JP2016117773A - 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド - Google Patents
3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤として有用な、特に3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド含めた新規化合物およびその薬学的に許容される塩の形態、これを含有する組成物、これについての治療方法および使用、ならびにこれを調製するための方法に関する。
環境と体との間の界面にある粘膜面は、いくつかの「先天的防御」、すなわち保護的機序を進化させてきた。このような先天的防御の主な形態は、これらの表面を液体で浄化することである。通常、粘膜面上の液体層の量は、多くの場合、水(およびカチオンの対イオン)とカップリングしたアニオン(Cl−および/またはHCO3 −)分泌を反映する上皮液体分泌と、多くの場合、水および対アニオン(Cl−および/またはHCO3 −)とカップリングしたNa+吸収を反映する上皮液体吸収との間の均衡を反映する。粘膜面の多くの疾患は、分泌(過少)と吸収(比較的過多)との間の不均衡により生じる粘膜面上の保護的液体が過少であることにより引き起こされる。これらの粘膜の機能不全を特徴付ける塩輸送プロセスの欠陥は、粘膜面上の上皮層に存在する。
の化合物、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩の形態を提供する。本発明はまた、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドの溶媒和物および水和物、光学異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)および幾何異性体(cis−/trans−異性)を含めた個々の立体異性体、立体異性体の混合物、ならびに互変異性体、または薬学的に許容されるその塩、ならびにこの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、処置方法におけるその使用、ならびにその調製のための方法も提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式:
を有する、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドである、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4R,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3R,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3S,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
および
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
の群から選択される項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
薬学的有効量の項目1、2、もしくは3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目5)
前記化合物が、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である、項目4に記載の医薬組成物。
(項目6)
吸入に対して適切である、項目4または5のいずれかに記載の組成物。
(項目7)
エアゾール化およびネブライザーによる投与のための溶液である、項目4または5のいずれかに記載の組成物。
(項目8)
定量吸入器による投与に対して適切である、項目4または5のいずれかに記載の組成物。
(項目9)
ドライパウダー吸入器による投与に対して適切なドライパウダーである、項目4または5のいずれかに記載の組成物。
(項目10)
薬学的有効量の、抗炎症剤、抗コリン作用剤、β−アゴニスト、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗感染剤および抗ヒスタミン剤から選択される治療活性剤をさらに含む、項目4または5のいずれかに記載の組成物。
(項目11)
ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目12)
ヒトにおいてナトリウムチャネルを遮断するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目13)
ヒトにおいて粘膜面の水和を促進するか、または粘膜の防御を修復するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目14)
それを必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは不可逆性気道閉塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎の群から選択される前記疾患を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目15)
それを必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目16)
それを必要とするヒトにおいて、嚢胞性線維症を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目17)
それを必要とするヒトにおいて、ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置するか、眼または角膜の水和を促進するか、遠位腸閉塞症候群を処置するか、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目18)
医薬として使用するための、項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目19)
それを必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防することにおいて使用するための、項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目20)
それを必要とするヒトにおいて、ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置することにおいて使用するための、項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目21)
可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための医薬の製造のための項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目22)
ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための医薬の製造のための、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目23)
可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置する、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための医薬の調製における使用のための、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
(項目24)
ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための医薬の調製において使用するための、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
(項目25)
それを必要とするヒトにおいて、放射性核種を含有する呼吸可能エアゾールにより引き起こされる、気道および/または他の体内器官に対する決定的な健康への影響を予防、緩和、および/または処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
を有する3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である。
式Iの実施形態のすべてのアミジン、アミド、グアニジン、ウレア、チオウレア、およびヘテロ環などのすべての可能な互変異性体形態が本発明の範囲内である。互変異性体は、均衡状態で存在し、したがって提供された式における単一の互変異性体の描写は、すべての可能な互変異性体を同様に指すと当業者であれば理解されよう。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4R,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3R,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3S,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
および3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
一実施形態では、本発明は、主な異性体として、5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を含む、エナンチオマー富化した混合物または組成物を提供する。
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤としての活性を示す。任意の特定の理論に制約されることなく、本発明の化合物は、粘膜面に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断することによってインビボで機能することができ、これによって粘膜面による水の吸収を低減すると考えられている。この効果は、粘膜面上の保護的液体の体積を増加させ、系を再均衡化する。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗炎症剤として、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、特にホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤が挙げられる。本発明において使用するためのコルチコステロイドの例として、経口もしくは吸入コルチコステロイドまたはそのプロドラッグが挙げられる。具体例としてこれらに限定されないがシクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンおよびそのエステル(例えば、モメタゾンフロエート)、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17−プロピオン酸エステルまたは17,21−ジプロピオン酸エステル、フルオロメチルエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、またはこれらの任意の組合せ、もしくはサブセットが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた製剤または使用に好ましいコルチコステロイドは、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、ブデソニド、モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸フルチカゾン、またはこれらの任意の組合せもしくはサブセットから選択される。
これらの手順は、例えば、E. J. Cragoe、「Amiloride and Its Analogs」の「The Synthesis of Amiloride and Its Analogs」(第3章)、25〜36頁に記載されている。アミロライド類似体を調製するための他のプロセスは、例えば、Cragoeへの米国特許第3,318,813号、特に同第‘813号特許の方法A、B、C、およびDにおいて記載されている。本発明の化合物の調製に対して適応させることができるさらなる他のプロセスが、すべてParion Sciences,Inc.に譲渡された、国際公開第WO2003/07182号、第WO2005/108644号、第WO2005/022935号、US7,064,129、US6,858,615、US6,903,105、第WO2004/073629号、第WO2007/146869号、および第WO2007/018640号に記載されている。
Shimadzu Prominence UFLCシステム上の(特に明記しない限り)220nmで検出されるWaters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8μm 2.1×100mm Analytical Columnを使用してUPLC分析結果を得た。毎分0.3mLの流速で、以下の時間プログラムを使用した。
本明細書中で以前に定義されたような、化合物(Ia)である3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
を調製するための方法であって、(i)式14の化合物を、
式15の保護された糖である(4aR,6S,7R,8R,8aS)−2−フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6,7,8−トリオールで、
還元剤の存在下で処理し、その後、ヘキサナールの処理により化合物16であるベンジル4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチルカルバメート
を形成するステップと、(ii)化合物16を触媒水素化に供することによって、化合物17である(1R,2S)−3−((2−(4−(4−アミノブチル)フェノキシ)エチル)(ヘキシル)アミノ)−1−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロパン−1,2−ジオール
を形成するステップと、(iii)化合物17を、化合物2であるメチル3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニルカルバミミドチオエートと、塩基の存在下で縮合させることによって、19である3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
を形成するステップと、(iv)化合物19を酸の存在下で加水分解することによって、(Ia)を形成するステップとを含む方法もまた本明細書中で提供される(スキーム2)。
スキーム3. 3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドの代替の調製
値は、平均±SD(n)を表す。*は、アミロライドからの有意性(p<0.05)を示す。
値は、平均±SD(n)を表す。*は、アミロライドからの有意性(p<0.05)を示す。
これらには、呼出された呼吸凝縮物の収集または気管支鏡検査法を介してASLを得るための濾紙式方法が含まれる。
データは、平均±SD(n)として報告される。n=2での実験は、統計分析に含まれない。*は、ビヒクルからの有意性(p<0.05)を示す。†は、0.016μg/kg用量からの有意性(p<0.05)を示す。
データは、平均±SD(n)として報告される。n=2での実験は、統計分析に含まれない。
データは平均±SD(n)として報告される。n=2での実験は、統計分析に含まれない。
アッセイ3.d.気道表面液体薬物(ASL)クリアランスおよびヒト気道上皮による代謝
頂端面からの化合物(Ia)の消失および気道上皮の代謝をHBEにおいて評価した(表6)。これらの実験において、ENaC遮断剤の25μM溶液の25μLを、空気/液体界面で培養したHBE細胞の頂端面に添加し、頂端および側底コンパートメントにおける薬物濃度を2時間にわたりUPLCで測定した。頂端面(37℃)上での化合物(Ia)の2時間のインキュベーション後、頂端側と側底側のいずれの上にも代謝物は検出されず、化合物(Ia)は側底側で検出不可能であった。
アッセイ4.e.気道水和およびナトリウムチャネルの遮断(インビトロモデル) Parion Sciencesは、細胞培養における気道水和を評価するための実験モデルを開発した(Hirsh, A.J.、Sabater, J.R.、Zamurs, A.ら、Evaluation of second generation amiloride analogs as therapy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004年;311巻(3号):929〜38頁。Hirsh, A.J.、Zhang, J., Zamurs, A.ら、Pharmacological properties of N−(3,5−diamino−6−chloropyrazine−2−carbonyl)−N’−4−[4−(2,3−dihydroxy propoxy)phenyl]butyl−guanidine methanesulfonate (552−02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther.2008年;325巻(1号):77〜88頁)。
比較例1の化合物は、WO2008/031028のナトリウムチャネル遮断化合物に含まれており、その構造は、14頁に見ることができる。
比較例3は、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(((2S,3R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2,3,4,6−テトラメトキシヘキシル)((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドであり、WO2008/031028の一般的な開示の範囲内である。
比較例4の化合物は、US2005/0080093の15頁で、そしてWO2008/031048の90頁の化合物2として、そしてWO2008/031028の42〜43頁の化合物2として見ることができる。嚢胞性線維症およびC.O.P.Dの処置において有用な活性を有するためには、化合物は、複数の投薬の際に、重大および危険な状態である高カリウム血症を最終的にもたらすことになる血漿カリウムを上げない用量で粘膜毛様体クリアランス(MCC)の強化を引き起こすという特性を有していなければならない。したがって、腎臓により有意に排泄された場合、血漿カリウムを上げることが公知であるこのクラスの化合物においては、このことは回避されなければならない。この可能性を評価するために、MCC活性をインビボで有し、有用な用量において血漿カリウムの上昇を引き起こさないことが有利である。これを評価する1つのモデルが、以下に記載されているヒツジMCCモデルである。以下の表7から分かるように、ヒツジMCCモデルにおける、比較例1に対するED50(AUC=47%)は約3000μMである。
表7および図7から分かるように、3つの異なる測定(勾配、AUCおよび最大クリアランス)を使用した、ヒツジMCCモデルにおける比較例1に対するED50は、約240nmol/kg(3mM)である。臨床的に活性のある用量であるこの用量において、比較例1は血漿カリウムの上昇を引き起こし、この投薬を繰り返すと、比較例1は高カリウム血症をもたらす(図8)。したがって、比較例1は、ヒトの使用に対して許容されないが、その一方で化合物(Ia)は、安全かつ効果的なMCCをもたらし、このモデルにおいてリスク比が1000より大きいという利点を有する。
広く研究されてきた別の化合物は、比較例4の化合物である(S)−3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2,3−ジアミノ−3−オキソプロポキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドである。
の活性の低いカルボン酸である(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)プロパン酸となった。
値は平均±SDを表す。*は比較例4から有意に異なる(p<0.05)ことを示す。
化合物(Ia)の増強された腎臓の安全性は、腎臓による薬物のクリアランスの著しい低減により説明することができることがここで示された。腎臓において化合物をナトリウムチャネルから遠ざけることができる場合、高カリウム血症は著しく低減するはずである。ヒツジへの静脈内投与に続いて、43%の比較例1が尿で回収されたのに対して、化合物Iの5%しか尿から回収されなかった。さらにより劇的なのは、エアゾール剤として直接肺に投与した場合の薬物の尿中回収の驚くべき低減である。比較例4がヒツジに吸入エアゾール剤として投与された場合、用量の7%が尿中で回収されているのに対し、エアゾール化した化合物(Ia)は、用量の0.07%しか尿中で回収されない。化合物の尿へのクリアランスの低減(10〜100分の1)は、上に記載された必要用量における有意な低減と合わせて、リスク:利点において、思いがけず100,000〜1,000,000倍もの違いをもたらしている。
図9は、上記MCCモデルに記載されているような、化合物(Ia)である3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩、および比較例4による、時間経過による粘液クリアランスのパーセンテージをグラフにしたものである。同様のパーセンテージの粘液クリアランスが、化合物(Ia)では、比較例4で見られるものよりも7,000分の1に低下した用量で提供された。化合物(Ia)は、臨床的に関連する用量範囲において最大の影響を提供した。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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