CN101478964B

CN101478964B - N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺的组合物

Info

Publication number: CN101478964B
Application number: CN2007800246264A
Authority: CN
Inventors: C·R·杨; C·W·罗
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-05-12
Filing date: 2007-05-14
Publication date: 2012-02-29
Anticipated expiration: 2027-05-14
Also published as: US8076357B2; US20120122922A1; CN101478964A; HK1129581A1; WO2007134279A3; EP2021797A2; US7553855B2; WO2007134279A2; AU2007249269A1; ES2377840T3; US20080090864A1; EP2021797A4; US20100069434A1; ATE534383T1; JP2009536969A; CA2652072A1; EP2021797B1

Abstract

本发明描述了包括N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺(化合物1)的药物组合物以及这种组合物的使用方法。

Description

N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺的组合物

优先权声明

本申请根据USC§119(e)要求2006年5月12日提交的美国专利申请序列号60/799,795的优先权，其全文在此被引入作为参考。

技术领域

本发明涉及N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺的药物组合物及其方法。

背景技术

CFTR是cAMP/ATP介导的阴离子通道，其在多种细胞类型中得以表达，其中包括吸收性和分泌性上皮细胞，在那里CFTR调节阴离子跨膜的流量，以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR保持正常功能对于维持电解质在整个躯体包括呼吸和消化组织中的转运是至关重要的。CFTR由大约1480个氨基酸组成，它们编码由串联重复的跨膜结构域所构成的蛋白质，每个跨膜结构域含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大型极性调节性(R)-结构域连接，所述(R)-结构域具有多个磷酸化位点，其调节通道活性和细胞运输。

编码CFTR的基因已经被鉴别并且被测序(参见Gregory，R，J.等人，(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.等人，(1990)Nature347；358-362)，(Riordan，J.R.等人，(1989)Science245；1066-1073)。这种基因中的缺陷引起CFFR突变，其导致囊性纤维化(“CF”)，这是人类最常见的致命性遗传疾病。在美国，大约每2,500个新生儿中就有一个会受到囊性纤维化的影响。在全部美国人口中，多达1千万人携带缺陷基因的单一拷贝，但是没有表观的疾病效应。相反，具有两个CF相关基因拷贝的个体就会受到CF的使其衰弱和致命的影响，其中包括慢性肺部疾病。

在患有囊性纤维化的患者中，在呼吸上皮细胞中被内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌降低，这会引起离子和体液转运的失衡。所致阴离子转运的减少促进了肺部粘液累积的增加以及伴随的微生物感染的提高，这最终会导致CF患者的死亡。除了呼吸系统疾病以外，CF患者一般还患有胃肠问题和胰腺功能不全，如果不加治疗则会导致死亡。除此之外，大多数囊性纤维化的男性是不育的，患有囊性纤维化的女性生育率降低。与具有两个CF相关基因拷贝的严重作用相反，具有单一CF相关基因拷贝的个体显示出对霍乱和对腹泻所致脱水的耐受性增加，这也许解释了在人群中出现相对高频率的CF基因的原因。

对CF染色体CFTR基因的测序分析揭示了多种导致疾病的突变(Cutting，G.R.等人，(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人，(1990)Cell61；863：870；和Kerem，B-S.等人，(1989)Science245：1073-1080；Kerem，B-S等人，(1990)Proc.Natl Acad，Sci.USA87：8447-8451)。迄今为止，已经鉴别了>1000种致病性CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最常见的突变是在CFTR氨基酸序列508位置处苯丙氨酸的缺失，其通常被称为ΔF508-CFTR。该突变在大约70％的囊性纤维化情况下都会发生，并且与严重的疾病相关。

ΔF508-CFTR中508残基的缺失阻止了初生蛋白正确地折叠。这导致突变蛋白不能退出ER，并且不能运输至质膜。结果是，膜中存在的通道数量远远小于在表达原始型CFTR的细胞中所观察到的。除了运输受损之外，突变还导致有缺陷的通道门控。总之，膜中通道数目的降低以及有缺陷的通道门控导致通过上皮细胞的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4:2709-2727)。然而，研究已经显示，膜中ΔF508-CFTR数目的减少是功能性的，虽然小于原始型CFTR(Dalemans等人，(1991)，NatureLond.354：526-528；Denning等人，supra；Pasyk和Foskett(1995)，J.Cell Biochem.270：12347-50)。除了ΔF508-CFTR之外，其它导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控的致病性CFTR突变可能被向上或向下调节，以改变阴离子分泌并且修改疾病进展和/或严重程度。

虽然除了阴离子之外，CFTR还转运多种分子，但是显然这种作用(转运阴离子)代表了将离子和水转运通过上皮细胞这一重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮Na⁺通道，ENaC，Na⁺/2Cl^-/K⁺协同转运蛋白，Na⁺-K⁺-三磷酸腺苷酶泵和基底外侧膜(baselateralmermbrance)K⁺通道，它们负责将氯摄取到细胞中。

这些要素通过它们在细胞内部选择性的表达和定位来共同运作以获得穿过上皮细胞的方向性转运。氯的吸收是借助存在于顶膜中的ENaC和CFTR以及在细胞基底外侧表面上表达的Na⁺-K⁺-三磷酸腺苷酶泵和Cl^-通道的协调活性而发生的。氯从腔侧的次级主动转运导致了细胞内氯的累积，其然后可以通过Cl^-通道被动地离开细胞，产生向量转运。Na⁺/2Cl^-/K⁺协同转运蛋白、Na⁺-K⁺-三磷酸腺苷酶泵和基底外侧表面上基底外侧膜K⁺通道以及腔侧上CFTR的排列协调了氯通过腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不会自己主动转运，因此，其穿过上皮细胞的流动要依靠微小的跨上皮细胞渗透梯度，该梯度是由钠和氯的大量流动而产生的。

除了囊性纤维化以外，CFTR活性的调节可以有益于其它非直接由CFTR突变所引起的疾病，例如由CFTR介导的分泌性疾病和其它蛋白质折叠疾病。这些疾病包括，但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)，干眼病，以及斯耶格伦氏综合征。COPD的特征在于气流限制，其是进行性的并且不是完全可逆的。所述气流限制是由于黏液分泌过多，肺气肿和细支气管炎所导致的。突变或原始型CFTR的活化剂提供了对COPD中常见的粘液分泌过多和粘液纤毛清除率降低的潜在治疗。具体来说，增加跨越CFTR的阴离子分泌可以促进体液转运进入到气道表面的液体中，从而将粘液水化，并且优化纤毛周围体液的粘度。这将会导致粘液纤毛清除率增加并且导致与COPD相关的症状减轻。干眼病的特征在于泪液产生的减少和异常的泪膜脂质、蛋白质和粘蛋白特征。导致干眼的原因有许多，其中一些包括年龄，Lasik眼手术，关节炎，药物，化学/热灼伤，变态反应和疾病，例如囊性纤维化和斯耶格伦氏综合征。增加经由CFTR的阴离子分泌将会提高体液从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运，从而增加角膜的水化作用。这将有助于减轻与干眼病相关的症状。斯耶格伦氏综合征是一种自身免疫疾病，其中免疫系统攻击全身的产生水分的腺体，包括眼，口，皮肤，呼吸组织，肝脏，阴道和肠。症状包括眼，口和阴道的干燥，以及肺部疾病。该疾病还与类风湿性关节炎，系统性狼疮，系统性硬化和多肌炎/皮肌炎相关。有缺陷的蛋白质运输被认为会导致该疾病，因此治疗的选择是有限的。CFTR活性调节剂可以水化多种受疾病影响的器官，并且帮助改善相关症状。

正如上文所讨论的，人们相信，ΔF508-CFTR中508残基的缺失阻止了初生蛋白正确折叠，导致这种突变蛋白不能退出ER，并且不能被运输到质膜。结果是，存在于质膜中的成熟蛋白质数量不足，并且上皮组织中氯的转运明显降低。事实上，已经显示，这种通过ER机制对ABC转运蛋白进行有缺陷的ER加工的细胞现象不仅是CF疾病的基础，而且是多种其它孤立性或遗传性疾病的潜在基础。ER系统功能失常的两种方式可能是不能使蛋白与ER输出相结合而导致降解，或者是这些有缺陷/错折叠的蛋白质的ER积累[Aridor M.，等人，Nature Med.，5(7)，pp 745-751(1999)；Shastry，B.S.，等人，Neurochem，International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，等人，SwissMed WkIy，132，pp 211-222(2002)；Morelio，JP等人，TIPS，21，pp.466-469(2000)；Bross P.，等人，Human Mut.，14，pp.186-198(1999)]。与第一类ER失调相关的疾病是囊性纤维化(由上述错折叠的ΔF508-CFTR引起)，遗传性肺气肿(由α1-抗胰蛋白酶；非Piz变体引起)，遗传性血色沉着病，凝血-纤维蛋白溶解缺陷，例如C蛋白缺陷，1型遗传性血管性水肿，脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症，1型乳糜微粒血症，无β脂蛋白血症，溶酶体贮存疾病，例如I-细胞疾病/假性赫尔勒氏病，粘多糖病(由溶酶体加工酶引起)，桑霍夫病/泰-萨病(由β-氨基己糖苷酶引起)，II型克-泰综合征(由UDP-葡糖醛酸-唾液酸(sialyc)-转移酶引起)，多内分泌病/高胰岛素血症，糖尿病(由胰岛素受体引起)，拉隆侏儒症(由生长激素受体引起)，髓过氧化酶缺陷，原发性甲状旁腺功能减退(由前促甲状旁腺激素引起)，黑素瘤(由酪氨酸酶引起)。与后一类ER失调相关的疾病是聚糖病CDG 1型，遗传性肺气肿(由α1-抗胰岛素(PiZ变体)引起)，先天性甲状腺机能亢进，成骨不全症(由I、II、IV型前胶原引起)，遗传性低纤维蛋白原血症(由纤维蛋白原引起)，ACT缺陷(由α1-抗糜蛋白酶引起)，尿崩症(DI)，后叶激素转运蛋白性DI(由血管升压素/V2-受体引起)，肾性DI(由水通道蛋白II引起)，夏-马-图三氏(Charcot-MarieTooth)综合征(由外周髓磷脂蛋白22引起)，佩-梅二氏(Perlizaeus-Merzbacher)疾病，神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病(由于βAPP和早老蛋白引起)，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，皮克氏病，几种聚谷氨酰胺神经系统障碍例如亨廷顿氏病，I型脊髓小脑性共济失调，脊髓和延髓肌肉萎缩，齿状红核苍白球丘脑下核萎缩，和肌强直性萎缩，以及海绵状脑病，例如遗传性克-雅二氏(Creutzfeldt-Jakob)疾病(由朊病毒蛋白质加工缺陷引起)，Fabry病(由于溶酶体α-半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏(Straussler-Scheinker)综合征(由Prp加工缺陷引起)。

除了上调CFTR的活性以外，通过CFTR调节剂减少阴离子的分泌也可能会有益于分泌性腹泻的治疗，其中上皮细胞的水转运由于促分泌素活化了氯转运的原因而急剧增加。该机制涉及提高cAMP和刺激CFTR。

虽然导致腹泻的原因有许多，但是由过度的氯转运所导的腹泻性疾病的主要后果是共同的，其包括脱水，酸中毒，生长减退和死亡。

急性和慢性腹泻是世界上许多区域中所出现的主要医学问题。腹泻在不到五岁的儿童中既是营养不良的显著因素，又是导致死亡的主要原因(5,000,000死亡/年)。

分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎症性肠病(IBD)患者所具有的危险症状。每年从工业化国家到发展中国家的旅行者中有1千6百万人发生腹泻，腹泻病例的严重程度和数量根据旅行的国家和区域而有所不同。

牲畜和宠物例如牛、猪和马、绵羊、山羊、猫和狗中的腹泻，又名家畜腹泻病，是这些动物死亡的主要原因。腹泻可以由任何大变故所导致，例如断奶或身体运动，以及对各种细菌或病毒感染产生反应并且通常发生在动物生命的最初几小时之内。

最常见的导致腹泻的细菌是具有K99纤毛抗原的肠产毒性大肠杆菌(ETEC)。导致腹泻的常见病毒包括轮状病毒和冠状病毒。其它感染物尤其包括隐孢子虫(cryptosporidium)，兰伯氏贾第虫(giardia1amblia)和沙门氏菌等。

轮状病毒感染的症状包括排泄水性粪便、脱水和虚弱。冠状病毒在新生动物中导致更严重的疾病，并且具有比轮状病毒感染更高的死亡率。然而，通常年幼的动物可能同时被超过一种的病毒或者被病毒和细菌微生物的组合所感染。这会强烈地增加疾病的严重程度。

因此，需要CFTR活性调节剂的药物组合物，其能够用于在哺乳动物细胞膜中调节CFTR活性。

人们需要使用这样的药物组合物治疗CFTR介导疾病的方法。

发明内容

本发明涉及N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺(以下称为“化合物1”)的药物组合物，其具有如下结构：

化合物1的药物组合物可以有效地用于治疗或减轻多种CFTR由介导的疾病的严重程度。

附图说明

图1是化合物1的X射线粉末衍射图。

图2是化合物1的¹H NMR光谱图。

图3是化合物1的DSC图。

具体实施方式

根据一个实施方式，本发明提供了一种药物组合物，其包含：

(i)N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；

(ii)适宜的液态PEG；和

(iii)任选适宜的粘性提高剂。

如本文中所使用的，短语“适宜的液态PEG”意思是在环境温度下为液态形式并且适于药物组合物中使用的聚乙二醇聚合物。这种适宜的聚乙二醇是本领域中公知的；参见，例如，http://www.medicinescomplete.com/mc/excipients/current，其被引入本文作为参考。示例性的PEGs包括低分子量的PEGs例如PEG 200、PEG 300、PEG 400等。术语“PEG”之后的数字表示具体聚合物的平均分子量，例如，PEG 400是聚合物平均分子量为约400的聚乙二醇聚合物。

在一个实施方式中，所述适宜液态PEG具有约200到约600的平均分子量。在另一个实施方式中，所述适宜液态PEG是PEG 400(例如具有约380到约420g/mol的分子量的PEG)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐；聚乙二醇；和任选适宜的粘性提高剂。

在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含适宜的粘性提高剂。在一个实施方式中，适宜的粘性提高剂是可溶于PEG中的聚合物。这种适宜的粘性提高剂是本领域中公知的，例如，聚乙烯基吡咯烷(以下称为“PVP”)。PVP的特征在于其在水溶液中的粘性，相对于水，被表示为K-值(以后缀表示，例如PVP K20)，其范围在约10到约120之间。参见，例如，http://www.medicinescomplete.com/mc/excipients/current。本发明中所使用的PVP的实施方式具有约90或更小的K-值。一种示例性的实施方式是PVP K30。

在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：

(i)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；

(ii)PEG 400；和

(iii)PVP K30。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺是以约0.01％w/w到约6.5％w/w的量存在的。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述PEG是以约87.5％w/w到约99.99％w/w的量存在的。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述PVP K30是以0％w/w到约6％w/w之间的量存在的。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含PEG 400(例如，约97.8到约98.0％w/w，例如，约97.88％w/w)，PVP K30(例如，约1.9到约2.1％w/w，例如，约2.0％w/w)，和化合物1(例如，约0.10到约0.15％w/w，例如，约0.13％w/w)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含PEG 400(例如，约97.5到约98.0％w/w，例如，约97.75％w/w)，PVP K30(例如，约1.8到约2.2％w/w，例如，约2.0％w/w)，和化合物1(例如，约0.2到约0.3％w/w，例如，约0.25％w/w)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含PEG 400(例如，约97.2到约97.8％w/w，例如，约97.50％w/w)，PVP K30(例如，约1.8到约2.2％w/w，例如，约2.0％w/w)，和化合物1(例如，约0.4到约0.6％w/w，例如，约0.50％w/w)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含PEG 400(例如，约96.5到约97.5％w/w，例如，约97.0％w/w)，PVP K30(例如，约1.8到约2.2％w/w，例如，约2.0％w/w)，和化合物1(例如，约0.9到约1.1％w/w，例如，约1.0％w/w)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含PEG 400(例如，约96.60到约96.65％w/w，例如，约96.63％w/w)，PVP K30(例如，约1.8到约2.2％w/w，例如，约2.0％w/w)，和化合物1(例如，约1.30到约1.45％w/w，例如，约1.38％w/w)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含PEG 400(例如，约96.0到约96.3％w/w，例如，约96.12％w/w)，PVP K30(例如，约1.8到约2.0％w/w，例如，约2.0％w/w)，和化合物1(例如，约1.8到约2.2％w/w，例如，约1.88％w/w)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含PEG 400(例如，约95.5到约96.0％w/w，例如，约95.75％w/w)，PVP K30(例如，约1.8到约2.2％w/w，例如，约2.0％w/w)，和化合物1(例如，约2.0到约2.5％w/w，例如，约2.25％w/w)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含PEG 400(例如，约95到约96％w/w，例如，约95.5％w/w)，PVP K30(例如，约1.8到约2.2％w/w，例如，约2.0％w/w)，和化合物1(例如，约2.3到约2.7％w/w，例如，约2.50％w/w)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含PEG 400(例如，约94.5到约94.8％w/w，例如，约94.63％w/w)，PVP K30(例如，约1.8到约2.2％w/w，例如，约2.0％w/w)，和化合物1(例如，约3.5到约4.0％w/w，例如，约3.38％w/w)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含PEG 400(例如，约93.5到约94.5％w/w，例如，约94.0％w/w)，PVP K30(例如，约1.8到约2.2％w/w，例如，约2.0％w/w)，和化合物1(例如，约3.7到约4.3％w/w，例如，约4.0％w/w)。

(ii)适宜的PEG脂质；和

(iii)PVP。

在一些实施方式中，PEG脂质具有约400到约600的平均分子量，例如PEG 400。在一些实施方式中，所述PVP是PVP K30。

根据另一个实施方式，本发明的药物组合物包含治疗有效量的化合物1。短语“治疗有效量”是指对于治疗或者减轻下述任意疾病、症状或障碍有效的量。

除非另有指明，本文中所描述的结构还意味着包括该结构的所有异构形式(例如，对映异构体，非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物也在本发明的范围之内。除非另有指明，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内，例如，化合物1可以以互变异构体的形式存在：

除非另有指明，本文中所描述的结构还意味着包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚所代替，或者一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳原子所取代的式(1)化合物都落入本发明的范围之内。这样的化合物可以有效地作为例如分析工具，生物鉴定中的探针，或者具有改善治疗性质的化合物。

用途，制剂和给药

药学上可接受的组合物

在本发明的另一个方面中，提供了药学上可接受的组合物，其中这些组合物包括额外的药学上可接受的载体、佐剂或媒介。在某些实施方式中，这些组合物任选地进一步包含一种或多种额外的治疗剂。

还可以预见，本发明的某些化合物可以以游离形式存在供治疗，或者在合适的情况下，以其药学上可接受的衍生物或前药的形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物或前药包括，但不限于，药学上可接受的盐，酯，这样的酯的盐，或者任意其它的加合物或衍生物，其在给予有此需要的患者之后能够直接或间接地以本文所描述的其它形式提供化合物，或者其代谢物或剩余物。

如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人和低级动物组织接触，没有不恰当的毒性，刺激，变态反应等并且与合理利益/风险比相称的那些盐。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒盐或酯的盐，一旦对接受者给药，其能够直接或间接地提供本发明化合物或其抑制活性的其代谢物或剩余物。

本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适宜的无机和有机酸和碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的例子是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸所形成的或者使用本领域中使用的其它方法例如离子交换所形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适宜的碱衍生的盐，所述碱包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明也涵盖了如本文所公开化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当的时候，其它药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，其是使用反离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐生成的。

在一个实施方式中，本发明提供了一种在患者中治疗CFTR所介导的疾病、症状或障碍的方法，所述方法包括向患者给予根据本发明的药物组合物的步骤。

本文中所使用的“CFTR所介导的疾病”是选自如下的疾病：囊性纤维化，遗传性肺气肿，遗传性血色素沉着病，凝血-纤维蛋白酶溶解缺陷，例如C蛋白缺陷，1型遗传性血管性水肿，脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症，1型乳糜微粒血症，无β脂蛋白血症，溶酶体贮存疾病，例如I-细胞疾病/假性赫尔勒氏病，粘多糖病，桑霍夫病/泰-萨病，II型克-奈综合征，多内分泌病/高胰岛素血症，糖尿病，拉隆侏儒症，髓过氧化物酶缺陷，原发性甲状旁腺功能减退，黑素瘤，CDG 1型聚糖病，遗传性肺气肿，先天性甲状腺机能亢进，成骨不全症，遗传性低纤维蛋白原血症，ACT缺陷，尿崩症(DI)，后叶激素运载蛋白性DI，肾性DI，夏-马-图三氏综合征，佩-梅二氏疾病，神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，皮克氏病，几种聚谷氨酰胺神经系统障碍例如亨廷顿氏病，I型脊髓小脑性共济失调，脊髓和延髓肌肉萎缩，齿状红核苍白球丘脑下核萎缩，和肌强直性萎缩，以及海绵状脑病，例如遗传性克-雅二氏疾病，Fabry疾病，斯-施二氏综合征，COPD，干眼病和Sjogren氏疾病。

根据备选的实施方式，本发明提供了一种治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予根据本发明的药物组合物的步骤。

在某些实施方式中，本发明的药物组合物可以用于治疗或者减轻患者中囊性纤维化的严重程度，所述患者在呼吸和非呼吸性上皮细胞的顶膜中显示残余的CFTR活性。在上皮细胞表面存在残余的CFTR活性可以容易地使用本领域已知的方法检测，例如标准电生理学、生物化学或组织化学技术。这样的方法使用体内或离体电生理学技术，汗液或唾液中Cl-浓度的测量，或者离体生物化学或组织化学技术来监测细胞表面的密度从而识别CFTR的活性。使用这样的方法，可以容易地在杂合或者不杂合多种不同变体的患者中检测残余的CFTR活性，其包括不杂合或杂合最常见变体ΔF508的患者。

在一个实施方式中，本发明的药学上可接受的组合物可以用于治疗或者减轻患者中囊性纤维化的严重程度，所述患者具有某种显示残余CFTR活性的基因类型，例如第III类变体(削弱的调节或门控)，第IV类变体(改变的导电性)，或者第V类变体(降低的合成)(LeeR.Choo-Kang，Pamela L.，Zeitlin，Type I，II，III，IV，and Vcystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects andOpportunities of Therapy：Current Opinion in Pulmonary Medicine6：521-529，2000)。其它显示残余CFTR活性的患者基因类型包括不杂合这些类型中的一个的患者，或者杂合了任意其它类型变体的患者，其包括第I类变体，第II类变体或者未分类的变体。

在一个实施方式中，本发明的药学上可接受组合物可以有效地用于在具有某种临床表型的患者中治疗或减轻囊性纤维化严重程度的方法，例如一般与上皮细胞顶膜中残余CFTR活性的量有关的中度到轻度临床表型。这样的表型包括显示出胰腺缺陷的患者或者被诊断为先天性胰腺炎和先天性双侧输精管缺失的患者，或者轻度的肺病。

本发明的药物组合物中所需的化合物1的确切量将根据对象而变化，取决于对象的种类，年龄和整体状态，感染的严重程度，具体的药物，其给药形式等等。优选将本发明的化合物配制成剂量单元的形式，以便于给药和剂量的一致性。本文中所使用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，其适合于所要治疗的患者。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，其包括所治疗的障碍以及该障碍的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药途径和所使用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医药领域熟知的其它因素。本文中所使用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。

本发明的药学上可接受的组合物可以口服给药，剂量水平基于对象的体重每天为约0.01mg/kg到约50mg/kg，优选为约1mg/kg到约25mg/kg，一天一次或多次，以获得期望的治疗效果。

本发明的药物组合物可以额外地含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄基酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，麦胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。

还可以预见，本发明的药物组合物可以在联合治疗中使用，也就是说，它们可以与一种或多种其它所需的治疗剂或医学程序同时，在其之前或在其之后给药。在联合方案中使用的具体疗法组合(疗法或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要实现的期望治疗效果的相容性。可以预见，所使用的疗法可以对同一障碍实现期望的效果(例如，本发明的药物组合物可以与用于治疗同一障碍的其它试剂同时施用)，或者它们可以实现不同的效果(例如，控制任何副作用)。如本文中所使用的，通常给药以治疗或预防具体疾病或症状的其它治疗试剂，被称为“就所治疗的疾病或症状而言是适当的”。

在一个实施方式中，所述其它的试剂选自粘蛋白溶解剂，支气管扩张药，抗生素，抗感染剂，抗炎剂，除本发明化合物以外的CFTR调节剂，或营养剂。

本发明组合物中存在的其它治疗剂的量不超过在包含所述治疗剂作为唯一活性试剂的组合物中通常给药的量。本发明公开的组合物中其它治疗剂的优选量为在包含所述试剂作为唯一治疗活性试剂的组合物中通常存在量的50％到100％。

为了本文所描述的发明能够被更全面地理解，现公开如下实施例。应当理解，这些实施例仅是为了举例说明的目的，并不构成对本发明任何形式的限制。

实施例

方法和材料

差示扫描量热法(DSC)

DSC数据是在装有50位自动进样器的TA装置Q1000上收集的。能量和温度校准标准是铟。以10℃/分钟的速率在20到350℃之间加热样品。在样品上保持30ml/分钟的氮气吹扫。

使用0.5到4mg之间的样品并且所有样品都在小孔铝锅中操作。

NMR

所有光谱都是在装有自动进样器的Bruker 400MHz上收集的。除了另有说明以外，在d₆-DMSO中制备样品。

XRPD(X射线粉末衍射)

Bruker AXS C2 GADDS衍射仪

样品的X射线粉末衍射图是在Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上，使用自动操作XYZ阶段的Cu Kα辐射(40kV，40mA)，用于确定自动进样位置的激光视频显微镜和HiStar 2维区域检测器获得的。X射线光学部分是由和0.3mm的针孔瞄准器连接的所组成的单

多层镜。

射束发散度，即，X射线束在样品上的有效尺寸大约是4mm。使用θ-θ连续扫描模式，样品到检测器的距离为20cm，其给出了3.2-29.8°的有效2θ范围。样品一般的曝光时间为120s。

在接到样品之后不经过研磨，将粉末以平板样品的形式制备成环境条件下操作的样品。将大约1-2mg的样品轻轻地压在玻璃载物片上以获得平滑的表面。在非环境条件下操作的样品被设置在具有导热化合物的硅片上。然后将样品以大约20℃/分钟的速率加热到适宜的温度，接着保持等温约1分钟，然后开始收集数据。

N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(化合物1)的合成：

2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯

在140-150℃下将苯胺(25.6g，0.275mol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(62.4g，0.288mol)的混合物加热2小时。将混合物冷却到室温并且减压干燥，从而以固体形式获得2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯，其可以不经过进一步纯化而用于下一个步骤中。¹HNMR(DMSO-d₆)δ 11.00(d，1H)，8.54(d，J＝13.6Hz，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.13-7.17(m，3H)，4.17-4.33(m，4H)，1.18-1.40(m，6H)。

4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯

向具有机械搅拌器的1L三口烧瓶中充入2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯(26.3g，0.100mol)，多磷酸(270g)和磷酰氯(750g)。将混合物加热到70℃，搅拌4h。将混合物冷却到室温并且过滤。剩余物用Na₂CO₃水溶液进行处理，过滤，水洗并且干燥，以浅褐色固体的形式获得4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(15.2g，70％)。该粗产物可以不经过进一步纯化而用于下一个步骤中。

4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸

将4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(15g，69mmol)悬浮在氢氧化钠溶液(2N，150mL)中，在回流下搅拌2小时。冷却之后，过滤混合物，并且用2N的HCl将滤液酸化到pH4。通过过滤收集产生的沉淀，水洗，真空干燥，从而以浅白色固体的形式获得4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(10.5g，92％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 15.34(s，1H)，13.42(s，1H)，8.89(s，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(m，1H)。

碳酸2，4-二叔丁基苯基酯甲基酯

向在冰水浴中冷却到0℃的2，4-二叔丁基苯酚(103.2g，500mmol)，Et₃N(139mL，1000mmol)和DMAP(3.05g，25mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中滴加氯代甲酸甲酯(58mL，750mmol)。将混合物升温到室温，保持搅拌过夜，然后通过硅胶(大约1L)过滤，使用10％乙酸乙酯-己烷(～4L)作为洗脱液。将合并的滤液浓缩，从而以黄色油状物的形式获得碳酸2，4-二叔丁基-苯基酯甲基酯(132g，当量反应)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，1.30(s，9H)，1.29(s，9H)。

碳酸2，4-二叔丁基-5-硝基-苯基酯甲基酯和碳酸2，4-二叔丁基-6-硝基-苯基酯甲基酯

向在冰水浴中冷却的碳酸2，4-二叔丁基-苯基酯甲基酯(4.76g，180mmol)的浓硫酸(2mL)搅拌混合物中加入冷却的硫酸(2mL)和硝酸(2mL)混合物。所述加入是缓慢进行的，以致于反应温度不超过50℃。搅拌反应物2小时，同时升温至室温。然后将反应混合物加入到冰水中并且萃取到二乙醚中。干燥醚层(MgSO₄)，浓缩并且通过柱色谱纯化(0-10％乙酸乙酯-己烷)，从而以浅黄色固体的形式获得碳酸2，4-二叔丁基-5-硝基-苯基酯甲基酯和碳酸2，4-二叔丁基-6-硝基-苯基酯甲基酯的混合物(4.28g)，其被直接用于下一步骤。

2，4-二叔丁基-5-硝基-苯酚和2，4-二叔丁基-6-硝基-苯酚

将碳酸2，4-二叔丁基-5-硝基-苯基酯甲基酯和碳酸2，4-二叔丁基-6-硝基-苯基酯甲基酯的混合物(4.2g，14.0mmol)溶于MeOH(65mL)，然后加入KOH(2.0g，36mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。然后通过加入浓HCl使反应混合物变成酸性(pH 2-3)，并且在水和二乙醚之间进行分配。干燥醚层(MgSO₄)，浓缩并且通过柱色谱纯化(0-5％乙酸乙酯-己烷)，从而获得2，4-二叔丁基-5-硝基-苯酚(1.31g，两步收率29％)和2，4-二叔丁基-6-硝基-苯酚。2，4-二叔丁基-5-硝基-苯酚：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 10.14(s，1H，OH)，7.34(s，1H)，6.83(s，1H)，1.36(s，9H)，1.30(s，9H)。2，4-二叔丁基-6-硝基-苯酚：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.48(s，1H)，7.98(d，J＝2.5Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.34(s，9H)。

5-氨基-2，4-二叔丁基-苯酚

向2，4-二叔丁基-5-硝基-苯酚(1.86g，7.40mmol)和甲酰铵(1.86g)的乙醇(75mL)回流溶液中加入在活性碳(900mg)上的Pd-5％wt。反应混合物在回流下搅拌2小时，冷却到室温，并且通过硅藻土过滤。用甲醇洗涤硅藻土，将合并的滤液浓缩，从而以灰色固体的形式获得5-氨基-2，4-二叔丁基-苯酚(1.66g，当量反应)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 8.64(s，1H，OH)，6.84(s，1H)，6.08(s，1H)，4.39(s，2H，NH₂)，1.27(m，18H)；HPLC保留时间2.72分钟，10-99％CH₃CN，5分钟运行；ESI-MS 222.4m/z[M+H]⁺。

N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺

在环境温度下，向4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(35.5g，188mmol)和HBTU(85.7g，226mmol)的DMF(280mL)悬浮液中加入Et₃N(63.0mL，451mmol)。混合物变成均相，并且将其搅拌10分钟，然后少量分次加入5-氨基-2，4-二叔丁基-苯酚(50.0g，226mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。混合物在反应的过程中变成非均相。酸完全消耗完以后(LC-MS分析，MH+190，1.71分钟)，在真空下除去溶剂。向橙色固体材料中加入EtOH，从而产生一种浆料。混合物在旋蒸(浴温65℃)上搅拌15分钟，没有将系统置于真空下。过滤混合物，用己烷洗涤所得到的固体，从而获得一种白色固体，其是EtOH结晶化物。向上述获得的材料中加入Et₂O，直到形成浆料。混合物在旋蒸(浴温25℃)上搅拌15分钟，没有将系统置于真空下。过滤混合物并收集固体。该程序总共进行五次。将第五次沉淀之后所获得的固体置于真空下过夜，从而以白色粉末状固体的形式获得8N-(5-羟基-2，4-二丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(38g，52％)。

HPLC保留时间3.45分钟，10-99％CH₃CN，运行5分钟；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.88(s，1H)，11.83(s，1H)，9.20(s，1H)，8.87(s，1H)，8.33(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.17(s，1H)，7.10(s，1H)，1.38(s，9H)，1.37(s，9H)；ESI-MS 393.3m/z[M+H]⁺。

以下所公开的是化合物1的特征数据：

表2

化合物编号	LC-MS M+1	LC-RT分钟
			1	393.2	3.71

化合物1的XRPD谱如图1所示。

化合物1的¹H NMR数据如图2所示。

化合物1的DSC图如图3所示。

药物组合物的制备

材料：

●用于制剂制备的玻璃瓶(带有聚四氟乙烯衬里盖子的250cc茶色玻璃瓶)

●用于确认样品剂量的玻璃瓶(带有聚四氟乙烯衬里盖子的30cc茶色玻璃瓶)

●带有温度探头的搅拌盘(确保探头已经被清洁过)

●新的磁力搅拌棒

●用于分配赋形剂和活性成分的刮铲。

步骤1：向干净的250cc茶色玻璃瓶中加入搅拌棒，记录瓶、搅拌棒、标签和盖子的皮重。称量带有标签和搅拌棒的瓶重。

步骤2：在瓶内分配目标量的PEG400，精确称量。将瓶置于搅拌盘上搅拌，从而在液体表面上形成一个小漩涡(～300-500rpm或者按需进行)。将干净的温度探头插入到～1cm的液体深度中，并且将加热器的设置点升高到40℃。用铝箔覆盖瓶口。使PEG400在40+/-5℃下稳定。

步骤3：分配需要量的PVP K30并且加入到搅拌的PEG400中。缓慢加入PVP(在～2-3分钟内)，并且使粒子分散。如果粒子结块，溶解将需要更长时间。用箔覆盖瓶口，并且在40+/-5℃下继续搅拌混合物。在10分钟时使用小移液管对混合物进行采样，以确定PVP是否完全溶解。还应当检查搅拌溶液中的大的未溶解的结块。如果溶液澄清，则进行下一步骤。如果存在未溶解的聚合物，则继续搅拌。每10分钟检查一次溶解情况，最大的搅拌时间总共为30分钟。当观察到完全溶解时，则进行下一步骤，如果在PVP加入后的30分钟内没有观察到完全溶解，则终止制备，抛弃材料并且重新从头开始制备。

步骤4：分散需要量的化合物1，并且缓慢加入到搅拌的PEG/PVP溶液中。用箔覆盖瓶口，并且在40+/-5℃下继续搅拌混合物。在30分钟后使用小移液管对混合物进行采样，以确定化合物1是否已经完全溶解。30分钟后如果溶液澄清，则进行下一步。如果存在未溶解的化合物1，则继续搅拌。每30分钟检查一次溶解情况，加入化合物1之后最大的搅拌时间为300分钟(5小时)。如果在加入化合物1后的300分钟(5小时)内没有观察到完全溶解，则终止制备，抛弃材料并且重新从头开始制备。

化合物1完全溶解之后，从搅拌盘上取下，并且盖上瓶盖。制剂应当保持在室温下直到进行定量，但是一定要在制备后24小时内定量。如果观察到VX-770的沉淀，则不进行溶液的定量。

使用上述方法，制备了表A中所示的如下十种药物组合物：

表A

组合物#	％PEG400w/w	％PVP K30w/w	％化合物1w/w	每20g制剂中化合物1的量(mg)
					1	97.875	2.0	0.125	25
2	97.750	2.0	0.250	50
					3	97.500	2.0	0.500	100
4	97.000	2.0	1.000	200
					5	96.625	2.0	1.375	275
6	96.125	2.0	1.875	375
					7	95.750	2.0	2.25	450
8	95.500	2.0	2.500	500
					9	94.625	2.0	3.375	675
10	94.000	2.0	4.000	800

Claims

1.一种药物组合物，其包含：

(i)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺或其药学上可接受的盐；

(ii)具有200～600的平均分子量的液态PEG；和

(iii)任选的PVP。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述组合物包含PVP。

3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述PVP具有30或更低的K-值。

4.根据权利要求3的药物组合物，其中所述PVP具有30的K-值。

5.根据权利要求2的药物组合物，其中所述适宜的液态PEG具有400的平均分子量。

6.根据权利要求1的药物组合物，其包含：

(i)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺；

(ii)PEG 400；和

(iii)PVP K 30。

7.根据权利要求1的药物组合物，其中所述N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺是以0.01％w/w到6.5％w/w之间的量存在的。

8.根据权利要求1的药物组合物，其中所述PEG是以87.5％w/w到99.99％w/w之间的量存在的。

9.根据权利要求1的药物组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮是以0％w/w到6％w/w之间的量存在的。

10.根据权利要求1的药物组合物，其中所述组合物包含PEG 40097.875％w/w，PVP K302.0％w/w，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺0.125％w/w，

或其中所述组合物包含PEG 40097.75％w/w，PVP K 302.0％w/w，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺0.25％w/w，

或其中所述组合物包含PEG 400 97.5％w/w，PVP K 30 2.0％w/w，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺0.5％w/w，

或其中所述组合物包含PEG 400 97.0％w/w，PVP K 30 2.0％w/w，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺1.0％w/w，

或其中所述组合物包含PEG 400 96.625％w/w，PVP K30 2.0％w/w，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺1.375％w/w，

或其中所述组合物包含PEG 400 96.12％w/w，PVP K30 2.0％w/w，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺1.88％w/w，

或其中所述组合物包含PEG 400 95.75％w/w，PVP K30 2.0％w/w，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺2.25％w/w，

或其中所述组合物包含PEG 400 95.5％w/w，PVP K30 2.0％w/w，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺2.5％w/w，

或其中所述组合物包含PEG 400 94.625％w/w，PVP K30 2.0％w/w，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺3.375％w/w，

或其中所述组合物包含PEG 400 94.0％w/w，PVP K30 2.0％w/w，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺4.0％w/w)。

11.根据权利要求1所述的药物组合物在制备在患者中治疗CFTR所介导的疾病的药物中的用途。

12.根据权利要求11的用途，其中所述疾病选自囊性纤维化，遗传性肺气肿，遗传性血色素沉着病，凝血-纤维蛋白酶溶解缺陷，脂质加工缺陷，溶酶体贮存疾病，神经变性疾病，聚谷氨酸盐神经系统障碍和海绵状脑病。

13.根据权利要求12的用途，其中所述凝血-纤维蛋白酶溶解缺陷选自C蛋白缺陷和1型遗传性血管性水肿。

14.根据权利要求12的用途，其中所述脂质加工缺陷选自家族性高胆固醇血症，1型乳糜微粒血症和无β脂蛋白血症。

15.根据权利要求12的用途，其中所述溶酶体贮存疾病选自I-细胞疾病/假性赫尔勒氏病，粘多糖病，桑霍夫病/泰-萨病，II型克-奈综合征，多内分泌病/高胰岛素血症，糖尿病，拉隆侏儒症，髓过氧化物酶缺陷，原发性甲状旁腺功能减退，黑素瘤，CDG 1型聚糖病，遗传性肺气肿，先天性甲状腺机能亢进，成骨不全症，遗传性低纤维蛋白原血症，ACT缺陷，尿崩症，夏-马-图三氏综合征和佩-梅二氏疾病。

16.根据权利要求15的用途，其中所述尿崩症是后叶激素转运蛋白性尿崩症或肾性尿崩症。

17.根据权利要求12的用途，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹和皮克氏病。

18.根据权利要求12的用途，其中所述聚谷氨酸盐神经系统障碍选自亨廷顿氏病，I型脊髓小脑性共济失调，脊髓和延髓肌肉萎缩，齿状红核苍白球丘脑下核萎缩和肌强直性萎缩。

19.根据权利要求12的用途，其中所述海绵状脑病选自遗传性克-雅二氏疾病，Fabry疾病，斯-施二氏综合征，COPD，干眼病和斯耶格伦氏疾病。

20.根据权利要求12的用途，其中所述疾病是囊性纤维化。

21.根据权利要求11的用途，其中所述药物组合物是每天一次给予有此需要的患者。