EA044999B1 - Ингибиторы аргиназы и способы их применения - Google Patents
Ингибиторы аргиназы и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA044999B1 EA044999B1 EA202192114 EA044999B1 EA 044999 B1 EA044999 B1 EA 044999B1 EA 202192114 EA202192114 EA 202192114 EA 044999 B1 EA044999 B1 EA 044999B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- butyl
- tert
- mmol
- piperidine
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 title description 19
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 title description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 155
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 17
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 158
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 74
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 28
- 241000894007 species Species 0.000 description 28
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 25
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 101710129000 Arginase-1 Proteins 0.000 description 14
- 102100021723 Arginase-1 Human genes 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 14
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- -1 nbutyl Chemical group 0.000 description 13
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 12
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100030356 Arginase-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 11
- 101000792835 Homo sapiens Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 10
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 8
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- PYIFYLLYUIVYDV-JOYOIKCWSA-N (2R,4S)-4-[(2-aminoacetyl)amino]-2-(4-boronobutyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]1C[C@@](NCC1)(C(=O)O)CCCCB(O)O PYIFYLLYUIVYDV-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 3
- LYMTVASYYCLIRY-YWPYICTPSA-N (2R,4S)-4-[[(2R)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-2-(4-boronobutyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)N[C@@H]1C[C@@](NCC1)(C(=O)O)CCCCB(O)O)C(C)C LYMTVASYYCLIRY-YWPYICTPSA-N 0.000 description 3
- AFODNJLMZNSJKU-HWWQOWPSSA-N (2R,4S)-4-[[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]amino]-2-(4-boronobutyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@@H]1C[C@@](NCC1)(C(=O)O)CCCCB(O)O)C(C)(C)C AFODNJLMZNSJKU-HWWQOWPSSA-N 0.000 description 3
- GLXALFMDGKVLJP-COPLHBTASA-N (2R,4S)-4-[[(2S)-2-aminobutanoyl]amino]-2-(4-boronobutyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@@H]1C[C@@](NCC1)(C(=O)O)CCCCB(O)O)CC GLXALFMDGKVLJP-COPLHBTASA-N 0.000 description 3
- DZHBIPKRKZJFJG-OUJBWJOFSA-N (2R,4S)-4-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-2-(4-boronobutyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@@H]1C[C@@](NCC1)(C(=O)O)CCCCB(O)O)C DZHBIPKRKZJFJG-OUJBWJOFSA-N 0.000 description 3
- XMBOQSCEOFRXBH-WCBMZHEXSA-N (2R,4S)-4-amino-2-(4-boronobutyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H]1C[C@@](NCC1)(C(=O)O)CCCCB(O)O XMBOQSCEOFRXBH-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- XTYKRKXDTUOCBW-YCRPNKLZSA-N CC(C)(C)OC(N(CC[C@@H](C1)N)[C@@]1(CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC[C@@H](C1)N)[C@@]1(CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C(O)=O)=O XTYKRKXDTUOCBW-YCRPNKLZSA-N 0.000 description 3
- XTYKRKXDTUOCBW-VFNWGFHPSA-N CC(C)(C)OC(N(CC[C@H](C1)N)[C@]1(CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC[C@H](C1)N)[C@]1(CCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C(O)=O)=O XTYKRKXDTUOCBW-VFNWGFHPSA-N 0.000 description 3
- ZXVVMNGRQQPAFC-HMILPKGGSA-N CC(C)(C)OC(NCC(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCC(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)=O ZXVVMNGRQQPAFC-HMILPKGGSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYMTVASYYCLIRY-SLEUVZQESA-N (2R,4S)-4-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-2-(4-boronobutyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@@H]1C[C@@](NCC1)(C(=O)O)CCCCB(O)O)C(C)C LYMTVASYYCLIRY-SLEUVZQESA-N 0.000 description 2
- XMBOQSCEOFRXBH-SCZZXKLOSA-N (2S,4R)-4-amino-2-(4-boronobutyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@H]1C[C@](NCC1)(C(=O)O)CCCCB(O)O XMBOQSCEOFRXBH-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- GANZODCWZFAEGN-UHFFFAOYSA-N 5-mercapto-2-nitro-benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S)=CC=C1[N+]([O-])=O GANZODCWZFAEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- XHFSDSXVBZEMHC-TUSYCDLHSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@](C[C@H](CC1)NC([C@H](C(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)(C(=O)O)CCCCB1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@](C[C@H](CC1)NC([C@H](C(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)(C(=O)O)CCCCB1OC(C(O1)(C)C)(C)C XHFSDSXVBZEMHC-TUSYCDLHSA-N 0.000 description 2
- SOYDMQXFCWSGLO-FNFPNEPISA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@](C[C@H](CC1)NC([C@H](CC)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)(C(=O)O)CCCCB1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@](C[C@H](CC1)NC([C@H](CC)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)(C(=O)O)CCCCB1OC(C(O1)(C)C)(C)C SOYDMQXFCWSGLO-FNFPNEPISA-N 0.000 description 2
- SZSFLENYPKXZFX-JDNLVSNKSA-N CC(C)C[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O SZSFLENYPKXZFX-JDNLVSNKSA-N 0.000 description 2
- IKAGDOHZLAAODS-BTOMHAHJSA-N CC(C)[C@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)[C@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O IKAGDOHZLAAODS-BTOMHAHJSA-N 0.000 description 2
- MYCJSJDICNIQRY-WFGGJUAMSA-N CC[C@@H]([C@@H](C(=O)N[C@H]1CCN[C@](CCCCB(O)O)(C1)C(=O)O)N)C Chemical compound CC[C@@H]([C@@H](C(=O)N[C@H]1CCN[C@](CCCCB(O)O)(C1)C(=O)O)N)C MYCJSJDICNIQRY-WFGGJUAMSA-N 0.000 description 2
- HTPMNVXXURNHDO-WAHHBDPQSA-N CC[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB(O)O)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB(O)O)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O HTPMNVXXURNHDO-WAHHBDPQSA-N 0.000 description 2
- QOBIAPRDJLRBNS-CVRARDOWSA-N CC[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O QOBIAPRDJLRBNS-CVRARDOWSA-N 0.000 description 2
- MIGFVANPGLPWSI-QWQFASRJSA-N C[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O MIGFVANPGLPWSI-QWQFASRJSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000752037 Homo sapiens Arginase-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000053089 human ARG1 Human genes 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- SMCWNPAVVQIDBM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1C(O)=O SMCWNPAVVQIDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GPBCBXYUAJQMQM-MRVPVSSYSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-oxopiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C[C@@H]1C(O)=O GPBCBXYUAJQMQM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-SSDOTTSWSA-N (2r)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- GPBCBXYUAJQMQM-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-oxopiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1C(O)=O GPBCBXYUAJQMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGZVUTYDEVUNMK-UHFFFAOYSA-N 5-carboxy-2',7'-dichlorofluorescein Chemical compound C12=CC(Cl)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(Cl)C=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 JGZVUTYDEVUNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WURKOUVKKRCCNK-HEHGZKQESA-N C(C)(C[C@@H](C(=O)N[C@H]1CCN[C@](CCCCB(O)O)(C1)C(=O)O)N)C Chemical compound C(C)(C[C@@H](C(=O)N[C@H]1CCN[C@](CCCCB(O)O)(C1)C(=O)O)N)C WURKOUVKKRCCNK-HEHGZKQESA-N 0.000 description 1
- RPWJEJJWWLOOMW-CUAXAMRHSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB(O)O)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB(O)O)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O RPWJEJJWWLOOMW-CUAXAMRHSA-N 0.000 description 1
- IKAGDOHZLAAODS-GUARRIROSA-N CC(C)[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N[C@@H](CC1)C[C@](CCCCB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)(C(O)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O IKAGDOHZLAAODS-GUARRIROSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003920 Ureohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000318 Ureohydrolases Proteins 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000005904 anticancer immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Description
Уровень техники
Аргиназа представляет собой марганецсодержащий металлофермент, который катализирует превращение L-аргинина в мочевину и L-орнитин. Существует две изоформы: аргиназа 1 представляет собой цитозольный фермент, преимущественно обнаруживаемый в гепатоцитах, где он играет критическую роль в удалении аммиака посредством синтеза мочевины, и аргиназа 2, митохондриальный фермент с высокой экспрессией в почках, вовлеченный в образование орнитина, предшественника для полиаминов и пролинов, необходимых для пролиферации клетки и образования коллагена соответственно.
Хотя L-аргинин не является незаменимой аминокислотой, поскольку он может быть получен с помощью белкового обмена у здоровых взрослых, повышенная экспрессия и секреция аргиназ приводит к пониженным уровням L-аргинина при различных физиологических и патологических состояниях (например, беременности, аутоиммунных заболеваниях, раке). Иммунные клетки, в частности, чувствительны к пониженным уровням L-аргинина. Когда Т-клетки находятся в микроокружении с низким уровнем L-аргинина, то они снижают свою скорость пролиферации и уменьшают экспрессию цепи CD3Z, IFNy и литических ферментов, что приводит к нарушенной реактивности Т-клеток. Дендритные клетки отвечают на условия с низким уровнем L-аргинина снижением их способности представлять антигены, и природные клетки-киллеры снижают как пролиферацию, так и экспрессию литических ферментов.
Опухоли используют множество иммуносупрессорных механизмов для избегания иммунной системы. Одним из таких является снижение уровня L-аргинина с помощью повышенных уровней циркулирующей аргиназы, повышенной экспрессии и секреции аргиназы опухолевыми клетками и привлечения супрессорных клеток миелоидного происхождения, экспрессирующих и секретирующих аргиназу. Вместе, это приводит к снижению уровня L-аргинина в микроокружении опухоли и иммуносупрессорному фенотипу.
Было показано, что фармакологическое ингибирование активности аргиназы способно обращать индуцированную низким уровнем L-аргинина иммуносупрессию на животных моделях. Поэтому существует необходимость в эффективных и селективных ингибиторах аргиназы для обращения иммуносупрессии и повторной активации противоракового иммунитета у пациентов, либо в виде отдельного средства, либо в комбинации со средствами терапии, дополнительно обращающими иммуносупрессорные механизмы.
Краткое описание изобретения
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R2 представляет собой -Н или -C(O)CH(R2a)NH2 и
R2a выбран из -Н или -(C1-C6)αлкила.
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R3 выбран из -Н или -(C1-C4)алкила.
- 1 044999
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (IVb) или его фармацевтически приемлемая соль:
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (VI) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R2 представляет собой -Н или -C(O)CH(R2a)NH2; и R2a выбран из -Н или -(C1-C6)алкила.
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (VII) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R3 выбран из -Н или -(C1-C4)алкила.
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (VIIIb) или его фармацевтически приемлемая соль:
- 2 044999
В одном варианте осуществления раскрыто соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
В некоторых вариантах осуществления раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ лечения рака у пациента, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления раскрыто применение вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.
В некоторых вариантах осуществления раскрыто применение вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
В некоторых вариантах осуществления раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения рака.
- 3 044999
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ лечения респираторного воспалительного заболевания у пациента, предусматривающий введение пациенту вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления раскрыто применение вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения респираторного воспалительного заболевания.
В некоторых вариантах осуществления раскрыто применение вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения респираторного воспалительного заболевания.
В некоторых вариантах осуществления раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения респираторного воспалительного заболевания. Подробное описание изобретения Соединения
В данном документе раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
НО^'ОН (ΐχ где R1 представляет собой -Н или -C(O)CH(R1a)NHR1b и
R1a выбран из -Н, -(C1-C6)алkила и CH2OR1c;
R1b представляет собой -Н; или в качестве альтернативы R1a и R1b вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R1c представляет собой Н или -CH3.
В данном документе раскрыто соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I).
R1 может представлять собой -Н.
R1 может представлять собой -C(O)CH(R1a)NHR1b; R1a может представлять собой -Н; и R1b может представлять собой -Н.
R1 может представлять собой -C(O)CH(R1a)NHR1b; R1a может представлять собой -(C1-C6)алкил; и R1b может представлять собой -Н.
R1 может представлять собой -C(O)CH(R1a)NHR1b; R1a может представлять собой CH2OR1c; и R1b может представлять собой -Н.
R1 может представлять собой -C(O)CH(R1a)NHR1b; и R1a и R1b, вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-членное гетероциклическое кольцо.
В данном документе соединение формулы (I) может быть представлено любой из следующих структурных формул:
(la) - (lb) ’ (1с) или (|d) где R1 является таким же, как определено выше.
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль:
но ВчОН (П) где R2 представляет собой -Н или -C(O)CH(R2a)NH2 и R2a выбран из -Н или -(C1-C6)алкила.
- 4 044999
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (II). В другом варианте осуществления раскрыта фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (II).
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) R2 представляет собой -Н.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) R2 представляет собой -C(O)CH(R2a)NH2; и R2a представляет собой -Н.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) R2 представляет собой -C(O)CH(R2a)NH2; и R2a представляет собой -(C1-C6)αлкил.
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль:
нсГ%Н (Ш), где R3 выбран из -Н или -(C1-C4)aлкил.
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (III). В другом варианте осуществления раскрыта фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (III).
В некоторых вариантах осуществления формулы (III) R3 представляет собой -Н.
В некоторых вариантах осуществления формулы (III) R3 представляет собой -(C1-С4)aлкил.
В данном документе раскрыто соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль:
В данном документе раскрыто соединение формулы (IV) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (IV).
В данном документе соединение формулы (IV) может быть представлено одной из следующих структурных формул:
В данном документе раскрыто соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 представляет собой -Н или -C(O)CH(R1a)NHR1b и
R1a выбран из -Н, -(С1-С4)алкила и CH2OR1c;
R1b представляет собой -Н; или в качестве альтернативы R1a и R1b вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R1c представляет собой Н или -CH3.
В данном документе раскрыто соединение формулы (V) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (V).
В формуле (V) R1 может представлять собой -Н.
- 5 044999
В формуле (V) R1 может представлять собой -C(O)CH(R1a)NHR1b; R1a может представлять собой -Н; и R1b может представлять собой -Н.
В формуле (V) R1 может представлять собой -C(O)CH(R1a)NHR1b; R1a может представлять собой (Ct-Се) алкил; и R1b может представлять собой -Н.
В формуле (V) R1 может представлять собой -C(O)CH(R1a)NHR1b; R1a может представлять собой CH2OR1c; и R1b может представлять собой -Н.
В формуле (I) R1 может представлять собой -C(O)CH(R1a)NHR1b; и R1a и R1b вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-членное гетероциклическое кольцо.
Соединение формулы (V) может быть представлено любой из следующих структурных формул:
где R1 является таким же, как определено выше.
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (VI) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R2 представляет собой -Н или -C(O)CH(R2a)NH2; и R2a выбран из -Н или -(С1-С6)алкила.
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (VI). В другом варианте осуществления раскрыта фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (VI).
В некоторых вариантах осуществления формулы (VI) R2 представляет собой -Н.
В некоторых вариантах осуществления формулы (VI) R2 представляет собой -C(O)CH(R2a)NH2; и R2a представляет собой -Н.
В некоторых вариантах осуществления формулы (VI) R2 представляет собой -C(O)CH(R2a)NH2; и R2a представляет собой -(C1-C6)алкил.
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (VII) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R3 выбран из -Н или -(C1-C4)алкила.
В одном варианте осуществления раскрыто соединение формулы (VII). В другом варианте осуществления раскрыта фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (VII).
В некоторых вариантах осуществления формулы (III) R3 представляет собой -Н.
В некоторых вариантах осуществления формулы (III) R3 представляет собой -(C1-С4)алкил.
В данном документе раскрыто соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль:
- 6 044999
В данном документе раскрыто соединение формулы (VIII) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (VIII).
Соединение формулы (VIII) может быть представлено одной из следующих структурных формул:
В данном документе соединения формул (I), (II), (III) и (IV), в том числе их любые подвиды и виды, превращают в соединения формул (V), (VI), (VII) и (VIII), в том числе их любые подвиды и виды, посредством внутримолекулярной циклизации и наоборот. Т. е. это процесс взаимопревращения. Соединения формул (I), (II), (III) и (IV), в том числе их подвиды и виды, и соединения формул (V), (VI), (VII) и (VIII), в том числе их подвиды и виды, превращают друг в друга частично или полностью в зависимости от условий, таких как температура, давление, влажность, pH и/или состав среды (например, растворители), и т.д. Это проиллюстрировано на схеме ниже:
где R1 является таким же, как определено в формуле (I) и (V) выше.
В некоторых вариантах осуществления раскрыты соединения из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль.
- 7 044999
Таблица 1
Пример | Соединение | Название |
1 | О н 1 /Ν^λόη Г Г7! νη2 1 .ОН в он | (27?,45)-4-Амино-2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота |
2 | о н 1 | р/. Ο^^ΝΗ 1 ,ОН у в ^νη2 °н | (27?,45)-4-((8)-2-Амино-3 метилбутанамидо)-2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота |
3 | Ο^ΝΗ 1 ОН γ в h2nJ °н | (27?,45)-4-(2-Аминоацетамидо)-2(4-боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота |
4 | О н Л /N^J^OH Г Г7/\ O^NH 1 .ОН X, « | (27?,45)-4-[[(2S)-2- Аминопропаноил] амино] -2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота |
5 | Ол°н CK^NH 1 .ОН ,Χ. '» | (27?,45)-4-[[(2S)-2- Аминобутаноил]амино]-2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота |
- 8 044999
6 | О н Л Г Г7! Ο^.ΝΗ 1 ОН 1 1 в ^ΑΝη2 он | (27?,4A)-4-[[(2S)-2-Amhho-4метилпентаноил] амино] -2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота |
7 | о н Л Г Τν/ι Ο^ΝΗ 1 ОН γ В ^Чн2 °н | (27?,45)-4-[[(2S,3S)-2-Amhho-3метилпентаноил]амино]-2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота |
8 | О н ,Ν^/όΗ Г Тд Ο^ΝΗ 1 ΌΗ 1 1 °Н | (27?,45)-4-[[(2S)-2-Amhho-3,3диметилбутаноил] амино] -2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота |
9 | О н А Г Тэ Ο^ΝΗ 1 ΌΗ 1 1 ^ρν/ΝΗ2 ОН | (27?,4S)-4-[[(2R)-2-Amhho-3метилбутаноил]амино]-2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота |
10 | О Н Л ,Ν,ΑΟΗ ΝΗ2 1 ΌΗ В ОН Энантиомер 1 | анти-4-Амино-2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота, энантиомер 1 |
11 | О н % ✓n^Aoh ΝΗ2 1 ОН В ОН Энантиомер 2 | анти-4-Амино-2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота, энантиомер 2 |
12 | О н .Ν^^ΟΗ ΝΗ2 ϊ ОН В ОН | (25,47?)-4-Амино-2-(4боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота |
Стереохимические конфигурации в химических структурах в данном документе изображены посредством клиновидных обозначений (в том числе сплошных клиновидных и прерывистых/пунктирных клиновидных), жирных линий и пунктирных линий. Клиновидные обозначения применяют для указания абсолютной стереохимии. В частности, клиновидные обозначения применяют для указания положения химических связей относительно плоскости изображения, где сплошной клин указывает на то, что связь направлена к зрителю; прерывистый (пунктирный) клин указывает на то, что связь направлена от зрителя. Например, химические структуры из примеров 1-9 и 12 содержат клиновидные обозначения, указывающие на абсолютную стереохимию. С другой стороны, жирные и пунктирные линии применяют для
- 9 044999 указания относительной стереохимии, например, жирные линии на кольце указывают на связи на той же самой стороне, т.е. находящиеся в син-положении, тогда как пунктирная линия на кольце указывает на связь на противоположной стороне от жирных линий, т.е. находящиеся в анти-положении. Например, химические структуры соединений из примеров 10 и 11 содержат жирные и пунктирные линии, указывающие относительную стереохимию двух энантиомеров.
Формулировка С1-С4алкил включает ациклические алкильные фрагменты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и С1-С6алкил включает ациклические алкильные фрагменты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры С1-С4алкильных фрагментов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.
Формулировка фармацевтически приемлемая соль включает соли присоединения кислоты или присоединения основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любых подвидов или видов, и соединений из табл. 1, и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любые подвиды или виды, и соединения из табл. 1 способны образовывать кислотные и/или основные соли вследствие присутствия основных и/или карбоксильных групп или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут образовываться с помощью неорганических кислот и органических кислот, например, ацетатная, аспартатная, бензоатная, безилатная, бромидная/гидробромидная, бикарбонатная/карбонатная, бисульфатная/сульфатная, камфорсульфонатная, хлоридная/гидрохлоридная, хлортеофиллонатная, цитратная, этандисульфонатная, фумаратная, глюцептатная, глюконатная, глюкуронатная, гиппуратная, гидройодидная/йодидная, изотионатная, лактатная, лактобионатная, лаурилсульфатная, малатная, малеатная, малонатная, манделатная, мезилатная, метилсульфатная, нафтоатная, напсилатная, никотинатная, нитратная, октадеканоатная, олеатная, оксалатная, пальмитатная, пальмоатная, фосфатная/гидрофосфатная/дигидрофосфатная, полигалактуронатная, пропионатная, стеаратная, сукцинатная, субсалицилатная, сульфатная/гидросульфатная, тартратная, тозилатная и трифторацетатная соли. Неорганические кислоты, из которых можно получать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно получать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно образовывать с помощью неорганических и органических оснований. Неорганические основания, из которых можно получать соли, включают, например, аммиак и соли аммония и металлов из групп I-XII Периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых можно получать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любых подвидов или видов, и соединений из табл. 1 можно синтезировать из основного или кислотного фрагмента с помощью традиционных химических способов. Обычно такие соли можно получать путем осуществления реакции форм свободной кислоты таких соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na+, Ca2+, Mg2+ или K+ или т.п.) или путем осуществления реакции форм свободного основания таких соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно осуществляют в воде или в органическом растворителе или в смеси обоих. Как правило, желательным, где это применимо, является применение неводных сред, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); Berge et al., V. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Предусматривается, что любая формула, приведенная в данном документе, также представляет собой немеченные формы, а также изотопно меченные формы соединений формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любых подвидов или видов, и соединений из табл. 1. Изотопно меченые соединения характеризуются структурами, изображенными с помощью формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом того же элемента, но с отличающимся массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любые подвиды или ви
- 10 044999 ды, и соединения из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, nC, 13C, 14C, 15N, 35S, 36Cl и 25I. Изотопно меченные соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любые подвиды или виды, и соединения из табл. 1, в общем, можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, аналогичных таковым, описанным в сопутствующих примерах, с применением подходящих изотопно меченных реагентов вместо немеченных реагентов, используемых ранее.
Соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любые подвиды или виды, и соединения из табл. 1 могут характеризоваться разными изомерными формами. Формулировка оптический изомер, стереоизомер энантиомер или диастереоизомер означает любую из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любых подвидов или видов, и соединения из табл. 1. Понятно, что заместитель может быть присоединен при хиральном центре, представляющем собой атом углерода, и, следовательно, раскрытые соединения включают энантиомеры, диастереомеры и рацематы. Термин энантиомер включает пары стереоизомеров, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин используют для обозначения рацемической смеси, при необходимости. Термины диастереомеры или диастереоизомеры включают стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном центре может быть указана либо как R, либо как S. Выделенные соединения, абсолютная конфигурация которых является неизвестной, могут быть обозначены как (+) или как (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D линии натрия. Некоторые из соединений формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любых подвидов или видов, и соединений из табл. 1 содержат один или несколько асимметричных центров или осей и, таким образом, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры или другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Подразумевают, что в настоящее изобретение включены все такие возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточных соединений. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получать с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или можно выделять с применением традиционных методик, хорошо известных из уровня техники, таких как хиральная HPLC.
Также в данном документе раскрыты промежуточные соединения 1-48 в примерах и их соли. Фармацевтические композиции
В данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любые подвиды или виды, или соединение из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель.
Выражение фармацевтически приемлемый носитель предусматривает соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые по результатам тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, установленных специалистом в данной области техники.
Раскрытые композиции могут находиться в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или настоек), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкодисперсного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкодисперсного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутримышечного введения дозы) или в виде суппозитория - для ректального введения дозы.
Количество активного ингредиента, который объединяют с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для получения единичной лекарственной формы, будет неизбежно варьироваться в зависимости от подвергаемого лечению реципиента и конкретного пути введения. Для получения дополнительной информации о путях введения и режимах дозирования читателю дается ссылка на главу 25.3 тома 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. Терапевтическая значимость
Соединения по настоящему изобретению являются пригодными в качестве ингибиторов аргиназы в видах терапии.
В данном документе раскрыты способы лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc),
- 11 044999 (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любых подвидов или видов, или соединения из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В данном документе раскрыты способы лечения респираторного воспалительного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любых подвидов или видов, или соединения из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соль.
В данном документе раскрыто соединение формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любые подвиды или виды, или соединение из табл. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении рака.
В данном документе раскрыто соединение формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любые подвиды или виды, или соединение из табл. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении респираторного воспалительного заболевания.
В данном документе раскрыто применение соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любых подвидов или видов, или соединения из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
В данном документе раскрыто применение соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любых подвидов или видов, или соединения из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного препарата для лечения респираторного воспалительного заболевания.
В данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любые подвиды или виды, или соединение из табл. 1 или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении рака.
В данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любые подвиды или виды, или соединение из табл. 1 или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении респираторного воспалительного заболевания.
Термин рак включает, например, почечно-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мезотелиома), рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак молочной железы, острый миелоидный лейкоз (AML), рак предстательной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, меланому, рак почек и рак яичника. В некоторых вариантах осуществления рак дал метастазы. В некоторых вариантах осуществления рак ассоциирован с модуляцией аргиназы 1 и/или аргиназы 2.
В некоторых вариантах осуществления рак ассоциирован с повышенными уровнями аргиназы 1 в плазме крови. В некоторых вариантах осуществления рак ассоциирован с пониженными уровнями аргинина в плазме крови. В некоторых вариантах осуществления рак ассоциирован как с повышенными уровнями аргиназы 1 в плазме крови, так и с пониженными уровнями аргинина в плазме крови. В некоторых вариантах осуществления рак, ассоциированный с повышенными уровнями аргиназы 1 в плазме крови и/или с пониженными уровнями аргинина в плазме крови, включает почечно-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мезотелиома), рак поджелудочной железы, колоректальный рак и рак молочной железы.
В некоторых вариантах осуществления при раке секретируется аргиназа 2, например, при остром миелоидном лейкозе и раке предстательной железы.
В некоторых вариантах осуществления рак ассоциирован с аргиназа 1-положительными иммунными клетками, инфильтрирующими опухоль, например, рак легкого (мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак желудка, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, меланома, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичника, рак поджелудочной железы и рак почек.
Термин респираторное воспалительное заболевание относится к воспалительным состояниям или нарушениям, которые влияют на воздушные пространства, легочную сосудистую систему, легочную интерстициальную ткань или их комбинацию. Они могут быть обособлены в легком или могут вовлекать множество органов. В одном варианте осуществления респираторное воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание легкого. В другом варианте осуществления воспалительное заболевание легкого является неинфекционным.
В некоторых вариантах осуществления респираторное воспалительное заболевание представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), химически-индуцированный фиброз легкого, идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления респираторное воспалительное заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) или астму.
В данном документе раскрыты способы ингибирования аргиназы у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любых подвидов или видов, или соединения из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 12 044999
В данном документе раскрыто соединение формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любые подвиды или виды, или соединение из табл. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в ингибировании аргиназы.
В данном документе раскрыто применение соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любых подвидов или видов, или соединения из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного препарата для ингибирования аргиназы.
В данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любые подвиды или виды, или соединение из табл. 1 или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в ингибировании аргиназы.
Термин аргиназа включает марганец-содержащие ферменты, принадлежащие к семейству уреогидролаз, которые катализируют пятую и конечную стадию в цикле мочевины, превращая L-аргинин в L-орнитин и мочевину. Термин аргиназа включает два изофермента фермента, например, аргиназу 1, которая функционирует в цикле мочевины и находится преимущественно в цитоплазме клеток печени, и аргиназу 2, которая находится в митохондриях нескольких тканей в организме и вовлечена в регуляцию концентраций аргинина/орнитина в клетке. В данном документе соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любые подвиды или виды, и соединения из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль, являются селективными в отношении аргиназы 1. В данном документе соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любые подвиды или виды, и соединения из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль, являются селективными в отношении аргиназы 2. В данном документе соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любые подвиды или виды, и соединения из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль, ингибируют как аргиназу 1, так и аргиназу 2.
Формулировка эффективное количество включает количество соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любых подвидов или видов, или соединения из табл. 1, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, ассоциированных с аргиназой или раком, уменьшение интенсивности симптомов рака или замедление или задерживание прогрессирования рака. В данном документе формулировка эффективное количество включает количество соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе его любых подвидов или видов, или соединения из табл. 1, которое при введении субъекту является эффективным для по меньшей мере частичного облегчения, подавления и/или уменьшения интенсивности рака, или ингибирования аргиназы, и/или снижения или подавления роста опухоли или пролиферации раковых клеток у субъекта.
Термин субъект предусматривает теплокровных млекопитающих, например, приматов, собак, кошек, кроликов, крыс и мышей. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой примата, например, человека. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает раком. В некоторых вариантах осуществления субъект нуждается в лечении (например, субъект получит биологическую или медицинскую пользу от лечения). В некоторых вариантах осуществления пациент страдает раком. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется повышенными уровнями аргиназы 1 в плазме крови. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется пониженными уровнями аргинина. В некоторых вариантах осуществления пациент характеризуется как повышенными уровнями аргиназы 1, так и пониженными уровнями аргинина. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет рак, при котором секретируется аргиназа 2 (например, острый миелоидный лейкоз или рак предстательной железы). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет аргиназа 1-положительные иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль.
Выражения ингибировать, ингибирование или ингибирующий предусматривают снижение относительно исходного уровня активности биологической активности или процесса. Соединения формул (Ib), (II), (III), (IVb), (Vc), (VI), (VII) и (VIIIb), в том числе их любые подвиды или виды, и соединения из табл. 1, могут ингибировать аргиназу.
Выражения лечение, осуществление лечения и лечение предусматривают снижение или ингибирование активности фермента или белка, ассоциированных с аргиназой у субъекта, уменьшение интенсивности одного или нескольких симптомов рака или замедление или задерживание прогрессирования рака у субъекта. Выражения лечение, осуществление лечения и лечение также предусматривают уменьшение или ингибирование роста опухоли или пролиферации раковых клеток у субъекта.
Примеры
Аспекты настоящего изобретения могут быть дополнительно определены посредством ссылки на следующие неограничивающие примеры, в которых подробно описано получение определенных соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению и способы применения соединений по настоящему изобретению. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что на практике могут быть осуществлены множество модификаций как материалов, так и способов без отступления от объема настоящего изобретения.
Если не определено иное:
(i) все синтезы проводили при температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне 17-25°С и в атмосфере инертного газа, такого как азот, если не указано иное;
- 13 044999 (ii) выпаривание проводили путем ротационного выпаривания или с использованием оборудования Genevac или испарителя Biotage v10 in vacuo, и процедуры выделения продукта проводили после удаления остаточных твердых веществ путем фильтрации;
(iii) процедуры очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле проводили на автоматизированной системе Teledyne Isco CombiFlash® Rf или Teledyne Isco CombiFlash® Companion® с применением предварительно заполненных колонок RediSep Rf Gold™ (20-40 мкм, сферические частицы), картриджей GraceResolv™ (силикагель Davisil®) или картриджей Silicycle (40-63 мкм);
(iv) препаративную хроматографию проводили на устройстве для препаративной HPLC Gilson с УФ-системой сбора; альтернативно препаративную хроматографию проводили на устройстве для HPLCMS AutoPurification от Waters с основанной на использовании MS и УФ системой сбора;
(v) хиральную препаративную хроматографию проводили на устройстве Gilson с УФ-системой сбора (233 инжектор/коллектор фракций, 333 и 334 насосы, 155 УФ-детектор) или на устройстве Varian Prep Star (2xSD1 насосы, 325 УФ-детектор, 701 коллектор фракций) с насосом, работающим с инжектором Gilson 305; альтернативно хиральную препаративную хроматографию проводили на устройстве Waters Prep 100 SFC-MS с основанной на использовании MS и УФ системой сбора или на устройстве Thar MultiGram III SFC с УФ-системой сбора;
(vi) значения выхода, если они присутствуют, не обязательно представляют собой максимально достижимые;
(vii) обычно структуры конечных продуктов формулы I подтверждали с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР); значения химического сдвига при ЯМР измеряли по дельташкале [спектры протонного магнитного резонанса определяли с помощью устройства Broker Avance III 600 (600 МГц), Bruker Avance 400 (400 МГц), Bruker Avance 300 (300 МГц) или Bruker DRX 500 (500 МГц)]; измерения проводили при температуре окружающей среды, если не указано иное; были использованы следующие сокращения: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; dd, дублет дублетов; ddd, дублет дублета дублетов; dt, дублет триплетов; bs, широкий сигнал;
(viii) обычно характеристики конечных продуктов формулы I также определяли с помощью массспектрометрии после жидкостной хроматографии (LCMS или UPLC); UPLC осуществляли с применением Waters UPLC, оснащенной масс-спектрометром Waters SQ (температура колонки 40°С, УФ=220-300 нм или 190-400 нм, масс-спектрометрия=ESI с переключением режима положительной/отрицательной ионизации) при скорости потока 1 мл/мин, с применением системы растворителей от 97% А+3% В до 3% А+97% В в течение 1,50 мин. (общее время анализа с уравновешиванием обратно до исходных условий и т.д. - 1,70 мин), где А=0,1% муравьиная кислота или 0,05% трифторуксусная кислота в воде (для кислотной обработки) или 0,1% гидроксид аммония в воде (для основной обработки) и В=ацетонитрил. В случае кислотного анализа применяли колонку Waters Acquity HSS T3 (1,8 мкм, 2,1x50 мм), в случае основного анализа применяли колонку Waters Acquity ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм). В качестве альтернативы UPLC проводили с применением Waters UPLC, оснащенной масс-спектрометром Waters SQ (температура колонки 30°С, УФ=210-400 нм, масс-спектрометр=ESI с переключением режима положительной/отрицательной ионизации), при скорости потока 1 мл/мин, с применением градиента растворителя от 2 до 98% В в течение 1,5 мин (общее время анализа с уравновешиванием обратно до исходных условий - 2 мин), где А=0,1% муравьиная кислота в воде и В=0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле (для кислотной обработки) или А=0,1% гидроксид аммония в воде и В=ацетонитрил (для основной обработки). В случае кислотного анализа используемой колонкой служила Waters Acquity HSS T3 (1,8 мкм, 2,1x30 мм), в случае основного анализа используемой колонкой служила Waters Acquity ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x30 мм); LCMS проводили с применением системы Waters Alliance HT (2795), оснащенной масс-спектрометром Waters ZQ ESCi и Phenomenex Gemini - NX C18 (колонка 5 мкм, 110А, 2,1x50 мм) при скорости потока 1,1 мл/мин, от 95% А до 95% В в течение 4 мин с удержанием 0,5 мин, где А=0,1% муравьиная кислота и В=0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле (в случае кислотной обработки) или А=0,1% гидроксид аммония в воде и В=ацетонитрил (для основной обработки). Дополнительно LCMS проводили с применением системы Shimadzu UFLC, оснащенной масс-спектрометром Shimadzu LCMS2020 и колонкой Waters HSS C18 (1,8 мкм, 2,1x50 мм) или Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, 3,0x50 мм), или Phenomenex Gemini-NX C18 (3 мкм, 3,0x50 мм) при скорости потока 0,7 мл/мин, (для колонки Waters HSS C18), 1,0 мл/мин, (для колонки Shim-pack XR-ODS) или 1,2 мл/мин, (для Phenomenex Gemini-NX С18) от 95% А до 95% В в течение 2,2 мин с удержанием 0,6 мин, где А=0,1% муравьиная кислота или 0,05% трифторуксусная кислота в воде (для кислотной обработки) или 0,1% гидроксид аммония или 6,5 мМ карбоната аммония в воде (для основной обработки) и В=ацетонитрил. Описываемый молекулярный ион соответствует [М+Н]+, если не указано иное; для молекул с множественными изотопами (Br, Cl и т.д.) приведенное значение является значением, полученным для изотопа с наименьшей массой, если не указано иное;
(ix) ионообменную очистку обычно проводили с применением картриджа SCX-2 (Biotage);
(х) чистоту промежуточного соединения оценивали с помощью тонкослойной хроматографии, масс-спектрометрии, LCMS, UPLC/MS, HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) и/или ЯМР-анализа;
- 14 044999 (xi) применяли следующие сокращения:
EtOH: этанол,
EtOAc: этилацетат,
LDA: диизопропиламид лития,
MeOH: метанол,
TFA: трифторуксусная кислота,
MeCN: ацетонитрил,
LCMS: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия,
к.т. или комн. темп.: комнатная температура, водн.: водный,
THF: тетрагидрофуран,
KHMDS: бис-(триметилсилил)амид калия,
DCM: дихлорметан,
DMF: диметилформамид,
HATU: (1 -[бис-(диметиламино)метилен] -1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат),
ВОС: трет-бутоксикарбонил,
DTNB: 5,5'-дитиобис-(2-нитробензойная кислота),
TNB: 2-нитро-5-тиобензойная кислота,
HEPES: (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота).
Пример 1. (2R,4S)-4-Амино-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновαя кислота
О О
Промежуточное соединение 1
ОН
Промежуточное соединение 2
Промежуточное Промежуточное соединение 3 соединение 4
Промежуточное соединение 5
Промежуточное соединение 6
Промежуточное соединение 7
Промежуточное соединение 1. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(R)-4-оксопиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Добавляли N,N'-диизопропилкарбодиимид (3,49 мл, 22,4 ммоль) и DMAP (0,249 г, 2,04 ммоль) в перемешиваемый раствор (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты (4,955 г, 20,37 ммоль) и бензилового спирта (2,11 мл, 20,4 ммоль) в DCM (150 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 50% EtOAc в гексанах) с получением 2бензил-1-(трет-бутил)-(R)-4-оксопиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 1, 6,50 г, выход 96%) в виде бесцветного масла и в виде смеси ротамеров. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,40 (5H, br s), 1,49 (4H, br s), 2,43 - 2,65 (2H, m), 2,70 - 2,92 (2H, m), 3,53 - 3,74 (1H, m), 3,94 - 4,10 (1H, m), 4,89 (0,5Н, br s), 5,10 - 5,23 (2,5Н, m), 7,31 - 7,41 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=356.
- 15 044999
Промежуточное соединение 2. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4R)-4-гидроксипиперидин-1,2дикарбоксилат.
Добавляли порциями борогидрид натрия (0,738 г, 19,5 ммоль) в перемешиваемый раствор 2-бензил1-(трет-бутил)-(R)-4-оксопиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 1, 6,504 г, 19,51 ммоль) в смеси MeOH/THF (1:20, 105 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 ч, затем осторожно гасили с помощью 1 М HCl (водн.) (от 15 мл до выделения газа) и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (25 мл) и с помощью EtOAc (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (4x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 45% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4R)-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 2, 3,84 г, выход 59%) в виде бесцветной смолы, представляющей собой смесь 5:1 диастереомеров (основной диастереомер представляет собой указанное в заголовке соединение) и в виде смеси ротамеров. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,38 (5H, br s), 1,40 - 1,44 (2H, m), 1,46 (5,4Н, br s), 1,60 - 1,69 (1,4Н, m), 1,70 -1,79 (0,2Н, m), 1,83 - 1,97 (1,2Н, m), 2,48 (1H, br dd), 2,92 - 3,08 (1H, m), 3,28 - 3,46 (0,2H, m), 3,54 - 3,70 (1H, m), 3,76 - 3,84 (0,1H, m), 3,87 - 3,96 (0,1H, m), 4,00 (0,5H, br d), 4,15 (0,5H, s), 4,65 - 4,74 (0,1H, m), 4,87 (0,6H, br d), 5,08 (0,5H, br d), 5,13 - 5,26 (2,4H, m), 7,31 - 7,40 (6H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=358.
Промежуточное соединение 3. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4R)-4-((метилсулъфонил)окси)пиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Добавляли порциями метансульфоновый ангидрид (3,59 г, 20,6 ммоль) в перемешиваемый раствор 2-бензил-1 -(трет-бутил)-(2R,4R)-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 2, 3,84 г, 11,5 ммоль; смесь 5:1 диастереомеров) и триэтиламина (3,35 мл, 24,0 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С. Обеспечивали прекращение эффекта охлаждающей бани и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После 6 ч реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (50 мл) и последовательно промывали с помощью 1 М HCl (водн.) (50 мл) и насыщенного водного раствора NaCl (50 мл). Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния с получением неочищенного 2-бензил-1 -(трет-бутил)-(2R,4R)-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1,2дикарбоксилата (промежуточного соединения 3, 4,73 г, выход 100%) в виде бледно-оранжевой смолы и смеси диастереомеров. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки, масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=436.
Промежуточное соединение 4. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-азидопиперидин-1,2дикарбоксилат.
Добавляли азид натрия (3,72 г, 57,2 ммоль) в перемешиваемый раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)(2R,4R)-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 3, 4,73 г, 11,4 ммоль; смесь диастереомеров) в DMF (50 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 20 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры, ее фильтровали и фильтрат разбавляли водой (400 мл) и с помощью EtOAc (40 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (4x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (2x40 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 30% EtOAc в гексанах) с получением диастереомерно чистого 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-азидопиперидин-1,2дикарбоксилата (промежуточного соединения 4, 2,58 г, выход 63%) в виде бесцветной смолы и смеси ротамеров. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,39 (4H, br s), 1,46 (5H, br s), 1,63 - 1,73 (1H, m), 1,74 - 1,87 (1H, m), 1,95 (1H, ddd), 2,50 - 2,61 (1H, m), 3,03 - 3,44 (1H, m), 3,73 - 3,89 (0,5H, m), 3,90 - 4,01 (1,5H, m), 4,58 4,74 (0,5H, m), 4.88 (0,5H, br s), 5,15 - 5,34 (2H, m), 7,30 - 7,43 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M-Boc]+=261.
Промежуточное соединение 5. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(4S)-4-азидо-2-(бут-2-ен-1-ил)пиперидин1,2-дикарбоксилат.
Растворяли 2-бензил-1 -(трет-бутил)-(2R,4S)-4-азидопиперидин-1,2-дикарбоксилат (промежуточное соединение 4, 1,94 г, 5,38 ммоль) и кротилбромид (0,977 мл, 8,07 ммоль) в THF (30 мл) и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям раствор KHMDS (1M В 2-метилтетрагидрофуране, 7,0 мл, 7,0 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали всего в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl затем разбавляли насыщенным водным раствором NaCl и EtOAc (50 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 2 до 30% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-(4S)-4-азидо-2-(бут-2-ен1-ил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 5, 2,106 г, выход 94%) в виде син/анти-диастереомерной смеси и в виде смеси ротамеров и E-/Z-олефинов. 1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 1,40 - 1,42 (4H, m), 1,43 (5H, br s), 1,49 - 1,58 (1H, m), 1,59 - 1,66 (0,6Н, m), 1,67 - 1,74 (3,4Н, m), 1,86
- 16 044999 (0,5Н, dd), 1.89 - 2,05 (2H, m), 2,07 - 2,19 (1H, m), 2,42 (0,5Н, dd), 2,58 - 2,69 (1H, m), 2,71 - 2,83 (0,5Н, m), 3,01 - 3,16 (0,5Н, m), 3,21 (0,5Н, br dd), 3,31 - 3,44 (0,5Н, m), 3,61 - 3,77 (1,5Н, m), 3,97 - 4,07 (0,5Н, m), 5,10 - 5,27 (2H, m), 5,36 - 5,45 (1H, m), 5,51 - 5,74 (2H, m), 7,32 - 7,47 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [MBoc]+=315.
Промежуточное соединение 6. 2-Бензил-1-(трет-бутuл)-(2R,4S)-4-αзuдо-2-(4-(4,4,5,5-тетрαметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Добавляли бис-(1,5-циклооктадиен)дииридия(I) дихлорид (50 мг, 0,074 ммоль) и бис(дифенилфосфино)метан (57 мг, 0,15 ммоль) в высушенную в печи круглодонную колбу. Колбу закрывали и продували с помощью N2. Твердые вещества растворяли в DCM (9 мл) и в раствор медленно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,32 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 2-бензил-1-(трет-бутил)-(4S)-4-азидо-2-(бут-2-ен-1ил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (промежуточное соединение 5, 616 мг, 1,49 ммоль) в реакционную смесь в виде раствора в DCM (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 66 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили с помощью MeOH (1 мл) и воды (5 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 15% EtOAc в гексанах) с получением диастереомерно чистого 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 6, 261 мг, выход 32%) в виде прозрачной бесцветной смолы. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,79 (2H, t), 1,25 (12H, s), 1,29 - 1,35 (1H, m), 1,36 - 1,39 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,42 - 1,46 (2H, m), 1,57 - 1,68 (1H, m), 1,85 - 1,94 (3H, m), 1,95 - 2,01 (1H, m), 2,05 (1H, dd), 2,92 - 3,11 (1H, m), 3,49 - 3,72 (1H, m), 3,98 - 4,03 (1H, m), 5,09 (1H, d), 5,18 (1H, d), 7,29 - 7,42 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=565.
Промежуточное соединение 7. (2R,4S)-4-Амино-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 50 мг, 0,047 ммоль) в раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-азидо-2(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 6, 268 мг 0,494 ммоль) в EtOAc (3 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом x3) при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью MeOH (5 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 45% MeOH в DCM) с получением (2R,4S)-4-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 7, 156 мг, выход 74%) в виде белой сухой пленки. 1Н ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 0,71 (2H, t), 1,07 - 1,16 (1H, m), 1,19 (14Н, s), 1,31 - 1,37 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,80 - 1,96 (1H, m), 2,02 (3H, br d), 2,33 (1H, br s), 3,00 (1H, br s), 3,53 (1H, br s), 3,92 (1H, br s), 8,60 (3H, br s); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=427.
Пример 1. (2R,4S)-4-Амино-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,53 мл, 6,9 ммоль) в перемешиваемый раствор (2R,4S)-4-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 7, 146 мг, 0,342 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре. После 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (3,0 мл, 3,0 ммоль) и Et2O (3 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (125 мг, 1,03 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (20 мл) и водой (5 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл) с получением (2R,4S)-4-амино-2-(4боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (62 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,71 - 0,82 (2H, m), 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,33 - 1,44 (2H, m), 1,45 - 1,55 (1H, m), 1,62 (1H, dd), 1,77 (1H, ddd), 1,84 - 1,93 (1H, m), 2,01 -2,08 (1H, m), 2,18 (1H, ddd), 3,07 (1H, td), 3,22 (1H, dt), 3,28 - 3,39 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=245.
- 17 044999
Пример 2. (2R,4S)-4-((S)-2-Амино-3-метилбутанамидо)-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 8. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-амино-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Добавляли цинк (270 мг, 4,14 ммоль) и АсОН (1,20 мл, 20,9 ммоль) в перемешиваемый раствор 2бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 6, 748 мг, 1,38 ммоль) в THF (10 мл). Быстро перемешиваемую смесь нагревали до 30°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью DCM (30 мл) и фильтровали через диатомовую землю. Осадок на фильтре промывали с помощью DCM и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок разделяли между EtOAc (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3. Фазы разделяли и органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором NaCl. Органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-aмино-2-(4-(4,4,5,5-тетрaметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 8, 713 мг, выход 100%) в виде прозрачной бесцветной смолы. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,79 (2H, t), 1,24 (12H, s), 1,32 - 1,38 (2H, m), 1,39 1,47 (13Н, m), 1,68 (2H, br t), 1,83 - 1,99 (4H, m), 2,93 (1H, td), 2,97 - 3,07 (1H, m), 3,96 -4,10 (1H, m), 5,06 5,23 (2H, m), 7,30 - 7,41 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=517.
Промежуточное соединение 9. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикαрбонил)амино)-3метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,12 мл, 0,63 ммоль) в перемешиваемый раствор COMU (270 мг, 0,63 ммоль) и Boc-Val-OH (137 мг, 0,631 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. и затем охлаждали до 0°С. Добавляли раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-амино-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 8, 310 мг, 0,60 ммоль) в DMF (2 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,10 мл, 0,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и полученный осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество растворяли в EtOAc, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 10 до 100% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1(трет-бутuл)-(2R,4S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикαрбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 9, 184 мг, выход 43%) в виде бесцветной пленки и в виде смеси ротамеров. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,73 - 0,80 (2H, m), 0,85 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,22 (12H, br s), 1,23 - 1,29 (2H, m), 1,37 - 1,45 (20Н, m), 1,62 - 1,74 (1H, m), 1,86 - 1,99 (3H, m), 2,00 - 2,12 (3H, m), 2,97 (1H, t), 3,78 (1H, t), 3,94 - 4,06 (1H, m), 4,07 - 4,14 (1H, m), 5,00 (1H, br s), 5,05 - 5,24 (2H, m), 6,05 (1H, br d), 7,28 - 7,36 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=716.
- 18 044999
Промежуточное соединение 10. (2R,4S)-1-(Ίрет-Бутоксикарбонuл)-4-((S)-2-((Ίрет-бутоксuкарбонuл)амино)-3метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 27 мг, 0,025 ммоль) в раствор 2-бензuл-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((S)-2((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 9, 184 мг, 0,257 ммоль) в EtOAc (2 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом х3) при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и MeOH (20 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 20 до 100% EtOAc в гексанах, затем 10% MeOH в DCM) с получением (2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 10, 116 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества и в виде смеси ротамеров. *НЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,78 (3H, br d), 0,83 - 0,91 (2H, m), 0,94 (3H, br d), 1,20-1,25 (12H,m), 1,40 (9H, br s), 1,42 - 1,53 (11H, m), 1,51 -1,66 (1H, m), 1,75 - 2,18 (4H, m), 2,19 - 2,34 (1H, m), 2,88 - 3,06 (1H, m), 3,85 - 4,06 (2H, m), 4,07 - 4,26 (1H, m), 5,14 (1H, br s), 5,93 (1H, br s), 6,73 (1H, br s), 7,30 - 7,48 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=627.
Пример 2. (2R,4S)-4-((S)-2-Амино-3-метипбутанамидо)-2-(4-боронобутип)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,433 мл, 5,63 ммоль) в перемешиваемый раствор (2R,4S)-1-(Ίрет-бутоксикарбонuл)-4-((S)-2-((Ίрет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 10, 176 мг, 0,281 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре. После 3 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (3,0 мл, 3,0 ммоль) и Et2O (3 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (103 мг, 0,845 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (20 мл) и водой (5 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл) с получением (2R,4S)-4-((S)-2амино-3-метилбутанамидо)-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (пример 2, 89 мг, выход 92%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, D2O) 5 0,73 - 0,83 (2H, m), 0,88 - 0,96 (6H, m), 1,14 - 1,24 (1H, m), 1,25 - 1,35 (1H, m), 1,37 - 1,50 (2H, m), 1,64 - 1,76 (1H, m), 1,79 - 1,99 (4H, m), 2,01 2,09 (1H, m), 2,17 (1H, dd), 3,11 (1H, d), 3,16 - 3,24 (1H, m), 3,31 (1H, dt), 4,10 - 4,22 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=344.
Пример 3. (2R,4S)-4-(2-Аминоацетамидо)-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота ®UO П fRuO n iRllO n
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Пример 3 соединение 8 соединение 11 соединение 12
Промежуточное соединение 11. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)аиетамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Медленно добавляли N,N-диизоnропuлэтиламин (0,12 мл, 0,63 ммоль) в перемешиваемый раствор COMU (270 мг, 0,63 ммоль) и Boc-Gly-OH (110 мг, 0,63 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. и затем охлаждали до 0°С. Добавляли раствор 2бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-амино-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2дикарбоксилата (промежуточного соединения 8, 310 мг, 0,60 ммоль) в DMF (2 мл) и N,N-диизопропuлэтиламин (0,11 мл, 0,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и pH регулировали до ~5 с помощью уксусной кислоты. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (4х15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (2х10 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 10 до 100% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-(2-((Ίретбутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 11, 204 мг, выход 51%) в виде бесцветной пленки и в виде смеси ротамеров. 1H ЯМР (500 МГц, CDCF) δ 0,75 (2H, br t), 1,21 (14Н, s), 1,24 (2H, br d), 1,38 (9H, s), 1,40 (10H, s), 1,71 (1H, dd), 1,81 - 1,91 (1H, m), 1,93 - 2,04 (3H, m), 2,86 - 3,04 (1H, m), 3,62 (2H, br s), 3,93 - 4,04 (1H, m), 4,06 - 4,15 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,14 (1H, br s), 6,27 (1H, br s), 7,28 - 7,40 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=674.
- 19 044999
Промежуточное соединение 12. (2R,4S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 32 мг, 0,030 мг) в раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-(2-((третбутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 11, 204 мг, 0,303 ммоль) в EtOAc (2 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом х3) при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и MeOH (20 мл), фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 25 до 100% EtOAc в гексанах) с получением (2R,4S)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты! (промежуточного соединения 12, 117 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества и в виде смеси ротамеров. 1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 0,78 (2H, t), 1,17 - 1,29 (13Н, m), 1,40 (10H, br s), 1,45 (9H, s), 1,48 - 1,57 (2H, m), 1,76 - 2,01 (3H, m), 2,04 - 2,13 (1H, m), 2,98 (1H, br t), 3,47 - 3,66 (1H, m), 3,75 (1H, s), 3,90 - 4,06 (2H, m), 4,13 - 4,25 (1H, m), 5,41 (1H, br s), 5,92 (1H, br s), 6,73 (1H, br s), 7,65 (1H, br s); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=584.
Пример 3. (2R,4S)-4-(2-Аминоацетамидо)-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,31 мл, 4,0 ммоль) в перемешиваемый раствор (2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 12, 117 мг, 0,201 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре. После 3 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (3,0 мл, 3,0 ммоль) и Et2O (3 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (73 мг, 0,60 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (20 мл) и водой (5 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл) с получением (2R,4S)-4-(2аминоацетамидо)-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (пример 3, 61 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,72 - 0,84 (2H, m), 1,14 - 1,25 (1H, m), 1,26 1,34 (1H, m), 1,41 (2H, quin), 1,72 (1H, dtd), 1,79 - 1,94 (2H, m), 1,96 - 2,08 (2H, m), 2,10 (1H, dd), 3,14 - 3,25 (1H, m), 3,30 - 3,36 (1H, m), 3,37 (2H, s), 4,08 - 4,19 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=302.
Пример 4. (2R,4S)-4-[[(2S)-2-Аминопропаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 8
Промежуточное соединение 13
Промежуточное соединение 14
Промежуточное соединение 13. 2-Бензил-1-трет-бутил-(2R,4S)-4-[[(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноил]амино]-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Медленно добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,17 мл, 1,0 ммоль) в перемешиваемый раствор 2бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-амино-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 8, 245 мг, 0,474 ммоль), Boc-Ala-ОН (108 мг, 0,571 ммоль) и COMU (244 мг, 0,571 ммоль) в DMF (1,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и с помощью EtOAc (20 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью
EtOAc (3х20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 15 до 80% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1-трет-бутил-(2R,4S)-4-[[(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноил]амино]-2-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 13, 191 мг, выход 59%) в виде бледно-желтой смолы и в виде смеси ротамеров. 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 0,69 - 0,83 (2H, m), 1,22 (12H, d), 1,26 (5H, td), 1,38 (9H, br s), 1,40 (9H, br d), 1,42 - 1,49 (3H, m), 1,57 - 1,73 (1H, m), 1,83 - 1,98 (3H, m), 2,01 - 2,05 (2H, m), 2,91 - 3,03 (1H, m), 4,02 (2H, br s), 4,96 (1H, br s), 5,05 - 5,22 (2H, m), 6,21 (1H, br s), 7,27 - 7,36 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=688.
- 20 044999
Промежуточное соединение 14. (2R,4S)-1-трет-Бутоксикарбонил-4-[[(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноил]амино]-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 15 мг, 0,014 ммоль) в раствор 2-бензил-1-трет-бутил-(2R,4S)-4-[[(2S)-2(трет-бутоксикарбониламино)пропаноил]амино]-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 13, 190 мг, 0,28 ммоль) в EtOAc (2 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом x3) при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (15 мл) и MeOH (2 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 20 до 100% EtOAc в гексанах) с получением (2R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-4-[[(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)nропаноил]амино]2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 14, 134 мг, выход 81%) в виде сухой пленки и в виде смеси ротамеров. Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,78 (2H, brt), 1,20 - 1,25 (12H, m), 1,29 - 1,36 (5H, m), 1,41 (9H, s), 1,44 (1H, s), 1,48 - 1,62 (2H, m), 1,77 2,01 (3H, m), 2,09 (2H, br s), 2,97 (1H, br s), 3,92 - 4,05 (1H, m), 5,07 (1H, br s), 5,48 (1H, br s), 6,71 (1H, br s), 7,61 (1H, br s); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=598.
Пример 4. (2R,4S)-4-[[(2S)-2-Аминопропаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,34 мл, 4,4 ммоль) в перемешиваемый раствор (2R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-4-[[(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноил]амино]-2-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 14, 130 мг, 0,22 ммоль) в DCM (1 мл) при комнатной температуре. После 3 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (2,0 мл, 2,0 ммоль) и Et2O (2 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (80 мг, 0,65 ммоль) и прозрачный двухфазный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (20 мл) и воды (5 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл). Полученный материал дополнительно очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (RediSep Rf Gold® C18, от 0 до 15% ацетонитрила в воде) с получением (2R,4S)-4-[[(2S)-2-аминопропаноил]амино]-2-(4боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (пример 4, 25 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,72 - 0,80 (2H, m), 1,12 - 1,23 (1H, m), 1,24 - 1,26 (1H, m), 1,27 (3H, d), 1,40 (2H, quin), 1,66 - 1,76 (1H, m), 1,78 - 1,92 (2H, m), 1,93 - 1,99 (1H, m), 2,00 - 2,06 (1H, m), 2,10 (1H, dd), 3,18 (1H, ddd), 3,27 - 3,36 (1H, m), 3,53 (1H, q), 4,10 (1H, tt); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=316.
Пример 5. (2R,4S)-4-[[(2S)-2-Аминобутаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 15. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Медленно добавляли К,К-диизопропилэтиламин (0,165 мл, 0,94 ммоль) в перемешиваемый раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-амино-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 8, 244 мг, 0,47 ммоль), Boc-Abu-OH (96 мг, 0,47 ммоль) и COMU (206 мг, 0,48 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (15 мл). Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 15 до 60% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((S)-2-((третбутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 15, 215 мг, выход 65%) в виде прозрачной смолы и
- 21 044999 в виде смеси ротамеров. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,71 - 0,79 (2H, m), 0,87 (3H, br t), 1,19 (4H, br s), 1,21 (9H, s), 1,36 (5H, br s), 1,38 (8Н, s), 1,39 - 1,41 (8Н, m), 1,48 - 1,58 (2H, m), 1,68 (1H, br dd), 1,72 - 1,81 (1H, m), 1,84 - 1,98 (3H, m), 1,99 - 2,02 (1H, m), 2,88 - 3,04 (1H, m), 3,89 (1H, br d), 3,95 - 4,07 (2H, m), 5,00 (1H, br d), 5,05 - 5,22 (2H, m), 6,20 (1H, br s), 7,27 - 7,36 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=703.
Промежуточное соединение 16. (2R,4S)-1-(Ίрет-Бутоксикαрбонил)-4-((S)-2-((Ίрет-бутоксикαрбонил)амино)бутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 16 мг, 0,015 ммоль) в раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((S)-2((трет-бутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 15, 215 мг, 0,31 ммоль) в EtOAc (3 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом x3) при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и MeOH (1 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 100% EtOAc в гексанах) с получением (2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((S)-2-((третбутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 16, 147 мг, выход 78%) в виде сухой пленки и смеси ротамеров. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,75 (2H, br s), 0,89 (3H, br s), 1,20 (12H, s), 1,24 - 1,33 (2H, m), 1,37 (10H, br s), 1,40 (10H, s), 1,42 -1,61 (4H, m), 1,85 (3H, br s), 1,98 (2H, br s), 2,01 - 2,06 (1H, m), 2,95 (1H, br s), 3,98 (2H, br s), 5,27 (0,5H, br s), 5,68 (0,5H, br s), 6,74 (0,5H, br s), 7,52 (0,5H, br s); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=612.
Пример 5. (2R,4S)-4-[[(2S)-2-Аминобутаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,37 мл, 4,8 ммоль) в перемешиваемый раствор (2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 16, 147 мг, 0,24 ммоль) в DCM (1 мл) при комнатной температуре. После 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (2,0 мл, 2,0 ммоль) и Et2O (2 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (88 мг, 0,72 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (5 мл) и водой (2 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл). Полученный материал дополнительно очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (RediSep Rf Gold® С18, от 0 до 15% ацетонитрила в воде) с получением (2R,4S)-4-[[(2S)-2-аминобутаноил]амино]-2-(4боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (пример 5, 37 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,76 (2H, brt), 0,87 (3H, t), 1,13 - 1,23 (1H, m), 1,24 - 1,34 (1H, m), 1,40 (2H, quin), 1,63 (2H, dq), 1,67 - 1,74 (1H, m), 1,78 - 1,85 (1H, m), 1,86 - 1,96 (2H, m), 1,99 - 2,07 (1H, m), 2,13 (1H, br dd), 3,10 - 3,24 (1H, m), 3,25 -3,41 (2H, m), 4,07 - 4,21 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=330.
Пример 6. (2R,4S)-4-[[(2S)-2-Амино-4-метилпентаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота
Промежуточное соединение 17. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин1,2-дикарбоксилат.
Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,17 мл, 0,94 ммоль) в перемешиваемый раствор 2-бензил-1(трет-бутил)-(2R,4S)-4-амино-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2дикарбоксилата (промежуточного соединения 8, 244 мг, 0,47 ммоль), Boc-Leu-OH (96 мг, 0,47 ммоль) и COMU (206 мг, 0,48 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (15 мл). Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состоя
- 22 044999 ния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 15 до 60% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1-(трет-бутuл)-(2R,4S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 17, 224 мг, выход 65%) в виде белой пены и в виде смеси ротамеров. 1НЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,73 - 0,80 (2H, m), 0,89 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,22 (12H, s), 1,27 (1H, br s), 1,39 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,41 - 1,48 (4H, m), 1,55 - 1,64 (2H, m), 1,68 (1H, br dd), 1,85 - 1,98 (3H, m), 2,01 (1H, br d), 2,02 - 2,05 (1H, m), 2,93 - 3,02 (1H, m), 3,94 - 4,08 (3H, m), 4,83 (1H, br d), 5,05 5,22 (2H, m), 6,20 (1H, br s), 7,28 - 7,31 (1H, m), 7,33 (4H, d); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=731.
Промежуточное соединение 18. (2R,4S)-1-(трет-Бутоксикарбонuл)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2карбоновая кислота.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 13 мг, 0,012 ммоль) в раствор 2-бензuл-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((S)-2((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 17, 174 мг, 0,24 ммоль) в EtOAc (2,5 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом х3) при комнатной температуре в течение 23 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и MeOH (1 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 15 до 100% EtOAc в гексанах) с получением (2R,4S)-1-(трет-бутоксukαрбонил)-4-((S)-2-((трет-бутоксukαрбонил)амuно)-4метилпентанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 18, 149 мг, выход 98%) в виде сухой пленки и смеси ротамеров. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,78 (2H, br t), 0,91 (6H, br d), 1,23 (11H, s), 1,27 - 1,36 (2H, m), 1,40 (10H, s), 1,43 (11H, s), 1,46 - 1,55 (2H, m), 1,60 - 1,73 (2H, m), 1,78 - 1,96 (3H, m), 1,97 -2,02 (1H, m), 2,05 - 2,14 (1H, m), 2,82 - 3,08 (1H, m), 3,92 - 4,08 (2H, m), 5,00 (0,4Н, br s), 5,49 (0,6H, br d), 6,76 (0,4H, br d), 7,60 (0,6H, br s); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=640.
Пример 6. (2R,4S)-4-[[(2S)-2-Амино-4-метuлπентаноuл]амино]-2-(4-боронобутил)πиπеридин-2карбоновая кислота.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,36 мл, 4,7 ммоль) в перемешиваемый раствор (2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонuл)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метuлпентанамидо)-2-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 18, 149 мг, 0,23 ммоль) в DCM (1 мл) при комнатной температуре. После 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (2,0 мл, 2,0 ммоль) и Et2O (2 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (85 мг, 0,70 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (10 мл) и водой (2 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл) с получением (2R,4S)-4-[[(2S)-2-амино-4-метuлпентаноuл]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (пример 6, 81 мг, выход 97%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,74 0,82 (2H, m), 0,89 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,15 - 1,25 (1H, m), 1,24 - 1,34 (1H, m), 1,38 - 1,47 (3H, m), 1,47 1,54 (1H, m), 1,60 (1H, dt), 1,65 - 1,76 (1H, m), 1,79 - 1,98 (3H, m), 2,01 - 2,09 (1H, m), 2,14 (1H, dd), 3,15 3,23 (1H, m), 3,31 (1H, dt), 3,39 (1H, t), 4,10 - 4,17 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M-H2O+H]+=340.
Пример 7. (2R,4S)-4-[[(2S,3S)-2-Амино-3-метuлпентаноuл]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота
Промежуточное соединение 19. 2-Бензuл-1-(трет-бутuл)-(2R,4S)-4-((2S,3S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпентанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2дикарбоксилат.
Медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,4 ммоль) в перемешиваемый раствор 2бензuл-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-амино-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-uл)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 8, 355 мг, 0,687 ммоль), Вос-Ш-ОН (159 мг, 0,687 ммоль) и COMU (300 мг, 0,70 ммоль) в DMF (4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в
- 23 044999 течение 16 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученный осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaCl (5 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 60% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((2S,3S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3метилпентанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 19, 424 мг, выход 85%) в виде белой пены и в виде смеси ротамеров. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,73 - 0,80 (2H, m), 0,82 - 0,90 (6H, m), 0,97 - 1,11 (1H, m), 1,21 (12H, s), 1,26 1,31 (1H, m), 1,32 - 1,36 (1H, m), 1,38 (9H, br s), 1,39 (9H, s), 1,41 - 1,43 (2H, m), 1,67 (1H, br dd), 1,75 - 1,84 (2H, m), 1,86 - 1,98 (3H, m), 2,00 (1H, br d), 2,03 (1H, br d), 2,92 - 3,02 (1H, m), 3,81 (1H, t), 3,95 - 4,09 (2H, m), 4,98 (1H, br s), 5,04 - 5,21 (2H, m), 6,07 (1H, br d), 7,28 - 7,36 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=730.
Промежуточное соединение 20. (2R,4S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-((2S,3S)-2-((трет-бугоксикарбонил)амино)-3-метилпентанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 22 мг, 0,021 ммоль) в раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((2S,3S)2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпентанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 19, 302 мг, 0,41 ммоль) в EtOAc (4 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом х3) при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и MeOH (1 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 15 до 100% EtOAc в гексанах, затем от 0 до 50% MeOH в EtOAc) с получением (2R,4S)-1-(третбутоксикарбонил)-4-((2S,3S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпентанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 20, 223 мг, выход 84%) в виде сухой пленки и в виде смеси ротамеров, и побочного продукта на основе бороновой кислоты, (2R,4S)-2-(4-боронобутил)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((2S,3S)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-метилпентанамидо)пиперидин-2-карбоновой кислоты (30 мг, выход 13%), в виде белого твердого вещества и в виде смеси ротамеров. Промежуточное соединение 20. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,72 - 0,81 (2H, m), 0,82 - 0,88 (3H, m), 0,89 - 0,94 (3H, m), 0,98 - 1,11 (1H, m), 1,21 1,24 (12H, m), 1,26 - 1,31 (1H, m), 1,32 - 1,38 (2H, m), 1,40 (10H, br s), 1,42 (10H, br s), 1,45 - 1,55 (1H, m), 1,53 - 1,64 (1H, m), 1,76 - 1,97 (4H, m), 1,98 - 2,08 (3H, m), 2,83 - 3,10 (1H, m), 3,90 - 4,08 (2H, m), 5,15 (0,5H, br d), 5,81 (0,5H, br s), 6,74 (0,5H, br s), 7,48 (0,5H, br s); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=640. Побочный продукт на основе бороновой кислоты: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,76 - 0,86 (2H, m), 0,86 - 0,96 (6H, m), 1,03 - 1,13 (1H, m), 1,43 (9H, br s), 1,44 (12H, s), 1,53 - 1,68 (1H, m), 1,78 - 1,90 (2H, m), 1,90 - 1,99 (2H, m), 1,99 - 2,04 (1H, m), 2,07 - 2,21 (1H, m), 2,98 - 3,11 (1H, m), 3,43 - 3,61 (1H, m), 3,90 (1H, br s), 3,96 - 4,12 (2H, m), 5,19 (1H, br s), 5,53 - 5,76 (1H, m), 6,72 (1H, br s); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=558.
Пример 7. (2R, 4S)-4-[[(2S,3S)-2-Амино-3-метилпентаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,62 мл, 8,1 ммоль) в перемешиваемый раствор (2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((2S,3S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпентанамидо)-2(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 20, 223 мг, 0,35 ммоль) и побочного продукта на основе бороновой кислоты, (2R,4S)-2(4-боронобутил)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((2S,3S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпентанамидо)пиперидин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,05 ммоль), в DCM (2 мл) при комнатной температуре. После 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (3,0 мл, 3,0 ммоль) и Et2O (3 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (147 мг, 1,21 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (5 мл) и водой (1 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл) с получением (2R,4S)-4-[[(2S,3S)-2-амино-3-метилпентаноил]амино]-2-(4боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (пример 7, 126 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,78 (2H, td), 0,85 -0,91 (6H, m), 1,11 - 1,25 (2H, m), 1,26 - 1,34 (1H, m), 1,37 - 1,49 (3H, m), 1,64 - 1,76 (2H, m), 1,80 - 1,91 (2H, m), 1,92 - 1,99 (1H, m), 2,01 - 2,09 (1H, m), 2,17 (1H, dd), 3,15 - 3,24 (2H, m), 3,31 (1H, dt), 4,10 - 4,21 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=358.
- 24 044999
Пример 8. (2R,4S)-4-[[(2S)-2-Амино-3,3-диметилбутаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота.
Промежуточное соединение 21. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2К^)-4-(^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3диметилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,4 ммоль) в перемешиваемый раствор 2бензил-1-(Ίрет-бутил)-(2R,4S)-4-амино-2-(4-(4,4,5,5-теΊpаметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 8, 355 мг, 0,687 ммоль), Вос-третLeu-OH (159 мг, 0,687 ммоль) и COMU (300 мг, 0,70 ммоль) в DMF (4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученный осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaCl (5 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 55% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((S)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 21, 372 мг, выход 74%) в виде белой пены. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,73 - 0,81 (2H, m), 0,95 (9H, s), 1,24 (12H, s), 1,41 (10H, s), 1,42 - 1,46 (12H, m), 1,68 (1H, dd), 1,87 - 1,95 (1H, m), 1,96 - 2,01 (2H, m), 2,02 - 2,05 (2H, m), 2,92 - 3,04 (1H, m), 3,69 (1H, br d), 3,98 - 4,12 (2H, m), 5,05 - 5,25 (3H, m), 5,50 - 5,62 (1H, m), 7,30 - 7,39 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=730.
Промежуточное соединение 22. (2R,4S)-1-(Ίрет-Бутоксикαрбонил)-4-((S)-2-((Ίрет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 27 мг, 0,025 ммоль) в раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((S)-2((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 21, 372 мг, 0,511 ммоль) в EtOAc (4 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом х3) при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и MeOH (1 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 40 до 100% EtOAc в гексанах, затем от 0 до 40% MeOH в EtOAc) с получением (2R,4S)-1-(третбутоксикарбонил)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 22, 265 мг, выход 81%) в виде сухой пленки и смеси ротамеров, и побочного продукта на основе бороновой кислоты, (2R,4S)-2-(4-боронобутил)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((S)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)пиперидин-2-карбоновой кислоты (32 мг, выход 11%), в виде прозрачной сухой пленки и в виде смеси ротамеров. Промежуточное соединение 22. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,75 (2H, brt), 0,93 (9H, s), 1,20 (12H, s), 1,24 - 1,33 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,38 (9H, br s), 1,40 (3H, br s), 1,51 - 1,64 (1H, m), 1,72 - 1,82 (1H, m), 1,83 - 1,98 (3H, m), 2,03 (1H, br s), 2,79 - 3,06 (1H, m), 3,76 (0,4H, br d), 3,85 - 4,07 (2,6H, m), 5,42 (0,6H, br d), 6,39 - 6,71 (1H, m), 6,74 - 6,99 (0,4H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=640. Побочный продукт на основе бороновой кислоты: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,77 - 0,86 (2H, m), 0,97 (9H, s), 1,42 (9H, br s), 1,43 (14Н, br s), 1,52 - 1,67 (1H, m), 1,75 - 1,90 (2H, m), 1,91 - 2,04 (3H, m), 2,08 - 2,19 (1H, m), 2,97 - 3,14 (1H, m), 3,44 - 3,63 (1H, m), 3,87 (1H, br d), 3,97 - 4,11 (2H, m), 5,50 (1H, br s), 6,53 - 6,79 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=558.
Пример 8. (2R,4S)-4-[[(2S)-2-Амино-3,3-диметилбутаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,73 мл, 9,4 ммоль) в перемешиваемый раствор (2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)-2-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 22, 265 мг, 0,414 ммоль) и побочного продукта на основе бороновой кислоты, (2R,4S)-2-(4боронобутил)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанами
- 25 044999 до)пиперидин-2-карбоновой кислоты (32 мг, 0,057 ммоль), в DCM (2 мл) при комнатной температуре. После 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (3,0 мл, 3,0 ммоль) и Et2O (3 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (172 мг, 1,41 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (5 мл) и водой (1 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл) с получением (2R,4S)-4-[[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2карбоновой кислоты (пример 8, 158 мг, выход 94%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,74 -0,81 (2H, m), 0,95 (9H, s), 1,15 - 1,25 (1H, m), 1,26 - 1,34 (1H, m), 1,38 - 1,48 (2H, m), 1,65 1,75 (1H, m), 1,80 - 1,91 (2H, m), 1,96 (1H, ddd), 2,01 - 2,10 (1H, m), 2,19 (1H, dd), 3,05 (1H, s), 3,15 - 3,24 (1H, m), 3,30 (1H, dt), 4,10 - 4,23 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=358.
Пример 9. (2R,4S)-4-[[(2R)-2-Амино-3-метилбутаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота
Промежуточное соединение 23. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)3-метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,063 мл, 0,36 ммоль) в перемешиваемый раствор HATU (61 мг, 0,16 ммоль) и Boc-D-Val-OH (33 мг, 0,15 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-амино-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 8, 75 мг, 0,15 ммоль) в DMF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью 0,1 М HCl (водн.) (30 мл) и EtOAc. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 40% EtOAc в гексанах) с получением 2бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 23, 74 мг, выход 71%) в виде бесцветной пленки и в виде смеси ротамеров. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,75 (2H, t), 0,84 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,21 (12H, s), 1,30 - 1,35 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,42 (4H, br s), 1,69 (1H, dd), 1,81 - 1,91 (1H, m), 1,92 -2,01 (3H, m), 2,02 (2H, s), 2,94 - 3,02 (1H, m), 3,75 (1H, dd), 3,91 - 4,03 (1H, m), 5,03 - 5,19 (3H, m), 6,10 (1H, d), 7,28 - 7,39 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=715.
Промежуточное соединение 24. (2R,4S)-1-(трет-Бутоксuкарбонил)-4-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 5 мг, 0,005 ммоль) в раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-((R)-2((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 23, 69 мг, 0,10 ммоль) в EtOAc (1 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом x3) при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и MeOH (1 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 40 до 100% EtOAc в гексанах, затем от 0 до 40% MeOH в EtOAc) с получением (2R,4S)-1-(третбутоксикарбонил)-4-((К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединение 24, 40 мг, выход 66%) в виде сухой пленки и в виде смеси ротамеров. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,77 (2H, t), 0,91 (6H, br d), 1,20 - 1,24 (13Н, m), 1,29 (1H, br d), 1,33 - 1,42 (11H, m), 1,43 (10H, s), 1,70 - 1,82 (1H, m), 1,83 - 1,90 (1H, m), 1,91 - 2,02 (4H, m), 3,00 (1H, t), 3,83 - 3,94 (1H, m), 3,96 - 4,07 (1H, m), 4,13 (1H, br s), 5,40 (1H, d), 6,03 -6,33 (1H, m), 6,90 - 7,22 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=625.
- 26 044999
Пример 9. (2R,4S)-4-[[(2R)-2-Амино-3-метилбутаноил] амино] -2-(4-боронобутил)пиперидин-2карбоновая кислота.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,10 мл, 1,3 ммоль) в перемешиваемый раствор (2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-2-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислот (промежуточного соединения 24, 40 мг, 0,06 ммоль) в DCM (1 мл) при комнатной температуре. После 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (1,0 мл, 1,0 ммоль) и Et2O (1 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (24 мг, 0,20 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (5 мл) и водой (1 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл) с получением (2R,4S)-4-[[(2R)-2-амино-3-метилбутаноил]амино]-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (пример 9, 20 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,73 - 0,83 (2H, m), 0,87 - 0,95 (6H, m), 1,14 - 1,23 (1H, m), 1,24 - 1,33 (1H, m), 1,41 (2H, quin), 1,65 -1,77 (1H, m), 1,79 - 1,87 (1H, m), 1,88 - 1,98 (3H, m), 2,01 - 2,09 (1H, m), 2,15 (1H, dd), 3,14 (1H, d), 3,15 - 3,24 (1H, m), 3,31 (1H, dt), 4,11 - 4,20 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [М-Н2О+Н]+=326.
Пример 10. анти-4-Амино-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота, энантиомер 1
о
OBn о
Промежуточное соединение 25
OBn
Промежуточное соединение 26
OBn
OBn
OMs
Промежуточное соединение 27
N3
Промежуточное соединение 28
Промежуточное соединение 29
во
в-0 о
Промежуточное соединение 30
Промежуточное соединение 31
Промежуточное соединение 34, энантиомер 1
в-0 о
Промежуточное соединение 32, энантиомер 1
.. о
.он он
Пример 10, энантиомер 1
в-0 о
Промежуточное соединение 33, энантиомер 2
Промежуточное соединение 25. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-4-оксопиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Добавляли Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (3,48 мл, 22,3 ммоль) и DMAP (0,248 г, 2,03 ммоль) в перемешиваемый раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты (4,94 г, 20,3 ммоль) и бензилового спирта (2,21 мл, 21,4 ммоль) в DCM (130 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 50% EtOAc в гексанах) с получением 2бензил-1-(трет-бутил)-4-оксопиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 25, 6,68 г, выход 99%) в виде бесцветного масла и в виде смеси ротамеров. 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 1,40 (5H, br s), 1,45 - 1,58 (4H, m), 2,50 (2H, br d), 2,71 - 2,94 (2H, m), 3,51 - 3,75 (1H, m), 4,05 (1H, br s), 4,89 (0,5Н, br s), 5,09 - 5,27 (2,5H, m), 7,30 - 7,42 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=356.
- 27 044999
Промежуточное соединение 26. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Добавляли порциями борогидрид натрия (0,749 г, 19,8 ммоль) в перемешиваемый раствор 2-бензил1-(трет-бутил)-4-оксопиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 25, 6,60 г, 19,8 ммоль) в смеси MeOH/THF (1:1, 100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч, затем осторожно гасили с помощью 1 М HCl (водн.) (от 20 мл до выделения газа) и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (120 мл) и с помощью EtOAc (40 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 26, 6,87 г, 103%) в виде прозрачной смолы. Неочищенный материал переносили на следующую стадию непосредственно без дополнительной очистки. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,34 - 1,42 (5H, m), 1,47 (4H, s), 1,56 - 1,78 (3H, m), 1,84 - 1,97 (1H, m), 2,48 (1H, br dd), 2,88 -3,10 (1H, m), 3,63 (1H, br dd), 4,00 (0,5Н, br d), 4,71 (0,5H, s), 4,87 (0,5H, br s), 5,08 (0,5H, br s), 5,13 - 5,26 (2H, m), 7,32 - 7,39 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=358.
Промежуточное соединение 27. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-4-((метилсулъфонил)окси)пиперидин-1,2дикарбоксилат.
Добавляли порциями метансульфоновый ангидрид (6,26 г, 36,0 ммоль) в перемешиваемый раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 26, 6,71 г, 19,9 ммоль) и триэтиламина (5,60 мл, 40,2 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°С. Обеспечивали прекращение эффекта охлаждающей бани и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После 15 ч реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (100 мл) и последовательно промывали с помощью 1 М (водн.) HCl (50 мл), водой (50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (50 мл). Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-4((метилсульфонил)окси)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточное соединение 27, 7,74 г, выход 94%) в виде бледно-оранжевой смолы и смеси ротамеров и изомеров. Неочищенный материал переносили на следующую стадию непосредственно без дополнительной очистки. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,39 (4H, br s), 1,43 - 1,48 (5H, m), 1,57 (0,5Н, br s), 1,66 - 1,78 (1H, m), 1,84 - 1,95 (1H, m), 1,97 - 2,07 (0,5Н, m), 2,08 - 2,20 (1H, m), 2,68 - 2,87 (1H, m), 2,93 - 3,00 (3H, m), 3,98 - 4,07 (0,6Н, m), 4,14 - 4,24 (0,4Н, m), 4,52 - 4,72 (1H, m), 4,86 - 5,05 (1H, m), 5,08 - 5,22 (2H, m), 7,34 - 7,41 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=436.
Промежуточное соединение 28. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-4-азидопиперидин-1,2-дикарбоксилат.
Добавляли азид натрия (6,05 г, 93,1 ммоль) в перемешиваемый раствор 2-бензил-1-(трет-бутил)-4((метилсульфонил)окси)пиперидин-1,2-дикарбоксилата промежуточного соединения 27, 7,73 г, 18,6 ммоль) в DMF (50 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат разбавляли водой (500 мл) и с помощью EtOAc (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (4x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (2x40 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 35% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидопиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 28, 5,26 г, выход 78%) в виде бледно-желтой смолы и в виде смеси ротамеров и изомеров. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,38 (4H, br s), 1,46 (5H, br s), 1,64 - 1,74 (1H, m), 1,74 - 1,86 (1H, m), 1,95 (1H, ddd), 2,43 - 2,59 (1H, m), 3,13 - 3,38 (1H, m), 3,83 (0,5Н, br d), 3,90 - 4,09 (1,5Н, m), 4,68 (0,5Н, br s), 4,88 (0,5Н, br s), 5,10 - 5,36 (2H, m), 7,30 - 7,43 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M-Boc]+=261.
Промежуточное соединение 29. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-(бут-2-енил)пиперидин-1,2дикарбоксилат.
Растворяли 2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидопиперидин-1,2-дикарбоксилат (промежуточное соединение 28, 5,26 г, 14,6 ммоль) и кротилбромид (2,65 мл, 21,9 ммоль) в THF (100 мл) и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям раствор KHMDS (1M В 2-метилтетрагидрофуране, 22,0 мл, 22,0 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали всего в течение 5 ч. Неочищенную реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl затем разбавляли насыщенным водным раствором NaCl и EtOAc (50 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 2 до 40% EtOAc в гексанах) с получением 2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-(бут-2-енил)пиперидин-1,2дикарбоксилата (промежуточного соединения 29, 5,13 г, выход 85%) в виде прозрачного бледно-желтого масла и в виде смеси диастереомеров, ротамеров и E-/Z-олефинов. 1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 1,37 (4H, br s), 1,39 (5H, s), 1,40 - 1,43 (1H, m), 1,45 - 1,54 (1H, m), 1,54 - 1,62 (1H, m), 1,67 (3H, dd), 1,79 - 1,89 (1H, m), 1,91 - 2,01 (2H, m), 2,03 - 2,08 (1H, m), 2,08 - 2,15 (1H, m), 2,38 (1H, dd), 2,50 - 2,66 (1H, m), 2,67 - 2,83
- 28 044999 (1H, m), 2,94 - 3,11 (1H, m), 3,17 (1H, br dd), 3,32 (1H, ddd), 3,56 - 3,75 (2H, m), 3,99 (1H, dt), 5,05 - 5,25 (1H, m), 5,35 - 5,43 (1H, m), 5,49 - 5,64 (2H, m), 7,29 - 7,39 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=415.
Промежуточное соединение 30. анти-2-Бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилат и промежуточное соединение 31. син-2Бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2дикарбоксилат.
Добавляли бис-(1,5-циклооктадиен)дииридия(I) дихлорид (415 мг, 0,618 ммоль) и бис(дифенилфосфино)метан (475 мг, 1,24 ммоль) в высушенную в печи круглодонную колбу. Колбу закрывали и продували с помощью N2. Твердые вещества растворяли в DCM (90 мл) и в раствор медленно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,70 мл, 18,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-(бут-2енил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (промежуточное соединение 29, 5,12 г, 12,4 ммоль) в виде раствора в DCM (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 46 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили с помощью MeOH (2 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 20% EtOAc в гексанах) с получением анти-2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил] пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 30, 2,01 г, выход 30%) в качестве первого элюированного диастереомера в виде бесцветной смолы и син-2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 31, 2,07 г, выход 31%) в качестве второго элюированного диастереомера в виде бесцветной смолы.
Промежуточное соединение 30: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,80 (2H, t), 1,25 (12H, s), 1,28 - 1,36 (2H, m), 1,38 (8Н, s), 1,40 - 1,44 (2H, m), 1,44 - 1,48 (1H, m), 1,49 - 1,54 (1H, m), 1,67 - 1,78 (1H, m), 1,87 2,03 (2H, m), 2,07 - 2,19 (1H, m), 2,50 (1H, td), 3,42 (1H, ddd), 3,46 - 3,58 (1H, m), 3,66 - 3,77 (1H, m), 5,09 5,21 (2H, m), 7,29 - 7,43 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=565.
Промежуточное соединение 31: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,79 (2H, br t), 1,25 (12H, s), 1,30 - 1,39 (2H, m), 1,39 - 1,44 (11H, m), 1,58 - 1,69 (1H, m), 1,86 - 1,94 (3H, m), 1,94 -2,00 (1H, m), 2,01 - 2,09 (1H, m), 2,94 - 3,09 (1H, m), 3,52 - 3,66 (1H, m), 4,05 (1H, br d), 5,03 - 5,25 (2H, m), 7,29 - 7,39 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=565.
Промежуточное соединение 32. анти-2-Бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилат, энантиомер 1 и промежуточное соединение 33. анти-2-Бензил-]-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилат, энантиомер 2.
Подвергали анти-2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилат (промежуточное соединение 30, 2 г, 3,69 ммоль) хиральной SFC [колонка (S,S)Whelk-O1, 21,2 ммх250 мм, 5 мкм, температура=20°С, подвижная фаза=20% изопропанол:СО2, УФ детекция при 220 нм, нагрузка=25 мг/ввод., конц.=100 мг/мл в MeCN, расход=70 мл/мин, давление на выходе =100 бар] с получением энантиомера 1 анти-2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 32, 980 мг, выход 49%, 96% ee) в качестве первого элюированного энантиомера в виде бесцветной смолы, и энантиомера 2 анти-2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 33, 957 мг, выход 48%, 98% ее) в качестве второго элюированного энантиомера в виде бесцветной смолы.
Промежуточное соединение 32: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,80 (2H, t), 1,25 (12H, s), 1,27 - 1,35 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,41 - 1,47 (2H, m), 1,49 - 1,53 (1H, m), 1,68 - 1,78 (1H, m), 1,89 - 2,03 (2H, m), 2,08 2,18 (1H, m), 2,42 - 2,56 (1H, m), 3,42 (1H, ddd), 3,47 - 3,56 (1H, m), 3,68 - 3,77 (1H, m), 5,09 - 5,22 (2H, m), 7,31 - 7,42 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=565.
Промежуточное соединение 33: δЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,80 (2H, t), 1,25 (12H, s), 1,27 - 1,35 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,41 - 1,48 (2H, m), 1,49 - 1,52 (1H, m), 1,67 - 1,77 (1H, m), 1,88 - 1,96 (1H, m), 1,96 - 2,03 (1H, m), 2,09 - 2,18 (1H, m), 2,50 (1H, td), 3,42 (1H, ddd), 3,51 (1H, dq), 3,67 - 3,76 (1H, m), 5,10 - 5,22 (2H, m), 7,32 - 7,41 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=565.
Промежуточное соединение 34. анти-4-Амино-1-трет-бутоксикарбонил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-2-карбоновая кислота, энантиомер 1.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 50 мг, 0,047 ммоль) в раствор анти-2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилата, энантиомера 1 (промежуточного соединения 32, 250 мг, 0,46 ммоль), в EtOAc (3 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом x3) при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью MeOH (5 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэшхроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 55% MeOH в DCM) с получением анти-4-амино-1-трет
- 29 044999 бутоксикарбонил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил1пиперидин-2-карбоновой кислоты, энантиомера 1 (промежуточного соединения 34, 159 мг, выход 82%), в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 0,64 (2H, td), 1,16 (12H, s), 1,18 - 1,25 (2H, m), 1,25 - 1,30 (2H, m), 1,32 (9H, s), 1,34 - 1,46 (2H, m), 1,49 - 1,61 (1H, m), 1,84 - 1,99 (2H, m), 2,91 - 3,04 (1H, m), 3,27 (1H, br s), 3,37 - 3,49 (2H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=427.
Пример 10. анти-4-Амино-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота, энантиомер 1.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,58 мл, 7,5 ммоль) в перемешиваемый раствор анти-4-амино-1-трет-бутоксикарбонил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил]пиперидин-2-карбоновой кислоты, энантиомера 1 (промежуточное соединение 34,159 мг, 0,37 ммоль), в DCM (2 мл) при комнатной температуре. После 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (3,0 мл, 3,0 ммоль) и Et2O (3 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (136 мг, 1,12 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (20 мл) и водой (5 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл) с получениеманти-4-амино-2-(4боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты, энантиомера 1 (пример 10, 84 мг, выход 92%), в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,75 (2H, t), 1,18 - 1,29 (2H, m), 1,30 - 1,42 (3H, m), 1,43 - 1,52 (1H, m), 1,55 - 1,65 (1H, m), 1,65 - 1,73 (1H, m), 1,96 - 2,03 (1H, m), 2,44 - 2,53 (1H, m), 2,95 (1H, td), 3,04 (1H, tt), 3,11 - 3,19 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=245.
Пример 11. анти-4-Амино-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота, энантиомер 2
Промежуточное соединение 35. анти-4-Амино-1-трет-бутоксикарбонил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-2-карбоновая кислота, энантиомер 2
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 25 мг, 0,023 ммоль) в раствор анти-2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилата, энантиомера 2 (промежуточного соединения 33, 138 мг, 0,25 ммоль), в смеси EtOAc/изопропанол (2:1, 3 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом х3) при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью MeOH (5 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния с получением анти-4амино-1-трет-бутоксикарбонил-2-[4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-2карбоновой кислоты, энантиомера 2 (промежуточного соединения 35, 118 мг, выход 109%) в виде белого твердого вещества и в виде смеси ротамеров. Неочищенный материал переносили на следующую стадию непосредственно без дополнительной очистки. 1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 0,61 - 0,80 (2H, m), 0,93 1,15 (2H, m), 1,18 - 1,24 (12H, m), 1,24 - 1,38 (3H, m), 1,42 (9H, br s), 1,47 - 1,67 (2H, m), 1,70 - 1,91 (1H, m), 1,97 - 2,15 (1H, m), 2,16 - 2,34 (1H, m), 2,44 (1H, br s), 3,20 - 3,40 (1H, m), 3,55 (2H, br s), 8,35 (2H, br s); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=427.
Пример 11. анти-4-Амино-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота, энантиомер 2.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,43 мл, 5,5 ммоль) в перемешиваемый раствор анти-4-амино-1-трет-бутоксикарбонил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]пиперидин-2-карбоновой кислоты, энантиомера 2 (промежуточного соединение 35, 118 мг, 0,277 ммоль), в DCM (2 мл) при комнатной температуре. После 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (2,0 мл, 2,0 ммоль) и Et2O (2 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (101 мг, 0,83 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (20 мл) и водой (5 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл). Полученный материал дополнительно очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (RediSep Rf Gold® С18, от 0 до 95% ацетонитрила в воде) с получением анти-4-амино-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты, энантиомера 2 (примера 11,
- 30 044999 мг, выход 61%), в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,70 (2H, t), 1,14 - 1,24 (2H, m), 1,24 - 1,37 (3H, m), 1,37 - 1,45 (1H, m), 1,51 - 1,59 (1H, m), 1,59 - 1,67 (1H, m), 1,91 - 1,98 (1H, m), 2,43 (1H, dt), 2,89 (1H, td), 2,98 (1H, tt), 3,07 - 3,13 (1H, m); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=245.
Пример 12. син-4-Амино-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота, энантиомер 1
Промежуточное Промежуточное Промежуточное соединение 31 соединение 36, соединение 6,
Промежуточное Пример 12, соединение 37, энантиомер 1 энантиомер 1
Промежуточное соединение 36. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2S,4R)-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (энантиомер 1) и промежуточное соединение 6. 2-Бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (энантиомер 2).
Подвергали син-2-бензил-1-(трет-бутил)-4-азидо-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил]пиперидин-1,2-дикарбоксилат (промежуточное соединение 31, 2,0 г, 3,7 ммоль) хиральной SFC [колонка (S,S)Whelk-O1, 4,6 ммх100 мм, 5 мкм, температура=20°С, подвижная фаза=20% изопропанол:СО2, УФ детекция при 220 нм, нагрузка=25 мг/ввод., конц.=100 мг/мл в MeCN, расход=70 мл/мин, давление на выходе=100 бар] с получением энантиомера 1 син-2-бензил-1-(трет-бутил)-(2S,4R)-4-азидо2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 36, 994 мг, выход 49%, 98% ее) в качестве первого элюированного энантиомера в виде бесцветной смолы, и энантиомера 2 син-2-бензил-1-(трет-бутил)-(2R,4S)-4-азидо-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 6, 1,04 г, выход 51%, 98% ее) в качестве второго элюированного энантиомера в виде бесцветной смолы. Абсолютную стереохимию энантиомера 2 определяли с помощью SFC при сравнении с ранее синтезированным промежуточным соединением 6. Абсолютную стереохимию промежуточного соединения 36 присваивали аналогично. Промежуточное соединение 36: 1НЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,79 (2H, brt), 1,25 (12H, s), 1,29 - 1,36 (1H, m), 1,38 (1H, br d), 1,41 (11H, s), 1,56 - 1,68 (1H, m), 1,85 - 1,94 (3H, m), 1,97 (1H, br d), 2,05 (1H, br dd), 2,94 - 3,07 (1H, m), 3,54 - 3,65 (1H, m), 4,03 (1H, t), 5,06 - 5,25 (2H, m), 7,30 - 7,39 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=565.
Промежуточное соединение 6: lH ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,79 (2H, brt), 1,25 (12H, s), 1,30 - 1,36 (1H, m), 1,36 - 1,39 (1H, m), 1,41 (11H, s), 1,56 - 1,67 (1H, m), 1,85 - 1,94 (3H, m), 1,94 - 2,01 (1H, m), 2,05 (1H, br dd), 2,96 - 3,05 (1H, m), 3,54 - 3,64 (1H, m), 4,01 - 4,05 (1H, m), 5,06 - 5,23 (2H, m), 7,29 - 7,38 (5H, m); масса/заряд: (ES+) [M+Na]+=565.
Промежуточное соединение 37. (2S,4R)-4-Амино-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли Pd/C (10 вес.%, 50 мг, 0,047 ммоль) в раствор син-2-бензил-1-(трет-бутил)-(2S,4R)-4азидо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (промежуточного соединения 36, 250 мг, 0,46 ммоль) в EtOAc (3 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода (баллон, колбу вакуумировали и снова заполняли водородом х3) при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью MeOH (5 мл), фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до сухого состояния. Полученный осадок очищали с помощью флэшхроматографии на диоксиде кремния (от 5 до 40% MeOH в DCM) с получением (2S,4R)-4-амино-1-(третбутоксикарбонил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 37, 149 мг, выход 76%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР
- 31 044999 (500 МГц, CD2C12) δ 0,71 (2H, brt), 1,05 - 1,15 (1H, m), 1,19 (14Н, s), 1,29 - 1,37 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,75 1,94 (1H, m), 1,95 - 2,20 (3H, m), 2,23 - 2,48 (1H, m), 3,02 (1H, br s), 3,54 (1H, br s), 3,92 (1H, br s), 8,64 (3H, br s); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=427.
Пример 12. (2S,4R)-4-Амино-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновая кислота.
Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,43 мл, 5,5 ммоль) в перемешиваемый раствор (2S,4R)4-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 37, 146 мг, 0,342 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре. После 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в 1 М HCl (водн.) (3,0 мл, 3,0 ммоль) и Et2O (3 мл). Добавляли фенилбороновую кислоту (125 мг, 1,03 ммоль) и перемешивали прозрачный двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью Et2O (20 мл) и водой (5 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью Et2O. Водный слой лиофилизировали и очищали с помощью ионообменной хроматографии (колонка PoraPak Rxn CX 20сс). Необходимый продукт элюировали из колонки с применением 5% аммиака в MeOH (20 мл) с получением (2S,4R)-4-амино-2-(4-боронобутил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (пример 12, 63 мг, выход 75%). 1Н ЯМР (500 МГц, D2O) δ 0,70 - 0,82 (2H, m), 1,10 - 1,31 (2H, m), 1,35 - 1,44 (2H, m), 1,45 -1,54 (1H, m), 1,62 (1H, dd), 1,76 (1H, ddd), 1,84 - 1,94 (1H, m), 2,00 - 2,08 (1H, m), 2,18 (1H, ddd), 3,07 (1H, td), 3,22 (1H, dt), 3,33 (1H, tt); масса/заряд: (ES+) [M+H]+=245.
Пример 13. Биологическая активность соединений из примеров 1-12.
Ингибирующие эффекты соединений из примеров 1-12 в отношении активности аргиназы 1 и аргиназы 2 человека определяли количественно посредством измерения образования тиольной группы из тиоаргинина с применением рекомбинантной аргиназы 1 или аргиназы 2, полученной из E. coli. Тиольную группу определяли с помощью реактива Эллмана, 5,5'-дитио-бис-(2-нитробензойной кислоты) (DTNB). DTNB реагирует с тиолом с получением смешанного дисульфида и 2-нитро-5-тиобензойной кислоты (TNB), которые определяют количественно с помощью оптической плотности анионов (TNB2-) при 412 нм.
Анализы проводили в чистых 384-луночных планшетах (Greiner, № по кат. 781101). Различные концентрации соединений из примеров 1-12 в 300 нл DMSO распределяли в планшеты для анализа с применением акустического дозатора Echo с последующим незамедлительным закупориванием планшета и центрифугированием. Две предварительные смеси получали из реагентов, размороженных непосредственно перед добавлением в планшеты для анализа. Первая предварительная смесь содержит аргиназу 1 человека или аргиназу 2 человека при конечной концентрации 5 нМ и 0,5 мМ DTNB в буфере для анализа, 45 мМ HEPES pH 7,5, brij 35, 0,045 вес./об.% и 100 мкМ MnCl2. Вторая предварительная смесь содержит недавно размороженный 0,5 мМ тиоаргинин в буфере для анализа. Пятнадцать микролитров первой предварительной смеси распределяли в планшеты для анализа, содержащие соединения из примеров 1-12, центрифугировали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего добавляли пятнадцать микролитров второй предварительной смеси.
Планшеты для анализа центрифугировали перед считыванием оптической плотности при 412 нм в многорежимном планшете-ридере Pherastar для сбора данных в момент времени 0 (Т0). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. до повторного считывания для сбора данных в момент времени 1 (Т1). Данные получены вычитанием сигнала А412, измеренного при Т0 (момент времени 0), из того, который измерен в Т1 (момент времени 1). Данные преобразовывали в значения% эффекта с применением уравнения:
% эффект соединения=100χ[(X-min)/(max-min)], где X представляет собой нормализованное значение для соединения на основе минимального (среда-носитель) и максимального (эталонное соединение) контролей ингибирования.
Концентрацию соединений из примеров 1-12, которая ингибировала активность на 50% (т.е. IC50), рассчитывали путем построения графика зависимости% эффекта от концентрации тестируемого соединения и аппроксимации данных с применением алгоритма Smart fit в Genedata Screener. Результаты таких анализов находятся в табл. 2.
- 32 044999
Таблица 2
Пример | Фермент аргиназа 1 человека 1С50 (мкМ) | Фермент аргиназа 2 человека ICso (мкМ) |
1 | 0,003 | 0,004 |
2 | 0,029 | 0,024 |
3 | 0,080 | 0,059 |
4 | 0,035 | 0,027 |
5 | 0,025 | 0,021 |
6 | 0,018 | 0,015 |
7 | 0,023 | 0,021 |
8 | 0,031 | 0,024 |
9 | 0,234 | 0,180 |
10 | 20,149 | 53,109 |
11 | 3,151 | 4,368 |
12 | 2,197 | 2,542 |
Пример 14. Исследования биологической доступности.
Соединения из примеров 2, 3, и 4 являются пролекарственными формами соединения из примера 1. Следующее фармакокинетическое исследование проводили для демонстрации биологической доступности соединений из примера 1 и из примера 2. Соединение из примера 2 было составлено в 0,9 вес./об.%, солевом растворе с pH 4 (регулируют с помощью 1 М HCl) для IV дозирования. Состав вводили в дозе 2 мг/кг с помощью бедренного катетера каждому из двух самцов крыс (170-250 г). Образцы серийных проб крови из катетера яремной вены были отобраны через 0,033, 0,083, 0,167, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения дозы. В ходе РО дозирования соединение из примера 2 составляли в деионизированной воде с pH 4 (регулировали с помощью 1 М HCl) и производили дозирование при 5 мг/кг с помощью желудочного зонда каждое двум самцам крыс (170-250 г). Образцы серийных проб крови отбирали с помощью катетера яремной вены через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 и 24 ч после введения дозы. Образцы плазмы получали из крови с применением низкоскоростного центрифугирования. Отдельный набор калибровочных стандартов, содержащий соединения из примера 1 и из примера 2, получали путем внесения контрольной плазмы крови. Образцы и калибровочные вещества-стандарты экстрагировали посредством осаждения двумя объемами ацетонитрила с последующим центрифугированием. Полученные результаты применяли для определения Cl (мл/мин/кг), Vdss (л/кг), Cmax (мкМ), AUC (мкМ/ч), tmax (ч) u%F как для соединения из примера 1, так и для соединения из примера 2. Абсолютную биологическую доступность определяли путем сравнения AUC, нормализованной по РО дозе соединения из примера 1, если дозирование осуществляют как для соединения из примера 2, относительно AUC, нормализованной по IV дозе соединения из примера 1, если дозирование осуществляют как для соединения из примера 1. При необходимости измеренные и неноминальные дозы применяли для расчета биодоступности. Аналогичным образом, такую же процедуру повторяли для соединений из примеров 3 и 4. Результаты показаны в табл. 3-5. Эти результаты указывают на то, что биологическая доступность может быть повышена с помощью включения некоторых фрагментов аминокислот в виде пролекарств.
__________________________________________________________________Таблица 3
Пример 2 | Пример 1 | |
С1 (мл/мин./кг) | 16,3 # | 8,5 * |
Vdss (л/кг) | 0,25 # | 0,23 * |
Стах РО (мкМ) | 0,35 # | 2,5 # |
AUC РО (мкМ ч.) | 0,29 # | 23,7 # |
Ттах (ч.) | 0,25 # | 2,3 # |
%F | 2,0 # | 82 # |
# Наблюдаемое значение, если производится дозирование в виде пролекарства.
* Наблюдаемое значение, если производится дозирование в виде полезной нагрузки. NV - нет окончательного значения.
- 33 044999
Таблица 4
Пример 3 | Пример 1 | |
О (мл/мин./кг) | 13,5 # | 8,5 * |
Vdss (л/кг) | 0,22 # | 0,23 * |
Стах РО (мкМ) | 0,64 # | 2,0 # |
AUC РО (мкМч.) | 1Д # | 25,7 # |
Ттах (ч.) | 0,75 # | 2,5 # |
%F | 5,2 # | 78 # |
# Наблюдаемое значение, если производится дозирование в виде пролекарства.
* Наблюдаемое значение, если производится дозирование в виде полезной нагрузки. NV - нет окончательного значения.
Таблица 5
Пример 4 | Пример 1 | |
О (мл/мин./кг) | 180 # | 8,5 * |
Vdss (л/кг) | NV # | 0,23 * |
Стах РО (мкМ) | NV # | 1,0 # |
AUC РО (мкМч.) | NV # | 6,1 # |
Ттах (ч.) | NV # | 1,5 # |
%F | NV # | 20 # |
# Наблюдаемое значение, если производится дозирование в виде пролекарства.
* Наблюдаемое значение, если производится дозирование в виде полезной нагрузки. NV - нет окончательного значения.
Claims (16)
1. Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль
где R2 представляет собой -Н или -C(O)CH(R2a)NH2 и
R2a выбран из -Н или -(C1-C6)αлкилα.
2. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль
где R3 выбран из -Н или -(Q-С^алкила.
3. Соединение формулы (IVb) или его фармацевтически приемлемая соль
- 34 044999
4. Соединение формулы (VI) или его фармацевтически приемлемая соль
где R2 представляет собой -Н или -C(O)CH(R2a)NH2 и
R2a выбран из -Н или -(C1-C6)алкила.
5. Соединение формулы (VII) или его фармацевтически приемлемая соль
где R3 выбран из -Н или -(C1-C4)алкила.
6. Соединение формулы (VIIIb) или его фармацевтически приемлемая соль
- 35 044999
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения рака у пациента, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1 -7 или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.
11. Применение соединения по любому из пп. 1 -7 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения рака.
13. Способ лечения респираторного воспалительного заболевания у пациента, предусматривающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1 -7 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения респираторного воспалительного заболевания.
- 36 044999
15. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения респираторного воспалительного заболевания.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения респираторного воспалительного заболевания.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/802,765 | 2019-02-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044999B1 true EA044999B1 (ru) | 2023-10-24 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI818902B (zh) | 用於抑制精胺酸酶活性的組合物及方法 | |
KR102657919B1 (ko) | 아르기나제 저해제 및 이의 사용 방법 | |
ES2834065T3 (es) | Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapéuticas | |
AU2022258377B2 (en) | Ring-modified proline short peptide compound and use thereof | |
AU2020218651B2 (en) | Arginase inhibitors and methods of use thereof | |
EA044999B1 (ru) | Ингибиторы аргиназы и способы их применения | |
AU2020319132B2 (en) | Arginase inhibitors and methods of use thereof | |
EA042598B1 (ru) | Ингибиторы аргиназы и способы их применения |