JP2020011968A - ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ology, 2011, 7, 684-696)、急性腎臓損傷(Molitoris, B., The Journal of clinical Investigation, 2014, 124, 2355-2363; Venkatachalam, M.A. et al., Am J Physiol Renal Physiol 298: F1078-F1094, 2010)、糖尿病性腎症(Sun, Y.M., et a., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2013, 433, 359-361)、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥大化ならびに例えば火傷、手術および他の外傷に関連する他の瘢痕化(Meier K., et al., Expert Opinion on Emerging Drugs, 2006, 11, 39-47; Malecaze, F., et al., Investigative Opthalmology and Visual Science, 2014, 55, 6712-6721; van der Weer, W. et al., Burns, 2009, 35,15-29)、脳卒中、多発性硬化症および脊髄損傷(Fernandez-Klett, F. and Piller, J. Brain Pathology, 2014, 24, 404-13; Rimar, D. et al., Arthritis & Rheumatology, Vol. 66, No. 3, March 2014, 726-730)を有する患者では、線維症およびコラーゲン産生の増大が一貫して見られる。従って、BMP1、TLL1および/またはTLL2経路を標的とすることによる過剰なコラーゲン産生および成熟の軽減は、これらの疾患などの線維性病態を治療するための有効な治療戦略となり得る。このことは、小動物における心疾患および腎疾患モデルにおいてBMP1、TLL1および/またはTLL2活性を阻害する薬理学的薬剤を用いた最近発表された研究により裏づけられる(Grgurevic, L., et al., Journal of the AmericanSociety of Nephrology, 2011, 21, 681
-692; He, W., et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107, 21110-21115; Cvetjeticanin, B. et al., Medical Hypotheses, 2014, 83, 656-658;国際特許出願第WO2008/011193 A2号および第WO2013/163479 A1号)。
R1は、H、(C1−C4)直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された(C1−C4)直鎖アルキルからなる群から選択される;
R2は、H、(C1−C11)アルキル、(C1−C3)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキル−フェニル、(C1−C3)アルキル−ナフチルおよび(C1−C3)アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、5〜6個の環原子を有し、前記環原子のうちの1〜2個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記(C1−C11)アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよびヘテロシクリルは、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される1〜2個の基で置換されてもよく;かつ
R3は、
a)
フルオロ(例えば、−CF3);−CO2H;−P(O)RfRg;NRaRb{ここで、Raは、Hおよび(C1−C4)アルキルから選択され、かつ、Rbは、−CO2Hまたは−P(O)RfRgで置換された(C1−C4)アルキルから選択される}、および−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択される}から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい(C1−C6)アルキル{ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキルおよび−P(O)RfRgから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
1個の−CO2Hで置換されていてもよいシクロプロピル;
−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−P(O)RfRg、NRcRdおよびN+RcRdReから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
ハロ、ヒドロキシ、−CO2H、(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)NH2およびピロリジニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)アルコキシ;
ハロ、ヒドロキシ、および−CO2Hから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルコキシ;
−NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、前記(C1−C4)アルキルは、オキソおよび−CO2Hから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
−SRa{ここで、Raは、Hおよび(C1−C4)アルキルから選択される};
−CO2H;−C(NOH)NH2;シアノ;−C(O)O(C1−C4)アルキル;−C(O)CO2H;−P(O)RfRg;−OP(O)RfRg;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;−NHSO2(C1−C2)アルキル;−SO3H;−SO2(C1−C2)アルキル;−SO2NRcRd;−SO2NHC(O)(C1−C2)アルキル;および−B(OH)2
から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよいフェニル;ならびに
b)(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、オキソ、−CO2H、−P(O)RfRg、および−OP(O)RfRgから独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され;
各存在において、Rc、RdおよびReは、Hおよび(C1−C2)アルキルから独立に選択され;かつRfおよびRgは、ヒドロキシ、(C1−C2)アルキルおよび(C1−C2)アルコキシから独立に選択される]
の化合物およびその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
R1が、H、(C1−C4)直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された(C1−C4)直鎖アルキルから選択される;
R2が、H、(C1−C11)アルキル、(C1−C3)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキル−フェニル、および(C1−C3)アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、5〜6個の環原子を有し、前記環原子のうちの1〜2個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記(C1−C11)アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される1〜2個の基で置換されてもよく;かつ
R3が、
a)
フルオロ(例えば、−CF3);−CO2H;−P(O)RfRg;および−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択される}から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい(C1−C6)アルキル{ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキルおよび−P(O)RfRgから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
1個の−CO2Hで置換されていてもよいシクロプロピル;
−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−P(O)RfRg、NRcRdおよびN+RcRdReから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
ハロ、ヒドロキシ、−CO2H、(C3−C6)シクロアルキル、およびピロリジニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)アルコキシ;
ハロ、ヒドロキシ、および−CO2Hから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルコキシ;
−NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、前記(C1−C4)アルキルは、オキソおよび−CO2Hから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
−SRa{ここで、Raは、Hおよび(C1−C4)アルキルから選択される};
−CO2H;−C(NOH)NH2;シアノ;−C(O)O(C1−C4)アルキル;−C(O)CO2H;−P(O)RfRg;−OP(O)RfRg;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;−NHSO2(C1−C2)アルキル;−SO3H;−SO2(C1−C2)アルキル;−SO2NRcRd;−SO2NHC(O)(C1−C2)アルキル;および−B(OH)2
から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよいフェニル;ならびに
b)(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、オキソ、−CO2H、−P(O)RfRg、および−OP(O)RfRgから独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され;
各存在において、Rc、RdおよびReは、Hおよび(C1−C2)アルキルから独立に選択され;かつRfおよびRgは、ヒドロキシ、(C1−C2)アルキルおよび(C1−C2)アルコキシから独立に選択される、上記で表されるような式(I)の化合物およびその塩、特に、薬学上許容可能な塩を対象とする。
本明細書を通じて提供される式(I)の様々な基および置換基の選択的定義は、特に、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに1以上の化合物種の群を記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。本発明の化合物は、当業者により認識されるように、「化学的に安定」であると思われるもののみである。
R1は、H、(C1−C4)直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された(C1−C4)直鎖アルキルからなる群から選択される;
R2は、H、(C1−C11)アルキル、(C1−C3)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキル−フェニル、(C1−C3)アルキル−ナフチルおよび(C1−C3)アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、5〜6個の環原子を有し、前記環原子のうちの1〜2個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記(C1−C11)アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよびヘテロシクリルは、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される1〜2個の基で置換されてもよく;かつ
R3は、
c)
フルオロ(例えば、−CF3);−CO2H;−P(O)RfRg;NRaRb{ここで、Raは、Hおよび(C1−C4)アルキルから選択され、かつ、Rbは、−CO2Hまたは−P(O)RfRgで置換された(C1−C4)アルキルから選択される}、および−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択される}から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい(C1−C6)アルキル{ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキルおよび−P(O)RfRgから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
1個の−CO2Hで置換されていてもよいシクロプロピル;
−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−P(O)RfRg、NRcRdおよびN+RcRdReから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
ハロ、ヒドロキシ、−CO2H、(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)NH2およびピロリジニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)アルコキシ;
ハロ、ヒドロキシ、および−CO2Hから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルコキシ;
−NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、前記(C1−C4)アルキルは、オキソおよび−CO2Hから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
−SRa{ここで、Raは、Hおよび(C1−C4)アルキルから選択される};
−CO2H;−C(NOH)NH2;シアノ;−C(O)O(C1−C4)アルキル;−C(O)CO2H;−P(O)RfRg;−OP(O)RfRg;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;−NHSO2(C1−C2)アルキル;−SO3H;−SO2(C1−C2)アルキル;−SO2NRcRd;−SO2NHC(O)(C1−C2)アルキル;および−B(OH)2
から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよいフェニル;ならびに
d)(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、オキソ、−CO2H、−P(O)RfRg、および−OP(O)RfRgから独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され;
各存在において、Rc、RdおよびReは、Hおよび(C1−C2)アルキルから独立に選択され;かつ
RfおよびRgは、ヒドロキシ、(C1−C2)アルキルおよび(C1−C2)アルコキシから独立に選択される]
の化合物またはその塩を対象とする。
R1は、H、(C1−C4)直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された(C1−C4)直鎖アルキルからなる群から選択される;
R2は、H、(C1−C11)アルキル、(C1−C3)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキル−フェニル、および(C1−C3)アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、5〜6個の環原子を有し、前記環原子のうちの1〜2個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記(C1−C11)アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される1〜2個の基で置換されてもよく;かつ
R3は、
a)
フルオロ(例えば、−CF3);−CO2H;−P(O)RfRg;および−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択される}から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい(C1−C6)アルキル{ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキルおよび−P(O)RfRgから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
1個の−CO2Hで置換されていてもよいシクロプロピル;
−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−P(O)RfRg、NRcRdおよびN+RcRdReから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
ハロ、ヒドロキシ、−CO2H、(C3−C6)シクロアルキル、およびピロリジニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)アルコキシ;
ハロ、ヒドロキシ、および−CO2Hから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルコキシ;
−NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、前記(C1−C4)アルキルは、オキソおよび−CO2Hから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
−SRa{ここで、Raは、Hおよび(C1−C4)アルキルから選択される};
−CO2H;−C(NOH)NH2;シアノ;−C(O)O(C1−C4)アルキル;−C(O)CO2H;−P(O)RfRg;−OP(O)RfRg;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;−NHSO2(C1−C2)アルキル;−SO3H;−SO2(C1−C2)アルキル;−SO2NRcRd;−SO2NHC(O)(C1−C2)アルキル;および−B(OH)2
から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよいフェニル;ならびに
b)(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、オキソ、−CO2H、−P(O)RfRg、および−OP(O)RfRgから独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され;
各存在において、Rc、RdおよびReは、Hおよび(C1−C2)アルキルから独立に選択され;かつ
RfおよびRgは、ヒドロキシ、(C1−C2)アルキルおよび(C1−C2)アルコキシから独立に選択される。
2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−N−((3−シクロペンチル−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロパンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)−5−フェニルペンタンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)−4−フェニルブタンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(2−メトキシフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−メトキシフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−シアノフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(2−ヒドロキシフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(4−シアノフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−スルファモイルフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−エトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(6−メトキシピリジン−2−イル)フラン−2−カルボキサミド
3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
(R)−5−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(4−メトキシピリジン−2−イル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(メチルカルバモイル)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)−4−フェニルブタンアミド)メチル)−5−(3−(メチルスルホニル)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−イソプロポキシフェニル)フラン−2−カルボキサミド
3−エトキシ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
(R)−5−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(N−プロピオニルスルファモイル)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−5−メトキシ安息香酸
(R)−3−エトキシ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル
N−(((R)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)エチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−((2−アミノエチル)カルバモイル)−5−メトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−((2−アミノエチル)カルバモイル)−5−エトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸(R)−ジメチル
(R)−5−(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
5−(3−((2−アミノエチル)カルバモイル)−5−エトキシフェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)酢酸
2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)酢酸
2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸
1−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
(S)−5−(tert−ブトキシ)−4−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)−5−オキソペンタン酸
5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ニコチン酸
(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)−4−オキソブタン酸
2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)ペンタン二酸(S)−ジメチル
2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸ジメチル
2−フルオロ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
(R)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メチル安息香酸
(R)−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メトキシ安息香酸
(R)−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メトキシ安息香酸
2−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
4−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
(R)−2−フルオロ−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−2−(3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)酢酸
(R)−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メチル安息香酸
(R)−2−ヒドロキシ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−tert−ブチル
(R)−2−アミノ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムヒドロキシド
5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メトキシ安息香酸
2−(3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸
5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メチル安息香酸
N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−プロポキシフェニル)フラン−2−カルボキサミド
2−(2−フルオロ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)酢酸
4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)酢酸
5−(3−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)アセトアミド)コハク酸
2−(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)プロパン酸
(S)−2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(R)−2,6−ジフルオロ−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−エトキシ−5−(5−(((3−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロパンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
1−(3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
5−エトキシ−2−ヒドロキシ−3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−5−プロポキシ安息香酸
(S)−2−(3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(R)−2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)酢酸
2,2’−((2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンゾイル)アザンジイル)二酢酸
2,2’−((3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンゾイル)アザンジイル)二酢酸
5−(3−((1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)カルバモイル)−5−エトキシフェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−2−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−2−フルオロ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−4−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(S)−2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)ペンタン二酸
(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)(メチル)ホスフィン酸
(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸メチル水素
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)テトラヒドロフラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンジル)ホスホン酸
((3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)メチル)ホスホン酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸メチル水素
(R)−5−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−(エチルチオ)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(メチルチオ)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−ニトロフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−(3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
5−(3−((Z)−N’−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミドおよび
N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)−5−フェニルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物またはその塩(より具体的な実施形態では、その薬学上許容可能な塩)である。
(3−エトキシ−2−フルオロ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−ヒドロキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−(カルボキシメトキシ)−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
2−(カルボキシメチル)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
5−エトキシ−2−ヒドロキシ−3−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−フェネチルペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−(2−(ナフタレン−2−イル)エチル)ペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
5−(カルボキシメトキシ)−3−(5−((((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェネチル)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)ペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸
(S)−2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メチルベンズアミド)コハク酸
5−(カルボキシメトキシ)−2−ヒドロキシ−3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
2,2’−((3−(5−((((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェネチル)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)ペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−5−エトキシベンゾイル)アザンジイル)二酢酸
(S)−2−(4−(5−((((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェネチル)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)ペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−エトキシベンズアミド)コハク酸
2,2’−((2−エトキシ−4−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−フェネチルペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンゾイル)アザンジイル)二酢酸
(S)−2−(3−(カルボキシメトキシ)−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−フェネチルペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
2−エトキシ−6−ヒドロキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フタル酸
2−((3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
3−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
((R)−2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)ペンタン二酸
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)ペンタン二酸
2,2’−((4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンゾイル)アザンジイル)二酢酸
(((3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンジル)アミノ)メチル)ホスホン酸
(3−ヒドロキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
((2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)メチル)ホスホン酸
(3−エトキシ−5−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−フェネチルペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(3−エトキシ−5−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−(2−(ナフタレン−2−イル)エチル)ペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
((2−ヒドロキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)メチル)ホスホン酸
((4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)メチル)ホスホン酸
((4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メチルベンズアミド)メチル)ホスホン酸
2−(3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−5−ホスホノフェノキシ)酢酸および
2−ヒドロキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
からなる群から選択される化合物またはその塩(より具体的な実施形態では、その薬学上許容可能な塩)。
2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
5−エトキシ−2−ヒドロキシ−3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
3−(カルボキシメトキシ)−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(S)−2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フタル酸
(3−ヒドロキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
((2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)メチル)ホスホン酸および
(3−エトキシ−5−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−フェネチルペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
からなる群から選択される化合物またはその塩(より具体的な実施形態では、その薬学上許容可能な塩)である。
式(I)の化合物は、下記のスキームに示される合成手順を使用することにより、または熟練の有機化学者の知識を利用することにより得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、適当な前駆体を使用し、様々な異なるR1、R2およびR3基を有する本発明の化合物を作製するために適用可能である。当業者ならば、本発明の化合物(例えば、式(I)の化合物、その塩、および/またはその溶媒和物)の製造において、望ましくない副反応を防ぐために、分子または適当な中間体内の1以上の感受性基を保護することが必要かつ/または望ましい場合があることを認識するであろう。本発明に記載の使用のための好適な保護基は当業者に周知であり、従来の様式で使用され得る。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Green and P.G.M Wuts (Wiley & Sons, 1991)または“Protecting Groups” by P.J.Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994)参照。必要であればその後の脱保護により、一般に開示されている性質の化合物が得られる。これらのスキームは式(I)の化合物を用いて示されるが、それらは本発明の化合物を作製するために使用可能な方法の例である。
スキーム1
式(II)の化合物は、スキーム9〜14に従って製造され得る。
化合物(XXIX)は、当業者の公知の方法により製造され得る。
本発明の化合物は、BMP1、TLL1および/またはTLL2活性の阻害剤であり、例えば、BMP1、TLL1および/またはTLL2の阻害が治療利益となる疾患の処置を含む、BMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患の処置に特に有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、特に、組織ECM(細胞外マトリックス)産生および/または成熟の阻害が有益となるか、またはミオスタチン活性の阻害が有益となる疾患の処置に有用であり得る。
心臓(例えば、心筋梗塞(「MI」)、心不全(例えば、左室駆出率の低下を伴う心不全、左室駆出率の保存を伴う心不全)、心不整脈(例えば、心房細動)、肥厚性心筋症)、
肺(例えば、慢性閉塞性肺疾患(「COPD」)、特発性肺線維症(「IPF」))、
腎臓(例えば、糖尿病性腎症、急性腎障害後、慢性腎疾患(「CKD」)、移植後腎機能発現遅延)、
肝臓(例えば、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎(「NASH」))、
眼(例えば、緑内障、角膜瘢痕化)、
骨格筋(例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢体型、先天性、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼球咽頭型、遠位型、およびエメリー・ドレフュス型を含む筋ジストロフィー)、
皮膚(例えば、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化および例えば火傷、手術または他の外傷に関連する他の瘢痕化、)、
血管系(例えば、脳卒中、および膠原血管病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび硬皮症)、および
神経系(例えば、脊髄損傷、多発性硬化症)などの病態から選択される。
抗凝固薬、例えば、ダルテパリン(FRAGMIN)、ダナパロイド(ORGARAN)、エノキサパリン(LOVENOX)、ヘパリン、チンザパリン(Innohep)、ワーファリン(oumadin)、アルテプラーゼ、アスピリン、アルデパリン、フォンダパリヌクス、レピルジン、デシルジン、ビバリルジン、ウロキナーゼ、リバロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン、アルガトロバン;
ACE阻害剤、例えば、ベナゼプリル(LOTENSIN)、カプトプリル(CAPOTEN)、エナラプリル(VASOTEC)、フォシノプリル(MONOPRIL)、リシノプリル(PRINIVIL、ZESTRIL)、モエキシプリル(UNIVASC)、ペリンドプリル(ACEON)、キナプリル(ACCUPRIL)、ラミプリル(ALTACE)、トランドラプリル(MAVIK)、イミダプリル;
ARB、例えば、カンデサルタン(ATACAND)、エプロサルタン(TEVETEN)、イルベサルタン(AVAPRO)、ロサルタン(COZAAR)、テルミサルタン(MICARDIS)、バルサルタン(DIOVAN)、オルメサルタン、アジルサルタン;
Β遮断薬、例えば、アセブトロール(SECTRAL)、アテノロール(TENORMIN)、ベタキソロール(KERLONE)、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(ZIAC)、ビソプロロール(ZEBETA)、カルテオロール(CARTROL)、メトプロロール(LOPRESSOR、TOPROL XL)、ナドロール(CORGARD)、プロプラノロール(INDERAL)、ソタロール(BETAPACE)、チモロール(BLOCADREN);
アルドステロン拮抗薬、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン(カンレノ酸カリウム)、プロレノン(プロレノエートカリウム)、メクスレノン(メクスレノ酸カリウム);
利尿薬、例えば、アミロライド(MIDAMOR)、ブメタニド(BUMEX)、クロロチアジド(DIURIL)、クロルタリドン(HYGROTON)、フロセミド(LASIX)、ヒドロ−クロロチアジド(ESIDRIX、HYDRODIURIL)、インダパミド(LOZOL)、スピロノラクトン(ALDACTONE)、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン;
血管拡張薬、例えば、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド(ISORDIL)、一硝酸イソソルビド、ネシリチド(NATRECOR)、ヒドララジン(APRESOLINE)
コレステロール降下薬、例えば、スタチン、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ADVICOR(ロバスタチン/ナイアシン長期放出)、SIMCOR(シンバスタチン/ナイアシン長期放出)、およびVYTORIN(シンバスタチン/エゼチミブ)などの組合せ製剤を含む;ニコチン酸(ナイアシン)、フィブラート、例えば、ゲムフィブロジル(LOPID)、フェノフィブラート(TRICOR、FIBRICOR)、クロフィブラート;
血小板拮抗薬、例えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル(PLAVIX)、ジピリダモール;
抗不整脈薬、例えば、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニジン、プロパフェノン、モリシジン、カルベジロール、プロプラノロール、エスモロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、ドロネダロン、ベラパミル、ジルチアゼム、アデノシン、ジゴキシン、硫酸マグネシウム;
カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン(NORVASC、LOTREL)、ベプリジル(VASCOR)、ジルチアゼム(CARDIZEM、TIAZAC)、フェロジピン(PLENDIL)、ニフェジピン(ADALAT、PROCARDIA)、ニモジピン(NIMOTOP)、ニソルジピン(SULAR)、ベラパミル(CALAN、ISOPTIN、VERELAN)、イスラジピン、ニカルジピン;
ネプリライシン阻害剤、例えば、サクビトリル、例えば、サクビトリルとバルサルタンの組合せ、例えば、LCZ696を含む;
ジギタリス製剤、例えば、ジゴキシン、ジギトキシン
が含まれる。
ジクロロメタン(79ml)中、CDI(19.67g、121mmol)の溶液に、ギ酸(4.65ml、121mmol)を滴下し、室温で45分間撹拌した。次に、ジクロロメタン(79ml)中、(R)−2−(((ベンジルオキシ)アミノ)メチル)ヘプタン酸(10.73g、40.4mmol)の溶液を加え、この反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を1M HClで分配し、有機層を、疎水性フリットを介して回収し、濃縮して粘稠な黄色油状物を得、これを最少量のDCMに溶かし、Siプラグ(250gシリカ、250ml画分においてDCM、50:50 DCM:エーテルおよびエーテル)に通した。最も透明な画分を濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た(3.65g、97%ee)。さらなる画分を濃縮して8gの橙色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ISCO Companion、120g、15〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、さらなるバッチの標題化合物を橙色の油状物として得た(2.38g、97%eeおよび1.38g、97%ee)。MS (m/z) 294.1 (M+H+)
ジクロロメタン(20ml)中、CDI(1.50g mg、9.23mmol)の溶液に、ギ酸(0.35ml、9.23mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジクロロメタン(5ml)中、3−((ベンジルオキシ)アミノ)プロパン酸(721mg、3.69mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、この反応物を水浴中で冷却し、1N HCl(15ml)を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、疎水性フリットを介して回収し、濃縮して標題化合物(570mg、収率69%)を得、これを真空下で一晩乾燥させ、それ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 224.0 (M+H+)。
ジクロロメタン(320ml)中、CDI(6.3g、38.9mmol)の溶液にギ酸(1.5ml、39.1mmol)を滴下し、この反応物を40分間撹拌した後、ジクロロメタン(40ml)中、(R)−2−(((ベンジルオキシ)アミノ)メチル)−4−フェニルブタン酸(5g、16.70mmol)の溶液を滴下した。この反応物を室温で2時間撹拌した後、1N HClで手早く洗浄した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を粘着性の黄色油状物として得た(5.8g)。MS (m/z) 328.1 (M+H+)。
カルボニルジイミダゾール(822g、5.07mol)を2−メチルテトラヒドロフラン(5340ml)に懸濁させ、0℃に冷却した。ギ酸(88%、276ml、6.33mol)を、添加漏斗を介して滴下した。この反応物を5℃で10分間撹拌した後、さらに30分間室温まで温めた。この反応物を再び5℃に冷却し、2−メチルテトラヒドロフラン中(R)−2−((R)−1−((ベンジルオキシ)アミノ)プロピル)ヘプタン酸(前工程からの1780ml溶液)を加えた。この反応物を室温まで温め、40分間撹拌した。別の容器で、カルボニルジイミダゾール(279g、1.72mol)を2−メチルテトラヒドロフラン(1500ml)に懸濁させ、0℃に冷却した。ギ酸(88%、93.8ml、2.16mol)を、添加漏斗を介して滴下し、5で10分間撹拌した後、さらに30分間室温まで温めた。次に、この混合物を、5℃で、添加漏斗を介して元の反応物に滴下した。この反応物を室温まで温め、60分間撹拌した。次に、この反応物を10℃に冷却し、NaOH(4M、2122ml)をpH9まで添加することにより急冷した。相を分離し、有機相を6M HClと飽和ブライン水溶液の1:1混合物(v/v)(4561ml)で洗浄した。相を分離し、有機相を3.5容量(1246ml)まで濃縮し、標題化合物を2−メチルテトラヒドロフランの30重量%溶液として得た(1.15kg、346gの粗標題生成物に相当)。
アセトニトリル(198ml)中、((5−ブロモフラン−2−カルボキサミド)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(46.5g、84mmol)の懸濁液をピペリジン(83ml、843mmol)で処理し、室温で撹拌した。約10分後、粘稠な沈澱が生じ、この反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリル(100ml)に懸濁させ、濾過した。濾液を回収し、濃縮し、残渣をDCM(100ml)に懸濁させたところ、白色沈澱が生じた。この沈澱を濾取して標題化合物を得た(10.6g、収率57%)。MS (m/z) 191.9 (M-28+)。濾液を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO Combiflash、330gカラム、DCM中0〜20%メタノール)により精製した。適当な画分を濃縮して黄色固体(12.4g)を得、次にこれをDCMに懸濁させ、濾過し、さらなるバッチの標題化合物を白色固体として得た(2.83g、収率15%)。MS (m/z) 191.9 (M-28+)。
アセトニトリル(5ml)中、((5−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)フラン−2−カルボキサミド)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(700mg、1.31mmol)の混合物に、ピロリジン(2.16ml、26.1mmol)を加え、この反応物を2時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/CH2Cl2)により精製し、標題化合物を得た(350mg、収率85%)。MS (m/z) 315.0 (M+H+)。
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中、(アミノメチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル,トリフルオロ酢酸塩(381mg、1mmol)、5−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)フラン−2−カルボン酸(300mg、1mmol)、HBTU(453mg、1.2mmol)、DIPEA(0.52ml、3mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、この反応物を30分間撹拌した。灰色の沈澱を濾取し、水で洗浄し、風乾した。この固体をアセトニトリル(4ml)に懸濁させ、ピロリジン(2.47ml、29.9mmol)で1時間処理した。この反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜5%MeOH/DCM:10分、5%MeOH/DCM:10分、5〜15%MeOH/DCM:5分、15%MeOH/DCM:7分、20%MeOH(+0.1%TEA)/DCM:30分)により精製し、標題化合物を得た(110mg、収率34%)。MS (m/z) 330.1 (M+H+)。
25℃にて、アセトニトリル(300ml)中、of((5−フェニルフラン−2−カルボキサミド)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(35g、80mmol)の混合物をモルホリン(160ml、1836mmol)で処理し、2時間撹拌した後、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製して純粋な生成物を得た。不純な生成物も単離され、フラッシュクロマトグラフィー(2〜5%MeOH/CH2Cl2)により精製した。純粋なバチを組み合わせて褐色油状物を得、これをCH2Cl2に溶かし、減圧下で濃縮した後、高真空下に20時間、次いで、窒素流下に24時間置き、標題化合物を褐色油状物として得た(13.2g、収率69%)。MS (m/z) 188.1 (M-28+)。
5−エトキシ−2−ヒドロキシ安息香酸エチル(500mg、2.4mmol)を氷酢酸(2.5ml)に溶かし、酢酸ナトリウム(213mg、2.6ml)で処理し、この混合物を氷浴中で冷却した。次に、この混合物を氷浴から取り出し、酢酸(1ml)中、臭素(125μl、2.45mmol)の溶液を滴下した。この反応物を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。次に、水(20ml)および飽和NaHCO3水溶液(50ml)を加え、この混合物を酢酸エチル(50ml)で抽出した。この反応を2g規模で同じ反応条件下で繰り返し、合わせた酢酸エチル抽出液をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化させ、標題化合物を桃色の固体として得た(2g)。
100mlのフラスコに、(4−ブロモ−2−エトキシフェニル)メタノール(9.68g、41.9mmol)および塩化チオニル(13.76ml、189mmol)を加えた。この溶液を15分間加熱還流した後、室温まで冷却した。次に、この反応物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、層を分離した。水層をさらなるEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た(9.8g)。MS (m/z) 212.2(塩素の消失に相当するフラグメント)。
250mlのフラスコに、2−(4−ブロモ−2−エトキシフェニル)アセトニトリル(5.79ml、39.3mmol)、次いで、水(140ml)に溶かしたNaOH(11.5g、288mmol)の溶液を加えた。この反応物を5時間加熱還流した後、室温まで冷却し、7時間撹拌した。この反応物をDCMで抽出し、高速撹拌しながら6N HClの添加により酸性化した。得られた懸濁液を室温で15分間撹拌した後に濾過した。これらの固体を減圧下で乾燥させ、標題化合物を淡黄色固体として得た(8.9g)。MS (m/z) 278.0 (M+18+)。
250mlのフラスコに、1−ブロモ−3−エトキシ−5−ヨードベンゼン(13.24g、40.5mmol)、Pd(OAc)2(0.91g、4.05mmol)およびリン酸トリメチル(10.77ml、92mmol)を加えた。この反応物を1時間105℃に加熱した。さらなるPd(OAc)2(0.91g、4.05mmol)を加えた。さらに1.5時間後、Pd(OAc)2(0.91g、4.05mmol)を亜リン酸トリメチル(4.79ml、40.5mmol)とともに加え、反応温度を約110℃に引き上げた。さらなる亜リン酸トリメチル(5.98ml、50.63mmol)を加え、この反応は1時間で完了するように進行することが観察された。この反応物を室温まで冷却し、Et2Oで希釈した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンとともに撹拌した。ヘキサンをデカントし、この工程をさらなるヘキサンを用いて2回繰り返した。合わせた ヘキサンのデカント物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を橙色の油状物として得た(7.56g、収率60%)。MS (m/z) 309.0 (M+)。
50mlのフラスコに、4−ブロモ−2−エトキシ−1−ヨードベンゼン(6g、18.35mmol)、Pd(OAc)2(1.03g、4.59mmol)および亜リン酸トリメチル(3.69ml、31.2mmol)を加えた。この混合物を90℃に加熱した。1時間後、さらなるPd(OAc)2(1.03g、4.59mmol)を亜リン酸トリメチル(1.08ml、9.2mmol)とともに加えた。温度を105℃に上げ、この反応物をこの温度で2.25時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、Et2Oを加え、この反応物をセライト(商標)プラグで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、120gカラム、30分でDCM中0〜100%EtOAc)により精製し、標題化合物を淡橙色油状物として得(5.1g、収率90%)、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (m/z) 311.0 (M+2+)。
アセトニトリル(200ml)中、5−ブロモベンゼン−1,3−ジオール(19.5g、69.1mmol)の溶液に、炭酸カリウム(11.46g、83mmol)を加えた。次に、この反応物にヨードエタン(5.58ml、69.1mmol)を滴下し、この混合物を70℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をDCM(250ml)に溶かし、水で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO Combiflash Rf、220gカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標題化合物を透明油状物として得た(6.2g、収率41%)。MS (m/z) 219.0 (M+2+)。
メタノール(3.5ml)およびTHF(3.5ml)中、2−(3−ブロモ−5−エトキシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.6g、1.86mmol)の溶液を、1.5時間、水酸化ナトリウム(1.02ml、2.04mmol)で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を6N HClで酸性化した。この混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(533mg、収率97%)。MS (m/z) 294.8 (M+H+)。
DME、水およびEtOHを装填したフラスコをN2で5分間脱気した。次に、(3−ブロモフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル(263mg、1.00mmol)、第一リン酸カリウム(136mg、1.00mmol)、第三リン酸カリウム(212mg、1.00mmol)および5−ボロノフラン−2−カルボン酸(203mg、1.30mmol)を加えた。この反応物をN2で脱気した後、PdCl2(dbpf)(24mg、0.05mmol)を加えた。次に、この反応物を室温で2時間撹拌した。さらなるPdCl2(dbpf)(24mg、0.05mmol)を加え、この反応物を一晩撹拌した。有機層を蒸発させた後、この混合物をpH3バッファー溶液(50ml)およびブライン(50ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)およびジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30g SNAP C18カラム0.1%ギ酸で改質した水中、0〜30%CH3CN)により精製した。生成物を含有する画分を部分的に蒸発させてCH3CNを除去した後、固体NaClで飽和させ、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、標題化合物を淡褐色のガム質として得た(164mg、収率56%)。MS (m/z) 295.0 (M+H+)。
室温で、MeOH(13ml)および水(4ml)中、5−(3−(ジメトキシホスホリル)フェニル)フラン−2−カルボン酸メチル(1.06g、3.42mmol)の溶液をLiOH一水和物(155mg、3.76mmol)で処理し、一晩撹拌した。さらなるLiOH一水和物を加え(60mg、1.46mmol)、この反応物を4時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をEt2Oに取り、1N HClでpH2に酸性化した。水層をEt2Oで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1、SNAPシリカカラム、0〜5%MeOH+5%AcOH/DCM)により精製し、標題化合物を得た(0.66g、収率65%)。MS (m/z) 297.0 (M+H+)。
MeOH(8ml)および水(2ml)中、5−(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)フラン−2−カルボン酸メチル(230mg、0.78mmol)の溶液をLiOH一水和物(39mg、0.940mmol)で処理し、室温で5時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をEt2Oに取り、1N HClの添加によりpH2に酸性化した。水層をEt2Oで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た(210mg、収率97%)。MS (m/z) 280.1 (M+H+)。
この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM(2ml)中、CDI(0.04g、0.23mmol)とギ酸(0.01ml、0.31mmol)のプレミックス溶液で処理し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を1N HCl、次いで、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相HPLC(Waters、Sunfire C18 OBDカラム、20〜60%CH3CN/水(+0.1%TFA)、16分勾配)により精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、飽和NaHCO3で中和し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を粘稠な油状物として得た(57mg、収率35%)。MS (m/z) 523.2 (M+H+)。
0℃にて、DCM(3ml)中、CDI(40mg、0.25mmol)の懸濁液に、ギ酸(12μl、0.31mmol)を加えた。この溶液を室温で20分間撹拌した後、0℃にて、DCM(6ml)中、(3−(5−(((2−((N−(ベンジルオキシ)ホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸(R)−ジメチルおよび(3−(5−(((2−(((ベンジルオキシ)アミノ)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸(R)−ジメチル(440mg)の溶液に滴下した。この反応物を室温で6時間撹拌した。次に、この反応物をDCMで希釈し、NaHCO3の添加により急冷した。有機相を、疎水性フリットを介して分離し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SNAPシリカカラム、0〜6%メタノール/DCM)により精製し、標題化合物を得た(310mg)。MS (m/z) 600.2 (M+H+)。
0℃にて、DCM(2ml)中、CDI(36mg、0.22mmol)の懸濁液に、ギ酸(9μl)を加え、この溶液を室温で20分間撹拌した後、0℃にて、DCM(6ml)中、(R)−N−((2−(((ベンジルオキシ)アミノ)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)フラン−2−カルボキサミドおよび(R)−N−((2−((N−(ベンジルオキシ)ホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)フラン−2−カルボキサミド(400mg)の溶液に滴下した。次に、この反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。次に、この反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液の添加により急冷した。有機相を、疎水性フリットを介して分離し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SNAPシリカカートリッジ、0〜5%MeOH/DCM)により精製し、標題化合物を得た(80mg)。MS (m/z) 583.2 (M+H+)。
ジクロロメタン(2ml)中、((R)−3−(5−(((2−((N−(ベンジルオキシ)ホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−5−メトキシ安息香酸および(R)−3−(5−(((2−(((ベンジルオキシ)アミノ)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−5−メトキシ安息香酸(530mg、0.80mmol)の溶液に、5−メチル−2−チオキソ−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルバルデヒド(例えば、Yazawa, H., et al., Tetrahedron Letters, 1985, 26 (31), 3703-3706)を加え、この反応物を室温で45分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を最少量のDCMに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー(10g Si SPE、DCM、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトンおよび10%MeOH/DCM)より精製し、標題化合物を灰白色固体として得た(482mg)。MS (m/z) 566.2 (M+H+)。
テトラヒドロフラン(THF)(150ml)中、(2R,3S)−N−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−(2−(ナフタレン−2−イル)エチル)ペンタンアミド(20g、28.1mmol)の0℃の冷却溶液に、トリフェニルホスフィン(8.84g、33.7mmol)およびDEAD(5.34mL、33.7mmol)を加えた。この反応物を2時間撹拌して室温まで温めた。この反応物をTLC(SiO2)によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物に水(80ml)を加え、酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層を水(150ml)で洗浄し、真空濃縮し、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物を得た(7g、収率55%)。MS (m/z) 360.2 (M+H+)。
(アミノメチル)ホスホン酸ジエチルシュウ酸塩(2.51g、9.77mmol)を、MeOHで溶出するSilicycleカーボネートカートリッジを用いて遊離塩基とした。この溶液を濃縮乾固した後、それを室温で、DMF(24.42ml)、2−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ安息香酸(1.50g、4.88mmol)、EDC(1.40g、7.33mmol)およびHOAt(0.80g、5.86mmol)を合わせた。次に、この混合物にN−メチルモルホリン(1.611ml、14.65mmol)を加え、それを室温で18時間撹拌した。水を加え、有機層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/EtOAc)により精製し、標題化合物(1.55g、3.36mmol、68.9%収率)を無色の固体として得た。MS (m/z) 456.1 (M+H)+
還流冷却器を備え、N2でフラッシュした丸底フラスコに、三塩化リン(0.64ml、7.28mmol)および亜リン酸トリエチル(19.01ml、109mmol)を加えた。この反応混合物に4−ブロモ−N−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド(2.50g、10.87mmol)を少量ずつ加え、この混合物を65℃で1時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、エーテルから再結晶化させ、標題化合物(2.65g、7.49mmol、収率68.9%)を無色の固体として得た。MS (m/z) 350.0 (M+H)+
2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸ジメチル
2−フルオロ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
20mlのバイアルに、2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸(S)−ジメチル(301mg、0.46mmol)、メタノール(6ml)および水(2ml)、次いで、LiOH(70.3mg、2.93mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。次に、この反応容量を約5mlに減じた後、EtOAcで抽出した。この水溶液を6N HClの滴下により酸性pHに調整し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、得られた固体をEtOAcに懸濁させ、室温で1時間撹拌した後、濾取し、標題化合物を淡褐色/橙色の固体として得た(200mg、収率70%)。
2−(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)プロパン酸
2−(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル(64mg、0.13mmol)および水酸化リチウム(9.43mg、0.39mmol)をエタノール(1ml)および水(0.33ml)中で合わせ、この反応物を室温で3時間撹拌した。エタノールを真空で除去し、残留溶液をDCMで抽出した。次に、水層を1N HClの添加により約pH3に調整し、EtOAc(2×5ml)で抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO Combiflash Rf、12gカラム、0〜100%酢酸エチル/DCM)により精製し、標題化合物を得た(25mg、収率36.2%)。
5−(3−((1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)カルバモイル)−5−エトキシフェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
0℃に冷却したTHF(1ml)中、5−(3−エトキシ−5−((6−(ヒドロキシメチル)−2,2,3,3,9,9,10,10−オクタメチル−4,8−ジオキサ−3,9−ジシラウンデカン−6−イル)カルバモイル)フェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド(116mg、0.14mmol)の溶液に、TBAF溶液(THF中1M、0.82ml、0.82mmol)を滴下した。この反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。次に、この反応混合物にヘキサンを加え、得られた黄色油状物からヘキサンをデカントした。次に、この油状物をDCMに溶かし、水で洗浄した。有機層を、疎水性フリットを介して回収し、濃縮した。残渣を、逆相HPLC(Waters、XBridge Prep Shield RP C18 5μm OBD 30×150mmカラム、15分で50〜90%CH3CN/水+0.1%NH4OH)を用いて精製し、標題化合物を黄色固体として得た(36mg、収率32%)。
(R)−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)(メチル)ホスフィン酸
(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸メチル水素
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
工程1:(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸ジメチル
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸ジメチル(6.62g、11.38mmol)をジクロロメタン(224ml)に溶かした。この混合物を0℃に冷却した後、TMSBr(3.32ml、25.6mmol)を加え、この混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、DCM、次いで、MeOH/EtOAcと共沸させた。残渣を高真空下で乾燥させた後、約250mlのEtOAcおよび固体の溶解を助けるための最少量のMeOHで希釈した。この溶液に約200mlの水+0.1%TFAを加えた。この溶液を振盪し、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出液を濃縮乾固し、残渣を約200mlのEtOAcで懸濁させ、音波処理を施し、水浴中60℃にて、ロータリーエバポレーターで回転させた。得られた懸濁液を室温まで冷却し、撹拌した。この時、同様に調製した400mgの材料を加えた。淡桃色の懸濁液を室温で1時間撹拌した後、濾過した。固体を乾燥させて約6gの淡桃色固体を得た。次に、これをCH3CN中で撹拌し、60℃に加熱した後、室温まで冷却し、1時間撹拌し、その後、濾過した。得られた固体をEtOAc/ヘキサンに懸濁させ、室温で1時間撹拌した後、濾過した。得られた淡桃色の固体を減圧下で乾燥させ、標題化合物を得た(5.52g、収率85%)。濾液を、実施例97を単離するために使用した。
工程1:(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸ジメチル
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸ジメチル(6.62g、11.38mmol)をジクロロメタン(224ml)に溶かした。この混合物を0℃に冷却した後、TMSBr(3.32ml、25.6mmol)を加え、この混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、DCM、次いで、MeOH/EtOAcと共沸させた。残渣を高真空下で乾燥させた後、250mlのEtOAcおよび固体の溶解を助けるための最少量のMeOHで希釈した。この溶液に約200mlの水+0.1%TFAを加えた。この溶液を振盪し、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出液を濃縮乾固し、残渣を約200mlのEtOAcに懸濁させ、音波処理を施し、水浴中60℃にて、ロータリーエバポレーターで回転させた。得られた懸濁液を室温まで冷却し、撹拌した。この時、同様に調製した400mgの材料を加えた。淡桃色の懸濁液を室温で1時間撹拌した後、濾過した。固体を乾燥させて約6gの淡桃色固体を得た。次に、これをCH3CN中で撹拌し、60℃に加熱した後、室温まで冷却し、1時間撹拌し、その後、濾過した。得られた固体をEtOAc/ヘキサンに懸濁させ、室温で1時間撹拌した後、濾過した。得られた淡桃色の固体を減圧下で乾燥させ、標題化合物を得た(5.52g、収率85%)。
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)テトラヒドロフラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−(ベンジルオキシ)ホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−エトキシフェニル)ホスホン酸(575mg、0.89mmol)をエタノール(20ml)に溶かし、この反応物を窒素でフラッシュした。次に、Pd/C(238mg、0.22mmol)、次いで、メタノール(20ml)を加え、次に、この反応物を水素雰囲気下(バルーン)に置いた。この混合物を室温で1.5時間撹拌した後、PTFEフィルターで濾過し、濾液を濃縮し、逆相HPLC(Waters、SunfirePrep C18 OBD、5μM 30×150mm、14分で20〜60%CH3CN/水(+0.1%TFA))により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、EtOAcで希釈し、この溶液をEtOAcで抽出した(3回)。合わせたEtOAc抽出液を濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た(245mg、収率50%)。
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸メチル水素
(R)−5−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
CDI(96mg、0.6mmol)をDCMに溶かし、ギ酸(22.80μl、0.6mmol)を加えた。この混合物を45分間撹拌した後、DCM中、(R)−5−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)−N−((2−((ヒドロキシアミノ)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミドおよび(R)−5−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)−N−((2−((ヒドロキシアミノ)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド(180mg、0.4mmol)の溶液に加えた。次に、この反応混合物を0.6N HClで手早く洗浄した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た(76.8mg、収率46.3%)。
(R)−5−(3−(エチルチオ)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−ニトロフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)フラン−2−カルボキサミド
DCM(2.22ml)中、CDI(72.6mg、0.45mmol)の溶液に、ギ酸(17.16μl、0.45mmol)を加え、この反応物を45分間撹拌した後、DCM中、(R)−N−((2−((ヒドロキシアミノ)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)フラン−2−カルボキサミド(191.3mg、0.45mmol)の溶液を加えた。この反応物を一晩撹拌した。次に、この反応混合物を0.6N HClで手早く洗浄した。水層をDCMで抽出した。合わせた 有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をDMFに溶かし、逆相HPLC(Gilson、Sunfire Prep C18カラム、5μM、30×150mm、30分で20〜60%CH3CN/水(+0.1%TFA)45ml/分の勾配)により精製し、標題化合物を得た(22.7mg、収率11.1%)。
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)フラン−2−カルボキサミド
CDI(42.7mg、0.26mmol)をDCMに溶かし、ギ酸(10.11μl、0.26mmol)を加えた。この混合物を45分間撹拌した後、DCM中、(R)−N−((2−((ヒドロキシアミノ)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)フラン−2−カルボキサミド(75.1mg、0.18mmol)の溶液に加えた。この反応物を一晩撹拌した。次に、この反応混合物を0.6N HClで手早く洗浄した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を質量分析逆相HPLC(Waters、Sunfire、30×150mm、20〜60%CH3CN/水(+0.1%TFA))により精製した。生成物を含有する画分をStratoSpheres PL−HCO3 MP SPEカートリッジ(500mg/6ml)に通した後、50℃での窒素のブローダウンにより濃縮乾固した。次に、残渣をアセトニトリル(250μl)および水(600μl)に溶かし、一晩凍結乾燥させ、標題化合物を得た(5.6mg、収率7%)。
(R)−(3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
5−(3−((Z)−N’−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)−5−フェニルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
(((3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンジル)アミノ)メチル)ホスホン酸,トリフルオロ酢酸塩
(((3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンジル)アミノ)メチル)ホスホン酸ジエチル(0.26g、0.4mmol)をDCMに溶かし、TMS−Br(154ul、1.2mmol)で処理した。この反応物を4時間撹拌し、さらに3当量のTMS−Brを加え、この反応物をさらに8時間撹拌した。次に、この材料を逆相HPLC(Sunfire 30×150mm アセトニトリル:水 TFA 20〜60%、流速50ml/分、勾配16分)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(0.035g、12%)。MS (m/z) 597.2 (M+H+)。
2−ヒドロキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
テフロン撹拌子を備えた250mLの丸底フラスコに、Pd(OH)2(6.66mg、9.49μmol)を加えた。エタノール(1.9ml)中、4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−(ベンジルオキシ)ホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸(55mg、0.095mmol)の溶液を加えた。H2雰囲気を適用し、この反応物を25℃5時間激しく撹拌した。この反応混合物をセライト(商標)プラグで濾過し、DCMで溶出した。濾液を真空で濃縮して粗材料を得、これを冷凍庫に約48時間置いた。この半純粋な固体を20mlのEtOAcに溶かした。20mlの2N NaOHを、溶解を補助するためのおよそ1mlのMeOHとともに加えた。固体が完全に溶解した後、回転蒸発により有機溶媒を除去した。水層をDCM(3×5ml)で抽出した。水層を分離し、0℃に冷却し、pHを<4.0とし、水層を20mlのEtOAcで抽出した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物(30mg、0.058mmol、収率61.4%)を灰白色固体として得た。
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸、(−)−1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール塩
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸(265mg、0.479mmol)を酢酸エチル(2.65ml)およびテトラヒドロフラン(27ml)中でスラリーとした。(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタノール(93mg、0.48mmol)を加えた。得られたスラリーを23℃で15分間撹拌し、このスラリーに標題化合物の種結晶を播種した後、1時間刻みで40℃から5℃、6時間の温度サイクルをかけ、その後、18時間23℃とした。次に、このスラリーに、1時間刻みで40℃から5℃、6時間の温度サイクル、次いで、18時間23℃、次いで、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクル、次いで、18時間23℃、次いで、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクル、次いで、18時間23℃、次いで、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクルを適用した。少なくとも5℃のサイクルの後に、スラリーを濾過し、酢酸エチルですすぎ、固体を回収し、真空下で72時間乾燥させ、標題化合物(330mg、0.44mmol、収率92%)を白色固体として得た。
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸(390mg、0.71mmol)を酢酸エチル(7.82ml)中でスラリーとした。2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(86mg、0.71mmol)を加えた。得られたスラリーを23℃で15分間撹拌し、このスラリーに標題化合物の種結晶を播種した後、1時間刻みで40℃から5℃、6時間の温度サイクルをかけ、その後、18時間23℃とした。次に、このスラリーに、1時間刻みで40℃から5℃、6時間の温度サイクル、次いで、18時間23℃、次いで、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクル、次いで、18時間23℃、次いで、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクル、次いで、18時間23℃、次いで、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクルを適用した。少なくとも5℃のサイクルの後に、スラリーを濾過し、酢酸エチルですすぎ、固体を回収し、真空下で72時間乾燥させ、標題化合物(375mg、0.56mmol、収率79%)を白色固体として得た。
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸、カルシウム塩
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸(381mg、0.688mmol)を酢酸エチル(7.6ml)中でスラリーとした。酢酸カルシウム(110mg、0.69mmol)を加えた。得られたスラリーを23℃で15分間撹拌した後、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクルをかけ、その後、88時間−20℃とした。次に、このスラリーに、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクル、次いで、18時間−20℃、次いで、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクル、次いで、18時間−20℃、次いで、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクル、次いで、186時間−20℃、次いで、1時間刻みで45℃から5℃、6時間の温度サイクル、次いで18時間23℃を適用した。このスラリーを濾過し、酢酸エチルですすぎ、固体を回収し、真空下で72時間乾燥させ、標題化合物(478mg、0.77mmol)を白色固体として得た。
aLCMS法:Agilent 1100シリーズLC/MSD SLまたはVL、エレクトロスプレーポジティブ[M+H+を与えるためのES+ve]を使用、Xorbax Eclipse XDB−C8 5.0μmカラム(4.6mm×150mm径)を搭載、水中0.05%TFA(溶媒A)およびCH3CN中0.05%TFA(溶媒B)で溶出、下記の溶出勾配:10.0分で10〜100%(溶媒B)および100%で1.6分間保持、流速1.0ml/分を使用。
実施例A−錠剤は従来の方法を用いて製造され、下記のように調剤される:
材料:
バッファー成分は、Sigma−Aldrich(セントルイス、MO)または同等の供給者から購入した。プロミオスタチンペプチド基質は、Hopkins, D.R., et al., 2007 Matrix Biology, 26, 508-523に総説される切断部位周辺のミオスタチンタンパク質配列(Uniprot受託番号O14793)を用いてAmerican Peptide Company(サニーヴェール、CA)により特注合成されたものである。ハイエンザイムBMP1切断アッセイで使用されるプロコラーゲンペプチド基質は、Hopkins, D.R., et al., 2007 Matrix Biology, 26, 508-523に総説される切断部位周辺のプロコラーゲンIαタンパク質配列(Uniprot受託番号P02452)を用いて21st Century Biochemicals(マルボロ、MA)により特注合成されたものである。
N末端にヒトRAGEシグナル配列(NM_001136のaa1〜22)およびC末端にFLAG−6xHisエピトープタグを有する、ヒトBMP1(NM_001190)のアミノ酸23〜721をコードするDNA配列をPCR技術により増幅した。得られたRgss−BMP1(23−721)−FLAG−6xHis断片をCMVプロモーターにより誘導され、かつ、ヌクレオシド不含細胞培養培地での選択を可能とするDHFR遺伝子を含有する哺乳動物発現ベクターpCDNにサブクローニングした。この構築物をCHOE1a細胞にエレクトポレーションにより導入した。選択後、個々のクローンからの細胞馴化培地を、プロミオスタチンにより誘導されるペプチダーゼ活性に関するBMP1アッセイ(下記のアッセイ参照)を用いて分析した。最高活性を有するいくつかのクローンからの細胞馴化培地をウエスタンブロットにより分析し、発現を確認した。最高の発現およびペプチダーゼ活性を有するクローンをタンパク質発現に使用した。
全長天然ヒトTLL1(BD165892.1)の、3つのアミノ酸置換I156V、N221S、V284Aを含む天然変異体をコードするDNA配列をヒト心臓および脳cDNAから増幅し、pCDN発現ベクターにサブクローニングした。このプラスミドをCHOE1A細胞にエレクトロポレーションにより導入した。選択後、高レベルのTLL1を発現するクローンを掻き取り、タンパク質精製に用いた。
ヒトTLL2(NM_0124565)のアミノ酸26〜1015をコードするDNA配列を、N末端にヒトRAGEシグナル配列を有し、C末端にAvi−6xHisエピトープタグを有するDNA鋳型(GGLNDIFEAQKIEWHEHHHHHH)からPCR増幅した。Rgss−TLL2 Avi−6xHis断片をGateway(商標)組換え(Life Technologies、グランド・アイランド、NY)によりpCDN発現ベクターにサブクローニングした。DHFR欠損CHOE1a細胞は、37℃、5%CO2中、ヌクレオシドを添加したMR1培地(Life Technologies)で維持した。線状化したプラスミドDNAをエレクトロポレーションにより細胞に導入し、ヌクレオシド不含培地でクローンを生成した。クローンを、最適なレベルの活性化型TLL2を発現したクローンの同定を可能とするプロミオスタチンにより誘導されるペプチダーゼアッセイ(下記参照)において、TLL2活性に関してスクリーニングした。
(i)低酵素濃度
本発明の試験化合物によるBMP1ペプチダーゼ活性の阻害は、組換え型の成熟BMP1タンパク質(BMP1(121〜721)−Flag−His)によるプロミオスタチンペプチド基質の切断をモニタリングすることにより測定した。二重標識ペプチド((5−FAM)−ELIDQYDVQRDDSSDGSLED−K(5,6 TAMRA)−CONH2)のFRETクエンチングはBMP1により触媒される切断によって軽減される。このアッセイは、384ウェル形式で10μlのエンドポイントアッセイとして実施し、この場合、反応物は0.01%Brij−35洗剤、5mM CaCl2、および1μM ZnCl2を含有する25mM HEPESバッファー、pH7.5中に、0.5nM BMP1および0.8μMプロミオスタチンペプチド基質を含有する。このアッセイは、DMSO中、100nlの試験化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート(Greiner 784076)に5μlの酵素溶液を加えることによって行った。10分後、5μlの基質を加え、この反応物を周囲温度でさらに60分間インキュベートした。この反応物を5μlの0.5M EDTAで急冷し、プレートは、ViewLux(PerkinElmer)マルチラベルプレートリーダーにて、480nmの励起フィルターと540nmの発光フィルターを用いて読み取った。試験化合物は無希釈のDMSOにて10mM濃度で調製した。阻害曲線については、化合物をDMSOで、3倍連続希釈を用いて希釈し、11種類の濃度(100μM〜1.7nM、最終1%DMSO)で試験した。応答は各プレート内の非阻害対照および無酵素対照に対して正規化した。用量反応曲線は、ActivityBaseにて4パラメーターロジスティックフィットを用いて解析し、結果はpIC50値として表される。
例えば、Habig, M., et al., Journal of Biomolecular Screening, 2009, 14, 679-689に記載されるように、高酵素濃度アッセイの使用は有用であり得る。
ヒトTLL1およびTLL2組換え酵素の阻害は、上記のヒトBMP1に関する酵素阻害アッセイで使用したものと同じプロミオスタチンペプチド基質を用い、384ウェル形式で10μlのエンドポイントアッセイとして測定した。TLL1反応は、0.01%Brij−35洗剤、5mM CaCl2、および1μM ZnCl2を含有する25mM HEPESバッファー、pH7.5中に2nM TLL1および0.8μMプロミオスタチンペプチド基質を含んだ。TLL1アッセイは、DMSO中、100nlの試験化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート(Greiner 784076)に5μlの酵素溶液を加えることによって行った。酵素と阻害剤の10分のプレインキュベーション後に、5μlの基質溶液を加えた。TLL1反応物を周囲温度でさらに60分間インキュベートした。TLL2反応物は、0.01%Brij−35洗剤、5mM CaCl2、および1μM ZnCl2を含有する25mM HEPESバッファー、pH7.5中に18nM TLL2および5μMプロミオスタチンペプチド基質を含んだ。TLL2 アッセイは、酵素−阻害剤のプレインキュベーションを行わずに、DMSO中、100nlの化合物溶液を予め分注した黒色低容量アッセイプレート(Greiner 784076)に5μlの酵素溶液および5μlの基質溶液を加えることによって行った。TLL2反応を周囲温度で60分間インキュベートした。TLL1およびTLL2反応物は5μlの0.5M EDTAで急冷し、プレートは、ViewLux(PerkinElmer)マルチラベルプレートリーダーにて、480nmの励起フィルターと540nmの発光フィルターを用いて読み取った。データフィッティングおよび化合物の調製は、ヒトBMP1に関する酵素阻害アッセイに関して上記した通りに行った。
Chen, C.Z.C., et al., British Journal of Pharmacology, 2009, 158, 1196-1209により記載されているコラーゲン沈着アッセイを、プロコラーゲンIのプロセシングおよびコラーゲンの沈着に対する化合物の効果を検討するために用いた。適合されたアッセイにおいて、ヒト心臓線維芽細胞を用いた。プロコラーゲンIのプロセシングはPICP ELISAアッセイにより判定し、成熟コラーゲンの沈着は免疫染色により判定した。
Claims (68)
- 式(I)の化合物またはその塩:
R1は、H、(C1−C4)直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された(C1−C4)直鎖アルキルからなる群から選択され;
R2は、H、(C1−C11)アルキル、(C1−C3)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキル−フェニル、(C1−C3)アルキル−ナフチルおよび(C1−C3)アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、5〜6個の環原子を有し、前記環原子のうちの1〜2個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記(C1−C11)アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよびヘテロシクリルは、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される1〜2個の基で置換されてもよく;かつ
R3は、
a)
フルオロ(例えば、−CF3);−CO2H;−P(O)RfRg;NRaRb{ここで、Raは、Hおよび(C1−C4)アルキルから選択され、かつ、Rbは、−CO2Hまたは−P(O)RfRgで置換された(C1−C4)アルキルから選択される}、および−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択される}から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい(C1−C6)アルキル{ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキルおよび−P(O)RfRgから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
1個の−CO2Hで置換されていてもよいシクロプロピル;
−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−P(O)RfRg、NRcRdおよびN+RcRdReから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
ハロ、ヒドロキシ、−CO2H、(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)NH2およびピロリジニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)アルコキシ;
ハロ、ヒドロキシ、および−CO2Hから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルコキシ;
−NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、前記(C1−C4)アルキルは、オキソおよび−CO2Hから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
−SRa{ここで、Raは、Hおよび(C1−C4)アルキルから選択される};
−CO2H;−C(NOH)NH2;シアノ;−C(O)O(C1−C4)アルキル;−C(O)CO2H;−P(O)RfRg;−OP(O)RfRg;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;−NHSO2(C1−C2)アルキル;−SO3H;−SO2(C1−C2)アルキル;−SO2NRcRd;−SO2NHC(O)(C1−C2)アルキル;および−B(OH)2
から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよいフェニル;ならびに
b)(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、オキソ、−CO2H、−P(O)RfRg、および−OP(O)RfRgから独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され;
各存在において、Rc、RdおよびReは、Hおよび(C1−C2)アルキルから独立に選択され;かつ
RfおよびRgは、ヒドロキシ、(C1−C2)アルキルおよび(C1−C2)アルコキシから独立に選択される]。 - 式(I)の化合物において、
R1が、H、(C1−C4)直鎖アルキル、およびヒドロキシ基で置換された(C1−C4)直鎖アルキルからなる群から選択され;
R2が、H、(C1−C11)アルキル、(C1−C3)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキル−フェニル、および(C1−C3)アルキル−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、5〜6個の環原子を有し、前記環原子のうちの1〜2個が窒素、酸素および硫黄から選択される単環式環であり、前記(C1−C11)アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ、およびシアノから独立に選択される1〜2個の基で置換されてもよく;かつ
R3が、
c)
フルオロ(例えば、−CF3);−CO2H;−P(O)RfRg;および−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択される}から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい(C1−C6)アルキル{ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキルおよび−P(O)RfRgから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
1個の−CO2Hで置換されていてもよいシクロプロピル;
−C(O)NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシ、−CO2H、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−P(O)RfRg、NRcRdおよびN+RcRdReから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
ハロ、ヒドロキシ、−CO2H、(C3−C6)シクロアルキル、およびピロリジニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)アルコキシ;
ハロ、ヒドロキシ、および−CO2Hから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルコキシ;
−NRaRb{ここで、RaおよびRbは、Hおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択され、前記(C1−C4)アルキルは、オキソおよび−CO2Hから独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよい};
−SRa{ここで、Raは、Hおよび(C1−C4)アルキルから選択される};
−CO2H;−C(NOH)NH2;シアノ;−C(O)O(C1−C4)アルキル;−C(O)CO2H;−P(O)RfRg;−OP(O)RfRg;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;−NHSO2(C1−C2)アルキル;−SO3H;−SO2(C1−C2)アルキル;−SO2NRcRd;−SO2NHC(O)(C1−C2)アルキル;および−B(OH)2
から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよいフェニル;ならびに
d)(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、オキソ、−CO2H、−P(O)RfRg、および−OP(O)RfRgから独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され;
各存在において、Rc、RdおよびReは、Hおよび(C1−C2)アルキルから独立に選択され;かつ
RfおよびRgは、ヒドロキシ、(C1−C2)アルキルおよび(C1−C2)アルコキシから独立に選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 式(I)の化合物が式(I)(a):
- 式(I)の化合物が式(I)(b):
- R1がH、メチル、エチルまたは−CH2OHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1がH、エチルまたは−CH2OHである、請求項5に記載の化合物またはその塩。
- R1がエチルである、請求項5に記載の化合物またはその塩。
- R2がH、または場合により置換されていてもよいn−ペンチル、2−エチルブチル、(シクロペンチル)メチル、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、もしくは2−ナフチルエチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が置換されていてもよいn−ペンチルである、請求項8に記載の化合物またはその塩。
- R2がn−ペンチルである、請求項8に記載の化合物またはその塩。
- R1およびR2が(R)立体化学を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3が、換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、または1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3が、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- R3が、3,4−または3,5−二置換フェニルである、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- R3が、3位においてエトキシ、および4位または5位において−P(O)(OH)2、−CO2H、−OCH2CO2H、または−C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)で置換されたフェニルである、請求項14に記載の化合物またはその塩。
- R3が、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−OCH(CH3)2、−OCF3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−OC2H4−ピロリジン、−OCH2CO2H、−OCH2C(O)NH2、−CO2H、−CH3、シクロプロパン−1−カルボン酸、−CH2CO2H、−C(CH3)2CO2H、−CH(CH3)CO2H、−CF2 CO2H、−CH2C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、−CH2P(O)(OH)2、−CH2N(CH3)(CH2CO2H)、−CH2NHCH2P(O)(OH)2、−C(NH2)(NOH)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、−SO2NH(CH3)、−SO2CH3、−SO2NHC(O)C2H5、−SCH3、−SC2H5、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)NHCH3、−C(O)NH(C2H4NH2)、−C(O)NHC2H4N+(CH3)3、−C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)、−C(O)NHCH(CO2H)(C2H4CO2H)、−C(O)NHCH2CO2H、−C(O)N(CH2CO2H)2、−C(O)NHCH2P(O)(OH)2、−C(O)NHC(CH2OH)3、フルオロ、−NH2、−N(CH3)2、−P(O)(CH3)(OC2H5)、−P(O)(OCH3)2、−P(O)(CH3)(OH)、−P(O)(OH)(OCH3)、および−P(O)(OH)2から選択される1〜3個の基で置換されたフェニルである、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- R3が、−OC2H5、ヒドロキシ、−CO2H、−OCH2CO2H、−P(O)(OH)2、−C(O)NHCH(CO2H)(CH2CO2H)および−C(O)NHCH2P(O)(OH)2から選択される1〜3個の基で置換れたフェニルである、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- R3が置換されていてもよいピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、または1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリルである、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- R3が、場合により置換されていてもよいピリジル、インダゾリル、または1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリルである、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- R3が、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−OCH(CH3)2、−CO2H、−CH3、−P(O)(CH3)(OC2H5)、−P(O)(OCH3)2、−P(O)(CH3)(OH)、−P(O)(OH)(OCH3)、および−P(O)(OH)2から独立に選択される1〜2個の基で置換された、請求項18または19に記載の化合物またはその塩。
- R3が、−OCH3、−CH3、および−CO2Hから独立に選択される1〜2個の基で置換された、請求項18または19に記載の化合物またはその塩。
- 2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−N−((3−シクロペンチル−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロパンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)−5−フェニルペンタンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)−4−フェニルブタンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(2−メトキシフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−メトキシフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−シアノフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(2−ヒドロキシフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(4−シアノフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−スルファモイルフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−エトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(6−メトキシピリジン−2−イル)フラン−2−カルボキサミド
3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
(R)−5−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(4−メトキシピリジン−2−イル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(メチルカルバモイル)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)−4−フェニルブタンアミド)メチル)−5−(3−(メチルスルホニル)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−イソプロポキシフェニル)フラン−2−カルボキサミド
3−エトキシ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
(R)−5−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(N−プロピオニルスルファモイル)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−5−メトキシ安息香酸
(R)−3−エトキシ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル
N−(((R)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)エチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−フェニルフラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−((2−アミノエチル)カルバモイル)−5−メトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−((2−アミノエチル)カルバモイル)−5−エトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸(R)−ジメチル
(R)−5−(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
5−(3−((2−アミノエチル)カルバモイル)−5−エトキシフェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)酢酸
2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)酢酸
2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸
1−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
(S)−5−(tert−ブトキシ)−4−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル) ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)−5−オキソペンタン酸
5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ニコチン酸
(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)−4−オキソブタン酸
2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)ペンタン二酸(S)−ジメチル
2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸ジメチル
2−フルオロ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
(R)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メチル安息香酸
(R)−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メトキシ安息香酸
(R)−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メトキシ安息香酸
2−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
4−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−メチル
(R)−2−フルオロ−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−2−(3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)酢酸
(R)−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メチル安息香酸
(R)−2−ヒドロキシ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸(R)−tert−ブチル
(R)−2−アミノ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムヒドロキシド
5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メトキシ安息香酸
2−(3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸
5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メチル安息香酸
N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−プロポキシフェニル)フラン−2−カルボキサミド
2−(2−フルオロ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)酢酸
4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)酢酸
5−(3−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)アセトアミド)コハク酸
2−(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)プロパン酸
(S)−2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(R)−2,6−ジフルオロ−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−エトキシ−5−(5−(((3−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロパンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
1−(3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
5−エトキシ−2−ヒドロキシ−3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−5−プロポキシ安息香酸
(S)−2−(3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(R)−2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)酢酸
2,2’−((2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンゾイル)アザンジイル)二酢酸
2,2’−((3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンゾイル)アザンジイル)二酢酸
5−(3−((1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)カルバモイル)−5−エトキシフェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−2−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−2−フルオロ−5−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−4−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(S)−2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)ペンタン二酸
(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)(メチル)ホスフィン酸
(3−(5−((((R)−2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸メチル水素
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)テトラヒドロフラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンジル)ホスホン酸
((3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)メチル)ホスホン酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸メチル水素
(R)−5−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−5−(3−(エチルチオ)フェニル)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−(メチルチオ)フェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(3−ニトロフェニル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−N−((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)−5−(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)フラン−2−カルボキサミド
(R)−(3−(5−(((2−((N−ヒドロキシホルムアミド)メチル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
5−(3−((Z)−N’−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)−N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)フラン−2−カルボキサミドおよび
N−(((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)−5−フェニルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物またはその塩。 - (3−エトキシ−2−フルオロ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−ヒドロキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−(カルボキシメトキシ)−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
2−(カルボキシメチル)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
5−エトキシ−2−ヒドロキシ−3−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−フェネチルペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−(2−(ナフタレン−2−イル)エチル)ペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
5−(カルボキシメトキシ)−3−(5−((((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェネチル)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)ペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸
(S)−2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メチルベンズアミド)コハク酸
5−(カルボキシメトキシ)−2−ヒドロキシ−3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
2,2’−((3−(5−((((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェネチル)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)ペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−5−エトキシベンゾイル)アザンジイル)二酢酸
(S)−2−(4−(5−((((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェネチル)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)ペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−エトキシベンズアミド)コハク酸
2,2’−((2−エトキシ−4−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−フェネチルペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンゾイル)アザンジイル)二酢酸
(S)−2−(3−(カルボキシメトキシ)−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−フェネチルペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
2−エトキシ−6−ヒドロキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フタル酸
2−((3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
3−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(R)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
((R)−2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)ペンタン二酸
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)ペンタン二酸
2,2’−((4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンゾイル)アザンジイル)二酢酸
(((3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンジル)アミノ)メチル)ホスホン酸
(3−ヒドロキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
((2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)メチル)ホスホン酸
(3−エトキシ−5−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−フェネチルペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(3−エトキシ−5−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−(2−(ナフタレン−2−イル)エチル)ペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
((2−ヒドロキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)メチル)ホスホン酸
((4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)メチル)ホスホン酸
((4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−2−メチルベンズアミド)メチル)ホスホン酸
2−(3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)−5−ホスホノフェノキシ)酢酸および
2−ヒドロキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
からなる群から選択される化合物またはその塩。 - 2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
5−エトキシ−2−ヒドロキシ−3−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
3−(カルボキシメトキシ)−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)安息香酸
(S)−2−(4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
(S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸
4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フタル酸
(3−ヒドロキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
((2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)メチル)ホスホン酸および
(3−エトキシ−5−(5−((((2R,3R)−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−2−フェネチルペンタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸
からなる群から選択される化合物またはその塩。 - 塩が前記化合物の薬学上許容可能な塩である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 式:
- (3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸である化合物。
- (3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸の薬学上許容可能な塩。
- (3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸のメグルミン塩、トリス塩、またはカルシウム塩。
- 式:
- (S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸である化合物。
- (S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸の薬学上許容可能な塩。
- 式:
- (S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸である化合物。
- (S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸の薬学上許容可能な塩。
- 請求項25に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- (3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- (S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- (S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 必要とするヒトにおいてBMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項25に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 必要とするヒトにおいてBMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 必要とするヒトにおいてBMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 必要とするヒトにおいてBMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の(S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- BMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患の処置において使用するための請求項25に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 療法において使用するための請求項25に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- (3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩である、請求項44または45に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- (S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩である、請求項44または45に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- (S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩である、請求項44または45に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- BMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項25に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- BMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- BMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- BMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、(S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- BMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患が、心臓、肺、腎臓、肝臓、眼、皮膚、骨格筋、血管系、または神経系の病的線維性状態に関連する疾患から選択される、請求項40〜52のいずれか一項に記載の方法、化合物または使用。
- 前記疾患が心筋梗塞、心不全、心不整脈、肥厚性心筋症、慢性閉塞性肺疾患(「COPD」、特発性肺線維症(「IPF」)、糖尿病性腎症、急性腎障害後、慢性腎疾患(「CKD」)、移植後腎機能発現遅延、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎(「NASH」)、緑内障、角膜瘢痕化、筋ジストロフィー、ケロイド、創傷治癒、癒着、肥厚性瘢痕化、例えば火傷、手術または他の外傷に関連する瘢痕化、脳卒中、膠原血管病、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、硬皮症、脊髄損傷、および多発性硬化症から選択される、請求項53に記載の方法、化合物または使用。
- 前記BMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患が筋肉の機能および/または量の低下を特徴とする筋疾患から選択される、請求項40〜52のいずれか一項に記載の方法、化合物または使用。
- 前記筋疾患が筋ジストロフィー、サルコペニア、および例えば、心不全、CKD、COPD、癌、または高齢に関連する悪液質から選択される、請求項55に記載の方法、化合物または使用。
- a)請求項25に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、b)組合せ相手とを含んでなる、組成物。
- a)(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩と、b)組合せ相手とを含んでなる、組成物。
- a)(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩と、b)組合せ相手とを含んでなる、組成物。
- a)(S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩、およびb)組合せ相手とを含んでなる、組成物。
- 必要とするヒトにおいてBMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量のa)請求項25に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、b)組合せ相手と投与することを含んでなる、方法。
- 必要とするヒトにおいてBMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量のa)(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸、またはその薬学上許容可能な塩と、b)組合せ相手を含んでなる、方法。
- 必要とするヒトにおいてBMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量のa)(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸、またはその薬学上許容可能な塩と、b)組合せ相手を投与することを含んでなる、方法。
- 必要とするヒトにおいてBMP1、TLL1および/またはTLL2活性に関連する疾患を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量のa)(S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩と、b)組合せ相手を投与することを含んでなる、方法。
- a)請求項25に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩とb)組合せ相手との組合せ。
- a)(3−エトキシ−5−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)フェニル)ホスホン酸またはその薬学上許容可能な塩とb)組合せ相手との組合せ。
- a)(S)−2−(2−エトキシ−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩とb)組合せ相手との組合せ。
- a)(S)−2−(2−(カルボキシメトキシ)−4−(5−((((R)−2−((R)−1−(N−ヒドロキシホルムアミド)プロピル)ヘプタンアミド)メチル)カルバモイル)フラン−2−イル)ベンズアミド)コハク酸またはその薬学上許容可能な塩とb)組合せ相手との組合せ。
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