DE60118780T2 - Zur verwendung als procollagen-c-proteinase-inhibitoren geeignete 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamsäuren - Google Patents

Zur verwendung als procollagen-c-proteinase-inhibitoren geeignete 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamsäuren Download PDF

Info

Publication number
DE60118780T2
DE60118780T2 DE60118780T DE60118780T DE60118780T2 DE 60118780 T2 DE60118780 T2 DE 60118780T2 DE 60118780 T DE60118780 T DE 60118780T DE 60118780 T DE60118780 T DE 60118780T DE 60118780 T2 DE60118780 T2 DE 60118780T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
preparation
formula
compound
methyl
oxadiazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60118780T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60118780D1 (de
Inventor
Pfizer Global Research and Developme Usa Sandwich DATTA
Vincent Paul Sandwich FISH
Pfizer Global Research and Developme Kim Sandwich JAMES
Alistair Gavin Sandwich WHITLOCK
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60118780D1 publication Critical patent/DE60118780D1/de
Publication of DE60118780T2 publication Critical patent/DE60118780T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft eine bestimmte Klasse von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon, die Procollagen C-Proteinase ("PCP") inhibieren. Sie sind daher nützlich zur Behandlung von Säugetieren mit Zuständen, die durch die Inhibierung von PCP gelindert werden können. Von besonderem Interesse ist eine die Narbenbildung verhindernde Behandlung von Wunden.
  • Fibrotische Gewebe, einschließlich Hautnarben, sind durch die exzessive Akkumulierung von extracellulärer Matrix, hauptsächlich vom Collagen-Typ I, gekennzeichnet. Man nimmt an, dass die Inhibierung der Collagenablagerung die Bildung von Narbengewebe reduziert. Collagen wird als Vorläufer, Procollagen, abgesondert, welcher zu unlöslichem Collagen durch Spaltung des C-terminalen Propeptids durch PCP umgewandelt wird. PCP ist eine Zink-abhängige Metalloprotease, die von TGF-β-aktivierten Fibroblasten abgesondert wird, die zur Unterfamilie der Astacin-ähnlichen Proteasen gehört und in der Lage ist, das C-terminale Peptid von Procollagenen der Typen I, II und III zu spalten. Des Weiteren legen die Daten nahe, dass PCP Lysyloxidase aktiviert, ein Enzym, das für die Bildung covalenter Verknüpfungen wesentlich ist, welche die Faserform von Collagen stabilisieren. Daher kann die Inhibierung von PCP nicht nur die Collagenablagerung reduzieren, sondern das Collagen für den Abbau zugänglicher machen.
  • Collagen ist unter anderem für die richtige Entstehung von Bindegewebe integral. So ist die Über- oder Unterproduktion von Collagen oder die Produktion abnormalen Collagens (einschließlich falsch verarbeiteten Collagens) mit zahlreichen Bindegewebserkrankungen und -störungen in Verbindung gebracht worden. Die Belege dafür, dass PCP ein essentielles Schlüsselenzym für die richtige Collagenreifung darstellt, häufen sich (vergleiche z.B. die Internationale Patentanmeldung Nummer WO 97/05865).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die in der Lage sind, die PCP-Aktivität zu inhibieren, um die Collagenbildung und -ablagerung zu regulieren, modulieren und/oder reduzieren. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen davon für die Behandlung zahlreicher Zustände, die mit der Collagenbildung in Zusammenhang stehen.
  • Derzeit sind mehr als neunzehn Collagen-Typen identifiziert worden. Diese Collagene, einschließlich der fibrillären Collagen-Typen I, II und III, werden als Procollagen-Vorläufermoleküle synthetisiert, die amino- und carboxyterminale Peptidverlängerungen enthalten. Diese Peptidverlängerungen werden als "Pro-Regionen" bezeichnet und als N- bzw. C-Propeptide bezeichnet. Die Proregionen werden typischerweise bei der Absonderung des triple-helikalen Procollagen-Vorläufermoleküls von der Zelle gespalten, um ein reifes triple-helikales Collagenmolekül zu bilden. Bei der Spaltung ist das "reife" Collagenmolekül assoziierungsfähig, z.B. zu hochstrukturierten Collagenfasern, vergleiche z.B. Fessler und Fessler, 1978, Annu. Rev. Biochem. 47:129–162; Bornstein und Traub, 1979, in: The Proteins (Hrsg. Neurath, H., und Hill, R.H.), Academic Press, New York, S. 412–632; Kivirikko et al., 1984, in: Extracellur Matrix Biochemistry (Hrsg. Piez, K.A., und Reddi. A.H.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, S. 83–118; Prockop und Kivirikko, 1984, N. Engl, J. Med. 311:376–383; Kuhn, 1987, in: Structure and Function of Collagen Types (Hrsg. Mayne, R., und Burgeson, R.E.), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, S. 1–42.
  • Eine Reihe von Zuständen ist mit der ungenügenden oder unregulierten Collagenbildung in Verbindung gebracht worden, unter Einschluss von pathologischer Fibrose oder Narbenbildung, unter Einschluss von endokardialer Sklerose, idiopathischer interstitieller Fibrose, interstitieller Lungenfibrose, perimuskulärer Fibrose, Symmerscher Fibrose, perizentraler Fibrose, Hepatitis, Dermatofibrom, Zirrhose, wie Gallenzirrhose und Leber- bzw. Alkoholzirrhose, akuter pulmonärer Fibrose, idiopathischer pulmonärer Fibrose, dem akuten Atemwegsstörungs-Syndrom, der Nierenfibrose/Glomerulonephritis, Nierenfibrose/diabetischer Nephropathie, Sklerodermalsystemisch, Sklerodermallokal, Keloiden, hypertrophischen Narben, schweren Gelenksadhäsionen/Arthritis, Myelofibrose, Hornhautvernarbung, cystischer Fibrose, muskulärer Dystrophie (Duchenne's), Herzfibrose, Muskelfibrose/retinaler Separation, Ösophagusstruktur und Pyroniescher Krankheit. Weitere fibrotische Störungen können durch Operationen induziert oder initiiert werden, unter Einschluss von Narbenkorrektur-/plastischen Operationen, Glaukom, Kataraktfibrose, Hornhautvernarbung, Gelenkadhäsionen, Transplantat-Abstoßungen, Sehnenoperationen, Nerveinklemmung, Dupuytren-Kontraktur, OB/GYN-Adhäsionen/Fibrose, Beckenadhäsionen, periduraler Fibrose, Restenose. Andere Zustände, bei denen Collagen eine Schlüsselrolle spielt, schließen Verbrennungen und chronische Hautgeschwüre ein, die manchmal einen Aufbau von um das Geschwür herum angeordnetem, fibrotischem Material aufweisen. Die Fibrose von Lungengeweben wird auch bei Patienten beobachtet, die an chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung (COAD) und Asthma leiden. Eine Strategie zur Behandlung dieser Erkrankungen und Zustände ist die Inhibierung der Überproduktion und/oder Ablagerung und/oder der nicht vorhandenen Regulierung von Collagen. Somit ist die Identifizierung und Isolierung von Molekülen, welche die Entstehung und Ablagerung von Collagen kontrollieren, inhibieren und/oder modulieren, von großem medizinischem Interesse.
  • Neuere Untersuchungen legen es nahe, dass PCP das essentielle Schlüsselenzym ist, welches die Spaltung des Procollagen C-Propeptids katalysiert. Dies ist in fibrillären Collagenen, unter Einschluss von Collagen-Typ I, -Typ II und -Typ III, gezeigt worden.
  • PCP wurde zum ersten Mal in Kulturmedien menschlicher und Mäusefibroblasten (Goldberg et al., 1975, Cell 4:45–50; Kessler und Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86:463–469) und von Hühnersehnenfibroblasten (Duskin et al., 1978, Arch. Biochem. Biophys. 185:326–332; Leung et al., 1979, J. Biol. Chem. 254:224–232) beobachtet. Eine saure Proteinase, welche die C-terminalen Propeptide von dem Procollagen-Typ I entfernt, ist auch identifiziert worden (Davidson et al., 1979, Eur. J. Biochem. 100:551).
  • Ein teilweise gereinigtes Protein mit PCP-Aktivität wurde aus Hühnerknochen 1982 erhalten, vergleiche Njieha et al., 1982, Biochemistry 23:757–764. 1985 wurde Hühner-PCP aus konditionierten Medien von Hühnerembryosehnen isoliert, gereinigt und charakterisiert, vergleiche Hojima et al., 1985, J. Biol. Chem. 260:15996–16003. Murine PCP ist nachfolgend aus Medien kultivierter Maus-Fibroblasten gereinigt worden, vergleiche Kessler et al., 1986, Collagen Relat. Res. 6:249–266; Kessler und Adar, 1989, Eur. J. Biochem. 186:115–121. Schließlich wurde die cDNA, welche für menschliche PCP codiert, identifiziert, wie das in den oben zitierten Veröffentlichungen und den hier offenbarten Referenzen beschrieben ist.
  • Versuche, welche mit diesen gereinigten Formen von Hühner- und Mäuse-PCP durchgeführt worden sind, haben gezeigt, dass das Enzym das Instrument bei der Entstehung bzw. Bildung funktioneller Collagenfasern ist, vergleiche Fertala et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:11584.
  • Infolge der offensichtlichen Bedeutung des Enzyms zur Collagenbildung haben Wissenschaftler eine Reihe von PCP-Inhibitoren identifiziert, vergleiche Hojima et al., supra. Z.B. haben verschiedene Metallchelatbildner Aktivität als PCP-Inhibitoren gezeigt. Ebenfalls fand man, dass Chymostatin und Pepstatin A relativ starke PCP-Inhibitoren sind. Zusätzlich scheinen α2-Makroglobuline, Ovostatin und fötales Rinderserum zumindest teilweise die PCP-Aktivität zu inhibieren.
  • In gleicher Weise sollen Dithiothreit, SDS, Concanavalin A, Zn2+, Cu2+ und Cd2+ in niedrigen Konzentrationen inhibierend sein. Ferner waren einige Reduktionsmittel, einige Aminosäuren, Phosphat und Ammoniumsulfat in Konzentrationen von 1–10 mM inhibierend. Weiterhin wurde gezeigt, dass das Enzym durch die basischen Aminosäuren Lysin und Arginin inhibiert wird (Leung et al., supra; Ryhänen et al., 1982, Arch. Biochem. Biophys. 215:230–235). Schließlich inhibieren hohe Konzentrationen von NaCl oder Tris-HCl-Puffer ebenfalls die Aktivität von PCP. Es wurde z.B. berichtet, dass die Aktivität von PCP mit 0,2, 0,3 und 0,5M NaCl um 66, 38 bzw. 25% im Vergleich zu derjenigen bei der Standard-Assay-Konzentration von 0,15M reduziert wurde. Tris-HCl-Puffer in einer Konzentration von 0,2–0,5M inhibierte die Aktivität deutlich (Hojima et al., supra). Die PCP-Aktivität und ihre Inhibierung sind unter Verwendung einer Vielzahl von Assays bestimmt worden, vergleiche Kessler und Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86:463; Njieha et al., 1982, Biochemistry 21:757–764. Wie in zahlreichen Publikationen erwähnt, ist es schwierig, das Enzym durch konventionelle biochemische Mittel zu isolieren und die Identität der cDNA-Sequenz, welche für ein solches Enzym codiert, war bis zur Veröffentlichung der oben genannten Referenzen und der damit in Zusammenhang stehenden Patentanmeldungen nicht bekannt.
  • Im Hinblick auf ihre wesentliche Rolle bei der Bildung und Reifung von Collagen erscheint PCP ein ideales Target für die Behandlung von Störungen zu sein, die mit der falschen oder unregulierten Bildung und Reifung von Collagen in Zusammenhang stehen.
  • Die Identifizierung wirksamer Verbindungen, die spezifisch die PCP-Aktivität inhibieren, um eine abnormale oder nicht-richtige Collagenbildung zu regulieren und modulieren, ist daher wünschenswert und Aufgabe dieser Erfindung.
  • Matrixmetalloproteasen (MMPs) stellen eine Familie strukturell ähnlicher zinkhaltiger Metalloproteasen dar, die eine Rolle beim Umbau, der Reparatur und dem Abbau extracellulärer Matrixproteine, sowohl als Teil normaler physiologischer Prozesse als auch bei pathologischen Zuständen, spielen.
  • Eine andere wichtige Funktion bestimmter MMPs ist die Aktivierung anderer Enzyme, unter Einschluss von MMPs, und zwar durch Spaltung der Pro-Domäne von ihrer Protease-Domäne. Somit wirken bestimmte MMPs zur Regulierung der Aktivitäten anderer MMPs, so dass die Überproduktion einer MMP zu einer exzessiven Proteolyse der extracellulären Matrix durch eine andere führen kann, z.B. aktiviert MMP-14 pro-MMP-2.
  • Während der Heilung normaler und chronischer Wunden wird MMP-1 durch wandernde Keratinozyten an den Wundrändern exprimiert (U.K. Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland, J. Clin. Invest. 1993, 92, 2858–66). Es liegen Untersuchungen vor, die nahelegen, dass MMP-1 für die Keratinozyten-Migration an eine Collagen-Typ I-Matrix in vitro erforderlich ist und vollständig durch die Anwesenheit des nicht-selektiven MMP-Inhibitors SC44463 inhibiert wird ((N4-Hydroxy)-N1-[(1S)-2-(4-methoxyphenyl)methyl-1-((1R)-methylamino)carbonyl)](2R)-2-(2-methylpropyl)butandiamid) (B.K. Pilcher, J.A. Dumin, B.D. Sudbeck, S.M. Krane, H.G. Welgus, W.C. Parks, J. Cell. Biol., 1997, 137, 1–13). Die Keratinozyten-Migration in vivo ist für das Auftreten einer effektiven Wundheilung essentiell.
  • MMP-2 und MMP-9 scheinen wichtige Rollen bei der Wundheilung während der verlängerten Umbauphase bzw. dem Einsetzen der Re-Epithelbildung zu spielen (M.S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131, 634–40; T. Salo, M. Mäkänen, M. Kylmäniemi, Lab. Invest., 1994, 70, 176–82). Der potente, nicht-selektive MMP-Inhibitor BB94 ((2S,3R)-5-Methyl-3-{[(1S)-1-(methylcarbamoyl)-2-phenylethyl]carbamoyl}-2-[(2-thienylthio)methyl]hexanohydroxamsäure, Batimastat), inhibiert die Endothelzellinvasion der Grundmembran, wodurch die Angiogenese inhibiert wird (G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87, 293–8). Es liegen Anzeichen dafür vor, dass dieser Prozess aktive MMP-2 und/oder 9 erfordert.
  • So würde man erwarten, dass PCP-Inhibitoren, welche signifikant MMP-1 und/oder 2 und/oder 9 inhibieren, die Wundheilung beeinträchtigen. MMP-14 ist für die Aktivierung von MMP-2 verantwortlich, und somit könnte auch die Inhibierung von MMP-14 zu einer beeinträchtigten Wundheilung führen.
  • In Bezug auf kürzliche Veröffentlichungen betreffend MMPs vergleiche Zask et al., Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624–661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305–1315; und Beckett et al., Drug Discovery Today, Bd. 1 (Nr. 1), 1996, 16–26.
  • Alternative Namen für verschiedene MMPs und Substrate dafür sind in der Tabelle unten wiedergegeben (Zask et al., supra).
  • Figure 00050001
  • Die Internationale Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer WO 01/47901 offenbart eine Anzahl von 3-Heterocyclylpropanohydroxamsäure-PCP-Inhibitoren.
  • Die Internationale Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer WO 95/23790 offenbart eine Reihe von Imidazol-substituierten Hydroxamsäure-Derivaten als MMP-Inhibitoren, unter Einschluss von Collagenase-Inhibitoren.
  • Yamamoto et al. in J. Med. Chem. (1998) 41, 1209, offenbaren eine Reihe von Hydroxamsäure-Derivaten als MMP-1-Inhibitoren.
  • Dankwardt et al., in Bioorg. Med. Chem. Letters (2000) 10, 2513, offenbaren verschiedene peptidische Hydroxamsäure-Inhibitoren von PCP.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00060001
    worin:
    X C1-6-Alkylen oder C2-6-Alkenylen ist, von denen jedes gegebenenfalls mit einem Fluoratom oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
    R Aryl oder C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls mit einem Fluoratom oder mehreren Fluoratomen substituiert, ist;
    W für N oder CZ steht;
    Y ist:
    • (a) NR1R3,
    • (b) C1-4-Alkyl, substituiert mit NR1R2 oder mit einem 4- bis 7-gliedrigen N-Heterocyclus, der über das N-Atom gebunden ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringheteroatome, -unabhängig ausgewählt aus N, O und S, enthält und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O, OH, SO2(C1-4-Alkyl) und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind, oder
    • (c) ein 4- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise oder vollständig ungesättigter N-Heterocyclus ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls 1 weiteres Ringheteroatom oder 2 weitere Ringheteroatome, das/die unabhängig aus N, O und S ausgewählt ist/sind, enthält und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O, OH, SO2(C1-4-Alkyl) und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind,
    Z für H oder C1-4-Alkyl steht, oder
    wenn W für CZ steht, Y H oder C1-4-Alkyl ist und Z ist:
    • (a) NR1R3,
    • (b) C1-4-Alkyl, substituiert mit NR1R2 oder mit einem 4- bis 7-gliedrigen N-Heterocyclus, der über das N-Atom gebunden ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls 1 weiteres Ringheteroatom oder 2 weitere Ringheteroatome enthält, das/die unabhängig aus N, O und S ausgewählt ist/sind und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O, OH, SO2(C1-4-Alkyl) und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind, oder
    • (c) ein 4- bis 7-gliedriger gesättigter oder partiell oder vollständig ungesättigter N-Heterocyclus, der über das N-Atom gebunden ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls 1 weiteres Ringheteroatom oder 2 weitere Ringheteroatome enthält, das/die unabhängig aus N, O und S ausgewählt ist/sind, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O, OH, SO2(C1-4-Alkyl) und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind,
    R2 für H,
    C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig aus OH, C1-4-Alkoxy, C(O)p(C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder NR1R3), CONR1R3 oder NR1R3 ausgewählt ist/sind),
    SO2(C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder NR1R3),
    C(O)p(C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkoxy oder NR1R3),
    C(O)p(C3-7-Cycloalkyl),
    C(O)p(Aryl),
    C(O)p(Heteroaryl),
    CONR1R3,
    C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig aus OH und C1-4-Alkoxy ausgewählt ist/sind,
    einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise oder vollständig ungesättigten Heterocyclus, wobei der Heterocyclusring bis zu 3 Ringheteroatome enthält, die unabhängig aus N, O und S ausgewählt sind, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R3, =O, OH, SO2(C1-4-Alkyl)- und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind,
    oder Aryl steht,
    R1 und R3 jeweils unabhängig aus H und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, NR4R5 oder mit C1-4-Alkoxy ausgewählt sind,
    R4 und R5 jeweils unabhängig aus H und C1-4-Alkyl ausgewählt sind,
    p 1 oder 2 ist,
    „Aryl" Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig aus R3, OH, SO2(C1-4-Alkyl)- und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind,
    „Heteroaryl" ein 5- bis 7-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Ringheteroatomen ist, die unabhängig aus N, O und S ausgewählt sind, und wobei der Ring gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R3, =O, OH, SO2(C1-4-Alkyl)- und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
  • "Alkyl"-, "Alkylen"-, "Alkoxy"-, "Alkanoyl"- und "Alkenylen"-Gruppen, unter Einschluss von Gruppen mit diesen Resten, können, wenn es die Kohlenstoffzahl erlaubt, geradkettig oder verzweigt sein.
  • Halogen soll Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind dem Fachmann gut bekannt und schließen beispielsweise diejenigen, die in dem oben zitierten Stand der Technik und in Berger et al., in J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977), erwähnt sind, ein. Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren hergestellt, die nicht-toxische Salze bilden, und schließen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Trifluoracetat-, Gluconat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, Tartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Formiat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, Pamoat-, Camsylat- und p-Toluolsulfonatsalze ein.
  • Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze sind dem Fachmann gut bekannt und schließen beispielsweise diejenigen in dem oben zitierten Stand der Technik genannten ein und können aus Basen hergestellt werden, die nicht-toxische Salze bilden und schließen Aluminium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium-, Natrium- und Zinksalze und Salze nicht-toxischer Amine, wie Diethanolamin, ein.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in einer oder mehreren zwitterionischen Formen vorliegen. Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in einer oder mehreren tautomeren Formen vorliegen. Bestimmte Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, Solvate, etc., können in einer oder mehreren polymorphen Formen vorliegen. Es versteht sich, dass die Verbindungen der Formel (I) sämtliche solche Zwitterionen, Tautomeren und Polymorphen einschließen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, Hydrate, etc., können Isotopenvariation zeigen, z.B. können mit 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O angereicherte Formen hergestellt werden, z.B. durch geeignete Variation der hierin beschriebenen synthetischen Methoden unter Verwendung von Methoden und Reagentien, die im Stand der Technik bekannt sind, oder durch routinemäßige Modifikation davon. Sämtliche solche Isotopenvarianten sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können als geometrische Isomeren existieren. Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere Asymmetriezentren, abgesehen von den in Formel (I) spezifizierten Zentren, aufweisen, und somit in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt sämtliche individuelle Stereoisomere und geometrische Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon ein.
  • Vorzugsweise haben die Verbindungen der Formel (I) die folgende Stereochemie (IA):
  • Figure 00080001
  • Vorzugsweise steht W für N.
  • Vorzugsweise ist X eine lineare C2-6-Alkylengruppierung, die gegebenenfalls mit einem Fluoratom oder mehreren Fluoratomen substituiert ist. Mehr bevorzugt steht X für Propylen.
  • Vorzugsweise steht R für C3-8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem Fluoratom oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.
  • Mehr bevorzugt steht R für Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome.
  • Am meisten bevorzugt steht R für Cyclohexyl.
  • Vorzugsweise ist Y C1-4-Alkyl, das mit NR1R2 substituiert ist, oder Y ist ein 4- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise oder vollständig ungesättigter N-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Ringheteroatome enthält, die unabhängig aus N, O und S ausgewählt sind, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O, OH, SO2(C1-4-Alkyl)- und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind.
  • Mehr bevorzugt ist Y CH2, das mit NR1R2 substituiert ist, oder Y ist ein 6-gliedriger gesättigter oder teilweise oder vollständig ungesättigter N-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R2, =O, OH, SO2(C1-4-Alkyl)- und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen, substituiert ist.
  • Noch mehr bevorzugt ist Y CH2N(H oder CH3)(SO2(C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder NR1R3)) oder Y ist ein 6-gliedriger gesättigter oder teilweise oder vollständig ungesättigter N-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit SO2(C1-4-Alkyl)- und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen substituiert ist.
  • Noch mehr bevorzugt ist Y CH2NHSO2(C1-4-Alkyl) oder Y ist ein 6-gliedriger gesättigter N-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit SO2(C1-4-Alkyl) oder C(O)p(C1- 4-Alkyl) substituiert ist.
  • Am meisten bevorzugt ist Y CH2NHSO2CH3 oder Methylsulfonylpiperidinyl.
  • Vorzugsweise ist Z H oder CH3.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin jeder Substituent wie in den Beispielen unten spezifiziert ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der Beispiele unten und ihre Salze oder Solvate.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein PCP-Inhibitor der Formel (I), welcher selektiv gegenüber MMP-1 und/oder MMP-2 und/oder MMP-9 und/oder MMP-14 ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein PCP-Inhibitor der Formel (I), der selektiv gegenüber MMP-1 und/oder MMP-2 und/oder MMP-9 und/oder MMP-14 ist, zur Verwendung in der Medizin.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung eines PCP-Inhibitors der Formel (I), der selektiv gegen MMP-1 und/oder MMP-2 und/oder MMP-9 und/oder MMP-14 ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Narben bzw. der Narbenbildung.
  • Mit diesem Aspekt der Erfindung steht weiterhin in Beziehung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Zustands, welcher durch PCP vermittelt wird, und worin MMP-1 und/oder MMP-2 und/oder MMP-9 und/oder MMP-14 eine günstige Wirkung zeigen, mit einer wirksamen Menge eines PCP-Inhibitors der Formel (I), der selektiv gegenüber MMP-1 und/oder MMP-2 und/oder MMP-9 und/oder MMP-14 ist, wobei ein Beispiel für einen solchen Zustand eine Wunde ist.
  • Vorzugsweise ist der PCP-Inhibitor der Formel (I), welcher in diesem Aspekt der Erfindung erwähnt wird, selektiv gegenüber mindestens MMP-1, MMP-2 und MMP-9.
  • Am meisten bevorzugt ist der PCP-Inhibitor der Formel (I) selektiv gegenüber MMP-1, MMP-2, MMP-9 und MMP-14.
  • Vorzugsweise weist der selektive PCP-Inhibitor der Formel (I) einen IC50-Wert gegenüber PCP von 0,5 μM oder weniger und Selektivitäten gegenüber MMP-2, MMP-9 von mindestens 30fach in den hier beschriebenen Tests auf.
  • Vorzugsweise weist der selektive PCP-Inhibitor der Formel (I) einen IC50-Wert gegenüber PCP von 0,1 μM oder weniger und Selektivitäten gegenüber MMP-1, MMP-2, MMP-9 und MMP-14 von mindestens 300fach in den hier beschriebenen Tests auf.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Substanz der Formel (I), wie sie hier beschrieben wird, unter Einschluss ihrer Salze und Solvate, zur Verwendung in der Medizin.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung der hier beschriebenen Substanzen der Formel (I) einschließlich ihrer Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch PCP vermittelten Zustands (z.B. eines Medikaments zur Behandlung bzw. Vermeidung von Narben bzw. der Narbenbildung).
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I), ihrer Salze und Solvate, und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, einen Träger oder Hilfsstoff.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, die zur Behandlung von Wunden nützlich sind, wie
    • (i) einem Wachstumsfaktor, wie TGF-β-3 (Renovo), IGF-1 (Genentech), IGF-1-Komplex (Celtrix), KGF-2 oder FGF-10 (Sumitomo), DWP-401/EGF (Daewoong) oder SNK-863 (Sanwa Kagaku Kenkyusho);
    • (ii) einem Wachstumsfaktor-Agonisten, wie Noggin (Regeneron);
    • (iii) einem Wachstumsfaktor-Antikörper-/Antisense-Material, wie solche für: TGF-β-1 oder 2 (Renovo, CaT), PDGF (II Yang) oder CTGF (Fibrogen);
    • (iv) einem Hormon, wie DHEAS (Pharmadigm), ConXn/Relaxin (Connetics);
    • (v) einem Antikörper für Adhäsionsverbindungen, wie ICAM-1 (Boehringer);
    • (vi) einer MMP, die wundheilend wirkt, wie Collagenase ABC (BioSpecifics);
    • (vii) einer Barriere bzw. Schranke, wie ADCON (Gliatech);
    • (viii) Hautprodukten, wie künstlichen Hautsystemen, wie z.B. solche, die beruhen auf DermaGraft (Advanced Tissue Sciences Inc.), INTEGRA Artificial Skin (Integra Life Sciences Holding Corp.), Zellkulturen, wie Apligraf/Graftskin (Novartis), diejenigen von Cell Genesys Inc. entwickelten, AlloDerm (LifeCell) oder Matrixformulierungsprodukte, wie Argiden-Gel (Telios Pharmaceuticals Inc.);
    • (ix) einem uPA-Inhibitor, wie diejenigen, die in den Patentanmeldungen WO 99/20608, WO 00/05214 und EP 1 044 967 offenbart sind; und/oder
    • (x) einem MMP-3-Inhibitor, wie diejenigen, die in den Patentanmeldungen WO 99/35124, WO 99/29667, EP 0 931 788 und WO 00/74681 offenbart sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines durch PCP vermittelten Zustands, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz gemäß den vorstehenden Definitionen umfasst.
  • Es versteht sich, dass die Bezugnahme auf Behandlung sowohl die Prophylaxe als auch die Linderung etablierter Symptome von durch PCP vermittelten Zuständen und Erkrankungen einschließt.
  • Die Erfindung stellt weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit, die unten und in den Beispielen und Herstellungsbeispielen beschrieben sind. Für den Fachmann ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen durch andere Verfahren als die hier speziell beschriebenen hergestellt werden können, und zwar durch die Anpassung der hier in den nachstehenden Abschnitten beschriebenen Methoden und/oder ihrer Anpassung durch beispielsweise im Stand der Technik bekannte Methoden. Geeignete Nachschlagewerke für die Synthese, die Umwandlung funktioneller Gruppen, die Verwendung von Schutzgruppen, etc., sind beispielsweise "Comprehensive Organic Transformations" von RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), "Advanced Organic Chemistry" von J. March, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" von S. Warren, Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis – The Disconnection Approach" von S. Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" von RK Mackie und DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis" von TW Greene und PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1999), und PJ Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994), sowie sämtliche Neuauflagen dieser Standardwerke.
  • In den nachstehenden Methoden sind, soweit nichts anderes angegeben ist, die Substituenten dieselben, wie sie mit Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel (I) oben definiert worden sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin W für N steht, können gemäß der in den Schemata unten erläuterten Chemie hergestellt werden.
  • Figure 00120001
  • Die Hydroxamsäureverbindungen der Formel (I), worin W für N steht, können durch Umsetzung des entsprechenden aktivierten Säure-Derivats der Formel (II), worin L eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit Hydroxylamin hergestellt werden.
  • Geeignete Abgangsgruppen sind im Allgemeinen diejenigen, die in effizienterer Weise als das Hydroxid der Muttersäure (IV) in einer nucleophilen Substitutionsreaktion austreten, wie z.B. ein Halogenid, ein gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C1-4-Alkoxid, ein Alkylsulfonat, wie Methylsulfonat oder Mesylsulfonat, ein Arylsulfonat, wie p-Tosylsulfonat. Andere geeignete Abgangsgruppen sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Aminosäurekupplung vertraut.
  • Solche Verbindungen der Formel (II) können durch Standardchemie aus der entsprechenden Säure (IV) hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II), worin L eine Abgangsgruppe, wie Cl, Br, I, OCO(C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome), Mesylat, Toxylat und dergleichen, ist, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (II), worin L für OH steht, durch konventionelle Methoden unter Verwendung eines Säureaktivierungsmittels, einschließlich der z.B. in den Beispielen 1–6, usw., typifizierten Methoden, hergestellt werden.
  • Ein Kupplungsmittel, wie ein Diimid-Kupplungsmittel, z.B. Carbonyldiimidazol oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, können verwendet werden, um Verbindungen der Formel (IV) zu Verbindungen der Formel (I) (vergleiche z.B. Beispiele 7, 19) unter Standardbedingungen mit den vorher erwähnten Mitteln, z.B. über Zwischenstufen der Formeln (II) und/oder (III), umzuwandeln.
  • Das in dieser Reaktion verwendete Hydroxylamin kann in geeigneter Weise in situ durch Behandlung eines Hydroxylaminsalzes, wie des Hydrochloridsalzes, mit einer geeigneten Base, wie Triethylamin, erzeugt werden. Geeigneterweise wird die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel, wie DMF, durchgeführt.
  • Beispiele für diese Reaktion, Abgangsgruppen, Lösungsmittel, Reagentien, usw., werden in den relevanten Beispielen unten genannt.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) aus einer NHO-geschützten Verbindung der Formel (III), worin P eine geeignete O-Schutzgruppe ist, durch geeignetes Entschützen hergestellt werden.
  • Geeignete O-Schutzgruppen können in dem Text von Greene und Wuts, oben, gefunden werden und schließen Trialkylsilyl (wie Trimethylsilyl), Benzyl, usw., ein.
  • Verbindungen der Formel (III) können in analoger Weise zu den Verbindungen der Formel (I) aus den Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung von geschütztem Hydroxylamin-PONH2 oder einem geeigneten Salz davon anstelle von Hydroxylamin selbst oder des Hydroxylaminsalzes hergestellt werden.
  • Die Methode zum Entschützen wird durch die verwendete Schutzgruppe bestimmt, wie das im Stand der Technik gut bekannt ist (siehe z.B. Greene und Wuts, oben). Z.B. können Benzylgruppen hydriert werden, indem eine Katalysetransfer-Hydriermethode in geeigneter Weise verwendet wird. Die Reagentien und Bedingungen für die Reaktion (III) -> (I) sind in bestimmten Beispielen unten angegeben, z.B. für den Fall, dass ein geschütztes Hydroxylamin-Reagens (z.B. O-Trimethylsilylhydroxylamin) verwendet werden kann (z.B. Beispiele 1–6, usw.), worin das Entschützen einfach in demselben Gefäß wie die vorhergehende Stufe durchgeführt wird.
  • Andere Methoden zur Herstellung von Hydroxamsäuren (I) sind bekannt und können verwendet werden, z.B. diejenigen, die in dem Lehrbuch von J. March, oben, Kapitel 0-54, 0-57 und 6-4 und den relevanten Referenzen darin erwähnt sind.
  • Säuren der Formel (IV) können durch Entschützen der O-geschützten Spezies der Formel (V) hergestellt werden. Geeignete O-Schutzgruppen können in dem Kapitel über das Schützen von O in dem Buch von Greene und Wuts, oben, gefunden werden und schließen C1-4-Alkoxy, wie t-Butoxy (wie in den Herstellungsbeispielen 4, 7, 9, 11, 13, 15, usw., veranschaulicht), Benzyloxy, Trialkylsilyloxy, wie Trimethylsilyloxy, usw., ein.
  • Das Entschützungsverfahren wird durch die verwendete Schutzgruppe bestimmt, wie das im Stand der Technik gut bekannt ist (vergleiche Greene und Wuts, oben). Z.B. können Benzylgruppen durch Hydrierung entfernt werden, wobei in geeigneter Weise eine katalytische Transfer-Hydrierungsmethode verwendet wird, t-Butylgruppen können durch Behandlung mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Trifluoressigsäure in Dioxan, Salzsäure in Toluol, etc., entfernt werden.
  • Verbindungen der Formel (V), z.B. worin P für t-Butoxy steht, können beispielsweise durch Kondensationsreaktion aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (VI), z.B. durch Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol, auf etwa 130°C, hergestellt werden, wobei diese Reaktion durch die Herstellungsbeispiele 3, 32, usw., unten, erläutert wird.
  • Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise durch Kupplung einer Säure der Formel (VII) mit einem Reagens der Formel C(NH2)(Y)=NOH, die über Literaturverfahren oder ihre Anpassung in konventioneller Weise (siehe z.B. Herstellung 1) verfügbar ist, hergestellt werden, wie das in den hier beschriebenen Methoden (z.B. siehe Herstellung 2, usw.) veranschaulicht wird. Typischerweise wird die Kondensation durchgeführt, indem eine Lösung der Säure (VII) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan oder Dichlormethan oder ähnlichen, einem geeigneten Mittel, wie 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, zugesetzt wird, gefolgt von der Zugabe eines geeigneten Kupplungsmittels, wie eines Carbodiimid-Kupplungsmittels, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, und anschließender Behandlung mit dem Reagens C(NH2)(Y)=NOH. Geeigenterweise wird die Kupplung bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (VII) und ihrer Salze, die die Säure in situ bei Ansäuerung bilden können, können durch Hydrierung des entsprechenden Itakonat-Derivats hergestellt werden, das seinerseits durch konventionelle Verfahren, wie durch Stobbe-Kondensation (siehe z.B. Herstellung 168) hergestellt werden kann.
  • Verbindungen der Formel (VII), worin R Cyclohexyl ist, können durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R Phenyl ist, unter Verwendung geeigneter Katalysatoren und Bedingungen, wie diejenigen, die in Herstellung 168 (teilweise) erwähnt sind, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin W für CZ steht, können gemäß der in dem Schema unten erläuterten Chemie hergestellt werden:
  • Figure 00150001
  • Die Hydroxamsäureverbindungen der Formel (I), worin W für CZ steht, können durch Reaktion des entsprechenden aktivierten Säurederivats der Formel (IX), worin L eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit Hydroxylamin hergestellt werden. Die Abgangsgruppen, Reagentien, etc., sind dieselben wie diejenigen, die oben in Bezug auf die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin W für N steht, erwähnt wurden.
  • Solche Verbindungen der Formel (IX) können über Standardchemie aus der entsprechenden Säure (X) unter Verwendung derselben oder einer ähnlichen Chemie, wie derjenigen, die in Bezug auf die entsprechenden Verbindungen der Formel (II), worin W für N steht (oben), hergestellt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) aus einer NHO-geschützten Verbindung der Formel (VIII), worin P eine geeignete O-Schutzgruppe ist, durch geeignetes Entschützen hergestellt werden.
  • Geeignete O-Schutzgruppen können in dem Lehrbuch von Greene und Wuts, oben, gefunden werden und schließen Trialkylsilyl (wie Trimethylsilyl), Benzyl, usw., ein. Verbindungen der Formel (VIII) können in analoger Weise zu den Verbindungen der Formel (II) aus den Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung von geschütztem Hydro xylamin-PONH2 oder einem geeigneten Salz davon anstelle von Hydroxylamin selbst oder des Hydroxylaminsalzes hergestellt werden.
  • Die Methode zum Entschützen wird durch die verwendete Schutzgruppe bestimmt, wie das im Stand der Technik gut bekannt ist. Z.B. können Benzylgruppen unter Verwendung einer geeigneten katalytischen Transfer-Hydrierungsmethode hydriert werden. Die Reagentien und Bedingungen für die Reaktion (VIII) -> (I) sind in den Beispielen 68–72 unten typifiziert.
  • Weitere Methoden zur Herstellung von Hydroxamsäuren (I) sind bekannt und können angewandt werden, z.B. diejenigen, die in dem Lehrbuch von J. March, oben, Kapitel 0-54, 0-57 und 6-4 und den relevanten Referenzen darin erwähnt sind.
  • Säuren der Formel (X) können durch Entschützen der O-geschützten Spezies der Formel (XI) hergestellt werden. Geeignete O-Schutzgruppen können in dem Kapitel über das Schützen von O in dem Lehrbuch von Greene und Wuts, oben, gefunden werden und schließen C1-4-Alkoxy, wie t-Butoxy (typifiziert durch die in Herstellung 4, usw. erwähnten Bedingungen), Benzyloxy, Trialkylsilyloxy, wie Trimethylsilyloxy, usw., ein.
  • Die Entschützungsmethode wird durch die verwendete Schutzgruppe bestimmt, wie das im Stand der Technik gut bekannt ist (siehe Greene und Wuts, oben). Z.B. können Benzylgruppen durch Hydrierung entfernt werden, wobei in geeigneter Weise eine katalytische Transfer-Hydrierungsmethode verwendet wird, t-Butylgruppen können durch Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, usw., entfernt werden.
  • Verbindungen der Formel (XI), z.B. worin P eine t-Butoxygruppe ist, können beispielsweise durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XII) hergestellt werden. In geeigneter Weise wird die Oxidation durchgeführt, indem Kupfer(II)-bromid mit Hexamethylentetramin und eine Base, wie DBU, verwendet wird.
  • Verbindungen der Formel (XII) können durch Kondensation von Verbindungen der Formel (XIII), z.B. durch Behandlung der Verbindung der Formel (XIII) mit einem geeigneten Mittel, wie Burgess-Reagens, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XIII) können durch Kondensation der Säure der Formel (II) oben mit einem Mittel der Formel NH2CH(Y)CH(Z)OH hergestellt werden. Verbindungen der Formel NH2CH(Y)CH(Z)OH sind entweder handelsüblich, aus der Literatur bekannt oder durch eine routinemäßige Modifikation davon erhältlich.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (XI) durch Kondensation von Verbindungen der Formel (XIV) hergestellt werden (siehe beispielsweise Herstellung 173):
    Figure 00170001
    worin Y' eine Vorläufergruppe ist, deren funktionelle Gruppe transformiert werden kann, um zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XI) das wie vorher definierte Y zu erhalten.
  • Bestimmte andere, vorher erwähnte Zwischenstufen (auf dem Weg zu den Verbindungen der Formel (I), worin W für N oder CZ steht) können eine Y'-Gruppe anstelle der Y-Gruppe enthalten, wobei die Y'-Gruppe geeigneten Umwandlungen der funktionellen Gruppen zu einem geeigneten Zeitpunkt an einer Stelle in der Synthesesequenz unterliegen kann, um Zwischenstufen oder Endverbindungen der Formel (I) herzustellen, worin die Y-Gruppe wie oben definiert vorliegt.
  • Einige spezielle Wege zu Verbindungen der Formel (I) (worin X Propylen ist und R Cyclohexyl ist) werden in den folgenden Schemata und mit Bezugnahmen auf bestimmte unten erwähnte Beispiele als weitere Erläuterungen der Herstellungsmethoden dargelegt. Wie der Fachmann sofort erkennen wird, ist in diesen Schemata der "Y"-Substituent in Formel (I), oben, in einer anderen Weise bezeichnet. Die unten erwähnte Chemie kann in einfacher Weise extrapoliert werden, um bestimmte andere Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, herzustellen.
  • Im dem Schema unten steht W für N, und der Y-Substituent wird durch R wiedergegeben:
  • Figure 00180001
    • (a) HONH2; (b) CDI oder WSCDI/HOBt; (c) Xylol 130°C; (d) TFA; (e) iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH2, dann MeOH.
  • Das Schema unten erläutert die Synthese bestimmter Verbindungen, worin W für N steht und Y eine Amingruppe ist (Anmerkung: die Umwandlungen funktioneller Gruppen könnten in gleicher Weise auf die entsprechenden Oxazole (d.h., worin W für CZ steht) angewandt werden):
  • Figure 00190001
    • (a) NaBH4; (b) TsCl; (c) NH3; (d) TFA; (e) BOC-on; (f) iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH2, dann MeOH; (g) NHR1R2.
  • Das Schema unten stellt einen allgemeinen Weg zu Verbindungen dar, worin W für N steht und Y eine bestimmte Sulfonamid-, Amid- oder Harnstoffgruppierung enthält (Anmerkung: wiederum ist diese Chemie in gleicher Weise auf die entsprechenden Oxazolverbindungen, d.h., worin W für CZ steht, anwendbar):
  • Figure 00200001
    • (a) AcCl; (b) O=C(Osuc)2, R'R''NH; (c) ClSO2NHtBu; (d) R'SO2Cl; (e) Cl(CH)3SO2Cl; (f) TFA; (g) iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH2, dann MeOH; (h) NaOMe.
  • Das Schema unten stellt einen allgemeinen Weg zu Verbindungen dar, worin W für N steht und Y bestimmte Amidgruppierungen enthält (Anmerkung: wiederum ist diese Chemie in gleicher Weise auf die entsprechenden Oxazolverbindungen, d.h., worin W für CZ steht, anwendbar):
  • Figure 00200002
    • (a) BrCH2CO2Me oder BrCH2CONH2; (b) TFA; (c) iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH2, dann MeOH; (d) LiOH; (e) R'R''NH, WSCDI, HOBT.
  • Das Schema unten stellt einen allgemeinen Weg zu Verbindungen dar, worin W für CZ steht und Y eine bestimmte Amingruppierung enthält (Anmerkung: die letzteren Stufen dieser Chemie sind in gleicher Weise auf die entsprechenden Oxadiazolverbindungen, d.h., worin W für N steht, anwendbar):
  • Figure 00210001
    • (a) HOBT, WSCDI; (b) Burgess-Reagens; (c) CuBr2, DBU; (d) TFA; (e) BnONH2, HOBT, WSCDI; (f) DIBAL; (g) R'R''NH, NaHB(OAc)3; (h) H2, Pd(OH)2/C.
  • Ähnliche Typen von Chemie wurden verwendet, um die Verbindungen der Beispiele 71 und 72 herzustellen.
  • Für den Fachmann ist klar, dass andere Schutz- und nachfolgende Entschützungsvorschriften während der Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung durch konventionelle Techniken, z.B. durch die in den Bänden von Greene und Wuts, und Kocienski, oben, beschriebenen, erhalten werden können.
  • Falls gewünscht oder erforderlich, kann die Verbindung der Formel (I) in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz überführt werden. Ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) kann in einfacher Weise hergestellt werden, indem Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und die gewünschte Säure oder Base, je nach Erfordernis, miteinander vermischt werden. Das Salz kann aus Lösung ausgefällt und durch Filtration gesammelt werden oder durch andere Mittel, wie durch Lösungsmittelverdampfung, gewonnen werden.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in andere erfindungsgemäße Verbindungen durch die in den Beispielen und Herstellungsbeispielen erwähnten Methoden und Literatur-bekannte Methode umgewandelt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind entweder durch die hier in den Methoden, Beispielen und Herstellungsbeispielen beschriebenen Methoden oder durch ihre geeignete Anpassung unter Verwendung im Stand der Technik bekannter Methoden erhältlich. Es versteht sich, dass die hier erwähnten synthetischen Umwandlungsmethoden in verschiedenen unterschiedlichen Sequenzen durchgeführt werden können, um die angestrebten Verbindungen in effizienter Weise aufzubauen. Der erfahrene Chemiker wird auf Grundlage seines Urteils und seiner Fachkenntnis die effizienteste Sequenz von Reaktionen zur Synthese einer gegebenen Zielverbindung auswählen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Salze und Solvate können durch konventionelle Methoden getrennt und gereinigt werden.
  • Die Trennung von Diastereomeren kann durch konventionelle Techniken erreicht werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC, eines stereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon. Ein individuelles Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einer korrespondierenden optisch reinen Zwischenstufe oder durch Auflösung, wie durch HPLC, des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze hergestellt werden, die durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten, optisch aktiven Säure oder Base gebildet worden sind. In bestimmten Fällen kann eine bevorzugte Kristallisation eines der Enantiomeren aus einer Lösung eines Gemisches von Enantiomeren erfolgen, so dass auf diese Weise die verbleibende Lösung mit dem anderen Enantiomeren angereicht wird.
  • Zur Anwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze einzeln verabreicht werden, jedoch werden sie im Allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht, das bzw. der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und übliche pharmazeutische Praxis ausgewählt wird.
  • Z.B. können sie oral, einschließlich bukal und sublingual, verabreicht werden. Die Verbindungen oder Salze können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intradermal, intramuskulär oder subkutan. Sie können topisch und/oder transdermal verabreicht werden. Die Verbindung oder das Salz können auch intraokulär für die ophthalmische Anwendung verabreicht werden. Für bestimmte Anwendungen kann auch eine vaginale, rektale und nasale (z.B. durch Inhalation eines Trockenpulvers oder Aerosols) Verabreichung geeignet sein.
  • Formulierungen können vom unmittelbaren, verzögerten, modifizierten, ausdauernden bzw. kontinuierlichen, gepulsten oder kontrollierten Freisetzungstyp sein und können steril oder konserviert oder selbst-konservierend sein.
  • Geeignete Formulierungen für die orale Verabreichung schließen Tabletten mit solchen Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, Kapseln oder Ovula, entweder allein oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in der Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen mit Geschmacks- oder Farbstoffen ein. Die Verbindung oder das Salz können in Kapseln oder Tabletten zur Aufnahme im Dünn- bzw. Dickdarm über verzögerte Auflösung der Kapseln oder Tabletten zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der oralen Verabreichung eingearbeitet werden. Die Auflösung kann durch die Anfälligkeit der Formulierung für bestimmte, in dem Dick- oder Dünndarm vorhandene Bakterien gesteuert werden, so dass im Wesentlichen vor Erreichen des Target-Gebiets in dem Gastrointestinaltrakt keine Auflösung stattfindet.
  • Die Verbindungen oder Salze können parenteral, z.B. durch Injektion, intravenös, intradermal, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, konservierten oder selbst-konservierenden wässrigen Lösung oder Suspension verabreicht, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, enthalten kann. Die Verbindungen oder Salze können in Verbindung mit Cyclodextrinen verwendet werden. Durch Injektion sollen Standard-Injektionstechniken und auch nadelfreie Injektor- oder Implantations-Injektionstechniken verstanden bzw. eingeschlossen werden.
  • Die Verbindungen oder Salze können topisch und/oder transdermal verabreicht werden, in Form von sterilen oder konservierten oder selbst-konservierenden Cremes, Gelen, Suspensionen, Lotionen, Lösungen, Schwämmen, Fasern, Mikroemulsionen, Filmen, Salben, Pudern, Sprays, Schäumen, cremeartigen Schäumen, mit Arzneimitteln imprägnierten Verbänden, Hautpflastern, Salben, wie Petrolatum oder Salben auf Paraffinweiß-Basis, oder über ein Hautpflaster oder eine andere Vorrichtung. Sie können direkt auf die Wunde gegeben werden. Die Verbindungen oder Salze können unter Verwendung von Iontophorese, Elektroporation, Phonophorese und Sonophorese verabreicht werden. Sie können in eine überzogene Naht eingearbeitet werden. Beispielsweise können sie in eine Lotion oder Creme eingearbeitet werden, die im Wesentlichen aus einer wässrigen oder ölartigen Emulsion von Mineralölen; Sorbitanmonostearat; Polysorbat 60; Cetylesterwachs; Cetearylalkohol; 2-Octyldodecanol; Benzylalkohol; Wasser; Polyethylenglykolen und/oder flüssigem Paraffin besteht, oder sie können in eine ge eignete Salbe eingearbeitet werden, die aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile besteht – Mineralöl; flüssiges Petrolatum; weißes Petrolatum; Propylenglykol; Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung; Emulgaqtorwachs und Wasser, oder als ein Gel, wie ein Hydrogel mit Cellulose oder Polyacrylat-Derivaten oder anderen Viskositäts-Modifiziermitteln, oder als ein Trockenpulver oder flüssiges Spray oder Aerosol mit Butan/Propan, HFA, CFC, CO2 oder einem anderen geeigneten Treibmittel, gegebenenfalls unter weiterem Einschluss eines Gleitmittels, wie Sorbitantrioleat, oder als ein mit einem Arzneimittel imprägnierter Verband, entweder als Tüllverband, mit Paraffinweiß oder Polyethlyenglykol imprägnierten Gazeverbänden oder mit einem Gel, wie einem Hydrogel, Hydrokolloid, Alginat, oder Filmverbänden. Die Verbindung kann beispielsweise in Wasser, geeigneten Puffern, Alkoholen (z.B. Ethanol, Isopropylalkohol, Benzylalkohol), Glykolen (z.B. Propylenglykol, Glycerin, Polyethylenglykolen), Diethylenglykolethern, Poloxameren (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindungen), Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, fixierten Ölen (z.B. Ricinusöl), Mineralöl, Siliconölen (z.B. Dimeticon), anderen synthetischen Mono-/Di-/Triglyceriden, Fettsäuren, flüssigem Petrolatum, weißem Petrolatum, flüssigem Paraffin, Emulgierwachs, Sorbitanmonostearat, Polysorbaten, Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, 2-Octyldodecanol oder Kombinationen davon, aufgelöst oder suspendiert werden. Geeignete Viskositäts-Modifiziermittel, z.B. Cellulose oder Polyacrylat-Derivate, können auch eingearbeitet werden.
  • Ebenfalls können Penetrationserhöher verwendet werden.
  • Die Verbindung oder das Salz können intraokular für die ophthalmische Anwendung verabreicht werden, z.B. in einem Linsenimplantat, einer Salbe, mikronisierter Suspension, absorbierbaren Gelschwämmen, Implantaten, teilchenförmigen oder vesikulären Systemen, wie Niosomen oder Liposomen, oder als Augentropfen mit geeigneten Puffern, Viskositäts-Modifiziermitteln (z.B. Cellulose oder Polyacrylat-Derivaten), Konservierungsmitteln (z.B. Benzalkoniumchlorid (BZK)) und Mitteln zur Einstellung der Tonizität (Natriumchlorid). Die Verbindung kann in Kombination mit Cyclodextrinen verwendet werden. Zusätzlich können Verbindungen durch Iontophorese verabreicht werden. Solche Formulierungstechniken sind im Stand der Technik gut bekannt.
  • Für bestimmte Anwendungen ist auch die vaginale, rektale und nasale (z.B. durch Inhalation eines Trockenpulvers oder Aerosols) Verabreichung geeignet.
  • Sämtliche solche Formulierungen können auch Hilfsstoffe, wie geeignete Stabilisatoren, Konservierungsmittel, wie Antioxidantien und Chelatbildner, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Cyclodextrine, usw., enthalten. Solche Hilfsstoffe sind auf dem Gebiet der Galenik gut bekannt, und der Fachmann ist in der Lage, aus diesen Hilfsstoffen, basierend auf den Eigenschaften der zu verabreichenden Verbindung bzw. des zu verabreichenden Salzes, dem Verabreichungsweg, usw., geeignet auszuwählen.
  • Bei der oralen und parenteralen Verabreichung an menschliche Patienten beträgt der tägliche Dosierungslevel der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze 0,001 bis 20, vor zugsweise 0,01 bis 20, mehr bevorzugt 0,1 bis 10, und am meisten bevorzugt 0,5 bis 5, mg/kg, in Bezug auf den Wirkstoff (als Einzel- oder Mehrfach-Dosismengen). So enthalten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 0,1 bis 500, vorzugsweise 50 bis 200, mg des Wirkstoffes zur einmaligen oder, je nachdem, zwei- oder mehrmaligen Verabreichung.
  • Für die topische Verabreichung an menschliche Patienten mit akuten/Operationswunden oder Narben kann der tägliche Dosierungslevel der Verbindungen, in Suspension oder einer anderen Formulierung, 0,01 bis 50 mg/ml, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/ml, sein.
  • Zur Behandlung einer Wunde hängt die Dosismenge von der Größe der Wunde ab, ungeachtet, ob die Wunde offen oder verschlossen oder teilweise verschlossen und die Haut intakt ist oder nicht.
  • Der Arzt wird auf alle Fälle die tatsächliche Dosismenge bestimmen, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und diese wird von dem zu behandelnden Zustand, dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des einzelnen Patienten sowie von der Wirksamkeit der Arzneimittelverbindung abhängen. Die vorgenannten Dosismengen sind für den Durchschnittsfall beispielhaft; es können jedoch individuelle Umstände vorliegen, unter denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche angezeigt sind, und diese liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Biologische Testverfahren
  • PCP-Inhibierung
  • Um die Wirksamkeit bzw. Potenz von PCP-Inhibitoren zu bestimmen, wurde ein fluorogener PCP-Spaltungsassay verwendet. Dieser Assay basiert auf dem Templat von Beekman et al. (FEBS Letters (1996), 390: 221–225), worin ein fluorogenes Substrat verwendet wird. Das Substrat (Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu(EDANS)-NH2) enthält die Spaltungsstelle menschlicher PCP (Hojima et al., J Biol Chem (1985), 260: 15996–16003). Der menschliche PCP wurde aus einem Überstand stabiler transfizierter CHO-Zellen unter Verwendung einer hydrophoben Wechselwirkungssäule und anschließender Superdex 200-Gelfiltration gereinigt. 4 μg Gesamtprotein dieser Enzymzubereitung wurde mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz und 3 × 10–6 M Substrat in einem Assaypuffer (50 mM Tris-Base, pH 7,6, enthaltend 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2 und 0,01% Brij 35) inkubiert. Der Assay wurde in schwarzen Fluorimeterplättchen mit 96 Vertiefungen durchgeführt, und die Fluoreszenz wurde kontinuierlich in einem Fluorimeter über 2,5 Stunden (λex 340 nm, λem = 485 nm) bei konstanten 37°C unter Schütteln aufgezeichnet. Die Freisetzung des fluorogenen Signals stand in linearer Beziehung mit der PCP-Aktivität. Die Ablesung der mittleren Geschwindigkeit von 30 min nach dem Start des Experiments bis 2,5 Stunden wurde mittels der Biolise-Software errechnet. Die IC50-Werte wurden durch Auftragung der prozentualen Werte der Inhibierung gegen die Verbindungskonzentration unter Verwendung von Tessela add in für Excel spreadsheet errechnet. Die Beispielverbindungen wurden getestet, und dabei wurde gefunden, dass sie IC50-Werte gegenüber PCP von 1 μM oder weniger aufweisen.
  • MMP-Inhibierung
  • Das Vermögen der Verbindungen, die Spaltung fluorogener Peptide durch MMPs 1, 2, 9 und 14 zu inhibieren, ist nachstehend beschrieben.
  • Die Assays für MMPs 2, 9 und 14 basieren auf dem ursprünglichen von Knight et al. (Fed. Euro. Biochem. Soc., 296 (3), 263–266; 1992) beschriebenen Protokoll mit den unten angegebenen leichten Veränderungen.
  • Inhibierung von MMP-1
  • (i) Enzymzubereitung
  • Die katalytische Domäne MMP-1 wurde in der Zentralen Forschung von Pfizer hergestellt. Eine Mutterlösung von MMP-1 (1 μM) wurde durch Zugabe von Aminophenylquecksilberacetat (APMA) bei einer Endkonzentration von 1 mM über 20 Minuten bei 37°C aktiviert. Anschließend wurde MMP-1 in einem Tris-HCl-Assaypuffer (50 mM Tris-Base, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnSO4 und 0,05% Brij 35), pH 7,5, zu einer Konzentration von 10 nM verdünnt. Die Endkonzentration des in dem Assay verwendeten Enzyms betrug 1 nM.
  • (ii) Substrat
  • Das in diesem Assay verwendete fluorogene Substrat war Dnp-Pro- -cyclohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH2, wie ursprünglich von Bickett et al. (Anal. Biochem, 212, 58–64, 1993) beschrieben. Die in diesem Assay verwendete Endsubstratkonzentration betrug 10 μM.
  • (iii) Bestimmung der Enzyminhibierung
  • Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und mit Assaypuffer verdünnt, so dass nicht mehr als 1 % Dimethylsulfoxid vorhanden war. Die Testverbindung und das Enzym wurden jeder Vertiefung einer 96-Tüpfelplatte zugesetzt, und vor der Zugabe des Substrats erfolgte die Einstellung des Gleichgewichts über einen Zeitraum von 15 Minuten bei 37°C in einer Orbital-Schüttelvorrichtung. Anschließend wurden die Plättchen 1 Stunde lang bei 37°C vor der Bestimmung der Fluoreszenz (Substratspaltung) unter Verwendung eines Fluorimeters (Fluostar; BMG Lab Technologies, Aylesbury, UK) bei einer Anregungswellenlänge von 355 nm und einer Emissionswellenlänge von 440 nm inkubiert. Die Potenz der Inhibitoren wurde aus der Menge der Substratspaltung, die unter Verwendung einer Reihe von Konzentrationen der Testverbindung erhalten wurde, bestimmt, und aus der resultierenden Dosis-Antwort-Kurve wurde ein IC50-Wert (diejenige Inhibitorkonzentration, die zur Inhibierung von 50% der Enzymaktivität erforderlich ist) errechnet.
  • Inhibierung von MMP-2 und MMP-9
  • (i) Enzymzubereitung
  • Die katalytischen Domänen MMP-2 und MMP-9 wurden in der Zentralen Forschung von Pfizer hergestellt. Eine Mutterlösung von MMP-2/MMP-9 (1 M) wurde durch die Zugabe von Aminophenylquecksilberacetat (APMA) aktiviert. Für MMP-2 und MMP-9 wurde eine Endkonzentration von 1 mM APMA zugesetzt, gefolgt von einer 1-stündigen Inkubation bei 37°C. Die Enzyme wurden anschließend in diesem Tris-HCl-Assaypuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,16% Brij 35, pH 7,5) bis zu einer Konzentration von 10 nM verdünnt. Die Endkonzentration des Enzyms, die in diesen Assays verwendet wurde, betrug 1 nM.
  • (ii) Substrat
  • Das fluorogene Substrat, das in diesem Screening verwendet wurde, war Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem Ltd., Essex, UK), wie es ursprünglich von Nagase et al. (J. Biol. Chem., 269(33), 20952–20957, 1994) beschrieben worden ist. Dieses Substrat wurde ausgewählt, da es eine ausgewogene Hydrolyserate gegen MMPs 2 und 9 aufweist (kcat/km von 54.000, 59.400 bzw. 55.300 s–1 M–1). Die Endsubstratkonzentration, die in diesem Assay verwendet wurde, betrug 5 μM.
  • (iii) Bestimmung der Enzyminhibierung
  • Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und mit Testpufferlösung (wie oben) verdünnt, so dass nicht mehr als 1 % Dimethylsulfoxid vorlag. Die Testverbindung und das Enzym wurden jeder Vertiefung einer 96-Tüpfelplatte zugesetzt, und vor Zugabe des Substrats erfolgte die Gleichgewichtseinstellung bei 37°C über 15 Minuten in einer Orbital-Schüttelvorrichtung. Anschließend wurden die Plättchen 1 Stunde lang bei 37°C vor der Bestimmung der Fluoreszenz unter Verwendung eines Fluorimeters (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) bei einer Anregungswellenlänge von 328 nm und einer Emissionswellenlänge von 393 nm inkubiert. Die Potenz der Inhibitoren wurde aus der Menge der Substratspaltung, die unter Verwendung einer Reihe von Konzentrationen der Testverbindung erhalten wurde, bestimmt, und aus der resultierenden Dosis-Antwort-Kurve wurde ein IC50-Wert (diejenige Inhibitorkonzentration, die zur Inhibierung von 50% der Enzymaktivität erforderlich ist) errechnet.
  • Inhibierung von MMP-14
  • (i) Enzymzubereitung
  • Die katalytische Domäne MMP-14 wurde von Prof. Tschesche, Abteilung für Biochemie, Fakultät für Chemie der Universität Bielefeld, Deutschland, gekauft. Eine 10 M Enzym-Mutterlösung wurde 20 Minuten lang bei 25°C aktiviert, gefolgt von der Zugabe von 5 g/ml Trypsin (Sigma, Dorset, UK). Die Trypsin-Aktivität wurde anschließend durch die Zugabe von 50 g/ml Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor (Sigma, Dorset, UK) vor der Verdünnung dieser Enzym-Mutterlösung in Tris-HCl-Puffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,16% Brij 35, pH 7,5) zu einer Konzentration von 10 mM neutralisiert. Die Endkonzentration des Enzyms, die in diesem Assay verwendet wurde, betrug 1 nM.
  • (ii) Substrat
  • Das in diesem Screening verwendete fluorogene Substrat war Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem Ltd., Essex, UK), wie es von Will et al. (J. Biol. Chem., 271(29), 17119–17123, 1996) beschrieben worden ist. Die in diesem Assay verwendete Endsubstratkonzentration betrug 10 μM.
  • Die Bestimmung der Enzyminhibierung durch Testverbindungen wurde in derselben Weise, wie für MMPs-2 und -9 oben beschrieben, durchgeführt.
  • Sämtliche Verbindungen der Beispiele wiesen IC50-Werte gegenüber PCP von 0,5 μM oder weniger auf. Die Verbindungen der Beispiele 6, 17 und 72 besaßen IC50-Werte gegenüber PCP von 107 nM, 98 nM bzw. 37 nM.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Beispiele unten erläutert.
  • BEISPIELE UND HERSTELLUNGSBEISPIELE
  • Schmelzpunkte wurden bestimmt, indem offene Glaskapillarröhrchen und ein Gallenkamp-Schmelzpunkt-Apparat verwendet wurden und sind unkorrigiert. Die kernmagnetischen Resonanz (NMR)-Daten wurden unter Verwendung von Varian Unity Inova-400-, Varian Unity Inova-300- oder Bruker AC300-Spektrometern erhalten und sind als parts per million (ppm) in Bezug auf Tetramethylsilan angegeben. Die massenspektroskopischen (MS)-Daten wurden mit Massenspektrometern des Typs Finnigan Mat. TSQ 7000 oder eines Fisons Instruments Trio 1000 erhalten. Die angegebenen errechneten und beobachteten Ionen beziehen sich auf die Isotopenzusammensetzung der geringsten Masse. Infrarot (IR)-Spektren wurden unter Verwendung eines Fourier-Transformations-Infrarot-Spektrometers Nicolet Magna 550 gemessen. Flashchromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie an Kieselgel (Kieselgel 60, 230–400 Mesh, von E. Merck, Darmstadt). Für die Dünnschichtchromatographie (DC) wurden Kieselgel 60 F254-Plättchen von E. Merck verwendet, und die Verbindungen wurden unter Verwendung von UV-Licht, 5%igem wässrigem Kaliumpermanganat oder Dragendorff's-Reagens (übersprüht mit wässrigem Natriumnitrit) sichtbar gemacht. Thermische Analysen durch DSC (Differential Scanning Calorimetry) und thermogravimetrische Analyse (TGA) wurden unter Verwendung von Perkin Elmer DSC7 und TGA7 erhalten.
  • Die Feuchtigkeitssorptions-Charakteristiken wurden unter Verwendung einer automatischen Analysevorrichtung für die Wassersorption DVS 1 von Surface Measurement Systems Ltd. aufgezeichnet. Der Wassergehalt wurde auf einem Mitsubishi CA100 (Coulometrischer Karl Fisher-Titrator) bestimmt. Das Röntgenbeugungs (PXRD)-Muster wurde unter Verwendung eines Röntgenbeugungsdiffraktometers D5000 von Siemens, ausgerüstet mit einem automatischen Probenwechsler, einem Theta-Theta-Goniometer, automatischen Strahlungsdivergenzschlitzen, einem sekundären Monochromator und einem Szintillationszähler bestimmt. Andere Messungen wurden mit Standardausrüstung durchgeführt. Hexan bezieht sich auf ein Gemisch von Hexanen (HPLC-Qualität), Siedepunkt 65–70°C. "Ether" und "Et2O" bezieht sich auf Diethylether. Essigsäure bezieht sich auf Eisessig. 1-Hydroxy-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol (HOAt). "HOBt" ist 1-Hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazol. N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethaniniuinhexafluorphosphat-N-oxid (HATU) und 7-Azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat (PyAOP) wurden von PerSeptive Biosystems U.K. Ltd. erworben. "DIPE" bezieht sich auf Diisopropylether. Umkehrphasen-Kieselgel für die Flashchromatographie wurde von Fluka (Fluka 100, C18, 40–63 μ) bezogen. "DCM" bedeutet Dichlormethan. "THF" bedeutet Tetrahydrofuran. "WSCDI" ist 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid. "CDI" ist Carbonyldiimidazol. "EtOAc" ist Ethylacetat. "MeOH" ist Methanol. "DMSO" ist Dimethylsulfoxid. "ACE-Cl" ist 1-Chlorethylchlorformiat. "NMM" ist N-Methylmorpholin. "Pentan" bezieht sich auf n-Pentan (Sp. 35–37°C) mit einer Qualität für die Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC). Unter Verwendung des handelsüblichen ACD-Programms wurde die Nomenklatur erstellt. Durchgehend werden Standardabkürzungen verwendet, z.B. bedeutet "Me" Methyl, "Et" Ethyl, "Pr" Propyl, "Ph" Phenyl, usw.
  • aHPLC-Autoreinigung wurde unter Verwendung von 2 Säulen – Phenomonex LUNA C8 150 × 21,2 mm, 10 μm und Phenomonex MAGELLEN C18 150 × 21,2 mm, 5 μm, unter Elution mit einem Gradientensystem von organischem Lösungsmittel [Ammoniumacetat (wässr.) 100 mM:Acetonitril (1:9)]:wässrigem Lösungsmittel [Ammoniumacetat (wässr.) 100 mM:Acetonitril(9:1)] durchgeführt.
  • bHPLC-Autoreinigung wurde unter Verwendung von 2 Säulen – Phenomonex LUNA C8 150 × 21,2 mm, 10 μm und Phenomonex MAGELLEN C18 150 × 21,2 mm, 5 μm, unter Elution mit einem Gradientensystem von organischem Lösungsmittel (Acetonitril):wässrigem Lösungsmittel (0,1 % wässrige Trifluoressigsäure) durchgeführt.
  • Beispiel 1: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00290001
  • VERFAHREN A. Eine Lösung aus (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 4) (6,80 g, 18,2 mmol) und 2,6-Lutidin (2,3 ml, 20,0 mmol) in THF (100 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit i-Butylchlorformiat (2,6 ml, 20,0 mmol) behandelt und bei 0°C für 1,5 Stunden gerührt. o-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (4,9 ml, 40,0 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde durch 18-stündiges Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. MeOH wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der gelbe Feststoff wurde in EtOAc (400 ml) gelöst, mit verdünnter HCl (150 ml 2M HCl + 200 ml H2O) und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 ge trocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Feststoff wurde aus heißem EtOAc umkristallisiert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (4,74 g, 67%) ergab.
  • VERFAHREN B. CDI (7,6 g, 47 mmol) wurde portionsweise im Verlauf von 2 min zu einer Lösung aus (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 4) (14,0 g, 42 mmol) in THF (160 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 min lang gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Wässriges Hydroxylamin (50%, 13,1 ml, 0,21 mol) wurde zwischen 0 und 5°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde durch 18-stündiges Erhitzen auf Raumtemperatur gerührt. Wässrige Citronensäurelösung (10%, 160 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 160 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit entmineralisiertem Wasser (160 ml) gewaschen und dann im Vakuum zu einem farblosen Feststoff konzentriert. Ethylacetat (64 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 45°C getrocknet, was die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (14,2 g, 85%) ergab.
    Sp.: 115–116°C
    1H-NMR (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,15 (8H, m), 1,50–1,70 (8H, m), 2,50–2,55 (2H, obs), 2,89 (3H, s), 3,41 (1H, m), 4,24 (2H, d), 7,63 (1H, brs), 8,62 (1H, brs), 10,38 (1H, brs)
    MS: 411 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C49,42%; H7,40%; N14,48%; C16H28N4O5S erfordert C49,47%; H7,26%; N14,42%
  • VERFAHREN C (Alternative Synthese):
  • Ethylchlorformiat (0,11 ml, 1,2 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 4) (0,40 g, 1,1 mmol) in THF (10 ml) und Ether (10 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C 40 Minuten lang gerührt, dann wurde wässriges Hydroxylamin (80 μl einer 50 Gew.-%igen Lösung, 1,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in EtOAc (20 ml) gelöst und mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Pentan verrieben, der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, was einen weißen Feststoff (410 mg, 98%) ergab. Die HPLC-Analyse zeigte 95,5% der Titelverbindung, 2% Ausgangsmaterial und 2,5% andere nicht-identifizierte Produkte an.
  • Beispiel 2: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[methyl(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00310001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[methyl(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 7) (225 mg, 0,58 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich allmählich zu 97:3 änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als klebrig farblosen Gummi (180 mg, 77%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,52 (2H, obs), 2,80 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,44 (1H, m), 8,62 (1H, brs), 10,38 (1H, brs).
    MS: 425 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C50,87%; H7,69%; N13,47%; C17H30N4O5S·0,1H2O erfordert C50,50%; H7,53%; N13,86%
  • Beispiel 3: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(ethylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00310002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(ethylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 9) (143 mg, 0,37 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich allmählich zu 95:5 änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als klebrig gelben Gummi (103 mg, 69%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,25 (11H, m), 1,55–1,70 (7H, m), 2,52 (2H, obs), 3,00 (2H, q), 3,41 (1H, m), 4,24 (2H, d), 7,67 (1H, brs), 10,38 (1H, brs)
    MS: 403 (MH+)
    Genaue Masse: Gefunden 425,1828 (MNa+), Berechnet C17H30N4O5S 425, 1829 (MNa+)
  • Beispiel 4: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(isopropylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00320001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(isopropylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 11) (88 mg, 0,22 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich allmählich zu 95:5 änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als orangefarbenen Gummi (76 mg, 83%) ergab.
    1H-NMR (CD3OD) 0,80–0,90 (2H, m), 1,10–1,30 (14H, m + d), 1,60–1,80 (7H, m), 2,50 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 3,20 (1H, m), 3,50 (1H, m), 4,35 (2H, s)
    MS: 439 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C50,61%; H7,72%; N12,83%; C18H32N4O5S·0,3H2O·0,1 DCM erfordert C50,51%; H7,68%; N13,02%
  • Beispiel 5: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00320002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 13) (149 mg, 0,34 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich allmählich zu 95:5 änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farblosen Gummi (116 mg, 75%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,38 (1H, dd), 2,52 (1H, obs), 3,37 (1H, m), 4,11 (2H, s), 7,48–7,62 (3H, m), 7,78 (2H, d), 8,25 (1H, brs), 8,62 (1H, brs), 10,38 (1H, brs)
    MS: 473 (MNa+)
    Genaue Masse: Gefunden 451,2004 (MH+), Berechnet C21H30N4O5S 451,2010 (MH+)
  • Beispiel 6: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(2-pyridinylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00330001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1, ausgenommen, dass NMM als die Base und (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-pyridinylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 15) (231 mg, 0,53 mmol) als das Ausgangsmaterial verwendet wurde.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Et2O:MeOH (19:1) gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Schaum (36 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,38 (2H, m), 3,37 (1H, m), 4,28 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7, 88 (1H, d), 8,03 (1H, t), 8,44 (1H, brs), 8,62 (2H, brd), 10,38 (1H, brs)
    MS: 474 (MNa+)
  • Beispiel 7: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(3-pyridinylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00330002
  • Eine Lösung aus (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(3-pyridinylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 17) (167 mg, 0,33 mmol), DCM (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit CDI (80 mg, 0,49 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. o-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (121 μl, 0,99 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. MeOH (3 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit H2O und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich graduell bis zu 95:5 änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (100 mg, 67%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,30 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,38 (2H, brm), 3,35 (1H, m), 4,21 (2H, s), 7,59 (1H, m), 8,11 (1H, d), 8,63 (1H, brs), 8,77 (1H, d), 8,90 (1H, s)
    MS: 450 (M – H)
    Genaue Masse: Gefunden 452,1947 (MH+), Berechnet C20H29N5O5S 452,1962
  • Beispiel 8: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-({[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 00340001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl)amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Herstellung 20) (205 mg, 0,43 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgadienten von DCM: MeOH:NH3 (98:2:0), der sich graduell zu 90:10:1 änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (105 mg, 54%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,41 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,14 (2H, d), 7,66 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, brs), 8,66 (1H, brs), 10,39 (1H, brs)
    MS: 477 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C49,86%; H6,67%; N18,28%; C19H30N6O5S·0,1H2O erfordert C50,01%; H6,67%; N18,42%
  • Beispiel 9: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(1H-pyrazol-4-ylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00350001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(1H-pyrazol-4-ylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 23) (122 mg, 0,29 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf 2 Silicasäulen, beide unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (95:5), der sich graduell zu 90:10 änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (64 mg, 50%) ergab.
    Sp. 124–126°C dcc (bildete ein Glas bei 60–62°C)
    1H-NMR: (CD3OD) 0,85 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 2,40–2,60 (2H, m), 3,47 (1H, m), 4,22 (2H, s), 7,92 (2H, brs)
    MS: 463 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C47,87%; H6,58%; N18,53%; C18H28N6O5S·0,6H2O erfordert C47,90%; H6,52%; N18,62%
  • Beispiel 10: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(4H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00350002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(4H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 26) (200 mg, 0,47 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde gereinigt, auf einer Silicasäule unter Elution mit EtOAc und Änderung zu einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (95:5), der sich graduell zu 90:10 änderte, und schließlich wurde reines MeOH verwendet, was die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (50 mg, 24%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 2,40–2,65 (2H, m), 3,49 (1H, m), 4,39 (2H, s), 8,28 (1H, s)
    MS: 440 (M – H)
  • Beispiel 11: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00360001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Herstellung 28) (220 mg, 0,48 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (95:5) gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Schaum (92 mg, 41%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05–1,20 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,27 (3H, s), 2,41 (2H, dd), 2,54 (3H, s), 3,36 (1H, m), 4,21 (2H, d), 8,61 (2H, brs), 10,39 (1H, s)
    MS: 492 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C51,08%; H6,77%; N14,16%; C20H31N5O6S·0,15H2O; 0,15 EtOAc erfordert C51,19%; H6,84%; N14,49%
  • Beispiel 12: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00370001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 33) (315 mg, 0,81 mmol) als Ausgangsmaterial.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,84 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 2,49 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,91 (3H, s), 2,96 (2H, t), 3,43 (2H, t), 3,51 (1H, s).
    MS: 425 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C47,35%; H7,04%; N12,47%; C17H30N4O5S erfordert C47,24%; H7,02%; N12,59%
  • Beispiel 13 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[1-(methylsulfonyl)-3-azetidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00370002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[1-(methylsulfonyl)-3-azetidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 39) (150 mg, 0,38 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (98:2), der sich graduell zu 90:10 änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als klebrig, glasiges Öl (140 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,82 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,55–1,80 (7H, m), 2,53 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,98 (3H, s), 3,55 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,15 (2H, m), 4,25 (2H, m).
    MS: 437 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C51,04%; H7,26%; N12,93%; C18H30N4O5S·0,25 EtOAc·0,05 DCM erfordert C51,22%; H7,29%; N13,24%
  • Beispiel 14 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00380001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 44) (230 mg, 0,54 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, was die Titelverbindung als flockigen weißen Feststoff (204 mg, 85%) ergab
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 1,88 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,48 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,82 (3H, s), 2,98 (3H, m), 3,52 (1H, m), 3,70 (2H, m)
    MS: 465 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C54,08%; H7,75%; N12,48%; C20H34N4O5S erfordert C54,28%; H7,74%; N12,66%
  • Beispiel 15 (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1,1-dioxido-2-isothiazolidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00380002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1,1-dioxido-2-isothiazolidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Herstellung 46) (194 mg, 0,49 mmol) als Ausgangsmaterial und NMM als Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Et2O gereinigt, um die Verunreinigungen zu entfernen, und Änderung des Elutionsmittes zu DCM:MeOH (9:1), was die Titelverbindung als farbloses Öl (103 mg, 51%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,22 (2H, m), 2,52 (2H, obs), 2,74 (2H, t), 3,20 (2H, obs), 3,26 (2H, t), 3,41 (1H, m), 4,20 (2H, s), 8,62 (1H, brs), 10,39 (1H, brs)
    MS: 437 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C51,86%; H7,37%; N13,03%; C18H30N4O5S·0,2 H2O erfordert C51,71%; H7,33%; N13,40%
  • Beispiele 16 und 17: (3R)-3-[3-({[(tert.-Butylamino)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid (17) und (3R)-3-(3-{[(Aminosulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid (16)
    Figure 00390001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-3-[3-({[(tert.-Butylamino)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure und (3R)-3-(3-{[(Aminosulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure (Herstellungen 48 und 49) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohgemisch der Produkte wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich graduell bis zu (98:2) änderte, gereinigt.
  • Der obere Fleck war (3R)-3-(3-{[(Aminosulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid (Beispiel 16), das als weißer Schaum (38 mg) isoliert wurde.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,41 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 4,16 (2H, d), 6,53 (2H, brs), 7,01 (1H, brs), 8,64 (1H, brs), 10,40 (1H, brs).
    MS: 390 (MH+)
    Genaue Masse: Gefunden 390,1794 (MH+), Berechnet C15H27N5O5S 390,1806
  • Der zweite Fleck war (3R)-3-[3-({[(tert.-Butylamino)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid (Beispiel 17) (34 mg).
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 2,40 (9H, s), 1,50–1,70 (7H, m), 2,40 (1H, dd), 2,66 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 4,08 (2H, d), 6,52 (1H, brs), 7,17 (1H, brs), 8,63 (1H, brs), 10,38 (1H, brs).
    MS: 468 (MNa+)
    Genaue Masse: Gefunden 468,2235 (MNa+), Berechnet C19H35N5O5S, 468,2251
  • Beispiel 18: (3R)-3-{3-[(Acetylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00400001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-3-{3-[(Acetylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 51) (215 mg, 0,64 mmol) als Ausgangsmaterial und NMM als Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Et2O:MeOH (19:1), der sich graduell bis zu (9:1) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farblosen Gummi (39 mg, 17%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,55–1,70 (7H, m), 1,81 (3H, s), 2,40 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,32 (2H, d), 8,31 (1H, brs), 8,62 (1H, s), 10,38 (1H, brs).
    MS: 375 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C56,17%; H7,93%; N14,86%; C17H27N3O4·0,4 H2O·0,1 DCM erfordert C55,79%; H7,94%; N15,22%
  • Beispiel 19: (3R)-3-(3-{[Acetyl(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00400002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-3-(3-{[Acetyl(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 53) (122 mg, 0,37 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (9:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (23 mg, 18%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,12–2,18 (3H, s + s), 2,52 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,95–3,10 (3H, s + s), 3,54 (1H, m), 4,65 (2H, s) und etwas Imidazol.
    MS: 389 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C56,04%; H8,20%; N15,26%; C18H30N4O4·0,6 H2O·0,1 DCM·0,1 Imidazol erfordert C56,30%; H8,16%; N14,99%
  • Beispiel 20: N-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]cyclopropancarboxamid
    Figure 00410001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(cyclopropylcarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 55) (198 mg, 0,54 mmol) als Ausgangsmaterial und NMM als die Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (19:1) gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Schaum (141 mg, 68%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,65 (4H, t), 0,80 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (8H, m), 2,41 (2H, m), 3,40 (1H, m), 4,37 (2H, d), 8,49 (1H, brs), 8,61 (1H, brs), 10,37 (1H, brs)
    MS: 401 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C59,61%; H8,05%; N14,19%; C19H30N4O4·0,3H2O erfordert C59,45%; H8,03%; N14,59%
  • Beispiel 21: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(methoxyacetyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00420001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(methoxyacetyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 57) (186 mg, 0,51 mmol) als Ausgangsmaterial und NMM als Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (19:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farblosen, klebrigen Gummi (90 mg, 46%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,55–1,70 (7H, m), 2,41 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,82 (2H, s), 4,39 (2H, d), 8,21 (1H, brs), 8,63 (1H, brs), 10,38 (1H, brs).
    MS: 405 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C54,09%; H7,79%; N13,81%; C18H30N4O5·0,8 H2O erfordert C54,48%; H8,03%; N14,12%
  • Beispiel 22: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(dimethylamino)acetyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00420002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(dimethylamino)acetyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure (Herstellung 59) (215 mg, 0,52 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (9:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (60 mg, 29%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,50–1,65 (8H, m), 2,21 (6H, s), 2,40 (2H, m), 2,91 (2H, s), 3,40 (1H, m), 4,38 (2H, d), 8,18 (1H, brs), 10,37 (1H, brs)
    MS: 396 (MH+)
    CHN: Gefunden: C55,31%; H7,76%; N22,53%; C19H32N4O4·0,5 H2O·1,6 Imidazol erfordert C55,68%; H7,93%; N22,37%
  • Beispiel 23: N-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]benzamid
    Figure 00430001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-3-{3-[(Benzoylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 61) (202 mg, 0,51 mmol) als Ausgangsmaterial und NMM als die Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Et2O:MeOH (19:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (112 mg, 53%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,41 (2H, m), 3,41 (1H, m), 4,54 (2H, d), 7,42 (2H, t), 7,53 (1H, t), 7,83 (2H, d), 8,61 (1H, brs), 8,97 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
    MS: 437 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C61,11%; H7,18%; N11,83%; C22H30N4O4·0,4H2O·0,2 DCM·0,2 DIPE erfordert C61,22%; H7,46%; N12,20%
  • Beispiel 24: N-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-2-pyridincarboxamid
    Figure 00430002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-pyridinylcarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 63) (188 mg, 0,43 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (19:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (41 mg, 23%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,78 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,65 (7H, m), 2,40 (2H, m), 3,40 (1H, m), 4,58 (2H, d), 7,59 (1H, t), 7,98 (2H, m), 8,61 (2H, brs), 9,12 (1H, brs), 10,38 (1H, brs).
    MS: 438 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C60,09%; H7,15%; N15,82%; C21H29N5O4·0,4 H2O·0,1 DIPE erfordert C59,93%; H7,26%; N16,18%
  • Beispiel 25: (3R)-3-(3-{[(Aminocarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00440001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-3-(3-{[(Aminocarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 65) (78 mg, 0,23 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (13 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,42 (2H, m), 3,41 (1H, m), 4,31 (2H, d), 6,60 (2H, brs).
  • Beispiel 26: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-({[(methylamino)carbonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 00440002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(methylamino)carbonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Herstellung 67) (119 mg, 0,34 mmol) als Ausgangsmaterial und Et3N als Base.
    Reinigung: Zwei Silicasäulen waren erforderlich, um das Rohmaterial zu reinigen, die erste Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) und die zweite Elution mit DCM:MeOH (95:5), was die Titelverbindung als farbloses Öl (11 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,05–1,20 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,41 (2H, m), 2,55 (3H, d), 3,40 (1H, m), 4,25 (2H, d), 6,42 (1H, brs), 8,80 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
    MS: 366 (M – H)
  • Beispiel 27: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(dimethylamino)carbonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00450001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(dimethylamino)carbonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Herstellung 69) (204 mg, 0,56 mmol) als Ausgangsmaterial und Et3N als Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (98:2), der sich graduell bis zu 90:10 änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als „knirrschenden" weißen Schaum (147 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,40 (2H, m), 2,79 (6H, m), 3,40 (1H, m), 4,25 (2H, d), 6,75 (1H, brs), 8,62 (1H, brs), 10,38 (1H, brs).
    MS: 380 (M – H)
  • Beispiel 28: tert.-Butyl-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylcarbamat
    Figure 00450002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-3-(3-{[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 70) (113 mg, 0,29 mmol) als Ausgangsmaterial und NMM als Base.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,43 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,59 (1H, dd), 2,70 (1H, m), 3,57 (1H, m), 4,40 (2H, d), 5,01 (1H, brs).
    MS: 433 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C57,95%; H8,40%; N13,16%; C20H34N4O5·0,25 H2O erfordert C57,88%; H8,38%; N13,50%
  • Beispiel 29: (3R)-3-(3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00460001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-3-(3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 72) (390 mg, 1,38 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (95:5:0,5), der sich graduell bis zu (70:30:5) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Schaum (170 mg, 42%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,35 (2H, m), 3,21 (1H, m), 6,10 (2H, brs).
    MS: 319 (MNa+)
  • Beispiel 30: tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(Aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 00460002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylcarbamat (Beispiel 28) (65 mg, 0,16 mmol) als Ausgangsmaterial. Das Rohmaterial wurde mit DCM (×4) und Et2O (2×) einer azeotropen Destillation unterworfen und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, was die Titelverbindung als blassgelben Schaum (61 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,40 (2H, m), 3,46 (1H, m), 4,22 (2H, s), 8,45 (2H, brs).
    MS: 311 (MH+)
  • Beispiel 31: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(methylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00470001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 73) (370 mg, 1,07 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (9:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (93 mg, 27%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,85 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,40 (3H, s), 2,50 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 3,37 (1H, s), 3,54 (1H, m), 3,80 (2H, s).
    MS: 325 (MH+)
    CHN: Gefunden: C57,95%; H8,84%; N16,57%; C16H28N4O3·0,4 H2O erfordert C57,95%; H8,75%; N16,89%
  • Beispiel 32: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(ethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00470002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(ethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 75) (360 mg, 0,76 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (97,5:2,5:0,5), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt. Das Produkt wurde aus Et2O umkristallisiert, was die Titelverbindung als weiße Kristalle (79 mg, 31 %) ergab.
    Sp.: 69,4–71,4°C
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 0,99 (3H, t), 1,05–1,20 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,40 (2H, m), 2,53 (2H, q), 3,40 (1H, m), 3,71 (2H, s).
    MS: 339 (MH+)
    CHN: Gefunden: C59,58%; H8,85%; N16,47%; C17H30N4O3·0,08 DCM erfordert C59,42%; H8,81%; N16,23%
  • Beispiel 33: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(propylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00480001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(propylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 77) (270 mg, 0,60 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (97,5:2,5:0,25), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt. Das Produkt wurde aus Et2O umkristallisiert, was die Titelverbindung als klebrigen Feststoff (46 mg) ergab.
    Sp.: 90,4–91,8°C
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (5H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,39 (2H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 1,99 (1H, brs), 2,30–2,45 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,74 (2H, s), 8,74 (1H, brs), 10,41 (1H, brs).
    MS: 353 (MH+)
    CHN: Gefunden: C58,03%; H8,65%; N15,00%; C18H32N4O3·0,3 DCM erfordert C58,16%; H8,69%; N14,82%
  • Beispiel 34: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(isopropylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00490001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(isopropylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 79) (198 mg, 0,44 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (95:5:0,5), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt. Das Öl wurde mit Et2O behandelt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (67 mg, 44%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,82 (2H, m), 1,09 (6H, d), 1,10–1,30 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,51 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,81 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,86 (2H, s).
    MS: 353 (MH+)
  • Beispiel 35: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(isobutylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00490002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(isobutylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 81) (495 mg, 1,06 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (97,5:2,5:0,25), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt. Das erhaltene Glas wurde aus Et2O umkristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Kristalle (71 mg) ergab.
    Sp.: 97,8–99,0°C
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,83 (2H, m), 0,92 (6H, d), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,80 (8H, m), 2,46 (2H, d), 2,59 (1H, brs), 2,69 (1H, brs), 3,59 (1H, m), 3,88 (2H, s).
    MS: 367 (MH+)
    CHN: Gefunden: C62,21%; H9,48%; N15,47%; C19H34N4O3 erfordert C62,27%; H9,35%; N15,29%
  • Beispiel 36: (3R)-3-{3-[(tert.-Butylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00500001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-3-{3-[(tert.-Butylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 83) (274 mg, 0,59 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (97,5:2,5:0,25), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt. Eine zweite Säule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (95:5:0,5) war erforderlich. Das Produkt wurde zwischen Et2O und H2O verteilt. Die organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM gelöst, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, was die Titelverbindung (52 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,40 (17H, s + m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,50–2,75 (2H, brd), 3,59 (1H, m), 3,85 (2H, s).
    MS: 367 (MH+)
    Genaue Masse: Gefunden 367,2711 (MH+), Berechnet C19H35N4O3, 367,2709
  • Beispiel 37: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(1-ethylpropyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00500002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(1-ethylpropyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 85) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (97,5:2,5:0,25) gereinigt. Der Feststoff wurde aus Et2O umkristallisiert, was die Titelverbindung als flockige Kristalle (212 mg) ergab.
    Sp.: 102,7–104,3°C
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (8H, m + t), 1,00–1,20 (8H, m), 1,33 (4H, m), 1,50–1,75 (7H, m), 2,29 (1H, t), 2,40 (2H, m), 3,41 (1H, m), 3,74 (2H, s).
    MS: 381 (MH+)
    CHN: Gefunden: C63,12%; H9,64%; N14,85%; C20H36N4O3 erfordert C63,13%; H9,54%; N14,72%
  • Beispiel 38: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(cyclopropylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00510001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(cyclopropylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 87) (300 mg, 0,67 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (97,5:2,5:0,25), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt. Das Material wurde in Et2O gelöst und mit H2O (×5) gewaschen und die organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM gelöst, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung (41 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,40 (2H, s), 0,46 (2H, m), 0,86 (2H, m), 1,10–1,40 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,19 (1H, m), 2,59 (1H, dd), 2,71 (1H, brs), 3,58 (1H, m), 3,92 (2H, s).
    MS: 351 (MH+)

    CHN: Gefunden: C61,77%; H8,78%; N15,13%; C18H30N4O3·0,25 Et2O erfordert C61,85%; H8,88%; N15,18%
  • Beispiel 39: (3R)-3-{3-[(Cyclobutylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00520001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-3-{3-[(Cyclobutylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 89) (300 mg, 0,67 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (97,5:2,5:0,25), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt. Das Material wurde mit DIPE verrieben, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (27 mg) ergab.
    Sp.: 82,0–83,9°C
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,40–1,70 (11H, m), 2,39 (1H, dd), 2,42 (1H, dd), 3,15 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,64 (2H, s), 8,74 (1H, brs), 10,41 (1H, brs).
    MS: 365 (MH+)
    CHN: Gefunden: C62,38%; H8,86%; N15,29%; C19H32N4O3 erfordert C62,61%; H8,85%; N15,37%
  • Beispiel 40: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(cyclopentylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00520002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(cyclopentylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 91) (240 mg, 0,50 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt, und der weiße Feststoff wurde aus EtOAc umkristallisiert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (60 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 0,95–1,10 (12H, m), 1,45–1,70 (9H, m), 1,78 (2H, m), 1,95 (1H, brs), 2,25–2,45 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,75 (2H, s), 8,80 (1H, brs), 10,48 (1H, brs).
    MS: 379 (MH+)
    CHN: Gefunden: C63,53%; H9,16%; N14,66%; C20H34N4O3 erfordert C63,46%; H9,05%; N14,80%
  • Beispiel 41: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(cyclohexylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00530001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(cyclohexylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 93) (262 mg, 0,53 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (130 mg) ergab.
    Sp.: 127°C
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 0,95–1,20 (10H, m), 1,27 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,50–1,70 (11H, m), 2,40 (2H, m), 2,97 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,71 (2H, s), 8,79 (1H, brs), 10,45 (1H, brs).
    MS: 393 (MH+)
    CHN: Gefunden: C63,79%; H9,24%; N14,32%; C21H36N4O3 erfordert C64,20%; H9,24%; N14,27%
  • Beispiel 42: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00530002
  • Eine Lösung aus (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 95) (398 mg, 0,82 mmol) in DCM (8 ml) wurde mit Imidazol (56 mg, 0,82 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt, bis sich das ganze Imidazol aufgelöst hatte. TMSCl (100 μl, 0,82 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann folgte dasselbe Verfahren wie bei Beispiel 7.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf 2 Silicasäulen gereinigt. Die erste Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) und die zweite mit DCM:MeOH:NH3 (80:20:2), was die Titelverbindung als ein Öl (90 mg) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,82 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,50–2,70 (2H, m), 2,86 (2H, t), 3,55 (1H, m), 3,70 (2H, t), 4,04 (2H, s) + einige Verunreinigungen.
    MS: 355 (MH+)
  • Beispiel 43: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00540001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 42 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 97) (2,59 g, 4,95 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (98:2:0,2), das sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt. Das Material wurde mit DCM, gefolgt von Et2O, einer azeotropen Destillation unterworfen, was die Titelverbindung als weißen Schaum (980 mg, 52%) ergab.
    Sp.: 49–51 °C
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 0,98 (6H, s), 1,05–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,40 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,73 (2H, s), 4,43 (1H, brs), 8,62 (1H, brs), 10,38 (1H, brs).
    MS: 383 (MH+)
    CHN: Gefunden: C59,27%; H9,06%; N14,22%; C19H34N4O4·0,05 H2O erfordert C59,52%; H8,96%; N14,61%
  • Beispiel 44: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00550001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 99) (429 mg, 0,93 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Öl verfestigte sich beim Stehenlassen, was die Titelverbindung (44 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,05–1,20 (8H, m), 1,55–1,65 (7H, m), 2,42 (2H, m), 2,69 (2H, t), 3,20 (3H, s), 3,39 (2H, t), 3,41 (1H, m), 3,80 (2H, s), 8,78 (1H, brs), 10,46 (1H, brs).
  • Beispiel 45: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(3-methoxypropyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00550002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(3-methoxypropyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 101) (226 mg, 0,62 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (92,5:7,5:0,5) gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (52 mg, 25%) ergab.
    Sp.: 60°C
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,60–1,80 (9H, m), 2,52 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,68 (2H, t), 3,33 (3H, obs), 3,42 (2H, t), 3,58 (1H, m), 3,83 (2H, s).
    MS: 383 (MH+)
  • Beispiel 46: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(4-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00560001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(4-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 103) (179 mg, 0,35 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (90:10:1), der sich graduell bis zu (80:20:1) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (70 mg) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,82 (2H, m), 1,10–1,35 (12H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 1,99 (4H, brd), 2,52 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,63 (1H, m), 3,54 (2H, m), 4,01 (2H, s).
    MS: 409 (MH+)
  • Beispiel 47: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(4-methoxycyclohexyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00560002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(4-methoxycyclohexyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 105) (175 mg, 0,34 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (97,5:2,5:0,25), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als Gummi (68 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,35 (10H, m), 1,40–1,90 (13H, m), 2,60 (3H, m), 3,26 4H, s + m), 3,59 (1H, m), 3,91 (2H, s). Nachweis des Vorhandenseins des cis-Isomeren von Cyclohexanamin.
    MS: 424 (MH+)
  • Beispiel 48: Methyl-{[(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]amino}acetat
    Figure 00570001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 107) (135 mg, 0,37 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich graduell bis zu (90:10) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (30 mg, 21%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,40 (8H, m), 1,60–1,85 (7H, m), 2,55–2,79 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,59 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,93 (2H, s).
    MS: 383 (MH+)
    Genaue Masse: Gefunden 383,2300 (MH+), Berechnet C18H30N4O5, 383,2289
  • Beispiel 49: (3R)-3-(3-{[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00570002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-3-(3-{[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 109) (137 mg, 0,35 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (9:1), der sich graduell bis zu (1:1) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (15 mg) ergab.
    Sp.: 60–70°C
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,41 (2H, m), 3,08 (2H, s), 3,40 (1H, m), 3,79 (2H, s), 6,82 (1H, brs), 7,18 (1H, brs), 8,62 (1H, brs), 10,38 (1H, brs).
    MS: 390 (MNa+)
  • Beispiel 50: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00580001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 111) (223 mg, 0,45 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (97,5:2,5:0,25), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt. Das Material wurde mit Et2O einer azeotropen Destillation unterworfen und anschließend mit Et2O verrieben, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab, der unter vermindertem Druck getrocknet wurde (35,3 mg).
    Sp.: 108,9–110,3°C
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,43 (2H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 1,82 (2H, brd), 2,55 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,39 (2H, t), 3,59 (1H, m), 3,93 (2H, s), 3,98 (2H, d).
    MS: 395 (MH+)
    CHN: Gefunden: C60,53%; H8,73%; N14,04%; C20H34N4O4 erfordert C60,89%; H8,69%; N14,20%
  • Beispiel 51: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(1H-pyrazol-3-ylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00580002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(1H-pyrazol-3-ylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 113) (132 mg, 0,27 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (4,1 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,50–1,65 (7H, m), 2,40 (2H, m), 3,40 (1H, m), 5,19 (2H, s), 5,24 (3H, s), 7,02 (1H, s).
  • Beispiel 52: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(1-etyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)N-hydroxyhexanamid
    Figure 00590001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 1 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 115) (40 mg, 0,10 mmol) als Ausgangsmaterial und NMM als Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (97:3:0,3), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Schaum (31 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,79 (2H, m), 1,05–1,40 (11H, m), 1,55–1,80 (7H, m), 2,52 (2H, brs), 3,59 (1H, m), 3,92 (2H, brs), 4,33 (2H, brs), 5,51 (1H, brs), 7,26 (1H, obs).
    MS: 405 (MH+)
    CHN: Gefunden: C57,94%; H7,92%; N20,08%; C20H32N6O3·0,5H2O erfordert C58,09%; H8,04%; N20,32%
  • Beispiel 53: tert.-Butyl-(2S)-2-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-pyrrolidincarboxylat
    Figure 00600001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-3-{3-[(2S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)pynolidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 120) (220 mg, 0,50 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (95:5) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (95 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,10–1,40 (17H, m + s + m), 1,50–1,65 (7H, m), 1,70–1,95 (3H, m), 2,22 (1H, m), 2,40 (2H, m), 3,39 (3H, m), 4,81 (1H, brs), 8,78 (1H, brs), 10,42 (1H, brs).
    MS: 473 (MNa+)
  • Beispiel 54: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(2S)-pyrrolidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00600002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(2,S)-2-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-pyrrolidincarboxylat (Beispiel 53) (90 mg, 0,2 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als farblosen Gummi ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,10–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,02 (4H, m), 2,40 (2H, m), 3,31 (2H, m), 4,48 (1H, m), 4,83 (1H, brs), 9,28 (1H, brs), 9,80 (1H, brs).
    MS: 351 (MH+)
  • Beispiel 55: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(2S)-piperidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00610001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2S)-piperidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 123) (319 mg, 0,83 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich graduell bis zu (95:5) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung, die mit Imidazol kontaminiert war, ergab. Das Material wurde in EtOAc gelöst und mit H2O (×2), gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als weißen Schaum ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,30 (8H, m), 1,30–1,65 (11H, m), 1,74 (1H, m), 1,82 (1H, d), 2,45 (2H, obs), 2,60 (1H, t), 2,97 (1H, d), 3,40 (1H, m), 3,79 (1H, d), 8,61 (1H, brs), 10,38 (1H, brs).
    MS: 365 (MH+)
    CHN: Gefunden: C60,88%; H8,82%; N15,06%; C19H32N4O3·0,5 H2O erfordert C61,10%; H8,91%; N15,00%
  • Beispiel 56: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00610002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 125) (495 mg, 1,14 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt, was die Titelverbindung (90 mg) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,85 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,38 (6H, s), 2,51 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 3,54 (1H, m), 3,65 (2H, s).
    MS: 339 (MH+)
  • Beispiel 57: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00620001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 127) (209 mg, 0,57 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farblosen Gummi (145 mg, 66%) ergab.
    1H-NMR (CD3OD): 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,37 (3H, s), 2,53 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,71 (2H, t), 3,36 (3H, s), 3,55 (3H, t + m), 3,78 (2H, s).
    MS: 383 (MH+)
  • Beispiel 58: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00620002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 129) (354 mg, 0,58 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (40 mg) ergab.
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,78 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,08 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,32 (2H, t), 2,42 (4H, m), 3,41 (1H, m), 3,65 (2H, s).
    MS: 397 (M – H)
  • Beispiel 59: (3R)-3-(3-{[(2-Amino-2-oxoethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00630001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-3-(3-{[(2-Amino-2-oxoethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 131) (223 mg, 0,57 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (9:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (74 mg) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,39 (3H, s), 2,52 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 3,18 (2H, s), 3,56 (1H, m), 3,80 (2H, s) + Imidazol
    MS: 404 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C55,09%; H8,03%; N18,63%; C18H31N5O4·0,5 H2O·0,1 Imidazol erfordert C55,33%; H8,22%; N18,33%
  • Beispiel 60: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-({methyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 00630002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({methyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Herstellung 135) (398 mg, 0,95 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (19:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farblosen Gummi (198 mg, 52%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,23 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,60 (3H, d), 3,02 (2H, s), 3,41 (1H, m), 3,78 (2H, s), 7,58 (1H, brs), 8,63 (1H, brs), 10,39 (1H, brs).
    MS: 418 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C56,22%; H8,22%; N17,23%; C19H33N5O4·0,5 H2O erfordert C56,42%; H8,47%; N17,31%
  • Beispiel 61: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl](methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00640001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl](methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Herstellung 137) (403 mg, 0,94 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf 2 Silicasäulen unter Elution mit DCM:MeOH (19:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farblosen klebrigen Gummi (76 mg) ergab.
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,80 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,27 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,27 (2H, s), 3,41 (1H, m), 3,78 (2H, s), 8,64 (1H, brs), 10,39 (1H, brs).
    MS: 432 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C56,58%; H8,56%; N16,46%; C20H35N5O4·0,7 H2O erfordert C56,91%; H8,69%; N16,59%
  • Beispiel 62: (3R)-3-(3-{[Bis-(2-methoxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00640002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-3-(3-{[Bis-(2-methoxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 139) (176 mg, 0,42 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (76 mg) ergab.
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,79 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,42 (2H, m), 2,69 (4H, t), 3,20 (6H, s), 3,19 (4H, t), 3,20 (1H, m), 3,80 (2H, s).
  • Beispiel 63: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 00650001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Herstellung 141) (97 mg, 0,24 mmol).
    Reinigung: Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradientensystem von DCM:MeOH:NH3 (95:5:0,5), das sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung (14 mg) ergab.
    1H-NMR (CD3OD): 0,86 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,60–1,90 (11H, m), 2,52 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,72 (4H, m), 3,54 (1H, m), 3,83 (2H, s).
    MS: 365 (MH+), 387 (MNa+)
  • Beispiel 64: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00650002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäuretrifluoracetat (Herstellung 143) (414 mg, 0,84 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Et2O einer azeotropen Destillation unterworfen, was die Titelverbindung als weißen Schaum (240 mg) ergab.
    Sp.: 85°C
    1H-NMR (CD3OD): 0,85 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,55–1,80 (9H, m), 1,88 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,54 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,93 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,76 (2H, s)
    MS: 395 (MH+), 417 (MNa+)
  • Beispiel 65: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(4-morpholinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 00660001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-morpholinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Herstellung 145) (120 mg, 0,33 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Et2O verrieben, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (29 mg) ergab.
    Sp.: 138–139°C
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,77 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,35–2,55 (6H, m), 3,42 (1H, m), 3,53 (4H, m), 3,60 (2H, s), 8,74 (1H, s), 10,45 (1H, s).
    MS: 381 (MH+)
  • Beispiel 66: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00660002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäuretrifluoracetat (Herstellung 147) (343 mg, 0,91 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Gradientensystem von DCM:MeOH:NH3 (95:5:0,5), das sich graduell bis zu (80:20:1) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Gummi (140 mg) ergab.
    1H-NMR (CD3OD): 0,87 (2H, m), 1,10–1,40 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,50–3,45 (13H, m), 3,52 (1H, m), 3,84 (2H, s)
    MS: 394 (MH+)
  • Beispiel 67: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 00670001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Herstellung 150) (174 mg, 0,50 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (68mg) ergab.
    Sp.: 118–120°C
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,75 (2H, m), 1,0–1,20 (8H, m), 1,45–1,65 (7H, m), 2,35–2,55 (2H, m), 3,40 (1H, m), 5,61 (2H, s), 7,98 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,76 (1H, s), 10,45 (1H, s)
  • Beispiel 68: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{4-[(isopropylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexanamid
    Figure 00670002
  • Eine Lösung aus (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-{4-[(isopropylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexanamid (Herstellung 157) (85 mg, 0,20 mmol) in EtOH (5 ml) wurde mit HCO2NH4 (63 mg, 1,00 mmol) und Pd(OH)2 (20 mg) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 43°C 18 Stunden lang erhitzt. 2 weitere Portionen von HCO2NH4 (30 mg + 30 mg) und Pd(OH)2 (10 mg + 30 mg) wurden über einen Zeitraum von 4 Stunden zugegeben. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit EtOH gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter ver mindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,79 (2H, m), 0,96 (6H, d), 1,00–1,20 (8H, m), 1,50–1,65 (7H, m), 2,24 (1H, m), 2,40 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,20 (1H, obs), 3,52 (2H, s), 7,68 (1H, s).
    MS: 352 (MH+)
    Genaue Masse: Gefunden 374,2415 (MNH4 +); Berechnet C19H33N3O3 374,2420 (MNH4 +)
  • Beispiel 69: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{4-[(cyclopentylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00680001
  • Das Verfahren und die Reinigung sind dieselben wie bei Beispiel 67 unter Verwendung von (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-{4-[(cyclopentylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexanamid (Herstellung 158) (112 mg, 0,23 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (30 mg, 35%) ergab.
    Sp.: 124–127°C
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m + Et2O), 1,28 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,50–1,75 (11H, m), 2,25 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,49 (2H, s), 7,64 (1H, s).
    MS: 378 (MH+)
    CHN: Gefunden: C66,40%; H9,48%; N11,08%; C21H35N3O3·0,1 H2O erfordert C66,49%; H9,35%; N11,08%
  • Beispiel 70: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[4-(4-morpholinylmethyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexanamid
    Figure 00680002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 67 unter Verwendung von (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-[4-(4-morpholinylmethyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexanamid (Herstellung 159) (130 mg, 0,28 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (98:2:0,2) der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (32 mg, 30%) ergab.
    Sp.: 117–119°C
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,79 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,50-1,65 (7H, m), 2,25 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,38 (4H, t), 2,41 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,53 (4H, t), 3,90 (2H, d), 7,77 (1H, s), 8,58 (1H, brs), 10,28 (1H, brs).
    MS: 402 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C63,09%; H8,80%; N11,01%; C20H33N3O4 erfordert C63,30%; H8,76%; N11,07%
  • Beispiel 71: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{5-methyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexanamid
    Figure 00690001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 67 unter Verwendung von (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-{5-methyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexanamid (Herstellung 161) (200 mg, 0,40 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (95:5:0,5) gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (28 mg, 17%) ergab.
    Sp.: 108–110°C
    1H-NMR (d6-DMSO): 0,79 (2H, m), 1,05–1,30 (10H, m), 1,50–1,65 (7H, m), 1,70 (2H, brd), 2,20 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,50 (2H, obs), 3,15 (1H, obs), 3,21 (2H, t), 3,46 (2H, s), 3,79 (2H, m), 8,58 (1H, brs), 10,27 (1H, brs).
    MS: 408 (MH+)
    CHN: Gefunden: C64,37%; H9,25%; N10,27%; C22H37N3O4·0,1 H2O erfordert C64,55%; H9,16%; N10,26%
  • Beispiel 72: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[5-methyl-4-(4-morpholinylmethyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexanamid
    Figure 00700001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 67 unter Verwendung von (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-[5-methyl-4-(4-morpholinylmethyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexanamid (Herstellung 162) (154 mg, 0,32 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: 3 Silicasäulen waren erforderlich, um das Rohmaterial zu reinigen. Die erste Säule wurde eluiert mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (100:0:0), der sich graduell bis zu (95:5:0,5) änderte, und die zweite Säule wurde eluiert mit Toluol:EtOAc (9:1) und die letzte Säule wurde eluiert mit DCM:MeOH:NH3 (95:5:0,5), was die Titelverbindung als weißen Schaum (50 mg, 40%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,50–1,65 (7H, m), 2,21 (3H, s), 2,35 (5H, m), 2,50 (1H, obs), 3,14 (1H, obs), 3,22 (2H, s), 3,51 (4H, m), 8,58 (1H, brs), 10,28 (1H, brs).
    MS: 394 (MH+)
    CHN: Gefunden: C63,15%; H9,20%; N10,57%; C21H35N3O4·0,2 H2O erfordert C63,51%; H8,98%; N10,58%
  • Herstellung 1: (1Z)-N'-Hydroxy-2-[(methylsulfonyl)amino]ethanimidamid (a) N-(Cyanomethyl)methansulfonamid (bekannte Verbindung, WO 92/02521)
    Figure 00700002
  • N-Methylmorpholin (1,12 kg, 11,1 mol) wurde tropfenweise im Verlauf von 30 min zu einer gerührten Suspension von Aminoacetonitril·Hydrochlorid (500 g, 5,4 mol) in Dichlormethan (2,5 Liter), zwischen 25 und 28°C, gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 min lang gerührt. Methansulfonylchlorid (619 g, 5,4 mol) wurde tropfenweise im Verlauf von 60 min zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 15 und 22°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 45 min lang gerührt und dann auf 12°C abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einer braunen Suspension konzentriert. Aceton (2 Liter) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf 10°C abgekühlt und dann filtriert. Silica (1 kg) wurde zu dem Filtrat gegeben, das sodann durch einen Silicastopfen (1 kg) filtriert wurde. Der Rückstand wurde mit Aceton (2 × 2,5 Liter) gewaschen und das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als braunes Öl (725 g, quantitativ) ergab
  • (b) (1Z)-N'-Hydroxy-2-[(methylsulfonyl)amino]ethanimidamid
    Figure 00710001
  • VERFAHREN A. Eine Lösung aus 50%igem wässrigem Hydroxylamin (367 g, 5,4 mol) wurde im Verlauf von 60 min zu einer Lösung aus N-(Cyanomethyl)methansulfonamid (725 g, 5,4 mol) in EtOH (3,6 Liter), zwischen 25 und 35°C, gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 60 min lang gerührt und dann auf 5°C abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand wurde mit EtOH (3 × 250 ml) gewaschen und dann unter Vakuum über Nacht getrocknet, was die Titelverbindung als weiße Kristalle (781 g, 87%) ergab.
  • VERFAHREN B. Eine Lösung aus N-(Cyanomethyl)methansulfonamid (WO 92/02521) (10,85 g, 81,0 mmol) in EtOH (370 ml) wurde mit Hydroxylamin·HCl (5,63 g, 81,0 mmol), gefolgt von einer Lösung aus wässrigem NaOH (3,24 g, 81,0 mmol in 125 ml), behandelt und bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Feststoff wurde in heißem EtOH aufgelöst und das feste NaCl wurde abfiltriert. Nach 1 Stunde begann ein Feststoff auszukristallisieren. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Et2O gewaschen, was die Titelverbindung als weiße Kristalle (9,77 g, 72%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 2,87 (3H, s), 3,49 (2H, s), 5,22 (2H, brs), 7,09 (1H, brs), 9,00 (1H, s)
    MS: 190 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C21,46%; H5,41%; N24,58%; C3H9N3O3S·0,1 H2O erfordert C21,32%; H5,49%; N24,87%
  • Herstellung 2: tert.-Butyl-(5Z,9R)-5-amino-9-(3-cyclohexylpropyl)-8-oxo-7-oxa-2-thia-3,6-diazaundec-5-en-11-oat-2,2-dioxid
    Figure 00710002
  • VERFAHREN A. Natrium-(ZR)-2-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentanoat (Herstellung 167) (18,68 g, 58,4 mmol) wurde zwischen einer 10%igen Citronensäurelösung (190 ml) und EtOAc (190 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die freie Säure als farbloses Öl ergab. Eine Lösung aus freier Säure in DCM (185 ml) wurde mit CDI (9,46 g, 58,4 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. (1Z)-N'-Hydroxy-2-[(methylsulfonyl)amino]ethanimidamid (Herstellung 1) (9,75 g, 58,4 mmol) wurde portionsweise zugegeben, benötigte jedoch die Zugabe von DMF (50 ml) um den Feststoff zu lösen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (500 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 500 ml) und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (26,3 g, 100%) ergab.
  • VERFAHREN B. Natrium-(2R)-2-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentanoat (Herstellung 167) (50,0 g, 0,16 mol) wurde zwischen 10% Citronensäurelösung (500 ml) und Dichlormethan (500 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit entmineralisiertem Wasser (500 ml) gewaschen und sodann durch azeotrope Destillation bei einem konstanten Volumen von Dichlormethan getrocknet. Man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen und dann wurde CDI (25,3 g, 0,16 mol) portionsweise im Verlauf von 2 min unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 min lang gerührt und dann wurde (12)-N'-Hydroxy-2-[(methylsulfonyl)amino]ethanimidamid (Herstellung 1) (26,1 g, 0,16 mol) in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 500 ml), 10%iger wässriger Citronensäurelösung (500 ml) und Wasser (500 ml) gewaschen und sodann im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (58,3 g, 83%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,00–1,30 (9H, m), 1,37 (9H, s), 1,40–1,65 (6H, m), 2,39 (1H, dd), 2,55 (1H, dd), 2,79 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,62 (2H, s), 6,19 (2H, brs), 7,30 (1H, brs)
    MS: 470 (MNa+)
  • Herstellung 3: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 00720001
  • VERFAHREN A. tert.-Butyl-(5Z,9R)-5-amino-9-(3-cyclohexylpropyl)-8-oxo-7-oxa-2-thia-3,6-diazaundec-5-en-11-oat-2,2-dioxid (Herstellung 2) (26,0 g, 58,2 mmol) wurde bei 130°C in Xylol (500 ml) unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden lang erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde auf einer Silicasäule, die zuerst mit Pentan verdünnt wurde, und unter Elution der Säule mit einem Lösungsmittelgadienten von DCM:MeOH (100:0), der sich graduell bis zu (90:10) änderte, gereinigt. Die gemischten Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was einen braunen Rückstand ergab. Dieser wurde mit Pentan verrieben und der Feststoff wurde abfiltriert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (9,43 g, 38%) ergab.
  • VERFAHREN B. Eine gerührte Suspension aus tert.-Butyl-(5Z,9R)-5-amino-9-(3-cyclohexylpropyl)-8-oxo-7-oxa-2-thia-3,6-diazaundec-5-en-11-oat-2,2-dioxid (Herstellung 2) (50,0 g, 0,11 mol) und basischem Aluminiumoxid (150 g) in Toluol wurde am Rückfluss unter Stickstoff 5 Stunden lang erhitzt. Basisches Aluminiumoxid (50 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 weitere Stunde lang am Rückfluss gehalten. Man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen und dann wurde es filtriert. Der Rückstand wurde mit Toluol (100 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (24,0 g, 50%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (9H, m), 1,38 (9H, s), 1,60–1,75 (7H, m), 2,67 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,98 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,39 (2H, s)
    MS: 452 (MNa+)
  • Alternative Synthese:
    Figure 00730001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (1,0 g, 2,85 mmol) in Pyridin (10 ml) bei 0°C wurde mit Methansulfonylchlorid (221 μl, 2,85 mmol) behandelt und unter Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1M HCl, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Gradienten-Lösungsmittelsystem EtOAc:Pentan (0:100), das sich graduell bis zu (35:65) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (1,22 g, 98%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,62 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,99 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,45 (2H, d), 4,82 (1H, s).
    MS: 452 (MNa+)
  • Herstellung 4: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 00740001
  • VERFAHREN A. Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 3) (9,36 g, 21,8 mmol) in Toluol (100 ml) wurde mit TFA (50 ml) behandelt und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und mit EtOAc einer azeotropen Destillation unterworfen. Der Rückstand wurde in EtOAc (250 ml) gelöst und mit H2O, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Feststoff wurde mit Et2O verrieben, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, was die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (7,06 g, 87%) ergab.
  • VERFAHREN B. Trifluoressigsäure (48 ml) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 3) (24,0 g, 56 mmol) in Toluol (120 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 20 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Toluol (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde filtriert. Der Rückstand wurde mit Toluol (2 × 20 ml) gewaschen und sodann im Vakuum bei 45°C getrocknet, was die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (16,4 g, 78%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,75 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 2,97 (3H, s), 3,48 (1H, m), 4,39 (2H, s)
    MS: 396 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C51,45%; H7,29%; N11,20%; C16H27N3O5S erfordert C51,46%; H7,29%; N11,25%
  • Herstellung 5: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 00750001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (492 mg, 0,97 mmol) in THF (1 ml) wurde mit einer Lösung aus 2M Methylamin in THF (7 ml, 14,4 mmol) behandelt und bei 40°C in einem versiegelten Behälter 75 Minuten lang gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und sich in EtOAc (100 ml) lösen, das mit gesättigter NaHCO3-Lösung (100 ml), gefolgt von Salzlösung, gewaschen wurde. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (337 mg, 95%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55–1,80 (7H, m), 2,43 (3H, s), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,83 (2H, s). MS: 366 (MH+)
    CHN: Gefunden: C65,32%; H9,67%; N11,22%; C20H35N3O3 erfordert C65,72%; H9,65%; N11,50%
  • Herstellung 6: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[methyl(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 00750002
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 5) (300 mg, 0,82 mmol) in Pyridin (2 ml) in einem Wasserbad wurde mit Methansulfonylchlorid (64 μl, 0,82 mmol) behandelt und unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 2M HCl, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von EtOAc:Pentan (5:95), der sich graduell bis zu (30:70) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (273 mg, 75%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,93 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,43 (1H, m), 3,59 (2H, s).
    MS: 466 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C57,03%; H8,43%; N9,39%; C21H37N3O5S erfordert C56,86%; H8,41 %; N9,47%
  • Herstellung 7: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[methyl(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 00760001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[methyl(methylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 6) (264 mg, 0,60 mmol) in 4M HCl in Dioxan (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Weitere 4M HCl in Dioxan (2 ml) wurde zugegeben und es wurde weitere 3 Stunden lang gerührt. Ein paar Tropfen konzentrierter HCl wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung (245 mg – enthielt etwas Dioxan als Verunreinigung) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,85 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,88–2,99 (7H, m), 3,47 (1H, m), 4,58 (2H, s).
    MS: 386 (M – H)
    CHN: Gefunden: C50,82%; H7,45%; N9,93%; C17H29N3O5S·0,75 H2O. 0,15 Dioxan erfordert C51,03%; H7,71%; N10,14%
  • Herstellung 8: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(ethylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 00760002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 6 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (200 mg, 0,57 mmol) und Ethansulfonylchlorid (54 μl, 0,57 mmol) als Ausgangsmaterialien. Die Reaktion wurde bei 0°C durchgeführt.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich graduell bis zu (90:10) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (190 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (2H, m), 1,05–1,35 (11H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,09 (2H, q), 3,42 (1H, m), 4,43 (2H, d), 4,73 (1H, brs).
    MS: 466 (MNa+)

    CHN: Gefunden: C57,14%; H8,48%; N9,47%; C21H37N3O5S erfordert C56,86%; H8,41 %; N9,47%
  • Herstellung 9: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(ethylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 00770001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(ethylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 8) (174 mg, 0,40 mmol) als Ausgangsmaterial. Nach 24 Stunden hat die Reaktion nicht zur Vervollständigung geführt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. DCM (4 ml) und TFA (2 ml) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und mit DCM (3×) und Et2O einer azeotropen Destillation unterworfen. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit H2O und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (148 mg, 96%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,05–1,35 (11H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,78 (1H, dd), 2,97 (1H, dd), 3,09 (2H, q), 3,48 (1H, m), 4,43 (2H, d), 5,14 (1H, brs).
    MS: 386 (M – H)
    CHN: Gefunden: C52,07%; H7,38%; N10,30%; C17H29N3O5S·0,1 TFA erfordert C51,79%; H7,35%; N10,53%
  • Herstellung 10: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(isopropylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 00780001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (216 mg, 0,61 mmol) und 2,6-Lutidin (180 μl, 1,50 mmol) in DCM (3 ml) wurde mit Isopropansulfonylchlorid (100 μl, 0,90 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion war beendet, aber man ließ sie 12 Tage lang stehen, bevor die Reinigung begann. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM verdünnt und mit 1M HCl (2 × 20 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten aus Pentan:EtOAc (90:10), der sich graduell bis zu (50:50) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (157 mg, 56%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80–0,90 (2H, m), 1,00–1,30 (8H, m), 1,30–1,40 (15H, d + s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 3,20 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,45 (2H, d), 4,60 (1H, m).
    MS: 458 (MH+)
  • Herstellung 11: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(isopropylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 00780002
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 10) (145 mg, 0,32 mmol) in DCM (4 ml) wurde mit TFA (2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und es wurde mit Toluol (3×) und DCM (3×) eine azeotropen Destillation durchgeführt, was die Titelverbindung als gelbes Öl (117 mg, 92%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80–0,90 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,35 (6H, d), 1,60–1,80 (7H, m), 2,75 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,20 (1H, m), 3,50 (1H, m), 4,40 (2H, d), 4,90 (1H, m).
    MS: 400 (M – H)
  • Herstellung 12: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 00790001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 6 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (205 mg, 0,58 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (75 μl, 0,58 mmol) als Ausgangsmaterialien. Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:EtOAc (100:0), der sich graduell bis zu (65:35) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (241 mg, 85%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,75 (7H, m), 2,55 (1H, dd), 2,68 (1H, dd), 3,37 (1H, m), 4,31 (2H, d), 5,00 (1H, brs), 7,47 (2H, t), 7,56 (1H, d), 7,86 (2H, d)
    MS: 514 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C60,34%; H7,60%; N8,29%; C25H37N3O5S·0,25 H2O erfordert C60,52%; H7,62%; N8,47%
  • Herstellung 13: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 00790002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 12) (231 mg, 0,47 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohprodukt wurde in EtOAc gelöst und mit H2O und Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (168 mg, 82%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,85 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,60–1,75 (7H, m), 2,62 (1H, dd), 2,76 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 4,21 (2H, d), 7,50 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,81 (2H, d)
    MS: 458 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C57,73%; H6,68%; N9,51%; C21H29N3O5S erfordert C57,91%; H6,71 %; N9,65%
  • Herstellung 14: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-pyridinylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 00800001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 10 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (210 mg, 0,57 mmol) und 2-Pyridinsulfonylchlorid (J. Med. Chem; 1997, 40, 1149) (170 mg, 0,96 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Versuchte Reinigung auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM schlug fehl, da die Titelverbindung nur mit 0,5 Äq. 2,6-Lutidin als Verunreinigung isoliert werden konnte.
  • Herstellung 15: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-pyridinylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 00800002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-pyridinylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 14) (300 mg, 0,61 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (250 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,68 (2H, d), 3,31 (1H, m), 4,32 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,03 (1H, t), 8,48 (1H, brs), 8,66 (1H, d).
    MS: 459 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C54,80%; H6,79%; N11,21%; C20H26N4O5S·0,2 H2O·0,5 Dioxan erfordert C54,57%; H6,74%; N11,57%
  • Herstellung 16: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(3-pyridinylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 00810001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 14 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (200 mg, 0,57 mmol) und 3-Pyridinsulfonylchlorid ( EP 911333 ) (134 mg, 0,63 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:EtOAc (100:0), der sich graduell bis zu (50:50) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (192 mg, 68%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,75 (7H, m), 2,58 (1H, dd), 2,67 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 4,40 (2H, d), 5,19 (1H, brs), 7,40 (1H, m), 8,14 (1H, d), 8,78 (1H, d), 9,08 (1H, s).
    MS: 515 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C57,96%; H7,48%; N10,99%; C24H36N4O5S·0,1 H2O erfordert C58,30%; H7,38%; N11,33%
  • Herstellung 17: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(3-pyridinylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 00820001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(3-pyridinylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 16) (181 mg, 0,37 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als weißen Schaum (177 mg, 94%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m + EtOAc), 1,55–1,75 (7H, m), 2,63–2,84 (2H, m), 3,37 (1H, m), 4,43 (2H, d), 7,58 (1H, m), 8,28 (1H, d), 8,78 (1H, brs), 9,00 (1H, brs).
    MS: 435 (M – H)
    CHN: Gefunden: C50,67%; H5,92%; N10,76%; C20H28N4O5S·0,1 H2O·0,5 TFA·0,15 EtOAc erfordert C51,01%; H5,93%; N11,02%
  • Herstellung 18: tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 00820002
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (1,2 g, 2,37 mmol) in THF (40 ml) wurde mit konzentrierter Ammoniaklösung behandelt und bei 40°C 18 Stunden lang in einem bombenförmigen Gefäß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das farblose Öl wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:EtOAc (4:1), der sich graduell bis zu (1:1) änderte und sodann bis zu DCM:MeOH:NH3 (95:5:0,5) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (782 mg, 94%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 3,95 (2H, s).
    MS: 374 (MNa+)
  • Herstellung 19: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 00830001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 10 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (145 mg, 0,41 mmol) und 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchlorid (75 mg, 0,41 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich graduell bis zu (90:10) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,75 (7H, m), 2,59 (1H, dd), 2,75 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,36 (2H, d), 5,38 (1H, brs),,41 (1H, s), 7,46 (1H, s).
    MS: 435 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C52,40%; H7,07%; N13,12%; C23H37N5O5S·0,5 DCM erfordert C52,45%; H7,12%; N13,01 %
  • Herstellung 20: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 00830002
  • Verfahren wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 19) (490 mg, 1,00 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Es wurde mit Et2O verrieben, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (320 mg, 74%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,60–1,75 (7H, m), 2,78 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,40 (2H, d), 7,98 (1H, s), 8,78 (1H, s).
    MS: 438 (M – H)
    CHN: Gefunden: C47,18%; H6,25%; N14,33%; C19H29N5O5S·1 HCl·0,1 DCM erfordert C47,35%; H6,28%; N14,46%
  • Herstellung 21: 1H-Pyrazol-4-sulfonylchlorid
    Figure 00840001
  • Ein Gemisch aus 1H-Pyrazol-4-sulfonsäure (J. Am. Chem. Soc.; 1955, 77, 6532) (1,0 g, 4,0 mmol) und Phosphorsäurepentachlorid (1,6 g, 7,7 mmol) wurde im Verlauf von einer Stunde bis auf 180°C erhitzt. Das Gemisch begann zu refluxieren, war aber nicht vollständig geschmolzen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 130°C abgekühlt und Toluol (5 ml) wurde zugegeben und man ließ es unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert. Das abgefilterte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und es wurde mit Toluol und DCM eine azeotrope Destillation durchgeführt, was die Titelverbindung als farbloses und unreines Öl ergab.
  • Herstellung 22: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(1H-pyrazol-4-ylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 00840002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 10 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (310 mg, 0,88 mmol) und 1H-Pyrazol-4-sulfonylchlorid (Herstellung 21) (220 mg, 1,32 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (98:2), der sich graduell bis zu (90:10) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) bezieht die Pyrrolprotonen nicht ein
    MS: 503 (MNa+)
  • Herstellung 23: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(1H-pyrazol-4-ylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 00850001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Beispiel 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(1H-pyrazol-4-ylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 22) (420 mg, 0,87 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde in Et2O und DIPE aufgenommen und 2 Tage lang im Kühlschrank gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (140 mg, 38%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 2,69 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 4,22 (2H, s), 7,91 (2H, brs).
    MS: 424 (M – H)
    CHN: Gefunden: C50,23%; H6,33%; N16,46%; C18H27N5O5S·0,2 H2O erfordert C50,38%; H6,44%; N16,32%
  • Herstellung 24: 4H-1,2,4-Triazol-3-sulfonylchlorid
    Figure 00850002
  • Chlorgas wurde durch eine Suspension von 4H-1,2,4-Triazol-3-thiol (2,7 g, 26,7 mmol) in 2M HCl (5 ml) 1 Stunde lang bei °C hindurch perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde homogen. Wässrige Na2S2O5 wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und Stickstoffgas wurde 10 Minuten lang hindurch perlen gelassen. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem H2O gewaschen, was die Titelverbindung (460 mg, 10%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 8,69 (1H, s).
    MS: 166 (M – H)
  • Herstellung 25: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(4H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 00860001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 10 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (292 mg, 0,83 mmol) und 4H-1,2,4-Triazol-3-sulfonylchlorid (Herstellung 24) (208 mg, 1,24 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (98:2), der sich graduell bis zu (90:10) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (412 mg, 102%, enthält DCM) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,55–1,75 (7H, m), 2,60–2,80 (2H, m), 3,40 (1H, m), 4,41 (2H, s), 8,50 (1H, s).
    MS: 505 (MNa+)
  • Herstellung 26: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(4H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 00860002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(4H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 25) (410 mg, 0,85 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Material wurde mit Toluol, gefolgt von DCM, einer azeotropen Destillation unterworfen, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (320 mg, 88%) ergab.
    Sp.: 151–153°C
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 2,69 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 4,40 (2H, s), 8,48 (1H, s).
    MS: 425 (M – H)
  • Herstellung 27: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 00870001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 6 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (200 mg, 0,57 mmol) und 3,5-Dimethylisoxazolsulfonylchlorid (112 mg, 0,57 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:EtOAc (100:0), der sich graduell bis zu (70:30) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (252 mg, 87%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,75 (7H, m), 2,39 (3H, s), 2,58 (2H, dd), 2,61 (3H, s), 2,71 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 4,37 (2H, d), 5,26 (1H, brs).
    MS: 533 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C56,17%; H7,48%; N10,65%; C24H38N4O6S erfordert C56,45%; H7,50%; N10,97%
  • Herstellung 28: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 00870002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 27) (246 mg, 0,48 mmol) als Ausgangsmaterial, um die Titelverbindung als gelben Gummi zu erhalten (238 mg, 109%, enthält EtOAc).
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,25 (8H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 2,35 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,74 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 4,38 (2H, d), 5,69 (1H, brs).
    MS: 453 (M – H)
  • Herstellung 29: N-(2-Cyanoethyl)methansulfonamid
    Figure 00880001
  • Eine Lösung aus Aminopropionitrilfumaratsalz (6,0 g, 47 mmol) in 2M NaOH-Lösung (40 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit Pyridin (11 ml, 136 mmol) und Methansulfonylchlorid (3,9 ml, 50 mmol) behandelt und unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Öl wurde in DCM gelöst und mit 2M HCl (2 × 100 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Das gesamte Produkt war in wässrigen Waschvorgängen extrahiert worden. NaHCO3-Lösung wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und mit den anderen sauren Waschvorgängen kombiniert. Die wässrigen Waschvorgänge wurden auf ~50 ml-Volumen reduziert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde unter vermindertem Druck abgedampft, was die Titelverbindung als pinkfarbenes Öl (2,1 g, 30%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 2,64 (2H, t), 3,00 (3H, s), 3,42 (2H, m), 4,83 (1H, brs).
    MS: 171 (MNa+)
  • Herstellung 30: (1Z)-N'-Hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]propanimidamid
    Figure 00880002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 1 unter Verwendung von N-(2-Cyanoethyl)methansulfonamid (Herstellung 29) (1,0 g, 6,75 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde in heißem EtOH gelöst und filtriert. Das Lösungsmittel in dem Filtrat wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (1,13 g) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) enthält das Ausgangsmaterial im Verhältnis Produkt:SM (3:2)
    MS: 204 (MNa+)
  • Herstellung 31: tert.-Butyl-(6Z,10R)-6-amino-10-(3-cyclohexylpropyl)-9-oxo-8-oxa-2-thia-3,7-diazadodec-6-en-12-oat-2,2-dioxid
    Figure 00890001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 2 unter Verwendung von (2R)-2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentansäure (Herstellung 168) (670 mg, 2,25 mmol) und (1Z)-N-Hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]propanimidamid (Herstellung 30) (700 mg, 2,50 mmol) als Ausgangsmaterialien, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu erhalten.
  • Die Verbindung war nur zu 90% rein.
  • Herstellung 32: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 00890002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 3 unter Verwendung von tert.-Butyl-(6Z,10R)-6-amino-10-(3-cyclohexylpropyl)-9-oxo-8-oxa-2-thia-3,7-diazadodec-6-en-12-oat-2,2-dioxid (Herstellung 31) (1,14 g, 2,48 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:EtOAc (90:10), der sich graduell bis zu (50:50) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (910 mg, 83%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,85 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,75 (7H, m), 2,66 (1H, dd), 2,77 (1H, dd), 2,91 (3H, s), 2,98 (2H, t), 3,42 (3H, m).
    MS: 466 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C56,77%; H8,39%; N9,36%; C21H37N3O5S erfordert C56,86%; H8,41 %; N9,47%
  • Herstellung 33: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 00900001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 32) (400 mg, 0,9 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:AcOH (100:0:0), der sich graduell bis zu (90:10:1) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (370 mg) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,85 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 2,73 (1H, dd), 2,84 (1H, dd), 2,90 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,43 (3H, t).
    MS: 386 (M – H)
    CHN: Gefunden: C52,54%; H7,62%; N10,58%; C17H29N3O5S erfordert C52,69%; H7,54%; N10,84%
  • Herstellung 34: 1-Benzhydryl-N'-hydroxy-3-azetidincarboximidamid
    Figure 00900002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 1 unter Verwendung von 1-Benzhydryl-3-azetidincarbonitril (2,0 g, 8,0 mmol), das als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Das isolierte Titelmaterial war zu 90% rein und wurde als solches in der folgenden Stufe verwendet.
  • Herstellung 35: tert.-Butyl-(3R)-3-[({[(Z)-amino-(1-benzhydryl-3-azetidinyl)methyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 00910001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 2 unter Verwendung von (2R)-2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentansäure (1,65 g, 5,51 mmol) und 1-Benzhydryl-N'-hydroxy-3-azetidincarboximidamid (Herstellung 34) (1,74 g, 6,17 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde in EtOAc gelöst und mit H2O (3 × 50 ml) und Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als braunes Öl (3,25 g) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,41 (9H, s), 1,60–1,75 (7H, m), 2,41 (1H, brd), 2,65 (1H, m), 2,87 (1H, brs), 3,09 (1H, brs), 3,30 (4H, brs), 4,36 (1H, s), 5,87 (2H, brs), 7,15–7,40 (10H, m + CHCl3)
    MS: 584 (MNa+)
  • Herstellung 36: tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(1-benzhydryl-3-azetidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 00910002
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[({[(Z)-amino-(1-benzhydryl-3-azetidinyl)methyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 35) (2,85 g, 5,07 mmol) in Toluol (90 ml) wurde bei 140°C unter Dean- und Stark-Bedingungen 18 Stunden lang erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Cyclohexan: Et2O (90:10), der sich graduell bis zu (60:40) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (2,0 g, 73%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,34 (2H, t), 3,43 (1H, m), 3,60 (2H, t), 3,80 (1H, m), 4,43 (1H, s), 7,18 (2H, m), 7,46 (4H, t + CHCl3), 7,40 (4H, m).
    MS: 544 (MH+)
    CHN: Gefunden: C73,58%; H8,15%; N7,66%; C34H45N3O3·0,2 DCM erfordert C73,26%; H8,16%; N7,49%
  • Herstellung 37: Methyl-(3R)-3-[3-(3-azetidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 00920001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(1-benzhydryl-3-azetidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 36) (1,99 g, 3,66 mmol) in DCM (15 ml) wurde mit ACE-Cl (530 μl, 4,90 mmol) behandelt und am Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in MeOH (15 ml) gelöst und 1,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Öl wurde in EtOAc (150 ml) gelöst und mit ges. NaHCO3-Lösung (50 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen. Die wässrigen Extrakte wurden vereinigt und mit EtOAc extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (900 mg) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,85 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,78 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 3,49 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,95 (4H, m), 4,06 (1H, m).
    MS: 336 (MH+)
  • Herstellung 38: Methyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[1-(methylsulfonyl)-3-azetidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 00920002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 10 unter Verwendung von Methyl-(3R)-3-[3-(3-azetidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 37) (880 mg, 2,64 mmol) und Methansulfonylchlorid (1,53 ml, 19,77 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Nach der wässrigen Aufarbeitung wurde MeOH zugegeben, um das überschüssige Methansulfonylchlorid zu quenchen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Cyclohexan:EtOAc (90:10), der sich graduell zu (50:50) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Öl (900 mg, enthält 3 Äquivalente von MeSO3Me), ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,72 (1H, dd), 2,82–2,94 (4H, dd + s), 3,50 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,96 (1H, m), 4,19 (2H, m), 4,28 (2H, m).
    MS: 436 (MNa+)
  • Herstellung 39: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[1-(methylsulfonyl)-3-azetidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 00930001
  • Eine Lösung aus Methyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[1-(methylsulfonyl)-3-azetidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 38) (780 mg, 1,05 mmol) in Dioxan (20 ml) und H2O (10 ml) wurde mit LiOH·H2O (218 mg, 5,2 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur 2,25 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2M HCl (20 ml) angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit H2O gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Öl wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:AcOH (100:0:0), der sich graduell zu (90:10:1) änderte, gereinigt, was ein farbloses Öl ergab, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde mit Pentan verrieben, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (372 mg, 78%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,55–1,80 (7H, m), 2,75 (1H, dd), 2,84 (1H, dd), 2,98 (3H, s), 3,47 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,12 (2H, m), 4,26 (2H, m).
    MS: 398 (M – H)
    CHN: Gefunden: C54,08%; H7,34%; N10,37%; C18H29N3O5S erfordert C54,12%; H7,32%; N10,52%
  • Herstellung 40: 1-(Methylsulfonyl)-4-piperidincarbonitril
    Figure 00940001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 6 unter Verwendung von 4-Piperidincarboxamid (4,0 g, 31,2 mmol) als Ausgangsmaterial und DMF (2 ml) wurde zugegeben.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde mit Et2O verrieben, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,48 g, 42%) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 1,85 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,95 (1H, m), 3,18 (2H, m), 3,41 (2H, m).
    MS: 211 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C44,52%; H6,46%; N14,77%; C7H12N2O2S erfordert C44,66%; H6,43%; N14,88%
  • Herstellung 41: N'-Hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidincarboximidamid
    Figure 00940002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 1 unter Verwendung von 1-(Methylsulfonyl)-4-piperidincarbonitril (Herstellung 40) (1,47 g, 7,81 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde in EtOH gelöst, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR: zeigt ein 2:1-Gemisch Ausgangsmaterial:Produkt. Wurde als Rohprodukt für nächste Stufe verwendet.
  • Herstellung 42: tert.-Butyl-(3R)-3-{({[(Z)-amino-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]methyliden}amino)oxy]carbonyl}-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 00940003
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 2 unter Verwendung von (2R)-2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentansäure (54 mg, 1,83 mmol) und N'-Hydroxy-1-(methyl sulfonyl)-4-piperidincarboximidamid (Herstellung 41) (1,20 g, 2,0 mmol) als Ausgangsmaterialien.
  • Die Titelverbindung wurde mit 1-(Methylsulfonyl)-4-piperidincarbonitril (Herstellung 40) als Hauptverunreinigung im Verhältnis Produkt:Nitril 1:1,5 isoliert. Wurde als Rohprodukt für den folgenden Schritt verwendet.
  • Herstellung 43: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 00950001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-{[({(2)-amino-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]methyliden}amino)oxy]carbonyl}-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 42) (1,50 g, 1,83 mmol) in Toluol (100 ml) wurde mit Pyridin (90 μl, 1,83 mmol) und wasserfreiem ZnCl2 (150 mg, 1,83 mmol) behandelt und am Rückfluss 20 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit H2O, Salzlösung und H2O gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Cyclohexan:EtOAc (90:10), der sich graduell bis zu (50:50) änderte, gereinigt. Das Öl wurde aus Pentan umkristallisiert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (320 mg, 36%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 1,99 (2H, m), 2,14 (2H, brd), 2,60 (1H, dd), 2,71–2,80 (4H, dd + s), 2,95 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,74 (2H, m).
    MS: 506 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C59,55%; H8,58%; N8,68%; C24H41N3O5S erfordert C59,60%; H8,54%; N8,69%
  • Herstellung 44: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 00960001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 43) (310 mg, 0,64 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde mit Pentan verrieben und abfiltriert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (245 mg, 89%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,55–1,85 (7H, m), 1,97 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,70–2,80 (4H, dd + s), 2,93 (4H, m), 3,45 (1H, m), 3,72 (2H, m).
    MS: 426 (M – H)
    CHN: Gefunden: C56,15%; H7,77%; N9,64%; C20H33N3O5S erfordert C56,18%; H7,78%; N9,83%
  • Herstellung 45: tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[(3-chlorpropyl)sulfonyl]amino}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 00960002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 10 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (200 mg, 0,57 mmol) und 3-Chlorpropansulfonylchlorid (83 μl, 0,68 mmol) als Ausgangsmaterialien und Pyridin als die Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Pentan:Et2O (1:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (225 mg, 93%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,28 (2H, m), 2,61 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,23 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,62 (2H, t), 4,45 (2H, d), 5,79 (1H, brs).
    MS: 514 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C53,01%; H7,70%; N8,17%; C22H38ClN3O5S·0,2 H2O erfordert C53,31 %; H7,81 %; N8,48%
  • Herstellung 46: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1,1-dioxido-2-isothiazolidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 00970001
  • Natriummetall (114 mg, 5,0 mmol) wurde in Portionen zu MeOH (10 ml) bei 0°C gegeben und gerührt, bis sich das gesamte Natrium aufgelöst hatte (~10 Minuten). Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[(3-chlorpropyl)sulfonyl]amino}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 45) (245 mg, 0,50 mmol) in MeOH (3 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Tage lang gerührt, während es im Verlauf dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Die Reaktion wurde mit H2O abgeschreckt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 2M HCl (pH ~3) angesäuert und mit Et2O, gefolgt von EtOAc, extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (203 mg, 98%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,21 (2H, m), 2,74 (2H, t), 3,26 (2H, t), 3,40 (1H, m), 4,21 (2H, s).
    MS: 422 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C54,33%; H7,49%; N10,10%; C18H29N3O5S·0,05 H2O erfordert C53,99%; H7,33%; N10,49%
  • Herstellung 47: tert.-Butyl-(3R)-3-[3-({[(tert.-butylamino)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 00970002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 10 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (200 mg, 0,57 mmol) und N-tert.-Butylsulfamoylchlorid (J. Org. Chem.; 1976, 41, 4028) (108 mg, 0,63 mmol) als Ausgangsmaterialien und Pyridin als Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich graduell zu (93:7) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (186 mg, 67%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 4,22 (1H, brs), 4,38 (2H, d), 4,70 (1H, brs).
    MS: 509 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C56,20%; H8,67%; N11,32%; C23H42N4O5S·0,15 H2O erfordert C56,45%; H8,71%; N11,45%
  • Herstellungen 48 und 49: (3R)-3-[3-({[(tert.-Butylamino)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure und (3R)-3-(3-{[(Aminosulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 00980001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-({[(tert.-butylamino)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 47) (171 mg, 0,35 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohprodukt wurde in EtOAc gelöst und mit H2O und Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was ein Gemisch aus (3R)-3-[3-({[(tert.-Butylamino)sulfonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure und (3R)-3-(3-{[(Aminosulfonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure (130 mg) ergab.
  • Dies wurde als Gemisch für die folgende Stufe verwendet (siehe Beispiele 16, 17).
  • Herstellung 50: tert.-Butyl-(3R)-3-{3-[(acetylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 00990001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (219 mg, 0,62 mmol) in THF (10 ml) wurde mit AcCl (53 μl, 0,75 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Mehr AcCl (200 μl) wurde zugegeben und eine weitere Stunde lang gerührt. Gesättigte NaHCO3-Lösung wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (247 mg, 100%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,03 (3H, s), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 4,58 (2H, d), 5,94 (1H, brs).
    MS: 416 (MNa+)
  • Herstellung 51: (3R)-3-{3-[(Acetylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 00990002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-{3-[(acetylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 50) (229 mg, 0,58 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (235 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 1,83 (3H, s), 2,70 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,32 (2H, d), 8,34 (1H, brs).
    MS: 360 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C57,98%; H8,24%; N10,18%; C17H27N3O4·0,8·H2O·0,6 Dioxan erfordert C57,58%; H8,32%; N10,38%
  • Herstellung 52: tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[acetyl(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 01000001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 50 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 5) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (19:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (255 mg, 94%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) enthält Rotamere: 0,86 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,10–2,20 (3H, s + s), 2,60 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,98–3,15 (3H, s + s), 3,42 (1H, m), 4,50–4,70 (2H, s + s).
    MS: 430 (MNa+)
  • Herstellung 53: (3R)-3-(3-{[Acetyl(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01000002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[acetyl(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 52) (241 mg, 0,59 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als farbloses Öl (146 mg, 46%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) enthält Rotamere: 0,83 (2H, br), 1,05–1,50 (8H, br), 1,60–1,90 (7H, br), 2,10–2,20 (3H, s + s), 2,62–3,10 (5H, m), 3,47 (1H, m), 4,50–4,70 (2H, s + s).
    MS: 374 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C59,73%; H8,21%; N11,07%; C18H29N3O4·0,45 H2O·0,1 Dioxan erfordert C60,00%; H8,40%; N11,41%
  • Herstellung 54: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(cyclopropylcarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01010001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 50 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (204 mg, 0,57 mmol) und Cyclopropancarbonsäurechlorid (62 μl, 0,68 mmol) als Ausgangsmaterialien, was die Titelverbindung als farbloses Öl (257 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,75–1,80 (31H, m), 2,61 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 4,59 (2H, d), 6,20 (1H, brs).
    MS: 442 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C64,74%; H8,80%; N9,12%; C23H37N3O4·0,5 H2O erfordert C64,53%; H9,01 %; N9,49%
  • Herstellung 55: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(cyclopropylcarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01010002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(cyclopropylcarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 54) (236 mg, 0,56 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als gelbes Öl (224 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,68 (4H, m), 0,80 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,55–1,70 (8H, m), 2,69 (2H, m), 3,38 (1H, m), 4,36 (2H, d), 8,51 (1H, brs).
    MS: 386 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C60,81%; H8,09%; N9,47%; C19H29N3O4·0,2 H2O·0,7 Dioxan erfordert C61,07%; H8,23%; N9,80%
  • Herstellung 56: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(methoxyacetyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01020001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (206 mg, 0,57 mmol) und Methoxyessigsäure (48 μl, 0,63 mmol) in DCM (5 ml) wurde mit einer Lösung aus WSCDI (120 mg, 0,63 mmol), HOBt (85 mg, 0,63 mmol) und NMM (69 μl, 0,63 mmol) in DCM (10 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung, gefolgt von Salzlösung, gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Et2O gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (230 mg, 93%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,40–3,50 (4H, s + m), 3,97 (2H, s), 4,60 (2H, d), 7,00 (1H, brs).
    MS: 446 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C62,28%; H8,84%; N9,62%; C22H37N3O5 erfordert C62,39%; H8,81 %; N9,92%
  • Herstellung 57: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(methoxyacetyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01020002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(methoxyacetyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 56) (216 mg, 0,51 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als gelbes Öl (196 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,68 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,81 (2H, s), 4,39 (2H, d), 8,21 (1H, brs).
    MS: 368 (MH+)
    CHN: Gefunden: C58,39%; H8,18%; N10,05%; C18H29N3O5·0,4 Dioxan erfordert C58,46%; H8,06%; N10,43%
  • Herstellung 58: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(dimethylamino)acetyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 01030001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 56 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (206 mg, 0,57 mmol) und N,N-Dimethylglycin (65 mg, 0,63 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Et2O:MeOH (9:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (227 mg, 89%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,75 (7H, m), 2,32 (6H, s), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,00 (2H, s), 2,44 (1H, m), 4,60 (2H, d), 7,60 (1H, brs).
    MS: 459 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C63,04%; H9,30%; N12,67%; C23H40N4O4 erfordert C63,27%; H9,23%; N12,83%
  • Herstellung 59: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(dimethylamino)acetyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01030002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(dimethylamino)acetyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 58) (216 mg, 0,49 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (225 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (8H, m), 2,70 (2H, m), 2,79 (6H, s), 3,39 (1H, m), 3,93 (2H, s), 4,44 (2H, d), 9,15 (1H, brs).
    MS: 381 (MH+)
    CHN: Gefunden: C54,46%; H7,96%; N13,17%; C19H32N4O4·HCl erfordert C54,73%; H7,98%; N13,44%
  • Herstellung 60: tert.-Butyl-(3R)-3-{3-[(benzoylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 01040001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 50 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (200 mg, 0,57 mmol) und Benzoylchlorid (79 μl, 0,68 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Et2O:Pentan (1:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (243 mg, 94%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,80 (24H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 4,79 (2H, d), 6,60 (1H, brs), 7,42 (2H, t), 7,51 (2H, d), 7,80 (2H, d).
    MS: 478 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C68,40%; H8,26%; N9,04%; C26H37N3O4·0,1 H2O·0,1 Et2O erfordert C68,22%; H8,28%; N9,04%
  • Herstellung 61: (3R)-3-{3-[(Benzoylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01040002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-{3-[(benzoylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 60) (227 mg, 0,50 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als gelbes Öl (227 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,68 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,54 (2H, d), 7,43 (2H, t), 7,50 (1H, t), 7,82 (2H, d), 8,98 (1H, brs).
    MS: 422 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C64,32%; H7,64%; N8,73%; C22H29N3O4·0,7 Dioxan erfordert C64,59%; H7,56%; N9,11%
  • Herstellung 62: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-pyridinylcarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01050001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 56 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (202 mg, 0,57 mmol) und Picolinsäure (77 mg, 0,63 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Pentan:Et2O (1:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55–1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 4,79 (2H, d), 7,41 (1H, m), 7,82 (1H, t), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, brs), 8,59 (1H, d).
    MS: 479 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C65,39%; H7,98%; N12,00%; C25H36N4O4 erfordert C65,77%; H7,95%; N12,27%
  • Herstellung 63: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-pyridinylcarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01050002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-pyridinylcarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 62) (216 mg, 0,47 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als gelbes Öl (213 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,77 (2H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 1,50-1,65 (7H, m), 2,79 (2H, m), 3,40 (1H, m), 4,58 (2H, d), 7,60 (1H, t), 8,00 (2H, m), 8,62 (1H, d), 9,30 (1H, t).
    MS: 399 (M – H)
    CHN: Gefunden: C61,20%; H7,16%; N12,65%; C21H28N4O4·0,4 H2O·0,3 Dioxan erfordert C61,42%; H7,24%; N12,91%
  • Herstellung 64: tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[(aminocarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 01060001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (310 mg, 0,88 mmol) in MeCN (10 ml) wurde mit N,N-Disuccinimidylcarbonat (271 mg, 1,06 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 4,5 Stunden lang gerührt. NH3 (0,5M in Dioxan) wurde unter Bildung eines weißen Präzipitats zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich allmählich zu (95:5) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (253 mg, 73%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,55–1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 4,54 (2H, d), 5,08 (1H, brs).
  • Herstellung 65: (3R)-3-(3-{[(Aminocarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01060002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[(aminocarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 64) (261 mg, 0,66 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als gelbes Öl (191 mg, 86%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,85 (2H, m), 1,10–1,40 (8H, m), 1,60–1,85 (7H, m), 2,80 (2H, m), 3,44 (1H, m), 4,45 (2H, d).
  • Herstellung 66: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(methylamino)carbonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 01070001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (148 mg, 0,42 mmol) in MeCN (10 ml) wurde mit N,N-Disuccinimidylcarbonat (130 mg, 0,51 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Öl wurde in THF (5 ml) gelöst und mit MeNH2 (2,0M in THF) (1,0 ml) unter Bildung eines weißen Präzipitats behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Öl wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (95:5), der sich allmählich zu (90:10) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (134 mg, 78%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 2,80 (3H, d), 3,42 (1H, m), 4,50 (2H, d), 4,83 (1H, brs).
    MS: 431 (MNa+)
  • Herstellung 67: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(methylamino)carbonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01070002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(methylamino)carbonyl)amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 66) (140 mg, 0,34 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als farbloses Öl (141 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,56 (3H, d), 2,67 (2H, m), 3,38 (1H, m), 4,25 (2H, s).
    MS: 375 (MNa+)
  • Herstellung 68: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(dimethylamino)carbonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 01080001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 66 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (310 mg, 0,88 mmol) und Me2NH (2,0M in THF) (1,80 ml, 3,52 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (98:2), der sich graduell zu (95:5) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung (309 mg, 83%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,78 (1H, m), 2,94 (6H, s), 3,42 (1H, m), 4,57 (2H, m), 5,01 (1H, brs).
    MS: 423 (MH+)
  • Herstellung 69: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(dimethylamino)carbonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01080002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(dimethylamino)carbonyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 68) (9298 mg, 0,71 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (98:2), der sich graduell zu (90:10) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung (214 mg, 83%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,73 (1H, dd), 2,92 (7H, m), 3,49 (1H, m), 4,51 (2H, m), 5,37 (1H, brs).
    MS: 365 (M – H)
  • Herstellung 70: (3R)-3-(3-{[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01090001
  • Eine Lösung aus (3R)-3-[3-(Aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure (Herstellung 163) (177 mg, 0,53 mmol) und Et3N (186 μl, 1,33 mmol) in Dioxan (500 μl) und H2O (500 μl) wurde mit Boc-ON (145 mg, 0,58 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc (×2) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (100:0), das sich graduell zu (90:10) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farblosen Gummi (115 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,42 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,74 (1H, dd), 2,94 (1H, dd), 3,48 (1H, m), 4,40 (2H, d).
    MS: 394 (M – H)
    Genaue Masse: Gefunden 396,2500 (MH+), Berechnet C20H34N3O5, 396,2493
  • Herstellung 71: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(hydrazinocarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 01090002
  • Eine Lösung aus Ethyl-5-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxylat (Herstellung 170) (1,14 g, 2,89 mmol) in EtOH (20 ml) wurde mit NH2NH2·H2O (280 μl, 5,78 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O/Salzlösung aufgeteilt. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung (1,06 g, 90%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,50–1,70 (7H, m), 2,74 (2H, d), 3,42 (1H, m), 4,66 (2H, brs), 10,20 (1H, brs).
    MS: 403 (MNa+)
  • Herstellung 72: (3R)-3-(3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01100001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(hydrazinocarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 71) (1,06 g, 2,76 mmol) in Eis-AcOH (10 ml) wurde mit 2M HCl (10 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, bevor es mit einer Lösung aus NaNO2 (278 mg, in 5 ml H2O) behandelt wurde, während sichergestellt wurde, dass die Temperatur niemals über 5°C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 30 Minuten lang gerührt und dann ließ man es auf Raumtemperatur erwärmen, bevor es bei 85°C erhitzt wurde, bis die Gasentwicklung beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Na2CO3-Lösung neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit TFA (4 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Toluol (×3) und DCM (×5) einer azeotropen Destillation unterworfen, was die Titelverbindung als Schaum (390 mg, 50%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,05–1,40 (8H, m), 1,55–1,85 (7H, m), 2,70 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 4,58 (2H, brs).
    MS: 304 (MNa+)
  • Herstellung 73: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01110001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 5) (400 mg, 1,09 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als gelbes Öl (389 mg) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,85 (2H, m), 1,10–1,40 (9H, m), 1,60–1,80 (6H, m), 2,75–2,95 (5H, s + m), 3,54 (1H, m), 4,40 (2H, s).
    MS: 310 (MH+)
    CHN: Gefunden: C55,44%; H8,34%; N10,13%; C16H27N3O3·0,1 H2O·0,6 Dioxan·HCl erfordert C55,18%; H8,30%; N10,49%
  • Herstellung 74: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(ethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01110002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (750 mg, 1,48 mmol) und Ethylamin (2M in THF, 2,22 ml, 4,4 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:Et2O (90:10), gefolgt von (0:100), gereinigt, was die Titelverbindung als flüssiges Öl (275 mg, 49%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,30 (11H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,55–2,70 (3H, m), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,91 (2H, s).
    MS: 380 (MH+)
  • Herstellung 75: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(ethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01120001
  • tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(ethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 74) (288 mg, 0,76 mmol) wurde mit TFA (5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM verdünnt und die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol (×3) und DCM (×3) einer azeotropen Destillation unterworfen, was die Titelverbindung (373 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,36 (3H, t), 1,60–1,80 (7H, m), 2,78 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 3,18 (2H, q), 3,43 (1H, m), 4,24 (2H, s).
    MS: 324 (MH+)
    CHN: Gefunden: C49,84%; H6,55%; N8,65%; C17H29N3O3·1,3 TFA erfordert C49,91%; H6,48%; N8,91 %
  • Herstellung 76: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(propylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01120002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 1,00 mmol) und Propylamin (175 mg, 3,00 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:Et2O (90:10), gefolgt von (0:100), gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (257 mg, 66%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80 (2H, m), 0,91 (3H, t), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,151 (2H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,55–2,6 (3H, t + dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,91 (2H, s).
    MS: 394 (MH+)
    CHN: Gefunden: C67,05%; H10,15%; N10,63%; C22H39N3O3 erfordert C67,14%; H9,99%; N10,68%
  • Herstellung 77: (3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(propylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01130001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(propylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 76) (257 mg, 0,65 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (90:10) gereinigt, was die Titelverbindung (272 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 0,99 (3H, t), 1,05-1,30 (8H, m), 1,60–1,70 (7H, m), 1,77 (2H, m), 2,77 (1H, dd), 2,91 (1H, dd), 3,03 (2H, t), 3,41 (1H, m), 4,20 (2H, s)
    MS: 338 (MH+)
    CHN: Gefunden: C50,22%; H6,75%; N8,50%; C18H31N3O3·1,4 TFA erfordert C50,26%; H6,57%; N8,45%
  • Herstellung 78: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(isopropylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01130002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (490 mg, 0,97 mmol) und Isopropylamin (175 mg, 3,00 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (97:3) gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Öl (323 mg, 85%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,06 (6H, d), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,80 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,91 (2H, s).
    MS: 394 (MH+)
  • Herstellung 79 (3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(isopropylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01140001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(isopropylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 78) (323 mg, 0,82 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als gelben Gummi (390 mg, 100%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,40 (6H, d), 1,60–1,80 (7H, m), 2,79 (1H, dd), 2,97 (2H, m), 3,42 (1H, m), 4,18 (2H, m).
    MS: 338 (MH+)
  • Herstellung 80: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(isobutylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01140002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (750 mg, 1,48 mmol) und Isobutylamin (325 mg, 4,44 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:Et2O (90:10), gefolgt von (0:100), gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (437mg, 72%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,92 (6H, d), 1,10–1,30 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,48 (1H, brs), 1,60–1,80 (7H, m), 2,41 (2H, d), 2,61 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,88 (2H, s).
    MS: 408 (MH+)
  • Herstellung 81: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(isobutylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01150001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(isobutylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 80) (437 mg, 1,1 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung (506 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,00 (6H, d), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,09 (1H, m), 2,78 (1H, dd), 2,93 (3H, dd + d), 3,43 (1H, m), 4,22 (2H, s).
    MS: 352 (MH+)
    CHN: Gefunden: C51,15%; H6,98%; N8,20%; C19H33N3O3·1,4 TFA erfordert C51,23%; H6,78%; N8,22%
  • Herstellung 82: tert.-Butyl-(3R)-3-{3-[(tert.-butylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 01150002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und tert.-Butylamin (216 mg, 2,96 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:Et2O (90:10), gefolgt von (0:100), gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (253 mg, 63%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,30 (17H, s + m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,88 (2H, s).
    MS: 408 (MH+)
    CHN: Gefunden: C67,48%; H10,20%; N10,29%; C23H41N3O3 erfordert C67,78%; H10,14%; N10,31 %
  • Herstellung 83: (3R)-3-{3-[(tert.-Butylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01160001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-{3-[(tert.-butylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 82) (240 mg, 0,59 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung (300 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, s + m), 1,40 (9H, s), 1,50–1,70 (7H, m), 2,80 (1H, d), 3,05 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,79 (1H, d), 4,12 (1H, d).
    MS: 352 (MH+)
    CHN: Gefunden: C51,29%; H6,93%; N8,17%; C19H33N3O3·1,4 TFA erfordert C51,23%; H6,78%; N8,22%
  • Herstellung 84: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(1-ethylpropyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01160002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (750 mg, 1,48 mmol) und 3-Aminopentan (520 μl, 4,44 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:Et2O (95:5), gefolgt von (0:100), gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (132 mg, 21%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (8H, m + t), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,42 (4H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,40 (1H, t), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 3,88 (2H, s).
    MS: 422 (MH+)
    CHN: Gefunden: C68,21%; H10,57%; N9,86%; C24H43N3O3 erfordert C68,37%; H10,28%; N9,97%
  • Herstellung 85: (3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(1-ethylpropyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01170001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(1-ethylpropyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 84) (682 mg) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (90:10) gereinigt, was die Titelverbindung (795 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,00 (6H, t), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,85 (11H, m), 2,75 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 3,08 (1H, t), 3,42 (1H, m), 4,21 (2H, q).
    MS: 366 (MH+)
    CHN: Gefunden: C52,11%; H7,33%; N8,00%; C20H35N3O3·1,4 TFA erfordert C52,15%; H6,99%; N8,00%
  • Herstellung 86: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(cyclopropylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01170002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und Cyclopropylamin (210 μl, 2,96 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:Et2O (90:10), gefolgt von (0:100), gereinigt, was die Titelverbindung (287mg, 74%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,40 (4H, m), 0,82 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,19 (1H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,94 (2H, s).
    MS: 392 (MH+)
    CHN: Gefunden: C67,31%; H9,62%; N10,72%; C22H37N3O3 erfordert C67,49%; H9,52%; N10,73%
  • Herstellung 87: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(cyclopropylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01180001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(cyclopropylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 86) (280 mg, 0,72 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (90:10) gereinigt, was die Titelverbindung (300 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,78 (2HM d), 0,82 (2H, m), 0,95 (2H, brs), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,61 (1H, m), 2,75 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 4,20 (2H, s).
    MS: 336 (MH+)
    CHN: Gefunden: C51,59%; H6,73%; N8,74%; C18H29N3O3·1,2 TFA erfordert C51,88%; H6,45%; N8,90%
  • Herstellung 88: tert.-Butyl-(3R)-3-{3-[(cyclobutylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 01180002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und Cyclobutylamin (250 μl, 2,96 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:Et2O (90:10), der sich graduell bis zu (50:50) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung (180 mg, 45%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55–1,80 (11H, m), 2,17 (2H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,81 (2H, s).
    MS: 406 (MH+)
    CHN: Gefunden: C67,98%; H9,82%; N10,36%; C23H39N3O3 erfordert C68,11%; H9,69%; N10,36% Herstellung 89: (3R)-3-{3-[(Cyclobutylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01190001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-{3-[(cyclobutylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 88) (180 mg, 0,44 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung (197 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–2,00 (9H, m), 2,30 (4H, m), 2,79 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,11 (2H, s).
    MS: 350 (MH+)
    CHN: Gefunden: C51,68%; H6,78%; N8,40%; C19H31N3O3·1,35 TFA erfordert C51,78%; H6,48%; N8,35%
  • Herstellung 90: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(cyclopentylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01190002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und Cyclopentylamin (170 mg, 1,98 mmol) als Ausgangsmaterialien, was die Titelverbindung als farbloses Öl (220 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,05-1,30 (10H, m), 1,38 (11H, s + m), 1,51 (2H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 1,81 (2H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,06 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,87 (2H, s).
  • Herstellung 91: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(cyclopentylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01200001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(cyclopentylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 90) (220 mg, 0,53 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als weißen Schaum (240 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (10H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 1,81 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 3,40–3,60 (3H, m), 4,10–4,25 (2H, q).
    MS: 364 (MH+)
  • Herstellung 92: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(cyclohexylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01200002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und Cyclohexylamin (198 mg, 1,98 mmol) als Ausgangsmaterialien, was die Titelverbindung als farbloses Öl (250 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80 (2H, m), 1,00–1,30 (12H, m), 1,38 (9H, s), 1,55–1,75 (11H, m), 1,82 (2H, m), 2,39 (1H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,89 (2H, s).
  • Herstellung 93: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(cyclohexylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01200003
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(cyclohexylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstel lung 92) (250 mg, 0,58 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als einen weißen Schaum (262 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (12H, m + Et2O), 1,44 (2H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 1,85 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,96 (1H, dd), 3,05 (1H, m), 3,41 (1H, m), 4,08–4,25 (2H, q).
    MS: 378 (MH+)
  • Herstellung 94: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01210001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (489 mg, 0,97 mmol) und Ethanolamin (250 μl, 3,87 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (95:5) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (322 mg, 83%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,50–1,80 (7H, m), 2,41 (1H, brs), 2,62 (1H, dd), 2,80 (3H, m), 3,43 (1H, m), 3,62 (2H, t), 3,94 (2H, s).
    MS: 396 (MH+)
  • Herstellung 95: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01210002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 94) (322 mg, 0,82 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als klebrigen Gummi (398 mg, 100%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m + Et2O), 1,60–1,80 (7H, m), 2,79 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 3,20 (2H, m), 3,43 (1H, m + Et2O), 3,87 (2H, t), 4,36 (2H, m).
    MS: 340 (MH+)
  • Herstellung 96: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01220001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (3,71 g, 7,32 mmol) und 2-Amino-2-methyl-1-propanol (2,10 ml, 22,0 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:EtOAc (80:20), der sich graduell bis zu (0:100) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (2,52 g, 81 %) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (2H, m), 1,10 (6H, s), 1,15–1,35 (9H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (6H, m), 2,60 (1H, dd), 2,70 (1H, brs), 2,79 (1H, dd), 3,29 (2H, s), 3,42 (1H, m), 3,83 (2H, s).
    MS: 424 (MH+)
  • Herstellung 97: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01220002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 96) (2,5 g, 5,90 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (100:0), der sich graduell bis zu (90:10) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (2,95 g) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (6H, d), 1,60–1,80 (7H, m), 2,78 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 3,63 (2H, s), 4,24 (2H, m).
    MS: 368 (MH+)
  • Herstellung 98: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01230001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und 2-Methoxyethylamin (225 mg, 2,97 mmol) als Ausgangsmaterialien, was die Titelverbindung als farbloses Öl (372 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m + EtOAc), 1,38 (9H, s), 1,55–1,75 (7H, m), 1,95 (1H, brs), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd + t), 3,33 (3H, s), 3,42 (3H, m + t), 3,92 (2H, s).
  • Herstellung 99: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01230002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 98) (372 mg, 0,91 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als hellbraunes Öl ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,55–1,70 (7H, m), 2,78 (2H, d), 3,21 (2H, t), 3,28 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,60 (2H, t), 4,42 (2H, s).
  • Herstellung 100: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(3-methoxypropyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01240001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (488 mg, 0,96 mmol) und 3-Methoxypropylamin (325 mg, 3,84 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (95:5) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (397 mg, 97%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55–1,70 (7H, m), 1,79 (2H, quin), 2,61 (1H, dd), 2,72 (2H, t), 2,80 (1H, dd), 3,32 (3H, s), 3,42 (3H, t + m), 3,91 (2H, s).
    MS: 425 (MH+)
  • Herstellung 101: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(3-methoxypropyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01240002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(3-methoxypropyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 100) (390 mg, 0,92 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (477 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,25 (8H, m), 1,60–1,70 (7H, m), 2,00 (2H, quin), 2,79 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,25 (2H, t), 3,38 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,58 (2H, t), 4,29 (2H, s).
    MS: 369 (MH+)
  • Herstellung 102: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(4-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01250001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (282 mg, 0,96 mmol) und trans-4-Aminocyclohexanol·HCl (325 mg, 3,84 mmol) als Ausgangsmaterialien. Das Auflösen des Feststoffs in 2M NaOH-Lösung mit Dowex 50W × 4-200R-Harz isolierte die freie Base von trans-4-Aminocyclohexanol.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (97,5:2,5), der sich graduell bis zu (95:5) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung (180 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,35 (12H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 1,96 (4H, m), 2,48 (1H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,92 (2H, s).
    MS: 450 (MH+)
    CHN: Gefunden: C65,65%; H9,60%; N9,07%; C25H43N3O4·0,5 H2O erfordert C65,47%; H9,67%; N9,16%
  • Herstellung 103: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(4-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01250002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(4-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 102) (250 mg, 0,56 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (95:5), der sich graduell bis zu (85:15) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung (190 mg) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,83 (2H, m), 1,10–1,40 (10H, m), 1,43 (2H, q), 1,60–1,80 (7H, m), 2,02 (2H, brd), 2,17 (2H, brd), 2,79 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 3,11 (1H, m), 3,54 (2H, m), 4,40 (2H, s).

    MS: 394 (MH+)
  • Herstellung 104: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(4-methoxycyclohexyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01260001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und trans-4-Methoxycyclohexanamin·HCl (490 mg, 2,96 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Insgesamt 3 Silicasäulen waren erforderlich, um die Titelverbindung angemessen rein zu ergeben. Die erste Säule wurde mit DCM:MeOH (97:3) eluiert, die zweite Säule mit DCM:MeOH (99:1) und die dritte Säule mit DCM:MeOH (98:2), was die Titelverbindung (160 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,30 (10H, m), 1,39 (9H, s), 1,40–1,80 (11H, m + H2O), 1,85 (2H, m), 2,57 (1H, dd), 2,61 (2H, t), 2,79 (1H, dd), 3,23 (3H, s), 3,33 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,90 (2H, s). Nachweis des Vorhandenseins des cis-Isomeren von Cyclohexanamin.
    MS: 464 (MH+)
  • Herstellung 105: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(4-methoxycyclohexyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01260002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(4-methoxycyclohexyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 104) (160 mg) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung (175 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,40 (2H, m), 1,55–1,95 (11H, m), 2,06 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 3,19 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,42 (2H, m), 4,21 (2H, d). Nachweis des Vorhandenseins des cis-Isomeren von Cyclohexanamin.
    MS: 408 (MH+)
  • Herstellung 106: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01270001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (200 mg, 0,57 mmol) in THF (2 ml) wurde mit Methylbromacetat (55 μl, 0,57 mmol) und NMM (63 μl, 0,57 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Tage lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit H2O, gefolgt von Salzlösung, gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von EtOAc:Pentan (5:95), der sich graduell zu (50:50) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (170 mg, 70%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,35 (9H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (6H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,40–3,50 (3H, m + s), 3,73 (3H, s), 3,95 (2H, s).
    MS: 421 (M – H)
  • Herstellung 107: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01270002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 106) (198 mg, 0,47 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:AcOH (100:0:0), der sich graduell bis zu (93:7:0,7) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (137 mg, 79%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,79 (1H, brd), 2,90 (1H, m), 3,46 (1H, brs), 3,79 (3H, s), 3,86 (2H, brs), 4,26 (2H, brs).
    MS: 368 (MH+)
    Genaue Masse: Gefunden 368,2187 (MH+), Berechnet C18H29N3O5, 368,2180
  • Herstellung 108: tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 01280001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 106 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (250 mg, 0,71 mmol) und 2-Bromacetamid (98 mg, 0,71 mmol) als Ausgangsmaterialien und Et3N als die Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (95:6:0,5) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (150 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,50–1,80 (7H, m + H2O), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,35 (2H, s), 3,42 (1H, m), 3,92 (2H, s), 5,40 (1H, brs), 6,92 (1H, brs).
    MS: 409 (MH+)
  • Herstellung 109: (3R)-3-(3-{[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01290001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 108) (138 mg, 0,34 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als ein gelbes Öl (147 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,55–1,70 (7H, m), 2,78 (2H, d), 3,43 (1H, m), 3,79 (2H, s), 4,40 (2H, s), 7,42 (1H, brs), 7,80 (1H, brs).
    MS: 353 (MH+)
  • Herstellung 110: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01290002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl)oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und 4-Aminotetrahydro-4H-pyran·HCl (J. Med. Chem.; 1971, 14, 600–14) (400 mg, 2,90 mmol) als Ausgangsmaterialien. Das Auflösen des Feststoffs in 2M NaOH-Lösung mit Dowex 50W × 4-200R-Harz isolierte die freie Base von 4-Aminotetrahydro-4H-pyran.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Et2O:MeOH (100:0), der sich graduell bis zu (98:2) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung (308 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,35–1,55 (13H, s + m), 1,60–1,85 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,72 (1H, m), 2,79 (1H, dd), 3,39 (2H, t), 3,42 (1H, m), 3,92 (4H, s + m).
    MS: 436 (MH+)
  • Herstellung 111: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01300001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(tetrahydro-2H-pYran-4-ylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 110) (313 mg) als Ausgangsmaterial. Es wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (95:5), der sich graduell bis zu (93:7) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung (231 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,75 (7H, m), 1,81 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,73 (1H, brd), 2,84 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,40 (3H, m), 4,05 (2H, d), 4,20 (2H, m).
    MS: 380 (MH+)
  • Herstellung 112: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(1H-pyrazol-3-ylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01300002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und 3-Aminopyrazol (249 mg, 2,97 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (95:5) gereinigt, was die Titelverbindung (132 mg) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,28 (9H, s), 1,55–1,65 (7H, m), 2,66 (2H, d), 3,36 (1H, m), 5,19 (2H, s), 5,25 (3H, s), 7,01 (1H, s).
    MS: 419 (MH+)
  • Herstellung 113: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(1H-pyrazol-3-ylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01310001
  • Verfahren wie für Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(1H-pyrazol-3-ylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 112) (139 mg, 0,33 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als ein farbloses Öl (132 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,55–1,80 (7H, m), 2,73 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 5,50 (2H, m), 5,74 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,56 (1H, s).
    MS: 362 (MH+)
  • Herstellung 114: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01310002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (493 mg, 0,97 mmol) und 5-Amino-3-ethylpyrazol (321 mg, 2,97 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Pentan:EtOAc (1:1) gereinigt, was die Titelverbindung als ein Öl (47 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (12H, s + t), 1,50–1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 3,81 (1H, brs), 3,99 (2H, q), 4,38 (2H, d), 5,57 (1H, s), 7,24 (1H, s).
    MS: 446 (MH+)
  • Herstellung 115: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01320001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 114) (45 mg, 0,10 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als einen Gummi (38 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) sehr breit.
    MS: 390 (MH+)
  • Herstellung 116: tert.-Butyl-(2S)-2-cyano-1-pyrrolidincarboxylat
    Figure 01320002
  • Eine Lösung aus Oxalylchlorid (11,0 ml, 0,126 mol) und DMF (11,4 ml, 0,138 mol) in MeCN (170 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung aus N-Boc-L-prolinamid (12,3 g, 0,57 mol) und Pyridin (20,4 ml, 0,253 mol) in MeCN (30 ml) bei 0°C behandelt und bei dieser Temperatur 15 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit H2O (×3) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:EtOAc (80:20), der sich graduell zu (60:40) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung (7,40 g, 66%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 1,40 (9H, s), 1,88 (2H, brs), 2,05–2,30 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,35 (1H, brs), 4,60 (1H, d).
    MS: 214 (MNH4 +)
  • Herstellung 117: tert.-Butyl-(2,S)-2-[(Z)-amino(hydroxyimino)methyl]-1-pyrrolidincarboxylat
    Figure 01320003
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 1 unter Verwendung von tert.-Butyl-(2S)-2-cyano-1-pyrrolidincarboxylat (Herstellung 116) (1,96 g, 10,0 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,63 g) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 1,34 (9H, d), 1,65–2,00 (4H, m), 3,15–3,35 (2H, m + H2O), 4,05 (0,5H, brs), 4,19 (0,5H, brs), 5,19 (2H, brd), 8,91 (1H, brs).
  • Herstellung 118: tert.-Butyl-(2,S)-2-{5-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-pyrrolidincarboxylat
    Figure 01330001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 2 unter Verwendung von tert.-Butyl-(2S)-2-[(Z)-amino(hydroxyimino)methyl]-1-pyrrolidincarboxylat (Herstellung 117) (1,60 g, 7,00 mmol) als Ausgangsmaterial. Das Rohmaterial wurde zur Cyclisierung unter Verwendung desselben Verfahrens wie bei Herstellung 3 eingesetzt.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (1,42 g) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,50 (26H, m), 1,60–1,80 (6H, m), 1,85–2,10 (4H, m), 2,22 (1H, m), 2,59 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,50–3,65 (2H, m), 4,91 (0,5H, brs), 5,03 (0,5H, brs).
    MS: 492 (MH+)
  • Herstellung 119: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2,S)-pyrrolidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01330002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(2S)-2-{5-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-pyr rolidincarboxylat (Herstellung 118) (1,42 g, 2,89 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,01 (3H, m), 2,39 (1H, m), 2,78 (2H, d), 3,30 (2H, m), 3,42 (1H, m), 4,86 (1H, m).
    MS: 336 (MH+)
  • Herstellung 120: (3R)-3-{3-[(2S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)pyrrolidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01340001
  • Eine Lösung aus (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2S)-pyrrolidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Herstellung 119) (1,30 g, 3,88 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml) behandelt, gefolgt von BOC-Anhydrid (1,00 g, 4,59 mmol), und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc und 5%iger Citronensäurelösung aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Pentan:EtOAc (70:30) gereinigt, was die Titelverbindung als farblosen Gummi (1,18 g) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,10–1,25 (8H, m + 'BuOH + EtOAc), 1,42 (9H, s), 1,50–1,70 (7H, m), 1,70–1,95 (3H, m), 2,22 (1H, m), 2,69 (2H, m), 3,38 (3H, m), 4,81 (1H, brs).
  • Herstellung 121: tert.-Butyl-(2,S)-2-[(Z)-amino-({[(2R)-2-(tert.-butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentanoyl]oxy}imino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure 01340002
  • Eine Lösung aus (2R)-2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentansäure (Herstellung 168) (500 mg, 1,67 mmol) in DCM (20 ml) wurde mit HOBt (227 mg, 1,67 mmol), NMM (203 μl, 1,85 mmol) und WSCDI (354 mg, 1,85 mmol), gefolgt von tert.-Butyl-(2,S)-2-[(Z)-amino(hydroxyimino)methyl]-1-piperidincarboxylat (WO 9945006) (406 mg, 1,67 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. H2O (10 ml) wurde zugegeben und nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in einer 5-μm-Absorptionspatrone getrennt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als farblosen Schaum ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,86 (2H, m), 1,10–1,30 (6H, m), 1,30–1,50 (20H, m + s + s), 1,50–1,70 (11H, m), 1,90 (1H, m), 2,30 (1H, brd), 2,41 (1H, dd), 2,68 (1H, dd), 2,80 (1H, brd), 2,89 (1H, m), 3,99 (1 H, brd), 4,98 (1 H, d), 5,17 (2H, brs).
    MS: 547 (MNa+)
  • Herstellung 122: tert.-Butyl-(2S)-2-{5-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-piperidincarboxylat
    Figure 01350001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 3 unter Verwendung von tert.-Butyl-(2S)-2-[(Z)-amino-({[(2R)-2-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentanoyl]oxy}imino)methyl]-1-piperidincarboxylat (Herstellung 121) (870 mg, 1,60 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (100:0), das sich graduell zu (95:5) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (472 mg, 58%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,35–1,50 (21H, s + m + s), 1,60–1,75 (8H, m), 1,82 (1H, m), 2,21 (1H, brd), 2,59 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 1,98 (1H, brt), 3,41 (1H, m), 4,00 (1H, brd), 5,43 (1H, brs).
    MS: 529 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C66,36%; H9,37%; N8,22%; C28H47N3O5 erfordert C66,50%; H9,37%; N8,31%
  • Herstellung 123: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2S)-piperidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01360001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(2S)-2-{5-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-piperidincarboxylat (Herstellung 122) (437 mg, 0,86 mmol) als Ausgangsmaterial.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,55–1,85 (12H, m), 2,12 (1H, d), 2,48 (2H, obs), 3,04 (1H, t), 3,23 (1H, t), 3,42 (1H, m), 4,61 (1H, d).
    MS: 348 (M – H)
    CHN: Gefunden: C57,81%; H8,42%; N10,13%; C19H31N3O3·HCl·0,4 H2O·0,1 Dioxan erfordert C57,97%; H8,43%; N10,45%
  • Herstellung 124: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01360002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (730 mg, 1,44 mmol) und N,N-Dimethylamin (2M in THF) (800 μl, 1,60 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (95:5) gereinigt, was die Titelverbindung als helloranges Öl (430 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,85 (7H, m), 2,35 (6H, s), 2,63 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 3,46 (1H, m), 3,60 (2H, s).
    MS: 402 (MNa+)
  • Herstellung 125: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01370001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 124) (430 mg, 1,14 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als gelbes Öl (495/550 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,05–1,40 (8H, m), 1,55–1,85 (7H, m), 2,74–2,99 (8H, m), 3,50 (1H, m), 4,32 (2H, s).
    MS: 324 (MH+) Herstellung 126: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01370002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (367 mg, 0,72 mmol) und 2-Methoxyethylmethylamin (130 mg, 1,45 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (96:4) gereinigt, was die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (240 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,81 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55–1,80 (7H, m), 2,39 (3H, s), 2,61 (1H, dd), 2,74 (2H, t), 2,82 (1H, dd), 3,37 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,55 (2H, t), 3,82 (2H, s).
    MS: 425 (MH+)
  • Herstellung 127: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01380001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 126) (240 mg, 0,57 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als helloranges Öl (294 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,60–1,85 (7H, m), 2,80 (1H, dd), 2,90 (4H, s + dd), 3,38 (5H, s), 3,51 (1H, m), 3,79 (2H, t), 4,42 (2H, s).
    MS: 368 (MH+)
  • Herstellung 128: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01380002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und N,N,N'-Trimethylethylendiamin (200 mg, 1,98 mmol) als Ausgangsmaterialien, was die Titelverbindung als farbloses Öl (241 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80 (2H, m), 1,05–1,25 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,55–1,75 (7H, m), 2,22 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,45 (2H, t), 2,60 (3H, m), 2,79 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,77 (2H, s).
    MS: 437 (MH+)
  • Herstellung 129: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01380003
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 128) (241 mg, 0,55 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als hellbraunes Öl ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,28 (3H, s), 2,75 (8H, m), 3,21 (3H, m), 3,39 (1H, m), 3,82 (2H, s).
  • Herstellung 130: tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 01390001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 106 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 5) (244 mg, 0,67 mmol) und 2-Bromacetamid (95 mg, 0,69 mmol) als Ausgangsmaterialien und Et3N als die Base, was die Titelverbindung als farbloses Öl (296 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,85 (2H, m), 1,10–1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,55–1,80 (7H, m), 2,40 (3H, s), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,19 (2H, s), 3,42 (1H, m), 3,75 (2H, s), 5,35 (1H, brs), 7,20 (1H, brs).
    MS: 445 (MNa+)
  • Herstellung 131: (3R)-3-(3-{[(2-Amino-2-oxoethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01390002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 130) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als gelbes Öl (250 mg) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,85 (2H, m), 1,10–1,40 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,81 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,02 (3H, s), 3,54 (1H, m), 4,08 (2H, s), 4,62 (2H, s).
    MS: 389 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C53,94%; H8,17%; N11,71%; C18H30N4O4·HCl·0,7 Dioxan erfordert C53,77%; H7,94%; N12,06%
  • Herstellung 132: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01400001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 106 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 5) (1,50 g, 4,10 mmol) und Ethylbromacetat (460 μl, 4,10 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit Hexan:Et2O (1:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (1,04 g, 55%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,84 (2H, m), 1,10–1,35 (11H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,48 (3H, s), 2,60 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 3,41 (3H, s + m), 3,97 (2H, s), 4,19 (2H, q).
    MS: 474 (MNa+)
    CHN: Gefunden: C63,65%; H9,17%; N9,04%; C24H41N3O5 erfordert C63,83%; H9,15%; N9,30%
  • Herstellung 133: [({5-[(1R)-1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)(methyl)amino]essigsäure
    Figure 01400002
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 132) (1,00 g, 2,21 mmol) in Dioxan (20 ml) und H2O (20 ml) wurde mit LiOH·H2O (193 mg, 2,21 mmol) behandelt, und das Reak tionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc gelöst und mit Salzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (×3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als weißen Schaum (1,13 g) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55–1,80 (7H, m), 2,23 (3H, s), 2,61 (1H, dd), 2,82 (1H, dd), 3,04 (2H, s), 3,41 (1H, m), 3,75 (2H, s).
    MS: 446 (MNa+)
  • Herstellung 134: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({methyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 01410001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 56 unter Verwendung von [({5-[(1R)-1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)(methyl)amino]essigsäure (Herstellung 133) (618 mg, 1,46 mmol) und Methylamin (2M in THF) (1,4 ml, 2,80 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (95:5), der sich graduell zu (90:10) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (455 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55–1,80 (7H, m), 2,39 (3H, s), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,81 (3H, s), 3,18 (2H, s), 3,42 (1H, m), 3,71 (2H, s).
    MS: 459 (MNa+)
  • Herstellung 135: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({methyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01410002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({methyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 134) (435 mg) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,86 (2H, m), 1,10–1,40 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,80 (3H, s), 2,82 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 3,00 (3H, s), 3,53 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,60 (2H, s).
    MS: 403 (MNa+)
  • Herstellung 136: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl](methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat
    Figure 01420001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 56 unter Verwendung von [({5-[(1R)-1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)(methyl)amino]essigsäure (Herstellung 133) (725 mg, 1,71 mmol) und Me2NH·HCl (106 mg, 1,30 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (19:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (504 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,82 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,94 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,42 (1H, m), 3,81 (2H, s).
    MS: 473 (MNa+)
  • Herstellung 137: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl](methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01420002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl](methyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanoat (Herstellung 136) (489 mg) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als blaßgelben Gummi (439 mg) ergab.
    1H-NMR: (CD3OD) 0,85 (2H, m), 1,10–1,40 (8H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,82 (2H, m), 2,99 (6H, d), 3,01 (3H, s), 3,55 (1H, m), 4,31 (2H, s), 4,61 (2H, s).
    MS: 395 (MH+)
  • Herstellung 138: tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[bis-(2-methoxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 01430001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und Bis-(2-methoxyethyl)amin (280 μl, 1,98 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH (99:1), der sich graduell bis zu (97:3) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (220 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,81 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,85 (7H, m + H2O), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,82 (4H, t), 3,35 (6H, s), 3,43 (1H, m), 3,50 (4H, t), 3,98 (2H, s).
    MS: 468 (MH+)
  • Herstellung 139: (3R)-3-(3-{[Bis-(2-methoxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01430002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{[bis-(2-methoxyethyl)amino]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 138) (220 mg, 0,46 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als gelbes Öl (176 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,80 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,55–1,85 (7H, m), 2,79 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,34 (6H, s), 3,42 (4H, t), 3,51 (1H, m), 3,79 (4H, t), 4,60 (2H, s).
  • Herstellung 140: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 01440001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (126 mg, 0,25 mmol) und Pyrrolidin (100 μl, 1,20 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (98:2) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (99 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,82 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,50–1,85 (11H, m), 2,62 (5H, m), 2,83 (1H, dd), 3,46 (1H, m), 3,77 (2H, s).
    MS: 428 (MNa+)
  • Herstellung 141: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01440002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 140) (99 mg, 0,24 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als farbloses Öl (85 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3): 0,82 (2H, m), 1,00–1,35 (10H, m), 1,55–1,85 (7H, m), 2,00–2,20 (4H, m), 2,97–2,71 (2H, m), 3,51 (1H, m), 4,38 (2H, s).
    MS: 349 (M+)
  • Herstellung 142: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01450001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 177) (500 mg, 0,99 mmol) und N-Hydroxypiperidin (150 mg, 1,48 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (95:5) gereinigt, was die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (366 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,83 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60–1,80 (9H, m), 1,90 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,63 (1H, dd), 2,83 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,67 (3H, m).
    MS: 436 (MH+)
  • Herstellung 143: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäuretrifluoracetat
    Figure 01450002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 142) (366 mg, 0,84 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (460 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,85 (2H, m), 1,05–1,40 (8H, m), 1,60–1,85 (7H, m), 1,92 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,79 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,59–3,12 (5H, m), 4,16 (1H, m), 4,34 (2H, m).
    MS: 380 (MH+)
  • Herstellung 144: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(4-morpholinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 01460001
  • Das Verfahren ist ein Kombinationsverfahren der Herstellungen 2 und 3 unter Verwendung von 2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Herstellung 168) (1,00 g, 3,36 mmol) und N-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)ethanimidamid (J. Org. Chem.; 1958, 23, 1112) (534 mg, 3,36 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH (95:5) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (150 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,83 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,40–1,80 (7H, m), 2,50–2,70 (5H, m), 2,83 (1H, dd), 3,46 (1H, m), 3,66 (2H, s), 3,73 (4H, m).
    MS: 422 (MH+), 444 (MNa+)
  • Herstellung 145: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-morpholinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01460002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(4-morpholinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 144) (150 mg, 0,36 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als hellbraunes Öl (120 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,84 (2H, m), 1,05–1,40 (8H, m), 1,55–1,85 (7H, m), 2,76 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,22 (4H, m), 3,47 (1H, m), 3,92 (4H, m), 4,28 (2H, m), 9,80 (1H, brs).
    MS: 366 (MH+)
  • Herstellung 146: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat
    Figure 01470001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 5 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 168) (598 mg, 1,18 mmol) und N-Methylpiperazin (120 mg, 1,18 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit DCM:MeOH:NH3 (95:5:0,5) gereinigt, was die Titelverbindung als helloranges Öl (395 mg) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60–1,80 (7H, m), 2,29 (3H, s), 2,35–2,75 (9H, m), 2,83 (1H, dd), 3,45 (1H, m), 3,68 (2H, s).
    MS: 436 (M2H+)
  • Herstellung 147: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäuretrifluoracetat
    Figure 01470002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanoat (Herstellung 146) (395 mg, 0,91 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als einen Schaum (585 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,84 (2H, m), 1,10–1,40 (8H, m), 1,60–1,85 (7H, m), 2,75–2,95 (5H, m), 3,00–3,25 (4H, m), 3,45–3,70 (3H, m), 4,05 (2H, m).
    MS: 379 (MH+)
  • Herstellung 148: N-Hydroxy-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanimidamid
    Figure 01470003
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 1 unter Verwendung von 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)acetonitril (J. Org. Chem. USSR, 18; 2; 1982; 407) (2,16 g, 20 mmol) als Ausgangsmaterial. Das kristalline Präzipitat wurde abfiltriert und mit kaltem MeOH und Et2O gewaschen, was die Titelverbindung (2,37 g) ergab.
    1H-NMR (d6-DMSO): 4,72 (2H, s), 5,54 (2H, br s), 7,93 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,29 (1H, s).
  • Herstellung 149: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 01480001
  • Das Verfahren ist ein Kombinationsverfahren der Herstellungen 2 und 3, unter Verwendung von 2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Herstellung 168) (2,98 g, 10 mmol) und N-Hydroxy-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanimidamid (Herstellung 148) (1,01 g, 10 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von EtOAc:Pentan (100:0), der sich graduell bis zu (50:50) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als goldenes Öl (1,10 g) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,82 (2H, m), 1,05–1,40 (17H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 2,62 (1H, dd), 2,77 (1H, dd), 3,44 (1H, m), 5,46 (2H, s), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, s).
    MS: 404 (MH+), 426 (MNa+)
  • Herstellung 150: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01480002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 75 unter Verwendung von tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 149) (500 mg, 1,24 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als ein Öl (420 mg), das beim Stehenlassen kristallisierte, ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,83 (2H, m), 1,05–1,40 (8H, m), 1,55–1,85 (7H, m), 2,78 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,51 (1H, m), 5,53 (2H, d), 8,06 (1H, s), 8,52 (1H, s).
    MS: 346 (MH–)
  • Herstellung 151: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-({[(1S)-2-ethoxy-1-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl] amino}carbonyl)hexanoat
    Figure 01490001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 56 unter Verwendung von 2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Herstellung 168) (15,0 g, 50,3 mmol) und L-Serin (9,38 g, 55,3 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde mit einem anderen Ansatz kombiniert und auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:EtOAc (100:0), der sich graduell bis zu (60:40) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (21,6 g, 78%) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (11H, m), 1,40 (9H, s), 1,55–1,70 (7H, m), 2,34 (1H, dd), 2,49 (1H, m), 2,65 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 4,01 (1H, d), 4,21 (2H, q), 4,59 (1H, m), 6,56 (1H, d).
    MS: 413 (M+)
  • Herstellung 152: Ethyl-(4S)-2-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-carboxylat
    Figure 01490002
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-({[(1S)-2-ethoxy-1-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]amino}carbonyl)hexanoat (Herstellung 151) (10,0 g, 24,2 mmol) in THF (80 ml) wurde mit Burgess-Reagens (6,34 g, 26,6 mmol) behandelt und am Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und lagerte es 3 Tage lang in einem Kühlschrank. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:EtOAc (100:0), der sich graduell zu (80:20) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (9,26 g, 97%) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,81 (2H, m), 1,10–1,35 (11H, m), 1,40 (9H, s), 1,45–1,70 (7H, m), 2,39 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,85 (1H, m), 4,20 (2H, m), 4,30–4,45 (2H, m), 4,66 (1H, dd).
    MS: 396 (MH+)
  • Herstellung 153: Ethyl-2-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,3-oxazol-4-carboxylat
    Figure 01500001
  • Eine Suspension aus CuBr2 (20,88 g, 93,5 mmol) und HMTA (13,1 g, 93,5 mmol) in entgastem DCM (250 ml) wurde mit DBU (14,0 ml, 93,5 mmol) behandelt und die gebildete dunkle Lösung wurde in einem Wasserbad 5 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus Ethyl-(4S)-2-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-carboxylat (Herstellung 152) (9,24 g, 23,4 mmol) in entgastem DCM (30 ml) wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben und bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit einer 1:1-Lösung von NH3 (wässrig):NH4Cl gewaschen. Der wässrige Extrakt wurde mit EtOAc (2 × 380 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2M HCl (500 ml), gesättigtem NaHCO3 (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von EtOAc:Pentan (0:100), der sich graduell bis zu (25:75) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (7,39 g, 80%), das beim Stehenlassen Nadelkristalle bildete, ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,81 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,39 (12H, t + s), 1,55–1,80 (7H, m), 2,58 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 4,39 (2H, q), 8,09 (1H, s).
  • Herstellung 154: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[4-(ethoxycarbonyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexansäure
    Figure 01510001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 11 unter Verwendung von Ethyl-2-[(1R)-1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,3-oxazol-4-carboxylat (Herstellung 153) (7,39 g, 18,8 mmol) als Ausgangsmaterial, was die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl (6,34 g, 99%) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,80 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,38 (3H, t), 1,55–1,80 (7H, m), 2,77 (1H, dd), 2,97 (1H, dd), 3,44 (1H, m), 4,38 (2H, q), 8,15 (1H, s).
  • Herstellung 155: Ethyl-2-((1R)-1-{2-[(benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-1,3-oxazol-4-carboxylat
    Figure 01510002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 56 unter Verwendung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[4-(ethoxycarbonyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexansäure (Herstellung 154) (2,21 g, 6,55 mmol) und o-Benzylhydroxylamin (1,05 g, 6,55 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:EtOAc (100:0), der sich graduell bis zu (50:50) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als ein farbloses Öl (2,3 g, 80%), das sich beim Stehenlassen verfestigte, ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,80 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m + EtOAc), 1,38 (3H, t), 1,55–1,75 (7H, m + H2O), 2,41 (1H, brs), 2,65 (1H, brs), 3,45 (1H, brs), 4,39 (2H, q), 4,84 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,08 (1H, s), 8,50 (1H, brs).
    MS: 443 (MH+)
    CHN: Gefunden: C67,62%; H7,78%; N6,30%; C25H34N2O5 erfordert C67,85%; H7,74%; N6,33%
  • Herstellung 156: (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-(4-formyl-1,3-oxazol-2-yl)hexanamid
    Figure 01520001
  • Eine Lösung aus Ethyl-2-((1R)-1-{2-[(benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-1,3-oxazol-4-carboxylat (Herstellung 155) (1,50 g, 3,39 mmol) in Toluol (50 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit DIBAL (1M in Hexanen) (11,86 ml, 11,86 mmol) behandelt und bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. MeOH (12 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion abzuschrecken, und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Alternierende Portionen von NaHCO3 und MgSO4 wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um eine weiße Paste zu bilden. EtOAc wurde zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von EtOAc:Pentan (1:1), der sich graduell zu (1:0) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (605 mg, 45%) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,80 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m + EtOAc), 1,55–1,70 (7H, m + H2O), 2,42 (1H, brs), 2,61 (1H, brs), 3,48 (1H, m + MeOH), 4,83 (2H, s), 7,35 (5H, s), 8,16 (1H, s), 8,43 (1H, brs), 9,81 (1H, brs).
    MS: 399 (MH+)
  • Herstellung 157: (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-{4-[(isopropylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexanamid
    Figure 01520002
  • Eine Lösung aus (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-(4-formyl-1,3-oxazol-2-yl)hexanamid (Herstellung 156) (200 mg, 0,50 mmol) in DCM (10 ml) wurde mit Isopropylamin (43 μl, 0,50 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. NaHB(OAc)3 (170 mg, 0,80 mmol) und AcOH (29 μl, 0,50 mmol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (100:0:0), der sich graduell zu (95:5:0,5) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (75 mg, 32%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80 (2H, m), 1,00–1,30 (14H, d + m), 1,55–1,75 (7H, m), 2,40 (1H, brs), 2,59 (1H, brs), 2,80 (1H, m), 3,35 (1H, brs), 3,59 (2H, s), 4,81 (2H, s), 7,37 (5H, s), 7,39 (1H, s), 8,50 (1H, s).
    MS: 442 (MH+)
  • Herstellung 158: (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-{4-[(cyclopentylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexanamid
    Figure 01530001
  • Das Verfahren und die Reinigung sind dieselben wie bei Herstellung 157 unter Verwendung von (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-(4-formyl-1,3-oxazol-2-yl)hexanamid (Herstellung 156) (200 mg, 0,50 mmol) und Cyclopentylamin (50 μl, 0,50 mmol) als Ausgangsmaterialien, was die Titelverbindung als ein farbloses Öl (122 mg, 48%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,34 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,55–1,75 (9H, m), 1,80 (2H, m), 2,40 (1H, brs), 2,59 (1H, brs), 3,03 (1H, m), 3,35 (1H, brs), 3,58 (2H, s), 4,82 (2H, s), 7,34 (5H, s), 7,38 (1H, s).
    MS: 468 (MH+)
  • Herstellung 159: (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-[4-(4-morpholinylmethyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexanamid
    Figure 01530002
  • Das Verfahren und die Reinigung sind dieselben wie bei Herstellung 157 unter Verwendung von (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-(4-formyl-1,3-oxazol-2-yl)hexanamid (Herstellung 156) (180 mg, 0,45 mmol) und Morpholin (40 μl, 0,45 mmol) als Ausgangsmaterialien, was die Titelverbindung als ein farbloses Öl (130 mg, 62%) ergab.
    1H-NMR: (CDCl3) 0,80 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,55–1,75 (9H, m), 2,37 (1H, brs), 2,41 (4H, brs), 2,60 (1H, brs), 3,38 (2H, brs), 3,46 (1H, m), 3,35 (1H, brs), 3,66 (4H, brs), 4,82 (2H, s), 7,37 (5H, s), 7,40 (1H, s), 8,77 (1H, brs).
    MS: 470 (MH+)
  • Herstellung 160: (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-(4-formyl-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)hexanamid
    Figure 01540001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 156 unter Verwendung von Methyl-2-((1R)-1-{2-[(benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carboxylat (Herstellung 175) (1,86 g, 4,20 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit EtOAc:Pentan (1:1) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (1,06 g, 61%) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,81 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m + EtOAc), 1,55–1,75 (7H, m), 2,46 (1H, brs), 2,55 (3H, s), 2,66 (1H, brs), 3,39 (1H, brs), 4,82 (2H, s), 7,33 (5H, brs), 9,81 (1H, brs).
    MS: 413 (MH+)
  • Herstellung 161: (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-{5-methyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexanamid
    Figure 01540002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 157 unter Verwendung von (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-(4-formyl-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)hexanamid (Herstellung 160) (300 mg, 0,73 mmol) und 4-Aminotetrahydro-4H-pyran·HCl (J. Med. Chem.; 1971, 14, 600–14) (110 mg, 0,80 mmol) als Ausgangsmaterialien und DIPEA als Base.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (98:2:0,2), der sich graduell zu (95:5:0,5) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (222 mg, 61 %) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,82 (2H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 1,38–1,70 (9H, m + H2O), 1,79 (2H, brd), 2,21 (3H, s), 2,41 (1H, m), 2,65 (2H, m), 3,27 (1H, brs), 3,38 (2H, t), 3,58 (2H, s), 3,95 (2H, m), 4,83 (2H, s), 7,35 (5H, s).
    MS: 499 (M2H+)
  • Herstellung 162: (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-[5-methyl-4-(4-morpholinylmethyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexanamid
    Figure 01550001
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 157 unter Verwendung von (3R)-N-(Benzyloxy)-6-cyclohexyl-3-(4-formyl-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)hexanamid (Herstellung 160) (300 mg, 0,73 mmol) und Morpholin (64 μl, 0,73 mmol) als Ausgangsmaterialien.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde auf einer Silicasäule unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von DCM:MeOH:NH3 (100:0:0), der sich graduell bis zu (95:5:0,5) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (156 mg, 44%) ergab.
    1H-NMR (CDCl3): 0,82 (2H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 1,50–1,75 (7H, m), 2,21 (3H, s), 2,40 (5H, m), 2,62 (1H, brs), 3,23 (3H, m), 3,63 (4H, m), 4,83 (2H, s), 7,34 (5H, s).
    MS: 484 (MH+)
    Genaue Masse: Gefunden 484,3164 (MH+), Berechnet C28H41N3O4 484,3175 (MH+)
  • Herstellung 163: (3R)-3-[3-(Aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01550002
  • Das Verfahren ist dasselbe wie bei Herstellung 7 unter Verwendung von (3R)-3-[3-(Aminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 18) (220 mg, 0,63 mmol) als Ausgangsmaterial.
    Reinigung: Das Rohmaterial wurde mit EtOAc, DCM und Et2O einer azeotropen Destillation unterworfen, unter vermindertem Druck getrocknet, was die Titelverbindung (192 mg, 92%) ergab.
    1H-NMR: (d6-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05–1,30 (8H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 2,75 (2H, d), 3,42 (1 H, m), 4,20 (2H, s), 8,72 (2H, brs).
    MS: 296 (MH+)
    CHN: Gefunden: C54,04%; H7,95%; N12,00%; C15H25N3O3·HCl. 0,1 EtOAc erfordert C54,30%; H7,93%; N12,34%
  • Herstellung 164: 3-(Diethoxyphosphoryl)bernsteinsäure-1-tert.-butylester
    Figure 01560001
  • Triethylphosphonoacetat (12,0 kg, 53,5 mol) wurde im Verlauf von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert.-butoxid (7,20 kg, 64,2 mol) in THF (118 Liter), zwischen 0 und 5°C, unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde auf 25 bis 30°C erwärmt, bei dieser Temperatur wurde es 1 Stunde lang gerührt und dann im Verlauf von 45 Minuten zu einer Lösung von tert.-Butylbromacetat (11,5 kg, 59,0 mol) in THF (28 Liter), zwischen 0 und 5°C, unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 bis 5°C 1 Stunde lang gerührt und dann wurden entmineralisiertes Wasser (6,1 Liter) und Ethanol (30 Liter) zugegeben. Eine Lösung aus Kaliumhydroxid (4,2 kg, 75,0 mol) in entmineralisiertem Wasser (84 Liter) wurde dann im Verlauf von 2 Stunden, zwischen –5 und 0°C, zugegeben. Das Gemisch wurde bei –10°C 16 Stunden lang gerührt und dann wurde eine Lösung aus Citronensäure (16,5 kg, 85,8 mol) in entmineralisiertem Wasser (32 Liter) zugegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum auf ein Volumen von 180 Litern konzentriert und dann wurde Ethylacetat (90 Liter) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (30 Liter) re-extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 Liter) gewaschen und anschließend mittels Destillation bei Atmosphärendruck abgezogen und durch Cyclohexan bei einem konstanten Volumen von 72 Litern ersetzt. tert.-Butylmethylether (18 Liter) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 12 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Cyclohexan (16 Liter) und tert.-Butylmethylether (3,6 Liter) gewaschen, anschließend im Vakuum 16 Stunden getrocknet, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff (10,0 kg, 60% Ausbeute, 98% rein bei HPLC) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,20–4,10 (4H, m), 3,49–3,36 (1H, m), 3,00–2,85 (1H, m), 2,72–2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37–1,27 (6H, m)
  • Herstellung 165: (E)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure
    Figure 01570001
  • Eine Lösung aus 3-(Diethoxyphosphoryl)bernsteinsäure-1-tert.-butylester (Herstellung 164, 100 g, 0,32 mol) in THF (300 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 15 min zu einer gerührten Lösung aus Kalium-tert.-butoxid (110 g, 0,98 mol) in THF (300 ml), zwischen –10 und –5°C, unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde bei –10°C 15 min lang gerührt und anschließend wurde eine Lösung aus Hydrocinnamaldehyd (46,8 g, 0,35 mmol) in THF (100 ml) tropfenweise im Verlauf von 15 min, zwischen –13 und –8°C, zugegeben. Das Gemisch wurde bei –10°C 30 min lang gerührt und anschließend wurden eine Lösung aus Citronensäure (111 g, 0,58 mol) in entmineralisiertem Wasser (500 ml) und Ethylacetat (500 ml) zugegeben. Der pH wurde auf pH 4 mit wässriger Natriumhydroxidlösung (50%) eingestellt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Fraktion wurde mit Ethylacetat (500 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (500 ml), Citronensäure-Lösung (10%, 500 ml) und entmineralisiertem Wasser (500 ml) gewaschen und anschließend im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde in Cyclohexan (470 ml) 1 Stunde lang aufgeschlämmt und anschließend wurde das Gemisch filtriert. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff (76 g, 81 % Ausbeute, 99% rein bei HPLC) hinterließ.
    MS: 289 [(M – H)]–
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,33–7,16 (5H, m), 7,05 (1H, br t), 3,20 (2H, s), 2,89 (2H, br t), 2,50 (2H, br dd), 1,41 (9H, s)
  • Herstellung 166: (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl)-5-phenylpentansäurecyclohexylaminsalz
    Figure 01570002
  • Eine gerührte Lösung aus Cyclohexylamin (266 ml, 2,32 mol), (E)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure (Herstellung 165, 688 g, 2,37 mol) und [((S)-2,2'-Bis(diphenyl)phosphino-1,1'-binaphthyl]chlor-(p-cymol)rutheniumchlorid (4,4 g, 4,7 mmol) in Methanol (6,9 Liter) wurde auf 60°C, unter Wasserstoff (60 psi), 47 Stunden lang erhitzt und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur (enantiomerer Überschuss = 88%) abkühlen. Das Gemisch wurde über Celite filtriert und dann wurde mittels Destillation bei Atmosphärendruck abgezogen und durch Aceton, bei einem konstanten Volumen von 4,2 Litern, ersetzt. Die resultierende Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wo sie 4 Stunden lang gerührt und anschließend filtriert wurde. Der Rückstand wurde mit Aceton (2 × 1 Liter) gewaschen und dann im Vakuum bei 45°C 16 Stunden lang getrocknet, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff (590 g, 64% Ausbeute, enantiomerer Überschuss = 98,9%, 97% rein bei HPLC) hinterließ.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 7,23–7,09 (5H, m), 3,05–2,98 (1H, m), 2,64–2,56 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,00–1,97 (2H, m), 1,85–1,81 (2H, m), 1,72–1,20 (10H, m), 1,40 (9H, s)
  • Herstellung 167: (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäurenatriumsalz
    Figure 01580001
  • (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäurecyclohexylaminsalz (Herstellung 166, 6,8 g, 17 mmol) und Ethylacetat (100 ml) wurden zu einer wässrigen Lösung aus Citronensäure (10%, 100 ml) gegeben und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Isopropylalkohol (20 ml) und 5% Rhodium-auf-Aluminiumoxid (51,6 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur, unter Wasserstoff (10 Atmosphären, 150 psi) 48 Stunden lang gerührt und dann über Celite filtriert. Zu dem Filtrat wurde eine Lösung aus Natriumhydroxid (0,67 g, 17 mmol) in Wasser gegeben und das Gemisch wurde abgelöst und mit Acetonitril ersetzt mittels Destillation bei Atmosphärendruck zu einem Volumen von 30 ml. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, wo es 24 Stunden lang gerührt wurde. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit Acetonitril (2 × 10 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 45°C 2 Stunden lang getrocknet, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff (3,8 g, 69% Ausbeute, 95% rein bei NMR) hinterließ.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 2,62–2,57 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 14,8, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 14,8, 7,2 Hz), 1,76–1,18 (15H, m), 1,44 (9H, s), 0,93–0,82 (2H, m)
  • Herstellung 168: (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure Weg A: (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure
    Figure 01590001
  • Eine Lösung aus (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäure (Syn. Lett.; 1998; 637–639) (10,00 g, 34,2 mmol) in Essigsäure (120 ml) wurde mit 5% Rhodium-auf-Aluminiumoxid-Katalysator behandelt, auf 60 psi mit Wasserstoff in einem abgedichteten Gefäß unter Druck gesetzt und bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Arbocel®-Pad filtriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol einer azeotropen Destillation unterworfen, was die Titelverbindung (7,53 g) ergab.
    MS: 299 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,80 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,75–1,56 (7H, m), 1,55–1,04 (17H, m), 0,84 (2H, m).
  • Weg B: (4S)-4-Benzyl-3-(5-cyclohexylpentanoyl)-1,3-oxazolidin-2-on
    Figure 01590002
  • Eine Lösung aus 5-Cyclohexylpentansäure (63,50 g, 345 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) und Dichlormethan (350 ml) wurde auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit Oxalylchlorid (31,6 ml, 362 mmol) im Verlauf von 30 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde bei 0°C 3 Stunden lang gerührt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, was 5-Cyclohexylpentanoylchlorid als blassgelben Feststoff (70,0 g) ergab.
  • Eine Lösung aus n-Butyllithium (100 ml, 250 mmol, 2,5M in Hexanen) wurde über eine Kanüle zu einer Lösung aus (4S)-4-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (44,30 g, 250 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) bei –78°C gegeben. Die gelbe Lösung wurde dann 45 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus 5-Cyclohexylpentanoylchlorid (55,5 g, 275 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde anschließend im Verlauf von 1 Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 30min lang gerührt und dann im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen Lösung aus Ammoniumchlorid (20% Gew./Vol., 400 ml) gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Feststoff wurde aus Hexan (500 ml) umkristallisiert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (81,0 g) ergab.
    MS: 344 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41–7,13 (5H, m), 4,68 (1H, m), 4,27–4,02 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 16,4Hz), 3,06–2,70 (3H, m), 1,81–1,53 (7H, m), 1,49–1,04 (8H, m), 0,88 (2H, m)
  • tert.-Butyl-3-{[(4S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]carbonyl}-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 01600001
  • Eine Lösung aus (4S)-4-Benzyl-3-(5-cyclohexylpentanoyl)-1,3-oxazolidin-2-on (70,0 g, 204 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (650 ml) wurde auf –70°C abgekühlt und tropfenweise mit Natriumhexamethyldisilazid (1M in Tetrahydrofuran, 224 ml, 224 mmol) im Verlauf von 45 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde weitere 45 Minuten lang gerührt, bevor es mit t-Butylbromacetat (31,6 ml, 214 mmol) behandelt wurde. Dieses Gemisch wurde bei –70°C 30 Minuten lang gerührt, dann auf –30°C erwärmt und mit einer wässrigen Lösung aus Ammoniumchlorid (20% Gew./Vol., 400 ml) gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck enfernt. Der Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (71,4 g) ergab.
    MS: 458 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41–7,13 (5H, m), 4,66 (1H, m), 4,23–4,03 (3H, m), 3,35 (1H, dd, J = 16,4Hz), 2,95–2,68 (3H, m), 2,47 (1H, m), 1,80–1,07 (24H, m), 0,85 (2H, m)
  • 2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure
    Figure 01600002
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-3-{[(4S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]carbonyl}-6-cyclohexylhexanoat (64,0 g, 139,9 mmol) in Tetrahydrofuran:Wasser (3:1, 800 ml) wurde auf 5°C abgekühlt, anschließend aufeinander folgend mit Wasserstoffperoxid (30% Gew./Vol. Wasser, 87 ml, 769 mmol) und dann mit Lithiumhydroxidhydrat (10,0 g, 238 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, dann durch tropfenweise Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat (500 ml), während die Temperatur auf unter 20°C gehalten wurde, gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (verworfen) extrahiert und die wässrige Phase wurde auf pH 2 mit fester Citronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Hexan:Ethylacetat (2:1), das sich graduell zu Hexan:Ethylacetat (1:1) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung (40,7 g) ergab.
  • Weg C: 3-(Diethoxyphosphoryl)bernsteinsäure-1-tert.-butylester
    Figure 01610001
  • Triethylphosphonoacetat (102 g, 0,45 mol) wurde tropfenweise im Verlauf von 11 min zu einer gerührten Lösung aus Kalium-tert.-butoxid (60 g, 0,54 mol) in THF (500 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und anschließend wurde Dichlormethan (300 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 25 bis 30°C erwärmt. Das Gemisch wurde bei 25 bis 30°C 1 Stunde lang gerührt und dann tropfenweise im Verlauf von 33 Minuten zu einer Lösung aus tert.-Butylbromacetat (96 g, 0,49 mol) in THF (500 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 bis 5°C 2 Stunden lang gerührt und anschließend wurde eine Lösung aus Citronensäure (174 g, 0,91 mol) in entmineralisiertem Wasser (250 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, um das meiste THF zu entfernen und anschließend wurde Toluol (750 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (2 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum konzentriert, was ein farbloses Öl hinterließ. Das Öl wurde in Ethanol aufgenommen und eine Lösung von Kaliumhydroxid (36 g, 0,64 mol) in entmineralisiertem Wasser (150 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C 4 Stunden lang gerührt und dann wurden eine Lösung aus Citronensäure (158 g, 0,82 mol) in entmineralisiertem Wasser (600 ml) und Toluol (600 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Toluol (600 ml) re-extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit entmineralisiertem Wasser (2 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum konzentriert, was einen weißen Feststoff hinterließ. Toluol (150 ml) wurde zugegeben und die Aufschlämmung wurde erneut im Vakuum konzentriert, was einen weißen Feststoff hinterließ. Das Produkt wurde mit tels Kristallisation aus tert.-Butylmethylether (300 ml) und Cyclohexan (600 ml) gereinigt, was die Titelverbindung als Feststoff (79 g) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,20–4,10 (4H, m), 3,49–3,36 (1H, m), 3,00–2,85 (1H, m), 2,72–2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37–1,27 (6H, m)
  • Alternative Herstellung:
  • Triethylphosphonoacetat (12,0 kg, 53,5 mol) wurde im Verlauf von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung aus Kalium-tert.-butoxid (7,20 kg, 64,2 mol) in THF (118 Liter), zwischen 0 und 5°C, unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde auf 25 bis 30°C erwärmt, wo es 1 Stunde lang gerührt und dann im Verlauf von 45 Minuten zu einer Lösung aus tert.-Butylbromacetat (11,5 kg, 59,0 mol) in THF (28 Liter), zwischen 0 und 5°C, unter Stickstoff gegeben wurde. Das Gemisch wurde bei 0 bis 5°C 1 Stunde lang gerührt und dann wurden entmineralisiertes Wasser (6,1 Liter) und Ethanol (30 Liter) zugegeben. Eine Lösung aus Kaliumhydroxid (4,2 kg, 75,0 mol) in entmineralisiertem Wasser (84 Liter) wurde anschließend im Verlauf von 2 Stunden, zwischen –5 und 0°C, zugegeben. Das Gemisch wurde bei –10°C 16 Stunden lang gerührt und dann wurde eine Lösung aus Citronensäure (16,5 kg, 85,8 mol) in entminerialisiertem Wasser (32 Liter) zugegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum auf ein Volumen von 180 Litern konzentriert und anschließend wurde Ethylacetat (90 Liter) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (30 Liter) re-extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 Liter) gewaschen und anschließend abgezogen und durch Cyclohexan ersetzt, mittels Destillation bei Atmosphärendruck, bei einem konstanten Volumen von 72 Litern. tert.-Butylmethylether (18 Liter) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 12 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Cyclohexan (16 Liter) und tert.-Butylmethylether (3,6 Liter) gewaschen, sodann im Vakuum 16 Stunden lang getrocknet, was die die Titelverbindung als farblosen Feststoff (10,0 kg, 60%) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,20–4,10 (4H, m), 3,49–3,36 (1H, m), 3,00–2,85 (1H, m), 2,72–2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37–1,27 (6H, m)
  • (E)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure
    Figure 01620001
  • Eine Lösung aus 3-(Diethoxyphosphoryl)bernsteinsäure-1-tert.-butylester (100 g, 0,32 mol) in THF (300 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 15 min zu einer gerührten Lösung aus Kalium-tert.-butoxid (110 g, 0,98 mol) in THF (300 ml), zwischen –10 und –5°C, unter Stickstoff, gegeben. Das Gemisch wurde bei –10°C 15 min lang gerührt, dann wurde eine Lö sung aus Hydrocinnamaldehyd (46,8 g, 0,35 mmol) in THF (100 ml) tropfenweise im Verlauf von 15 min, zwischen –13 und –8°C, zugegeben. Das Gemisch wurde bei –10°C 30 min lang gerührt und anschließend wurden eine Lösung aus Citronensäure (111 g, 0,58 mol) in entmineralisiertem Wasser (500 ml) und Ethylacetat (500 ml) zugegeben. Der pH wurde auf pH 4 mit wässriger Natriumhydroxidlösung (50%) eingestellt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Fraktion wurde mit Ethylacetat (500 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (500 ml), Citronensäure-Lösung (10%, 500 ml) und entmineralisiertem Wasser (500 ml) gewaschen und anschließend im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde in Cyclohexan (470 ml) 1 Stunde lang aufgeschlämmt und dann wurde das Gemisch filtriert. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan (2 x 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff (76 g, 81 %) hinterließ.
    MS: 289 [(M – H)]–
    1H-NMR(CDCl3) δ: 7,33–7,16 (5H, m), 7,05 (1H, br t), 3,20 (2H, s), 2,89 (2H, br t), 2,50 (2H, br dd), 1,41 (9H, s)
  • (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäure
    Figure 01630001
  • Eine gerührte Lösung aus (E)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure (100 g, 0,34 mol), Cyclohexylamin (39 ml, 0,34 mol) und [(S)-2,2'-Bis(diphenyl)phosphino-1,1'-binaphthyl]chlor-(p-cymol)rutheniumchlorid (0,64 g, 0,69 mmol) in Methanol (1000 ml) wurde auf 60°C unter Wasserstoff (60 psi) 42 Stunden lang erhitzt und dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde über Celite filtriert und dann im Vakuum zu einem gelben Feststoff konzentriert, der durch Umkristallisation aus Aceton (850 ml) gereinigt wurde. Der resultierende Feststoff wurde zwischen Ethylacetat (1200 ml) und Citronensäurelösung (10%, 1200 ml) aufgeteilt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit entmineralisiertem Wasser (1200 ml) gewaschen und im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als ein Öl (80 g) hinterließ.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30–7,17 (5H, m), 2,85–2,78 (1H, m), 2,66–2,58 (3H, m), 2,37 (1H, br dd), 1,75–1,51 (4H, m), 1,40 (9H, s)
  • Herstellung von Cyclohexylaminsalz:
    Figure 01640001
  • Eine gerührte Lösung aus Cyclohexylamin (266 ml, 2,32 mol), (E)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure (688 g, 2,37 mol) und [(S)-2,2'-Bis(diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl]chlor-(p-cymol)rutheniumchlorid (4,4 g, 4,7 mmol) in Methanol (6,9 Liter) wurde auf 60°C unter Wasserstoff (60 psi) 47 Stunden lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen (enantiomerer Überschuss = 88%). Das Gemisch wurde über Celite filtriert und dann wurde das Lösungsmittel abgezogen und durch Aceton ersetzt mittels Destillation bei Atmosphärendruck, bei einem konstanten Volumen von 4,2 Litern. Die resultierende Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wo sie 4 Stunden lang gerührt und dann filtriert wurde. Der Rückstand wurde mit Aceton (2 × 1 Liter) gewaschen und anschließend im Vakuum bei 45°C 16 Stunden lang getrocknet, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff (590 g, 64%, enantiomerer Überschuss = 98,9%) hinterließ.
    1H-NMR (CD3OD δ: 7,23–7,09 (5H, m), 3,05–2,98 (1H, m), 2,64–2,56 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J = 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 15,2, 7,2Hz), 2,00–1,97 (2H, m), 1,85–1,81 (2H, m), 1,72–1,20 (10H, m), 1,40 (9H, s)
  • (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäurecyclohexylaminsalz
    Figure 01640002
  • (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäurecyclohexylaminsalz (691 g, 1,77 mol) und Ethylacetat (7,0 Liter) wurden zu einer wässrigen Lösung aus Citronensäure (10%, 6,3 Liter) gegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (7,0 Liter) gewaschen und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Eine Lösung des Öls und 5% Rhodium-auf-Kohlenstoff (51,6 g) in Methanol (7,0 Liter) wurde bei Umgebungstemperatur unter Wasserstoff (150 psi) 48 Stunden lang gerührt und dann über Celite filtriert. Zu dem Filtrat wurde Cyclohexylamin (202 ml, 1,77 mol) gegeben und die Methanollösung wurde abgezogen und durch Methylethylketon ersetzt mittels Destillation bei Atmosphärendruck auf ein Volumen von 5,5 Litern. Das Gemisch ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen, wo es 48 Stunden lang gerührt und dann filtriert wurde. Der Rückstand wurde mit Methylethylketon (2 × 500 ml) gewaschen und sodann im Vakuum bei 45°C 4 Stunden lang getrocknet, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff (495 g, 71 %) hinterließ.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 3,06–2,99 (1H, m), 2,63–2,56 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J = 15,2, 7,2Hz), 2,23 (1H, dd, J = 15,2, 7,2Hz), 2,02–1,97 (2H, m), 1,77–1,15 (21H, m), 1,43 (9H, s), 0,93–0,82 (2H, m)
  • (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure
    Figure 01650001
  • Eine Lösung aus (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäure (2,2 g, 7,5 mmol) und 5% Rh/C (0,22 g) in Methanol (220 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (150 psi) 24 Stunden lang gerührt und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als Öl (2,0 g) hinterließ.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,82–2,76 (1H, m), 2,60 (1H, br dd), 2,37 (1H, br dd), 1,70–1,60 (6H, m), 1,51–1,30 (3H, m), 1,42 (9H, s), 1,23–1,11 (6H, m), 0,96–0,80 (2H, m)
  • Herstellung 169: tert.-Butyl-(3R)-3-[({[(2)-1-amino-2-ethoxy-2-oxoethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexanoat
    Figure 01650002
  • Eine Lösung aus (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Herstellung 168) (7,53 g, 25,2 mmol) in 1,4-Dioxan (175 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (3,75 g, 27,8 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (5,47 g, 26,5 mmol) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, während man es im Verlauf dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Das Gemisch wurde dann filtriert und mit 1,4-Dioxan (2 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde sodann mit Natriumcarbonat (4,01 g, 37,8 mmol) und Ethyl-2-amino-2-(hydroxyimino)acetat (J. Org. Chem.; 23; 1958; 1794) (3,33 g, 25,2 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ver teilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (×2) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat:Pentan (30:70), das sich graduell zu Ethylacetat:Pentan (50:50) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (6,50 g) ergab.
    MS: 413 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,71 (2H, br s), 4,39 (2H, q), 2,92 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 2,44 (1H, dd), 1,75–1,32 (22H, m), 1,26–1,04 (5H, m), 0,84 (2H, m).
  • Herstellung 170: Ethyl-5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxylat
    Figure 01660001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-ethoxy-2-oxoethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexanoat (Herstellung 169) (21,0 g, 50,82 mmol) in Xylol (400 ml) wurde bei 130°C 17 Stunden lang erhitzt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat:Pentan (5:95), das sich allmählich zu Ethylacetat:Pentan (20:80) änderte, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (20,0 g) ergab.
    MS: 395 (MH+), 412 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,51 (2H, m), 3,54 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 1,86–1,57 (7H, m), 1,50–1,33 (12H, m), 1,30–1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Herstellung 171: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-({[2-hydroxy-1-(methoxycarbonyl)propyl]amino}carbonyl)hexanoat
    Figure 01660002
  • Eine eisgekühlte Lösung aus (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Herstellung 168) (6,40 g, 21,45 mmol) in Dichlormethan (75 ml) wurde aufeinanderfol gend mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (3,19 g, 23,60 mmol), Threoninmethylesterhydrochlorid (4,00 g, 23,60 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (7,85 ml, 45,10 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (4,52 g, 23,58 mmol) behandelt und das Gemisch wurde 17 Stunden lang, während man es im Verlauf dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ, gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, dann aufeinanderfolgend mit Wasser, wässriger Citronensäurelösung (10% Gew./Vol.), einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether (100 ml) gelöst und mit Pentan (150 ml) zur Herstellung eines weißen Präzipitats behandelt. Dieses wurde abfiltriert und mit Pentan gewaschen, was die Titelverbindung als weißes Pulver (6,48 g) ergab.
    MS: 436 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,35 (1H, br d), 4,63 (1H, m), 4,26 (1H, m), 3,76 (3H, s), 2,73–2,53 (2H, m), 2,34 (1H, m), 1,73–1,56 (7H, m), 1,45–1,09 (20H, m), 0,84 (2H, m)
  • Herstellung 172: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-({[1-(methoxycarbonyl)-2-oxopropyl]amino}carbonyl)hexanoat
    Figure 01670001
  • Eine Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-({[2-hydroxy-1-(methoxycarbonyl)propyl]amino}carbonyl)hexanoat (Herstellung 171) (6,48 g, 15,69 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde mit Dess-Martin-Periodinan [1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)on] (7,32 g, 17,26 mmol) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung aus Natriumthiosulfat (6 g in 50 ml Wasser) und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) wurden dann zu dem Gemisch gegeben, das weitere 10 Minuten gerührt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Pentan:Ethylacetat (100:0 bis 90:10) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (4,86 g) ergab.
    MS: 412 (MH+), 434 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,82 (1H, br d), 5,21 (1H, m), 3,78 (3H, s), 2,72–2,52 (2H, m), 2,40–2,25 (4H, m), 1,72–1,53 (7H, m), 1,45–1,04 (17H, m), 0,83 (2H, m).
  • Herstellung 173: Methyl-2-{(1R)-1-[2-(tert.-butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-5-methyl-1,3-oxazol-4-carboxylat
    Figure 01680001
  • Eine Suspension aus Triphenylphosphin (9,49 g, 36,18 mmol), Iod (7,98 g, 31,44 mmol) und Triethylamin (8,49 ml, 60,75 mmol) in Tetrahydrofuran wurde auf –78°C abgekühlt, dann mit tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-({[1-(methoxycarbonyl)-2-oxopropyl]amino}carbonyl)hexanoat (Herstellung 172) (4,86 g, 11,80 mmol) im Verlauf von 15 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde bei –78°C 30 Minuten lang gerührt, dann bei 0 bis 5°C 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat:Pentan (0:100 bis 10:90) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (2,92 g) ergab.
    MS: 394 (MH+), 416 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 3,29 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 14,6 Hz), 2,60–2,49 (4H, m), 1,79–1,54 (7H, m), 1,38 (9H, s), 1,31–1,05 (8H, m), 0,82 (2H, m)
  • Herstellung 174: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[4-(methoxycarbonyl)-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]hexansäure
    Figure 01680002
  • Eine Lösung aus Methyl-2-{(1R)-1-[2-(tert.-butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-5-methyl-1,3-oxazol-4-carboxylat (Herstellung 173) (2,92 g, 7,43 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (7,5 ml) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (×3) einer azeotropen Destillation unterworfen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatogaphie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat:Pentan (0:100 bis 40:60) gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (2,50 g) ergab.
    MS: 338 (MH+), 360 (MNa+)
    Analyse: Gefunden: C62,90%; H8,18%; N3,93%; C18H27NO5·0,3 EtOAc erfordert C63,38%; H8,14%; N3,85%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,86 (3H, s), 3,33 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J = 17,8 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 17,5Hz), 2,58 (3H, s), 1,81–1,56 (7H, m), 1,34–1,03 (8H, m), 0,81 (2H, m)
  • Herstellung 175: Methyl-2-((1R)-1-[{2-[(benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carboxylat
    Figure 01690001
  • Eine Lösung aus (3R)-6-Cyclohexyl-3-[4-(methoxycarbonyl)-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]hexansäure (Herstellung 174) (2,48 g, 7,36 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (994 mg, 7,36 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,12 g, 11,06 mmol) und N-Methylmorpholin (1,21 ml, 11,04 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, dann mit O-Benzylhydroxyamin (1,17 g, 7,36 mmol) und mit weiterem N-Methylmorpholin (0,81 ml, 7,36 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang, während man es im Verlauf dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ, gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, aufeinanderfolgend mit Wasser, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (3,22 g) ergab.
    MS: 443 (MH+), 465 (MNa+)
    Analyse: Gefunden: C66,78%; H7,77%; N6,19%; C25H34N2O5·0,3 EtOAc erfordert C67,10%; H7,82%; N5,97%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,62 (1H, br s), 7,33 (5H, m), 4,84 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,36 (1H, m), 2,70–2,33 (5H, m), 1,78–1,54 (7H, m), 1,30–1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Herstellung 176: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 01700001
  • Eine Lösung aus Ethyl-5-{(1R)-1-[2-(tert.-butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxylat (Herstellung 170) (15,2 g, 38,50 mmol) in Ethanol (120 ml) wurde mit Anteilen von Natriumborhydrid (1,46 g, 38,50 mmol) behandelt und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang gerührt. Wässrige Citronensäure (5% Gew./Vol. Lösung) wurde langsam zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten lang gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert, was eine Emulsion ergab. Wasserfreies Natriumchlorid wurde zugegeben, um die Emulsion aufzubrechen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (13,4 g) ergab.
    MS: 375 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,77 (2H, s), 3,46 (1H, m), 2,80 (1H, dd), 2,62 (1H, dd), 1,58–1,80 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,07–1,33 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Herstellung 177: tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat
    Figure 01700002
  • Eine Suspension von Natriumhydrid-60%-Suspension in Mineralöl (1,52 g, 38,00 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung aus tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanoat (Herstellung 176) (13,40 g, 38,00 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (120 ml) behandelt und unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang gerührt. p-Toluolsulfonylchlorid (7,25 g, 38,00 mmol) wurde portionsweise zugegeben und man ließ das Gemisch im Verlauf von 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, was die Titelverbindung (10,75 g) ergab.
    MS: 529 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, d), 7,33 (2H, d), 5,12 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,72 (1H, dd), 2,58 (1H, dd), 2,43 (3H, s), 1,56–1,78 (7H, m), 1,35 (9H, s), 1,05–1,30 (8H, m), 0,82 (2H, m).

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01720001
    worin: X C1-6-Alkylen oder C2-6-Alkenylen ist, von denen jedes gegebenenfalls mit einem Fluoratom oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; R Aryl oder C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls mit einem Fluoratom oder mehreren Fluoratomen substituiert, ist; W für N oder CZ steht; Y ist. (a) NR1R3, (b) C1-4-Alkyl, substituiert mit NR1R2 oder mit einem 4- bis 7-gliedrigen N-Heterocyclus, der über das N-Atom gebunden ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, O und S, enthält und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O und OH ausgewählt sind, oder (c) ein 4- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise oder vollständig ungesättigter N-Heterocyclus ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom oder zwei weitere Ringheteroatome, das/die unabhängig aus N, O und S ausgewählt sind, enthält und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O und OH ausgewählt ist/sind, Z für H oder C1-4-Alkyl steht, oder wenn W für CZ steht, Y H oder C1-4-Alkyl ist und Z ist: (a) NR1R3, (b) C1-4-Alkyl substituiert mit NR1R2 oder mit einem 4- bis 7-gliedrigen N-Heterocyclus, der über das N-Atom gebunden ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom oder zwei weitere Ringheteroatome enthält, das/die unabhängig aus N, O und S ausgewählt ist/sind und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O und OH ausgewählt ist/sind, oder (c) ein 4- bis 7-gliedriger gesättigter oder partiell oder vollständig ungesättigter N-Heterocyclus, der über das N-Atom gebunden ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom oder zwei weitere Ringheteroatome enthält, das/die unabhängig aus N, O und S ausgewählt ist/sind, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O und OH ausgewählt ist/sind, R2 für H, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig aus OH, C1-4-Alkoxy, C(O)p(C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder NR1R3), CONR1R3 oder NR1R3 ausgewählt ist/sind), SO2(C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder NR1R3), C(O)p(C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkoxy oder NR1R3), C(O)p(C3-7-Cycloalkyl), C(O)p(Aryl), C(O)p(Heteroaryl), CONR1R3, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig aus OH und C1-4-Alkoxy ausgewählt ist/sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise oder vollständig ungesättigten Heterocyclus, wobei der Heterocyclusring bis zu 3 Ringheteroatome enthält, die unabhängig aus N, O und S ausgewählt sind, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R3, =O, OH, SO2(C1-4-Alkyl)- und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind, oder Aryl steht, R1 und R3 jeweils unabhängig aus H und (C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, NR4R5 oder mit C1-4-Alkoxy) ausgewählt sind, R4 und R5 jeweils unabhängig aus H und C1-4-Alkyl ausgewählt sind, p 1 oder 2 ist, „Aryl" Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig aus R3, OH, SO2(C1-4-Alkyl)- und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind, „Heteroaryl" ein 5- bis 7-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Ringheteroatomen ist, die unabhängig aus N, O und S ausgewählt sind, und wobei der Ring gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substitu iert ist, der/die unabhängig aus R3, =O, OH, SO2(C1-4-Alkyl)- und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen ausgewählt ist/sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
  2. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) die folgende Stereochemie (IA) hat:
    Figure 01750001
  3. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei W für N steht.
  4. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei X eine lineare C2-6-Alkylengruppierung ist, die gegebenenfalls mit einem Fluoratom oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.
  5. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R für C3-8-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls mit einem Fluoratom oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.
  6. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Y C1-4-Alkyl ist, das mit NR1R2 substituiert ist, oder Y ein 4- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise oder vollständig ungesättigter N-Heterocyclus ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringhe teroatome enthält, die unabhängig aus N, O und S ausgewählt sind, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O und OH ausgewählt ist/sind.
  7. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1, 2, 4, 5 oder 6, wobei W für CZ steht und Z für H oder CH3 steht.
  8. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei X Propylen ist.
  9. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, das gegebenenfalls mit einem Fluoratom oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.
  10. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Y für CH2 steht, das mit NR1R2 substituiert ist, oder Y ein 6-gliedriger gesättigter oder teilweise oder vollständig ungesättigter N-Heterocyclus ist und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus R2, =O und OH ausgewählt ist/sind.
  11. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R Cyclohexyl ist.
  12. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Y für CH2N(H oder CH3)(SO2(C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder NR1R3)) steht oder Y ein 6-gliedriger gesättigter oder teilweise oder vollständig ungesättigter N-Heterocyclus ist und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit SO2(C1-4-Alkyl)- und/oder C(O)p(C1-4-Alkyl)-Gruppen substituiert ist.
  13. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Y für CH2NHSO2(C1-4-Alkyl) steht oder Y ein 6-gliedriger gesättigter N-Heterocyclus ist und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit SO2(C1-4-Alkyl) oder C(O)p(C1-4-Alkyl) substituiert ist.
  14. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Y für CH2NHSO2CH3 oder Methylsulfonylpiperidinyl steht.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung, ein Salz oder ein Solvat nach einem der vorangehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  16. Kit, umfassend: eine Verbindung, ein Salz oder ein Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 15; eine Verpackung und Instruktionen zur Verwendung der Verbindung, des Salzes oder Solvats oder der Zusammensetzung in einer Weise, die für die Behandlung oder Prävention eines durch PCP vermittelten Zustands geeignet ist.
  17. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in Medizin.
  18. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines durch PCP vermittelten Zustands.
  19. Verwendung einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention eines durch PCP vermittelten Zustands.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wobei W für N steht und wobei die Substituenten X, R und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren beliebige der folgenden Schritte umfasst:
    Figure 01780001
    worin: die Hydroxamsäure der Formel (I), worin W für N steht, durch Reaktion des entsprechenden aktivierten Säurederivats der Formel (II), worin L eine geeignete Austrittsgruppe ist, mit Hydroxylamin hergestellt wird; die Verbindung der Formel (II) aus der entsprechenden Säure (IV) durch Reaktion mit einem Säure-aktivierenden Mittel hergestellt wird; ein Kopplungsmittel verwendet wird, um Verbindungen der Formel (IV) in Verbindungen der Formel (I) beispielsweise über Zwischenprodukte der Formeln (II) und/oder (III) umzuwandeln; die Verbindung der Formel (I) aus einer NHO-geschützten Verbindung der Formel (III), worin P eine geeignete O-Schutzgruppe ist, durch geeignete Entschützung hergestellt wird; die Verbindung der Formel (III) aus einer Verbindung der Formel (II) unter Verwendung eines geschützten Hydroxylamins PONH2 oder eines geeigneten Salzes davon hergestellt wird; die Verbindung der Formel (IV) durch Entschützen der O-geschützten Spezies der Formel (V) hergestellt wird; die Verbindung der Formel (V) durch Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel (VI) hergestellt wird; die Verbindung der Formel (VI) durch Koppeln einer Säure der Formel (VII) mit einem Reagens der Formel C(NH2)(Y)=NOH hergestellt wird, und die Y-Gruppierung der Verbindung der Formel (I), worin W für CZ steht, eine funktionelle Gruppen-Transformation durchmacht, um eine andere Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in der W für N steht und die Y-Gruppe unterschiedlich ist.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wobei W für CZ steht und wobei die Substituenten X, R und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren beliebige der folgenden Schritte umfasst:
    Figure 01800001
    wobei die Hydroxamsäureverbindung der Formel (I), worin W für CZ steht, durch Reaktion des entsprechenden aktivierten Säurederivats der Formel (IX), worin L eine geeignete Austrittsgruppe ist, mit Hydroxylamin hergestellt wird; die Verbindung der Formel (IX) aus der entsprechenden Säure (X) durch Reaktion mit einem Säure-aktivierenden Agens hergestellt wird; die Verbindung der Formel (I) aus einer NHO-geschützten Verbindung der Formel (VIII), worin P eine geeignete O-Schutzgruppe ist, durch geeignete Entschützung hergestellt wird; die Verbindung der Formel (VIII) aus einer Verbindung der Formel (IX) unter Verwendung eines geschützten Hydroxylamins PONH2 oder eines geeigneten Salzes davon hergestellt wird; die Säure der Formel (X) durch Entschützen der O-geschützten Spezies der Formel (XI) hergestellt wird; die Verbindung der Formel (XI) durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XII) hergestellt wird; die Verbindung der Formel (XII) durch Kondensation einer Verbindung der Formel (XIII) hergestellt wird; ein Kopplungsmittel verwendet wird, um Verbindungen der Formel (X) in Verbindungen der Formel (I) zum Beispiel über Zwischenprodukte der Formel (IX) und/oder (VIII) umzuwandeln; die Verbindung der Formel (XIII) durch Kondensation der Säure der Formel (II) wie in Anspruch 20 definiert mit einem Agens der Formel NH2CH(Y)CH(Z)OH hergestellt wird; die Verbindung der Formel (XI) durch Kondensation von Verbindungen der Formel (XIV)
    Figure 01810001
    worin Y' eine Vorläufergruppierung ist, die eine funktionelle Gruppentransformation durchmachen kann, um Y zu ergeben, hergestellt wird; die Y-Gruppierung der Verbindung der Formel (I), worin W für CZ steht, eine funktionelle Gruppentransformation unter Erhalt einer anderen Verbindung der Formel (I), worin W für CZ steht und die Y-Gruppe unterschiedlich ist, durchmacht.
DE60118780T 2000-12-21 2001-12-07 Zur verwendung als procollagen-c-proteinase-inhibitoren geeignete 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamsäuren Expired - Fee Related DE60118780T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0031321.3A GB0031321D0 (en) 2000-12-21 2000-12-21 Treatment
GB0031321 2000-12-21
PCT/IB2001/002360 WO2002050046A1 (en) 2000-12-21 2001-12-07 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamic acids useful as procollagen c-proteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60118780D1 DE60118780D1 (de) 2006-05-24
DE60118780T2 true DE60118780T2 (de) 2006-11-02

Family

ID=9905646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60118780T Expired - Fee Related DE60118780T2 (de) 2000-12-21 2001-12-07 Zur verwendung als procollagen-c-proteinase-inhibitoren geeignete 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamsäuren

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1343771B1 (de)
JP (1) JP4055993B2 (de)
AP (1) AP2001002379A0 (de)
AT (1) ATE323074T1 (de)
AU (1) AU2002223107A1 (de)
BR (1) BR0116412A (de)
CA (1) CA2432643C (de)
DE (1) DE60118780T2 (de)
ES (1) ES2260161T3 (de)
GB (1) GB0031321D0 (de)
GT (1) GT200100256A (de)
HN (1) HN2001000282A (de)
MX (1) MXPA03005749A (de)
PA (1) PA8535801A1 (de)
PE (1) PE20020723A1 (de)
SV (1) SV2002000778A (de)
TN (1) TNSN01176A1 (de)
UY (1) UY27086A1 (de)
WO (1) WO2002050046A1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
MX2007015617A (es) * 2005-06-10 2008-03-06 Elixir Pharmaceuticals Inc Compuestos de sulfonamida y usos de los mismos.
TW201620887A (zh) 2014-01-10 2016-06-16 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 化合物及方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9404046D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB9930570D0 (en) * 1999-12-23 2000-02-16 Pfizer Ltd Therapy

Also Published As

Publication number Publication date
GB0031321D0 (en) 2001-02-07
CA2432643C (en) 2007-07-17
CA2432643A1 (en) 2002-06-27
HN2001000282A (es) 2002-06-28
SV2002000778A (es) 2002-12-02
UY27086A1 (es) 2002-07-31
ATE323074T1 (de) 2006-04-15
EP1343771B1 (de) 2006-04-12
AU2002223107A1 (en) 2002-07-01
JP2004521098A (ja) 2004-07-15
WO2002050046A1 (en) 2002-06-27
BR0116412A (pt) 2003-12-30
MXPA03005749A (es) 2003-09-25
EP1343771A1 (de) 2003-09-17
PA8535801A1 (es) 2002-08-26
DE60118780D1 (de) 2006-05-24
TNSN01176A1 (fr) 2005-11-10
AP2001002379A0 (en) 2001-12-31
ES2260161T3 (es) 2006-11-01
JP4055993B2 (ja) 2008-03-05
GT200100256A (es) 2002-08-19
PE20020723A1 (es) 2002-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60016629T2 (de) Ox(adi)azoly-hydroxamsäuren und ihre verwendung als prokollagen c-proteinase inhibitoren
DE60202358T2 (de) 3-heterocyclylpropanohydroxamsäure als prokollagen c-proteinase hemmer
EP0697408B1 (de) Substituierte 1-phenyl-oxazoliden-2-one Derivate und ihre Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE60118780T2 (de) Zur verwendung als procollagen-c-proteinase-inhibitoren geeignete 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamsäuren
US6448278B2 (en) Procollagen C-proteinase inhibitors
DE60204552T2 (de) 3-heterocyclyl propanohydroxamsäure-derivaten als pcp inhibitoren
US6716861B2 (en) 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamic acids useful as procollagen C-proteinase inhibitors
US6645993B2 (en) 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
US6821972B2 (en) 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee