TR201809148T4 - Göz kuruluğu ve diğer mukozal hastalıkların tedavisi için sodyum kanal blokör etkinliğine sahip dendrimer benzeri amino asitler. - Google Patents

Göz kuruluğu ve diğer mukozal hastalıkların tedavisi için sodyum kanal blokör etkinliğine sahip dendrimer benzeri amino asitler. Download PDF

Info

Publication number
TR201809148T4
TR201809148T4 TR2018/09148T TR201809148T TR201809148T4 TR 201809148 T4 TR201809148 T4 TR 201809148T4 TR 2018/09148 T TR2018/09148 T TR 2018/09148T TR 201809148 T TR201809148 T TR 201809148T TR 201809148 T4 TR201809148 T4 TR 201809148T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
treatment
compounds
hours
room temperature
Prior art date
Application number
TR2018/09148T
Other languages
English (en)
Inventor
Ross Johnson Michael
Robert Thelin William
C Boucher Richard
Original Assignee
Parion Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parion Sciences Inc filed Critical Parion Sciences Inc
Publication of TR201809148T4 publication Critical patent/TR201809148T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C07D241/30—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms in which said hetero-bound carbon atoms are part of a substructure —C(=X)—X—C(=X)—X— in which X is an oxygen or sulphur atom or an imino radical, e.g. imidoylguanidines
    • C07D241/32—(Amino-pyrazinoyl) guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C07D241/34—(Amino-pyrazine carbonamido) guanidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Aşağıdaki formülle temsil edilen sodyum kanalı blokörleri, yapısal değişkenler burada tarif edilen şekildedir. Mevcut buluş ayrıca bu yenilikçi sodyum kanal blokörlerini kullanan çeşitli bileşimleri, kombinasyonları ve tedavi yöntemlerini de içerir.

Description

TARIFNAME Göz KURULUGU VE DIGER MUKOZAL HASTALIKLARIN TEDAVISI IÇIN SODYUM KANAL BLOKÖR ETKINLIGINE SAHIP DENDRIMER BENZERI AMINo ASITLER BULUSUN GEÇMISI Bulusun Alani Mevcut bulus sodyum kanal blokörleri ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, bu bulusa ait sodyum kanal blokörleri, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuz formlari kullanilarak, sodyum kanal blokörleri, bunlari içeren bilesimler, göz kurulugu, Sjögren hastaligi ile iliskili göz kurulugunun tedavisi, oküler hidrasyonunun arttirilmasi, kornea hidrasyonunun arttirilmasi ve diger mukozal hastaliklar dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere çesitli tedavi yöntemlerinde kullanim için bilesikleri, bunlarin kullanimlarini ve bunlarin hazirlanma süreçlerini içerir. Mevcut bulus ayrica göz kurulugu tedavisinde kullanim için, özellikle (2R,2'R)-N,N'- karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan-3,l- diil))bis(2-amino-6-guanidinoheksanamit) ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuz formlari dahil olmak üzere, sodyum kanal blokörleri olarak yararli olan yeni bilesikler, bunlari içeren bilesimler, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, göz kurulugu tedavisi, Sjögren hastaligi ile iliskili göz kurulugu tedavisi, oküler hidrasyonun, korneal hidrasyonun arttirilmasi ve diger mukozal hastaliklarin tedavisi dahil olmak üzere terapötik yöntemler ve bunlarin kullanimlari ve bunlari hazirlamak için prosesler ile ilgilidir.
Bulusun Geçmisinin Açiklamasi Çevre ve beden arasindaki ara yüzde yer alan mukozal epitel hücreleri, çesitli “dogustan savunmalar”, yani koruyucu mekanizmalar gelistirmistir. Bu tür dogal savunmalarin temel bir islevi, bu yüzeyleri mikroorganizmalardan, parçaciklardan ve diger yabanci maddelerden temizlemektir. Bu proses, mikroorganizmalarin ve/veya doku hasarinin kolonizasyonunu önlemek için bu mikroorganizmalari, parçaciklari ve diger yabanci maddeleri vücuttan uzaklastirmak için bir sivi tabakasinin varligini gerektirir. Tipik olarak, mukozal bir yüzey üzerindeki sivi tabakanin miktari, epitelyal sivi salgilamasi, daha çok su (ve bir katyon karsiti iyon) ile birlikte anyon (Cl- ve/veya HCO3_ ) salgilamasi ve epitel sivi emilimi, çogunlukla su ve karsi anyon (Cl_ ve/veya HCO3) ile birlikte Na+ emilimi arasindaki dengeyi yansitir. Birçok mukozal yüzey hastaligi, salgilama (çok az) ve emilim (nispeten Çok fazla) arasindaki bir dengesizligin yarattigi mukozal yüzeylerde çok az koruyucu sivi olmasindan kaynaklanir. Bir dizi mukozal disfonksiyonu. karakterize eden kritik tuz tasima. prosesleri, mukozal yüzeyin epitel tabakasinda bulunur.
Keratokonjonktivitis sicca olarak da bilinen kronik göz kurulugu hastaligi, sadece Amerika Birlesik Devletleri'nde 5 milyondan fazla kisiyi etkileyen, en sik teshis edilen göz hastaliklarindan biridir. Göz kurulugu, gözlerdeki yetersiz sulu gözyasi sivisi ile taninmakta olup, agrili irritasyon, oküler yüzeyde iltihaplanma ve görme bozukluguna neden olur ve konjunktival yüzeylerde devam. eden Na+ bagimli sivi emilimi karsisinda lakrimal bezlerin sivi salgilamamasindan kaynaklanir.
Göz kurulugu, gözyasi tabakasinin zarar görmesine ve oküler rahatsizliga neden olan gözyasi filminin yaygin etiyolojisinden kaynaklanan çok faktörlü bir hastaliktir.
Hem bagisiklik bastirici ajanlar hem de reçetesiz satilan göz yasi muadillerini içeren birkaç mevcut tedavi, birçok kullanici için yeterince etkili degildir veya sadece göz kurulugu semptomlarindan geçici bir rahatlama saglar. Göz kurulugu piyasasi, göz kurulugu hastalarinin ~%80'i tarafindan kullanildigi tahmin edilen reçetesiz (OTC) göz yasi muadilleri veya suni gözyaslari tarafindan domine edilmektedir. Yapay gözyasi, oküler yüzeye sivi ekleyerek oküler yanma ve tahris hissinden aninda semptomatik rahatlama saglar. Bununla birlikte, yapay gözyaslarinin faydalari kisa ömürlüdür, çünkü sivi damlalar oküler yüzeyden hizla temizlenir, en fazla palyatif rahatlama saglar ve gün boyunca sikça uygulama gerektirir.
Göz kurulugu olan bireyler, kirmizi, iltihapli gözler, kronik oküler iltihaplanma gibi açik iltihaplanma. sergilememelerine ragmen, artik kronik göz kurulugu döngüsünü devam ettiren önemli bir faktör olarak iyi bilinmektedir. Kronik göz kurulugu tedavisi için onaylanmis bir reçeteli ilaç, “gözyasi üretiminin keratokonjunktivitis sicca ile iliskili oküler enflamasyon nedeniyle baskilanacagi kabul edilen hastalarda” gözyasi çikisini arttirmak için pazarlanan Restasis®'tir (% 0,05 Siklosporin A emülsiyonu, Allergan). Göz kurulugu olan kisilerde alti aylik bir Faz 3 pivotal deneyinde, Restasis, tedavi edilen bireylerin %15'inde (Schirmer islatimi ile degerlendirilen) gözlenen gözyasi artisini, araçtaki %S'e kiyasla istatistiksel olarak arttirmistir. Restasisin mekanizmasi tam olarak anlasilamamis olsa da, kronik oküler enflamasyonun inhibisyonunun, zamanla kornea duyarliligini geri kazandirabildigi ve refleks göz yasarmasini arttirabilecegi düsünülmektedir. Bununla birlikte, Restasis, düsük bir yanit oranina, tam terapötik fayda için 3 aylik bir gecikmeye sahip olup, uygulama üzerine yanma gibi yan etkileri vardir.
Bu nedenle, göz kurulugunu tedavi etmek için yeni hidrasyon maddelerinin gelistirilmesi, terapötik çevreye büyük bir fayda saglayacaktir. Göz yüzeyindeki gözyasi filminin hacmi, gözyasi sivisi çikisi ile drenaj, buharlasma veya epitel emilimi yoluyla sivi kaybi arasinda bir dengeyi temsil eder. Diger epitelyal dokulara benzer sekilde, konjonktivanin ve korneanin epitelyumu, aktif tuz ve su tasinmasi yoluyla. mukozal yüzeyin hidrasyon durumunu düzenleyebilir.
Koruyucu sivi tabakasini mukozal yüzeyler üzerinde yenilemek için bir yaklasim, Na+ kanalini ve sivi emilimini bloke ederek sistemi “yeniden dengelemek”tir. Na+'nin hiz sinirlayici adimina aracilik eden epitelyal protein ve sivi emilimi epitelyal Na+ kanalidir (ENaC) ve göz dahil olmak üzere çesitli dokularda sodyum (ve su) emiliminin önemli bir düzenleyicisidir. ENaC, sodyum (ve su) emilimi için kritik bir yolak islevi gördügü kemirgenlerde, büyük memelilerde ve insandaki korneal ve konjunktival epitelin apikal yüzeyinde eksprese edilir (Krueger B, Schlotzer-Schrehardt U, Haerteis S, Zenkel M, Chankiewitz VE, Amann KU, Kruse FE, Korbmacher C). Epitelyal sodyum kanalinin (ENaC) dört alt birimi (dßyö), insan gözünde çesitli bölgelerde eksprese edilir. biyoelektrik çalismalarda, Levin ve digerleri (Levin MH, Kim JK, Hu J, Verkman AS.
Oküler yüzey Na+ emiliminin potansiyel fark ölçümleri, bir elektrokinetik model kullanilarak analiz edilmistir. Invest transportunun, Oküler yüzey elektrik potansiyeli farkina önemli bir katkida bulundugunu dogrulamistir. Ayrica, ENaC bloke edici amiloridinin topikal olarak eklenmesi, siçanlarda uygulama sonrasi >60 dakika boyunca yüksek kalan yaklasik iki katlik gözyasi hacmi üretmistir (Yu D, Thelin WR, Rogers TD, Stutts MJ, Randell SH, Grubb BR, Boucher RC. Regional differences in rat conjunctival ion transport activities. Am J Physiol Cell Miyake M, Kojima T, Sasaki Y, Shimazaki J, Dogru M ve Tsubota K.
The Effect of Topical Amiloride Eye Drops on Tear Quantity in Birlikte ele alindiginda, bu veriler, ENaC'nin inhibisyonunun gözyasi hacmini arttiracagi yönünde önemli bir konsept ispati saglamaktadir. Gözdeki ENaC'nin inhibisyonunun, lakrimal sekresyonlarini muhafaza etmesi ve Oküler yüzey üzerinde hidrasyonunu sürdürmesi öngörülmektedir. ENaC, ENaC aracili Na+ ve sivi emilimini inhibe etmek için, epitelin apikal yüzeyi üzerinde, yani mukozal yüzey-çevre arayüzünde konumlandigindan, amilorid sinifinin bir ENaC blokörü (ENaC'nin hücre disi alanindan bloklayan) terapötik fayda saglamak için mukozal yüzeye verilmeli ve daha da önemlisi bu bölgede tutulmalidir.
Mevcut bulus, mukozal yüzeylerde sivinin çok az olmasi ve mukoza emilimini sergileyecek sekilde tasarlanmasi ile karakterize olan hastaliklari ve bu hastaliklarin tedavisi için gerekli olan ENaC'den yavas ayristirmayi (“açilma" veya ayrilma) tarif etmektedir.
Artan mukozal hidrasyon ile iyilestirilen çesitli hastaliklar için ENaC blokörlerinin kullanimi bildirilmistir. ENaC blokörlerinin, vücudun normal olarak akcigerdeki mukusu temizlemedigi ve nihayetinde kronik hava yolu enfeksiyonu ile sonuçlandigi özellikle kronik bronsit (CB), kistik fibroz (CF) ve KOAH gibi solunum hastaliklarinin tedavisinde kullanimlari bildirilmistir. Bakiniz, Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease, R. C. Boucher, Journal of Internal Medicine, Cilt 261, Sayi 1, Ocak 2007, sayfa -16; ve Cystic fibrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration, R.C. Boucher, Trends in Molecular Medicine, Veriler, kronik bronsit ve kistik fibroziste baslangiç sorununun, mukusun hava yolu yüzeylerinden temizlenememesi oldugunu göstermektedir. Mukusun temizlenememesi, hava yolu yüzeylerinde hava yolu yüzey sivisi (ASL) olarak mukus miktarindaki bir dengesizligi yansitir. Bu dengesizlik, ASL'de mukus konsantrasyonuna, perisiliyer sivinin (PCL) yaglayici etkinliginde azalmaya, hava yolu yüzeyine mukus yapismasina ve agizda siliyer aktivite yoluyla mukusun temizlenmemesine yol açan nispi bir azalmaya sebep olur. Mukus temizligindeki azalma, hava yol yüzeylerine yapisan mukusun kronik bakteriyel kolonizasyonuna yol açar. Bakterilerin kronik retansiyonu, lokal antimikrobiyal maddelerin kronik bazda mukusla tutulan bakterileri öldürmemesi ve bu tip yüzey enfeksiyonlarina karsi olusan kronik enflamatuvar yanit, kronik bronsit ve kistik fibrozda kendini gösterir.
Kronik obstrüktif akciger hastaliklari, hava yolu yüzeylerinin dehidrasyonu ve akcigerlerde mukus salgilarinin tutulumu ile karakterizedir. Bu tür hastaliklarin örnekleri arasinda kistik fibroz, kronik bronsit ve birincil veya ikincil siliyer diskinezi bulunur. Bu tür hastaliklar Amerika Birlesik Devletleri'nde yaklasik 15 milyon hastayi etkilemekte olup, altinci önde gelen ölüm sebebidir. Tutulan mukus sekresyonlarininr birikmesir ile karakterize edilen› diger hava yolu veya akciger hastaliklari arasinda sinüzit (üst solunum yolu enfeksiyonuna bagli paranazal sinüslerin iltihaplanmasi) ve pnömoni bulunur.
Kronik bronsit, kistik fibrozisin (KF) en yaygin ölümcül genetik formu da dahil olmak üzere kronik bronsit (KB), Vücudun normalde kronik hava yolu enfeksiyonu üreten akcigerlerden mukusun temizlenmemesini yansitan hastaliklardir. Normal akcigerde, kronik intrapulmoner hava yolu enfeksiyonuna (kronik bronsit) karsi birincil savunmaya, brons hava yolu yüzeylerinden mukusun sürekli olarak temizlenmesi aracilik eder. Sagliktaki bu islev, potansiyel olarak zararli toksinler ve patojenleri etkili bir sekilde akcigerlerden uzaklastirir. Son veriler, hem KB hem de KF'deki baslangiç probleminin, yani “temel kusurun", mukusun hava yolu yüzeylerinden temizlenememesi oldugunu göstermektedir.
Mukusun temizlenememesi, hava yolu yüzeylerindeki sivi ve musin miktari arasindaki dengesizligi yansitir. Bu “hava yolu yüzey sivisi” (ASL) esas olarak plazmaya benzer oranlarda tuz ve sudan olusur (yani izotonik). Mukus makromolekülleri, normal olarak inhale edilen bakterileri yakalayan ve “perisiliyer sivi" (PCL) olarak adlandirilan sulu, düsük viskoziteli bir solüsyona dökülen silialarin hareketleri yoluyla akcigerin disina tasinan, iyi tanimlanmis bir “mukus tabakasini” organize eder. Hastalik durumunda, hava yolu yüzeylerinde ASL olarak mukus miktarlarinda bir dengesizlik vardir. Bu, ASL'de mukus konsantrasyonuna, PCL'nin yaglayici aktivitesinde azalmaya ve agizda siliyer aktivite yoluyla mukusun temizlenmemesine yol açan nispi bir azalmaya sebep olur. Akcigerden mukusun mekanik temizligindeki azalma, hava yolu yüzeylerine yapisan mukusun kronik bakteriyel kolonizasyonuna yol açar. Bakterilerin kronik retansiyonu, lokal antimikrobiyal maddelerin kronik bazda mukusla tutulan bakterileri öldürmemesi ve buna bagli olarak bu tip yüzey enfeksiyonlarina karsi vücudun kronik enflamatuvar yanitlari, CB ve CF sendromlarina yol açar.
ABD'deki mevcut hasta popülasyonu, kronik. bronsitin (esas olarak sigara dumanina. maruz kalmaktan) yakalanilan formuna sahip l2.000.000 hasta ve genetik form olan kistik fibrozisi olan yaklasik 30.000 hastadir. Avrupa'da her iki popülasyonun yaklasik. olarak esit sayilari mevcuttur. Asya'da, çok az KF vardir ancak KB'nin insidansi yüksektir ve dünyanin geri kalani gibi artmaktadir.
Su anda KB ve KF'yi bu hastaliklara neden olan temel kusur seviyesinde tedavi eden ürünler için büyük ve karsilanmamis bir tibbi ihtiyaç bulunmaktadir. Kronik bronsit ve kistik fibrozis için güncel tedaviler, semptomlarin ve/veya bu hastaliklarin geç etkilerinin tedavisine odaklanmaktadir. Bu nedenle, kronik bronsit için ß-agonistleri, inhale edilen steroidler, anti- kolinerjik ajanlar ve oral teofilinler ve fosfodiesteraz inhibitörleri gelistirilmektedir. Bununla birlikte, bu ilaçlarin hiçbiri, akcigerin mukusun temizlenememesinin temel problemini etkili bir sekilde tedavi etmemektedir. Benzer sekilde, kistik fibroziste, ayni spektrumdaki farmakolojik ajanlar kullanilir.
Bu stratejiler, basarisizlikla sonuçlanan yapisik mukus kitlelerinde büyüyen bakterileri öldürme girisiminde bulunan nötrofiller tarafindan akcigerde birikmis olan DNA'nin (“Pulmozyme"; Genentech) KF akcigerini temizlemek için ve akcigerlerin kendi öldürücü mekanizmalarini güçlendirmek için tasarlanmis inhale edilen antibiyotiklerin (“TOBI") kullanimi yoluyla, bakterilerin yapisan mukus plaklarindan kurtulmak için tasarlanmis daha yeni stratejilerle tamamlanmistir. Vücudun genel bir prensibi, baslangiçtaki lezyonun tedavi edilmemesi halinde, mukus retansiyonu/obstrüksiyonu, bakteriyel enfeksiyonlar kronik hale gelir ve antimikrobiyal tedaviye gittikçe daha fazla direnç kazanir. Dolayisiyla, bir majör hem CB hem de CF akciger hastaliklari için büyük bir karsilanmamis terapötik ihtiyaç, hava yolu mukusunun (diger bir deyisle ASL'nin hacminin geri kazanimi/genisletilmesi) yeniden nemlendirilmesi ve akcigerden bakteriler ile temizlenmesini tesvik etmektir.
R.C. Boucher, ABD 6,264,975 yayini, mukozal yüzeyleri nemlendirmek için pirazinoilguanidin sodyum kanal blokörlerinin kullanimini tarif etmektedir. Iyi bilinen diüretikler olan amilorid, benzamil ve fenamil ile tiplendirilen bu bilesikler etkilidir. Bununla birlikte, bu bilesikler, (l) nispeten kuvvetsiz olduklari için önemli bir dezavantajdan muzdariptirler; bu, önemli bir husustur; çünkü akciger tarafindan solunabilen ilaç kütlesi sinirlidir; (2) hizla emilir, bu da ilacin yarilanma ömrünü mukozal yüzey üzerinde sinirlar; ve (3) ENaC'ten serbestçe ayrilabilir. Bu iyi bilinen diüretiklerde yer alan bu dezavantajlarin toplami, mukozal yüzeyleri nemlendirmek için terapötik faydaya sahip olmak için mukoza yüzeyleri üzerinde yetersiz kuvvet ve/veya efektif yari ömürlü bilesikler üretir.
R. C. Boucher, U.S. Patent No- 6,926,9ll'da amilorid gibi nispeten kuvvetsiz sodyum kanal blokörlerinin, hava yolu hastaliklarinin tedavisi için osmolitler ile kullanilmasini önerir. Bu kombinasyon, her iki tedaviye göre pratik bir avantaj saglamaz ve klinik olarak yararli degildir (bakiniz Donaldson ve yollarinin su geçirgenligini bloke ettigi ve ayni zamanda hipertonik salin ve amiloridin eszamanli kullaniminin potansiyel faydasini ortadan kaldirdigi bulunmustur. tat duyumunu bloke eden epitelyal sodyum kanal blokörleri olan pirazinoilguanidin bilesiklerini açiklamaktadir.
Anderson'a verilen 5,817,028 no'lu ABD patenti, hava geçisi daralmasinin (astima duyarliligi degerlendirmek için) ve/veya mannitol inhalasyonu yoluyla sputum indüksiyonunun provokasyonu için bir yöntemi tarif etmektedir. Sputum indüklemek ve mukosiliyer temizlenmeyi desteklemek için ayni teknigin kullanilabilecegi önerilmektedir. Önerilen maddeler arasinda sodyum klorür, potasyum klorür, mannitol ve dekstroz bulunur.
Açik ifadeyle, ihtiyaç duyulan sey, KB/KF'li hastalarin akcigerlerindeki mukus temizligini düzeltmede daha etkili olan ilaçlardir. Bu yeni tedavilerin degeri hem KF hem de KB popülasyonlari için yasam kalitesi ve süresindeki gelismelere yansiyacaktir.
Vücut içi ve vücut üzerindeki diger mukoza yüzeyleri, yüzeylerindeki koruyucu yüzey sivilarinin normal fizyolojisinde ince farkliliklar gösterir, ancak hastaligin patofizyolojisi ortak bir temayi, yani koruyucu yüzey sivisinin çok az olmasini yansitir. Örnegin, kserostomide (agiz kurulugu), parotid sublingual ve submandibuler bezlerin sivi salgilamamasi nedeniyle, oral kaviteden devam, eden Na+ (ENaC) transportu aracili sivi emilimine ragmen oral kavitedeki sivi tükenmektedir.
Rinosinüzitte, KB'de oldugu gibi, musin salgilanmasi ve göreceli ASL tükenmesi arasinda bir dengesizlik vardir. Son olarak, gastrointestinal sistemde, proksimal ince bagirsakta C1“ (ve sivi) salgilanmamasi, terminal ileumda artan Na+ (ve sivi) emilimiyle birlikte distal intestinal obstrüksiyon sendromuna (DIOS) yol açar. Yasli hastalarda inen kolonda asiri Na+ (ve hacim) emilimi konstipasyon ve divertikülit üretir.
Yayimlanan literatürde, çesitli patent basvurulari bulunur ve sodyum kanal blokörleri olarak pirazinoilguanidin analoglarina yönelik Parion Sciences Inc.'e patent verilmistir. Bu tür Mukozal dokularda, özellikle oküler dokularda, arttirilmis kuvvet ve etkililige sahip yeni sodyum kanal bloke edici bilesiklere ihtiyaç vardir. Ayrica terapötik etki saglayan, fakat alicilarda hiperkaleminin baslangicini veya ilerlemesini en aza indiren veya ortadan kaldiran yeni sodyum kanal bloke edici bilesiklere ihtiyaç vardir.
BULUSUN ÖZETI Mevcut bulusun bir amaci, daha kuvvetli olan ve/veya oküler yüzeyler gibi mukozal yüzeylerden daha az hizla emilen ve/veya bilinen bilesiklere kiyasla daha az geri döndürülebilir olan bilesikler saglamaktir.
Mevcut bulusun baska bir yönü, amilorid, benzamil ve fenamil gibi bilesiklerle karsilastirildiginda daha kuvvetli ve/veya daha az hizla geri çekilebilen ve/veya daha az tersinirlik gösteren bilesikler saglamaktir. Bu nedenle bilesikler, bilinen bilesiklere kiyasla mukozal yüzeyler üzerinde uzun bir farmakodinamik yari ömür verecektir.
Mevcut bulusun bir baska amaci, (1) bilinen bilesiklere kiyasla mukozal yüzeylerden, özellikle oküler yüzeylerden daha düsük hizla emildigi ve (2) mukozal yüzeylere uygulamadan sonra bu yüzeylerden emildiklerinde, hiperkalemi olasiligini en aza indirmek için esas olarak renal olmayan sekilde disa atilan bilesiklerin saglanmasidir.
Mevcut bulusun bir baska amaci, formül (II) kapsamindaki belirli bilesiklerin (1) bilinen bilesiklere kiyasla mukozal yüzeylerden, özellikle oküler yüzeylerden daha düsük hizla emildigi ve (2) in vivo olarak bunlarin metabolik türevlerine dönüstürüldükleri, bunun hiperkalemi olasiligini en aza indirmek için uygulanan ana bilesige kiyasla sodyum kanallarini bloke etmede etkinligi azaltan bilesikler saglamaktir.
Mevcut bulusun baska bir amaci, amilorid, benzamil ve fenamil gibi bilesiklerle karsilastirildiginda daha kuvvetli ve/veya daha az hizla geri çekilebilen ve/veya daha az tersinirlik gösteren bilesikler saglamaktir. Bu nedenle bu tür bilesikler, önceki bilesiklere kiyasla mukozal yüzeyler üzerinde uzun bir farmakodinamik yari ömür verecektir.
Mevcut bulusun baska bir amaci, metabolik olarak stabil olan bilesiklerin saglanmasidir. Bu nedenle bu tür bilesikler, önceki bilesiklere kiyasla mukozal yüzeyler üzerinde uzun bir farmakodinamik yari ömür verecektir.
Mevcut bulusun baska bir amaci, yukarida açiklanan bilesiklerin farmakolojik özelliklerinden yararlanan tedavi yöntemlerinde kullanim için bilesikler saglamaktir. Özellikle, bu bulusun bir amaci, mukozal yüzeylerin rehidrasyonuna dayanan tedavi yöntemlerinde kullanilmak üzere bilesikler saglamaktir. Özellikle, bu bulusun bir amaci, göz kurulugu ve ilgili oküler hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik yöntemlerde kullanilmak üzere bilesikler saglamaktir.
Mevcut bulusun amaçlari, formül (II)'ye ait bir bilesik ile temsil edilen bir pirazinoilguanidin sinifi ile gerçeklestirilebilir: Ll\|/\J ”Ag/WM formül (II) ve rasematlar, diastereomer, totomerler, polimorflar, psödopolimorflar ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir; burada: Al, asagidaki formüllerden biri ile temsil edilen, en az bir R ile ornatilan bir Cg-Cw-üyeli aromatik karbosikl'dir: mNWNV.V«@Ä I N11 N11; Tu"/f '-\_ x' îîp .IM/'N ./\_/,C)`_` Nu yim) H ,J (:L &Tu/N/NriHKJîfx o (î,H\n,H\l/^xv,ßqf)i` N I NIN` W/*\ fx wxx/S "J/"V ,r .W "N/"V0" Iîn &n; !HIJ n H:N wav/(W :fx-ALIg/LL ?il/"M x` N "Ak HiNîhV-.NV/ýwxwmlwxx/1::::L iLNî N AVR/,ML , Hah- ”"/A`v ,'Nâîik dr* `,i”\`{1/`\\` 0 NH UN.` / \NJ~LEV\ Mevcut ayrica burada tarif edilen bir bilesigi içeren farmasötik bilesimler saglar.
Mevcut bulus ayrica, mukozal yüzeylerin hidrasyonunun tesvik edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin bir kisinin mukoza yüzeyine uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, mukozal savunmayi geri kazanmaya yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: Burada tarif edilen bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaç duyan bir kisinin mukozal yüzeyine topikal olarak uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, ENaC'yi bloke etmeye yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: sodyum kanallarinin, burada tarif edilen sekilde temsil edilen bir bilesigin etkili bir miktari ile temas ettirilmesi.
Mevcut bulus ayrica, mukozal yüzeylerde mukus temizlenmesinin tesvik edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin bir kisinin mukoza yüzeyine uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, kuru göz tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisinin gözüne uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, Sjögren hastaligina bagli kuru göz tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisinin gözüne uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, kuru göz hastaliginin neden oldugu göz enflamasyonunun tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisinin gözüne uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, oküleri hidrasyonun tesvik edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin kisinin gözüne uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, kornea hidrasyonun tesvik edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin kisinin gözüne uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, kronik bronsitin tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak 'üzere burada tarif edilen bir\ bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, kistik fibrozisin tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, rinosinüzitin tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, nazal dehidrasyonun tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisinin nazal yollarina uygulanmasi.
Spesifik bir uygulamada, nazal dehidrasyon, kisiye kuru oksijen verilmesiyle olusturulur.
Mevcut bulus ayrica, sinüzitin tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, pnömoni tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, vantilatör kaynakli pnömoni tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen etkili bir bilesigin bir hastaya bir vantilatör vasitasiyla uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, astim tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, primer siliyer diskinezi tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, orta kulak iltihabinin tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, tani amaçli sputum indüklemeye yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, kronik obstrüktif akciger hastaligi tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, amfizem tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, Sjögren hastaligi tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen. bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, vajinal kuruluk tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen. bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisinin vajinal yoluna uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, cilt kurulugu tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak :üzere burada tarif edilen bir` bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisinin cildine uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, agiz kurulugu (kserostomi) tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisinin agzina uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, distal bagirsak tikanikligi sendromu tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, özofajit tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, bronsiektazi tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen. bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulus ayrica, konstipasyon tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen. bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi. Bu yöntemin bir uygulamasinda bilesik, ya oral olarak ya da bir süpozituvar ya da lavman yoluyla uygulanir.
Mevcut bulus ayrica, kronik divertikülit tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere burada tarif edilen bir bilesigi saglar, yöntem sunu içerir: burada tarif edilen bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan kisiye uygulanmasi.
Mevcut bulusun bir amaci, daha güçlü, daha spesifik ve/veya mukozal yüzeylerden daha az hizla emilen ve amilorid, benzamil ve fenamil gibi bilesiklerle karsilastirildiginda daha az tersinir olan formül (II) sodyum kanal blokörleri ile birlikte ozmolitlerin kullanimini içeren tedavilerde kullanim için bilesikler saglamaktir.
Mevcut bulusun baska bir amaci, ozmotik bir arttirici ile uygulandiginda, amilorid, benzamil ve fenamil gibi bilesiklerle karsilastirildiginda, daha güçlü ve/veya daha az hizla emilen ve/veya daha az tersinirlik sergileyen formül (II)'nin sodyum kanal blokörlerini kullanan tedavilerde kullanim için bilesikler saglamaktir. Bu nedenle, bu tür sodyum kanal blokerleri, ozmolitlerle birlikte kullanildiginda, tek. basina kullanilan bilesiklere kiyasla mukozal yüzeyler üzerinde uzun bir farmakodinamik yari ömür verecektir.
Mevcut bulusun bir amaci, amilorid, benzamil ve fenamil gibi bilesiklerle karsilastirildiginda mukozal yüzeylerden, özellikle hava yolu yüzeylerinden daha az hizla emilen formül (II) sodyum kanal blokörleri ve ozmolitleri beraber kullanan tedavilerde kullanim için bilesikler saglamaktir.
Mevcut bulusun bir baska amaci, formül (II) ve ozmolitlerin sodyum kanal blokörlerini içeren bilesimlerin saglanmasidir.
Mevcut bulusun amaçlari, burada tanimlanan formül (II)'ye ait bir bilesigin ve bir ozmolitin etkili bir miktarinin mukosiliyer klirens ve mukozal hidrasyonunun artmasina ihtiyaç duyan uygulanmasini içeren, artan mukosiliyer temizligi ve mukoza hidrasyonu ile iyilestirilen bir hastaligi tedavi etme yönteminde kullanim için burada tarif edilen bir bilesik ile gerçeklestirilebilir.
Mevcut bulusun amaçlari ayrica, burada tanimlanan formül (II)'ye ait bir bilesik ve bir ozmolitin etkili bir miktarinin buna ihtiyaç duyan bir kisiye uygulanmasini içeren tani amaçli sputum indükleme yönteminde kullanim için burada tarif edilen bir bilesik ile de gerçeklestirilebilir.
Mevcut bulusun amaçlari ayrica, burada tanimlanan formül (II)'ye ait bir bilesik ve bir ozmolitin etkili bir miktarinin buna ihtiyaç duyan bir kisiye uygulanmasini içeren sarbon tedavisi yönteminde kullanim için burada tarif edilen bir bilesik ile de gerçeklestirilebilir.
Mevcut bulusun amaçlari ayrica, patojenlerin, özellikle biyoterörizmde kullanilabilecek patojenlerin neden oldugu hastaliklar veya durumlara karsi, formül (II)'ye ait bir bilesigin etkili bir miktarinin ihtiyaç duyan bir kisiye uygulanmasini içeren profilaktik, maruziyet sonrasi profilaktik, koruyucu veya terapötik :bir tedavi yönteminde kullanimi için burada tarif edilen bir bilesik ile de gerçeklestirilebilir.
Mevcut bulusun amaçlari, burada tanimlandigi gibi bir formül (II) bilesigi ve burada tanimlandigi gibi bir ozmolitten olusan bir bilesim ile de gerçeklestirilebilir. ÇIZIMLERIN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulusa ve bunun avantajlarinin bir çoguna yönelik daha eksiksiz bir kavrayisa, asagidaki sekillerle baglantili olarak burada verilen bilgilere referansla kolayca elde erisilebilir: Sekil 1: Amilorid ile ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca gözyasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 2: Bilesik 51 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 3: Bilesik 75 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 4: Bilesik P-59 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 5: Bilesik 46 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 6: Bilesik 45 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 7: Bilesik 145 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 8: Bilesik 82 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 9: Bilesik 15 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 10: Bilesik 9 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 11: Bilesik 42 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 12: Bilesik 116 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 13: Bilesik 102 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 14: Bilesik 133 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 15: Bilesik 90 ile, ExLac siçanlarinda 6 saat boyunca göz yasi hacmi degerlendirmeleri. Bir araç ile tedavi edilen ExLac ve Normal siçanlardan alinan göz yasi miktari karsilastirma amaciyla gösterilmistir. Hata çubuklari standart hatadir.
Sekil 16: Korneal hücreler (Calsein etiketli) veya tedavi ilaci (amilorid veya Bilesik 9) olarak görüntülenen fare korneasinin x-z rekonstrüksiyonunu gösteren konfokal görüntüler korneal epitelyuma uygulamadan bir saat sonra alinmistir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Burada kullanildigi sekliyle, asagidaki terimler belirtilen sekilde tanimlanmaktadir. bir tuzu, özellikle bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu anlamina gelir. yapisal formüle sahip bir bilesik anlamina gelir. Formül 11 bilesikleri arasinda solvatlar ve hidratlar (yani, bir solvent ile Formül II'nin bir bilesiginin ekleri) bulunur. Formül ll'nin bir veya daha fazla kiral merkez içerdigi bu uygulamalarda ifadenin, optik izomerler (enantiyomerler ve diastereomerler) ve geometrik izomerler (cis-/trans-izomerizm) ve stereoizomerlerin karisimlari dahil olmak üzere her bir münferit stereoizomeri kapsamasi amaçlanmistir.
Ek olarak, Formül II'ye ait bilesikler ayrica, tasvir edilen formül(ler)in totomerlerini de içerir.
Açiklamalar ve örnekler boyunca, bilesikler, mümkün oldugunda, adlandirma bilesikleri için CambridgeSoft Corp./PerkinElmer tarafindan satilan ChemDraw Ultra 11.0 yazilim programinin kullanimi dahil olmak üzere standart IUPAC adlandirma prensipleri kullanilarak adlandirilir.
Karbon atomlarinin dörtlük bir degerligi saglamak için yeterli sayida ekli degiskene sahip olmadigi bazi kimyasal yapi gösterimlerinde, dörtlük bir degerligi saglamak için ihtiyaç duyulan geriye kalan karbon ornatiklarinin hidrojen oldugu varsayilmalidir. Benzer sekilde, terminal grubunu belirtmeksizin bir bagin çizildigi bazi kimyasal yapilarda, bu tür baglar teknikte bilinen sekilde bir metil (Me, -CH3) grubunun göstergesidir.
Mevcut bulus, formül (II) bilesiklerinin, mukoza yüzeylerinden daha güçlü ve/veya daha düsük bir hizda emildigi ve/veya bilinen bilesiklere kiyasla daha az tersinebilir oldugu kesfine dayanir.
Mevcut bulus ayrica, formül (II) bilesiklerinin, amilorid, benzamil ve fenamil gibi bilesiklerle karsilastirildiginda daha kuvvetli ve/veya daha düsük hizla emilen ve/veya daha az tersinirlik gösterdikleri kesfine dayanmaktadir. Bu nedenle bilesikler, bilinen bilesiklere kiyasla mukozal yüzeyler üzerinde uzun bir farmakodinamik yari ömür verecektir.
Mevcut bulus ayrica formül (II) kapsamindaki belirli bilesiklerin (l) bilinen bilesiklere kiyasla mukozal yüzeylerden, özellikle oküler yüzeylerden daha düsük hizla emildigi ve (2) mukozal yüzeylere uygulamadan sonra mukozal yüzeylerden emildiklerinde, hiperkalemi olasiligini en aza indirmek için esas olarak renal olmayan sekilde disa atildiklari kesfine dayanmaktadir. Mevcut bulus ayrica, formül (II) kapsamindaki belirli bilesiklerin (l) bilinen bilesiklere kiyasla mukozal yüzeylerden, özellikle oküler yüzeylerden daha düsük hizla emildigi ve (2) in Vivo olarak bunlarin metabolik türevlerine dönüstürüldükleri, bunun hiperkalemi olasiligini en aza indirmek için uygulanan ana bilesige kiyasla sodyum kanallarini bloke etmede etkinligi azalttigi kesfine dayanmaktadir.
Mevcut bulus ayrica, formül (II) kapsamindaki belirli bilesiklerin (1) bilinen bilesiklere kiyasla mukozal yüzeylerden, Özellikle oküler yüzeylerden daha düsük hizla emildigi ve (2) in vivo olarak bunlarin metabolik türevlerine dönüstürülmedikleri, bunun hiperkalemi olasiligini en aza indirmek için uygulanan ana bilesige kiyasla sodyum kanallarini bloke etmede etkinligi arttirdigi veya ayni etkiye sahip oldugu kesfine dayanmaktadir.
Mevcut. bulus ayrica, formül (II) tarafindan kapsanan. bazi bilesiklerin, yukarida tarif edilen bilesiklerin farmakolojik özelliklerinden yararlanan tedavi yöntemlerinde kullanim için oldugu kesfine de dayanmaktadir. Özellikle, bu bulus ayrica formül (II) tarafindan kapsanan bazi bilesiklerin mukozal yüzeyleri yeniden canlandirdigi kesfine dayanmaktadir. Özellikle, bu bulus ayrica formül (II) tarafindan kapsanan bazi bilesiklerin göz kurulugu ve ilgili oküler hastaliklarin tedavisinde yararli oldugu kesfine dayanmaktadir.
Ai, en az bir R ile ornatilmis bir Cg-Cig-üyeli aromatik karbosikl'dir. Aromatik terimi, kimya tekniginin iyi bilinen bir terimi olup, bir' halka sistemindeki 4n' -+ 2 elektronlarinin konjuge sistemlerini, yani Huckel'in kuralina göre n' `in l, 2, 3 ve benzeri oldugu 6, 10, 14 ve benzeri n-elektronlarini belirlemektedir. 4n' + 2 elektronlari, elektronlar konjuge oldugu sürece kismi doygunlugu olanlari içeren herhangi bir boyut halkasinda olabilir. Örnegin, sinirlama olmaksizin, SH- siklohepta-l,3,5-trien, benzen, naftalin, l,2,3,4- tetrahidronaftalin Vd. hepsi aromatik olarak kabul edilecektir.
C6-Cw aromatik karbosikl; monosiklik, bisiklik veya trisiklik olabilir ve kismi olarak doymus halkalar içerebilir- Bu aromatik karbosikllerin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda, benzen, 5H-siklohepta-l,3,5-trien, naftalin, fenantren, azulen, antrasen, 1,2,3,4-tetrahidronaftalin, 1,2- dihidronaftalin, inden, 5H- dibenzo[a,d]siklohepten, ve benzeri Aksi belirtilmedikçe, Co-Cm aromatik karbosikl, butilen parçasina uygun olan herhangi bir halka karbon atomu vasitasiyla baglanabilir. Bu yüzden, kismi olarak doymus bisiklik aromatik, l,2-dihidronaftalen oldugunda; 1,2-dihidronaftalen-l-il, 1,2- dihidronaftalen-3-il, l,2-dihidronaftalen-5-il ve benzeri olabilir. Tercih edilen bir uygulamada A1, fenil, indenil, naftalenil, 1,2-dihidronaftalenil, 1,2,3,4- tetrahidronaftalenil, antrasenil, florenil, fenantrenil, azulenil, siklohepta-1,3,5-trienil veya 5H- dibenzo[a,d]sikloheptenil'dir. Bir baska tercih edilen uygulamada, A1, naftalin-l-il'dir. Bir baska tercih edilen uygulamada, A1, naftalin-Z-il'dir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, A1: O Q burada her bir Q, bagimsiz olarak, C-H, C- R5 veya C-Ré'dir, en az bir Q'nun, C-R5 olmasi kosuluyla. Bu yüzden, Q, 1, 2, 3, 4, 5 veya 6 C-H olabilir. Bu yüzden, Q, 1,2, 3, 4, 5 veya 6 C-Rß olabilir. Özellikle tercih edilen bir uygulamada her bir R6, H'dir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, Al: burada her bir Q, bagimsiz olarak, C-H veya C-R5'tir, en az bir Q'nun C-R5 olmasi kosuluyla. Bu yüzden, Q 1, 2, 3, 4, 5 veya 6 C-H olabilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, A1: burada her bir Q, bagimsiz olarak, C-H veya C- Rs'tir, en az bir Q'nun C-R5 olmasi kosuluyla. Bu yüzden, Q 1, 2, 3 veya 4 C-H olabilir. Tercih edilen özel bir uygulamada, A1: Özellikle tercih edilen baska bir uygulamada, Al: Özellikle tercih edilen baska bir uygulamada, A1: Formül II'in tercih edilen bir görünümünde, A? fenil, indenil, naftalenil, 1,2-dihidronaftalenil, l,2,3,4- tetrahidronaftalenil, antrasenil, florenil, fenantrenil, azulenil, siklohepta-1,3,5-trienil veya 5H- dibenzo[a,d]sikloheptenil arasindan seçilir.
Formül II'nin tercih edilen baska bir uygulamasinda, A1: burada her bir Q, bagimsiz olarak, C-H veya C-R5'tir, en az bir Q'nun C-R5olmasi kosuluyla. Tercihen, 4 Q, C-H'dir. Bilhassa tercihen, R5: IîiNTßWg /\_/\ h /\/Ü\ nm' YEMÂü// Y 11 J) Hî-QYNH; ”1 i\ _.." HVQW ;IM \ ”x/ \ may“ . ÄMV' ve dört Q, C-H'dir.
Formül II'nin tercih edilen baska bir uygulamasinda, A1: Bilhassa tercihen, R5: HJNYUWP Mr` /\/0\ *11 " 4.9,.
Hd iwým Q/kvkWNMxN/”x HN/`V`\/\T “Vw/#gg Mx; li-.VANWQWS`3/ V V" 'i hM/Y I› ?CMK/`V \ 1 mi. 1) NI! 'H N'H .. NH. 1) J/ MAÇM H `iv "MJ/An` "H HWQWYAWM \\/\\/i "\ ll \r \.//_`\ hAßMÄ/N\/ 7/ Wrj !IV Özellikle tercih edilen bir uygulamada, formül II bilesikleri: HK QWNJU \ mm' NI 'û \. i') A 5"\. e ?5 .. _ / H VA h im x^w, 143,1“ H .\'H XH: ) / /'\\^ NVL'I ll_:.\vg\/\/\î^ü/\/\y/\/U\:\j\/\/\ N'II (i .xni *m ) / î,./\I`:JINMCI WQYWÄM'NNKA` NH U 1) \H { H' 0 f; / ü &fî V ” QVKWÄ/ HJN' NA ”xygwgw `w^~/"\T”\\ \n 0 H Y Wgvw/ li~`~^`~i^`~ll 2:!. ' A_ HJ'ÄVW ~' “xx" \ r ' 1* «I Burada tarif edilen bilesikler serbest baz olarak hazirlanabilir ve kullanilabilir. Alternatif olarak, bilesikler, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz olarak hazirlanabilir ve kullanilabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, ana bilesigin istenen biyolojik aktivitesini muhafaza eden veya gelistiren ve istenmeyen toksikolojik etkiler vermeyen tuzlardir. Böyle tuzlara örnekler arasinda, (a) inorganik asitler, örnegin hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, fosforik asit, nitrik asit ve benzerleriyle olusturulan asit katilma tuzlari; (b) organik asitler, örnegin asetik asit, oksalik asit, tartarik asit, süksinik asit, maleik asit, fumarik asit, glukonik asit, sitrik asit, malik asit, askorbik asit, benzoik asit, tannik asit, palmitik asit, aljinik asit, poliglutamik asit, naftalinsülfonik asit, metansulfonik asit, p-tolüensülfonik asit, naftalindisülfonik asit, poligalakturonik asit, malonik asit, sülfosalisilik asit, glikolik asit, 2-hidroksi-3- naftoat, pamoat, salisilik asit, stearik asit, ftalik asit, mandelik asit, laktik asit ve benzerleriyle olusturulan tuzlar ve (c) klor, brom ve iyot gibi element anyonlarindan olusturulan tuzlar bulunur.
Tüm diastereomerler ve formül II dahilindeki bilesiklerin rasemik karisimlari, totomerleri, polimorflari, psödopolimorflari ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin mevcut bulusun kapsamina girdigi dikkate alinmalidir. Bu tip diastereomerlerden olusan tüm karisimlar da mevcut bulusun kapsamindadir.
Bir formül II bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari farkli polimorflar veya psödopolimorflar halinde bulunabilir. Burada kullanildigi haliyle kristalin polimorfizmi, bir kristalin bilesigin farkli kristal yapilar halinde bulunma becerisini ifade eder. Kristalin polimorfizmi kristal paketindeki farkliliklardan (paket polimorfizmi) veya ayni molekülün farkli konformerleri arasindaki paket farkliliklarindan (konformasyonel polimorfizm) kaynaklanabilir. Burada kullanildigi haliyle kristalin psödopolimorfizmi, bir bilesigin bir hidratinin veya solvatinin farkli kristal yapilar halinde bulunma becerisini ifade eder. Bulus konusu psödopolimorflar, kristal paketindeki farkliliklardan (paket psödopolimorfizmi) veya ayni molekülün farkli konformerleri arasindaki paket farkliliklarindan (konformasyonel psödopolimorfizm) dolayi ortaya çikabilir.
Mevcut bulus, formül II bilesiklerinin ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin tüm polimorflarini ve psödopolimorflarini kapsar.
Bir formül II bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ayrica bir amorf kati formunda bulunabilir. Burada kullanildigi haliyle bir amorf kati, kati içerisindeki atomlarin konumlarinin uzun mesafeli herhangi bir düzene sahip olmadigi bir katidir. Bu tanim, kristal boyutunun iki nanometre veya daha küçük oldugu durumlar için de geçerlidir. Bulus konusu amorf formlari olusturmak için solventler de dahil olmak üzere katki maddeleri kullanilabilir. Mevcut bulus, formül II bilesiklerinin ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin tüm amorf formlarini kapsar.
Formül II bilesikleri, farkli totomerik formlarda mevcut olabilir. Teknikte yetkin bir kisi, amidinler, amitler, guanidinler, üreler, tiyoüreler, heterosikl'ler ve benzerlerinin totomerik formlarda mevcut olabilecegini anlayacaktir. Örnek olarak ve sinirlama olmaksizin, formül genellestirilmis formda), asagida gösterilen sekilde çesitli totomerik formlarda mevcut olabilir: XINîxN/'sNR orR xV/N / NÄNR orR Formül II'nin tüm uygulamalarinin amitlerin, amitlerin, guanidinlerin, ürelerin, tiyourelerin, heterosikllerin ve benzerlerinin tüm olasi totomerik formlari bu bulusun sahasi içindedir. ayna görüntüleri olan iki stereoizomerini ifade eder.
Burada kullanilan stereokimyasal tanimlar ve dönüsümler genel olarak 8. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York ve Eliel, E. ve Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York referansli yayinlara uygundur. Birçok organik bilesik optik olarak aktif formda bulunur, yani düzlemsel polarize isigin düzlemini döndürme becerisine sahiptir. Optik olarak aktif bir bilesik tarif edilirken, molekülün kiral merkez (merkezler) etrafinda mutlak konfigürasyonunu göstermek için D ve L ya da R ve S ön ekleri kullanilir. Bilesik tarafindan düzlemsel polarize isigin dönme isaretini göstermek için d ve 1, D ve L veya (+) ve (-) ön ekleri kullanilir, S, (-) veya 1 ön ekleri bilesigin sola çeviren nitelikte oldugunu gösterir, R, (+) veya d ön ekli bir bilesik ise saga çeviren niteliktedir. Belirli bir kimyasal yapi için bu stereoizomerler birbirlerinin ayna görüntüleri olmalari disinda özdestir. Spesifik bir stereoizomer ayrica bir enantiyomer olarak adlandirilabilir ve bu tip izomerlerin bir karisimi çogu kez bir enantiyomerik karisim olarak anilir.
Bir kimyasal reaksiyonda veya proseste herhangi bir stereoseleksiyon veya stereospesifisitenin bulunmadigi durumlarda ortaya çikabilecegi üzere, enantiyomerlerin 50:50'lik bir karisimi bir rasemik karisim veya bir rasemat olarak adlandirilir. "Rasemik karisim" ve "rasemat" terimleri, iki enantiyomerik türün optik aktiviteden yoksun esmolar bir karisimini ifade eder.
Tek bir stereoizomer, örn. önemli ölçüde stereoizomerini içermeyen bir enantiomer, rasemik karisimin, optik olarak aktif çözücü maddeler kullanilarak diastereomerlerin olusturulmasi gibi bir yöntem kullanilarak çözülmesiyle elde edilebilir ("Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962), E.
L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. bilesiklerin rasemik karisimlari asagidakiler dahil olmak üzere herhangi bir uygun yöntemle ayrilabilir ve izole edilebilir: (1) kiral bilesikler ile iyonik, diastereomerik tuzlarin olusumu ve fraksiyonel kristalizasyon veya diger yöntemlerle ayrilmasi, (2) kiral türevleyici ayiraçlar, diastereomerlerin ayrilmasi ve saf stereoizomerlere dönüstürülmesi ile diastereomerik bilesiklerin olusturulmasi, ve (3) esasen saf veya zenginlestirilmis stereoizomerlerin dogrudan kiral kosullar altinda ayrilmasi. ve nmlekülleri birbirinin ayna görüntüsü olmayan bir stereoizomeri ifade eder. Diastereomerler farkli fiziksel özelliklere, örnegin farkli erime noktalarina, kaynama noktalarina, spektrum özelliklerine ve reaktivitelere sahiptir. Diastereomerlerin karisimlari, elektroforez ve kromatografi gibi yüksek çözünürlüklü analiz prosedürleriyle ayrilabilir.
Herhangi bir özel teori ile sinirli kalmadan, formül II bilesiklerinin in vivo olarak sodyum kanal blokörleri olarak islev gördüklerine inanilmaktadir. Mukozal yüzeylerde mevcut olan epitelyal sodyum kanallarini bloke ederek, formül II bilesikleri, mukozal yüzeylerce suyun emilimini azaltir. Bu etki, mukozal yüzeylerdeki koruyucu. sivi hacmini arttirir, sistemi yeniden dengeler ve böylece hastaliklari tedavi eder.
Mevcut bulus ayrica, yukarida tartisildigi gibi burada tarif edilen bilesiklerin özelliklerinden yararlanan tedavi yöntemlerinde kullanim için bilesikler saglar. Mevcut bulus, oküler yüzeyler veya göz yüzeyleri, hava yolu yüzeyleri, mide bagirsak yüzeyleri, agiz yüzeyleri, genito-üretral yüzeyler, iç kulak ve orta kulak dahil olmak üzere mukozal yüzeyleri hidre etmek için kullanilabilir. Burada açiklanan aktif bilesikler, mukozal yüzeylere etkili bir miktarda, topikal, oral, rektal, vajinal, oküler ve dermal ve benzerleri dahil olmak üzere herhangi bir uygun yolla uygulanabilir. Örnegin, kabizlik tedavisi için, aktif bilesikler gastrointestinal mukozal yüzeye oral veya rektal olarak uygulanabilir. Aktif bilesik, rektal veya genito-üretral uygulama için bir süpozituvar olarak, oral uygulama için bir damla, tablet veya benzeri gibi steril fizyolojik. veya seyreltik salin veya topikal çözelti gibi herhangi bir uygun formda farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlestirilebilir.
Arzu edilen sekilde, aktif bilesiklerin çözünürlügünü arttirmak için formülasyona eksipiyanlar dahil edilebilir. Bu yüzden, bu bulusun yöntemleri ile tedavi edilebilen özneler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, kronik göz kurulugu, Sjogren hastaligi, agiz kurulugu (kserostomi), vajina kurulugu, kistik fibroz, primer siliyer diskinezi, kronik bronsit, bronsektazi kronik obstrüktif hava yolu hastaligi, suni olarak ventilize edilen hastalar, akut pnömoni hastalari ve benzerlerinden mustarip hastalar bulunur.
Mevcut bulus, bir hastadan bir sputum örnegini elde etmek için aktif bilesiklerin bir hastanuq en az bir akcigerine uygulanmasi ve daha sonra bu hastadan bir sputum örneginin indüklenmesi veya toplanmasi için kullanilabilir. Tipik olarak, bulus aerosol (sivi veya kuru tozlar) veya lavaj yoluyla solunum mukozal yüzeylerine uygulanacaktir.
Burada açiklanan yöntemle tedavi edilebilen kisiler arasinda ayrica, kendilerine nazal olarak ek oksijen uygulanan hastalar (hava yolu yüzeylerini kurutmaya egilimli bir rejim); nazal hava yolu yüzeylerini etkileyen bir alerjik hastalik 'veya yanittan mustarip hastalar (örnegin polen, toz, hayvan kili veya parçaciklarina, böceklere veya böcek parçaciklarina vb. karsi alerjik bir yanit); burun hava yolu yüzeylerinin bakteriyel bir enfeksiyonundan mustarip hastalar (örnegin, Staphylococcus aureus enfeksiyonlari, Hemophilus influenza enfeksiyonlari, Streptococcus pneumoniae enfeksiyonlari, Pseudomonas aeuriginosa enfeksiyonlari, vb. gibi stafilokok enfeksiyonlari); burun hava yolu yüzeylerini etkileyen bir enflamatuvar hastaliktan mustarip hastalar; veya sinüzit (sinüslerde tikanik sivilarin drenajinin tesvik edilmesi için etkili bir miktarin uygulanmasiyla sinüslerde sikisik mukus salgilarinin drenajini tesvik etmek için aktif ajan veya ajanlarin verildigi) veya kombine sekilde, rinosinüzit hastaligina yakalanmis hastalar bulunur. Mevcut bulus, aerosoller` ve damlalar dahil olmak üzere topikal uygulama yoluyla rino-sinal yüzeylere uygulanabilir.
Mevcut bulus, esas olarak, insan deneklerin tedavisi ile kullanim için bilesikler ile ilgilidir. fakat ayni zamanda köpekler ve kediler gibi diger` memeli deneklerin veterinerlik amaçlari için tedavisi için de kullanilabilir.
Yukarida tartisildigi gibi, bu bulusun bilesimlerini hazirlamak için kullanilan bilesikler, farmasötik olarak kabul edilebilir serbest baz formunda olabilir. Bilesigin serbest bazinin genellikle sulu çözeltiler içinde tuzdan daha az çözünür olmasi nedeniyle, aktif ajanin akcigerlere daha fazla sürekli salimini saglamak için serbest baz bilesimleri kullanilir.
Parçaciklarda, solüsyona çözülmemis olan partikül formunda bulunan aktif bir ajan, fizyolojik bir yaniti indüklemek için mevcut degildir, fakat yavas yavas çözelti haline gelen biyoyararli bir ilaç deposu islevi görür.
Mevcut bulusun bir baska yönü, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyicidaki (örnegin, sulu bir tasiyici çözelti) formül (II)'ye ait bir bilesik içeren farmasötik bir bilesimdir. Genel olarak, formül (II)'ye ait bilesik, bilesime, suyun. mukozal yüzeyler tarafindan geri emilimini önlemek için etkili bir miktarda dahil edilir.
Oftalmik endikasyonlar için farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar arasinda, çözülebilir ekler, tikaçlar veya kontakt lensler dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere çözeltiler, emülsiyonlar, süspansiyonlar ve sürekli salim formlari bulunur. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla tampon maddeleri (fosfat, sitrat, bikarbonat ve borat dahil olmak üzere); tonisite ayarlama maddeleri (sodyum klorur, potasyum klorür, mannitol, dekstroz); viskozite arttirici maddeler (karboksimetil selüloz, gliserol) bulunur. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, benzalkonyum klorür dahil olmak üzere, ancak bunlarla sinirli olmamak üzere steril veya ajanlarla korunmus olabilir.
Herhangi bir özel teori ile sinirli kalmadan, mevcut bulusun sodyum kanal blokerlerinin, mukozal yüzeylerde mevcut olan epitelyal sodyum kanallarini bloke ettigine inanilmaktadir.
Burada tarif edilen sodyum kanal blokörü, mukozal yüzeyler tarafindan tuz ve su emilimini azaltir. Bu etki, mukozal yüzeylerdeki koruyucu sivi hacmini arttirir, sistemi yeniden dengeler ve böylece hastaliklari tedavi eder.
KULLANIMLAR Mevcut bulusun bilesikleri, sodyum kanal blokörleri olarak aktivite sergiler. Herhangi bir özel teoriye bagli kalmaksizin, bulusun bilesiklerinin, mukozal yüzeylerde bulunan epitelyal sodyum kanallarini bloke ederek in 'vivo sekilde çalisabilecegi ve böylece mukozal yüzeyler tarafindan suyun emilimini azaltabilecegine inanilmaktadir. Bu etki, mukozal yüzeylerdeki koruyucu sivi hacmini arttirir ve sistemi yeniden dengeler.
Sonuç olarak, bulusun bilesikleri, özellikle bir sodyum kanal blokörünün belirtilebilecegi klinik kosullarin tedavisi için ilaçlar olarak yararlidir. Sodyum kanal blokörleri, pulmoner mukoza yüzeyleri disindaki mukozal yüzeylerde artan mukozal hidrasyon ile iyilestirilen durumlarin tedavisi için belirtilebilir. Böyle durumlara örnekler arasinda, agiz kurulugu (kserostomi), cilt kurulugu, vajina kurulugu, sinüzit, rinosinüzit, nazal dehidrasyon, kuru oksijen verilmesiyle olusturulan nazal dehidrasyon dahil, göz kurulugu, Sjögren hastaligi, orta kulak iltihabi, primer siliyer diskinezi, distal bagirsak tikanikligi sendromu, özofajit, konstipasyon ve kronik divertikülit bulunur. Mevcut bulusun bilesikleri ayni zamanda oküler veya korneal hidrasyonun desteklenmesi için kullanilabilir.
Sodyum kanal blokörü ile tedaviden fayda görebilecek diger durumlar arasinda, bunlara ihtiyaç duyan bir insandaki pulmoner durumlar, örnegin tersinir veya geri dönüsümsüz hava yolu obstrüksiyonu ile iliskili hastaliklar, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), KOAH'in akut alevlenmeleri dahil, astim, bronsektazi (kistik fibroz disindaki durumlara bagli bronsektazi dahil), akut bronsit, kronik bronsit, viral sonrasi öksürük, kistik fibroz, anfizem, pnömoni, panbronsiolit ve, akciger- ve kemik iligi-transplanti ile iliskili bronsolit dahil, transplant ile iliskili bronsolit bulunur. Mevcut bulusun bilesikleri ayrica, vantilatör iliskili trakeobronsitin tedavisinde ve/veya ventile edilmis hastalardaki vantilatör iliskili pnömoninin önlenmesinde yararli olabilir. Mevcut bulus, bunlara ihtiyaç duyan bir memelide, tercihen bunlara ihtiyaci olan bir insanda bu durumlarin her birinin tedavi edilmesine yönelik yöntemlerde kullanini için bulusun bir bilesigini ihtiva eder, burada yöntemlerden her biri, söz konusu memeliye, bu bulusun bir bilesiginin farmasötik olarak etkili bir miktarinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun uygulanmasini içerir. Ayrica, (a) ihtiyaci olan bir memelide KOAH alevlenmelerini azaltmak için bir yöntem; (b) ihtiyaci olan bir memelide KF alevlenmelerini azaltmak için bir yöntem; (c) ihtiyaci olan bir memelide akciger fonksiyonunun (FEVl) gelistirilmesi için bir yöntem; (d) KOAH'li bir memelide akciger fonksiyonunun (FEVl) iyilestirilmesi için bir yöntem, (e) KF'li bir memelide akciger fonksiyonunun (FEVl) iyilestirilmesi için bir yöntem, (f) ihtiyaci olan bir memelide hava yolu enfeksiyonlarini azaltma yönteminde kullanim için bulusun bir bilesigi saglanmaktadir.
Ayrica, bir memelide mukosiliyer temizligin uyarilmasi, güçlendirilmesi veya gelistirilmesi amaciyla bir yöntemde kullanilmasi için bulusun bir bilesigi saglanmaktadir, burada yöntem ihtiyaç duyan bir memeliye, farmasötik olarak etkili bir miktarda bir formül (II) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun uygulanmasini içermektedir. Mukosiliyer temizligin, bronslarin kendi kendini temizleyen mekanizmalari da dahil olmak üzere, hava yollarindaki mukusun tasinmasinda 'veya temizlenmesinde yer alan dogal mukosilier eylemleri içerdigi anlasilacaktir. Bu nedenle, ayrica, ihtiyaç duyan bir Hemelinin solunum yollarindaki mukus temizligini iyilestirme yönteminde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigi saglanir.
Mevcut bulusa ait bilesikler ayrica bir insandan sputum örneginin elde edilmesi için yöntemlerde yararli olabilir.
Yöntem, bulusun bir bilesiginin hastanin en az bir akcigerine uygulanmasi ve daha sonra bu insandan bir sputum örneginin indüklenmesi ve toplanmasi ile gerçeklestirilebilir.
Buna göre, bir yönüyle bu bulus, bir memelide, örnegin bir sodyum kanal blokörünün belirtildigi bir durumda, bir durumun tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglamaktadir.
Baska uygulamalarda mevcut bulus, burada tarif edilen yöntemlerin her birini, yöntemin alicisindaki hiperkalemiyi en aza indirmenin veya ortadan kaldirmanin ilave faydasi ile birlikte saglamaktadir. Ayrica, burada tarif edilen yöntemlerin her birini içeren ve gelistirilmis bir terapötik endekse ulasilan uygulamalar de saglanmistir. kullanildigi sekilde, bozuklugun veya durumun veya bu bozukluk veya durumun bir veya daha fazla semptomunun tersine çevrilmesi, hafifletilmesi, ilerlemesinin engellenmesi veya önlenmesi anlamina gelir.
Burada tarif edilen tüm terapötik yöntemler, bulusun bir bilesiginin etkili bir miktarinin, Formül II'nin bir bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, tedaviye ihtiyaç duyan bir denege (tipik olarak memeli ve tercihen insan) uygulanmasiyla gerçeklestirilir.
Bir uygulamada mevcut bulus, bir Hemelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda artan mukozal hidrasyon ile iyilestirilen bir durumun tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada mevcut bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda geri dönüsümlü veya geri dönüsümlü olmayan hava yolu tikanikligi ile iliskili bir hastaligin tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Özel bir uygulamada mevcut bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) tedavisi için bir yöntemde kullanilmak. üzere bulusun bir bilesigini saglar. Özel bir uygulamada mevcut bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda KOAH'in akut alevlenme sikligini, siddetini veya süresini azaltmak için veya KOAH'in bir veya daha fazla akut alevlenme semptomunun tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaç duyan bir insanda astim tedavisi için bir yöntemde kullanim için bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaç duyan bir insanda, bronsektazinin (kistik fibroz disindaki kosullara bagli bronsektazi dahil) tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle bir insanda, akut ve kronik bronsit dahil olmak üzere, bronsit tedavisi için bir yöntemde kullanim için bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada, bulus, ihtiyaç duyan bir memelide, Özellikle bir insanda, viral-sonrasi öksürügün tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar.
Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle bir insanda, ihtiyaç duyan bir insanda, kistik fibrozun tedavisi için bir yöntemde kullanimi için bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda, amfizemin tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda pnömoni tedavisi için bir yöntemde kullanim için bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda, panbronsiolit tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar.
Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda akciger ve kemik iligi transplantasyonuyla iliskili bronsiolit dahil olmak üzere, transplant ile iliskili bronsiyolitin tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, ihtiyaci olan ventile edilmis bir insanda, vantilatör ile iliskili trakeobronsitin tedavisi ve/veya vantilatör ile iliskili pnömoninin önlenmesine yönelik bir yöntemde kullanim için Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda, agiz kurulugunun (kserostomi) tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda, cilt kurulugunun tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar.
Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda, vajina kurulugunun tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memeliye, özellikle de ihtiyaci olan bir insana, kuru oksijenin verilmesiyle olusturulan burun dehidrasyonu dahil olmak üzere sinüzit, burun sinüziti veya burun dehidrasyonu tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda kuru göz veya Sjögren hastaliginin tedavisi için bir yöntemde veya oküler veya korneal hidrasyonun tesvik edilmesi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar- Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda, orta kulak iltihabinin tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda, primer siliyer diskinezi tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar. Bir uygulamada bulus, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda, distal bagirsak tikanikligi sendromu, özofajit, kabizlik veya kronik divertikülitin tedavisi için bir yöntemde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigini saglar.
Ayrica, bir sodyum kanali blokörünün belirtildigi bir memeli, örnegin bir insandaki durumun tedavisinde kullanim için, tibbi terapide kullanilmak üzere bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Burada tarif edilen tüm terapötik kullanimlar, tedaviye ihtiyaç duyan konuya bulusun bir bilesiginin etkili bir miktarinin uygulanmasiyla gerçeklestirilir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle bir insanda, tersine çevrilebilir veya tersine çevrilemez hava yolu tikanikligi ile iliskili bir hastalik gibi bir akciger durumunun tedavisinde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Özel bir uygulamada, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda kronik obstrüktif akciger hastaliginin (COPD) tedavisinde kullanim için bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaci olan bir memelide, Özellikle bir insanda KOAH'in akut alevlenme sikligini, siddetini veya süresini azaltmada veya KOAH'in akut alevlenmesinin bir veya daha fazla semptomunun tedavisi için bulusun bir bilesigi saglanir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle bir insanda astimin tedavisinde kullanim için bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle bir insanda kistik fibroz disindaki kosullara bagli bronsektazinin tedavisinde veya akut bronsit ve kronik bronsit dahil olmak üzere bronsitin tedavisinde kullanilmak üzere bir bilesik saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle bir insanda, viral sonrasi öksürügün tedavisinde kullanim için bir bilesik saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle bir insanda, kistik fibrozun tedavisinde kullanim için bir bilesik saglanmaktadir.
Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle bir insanda amfizemin tedavisinde kullanim için bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle bir insanda pnömoni tedavisinde kullanim için bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle bir insanda akciger ve kemik iligi transplanti ile iliskili bronsiolit dahil olmak üzere, panbronsiolit veya transplantla iliskili bronsiyolitin tedavisinde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigi saglanmistir. Bir uygulamada, ihtiyaci olan ventile edilmis bir insanda, vantilatör ile iliskili trakeobronsitin tedavisinde ve/veya vantilatör ile iliskili pnömoninin önlenmesinde kullanim için bulusun bir bilesigi saglanmaktadir.
Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelinin, özellikle bir insanin mukozal yüzeylerinde artan mukozal hidrasyon ile iyilestirilen bir durumun tedavisinde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle de bir insanda agiz kurulugunun (kserostomi) tedavisinde kullanim için bir bilesik saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle de bir insanda cilt kurulugunun tedavisinde kullanim için bir bilesik saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle de bir insanda vajina kurulugunun tedavisinde kullanim için bir bilesik saglanmaktadir. Bir uygulamada, bir memeliye, özellikle de ihtiyaci olan bir insana, kuru oksijenin verilmesiyle olusturulan burun dehidrasyonu dahil olmak üzere sinüzit, burun sinüziti veya burun dehidrasyonu tedavisinde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Bir uygulamada, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda kuru göz veya Sjögren hastaliginin tedavisinde veya Oküler veya korneal hidrasyonun tesvik edilmesinde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle bir insanda orta kulak iltihabinin tedavisinde kullanim için bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Bir uygulamada, ihtiyaç duyan bir memelide, özellikle bir insanda primer siliyer diskinezi tedavisinde kullanim için bulusun bir bilesigi saglanmaktadir. Bir uygulamada, bir memelide, özellikle de ihtiyaci olan bir insanda, distal bagirsak tikanikligi sendromu, özofajit, kabizlik veya kronik divertikülitin tedavisinde kullanilmak üzere bulusun bir bilesigi saglanmaktadir.
Mevcut bulus ayrica, bir sodyum kanal blokörünün belirtildigi bir insan gibi bir memelideki bir durumun tedavisi için bir ilacin üretiminde bulusun bir bilesiginin kullanimini saglar. Bir uygulamada bulusa ait bir bilesigin, tersinir veya geri dönüsümsüz hava yolu obstrüksiyonu ile iliskili hastaliklar, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), KOAH'in akut alevlenmeleri, astim, bronsektazi (kistik fibroz disindaki durumlara bagli bronsektazi dahil), bronsit (akut bronsit ve kronik bronsit dahil), viral sonrasi öksürük, kistik fibroz, anfizem, pnömoni, panbronsiolit, transplant ile iliskili bronsolit, (akciger ve kemik iligi transplanti iliskili bronsolit dahil), vantilatör iliskili trakeobronsitin tedavisi veya vantilatör iliskili pnömoninin önlenmesi için bir ilaç üretiminde kullanimi saglanmaktadir. Özel bir uygulamada, mevcut bulusun bir bilesiginin mukozal yüzeylerde artan mukozal hidrasyon ile iyilestirilen bir durumun tedavisi, agiz kurulugu (kserostomi) tedavisi, cilt kurulugu, vajina kurulugu, sinüzit, rinosinüzit, nazal dehidrasyon, kuru oksijen verilmesiyle olusturulan nazal dehidrasyon dahil, tedavi göz kurulugu, Sjögren hastaligi, oküler veya korneal hidrasyonun tesvik edilmesi, tedavi orta kulak iltihabi, primer siliyer diskinezi, distal bagirsak tikanikligi sendromu, özofajit, konstipasyon veya kronik divertikülit tedavisi için bir ilaç üretiminde kullanimi saglanmaktadir.
Burada kullanildigi sekliyle, “etkili miktar”, “farmasötik olarak etkili miktar”, “etkili doz” ve “farmasötik olarak etkili doz” terimleri, örnegin bir arastirmaci veya klinisyen tarafindan aranan bir hücre kültürü, doku, sistem veya memelinin (insan dahil) biyolojik veya tibbi yanitini ortaya çikarmak için verildigi kiside yeterli olan bulusun bilesiginin bir miktari anlamina gelir. Terim ayrica bu kapsamda, normal fizyolojik fonksiyonu gelistirmek için etkili olan miktarlari da kapsar. Bir uygulamada etkili miktar, bu tip bir bilesim inhalasyon ile verildiginde, öngörülen fizyolojik yaniti veya arzu edilen biyolojik etkiyi vermek üzere tedavi edilecek bir bireyin solunum yollari ve akciger salgilarinda ve dokularinda ya da alternatif olarak kan dolasiminda arzu edilen bir ilaç düzeyini saglamak için ihtiyaç duyulan miktarini ifade eder. Örnegin, bir sodyum kanal blokörünün belirtildigi bir durumun tedavisi için bulusun bir bilesiginin etkili bir miktari, belirli bir durumu tedavi etmek için uygulandigi kiside yeterlidir. Bir uygulamada etkili bir miktar, bir insandaki KOAH veya kistik fibrozun tedavisi için yeterli olan bulusun bir bilesiginin bir miktaridir.
Mevcut bulusun bilesiklerinin kesin etkili miktari, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, tedavi edilen denegin türü, yasi ve kilosu, tedavi gerektiren rahatsizligin kesin durumu ve siddeti, uygulanan özel bilesigin biyoyararlanimi, gücü ve diger özellikleri, formülasyonun niteligi, uygulama yolu ve aktarim aygiti gibi çesitli faktörlere dayali olacak ve nihayetinde katilan hekim veya veterinerin takdirine bagli olacaktir. Amilorid gibi diger sodyum kanal blokörlerinin konvansiyonel dozlarini hesaba katarak, amilorid ve bu bulusun bilesikleri arasindaki kuvvet farklari da gereken dikkat gösterilerek uygun doza iliskin daha fazla kilavuz bilgiye erisilebilir. 70 kg'lik bir insanin tedavisi için bulusun bir bilesiginin bir topikal göz yüzeyine (örnegin, bir göz damlasi olarak topikal sekilde uygulanarak) topikal olarak uygulanan farmasötik olarak etkili bir doz yaklasik 0,01 ila yaklasik 1000 ug arasinda olabilir. 70 kg'lik bir insanin tedavisi için bulusun bir bilesiginin bir topikal hava yolu yüzeyine (örnegin, inhalasyon ile) topikal olarak uygulanan farmasötik olarak etkili bir doz yaklasik 0,1 ila yaklasik 1000 ug arasinda olabilir. Tipik olarak, hava yolu yüzeylerine topikal olarak uygulanan günlük doz, hava yolu yüzeyleri üzerinde yaklasik 10”, 10"8 veya 10” tercihen yaklasik 10*9 ila yaklasik 10*4Mol/litre'lik çözünmüs aktif madde konsantrasyonunu elde etmek için yeterli bir miktar olacaktir. Bir hasta için spesifik dozun seçilmesi, yukarida belirtilenler de dahil olmak üzere bir dizi faktöre dayanarak, teknikte uzman kisilerce görevli doktor, klinisyen veya veteriner tarafindan belirlenir. Özel bir uygulamada, 70 kg'lik bir insanin tedavisi için bulusun bir bilesiginin dozu yaklasik 0,1 ila yaklasik 1,000 ug arasinda olacaktir. Bir uygulamada, 70 kg'lik bir insanin tedavisi için bulusun bir bilesiginin dozu yaklasik. 0,5 ila yaklasik 50 ug arasinda olacaktir. Bir baska uygulamada, farmasötik olarak etkili doz yaklasik 1 ila yaklasik 10 ug arasinda olacaktir. Bir baska uygulamada, farmasötik olarak etkili doz yaklasik 10 ug ila yaklasik 41 ug arasinda olacaktir. Daha baska bir uygulamada, farmasötik olarak etkili doz yaklasik 15 ug ila yaklasik 30 ug arasinda olacaktir. Yukaridaki önerilen dozlar, bilesik farkli bir yoldan uygulandiginda geleneksel doz hesaplamalari kullanilarak ayarlanabilir. Diger yollarla uygulama için uygun bir dozun belirlenmesi, bu tarifnamenin isigi ve teknikteki genel bilgi isiginda, teknikte uzman kisilerin bilgisi dahilindedir. Bu dozlar ve çözeltiler hacim basina agirlik (a/h) bazinda yaklasik %0,00001 ila %10 araliginda olacaktir.
Mevcut bulusa ait bir bilesigin etkili bir miktarinin iletimi, 24 saat gibi belirli bir süre boyunca eszamanli olarak veya zaman içinde ayri olarak tek bir dozaj formunun veya çoklu birim dozlarinin verilmesini gerektirebilir. Mevcut bulusa ait bir bilesigin bir dozu (tek basina veya aynisini içeren bir bilesim formunda) günde bir ila on defa uygulanabilir. Tipik olarak, bulusun bir bilesigi (tek basina veya bunu içeren bir bilesim formunda), günde dört, üç, iki veya bir kez (24 saat) verilecektir.
Mevcut bulusun formül (II) bilesikleri ayrica hava kaynakli enfeksiyonlarin tedavisinde de yararlidir. Havadaki enfeksiyonlarin örnekleri arasinda örnegin RSV bulunmaktadir.
Mevcut bulusun formül (Il) bilesikleri, bir sarbon enfeksiyonunu tedavi etmek için de yararlidir. Mevcut bulus, patojenlerin neden oldugu hastalik veya durumlara karsi profilaktik, maruziyet sonrasi profilaktik, önleyici veya terapötik tedavide kullanima yönelik bulusun formül (II) bilesikleri ile ilgilidir. Tercih edilen bir uygulamada mevcut bulus, biyoterörizmde kullanilabilen patojenlerin neden oldugu hastaliklara veya durumlara karsi profilaktik, maruziyet sonrasi profilaktik, önleyici veya terapötik tedavide kullanilmak üzere formül (II) bilesikleri ile ilgilidir.
Son yillarda, terörizm eylemlerinde biyolojik ajanlarin kullanimi ile ilgili endiseleri gidermek için çesitli arastirma programlari ve biyolojik önlemler uygulamaya konulmustur. Bu önlemler, insanlari öldürmek, korkuyu yaymak ve toplumu bozmak için biyoterörizm veya mikroorganizmalarin veya biyolojik toksinlerin kullanimi ile ilgili endiseleri ele almayi amaçlamaktadir. Örnegin, Ulusal Alerji ve Bulasici Hastaliklar Enstitüsü (NIAID), biyoterörizm ve ortaya çikan ve yeniden ortaya çikan bulasici hastaliklarin genis alaninda arastirma ihtiyaçlarini ele almak için planlar yapmak için bir Biyolojik Arastirma için Stratejik Plan gelistirmistir. Plana göre, Amerika Birlesik Devletleri'nin sivil halkinin Bacillus anthracis sporlarina kasitli olarak maruz kalmasi, ülkenin genel olarak biyolojik terörizm karsisinda hazirligina dair bir boslugu açiga çikarmistir. Ayrica rapor, bu saldirilarin, biyoterörizm ajanlarinin neden oldugu hastaliklari hizla tanilamak için testlere, asilara, bunlari önlemek için immünoterapilere ve ilaç ve biyolojilere yönelik karsilanmamis bir ihtiyaci ortaya çikardigini belirtmektedir. Çesitli arastirma çabalarinin odak noktasi, biyoterörizm ajanlari olarak potansiyel olarak tehlikeli olarak tanimlanan patojenlerin biyolojisini çalismaya, bu tür ajanlara karsi konakçi yanitina çalismaya, bulasici hastaliklara karsi asi gelistirmeye, halihazirda mevcut olan ve bu tür ajanlara karsi sorusturma altinda olan terapötiklerin degerlendirilmesine ve tehdit edici ajanlarin belirtilerini ve semptomlarini tanimlamak için tanilama gelistirmeye yöneltilmistir. Bu tür çabalar övgüye degerdir, ancak biyoterörizm için potansiyel olarak.mevcut oldugu tespit edilen çok sayida patojen göz önüne alindiginda, bu çabalar tüm olasi biyolojik terörizm tehditleri için tatmin edici yanitlar saglayamamistir. Ayrica, biyoterörizm ajanlari olarak potansiyel olarak tehlikeli olarak tanimlanan patojenlerin çogu, endüstri tarafindan terapötik veya önleyici tedbirlerin gelistirilmesi için yeterli ekonomik tesvik saglamamaktadir. Ayrica, biyoterörizmde kullanilabilen her bir patojen için asilar gibi önleyici tedbirler mevcut olsa bile, bu tür asilarin genel popülasyona uygulanmasi maliyeti engelleyici olmaktadir.
Her biyoterörizm tehdidine karsi uygun ve etkili tedaviler bulunana kadar, patojenik ajanlardan enfeksiyon riskini önleyebilecek veya azaltabilecek önleyici, koruyucu veya terapötik tedavilere güçlü bir ihtiyaç vardir.
Mevcut bulus, bu tür profilaktik tedavi yöntemlerinde kullanim için bilesikler saglar. Bir görünümde, formül (II) bilesiklerinin profilaktik olarak etkili bir miktarinin bir veya daha fazla hava kaynakli patojenlerden enfeksiyona karsi profilaktik tedaviye ihtiyaç duyan bir kisiye uygulanmasini içeren bir profilaktik tedavi yöntemi saglanmaktadir. Havada tasinan bir patojenin özel bir örnegi sarbondur.
Baska bir görünümde, bir insanda bir hastaliga neden olabilen hava kaynakli bir patojenden enfeksiyon riskini azaltmak için profilaktik bir tedavi yöntemi saglanmistir, söz konusu yöntem, (II) formülü bilesiklerinin, havadaki patojenden enfeksiyon riski altinda olabilen ancak hastalik için asemptomatik olan insan akcigerlerine etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir, burada bir sodyum kanal blokörü ve ozmolitin etkili miktari, insanda enfeksiyon riskini azaltmak için yeterlidir. Havada tasinan bir patojenin Özel bir örnegi sarbondur.
Baska bir görünümde, hava kaynakli bir patojenden enfeksiyona karsi böyle bir tedaviye ihtiyaci olan bir bireyin akcigerlerine Formül (II) 'ye ait bilesiklerin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren hava kaynakli bir patojenden enfeksiyonun tedavisi için bir maruziyet sonrasi profilaktik veya terapötik tedavi yöntemi saglanmistir. Mevcut bulusun profilaktik maruziyet sonrasi, kurtarma ve tedavi edici tedavi yöntemleri ile korunabilen patojenler, vücuda agiz, burun veya burun hava yollarindan girebilecek ve böylece akcigerlere ilerleyen herhangi bir patojeni içerir. Tipik olarak, patojenler dogal olarak meydana gelen veya aerosolizasyon yoluyla havada tasinan patojenler olacaktir. Patojenler dogal olarak meydana gelebilir veya aerosolizasyon veya patojenlerin çevreye sokulmasi için baska bir yöntemden sonra kasitli olarak çevreye sokulmus olabilir. Dogal olarak. havada tasinmayan birçok patojen, biyoterörizmde kullanilmak üzere aerosol haline getirilmis veya getirilebilecek durumda olabilir.
Mevcut bulusa ait tedavinin faydali olabilecegi patojenler, NIAID tarafindan belirtilen A, B ve C sinifi patojenleri içerir, ancak bunlarla sinirli degildir. Bu kategoriler genel olarak Hastalik Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) tarafindan derlenen listelere karsilik gelir. CDC tarafindan olusturuldugu gibi, A kategorisi maddeleri, insandan insana kolaylikla yayilabilen ya da iletebilen, yüksek ölüm oranlarina neden olan ve halk sagligi üzerinde büyük etki potansiyeli olanlardir. Kategori B ajanlari öncelikli olarak öncelige sahiptir ve orta derecede morbidite ve düsük mortaliteye neden olan ve yayilmasi kolay olanlari içerir. C kategorisi, yeni ortaya çikan, üretim ve yayilma kolayligi ve yüksek morbidite ve mortalite potansiyeli nedeniyle gelecekte kitle yayilimi için tasarlanabilen patojenlerden olusmaktadir.
Bu patojenlerin özel örnekleri arasinda sarbon ve veba bulunur.
Bunlardan ve buna bagli enfeksiyon riskinden korunabilecek ilave patojenler arasinda grip Virüsler, rinovirüsler, adenovirüsler ve respiratuvar sensisyal Virüsler ve benzerleri yer alir. Bunlara karsi korunabilen ilave bir patojen, akut respiratuvar sendroma (SARS) neden olduguna inanilan koronavirüstür.
Mevcut bulus ayrica, nükleer santral felaketleri gibi kazalar veya radyoaktif yayilim cihazlarin (RDD) patlamasi gibi nükleer saldirilardan gelen radyonüklitler içeren radyolojik materyallere, özellikle solunabilir aerosollere maruz kalmanin neden oldugu solunum yollarina deterministik saglik etkilerinin önlenmesi, hafifletilmesi ve/Veya tedavi edilmesinde kullanim için Formül II'nin sodyum kanal blokerleri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgilidir. Bu dogrultuda, burada bulus, buna ihtiyaç duyan› bir insan dahil olmak. üzere buna ihtiyaç duyan› bir alicidaki radyonüklidleri içeren solunabilir aerosollerin neden oldugu solununi yolu ve/Veya diger vücut organlarina yönelik deterministik saglik etkilerini önlemek, hafifletmek ve/veya tedavi etmek için bir yöntemde kullanilmaya yönelik bulusun bir bilesigini saglamakta olup, söz konusu yöntem, söz konusu insana etkili bir miktarda bir Formül (II) bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun uygulanmasini içerir.
Halkin, radyolojik yayilim cihazlarin (RDD) patlamasi gibi nükleer saldirilar veya nükleer santral felaketleri gibi kazalardan solunabilir` aerosollere maruz kalmasina yönelik sonuç yönetim planlamasi ile ilgili önemli bir sorun, öncelikle akciger olmak üzere solunum yollarina potansiyel deterministik saglik etkilerinin nasil önlenecegi, hafifletilecegi veya tedavi edilecegidir. Bu tür yüksek oranda dahili olarak kontamine bireyleri yönetmek ve tedavi etmek için ilaç, teknikler ve prosedürler ile egitimli personeli hazir bulundurmak gerekir.
Vücutta biriken radyonüklidlerin neden oldugu solunum yolu ve vücudun çesitli organlarindaki olasi hasari önlemek, hafifletmek veya tedavi etmeye yönelik yollarin arastirilmasi için arastirma yapilmistir. Bugüne kadar, arastirmalarin çogu, atilmalari veya çikarilmalarini hizlandirarak dahili olarak birikmis radyonüklidlerin saglik etkilerini hafifletmek için tasarlanan stratejilere odaklanmistir. Bu stratejiler, kan akisina ulasabilen ve belirli bir radyo kaynagina özgü uzak sistemik alanlarda biriktirilebilen çözünebilir kimyasal formlara odaklanmistir. Bu tür yaklasimlar, birikmis radyonüklidin nispeten çözünmez formda oldugu durumlarda ise yaramayacaktir. Çalismalar göstermistir ki, büyük çogunlugu degilse bile, RDD'lerden yayilan radyonüklidlerin fizikokimyasal formlarinin çogu nispeten çözünmez formda olacaktir.
Inhale edilen çözünmez radyoaktif aerosollerden akcigerlere radyasyon dozunu etkili bir sekilde azalttigi bilinen tek yöntem, bronkoalveolar lavaj veya BAL'dir. Alveoler proteinozlu hastalarin tedavisi için hali hazirda kullanimdan uyarlanmis olan bu teknigin, uzun bir süre boyunca yapildiginda bile güvenli, tekrarlanabilir bir prosedür oldugu gösterilmistir. Her ne kadar prosedürde varyasyonlar olsa da, BAL için temel yöntem, denegi anestezi altina almaktir, daha sonra fonksiyon kalinti kapasitesine ulasilana kadar izotonik salin akcigerdeki tek bir lob içine yavasça verilir. Daha sonra ilave hacimler eklenir ve yer çekimi ile drene edilir.
Hayvanlar üzerinde BAL kullanilarak yapilan çalismalarin sonuçlari, derin akciger içeriginin yaklasik %40'inin, makul bir BAL dizisi ile alinabilecegini göstermektedir. Bazi çalismalarda, geri kazanilan radyonüklid miktarinda hayvanlar arasinda önemli bir degiskenlik olmustur. Degiskenlik nedenleri halihazirda anlasilmis degildir.
Ayrica, hayvanlar üzerinde yapilan bir arastirmaya dayanarak, BAL tedavisinden önemli bir doz azalmasinin, çözünmeyen radyonüklidlerin solunmasina bagli saglik etkilerinin hafiflemesine sebep olduguna inanilmaktadir. Çalismada, yetiskin köpekler çözünmeyen 144Ce-FAP parçaciklari solumustur. Tedavi edilmeyen diger iki gruba, radyasyon pnömonisi ve pulmoner fibrozise (yaklasik. 2 MBq/kg vücut kitlesi) neden oldugu bilinen 144Ce akciger içerigi verilmistir, bir grup maruziyetten 2 ila 56 gün sonra 10 unilateral lavajla tedavi edilmis, digeri tedavi edilmemistir. Üçüncü bir grup, tedaviden sonra (yaklasik 1 MBq/kg) BAL ile tedavi edilen grupta görülenlere kiyaslanabilir bir 144Ce seviyesine maruz birakilmistir, ancak bu hayvanlar tedavi edilmemistir. Tüm hayvanlarin 16 yila uzayan ömürleri boyunca yasamalarina izin verilmistir. Her bir gruptaki köpekler arasindaki 144Ce baslangiç akciger içeriginde degiskenlik oldugundan, her grup için doz oranlari ve kümülatif dozlar birbiri ile örtüsür. Bununla birlikte, BAL'in pnömonit/fibrozis riskini azaltmadaki etkisi sagkalim egrilerinden açikça görülmüstür. Akciger içerigi l,5-2,5 MBq/kg olan tedavi edilmeyen köpeklerde ortalama sagkalim süresi 370 ± 65 gün olmustur. Tedavi edilen köpekler için ortalama sagkalim ise 1270 ± 240 gün olup, bu istatistiksel olarak anlamli ölçüde farklidir. O,6-l,4 MBq'luk 144Ce akciger içerigini alan üçüncü grup, tedavi edilen gruptan istatistiksel olarak farkli olmayan 1800 ± 230'luk ortalama bir sagkalim süresine sahip olmustur. Artan sagkalimda esit derecede önemli olarak, yüksek dozda tedavi edilmeyen gruptaki köpekler akcigerlere deterministik etkilerden dolayi (pnömoni/fibrozis) ölürken tedavi edilen köpekler ölmemistir.
Bunun yerine, tedavi edilen köpekler, düsük dozda tedavi edilmeyen gruptaki köpekler gibi, çogunlukla akciger tümörleri (hemanjiyosarkom veya karsinom) geçirmislerdir. Bu nedenle, BAL tedavisinden kaynaklanan dozdaki azalmanin, akcigerlerin aldigi radyasyon dozlarina dayanarak tahmin edilebilen sekilde akcigerlerde biyolojik etkiler ürettigi görülmektedir.
Bu sonuçlara dayanarak, akcigerlerden partiküllerin temizlenmesini arttirmak için rezidüel radyolojik dozu herhangi bir yöntemle veya yöntem kombinasyonu ile daha da azaltmanin akcigerlere saglik etkileri olasiligini daha da azaltacagina inanilmaktadir. Ancak, BAL birçok dezavantaji olan bir prosedürdür. BAL, uzman medikal merkezlerde egitimli pulmonologlar tarafindan yapilmasi gereken oldukça invaziv bir prosestir. Dolayisiyla, BAL prosedürü pahalidir. BAL'in dezavantajlari göz önüne alindiginda, örnegin bir nükleer saldiri durumunda, radyoaktif parçaciklarin hizla çikarilmasina ihtiyaç duyan kisilere kolayca ve hemen erisilebilen bir tedavi seçenegi degildir. Nükleer saldiri veya nükleer bir kaza durumunda, maruz kalan veya maruz kalma riski altinda olan kisilere acil ve göreceli olarak kolaylikla uygulanan tedaviye ihtiyaç vardir. Bir inhalasyon aerosolü olarak uygulanan sodyum kanal blokörlerinin, hava yolu yüzeylerinin hidrasyonunu geri kazandirdigi gösterilmistir.
Hava yolu yüzeylerinin bu sekilde hidrasyonu, biriken mukus sekresyonlarini ve ilgili partiküler maddeyi akcigerden temizlemeye yardimci olur. Bu nedenle, herhangi bir özel teoriye bagli kalmaksizin, sodyum kanal blokörlerinin, radyoaktif parçaciklarin hava yolu pasajlarindan çikarilmasini hizlandirmak için kullanilabilecegine inanilmaktadir.
Yukarida tartisildigi gibi, kirli bir bomba gibi bir radyolojik saldiridan sonra akcigerlere yönelik en büyük risk, çözünmeyen radyoaktif parçaciklarin solunmasi ve tutulmasindan kaynaklanmaktadir. Radyoaktif partikül retansiyonunun bir sonucu olarak, akcigere kümülatif maruziyet önemli ölçüde artar, sonuçta pulmoner fibrozis/pnömoni ve potansiyel olarak ölümle sonuçlanir. Çözünmez parçaciklar, kenetleme maddeleri ile sistematik olarak temizlenemezler çünkü bu parçaciklar çözelti içinde degildir. Bugüne kadar, partiküler maddenin BAL yoluyla fiziksel olarak uzaklastirilmasi, radyasyonun yol açtigi akciger hastaligini hafifletmede etkili oldugu gösterilen tek terapötik rejimdir. Yukarida tartisildigi gibi, BAL vücut içine inhale edilen radyoaktif parçaciklarin etkilerini azaltmak için gerçekçi bir tedavi çözümü degildir.
Bu nedenle, radyoaktif partikülleri hava yolu pasajlarindan temizlemeye etkin bir sekilde yardimci olan ve BAL'in aksine, büyük ölçekli bir radyasyona maruz kalma senaryosunda uygulanmasi ve ölçeklendirilebilmesi nispeten basit olan bir terapötik rejimin saglanmasi arzu edilir. Ayrica, terapötik rejimin nispeten kisa bir süre içinde birkaç insana kolayca ulasmasi da istenir.
Mevcut bulusun bir görünümde, radyonüklitler içeren solunabilir aerosollerin neden oldugu solunum yolu ve/veya diger vücut organlarina deterministik saglik etkilerini önlemek, hafifletmek ve/veya tedavi etmek için bir yöntemde kullanimi için bilesikler, ihtiyaç duyan bir kisiye Formül kabul edilebilir bir tuzunun etkili bir miktarinin verilmesini içerir. Bu yönün bir özelliginde, sodyum kanal blokörü bir ozmolit ile birlikte uygulanmistir. Bu özellige daha fazla atifla, ozmolit hipertonik salindir (HS). Baska bir özellikte, sodyum kanal blokeri ve ozmolit, bir iyon tasima modülatörü ile birlikte uygulanir. Bu özellige iliskin olarak, iyon transport Hwdülatörü; ß-agonistleri, CFTR potansiyatörleri, purinerjik reseptör agonistleri, lubiprostonlar ve proteaz inhibitörlerinden olusan gruptan seçilebilir. Bu görünümün baska bir özelliginde, radyonüklitler; Kobalt-60, Sezyum-137, Plütonyum, Kobalt-58, Krom-51, Amerikyum ve Curyum. Diger bir özellikte, radyonüklidler bir radyoaktif bertaraf cihazindan gelmektedir. Yine bir baska özellikte, sodyum kanal blokeri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, kisinin soludugu solunabilir partiküllerin aerosol süspansiyonu içinde uygulanir. Ilave bir özellikte, sodyum kanal blokeri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, radyonüklidlere maruz birakildiktan sonra uygulanir.
BILESIMLER Mevcut bulusun bir bilesiginin tek basina uygulanabilmesi mümkün olmakla birlikte, bazi uygulamalarda, bir bilesimin, özellikle bir farmasötik bilesimin (formülasyonun) formunda sunulmasi tercih edilir. Dolayisiyla, baska bir yönüyle bulus, bir aktif bilesen olarak bulusun bir bilesiginin farmasötik olarak etkili bir miktarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan, seyreltici veya tasiyiciyi içeren bilesimler ve özellikle farmasötik bilesimler (örnegin bir solunabilir farmasötik bilesim gibi) saglar. Burada kullanilan bulusun iki veya daha fazla bilesiginin bir farmasötik bilesimde kombinasyonunu belirtir. Ayrica, bir farmasötik bilesimin, Formül (II)'ye ait bir bilesigin farmasötik olarak etkili bir miktarini bagimsiz veya kombinasyon halinde içerdigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan, seyreltici veya tasiyici içerdigi özel uygulamalar da saglanmaktadir..
Ayrica, i) Formül (II) 'ye ait bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun farmasötik olarak etkili bir miktari; ii) bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan, tasiyici veya seyreltici; iii) grup i) bilesiginin ve grup ii) yardimci maddeleri, tasiyicilari veya seyrelticilerinin bunlara ihtiyaç duyan bir kisiye uygulanmasina yönelik talimatlar; ve iv) bir kap içeren bir kit de saglanmaktadir. Buna ihtiyaç duyan bir kisi, burada tarif edilen tedavi yöntemlerine ihtiyaç duyan herhangi bir kisiyi kapsar.
Bir uygulamada bir kit, i) doz basina yaklasik 10 ug ila yaklasik 40 ug bir Formül (II) bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; ii) doz basina yaklasik 1 ila yaklasik 5 mL seyreltici; iii) grup i) bilesiginin ve ii) grubunun seyrelticisinin ihtiyaç duyan bir kisiye uygulanmasi için talimatlar; ve; iv) bir kap içermektedir. Baska bir uygulamada seyreltici, doz basina, burada tarif edilen sekilde yaklasik 1 ila yaklasik 5 mL'lik bir tuz çözeltisidir.
Ayrica, i) Formül (II) 'ye ait bir bilesigin farmasötik olarak etkili bir miktarini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir çözelti; farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyreltici içinde çözündürülmüs; iii) i) grubunun çözeltisine ihtiyaç duyan bir denege uygulanacak talimatlar; ve iii) bir kap içeren bir kit de saglanmaktadir.
Ayrica, i) Formül (II) 'ye ait bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yaklasik 10 ug ila yaklasik 40 ug'lik bir çözeltisi; farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyreltici içinde çözündürülmüs; iii) i) grubunun çözeltisine ihtiyaç duyan bir denege uygulanacak talimatlar; ve iii) bir kap içeren bir kit de saglanmaktadir.
Baska. bir uygulamada seyreltici, doz basina, burada tarif edilen sekilde yaklasik 1 ila yaklasik 5 mL'lik bir tuz çözeltisidir.
Yukarida tarif edilen kitlerin her biri için, seyrelticinin hipertonik salin oldugu ek bir uygulama vardir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan(lar), seyreltici(ler) veya tasiyici(lar), formülasyonun diger bilesenleri ile uyumlu olma ve aliciya zarar vermeme açisindan kabul edilebilir olmalidir. Genel olarak farmasötik formülasyonda kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan(lar), seyreltici(ler) veya tasiyici(lar), “toksik degildir” yani, formülasyonda verilen miktardaki tüketim için güvenli kabul edilirler* ve “inert”tirler, yani aktif bilesen(ler)in terapötik aktivitesi üzerinde kayda deger bir reaksiyona girmez veya bununla istenmeyen bir etki yapmazlar.
Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, seyrelticiler ve tasiyicilar teknikte gelenekseldir ve istenen uygulama yoluna dayali olarak geleneksel teknikler kullanilarak seçilebilirler. Bakiniz, REMINGTON'S, PHARMACEUTICAL SCIENCES, Lippincott Williams & Wilkins; 21'inci Baski (Mayis 1, 2005).
Tercihen, farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan(lar), seyreltici(ler) veya tasiyici(lar), FDA'ya göre Genel Olarak Güvenli (GRAS) olarak kabul edilir.
Bulusa göre farmasötik bilesimler, oral uygulama; subkütan, intradermal, intramüsküler, intravenöz ve eklem içi dahil olmak üzere parenteral uygulama; deriye, gözlere, kulaklara ve benzerine topikal uygulama dahil olmak üzere topikal uygulama; vajinal veya rektal uygulama; burun bosluklari ve sinüsler, oral ve ekstratrakeal solununi yollari ve çesitli kuru toz inhalerleri, basinçli ölçülü doz inhalerleri, softmist inhalerleri, nebülizörler veya insüflatörler vasitasiyla iletilebilen aerosollerin kullanilmasi dahil akcigerler dahil olmak üzere solunum yoluna uygulama yolu için uygun olanlari kapsar. En uygun uygulama yolu, hasta ve tedavi edilen durum veya rahatsizlik dahil olmak üzere çesitli faktörlere bagli olabilir.
Formülasyonlar, örnegin bir inhalasyon cihazi tarafindan ölçülecek olan formülasyonlar halinde birim dozaj formunda veya kitle halinde sunulabilir ve eczacilik alaninda iyi bilinen yöntemlerden herhangi biri ile hazirlanabilir. Genel olarak yöntemler, aktif› içerigin tasiyici, seyreltici veya eksipiyan ve tercihe göre bir veya daha fazla yardimci bilesim maddesi ile bir araya getirilmesi adimini içerir. Genel olarak formülasyonlar, bir veya daha fazla sivi tasiyici, seyreltici veya eksipiyan veya ince bölünmüs kati tasiyicilar, seyrelticiler veya eksipiyanlar veya her ikisi ile aktif bilesini maddesinin muntazani ve siki bir sekilde bir araya getirilmesiyle ve daha sonra gerekirse ürünün istenen formülasyonda sekillendirilmesiyle hazirlanir.
Topikal uygulama için farmasötik bilesimler, merhemler, kremler, süspansiyonlar, losyonlar, tozlar, çözeltiler, macunlar, jeller, Spreyler, aerosoller veya yaglar sekilde formüle edilebilir. Gözlerin veya diger dis dokularin, örnegin agiz ve cildin tedavisi için tasarlanan bilesimler, topikal bir merhem, krem veya göz damlasi olarak uygulanabilir. Bir merhem olarak formüle edildiklerinde etken nadde parafinik veya suyla karisabilen bir merhem bazi ile birlikte kullanilabilir. Alternatif olarak etken madde, bir krem içerisinde suda yag tipi bir krem bazi veya bir yagda su tipi baz ile birlikte formüle edilebilir.
Gözlere ya da kulaklara topikal uygulama için tasarlanan diger bilesimler arasinda, aktif bilesenin, örnegin tuzlu su dahil sulu bir çözücü gibi uygun bir tasiyici içinde çözüldügü ya da süspanse edildigi göz damlalari ve kulak damlalari bulunmaktadir.
Oral uygulama için uygun formülasyonlar, her biri etken maddenin önceden belirlenmis bir miktarini toz veya granül, bir sulu sivi veya bir susuz sivi içerisinde solüsyon veya süspansiyon ya da suda yag tipi sivi emülsiyon veya yagda su tipi sivi emülsiyon formunda içeren ayri birimler halinde, mesela kapsüller, kaseler veya tabletler halinde sunulabilir.
Etken madde bir tek dozluk paket, bolus, elektuar veya macun formunda da saglanabilir.
Bir tablet, bir veya daha fazla yardimci terkip maddesi ile birlikte basim veya döküm yöntemleri ile üretilebilir.
Basilmis tabletler, toz veya granül gibi bir serbest akiskan formundaki etken maddenin, uygun bir makine içerisinde, istege göre bir baglayici, kaydirici madde, inert seyreltici, yüzey aktif veya dagitici ile karisini halinde basilmasi yoluyla hazirlanabilir. Kaliplanmis tabletler, bir inert sivi seyreltici ile nemlendirilmis toz halindeki bilesigi içeren bir karisimin uygun bir makinede kaliplanmasi yoluyla hazirlanabilir. Tabletler istege göre kaplanmis veya çentikli olabilir ve içerdigi etken maddenin yavas veya kontrollü salimini saglayacak sekilde formüle edilebilir. Örnegin, bukkal veya dil alti seklinde, agizda topikal uygulama için formülasyonlar arasinda, sükroz ve akasya veya kitre gibi aromali bir bazdaki etken madde içeren ve aktif maddeyi jelatin ve gliserin veya sükroz gibi bir bazda içeren pastiller bulunur.
Parenteral uygulama için formülasyonlar, formülasyonun alicinin kani ile izotonikligini ayarlayan antioksidanlar, tamponlar, bakteriyostatik maddeler ve çözücüler gibi ilave maddeler ihtiva edebilen sulu ve susuz steril enjeksiyon solüsyonlarini ve süspansiyon yapici maddeler ve kivam artirici maddeler ihtiva edebilen sulu ve susuz steril süspansiyonlari içerir. Formülasyonlar tek dozluk veya çok dozluk kaplarin, örnegin kapali ampullerin veya flakonlarin içinde sunulabilir ve kullanimdan hemen önce sadece salin veya enjeksiyonluk su gibi bir steril sivi tasiyicinin eklenmesini gerektiren dondurularak kurutulmus (liyofilize) bir formda saklanabilir. Dogaçlama sekilde yapilan enjeksiyon solüsyonlar ve süspansiyonlar, yukarida tarif edilen tipteki steril tozlardan, granüllerden ve tabletlerden hazirlanabilir. Çözeltiler, suruplar ve iksirler gibi oral sivilar, dozaj birimi formunda hazirlanabilir, böylece belirli bir miktar, aktif içerigin önceden belirlenmis bir miktarini içerir.
Suruplar, aktif içerigin uygun sekilde aromalandirilmis bir sulu çözelti içerisinde çözündürülmesiyle hazirlanabilirken, iksirler farmasötik olarak kabul edilebilir bir alkollü araç kullanilarak hazirlanir. Süspansiyonlar, aktif bilesenin farmasötik olarak kabul edilebilir bir araç içinde dagitilmasiyla formüle edilebilir. Çözücüler ve etoksillenmis izostearil alkoller gibi emülsifiye ediciler ve polioksi etilen sorbitol eterleri, koruyucular, nane yagi veya dogal tatlandiricilar veya sakarin veya diger yapay tatlandiricilar gibi aroma katkilari ve benzerleri de oral sivi bilesimlerine dahil edilebilir.
Küçük tek lamelli kesecikler, büyük tek lamelli veziküller ve çok lamelli veziküller gibi lipozom iletim sistemleri de bulusun bilesikleri için iletim araci olarak kullanilabilir.
Lipozomlar; kolesterol, stearilamin ve fosfatidilkolinler gibi çesitli fosfolipidlerden olusturulabilir.
Nazal uygulama için tasarlanan bilesimler arasinda aerosoller, çözeltiler, süspansiyonlar, Spreyler, bugular ve damlalar bulunur. Nazal uygulama için aerosollestirilebilir formülasyonlar, burun yoluyla uygulama için formülasyonlarda solunamayan boyuttaki partiküllerin tercih edilecek olmasi kosulu ile solunmasi için aerosollestirilebilir formülasyonlar ile ayni yollarla formüle edilebilir. Tipik olarak, görünür damlacik boyutlarina kadar, yaklasik 5 mikron boyutundaki parçaciklar kullanilabilir. Böylece, nazal uygulama için, burun boslugunda tutulmayi saglamak için 10-500 um araliginda bir parçacik büyüklügü kullanilabilir.
Uzun bir süre boyunca hastanin epidermisi ile temas halinde kalmak üzere tasarlanan ve burada aktif bilesenin emilimini tesvik eden transdermal bantlar da kullanilabilir.
Vajinal veya rektal uygulama için bilesimler, hepsi geleneksel teknikler kullanilarak formüle edilebilen merhemleri, kremleri, süpozituvar ve lavmanlari içerir.
Tercih edilen bir uygulamada bilesim, inhalasyon ve endobronsiyal bosluga iletim için uygun olan bir solunabilir farmasötik bilesimdir. Tipik olarak, bu tip bir bilesim, bir nebülizör, basinçli ölçülü doz inhaleri (MDI), soft mist inhaleri veya kuru toz inhaleri (DPI) kullanilarak uygulama için parçaciklar içeren bir aerosol formundadir. Mevcut bulusun yöntemlerinde kullanilan aerosol formülasyonu, bir nebülizör, soft mist inhaleri veya MDI veya bir MDI veya DPI ile uygulama için uygun bir kuru tozun uygulanmasi için uygun bir sivi (ör., çözelti) olabilir.
Ilaçlari solunum sistemine uygulamak için kullanilan aerosoller tipik olarak polidisperstir; yani farkli boyutlarda parçaciklardan olusurlar. Parçacik büyüklügü dagilimi tipik olarak Kitle Medyan Aerodinamik Çapi (MMAD) ve Geometrik Standart Sapma (GSD) ile tarif edilir. Endobronsiyal alana optimum ilaç verilmesi için MMAD, yaklasik 1 ila yaklasik 10 nm araliginda ve tercihen yaklasik 1 ila yaklasik 5 pm araligindadir ve GSD, 3'ten az ve tercihen yaklasik Z'den azdir. 10 um'nin üzerinde bir MMAD'a sahip olan aerosoller, akcigerlere ulasmak için solundugunda genellikle çok büyüktür.
Yaklasik 3'ten daha büyük bir GSD'ye sahip olan aerosoller, oral kaviteye yüksek yüzdede ilaç verdikleri için akciger iletimi için tercih edilmemektedir. Toz formülasyonunda bu parçacik boyutlarini elde etmek için, aktif maddenin parçaciklari mikronizasyon veya püskürterek kurutma gibi geleneksel teknikler kullanilarak boyutu küçültülmüs olabilir.
Solunabilir parçaciklarin üretilmesi için kullanilabilen diger proseslerin veya tekniklerin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda püskürtmeli kurutma, çöktürme, süperkritik akiskan ve dondurarak kurutma yer alir. Istenen kisim hava siniflandirmasi veya eleme ile ayrilabilir. Bir uygulamada, parçaciklar kristal olacaktir. Sivi formülasyonlar için partikül büyüklügü, belirli bir nebulizör, softmist inhaleri veya MDI modelinin seçimi ile belirlenir.
Aerosol parçacik boyutu dagilimlari, teknikte iyi bilinen cihazlar kullanilarak belirlenir. Örnegin çok asamali Anderson kademeli ayristirici veya ölçülü doz ve kuru toz soluma cihazlarindan yayilan aerosoller için karakterizasyon cihazlari olarak US Pharmacopoeia Bölüm 601'de özellikle belirtilenler gibi uygun baska bir yöntem.
Inhalasyon yoluyla akcigere topikal uygulama için kuru toz bilesimleri, eksipiyan veya tasiyici olmadan formüle edilebilir ve bunun yerine sadece, inhalasyon için uygun bir parçacik boyutuna sahip olan bir kuru toz formundaki aktif maddeleri içerir. Kuru toz bilesimleri ayrica aktif bilesenin bir karisimini ve mono-, di- veya poli-sakkaritler (örnegin, laktoz veya nisasta) gibi uygun bir toz bazi (tasiyici/seyreltici/yardimci madde) içerebilir. Laktoz, kuru toz formülasyonlari için tipik olarak tercih edilen yardimci maddedir. Laktoz gibi kati bir yardimci madde kullanildiginda, genellikle eksipiyanin partikül büyüklügü, inhalasyonda formülasyonun dispersiyonuna yardimci olmak için aktif içerikten çok daha büyük olacaktir.
Kuru toz inhalerlerinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda rezervuar çok dozlu inhalerler, önceden ölçülmüs çok dozlu inhalerler, kapsül bazli inhalerler ve tek dozlu atilabilir inhalerler yer alir. Bir hazne inhaleri, bir kapta çok sayida doz (örnegin 60) içerir. Teneffüs edilmeden önce, hasta inhalasyon cihazini harekete geçirir ve bu da inhalerin bir doz ilaci rezervuardan ölçümlemesini ve inhalasyon için hazir hale getirmesini saglar. Rezervuar DPI'larinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, AstraZeneca tarafindan Turbohaler® ve Vectura tarafindan ClickHaler® bulunmaktadir.
Bir Ön ölçülü çoklu doz inhaler içerisinde, her bir münferit doz ayri bir kapta üretilmis ve inhalerin inhalasyondan önce harekete geçirilmesi, konteynerinden yeni bir ilaç dozunun salinmasina ve inhalasyon için hazirlanmasina neden olur. Çok dozlu DPI inhalerlerinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, GSK tarafindan Diskus®, Vectura tarafindan Gyrohaler® ve Valois tarafindan Prohaler® bulunmaktadir.
Solundugunda, hastanin inspiratuar akisi, tozun cihazdan disariya ve oral kavitesi içine olan ivmesini arttirir. Bir kapsül inhaleri için, formülasyon bir kapsül içinde bulunur ve inhalatörün disinda depolanir. Hasta, inhalasyon cihazina bir kapsül koyar, inhaleri harekete geçirir (kapsülü patlatir), sonra soluk alir. Örnekler arasinda, RotohalerTM (GlaxoSmithKline), SpinhalerTM (Novartis), HandiHalerTM (IB), TurboSpinTM (PH&T) bulunmaktadir. Tek. dozlu tek kullanimlik inhalerlerle, hasta inhalasyonu inhalasyon için hazirlar, inhalasyon yapar, daha sonra inhaleri ve ambalaji kullanir. Örnekler arasinda, TwincerTM (U Groninjen), OneDoseTM (GFE) ve Manta InhalerTM (Manta Devices) bulunur.
Genellikle, kuru toz inhalerleri, eksipiyan-ilaç topaklarinin dagilmasina neden olmak için toz yolunun türbülansli akis özelliklerini kullanir ve aktif bilesen partikülleri akcigerlere gönderilir. Bununla birlikte, bazi kuru toz inhalatörleri istenen solunabilir büyüklükteki partikülleri üretmek için bir siklon dispersiyon haznesi kullanir. Bir siklon dispersiyon haznesinde, ilaç, tanjantsal olarak bir jeton sekilli dispersiyon odasina girer, böylece hava yolu ve ilaç dis dairesel çeper boyunca hareket eder.
Ilaç formülasyonu bu dairesel duvar boyunca hareket ettiginden, etrafi sarar ve topaklar darbe kuvvetleri ile parçalanir. Hava yolu, dikey olarak çikan odanin merkezine dogru spiral yapar. Yeterince küçük aerodinamik boyutlara sahip olan parçaciklar hava yolunu izleyebilir ve bölmeden çikabilir. Aslinda, dispersiyon odasi küçük bir jet degirmeni gibi çalisir. Formülasyonun özelliklerine bagli olarak, API parçaciklari ile çarpisma yoluyla dispersiyona yardimci olmak için formülasyona büyük laktoz parçaciklari eklenebilir.
Tek dozluk tek kullanimlik solunum cihazi Twincerm, bir siklon dispersiyon bölmesini kullanarak çalismaktadir.
Rijksuniveryerit Groninjen. Groningen Üniversitesi tarafindan yayinlanan bildiriler, 60 mg'lik bir dozda saf mikronize kolistin sülfometrinin, bu teknolojiyi kullanarak solunabilir kuru bir toz halinde etkili bir sekilde verilebilecegini belirtmistir.
Tercih edilen uygulamalarda, aerosol formülasyonu bir kuru toz inhaleri kullanilarak bir kuru toz halinde verilir, burada inhalasyondan yayilan parçaciklar yaklasik 1 um ila yaklasik um arasinda bir MMAD'ye ve 2'den daha az bir GSD'ye sahiptir.
Mevcut bulusa göre bilesikler ve bilesimlerin verilmesinde kullanilmak üzere uygun kuru toz inhaler ve kuru toz US4,805,811 ve ABD Yayinlanmis Patent Basvurusu No. degildir.
Bir uygulamada, bulusa göre farmasötik formülasyon, bir Diskus® tipi cihaz ile iletilmek üzere formüle edilen bir inhalasyon için kuru bir tozdur. Diskus® cihazi, uzunlugu boyunca aralikli çok sayida girintiye sahip bir taban tabakasindan olusturulan bir uzun serit ve her kapta, önceden belirlenmis bir miktarda aktif maddenin tek basina veya bir veya daha fazla tasiyici veya eksipiyan (örnegin, laktoz) ve/veya diger terapötik olarak aktif maddeler` ile karisim halinde solunabilir bir formülasyona sahip olan çok sayida kap tanimlamak için hermetik olarak. ancak sökülebilir sekilde kapatilmis bir kapak levhasi içerir. Tercihen, serit bir rulo halinde sarilmak için yeterince esnektir. Kapak levhasi ve taban levhasi tercihen birbirine geçmeyen ön uç kisimlara sahip olacaktir ve ön uç kisimlarindan en az biri bir sarim aracina baglanacak sekilde olusturulmustur. Ayrica, tercihen taban ve kapak sayfalari arasindaki hermetik. conta, genisliklerinin tamami boyunca uzanir. Inhalasyon için doz hazirlamak amaciyla, kapak levhasi tercihen taban levhasindan, taban levhasinin bir birinci ucundan boylamsal bir yönde soyulabilir.
Bir uygulamada, bulusa uygun farmasötik formülasyon, tek dozluk tek kullanimlik bir inhaler ve özellikle de TwincerTM inhaler cihazi kullanilarak uygulama için formüle edilmis bir inhalasyona yönelik kuru bir tozdur. TwincerTM inhaler, bir ya da daha çok girintiye sahip bir folyo laminat blister ve Çok sayida kap olusturmak için hermetik olarak ancak sökülebilir bir sekilde kapatilmis bir kapak levhasina sahiptir. Her bir kap, tek basina veya bir veya daha fazla tasiyici veya eksipiyan (örnegin, laktoz) ile karisim halinde önceden belirlenmis miktarda aktif bilesen(ler) içeren bir solunabilir formülasyona sahiptir. Kapak levhasi tercihen, inhalasyon cihazinin gövdesinden çikinti yapacak sekilde tasarlanmis bir on uç kisma sahip olacaktir. Hasta, cihazi çalistirir ve böylece aerosol formülasyonunu l) dis ambalajin üstündeki örtüyü çikartarak, 2) folyonun blisterdeki ilaci açiga çikarmak için çekerek ve 3) ilaci blisterden teneffüs ederek uygular.
Bir baska uygulamada, mevcut bulusa göre farmasötik formülasyon, inhalasyon için bir tozdur, burada toz her ikisi mikroparçaciklar, genel olarak, bulusa ait bir bilesik ihtiva eden bir çözeltiye bir çözücü içinde bir karsi iyon ekleyerek, çözeltiye bir antisolvent ilave edilerek; ve bilesigi içeren mikroparçaciklari içeren bir bilesim olusturmak için çözeltiyi yaklasik 25 °C'nin altindaki bir sicakliga kademeli olarak sogutularak olusturulur. Bilesigi içeren mikroparçaciklar daha sonra çökeltme, filtrasyon veya liyofilizasyon gibi herhangi bir uygun vasita ile solüsyondan ayrilabilir. Mevcut bulusa ait bilesiklerin mikroparçaciklarini hazirlamak, için uygun karsi iyonlar, çözücüler ve antisolventler WOZOO9/015286'da açiklanmaktadir.
Baska bir uygulamada, bulusa göre bir farmasötik bilesim, bir ölçülü doz inhaleri kullanilarak bir kuru toz seklinde verilir. Ölçülen dozlu inhaler ve cihazlarin sinirlayici US7,108,159'da açiklananlari kapsar. Tercih edilen bir uygulamada, bulusun bir bilesigi, ölçülü bir doz inhaler kullanarak kuru bir toz olarak verilir, burada yayilan parçaciklar, yaklasik 1 um ila yaklasik 5 um araligindaki bir MMAD'ye ve 2 pm'den az olan bir GSD'ye sahiptir.
Inhalasyon yoluyla endobronsiyal bosluga veya akcigere verilmek üzere sivi aerosol formülasyonlari, örnegin sulu çözeltiler veya süspansiyonlar olarak veya ölçülü doz inhalerleri gibi basinçli paketlerden gelen aerosoller olarak, uygun sivilastirilmis itici gazlar, softmist inhalerleri veya nebülizörlerin kullanilmasiyla formüle edilebilir. Inhalasyon için uygun bu tür aerosol bilesimleri bir süspansiyon veya bir çözelti olabilir ve genellikle etken madde(ler)yi ve bunun yaninda farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyrelticiyi (örnegin, su (damitik veya steril) salin, hipertonik salin veya etanol) ve tercihe göre bir veya daha fazla diger terapötik olarak aktif maddeyi içerir.
Basinçli ölçülü doz inhalatörleri ile uygulama için aerosol bilesimleri tipik olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir itici maddeyi de içerir. Bu tür itici gazlarin örnekleri arasinda, florokarbon veya hidrojen içeren kloroflorokarbon veya bunlarin karisimlari, özellikle hidrofloroalkanlar, örnegin, diklorodiflorometan, trikloroflorometan, diklorotetrafloroetan, özellikle l,l,l,2-tetrafloroetan, 1,1,l,2,3,3,3,-heptafloro-n- propan veya bunlarin bir karisimini içerir. Aerosol bilesimi, eksipiyan içermez veya istege göre, yüzey aktif maddeler örnegin, oleik asit veya lesitin ve örnegin etanol gibi yardimci maddeler gibi teknikte iyi bilinen ilave formülasyon yardimci maddeleri içerebilir.
Basinçli formülasyonlar genellikle bir valf (örnegin bir ölçüm valfi) ile kapatilmis ve bir agizlik ile donatilmis bir aktüatöre yerlestirilmis bir metal tüpte (örnegin, bir alüminyum tüp) tutulur.
Baska bir uygulamada, bulusa göre bir farmasötik bilesim, bir ölçülü doz inhaleri kullanilarak bir sivi seklinde verilir. Ölçülen dozlu inhaler ve cihazlarin sinirlayici olmayan Tercih edilen bir uygulamada, bulusun bir bilesigi, ölçülü bir doz inhaler kullanarak kuru bir toz olarak verilir, burada yayilan parçaciklar, yaklasik 1 um ila yaklasik 5 um araligindaki bir MMAD'ye ve Z'den az olan bir GSD'ye sahiptir.
Bir uygulamada, aerosol formülasyonu, bir jet nebülizör veya statik ve titresimli gözenekli plaka nebülizörlerini içeren ultrasonik nebülizör ile aerosolizasyon için uygundur.
Nebülizasyon için sivi aerosol formülasyonlari, bir kati partikül formülasyonunun çözündürülmesi veya yeniden olusturulmasiyla üretilebilir veya asit veya alkali, tampon tuzlari ve izotoniklik ayarlama maddeleri gibi ajan ilavesi ile sulu bir araç ile formüle edilebilir.
Filtrasyon gibi proses içi tekniklerle veya otoklavda veya gama isiniminda isitma gibi terminal prosesleri ile sterilize edilebilirler. Steril olmayan formda da sunulabilirler.
Hastalar nebulize edilmis bir çözeltinin pH, ozmolalite ve iyonik içerigine duyarli olabilirler. Bu nedenle, bu parametreler aktif bilesenle uyumlu olacak ve hastalara tolere edilebilecek sekilde ayarlanmalidir. En çok tercih edilen çözelti veya aktif bilesim maddesi süspansiyonu, >3O mM, pH 4.5-7.4'te, tercihen 5.0-5.5'teki bir klorür konsantrasyonu ve yaklasik 800-1600mOsm/kg araligindaki ozmalalite içerecektir.
Solüsyonun pH'i, ya ortak asitlerle (örnegin hidroklorik asit ya da sülfürik asit) ya da bazlarla (Örnegin sodyum hidroksit) ezilerek ya da tamponlarin kullanilmasiyla kontrol edilebilir.
Yaygin olarak kullanilan tamponlar arasinda sitrat tamponlari, asetat tamponlari ve fosfat tamponlari bulunur. Tampon gücü 2mM ila SOmM arasinda degisebilir.
Bu gibi formülasyonlar, formülasyonu. solunum yoluna göndermeye uygun parçaciklar veya damlaciklar halinde parçalayabilen ticari olarak temin edilebilen nebülizörler veya baska bir atomizör kullanilarak uygulanabilir. Mevcut bulusun bir bilesiminin aerosol seklinde verilmesi için kullanilabilen nebulizörlerin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda pnömatik jet nebülizörleri, havalandirmali veya nefesle güçlendirilen jet nebülizörleri veya statik veya titresimli gözenekli plaka nebülizörlerini içeren ultrasonik nebulizörler yer alir.
Bir jet nebulizörü, damlaciklar olusturmak için bir su sütunu içinden yukari dogru patlayan yüksek hizli bir hava akimi kullanir. Çeperler veya aerodinamik bölmeler üzerinde inhalasyon etkisi için uygun olmayan parçaciklar.
Havalandirmali veya nefesle güçlendirilmis bir nebülizör, hastanin solunmasi sirasinda nebülizörün çikis oranini arttirmak için, solunan havanin birincil damlacik olusum bölgesinden geçmesi disinda esas olarak bir jet nebülizör ile ayni sekilde çalisir.
Ultrasonik bir nebülizörde, piezoelektrik bir kristalin titresimi, ilaç rezervuarinda damlaciklarin olusmasina neden olan yüzey dengesizlikleri yaratir. Gözenekli plaka nebulizörlerinde sonik enerji kuvvetinin olusturdugu basinç alanlari, Rayleigh ayrismasiyla damlaciklara böldügü ag gözenekleri arasindan siviyi cebreder. Sonik enerji, bir piezoelektrik kristal tarafindan tahrik edilen titresimli bir boynuz veya plaka tarafindan veya kendisi titresen ag tarafindan saglanabilir. Sinirlayici olmayan atomizör örnekleri, uygun bir büyüklükte damlaciklar üreten herhangi bir tek veya çift akiskan atomizörü veya nozülü içerir. Tek bir akiskan atomizörü, bir sivinin bir veya daha fazla delik içerisinden cebredilerek, sivinin damlaciklar halinde ayrilmasi suretiyle çalisir. Ikiz sivi atomizörleri, ya bir gaz ve siviyi bir ya da daha fazla delikten cebrederek ya da baska bir sivi ya da gaz jetine karsi bir sivi jetini etkileyerek çalisir.
Aerosol formülasyonunu aerosol haline getiren nebülizör seçimi, aktif bilesen(ler)in uygulanmasinda önemlidir. Farkli nebulizörlerin tasarim ve çalisma prensibine göre farkli verimlilikleri vardir ve formülasyonun fiziksel ve kimyasal özelliklerine duyarlidirlar. Örnegin, farkli yüzey gerilimli iki formülasyon, farkli parçacik boyutu dagilimlarina sahip olabilir. Ek olarak pH, ozmolalite ve geçirgen iyon içerigi gibi formülasyon özellikleri ilacin tolere edilebilirligini etkileyebilir, bu yüzden tercih edilen uygulamalar bu özelliklerin belirli araliklarina uygundur.
Tercih edilen bir uygulamada, nebülizasyon için formülasyon, uygun bir nebülizör kullanilarak yaklasik 1 um ve yaklasik 5 pm arasindaki bir MMAD'a ve 2'den daha az bir GSD'ye sahip olan bir aerosol olarak endobronsiyal bosluga iletilir.
Optimal etkili olmak ve üst solunum ve sistemik yan etkilerden kaçinmak için, aerosol, yaklasik 5 `um'den büyük. bir MMAD içermemelidir ve yaklasik Z'den daha büyük bir GSD'ye sahip olmamalidir. Bir aerosol, yaklasik 5 um'den büyük bir MMAD veya yaklasik 2 um'den büyük bir GSD'ye sahipse. Dozun yüzdesinin büyük bir kismi üst solunum yollarinda birikebilir, bu, alt solunum yolunda istenilen yere iletilen ilaç miktarini azaltir. Aerosolün. MMAD degeri yaklasik ]_ pm'den küçükse, parçaciklarin büyük bir yüzdesi solunan havada asili kalabilir ve daha sonra ekspirasyon sirasinda nefesle disari verilebilir.
Mevcut bulusa ait bilesikler ayrica transbronkoskopik lavaj ile de uygulanabilir.
Baska bir yönüyle bulus, mukozal yüzeylerin hidrasyonunun desteklenmesi veya ihtiyaç duyan bir insanda mukozal savunmanin geri kazanilmasi için bir yöntemde kullanilmaya yönelik bulusun bir bilesigini saglar; bu, insana, bulusun bir bilesigini içeren farmasötik bir bilesimin uygulanmasini içerir; burada söz konusu bilesik etkili bir miktarda uygulanir. Tercih edilen bir uygulamada yöntem, solunum yolu yüzeyleri üzerinde bilesigin çözünmüs. yaklasik 10“9 , 10“8 veya tercihen yaklasik 10_9 ila yaklasik 10"4 Mol/litrelik konsantrasyonunu elde etmek. için yeterli olan bulusun bir bilesiginin bir ndktarini içeren solunabilir bilesim olarak uygulanmasini içerir.
Baska bir görünümde, mevcut bulus, bunlardan herhangi birinin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanim için bulusun bir bilesigini saglar: buna ihtiyaç duyan bir insandaki geri döndürülebilir 4veya geri döndürülemez hava yolu tikanikligi ile iliskili bir hastalik, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim, bronsektazi (kistik fibroz disindaki durumlara bagli bronsektazi dahil), akut bronsit, kronik bronsit, viral sonrasi öksürük, kistik fibroz, anfizem, pnömoni, panbronsiolit, transplant ile iliskili bronsiolit ve vantilatör ile iliskili trakeobronsitin tedavisi veya vantilatör iliskili pnömoninin önlenmesi, yöntem mevcut bulusun bir bilesigini ihtiva eden bir farmasötik bilesimin insana verilmesini içerir, burada anilan bilesik etkili bir miktarda verilir. Tercih edilen bir uygulamada yöntem, solunum yolu yüzeyleri üzerinde bilesigin çözünmüs. yaklasik 10_9 , 10_ daha tercihen yaklasik 10"9 ila yaklasik lO_4 Mol/litrelik konsantrasyonunu elde etmek için yeterli olan bulusun bir bilesiginin bir ndktarini içeren solunabilir bilesim olarak uygulanmasini içerir.
Baska bir görünümde, mevcut bulus, bunlardan herhangi birini tedavi etmek için bir yöntemde kullanim için mevcut bulusun bir bilesigini saglar: buna ihtiyaç duyan bir insandaki agiz kurulugu (kserostomi), cilt kurulugu, vajina kurulugu, sinüzit, rinosinüzit veya nazal dehidrasyon, kuru oksijen verilmesiyle olusturulan nazal dehidrasyon dahil, göz kurulugu, Sjögren hastaligi ile iliskili göz kurulugu, oküler veya korneal hidrasyonun gelistirilmesi, distal bagirsak tikanikligi sendromu tedavisi, orta kulak iltihabinin tedavisi, birincil siliyer diskinezi, distal bagirsak tikanikligi sendromu, özofajit, konstipasyon veya kronik divertikülit, yöntem, mevcut bulusun bir bilesigini ihtiva eden bir farmasötik bilesimin insana verilmesini içermekte olup, burada bahsedilen bilesik etkili bir miktarda verilir.
Mevcut bulusa ait bilesikler için tercih edilen birim dozaj formülasyonlari, etken maddenin etkili bir miktarini veya bunun uygun bir fraksiyonunu içerenlerdir.
Bulus konusu formülasyonlarin, yukarida özellikle belirtilen terkip maddelerine ek olarak, ilgili alanda formülasyonun tipine göre konvansiyonel olarak kullanilan baska maddeleri de içerebilecegi, mesela oral uygulamaya yönelik formülasyonlarin aroma katicilar ihtiva edebilecegi anlasilmalidir.
Mevcut bulusun bilesimleri, tedavi edilmekte olan özel durum ve istenen uygulama yolu için arzu edilen sekilde anlik, kontrollü veya sürekli salinim için formüle edilebilir. Örnegin, agiz yoluyla uygulama için kontrollü bir salim formülasyonu, aktif maddenin kolona verilmesini maksimize etmek amaciyla kabizlik tedavisi için arzu edilebilir. Bu gibi formülasyonlar ve bunlar için uygun eksipiyanlar eczacilik alaninda iyi bilinmektedir. Bilesigin serbest bazinin genellikle sulu çözeltiler içinde tuzdan daha az çözünür olmasi nedeniyle, Formül II'nin bir bilesiginin serbest bir bazini içeren bilesimler, akcigerlere inhalasyon yoluyla iletilen daha fazla aktif madde salimi saglamak için kullanilabilir.
Parçaciklarda, solüsyona çözülmemis olan partikül formunda bulunan aktif bir ajan, fizyolojik bir yaniti indüklemek için mevcut degildir, fakat yavas yavas çözelti haline gelen biyoyararli bir ilaç deposu islevi görür. Baska bir örnek olarak, bir formülasyon, bilesenin hem serbest bir bazini hem de tuz formunu, örnegin burunun mukus sekresyonlari içinde çözülmesi için aktif bilesenin hemen salimini hem de sürekli salimini saglamak için kullanabilir.
Mevcut bulusta tarif edilen ENaC blokörleri, bu tür bir tedaviye ihtiyaç duyan bir hastanin gözlerine topikal uygulama ile uygulanabilir. Formül II`ye ait ENaC blokörleri, bir gözün oküler yüzeyine, göz kurumasi semptomlarini azaltmak ve gözyasi tabakasinin hidrasyonunu iyilestirmek için etkili bir miktarda uygulanir. Tercihen ENaC blokörleri, damla, sprey veya jel formunda bir sivi veya jel süspansiyon olarak uygulanir. Alternatif olarak, ENaC blokerleri göze lipozomlar yoluyla uygulanabilir. ENaC blokerleri, göze yerlestirilen kontakt lensler, nokta tikaçlar veya diger uyumlu kontrollü salim maddeleri içinde de bulunabilir, tasinabilir veya bunlara eklenebilir. ENaC blokörleri, oküler yüzeye uygulanabilecek bir svab veya sünger içinde de bulunabilir.
ENaC blokerleri, oküler yüzeye uygulanabilen bir sivi sprey içinde de bulunabilirler. Mevcut bulusun baska bir uygulamasi, dogrudan gözenekli dokulara veya göz yüzeyine ENaC blokörlerinin bir enjeksiyonunu içerir.
ENaC blokörleri içeren topikal çözelti, fizyolojik olarak uyumlu bir araç içerebilir, zira Oftalmik teknikte uzman kisiler geleneksel kriterleri kullanarak seçim yapabilir.
Oftalmik araçlar arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, salin çözeltisi, su polieterleri örnegin polietilen glikol, poliviniller örnegin polivinil alkol ve povidon, selüloz türevleri örnegin metilselüloz ve hidroksipropil metilselüloz, polikarbofil, petrol türevleri örnegin mineral yag ve beyaz petrolatum, hayvansal yaglar örnegin lanolin, polimerler akrilik asit örnegin karboksipolimetilen jel, bitkisel yaglar örnegin yerfistigi yagi ve polisakkaritler örnegin dekstranlar ve glikosaminoglikanlar örnegin sodyum hiyalüronat ve tuzlar örnegin sodyum klorür ve potasyum klorür bulunur.
Topikal formülasyon tercihe göre benzalkonyum klorür ve EDTA gibi diger inaktif bilesenler gibi bir koruyucu içerir.
Formülasyonun pH'i, fizyolojik ve oftalmolojik olarak kabul edilebilir kabul edilebilir pH ayarlama asitleri, bazlari veya tamponlarinin eklenmesiyle yaklasik 4,5 ila 7,5; tercihen 5 ila› 7 arasina ayarlanir. Asit örnekleri arasinda, asetik, borik, sitrik, laktik, fosforik, hidroklorik ve benzerleri ve bazlar` örnekleri arasinda sodyuni hidroksit, sodyuni fosfat, sodyum borat, sodyum sitrat, sodyum asetat, sodyum laktat, trometamin, THAM (trishidroksimetilamino-metan) ve benzerleri Tuzlar ve tamponlar sitrat/dekstroz, sodyum bikarbonat, amonyum klorür ve yukarida belirtilen asitlerin ve bazlarin karisimlarini içerir.
ENaC blokörlerinin topikal formülasyonunun ozmotik basinci genellikle yaklasik 200 ila yaklasik 400 milliosmolar (mOsM), daha tercihen 260 ila 340 HßsM'dir. Ozmotik basinç, uygun miktarlarda fizyolojik ve oftalmolojik olarak kabul edilebilir iyonik veya iyonik olmayan maddeler kullanilarak ayarlanabilir. Sodyum klorür tercih edilen bir iyonik maddedir ve sodyum klorür miktari yaklasik %0,0l ila yaklasik %1 (a/h) ve tercihen yaklasik %0,05 ila yaklasik %0,85 (a/h) arasindadir. Potasyum, amonyum ve benzerleri gibi katyonlardan ve klorür, sitrat, askorbat, borat, fosfat, bikarbonat, sülfat, tiyosülfat, bisülfat, sodyum bisülfat, amonyum sülfat ve benzerleri gibi anyonlardan olusan bir veya daha fazla tuzun esdeger miktarlari yukarida belirtilen araliktaki ozmolaliteye ulasmak için sodyum klorüre ilave olarak veya bunun yerine kullanilabilir. Ayrica, osmolaliteyi ayarlamak için mannitol, dekstroz, sorbitol, glikoz ve benzerleri gibi iyonik olmayan maddeler de kullanilabilir.
Topikal formülasyonda yer alan ENaC blokörlerinin konsantrasyonu, göz kurumasi semptomlarini azaltmak ve/Veya gözyasi filminin hidrasyonunu iyilestirmek için yeterli bir miktardir. Bu formülasyon, tercihen bir sulu çözelti ENaC (a/h) araligindadir. Burada kullanilan "yaklasik" ifadesi, belirtilen degerin ± %lS'i anlamina gelir. Formülasyon tercihe göre bir koruyucu, örnegin benzalkonyum klorür (%0,003 a/h) ve yardimci maddeler: edetat sodyum, saf su, sodyum klorür, sodyum fosfat monobazik, sodyum hidroksit ve/veya pH'i yaklasik 4-8'e ayarlamak için hidroklorik asit içerir.
Kuru göz semptomlarini azaltmak ve gözyasi film bilesimini gelistirmek için günlük topikal doz, bir veya birkaç birim doz uygulamasi arasinda bölünebilir. ENaC blokörleri için toplam günlük doz, örnegin, kisinin yasina ve durumuna bagli olarak, günde bir ila dört kez bir damla (yaklasik 50 ul) arasinda degisebilir. ENaC blokörleri için tercih edilen bir rejim günde yaklasik bir ila iki kez bir damla %0,03 (a/h) Çözeltidir.
Göz damlasi üretmeye yönelik ENaC blokörlerinin sivi farmasötik bilesimleri, ENaC blokörlerini, teknikte uzman kisilerce bilinen tekniklerle steril pirojensiz su veya steril salin gibi uygun bir araçla birlestirerek hazirlanabilir.
KOMBINASYONLAR Mevcut bulusa ait bilesikler, diger terapötik olarak aktif ajanlarla kombinasyon halinde formüle edilebilir ve/veya kullanilabilir. Mevcut bulusa ait bilesikler ile kombinasyon halinde formüle edilebilen veya kullanilabilen diger terapötik açidan aktif ajanlarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, ozmolitler, antienflamatuvar maddeler, antikolinerjik maddeler, ß-agonistleri (selektif ßz- agonistleri dahil olmak üzere), P2Y2 reseptör agonistleri, peroksizom proliferatörü-aktive reseptörü (PPAR) delta agonistleri, diger epitel sodyum kanal blokörleri (ENaC reseptör blokörleri), kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyici (CFTR) modülatörleri, kinaz inhibitörleri, antienfektif maddeler, antihistaminik, antibiyotik olmayan antienflamatuvar makrolitler, elastaz ve proteaz inhibitörleri ve mukus veya musin modifiye edici maddeler, örnegin sürfaktanlar bulunur.
Dolayisiyla mevcut bulus baska bir görünüm olarak, bulusun bir bilesiginin etkili bir miktarini ve ozmolitler, antienflamatuvar maddeler, antikolinerjik maddeler, ß- agonistleri (selektif ßz-agonistleri), P2Y2 reseptör agonistleri, PPAR delta agonistleri, ENaC reseptör blokörleri, kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyici (CFTR) modülatörleri, kinaz inhibitörleri, antienfektif maddeler, antihistaminik, antibiyotik olmayan antienflamatuvar makrolitler, elastaz ve proteaz inhibitörleri ve mukus veya müsin modifiye edici maddeler, örnegin sürfaktanlardan seçilen bir veya daha fazla baska terapötik olarak aktif madde içeren bir bilesim saglamaktadir. Bulusa ait bilesiklerin, bir veya daha fazla baska terapötik olarak aktif ajan (özellikle ozmolitler) ile kombinasyon halinde kullanilmasi, mukozal yüzeyleri yeterince nemlendirmek için gerekli olan bulusun bilesiginin dozunu azaltabilir, bu suretle örnegin böbreklerde oldugu gibi sodyum kanallarinin sistemik olarak bloke edilmesine atfedilebilecek istenmeyen yan etkilerin potansiyelini azaltir.
Mevcut bulusa göre "ozmolitler", ozmotik olarak aktif olan moleküller veya bilesiklerdir. "Ozmotik olarak aktif" moleküller ve bilesikler, hava yolu veya pulmoner epitelyal yüzey üzerinde membran-geçirimsiz (yani, esas olarak emilemeyen) maddelerdir. Burada kullanildigi sekliyle "hava yolu yüzeyi" ve "pulmoner yüzey" terimleri, brons ve bronsiyoller, alveolar yüzeyler ve burun ve sinüs yüzeyleri gibi pulmoner hava yolu yüzeylerini içerir. Uygun ozmolitler arasinda iyonik ozmolitler (yani tuzlar) ve iyonik olmayan ozmolitler (yani, sekerler, seker alkolleri ve organik ozmolitler) bulunur. Genel olarak, bulusa ait bilesikler ile kombinasyon halinde kullanilan ozmolitler (iyonik ve iyonik olmayanlar) tercihen, bakteriyel büyümeyi tesvik etmeyen veya geciktirmeyen ozmolitlerdir. Mevcut bulusta kullanim için uygun olan ozmolitler rasemik formda veya bir enantiyomer, diastereomer, totomer, polimorf veya psödopolimorf formunda olabilir.
Mevcut bulusta yararli olan iyonik ozmolitlerin örnekleri, farmasötik olarak kabul edilebilir bir anyonun ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir katyonun herhangi bir tuzunu içerir. Tercihen, anyon ve katyon (veya her ikisi) ozmotik olarak aktiftir ve uygulandiklari hava yolu yüzeylerine göre hizli aktif transport prosesine tabi degildirler. Bu gibi bilesikler, FDA onayli ticari olarak pazarlanan tuzlarda yer alan anyon ve katyonlari içerir, fakat bunlarla sinirli degildir, bakiniz, örnegin Remington: The Science and Practice of` Pharmacy, Cilt II, sf. 1457 (l9'uncu Baski 1995), ve teknikte bilinen sekilde herhangi bir kombinasyonda kullanilabilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir* osmotik olarak aktif anyonlara spesifik örnekler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asetat, benzensülfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromür, kalsiyum edetat, kamsilat (kafursülfonat), karbonat, klorür, sitrat, dihidroklorür, edetat, edisilat (1,2-etandisülfonat), estolat (lauril sülfat), esilat (1,2- etandisülfonat), fumarat, gluseptat, glukonat, glutamat, glikollilarsanilat (p- glikollamidofenilarsonat), heksilrezorsinat, hidrabamin (N,N'-Di(dehidroabietil)etilendiamin), hidrobromür, hidroklorür, hidroksinaftoat, iyodür, isetiyonat, laktat, laktobiyonat, malat, maleat, mandelat, mesilat, metilbromür, metilnitrat, metilsülfat, mukat, nakromatopsilat, nitrat, nitrit, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat veya difosfat, poligalakturonat, salisilat, stearat, altasetat, süksinat, sülfat, tannat, tartrat, teoklat (8-kloroteofillinat), trietiyodür, bikarbonat ve digerleri bulunur. Tercih edilen anyonlar arasinda klorür, sülfat, nitrat, glukonat, iyodür, bikarbonat, bromür ve fosfat yer alir.
Farmasötik. olarak kabul edilebilir` osmotik olarak aktif katyonlara spesifik örnekler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, organik katyonlar örnegin benzatin (N,N'- dibenzilstilendiamin), kloroprokain, kolin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metil D- glukamin), prokain, D- lizin, L-lizin, D-arginin, L-arginin, trietilamonyum, N- metil D-gliserol ve benzerleri; ve metallik katyonlar örnegin alüminyum, kalsiyum, lityum, magnezyum, potasyum, sodyum, çinko, demir, amonyum ve benzerleri bulunur. Tercih edilen organik katyonlar' 3-karbon, 4-karbon, 5-karbon organik katyonlari içerir. Tercih edilen katyonlar arasinda sodyum, potasyum, kolin, lityum, meglumin, D-lisin, amonyum, Mevcut bulusun bir bilesigi ile kombinasyon halinde kullanilabilen iyonik ozmolitlerin spesifik örnekleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, sodyum klorür (özellikle hipertonik salin), potasyum klorür, kolin klorür, kolin iyodür, lityum klorür, meglumin klorür, L-lizin klorür, D-lizin klorür, amonyum klorür, potasyum sülfat, potasyum nitrat, potasyuni glukonat, potasyuni iyodür, ferrik klorür, ferroz klorür, potasyum bromür ve yukaridakilerin herhangi iki veya daha fazla kombinasyonu bulunur. Bir uygulamada bulus, bulusun bir bilesiginin ve iki farkli ozmotik olarak aktif tuzun bir kombinasyonunu saglar. Farkli tuzlar kullanildiginda, anyon veya katyonun biri, farkli tuzlar arasinda ayni olabilir. Hipertonik salin, bulusun bilesikleri ile kombinasyon halinde kullanilmak üzere tercih edilen bir iyonik ozmolittir.
Iyonik olmayan ozmolitler arasinda sekerler, seker alkolleri ve organik ozmolitler bulunur. Mevcut bulustaki ozmolitler olarak yararli olan sekerler ve seker alkolleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, 3-karbon sekerler (Örnegin, gliserol, dihidroksiaseton); 4-karbon sekerler (Örnegin, eritroz, treoz ve eritrulozun D ve L formlarinin her ikisi); 5-karbon sekerler (Örnegin, riboz, arabinoz, ksiloz, liksoz, psikoz, fruktoz, sorboz ve tagatozun D ve L formlarinin her ikisi); ve 6-karbon sekerler (örnegin, altoz, alloz, glukoz, mannoz, guloz, idoz, galaktoz ve talozun D ve L formlarinin her ikisi ve allo-heptuloz, allo-hepuloz, gluko- heptuloz, manno-heptuloz, gulo-heptuloz, ido-heptuloz, galakto-heptuloz, talo- heptulozun D ve L formlarinin her ikisi) yer alir. Mevcut bulusun uygulamasinda yararli olan ilave sekerler arasinda rafinoz, rafinoz serisi oligosakkaritler ve stakiyoz bulunmaktadir. Her seker/seker alkolünün indirgenmis formunun hem D hem de L biçimleri de mevcut bulus için uygundur. Örnegin, indirgendiginde glikoz; mevcut bulus kapsaminda bir ozmolit olan sorbitol olur. Buna uygun olarak, sorbitol ve diger indirgenmis seker/seker alkolleri (örnegin, mannitol, dulsitol, arabitol) mevcut bulusta kullanilmak üzere uygun ozmolitlerdir. Mannitol, bulusun bilesikleri ile kombinasyon halinde kullanim. için tercih edilen iyonik olmayan bir ozmolittir. ozmolaliteyi kontrol eden molekülleri ifade etmek için kullanilir. Bakiniz örnegin, J. S. Handler ve digerleri, Comp. sinirli olmamak üzere üç ana bilesik sinifi içerir: polioller (polihidrik alkoller), metilaminler ve amino asitler. Uygun poliol organik ozmolitler arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, inositol, miyo-inositol ve sorbitol yer alir. Uygun metilamin organik ozmolitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, kolin, betain, karnitin (L-, D- ve DL formlari), fosforilkolin, lizo-fosforilkolin, gliserofosforilkolin, kreatin ve kreatin fosfat bulunur. Uygun amino asit organik ozmolitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, glisin, alanin, glutamin, glutamat, aspartat, prolin ve taurinin D- ve L-formlari bulunur. Mevcut bulusta kullanim için uygun ek organik ozmolitler tihuloz ve sarkozin içerir. Memeli organik ozmolitler tercih edilir, insan organik ozmolitler bilhassa tercih edilir. Bununla birlikte, bazi organik ozmolitler bakteriyel, maya ve deniz hayvani kökenlidir ve bu bilesikler de mevcut bulusta kullanilabilir.
Ozmolit prekürsörleri, bulusun bilesikleri ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Burada kullanildigi sekliyle bir metabolik adim ile bir ozmolite dönüstürülen. bir bilesige karsilik gelir. Osmolit prekürsörlerinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, polioller ve metilaminlerin öncüleri olan glikoz, glikoz polimerleri, gliserol, kolin, fosfatidilkolin, lizo-fosfatidilkolin ve inorganik fosfatlar bulunur. Amino asit ozmolitlerinin prekürsörleri, ozmolit amino asitleri elde etmek üzere hidrolize edilen proteinler, peptitler ve poliamino asitleri ve transaminasyon gibi metabolik bir adim ile ozmolit amino asitlerine dönüstürülebilen metabolik prekürsörleri içerir. Örnegin, amino asit glutaminin bir prekürsörü poli-l- glutamindir ve glutamatin bir prekürsörü poli-l-glutamik asittir.
Kimyasal olarak modifiye edilmis ozmolitler veya ozmolit prekürsörleri de kullanilabilir. Bu tür kimyasal modifikasyonlar arasinda, ozmolit (veya prekürsör) ile, ozmolit veya ozmolit prekürsörünün etkisini degistiren veya arttiran ilave bir kimyasal grubu baglantilamak (örnegin, ozmolit molekülünün bozunmasini inhibe eder) bulunur. Bu tür kimyasal modifikasyonlar, ilaçlarla veya ön ilaçlarla kullanilmis ve teknikte bilinmektedir. (Bakiniz, örnegin, U.S.
Mevcut bulusun bilesikleri ile kombinasyon halinde kullanilmak üzere tercih edilen ozmolitler arasinda sodyum klorür, özellikle hipertonik salin ve mannitol bulunur. anyonlari içeren formülasyonlar özellikle, kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyici (CFTR) disfonksiyonlu, örnegin KF veya KOAH'li respiratuvar bozukluklar için faydali olabilir. Yakin dönemdeki bulgular, HCO3 iletkenlik/CF iletkenligi oraninin CAMP ve ATP ile aktive edilmis tekli CFTR kanallari için 0,1 ve ,2 arasinda olmasina ragmen, ter kanalindaki oranin, stimülasyon kosullarina bagli olarak, neredeyse 0 ila neredeyse 1,0 araliginda degisebilecegini göstermektedir. Yani, CAMP + CGMP + d-ketoglutarat'in birlestirilmesi, CF iletkenligine neredeyse esit olan CFTR HCO3 iletkenligi verebilir (Quiton ve digerleri, Physiology, Cilt anyonlarini içeren %7 ve >%7 hipertonik salin formülasyonlari, hava yolu yüzey sivisindaki pH'in daha iyi kontrol edilmesinden dolayi özellikle faydali olabilir. Öncelikle, CF'de hava yolu asidifikasyonu meydana geldigi (Tate ve ark. 2002) ve CFTR'ye bagli bikarbonat sekresyonu yoklugunun hava yolu yüzey sivi tabakasinin asitlenmesiyle iliskili hava yolu kosullarina yanit vermede yetersiz bir kapasiteye yol açabildigini (Coakley ve digerleri 2003) göstermistir. Ikincisi, bikarbonat içermeyen HS çözeltisinin akcigerin yüzeyine eklenmesi bikarbonat konsantrasyonlarini daha fazla seyreltebilir ve olasilikla pH'i veya havayolu yüzey sivi tabakasi içerisindeki hava yolu asidifikasyonuna yanit verme yetenegini azaltabilir.
Bu nedenle, HS'ye bikarbonat anyonlarinin eklenmesi, KF hastalarinda hava yolu yüzey sivi tabakasinin pH'inin korunmasina veya gelistirilmesine yardimci olabilir.
Bu kanittan dolayi, bu bulusun usulüyle uygulanan %7 veya >%7 hipertonik salin formülasyonunda bikarbonat anyonun dahil edilmesi özellikle yararli olacaktir. ila 200 mM'ye kadar bikarbonat anyonlari içeren formülasyonlar, %7 veya >%7'lik HS solüsyonlari için özellikle ilgi çekicidir.
Hipertonik salinin, normal tuzlu sudan daha büyük bir tuz konsantrasyonuna sahip oldugu, yani 9 g/L veya %O,9 a/h'den daha büyük oldugu ve hipotonik salinin, normal salin tuzundan daha az bir tuz konsantrasyonuna sahip oldugu anlasilmaktadir.
Formülasyonlarda ve tedavi yöntemlerinde faydali olan hipotonik salin solüsyonlari yaklasik %1 ila yaklasik olabilir. Bir uygulamada hipertonik salin çözeltisi yaklasik 60 g/L (%6 a/h) ila yaklasik 100 g/L (%10 a/h) arasinda bir tuz konsantrasyonuna sahiptir. Bir baska uygulamada, salin çözeltisi yaklasik 70 g/L (%7 a/h) ila yaklasik 100 g/L'lik (%10 a/h) arasindaki bir tuz konsantrasyonuna sahiptir. Baska uygulamalarda, salin çözeltisi, a) yaklasik 0,5 g/L (%0,05 a/h) ila yaklasik 70 g/L (%7 a/h) arasinda; b) yaklasik 1 g/L (%0,1 a/h) ila yaklasik 60 g/L (%6 a/h) arasinda; c) yaklasik 1 g/L (%O,1 a/h) ila yaklasik 50 g/L (%5 a/h) arasinda; d) yaklasik 1 g/L (%0,1 a/h) ila yaklasik 40 g/L (%4 a/h) arasinda; e) yaklasik 1 g/L (%0,1 a/h) ila yaklasik 30 g/L (%3 a/h) arasinda; ve f) yaklasik 1 g/L (%O,1 a/h) ila yaklasik 20 g/L (%2 a/h) arasinda tuz konsantrasyonlarina sahiptir.
Formülasyonlarda ve buradaki tedavi yöntemlerinde yararli olan spesifik salin solüsyonlari, bagimsiz olarak, 1 g/L (%O,1 konsantrasyonlarina sahip olanlari içerir. Bu listelenen konsantrasyonlarin/yüzdelerin her biri arasindaki, örnegin 1,7 g/L (%4,5 a/h) salin gibi tuz konsantrasyonlari da kullanilabilir. Araliklarin her biri ve spesifik salin konsantrasyonlari, burada tarif edilen formülasyonlar, tedavi yöntemleri, rejimler ve kitler ile kullanilabilir.
Ayrica burada kimyasal olarak modifiye edilmis ozmolitler veya ozmolit öncüleri tarif edilmektedir. Bu tür kimyasal modifikasyonlar arasinda, ozmolit (veya prekürsör) ile, ozmolit veya ozmolit prekürsörünün etkisini degistiren veya arttiran ilave bir kimyasal grubu baglantilamak (örnegin, ozmolit molekülünün bozunmasini inhibe eder) bulunur. Bu tür kimyasal modifikasyonlar, ilaçlarla veya ön ilaçlarla kullanilmis ve teknikte bilinmektedir. (Bakiniz, örnegin, U.S.
Mevcut bulusa ait bilesikler ile kombinasyon halinde kullanilmak üzere uygun antienflamatuvar maddeler arasinda kortikosteroitler ve steroidal olmayan antienflamatuvar ilaçlar (NSAID'ler), özellikle fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri bulunur. Mevcut bulusta kullanim için kortikosteroidlerin örnekleri arasinda oral alinan veya inhale edilen kortikosteroidler veya bunlarin ön ilaçlari bulunur.
Spesifik örnekler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, siklesonit, desizobutiril-siklesonit, budesonit, flunisolit, mometazon ve bunlarin esterleri (örnegin, mometazon furoat), flutikazon propiyonat, flutikazon furoat, beklometazon, metil prednisolon, prednisolon, deksametazon, 6d,9d-difloro-17d-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11ß-hidroksi-16d- metil-3- okso-androsta-l,4-dien-l7ß-karher ikisi deioik asit S-florometil ester, 6d,9d-difloro-11ß- hidroksi-16d-meti1-3- okso-l7d-propiyoniloksi-androsta-l,4-dien-l7ß-karbotiyoik asit S-(2- okso-tetrahidro-furan-3S-il) ester, beklometazon esterleri (örnegin, l7-propiyonat ester veya 17,21- dipropiyonat ester, florometil ester, triamsinolon asetonit, rofleponit veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya alt grubu bulunur. Tercih edilen kortikosteroitler, formülasyon için veya bulusun bilesikleri ile kombinasyon halinde kullanildiginda, siklesonit, desizobutiril-siklesonit, budesonit, mometazon, flutikazon propiyonat ve flutikazon furoat veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya alt grubu arasindan seçilir.
Mevcut bulusta kullanim için NSAID'ler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla sodyum kromoglikat, nedokromil sodyum, fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri (örnegin, teoremifillin, aminofillin, PDE4 inhibitörleri, karma PDE3/PDE4 inhibitörleri veya karma PDE4/PDE7 inhibitörleri), lökotrien antagonistleri, inhibitörleri lökotrien sentez (örnegin, 5 L0 ve FLAP inhibitörleri), nitrik oksit sentaz (iNOS) inhibitörleri, proteaz inhibitörleri (örnegin, triptaz inhibitörleri, neutrofil elastaz inhibitörleri ve metalloproteaz inhibitörleri) ßZ-integrin antagonistleri ve adenozin reseptör agonistleri veya antagonistleri (örnegin, adenozin. 2a agonistleri), sitokin antagonistleri (örnegin, kimokin antagonistleri) veya sitokin sentez inhibitörleri (örnegin, prostaglandin D2 (CRTh2) reseptör antagonistleri) bulunur. Mevcut bulusun yöntemiyle uygulama için uygun lökotrien modifiye ediciler arasinda, montelökast, zileuton ve zafirlukast bulunur.
PDE4 inhibitörü, karma PDE3/PDE4 inhibitörü veya karma PDE4/PDE7 inhibitörü, PDE4 enzimini inhibe ettigi bilinen veya bir PDE4 inhibitörü olarak hareket ettigi kesfedilen ve selektif PDE4 inhibitörleri (baska bir deyisle, PDE ailesinin diger üyelerini önemli ölçüde engellemeyen bilesikler) olan herhangi bir bilesik olabilir. Spesifik PDE4 inhibitörleri arasinda, formülasyon ve mevcut bulusun bilesikleri ile kombinasyon halinde kullanim için, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla roflumilast, pumafentrin, arofillin, silomilast, toflmilast, oglemilast, tolafentrin, piklamilast, ibudilast, apremilast, 2-[4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-l- naftalinil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-l(2H)-ftalazinon (T2585), N-(3,5-dikloro-4- piridinil)-1 -[(4- florofenil)metil]-5-hidroksi-q-okso-lH-indol-3-asetamit (AWD- feniletil]-piridin (GBP-840), 2-[4-[[[[2-(l,3-benzodioksol-5- iloksi)-3-piridinil]karbonil]amino]metil]-3-florofenoksi]- pirimidinil)-4-[4,5,6,7-tetrahidro-2-(4-metoksi-3- metilfenil)-5-(4-metil-l-piperazinil)-lH-indol-l-il]- florofenil)metil]-N- metil-2-(triflorometil)-9H-purin-6-amin (NCS-613), N-(2,5-dikloro-3-piridinil)-8- metoksi-S- tetrahidro-4-okso-l- fenilpirrolo[3,2,l-][1,4]benzodiazepin- metoksifenil]metil]-N-etil-8-(l-metiletil)-3H-purin-6-amin hidroklorür (V-l 1294A), N-(3,5-dikloro-l-oksito-4- piridinil)-8-metoksi-2-(triflorometil)-5-kinolinkarboksamit metilfenil)metil]-(3S,SS)- 2-piperidinon ( HT-O712), 5-(2- ((1R,4R)-4-amino-l-(3-(siklopeniloksi)-4- metioksifenil)sikloheksil) etinil)-pirimidin- 2-amin,cis-[4- siyano-4-(3-siklopropilmetoksi-4-diflorometoksi fenil)sikloheksan-1-ol], ve 4-[6,7-dietoksi-2,3- bis(hidroksimetil)-l-naftalinil]-l-(2-metoksietil)-2(lH)- piridinon (T-440) ve bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya alt grubu yer alir.
Lökotrien antagonistleri ve lökotrien sentezinin inhibitörleri arasinda zafirlukast, montelukast sodyum, zileuton ve pranlukast bulunur.
Mevcut bulusa ait bilesikler ile kombinasyon halinde formülasyon veya kullanim için antikolinerjik ajanlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere muskarinik reseptör antagonistleri, özellikle de M3 reseptörlerinin pan antagonist ve antagonistleri bulunur. Örnekleyici bilesikler arasinda belladonna bitkisinin alkaloidleri, örnegin atropin, skopolamin, homatropin, hiyosiyamin ve bunlarin tuzlari dahil olmak üzere çesitli formlar (örnegin, susuz atropin sülfat, atropin oksit veya HCl, metilatropin nitrat, homatropin hidrobromür, homatropin metil bromür, hiyosiyamin hidrobromür, hiyosiyamin sülfat, skopolamin hidrobromür, skopolamin metil bromür) veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya alt grubu Formülasyon ve kombinasyon halinde kullanim için ek antikolinerjikler, metantelin, propantelin bromür, anizotropin metil bromür veya Valpin 50, aklidinyum bromür, glikopirrolat (Robinul), izopropamit iyodür, mepenzolat bromür, tridiheksetil klorür, heksosikhum metilsullat, siklopentolat HCl, tropikamit, triheksifenidil CCl, pirenzepin, telenzepin ve metoktramin veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya alt grubudur.
Mevcut bulusa ait bilesikler ile kombinasyon halinde formülasyon ve kullanim için tercih edilen antikolinerjikler arasinda ipratropiyum (bromür), oksitropiyum (bromür) ve tiotropyum (bromür) veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya alt grubu bulunur.
Bulusa ait bilesikler ile kombinasyon halinde formülasyon ve kullanim için ß-agonistlerinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, salmetreol, R-salmetreol ve bunlarin ksinafoat tuzlari, albuterol veya R-albuterol (serbest baz veya sülfat), levalbuterol, salbutamol, formoterol (fumarat), fenotrol, prokatrol, pirbuterol metaprterenol, terbutalin› ve bunlarin tuzlari ve bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya alt grubu bulunur.
Mevcut bulusa ait bilesikler ile kombinasyon halinde formülasyon ve kullanim için P2Y2 reseptör agonistleri, hava yolu yüzeyleri, özellikle de burun hava yolu yüzeyleri ile klorid ve su salgilanmasini uyarmak için etkili bir miktarda kullanilabilir. Uygun P2Y2 reseptör agonistleri teknikte sütunlarinda ve ayrica US Patent No'lari 5,656,256 ve ,292,498'de tarif edilmektedir.
Mevcut bulusun yöntemleri ile verilebilen P2Y2 agonistleri, P2Y2 reseptör agonistleri, örnegin ATP, UTP, UTP-.gama.-S ve dinükleotit P2Y2 reseptör agonistleri (örnegin denufosol veya diquafosol) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir. P2Y2 reseptör agonisti, tipik olarak, hava yolu yüzeyleri, özellikle de burun hava yolu yüzeyleri ile klorid ve su salgilanmasini uyarmak için etkili bir miktarda bulunur.
Uygun P2Y2 reseptör agonistleri, bunlarla. sinirli kalmamak edilmektedir.
Buradaki kombinasyon terapileri ve formülasyonlari, adenozin 2b (A2b) agonistleri, ayrica, BAY 60-6583, NECA (N- etilkarboksamidoadenozin), (8)- PHPNECA, LUF-5835 ve LUF-5845 içerebilir. Kullanilabilecek olan A2b agonistleri, Volpini ve digerleri, Journal of [Wedicinal Chemistry' 45 (15): 3271-9 (2002); Volpini ve digerleri, Current Pharmaceutical Design 8 Medicinal Chemistry 47 (6): Cacciari ve digerleri, 1434-47 (2004); hüni Reviews in Médicinal Chemistry 5 (12): ; Baraldi ve digerleri, Current Medicinal Medicinal Research Reviews 26 (5): ; Elzein ve digerleri, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2): Chemistry 49 (l): ; Tabrizi ve digerleri, Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (5): ; ve Stefanachi ve digerleri, Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (6): yayinlarinda tarif edilmistir.
Mevcut bulusa ait bilesikler ile kombinasyon halinde formülasyon ve kullanim için diger ENaC reseptör blokörlerinin örnekleri arasinda, bunlarin amilorid ve türevleri ile sinirli kalmamak kaydiyla, US Patent No. 6858615, ve tamami Parion Küçük moleküllü ENaC blokörleri, ENaC kanali gözeneginden sodyum transportunu direkt olarak önleme yetenegine sahiptir.
Buradaki kombinasyonlarda uygulanabilen ENaC blokörü, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, amilorid, benzamil, fenamil ve amilorit analoglarini içermekte olup, US Pat. No. 6,858,614, Pat. No. 7,875,619 dokümanlarinda örneklenmistir.
ENaC proteolizi, ENaC ile sodyum tasinimini arttirmak için iyi tanimlanmistir. Proteaz inhibitörleri, endojen hava yolu proteazlarinin aktivitesini bloke eder, böylelikle ENaC klevajini ve aktivasyonunu engeller. ENaC'yi ayiran proteazlar arasinda furin, meprin, matriptaz, tripsin, kanalla iliskili proteazlar (CAP'ler) ve nötrofil elastazlar bulunur. Bu proteazlarin proteolitik aktivitesini inhibe edebilen proteaz inhibitörleri, buradaki kombinasyonlarda uygulanabilecek olan, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, kamostat, prostasin, furin, aprotinin, löpeptin ve tripsin inhibitörlerini içerir.
Buradaki kombinasyonlar, bunlarla sinirli olmamak üzere antisens oligonükleotit, siRNA, miRNA, miRNA mimik, antagomir, ribozim, aptamer ve sahte oligonükleotit nükleik asitleri içeren bir veya daha fazla uygun nükleik asit (veya polinükleik asit) içerebilir. Bakiniz, örnegin, US Patent Basvuru Yayin kadar veya daha fazla olabilir. Örnekler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, US Patent No. 7,517,865 ve US Patent siRNA'lar uzunluk olarak 17 veya 19 nükleotitten baslayarak, 23, 25 veya 27'ye kadar veya daha fazla olabilir.
Bu bulusun kombinasyonlarinda uygulanabilen CFTR aktivitesi module edici bilesikler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak edilen bilesikler bulunur.
Buradaki kombinasyonlarda ve yöntemlerde yararli olan mukus veya müsin modifiye edici maddeler, indirgeyici ajanlar, sürfaktanlar ve deterjanlar, ekspektoranlar ve deoksiribonükleaz ajanlarini içerir.
Müsin proteinleri, kovalent (disülfit) ve kovalent olmayan baglarin olusturulmasi yoluyla yüksek moleküler agirlikli polimerler halinde düzenlenir. Kovalent baglarin indirgeyici ajanlarla parçalanmasi, in vitro olarak mukusun viskoelastik özelliklerini azaltmak için iyi bilinen bir yöntemdir ve mukus yapiskanligini en aza indirgeyecegi ve in vivo temizligi arttiracagi tahmin edilir. Indirgeyici maddelerin, in vitro olarak mukus viskozitesini azalttigi ve sputum örneklerinin islenmesine yardimci olarak yaygin olarak kullanildigi bilinmektedirs. Indirgeme ajanlarinin örnekleri arasinda, protein di-sülfid baglarini azaltabilen sülfid içeren moleküller veya bunlarla sinirli olmamak üzere fosfinler; N- asetil sistein, N-asistelin, karbosistein, glutatiyon, ditiyotreitol, tiyoredoksin içeren proteinler ve tris (2- karboksietil) fosfin bulunur.
N-asetil sistein (NAC), yapiskan veya koyu hava yolu mukusunu {12} gevsetmek için gögüs fizyoterapisi ile birlikte kullanim için onaylanmistir. KF ve KOAH'da oral alinan veya inhale edilen NAC'nin etkilerini degerlendiren klinik çalismalar, mukusun reolojik Özelliklerinde gelismeler ve akciger fonksiyonlarinda düzelme egilimi ve pulmoner alevlenmelerde azalma bildirmistirg. Bununla birlikte, çok sayida klinik veri, NAC'nin agizdan veya soluma yoluyla verildiginde hava yolu mukusu tikanikligini tedavi etmek için en fazla marjinal seviyede etkili bir terapötik madde oldugunu ileri sürmektedir. NAC kullanimiyla ilgili mevcut klinik literatürün yakin tarihli bir Cochrane incelemesi, CF10 için NAC'nin etkinligini destekleyen hiçbir kanit bulamamistir.
NAC'in marjinal klinik yarari su sekildedir: NAC, hava yolu yüzeyinde sadece kismen aktif olan nispeten etkin olmayan bir indirgeyici maddedir. In vitro olarak büyük bir jel olusturan hava yolu müsin MuCSB'yi tamamen azaltmak için çok yüksek konsantrasyonlardaki NAC ( gereklidir. Ayrica, hava yolu yüzeyinin pH çevresinde (KF ve KOAH solunum yollarinda pH 6,0 ila 7,2 araliginda ölçülen)n, NAC, reaktif halindeki negatif yüklü bir tiyolat olarak sadece kismen mevcuttur. Dolayisiyla, klinikte NAC çok yüksek konsantrasyonlarda uygulanir. Ancak, mevcut aerosol cihazlarinin, tipik olarak kullanilan nispeten kisa zaman dilimlerinde (7,5-15 dakika) distal hava yolu yüzeylerinde konsantrasyonlarini elde edemeyecegi tahmin edilmektedir.
Klinik olmayan çalismalarda, inhalasyon ile uygulanan 14C etiketli NAC, 6 ila 36 dakika arasinda degisen bir yarilanma ömrüne sahip akcigerlerden hizli bir sekilde elimine edilir.
NAC, yuksek konsantrasyonlu, hipertonik inhalasyon solüsyonu ( %20 veya 1,22 molar) olarak uygulanir ve bunun brons daralmasina ve öksürüge neden oldugu bildirilmistir.
Birçok durumda, bu ajanin tolere edilebilirligini arttirmak için NAC'nin bir bronkodilatör ile uygulanmasi önerilir.
Dolayisiyla, NAC gibi indirgeyici ajanlar bolus aerosol uygulamasi için uygun degildir. Ancak, indirgeyici ajanlarin pulmoner aerosol infüzyonu ile verilmesinin, inhalasyon çözeltisindeki indirgeyici madde konsantrasyonunda bir düsüse izin verirken, etkinligi artiracagi (tolere edilebilirligi arttirdigi öngörülen) beklenmektedir.
Yüzey aktif maddeler ve deterjanlar, mukusun viskoelastisitesini azaltan ve mukusun temizlenmesini arttiran yayici maddelerdir. Sürfaktanlarin örnekleri arasinda DPPC, PF, palmitik asit, palmitoil-oleoilfosfatidilgliserol, sürfaktan proteinleri (örnegin, SP-A, B veya C) veya hayvandan türetilmis (örnegin, inek veya buzagi akciger lavajindan veya kiyilmis domuz akcigerinden ekstrakte edilmis) veya bunlarin kombinasyonlari bulunur. Bakiniz, örnegin, US Patent No'lari: Yüzey aktif madde örnekleri arasinda, Exosurf, Pumactant, KL- 4, Venticute, Alveofact, Curosurf, Infasurf ve Survanta yer alir. Deterjan örnekleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, Tween-80 ve Triton-X 100 bulunur.
Kullanilabilecek herhangi bir uygun ekspektoran bununla sinirli olmamak kaydiyla guaifenesin'dir (Bakiniz, örnegin, US Patent No. 7,345,051). Kullanilabilecek herhangi bir uygun deoksiribonükleaz bununla sinirli olmamak kaydiyla Dornaz Alfa'dir (Bakiniz, örnegin, US Patent No. 7,482,024).
Kinaz inhibitörlerinin örnekleri arasinda NFkB, PI3K (fosfatidilinositol 3-kinaz), p38-MAP kinaz ve Rho kinaz inhibitörleri bulunur.
Mevcut bulusa ait bilesikler ile kombinasyon halinde formülasyon ve kullanim için antienfektif ajanlar antiviral ve antibiyotikleri içerir. Uygun antivirallerin örnekleri arasinda Tamiflu® ve Relenza® bulunmaktadir. Uygun antibiyotiklerin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, aztreonam (arginin veya lisin), fosfomisin ve tobramisin gibi aminoglikozidler veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya alt grubu bulunur. Burada kullanilabilecek ilave antienfektif maddeler arasinda aminoglikositler, Daptomisin, Florokinolonler, Ketolitler, Karbapenemler, sefalosporinler, eritromisin, Linezolid, Penisillinler, Azitromisin, Klindamisin, Oksazolidinonlar, Tetrasiklinler ve Vankomisin bulunur.
Faydali karbapenam antibiyotiklerin örnekleri, impenam, panipenam,meropenam, biapenam, MK-826, DA-ll3l, ER-35786, CXA-lOl'dir.
Formülasyon ve mevcut bulusun bilesikleri ile kombinasyon halinde kullanim için antihistaminikler (baska bir deyisle, Hl-reseptör antagonistleri) arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla: etanolaminler, örnegin difenhidramin HCl, karbinoksmin maleat, doksilamin, klemastin fumarat, difenilhidramin HCl ve dimenhidrinat; etilendiaminler örnegin pirilamin maleat (metpiramin), tripelennamin HCl, tripelennamin sitrat ve antazolin; alkilaminler örnegin feniramin, klorofeniramin, bromofeniramin, deksklorfeniramin, triprolidin ve akrivastin; piridinler örnegin, metapirilen, piperazinler örnegin hidroksizin HCl, hidroksizin pamoat, siklizin HCl, siklizin laktat, meklizin HCl ve setirizin HCl; piperidinler örnegin astemizol, levosabastin HCl, loratadin, deskarboetoksi loratadin, terfenadin ve fegzofenadin HCl; tri- ve tetrasiklikler örnegin prometazin, klorprometazin trimeprazin ve azatadin; ve azelastin HCl veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya alt grubu bulunur.
Buradaki kombinasyonlarda ve yöntemlerde kullanim için uygun diger terapötik ajan siniflarinin örnekleri arasinda, ribavirin gibi antiviraller, amfoterisin, intrakonazol ve vorikonazol gibi anti-fungal ajanlar, siklosporin, takrolimus ve sirolimus gibi anti-rejeksiyon ilaçlari, deksametazon gibi steroidler dahil olmak üzere immünomodülatör ajanlar, siklooksijenaz inhibitörleri, sitokin inhibitörleri, JAK inhibitörleri ve T hücresi fonksiyon inhibitörleri dahil fakat bunlarla sinirli olmayan anti-enflamatuvar ajanlar, atrovent, siRNA, gen terapisi vektörleri, aptamerler, endotelin-reseptör antagonistleri, alfa-l-antitripsin ve prostasiklinler gibi antikolinerjik ajanlari içeren fakat bunlarla sinirli olmayan bronkodilatörler yer alir.
Buradaki kombinasyonlarda ve yöntemlerde kullanilmaya uygun diger ajan siniflarinin örnekleri arasinda, viskozite arttirici veya hiyalüronik asit veya karboksimetilselüloz gibi su tutucu maddeler, östrojen veya testosteron dahil hormonlar ve otolog serum ve gözyasi ikameleri dahil olmak üzere göz kurulugu hastaligini tedavi etmek için kullanilan diger maddeler bulunur.
Yukarida tarif edilen tedavi ve kullanim yöntemlerinde, bulusun bir bilesigi tek basina veya bir veya daha fazla baska terapötik olarak aktif ajan ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Tipik olarak, bulusun bilesigi ile tedavi edilen hastalik veya durumdaki terapötik bir etkiye sahip olan terapötik olarak aktif herhangi bir madde, özel terapötik olarak aktif maddenin, bulusun bir bilesigini kullanan tedaviyle uyumlu olmasi sartiyla bulusun bilesikleri ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Bulusun bilesikleri ile kombinasyon halinde uygun tor kullanimi olan tipik terapötik olarak aktif maddeler yukarida tarif edilen ajanlari içerir.
Tercih edilen bir uygulamada, bulusun bilesikleri, bir veya daha fazla ozmolit, özellikle hipertonik salih veya mannitol ile kombinasyon halinde kullanilir.
Baska bir yönüyle bulus, tedavi yöntemleri ve yukarida tarif edildigi gibi bulusun bir bilesiginin etkili bir miktarinin ve en az bir baska terapötik olarak aktif maddenin uygulanmasini içeren kullanim için bilesikler saglamaktadir.
Mevcut bulusa ait bilesikler ve en az bir ilave terapötik olarak aktif ajan, kombinasyon halinde veya ardisik olarak herhangi bir terapötik olarak uygun kombinasyonda kullanilabilir. Bulusa ait bir bilesigin bir veya daha fazla baska terapötik olarak aktif madde ile uygulanmasi, 1) yukarida tarif edilen bilesimler gibi bir tek farmasötik bilesim veya 2) bilesen aktif bilesenlerin bir veya daha fazlasini içeren ayri farmasötik bilesimlerle eszamanli olarak uygulama yoluyla olabilir. Kombinasyonun bilesenleri, sirali bir sekilde ayri ayri verilebilir, burada bulusun bilesigi önce uygulanir ve diger terapötik olarak aktif madde ikinci olarak verilir veya tam tersi sekilde uygulanir.
Bulusun bilesiginin, bir veya daha fazla ozmolit ile kombinasyon halinde uygulandigi uygulamalarda, her bilesenin uygulanmasi tercihen es zamanlidir ve tek bir bilesim veya ayri bilesimler içerisinde olabilir. Bir uygulamada, bulusun bilesigi ve bir veya daha fazla ozmolit, es zamanli olarak transbrokoskopik lavaj ile uygulanir. Baska bir uygulamada, bulusun bilesigi ve bir veya daha fazla ozmolit, inhalasyon ile eszamanli olarak uygulanir.
Mevcut bulusa ait bir bilesik, baska bir terapötik olarak aktif ajan ile kombinasyon halinde kullanildiginda, her bilesigin dozu, bulusun bilesigi tek basina kullanildigindakine göre farkli olabilir. Uygun dozlar, teknikte uzman bir kisi tarafindan kolayca belirlenecektir.
Bulusa ait bilesigin uygun dozu, diger terapötik olarak aktif madde(ler) ve uygulamanin nispi zamanlamalari, istenen kombine terapötik.etkiyi elde etmek için seçilecektir ve katilan hekim, klinisyen veya veteriner hekimin uzmanligi ve takdiri dahilindedir.
Formül Il'ye ait bilesikler, teknikte bilinen prosedürlere göre sentezlenebilir. Asagidaki semada temsili bir sentetik prosedür gösterilmektedir, burada degiskenler formül II'deki Bu prosedürler, örnegin referans olarak burada yer verilen, E J. Cragoe, “The Synthesis of Amiloride and Its Analogs” (Bölüm 3) Amiloride and Its Analogs, sf. 25-36'da tarif edilmektedir.
Bilesiklerin hazirlanmasi için baska yöntemler, örnegin, ABD 3,313,813'te tarif edilmekte olup, burada referans olarak yer verilmistir. Bakiniz özellikle, ABD 3,313,813'te tarif edilen A, B, C ve D Yöntemleri. Mevcut bulusun bilesiklerinin hazirlanmasinda kullanilan ara maddelerin hazirlanmasi için açiklanmaktadir.
Mevcut bulusun bilesiklerinin karakterize edilmesi için çesitli analizler kullanilabilir. Temsili testler asagida tartisilmistir.
Kuru Göz Hastaligi Hayvan Modelleri Mevcut bulusun bilesiklerinin etki mekanizmasini ve/veya etki mekanizmasini degerlendirmek için kullanilan (1) Sodyum Kanali Engelleme Aktivitesinin In vitro Ölçümü testi, Ussing odalarina monte edilen hava yolu epitel mono tabakalarinin kullanilmasiyla kisa devre akimi altinda (Im) ölçülen hava yolu epitelyal sodyum akimlarinin lümenal ilaç inhibisyonunun belirlenmesini içerir. Bu test, Hirsh, A.J., Zhang, J., Zamurs, A., ve digerleri'nde ayrintili olarak tarif edilmistir. CF akciger hastaligi için potansiyel klinik etkinlige sahip yeni bir epitelyal sodyum kanal blokörü olan N-(3,5-diamino-6- kloropirazin-Z- karbonil)-N'-4-[4-(2,3- dihidroksipropoksi)fenil]butil-guanidin metansülfonat'in (552-02) farmakolojik özellikleri tl Pharmacol. Exp. Ther.
Yeni eksize edilmis insan, köpek, koyun veya kemirgen hava yollarindan elde edilen hücreler, hormonal olarak tanimlanmis ortamlarda hava-sivi ara yüzü (ALI) içinde kültürlenen ve Ussing odalarindaki Krebs Bikarbonat halkaer (KBR) içinde banyolanirken sodyum tasima aktivitesi (1%) için analiz edilen gözenekli 0,4 mikron SnapwellTM Inserts (CoStar) üzerine ekilir. Yari log doz ekleme protokolleri ile lümen banyosuna yapilan tüm test ilaci ilaveleri ( 1 x 10-11 M ila 3 x 10-5 M) ve kümülatif Im;degisimi (inhibisyon) kayit altina alinmistir.
Tüm ilaçlar 1 x 10-2 M konsantrasyonda stok çözeltileri olarak dimetil sülfoksit içinde hazirlanir ve -20 °C'de saklanir.
Sekiz preparasyon tipik olarak paralel sekilde yürütülür; Çalisma basina iki preparat, pozitif kontrol olarak amilorid ve/veya benzamili içerir. Maksimal konsantrasyonun (5 x 10'5 M) verilmesinden sonra, lümenli banyo üç kez taze ilaçsiz KBR çözeltisi ile degistirilir ve sonuçta meydana gelen Isc her yikamadan sonra, yaklasik 5 dakika süre ile ölçülür.
Tersinirlik, üçüncü yikamadan sonra sodyum akimi için baslangiç degerine dönüs yüzdesi olarak tanimlanir. Gerilim kelepçelerinden gelen tüm veriler bir bilgisayar arayüzü üzerinden toplanir ve çevrim disi olarak analiz edilir.
Tüm bilesikler için doz-etki iliskileri Prism 3.0 programi tarafindan göz önünde bulundurulur ve analiz edilir. IC50 degerleri, maksimuni etkili konsantrasyonlar ve tersinirlik hesaplanir ve pozitif kontrol olarak amilorid ve benzamil ile karsilastirilir. Kaninlerin hava yollarindan taze eksize edilen hücrelerde amiloride göre temsili bilesiklerin sodyum kanalini bloke etme aktivitesinin gücü Tablo 1'de gösterilmektedir. (2) In Vivo Göz Kurulugu Hastaligi Hayvan Modelinde Bilesiklerin Gözyasi Hacmi Üzerine Farmakolojik Etkileri.
Bilesiklerin gözyasi hacmi üzerindeki etkileri, Sprague Dawley siçanlarinin normal gözyasi hacmini azaltmak için cerrahi lakrimal bez eksizyonuna (ExLac Modeli) maruz kaldigi bir göz kurulugu hastaligi modelinde degerlendirilmistir.
Lakrimal eksizyon, normal gözyasi hacmini ~%50 oraninda azaltir (Tablo 2).
Hem. ipsilateral hem. de kontralateral gözler` 5 ul test maddesi solüsyonu ile dozlanmistir. Gözyasi üretimi, fenol kirmizisi boya emprenyeli ZoneQuick pamuk ipligi kullanilarak ölçülmüstür. Ipin katlanmis ucu, 10 saniye boyunca lateral ventral konjonktival çikmaz içinde tutulmustur. Iplik üzerine gözyasi fitillenme uzunlugu, saridan kirmiziya renk degistiren ipligin uzunlugu ölçülerek belirlenmistir. Stereomikroskop kullanimi, fitillenme/renk degisiminin dogru ölçümüne (milimetre olarak kaydedilmis) yardimci olmustur. Gözyasi olarak degerlendirilmistir.
Kanin Hücrelerinde Sodyum Kanal Blokaj Bilesik Potansiyeli (ICSO) Amilorid 781,0 33,1 13,8 45 2,1 4,6 42 24,6 51 6,6 59 41,3 145 7,3 82 4,6 Tablo 1: Formül II bilesiklerinin sodyum kanal blokaj aktivitesinin gücü. (3) Amilorid Türdes Transport'un Konfokal Mikroskopi Testi Hemen hemen tüm amilorid benzeri moleküller ultraviyole araliginda isimaktadir. Bu moleküllerin bu özelligi, konfokal mikroskopi kullanarak hücresel güncellemeyi dogrudan ölçmek için kullanilabilir.
Kornea hücreleri, DMEM ortaminda 37 °C'de 45 dakika kornealar ile enkübe edilerek kalsein-AM boyasi kullanilarak etiketlenmistir. 2 ndkrolitre bilesik 9 veya amiloridin es molar konsantrasyonlari, fare kornealarinin apikal (epitel) yüzeylerine bir saat süreyle 37°C'de yerlestirilmistir. Seri halinde x-y görüntüleri ilaç ilavesinden bir saat sonra konfokal mikrosopi yoluyla elde edilmistir. Sekil l6'da gösterilen veriler, x-y görüntü yigininin kompozitinden olusturulan kornealarin bir x-z görüntüsünü göstermektedir.
Sekil 16, amiloridin, korneaya uygulamadan bir saat sonra nüfuz edebildigini gösterir, ancak Bilesik 9'un, apikal (epitelyal) yüzey ile iliskisi devam etmektedir.
Amilorid'e kiyasla ExLac siçanlarindaki temsili bilesikler tarafindan üretilen oküler hidrasyondaki degisim, Tablo 2 ve Sekiller l-lö'da gösterilmektedir. Referans olarak, bir salin aracinin etkisi, ExLac siçanlari ve normal (lakrimal eksizyon cerrahisi olmayan) siçanlar için gösterilmistir.
Bilesik 6 s. oküler hidrasyon (AUCm6) Modeli Araç EXLac 24,2 Amilorid ExLac 30,4 51 ExLac 38,0 75 ExLac 38,2 59 ExLac 39,7 46 ExLac 39,9 116 ExLac 40,9 45 ExLac 42,3 102 ExLac 43,2 145 ExLac 44,7 133 ExLac 45,7 90 ExLac 49,0 82 ExLac 49,8 ExLac 50,2 9 ExLac 50,2 42 ExLac 52,3 Araç Normal 58,l Tablo 2: Formül II bilesiklerinin oküler hidrasyon aktivitesi. (4) In Vitro Ilaç Metabolizmasi 9 ve lS'in netabolik stabilitesi plazma (siçan, tavsan, köpek ve insan) ve hepatositler (siçan ve köpek) içinde degerlendirilmistir. Bilesikler` ya dogrudan plazmaya ;%1 da hepatosit süspansiyonlarina sirasiyla 2,5 veya 10 uM'lik bir nihai konsantrasyonda ilave edilmis ve 37 °C'de alti saate kadar enkübe edilmistir. Bölüntüler çesitli zaman noktalarinda uzaklastirilmis ve söndürülmüstür. Ana bilesik miktari, UPLC- floresans analizi ile ölçülmüstür. Kalan ana bilesik miktari, örnekleme zamaninda toplam tepe alaninin, baslangiçtaki toplam tepe alanina bölünmesine dayali olarak hesaplanmistir.
Tablolar 3 ve 4'te sunulan sonuçlar, 9'un, degerlendirilen türler arasinda hem plazma hem de hepatositlerde metabolik hidrolize karsi Olurken, 'in hem plazma hem. de hepatositlerde hizla netabolize edildigini göstermistir. sonuçlar, dogal olarak meydana gelen 8 konfigürasyonunda amit baglari olan 15'in enzimatik hidrolize duyarli iken, konfigürasyonundaki amit baglarinin hidrolize karsi stabil oldugunu dogrulamaktadir.
Tablo 3. Bilesiklerin Plazma Stabilitesi Matris Bilesik 9 Bilesik 15 Tablo 4. Bilesiklerin Hepatosit Stabilitesi Matris Bilesik 9 Bilesik 15 Bilesik 45 (4) Bilesik Metabolizmanin in vitro Testleri Havayolu epitel hücreleri transepitelyal emilim süreci sirasinda ilaçlari metabolize etme kapasitesine sahiptir.
Ayrica, daha az olasi olmasina ragmen ilaçlarin, spesifik ektoenzim aktiviteleri hava yolu epitelyal yüzeyleri üzerinde metabolize edilmesi mümkündür. Ekto-yüzey olayi olarak daha büyük olasilikla bilesikler, örnegin kistik fibrozisi olan bireylerin hava yolu lümenlerini kaplayan Dolayisiyla, etkilesmesinden olmus salgilarla yolu epitelyal bilesik metabolize lümenal akciger hastaligi, test bilesiklerinin insan hava yolu epitelyumu ürünleri metabolizmasini karakterize etmek için çesitli analizler yapilir.
Testlerin ilk serisinde, büyütülen solunum T-Col ekleme hücrelerinin KBR'deki test bilesiklerinin bir olabilir. sisteminde yüzeyine uygulanir. Çogu bilesik için, metabolizma (yeni türlerin üretimi), kimyasal bilesiklerin ve bu bilesiklerin endojen floresan özelliklerinin, test bilesiginin ve yeni metabolitlerin nispi Haktarlarini tahmin etmek için yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC) kullanimi yoluyla test edilmistir. Tipik bir analiz için, epitel lümenal yüzeye bir test çözeltisi (10 uM test bilesigi içeren 25 ul KBR) yerlestirilir. Ardisik.5 ila 10 ul'lik örnekler, (1) lümenalden serozal banyoya nüfuz eden test bilesigi kütlesi ve (2) ana bilesikten potansiyel metabolit olusumunun HPLC analizi için lümenal ve serozal bölümlerden elde edilir. Test molekülünün floresans özelliklerinin bu gibi karakterizasyonlar için yeterli olmadigi durumlarda, bu analizler için radyo etiketli bilesikler kullanilir. HPLC verilerinden, lümenal yüzey üzerinde kaybolma ve/veya yeni metabolit bilesiklerinin olusma orani ve bazolateral solüsyonda test bilesigi ve/veya yeni metabolitin ortaya çikma orani ölçülür. Potansiyel yeni metabolitlerin ana bilesige referansla kromatografik hareketliligi ile ilgili veriler de nicelendirilir.
Test bilesiklerinin CF sputumu ile potansiyel metabolizmasini analiz etmek için, 10 CF hastalarindan (IRB onayi altinda) elde edilen çikartilan CF sputumunun “temsili” bir karisimi toplanmistir- Sputuni kuvvetli vorteksleme ile 1:5'lik bir KBR çözeltisi karisimi içinde çözülmüs, daha sonra karisim “düz” sputum bölüntüsü olarak ayrilmis ve bir bölüntü ultrasantrifüje tabi tutulmus, böylelikle bir "üst faz" bölüntüsü elde edilmistir (düz=hücresel; üst faz=sivi faz). CF sputumu ile bilesik metabolizmasinin tipik çalismalari, "düz" CF sputumu ve 37 °C'de enkübe edilen CF sputumu "üst faz" bölüntülerine bilinen test bilesigi kitlelerinin eklenmesi, ardindan yukarida tarif edildigi gibi HPLC analizi ile bilesik stabilitesi/metabolizmasinin karakterizasyonu için her bir sputum tipinden bölüntülerin sirali örneklemesini içermektedir. Yukaridaki sekilde, bilesik kaybolmasi, yeni metabolizmalarin olusma oranlari ve yeni metabolitlerin HPLC hareketlilikleri analizleri yapilir. (6) Hayvanlarda Ilaçlarin Farmakolojik Etkileri ve Etki Mekanizmasi Mukosiliyer klirensi (MCC) arttirmaya yönelik bilesiklerin etkisi, Sabater ve dig., Applied Physiology, l999, sayfa 2191- 2196'da anlatilan bir in Vivo model kullanilarak ölçülebilir.
Yöntemler Hayvan Hazirligi: Yetiskin koyunlar (agirlikça 25 ila 35 kg arasinda degisen), modifiye edilmis bir alisveris sepetine uyarlanmis özel bir vücut kosumunda dik bir konumda tutulmustur. Hayvanlar = kafalar immobilize edilmis ve nazal pasaja lokal anestezi %2 lidokain ile indüklenmistir.
Hayvanlar daha sonra 7,5 mm'lik bir iç çapli endotrakeal tüp (ETT) ile nazal olarak entübe edilmistir. ETT'nin manseti, ses tellerinin hemen altina yerlestirilmis ve pozisyonu, esnek bir bronkoskopla dogrulanmistir. Entübasyondan sonra, mukosiliyer klerans ölçümlerini baslatmadan önce hayvanlarin yaklasik 20 dakika dengelenmelerine izin verilmistir.
Radyo-aerosol uygulamasi. 99mTC-insan serum albümini (3,1 mg/ml; yaklasik 20 mCi içeren) aerosolleri, 3,6 pm'lik bir ortanca aerodinamik çapindaki bir damlacik üreten bir Raindrop nebulizör kullanilarak imal edilmistir. Nebülizör, bir solenoid valf ve bir sikistirilmis hava kaynagi (20 psi) içeren bir dozimetri sistemine baglanmistir. Nebulizörün çikisi bir plastik T konektörüne yönlendirilmis; bir ucu endotrakeal tüpe baglanmis, digeri bir piston respiratörüne baglanmistir.
Solunum cihazinin inspiratuar döngüsünün baslangicinda sistem bir saniye boyunca aktive edilmistir.
Solunum cihazi 500 mL'lik bir tidal hacimde, lzl inspiratuar:ekspiratuar oraninda ve merkezi hava yolu birikimini en üst düzeye çikarmak. için dakikada. 20 nefes hizinda ayarlanmistir. Koyun, radyo etiketli aerosolü 5 dakika boyunca solumustur. 99mTc-insan serum albümininin hava yollarindan temizlenmesini ölçmek için bir gama kamera kullanilmistir. Kamera, görüntü alani hayvanin omuriligine dik olacak sekilde, bir sepette desteklenen dogal dik bir konumdaki koyunun sirti üzerine yerlestirilmistir. Gama kameranin altinda düzgün hizalama saglamak için koyun üzerine harici radyo etiketli markörler yerlestirilmistir. Tüm görüntüler gama kamera ile entegre edilmis bir bilgisayarda saklanmistir.
Koyun sag akcigerine karsilik gelen görüntü üzerinde bir ilgilenilen bölge izlenmis ve sayimlar kaydedilmistir.
Sayimlar kayiplar için düzeltilmis ve baslangiçtaki temel görüntüde mevcut olan radyoaktivite yüzdesi olarak ifade edilmistir. Sol akciger analize dahil edilmemistir, çünkü kontür hatlari karin üzerine bindirilmis ve sayimlar yutulabilir olup, radyo etiketli mukus olarak mideye girebilir.
Tedavi .protokolü (t-sifirda aktivitenin degerlendirilmesi): Radyo-aerosol uygulamasindan hemen sonra bir taban çizgisi belirleme görüntüsü elde edilmistir. Sifir zamaninda, baz görüntüsü. elde edildikten sonra, araç kontrolü (damitilmis su), pozitif kontrol (amilorid) veya deney bilesikleri, serbest solunum yapan hayvanlara bir Pari LC JetPlus nebülizörü kullanilarak 4 ml'lik bir hacimden aerosollestirilmistir.
Nebülizör, dakikada 8 litre akisa sahip basinçli hava ile çalistirilmistir. Çözeltiyi verme süresi 10 ila 12 dakika olmustur. Hayvanlar, asiri radyo-izleyicinin ETT'den aspirasyonunun neden oldugu sayilardaki yanlis yükselmeleri önlemek için toplam dozun verilmesinden hemen sonra ekstübe edilmistir. Akcigerin seri görüntüleri, dozlamadan sonraki ilk 2 saat boyunca 15 dakikalik araliklarla ve 8 saatlik bir toplam gözlem süresi boyunca dozlamadan sonraki 6 saat için saatlik olarak elde edilmistir. En az 7 günlük bir arinma periyodu, farkli deney ajanlari ile dozlama seanslarini birbirinden ayirmistir.
Tedavi .protokolü (t-4saatte .Aktivitenin degerlendirilmesi).
Standart protokolün asagidaki varyasyonu, araç kontrolüne (damitilmis su), pozitif kontrol bilesiklerine (amilorid veya benzamil) veya arastirma ajanlarina tek bir maruziyetin ardindan yanitin dayanikliligini degerlendirmek için kullanilmistir. Sifir zamaninda, araç kontrolü (damitilmis su), pozitif kontrol (amilorid) veya arastirma bilesikleri, serbest solunum yapan hayvanlara bir Pari LC JetPlus nebülizörü kullanilarak 4 ml'lik bir hacimden aerosollestirilmistir.
Nebülizör, dakikada 8 litre akisa sahip basinçli hava ile çalistirilmistir. Çözeltiyi verme süresi 10 ila 12 dakika olmustur. Hayvanlar 4 saat boyunca özel bir vücut kosumunda dik bir konumda tutulmustur. 4 saatlik periyodun sonunda hayvanlar, bir Raindrop Nebülizörden tek doz aerosollestirilmis 99mTc-insan serum albümini (3,1 mg/ml; yaklasik 20 mCi içeren) almislardir. Hayvanlar toplam radyo- izleyici dozunu takiben hemen ekstübe edilmistir. Radyo- aerosol uygulamasindan hemen sonra bir taban çizgisi belirleme görüntüsü elde edilmistir.
Akcigerin seri görüntüleri, radyo-izleyicinin (ilaç uygulamasindan sonra 4 ila 6 saatlerini temsil eden) uygulanmasindan sonraki ilk 2 saat boyunca 15 dakikalik araliklarla ve toplam 4 saatlik gözlem süresi için dozlamadan sonraki 2 saat boyunca saatlik olarak elde edilmistir. En az 7 günlük bir arinma periyodu, farkli deney ajanlari ile dozlama seanslarini birbirinden ayirmistir.
Istatistik: Veriler, Windows için SYSTAT, sürüm 5 kullanilarak analiz edilmistir. Veriler, iki yönlü tekrarlanmis bir ANOVA (genel etkileri degerlendirmek için) kullanilarak analiz edilmistir, ardindan spesifik çiftler arasindaki farklari tanimlamak için bir esli t-testi yapilmistir. P'nin 0,05'ten küçük veya esit oldugu durumlarda anlamli oldugu kabul edilmistir. Ortalama MCC egrileri için egim degerleri (t-sifir degerlendirmesinde dozlamadan sonraki ilk 45 dakika boyunca toplanan verilerden hesaplanmis), hizli klerans asamasi sirasinda baslangiç oranlarindaki farkliliklari degerlendirmek için lineer en küçük karesel regresyon kullanilarak hesaplanmistir. ÖRNEKLER Mevcut bulusu genel olarak tarif etmekle birlikte, sadece açiklama amaciyla burada sunulan ve aksi belirtilmedikçe sinirlayici olmasi amaçlanmayan belirli spesifik örneklere atifta bulunmak suretiyle daha iyi bir anlayis yakalanabilecektir.
Sodyum Kanal Blokörlerinin Hazirlanmasi Malzeme ve Yöntemler. Mevcut. bulus, ayni zamanda, bulusun bilesiklerini hazirlama için prosesler ve bu proseslerde yararli olan asagida ayrintili olarak tarif edilen sentetik ara maddeleri de saglamaktadir.
Bazi kisaltmalar ve terimler, sentetik süreçleri ve deneysel detaylari tanimlarken kullanilir. Bunlarin çogu ilgili alanin uzmanlarinca anlasilir olmasina ragmen, asagidaki tablo bu kisaltmalarin ve terimlerin birçogunun bir listesini içerir.
Kisaltma Anlami ACOH Asetik Asit AIBN Azobisizobutirolnitril DIAD Diizopropil azidokarboksilat DIPEA N,N-Diizopropiletilamin DCE dikloroetan DCM diklorometan DMF dimetilformamid EtOAc veya EA etil asetat EtOH Etanol Kisaltma Anlami ESI elektrosprey iyonizasyonu 2-(lH-7-Azabenzotriazol-l-il)-l,1,3,3 - tetrametil uranyum heksaflorofosfat HPLC Yüksek performansli sivi kromatografisi iPrOH Izopropil alkol i.t. veya IT intratrakeal MeOH metanol m/z veya m/e kütle/yük orani MH+ kütle arti 1 MH" kütle eksi l MIC minimal inhibitör konsantrasyonu MS veya ms kütle spektrumu 05 veya 0.5. oda sicakligi Rf Geciktirme faktörü t-Bu tert-butil THF tetrahidrofuran TLC veya tlc ince tabaka kromatografisi tetrametilsilana göre asagi alan milyonda 6 kisim Benziloksikarbonil, baska bir deyisle -(CO)O- Cbz benzil AUC Egri veya pik altindaki alan tR Alikonma süresi GC-MS Gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi MHZ megahertz TFA Trifloroasetik asit UV Ultraviyole Formül II bilesikleri teknikte bilinen teknikler kullanilarak sentezlenebilir. Temsili bir sentetik prosedür, asagidaki Sema 1'de gösterilmektedir. kloropirazin-2- karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan-3,1- diil))bis(2-amino-6-guanidinoheksanamit) (9)'un hidroklorür tuzunun hazirlanmasi.
Kisaltma Anlami Boc tert-butiloksikarbonil DIAD Diizopropil azodikarboksilat ACOH Asetik Asit DIPEA N,N-Diizopropiletilamin veya Hünig bazi Ph3P Trifenilpozin Nllßoc 'ttifggrii in Nltin. imam› (R)-6-(2,3-bis(tert-butoksikarbonil)guanidino)-2- ((tertbutoksikarbonil) amino) heksanoik asit (3)'ün hazirlanmasi çözeltisine N,N”- bis-Boc-l-guanilpirazol (16,3 g, 52,7 mmol) ve trietil amin (10,6 g, 105 mmol) ilave edilmistir. Tepkime karisimi 6 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bir pirazol tuzu (25,0 g) elde etmek üzere aritilmistir. Tuz 1 N NaOH ( ile nötrlestirilmistir. Ortaya çikan çökelti filtre edilmis ve beyaz bir kati seklinde bilesik 3'ü (22,0 g, %85) elde etmek üzere kurutulmustur: lH NMR ( 6 11.48 (br 5, Bilesik 5'in Hazirlanmasi çözeltisine EEDQ ( ilave edilmistir. Tepkime karisimi 10 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmis ve ardindan bis-amin (4) (1,73 g, 3,07 mmol) ilave edilmistir. Ortaya çikan karisini 24 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Amino asit 3 (900 mg, 1,84 mmol) ilave edilmis ve tepkime karisimi ilave 16 saat süreyle karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti renksiz bir kati seklinde amit 5 (2,30 9, %57) elde etmek üzere kolon Bilesik 6'nin Hazirlanmasi Pd/C (1,50 g) süspansiyonu, 4 saat süreyle oda sicakliginda hidrojenasyon sartlarina U_ atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat, renksiz yag seklinde bir amin (2,10 g) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz yag seklinde amin 6 (1,50 g, %72) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR ( 6 7.08 (d, Ji 8.5 Hz, (3, 18H), 1.43 (8, 18H).
Bilesik 8'in Hazirlanmasi t-BuOH (90 mL) içindeki bir amin 6 (9,00 g, 7,12 mmol) ve metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-2-karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 4,43 g, 11,3 mmol) çözeltisine, DIPEA (7,36 g, 56,9 mmol) oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime karisimi, yalitilmis bir kapama tüp içinde 2 saat süreyle 70 °C`ye isitilmis, ardindan oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:l CHÄHg/MeOH, 5:1:0,l CHClg/MeOH/NH4OH) sari bir kati seklinde bilesik 8 (5,60 9, 2-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan- 3,1 - diil))bis(2-amino-6-guanidinoheksanamit) Bilesik 9'un hidroklorür tuzunun hazirlanmasi EtOH (20 mL) içindeki bir bilesik 8 (5,60 g, 0,81 mmol) çözeltisine 4 N sulu HCl ( oda sicakliginda ilave edilmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 9 (1,5 g, %45) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: 1H NMR (, kloropirazin-Z- karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan- 3,1-diil))bis(2-amino-6-guanidinoheksanamit) (15)'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi (8)-6-(2,3-bis(tert-butoksikarbonil)guanidino)-2- ((tertbutoksikarbonil) amino) heksanoik asit (11)'in hazirlanmasi EtOH (30 mL) içindeki bir N-a-Boc-l-lizin (1,00 g, 4,06 mmol) 16 çözeltisine N,N1- bis-Boc-l-guanilpirazol (1,36 g, 4,38 mmol) 2 ve trietil amin (810 mg, 8,12 mmol) ilave edilmistir.
Tepkime karisimi 6 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bir pirazol tuzu (1,98 g) elde etmek üzere aritilmistir. Tuz 1 N NaOH ( içinde çözülmüs ve 1 N HCl ( ile nötrlestirilmistir. Ortaya çikan çökelti filtre edilmis ve beyaz bir kati seklinde bilesik 11'i (1,50 g, %76) elde etmek üzere kurutulmustur: lH NMR (300 MHz, CDClQ Bilesik 12'nin Hazirlanmasi CH2C12 ( çözeltisine EEDQ ( ilave edilmistir. Tepkime karisimi 10 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmis ve ardindan bis-amin (4) (3,40 g, 6,00 mmol) ilave edilmistir. Ortaya çikan karisim 48 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti renksiz bir kati seklinde amit 12 (4,98 9, %58) elde etmek üzere kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, saflastirilmistir: 1H NMR Bilesik 13'ün Hazirlanmasi EtOH/AcOH ( içindeki bir bilesik 12 (4,95 g, oda sicakliginda hidrojenasyon sartlarina (1 atm) tabi tutulmüstur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat, renksiz yag seklinde bir asit tuz (4,80 g) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Tuz doygun Na2C03 ile nötrlestirilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz yag seklinde serbest baz 13 (3,35 9, %75) elde etmek üzere aritilmistir: 1H Bilesik 14'ün Hazirlanmasi metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-2-karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 1,62 g, 4,18 mmol) çözeltisine, DIPEA (2,70 g, 20,8 mmol) oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime karisimi, yalitilmis bir kapama tüp içinde 2 saat süreyle 70 °C`ye isitilmis, ardindan oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CHÄHg/MeOH, 5:1:O,1 CHÄHQ/MeOH/NEUOH) sari bir kati seklinde bilesik 14 (1,78 g, 1.46 (5, 18H).
Bilesik 15'nin hazirlanmasi. çözeltisine 4 N sulu HCl (25 mL) oda sicakliginda ilave edilmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 15 (356 mg, %40) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: 1H NMR (, Benzil 4-(4-(2-(bis(3-aminopropil)amino)etoksi)fenil) butilkarbamat (4)'ün Hidroklorür Tuzunun Hazirlanmasi Için Genel Tarif Tüm sulu olmayan tepkimeler, ya nitrojen ya da argon atmosferi altinda gerçeklestirilmistir. Ayiraçlar ve çözücüler tedarikçilerden temin edilmistir. Deiyonize su (DI su) hazirliklar için ve seyreltilmis çözeltileri hazirlamak için kullanilmistir. Ince tabaka kromatografisi (TLC) Merck silika- jel plakalari kullanilarak yapilmis ve UV isigi (254 nm) veya uygun leke ile görsellestirilmistir. lH NMR ve 13C NMR spektrumlari, bir Bruker AVANCE-4OO Ultra Shield spektrometresi üzerinde proton için 400 MHz'de ve karbon için veya DMSO-d6 kullanilarak elde edilmistir. Kütle spektrumlari, elektrosprey veya atmosferik basinçli kimyasal iyonizasyon (APCI) kullanilarak bir Agilent spektrometresi üzerinden elde edilmistir.
Adim 1. 5'in Hazirlanmasi mmol, 1,0 esd.,), tert-butil (2-hidroksietil)karbamat (18, AVRA ) damla damla 0°C'de 30 dakika zarfinda yüklenmis ve oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirilmistir. Tepkimenin seyri TLC analizi (7:3 heksan: EtOAc) ile izlenmis, bu, ~%10 bilesik l7'nin varligini teyit etmistir.
Sema 3. Ara ürün 4'ün Hazirlanmasi edilmis ve karisim 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Bilesik 17'nin tamamen tüketildigi teyit edildikten sonra çözücü, ham 19 (2,50 kg, ham) elde etmek üzere vakum altinda buharlastirilmis, bu, bir sonraki adimda ürün olarak kullanilmistir.
Adim 2. 20'nin Hazirlanmasi Dioksan ( içinde karistirilmis bir 19 (2500 g) ve HCl çözeltisi oda sicakliginda 3-4 saat süreyle karistirilmistiru Tepkimenin seyri TLC yoluyla (%30 EtOAc: heksan) takip edilmistir. Tepkimenin tamamlanmasindan sonra, çözücü vakuni altinda 1/3 hacme buharlastirilmistir. Ortaya çikan kati MTBE ( ile ezilmis ve çökelti filtre edilmis ve beyaz bir kati seklinde 20'yi (370,0 g, %58) elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustür.
Adim 3. 22'nin Hazirlanmasi Serbest Bazinin Hazirlanmasi Bilesik 20 (140,0 g) DI su ( içinde çözülmüs ve kati Na2CO3 (Finar Reagents) kullanilarak pH ~9 `a ayarlanmistir.
Sulu tabaka CH ile ekstre edilmistir.
Toplanan organik tabakalar susuz Na2804 üzerinde kurutulmus ve serbest baz 20'yi [75 g, %60] elde etmek üzere vakum altinda buharlastirilmistir.
Indirgeyici Aminasyon CHÃHQ ( içinde karistirilmis bir 20 serbest esd.) çözeltisine CH3COOH (13,0 g, 219 mmol, 1,0 esd., S.D.
Fine-Chem) yüklenmis ve 30 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmis, ardindan 3BH (140,0 g, 660 mmol, Aldrich lot) porsiyonlar halinde 30 dk zarfinda ilave edilmis ve karisim 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkimenin seyri TLC yoluyla (9,5:O,5 CHÄHQ: MeOH, 2 çalistirma) takip edilmistir. Tepkime tamamlandiktan sonra, tepkime karisimi sulu 1 N NaOH çözeltisi ile baskilanmis, bu, pH'i %9'a ayarlamistir.
Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka CH ile ekstre edilmistir. Toplanan organik tabakalar su (1 x ile yikanmis, susuz NBQSO4 üzerinde kurutulmus ve koyu, açik yesil sivi seklinde ham 22 (160,0 g) elde etmek üzere vakum altinda buharlastirilmistir. Ham kolon kromatografisi CHgHg/MeOH, 2 saflastirma) soluk sari bir sivi seklinde saf 22 [61 g, %42] elde etmek üzere aritilmistir.
Adim 4. 4'ün Hazirlanmasi 198 mmol] ve HCl karisimi 3 saat süreyle karistirilmistir.
Tepkimenin seyri TLC (9,5:0,5, CH2C12zMeOH) yoluyla takip edilmistir. Tepkimenin tamamlanmasinin ardindan, çözücü hacme buharlastirilmis ve MTBE ( ilave edilmistir. Koyu bir kati çökeltilmis; çözücü bosaltilmistir.
Karisimin çözücüsü tolüen (2 X ve MTBE (2 x 1000 mL, Savla Chemicals) ile degistirilmis ve vakum altinda kurutulmustur. Ortaya çikan yapiskan kati, MTBE ( içinde 1, saat süreyle karistirilmis, çözücü bosaltilmis ve oldukça higroskopik halde kirli beyaz kati seklinde ürün 4 ( kurutulmustur.
Adim 5. 18'in Hazirlanmasi CHÄHJ ( içinde karistirilmis bir 2- mmol, 1,2 esd, Globe Chemie) 0-5 °C'de yüklenmis ve 2 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkimenin seyri TLC (9:1, CHdügzMeOH) ile izlenmistir. 2-Aminoetanol'ün tam tüketimi sonrasinda, DI su ( ilave edilmis ve karisim 10 dakika süreyle karistirilmistir. Iki tabaka ayrilmis ve organik tabaka 0,2 N HCl ( ve DI su ( ile yikanmis, susuz Na2804 üzerinde kurutulmus ve soluk yesil sivi seklinde 18'i (482 g, %91) elde etmek üzere vakum altinda buharlastirilmistir.
Adim 6. 23'ün Hazirlanmasi CHÄHQ ( içinde karistirilmis bir 3- aminopropanol (250 g, 3334 mmol, 1,0 esd., Alfa Aesar) ve TEA ( çözeltisine (Bango (872 9, 4000 mmol, 1,2 esd., Globe Chemie lot) 0-5 °C'de yüklenmis ve 2 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkimenin seyri TLC ( ile izlenmistir. Tepkimenin tamamlanmasinin ardindan, su ( ilave edilmis ve karisim dakika süreyle karistirilmistir. Tabakalar ayrilmis ve yikanmis, susuz Na2SO4 üzerinde kurutulmus ve soluk yesil sivi seklinde Boc-aminopropanol 23 (588 g, %100,) elde etmek üzere vakum altinda buharlastirilmistir.
Adim 7. 21'in Hazirlanmasi DMSO ( içinde karistirilmis bir 23 (100,0 esd., Quiver Technologies) porsiyonlar halinde 30 dakika boyunca oda sicakliginda yüklenmis ve 5 saat süreyle karistirilmistir. Tepkimenin seyri TLC (9:l CHXHizMeOH) ile izlenmistir. Tepkimenin tamamlanmasinin ardindan karisim DI su ( ile seyreltilmistir. Kati filtre edilmis ve DI su ( ile yikanmistir. Filtrat etil asetat (2 x 1000 m, MSN) ile ekstre edilmistir. Toplanan organik tabakalar doymus NaHC03 (1 x ile yikanmis, susuz Na2804 üzerinde kurutulmus ve sari bir sivi seklinde 21'i (71 g, %70) elde etmek üzere vakum altinda buharlastirilmistir. 2-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan- 3,1-diil))bis(2,6- diaminoheksanamit)- Bilesik 30'un hidroklorür tuzunun hazirlanmasi: Bilesik 25'in Hazirlanmasi mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 1 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmis ve bis-amin (4) (900 mg, 1,97 mmol) ilave edilmistir. Ortaya çikan karisim 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmis ve 40°C 8, saat süreyle. Çözücü çikarilmis ve kalinti, sari bir kati seklinde amit 3 (1,63 g, bilesik 25 ile karisim) elde etmek üzere kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, aritilmis, bu, bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir.
Bilesik 26'nin Hazirlanmasi çözeltisine piperidin ( yüklenmistir. Tepkime karisimi 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücünün çikarilmasindan sonra, kalinti heksandan çökeltilmis, 1 N NaOH ile yikanmis ve beyaz bir kati seklinde bilesik 26 (40,0 mg, edilmistir: 1I-l NMR (, 7.06 Bilesik 27'nin Hazirlanmasi MeOH (10 mL) ve su ( içindeki bir bilesik 26 (300 mg, (56,0 mg, 0,394 mmol) yüklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Çözücü Çikarildiktan sonra, kalinti su ile yikanmis ve renksiz bir yag seklinde bilesik 27 (303 mg, %83) elde etmek üzere MeOH ile azeotrope edilmistir: lH NMR (, 7.06 Bilesik 28'in Hazirlanmasi EtOH ( içindeki bir bilesik 27 (300 süreyle oda sicakliginda. hidrojenasyon kosullarina CL atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat konsantre edilmis ve renksiz bir yag seklinde bilesik 28 (285 mg, %96) elde etmek üzere MTBE ile yikanmistir: lH NMR ( 6 7.12 (d, Bilesik 29'un Hazirlanmasi EtOH ( ve metil 3,5-diamino-6-kloropirazin- 2-karboni1karbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 132 mg, 0,339 mmol) çözeltisine DIPEA (220 mg, 1,70 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir. Tepkime karisimi 70 °C'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CH2C12/MeOH, :1:O,1 CHCla/MeOH/NHMMN sari bir kati seklinde bilesik 29 (189 mg, %63) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR (400 MHz, 2-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan- 3,1 -diil))bis(2,6- diaminoheksanamit) (Bilesik 30)'un hidroklorür tuzunun hazirlanmasi çözeltisine 4 N sulu HCl ( oda sicakliginda yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti, EtOH/Hzo'dan tekrar kristallestirilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 30 (140 mg, %87) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: lH NMR 6- kloropirazin-Z- karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan-3,1 pentahidroksiheksilamino)heksanamit)-35'in Hazirlanmasi Bilesik 32'nin Hazirlanmasi MeOH içindeki ( 0,985 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 20 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmis ve NaCNBH3 (57,3 mg, 0,788 mmol) ilave edilmistir. Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirildiktan sonra, çözücü vakum ortaminda Çikarilmistir. Kalinti doymus Na2CO3 ile yikanmis, MeOH ile azeotrope edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:l CH2Clz/MeOH, renksiz bir yag seklinde bilesik 32 (183 mg, karisim) elde etmek üzere aritilmistir, bu, bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir.
Bilesik 33'ün Hazirlanmasi EtOH ( içindeki bir bilesik 32 (180 süreyle oda sicakliginda hidrojenasyon kosullarina (1 atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Süzüntü konsantre edilmis ve renksiz bir yag seklinde bilesik 33 (129 mg, %46, 2 adimda) elde etmek üzere MTBE ile yikanmistir: lH NMR ( Bilesik 34'ün Hazirlanmasi EtOH ( ve metil 3,5-diamino-6- kloropirazin-2-karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 59 mg, 0,150 mmol) çözeltisine DIPEA (108 mg, 0,839 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir. Tepkime karisimi 70 °C'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CH2Cl2/MeOH, sari bir kati seklinde bilesik 34 (81 mg, %65) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR ( (5, 36H). kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil) pentahidroksiheksilamino)heksanamit)'in Hidroklorür Tuzunun Hazirlanmasi- (Bilesik 35) çözeltisine 4 N sulu HCl ( oda sicakliginda yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 35 (39,0 mg, %55) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: lH NMR (, 6-kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)fenoksi) etilazandiil)bis(propan-3,1-diil))bis(6-guanidino-2- -Bilesik 42'nin hidroklorür tuzunun hazirlanmasi.
Bilesik 36'nin Hazirlanmasi çözeltisine dioksan (10 mL) içindeki 4 IJ HCl yüklenmis ve tepkime karisimi 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi bir sari yag seklinde hidroklorik asit tuzu 36 (1,88 9, %92) elde etmek üzere konsantre edilmistir: 1H NMR ( ö 7.78-7.75 (m, l.94-l.17 (m, 20H).
Bilesik 37'nin Hazirlanmasi çözeltisine Goodmann's ayiraci (1,26 g, 3,23 mmol) ve TEA (1,18 g, 11,6 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 2 saat süreyle 0 °C'de ve oda sicakliginda 3 saat süreyle karistirilmis. Çözücünün çikarilmasindan sonra, kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, beyaz bir yari kati seklinde bilesik 37 (1,54 g, %64) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (, Bilesik 38'in Hazirlanmasi çözeltisine piperidin ( yüklenmistir. Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücünün çikarilmasindan sonra, kalinti kirli beyaz bir kati seklinde bilesik 38 (1,01 9, %85) elde etmek üzere NHBE/heksan'dan Çökeltilmistir: lH NMR (, 2H), 4.02 (br s, 2H), Bilesik 39'un Hazirlanmasi MeOH içindeki ( mmol) ve NaCNBH3 (29 mg, 0,400 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirildiktan sonra, çözücü vakum ortaminda Çikarilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 20:1 CHÄHg/MeOH, beyaz bir yari kati seklinde bilesik (8, 2H), 4.23-4.20 (m, (8, 18H).
Bilesik 40'in Hazirlanmasi EtOH (15 mL) ve ACOH ( içindeki bir bilesik 39 (518 mg, oda sicakliginda hidrojenasyon kosullarina (1 atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat konsantre edilmis, 1 N Na2CO3 ile nötrlestirilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bilesik 40 (283 mg, %54) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR ( ö 7.47-7.45 (m, Bilesik 41'in Hazirlanmasi metil 3,5-diamino-6-kloropirazin- 2-karboni1karbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 98 mg, 0,250 mmol) çözeltisine DIPEA (161 mg, 1,25 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir. Tepkime karisimi 70 °C'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CHzclz/MeOH, 8:1:0,1 CHClg/MeOH/NHMMN sari bir kati seklinde bilesik 41 (130 mg, %41) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (400 MHz, 1.45 (8, 18H). kloropirazin-Z- karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan-3,1- pentahidroksiheksilamino)heksanamit)-Bilesik 42'nin hidroklorür tuzunun hazirlanmasi. çözeltisine TFA ( yüklenmis ve tepkime karisimi 2 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarildiktan sonra, 4 N HCl ( kalintiya yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarildiktan sonra, kalinti preparatif TLC marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 42 (39 mg, %38) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: lH NMR ( 6 7.21 (d, Jý- 8.4 Sema 7. 3,5-diamino-N-(N-(4-(4-(2-(bis(3- aminopropil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)-6- kloropirazin-2-karboksamit- Bilesik 45'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi.
Bilesik 43'ün Hazirlanmasi mmol) ve %10 Pd/C (3,00 g) süspansiyonu, 6 saat süreyle oda sicakliginda hidrojenasyon sartlarina (1 atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat, kirli beyaz bir kati seklinde asetik tuz 43 (7,00 9, ham) elde etmek üzere vakum ortaminda konsantre edilmistir. Ham ürün, bir sonraki asamada dogrudan kullanilmistir. lH NMR ( 7.13 (d, 7: 8.4 Hz, Bilesik 44'ün Hazirlanmasi EtOH (70 mL) içindeki bir amin tuzu 43 (7,00 9, ham) ve metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-2-karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 5,41 g, 14,4 mmol) çözeltisine, DIPEA (14,0 g, 108 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir. Tepkime karisimi, yalitilmis bir kapama tüp içinde 2 saat süreyle 70 °C'ye isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, sari bir kati seklinde guanidin 44 (3,00 g, %38 2 adimda) aritilmistir: 1H NMR (, 6.85 (d, J: aminopropil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoi1)-6- kloropirazin-2-karboksamit- Bilesik 45'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi. su ( içindeki 4 N HCl'ye, bilesik 44 (1,80 g, 2,45 mmol) yüklenmis ve tepkime karisimi 5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve karisim sari bir kati seklinde bilesik 45 (1,30 g, %78) elde etmek üzere ters faz kolon marifetiyle aritilmistir: lH 1.63 (br s, 4H). guanidinoheksanamido)propil)-5-imino-3,12-diokso-2-oksa- iloksi)fenil)butil)karbamimidoil)-6-kloropirazin-2- karboksamit'in Hazirlanmasi-Bilesik 46, Bilesik 9'un hazirlanmasinin bir yan ürünü seklinde izole edilmistir. lH Sema 8. (S)-3,5-diamino-N-(N-(4-(4-(2-((3- (2-amino-6- guanidinoheksanamido)propil)(3- aminopropil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)-6- kloropirazin-2-karboksamit- Bilesik 51'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi.
Bilesik 47'nin Hazirlanmasi CH2Cl2 (30 mL) içindeki bir amino asit 11 çözeltisine (750 mg, (1,73 g, yüklenmistir. Tepkime karisimi 6 saat süreyle O °C'de ve oda sicakliginda 24 saat süreyle karistirilmistir. Ilave amino asit 11 (750 mg, 1,53 mmol) ve EEDQ (890 mg, 2,97 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisini 24 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, sari bir kati seklinde bilesik 47 (620 mg, bilesik 11 ile karisim) elde etmek üzere aritilmistir, bu, bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir.
Bilesik 48'in Hazirlanmasi THF ( içindeki bir bilesik 47 (850 mg, karisim ile bilesik 11) çözeltisine NaHCO3 Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 6 saat karistirilmistir. Çözücü Çikarildiktan sonra, kalinti CHÄUQ (20 mL) ve su (20 mL) arasinda bölünmustür. Sulu tabaka ayrilmis ve CH2C12 (20 mL) ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik ekstraktlar NazSO4 üzerinde kurutulmus, konsantre edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, beyaz bir kati seklinde bilesik 48 (460 mg, %11, 2 adimda) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR ( ö 7.33-7.32 (m, 9H), 1.40 (8, 9H).
BocHNTHWN/VxN/VO NH 0 NBoc NHBolE:I J) JL JIN Cl BOCHN SÜ HZN N NH-i l 4 N aq HCI, EtOH HZNTHWNMNNOÜVV NH 0 . 5HC| Bilesik 49'un Hazirlanmasi H2N N NH2 hidrojenasyon sartlarina ü. atnû tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat konsantre edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, beyaz bir kati seklinde bilesik 49 (342 mg, %86) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR ( 6 7.09 (d, J± 8.1 Hz, Bilesik 50'nin Hazirlanmasi metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-2- karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 238 mg, 0,611 mmol) çözeltisine, DIPEA (392 mg, 3,04 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir.
Tepkime karisimi 70 °C'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:l CHan/MeOH, sari bir kati seklinde bilesik 50 (236 mg, %56) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR ( 6 7.09 (d, Ji 7.2 Hz, guanidinoheksanamido)propil)(3-aminopropil)amino)etoksi) fenil)butil)karbamimidoil)-6-kloropirazin-2-karboksamit- Bilesik 51'in Hidroklorür Tuzunun Hazirlanmasi: çözeltisine 4 N sulu HCl ( oda sicakliginda yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 51 (145 mg, %76) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: 1H NMR (, -2-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan- 3,1-diil))bis(2-amino-6-((8)-2,6-diaminoheksanamido) heksanamit)'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi mmol) ve NMM (1,74 9, 17,3 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bilesik 54 (2,80 g, %82) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (, Bilesik 55'in Hazirlanmasi THF ( içindeki bir bilesik yüklenmistir. Tepkime karisimi 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalintiya su ( yüklenmistir. 1 N HCl ile pH'in 5'e ayarlanmasindan sonra, ortaya çikan kati filtre edilmis ve turuncu bir kati seklinde bilesik 55 (22,5 g, %93) elde etmek üzere kurutulmustur: 1H Bilesik 56'nin Hazirlanmasi: mmol) ve NMM (3,55 g, 35,2 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bilesik 56 (2,40 g, %75) elde etmek üzere aritilmistir: NMR (, 7.06 Bilesik 57'nin Hazirlanmasi EtOH (50 mL) ve ACOH ( içindeki bir bilesik 56 (2,40 g, 1,52 mmol) ve %10 Pd/C (1,20 g) süspansiyonu 6 saat süreyle oda sicakliginda hidrojenasyon kosullarina (1 atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat konsantre edilmis ve renksiz bir yag seklinde bilesik 57 (2,13 9, %90) elde etmek üzere MTBE ile yikanmistir: lH NMR ( 6 7.12 (d, J= Bilesik 58'in Hazirlanmasi metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-2- karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 638 mg, 1,63 mmol) çözeltisine, DIPEA (1,41 9, 10,8 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir. Tepkime karisimi 70 °C'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CH2Clg/MeOH, :1:0,1 CHClg/MeOH/NHMMD sari bir kati seklinde bilesik %8 ( 5 7.10 (d, kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil) bis(propan-3,1-diil))bis(2-amino-6-((S)2,6- diaminoheksanamido)heksanamit)'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi çözeltisine 4 N sulu HCl ( oda sicakliginda yüklenmis ve tepkime karisimi 6 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 59 (117 mg, %41) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: 1H NMR (, (m, 12H). CqühgCINiak [M + H]+ için hesaplanan HRMS: 1047,68l7; kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil) bis(propan-3,1-diil))bis(2-amino-6-((S)-2-amino-6-((S)-2,6- diaminoheksanamido)heksanamido)heksanamit)'in Hidroklorür Tuzunun Hazirlanmasi 130.1“.
FI'IK). N~ii\1.tiH-(I. Hi < Ilik' Inan" \_.-`J ~ › .-. _.- i i__ A_ - m m. .NME-1 L ILI_`I. . * w ini& x -xde,a`gn 1› nin& " u , w 0 ~ 'dnh imumnJthpw&ln H 'irl Pa' uun\_fmkffu.ix ,H_ I ßmuwxfan,u..l 1.) 50:11!] N O si.`»+u.._-,..-....-.,._, . . ..-..._,~.V..îT N.V,.-..._,--..b ..nu..K/4.._...~..-.i).-[i,.-.-,._..
BMN 1› [min, BM* (i I "-* Niiytixmu uouiN.s,~3r,~.v,u.vw›,n,~in,}31,n.3,wi-,«ai-iiki 63 l) il".
H v` '3 'C ?HE-I.' H '11' J. ti .- ;î N Tl ._- 4 N aq NL'I_ LIUH H1N~-__,.-'dil"f "-.-.-""-.__-'I',"-.-'.i H...“ '--.-" "#0" "N' '*-._.J" "K" "w-'c '- '1.1- N" O ."an u:p.'_.____..-.._J,_-v. Ml.. -,~,: Qxißrih "aran/'i' "ML Bilesik 60'in Hazirlanmasi CH2C12 ( mmol) ve NMM (6,30 g, 62,4 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, bir sari yag seklinde bilesik 40 (13,1 g, %77) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (, Bilesik 61'in Hazirlanmasi THF ( içindeki bir bilesik yüklenmistir. Tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalintiya su ( yüklenmistir. 1 N HCl ile pH'in 5'e ayarlanmasindan sonra, ortaya çikan kati filtre edilmis ve turuncu bir kati seklinde bilesik 61 (12.1g, %95) elde etmek üzere kurutulmustur: lH NMR (, 3.70 (5, 18H), 1.43 (s, 36H).
Bilesik 62'nin Hazirlanmasi mmol) ve NMM (502 mg, 4,97 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bilesik 62 (290 mg, %46) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR (, 7.12 Bilesik 63'ün Hazirlanmasi hidrojenasyon sartlarina U. atnû tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat, beyaz bir kati seklinde bilesik 63 (1,87 g, %91) elde etmek üzere konsantre edilmistir: lH NMR (300 MHz, Bilesik 64'ün Hazirlanmasi 3,5-diamino-6-kloropirazin-2- karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 455 mg, 1,17 mmol) çözeltisine, DIPEA (1,01 9, 7,78 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir. Tepkime karisimi 70 oC'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CH2C12/MeOH, :1:0,1 CHC13/MeOH/NHMMD sari bir kati seklinde bilesik 64 (1,26 g, %61) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR (300 MHz, 44H), 1.43 (5, 72H). kloropirazin-Z- karbonil)guanidino)buti1)fenoksi)eti1azandiil)bis(propan-3,1 - diil))bis(2-amino-6-((S)-2-amino-6-((S)-2,6- diaminoheksanamido)heksanamido)heksanamit)- Bilesik 65'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi. Çözeltisine 4 N sulu HCl (15 mL) oda sicakliginda yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 65 (681 mg, %62) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: lH NMR (, (m, 8H), . CmHimCINzxh [M + H]+ için 6-kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etil)-l,25- diil)dibenzamit'in Hidroklorür Tuzunun Hazirlanmasi H! ' " k' 0 NH iis" V v. w( 0 Mi ;Hum 66 68 ?0 K3): ›: ~-* - - 43/ 03: _d rk'--._,"`\.r"4` 1 T 3. mi &mm 73 l !1 (1 ww ~. 1 D" ""I* "“11`ij DiPLu-'mii :Il __ u 3. 3.»\n__. .1,u`_/z^=`_,.i'\gi}»1`~ i"`”-.. x" V”`\/ \ “KN K.” U 0 Nil Bm'HN h 0 3x: [45" `fx-'”- _3,1_ `Jr-u* N JJ" --\-_TJ-Ü 1› t: - - - Jx H `H ,JL 4'i WQÃÂFN H2N N NH2 Bilesik 68'in Hazirlanmasi CH2Cl2 ( ve mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 24 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Su (20 mL) ilave edilmis ve sulu tabaka CH2C12 (20 mL) ile ekstre edilmistir. Toplanan organik ekstraktlar Na2804 üzerinde kurutulmus, konsantre edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR ( 6 10.0 1.8, 2.7 Hz, 1H).
Bilesik 70'in Hazirlanmasi 3,25 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Ilave 68 (35 mg, 0,162 mmol) yüklenmis ve tepkime karisimi 5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücünün çikarilmasindan sonra, kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, beyaz bir kati seklinde bilesik 70 (246 mg, %78) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR ( ö 8.00-7.98 (m, Bilesik 72'nin Hazirlanmasi CH2C12 ( 0,255 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 30 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Ilave 70 (40 mg, 0,118 mmol) yüklenmis ve tepkime karisimi 6 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bilesik 72 (197 mg, %64) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (, Bilesik 73'ün Hazirlanmasi EtOH ( ve hidrojenasyon sartlarina U_ atan tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtrelenmis ve MTBE/heksan'dan çökeltilmistir. Filtrat, beyaz bir kati seklinde bilesik 73 (149 mg, %86) elde etmek üzere konsantre edilmistir: lH NMR (, 7.08 Bilesik 74'ün Hazirlanmasi EtOH ( ve metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-2- karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 64 mg, 0,162 mmol) çözeltisine, DIPEA (88 mg, 0,675 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir. Tepkime karisimi 70 °C'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CH2Cl2/MeOH, :1:0,1 CHClg/MeOH/NHMMD sari bir kati seklinde bilesik 74 ( 6 8.05 (br 18H). kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etil)-1,25- diil)dibenzamit-Bilesik 75'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi. EtOH (20 mL) içindeki bir Bilesik 74 (1,02 9, 0,794 mmol) çözeltisine, oda sicakliginda 4 N sulu HCl (20 mL) doldurulmus ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 75 (511 mg, %52) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: 1H NMR (, (3-(3,5-diamino-6-kloropirazin-2-karbonil)guanidino) butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan-3,1- diil))bis(azantriil)tetrakis(propan-3,l-diil))tetrakis(2- amino-6-guanidinoheksanamit)- Bilesik 82'nin hidroklorür tuzunun hazirlanmasi N:.L`.\BH;. .~\ciî:›ll. McUH l HUtH`1^V` ' Bocl I \ *~" î Bocln'ê'/ Kur” i1110'li. 4 .\ HU in iiiumuic J__-- x :54" NH( 'hi iiziiu'usinncx J '< - ..U r' ç.. tu m enginar-x ._ -'- P- riiui'iin ili: -"- htmmiziimr _. .›^ 2 humciargirii'm:`ti,i-~\`/x~` N ./\ hirimairgiiiinc k. h/xv- x u ""*v* 0" .`11 fimwargininc 'M NJ Marx'i-umumi` ,Avi U mm 1` _ i ,L DH'FIAJ-BuUH M __.. ' hoiimrginincxuxva,^ ' 7 homozirgmmci ,xxx/r .N..--'-VÜ\ ;1.3. r) "fx“ ,AV/x “JJLE !kür/N::. C] hcmmrgimnc N!] "f/"N11 ”W \1 Nil: himimginmci ,xxx/- .1 N .aq nci. ::on Nu2 NH: HNQT,u`\//\HJ/~xF/uxu/^\\,J `N*”\~/L l x` NH () 'IZHCI MH` MH:) IJ % W" içiJ'lx H N"` C' HNxî/nNJ'XN x`i?” ”fx x'i-`A N 82 H: 1 h FH NH2 Nii.. ,J Bilesik 77'nin Hazirlanmasi yüklenmistir. Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. mmol) ve ACOH (79 mg, 1,31 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisini 24 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bilesik 77 (63 mg, %27) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR (300 MHz, Bilesik 78'in Hazirlanmasi çözeltisine 4 N sulu HCl ( oda sicakliginda yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti, renksiz bir yag seklinde bilesik 78 (374 mg, %86) elde etmek üzere MTBE'den çökeltilmistir: lH NMR (, 7.00 7H), 1.64-1.44 (m, 4H).
Bilesik 79'un Hazirlanmasi CH2C12 ( yüklenmistir. Reaksiyon karisimi, 4 gün boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bilesik 79 (52 mg, %38) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR ( ö 7.32-7.29 (m, Bilesik 80'in Hazirlanmasi EtOH (10 mL) ve ACOH ( içindeki bir bilesik 79 (320 mg, oda sicakliginda hidrojenasyon kosullarina (1 atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat konsantre edilmis ve renksiz bir yag seklinde bilesik 80 (285 mg, %87) elde etmek üzere MTBE/heksandan çökeltilmistir: 1H NMR ( 6 7.14 Bilesik 81'in Hazirlanmasi metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-Z-karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 49,0 mg, 0,125 mmol) çözeltisine, DIPEA (103 mg, 0,795 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir.
Tepkime karisimi 70 °C'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, sari bir kati seklinde bilesik 81 (112 mg, %40) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR ( 5 7.11 (d, J = 8.4 HZ, (3-(3,5-diamino-6-klor0pirazin-2- karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil)bis(propan-3,1- diil))bis(azantriil)tetrakis(propan-3,l-diil))tetrakis(2- amino-6-guanidinoheksanamit)- Bilesik 82'nin hidroklorür tuzunun hazirlanmasi. çözeltisine 4 N sulu HCl ( oda sicakliginda yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 82 (3,95 mg, %37) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: 1H NMR (, 1.4l-1.28 (m, 8H). CMHimCINgdk [M + H]+ için hesaplanan HRMS: guanidinoheksanamido)propil)(3-((S)-2-amino-6- guanidinoheksanamido)propil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamim idoil)-6-kloropirazin-2-karboksamit-Bilesik 90'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi..
Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücünün çikarilmasindan sonra, kalinti 1 N Na2CO3 ( içinde çözülmüs ve su ( ile yikanmistir. Organik tabaka kuruyana kadar buharlastirilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bilesik 85 (1,58 9, %52) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (300 MHz, DMSO-dd 6 8.27 (br s, Bilesik 87'nin Hazirlanmasi 4,08 mmol) ve AcOH (326 mg, 5,44 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. mmol) ve AcOH (326 mg, 5,44 mmol) eklenmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirilmaya devam edilmistir. Çözücü çikarildiktan sonra, kalinti 1 N Na2CO içinde çözünmüs ve su ( ile yikanmistir. Organik tabaka kuruyana kadar buharlastirilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, renksiz bir yag seklinde bilesik 87 (2,12 g, karisim) elde etmek üzere aritilmis, bu, bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir.
Bilesik 88'in Hazirlanmasi EtOH (30 mL) içindeki bir bilesik 87 (2,12 g, karisim) ve %10 Pd/C (1,00 g) süspansiyonu, 4 saat süreyle oda sicakliginda hidrojenasyon sartlarina U. atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat konsantre edilmis ve kolon kromatografisi 1.43 (8, 18H).
Bilesik 89'un Hazirlanmasi metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-2- karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 261 mg, 0,675 mmol) çözeltisine, DIPEA (359 mg, 2,81 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir.
Tepkime karisimi 70 °C'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, sari bir kati seklinde bilesik 89 (350 mg, %43) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR ( 5 7.10 (d, Je 8.6 Hz, guanidinoheksanamido)propil)(3-((S)-2-amino-6- guanidinoheksanamido)propil)amino)etoksi)fenil)buti1)karbamim idoil)-6-kloropirazin- 2-karboksamit-Bilesik 90'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi. çözeltisine 4 N sulu HCl (10 mL) oda sicakliginda yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 90 (59 mg, %35) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: 1H NMR (, guanidinoheksanamido)propilamino)etoksi)fenil)butil)karbamimi doil)-6-kloropirazin- 2-karboksamit-Bilesik 94'ün Hidroklorür Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Çözücü çikarildiktan sonra, kalinti CHÄUQ (20 mL) ve su (10 mL) arasinda bölünmüstür. Sulu tabaka ayrilmis ve CH2C12 (20 mL) ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik ekstraktlar Na2804 üzerinde kurutulmus, konsantre edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, , beyaz bir kati seklinde bilesik 91 (379 mg, %85) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR ( ö 7.32-7.28 (m, Bilesik 92'nin Hazirlanmasi ve %10 Pd/C (200 mg) süspansiyonu, 2 saat süreyle oda sicakliginda hidrojenasyon sartlarina (1 atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat, beyaz bir kati seklinde bilesik 92 (297 mg, %92) elde etmek üzere konsantre edilmistir: 1H NMR (, 6.82 (d, Bilesik 93'ün Hazirlanmasi ve metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-2- karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (L 165 mg, sicakliginda yüklenmistir. Tepkime karisimi 70 °C'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi guanidinoheksanamido)propilamino)etoksi)fenil)butil)karbamimi doil)-6-kloropirazin- 2-karboksamit-Bilesik 94'ün Hidroklorür Tuzunun Hazirlanmasi çözeltisine 4 N sulu HCl (10 mL) oda sicakliginda yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 74 (96 mg, %53) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: lH NMR (, kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil) bis(propan-3,1-diil))bis(2-amino-6-((S)-2-amino-6-((S)-2- amino-6-guanidinoheksanamido)heksanamido)heksanamit)'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi CHÄHJ ( içinde karistirilmis bir amino asit 11 (4,00 9, 24,5 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 10 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmis ve amin (53) (2,12 g, 8,19 mmol) ilave edilmistir. Ortaya çikan karisim 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti beyaz bir kati seklinde amit 75 (3,80 9, %74) elde etmek üzere kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CH2Clz/EtOAc, aritilmistir: lH NMR (300 MHz, Bilesik 96'nin Hazirlanmasi mmol) çözeltisine, NaOH (416 mg, 10,41 mmol) yüklenmis ve tepkime karisimi 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasindan sonra, karisim indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis ve pH 9'a 1 N NaOH ile ayarlanmistir. Sulu çözelti EtoAc ile (2 x yikanmis ve pH 5'e ayarlanmistir. Süspansiyon, CH2C12 ( ve su ( arasinda bölümlenmistir. Sulu tabaka ayrilmis ve CH2C12 (2 X ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik ekstraktlar Na2804 üzerinde kurutulmus ve beyaz bir kati seklinde bilesik 96 (ham, 3,30 g, %89) elde etmek üzere konsantre edilmis, bu, bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir.
Bilesik 97'nin Hazirlanmasi CHÃHQ ( içinde karistirilmis bir amino asit 96 (ham, (1,40 g, 13,8 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 10 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmis ve amin 53 (1,20 g, 4,60 mmol) ilave edilmistirx Ortaya çikan karisini 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti, beyaz bir kati seklinde bilesik 77 (3,51 g, %80) elde etmek üzere kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, aritilmistir: lH NMR (, 6.40 (br 1.31 (m, 6H).
Bilesik 98'in Hazirlanmasi mmol) çözeltisine, NaOH (293 mg, 7,32 mmol) yüklenmis ve tepkime karisimi 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasindan sonra, karisim indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis ve pH 9'a 1 N NaOH ile ayarlanmistir. Sulu çözelti EtoAc ile (2 x yikanmis ve pH 5'e ayarlanmistir. Süspansiyon, CH2C12 ( ve su ( arasinda bölümlenmistir. Sulu tabaka ayrilmis ve CH2C12 (2 x ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik ekstraktlar, Na2804 üzerinde kurutulmus ve beyaz bir kati seklinde bilesik 98 (3,00 9, %88) elde etmek üzere konsantre edilmistir: NMR (, Bilesik 99'un Hazirlanmasi CH2C12 (50 mL) içinde karistirilmis bir bilesik 4 (serbest baz, amino asit 98 (2,57 g, 2,72 mmol) yüklenmistir. Ortaya çikan karisini 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim 6 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü çikarilmis ve kalinti, beyaz bir kati seklinde amit 99 (1,42 g, %70) elde etmek üzere kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CHzClz/ Bilesik 100'ün Hazirlanmasi t-BuOH (10 mL) ve THF ( içindeki karistirilmis bir yüklenmis ve karisim 16 saat süreyle oda sicakliginda hidrojenasyon kosullarina (1 atm) tabi tutulmustur. Tepkimenin tamamlanmasindan sonra, karisim selit içerisinden filtre edilmis ve THF ile yikanmistir. Filtrat, kahverengi kati seklinde bilesik 100 (260 mg, %92) elde etmek üzere indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir: 1H NMR (: 6H), l.70-l.31 (m, 154H).
Bilesik lOl'in Hazirlanmasi t-BuOH (60 mL) ve THF (12 mL) içindeki metil (3,5- diamino-6- kloropirazin-Z-karbonil)karbamimidotiyoat hidroiyodür 7 (253 mg, yüklenmistir.
Tepkime karisimi 60 °C'de 4 saat süreyle ve 70°C'de 1 saat süreyle karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasindan sonra, karisim indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis ve sari bir kati seklinde bilesik 101 (1,24 g, %79) elde etmek üzere kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, lO:l CH2C12/MeOH, 154H). kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil) bis(propan-3,l-diil))bis(2-amino-6-((S)-2-amino-6-((S)-2- amino-6-guanidinoheksanamido)heksanamido)heksanamit)-Bilesik 102'nin hidroklorür tuzunun hazirlanmasi çözeltisine 4 N sulu HCl ( yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi konsantre edilmis ve taze 4 N sulu HCl ilave edilmistir. 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirmadan sonra, tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 82 (450 mg, %62) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: 1H NMR (, 6.92 (d, J'= 8.8 Hz, kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)etilazandiil) bis(propan-3,1-diil))bis(2-amino-6-((8)-2-amino-6- guanidinoheksanamido)heksanamit) - Bilesik 106'nin hidroklorür tuzunun hazirlanmasi karistirilmistir.
Tepkime karisimi 16 si marifetiyle (silika seklinde bilesik 103 (78,0 mg, %61) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (300 MHz, Bilesik 104'ün Hazirlanmasi hidrojenasyon sartlarina ü_ atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat konsantre edilmis ve beyaz bir kati seklinde bilesik 104 (627 mg, %92) elde etmek üzere MTBE/heksandan çökeltilmistir: 1H NMR ( 6 7.09 (8, 22H), 1.42 (8, 18H).
Bilesik 105'in Hazirlanmasi metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-2- karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7, 169 mg, 0,436 mmol) çözeltisine, DIPEA (235 mg, 1,81 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir.
Tepkime karisimi 70 °C'ye 2 saat süreyle isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, sari bir kati seklinde bilesik 105 (350 mg, %50) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR ( 22H), 1.42 (3, 18H). kloropirazin-2-karbonil)guanidino)butil)fenoksi) etilazandiil)bis(propan-3,l-diil))bis(2-amino-6-((5)-2-amino- 6-guanidinoheksanamido)heksanamit)-Bilesik lO6'nin bir hidroklorür tuzunun hazirlanmasi. CH2Cl2 (lO mL) içindeki bir bilesik oda sicakliginda yüklenmis ve tepkime karisimi 2 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve iki kez 1 N sulu HCl ile azeotrope edilmistir. Kalinti, ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 106 (155 mg, %61) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: 1H NMR ( 6 7.22 (d, J± 8.4 1.47 (m, 8H), 1.37-l.32 (m, SH). ChoHWCINnos [M + H]+ için 2-karbonil)guanidino)butil)naftalin-Z-iloksi)etilazandiil) bis(propan-3,1-diil))bis(2-amino-6-guanidinoheksanamit)- Bilesik ll6'nin Hidroklorür Tuzunun Hazirlanmasi Kuru CHÃHQ ( içindeki karistirilmis bir bilesik 107 mmol), Pth ( O°C'de yüklenmistir. Tepkime karisimi oda sicakligina isitilmis ve 4 saat süreyle karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasindan sonra, karisim CHÄHQ ile seyreltilmis ve 1 N NaHCOs, su ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 80:20 heksan/ EtOAc) kirli beyaz bir kati seklinde bilesik 109 (5,50 g, %67) elde etmek üzere aritilmistir: ESI-MS m/z 366 [CiühoBrN03 + H]+.
Bilesik 110'ün Hazirlanmasi mL) içindeki 4 N HCl içinde çözülmüs ve çözelti 3 saat süreyle karistirilmistir. Konsantrasyondan sonra, kalinti MTBE (50 mL) içinde süspanse edilmis ve 0,5 saat süreyle karistirilmistir.
