KR102120252B1 - 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-(4-(2-(헥실(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 - Google Patents

3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-(4-(2-(헥실(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조 방법, 및 점막 표면의 수화 촉진 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지확장증, 급성 및 만성 기관지염, 낭성 섬유증, 기종 및 폐렴을 포함하는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료적 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 {3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-(4-(2-(HEXYL(2,3,4,5,6-PENTAHYDROXYHEXYL)AMINO)ETHOXY)PHENYL)BUTYL)CARBAMIMIDOYL)PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE}
본 발명은 나트륨 채널 차단제로서 유용한, 특히 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 및 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 신규한 화합물, 그를 함유하는 조성물, 그의 치료적 방법 및 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
환경과 신체 사이의 경계면의 점막 표면은 다수의 "고유 방어", 즉 보호 기전을 발생시켜 왔다. 그러한 고유 방어의 주요 형태는 이들 표면을 액체로 세정하는 것이다. 통상적으로, 점막 표면위의 액체층의 양은 물(및 양이온 반대이온)과 결합하는 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -) 분비를 종종 반영하는 상피 액체 분비, 및 물 및 반대음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -)과 결합하는 Na+ 흡수를 종종 반영하는 상피 액체 흡수 사이의 균형을 반영한다. 점막 표면의 다수의 질환은 (너무 적은) 분비 및 (상대적으로 너무 많은) 흡수 사이의 불균형에 의하여 발생하는 점막 표면에서의 너무 적은 보호액에 의하여 야기된다. 이와 같은 점막 기능이상을 특징으로 하는 불완전 염 수송 과정은 점막 표면의 상피층에 존재한다.
점막 표면에서의 보호액층을 보충하는 한 접근법으로는 Na+ 채널 및 액체 흡수를 차단하여 계의 "재균형"을 이루는 것이다. Na+의 속도 제한 단계 및 액체 흡수를 매개하는 상피 단백질은 상피 Na+ 채널("ENaC")이다. ENaC는 상피의 정단면, 즉 점막 표면-환경 경계면에 위치한다. 이상적으로는, ENaC 매개된 Na+ 및 액체 흡수를 억제하기 위하여, 아밀로라이드 유형의 ENaC 차단제가 점막 표면으로 전달되고 최대 치료적 이익을 달성하기 위하여 이 부위에서 유지될 것이다.
ENaC 차단제의 사용은 증가된 점막 수화에 의하여 개선되는 다양한 질환에 대하여 보고되어 왔다. 특히, 신체가 폐로부터 점액을 정상적으로 제거하지 못하여 궁극적으로는 만성 기도 감염을 초래함을 반영하는, 만성 기관지염(CB), 낭성 섬유증(CF) 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료에서의 ENaC 차단제의 사용이 보고되어 왔다. 문헌 [Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease, R. C. Boucher, Journal of Internal Medicine, Vol. 261, Issue 1, January 2007, pages 5-16] 및 [Cystic fibrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration, R. C. Boucher, Trends in Molecular Medicine, Vol. 13, Issue 6, June 2007, pages 231-240])을 참조한다.
데이터는, 만성 기관지염 및 낭성 섬유증 모두에서의 초기 문제점이 기도 표면으로부터 점액 제거의 실패라는 것을 나타낸다. 점액 제거의 실패는 기도 표면에서 기도 표면액(ASL)으로서의 점액양의 불균형을 반영한다. 이러한 불균형은 ASL의 상대적 감소를 초래하여, 점액 농축, 섬모액(PCL)의 윤활 활성의 감소, 기도 표면에의 점액의 부착, 및 점액의 섬모 활동에 의한 입으로의 제거 실패를 초래한다. 점액 제거의 감소는 기도 표면에 부착되는 점액의 만성 세균 집락형성을 초래한다. 세균의 만성적인 체류, 점액-포획된 세균을 사멸시키는 국소 항균 물질의 만성적인 기능이상, 및 그에 따른 이 유형의 표면 감염에 대한 만성 염증 반응은 만성 기관지염 및 낭성 섬유증에서 분명해진다.
현재, 무엇보다도 만성 기관지염, COPD 및 낭성 섬유증을 비롯한, 증가된 점막 수화에 의하여 개선되는 각종 질환을 특이적으로 치료하는 제품에 대한 많은 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다. 만성 기관지염, COPD 및 낭성 섬유증에 대한 현재의 치료법은 이들 질환의 증상 및/또는 후기 효과를 치료하는데 집중되어 있다. 그러나, 이들 치료법 어느 것도 폐로부터 점액 제거의 실패라는 근본적인 문제점을 효과적으로 처리하지는 못한다.
미국 특허 제6,264,975호(R. C. Boucher)에는, 잘 알려진 이뇨제인 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀로 분류되는, 점막 표면을 수화시키기 위한 나트륨 채널 차단제인 피라지노일구아니딘의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 (1) 폐로 흡입될 수 있는 약물의 질량이 제한되어 있고, (2) 급속히 흡수되어 점막 표면에서의 부적절하게 짧은 반감기를 나타내며, (3) ENaC로부터 자유롭게 해리가 가능하다는 점을 고려하면 효능이 비교적 낮다. 점막 표면에서의 반감기가 더 긴, 효능이 큰 약물이 요구된다.
다른 점막 표면에서의 너무 적은 보호 표면액은 다수의 질환의 공통적인 병태생리학이다. 예를 들면, 구강건조증(구강 건조)에서 구강으로부터 지속적인 Na+(ENaC) 수송 매개 액체 흡수에도 불구하고 이하선, 설하선 및 악하선의 액체 분비 실패로 인하여 구강은 액체가 결핍되어 있다. 건조 각막결막염(안구 건조)은 결합면에서의 지속적인 Na+ 의존성 액체 흡수에도 불구하고 누선의 액체 분비 실패에 의하여 야기된다. 비부비동염에서는, 뮤신 분비 및 상대적 ASL 결핍 사이의 불균형이 존재한다. 회장 말단부에서의 증가된 Na+(및 액체) 흡수와 결합된 근위 소장에서의 Cl-(및 액체)의 분비 실패는 말단 장 폐색 증후군(DIOS)을 초래한다. 고령의 환자에서는 하행 결장에서 과잉의 Na+(및 부피) 흡수가 변비 및 게실염을 유발한다.
공개된 문헌은 나트륨 채널 차단제로서 피라지노일구아니딘 유사체에 대한 패리온 사이언시즈 인코포레이티드(Parion Sciences Inc.)의 다수의 특허 출원 및 허여된 특허를 포함한다. 그러한 공보의 예로는 PCT 공보 번호 WO2003/070182, WO2003/070184, WO2004/073629, WO2005/025496, WO2005/016879, WO2005/018644, WO2006/022935, WO2006/023573, WO2006/023617, WO2007/018640, WO2007/146869, WO2008/031028, WO2008/031048 및 미국 특허 제6,858,614호, 제6,858,615호, 제6,903,105호, 제7,064,129호, 제7,186,833호, 제7,189,719호, 제7,192,958호, 제7,192,959호, 제7,192,960호, 제7,241,766호, 제7,247,636호, 제7,247,637호, 제7,317,013호, 제7,332,496호, 제7,368,447호, 제7,368,450호, 제7,368,451호, 제7,375,102호, 제7,388,013호, 제7,399,766호, 제7,410,968호, 제7,807,834호, 제7,842,697호 및 제7,868,010호를 들 수 있다.
점막 조직에서의 개선된 효능 및 효과를 갖는 신규한 나트륨 채널 차단 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 치료적 효과를 제공하지만 수용자에서의 고칼륨혈증의 개시 또는 진행을 최소화 또는 배제시키는 신규한 나트륨 채널 차단 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물인 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112014006514926-pct00001
본 발명은 또한 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 및 수화물, 광학 이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 기하 이성질체(시스-/트랜스-이성질체현상)를 비롯한 개별적인 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 및 호변이성질체 뿐만 아니라, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 치료 방법에서의 그의 용도 및 그의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 보다 완벽한 이해 및 그의 다수의 잇점은 하기의 도면과 함께 본원의 정보를 참조하면 용이하게 얻을 수 있다.
도 1은 개의 기관지 상피(CBE) 세포에 의한 단락 전류에 대한 화합물(Ia)의 농도-효과 관계의 대표적인 플롯이다.
도 2는 투여 4 시간후 양에서의 점액섬모 청소율(MCC)에 대한 화합물(Ia)의 투여-반응의 플롯이다.
도 3은 투여 4 시간후 양에서의 MCC에 대한 화합물(Ia) 및 고장성 염수(HS)의 효과의 플롯이다.
도 4는 투여 8 시간후 양에서의 MCC에 대한 화합물(Ia) 및 HS의 효과의 플롯이다.
도 5는 시험관내 CBE 세포 모델에서의 표면 액체 보유 0-8 시간에 대한 화합물(Ia)의 나트륨 채널 차단 효과의 플롯이다.
도 6은 시험관내 CBE 모델에서 24 시간에서의 표면 액체 보유에 대한 화합물(Ia)의 효과의 막대 그래프이다.
도 7은 8 시간에서 양에서의 MCC에 대한 ENaC 차단제 화합물(Ia) 및 비교예 1의 효과의 플롯이다.
도 8은 양에서의 혈장 칼륨 수준에 대한 ENaC 차단제 화합물(Ia) 및 비교예 1의 효과의 플롯이다.
도 9는 투여 4 시간후 양에서의 MCC에 대한 비교예 4 및 화합물(Ia)의 활성을 비교하는 플롯이다.
도 10은 비교예 4 및 화합물(Ia)의 양에서의 혈장 K+ 수준에 대한 효과를 비교하는 플롯이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 하기 용어는 제시한 바와 같이 정의된다.
"본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다.
"화학식 I의 화합물"은 본원에서 화학식 I로 표기한 구조 화학식을 갖는 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물은 용매화물 및 수화물(즉, 화학식 I의 화합물과 용매의 부가물)을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 이들 실시양태에서, 그러한 구절은 광학 이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 기하 이성질체(시스-/트랜스-이성질현상)를 비롯한 각각의 개별적인 입체이성질체, 및 입체이성질체의 혼합물을 포함하고자 한다. 게다가, 화학식 I의 화합물은 또한 제시된 화학식의 호변이성질체를 포함한다.
상세한 설명 및 실시예를 통하여, 화합물은 가능할 경우 케임브릿지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.)/퍼킨엘머(PerkinElmer)가 시판하는 화합물 명명에 대한 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 11.0 소프트웨어 프로그램의 사용을 포함한 표준 IUPAC 명명 원리를 사용하여 명명한다.
탄소 원자가 원자가 4를 생성하기 위하여 도시된 결합 변수의 충분수를 갖지 않는 일부 화학 구조 표시에서, 원자가 4를 제공하는데 필요한 나머지 탄소 치환기는 수소에 결합되는 것으로 간주하여야 한다. 유사하게, 결합이 말단기를 특정하지 않고 도시되어 있는 일부 화학 구조에서, 그러한 결합은 당업계에서 통상적인 바와 같이 메틸(Me, -CH3) 기를 나타낸다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖는 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure 112014006514926-pct00002
화학식 I의 화합물은 유리 염기 또는 염, 특히 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 검토에 대하여서는 문헌 [Berge et al., J. Pharma Sci. (1977) 66:1-19]을 참조한다.
무기 또는 유기 산으로부터 형성된 제약상 허용되는 염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 술파메이트, 포스페이트, 히드로젠 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 피루베이트, 탄네이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 프탈레이트, 알기네이트, 폴리글루타메이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 알킬 또는 아릴 술포네이트(예, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 나프탈렌술포네이트) 및 이소티오네이트; 아미노산, 예컨대 리신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신, 류신 등으로 형성된 착물을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 원소 음이온, 예컨대 염소, 브로민 또는 아이오딘으로부터 형성된 염의 형태로 존재할 수 있다.
치료적 용도를 위하여, 화학식 I의 화합물의 활성 성분의 염은 제약상 허용될 것이며, 즉 이는 제약상 허용되는 산으로부터 유래하는 염일 수 있다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산의 염은 또한 예를 들면 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도를 찾을 수 있다. 트리플루오로아세테이트 염은 예를 들면 그러한 용도를 찾을 수 있다. 제약상 허용되는 산으로부터 유래하는지의 여부에 따라 모든 염은 본 발명의 범주내에 포함된다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-중첩 가능성의 성질을 갖는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에서 중첩 가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 화학 구성은 동일하나, 공간내에서 원자 또는 기의 배열에 관하여서는 상이한 화합물을 지칭한다. "부분입체이성질체"는 키랄성의 2개 이상의 중심을 갖고 그의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 물성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 성질 및 반응도가 상이하다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고 해상 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피로 분리될 수 있다. "거울상이성질체"는 서로 비중첩성 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용된 입체화학 정의 및 규약은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] 및 [Eliel, E. and Wilen, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]을 따른다.
다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물의 기재에서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 특정한 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우가 발생할 수 있는 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭된다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체"는 수소 원자의 이동이 2종 이상의 구조를 생성하는 입체이성질체의 한 유형을 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 당업자는 아미딘, 아미드, 구아니딘, 우레아, 티오우레아, 헤테로사이클 등이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 각종 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으나, 이는 예로서 제시하는 것이며, 이로써 한정되지 않는다.
Figure 112014006514926-pct00003
화학식 I의 모든 실시양태의 아미딘, 아미드, 구아니딘, 우레아, 티오우레아, 헤테로사이클 등의 모든 가능한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주내에 포함된다. 호변이성질체는 평형 상태로 존재하며, 그리하여 당업자는 제공된 화학식에서의 단일의 호변이성질체의 서술이 모든 가능한 호변이성질체를 동등하게 지칭하는 것으로 이해할 것이다.
화학식 I의 범주에 포함되는 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 다형체, 부정규다형체 및 그의 제약상 허용되는 염은 본 발명에 포함된다는 점에 유의한다. 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 및 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 비롯한 그러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 명시된 거울상이성질체 대 대안의 거울상이성질체의 비가 50:50 초과인 거울상이성질체의 혼합물이다. 보다 특히, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 약 75% 이상의 명시된 거울상이성질체, 바람직하게는 약 85% 이상의 명시된 거울상이성질체를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 기타 거울상이성질체가 실질적으로 없다. 유사하게, 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물은 명시된 부분입체이성질체의 양이 각각 대안의 부분입체이성질체의 양보다 큰 부분입체이성질체의 혼합물이다. 보다 특히, 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물은 약 75% 이상의 명시된 부분입체이성질체, 바람직하게는 약 85% 이상의 명시된 부분입체이성질체를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물은 모든 기타 부분입체이성질체가 실질적으로 없다. 용어 "실질적으로 없다"는 5% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 보다 바람직하게는 0.1% 미만의 존재의 기타 부분입체이성질체를 나타낸다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 기타 실시양태에서, 기타 부분입체이성질체는 존재하지 않을 것이거나 또는 존재하는 임의의 기타 부분입체이성질체의 양은 검출 수준보다 낮을 수 있다. 입체이성질체는 키랄 염의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 결정화를 비롯한 당업계에 공지된 기법에 의하여 분리될 수 있다.
단일의 입체이성질체, 예를 들면 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체는 광학 활성 분해제를 사용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분해에 의하여 얻을 수 있다. (문헌 ["Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill]; [Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr ., 113:(3) 283-302)]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용한 이온성, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 기타의 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수한 입체이성질체로의 전환 및 (3) 키랄 조건하에서 직접 실질적으로 순수하거나 또는 풍부한 입체이성질체의 분리를 비롯한 임의의 적합한 방법에 의하여 분리 및 단리시킬 수 있다.
예시를 위하여, 본 발명의 범주내에서 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체의 구체예로는 하기를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다
하기 화학식 Ia의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Ia>
Figure 112014006514926-pct00004
;
하기 화학식 Ib의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Ib>
Figure 112014006514926-pct00005
;
하기 화학식 Ic의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Ic>
Figure 112014006514926-pct00006
;
하기 화학식 Id의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Id>
Figure 112014006514926-pct00007
;
하기 화학식 Ie의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Ie>
Figure 112014006514926-pct00008
;
하기 화학식 If의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 If>
Figure 112014006514926-pct00009
;
하기 화학식 If의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 If>
Figure 112014006514926-pct00010
하기 화학식 Ig의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2R,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Ig>
Figure 112014006514926-pct00011
;
하기 화학식 Ih의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Ih>
Figure 112014006514926-pct00012
;
하기 화학식 Ii의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Ii>
Figure 112014006514926-pct00013
;
하기 화학식 Ij의 3,5-아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Ij>
Figure 112014006514926-pct00014
;
하기 화학식 Ik의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Ik>
Figure 112014006514926-pct00015
; 및
하기 화학식 Il의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
<화학식 Il>
Figure 112014006514926-pct00016
.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 주요 이성질체로서 5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 조성물을 제공한다.
기타의 실시양태는 각각의 그의 개개의 혼합물 중에서 주요 이성질체로서 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 조성물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 기타 이성질체가 실질적으로 없는 5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 조성물을 제공한다.
4개의 기타 실시양태는 각각의 그의 개개의 혼합물 중에서 기타 이성질체가 실질적으로 없는 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 조성물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상이한 다형체 또는 부정규다형체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, 결정질 다형성은 결정질 화합물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 결정질 다형성은 결정 팩킹에서의 차이(팩킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 팩킹 차이(형태 다형성)로부터 초래할 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, 결정질 부정규다형성은 또한 화합물의 수화물 또는 용매화물이 상이한 결정 구조로 존재할 수 있는지의 능력을 포함한다. 본 발명의 부정규다형체는 결정 팩킹 차이로 인하거나(팩킹 부정규다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 팩킹 차이로 인하여(형태 부정규다형성) 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 다형체 및 부정규다형체를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, 무정형 고체는 고체에서 원자의 위치의 장범위 규칙도가 존재하지 않는 고체이다. 이러한 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하일 때 마찬가지로 적용된다. 용매를 비롯한 첨가제는 본 발명의 무정형 형태를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 모든 제약 조성물, 치료 방법, 조합 제품 및 그의 용도를 비롯하여 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 무정형 형태를 포함한다.
용도
본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단제로서 활성을 나타낸다. 임의의 특정한 이론으로 한정하지는 않지만, 본 발명의 화합물은 점막 표면에 존재하는 상피 나트륨 채널을 차단하여 점막 표면에 의한 물의 흡수를 감소시켜 생체내에서 기능할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 효과는 점막 표면에서의 보호액의 부피를 증가시키고, 시스템의 균형을 다시 이룬다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 특히 나트륨 채널 차단제를 나타낼 수 있는 임상적 병태의 치료를 위한 약제로서 유용하다. 그러한 병태로는 치료를 필요로 하는 인간에서의 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 관련된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 급성 악화를 비롯한 COPD, 천식, 기관지확장증(낭성 섬유증 이외의 다른 병태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스 질환 후의 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 및 폐- 및 골수-이식 관련 세기관지염을 비롯한 이식-관련 세기관지염을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 인공호흡기를 사용하는 환자에서의 인공호흡기-관련 기관기관지염의 치료 및/또는 인공호흡기-관련 폐렴의 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 치료를 필요로 하는 인간에서의 각각의 이들 병태의 치료 방법을 포함하며, 각각의 방법은 상기 포유동물에게 제약상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 또한, (a) COPD의 악화 감소를 필요로 하는 포유동물에서 COPD의 악화 감소 방법; (b) CF의 악화 감소를 필요로 하는 포유동물에서 CF의 악화 감소 방법; (c) 폐 기능(FEV1)의 개선을 필요로 하는 포유동물에서 폐 기능(FEV1)의 개선 방법; (d) COPD를 경험하고 있는 포유동물에서 폐 기능(FEV1)의 개선 방법; (e) CF를 경험하고 있는 포유동물에서 폐 기능(FEV1)의 개선 방법; (f) 기도 감염의 감소를 필요로 하는 포유동물에서 기도 감염의 감소 방법을 제공한다.
또한, 점액섬모 청소율의 자극, 향상 또는 개선을 필요로 하는 포유동물에게 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 점액섬모 청소율을 자극, 향상 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 점액섬모 청소율은 기관지의 자가-청소 기전을 비롯한 기도에서의 점액의 청소율 또는 전달에 관여하는 천연 점액섬모 작용을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 그러므로, 점액의 개선을 필요로 하는 포유동물의 기도에서 점액의 개선 방법도 제공된다.
추가로, 나트륨 채널 차단제는 폐 점막 표면을 제외한 점막 표면에서의 증가된 점막 수화에 의하여 향상되는 병태의 치료를 위한 것으로 나타날 수 있다. 그러한 병태의 예로는 구강 건조(구강건조증), 건성 피부, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 건조 산소 투여에 의하여 초래되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌 질환, 중이염, 원발성 섬모 운동이상증, 말단 장 폐색 증후군, 식도염, 변비 및 만성 게실염을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 안구 또는 각막 수화를 촉진시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 인간으로부터의 가래 샘플을 얻기 위한 방법에 유용할 수 있다. 그러한 방법은 본 발명의 화합물을 환자의 하나 이상의 폐에 투여한 후, 인간으로부터 가래 샘플을 수집하여 실시될 수 있다.
따라서, 하나의 구체예에서, 본 발명은 나트륨 채널 차단제가 나타나는 포유동물, 예컨대 인간에서의 병태의 치료를 위한 방법을 제공한다.
기타 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법의 수용자에서 고칼륨혈증을 최소화 또는 배제하는 추가의 잇점을 갖는 각각의 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 개선된 치료 지수를 달성하는 본원에 기재된 각각의 방법을 포함하는 실시양태를 제공한다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 상기 장애 또는 병태, 또는 상기 장애 또는 병태의 하나 이상의 징후의 예방 또는 그의 진행의 반전, 완화, 억제를 지칭한다.
본원에 기재된 모든 치료 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상체(통상적으로 포유동물, 바람직하게는 인간)에게 투여하여 실시된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 증가된 점막 수화에 의하여 개선되는 병태의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료 방법을 제공한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 COPD의 급성 악화의 빈도수, 경중도 또는 기간을 감소시키거나 또는 COPD의 급성 악화의 하나 이상의 징후를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 천식의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기관지확장증(낭성 섬유증 이외의 다른 병태로 인한 기관지확장증 포함)의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 급성 및 만성 기관지염을 비롯한 기관지염의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 바이러스 질환 후의 기침의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 낭성 섬유증의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기종의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐렴의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 범세기관지염의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐- 및 골수-이식 관련 세기관지염을 비롯한 이식-관련 세기관지염의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인공호흡기 사용 인간에서 인공호흡기-관련 기관기관지염의 치료 및/또는 인공호흡기-관련 폐렴의 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지확장증(낭성 섬유증 이외의 다른 병태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스 질환 후의 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-관련 세기관지염 및 인공호흡기-관련 기관기관지염으로부터 선택된 질환을 치료하거나 또는 인공호흡기-관련 폐렴을 예방하기 위한 구체적인 방법을 제공한다. 각각의 치료 방법을 위한 추가의 실시양태에서, 제약상 허용되는 염 형태는 화학식 Ia의 화합물의 히드로클로라이드 염 또는 히드록시나프토에이트 염이다. 각각의 치료 방법에서의 또다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물의 유리 염기를 사용한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 구강 건조(구강건조증)의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 건성 피부의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 질 건조증의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 부비동염, 비부비동염, 또는 건조 산소 투여에 의하여 초래되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 안구 건조 또는 쇼그렌 질환의 치료 또는 안구 또는 각막 수화의 촉진 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 중이염의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 원발성 섬모 운동이상증의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 말단 장 폐색 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 나트륨 채널 차단제가 나타나는 포유동물, 예컨대 인간에서의 병태의 치료에 사용하기 위한, 특히 의학적 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 모든 치료적 용도는 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 실시된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐 병태, 예컨대 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 COPD의 급성 악화의 빈도, 경중도 또는 기간의 단축, COPD의 급성 악화 중 하나 이상의 징후의 치료를 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 천식의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 낭성 섬유증 이외의 다른 병태로 인한 기관지확장증을 비롯한 기관지확장증, 또는 급성 기관지염 및 만성 기관지염을 비롯한 기관지염의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 바이러스 질환 후의 기침의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기종의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐렴의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 범세기관지염, 또는 폐- 및 골수-이식 관련 세기관지염을 비롯한 이식-관련 세기관지염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 인공호흡기 사용 인간에서 인공호흡기-관련 기관기관지염의 치료 또는 인공호흡기-관련 폐렴의 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간의 점막 표면에서 증가된 점막 수화에 의하여 개선되는 병태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 구강 건조(구강건조증)의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 건성 피부의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 질 건조증의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 부비동염, 비부비동염 또는 건조 산소 투여에 의하여 초래되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 안구 건조 또는 쇼그렌 질환의 치료, 또는 안구 또는 각막 수화의 촉진에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 중이염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 원발성 섬모 운동이상증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 말단 장 폐색 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명은 또한 나트륨 채널 차단제가 나타나는 포유동물, 예컨대 인간에서의 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 관련된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), COPD의 급성 악화, 천식, 기관지확장증(낭성 섬유증 이외의 다른 병태로 인한 기관지확장증 포함), 기관지염(급성 기관지염 및 만성 기관지염 포함), 바이러스 질환 후의 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-관련 세기관지염(폐- 및 골수-이식 관련 세기관지염 포함), 인공호흡기-관련 기관기관지염을 치료하거나 또는 인공호흡기-관련 폐렴을 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 특정한 실시양태에서, 점막 표면에서의 증가된 점막 수화에 의하여 개선되는 병태를 치료하거나, 구강 건조(구강건조증), 건성 피부, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 건조 산소 투여에 의하여 초래되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수를 치료하거나, 안구 건조, 쇼그렌 질환을 치료하거나, 안구 또는 각막 수화를 촉진하거나, 중이염, 원발성 섬모 운동이상증, 말단 장 폐색 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 "유효량", "제약상 유효량", "유효 투여량" 및 "제약상 유효 투여량"은 예를 들면 투여되는 대상체에서 연구자 또는 임상의가 추구하는 세포 배양물, 조직, 계 또는 포유동물(인간 포함)의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 그러한 용어는 또한 그의 범주내에서 정상의 생리학적 기능을 향상시키기에 효과적인 양을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 유효량은 그러한 조성물을 흡입에 의하여 투여시 예상되는 생리학적 반응 또는 소정의 생물학적 효과를 생성하기 위하여 처치되는 대상체의 기도 및 폐의 분비물 및 조직에서 또는 대안으로 혈류에서의 소정 수준의 약물을 제공하는데 필요한 양이다. 예를 들면, 나트륨 채널 차단제가 나타내는 병태의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 특정 병태를 치료하기 위하여 투여되는 대상체에서 충분하다. 하나의 실시양태에서, 유효량은 인간에서 COPD 또는 낭성 섬유증의 치료에 충분한 본 발명의 화합물의 양이다.
본 발명의 화합물의 정확한 유효량은 처치되는 대상체의 종, 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 그의 경중도, 투여되는 특정 화합물의 생체이용가능성, 효능 및 기타 성질, 제제의 성질, 투여 경로 및 전달 장치를 비롯한(이에 한정되지 않음) 다수의 요인에 의존할 것이며, 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 적합한 투여량에 대한 추가의 지침은 기타 나트륨 채널 차단제, 예컨대 아밀로라이드의 통상의 투여를 고려하고, 아밀로라이드 및 본 발명의 화합물 사이의 효능에서의 임의의 차이를 산출할 것을 적절히 고려하여 찾을 수 있다.
70 ㎏의 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 대상체의 기도 표면에 국소(예를 들면 흡입에 의함) 투여된 제약상 유효 투여량은 약 10 ng 내지 약 10 ㎎ 범위내일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제약상 유효 투여량은 약 0.1 내지 약 1,000 ㎍일 수 있다. 통상적으로, 기도 표면에 국소 투여되는 1일 투여량은 약 10-9, 10-8 또는 10-7 내지 약 10-4, 10-3, 10-2 또는 10-1 몰/ℓ, 보다 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10-4 몰/ℓ의 기도 표면에서의 활성제의 용해된 농도를 달성하기에 충분한 양일 것이다. 환자에 대하여 특이성인 투여량의 선택은 당업계에서 통상의 기술을 가진 주치의, 임상의 또는 수의사가 상기 제시된 것을 비롯한 다수의 요인을 기준으로 하여 결정할 것이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 70 ㎏의 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 투여량은 약 10 나노그램(ng) 내지 약 10 ㎎ 범위내일 것이다. 또다른 실시양태에서, 유효 투여량은 약 0.1 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍이다. 하나의 실시양태에서, 70 ㎏의 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 투여량은 약 0.5 ㎍ 내지 약 0.5 ㎎의 범위내일 것이다. 추가의 실시양태에서, 투여량은 약 0.5 ㎍ 내지 약 60 ㎍일 것이다. 또다른 실시양태에서, 제약상 유효 투여량은 약 1 내지 약 10 ㎍일 것이다. 또다른 실시양태에서, 제약상 유효 투여량은 약 5 ㎍ 내지 약 50 ㎍일 것이다. 또다른 실시양태는 유효 투여량이 약 10 ㎍ 내지 약 40 ㎍일 것이다. 2가지의 추가의 실시양태에서, 제약상 유효 투여량은 각각 약 15 ㎍ 내지 약 50 ㎍, 약 15 ㎍ 내지 약 30 ㎍일 것이다. 이들 각각의 투여량 범위내에서 범위내의 모든 증분 투여량이 포함되는 것으로 이해할 것이다. 예를 들면, 0.5-50 ㎍ 범위는 0.5 ㎍, 0.6 ㎍, 0.7 ㎍, 0.8 ㎍, 0.9 ㎍, 1.0 ㎍, 1.1 ㎍, 1.2 ㎍, 1.3 ㎍, 1.4 ㎍, 1.5 ㎍, 1.6 ㎍, 1.7 ㎍, 1.8 ㎍, 1.9 ㎍, 2.0 ㎍, 2.1 ㎍, 2.2 ㎍, 2.3 ㎍, 2.4 ㎍, 2.5 ㎍, 2.6 ㎍, 2.7 ㎍, 2.8 ㎍, 2.9 ㎍, 3.0 ㎍, 3.1 ㎍, 3.2 ㎍, 3.3 ㎍, 3.4 ㎍, 3.5 ㎍, 3.6 ㎍, 3.7 ㎍, 3.8 ㎍, 3.9 ㎍, 4.0 ㎍, 4.1 ㎍, 4.2 ㎍, 4.3 ㎍, 4.4 ㎍, 4.5 ㎍, 4.6 ㎍, 4.7 ㎍, 4.8 ㎍, 4.9 ㎍, 5.0 ㎍, 5.1 ㎍, 5.2 ㎍, 5.3 ㎍, 5.4 ㎍, 5.5 ㎍, 5.6 ㎍, 5.7 ㎍, 5.8 ㎍, 5.9 ㎍, 6.0 ㎍, 6.1 ㎍, 6.2 ㎍, 6.3 ㎍, 6.4 ㎍, 6.5 ㎍, 6.6 ㎍, 6.7 ㎍, 6.8 ㎍, 6.9 ㎍, 7.0 ㎍, 7.1 ㎍, 7.2 ㎍, 7.3 ㎍, 7.4 ㎍, 7.5 ㎍, 7.6 ㎍, 7.7 ㎍, 7.8 ㎍, 7.9 ㎍, 8.0 ㎍, 8.1 ㎍, 8.2 ㎍, 8.3 ㎍, 8.4 ㎍, 8.5 ㎍, 8.6 ㎍, 8.7 ㎍, 8.8 ㎍, 8.9 ㎍, 9.0 ㎍, 9.1 ㎍, 9.2 ㎍, 9.3 ㎍, 9.4 ㎍, 9.5 ㎍, 9.6 ㎍, 9.7 ㎍, 9.8 ㎍, 9.9 ㎍, 10.0 ㎍, 10.1 ㎍, 10.2 ㎍, 10.3 ㎍, 10.4 ㎍, 10.5 ㎍, 10.6 ㎍, 10.7 ㎍, 10.8 ㎍, 10.9 ㎍, 11.0 ㎍, 11.1 ㎍, 11.2 ㎍, 11.3 ㎍, 11.4 ㎍, 11.5 ㎍, 11.6 ㎍, 11.7 ㎍, 11.8 ㎍, 11.9 ㎍, 12.0 ㎍, 12.1 ㎍, 12.2 ㎍, 12.3 ㎍, 12.4 ㎍, 12.5 ㎍, 12.6 ㎍, 12.7 ㎍, 12.8 ㎍, 12.9 ㎍, 13.0 ㎍, 13.1 ㎍, 13.2 ㎍, 13.3 ㎍, 13.4 ㎍, 13.5 ㎍, 13.6 ㎍, 13.7 ㎍, 13.8 ㎍, 13.9 ㎍, 14.0 ㎍, 14.1 ㎍, 14.2 ㎍, 14.3 ㎍, 14.4 ㎍, 14.5 ㎍, 14.6 ㎍, 14.7 ㎍, 14.8 ㎍, 14.9 ㎍, 15.0 ㎍, 15.1 ㎍, 15.2 ㎍, 15.3 ㎍, 15.4 ㎍, 15.5 ㎍, 15.6 ㎍, 15.7 ㎍, 15.8 ㎍, 15.9 ㎍, 16.0 ㎍, 16.1 ㎍, 16.2 ㎍, 16.3 ㎍, 16.4 ㎍, 16.5 ㎍, 16.6 ㎍, 16.7 ㎍, 16.8 ㎍, 16.9 ㎍, 17.0 ㎍, 17.1 ㎍, 17.2 ㎍, 17.3 ㎍, 17.4 ㎍, 17.5 ㎍, 17.6 ㎍, 17.7 ㎍, 17.8 ㎍, 17.9 ㎍, 18.0 ㎍, 18.1 ㎍, 18.2 ㎍, 18.3 ㎍, 18.4 ㎍, 18.5 ㎍, 18.6 ㎍, 18.7 ㎍, 18.8 ㎍, 18.9 ㎍, 19.0 ㎍, 19.1 ㎍, 19.2 ㎍, 19.3 ㎍, 19.4 ㎍, 19.5 ㎍, 19.6 ㎍, 19.7 ㎍, 19.8 ㎍, 19.9 ㎍, 20.0 ㎍, 20.1 ㎍, 20.2 ㎍, 20.3 ㎍, 20.4 ㎍, 20.5 ㎍, 20.6 ㎍, 20.7 ㎍, 20.8 ㎍, 20.9 ㎍, 21.0 ㎍, 21.1 ㎍, 21.2 ㎍, 21.3 ㎍, 21.4 ㎍, 21.5 ㎍, 21.6 ㎍, 21.7 ㎍, 21.8 ㎍, 21.9 ㎍, 22.0 ㎍, 22.1 ㎍, 22.2 ㎍, 22.3 ㎍, 22.4 ㎍, 22.5 ㎍, 22.6 ㎍, 22.7 ㎍, 22.8 ㎍, 22.9 ㎍, 23.0 ㎍, 23.1 ㎍, 23.2 ㎍, 23.3 ㎍, 23.4 ㎍, 23.5 ㎍, 23.6 ㎍, 23.7 ㎍, 23.8 ㎍, 23.9 ㎍, 24.0 ㎍, 24.1 ㎍, 24.2 ㎍, 24.3 ㎍, 24.4 ㎍, 24.5 ㎍, 24.6 ㎍, 24.7 ㎍, 24.8 ㎍, 24.9 ㎍, 25.0 ㎍, 25.1 ㎍, 25.2 ㎍, 25.3 ㎍, 25.4 ㎍, 25.5 ㎍, 25.6 ㎍, 25.7 ㎍, 25.8 ㎍, 25.9 ㎍, 26.0 ㎍, 26.1 ㎍, 26.2 ㎍, 26.3 ㎍, 26.4 ㎍, 26.5 ㎍, 26.6 ㎍, 26.7 ㎍, 26.8 ㎍, 26.9 ㎍, 27.0 ㎍, 27.1 ㎍, 27.2 ㎍, 27.3 ㎍, 27.4 ㎍, 27.5 ㎍, 27.6 ㎍, 27.7 ㎍, 27.8 ㎍, 27.9 ㎍, 28.0 ㎍, 28.1 ㎍, 28.2 ㎍, 28.3 ㎍, 28.4 ㎍, 28.5 ㎍, 28.6 ㎍, 28.7 ㎍, 28.8 ㎍, 28.9 ㎍, 29.0 ㎍, 29.1 ㎍, 29.2 ㎍, 29.3 ㎍, 29.4 ㎍, 29.5 ㎍, 29.6 ㎍, 29.7 ㎍, 29.8 ㎍, 29.9 ㎍, 30.0 ㎍, 30.1 ㎍, 30.2 ㎍, 30.3 ㎍, 30.4 ㎍, 30.5 ㎍, 30.6 ㎍, 30.7 ㎍, 30.8 ㎍, 30.9 ㎍, 31.0 ㎍, 31.1 ㎍, 31.2 ㎍, 31.3 ㎍, 31.4 ㎍, 31.5 ㎍, 31.6 ㎍, 31.7 ㎍, 31.8 ㎍, 31.9 ㎍, 32.0 ㎍, 32.1 ㎍, 32.2 ㎍, 32.3 ㎍, 32.4 ㎍, 32.5 ㎍, 32.6 ㎍, 32.7 ㎍, 32.8 ㎍, 32.9 ㎍, 33.0 ㎍, 33.1 ㎍, 33.2 ㎍, 33.3 ㎍, 33.4 ㎍, 33.5 ㎍, 33.6 ㎍, 33.7 ㎍, 33.8 ㎍, 33.9 ㎍, 34.0 ㎍, 34.1 ㎍, 34.2 ㎍, 34.3 ㎍, 34.4 ㎍, 34.5 ㎍, 34.6 ㎍, 34.7 ㎍, 34.8 ㎍, 34.9 ㎍, 35.0 ㎍, 35.1 ㎍, 35.2 ㎍, 35.3 ㎍, 35.4 ㎍, 35.5 ㎍, 35.6 ㎍, 35.7 ㎍, 35.8 ㎍, 35.9 ㎍, 36.0 ㎍, 36.1 ㎍, 36.2 ㎍, 36.3 ㎍, 36.4 ㎍, 36.5 ㎍, 36.6 ㎍, 36.7 ㎍, 38.8 ㎍, 36.9 ㎍, 37.0 ㎍, 37.1 ㎍, 37.2 ㎍, 37.3 ㎍, 37.4 ㎍, 37.5 ㎍, 37.6 ㎍, 37.7 ㎍, 37.8 ㎍, 37.9 ㎍, 38.0 ㎍, 38.1 ㎍, 38.2 ㎍, 38.3 ㎍, 38.4 ㎍, 38.5 ㎍, 38.6 ㎍, 38.7 ㎍, 38.8 ㎍, 38.9 ㎍, 39.0 ㎍, 39.1 ㎍, 39.2 ㎍, 39.3 ㎍, 39.4 ㎍, 39.5 ㎍, 39.6 ㎍, 39.7 ㎍, 39.8 ㎍, 39.9 ㎍, 40.0 ㎍, 40.1 ㎍, 40.2 ㎍, 40.3 ㎍, 40.4 ㎍, 40.5 ㎍, 40.6 ㎍, 40.7 ㎍, 40.8 ㎍, 40.9 ㎍, 41.0 ㎍, 41.1 ㎍, 41.2 ㎍, 41.3 ㎍, 41.4 ㎍, 41.5 ㎍, 41.6 ㎍, 41.7 ㎍, 41.8 ㎍, 41.9 ㎍, 42.0 ㎍, 42.1 ㎍, 42.2 ㎍, 42.3 ㎍, 42.4 ㎍, 42.5 ㎍, 42.6 ㎍, 42.7 ㎍, 42.8 ㎍, 42.9 ㎍, 43.0 ㎍, 43.1 ㎍, 43.2 ㎍, 43.3 ㎍, 43.4 ㎍, 43.5 ㎍, 43.6 ㎍, 43.7 ㎍, 43.8 ㎍, 43.9 ㎍, 44.0 ㎍, 44.1 ㎍, 44.2 ㎍, 44.3 ㎍, 44.4 ㎍, 44.5 ㎍, 44.6 ㎍, 44.7 ㎍, 44.8 ㎍, 44.9 ㎍, 45.0 ㎍, 45.1 ㎍, 45.2 ㎍, 45.3 ㎍, 45.4 ㎍, 45.5 ㎍, 45.6 ㎍, 45.7 ㎍, 45.8 ㎍, 45.9 ㎍, 46.0 ㎍, 46.1 ㎍, 46.2 ㎍, 46.3 ㎍, 46.4 ㎍, 46.5 ㎍, 46.6 ㎍, 46.7 ㎍, 46.8 ㎍, 46.9 ㎍, 47.0 ㎍, 47.1 ㎍, 47.2 ㎍, 47.3 ㎍, 47.4 ㎍, 47.5 ㎍, 47.6 ㎍, 47.7 ㎍, 47.8 ㎍, 47.9 ㎍, 48.0 ㎍, 48.1 ㎍, 48.2 ㎍, 48.3 ㎍, 48.4 ㎍, 48.5 ㎍, 48.6 ㎍, 48.7 ㎍, 48.8 ㎍, 38.9 ㎍, 49.0 ㎍, 49.1 ㎍, 49.2 ㎍, 49.3 ㎍, 49.4 ㎍, 49.5 ㎍, 49.6 ㎍, 49.7 ㎍, 49.8 ㎍, 39.9 ㎍ 및 50 ㎍의 개개의 투여량을 포함한다.
상기 제안된 투여량은 화합물을 상이한 경로에 의하여 투여할 경우 통상의 투여량 계산을 사용하여 조절할 수 있다. 기타의 경로에 의하여 투여에 적합한 투여량의 결정은 상기 기재에 대하여 당업자의 기술 및 당업계의 일반적인 기술에 포함된다.
유효량의 본 발명의 화합물의 전달은 지정된 기간, 예컨대 24 시간에 걸쳐 동시에 또는 별도로 전달될 수 있는 단일 투여 형태 또는 복수의 단위 투여량의 전달을 수반할 수 있다. 본 발명의 화합물(단독으로 또는 이를 포함하는 조성물의 형태로)의 투여량은 1일 1회 내지 10회 투여될 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물(단독으로 또는 이를 포함하는 조성물의 형태로)은 1일(24 시간)당 4회, 3회, 2회 또는 1회 투여될 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 공기 감염의 치료에 유용하다. 공기 감염의 예로는 RSV를 들 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 탄저병 감염의 치료에 유용하다. 본 발명은 병원체에 의하여 야기되는 질환 또는 병태에 대한 예방적, 노출후 예방적, 방지적 또는 치료적 치료를 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 생물테러에 사용될 수 있는 병원체에 의하여 야기된 질환 또는 병태에 대한 예방적, 노출후 예방적, 방지적 또는 치료적 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
수년간, 각종 연구 프로그램 및 생체방어 조치는 테러 행위에서 생물학적 물질의 사용에 대한 우려를 다루는 것을 착수하였다. 이러한 조치는 인명을 살상하고, 공포감을 확산시키며, 사회를 혼란시키기 위하여 미생물 또는 생물학적 독소의 사용 또는 생물 테러에 관한 우려를 다루고자 한다. 예를 들면 미국 국립 알레르기 및 감염질환 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)(NIAID)는 생물테러 및 출현 및 재출현하는 감염 질환의 넓은 분야에서의 연구 수요를 다루기 위한 계획을 상술하는 생체방어 연구를 위한 전략 계획을 개발하였다. 그러한 계획에 따르면, 미국의 탄저균(Bacillus anthracis) 포자에 대한 민간인의 의도적인 노출은 생물테러에 대응하는 국가의 총체적인 준비 상태에 대한 공백을 드러냈다. 게다가, 보고서에서는 이러한 공격이 신속한 진단을 위한 테스트, 방지를 위한 백신 및 면역요법, 및 생물테러 물질에 의하여 야기되는 질환의 치유를 위한 약물 및 생물학적 약제에 대한 충족되지 않은 수요를 드러냈다고 설명하고 있다.
다양한 연구 노력은 대다수가 생물테러 물질로서 잠재적으로 위험한 것으로 확인된 병원체의 생물학 연구, 이들 물질에 대한 숙주 반응 연구, 감염 질환에 대한 백신 개발, 그러한 물질에 대한 통상적으로 입수가능한 그리고 연구중인 치료제의 평가, 및 위협적인 물질의 징후 및 증상을 확인하기 위한 진단법의 개발에 집중되어 있다. 그러한 노력은 기릴만하기는 하나, 생물테러에 잠재적으로 이용가능한 것을 확인된 다수의 병원체가 있는 한, 이들 노력은 모든 가능한 생물테러 위협에 대한 만족스러운 반응을 제공할 수가 없었다. 게다가, 생물테러의 물질로서 잠재적으로 위험한 것으로 확인된 다수의 병원체는 산업계의 치료적 또는 예방적 조치의 개발에 대한 적합한 경제적 장려책을 제공하지 못한다. 더욱이, 백신과 같은 예방적 조치가 생물테러에 사용될 수 있는 각각의 병원체에 대하여 이용가능하더라도, 일반 대중에게 그러한 모든 백신을 투여하는데 소요되는 비용은 엄두도 내지 못한다.
모든 생물테러 위협에 대하여 간편하면서도 효과적인 치료법이 이용가능할 때까지는 병원체 물질로부터 감염의 위험성을 예방 또는 감소시킬 수 있는 방지적, 예방적 또는 치료적 처치에 대한 강한 요구가 존재한다.
본 발명은 그러한 예방적 치료의 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 1종 이상의 공기 병원체로부터의 감염에 대한 예방적 처치를 필요로 하는 개체에게 예방적으로 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 예방적 치료 방법이 제공된다. 공기 병원체의 특정예로는 탄저병이 있다.
또다른 구체예에서, 공기 병원체로부터의 감염 위험성이 있을 수 있으나, 질환에 대하여서는 무증상인 인간의 폐에 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 유효량의 나트륨 채널 차단제 및 삼투물질이 인간에서의 감염 위험성을 감소시키기에 충분한, 인간에서 질병을 일으킬 수 있는 공기 병원체로부터의 감염 위험성을 감소시키기 위한 예방적 치료 방법이 제공된다. 공기 병원체의 특정예로는 탄저병이 있다.
또다른 구체예에서, 공기 병원체로부터의 감염에 대한 치료를 필요로 하는 개체의 폐에 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 공기 병원체로부터 감염을 치료하기 위한 노출후 예방적 처치 또는 치료적 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 예방적 사후 노출, 구조 및 치료적 치료 방법에 의하여 보호될 수 있는 병원체는 입, 코 또는 경비 호흡관을 통하여 신체에 유입되어 폐로 진행될 수 있는 임의의 병원체를 포함한다. 통상적으로, 병원체는 자연 발생되거나 또는 에어로졸화에 의한 공기 병원체일 수 있다. 병원체는 자연 발생될 수 있거나, 또는 병원체를 환경에 투입하는 기타의 방법 또는 에어로졸화후 고의적으로 횐경에 투입될 수 있다. 공기 중에서 자연적으로는 전염되지 않는 다수의 병원체는 생물테러에 사용하기 위하여 에어로졸화되었었거나 또는 에어로졸화될 수 있다. 본 발명의 치료가 유용할 수 있는 병원체의 예로는 NIAID가 진술하는 바와 같이 카테고리 A, B 및 C 우선 병원체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 카테고리는 일반적으로 미국 질병 통제 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention)(CDC)가 편집한 리스트에 해당한다. CDC가 설정한 바와 같이, 카테고리 A 물질은 인간-대-인간으로 쉽게 전파 또는 감염되어 높은 치사율을 야기하며, 다수의 국민 건강에 미치는 영향에 대한 잠재성을 갖는 것이다. 카테고리 B 물질은 그 다음으로 우선 순위를 가지며, 중간 정도로 전파가 쉬우며, 중간 정도의 이환율 및 낮은 치사율을 야기하는 것을 포함한다. 카테고리 C는 그의 이용가능성, 제조 및 전파 용이성, 및 높은 이환율과 치사율에 대한 잠재성으로 인하여 미래에 대량 전파를 위하여 조작될 수 있는 신생 병원체로 이루어진다. 이들 병원체의 특정예로는 탄저병 및 흑사병이 있다. 보호될 수 있거나 또는 그로부터의 감염 위험성이 감소될 수 있는 추가의 병원체로는 인플루엔자 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스 등을 들 수 있다. 보호될 수 있는 추가의 병원체는 중증 급성 호흡 증후군(SARS)을 유발하는 것으로 여겨지는 코로나바이러스이다.
또한, 본 발명은 방사선 물질, 특히 핵 공격, 예컨대 방사능 분산 장치(RDD)의 폭파 또는 사고, 예컨대 원자력 발전소의 재난 등으로부터 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로의 피폭에 의하여 야기되는 기도에 대한 결정적인 건강상의 영향을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 화학식 I의 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 그래서, 본원에서는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 치료를 필요를 필요로 하는 수용자에서 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸에 의하여 야기된 기도 및/또는 기타 신체 기관에 대한 결정적인 건강상의 영향을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 방법이 제공된다.
방사능 분산 장치(RDD)의 폭파 또는 사고, 예컨대 원자력 발전소의 재난 등의 핵 공격으로부터 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로의 일반 인간들의 피폭에 대한 사후 대응관리 계획과 관련된 주요한 우려는 기도, 주로 폐에 대한 잠재적인 결정적인 건강상의 영향을 예방, 완화 또는 치료하는 방법이다. 그러한 내부적으로 매우 오염된 개체를 관리 및 치료하기 위하여 준비된 약물, 기법 및 절차 및 훈련을 쌓은 요원이 필수적이다.
내부적으로 부착된 방사성핵종에 의하여 야기되는 신체내의 기도 및 각종 기관에 대한 잠재적 손상을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 방법을 결정하기 위한 연구가 실시되어 왔다. 오늘날까지, 대부분의 연구의 관심은 그의 분비 또는 제거를 촉진하여 내부적으로 부착된 방사성핵종으로부터의 건강상 영향을 완화시키도록 설계된 전략에 집중되어 왔다. 이들 전략은 혈류에 도달할 수 있으며 주어진 방사성원소에 대하여 특이성을 갖는 원위의 신체 부위에서 부착되는 가용성 화학물질 형태에 집중되어 왔다. 그러한 접근법은 부착된 방사성핵종이 비교적 불용성 형태로 존재하는 경우에는 작용하지 않을 것이다. 연구에 의하면, RDD로부터 분산된 방사성핵종의 물리화학적 형태의 대부분은 아니지만 다수가 비교적 불용성 형태로 존재할 것이라고 밝혀졌다.
흡입된 불용성 방사성 에어로졸로부터 폐로의 방사선량을 효과적으로 감소시키는 것으로 공지된 유일한 방법은 기관지폐포 세척 또는 BAL이다. 폐포 단백증을 앓고 있는 환자의 치료를 위하여 이미 사용되고 있는 것으로부터 변형된 이러한 기술은 장기간에 걸쳐 실시될때조차 안전하고, 반복 가능한 시술인 것으로 밝혀졌다. 절차에서의 변경이 있기는 하나, BAL에 대한 기본적인 방법은 대상체를 마취시킨 후, 기능적 잔류 용량이 도달될 때까지 폐의 한쪽 엽에 등장 염수를 서서히 주입한다. 그후, 추가의 부피를 첨가하고, 중력에 의하여 배수시킨다.
동물에 대한 BAL을 사용한 실험 결과는 깊은 폐 함유량의 약 40%가 BAL의 타당한 순서에 의하여 제거될 수 있다는 것을 나타낸다. 일부 실험에서, 회수되는 방사성핵종의 양에는 동물에 따라 상당한 변동성이 존재하였다. 변동성에 대한 이유는 현재 규명되지 않았다.
추가로, 동물에 대한 실험에 기초하여, BAL 요법으로부터의 상당한 선량 감소는 불용성 방사성핵종의 흡입으로 인한 건강상 영향의 완화를 초래하는 것으로 여겨진다. 실험에서, 성체 개는 불용성 144Ce-FAP 입자를 흡입한다. 개의 2개의 군에게는 방사선 폐렴 및 폐 섬유증을 유발하는 것으로 공지된 144Ce의 폐 용량(약 2 MBq/㎏ 체중)을 제공하고, 하나의 군은 피폭후 2 일 내지 56일 사이에 10회의 단독 세척으로 처치하고, 나머지 군은 처치하지 않는다. 제3의 군은 처치후 BAL-처치군에서 나타나는 것에 필적하는 144Ce의 수준(약 1 MBq/㎏)에서 피폭시키지만, 이들 동물은 처치하지 않았다. 모든 동물은 16년으로 연장된 수명 동안 살게 하였다. 각각의 군의 개에서는 144Ce의 초기 폐 용량에서 변동성이 있으므로, 각각의 군에 대한 선량률 및 누적 선량은 중첩된다. 그럼에도 불구하고, 폐렴/섬유증으로부터의 위험성을 감소시키는데 있어서의 BAL의 효과는 생존 곡선으로부터 명백하였다. 폐 용량이 1.5-2.5 MBq/㎏인 무처치 개에서, 평균 생존 시간은 370±65 d이었다. 처치된 개의 경우, 평균 생존은 1,270±240 d이었으며, 이는 통계적 유의적으로 상이하였다. 제3의 군에게는 144Ce의 폐 용량 0.6-1.4 MBq을 제공하여 평균 수명 시간이 1,800±230이었으며, 이는 처치군으로부터 통계적으로 상이하지 않았다. 증가된 생존에 대하여 동등하게 중요하면서 고-선량 무처치 군의 개는 폐에 대한 확정적 영향(폐렴/섬유증)으로 죽었으며, 처치된 개는 죽지 않았다. 그 대신, 처치된 개는, 저-선량 무처치 군의 개와 같이, 대부분 폐 종양(혈관육종 또는 암종)을 앓고 있었다. 그러므로, BAL 처치로부터 발생한 선량의 감소는 폐가 수용하는 방사선량에 기초하여 예측 가능하였던 폐에서의 생물학적 영향을 생성하는 것으로 보인다.
이러한 결과로부터, 폐로부터 입자의 청소율을 향상시키기 위한 임의의 방법 또는 방법의 조합에 의하여 잔류 방사능 선량을 더 감소시키는 것은 폐에 대한 건강상 영향의 확률을 더 감소시키는 것으로 여겨진다. 그러나, BAL은 다수의 단점을 갖는 절차이다. BAL은 숙련된 흉부외과 전문의에 의한 전문 의료 센터에서 실시되어야만 하는 매우 외과적인 절차이다. 그래서, BAL 절차는 비용이 많이 든다. BAL의 단점을 고려하면, 이는 예를 들면 핵 공격의 경우 방사성 입자의 가속된 제거를 필요로 하는 인간에게 쉽게 그리고 즉각적으로 이용가능한 치료 선택은 아니다. 핵 공격 또는 핵 사고의 경우, 피폭되었거나 또는 피폭될 위험성이 있는 인간에게 즉각적이면서 상대적으로 쉽게 투여되는 처치법이 요구된다. 흡입 에어로졸로서 투여된 나트륨 채널 차단제는 기도 표면의 수화를 복구하는 것으로 밝혀졌다. 그러한 기도 표면의 수화는 축적된 점액 분비물 및 관련 입자 물질을 폐로부터 청소하는 것을 돕는다. 그래서, 임의의 특정한 이론으로 한정하지는 않지만, 나트륨 채널 차단제는 기도 통로로부터 방사성 입자의 제거를 촉진시키는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
상기 논의된 바와 같이, 더티 밤(dirty bomb)과 같은 방사성물질 공격후 폐에 대한 최대 위험성은 불용성 방사성 입자의 흡입 및 보유로부터 발생한다. 방사성 입자 보유의 결과로서, 폐로의 누적 피폭이 상당히 증가되며, 결국에는 폐 섬유증/폐렴 및 잠재적으로는 사망에 이르게 된다. 불용성 입자는 용해된 상태로 존재하지 않으므로 킬레이트화제에 의하여 전신에서 제거될 수 없다. 오늘날까지, BAL을 통한 입자 물질의 물리적 제거는 방사성-유도된 폐 질환의 완화에 효과적인 것으로 나타난 유일한 치료적 요법이다. 상기 논의된 바와 같이, BAL은 신체로 흡입된 방사성 입자의 영향을 감소시키기 위한 현실적인 치료 해결책은 되지 못한다. 그래서, 기도 통로로부터 방사성 입자를 청소하는 것을 효과적으로 돕고, BAL과는 달리, 대규모 방사능 피폭 시나리오에서 확장 가능하며 투여하기가 상대적으로 단순한 치료적 요법을 제공하는 것이 바람직하다. 게다가, 치료적 요법은 비교적 단시간에 다수의 인간에게 쉽게 이용할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체예에서, 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸에 의하여 야기된 기도 및/또는 기타 신체 기관에 대한 결정적인 건강상의 영향을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 구체예의 특징에서, 나트륨 채널 차단제는 삼투물질과 함께 투여된다. 추가로 이러한 특징에 대하여, 삼투물질은 고장성 염수(HS)이다. 추가의 특징에서, 나트륨 채널 차단제 및 삼투물질은 이온 수송 조절제와 함께 투여된다. 이러한 특징에 대하여 추가로, 이온 수송 조절제는 β-효능제, CFTR 강화제, 퓨린성 수용체 효능제, 루비프로스톤 및 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 구체예의 또다른 특징에서, 방사성핵종은 코발트-60, 세슘-137, 이리듐-192, 라듐-226, 인-32, 스트론튬-89 및 90, 아이오딘-125, 탈륨-201, 납-210, 토륨-234, 우라늄-238, 플루토늄, 코발트-58, 크롬-51, 아메리슘 및 큐롬으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 특징에서, 방사성핵종은 방사성 폐기 장치로부터의 것이다. 또다른 특징에서, 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개체가 흡입한 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액으로 투여된다. 추가의 특징에서, 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 방사성핵종에 대한 피폭후 투여된다.
조성물
본 발명의 화합물을 단독으로 투여할 수도 있으나, 일부 실시양태에서는 조성물, 특히 제약 조성물(제제)의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 그래서, 또다른 구체예에서, 본 발명은 활성 성분으로서 제약상 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물, 특히 제약 조성물(예컨대 흡입 가능한 제약 조성물)을 제공한다. 본원에서 사용한 바와 같이 용어 "활성 성분"은 제약 조성물 중의 임의의 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물 2종 이상의 조합을 지칭한다. 또한, 제약 조성물은 제약상 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 독립적으로 또는 조합하여 포함하며 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 특정 실시양태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 희석제 중에서 제약상 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 독립적으로 또는 조합하여 포함한다. 별도의 실시양태에서, 제약 조성물은 고장성 염수, 무균수 및 고장성 염수 각각 중에서 제약상 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 염수 농도는 본원에 기재된 바와 같을 수 있다. 하나의 실시양태에서, 염수 농도는 0.17% w/v이고, 또다른 실시양태에서는 2.8% w/v이다.
또한, i) 제약상 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; ii) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제; iii) 군 i)의 화합물 및 군 ii)의 부형제, 담체 또는 희석제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 지침서; 및 iv) 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 치료를 필요로 하는 대상체는 특히 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 비롯한 본원에 기재된 치료 방법을 필요로 하는 임의의 대상체를 포함한다. 추가의 실시양태는 또한 진동 메쉬 네뷸라이저(nebulizer) 및 제트 네뷸라이저를 비롯한 네뷸라이저, 능동 및 수동 건조 분말 흡입기를 비롯한 건조 분말 흡입기, 및 가압 건조 분말 및 소프트 미스트 계량 용량 흡입기를 비롯한 계량 용량 흡입기의 군으로부터 선택된 에어로졸화 장치를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 키트는 i) 투여당 약 10 ng 내지 약 10 ㎎의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; ii) 투여당 약 1 내지 약 5 ㎖의 희석제; iii) 군 i)의 화합물 및 군 ii)의 희석제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 지침서; 및 iv) 용기를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 희석제는 투여당 약 1 내지 약 5 ㎖의 본원에 기재된 바와 같은 염수 용액이다. 추가의 실시양태에서, 희석제는 투여당 약 1 내지 약 5 ㎖의 저장성 염수 용액이다. 또다른 실시양태에서, 희석제는 투여당 약 1 내지 약 5 ㎖의 고장성 염수 용액이다. 여전히 추가의 실시양태에서, 희석제는 투여당 약 1 내지 약 5 ㎖의 무균수이다.
또한, i) 제약상 허용되는 희석제 중에 용해된 제약상 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 용액; ii) 군 i)의 용액을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 지침서; 및 iii) 용기를 포함하는 키트가 제공된다.
또한, i) 제약상 허용되는 희석제 중에 용해된 약 10 ng 내지 약 10 ㎎의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 용액; ii) 군 i)의 용액을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 지침서; 및 iii) 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 추가의 실시양태에서, 희석제는 투여당 약 1 내지 약 5 ㎖의 본원에서 기재한 바와 같은 염수 용액이다.
또다른 실시양태는 i) 흡입에 적합한 건조 분말 제제 중의 제약상 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; ii) 임의로, 흡입에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체; iii) 군 i)의 화합물 및 군 ii)의 부형제 또는 담체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 지침서; 및 iv) 용기를 포함하는 키트를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 키트는 또한 건조 분말 제제를 수용자에게 전달하기에 적합한 건조 분말 흡입기를 포함한다. 건조 분말 흡입기는 추가의 실시양태에서 단일 투여 흡입기 또는 복수 투여 흡입기일 수 있다.
본원에 기재된 각각의 키트의 추가의 실시양태는 투여당 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도가 a) 약 0.1 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍; b) 약 0.5 ㎍ 내지 약 0.5 ㎎; 및 c) 약 0.5 ㎍ 내지 약 50 ㎍을 비롯한 본원에 기재된 유효 투여량 범위 중 하나인 것을 포함한다.
상기 기재된 각각의 키트의 경우, 희석제가 본원에 기재된 농도의 고장성 염수인 추가의 실시양태가 존재한다. 또다른 실시양태에서, 각각의 키트의 경우, 희석제는 본원에 기재된 농도의 저장성 염수이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 키트의 경우 희석제는 흡입에 적합한 무균수이다.
제약상 허용되는 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)는 제제의 기타 활성 성분과의 적합성 및 그의 수용자에 대한 무해성면에서 허용 가능하여야만 한다. 일반적으로, 제약 제제에 사용되는 제약상 허용되는 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)는 제제내에 전달되는 양으로 소비에 안전한 것으로 여겨지는 "비독성"을 의미하며 활성 성분(들)과 주목할만하게 반응하지 않거나 또는 활성 성분(들)의 치료적 활성에 원치않는 효과를 초래하지 않는 "불활성"을 의미한다. 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및 담체는 당업계에서 통상적이며 투여의 목적하는 경로에 기초하여 통상적인 기술을 사용하여 선택될 수 있다. 문헌 [REMINGTON'S , PHARMACEUTICAL SCIENCES, Lippincott Williams & Wilkins; 21st Ed (May 1, 2005)]을 참조한다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)는 일반적으로 FDA에 의하면 일반적으로 안전하다고 인증 받음(GRAS)이다.
본 발명에 의한 제약 조성물은 경구 투여; 피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내를 비롯한 비경구 투여; 피부, 눈, 귀 등에 국소 투여를 비롯한 국소 투여; 질내 또는 직장 투여; 건조 분말 흡입기, 가압 계량 용량 흡입기, 소프트미스트 흡입기, 네뷸라이저 또는 취입기의 다양한 유형에 의하여 전달될 수 있는 에어로졸의 사용에 의한 것을 포함하는, 비강 및 부비동을 포함한 기도로의 투여, 구강 및 흉곽외 기도에 적합한 것을 포함한다. 투여에 가장 적합한 경로는 치료되는 환자 및 병태 또는 질병을 비롯한 다수의 요인에 의존할 수 있다.
제제는 예를 들면 흡입기에 의하여 계량되는 제제의 경우에서와 같이 단위 투여 형태 또는 벌크 형태로 제시될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 일반적으로 그러한 방법은 활성 성분을 담체, 희석제 또는 부형제 및 임의로 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 1종 이상의 액체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 미분 고체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 둘다와 함께 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 후, 필요할 경우 생성물을 소정의 제제로 성형하여 생성된다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 기관지내 공간으로 흡입 및 전달에 적합한 흡입 가능한 제약 조성물이다. 통상적으로, 그러한 조성물은 네뷸라이저, 가압 계량 용량 흡입기(MDI), 소프트미스트 흡입기 또는 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용한 전달을 위한 입자를 포함하는 에어로졸의 형태로 존재한다. 본 발명의 방법에 사용되는 에어로졸 제제는 네뷸라이저, 소프트미스트 흡입기 또는 MDI에 의한 투여에 적합한 액체(예, 용액), 또는 MDI 또는 DPI에 의한 투여에 적합한 건조 분말일 수 있다.
약제를 기도에 투여하는데 사용되는 에어로졸은 통상적으로 다분산되며; 즉 다수의 상이한 크기의 입자로 이루어진다. 입자 크기 분포는 통상적으로 공기역학 중량 평균 직경(MMAD) 및 기하 표준 편차(GSD)로 기재된다. 기관지내 공간으로의 최적의 약물 전달의 경우, MMAD는 약 1 내지 약 10 ㎛, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 ㎛ 범위내이고, GSD는 3 미만, 바람직하게는 약 2 미만이다. MMAD가 10 ㎛보다 큰 에어로졸은 일반적으로 흡입시 너무 커서 폐에 도달되지 못한다. GSD가 약 3보다 큰 에어로졸은 약제를 구강에 높은 비율로 전달함에 따라 폐 전달에 바람직하지 못하다. 분말 제제에서 이들 입자 크기를 달성하기 위하여서는 활성 성분의 입자는 미세화 또는 분무 건조와 같은 통상의 기법을 사용하여 크기를 감소시킬 수 있다. 호흡가능한 입자를 생성하는데 사용할 수 있는 기타 공정 또는 기법의 비제한적인 예로는 분무 건조, 침전, 초임계 유체 및 동결 건조를 들 수 있다. 소정의 분획은 공기 분급 또는 체질에 의하여 분리될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 입자는 결정질일 수 있다. 액체 제제의 경우, 입자 크기는 네뷸라이저, 소프트미스트 흡입기 또는 MDI의 특정 모델의 선택에 의하여 결정된다.
에어로졸 입자 크기 분포는 당업계에서 널리 공지된 장치를 사용하여 결정된다. 예를 들면, 다단계 앤더슨(Anderson) 캐스케이드 충격기 또는 기타 적합한 방법, 예컨대 계량-투여 및 건조 분말 흡입기로부터 배출된 에어로졸에 대한 특징 장치로서 미국 약전(US Pharmacopoeia) 제601장에 구체적으로 언급된 것.
흡입에 의하여 폐로 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 부형제 또는 담체를 포함하지 않고, 그 대신 흡입에 적합한 입자 크기를 갖는 건조 분말 형태로 활성 성분만을 포함하여 제제화될 수 있다. 건조 분말 조성물은 또한 활성 성분 및 적합한 분말 베이스(담체/희석제/부형제 물질), 예컨대 단당류, 이당류 또는 다당류(예, 락토스 또는 전분)의 혼합물로서 함유될 수 있다. 락토스는 통상적으로 건조 분말 제제에 바람직한 부형제이다. 고체 부형제, 예컨대 락토스를 사용할 경우, 일반적으로 부형제의 입자 크기는 흡입기내의 제제의 분산을 돕기 위하여 활성 보다 더 클 것이다.
건조 분말 흡입기의 비제한적인 예로는 저장소 복수-투여 흡입기, 사전-계량 복수-투여 흡입기, 캡슐계 흡입기 및 단일-투여 1회용 흡입기를 들 수 있다. 저장소 흡입기는 하나의 용기내에서 다수의 투여(예, 60회)을 함유한다. 흡입전, 환자는 흡입기가 1회 투여량의 약제를 저장소로부터 계량되도록 하고, 흡입 준비를 하도록 흡입기를 작동시킨다. 저장소 DPI의 예로는 아스트라제네카(AstraZeneca)의 터보헤일러(Turbohaler)® 및 벡투라(Vectura)의 클릭헤일러(ClickHaler)®를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
사전-계량 복수-투여 흡입기에서, 각각의 개개의 투여량은 별도의 용기내에서 제조되고, 흡입전 흡입기의 작동이 그의 용기로부터 새로운 투여량의 약물이 방출되도록 하고, 흡입 준비를 하도록 한다. 복수투여 DPI 흡입기의 예로는 GSK의 디스쿠스(Diskus)®, 벡투라의 자이로헤일러(Gyrohaler)® 및 발로이즈(Valois)의 프로헤일러(Prohaler)®를 들 수 있다. 흡입 중에, 환자의 흡입 기류가 분말을 장치로부터 구강으로 가속시킨다. 캡슐 흡입기의 경우, 제제는 캡슐내에 존재하여 흡입기의 외부에 보관된다. 환자는 캡슐을 흡입기에 넣고, 흡입기를 작동시키고(캡슐에 구멍을 냄), 그후 흡입한다. 그의 예로는 로토헤일러(Rotohaler)™(글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)), 스핀헤일러(Spinhaler)™(노바티스(Novartis)), 핸디헤일러(HandiHaler)™(IB), 터보스핀(TurboSpin)™(PH&T)을 들 수 있다. 단일-투여 1회용 흡입기로는 환자가 흡입기를 작동시켜 흡입 준비를 하고, 흡입한 후, 흡입기를 처리하고, 포장한다. 그의 예로는 트윈서(Twincer)™(유 그로닌겐(U Groningen)), 원도즈(OneDose)™(GFE) 및 맨타 인헤일러(Manta Inhaler)™(멘타 디바이시즈(Manta Devices))를 들 수 있다.
일반적으로, 건조 분말 흡입기는 부형제-약물 응집물이 분산되도록 하고, 활성 성분의 입자가 폐에 부착되도록 하는 분말 경로의 와류 특징을 이용한다. 그러나, 특정 건조 분말 흡입기는 소정의 호흡가능한 크기를 갖는 입자를 생성하는 사이클론 분산실을 사용한다. 사이클론 분산실에서, 약물은 공기 경로 및 약물이 외부 원형벽을 따라 이동하도록 동전형 분산실에 접선으로 투입된다. 약물 제제가 이러한 원형벽을 따라 이동함에 따라 튀게 되며, 응집물은 충돌력에 의하여 파괴된다. 공기 경로는 분산실의 중심을 향하여 나선형으로 이동하여 수직으로 배출된다. 충분히 작은 공기역학적 크기를 갖는 입자는 공기 경로를 따라 이동하여 분산실에서 배출될 수 있다. 사실상, 분산실은 작은 제트 밀과 같이 작동한다. 제제의 세부사항에 따라, 커다란 락토스 입자를 제제에 첨가하여 API 입자와의 충돌을 통한 분산을 보조할 수 있다.
트윈서™ 단일-투여 1회용 흡입기는 "공기 분급기"로 지칭되는 동전형 사이클론 분산실을 사용하여 작동되는 것으로 보인다. 미국 특허 출원 공보 제2006/0237010호(리즈크수니베르시타이트 그로닌겐(Rijksuniversiteit Groningen)를 참조한다. 그로닌겐 대학이 발표한 논문에는 60 ㎎ 투여량의 순수한 미세 콜리스틴 술포메테이트가 이러한 기법을 사용하는 흡입 가능한 건조 분말로서 효과적으로 전달될 수 있는 것으로 명시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 에어로졸 제제는 흡입기로부터 배출된 입자의 MMAD가 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위내이고, GSD가 약 2 미만인 건조 분말 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다.
본 발명에 의한 화합물 및 조성물의 전달에 사용하기 위한 적합한 건조 분말 흡입기 및 건조 분말 분산 장치의 예로는 미국 특허 제7,520,278호, 미국 특허 제7,322,354호, 미국 특허 제7,246,617호, 미국 특허 제7,231,920호, 미국 특허 제7,219,665호, 미국 특허 제7,207,330호, 미국 특허 제6,880,555호, 미국 특허 제5,522,385호, 미국 특허 제6,845,772호, 미국 특허 제6,637,431호, 미국 특허 제6,329,034호, 미국 특허 제5,458,135호, 미국 특허 제4,805,811호 및 미국 특허 출원 공보 제2006/0237010호에 개시된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 의한 제약 제제는 디스쿠스®-형 장치에 의한 전달을 위하여 제제화된 흡입용 건조 분말이다. 디스쿠스® 장치는 그의 길이를 따라 간격을 두고 있는 복수의 함몰부를 갖는 베이스 시트, 및 복수의 용기를 구획하도록 밀봉되어 있기는 하나 이에 박리 가능하게 밀폐되어 있는 리드(lid) 시트로 형성된 세장형 스트립을 포함하며, 각각의 용기는 그 내부에서 소정량의 활성 성분 단독으로 또는 1종 이상의 담체 또는 부형제(예, 락토스) 및/또는 기타의 치료적 활성제와 혼합되어 함유하는 흡입 가능한 제제를 갖는다. 바람직하게는, 스트립은 롤로 권취시키기에 충분한 가요성을 갖는다. 리드 시트 및 베이스 시트는 서로 밀봉되지 않는 선단부를 갖는 것이 바람직할 것이며, 선단부 중 하나 이상은 권취 수단에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 베이스 시트 및 리드 시트 사이의 밀폐식 밀봉은 그의 전체 폭에 걸쳐 연장된다. 흡입을 위한 투여를 제조하기 위하여, 리드 시트는 베이스 시트로부터 베이스 시트의 제1단부로부터 종방향으로 박리될 수 있는 것이 바람직하다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 의한 제약 제제는 단일-투여 1회용 흡입기, 특히 트윈서™ 흡입기를 사용한 전달을 위하여 제제화되는 흡입용 건조 분말이다. 트윈서™ 흡입기는 하나 이상의 함몰부가 있는 호일 적층 블리스터, 및 복수의 용기를 구획하기 위하여 밀봉되어 있기는 하나 이에 박리 가능하게 밀폐되어 있는 리드 시트를 포함한다. 각각의 용기는 그 내부에 소정량의 활성 성분(들) 단독으로 또는 1종 이상의 담체 또는 부형제(예, 락토스)와 혼합하여 함유하는 흡입 가능한 제제를 갖는다. 리드 시트는 흡입기의 본체로부터 돌출되도록 구성되는 선단부를 갖는 것이 바람직할 것이다. 환자는 장치를 작동시켜 1) 외부 포장 오버랩을 제거하고, 2) 호일 탭을 잡아당겨 블리스터내의 약물을 벗기고, 3) 약물을 블리스터로부터 흡입하여 에어로졸 제제를 투여한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 의한 제약 제제는 흡입용 건조 분말이며, 건조 분말은 PCT 공보 번호 WO2009/015286(넥스바이오(NexBio)) 또는 WO2007/114881(넥스바이오)에 기재된 바와 같이 마이크로입자로 제제화된다. 그러한 마이크로입자는 일반적으로 용매중에 본 발명의 화합물을 함유하는 용액에 반대 이온을 첨가하고, 역용매를 용액에 첨가하고, 용액을 약 25℃ 이하로 점진적으로 냉각시켜 화합물을 포함하는 마이크로입자를 함유하는 조성물을 형성하여 형성된다. 그후, 화합물을 포함하는 마이크로입자는 침강, 여과 또는 동결건조 등의 임의의 적합한 수단에 의하여 용액으로부터 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물의 마이크로입자를 생성하기 위한 적합한 반대이온, 용매 및 역용매는 WO2009/015286에 기재되어 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 의한 제약 조성물은 계량 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 계량 용량 흡입기 및 장치의 비제한적인 예로는 미국 특허 제5,261,538호, 미국 특허 제5,544,647호, 미국 특허 제5,622,163호, 미국 특허 제4,955,371호, 미국 특허 제3,565,070호, 미국 특허 제3,361,306호 및 미국 특허 제6,116,234호 및 미국 특허 제7,108,159호에 개시된 것을 들 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 배출된 입자의 MMAD가 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위내이고, GSD가 약 2 미만인 계량 용량 흡입기를 사용한 건조 분말로서 전달된다.
흡입에 의하여 기관지내 공간 또는 폐로 전달을 위한 액체 에어로졸 제제는 예를 들면 수용액 또는 현탁액으로서 또는 가압팩, 예컨대 적합한 액화 추진제를 사용하는 계량 용량 흡입기, 소프트미스트 흡입기 또는 네뷸라이저로부터 전달되는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 그러한 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액이 될 수 있으며, 일반적으로 활성 성분(들)을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제(예, 물(증류수 또는 무균수), 염수, 고장성 염수 또는 에탄올) 및 임의로 1종 이상의 기타 치료적 활성제와 함께 함유할 수 있다.
가압 계량 용량 흡입기에 의한 전달을 위한 에어로졸 조성물은 통상적으로 제약상 허용되는 추진제를 더 포함한다. 그러한 추진제의 예로는 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 에어로졸 조성물은 부형제가 존재하지 않을 수 있거나 또는 당업계에서 널리 공지된 추가의 제제화 부형제, 예컨대 계면활성제, 예를 들면 올레산 또는 레시틴 및 공용매, 예를 들면 에탄올을 임의로 함유할 수 있다. 가압 제제는 일반적으로 밸브(예, 계량 밸브)로 밀폐되고 마우스피스가 제공된 작동기에 압입되는 캐니스터(예, 알루미늄 캐니스터)에 보유될 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 의한 제약 조성물은 계량 용량 흡입기를 사용하여 액체로서 전달된다. 계량 용량 흡입기 및 장치의 비제한적인 예로는 미국 특허 제6,253,762호, 제6,413,497호, 제7,601,336호, 제7,481,995호, 제6,743,413호 및 제7,105,152호에 개시된 것을 들 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방출된 입자의 MMAD가 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위내이며, GSD가 약 2 미만인 계량 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다.
하나의 실시양태에서, 에어로졸 제제는 정적 및 진동 다공판 네뷸라이저를 비롯한 제트 네뷸라이저 또는 초음파 네뷸라이저에 의한 에어로졸화에 적절하다. 네뷸라이징용 액체 에어로졸 제제는 고체 입자 제제를 가용화 또는 재구성하여 생성될 수 있거나 또는 산 또는 알칼리, 완충 염 및 등장성 조절제 등의 물질을 첨가하여 수성 비히클로 제제화할 수 있다. 이들은 여과와 같은 공정중(in-process) 기법, 또는 오토클레이브내에서의 가열 또는 감마 조사와 같은 최종 공정에 의하여 살균될 수 있다. 이들은 또한 무균 형태로 제시될 수 있다.
환자는 네뷸라이징된 액제의 pH, 오스몰농도 및 이온 함유량에 대하여 민감할 수 있다. 그러므로, 이들 변수는 활성 성분과의 적합성을 갖도록 조절되어야만 하며, 환자가 참을 수 있어야만 한다. 활성 성분의 가장 바람직한 액제 또는 현탁제는 pH 4.5-7.4, 바람직하게는 5.0-5.5에서 클로라이드 농도 >30 mM 및 약 800 내지 1,600 mOsm/㎏의 오스몰농도를 함유할 것이다. 액제의 pH는 통상의 산(예, 염산 또는 황산) 또는 염기(예, 수산화나트륨)을 사용한 적정에 의하여 또는 완충제의 사용에 의하여 조절될 수 있다. 통상적으로 사용되는 완충제로는 시트레이트 완충제, 예컨대 시트르산/시트르산나트륨 완충제, 아세테이트 완충제, 예컨대 아세트산/아세트산나트륨 완충제 및 포스페이트 완충제를 들 수 있다. 완충제 강도는 2 mM 내지 50 mM 범위내일 수 있다.
유용한 아세테이트, 포스페이트 및 시트레이트 완충제로는 아세트산나트륨, 아세트산나트륨 3수화물, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산나트륨 2염기성, 인산수소2나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소칼륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨 및 시트르산칼륨을 들 수 있다. 사용 가능한 기타 완충제로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 아미노메틸프로판올, 트로메타민, 테트라히드록시프로필 에틸렌디아민, 시트르산, 아세트산, 히드록시트리카르복실산 또는 그의 염, 예컨대 시트르산염 또는 그의 시트르산나트륨 염, 락트산, 및 락트산나트륨, 락트산칼륨, 락트산리튬, 락트산칼슘, 락트산마그네슘, 락트산바륨, 락트산알루미늄, 락트산아연, 락트산은, 락트산구리, 락트산철, 락트산망간, 락트산암모늄을 비롯한 락트산의 염, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민뿐 아니라 이들의 조합 등을 들 수 있다
그러한 제제는 기도내에서의 부착에 적합한 입자 또는 액적으로 제제를 분해할 수 있는 시판중인 네뷸라이저 또는 기타 아토마이저(atomizer)를 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 에어로졸 전달에 사용될 수 있는 네뷸라이저의 비제한적인 예로는 공압 제트 네뷸라이저, 배기 또는 호흡-증강 제트 네뷸라이저, 또는 정적 또는 진동 다공판 네뷸라이저를 비롯한 초음파 네뷸라이저를 들 수 있다. 시판중인 네뷸라이저로는 에어로넵(Aeroneb)® 고(Go) 네뷸라이저(에어로겐(Aerogen)) 및 이플로우(eFlow) 네뷸라이저(패리 파마(Pari Pharma))를 들 수 있다.
제트 네뷸라이저는 액적을 생성하기 위하여 물의 칼럼을 통하여 폭발하는 공기의 고속 흐름을 사용한다. 흡입에 부적합한 입자는 벽 또는 공기역학 배플에 충돌한다. 배기 또는 호흡 증강된 네뷸라이저는 흡입된 공기가 1차 액적 생성 부위를 통과하여 환자가 흡입하는 동안 네뷸라이저의 출력율을 증가시키는 것을 제외하고 제트 네뷸라이저와 본질적으로 동일한 방식으로 작동한다.
초음파 네뷸라이저에서, 압전성 결정의 진동은 액적이 형성되도록 하는 약물 저장소내에서의 표면 불안정성을 생성한다. 다공판에서 네뷸라이저는 음파 에너지력에 의하여 액체가 메쉬 공극을 통하여 생성되는 장을 가압하며, 여기서 레일리(Rayleigh) 붕괴에 의하여 액적으로 분해된다. 음파 에너지는 압전성 결정에 의하여 구동되는 진동 호른(horn) 또는 판에 의하여 공급될 수 있거나, 또는 메쉬 그 자체의 진동에 의하여 공급될 수 있다. 아토마이저의 비제한적인 예로는 적합한 크기를 갖는 액적을 생성하는 임의의 단일 또는 2중 유체 아토마이저 또는 노즐을 들 수 있다. 단일 유체 아토마이저는 1종 이상의 홀(hole)을 통하여 액체를 가압하여 작동되며, 여기서 액체의 제트는 액적으로 붕괴된다. 2중 유체 아토마이저는 하나 이상의 홀을 통하여 기체 및 액체 모두를 가압하거나 또는 액체 또는 기체의 또다른 제트에 대하여 액체 제트를 충돌시켜 작동된다.
에어로졸 제제를 에어로졸로 만드는 네뷸라이저의 선택은 활성 성분(들)의 투여에서 중요하다. 각종 네뷸라이저는 그의 설계 및 작동 원리에 기초하여 효율이 상이하며, 제제의 물리적 및 화학적 성질에 대하여 민감하다. 예를 들면 표면 장력이 상이한 2종의 제제는 입자 크기 분포가 상이할 수 있다. 추가로, 제제 성질, 예컨대 pH, 오스몰농도 및 삼투 이온 함유량은 약물의 용인성에 영향을 미칠 수 있으므로, 바람직한 실시양태는 이들 성질의 특정 범위내에 따른다.
바람직한 실시양태에서, 네뷸라이징용 제제는 적합한 네뷸라이저를 사용하여 MMAD가 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛이고, GSD가 2 미만인 에어로졸로서 기관지내 공간으로 전달된다. 최적으로 효과적이며 상기도 및 전신 부작용을 피하기 위하여, 에어로졸은 MMAD가 약 5 ㎛보다 크지 않아야만 하며, GSD는 약 2보다 크지 않아야 한다. 에어로졸의 MMAD가 약 5 ㎛보다 크거나 또는 GSD가 약 2보다 클 경우, 큰 비율의 투여량이 상기도에 부착되어 하기도에서의 소정 부위로 전달되는 약물의 양을 감소시킬 수 있다. 에어로졸의 MMAD가 약 1 ㎛보다 작을 경우, 큰 비율의 입자가 흡입된 공기 중에 현탁된 채 잔존할 수 있으며, 그리하여 내쉬는 동안 발산될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경기관지 세척에 의하여 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제 등의 불연속 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 사셰, 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분으로 압축 또는 성형시켜 생성될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기기내에서 분말 또는 과립 등의 자유 유동 형태의 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 압착시켜 생성될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기기내에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 생성될 수 있다. 정제는 임의로 피복 또는 스코어 처리될 수 있으며, 그 내부의 활성 성분의 지연 또는 조절 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
예를 들면 협측 또는 설하 등의 입으로의 국소 투여를 위한 제제로는 향미 베이스, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정을 들 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 들 수 있다. 제제는 단위-투여 또는 복수-투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 염수 또는 주사용수를 첨가하는 것만을 필요로 하는 동결-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사액 및 현탁액은 상기 기재된 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 생성될 수 있다.
경구 유체, 예컨대 액제, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 소정량의 활성 성분을 함유하도록 투여 단위 형태로 생성될 수 있다. 시럽은 적절하게 가미된 수용액에 활성 성분을 용해시켜 생성될 수 있는 한편, 엘릭시르는 제약상 허용되는 알콜성 비히클을 사용하여 생성된다. 현탁액은 활성 성분을 제약상 허용되는 비히클에 분산시켜 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 가미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 및 천연 감미료 또는 사카린 또는 기타 인공 감미료 등도 또한 경구 액체 조성물에 혼입될 수 있다.
리포좀 전달계, 예컨대 작은 단층 소포, 커다란 단층 소포 및 다층 소포는 본 발명의 화합물을 위한 전달 수단으로서 사용될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 및 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
국소 투여를 위한 제약 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 액제, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다. 눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들면 입 및 피부의 치료를 위한 조성물은 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로서 제제화될 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 사용하여 크림으로 제제화될 수 있다.
눈 또는 귀로의 국소 투여를 위한 기타 조성물로는 점안액 및 점이액을 들 수 있으며, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 예컨대 염수를 비롯한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된다.
비강 투여를 위한 조성물로는 에어로졸, 액제, 현탁액, 스프레이, 미스트 및 드롭을 들 수 있다. 비강 투여를 위한 에어로졸 가능한 제제는 비-호흡가능한 크기를 갖는 입자가 비강 투여를 위한 제제 중에서 바람직할 조건으로 흡입을 위한 에어로졸 가능한 제제와 동일한 방식으로 제제화될 수 있다. 통상적으로, 약 5 마이크로미터 내지 눈에 보이는 액적의 크기까지인 입자를 사용할 수 있다. 그래서, 비강 투여의 경우, 비강내의 체류를 보장하기 위하여 10 내지 500 ㎛ 범위내의 입자 크기를 사용할 수 있다.
장시간 동안 환자의 표피와 접촉을 유지하고 활성 성분을 표피를 통과하여 흡수되는 것을 촉진하도록 경피 패취도 또한 사용할 수 있다.
질내 또는 직장 투여를 위한 조성물로는 연고, 크림, 좌제 및 관장제 등이 있으며, 이들 모두는 통상의 기법을 사용하여 제제화될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은 유효량으로 투여되는 인간에서의 점막 표면 수화의 촉진 또는 점막 방어의 복구 방법을 제공한다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 그러한 방법은 기도 표면에서의 화합물의 용해된 농도 약 10-9, 10-8 또는 10-7 내지 약 10-4, 10-3, 10-2 또는 10-1 몰/ℓ, 보다 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10-4 몰/ℓ를 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 흡입 가능한 조성물로서 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 유효량으로 투여되는, 인간에서의 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 관련된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지확장증(낭성 섬유증 이외의 다른 병태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스 질환 후의 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-관련 세기관지염 및 인공호흡기-관련 기관기관지염 중 임의의 하나의 치료 또는 인공호흡기-관련 폐렴의 예방 방법을 제공한다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 그러한 방법은 기도 표면에서의 화합물의 용해된 농도 약 10-9, 10-8 또는 10-7 내지 약 10-4, 10-3, 10-2 또는 10-1 몰/ℓ, 보다 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10-4 몰/ℓ를 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 흡입 가능한 조성물로서 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은 유효량으로 투여되는, 인간에서의 임의의 하나의 구강 건조(구강건조증), 건성 피부, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 또는 건조 산소 투여에 의하여 초래되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수, 안구 건조 또는 쇼그렌 질환의 치료, 안구 또는 각막 수화의 촉진, 말단 장 폐색 증후군의 치료, 중이염, 원발성 섬모 운동이상증, 말단 장 폐색 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물에 바람직한 단위 투여 제제는 유효량의 활성 성분 또는 그의 적합한 분획을 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 본 발명의 제제는 해당 제제의 유형에 관하여 당업계에서 통상적인 기타의 물질, 예를 들면 경구 투여에 적합한 풍미제를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야만 한다.
본 발명의 조성물은 처치하고자 하는 특정 병태 및 소정의 투여 경로에 대하여 요구되는 바와 같이 즉시 방출, 조절 방출 또는 지속 방출을 위하여 제제화될 수 있다. 예를 들면 경구 투여를 위한 조절 방출 제제는 활성 물질을 결장으로 전달하는 것을 최대로 하기 위하여 변비의 치료를 위하여 요구될 수 있다. 이를 위한 그러한 제제 및 적합한 부형제는 약학 분야에서 널리 공지되어 있다. 화합물의 유리 베이스는 염보다는 수용액 중에서 덜 가용성이므로, 화학식 I의 화합물의 유리 베이스를 포함하는 조성물은 폐로의 흡입에 의하여 전달되는 활성 물질의 보다 지속된 방출을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 용액으로 용해되지 않는 입자 형태로 폐에 존재하는 활성 물질은 생리학적 반응을 유도하기 위하여 사용할 수는 없지만, 용액으로 점진적으로 용해되는 생체이용가능한 약물의 저장소로서 작용한다. 또다른 예로서, 제제는 예를 들면 코의 점액 분비물로 용해시키기 위한 활성 성분의 즉시 방출 및 지속 방출 모두를 제공하기 위하여 본 발명의 화합물의 유리 염기 및 염 형태 모두를 사용할 수 있다.
조합
본 발명의 화합물은 기타 치료적 활성제와 조합하여 제제화 및/또는 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 제제화 또는 사용될 수 있는 기타 치료적 활성제의 예로는 삼투물질, 항염증제, 항콜린제, β-효능제(선택적 β2-작용제 포함), P2Y2 수용체 효능제, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체(PPAR) 델타 작용제, 기타 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC 수용체 차단제), 낭성 섬유증 경막 전도 조절체(CFTR) 조정자, 키나제 억제제, 항감염제, 항히스타민제, 비-항생제 항염증 마크롤라이드, 엘라스타제 및 프로테아제 억제제 및 점액 또는 뮤신 변형제, 예컨대 계면활성제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 게다가, 심혈관 징후의 경우 본 발명의 화합물은 베타 차단제, ACE 억제제, HMGCoA 리덕타제 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 기타 심혈관제와 조합하여 사용될 수 있다.
그래서, 본 발명은 또다른 구체예로서 유효량의 본 발명의 화합물, 및 삼투물질, 항염증제, 항콜린제, β-효능제(선택성 β2-작용제 포함), P2Y2 수용체 효능제, PPAR 델타 작용제, ENaC 수용체 차단제, 낭성 섬유증 경막 전도 조절체(CFTR) 조정자, 키나제 억제제, 항감염제, 항히스타민제, 비-항생제 항염증 마크롤라이드, 엘라스타제 및 프로테아제 억제제 및 점액 또는 뮤신 변형제, 예컨대 계면활성제로부터 선택된 1종 이상의 기타 치료적 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 그리고, 또다른 구체예로서 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 및 베타 차단제, ACE 억제제, HMGCoA 리덕타제 억제제 및 칼슘 채널 차단제로부터 선택된 1종 이상의 기타의 치료적 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 1종 이상의 기타 치료적 활성제(특히 삼투물질)과 조합한 본 발명의 화합물의 용도는 수화물 점막 표면을 충분하게 수화시켜 예를 들면 신장에서와 같은 나트륨 채널의 전신 차단에 기인할 수 있는 부적합한 부작용에 대한 잠재성을 감소시키는데 필요한 본 발명의 화합물의 투여량을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 의한 "삼투물질"은 삼투 활성이 있는 분자 또는 화합물이다. "삼투 활성" 분자 및 화합물은 기도 또는 폐 상피 표면에서 막-불투과성(즉, 본질적으로 비-흡수성)이다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "기도 표면" 및 "폐 표면"은 폐 기도 표면, 예컨대 기관지 및 기관세지, 폐포 표면 및 비강 및 부비동 표면을 들 수 있다. 적합한 삼투물질로는 이온성 삼투물질(예, 염) 및 비이온성 삼투물질(즉, 당, 당 알콜 및 유기 삼투물질)을 들 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 삼투물질(이온성 및 비이온성 모두)은 세균 증식을 촉진 또는 사실상 억제 또는 지연시키지 않는 삼투물질인 것이 바람직하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 삼투물질은 라세미 형태 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 또는 부정규다형체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에서 유용한 이온성 삼투물질의 예로는 제약상 허용되는 음이온 및 제약상 허용되는 양이온의 임의의 염을 들 수 있다. 바람직하게는, 음이온 및 양이온 중 하나(또는 모두)는 삼투 활성을 지니며, 이들이 투여되는 기도 표면에 관하여 신속 활성 수송되지 않는다. 그러한 화합물의 예로는 FDA 승인된 시판되는 염에 함유되는 음이온 및 양이온을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 예를 들면 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vol. II, pg. 1457 (19th Ed. 1995)]을 참조하며 이는 당업계에서 공지된 바와 같이 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 삼투 활성 음이온의 구체적인 예로는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트(캄포르술포네이트), 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트(1,2-에탄디술포네이트), 에스톨레이트(라우릴 술페이트), 에실레이트(1,2-에탄디술포네이트), 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트(p-글리콜아미도페닐아르소네이트), 헥실레소르시네이트, 히드라바민(N,N'-디(데히드로아비에틸)에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 니트라이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트 또는 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트(8-클로로테오필리네이트), 트리에티오다이드, 비카르보네이트 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 음이온으로는 클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 글루코네이트, 아이오다이드, 비카르보네이트, 브로마이드 및 포스페이트를 들 수 있다.
제약상 허용되는 삼투 활성 양이온의 구체적인 예로는 유기 양이온, 예컨대 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸 D-글루카민), 프로카인, D-리신, L-리신, D-아르기닌, L-아르기닌, 트리에틸암모늄, N-메틸 D-글리세롤 등; 금속 양이온, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 철, 암모늄 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 유기 양이온으로는 3-탄소, 4-탄소, 5-탄소 및 6-탄소 유기 양이온을 들 수 있다. 바람직한 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 콜린, 리튬, 메글루민, D-리신, 암모늄, 마그네슘 및 칼슘을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 이온성 삼투물질의 구체예로는 염화나트륨(특히 고장성 염수), 염화칼륨, 염화콜린, 아이오딘화콜린, 염화리튬, 염화메글루민, 염화L-리신, 염화D-리신, 염화암모늄, 황산칼륨, 질산칼륨, 글루콘산칼륨, 아이오딘화칼륨, 염화제2철, 염화제1철, 브로민화칼륨 및 상기 중 임의의 2종 이상의 조합을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 2종의 상이한 삼투 활성 염의 조합을 제공한다. 상이한 염을 사용할 때, 음이온 또는 양이온 중 하나는 상이한 염 중에서 동일할 수 있다. 고장성 염수는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 바람직한 이온성 삼투물질이다.
비이온성 삼투물질로는 당, 당-알콜 및 유기 삼투물질을 들 수 있다. 본 발명에서 삼투물질로서 유용한 당 및 당-알콜로는 3-탄당(예, 글리세롤, 디히드록시아세톤); 4-탄당(예, 에리트로스, 트레오스 및 에리트룰로스의 D 및 L 형태 모두); 5-탄당(예, 리보스, 아라비노스, 크실로스, 리속스, 프시코스, 프룩토스, 소르브소스 및 타가토스의 D 및 L 형태 모두); 및 6-탄당(예, 알토스, 알로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스 및 탈로스의 D 및 L 형태 모두 및 알로-헵툴로스, 알로-헤풀로스, 글루코-헵툴로스, 만노-헵툴로스, 굴로-헵툴로스, 이도-헵툴로스, 갈락토-헵툴로스, 탈로-헵툴로스의 D 및 L 형태)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 실시에 유용한 추가의 당으로는 라피노스, 라피노스 계열 올리고당 및 스타키오스를 들 수 있다. 각각의 당/당 알콜의 환원된 형태의 D 및 L 형태 모두도 또한 본 발명에 적절하다. 예를 들면 환원시 글루코스는 소르비톨이 되며, 이는 본 발명의 범주내에서 삼투물질이 된다. 따라서, 소르비톨, 및 당/당 알콜의 기타 환원 형태(예, 만니톨, 둘시톨, 아라비톨)은 본 발명에 사용하기에 적합한 삼투물질이다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 바람직한 비이온성 삼투물질로는 만니톨이 있다.
"유기 삼투물질"은 일반적으로 신장에서의 세포내 오스몰농도를 조절하는 분자를 지칭하는데 사용된다. 예를 들면 문헌 [J. S. Handler et al., Comp. Biochem. Physiol, 117, 301-306 (1997)]; [M. Burg, Am. J. Physiol. 268, F983-F996 (1995)]을 참조한다. 유기 삼투물질로는 폴리올(다가 알콜), 메틸아민 및 아미노산인 3종의 주요 유형의 화합물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 폴리올 유기 삼투물질로는 이노시톨, 미오-이노시톨 및 소르비톨을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 메틸아민 유기 삼투물질로는 콜린, 베타인, 카르니틴(L-, D- 및 DL-형태), 포스포릴콜린, 리소-포스포릴콜린, 글리세로포스포릴콜린, 크레아틴 및 크레이틴 포스페이트를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 아미노산 유기 삼투물질의 예로는 글리신, 알라닌, 글루타민, 글루타메이트, 아스파르테이트, 프롤린 및 타우린의 D- 및 L-형태를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 추가의 유기 삼투물질로는 티훌로스 및 사르코신을 들 수 있다. 포유동물 유기 삼투물질이 바람직하며, 인간의 유기 삼투물질이 가장 바람직하다. 그러나, 특정한 유기 삼투물질은 세균, 효모 및 해양 동물 기원의 것이며, 이들 화합물은 본 발명에 사용될 수 있다.
삼투물질 전구체는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같은 "삼투물질 전구체"는 이화 또는 동화인 대사 단계에 의하여 삼투물질로 전환되는 화합물을 지칭한다. 삼투물질 전구체의 예로는 폴리올 및 메틸아민의 전구체인 글루코스, 글루코스 중합체, 글리세롤, 콜린, 포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜콜린 및 무기 포스페이트를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 아미노산 삼투물질의 전구체로는 가수분해되어 삼투물질 아미노산을 생성하는 단백질, 펩티드 및 폴리아미노산, 및 대사 단계, 예컨대 트랜스아미노화에 의하여 삼투물질 아미노산으로 전환될 수 있는 대사 전구체를 들 수 있다. 예를 들면 아미노산 글루타민의 전구체는 폴리-L-글루타민이고, 글루타메이트의 전구체는 폴리-L-글루탐산이다.
화학 개질된 삼투물질 또는 삼투물질 전구체도 또한 사용될 수 있다. 그러한 화학적 변경은 삼투물질 또는 삼투물질 전구체의 효과를 변경 또는 향상시키는(예, 삼투물질 분자의 분해를 억제하는) 추가의 화학기에 삼투물질(또는 전구체)을 결합시키는 것을 포함한다. 그러한 화학적 변경은 약물 또는 전구약물과 함께 사용되어 왔으며, 당업계에 공지되어 있다(예를 들면 미국 특허 제4,479,932호 및 제4,540,564호; 문헌 [Shek, E. et al., J. Med. Chem. 19:113-117 (1976)]; [Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 67:1045-1050 (1978)]; [Bodor, N. et al., J. Med. Chem. 26:313-318 (1983)]; [Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 75:29-35 (1986)]을 참조한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 바람직한 삼투물질로는 염화나트륨, 특정 고장성 염수 및 만니톨을 들 수 있다.
7% 및 >7% 고장성 염수의 제제의 경우, 중탄산염 음이온을 함유하는 제제가 특히 낭성 섬유증 경막 전도 조절체(CFTR) 기능이상, 예컨대 CF 또는 COPD를 앓고 있는 호흡 장애에 대하여 유용할 수 있다. 최근의 발견은 HCO3 - 전도도/Cl- 전도도의 상대적 비가 cAMP 및 ATP로 활성화된 단일 CFTR 채널에 대하여 0.1 내지 0.2이더라도, 한관에서의 비는 실제로 자극의 조건에 의존하여 0 내지 거의 1.0의 범위내일 수 있다. 즉, cAMP+cGMP+α-케토글루타레이트의 조합은 Cl- 전도도와 거의 동등한 CFTR HCO3 - 전도도를 산출할 수 있다는 것을 나타낸다. 문헌 [Quiton et al. Physiology, Vol. 22, No. 3, 212-225, June 2007]. 게다가, 중탄산염 음이온을 함유하는 7% 및 >7% 고장성 염수의 제제는 기도 표면액에서의 pH의 더 우수한 조절로 인하여 특히 유용할 수 있다. 첫째, 기도 산성화는 CF에서 발생하며(Tate et al. 2002) CFTR-의존성 중탄산염 분비물 부재는 기도 표면액 층의 산성화와 관련된 기도 상태에 반응하는 손상된 능력을 초래할 수 있는(Coakley et al. 2003) 것으로 밝혀졌다. 둘째, 폐의 표면에 중탄산염을 포함하지 않는 HS 용액의 첨가는 중탄산염 농도를 추가로 희석할 수 있으며, 기도 표면액 층내에서 기도 산성화에 반응하는 능력 또는 pH를 잠재적으로 감소시킨다. 그러므로, 중탄산염 음이온을 HS에 첨가하는 것은 CF 환자에서의 기도 표면액 층의 pH를 유지 또는 개선시키는 것을 도울 수 있다.
이러한 증거로 인하여, 본 발명의 방법에 의하여 투여된 7% 또는 >7% 고장성 염수의 제제 중의 중탄산염 음이온의 포함이 특히 유용하다. 30 내지 200 mM 농도의 중탄산염 음이온을 함유하는 제제는 7% 또는 >7% HS 용액에 대하여 특히 중요하다.
고장성 염수는 생리 염수(NS)보다 더 높은 염 농도, 즉 9 g/ℓ 또는 0.9% w/v 초과인 것으로 이해하여야 하며, 저장성 염수는 염 농도가 생리 염수보다 낮으며, 예컨대 약 1 g 또는 ℓ/0.1% w/v 내지 약 8 g/ℓ 또는 0.8% w/v이다. 본원의 제제 및 치료 방법에서 유용한 고장성 염수 용액은 염 농도가 약 1% 내지 약 23.4% (w/v)일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 고장성 염수 용액은 염 농도가 약 60 g/ℓ(6% w/v) 내지 약 100 g/ℓ(10% w/v)이다. 또다른 실시양태에서, 염수 용액은 염 농도가 약 70 g/ℓ(7% w/v) 내지 약 100 g/ℓ(10% w/v)이다. 추가의 실시양태에서, 염수 용액은 염 농도가 a) 약 0.5 g/ℓ(0.05% w/v) 내지 약 70 g/ℓ(7% w/v); b) 약 1 g/ℓ(0.1% w/v) 내지 약 60 g/ℓ(6% w/v); c) 약 1 g/ℓ(0.1% w/v) 내지 약 50 g/ℓ(5% w/v); d) 약 1 g/ℓ(0.1% w/v) 내지 약 40 g/ℓ(4% w/v); e) 약 1 g/ℓ(0.1% w/v) 내지 약 30 g/ℓ(3% w/v); 및 f) 약 1 g/ℓ(0.1% w/v) 내지 약 20 g/ℓ(2% w/v)이다.
본원의 제제 및 치료 방법에 유용한 염수 용액의 특정 농도로는 독립적으로 염 농도가 1 g/ℓ(0.1% w/v), 2 g/ℓ(0.2% w/v), 3 g/ℓ(0.3% w/v), 4 g/ℓ(0.4% w/v), 5 g/ℓ(0.5% w/v), 6 g/ℓ(0.6% w/v), 7 g/ℓ(0.7% w/v), 8 g/ℓ(0.8% w/v), 9 g/ℓ(0.9% w/v), 10 g/ℓ(1% w/v), 20 g/ℓ(2% w/v), 30 g/ℓ(3% w/v), 40 g/ℓ(4% w/v), 50 g/ℓ(5% w/v), 60 g/ℓ(6% w/v), 70 g/ℓ(7% w/v), 80 g/ℓ(8% w/v), 90 g/ℓ(9% w/v), 100 g/ℓ(10% w/v), 110 g/ℓ(11% w/v), 120 g/ℓ(12% w/v), 130 g/ℓ(13% w/v), 140 g/ℓ(14% w/v), 150 g/ℓ(15% w/v), 160 g/ℓ(16% w/v), 170 g/ℓ(17% w/v), 180 g/ℓ(18% w/v), 190 g/ℓ(19% w/v), 200 g/ℓ(20% w/v), 210 g/ℓ(21% w/v), 220 g/ℓ(22% w/v) 및 230 g/ℓ(23% w/v)인 것을 들 수 있다. 이와 같이 제시된 각각의 농도/비율 사이의 염수 농도는 또한 예컨대 1.7 g/ℓ(0.17% w/v), 1.25 g/ℓ(1.25% w/v), 1.5 g/ℓ(1.5% w/v), 25 g/ℓ(2.5% w/v), 28 g/ℓ(2.8% w/v), 35 g/ℓ(3.5% w/v), 45 g/ℓ(4.5% w/v) 및 75 g/ℓ(7.5% w/v)의 염수를 사용할 수 있다.
저장성 염수의 특정한 유용한 농도로는 약 0.12 g/ℓ(0.012% w/v) 내지 약 8.5 g/ℓ(0.85% w/v)가 있다. 이러한 범위내의 임의의 농도, 예컨대 w/v 기준으로 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.225%(1/4 NS), 0.25%, 0.3%(1/3 NS), 0.35%, 0.4%, 0.45%(1/2 NS), 0.5%, 0.55%, 0.6%(2/3 NS), 0.65%, 0.675%(3/4 NS), 0.7%, 0.75% 및 0.8%를 사용할 수 있다.
본원에 기재된 염수의 각각의 범위 및 특정한 농도는 본원에 기재된 제제, 치료 방법, 요법 및 키트와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 범주내에는 화학 개질된 삼투물질 또는 삼투물질 전구체를 포함시키고자 한다. 그러한 화학적 변경은 삼투물질 또는 삼투물질 전구체의 효과를 변경 또는 향상(예, 삼투물질 분자의 분해를 억제)하는 추가의 화학기를 삼투물질(또는 전구체)에 결합시키는 것을 포함한다. 그러한 화학적 변경은 약물 또는 전구약물과 함께 사용되어 왔으며, 이는 당업계에 공지되어 있다(예를 들면 미국 특허 제4,479,932호 및 제4,540,564호; 문헌 [Shek, E. et al., J. Med. Chem. 19:113-117 (1976)]; [Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 67:1045-1050 (1978)]; [Bodor, N. et al., J. Med. Chem. 26:313-318 (1983)]; [Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 75:29-35 (1986)]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항염증제로는 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 특히 포스포디에스테라제(PDE) 억제제를 들 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 코르티코스테로이드의 예로는 경구 또는 흡입된 코르티코스테로이드 또는 그의 전구약물을 들 수 있다. 그의 특정예로는 시클레소니드, 데시소부티릴-시클레소니드, 부데소니드, 풀루니솔리드, 모메타손 및 그의 에스테르(예, 모메타손 푸로에이트), 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 프로에이트, 벡클로메타손, 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르, 벡클로메타손 에스테르(예, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르, 플루오로메틸 에스테르, 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드 또는 이들의 임의의 조합 또는 하위세트를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물과 조합한 제제 또는 용도에 바람직한 코르티코스테로이드는 시클레소니드, 데시소부티릴-시클레소니드, 부데소니드, 모메타손, 플루티카손 프로피오네이트 및 플루티카손 프로에이트 또는 이들의 임의의 조합 또는 하위세트로부터 선택된다.
본 발명에 사용하기 위한 NSAID로는 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(예, 테오필린, 아미노필린, PDE4 억제제, 혼합 PDE3/PDE4 억제제 또는 혼합 PDE4/PDE7 억제제), 류코트리엔 항작용제, 류코트리엔 합성의 억제제(예, 5 LO 및 FLAP 억제제), 산화질소 신타제(iNOS) 억제제, 프로테아제 억제제(예, 트립타제 억제제, 중성구 엘라스타제 억제제 및 메탈로프로테아제 억제제) β2-인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제(예, 아데노신 2a 작용제), 시토킨 길항제(예, 케모킨 길항제) 또는 시토킨 합성의 억제제(예, 프로스타글란딘 D2(CRTh2) 수용체 길항제)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에 의한 투여에 적합한 류코트리엔 개질제의 예로는 몬테루카스트, 질루톤 및 자피르루카스트를 들 수 있다.
PDE4 억제제, 혼합 PDE3/PDE4 억제제 또는 혼합 PDE4/PDE7 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되어 있거나 또는 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌으며 선택성 PDE4 억제제인 임의의 화합물(즉, PDE 패밀리의 기타 성분을 상당하게 억제하지 못하는 화합물)일 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합한 제제 및 용도를 위한 특이성 PDE4 억제제의 예로는 로플루밀라스트, 푸마펜트린, 아로필린, 실로밀라스트, 토피밀라스트, 오글레밀라스트, 톨라펜트린, 피클라밀라스트, 이부딜라스트, 아프레밀라스트, 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라지논(T2585), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-히드록시-α-옥소-1H-인돌-3-아세트아미드(AWD-12-281), 4-[(2R)-2-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘(CDP-840), 2-[4-[[[[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-3-피리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-3-플루오로펜옥시]-(2R)-프로파노산(CP-671305), N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-4-[4,5,6,7-테트라히드로-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]-벤젠술폰아미드, (2E)-2-부텐디오에이트(YM-393059), 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-푸린-6-아민(NCS-613), N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-8-메톡시-5-퀴놀린카르복스아미드(D-4418), N-[(3R)-9-아미노-3,4,6,7-테트라히드로-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1][1,4]벤조디아제핀-3-일]-3H-푸린-6-아민(PD-168787), 3-[[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]메틸]-N-에틸-8-(1-메틸에틸)-3H-푸린-6-아민 히드로클로라이드(V-11294A), N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드(Sch351591), 5-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸]-(3S,5S)-2-피페리디논(HT-0712), 5-(2-((1R,4R)-4-아미노-1-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메틸옥시페닐)시클로헥실)에티닐)피리미딘-2-아민, 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올] 및 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리디논(T-440) 및 이들의 임의의 조합 및 하위세트를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
류코트리엔 합성의 류코트리엔 길항제 및 억제제로는 자피르루카스트, 몬테루카스트 나트륨, 질류톤 및 프란루카스트를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 또는 조합에 사용하기 위한 항콜린제의 예로는 특히 범길항제 및 M3 수용체의 길항제를 비롯한 무스카린 수용체 길항제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예시의 화합물로는 벨라돈나 식물의 알칼로이드, 예컨대 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 히오스키아민 및 그의 염(예, 무수 아트로핀, 아트로핀 술페이트, 아트로핀 옥시드 또는 HCl, 메틸아트로핀 니트레이트, 호마트로핀 히드로브로마이드, 호마트로핀 메틸 브로마이드, 히오스키아민 히드로브로마이드, 히오스키아민 술페이트, 스코폴라민 히드로브로마이드, 스코폴라민 메틸 브로마이드)을 비롯한 각종 형태 또는 이들의 임의의 조합 또는 하위세트를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 조합에 사용하기 위한 추가의 항콜린제로는 메탄텔린, 프로판텔린 브로마이드, 아니소트로핀 메틸 브로마이드 또는 발핀(Valpin) 50, 아클리디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트(로비눌(Robinul)), 이소프로파미드 아이오다이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 헥소시클륨 메틸술페이트, 시클로펜톨레이트 HCl, 트로피카미드, 트리헥시페니딜 CCl, 피렌제핀, 텔렌제핀 및 메톡트라민 또는 이들의 임의의 조합 또는 하위세트를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 조합에 사용하기 위한 바람직한 항콜린제로는 이프라트로퓸(브로마이드), 옥시트로퓸(브로마이드) 및 티오트로퓸(브로마이드) 또는 이들의 임의의 조합 또는 하위세트를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 조합에 사용하기 위한 β-효능제의 예로는 살메테롤, R-살메테롤 및 시나포에이트, 그의 염, 알부테롤 또는 R-알부테롤(유리 염기 또는 술페이트), 레발부테롤, 살부타몰, 포르모테롤(푸마레이트), 페노테롤, 프로카테롤, 피르부테롤, 메타프르테레놀, 테르부탈린 및 그의 염 및 이들의 임의의 조합 또는 하위세트를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 조합에 사용하기 위한 P2Y2 수용체 효능제는 기도 표면, 특히 비강 기도 표면에 의한 클로라이드 및 물 분비를 자극하기에 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 적합한 P2Y2 수용체 효능제는 당업계에 공지되어 있으며, 이는 예를 들면 미국 특허 제6,264,975호의 칼럼 9-10 및 또한 미국 특허 제5,656,256호 및 제5,292,498호에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 의하여 투여될 수 있는 P2Y2 작용제로는 P2Y2 수용체 효능제, 예컨대 ATP, UTP, UTP-γ-S 및 디뉴클레오티드 P2Y2 수용체 효능제(예, 데누포솔 또는 디쿠아포솔) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다. P2Y2 수용체 효능제는 통상적으로 기도 표면, 특히 비강 기도 표면에 의한 클로라이드 및 물 분비를 자극하기에 유효한 양으로 포함된다. 적합한 P2Y2 수용체 효능제는 미국 특허 제6,264,975호, 미국 특허 제5,656,256호, 미국 특허 제5,292,498호, 미국 특허 제6,348,589호, 미국 특허 제6,818,629호, 미국 특허 제6,977,246호, 미국 특허 제7,223,744호, 미국 특허 제7,531,525호 및 미국 특허 출원 제2009/0306009호에 기재되어 있으나, 이에 한정되지 않으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
본원의 조합 요법 및 제제로는 또한 BAY 60-6583, NECA(N-에틸카르복스아미도아데노신), (S)-PHPNECA, LUF-5835 및 LUF-5845를 비롯한 아데노신 2b(A2b) 작용제를 들 수 있다. 사용 가능한 A2b 효능제는 문헌 [Volpini et al., Journal of Medicinal Chemistry 45 (15): 3271-9 (2002)]; [Volpini et al., Current Pharmaceutical Design 8 (26): 2285-98 (2002)]; [Baraldi et al., Journal of Medicinal Chemistry 47 (6)]; [Cacciari et al., 1434-47 (2004): Mini Reviews in Medicinal Chemistry 5 (12): 1053-60 (December 2005)]; [Baraldi et al., Current Medicinal Chemistry 13 (28): 3467-82 (2006); Beukers et al., Medicinal Research Reviews 26 (5): 667-98 (September 2006)]; [Elzein et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2): 302-6 (January 2006)]; [Carotti, et al., Journal of Medicinal Chemistry 49 (1): 282-99 (January 2006)]; [Tabrizi et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (5): 2419-30 (March 2008)]; 및 [Stefanachi, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (6): 2852-69 (March 2008)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 조합에 사용하기 위한 기타 ENaC 수용체 차단제의 예로는 아밀로라이드 및 그의 유도체, 예컨대 모두 패리온 사이언시즈, 인코포레이티드의 미국 특허 제6,858,615호 및 PCT 공보 번호 WO2003/070182, WO2004/073629, WO2005/018644, WO2006/022935, WO2007/018640 및 WO2007/146869에 기재된 화합물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
소분자 ENaC 차단제는 ENaC 채널 공극을 관통하여 나트륨이 수송되는 것을 직접 방지할 수 있다. 본원의 조합물로 투여될 수 있는 ENaC 차단제의 예로는 미국 특허 제6,858,614호, 미국 특허 제6,858,615호, 미국 특허 제6,903,105호, 미국 특허 제6,995,160호, 미국 특허 제7,026,325호, 미국 특허 제7,030,117호, 미국 특허 제7,064,129호, 미국 특허 제7,186,833호, 미국 특허 제7,189,719호, 미국 특허 제7,192,958호, 미국 특허 제7,192,959호, 미국 특허 제7,241,766호, 미국 특허 제7,247,636호, 미국 특허 제7,247,637호, 미국 특허 제7,317,013호, 미국 특허 제7,332,496호, 미국 특허 제7,345,044호, 미국 특허 제7,368,447호, 미국 특허 제7,368,450호, 미국 특허 제7,368,451호, 미국 특허 제7,375,107호, 미국 특허 제7,399,766호, 미국 특허 제7,410,968호, 미국 특허 제7,820,678호, 미국 특허 제7,842,697호, 미국 특허 제7,868,010호, 미국 특허 제7,875,619호에 예시된 바와 같은 아밀로라이드, 벤자밀, 페나밀 및 아밀로라이드 유사체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
ENaC 단백질분해는 ENaC를 통한 나트륨 수송을 증가시키는 것으로 기재되어 있다. 프로테아제 억제제는 내인성 기도 프로테아제의 활성을 차단하여 ENaC 분해 및 활성화를 방지한다. ENaC를 분해하는 프로테아제로는 푸린, 메프린, 마트립타제, 트립신, 채널 관련 프로테아제(CAP) 및 호중구 엘라스타제를 들 수 있다. 본원의 조합물로 투여될 수 있는 이들 프로테아제의 단백분해 활성을 억제할 수 있는 프로테아제 억제제로는 카모스타트, 프로스타신, 푸린, 아프로티닌, 류펩틴 및 트립신 억제제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원의 조합물은 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA, miRNA 모방체, 안타고미르, 리보자임, 앱타머 및 디코이 올리고뉴클레오티드 핵산을 비롯한 1종 이상의 적합한 핵산(또는 폴리핵산)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 미국 특허 출원 공개 공보 번호 제20100316628호를 참조한다. 일반적으로, 그러한 핵산은 길이가 17 또는 19개의 뉴클레오티드, 길이가 23개 이하, 25개 이하 또는 27개 이하 등등인 뉴클레오티드일 수 있다. 그의 예로는 미국 특허 제7,517,865호 및 미국 특허 출원 번호 제20100215588호, 제20100316628호, 제20110008366호 및 제20110104255호에 기재된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, siRNA는 길이가 17 또는 19개의 뉴클레오티드, 23개 이하, 25개 이하 또는 27개 이하 등등의 뉴클레오티드이다.
본 발명의 조합으로 투여될 수 있는 CFTR 활성 조절 화합물로는 US 2009/0246137 A1, US 2009/0253736 A1, US 2010/0227888 A1, 미국 특허 제7,645,789, US 2009/0246820 A1, US 2009/0221597 A1, US 2010/0184739 A1, US 2010/0130547 A1, US 2010/0168094 A1 및 허여된 특허 제7,553,855호, 미국 특허 제7,772,259 B2호, 미국 특허 제7,405,233 B2호, US 2009/0203752, 미국 특허 제7,499,570호에 기재된 화합물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원의 조합물 및 방법에 유용한 점액 또는 뮤신 변형제로는 환원제, 계면활성제 및 세제, 거담제 및 데옥시리보뉴클레아제 물질을 들 수 있다.
뮤신 단백질은 공유(디술피드) 및 비공유 결합의 형성에 의하여 고분자량 중합체로 구성된다. 환원제를 사용한 공유 결합의 분해는 시험관내에서 점액의 점탄성 성질을 감소시키기 위한 기존의 방법이며, 점액 부착성을 최소로 하고 생체내 청소율을 개선시키는 것으로 예상된다. 환원제는 시험관내 점액 점도를 감소시키는 것으로 공지되어 있으며, 가래 샘플의 처리에 대한 보조제로서 통상적으로 사용된다8. 환원제의 예로는 N-아세틸 시스테인, N-아시스텔린, 카르보시스테인, 글루타티온, 디티오트레이톨, 티오레독신 함유 단백질 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀을 비롯한 단백질 디술피드 결합을 환원시킬 수 있는 술피드 함유 분자 또는 포스핀을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
점착성 또는 비후된 기도 점액을 이완시키는 흉부 물리요법과 함께 사용하기 위한 N-아세틸 시스테인(NAC)은 승인되어 있다 (12). CF 및 COPD에서의 경구 또는 흡입된 NAC의 효과를 평가하기 위한 임상 실험은 점액의 유동 특성에서의 개선이 보고되었으며, 폐 기능에서의 개선에 대한 경향이 있으며, 폐 악화를 감소시킨다9. 그러나, 임상적 데이터의 우세성은 NAC가 기껏해야 경구 또는 흡입에 의하여 투여시 기도 점액 폐쇄를 치료하기 위한 미미하게 효과적인 치료제가 된다는 것을 시시한다. NAC의 용도에 대한 기존의 임상 문헌의 최근의 코크란(Cochrane) 검토는 CF에 대한 NAC의 효능을 뒷받침하는 증거는 없는 것으로 발견되었다10. NAC의 미미한 임상적 잇점은 하기를 반영한다.
NAC는 기도 표면에 대하여 부분적인 활성만을 갖는 비교적 비효율적인 환원제이다. 시험관내에서 주요한 겔-형성 기도 뮤신인 Muc5B를 충분히 환원시키는데는 매우 높은 농도의 NAC(200 mM 또는 3.26%)가 필요하다. 게다가, 기도 표면의 pH 환경(CF 및 COPD 기도에서의 pH 6.0 내지 7.2 범위내에서 측정함)에서11, NAC는 음으로 하전된 티올레이트로서 부분적으로만 그의 반응성 상태로 존재한다. 그래서, 임상에서는, NAC는 매우 높은 농도로 투여된다. 그러나, 통상의 에어로졸 장치는 통상적으로 사용되는 비교적 짧은 시간의 도메인(7.5-15 분) 이내에 말단 기도 표면에서 심지어 20% 뮤코미스트(Mucomyst)액의 치료적 농도를 달성할 수 없을 것으로 예상된다.
비임상적 실험에서, 흡입에 의하여 투여된 14C-표지된 NAC는 6 내지 36 분 범위내의 반감기로 폐로부터 신속한 제거를 나타낸다12.
NAC는 고 농축 고장성 흡입 용액(20% 또는 1.22 몰)으로서 투여되며, 기관지수축 및 기침을 유발하는 것으로 보고되었다. 다수의 경우에서는 NAC는 이러한 물질의 용인성을 개선시키기 위하여 기관지확장제와 함께 투여하는 것을 추천한다.
그래서, 환원제, 예컨대 NAC는 볼루스 에어로졸 투여에 적절하지는 않다. 그러나, 폐 에어로졸 주입에 의한 환원제의 전달은 효능을 증가시키면서 (용인성을 증가시킬 것으로 예상되는) 흡입액 중 환원제의 농도를 감소시키는 것을 허용하는 것으로 기대된다.
계면활성제 및 세제는 점액 점탄성을 감소시켜 점액 청소율을 개선시키는 것으로 나타난 전착제이다. 계면활성제의 예로는 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), PF, 팔미트산, 팔미토일-올레오일포스파티딜글리세롤, 계면활성제-관련 단백질(예, SP-A, B, 또는 C)을 들 수 있거나 또는 동물 유래(예, 소 또는 송아지 세척으로부터 또는 다진 돼지 폐로부터 추출) 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들면 미국 특허 제7,897,577호, 제5,876,970호, 제5,614,216호, 제5,100,806호 및 제4,312,860호를 참조한다. 계면활성제 제품의 예로는 엑소서프(Exosurf)®(네오나탈(Neonatal)(콜포세릴 팔미테이트), 푸막탄트(Pumactant)®(DPPC 및 에그 포스파티딜글리세롤), KL-4 계면활성제, 벤티큐트(Venticute)®(루술프티드, rSP-C 계면활성제), 알베오팩트(Alveofact)®(보박탄트(bovactant)), 큐로서프(Curosurf)®(포락탄트 알파(poractant alfa)), 인파서프(Infasurf)®(칼팩탄트(calfactant)), 뉴팩텐(Newfacten)®(개질 소 계면활성제), 서피스(Surface)®, 나트서프(Natsurf)™(비이온성 알콜 에톡실레이트 계면활성제) 및 서반타(Survanta)®(베락탄트(beractant))를 들 수 있다. 세제의 예로는 트윈(Tween)-80 및 트리톤(Triton)-X 100을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
구알페네신(gualfenesin)을 비롯한 임의의 적합한 거담제를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다(예를 들면 미국 특허 제7,345,051호를 참조한다). 도르나제 알파(Dornase Alpha)를 비롯한 임의의 적합한 데옥시리보뉴클레아제를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다(예를 들면 미국 특허 제7,482,024호를 참조한다). 키나제 억제제의 예로는 NFkB, PI3K의 억제제(포스파티딜이노시톨 3-키나제), p38-MAP 키나제 및 Rho 키나제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 조합에 사용하기 위한 항감염제로는 항바이러스제 및 항생제를 들 수 있다. 적합한 항바이러스제의 예로는 타미플루(Tamiflu)®(오셀타미비르) 및 렐렌자(Relenza)®(자나미비르)를 들 수 있다. 적합한 항생제의 예로는 아즈트레오남(아르기닌 또는 리신), 포스포마이신 및 아미노글리코시드, 예컨대 토브라마이신 또는 이들의 임의의 조합 또는 하위세트를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용될 수 있는 추가의 항감염제로는 아미노글리코시드, 답토마이신, 플루오로퀴놀론, 케톨리드, 카르바페넴, 세팔로스포린, 에리트로마이신, 리네졸리드, 페니실린, 아지트로마이신, 클린다마이신, 옥사졸리디논, 테트라사이클린 및 반코마이신을 들 수 있다.
유용한 카르바페남 항생제의 예로는 임페남, 파니페남, 메로페남, 비아페남, MK-826(L-749,345), DA-1131, ER-35786, 레나페남, S-4661, CS-834(R-95867의 전구약물), KR-21056(KR-21012의 전구약물), L-084(LJC 11036의 전구약물) 및 세프톨로잔(Ceftolozane)(CXA-101)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 조합에 사용하기 위한 항히스타민제(즉, H1-수용체 길항제)의 예로는 에탄올아민, 예컨대 디펜히드라민 HCl, 카르비녹사민 말레에이트, 독실아민, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 HCl 및 디멘히드리네이트; 에틸렌디아민, 예컨대 피릴아민 말레에이트(메트피라민), 트리펠렌아민 HCl, 트리펠렌아민 시트레이트 및 안타졸린; 알킬아민, 예컨대 페니라민, 클로로페니라민, 브로모페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘 및 아크리바스틴; 피리딘, 예컨대 메타피릴렌, 피페라진, 예컨대 히드록시진 HCl, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 HCl, 시클리진 락테이트, 메클리진 HCl 및 세티리진 HCl; 피페리딘, 예컨대 아스테미솔, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘, 데스카르보에톡시로라타딘, 테르페나딘 및 펙소페나딘 HCl; 트리- 및 테트라사이클릭스, 예컨대 프로메타진, 클로르프로메타진, 트리메프라진 및 아자타딘; 및 아젤라스틴 HCl 또는 이들의 임의의 조합 또는 하위세트를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원의 조합물 및 방법에 사용하기에 적합한 치료제의 기타 유형의 예로는 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 항진균제, 예컨대 암포텐신, 인트라코나졸 및 보리코나졸, 거부반응 제어 약물, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스 및 시롤리무스, 항콜린제, 예컨대 아트로벤트를 비롯한(이에 한정되지 않음) 기관지확장제, siRNA, 유전자 요법 벡터, 앱타머, 엔도텔린-수용체 길항제, 알파-1-안티트립신 및 프로스타사이클린을 들 수 있다.
상기 기재된 치료 방법 및 용도에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 기타 치료적 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료되는 질환 또는 병태에서의 치료적 효과를 갖는 임의의 치료적 활성제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있으나, 단, 특정한 치료적 활성제는 본 발명의 화합물을 사용하는 요법과 적합성을 지녀야만 한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 통상의 치료적 활성제로는 상기 기재된 물질을 들 수 있다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 삼투물질, 특히 고장성 염수 또는 만니톨과 조합하여 사용된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 기타 치료적 활성제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 치료 방법 및 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료적 활성제는 치료적으로 적합한 조합으로 동시에 또는 순차적으로 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 1종 이상의 기타 치료적 활성제의 투여는 1) 단위 제약 조성물, 예컨대 상기 기재된 조성물 또는 2) 각각 1종 이상의 성분인 활성 성분을 포함하는 별도의 제약 조성물로 동시 투여에 의할 수 있다. 조합의 성분은 본 발명의 화합물을 우선 투여하고, 다른 치료적 활성제를 두번째로 투여하거나 또는 그 반대인 순차적 방식으로 별도로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 1종 이상의 삼투물질과 조합하여 투여하는 실시양태에서, 각각의 성분의 투여는 동시 이루어지는 것이 바람직하며, 단일 조성 또는 별도의 조성으로 이루어질 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 삼투물질은 경기관지 세척에 의하여 동시에 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 삼투물질은 흡입에 의하여 동시에 투여된다.
본 발명의 화합물이 또다른 치료적 활성제와 조합하여 사용될 경우, 각각의 화합물의 투여량은 본 발명의 화합물을 단독으로 사용하는 경우와는 상이할 수 있다. 적합한 투여량은 당업자에 의하여 용이하게 결정될 것이다. 본 발명의 화합물의 적합한 투여량, 기타 치료적 활성제(들) 및 투여의 상대적 타이밍은 목적하는 조합된 치료적 효과를 달성하기 위하여 그리고 주치의, 임상의 또는 수의사의 전문지식 및 재량내에서 선택될 것이다.
실험 절차
본 발명은 또한 하기에 상세하게 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물의 제조 방법, 그러한 방법에 유용한 합성 중간체를 제공한다.
특정한 약어 및 두문자어는 합성 방법 및 실험 세부사항을 기재하는데 사용된다. 이들 대부분이 당업자에게 이해되기는 하더라도, 하기는 다수의 이들 약어 및 두문자어의 리스트를 포함한다.
약어 의미
AcOH: 아세트산
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
AcOH: 아세트산
DIAD: 디이소프로필 아지도카르복실레이트
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DMF: 디메틸포름아미드
Et: 에틸
EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
ESI: 전기 분무 이온화
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOH: 이소프로필 알콜
i.t. 또는 IT: 기관내
Me: 메틸
MeOH: 메탄올
m/z 또는 m/e: 전하에 대한 질량비
MH+: 질량 + 1
MH-: 질량 - 1
MIC: 최소 억제 농도
MS 또는 ms: 질량 스펙트럼
rt 또는 r.t.: 실온
Rf: 지연 인자
t-Bu: tert-부틸
THF: 테트라히드로푸란
TLC 또는 tlc: 박층 크로마토그래피
δ: 백만분의 1부, 테트라메틸실란으로부터의 다운필드
Cbz: 벤질옥시카르보닐, 즉 -(CO)O-벤질
AUC: 곡선 또는 피크 아래의 면적
MTBE: 메틸 3급 부틸 에테르
tR: 체류 시간
GC-MS: 기체 크로마토그래피-질량 스펙트럼
wt%: 중량%
AcOH: 아세트산
h: 시
min: 분
㎒: 메가헤르츠
TFA: 트리플루오로아세트산
UV: 자외선
Boc: tert-부틸옥시카르보닐
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
AcOH: 아세트산
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민 또는 휴니그(Hunig) 염기
Ph3P: 트리페닐포신
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 기법을 사용하여 합성할 수 있다. 대표적인 합성 절차는 하기 반응식 1에 예시한다.
<반응식 1>
Figure 112014006514926-pct00017
이러한 절차는 예를 들면 문헌 [E. J. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (Chap 3), Aniloride and Its Analogs, pp. 25-36]에 기재되어 있다. 아밀로라이드 유사체의 기타 제조 방법은 예를 들면 미국 특허 제3,318,813호(Cragoe)호, 특히 미국 특허 제3,318,813호의 방법 A, B, C 및 D에 기재되어 있다. 여전히 본 발명의 화합물의 제조를 위하여 변형될 수 있는 기타 방법은 PCT 공보 번호 WO2003/07182, WO2005/108644, WO2005/022935, 미국 특허 제7,064,129호, 미국 특허 제6,858,615호, 미국 특허 제6,903,105호, WO2004/073629, WO2007/146869 및 WO2007/018640에 기재되어 있으며, 이들 모두는 패리온 사이언시즈 인코포레이티드에게 양도되었다.
메틸 N'-3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도 티오에이트(2)의 제조는 WO2009/074575에서 찾을 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 아민으로 처리하여 간편하게 생성될 수 있다. 보다 구체적으로, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 테트라히드로푸란 및 염기, 예컨대 트리에틸아민(TEA) 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 중에서 고온, 예를 들면 70℃로 가열하면서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 아민으로 처리한다. 추가의 정제, 입체이성질체의 분해, 결정화 및/또는 염 형태의 제조는 통상의 기법을 사용하여 실시할 수 있다.
당업자에게 자명한 바와 같이, 특정 경우 합성에서의 출발 또는 중간 화합물은 대안의 반응성 부위를 제공하는 기타 작용기를 가질 수 있다. 그러한 작용기를 사용한 방해는 적합한 보호기, 예컨대 아민 또는 알콜 보호기를 사용하여 방지할 수 있으며, 이용가능한 경우 합성 단계를 적절하게 우선 처리할 수 있다. 적합한 보호기는 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 방법은 보호기의 설치 및 제거에 대하여 당업계에서 널리 공지되어 있으며, 그러한 통상의 기법은 마찬가지로 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
본원에서 제공된 하기 특정한 예는 단지 예시를 위한 것일 뿐이며, 이로써 하기 특허청구범위에 의하여 정의되는 본 발명의 범주를 한정하지는 않는다.
물질 및 방법
모든 시약 및 용매는 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Corp.), 켐-임펙스 인터내셔날 인코포레이티드(Chem-Impex International Inc.) 및 티씨아이 케미칼 인더스트리 컴파니, 리미티드(TCI Chemical Industry Co. Ltd.)로부터 구매하였다. NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AC 400(400 ㎒에서 1H NMR 및 100 ㎒에서 13C NMR) 또는 브루커 AC 300(300 ㎒에서 1H NMR 및 75 ㎒에서 13C NMR)으로 얻었다. 양성자 스펙트럼은 내부 표준물질로서 테트라메틸실란을 기준으로 하며, 탄소 스펙트럼은 CDCl3, CD3OD 또는 DMSO-d6(다른 의미로 명시하지 않는 한, 알드리치 또는 케임브리지 아이소토프 래버러토리즈(Cambridge Isotope Laboratories)로부터 구매함)을 기준으로 한다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 칼럼(레디 셉(Redi Sep.) Rf, 텔레다인 아이스코(Teledyne Isco)) 또는 역상 칼럼(고성능 C18 골드 칼럼)이 장착된 콤비플래쉬 시스템(Combiflash system)(콤비플래쉬 Rf, 텔레다인 아이스코)에서 실시하였다. ESI 질량 스펙트럼은 시마즈(Shimadzu) LCMS-2010 EV 질량 분광계에서 얻었다. HPLC 분석은 시마즈 프로미넌스(Shimadzu Prominence) HPLC 시스템에서 (달리 명시하지 않는다면) 220 ㎚에서 검출되는 워터즈 엑스테라(Waters XTerra) MS C18 5 ㎛ 4.6×150 ㎜ 분석 칼럼을 사용하여 얻었다. 하기 시간 프로그램을 분당 1.0 ㎖의 유량으로 사용하였다.
Figure 112014006514926-pct00018
UPLC 분석은 시마즈 프로미넌스 UFLC 시스템에서 (다르게 명시하지 않는다면) 220 ㎚에서 검출된 워터스의 애큐이티(ACQUITY) UPLC HSS T3 1.8 ㎛ 2.1×100 ㎜ 분석 칼럼을 사용하여 얻었다. 하기 시간 프로그램은 분당 0.3 ㎖의 유량으로 사용하였다.
Figure 112014006514926-pct00019
또한, 본원(하기 반응식 2)에서는
(i) 환원제의 존재하에서 하기 화학식 14의 화합물을 보호된 당인 하기 화학식 15의 (4aR,6S,7R,8R,8aS)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6,7,8-트리올로 처리한 후, 헥산알로 처리하여 하기 화학식 16의 화합물인 벤질 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-디히드록시-3-((4R,5R)-5-히드록시-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)프로필)(헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸카르바메이트를 형성하는 단계:
<화학식 14>
Figure 112014006514926-pct00020
<화학식 15>
Figure 112014006514926-pct00021
<화학식 16>
Figure 112014006514926-pct00022
(ii) 화학식 16의 화합물에 촉매 수소화를 실시하여 하기 화학식 17의 화합물인 (1R,2S)-3-((2-(4-(4-아미노부틸)펜옥시)에틸)(헥실)아미노)-1-((4R,5R)-5-히드록시-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)프로판-1,2-디올을 형성하는 단계:
<화학식 17>
Figure 112014006514926-pct00023
(iii) 염기의 존재하에서 화학식 17의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물인 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트로 축합시켜 하기 화학식 19의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-디히드록시-3-((4R,5R)-5-히드록시-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)프로필)(헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드를 형성하는 단계:
<화학식 2>
Figure 112014006514926-pct00024
<화학식 19>
Figure 112014006514926-pct00025
(iv) 산의 존재하에서 화학식 19의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 본원에서 상기 정의한 바와 같은 화합물(Ia)인 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112014006514926-pct00026
대안의 방법은 화학식 16의 화합물을 화합물 27로 교체한 후, 상기 기재한 수소화, 축합 및 가수분해 단계를 실시하여 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
또한, 본원에서는 상기 정의된 바와 같은 화합물(Ia)인 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드의 대안의 제조 방법(하기 반응식 3)이 제공된다.
<반응식 2>
Figure 112014006514926-pct00027
<반응식 3>
Figure 112014006514926-pct00028
실시예
본 발명은 본원의 방법에 의하여 생성된 화합물 또는 그 화합물의 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 Ia의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
단계 1
벤질 4-(4-(3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)프로폭시)페닐)부틸 카르바메이트(화합물 13)의 제조
무수 THF(600 ㎖) 중의 벤질 4-(4-히드록시페닐)부틸 카르바메이트(11, 60.0 g, 300 mmol)의 용액에 N-Boc 에탄올아민(12, 38.7 g, 300 mmol), Ph3P(62.9 g, 300 mmol) 및 DIAD(48.6 g, 300 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15:85 EA/헥산)로 정제하여 목적 화합물 13(50.0 g, 57%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00029
단계 2
벤질 4-(4-(2-아미노에톡시)페닐)부틸카르바메이트 염산 염(14)의 제조
화합물 13(50.0 g, 112 mmol)을 디옥산(250 ㎖) 중의 4 N HCl에 실온에서 용해시키고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 농축후, 잔류물을 MTBE(500 ㎖) 중에 현탁시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 염산 염 14(40.0 g, 83%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00030
단계 3
벤질 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-디히드록시-3-((4R,5R)-5-히드록시-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)프로필)(헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸카르바메이트(16)의 제조
MeOH(150 ㎖) 및 AcOH(18.8 g, 314.8 mmol) 중의 염산 염(14)(13.5 g, 39.35 mmol) 및 트리올 15(10.5 g, 39.35 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 시아노붕소수소화나트륨(6.1 g, 98.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 트리올(15)(5.2 g, 19.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 출발 물질(14)을 완전 소비한 후, 헥산알(5.9 g, 59.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 Na2CO3(5.0 ㎖)로 세정하고, MeOH와 함께 공비증류시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 화합물(16)(12.2 g, 2 단계에 걸쳐 46%)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00031
단계 4
(1R,2S)-3-((2-(4-(4-아미노부틸)펜옥시)에틸)(헥실)아미노)-1-((4R,5R)-5-히드록시-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)프로판-1,2-디올 아세트산 염(17)의 제조
EtOH/AcOH(5:1, 120 ㎖) 중의 카르바메이트(16)(12.2 g, 17.99 mmol) 및 10% Pd/C(3.66 g)의 현탁액을 수소화 조건(1 atm)으로 밤새 실온에서 실시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOH로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 아세트산 염(17)(9.40 g, 96%)을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00032
단계 5
3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-디히드록시-3-((4R,5R)-5-히드록시-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)프로필)(헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드(19)의 제조
EtOH(75 ㎖) 중의 아세트산 염(7)(9.40 g, 17.27 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 염산 염(18)(7.20 g, 27.64 mmol)의 용액에 DIPEA(17.8 g, 138.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밀폐된 시험관내에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)로 정제하여 카르복스아미드(19)(9.20 g, 70%)를 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00033
단계 6
3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 염산 염(Ia)의 제조
EtOH(30 ㎖) 중의 카르복스아미드(19)(9.20 g, 12.16 mmol)의 용액에 4 N aq HCl(95 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 동결건조시켜 염산 염(Ia)(6.60 g, 81%)를 황색 흡습성 고체로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00034
화학식 I인 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드의 대안의 합성
단계 1
벤질 4-(4-(3-((2S,3R)-2,3-디히드록시-3-((4R,5R)-5-히드록시-2-메틸-1,3-디옥산-4-일)프로필아미노)프로폭시)페닐)부틸카르바메이트(26)의 제조
MeOH(5.0 ㎖) 중의 염산 염(14)(155 ㎎, 0.41 mmol) 및 트리올(15)(84 ㎎, 0.41 mmol)의 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, AcOH(0.036 ㎖, 0.6 mmol) 및 시아노붕소수소화나트륨(43 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 Na2CO3(5.0 ㎖)로 세정하고, MeOH와 함께 공비증류시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 10:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)로 정제하여 카르바메이트(26)(163 ㎎, 75%)를 백색 점착성 고체로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00035
단계 2
벤질 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-디히드록시-3-((4R,5R)-5-히드록시-2-메틸-1,3-디옥산-4-일)프로필)(헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸카르바메이트(27)의 제조
MeOH(30 ㎖) 중의 카르바메이트(26)(1.02 g, 1.90 mmol), 헥산알(380 ㎎, 3.80 mmol), AcOH(0.33 ㎖, 5.70 mmol) 및 시아노붕수소화나트륨(410 ㎎, 5.70 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 Na2CO3(30 ㎖)로 세정하고, MeOH와 함께 공비증류시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 카르바메이트(27)(990 ㎎, 84%)를 백색 점착성 고체로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00036
단계 3
(1R,2S)-3-((2-(4-(4- 아미노부틸 ) 펜옥시 )에틸)( 헥실 )아미노)-1-((4R,5R)-5-히드록시-2- 메틸 -1,3-디옥산-4-일)프로판-1,2- 디올 아세트산 염 (28)의 제조
MeOH/AcOH(5:1, 60 ㎖) 중의 카르바메이트(27)(890 ㎎, 1.44 mmol) 및 10% Pd/C(400 ㎎)의 현탁액을 수소화 조건(1 atm)으로 6 시간 동안 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 에테르로부터 분쇄하여 아세트산 염(28)(782 ㎎, 90%)을 백색 점착성 고체로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00037
단계 4
3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-디히드록시-3-((4R,5R)-5-히드록시-2-메틸-1,3-디옥산-4-일)프로필)(헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드(20)의 제조
EtOH(8 ㎖) 중의 아세트산 염(28)(189 ㎎, 0.313 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 아이오딘화수소산 염(18)(192 ㎎, 0.502 mmol)의 용액에 DIPEA(0.42 ㎖, 2.50 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밀폐된 시험관내에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)로 정제하여 카르복스아미드(20)(142 ㎎, 65%)를 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00038
단계 5
3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 염산 염(Ia)의 제조
EtOH(5 ㎖) 중의 카르복스아미드(20)(400 ㎎, 0.57 mmol)의 용액에 4 N aq HCl(15 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 농축후, 잔류물을 4 N aq HCl(15 ㎖) 중에서 용해시키고, 65℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOH/Et2O로부터 분쇄시키고, 정제용 TLC로 다시 정제시키고, 동결건조시켜 염산 염(Ia)(354 ㎎, 83%)을 황색 흡습성 고체로서 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00039
3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드(화학식 Ia의 유리 염기)의 제조
3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 염산 염(12.51 g)을 150 ㎖ H2O 중에 용해시키고, 교반하면서 NaOH(0.1M 수성, 435 ㎖)로 처리하여 점착성 침전물을 얻었다. 액체(pH 약 11)를 여과 깔때기를 통하여 경사분리하였다(물질의 대부분은 플라스크의 벽에 부착되었다). 잔류물을 H2O(2×300 ㎖)로 처리하고, 교반하고, 경사분리/여과를 유사한 방식으로 실시하였다. 나머지 잔류물을 CH3CN/H2O/MeOH 중에 현탁시키고, 농축시켜 황색-호박색 고체, 9.55 g을 얻었다. ESI-MS m/z 669 [C30H49ClN8O7 + H]+, 순도 224 ㎚에서 89%, 272 ㎚에서 90%, 304 ㎚에서 82%, MS 트레이스에 의하여 63%. 미정제 생성물을 이소프로판올(100-150 ㎖)과 함께 70℃에서 15 분 동안 가열한 후, 따뜻한 상태로 여과하였다. 고체를 유사하게 이소프로판올로 2회 더 처리하고, 30 분 동안 각각 가열하고, 혼합물을 냉각(2 시간-O/N)시킨 후, 여과하였다. 생성된 고체를 건조시켜 7.365 g의 황색-호박색 무정형 고체를 얻었다. m.p. 133.1-135.6℃(유리 염기로서 11.0 mmol 수율).
Figure 112014006514926-pct00040
3,5- 디아미노 -6- 클로로 -N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- 펜타히드록시헥실 )아미노) 에톡시 ) 페닐 )부틸) 카르밤이미도일 )피라진-2- 카르복스아미드의 1-히드록시-2-나프토에이트 염의 제조
32.8 ㎎(0.049 mmol)의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드, 메탄올 중의 1-히드록시-2-나프토산의 0.3 M 용액 164 ㎕(0.049 mmol의 1-히드록시-2-나프토산) 및 약 0.33 ㎖의 메탄올의 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 85℃로 설정된 핫 플레이트의 위에서 가온시켰다. 용액을 상온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 냉장고(약 5℃)에 넣고, 밤새 정치시키고, 그 동안 결정화가 발생하였다. 액체를 경사분리하고, 고체를 무수 공기의 흐름하에서 건조시켜 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드의 1-히드록시-2-나프토에이트 염 29.5 ㎎(62% 수율)을 얻었다.
Figure 112014006514926-pct00041
3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드의 1-히드록시-2-나프토에이트 염의 제조
105.3 ㎎(0.157 mmol)의 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드, 메탄올 중의 1-히드록시-2-나프토산(0.158 mmol의 1-히드록시-2-나프토산) 0.3 M 용액 525 ㎕ 및 약 1 ㎖의 메탄올을 모든 고체가 용해될 때까지 85℃로 설정된 핫 플레이트의 위에서 가온시켰다. 용액을 상온으로 냉각되도록 하고, 냉장고(약 5℃)에 넣었다. 약 20 분후, 탁하게 되었으며, 시드가 생성되었다. 약 2 시간 후, 고체가 존재하였다. 교반 바아를 혼합물에 첨가하고, 이를 냉장고에서 밤새 교반하고, 이때 매우 진해졌다. 또다른 1.5 ㎖의 메탄올을 첨가하고, 슬러리를 냉장고에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 원심분리하고, 액체를 경사분리하고, 고체를 무수 공기의 흐름하에서 건조시켜 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드의 1-히드록시-2-나프토에이트 염 74 ㎎(55% 수율)을 얻었다.
화합물( Ia ) 3,5- 디아미노 -6- 클로로 -N(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜 타히 드록시헥실)아미노) 에톡시 ) 페닐 )부틸) 카르밤이미도일 )피라진-2-카르복스아미드의 약리학
검정 1. 나트륨 채널 차단 활성 및 가역성의 시험관내 측정
본 발명의 화합물의 작용 및/또는 효능의 기전을 평가하는데 사용된 한 검정은 유싱(Ussing) 챔버내에 장착된 기도 상피 단층을 사용하여 단락 전류(ISC)하에서 측정된 기도 상피 나트륨 전류의 관강내 약물 억제의 측정을 포함한다. 새로 절개한 인간, 개, 양 또는 설치류의 기도로부터 세포를 얻는다. 이러한 검정은 문헌 [Hirsh, A. J., Zhang, J., Zamurs, A, et al. Pharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanidine methanesulfonate (552-02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmaco. Exp. Ther. 2008; 325(1): 77-88]에 구체적으로 기재되어 있다.
ENaC를 통한 경세포 나트륨 이동의 억제는 변형된 유싱 챔버에 장착된 분극된 기관지 상피 세포 단층을 사용하여 측정하였다. 공기-액체 계면을 사용하여 증식된 개 또는 인간의 기관지 상피 세포의 1차 배양물을 전압 고정 조건하에서 테스트하였다. 단락 전류(ISC)는 효능을 평가하기 위하여 경상피 나트륨 수송의 지수로서 측정하였다.
화합물(Ia) 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드는 경세포 나트륨 수송의 강력한 억제제이며, 개의 기관지 상피 세포(CBE)에서의 아밀로라이드보다 약 60배 이상 활성이 크며, 인간의 기관지 상피 세포(HBE)에서는 약 160배이다(도 1). CBE에서 화합물(Ia)는 IC50이 13.2±8.0 nM이고, HBE에서 화합물(Ia)은 IC50이 2.4±1.8 nM이었다(표 1).
Figure 112014006514926-pct00042
최대 차단으로부터의 단락 전류(ISC)의 복구는 약물 차단 비율(drug off-rate)의 간접적 측정치로서 사용하였다. 3개의 정점 표면 세정후 측정하고, 수학식: 복구된 (ISC)/전처리 (ISC)×100에 의하여 계산한 완전 차단후 ISC의 복구율은 CBE에서의 아밀로라이드보다 상당히(22배) 덜 가역적이며, HBE에서 9.5배 덜 가역적이었으며(표 2), 이는 화합물(Ia)가 ENaC에서 더 길게, 더 큰 지속성의 차단을 생성한다는 것을 나타낸다.
Figure 112014006514926-pct00043
검정 2. 양에서의 점액섬모 청소율( MCC ) 실험
MCC에서의 변화를 측정하기 위하여 가장 흔하게 사용하는 동물 모델은 양 모델이다. 점액섬모 청소율(MCC)을 향상시키기 위한 화합물의 효능은 본원에서 참고로 포함되는 문헌 [Sabater et al., Journal of Applied Physiology, 1999, pp. 2191-2196]에 기재된 생체내 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
이러한 실험에서, 양에서의 성체를 구속하고, 기관내 관을 사용하여 비강에 삽관하였다. 에어로졸화 테스트 물품을 양에게 10 내지 15 분에 걸쳐 투여하였다. 그후, 방사선표지된 99Tc-황 콜로이드(TSC, 3.1 ㎎/㎖; 약 20 mCi 함유)를 테스트 물품후 명시된 시간 4 또는 8 시간에서 투여하였다. 방사선표지된 에어로졸을 기관내 관을 통하여 약 5 분 동안 투여하였다. 그후, 양에게서 관을 제거하고, 폐에서의 총 방사선 계수를 1 시간 관찰 기간 동안 5분마다 측정하였다. 폐로부터의 방사선 청소율은 동물에서의 MCC 비율의 대표값이다. 이러한 시스템의 잇점은 인간의 폐 환경을 유사하게 모사한다는 점이다. 그러한 모델은 또한 테스트 기간에 걸쳐 혈장 및 요 샘플을 통하여 동시의 PK/PD 정보를 수집하도록 한다. MCC 측정 중에 기도 표면에 대한 약물 농도를 측정하는 방법이 여러개 존재한다. 이는 기관지경술에 의하여 ASL을 얻는 여과지 방법 또는 날숨 응축물의 수집을 포함한다.
상기 기재된 양에서의 모델을 사용하여 MCC에 대한 에어로졸-전달된 화합물(Ia)의 생체내 효과(효능/지속성)을 평가하였다. 4 ㎖의 화합물(Ia), 비교예 1, 비교예 4, 비히클(멸균 증류 H2O), 또는 HS와 조합된 테스트 물질로 이루어진 처치를 테스트하였다. HS를 화합물(Ia)와 조합시 MCC를 측정하기 위하여, 화합물(Ia) 투여 직후 HS를 투여하였다. 레인드롭(Raindrop) 네뷸라이저를 사용하여 분당 8 ℓ의 유량에서 테스트 용액을 에어로졸로 만들고, 솔레노이드 밸브 및 압축 공기(20 psi)의 공급원으로 이루어진 선량측정 시스템에 연결하였다. 레인드롭 네뷸라이저를 사용한 에어로졸 투여후 양의 폐에서의 약물의 부착된 투여량은 투여량의 8-15%인 것으로 추정한다. 레인드롭 네뷸라이저를 사용하면, 방사선 표지된 TSC는 약물 처치후 4 또는 8 시간에서 약 3 분에 걸쳐 투여하여 효능/지속성을 평가하였다. 감마 카메라를 사용하여 1 시간 동안 5 분 간격으로 오른쪽 폐의 중심 부위에서 방사선 계수를 측정하였다. 분석의 3가지 방법, 즉 1) 선형 회귀를 사용하여 대입한 최초 30 분에 걸친 초기 청소율(기울기), 2) 1 시간에 걸쳐 시간에 따른 청소율(%)에 대한 곡선 아래의 면적 및 3) 1 시간 이내에 얻은 최대 청소율을 사용하였다.
16 ㎍/㎏, 0.16 ㎍/㎏ 및 0.016 ㎍/㎏에서의 화합물(Ia)의 효과를 테스트하고, 투여 4 시간후 양에서의 MCC에 대하여 비히클(4 ㎖ 멸균 H2O)과 비교하였다(도 2). 효과의 분석을 하기 표 3에 제시한다. 테스트한 모든 투여량에서, 화합물(Ia)은 비히클 대조군에 비하여 MCC가 향상되었다. 16 ㎍/㎏ 투여량은 최대 MCC 효과인 것으로 간주되었다.
Figure 112014006514926-pct00044
HS가 화합물(Ia)의 MCC 효과를 증가시키는지의 여부를 결정하기 위하여, 0.016 ㎍/㎏의 화합물(Ia)에 이어서 HS(6.25 ㎖의 10% HS; 62.5 ㎎ 부착됨, 10% 부착으로 가정함)를 즉시 투여하고, 조합 투여 4 시간 후 MCC를 평가하였다(도 12). 0.16 및 16 ㎍/㎏ 투여량의 화합물(Ia) 단독 둘다에서 나타난 바와 같이, HS는 0.016 ㎍/㎏ 투여량의 화합물(Ia)의 효과를 최대 효과로 증가시켰다(도 2). 그러므로, 최대 MCC 효과는 투여량(0.016 ㎍/㎏)의 화합물(Ia)에 HS를 첨가할 때 달성될 수 있으며, HS 없이 제공될 때는 최대 아래의 반응을 생성한다.
Figure 112014006514926-pct00045
화합물(Ia)의 지속성 및 화합물(Ia)에 HS의 첨가 효과 모두를 평가하기 위하여, MCC는 비히클(H2O), HS 7% 단독, 0.16, 1.6 및 16 ㎍/㎏ 화합물(Ia) 단독, 또는 0.16 ㎍/㎏ 화합물(Ia)와 7% HS의 조합(매처치에 대하여 총 4 ㎖)으로 투여 8 시간후 MCC를 측정하였다(도 4). 비히클로 투여후, 4 시간 및 8 시간에서의 MCC는 동일하였으며, 이는 4-8 시간에 걸쳐 양에서의 MCC의 비율이 정상 상태(steady-state)에 있다는 것을 나타낸다(도 12 및 도 13). 4 ㎖의 7% HS 투여 8 시간후, MCC는 비히클에 비하여 변화가 없는 것으로 관찰되었으며, 이는 HS 효과가 소실되었다는 것을 나타낸다. 화합물(Ia)의 3가지 투여군(0.16, 1.6 및 16 ㎍/㎏) 모두는 비히클 및 HS 모두에 비하여 투여량-관련 방식으로 MCC가 증가되었으며, 이는 화합물(Ia)가 HS 단독보다 작용의 기간이 더 길다는 것을 나타낸다(도 4). HS 및 화합물(Ia)의 조합 투여는 0.16 ㎍/㎏ 투여량의 화합물(Ia)의 효과를 16 ㎍/㎏ 투여량에 대하여 관찰된 것보다 더 크게 증가시키며, 이는 HS를 화합물(Ia)에 첨가시 활성에서의 100배 이득을 나타낸다(도 4). HS가 고유한 활성을 갖지 않을 때에서의 HS에 의한 화합물(Ia) 활성의 향상은 명백하게 HS 및 화합물(Ia)의 상승효과를 명백하게 나타낸다.
Figure 112014006514926-pct00046
검정 3. d. 인간 기도 상피에 의한 기도 표면 액체 약물( ASL ) 청소율 및 대사
정단면 및 기도 상피 대사로부터의 화합물(Ia)의 소실은 HBE에서 평가하였다(표 6). 이러한 실험에서, ENaC 차단제의 25 μM 용액 25 ㎕를 공기/액체 계면에서 증식된 HBE 세포의 정단면에 첨가하고, 정단 및 기저 구획에서의 약물 농도를 UPLC에 의하여 2 시간에 걸쳐 측정하였다. 정단면(37℃)에서의 화합물(Ia)의 2 시간 배양 후, 정단 또는 기저 측에서는 대사물질이 검출되지 않았으며, 화합물(Ia)은 기저측에서는 검출 가능하지 않았다.
Figure 112014006514926-pct00047
검정 4. e. 기도 수화 및 나트륨 채널 차단( 시험관내 모델)
패리온 사이언시즈는 세포 배양에서의 기도 수화를 평가하기 위한 실험 모델을 개발하였다. 문헌 [Hirsh, A. J., Sabater, J. R., Zamurs, A., et al. Evaluation of second generation amiloride analogs as therapy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 311(3): 929-38]; [Hirsh, A. J., Zhang, J., Zamurs. A., et al., Pharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanidine methanesulfonate (552-02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008; 325(1): 77-88].
공기-액체 계면에서 유지되는 콜라겐 피복된 다공성 막에 1차 CBE 세포를 파종하여 시간에 대한 표면 액체 부피의 유지를 평가한다. 실험 개시시, 공기-액체 계면 배양액 배지를 함유하는 평판으로부터 각각의 12 ㎜ 스냅웰(snapwell) 삽입물을 제거하고, 건식 블로팅시키고, 평량하고, 50 ㎕의 비히클(0.1% DMSO) 또는 ENaC 차단제(0.1% DMSO 중의 10 μM)를 정단면에 적용하고, 질량을 기록하였다. 삽입물을 트랜스웰(transwell) 평판(500 ㎕, 크렙스 링거(Krebs Ringer) 중탄산염(KRB), 하부 챔버에서 pH 7.4)으로 즉시 보내고, 37℃, 5% CO2 배양기에 두었다. 수분 손실시 정단 탄수화물 삼투 구배로 인한 인공물을 감소시키기 위하여, 글루코스는 정단 완충제 중에 포함시키지 않았다. 화합물(Ia)을 테스트하고, 비이클과 비교하고, ASL의 질량을 0-8 또는 24 시간으로부터 연속으로 모니터하였다. 표면 액체의 질량을 부피(㎕)로 변환시켰다. 데이터는 % 초기 부피(100%=50 ㎕)로 보고한다.
나트륨 수송 억제의 기간은 50 ㎕ 부피의 실험 완충제를 CBE 세포의 정단면에 첨가한 후 보유된 완충제를 측정하여 간접적으로 측정한다. 12.5±12.1%의 비히클(완충제)만이 8 시간 후 표면에 보유되었으며, 비히클 중의 10 μM 아밀로라이드에서 표면 액체 보유에서의 작은 증가가 나타났다(8 시간 후 25±19.2%). 비교용으로, 화합물(Ia)는 정단면 액체 보유가 상당하게 증가되었으며, 8 시간에 걸쳐 88.3±13%의 표면 액체가 유지되었다(도 5).
화합물(Ia)를 추가로 테스트하기 위하여, 배양 기간은 8 시간으로부터 24 시간으로 증가시켰다. 대부분의 효과가 8 시간 후 사라지므로 아밀로라이드는 24 시간에 걸쳐서는 테스트하지 않았다. 24 시간 후, 비히클 완충제의 11%만이 보유된 반면, 화합물(Ia)는 24 시간에 걸쳐 72.3±7.3%의 표면 액체가 유지되었고, 8-시간 측정에 비하여 16%만의 손실이 유지되었으며, 이는 화합물(Ia)가 액체 유지에 대하여 지속적인 효과를 나타낸다는 것을 시사한다(도 6).
비교예
본 발명의 화학식 I의 화합물은 공지의 나트륨 채널 차단제, 예컨대 하기 기재된 비교예 1 내지 5에 비하여 효능이 더 크고/거나 점막 표면, 특히 기도 표면으로부터 덜 신속하게 흡수된다. 그러므로, 화학식 I의 화합물은 이들 화합물에 비하여 점막 표면에서의 반감기가 더 길다.
비교예 1 내지 4는 유용한 의학적 성질을 갖는 나트륨 채널 차단제로서 WO2003/070182(미국 특허 제6,858,615호, 제7,186,833호, 제7,189,719호, 제7,192,960호 및 제7,332,496호), WO2005/044180(미국 출원 번호 2005/0080093 및 미국 특허 제7,745,442호), WO2004/073629(미국 특허 제6,903,105호, 제6,995,160호, 제7,026,325호, 제7,030,117호, 제7,345,044호, 제7,820,678호 및 제7,875,619호), WO2005/016879 (미국 특허 제7,064,129호, 제7,247,637호, 제7,317,013호, 제7,368,447호, 제7,368,451호, 제7,375,107호, 제7,388,013호, 제7,410,968호 및 제7,868,010호) 또는 WO2008/031028(미국 특허 출원 공보 2008/0090841 및 2009/0082287)의 개시내용에 청구, 기재 또는 이에 포함되며, 본원에 기재되고 당업계에서 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure 112014006514926-pct00048
비교예 1의 화합물은 그의 구조가 WO2008/031028의 제14면에 제시되어 있는 나트륨 채널 차단 화합물에 포함된다.
비교예 2는 WO2004/073629의 포괄적인 개시내용에 포함되는 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(디헥실아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드이다.
Figure 112014006514926-pct00049
비교예 3은 WO2008/031028의 포괄적인 개시내용에 포함되는 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R,4R,5R)-5-히드록시-2,3,4,6-테트라메톡시헥실)((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드이다.
Figure 112014006514926-pct00050
Figure 112014006514926-pct00051
(S)-3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2,3-디아미노-3-옥소프로폭시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
비교예 4의 화합물은 US 2005/0080093의 제15면 및 WO2008/031048의 제90면의 화합물 2로서 그리고 WO2008/031028의 제42-43면에서 화합물 2로서 제시되어 있다. 낭성 섬유증 및 C.O.P.D.의 테스트에서 유용한 활성을 갖기 위하여, 화합물은, 결국 복수의 투여에서의 심각하며 위험한 병태인 고칼륨혈증을 초래하게 될 혈장 칼륨을 증가시키지 않는 투여량에서 점액섬모 청소율(MCC)의 향상을 야기하게 될 성질을 지녀야만 한다. 그러므로, 이는 신장에 의하여 상당하게 분비될 경우 혈장 칼륨을 증가시키는 것으로 공지된 이러한 유형의 화합물에서 배제되어야만 한다. 이러한 잠재성을 평가하기 위하여, MCC 활성을 지니며 유용한 투여량에서 혈장 칼륨의 증가를 야기하지 않는 것이 이롭다. 이를 평가하기 위한 하나의 모델은 하기 기재된 양에서의 MCC 모델이다. 하기 표 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 양의 MCC 모델에서의 비교예 1에 대한 ED50(AUC=47%)은 약 3,000 μM이다.
Figure 112014006514926-pct00052
표 7 및 도 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 3종의 상이한 측정(기울기, AUC 및 최대 청소율)을 사용한 양의 MCC 모델에서의 비교예 1에 대한 ED50은 약 240 nmol/㎏(3 mM)이다. 임상적으로 활성인 투여량이 되는 이러한 투여량에서, 비교예 1은 혈장 칼륨의 증가를 야기하며, 이의 반복적인 투여는 고칼륨혈증을 초래할 것이다(도 8). 그래서, 비교예 1은 인간에게 사용하기에는 허용 불가한 한편, 화합물(Ia)는 안전하며 효과적인 MCC를 생성하며, 이러한 모델에서 유익유해비는 1,000보다 크다.
분자의 잠재적인 신장 효과를 감소시키기 위하여, 친유성이 더 큰 화합물을 조사하였다. 비교예 1의 2개의 친수성 기를 길이가 동일한 2개의 친유성 쇄로 치환한 비교예 2는 시험관내에서 비교예 1보다 효능이 10배까지 정도의 범위로 더 낮으며(표 8), 그리하여 생체내에서 지속되는 MCC를 생성하기에는 부적합한 비교예 2의 화합물을 초래한다. 비교예 1의 산소 모두를 유지하고, 히드록실의 메틸기 중 5개를 히드록실 중 5개에 첨가한 비교예 3은 시험관내 활성에서 유사하게 감소되었다. 그래서, 이의 구조 골격으로부터 활성이 있으며 신장 안전성을 갖는 분자를 생성하는 것은 불가한 것으로 나타났다. 그래서, 화합물(Ia)은 비교예 1에 해당하는 시험관내 활성을 보유하는 것으로 발견되었다는 것은 예상밖이다. 화합물(Ia)가 비교예 1보다 생체내 효능이 100배 이상으로 더 크며, 효과적인 MCC 투여에서 혈장 칼륨을 증가시키지 않았다는 점은 더욱 놀랍고도 예상밖이다.
Figure 112014006514926-pct00053
광범위하게 연구된 또다른 화합물은 비교예 4의 화합물인 (S)-3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2,3-디아미노-3-옥소프로폭시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드이다.
기도 상피 대사 및 정단면으로부터의 화합물(Ia)의 소실은 HBE에서 평가하며, 비교예 4와 비교한다(표 9). 이러한 실험에서, ENaC 차단제의 25 μM 용액 25 ㎕를 공기/액체 계면에서 증식된 HBE 세포의 정단면에 첨가하였으며, 정단 및 기저 구획에서의 약물 농도는 UPLC에 의하여 2 시간에 걸쳐 측정하였다. 정단면(37℃)에서의 화합물(Ia)의 2 시간 배양 후, 정단 또는 기저 측에서는 대사물질이 검출되지 않았으며, 화합물(Ia)은 기저측에서는 검출 가능하지 않았다. 대조적으로, 대부분의 비교예 4는 정단측으로부터 제거되었으며, 83%가 하기 구조를 갖는 활성이 더 적은 카르복실산인 (S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)펜옥시)프로파노산으로 대사되었다.
Figure 112014006514926-pct00054
Figure 112014006514926-pct00055
화합물(Ia)는 비교예 4에 비하여 양에서의 MCC가 10,000 배 더 강력하며, 혈장 K의 증가는 없는 반면, 비교예 4는 3 mM의 근사치 ED50 투여량에서 혈장 K가 증가되었다(도 9 및 10). 이는 또한 화합물(Ia)의 특징적인 예상밖의 효능 및 안전성 잇점을 입증한다.
Figure 112014006514926-pct00056
이제, 화합물(Ia)의 향상된 신장 안전성은 신장에 의한 약물의 청소율에서의 상당한 감소에 의하여 설명될 수 있는 것으로 나타났다. 화합물이 신장에서 나트륨 채널으로부터 멀리할 수 있을 경우, 고칼륨혈증은 크게 감소되어야만 한다. 양에게 정맥내 투여후, 비교예 1 화합물의 43%가 요에서 회수된 반면, 화합물 I는 요로부터 5%만이 회수되었다. 폐에 에어로졸로서 직접 투여할 때 약물의 요 회수는 놀랍게도 감소되는 점이 놀랍다. 비교예 4를 흡입 에어로졸로서 양에게 투여시, 투여량의 7%만이 요에서 회수된 반면, 에어로졸화된 화합물(Ia)의 투여량의 0.07%만이 요에서 회수되었다. 투여 요건에서의 상기 기재된 상당한 감소와 조합하여 요에서의 화합물의 감소된 청소율(10 내지 100배)은 유익유해비에서 예상밖의 100,000 내지 1,000,000배 차이를 초래한다.
Figure 112014006514926-pct00057
도 9는 상기 MCC 모델에서 기재한 바와 같이 화합물(Ia)인 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 염산 염 및 비교예 4에 의하여 시간에 따른 점액 청소율을 나타낸다. 유사한 점액 청소율은 비교예 4를 사용하여 나타난 것보다 7,000배 더 낮은 투여량에서 화합물(Ia)에 의하여 제공되었다. 화합물(Ia)는 임상적으로 관련이 있는 투여량 범위내에서 최대 효과를 제공하였다.
도 10은 상기 MCC 실험에서 비교예 4의 화합물을 투여한 양의 혈장에서 나타난 유효 투여량에서 혈장 칼륨 수준이 시간 경과에 대하여 상당히 증가되었다는 것을 도시한다. 혈장 칼륨 수준에서는 화합물(Ia)를 투여한 양에서 테스트한 임의의 투여량에서는 효과가 나타나지 않았다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112014006514926-pct00058
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112019082648710-pct00059
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물
    <화학식 Ib>
    Figure 112019082648710-pct00060
    ;
    하기 화학식 Ic의 화합물
    <화학식 Ic>
    Figure 112019082648710-pct00061
    ;
    하기 화학식 Id의 화합물
    <화학식 Id>
    Figure 112019082648710-pct00062
    ;
    하기 화학식 Ie의 화합물
    <화학식 Ie>
    Figure 112019082648710-pct00063
    ;
    하기 화학식 If의 화합물
    <화학식 If>
    Figure 112019082648710-pct00064
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112019082648710-pct00065
    ;
    하기 화학식 Ig의 화합물
    <화학식 Ig>
    Figure 112019082648710-pct00066
    ;
    하기 화학식 Ih의 화합물
    <화학식 Ih>
    Figure 112019082648710-pct00067
    ;
    하기 화학식 Ii의 화합물
    <화학식 Ii>
    Figure 112019082648710-pct00068
    ; 및
    하기 화학식 Ij의 화합물;
    <화학식 Ij>
    Figure 112019082648710-pct00069

    의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제약상 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는,
    치료를 필요로 하는 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지확장증(낭성 섬유증 이외의 다른 병태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스 질환 후의 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-관련 세기관지염 또는 인공호흡기-관련 기관기관지염을 치료하거나;
    치료를 필요로 하는 인간에서 인공호흡기-관련 폐렴을 예방하거나; 또는
    치료를 필요로 하는 인간에서 구강 건조(구강건조증), 건성 피부, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 건조 산소 투여에 의하여 초래되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌 질환, 중이염, 원발성 섬모 운동이상증, 말단 장 폐색 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 삼투물질을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 삼투물질은 고장성 염수인 제약 조성물.
  7. 제약상 유효량의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 고장성 염수를 포함하는,
    <화학식 Ia>
    Figure 112020013911168-pct00082

    치료를 필요로 하는 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지확장증(낭성 섬유증 이외의 다른 병태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스 질환 후의 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-관련 세기관지염 또는 인공호흡기-관련 기관기관지염을 치료하거나;
    치료를 필요로 하는 인간에서 인공호흡기-관련 폐렴을 예방하거나; 또는
    치료를 필요로 하는 인간에서 구강 건조(구강건조증), 건성 피부, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 건조 산소 투여에 의하여 초래되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌 질환, 중이염, 원발성 섬모 운동이상증, 말단 장 폐색 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 고장성 염수는 4 내지 5% w/v의 농도를 갖는 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 고장성 염수는 4% w/v의 농도를 갖는 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 고장성 염수는 4 내지 5% w/v의 농도를 갖는 제약 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 고장성 염수는 4% w/v의 농도를 갖는 제약 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 이바카프토(ivacaftor)과 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 루마카프토(lumacaftor)와 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 제4항에 있어서, 이바카프토 및 루마카프토와 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물.
  15. 제4항에 있어서, 흡입에 적합한 제약 조성물.
  16. 제4항에 있어서, 네뷸라이저(nebulizer)에 의한 에어로졸화 및 투여를 위한 액제인 제약 조성물.
  17. 제4항에 있어서, 계량 용량 흡입기에 의한 투여에 적합한 제약 조성물.
  18. 제4항에 있어서, 건조 분말 흡입기에 의한 투여에 적합한 건조 분말인 제약 조성물.
  19. 제4항에 있어서, 낭성 섬유증 경막 전도 조절체(CFTR) 조정자, 항염증제, 항콜린제, β-효능제, P2Y2 수용체 효능제, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 효능제, 키나제 억제제, 항감염제 및 항히스타민제로부터 선택된 제약상 유효량의 치료적 활성제를 더 포함하는 제약 조성물.
  20. 제4항에 있어서, 치료를 필요로 하는 인간에서 낭성 섬유증 치료하기 위한 제약 조성물.
  21. 제4항에 있어서, 치료를 필요로 하는 인간에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하기 위한 제약 조성물.
  22. 제4항에 있어서, 치료를 필요로 하는 인간에서 기관지확장증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  23. 제4항에 있어서, 치료를 필요로 하는 인간에서 원발성 섬모 운동이상증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  24. 치료를 필요로 하는 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 관련된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지확장증(낭성 섬유증 이외의 다른 병태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스 질환 후의 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-관련 세기관지염 또는 인공호흡기-관련 기관기관지염을 치료하거나 또는 인공호흡기-관련 폐렴을 예방하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 치료를 필요로 하는 인간에서 구강 건조(구강건조증), 건성 피부, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 건조 산소 투여에 의하여 초래되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌 질환, 중이염, 원발성 섬모 운동이상증, 말단 장 폐색 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염을 치료하거나, 또는 안구 또는 각막 수화를 촉진하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 치료를 필요로 하는 인간에서 나트륨 채널을 차단하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 치료를 필요로 하는 인간에서 점막 표면의 수화를 촉진, 점액섬모 청소를 개선, 또는 점막 방어를 복구하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 치료를 필요로 하는 인간에서 낭성 섬유증 치료하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 치료를 필요로 하는 인간에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 치료를 필요로 하는 인간에서 기관지확장증을 치료하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 치료를 필요로 하는 인간에서 원발성 섬모 운동이상증을 치료하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 치료를 필요로 하는 인간에서 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸에 의하여 야기된 기도 또는 기타 신체 기관에 대한 결정적인 건강상의 영향을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제4항에 따른 제약 조성물, 흡입 장치 및 사용 지침서를 포함하는 키트.
  34. 제33항에 있어서, 이바카프토, 루마카프토 또는 둘의 조합을 포함하는 제약 조성물을 더 포함하는 키트.
  35. 제34항에 있어서, 제약 조성물은 별도의 용기에 존재하는 키트.
  36. 제35항에 있어서, 용기는 병, 바이알, 블리스터 팩 또는 그의 조합이며, 하나 이상의 용기가 흡입 장치에서의 사용에 적합한 것인 키트.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
ME02970B (me) 2004-06-24 2018-07-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
EP2821400B1 (en) 2009-03-20 2017-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PT2723176T (pt) 2011-06-27 2017-07-18 Parion Sciences Inc Dipéptido química e metabolicamente estável que possui potente atividade bloqueadora do canal de sódio
AR086745A1 (es) * 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CA2854217C (en) 2011-11-02 2019-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazinoylguanidine compounds and their use as epithelial sodium channel blockers, medicaments containing said compounds and processes for the preparation thereof
WO2013064451A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel process for the preparation of acylguanidines and acylthioureas
US8859559B2 (en) 2011-12-20 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazines and their use in the treatment of disease
WO2013130669A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2013174757A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tertiary amines, medicaments containing said amines, use thereof and processes for the preparation thereof
LT2855435T (lt) 2012-05-29 2018-09-10 Parion Sciences, Inc. Amino amidai, panašūs į dendrimerus, su natrio kanalų blokavimo aktyvumu, skirti gydyti sausų akių sindromą ir kitas gleivinių ligas
WO2014044849A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
HUE032891T2 (hu) * 2012-12-17 2017-11-28 Parion Sciences Inc Klórpirazin-karboxamid-származékok nem kielégítõ nyálkahártya-hidratáció által elõsegített megbetegedések kezelésére
ES2674665T3 (es) * 2012-12-17 2018-07-03 Parion Sciences, Inc. Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida
US9029382B2 (en) * 2012-12-17 2015-05-12 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide compounds
SG11201601291QA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Parion Sciences Inc Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers
CN105588886B (zh) * 2014-11-18 2020-01-31 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种采用液相色谱法测定阿普斯特及其制剂中杂质的方法
MX2017009764A (es) * 2015-01-30 2018-03-28 Parion Sciences Inc Agentes mucolíticos de monotiol novedosos.
JP2018520986A (ja) * 2015-04-30 2018-08-02 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ジチオール粘液溶解剤の新規なプロドラッグ
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201717051D0 (en) * 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
WO2020203086A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 国立大学法人香川大学 Ｄ－アロースおよび／またはｄ－アルロースを含有してなる腹膜透析液の浸透圧調整剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003070182A2 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Johnson Michael R Sodium channel blockers

Family Cites Families (415)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268406A (en) 1961-10-12 1966-08-23 Merck & Co Inc Compositions and method of using (3-amino-pyrazinoyl) guanidines
NL6409714A (ko) 1962-10-30 1965-10-01
NL6409716A (ko) 1962-10-30 1965-10-01
US3316266A (en) 1964-03-31 1967-04-25 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acid derivatives and process for their preparation
DK109779C (da) 1962-10-30 1968-07-01 Merck & Co Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 3-aminopyrazinamidoguanidinforbindelser eller syreadditionssalte heraf.
NL299929A (ko) 1962-10-30
NL299931A (ko) 1962-10-30
US3274191A (en) 1963-11-15 1966-09-20 Merck & Co Inc N-(3-aminopyrazinoyl) benzamidines and process for preparing
US3240780A (en) 1963-12-23 1966-03-15 Merck & Co Inc Amino-pyrazinoyl guanidines
DE1245967B (de) 1964-03-31 1967-08-03 Merck &. Co., Inc., Rahway, N.J. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von S.S-Diamino-o-chlor-pyrazincarbonsäurealkylestern
NL6501301A (ko) 1964-04-03 1965-10-04
US3249610A (en) 1964-09-08 1966-05-03 Merck & Co Inc Synthesis of 3-amino, 5-chloro, 6-substituted-pyrazinoates
DE1281818B (de) 1965-07-17 1968-10-31 Rheinische Kalksteinwerke Verfahren zum gleichzeitigen Mahlen mehrerer Rohstoffe unterschiedlicher Mahlbarkeit
US3318813A (en) 1965-08-16 1967-05-09 Dow Chemical Co Poly-alkylstyrene viscosity index improver
US3274192A (en) 1965-10-04 1966-09-20 Merck & Co Inc Derivatives of pyrazine and a method for their preparation
US3341540A (en) 1965-10-04 1967-09-12 Merck & Co Inc 3-amino-6-halopyrazinonitriles and their syntheses
US3361748A (en) 1965-11-22 1968-01-02 Merck & Co Inc Process for the preparation of pteridinones
US3305552A (en) 1965-11-22 1967-02-21 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
FR1525671A (fr) 1966-08-25 1968-05-17 Merck & Co Inc Procédé de préparation de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno - pyrazinoyl) - guanidines et de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno -pyrazinamido) guanidines
IL27897A (en) 1966-08-25 1972-02-29 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoalguanides and pyrazinoamidoguanidines
FR1525670A (fr) 1966-08-25 1968-05-17 Merck & Co Inc Procédé de fabrication de guanidines substituées
NL6707564A (ko) 1966-08-25 1968-02-26
US3660400A (en) 1966-11-17 1972-05-02 Merck & Co Inc Lower alkyl 3-hydroxy and 3-mercaptopyrazinoates
US3472848A (en) 1966-11-17 1969-10-14 Merck & Co Inc 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3527758A (en) 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
US3507865A (en) 1967-04-27 1970-04-21 Merck & Co Inc 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3487082A (en) 1967-09-28 1969-12-30 Merck & Co Inc 2,4 - diamino - 6 - halopteridines and processes for their preparation
US3503973A (en) 1967-11-07 1970-03-31 Merck & Co Inc Process for preparation of pyrazinoylguanidines
US3515723A (en) 1967-11-14 1970-06-02 Merck & Co Inc 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation
US3531484A (en) 1968-02-14 1970-09-29 Merck & Co Inc 1-(3-aminopyrazinoyl)-4,5,5-trisubstituted biguanide products
US3461123A (en) 1968-04-12 1969-08-12 Merck & Co Inc 1h-imidazo(4,5-b)pyrazin-2-ones and processes for their preparation
US3506662A (en) 1968-04-30 1970-04-14 Merck & Co Inc Process for preparation of pyrazinoyland pyrazinamidoguanidines
US3625950A (en) 1968-07-03 1971-12-07 Merck & Co Inc Certain halophenoxy alkanamides, hydrazides and derivatives thereof
US3575975A (en) 1968-07-25 1971-04-20 Merck & Co Inc Process for the preparation of 3-aminopyrazinoylureas
US3539569A (en) 1968-08-21 1970-11-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas
US3544571A (en) 1968-09-04 1970-12-01 Merck & Co Inc Process for making pyrazinoylthiourea compounds
US3555024A (en) 1968-11-13 1971-01-12 Merck & Co Inc 1-(3-aminopyrazinoyl)semicarbazides,1-(3-aminopyrazinoyl) - thiosemicarbazides,and method for their preparation
US3555023A (en) 1968-11-13 1971-01-12 Merck & Co Inc 1-(3 - aminopyrazinoyl) - 3 - substituted-3-thioisosemicarbazides and method for preparation
US3668241A (en) 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
US3586688A (en) 1968-12-18 1971-06-22 Merck & Co Inc Certain aminopyridinecarbonyl guanidines
US3573305A (en) 1968-12-30 1971-03-30 Merck & Co Inc (3-amino-pyrazinoyl)sulfamides and their preparation
US3577418A (en) 1969-02-12 1971-05-04 Merck & Co Inc Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
US3573306A (en) 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
US3544568A (en) 1969-03-18 1970-12-01 Merck & Co Inc 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides
US3660397A (en) 1970-04-17 1972-05-02 Merck & Co Inc Imidazo(4 5-b)pyrazines
US3864401A (en) 1970-12-23 1975-02-04 Merck & Co Inc Substituted 2-aminomethyl-4,6-dihalophenols
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US3935313A (en) 1971-03-29 1976-01-27 Jan Marcel Didier Aron-Samuel Pharmaceutical composition containing N-(3-diethyl-aminopropyl)-4-nitro-1-oxide-pyridine-2-carboxamide and process for the treatment of hypertension therewith
US3948895A (en) 1971-09-28 1976-04-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Synthesis of 3,5-diaminopyrazinoic acid from 3,5-diamino-2,6-dicyanopyrazine and intermediates
BE791201A (fr) 1971-11-12 1973-05-10 Merck & Co Inc Indanyloxytetrazoles
US3953476A (en) 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US3894085A (en) 1972-09-19 1975-07-08 Ciba Geigy Corp New 2-halo nitrones, their manufacture and their use for the manufacture of N-substituted araliphatic aldehyde-nitrones
US4081554A (en) 1972-10-13 1978-03-28 Merck & Co., Inc. 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkano acids
US3984465A (en) 1972-10-13 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US3976686A (en) 1972-10-13 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4085219A (en) 1972-10-13 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US4091015A (en) 1972-10-27 1978-05-23 American Home Products Corporation 15-Substituted prostanoic acids
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
US4177285A (en) 1973-10-11 1979-12-04 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof
US4182764A (en) 1973-10-11 1980-01-08 Merck & Co., Inc. Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4006180A (en) 1973-10-12 1977-02-01 Merck & Co., Inc. [1,3-Dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4003927A (en) 1973-10-12 1977-01-18 Merck & Co., Inc. (1-Oxo-7,8-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- and (3,4-disubstituted-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-2-yloxy) acetic acids and derivatives
US3929872A (en) 1973-10-12 1975-12-30 Merck & Co Inc Indanacetic acid compounds
US3966966A (en) 1973-10-12 1976-06-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions and method of treatment employing 1,3-dioxo-2,2-disubstituted indanyloxy alkanoic acids
US3976681A (en) 1973-10-12 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1,3-Dioxo-2-substituted and 2,2-disubstituted- indanyloxy (or thio] alkanoic acids
US4012524A (en) 1973-10-12 1977-03-15 Merck & Co., Inc. [1-Hydroxy-5-indanyloxy (or thio)]-alkanoic acids
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
US3979361A (en) 1974-02-20 1976-09-07 Merck & Co., Inc. 2-Aminomethyl-6-trihalo-methylphenols
US3914253A (en) 1974-03-04 1975-10-21 Merck & Co Inc 5-Oxo-6-substituted-cyclopent-{8 f{9 -indole-2-carboxylic acids
US3931239A (en) 1974-04-03 1976-01-06 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted-6H-indeno-[5,4-b]furan(and thiophene)-carboxylic acids
US3958004A (en) 1974-04-23 1976-05-18 Merck & Co., Inc. Phenoxyacetic acid derivatives as uricosuric agents
US3928624A (en) 1974-04-25 1975-12-23 Merck & Co Inc Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation
US3956374A (en) 1974-05-03 1976-05-11 Merck & Co., Inc. Aryl-oxo-heptenoic acids
US3974212A (en) 1974-05-22 1976-08-10 Merck & Co., Inc. [1-Hydroximino-2,2-disubstituted-5-indanyloxy-(or thio)]alkanoic acids
AT351182B (de) 1974-06-25 1979-07-10 Merck & Co Inc Verfahren zur herstellung von neuen 9-thia-, 9-oxothia- und 9-dioxothia- 11,12-secoprosta- glandinen
PL98342B1 (pl) 1974-07-30 1978-04-29 Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4055596A (en) 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3984552A (en) 1975-02-24 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted and 7,7-disubstituted-6H-indeno-[5,4-b]furan (and thiophene) carboxylic acids
JPS51116341A (en) 1975-04-04 1976-10-13 Automob Antipollut & Saf Res Center Detection apparatus for oil pressure
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4092414A (en) 1975-04-25 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 3,4-Dihydrospiro-2H-1,3-benzoxazines and their use in treating edema, abnormal electrolyte retention, and inflammation
US4059601A (en) 1975-06-06 1977-11-22 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
US4059602A (en) 1975-06-06 1977-11-22 Merck & Co., Inc. 8-Methyl-, phenyl-, or substituted phenyl-11,12-secoprostaglandins
US4061643A (en) 1975-06-18 1977-12-06 Merck & Co., Inc. Certain 16-aryloxy-11,12-seco-prostaglandins
US4296122A (en) 1975-07-09 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4181727A (en) 1975-07-09 1980-01-01 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4087542A (en) 1975-07-09 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4044153A (en) 1975-08-01 1977-08-23 Merck & Co., Inc. Antiinflammatory 2-aminomethyl-6-trihalomethylphenols
US4203988A (en) 1975-11-12 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Pyridinyl ureas and pharmaceutical use
US4029816A (en) 1975-11-25 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminomethyl-6-iodophenols
US4085211A (en) 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4070464A (en) 1976-02-19 1978-01-24 Merck & Co., Inc. Method of treating autoimmune diseases
US4066675A (en) 1976-03-22 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 9-thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4128564A (en) 1976-03-22 1978-12-05 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4181661A (en) 1976-05-03 1980-01-01 Merck & Co., Inc. Derivatives of 2-iminothiazolidines and thiazolines
US4029803A (en) 1976-05-03 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines
US4022794A (en) 1976-05-24 1977-05-10 Merck & Co., Inc. Novel analogs of prostaglandins with 4-oxo-thiazolidinyl nucleus and method of preparation thereof
US4059587A (en) 1976-05-24 1977-11-22 Merck & Co., Inc. Certain thiazolidine compounds
US4025625A (en) 1976-06-15 1977-05-24 Merck & Co., Inc. Imidazothiazines
US4054652A (en) 1976-06-15 1977-10-18 Merck & Co., Inc. Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines
NL7705652A (nl) 1976-06-15 1977-12-19 Merck & Co Inc 2-imino-3-aminothiazolidinen.
US4087526A (en) 1976-07-23 1978-05-02 Merck & Co., Inc. (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens
US4111877A (en) 1976-07-29 1978-09-05 Air Products & Chemicals, Inc. Allyl esters of n-alkyl-omega-(alkyleneureido) amic acids and their synthesis and use in aqueous emulsion polymer systems
US4067980A (en) 1976-08-16 1978-01-10 Merck & Co., Inc. Spirobenzoxazinium salts, method of use and compositions thereof as antihypertensive agents
US4085117A (en) 1976-10-18 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4100294A (en) 1976-12-06 1978-07-11 Merck & Co., Inc. 5-(Hydroxy (substituted) methyl)-2,3-dihydrobenzo furan-2-carboxylic acid and its derivatives
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4105769A (en) 1977-01-24 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibition of indoleamine-N-methyl transferase by 2-iminopyridines
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4208413A (en) 1977-03-04 1980-06-17 Merck & Co., Inc. N-Pyrazinecarbonyl-N'-alkoxycarbonyl and N',N"-bis(alkoxycarbonyl)guanidines and processes for preparing same
US4115573A (en) 1977-03-04 1978-09-19 Merck & Co., Inc. N-pyrazinecarbonyl-N'-substituted-sulfamoylguanidine and processes for preparing same
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4108859A (en) 1977-06-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Microbicidal (pyridinylamino) alkyl guanidines
US4115402A (en) 1977-06-17 1978-09-19 Merck & Co., Inc. 2,3-Dichloro-4-[(substituted-sulfonyl)-phenoxy]-acetic acids
US4196292A (en) 1977-06-29 1980-04-01 Merck & Co., Inc. 6-Substituted amiloride derivatives
US4133885A (en) 1977-07-18 1979-01-09 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinones
US4229456A (en) 1977-07-18 1980-10-21 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinones and processes for their preparations
US4536507A (en) 1977-07-26 1985-08-20 Merck & Co., Inc. Prostaglandin antagonists
US4093728A (en) 1977-08-18 1978-06-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Triazoloisoindoles
US4140776A (en) 1977-09-16 1979-02-20 Merck & Co., Inc. N-pyrazinecarbonyl-N'-acylguanidines
US4130566A (en) 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
US4127584A (en) 1977-11-11 1978-11-28 Merck & Co., Inc. 2,3-Substituted-1,2,5-thiadiazolium salt antimicrobials
US4292430A (en) 1977-11-23 1981-09-29 Merck & Co., Inc. 2,3-Substituted-1,2-isothiazolium salt antimicrobials
US4267341A (en) 1977-11-23 1981-05-12 Merck & Co., Inc. Process for preparing 2,3-substituted-1,2,-isothiazolium salt antimicrobials
US4159279A (en) 1977-11-23 1979-06-26 Merck & Co., Inc. Nuclear substituted 2-hydroxyphenylmethanesulfamic acids
US4166177A (en) 1977-12-27 1979-08-28 Merck & Co., Inc. Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4145551A (en) 1978-01-09 1979-03-20 Merck & Co., Inc. Pyrazine-2-carbonyloxyguanidines
US4401669A (en) 1978-01-27 1983-08-30 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension
US4189496A (en) 1978-02-16 1980-02-19 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-5-thienylmethyl and furylmethyl-6-substituted and 6,7-disubstituted-benzofuran-2-carboxylic acid
US4163781A (en) 1978-04-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-N-[(phosphonoamino)iminomethyl]-6-halopyrazinecarboxamide compounds, compositions and methods of use
US4156005A (en) 1978-06-21 1979-05-22 Merck & Co., Inc. Derivatives of 1,2-benzisoxazoles
US4394515A (en) 1978-06-23 1983-07-19 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin compounds
US4263207A (en) 1978-08-01 1981-04-21 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof
US4190655A (en) 1978-08-28 1980-02-26 Merck & Co., Inc. Amiloride citrate
US4226867A (en) 1978-10-06 1980-10-07 Merck & Co., Inc. 3,3-Substituted spiro-1,2,4-benzothiadiazines
US4187315A (en) 1978-10-11 1980-02-05 Merck & Co., Inc. N-alkyl(and cycloalkyl)oxamic acid and derivatives as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4207329A (en) 1978-10-11 1980-06-10 Merck & Co., Inc. Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4178386A (en) 1978-10-11 1979-12-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of glycolic acid oxidase
US4342782A (en) 1978-11-16 1982-08-03 Merck & Co., Inc. 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof
US4390537A (en) 1978-11-16 1983-06-28 Merck & Co., Inc. 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use
US4282365A (en) 1978-11-24 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin compounds
US4249021A (en) 1979-02-26 1981-02-03 Merck & Co., Inc. Indanacetic acid compounds
US4224447A (en) 1979-03-27 1980-09-23 Merck & Co., Inc. Novel pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4246406A (en) 1979-03-27 1981-01-20 Merck & Co., Inc. Heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines
US4221790A (en) 1979-04-16 1980-09-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4233452A (en) 1979-05-03 1980-11-11 Merck & Co., Inc. Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4220654A (en) 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
US4537902A (en) 1979-06-11 1985-08-27 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4256758A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4431660A (en) 1979-06-11 1984-02-14 Merck & Co., Inc. (4'-Biphenylyloxy and-thio-oxy)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and a method of treating calcium oxalate renal lithiasis therewith
US4237144A (en) 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-2,6,7-trisubstituted-5-acylbenzofurans
US4237130A (en) 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4291050A (en) 1979-06-21 1981-09-22 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-2 or 2,2-substituted-5-substituted-1-indanones
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
US4567289A (en) 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4375475A (en) 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4459422A (en) 1979-08-17 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4710513A (en) 1979-08-17 1987-12-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4377588A (en) 1979-09-11 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4296237A (en) 1979-09-11 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4379791A (en) 1979-09-11 1983-04-12 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4337354A (en) 1979-10-19 1982-06-29 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives
US4356313A (en) 1979-10-19 1982-10-26 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts
US4317922A (en) 1979-10-19 1982-03-02 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
US4342776A (en) 1979-11-05 1982-08-03 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4349561A (en) 1979-11-05 1982-09-14 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4448786A (en) 1979-11-05 1984-05-15 Merck & Co., Inc. 4-Naphthyl and substituted naphthyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and their use as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4432992A (en) 1979-11-05 1984-02-21 Merck & Co., Inc. 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4260771A (en) 1979-12-20 1981-04-07 Merck & Co., Inc. Interphenylene 9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acid compounds
US4464363A (en) 1979-12-20 1984-08-07 Merck & Co., Inc. Ajuvants for rectal delivery of drug substances
US4428959A (en) 1980-04-04 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 4-Alkylsubstituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4309540A (en) 1980-05-19 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles
US4362724A (en) 1980-05-19 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic
US4356314A (en) 1980-06-30 1982-10-26 Merck & Co., Inc. [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives
US4272537A (en) 1980-07-02 1981-06-09 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides
US4277602A (en) 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4317822A (en) 1980-07-02 1982-03-02 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4465850A (en) 1980-09-02 1984-08-14 Merck & Co., Inc. Treatment of brain injury due to gray matter edema with (indanyloxy) butanoic acids
US4389417A (en) 1980-09-05 1983-06-21 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4312860A (en) 1980-10-24 1982-01-26 Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
US4394385A (en) 1980-11-21 1983-07-19 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4316043A (en) 1980-12-19 1982-02-16 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
US4431652A (en) 1980-12-29 1984-02-14 Merck & Co., Inc. 4-Hydroxy-5-substituted-3(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4336397A (en) 1980-12-29 1982-06-22 Merck & Co., Inc. 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4337258A (en) 1980-12-29 1982-06-29 Merck & Co., Inc. 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4428956A (en) 1980-12-29 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 4-Hydroxy-5-substituted-3-(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4778897A (en) 1981-02-25 1988-10-18 Merck & Co., Inc. 6H-dibenz[b,e][1,4]oxathiepin compounds
US4582842A (en) 1981-02-25 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
US4454132A (en) 1981-03-16 1984-06-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles useful in the treatment of edema and hypertension
US4510322A (en) 1981-07-13 1985-04-09 Merck & Co., Inc. Indacrinone having enhanced uricosuric
US4420615A (en) 1981-08-24 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors
US4463208A (en) 1981-12-30 1984-07-31 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4425337A (en) 1981-12-30 1984-01-10 Merck & Co., Inc. Adjuvants for rectal delivery of drug
US4952582A (en) 1982-01-04 1990-08-28 Beyer Jr Karl H Pyrazinoylguanidine and derivatives thereof having few polar substituents and being useful as hyperuretic agents
US4663322A (en) 1982-01-04 1987-05-05 Beyer Jr Karl H Antihypertensive hyperuretic and saluretic agent combinations
US4594349A (en) 1982-01-04 1986-06-10 Beyer Jr Karl H Hyperuretic agents
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4440740A (en) 1982-04-26 1984-04-03 Merck & Co., Inc. α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption
US4540564A (en) 1982-05-18 1985-09-10 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4479932A (en) 1982-05-18 1984-10-30 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
JPS6032714A (ja) 1983-08-01 1985-02-19 Teijin Ltd 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物
US4699917A (en) 1983-09-26 1987-10-13 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic tetrazolyl 6H-dibenz-[B,E]-[1,4]-oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
US4596821A (en) 1984-05-01 1986-06-24 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema with 3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones
US4634717A (en) 1984-05-01 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, useful for treating persons with gray matter edema
US4605664A (en) 1984-05-01 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treatment of grey matter edema
US4605663A (en) 1984-05-01 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, for treatment of grey matter edema
US4680414A (en) 1984-05-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones
US4604403A (en) 1984-05-01 1986-08-05 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treating grey matter edema
US4604394A (en) 1984-10-01 1986-08-05 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic compositions and method
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
US4754061A (en) 1985-06-04 1988-06-28 Merck & Co., Inc. Substituted (2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4579869A (en) 1985-08-02 1986-04-01 Merck & Co., Inc. Substituted [(2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)amino]alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4654365A (en) 1985-09-26 1987-03-31 Merck & Co., Inc. 2,3-dihydro-5-(3-oxo-2-cyclohexen-1-yl)-2-benzofurancarboxylic acids, and their salts useful in the treatment of brain injury
US4604396A (en) 1985-09-26 1986-08-05 Merck & Co., Inc. [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidamides and [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidic acid hydrazides, their derivatives and their salts
US4625047A (en) 1985-12-23 1986-11-25 Merck & Co., Inc. Substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy) alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4719310A (en) 1985-12-23 1988-01-12 Merck & Co., Inc. Ester and amide substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy)alkanoic acids and their salts
US4731472A (en) 1986-03-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4835313A (en) 1986-03-03 1989-05-30 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides
US4777281A (en) 1986-03-03 1988-10-11 Merck & Co., Inc. [3,4-dichloro-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-6-oxo-8a-substituted-2-phenanthrenyl)oxy]-alkanoic acids and -ethanimidamides
US4731381A (en) 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Method of treating a person for sickle cell anemia
US4751244A (en) 1986-04-04 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4731473A (en) 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4699926A (en) 1986-04-04 1987-10-13 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4675341A (en) 1986-08-13 1987-06-23 Merck & Co., Inc. [(5,6-dichloro-3-oxo-9a-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy]ethanol and its derivatives
US4937232A (en) 1986-09-15 1990-06-26 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
US4797391A (en) 1986-09-24 1989-01-10 Merck & Co., Inc. ((5,6-dichloro-3-oxo-9,9a-disubstituted-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy)alkanoic acids and alkanimidamides
US4769370A (en) 1986-09-24 1988-09-06 Merck & Co., Inc. (1,2-dichloro-8-oxo-5a-substituted-5a,6,7,8-tetrahydrodibenzofuran-3-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4731471A (en) 1986-11-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)-alkanoic acids and alkanimidamides bearing novel functional 9a-substituents
US4731470A (en) 1986-11-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides
US4782073A (en) 1986-12-24 1988-11-01 Merck & Co., Inc. Amides of [(5,6-dichloro-3-oxo-9-alpha-substituted-2,3,9,9-alpha-tetrahydrofluoren-7-yl-oxyl]acetic acids, and pharmaceutical compositions thereof
US4775695A (en) 1987-06-01 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof
US4771076A (en) 1987-06-01 1988-09-13 Merck & Co., Inc. [(2-substituted 1,2-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)oxy]alkanesulfonic acids and salts thereof
US5132296A (en) 1987-08-14 1992-07-21 Cherksey Bruce D Membrane NA+ channel protein and related therapeutic compounds
US5242947A (en) 1988-02-10 1993-09-07 New York University Use of polyamines as ionic-channel regulating agents
US4894376A (en) 1988-02-26 1990-01-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by hyperexcitability of neurons
US4923874A (en) 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
US5100806A (en) 1989-03-24 1992-03-31 Macri James N Method for detecting Edwards syndrome
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
CA2063273C (en) 1989-07-11 2002-09-24 Bradley J. Benson Surfactant compositions and methods
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5215991A (en) 1990-01-26 1993-06-01 Allergan, Inc. Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
US5449682A (en) 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5182299A (en) 1990-03-19 1993-01-26 Brigham And Women's Hospital Treatment of osmotic disturbance with organic osmolytes
CA2093233C (en) 1990-10-05 1998-10-13 Univ North Carolina METHOD OF ADMINISTERING AMILORIDE
US5614216A (en) 1990-10-17 1997-03-25 The Liposome Company, Inc. Synthetic lung surfactant
EP0517573A1 (fr) 1991-06-05 1992-12-09 Synthelabo Compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections des voies respiratoires
US5292498A (en) 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
ES2141108T3 (es) 1991-07-02 2000-03-16 Inhale Inc Metodo y dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol.
NZ246421A (en) 1991-12-18 1996-05-28 Minnesota Mining & Mfg Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant
US7105152B1 (en) 1991-12-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5312820A (en) 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
DE4236237A1 (de) 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0612723B1 (de) 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5384128A (en) 1993-03-02 1995-01-24 University Of Alabama Research Foundation Method of and compounds for treatment for cystic fibrosis
US5512269A (en) 1993-06-09 1996-04-30 Burroughs Wellcome, Co. Method of treating retained pulmonary secretions
CA2276945C (en) 1993-11-30 2006-08-01 G.D. Searle & Co. Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US5962477A (en) 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5538991A (en) 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5618557A (en) 1994-11-22 1997-04-08 E.R. Squibb & Sons, Inc. Prophylactic treatment of allergic contact dermatitis
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
EE04004B1 (et) 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Flutikasoonpropionaati doseeriv inhalaator
US5908611A (en) 1995-05-05 1999-06-01 The Scripps Research Institute Treatment of viscous mucous-associated diseases
US5994336A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound
US5635160A (en) 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
US5628984A (en) 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
JPH11512435A (ja) 1995-09-12 1999-10-26 ジェネンテック インコーポレーテッド 嚢胞性繊維症の治療
US6399585B1 (en) 1996-05-15 2002-06-04 Janet E. Larson In Utero treatment of CFTR-related deficiencies
US6015828A (en) 1996-05-31 2000-01-18 Cuppoletti; John Chemical modification of chloride channels as a treatment for cystic fibrosis and other diseases
US6071910A (en) 1996-12-05 2000-06-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of agents to treat eosinophil-associated pathologies
DK0981534T3 (da) 1997-02-06 2006-09-04 Inspire Pharmaceuticals Inc Dinukleotider og deres anvendelser
US6818629B2 (en) 1997-02-10 2004-11-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate
US7223744B2 (en) 1997-02-10 2007-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
ZA987847B (en) 1997-08-29 1999-06-28 Univ North Carolina Method of treating lung diseases with uridine 5'-diphosphate and analogs thereof
US6153187A (en) 1997-09-02 2000-11-28 Insight Strategy & Marketing Ltd. Use of glycosaminoglycans degrading enzymes for management of airway associated diseases
US6159968A (en) 1998-01-15 2000-12-12 University Of Cincinnati Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
EP1087777B1 (en) 1998-05-22 2003-02-19 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic dinucleotide and derivatives
US6294188B1 (en) 1998-07-09 2001-09-25 Aviana Biopharm Inc. Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women
EP1102579B1 (de) 1998-08-04 2003-03-19 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US6458338B1 (en) 1998-09-22 2002-10-01 Aeropharm Technology Incorporated Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations
US6136294C1 (en) 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
ATE347880T1 (de) 1998-10-20 2007-01-15 Univ North Carolina Methoden zum befeuchten der nasenschleimhaut
WO2000024391A2 (en) 1998-10-27 2000-05-04 Yale University Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
US6329034B1 (en) 1999-01-18 2001-12-11 Roger L. Pendry Label having tab member and methods for forming, applying and using the same
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
CA2359891A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of promoting mucosal hydration with certain uridine, adenine and cytidine diphosphates and analogs thereof
ATE294608T1 (de) 1999-06-05 2005-05-15 Innovata Biomed Ltd Verabreichungsystem für medikamente
GB2353222B (en) 1999-06-23 2001-09-19 Cambridge Consultants Inhalers
US20040195160A1 (en) 1999-07-12 2004-10-07 Marine Desalination Systems, L.L.C. Hydrate-based reduction of fluid inventories and concentration of aqueous and other water-containing products
ATE390414T1 (de) 1999-07-19 2008-04-15 Univ North Carolina Arzneimittelwirkstoffe mit zwei kovalent verknüpften wirkstoffgruppen (natriumkanalblocker/p2y2 rezeptor agonist) zur behandlung von schleimhäuten
GB9920839D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Innovata Biomed Ltd Inhaler
AU1068401A (en) 1999-10-12 2001-04-23 Shl Medical Ab Inhaler
US6297226B1 (en) 1999-10-15 2001-10-02 Neotherapeutics, Inc. Synthesis and methods of use of 9-substituted guanine derivatives
AUPQ344799A0 (en) 1999-10-15 1999-11-11 University Of Sydney, The Treatment of respiratory diseases and infections
JO2178B1 (en) 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
AU775565B2 (en) 1999-10-29 2004-08-05 Novartis Ag Dry powder compositions having improved dispersivity
US6204270B1 (en) 1999-11-12 2001-03-20 Eyal S. Ron Ophthalmic and mucosal preparations
GB9928265D0 (en) 1999-12-01 2000-01-26 Innovata Biomed Ltd Inhaler
US6476048B1 (en) 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
SE9904706D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 Astra Ab An inhalation device
WO2001055390A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Human Genome Sciences, Inc. Human serpin polynucleotides, polypeptides, and antibodies
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
US7171965B2 (en) 2000-02-01 2007-02-06 Valois S.A.S. Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip
GB0017839D0 (en) 2000-07-21 2000-09-06 Ici Plc Hydrogenation catalysts
US20040199456A1 (en) 2000-08-01 2004-10-07 Andrew Flint Method and apparatus for explaining credit scores
FR2813593B1 (fr) 2000-09-07 2002-12-06 Valois Sa Dispositif de distribution de produit fluide de type multidose
GB0026647D0 (en) 2000-10-31 2000-12-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
CA2449899C (en) 2000-11-20 2010-04-06 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
DE10101440B4 (de) 2001-01-15 2017-10-26 REMS-WERK Christian Föll und Söhne GmbH & Co. Preßzange
GB2377532B (en) 2001-07-11 2005-06-29 Sendo Int Ltd Communications devices operable to electronically process text data for representing characters of a text message, and methods for operating such devices
US20030135716A1 (en) 2002-01-14 2003-07-17 Gil Vinitzky Method of creating a high performance virtual multiprocessor by adding a new dimension to a processor's pipeline
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6889690B2 (en) 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
ATE548354T1 (de) 2002-07-24 2012-03-15 Ptc Therapeutics Inc Ureido-substituierte benzoesäureverbindungen und ihre verwendung für die nonsense-suppression und behandlung von erkrankungen
US20050227974A9 (en) 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
ES2770035T3 (es) 2003-04-11 2020-06-30 Ptc Therapeutics Inc Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
EP1488819A1 (en) 2003-06-16 2004-12-22 Rijksuniversiteit te Groningen Dry powder inhaler and method for pulmonary inhalation of dry powder
JP2007502827A (ja) 2003-08-18 2007-02-15 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド 脂肪族ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネルブロッカー
WO2005016879A2 (en) 2003-08-18 2005-02-24 Parion Sciences, Inc. Cyclic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
CA2534682C (en) 2003-08-18 2013-02-26 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20050090505A1 (en) 2003-08-18 2005-04-28 Johnson Michael R. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
DE10339710A1 (de) 2003-08-22 2005-03-17 Siemens Ag Verfahren zur Zulassungsanfrage zu einem Datenzugriff auf Nutzungs- und Zustandsdaten von Mobilfunkteilnehmern in einem Mobilfunknetz
US7499570B2 (en) 2004-03-02 2009-03-03 Siemens Corporate Research, Inc. Illumination invariant change detection
US6887597B1 (en) 2004-05-03 2005-05-03 Prestone Products Corporation Methods and composition for cleaning and passivating fuel cell systems
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7375102B2 (en) * 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7399766B2 (en) 2004-08-18 2008-07-15 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
CA2575680A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Michael R. Johnson Cyclic amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
KR20070059063A (ko) 2004-08-18 2007-06-11 마이클 알 존슨. 지방족 아미드 및 에스테르 피라지노일구아니딘 나트륨채널 차단제
US20090324724A1 (en) 2004-08-18 2009-12-31 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
EP1812071A2 (en) 2004-10-13 2007-08-01 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
JP2009221164A (ja) 2008-03-17 2009-10-01 Nitto Denko Corp 肺線維症処置剤
CA2594334A1 (en) 2005-01-07 2006-07-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai modulation of rsv and therapeutic uses thereof
JP4964469B2 (ja) 2005-01-14 2012-06-27 ガジック・テクニカル・エンタープライゼス 磁気ヘッド及びディスクをテストするための真空チャック・スピンスタンド
US20070021439A1 (en) 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7807834B2 (en) 2005-08-03 2010-10-05 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
EP1959968A2 (en) 2005-12-06 2008-08-27 P2-Science APS Modulation of the p2y2 receptor pathway
GB0526244D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0526240D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
CN101404980A (zh) 2006-01-24 2009-04-08 耐百生物制药有限公司 大分子微球的制备技术
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
WO2007134279A2 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
ES2392999T3 (es) 2006-06-09 2012-12-17 Parion Sciences, Inc. Bloqueadores de canales de sodio pirazinoilguanidina sustituida con fenilo que tienen actividad agonista beta
US8324218B2 (en) 2006-06-09 2012-12-04 Parion Sciences, Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity
US20110195973A1 (en) 2006-06-09 2011-08-11 Parion Sciences, Inc. Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity
JP2010502739A (ja) * 2006-09-07 2010-01-28 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ナトリウムチャネル阻害剤及び浸透圧調節物質を用いた処置による粘膜水和及び粘液クリアランスの改善
AR062741A1 (es) * 2006-09-07 2008-12-03 Hirsh Andrew J Metodo para aumentar la hidratacion de la mucosa y la evacuacion de l a mucosa mediante tratamiento con bloquadores de los canales del sodio y osmolitos
CN101534813A (zh) * 2006-09-07 2009-09-16 帕里昂科学公司 通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008124496A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Parion Sciences, Inc. Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough, and central nervous system disorders
US8288391B2 (en) 2007-04-03 2012-10-16 Parion Sciences, Inc. Pyrazinoylguanidine compounds for use as taste modulators
JP2010527914A (ja) 2007-04-26 2010-08-19 クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 呼吸器系への抑制性核酸分子の治療的送達
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
EP1997502A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Reconstituted surfactants having improved properties
WO2009015286A2 (en) 2007-07-24 2009-01-29 Nexbio, Inc. Technology for the preparation of microparticles
WO2009049159A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Parion Sciences, Inc. Delivering osmolytes by nasal cannula
US8410067B2 (en) 2007-11-06 2013-04-02 Benaroya Research Institute Inhibition of versican with siRNA and other molecules
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
CN101951913A (zh) 2008-02-26 2011-01-19 帕里昂科学公司 聚芳族钠通道阻断剂
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US8261047B2 (en) 2008-03-17 2012-09-04 Freescale Semiconductor, Inc. Qualification of conditional debug instructions based on address
NZ616097A (en) 2008-03-31 2015-04-24 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as cftr modulators
KR20110011621A (ko) 2008-05-13 2011-02-08 노파르티스 아게 ３，５―디아미노―６―클로로―피라진―２―카르복실산 유도체 및 기도 질환의 치료를 위한 상피 나트륨 채널 차단제로서의 이들의 용도
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
US20100074881A1 (en) 2008-07-11 2010-03-25 Parion Sciences, Inc. Multiple nebulizer systems
KR20110074916A (ko) 2008-10-23 2011-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 고체 형태
US20100316628A1 (en) 2008-12-09 2010-12-16 The General Hospital Corporation Agents and methods for treating respiratory disorders
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011156355A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Kainos Medicine, Inc. Production method of phenyl guanidine salts and their intermediates
KR20120017648A (ko) 2010-08-19 2012-02-29 삼성전자주식회사 디스플레이장치와, 디스플레이 패널의 구동방법
PT2723176T (pt) 2011-06-27 2017-07-18 Parion Sciences Inc Dipéptido química e metabolicamente estável que possui potente atividade bloqueadora do canal de sódio
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
LT2855435T (lt) 2012-05-29 2018-09-10 Parion Sciences, Inc. Amino amidai, panašūs į dendrimerus, su natrio kanalų blokavimo aktyvumu, skirti gydyti sausų akių sindromą ir kitas gleivinių ligas
US20150307530A1 (en) 2012-08-31 2015-10-29 Parion Sciences, Inc. Novel mucolytic agents
KR20140047189A (ko) 2012-10-04 2014-04-22 이영시 칼슘 함량이 높은 홍시 재배용 친환경 비료 및 이를 이용한 홍시의 제배방법
ES2612978T3 (es) 2012-11-15 2017-05-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina
HUE032891T2 (hu) 2012-12-17 2017-11-28 Parion Sciences Inc Klórpirazin-karboxamid-származékok nem kielégítõ nyálkahártya-hidratáció által elõsegített megbetegedések kezelésére
US9029382B2 (en) 2012-12-17 2015-05-12 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide compounds
SG11201601291QA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Parion Sciences Inc Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003070182A2 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Johnson Michael R Sodium channel blockers

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TWI564295B (zh) 2017-01-01
AR086745A1 (es) 2014-01-22
HRP20200429T1 (hr) 2020-06-12
CA2838251A1 (en) 2013-01-03

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