MX2007015617A - Compuestos de sulfonamida y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de sulfonamida y usos de los mismos.

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Jeffrey O Saunders
Thomas Coulter
Paul Mortenson
Jean-Francois Pons
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Elixir Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Se describen compuestos que modulan GHS-R, compuestos de la formula (I) formula (I).

Description

COMPUESTOS DE SULFONAMIDA Y USOS DE LOS MISMOS Antecedentes de la Invención El receptor secretagogo de la hormona de crecimiento (GHS-R) regula un número de procesos fisiológicos, que incluyen la liberación, metabolismo, y apetito de la hormona de crecimiento (GH). Grelina es un péptido aminoácido 28 que es un ligando endógeno para el receptor secretagogo de la hormona de crecimiento (GHS-R) también conocido como el receptor grelina. Grelina ha sido mostrado para estimular la alimentación en humanos. En roedores, la grelina induce al aumento de peso corporal y adiposidad. Ver, por ejemplo, Asakawa (2003) Gut 52:947. Además, para regular la alimentación, la grelina puede estimular la secreción de GH activando GHS-R, particularmente en tejido somatotrópico. Por consiguiente, los compuestos que modulan la actividad GHS-R son por lo menos útiles para controlar los trastornos asociados con la fisiología de GHS-R. Breve Descripción de la Invención La invención se refiere, entre otros, a compuestos y composiciones útiles que modulan el GHS-R, así como métodos para usar y hacer los compuestos. Algunos ejemplos de los compuestos incluyen compuestos de sulfonamida, por ejemplo compuestos de sulfonamida de heteroarilo, y otros compuestos de sulfonamida que tienen fracciones cíclicas. Los ejemplos de los compuestos de heteroarilo incluyen compuestos de oxadiazol y tríazol. Los compuestos pueden utilizarse en aplicaciones terapéuticas, que incluyen la modulación de trastornos, enfermedades o síntomas de la enfermedad en un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, perro, gato, caballo). Los compuestos incluyen antagonistas de GHS-R útiles. Tales antagonistas pueden utilizarse, por ejemplo, para reducir la alimentación en un sujeto. Los compuestos, que incluyen estereoisómeros de los mismos, pueden crearse ya sea, solos, en grupos pequeños, o en forma combinada para dar bibliotecas estructurales diversas de los compuestos. En un aspecto, la invención ofrece un compuesto de la fórmula (I) fórmula (I) en donde, R1 es hidrógeno, arilo, heteroarílo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilo, ciclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, o R1 puede tomarse junto con R2 o R3 para formar un anillo; cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1-4 R6; k' es un enlace, O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR3, NR3C(O), S, SO, SO2,CR2 = CR2, o C = C; n es 0-6, preferiblemente 1-3; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6; o R2 puede tomarse junto con R1 para formar un anilló; R3 es hidrógeno, alquilo alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, o R3 puede tomarse junto con R2, R4, o R5 para formar un anillo; cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con 1-2 R6'; A es 37a R7a -(CH2)X -(CH2)y -N-{CH2)x- -(CH2 - - ,7b R8 ?7b x e y son cada una independientemente 0-6; M es arilo, heteroarilo, ciclilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1-4 R9; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, ciclilo, o heterociclilo, o R4 y R5 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico, o R4 y R5 pueden tomarse juntos para formar una fracción de azido, o uno o ambos R4 y R5 pueden independientemente unirse a uno o ambos R y R ,7b para formar uno o más puentes entre el nitrógeno al cual están unidos R4 y R5 y R7a y R7b, en donde cada puente contiene de 1 a 5 carbonos; o uno o ambos R4 y R5 pueden unirse independientemente a uno o ambos R7a y R7b para formar uno o más anillos heterocíclicos que incluyen nitrógeno al cual están unidos R4 y R5 , o uno o ambos R4 y R5 pueden unirse independientemente a R3 para formar un anillo, o uno o ambos R4 y R5 pueden unirse independientemente a R8 para formar un anillo; en donde cada R4 y R5 son opcionalmente sustituidos independientemente con 1-5 halo, 1-3 hidroxi, 1-3 alquilo, 1-3 alcoxi, 1-3 oxo, 1-3 amino, 1-3 alquilamino, 1-3 dialquilamino, 1-3 nitrilo, o 1-3 haloalquilo; Y es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R6 y R6' son independientemente halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalquilo, haloalquiloxi, haloalquiltio, acetilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C(O)ÓR2, OC(O)R2, N(R3)2, C(O)N(R3)2, NR3C(O)R2, o SR2; 7a y R7b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenílo, haloalquilo, ciclilo, cilclilalquilo, o heterociclilo; o uno o ambos R7a y R7b pueden unirse independientemente a uno o ambos R4 y R5 para formar uno o más puentes entre el nitrógeno al cual están unidos R y R5 y R7a y R7b, en donde cada puente contiene de 1 a 5 carbones; o uno o ambos R7a y R7b pueden unirse independientemente a uno o ambos R4 y R5 para formar uno o más anillos heterocíclicos que incluyen el nitrógeno al cual están unidos R4 y R5, o uno o ambos R7a y R7b pueden unirse independientemente con R8 para formar un anillo; en donde cada R7a y R7 pueden opcionalmente sustituirse independientemente con 1-5 halo, 1-3 hidroxi, 1-3 alquilo, 1-3 alcoxi, 1-3 amino, 1-3 alquilamino, 1-3 dialquilamino, 1-3 nitrilo, o 1-3 haloalquilo; R8 es hidrógeno o alquilo Ci-Ce, ó R8 puede unirse con R4, R5, R7a ó R7b para formar un anillo; R9 es halo, alquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarílo, alcoxi, haloalquilo, haloalquiloxi, haloalq uiltio , acetilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C(O)OR2, OC(O)R2, N(R )2, C(O)N(R2)2, NR2C(O)R2, SR2; cada R10 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, carbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, ciclilo, ciclilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR11, -NR11R11', -CF3, -SOR12, -SO2R12, -OC(O)R11, SO2NR12R12', -(CH2)mR14 ó R15; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 R16; R1 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R 2 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, arilo, ariloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o ciclilo, ciclilalqu ilo, o R12 y R12 tomados juntos pueden ciclizarse para formar -(CH2)qX(CH2)s.; en donde cada R12 y R12 pueden opcionalmente sustituirse independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OR11, alcoxi, heterocicloalquilo, -NR1 C(O)NR11R11', -C(O)NR11R11', -NR11C(O)R11', -CN, oxo, -NR11SO2R11', -OC(O)R11, -SO2NR 1R11', SOR ,113 -S(O)2R -COOH y -C(O)OR13; cada R13 es independientemente alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con -(CH2)wOH; cada R14 es independientemente alcoxi, alcoxicarbonilo, -C(O)NR 112¿DR12' -NR" 11R ni r C(O)R1¿, -NR 1"1,C(O)NR ,1"1 nR1V •N-heteroarilo; cada R15 es independientemente -(CH2)N(R )C(O)R12' -(CH2)PCN, -(CH2)pN(R12)C(O)OR12', -(CH2)pN(R12)C(O)NR1 R12' -(CH2)pN(R12)SO2R12, -(CH2)pSO2NR12R12', -(CH2)pC(O)NR12R12' -(CH2)pC(O)OR12, -(CH2)pOC(O)OR12, -(CH2)pOC(O)R12 -(CH2)pOC(O)NR12R12', -(CH2)pN(R12)SO2NR12R12', -(CH2)pOR12 -(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH, -(CH2)pSOR12, -(CH2)pSO2R12 -(CH2)PNR11R11 o -(CH2)pOCH2C(O)N(R12)(CH2)mOH; cada R16 es independientemente halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -(CH2)pNR 1C(O)NR11R 1\ -(CH2)pC(O)NR11R11', (CH2)pNR11C(O)R11, -CN, ' , -(CH2)pOC(O)R11 , -(CH2)pSO2NR11R11', -(CH2)pSOR13, -(CH2)pCOOH o -(CH2)pC(O)OR13; X es CR11R11', O, S, S(O), S(O)2, o NR11; m es un número entero entre 1 y 6; p es un número entero desde 0 a 5; q y s son cada uno independientemente un número entero entre 1 y 3; y w es un número entero entre 0 y 5. En algunas modalidades, la fórmula (I), comprende una preparación enriquecida de la fórmula ("') fórmula (I'). En algunas modalidades, la fórmula (I), comprende una preparación enriquecida de la fórmula (I") fórmula (I"). En algunas modalidades, n es 1 ; k' es un enlace u O; y R1 es arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo. En algunas modalidades, n es 1 ; k' es O; y R1 es arilalquilo. Por ejemplo, R1 puede ser fenilmetilo. En algunas modalidades, n es 2; k' es un enlace; y R1 es arilo. En algunas modalidades, R1 y R3 juntos forman un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico puede sustituirse, por ejemplo, con 1-2 R6. En algunas modalidades, R1 y R2 juntos forman un anillo. En algunas modalidades, A es R ,7a -(CH2)X "(CH2)y N-(CH2)? C— (CH2)y- ^7b R8 R7b Por ejemplo, A puede ser o A puede ser ; en donde R7a y R7b son H; x es 1 ; e y es 0 ó 1.
En algunas modalidades, A es CH2CH2 ó CH2CH2CH2; y cada R4 y R5 es independientemente alquilo, o R4 y R5, cuando son tomados juntos, forman un anillo heterocíclico. En algunas modalidades, R7a y R7b cada uno puede ser H. En algunas modalidades, por lo menos un R7a o R7b son tomados juntos con por lo menos uno de R4 o R5 para formar un anillo heterocíclico que incluye el nitrógeno al cual están unidos R4 y R5. En algunas modalidades, R7a y R7b son cada uno independientemente alquilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y x e y son cada uno independientemente 0 ó 1. En algunas modalidades, tomado junto es En algunas modalidades, tomado junto es En algunas modalidades, tomado junto es En algunas modalidades, , tomado junto es ^ > U y?>l "! yt ) ."Oj En algunas modalidades, tomado junto es En algunas modalidades, Y es una fracción heteroaromática monocíclica, por ejemplo un nitrógeno que contiene una fracción heteraromática tal como un nitrógeno que contiene una fracción heteraromática de cinco miembros. En algunas modalidades, Y es una fracción heterocíclica que contiene por lo menos dos heteroátomos, por ejemplo, una fracción heterocíclica de cinco miembros que contiene por lo menos dos heteroátomos o por lo menos tres heteroátomos. En algunas modalidades Y es sustituida con un R 0. R10 puede colocarse, por ejemplo, 1.3 con relación al punto de unión de Y adyacente a de la cadena de carbono ó 1.2 con relación al punto de unión de Y a la cadena de carbono adyacente. En algunas modalidades, R10 es arilo o heteroarilo, por ejemplo un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclíco tal como fenilo, pirídilo, o tiofenilo. En algunas modalidades, R10 es sustituido con 1-3 R16. En algunas modalidades, R16 es halo, alquilo, o alcoxi, por ejemplo cloro, fluoro, metilo, o metoxi. En algunas modalidades, R10 es un heteroarilo bicíclico, por ejemplo indolilo, imidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo. En algunas modalidades, R10 es sustituido con 1-3 R16. En algunas modalidades, R16 es halo, alquilo, o alcoxi, por ejemplo cloro, fluoro, metilo, o metoxi. En algunas modalidades Y es oxadiazol o triazol. En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la fórmula (II), fórmula (II) en donde, Q1, Q2, Q3 y Q4 junto con el carbono al cual ellos están unidos forman una fracción de heteroarilo, y cada Q1, Q2, Q3 y Q4 es independientemente S, O, N, CR2, CR10, NR2, o NR10. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (II), comprende una preparación enriquecida de la fórmula (II') fórmula (II").
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (II), comprende una preparación enriquecida de la fórmula (II") fórmula (II"). En algunas modalidades, Q1 y Q4 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. En algunas modalidades, Q1 y Q3 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. En algunas modalidades, Q2 es CR2 o CR10. En algunas modalidades, Q2 es S, O, N, o NR10. En algunas modalidades, por lo menos un Q2 o Q3 es CR2 o CR10. En algunas modalidades, por lo menos dos de Q1, Q2, Q3, o Q4 es S, O, N, o NR10. En algunas modalidades, Q1, Q2, y Q3 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. En algunas modalidades, Q1 es NR10. En algunas modalidades, uno de Q2, Q3, o Q4 es CR2. En algunas modalidades, Q2 es CR10. En algunas modalidades, Q3 es CR2. En algunas modalidades, Q1, Q2, Q3 y Q4 juntos forman R" Y*-l N I1 En algunas modalidades, Q1 es NR: En algunas modalidades, Q1, Q2, Q3 y Q4 juntos forman En algunas modalidades, Q1 es NR10. En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la fórmula (III), en donde, Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 juntos forman una fracción de arilo o heteroarilo, y cada Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es independientemente N, CR10, o CR2.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (III), comprende una preparación enriquecida de la fórmula (III') fórmula (III').
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (III), comprende una preparación enriquecida de la fórmula (III') fórmula (III'). En algunas modalidades, uno de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es N. En algunas modalidades, dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son N. En algunas modalidades, tres de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es N. En algunas modalidades, dos de Z1 y Z2 son N. En algunas modalidades, dos de Z1 y Z3 son N. En algunas modalidades, dos de Z1 y Z4 son N. En algunas modalidades, dos de Z1, Z3, y Z5 son N. En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es sustituido con un solo sustituyente R10. Por ejemplo, R 0 puede ser arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con hasta tres R16 independiente. En algunas modalidades, R 0 es arilo o heteroarilo, por ejemplo un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico tal como fenilo, piridilo, o! tiofenilo. En algunas modalidades, R 0 es sustituido con 1-3 R16. En algunas modalidades, R16 es halo, alquilo, o alcoxi, por ejemplo cloro, fluoro, metilo, o metoxi. En algunas modalidades, R10 es un heteroarilo bicíclico, por ejemplo indolilo, imidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo. En algunas modalidades, R 0 se sustituido con 1-3 R16. En algunas modalidades, R16 es halo, alquilo, o alcoxi, por ejemplo cloro, fluoro, metilo, o metoxi. En algunas modalidades R10 es ariloalq u ilo o heteroarilalquilo. En algunas modalidades, R10 es además sustituido con 1-3 R16. Por ejemplo, R16 puede ser halo, alquilo, o alcoxi, tal como cloro, fluoro, metilo, o metoxi. En algunas modalidades, R10 es R 5. En algunas modalidades, Y es sustituido con un segundo R10, por ejemplo un alquilo, halo o alcoxi. En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la fórmula (IV) fórmula (IV) en donde, R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ' ciclilo, ciclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, o R1 puede tomarse junto con , R2 o R3 para formar un anillo; cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1-4 R6; k' es un enlace, O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR3, NR3C(O), S, SO, SO2, CR2 = CR2, o C = C; n es 0-6, preferiblemente 1-3; R2 es hidrógeno, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6; A' es heterociclilo; sustituido opcionalmente con 1-3 R9; Y es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R6 es independientemente halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalquilo, haloalquiloxy, haloalquiltio, acetilo, ciano, nitro, hidroxí, oxo, C(O)OR2, OC(O)R2, N(R3)2, C(O)N(R3)2, NR3C(O)R2, o SR2; R9 es halo, alquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalquilo, haloalquiloxi, haloalquiltio, acetilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C(O)OR2, OC(O)R2, N(R2)2, C(O)N(R2)2, NR C(O)R2, SR2; cada R10 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, carbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, ciclilo, ciclilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR11, -NR11R11', -CF3, -SO2R12, -OC(O)R11, -SO2NR12R12', -(CH2)mR14 o R15; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 R16; R11 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R12 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o ciclilo, ciclilalquilo, o R12 y R12 tomados junto pueden ciclizarse para formar -(CH2)qX(CH2)s-; en donde cada R12 y R12 pueden opcionalmente sustituirse independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OR11, alcoxi, heterocicloalquilo, -NR11C(O)NR11R11', -C(O)NR11R11', -NR11C(O)R11', -CN, oxo, -NR11SO2R11', -OC(O)R11, -SO2NR11R11', -SOR13, -S(O)2R13, -COOH y -C(O)OR13; cada R13 es independientemente alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarílalquilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con -(CH2)wOH; cada R14 es independientemente alcoxi, alcoxicarbonilo, -C(O)NR 2R12', -NR R11', -C(O)R12, -NR11C(0)NR11R11' o -N-heteroarilo; cada R15 es independientemente heterocicloalquilo heteroarilo, -CN, -(CH2)pN(R12)C(O)R12', -(CH2)PCN -(CH2)pN(R12)C(O)OR12', -(CH2)pN(R12)C(O)NR12R12' -(CH2)pN(R12)SO2R12, -(CH2)pSO2NR12R12', -(CH2)pC(O)NR12R12' -(CH2)pC(O)OR12, -(CH2)pOC(0)OR12, -(CH2)pOC(O)R12 -(CH2)pOC(O)NR12R12', -(CH2)pN(R12)SO2NR12R12', -(CH2)pOR12 -(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH, •(CH2)pSOR 12 -(CH2)pOCH2C(O)N(R12)(CH2)mOH; cada R 6 es independientemente halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -(CH2)pNR11C(O)NR11R11', -(CH2)pC(O)NR11R11', -(CH2)pNR11C(O)R11', - CN, -(CH2)pNR11SO2R11 , -(CH2)pOC(O)R11 , -(CH2)pSO2NR11R11', -(CH2)pSOR13, -(CH2)pCOOH o -(CH2)pC(O)OR13; X es CR11R11', O, S, S(O), S(O)2, o NR11; m es un número entero entre 1 y 6; p es un número entero desde 0 a 5; q y s son cada uno independientemente un número entero entre 1 y 3; y w es un número entero entre 0 y 5. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (IV), comprende una preparación enriquecida de la fórmula (IV) fórmula (IV). En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (IV), comprende una preparación enriquecida de la fórmula (IV") fórmula (IV) En algunas modalidades, A' es un heterociclilo de 5 ó 6 miembros. En algunas modalidades, el herociclilo de 5 o 6 miembros incluye por lo menos dos átomos de nitrógeno.
En algunas modalidades, A' es OwO En algunas modalidades, A' es sustituido con un R , por ejemplo, N(R2)2. En algunas modalidades, n es 1 ; k' es un enlace u O; y R1 es arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo. En algunas modalidades, n es 1 ; k' es O; y R1 es arilalquilo. Por ejemplo, R1 puede ser fenilmetilo. En algunas modalidades, n es 2; k' es un enlace; y R es arilo. En algunas modalidades, Y es una fracción heteroaromática monocíclica, por ejemplo, un nitrógeno que contiene una fracción heteraromática, tal como un nitrógeno que contiene una fracción heteraromática de 5 miembros. En algunas modalidades, Y es una fracción heterocíclica que contiene por lo menos dos heteroátomos, por ejemplo, una fracción heterocíclica de 5 miembros que contiene por lo menos dos heteroátomos o un fracción heterocíclica que contiene por lo menos 3 heteroátomos. En algunas modalidades, Y se sustituido con R10. El R10 puede colocarse, por ejemplo, 1.3 con relación al punto de unión de Y a la cadena de carbono adyacente o puede colocarse, por ejemplo, 1.2 con relación al punto de unión de Y a la cadena de carbono adyacente. En algunas modalidades, R10 es arilo o heteroarilo, por ejemplo un arilo rhonocíclico o heteroarilo monocíclico tal como fenilo, piridilo, o tiofenilo. En algunas modalidades, R10 es sustituido con 1-3 R16. En algunas modalidades, R16 es halo, alquilo, o alcoxi, por ejemplo cloro, fluoro, metilo, o metoxi. En algunas modalidades, R 0 es un heteroarilo bicíclico, por ejemplo indolilo, imidazolilo, benzoxazolilo, o benztíazolilo. En algunas modalidades, R10 es sustituido con 1-3 R16. En algunas modalidades, R16 es halo, alquilo, o alcoxi, por ejemplo cloro, fluoro, metilo, o metoxí. En algunas modalidades, Y es oxadiazol o triazol. En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la fórmula (V), fórmula (V) en donde, Q1, Q2, Q3 y Q4 juntos con el carbono al cual ellos están unidos forman una fracción de heteroarilo, y cada Q1, Q2, Q3 y Q4 es independientemente S, O, N, CR2, CR10, NR2, o NR10. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (V), comprende una preparación enriquecida de la fórmula (V) fórmula (V) En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (V), comprende una preparación enriquecida de la fórmula (V) fórmula (V). En algunas modalidades, Q1 y Q4 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. En algunas modalidades, Q y Q3 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. En algunas modalidades, Q2 es CR2 o CR10. En algunas modalidades, Q2 es S, O, N, o NR10. En algunas modalidades, por lo menos uno de Q2 o Q3 es CR2 o CR10. En algunas modalidades, por lo menos dos de Q1, Q2, Q3, o Q4 es S, O, N, o NR10. En algunas modalidades, Q , Q2, y Q3 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. En algunas modalidades, Q1 es NR10. En algunas modalidades, uno de Q2, Q3, o Q4 es CR2. En algunas modalidades, Q2 es CR10. En algunas modalidades, Q3 es CR2. En algunas modalidades, Q1, Q2, Q3 y Q4 juntos forman R 10 Y N-N Q1 En algunas modalidades, Q1 es NR2. En algunas modalidades, Q1, Q2, Q3 y Q4 juntos forman Rl "V- -Nr- Y VI- En algunas modalidades, Q1 es NR 10 En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de la fórmula (VI), fórmula (VI) en donde Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 juntos forman una fracción de arilo o heteroarilo, y cada Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es independientemente N, CR10, o CR2. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (VI), comprende una preparación enriquecida de un compuesto de la fórmula (VI"). R1 fórmula (VT). En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (VI), comprende una preparación enriquecida de un compuesto de la fórmula (VI"). fórmula (VI") En algunas modalidades, uno de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es N. En algunas modalidades, dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son N. En algunas modalidades, tres de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es N. En algunas modalidades, dos de Z1 y Z2 son N. En algunas modalidades, dos de Z1 y Z3 son N. En algunas modalidades, dos de Z y Z4 son N. En algunas modalidades, dos de Z1, Z3, y Z5 son N.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula (IV), en donde Y es sustituido con un solo sustituyente R10. Por ejemplo, R10 puede ser arilo o heteroarílo, sustituido opcionalmente con hasta tres R16 independientes. En algunas modalidades, R10 es arilo o heteroarilo, por ejemplo un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico tal como fenilo, piridilo, o tiofenilo. En algunas modalidades, R es sustituido con 1-3 R16. En algunas modalidades, R16 es halo, alquilo, o alcoxi, por ejemplo cloro, fluoro, metilo, o metoxi. En algunas modalidades, R10 es un heteroarilo bicíclico, por ejemplo indolilo, imidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo. En algunas modalidades, R10 es sustituido con 1-3 R16. En algunas modalidades, R16 es halo, alquilo, o alcoxi, por ejemplo cloro, fluoro, metilo, o metoxi. En algunas modalidades, R10 es R15. En algunas modalidades, Y es sustituido con un segundo R10, por ejemplo un alquilo, un halo o un alcoxi. En otro aspecto, la invención presenta una sal farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente. En otro aspecto, la invención presenta una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente y de un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención ofrece un método de tratar el síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente. En otro aspecto, la invención ofrece un método de tratar la diabetes, que comprende administrar a un sujeto un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente. En otro aspecto, la invención ofrece un método de tratar la obesidad, que comprende administrar a un sujeto un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente. En un aspecto, la invención ofrece un compuesto que tiene una estructura de una fórmula descrita en la presente, y el compuesto compite con la grelina para ligar a GHS-R. En otro aspecto, la invención ofrece un compuesto que tiene una estructura de la fórmula descrita en la presente, y el compuesto es efectivo para alterar el apetito de un sujeto o para alterar el comportamiento alimenticio del sujeto. En otro aspecto, la invención ofrece un compuesto que tiene una estructura de la fórmula descrita en la presente, y el compuesto es efectivo para modular la resistina, leptina, o adiponectina mARN en el tejido adiposo blanco (WAT) o para modular los niveles de insulina, IGF-1, GH, cortisol, trigliceridos, ácidos grasos libres, colesteroles (por ejemplo, partículas VLDL o HLDL) o glucosa, por ejemplo, en la sangre. En otro aspecto, la invención ofrece un compuesto que tiene una estructura de la fórmula descrita en la presente, y el compuesto es eficaz para inhibir el crecimiento de una célula neoplástica, por ejemplo, una célula de un trastorno neoplástico sensible a la grelina o de un trastorno neoplástico sensible al antagonista de GHS-R. En otro aspecto, la invención ofrece un compuesto listado en la tabla 1. En una modalidad, el compuesto es un isómero enantioméricamente enriquecido de un estereoisómero descrito en la presente. Por ejemplo, el compuesto tiene un exceso enantiomérico de por lo menos aproximadamente 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o de 99 %. El enantiómero, cuando es utilizado en la presente, se refiere a cualquier par de compuestos químicos cuyas estructuras moleculares tienen una relación de contra imagen entre sí. En una modalidad, una preparación de un compuesto descrito en la presente, está enriquecida por un isómero del compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada, por ejemplo, R o S, que corresponden a un estereocentro seleccionado, por ejemplo, la posición que corresponde al carbono alfa de nitrógeno de sulfonamida en la fórmula (I). Las configuraciones ejemplares de R/S pueden ser las proporcionadas en un ejemplo descrito en la presente, por ejemplo, los descritos en la tabla de abajo, o la configuración de la mayoría o de la minoría de las especies en un esquema sintético descrito en la presente. Por ejemplo, el compuesto tiene una pureza que corresponde a un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada de un estereocentro seleccionado de por lo menos aproximadamente 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o de 99 %. En una modalidad, un compuesto descrito en la presente incluye una preparación de un compuesto descrito en la presente que está enriquecido por una estructura o estructuras que tienen una estereoquímica seleccionada, por ejemplo, R o S, en un estereocentro seleccionado, por ejemplo, el carbono alfa de nitrógeno de sulfonamida de un fórmula descrita en la presente por ejemplo, la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI). Las configuraciones ejemplares R/S pueden ser las proporcionadas en un ejemplo descrito en la presente, por ejemplo las descritas en la tabla de abajo, o la configuración de la mayoría o de minoría de las especies en un esquema sintético descrito en la presente. Por ejemplo, el compuesto tiene una pureza que corresponde a un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada de un estereocentro seleccionado de por lo menos aproximadamente 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o de 99 %. Una "preparación enriquecida" como es utilizada en la presente, está enriquecida por una estereoconfiguración seleccionada de uno, dos, tres o más estereocentros seleccionados dentro del compuesto sujeto. Los estereocentros seleccionados ejemplares y estereoconfiguraciones ejemplares de las mismas pueden seleccionarse de los proporcionados, en la presente, por ejemplo, en un ejemplo descrito en la presente, por ejemplo, los descritos en la tabla de abajo. Por enriquecido significa por lo menos 60 %, por ejemplo, de las moléculas del compuesto en la preparación que tiene una estereoquímica seleccionada de un estereocentro seleccionado. En modalidades preferidas es por lo menos 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 %. Enriquecida se refiere al nivel de una molécula (s) objeto y que no puede observar una limitación en el proceso a menos que este especificado. En una modalidad, una preparación de un compuesto descrita en la presente, está enriquecida por isómeros (isómeros objeto) que son diastereómeros de un compuesto descrito en la presente. Por ejemplo, un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada, por ejemplo, R o S, que corresponde a un estereocentro seleccionado, por ejemplo, la posición que corresponde al carbono alfa de nitrógeno de sulfonamida de una fórmula descrita en la presente, por ejemplo, la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI). Las configuraciones ejemplares de R/S pueden ser las proporcionadas en un ejemplo descrito en la presente, por ejemplo, las descritas en la tabla de abajo, o la configuración de la mayoría o minoría de las especies en un esquema sintético descrito en la presente. Por ejemplo, el compuesto tiene una pureza que corresponde a un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada de un estereocentro seleccionado de por lo menos aproximadamente 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o de 99 %. El diastereómero, cuando es utilizado en la presente, se refiere a un estereoisómero de un compuesto que tiene dos o más centros quirales que no son una contraimagen de otro estereoisómero del mismo compuesto. En otro aspecto, la invención presenta un compuesto orgánico que modula (por ejemplo, antagoniza, agoniza, o agoniza inversamente) la actividad GHS-R, el compuesto tiene un peso molecular de menos de 700 Daltons, y tiene menos de cuatro aminoácidos L- o D- (por ejemplo, y cualquier sal del mismo). Por ejemplo, el compuesto puede, en ciertas modalidades, unir o de otra manera incluir un catión de metal. En una modalidad, el compuesto tiene un peso molecular menor que [D-Lis-3]-GHRP-6 o H(2)N-D-arg-Pro-Lis-Pro-d-Fe-Gln-d-Trp-Fe-d-Trp-Leu-Leu-NH(2) (L 756,867) o dentro de 2, 1.5, 1.4, 1.2, 1.1, 0.8, 0.6, ó 0.5 veces que de [D-Lis-3]-GHRP-6 o L 756,867. En otro aspecto, la invención ofrece una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente, por ejemplo, un compuesto listado en la tabla 1 o descrito arriba, y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención ofrece un método de disminuir la actividad GHS-R en un sujeto. El método incluye administrar el compuesto descrito en la presente al sujeto en una cantidad efectiva para disminuir la actividad GHS-R en el sujeto. En una modalidad, el sujeto es un mamífero, por ejemplo, un humano, primate, perro, gato, caballos de carreras, pura sangre, o un mamífero agrícola. En una modalidad, el sujeto está con sobrepeso u obeso. En una modalidad, la actividad GHS-R es modulada en uno o más de los siguientes tejidos: pituitaria, cerebro, médula espinal, útero, bazo, páncreas, riñon, glándula suprarrenal, músculo esquelético, tiroides, hígado, hipotálamo, corazón, pulmón, páncreas, intestino, y tejido adiposo. En otro aspecto, la invención presente un método que incluye: identificar a un sujeto que tiene obesidad, que está en riesgo de obesidad usando los criterios clínicos establecidos (por ejemplo, NIH Clinical Guidelines in the Identification and Evaluation, and Treatment of Overweíght and Obesity in Adults" (1998)), que tiene resistencia a la insulina, o que está con sobrepeso; y administrar un compuesto, descrito en la presente, al sujeto en una cantidad eficaz para reducir peso o prevenir que aumente de peso, reducir el contenido de grasas, aumentar la actividad metabólica, reducir la concentración de glucosa en la sangre, reducir la concentración de insulina en la sangre o aumentar la sensibilidad de la insulina. La obesidad puede también definirse por el índice de masa corporal en un sujeto (BMI), que es una herramienta para indicar el estado de peso, y es una medida de peso para la altura, (ver Garrow JS and Webster J. Quetelet's Índex (W/H2) como una medida de gordura. International Journal of Obesity 1985;9: 147-153.) Una BMI de 18.5 o abajo se considera debajo del peso, un BMI de entre 18.5 y 24.9 se considera normal, un BMI de entre 25.0 y 29.9 se considera sobrepeso, y un BMI de 30.0 o mayor se considera obeso. Los intervalos de BMI están basados en el efecto de la masa corporal que se tiene en la enfermedad y muerte. (Ver World Health Organization. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Seríes) Mientras que BMI aumenta, el riesgo de algunas enfermedades aumenta. En otro aspecto, la invención presenta un método de tratar un sujeto que tiene hiperfagia asociada con el síndrome de Prader-Willi y obesidad. El síndrome de Prader-Willi es una enfermedad genética localizada en el cromosoma 15 que está caracterizado por hiperfagia, obesidad, hipotonía, y el retraso mental suave, (ver por ejemplo, Growth Hormone & IGF Research 13 (2003) 322-327; Growth Hormone & IGF Research 14 (2004) 1-15; The Journal of Clínical Endrocrinology & Metabolism 88(1): 174-178; The Journal of Clinical Endrocrinology & Metabolism 88(5):2206-2212; The Journal of Clinical Endrocrinology & Metabolism 88(5):3573-3576; The Journal of Clinical Endrocrinology & Metabolism 87(12): 5461-5464.) El método incluye administrar un compuesto, descrito en la presente, al sujeto, en una cantidad efectiva para mantener o reducir el peso en un sujeto, y/o reducir el apetito en un sujeto, controlar los trastornos de comportamiento secundarios a la hiperfagia, y reducir el riesgo la morbosidad y mortalidad asociada a la obesidad extrema de estos individuos. La mortalidad relacionada con la obesidad incluiría la diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular, e infarto. En algunos casos, un sujeto que tiene obesidad asociada con el síndrome de Prader-Willi puede identificarse, por ejemplo por la prueba de metilación del ADN, pruebas de microsatélite, y/o fenotipo clínico del paciente. En otro aspecto, la invención ofrece un método de tratar o prevenir los trastornos relacionados con la insulina, por ejemplo, diabetes, retinopatía, neuropatía, nefropatía, y daños del órgano extremo. El método incluye administrar un compuesto descrito en la presente, al sujeto, en una cantidad eficaz para tratar o prevenir resistencia a la insulina en el sujeto. En otro aspecto, la invención ofrece un método que incluye: administrar un compuesto descrito en la presente, al sujeto, en una cantidad eficaz para reducir la actividad GHS-R en el sujeto (por ejemplo administrando un antagonista o un agonista inverso). En una modalidad, el sujeto se diagnostica con o tiene un trastorno seleccionado del grupo que consiste de: cáncer, diabetes, trastorno neurológico, obesidad, trastorno asociado con la edad, trastorno neoplástico, trastorno no-neoplástico, trastorno cardiovascular, trastorno metabólico, o trastorno dermatológico. Por ejemplo, el compuesto es administrado oralmente, o parenteralmente, por ejemplo, por inyección, y así sucesivamente. En una modalidad, el compuesto es administrado en una pluralidad de intervalos, por ejemplo, intervalos regulares. En una modalidad, el método además incluye la supervisión del sujeto por la actividad GH o IGF-I; monitoreando al sujeto por el gen o proteína regulada por GHS-R (por ejemplo, resistina, leptina, o adiponectina) o monitoreando al sujeto por los niveles de grelina, insulina, leptina y/o de IGF-I en la sangre o plasma. En otro aspecto, la invención presenta un método de tratar o prevenir un trastorno caracterizado por los niveles de grelina (por ejemplo, niveles elevados de grelina tales como síndrome de Prader-Willi) o GHS-R mediante la señalización de los niveles que exceden un nivel normal o deseado. El método incluye: administrar un compuesto descrito en la presente, a un sujeto, en una cantidad efectiva para atenuar, inhibir, o bloquear GHS-R mediante la señalización en el sujeto. En otro aspecto, la invención ofrece un método de tratar o de prevenir un trastorno caracterizado por los niveles de la grelina o GHS-R mediante la señalización de los niveles que están debajo de un nivel normal o deseado. El método incluye: administrar un compuesto descrito en la presente, a un sujeto, en una cantidad eficaz para aumentar GHS-R mediante la señalización en el sujeto, por ejemplo, en uno o más de los siguientes tejidos: pituitario, cerebro, médula espinal, útero, bazo, páncreas, riñon, glándula suprarrenal, músculo esquelético, tiroides, hígado, intestino delgado, y corazón. En otro aspecto, la invención ofrece un método de tratar o prevenir un trastorno neoplástico sensible de GHS-R. El método incluye administrar un compuesto descrito en la presente, a un sujeto, en una cantidad eficaz para mejorar el trastorno neoplástico (por ejemplo, inhibir la proliferación, matar células, o reducir o inhibir el crecimiento o una actividad de células neoplásticas) en el sujeto. En otro aspecto, la invención ofrece un método de modular el comportamiento alimenticio en un sujeto. El método incluye: administrar un compuesto descrito en la presente, a un sujeto, en una cantidad eficaz para modular un comportamiento alimenticio en el sujeto, por ejemplo, incrementar el apetito en el sujeto. En una modalidad, el compuesto es administrado antes (por ejemplo, por lo menos 0.5, 1, 2, o 4 horas antes de) de la hora de la comida o en el tiempo previsto en el cual el alimento estará disponible. En un aspecto relacionado, el método incluye administrar un compuesto, a un sujeto, en una cantidad eficaz para modular un comportamiento alimenticio del sujeto, por ejemplo, disminuir el apetito en el sujeto. En una modalidad, el compuesto es administrado antes (por ejemplo, por lo menos 0.5, 1, 2, o 4 horas antes de) la hora de la comida o en el tiempo previsto en el cual el alimento estará disponible. En otro aspecto, la invención ofrece un método de tratar o prevenir un trastorno neoplástico en un sujeto. El método incluye: determinar si el trastorno neoplástico es mediado por las células que son sensibles a la grelina o un agonista de GHS-R o a un antagonista de GHS-R, y seleccionando un compuesto que interactúa con GHS-R descrito en la presente; y administrando el compuesto seleccionado al sujeto. En otro aspecto, la invención ofrece un método de tratar o prevenir un trastorno neurodegenerativo. El método incluye: administrar un compuesto descrito en la presente, a un sujeto, en una cantidad eficaz para mejorar el trastorno neurodegenerativo en el sujeto. En otro aspecto, la invención presenta un método de tratar o prevenir un trastorno metabólico. El método incluye: administrar un compuesto descrito en la presente, a un sujeto, en una cantidad eficaz para mejorar el trastorno metabólico en el sujeto. En otro aspecto, la invención presenta un método de tratar o prevenir un trastorno cardiovascular. El método incluye: administrar un compuesto descrito en la presente, a un sujeto, en una cantidad eficaz para mejorar el trastorno cardiovascular en el sujeto. En otro aspecto, la invención ofrece un kít que incluye un compuesto descrito en la presente; y las instrucciones para la administración del compuesto para tratar un trastorno descrito en la presente, por ejemplo, un trastorno alimenticio, un trastorno metabólico caracterizado por la actividad excesiva o indeseada de GHS-R, un trastorno cardiovascular, un trastorno neurodegenerativo, y un trastorno asociado con la actividad alterada de GH/IGF-1. En otro aspecto, la invención ofrece un kit que incluye (1) un compuesto descrito en la presente; y (2) uno o más reactivos para supervisar la expresión de uno o más genes regulados por GHS-R, por ejemplo, resistina, leptina, o adiponectina, o uno o más reactivos para supervisar los niveles de plasma de un regulador metabólico tales como grelina, insulina, IGF-1 o leptina.
En un aspecto, la invención ofrece un método de modular los niveles IGF-1 (por ejemplo, niveles que circulan de IGF-1) en un sujeto. El método incluye administrar un compuesto descrito en la presente. En una modalidad, un compuesto descrito en la presente es administrado al sujeto en una cantidad efectiva para modular los niveles de IGF-1 (por ejemplo, incrementar o disminuir los niveles de IGF-1). En particular, se cree que los antagonistas son eficaces para disminuir los niveles de IGF-1, y se cree que los agonistas son eficaces para aumentar los niveles de IGF-1. En un aspecto, la invención ofrece un método de modular los niveles de insulina (por ejemplo, los niveles de insulina que circulan) en un sujeto. El método incluye administrar un compuesto descrito en la presente. En una modalidad, un compuesto descrito en la presente es administrado al sujeto en una cantidad efectiva para modular los niveles de insulina (por ejemplo, incrementar o disminuir los niveles de). En particular, se cree que antagonistas son eficaces para disminuir los niveles de insulina, y se cree que los agonistas son eficaces para aumentar los niveles de insulina. En un aspecto, la invención ofrece un método para modular los niveles de glucosa (por ejemplo, los niveles de glucosa en la sangre o que circulan) en un sujeto. El método incluye administrar un compuesto descrito en la presente. En una modalidad, un compuesto descrito en la presente es administrado al sujeto en una cantidad efectiva para modular los niveles de glucosa (por ejemplo, aumentar o disminuir los niveles de glucosa). En particular, se cree que los agonistas son eficaces para aumentar los niveles de glucosa, y se cree que los antagonistas son eficaces para disminuir los niveles de glucosa. El término "halo" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena recta o cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-C10 que indica que el grupo puede tener desde 1 a 10 átomos de carbono (inclusive) en éste. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de alquilo C1-C8. En ausencia de cualquier designación numérica, "alquilo" es una cadena (recta o ramificada) que tiene de 1 a 10 átomos de carbono (inclusive) en ésta. El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "alquileno" se refiere a un alquilo bivalente (es decir, -R-) el término "aminoalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un amino. El término "mercapto" se refiere a un radical -SH. El término "tioalcoxi" se refiere a un radical S-alquilo. El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena recta o cadena ramificada que tiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono. La fracción alquenilo contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2-C10 indica que el grupo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (inclusive) en éste. El término " alquenilo inferior" se refiere a una cadena de alquenilo C2-C8.
En ausencia de cualquier designación numérica, "alquenilo" es una cadena (recta o ramificada) que tiene de 2 a 10 átomos de carbono (inclusive) en ésta. El término "alquínilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena recta o cadena ramificada que tiene uno o más enlaces triples de carbono-carbono. La fracción de alquinilo contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2-C10 indica que el grupo puede tener desde 2 a 10 átomos de carbono (inclusive) en éste. El término " alquinilo inferior" se refiere a una cadena de alquinilo C2-C8. En ausencia de cualquier designación numérica, "alquinilo" es una cadena (recta o ramificada) que tiene de 2 a 10 átomos de carbono (inclusive) en ésta. El término "arilo" se refiere a un monocíclico de 6 carbonos, un bicíclico de 10 carbonos, o al sistema de anillo aromático tricíclico de 14 carbonos en donde 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos de cada anillo pueden sustituirse por un sustituyente. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y similares. El término " arilalquilo" o el término "aralquilo" se refiere a alquilo sustituido con un arilo. El término "arilalquenilo" se refiere a un alquenílo sustituido con un arilo. El término "arilalquinilo" se refiere a un alquinilo sustituido con un arilo. El término "arilalcoxi" se refiere a un alcoxi sustituido con arilo. Los términos "cicloalquilo" o "ciclilo" según lo usado en la presente incluyen grupos de hidrocarburo cíclicos no saturados parcialmente y saturados que tienen de 3 a 12 carbones, preferiblemente de 3 a 8 carbones, y más preferiblemente de 3 a 6 carbones, en donde el grupo cicloalquilo puede ser sustituido opcionalmente. Los grupos de cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicloheptílo, y ciclooctilo. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático triciclico de 11-14 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, monocíclico de 5-8 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos si es monocíclico, de 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o de 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S (por ejemplo, átomos de carbono y heteroátomos 1-3, 1-6, ó 1-9 de N, O, o S si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos de cada anillo pueden sustituirse por un sustituyente. Los ejemplos de los grupos de heteroarilo incluyen piridilo, furilo o furanilo, imidazolilo, benzimídazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo, y similares. El término " heteroarilalquilo" o el término "heteroaralquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un heteroarilo. El término heteroarilalquenilo" se refiere a un alquenilo sustituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalquinilo" se refiere a un alquinilo sustituido con heteroarilo. El término "heteroarilalcoxi" se refiere a un alcoxi sustituido con heteroarilo. El término "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 5-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, ó 1-9 heteroátomos sí es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6, ó 1-9 heteroátomos de N, O, o S si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden sustituirse por un sustituyente. Los ejemplos de los grupos heterociclilo incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, e incluyen los sistemas de anillo puenteados o fusionados. El término " heterocicloalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un heterociclilo. El término "sulfonilo" se refiere a un sulfuro unido a dos átomos de oxígeno a través de enlaces dobles. Un a Iqu ilsu If oni lo" se refiere a un alquilo sustituido con un sulfonilo. El término "aminoácido" se refiere a una molécula que contiene ambos, un grupo amino y un grupo de carboxilo. Los aminoácidos convenientes incluyen, sin limitación, ambos, los isómeros D- y L-de los 20 aminoácidos que suceden naturalmente encontrados en los péptidos (por ejemplo, A, R, N, C, D, Q, E, Q H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y, V (como se conocen por las abreviaturas de una letra)) así como los aminoácidos que suceden artificialmente preparados por síntesis orgánica u otras rutas metabólicas. El término "cadena lateral del aminoácido" se refiere a cualquiera de los veinte grupos unidos a a-carbono en aminoácidos de suceso natural. Por ejemplo, la cadena lateral del aminoácido para alanina es metilo, la cadena lateral del aminoácido para fenilalanina es fenilmetilo, la cadena lateral del aminoácido para cisteina es tiometilo, la cadena lateral del aminoácido para aspartato es carboximetílo, la cadena lateral del aminoácido para tirosina es hidroxifenilmetilo, etc. El término "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o un grupo heteroarilo en cualquier átomo de ese grupo. Cualquier fracción descrita en la presente puede sustituirse además con un sustituyente. Los sustituyentes convenientes incluyen, sin limitación, halo, hidroxi, mercapto, oxo, nitro, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, tioalcoxi, ariloxi, amino, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcanosulfonilo, alquilocarbonilo, y grupos ciano.
GHS-R puede regular la secreción de GH. GH por sí mismo es un regulador de la producción de IGF-1. Así, los compuestos, por ejemplo, los compuestos descritos en la presente, que modulan la actividad de GHS-R pueden utilizarse para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la actividad del eje de GH/IGF-1. Por ejemplo, los agonistas de GHS-R pueden utilizarse para aumentar la actividad de GH y/o la actividad de IGF-1. Los antagonistas de GHS-R pueden utilizarse para disminuir la actividad GH y/o actividad IGF-1. Esta solicitud también se incorpora por referencia USSN 10/656.530, cuyo contenido incluye los usos para los cuales un compuesto descrito en la presente puede utilizarse, por ejemplo, como un modulador del eje GH/IGF-1. El eje GH/IGF-1 incluye una serie de componentes de señalización extracelular e intracelular que tienen como objeto la corriente abajo, el factor de transcripción Forkhead. Los componentes importantes del eje GH/IGF-1 pueden dividirse en tres categorías: componenetes pre-IGF 1, IGF 1, y post IGF-1. Los "componentes pre-IGF-1" incluyen GH, GH-R, grelina, GHS-R, GHRH, GHRH-R, SST, y SST-R. Los "componentes post-IGF 1 " incluyen IGF-1-R y los componentes de señalización intracelular que incluyen Pl(3) cinasa, fosfatasa PTEN, PI(3,4)P2, proteína 14-3-3, y cinasas inositol fosfatidil PI(3,4,5)P3, cinasa AKT serina/treonina (por ejemplo, AKT-1, AKT-2, o AKT-3), o un factor de transcripción Forkhead (tal como FOXO-1, FOXO-3, o FOXO- 4). Un "eje somatotropo que señala el recorrido del componente" se refiere a una proteína que es una de las siguientes: (i) una proteína que está localizada en un somatotropo y que regula la liberación de GH por el somatotropo, o (ii) una proteína que enlaza directamente a una proteína en clase (i). El eje somatotropo ejemplar que señala el recorrido de los componentes de clase (i) incluye los receptores superficiales de célula tales como GHS-R, GHRH-R, y SST-R. El eje somatotropo ejemplar que señala el recorrido de los componentes de clase (ii) incluye GHRH, grelina, y SST. Un compuesto que modula los niveles de GH, por ejemplo, alterando la actividad GHS-R puede tener efectos corriente abajo. Por ejemplo, el compuesto puede alterar (por ejemplo, aumentar o disminuir) los niveles o actividad de un receptor IGF-1 que señala el recorrido del efector. Un "Receptor IGF-I que señala el recorrido del efector" se refiere a proteína u otro biológico cuyos niveles son regulados directamente por un factor de transcripción Forkhead en respuesta a IGF 1. Por ejemplo, la expresión del gene que codifica la proteína puede regularse directamente por un factor de transcripción Forkhead tal como FOXO-1, FOXO-3a, o FOXO-4. El receptor IG F-1 ejemplar que señala el recorrido del efector incluye: GADD45, PA26, Selenoprotein P, Whipl, ciclin G2, y NIP3. Según lo utilizado en la presente, la "actividad del eje GH/IGF1" se refiere al efecto neto de los componentes del eje con respecto a la capacidad para estimular la secreción de GH, aumentar los niveles de IGF 1, o de aumentar la señalización del receptor IGF 1. Por consiguiente, "bajo regulación del eje, GH/IGF 1" se refiere a modular uno o más componentes de modo que uno o más de los siguientes es reducido, por ejemplo, el receptor de señalización IGF 1 es disminuido, IGF 1 es disminuido, o GH es disminuido. Por ejemplo, en algunos casos, los niveles de GH son mantenidos pero su acción es inhibida; así los niveles IGF 1 son disminuidos sin disminuir los niveles de GH. En algunos casos, ambos niveles de GH y de IGF 1 son disminuidos. Un "antagonista" de una proteína en particular incluye los compuestos que, en el nivel de la proteína, elaza o modifica directamente el componente objeto de modo que una actividad del componente objeto es disminuida, por ejemplo, por la inhibición competitiva o no competitiva, desestabilización, destrucción, separación, o de otra forma. Por ejemplo, la actividad disminuida puede incluir la capacidad reducida de responder a un ligando endógeno. Por ejemplo, un antagonista de GHS-R puede reducir la capacidad de GHS-R para responder a la grelina. Un "agonista" de una proteína particular incluye los compuestos que, en el nivel de la proteína, enlaza o modifica directamente el componente objeto de modo que una actividad del componente objeto es aumentada, por ejemplo, por la activación, estabilización, distribución alterada, o de otra forma.
Un "agonista inverso" de una proteína particular incluye un compuesto que, en el nivel de la proteína, causa una inhibición de la actividad constitutiva de la proteína (por ejemplo, un receptor), con una actividad intrínseca negativa, por ejemplo uniendo y/o estabilizando una forma inactiva de la proteína, que empuja el equilibrio fuera de la formación de una conformación activa de la proteína. Generalmente, un receptor existe en una conformación activa (Ra) e inactiva (Ri). Ciertos compuestos que afectan al receptor pueden alterar la relación de Ra a Ri (Ra/Ri). Por ejemplo, un agonista lleno aumenta la realción de Ra/Ri y puede causar un "máximo", que satura el efecto. Un agonista parcial, cuando es enlazado al receptor, da una respuesta que es inferior que la obtenida por un agonista lleno (por ejemplo, un agonista endógeno). Así, el Ra/Ri para un agonista parcial es menor que para un agonista lleno. Sin embargo, la potencia de un agonista parcial puede ser mayor o menor que el del agonista lleno.
Ciertos compuestos que agonizan GHS-R a un menor grado que grelina pueden funcionar en ensayos como antagonistas así como agonistas. Estos compuestos antagonizan la activación de GHS-R por grelina debido a que previenen el efecto completo de la interacción del receptor de grelina. Sin embargo, los compuestos también, por su parte, activan alguna actividad del receptor, normalmente menor que una cantidad que corresponde de grelina. Tales compuestos pueden referirse como "agonistas parciales de GHS-R". Un sujeto con niveles GH "normales" es uno quién volvería a un resultado normal, usando la prueba de tolerancia de glucosa en la cual se ingiere la glucosa y los niveles de la sangre de GH son medidos por el ensayo inmunosorbente ligado a la enzima (ELISA), radioinmunoensayo (RÍA) o inmunoensayo policlonal. Un resultado normal para esta prueba se caracteriza por ser menor de 1 ng/mL de GH en 1 a 2 horas de una carga de glucosa oral. Sin embargo, los niveles de GH de un sujeto con GH excesivo, como uno con acromegalia no pueden disminuir debajo de 1 ng/mL después de injerir la glucosa. Debido a que los niveles de GH oscilan cada veinte a treinta minutos y varían en nivel de acuerdo a la hora del día, nivel de tensión, ejercicio, etc., el medio estándar de determinar si los niveles de GH son excesivos es por la administración de glucosa. Este método normaliza el GH y es menos afectado por la pulsatilidad de GH, edad, sexo, o de otros factores. Alternativamente o como una confirmación, ya que los niveles de IGF 1 están incrementados invariablemente en individuos acromegálicos, los niveles de IGF 1 pueden medirse y compararse con controles normales equiparados por edad y sexo.
El término "un indicador de la actividad del eje GH/IGF 1" se refiere a una propiedad detectable del eje GH/IGF 1 que es indicativo de la actividad del eje. Las propiedades ejemplares incluyen la concentración de GH que circula, concentración de IGF 1 que circula, frecuencia de pulsos de GH, amplitud de pulsos GH, concentración de GH en respuesta a la glucosa, fosforilación del receptor IGF 1, y fosforilación del sustrato del receptor IGF 1. Un compuesto que modula la actividad de GHS-R puede alterar uno o más indicadores de la actividad del eje GH/IGF-1. Los detalles de una o más modalidades de la invención se establecen en los dibujos anexos y la descripción de abajo. Otras características, objetos, y ventajas de la invención serán aparentes de la descripción y dibujos, y de las reivindicaciones.
Descripción Detallada de la Inveción Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para una variedad de propósitos, por ejemplo, propósitos terapéuticos. Muchos de los compuestos antagonizan la actividad GHS-R y pueden utilizarse para reducir la actividad de GHS-R, por ejemplo, en un sujeto. Todavía otros compuestos agonizan GHS-R y pueden utilizarse para aumentar la actividad de GHS-R, por ejemplo, en un sujeto. Algunos de los compuestos descritos pueden también proporcionar efectos biológicos útiles modulando la actividad de componentes celulares con excepción de GHS-R.
Los compuestos representativos de la invención son descritos abajo en la tabla 1. Otros compuestos ejemplares están dentro del alcance establecido en la Breve Descripción de la Invención o están descritos en otra parte en la presente.
Tabla 1: Compuestos que Modulan el GHS-R Ejemplar * A se refiere a un compuesto que tiene una actividad antagonista con un Ki < 100 nM en un ensayo basado en célula. B se refiere a un compuesto que tiene una actividad antagonista con un Ki entre 100 nM y 500 nM en un ensayo basado en célula.
C se refiere a un compuesto que tiene una actividad antagonista con un Ki entre 500 nM y 1000 nM en un ensayo basado en célula. D se refiere a un compuesto que tiene actividad antagonista con Ki, < 1000 nM en un ensayo basado en célula. E se refiere a otros compuestos ejemplares. Los compuestos representativos que modulan GHS-R incluyen los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), y (VI) abajo, donde todas son variables según lo descrito en la presente. fórmula (I) fórmula (II) fórmula (III) fórmula (IV) fórmula (V) fórmula (VI). En algunas modalidades preferidas, Y es una fracción heteroaromática de 5 miembros sustituida con 1 o 2 sustituyentes según lo desentonen la presente. Las fracciones Y ejemplares están reproducidas abajo. í t- 1 0+ O*" En cada caso, cualquier átomo, que incluye los hidrógenos representados en los átomos de nitrógeno, puede sustituirse con R10. En algunas modalidades preferidas, la fracción de heteroarilo incluye 1 o 2 sustituyentes R10. En algunas modalidades preferidas, R10 es arilo, ariloalquilo, o R15. Cuando dos sustituyentes R10 son incluidos, en algunas modalidades, un R10 es R15 y el segundo R10 es un sustituyente diferente, tal como alquilo, alcoxi, halo, etc. En ciertos casos, R1 es una fracción de arilo tal como la fracción de fenilo, por ejemplo, la fracción de arilo sustituida o no sustituida. En algunos casos, R1 es una fracción de heteroarilo tal como una fracción de indol. En muchos casos donde R1 es arilo o heteroarilo (u otra fracción lipofílica tal como alquilo), K es un oxígeno o un enlace. A y R4 y R5 pueden elegirse para variar el tipo de compuesto de interacción con GHS- R. Por ejemplo, en algunos casos donde R4 y R5 son ambos hidrógeno, el compuesto es un agonista de GHS-R. En otros casos donde R4 y R5 son ambos independientemente alquilo, el compuesto es un antagonista de GHS-R. Otros aspectos de esta invención se refieren a una composición que tiene un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable; o un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto terapéutico adicional (por ejemplo, un compuesto anti-hipertensivo o un compuesto que baja el colesterol), y un portador farmacéuticamente aceptable; o un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto terapéutico adicional, y un portador farmacéuticamente aceptable. Las combinaciones de sustituyentes y variables visualizadas por esta invención son únicamente las que resultan en la formación de compuestos estables. El término "estable", según lo utilizado en la presente, se refiere a compuestos que poseen la suficiente estabilidad para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto por un suficiente período de tiempo que es útil para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto). Síntesis de los Compuestos que Modulan al Receptor Grelina Los compuestos descritos en la presente pueden hacerse usando una variedad de técnicas sintéticas. En algunas modalidades, la fracción Y, u otro anillo que corresponde a una fracción Y, puede sintetizarse en un material de inicio tipo aminoácido o aminoácido según lo representado en los esquemas de reacción A y B abajo.
Esquema de Reacción A En los esquemas proporcionados en la presente, están definidas todas las variables según la presente y PG es un grupo de protección de nitrógeno. El aminoácido protegido de nitrógeno es reaccionado con una fracción N-hidroxi ¡midamida (amidoxima) (que es preparada reaccionando una fracción que contiene ciano con hidroxilamina) para producir un oxadiazol que contiene la fracción. El compuesto resultante puede además manipularse para formar un compuesto de la fórmula (I) retirando el grupo de protección de nitrógeno y reaccionando la fracción resultante con una sulfona activada, tal como un cloruro de sulfonilo según lo representado abajo.
El esquema B de abajo representa la formación de una fracción que contiene triazol la cual puede además reaccionar de una manera similar al oxadiazol que contiene la fracción para formar un compuesto de la fórmula (I). de Reacción B La fracción precursora de triazol puede prepararse en una variedad de maneras, por ejemplo, reaccionando una fracción que contiene ciano con un hidrato de hidracina (para formar el amidrazona intermediaria). En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse primero reaccionando una fracción de sulfona activada (por ejemplo, un cloruro de sulfonilo) una fracción de aminoácido o aminoácido protegido, es representado en el esquema de reacción C abajo.
La fracción de carboxilo libre además puede después manipularse para producir un compuesto de la fórmula (I). Por ejemplo, la fracción de carboxilo libre puede reaccionarse con un compuesto de \a fórmula (X) o (XI) arriba para formar un oxadiazol o triazol que contiene el compuesto de la fórmula (I) en una manera similar a la descrita en los esquemas A y B arriba. Como puede ser apreciado por el experto, otros métodos para sintetizar los compuestos de las fórmulas en la presente serán evidentes a los expertos en la técnica. Adicionalmente, las varias etapas sintéticas pueden realizarse en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y metodologías de los grupos de protección (protección y desprotección) útiles en la sintetizacíón de los compuestos descritos en la presente son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fiesef, Fieser andFíeser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents or Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y de ediciones subsecuentes de las mismas. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden prepararse en un soporte sólido o usar una síntesis de péptido en fase sólida. El término "soporte sólido" se refiere a un material al cual un compuesto está unido para facilitar la identificación, aislamiento, purificación, o selectividad de la reacción química del compuesto. Tales materiales son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, perlas, granulos, discos, fibras, geles, o partículas tales como granulos de celulosa, perlas de cristal poroso, geles de sílice, granulos de poliestireno reticulados opcionalmente con divinilbenceno e injertados opcionalmente con polietilenglicol, granulos de poli-acrilamida, granulos de látex, granulos de dimetilacrilamida reticulados opcionalmente con N,N'-bis-acriloil etileno diamina, partículas de cristal revestidas con polímero hidrofóbico, y material que tiene una superficie rígida o semi-rígida. Los soportes sólidos tienen opcionalmente grupos funcionales tales como amino, hidroxi, carboxi, o grupos halo, (ver, Obrecht, D. and Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small -Molecular-Weight Compund Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)), e incluyen esos útiles en técnicas tales como las técnicas de síntesis de "agrupar y dividir" o " "paralelas", las técnicas fase-solución y fase sólida, y las técnicas de codificación (ver, por ejemplo, Czarnik, A.W., Curr. Opin. Chem. Bio, (1997) 1, 60). El término "péptido de fase sólida" se refiere a un aminoácido, el cual está enlazado químicamente a una resina (por ejemplo, un soporte sólido). Las resinas están comercialmepte disponibles generalmente (por ejemplo, de SigmaAldrich). Algunos ejemplos de resinas incluyen resinas Rink, Tentagel S RAM, MBHA, y resinas BHA. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta forma se hacen como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros solos y mezclas enantiométricas, díastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden también representarse en formas tautoméricas múltiples, en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, alquilación de un sistema de anillo que puede resultar en alquilación en sitios múltiples, la invención expresamente incluye todos los productos de reacción). Todas estas formas isoméricas de tales compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente están expresamente incluidas en la presente invención. Según lo utilizado en la presente, los compuestos de esta invención, que incluyen los compuestos de las fórmulas descritas en la presente, están definidos para incluir derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un " derivado o un profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, sal de un éster, u otro derivado de un compuesto de esta invención (por ejemplo un éster imidato de una amida), que, en la administración a un recipiente, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención. Particularmente los derivados y profármacos favorecidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos son administrados a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto padre a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con relación a la especie padre. Los profármacos preferidos incluyen derivados donde un grupo que mejora la solubilidad acuosa o transporte activo a través de la membrana intestinal es añadido a la estructura de las fórmulas descritas en la presente. Los compuestos de esta invención pueden modificarse añadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), disponibilidad de aumento oral, aumento de solubilidad para permitir la administración por inyección, alterar el metabolismo y alterar el índice de excreción. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de los ácidos y bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales acidas convenientes incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, butirato, citrato, digluconato, dodecilsulfato, formato, fumarato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, hidrobromuro, hidroyoduro, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y undecanoato. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen el metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal de tierra alcalina (por ejemplo, magnesio), amonio y sales de N- (alquilo) +. Esta invención también visualiza la cuaternización de cualquiera de los grupos que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Agua o productos solubles o dispersibles en aceite pueden obtenerse por tal cuaternización. Evaluación de Compuestos Una variedad de métodos puede utilizarse para evaluar un compuesto por la capacidad para modular la actividad GHS-R. Los métodos de evaluación incluyen ensayos de unión in vitro, ensayos de señalización basados en células in vitro, y métodos in vivo. Los métodos de evaluación pueden evaluar la actividad de unión, o una actividad corriente abajo de GHS-R, por ejemplo, una actividad de señalización corriente abajo de GHS-R tal como la producción dé fosfato inositol, movilización de Ca2+, o transcripción del gen (por ejemplo, transcripción de gen mediante CREB). Ensayos de Unión. Generalmente, los compuestos pueden evaluarse para determinar si ellos se unen a GHS-R y si ellos compiten con uno o más compuestos conocidos que ¡nteractúan con GHS-R, y el grado de tales interacciones. Por ejemplo, los compuestos pueden evaluarse para determinar si ellos compiten con grelina, ipamorelin, L-692.400 o L-692.492. Un ensayo de unión ejemplar es como sigue: células COS-7 que expresan GHS-R cultivadas en una densidad de 1 x 105 células por pozo de modo que la unión es ensayada en el intervalo de aproximadamente 5 - 8 % de unión al ligando radiactivo. Por ejemplo, las células pueden expresar un ácido nucleico endógeno que codifica GHS-R o un ácido nucleico exógeno que codifica GHS- R. Las células transfectadas con un ácido nucleico exógeno que codifica GHS-R pueden utilizarse, por ejemplo, dos días, después de la transfección. Los experimentos de enlace de competición son realizados por 3 horas a 4°C usando 25 pM de 125l-grelína en 0.5 mi de 50 mM tampón HEPES, pH 7.4, suplementado con 1 mM CaCI2, 5 mM MgCI2, y 0.1 % (w/v) de albúmina de suero vacuno, bacitracina de 40 mg/ml. La unión no específica puede determinarse como la unión en presencia de 1 mM de grelina sin etiqueta. Las células se lavan dos veces en 0.5 mi de tampón congelado y después lisados con 0.5-1 mi de tampón lisis (8 M urea, 2 % de NP40 en 3 M acético). Después de lavarse y lisiarse, se cuenta la radiactividad unida Los ensayos pueden ejecutarse en duplicado o triplicado, por ejemplo, para proporcionar energía estadística. Los valores de la disociación e inhibición contantes (K y K,) pueden estimarse de los experimentos de unión por competencia usando la ecuación: Kd = IC5o-L y K,, = IC50 / (1 + L / Kd), donde L es la concentración del ligando radiactivo. Los valores de Bma? pueden estimarse de experimentos de unión de comptenecia usando la ecuación Bmax = Bo IC50/[ligando], donde B0 es el radioligando enlazado específicamente. Ensayo de la Actividad Basada en la Célula. Por ejemplo, la capacidad del compuesto para modular la acumulación de un segundo mensajero de señalización de componente corriente abajo de GHS-R puede evaluarse. Por ejemplo, los fosfatos de inositol (IP), como un resultado de la señalización de Gq en una célula mamífera, por ejemplo, células Cos-7. Otras células de cultivo de tejido, oocitos de Xenopus, y células primarias pueden r también utilizarse. Ensayo de producción de fosfatidilinositol. Un día después de la transfección, las células COS-7 son incubadas por 24 horas con 5 µCi de [3H]-myo-inositol en 1 mi medio suplementado con 10 % de suero fetal bovino, 2mM de glutamina y 0.01 mg/ml de gentamicina por pozo. Las células son entonces lavadas dos veces en el tampón, 20 mM HEPES, pH 7.4, suplementado con 140 mM NaCI, 5 mM KC1, 1 mM MgSO4, 1 mM CaCI2, 10 mM glucosa, 0.05 % (w/v) de suero bovino; e incubado en 0.5 mi de tampón suplementado con 10 mM LiCI a 37°C por 30 minutos. Para algunos ensayos, es también útil incubar las células con adenosina deaminasa ADA (200 U/mg, Boehringer Mannheim, Alemania) por 30 minutos en una concentración de 1U/ml. Después de la incubación con el compuesto de interés por 45 minutos a 37°C, las células son extraídas con 10 % de ácido perclórico congelado y colocadas en hielo por 30 minutos. Los supernadantes resultantes son neutralizados con KOH en tampón HEPES, y [3H]- inositol fosfato es purificado en la resina de intercambio de anión Bio-Rad AG 1-X8 según lo descrito. Los ensayos pueden ejecutarse en duplicado, triplicado, etc. Otros ensayos del segundo mensajero. Otro segundo mensajero que puede evaluarse es Ca2 + . La movibilización Ca2 + puede evaluarse usando un detector sensible de calcio tal como, la proteína aequorina o un tinte, por ejemplo, FURA-2. En un ensayo ejemplar, la movilización de calcio es evaluada en una célula recombinante que expresa GHS-R y aequorina. Ensayo de la expresión del gen. Las células HEK293 (30 000 células/pozo) sembradas en placas de 96-pozos son transfectadas transitoriamente con una mezcla de pFA2-CREB y pFR-Luc indicador de plasmida (PathDetect™ CREB trans-Reporting System, Stratagene) y ácido nucleico que codifica GHS. Un día después de la transfección, las células son tratadas con el compuesto de interés en un volumen de ensayo de 100 µl medio por 5 horas. Después del tratamiento, las células son cultivadas en el suero bajo (2.5 %). Después del período de incubación, el ensayo es terminado lavando las células dos veces con PBS y agregando 100 µl del reactivo de ensayo de luciferasa (LucLite™, Packard Bioscience). La lumininiscencia es medida (por ejemplo, con el TopCounter™ (Packard Bioscience) por 5 sec. Otros ensayos basados en transcripción pueden incluir la evaluación de la transcripción de genes reguladores GHS-R en células primarias que expresan GHS-R (por ejemplo, células de pituitaria, cerebro, médula espinal, útero, bazo, páncreas, riñon, glándula suprarrenal, músculo esquelético, tiroides, hígado, intestino delgado, y corazón) o en células recombinantes que expresan GHS-R. Los niveles de ARNm pueden evaluarse por cualquier método, por ejemplo, análisis en micromatriz, Northern blotting, o RT-PCR. Los genes ejemplares que son regulados directamente o indirectamente por la actividad GHS-R incluyen leptina, resistina, y adiponectina. La actividad GHS-R puede también afectar a los niveles de insulina, IG F-1 , leptina en la circulación. Los valores IC50 y EC50 pueden determinarse por la regresión no lineal, por ejemplo, usando el software Prisma 3.0 (GraphPad Software, San Diego). Ensayos in vivo. Los ensayos in vivo ejemplares incluyen el ensayo de realimentación rápida descrito en el ejemplo 1 y como sigue. Antes de la administración del compuesto, los ratones son pesados y clasificados en los grupos basados en el peso corporal comparable. El alimento fue retirado a las 6 pm por (~ 16 horas) una noche rápida. Comenzando a las 10 am de la siguiente mañana, los ratones son administrados con ya sea el vehículo (por ejemplo, salino + ácido acético, pH = 5) o el compuesto de interés. Los ratones entonces son regresados a sus jaulas y el alimento previamente pesado (aproximadamente 90 gramos) es regresado inmediatamente a las tolvas de alimento en cada jaula. El peso del alimento restante en las tolvas de alimento es medido en 30 minutos, 1 hora, 2 horas, y 4 horas después de la administración del compuesto/vehículo. Los pesos corpprales finales entonces son registrados para los ratones. El compuesto de interés puede también evaluarse en otros experimentos. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse a ratones obesos o delgados (por ejemplo ratones (ob/ob) C57BL/6J), u otros animales experimentales. El compuesto puede administrarse intraperitonealmente o intracerebroventricularmente. Después de la administración, el animal es evaluado, por ejemplo, por el comportamiento de alimentación, ansiedad, o uno o más parámetros fisiológicos, por ejemplo, un parámetro metabólico. Administración lev. Para la intra-tercera administración cerebroventricular (ICV), cada fármaco puede diluirse en 4 TI de fluido cerebroespinal artificial por inyección. Para la inyección de ICV, los ratones son anesteciados con sodio pentobarbital (80-85 mg/kg intraperitonealmente) y colocados en un instrumento estereotaxico siete días antes de los experimentos. Un agujero es hecho en cada cráneo usando una aguja insertada lateral de 0.9 mm a la sutura central y posterior de 0.9 mm al sincipucio. Una cánula calibre 24 biselada en un extremo sobre una distancia de 3 mm es implantada en el tercer ventrículo cerebral por inyección ICV. Evaluación del vacío gástrico. Otra prueba para la consumición de alimento después de la administración de un compuesto de interés es la evaluación del vacío gástrico. Antes de la evaluación del vacío gástrico, los ratones son privados de alimento por 16 horas con acceso libre a agua. Los ratones ayunados tienen acceso libre a los granulos prepesados por una hora y después se les administra el compuesto de interés. Los ratones son privados nuevamente de alimento por una o dos horas después de la administración del compuesto. El alimento ingestado es medido pesando los granulos no comidos. Los ratones son matados por dislocación cervical dos o tres horas después de la administración del compuesto. Inmediatamente después el estómago fue expuesto por laparotomía, ligado rápidamente en el píloro y cardia, retirado, y el contenido seco es pesado. El vacío gástrico es calculado de acuerdo a la siguiente fórmula: vacío gástrico (%) =(1-(peso seco de alimento recuperado del estomago/peso del alimento ingestado)) x 100. Pruebas de ansiedad. La ansiedad puede determinarse en el estándar elevado de laberinto plus, 50cm arriba de la tierra. Los cuatro brazos pueden hacerse de 27 cm de largo y 6 cm de ancho. Dos brazos opuestos están unidos por paredes de 15 cm de alto (brazos cerrados) mientras que los otros brazos están desprovistos de las paredes (brazos abiertos). Cada ratón es colocado en el centro del laberinto que hace frente a uno de los brazos unidos 10 minutos después de la inyección con un compuesto. El tiempo acumulativo pasado en cada brazo y el número de entradas en los brazos abiertos o cerrados es registrado durante una sesión de prueba de cinco minutos. El tiempo pasado en los brazos abiertos es expresado como un porcentaje de tiempo de entrada total (100-abierto /abierto + cerrado) y el número de entradas en los brazos abiertos es expresado como un porcentaje del número total de entradas (entradas 100-abierto/total). Análisis del parámetro. Los ratones u otros animales provistos con el compuesto de prueba pueden analizarse por uno o más parámetros biológicos, por ejemplo, parámetros metabólicos. Para los ratones, el suero es obtenido de la sangre del sino orbital bajo anestesia de éter al final del tratamiento (por ejemplo, ocho horas después de retirar el alimento y la inyección intraperitoneal final). Los ratones son matados por dislocación cervical. Inmediatamente después, el cojinete de masa adiposa epididimal puede evaluarse basado en el retiro y peso del tejido adiposo blanco (WAT) y el músculo gemelo. La glucosa en la sangre puede medirse por el método de la glucosa oxidasa. La insulina en suero y los ácidos grasos libres (FFA) pueden medirse por el inmunoensayo de la enzima y un método enzimático (Eiken Chemical., Ltd, Tokio, Japón), respectivamente. Los trigliceridos en suero y el colesterol total pueden medirse por un método enzimático (Wako Puré Chemical Industries, Ltd, Tokio, Japón). Ensayo de ARNm. El ARN es aislado del estómago, epididimario graso y otros tejidos relevantes usando el RNeasy Mini Kit (Qiagen, Tokio, Japón). El ARN total es desnaturalizado con formaldehído, electroforesis en 1 % de gel agarosa y embotellada en una membrana Hybond N + . Las membranas son hibridazadas con una sonda etiquetada de ADNc (por ejemplo, radiactivamente, químicamente, o fluorescenemente etiquetada) para el gen de interés. Las densidades integradas totales de las señales de hibridación pueden determinarse por densitometría. Los datos pueden normalizarse en un abundante ARNm de gliceraldehido 3-fosfato dehidrogenasa y o en abundante ARNm actina y expresados como un porcentaje de controles. Los genes ejemplares que pueden evaluarse incluyen grelina, leptina, resistina, y adiponectina. Es también posible utilizar un animal transgénico que incluye un constructo indicador con una región reguladora de gen de interés o utilizar una célula recombinante con tal constructo. Un compuesto descrito en la presente puede tener una K,; (como un antagonista) de menos de 200, 100, 80, 70, 60, ó 50 nM, en uno o más de los ensayo descritos. Un compuesto descrito en la presente puede tener un K como un agonista de mayor de 20, 40, 50, 100, 200, 300, ó 500 nM, en uno o más de los ensayos descritos. Un compuesto descrito en la presente puede también interactuar específicamente con GHS-R, por ejemplo, con relación a otros receptores superficiales de la célula. El receptor de motilina, por ejemplo, es un homólogo de GHS-R. Un compuesto descrito puede interactuar preferencialmente con GHS-R con relación al receptor de motilina, por ejemplo, por lo menos un 2, 5, 10, 20, 50, ó 100 de preferencia. En otra modalidad, el compuesto descrito puede también interactuar con el receptor de motilina, y, por ejemplo, alterar la actividad del receptor de motilina. En una modalidad, el compuesto puede alterar una actividad de señalización intracelular corriente abajo de GHS-R, por ejemplo, señalización de Gq, señalización C fosfolipasa, y elemento de respuesta cAMP (CRE) manejado por la transcipción del gen. Los compuestos pueden también evaluarse por su actividad terapéutica con respecto a cualquier trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en la presente. Los animales modelos para muchos trastornos son bien conocidos en la técnica. Las células y animales para evaluar el efecto de un compuesto en estado ALS incluye un ratón que tiene un gen SOD alterado, por ejemplo, un ratón transgénico SOD1-G93A que lleva un número variable de copias de la mutación G93A SOD humana conducido por el promotor endógeno, un ratón transgénico SOD1-G37R (Wong y colaboradores, Neuron, 14(6):1105-16 (1995)); ratón transgénico SOD1-G85R (Bruijn y colaboradores, Neuron, 18(2):327- 38 (1997)); cepas C elegans de expresión mutante SOD1 humano (Oeda y colaboradores., Human Mol Genet., 10:2013-23 (2001)); y una Drosophila que expresa mutaciones en Cu/Zn superóxido dismutasa (SOD). (Phillips y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A 92:8574-78 (1995) and McCabe, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 92:8533-34 (1995)). Las células y animales para evaluar el efecto de un compuesto en la enfermedad de Alzheimer son descritas, por ejemplo, en los documentos Norteamericanos 6.509.515 y 5.387.742; 5.877.399; 6.358.752; y 6.187.992. En el documento Norteamericano 6.509.515, el animal expresa una secuencia de la proteina precurosa amiloidea (APP) en un nivel en tejidos del cerebro tales que el animal desarrolla un trastorno neurológico progresivo. Un modelo de animal ejemplar para evaluación en la acumulación basada en poliglutamina es la cepa del ratón transgénico, es la línea R6/2 (Mangiarini y colaboradores Cell 87: 493-506 (1996)). Los modelos para evaluar el efecto de un compuesto de prueba en la atrofia muscular incluyen, por ejemplo,: 1) pérdida de masa muscular de los músculos gemelos centrales de la rata que resulta de la desnervación, por ejemplo, separando el nervio sciático derecho a la mitad del muslo; 2) pérdida de masa muscular de los músculos gemelos que resultan de la inmovilización, por ejemplo, fijando la articulación del tobillo derecho a 90 grados de flexión; 3) pérdida de masa muscular de los músculos gemelos centrales de la rata que resulta de la suspensión de la extremidad; (ver, por ejemplo, US 2003-0129686); 4) atrofia muscular esquelética que resulta del tratamiento con la citocina caquéctica, interleuquina-1 (IL-I) (R. N. Cooney, S. R. Kimball, T. C. Vary, Shock 7, 1-16 (1997)); y 5) atrofia muscular esquelética que resulta del tratamiento con glucocorticoide, dexametasona (A. L. Goldberg, Biol Chem 244, 3223-9 de J (1969).). Los modelos 1, 2, y 3 inducen la atrofia muscular alterando la actividad neural y/o carga externa en experiencias musculares en varios grados. Los modelos 4 y 5 inducen la atrofia muscular sin afectar directamente estos parámetros. Los modelos de animales ejemplares para AMD (degeneración macular relativa a la edad) incluyen: el modelo de ratón inducido por láser que simula la degeneración macular exudativa (wet) Bora y colaboradores., Proc. Nati. Acad. Sci. USA., 100:2679-84 (2003); un ratón transgénico que expresa una forma mutada de catepsina D resultando en características asociadas con la "atrofia geográfica" forma de AMD (Rakoczy y colaboradores, Am. J. Pathol., 161:1515-24 (2002)); y un ratón transgénico de sobre expresión VEGF en el epitelio del pigmento retinal que resultan en CNV. Schwesinger y colaboradores, Am. J. Pathol. 158:1161-72 (2001). Los modelos de animales ejemplares de la enfermedad de Parkinson incluyen primates que padecen la enfermedad de parkinson por el tratamiento con la neurotoxina dopaminérgica 1- metil-4-fenil 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) (ver, por ejemplo, US Appl 20030055231 and Wichmann y colaboradores, Ann. N. Y. Acad. Sci., 991:199-213 (2003); ratas lesionadas por 6- hidroxidopamina (por ejemplo, Lab. Anim. Sci., 49:363-71 (1999)); y modelos invertebrados transgénicos (por ejemplo, Lakso y colaboradores, J. Neurochem., 86:165-72 (2003) y Línk, Mech. Ageing Dev., 122:1639-49 (2001)). Los modelos moleculares ejemplares de diabetes Tipo II incluyen: un ratón transgénico que tiene Nkx-2.2 o Nkx-6.1 defectuoso; (US 6.127.598); rata Zucker Diabetic Fatty fa/fa (ZDF). (Documento Nortearmericano 6569832); y los monos Rhesus, quienes espontáneamente desarrollaron obesidad y posteriormente progresan con frecuencia en diabetes tipo 2 abierta (Hotta y colaboradores., Diabetes, 50:1126- 33 (2001); y un ratón transgénico con un receptor IGF-I dominante-negativo (KR-IGF-IR) que tiene diabetes tipo 2 de igual resistencia a la insulina. Los modelos celulares y animales ejemplares para la neuropatía incluyen: vincristina inducida por la neuropatía de motor sensorial en ratones (Solicitud Norteamericana 5420112) o conejos (Ogawa y colaboradores, Neurotoxicology, 21:501-11 (2000)); una estreptozotocína (STZ)- rata diabética para estudio de la neuropatía autonómica (Schmidt y colaboradores., Am. J. Pathol., 163:21-8 (2003)); y un ratón con neuropatía motora progresiva (pmn) (Martin y colaboradores., Genomics, 75:9-16 (2001)). Con respecto a trastornos neoplásticos, nuevamente, se han descrito numerosos animales y modelos celulares. Un sistema in vivo ejemplar para evaluar un compuesto por su capacidad para limitar la exparción de tumores primarios es descrito por Crowley y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci., 90: 5021-5025 (1993). Los ratones desnudos son inyectados con células tumorales (PC3) dirigidas para expresar CAT (acetiltransferasa de cloranfenicol). Los compuestos que se probaron por su capacidad para disminuir el tamaño del tumor y/o metástasis son administrados a los animales, y son hechas las mediciones posteriores del tamaño del tumor y/o desarrollos metastáticos. El nivel de CAT detectado en varios órganos proporciona una indicación de la capacidad del compuesto para inhibir la metástasis; la detección de menos CAT en tejidos de un animal tratado contra un animal de control indica que menos células que expresan CAT han emigrado a ese tejido o que se han propagado dentro de ese tejido. Administración de compuestos y formulaciones de los mismos Los compuestos de las fórmulas descritas en la presente pueden, por ejemplo, administrarse por inyección, intravenosamente, intraarterialmente, subdermalmente, intraperitonealmente, intramuscularmente, o subcutáneamente; u enforma oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, en una preparación oftálmica, o por inhalación, con una dosis que tiene un intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg en peso corporal, por ejemplo, entre 0.001 -Img/kg, 1-lOOmg/kg, ó 0.01-5mg/kg, cada 4 a 120 horas, por ejemplo, aproximadamente cada 6, 8, 12, 24, 48, o 72 horas, o de acuerdo a los requisitos del compuesto particular. Los métodos en la presente contemplan la administración de una cantidad eficaz de la composición del compuesto o compuesto para alcanzar el efecto deseado o indicado (por ejemplo, reducción de la alimentación en un sujeto). Normalmente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas desde aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces por día, por ejemplo, los compuestos pueden administrarse aproximadamente de 1 a aproximadamente 4 (por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4) horas antes de la hora de la comida. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse como una infusión continua. Tal administración puede utilizarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una sola forma de dosis variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de la administración. La preparación típica contendrá desde aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 % del compuesto activo (w/w). Alternativamente, tales preparaciones contienen desde aproximadamente 20 % a aproximadamente compuesto activo. Las dosis más bajas o más altas que las narradas arriba pueden requerirse. Las dosis específicas y regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, índice de excreción, combinación del fármaco, severidad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas, y el juicio del médico tratante. Hasta el mejoramiento de la condición del paciente, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención puede administrarse, si es necesaria. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de la administración, o ambas, puede reducirse, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual la condición mejorada es mantenida. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir el tratamiento intermitente en una base a largo plazo sobre cualquier reincidencia de los síntomas de la enfermedad. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto adicional que incuye por ejemplo, un esteroide o un analgésico; y cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del misimo; y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones delineadas en la presente incluyen los compuestos de las fórmulas delineadas en la presente, así como los compuestos terapéuticos adicionales si se presentan, en cantidades eficaces para alcanzar una modulación de la enfermedad o síntomas de la enfermedad, que incluyen cinasa mediadora de los trastornos o síntomas de los mismos. Las composiciones son hechas por métodos que incluyen las etapas de combinar uno o más compuestos delineados en la presente con uno o más portadores y, opcionalmente, uno o más compuestos terapéuticos adicionales delineados en la presente. El portador o adyuvante "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y que no es tóxico cuando es administrado en suficientes dosis para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En la caja de tabletas para uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también son agregados normalmente. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas son administradas oralmente, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase aceitosa que pueda combinarse con los agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si es deseado, ciertos agentes colorantes y/o saborizantes y/o endulzantes pueden agregarse. Las composiciones farmacéuticas pueden ser en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo a las técnicas conocidas en la técnica usando los agentes de dispersión o humectantes convenientes (tales como, Tween 80) y los agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden usarse están el manitol, agua, solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. En adición, los aceites fijos, estériles, son usados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite suave fijo puede usarse incluyendo mono-sintético o digliceridos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de injectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietilatadas. Éstas soluciones o suspensiones aceitosas pueden también contener un diluyente de alcohol de cadena larga o dispersante, o agentes de dispersión similar o celulosa de carboximetilo que son utilizados comúnmente en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables, tales como emulsiones y o suspensiones. Otros tensoactivos comúnmente usados tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes o reforzadores de la biodisponibilidad que son utilizados comúnmente en la fabricación de formas de dosis líquidas o sólidas u otras formas farmacéuticamente aceptables, pueden también utilizarse para propósitos de formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante conveniente el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido en la temperatura rectal y por lo tanto se derretirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de ion, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco auto emulsificante (SEDDS) tales como d-a-tocoferol sucinato 1000 de polietileneglicol, tensoactivos usados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens u otras matrices de suministro polimérico, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias de tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, di-sodio hidrógeno fosfato, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de políetileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las ciclodextrinas tales como a-, ß-, y y-ciclodextrina, se pueden también utilizarse ventajosamente para mejorar el suministro de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos farmacéuticamente aceptables, las bases o tampones para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral según lo utilizado en la presente incluye inyección subcutánea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones están preparadas de acuerdo a las técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en salino, usando alcohol bencilo u otros preservativos convenientes, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos, ambos, el compuesto y compuesto adicional deberán estar presentes en los niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 a 100 %, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 a 95 % de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Adicionalmente, las combinaciones de una pluralidad de compuestos descritos en la presente están también visualizadas. Los compuestos adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosis múltiple, de los compuestos de esta invención. Alternativamente, los compuestos pueden ser parte de una sola forma de dosis, mezclada junto con los compuestos de esta invención en una sola composición. Tratamientos Los compuestos descritos en la presente pueden administrarse a células en cultivo, por ejemplo in vitro o ex vivo, o a un sujeto, por ejemplo, in vivo, para tratar, prevenir, y/o diagnosticar una variedad de trastornos, incluyendo los descritos en la presente abajo. Según lo utilizado en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se define como el uso o administración de un compuesto, solo o en combinación con, un segundo compuesto a un sujeto, por ejemplo, un paciente, o aplicación o administración del compuesto en un tejido aislado o célula, por ejemplo, línea celular, de un sujeto, por ejemplo, paciente, quien tiene un trastorno (por ejemplo, un trastorno según lo descrito en la presente), un síntoma de un trastorno, o una predisposición hacia un trastorno, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, o afectar el trastorno, uno o más síntomas del trastorno o de la predisposición hacia el trastorno (por ejemplo, prevenir por lo menos un síntoma del trastorno o para retrasar el inicio de por lo menos un síntoma del trastorno).
Según lo utilizado en la presente, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, en la administración sola o múltiple de la dosis a un sujeto, en tratar una célula, o en curar, aliviar, mitigar o mejorar un sujeto con un trastorno más allá del esperado en ausencia de tal tratamiento. Según lo utilizado en la presente, una cantidad de un compuesto eficaz para prevenir un trastorno, o una "cantidad eficaz profilácticamente" del compuesto se refiere a una cantidad eficaz, en la administración de dosis sola o múltiple al sujeto, en la prevención o retraso en la situación de inicio o reincidencia de un trastorno o un síntoma del trastorno.
Según lo utilizado en la presente, el término "sujeto" es deseado para incluir animales no humanos y humanos. Los sujetos humanos ejemplares incluyen a un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en la presente o un sujeto normal. El término "animales no humanos" de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no-mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, domesticaddos y/o animales útiles agriculturalmente por ejemplo, ovejas, perro, gato, vaca, cerdo, etc. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar o para prevenir un trastorno metabólico. Un "trastorno metabólico" es una enfermedad o un trastorno caracterizado por una anormalidad o malfuncionamiento del metabolismo. Una categoría de trastornos metabólicos son los trastornos del metabolismo de la glucosa o insulina. Por ejemplo, el sujeto puede ser resistente a la insulina, por ejemplo, tenga diabetes con resistencia a la insulina. En una modalidad, un compuesto descrito en la presente puede utilizarse para disminuir insulina o niveles de glucosa en un sujeto. En otra modalidad, un compuesto descrito en la presente puede utilizarse para alterar los niveles de insulina (por ejemplo, aumentar) o glucosa en un sujeto. El tratamiento con un compuesto puede ser en una cantidad eficaz para mejorar uno o más síntomas del trastorno metabólico.
En algunos casos, la invención proporciona uñ método de tratar el síndrome metabólíco, que incluye la administración a un sujeto en una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente. El síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X) es caracterizado por un grupo de factores de riesgo metabólico en una persona. Incluyen: obesidad central (exceso de tejido graso en y alrededor del abdomen), dislipidemia aterogénica (trastornos de grasa en la sangre - trigliceridos altos principalmente y colesterol HDL bajo — que fomentan la acumulación de placa en las paredes arteriales); resistencia de insulina o intolerancia de glucosa (el cuerpo no puede utilizar correctamente la insulina o azúcar de la sangre); estado protrombótico (por ejemplo, inhibidor activador de fibrinógeno alto o plasminógeno [-1] en la sangre); presión arterial elevada (es decir, hipertensión) (130/85 mmHg o más alta); y estado proinflamatorio (por ejemplo, proteína C-reactiva de sensibilidad alta elevada en la sangre). Las causas subyacentes de este síndrome son sobrepeso/obesidad, inactividad física y factores genéticos. La gente con síndrome metabólico está en riesgo creciente de enfermedad cardíaca coronaria, de otras enfermedades relacionadas con las acumulaciones de la placa en las paredes arteriales (por ejemplo, enfermedad vascular periférica y ataque cardiaco) y diabetes tipo 2. El síndrome metabólico está asociado cercanamente con un trastorno metabólico generalizado llamado resistencia de insulina, en la cual el cuerpo no puede utilizar la insulina eficientemente. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar o prevenir obesidad por ejemplo, en un sujeto humano, por ejemplo un niño o un sujeto adulto. La " obesidad" se refiere a una condición en la cual un sujeto tiene un índice de masa corporal mayor que o igual a 30. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar o prevenir una condición de sobrepeso. El "sobrepeso" se refiere a una condición en la cual un sujeto tiene un índice de masa corporal de mayor que o igual a 25.0. El índice de masa corporal (BMI) y otras definiciones son de acuerdo al "NIH Clinical Guidelínes on the Identification and Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults" (1998). El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad eficaz para alterar el peso del sujeto, por ejemplo, por al menos 2, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 25, 40, 45, 50, ó 55 %. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad eficaz para reducir el índice de masa corporal del sujeto, por ejemplo, menor a 30, 28, 27, 25, 22, 20, ó 18. Los compuestos pueden utilizarse para tratar o para prevenir aumentar de peso inapropiado o de forma aberrante, índice metabólico, o deposición de grasa, por ejemplo, anorexia, bulimia, obesidad, diabetes, o hiperlipidemia, así como trastornos del metabolismo lípido o graso. Por ejemplo, los agonistas de GHS-R pueden utilizarse para aumentar la ingesta de comida o para tratar los trastornos asociados a la pérdida de peso, por ejemplo, anorexia, bulimia, y así sucesivamente. Los antagonistas o agonistas inversos de GHS-R pueden utilizarse para tratar aumentar de peso inapropiadamente o de forma aberrante, índice metabólico, o deposición adiposa, por ejemplo, obesidad, diabetes, o hiperlipidemia, así como trastornos del metabolismo adiposo o de lípído que resulta en aumentar de peso. En una modalidad, un compuesto descrito en la presente es utilizado para tratar obesidad hipotalámica. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse a un sujeto identificado como con el riesgo de obesidad hipotalámica a un sujeto que tiene una respuesa de insulina anormal (por ejemplo) en la glucosa. En otra modalidad, un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un antagonista de GHS-R o un agonista inverso) puede administrarse para tratar la obesidad asociada con el síndrome de Prader-Willi (PWS). PWS es un trastorno genético asociado con la obesidad (por ejemplo, obesidad mórbida). En general, los individuos que sufren de PWS también tienen secreción de GH deficiente. En comparación con los individuos que tienen obesidad común, los individuos que tienen obesidad asociada a PWS tiene concentraciones altas de grelina en ayuno, que pueden contribuir a la hiperfagia. Por consiguiente, en algunos casos, un sujeto que sufre de obesidad asociada an PWS puede identificarse usando marcadores genéticos, la determinación de los niveles de GH, las concentraciones de grelina en ayuno, los cuidados de fenotipos, u otros métodos conocidos en la técnica. La administración de un antagonista de GHS-R tal como uno de los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para reducir las grasas corporales, para prevenir el aumento de grasas corporales, y/o reducir el apetito en individuos que tienen obesidad asociada a PWS, y/o reducir morbolidad tales como diabetes, enfermedad cardiovascular, e infarto. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno neurológico. Un "trastorno neurológico" es una enfermedad o un trastorno caracterizado por una anormalidad o malfuncionamiento de células neuronales o células neuronales de soporte (por ejemplo, glia o músculo). La enfermedad o trastorno puede afectar al sistema nervioso central y/o periférico. Los trastornos neurológicos ejemplares incluyen neuropatías, atrofia muscular esquelética, y enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa con excepción de una causada por lo menos en parte por la acumulación de poliglutamina. Las enfermedades neurodegenerativas ejemplares incluyen: Alzheimer, Esclerosis Lateror Amiotrópica (ALS), y enfermedad de Parkinson. Otra clase de enfermedades neurodegenerativas incluyen las enfermedades causadas por lo menos en parte por la acumulación di poli-glutamina. Las enfermedades de esta clase incluyen: Enfermedades de Huntington, Atrofia Muscular Espinobulbar (SBMA o enfermedad de Kennedy) Atropia Dentatorubropalidoluisiana (DRPLA), Ataxia Espinocerebral (SCA1), Ataxia Espinocereberal 2 (SCA2), Enfermedad de Machado-Joseph (MJD; SCA3), Ataxia Espinocereberal 6 (SCA6) Ataxia Espinocereberal, Ataxia Espinocereberal 7 (SCA7), y Ataxia Espinocereberal 12 (SCA12). El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad eficaz para mejorar por lo menos un síntoma del trastorno neurológico. En una modalidad, un compuesto que tiene una actividad antagonista de GHS-R puede utilizarse para tratar el trastorno neurológico. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para modular ansiedad en un sujeto. En una modalidad, un compuesto que tiene, por ejemplo, el antagonista de GHS-R o actividad agonista inversa puede utilizarse para disminuir ansiedad. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para modular la retención de la memoria en un sujeto. En una modalidad, un compuesto que tiene actividad agonista inversa o antagonista de GHS-R puede utilizarse para disminuir la retención de la memoria. Por ejemplo, la disminución de la retención de la memoria puede ayudar a recuperarse del estrés traumático. En una modalidad, un compuesto que tiene la actividad agonista de GHS-R es utilizado para aumentar la retención de la memoria.
Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para modular el sueño, los ciclos del sueño (por ejemplo, sueño REM), o insomnio en un sujeto. En una modalidad, un compuesto que tiene la actividad del agonista de GHS-R es utilizado para promover el sueño en el sujeto o para tratar apnea de sueño. En una modalidad, un agonista de GHS-R, agonista inverso o antagonista (por ejemplo, un compuesto descrito en la presente, es utilizado para alterar el ritmo circadiano de un sujeto. Por ejemplo, el compuesto puede suministrarse en horas particulares del día, por ejemplo, regularmente, por ejemplo, en la tarde y/o mañana, para reajustar un ritmo circadiano, por ejemplo, antes, durante, o después de viajar entre husos horarios, o a un sujeto que tiene un trastorno circadiano. Los compuestos pueden, por ejemplo, modular la pulsatilidad de la secreción GH. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno cardiovascular. Un "trastorno cardiovascular" es una enfermedad o trastorno caracterizado por una anormalidad o malfuncionamiento del sistema cardiovascular, por ejemplo, corazón, pulmón, o vasos sanguíneos. Los trastornos cardiovasculares ejemplares incluyen: disritmicos cardiacos, insuficiencia cardíaca congestiva crónica, infarto isquémico, enfermedad de la arteria coronaria y cardiomiopatía. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad eficaz para mejorar por lo menos un síntoma del trastorno cardiovascular. En una modalidad, un compuesto que tiene el antagonista de GHS-R o actividad agonista inversa puede utilizarse para tratar el trastorno cardiovascular. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno dermatológico o una condición de tejido dermatológico. Un "trastorno dermatológico" es una enfermedad o trastorno caracterizado por una anormalidad o malfuncionamiento de la piel. Una "condición de tejido dermatológico" se refiere a la piel y a cualquier tejido subyacente (por ejemplo, tejido de soporte), que contribuye a la función y/o aspecto de la piel, por ejemplo, aspecto cosmético. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad eficaz para mejorar por lo menos un síntoma del trastorno dermatológico o de la condición del tejido dermatológico. En una modalidad, un compuesto que tiene la actividad del antagonista de GHS-R o agonista inverso puede utilizarse para tratar el trastorno o condición dermatológica del tejido. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno geriátrico. Un "trastorno geriátrico" es una enfermedad o trastorno cuya incidencia, en el momento del llenado de esta solicitud y en una población seleccionada de mayor que 100,000 individuos, es de por lo menos 70 % entre individuos humanos que son mayores de 70 años de edad. En una modalidad, el trastorno geriátrico es un trastorno de cáncer o un trastorno cardiopulmonar. Una población preferida es una población de Estados Unidos. Una población puede ser restringida por género y/o etnia. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar o prevenir un trastorno caracterizado por la actividad de la hormona de crecimiento. Por ejemplo, los compuestos pueden utilizarse para reducir los niveles de GH en el sujeto. En una modalidad, el sujeto es un humano, por ejemplo, un niño (por ejemplo, entre 3-11 años), un adolescente (por ejemplo, entre 12-19 años), un adulto joven (por ejemplo, entre 20-25 años), o un adulto. En una modalidad, un compuesto que tiene una actividad agonista inversa o antagonista de GHS-R es utilizado para tratar el trastorno caracterizado por la actividad excesiva de la hormona de crecimiento. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para modular el tono vagal. Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente u otro modulador de GHS-R puede administrarse a un sujeto que tiene un trastorno de vagotomía u otro, que altera la actividad eferente o aferente vagal. En una modalidad, un sujeto es monitoreado por anormalidades en la función del nervio vagal, y, sí un malfuncionamiento es detectado, el sujeto es tratado con un compuesto descrito en la presente u otro modulador de GHS-R. Las enfermedades y trastornos ejemplares que son relevantes a ciertas implementaciones incluyen: cáncer (por ejemplo, cáncer de pecho, cáncer colorectal, CCL, CML, cáncer de próstata); atrofia muscular esquelética; diabetes de inicio adulta; nefropatía diabética, neuropatía (por ejemplo, neuropatía sensorial, neuropatía autonómica, neuropatía motora, retinopatía); obesidad; resorción del hueso; trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Parkinson, ALS, Alzheimer, y pérdida de memoria a largo plazo o a corto plazo) y trastornos asociados a la acumulación de proteína (por ejemplo, además de la acumulación de poliglutamina) o proteína misfolding; degeneración macular con relación a la edad, Parálisis de Bell; trastornos cardiovasculares (por ejemplo, aterosclerosis, disritmias cardiacas, insuficiencia cardíaca congestiva crónica, infarto isquémico, enfermedad de la artería coronaria y cardiomiopatía), insuficiencia renal crónica, diabetes tipo 2, ulceración, catarata, presbiopia, glomerulonefritis, síndrome de Guillan-Barre, infarto hemorrágico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, SLE, enfermedad de Crohn, osteoartritis, pulmonía, e incontinence urinaria. Los síntomas y diagnósticos de enfermedades son bien conocidos para los médicos facultativos. En ciertas modalidades, los compuestos están dirigidos localmente a GHS-R en un tejido objeto del organismo. GHS-R es expresado en el hipotálamo, corazón, pulmón, páncreas, intestino, cerebro (particularmente en el núcleo arqueado (ARCO)), y en el tejido adiposo. Un compuesto descrito en la presente puede marcase en uno o más de los tejidos anteriores.
Por ejemplo, el compuesto puede formularse para la inhalación del pulmón objeto. El compuesto puede formularse para la ingestión, y paso al intestino objeto al intestino. En otras modalidades, el tratamiento está dirigido sistémicamente, y el compuesto es distribuido en el tejido objeto. Dependiendo del trastorno y del compuesto, el tratamiento puede implicar, en adición, el uso de un compuesto en una clase especificada arriba, usando un compuesto en otra clase. Por ejemplo, en los sujetos cuyos niveles de grelina endógeno están más bajos de lo normal generalmente o más bajos que lo normal en una región afectada, un tratamiento puede implicar el uso de un compuesto que tiene la actividad del agonista de GHS-R. En otros sujetos cuyos niveles de grelina endógeno son más altos que lo normal generalmente o más arriba de lo normal en una región afectada, el tratamiento puede implicar el uso de un compuesto que tiene la actividad antagonista de GHS-R. La conveniencia de un compuesto particular puede evaluarse, por ejemplo, en un ensayo basado en un animal o monitoreando a un sujeto. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para modular la actividad de una señal biológica que controla el balance energético. Tales señales incluyen señales del péptido, tales como NPY, AGRP, orexins, MCH, magras (ver, por ejemplo Collier y colaboradores (2000) Diabetes 49:1766), hormona que estimula mealoncita, neuromedina U, factor de liberación de corticotrofina, y leptina. Por ejemplo, NPY es un péptído ácido 36-amino que estimula el alimento intacto y reduce el índice metabólico. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para disminuir la actividad NPY. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para aumentar la actividad o disponibilidad de una molécula anorexigénica, por ejemplo, bombesina, IL-1ß, leptina, y gastrina que libera el péptido. Por consiguiente, los compuestos pueden aumentar el índice de la descarga del aferente vagal gástrico. También hemos encontrado que la sustancia P y derivados del mismo pueden modular la actividad GHS-R. En particular, encontramos que la sustancia P altera la actividad de alimentación de ratones en el ensayo de realimentación rápida. Por consiguiente, la sustancia P y derivados de la misma pueden utilizarse para modular una comida o trastorno metabólico así como otros trastornos descritos en la presente. Nuestra investigación de la expresión GHS-R en tejidos humanos ha demostrado que GHS-R está expresado en células pituitarias, cerebro, médula espinal, útero, bazo, páncreas, riñon, glándula suprarrenal, músculo esquelético, tiroides, hígado, intestino pequeño, y corazón. Por consiguiente, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar enfermedades y trastornos asociados con los niveles indeseados de grelina o la actividad de señalización mediadora de grelina en los tejidos. Por ejemplo, si el nivel de grelina o actividad de señalización mediadora de grelina es indeseablemente baja, un compuesto que tiene la actividad del agonista de GHS-R puede utilizarse para el tratamiento. Si el nivel de grelina o actividad de señalización mediadora de greiina es indeseablemente alto, un compuesto que tiene la actividad del antagonista de GHS-R puede utilizarse para el tratamiento. Por ejemplo, el nivel de la actividad de grelina deseado puede variar de tejido a tejido. Grelina es secretado por el estómago y puede ser alto en o cerca del estómago, pero mucho más bajo en el tejido pancreático normal. Trastornos Neoplásticos Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno neoplástico. Un "trastorno neoplástico" es una enfermedad o un trastorno caracterizado por las células que tienen la capacidad para el desarrollo autónomo o de reproducción, por ejemplo, un estado anormal o condición caracterizada por el desarrollo celular proliferativo. Los trastornos neoplásticos ejemplares incluyen: carcinoma, sarcoma, trastornos metastatic (por ejemplo, tumores que se originan desde la próstata, colon, pulmón, pecho y de hígado), trastornos neoplásticos hematopoiéticos, por ejemplo, leucemias, tumores metastáticos. Los cánceres frecuentes incluyen: pecho, próstata, colon, pulmón, hígado, y cánceres pancreáticos. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad eficaz para mejorar por lo menos un síntoma del trastorno neoplástico, por ejemplo, proliferación reducida de la célula, masa reducida del tumor, etc. Si un trastorno neoplástico deberá tratarse con un agonista de GHS-R o antagonista puede depender en el tipo de neoplasia. Por ejemplo, Duxbury y colaboradores (2003). Biochem. Biophys. Res. Comm. 309:464-468 reporta que ciertos trastornos neoplásticos son inhibidos por los antagonistas de GHS-R. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, el adenocarcinoma pancreático, y neoplasias en las cuales GHS-R o GHS-R1b es expresado, por ejemplo, adenocarcinoma de próstata, tumores endocrinos pancreáticos, tumores somatotropos, y tumores del sistema nervioso central. Las neoplasias que son atenuadas, inhibidas, o matadas por un antagonista de GHS-R son el término, en la presente, "trastornos neoplásticos sensibles al antagonista de GHS-R" y pueden tratarse con un compuesto que tiene la actividad del antagonista de GHS-R. Duxbury y colaboradores, también reporta que ciertos otros tipos de neoplasia, por ejemplo, pecho, pulmón, y adenocarcinomas de tiroides pueden inhibirse por los niveles altos de grelina (> 10 nM) y, por consiguiente, pueden tratarse con un agonista de GHS-R, por ejemplo, un agonista de GHS-R descrito en la presente u otro agonista de GHS-R conocido. Las neeoplasias que son atenuadas, inhibidas, o matadas por grelina o un agonista de GHS-R son el término, en la presente, "trastornos neoplásticos sensibles a grelina" y pueden tratarse con un compuesto que tiene la actividad agonista de GHS-R.
Si una célula neoplástica es sensible a un agonista o antagonista de grelina (es decir, si la célula neoplástica es un trastorno neoplástico sensible al antogonista de GHS-R o sensible a la grenila) puede determinarse por un ensayo de proliferación en presencia de un agonista de GHS-R, por ejemplo, grelina, o el antagonista, por ejemplo, D-Lis-GHRP6. Duxbury y colaboradores, describe un ensayo de proliferación ejemplar. En un ensayo, las células son sembradas en 96 placas con aproximadamente 104 células por pozo. Las células son cultivadas por 3 días en un medio, y después contactas con grelina o D-Lis-GHRP6, o un medio de control. Las células son entonces evaluadas usando el ensayo de MTT (3-(4,5-dimetiltiazolil-2il)-2,5-difeniltetrazolio) (de Trevigen, Gaithersburg, MD) para la viabilidad. Otros ensayo que pueden realizarse son ensayos de invasión y de migración. El incidir de un compuesto particular puede también depender de la concentración, que puede también variar en el ensayo. En adición a los trastornos neoplásticos anteriores, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar otras neoplasias e hiperplasias que incluyen "tumores", que pueden ser benignos, premaligos o malignos. Otros ejemplos de trastornos cancerosos incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos, tumores suaves de tejido suave, y lesiones metastáticas. Los ejemplos de tumores sólidos incluyen malignidades, por ejemplo, sarcomas, adenocarcinomas, y carcinomas, de los varios sistemas de órgano, tales como los que afectan al pulmón, pecho, linfoides, gastrointestinales (por ejemplo, colon), y tracto genitourinario (por ejemplo, renal, células uroteliales), faringe, próstata, ovario así como los adenocarcinomas que incluyen malignidades tales como la mayoría de cánceres de colon, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, cáncer de hígado, carcinoma de célula no pequña del pulmón, cáncer de célula del intestino delgado y así sucesivamente. Las lesiones metastáticas de los cánceres ya mencionados pueden también tratarse o evitarse por el uso de métodos y composiciones de la invención. Un compuesto descrito en la presente puede ser útil en el tratamiento de malignidades de los varios sistemas de órgano, tales como los que afectan al pulmón, pecho, linfoide, tracto gastrointestinal y genitourinaria (por ejemplo, colon), próstata, ovario, faringe, así como adenocarcinomas que incluyen malignidades tales como la mayoría de cánceres de colon, carcinoma de célula renal, cáncer de próstata y/o tumores testiculares, carcinoma de célula no pequeña de pulmón, cáncer de intestino delgado y cáncer de esófago. Los tumores sólidos ejemplares que pueden tratarse incluyen: fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de pecho, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de célula esquamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma,, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula cebasea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénica, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de célula pequeña de pulmón, carcinoma de célula no pequeña de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocítoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, y retinoblastoma. El término "carcinoma" es reconocido por los expertos en la técnica y se refiere a malignidades de los tejidos epiteliales o tejidos endocrinos que incluyen carcinomas del sistema respiratorio, carcinomas del sistema gastrointestinal, carcinomas del sistema genitourinarios, carcinomas testiculares, carcinomas de pecho, carcinomas prostáticos, carcinomas del sistema endocrino, y melanomas. Los carcinomas ejemplares incluyen los que se forman del tejido de la cerviz, pulmón, próstata, pecho, cabeza y cuello, colon y ovario. El término también incluye los carcinosarcomas, por ejemplo, que incluyen tumores malignos compuestos de tejidos carcínomatosos y sarcomatosos. Un " adenocarcinoma" se refiere a un carcinoma derivado del tejido glandular o en el cuál se forman las células tumorales desde las las estructuras glandulares reconocibles. El término "sarcoma" es reconocido por los expertos en la técnica y se refiere a tumores malignos de la derivación mesenquimal. El método objetivo puede también utilizarse para inhibir la proliferación de las células neoplásticas/hematopoiéticas de origen hematopoiético, por ejemplo, originadas de células mieloides, linfáticas o linfoides o de linajes eritroides, o precursoras de las mismas. Por ejemplo, la invención comtempla el tratamiento de varios trastornos mieloides que incluyen, pero no se limitan a, leucemia aguda de promieloide (APML), leucemia mielogena aguda (AML) y leucemia mielogena crónica (CML) (revisado en Vaickus, L. (1991) Crit Rev. in Oncol. /Hemotol. 11:267-97). Las malignidades linfoides, que pueden tratarse por el método objetivo, incluyen, pero no se limitan a leucemia linfoblástica aguda (ALL), que incluye linaje-B ALL y linaje-T ALL, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), leucemia de célula vellosa (HLL) y macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). Las formas adicionales de linfomas malignos contemplados por el método de tratamiento de la invención incluyen, pero no se limitan a, linfoma de no Hodgkin y variantes del mismo, linfomas periféricos de célula-T, leucemia/linfoma de célula-T (ATL) de adulto, linfoma cutáneo de célula-T (CTCL), leucemia linfocítica granular grande (LGF) y enfermedad de Hodgkin.
GHS-R Agonisante Los compuestos que agonizan a GHS-R pueden utilizarse para tratar un trastorno en el cual un sujeto tiene menos que un nivel deseado o menos de lo normal de la actividad de GHS-R, por ejemplo, en un tejido particular. Tales compuestos pueden utilizarse para tratar uno o más de los trastornos siguientes: caquexia, liberación de la hormona que estimula el crecimiento en humanos mayores, pacientes con cáncer, paro cardíaco, o SIDA; tratar a adultos deficientes de la hormona de crecimiento; prevención de efectos secundarios catabólicos glucocorticoides; tratamiento de osteoporosis; estimulación del sistema inmune, aceleración de la cicatrización de la herida; reparación acelerada de la fractura del hueso; tratamiento del retraso de crecimiento; tratamiento de la insuficiencia renal crónica o aguda; tratamiento fisiológico de la corta estatura, que incluye niños deficientes de la hormona de crecimiento; tratamiento de la corta estatura asociada con la enfermedad crónica; tratamiento de la obesidad y retraso del crecimiento asociado con la obesidad; tratamiento del retraso del crecimiento asociado con el síndrome de Prader-Willi y con el síndrome Turner; acelerar la recuperación y reducir la hospitalización de pacientes quemados o seguir con la cirugía principal tal como cirugía gastrointestinal; tratamiento del retraso del crecimiento intrauterino, y displasia esquelética; tratamiento de hipercortisonismo y síndrome de Cushing; tratamiento de neuropatías periféricas; tratamiento de osteocondrodisplasias, síndrome de Noonans, trastornos del sueño, esquizofrenia, depresión, enfermedad de Alzheimer, retrasao de la cicatriación de la herida, y deshabituación psicosocial; tratamiento del mal funcionamiento y dependencia del ventilador pulmonar; prevención o tratamiento de paro cardíaco congestivo, mejorar la función pulmonar, restaurar la función sistólica y diastólica, incremento de la contractilidad miocárdica, disminución de la resistencia vascular total periférica, disminución o prevención de la pérdida de peso corporal y mejorar la recuperación después de la insuficiencia cardíaca congestiva; incremento de apeito; atenuación de la respuesta de la proteína catabólica después de una operación importante; tratamiento de síndromes de mala absorción; reducción de la pérdida de proteína tal como debido a la enfermedad crónica como cáncer o SIDA; aceleración del aumento de peso y aumento de la proteína en pacientes en TPN (nutrición parenteral total); tratamiento de hiperinsulinemia; tratamiento de úlceras gástricas y duodenales; estímulo del desarrollo tímico; terapia adyunctiva para pacientes en hemodialisís crónica; tratamiento de pacientes inmunodepresivos; mejoramiento de una respuesta del anticuerpo, por ejemplo, después de la vacunación; aumento de la cuenta del linfocito total de un humano; tratamiento de síndromes manifestados por el dolor musculoesquelético y sueño no restaurativo, que incluye el síndrome de fibromialgia o síndrome crónico de la fatiga; mejoramiento de la fuerza muscular, movilidad, mantenimiento del grosor de la piel, homeostasis metabólíca, hemeostasis renal en ancianos débiles; estimulación de osteoblastos, remodelación de hueso, y crecimiento del cartílago; prevención y tratamiento de paro cardíaco congestivo; protección de la estructura cardiaca y/o función cardiaca; reforzar la recuperación de un mamífero después de una insuficiencia cardiaca^reforzar y/o mejorar la calidad de sueño así como la prevención y tratamiento de trastornos de sueño; reforzar y/o mejorar la calidad del sueño incrementando la eficiencia del sueño y aumentando el mantenimiento del sueño; prevención y tratamiento de los trastornos de humor, en particular la depresión; mejorar el humor y bienestar subjetivo en un sujeto que sufre de depresión; reducción de la resistencia a la insulina; estimulación del sistema inmune; estimulación y promoción de la motilidad gástrica en pacientes después de la cirugía o en gastroparesia secundaria a las condiciones degenerativas tales como diabetes tipo II; y aumento del crecimiento. Los compuestos pueden utilizarse para tratar un humano o un animal, por ejemplo, ganado, un animal doméstico, etc. Kits Un compuesto descrito en la presente puede proporcionarse en un kit. El kit incluye (a) una composición que incluye un compuesto descrito en la presente, y, opcionalmente (b) material informativo. El material informativo puede ser descriptivo, instruccional, de comercialización u otro material que se refiere a métodos descritos en la presente y/o el uso del compuesto descrito en la presente para los métodos descritos en la presente.
El material informativo de los kits no está limitado en su forma. En una modalidad, el material informativo puede incluir la información acerca de la producción del compuesto, peso molecular del compuesto, concentración, fecha de caducidad, lote de producción, y así sucesivamente. En una modalidad, el material informativo se refiere al uso del compuesto descrito en la presente para tratar un trastorno descrito en la presente. En una modalidad, el material informativo puede incluir instrucciones para administrar el compuesto descrito en la presente en una manera conveniente para realizar los métodos descritos en la presente, por ejemplo, en una dosis conveniente, una forma de dosificación, o un modo conveniente de administración (por ejemplo, una dosis, una forma de dosificación, o un modo de administración descrito en la presente). Las dosis, formas de dosificación, o modos preferidos de la administración son parenteral, por ejemplo, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intraparenteral, bucosal, sublingual, intraoccular, y tópica. En otra modalidad, el material informativo puede incluir instrucciones para administrar el compuesto descrito en la presente a un sujeto conveniente, por ejemplo, un humano, por ejemplo, un humano que tiene o está en riesgo de un trastorno descrito en la presente. Por ejemplo, el material puede incluir instrucciones para administrar el compuesto descrito en la presente a tal sujeto. El material informativo de los kits no se limita en su forma. En muchos casos, el material informativo, por ejemplo, instrucciones, es proporcionado en impresos, por ejemplo, un texto, un dibujo, y/o una fotografía impresa, por ejemplo, una etiqueta o una hoja impresa. Sin embargo, el material informativo puede también proporcionarse en otros formatos, tales como material legible por computadora, grabación de video, o grabación de audio. En otra modalidad, el material informativo del kit es la información de contacto, por ejemplo, una dirección, un correo electrónico, un sitio web, o un número de teléfono, donde un usuario del kit puede obtener información sustantiva acerca de un compuesto descrito en la presente y/o su uso en los métodos descritos en la presente. Por supuesto, el material informativo puede también proporcionarse en cualquier combinación de formatos. En adición a un compuesto descrito en la presente, la composición del kit puede incluir otros ingredientes, tales como un solvente o tampón, un estabilizador, un preservativo, y/o un segundo compuesto para tratar una condición o trastorno descrito en la presente. Alternativamente, los otros ingredientes pueden incluirse en el kit, pero en diferentes composiciones o envases del compuesto descrito en la presente. En tales modalidades, el kit puede incluir las instrucciones para mezclar el compuesto descrito en la presente y los otros ingredientes, o para usar un compuesto descrito en la presente junto con los otros ingredientes. El compuesto descrito en la presente puede proporcionarse en cualquier forma, por ejemplo, forma líquida, seca o liofilizada. Se prefiere que el compuesto descrito en la presente sea sustancialmente puro y/o estéril. Cuando el compuesto descrito en la presente es proporcionado en una solución líquida, la solución líquida es preferiblemente una solución acuosa, con una solución acuosa estéril que es preferida. Cuando el compuesto descrito en la presente es proporcionado como forma seca, la reconstitución es generalmente por la adición de un solvente conveniente. El solvente, por ejemplo, agua o tampón estéril, puede proporcionarse opcionalmente en el kit El kit puede incluir uno o más envases para la composición que contiene el compuesto descrito en la presente. En algunas modalidades, el kit contiene envases separados, divisores o compartimientos para la composición y material informativo. Por ejemplo, la composición puede estar contenida en una botella, un frasco, o una jeringa, y el material informativo pued estar contenido una manga plástica o paquete. En otras modalidades, los elementos separados del kit están contenidos dentro de un envase solo, sin dividir. Por ejemplo, la composición está contenida en una botella, un frasco o una jeringa que se ha unido además al material informativo en forma de una etiqueta. En algunas modalidades, el kit incluye una pluralidad (por ejemplo, un paquete) de envases individuales, cada uno conteniendo una o más formas de dosis de unidad (por ejemplo, una forma de dosis descrita en la presente) de un compuesto descrito en la presente. Por ejemplo, el kit incluye una pluralidad de jeringas, ampolletas, paquetes de hojas, o paquetes de ampolletas, cada uno conteniendo una sola dosis de la unidad de un compuesto descrito en la presente. Los envases de los kits pueden ser herméticos, impermeables (por ejemplo, impermeable para los cambios de humedad o evaporación), y/o obscuros. El kit incluye opcionalmente un dispositivo conveniente para la administración de la composición, por ejemplo, una jeringa, inhalante, pipeta, fórceps, cuchara medidora, gotero (por ejemplo, gotero para ojo), torunda (por ejemplo, una torunda de algodón o torunda de madera), o cualquier dispositivo de suministro. En una modalidad preferida, el dispositivo es un dispositivo de suministro implantable. EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de Clorhidrato de cloruro de N.N-3- Dietilaminopropanosulfinilo (3) Dietilamina (10 mi, 96.78 mmol) fue agregada lentamente a 1.3 de propano sultano (3.94 g, 32.26 mmol) mientras que se agito a 0°C. Esto fue dejado para agitar durante la noche mientras que se calentaba a temperaturas ambiente. La mezcla de reacción después fue diluida con MeOH (100 mi) seguida por la adición de resina Ambersep900 (30 g, 75 mmol) y revuelta por 2 horas. La resina fue lavada, en un vaso sinterizado con las 30 mi de alícuotas MeOH (eliminadas las lavados). La resina fue después tratada con 2M HCI(aq) (50 mi) por 30 mins, y después filtrada. La resina fue lavada con 2m HCI(aq) (2 x 50 mi). La solución acida combinada fue evaporada al vacío para dar el producto crudo clorhidrato del ácido N.N-3-dietilaminopropanosulfónico (2) como un sólido blanco. Ejemplo 2; Síntesis de ácido (R)3-(bencilox¡)-2-(3-dietilamino)propilsulfonamido) propanóico Cloruro de Tionil (50 mi, 685 mmol) fue agregado al clorhidrato del ácido N, N-3-dietilaminopropanosulfónico (2) y calentado para estar en reflujo mientras se agitaba por 8 horas. La solución fue ;dejada enfriarse a temperaturas ambiente y después evaporada en vacío para dar clorhidrato de cloruro N,N-3-dietilaminopropanesulfonilo (3) como gris/blanco, sólido muy hidroscópico (7.9 g, 92 %). El producto fue almacenado bajo una atmosfera de nitrógeno.
Síntesis de 4: O-Bn-D-serina (3 g, 15.36 mmol) fue suspendido en DMF (60 mL). BSTFA (bis(trimetilsilíl)trifluoroacetamida) (0.75 mL, 15.36 mmol) fue agregado a la suspensión, que fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Todo el material de inicio fue disuelto. El sulfonílo cloruro 3-Cloropropano (2.25 mL 18.43 mmol) fue después agregado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El DMF fue retirado por la evaporación al vacío y el acetato de etilo fue agregado. El 4 deseado fue extraído usando NaOH acuoso (1M) (70 mL). La fase acuosa después fue acidificada con HCl acuoso (5M) a pH 1. El compuesto deseado fue después extraído usando el acetato de etilo, secado en Na2SO4 y el solvente orgánico fue evaporado al vacío para dar m = 3.8 g de 4 como un aceite marrón oscuro. 1H RMN (CDCI3): 2.27 (m, 2H); 2.90-3.23 (m, 2H); 3.58 (t, 2H); 3.77 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.31 (bs, 1H); 4.54 (s, 2H); 5.50 (bs, 1H); 7.26-7.36 (m, 5H). Síntesis de 5: 4 (1.2 g, 3.58 mmol), fueron disueltos en THF (3 mL), 3 mL de dietilamino fueron después agregados a la solución que fue calentada a 90°C en un tubo sellado durante la noche. El THF fue retirado al vacío y el acetato de etilo fue agregado. El compuesto deseado fue después extraído usando H2O (2 X 30 mL). El agua fue después retirada al vacío en presencia de tolueno para dar m = 1.1 g (rindió 82 %) de un compuesto marrón ligero.
El aceite fue disuelto en 100 mi de MeOH, y 5 g de resina Ambersep 900 fue agregada. La mezcla fue revuelta por 1h y el solvente fue retirado bajo presión reducida. La resina después fue lavada con MeOH (20 mi) y suspendida en HCl (2N) por 1h. La resina fue filtrada y el filtrado evaporado para producir 5 como aceite amarillo, 1H RMN mostró menor del 10 % de dietilamina. 1H RMN (D2O): 1.04 (t, 6H); 1.84 (m, 2H); 2.47-2.60 (m, 6H); 2.89 (t, 2H); 3.62 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 4.62 (s, 2H); 7.40-7.47 (m, 5H). Ejemplo 3: Síntesis de (R)3-(dietilamino)-N-(1 -(3-susituido-1 , 2,4-oxadiazol-5-oxadiazol-5-i I )-3-feni I propi I )propano-1 -sulfonamida y (R)-2-(dietilamino)-N-(1-(3-sustituido-1.2.4-oxadiazol-5-¡n-3-fenilpropiPetanosulfonamida Preparación de amidoxima (2) Una suspensión de nitrilo (1) en EtOH (10 mi) e hidroxilamina 50 % en agua (10 mi) fue calentada en reflujo (aproximadamente a 100°C) mientras se agitaba por 6 hrs. La mezcla de reacción fue después evaporada a sequedad al vacío. Esto fue entonces reevaporado desde el tolueno (10 mi) dos veces para dar el producto crudo. Formación de Oxadiazol (4) i) N-BOC-Homofenilalanina (200 mg, 0.72 mmol) fue disuelta en EtOAc (10 mi) y enfriada a 0°C. A esta solución fue agregada CDI (128 mg, 0.79 mmol) y agitada a 0°C por 15 mins, y después otras 2 hrs mientras que se calentaba a temperaturas ambiente. El amidoxima (2, 0.79 mmol) fue después agregada y la mezcla de reacción fue agitada durante la noche. La mezcla de reacción fue después lavada con sat. NaHCO3(aq) (10 mi) después lavada con salmuera (10 mi) antes del secado en el filtrado de Na2SO , y evaporada a sequedad al vacío. ii) El crudo intermediario (i) fue disuelto en DMF (2 mi) y calentado en un horno específico CEM Discovery por 1 min a 180°C. El solvente fue entonces evaporado al vacíoy el producto crudo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice, enjuagándose con una mezcla de EtO Ac/Heptanos (normalmente 1/9).
Formación de sulfonamida (5) iii) La solución de TFA (20 % en DCM, 5 mi) fue agregada al oxadiazol (4) a 0°C y agitada por 30 mins, antes de dejarla para calentarse a temperaturas ambiente. La reacción fue supervisada por TLC (EtO Ac/heptanos, 1/1). La reacción fue generalmente completa después de 1 hr de agitación a temperaturas ambiente. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C, y basificada lentamente con sat. Na2CO3(aq). La capa orgánica fue separada y secada con Na2SO4, antes de la evaporación. iv) El producto crudo fue redisuelto en DCM (10 mi) y enfriado a 0°C. A esta solución fue agregada, cloruro de N,N-dietilaminopropilsulfonilo. Clorhidrato (1.3 eq), seguido por DIPEA (3.0 eq) y agitada durante la noche mientras que se deja para calentarse a temperaturas ambiente. La mezcla de reacción fue después lavada con salmuera (2 x 10 mi), secada en Na2SO y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice, enjuagándose con una mezcla de MeOH/DCM (normalmente 5/95). Formación de vinil sulfonamida (6) iíi) Según lo descrito anteriormente v) Según lo descrito para iv) (5) excepto cloruro de 2- cloroetilsulfonílo deberá utilizarse. La purificación por cromatografía de columna de gel de sílice, enjuagándose con EtO Ac/Heptanos (normalmente 1/9) Adición de dietilamina (7) vi) N, N-Dietilamina (2 mi) fue agregada a (6) y agitada a temperaturas ambiente durante la noche. Esta fue después evaporada en secado al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice, enjuagándose con una mezcla de MeOH/DCM (normalmente 5/95). Preparación de clorhidrato de N.N-3-dietilaminapropanosulfonilo cloruro.
La dietilamina (10 mi, 96.78 mmol) fue agregada lentamente al propano sultona 1.3 (3.94 g, 32.26 mmol) mientras que se agitaba a 0°C. Esto fue dejado para agitarse durante la noche mientras que se calentaba a temperaturas ambiente. La mezcla de reacción fue después diluida con MeOH (100 mi) seguida por la adición de resina Ambersep900 (30 g, 75 mmol) y revuelta por 2 horas. La resina fue lavada, en un vaso sinterizado con las 30 mi de alícuotas de MeOH (lavados desechadas). La resina fue después tratada con 2M HCI(aq) (50 mi) por 30 mins, y después filtrada. La resina fue lavada con 2M HCI(aq) (2 x 50 mi). La solución acida combinada fue evaporada al vacío para dar el producto crudo clorhidrato del ácido N,N- 3dietilaminopropanosulfónico (8) como un sólido blanco. El cloruro de tionilo (50 mi, 685 mmol) fue agregado a N, Clorhidrato del ácido N-3-dietilaminopropanosulfónico (8) y calentado en reflujo mientras que se agitaba por 8 horas. La solución fue dejada enfriarse a temperaturas ambiente y después evaporada al vacío para dar Clorhidrato de cloruro de N,N-3 -dietilaminopropanesulfonílo (9) como un gris/blanco, sólido muy hidroscópico (7.9 g, 92 %). El producto fue almacenado bajo atmósfera de nitrógeno.
Ejemplo 4: Síntesis de (R)-terc-butil 3-fenil-1-(3-(piridin-2-in-1 H-1.2.4-triazol-5-il)propilcarbamato Etapa-1 2-cíano piridina (500 mg, 1.923 mmol) e hidrato de hidracina (252 mg, 1.923 mmol) fueron mezclados juntos en EtOH (3 mi). La solución clara fue dejada a 15°C (en refrigerador) por 18 h (Monitoreado por TLC). El etanol fue concentrado bajo presión reducida y después la mezcla de reacción fue diluida con éter de dietilo (50 mi) y agua. La capa de éter de dietilo fue separada, lavada con salmuera, secada en Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presión reducida a 1/5th. La solución etérea fue enfriada a 0°C y el precipitado sólido obtenido fue recogido en la filtración y secado al vacío, que dio Amidrazona 2-piridina (360 mg).
Etapa-2: A una solución de Boc protegido con alanina de Homofenilo (1.1 g, 3.012 mmol) y TEA (370 mg, 3.012 mmol) en THF seco (10 mi) a -5°C fue agregado formato de cloro de etilo (400 mg) en gotas y agitada la mezcla de reacción por 30 min a la misma temperatura. El TLC muestra la formación del éster activado. Después de terminar la reacción, la mezcla fue filtrada a través de celite (para retirar el clorhidrato de amonio de trietilo) y al filtrado fue agregado Amidrazone (350 mg) y agitado en RT por 5 h bajo la atmósfera de N2. El progreso de la reacción fue monitoreada por el análisis de TLC. Después de terminar la reacción, fue agregada agua y extraída la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada en Na2SO , filtrada y concentrada para proporcionar el intermediario Uncyclized (500 mg), que fue tomado para la siguiente etapa sin purificación. Etapa-3: El intermediario crudo no cíclico (500 mg) fue tomado en xilenos (mezcla de xilenos) que calentado en reflujo (175°C) bajo condiciones Dean-Stark por 6 h. El progreso de la reacción fue monitoreada por el análisis de TLC, después de terminar la reacción, los xilenos fueron destilados apagado bajo presión reducida y el residuo crudo fue purificado por cromatografía de columna instantánea usando gel de sílice para proporcionar 320 mg de triazol requerido, confirmado por MS y RMN. Ejemplo 5: Síntesis de (R)-3-(dietilamino)-N-(1 -(3-(4-fluorofenil)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-3-fenilpropil)propano-1-sulfonamida Síntesis de 4-flurobenzotioamida: A una solución de 4-fluoro benzonitrilo (1) (2.5 g, 20.1 mmol) en THF: agua (5 mi: 15 mi) fue agregado ditíofosfato de dietilo (2) (10.5 g, 60.3 mmol) a temperatura ambiente y continuó la reacción a 80°C por 8 h. El progreso de la reacción fue monítoreado por el análisis de TLC. A la mezcla de reacción fue agregada agua (25 mi) y el compuesto fue extraído con acetato de etilo (2 x 25 mi). La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada en sulfato de sodio, filtrada, concentrada bajo presión reducida para dar tioamida-3 cruda (2.8 g), tomada para la siguiente etapa sin purificación adicional. Síntesis de metil 4-fiuorobencimidotioato: A una solución de Tioamids (3) (2.8 g, 18.2 mmol) en acetonitrilo (15 mi) fue agregado yoduro de metilo (11.7 mi, 90.3 mmol) a temperatura ambiente y continuó la reacción a 80°C por 1 h. El progreso de la reacción fue monitoreada por el análisis de TLC. El solvente de la mezcla de reacción fue retirado bajo presión reducida. El residuo crudo obtenido fue purificado por la cristalización usando éter de dietilo, que dio el derivado de tiometilo 4 (2 g). H RMN-500MHZ (DMSO-D6)d 11.62 (1H, bm), 8.01 (2H, m), 7.47 (2H, m), 2.92 (3H, s); MS 170 (M + , 100 %). Síntesis de (R)-terc-butiM -hidrazinil-1 -oxo-4-fenilbutan-2-ilcarbamato: Boc-HomoPhe-metiléster (5) (3 g, 10.2 mmol) fue tomado en hidrato de hidrazina (solución 99 % (10 mi)) a temperatura ambiente y continuó la reacción a 80°C por 3 h. El progreso de la reacción fue monitoreada por el análisis de TLC. La reacción fue diluida con agua y extraída con diclorometano (2 x 25 mi). La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada en sulfato de sodio, filtrada, concentrada bajo presión para proporcionar el compuesto-6 (2.8 g) como sólido blanco. 1H RMN-200MHZ (CDCi3)d 7.61 (1H, bs), 7.37-7.21 (5H, m), 5.14 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.81 (2H, bs), 2.67 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.21-1.84 (2H, m), 1.42 (9H, s); MS 294 (M + , 100 %), 194 (M-Boc, 75 %).
Síntesis de (R)(terc-butill-1 (3-(4-f luorof enil )-1 H-1 ,2.4. -triazol-5-il)-3-fenilpropilcarbamato: A una solución del compuesto-6 (2 g, 6.82 mmol) en etanol (20 mi) fue agregado el compuesto-4 (2.88 g, 17.05 mmol) seguido por DIPEA (6.5 mi, 17.05 mmol) a 0°C y continuo la reacción a 80 °C por 5 h. El progreso de la reacción fue monitoreada por el análisis de TLC. El etanol fue retirado de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo obtenido fue diluido con agua (10 mi) y acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica fue separada, lavada con agua, salmuera, secada en sulfato de sodio, filtrada, concentrada bajo presión para proporcionar el compuesto-7 (2.3 g). 1HRMN-200MHZ (CDCI3)d 12.01 (1H, bm), 8.06 (2H, m), 7.28-7.12 (7H, m), 5.24 (1H, m), 4.82 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.42-2.18 (2H, m), 1.44 (9H, s); Ms 396 (M + , 100 %), 296 (M-Boc, 75 %). Síntesis de cloruro 3-(dietilamino)propano-1 -sulfonilo: A una solución de 1 ,3-propanosultona (5 g, 40.98 mmol) en diclorometano (20 mi) fue agregado dietilamína en gotas (15 mi, 204.9 mmol) a 10°C y continuó la reacción por 1 hora. El progreso de la reacción fue monitoreado por el análisis de TLC. El diclorometano fue retirado de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo obtenido fue cristalizado del éter de dietilo para producir el compuesto de ácido sulfónico como sólido (4.9 g) 1H RMN-200MHZ (CDCI3)d 9.44(1H, bm), 3.16 (6H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.2 Hz), 1.96 (2H, m), 1.20 (6H, t, J = 5.2 Hz); MS 195 (M + , 100 %). El ácido sulfónico arriba obtenido (4.9 g) fue tomado en cloruro de Tionilo (40 mi) y la mezcla de reacción continuo en agitación a 80°C por 5 h. El progreso de la reacción fue monitoreado por el análiss de TLC. El exceso de cloruro de Tionilo fue retirado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue mezclado a ebullición constante usando tolueno (3 x 50 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. El residuo crudo fue lavado a fondo con éter de dietilo (3 x 10 mi) seguido por hexano (3 x 10 mi) para dar el compuesto-A puro, que fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional. Síntesis de Clorhidrato de (R)-1 -(3-(4-fluorofenil)-1 H-1. 2,4-triazol-5-il)-3-fenilpropan-1 -amina El compuesto-7 (2.3 g, 5.808 mmol) fue tomado en HCl metanólico (solución 20 %, 20 mi) 0°C y continuó la reacción a temperatura ambiente por 3 h. El progreso de la reacción fue monitoreado por el análisis de TLC. El solvente fue retirado de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el sólido obtenido fue lavado a fondo con éter de dietilo para producir el compusto-8- HC1 (2 g) 1H RMN-200MHZ (DMSO-D6)d 8.71(1H, bm), 8.12 (2H, m), 7.43-7.16 (7H, m), 4.42 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.22 (2H, m); MS 297 (M + , 80 %). Síntesis de (R)-3-(dietilamino)-N-(1 -(3-(4-fluorofenil)-1 H- ,2,4-triazol -5-i I )-3-fen i I propi I )propano-1 -sulfonamida: En una solución enfriada a 0°C del Compuesto-8 (250 mg, 0.753 mmol) en diclorometano (5 mi) fue agregado trietilamina (0.5 mi, 4.518 mmol). A la mezcla de reacción fue agregada una solución del compuesto-A (240 mg, 1.129 mmol) en diclorometano (2.5 mi) en gotas y la mezcla de reacción continuó en agitación por 1h. El progreso de la reacción fue supervisada por el análisis de TLC. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (20 mi), lavada con la solución de bicarbonato de sodio saturado, agua seguida por la solución de salmuera. La capa orgánica fue secada en sulfato de sodio, filtrada, concentrada bajo presión reducida para proporcionar el material crudo. El residuo crudo fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando metanol: diclorometano (4:96) como eluyente. El compuesto obtenido fue tomado en diclorometano y lavado con agua. La capa orgánica fue secada en sulfato de sodio, filtrado, concentrado bajo presión reducida para proporcionar el compuesto puro como marrón grueso (155 mg) 1H RMN-200MHZ (CD3OD)d 8.08 (2H, m), 7.37-7.16 (7H, m), 4.63 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.98 (8H, m), 2.35 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.05 (6H, t, J = 5.2 Hz); MS 473.8 (M\ 100 %).
Un número de modalidades de la invención se han descrito. Sin embargo, será entendido que las varias modificaciones pueden ser hechas sin salirse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (2)

REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula (I) fórmula (I) en donde, R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, ciclilo, ciclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, o R1 puede tomarse junto con R2 o R3 para formar un anillo; cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1-4 R6; k' es un enlace, O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR3, NR3C(O), S, SO, SO2,CR2 = CR2, o C = C; n es 0-6, preferiblemente 1-3; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6; o R2 puede tomarse junto con R1 para formar un anillo; R3 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, o R3 puede tomarse junto con R2, R4, o R5 para formar un anillo; cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con 1-2 R6'; A es ,7a R7a -(CH2)X -(CH2)y-¿- -£- -(CH2): -(CH2L R7'b R8 ,7b x e y son cada una independientemente 0-6; M es arilo, heteroarílo, ciclilo, o heterociclílo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1-4 R9; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenílo, haloalquilo, ciclilo, o heterociclilo, o R4 y R5 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico, o R4 y R5 pueden tomarse juntos para formar una fracción de azido, o uno o ambos R4 y R5 pueden independientemente unirse a uno o ambos R7a y R7b para formar uno o más puentes entre el nitrógeno al cual están unidos R4 y R5 y R7a y R7 , en donde cada puente contiene de 1 a 5 carbonos; o uno o ambos R4 y R5 pueden unirse independientemente a uno o ambos R7a y R7b para formar uno o más anillos heterocíclicos que incluyen nitrógeno al cual están unidos R4 y R5 , o uno o ambos R4 y R5 pueden unirse independientemente a R3 para formar un anillo, o uno o ambos R4 y R5 pueden unirse independientemente a R8 para formar un anillo; en donde cada R4 y R5 son opcionalmente sustituidos independientemente con 1-5 halo, 1-3 hidroxi, 1-3 alquilo, 1-3 alcoxi, 1-3 oxo, 1-3 amino, 1-3 alquilamino, 1-3 dialquilamino, 1-3 nitrilo, o 1-3 haloalquilo; Y es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R6 y R6' son independientemente halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalquilo, haloalq u iloxi , haloalquiltio, acetilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C(O)OR2, OC(O)R2, N(R3)2, C(O)N(R3)2, NR3C(O)R2, o SR2; R7a y R7b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, ciclilo, cilclilalquilo, o heterociclilo; o uno o ambos R7a y R7b pueden unirse independientemente a uno 0 ambos R4 y R5 para formar uno o más puentes entre el nitrógeno al cual están unidos R y R5 y R7a y R7 , en donde cada puente contiene de 1 a 5 carbones; o uno o ambos R7a y R7 pueden unirse independientemente a uno o ambos R4 y R5 para formar uno o más anillos heterocíclicos que incluyen el nitrógeno al cual están unidos R4 y R5, o uno o ambos R7a y R7 pueden unirse independientemente con R8 para formar un anillo; en donde cada R7a y R7b pueden opcionalmente sustituirse independientemente con 1-5 halo, 1-3 hidroxi, 1-3 alquilo, 1-3 alcoxi, 1-3 amino, 1-3 alquilamino, 1-3 dialquilamino, 1-3 nitrilo, o
1 -3 haloalquilo; R8 es hidrógeno o alquilo C?-C6, ó R8 puede unirse con R4, R5, R7a ó R7 para formar un anillo; R9 es halo, alquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalquilo, haloalquiloxi, haloalquiltio, acetilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C(O)OR2, OC(O)R2, N(R2)2, C(O)N(R2)2, NR2C(O)R2, SR2; cada R10 es independientemente alquilo, alqúenilo, alquinilo, halo, ciano, carbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, ciclilo, ciclilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR11, -NR11R11', -CF3, -SOR12, -SO2R12, -OC(O)R11, -SO2NR 2R12', -(CH2)mR14 ó R15; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 R 6; R11 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R12 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, arilo, aríloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o ciclilo, ciclilalquilo, o R12 y R12 tomados juntos pueden ciclizarse para formar -(CH2)qX(CH2)s.; en donde cada 12 R 12' pueden opcionalmente sustituirse independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OR11, alcoxi, heterocicloalquilo, -NR11C(O)NR11R?r, -C(O)NR11R11', -NR11C(O)R1 r, -CN, oxo, -NR11SO2R11', -OC(O)R11, -SO2NR11R11', -SOR13, -S(O)2R13, -COOH y -C(O)OR13; cada R13 es independientemente alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con -(CH2)wOH; cada R14 es independientemente alcoxi, alcoxicarbonilo, -C(O)NR12R12', -NR11R11', -C(O)R12, -NR11C(O)NR11R11 o -N-heteroarilo; cada R15 es independientemente -(CH2)N(R )C(O)R12', -(CH2)PCN, -(CH2)pN(R12)C(O)OR12', -(CH2)pN(R12)C(O)NR12R12', -(CH2)pN(R12)SO2R12, -(CH2)pSO2NR12R12', -(CH2)pC(O)NR12R12', -(CH2)pC(O)OR12, -(CH2)pOC(O)OR12, -(CH2)pOC(O)R12, -(CH2)pOC(O)NR12R12', -(CH2)pN(R12)SO2NR12R12', -(CH2)pOR12, -(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH, -(CH2)pSOR12, -(CH2)pSO2R12, -(CH2)PNR11R11 o -(CH2)pOCH2C(0)N(R12)(CH2)mOH; cada R16 es independientemente halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -(CH2)pNR11C(O)NR11R11', -(CH2)pC(O)NR11R11', -(CHzJpNR^CíOJR11, -CN, -(CH2)pNR11SO2R11 , -(CH2)pOC(O)R1 " , -(CH2)pSO2NR11R11', -(CH2)pSOR13, -(CH2)pCOOH o -(CH2)pC(O)OR13; • X es CR11R11', O, S, S(O), S(O)2, o NR11; m es un número entero entre 1 y 6; p es un número entero desde 0 a 5; q y s son cada uno independientemente un número entero entre 1 y 3; y w es un número entero entre 0 y 5. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), que comprende una preparación enriquecida de la fórmula (!') fórmula (I'). 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), que comprende una preparación enriquecida de la fórmula (I") fórmula (I"). 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde n es 1 ; k' es un enlace u O; y R1 es arilo, heteroarilo, ariloalquilo, o heteroarilalquilo. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde n es 1 ; k' es O; y R1 es ariloalquilo. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde R1 es fenilmetilo. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde n es 2; k' es un enlace; y R1 es arilo. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde R1 y R3 juntos forman un anillo heterocíclico. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, fórmula (I), en donde el anillo heterocíclico es sustituido con 1-2 R6. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde R1 y R2 juntos forman un anillo. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde A es R7a R7a -5~(CH2)X C (CH2)y -?- -(CH2)x "(CH2)V R ,7b or R8 R7b 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, fórmula (I), en donde A es 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, fórmula (I), en donde A es R7a y R7b son H; x es 1 ; e y es 0 ó 1. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde A es CH2CH2 o CH2CH2CH2; y cada R4 y R5 son independientemente alquilo, o R4 y R5, cuando son tomados juntos, forman un anillo heterocíclico. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde R7a y R7b son cada uno H. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde, por lo menos uno de R7a o R7b es tomado junto con por lo menos uno de R4 o R5 para formar un anillo heterocíclico que incluye el nitrógeno al cual están unidos R4 y R5. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde R7a y R7b son cada uno independientemente alquilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y "x" e "y" son cada uno independientemente 0 ó 1. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde , tomado junto es 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 fórmula (I), en donde , tomado junto es 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde , tomado junto es 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 fórmula (I), en donde tomado junto es 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde , tomado junto es 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde Y es un fracción heteroaromática monocíclica. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, fórmula (I), en donde Y es un nitrógeno que contiene una fracción heteraromática. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, fórmula (I), en donde Y es un nitrógeno que contiene una fracción heteraromática de cinco miembros. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, fórmula (I), en donde Y es un fracción heterocíclica que contiene por lo menos dos heteroátomos. 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, fórmula (I), en donde Y es una fracción heterocíclica de 5 miembros que contiene por lo menos dos heteroátomos. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 27, fórmula (I), en donde Y es una fracción heterocíclica que contiene por lo menos 3 heteroátomos. 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde Y es sustituido con un R 0. 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 29, fórmula (I), en donde R 0 está colocado 1,3 con relación al punto de unión de Y adyancente a la cadena de carbono. 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 29, fórmula (I), en donde, R10 está colocado 1,2 con relación al punto de unión de Y a la cadena de carbono adyacente. 32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, fórmula (I), en donde Y es oxadiazol o triazol. 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (II), fórmula (II) en donde, Q1, Q2, Q3 y Q4 juntos con el carbono al cual ellos están unidos forman una fracción de heteroarilo, y cada Q1, Q2, Q3 y Q4 es independientemente S, O, N, CR2, CR10, NR2, o NR10. 34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II), que comprende una preparación enriquecida de la fórmula (II') fórmula (II'). 35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II), que comprende una preparación enriquecida de la fórmula (II") fórmula (II"). 36. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II), en donde Q y Q4 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. 37. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II), en donde Q1 y Q3 son cada uno independientemente S, O, N5 o NR10. 38. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II), en donde Q2 es CR2 o CR10 39. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II), en donde Q2 es S, O, N, o NR10. 40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II), en donde por lo menos un Q2 o Q3 es CR2 o CR10 41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II) en donde por lo menos dos de Q1, Q2, Q3, o Q4 es S, O, N, o NR10. 42. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II) en donde Q1, Q2, y Q3 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. 43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, fórmula (II) en donde Q es NR10. 44. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, fórmula (II), en donde uno de Q2, Q3, o Q4 es CR2. 45. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, fórmula (II), en donde Q2 es CR10. 46. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, fórmula (II), en donde Q3 es CR2. 47. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II), en donde Q1, Q2, Q3 y Q4 juntos forman 48. Compuesto de conformidad con la reivindicación 47, fórmula (II), en donde Q1 es NR2. 49. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, fórmula (II) en donde Q1, Q2, Q3 y Q4 juntos forman 50. Compuesto de conformidad con la reivindicación 49, fórmula (II) en donde Q1 es NR10. 51. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (III), en donde, Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 juntos forman una fracción de arilo o heteroarilo, y cada Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es independientemente N, CR10, o CH. 52. Compuesto de conformidad con la reivindicación 51, fórmula (III) que comprende una preparación enriquecida de la fórmula (NT) fórmula (III'). 53. Compuesto de conformidad con la reivindicación 51, fórmula (III) que comprende una preparación enriquecida de la fórmula (III') fórmula (III') 54. Compuesto de conformidad con la reivindicación 51, fórmula (lll), en donde uno de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es N. 55. Compuesto de conformidad con la reivindicación 51, fórmula (lll), en donde dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son N. 56. Compuesto de conformidad con la reivindicación 51, fórmula (lll), en donde tres de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son N. 57. Compuesto de conformidad con la reivindicación 51, fórmula (III), en donde dos de Z y Z2 son N. 58. Compuesto de conformidad con la reivindicación 51, fórmula (lll), de en donde dos de Z1 y Z3 son N. 59. Compuesto de conformidad con la reivindicación 51, fórmula (lll), en donde dos de Z1 y Z4 son N. 60. Compuesto de conformidad con la reivindicación 51, fórmula (lll), en donde dos de Z , Z3, y Z5 son N. 61. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, fórmula (I), en donde Y es sustituido con un solo sustituyente R 0. 62. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, fórmula (I), en donde R10 es arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con hasta tres R16 independientes. 63. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, fórmula (I), en donde R es arilo o heteroarilo. 64. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, fórmula (I), en donde R10 es un arilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. 65. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, fórmula (I), en donde R10 es fenilo o piridilo. 66. Compuesto de conformidad con la reivindicación 65, fórmula (I), en donde R10 es sustituido con 1-3 R16. 67. Compuesto de conformidad con la reivindicación 66, fórmula (I), en donde R 6 es halo, alquilo, o alcoxi. 68. Compuesto de conformidad con la reivindicación 67, fórmula (I), en donde R16 es cloro, fluoro, metilo, o metoxi. 69. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, fórmula (I), en donde R10 es un heteroarilo bicíclico. 70. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, fórmula (I), en donde R10 es ariloalquilo o heteroarilalquilo. 71. Compuesto de conformidad con la reivindicación 70, fórmula (I), en donde R10 es sustituido con 1-3 R16 72. Compuesto de conformidad con la reivindicación 71, fórmula (I), en donde R16 es halo, alquilo, o alcoxi. 73. Compuesto de conformidad con la reivindicación 72, fórmula (I), en donde R 6 es cloro, fluoro, metilo, o metoxi. 74. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, fórmula (I), en donde R10 es R15. 75. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, fórmula (I), en donde Y es sustituido adicionalmente con un segundo R10. 76. Compuesto de conformidad con la reivindicación 75, fórmula (I), en donde el segundo R10 es alquilo, halo o alcoxi. 77. Sal farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la reivindicación 1 fórmula (I). 78. Composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. 79. Método de tratar el síndrome metabólíco que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la reivindicación 1 fórmula (I). 80. Método de tratar diabetes que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la reivindicación 1 fórmula (I). 81. Método de tratar obesidad que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la reivindicación 1 fórmula (I). 82. Compuesto de la fórmula (IV) fórmula (IV) en donde, R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilo, ciclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, o R1 puede tomarse junto con R2 o R3 para formar un anillo; cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1-4 R6; k' es un enlace, O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR3, NR3C(O), S, SO, SO2, CR2 = CR2, o C = C; n es 0-6, preferiblemente 1-3; R2 es hidrógeno, alquilo alquenilo C
2-C6, o alquinilo C2-C6; A' es heterociclilo; sustituido opcionalmente con 1-3 R9; Y es un arílo monocíclico o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1-4 R 0; cada R6 es independientemente halo, alquilo, alquenílo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalquilo, haloalquiloxy, haloalquiltio, acetilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C(O)OR2, OC(O)R2, N(R3)2, C(O)N(R3)2, NR3C(O)R2, o SR2; R9 es halo, alquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalquilo, haloalquiloxi, haloalquiltio, acetilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C(O)OR2, OC(O)R2, N(R2)2, C(O)N(R2)2, NR2C(O)R2, SR2; cada R10 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, carbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, ciclilo, ciclilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR11, -NR11R11', -CF3) -SO2R12, -OC(O)R11, -SO2NR12R12', - (CH2)mR14 o R 5; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 R16; R 1 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R12 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o ciclilo, ciclilalquilo, o R12 y R12 tomados junto pueden ciclizarse para formar -(CH2)qX(CH2)s-; en donde cada R 12 y R 2 pueden opcionalmente sustituirse independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OR11, alcoxi, heterocicloalquilo, -NR11C(O)NR11R11', -C(O)NR11R11', -NR11C(O)R11', -CN, oxo, -NR1 SO2R1 r, - OC(O)R11, -SO2NR11R11', -SOR13, -S(O)2R13, -COOH y -C(O)OR13; cada R13 es independientemente alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con -(CH2)wOH; cada R14 es independientemente alcoxi, alcoxicarbonilo, -C(O)NR12R12', -NR11R11', -C(O)R12, -NR11C(O)NR11 R1 r o -N-heteroarilo; cada R15 es independientemente heterocicloalquilo, heteroarilo, -CN, -(CH2)pN(R1¿)C(O)R ,12' -(CH2)PCN, -(CH2)pN(R12)C(O)OR ,12' (CH2)pN(R1¿)C(O)NR 112¿rR-, 12' -(CH2)pN(R12)SO2R ,1122, -(CH2)pSO2NR12R12 , -(CH2)pC(O)NR1 R12 , -(CH2)pC(O)OR12, -(CH2)pOC(O)OR12, -(CH2)pOC(O)R12, -(CH2)pOC(O)NR12R12', -(CH2)pN(R12)SO2NR12R12', -(CH2)pOR12, -(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH, -(CH2)pSOR12 o -(CH2)pOCH2C(O)N(R12)(CH2)mOH; cada R16 es independientemente halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -(CH2)pNR11C(O)NR11R11', -(CH2)pC(O)NR11R11', -(CH2)pNR11C(O)R11', - CN, -(CH2)PNR11SO2R 1 , -(CH2)pOC(O)R11 , -(CH2)pSO2NR11R11', -(CH2)pSOR13, -(CH2)pCOOH o -(CH2)pC(O)OR13; X es CR11R11', O, S, S(O), S(O)2, o NR11; m es un número entero entre 1 y 6; p es un número entero desde 0 a 5; q y s son cada uno independientemente un número entero entre 1 y 3; y w es un número entero entre 0 y 5. 83. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV), que comprende una preparación enriquecida de la fórmula (IV) fórmula (IV). 84. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV"), que comprende una preparación enriquecida de la fórmula (IV") R' fórmula (IV). 85. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV), en donde A' es heterociclilo de 5 ó 6 miembros: 86. Compuesto de conformidad con la reivindicación 85, fórmula (IV), en donde el heterociclilo de 5 ó 6 miembros incluye por lo menos dos átomos de nitrógeno. 87. Compuesto de conformidad con la reivindicación 85, en donde A' es OO 88. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV) en donde A' es sustituida con un R9. 89. Compuesto de conformidad con la reivindicación 88, fórmula (IV), en donde R9 es N(R2)2. 90. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV), en donde n es 1 ; k' es un enlace u O; y R1 es arilo, heteroarilo, ariloalquilo, o heteroarilalquilo. 91. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV), en donde n es 1 ; k' es O; y R1 es ariloalquilo. 92. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV), en donde R1 es fenilmetilo. 93. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV)', en donde n es 2; k' es un enlace; y R1 es arilo. 94. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV), en donde Y es una fracción heteroaromática monocíclica. 95. Compuesto de conformidad con la reivindicación 94, fórmula (IV), en donde Y es un nitrógeno que contiene una fracción heteraromática. 96. Compuesto de conformidad con la reivindicación 95, fórmula (IV), en donde Y es un nitrógeno que contiene una fracción heteraromática de cinco miembros. 97. Compuesto de conformidad con la reivindicación 95, fórmula (IV), en donde Y es un fracción heterocíclico que contiene por lo menos dos heteroátomos. 98. Compuesto de conformidad con la reivindicación 97, fórmula (IV), en donde Y es una fracción heterocíclica de 5 miembros que contiene por lo menos dos heteroátomos. 99. Compuesto de conformidad con la reivindicación 97, fórmula (IV), en donde Y es una fracción heterocíclica que contiene por lo menos 3 heteroátomos. 100. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV), en donde Y es sustituido con 1 R10 101. Compuesto de conformidad con la reivindicación 100, fórmula (IV), en donde R10 es colocado 1,3 con relación al punto de unión de Y a la cadena de carbono adyacente. 102. Compuesto de conformidad con la reivindicación 100, fórmula (IV), en donde R10 es colocado 1,2 con relación al punto de unión de Y a la cadena de carbono adyacente. 103. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV), en donde Y es oxadiazol o triazol. 104. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (V), fórmula (V) en donde, Q1, Q2, Q3 y Q4 junto con el carbono al cual están unidos forman una fracción de heteroarilo, y cada Q1, Q2, Q3 y Q4 es independientemente S, O, N, CR2, CR10, NR2, o NR10. 105. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (V), que comprende una preparación enriquecida de la fórmula (V) fórmula (V). 106. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (V), que comprende una preparación enriquecida de la fórmula (V) fórmula (V). 107. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V), en donde Q1 y Q4 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. 108. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V), en donde Q1 y Q3 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. 109. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V), en donde Q2 es CR2 o CR10 110. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V), en donde Q2 es S, O, N, o NR10. 111. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V), en donde por lo menos un Q2 o Q3 es CR2 o CR10 112. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V) en donde por lo menos dos de Q1, Q2, Q3, o Q4 es S, O, N, o NR10. 113. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V) en donde Q1, Q2, y Q3 son cada uno independientemente S, O, N, o NR10. 114. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V) en donde Q1 es NR10/ 115. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V), en donde uno de Q2, Q3, o Q3 es CR2. 116. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V), en donde Q2 es CR10. 117. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V), en donde Q3 es CR2. 118. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V) en donde Q , Q2, Q3 y Q4 juntos forman 119. Compuesto de conformidad con la reivindicación 118, fórmula (V), en donde Q es NR2. 120. Compuesto de conformidad con la reivindicación 104, fórmula (V) en donde Q1, Q2, Q3 y Q4 juntos forman 121. Compuesto de conformidad con la reivindicación 120, fórmula (V), en donde Q1 es NR10. 122. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (VI), fórmula (VI) en donde Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 juntos forman una fracción de arilo o heteroarilo, y cada Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es independientemente N, CR10, o CH. 123. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (VI) que comprende una preparación enriquecida de un compuesto de la fórmula (VI'). R' fórmula (VI'). 124. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (VI), que comprende una preparación enriquecida de un compuesto de la fórmula (VI'). fórmula (VI'). 125. Compuesto de conformidad con la reivindicación 122, fórmula (IV), en donde uno de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5es N. 126. Compuesto de conformidad con la reivindicación 122, fórmula (IV), en donde dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son N. 127. Compuesto de conformidad con la reivindicación 122, fórmula (IV), en donde tres de Z , Z2, Z3, Z4, y Z5 son N. 128. Compuesto de conformidad con la reivindicación 122, fórmula (IV), en donde dos de Z y Z2 son N. 129. Compuesto de conformidad con la reivindicación 122, fórmula (IV), en donde dos de Z y Z3 son N. 130. Compuesto de conformidad con la reivindicación 122, fórmula (IV), en donde dos de Z1 y Z4 son N. 131. Compuesto de conformidad con la reivindicación 122, fórmula (IV), en donde dos de Z1, Z3, y Z5 son N. 132. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, fórmula (IV), en donde Y es sustituido con un solo sustituyente R10. 133. Compuesto de conformidad con la reivindicación 132, fórmula (IV), en donde R10 es arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con hasta tres R16 independientes. 134. Compuesto de conformidad con la reivindicación 132, fórmula (IV), en donde R10 es arilo o heteroarilo. 135. Compuesto de conformidad con la reivindicación 132, fórmula (IV), en donde R10 es un arilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. 136. Compuesto de conformidad con la reivindicación 132, fórmula (IV), en donde R10 es fenilo o piridilo. 137. Compuesto de conformidad con la reivindicación 132, fórmula (IV), en donde R10 se sustituido con 1-3 R16. 138. Compuesto de conformidad con la reivindicación 137, fórmula (IV), en donde R16 es halo, alquilo, o alcoxi. 139. Compuesto de conformidad con la reivindicación 138, fórmula (IV), en donde R16 es cloro, fluoro, metilo, o metoxi. 140. Compuesto de conformidad con la reivindicación 132, fórmula (IV), en donde R10 es ariloalquilo o heteroarilalquilo. 141. Compuesto de conformidad con la reivindicación 140, fórmula (IV), en donde R10 se sustituido con 1-3 R16. 142. Compuesto de conformidad con la reivindicación 141, fórmula (IV), en donde R16 es halo, alquilo, o alcoxi. 143. Compuesto de conformidad con la reivindicación 142, fórmula (IV), en donde R16 es cloro, fiuoro, metilo, o metoxi. 144. Compuesto de conformidad con la reivindicación 132, en donde R10 es un heteroarilo bicíclico. 145. Compuesto de conformidad con la reivindicación 132, fórmula (IV), en donde R10 es R15. 146. Compuesto de conformidad con la reivindicación 132, fórmula (IV), en donde Y es sustituido adicionalmente con un segundo R10. 147. Compuesto de conformidad con la reivindicación 146, fórmula (IV), en donde el segundo R10 es alquilo, halo o alcóxi. 148. Sal farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la reivindicación 82, fórmula (IV). 149. Composición que comprende un compuesto de la reivindicación 82, fórmula (IV) y un portador farmacéuticamente aceptable. 150. Método para tratar el síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la reivindicación 82, fórmula (IV). 151. Método para tratar diabetes que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la reivindicación 82, fórmula (IV). 152. Método de tratar obesidad que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la reivindicación 82, fórmula (IV).
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