MD4574C1 - 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil (2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) amino) etoxi) fenil) butil) carbamimidoil)pirazină-2-carboxamidă - Google Patents

3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil (2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) amino) etoxi) fenil) butil) carbamimidoil)pirazină-2-carboxamidă Download PDF

Info

Publication number
MD4574C1
MD4574C1 MDA20140008A MD20140008A MD4574C1 MD 4574 C1 MD4574 C1 MD 4574C1 MD A20140008 A MDA20140008 A MD A20140008A MD 20140008 A MD20140008 A MD 20140008A MD 4574 C1 MD4574 C1 MD 4574C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
human
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
treatment
Prior art date
Application number
MDA20140008A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20140008A2 (ro
MD4574B1 (ro
Inventor
Майкл Р. Джонсон
Original Assignee
Parion Sciences Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46466941&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4574(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Parion Sciences Inc. filed Critical Parion Sciences Inc.
Publication of MD20140008A2 publication Critical patent/MD20140008A2/ro
Publication of MD4574B1 publication Critical patent/MD4574B1/ro
Publication of MD4574C1 publication Critical patent/MD4574C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C07D241/34—(Amino-pyrazine carbonamido) guanidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compusul cu formula (I):sau la sărurile farmaceutic acceptabile ale acestuia, precum şi la compoziţii care le conţin, la procedee de preparare a acestora, la metode terapeutice de utilizare în stimularea hidratării suprafeţelor mucoase şi tratamentul bronhopneumopatiei obstructive cronice, astmului bronşic, bronşiectaziei, bronşitei acute şi cronice, fibrozei chistice, emfizemului şi pneumoniei.

Description

Prezenta invenţie se referă la compuşi noi, incluzând în particular 3,5 - diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil) carbamimidoil)-pirazin-2-carboxamida şi formele sale de sare acceptabile farmaceutic, utile ca blocatori ai canalelor de sodiu, compoziţiile care le conţin, metodele terapeutice şi aplicările acestora şi procedeele de preparare a acestora.
Premise de creare a invenţiei
Suprafeţele mucoase de la interfaţa dintre mediu şi corp au evoluat o serie de „protecţii inerente”, de exemplu, mecanisme de protecţie. O formă principală de astfel de protecţie inerentă este de a curaţa aceste suprafeţe cu lichid. De obicei, cantitatea stratului de lichid pe o suprafaţă mucoasă reflectă echilibrul dintre secreţia lichidului epitelial, care adeseori reflectă secreţia anionilor (Cl- şi/sau HCO3 -) cuplaţi cu apă (şi un cation contraion), şi absorbţia lichidului epitelial, care adeseori reflectă absorbţia Na+, cuplat cu apă şi contra anion (Cl- şi/sau HCO3 -). Multe boli ale suprafeţelor mucoase sunt cauzate de lichidul protector prea puţin pe aceste suprafeţe mucoase create de un dezechilibru dintre secreţie (prea puţină) şi absorbţie (relativ prea multă). Procesele de transfer de sare defectivă care caracterizează aceste disfuncţii ale membranei mucoase se găsesc în stratul epitelial al suprafeţei mucoase.
O abordare a restabilirii stratului de lichid protector pe suprafeţele mucoase este de a „re-echilibra” sistemul prin blocarea canalului Na+ şi absorbţia lichidului. Proteina epitelială care mediază factorul care reduce viteza absorbţiei Na+ şi lichidului este canalul epitelial de Na+ („ENaC”). ENaC este poziţionat pe suprafaţa apicală a epiteliului, adică interfaţa mucoasă suprafaţă-mediu. În mod ideal, pentru a inhiba absorbţia lichidului şi Na+ mediată de ENaC, un blocator al ENaC din clasa amilorizilor va fi administrat la suprafaţa mucoasă şi menţinut la acest site pentru a obţine un beneficiu terapeutic maxim.
Utilizarea blocatorilor ENaC a fost raportată pentru o varietate de boli care sunt ameliorate prin hidratarea sporită a membranei mucoase. În special, utilizarea blocatorilor ENaC în tratamentul bolilor respiratorii, cum ar fi bronşita cronică (BC), fibroza chistică (FC) şi BPOC, care reflectă incapacitatea organismului de a epura mucusul în mod normal din plămâni şi rezultă în cele din urmă în infecţia cronică a căilor respiratorii, a fost raportată (R.C. Boucher. Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease. Journal of Internal Medicine, 2007, vol. 261, nr. 1, p. 5-16; R.C. Boucher. Cystic fibrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration. Trends in Molecular Medicine, 2007, vol. 13, ed. 6, p. 231-240).
Datele indică faptul că problema provocatoare atât în bronşita cronică, cât şi în fibroza chistică este incapacitatea de a epura mucusul de pe suprafeţele căilor respiratorii. Incapacitatea de a epura mucusul reflectă un dezechilibru în cantităţile de mucus ca lichid de suprafaţă al cailor respiratorii (ASL) pe suprafeţele căilor respiratorii. Acest dezechilibru rezultă într-o reducere relativă a ASL ceea ce duce la concentraţia mucusului, reducerea activităţii lubrifiante a lichidului periciliar (PCL), aderenţa mucusului la suprafaţa căilor respiratorii şi incapacitatea de a epura mucusul prin activitatea ciliară la gură. Reducerea epuraţiei mucusului duce la colonizarea bacteriană cronică a mucusului aderent la suprafeţele căilor respiratorii. Retenţia cronică a bacteriilor, incapacitatea substanţelor antimicrobiene locale de a ucide bacteriile prinse de mucus pe o bază cronică şi răspunsul inflamator cronic consecvent la acest tip de infecţie de suprafaţă, se manifestă în bronşita cronică şi fibroza chistică.
Există în prezent o necesitate medicală mare, nesatisfăcută de produse pentru tratarea în mod specific a varietăţii de boli care sunt ameliorate prin hidratarea sporită a membranei mucoase, inclusiv bronşita cronică, BPOC şi fibroza chistică, printre altele. Terapiile curente pentru bronşita cronică, BPOC şi fibroza chistică se axează pe tratarea simptomelor şi/sau efectelor întârziate ale acestor boli. Cu toate acestea, nici una dintre aceste terapii nu tratează eficient problema fundamentală a incapacităţii de a epura mucusul din plamani.
R. C. Boucher, descrie utilizarea blocatorilor canalelor de sodiu din clasa pirazinoilguanidinelor pentru hidratarea suprafeţelor mucoase caracterizaţi prin diureticele binecunoscute amilorid, benzamil şi fenamil. Cu toate acestea, aceşti compuşi sunt relativ impotenţi, luând în consideraţie masa limitată de medicament care poate fi inhalată în plămâni; (2) absorbită rapid şi care prin asta prezintâ indezirabil perioadă de înjumătăţire scurtă pe suprafaţa mucoasă, şi (3) sunt disociabile în mod liber de EnaC [1]. Sunt necesare medicamente mai potente, cu perioade de injumatatire prelungite pe suprafaţa mucoasă.
Prea puţin lichid de suprafaţă protector pe alte suprafeţe mucoase este o fiziopatologie comună a unui număr de boli. De exemplu, în xerostomie (uscăciunea gurii) cavitatea orală este epuizată de lichid din cauza incapacităţii glandelor sublinguale şi submandibulare parotide de a secreta lichid în pofida absorbţiei continue a lichidului mediat de transportul Na+ (ENaC) din cavitatea bucală. Cheratoconjunctivita sicca (cheratita uscată) este cauzată de incapacitatea glandelor lacrimale de a secreta lichid în pofida absorbţiei continue a lichidului dependent de Na+ pe suprafeţele conjuncţionale. În rinosinuzită, există un dezechilibru dintre secreţia de mucină şi epuizarea ASL relativă. Incapacitatea de a secreta Cl- (şi lichid) în intestinul subţire proximal, combinată cu absorbţia sporită a Na+ (şi lichidului) în ileonul terminal conduce la sindromul de obstrucţie intestinală distală (SOID). La pacienţii mai în vârstă absorbţia excesivă de Na+ (şi volum) în colonul descendent produce constipaţie şi diverticulită.
Literatura de specialitate publicată include numărul de cereri de brevet şi brevetele acordate Parion Sciences Inc., îndreptate spre analogii pirazinoilguanidinei ca blocatori ai canalelor de sodiu. Exemplele de astfel de publicaţii includ numerele publicaţiilor PCT: WO 2003070182 A2 2003.08.28, WO 2003070184 A2 2003.08.28, WO 2004073629 A2 2004.09.02 , WO 2005025496 A2 2005.03.24, WO 2005016879 A2 2005.02.24, WO 2005018644 A1 2005.03.03, WO 2006022935 A1 2006.03.02, WO 2006023573 A2 2006.03.02, WO 2006023617 A2 2006.03.02, WO 2007018640 A1 2007.02.15, WO 2007146869 A1 2007.12.21, WO 2008031028 A2 2008.03.13, WO 2008031048 A2 2008.03.13 şi numerele brevetelor US 6858614 B2 2005.02.22, US 6858615 B2 2005.02.22, US 6903105 B2 2005.06.07, US 7064129 B2 2006.06.20, US 7186833 B2 2007.03.06, US 7189719 B2 2007.03.13, US 7192958 B2 2007.03.20, US 7192959 B2 2007.03.20, US 7192960 B2 2007.03.20, US 7241766 B2 2007.07.10, US 7247636 B2 2007.07.24, US 7247637 B2 2007.07.24, US 7317013 B2 2008.01.08, US 7332496 B2 2008.02.19, US 7368447 B2 2008.05.06, US 7368450 B2 2008.05.06, US 7368451 B2 2008.05.06, US 7375102 B2 2008.05.20, US 7388013 B2 2008.06.17, US 7399766 B2 2008.07.15, US 7410968 B2 2008.08.12, US 7807834 B2 2010.10.05, US 7842697 B2 2010.11.30, US 7868010 B2 2011.01.11
Persistă, de asemenea, necesitatea de noi compuşi pentru blocarea canalelor de sodiu cu potenţă şi eficienţă sporită pe ţesuturile mucoaselor. Persistă, de asemenea, necesitatea de noi compuşi pentru blocarea canalelor de sodiu care asigură un efect terapeutic, dar minimizează sau elimină debutul sau progresia hipercalemiei la recipienţi.
Esenţa invenţiei
Prezenta invenţie se referă la compusul 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamida, cu formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Invenţia se referă, de asemenea, la solvaţi şi hidraţi, stereoizomeri individuali, inclusiv izomeri optici (enantiomeri şi diastereoizomeri) şi izomeri geometrici (cis-/trans-isomerism), amestecuri de stereoizomeri şi tautomeri ai 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a aceseia, precum şi compoziţii farmaceutice care conţin compusul, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, utilizarea acestuia în metodele de tratament, precum şi metode pentru prepararea acestuia.
Descrierea succintă a desenelor
O apreciere mai completă a invenţiei şi multe dintre avantajele acesteia pot fi uşor obţinute prin referinţa la informaţiile incluse aici împreună cu următoarele figuri:
Fig. 1 reprezintă o diagramă reprezentativă a dependenţei concentraţie-efect a Compusului (Ia) de curentul de scurtcircuit de către celulele epiteliale bronşice canine (CBE).
Fig. 2 reprezintă o diagramă a dependenţei doză-efect a Compusului (Ia) de clearance-ul mucociliară la ovine (CMC) la 4h după administrare.
Fig. 3 reprezintă o diagramă a efectului Compusului (Ia) şi soluţiei fiziologice hipertonice (SH) asupra CMC la ovine la 4h după administrare.
Fig. 4 reprezintă o diagramă a efectului Compusului (Ia) şi SH asupra CMC la ovine la 8h după administrare.
Fig. 5 reprezintă o diagramă a efectului de blocare a canalului de sodiu al Compusului (Ia) asupra retenţiei lichidului de suprafaţă la 0-8 h în modelul celulelor CBE in vitro.
Fig. 6 reprezintă o histogramă a efectului Compusului (Ia) asupra retenţiei lichidului de suprafaţa la 24 de ore în modelul CBE in vitro.
Fig. 7 reprezintă o diagramă a efectului blocatorilor ENaC Compusul Ia şi Exemplul Comparativ I asupra CMC la ovine la 8 ore.
Fig. 8 reprezintă o diagramă a efectului blocatorilor ENAC Compusul Ia şi Exemplul Comparativ 1 asupra nivelelor de potasiu în plasma ovină.
Fig. 9 reprezintă o diagramă care compară activitatea Exemplului Comparativ 4 şi Compusului Ia asupra CMC la ovine la 4h după administrare.
Fig. 10 reprezintă o diagramă care compară efectul asupra nivelelor de K+ în plasma ovină al Exemplului Comparativ 4 şi Compusului Ia.
Descrierea detaliată a invenţiei
Aşa cum este utilizat aici, următorii termeni sunt definiţi după cum este indicat.
„Un compus al invenţiei” înseamnă un compus cu Formula I sau o sare, în special o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
„Un compus cu Formula I” înseamnă un compus care are formula structurală desemnată aici ca Formula I. Compuşii cu Formula I includ solvaţi şi hidraţi (adică, aducţi ai unui compus cu Formula I cu un solvent). În acele exemple de realizare în care un compus cu Formula I include unul sau mai mulţi centri chirali, fraza este destinată să cuprindă fiecare stereoizomer individ, inclusiv izomeri optici (enantiomeri şi diastereoizomeri) şi izomeri geometrici (cis-/trans-isomerism) şi amestecuri de stereoizomeri. In plus, compuşii cu Formula I includ, de asemenea, tautomerii cu Formula(ele) descrise.
De-a lungul descrierii şi exemplelor, compuşii sunt denumiţi folosind principiile denumirii standard IUPAC, acolo unde este posibil, inclusiv utilizarea programului software ChemDraw Ultra 11.0 pentru denumirea compuşilor, vândut de CambridgeSoft Corp./PerkinElmer.
În unele reprezentări structurale chimice în care atomii de carbon nu au un număr suficient de variabile ataşate descrise pentru a produce o valenţă de patru, substituenţii de carbon remanenţi care trebuie să asigure o valenţă de patru se presupune a fi hidrogen. În mod similar, în unele structuri chimice în care o legătură este formată fără a specifica grupa terminală, aceastălegătură indică o grupare metil (Me, -CH3), aşa cum este convenţional în domeniu.
Într-un exemplu de realizare preferat, compusul cu Formula (I) este 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamida, având formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Compuşii cu Formula I pot fi sub formă de o bază liberă sau o sare, în special o sare acceptabilă farmaceutic. Pentru o revedere a sărurilor acceptabile farmaceutic vezi Berge et al. Pharmaceutical salts. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, vol. 66, p. 1-19.
Sărurile acceptabile farmaceutic formate din acizi anorganici sau organici includ, de exempl , hidroclorură, hidrobromură, hidroiodură, sulfat, bisulfat, azotat, sulfamat, fosfat, hidrogen fosfat, acetat, trifluoracetat, maleat, malat, fumarat, lactat, tartrat, citrat, formiat, gluconat, succinat, piruvat, tanat, ascorbat palmitat, salicilat, stearat, ftalat, alginat, poliglutamat, oxalat, oxaloacetat, zaharat, benzoat, alchil sau aril sulfonaţi (de exemplu, metansulfonat, etansulfonat, benzolsulfonat, p-toluensulfonat sau naftalensulfonat) şi izotionat; complexele formate cu aminoacizi cum ar fi lizina, arginina, acidul glutamic, glicina, serina, treonina, alanina, izoleucina, leucina şi altele asemenea. Compuşii conform invenţiei pot fi de asemenea sub formă de săruri formate din anioni elementari, cum ar fi clor, brom sau iod.
Pentru utilizare terapeutică, sărurile ingredientelor active ale compuşilor cu Formula I vor fi acceptabile farmaceutic, adică vor fi săruri derivate dintr-un acid acceptabil farmaceutic. Cu toate acestea, sărurile acizilor care nu sunt acceptabile farmaceutic pot fi de asemenea utilizate, de exemplu, în prepararea sau purificarea unui compus acceptabil farmaceutic. Sărurile de trifluoroacetat, de exemplu, pot fi astfel utilizate. Toate sărurile, fie că sunt sau nu derivate dintr-un acid acceptabil farmaceutic, sunt incluse în domeniul de aplicare al prezentei invenţii.
Termenul „chiral” se referă la molecule care au proprietatea de nesuperpozabilitate a partenerului de imagine în oglindă, pe când termenul „achiral” se referă la molecule care sunt superpozabile pe partenerul de imagine în oglindă.
Termenul „stereoizomeri” se referă la compuşi care au structură chimică identică, dar diferă în ceea ce priveşte aranjarea atomilor sau grupelor în spaţiu. „Diastereomer” se referă la un stereoizomer cu doi sau mai mulţi centri de chiralitate şi ale căror molecule nu sunt imagini în oglindă ale unui altuia. Diastereomerii au proprietăţi fizice diferite, de exemplu, puncte de topire, puncte de fierbere, proprietăţi spectrale şi reactivităţi. Amestecurile de diastereomeri se pot separa în conformitate cu procedurile analitice de înaltă rezoluţie, cum ar fi electroforeza şi cromatografia. „Enantiomerii” se referă la doi stereoizomeri ai unui compus care sunt imagini în oglindă nesupeimpozabile ale unui altuia.
Definiţiile şi convenţiile stereochimice folosite aici corespund, în general (S. P. Parker. MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS. 1984, McGraw-Hill Book Company, New York; Eliel E. şi Wilen S. STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS. 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York).
Mulţi compuşi organici există în forme optic active, adică, aceştia au capacitatea de a roti planul luminii plan polarizate. În descrierea unui compus optic activ, prefixele D şi L sau R şi S sunt utilizate pentru a desemna configuraţia absolută a moleculei raportată la centrul(ii) său chiral. Un stereoizomer specific poate fi, de asemenea, considerat ca un enantiomer, iar un amestec de astfel de izomeri este deseori numit un amestec enantiomeric. Un amestec 50:50 de enantiomeri este considerat ca un amestec racemic sau un racemat, care poate avea loc în cazul în care nu a existat nici o stereoselecţie sau stereospecificitate într-o reacţie chimică sau un proces chimic. Termenii „amestec racemic” şi „racemat” se referă la un amestec echimolar de două specii enantiomere.
Termenul „tautomeri” se referă la un tip de stereoizomer în care migrarea unui atom de hidrogen rezultă în două sau mai multe structuri. Compuşii cu Formula I pot exista în diferite forme tautomere. Un specialist în domeniu va recunoaşte că amidinele, amidele, ureele, guanidinele , tioureele, heterociclurile şi altele asemenea pot exista în forme tautomere. Prin exemplu şi nu prin limitare, compuşii cu Formula I pot exista în diferite forme tautomere cum se arată mai jos:
Toate formele tautomerice posibile ale amidinelor, amidelor, ureelor, guanidinelor, tioureelor, heterociclurilor şi altele asemenea ale tuturor exemplelor de realizare cu Formula I sunt în domeniul de aplicare al prezentei invenţii. Tautomerii există în echilibru şi, astfel, descrierea unui singur tautomer în formulele prezentate vor fi înţelese de către specialiştii în domeniu pentru ca referindu-se în mod egal la toţi tautomerii posibili.
Trebuie de remarcat faptul că toţi enantiomerii, diastereomerii şi amestecurile racemice, tautomerii, polimorfii, pseudopolimorfii compuşilor din seria cu Formula I şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora sunt cuprinşi de prezenta invenţie. Toate amestecurile de astfel de enantiomeri şi diastereomeri, inclusiv amestecurile îmbogăţite enantiomeric şi amestecurile îmbogăţite diastereomeric sunt în domeniul prezentei invenţii. Amestecurile îmbogăţite enantiomeric sunt amestecuri de enantiomeri în care raportul enantiomerului specificat la enantiomerul alternativ este mai mare de 50:50. Mai precis, un amestec îmbogăţit enantiomeric conţine cel puţin aproximativ 75% din enantiomerul specificat şi de preferinţă cel puţin aproximativ 85% din enantiomerul specificat. Într-un exemplu de realizare, amestecul îmbogăţit enantiomeric este substanţial liber de alt enantiomer. În mod similar, amestecurile îmbogăţite diastereomeric sunt amestecuri de diastereoizomeri, în care cantitatea de diastereomer specificat este mai mare decât cantitatea de fiecare diastereomer alternativ. Mai precis, un amestec îmbogăţit diastereomeric conţine cel puţin aproximativ 75% din diastereomerul specificat şi de preferinţă cel puţin aproximativ 85% din diastereomerul specificat. Într-un exemplu de realizare, amestecul îmbogăţit diastereomeric este substanţial liber de orice alţi diastereomeri. Termenul „substanţial liber de” va fi înţeles de către specialiştii în domeniu ca indicând o prezenţă mai mică de 5% de alţi diastereomeri, de preferinţă mai mică de 1%, mai preferabil mai mică de 0,1%. În alte exemple de realizare alţi diastereomeri nu vor fi prezenţi sau numărul oricăror altor diastereomeri prezenţi va fi sub nivelul de detectare. Stereoizomerii pot fi separaţi prin tehnicile cunoscute în domeniu, inclusiv cromatografia lichidă cu performanţă înaltă (HPLC) şi cristalizarea sărurilor chirale.
Un singur stereoizomer, de exemplu un enantiomer, substanţial liber de stereoizomerul său poate fi obţinut prin separarea amestecului racemic utilizând o metodă cum ar fi formarea diastereomerilor, folosind agenţi de descompunere optic activi (Eliel E.L. et al. Stereochemistry of Carbon Compounds. 1962, 1975, J. Chromatogr., p. 283-302). Amestecurile racemice de compuşi chirali ai invenţiei pot fi separate şi izolate prin orice metodă adecvată, inclusiv: (1) formarea sărurilor ionice, diastereomerice cu compuşi chirali şi separarea prin cristalizare fracţionată sau prin alte metode, (2) formarea compuşilor diastereomerici cu reactivi de derivare chirali, separarea diastereomerilor şi conversia la stereoizomerilor puri, şi (3) separarea stereoizomerilor substanţial puri sau îmbogăţiţi direct în condiţii chirale.
În scopuri ilustrative, exemplele specifice de enantiomeri ai compusului cu Formula (I) din domeniul de aplicare al prezentei invenţii includ, dar nu sunt limitate la:
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahidroxihexil)amino)etoxi) fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2R,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă
; şi
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazine-2-carboxamidă
;
Într-un exemplu de realizare,prezenta invenţie se referă la un amestec îmbogăţit enantiomeric sau o compoziţie conţinând 5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5,6- pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)-pirazin-2-carboxamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, ca izomerul predominant.
Alte exemple de realizare cuprind amestecuri îmbogăţite enantiomeric sau compoziţii care conţin, respectiv, compuşii cu Formulele (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, ca izomerul predominant în fiecare dintre amestecurile lor respective.
În alt exemplu de realizare, prezenta invenţie se referă la un amestec sau îmbogăţit enantiomeric sau o compoziţie conţinând 5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)-pirazin-2-carboxamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, substanţial liberă de alţi izomeri.
Alte patru exemple de realizare cuprind amestecuri îmbogăţite enantiomeric sau compoziţii care conţin, respectiv, compuşii cu Formulele (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, substanţial liberi de alţi izomeri în fiecare dintre amestecurile lor.
Un compus cu Frmula I şi sărurile lor acceptabile farmaceutic pot exista ca diferiţi polimorfi sau pseudopolimorfi. Aşa cum este utilizat aici, polimorfism cristalin înseamnă capacitatea unui compus cristalin de a exista în diferite structuri cristaline. Polimorfismul cristalin poate rezulta din diferenţele la împachetarea cristalelor (polimorfism de împachetare) sau diferenţele la împachetare dintre diferitele conformere ale aceleiaşi molecule (polimorfism conformaţional). Aşa cum este utilizat aici, pseudopolimorfismul cristalin include, de asemenea, capacitatea unui hidrat sau solvat al unui compus de a exista în diferite structuri cristaline. Pseudopolimorfii prezentei invenţii pot exista ca urmare a diferenţelor în ambalarea cristalelor (pseudopolimorfism de ambalare) sau ca urmare a diferenţelor de împachetare între diferitele conformere ale aceleiaşi molecule (pseudopolimorfism conformaţional). Prezenta invenţie cuprinde toţi polimorfii şi pseudopolimorfii compuşilor cu Formula I şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Un compus cu formula I şi sărurile lor acceptabile farmaceutic pot exista, de asemenea, ca un solid amorf. Aşa cum este utilizat aici, un solid amorf este un solid, în care nu există ordonarea extinsă a poziţiilor atomilor în solid. Această definiţie se aplică, de asemenea, atunci când dimensiunea cristalului este de doi nanometri sau mai puţin. Aditivi, inclusiv solvenţi, pot fi utilizaţi pentru a crea formele amorfe ale prezentei invenţii. Prezenta invenţie, care include toate compoziţiile farmaceutice, metodele de tratament, produsele combinate şi utilizările acestora descrise aici, cuprinde toate formele amorfe ale compuşilor cu Formula I şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Utilizări
Compuşii invenţiei manifestă activitate ca blocatori ai canalelor de sodiu. Fără a fi legat de o anumită teorie, se crede că compuşii invenţiei pot funcţiona in vivo prin blocarea canalelor de sodiu epiteliale prezente în suprafeţele mucoaselor şi prin aceasta reduce absorbţia apei de suprafeţele mucoaselor. Acest efect măreşte volumul de lichide protectoare de pe suprafeţele mucoaselor şi re-balansează sistemul.
Ca urmare, compuşii invenţiei sunt utili ca medicamente, în special pentru tratamentul afecţiunilor clinice pentru care poate fi indicat un blocator al canalelor de sodiu. Aceste afecţiuni includ afecţiunile pulmonare, cum ar fi bolile asociate cu obstrucţia reversibilă sau ireversibilă a căilor respiratorii, bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), inclusiv exacerbările BPOC, astmul, bronţiectazia (inclusiv bronşiectazia din afecţiuni altele decât fibroza chistică), bronşita acută , bronşita cronică, tuse post-virală, fibroza chistică, emfizemul, pneumonia, panbronşiolita şi bronşiolita asociată cu transplant, inclusiv bronşiolita asociată cu transplant pulmonar şi medular, într-un om care ere nevoie de acesta. Compuşii invenţiei pot fi de asemenea utili pentru tratarea traheobronşitei ventilator-asociate şi/sau prevenirea pneumoniei ventilator-asociate la pacienţii ventilaţi. Prezenta invenţie cuprinde metode pentru tratarea fiecăreia dintre aceste afecţiuni la un mamifer care necesită aceasta, de preferinţă la un om care necesită aceasta, fiecare metodă incluzând administrarea la mamiferul menţionat a unei cantităţi eficiente farmaceutic de un compus al prezentei invenţii sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Sunt prevăzute de asemenea (a) o metodă pentru reducerea exacerbărilor BPOC la un mamifer care necesită aceasta; (b) o metodă pentru reducerea exacerbărilor FC la un mamifer care necesită aceasta; (c) o metodă de îmbunătăţire a funcţiei pulmonare (FEV1) la un mamifer care necesită aceasta; (d) o metodă de îmbunătăţire a funcţiei pulmonare (FEV1) la un mamifer care suferă de BPOC; (e) o metodă de îmbunătăţire a funcţiei pulmonare (FEV1) la un mamifer care suferă de FC; (f) o metodă de reducere a infecţiilor cailor respiratorii la un mamifer care necesită aceasta.
Este de asemenea prevăzută o metodă de stimulare, intensificare sau ameliorare a clearance-ului mucociliar la un mamifer, metodă incluzând administrarea la un mamifer care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente farmaceutic de un compus cu Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Clearance-ul mucociliar va fi înţeles ca incluzând acţiunile mucociliare naturale implicate în transferul sau clearance-ul mucusului cailor respiratorii, inclusiv mecanismele de autocurăţire a bronhiilor. Prin urmare, este , de asemenea, prevăzută o metodă de îmbunătăţire a clearance-ului mucusului căilor respiratorii ale unui mamifer.
In plus, blocatori ai canalelor de sodiu pot fi indicaţi pentru tratamentul bolilor care sunt ameliorate prin hidratarea sporită a mucoaselor la suprafeţele mucoase altele decât suprafeţele mucoase pulmonare. Exemplele de astfel de afecţiuni includ uscăciunea gurii (xerostomie), uscăciunea pielii, uscaciunea vaginală, sinuzită, rinosinuzita, deshidratarea nazală, inclusiv deshidratarea nazală cauzată de administrarea oxigenului uscat, cheratita uscată, boala Sjogren, otita medie, dischinezia ciliară primară, sindromul de obstrucţie intestinală distală, esofagita, constipaţia şi diverticulita cronică. Compuşii invenţiei pot fi de asemenea utilizaţi pentru stimularea hidratării oculare sau corneane.
Compuşii din prezenta invenţie pot fi de asemenea utilizaţi în metode de obţinere a unei probe de spută de la un om. Metoda poate fi realizată prin administrarea unui compus al invenţiei la cel puţin un plămân al pacientului, şi apoi inducerea şi colectarea unei probe de spută de la acel om.
Prin urmare, într-un aspect, prezenta invenţie se referă la o metodă pentru tratamentul unei afecţiuni la un mamifer, cum ar fi un om, pentru care este indicat un blocator al canalelor de sodiu.
În alte aspecte, prezenta invenţie se referă la fiecare dintre metodele descrise aici cu avantajul suplimentar de a minimiza sau elimina hipercaliemia la recipientul metodei. Sunt prezentate de asemenea exemple de realizare care cuprind fiecare dintre metodele descrise aici, în care un indice terapeutic îmbunătăţit este atins.
Termenii „tratat”, „tratare” şi „tratament”, aşa cum este utilizat aici, se referă la inversarea, atenuarea, inhibarea evoluţiei sau prevenirea tulburării sau afecţiunii sau a unuia sau mai multor simptome ale unei asemenea tulburări sau afecţiuni.
Toate metodele terapeutice descrise aici sunt efectuate prin administrarea unei cantităţi eficiente de un compus al invenţiei, un compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, la un subiect (de obicei mamifer şi preferabil om) care are nevoie de tratament.
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul unei afecţiuni care este ameliorată prin hidratarea sporită a mucoaselor la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul unei boli asociate cu obstrucţia reversibilă sau ireversibilă a căilor respiratorii la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu particular de realizare prezenta invenţie se referă la o metodă pentru tratamentul bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC) la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu particular de realizare prezenta invenţie se referă la o metodă de reducere a frecvenţei, severităţii sau duratei de exacerbare acută a BPOC sau pentru tratamentul uneia sau mai multor simptome de exacerbare acută a BPOC la un mamifer, în particular un om, care necesită acaesta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul astmului la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul bronşiectaziei (inclusiv bronşiectazia din alte afecţiuni decât fibroza chistica) la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul bronşitei, inclusiv bronşita acută şi cronică la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul tusei post-virale la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul fibrozei chistice la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul emfizemului la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul pneumoniei la un mamifer, în particular un om,care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul panbronşiolitei la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul bronşiolitei transplant-asociate, inclusiv bronşiolita asociată cu transplantul pulmonar şi medular la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratarea traheobronşitei ventilator-asociate şi/sau prevenirea pneumoniei ventilator-asociate la un om ventilat care necesită aceasta.
Prezenta invenţie se referă la metode specifice pentru tratarea unei boli selectate din grupul de obstrucţie reversibilă sau ireversibilă a căilor respiratorii, bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC), astm, bronşiectazie (inclusiv bronşiectazie din alte afecţiuni decât fibroza chistica), bronşită acută, bronşită cronică, tuse post-virală, fibroză chistică, emfizem, pneumonie, panbronşiolită, - bronşiolită transplant-asociată şi traheobronşită ventilator-asociată sau prevenirea pneumoniei ventilator-asociate la un om care necesită aceasta, fiecare metodă constând în administrarea la omul menţionat a unei cantităţi eficiente de un compus cu Formula 1(a) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În alte exemple de realizare pentru fiecare metodă de tratament, forma de sare acceptabilă farmaceutic este o hidroclorură sau un hidroxinaftoat al compusului cu Formula (1a). Într-un alt exemplu de realizare în fiecare metodă de tratament se utilizează baza liberă a compusului cu Formula (1a).
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul uscăciunii gurii (xerostomia) la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul uscăciunii pielii la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul uscăciunii vaginale la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul sinuzitei , rinosinuzitei sau deshidratării nazale, inclusiv deshidratarea nazală provocată de administrarea oxigenului uscat, la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul sindromului de cheratită uscată sau bolii Sjogren, sau stimularea hidratării coculare sau orneane la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul otitei medii la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul dischineziei ciliare primare la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul sindromului de obstrucţie intestinală distală, esofagitei, constipaţiei sau diverticulitei cronice la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta.
Este, de asemenea, prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în terapia medicală, în special pentru utilizare în tratamentul afecţiunii la un mamifer, cum ar fi un om, pentru care este indicat un blocator al canalelor de sodiu. Toate utilizări terapeutice descrise aici sunt efectuate prin administrarea unei cantităţi eficiente de un compus al invenţiei la subiectul care necesită tratament. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul unei afecţiuni pulmonare, cum ar fi o boală asociată cu obstrucţia reversibilă sau ireversibilă a căilor respiratorii la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare particular, este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC) la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare, este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în reducerea frecvenţei, severităţii sau duratei exacerbării acute a BPOC sau pentru tratamentul unuia sau mai multor simptome de exacerbare acută a BPOC la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul astmului la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus pentru utilizare în tratamentul bronţiectaziei, inclusiv bronşiectazia din alte afecţiuni decât fibroza chistică, sau bronşitei, inclusiv bronşita acută şi bronşită cronică, la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus pentru utilizare în tratamentul tusei post-virale la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus pentru utilizare în tratamentul fibrozei chistice la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul emfizemului la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul pneumoniei la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul panbronşiolitei transplant-asociate sau bronşiolitei, incluzsiv bronşiolita asociată cu transplantul pulmonar şi medular la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul traheobronşitei ventilator-asociate sau prevenirea pneumoniei ventilator-asociate la un om ventilat care necesită aceasta.
Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul unei afecţiuni ameliorate prin hidratarea sporită a mucoasei la suprafeţele mucoase ale unui mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus pentru utilizare în tratamentul uscăciunii gurii (xerostomia) la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul uscăciunii pielii la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul uscăciunii vaginale la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul sinuzitei, rinosinuzitei sau deshidratării nazale, inclusiv deshidratarea nazală provocată de administrarea oxigenului uscat, la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul cheratitei uscate sau bolii Sjogren, sau stimulării hidratării coculare sau corneane la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul otitei medii la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul dischineziei ciliare primare la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta. Într-un exemplu de realizare este prevăzut un compus al invenţiei pentru utilizare în tratamentul sindromului de obstrucţie intestinală distală, esofagitei, constipaţiei sau diverticulitei cronice la un mamifer, în particular un om, care necesită aceasta.
Prezenta invenţie se referă de asemenea la utilizarea unui compus al invenţiei în fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei afecţiuni la un mamifer, cum ar fi un om, pentru care este indicat un blocator al canalelor de sodiu. Într-un exemplu de realizare este prevăzută utilizarea unui compus al invenţiei în fabricarea unui medicament pentru tratamentul bolilor asociate cu obstrucţia reversibilă sau ireversibilă a căilor respiratorii, bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), exacerbările BPOC, astmul, bronşiectazia (inclusiv bronşiectazia din afecţiuni altele decât fibroza chistică), bronşita (inclusiv bronşita acută şi bronşita cronică), tuse post-virală, fibroza chistică, emfizemul, pneumonia panbronşiolita, bronşiolita transplant-asociată (inclusiv bronsiolita asociată cu transplantul pulmonar şi medular), raheobronşita ventilator-asociată sau prevenirea pneumoniei ventilator-asociate.
Într-un exemplu de realizare particular este prevăzută utilizarea unui compus al invenţiei în fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei afecţiuni ameliorate prin hidratarea sporită a mucoaselor la suprafeţele mucoase, tratamentul uscăciunii gurii (xerostomia), uscăciunii pielii, uscăciunii vaginale, sinuzitei, rinosinuzitei, deshidratării nazale, inclusiv deshidratarea nazală cauzată de administrarea oxigenului uscat, tratamentul cheratitei uscate, bolii Sjogren, stimularea hidratării oculare sau corneane, tratamentul otitei medii, dischineziei ciliare primare, sindromului de obstrucţie intestinală distală, esofagitei, constipaţiei sau diverticulitei cronice
Termenii „cantitate eficientă”, „cantitate eficientă farmaceutic”, „doză eficientă” şi „doză eficientă farmaceutic”, aşa cum este utilizat aici, se referă la o cantitate de compus al invenţiei care este suficientă în subiectul la care este administrat, pentru a dezvălui răspunsul biologic sau medical al unei culturi de celule, unui ţesut, sistem sau mamifer (inclusiv om), care este căutat, de exemplu, de către un cercetător sau clinician. Termenul include, de asemenea, în domeniul său, cantităţi eficiente pentru a îmbunătăţi funcţia fiziologică normală. Într-un exemplu de realizare, cantitatea eficientă este cantitatea necesară pentru a asigura un nivel dorit al medicamentului în secreţiile şi ţesuturile căilor respiratorii şi ale plămânilor, sau alternativ, în fluxul sanguin al unui subiect care urmează să fie tratat pentru a da un răspuns fiziologic anticipat sau un efect biologic dorit, atunci când o astfel de compoziţie este administrată prin inhalare. De exemplu, o cantitate eficientă de un compus al invenţiei pentru tratamentul unei afecţiuni pentru care este indicat un blocator al canalelor de sodiu este suficientă în subiectul la care este administrat pentru a trata afecţiunea particulară. Într-un exemplu de realizare o cantitate eficientă este o cantitate de un compus al invenţiei care este suficientă pentru tratamentul BPOC sau fibroza chistică la un om.
Cantitatea eficientă precisă a compuşilor invenţiei va depinde de un număr de factori incluzând, dar fără a se limita la specia, vârsta şi greutatea subiectului tratat, afecţiunea precisă care necesită tratament şi severitatea acesteia, biodisponibilitatea, potenţa şi alte proprietăţi ale compusului specific administrat, natura formulării,calea de administrare, precum şi dispozitivul de administrare, şi va fi în cele din urmă la discreţia medicului sau veterinarului. Îndrumări suplimentare în ceea ce priveşte doza corespunzătoare pot fi găsite la examinarea dozării convenţionale a altor blocatori ai canalelor de sodiu, cum ar fi amiloridul, axând atenţia cuvenită asupra oricăror diferenţe de eficacitate dintre amilorid şi compuşii prezentei invenţii.
O doză eficientă farmaceutic administrată topic la suprafeţele căilor respiratorii ale unui subiect (de exemplu, prin inhalare) a unui compus al invenţiei pentru tratamentul unui om de 70 kg poate fi în intervalul de la aproximativ 10 µg la aproximativ 10 mg. Într-un alt exemplu de realizare, doza eficientă farmaceutic poate fi de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 1000 µg. De obicei, doza zilnică administrată topic la suprafeţele căilor respiratorii va fi într-o cantitate suficientă pentru a atinge concentraţia dizolvată a agentului activ pe suprafeţele căilor respiratorii de la aproximativ 10-9, 10-8 sau 10-7 până la aproximativ 10-4, 10-3, 10-2 sau 10-1 moli/litru, mai preferabil de la aproximativ 10-9 până la aproximativ 10-4 moli/litru. Selectarea dozei specifice pentru un pacient va fi determinată de către medicul îngrijitor, clinician sau veterinar specialist în domeniu pe baza unui număr de factori, inclusiv cei menţionaţi mai sus. Într-un exemplu de realizare particular doza unui compus al invenţiei pentru tratamentul unui om de 70 kg va fi în intervalul de la aproximativ 10 nanograme (µg) la aproximativ 10 mg. Într-un alt exemplu de realizare, doza eficientă va fi de la aproximativ 0,1 µg până la aproximativ 1000 µg. Într-un exemplu de realizare, doza unui compus al invenţiei pentru tratamentul unui om de 70 kg va fi în intervalul de la aproximativ 0,5 µg până la aproximativ 0,5 mg. Într-un alt exemplu de realizare, doza va fi de la aproximativ 0,5 µg până la aproximativ 60 µg. Într-un alt exemplu de realizare, doza eficientă farmaceutic va fi de la aproximativ 1 până la aproximativ 10 µg. Într-un alt exemplu de realizare, doza eficientă farmaceutic va fi de la aproximativ 5 µg până la aproximativ 50 µg. Într-un alt exemplu de realizare doza eficientă va fi de la aproximativ 10 µg până la aproximativ 40 µg. În alte două exemple de realizare, doza eficientă farmaceutic va fi de la aproximativ 15 µg până la aproximativ 50 µg, de la aproximativ 15 µg până la aproximativ 30 µg, respectiv. Se va înţelege că în fiecare din aceste intervale de doză, toate dozele crescânde din interval sunt incluse. De exemplu, intervalul de 0,5-50 µg include doze individuale de: 0,5 µg, 0,6 µg, 0,7 µg, 0,8 µg, 0,9 µg, 1,0 µg, 1,1 µg, 1,2 µg, 1,3 µg, 1,4 µg, 1,5 µg, 1,6 µg, 1,7 µg, 1,8 µg, 1,9 µg, 2,0 µg, 2,1 µg, 2,2 µg, 2,3 µg, 2,4 µg, 2,5 µg , 2,6 µg, 2,7 µg, 2,8 µg, 2,9 µg, 3,0 µg, 3,1 µg, 3,2 µg, 3,3 µg, 3,4 µg, 3,5 µg, 3,6 µg, 3,7 µg, 3,8 µg, 3,9 µg, 4,0 µg, 4,1 µg, 4,2 µg, 4,3 µg, 4,4 µg, 4,5 µg, 4,6 µg, 4,7 µg, 4,8 µg, 4,9 µg, 5,0 µg, 5,1 µg, 5,2 µg, 5,3 µg, 5,4 µg, 5,5 µg, 5,6 µg, 5,7 µg, 5,8 µg, 5,9 µg, 6,0 µg, 6,1 µg, 6,2 µg, 6,3 µg, 6,4 µg, 6,5 µg, 6,6 µg, 6,7 µg, 6,8 µg, 6,9 µg, 7,0 µg, 7,1 µg, 7,2 µg, 7,3 µg, 7,4 µg, 7,5 µg, 7,6 µg, 7,7 µg, 7,8 µg, 7,9 µg, 8,0 µg, 8,1 µg, 8,2 µg, 8,3 µg, 8,4 µg, 8,5 µg, 8,6 µg, 8,7 µg, 8,8 µg, 8,9 µg, 9,0 µg, 9,1 µg, 9,2 µg, 9,3 µg, 9,4 µg, 9,5 µg, 9,6 µg, 9,7 µg, 9,8 µg, 9,9 µg, 10,0 µg, 10,1 µg, 10,2 µg, 10,3 µg, 10,4 µg, 10,5 µg, 10,6 µg, 10,7 µg, 10,8 µg, 10,9 µg, 11,0 µg, 11,1 µg, 11,2 µg, 11.3 µg, 11,4 µg, 11,5 µg, 11,6 µg, 11,7 µg, 11,8 µg, 11,9 µg, 12,0 µg, 12,1 µg, 12,2 µg, 12,3 µg, 12,4 µg, 12,5 µg, 12,6 µg, 12,7 µg, 12,8 µg, 12,9 µg, 13,0 µg, 13,1 µg, 13,2 µg, 13,3 µg, 13,4 µg, 13,5 µg, 13,6 µg, 13,7 µg, 13,8 µg, 13,9 µg, 14,0 µg, 14,1 µg, 14,2 µg, 14,3 µg, 14,4 µg, 14,5 µg, 14,6 µg, 14,7 µg, 14,8 µg, 14,9 µg, 15,0 µg, 15,1 µg, 15,2 µg, 15,3 µg, 15,4 µg, 15,5 µg, 15,6 µg, 15,7 µg, 15,8 µg, 15,9 µg, 16,0 µg, 16,1 µg, 16,2 µg, 16,3 µg, 16,4 µg, 16,5 µg, 16,6 µg, 16,7 µg, 16,8 µg, 16,9 µg, 17,0 µg, 17,1 µg, 17,2 µg, 17,3 µg, 17,4 µg, 17,5 µg, 17,6 µg, 17,7 µg, 17,8 µg, 17,9 µg, 18,0 µg, 18,1 µg, 18,2 µg, 18,3 µg, 18,4 µg, 18,5 µg, 18,6 µg, 18,7 µg, 18,8 µg, 18,9 µg, 19,0 µg, 19,1 µg, 19,2 µg, 19,3 µg, 19,4 µg, 19,5 µg, 19,6 µg, 19,7 µg, 19,8 µg, 19,9 µg, 20,0 µg, 20,1 µg, 20,2 µg, 20,3 µg, 20,4 µg, 20,5 µg, 20,6 µg, 20,7 µg, 20,8 µg, 20,9 µg, 21,0 µg, 21,1 µg, 21,2 µg, 21,3 µg, 21,4 µg, 21,5 µg, 21,6 µg, 21,7 µg, 21,8 µg, 21,9 µg, 22,0 µg, 22,1 µg, 22,2 µg, 22,3 µg, 22,4 µg, 22,5 µg, 22,6 µg, 22,7 µg, 22,8 µg, 22,9 µg, 23,0 µg, 23,1 µg, 23,2 µg, 23.3 µg, 23,4 µg, 23,5 µg, 23,6 µg, 23,7 µg, 23,8 µg, 23,9 µg, 24,0 µg, 24,1 µg, 24,2 µg, 24,3 µg, 24,4 µg, 24,5 µg, 24,6 µg, 24,7 µg, 24,8 µg, 24,9 µg, 25,0 µg, 25,1 µg, 25,2 µg, 25,3 µg, 25,4 µg, 25,5 µg, 25,6 µg, 25,7 µg, 25,8 µg, 25,9 µg, 26,0 µg, 26,1 µg, 26,2 µg, 26,3 µg, 26,4 µg, 26,5 µg, 26,6 µg, 26,7 µg, 26,8 µg, 26,9 µg, 27,0 µg, 27,1 µg, 27,2 µg, 27,3 µg, 27,4 µg, 27,5 µg, 27,6 µg, 27,7 µg, 27,8 µg, 27,9 µg, 28,0 µg, 28,1 µg, 28,2 µg, 28,3 µg, 28,4 µg, 28,5 µg, 28,6 µg, 28,7 µg, 28,8 µg, 28,9 µg, 29,0 µg, 29,1 µg, 29,2 µg, 29,3 µg, 29,4 µg, 29,5 µg, 29,6 µg, 29,7 µg, 29,8 µg, 29,9 µg, 30,0 µg, 30,1 µg, 30,2 µg, 30,3 µg, 30,4 µg, 30,5 µg, 30,6 µg, 30,7 µg, 30,8 µg, 30,9 µg, 31,0 µg, 31,1 µg, 31,2 µg, 31,3 µg, 31,4 µg, 31,5 µg, 31,6 µg, 31,7 µg, 31,8 µg, 31,9 µg, 32,0 µg, 32,1 µg, 32,2 µg, 32,3 µg, 32,4 µg, 32,5 µg, 32,6 µg, 32,7 µg, 32,8 µg, 32,9 µg, 33,0 µg, 33,1 µg, 33,2 µg, 33,3 µg, 33,4 µg, 33,5 µg, 33,6 µg, 33,7 µg, 33,8 µg, 33,9 µg, 34,0 µg, 34,1 µg, 34,2 µg, 34,3 µg, 34,4 µg, 34,5 µg, 34,6 µg, 34,7 µg, 34,8 µg, 34,9 µg, 35,0 µg, 35,1 µg, 35,2 µg, 35,3 µg, 35,4 µg, 35,5 µg, 35,6 µg, 35,7 µg, 35,8 µg, 35,9 µg, 36,0 µg, 36,1 µg, 36,2 µg, 36,3 µg, 36,4 µg, 36,5 µg, 36,6 µg, 36,7 µg, 36,8 µg, 36,9 µg, 37,0 µg, 37,1 µg, 37,2 µg, 37,3 µg, 37,4 µg, 37,5 µg, 37,6 µg, 37,7 µg, 37,8 µg, 37,9 µg, 38,0 µg, 38,1 µg, 38,2 µg , 38,3 µg, 38,4 µg, 38,5 µg, 38,6 µg, 38,7 µg, 38,8 µg, 38,9 µg, 39,0 µg, 39,1 µg, 39,2 µg, 39,3 µg, 39,4 µg, 39,5 µg, 39,6 µg, 39,7 µg, 39,8 µg, 39,9 µg, 40,0 µg, 40,1 µg, 40,2 µg, 40,3 µg, 40,4 µg, 40,5 µg, 40,6 µg, 40,7 µg, 40,8 µg, 40,9 µg, 41,0 µg, 41,1 µg, 41,2 µg, 41,3 µg, 41,4 µg, 41,5 µg, 41,6 µg 41,7 µg, 41,8 µg, 41,9 µg, 42,0 µg, 42,1 µg, 42,2 µg, 42,3 µg, 42,4 µg, 42,5 µg, 42,6 µg, 42,7 µg, 42,8 µg, 42,9 µg, 43,0 µg, 43,1 µg, 43,2 µg, 43,3 µg, 43,4 µg, 43,5 µg, 43,6 µg, 43,7 µg, 43,8 µg, 43,9 µg, 44,0 µg, 44,1 µg, 44,2 µg, 44,3 µg, 44,4 µg, 44,5 µg, 44,6 µg, 44,7 µg, 44,8 µg, 44,9 µg, 45,0 µg, 45,1 µg, 45,2 µg, 45,3 µg, 45,4 µg, 45,5 µg, 45,6 µg, 45,7 µg, 45,8 µg, 45,9 µg, 46,0 µg, 46,1 µg, 46,2 µg, 46,3 µg, 46,4 µg, 46,5 µg, 46,6 µg, 46,7 µg, 46,8 µg, 46,9 µg, 47,0 µg, 47,1 µg, 47,2 µg, 47,3 µg, 47,4 µg, 47,5 µg, 47,6 µg, 47,7 µg, 47,8 µg, 47,9 µg, 48,0 µg, 48,1 µg, 48.2 µg, 48,3 µg, 48,4 µg, 48,5 µg, 48,6 µg, 48,7 µg, 48,8 µg, 38,9 µg, 49,0 µg, 49,1 µg, 49,2 µg, 49,3 µg, 49,4 µg, 49,5 µg, 49,6 µg, 49,7 µg, 49,8 µg, 39,9 µg şi 50 µg.
Dozele sugerate de mai sus pot fi ajustate cu ajutorul calculărilor dozei convenţionale, dacă compusul este administrat printr-un mod diferit. Determinarea unei doze adecvate pentru administrare prin alte moduri este de competenţa specialiştilor în domeniu, în lumina descrierii de mai sus şi a cunoştinţelor generale în domeniu.
Administrarea unei cantităţi eficiente de un compus al invenţiei poate determina administrarea unei singure forme medicamentoase sau doze unice multiple care pot fi administrate concomitent sau separat în timp pe o perioadă desemnată, cum ar fi 24 de ore. O doză de un compus al invenţiei (singur sau sub forma unei compoziţii care îl conţine) poate fi administrată de la unu la zece ori pe zi. De obicei, un compus al invenţiei (singur sau sub forma unei compoziţii care îl conţine) va fi administrat de patru, trei, două ori sau o dată pe zi (24 ore).
Compuşii cu Formula (I) din prezenta invenţie sunt de asemenea utili pentru tratarea infecţiilor transmise prin aer. Exemplele de infecţii transmise prin aer includ, de exemplu, VSR. Compuşii cu Formula (I) din prezenta invenţie sunt de asemenea utili pentru tratarea unei infecţii cu antrax. Prezenta invenţie se referă la utilizarea compuşilor cu Formula (I) din prezenta invenţie pentru tratamentul profilactic, profilactic post-expunere, preventiv sau terapeutic al bolilor sau afecţiunilor cauzate de agenţi patogeni. Într-un exemplu de realizare preferat, prezenta invenţie se referă la utilizarea compuşilor cu Formula (I) pentru tratamentul profilactic, profilactic post-expunere, preventiv sau terapeutic al bolilor sau afecţiunilor cauzate de agenţi patogeni care pot fi utilizaţi în bioterorism.
În ultimii ani, o varietate de programe de cercetare şi măsuri de protecţie biologică au fost elaborate ce ţin de problemele legate de utilizarea agenţilor biologici în acte de terorism. Aceste măsuri sunt menite să soluţioneze problemele legate de bioterorism sau utilizarea microorganismelor sau toxinelor biologice pentru a ucide oameni, a răspândi teama şi a perturba societatea. De exemplu, Institutul Naţional de Boli Alergice şi Infectioase (NIAID) a elaborat un Plan Strategic pentru Cercetarea Protecţiei Biologice care prezintă planuri pentru satisfacerea necesităţilor de cercetare în domeniul larg al bioterorismului şi bolilor infecţioase emergente şi reemergente. Conform planului, expunerea deliberată a populaţiei civile din Statele Unite la sporii Bacillus anthracis a relevat un decalaj în pregătirea generală a naţiunii împotriva bioterorismului. Mai mult decât atât, detaliile raportulului că aceste atacuri au descoperit o necesitate nesatisfacută de teste pentru a diagnostica rapid vaccinuri şi imunoterapii pentru a preveni, şi medicamente biologice pentru a vindeca boala cauzata de agenţi de bioterorism.
Accentul major al diverselor eforturi de cercetare a fost pus pe studierea biologiei agenţilor patogeni identificaţi ca fiind potenţial periculoşi în calitate de agenţi de bioterorism, studierea răspunsului gazdei la aceşti agenţi, dezvoltarea vaccinurilor împotriva bolilor infecţioase, evaluarea terapeuticelor disponibile în prezent şi în curs de investigare împotriva acestor agenţi, precum şi dezvoltarea diagnosticului pentru a identifica semnele şi simptomele agenţilor periculoşi. Astfel de eforturi sunt lăudabile, dar, având în vedere numărul mare de agenţi patogeni care au fost identificaţi ca fiind potenţial disponibili pentru bioterorism, aceste eforturi nu au fost încă în măsură să ofere răspunsuri satisfăcătoare pentru toate ameninţările de bioterorism posibile. În plus, mulţi dintre patogenii identificaţi ca fiind potenţial periculoşi în calitate de agenţi de bioterorism nu oferă stimulentele economice adecvate pentru dezvoltarea măsurilor terapeutice sau preventive de către industrie. Mai mult decât atât, chiar dacă măsurile preventive, cum ar fi vaccinurile au fost disponibile pentru fiecare agent patogen care poate fi utilizat în bioterorism, costurile administrării tuturor acestor vaccinuri la populaţia generală sunt prohibitive.
Atâta timp cât tratamentele convenabile şi eficiente sunt disponibile împotriva oricărei ameninţări de bioterorism, există o mare necesitate de tratamente preventive, profilactice sau terapeutice care pot preveni sau reduce riscul infecţiei cu agenţi patogeni.
Prezenta invenţie se referă la astfel de metode de tratament profilactic. Într-un aspect, o metodă de tratament profilactic este prevăzută care include administrarea unei cantităţi profilactic eficiente de compuşi cu Formula (I) la un individ care necesită tratament profilactic împotriva infecţiei cu unul sau mai mulţi agenţi patogeni transmişi prin aer. Un exemplu special de un agent patogen transmis prin aer este antraxul.
Într-un alt aspect, o metodă de tratament profilactic este prevăzută pentru reducerea riscului de infectare cu un agent patogen transmis prin aer, care poate provoca o boală la om, metoda menţionată incluzând administrarea unei cantităţi eficiente de compuşi cu Formula (I) la plămânii omului care prezintă un risc de infecţie cu patogenul transmis prin aer, dar este asimptomatic pentru boală, în care cantitatea eficientă de un blocator al canalelor de sodiu şi osmolit este suficientă pentru a reduce riscul de infecţie la om. Un exemplu particular de un agent patogen transmis prin aer este antraxul.
Într-un alt aspect, un tratament profilactic post-expunere sau un tratament terapeutic este prevăzut pentru tratarea infecţiei cu un agent patogen transmis prin aer include administrarea unei cantităţi eficiente de compuşi cu Formula (I) la plămânii unui individ care necesită un astfel de tratament împotriva infecţiei cu un agent patogen transmis prin aer. Agenţii patogeni împotriva cărora trebuie de protejat prin metodele de tratament terapeutic, profilactic post-expunere şi urgent ale invenţiei includ orice agenţi patogeni care pot intra în organism prin gură, nas sau căile respiratorii nazale, trecând astfel în plămâni. De obicei, agenţii patogeni vor fi agenţi patogeni transmişi prin aer fie în mod natural sau prin aerosolizare. Agenţii patogeni pot apărea în mod natural sau pot fi introduşi în mediu intenţionat după aerosolizare sau altă metodă de introducere a agenţilor patogeni în mediul înconjurător. Mulţi agenţi patogeni care nu sunt transmişi în mod natural prin aer au fost sau pot fi aerosolizaţi pentru utilizare în bioterorism. Agenţii patogeni pentru care tratamentul conform invenţiei poate fi util includ, dar nu se limitează la, patogenii prioritari de categoria A, B şi C stabiliţi de NIAID. Aceste categorii corespund, în general, listelor compilate de Centrul pentru Controlul şi Prevenirea Bolilor (CDC). Aşa cum este stabilit de către CDC, agenţii de categoria A sunt cei care pot fi uşor răspândiţi sau transmişi de la persoană la persoană, cauzează mortalitate mare, cu potenţial de impact major asupra sănătăţii publice. Agenţii de categoria B sunt următorii în mod prioritar şi includ pe acei care sunt moderat uşor răspândiţi şi cauzează morbiditate moderată şi mortalitate redusă. Categoria C constă din agenţi patogeni emergenţi care ar putea fi proiectaţi pentru diseminarea în masă în viitor, din cauza disponibilităţii, productibilităţii şi uşurinţei de diseminare a acestora şi potenţialul de morbiditate şi mortalitate ridicată. Exemple particulare ale acestor agenţi patogeni sunt antraxul şi ciuma. Agenţii patogeni suplimentari împotriva cărora trebuie de protejat sau riscul redus de infectare cu aceştia includ viruşii gripali, rinoviruşii, adenoviruşii şi viruşii sincitiali respiratori şi alţii asemenea. Un agent patogen suplimentar împotriva căruia trebuie de protejat este coronavirusul care se crede că provoacă sindromul respirator acut sever (SARS).
Prezenta invenţie se referă la utilizarea blocatorilor canalelor de sodiu cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru prevenirea, atenuarea şi/sau tratarea efectelor sănătăţii deterministe asupra căilor respiratorii cauzate de expunerea la materiale radiologice, în special aerosoli respirabili care conţin radionuclizi de la atacuri nucleare, cum ar fi detonarea dispozitivelor de dispersie radiologică (RDD), sau accidente, cum ar fi dezastrele staţiilor nucleare. Ca atare, aici este prevăzută o metodă pentru prevenirea, atenuarea şi/sau tratarea efectelor deterministe asupra sănătăţii la tractul respirator şi/sau alte organe corporale cauzate de aerosoli respirabili care conţin radionuclizi la un recipient care necesită aceasta, inclusiv la un om care necesită aceasta, respectiva metodă incluzând administrarea la respectivul om a unei cantităţi eficiente de un compus cu Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
O preocupare majoră asociată cu planificarea managementului pentru expunerile membrilor publicului la aerosoli respirabili care conţin radionuclizi de la atacuri nucleare, cum ar fi detonarea dispozitivelor de dispersie radiologică (RDD), sau accidente, cum ar fi dezastrele staţiilor nucleare este modul de prevenire, reducere sau tratare a efectelor deterministe potenţiale asupra sănătăţii la tractul respirator, în primul rând, plămân. Este necesar de a avea medicamente, tehnici şi proceduri, precum şi personal instruit pregătit să gestioneze şi să trateze astfel de persoane extrem de contaminate intern.
Cercetări au fost efectuate pentru a determina modalităţile de a preveni, atenua sau trata afectarea potenţială a tractului respirator şi a diferitelor organe din organism, care este cauzată de radionuclizii depuşi în organism. Până în prezent, majoritatea atenţiei cercetării a fost axată pe strategiile menite să atenueze efectele asupra sănătăţii ale radionuclizilor depuşi în organism, prin accelerarea excreţiei sau eliminării acestora. Aceste strategii s-au axat pe forme chimice solubile, care sunt capabile de a ajunge în fluxul sanguin şi sunt depozitate în locuri îndepărtate sistemice specifice unui anumit radioelement. Aceste abordări nu vor funcţiona în cazurile în care radionuclidul depus este într-o formă relativ insolubilă. Studiile au arătat că multe, dacă nu cele mai multe dintre formele fizico-chimice ale radionuclizilor dispersaţi din RDDs, vor fi într-o formă relativ insolubilă.
Unica metodă cunoscută de a reduce în mod eficient doza de radiaţie la plamani de la aerosoli radioactivi insolubili inhalaţi este lavajul bronhoalveolar sau LBA. Această metodă, care a fost adaptată de la cea deja utilizată pentru tratamentul pacienţilor cu proteinoză alveolară, s-a dovedit a fi o procedură sigură, repetabilă, chiar şi atunci când este efectuată pe o perioadă de timp extinsă. Deşi există variaţii în procedeu, metoda de bază pentru LBA este de a anestezia subiectul, după care urmează introducerea lentă a soluţiei izotonice într-un singur lob al plămânului până când se atinge capacitatea reziduală funcţională. Volumele suplimentare sunt apoi adăugate şi drenate prin gravitaţie.
Rezultatele studiilor folosind LBA pe animale indică faptul că aproximativ 40% din conţinutul pulmonar profund poate fi îndepărtat printr-o secvenţă de LBA rezonabilă. În unele studii, a existat o variabilitate considerabila în rândul animalelor în cantitatea restabilită de radionuclizi. Motivele pentru variabilitate nu sunt în prezent înţelese.
În continuare, pe baza unui studiu pe animale, se consideră că o reducere semnificativă a dozei de la terapia LBA rezultă în atenuarea efectelor asupra sănătăţii din cauza inhalării radionuclizilor insolubili. În cadrul studiului, cainii adulti au inhalat particule insolubile 144Ce-FAP. La două grupuri de câini s-a dat conţinutul pulmonar de 144Ce cunoscut a produce pneumonită de radiaţie şi fibroză pulmonară (aproximativ 2 MBq/kg masă corporală), cu un grup tratat cu 10 spălături unilaterale între 2 şi 56 zile după expunere, celălalt netratat. Un al treilea grup a fost expus la un nivel de 144Ce comparabil cu cel observat la grupul tratat cu BAL după tratament (aproximativ 1 MBq/kg), dar aceste animale nu au fost tratate. Toate animalele au fost lăsate să trăiască perioada lor de viaţă, care s-a extins la 16 ani. Pentru că există variabilitate în conţinutul pulmonar iniţial de 144Ce printre câinii din fiecare grup, ratele dozelor şi dozele cumulative pentru fiecare grup se suprapun. Cu toate acestea, efectul LBA în reducerea riscului de pneumonită/fibroză a fost evident din curbele de supravieţuire. În câinii netrataţi cu conţinut pulmonar de 1,5-2,5 MBq/kg, timpul mediu de supravieţuire a fost de 370 ± 65 d. Pentru câinii trataţi, media de supravieţuire a fost de 1270 ± 240 d, care a fost semnificativ statistic diferită. Al treilea grup, care a primit conţinutul pulmonar de 144Ce de 0,6-1,4 MBq a avut un timp mediu de supravieţuire de 1800 ± 230, care nu a fost statistic diferit de grupul tratat. La fel de important pentru supravieţuirea crescută, câinii din grupul netratat cu doze mari au murit din cauza efectelor deterministice asupra plamanilor (pneumonită/fibroză), pe când câinii trataţi nu au murit. În schimb, câinii trataţi, spre deosebire de câinii din grupul netratat cu doze mici, au avut în marea lor majoritate tumori pulmonare (hemangiosarcom sau carcinom). Prin urmare, reducerea dozei care rezultă din tratamentul BAL pare să fi produs efecte biologice în plămâni care au fost previzibile pe baza dozelor de radiaţii primite de către plămâni.
Pe baza acestor rezultate, se consideră că scăderea dozei radiologice reziduale în continuare prin orice metodă sau combinaţie de metode pentru creşterea clearance-ului particulelor din plamani ar reduce şi mai mult probabilitatea efectelor asupra sănătăţii la plămân. Cu toate acestea, LBA este o procedură care are multe dezavantaje. LBA este o procedura extrem de invazivă, care trebuie să fie efectuată la centrele medicale specializate de către pulmonologişti instruiţi. Ca atare, o procedură LBA este costisitoare. Având în vedere dezavantajele LBA, aceasta nu este o opţiune de tratament care ar fi disponibil uşor şi imediat la persoanele care necesită eliminarea accelerată a particulelor radioactive, de exemplu, în cazul unui atac nuclear. În cazul unui atac nuclear sau unui accident nuclear, tratamentul imediat şi relativ uşor de administrat pentru persoanele care au fost expuse sau care sunt la riscul de a fi expuşi este necesar. Blocatorii canalelor de sodiu administraţi sub formă de aerosol de inhalare s-au dovedit a restabili hidratarea suprafeţelor căilor respiratorii. O astfel de hidratare a suprafeţelor cailor respiratorii ajută la eliminarea secreţiilor de mucus acumulate şi particulelor asociate din plămâni. Ca atare, fără a fi legat de o anumită teorie, se crede că blocatorii canalelor de sodiu pot fi utilizaţi pentru a accelera eliminarea particulelor radioactive din pasajele căilor respiratorii.
După cum s-a discutat mai sus, cel mai mare risc pentru plămâni în urma unui atac radiologic, cum ar fi o bombă radioactivă, rezultă din inhalarea şi reţinerea particulelor radioactive insolubile. Ca urmare a retenţiei particulelor radioactive, expunerea cumulativă la nivel pulmonar este semnificativ sporită, în final conduce la fibroză pulmonară/pneumonită şi eventual moarte. Particulele insolubile nu pot fi eliminate sistemic de către agenţii de chelatizare, deoarece aceste particule nu sunt în soluţie. Până în prezent, eliminarea fizică a particulelor prin LBA este singura schemă terapeutică dovedită a fi eficace în atenuarea bolii pulmonare induse de radiaţie. După cum s-a discutat mai sus, LBA nu este o soluţie de tratament realistă pentru reducerea efectelor particulelor radioactive care au fost inhalate în organism. Ca atare, este de dorit să se prevadă o schemă de tratament care ajută în mod eficient la eliminarea particulelor radioactive din pasajele căilor respiratorii şi care, spre deosebire de LBA, este relativ uşor de administrat şi scalabilă într-un scenariu de expunere la iradiere pe scară largă. În plus, este de asemenea de dorit ca schema de tratament să fie uşor disponibilă unui număr de oameni într-o perioadă de timp relativ scurtă.
Într-un aspect al prezentei invenţii, o metodă de prevenire, atenuare şi/sau tratare a efectelor deterministe asupra sănătăţii la tractul respirator şi/sau alte organe corporale cauzate de aerosoli respirabili care conţin radionuclizi include administrarea unei cantităţi eficiente de un blocator al canalelor de sodiu cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia la un individ care necesită aceasta. Într-o caracteristică a acestui aspect, blocatorul canalelor de sodiu este administrat împreună cu un osmolit. În ceea ce priveşte această caracteristică, osmolitul este soluţie hipertonică (SH). Într-o altă caracteristică, blocatorul canalelor de sodiu şi osmolitul sunt administraţi în combinaţie cu un modulator al transportului ionic. Referitor la această caracteristică, modulatorul transportului ionic poate fi selectat din grupul constând din β-agonişti, potenţiatori CFTR, agonişti ai receptorului purinergic, lubiprostoni şi inhibitori ai proteazei. Într-o altă caracteristică a acestui aspect, radionuclizii sunt selectaţi din grupul constând din Colbalt-60, Cesiu-137, Iridiu-192, Radiu-226, Fosfor-32, Stronţiu-89 şi 90, Iod-125, Taliu-201, Plumb-210, Toriu-234, Uraniu-238, Plutoniu, Cobalt-58, Crom-51, Americiu şi Curium. Într-o altă caracteristică, radionuclizii sunt de la un dispozitiv de eliminare radioactivă. Într-o altă caracteristică, blocatorul canalelor de sodiu sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrat într-o suspensie de aerosoli de particule respirabile inhalate de către individ. Într-o caracteristică suplimentară, blocatorul canalelor de sodiu sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrat după expunerea la radionuclizi.
Compoziţii
Deşi este posibil ca un compus al invenţiei să fie administrat singur, în unele exemple de realizare este preferabil să fie prezent sub forma unei compoziţii, în particular o compoziţie (formulare) farmaceutică. Astfel, într-un alt aspect, invenţia se referă la compoziţii şi in special compoziţii farmaceutice (cum ar fi o compoziţie farmaceutică inhalabilă) care conţine o cantitate eficientă farmaceutic de un compus al invenţiei ca un ingredient activ şi un excipient, diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. Termenul „ingredient activ”, aşa cum este folosit aici, se referă la orice compus al invenţiei sau o combinaţie de doi sau mai mulţi compuşi ai invenţiei într-o compoziţie farmaceutică. Sunt prezentate de asemenea exemple de realizare specifice în care o compoziţie farmaceutică conţine o cantitate eficientă farmaceutic de un compus cu Formulele (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, independent sau în combinaţie, şi un excipient, diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică conţine o cantitate eficientă farmaceutic de un compus cu Formulele (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, independent sau în combinaţie, într-un diluant. În exemple de realizare diferite, compoziţia farmaceutică conţine o cantitate eficientă farmaceutic de un compus cu Formulele (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în soluţie hipertonică, apă sterilă şi soluţie salină hipertonică, respectiv, în care concentraţia de soluţie salină poate fi aşa cum este descris aici. Într-un exemplu de realizare, concentraţia soluţiei saline este 0,17% m/v şi într-un alt exemplu este 2,8% m/v.
Este, de asemenea, prevăzut un set conţinând: i) o cantitate eficientă farmaceutic de un compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; ii) unul sau mai mulţi excipienţi, purtători sau diluanţi acceptabili farmaceutic; iii) instrucţiuni pentru administrarea compusului din grupul i) şi excipienţilor, purtătorilor sau diluanţilor din grupul ii) la un subiect care necesită aceasta; şi iv) un container. Un subiect care necesită aceasta include orice subiect care necesită metodele de tratament descrise aici, inclusiv în particular un subiect uman care necesită aceasta. Alte exemple de realizare includ, de asemenea, un dispozitiv de aerosolizare selectat din grupul unui nebulizator, inclusiv nebulizatoare vibratoare cu plasă şi nebulizatoare cu jet, un inhalator de pulbere uscată, inclusiv inhalatoare de pulbere uscată activă şi pasivă, şi un inhalator cu doză măsurată, inclusiv inhalatoare ermetizate, cu doză măsurată de pulbere uscată şi aerosol moale.
Într-un exemplu de realizare un set conţine i) de la aproximativ 10 µg până la aproximativ 10 mg de un compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, per doză; ii) de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 mL de diluant per doză; iii) instrucţiuni pentru administrarea compusului din grupul i) şi diluantului de grupul ii) la un subiect care are nevoie de aceasta; precum şi iv) un container. Într-un alt exemplu de realizare, diluantul este de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 mL de soluţie salină, aşa cum este descris aici, per doză. Într-un alt exemplu de realizare, diluantul este de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 mL de soluţie salină hipotonică per doză. Într-un alt exemplu de realizare, diluantul este de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 mL de soluţie salină hipertonică per doză. Într-un alt exemplu de realizare, diluantul este de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 mL de apă sterilă per doză.
Este, de asemenea, prevăzut un set conţinând: i) o soluţie care conţine o cantitate eficientă farmaceutic de un compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, dizolvat într-un diluant acceptabil farmaceutic; iii) instrucţiuni pentru administrarea soluţiei din grupul i) la un subiect care necesită aceasta; şi iii) un container.
Este, de asemenea, prevăzut un set conţinând: i) o soluţie care conţine de la 10 µg până la 10 mg de un compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, dizolvat într-un diluant acceptabil farmaceutic; iii) instrucţiuni pentru administrarea soluţiei din grupul i) la un subiect care necesită aceasta; şi iii) un container. Într-un alt exemplu de realizare, diluantul este de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 mL de soluţie salină, aşa cum este descris aici, per doză.
Un alt exemplu de realizare include un set conţinând: i) o cantitate eficientă farmaceutic de un compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, într-o formulare de pulbere uscată adecvată pentru inhalare; ii) opţional, unul sau mai mulţi excipienţi sau purtători acceptabili farmaceutic adecvaţi pentru inhalare; iii) instrucţiuni pentru administrarea compusului din grupul i) şi excipienţilor sau purtătorilor din grupul ii) la un subiect care necesită aceasta; precum şi iv) un container. Într-un alt exemplu de realizare, setul conţine, de asemenea, un inhalator de pulbere uscată adecvat pentru administrarea formulării de pulbere uscată la un recipient. Inhalatorul de pulbere uscată poate fi, în exemplele de realizare suplimentare, un inhalator cu doză unică sau un inhalator cu multe doze.
Alte exemple de realizare ale fiecăreia dintre trusele descrise aici includ cele în care concentraţia de compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) şi (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, per doză, este una dintre cele mai eficiente intervale de doze descrise aici, inclusiv a) de la aproximativ 0,1 µg până la aproximativ 1000 µg; b) de la aproximativ 0,5 µg până la aproximativ 0,5 mg; şi c) de la aproximativ 0,5 µg până la aproximativ 50 µg.
Pentru fiecare dintre seturile descrise mai sus există un exemplu de realizare suplimentar în care diluantul este soluţie hipertonică cu concentraţiile descrise aici. Într-un alt exemplu de realizare pentru fiecare set diluantul este soluţie hipotonică cu concentraţiile descrise aici. Într-un alt exemplu de realizare pentru fiecare set, diluantul este apă sterilă adecvată pentru inhalare.
Excipientul(ţii), diluantul(ţii) sau purtătorul(ii) acceptabili farmaceutic trebuie să fie acceptabili în sensul de a fi compatibili cu celelalte ingrediente ale formulării şi să nu fie nocivi pentru recipient. În general, excipientul(ţii), diluantul(ţii) sau purtătorul(ii) acceptabili farmaceutic utilizaţi în formularea farmaceutică sunt „netoxici”, ceea ce înseamnă că acesta/aceştia este/sunt considerat/consideraţi inofensiv/inofensivi pentru consumare în cantitatea livrată în formulare şi „inerţi” ceea ce înseamnă că acesta/aceştia nu reacţionează apreciabil cu sau rezultă într-un efect nedorit asupra activităţii terapeutice a ingredientului(elor) activ(e). Excipienţii, diluanţii şi purtătorii acceptabili farmaceutic sunt convenţionali în domeniu şi pot fi selectaţi folosind tehnici convenţionale, pe bază modului de administrare dorit (REMINGTON'S, PHARMACEUTICAL SCIENCES, Lippincott Williams & Wilkins, Ed. 21, 2005). De preferinţă, excipienţii, diluanţii şi purtătorii acceptabili farmaceutic sunt în general consideraţi ca fiind inofensivi (CRCFI) conform FDA.
Compoziţiile farmaceutice conform invenţiei includ pe cele adecvate pentru administrare orală, administrare parenterală, inclusiv administrare subcutanată, intradermică, intramusculară, intravenoasă şi intraarticulară, topică, inclusiv administrare locală la piele, ochi, urechi, etc; administrare vaginală sau rectală, şi administrare la tractul respirator, inclusiv cavităţile şi sinusurile nazale, căile respiratorii orale şi extratoracice, şi plămâni, inclusiv prin utilizarea aerosolilor care pot fi administraţi prin intermediul diferitelor tipuri de inhalatoare de pulbere uscată, inhalatoare ermetizate cu doză măsurată, inhalatoare de aerosoli uşor dezintegrabili, nebulizatoare sau insuflătoare. Cea mai potrivită cale de administrare poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv de pacient şi afecţiunea sau tulburarea tratată.
Formulările pot fi prezentate sub formă medicamentoasă unificată sau formă medicamentoasă nepreambalată ca, de exemplu, în cazul formulărilor care urmează a fi dozate de un inhalator şi pot fi preparate prin oricare dintre metodele bine cunoscute în domeniul farmaceutic. În general, metodele includ etapa de aducere a ingredientului activ în asociere cu purtătorul, diluantul sau excipientul şi opţional unul sau mai multe ingrediente suplimentare. În general, formulările sunt preparate prin aducerea uniformă şi intimă în asociere a ingredientului activ cu unul sau mai mulţi purtători, diluanţi sau excipienţi lichizi sau purtători, diluanţi sau excipienţi solizi fin divizaţi, sau ambii, şi apoi, dacă este necesar, modelarea produsului în formularea dorită.
Într-un exemplu de realizare preferat, compoziţia este o compoziţie farmaceutică inhalabilă care este adecvată pentru inhalare şi administrare la spaţiul endobronhial. De obicei, această compoziţie este sub formă de aerosol care conţine particule pentru administrare cu ajutorul unui nebulizator, inhalator ermetizat cu doză măsurată (IDM), inhalator de aerosoli uşor dezintegrabili sau inhalator de pulbere uscată (IPU). Formularea de aerosoli utilizată în metodele din prezenta invenţie poate fi un lichid (de exemplu, soluţie) potrivit pentru administrare de către un nebulizator, inhalator de aerosoli uşor dezintegrabili sau IDM, sau o pudră uscată adecvată pentru administrare printr-un IDM sau IPU.
Aerosolii utilizaţi pentru administrarea medicamentelor la tractul respirator sunt tipic polidisperse, adică ele sunt alcătuite din particule de dimensiuni diferite. Distribuţia dimensiunii particulelor este de obicei descrisă de Mass Median Aerodynamic Diameter (MMAD) şi Geometric Standard Deviation (GSD). Pentru administrarea optimă a medicamentului la spaţiul endobronhial MMAD este în intervalul de la aproximativ 1 până la aproximativ 10 µm şi preferabil de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 µm, iar GSD este mai mică de 3, de preferinţă mai mică de aproximativ 2. Aerosolii cu un MMAD mai mare de 10 µm sunt în general prea mari când sunt inhalaţi pentru a ajunge la plămâni. Aerosolii cu o GSD mai mare de aproximativ 3 nu sunt preferaţi pentru administrarea pulmonară deoarece administrează un procent ridicat de medicament în cavitatea orală. Pentru a obţine aceste dimensiuni ale particulelor în formularea pulverulentă, particulele de ingredient activ pot fi de dimensiuni reduse utilizând tehnici convenţionale, cum ar fi micronizarea sau uscarea prin pulverizare. Exemplele nelimitative de alte procese sau tehnici care pot fi utilizate pentru a produce particule respirabile includ uscarea prin pulverizare, precipitarea, fluidul supercritic şi liofilizarea. Fracţia dorită poate fi separată prin sortare cu aer sau cernere. Într-un exemplu de realizare, particulele vor fi cristaline. Pentru formulările lichide, dimensiunea particulelor este determinată prin selectarea unui anumit model de nebulizator, inhalator de aerosoli uşor dezintegrabili sau IDM.
Distribuţia dimensiunilor particulelor de aerosol este determinată cu ajutorul dispozitivelor bine cunoscute în domeniu. De exemplu, un impactor în cascadă Anderson cu mai multe trepte sau altă metodă adecvată, cum ar fi cele menţionate în mod specific în US Pharmacopoeia Chapter care caracterizează dispozitivele pentru aerosolii emişi din doza măsurată şi inhalatoarele de pulbere uscată.
Compoziţiile de pulbere uscată pentru administrarea topică la plămân prin inhalare pot fi formulate fără excipient sau purtător şi incluzând în schimb doar ingrediente active într-o pulbere uscată având o dimensiune a particulelor adecvată pentru inhalare. Compoziţiile pulverulente uscate pot conţine, de asemenea, un amestec de ingredient activ şi o bază de pulbere adecvată (substanţă purtător/diluant/excipient) cum ar fi mono-, di- sau polizaharidele (de exemplu, lactoză sau amidon). Lactoza este de obicei excipientul preferat pentru formulările de pulbere uscată. Când un excipient solid, cum ar fi lactoza este utilizat, în general dimensiunea particulei excipientului va fi mult mai mare decât ingredientul activ pentru a contribui la dispersia formulării în inhalator.
Exemplele nelimitative de inhalatoare de pulbere uscată includ inhalatoarele cu rezervor cu multe doze, inhalatoarele cu multe doze pre-măsurate, inhalatoarele pe bază de capsulă şi inhalatoarele cu doză unificată de unică folosinţă. Un inhalator cu rezervor conţine un număr mare de doze (de exemplu, 60) într-un singur container. Înainte de inhalare, pacientul pune în funcţiune inhalatorul care face inhalatorul să măsoare o doză de medicament din rezervor şi să-o pregătească pentru inhalare. Exemplele de IPU cu rezervor includ, dar nu sunt limitate la Turbohaler® de AstraZeneca şi ClickHaler® de Vectura.
Într-un inhalator cu multe doze pre-măsurate, fiecare doză individuală a fost fabricată într-un container separat, şi punerea în funcţiune a inhalatorului înainte de inhalare face ca o nouă doză de medicament să fie eliberată din containerul său şi pregătită pentru inhalare. Exemplele de inhalatoare IPU cu multe doze includ, dar nu sunt limitate la, Diskus® de GSK, Gyrohaler® de Vectura şi Prohaler® de Valois. În timpul inhalării, debitul inspirator al pacientului accelerează ieşirea pulberii din dispozitiv şi intrarea în cavitatea bucală. Pentru un inhalator cu capsulă, formularea se află într-o capsulă şi depozitată pe partea exterioară a inhalatorului. Pacientul pune o capsulă în inhalator, pune în funcţiune inhalatorul (perforează capsula), apoi inhalează. Exemplele includ RotohalerTM (GlaxoSmithKline), SpinhalerTM (Novartis), HandiHalerTM (IB), TurboSpinTM (PH&T). Referitor la inhalatoarele cu doză unică de unificată folosinţă, pacientul pune în funcţiune inhalatorul să o pregătească pentru inhalare, inhalează, apoi strânge inhalatorul şi ambalajul. Exemplele includ TwincerTM (U Groningen), OneDoseTM (GFE) şi Manta InhalerTM (Manta Devices).
În general, inhalatoarele de pulbere uscată utilizează caracteristicile căii de curgere turbulentă a pulberii pentru a forţa agregatele de excipient-medicament să se disperseze, şi particulele de ingredient activ să se depoziteze în plămâni. Cu toate acestea, anumite inhalatoare de pulbere uscată utilizează o cameră de dispersie cu ciclon pentru a produce particule de mărimea respirabilă dorită. Într-o cameră de dispersie cu ciclon, medicamentul intră într-o camera de dispersie în formă de monedă tangenţial, astfel încât conducta de aer şi medicamentul se deplasează de-a lungul peretelui circular exterior. Deoarece formularea de medicament se deplasează de-a lungul acestui perete circular aceasta se împrăştie în jur şi aglomeratele sunt descompuse separat de forţele de impact. Conducta de aer spiralează spre centrul camerei ieşind vertical. Particulele care au dimensiuni aerodinamice suficient de mici pot urma conducta de aer şi ieşi din cameră. De fapt, camera de dispersie funcţionează ca o moara cu jet mic.
Inhalatorul cu doză unificată de unică folosinţă TwincerTM pare să funcţioneze cu o cameră de dispersie cu ciclon în formă de monedă menţionată ca un „clasificator de aer” (US 2006237010 A1 2006.10.26). Lucrările publicate de Universitatea din Groningen au afirmat că o doză de 60 mg de colistin sulfometat pur micronizat putea fi administrată în mod eficace sub formă de pulbere uscată inhalabilă utilizând această tehnologie.
În exemplele de realizare preferate, formularea de aerosoli este administrată sub formă de pulbere uscată cu ajutorul unui inhalator de pulbere uscată în care particulele emise din inhalator au un MMAD în intervalul de aproximativ 1 µm până la aproximativ 5 µm şi o GSD aproximativ mai mică de 2.
Exemplele de inhalatoare de pulbere uscată adecvate şi dispozitive de dispersare a pulberii uscate pentru utilizare în administrarea compuşilor şi compoziţiilor conform prezentei invenţii includ, dar nu se limitează la cele descrise în US 2006237010 A1 2006.10.26, US 7520278 B2 2009.04.21, US 7322354 B2 2008.01.29, US 7246617 B1 2007.07.24, US 7231920 B2 2007.06.19, US 7219665 B1 2007.05.22, US 7207330 B1 2007.04.24, US 6880555 B1 2005.04.19, US 5522385 A 1996.06.04, US 6845772 B2 2005.01.25, US 6637431 B2 2003.10.28, US 6329034 B1 2001.12.11, US 5458135 A 1995.10.17 şi US 4805811 A 1989.02.21. Într-un exemplu de realizare, formularea farmaceutică, conform invenţiei, este o pulbere uscată pentru inhalare, care este formulată pentru administrare printr-un dispozitiv de tip Diskus®. Dispozitivul Diskus® conţine o bandă alungită formată dintr-o placă de bază având o pluralitate de cavităţi distanţate de-a lungul lungimii sale şi o placă cu capac etanşată ermetic dar curăţabilă pentru a defini o pluralitate de containere, fiecare container având în interior o formulare inhalabilă care conţine o cantitate predeterminată de ingredient activ fie singur sau în amestec cu unul sau mai mulţi purtători sau excipienţi (de exemplu, lactoză) şi/sau alţi agenţi activi terapeutic. De preferinţă, banda este suficient de flexibilă pentru a fi înfăşurată într-o rolă. Placa cu capac şi placa de bază vor avea, de preferinţă, capete frontale care nu sunt etanşate între ele şi cel puţin una dintre capetele frontale este construită pentru a fi ataşată la un mijloc de înfăşurare. De asemenea, de preferinţă, garnitura de etanşare dintre placa cu capac şi placa de bază se extinde pe toată lăţimea lor. Pentru a pregăti doza pentru inhalare, placa cu capac poate fi, de preferinţă, dezlipită de la placa de bază într-o direcţie longitudinală de la un prim capăt al plăcii de bază.
Într-un exemplu de realizare, formularea farmaceutică, conform invenţiei, este o pulbere uscată pentru inhalare, care este formulată pentru administrare utilizând un inhalator cu doză unificată de unică folosinţă şi, în special, inhalatorul TwincerTM. Inhalatorul TwincerTM conţine un blister laminat din staniol cu una sau mai multe cavităţi şi o placă cu capac etanşată ermetic dar curăţabilă pentru a defini o pluralitate de containere. Fiecare container are în interior o formulare inhalabilă care conţine o cantitate predeterminată de ingredient(e) activ(e) fie singur sau în amestec cu unul sau mai mulţi purtători sau excipienţi (de exemplu, lactoză). Placa cu capac va avea, de preferinţă, un capăt frontal care este construit proeminent din corpul inhalatorului. Pacientul va pune în funcţiune dispozitivul şi prin aceasta va administra formularea de aerosoli prin 1) îndepărtarea învelişului exterior al ambalajului, 2) tragerea foiţei de staniol pentru a dezgoli medicamentul din blister şi 3) inhalarea medicamentului din blister.
Într-un alt exemplu de realizare, formularea farmaceutică, conform invenţiei, este o pulbere uscată pentru inhalare în care pulberea uscată este formulată în microparticule aşa cum este descris în WO 2009015286 A2 2009.01.29 şi WO 2007114881 A1 2007.10.11. Aceste microparticule sunt în general formate prin adăugarea unui contraion la o soluţie care conţine un compus al invenţiei într-un solvent, adăugarea unui antisolvent la soluţie; şi răcirea treptată a soluţiei la o temperatură sub aproximativ 25°C, pentru a forma o compoziţie care conţine microparticule care conţin compusul. Microparticulele care conţin compusul pot fi apoi separate de la soluţie prin orice mijloc adecvat, cum ar fi sedimentarea, filtrarea sau liofillizarea. Contraionii, solvenţii şi antisolvenţii adecvaţi pentru prepararea microparticulelor compuşilor invenţiei sunt descrişi în WO 2009015286 A2 2009.01.29.
Într-un alt exemplu de realizare, o compoziţie farmaceutică, conform invenţiei, este administrată sub formă de pulbere uscată, utilizând un inhalator cu doză măsurată. Exemplele nelimitative de dispozitive şi inhalatoare cu doze măsurate includ pe cele dezvăluite în US 5261538 A 1993.11.16, US 5544647 A 1996.08.13, US 5622163 A 1997.04.22, US 4955371 A 1990.09.11, US 3565070 A 1971.02.23, US 3361306 A 1968.01.02, US 6116234 A 2000.09.12 şi US 7108159 A 2000.09.12. Într-un exemplu de realizare preferat, un compus al invenţiei este administrat sub formă de pulbere uscată, utilizând un inhalator cu doză măsurată în care particulele emise au un MMAD care este în intervalul de aproximativ 1 µm până la aproximativ 5 µm şi o GSD care este mai mică de aproximativ 2.
Formulările de aerosoli lichide pentru administrarea la spaţiul endobronhial sau plămân prin inhalare pot, de exemplu, fi formulate sub formă de soluţii sau suspensii apoase sau sub formă de aerosoli administraţi din ambalaje sub presiune, cum ar fi inhalatoarele cu doză măsurată, cu utilizarea agenţilor de propulsare lichefiaţi adecvaţi, inhalatoarelor de aerosoli uşor dezintegrabili sau nebulizatoarelor. Aceste compoziţii de aerosoli adecvate pentru inhalare pot fi fie o suspensie sau o soluţie şi în general conţin ingredientul(ele) activ(e) împreună cu un purtător farmaceutic sau diluant acceptabil (de exemplu, apă (distilată sau sterilă), soluţie salină, soluţie salină hipertonică sau etanol) şi opţional unul sau mai mulţi agenţi activi terapeutic.
Compoziţiile de aerosoli pentru administrare prin inhalatoarele sub presiune cu doză măsurată de obicei conţin un agent de propulsare acceptabil farmaceutic. Exemplele de astfel de agenţi de propulsare includ fluorocarbon sau clorofluorocarbon care conţine hidrogen sau amestecuri ale acestora, în special hidrofluoroalcani, de exemplu, diclorodifluorometan, triclorofluorometan, diclorotetrafluoroetan, în special 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoro-n-propan sau un amestec al acestora. Compoziţia de aerosoli poate fi fără excipient sau poate conţine opţional excipienţi de formulare suplimentari bine cunoscuţi în domeniu, cum ar fi agenţi tensioactivi de exemplu, acid oleic sau lecitină şi co-solvenţi de exemplu, etanol. Formulările sub presiune vor fi, în general, păstrate într-o canistră (de exemplu, o canistră de aluminiu) închisă cu o valvă (de exemplu, o valvă dozatoare) şi montată într-un dispozitiv de acţionare prevăzut cu un ajutaj.
Într-un alt exemplu de realizare, o compoziţie farmaceutică, conform invenţiei, este administrată sub formă de lichid, utilizând un inhalator cu doză măsurată. Exemplele nelimitative de dispozitive şi inhalatoare cu doze măsurate includ pe cele descrise în US 6253762 B1 2001.07.03, US 6413497 B1 2002.07.02, US 7601336 B2 2009.10.13, US 7481995 B2 2009.01.27, US 6743413 B1 2004.06.01 şi US 7105152 B1 2006.09.12. Într-un exemplu de realizare preferat, un compus al invenţiei este administrat sub formă de pulbere uscată, utilizând un inhalator cu doză măsurată în care particulele emise au un MMAD care este în intervalul de aproximativ 1 µm la aproximativ 5 µm şi o GSD care este mai mică de aproximativ 2.
Într-un exemplu de realizare formularea de aerosoli este adecvată pentru aerosolizare de un nebulizator cu jet sau nebulizator ultrasonic inclusiv nebulizatoare cu placă poroasă vibratoare şi statice. Formulările de aerosoli lichide pentru nebulizare pot fi generate prin solubilizarea sau reconstituirea unei formulări de particule solide sau pot fi formulate cu un vehicul apos cu adăugarea agenţilor cum ar fi acizi sau baze, săruri tampon şi agenţi de ajustare a izotonicităţii. Ele pot fi sterilizate prin tehnici de prelucrare, cum ar fi filtrarea, sau procese terminale, cum ar fi încălzirea într-o autoclavă sau gama iradierea. Ele pot fi, de asemenea, prezentate în formă nesterilă.
Pacienţii pot fi sensibili la pH-ul, osmolaritatea şi conţinutul ionic al unei soluţii nebulizate. Prin urmare, aceşti parametri trebuie să fie ajustaţi pentru a fi compatibili cu ingredientul activ şi tolerabili pentru pacienţi. Soluţia sau suspensia de ingredient activ cea mai preferată va conţine o concentraţie de clorură de >30 mM la pH 4,5-7,4, preferabil 5,0-5,5, şi o osmolaritate de la aproximativ 800-1600mOsm/kg. PH-ul soluţiei poate fi controlat fie prin titrarea cu acizi comuni (acidul clorhidric sau acidul sulfuric, de exemplu) sau baze (hidroxid de sodiu, de exemplu) sau prin utilizarea tampoanelor. Tampoanele utilizate în mod obişnuit includ tampoane citrat, precum tampoane citrat de sodiu/acid citric, tampoane acetat, cum ar fi tampoane acetat de sodiu/acid acetic şi tampoane fosfat. Concentraţiile tampoanelor pot varia de la 2 mM la 50 mM.
Tampoanele acetat, fosfat şi citrat utile includ acetat de sodiu, acetat de sodiu trihidrat, acetat de amoniu, acetat de potasiu, fosfat de sodiu, fosfat de sodiu dibazic, hidrogen fosfat disodic, dihidrogen fosfat de potasiu, hidrogen fosfat de potasiu, fosfat de potasiu, citrat de sodiu şi citrat de potasiu. Alte soluţii-tampon care pot fi utilizate includ hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de amoniu, aminometilpropanol, trometamină, tetrahidroxipropiletilendiamină, acid citric, acid acetic, acid hidroxitricarboxilic sau o sare a acestuia, cum ar fi o sare de citrat sau de citrat de sodiu a acestuia, acid lactic, şi săruri ale acidului lactic, inclusiv lactat de sodiu, lactat de potasiu, lactat de litiu, lactat de calciu, lactat de magneziu, lactat de bariu, lactat de aluminiu, lactat de zinc, lactat de argint, lactat de cupru, lactat de fier, lactat de mangan, lactat de amoniu, monoetanolamină, dietanolamină, trietanolamină, diizopropanolamină, precum şi combinaţii ale acestora, şi altele asemenea.
Aceste formulări pot fi administrate utilizând nebulizatoare disponibile comercial sau alt atomizor care pot descompune formularea în particule sau picături adecvate pentru depunerea în tractul respirator. Exemplele nelimitative de nebulizatoare care pot fi utilizate pentru administrarea unei compoziţii de aerosoli, conform invenţiei, includ nebulizatoare cu jet pneumatic, nebulizatoare cu jet ventilat sau de respiraţie-îmbunătăţită, sau nebulizatoare ultrasonice, inclusiv nebulizatoare cu plăci poroase statice sau vibratoare. Nebulizatoarele comercial disponibile includ nebulizatorul Aeroneb® Go (Aerogen) şi nebulizatorul eFlow (Pari Pharma).
Un nebulizator cu jet utilizeaza un flux de aer cu viteză mare suflat printr-o coloană de apă pentru a genera picaturi. Particulele nepotrivite pentru inhalare influenţează asupra pereţilor sau deflectoarelor aerodinamice. Un nebulizator cu jet ventilat sau de respiraţie-îmbunătăţită funcţionează în esenţă în acelaşi mod ca un nebulizator cu jet cu excepţia faptului că aerul inhalat trece prin zona de generare a picăturilor primare pentru a spori productivitatea nebulizatorului în timp ce pacientul inhalează.
Într-un nebulizator ultrasonic, vibraţia unui cristal piezoelectric creează instabilităţi superficiale în rezervorul pentru medicament care produce formarea picăturilor. În nebulizatoarele cu placă poroasă câmpurile de presiune generate de energia sonică forţează lichidul prin porii plasei unde se descompune în picături prin descompunerea Rayleigh. Energia sonică poate fi furnizată de un corn vibrator sau o placă condusă de un cristal piezoelectric, sau de plasa în sine prin vibrare. Exemplele nelimitative de atomizoare includ orice atomizor de lichid monocomponent sau bicomponent sau ajutaj care produce picături de o dimensiune adecvată. Un atomizor de lichid monocomponent funcţionează prin forţarea unui lichid printr-una sau mai multe găuri, unde jetul de lichid se descompune în picături. Atomizoarele de lichid bicomponent funcţionează fie prin forţarea atât a unui gaz, cât şi a unui lichid prin una sau mai multe găuri sau prin împingerea unui jet de lichid împotriva altui jet fie de lichid sau gaz.
Alegerea nebulizatorului care aerosolizează formularea de aerosoli este importantă în administrarea ingredientului(elor) activ(e). Diferite nebulizatoare au randamente diferite bazate pe construcţia şi principiul lor de funcţionare şi sunt sensibile la proprietăţile fizice şi chimice ale formulării. De exemplu, două formulări cu diferite tensiuni superficiale pot avea diferite distribuţii ale dimensiunii particulelor. În plus, proprietăţile formulării cum ar fi pH-ul, osmolalitatea şi conţinutul de ioni permeant poate afecta tolerabilitatea medicamentului, astfel exemplele de realizare preferate respectă anumite intervale ale acestor proprietăţi.
Într-un exemplu de realizare preferat, formularea pentru nebulizare este administrată la spaţiul endobronhial ca un aerosol având un MMAD între aproximativ 1 µm şi aproximativ 5 µm şi o GSD mai mică de 2 utilizând un nebulizator adecvat. Pentru a fi foarte eficient şi pentru a evita efectele secundare sistemice şi respiratorii superioare, aerosolul nu trebuie să aibă un MMAD mai mare de aproximativ 5 µm şi nu trebuie să aibă o GSD mai mare de aproximativ 2. Dacă un aerosol are un MMAD mai mare de aproximativ 5 µm sau o GSD mai mare de aproximativ 2 un procentaj mare al dozei poate fi depus în căile respiratorii superioare reducând cantitatea de medicament administrat la locul dorit în tractul respirator inferior. Dacă MMAD-ul aerosolului este mai mic de aproximativ 1 µm, atunci un procentaj mare de particule pot rămâne suspendate în aerul inhalat şi pot fi apoi exhalate în timpul expiraţiei.
Compuşii invenţiei pot fi de asemenea administraţi prin lavaj transbronchoscopic.
Formulările adecvate pentru administrare orală pot fi prezentate ca unităţi discrete cum ar fi capsule, caşete sau tablete, fiecare conţinând o cantitate predeterminată de ingredient activ; sub formă de pulbere sau granule; ca soluţie sau suspensie într-un lichid apos sau un lichid ne-apos; sau ca o emulsie ulei-în-apă sau o emulsie apă-în-ulei. Ingredientul activ poate fi, de asemenea, prezentat ca un plic, bol, excipient sau pastă.
O tabletă poate fi obţinută prin comprimare sau turnare, opţional cu unul sau mai multe ingrediente suplimentare. Tabletele comprimate pot fi preparate prin comprimarea într-o maşină adecvată a ingredientului activ într-o formă pulverulentă, cum ar fi o pulbere sau granule, opţional amestecate cu un liant, lubrifiant, diluant inert, agent tensioactiv sau dispersator. Tabletele turnate pot fi fabricate prin turnarea într-o maşină adecvată a unui amestec de compus pulverulent umectat cu un diluant lichid inert. Tabletele pot fi opţional acoperite sau marcate şi pot fi formulate astfel încât să asigure efectul lent sau controlat al ingredientului activ în acestea.
Formulările pentru administrarea topică în gură, de exemplu bucal sau sublingual, includ comprimate, care conţin ingredientul activ într-o bază aromată, cum ar fi sucroza şi acacia sau tragacantul, iar pastile care conţin ingredientul activ într-o bază, cum ar fi gelatina şi glicerina sau zaharoza şi acacia.
Formulările pentru administrare parenterală includ soluţii apoase şi ne apoase sterile injectabile care pot conţine antioxidanţi, tampoane, bacteriostatice şi substanţe dizolvate care fac formularea izotonică cu sângele recipientului; şi suspensii sterile apoase şi ne apoase care pot include agenţi de suspendare şi agenţi de îngroşare. Formulările pot fi prezentate în containere cu doză unificată sau cu multe doze, de exemplu fiole şi flacoane sigilate, şi pot fi depozitate într-o stare liofilizată care necesită doar adăugarea purtătorului lichid steril, de exemplu soluţie salină sau apă pentru injecţii, imediat înainte de utilizare. Soluţiile şi suspensiile injectabile extemporanee pot fi preparate din pulberi, granule şi tablete sterile de tipul celor descrise anterior.
Lichidele orale cum ar fi soluţiile, siropurile şi elixirurile pot fi preparate sub formă medicamentoasă unificată, astfel încât o cantitate dată conţine o cantitate predeterminată de ingredient activ. Siropurile pot fi preparate prin dizolvarea ingredientului activ într-o soluţie apoasă aromatizată adecvată, pe când elixirurile sunt preparate prin utilizarea unui vehicul alcoolic acceptabil farmaceutic. Suspensiile pot fi formulate prin dispersarea ingredientului activ într-un vehicul acceptabil farmaceutic. Agenţi de solubilizare şi emulgatori, cum ar fi alcooli izostearilici etoxilaţi şi eteri de polioxietilen sorbitol, conservanţi, adaosuri de aromatizare cum ar fi uleiul de mentă sau îndulcitori naturali sau zaharină sau alţi îndulcitori artificiali, şi alţii asemenea pot fi de asemenea încorporaţi în compoziţiile lichide orale.
Sisteme de eliberare a lipozomilor, cum ar fi veziculele unilamelare mici, veziculele unilamelare mari şi veziculele multilamelare pot fi de asemenea utilizate ca mijloace de administrare pentru compuşii invenţiei. Lipozomii pot fi formaţi dintr-o varietate de fosfolipide, cum ar fi colesterolul, stearilamina sau fosfatidilcolina.
Compoziţiile farmaceutice pentru administrare topică pot fi formulate ca unguente, creme, suspensii, loţiuni, pudre, soluţii, paste, geluri, spray-uri, aerosoli sau uleiuri. Compoziţiile destinate pentru tratamentul ochilor sau a altor ţesuturi externe, de exemplu gura şi pielea, pot fi aplicate ca un unguent sau o cremă. Când este formulat ca un unguent, ingredientul activ poate fi folosit fie cu o bază parafinică sau de unguent solubil în apă. Alternativ, ingredientul activ poate fi formulat într-o cremă cu o bază cremoasă ulei-în-apă sau o bază apă-în-ulei.
Alte compoziţii destinate pentru administrare topică la ochi sau urechi includ picături de ochi sau picături de urechi, în care ingredientul activ este dizolvat sau suspendat într-un purtător adecvat, cum ar fi de exemplu un solvent apos, inclusiv soluţie salină.
Compoziţiile destinate pentru administrare nazală includ aerosoli, soluţii, suspensii, spray-uri, aerosuspensii şi picături. Formulările aerosolabile pentru administrare nazală pot fi formulate în acelaşi mod ca formulările aerosolabile pentru inhalare, cu condiţia că particulele de dimensiuni ne respirabile vor fi preferate în formulările pentru administrare nazală. De obicei, particulele de aproximativ 5 microni, până la dimensiunea picăturilor vizibile pot fi folosite. Astfel, pentru administrare nazală, o dimensiune a particulei în intervalul de 10-500 microni poate fi utilizată pentru a asigura retenţia în cavitatea nazală.
Plasturelele transdermice pot fi de asemenea folosite, care sunt proiectate să rămână în contact cu epidermul pacientului pentru o perioadă de timp extinsă şi pentru a stimula absorbţia ingredientului activ prin acesta.
Compoziţiile pentru administrare vaginală sau rectală includ unguente, creme, supozitoare şi clisme, toate acestea pot fi formulate utilizând tehnici convenţionale.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la o metodă de stimulare a hidratării suprafeţelor mucoase sau de restabilire a protecţiei mucoaselor la un om care necesită aceasta, care include administrarea la om a unei compoziţii farmaceutice care conţine un compus al invenţiei, în care compusul menţionat este administrat într-o cantitate eficientă. Într-un exemplu de realizare preferat, metoda include administrarea compoziţiei farmaceutice ca o compoziţie inhalabilă care conţine o cantitate de un compus al invenţiei care este suficientă pentru a atinge concentraţia dizolvată a compusului pe suprafeţele căilor respiratorii, de la aproximativ 10-9, 10-8 sau 10-7 până la aproximativ 10-4, 10-3, 10-2 sau 10-1 moli/litru, mai preferabil de la aproximativ 10-9 până la aproximativ 10-4 moli/litru.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la o metodă de tratare a oricăreia dintre: o boală asociată cu obstrucţia reversibilă sau ireversibilă a căilor respiratorii, bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), astm, bronşiectazie (inclusiv bronşiectazie din afecţiuni altele decât fibroza chistică), bronşită acută, bronşită cronică, tuse post-virală, fibroză chistică, emfizem, pneumonie, panbronşiolită , bronşiolită transplant-asociată şi traheobronşită ventilator-asociată sau de prevenire a pneumoniei ventilator-asociate la un om care necesită aceasta, care include administrarea la om a unei compoziţii farmaceutice care conţine un compus al invenţiei, în care compusul menţionat este administrat într-o cantitate eficientă. Într-un exemplu de realizare preferat, metoda include administrarea compoziţiei farmaceutice ca o compoziţie inhalabilă care conţine o cantitate de un compus al invenţiei care este suficientă pentru a atinge concentraţia dizolvată a compusului pe suprafeţele căilor respiratorii de la aproximativ 10-9, 10-8 sau 10-7 până la aproximativ 10-4, 10-3, 10-2 sau 10-1 moli/litru, mai preferabil de la aproximativ 10-9 până la aproximativ 10-4 moli/litru.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la o metodă de tratare a oricăreia dintre uscăciunea gurii (xerostomia), uscăciunea pielii, uscăciunea vaginală, sinuzită, rinosinuzită sau deshidratare nazală, inclusiv deshidratarea nazală provocată de administrarea oxigenului uscat, uscăciunea ochilor sau boala Sjogren, stimularea hidratării oculare sau corneene, tratarea sindromului de obstrucţie intestinală distală, de tratare a otitei medii, dischineziei ciliare primare, sindromului de obstrucţie intestinală distală, esofagitei, constipaţiei sau diverticulitei cronice la un om care necesită aceasta, care include administrarea la om a unei compoziţii farmaceutice care conţine un compus al invenţiei, în care compusul menţionat este administrat într-o cantitate eficientă.
Formulările medicamentoase unificate preferate pentru compuşii invenţiei sunt cele care conţin o cantitate eficientă de ingredient activ sau o fracţiune adecvată a acestuia.
Trebuie să se înţeleagă că, pe lângă ingredientele menţionate în particular mai sus, formulările acestei invenţii pot include alţi agenţi convenţionali în domeniu având în vedere tipul de formulare în cauză, de exemplu cele adecvate pentru administrare orală pot include agenţi de aromatizare.
Compoziţiile prezentei invenţii pot fi formulate pentru acţiune imediată, controlată sau prelungită după dorinţă pentru afecţiunea specifică care trebuie tratată şi calea de administrare dorită. De exemplu, o formulare cu acţiune controlată pentru administrarea orală poate fi de dorită pentru tratamentul constipaţiei pentru a maximiza eliberarea agentului activ la colon. Astfel de formulări şi excipienţi adecvaţi pentru aceasta sunt bine cunoscute în domeniul farmaceutic. Deoarece baza liberă a compusului este în general mai puţin solubilă în soluţii apoase decât sarea, compoziţiile care conţin o bază liberă a unui compus cu Formula I pot fi utilizate pentru a asigura o acţiune mai prelungită a agentului activ administrat prin inhalare la plămâni. Un agent activ prezent în plămâni în formă de particule, care nu s-a dizolvat în soluţie, nu este disponibil de a induce un răspuns fiziologic, dar serveşte ca un depozit de medicamente biodisponibile care se dizolvă treptat în soluţie. Ca un alt exemplu, o formulare poate include atât o formă de bază liberă,cât şi o formă de sare a unui compus al invenţiei de a asigura atât acţiunea imediată, cât şi acţiunea prelungită a ingredientului activ pentru dizolvarea în secreţiile de mucus ale, de exemplu, nasului.
Combinaţii
Compuşii invenţiei pot fi formulaţi şi/sau utilizaţi în combinaţie cu alţi agenţi activi terapeutic. Exemplele de alţi agenţi activi terapeutic care pot fi formulaţi sau utilizaţi în combinaţie cu compuşii invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, osmoliţi, agenţi antiinflamatori, agenţi anticolinergici, β-agonişti selectivi (inclusiv β2-agonişti), agonişti ai receptorilor P2Y2, agonişti delta ai receptorilor activaţi de proliferatorii peroxizomilor (RAPP), alţi blocatori ai canalelor epiteliale de sodiu (blocatori ai receptorilor ENAC), modulatori ai reglatorului conductanţei transmembranare în fibroza chistică (CFTR), inhibitori ai kinazei, agenţi antiinfecţioşi, antihistamine, macrolide antiinflamatorii neantibiotice, inhibitori ai proteazei şi elastazei şi agenţi modificatori ai mucusului sau mucinei, cum ar fi agenţii tensioactivi. În plus, pentru indicaţii cardiovasculare, compuşii invenţiei pot fi utilizaţi în combinaţie cu beta-blocatori, inhibitori ai ACE, inhibitori ai HMGCoA reductazei, blocatori ai canalelor de calciu şi alţi agenţi cardiovasculari.
Prezenta invenţie se referă, ca un alt aspect, la o compoziţie care conţine o cantitate eficientă de un compus al invenţiei şi unul sau mai mulţi agenţi activi terapeutic selectaţi din osmoliţi, agenţi antiinflamatori, agenţi anticolinergici, β-agonişti (inclusiv β2-agonişti selectivi), agonişti ai receptorilor P2Y2, agonişti delta ai PPAR, blocatori ai receptorilor ENAC, modulatori ai reglatorului conductanţei transmembranare în fibroza chisticî (CFTR), inhibitori ai kinazei, agenţi antiinfecţioşi, antihistamine, macrolide antiinflamatorii neantibiotice, inhibitori ai proteazei şi elastazei şi agenţi modificatori ai mucusului sau mucinei, cum ar fi agenţii tensioactivi. Prezenta invenţie se referă, ca un alt aspect, la o compoziţie care conţine o cantitate eficientă de un compus al invenţiei şi unul sau mai mulţi alţi agenţi activi terapeutic aleşi dintre beta-blocatori, inhibitori ai ACE, inhibitori ai HMGCoA reductazei şi blocatori ai canalelor de calciu. Utilizarea compuşilor invenţiei în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi terapeutic (în special osmoliţi) poate reduce doza de compus al invenţiei care este necesară pentru hidratarea suficientă a suprafeţelor mucoaselor, reducând astfel potenţialul de efecte secundare nedorite care pot fi atribuite la blocarea sistemică a canalelor de sodiu, cum ar fi, de exemplu, la rinichi.
„Osmoliţii” conform prezentei invenţii sunt molecule sau compuşi care sunt activi osmotic. Moleculele şi compuşii „activi osmotic” sunt membrană-impermeabili (adică, esenţial neabsorbabili) pe calea respiratorie sau suprafaţa epitelială pulmonară. Termenii „suprafaţă a căii respiratoriia” şi „suprafaţă pulmonară”, aşa cum este utilizat aici, cuprind suprafeţele căilor respiratorii pulmonare, cum ar fi bronhii şi bronhiolele, suprafeţele alveolare şi suprafeţele nazale şi sinusale. Osmoliţii adecvaţi includ osmoliţii ionici (de exemplu, sărurile) şi osmolţii neionici (de exemplu, zaharurile, zaharurile alcooli şi osmoliţii organici). În general, osmoliţii (atât ionici, cât şi neionici) utilizaţi în combinaţie cu compuşii invenţiei sunt de preferinţă osmoliţi care nu promovează, sau de fapt descurajează sau retardează dezvoltarea bacteriilor. Osmoliţii adecvaţi pentru utilizare în prezenta invenţie pot fi sub formă racemică sau sub forma unui enantiomer, diastereomer, tautomer, polimorf sau pseudopolimorf.
Exemplele de osmoliţi ionici utili în prezenta invenţie includ orice sare a unui anion acceptabil farmaceutic şi a unui cation acceptabil farmaceutic. De preferinţă, sarea fie a anionului sau cationului (sau ambele) este osmotic activă şi nu este supusă la transportul rapid activ, în raport cu suprafeţele căilor respiratorii la care sunt administrate. Aceşti compuşi includ, dar nu sunt limitaţi la, anioni şi cationi care sunt conţinuţi în sărurile FDA comercial comercializate aprobate (Remington. Science and Practice of Pharmacy. 1995, ed. 19, vol. II, p. 1457), şi pot fi utilizaţi în orice combinaţie aşa cum este cunoscut în domeniu.
Exemplele specifice de anioni osmotic activi acceptabili farmaceutic includ, dar nu sunt limitate la, acetat, benzolsulfonat, benzoat, bicarbonat, bitartrat, bromură, edetat de calciu, camsilat (camforsulfonat), carbonat, clorură, citrat, dihidroclorură, edetat, edisilat (1,2-etandisulfonat), estolat (lauril sulfat), esilat (1,2-etandisulfonat), fumarat, gluceptat, gluconat, glutamat, glicolilarsanilat (p-glicolamidofenilarsonate), hexilrezorcinat, hidrabamină (N,N'-di(dehidroabietil)etilendiamină), hidrobromură, hidroclorură, hidroxinaftoat, iodură, izetionat, lactat, lactobionat, malat, maleat, mandelat, mesilat, metilbromură, metilnitrat, metilsulfat, mucat, napsilat, nitrat, nitrit, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat sau difosfat, poligalacturonat, salicilat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, tanat, tartrat, teoclat (8-cloroteofilinat), trietiodură, bicarbonat, etc. Anionii preferaţi includ clorură, sulfat, nitrat, gluconat, iodură, bicarbonat, bromură şi fosfat.
Exemplele specifice de cationi osmotic activi acceptabili farmaceutic includ, dar nu sunt limitate la, cationi organici cum ar fi benzatina (N,N'-dibenziletilendiamina), clorprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil D-glucamina), procaina, D-lizina, L-lizina, D-arginina, L-arginina, trietilamoniul, N metil D glicerolul şi altele asemenea, precum şi cationi metalici, cum ar fi aluminiul, calciul, litiul, magneziul, potasiul, sodiul, zincul, fierul, amoniul şi alţii asemenea. Cationii organici preferaţi includ 3-carbon, 4-carbon, 5-carbon şi cationii organici 6-carbon. Cationii preferaţi includ sodiul, potasiul, colina, litiul, meglumina, D-lizina, amoniul, magneziul şi calciul.
Exemplele specifice de osmoliţi ionici care pot fi utilizaţi în combinaţie cu un compus al invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, clorură de sodiu (în particular soluţia salină hipertonică), clorură de potasiu, clorură de colină, iodură, clorură de litiu, clorură de meglumină, clorură de L-lizină, clorură de D-lizină, clorură de amoniu, sulfat de potasiu, azotat de potasiu, gluconat de potasiu, iodură de potasiu, clorură ferică, clorură feroasă, bromură de potasiu, precum şi combinaţii de oricare două sau mai multe din cele de mai sus. Într-un exemplu de realizare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie a unui compus al invenţiei şi două săruri osmotic active diferite. Când se folosesc săruri diferite, una de anion sau de cation poate fi aceeaşi printre sărurile diferite. Soluţia hipertonică este un osmolit ionic preferat pentru utilizare în combinaţie cu compuşii invenţiei.
Osmoliţii neionici includ zaharuri, zaharuri-alcooli şi osmoliţi organici. Zaharurile şi zaharurile-alcooli utile ca osmoliţi în prezenta invenţie includ, dar nu sunt limitate la, zaharuri 3-carbon (de exemplu, glicerolul, dihidroxiacetona); zaharuri 4-carbon (de exemplu, ambele forme D şi L de eritroză, treoză şi eritruloză), zaharuri 5-carbon (de exemplu, ambele forme D şi L de riboză, arabinoză, xiloză, lixoză, psicoză, fructoză, sorboză şi tagatoză); şi zaharuri 6-carbon (de exemplu, ambele forme D şi L de altoză, aloză, glucoză, manoză, guloză, idoză, galactoză şi taloză, precum şi formele D şi L de alo-heptuloză, alo-hepuloză, gluco-heptuloză, mano-heptuloză, gulo-heptuloză, IDO-heptuloză, galacto-heptuloză, talo-heptuloză). Zaharurile suplimentare utile în practica prezentei invenţii includ rafinoza, oligozaharidele din seria rafinozei şi stachiozei. Ambele forme D şi L ale formei reduse a fiecărui zahăr/zahăr-alcool sunt de asemenea potrivite pentru prezenta invenţie. De exemplu, glucoza, atunci când este redusă, devine sorbitol; un osmolit în domeniul de aplicare al invenţiei. Prin urmare, sorbitolul şi alte forme reduse ale zahărului/ zaharului-alcool (de exemplu, manitolul, dulcitolul, arabitolul) sunt osmoliţi adecvaţi pentru utilizare în prezenta invenţie. Manitolul este un osmolit neionic preferat pentru utilizare în combinaţie cu compuşii invenţiei.
„Osmoliţii organici” sunt în general utilizaţi pentru a se referi la moleculele care controlează osmolalitatea intracelulară în rinichi (J. S. Handler et al. Comp. Biochem. Physiol. 1997, vol. 117, p. 301-306; Burg. Molecular basis of osmotic regulation. American Journal of Physiology, 1995, vol. 268, p. F983-F996). Osmoliţii organici includ, dar nu sunt limitaţi la, trei clase majore de compuşi: polioli (polialcooli), metilamine şi aminoacizi. Osmoliţii organici polioli adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, inozitol, mio-inozitol şi sorbitol. Osmoliţii organici metilaminici adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, colină, betaină, carnitină (formele L-, D- şi DL), fosforilcholină, lizo-fosforilcholină, glicerofosforilcholină, creatină, fosfat şi creatină. Osmoliţii organici aminoacizi adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, forme D- şi L- de glicină, alanină, glutamină, glutamat, aspartat, prolină şi taurină. Osmoliţii organici suplimentari adecvaţi pentru utilizare în prezenta invenţie includ tihuloza şi sarcozina. Osmoliţii organici de mamifere sunt preferaţi, osmoliţii organici umani fiind cei mai preferaţi. Cu toate acestea, anumţi osmoliţi organici sunt de origine bacteriană, levurică, marină şi animală, şi aceşti compuşi pot fi, de asemenea, utilizaţi în prezenta invenţie.
Precursorii osmoliţilor pot fi utilizaţi în combinaţie cu compuşii invenţiei, Un „precursor al osmolitului”, aşa cum se utilizează aici, se referă la un compus care este transformat într-un osmolit printr-un un pas metabolic, fie catabolic sau anabolic. Exemplele de precursori ai osmoliţilor includ, dar nu sunt limitate la, glucoză, polimeri de glucoză, glicerol, colină, fosfatidilcolină, lizo-fosfatidilcolină şi fosfaţi anorganici, care sunt precursori ai poliolilor şi metilaminelor. Precursorii osmoliţilor aminoacizi includ proteinele, peptidele şi poliaminoacizii, care sunt hidrolizaţi pentru a produce aminoacizi osmoliţi,iar precursorii metabolici care pot fi convertiţi în aminoacizi osmoliţi printr-un un pas metabolic, cum ar fi transaminare. De exemplu, un precursor al glutaminei aminoacidului este poli-L-glutamina, iar un precursor al glutamatului este acidul poli-L-glutamic.
Osmoliţii modificaţi chimic sau precursorii osmoliţilor pot fi de asemenea utilizaţi. Aceste modificări chimice implică legarea osmolitului (sau precursorului) la o grupare chimică suplimentară care modifică sau intensifică efectul osmolitului sau precursorului osmolitului (de exemplu, inhibă degradarea moleculei de osmolit). Aceste modificări chimice au fost utilizate cu medicamente sau promedicamente şi sunt cunoscute în domeniu (US 4479932 A 1984.10.30; US 4540564 A 1985.09.10; Efraim Shek et al. Improved delivery through biological membranes. 3. Delivery of N-methylpyridinium-2-carbaldoxime chloride through the blood-brain barrier in its dihydropyridine pro-drug form. Journal of Medicinal Chemistry, 1976, vol. 19, p.113-117; Nicholas Bodor et al. Controlled delivery of theophylline: Chemistry of 7‐acyl‐ and 7,7′‐acylditheophylline derivatives. Jornal of Pharmaceutical Sciences, 1978, vol. 67, p. 1045-1050; Nicholas Bodor et al. Improved delivery through biological membranes. 11. A redox chemical drug-delivery system and its use for brain-specific delivery of phenylethylamine. Journal of Medicinal Chemistry, 1983, vol. 26, p. 313-318; Tate. 2002).
Osmoliţii preferaţi pentru utilizare în combinaţie cu compuşii invenţiei includ clorură de sodiu, în particular soluţie hipertonică şi manitol.
Pentru formularea soluţiei hipertonice de 7% şi >7%, formulările care conţin anioni de bicarbonat pot fi deosebit de utile, în special pentru tulburările respiratorii cu disfuncţia reglatorului conductanţei transmembranare în fibroza chistică (CFTR), cum ar fi FC sau BPOC. Descoperirile recente au arătat că, deşi raportul relativ dintre conductanţa HCO3- / conductanţa Cl- este între 0,1 şi 0,2 pentru canalele CFTR unice activate cu cAMP şi ATP, raportul în canalul sudoripar poate varia de la aproape 0 la aproape 1,0, în funcţie de condiţiile de stimulare. Adică, combinaţia cAMP + cGMP + α-ketoglutarat poate produce conductanţă CFTR HCO3 - aproape egală cu cel al conductanţei Cl- (Paul M. Quinton. Cystic Fibrosis: Lessons from the Sweat Gland. Physiology, 2007, vol. 22, p. 212-225). Mai mult decât atât, formulările soluţiei hipertonice de 7% şi >7% conţinând anioni de bicarbonat pot fi deosebit de utile datorită controlului mai bun al pH-ului în lichidul de suprafaţă al căilor respiratorii. În primul rând, s-a demonstrat că această acidifiere a căilor respiratorii se produce în FC (Tate. 2002) şi că secreţia de bicarbonat CFTR-dependentă absentă poate duce la o capacitate afectată de a răspunde la condiţiile căilor respiratorii asociate cu acidifierea stratului de lichid de suprafaţă al căilor respiratorii (Coakley. 2003). În al doilea rând, adăugarea soluţiei SH fără bicarbonat la suprafaţa plămânului poate dilua în continuare concentraţiile de bicarbonat şi, posibil, reduce pH-ul sau capacitatea de a răspunde la acidifierea căilor respiratorii în stratul de lichid de suprafaţă al căilor respiratorii. Prin urmare, adăugarea anionilor de bicarbonat la SH poate contribui la menţinerea sau îmbunătăţirea pH-ului stratului de lichid de suprafaţă al căilor respiratorii la pacienţii cu FC.
Datorită acestei probe, includerea anionului de bicarbonat în formularea soluţiei hipertonice de 7% sau >7 % administrată prin metoda prezentei invenţii ar fi deosebit de utilă. Formulările care conţin până la 30 la 200 mM concentraţii de anioni de bicarbonat sunt de un interes particular pentru soluţiile SH de 7% sau >7%.
Soluţia salină hipertonică se înţelege să aibă o concentraţie de sare mai mare decât cea a soluţiei saline normale (SN), adică mai mare de 9 g/L sau 0,9% m/v, şi soluţia salină hipotonică are o concentraţie de sare mai mică decât cea a soluţiei saline normale, cum ar fi de la aproximativ 1 g sau L/0,1% m/v până la circa 8 g/L sau 0,8% m/v. Soluţiile saline hipertonice utile în formulările şi metodele de tratament din prezenta invenţie pot avea o concentraţie de sare de la aproximativ 1% până la aproximativ 23,4% (m/v). Într-un exemplu de realizare soluţia salină hipertonică are o concentraţie de sare de la aproximativ 60 g/L (6% m/v) până la aproximativ 100 g/L (10% m/v). Într-un alt exemplu de realizare, soluţia salină are o concentraţie de sare de la aproximativ 70 g/L (7% m/v) până la aproximativ 100 g/L (10% m/v). În alt exemplu de realizare, soluţia salină are concentraţii de sare de a) de la aproximativ 0,5 g/L (0,05% m/v) până la aproximativ 70 g/L (7% m/v); b) de la aproximativ 1 g/L (0,1% m/v) până la aproximativ 60 g/L (6% m/v); c) de la aproximativ 1 g/L (0,1% m/v) până la aproximativ 50 g/L (5% m/v); d) de la aproximativ 1 g/L (0,1% m/v) până la aproximativ 40 g/L (4% m/v); e) de la aproximativ 1 g/L (0,1% m/v) până la aproximativ 30 g/L (3% m/v) şi f) de la aproximativ 1 g/L (0,1% m/v) până la aproximativ 20 g/L (2% m/v).
Concentraţiile specifice ale soluţiilor saline utile în formulările şi metodele de tratament din prezenta invenţie includ, în mod independent, pe cele care au concentraţii de sare de 1 g/L (0,1% m/v), 2 g/L (0,2% m/v), 3 g/L (0,3% m/v), 4 g/L (0,4% m/v), 5 g/L (0,5% m/v), 6 g/L (0,6% m/v), 7 g/L (0,7% m/v), 8 g/L (0,8% m/v), 9 g/L (0,9% m/v), 10 g/L (1% m/v), 20 g/L (2% m/v), 30 g/L (3% m/v), 40 g/L (4% m/v), 50 g/L (5% m/v), 60 g/L (6% m/v), 70 g/L (7% m/v), 80 g/L (8% m/v), 90 g/L (9% m/v), 100 g/L (10% m/v), 110 g/L (11% m/v), 120 g/L (12% m/v), 130 g/L (13% m/v), 140 g/L (14% m/v), 150 g/L (15% m/v), 160 g/L (16% m/v), 170 g/L (17% m/v), 180 g/L (18% m/v), 190 g/L (19% m/v), 200 g/L (20% m/v), 210 g/L (21% m/v), 220 g/L (22% m/v) şi 230 g/L (23% m/v). Concentraţiile soluţiilor saline dintre fiecare din aceste concentraţii/procentaje enumerate pot fi de asemenea utilizate, cum ar fi soluţia salină de 1,7 g/L (0,17% m/v), 1,25 g/L (1,25% m/v), 1,5 g/L (1,5% m/v), 25 g/L (2,5% m/v), 28 g/L (2,8% m/v), 35 g/L (3,5% m/v), 45 g/L (4,5% m/v) şi 75 g/L (7,5% m/v).
Concentraţiile specifice utile ale soluţiei saline hipotonice includ pe cele de la aproximativ 0,12 g/L (0,012% m/v) până la aproximativ 8,5 g/L (0,85% m/v). Orice concentraţie în acest interval poate fi utilizată, cum ar fi, pe o bază m/v, 0,05%, 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,225% (1/4 SN), 0,25%, 0,3% (1/3 SN), 0,35%, 0,4%, 0,45% (1/2 SN), 0,5%, 0,55%, 0,6% (2/3 SN), 0,65%, 0,675% (3/4 SN), 0,7%, 0,75% şi 0,8%.
Fiecare dintre intervalele şi concentraţiile specifice ale soluţiei saline descrise aici poate fi utilizată cu formulările, metodele de tratament, schemele şi seturile descrise aici.
De asemenea, destinaţi în domeniul de aplicare al acestei invenţii sunt osmoliţii sau precursorii osmoliţilor modificaţi chimic. Aceste modificări chimice implică legarea la osmolit (sau precursor) a unei grupe chimice suplimentare care modifică sau intensifică efectul osmolitului sau precursorului osmolitului (de exemplu, inhibă degradarea moleculei de osmolit). Aceste modificări chimice au fost utilizate cu medicamente sau promedicamente şi sunt cunoscute în domeniu (US 4479932 A 1984.10.30; US 4540564 A 1985.09.10; Efraim Shek et al. Improved delivery through biological membranes. 3. Delivery of N-methylpyridinium-2-carbaldoxime chloride through the blood-brain barrier in its dihydropyridine pro-drug form. Journal of Medicinal Chemistry, 1976, vol. 19, p.113-117; Nicholas Bodor et al. Controlled delivery of theophylline: Chemistry of 7‐acyl‐ and 7,7′‐acylditheophylline derivatives. Jornal of Pharmaceutical Sciences, 1978, vol. 67, p. 1045-1050; Nicholas Bodor et al. Improved delivery through biological membranes. 11. A redox chemical drug-delivery system and its use for brain-specific delivery of phenylethylamine. Journal of Medicinal Chemistry, 1983, vol. 26, p. 313-318), fiecare încorporat aici prin referinţă.
Agenţii antiinflamatori adecvaţi pentru utilizare în combinaţie cu compuşii invenţiei includ corticosteroizi şi medicamente nesteroide anti-inflamatoare (MNSAI), în special inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE). Exemplele de corticosteroizi pentru utilizare în prezenta invenţie includ corticosteroizi orali sau inhalaţi sau promedicamente ale acestora. Exemplele specifice includ, dar nu sunt limitate la, ciclesonid, desizobutiril-ciclesonid, budesonid, flunisolid, mometazonă şi esteri ai acestora (de exemplu, furoat de mometazonă), propionat de fluticazonă, furoat de fluticazonă, beclometazonă, metil prednisolon, prednisolon, dexametazonă, ester S-fluorometilic al acidului 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioic, ester S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) al acidului 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17β-carbotioic, esteri ai beclometazonei (de exemplu, esterul 17-propionat sau esterul 17,21-dipropionat, esterul fluorometilic, triamcinolon acetonidul, rofleponidul) sau orice combinaţie sau subset al acestora. Corticosteroizii preferaţi pentru formulare sau utilizare în combinaţie cu compuşii invenţiei sunt selectaţi dintre ciclesonid, desizoobutiril-ciclesonid, budesonid, mometazonă, propionat de fluticazonă şi furoat de fluticazonă, sau orice combinaţie sau subset al acestora.
MNSAI pentru utilizare în prezenta invenţie includ, dar nu sunt limitate la, cromoglicat de sodiu, nedocromil de sodiu, inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE) (de exemplu, teofilina, aminofilina, inhibitorii PDE4, inhibitorii micşti PDE3/PDE4 sau inhibitori micşti PDE4/PDE7), antagonişti ai leucotrienei, inhibitori ai sintezei leucotrienei (de exemplu, inhibitori ai 5 LO şi FLAP), inhibitori ai sintezei oxidului nitric (iNOS), inhibitori ai proteazei (de exemplu, inhibitori ai triptazei, inhibitori ai neutrofil elastazei şi inhibitori ai metaloproteazei), antagonişti ai β2-integrinei şi agonişti ai receptorului adenozinic sau antagonişti (de exemplu, agonişti ai adenozinei 2a), antagonişti ai citokinei (de exemplu, antagonişti ai chemokinei) sau inhibitori ai sintezei citokinelor ( de exemplu, prostaglandina D2 (CRTh2), antagonişti ai receptorului). Exemplele de modificatori de leucotriene adecvaţi pentru administrarea prin metoda prezentei invenţii includ montelukast, zileuton şi zafirlukast.
Inhibitorul PDE4, inhibitorul mixt PDE3/PDE4 sau inhibitorul mixt PDE4/PDE7 poate fi orice compus care este cunoscut că inhibă enzima PDE4 sau care este descoperit că acţionează ca un inhibitor al PDE4, şi care sunt inhibitori selectivi ai PDE4 (de exemplu, compuşi care nu inhibă apreciabil alţi membri ai familiei PDE). Exemplele de inhibitori specifici ai PDE4 pentru prepararea şi utilizarea în combinaţie cu compuşii din prezenta invenţie includ, dar nu sunt limitate la, roflumilast, pumafentrină, arofilină, cilomilast, tofimilast, oglemilast, tolafentrină, piclamilast, ibudilast, apremilast, 2-[4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)-1-naftalenil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-1(2H)-ftalazinonă (T2585), N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-1-[(4-fluorofenil) metil]-5-hidroxi-α-oxo-1H-indol-3-acetamidă (AWD-12-281, 4-[(2R)-2-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-enil-etil]-piridină (CDP-840), acid 2-[4-[[[[2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3-piridinil]carbonil]amino]metil]-3-fluorofenoxi]-(2R)-propanoic (CP-671305), N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-4-[4,5,6,7-tetrahidro-2-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-indol-1-il]- benzolsulfonamidă, (2E)-2-butendioat (YM-393059), 9-[(2-fluorofenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)-9H-purin-6-amină (NCS-613), N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-8-metoxi-5-chinolincarboxamidă (D-4418), N-[(3R)-9-amino-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-1-fenilpirolo[3,2,1-][1,4]benzodiazepin-3-il]-3H-purin-6-amină (PD-168787), hidroclorură de 3-[[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]metil]-N-etil-8-(1-metiletil)-3H-purin-6-amină (V-11294A), N-(3,5-dicloro-1-oxido-4-piridinil)-8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-chinolincarboxamidă (Sch351591), 5-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3-[(3-metilfenil)metil]-(3S, 5S)-2-piperidinonă (HT-0712), 5-(2-((1R, 4R)-4-amino-1-(3-(ciclopentiloxi)-4-metioxifenil)ciclohexil)etinil)-pirimidin-2-amină, cis-[4-ciano-4-(fenil-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi)ciclohexan-1-ol] şi 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis (hidroximetil)-1-naftalenil]-1-(2-metoxietil)-2(1H)-piridinonă (T-440), precum şi orice combinaţie sau subset al acestora.
Antagoniştii leucotrienelor şi inhibitorii sintezei acestora includ zafirlukast, montelukast de sodiu, zileuton şi pranlukast.
Anticolinergicele pentru formularea sau utilizarea în combinaţie cu compuşii invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, antagonişti ai receptorilor muscarinici, inclusiv în special antagonişti pan şi antagonişti ai receptorilor M3. Exemplele de compuşi includ alcaloizi ai plantelor beladona, cum ar fi atropină, scopolamină, homatropină, hiosciamină, şi diferite forme, inclusiv sărurile acestora (de exemplu, atropină anhidru, sulfat de atropină, oxid de atropină sau HCl, nitrat de metilatropină, hidrobromură de homatropină, metilbromură de homatropină, hidobromură de hiosciamină, sulfat de hiosciamină, hidobromură de scopolamină , metilbromură de scopolamină), sau orice combinaţie sau subset al acestora.
Anticolinergice suplimentare pentru formularea şi utilizarea în combinaţie cu metantelina, bromura de propantelină, metilbromura de anisotropină sau Valpin 50, bromura de aclidinium, glicopirolatul (Robinul), iodura de isopropamidă , bromura de mepenzolat, clorura de tridihexetil, metilsulfatul de hexocicliu, HCl de ciclopentolat, tropicamida, CCl de trihexifenidil, pirenzepina, telenzepina şi metoctramina, sau orice combinaţie sau subset al acestora.
Anticolinergicele preferate pentru prepararea şi utilizarea în combinaţie cu compuşii invenţiei includ ipratropiu (bromură), oxitropiu (bromură) şi tiotropiu (bromură) sau orice combinaţie sau subset al acestora.
Exemplele de β-agonişti pentru formularea şi utilizarea în combinaţie cu compuşii invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, salmeterol, R-salmeterol, xinafoat şi sărurile acestora, albuterol sau R-albuterol (bază liberă sau sulfat), levalbuterol, salbutamol, formoterol (fumarat), fenoterol, procaterol, pirbuterol, metaprterenol, terbutalină şi sărurile acestora, precum şşi orice combinaţie sau subset al acestora.
Agoniştii receptorilor P2Y2 pentru prepararea şi utilizarea în combinaţie cu compuşii invenţiei pot fi folosiţi într-o cantitate eficientă pentru a stimula secreţia de clorură şi apă de către suprafeţele căilor respiratorii, în special suprafeţele căilor respiratorii nazale. Agoniştii receptorilor P2Y2 adecvaţi sunt cunoscuţi în domeniu şi sunt descrişi, de exemplu, în coloanele 9-10 din US 6264975 B1 2001.07.24 [1] şi, de asemenea, (US 5656256 A 1997.08.12, US 5292498 A 1994.03.08).
Agoniştii P2Y2 care pot fi administraţi prin metodele acestei invenţii includ agonişti ai receptorilor P2Y2, cum ar fi ATP, UTP, UTP-.gamma.-S şi agonişti ai receptorilor P2Y2 de dinucleotidă (ex. denufosol sau diquafosol) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. Agonistul receptorilor P2Y2 este de obicei inclus într-o cantitate eficientă pentru a stimula secreţia de clorură şi apă de către suprafeţele căilor respiratorii, în special suprafeţele căilor respiratorii nazale. Agoniştii receptorilor P2Y2 adecvaţi sunt descrişi în, dar nu sunt limitaţi la, brevetele US 6264975 B1 2001.07.24, US 5656256 A 1997.08.12, US 5292498 A 1994.03.08, US 6348589 B1 2002.02.19, US 6818629 B2 2004.11.16, US 6977246 B2 2005.12.20, US 7223744 B2 2007.05.29, US 7531525 B2 2009.05.12, US 2009306009 A1 2009.12.10, fiecare dintre acestea fiind încorporată aici prin referinţă.
Terapiile şi formulările combinate din prezenta invenţie pot include agonişti ai adenozinei 2b (A2b), de asemenea, inclusiv BAY 60-6583, NECA (N-etilcarboxamidoadenozina), (S)-PHPNECA, LUF-5835 şi LUF- 845. Agoniştii A2b care pot fi utilizaţi sunt descrişi (Rosaria Volpini et al. N6-Alkyl-2-alkynyl Derivatives of Adenosine as Potent and Selective Agonists at the Human Adenosine A3 Receptor and a Starting Point for Searching A2B Ligands. Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, nr. 15, p. 3271-3279; Rosaria Volpini et al. Purine Nucleosides Bearing 1-Alkynyl Chains as Adenosine Receptor Agonists. Current Pharmaceutical Design, 2002, vol. 8, nr. 26, p. 2285-2298; Pier Giovanni Baraldi et al. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of New 8-Heterocyclic Xanthine Derivatives as Highly Potent and Selective Human A2B Adenosine Receptor Antagonists. Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, nr. 6, p. 1434-1447; Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2005, vol. 5, nr. 12, p. 1053-1060; Giovanni Baraldi Pier et al. Ligands for A2B Adenosine Receptor Subtype. Current Medicinal Chemistry, 2006, vol. 13, nr. 28, p. 3467-82; Margot W. Beukers et al. Structure‐affinity relationships of adenosine A2B receptor ligands. Medicinal Research Reviews, 2006, vol. 26, nr. 5, p. 667-698; ElfatihElzein et al. Novel 1,3-dipropyl-8-(1-heteroarylmethyl-1H-pyrazol-4-yl)-xanthine derivatives as high affinity and selective A2B adenosine receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, nr. 2, p. 302-306; Angelo Carotti et al. Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationships of 1-,3-,8-, and 9-Substituted-9-deazaxanthines at the Human A2B Adenosine Receptor. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, nr. 1, p. 282-299; Mojgan AghazadehTabrizi et al. 1,3-Dipropyl-8-(1-phenylacetamide-1H-pyrazol-3-yl)-xanthine derivatives as highly potent and selective human A2B adenosine receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, nr. 5, p. 2419 -2430; AngelaStefanachi et al. 1-, 3- and 8-substituted-9-deazaxanthines as potent and selective antagonists at the human A2B adenosine receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, nr. 6, p. 2852-2869).
Exemplele de alţi blocatori ai receptorilor ENaC pentru formularea şi utilizarea în combinaţie cu compuşii invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, amilorid şi derivaţii acestuia cum ar fi acei compuşi descrişi în US 6858615 B2 2005.02.22, WO 2003070182 A2 2003.08.28 [2], WO 2004073629 A2 2004.09.02 [3], WO 2005018644 A1 2005.03.03, WO 2006022935 A1 2006.03.02, WO 2007018640 A1 2007.02.15, WO 2007146869 A1 2007.12.21 [4], toate la Parion Sciences, Inc.
Blocatorii ENaC cu molecule mici sunt capabili să prevină transferul direct de sodiu prin porii canalului ENaC. Blocatorul ENaC care poate fi administrat în combinaţiile din prezenta invenţie include, dar nu este limitat la, amilorid, benzamil, fenamil şi analogi ai amiloridului aşa cum este exemplificat prin brevetele US 6858614 B2 2005.02.22, US 6858615 B2 2005.02.22, US 6903105 B2 2005.06.07, US 7064129 B2 2006.06.20, US 7186833 B2 2007.03.06, US 7189719 B2 2007.03.13, US 7192958 B2 2007.03.20, US 7192959 B2 2007.03.20, US 7241766 B2 2007.07.10, US 7247636 B2 2007.07.24, US 7247637 B2 2007.07.24, US 7317013 B2 2008.01.08, US 7332496 B2 2008.02.19, US 7368447 B2 2008.05.06, US 7368450 B2 2008.05.06, US 7368451 B2 2008.05.06, US 7399766 B2 2008.07.15, US 7410968 B2 2008.08.12, US 7842697 B2 2010.11.30, US 7868010 B2 2011.01.11, US 6995160 B2 2006.02.07, US 7026325 B2 2006.04.11, US 7030117 B2 2006.04.18, US 7345044 B2 2008.03.18, US 7375107 B2 2008.05.20, US 7820678 B2 2010.10.26, US 7875619 B2 2011.01.25.
Proteoliza ENaC este bine descrisă de a creşte transferul de sodiu prin ENaC. Inhibitorul proteazei blocează activitatea proteazelor endogene ale căilor respiratorii, prevenind astfel clivarea şi activarea ENaC. Proteaza care clivează ENaC include furinul, meprinul, matriptaza, tripsina, proteazele asociate canalului (CAP) şi elastazele neutrofile. Inhibitorii proteazei care pot inhiba activitatea proteolitică a acestor proteaze care pot fi administrate în combinaţiile din prezenta invenţie includ, dar nu se limitează la, inhibitori ai camostatului, prostasinei, furinului, aprotininei, leupeptinei şi tripsinei.
Combinaţiile din prezenta invenţie pot include unul sau mai mulţi acizi nucleici adecvaţi (sau acizi polinucleici), inclusiv, dar fără a se limita la, oligonucleotide antisens, siARN, miARN, miARN mimic, antagomir, ribozim, aptamer şi oligonucleotide-momeală pentru acizii nucleici (US 2010316628 A1 2010.12.16). În general, astfel de acizi nucleici pot fi de la 17 sau 19 nucleotide în lungime, până la 23, 25 sau 27 de nucleotide în lungime, sau mai mult. Exemplele includ, dar nu sunt limitate la, cele descrise în brevetele US 2010316628 A1 2010.12.16, US 7517865 B2 2009.04.14, US 2010215588 A1 2010.08.26, US 2011008366 A1 2011.01.13 şi US 2011104255 A1 2011.05.05. În general, siARN sunt de la 17 sau 19 nucleotide în lungime, până la 23, 25 sau 27 de nucleotide în lungime, sau mai mult.
Compuşii modulatori ai activităţii CRTF care pot fi administraţi în combinaţiile din această invenţie includ, dar nu sunt limitaţi la, compuşii descrişi în brevetele US 2009246137 A1 2009.10.01, US 2009253736 A1 2009.10.08, US 2010227888 A1 2010.09.09, US 7645789 B2 2010.01.12, US 2009246820 A1 2009.10.01, US 2009221597 A1 2009.09.03, US 2010184739 A1 2010.07.22, US 2010130547 A1 2010.05.27, US 2010168094 A1 2010.07.01, US 7553855 B2 2009.06.30, US 7772259 B2 2010.08.10, US 7405233 B2 2008.07.29, US 2009203752 A1 2009.08.13, US 7499570 B2 2009.03.03.
Agenţii modificatori ai mucusului sau mucinei utili în combinaţiile şi metodele descrise aici includ agenţi reducători, agenţi tensioactivi şi detergenţi, expectorante şi agenţi de deoxiribonuclează.
Proteinele mucine sunt organizate în polimeri cu greutate moleculară mare prin formarea legăturilor necovalente şi covalente (disulfură). Distrugerea legăturilor covalente cu agenţii reducători este o metodă bine stabilită pentru a reduce proprietăţile vâscoelastice ale mucusului in vitro şi se prezice a minimiza adezivitatea mucusului şi a îmbunătăţi clearance-ul in vivo. Agenţii reducători sunt bine cunoscuţi pentru a scădea vâscozitatea mucusului in vitro şi utilizaţi în mod obişnuit ca un ajutor pentru prelucrarea probelor de spută (sursa 8 http://www.drugs.com/mmx/mucomyst.html#citec00100716). Exemplele de agenţi reducători includ molecule care conţin sulfură sau fosfine care pot să reducă legăturile di-sulfurice ale proteinei, inclusiv, dar fără a se limita la, N-acetil cisteină, N-acistelină, carbocisteină, glutation, ditiotreitol, thioredoxin care conţine proteine, şi tris (2-carboxietil) fosfină.
N-acetil cisteina (NAC) este aprobată pentru utilizare în combinaţie cu fizioterapia cutiei toracice la mucusul secretat de căile respiratorii vâscos sau îngroşat slăbit (sursa 12 http://www.drugs.com/mmx/mucomyst.html#citec00100716). Studiile clinice de evaluare a efectelor NAC orale sau inhalate în FC şi BPOC au raportat îmbunătăţiri ale proprietăţilor reologice ale mucusului şi tendinţe spre îmbunătăţirile funcţiei pulmonare şi scăderi ale xacerbărilor pulmonare (sursa 9 http://www.drugs.com/mmx/mucomyst.html#citec00100716). Cu toate acestea, preponderenţa datelor clinice sugerează că NAC este în cel mai bun caz un agent terapeutic marginal eficient pentru tratarea obstrucţiei mucusului secretat de căile respiratorii atunci când se administrează pe cale orală sau prin inhalare. O recentă analiză Cochrane din literatura de specialitate clinică existentă cu privire la utilizarea CNA nu a găsit nici o dovadă care să susţină eficacitatea CNA pentru FC (sursa 10 http://www.drugs.com/mmx/mucomyst.html#citec00100716). Beneficiul clinic marginal al NAC reflectă:
NAC este un agent reductor relativ ineficient care este doar parţial activ pe suprafaţa căilor respiratorii. Concentraţii foarte mari de NAC (200 mM sau 3,26%) sunt necesare pentru a reduce complet Muc5B, o mucină gelanitizantă majoră la nivelul cailor respiratorii, in vitro. Mai mult decât atât, în mediul pH al suprafeţei căilor respiratorii (măsurat în intervalul de pH 6,0-7,2 în căile respiratorii FC şi BPOC) (sursa 11 http://www.drugs.com/mmx/mucomyst.html#citec00100716), NAC există doar parţial în starea sa reactivă ca un tiolat de încărcare negativ. Astfel, în clinică, NAC este administrată în concentraţii foarte mari. Cu toate acestea, se prezice că dispozitivele de aerosoli curente nu vor fi capabile să atingă concentraţiile terapeutice chiar şi a unei soluţii Mucomyst de 20% pe suprafeţele căilor respiratorii distale în domeniile relativ scurte de timp (7,5-15 minute) utilizate tipic.
În studiile neclinice, NAC (sursa 14 http://www.drugs.com/mmx/mucomyst.html#citec00100716) C-marcată, administrată prin inhalare, prezintă o eliminare rapidă din plamani cu un timp de înjumătăţire variind de la 6 până la 36 minute (sursa 12 http://www.drugs.com/mmx/mucomyst.html#citec00100716).
NAC este administrată ca o soluţie hipertonică inhalabilă foarte concentrată (20% sau 1,22 molar) şi a fost raportată că produce bronhoconstricţie şi tuse. În multe cazuri, se recomandă ca NAC să fie administrată cu un bronhodilatator pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea acestui agent.
Astfel, agenţii reductori, cum ar fi NAC, nu sunt adecvaţi pentru administrarea aerosolilor în bolus. Cu toate acestea, se anticipează că administrarea agenţilor reductori prin perfuzia pulmonară a aerosolilor ar spori eficacitatea, permiţând în acelaşi timp o scădere a concentraţiei de agent reductor în soluţia de inhalare (prezisă să sporească toleranţa).
Surfactanţii şi detergenţii sunt agenţi de răspândire dovediţi a reduce viscoelasticitatea mucusului, îmbunătăţind clearance-ul mucusului. Exemplele de surfactanţi includ dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), FP, acidul palmitic, palmitoil-oleoilfosfatidilglicerolul, proteinele asociate cu surfactanţi (de exemplu, SP-A, B , sau C) sau pot fi derivaţi de la animale (de exemplu, din lavajul pulmonar de vacă sau viţel sau extraşi din plămânul de porc tocat) sau combinaţii ale acestora. Vezi, de exemplu, brevetele US 7897577 B2 2011.03.01, US 5876970 A 1999.03.02, US 5614216 A 1997.03.25, US 5100806 A 1992.03.31, US 4312860 A 1982.01.26. Exemplele de produse de surfactant includ Exosurf® Neonatal (colfosceril palmitat), Pumactant® (DPPC şi fosfatidilglicerol de ou), surfactant KL-4, Venticute® (lusulptidă, surfactant rSP-C), Alveofact® (bovactant), Curosurf® (alfa poractant), Infasurf® (calfactant), Newfacten® (surfactant bovin modificat), Surface®, NatsurfTM (surfactant neionic de alcool etoxilat) şi Survanta® (beractant). Exemplele de detergenţi includ, dar nu sunt limitate la, Tween-80 şi triton-X 100.
Orice expectorant adecvat poate fi utilizat, incluzând dar nelimitându-se la guaifenesin (US 7345051 B2 2008.03.18). Orice deoxiribonuclează adecvată poate fi utilizată, incluzând dar nelimitându-se la Dornase Alpha (US 7482024 B2 2009.01.27). Exemplele de inhibitori ai kinazei includ inhibitori ai NFkB, PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinazei), p38-MAP kinazei şi Rho kinazei.
Agenţii antiinfecţioşi pentru formularea şi utilizarea în combinaţie cu compuşii invenţiei includ preparatele antivirotice şi antibiotice. Exemplele de preparate antivirotice adecvate includ Tamiflu® (oseltamivir) şi Relenza® (zanamivir). Exemplele de preparate antibiotice adecvate includ, dar nu se limitează la, aztreonam (arginină sau lizină), fosfomicină şi aminoglicozide precum tobramicina, sau orice combinaţie sau subset al acestora. Agenţii antiinfecţioşi suplimentari care pot fi utilizaţi aici includ aminoglicozide, Daptomicină, Fluorochinolone, Ketolide, Carbapeneme, Cefalosporine, Eritromicina, Linesolidul, Peniciline, Azitromicina, Clindamicina, Oxazolidinone, Tetracicline şi Vancomicina.
Exemplele de antibiotice carbapenam utile sunt impenam, panipenam, meropenam, biapenam, MK-826 (L-749,345), DA-1131, ER-35786, lenapenam, S-4661, CS-834 (promedicament al R-95867), KR-21056 (promedicament al KR-21012), L-084 (promedicament al LJC 11036 ) şi Ceftolozan (CXA-101).
Antihistaminicele (adică, antagoniştii receptorului H1) pentru formularea şi utilizarea în combinaţie cu compuşii invenţiei includ, dar nu sunt limitate la: etanolamine, cum ar fi HCl de difenhidramină, maleat de carbinoxamină, doxilamină, fumarat de clemastină, HCl de difenilhidramină şi dimenhidrinat; etilendiamine precum maleat de pirilamină (metpiramină), HCl de tripelennamină, citrat de tripelennamină şi antazolină; alchilamine, cum ar fi feniramină, clorofeniramină, bromofeniramină, dexclorfeniramină, triprolidină şi acrivastină; piridine, cum ar fi metapirilen, piperazine, cum ar fi HCl de hidroxizină, pamoat de hidroxizină, HCl de ciclizină, lactat de ciclizină, HCl de meclizină şi HCl de cetirizină; piperidine, cum ar fi astemizol, HCl de levocabastină, loratadină, descarboetoxiloratadină, terfenadină şi HCl de fexofenadină, tri- şi tetraciclice, cum ar fi prometazină, trimeprazină, clorprometazină şi azatadină; şi HCl de azelastină, sau orice combinaţie sau subset al acestora.
Exemplele de alte clase de agenţi terapeutici adecvaţi pentru utilizare în combinaţiile şi metodele din prezenta invenţie includ preparate antivirotice, cum ar fi ribavirină, agenţi antifungici, cum ar fi amfotericină, intraconazol şi voriconazol, medicamente anti-respingere, cum ar fi ciclosporină, tacrolimus şi sirolimus, bronhodilatatoare, incluzând, dar nu limitate la, agenţi anticolinergici, cum ar fi atrovent, ARN, vectori genoterapeutici, aptameri, antagonişti ai receptorilor endotelinei, alfa-1-antitripsină şi prostacicline.
În metodele de tratament şi utilizările descrise mai sus, un compus al invenţiei poate fi utilizat singur sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi terapeutic. De obicei, orice agent activ terapeutic, care are un efect terapeutic în boala sau afecţiunea care este tratată cu compusul invenţiei poate fi utilizat în combinaţie cu compuşii invenţiei, cu condiţia că agentul activ terapeutic particular este compatibil cu terapia care utilizează un compus al invenţiei. Agenţii activi terapeutic tipici care sunt adecvaţi pentru utilizare în combinaţie cu compuşii invenţiei includ agenţii descrişi mai sus.
Într-un exemplu de realizare preferat, compuşii invenţiei sunt utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi osmoliţi, în special soluţie hipertonică sau manitol.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la metode de tratament şi utilizări, aşa cum este descris mai sus, care includ administrarea unei cantităţi eficiente de un compus al invenţiei şi cel puţin un alt agent activ terapeutic. Compuşii invenţiei şi cel puţin un agent activ terapeutic suplimentar pot fi utilizaţi în combinaţie concomitent sau secvenţial în orice combinaţie adecvată terapeutic. Administrarea unui compus al invenţiei cu unul sau mai mulţi alţi agenţi activi terapeutic poate fi prin administrarea concomitent într-o 1) compoziţie farmaceutică unică, cum ar fi compoziţiile descrise mai sus, sau 2) compoziţii farmaceutice separate fiecare incluzând unul sau mai multe din ingredientele componente active. Componentele combinaţiei pot fi administrate separat într-o manieră secvenţială, în care compusul invenţiei este administrat primul şi celălalt agent terapeutic activ este administrat al doilea sau invers.
În exemplele de realizare în care compusul invenţiei este administrat în combinaţie cu unul sau mai mulţi osmoliţi, administrarea fiecărui component este de preferinţă concomitent, şi poate fi într-o compoziţie unică sau compoziţii separate. Într-un exemplu de realizare, compusul invenţiei şi unul sau mai mulţi osmoliţi sunt administraţi concomitent prin lavaj transbronchoscopic. Într-un alt exemplu de realizare, compusul invenţiei şi unul sau mai mulţi osmoliţi sunt administraţi concomitent prin inhalare.
Când un compus al invenţiei este utilizat în combinaţie cu un alt agent activ terapeutic, doza fiecărui compus poate fi diferită de cea când compusul invenţiei este utilizat singur. Dozele corespunzătoare vor fi uşor determinate de un specialist în domeniu. Doza adecvată de compus al invenţiei, celălalt agent(ţi) terapeutic activ(i) şi sincronizările de administrare relative vor fi selectate pentru a atinge efectul terapeutic combinat dorit, şi sunt la competenţa şi discreţia medicului îngrijitor, clinician sau veterinar.
Proceduri experimentale Prezenta invenţie se referă de asemenea la procedee pentru prepararea compuşilor invenţiei şi la intermediari sintetici utilizaţi în astfel de procedee, aşa cum este descris în detaliu mai jos.
Anumite abrevieri şi acronime sunt utilizate în descrierea proceselor de sinteză şi detaliilor experimentale. Deşi majoritatea dintre acestea vor fi înţelese de către un specialist în domeniu, tabelul de mai jos conţine o listă a multora dintre aceste abrevieri şi acronime.
Abreviere Semnificaţie AcOH Acid acetic AIBN Azobisizobutirolnitril DIAD Diizopropil azidocarboxilat DIPEA N,N-diizopropiletilamină DCE dicloroetan DCM diclorometan DMF dimetilformamidă Et Etil EtOAc sau EA Acetat de etil EtOH Etanol ESI ionizare prin electropulverizare HATU 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uroniu hexafluorofosfat HPLC Cromatografie lichidă cu performanţă înaltă iPrOH alcool izopropilic i.t. sau IT intratraheal Me Metil MeOH metanol m/z sau m/e raportul între masă şi sarcină MH+ masa plus 1 MH- masa minus 1 MIC Concentraţie inhibitorie minimă MS sau ms spectru de masă rt sau r.t. temperatura camerei Rf Factor de retardare t-Bu terţ-butil THF tetrahidrofuran TLC sau tlc cromatografie în strat subţire δ părţi per milion în cîmpurile joase faţă de tetrametilsilan Cbz benziloxicarbonil, adică -(CO)O-benzil AUC Arie de sub curbă sau vârf MTBE Eter metil terţ-butilic tR Timpul de retenţie GC-MS Cromatografie gazoasă-spectrometrie de masă wt% Procent de masă AcOH Acid acetic h Ore min Minute MHz megahertz TFA Acid trifluoracetic UV Ultraviolet Boc terţ-butiloxicarbonil DIAD Diizopropil azodicarboxilat DIPEA N,N-diizopropiletilamină sau bază Hunig Ph3P Trifenilfosină
Compuşii cu Formula I pot fi sintetizaţi folosind tehnici cunoscute în domeniu. O procedură de sinteză reprezentativă este ilustrată în Schema 1 de mai jos.
Schema 1
Aceste proceduri sunt descrise în E.J. Cragoe. The Synthesis of Amiloride and Its Analogs. cap. 3, şi Amiloride and Its Analogs. p. 25-36. Alte procedee de preparare a analogilor amiloridului sunt descrise la Cragoe, în special la metodele A, B, C şi D din brevetul US 3318813 A 1967.05.09. Totuşi alte procedee care pot fi adaptate pentru prepararea compuşilor invenţiei sunt descrise în WO 2003070182 A2 2003.08.28, WO 2004073629 A2 2004.09.02, WO 2005108644 A2 2005.11.17, WO 2005022935 A2 2005.03.10, US 7064129 B2 2006.06.20, US 6858615 B2 2005.02.22, US 6903105 B2 2005.06.07, WO 2007146869 A1 2007.12.21, WO 2007018640 A1 2007.02.15, toate atribuite Parion Sciences, Inc.
Prepararea metil N'-3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carbonilcarbamimidotioatului (2) poate fi văzută în WO 2009074575 A2 2009.06.18.
În general, compuşii invenţiei pot fi preparaţi prin tratarea unui compus cu Formula 2 cu o amină cu Formula 3. Mai specific, compuşii cu Formula 2 sunt trataţi cu amina cu Formula 3 într-un solvent adecvat, cum ar fi metanol, etanol sau tetrahidrofuran şi o bază, cum ar fi trietilamină (TEA) sau di-izoproiletilamină (DIPEA), cu încălzire la temperatură ridicată, de exemplu, 70°C. Purificarea, rezoluţia stereoizomerilor, cristalizarea şi/sau prepararea ulterioară a formelor de sare pot fi realizate utilizând tehnici convenţionale.
Aşa cum va fi evident specialiştilor în domeniu, în anumite cazuri, compuşii intermediari sau de pornire în sinteză pot poseda alte grupe funcţionale care oferă situri reactive alternative. Interferenţa cu aceste grupe funcţionale pot fi evitate prin utilizarea grupelor protectoare adecvate, cum ar fi grupele protectoare pentru amină sau alcool, şi după caz, prioritizarea în mod corespunzător a etapelor de sinteză. Grupele protectoare adecvate vor fi evidente pentru specialiştii în domeniu. Metodele sunt bine cunoscute în domeniu pentru instalarea şi îndepărtarea acestor grupe protectoare şi aceste tehnici convenţionale pot fi, de asemenea, utilizate în procedeele din prezenta invenţie.
Următoarele exemple specifice care sunt furnizate aici numai în scopul ilustrării şi nu limitează domeniul de aplicare al invenţiei, care este definit de revendicări.
Materiale şi metode
Toate reactivele şi solvenţii au fost achizişionate de la Aldrich Chemical Corp. Chem-Impex International Inc. şi TCl chimical industry Co. Ltd. Spectrele RMN au fost obţinute fie pe un spectrometru Bruker AC 400 (1H RMN la 400 MHz şi 13C RMN la 100 MHz) sau un Bruker AC 300 (1H RMN la 300 MHz şi 13C RMN la 75 MHz). Spectrele de proton au fost raportate la tetrametilsilan ca un standard intern, iar spectrele de carbon au fost raportate la CDCl3, CD3OD sau DMSO-d6 (achiziţionate de la Aldrich sau Cambridge Izotop Laboratories, dacă nu se specifică altfel). Cromatografia rapidă a fost efectuată pe un sistem Combiflash (Combiflash Rf, Teledyne Isco) în coloană încărcată cu silicagel (Redi Sep. Rf, Teledyne Isco) sau o coloană cu fază inversă (High performance C18 Gold column). Spectrele de masă ESI fost obţinute pe un spectrometru de masă Shimadzu LCMS-2010 EV Mass Spectrometer. Analizele HPLC au fost obţinute folosind o coloană analitică Waters Xterra MS C18 5 µm 4,6x150mm detectate la 220 nm (dacă nu se specifică altfel) pe un sistem Shimadzu Prominence HPLC. Următorul program de timp a fost utilizat cu un debit de 1,0 ml pe minut:
Timpul (min) Procentajul A (H2O cu 0,05% TFA) Procentajul B (CH3CN cu 0,05% TFA) 2.50 90 10 20.00 10 90 30.00 10 90 32.50 90 10
Analizele UPLC au fost obţinute utilizând o coloana analitică Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm 2,1x100 mm detectate la 220 nm (dacă nu se specifică altfel) pe un sistem Shimadzu Prominence UFLC. Următorul program de timp a fost utilizat cu un debit de 0,3 ml pe minut:
Timpul (min) Procentajul A (H2O cu 0,05% NH4COOH şi 0,1% HCOOH) Procentajul B (CH3CN/apă 80:20% cu 0,05% NH4COOH şi 0,1% HCOOH) 1.00 90 10 4.00 30 70 5.00 30 70 5.50 90 10 6.50 90 10
De asemenea, aici (Schema 2) este prevăzută o metodă de preparare a compusului (Ia), 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamida, aşa cum a fost definit aici anterior,
care include etapele de:
tratare a unui compus cu formula 14:
cu un zahăr protejat, ( 4aR,6S,7R,8R,8aS)-2-fenilhexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-6,7,8-trio, cu formula 15:
în prezenţa unui agent reductor, urmată de un tratament al hexanalului pentru a forma compusul 16, benzil 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-dihidroxi-3-((4R,5R)-5-hidroxi-2-fenil-1,3-dioxan-4-il)propil)(hexil)amino)etoxi)fenil)butilcarbamat;
;
supunere a compusului 16 la hidrogenarea catalitică, pentru a forma compusul 17, (1R,2S)-3-((2-(4-(4-aminobutil)fenoxi)etil)(hexil)amino)-1-((4R,5R)-5-hidroxi-2-fenil-1,3-dioxan-4-il)propan-1,2-diol; şi
concentrare a compusului 17 cu compusul 2, metil 3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carbonilcarbamimidotioat, în prezenţa unei baze pentru a forma 19, 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-dihidroxi-3-((4R,5R)-5-hidroxi-2-fenil-1,3-dioxan-4-il)propil)(hexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamida; şi
hidroliză a compusului 19 în prezenţă acidulu, pentru a forma (Ia).
Un procedeu alternativ include înlocuirea compusului cu formula 16, de mai sus, cu compusul 27, urmată de etapele de hidrogenare, condensare şi hidroliză descrise mai sus, pentru a forma compusul (Ia).
De asemenea, aici (Schema 3) este prevăzută o metodă alternativă de preparare a compusului (Ia), 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamida, aşa cum a fost definit aici anterior.
Schema 2. Prepararea 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil) butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei
Schema 3. Prepararea alternativă a 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei
Exemple
Invenţia cuprinde, de asemenea, un compus preparat prin metodele de aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului.
Sinteza Ia, 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamida
Etapa 1
Prepararea benzil 4-(4-(3-(terţ-butiloxicarbonilamino)propoxi)fenil)butil carbamatului (Compusul 13):
La o soluţie de benzil 4-(4-hidroxifenil)butil carbamat (11, 60,0 g, 300 mmol) în THF uscat (600 mL) s-a adăugat N-Boc etanolamină (12, 38,7 g, 300 mmol), Ph3P (62,9 g, 300 mmol) şi DIAD (48,6 g, 300 mmol) la temperatura de 0°C, apoi amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid şi reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silicagel, 15:85 EA/hexan) pentru a se obţine compusul dorit 13 (50,0 g, 57%) sub formă de substanţă solidă de culoare galbenă: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (m, 5H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,10 (s, J = 4,0 Hz, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,2 (q, 2H), 2,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2
Prepararea sării de acid clorhidric al benzil 4-(4-(2-aminoetoxi)fenil)butilcarbamatului (14):
Compusul 13 (50,0 g, 112 mmol) a fost dizolvat în 4 N HCl în dioxan (250 mL) la temperatura camerei şi soluţia a fost agitată timp de 1 oră. După se a fost concentrat, reziduul a fost suspendat în MTBE (500 mL) şi agitat timp de 0,5 ore. Faza solidă a fost filtrată pentru a se obţine sarea de acid clorhidric 14 (40,0 g, 83%) sub forma unei soluţii solide albe: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,33 (m, 5H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,57 (m, 4H).
Etapa 3
Prepararea Benzil 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-dihidroxi-3-((4R,5R)-5-hidroxi-2-fenil-1,3-dioxan-4-il)propil)(hexil)amino)etoxi)fenil)butilcarbamatului (16):
O soluţie de sare de acid clorhidric 14 (13,5 g, 39,35 mmol) şi triol 15 (10,5 g, 39,35 mmol) în MeOH (150 mL) şi AcOH (18,8 g, 314,8 mmol) a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 h, cianoborohidrură de sodiu (6,1 g, 98,37 mmol) s-a adăugat şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Triol suplimentar 15 (5,2 g, 19,67 mmol) s-a adăugat şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. După ce materia primă 14 a fost complet consumată, s-a adăugat hexanal (5,9 g, 59,03 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost spălat cu soluţie saturată de Na2CO3 (5,0 mL), azeotropizat cu MeOHl şi purificat prin cromatografie în coloană (silicagel, 10:1 CH2Cl2/MeOH) pentru a se obţine compusul 16 (12,2 g, 46% în două etape) sub forma unei soluţii solide cenuşiu-albe: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,44 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 9H ), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 4,03-3,87 (m, 6H), 3,78-3,55 (m, 3H), 3,13-2,96 (m, 6H), 2,85-2,69 (m, 3H), 2,53 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,58-1,48 (m, 6H), 1,23 (br s, 6H), 0,86 (t, J = 6,1 Hz, 3H).
Etapa 4
Prepararea sării de acid acetic al (1R,2S)-3-((2-(4-(4-aminobutil)fenoxi)etil)(hexil)amino)-1-((4R,5R)-5-hidroxi-2-fenil-1,3-dioxan-4-il)propan-1,2-diolului (17):
O suspensie de carbamat 16 (12,2 g, 17,99 mmol) şi 10% Pd/C (3,66 g) în EtOH/AcOH (5:1, 120 mL) a fost supusă la condiţii de hidrogenare (1 atm) peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită şi spălat cu EtOH. Filtratul a fost concentrat în vid pentru a se obţine sarea acetică 17 (9,40 g, 96%) sub formă de ulei incolor: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,48-7,44 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,26-4,10 (m, 3H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 1,8, 9,3 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 10,4, 1H), 3,23-3,03 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 3H), 2,61-2,59 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 6H), 1,31-1,.25 (br s, 6H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 5
Prepararea 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-dihidroxi-3-((4R,5R)-5-hidroxi-2-fenil-1,3-dioxan-4-il)propil)(hexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei (19)
La o soluţie de sare de acid acetic 7 (9,40 g, 17,27 mmol) şi sare de acid hidroiodic al metil 3,5-diamino-6- loropirazin-2-carbonilcarbamimidotioatului (18, 7,20 g, 27,64 mmol) în EtOH (75 mL) s-a adăugat DIPEA (17,8 g, 138,16 mmol ) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70°C într-o eprubetă ermetică timp de 2 ore, apoi răcit la temperatura camerei, şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silicagel, CH2Cl2/MeOH 09:1, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH) pentru a se obţine carboxamida 19 (9,20 g, 70%) ca o soluţie solidă galbenă: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,46-7,43 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 3,9, 7,8 Hz, 1H), 4,06-3,88 (m, 5H), 3,75 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,93-2,83 (m, 3H), 2,68-2,56 (m, 5H), 1,70-1,64 (m, 4H), 1,44-1,43 (m, 2H), 1,22 (m, 6H), 0,85 (t, J = 8,1 Hz, 3H).
Etapa 6
Prepararea sării de acid clorhidric al 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei (Ia):
La o soluţie de carboxamidă 19 (9,20 g, 12,16 mmol) în EtOH (30 mL) s-a adăugat 4 N HCl apos (95 mL) la temperatura camerei şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 4 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid şi reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană cu fază inversă şi liofilizat pentru a se obţine sarea de acid clorhidric Ia (6,60 g, 81%) sub forma unei soluţii solide galbene higroscopice: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,36 (br s, 2H), 4,21-4,19 (m, 1H), 3,84-3,61 (m, 7H), 3,46-3,30 (m, 5H), 2,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,80-1,69 (m, 6H), 1,36 (br s, 6H), 0,91 (t, J = 6,6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 669 [C30H49ClN8O7 + H]+; Anal. (C30H49ClN8O7·2HCl·H2O). Calc. C 47,40, H 7,03, N 14,74; Depist. C 47,11, H 7,06, N 14,54.
Sinteză alternativă a I, 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamida
Etapa 1
Prepararea Benzil 4-(4-(3-((2S,3R)-2,3-dihidroxi-3-((4R,5R)-5-hidroxi-2-metil-1,3-dioxan-4-il)propilamino)propoxi)fenil)butilcarbamatului (26):
O soluţie de sare a acidului clorhidric 14 (155 mg, 0,41 mmol) şi triol 15 (84 mg, 0,41 mmol) în MeOH (5,0 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 0,5 h, apoi s-a adăugat AcOH (0,036 mL, 0,6 mmol) şi cianoborohidrură de sodiu (43 mg, 0,6 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost spălat cu soluţie saturată de Na2CO3 (5,0 mL), azeotropizat cu MeOH şi purificat prin cromatografie în coloană (silicagel, CH2Cl2/MeOH 10:1, 10:1:0,1 CHCl3/MeOH/NH4OH) pentru a se obţine carbamatul 26 (163 mg, 75%) sub forma unei soluţii solide albe gumate: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,34-7,30 (m, 5H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,85-6,82 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 4H), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,14-3,10 (m, 2H), 3,01-2,79 (m, 4H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 4H), 1,27 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Etapa 2
Prepararea Benzil 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-dihidroxi-3-((4R,5R)-5-hidroxi-2-metil-1,3-dioxan-4-il)propil)(hexil)amino)etoxi)fenil)butilcarbamatului (27):
O soluţie de carbamat 26 (1,02 g, 1,90 mmol), hexanal (380 mg, 3,80 mmol), AcOH (0,33 mL, 5,70 mmol) şi cianoborohidrură de sodiu (410 mg, 5,70 mmol) în MeOH (30 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost spălat cu soluţie saturată de Na2CO3 (30 mL), azeotropizat cu MeOH şi purificat prin cromatografie în coloană (silicagel, CH2Cl2/MeOH 10:1) pentru a se obţine carbamatul 27 (990 mg, 84%) sub forma unei soluţii solide albe gumate: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,35-7,31 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,80 (br s, 1H), 4,69-4,66 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,05-3,98 (m, 3H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,38 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,20-2,96 (m, 4H), 2,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73-2,64 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63-1,50 (m, 6H), 1,32 (d , J = 5,1 Hz, 3H), 1,27-1,24 (m, 6H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 3
Prepararea sării de acid acetic al (1R,2S)-3-((2-(4-(4-Aminobutil)fenoxi)etil)(hexil)amino)-1-((4R,5R)-5-hidroxi-2-metil-1,3-dioxan-4-il)propan-1,2-diolului (28):
O suspensie de carbamat 27 (890 mg, 1,44 mmol) şi 10% Pd/C (400 mg) în MeOH/AcOH (05:1, 60 mL) a fost supusă la condiţii de hidrogenare (1 atm) timp de 6 h la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită şi spălat cu MeOH. Filtratul a fost concentrat în vid şi estras din eter pentru a se obţine sarea acetică 28 (782 mg, 90%) sub forma unei soluţii solide albe gumate: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,69-4,67 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,38 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,98-2,59 (m, 10H), 1,96 (s , 13H), 1,67-1,47 (m, 6H), 1,40-1,27 (m, 6H), 1,26 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 4
Prepararea 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-dihidroxi-3-((4R,5R)-5-hidroxi-2-metil-1,3-dioxan-4-il)propil)(hexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei (20):
La o soluţie de sare de acid acetic 28 (189 mg, 0,313 mmol) şi sare de acid hidroiodic al metil 3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carbonilcarbamimidotioatului (18, 192 mg, 0,502 mmol) în EtOH (8 mL) s-a adăugat DIPEA (0,42 mL, 2,50 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70°C într-o eprubetă ermetică timp de 2 ore, apoi răcit la temperatura camerei, şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silicagel, CH2Cl2/MeOH 09:1, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH) pentru a obţine carboxamida 20 (142 mg, 65%) sub forma unei substanţe solide galbene: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,66 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 4,06-4,01 (m, 3H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 2,96-2,78 (m, 3H), 2,67-2,61 (m, 5H), 1,68-1,67 (m, 4H), 1,50-1,48 (m, 2H), 1,29 (br s, 6H), 1,25 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa 5
Prepararea sării de acid clorhidric al 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei (Ia)
La o soluţie de carboxamidă 20 (400 mg, 0,57 mmol) în EtOH (5 mL) s-a adăugat 4 N HCl apos (15 mL) la temperatura camerei şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 55°C timp de 24 ore. După ce a fost concentrat, reziduul a fost dizolvă în 4 N HCl apos (15 mL) şi încălzit la 65°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat, extras din EtOH/Et2O, repurificat prin TLC preparativă şi liofilizat pentru a obţine sarea de acid clorhidric (Ia) (354 mg, 83%) sub forma unei soluţii solide galbene higroscopice: 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,30 (br s, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,76-3,55 (m, 7H), 3,39-3,24 (m, 6H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,65-1,64 (m, 6H), 1,30-1,19 (m, 6H), 0,78-0,75 (m, 3H); ESI-MS m/z 669 [C30H49ClN8O7 + H]+.
Prepararea 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei (baza liberă a Ia)
Sare de acid clorhidric al 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei (12,51 g ) a fost dizolvată în 150 mL H2O şi tratată, sub agitare, cu NaOH (0,1 M apos, 435 mL) pentru a da un precipitat gumat. Lichidul (pH ~ 11) a fost decantat printr-o pâlnie de filtrare (majoritatea materialului aderat la pereţii vasului). Reziduul a fost tratat cu H2O (2 x 300 mL), agitat şi decantat/filtrat într-o manieră similară. Reziduul rămas a fost suspendat în CH3CN/H2O/MeOH şi concentrat pentru a se obţine o soluţie solidă galben-chihlimbărie, 9,55 g. ESI-MS m/z 669 [C30H49ClN8O7 + H]+, puritate 89% la 224 nm, 90% la 272 nm, 82% la 304 nm, 63% prin traceul SM. Produsul brut a fost încălzite cu izopropanol (100 - 150 mL) la 70°C timp de 15 min, apoi filtrat cald. Fazele solide au fost tratate în mod similar cu izopropanol de două ori mai mult, încălzirea 30 minute de fiecare dată şi lăsarea amestecului să se răcească (2 ore - O/N) înainte de filtrare. Fazele solide rezultate au fost uscate pentru a se obţine 7,365 g de substanţă solidă amorfă galben-chihlimbărie, p.t. 133,1 - 135,6°C (11,0 mmol randament ca bază liberă). 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9,31-7,34 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,61 (br, s, 3H), 4,76-4,09 (m, 5H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,8, 5,9 Hz, 1H), 3,15 (br s, 2H), 2,92-2,76 (m, 2H), 2,66 (dd, J = 13,1, 5,2 Hz, 1H), 2,58-2,51 (m, 4H), 2,46 (dd, J = 13,1, 6,5 Hz, 1H), 1,66-1,45 (m, 4H), 1,45-1,31 (m, 2H), 1,31-1,09 (m, 6H), 0,90-0,76 (m, 3H). 13C NMR ( 01 MHz, dmso) δ 173,27, 160,96, 156,48, 154,68, 151,14, 133,70, 129,05, 119,12, 117,53, 114,14, 72,23, 71,37, 70,60, 70,04, 65,74, 63,34, 57,39, 54,72, 52,86, 40,10, 33,72, 31,15, 28,37, 28,09, 26,38, 26,36, 22,02, 13,84. ESI-MS m/z 669 [C30H49ClN8O7 + H]+.
Prepararea sării 1-Hidroxi-2-naftoat a 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei
Un amestec de 32,8 mg (0,049 mmol) de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3 ,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă, 164 µL de o soluţie 0,3 M de acid 1-hidroxi-2-naftoic în metanol (0,049 mmol de acid 1-hidroxi-2-naftoic) şi aproximativ 0,33 mL de metanol a fost încălzit pe o placa fierbinte fixată la 85°C până când toată faza solidă s-a dizolvat. Soluţia a fost lăsată să se răcească la temperatura ambiantă. Soluţia a fost plasată într-un frigider (circa 5°C) şi s-a lăsat să stea peste noapte, timp în care s-a produs cristalizarea. Lichidul a fost decantat şi faza solidă a fost uscată într-un curent de aer uscat pentru a se obţine 29,5 mg (62% randament) de sare 1-hidroxi-2-naftoat a 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,2 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,6-4,2 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8-3,6 (m, 2H), 3,6-3,2 (m, 6H), 2,9-2,5 (m, 6H), 1,6 (m, 4H), 1,4 (m, 2H), 1,2 (m, 6H), 0,83 (m, 3H) ppm.
Prepararea sării s1-Hidroxi-2-naftoat a 3,5-diamino-6-cloro-N-(N- (4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei
Un amestec de 105,3 mg (0,157 mmol) de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă, 525 µL de o soluţie 0,3 M de acid 1-hidroxi-2-naftoic în metanol (0,158 mmol de acid 1-hidroxi-2-naftoic) şi aproximativ 1 mL de metanol a fost încălzit pe o placa fierbinte fixată la 85°C până când toată faza solidă s-a dizolvat. Soluţia a fost lăsată să se răcească la temperatura ambiantă şi plasată într-un frigider (circa 5°C). Dupa aproximativ 20 de minute acceasta a devenit tulbure şi a fost însămânţată. După aproximativ 2 ore a fost prezentă faza solidă. O bară de agitare s-a adăugat la amestec şi soluţia a fost agitată în frigider peste noapte, timp în care a devenit foarte groasă. Încă 1,5 mL de metanol s-au adăugat şi suspensia a fost agitată în frigider peste noapte. Amestecul a fost centrifugat, lichidul a fost decantat şi faza solidă a fost uscată într-un curent de aer uscat pentru a se obţine 74 mg (55% randament) de sare 1-hidroxi-2-naftoat a 3,5-diamino-6-cloro-N-(N- (4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei.
Farmacologia Compusului (Ia) 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamida
Testul 1. Măsurarea in vitro a reversibilităţii şi activităţii de blocare a canalelor de sodiu
Un test utilizat pentru a evalua mecanismul de acţiune şi/sau eficacitate a compuţilor din prezenta invenţie implică determinarea inhibării cu medicament luminal a curenţilor epiteliali de sodiu din căile respiratorii măsurate cu curent de scurtcircuit (ISC) folosind monostraturile epiteliale ale căilor respiratorii montate în camerele Ussing. Celulele sunt obţinute din căile respiratorii proaspăt excizate umane, canine, ovine sau rozătoare. Acest test este descris în detaliu în Hirsh A.J. et al. Pharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanipublicată lae methanesulfonate (552-02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, vol. 325, nr. 1, p. 77-88.
Inhibarea deplasării sodiului transcelular prin ENaC a fost măsurată folosind monostraturi de celule epiteliale bronşice polarizate montate într-o cameră Ussing modificată. Culturi primare de celule epiteliale bronşice canine sau umane cultivate folosind o interfaţă aer-lichid au fost testate în condiţii de fixare a voltajului. Curentul de scurtcircuit (ISC) a fost măsurat ca un indice al transportului de sodiu transepithelial pentru a evalua eficacitatea.
Compusul (Ia) 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamida a fost un inhibitor foarte eficace al transportului de sodiu transcelular şi a fost de aproximativ 60 ori mai activ decât amiloridul în celulele bronşice epiteliale canine (CBE), şi de aproximativ 160 ori în celulelor bronşice epiteliale umane (BEU) (Figura 1). În CBE Compusul (Ia) a avut o IC50 de 13,2±8,0 nM şi în HBE Compusul (Ia) a avut o IC50 de 2,4±1,8 nM (Tabelul 1).
Tabelul 1. Inhibarea curentului de scurtcircuit de către Compusul (Ia) în celulele bronşice epiteliale canine şi celulele bronşice epiteliale umane ( IC50 nM )
Specii Amilorid Compus I (Parental) Canine 781,5+331 (40) 13,2±8,0 (7)* Umane 389+188 (22) 2,4±1,2 (4)*
Valorile reprezintă media ± DS (n) *Indică semnificaţia (p<0,05) faţă de amilorid
Restabilirea curentului de scurtcircuit (ISC) de la blocul maximal a fost utilizată ca o măsurare indirectă a constantei off-rate a medicamentului. Restabilirea procentuală a ISC după blocarea completă, determinat după trei spălări ale suprafeţei apicale şi calculat dupa formula: (ISC) restabilit / (ISC) pre-tratament x 100, a fost semnificativ (22 ori) mai puţin reversibilă decât amiloridul în CBE şi 9,5 ori mai puţină în HBE (Tabelul 2), indicând faptul că Compusul (Ia) produce o blocare mai durabilă, mai lungă pe ENaC.
Tabelul 2. Reversibilitatea Compusului (Ia) asupra curentului de scurtcircuit în celulele bronşice epiteliale canine şi celulele bronşice epiteliale umane (% restabilire)
Specii Amilorid Compus (Ia) Canine 90,1 ± 27,6 (39) 4,1 ± 11,6 (7)* Umane 89,5 ± 10,7 (4) 9,4 ± 17 (3)*
Valorile reprezintă media ± DS (n) *Indică semnificaţia (p<0,05 ) faţă de amilorid
Testul 2. Studiile clearance-ului mucociliar (CMC) la ovine
Modelul de animal care a fost folosit cel mai des pentru a măsura schimbarile în CMC este modelul de oaie. Efectul compuşilor pentru creşterea clearance-ului mucociliar (CMC) poate fi măsurat utilizând un model in vivo descris în: J. R. Sabater et al. Aerosolization of P2Y2-receptor agonists enhances mucociliary clearance in sheep. Journal of Applied Physiology, 1999, vol. 87, nr. 6, p. 2191-219, încorporat aici prin referinţă.
În aceste studii, oile adulte au fost imobilizate şi intubate nazal cu un tub endotraheal. Test-produsele aerosolizate au fost administrate timp de 10-15 minute la oi. Coloidul 99mTc-sulfuric marcat cu izitop radioactiv (TSC, 3,1 mg/ml; conţinând aproximativ 20 mCi) a fost apoi administrat la un moment specificat patru sau opt ore după test-produs. Aerosolul marcat cu izotop radioactiv a fost administrat prin tubul endotraheal pentru aproximativ 5 minute. Oile au fost apoi detubate, şi indicii totali radioactivi în plămâni au fost măsuraţi la fiecare 5 minute pentru o perioadă de observare de 1 oră. Rata clearance-ului marcării radioactive în plămân este reprezentativă pentru rata CMC la animal. Avantajul acestui sistem este acela că simulează îndeaproape mediul pulmonar uman. Modelul permite, de asemenea, colectarea informaţiei simultane PK/PD prin selectarea probelor de plasmă şi urină în perioada de testare. Există, de asemenea, mai multe tehnici de măsurare a concentraţiilor medicamentului pe suprafaţa căilor respiratorii în timpul măsurărilor CMC. Acestea includ colectarea condensatelor de aer exhalat sau o metodă de perefizie pentru a obţine ASL prin bronhoscopie.
Modelul de oaie descris mai sus a fost utilizat pentru a evalua efectele in vivo (eficacitate/durabilitate) ale Compusului (Ia) administrat cu aerosoli asupra CMC. Tratamentele constând fie din 4 mL de Compus (Ia), Exemplu Comparativ 1, Exemplu Comparativ 4, vehicul (H2O distilată sterilă), sau agent de testare în combinaţie cu SH au fost testate. Pentru a determina dacă se combină SH cu Compusul (Ia) CMC, SH a fost administrată imediat după administrarea Compusului (Ia). Soluţiile de testat au fost aerosolizate cu ajutorul unui nebulizator Raindrop la un debit de opt litri pe minut şi conectate la un sistem dozimetric care constă dintr-o vană cu solenoid şi o sursă de aer comprimat (20 psi). Doza de medicament depozitată în plămânii de oaie, după o administrare de aerosoli utilizând nebulizatorul Raindrop este estimată la 8-15% din doză. Folosind un nebulizator Raindrop, TSC marcat cu izotop radioactiv a fost administrat peste aproximativ 3 minute, fie 4 sau 8 ore după tratament, pentru a evalua eficacitatea/durabilitatea. Indicii radioactivi au fost măsuraţi într-o regiune centrală în plămânul drept la intervale de 5 min timp de o oră cu o camera gamma. Trei metode de analiză au fost utilizate, 1) rata iniţială a clearance-ului (unghiul de înclinare) în primele 30 min stabilită folosind regresia lineară 2) aria de sub curbă pentru clearance-ul % în timp peste o oră, şi 3) clearance-ul maxim obţinut într-o oră.
Efectele Compusului (Ia) la 16 µg/kg , 0,16 µg/kg şi 0,016 µg/kg au fost testate şi comparate cu cele ale vehiculului (4 mL H2O sterilă) asupra CMC de oaie la patru ore după dozare (Figura 2). Analizele efectelor sunt prezentate în Tabelul 3. La toate dozele testate, Compusul (Ia) a intensificat CMC în comparaţie cu vehiculul de control. Doza de 16 µg/kg a fost considerată a fi un efect maxim al CMC.
Tabelul 3. CMC la ovine la 4h după administrarea dozei de Compus (Ia) sau vehicul
Doza Compusului I Unghiul de înclinare iniţial (4,0-4,5h) ASC (% Cl -h) Clearance-ul maxim 16 µg/kg 39,0±3,9* (4) 18,6±2,2*† (4) 33,8, ±3,7*† (4) 0,16 µg/kg 39,1 (2) 19 (2) 33,1 (2) 0,016 µg/kg 33,3±4,4* (4) 14,4±1,3* (4) 25,5±1,3* (4) Vehicul (H2O) 4 mL 17,2±6,8 (8) 7,3±1,5 (8) 12,2±2,9 (8)
Datele sunt raportate ca media±DS (n). Studiul cu n=2, neinclus în analiza statistică. * - Indică semnificaţia (p<0,05) de la vehicul. † - Indică semnificaţia (p<0,05) de la 0,016 µg/kg.
Pentru a determina dacă SH măreşte efectul CMC al Compusului (Ia), SH (6,25 mL de 10% SH; 62,5 mg depozitate, presupunând 10% depunere) a fost dozată imediat după 0,016 µg/kg de Compus (Ia) şi CMC a fost evaluat patru ore după dozarea combinată (Figura 12). SH a sporit efectul unei doze de 0,016 µg/kg de Compus (Ia) la un efect maxim, aşa cum se observă atât cu dozele de 0,16 şi de 16 µg/kg de Compus (Ia) singur (Figura 2). Prin urmare, un efect maxim al CMC poate fi atins atunci când SH este adăugată la o doză (0,016 µg/kg) de Compus (Ia) care produce un răspuns sub valoarea maximă atunci când este administrat fără SH.
Tabelul 4. CMC la ovine la 4h după administrarea dozei de vehicul, Compus (Ia) şi SH
Doza Unghiul de înclinare iniţial (4,0-4,5h) ASC (% Cl h) Clearance-ul maxim Compus (Ia) (0,016 µg/kg; 4 mL + SH) 44,9 (2) 20,7 (2) 37,0 (2) Compus (Ia) (0,016 µg/kg; 4 mL) 33,3±4,4 (4) 14,4±1,3 (4) 25,5±1,3 (4) Vehicul H2O (4 mL) 17,2±6,8 (8) 7,3±1,5 (8) 12,2±3 (8)
Datele sunt raportate ca media±DS (n). Studiul cu n=2, neinclus în analiza statistică.
Pentru a evalua atât durabilitatea Compusului (Ia), cât şi efectul adăugării SH la Compusul (Ia) CMC a fost măsurat opt ore după dozarea cu vehicul (H2O), SH de 7% singură, 0,16, 1,6 şi 16 µg/kg de Compus (Ia) singur sau o combinaţie de 0,16 µg/kg de Compus (Ia) şi SH de 7% (volumul total de 4 mL pentru fiecare tratament) (Figura 4). După dozarea cu vehicul, CMC la 4 şi 8 ore a fost acelaşi, indicând faptul că rata CMC la ovine peste 4 - 8 ore este în stare staţionară (Figurile 12 şi 13). Opt ore de administrare a 4 mL de SH de7%, nici o schimbare în CMC nu a fost observată în comparaţie cu vehiculul, indicând că efectul SH a dispărut. Toate cele trei grupuri de doză (0,16, 1,6 şi 16 µg/kg) de Compus (Ia) au sporit CMC într-o manieră dependentă de doză în comparaţie cu vehiculul şi SH, indicând faptul că Compusul (Ia) are o durată mai lungă de acţiune decât SH singură (Figura 4). Doza combinată de SH şi Compus (Ia) a sporit efectul unei doze de 0,16 µg/kg de Compus (Ia) la mai mare decât cel observat la doza de 16 µg/kg, indicând o creştere de 100 ori a activităţii când SH a fost adăugată la Compusul (Ia) (Figura 4). Intensificarea activităţii Compusului (Ia) prin SH, la un moment când SH nu are nici o activitate inerentă, indică în mod clar sinergia între SH şi Compusul (Ia).
Tabelul 5. CMC la ovine la 8h după administrarea dozei de vehicul, SH, Compus (Ia) sau o combinaţie de SH şi Compus (Ia)
Doza Unghiul de înclinare iniţial (8,0-8,5h) ASC (% Cl h) Clearance-ul maxim Vehicul - H2O (4 mL) 17,8±5,7 (4) 7,8±1 (4) 14,2±0,7 (4) 7% SH (4 mL) 17,8 (2) 7,6 (2) 14,6 (2) Compus (Ia) (0,16 µg/kg; 4 mL) 24,0 (2) 10,7 (2) 19,7 (2) Compus (Ia) (1,6 µg/kg; 4 mL) 24,4 (2) 11,1 (2) 21,2 (2) Compus (Ia) (16 µg/kg; 4 mL) 28,0 (2) 13,9 (2) 26,7 (2) Compus (Ia) (0,16 µg/kg +7% HS; 4 mL) 30,9±2,5 (4) 15,3±2,2 (4) 27,5±1,6 (4)
Datele sunt raportate ca media±DS (n). Studiul cu n=2, neinclus în analiza statistică
Testul 3. d. Clearance-ul medicamentelor din lichidul de suprafaţa al căilor respiratorii (ASL) şi metabolismul prin epiteliul căilor respiratorii umane.
Dispariţia Compusului (Ia) de pe suprafaţa apicală şi metabolismul epitelial al cailor respiratorii au fost evaluate în HBE (Tabelul 6). În aceste experimente 25 µL de o soluţie de 25 µM de blocator ENaC s-a adăugat la suprafaţa apicală a celulelor HBE cultivate la o interfaţă aer/lichid, iar concentraţia de medicament în compartimentul apical şi bazolateral a fost măsurată peste 2 ore prin UPLC. După 2 h de incubaţie a Compusului (Ia) pe suprafaţa apicală (37°C), nu au fost detectaţi metaboliţi pe partea apicală sau partea basolaterală şi nici Compusul (Ia) nu a fost detectabil pe partea bazolaterală.
Tabelul 9. Dispariţia şi metabolismul apical al Compusului (Ia) prin HBE
Compusul % masei initiale a medicamentului pe partea apicală (parental şi metabolit, 2h) % masei apicale ca metaboliţi (2h) % masei apicale initiale pe partea bazolaterală (2h) % pe partea bazolaterală ca metaboliţi (2h) Compusul (Ia) 80,7*±6,2% nici unul nici unul nici unul
Testul 4. E. Hidratarea căilor respiratorii şi blocarea canalelor de sodiu (model in vitro)
Parion Sciences a dezvoltat modele experimentale pentru evaluarea hidratării căilor respiratorii în culturile de celule (Hirsh A.J. et al. Pharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanipublicată lae methanesulfonate (552-02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, vol. 325, nr. 1, p. 77-88; Hirsh, A.J et al. Evaluation of second generation amiloride analogs as therapy for CF lung disease. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, vol. 311, nr. 3, p. 929-938).
Celulele CBE primare sunt placate pe membrane poroase acoperite cu colagen, menţinute la o interfaţă aer-lichid pentru a evalua menţinerea volumului lichidului de suprafaţă în timp. La începutul experimentului, fiecare inserţie snapwell de 12 mm a fost scoasă din placa care conţine mediul de cultură cu interfaţă aer-lichid, uscată prin tamponare, cântărită, şi 50 µL de vehicul (0,1% DMSO), sau blocator ENaC (10 µM în 0,1% DMSO) s-a aplicat pe suprafaţa apicală şi masa a fost înregistrată. Inserţiile au fost imediat returnate la o placă transwell (500 µL, Krebs Ringer Bicarbonate (KRB), pH 7,4 în camera inferioară ) şi plasate într-un incubator cu 5% CO2 la 37°C. Pentru a reduce artefactul datorat unui gradient osmotic carbohidrat apical asupra pierderii de apă, glucoză nu a fost inclusă în tamponul apical. Compusul (Ia) a fost testat şi comparat cu vehiculul, iar masa ASL a fost monitorizată în serie de la 0-8 sau 24 de ore. Masa lichidului de suprafaţă a fost transformată în volum în µL. Datele sunt raportate ca volumul % iniţial (100% = 50 µL).
Durata inhibării transportului de sodiu a fost determinată indirect prin măsurarea tamponului reţinut după ce un volum de 50 µl de tampon experimental a fost adăugat la suprafaţa apicală a celulelor CBE. Numai 12,5±12,1% din vehicul (tampon) a rămas pe suprafaţă după 8 ore şi o mică creştere a retenţiei de lichid de suprafaţă a fost observată cu 10 µM de amilorid în vehicul (25±19,2% după 8 ore). Comparativ, Compusul (Ia) a sporit semnificativ retenţia apicală de lichid de suprafaţa, menţinând 88,3±13% din lichidul de suprafaţa peste 8 ore (Figura 5).
Pentru a testa suplimentar Compusul (Ia), durata de incubare a fost crescută de la opt la 24 de ore. Amiloridul nu a fost testat peste 24 de ore, deoarece majoritatea acţiunii a dispărut după opt ore. După 24 de ore, doar 11% din tamponul vehicul au rămas, pe când Compusul (Ia) a menţinut 72,3±7,3% din lichidul de suprafaţă peste 24 de ore, o pierdere de numai 16% în raport cu indicele de 8 ore, sugerând că Compusul (Ia) manifestă o acţiune durabilă asupra retenţiei de lichid (Figura 6).
Exemple comparative
Prezentul compus cu formula (I) este mai eficace şi/sau absorbit mai rapid de pe suprafeţele mucoaselor, în special suprafeţele căilor respiratorii, în comparaţie cu blocatorii canalelor de sodiu cunoscuţi, cum ar fi Exemplele comparative 1-5, descrise mai jos. Prin urmare, compusul cu formula (I) are un timp de înjumătăţire mai lung pe suprafeţele mucoaselor în comparaţie cu aceşti compuşi.
Exemplele comparative 1-4 sunt revendicate, descrise sau în dezvăluirile WO 2003070182 A2 2003.08.28, US 6858615 B2 2005.02.22, US 7186833 B2 2007.03.06, US 7189719 B2 2007.03.13, US 7192960 B2 2007.03.20, US 7332496 B2 2008.02.19, WO 2005044180 A2 2005.05.19, US 2005080093 A1 2005.04.14, US 7745442 B2 2010.06.29, WO 2004073629 A2 2004.09.02, US 6903105 B2 2005.06.07, US 6995160 B2 2006.02.07, US 7026325 B2 2006.04.11, US 7030117 B2 2006.04.18, US 7345044 B2 2008.03.18, US 7820678 B2 2010.10.26, US 7875619 B2 2011.01.25, WO 2005016879 A2 2005.02.24, US 7064129 B2 2006.06.20, US 7247637 B2 2007.07.24, US 7317013 B2 2008.01.08, US 7368447 B2 2008.05.06, US 7368451 B2 2008.05.06, US 7375107 B2 2008.05.20, US 7388013 B2 2008.06.17, US 7410968 B2 2008.08.12, US 7868010 B2 2011.01.11, sau WO 2008031028 A2 2008.03.13, US 2008090841 A1 2008.04.17, US 2009082287 A1 2009.03.26, ca blocatori ai canalelor de sodiu având proprietăţi medicinale utile şi pot fi preparaţi prin metodele descrise în prezenta invenţie şi altele cunoscute în domeniu.
Compusul din Exemplul comparativ 1 este inclus în compuşii care blochează canalul de sodiu din WO 2008031028 A2 2008.03.13 [5], în care structura acestuia poate fi văzut la pagina 14.
Exemplul comparativ 2 este 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(dihexilamino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă, care este in descrierea generică din WO 2004073629 A2 2004.09.02 [3].
Exemplul comparativ 3 este 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R,4R,5R)-5-hidroxi-2,3,4,6-tetrametoxihexil)((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidă, care este in descrierea generică din WO 2008031028 A2 2008.03.13 [5].
Compusul din Exemplul comparativ 4 poate fi văzut la pagina 15 din US 2005080093 A1 2005.04.14 şi ca Compusul 2 la pagina 90 şi ca Compusul 2 la paginile 42-43 din WO 2008031028 A2 2008.03.13 [5]. Pentru a avea activitate utilă în tratarea fibrozei chistice şi BPOC un compus trebuie să aibă proprietăţi care va determina intensificarea clearance-ului mucociliar (CMC) la doze care nu creşte concentraţia de potasiu în plasmă, care poate duce eventual la hipercaliemie, o afecţiune gravă şi periculoasă, pe dozare multiplă. Prin urmare, trebuie să fie evitată în această clasă de compuşi, care sunt cunoscuţi pentru a creşte concentraţia de potasiu în plasmă, dacă aceştia sunt eliminaţi semnificativ pe cale renală. Pentru a evalua acest potenţial, este benefic să aibă activitate CMC in vivo şi să nu cauzeze creşterea concentraţiei de potasiu în plasmă la doza utilă. Un model pentru a evalua aceasta este modelul CMC de oaie descris mai jos. După cum se poate observa din Tabelul 7 de mai jos, ED50 (AUC=47%) pentru Exemplul comparativ 1 în modelul CMC de oaie este de aproximativ 3000 µM.
Tabelul 7. Schimbarea faţă de vehicul a efectului CMC la 8 ore la ovine utilizând 3 măsuri diferite
Tabelul 1. Unghiul de înclinare (8-8,5h) ASC (%Cl*h) Clearance-ul max (%) ED50 aproximativă 300 µM (Ia) 10,2 (100%) 6,2 (100%) 12,8 (100%) 30 µM (Ia) 6,6 (65%) 3,3 (53%) 7,0 (55%) 2,4 nmol/kg 3000µM (Ex. comp. 1) 6,1 (60%) 2,9 (47%) 4 (31%) 240 nmol/kg Efectul maximal 10,2 (100%) 6,2 (100%) 12,8 (100%)
După cum se poate observa din Tabelul 7 şi Figura 7 ED50 pentru Exemplul comparativ 1 în modelul CMC de oaie este de aproximativ 240 nmol/kg (3 mM) folosind trei măsuri diferite (unghiul de înclinare, ASC şi clearance-ul maxim). La această doză, ceea ce ar fi o doză clinic activă, Exemplul comparativ 1 determină o creştere a concentraţiei de potasiu în plasmă care la doze repetate va conduce la hipercaliemie (Figura 8). Astfel, Exemplul comparativ I este inacceptabil pentru uz uman, pe când Compusul (Ia) produce un CMC sigur şi eficient cu un beneficiu la raportul de risc mai mare de 1000 în acest model.
Pentru a reduce efectul renal potenţial al moleculei, compuşii mai lipofili au fost examinaţi. Exemplul comparativ 2 care înlocuieşte cele două grupe hidrofile din Exemplul comparativ 1cu două lanţuri lipofile de rezultate egale în lungime în compusul din Exemplul comparativ 2 care este un ordin de mărime mai puţin eficace decât Exemplul comparativ 1 in vitro (Tabelul 8) şi, prin urmare, nu este potrivit pentru a produce CMC stabil in vivo. Exemplul comparativ 3, în care toţi oxigenii din Exemplul comparativ 1 au fost reţinuţi şi 5 din grupările metilhidroxil au fost adăugate la 5 din grupările hidroxil a avut o scădere similară a activităţii in vitro. Se pare, aşadar, că nu a fost posibil să se producă o moleculă activă şi inofensivă renal de la acest cadru structural. Prin urmare, nu s-a aşteptat că Compusul (Ia) a fost descoperit să reţină activitatea in vitro egală cu Exemplul comparativ 1. Chiar mai surprinzător şi neaşteptat a fost faptul că Compusul (Ia) a fost de peste 100 de ori mai eficace in vivo decât Exemplul comparativ I şi nu a provocat nici o creştere a concentraţiei de potasiu în plasmă la doze CMC eficiente.
Tabelul 8. Măsurarea in vitro a activităţii de blocare a canalelor de sodiu
Compusul IC50 (nM) Ia 13,2 Exemplul comparativ 1 11,8 Exemplul comparativ 2 124,5 Exemplul comparativ 3 144,1 Exemplul comparativ 4 6,6
Un alt compus care a fost studiat extensiv este compusul din Exemplul comparativ 4, (S)-3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2,3-diamino-3-oxopropoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamida.
Dispariţia Compusului (Ia) de la suprafaţa apicală şi metabolismul epitelial al cailor respiratorii au fost evaluate în HBE şi comparate cu Exemplul comparativ 4 (Tabelul 9). În aceste experimente 25 µL din 25 µM de o soluţie de blocator al ENaC s-a adăugat la suprafaţa apicală a celulelor HBE cultivate la o interfaţă aer/lichid, şi concentraţia de medicament în compartimentul apical şi bazolateral a fost măsurată peste 2 ore prin UPLC. După 2 h de incubaţie a Compusului (Ia) pe suprafaţa apicală (37°C), nu au fost detectaţi metaboliţi pe orice parte apicală sau basolaterală şi nici Compusul (Ia) nu a fost detectabil pe partea bazolaterală. Dimpotrivă, majoritatea compusului din Exemplul comparativ 4 a fost eliminat de pe partea apicală cu 83% metabolizat la acidul carboxilic mai puţin activ, acidul (S)-2-amino-3-(4-(4-(3-(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carbonil)guanidino)butil)fenoxi)propanoic, structura de mai jos.
Tabelul 9. Dispariţia şi metabolismul apical al Compusului (Ia) prin HBE
Compusul % masei initiale a medicamentului pe partea apicală (parental şi metabolit, 2h) % masei apicale ca metaboliţi (2h) % masei apicale initiale pe partea bazolaterală (2h) % pe partea bazolaterală ca metaboliţi (2h) Compusul (Ia) 80,7*±6,2% nici unul nici unul nici unul Exemplul comparativ 4 41,6±7,6% 83,0±3,5% 8,3+0,2 94,7±1,0%
Valorile reprezintă media ± DS * - Indică (p<0,05) semnificativ diferit faţă de Exemplul comparativ 4.
Compusul (Ia) este de 10,000 de ori mai eficace în CMC la oi decât Exemplul comparativ 4, fără concentraţii creşcute de K în plasmă, pe când Exemplul comparativ 4 are concentraţii crescute de K în plasmă la doza ED50 de aproximativ 3 mM (Figurile 9 şi 10). Aceasta, din nou, demonstrează avantajul unic neaşteptat al eficacităţii şi inocuităţii Compusului Ia.
Tabelul 10. CMC la ovine la 4h după administrarea dozei de vehicul, Exemplu comparativ 4 sau Compus (Ia)
Doza Unghiul de inclinare iniţial (4,0-4,5h) ASC (% Cl x h) Clearance-ul maxim Exemplu comparativ 4(112 µg/kg; 4 mL) 32,2±7,3* (6) 14,1±2,2* (6) 22,9±2,1* (6) Exemplu comparativ 4(11.2 µg/kg; 4 mL) 14,5±1,3 (3) 6,9±1.0 (3) 14,6±0,9 (3) Compus (Ia) (0.016 µg/kg; 4 mL) 33,3±4,4* (4) 14,4±1,3* (4) 25,5±1,3* (4) Vehicul H2O (4 mL) 17,2±6.8 (8) 7,3±1,5 (8) 12,2±2,9 (8)
S-a demonstrat acum că inocuitatea renală sporită a Compusului (Ia) poate fi explicată prin reducerea marcată a eliminării medicamentului prin rinichi. În cazul în care compusul poate fi ţinut departe de canale de sodiu in rinichi, hipercaliemia ar trebui să fie redusă semnificativ. După administrarea intravenoasă la oi, 43% din Exemplul comparativ 1 au fost eliminate prin urină, pe când doar 5% din Compusul I au fost eliminate din urină. Şi mai dramatică este reducerea surprinzătoare a eliminării urinare a medicamentului atunci când este administrat sub formă de aerosol, direct în plămân. Când Exemplul comparativ 4 este administrat la oi ca un aerosol inhalabil, 7% din doză se elimină prin urină pe când doar 0,07% dintr-o doză aerosolizată de Compus (Ia) se elimină prin urină. Eliminarea redusă l compusului prin urină (10-100 ori), combinată cu cerinţa reducerii semnificative a dozei descrise mai sus duce la o diferenţă neaşteptată de 100,000 la 1,000,000 ori dintre risc:beneficiu.
Tabelul 11. Eliminarea din urină a Compusului ( la) şi Exemplului comparativ 4 la ovine.
Analiza Ex. comp. 4 Compusul (Ia) Log D 0,64 2,2 IC50 6,6±3,7 nM 13±8 nM Metabolismul plasmei umane t1⁄2 = 37 min Nici unul Legarea de proteine în plasma umană 76±2% 97±2% Eliminarea dozei administrate împreună cu urina (ovine) 7 % 0,07 %
Figura 9 reprezintă grafic procentajul clearance-ului mucusului în timp prin Compusul (Ia), sarea de acid clorhidric al 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazin-2-carboxamidei, şi Exemplul comparativ 4, aşa cum este descris în modelul CMC mai sus. Un procentaj asemănător al clearance-ului mucusului a fost oferit de Compusul (Ia) la o doză de 7000 de ori mai scăzută decât cea observată la Exemplul comparativ 4. Compusul (Ia) a oferit o acţiune maximă într-un interval de doze relevante clinic.
Figura 10 ilustrează creşterea semnificativă a nivelelor de potasiu în plasmă la o doză eficace văzută în plasma ovinelor care au primit Exemplul comparativ 4, în studiul CMC, mai sus, în timp. Nici un efect în nivelele de potasiu în plasmă nu a fost observat la nici o doză testată la ovinele care au primit Compusul (Ia).
1. US 6264975 B1 2001.07.24
2. WO 03070182 A2 2003.08.28
3. WO 2004073629 A2 2004.09.02
4. WO 2007146869 A1 2007.12.21
5. WO 2008031028 A2 2008.03.13

Claims (38)

1. Compus cu formula (I):
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
2. Compus, conform revendicării 1 cu formula:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
3. Compus, conform revendicării 1, selectat din grupul: ; ; ; ; ; ; ; ; ;
şi sărurile farmaceutic acceptabile ale acestora.
4. Compoziţie farmaceutică, care conţine o cantitate farmaceutic eficientă de un compus, conform revendicărilor 1-3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi un purtător sau un excipient farmaceutic acceptabil.
5. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 4, în care compoziţia farmaceutică conţine un osmolit.
6. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 5, în care osmolitul este soluţie salină hipertonică.
7. Compoziţie farmaceutică care conţine un compus cu formula (Ia):
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi o soluţie salină hipertonică.
8. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 6 sau 7, în care soluţia salină hipertonică are o concentraţie de 4…5% m/v.
9. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 6 sau 7, în care soluţia salină hipertonică are o concentraţie preferabil de 4% m/v.
10. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-9, care conţine suplimentar un compus care modulează activitatea RTFC.
11. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-10, care conţine suplimentar ivacaftor.
12. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-10, care conţine suplimentar lumacaftor.
13. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-10, care conţine suplimentar ivacaftor şi lumacaftor.
14. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-10, pentru utilizare în combinaţie cu ivacaftor şi/sau lumacaftor.
15. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-14, în care compoziţia menţionată este potrivită pentru inhalare.
16. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-15, în care compoziţia menţionată este o soluţie pentru aerosolizare şi administrare prin nebulizare.
17. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-15, în care compoziţia menţionată este potrivită pentru administrare printr-un inhalator cu doză măsurată.
18. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-15, în care compoziţia menţionată este o pulbere uscată potrivită pentru administrare printr-un inhalator de pulbere uscată.
19. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-18, care conţine suplimentar o cantitate farmaceutic eficientă de un agent activ terapeutic selectat dintre modulatori ai RTFC, agenţi anti-inflamatori, agenţi anticolinergici, β-agonişti, agonişti ai receptorilor P2Y2, agonişti ai receptorilor activaţi de proliferatorii peroxizomilor, inhibitori ai kinazei, agenţi antiinfecţioşi şi antihistaminici.
20. Metodă de blocare a canalelor de sodiu la un om, care include administrarea la omul menţionat a unei cantităţi eficiente de un compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
21. Metodă de stimulare a hidratării suprafeţelor mucoase, ameliorare a clearance-ului mucociliar sau de restabilire a protecţiei mucoaselor la un om, care include administrarea la omul menţionat a unei cantităţi eficiente de un compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
22. Metodă de tratament al unei boli selectate din grupul de obstrucţie reversibilă sau ireversibilă a căilor respiratorii, bronhopneumopatie obstructivă cronică, astm, bronşiectazie (inclusiv bronşiectazie din afecţiuni altele decât fibroza chistică), bronşită acută, bronşită cronică, tuse post-virală, fibroză chistică, emfizem, pneumonie, panbronşiolită, bronşiolită transplant-asociată şi traheobronşită ventilator-asociată sau de prevenire a pneumoniei ventilator-asociate la un om care necesită aceasta, metoda menţionată incluzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi eficiente de un compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
23. Metodă de tratament al bronhopneumopatiei obstructive cronice la un om care necesită aceasta, metoda menţionată incluzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi eficiente de un compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
24. Metodă de tratament al fibrozei chistice la un om care necesită aceasta, metoda menţionată incluzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi eficiente de un compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
25. Metodă de tratament al dischineziei ciliare primare la un om care necesită aceasta, metoda menţionată incluzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi eficiente de un compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
26. Metodă de tratament al bronşiectaziei la un om care necesită aceasta, metoda menţionată incluzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi eficiente de un compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
27. Metodă de tratament al uscăciunii gurii (xerostomiei), uscăciunii pielii, uscăciunii vaginale, sinuzitei, rinosinuzitei, deshidratării nazale, inclusiv a deshidratării nazale provocate de administrarea oxigenului uscat, uscăciunii ochilor, bolii Sjogren, otitei medii, dischineziei ciliare primare, sindromului de obstrucţie intestinală distală, esofagitei, constipaţiei sau diverticulitei cronice la un om care necesită aceasta sau de stimulare a hidratării oculare sau corneene, metoda menţionată incluzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi eficiente de un compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
28. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-19, pentru utilizare în tratamentul unei boli asociate cu obstrucţia reversibilă sau ireversibilă a căilor respiratorii, bronhopneumopatia obstructivă cronică, astmul, bronşiectazia (inclusiv bronşiectazia din afecţiuni altele decât fibroza chistică), bronşita acută, bronşita cronică, tusea post-virală, fibroza chistică, emfizemul, pneumonia, panbronşiolita, bronşiolita transplant-asociată şi traheobronşita ventilator-asociată sau pentru prevenirea pneumoniei ventilator-asociate.
29. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-19, pentru utilizare în tratamentul uscăciunii gurii (xerostomiei), uscăciunii pielii, uscăciunii vaginale, sinuzitei, rinosinuzitei sau deshidratării nazale, inclusiv a deshidratării nazale provocate de administrarea oxigenului uscat, uscăciunii ochilor, bolii Sjogren, otitei medii, dischineziei ciliare primare, sindromului de obstrucţie intestinală distală, esofagitei, constipaţiei sau diverticulitei cronice, sau pentru stimularea hidratării oculare sau corneene.
30. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-19, pentru utilizare în tratamentul fibrozei chistice.
31. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-19, pentru utilizare în tratamentul bronhopneumopatiei obstructive cronice.
32. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-19, pentru utilizare în tratamentul dischineziei ciliare primare.
33. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 4-19, pentru utilizare în tratamentul bronşiectaziei.
34. Metodă de prevenire, atenuare şi/sau tratament al efectelor asupra sănătăţii deterministe la nivelul tractului respirator şi/sau alte organe ale corpului cauzate de aerosoli respirabili care conţin radionuclizi la un om care necesită aceasta, metoda menţionată incluzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi eficiente de un compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, sau a unei compoziţii farmaceutice, conform oricăreia dintre revendicările 4-19.
35. Set, care cuprinde o compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 4-19, un dispozitiv de inhalare şi instrucţiuni de utilizare a acestora.
36. Set, conform revendicării 35, care cuprinde suplimentar o compoziţie farmaceutică ce conţine ivacaftor, lumacaftor sau o combinaţie a ambilor.
37. Set, conform revendicării 36, în care compoziţiile farmaceutice sunt în containere separate.
38. Set, conform revendicării 37, în care containerul este un balon, flacon, blister sau o combinaţie a acestora, cu cel puţin un container potrivit pentru utilizare într-un dispozitiv de inhalare.
MDA20140008A 2011-06-27 2012-06-26 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil (2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) amino) etoxi) fenil) butil) carbamimidoil)pirazină-2-carboxamidă MD4574C1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161501687P 2011-06-27 2011-06-27
US201261635745P 2012-04-19 2012-04-19
PCT/US2012/044272 WO2013003386A1 (en) 2011-06-27 2012-06-26 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino) ethoxy) phenyl) butyl) carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20140008A2 MD20140008A2 (ro) 2014-06-30
MD4574B1 MD4574B1 (ro) 2018-06-30
MD4574C1 true MD4574C1 (ro) 2019-01-31

Family

ID=46466941

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20180023A MD20180023A2 (ro) 2011-06-27 2012-06-26 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil (2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) amino) etoxi) fenil) butil) carbamimidoil) pirazin-2-carboxamida
MDA20140008A MD4574C1 (ro) 2011-06-27 2012-06-26 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil (2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) amino) etoxi) fenil) butil) carbamimidoil)pirazină-2-carboxamidă

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20180023A MD20180023A2 (ro) 2011-06-27 2012-06-26 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexil (2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) amino) etoxi) fenil) butil) carbamimidoil) pirazin-2-carboxamida

Country Status (37)

Country Link
US (4) US8669262B2 (ro)
EP (3) EP2723722B1 (ro)
JP (6) JP6010617B2 (ro)
KR (1) KR102120252B1 (ro)
CN (2) CN108033921B (ro)
AP (1) AP2014007464A0 (ro)
AR (1) AR086745A1 (ro)
AU (4) AU2012275502B2 (ro)
BR (1) BR112013033511B1 (ro)
CA (1) CA2838251C (ro)
CL (1) CL2013003759A1 (ro)
CO (1) CO6862155A2 (ro)
CY (2) CY1116994T1 (ro)
DK (2) DK3034497T3 (ro)
EA (2) EA037741B1 (ro)
EC (1) ECSP14013173A (ro)
ES (2) ES2778675T3 (ro)
HR (2) HRP20151346T1 (ro)
HU (1) HUE025856T2 (ro)
IL (2) IL229843A (ro)
LT (1) LT3034497T (ro)
MA (1) MA35608B1 (ro)
MD (2) MD20180023A2 (ro)
MX (2) MX371300B (ro)
PE (1) PE20140849A1 (ro)
PH (1) PH12013502599A1 (ro)
PL (2) PL2723722T3 (ro)
PT (2) PT2723722E (ro)
RS (2) RS54445B1 (ro)
SG (1) SG10201605241PA (ro)
SI (2) SI2723722T1 (ro)
SM (2) SMT202000191T1 (ro)
TW (3) TWI564295B (ro)
UA (1) UA118169C2 (ro)
UY (1) UY34161A (ro)
WO (1) WO2013003386A1 (ro)
ZA (1) ZA201309337B (ro)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
HUE032540T2 (en) 2004-06-24 2017-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2635581C (en) 2005-12-28 2017-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP2821400B1 (en) 2009-03-20 2017-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2839709C (en) 2011-06-27 2020-01-14 Parion Sciences, Inc. A chemically and metabolically stable dipeptide possessing potent sodium channel blocker activity
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
PT2773633T (pt) 2011-11-02 2017-11-14 Boehringer Ingelheim Int Compostos heterocíclicos, medicamentos contendo os referidos compostos, sua utilização e processos para a sua preparação
CN104024231A (zh) 2011-11-02 2014-09-03 勃林格殷格翰国际有限公司 制备酰基胍和酰基硫脲化合物的新方法
US8859559B2 (en) 2011-12-20 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazines and their use in the treatment of disease
RU2692779C2 (ru) 2012-02-27 2019-06-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
JP6204977B2 (ja) 2012-05-25 2017-09-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 三級アミン、前記アミンを含む薬物、その使用及びその調製方法
EP3366680B1 (en) 2012-05-29 2020-05-13 Parion Sciences, Inc. Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases
US8841309B2 (en) 2012-09-24 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazines and their use in the treatment of disease
CN104995178B (zh) 2012-12-17 2018-06-26 帕里昂科学公司 3，5-二氨基-6-氯-n-(n-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物
RU2015129065A (ru) 2012-12-17 2017-01-25 Пэрион Сайенсиз, Инк. Производные хлор-пиразинкарбоксамида, обладающие активностью блокирования эпителиальных натриевых каналов
ES2674665T3 (es) * 2012-12-17 2018-07-03 Parion Sciences, Inc. Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida
SG11201601291QA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Parion Sciences Inc Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers
CN105588886B (zh) * 2014-11-18 2020-01-31 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种采用液相色谱法测定阿普斯特及其制剂中杂质的方法
SG11201705790SA (en) 2015-01-30 2017-08-30 Parion Sciences Inc Novel monothiol mucolytic agents
JP2018520986A (ja) * 2015-04-30 2018-08-02 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ジチオール粘液溶解剤の新規なプロドラッグ
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201717051D0 (en) * 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
RS63124B1 (sr) 2018-03-08 2022-05-31 Incyte Corp Aminopirazin diol jedinjenja kao pi3k-y inhibitori
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
BR112021016283A2 (pt) * 2019-03-29 2021-10-13 National University Corporation Kagawa University Regulador da pressão osmótica contendo d-glicose, dialisado peritoneal, composição oftálmica ou infusão, métodos de regulagem da pressão osmótica e de diálise peritoneal, e, usos do regulador da pressão osmótica e de d-alose e/ou d-alulose
GB202406247D0 (en) 2024-05-03 2024-06-19 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds and pharmaceutical compositions

Family Cites Families (416)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268406A (en) 1961-10-12 1966-08-23 Merck & Co Inc Compositions and method of using (3-amino-pyrazinoyl) guanidines
DK109779C (da) 1962-10-30 1968-07-01 Merck & Co Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 3-aminopyrazinamidoguanidinforbindelser eller syreadditionssalte heraf.
NL299931A (ro) 1962-10-30
BE639393A (ro) 1962-10-30
US3316266A (en) 1964-03-31 1967-04-25 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acid derivatives and process for their preparation
NL6409714A (ro) 1962-10-30 1965-10-01
NL6409716A (ro) 1962-10-30 1965-10-01
US3274191A (en) 1963-11-15 1966-09-20 Merck & Co Inc N-(3-aminopyrazinoyl) benzamidines and process for preparing
US3240780A (en) 1963-12-23 1966-03-15 Merck & Co Inc Amino-pyrazinoyl guanidines
DE1245967B (de) 1964-03-31 1967-08-03 Merck &. Co., Inc., Rahway, N.J. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von S.S-Diamino-o-chlor-pyrazincarbonsäurealkylestern
NL6501301A (ro) 1964-04-03 1965-10-04
US3249610A (en) 1964-09-08 1966-05-03 Merck & Co Inc Synthesis of 3-amino, 5-chloro, 6-substituted-pyrazinoates
DE1281818B (de) 1965-07-17 1968-10-31 Rheinische Kalksteinwerke Verfahren zum gleichzeitigen Mahlen mehrerer Rohstoffe unterschiedlicher Mahlbarkeit
US3318813A (en) 1965-08-16 1967-05-09 Dow Chemical Co Poly-alkylstyrene viscosity index improver
US3341540A (en) 1965-10-04 1967-09-12 Merck & Co Inc 3-amino-6-halopyrazinonitriles and their syntheses
US3274192A (en) 1965-10-04 1966-09-20 Merck & Co Inc Derivatives of pyrazine and a method for their preparation
US3305552A (en) 1965-11-22 1967-02-21 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation
US3361748A (en) 1965-11-22 1968-01-02 Merck & Co Inc Process for the preparation of pteridinones
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
IL27897A (en) 1966-08-25 1972-02-29 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoalguanides and pyrazinoamidoguanidines
NL6707564A (ro) 1966-08-25 1968-02-26
FR1525670A (fr) 1966-08-25 1968-05-17 Merck & Co Inc Procédé de fabrication de guanidines substituées
FR1525671A (fr) 1966-08-25 1968-05-17 Merck & Co Inc Procédé de préparation de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno - pyrazinoyl) - guanidines et de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno -pyrazinamido) guanidines
US3660400A (en) 1966-11-17 1972-05-02 Merck & Co Inc Lower alkyl 3-hydroxy and 3-mercaptopyrazinoates
US3472848A (en) 1966-11-17 1969-10-14 Merck & Co Inc 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3527758A (en) 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
US3507865A (en) 1967-04-27 1970-04-21 Merck & Co Inc 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3487082A (en) 1967-09-28 1969-12-30 Merck & Co Inc 2,4 - diamino - 6 - halopteridines and processes for their preparation
US3503973A (en) 1967-11-07 1970-03-31 Merck & Co Inc Process for preparation of pyrazinoylguanidines
US3515723A (en) 1967-11-14 1970-06-02 Merck & Co Inc 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation
US3531484A (en) 1968-02-14 1970-09-29 Merck & Co Inc 1-(3-aminopyrazinoyl)-4,5,5-trisubstituted biguanide products
US3461123A (en) 1968-04-12 1969-08-12 Merck & Co Inc 1h-imidazo(4,5-b)pyrazin-2-ones and processes for their preparation
US3506662A (en) 1968-04-30 1970-04-14 Merck & Co Inc Process for preparation of pyrazinoyland pyrazinamidoguanidines
US3625950A (en) 1968-07-03 1971-12-07 Merck & Co Inc Certain halophenoxy alkanamides, hydrazides and derivatives thereof
US3575975A (en) 1968-07-25 1971-04-20 Merck & Co Inc Process for the preparation of 3-aminopyrazinoylureas
US3539569A (en) 1968-08-21 1970-11-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas
US3544571A (en) 1968-09-04 1970-12-01 Merck & Co Inc Process for making pyrazinoylthiourea compounds
US3555024A (en) 1968-11-13 1971-01-12 Merck & Co Inc 1-(3-aminopyrazinoyl)semicarbazides,1-(3-aminopyrazinoyl) - thiosemicarbazides,and method for their preparation
US3555023A (en) 1968-11-13 1971-01-12 Merck & Co Inc 1-(3 - aminopyrazinoyl) - 3 - substituted-3-thioisosemicarbazides and method for preparation
US3668241A (en) 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
US3586688A (en) 1968-12-18 1971-06-22 Merck & Co Inc Certain aminopyridinecarbonyl guanidines
US3573305A (en) 1968-12-30 1971-03-30 Merck & Co Inc (3-amino-pyrazinoyl)sulfamides and their preparation
US3577418A (en) 1969-02-12 1971-05-04 Merck & Co Inc Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
US3573306A (en) 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
US3544568A (en) 1969-03-18 1970-12-01 Merck & Co Inc 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides
US3660397A (en) 1970-04-17 1972-05-02 Merck & Co Inc Imidazo(4 5-b)pyrazines
US3864401A (en) 1970-12-23 1975-02-04 Merck & Co Inc Substituted 2-aminomethyl-4,6-dihalophenols
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US3935313A (en) 1971-03-29 1976-01-27 Jan Marcel Didier Aron-Samuel Pharmaceutical composition containing N-(3-diethyl-aminopropyl)-4-nitro-1-oxide-pyridine-2-carboxamide and process for the treatment of hypertension therewith
US3948895A (en) 1971-09-28 1976-04-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Synthesis of 3,5-diaminopyrazinoic acid from 3,5-diamino-2,6-dicyanopyrazine and intermediates
BE791201A (fr) 1971-11-12 1973-05-10 Merck & Co Inc Indanyloxytetrazoles
US3953476A (en) 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US3894085A (en) 1972-09-19 1975-07-08 Ciba Geigy Corp New 2-halo nitrones, their manufacture and their use for the manufacture of N-substituted araliphatic aldehyde-nitrones
US4085219A (en) 1972-10-13 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US3984465A (en) 1972-10-13 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US4081554A (en) 1972-10-13 1978-03-28 Merck & Co., Inc. 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkano acids
US3976686A (en) 1972-10-13 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4091015A (en) 1972-10-27 1978-05-23 American Home Products Corporation 15-Substituted prostanoic acids
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
US4177285A (en) 1973-10-11 1979-12-04 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof
US4182764A (en) 1973-10-11 1980-01-08 Merck & Co., Inc. Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4006180A (en) 1973-10-12 1977-02-01 Merck & Co., Inc. [1,3-Dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US3976681A (en) 1973-10-12 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1,3-Dioxo-2-substituted and 2,2-disubstituted- indanyloxy (or thio] alkanoic acids
US4012524A (en) 1973-10-12 1977-03-15 Merck & Co., Inc. [1-Hydroxy-5-indanyloxy (or thio)]-alkanoic acids
US3929872A (en) 1973-10-12 1975-12-30 Merck & Co Inc Indanacetic acid compounds
US4003927A (en) 1973-10-12 1977-01-18 Merck & Co., Inc. (1-Oxo-7,8-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- and (3,4-disubstituted-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-2-yloxy) acetic acids and derivatives
US3966966A (en) 1973-10-12 1976-06-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions and method of treatment employing 1,3-dioxo-2,2-disubstituted indanyloxy alkanoic acids
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
US3979361A (en) 1974-02-20 1976-09-07 Merck & Co., Inc. 2-Aminomethyl-6-trihalo-methylphenols
US3914253A (en) 1974-03-04 1975-10-21 Merck & Co Inc 5-Oxo-6-substituted-cyclopent-{8 f{9 -indole-2-carboxylic acids
US3931239A (en) 1974-04-03 1976-01-06 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted-6H-indeno-[5,4-b]furan(and thiophene)-carboxylic acids
US3958004A (en) 1974-04-23 1976-05-18 Merck & Co., Inc. Phenoxyacetic acid derivatives as uricosuric agents
US3928624A (en) 1974-04-25 1975-12-23 Merck & Co Inc Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation
US3956374A (en) 1974-05-03 1976-05-11 Merck & Co., Inc. Aryl-oxo-heptenoic acids
US3974212A (en) 1974-05-22 1976-08-10 Merck & Co., Inc. [1-Hydroximino-2,2-disubstituted-5-indanyloxy-(or thio)]alkanoic acids
AT351182B (de) 1974-06-25 1979-07-10 Merck & Co Inc Verfahren zur herstellung von neuen 9-thia-, 9-oxothia- und 9-dioxothia- 11,12-secoprosta- glandinen
PL98342B1 (pl) 1974-07-30 1978-04-29 Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
US4055596A (en) 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US3984552A (en) 1975-02-24 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted and 7,7-disubstituted-6H-indeno-[5,4-b]furan (and thiophene) carboxylic acids
JPS51116341A (en) 1975-04-04 1976-10-13 Automob Antipollut & Saf Res Center Detection apparatus for oil pressure
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4092414A (en) 1975-04-25 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 3,4-Dihydrospiro-2H-1,3-benzoxazines and their use in treating edema, abnormal electrolyte retention, and inflammation
US4059601A (en) 1975-06-06 1977-11-22 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
US4059602A (en) 1975-06-06 1977-11-22 Merck & Co., Inc. 8-Methyl-, phenyl-, or substituted phenyl-11,12-secoprostaglandins
US4126629A (en) 1975-06-18 1978-11-21 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecenoic acids/esters
US4296122A (en) 1975-07-09 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4087542A (en) 1975-07-09 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4181727A (en) 1975-07-09 1980-01-01 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4044153A (en) 1975-08-01 1977-08-23 Merck & Co., Inc. Antiinflammatory 2-aminomethyl-6-trihalomethylphenols
US4203988A (en) 1975-11-12 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Pyridinyl ureas and pharmaceutical use
US4029816A (en) 1975-11-25 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminomethyl-6-iodophenols
US4085211A (en) 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4070464A (en) 1976-02-19 1978-01-24 Merck & Co., Inc. Method of treating autoimmune diseases
US4128564A (en) 1976-03-22 1978-12-05 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4066675A (en) 1976-03-22 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 9-thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4181661A (en) 1976-05-03 1980-01-01 Merck & Co., Inc. Derivatives of 2-iminothiazolidines and thiazolines
US4029803A (en) 1976-05-03 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines
US4059587A (en) 1976-05-24 1977-11-22 Merck & Co., Inc. Certain thiazolidine compounds
US4022794A (en) 1976-05-24 1977-05-10 Merck & Co., Inc. Novel analogs of prostaglandins with 4-oxo-thiazolidinyl nucleus and method of preparation thereof
US4054652A (en) 1976-06-15 1977-10-18 Merck & Co., Inc. Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines
US4025625A (en) 1976-06-15 1977-05-24 Merck & Co., Inc. Imidazothiazines
NL7705652A (nl) 1976-06-15 1977-12-19 Merck & Co Inc 2-imino-3-aminothiazolidinen.
US4087526A (en) 1976-07-23 1978-05-02 Merck & Co., Inc. (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens
US4111877A (en) 1976-07-29 1978-09-05 Air Products & Chemicals, Inc. Allyl esters of n-alkyl-omega-(alkyleneureido) amic acids and their synthesis and use in aqueous emulsion polymer systems
US4067980A (en) 1976-08-16 1978-01-10 Merck & Co., Inc. Spirobenzoxazinium salts, method of use and compositions thereof as antihypertensive agents
US4085117A (en) 1976-10-18 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4100294A (en) 1976-12-06 1978-07-11 Merck & Co., Inc. 5-(Hydroxy (substituted) methyl)-2,3-dihydrobenzo furan-2-carboxylic acid and its derivatives
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4105769A (en) 1977-01-24 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibition of indoleamine-N-methyl transferase by 2-iminopyridines
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4115573A (en) 1977-03-04 1978-09-19 Merck & Co., Inc. N-pyrazinecarbonyl-N'-substituted-sulfamoylguanidine and processes for preparing same
US4208413A (en) 1977-03-04 1980-06-17 Merck & Co., Inc. N-Pyrazinecarbonyl-N'-alkoxycarbonyl and N',N"-bis(alkoxycarbonyl)guanidines and processes for preparing same
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4108859A (en) 1977-06-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Microbicidal (pyridinylamino) alkyl guanidines
US4115402A (en) 1977-06-17 1978-09-19 Merck & Co., Inc. 2,3-Dichloro-4-[(substituted-sulfonyl)-phenoxy]-acetic acids
US4196292A (en) 1977-06-29 1980-04-01 Merck & Co., Inc. 6-Substituted amiloride derivatives
US4229456A (en) 1977-07-18 1980-10-21 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinones and processes for their preparations
US4133885A (en) 1977-07-18 1979-01-09 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinones
US4536507A (en) 1977-07-26 1985-08-20 Merck & Co., Inc. Prostaglandin antagonists
US4093728A (en) 1977-08-18 1978-06-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Triazoloisoindoles
US4140776A (en) 1977-09-16 1979-02-20 Merck & Co., Inc. N-pyrazinecarbonyl-N'-acylguanidines
US4130566A (en) 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
US4127584A (en) 1977-11-11 1978-11-28 Merck & Co., Inc. 2,3-Substituted-1,2,5-thiadiazolium salt antimicrobials
US4159279A (en) 1977-11-23 1979-06-26 Merck & Co., Inc. Nuclear substituted 2-hydroxyphenylmethanesulfamic acids
US4267341A (en) 1977-11-23 1981-05-12 Merck & Co., Inc. Process for preparing 2,3-substituted-1,2,-isothiazolium salt antimicrobials
US4292430A (en) 1977-11-23 1981-09-29 Merck & Co., Inc. 2,3-Substituted-1,2-isothiazolium salt antimicrobials
US4166177A (en) 1977-12-27 1979-08-28 Merck & Co., Inc. Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4145551A (en) 1978-01-09 1979-03-20 Merck & Co., Inc. Pyrazine-2-carbonyloxyguanidines
US4401669A (en) 1978-01-27 1983-08-30 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension
US4189496A (en) 1978-02-16 1980-02-19 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-5-thienylmethyl and furylmethyl-6-substituted and 6,7-disubstituted-benzofuran-2-carboxylic acid
US4163781A (en) 1978-04-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-N-[(phosphonoamino)iminomethyl]-6-halopyrazinecarboxamide compounds, compositions and methods of use
US4156005A (en) 1978-06-21 1979-05-22 Merck & Co., Inc. Derivatives of 1,2-benzisoxazoles
US4394515A (en) 1978-06-23 1983-07-19 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin compounds
US4263207A (en) 1978-08-01 1981-04-21 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof
US4190655A (en) 1978-08-28 1980-02-26 Merck & Co., Inc. Amiloride citrate
US4226867A (en) 1978-10-06 1980-10-07 Merck & Co., Inc. 3,3-Substituted spiro-1,2,4-benzothiadiazines
US4178386A (en) 1978-10-11 1979-12-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of glycolic acid oxidase
US4187315A (en) 1978-10-11 1980-02-05 Merck & Co., Inc. N-alkyl(and cycloalkyl)oxamic acid and derivatives as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4207329A (en) 1978-10-11 1980-06-10 Merck & Co., Inc. Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4342782A (en) 1978-11-16 1982-08-03 Merck & Co., Inc. 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof
US4390537A (en) 1978-11-16 1983-06-28 Merck & Co., Inc. 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use
US4282365A (en) 1978-11-24 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin compounds
US4249021A (en) 1979-02-26 1981-02-03 Merck & Co., Inc. Indanacetic acid compounds
US4224447A (en) 1979-03-27 1980-09-23 Merck & Co., Inc. Novel pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4246406A (en) 1979-03-27 1981-01-20 Merck & Co., Inc. Heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines
US4221790A (en) 1979-04-16 1980-09-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4233452A (en) 1979-05-03 1980-11-11 Merck & Co., Inc. Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4220654A (en) 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
US4256758A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4537902A (en) 1979-06-11 1985-08-27 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4431660A (en) 1979-06-11 1984-02-14 Merck & Co., Inc. (4'-Biphenylyloxy and-thio-oxy)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and a method of treating calcium oxalate renal lithiasis therewith
US4291050A (en) 1979-06-21 1981-09-22 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-2 or 2,2-substituted-5-substituted-1-indanones
US4237144A (en) 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-2,6,7-trisubstituted-5-acylbenzofurans
US4237130A (en) 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
US4710513A (en) 1979-08-17 1987-12-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4459422A (en) 1979-08-17 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4375475A (en) 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4567289A (en) 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4296237A (en) 1979-09-11 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4377588A (en) 1979-09-11 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4379791A (en) 1979-09-11 1983-04-12 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4337354A (en) 1979-10-19 1982-06-29 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives
US4317922A (en) 1979-10-19 1982-03-02 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
US4356313A (en) 1979-10-19 1982-10-26 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts
US4349561A (en) 1979-11-05 1982-09-14 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4342776A (en) 1979-11-05 1982-08-03 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4448786A (en) 1979-11-05 1984-05-15 Merck & Co., Inc. 4-Naphthyl and substituted naphthyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and their use as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4432992A (en) 1979-11-05 1984-02-21 Merck & Co., Inc. 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4260771A (en) 1979-12-20 1981-04-07 Merck & Co., Inc. Interphenylene 9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acid compounds
US4464363A (en) 1979-12-20 1984-08-07 Merck & Co., Inc. Ajuvants for rectal delivery of drug substances
US4428959A (en) 1980-04-04 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 4-Alkylsubstituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4309540A (en) 1980-05-19 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles
US4362724A (en) 1980-05-19 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic
US4356314A (en) 1980-06-30 1982-10-26 Merck & Co., Inc. [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives
US4277602A (en) 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4272537A (en) 1980-07-02 1981-06-09 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides
US4317822A (en) 1980-07-02 1982-03-02 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4465850A (en) 1980-09-02 1984-08-14 Merck & Co., Inc. Treatment of brain injury due to gray matter edema with (indanyloxy) butanoic acids
US4389417A (en) 1980-09-05 1983-06-21 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4312860A (en) 1980-10-24 1982-01-26 Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
US4394385A (en) 1980-11-21 1983-07-19 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4316043A (en) 1980-12-19 1982-02-16 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
US4428956A (en) 1980-12-29 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 4-Hydroxy-5-substituted-3-(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4336397A (en) 1980-12-29 1982-06-22 Merck & Co., Inc. 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4337258A (en) 1980-12-29 1982-06-29 Merck & Co., Inc. 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4431652A (en) 1980-12-29 1984-02-14 Merck & Co., Inc. 4-Hydroxy-5-substituted-3(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4778897A (en) 1981-02-25 1988-10-18 Merck & Co., Inc. 6H-dibenz[b,e][1,4]oxathiepin compounds
US4582842A (en) 1981-02-25 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
US4454132A (en) 1981-03-16 1984-06-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles useful in the treatment of edema and hypertension
US4510322A (en) 1981-07-13 1985-04-09 Merck & Co., Inc. Indacrinone having enhanced uricosuric
US4420615A (en) 1981-08-24 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors
US4463208A (en) 1981-12-30 1984-07-31 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4425337A (en) 1981-12-30 1984-01-10 Merck & Co., Inc. Adjuvants for rectal delivery of drug
US4594349A (en) 1982-01-04 1986-06-10 Beyer Jr Karl H Hyperuretic agents
US4952582A (en) 1982-01-04 1990-08-28 Beyer Jr Karl H Pyrazinoylguanidine and derivatives thereof having few polar substituents and being useful as hyperuretic agents
US4663322A (en) 1982-01-04 1987-05-05 Beyer Jr Karl H Antihypertensive hyperuretic and saluretic agent combinations
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4440740A (en) 1982-04-26 1984-04-03 Merck & Co., Inc. α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption
US4479932A (en) 1982-05-18 1984-10-30 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4540564A (en) 1982-05-18 1985-09-10 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
JPS6032714A (ja) 1983-08-01 1985-02-19 Teijin Ltd 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物
US4699917A (en) 1983-09-26 1987-10-13 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic tetrazolyl 6H-dibenz-[B,E]-[1,4]-oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
US4604403A (en) 1984-05-01 1986-08-05 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treating grey matter edema
US4634717A (en) 1984-05-01 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, useful for treating persons with gray matter edema
US4680414A (en) 1984-05-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones
US4596821A (en) 1984-05-01 1986-06-24 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema with 3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones
US4605664A (en) 1984-05-01 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treatment of grey matter edema
US4605663A (en) 1984-05-01 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, for treatment of grey matter edema
US4604394A (en) 1984-10-01 1986-08-05 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic compositions and method
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
US4754061A (en) 1985-06-04 1988-06-28 Merck & Co., Inc. Substituted (2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4579869A (en) 1985-08-02 1986-04-01 Merck & Co., Inc. Substituted [(2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)amino]alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4654365A (en) 1985-09-26 1987-03-31 Merck & Co., Inc. 2,3-dihydro-5-(3-oxo-2-cyclohexen-1-yl)-2-benzofurancarboxylic acids, and their salts useful in the treatment of brain injury
US4604396A (en) 1985-09-26 1986-08-05 Merck & Co., Inc. [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidamides and [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidic acid hydrazides, their derivatives and their salts
US4625047A (en) 1985-12-23 1986-11-25 Merck & Co., Inc. Substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy) alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4719310A (en) 1985-12-23 1988-01-12 Merck & Co., Inc. Ester and amide substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy)alkanoic acids and their salts
US4835313A (en) 1986-03-03 1989-05-30 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides
US4731472A (en) 1986-03-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4777281A (en) 1986-03-03 1988-10-11 Merck & Co., Inc. [3,4-dichloro-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-6-oxo-8a-substituted-2-phenanthrenyl)oxy]-alkanoic acids and -ethanimidamides
US4699926A (en) 1986-04-04 1987-10-13 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4751244A (en) 1986-04-04 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4731381A (en) 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Method of treating a person for sickle cell anemia
US4731473A (en) 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4675341A (en) 1986-08-13 1987-06-23 Merck & Co., Inc. [(5,6-dichloro-3-oxo-9a-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy]ethanol and its derivatives
US4937232A (en) 1986-09-15 1990-06-26 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
US4797391A (en) 1986-09-24 1989-01-10 Merck & Co., Inc. ((5,6-dichloro-3-oxo-9,9a-disubstituted-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy)alkanoic acids and alkanimidamides
US4769370A (en) 1986-09-24 1988-09-06 Merck & Co., Inc. (1,2-dichloro-8-oxo-5a-substituted-5a,6,7,8-tetrahydrodibenzofuran-3-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4731470A (en) 1986-11-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides
US4731471A (en) 1986-11-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)-alkanoic acids and alkanimidamides bearing novel functional 9a-substituents
US4782073A (en) 1986-12-24 1988-11-01 Merck & Co., Inc. Amides of [(5,6-dichloro-3-oxo-9-alpha-substituted-2,3,9,9-alpha-tetrahydrofluoren-7-yl-oxyl]acetic acids, and pharmaceutical compositions thereof
US4775695A (en) 1987-06-01 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof
US4771076A (en) 1987-06-01 1988-09-13 Merck & Co., Inc. [(2-substituted 1,2-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)oxy]alkanesulfonic acids and salts thereof
US5132296A (en) 1987-08-14 1992-07-21 Cherksey Bruce D Membrane NA+ channel protein and related therapeutic compounds
US5242947A (en) 1988-02-10 1993-09-07 New York University Use of polyamines as ionic-channel regulating agents
US4894376A (en) 1988-02-26 1990-01-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by hyperexcitability of neurons
US4923874A (en) 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
US5100806A (en) 1989-03-24 1992-03-31 Macri James N Method for detecting Edwards syndrome
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
CA2063273C (en) 1989-07-11 2002-09-24 Bradley J. Benson Surfactant compositions and methods
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5215991A (en) 1990-01-26 1993-06-01 Allergan, Inc. Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
US5449682A (en) 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5182299A (en) 1990-03-19 1993-01-26 Brigham And Women's Hospital Treatment of osmotic disturbance with organic osmolytes
CA2093233C (en) 1990-10-05 1998-10-13 Univ North Carolina METHOD OF ADMINISTERING AMILORIDE
US5614216A (en) 1990-10-17 1997-03-25 The Liposome Company, Inc. Synthetic lung surfactant
EP0517573A1 (fr) 1991-06-05 1992-12-09 Synthelabo Compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections des voies respiratoires
US5292498A (en) 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
ES2284226T3 (es) 1991-07-02 2007-11-01 Nektar Therapeutics Dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol.
DE69232034T2 (de) 1991-12-18 2002-06-06 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul Aerosolzusammensetzungen für Arzneimittelsuspensionen
US7105152B1 (en) 1991-12-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5312820A (en) 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
DE4236237A1 (de) 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
ATE157351T1 (de) 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US5384128A (en) 1993-03-02 1995-01-24 University Of Alabama Research Foundation Method of and compounds for treatment for cystic fibrosis
US5512269A (en) 1993-06-09 1996-04-30 Burroughs Wellcome, Co. Method of treating retained pulmonary secretions
NZ276885A (en) 1993-11-30 1999-08-30 Searle & Co Substituted pyrazolyl-benzenesulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US5962477A (en) 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5538991A (en) 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5618557A (en) 1994-11-22 1997-04-08 E.R. Squibb & Sons, Inc. Prophylactic treatment of allergic contact dermatitis
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
AP960A (en) 1995-04-14 2001-04-20 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler for fluticasone propionate.
US5908611A (en) 1995-05-05 1999-06-01 The Scripps Research Institute Treatment of viscous mucous-associated diseases
US5994336A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound
US5635160A (en) 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
US5628984A (en) 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
JPH11512435A (ja) 1995-09-12 1999-10-26 ジェネンテック インコーポレーテッド 嚢胞性繊維症の治療
US6399585B1 (en) 1996-05-15 2002-06-04 Janet E. Larson In Utero treatment of CFTR-related deficiencies
US6015828A (en) 1996-05-31 2000-01-18 Cuppoletti; John Chemical modification of chloride channels as a treatment for cystic fibrosis and other diseases
US6071910A (en) 1996-12-05 2000-06-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of agents to treat eosinophil-associated pathologies
DK0981534T3 (da) 1997-02-06 2006-09-04 Inspire Pharmaceuticals Inc Dinukleotider og deres anvendelser
US6818629B2 (en) 1997-02-10 2004-11-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate
US7223744B2 (en) 1997-02-10 2007-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
EP1011688B1 (en) 1997-08-29 2005-02-02 The University of North Carolina at Chapel Hill Use of uridine 5'-diphosphate and analogs thereof for the treatment of lung diseases
US6153187A (en) 1997-09-02 2000-11-28 Insight Strategy & Marketing Ltd. Use of glycosaminoglycans degrading enzymes for management of airway associated diseases
US6159968A (en) 1998-01-15 2000-12-12 University Of Cincinnati Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
ATE232733T1 (de) 1998-05-22 2003-03-15 Inspire Pharmaceuticals Inc Therapeutische dinucleotide und deren derivate
US6294188B1 (en) 1998-07-09 2001-09-25 Aviana Biopharm Inc. Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women
WO2000007567A1 (de) 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US6458338B1 (en) 1998-09-22 2002-10-01 Aeropharm Technology Incorporated Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations
US6136294C1 (en) 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
CA2346656A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of hydrating mucosal surfaces
JP2002528412A (ja) 1998-10-27 2002-09-03 イェール ユニバーシティ 分泌通路を通る不適当に折り畳まれたタンパク質のコンダクタンス
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
US6329034B1 (en) 1999-01-18 2001-12-11 Roger L. Pendry Label having tab member and methods for forming, applying and using the same
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
BR0008498A (pt) 1999-02-26 2002-02-05 Inspire Pharmaceuticals Inc Método de promoção de hidratação de mucosas com certos difosfatos de uridina, adenina e citidina e seus análogos
BR0011343A (pt) 1999-06-05 2002-03-12 Innovata Biomed Ltd Dispositivo de distribuição de medicamento,e,métodos de administrar um medicamento por inalação,e de,tratamento de um paciente com distúrbio respiratório
GB2353222B (en) 1999-06-23 2001-09-19 Cambridge Consultants Inhalers
US20040195160A1 (en) 1999-07-12 2004-10-07 Marine Desalination Systems, L.L.C. Hydrate-based reduction of fluid inventories and concentration of aqueous and other water-containing products
EP1196396B1 (en) 1999-07-19 2008-03-26 University Of North Carolina At Chapel Hill Pharmacologically active compounds with two covalently linked active principles (sodium channnel blocker/p2y2 receptor agonist) for the treatment of mucosal surfaces
GB9920839D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Innovata Biomed Ltd Inhaler
ATE271400T1 (de) 1999-10-12 2004-08-15 Shl Medical Ab Inhalateur
AUPQ344799A0 (en) 1999-10-15 1999-11-11 University Of Sydney, The Treatment of respiratory diseases and infections
US6297226B1 (en) 1999-10-15 2001-10-02 Neotherapeutics, Inc. Synthesis and methods of use of 9-substituted guanine derivatives
JO2178B1 (en) 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
IL149085A0 (en) 1999-10-29 2002-11-10 Inhale Therapeutic Syst A dry powder composition containing a di or tripeptide
US6204270B1 (en) 1999-11-12 2001-03-20 Eyal S. Ron Ophthalmic and mucosal preparations
GB9928265D0 (en) 1999-12-01 2000-01-26 Innovata Biomed Ltd Inhaler
US6476048B1 (en) 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
SE9904706D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 Astra Ab An inhalation device
WO2001055390A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Human Genome Sciences, Inc. Human serpin polynucleotides, polypeptides, and antibodies
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
US7171965B2 (en) 2000-02-01 2007-02-06 Valois S.A.S. Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip
GB0017839D0 (en) 2000-07-21 2000-09-06 Ici Plc Hydrogenation catalysts
US20040199456A1 (en) 2000-08-01 2004-10-07 Andrew Flint Method and apparatus for explaining credit scores
FR2813593B1 (fr) 2000-09-07 2002-12-06 Valois Sa Dispositif de distribution de produit fluide de type multidose
GB0026647D0 (en) 2000-10-31 2000-12-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JP4204315B2 (ja) 2000-11-20 2009-01-07 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） セロトニン５−ｈｔ２レセプターのアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
DE10101440B4 (de) 2001-01-15 2017-10-26 REMS-WERK Christian Föll und Söhne GmbH & Co. Preßzange
GB2377532B (en) 2001-07-11 2005-06-29 Sendo Int Ltd Communications devices operable to electronically process text data for representing characters of a text message, and methods for operating such devices
US20030135716A1 (en) 2002-01-14 2003-07-17 Gil Vinitzky Method of creating a high performance virtual multiprocessor by adding a new dimension to a processor's pipeline
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6889690B2 (en) 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
CA2493458A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
US20050227974A9 (en) 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
EP3178816A1 (en) 2003-04-11 2017-06-14 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compound and its use for nonsense suppression and the treatment of disease
EP1488819A1 (en) 2003-06-16 2004-12-22 Rijksuniversiteit te Groningen Dry powder inhaler and method for pulmonary inhalation of dry powder
US20050090505A1 (en) 2003-08-18 2005-04-28 Johnson Michael R. Methods of reducing risk of infection from pathogens
CA2534568A1 (en) 2003-08-18 2005-03-24 Parion Sciences, Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7064129B2 (en) 2003-08-18 2006-06-20 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
KR20060037450A (ko) 2003-08-18 2006-05-03 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 사이클릭 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제
US7745442B2 (en) * 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
DE10339710A1 (de) 2003-08-22 2005-03-17 Siemens Ag Verfahren zur Zulassungsanfrage zu einem Datenzugriff auf Nutzungs- und Zustandsdaten von Mobilfunkteilnehmern in einem Mobilfunknetz
US7499570B2 (en) 2004-03-02 2009-03-03 Siemens Corporate Research, Inc. Illumination invariant change detection
US6887597B1 (en) 2004-05-03 2005-05-03 Prestone Products Corporation Methods and composition for cleaning and passivating fuel cell systems
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
JP2008510708A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 マイケル・アール・ジョンソン 環式アミド及びエステルピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬
US7399766B2 (en) 2004-08-18 2008-07-15 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20090324724A1 (en) 2004-08-18 2009-12-31 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
JP2008510702A (ja) * 2004-08-18 2008-04-10 マイケル・アール・ジョンソン 脂肪族アミド及びエステルピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬
AU2005295730A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
JP2009221164A (ja) 2008-03-17 2009-10-01 Nitto Denko Corp 肺線維症処置剤
NZ556097A (en) 2005-01-07 2009-12-24 Alnylam Pharmaceuticals Inc Rnai modulation of RSV and therapeutic uses thereof
JP4964469B2 (ja) 2005-01-14 2012-06-27 ガジック・テクニカル・エンタープライゼス 磁気ヘッド及びディスクをテストするための真空チャック・スピンスタンド
US20070021439A1 (en) 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7807834B2 (en) 2005-08-03 2010-10-05 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
EP1959968A2 (en) 2005-12-06 2008-08-27 P2-Science APS Modulation of the p2y2 receptor pathway
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0526240D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
CA2639925C (en) 2006-01-24 2016-07-12 Nexbio, Inc. Technology for preparation of macromolecular microspheres
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CN101478964B (zh) 2006-05-12 2012-02-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺的组合物
CA2653773A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Parion Sciences, Inc. Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity
WO2007146867A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Parion Sciences Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity
JP5254961B2 (ja) * 2006-06-09 2013-08-07 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ベータアゴニスト活性を有するフェニル置換ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬
CN101534813A (zh) * 2006-09-07 2009-09-16 帕里昂科学公司 通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法
JP2010502739A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ナトリウムチャネル阻害剤及び浸透圧調節物質を用いた処置による粘膜水和及び粘液クリアランスの改善
CA2663041A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Parion Sciences, Inc. Method of enhancing mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008124491A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Parion Sciences, Inc. Pyrazinoylguanidine compounds for use taste modulators
US20080293740A1 (en) 2007-04-03 2008-11-27 Parion Sciences, Inc. Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough suppression, and central nervous system disorders
JP2010527914A (ja) 2007-04-26 2010-08-19 クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 呼吸器系への抑制性核酸分子の治療的送達
AU2008248598B2 (en) 2007-05-07 2011-11-17 Novartis Ag Organic compounds
EP1997502A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Reconstituted surfactants having improved properties
JP2010534563A (ja) 2007-07-24 2010-11-11 ネクスバイオ，インク． マイクロ粒子の作製のための技術
AU2008310734B2 (en) 2007-10-10 2014-06-05 Parion Sciences, Inc. Delivering osmolytes by nasal cannula
US8410067B2 (en) 2007-11-06 2013-04-02 Benaroya Research Institute Inhibition of versican with siRNA and other molecules
PL2444120T3 (pl) 2007-12-10 2018-02-28 Novartis Ag Spirocyklicze analogi amiloridu jako blokery ENac
BRPI0907823A2 (pt) 2008-02-26 2015-07-21 Parion Sciences Inc Bloqueadores poliaromáticos dos canais de sódio
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US8261047B2 (en) 2008-03-17 2012-09-04 Freescale Semiconductor, Inc. Qualification of conditional debug instructions based on address
NZ616097A (en) 2008-03-31 2015-04-24 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as cftr modulators
KR20110011621A (ko) 2008-05-13 2011-02-08 노파르티스 아게 ３，５―디아미노―６―클로로―피라진―２―카르복실산 유도체 및 기도 질환의 치료를 위한 상피 나트륨 채널 차단제로서의 이들의 용도
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
US20100074881A1 (en) 2008-07-11 2010-03-25 Parion Sciences, Inc. Multiple nebulizer systems
NZ592504A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
US20100316628A1 (en) 2008-12-09 2010-12-16 The General Hospital Corporation Agents and methods for treating respiratory disorders
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011156355A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Kainos Medicine, Inc. Production method of phenyl guanidine salts and their intermediates
KR20120017648A (ko) 2010-08-19 2012-02-29 삼성전자주식회사 디스플레이장치와, 디스플레이 패널의 구동방법
CA2839709C (en) 2011-06-27 2020-01-14 Parion Sciences, Inc. A chemically and metabolically stable dipeptide possessing potent sodium channel blocker activity
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
EP3366680B1 (en) 2012-05-29 2020-05-13 Parion Sciences, Inc. Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases
US20150307530A1 (en) 2012-08-31 2015-10-29 Parion Sciences, Inc. Novel mucolytic agents
KR20140047189A (ko) 2012-10-04 2014-04-22 이영시 칼슘 함량이 높은 홍시 재배용 친환경 비료 및 이를 이용한 홍시의 제배방법
HUE032868T2 (en) 2012-11-15 2017-11-28 Bayer Pharma AG 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
RU2015129065A (ru) 2012-12-17 2017-01-25 Пэрион Сайенсиз, Инк. Производные хлор-пиразинкарбоксамида, обладающие активностью блокирования эпителиальных натриевых каналов
CN104995178B (zh) 2012-12-17 2018-06-26 帕里昂科学公司 3，5-二氨基-6-氯-n-(n-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物
SG11201601291QA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Parion Sciences Inc Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021120408A (ja) 2021-08-19
SMT202000191T1 (it) 2020-05-08
TWI564295B (zh) 2017-01-01
EP3693361A1 (en) 2020-08-12
AU2012275502A1 (en) 2014-01-09
CA2838251A1 (en) 2013-01-03
MA35608B1 (fr) 2014-11-01
CL2013003759A1 (es) 2014-08-08
US10752597B2 (en) 2020-08-25
CY1116994T1 (el) 2017-04-05
PL2723722T3 (pl) 2016-03-31
JP6010617B2 (ja) 2016-10-19
MD20140008A2 (ro) 2014-06-30
LT3034497T (lt) 2020-04-10
HUE025856T2 (en) 2016-04-28
KR102120252B1 (ko) 2020-06-08
BR112013033511A8 (pt) 2018-03-13
ECSP14013173A (es) 2014-03-31
EP2723722A1 (en) 2014-04-30
HRP20200429T1 (hr) 2020-06-12
EP3034497A1 (en) 2016-06-22
UY34161A (es) 2013-01-31
US11578042B2 (en) 2023-02-14
IL229843A0 (en) 2014-03-06
BR112013033511B1 (pt) 2021-12-28
EA201391730A1 (ru) 2014-05-30
RS60243B1 (sr) 2020-06-30
US9586910B2 (en) 2017-03-07
PT3034497T (pt) 2020-03-27
BR112013033511A2 (pt) 2017-01-24
SMT201600057B (it) 2016-04-29
TW201730158A (zh) 2017-09-01
EA023593B1 (ru) 2016-06-30
AR086745A1 (es) 2014-01-22
RS54445B1 (sr) 2016-06-30
IL248124A0 (en) 2016-11-30
CN103764633B (zh) 2017-03-15
CY1122860T1 (el) 2021-05-05
HK1226069A1 (en) 2017-09-22
IL248124B (en) 2020-11-30
JP2020055865A (ja) 2020-04-09
TWI699356B (zh) 2020-07-21
MX371300B (es) 2020-01-24
EA037741B1 (ru) 2021-05-17
DK2723722T3 (en) 2015-12-14
DK3034497T3 (da) 2020-03-23
UA118169C2 (uk) 2018-12-10
MX2013015046A (es) 2014-06-23
JP2018087252A (ja) 2018-06-07
SI2723722T1 (sl) 2016-01-29
SI3034497T1 (sl) 2020-08-31
EP2723722B1 (en) 2015-09-09
NZ619943A (en) 2016-02-26
PL3034497T3 (pl) 2020-08-24
JP2016117773A (ja) 2016-06-30
IL229843A (en) 2016-10-31
US20130178482A1 (en) 2013-07-11
AU2017208308A1 (en) 2017-08-17
KR20140041789A (ko) 2014-04-04
US20170334864A1 (en) 2017-11-23
PH12013502599A1 (en) 2014-02-10
US20210024471A1 (en) 2021-01-28
ES2553788T3 (es) 2015-12-11
EP3034497B1 (en) 2019-12-18
ES2778675T3 (es) 2020-08-11
SG10201605241PA (en) 2016-08-30
AU2020273343A1 (en) 2020-12-17
EA201591978A1 (ru) 2016-05-31
MX349852B (es) 2017-08-16
CN108033921B (zh) 2021-07-20
ZA201309337B (en) 2014-08-27
PE20140849A1 (es) 2014-08-03
US8669262B2 (en) 2014-03-11
CN108033921A (zh) 2018-05-15
CA2838251C (en) 2021-02-16
PT2723722E (pt) 2016-01-07
US20140107133A1 (en) 2014-04-17
CO6862155A2 (es) 2014-02-10
TW201313690A (zh) 2013-04-01
MD20180023A2 (ro) 2018-09-30
TW201920122A (zh) 2019-06-01
JP2023072065A (ja) 2023-05-23
WO2013003386A1 (en) 2013-01-03
AP2014007464A0 (en) 2014-02-28
MD4574B1 (ro) 2018-06-30
AU2019203085A1 (en) 2019-05-23
HRP20151346T1 (hr) 2016-01-15
AU2012275502B2 (en) 2017-04-27
CN103764633A (zh) 2014-04-30
JP2014518268A (ja) 2014-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11578042B2 (en) 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl)carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide
US10233158B2 (en) Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
EP2931711B1 (en) Arylalkyl-and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
HK40035635A (en) 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl(2,3,4,5,6-penta-hydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl) carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide
HK1255811B (en) Arylalkyl-and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
HK1226069B (en) 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl (2,3,4,5,6-penta-hydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl) carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide
HK1215704B (en) Arylalkyl-and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
NZ619943B2 (en) 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino) ethoxy) phenyl) butyl) carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
KA4A Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration)
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees