ml)中的溶液中添加LiOH一水合物(12mg，0.30mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。然后将反应混合物温热至室温且搅拌过夜。添加额外的LiOH一水合物(6mg，0.15mmol)且反应混合物再搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至0℃且通过添加1M HCl溶液(～0.4ml)调节至pH 3。反应混合物在减压下蒸发。残余物进行色谱层析(12g，C18SNAP反相硅胶柱，水中的0-50％CH3CN，用0.2％甲酸修饰)，得到标题化合物，其为无色油状物(79mg，74％产率)。
实施例95
(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸氢甲酯
将(R)-(3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯(86mg，0.17mmol)在THF(1ml)和水(1ml)中的溶液用LiOH一水合物(15mg，0.36mmol)处理且在室温搅拌3小时。添加额外的LiOH一水合物(15mg，0.36mmol)且反应混合物搅拌过夜。反应混合物然后用DCM稀释且用1N HCl酸化至pH 2。水性物质用DCM萃取(3x)。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(75mg，89.7％产率)。
实施例96
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
制备1:
步骤1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
将(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯(7.65g，11.39mmol)溶于乙醇(207ml)且用氮气吹洗。然后添加Pd/C(2.42g，2.28mmol)，然后添加甲醇(20.71ml)，且反应混合物然后置于氢气氛(气囊)。混合物在室温搅拌1小时，然后通过过滤，该用MeOH和EtOAc洗涤。浓缩滤液得到橙色残余物，将其先后与EtOAc和DCM共沸，得到标题化合物，其为橙色残余物(6.62g)，将其不经进一步纯化而使用。MS(m/z)582.3(M+H+)。
步骤2：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
将(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯(6.62g，11.38mmol)溶于二氯甲烷(224ml)。将混合物冷却至0℃，然后添加TMSBr(3.32ml，25.6mmol)且混合物温热至室温且搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩且与DCM共沸，然后与MeOH/EtOAc共沸。在高真空干燥残余物，然后用～250ml EtOAc和最少量的MeOH稀释以帮助溶解固体。向该溶液添加～200ml水+0.1％TFA。将溶液振摇且分离各层。水层用EtOAc萃取两次。将合并的EtOAc萃取物浓缩至干且残余物用～200ml EtOAc悬浮，超声处理且在水浴在60℃在旋转蒸发器上旋转。所得悬浮液冷却至室温其使之搅拌。此时添加400mg类似制备的材料。浅粉色悬浮液在室温搅拌1小时，然后过滤。干燥，得到～6g浅粉色固体。然后将其在CH3CN中搅拌且加热至60℃，然后冷却至室温且搅拌1小时，然后过滤。所得固体悬浮于EtOAc/己烷，在室温搅拌1小时，然后过滤。所得浅粉色固体在减压下干燥，得到标题化合物(5.52g，85％产率)。该滤液用于分离实施例97。
制备2:
步骤1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
向4颈1L圆底烧瓶中添加5-(3-(二甲氧基磷酰基)-5-乙氧基苯基)呋喃-2-甲酸(10g，29.4mmol)和乙腈(200ml)且将反应混合物冷却至0-5℃。向该反应混合物，添加三乙胺(5.74ml，41.2mmol)，然后添加HATU(10g，28.6mmol)，且将反应混合物温热至23-25℃且搅拌1小时以形成HATU-酸加合物。向单独的圆底烧瓶中，混合(R)-N-(氨基甲基)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺(7.6g，29.3mmol)和乙腈(200ml)。该混合物冷却至0-5℃，然后添加三乙胺(5.74ml，41.2mmol)和TMS-Cl(7.5ml，59.1mmol)且混合物在0-5℃搅拌1小时。1小时后，将HATU-酸加合物添加至第二反应混合物且混合物经1小时温热至23-25℃。将反应混合物在降低的真空下在35-40℃浓缩且残余物用乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)稀释。分离各层且有机层用5％碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤。将有机层收集，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法纯化(1-3％MeOH/DCM)。将纯的级分合并且在减压下浓缩，得到标题化合物(14g，82％)，其为棕色泡沫。
步骤2：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
将(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯(6.62g，11.38mmol)溶于二氯甲烷(224ml)。将混合物冷却至0℃，然后添加TMSBr(3.32ml，25.6mmol)且混合物温热至室温且搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩且与DCM共沸，然后与MeOH/EtOAc共沸。残余物在高真空干燥，然后用～250ml EtOAc和最少量的MeOH稀释以帮助溶解固体。向该溶液添加～200ml水+0.1％TFA。将溶液振摇且分离各层。水层用EtOAc萃取两次。合并的EtOAc萃取物浓缩至干且残余物用～200ml EtOAc悬浮，超声处理且在水浴中在60℃在旋转蒸发器旋转。所得悬浮液冷却至室温其使之搅拌。此时添加400mg类似制备的材料。浅粉色悬浮液在室温搅拌1小时，然后过滤。干燥，得到～6g浅粉色固体。然后将其在CH3CN中搅拌且加热至60℃，然后冷却至室温且搅拌1小时，然后过滤。所得固体悬浮于EtOAc/己烷，在室温搅拌1小时，然后过滤。所得浅粉色固体在减压下干燥，得到标题化合物(5.52g，85％产率)。
实施例97
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-2-基)苯基)膦酸
将源自实施例96的滤液浓缩且通过反相HPLC纯化(Waters，Starise，30x 150mm，20-60％CH3CN/水(+0.1％TFA)经14分钟)。所述级分用EtOAc萃取且浓缩，得到标题化合物(30mg)。
实施例98
(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
步骤1：(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯基)膦酸
将(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯基)膦酸二甲酯(600mg，0.89mmol)溶于二氯甲烷(8.6ml)。将混合物冷却至0℃，然后添加溴代三甲基硅烷(290μl，2.23mmol)。混合物温热至室温，搅拌1小时，然后浓缩。残余物与DCM共沸两次，得到标题化合物，其为深色残余物，将其不经进一步纯化而使用。MS(m/z)672.3(M+H+)。
步骤2：(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
将(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯基)膦酸(575mg，0.89mmol)溶于乙醇(20ml)且反应混合物用氮气吹洗。然后添加Pd/C(238mg，0.22mmol)，然后添加甲醇(20ml)且反应混合物然后置于氢气氛(气囊)。混合物在室温搅拌1.5小时然后通过PTFE滤器过滤，将滤液浓缩且通过反相HPLC纯化(Waters，SunfirePrep C18OBD，5μM 30x 150mm，20-60％CH3CN/水(+0.1％TFA)经14分钟)。将包含产物的级分合并，用EtOAc稀释且该溶液用EtOAc萃取(3x)。将合并的EtOAc萃取物浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(245mg，50％产率)。
实施例99从3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苄基膦酸二甲酯通过方法类似于实施例98所述的方法制备。在步骤2将甲醇用作溶剂以代替甲醇和乙醇的混合物。
实施例100从((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯通过方法类似于实施例98所述的方法制备。
实施例101
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸氢甲酯
将(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯(115mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.95ml)。将混合物冷却至0℃，然后添加溴代三甲基硅烷(25.7μl，0.2mmol)且混合物温热至室温且搅拌1小时，然后浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(Waters，Starise 30x1 50mm，20-60％CH3CN/水(+0.1％TFA))。将包含产物的级分通过StratoSpheres PL-HCO3MP SPE柱筒(500mg/6ml)，然后在50℃经由氮气吹洗浓缩至干。然后将残余物溶于乙腈(250μl)和水(600μl)且冻干过夜，得到标题化合物(19mg，17％产率)
实施例102
(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
步骤1：(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺和(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2(羟基氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
在氮气下将(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(103.54mg，0.18mmol)溶于甲醇(0.91ml)。添加Pd/C(19.28mg，0.18mmol)且将反应置于氢气氛。将反应混合物搅拌4小时，然后过滤且浓缩。将残余物溶于DMF且通过反相HPLC纯化(Gilson，Sunfire Prep C18柱，5μM，30x 150mm，20-80％CH3CN/水(+0.1％TFA)，经30分钟梯度)，得到标题化合物的混合物(180mg)，将其不经进一步纯化而使用。MS(m/z)482.1(M+H+)和454.2(M+H+)。
步骤2：(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
将CDI(96mg，0.6mmol)溶于DCM且添加甲酸(22.80μl，0.6mmol)。将混合物搅拌45分钟，然后添加至(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((羟基氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺和(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((羟基氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(180mg，0.4mmol)在DCM中的溶液中。然后将反应混合物用0.6NHCl快速清洗。水层用DCM萃取。合并的有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物(76.8mg，46.3％产率)。
实施例103
(R)-5-(3-(乙基硫基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