Kati, beyaz bir kati seklinde hidroklorik asit tuzu 110 (3,20 g, %82) elde etmek üzere filtre edilmistir: 1H NMR (300 MHz, Bilesik 112'nin Hazirlanmasi Susuz CHBCN ( içindeki karistirilmis bir bilesik 110 (, heksan 18,1 mmol) ve CuI (114 mg, 0,6 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir. Ortaya çikan karisimin 10 dakika süreyle argon ile gazi giderilmis ve Pd(PPh3)4 (1,40 g, 1,21 mmol) hizli bir sekilde tek porsiyon halinde ilave edilmistir. Argon ile 5 dakika süreyle gazinin giderilmesinden sonra karisim 4 saat süreyle geri akislanmistir. Tepkime karisimi 'vakuni altinda konsantre edilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 80:20 heksan/EtOAc) kahverengi kati seklinde bilesik 112 (2,80 9, %61) elde etmek üzere aritilmistir: lH Bilesik 113'ün Hazirlanmasi MeOH içindeki (80 mL) karistirilmis bir bilesik 112 (1,00 g, yüklenmistir. Tepkime karisimi 6 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasindan sonra, karisim indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti EtOAc ( arasinda bölünmüstür. Sulu tabaka ayrilmis ve EtOAc (2 x ile ekstrakte edilmistir.
Toplanan organik ekstraktlar Na2804 üzerinde kurutulmus, konsantre edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika g, %68) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR (400 MHz, DMSO- 1.29-1.23 (m, 6H), Bilesik 114'ün Hazirlanmasi EtOH (50 mL) içinde karistirilmis bir bilesik 113 (2,50 g, süreyle oda sicakliginda. hidrojenasyon kosullarina CL atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, kahverengi kati seklinde bilesik 114 (1,20 9, %55) elde etmek üzere aritilmistir: lH Bilesik 115'in Hazirlanmasi t-BuOH (5 md& ve THF ü. mL) içindeki karistirilmis bir 6-kloropirazin-2-karbonil)karbamimidotiyoat hidroiyodür 7 (71 mg, yüklenmistir. Tepkime karisimi 4 saat süreyle 60 °C'de karistirilmistir.
Konsantrasyondan sonra, kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CHgHg/MeOH, 5:1:0,1 CHClg/MeOH/NH4OH) sari bir kati seklinde bilesik 115 (140 mg, kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)naftalin-2- iloksi)etilazandiil)bis(propan-3,1-diil))bis(2-amino-6- guanidinoheksanamit)-Bilesik 116'nin hidroklorür tuzunun hazirlanmasi. çözeltisine 4 N sulu HCl ( yüklenmis ve tepkime karisimi 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir.
Konsantrasyondan sonra, kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 116 (40 mg, %47) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: lH NMR (ö 7.72-7.65 (m, 4H), 1.25-1.19 (m, 4H). kloropirazin-Z-karbonil)guanidino)butil)naftalin-1- iloksi)etilazandiil)bis(propan-3,1-diil))bis(2-amino-6- guanidinoheksanamit)-Bilesik 124'ün hidroklorür tuzunun hazirlanmasi Bilesik 118'in Hazirlanmasi Kuru CH2C12 ( içindeki karistirilmis bir bilesik 117 O°C'de yüklenmistir. Tepkime karisimi oda sicakligina isitilmis ve 4 saat süreyle karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasindan sonra, karisim CHÄHJ ile seyreltilmis ve 1 N NaHCO3, su ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 80:20 heksan/ EtOAc) kirli beyaz bir kati seklinde bilesik 118 (5,40 9, %66) elde etmek üzere aritilmistir: ESI-MS m/z 366 [CiühoBrNO3 + H] Bilesik 119'un Hazirlanmasi HCl içinde oda sicakliginda çözülmüs ve çözelti 3 saat süreyle karistirilmistir. Konsantrasyondan sonra, kalinti MTBE (50 mL) içinde süspanse edilmis ve 0,5 saat süreyle karistirilmistir.
Kati, beyaz bir kati seklinde hidroklorik asit tuzu 119 (3,40 g, %87) elde etmek üzere filtre edilmistir: lH NMR (400 MHz, Bilesik 120'nin Hazirlanmasi Susuz CH3CN ( içinde karistirilmis bir bilesik 119 (3,40 g, , heksan içindeki mmol) ve Gül (121 mg, 0,64 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir.
Ortaya çikan karisimin 10 dakika süreyle argon ile gazi giderilmis ve Pd(PPhw4 (1,48 g, 1,28 mmol) hizli bir sekilde tek porsiyon halinde ilave edilmistir. Argon ile 55 dakika süreyle gazinin giderilmesinden sonra ortaya çikan karisim 4 saat süreyle geri akislanmistir. Tepkime karisimi vakum altinda konsantre edilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 80:20 heksan/EtOAc) kahverengi kati seklinde bilesik 120 (3,20 g, %65) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (, 8.26 6.8 Hz, 2H).
Bilesik 121'in Hazirlanmasi mmol) çözeltisine, NaBH(AcO)3 (815 mg, 3,86 mmol) ve aldehit 86 (1,40 g, 2,58 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Ilave NaBH(AcO)3 ve tepkime karisimi 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Konsantrasyondan sonra, kalinti CHzClz ( arasinda bölünmüstür. Sulu tabaka ayrilmis ve CH2C12 (2 x ile ekstrakte edilmistir.
Toplanan organik ekstraktlar Na2804 üzerinde kurutulmus ve beyaz bir kati seklinde bilesik 121 (ham, 1,20 g) elde etmek üzere konsantre edilmistir, bu, bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir.
Bilesik 122'nin Hazirlanmasi t-BuOH (60 mL) ve THF (12 mL) içinde karistirilmis bir bilesik Süspansiyon 26 saat süreyle oda sicakliginda hidrojenasyon kosullarina (1 atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve THF ile yikanmistir. Taze %10 Pd/C (600 mg) filtrata ilave edilmis ve süspansiyon hidrojenasyon sartlarina (1 atm) 24 saat süreyle tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtrelenmis ve THF ile yikanmistir. Filtrat kahverengi kati seklinde bilesik 122 (ham, 900 mg) elde etmek üzere indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis, bu, bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir.
Bilesik 123'ün Hazirlanmasi t-BuOH (50 mL) içinde karistirilmis bir bilesik 122 (ham, 900 mg) çözeltisine metil (3,5-diamino-6-kloropirazin-2- karbonil)karbamimidotiyoat hidroiyodür 7 (316 mg, 0,82 mmol) ve NMM (1,70 g, 3,4 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 4 saat süreyle 60 °C'de, 2 saat 65°C'de ve 1 saat 70°C'de karistirilmistir. Konsantrasyondan sonra, kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 1021 CH2C12/MeOH, :1:O,1 CHClg/MeOH/NHMHD sari bir kati seklinde bilesik 123 (310 mg, %17, 3 adimda) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (, 7.99 (d, J: 8.4 2-karbonil)guanidino)butil)naftalin-l- iloksi)eti1azandiil)bis(propan-3,1-diil))bis(2-amino-6- guanidinoheksanamit)-Bilesik 124'ün hidroklorür tuzunun hazirlanmasi çözeltisine 4 N sulu HCl ( yüklenmis ve tepkime karisimi 5 saat süreyle oda sicakliginda. karistirilmistir.
Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 104 (95 mg, %41) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: lH NMR (, 2-karbonil)guanidino)butil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-l- iloksi)etilazandiil)bis(propan-3,1-diil))bis(2-amino-6- guanidinoheksanamit) Bilesik l33'ün hidroklorür tuzunun hazirlanmasi Kuru CH2Cl2 ( içindeki karistirilmis bir bilesik 125 0°C'de yüklenmistir. Tepkime karisimi oda sicakligina isitilmis ve 4 saat süreyle karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasindan sonra, karisim CHÄHJ ile seyreltilmis ve 1 N NaHCOs, su ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 80:20 heksan/EtOAc) beyaz bir kati seklinde bilesik 126 (6,10 g, %63) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR ( 6 7.32 (d, J - Bilesik 127'nin Hazirlanmasi Susuz CH3CN ( içinde karistirilmis bir bilesik 126 (4,00 g, , heksan içindeki mmol), ve Gül (102 mg, 0,54 mmol) oda sicakliginda yüklenmistir. Ortaya çikan karisimin 10 dakika süreyle argon ile gazi giderilmis ve Pd(PPhn4 (1,24 g, 1,08 mmol) hizli bir sekilde tek porsiyon halinde ilave edilmistir. Argon ile 5 dakika süreyle gazinin giderilmesinden sonra ortaya çikan karisim 16 saat süreyle geri akislanmistir. Tepkime karisimi vakum altinda konsantre edilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 80:20 heksan/EtOAc) kahverengi kati seklinde bilesik 127 (2,90 g, %54) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR ( ö 7.36-7.30 (m, 1.45 (5, 9H).
Bilesik 128'in Hazirlanmasi EtOH ( içinde karistirilmis bir bilesik 127 (4,10 9, 8,33 mmol) çözeltisine %10 Pd/C (410 mg) yüklenmis ve ortaya çikan karisim 24 saat süreyle oda sicakliginda hidrojenasyon kosullarina (l atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir.
Konsantrasyondan sonra kalinti, dioksan (50 mL) ve HZO (50 mL) içinde çözülmüstür. CbzCl (2,11 g, 12,4 mmol) oda sicakliginda damla damla eklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle karistirilmistir. Konsantrasyondan sonra, kalinti CH2C12 içinde çözülmüs ve 1 N NaHCO3, su ve tuzlu su ile yikanmistir.
Organik tabaka kahverengi kati seklinde bilesik 128 (ham, 2,50 g) elde etmek üzere konsantre edilmis, bu, bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir.
Bilesik 129'un Hazirlanmasi Bilesik 128 (ham, 2,50 g) dioksan (50 mL) içindeki 4 N HCl içinde oda sicakliginda çözülmüs ve çözelti 3 saat süreyle karistirilmistir. Konsantrasyondan sonra, kalinti 1 N Na2CO3 ile nötrlestirilmis ve CHzClz ile ekstre edilmistir. Organik tabaka konsantre edilmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, kahverengi bir yag seklinde bilesik 129 (1,10 g, %34, 3 adimda) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (, 6.89 1.58-1.54 (m, 4H).
Bilesik l30'ün Hazirlanmasi içindeki karistirilmis bir bilesik 129 (1,00 aldehit 86 (2,73 g, 5,04 mmol) yüklenmistir. Tepkime karisimi 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Ilave mmol) eklenmis ve tepkime karisimi 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Konsantrasyondan sonra, kalinti CH arasinda bölünmüstür.
Sulu tabaka ayrilmis ve CH2C12 (2 x ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik ekstraktlar Na2804 üzerinde kurutulmus ve bilesik 130 (ham, 1,90 g) elde etmek üzere konsantre edilmistir, bu, bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir.
Bilesik 131'in Hazirlanmasi t-BuOH (60 mL) ve THF (20 mL) içinde karistirilmis bir bilesik Süspansiyon 16 saat süreyle oda sicakliginda hidrojenasyon kosullarina (1 atm) tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve THF ile yikanmistir. Filtrat kahverengi kati seklinde bilesik 131 (1,20 g ham) elde etmek üzere indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis, bu, bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir.
Bilesik 132'nin Hazirlanmasi t-BuOH (20 mL) ve THF ( içinde karistirilmis bir bilesik kloropirazin-Z-karbonil)karbamimidotiyoat hidroiyodür 7 (117 mg, yüklenmistir.
Tepkime karisimi 4 saat süreyle 60 °C'de, 2 saat 65°C'de ve 1 saat 70°C'de karistirilmistir. Konsantrasyondan sonra, kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CH2C12/MeOH, sari bir kati seklinde bilesik 132 (800 mg, %17, 3 adimda) elde etmek üzere aritilmistir: ESI-MS 2-karbonil)guanidino)butil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1- iloksi)etilazandiil)bis(propan-3,1-dii1))bis(2-amino-6- guanidinoheksanamit) Bilesik 133'ün hidroklorür tuzunun hazirlanmasi çözeltisine 4 N HCl ( yüklenmis ve tepkime karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi konsantre edilmis ve kalinti taze 4 N HCl ( içinde yeniden çözündürülmüstür. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Konsantrasyondan sonra, kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzu 133 (180 mg, %42) elde etmek üzere liyofilize edilmistir: lH NMR (, 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 1.36-1.30 (m, 4H). diamino-6-kloropirazin-2-karbonil)guanidino)butil)fenil) propanamido)fenil)propilazandiil)bis(propan-3,l-diil))bis(2- amino-6-guanidinoheksanamit)-Bilesik l45'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi Bilesik 137'nin Hazirlanmasi Tepkime karisimi 24 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Ilave NaCNBHg (2,00 g, 27,7 mmol), ACOH (1,60 edilmistir. Oda sicakliginda 16 saat karistirmadan sonra çözücü çikarilmistir. Kalinti, 1 N Na2C03 (30 mL) ile yikanmis ve kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR ( 6 8.17 Bilesik l38'in Hazirlanmasi N HCl içinde oda sicakliginda çözülmüs ve tepkime karisimi 2 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücünün çikarilmasindan sonra, kalinti beyaz bir kati seklinde bilesik 138 (1,20 g, %76) elde etmek üzere heksan ile yikanmistir: lH Bilesik l40'in Hazirlanmasi sicakliginda yüklenmistir. Oda sicakliginda 6 saat karistirmadan sonra, çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, beyaz bir kati seklinde bilesikl40 (90,0 mg, %29) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR ( 6 8.17 (d, J& 8.6 Hz, Bilesik l41'nin hazirlanmasi; SG-DVR-A-lOS hidrojenasyon sartlarina U. atnû tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat konsantre edilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, beyaz bir kati seklinde bilesik 141 (70 mg, %72) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR ( 6 6.97 (d, J = 8.2 Hz, Bilesik 142'nin Hazirlanmasi çözeltisine HATU (52 mg, 0,137 mmol), daha sonra bilesik 16 (58 mg, oda sicakliginda yüklenmistir. Oda sicakliginda 8 saat karistirmadan sonra, çözücü çikarilmis ve kalinti kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 15:l CH2Cl2/MeOH) beyaz bir kati seklinde bilesik 142 (130 mg, %63) elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR ( 6 7.40 (d, J = 8.6 Hz, Bilesik l43'ün Hazirlanmasi hidrojenasyon sartlarina U. atnû tabi tutulmustur. Tepkime karisimi selit içerisinden filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Filtrat, kahverengi kati seklinde bilesik 143 (680 mg, %62) elde etmek üzere konsantre edilmistir: ESI MS Bilesik 144'ün Hazirlanmasi ve metil 3,5-diamino-6-kloropirazin-2- karbonilkarbamimidotiyoat hidroiyodik asit tuzu (7,30 mg, sicakliginda yüklenmistir. Tepkime karisimi, 3 saat süreyle 70 °C'ye ve 2 saat süreyle 80°C'ye isitilmis, oda sicakligina sogutulmus ve vakum ortaminda konsantre edilmistir. Kalinti, kolon kromatografisi marifetiyle (silika jel, 10:1 CH2Clz/MeOH, 4:1:0,1 CHCla/MeOH/NHMMD sari bir kati seklinde bilesik 144 (40 mg, %35) elde etmek üzere aritilmistir: 1H NMR (300 MHz, diamin0-6-kloropirazin-2-karboni1)guanidino)buti1)fenil) propanamido)fenil)propilazandiil)bis(propan-3,1- diil))bis(2- amino-6-guanidinoheksanamit) - Bilesik 145'in hidroklorür tuzunun hazirlanmasi çözeltisine 4 N sulu HCl (25 mL) yüklenmis ve tepkime karisimi 6 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti ters faz kolon kromatografisi marifetiyle aritilmis ve sari bir higroskopik kati seklinde hidroklorik asit tuzul45 (70 mg, Gözyasi Hacmi (mm Fitilli)

Claims (19)

ISTEMLER
1. Formül (11) ile temsil edilen bir bilesik: LIINI'KEÄG/WA formül II ve bunlarin rasematlari, diastereomerleri, totomerleri, polimorflari, psödopolimorflari ve farmasötik. olarak kabul edilebilir tuzlari olup, özelligi; Al'in, asagidaki formüllerden biri ile temsil edilen, en az bir R5 ile ornatilan bir Cs-Cw-üyeli aromatik karbosikl olmasidir:
2. Istem l'e göre bilesik olup, özelligi; burada Al'in Cs-Cß- üyeli aromatik karbosikl'inin -fenil, naftalenil, 1,2- dihidronaftalenil ve l,2,3,4- tetrahidronaftalenil arasindan seçilmesidir.
3. Istem l'e göre bilesik olup, özelligi; burada Al'in asagidaki olmasidir: 01' 01' R5 R5 R5 R5
4. Istem l'in bir bilesigi olup, özelligi; asagidaki formüllerden biri ile temsil edilmesi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir aktif tuzu olmasidir.
5 5. Istem l'in bilesigi olup, özelligi; asagidaki formüle sahip olmasi: veya bunlarin hidroklorür tuzu olmasidir.
6. Istem l'in bilesigi olup, özelligi; asagidaki formülle 10 temsil edilmesi: 2 7( R ü HzN N/ NH2 veya bunlarin rasematlari, diastereomerleri, totomerleri, polimorflari, psödopolimorflari ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari olmasidir.
7. Bilesik olup, özelligi; asagidaki formülle temsil edilmesi: (-5) H veya bunlarin rasematlari, diastereomerleri, totomerleri, polimorflari, psödopolimorflari ve farmasötik. olarak kabul edilebilir tuzlari olmasidir.
8. Bir farmasötik bilesim olup, özelligi; 1 ila 7 numarali istemlerin herhangi birine göre bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya yardimci maddeyi ihtiva etmesidir.
9. Istem, 8'in farmasötik bilesimi olup, özelligi; burada bilesigin asagidaki formülle temsil edilmesidir:
10. Istem 8'e göre bir bilesim olup, özelligi; burada bahsedilen bilesimin göz damlasi yoluyla uygulama için bir çözelti olmasidir.
11. Istemler 1 ila 7'ten herhangi birine göre bir bilesik veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya istemler 8 ila lO'un herhangi birine göre bilesim olup, özelligi; bir insandaki sodyum kanallarini bloke etmek için bir yöntemde kullanima yönelik olmasidir.
12. Istemler 1 ila 7'ten herhangi birine göre bir bilesik veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya istemler 8 ila lO'un herhangi birine göre bilesim olup, özelligi; bir insandaki mukozal yüzeylerin hidrasyonunu gelistirmek veya mukozal savunmanin geri kazanimi için bir yöntemde kullanima yönelik olmasidir.
13. Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bir bilesik; bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya Istem 8 veya lO'a göre bilesim olup, özelligi; göz kurulugu tedavisi, Sjogren hastaligi ile iliskili göz kurulugu tedavisi, göz kurulugunun neden. oldugu göz enflamasyonu. tedavisi, oküler hidrasyonun arttirilmasi, korneal hidrasyonun arttirilmasi, kronik bronsit tedavisi, bronsektazi (kistik fibroz disindaki durumlara bagli bronsektazi dahil) tedavisi, kistik fibroz tedavisi, sinuzit tedavisi, vajina kurulugu tedavisi, mukozal yüzeylerde mukus temizligi, Sjogren hastaligi tedavisi, distal bagirsak tikanikligi sendromu tedavisi, Cilt kurulugu tedavisi, özofajit tedavisi, agiz kurulugu tedavisi, nazal dehidrasyon (kisiye kuru oksijen uygulanmasiyla olusturulan nazal dehidrasyon dahil olmak üzere) tedavisi, ventilatör- kaynakli pnömoni tedavisi, astim tedavisi, primer siliyer diskinezi tedavisi, orta kulak iltihabi tedavisi, tani amaçli sputum. indükleme, kronik obstrüktif akciger hastaligi tedavisi, anfizem tedavisi, pnömoni tedavisi, konstipasyon tedavisi, kronik divertikülit tedavisi, rinosinüzit tedavisinin bir yönteminde kullanima yönelik olmasidir.
14. Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre bir bilesik, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir' bir tuzu veya istemler 8 ila lO'un herhangi birine göre bilesim olup, Özelligi; artan mukosiliyer temizleme ve mukoza hidrasyonu ile iyilesen bir hastaligi tedavi etme yönteminde kullanima yönelik olmasidir.
15. Istemler` 1 ila 4 `veya 7'den. herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya Isten 8 veya lO'a göre bilesim olup, özelligi; artan mukosiliyer temizleme ve mukoza hidrasyonu ile iyilesen bir hastaligi tedavi etme yönteminde kullanima yönelik olmasidir, burada hastaligin göz kurulugu, kronik bronsit, bronsektazi, kistik fibroz, sinuzit, vajina kurulugu, Sjögren hastaligi, distal bagirsak tikanikligi sendromu, cilt kurulugu, özofajit, agiz kurulugu (kserostomi), nazal dehidrasyon, astim, primer siliyer diskinezi, orta kulak iltihabi, kronik obstrüktif akciger hastaligi, anfizem, pnömoni, divertikülit, rinosinüzit ve hava ile tasinan enfeksiyonlardan seçilen bir veya daha fazla durum olmasidir.
16. Bir bilesim olup, özelligi; asagidakileri içermesidir: (A) Istemler 1 ila 7'nin herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (b) bir ozmolotik olarak aktif bilesik.
17. Istem 8'e göre bir bilesim olup, özelligi; ayrica antienflamatuvar maddeler, antikolinerjik maddeler, ß- agonistleri, P2Y2 reseptör agonistleri, peroksizom proliferatör-aktive reseptör agonistleri, kinaz inhibitörleri, antienfektif maddeler ve antihistaminiklerden seçilen terapötik olarak aktif bir maddenin farmasötik olarak etkili bir miktarini içermesidir.
18. Istemler ]_ ila 4 veya 7'den herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya Istem 8 ila lO'a göre bilesim olup, özelligi; bir ilaç olarak kullanima yönelik olmasidir.
19. Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya Istem 8 ila 10'a göre bilesim olup, özelligi; ihtiyaç duyan bir insanda radyonüklidler içeren solunabilir aerosollerin neden oldugu solunum yolu ve/veya diger vücut organlarina belirleyici saglik etkilerini önlemek, hafifletmek ve/Veya tedavi etmeye yönelik bir yöntemde kullanima yönelik olmasidir.
TR2018/09148T 2012-05-29 2013-05-29 Göz kuruluğu ve diğer mukozal hastalıkların tedavisi için sodyum kanal blokör etkinliğine sahip dendrimer benzeri amino asitler. TR201809148T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261652481P 2012-05-29 2012-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809148T4 true TR201809148T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=49671001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09148T TR201809148T4 (tr) 2012-05-29 2013-05-29 Göz kuruluğu ve diğer mukozal hastalıkların tedavisi için sodyum kanal blokör etkinliğine sahip dendrimer benzeri amino asitler.

Country Status (24)

Country Link
US (4) US8980898B2 (tr)
EP (2) EP2855435B1 (tr)
JP (3) JP6272312B2 (tr)
KR (1) KR102109223B1 (tr)
CN (1) CN104334535B (tr)
AU (2) AU2013267504B2 (tr)
BR (1) BR112014029329A2 (tr)
CA (1) CA2872029A1 (tr)
CY (1) CY1120397T1 (tr)
DK (1) DK2855435T3 (tr)
EA (2) EA201990616A3 (tr)
ES (1) ES2675588T3 (tr)
HK (1) HK1204276A1 (tr)
HU (1) HUE039734T2 (tr)
LT (1) LT2855435T (tr)
MX (1) MX2014014648A (tr)
MY (1) MY171122A (tr)
PH (1) PH12014502624A1 (tr)
PL (1) PL2855435T3 (tr)
PT (1) PT2855435T (tr)
SG (1) SG11201407867VA (tr)
SI (1) SI2855435T1 (tr)
TR (1) TR201809148T4 (tr)
WO (1) WO2013181232A2 (tr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
LT2276493T (lt) 2008-04-18 2019-01-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioksidaciniai uždegimo moduliatoriai: oleanolio rūgšties dariniai su amino ir kitomis modifikacijomis c-17
WO2013003444A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Michael Ross Johnson A chemically and metabolically stable dipeptide possessing potent sodium channel blocker activity
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CA2872029A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Parion Sciences, Inc. Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases
RS59194B1 (sr) 2012-09-10 2019-10-31 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkandiilni i alkendiilni derivati oleanolne kiseline i metode za njihovu upotrebu
KR20150095870A (ko) 2012-12-17 2015-08-21 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물
DK2931713T3 (en) 2012-12-17 2017-01-30 Parion Sciences Inc CHLORPYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES USED FOR THE TREATMENT OF DISEASES BENEFITED BY INDEPENDENT MOSPHEREWIN
AU2014309251B2 (en) 2013-08-23 2018-05-24 Parion Sciences, Inc. Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers
KR20170108088A (ko) 2015-01-30 2017-09-26 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 신규 모노티올 점액용해제
WO2016133967A2 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers for skin disorders
AU2016255851A1 (en) 2015-04-30 2017-12-14 Parion Sciences, Inc. Novel prodrugs of dithiol mucolytic agents
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
CN109752354A (zh) * 2017-11-06 2019-05-14 锐准医光股份有限公司 整合米洛光学干涉显微术与荧光显微术的光学切层装置
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
CN109160888B (zh) * 2018-10-09 2022-03-01 四川医立特生物医药有限公司 一种含脒基的对称化合物及其应用

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL299931A (tr) 1962-10-30
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
US4312860A (en) 1980-10-24 1982-01-26 Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
US4540564A (en) 1982-05-18 1985-09-10 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4479932A (en) 1982-05-18 1984-10-30 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
US5100806A (en) 1989-03-24 1992-03-31 Macri James N Method for detecting Edwards syndrome
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
CA2063273C (en) 1989-07-11 2002-09-24 Bradley J. Benson Surfactant compositions and methods
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
US5614216A (en) 1990-10-17 1997-03-25 The Liposome Company, Inc. Synthetic lung surfactant
US5292498A (en) 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
EP0592540B1 (en) 1991-07-02 2000-01-26 Inhale, Inc. Method and device for delivering aerosolized medicaments
US7105152B1 (en) 1991-12-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
WO1993011747A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Suspension aerosol formulations
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
HU219899B (hu) 1995-04-14 2001-09-28 Glaxo Wellcome Inc. Inhalálóberendezés flutikaszon-propionát adagolására mért dózisban
CN1262556C (zh) 1997-02-06 2006-07-05 印斯拜尔药品股份有限公司 特定的二核苷酸和它们作为粘膜纤毛清除和纤毛颤动频率调节剂的应用
US7223744B2 (en) 1997-02-10 2007-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof
US6818629B2 (en) 1997-02-10 2004-11-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US7105552B2 (en) 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
CA2346656A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of hydrating mucosal surfaces
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
US6329034B1 (en) 1999-01-18 2001-12-11 Roger L. Pendry Label having tab member and methods for forming, applying and using the same
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
NZ515557A (en) 1999-06-05 2003-10-31 Innovata Biomed Ltd Delivery system
GB2353222B (en) 1999-06-23 2001-09-19 Cambridge Consultants Inhalers
GB9920839D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Innovata Biomed Ltd Inhaler
EP1220698B1 (en) 1999-10-12 2004-07-21 SHL Medical AB Inhaler
ATE461692T1 (de) 1999-10-29 2010-04-15 Novartis Ag Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersität
GB9928265D0 (en) 1999-12-01 2000-01-26 Innovata Biomed Ltd Inhaler
SE9904706D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 Astra Ab An inhalation device
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
US7171965B2 (en) 2000-02-01 2007-02-06 Valois S.A.S. Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip
FR2813593B1 (fr) 2000-09-07 2002-12-06 Valois Sa Dispositif de distribution de produit fluide de type multidose
GB0026647D0 (en) 2000-10-31 2000-12-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6889690B2 (en) 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
WO2004009558A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
US6903105B2 (en) * 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
EP1618098B1 (en) 2003-04-11 2014-11-19 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
EP1488819A1 (en) 2003-06-16 2004-12-22 Rijksuniversiteit te Groningen Dry powder inhaler and method for pulmonary inhalation of dry powder
EP2465852A1 (en) 2003-08-18 2012-06-20 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
KR20060037450A (ko) 2003-08-18 2006-05-03 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 사이클릭 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제
US20050090505A1 (en) 2003-08-18 2005-04-28 Johnson Michael R. Methods of reducing risk of infection from pathogens
EP1670475A4 (en) 2003-08-18 2009-04-15 Parion Sciences Inc ALAPHATIC PYRAZINOYLGUANIDINE SODIUM CHANNEL BLOCKERS
US20090253714A1 (en) 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7499570B2 (en) 2004-03-02 2009-03-03 Siemens Corporate Research, Inc. Illumination invariant change detection
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
JP2008510708A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 マイケル・アール・ジョンソン 環式アミド及びエステルピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬
AU2005277443A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Johnson, Michael R Aliphatic amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20090324724A1 (en) 2004-08-18 2009-12-31 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7399766B2 (en) 2004-08-18 2008-07-15 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US9051342B2 (en) 2004-10-13 2015-06-09 Ptc Therapeutics, Inc. Pyrazole or triazole compounds and their use for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation related diseases
JP2009221164A (ja) 2008-03-17 2009-10-01 Nitto Denko Corp 肺線維症処置剤
CA2594334A1 (en) 2005-01-07 2006-07-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai modulation of rsv and therapeutic uses thereof
US7588817B2 (en) 2005-03-11 2009-09-15 Jds Uniphase Corporation Engraved optically variable image device
US20070021439A1 (en) * 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7807834B2 (en) 2005-08-03 2010-10-05 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
EP2036567A3 (en) 2005-12-06 2009-12-09 P2-Science APS Modulation of the P2Y2 receptor pathway
EP1974212A1 (en) 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
RU2464973C2 (ru) 2006-01-24 2012-10-27 НексБио, Инк. Технология изготовления макромолекулярных микросфер
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
ATE534383T1 (de) 2006-05-12 2011-12-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen aus n-ä2,4-bis(1,1- dimethylethyl)-5-hydroxyphenylü-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxamid
TWI334164B (en) 2006-06-07 2010-12-01 Ind Tech Res Inst Method of manufacturing nitride semiconductor substrate and composite material substrate
WO2007146870A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Parion Sciences, Inc. Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity
WO2007146867A2 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Parion Sciences Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity
DK2035004T3 (en) 2006-06-09 2013-01-02 Parion Sciences Inc Phenylsubstituerede pyrazinoylguanidin-natriumkanalblokkere med beta-agonistaktivitet
AR062742A1 (es) 2006-09-07 2008-12-03 Johnson Michael R Hidratacion de la mucosa y depuracion de la mucosa aumentadas por tratamiento con bloquadores de canales de sodio y osmolitos
CN101534813A (zh) * 2006-09-07 2009-09-16 帕里昂科学公司 通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法
MX2009002602A (es) * 2006-09-07 2009-05-28 Parion Sciences Inc Metodos para aumentar la hidratacion mucosa y el despeje mucoso mediante tratamiento con bloqueadores de canal de sodio y osmolitos.
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8288391B2 (en) * 2007-04-03 2012-10-16 Parion Sciences, Inc. Pyrazinoylguanidine compounds for use as taste modulators
WO2008124496A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Parion Sciences, Inc. Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough, and central nervous system disorders
WO2008132723A2 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Quark Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic delivery of inhibitory nucleic acid molecules to the respiratory system
EP1997502A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Reconstituted surfactants having improved properties
DE602007004589D1 (de) 2007-07-02 2010-03-18 Centre Nat Rech Scient Verfahren zur Herstellung von Wasserstoffgas und Kohlenstoffnanoröhrchen aus dem katalytischen Abbau von Ethanol
US8131579B2 (en) 2007-07-09 2012-03-06 Raytheon Company Web-based system and application for collaborative planning of a networked program schedule
AU2008279129A1 (en) 2007-07-24 2009-01-29 Nexbio, Inc. Technology for the preparation of microparticles
CA2702094C (en) 2007-10-10 2018-05-01 Parion Sciences, Inc. Delivering osmolytes by nasal cannula
EP2217249A4 (en) 2007-11-06 2011-10-12 Benaroya Res Inst INHIBITION OF VERSICANE BY ARNS AND OTHER MOLECULES
WO2009139948A1 (en) * 2008-02-26 2009-11-19 Johnson Michael R Poly aromatic sodium channel blockers
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
CN103951614A (zh) 2008-03-31 2014-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的吡啶基衍生物
US20100074881A1 (en) 2008-07-11 2010-03-25 Parion Sciences, Inc. Multiple nebulizer systems
AU2009308241B2 (en) 2008-10-23 2016-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl) phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
US20100316628A1 (en) 2008-12-09 2010-12-16 The General Hospital Corporation Agents and methods for treating respiratory disorders
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2013003444A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Michael Ross Johnson A chemically and metabolically stable dipeptide possessing potent sodium channel blocker activity
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CA2872029A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Parion Sciences, Inc. Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases
DK2931713T3 (en) 2012-12-17 2017-01-30 Parion Sciences Inc CHLORPYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES USED FOR THE TREATMENT OF DISEASES BENEFITED BY INDEPENDENT MOSPHEREWIN
KR20150095870A (ko) 2012-12-17 2015-08-21 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
CN104334535B (zh) 2016-10-05
US20180111907A1 (en) 2018-04-26
LT2855435T (lt) 2018-09-10
EA032734B1 (ru) 2019-07-31
US8980898B2 (en) 2015-03-17
US20130324559A1 (en) 2013-12-05
WO2013181232A3 (en) 2014-01-23
PH12014502624B1 (en) 2015-01-26
AU2018200363B2 (en) 2019-10-17
MX2014014648A (es) 2015-09-04
JP6272312B2 (ja) 2018-01-31
AU2018200363A1 (en) 2018-02-08
EP2855435B1 (en) 2018-04-11
HUE039734T2 (hu) 2019-01-28
KR102109223B1 (ko) 2020-05-11
HK1204276A1 (en) 2015-11-13
MY171122A (en) 2019-09-26
PL2855435T3 (pl) 2018-10-31
CA2872029A1 (en) 2013-12-05
US10526292B2 (en) 2020-01-07
EP3366680A1 (en) 2018-08-29
US20160122306A1 (en) 2016-05-05
WO2013181232A2 (en) 2013-12-05
JP2018058897A (ja) 2018-04-12
CN104334535A (zh) 2015-02-04
AU2013267504B2 (en) 2017-11-02
EP3366680B1 (en) 2020-05-13
US9878988B2 (en) 2018-01-30
SI2855435T1 (sl) 2018-09-28
ES2675588T3 (es) 2018-07-11
US9260398B2 (en) 2016-02-16
AU2013267504A1 (en) 2014-11-06
PT2855435T (pt) 2018-07-03
EP2855435A4 (en) 2015-12-09
DK2855435T3 (en) 2018-07-16
JP2015518050A (ja) 2015-06-25
PH12014502624A1 (en) 2015-01-26
EP2855435A2 (en) 2015-04-08
US20150099764A1 (en) 2015-04-09
CY1120397T1 (el) 2019-07-10
EA201990616A2 (ru) 2019-07-31
EA201491816A1 (ru) 2015-04-30
SG11201407867VA (en) 2014-12-30
KR20150023302A (ko) 2015-03-05
BR112014029329A2 (pt) 2017-06-27
JP2020059732A (ja) 2020-04-16
EA201990616A3 (ru) 2019-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10526292B2 (en) Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases
TWI564295B (zh) ３，５－二胺基－６－氯－ｎ－（ｎ－（４－（４－（２－（己基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）乙氧基）苯基）丁基）甲脒基）吡－２－甲醯胺
US20150166488A1 (en) Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epthelial sodium channel blocking compounds
JP2018197263A (ja) アリールアルキル及びアリールオキシアルキル置換の上皮ナトリウムチャネル遮断化合物
NZ619943B2 (en) 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino) ethoxy) phenyl) butyl) carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide