JP2002529403A - 線維性疾患の処置のためのホスフィネートペプチド類縁体 - Google Patents

線維性疾患の処置のためのホスフィネートペプチド類縁体

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Abstract

(57)【要約】 本発明はコラーゲン-Ｃ-プロティナーゼ(PCP)のインヒビターとして、一般式（I）を有するホスフィネートペプチド類縁体の使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、線維症疾患を処置するためのプロコラーゲンＣ-プロティナーゼ（P
CP）のインヒビターとしてのホスフィネート−ペプチド類縁体の使用に関する。
【０００２】 プロコラーゲン Ｃ-プロティナーゼ（PCP）は線維形成の鍵となる酵素である
ことが知られている。プロコラーゲン Ｃ-プロティナーゼは、I、II、IIIおよび
IV型プロコラーゲンならびにまたラミニンＶからプロコラーゲンプロペプチドの
加水分解的除去を触媒する［Amano S,Takahara K;Gerecke D,Nishiyama T,Lee S
,Greenspan DS,Burgeson RE:骨の形態形成タンパク質-１はヒト角化細胞中のラ
ミニン５のプロセッシング酵素である(Bone morphogenetic protein-1 is the p
rocessing enzyme for laminin 5 in human keratinocytes),Mol.Biol.Cell 7 (
suppl.)58A(1996)を参照にされたい］。結果としてPCPはコラーゲンプロセッシ
ングの鍵となる酵素である［Olsen BJ:形態形成：コラーゲンを取り込み、そし
て骨を作る(Morphogenetic:collagen it takes and bone it makes),Curr.Biol.
6:645-647(1996)を参照にされたい］。BMP-Iノック-アウトマウスでは、PCPの完
全な不在が不完全なコラーゲンプロセッシングを導き、不規則(atypical)な緩ん
だコラーゲン繊維の沈積をもたらすことが示された［Suzuki N,Labosky PA,Fura
ta Y,Hargett I,Dunn R,Fogo AB,Takahara K,Peters DM,Greenspan DS,Hogan BL
;ドロソフィリア トロイドに関連する哺乳動物遺伝子であるBMP-1によりコード
されるプロコラーゲンＣ-プロティナーゼを欠くマウスの胚における腹部体壁閉
鎖の失敗（Failure of ventral body wall closure in mouse embryos lacking
a procollagen C-proteinase encoded by BMP-1,a mammanlian gene related to
Dorsophila tolloid),Development 122:3587-3595(1996)を参照にされたい］。
【０００３】 PCPは恐らくリシルオキシダーゼのプロペプチド配列の加水分解的排除の原因
でもあるかもしれない。プロ配列(prosequence)の除去は恐らく成熟形の触媒的
リシルオキシダーゼ活性の活性化を導く［Pachenko MV,Stetler-Stevenson WG.T
rubetskov OV,Gacheru SN,Kagan HM:プロリシルオキシダーゼのプロセッシング
における線維形成誘導性細胞により分泌されるメタロプロティナーゼ活性。プロ
コラーゲンＣ-プロティナーゼの役割の可能性（Metalloproteinase activity se
creted by fibrogenic cell in the processing of prolysyl oxidase.Potentia
l role of procollagen C-proteinase),J.Biol.Chem.271:7113-7119(1996)を参
照にされたい］。活性なリシルオキシダーゼは互いに向かい合ったコラーゲン繊
維と共有結合させる。このようにPCPはコラゲナーゼによる分解に対してもコラ
ーゲンの生物学的安定性を間接的に増す。
【０００４】 PCPまたは緊密に関連するタンパク質は、TGFβ型の増殖因子の放出にも役割を
果たしていると思われる。最近の研究では、PCP−様プロテアーゼはTGFβ-結合
タンパク質との不活性な複合体からTGFβ型の増殖因子を遊離することができる
ことが示された［Marques G,Musacchio M.Shimell MJ,Wuennenberg-Stapleton K
,ChoKWY O'Connor MB:SOGおよびTLDタンパク質の対抗する作用を通して、初期の
ショウジョウバエの胚におけるDPP活性勾配の生成(Production of a DPP activi
ty gradient in the early drosophila embryo through the opposing action o
f SOG and TLD proteins),Cell 91:417-426(1997);Blader P,Rastegar S,Fische
r N,Straehle U:ゼブラフィッシュ トロイドによるBMPアンタゴニストコルディ
ンの開裂（Cleavage of the BMP antagonist chordin by zebrafish tolloid),S
cience 278:1937-1949(1997)を参照にされたい］。この場合、TGFβ型増殖因子
の結合パートナーは、特異的なタンパク質溶解により分解される。結果としてPC
Pは恐らくTGFβ型アゴニスト活性を間接的に保有するかもしれない。したがって
PCPは線維形成に重要な役割を担い得る。
【０００５】 PCP活性はBMP-I遺伝子のスプライシング変異体にその源を発している［Kessle
r E,Takahara K,Biniaminow L,Brusel M,Greenspan DS:骨の形態形成タンパク質
-１：I型プロコラーゲンＣ-プロティナーゼ（Bone morphogenetic protein-I:Th
e type I procollagen C-proteinase),Science 271:360-362(1996):Reddi AH;BM
P-1:プロコラーゲン Ｃ-プロティナーゼとしての復活(BMP-1:Resurrection as p
rocollagen C-proteinase),Science 217:463(1996);Li SW,Sieron AL.Fertala A
,Hojima Y,Arnold WV,Prockop DJ:プロコラーゲンを繊維状のコラーゲンにプロ
セッシングするＣ-プロティナーゼは、以前に骨-形態形成タンパク質-１と同定
されたタンパク質と同一である（The C-proteinase that processes procollage
n to fibrillar collagens is identical to the protein previously identifi
ed as bone-morphogenetic protein-1),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:5127-5130(
1996)］。これまでにスプライシング変異体BMP-I-IおよびBMP-I-III(tld 変異体
)は、プロコラーゲンおよびプロ-リシルオキシダーゼを特異的に切断できること
が明確に知られている。比較的最近の研究ではさらなるBMP-Iスプライシング変
異体が同定されたが、その生物学的機能および基質特異性は完全に解明されてい
ない［Janitz M,Heiser V,Boettcher U,Landt O,Lauster R:ヒトの骨の形態形成
タンパク質-1をコードする遺伝子の３種の交互にスプライスされた変異体（Thre
e alternatively spliced variants of the gene coding for the human bone m
orphogenetic protein-1),J.Mol.Med.76:141-146(1998)を参照にされたい］。
【０００６】 これまで成功裏に達成されたのは、少ない収量での発現−クローニングおよび
精製だけであるが、酵素のほとんどの構造的詳細は知られている。すなわちPCP
はアスタシン（astacin）プロテアーゼのファミリーに属する。アスタシンの結
晶構造は詳細に知られている。BMP-Iとアスタシンの触媒ドメイン間には大変高
度な構造的相同性があるので、この相同性に基づきPCPプロテアーゼドメイン中
の多くのアミノ酸をそれらの可能性のある構造的および生物化学的機能に割り当
てることが可能であった［Stoecker W, Gomis-Rueth FX, Bode W, Zwilling R:
亜鉛-エンドペプチターゼのアスタシンファミリーの構造および機能に関するア
スタシンの３次元構造の関係（Implication of the three-dimensional structu
re of astacin for the structure and function of the astacin family of zi
nc-endopeptidases),Eur.J.Biochem.214:215-231(1993)を参照にされたい］。
【０００７】 過去には、コンピューターのガイドによる分子モデリングにより基質のアスタ
シンの活性中心への結合を分子的に詳細に推測することが可能であった［Stoeck
er W, Grams F, Baumann U, Reinemer P, Gomis-Rueth FX, McKay DB, Bode W;
メトジンシン−アスタシン、アダマリシン、セラリシンおよびマトリキシン（コ
ラゲナーゼ）間のトポロジカルおよび配列的関係が亜鉛-エンドペプチダーゼの
スーパファミリーを定める(The metzinzins-Topological and sequential relat
ions between the astacins,adamalysins,serralysins,and matrixins(collagen
ases) define a superfamily of zinc-endopeptidase),Prot.Sci.:823-840(1995
)を参照にされたい］。このような研究は高度な効力でアスタシンを阻害するホ
スフィネート−ペプチド類縁体の合理的デザインを導いた。ホスフィネートイン
ヒビターとアスタシンとの間の複合体が構造的に解明された（Grams F,Dive V,Y
iotakis A,Yiallouros I,Vassilou S,Zwillings R,Bode W,Stoecker W:遷移-状
態の類縁体インヒビターを含むアスタシンの構造(Structure of astacin with t
ransition-state analogue inhibitor),Nature Struc.Biol.3:671-675(1996)を
参照にされたい］。
【０００８】 アスタシンとBMP-1の触媒ドメインとの間の高度な構造的相同性にもかかわら
ず、これまでそれらの反応挙動およびまたそれらのプロテアーゼインヒビターに
より阻害される能力に関する生物化学的差異から、この２つのプロテアーゼは実
際には顕著に異なると思われてきた。例えばアスタシンとBMP-1の間にはそれら
の基質特異性に関して生物化学的差異がある（ザリガニの消化酵素として、アス
タシンはコラーゼン−様タンパク質を比較的非特異的に加水分解するが、PCPは
プロコラーゲン分子中およびプロ-リシルオキシダーゼ中の唯一の部位で高度に
特異的に切断する。
【０００９】 今日まで、抗線維性効果の原因となるPCPの低い効力のインヒビターが技術文
献に記載されただけである［Brenner M,Ho WB:コラーゲンの過剰発現に関連する
障害を処置するためのC-プロティナーゼインヒビター(C-proteinase inhibitors
for the treatment of disorders related to the overproduction of collage
n)、国際公開第97/05865号明細書を参照にされたい］。
【００１０】 ここで今、驚くべきことには一般式（I）
【００１１】
【化４】
【００１２】 式中、 Ｒ1は、水素またはメチルである、 のホスフィネート−ペプチド類縁体およびそれらの塩および立体異性体が、PCP
を大変高度な効力で阻害することが見いだされ、したがって線維性疾患の処置お
よび予防に使用することができる。
【００１３】 本発明の内容において、好ましいのは生理学的に無害な塩である。一般に生理
学的に無害な塩は、本発明の化合物と無機または有機酸との塩である。好適であ
るのは塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸のような無機酸との塩、あるいは酢
酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸また
はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸またはナフタレンジスルホン酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸と
の塩である。
【００１４】 本発明の化合物は、互いに像と鏡像の関係にあるか（鏡像異性体）、または互
いに像と鏡像の関係にはない（ジアステレオマー）、いずれかの立体異性体で存
在することができる。また本発明は、対掌体およびラセミ体ならびにジアステレ
オマー混合物に関する。
【００１５】 一般式（I）の化合物はすべての鏡像異性体およびジアステレオマーで存在す
ることができる。好適であるのは、プロリン、リシンおよびロイシンから形成さ
れる分子の一部がＬ配置を有する異性体、ならびにそれらの塩およびプロドラッ
グである。
【００１６】 特に好適であるのは、
【００１７】
【化５】
【００１８】 式中、 Ｒ1は、水素またはメチルを表す、 のように表される配置を有する一般式（I）のホスフィネート−ペプチド類縁体
、およびそれらの塩および異性体の、線維性疾患の処置および予防のための使用
である。
【００１９】 特に大変好適であるのは、後に続くZ---PKF(PC)APL---O-Meと命名された一般
式（Iｂ）
【００２０】
【化６】
【００２１】 の化合物およびその鏡像異性体およびその塩の、線維性疾患の処置および予防の
ための使用である。
【００２２】 一般式（I）の化合物は既知であり、そして原理的にはペプチド合成の常法を
使用して対応するホスフィネート化合物から製造することができる［これに関し
ては、Yiotakis A, Vassilio S, Jiracek J, Dive V：アダマンチルによるホス
フィン酸ジペプチドのヒドロキシホスフィニル官能基の保護。ホスフィン酸ペプ
チドの固−相合成への応用（Protection of the Hydroxyphosphinyl Function o
f Phosphinic Dipeptides by Adamantyl. Application to the Solid-Phase Syn
thesis of Phosphinic Peptides),J.Org,Chem.61:6601-6605(1996);Campagne JM
,Coste J.Guillou L,Heitz A,Jouin P：ホスフィン酸ペプチドの固相合成（Soli
d phase synthesis of phosphinic peptides),Tetrahedron Lett.34:4181-4184(
1993)を参照にされたい］。
【００２３】 この結果は、BMP-I、メプリン(meprin)およびアスタシンが互いに特にいわゆ
るS1'ループで異なることから予想されなかった。このループからの領域をここ
で表す： アスタシン： T--DPYD BMP-I： KPPIG-Q メプリン I-IG-Q このループはアスタシン−様プロテーゼのS1'結合ポケットの必須部分を形成
する。アスタシンおよびメプリンの例を使用して示されたように、２つの酵素の
異なる基質およびインヒビター特異性に対する鍵が存在するのはここである。メ
プリンおよびアスタシンはS1'ポケットで互いに大変顕著に異なっている。PCPは
さらに２つのプロリン残基および１つのリシン残基をこの領域中に含む。PCPの
プロテーゼドメインのコンピューターモデリングにより示されたように、リシン
残基はプロコラーゲン中の開裂部位の隣のP1'内のアスパラギンの側鎖中のカル
ボキシル基を結合することに関与している可能性が大変高い。このモデルに従い
、プロリン残基はシス配置にあり、そしてアスタシン間のBMP-Iサブファミリー
の特色を表す。対照的に、アスタシンは酸性残基の隣を開裂しない。このような
理由から、アスタシンを阻害するために設計されたホスフィネート［Yiallouros
I, Vassiliou S, Yiotakis A,Zwilling R, Stoecker W, Dive V；アスタシンの
最初の有力なインヒビターであるホスフィン酸ペプチドは、大変遅い結合インヒ
ビターとして挙動する（Phosohinic peptides,the first potent inhibitors of
astacin behave as extremely slow-binding inhibitor),Biochem.J.331:375-3
79(1988)を参照にされたい］が、効果的なPCPインヒビターであると示されると
は全く予想されなかった。
【００２４】 本発明の一般式（I）の化合物は予知することができなかった価値ある薬理学
的活性スペクトルを表す。
【００２５】 驚くべきことには、本発明による化合物はPCPを阻害する時に大変高い効力を
有する点で注目される。
【００２６】 したがって本発明による化合物は、任意の起源の肝臓の線維症および他の器官
で発生する線維症の処置に適する。
【００２７】 このような線維症には、アルコール性肝硬変、胆汁性肝硬変、ウイルスもしく
は他の起源の肝炎のような種々の起源の肝臓線維症、特発性間質性線維症、特発
性肺線維症、急性肺線維症、急性呼吸困難症候群（ARDS）、筋周囲線維化、中心
静脈周囲線維化、皮膚線維腫、腎臓線維症、糖尿病ネフロパシー、糸球体腎炎、
全身性または局部強皮症、ケロイド、過形成の瘢痕形成、関節癒着、関節症、骨
髄線維症、角膜の瘢痕化、のう胞性線維症、筋線維化、Duchenne's筋ジストロフ
ィー、食道狭窄、Ormond's病、Crohn's病、潰瘍性大腸炎および大脈の動脈瘤の
ようなコラーゲンの生産における定性的変化または細胞外空間中でのコラーゲン
沈積の増加が伴う種々の疾患が含まれる。
【００２８】 さらに本発明は、外科的な瘢痕の修復、形成外科術、緑内障、線維性白内障、
角膜の瘢痕化、移植片 対 宿主疾患、腱に行った外科的介入、神経トラッピング
症候群、デュプュイトラン拘縮、婦人科的介入から生じた癒着、骨盤癒着、硬膜
線維症、および甲状腺もしくは副甲状腺の疾患、ならびにまた転移性の骨の浸潤
により、多発性骨髄腫により、または再狭窄により始まる、または誘発される線
維性疾患を含む。
【００２９】 蛍光デクエンチング（dequenching）試験でのPCP活性の検出 PCP活性を検出する目的で、配列 DABCYL-Asp-Phe-Tyr-Arg-Ala-Asp-Gen-Pro-Arg-Asp(EDANS)-NH2 を有する合成デカペプチド基質を、PCPを加えることにより開裂した。このペプ
チド頻度はPCPにより開裂されるプロコラーゲンα2（I）中の領域に相当する。
デクエンチング試験法から［Matayoshi ED, Wang GT, Krafft GA, Erickson J：
共鳴エネルギー変換によるレトロウイルスプロテアーゼをアッセイするための新
規な蛍光発生基質(Novel fluorogenic substrates for assaying retroviral pr
oteases by resonance enaegy transfer),Science 247:954-958(1989)を参照に
されたい]、この開裂配列は生化学の技術者には知られている［Lee ST, Kessler
E, Greenspan DS：C-プロティナーゼによる開裂を遮断するヒトのプロ-α2（I
）コラーゲン中の部位特異的突然変異の分析（Analysis of site-directed muta
tions in human pro-α2(I) collagen which block cleavage by the C-protein
ase),J.Biol.Chem.265:21992-21996(1990)を参照にされたい］。
【００３０】 合成ペプチドの濃度は5.6μMであり、一方、最終バッファー条件は：50mM tri
s、pH7.5、150mM NaClおよび0.005％ Brij35であった。
【００３１】 動力学的試験は以下の様式で行った：蛍光基質を90μlの反応バッファーに溶
解した。PCPによる基質転換の動力学は、０〜120分で蛍光(ex.355nm/em.538nm)
を測定することにより２連の測定で検出した。反応は10μlの反応バッファーに
溶解したPCPの適当な活性を加えることにより開始した。タンパク質溶解活性の
尺度としての発光を、最初に５分間の間隔で、そして続いてより長い時間間隔で
測定した。加えたPCP活性を欠く反応バッファーに存在する蛍光基質の自然な分
解は、陰性対照として測定した。蛍光測定は37℃で約４時間にわたり測定した。
反応が終了した後、基質はプロティナーゼＫ（ベーリンガー マンハイム(Boehri
nger Mannheim)、1.44μg／反応混合物、10μlのPBSに溶解）を加えて完全に分
解し、そして37℃で20分間インキューベーションした。加水分解が完了した事実
は、時間経過とともに増加する蛍光が無いことにより示された。
【００３２】 全量中の基質の相対的転換は％で、 ％転換＝（Ｆt−Ｆ-t）÷（Ｆtotal−Ｆini）×１００％ から算出し、ここでＦtはPCPとインキューベーション中、時間間隔ｔ後の相対的
蛍光である。Ｆ-tはPCPを加えずに時間間隔ｔ後の対応する相対的蛍光であり、
Ｆtotalは加えたプロティナーゼＫにより生成された全加水分解後の蛍光であり
、そしてＦintはプロティナーゼＫを加えることにより反応が始まる前の初期の
相対的蛍光である。
【００３３】 この試験では、使用したPCP活性は測定した期間内に阻害される酵素により典
型的には約20％の基質が転換するように調整した。
【００３４】 図１は、ホスフィネートインヒビター Z---PKF(PC)APL---O-Meを加えた時に得
られた典型的な反応動力学(％転換）を示す。
【００３５】 加えたインヒビターの存在下で得られた阻害の割合は、以下のように算出した
： ％阻害＝100％ × ％転換（インヒビター有り）÷ ％転換（インヒビター無し） 図２は、ホスフィネートインヒビターの濃度−効果の関係を表す。
【００３６】 アスタシン−様プロテアーゼであるメプリンを使用したインビトロ調査を行う ことによるPCPインヒビターの特異性の決定 メプリンは、アスタシンプロテアーゼファミリーに属し、そしてヒトに見いだ
される酵素である（Stoecker W, Gomis-Ruerh FX, Bode W, Zwilling R：亜鉛-
エンドペプチターゼのアスタシンファミリーの構造および機能に関するアスタシ
ンの３次元構造の関係（Implication of the three-dimensional structure of
astacin for the structure and function of the astacin family of zinc-end
opeptidases),Eur.J.Biochem.214:215-231(1993)を参照にされたい)。メプリン
活性試験はPCP活性を測定するためのインビトロアッセイに完全に類似する様式
で行った。組換えPCPの代わりに、ヒトのメプリンを使用し、これも蛍光−標識
デカペプチドを変換する。
【００３７】 図３は、高度に活性なホスフィネート−ペプチド類縁体 Z---PKF(PC)APL---O-
MeのPCPに関する特異性を示す。最高100nMの濃度でも、メプリンは蛍光−標識化
ペプチドの転換においてわずかに阻害されるだけである（用量依存的様式で）。
【００３８】 生物活性の証明 基質の生物活性は、細胞培養アッセイおよびインビボで証明することができる
。例えばインヒビターを投与した後、ヒトの細胞系で上清中の遊離プロコラーゲ
ンα1（III）プロペプチドの濃度における傾斜を測定することは、このペプチド
がPCP活性により放出されるので可能である。上清中のこのPIIIPC濃度は、最近
確立されたアッセイを使用して測定することができる［Burchardt ER, Schroede
r W, Heke M, Kohlmeyer J, Neumann R, Kroll W：C-末端プロコラーゲン(III)
プロペプチドの発現クローニングおよび肝臓の線維形成をモニターするための新
規血清アッセイにおけるその使用(Expression cloning of C-terminal procolla
gen(III) propeptide and its use in a novel serum assay to monitor liver
fibrogenesis),Hepatology 26:487A(1997)を参照にされたい］。
【００３９】 肝臓中の基質の抗線維性効果を証明するために、例えば急性［Johnson SJ, Hi
nes JE, Burt AD:急性の肝臓傷害後のペリシヌソイド（perisinusoidal）細胞の
表現型のモジュレーション:定量的分析（Phenotypic modulation of perisinuso
idal cell following acute liver injury:a quantitative analysis)，Int.J.E
xp.Path.1992;765-772(1992)を参照にされたい］、または慢性［McLean E, McLe
an A,Sutton P：即時型肝炎：四塩化炭素およびフェノバルビトンの同時投与に
よりラットに肝炎を発生させる改良法（An improved method for producing cir
rhosis of the liver in rats by simultaneous administration of carbon tet
rachloride and phenobarbitone),Br.J.Exp.Pathol.1969;50:502-506(1969)を参
照にされたい］の四塩化炭素が誘導する肝臓の傷害の動物モデル、胆汁管結紮に
よる肝臓線維症［Kountouras J, Billing B, Scheuer P:長期の胆汁閉塞：ラッ
トを対象とした肝硬変の新しい実験モデル(Prolonged bile obstruction: a new
experimental model for cirrhosis in the rat),Br.J.Exp.Pathol.1984;65:30
5-311(1984)を参照にされたい］または異質な血清により誘発される肝臓線維症
［Bhunchet E,Wake K;ビタミンＡ投与による実験的な肝臓線維症の抑制(Suppres
sion of experimental hepatic fibrosis by administration of vitamin A),A
Lab.Invest.1985;52:182-194(1984)を参照にされたい］のモデルを使用すること
が可能である。また抗線維性効果を証明するために、肝臓線維症が起こる他の動
物モデルを使用することも可能である。
【００４０】 線維症が発生する器官に依存して、または線維症の傷害の種類に依存して、例
えば心臓、腎臓、肺、皮膚または他の器官で、線維症の他の症状に関する動物モ
デルを使用することも可能である。
【００４１】 コラーゲン沈積の減少は、例えば線維症の器官におけるヒドロキシプロリン含
量を測定することにより［Gerling B, Becker M, Waldschmidt J, Rehmann M, S
chuppan D.:２次的胆管線維症のラットにおいて、上昇した血清アミノ末端プロ
コラーゲンIII型ペプチドはコラーゲンの蓄積と平行する(Elevated serum amino
terminal procollagen type-III-peptide parallels collagen accumulation in
rat with secondary biliay fibrosis),Hepatology 1996;25:79-84(1996)を参
照にされたい］、あるいは定量的なモルホメトリー［Kauschke SG, Knorr A, Ol
zen M, Burchardt ER：肝臓線維症のラットCCl4モデルにおいて、定量的PCRによ
り測定されるコラーゲン(III)の発現およびその細胞外コラーゲン沈積との相関(
Expression of collagen(III) as determined by quantitative PCR and its co
rrelation with extracellular collagen deposition in the rat CCl4 model o
f liver fibrosis)，Hepatology 26:538A(1997)を参照にされたい］により決定
することができる。
【００４２】 また本発明は、不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤および賦形剤に加えて
、１以上の一般式（I）の化合物も含んで成る、または式（I）の１以上の活性化
合物から成る医薬調製物、ならびにこのような調製物の調製法も含む。
【００４３】 このような調製物において式（I）の活性化合物は、全混合物の0.1〜99.5重量
％、好ましくは0.5〜95重量％の濃度で存在するべきである。
【００４４】 式（I）の活性化合物に加えて、医薬調製物は他の医薬的に活性な化合物を含
んで成ることができる。
【００４５】 上記の医薬調製物は、既知の方法、例えば補助剤（１つまたは複数）または賦
形剤（１つまたは複数）を使用して、常法で調製することができる。
【００４６】 一般に所望の結果を得るためには、適当な場合は幾つかの個別の用量で、式(I
)の活性化合物(１つまたは複数)を24時間あたり全量で約0.01〜約100mg/kg、好
ましくは全量で約１mg/kg〜50mg/kg（体重）投与することが有利である。
【００４７】 しかし適当ならば、処置する個体の性質および体重、薬剤に対する個体の反応
、疾患の性質および重篤度、調製物およびその投与の性質、および投与が効果的
な時間または時間間隔に依存して、該用量から外れることが有利となり得る。
【００４８】 本発明による式（I）の化合物の製造は、式（I、Ｒ＝メチル）の化合物の合成
例の例示により以下に示すが、これにより本発明は限定されない。特に言及しな
いかぎり、すべての以下に与える定量的データは重量パーセントで示す。
【００４９】
【実施例】実施例１ａ ： (1R)-1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フェニルエ
チル{3-[(2S)-2-({[(1S)-1-(メトキシカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}カル
ボニル)テトラヒドロ-1H-ピロリ-1-イル]-2-メチル-3-オキソプロピル}ホスフィ
ン酸
【００５０】
【化７】
【００５１】 4.0当量のエチルジイソプロピルアミン、1.50当量のベンゾトリアゾリ-1-イル
-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBop)
(J.Martinez et al.,J.Med.Chem.1988,28,1874；J,Costre,D.Le-Nguyen,B.Castr
o,Tetrahedron.Lett.,1990,31,2055)、そして２〜５分後に1.0当量のPro-Leu-OM
e-トリフルオロ酢酸塩［ペプチド化学の標準的な方法、例えばHouben-Weyl、第
４版：有機化学の方法(Methoden der Organischen Chemie)、第XVI-/-2巻、ペプ
チドの合成、第１および第２部（Synthese von Peptiden Teil1 und Teil2)、ゲ
オルグ チーメ 出版（Georg Thieme Verlag)、シュツトガルト、1974を使用し
て調製］を次々と、０℃のアルゴン下で1.4〜1.5当量の[(1-ベンジルオキシカル
ボニル)アミノ]-2-フェニルエチル)-(2-カルボキシ-1-プロピル)ヒドロキシホス
ホン酸（国際公開第89/10961号明細書、第72頁、実施例[14]に準じて製造した)
の溶液（無水ジクロロメタン中、約0.1〜0.15モル／リットル)に加える。15〜30
分後、氷冷を外し、そして混合物を室温で一晩撹拌する。次にジクロロメタンで
希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１N 塩酸溶液、そして飽和塩化ナ
トリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中
で濃縮する。 収量：粗生成物として133.7mgの黄色味がかった油（生成物は溶媒残渣を含むの
で収率は与えなかった) LS-MS：rt(％),m/z(％)＝4.066(34.6％),630(100,M+H);4.197(52.7),630(100,M+
H).実施例１ｂ ： (1R)-1-アミノ-2-フェニルエチル{3-[(2S)-2-({[(1S)-1-(メトキ
シカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}カルボニル)テトラヒドロ-1H-ピロリ-1-
イル]-2-メチル-3-オキソプロピル}ホスフィン酸
【００５２】
【化８】
【００５３】 実施例１ａからの保護されたアミン誘導体をエタノールに溶解し(約0.05モル
／リットル）、その後に触媒（活性炭担持10％パラジウム)をアルゴン下で溶液
に加える。懸濁液を室温およびＨ2雰囲気下（常圧）で約２時間激しく撹拌した
後、セライト（celite）を通して濾過する(続いてエタノールで徹底的に洗浄す
る)。濾液を真空中で濃縮し、そして高真空下で乾燥させる。 収量：80.4mg(理論値の97.3％) LS-MS：rt,m/z(％)＝2.706,496(100,M+H). HPLC:rt(％)＝5.80(32.5),5.91(51.5).実施例１ｃ ： (1R)-1-({(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-6-[te rt -ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)-2-フェニルエチル{3-[(2 S )-2-({[(1S)-1-(メトキシカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}カルボニル)テ
トラヒドロ-1H-ピロリ-1-イル]-2-メチル-3-オキソプロピル}ホスフィン酸
【００５４】
【化９】
【００５５】 4.0当量のエチルジイソプロピルアミン、1.50当量のPyBop、そして２〜５分後
に1.45当量のZ-(NHBoc)-Lys-OHを、次々と０℃のアルゴン下で1.0当量の実施例
１ｂの化合物の溶液に加える。15〜30分後、氷冷を外し、そして混合物を室温で
一晩撹拌する。これをジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、１N 塩酸溶液、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。 粗収量：207mgの粘稠な油、LS-MS：rt(％),m/z(％)＝4.456(11.2％),858(100,M+
H);4.549(32.7),858(100,M+H).粗生成物は調製用RP-HPLCにより精製する。 収量：40mg（理論値の32.8％）。実施例１ ｄ： (1R)-1-({(2S)-2-アミノ-6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]
ヘキサノイル}-アミノ)-2-フェニルエチル{3-[(2S)-2-({[(1S)-1-(メトキシカル
ボニル)-3-メチルブチル]アミノ}カルボニル)テトラヒドロ-1H-ピロリ-1-イル]-
2-メチル-3-オキソプロピル}ホスフィン酸
【００５６】
【化１０】
【００５７】 実施例１ｃからの保護されたアミン誘導体をエタノールに溶解し(約0.05モル
／リットル）、その後に触媒（活性炭担持10％パラジウム)をアルゴン下で溶液
に加える。懸濁液を室温およびＨ2雰囲気下（常圧）で約２時間激しく撹拌した
後、セライト（celite）を通して濾過する(続いてエタノールで徹底的に洗浄す
る)。濾液を真空中で濃縮し、そして高真空下で乾燥させる。 収量：31mg(理論値の85.4％) LS-MS：rt(％),m/z(％)＝2.97(85.8％),724(100,M+H).実施例１ｅ ： (1R)-1-({(2S)-2-アミノ-6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]ヘキサノイル}アミノ)-2-フェニルエチル{3-[(2S)-2-({[(1S)-1-(メトキシカ
ルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}カルボニル)テトラヒドロ-1H-ピロリ-1-イル
]-2-メチル-3-オキソプロピル}ホスフィン酸
【００５８】
【化１１】
【００５９】 4.0当量のエチルジイソプロピルアミン、1.50当量のPyBop、そして２〜５分後
に1.45当量のZ-Pro-OHを、次々と０℃のアルゴン下で1.0当量の実施例１ｄの化
合物の溶液に加える。15〜30分後、氷冷を外し、そして混合物を室温で一晩撹拌
する。これをジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１
N 塩酸溶液、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。50mgの粗生成物を得る。 LS-MS：rt(％),m/z(％)＝4.394(25.9％),955(100,M+H);4.509(44.6),955(100,M+
H).粗生成物は調製用RP-HPLCにより精製する。 収量：24.5mg（理論値の59.9％）。実施例１ｆ：式（I）、Ｒ＝メチルの化合物の製造 (1R)-1-({(2S)-6-アミノ-2-[({(2S)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]テトラヒ
ドロ-1H-ピロリ-2-イル}カルボニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)-2-フェニル
エチル{3-[(2S)-2-({[(1S)-1-(メトキシカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}カ
ルボニル)テトラヒドロ-1H-ピロリ-2-イル]-2-メチル-3-オキソプロピル}ホスフ
ィン酸
【００６０】
【化１２】
【００６１】 0.3mlのトリフルオロ酢酸を、24.50mg(0.03ミリモル)の実施例１ｅからの化合
物（0.3mlの塩化メチレンおよび0.03mlの水から成る氷冷却混合物中)に滴下する
。冷却を外し、そして混合物を室温で２時間撹拌した後、真空中で濃縮し、そし
て残渣を高真空下で徹底的に乾燥する。 収量：21.0mgの無色固体（理論値の95.8％）。 LS-MS：rt,m/z(％)＝3.057(両方の立体異性体),855(100,M+H) RP-HPLC rt(％)＝2.18(48.7),2.42(46.0)。
【図面の簡単な説明】
【図１】 組換えPCPによるDABCYL-EDANS-デカペプチド基質の変換を時間の関数として表
す。酵素活性は100nMのインヒビターの存在でほぼ完全に阻害される。
【図２】 ホスフィネートインヒビター Z---PKF(PC)APL---O-Meの濃度−効果関係を表す
。
【図３】 高度に活性なホスフィネート-ペプチド類縁体 Z---PKF(PC)APL---O-MeのPCPに
関する特異性を表す。最高100nMの濃度でも、メプリンは用量依存的様式で、そ
の蛍光標識化ペプチドの変換においてわずかに阻害されるだけである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 3/10 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 21/00 21/00 21/02 21/02 25/00 25/00 27/02 27/02 27/06 27/06 27/12 27/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｄ−51368 Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ランペ，トマス ドイツ・デー−42105ブツペルタール・ブ リラーシユトラーセ46 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA16 BA23 BA33 DC39 NA14 ZA01 ZA33 ZA45 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZC06 ZC08 ZC20 ZC35

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 式中、 Ｒ1は、水素またはメチルである、 のホスフィネート−ペプチド類縁体および／またはそれらの立体異性体および塩
    の、線維性疾患を処置する薬剤を製造するための使用。
  2. 【請求項２】 式（Iａ） 【化２】 式中、 Ｒ1は、水素またはメチルである、 に示す配置を有する一般式（I）の化合物および／またはそれらの立体異性体お
    よび塩を使用することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 式（Iｂ） 【化３】 の化合物および／またはその立体異性体および塩を使用することを特徴とする、
    請求項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】 肝臓線維症を処置するための請求項１に記載の使用。
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