将(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(乙基硫基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(152.4mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(0.55ml)且添加三氯化硼(1M，0.83ml，0.83mmol)，且将反应混合物搅拌4小时。反应混合物然后通过添加甲醇淬灭。搅拌5分钟后将反应混合物浓缩。将甲酸(20.57μl，0.54mmol)添加至CDI(87mg，0.54mmol)在二氯甲烷(1.77ml)中的溶液且将反应混合物搅拌45分钟，然后添加至分离的残余物。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物然后快速用0.6N HCl清洗。水层用DCM萃取。合并的有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过质量定向的反相HPLC纯化(Waters，Sunfire 30x150mm，30-70％CH3CN/水(+0.1％TFA))。将包含产物的级分通过StratoSpheres PL-HCO3MPSPE柱筒(500mg/6ml)，然后在50℃经由氮气吹洗浓缩至干。然后将残余物溶于乙腈(250μl)和水(600μl)且冻干过夜，得到标题化合物(12.1mg，9.49％产率)。
实施例104从指示的中间体通过类似于实施例103所述的方法制备。
实施例105
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-硝基苯基)呋喃-2-甲酰胺
将(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-硝基苯基)呋喃-2-甲酰胺(150mg，0.28mmol)在二氯甲烷(0.28ml)中的溶液冷却至0℃，然后用三氯化硼(1M in DCM，0.84ml，0.84mmol)处理。反应混合物然后温热至室温且搅拌4小时。该反应混合物通过添加水稀释且通过疏水玻璃料漏斗收集有机物且浓缩。然后残余物溶于二氯甲烷(0.28ml)且用5-甲基-2-硫代-1,3,4-噻二唑-3(2H)-甲醛处理，Yazawa，H.，等人，Tetrahedron Letters，1985，26(31)，3703-3706(44.8mg，0.28mmol)，且反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物然后通过添加水稀释且通过疏水玻璃料漏斗收集有机物且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(10g Si SPE，DCM，醚，乙酸乙酯，丙酮)。将包含所需产物的级分浓缩且将残余物溶于最少量的DCM，且滴加醚以实现沉淀形成。然后收集固体，得到标题化合物，其为黄色固体(26mg，19.8％产率)。
实施例106
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
步骤1：(R)-N-((2-((羟基氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
在氮气下将(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺(208.6mg，0.38mmol)溶于甲醇(0.38ml)。添加Pd/C(2.03mg，0.02mmol)且将反应置于H2气氛。将反应混合物搅拌6小时，但LCMS指示物所需物质形成。将反应混合物过滤且浓缩。将二氯甲烷(0.38ml)添加至残余物，然后添加三氯化硼(1M，1.15ml，1.15mmol)。将反应混合物搅拌3小时然后通过添加MeOH淬灭，且浓缩，得到标题化合物(191.3mg)，将其不经进一步纯化而使用。MS(m/z)428.2(M+H+)。
步骤2：(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
将甲酸(17.16μl，0.45mmol)添加至CDI(72.6mg，0.45mmol)在DCM(2.22ml)中的溶液中且将反应混合物搅拌45分钟，然后添加(R)-N-((2-((羟基氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺(191.3mg，0.45mmol)在DCM中的溶液。将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物用0.6N HCl快速清洗。水层用DCM萃取。合并的有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶于DMF且通过反相HPLC纯化(Gilson，Sunfire PrepC18柱，5μM，30x 150mm，20-60％CH3CN/水(+0.1％TFA)45ml/min，经30分钟梯度)，得到标题化合物(22.7mg，11.1％产率)。
实施例107
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
步骤1：(R)-N-((2-((羟基氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
将(R)-N-((2-((N-(苄基氧基)甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺(276.3mg，0.51mmol)溶于二氯甲烷(0.51ml)，然后添加三氯化硼(1M，1.52ml，1.52mmol)且将反应混合物搅拌7小时。添加额外的三氯化硼(1M，1.01ml，1.01mmol)且将反应混合物搅拌过夜。LCMS指示物所需物质形成。反应混合物用MeOH淬灭且浓缩。将残余物溶于甲醇(0.51ml)且置于氮气氛下。添加Pd/C(53.9mg，0.51mmol)且反应置于氮气氛且搅拌6小时。反应混合物然后过滤且浓缩。将残余物溶于DMF且通过反相HPLC纯化(Gilson，Sunfire Prep C18柱，5μM，30x 150mm，0-60％CH3CN/水(+0.1％TFA)，经30分钟梯度)，得到标题化合物(75.1mg，32.6％产率)。MS(m/z)428.2(M+H+)。
步骤2：(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
将CDI(42.7mg，0.26mmol)溶于DCM且添加甲酸(10.11μl，0.26mmol)。将混合物搅拌45分钟，然后添加至(R)-N-((2-((羟基氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺(75.1mg，0.18mmol)在DCM中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物用0.6N HCl快速清洗。水层用DCM萃取。合并的有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过质量定向的反相HPLC纯化(Waters，Sunfire，30x 150mm，20-60％CH3CN/水(+0.1％TFA))。将包含产物的级分通过StratoSpheresPL-HCO3MP SPE柱筒(500mg/6ml)，然后在50℃经由氮气吹洗浓缩至干。残余物然后溶于乙腈(250μl)和水(600μl)且冻干过夜，得到标题化合物(5.6mg，7％产率)。
实施例108
(R)-(3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
向5-(3-膦酰基苯基)呋喃-2-甲酸(176mg，0.66mmol)、DIPEA(0.23ml，1.32mmol)、HOBt(116mg，0.86mmol)在二氯甲烷(3ml)和NMP(3ml)中的混合物中添加EDC(164mg，0.86mmol)且将反应混合物搅拌10分钟。然后添加(R)-N-(氨基甲基)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺(152mg，0.66mmol)在二氯甲烷(3ml)和NMP(3ml)中的溶液且将反应混合物搅拌4晚。反应混合物用二氯甲烷(25ml)和水(25ml)稀释，乳液形成，添加NaOH(100mg)且分离各相。有机相用NaOH水溶液(100mg在20ml水中)洗涤。水相然后用二氯甲烷(7x 50ml)洗涤，然后用1M HCl(2.5ml)处理。水相直接装载于30g SNAP C18柱上且用包含0.1％甲酸的水洗脱，然后用包含0.1％甲酸的水中的0-95％CH3CN洗脱。将包含产物的级分浓缩，得到14mg和59mg不纯的产物，然后将其再合并且通过质量定向的反相HPLC纯化(Waters，PhenomenexLuna C18，10μm，250x 21.2mm，15-80％CH3CN/水+0.1％HCOOH)，得到标题化合物，其为淡粉色玻璃状物(27mg，8％产率，包含13％(R)-(3-(5-(((2-((羟基氨基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸)。
实施例109
5-(3-((Z)-N'-羟基甲脒基)苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
将5-(3-氰基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(132mg，0.29mmol)溶于乙醇(1.45ml)且用羟胺(50mg，0.76mmol)处理，且反应混合物在75℃加热2小时。反应混合物然后冷却至室温，通过注射滤器过滤，且通过反相HPLC纯化(Waters，Starise 30x 150mm，10-50％CH3CN/水(+0.1％TFA)，50ml/min)。将包含产物的级分通过StratoSpheres PL-HCO3MP SPE柱筒(500mg/6ml)，然后经由氮气吹洗在50℃浓缩至干。残余物然后溶于乙腈(250μl)和水(600μl)且冻干过夜，得到标题化合物，其为灰白色固体(76mg，54％产率)。
实施例110
N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基四氢呋喃-2-甲酰胺
在将N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺进行柱色谱层析后，分离标题化合物(400mg)，其为氢化副产物。
实施例111从5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-3-乙氧基-2-氟苯甲酸甲酯通过类似于实施例74所述的方法制备，其在步骤1使用4:1比例的甲醇:乙醇，且在步骤2使用3:1:1比例的THF:MeOH:H2O。
实施例112从3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-羟基苯甲酸甲酯通过类似于实施例74所述的方法制备，其在步骤1使用Pd(OH)2代替Pd/C。
实施例113从(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯通过类似于实施例74所述的方法制备，其在步骤1使用Pd(OH)2代替Pd/C。
实施例114从4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用CH3CN代替乙醇和水。此外，在实施例114-132中反应时间和Pd/C的量可稍微改变。
实施例115从3-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基-2-羟基苯甲酸乙基酯通过类似于实施例76所述的方法制备。
实施例117从(S)-2-(4-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用THF和水代替乙醇和水。
实施例118从3-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-羟基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用THF和水代替乙醇和水。
实施例119从(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤1使用MeOH代替MeOH和DCM。
实施例120从(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用MeOH和水代替乙醇和水。
实施例121从3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-羟基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用MeOH和水代替乙醇和水。
实施例122从2,2'-((3-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用THF和水代替乙醇和水。
实施例123从(S)-2-(4-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2,4-二氟苯乙基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用THF和水代替乙醇和水。
实施例124从2,2'-((4-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。
实施例125从(S)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用MeOH和水代替乙醇和水。
实施例126从(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用MeOH和水代替乙醇和水。
实施例127从(R)-2-(4-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用MeOH和水代替乙醇和水。
实施例128从4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基-6-羟基苯甲酸甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤1使用DCM和甲醇代替乙醇和水。
实施例129从4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)邻苯二甲酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤1使用MeOH代替MeOH和DCM且在步骤2使用乙腈和水代替乙醇和水。
实施例130从2-((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苄基)(甲基)氨基)乙酸甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤1使用MeOH代替MeOH和DCM。
实施例131从3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备。
实施例132从R)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用THF和水代替乙醇和水。
实施例133从(R)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用THF和1M的LiOH溶液代替乙醇/水混合物和固体LiOH。
实施例134从(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)戊二酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用MeOH/水混合物和1M的LiOH溶液代替乙醇/水混合物和固体LiOH。
实施例135从(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺基)戊二酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用MeOH/水混合物和1M的LiOH溶液代替乙醇/水混合物和固体LiOH。
实施例136从2,2'-((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸二甲酯通过类似于实施例76所述的方法制备，其在步骤2使用甲醇和水代替乙醇和水。
实施例137
(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苄基)氨基)甲基)膦酸，三氟乙酸盐
步骤1：(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苄基)氨基)甲基)膦酸二乙酯
将(((3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)己酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苄基)氨基)甲基)膦酸二乙酯(0.6g，0.8mmol)溶于MeOH。添加10％Pd/C(0.09g，0.08mmol)，然后添加甲酸铵(0.26g，4.12mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后添加Pd/C(0.09g，0.08mmol)和甲酸铵(0.26g，4.12mmol)。将反应混合物通过硅藻土过滤，且将滤液浓缩，悬浮于DCM且过滤。将滤液浓缩后，将其再溶于MeOH且再接受相同的条件。将反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液浓缩，得到标题化合物(0.25g，46％)，其为黄色油状物。MS(m/z)653.2(M+H+)。
步骤2：(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苄基)氨基)甲基)膦酸，三氟乙酸盐
将(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苄基)氨基)甲基)膦酸二乙酯(0.26g，0.4mmol)溶于DCM且用TMS-Br(154ul，1.2mmol)处理。该反应混合物搅拌4小时且再添加3当量TMS-Br，且将反应混合物再搅拌8小时。该材料然后通过反相HPLC纯化(Sunfire 30x150mm乙腈:水TFA 20-60％，流速50ml/min，梯度16min)，得到标题化合物，其为白色固体(0.035g，12％)。MS(m/z)597.2(M+H+)。
实施例138从(3-(苄基氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯通过方法类似于实施例137所述的方法制备。
实施例139从((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯通过方法类似于实施例137所述的方法制备，其在步骤1使用DCM和MeOH代替MeOH。
实施例140从(3-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯通过方法类似于实施例137所述的方法制备，其在步骤1使用DCM和MeOH代替MeOH且在步骤2使用乙腈代替DCM。
实施例141从(3-(5-((((2R,3R)-3-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯基)膦酸二甲酯通过方法类似于实施例137所述的方法制备，其在步骤1使用DCM和MeOH代替MeOH。
实施例142从((2-(苄基氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯通过方法类似于实施例137所述的方法制备，其在步骤1使用DCM和MeOH代替MeOH。
实施例143从((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯通过方法类似于实施例137所述的方法制备，其在步骤1使用DCM和MeOH代替MeOH。
实施例144从((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯通过方法类似于实施例137所述的方法制备，其在步骤1使用DCM和MeOH代替MeOH。
实施例145从2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-(二甲氧基磷酰基)苯氧基)乙酸通过方法类似于实施例98所述的方法制备，其在步骤2使用Pd(OH)2代替Pd/C和使用乙醇代替乙醇/甲醇混合物，且在步骤1使用DCM和乙腈混合物代替DCM。
实施例146
2-羟基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
步骤1：4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-羟基苯甲酸
在25℃向装配特弗隆搅拌棒的20ml微波瓶相继添加4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(300mg，0.51mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(125μl，1.26mmol)和K2CO3(349mg，2.53mmol)。添加乙腈(2402μl)且反应混合物在微波中在150℃加热1/2小时。然后将该材料再溶于DCM且该材料在-20℃冷却5天。有机溶剂真空蒸发。有机层用2M NaOH(2X 10mL)萃取。将水层合并，用冰冷却至0℃，然后用HCl(2.0M)淬灭至pH<4。有机层用Na2SO4干燥，过滤，且溶剂真空去除。收集粗物质(300mg)且通过HPLC纯化(Waters Sunfire 30x150mm乙腈:水TFA 50-100％)，得到标题化合物，其为白色固体(55mg，0.090mmol，17.84％产率)。MS(m/z)580.2(M+H+)。
步骤2：2-羟基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
向装配特弗隆搅拌棒的250mL圆底烧瓶添加Pd(OH)2(6.66mg，9.49μmol)。添加4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-(苄基氧基)甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-羟基苯甲酸(55mg，0.095mmol)在乙醇(1.9ml)中的溶液。施加H2气氛且反应混合物在25℃剧烈搅拌5h。将反应混合物通过填料过滤，用DCM洗脱。将滤液真空浓缩以提供粗物质，将其置于冰箱～48h。将半纯的固体溶于20ml EtOAc。添加20ml 2N NaOH，且具有约1ml MeOH以辅助溶解。固体完全溶解后，通过旋转蒸发去除有机溶剂。水层用DCM萃取(3X 5ml)。分离水层，冷却至0℃，且将pH调节至<4.0，且水层用20ml EtOAc萃取。分离各层，有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发溶剂以提供标题化合物(30mg，0.058mmol，61.4％产率)，其为灰白色固体。
实施例147
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，(-)-1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇盐
步骤1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，(-)-1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇盐
将(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸(265mg，0.479mmol)在乙酸乙酯(2.65ml)和四氢呋喃(27ml)中浆化。添加(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(93mg，0.48mmol)。所得浆液在23℃搅拌15分钟且该浆液用标题化合物的晶种进行种晶，然后以1小时增量将温度从40℃至5℃循环，保持6小时，然后在23℃保持18小时。该浆液然后以1小时增量从40℃至5℃进行温度循环保持6小时，然后在23℃保持18小时，然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时，然后在23℃保持18小时，然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时，然后在23℃保持18小时，然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时。最后的5℃循环后，将浆液过滤，用乙酸乙酯冲洗，且收集固体且真空干燥72小时，得到标题化合物(330mg，0.44mmol，92％产率)，其为白色固体。
实施例148
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐
步骤1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐
将(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸(390mg，0.71mmol)在乙酸乙酯(7.82ml)中浆化。添加2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇(86mg，0.71mmol)。所得浆液在23℃搅拌15分钟且该浆液用标题化合物的晶种进行种晶，然后以1小时增量从40℃至5℃进行温度循环保持6小时，然后在23℃保持18小时。该浆液然后以1小时增量从40℃至5℃进行温度循环保持6小时，然后在23℃保持18小时，然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时，然后在23℃保持18小时，然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时，然后在23℃保持18小时，然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时。最后的5℃循环后，将浆液过滤，用乙酸乙酯冲洗，且收集固体且真空干燥72小时，得到标题化合物(375mg，0.56mmol，79％产率)，其为白色固体。
实施例149
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，钙盐
步骤1：(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸，钙盐
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸(381mg，0.688mmol)在乙酸乙酯(7.6ml)浆化。添加乙酸钙(110mg，0.69mmol)。所得浆液在23℃搅拌15分钟，然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时，然后在-20℃保持88小时。浆液然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时，然后在-20℃保持18小时，然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时，然后在-20℃保持18小时，然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时，然后在-20℃保持186小时，然后以1小时增量从45℃至5℃进行温度循环，保持6小时，然后在23℃保持18小时。将浆液过滤，用乙酸乙酯冲洗，且收集固体且真空干燥72小时，得到标题化合物(478mg，0.77mmol)，其为白色固体。
实施例1-149的列表的光谱数据:
分析方法:
aLCMS方法：Agilent 1100系列LC/MSD SL或VL，使用电喷射正性[ES+ve以得到M+H+]，装配Xorbax Eclipse XDB-C8 5.0μm柱(4.6mm x 150mm，内径)，用0.05％TFA/水(溶剂A)和0.05％TFA/CH3CN(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度10-100％(溶剂B)经10.0分钟且在100％保持1.6分钟，流速为1.0ml/min。
bLCMS方法：Agilent 1100系列LC/MSD SL或VL，使用电喷射正性[ES+ve以得到M+H+]，装配Sunfire C18 5.0μm柱(3.0mm x 50mm，内径)，用0.05％TFA/水(溶剂A)和0.05％TFA/CH3CN(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：10–100％(溶剂B)经2.5分钟且在100％保持1.7分钟，流速为1.0ml/min。
c LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，使用电喷射正性[ES+ve以得到M+H+]，装配Sunfire C18 5.0μm柱(3.0mm x 50mm，内径)，用0.1％TFA/水(溶剂A)和0.1％TFA/CH3CN(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：10–100％(溶剂B)经2.5分钟且在100％保持1.7分钟，流速为1.0ml/min。
dUPLC方法：Acquity UPLC with SQD MSD，使用电喷射正性[ES+ve以得到M+H+]，装配BEH C18 1.7μm柱(2.1mm x 50mm内径)，用0.1％甲酸/水(溶剂A)和0.1％甲酸/CH3CN(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：3–100％(溶剂B)经1.5分钟且在100％保持0.4分钟，流速为1.0ml/min。
eLCMS方法：具有Sedere Sedex 75C和PE Sciex Single Quadrupole 150EX的Shimadzu 10Avp，使用电喷射正性[ES+ve以得到M+H+]，装配ThermoHypersil Gold C181.9μm柱(2.1mm x 20mm内径)，用0.02％TFA/水(溶剂A)和0.02％TFA/CH3CN(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：4–95％(溶剂B)经1.88分钟且在4％保持0.9分钟，流速为1.4ml/min。
fLCMS方法：具有Sedere Sedex 75C和Waters ZQ Single Quadrupole的Shimadzu10Avp，使用电喷射正性[ES+ve以得到M+H+]，装配Thermo HypersilGold C18 1.9μm柱(2.1mm x 20mm内径)，用0.02％TFA/水(溶剂A)和0.02％TFA/CH3CN(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：4–95％(溶剂B)经1.88分钟且在4％保持0.9分钟，流速为1.4ml/min。
g LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，使用电喷射正性[ES+ve以得到M+H+]，装配Zorbax C18 5.0μm柱(4.6mm x 150mm，内径)，用0.1％TFA/水(溶剂A)和0.1％TFA/CH3CN(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：10–100％(溶剂B)经12.5分钟且在100％保持1.8分钟，流速为1.0ml/min。
h LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，使用电喷射正性[ES+ve以得到M+H+]，装配Sunfire C18 2.5μm柱(2.1mm x 20mm，内径)，用0.05％TFA/水(溶剂A)和0.05％TFA/CH3CN(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：10–100％(溶剂B)经2.5分钟且在100％保持0.2分钟，流速为1.3ml/min。
i LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL，使用电喷射正性[ES+ve以得到M+H+]，装配Agilent Eclipse XBD-C18 5.0μm柱(4.6mm x 250mm，内径)，用0.05％TFA/水(溶剂A)和0.05％TFA/CH3CN(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：1–99％(溶剂B)经10分钟，流速为1.0ml/min。
药物组合物
实施例A-片剂使用常规方法制备且如下配制:
| 成分 | 每片的量 |
| 本发明的化合物 | 5mg |
| 微晶纤维素 | 100mg |
| 乳糖 | 100mg |
| 淀粉羟乙酸钠 | 30mg |
| 硬脂酸镁 | 2mg |
| 总共 | 237mg |
实施例B-胶囊使用常规方法制备且如下配制:
实施例C–纳米悬浮剂使用常规水性珠磨方法制备且如下配制:
| 成分 | 每纳米悬浮剂的量 |
| 本发明的化合物 | 50mg |
| 聚山梨酯20 | 10mg |
| 聚乙二醇4000 | 20mg |
| 甘露醇 | 30mg |
| 纯净水 | 足量 |
| 总共 | 110mg |
实施例D–熔融挤出物使用常规熔融挤出技术制备且进行冷冻球磨(cryomilling)以实现如下的适当颗粒尺寸:
| 成分 | 每熔融挤出物的量 |
| 本发明的化合物 | 67mg |
| 75:25乳酸-乙醇酸共聚物 | 34mg |
| 总共 | 100mg |
实施例E–冻干产物通过常规方法制备且如下配制:
| 成分 | 每冻干制剂的量 |
| 本发明的化合物 | 20mg |
| 氢氧化钠 | 足量 |
| 甘氨酸 | 30mg |
| 聚乙二醇 | 50mg |
| 聚山梨酯 | 2.5mg |
生物测试
材料：
缓冲液组分购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)或等同的提供商。前肌生长抑制素(promyostatin)肽底物由American Peptide Company(Sunnyvale，CA)使用肌生长抑制素蛋白序列(Uniprot访问号O14793)围绕Hopkins，D.R.，等人在2007Matrix Biology，26，508-523中讨论的断裂位点而定制合成。在高酶BMP1断裂测试中使用的前胶原肽底物由21stCentury Biochemicals(Marlboro，MA)使用前胶原Iα蛋白序列(Uniprot访问号P02452)围绕Hopkins，D.R.，等人在2007Matrix Biology，26，508-523中讨论的断裂位点而定制合成。
人BMP1蛋白的制备:
编码人BMP1的氨基酸23-721的DNA序列(NM_001190)(其在N-端具有人RAGE信号序列(NM_001136的aa1-22)和在C-端具有FLAG-6xHis附加表位)使用PCR技术扩增。所得Rgss-BMP1(23-721)-FLAG-6xHis片段亚克隆至pCDN，其为CMV启动子驱动的哺乳动物表达载体且包含DHFR基因以允许在无核苷细胞培养基中选择。将该构造体电穿孔至CHOE1a细胞。选择后，源自单个克隆的条件培养基使用BMP1测试分析前肌生长抑制素-衍生的肽酶活性(参见以下测试)。源自具有最高活性的多个克隆条件培养基通过蛋白质印迹分析以证实表达。具有最高表达和肽酶活性的克隆用于蛋白质表达。
将从稳定转染的CHO细胞系分泌的人BMP1的成熟形式(121-721)纯化。所有纯化步骤在4℃进行。10升条件培养基通过Watson Marlow渗滤系统(A/G TechnologyCorpraton，#UFP-10-C-55型)使用10kDa截留柱筒浓缩至1.2升。在相同体系进行随后的缓冲液交换，其使用5l 50mM Tris缓冲液，pH 8.0，包含0.5M NaCl、20％甘油、1mM CHAPS、5mMCaCl2、10μM ZnCl2、和20mM咪唑。渗滤的介质进行连续的镍NTA超流色谱法(Qiagen，Valencia，CA)，其使用50ml、30ml和15ml树脂体积，每次在4℃过夜，且保留包含大多数BMP1的未结合的级分。将100ml该未结合的级分在1000ml 50mMTris缓冲液，pH 8.0中稀释，该缓冲液包含20％甘油、10mM NaCl、5mM CaCl2、10μM ZnCl2和1mM CHAPS，并将稀释的级分提供至20ml Q Sepharose FastFlow(GE Healthcare Life Sciences)。该Q Sepharose未结合的级分(包含BMP1)，进一步在Viva Spin，10kDa截留柱筒(Viviproducts，Littleton，MA)上浓缩。
人TLL1蛋白的制备:
编码全长天然人TLL1的天然变体(包含三个氨基酸取代I156V、N221S、V284A)的DNA序列(BD165892.1)从人心脏和脑cDNA扩增且亚克隆至pCDN表达载体。将质粒电穿孔至CHOE1A细胞。选择后，表达高水平TLL1的克隆放大(scaled)且用于蛋白质纯化。
所有纯化步骤在4℃进行。CHO条件培养基用5mM Tris缓冲液，pH 8.4稀释3倍，且人TLL1通过Source 30Q树脂(GE Healthcare Life Sciences)捕获。在用50mM Tris缓冲液，pH 8.0充分清洗后，人TLL1用在50mM Tris缓冲液pH 8.0中的0至0.5M NaCl线性梯度液洗脱。在20mM Tris缓冲液pH 7.4中进行3.6-倍稀释后，源自Source 30Q集合的人TLL1然后在Macro-prep陶瓷羟基磷灰石(HA)I型40μm树脂(BioRad，Hercules，CA)上捕获。该HA树脂用20mM Tris缓冲液pH 7.4洗涤，且人TLL1用0.5M磷酸钾缓冲液pH 7.4以从清洗缓冲液的线性梯度洗脱。源自HA集合的人TLL1使用40％硫酸铵饱和来进行盐分级(saltfractionated)，且使用20mM Tris缓冲液，pH 7.0(包含0.25M NaCl和7mM CaCl2)再溶解。
人TLL2蛋白的制备:
编码人TLL2的氨基酸26-1015的DNA序列(NM_0124565)从在N-端具有人RAGE信号序列和在C-端具有Avi-6xHis附加表位的DNA模板(GGLNDIFEAQKIEWHEHHHHHH)进行PCR扩增。该Rgss-TLL2Avi-6xHis片段通过GatewayTM重组(Life Technologies，Grand Island，NY)亚克隆至pCDN表达载体。DHFR缺失的CHOE1a细胞在37℃在5％CO2中在补充核苷的MR1培养基(Life Technologies)中保持。线性质粒DNA电穿孔至细胞且克隆在没有核苷的培养基中产生。克隆在前肌生长抑制素-衍生的肽酶测试(参见以下)中被筛选TLL2活性，其使得能鉴别表达最佳水平的TLL2的激活型的克隆。
稳定表达TLL2CHO细胞条件培养基通过就BMP1所述的渗滤进行浓缩。325ml浓缩培养基通过镍NTA超流色谱法(20ml Ni-NTA SF，在4℃过夜)纯化。树脂用15mM至100mM咪唑的线性梯度液洗涤，且蛋白质用缓冲液A(50mM Tris，pH 8.0，0.5M NaCl，20％甘油，1mMCHAPS，5mMCaCl2，10μM ZnCl2)中的0.3M咪唑洗脱。
人BMP1的酶抑制测试:
(i)低酶浓度
本发明的测试化合物对BMP1肽酶活性的抑制通过监测前肌生长抑制素肽底物被重组体-成熟BMP1蛋白(BMP1(121-721)-Flag-His)的断裂而测量。双标记肽((5-FAM)-ELIDQYDVQRDDSSDGSLED-K(5,6TAMRA)-CONH2)的FRET淬灭通过BMP1-催化的断裂缓解。该测试在384-孔板中以10μl端点测试进行，其中反应混合物在25mM HEPES缓冲液，pH 7.5中包含0.5nM BMP1和0.8μM前肌生长抑制素肽底物，该缓冲液包含0.01％Brij-35清洁剂，5mMCaCl2和1μM ZnCl2。该测试通过向黑色、低容量测试板(Greiner 784076)中添加5μl酶溶液而进行，该测试板预先分配有100nl测试化合物溶液(DMSO中)。10分钟后，添加5μl底物且反应混合物在环境温度再培养60分钟。该反应混合物用5μl 0.5M EDTA淬灭且板在ViewLux(PerkinElmer)多标记板读取器上读数，其使用480nm激发滤光片和540nm发射滤光片。所述测试化合物在纯的DMSO中以10mM的浓度制备。对于抑制曲线，化合物在DMSO中使用3倍连续稀释进行稀释，且以11种浓度(100μM-1.7nM，最终1％DMSO)测试。响应归一化为各板中未抑制的和无酶的对照。剂量-响应曲线使用4参数逻辑拟合在ActivityBase中分析且结果表示为pIC50值。
根据该实验对实施例1-115和117-149的化合物进行了测试且显示pIC50>6.9。
(ii)高的酶浓度
使用高酶浓度的测试可能是有用的，例如，如Habig，M.，等人，Journal ofBiomolecular Screening，2009，14，679-689所讨论。
该测试以10μl端点测试在384-孔板中进行，其中反应混合物在25mMHEPES缓冲液pH 7.5中包含50nM BMP1酶和6μM前胶原I肽底物((5-FAM)-DGGRYYRADDANVVRD-K(5,6-TAMRA)-CONH2)，该缓冲液包含0.01％Brij-35清洁剂、5mM CaCl2和1μM ZnCl2。该测试通过向黑色、低容量测试板(Greiner 784076)中添加5μl酶溶液而进行，该测试板预先分配有100nl测试化合物溶液(DMSO中)。10分钟后，添加5μl底物且反应混合物在环境温度再培养30分钟。该反应混合物用5μl 0.5M EDTA淬灭且板在ViewLux(PerkinElmer)多标记板读取器上读数，其使用480nm激发滤光片和540nm发射滤光片。数据拟合和化合物制备如上述低酶浓度那样进行。
根据该实验对实施例1-115，117-146和149的化合物进行了测试且显示pIC50>6.7。
人TLL1和TLL2的酶抑制测试:
人TLL1和TLL2重组体酶的抑制在10ul端点测试中在384-孔板中测量，其使用与上述人BMP1的酶抑制测试相同的前肌生长抑制素肽底物。该TLL1反应混合物在25mM HEPES缓冲液(pH 7.5)中包含2nM TLL1和0.8μM前肌生长抑制素肽底物，该HEPES缓冲液包含0.01％Brij-35清洁剂，5mM CaCl2和1μM ZnCl2。该TLL1测试通过向黑色、低容量测试板(Greiner784076)中添加5μl酶溶液而进行，该测试板预先分配有100nl测试化合物溶液(DMSO中)。用抑制剂预培养酶10分钟后，添加5μl底物溶液。TLL1反应混合物在环境温度再培养60分钟。该TLL2反应混合物在25mM HEPES缓冲液(pH 7.5)中包含18nM TLL2和5μM前肌生长抑制素肽底物，该HEPES缓冲液包含0.01％Brij-35清洁剂、5mM CaCl2和1μM ZnCl2。该TLL2测试通过向黑色、低容量测试板(Greiner 784076)中添加5μl酶和5μl底物溶液而进行，没有进行酶-抑制剂预培养，该测试板预先分配有100nl测试化合物溶液(DMSO中)。TLL2反应混合物在环境温度培养60分钟。TLL1和TLL2反应混合物用5μl0.5M EDTA淬灭且板在ViewLux(PerkinElmer)多标记板读取器上读数，其使用480nm激发滤光片和540nm发射滤光片。数据拟合和化合物制备如上述人BMP1的酶抑制测试那样进行。
在TLL1酶抑制测试中对实施例1-33、35-71、73-84、86-115、117-140和142-146的化合物进行了测试且根据该实验显示pIC50>6.4。
在TLL2酶抑制测试中对实施例1-24、26-33、35-71、73-78、80-84、86-115、117-140和142-146的化合物进行了测试且根据该实验显示pIC50>6.1。
上述酶测试结果表明测试的化合物为BMP1、TLL1和TLL2酶活性的一种或多种有效抑制剂。在使用分离的酶和肽底物的生物化学测试中，测试的化合物抑制这些金属蛋白酶的一种或多种。
前胶原IC-末端前肽(PICP)和成熟胶原的产生的基于细胞的抑制测试：
对Chen，C.Z.C.等人，British Journal of Pharmacology，2009，158，1196-1209中所述的胶原沉积测试进行改编，以用于检测化合物对前胶原I加工和胶原沉积的作用。在该改编的测试中，使用人心脏成纤维细胞。前胶原I的加工通过PICP ELISA测试测定且成熟胶原的沉积通过免疫染色测定。
在具有5％CO2的37℃湿润的培养箱中在FGM-3培养基(Lonza，#CC-3132)中培养人心脏成纤维细胞，且直到传代至第6代。然后将它们接种于96-孔黑色壁、透明底的板中，每孔10,000至15,000细胞，于包含10％胎牛血清(FBS，Life Technologies#10082147)、1％Glutamax(Life Technologies#35050061)和1％青霉素和链霉素(Life Technologies#15070063)的Eagle最小必需培养基(EMEM，ATCC#30-2003)中。这些培养物置于37℃培养箱中。第二天，通过抽吸去除培养基且细胞用磷酸盐缓冲盐水冲洗。通过添加112.5mg/ml菲柯尔(ficoll)70和75mg/ml菲柯尔400(分别为GE healthcare#17-0310-10和17-0300-10)、100μM抗坏血酸、1％Glutamax和1％青霉素和链霉素至EMEM培养基中而制备拥挤(Crowding)培养基(也称为菲柯尔培养基)。将测试化合物(溶于DMSO)在拥挤培养基中稀释，然后添加至细胞。拥挤培养基中DMSO的终浓度低于0.3％。在37℃培养箱中处理细胞24至48小时。在处理期结束时，收集细胞培养基。培养基中PICP的水平通过PICPELISA测试(Quidel#8003)按照制造商的方案测定。测试化合物的功效通过将PICP水平(相对未处理的对照)拟合至log(抑制剂)vs.响应方程而计算，其使用Graphpad Prism软件5.0且表示为pIC50。
对于一些化合物，除了PICP水平，通过免疫染色测量成熟胶原的沉积。在处理期结束时，将培养板上的细胞用100％甲醇(预冷却至-20℃)固定10分钟。然后细胞用小鼠抗-成熟胶原I抗体(1:500稀释，Sigma#C2456)，抗小鼠第二抗体Alexa647(1:500稀释，Invitrogen#A21236)和Hoechst(用于细胞核，2μg/ml，Invitrogen#H3596)免疫染色。荧光图象采集使用Operetta High Content Imaging系统(Perkin Elmer)进行。对各像场，成熟胶原染色的强度使用细胞核数归一化。归一化的胶原水平用于计算测试化合物的功效，其使用Graphpad Prism软件，如上所述。
在PICP细胞抑制测试中测试了实施例1、5、12-14、16、18、22-30、33-35、39-45、47-53、55、59-62、64、65、67、70-78、80-89、91-106、108、111-115和117-146的化合物，且在该测试中显示pIC50>5.4。
在成熟胶原细胞抑制测试中测试了实施例5、24、39、47、74、75、77、80-82、86、93、96、98、99、111-113、121-124、126-128、132和139的化合物，且在该测试中显示pIC50>6.0。
上述细胞测试结果证实测试的化合物抑制了前胶原底物被成纤维细胞产生的天然酶的加工，该成纤维细胞为驱动体内纤维化的细胞类型。
根据以上内容，本发明的化合物作为抗纤维化试剂具有益处，其涵盖多种病理纤维化驱动的疾病，和与这些酶的其它体内底物相关的疾病，例如，其中肌肉功能或肌肉质量减少的疾病。
Claims (77)
1.式(I)的化合物或其盐：
其中:
R1选自H、(C1-C4)直链烷基和被羟基取代的(C1-C4)直链烷基；
R2选自H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷基-萘基和(C1-C3)烷基-杂环基，其中杂环基为具有5-6个环原子的单环，其中1-2个环原子选自氮、氧和硫，且其中所述(C1-C11)烷基、环烷基、苯基、萘基和杂环基任选被1-2个独立选自以下的基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和氰基；且
R3选自:
a)苯基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：
(C1-C6)烷基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氟(例如，-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；NRaRb，其中Ra选自H和(C1-C4)烷基且Rb选自被-CO2H或-P(O)RfRg取代的(C1-C4)烷基；和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基和-P(O)RfRg；
环丙基，任选被1个-CO2H取代；
-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd和N+RcRdRe；
(C1-C6)烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-CO2H、(C3-C6)环烷基、-C(O)NH2和吡咯烷基；
(C3-C6)环烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基和-CO2H；
-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氧代和-CO2H；
-SRa，其中Ra选自H和(C1-C4)烷基；
-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；卤素；羟基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；和-B(OH)2；
和
b)杂芳基，任选被1-2个独立选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、-CO2H、-P(O)RfRg和-OP(O)RfRg；
其中在每次出现时：Rc、Rd和Re独立地选自H和(C1-C2)烷基；且
Rf和Rg独立地选自羟基、(C1-C2)烷基和(C1-C2)烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中式(I)的化合物中:
R1选自H、(C1-C4)直链烷基和被羟基取代的(C1-C4)直链烷基；
R2选自H、(C1-C11)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基-苯基和(C1-C3)烷基-杂环基，其中杂环基为具有5-6个环原子的单环，其中1-2个环原子选自氮、氧和硫，且其中所述(C1-C11)烷基、环烷基、苯基和杂环基任选被1-2个独立选自以下的基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和氰基；且
R3选自:
c)苯基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：
(C1-C6)烷基，任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氟(例如，-CF3)；-CO2H；-P(O)RfRg；和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基和-P(O)RfRg；
环丙基，任选被1个-CO2H取代；
-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：羟基、-CO2H、-C(O)O(C1-C4)烷基、-P(O)RfRg、NRcRd和N+RcRdRe；
(C1-C6)烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-CO2H、(C3-C6)环烷基和吡咯烷基；
(C3-C6)环烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基和-CO2H；
-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：氧代和-CO2H；
-SRa，其中Ra选自H和(C1-C4)烷基；
-CO2H；-C(NOH)NH2；氰基；-C(O)O(C1-C4)烷基；-C(O)CO2H；-P(O)RfRg；-OP(O)RfRg；卤素；羟基；硝基；-NHSO2(C1-C2)烷基；-SO3H；-SO2(C1-C2)烷基；-SO2NRcRd；-SO2NHC(O)(C1-C2)烷基；和-B(OH)2；
和
d)杂芳基，任选被1-2个独立选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、-CO2H、-P(O)RfRg和-OP(O)RfRg；
其中在每次出现时：Rc、Rd和Re独立地选自H和(C1-C2)烷基；和
Rf和Rg独立地选自羟基、(C1-C2)烷基和(C1-C2)烷氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中根据式(I)的化合物具有式(I)(a):
4.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中根据式(I)的化合物具有式(I)(b):
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其盐，其中R1为H、甲基、乙基或–CH2OH。
6.根据权利要求5的化合物或其盐，其中R1为H、乙基或–CH2OH。
7.根据权利要求5的化合物或其盐，其中R1为乙基。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物或其盐，其中R2为H或任选取代的：正戊基、2-乙基丁基、(环戊基)甲基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基或2-萘基乙基。
9.根据权利要求8的化合物或其盐，其中R2为任选取代的正戊基。
10.根据权利要求8的化合物或其盐，其中R2为正戊基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物或其盐，其中R1和R2具有(R)立体化学。
12.根据前述权利要求任一项的化合物或其盐，其中R3为任选取代的：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基或1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑基。
13.根据权利要求12的化合物或其盐，其中R3为任选取代的苯基。
14.根据权利要求13的化合物或其盐，其中R3为3,4-或3,5-二取代的苯基。
15.根据权利要求14的化合物或其盐，其中R3为苯基，其在3-位被乙氧基取代且在4-或5-位被-P(O)(OH)2、-CO2H、-OCH2CO2H或–C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)取代。
16.根据权利要求13的化合物或其盐，其中R3为被选自以下的1-3个基团取代的苯基：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4–吡咯烷、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、环丙烷-1-甲酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、-CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NH2)(NOH)、氰基、硝基、羟基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)和-P(O)(OH)2。
17.根据权利要求13的化合物或其盐，其中R3为被选自以下的1-3个基团取代的苯基：-OC2H5、羟基、-CO2H、-OCH2CO2H、-P(O)(OH)2、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)和-C(O)NHCH2P(O)(OH)2。
18.根据权利要求12的化合物或其盐，其中R3为任选取代的：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、四唑基、吡唑基、吲唑基或1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑基。
19.根据权利要求12的化合物或其盐，其中R3为任选取代的：吡啶基、吲唑基或1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑基。
20.根据权利要求18或19的化合物或其盐，其中R3被1-2个独立选自以下的基团取代：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-CO2H、-CH3、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)和-P(O)(OH)2。
21.根据权利要求18或19的化合物或其盐，其中R3被1-2个独立选自以下的基团取代：-OCH3、-CH3和-CO2H。
22.根据权利要求1的化合物或其盐，其中所述式(I)的化合物具有式(I)(b):
其中
R1为H、甲基、乙基或–CH2OH；
R2为H或任选取代的：正戊基、2-乙基丁基、(环戊基)甲基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基或2-萘基乙基；
R1和R2具有(R)立体化学；以及
R3为任选取代的苯基。
23.根据权利要求22的化合物或其盐，其中R1为甲基、乙基或–CH2OH。
24.根据权利要求22的化合物或其盐，其中R1为乙基。
25.根据权利要求22的化合物或其盐，其中R2为正戊基。
26.根据权利要求22的化合物或其盐，其中R3为3,4-或3,5-二取代的苯基。
27.根据权利要求26的化合物或其盐，其中R3为苯基，其在3-位被乙氧基取代且在4-或5-位被-P(O)(OH)2、-CO2H、-OCH2CO2H或–C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)取代。
28.根据权利要求22的化合物或其盐，其中R3为被选自以下的1-3个基团取代的苯基：-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OC2H4–吡咯烷、-OCH2CO2H、-OCH2C(O)NH2、-CO2H、-CH3、环丙烷-1-甲酸、-CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-CF2CO2H、-CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-CH2P(O)(OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CO2H)、-CH2NHCH2P(O)(OH)2、-C(NH2)(NOH)、氰基、硝基、羟基、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2CH3、-SO2NHC(O)C2H5、-SCH3、-SC2H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(C2H4NH2)、-C(O)NHC2H4N+(CH3)3、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、-C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)N(CH2CO2H)2、-C(O)NHCH2P(O)(OH)2、-C(O)NHC(CH2OH)3、氟、-NH2、-N(CH3)2、-P(O)(CH3)(OC2H5)、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(CH3)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)和-P(O)(OH)2。
29.根据权利要求22的化合物或其盐，其中R3为被选自以下的1-3个基团取代的苯基：-OC2H5、羟基、-CO2H、-OCH2CO2H、-P(O)(OH)2、-C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)和-C(O)NHCH2P(O)(OH)2。
30.化合物，其选自:
2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-N-((3-环戊基-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)丙酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)-5-苯基戊酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)-4-苯基丁酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-氰基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-羟基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(4-氰基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-氨磺酰基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-乙氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
(R)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)-4-苯基丁酰胺基)甲基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-异丙氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-3-乙氧基-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
(R)-5-(3-(二甲基氨基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(N-丙酰基氨磺酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯甲酸
(R)-3-乙氧基-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)(甲基)次膦酸乙酯
N-(((R)-2-((S)-2-羟基-1-(N-羟基甲酰胺基)乙基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-5-乙氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-(3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
(R)-5-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
5-(3-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-5-乙氧基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酸
2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酸
2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)-2-甲基丙酸
1-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)环丙烷甲酸
(S)-5-(叔丁氧基)-4-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)-5-氧代戊酸
5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)烟酸
(S)-4-(叔丁氧基)-3-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酸
(S)-2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)戊二酸二甲酯
2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)-2,2-二氟乙酸
3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸二甲酯
(R)-2-氟-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
(R)-5-(3,5-二甲氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(2,5-二甲氧基苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酸
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酸
(R)-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酸
(R)-2-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
(R)-4-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
(R)-2-氟-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-2-(3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酸
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酸
(R)-2-羟基-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸叔丁酯
(R)-2-氨基-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)-N,N,N-三甲基乙铵氢氧化物
5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酸
2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)-2-甲基丙酸
5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酸
N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-丙氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
2-(2-氟-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酸
4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酸
5-(3-乙氧基-5-羟基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)乙酰氨基)琥珀酸
2-(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)丙酸
(S)-2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(R)-2,6-二氟-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
3-乙氧基-5-(5-(((3-(N-羟基甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
1-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)环丙烷甲酸
5-乙氧基-2-羟基-3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-丙氧基苯甲酸
(S)-2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(R)-2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)乙酸
2,2'-((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸
2,2'-((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸
5-(3-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-乙氧基苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-2-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-2-氟-5-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-4-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(S)-2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)戊烷二酸
(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)(甲基)次膦酸
(3-(5-((((R)-2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸氢甲酯
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-2-基)苯基)膦酸
(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苄基)膦酸
((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸氢甲酯
(R)-5-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-5-(3-(乙基硫基)苯基)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-(甲基硫基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(3-硝基苯基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-N-((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃-2-甲酰胺
(R)-(3-(5-(((2-((N-羟基甲酰胺基)甲基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
5-(3-((Z)-N'-羟基甲脒基)苯基)-N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)呋喃-2-甲酰胺，和
N-(((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)-5-苯基四氢呋喃-2-甲酰胺；
或其盐。
31.化合物，其选自:
(3-乙氧基-2-氟-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
3-羟基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
3-(羧基甲氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
2-(羧基甲基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
5-乙氧基-2-羟基-3-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
5-(羧基甲氧基)-3-(5-((((2R,3R)-2-(2,4-二氟苯乙基)-3-(N-羟基甲酰胺基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-羟基苯甲酸
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酰胺基)琥珀酸
5-(羧基甲氧基)-2-羟基-3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
2,2'-((3-(5-((((2R,3R)-2-(2,4-二氟苯乙基)-3-(N-羟基甲酰胺基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-乙氧基苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸
(S)-2-(4-(5-((((2R,3R)-2-(2,4-二氟苯乙基)-3-(N-羟基甲酰胺基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺基)琥珀酸
2,2'-((2-乙氧基-4-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸
(S)-2-(3-(羧基甲氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
2-乙氧基-6-羟基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)邻苯二甲酸
2-((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸
3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(R)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
((R)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)戊烷二酸
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)戊烷二酸
2,2'-((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰基)氮烷二基)二乙酸
(((3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苄基)氨基)甲基)膦酸
(3-羟基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸
(3-乙氧基-5-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
(3-乙氧基-5-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-(2-(萘-2-基)乙基)戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
((2-羟基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸
((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸
((4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-2-甲基苯甲酰胺基)甲基)膦酸
2-(3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-膦酰基苯氧基)乙酸，和
2-羟基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸；
或其盐。
32.化合物，其选自:
2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
5-乙氧基-2-羟基-3-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
3-(羧基甲氧基)-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
(S)-2-(4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸
4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)邻苯二甲酸
(3-羟基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸
((2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)甲基)膦酸，和
(3-乙氧基-5-(5-((((2R,3R)-3-(N-羟基甲酰胺基)-2-苯乙基戊酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸；
或其盐。
33.根据前述权利要求任一项的化合物或其盐，其中所述盐为所述化合物的药学上可接受的盐。
34.化合物，其为下式的(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸：
或其盐。
35.化合物，其为(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸。
36.(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的药学上可接受的盐。
37.(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸的葡甲胺盐、Tris盐或钙盐。
38.化合物，其为下式的(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸:
或其盐。
39.化合物，其为(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸。
40.(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐。
41.化合物，其为下式的(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸:
或其盐。
42.化合物，其为(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸。
43.(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸的药学上可接受的盐。
44.药物组合物，其包含根据权利要求33的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
45.药物组合物，其包含(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
46.药物组合物，其包含(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
47.药物组合物，其包含(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
48.根据权利要求33的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的人中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
49.(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的人中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
50.(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的人中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
51.(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的人中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
52.根据权利要求33的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病。
53.根据权利要求33的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
54.根据权利要求52或53的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其为(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求52或53的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其为(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求52或53的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其为(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求33的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
58.(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
59.(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
60.(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
61.根据权利要求48-51和57-60中任一项的用途或根据权利要求52-56中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病选自与心、肺、肾、肝、眼、皮肤、骨骼肌、脉管系统或神经系统的病理纤维化病症相关的疾病。
62.根据权利要求61的用途或化合物，其中所述疾病选自：心肌梗塞，心力衰竭，心脏心律失常，肥厚型心肌病，慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)，特发性肺纤维化(“IPF”)，糖尿病肾病，后急性肾损伤，慢性肾疾病(“CKD”)，移植后的移植物功能延迟，肝硬化，非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)，青光眼，角膜瘢痕，肌营养不良，瘢痕瘤，创伤愈合，粘连，肥厚性瘢痕，瘢痕，例如，与烧伤、外科手术或其它创伤相关的瘢痕，中风，胶原血管疾病，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，硬皮病，脊髓损伤，和多发性硬化。
63.根据权利要求48-51和57-60中任一项的用途或根据权利要求52-56中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病选自特征为肌肉功能和/或质量降低的肌肉疾病。
64.根据权利要求63的用途或化合物，其中所述肌肉疾病选自：与心力衰竭、CKD、COPD、癌症或老年相关的肌营养不良、肌少症和恶病质。
65.组合物，其包含a)根据权利要求33的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和b)一种或多种其它治疗活性剂。
66.组合物，其包含a)(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其药学上可接受的盐，和b)一种或多种其它治疗活性剂。
67.组合物，其包含a)(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐，和b)一种或多种其它治疗活性剂。
68.组合物，其包含a)(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐，和b)一种或多种其它治疗活性剂。
69.根据权利要求33的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和b)一种或多种其它治疗活性剂在制备用于在需要的人中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
70.(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其药学上可接受的盐和一种或多种其它治疗活性剂在制备用于在需要的人中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
71.(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐和一种或多种其它治疗活性剂在制备用于在需要的人中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
72.(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐和一种或多种其它治疗活性剂在制备用于在需要的人中治疗与BMP1、TLL1和/或TLL2活性相关的疾病的药物中的用途。
73.a)根据权利要求33的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和b)一种或多种其它治疗活性剂的组合。
74.a)(3-乙氧基-5-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯基)膦酸或其药学上可接受的盐和b)一种或多种其它治疗活性剂的组合。
75.a)(S)-2-(2-乙氧基-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐和b)一种或多种其它治疗活性剂的组合。
76.a)(S)-2-(2-(羧基甲氧基)-4-(5-((((R)-2-((R)-1-(N-羟基甲酰胺基)丙基)庚酰胺基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺基)琥珀酸或其药学上可接受的盐和b)一种或多种其它治疗活性剂的组合。
77.根据权利要求65-68中任一项的组合物、根据权利要求69-72中任一项的用途或根据权利要求73-76中任一项的组合，其中所述一种或多种其它治疗活性剂选自：抗凝血剂、血管紧张素-转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β-阻断剂、醛甾酮拮抗剂、利尿剂、血管扩张剂、降胆固醇药物、他汀类、血小板拮抗剂、抗心律失常药、钙通道阻滞剂、促进红细胞生成剂、铁、β激动剂、吸入或口服类固醇、抗胆碱能药、茶碱、PDE4抑制剂、抗生素、其它抗纤维化试剂、PDE5抑制剂、免疫调节剂、脑啡肽酶抑制剂和洋地黄制剂。
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