RU2705578C1 - Блокатор натриевых каналов - Google Patents

Блокатор натриевых каналов Download PDF

Info

Publication number
RU2705578C1
RU2705578C1 RU2018119954A RU2018119954A RU2705578C1 RU 2705578 C1 RU2705578 C1 RU 2705578C1 RU 2018119954 A RU2018119954 A RU 2018119954A RU 2018119954 A RU2018119954 A RU 2018119954A RU 2705578 C1 RU2705578 C1 RU 2705578C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
fluoro
chloro
phenyl
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
RU2018119954A
Other languages
English (en)
Inventor
Хён-Гын ЛИ
Иль-Хван КИМ
Мёнги ЧОН
Хё Син КИМ
Чун Хо ЛИ
Сон А ЧОН
Чи Сон ЮН
Сон-Ён КИМ
Original Assignee
Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2705578C1 publication Critical patent/RU2705578C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединению, представленному химической формулой 1, а также к фармацевтическим композициям на его основе. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, связанных с блокатором натриевого ионного канала. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл., 154 пр.
Figure 00000162
формула 1

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится соединению, имеющему активность блокирования натриевых каналов, способу его получения и его применению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Потенциалуправляемые натриевые (Nav) каналы обнаружены во всех возбудимых клетках, включая мышечные и нервные клетки центральной и периферической нервных систем. Натриевые каналы являются важными для инициации и распространения электрического сигнала в нервной системе. Следовательно, корректная работа функция натриевых каналов является важной для нормального функционирования нервов. В конечном счете, аномальные Nav каналы играют важную роль в развитии различных заболеваний, таких как эпилепсия, аритмия, миотония, атаксия, множественный склероз, синдром раздраженного кишечника, непроизвольное мочеиспускание, висцеральная боль, депрессия и различные типы боли. К настоящему времени в человеческом организме обнаружено десять типов Nav каналов (Nav 1.1-1.9, Nax). Среди них имеется четыре канала Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9, о которых известно, что они тесно связаны с передачей болевого сигнала и которые, таким образом, признаны важными мишенями для обезболивающих средств.
В общей сложности найдено десять типов Nav каналов, представленных в приведенной ниже таблице 1. Среди этих десяти типов девять типов каналов Nav1.1-Nav1.9, включая NG 1.3, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9, экспрессируются в DRG.
Таблица 1
Тип Ген Распределение в тканях TTX IC-50 нМ Показания
Nav1.1 SCN1A ЦНС/ПНС 10 Боль, эпилепсия, нейродегенерация
Nav1.2 SCN2A ЦНС 10 Нейродегенерация, эпилепсия
Nav1.3 SCN3A ЦЕС 15 Боль, эпилепсия
Nav1.4 SCN4A Ск. мышцы 25 Миотония
Nav1.5 SCN5A Сердце 2000 Арритмия
Nav1.6 SCN6A ЦНС/ПНС 6 Боль, моторное нарушение
Nav1.7 SCN7A ПНС 25 Боль, нейроэндокринное нарушение
Nav1.8 SCN8A ПНС 50000 Боль
Nav1.9 SCN9A ПНС 1000 Боль
В частности, известно, что Nav1.7 предпочтительно экспрессируется в дорсальных корешковых ганглиях (DRG) и симпатических ганглиях. В DRG сенсорных ганглиях, канал Nav1.7 экспрессируется в A- или C-нервных волокнах, но часто распределен в нейронах малого размера, имеющих тесную связь с болью. В частности, 85% DRG присутствуют в клетках, определенных как ноцицепторы. Этот факт указывает на то, что Nav1.7 тесно связан с болью.
Тот факт, что Nav1.7 канал имеет тесную связь с болью хорошо доказан результатами исследований не только на животных, но также исследованиями заболеваний у человека. Результаты исследований на животных указывают на то, что при воспалении в значительной степени увеличивается уровень транскрипта гена Nav1.7, а также усиливается экспрессия белков. Предполагается, что такое увеличение транскрипта обусловлено увеличением уровня NGF. Считается, что повышенная экспрессия Nav1.7 является непосредственной причиной увеличения возбудимости сенсорных клеток. В частности, при удалении или уменьшении Nav1.7 канала воспалительная боль уменьшается в значительной степени. Однако исследования на животных не указывают на то, что удаление или уменьшение гена канала Nav1.7 ослабляет невропатическую боль. При этом, имеется много свидетельств участия Nav1.7 в невропатической боли у людей.
Результаты исследования представителей родословных линий, которые испытывают сильную боль или не ощущают боли, позволили ответить на многие вопросы, связанные с изучением боли. В частности, эти результаты непосредственно указывают на важную роль Nav1.7 в ощущении боли. Существует два типа наследственных заболеваний, которые вызывают сильные боли. Среди этих заболеваний следует отметить случаи эритромелалгии или эритермалгии, при которых иногда ощущается сильная боль в течение нескольких часов, когда тело слегка разогрето или в случае физических нагрузок. В некоторых случаях кожа становится красной, а руки, ступни или лицо опухают. Результаты генетических исследований показали, что SCN9A (название человеческого гена Nav1.7) находится на хромосомных участках, связанных с заболеваниями. К настоящему времени обнаружено девять мутаций Nav1.7. Эти мутации снижают порог активации или приводят к медленной инактивации канала. Таким образом, эти мутации могут легко генерировать потенциал действия даже при деполяризации некоторых нейронов (см. Dib-Hajj, S D. et al., Trends in Neurosci., 30, 555-563:(2007)).
В случае пароксизмального экстремального болевого расстройства (PEPD), являющимся другим наследственным заболеванием, боль ощущается в течение всей жизни и возникает при опорожнении кишечника или стимуляции анальной области. Дополнительно к болевым ощущениям краснеют ноги. Как известно в данной области техники, в случае PEPD Nav1.7 содержит восемь мутаций. Эти мутации находятся в основном на участках, которые вызывают инактивацию. Канал Nav имеет инактивационный ʺшарикʺ (ворота) в линкере между доменами III и IV, и участок приема пептида в линкере между сегментами S5 и S6 доменов III и IV. Интересным оказалось то, что все мутации, которые вызывают PEPD, находятся в этих двух участках. Вероятно, они связаны с проблемой инактивации Nav1.7. Как и ожидалось, эти мутации затрудняют инактивацию Nav1.7, что приводит к медленной инактивации этого канала (см. Fertleman, C. R. et al., Neuron, 52, 767-774 (2006)). Таким образом, количество электрического тока, поступающее через этот канал, увеличивается.
Еще одним наследственным заболеванием является врожденная нечувствительность к боли (CIP). Это заболевание является результатом мутации канала Nav1.7 и существует среди представителей родственных линий в Пакистане и Китае. Лица, страдающие этим заболеванием, не ощущают боль (см. Cox, J. J. et al., Nature, 444, 894-898 (2006)). CIP вызывает потерю функции канала Nav1.7. В частности, мутация в этом канале подавляет экспрессию этого канала. Таким образом, этот канал не экспрессируется (см. Cox, J. J. et al., Nature, 444, 894-898 (2006)). Интересным оказалось то, что нокаут Nav1.7 не влияет на другие ощущения. Однако он влияет на обонятельное ощущение. Этот факт является прямым указанием того, что Nav1.7 не перекрывается с другими каналами при передаче болевых сигналов, и его функция не компенсируется другими каналами Nav.
Как описано выше для вышеуказанных заболеваний, когда мутация в канале Nav1.7 вызывает усиление функции, ощущается сильная боль, а когда она вызывает потерю функции, боль облегчается. Это хороший клинический пример, который является непосредственной демонстрацией того, что канал Nav1.7 является основной причиной боли. Таким образом, разумно предположить, что что антагонист, ингибирующий этот канал, естественным образом обеспечит обезболивающий эффект.
Однако, если антагонист канала Nav1.7 подавляет множество Nav-каналов, включая канал Nav1.7, он может оказывать неблагоприятное воздействие, вызывая различные нарушения ЦНС, такие как нечеткость зрения, головокружение, рвота и депрессия. В частности, если он ингибирует канал Nav1.5, он может вызвать сердечную аритмию и сердечную недостаточность, угрожающие жизни. По этим причинам очень важным является селективное ингибирование каналов Nav1.7.
Боли можно разделить на три основные группы: острая боль, воспалительная боль и невропатическая боль. Острая боль играет важную защитную функцию поддержания безопасности организмов от стимулов, которые могут вызвать повреждение тканей. Следовательно, такая боль, как правило, является временной и интенсивной. С другой стороны, воспалительная боль может быть более продолжительной, и ее интенсивность нарастает. Воспалительная боль опосредуется различными веществами, которые выделяются во время воспаления, включая вещество P, гистамин, кислоты, простагландин, брадикинин, CGRP, цитокины, АТФ и другие вещества. Третий тип боли, невропатическая боль, связан с поражением нервов или поражением нервов, вызванным вирусной инфекцией. В этом случае происходит восстановление каскада событий с участием нейрональных белков, вызывая патологическую ʺсенсибилизациюʺ, что может приводить к хронической боли, длящейся в течение нескольких лет. Этот тип боли не обеспечивает адаптируемость и трудно поддается терапии.
В частности, невропатическая боль и некупируемая боль представляют собой до сих пор еще не решенные важные проблемы в медицине. Несколько сотен миллионов пациентов страдают от сильной боли, которая плохо купируется современными терапевтическими методами. Лекарства, которые в настоящее время используются для лечения боли, включают NSAIDS, ингибиторы COX-2, опиоиды, трициклические антидепрессанты и противосудорожные препараты. Невропатическая боль особенно трудна для лечения, поскольку она слабо реагирует на малые дозы опиоидов. В настоящее время габапентин является наиболее широко используемым препаратом в качестве терапевтического средства против невропатической боли, но он эффективен для 60% пациентов и не является высокоэффективным. Этот препарат в целом безопасен, но является проблематичным с точки зрения седативного действия при высоких дозах.
Соответственно, исследования по открытию новых регуляторов канала Nav1.7 и их использованию для лечения острой боли, хронической острой, воспалительной боли и невропатической боли активно проводились глобальными фармацевтическими компаниями, включая Merck, AstraZeneca и т. П. (см. US2010-0197655, US2012-0010183, WO2013-086229, WO2013-177224, US2012-0238579, WO2007-145922).
Принимая во внимание вышеизложенное, в результате изучения новых соединений, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, имеющее химическую структуру, отличающуюся от известных к настоящему времени блокаторов натриевых каналов, обладает превосходными эффектами блокирования натриевых каналов, что является результатом настоящего изобретения. Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, в основном имеют активность ингибирования натриевых каналов сами по себе, но не исключают возможности проявления фармакологической активности через среду организма или продукты метаболического процесса после абсорбции в организм.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
Одной из задач настоящего изобретения является предоставление соединения, имеющего блокирующий эффект натриевых ионных каналов, в частности Nav 1.7, способа его получения и его применения.
Техническое решение
Для решения вышеуказанных задач настоящее изобретение предоставляет соединение, представленное ниже химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль:
Химическая формула 1
Figure 00000001
в химической формуле 1,
R1 представляет собой водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкокси, галоген или циано,
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или галоген,
R4 представляет собой C5-10 гетероарил, содержащий один или два элемента, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, S и O,
где C5-10 гетероарил является незамещенным или замещенным C1-4 алкилом или галогеном,
R5 представляет собой -CH2CH2-N(R7)(R8) или -CH2CH2CH2-N(R7)(R8),
R6 представляет собой водород или C1-4 алкил; или R5 и R6 вместе образуют C3-5 алкилен, (C2-4 алкилен)-N(R9)-(C2-4 алкилен) или (C2-4 алкилен)-O-(C2-4 алкилен),
где каждый из C3-5 алкилена или C2-4 алкилена независимо является незамещенным или замещенным одним или двумя R10,
каждый из R7, R8 и R9 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил,
R10 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси, галоген, амино, NH(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2, NHCO(C1-4 алкил) или пирролидинил,
X1 представляет собой C-R' или N, где R' представляет собой водород или галоген,
X2 представляет собой CH или N, и
X3 представляет собой N-R", где R" представляет собой водород или C1-4 алкил.
Предпочтительно, соединение, представленное химической формулой 1, представлено химической формулой 1':
Химическая формула 1'
Figure 00000002
где,
R1 представляет собой водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкокси, галоген или циано,
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или галоген,
R4 представляет собой C5-10 гетероарил, содержащий один или два элемента, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, S и O,
R11 представляет собой водород или C1-4 алкил,
R12 представляет собой водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, галоген, амино, NH(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2, NHCO(C1-4 алкил) или пирролидинил,
X1 представляет собой C-R' или N, где R' представляет собой водород или галоген,
X2 представляет собой CH или N, и
X3 представляет собой N-R", где R" представляет собой водород или C1-4 алкил,
X4 представляет собой связь, NH, N(C1-4 алкил) или O (кислород), и
n является целым числом от 1 до 4.
Предпочтительно, R1 представляет собой водород, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, фтор, хлор или циано.
Предпочтительно, каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, фтор или хлор.
Предпочтительно, R4 представляет собой тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил или тиадиазолил, где R4 является незамещенным или замещенным C1-4 алкилом или галогеном.
Предпочтительно, R5 и R6 вместе образуют C3-5 алкилен, (C2-4 алкилен)-N(R9)-(C2-4 алкилен) или (C2-4 алкилен)-O-(C2-4 алкилен), где каждый из C3-5 алкилена или C2-4 алкилена независимо незамещен или замещен метилом, метокси, фтором, амино, NHCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCOCH3 или пирролидинилом.
Предпочтительно, R5, R6 и R5 и R6 вместе с азотом, к которому они присоединены образуют любую структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000003
,
где, R10 является таким, как определено выше.
Предпочтительно, R5 представляет собой -CH2CH2-NH-CH3, -CH2CH2CH2-NH-CH3 или -CH2CH2-N(CH3)2, и R6 представляет собой водород иди метил.
Предпочтительно, X1 представляет собой CH, CF или N, X2 представляет собой CH или N, при условии, что оба X1 и X2 не являются N.
Предпочтительно, X3 представляет собой NH.
Репрезентативные примеры соединения, представленные химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли являются следующими:
1) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
2) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
3) (R)-5-хлор-4-((4-хлор-2-(2-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
4) (R)-5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
5) (R)-N-(1-(5-хлор-2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)фенил)пирролидин-3-ил)ацетамид,
6) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
7) 4-((2-([1,3'-бипирролидин]-1'-ил)-4-хлорфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
8) 5-хлор-2-фтор-4-((4-метил-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
9) (S)-5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
10) 4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
11) 3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
12) 3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
13) 2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
14) 4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
15) 3,5-дифтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
16) 2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
17) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
18) 5-хлор-4-((5-хлор-3-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
19) 5-хлор-4-((6-хлор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
20) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
21) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
22) (R)-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
23) (R)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
24) (R)-3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
25) (R)-3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
26) (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
27) (R)-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
28) (R)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
29) (R)-3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
30) (R)-3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
31) (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
32) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
33) 4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
34) 4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
35) 4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
36) 4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
37) 2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
38) 3-хлор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
39) 4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
40) 3-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
41) (R)-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
42) (R)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
43) (R)-3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
44) (R)-3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
45) (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
46) 2-фтор-4-((3-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
47) 3-хлор-4-((3-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
48) 5-хлор-2-фтор-4-((3-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
49) 2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
50) 3-хлор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
51) 3,5-дифтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
52) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
53) 2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
54) 3-хлор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
55) 5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
56) (R)-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
57) (R)-2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
58) (R)-3-хлор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
59) (R)-3,5-дифтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
60) (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
61) 3-хлор-4-((4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
62) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
63) (S)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
64) (S)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
65) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
66) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
67) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
68) (S)-3-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
69) (S)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
70) (S)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
71) (S)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
72) (S)-5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
73) (R)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
74) (R)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
75) (R)-5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
76) 4-((2-(1,4-диазепан1-ил)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
77) 5-хлор-4-((4-циано-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
78) (R)-N-(1-(2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-ил)ацетамид,
79) (R)-N-(1-(2-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-ил)ацетамид,
80) (S)-3-хлор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
81) (S)-5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
82) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
83) 4-((2-(3-аминоазетидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
84) 5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)азетидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
85) N-(1-(2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-фторфенил)азетидин-3-ил)ацетамид,
86) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
87) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
88) (R)-N-(1-(2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)ацетамид,
89) 3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
90) 3-хлор-4-((2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
91) (R)-N-(1-(2-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)ацетамид,
92) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
93) 3-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
94) 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
95) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
96) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид,
97) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)бензолсульфонамид,
98) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
99) 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
100) 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид,
101) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид,
102) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
103) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид,
104) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид,
105) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
106) 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид,
107) 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид,
108) 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
109) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)бензолсульфонамид,
110) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид,
111) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
112) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
113) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид,
114) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
115) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид,
116) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
117) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид,
118) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
119) 5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
120) 5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
121) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
122) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
123) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
124) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид,
125) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид,
126) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
127) 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
128) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-фтортиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
129) 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
130) 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-2-фтор-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
131) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фтортиазол-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
132) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фтортиазол-2-ил)-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
133) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамид,
134) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамид,
135) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид,
136) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид,
137) 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид,
138) 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
139) 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фторбензолсульфонамид,
140) 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)-2-фторбензолсульфонамид,
141) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метилтиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
142) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(оксазол-2-ил)бензолсульфонамид,
143) N-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
144) N-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид,
145) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид,
146) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид,
147) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид,
148) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид,
149) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(пиразин-2-ил)бензолсульфонамид,
150) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамид,
151) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид,
152) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-((2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
153) 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид и
154) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(3-(метиламино)пропил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме солей, в частности фармацевтически приемлемых солей. В качестве солей можно использовать соли, обычно используемые в данной области, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Используемый здесь термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к любой органической или неорганической аддитивной соли соединения, представленного химической формулой 1, концентрация которого является относительно нетоксичной и безвредной для пациента, и которое является эффективным, и побочные эффекты которого не ухудшают эффективность вышеуказанного соединения.
В качестве свободной кислоты можно использовать органическую кислоту и неорганическую кислоту. Примерами неорганических кислот являются соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, винная кислота и т.п. Примерами органических кислот являются, без ограничения, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, галактуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, глюкуроновая кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, угольная кислота, ванилиновая кислота, йодистоводородная кислота и т.п.
Кроме того, фармацевтически приемлемая соль металла может быть получена обычным способом путем использования основания. Например, соединение, представленное химической формулой 1, растворяют в избыточном количестве раствора гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочно-земельного металла, нерастворимую соль фильтруют, и фильтрат выпаривают и сушат, получая фармацевтически приемлемую соль металла. При этом, особенно предпочтительной в качестве соли металла является натриевая соль, калиевая соль или соль кальция.
Фармацевтически неприемлемую соль или сольват соединения химической формулы 1 можно использовать в качестве промежуточного соединения при получении соединения химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Кроме того, соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению включает не только его фармацевтически приемлемые соли, но также сольваты, такие как гидраты, которые могут быть получены из этого соединения, и включает все возможные стереоизомеры, без ограничения. Сольват и стереоизомер соединения химической формулы 1 могут быть получены из соединения химической формулы 1 общепринятыми способами, известными в данной области.
Кроме того, соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению может быть получено либо в кристаллической форме, либо в некристаллической форме, и когда соединение химической формулы 1 получают в кристаллической форме, оно необязательно может быть гидратировано или сольватировано. В настоящем изобретении соединение химической формулы 1 может включать не только стехиометрический гидрат, но также соединение, содержащее различные количества воды. Сольват соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению включает как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты.
Кроме того, в качестве примера, соединение по настоящему изобретению, представленное химической формулой 1, может быть получено посредством приведенной ниже реакционной схемы 1.
Реакционная схема 1
Figure 00000004
в реакционной схеме 1, X1 до X4, R1-R6 и n являются такими, как определено выше в химической формуле 1.
Согласно стадиям i, ii и iii, соответствующие соединения, представленные химическими формулами 1-3 и 1-6, могут быть получены в качестве промежуточных соединений. Стадия i предпочтительно представляет собой реакцию, проводимую при 50-60°C в присутствии карбоната калия и растворителя диметилформамида. Стадию ii предпочтительно проводят при температуре от 50 до 60°С в присутствии гипосульфита натрия, а в качестве растворителя предпочтительно используют смешанный растворитель, состоящий из этанола и воды (1:1). Стадию iii предпочтительно проводят при -78°С в присутствии гексаметилдисилиламида лития, а растворителем предпочтительно является тетрагидрофуран.
Промежуточное соединение, представленное химической формулой 1-7, может быть получено в соответствии со стадией iv. Вышеуказанная стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-3, с соединением, представленным химической формулой 1-6. Реакцию предпочтительно проводят при 120°С в присутствии диацетата палладия, бис(дифенилфосфино)бинафтила и карбоната цезия, а растворителем предпочтительно является диоксан.
Соединение, представленное химической формулой 1, может быть получено согласно стадии v. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от 60 до 80°С в присутствии соляной кислоты, и растворитель предпочтительно представляет собой метанол. Кроме того, в зависимости от типа заместителя R1-R6, если необходима защита при проведении реакции на стадиях i-iv, эти стадии можно проводить, используя защитные группы, которые затем могут быть удалены на стадии v.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, которая эффективна с точки зрения обеспечения активности блокирования натриевых каналов и которая содержит в качестве активного ингредиента соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или его изомер.
В этом случае заболевание включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, мигрень, артралгию, невропатию, поражение нервов, диабетическую невропатию, невротическое заболевание, эпилепсию, аритмию, миотонию, атаксию, рассеянный склероз, синдром раздраженного кишечника, непроизвольное мочеиспускание, висцеральную боль, депрессию, эритралгию, PEPD (пароксизмальное экстремальное болевое расстройство) и т.п.
Используемый в настоящем описании термин ʺпрофилактикаʺ относится к любому действию, обеспечивающему задержку или подавления возникновения, распространения или рецидиву вышеупомянутых заболеваний путем введения композиции по настоящему изобретению, а ʺлечениеʺ относится к любому действию по облегчению или изменению симптомов вышеуказанных заболеваний в лучшую сторону путем введения композиции по настоящему изобретению.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена для пероральных или парентеральных введений в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Эти составы могут содержать, дополнительно к активному ингредиенту, вспомогательные вещества, такие как фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.
Подходящие носители включают, например, физиологический раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительное масло и изопропил миристат, и т.п. Разбавители включают, без ограничения, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин и т.п. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть растворены в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, обычно используемых при приготовлении инъекционных растворов. Помимо этого, соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде мазей или кремов для местного нанесения.
Предпочтительная доза соединения по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от состояния и веса пациента, тяжести заболевания, типа лекарственного средства и способа и продолжительности введения; она может быть соответствующим образом подобрана специалистом в данной области. Однако для достижения нужных эффектов соединение по настоящему изобретению можно вводить ежедневно в дозе от 0,0001 до 100 мг/кг (массы тела) и предпочтительно от 0,001 до 100 мг/кг (массы тела). Введение можно осуществлять перорально или парентерально один раз в день или дробными дозами каждый день.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция может содержать соединение по настоящему изобретению в количестве от 0,001 до 99 мас. %, предпочтительно от 0,01 до 60 мас.%.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, таким как крыса, мышь, домашнее животное, человек, различными способами введения. Введение можно осуществлять любым возможным способом, например, перорально, ректально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, путем интраэндометриальной или интрацеребровентрикулярной инъекции.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ
Соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или изомер можно эффективно использовать для профилактики или лечения заболеваний, связанных с блокаторами натриевых каналов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Настоящее изобретение более подробно описано ниже с помощью примеров. Однако эти примеры приведены исключительно с целью иллюстрации и не должны толковаться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000005
Стадия 1) Получение трет-бутил (1-(2-амино-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата
2,4-дифтор-1-нитробензол (2,0 г, 12,6 ммоль) и трет-бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамат (2,5 г, 1,0 экв.) растворяли в DMF (20 мл), и затем к этому раствору добавляли K2CO3 (2,6 г, 1,5 экв.). Поддерживая внутреннюю температуру на уровне от 60 до 70°C, реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Когда реакционная смесь приобрела темно-желтый цвет, завершение реакции подтверждали методом TLC. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат (EA)/H2О и перемешивали, а затем слои разделяли. К отделенному органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, сушили и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок растворяли в EtOH (10 мл) и дистиллированной воде (10 мл), затем добавляли Na2S2O4 (13,0 г, 6 экв.). Поддерживая внутреннюю температуру на уровне от 60 до 70°C, реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Когда желтый цвет реакционного раствора побледнел, и раствор стал практически бесцветным, завершение реакции проверяли методом TLC. После охлаждения до комнатной температуры добавляли дистиллированную воду (50 мл), и выполняли двойную экстракцию этилацетатом (100 мл). К органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, сушили и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок разделяли с помощью колоночной хроматографии (n-гексан/EA=3/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 51,1%).
1Н ЯМР (MeOD): 6,73(м, 1H), 6,57(т, 1H), 3,23(м, 1H), 3,10(м, 2H), 2,94(м, 1H), 2,91(с, 3H), 2,25(м, 1H), 1,99(м, 1H)
Стадия 2) Получение трет-бутил-тиазол-4-ил карбамата
Тиазол-4-карбоновую кислоту (5,0 г, 38,8 ммоль) растворяли в t-BuOH (100 мл), и затем к раствору добавляли TEA (8,1 мл, 1,5 экв.) и DPPA (7,1 мл, 1,5 экв.). Поддерживая внутреннюю температуру на уровне от 90 до 100°C, реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней, и затем завершение реакции проверяли методом TLC. Продукт концентрировали при пониженном давлении, добавляли дистиллированную воду (50 мл), и выполняли двойную экстракцию этилацетатом (100 мл). К органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, сушили и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок добавляли к небольшому количеству EA и перемешивали. Полученное твердое вещество фильтровали с получением соединения белого цвета, указанного в заголовке (4,0 г, 51,5%).
1Н ЯМР (MeOD): 8,73(с, 1H), 7,24(с, 1H), 1,52(с, 9H)
Стадия 3) Получение трет-бутил((4-бром-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
Трет-бутил-тиазол-4-ил карбамат (4,0 г, 20,0 ммоль), полученный на стадии 2), добавляли в реакционный сосуд, и внутренний объем сосуда замещали газообразным азотом. После растворения в THF (32 мл) раствор охлаждали до -78°C, используя сухой лед-ацетон. После охлаждения медленно добавляли LiHMDS (22,4 мл, 1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. 4-Бром-5-хлор-2-фторбензолсульфонил хлорид (6,0 г, 1,0 экв.) растворяли в THF (10 мл) и затем медленно добавляли к реакционному раствору. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и завершение реакции проверяли методом TLC. Добавляли дистиллированную воду (50 мл), и выполняли двойную экстракцию этилацетатом (100 мл). К органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, сушили и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок кристаллизовали смесью THF/n-гексан с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, 59,0%).
1Н ЯМР (MeOD): 9,00(с, 1H), 8,22(д, 1H), 7,90(д, 1H), 7,78(с, 1H), 1,35(с, 9H)
Стадия 4) Получение трет-бутил (1-(2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата
Трет-бутил(1-(2-амино-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (0,5 г, 1.1 ммоль), полученный на стадии 1), и трет-бутил((4-бром-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат (0,9 г, 1.2 экв.), полученный на стадии 3), растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). К реакционному раствору доббавляли Pd(OAc)2 (0,03 г, 0,1 экв.), rac-BINAP (0,19 г, 0,2 экв.) и Cs2CO3 (1.5 г, 3,0 экв.). После проведения реакции при 120°C в течение 30 минут, используя источник микроволнового излучения, завершение реакции проверяли методом TLC. Добавляли дистиллированную воду (50 мл), и выполняли двойную экстракцию этилацетатом (100 мл). К органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, фильтровали и затем сушили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок разделяли с помощью колоночной хроматографии (EA/н-Гексан=1/1). Эту процедуру повторяли дважды с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 88,2%).
1Н ЯМР (MeOD): 8,95(с, 1H), 7,94(д, 1H), 7,65(с, 1H), 7,14(т, 1H), 6,70(д, 1H), 6,64(т, 1H), 6,07(д, 1H), 3,40(м, 1H), 3,28(м, 2H), 3,16(м, 1H), 2,64(с, 3H), 2,06(м, 1H), 1,89(м, 1H), 1,41(с, 9H), 1,36(с, 9H)
Стадия 5) Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
К трет-бутил(1-(2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (2,0 г, 2,9 ммоль), полученного на стадии 4), добавляли 1,25M HCl в MeOH (15 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 40-50°C, завершение реакции проверяли методом TLC. Продукт концентрировали, и к полученному осадку добавляли метиленхлорид (15 мл), перемешивали в течение 1 часа, и полученное твердое вещество фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке (0,9 г, 58,8%).
1Н ЯМР (MeOD): 8,73(с, 1H), 7,75(д, 1H), 7,12(т, 1H), 7,00(с, 1H), 6,69(д, 1H), 6,67(т, 1H), 6,05(д, 1H), 3,73(м, 1H), 3,54(м, 1H), 3,45(м, 1H), 3,38(м, 1H), 3,26(м, 1H), 2,63(с, 3H), 2,31(м, 1H), 1,96(м, 1H)
Соединения приведенные ниже в примерах 2-9 получали таким же образом, как описано в примере 1, за исключением того, что использовали реагенты, соответствующие структурам получаемых соединений.
Пример 2: Получение 5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000006
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,79(с, 1H), 7,74(д, 1H), 7,09(д, 1H), 7,02(с, 1H), 6,98(с, 1H), 6,92(д, 1H), 6,13(д, 1H), 3,76(м, 1H), 3,53(м, 3H), 2,64(с, 3H), 2,31(м, 1H), 2,01(м, 1H), 1,27(м, 1H)
Пример 3: Получение (R)-5-хлор-4-((4-хлор-2-(2-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000007
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,73(д, 1H), 7,84(д, 1H), 7,38(д, 1H), 7,30(д, 1H), 7,28(д, 1H), 7,04(д, 1H), 6,99(д, 1H), 3,40(м, 3H), 3,15(м, 2H), 3,07(м, 1H), 2,86(м, 1H), 0,93(м, 3H)
Пример 4: Получение (R)-5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000008
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,75(д, 1H), 7,80(д, 1H), 7,28(д, 1H), 7,20(д, 1H), 7,17(м, 1H), 7,03(д, 1H), 6,58(д, 1H), 3,44(м, 1H), 3,02(м, 1H), 2,94(м, 1H), 2,78(м, 1H), 2,67(с, 3H), 2,08(м, 1H), 1,79(м, 1H), 1,50(м, 1H), 1,41(м, 1H), 0,87(м, 1H)
Пример 5: Получение (R)-N-(1-(5-хлор-2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)фенил)пирролидин-3-ил)ацетамид гидрохлорида
Figure 00000009
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,78(м, 1H), 7,76(д, 1H), 7,17(д, 1H), 7,08(м, 1H), 7,02(с, 1H), 6,92(м, 1H), 6,15(т, 1H), 4,26(м, 1H), 3,55(м, 1H), 3,35(м, 1H), 3,25(м, 1H), 2,27(м, 1H), 1,93(м, 1H), 1,90(с, 3H)
Пример 6: Получение 5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000010
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,78(д, 1H), 7,77(д, 1H), 7,12(д, 1H), 7,03(м, 1H), 6,99(дд, 1H), 6,03(д, 1H), 4,08(м, 1H), 3,52(м, 3H), 3,17(м, 4H), 3,05(м, 1H), 2,39(м, 1H), 2,01(м, 1H), 1,26(м, 6H)
Пример 7: Получение 4-((2-([1,3'-бипирролидин]-1'-ил)-4-хлорфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000011
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,76(д, 1H), 7,77(д, 1H), 7,11(д, 1H), 7,02(м, 2H), 6,97(м, 1H), 6,07(д, 1H), 3,91(м, 1H), 3,50(м, 5H), 3,22(м, 1H), 3,05(м, 2H), 2,36(м, 1H), 1,97(м, 5H)
Пример 8: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-метил-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000012
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,76(д, 1H), 7,74(д, 1H), 7,02(м, 2H), 6,91(с, 1H), 6,85(д, 1H), 6,16(д, 1H), 3,78(м, 1H), 3,45(м, 3H), 3,23(м, 1H), 2,65(с, 3H), 2,35(с, 3H), 2,34(м, 1H), 2,01(м, 1H)
Пример 9: Получение (S)-5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000013
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,73(д, 1H), 7,79(д, 1H), 7,29(д, 1H), 7,20(м, 2H), 7,03(д, 1H), 6,54(д, 1H), 3,88(м, 1H), 3,44(с, 3H), 3,04(м, 1H), 2,97(м, 1H), 2,80(м, 1H), 1,27(м, 3H)
Пример 10: Получение 4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000014
Промежуточное соединение, трет-бутил(1-(2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат, получали таким же образом, как описано на стадиях 1-4 Примера 1, за исключением того, что на стадии 3 Примера 1 вместо 4-бром-5-хлор-2-фторбензолсульфонил хлорида использовали 4-бромбензолсульфонил хлорид.
К полученному промежуточному соединению добавляли 1,25M HCl в MeOH (15 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 40-50°C завершение реакции проверяли методом TLC. Продукт концентрировали, и полученный осадок отделяли и очищали методом PLC с получением 0,05 г целевого соединения (выход: 48%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,57(д, 2H), 7,07(т, 1H), 6,92(с, 1H), 6,66-6,54(м, 4H), 3,42-3,30(м, 4H), 3,14-3,13(м, 1H), 2,42(с, 3H), 2,18-2,16(м, 1H), 1,84-1,40(м, 1H)
Соединения, приведенные ниже в примерах 11-91, получали таким же образом, как описано в примере 10, за исключением того, что использовали реагенты, соответствующие структурам получаемых соединений.
Пример 11: Получение 3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000015
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(с, 1H), 7,74(с, 1H), 7,47(д, 1H), 7,05(т, 1H), 6,93(с, 1H), 6,63(д, 1H), 6,54(т, 1H), 6,33(д, 1H), 3,40-3,37(м, 2H), 3,17-3,11(м, 3H), 2,31(с, 3H), 2,08-2,00(м, 1H), 1,72-1,68(м, 1H)
Пример 12: Получение 3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000016
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,73(с, 1H), 7,43(д, 2H), 7,04(с, 1H), 6,63(т, 1H), 6,75(д, 1H), 6,60(т, 1H), 3,66-3,63(м, 1H), 3,49-3,35(м, 3H), 3,08-3,04(м, 1H), 2,63(с, 3H), 2,31-2,28(м, 1H), 1,96-1,93(м, 1H)
Пример 13: Получение 2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000017
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,56(т, 1H), 7,03(т, 1H), 6,84(с, 1H), 6,63(д, 1H), 6,55(т, 1H), 6,40(д, 1H), 6,23(д, 1H), 3,35-3,30(м, 3H), 3,18-3,16(м, 2H), 2,36(с, 3H), 2,11-2,05(м, 1H), 1,78-1,75(м, 1H)
Пример 14: Получение 4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000018
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,60(д, 2H), 7,16(д, 1H), 6,92(с, 1H), 6,77-6,68(м, 4H), 3,38-3,61(м, 1H), 3,35-3,33(м, 2H), 3,28-3,27(м, 1H), 3,09-3,06(м, 1H), 2,36(с, 3H), 2,36-2,35(м, 1H), 1,85-1,83(м, 1H)
Пример 15: Получение 3,5-дифтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000019
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,62(с, 1H), 7,41(д, 2H), 6,87(с, 1H), 6,76-6,75(м, 1H), 6,69-6,67(м, 2H), 3,59(с, 1H), 3,49-3,47(м, 2H), 3,25-3,23(м, 1H), 2,99-2,98(м, 1H), 2,59(с, 3H), 2,29-2,27(м, 1H), 1,99-1,97(м, 1H)
Пример 16: Получение 2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000020
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,58(т, 1H), 7,16(д, 1H), 6,84(с, 1H), 6,84-6,83(м, 2H), 6,49(д, 1H), 6,35(д, 1H), 3,38-3,34(м, 3H), 3,23-3,21(м, 1H), 3,12-3,10(м, 1H), 2,41(с, 3H), 2,18-2,16(м, 1H), 1,85-1,83(м, 1H)
Пример 17: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000021
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,74(д, 1H), 7,15(д, 1H), 6,85(с, 1H), 6,75-6,74(м, 2H), 6,04(д, 1H), 3,45-3,38(м, 3H), 3,19-3,17(м, 2H), 2,40(с, 3H), 2,13-2,12(м, 1H), 1,80-1,79(м, 1H)
Пример 18: Получение 5-хлор-4-((5-хлор-3-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000022
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(д, 1H), 8,30(д, 1H), 7,96(д, 1H), 7,84(д, 1H), 7,53(д, 1H), 6,87(д, 1H), 3,44(м, 3H), 3,10(м, 2H), 2,50(с, 3H), 2,36(м, 1H), 1,95(м, 1H)
Пример 19: Получение 5-хлор-4-((6-хлор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000023
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(с, 1H), 7,76(с, 1H), 7,34(с, 1H), 6,90(м, 2H), 6,70(с, 1H), 6,01(д, 1H), 3,45(м, 3H), 2,99(м, 2H), 2,49(с, 3H), 2,11(м, 2H)
Пример 20: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000024
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,67(д, 1H), 7,78(д, 1H), 7,26(д, 1H), 7,16(м, 2H), 6,81(д, 1H), 6,21(д, 1H), 3,39(м, 3H), 3,17(м, 2H), 2,43(с, 3H), 2,13(м, 1H), 1,94(м, 1H)
Пример 21: Получение 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000025
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,63(д, 1H), 7,73(д, 1H), 7,07(д, 1H), 6,70(т, 2H), 6,62(т, 2H), 6,03(д, 1H), 3,40(м, 3H), 3,23(м, 2H), 2,42(с, 3H), 2,11(м, 1H), 1,83(м, 1H)
Пример 22: Получение (R)-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000026
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,61(д, 2H), 7,17(т, 1H), 6,89(с, 1H), 6,77-6,75(м, 3H), 6,74-6,73(м, 1H), 3,34-3,30(м, 1H), 2,88-2,59(м, 4H), 2,32(с, 3H), 1,82-1,70(м, 2H), 1,45-1,44(м, 2H)
Пример 23: Получение (R)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000027
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,61(т, 1H), 7,20(т, 1H), 6,87(д, 1H), 6,85-6,81(м, 2H), 6,78(д, 1H), 6,67(д, 1H), 3,34(с, 1H), 2,92-2,79(м, 4H), 2,48(с, 3H), 1,89-1,87(м, 2H), 1,79-1,78(м, 1H), 1,47-1,46(м, 1H)
Пример 24: Получение (R)-3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000028
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(с, 1H), 7,80(с, 1H), 7,54(с, 1H), 7,24-7,21(м, 1H), 6,89-6,77(м, 4H), 3,01-2,97(м, 1H), 2,68-2,41(м, 3H), 2,30(с, 3H), 1,86-1,84(м, 1H), 1,68-1,66(м, 1H), 1,40-1,35(м, 2H)
Пример 25: Получение (R)-3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000029
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,64(с, 1H), 7,41(д, 2H), 6,85(д, 1H), 6,75-6,66(м, 3H), 3,26-3,24(м, 1H), 2,88-2,78(м, 4H), 2,55(с, 3H), 1,87-1,86(м, 1H) 1,85-1,83(м, 1H), 1,74-1,72(м, 1H), 1,37-1,35(м, 1H)
Пример 26: Получение (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000030
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,66(с, 1H), 7,77(д, 1H), 7,22(т, 1H), 6,89-6,84(м, 2H), 6,81(с, 1H), 6,35(д, 1H), 3,38-3,36(м, 1H), 3,03-3,01(м, 1H), 2,63-2,61(м, 1H), 2,48-2,44(м, 2H), 2,37(с, 3H), 1,89-1,87(м, 1H), 1,68-1,66(м, 1H), 1,32-1,32(м, 2H)
Пример 27: Получение (R)-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000031
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,56(д, 2H), 7,04(т, 1H), 6,92(с, 1H), 6,63-6,53(м, 4H), 3,24-3,21(м, 3H), 3,14-3,10(м, 2H), 2,31(с, 3H), 2,11-2,08(м, 1H), 1,73-1,70(м, 1H)
Пример 28: Получение (R)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000032
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,57-7,53(м, 1H), 7,05-7,03(м, 1H), 6,83(с, 1H), 6,62(д, 1H), 6,55-6,53(м, 1H), 6,40(д, 1H), 6,23(д, 1H), 3,34-3,30(м, 2H), 3,28-3,27(м, 1H), 3,18-3,15(м, 2H), 2,36(с, 3H), 2,13-2,10(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H)
Пример 29: Получение (R)-3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000033
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,75(с, 1H), 7,47-7,45(м, 1H), 7,06-7,04(м, 1H), 6,92(с, 1H), 6,62(д, 1H), 6,54(д, 1H), 6,32(д, 1H), 3,40-3,37(м, 2H), 3,17-3,11(м, 3H), 2,33(с, 3H), 2,08-2,05(м, 1H), 1,72-1,69(м, 1H)
Пример 30: Получение (R)-3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000034
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,65(с, 1H), 7,37(д, 2H), 6,77-6,74(м, 2H), 6,69(д, 1H), 6,56-6,52(м, 1H), 3,41-3,26(м, 3H), 3,26-3,24(м, 1H), 3,05-3,02(м, 1H), 2,48(с, 3H), 2,20-2,18(м, 1H), 1,83-1,81(м, 1H)
Пример 31: Получение (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000035
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,67(с, 1H), 7,72(д, 1H), 7,04(т, 1H), 6,81(д, 1H), 6,62(т, 1H), 5,98(д, 1H), 5,48(с, 1H), 3,43-3,36(м, 2H), 3,39-3,36(м, 1H), 3,30-3,26(м, 2H), 2,36(с, 3H), 2,36-2,10(м, 1H), 1,77-1,73(м, 1H)
Пример 32: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000036
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,73(д, 1H), 7,06(т, 1H), 6,83(с, 1H), 6,64(д, 1H), 6,57(т, 1H), 6,01(д, 1H), 3,50-3,40(м, 3H), 3,28-3,23(м, 2H), 2,48(с, 3H), 2,20-2,19(м, 1H), 1,95-1,93(м, 1H)
Пример 33: Получение 4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000037
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,72(с, 1H), 7,58(т, 1H), 7,10(т, 1H), 6,93(м, 1H), 6,68(д, 1H), 6,62(д, 1H), 6,45(д, 1H), 6,33(д, 1H), 3,79(м, 1H), 3,50(м, 2H), 3,30(м, 1H), 3,20(м, 1H), 2,29(м, 1H), 1,95(м, 1H)
Пример 34: Получение 4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000038
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,70(д, 1H), 7,75(с, 1H), 7,47(д, 1H), 7,07(т, 1H), 7,07(т, 1H), 6,64(д, 1H), 6,58(т, 1H), 6,37(д, 1H), 3,71(м, 1H), 3,59(м, 2H), 3,25(м, 1H), 3,13(м, 1H), 2,13(м, 1H), 1,77(м, 1H)
Пример 35: Получение 4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000039
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,72(с, 1H), 7,74(д, 1H), 7,10(т, 1H), 6,98(д, 1H), 6,68(д, 1H), 6,63(т, 1H), 6,06(д, 1H), 3,73(м, 1H), 3,53(м, 2H), 3,24(м, 2H), 2,23(м, 1H), 1,87(м, 1H)
Пример 36: Получение 4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000040
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,58(д, 2H), 7,14(д, 1H), 7,05(т, 1H), 6,96(д, 1H), 6,91-6,87(м, 2H), 6,75(д, 2H), 3,34-3,30(м, 2H), 3,18-3,15(м, 2H), 3,00-2,97(м, 1H), 2,35(с, 3H), 2,15-2,12(м, 1H), 1,75-1,71(м, 1H)
Пример 37: Получение 2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000041
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(д, 1H), 7,65(т, 1H), 7,35(д, 1H), 7,20(м, 2H), 6,87(д, 1H), 6,74(д, 1H), 6,66(д, 1H), 3,65(м, 1H), 3,47(м, 1H), 3,37(м, 2H), 3,03(м, 1H), 2,60(с, 3H), 2,30(м, 1H), 2,02(м, 1H)
Пример 38: Получение 3-хлор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000042
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,67(д, 1H), 7,80(д, 1H), 7,53(д, 1H), 7,25(д, 1H), 7,17(с, 1H), 7,13(д, 1H), 6,89(д, 1H), 6,59(д, 1H), 3,35(м, 2H), 3,28(м, 1H), 3,12(м, 2H), 2,37(с, 3H), 2,11(м, 1H), 1,75(м, 1H)
Пример 39: Получение 4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000043
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(с, 1H), 7,58(т, 1H), 7,12(д, 1H), 6,70(т, 1H), 6,66(м, 2H), 6,50(д, 1H), 6,38(д, 1H), 3,59(м, 1H), 3,41(м, 2H), 3,32(м, 1H), 3,12(м, 1H), 2,54(с, 3H), 2,24(м, 1H), 1,93(м, 1H)
Пример 40: Получение 3-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000044
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(с, 1H), 7,76(с, 1H), 7,47(д, 1H), 7,09(д, 1H), 6,81(т, 2H), 6,65(м, 2H), 6,39(д, 1H), 3,40(м, 3H), 3,18(м, 2H), 2,44(с, 3H), 2,15(м, 1H), 1,81(м, 1H)
Пример 41: Получение (R)-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000045
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,54(д, 2H), 7,02(т, 1H), 6,92(с, 1H), 6,60(д, 1H), 6,52-6,49(м, 3H), 3,57-3,53(м, 1H), 3,49-3,46(м, 1H), 3,26-3,21(м, 3H), 2,10-2,06(м, 1H), 2,00-1,94(м, 1H)
Пример 42: Получение (R)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000046
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(с, 1H), 7,54(т, 1H), 7,01(т, 1H), 6,90(д, 1H), 6,59(т, 1H), 6,50(д, 1H), 6,32(д, 1H), 6,17(д, 1H), 3,43-3,41(м, 2H), 3,26-3,21(м, 2H), 2,21-1,94(м, 3H)
Пример 43: Получение (R)-3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000047
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(с, 1H), 7,73(с, 1H), 7,44(д, 1H), 7,04(т, 1H), 6,92(с, 1H), 6,61(д, 1H), 6,53(т, 1H), 6,28(д, 1H), 3,47-3,41(м, 3H), 3,26-3,24(м, 2H), 2,12-1,97(м, 2H)
Пример 44: Получение (R)-3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000048
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,73(с, 1H), 7,34(д, 2H), 7,04(с, 1H), 6,92(т, 1H), 6,57(д, 1H), 6,47(т, 1H), 3,56-3,25(м, 4H), 3,13-3,11(м, 1H), 2,04-1,99(м, 2H)
Пример 45: Получение (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000049
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,70(с, 1H), 7,70(д, 1H), 7,04(т, 1H), 6,96(д, 1H), 6,65(д, 1H), 6,55(т, 1H), 5,92(д, 1H), 3,46-3,40(м, 3H), 3,37-3,33(м, 2H), 2,15-1,96(м, 2H)
Пример 46: Получение 2-фтор-4-((3-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000050
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(д, 1H), 7,65(т, 1H), 7,08(lm, 2H), 6,88(м, 3H), 6,74(м, 1H), 3,56(м, 1H), 3,37(м, 2H), 3,34(м, 1H), 3,17(м, 1H), 3,16(с, 3H), 2,35(м, 1H), 2,05(м, 1H)
Пример 47: Получение 3-хлор-4-((3-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000051
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,67(д, 1H), 7,84(д, 1H), 7,63(д, 1H), 7,19(д, 1H), 7,05(м, 2H), 6,87(с, 1H), 6,79(м, 1H), 3,60(м, 1H), 3,52(м, 1H), 3,33(м, 1H), 3,26(м, 1H), 3,20(м, 1H), 2,56(с, 3H), 2,27(м, 1H), 1,90(м, 1H)
Пример 48: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((3-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000052
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,65(с, 1H), 7,81(д, 1H), 7,10(м, 1H), 7,05(м, 1H), 6,84(м, 3H), 3,53(м, 3H), 3,25(м, 2H), 2,56(с, 3H), 2,26(м, 1H), 1,91(м, 1H)
Пример 49: Получение 2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000053
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,57(т, 1H), 7,14-7,09(м, 2H), 6,97(д, 1H), 6,92-6,90(м, 1H), 6,84(с, 1H), 6,55(д, 1H), 6,40(д, 1H), 3,42-3,41(м, 1H), 3,34-3,30(м, 1H), 3,26-3,21(м, 2H), 3,04-3,02(м, 1H), 2,42(с, 3H), 2,20-2,17(м, 1H), 1,85-1,81(м, 1H)
Пример 50: Получение 3-хлор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000054
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,66(с, 1H), 7,76(с, 1H), 7,48(д, 1H), 7,15-7,10(м, 2H), 6,96(д, 1H), 6,89-6,86(м, 1H), 6,83(с, 1H), 6,52(д, 1H), 3,30-3,25(м, 3H), 3,11-3,07(м, 2H), 2,34(с, 3H), 2,10-2,07(м, 1H), 1,73-1,69(м, 1H)
Пример 51: Получение 3,5-дифтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000055
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,65(с, 1H), 7,43(д, 2H), 7,04(д, 1H), 6,93-6,87(м, 2H), 6,75(с, 1H), 6,64(д, 1H), 3,63-3,60(м, 1H), 3,45-3,43(м, 2H), 3,19-3,17(м, 1H), 2,96-2,92(м, 1H), 2,61(с, 3H), 2,32-2,28(м, 1H), 1,98-1,95(м, 1H)
Пример 52: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000056
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,66(с, 1H), 7,74(д, 1H), 7,20(т, 1H), 7,12(д, 1H), 6,96(д, 1H), 6,92-6,89(м, 1H), 6,79(с, 1H), 6,12(д, 1H), 3,30(с, 3H), 3,16-3,11(м, 2H), 2,40(с, 3H), 2,15-2,12(м, 1H), 1,79-1,78(м, 1H)
Пример 53: Получение 2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000057
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,71(с, 1H), 7,55(т, 1H), 7,02(д, 1H), 6,89(с, 1H), 6,49(м, 3H), 6,33(д, 1H), 3,78(с, 3H), 3,67(м, 1H), 3,42(м, 1H), 3,38(м, 2H), 3,10(м, 1H), 2,58(с, 3H), 2,27(м, 1H), 1,99(м, 1H)
Пример 54: Получение 3-хлор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000058
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,70(д, 1H), 7,74(д, 1H), 7,45(д, 1H), 7,00(д, 1H), 6,94(д, 1H), 6,49(м, 2H), 6,37(д, 1H), 3,78(с, 3H), 3,47(м, 1H), 3,38(м, 2H), 3,27(м, 1H), 3,16(м, 1H), 2,46(с, 3H), 2,17(м, 1H), 1,83(м, 1H)
Пример 55: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000059
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,71(д, 1H), 7,72(д, 1H), 7,01(д, 1H), 6,89(д, 1H), 6,51(м, 2H), 6,48(д, 1H), 3,81(с, 3H), 3,67(м, 1H), 3,45(м, 3H), 3,20(м, 1H), 2,59(с, 3H), 2,27(м, 1H), 1,96(м, 1H)
Пример 56: Получение (R)-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000060
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,59(д, 2H), 7,13(д, 1H), 6,93(с, 1H), 6,78(д, 2H), 6,62(д, 2H), 3,77(с, 3H), 3,25(м, 1H), 2,87-2,65(м, 4H), 2,39(с, 3H), 1,85(м, 1H), 1,70(м, 1H), 1,54(м, 2H)
Пример 57: Получение (R)-2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000061
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,70(с, 1H), 7,58(т, 1H), 7,12(д, 1H), 6,88(с, 1H), 6,65-6,58(м, 3H), 6,49(д, 1H), 3,78(с, 3H), 3,25(м, 1H), 2,89-2,77(м, 4H), 2,47(с, 3H), 1,88(м, 2H), 1,46(м, 2H)
Пример 58: Получение (R)-3-хлор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000062
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,77(с, 1H), 7,51(д, 1H), 7,17(д, 1H), 6,90(с, 1H), 6,72(д, 1H), 6,67(д, 2H), 3,78(с, 3H), 2,96-2,94(м, 1H), 2,70-2,45(м, 3H), 2,33(с, 3H), 1,88(м, 1H), 1,68(м, 1H), 1,44-1,37(м, 3H)
Пример 59: Получение (R)-3,5-дифтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000063
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,40(д, 2H), 6,80(т, 2H), 6,63(с, 1H), 6,56(д, 1H), 3,74(с, 3H), 2,90-2,70(м, 4H), 2,53(с, 3H), 1,86-1,28(м, 5H)
Пример 60: Получение (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000064
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68(с, 1H), 7,74(д, 1H), 7,15(д, 1H), 6,81(с, 1H), 6,69(д, 2H), 6,31(д, 1H), 3,79(с, 3H), 2,99(м, 1H), 2,67-2,49(м, 3H), 2,39(с, 3H), 1,88(м, 1H), 1,68(м, 1H), 1,35-1,28(м, 3H)
Пример 61: Получение 3-хлор-4-((4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000065
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,70(с, 1H), 7,81(с, 1H), 7,54(д, 1H), 7,24(д, 1H), 7,00(с, 1H), 6,89-6,79(м, 3H), 2,98-2,92(м, 4H), 2,37(м, 4H), 2,20(с, 3H)
Пример 62: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000066
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,71(с, 1H), 7,77(д, 1H), 7,24(т, 1H), 6,98(с, 1H), 6,91-6,82(м, 2H), 6,40(д, 1H), 2,96(м, 4H), 2,36(м, 4H), 2,15(с, 3H)
Пример 63: Получение (S)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000067
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,62(д, 1H), 7,79(д, 1H), 6,98(м, 2H), 6,52(м, 2H), 6,23(м, 2H), 3,22(м, 3H), 3,14(м, 1H), 2,70(м, 1H), 2,23(с, 6H), 1,78(м, 2H)
Пример 64: Получение (S)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000068
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,63(с, 1H), 7,83(д, 1H), 7,17(м, 3H), 6,99(с, 1H), 6,64(с, 1H), 6,56(д, 1H), 3,25(м, 4H), 2,81(м, 1H), 2,24(с, 6H), 1,85(м, 2H)
Пример 65: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000069
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,71(с, 1H), 7,72(д, 1H), 7,28(м, 3H), 6,06(с, 1H), 6,06(д, 1H), 3,37(м, 4H), 2,66(м, 4H), 2,37(с, 3H)
Пример 66: Получение 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000070
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,72(с, 1H), 7,78(с, 1H), 7,28(д, 1H), 6,98-6,82(м, 4H), 6,49(д, 1H), 3,39-3,30(м, 4H), 2,97(м, 4H), 2,25(с, 3H)
Пример 67: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000071
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,71(с, 1H), 7,81(д, 1H), 7,35(д, 1H), 7,03-6,98(м, 3H), 6,59(д, 1H), 4,09(д, 1H), 2,97(м, 4H), 2,42(м, 4H), 2,22(с, 3H)
Пример 68: Получение (S)-3-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000072
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,66(д, 1H), 7,80(д, 1H), 7,52(дд, 1H), 7,28(с, 1H), 7,14(м, 2H), 7,05(д, 1H), 6,89(д, 1H), 6,64(с, 1H), 3,22(м, 2H), 3,16(м, 2H), 2,79(м, 1H), 2,23(с, 6H), 2,10(м, 1H), 2,06(м, 1H)
Пример 69: Получение (S)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000073
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,70(д, 1H), 7,56(т, 1H), 7,06(т, 1H), 6,90(д, 1H), 6,65(д, 1H), 6,57(т, 1H), 6,43(д, 1H), 6,30(д, 1H), 3,37(м, 3H),l 3,24(м, 1H), 3,13(м, 1H), 2,44(с, 3H), 2,18(м, 1H), 2,00(м, 1H)
Пример 70: Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000074
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,71(с, 1H), 7,73(д, 1H), 7,07(т, 1H), 6,92(с, 1H), 6,67(д, 1H), 6,59(т, 1H), 6,01(д, 1H), 3,45(м, 3H), 3,23(м, 2H), 2,46(с, 3H), 2,17(м,1H), 1,83(м, 1H)
Пример 71: Получение (S)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000075
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,58(д, 1H), 7,76(д, 1H), 6,99(м, 2H), 6,37(м, 2H), 6,26(м, 2H), 3,80(с, 3H), 3,25-3,21(м, 5H), 2,76(м, 1H), 2,21(с, 6H), 2,05(м, 1H)
Пример 72: Получение (S)-5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000076
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,63(д, 1H), 7,79(д, 1H), 7,04(м, 1H), 6,96(д, 1H), 6,57(м, 2H), 6,50(д, 1H), 6,29(м, 2H), 3,22(м, 4H), 2,75(м, 1H), 2,22(с, 6H), 2,05(м, 1H), 1,78(м, 1H)
Пример 73: Получение (R)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000077
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,64(с, 1H), 7,79(д, 1H), 7,01(т, 1H), 6,98(с, 1H), 6,51(м, 2H), 6,23(м, 2H), 3,24(м, 5H), 2,71(м, 1H), 2,20(с, 6H), 1,77(м, 1H)
Пример 74: Получение (R)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000078
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,64(д, 1H), 7,84(д, 1H), 7,24(д, 1H), 7,12(м, 2H), 6,98(д, 1H), 6,66(с, 1H), 6,54(д, 1H), 3,23(м, 4H), 2,83(м, 1H), 2,23(с, 6H), 1,90(м, 2H)
Пример 75: Получение (R)-5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000079
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,62(д, 1H), 7,79(д, 1H), 7,05(д, 1H), 6,98(д, 1H), 6,57(с, 1H), 6,50(т, 1H), 6,31(м, 2H), 3,24(м, 3H), 3,15(м, 1H), 2,74(м, 1H), 2,21(с, 6H), 1,77(м, 2H)
Пример 76: Получение 4-((2-(1,4-диазепан1-ил)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000080
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(с, 1H), 7,76(д, 1H), 7,20(м, 1H), 6,97(д, 1H), 6,92(с, 1H), 6,82(т, 1H), 6,22(д, 1H), 3,30(м, 2H), 3,20(т, 2H), 3,10(м, 4H), 1,95(м, 2H)
Пример 77: Получение 5-хлор-4-((4-циано-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000081
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,69(с, 1H), 7,80(д, 1H), 7,29(с, 1H), 7,24(м, 2H), 6,90(с, 1H), 6,33(д, 1H), 3,42(м, 3H), 3,16(м, 2H), 2,47(с, 3H), 2,18(м, 1H), 1,85(м, 1H)
Пример 78: Получение (R)-N-(1-(2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-ил)ацетамида
Figure 00000082
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 9,25(широкий, 1H), 8,64(д, 1H), 7,84(д, 1H), 7,18(м, 2H), 7,02(д, 1H), 6,69(с, 1H), 6,52(д, 1H), 5,60(д, 1H), 4,50(м, 1H), 3,37(м, 1H), 3,27(м, 1H), 3,09(м, 2H), 2,27(м, 1H), 1,95(с, 3H), 1,77(м, 1H)
Пример 79: Получение (R)-N-(1-(2-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-ил)ацетамида
Figure 00000083
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 9,34(с, 1H), 8,69(д, 1H), 7,79(д, 1H), 7,52(д, 1H), 7,28(д, 1H), 7,18(м, 2H), 7,07(с, 1H), 6,86(д, 1H), 6,69(с, 1H), 5,59(д, 1H), 4,51(м, 1H), 3,49(с, 3H), 3,33(м, 1H), 3,26(м, 1H), 3,06(м, 2H), 2,27(м, 1H), 1,94(с, 3H), 1,75(м, 1H)
Пример 80: Получение (S)-3-хлор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000084
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,70(с, 1H), 7,82(с, 1H), 7,55(д, 1H), 7,23(м, 3H), 6,95(с, 1H), 6,69(д, 1H), 3,60(м, 1H), 3,44(м, 2H), 3,30(м, 1H), 3,15(м, 1H), 2,57(с, 3H), 2,24(м, 1H), 1,94(м, 1H
Пример 81: Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000085
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,65(с, 1H), 7,77(д, 1H), 7,24(д, 1H), 7,19(с, 1H), 7,16(д, 1H), 6,74s, 1H), 6,24(д, 1H), 3,57(м, 1H), 3,45(м, 2H), 3,30(м, 1H), 3,17(м, 1H), 2,54(с, 3H), 2,22(м, 1H), 1,93(м, 1H)
Пример 82: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000086
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,86(с, 1H), 8,17(с, 1H), 7,07(д, 1H), 6,84(д, 1H), 6,79(д, 1H), 6,40(м, 1H), 6,33(с, 1H), 3,93-3,70 (м, 4H), 3,35(м, 1H), 3,23(с, 3H)
Пример 83: Получение 4-((2-(3-аминоазетидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000087
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,84(с, 1H), 8,07(с, 1H), 7,11(д, 1H), 6,85(д, 1H), 6,81(д, 1H), 6,40(м, 1H), 6,33(с, 1H), 4,03-3,82 (м, 4H), 3,42(м, 1H)
Пример 84: Получение 5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)азетидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000088
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,76(с, 1H), 8,10(с, 1H), 7,07(д, 1H), 6,84(д, 1H), 6,79(д, 1H), 6,40(м, 1H), 6,33(с, 1H), 3,99-3,65 (м, 4H), 3,33(м, 1H), 3,12(с, 6H)
Пример 85: Получение N-(1-(2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-фторфенил)азетидин-3-ил)ацетамида
Figure 00000089
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,56(с, 1H), 8,00(с, 1H), 7,00(д, 1H), 6,77(д, 1H), 6,71(д, 1H), 6,30(м, 1H), 6,29(с, 1H), 3,91-3,55 (м, 4H), 3,35(м, 1H), 2,13(с, 3H)
Пример 86: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000090
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 10,93(с, 1H), 8,74(д, 1H), 7,81(д, 1H), 6,99(т, 1H), 6,50(м, 2H), 6,24(м, 2H), 3,92(т, 1H), 3,32(м, 2H), 3,26(с, 3H), 3,11(м, 2H), 2,01(м, 1H), 1,92(м, 1H), 1,69(м, 1H)
Пример 87: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000091
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 10,79(с, 1H), 8,74(д, 1H), 7,85(д, 1H), 7,25(м, 2H), 7,15(с, 1H), 7,11(д, 1H), 6,94(д, 1H), 6,66(с, 1H), 6,56(д, 1H), 3,97(т, 1H), 3,31(м, 2H), 3,30(с, 3H), 3,12(м, 2H), 2,04(м, 2H)
Пример 88: Получение (R)-N-(1-(2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)ацетамида
Figure 00000092
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 10,63(с, 1H), 8,70(д, 1H), 7,78(д, 1H), 7,01(м, 1H), 6,94(д, 1H), 6,51(м, 2H), 6,30(с, 1H), 6,17(д, 1H), 5,78(д, 1H), 4,44(м, 1H), 3,38(м, 1H), 3,27(м, 1H), 3,10(м, 1H), 3,03(м, 1H), 2,15(м, 1H), 1,90(с, 3H), 1,75(м, 1H)
Пример 89: Получение 3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000093
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 10,74(с, 1H), 8,77(с, 1H), 7,72(с, 1H), 7,42(д, 1H), 7,01(м, 2H), 6,53(м, 3H), 6,18(с, 1H), 3,90(с, 1H), 3,34(м, 2H), 3,25(с, 3H), 3,12(м, 2H), 1,99(м, 1H), 1,89(м, 1H)
Пример 90: Получение 3-хлор-4-((2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000094
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 10,38(с, 1H), 8,76(с, 1H), 7,78(с, 1H), 7,50(д, 1H), 7,26(д, 1H), 7,14(м, 2H), 7,02(с, 1H), 6,91(д, 1H), 6,65(с, 1H), 3,97(с, 1H), 3,33(м, 5H), 3,12(м, 2H), 2,03(м, 2H)
Пример 91: Получение (R)-N-(1-(2-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)ацетамида
Figure 00000095
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 10,43(широкий, 1H), 8,76(с, 1H), 7,71(с, 1H), 7,41(с, 1H), 7,03(с, 2H), 6,54(м, 3H), 6,25(с, 1H), 5,90(с, 1H), 4,40(с, 1H), 3,28(м, 2H), 2,98(м, 3H), 2,15(м, 1H), 2,03-1,74(м, 3H)
Пример 92: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000096
Стадия 1) Получение трет-бутил(2-((2-амино-5-фторфенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамата (iii)
2,4-Дифтор-1-нитробензол (i, 2,0 г, 12,6 ммоль) и трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамат (ii, 2,4 г, 1,0 экв.) растворяли в DMF (20 мл), и затем к раствору добавляли K2CO3 (2,6 г, 1,5 экв.). Поддерживая внутреннюю температуру на уровне от 60 до 70°C, реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Когда реакционный раствор приобрел темно-желтый цвет, завершение реакции проверяли методом TLC. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EA/H2О и перемешивали, затем слои разделяли. К отделенному органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, фильтровали и затем сушили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок растворяли в MeOH (0,13 г, 0,1 экв.), а затем добавляли Pd/C (0,13 г, 0,1 экв.). Внутренний объем замещали газообразным водородом, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Когда желтый цвет реакционного раствора побледнел, и раствор стал практически бесцветным, завершение реакции проверяли методом TLC. Металлический катализатор фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок разделяли с помощью колоночной хроматографии (Hx/EA=3/1) с получением целевого соединения (iii, 2,5 г, 66,9%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 6,76(д, 1H), 6,64(м, 2H),3,36(м, 2H), 2,94(м, 2H), 2,86(м, 3H), 2,68(с, 3H), 1,45(с, 9H)
Стадия 2) Получение трет-бутил-тиазол-4-ил карбамата (v)
Тиазол-4-карбоновую кислоту (iv, 5,0 г, 38,8 ммоль) растворяли в t-BuOH (100 мл), и затем к раствору добавляли TEA (8,1 мл, 1,5 экв.) и DPPA (7,1 мл, 1,5 экв.). Поддерживая внутреннюю температуру на уровне от 90 до 100°C, реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней, и затем завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к которой добавляли H2O (50 мл), и выполняли двойную экстракцию этилацетатом (EA, 100 мл). К органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, фильтровали и сушили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок добавляли к небольшому количеству EA и суспендировали. Полученное твердое вещество фильтровали с получением соединения белого цвета, указанного в заголовке (v, 4,0 г, 51,5%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,73(с, 1H), 7,24(с, 1H), 1,52(с, 9H)
Стадия 3) Получение трет-бутил((4-бром-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (vii)
Трет-бутил-тиазол-4-ил карбамат (v, 4,0 г, 20,0 ммоль) добавляли в реакционный сосуд, и внутренний объем сосуда замещали газообразным азотом. После растворения в THF (32 мл) раствор охлаждали до -78°C, используя сухой лед-ацетон. После охлаждения медленно добавляли LiHMDS (22,4 мл, 1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем, 4-бром-5-хлор-2-фторбензолсульфонил хлорид (vi, 6,0 г, 1,0 экв.) растворяли в THF (10 мл) и медленно добавляли к реакционному раствору. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и завершение реакции проверяли методом TLC. Добавляли H2O (50 мл), и выполняли двойную экстракцию этилацетатом (EA, 100 мл). К органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, фильтровали и сушили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок кристаллизовали смесью THF/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (vii, 4,4 г, 59,0%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 9,00(с, 1H), 8,22(д, 1H), 7,90(д, 1H), 7,78(с, 1H), 1,35(с, 9H)
Стадия 4) Получение трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)(метил)амино)этил(метил)карбамата (viii)
Трет-бутил(2-((2-амино-5-фторфенил)(метил)амино)этил(метил)карбамат (iii, 10,0 г, 33,7 ммоль) и трет-бутил((4-бром-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат (vii, 13,0 г, 1,0 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (200 мл). К реакционному раствору добавляли Pd(OAc)2 (0,7 г, 0,1 eq), rac-BINAP (4,11 г, 0,2 экв.) и Cs2CO3 (21,2 г, 2,0 экв.). Поддерживая внутреннюю температуру на уровне от 90 до 100°C, реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов, и затем завершение реакции проверяли методом TLC. Добавляли H2O (100 мл), и выполняли двойную экстракцию этилацетатом (EA, 1000 мл). К органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, фильтровали и затем сушили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок разделяли с помощью колоночной хроматографии, используя подвижную фазу EA/Hex=1/4, с получением указанного в заголовке соединения (16,0 г, 69,1%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,95(д, 1H), 7,96(д, 1H), 7,68(с, 1H), 7,26(с, 1H), 6,95(т, 1H), 6,8(с, 1H), 6,39(с, 1H), 3,27(с, 2H), 3,14(с, 2H), 2,79(с, 3H), 2,70(д, 3H), 1,40(с, 9H), 1,37(с, 9H)
Стадия 5) Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
К трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)(метил)амино)этил(метил)карбамата (vii, 14,0 г, 20,3 ммоль) добавляли 1M HCl в этилацетате (200 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали, и к полученному осадку добавляли MC (200 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество фильтровали с получением целевого соединения (9,1 г, 85,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,73(д, 1H), 7,79(д, 1H), 7,26(дд, 1H), 7,03(м, 2H), 6,90(тд, 1H), 6,43(д, 1H), 3,26(т, 2H), 3,09(т, 2H), 2,70(с, 3H), 2,65(с, 3H)
Пример 93: Получение 3-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000097
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали N,N,N'-триметилэтан-1,2-диамин, и вместо 4-бром-5-хлор-2-фторбензолсульфонил хлорида (vi) использовали 4-бром-5-хлорбензолсульфонил хлорид. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил((3-хлор-4-((2-((-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат (0,05 г, 0,09 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 48,0%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,73(с, 1H), 7,81(с, 1H), 7,54(д, 1H), 7,21(дд, 1H), 7,00(м, 2H), 6,82(дд, 1H), 6,75(д, 1H), 3,20(т, 2H), 2,93(т, 2H), 2,70(с, 3H), 2,55(с, 3H)
Пример 94: Получение 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000098
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо трет-бутил метил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали N,N,N'-триметилэтан-1,2-диамин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил((5-хлор-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат (0,05 г, 0,08 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 49,8%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,72(с, 1H), 7,76(д, 1H), 7,2(т, 1H), 6,95(м, 2H), 6,80(т, 1H), 6,38(д, 1H), 3,01(т, 2H), 2,68(с, 3H), 2,40(т, 2H), 2,15(с, 3H)
Пример 95: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000099
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-1-нитро-4-(трифторметил)бензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 55,5%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,74(с, 1H), 7,88(д, 1H), 7,54(с, 1H), 7,42(м, 2H), 7,06(с, 1H), 7,02(д, 1H), 3,35(т, 2H), 3,16(т, 2H), 2,73(с, 3H), 2,70(с, 3H)
Пример 96: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000100
Вместо соединения, получаемого на стадии 2 примера 92, получали N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторпиримидин-2-амин (v). В частности, 2-хлор-5-фторпиримидин (iv, 0,48 г, 3,62 ммоль), (2,4-диметоксифенил)метанамин (0,60 г, 1,0 экв.) и триметиламин (0,76 мл, 1,5 экв.) растворяли в EtOH (10 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 70-80°C завершение реакции проверяли методом TLC. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок разделяли с помощью колоночной хроматографии, используя мобильную фазу EA/Hex=1/2, с получением 0,32 г (выход 34%) целевого соединения (v).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,20(с, 2H), 7,13(д, 1H), 6,51(с, 1H), 6,41(д, 1H), 4,44(с, 2H), 3,82(с, 3H), 3,76(с, 3H)
Целевое соединение получали таким же образом, как описано на стадиях 1, 3, 4 и 5 примера 92, за исключением того, что вместо трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (v) в примере 92 использовали полученный выше N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторпиримидин-2-амин.
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,43(м, 2H), 7,99(т, 1H), 7,27(дд, 1H), 7,03(д, 1H), 6,88(т, 1H), 6,45(д, 1H), 3,20(т, 2H), 3,10(т, 2H), 2,71(с, 3H), 2,67(с, 3H)
Пример 97: Получение 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000101
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 96, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-1-нитро-4- (трифторметил)бензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 58,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,47(с, 1H), 8,29(с, 1H), 8,05(м, 1H), 7,53(д, 1H), 7,41(м, 2H), 7,01(т, 1h), 3,45(т, 2H), 3,16(т, 2H), 2,74(с, 3H), 2,69(с, 3H)
Пример 98: Получение 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000102
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 4-(дифторметокси)-2-фтор-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-(дифторметокси)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 55,7%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,73(с, 1H), 7,80(д, 1H), 7,29(д, 1H), 7,02(с, 2H), 6,94(д, 1H), 6,85(т, 1H), 6,55(д, 1H), 3,25(т, 2H), 3,10(т, 2H), 2,70(с, 3H), 2,66(с, 3H)
Пример 99: Получение 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000103
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 3-фтор-4-нитробензонитрил. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил (2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-цианофенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 56,1%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,75(с, 1H), 7,91(д, 1H), 7,62(д, 1H), 7,47(т, 1H), 7,32(д, 1H), 7,17(д, 1H), 7,07(д, 1H), 3,28(т, 2H), 3,17(т, 2H), 2,71(с, 3H), 2,70(с, 3H)
Пример 100: Получение 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000104
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 96, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 3-фтор-4-нитробензонитрил. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-цианофенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,7%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,43(с, 2H), 8,10(д, 1H), 7,63(с, 1H), 7,48(д, 1H), 7,36(д, 1H), 7,17(д, 1H), 3,34-3,32(м, 2H), 3,19-3,16(м, 2H), 2,72(с, 3H), 2,71(с, 3H)
Пример 101: Получение 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000105
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 96, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 4-(дифторметокси)-2-фтор-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-(дифторметокси)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 58,2%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,42(с, 2H), 8,01(д, 1H), 7,33-7,17(м, 3H), 6,71(д, 1H), 3,35-3,32(м, 2H), 3,13-3,10(м, 2H), 2,68(с, 3H), 2,67(с, 3H)
Пример 102: Получение 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000106
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 96, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 1-фтор-2-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 60,7%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,42(с, 2H), 8,00(д, 1H), 7,30(д, 1H), 7,03(д, 1H), 6,94(д, 1H), 6,69(с, 1H), 6,52(д, 1H), 3,34-3,32(м, 2H), 3,12-3,10(м, 2H), 2,70(с, 3H), 2,67(с, 3H)
Пример 103: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000107
Вместо соединения, получаемого на стадии 2 примера 92, получали N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторпиридин-2-амин (v). В частности, 5-фторпиридин-2-амин (iv, 0,55 г, 0,01 ммоль) и 2,4-диметоксибензальдегид (0,45 г, 0,9 экв.) растворяли в DCM (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,0 г, 1 экв.) три раза с 15-ти минутными интервалами. После перемешивания смеси в течение ночи завершение реакции проверяли методом TLC. Добавляли H2O (10 мл), и выполняли двойную экстракцию дихлорметаном (10 мл). К органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, фильтровали и сушили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный осадок разделяли с помощью колоночной хроматографии, используя мобильную фазу EA/Hex=1/4, с получением 0,65 г (выход 51%) N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторпиридин-2-амина (v).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,90(д, 1H), 7,16(м, 2H), 6,46(д, 1H), 6,41(д, 1H), 6,34(м, 1H), 4,36(с, 2H), 3,81(с, 3H), 3,77(с, 3H)
Целевое соединение получали таким же образом, как описано на стадиях 1, 3, 4 и 5 примера 92, за исключением того, что вместо трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (v) в примере 92 использовали полученный выше N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторпиридин-2-амин.
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,05(д, 1H), 7,89(д, 1H), 7,51(д, 1H), 7,26-6,87(м, 4H), 6,42(д, 1H), 3,38-3,25(м, 2H), 3,10-3,09(м, 2H), 2,69(с, 3H), 2,65(с, 3H)
Пример 104: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000108
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали пиридин-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((5-хлор-2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(пиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 60,0%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,01-7,92(м, 2H), 7,29-7,24(м, 3H), 7,03(д, 2H), 6,87(д, 1H), 6,46(д, 1H), 3,42-3,40(м, 2H), 3,11-3,08(м, 2H), 2,70(с, 3H), 2,66(с, 3H)
Пример 105: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000109
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали тиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((5-хлор-2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,8%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,84(д, 2H), 7,28-7,04(м, 3H), 6,89(д, 1H), 6,74(д, 1H), 6,46(д, 1H), 3,26-3,24(м, 2H), 3,11-3,08(м, 2H), 2,71(с, 3H), 2,66(с, 3H)
Пример 106: Получение 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000110
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 3-фтор-4-нитробензонитрил. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 56,0%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,05-8,01(м, 2H), 7,62(с, 1H), 7,55-7,46(м, 2H), 7,33(д, 1H), 7,14(д, 1H), 3,34-3,32(м, 2H), 3,18-3,17(м, 2H), 2,72(с, 3H), 2,71(с, 3H)
Пример 107: Получение 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000111
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 3-фтор-4-нитробензонитрил, и вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали пиридин-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(пиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-цианофенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 57,2%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,05(д, 1H), 7,97-7,86(с, 2H), 7,62(с, 1H), 7,46(д, 1H), 7,33-7,19(м, 3H), 7,01-6,97(м, 1H), 3,32-3,31(м, 2H), 3,19-3,16(м, 2H), 2,72(с, 3H), 2,71(с, 3H)
Пример 108: Получение 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000112
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 3-фтор-4-нитробензонитрил, и вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали тиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-цианофенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 60,2%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,96(д, 1H), 7,62(с, 1H), 7,46(д, 1H), 7,28-7,14(м, 3H), 6,77(д, 1H), 3,32-3,30(м, 2H), 3,20-3,17(м, 2H), 2,72(с, 3H), 2,71(с, 3H)
Пример 109: Получение 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000113
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-1-нитро-4-(трифторметил)бензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 58,2%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,05(д, 1H), 7,99(д, 1H), 7,53(м, 2H), 7,43(с, 2H), 7,17(м, 1H), 7,02(д, 1H), 3,47(т, 2H), 3,17(т, 2H), 2,74(с, 3H), 2,70(с, 3H)
Пример 110: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000114
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-1-нитро-4-(трифторметил)бензол, и вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали пиридин-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(пиридин-2-ил)сульфамоил-5-фторфенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 58,8%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,02(д, 1H), 7,98(т, 1H), 7,86(т, 1H), 7,53(с, 1H), 7,40(м, 2H), 7,31(д, 1H), 7,05(д, 1H), 6,99(м, 1H), 3,34(т, 2H), 3,17(т, 2H), 2,74(с, 3H), 2,71(с, 3H)
Пример 111: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000115
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-1-нитро-4-(трифторметил)бензол, и вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали тиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 58,6%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,93(д, 1H), 7,53(с, 1H), 7,41(м, 2H), 7,13(д, 1H), 7,07(д, 1H), 6,77(д, 1H), 3,34(т, 2H), 3,18(т, 2H), 2,75(с, 3H), 2,71(с, 3H)
Пример 112: Получение 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000116
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 1-фтор-2-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 61,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,06(д, 1H), 7,91(д, 1H), 7,51(м, 1H), 7,30(м, 2H), 7,22(т, 1H), 7,15(м, 2H), 6,70(д, 1H), 3,26(т, 2H), 3,11(т, 2H), 2,67(с, 6H)
Пример 113: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000117
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензол (i) использовали 1-фтор-2-нитробензол, и вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали пиридин-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(пиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 61,6%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,03(д, 1H), 7,96(д, 1H), 7,90(д, 1H), 7,30(т, 3H), 7,23(т, 1H), 7,17(т, 1H), 7,04(м, 1H), 6,73(д, 1H), 3,26(т, 2H), 3,12(т, 2H), 2,68(с, 3H), 2,67(с, 3H)
Пример 114: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000118
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 1-фтор-2-нитробензол, и вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали тиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 61,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,86(д, 1H), 7,30(м, 2H), 7,20(м, 2H), 7,12(д, 1H), 6,75(м, 2H), 3,26(т, 2H), 3,12(т, 2H), 2,70(с, 3H), 2,68(с, 3H)
Пример 115: Получение 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000119
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 4-(дифторметокси)-2-фтор-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-(дифторметил)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 58,2%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,06(д, 1H), 7,90(д, 1H), 7,52(м, 1H), 7,29(д, 1H), 7,16(м, 1H), 7,02(д, 1H), 6,94(м, 1H), 6,84(т, 1H), 6,53(д, 1H), 3,26(т, 2H), 3,10(т, 2H), 2,70(с, 3H), 2,66(с, 3H)
Пример 116: Получение 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000120
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 4-(дифторметокси)-2-фтор-1-нитробензол, и вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали тиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-(дифторметокси)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 58,7%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,85(д, 1H), 7,29(д, 1H), 7,11(д, 1H), 7,03(д, 1H), 6,94(д, 1H), 6,85(т, 1H), 6,75(д, 1H), 6,58(д, 1H), 3,23(т, 2H), 3,12(т, 2H), 2,72(с, 3H), 2,67(с, 3H)
Пример 117: Получение 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000121
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 4-(дифторметокси)-2-фтор-1-нитробензол, и вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали пиридин-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(пиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-(дифторметокси)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,04(д, 1H), 7,95(д, 1H), 7,90(т, 1H), 7,30(м, 2H), 7,06(м, 2H), 6,93(д, 1H), 6,84(т, 1H), 6,56(д, 1H), 3,26(т, 2H), 3,11(т, 2H), 2,70(с, 3H), 2,67(с, 3H)
Пример 118: Получение 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000122
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-(метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,5%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,05(д, 1H), 7,86(д, 1H), 7,53-7,50(м, 1H), 7,18-7,14(м, 2H), 6,80-6,73(м, 2H), 6,35(д, 1H), 3,82(с, 3H), 3,25-3,23(м, 2H), 3,09-3,07(м, 2H), 2,67(с, 3H), 2,64(с, 3H)
Пример 119: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000123
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол, и вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали тиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 60,0%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,81(д, 1H), 7,20(д, 1H), 7,11(д, 1H), 6,81-6,73(м, 3H), 6,40(д, 1H), 3,82(с, 3H), 3,30-3,28(м, 2H), 3,25-3,24(м, 2H), 2,69(с, 3H), 2,66(с, 3H)
Пример 120: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000124
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 55,5%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,73(д, 1H), 7,76(д, 1H), 7,18(д, 1H), 7,02(д, 1H), 6,82(д, 1H), 6,75(д, 1H), 6,36(д, 1H), 3,85(с, 3H), 3,26-3,24(м, 2H), 3,09-3,07(м, 2H), 2,69(с, 3H), 2,64(с, 3H)
Пример 121: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000125
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 1-фтор-2-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)фенил(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 57,5%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,74(д, 1H), 7,81(д, 1H), 7,33-7,18 (м, 4H), 7,04(д, 1H), 6,70(д, 1H), 3,26-3,24(м, 2H), 3,12-3,09(м, 2H), 2,69(с, 3H), 2,66(с, 3H)
Пример 122: Получение 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000126
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 96, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,5%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,42(с, 2H), 7,96(д, 1H), 7,18 (д, 1H), 6,82(д, 1H), 6,76(д, 1H), 6,36(д, 1H), 3,81(с, 3H), 3,27-3,25(м, 2H), 3,17-3,08(м, 2H), 2,70(с, 3H), 2,65(с, 3H)
Пример 123: Получение 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000127
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 4-хлор-2-фтор-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-хлорфенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 55,8%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,74(с, 1H), 7,81(д, 1H), 7,31-7,14 (м, 3H), 7,04(д, 1H), 6,64(д, 1H), 3,26-3,24(м, 2H), 3,11-3,10(м, 2H), 2,69(с, 3H), 2,66(с, 3H)
Пример 124: Получение 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000128
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 96, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 4-хлор-2-фтор-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((5-хлор-2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,42(с, 2H), 8,01(д, 1H), 7,27(д, 2H), 7,15-7,13(м, 1H), 6,64(д, 1H), 3,27-3,25(м, 2H), 3,13-3,11(м, 2H), 2,70(с, 3H), 2,67(с, 3H)
Пример 125: Получение 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000129
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 4-хлор-2-фтор-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((5-хлор-2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,06(д, 1H), 7,91(д, 1H), 7,54-7,50(м, 2H), 7,27-7,13(м, 4H), 6,63(д, 1H), 3,27-3,25(м, 2H), 3,11-3,09(м, 2H), 2,69(с, 3H), 2,66(с, 3H)
Пример 126: Получение 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000130
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 4-хлор-2-фтор-1-нитробензол, и вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали тиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((5-хлор-2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил) карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,8%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,87(д, 1H), 7,27(д, 2H), 7,15-7,12(м, 2H), 6,75-6,68(м, 2H), 3,26-3,25(м, 2H), 3,13-3,10(м, 2H), 2,71(с, 3H), 2,68(с, 3H)
Пример 127: Получение 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000131
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали 5-хлортиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(5-хлортиазол-2-ил)-N-(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,2%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,82(д, 1H), 7,29(д, 1H), 7,27(с, 1H), 7,05(д, 1H), 6,90(т, 1H), 6,48(д, 1H), 3,27-3,25(м, 2H), 3,12-3,09(м, 2H), 2,71(с, 3H), 2,67(с, 3H)
Пример 128: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-фтортиазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорид
Figure 00000132
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали 5-фтортиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фтортиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,8%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,82(т, 1H), 7,30(т, 1H), 7,05-6,91(м, 3H), 6,48(д, 1H), 3,27-3,25(м, 2H), 3,12-3,10(м, 2H), 2,72(с, 3H), 2,67(с, 3H)
Пример 129: Получение 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорид
Figure 00000133
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали 5-хлортиазол-2-амин, и вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 1-фтор-2-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(5-хлортиазол-2-ил)-N-(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,8%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,84(д, 1H), 7,33(д, 1H), 7,40(д, 1H), 7,19(м, 3H), 6,75(д, 1H), 3,26(т, 2H), 3,13(т, 2H), 2,70(с, 3H), 2,69(с, 3H)
Пример 130: Получение 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-2-фтор-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000134
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали 5-хлортиазол-2-амин, и вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(5-хлортиазол-2-ил)-N-(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 58,7%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,79(д, 1H), 7,20(д, 1H), 7,19(с, 1H), 6,80(д, 1H), 6,75(дд, 1H), 6,41(д, 1H), 3,82(с, 3H), 3,26(т, 2H), 3,10(т, 2H), 2,70(с, 3H), 2,68(с, 3H)
Пример 131: Получение 5-хлор-2-фтор-N-(5-фтортиазол-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000135
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали 5-фтортиазол-2-амин, и вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 1-фтор-2-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фтортиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 60,5%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,84(д, 1H), 7,31(м, 2H), 7,22(м, 2H), 7,00(с, 1H), 6,76(д, 1H), 3,27(т, 2H), 3,13(т, 2H), 2,70(с, 3H), 2,69(с, 3H)
Пример 132: Получение 5-хлор-2-фтор-N-(5-фтортиазол-2-ил)-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000136
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103, за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали 5-фтортиазол-2-амин, и вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-4-метокси-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фтортиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-метоксифенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,79(т, 1H), 7,22(т, 1H), 6,99(с, 1H), 6,86(д, 1H), 6,78(дд, 1H), 6,40(д, 1H), 3,83(с, 3H), 3,34(т, 2H), 3,11(т, 2H), 2,75(с, 3H), 2,67(с, 3H)
Пример 133: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000137
Вместо соединений, получаемых на стадиях 2 и 3 примера 92, получали трет-бутил((4-бром-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(5-метилизоксазол-3-ил)карбамат (vii). В частности, 5-метилизоксазол-3-амин (iv, 1,00 г, 10,19 ммоль), (4-бром-5-хлор-2-фторбензолсульфонил хлорид (vi, 3,14 г, 1,0 экв.) и пиридин (2,4 мл, 3,0 экв.) растворяли в DCM (25 мл). После перемешивания смеси в течение ночи завершение реакции проверяли методом TLC. Добавляли H2O (30 мл), и выполняли двойную экстракцию дихлорметаном (10 мл). К реакционной смеси добавляли MgSO4, и выполняли двойную экстракцию этилацетатом. К органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, фильтровали и затем сушили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный осадок разделяли с помощью колоночной хроматографии, используя мобильную фазу EA/Hex=1/1, с получением 1,0 г (выход 27%) соединения, указанного в заголовке (v).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,66(д, 1H), 7,96(д, 1H), 7,44(д, 1H), 5,88(широкий, 1H), 2,33 (с, 3H)
Полученное выше соединение, 4-бром-5-хлор-2-фтор-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамид (v, 1,00 г, 2,71 ммоль), N,N-диметиламинопиридин (0,06 г, 0,2 экв.) и ди-трет-бутил дикарбонат (1,1 мл, 2,0 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания реакционного раствора в течение ночи при комнатной температуре завершение реакции проверяли методом TLC. К реакционному продукту добавляли H2O (30 мл), и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. К органическому слою добавляли MgSO4, который перемешивали, фильтровали и затем сушили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок разделяли с помощью колоночной хроматографии, используя мобильную фазу EA/Hex=1/2, с получением 0,40 г (выход 31%) соединения, указанного в заголовке (vii).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,19(д, 1H), 7,93(д, 1H), 6,34(с, 1H), 2,49(с, 3H), 1,36(с, 9H)
Целевое соединение получали таким же образом, как описано на стадиях 1, 4 и 5 примера 1, за исключением того, что использовали полученный выше трет-бутил((4-бром-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(5-метилизоксазол-3-ил)карбамат (vii).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,8(д, 1H), 7,34-7,31(м, 2H), 7,25(т, 1H), 7,21-7,19(м, 1H), 6,71(д, 1H), 6,07(с, 1H), 2,70(с, 3H), 2,67(с, 3H), 2,32(с, 3H)
Пример 134: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000138
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133, за исключением того, что вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 1-фтор-2-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 65,6%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,79(д, 1H), 7,21(т, 1H), 7,00(д, 1H), 6,98(т, 1H), 6,41(д, 1H), 5,85(с, 1H), 3,24-3,23(м, 2H), 3,05-3,03(м, 2H), 2,69(с, 3H), 2,58(с, 3H), 2,22(с, 3H)
Пример 135: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000139
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133, за исключением того, что вместо 5-метилизоксазол-3-амина (iv) использовали трет-бутил 3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил 3-((N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонамидо)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 64,7%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,86(1H), 7,27(т, 1H), 7,06(д, 1H), 6,89(т, 1H), 6,47(д, 1H), 6,08(д, 1H), 3,15-3,12(м, 2H), 2,71(с, 3H), 2,67(с, 3H), 2,34(с, 3H)
Пример 136: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000140
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133, за исключением того, что вместо 5-метилизоксазол-3-амина (iv) использовали трет-бутил 3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилат, и вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 1-фтор-2-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил 3-((N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(метил)амино)фенил)амино)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонамидо)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 65,7%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,88(д, 1H), 7,35-7,21(м, 4H), 6,72(д, 1H), 6,08(с, 1H), 3,35-3,33(м, 2H), 3,14-3,11(м, 2H), 2,72(с, 3H), 2,68(с, 3H), 2,34(с, 3H)
Пример 137: Получение 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000141
Промежуточное соединение (viii) получали таким же образом, как описано в примере 103 за исключением того, что вместо трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали N,N,N'-триметилэтан-1,2-диамин. К полученному промежуточному соединению, 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензол сульфонамид (viii, 0,05 г, 0,08 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 48,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,06(д, 1H), 7,88(д, 1H), 7,53(м, 1H), 7,25(дд, 1H), 7,16(дд, 1H), 7,04(м, 1H), 6,88(м, 1H), 6,35(д, 1H), 3,33(т, 2H), 3,20(т, 2H), 2,92(с, 6H), 2,71(с, 3H)
Пример 138: Получение 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000142
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 137 за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали тиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензол сульфонамид (0,05 г, 0,08 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 48,4%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,83(д, 1H), 7,27(м, 1H), 7,12(т, 1H), 7,04(м, 1H), 6,90(т, 1H), 6,75(д, 1H), 6,40(д, 1H), 3,34(т, 2H), 3,22(т, 2H), 2,83(с, 6H), 2,73(с, 3H)
Пример 139: Получение 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фторбензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000143
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 137 за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали 5-хлортиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фторбензол сульфонамид (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 47,9%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,82(д, 1H), 7,28(т, 1H), 7,19(д, 1H), 7,05(д, 1H), 6,89(т, 1H), 6,41(д, 1H), 3,30(т, 2H), 3,23(т, 2H), 2,84(с, 6H), 2,74(с, 3H)
Пример 140: Получение 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)-2-фторбензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000144
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 137 за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали 5-хлортиазол-2-амин, и вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 2-фтор-1-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)-2-фторбензол сульфонамид (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 48,2%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,84(д, 1H), 7,31(т, 2H), 7,25(т, 1H), 7,20(т, 2H), 6,40(д, 1H), 3,36(т, 2H), 3,24(т, 2H), 2,86(с, 6H), 2,72(с, 3H)
Пример 141: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метилтиазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000145
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 103 за исключением того, что вместо 5-фторпиридин-2-амина (iv) использовали 5-метилтиазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил 2-((2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 53,0%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,83(д, 1H), 7,29(дд, 1H), 7,05(дд, 1H), 6,89(т, 1H), 6,82(с, 1H), 6,47(д, 1H), 3,27(т, 2H), 2,11(т, 2H), 2,72(с, 3H), 2,67(с, 3H), 2,24(с, 3H)
Пример 142: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(оксазол-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000146
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133 за исключением того, что вместо 5-метилизоксазол-3-амина (iv) использовали оксазол-2-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил (2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(оксазол-2-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,03 г, 0,05 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,01 г, 47,5%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,87(д, 1H), 7,25-7,22(м, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,85-6,84(м, 1H), 6,42(д, 1H), 5,48(с, 1H), 3,25-3,24(м, 2H), 3,09-3,07(м, 2H), 2,71(с, 3H), 2,61(с, 3H)
Пример 143: Получение N-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000147
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133 за исключением того, что вместо 5-метилизоксазол-3-амина (iv) использовали 5-(трет-бутил)изоксазол-3-амин. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(5-трет-бутил)изоксазол-3-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,03 г, 0,04 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,01 г, 46,4%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,78(д, 1H), 7,19-7,16(м, 1H), 6,97(д, 1H), 6,82-6,79(м, 1H), 6,42(д, 1H), 5,87(с, 1H), 3,30-3,29(м, 2H), 2,67(с, 3H), 2,64(с, 3H), 1,23(с, 9H)
Пример 144: Получение N-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000148
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133 за исключением того, что вместо 5-метилизоксазол-3-амина (iv) использовали 5-(трет-бутил)изоксазол-3-амин, и вместо 2,4-дифтор-1-нитробензола (i) использовали 1-фтор-2-нитробензол. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(5-трет-бутил)изоксазол-3-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (0,03 г, 0,04 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,01 г, 46,0%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,83(д, 1H), 7,23(д, 2H), 7,14-7,10(м, 2H), 6,70(д, 1H), 5,89(с, 1H), 3,30-3,27(м, 2H), 3,13-3,11(м, 2H), 2,66(с, 6H), 1,23(с, 9H)
Пример 145: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000149
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133 за исключением того, что вместо 5-метилизоксазол-3-амина (iv) использовали 1,2,4-тиадиазол-5-амин, и вместо трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали трет-бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(1-(2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 56,0%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,39(с, 1H), 7,80(д, 1H), 7,14(т, 1H), 6,73(д, 1H), 6,68(т, 1H), 6,08(д, 1H), 3,78(т, 1H), 3,58(дд, 1H), 3,48(м, 1H), 3,40(дд, 1H), 2,67(с, 3H), 2,34(м, 1H), 1,99(м, 1H)
Пример 146: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000150
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133, за исключением того, что вместо 5-метилизоксазол-3-амина (iv) использовали 1-метил-1H-пиразол-3-амин, и вместо трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали трет-бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(1-(2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C, завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 56,1%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,68(д, 1H), 7,38(с, 1H), 7,13(т, 1H), 6,75(дд, 1H), 6,86(т, 1H), 6,06(д, 1H), 6,00(с, 1H), 3,78(т, 1H), 3,70(с, 3H), 3,56(дд, 1H), 3,48(м, 1H), 3,41(дд, 1H), 3,39(с, 3H), 2,36(м, 1H), 1,98(м, 1H)
Пример 147: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000151
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133, за исключением того, что вместо 5-метилизоксазол-3-амина (iv) использовали пиримидин-4-амин, и вместо трет-бутил метил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали трет-бутил метил(пирролидин-3-ил)карбамат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил ((4-((2-(3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(пиримидин-4-ил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C, завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 56,2%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,45(с, 1H), 8,44(с, 1H), 7,95(д, 1H), 7,12(д, 1H), 7,00(т, 1H), 6,72(дд, 1H), 6,66(тд, 1H), 6,04(д, 1H), 3,78(т, 1H), 3,56(дд, 1H), 3,47(м, 1H), 3,40(дд, 1H), 2,65(с, 3H), 2,31(м, 1H), 1,98(м, 1H)
Пример 148: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000152
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 96, за исключением того, что вместо трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали трет-бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил (1-(2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C, завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 59,8%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,46(с, 2H), 7,94(д, 1H), 7,11(тд, 1H), 6,72(д, 1H), 6,66(тд, 1H), 6,04(д, 1H), 3,77(т, 1H), 3,57(дд, 1H), 3,48(м, 1H), 3,41(дд, 1H), 2,66(с, 3H), 2,33(м, 1H), 1,99(м, 1H)
Пример 149: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(пиразин-2-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000153
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 96, за исключением того, что вместо 2-хлор-5-фторпиримидина (iv) использовали 2-хлорпиразин, и вместо трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали трет-бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(1-(2-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксифенил)-N-(пиразин-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C, завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 60,9%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,29(с, 1H), 8,15(с, 1H), 8,09(с, 1H), 7,88(д, 1H), 7,09(дд, 1H), 6,70(дд, 1H), 6,64(т, 1H), 6,05(д, 1H), 5,45(д, 1H), 3,76(м, 1H), 3,54(дд, 1H), 3,44(м, 2H), 2,67(с, 3H), 2,29(м, 1H), 1,90(м, 1H)
Пример 150: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000154
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133, за исключением того, что вместо трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали трет-бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(1-(2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,06 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C, завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 56,1%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,80(д, 1H), 7,14(дд, 1H), 6,73(д, 1H), 6,69(дд, 1H), 6,09(д, 1H), 6,07(с, 1H), 3,76(т, 1H), 3,58(м, 2H), 3,43(м, 2H), 2,66(с, 3H), 2,32(с, 3H), 2,05(м, 2H)
Пример 151: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000155
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 133, за исключением того, что вместо 5-метилизоксазол-3-амина (iv) использовали пиримидин-5-амин, и вместо трет-бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамата (ii) использовали трет-бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил (1-(2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)(пиримидин-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль) добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C, завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 56,2%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,87(с, 1H), 8,59(д, 2H), 7,79(д, 1h), 7,12(тд, 1H), 6,73(д, 1H), 6,67(тд, 1H), 6,07(д, 1H), 3,76(т, 1H), 3,50(м, 2H), 3,54(м, 2H), 2,67(с, 3H), 2,32(м, 1H), 1,98(м, 1H)
Пример 152: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-((2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000156
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали трет-бутил(2-аминоэтил)(метил)карбамат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)амино)этил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,07 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C, завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 56,9%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,72(с, 1H), 7,75(д, 1H), 7,07(т, 1H), 7,00(с, 1H), 6,63(д, 1H), 6,49(т, 1H), 6,05(д, 1H), 3,46(т, 2H), 3,17(т, 2H), 2,70(с, 3H)
Пример 153: Получение 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000157
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали N,N-диметилэтан-1,2-диамин(3-(метиламино)пропил)карбамат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)(2-(диметиламино)этил)карбамат (0,02 г, 0,0003 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C, завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,01 г, 70,5%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,73(с, 1H), 7,75(д, 1H), 7,08(т, 1H), 7,01(с, 1H), 6,66(д, 1H), 6,50(т, 1H), 6,04(д, 1H), 3,53(т, 2H), 3,30(т, 2H), 2,90(с, 6H)
Пример 154: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(3-(метиламино)пропил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид гидрохлорида
Figure 00000158
Промежуточное соединение получали таким же образом, как описано в примере 92, за исключением того, что вместо трет-бутилметил(2-(метиламино)этил)карбамата (ii) использовали трет-бутилметил(3-(метиламино)пропил)карбамат. К полученному промежуточному соединению, трет-бутил(3-((2-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-5-фторфенил)(метил)амино)пропил)(метил)карбамат (0,05 г, 0,7 ммоль), добавляли 1M HCl в этилацетате (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи при нагревании до 50-60°C, завершение реакции проверяли методом TLC. Реакционный раствор фильтровали с получением целевого соединения (0,02 г, 55,9%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,74(с, 1H), 7,78(д, 1h), 7,25(м, 1H), 7,03(м, 2H), 6,88(м, 1H), 6,29(д, 1H), 3,06(д, 2H), 2,80(д, 2H), 2,70(с, 3H), 2,60(с, 3H), 1,81(д, 2H)
Экспериментальный пример
Для измерения активности заявленных соединений в качестве антагонистов, эксперимент по блокированию эффекта натриевого ионного канала 1.7 (Nav1.7) и натриевого ионного канала 1.5 (Nav1.5) выполняли следующим образом.
1) Клеточная культура
Клеточная линия hNav1.7 HEK 293 представляет собой клеточную линию из клеток эмбриональной почки человека (HEK) 293, в которой стабильно экспрессируется человеческий ген натриевого ионного канала 1.7 (альфа-субъединица потенциалуправляемого натриевого канала типа IX), которая была приобретена у компании Millipore. Используемую культуральную среду готовили путем добавления 1% 100X NEAA и 10% инактивированного нагреванием FBS к DMEM F-12, и последующего добавления к этой смеси 1% P/S в качестве антибиотика. В качестве рестрикционного фермента в субкультуру добавляли G-418. Клетки hNav1.7 HEK293 культивировали до конфлюентности примерно 80% в 5% СО2-инкубаторе при 37°C в колбе T75 в течение 2 или 3 дней и отделяли от колбы обработкой 0,05% раствором трипсина. Затем клетки собирали путем центрифугирования и использовали в эксперименте.
Клеточная линия hNav1.5 HEK 293 представляет собой клеточную линию из клеток эмбриональной почки человека (HEK) 293, в которой стабильно экспрессируется человеческий ген натриевого ионного канала 1.5 (альфа субъединица потенциалуправляемого натриевого канала Homo sapiens типа V (SCN 5 A)), которая была приобретена у компании Creacell. Используемую культуральную среду готовили путем смешивания 2% 100X L-глутамина и 10% инактивированного нагреванием FBS в DMEM, и последующего добавления к этой смеси 1% P/S в качестве антибиотика. В качестве рестрикционного фермента в субкультуру добавляли G-418, и клетки hNav1.5 HEK293 культивировали до конфлюентности примерно 80% в 5% СО2-инкубаторе при 37°C в колбе T75 в течение 2 или 3 дней, затем клетки отделяли от колбы обработкой 0,05% раствором трипсина. После этого клетки собирали путем центрифугирования и использовали в эксперименте.
2) Получение образцов соединений
Соединения, полученные в примерах настоящего изобретения, растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) и использовали в эксперименте. Для каждого соединения готовили 90 мМ и 10 мМ маточные растворы DMSO, которые разбавляли внеклеточным раствором (4 мМ KCl, 138 мМ NaCl, 1 мМ MgCl2, 1,8 мМ CaCl2, 5,6 мМ глюкозы, 10 мМ HEPES, pH 7,45) в разных концентрациях так, чтобы конечная концентрация DMSO составляла 0,3% или менее.
3) Измерение эффекта блокирования натриевого ионного канала
Для измерения эффекта блокирования натриевого ионного канала использовали систему автоматизированной фиксации потенциала IonFlux16 Auto (Fluxion, Inc.) и используемый для этих целей планшет. Клетки переносили во внеклеточный раствор (4 мМ KCl, 138 мМ NaCl, 1 мМ MgCl2, 1,8 мМ CaCl2, 5,6 мМ глюкозы, 10 мМ HEPES, pH 7,45) и затем дозировали в указанной области планшета, и каждый из приготовленных образцов соединения разбавляли до разных концентраций и затем дозировали в указанной области планшета. После дозирования клеток, образцов соединений и внутриклеточного раствора (100 мМ CsF, 45 мМ CsCl, 5 мМ NaCl, 5 мМ EGTA, 10 мМ HEPES, pH 7,2) на планшете, этот планшет устанавливали в системе фиксации потенциала, и измеряли степень ингибирования ионного канала этими соединениями в соответствии с установленной программой.
В частности, для каждого соединения задавали восемь концентраций, и процент ингибирования определяли путем вычисления процента ингибирования пикового тока, генерируемого после 50 секундной обработки клеток соединениями для каждой концентрации соединений, относительно пикового тока, генерируемого до обработки этими соединениями, и значение IC50 рассчитывали с помощью программы Sigma plot. Результаты расчета показаны ниже в таблицах 2-5.
Таблица 2
Пример Nav1.7
(IC50)		 Пример Nav1.7
(IC50)		 Пример Nav1.7
(IC50)		 Пример Nav1.7
(IC50)
1 0,035 21 0,066 41 > 1 61 > 1
2 0,026 22 > 1 42 > 1 62 > 1
3 0,103 23 0,357 43 > 1 63 > 10
4 0,044 24 0,049 44 > 1 64 1,174
5 0,120 25 n/a 45 0,236 65 0,541
6 0,182 26 0,066 46 0,686 66 0,160
7 0,125 27 > 1 47 0,375 67 0,028
8 0,489 28 > 0,3 48 0,086 68 0,103
9 1,505 29 0,362 49 0,609 69 0,241
10 0,396 30 > 1 50 0,328 70 0,050
11 1,007 31 0,044 51 n/a 71 0,435
12 0,412 32 0,017 52 0,061 72 0,046
13 0,372 33 > 1 53 > 1 73 0,100
14 0,447 34 0,241 54 > 1 74 0,278
15 0,369 35 0,205 55 0,012 75 0,126
16 0,108 36 0,051 56 > 1 76 0,149
17 0,053 37 0,058 57 > 1 77 0,032
18 > 1 38 0,027 58 > 1 78 0,212
19 > 1 39 0,053 59 > 1 79 0,216
20 0,021 40 0,013 60 0,073 80 0,028
Таблица 3
Пример Nav1.7
(IC50)		 Пример Nav1.7
(IC50)		 Пример Nav1.7
(IC50)		 Пример Nav1.7
(IC50)
81 0,023 101 0,10 121 0,06 141 0,05
82 102 0,11 122 0,47 142 0,36
83 103 0,04 123 0,05 143 0,19
84 104 0,11 124 0,12 144 >10
85 105 0,02 125 0,08 145 1,40
86 0,277 106 0,23 126 0,02 146 0,39
87 0,140 107 0,46 127 0,008 147 0,25
88 1,929 108 0,02 128 0,009 148 0,11
89 1,216 109 0,05 129 0,004 149 0,30
90 0,352 110 0,07 130 0,006 150 0,36
91 6,581 111 0,01 131 0,027 151 >10
92 0,04 112 0,22 132 0,184 152
93 0,35 113 0,59 133 0,67 153
94 0,10 114 0,02 134 0,02 154
95 0,03 115 0,07 135 0,24
96 0,08 116 0,05 136 >10
97 0,06 117 0,12 137 0,30
98 0,04 118 0,20 138 0,24
99 0,12 119 0,02 139 0,06
100 1,09 120 0,14 140 3,67
Таблица 4
Пример Nav1.5(IC50) Пример Nav1.5(IC50) Пример Nav1.5(IC50)
1 > 10 24 > 10 40 > 10
2 > 10 26 > 10 48 > 10
3 6,723 32 > 10 52 > 10
9 > 10 36 > 10 55 > 10
10 > 10 37 > 10 67 > 10
21 > 3 39 > 10
Таблица 5
Пример Nav1.5(IC50) Пример Nav1.5(IC50) Пример Nav1.5(IC50)
92 25,03 101 > 10 128 1,83
95 8,2 102 > 10 148 > 10
96 > 10 103 > 10 149 > 10
97 > 10 104 > 10 150 > 10
98 > 10 105 > 10 151 > 10
99 > 10 106 > 10
100 > 10 127 5,54

Claims (204)

1. Соединение, представленное приведенной ниже химической формулой 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
Химическая формула 1:
Figure 00000159
где в химической формуле 1
R1 представляет собой водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкокси, галоген или циано,
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или галоген,
R4 представляет собой тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил или тиадиазолил,
где R4 является незамещенным или замещен C1-4 алкилом или галогеном, R5 представляет собой -CH2CH2-N(R7)(R8) или -CH2CH2CH2-N(R7)(R8), R6 представляет собой водород или C1-4 алкил; или R5 и R6 вместе образуют C3-5 алкилен, (C2-4 алкилен)-N(R9)-(C2-4 алкилен),
где каждый из C3-5 алкилена или C2-4 алкилена независимо является незамещенным или замещенным одним R10,
каждый из R7, R8 и R9 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил,
R10 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкокси, галоген, амино, NH(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2, NHCO(C1-4 алкил) или пирролидинил,
X1 представляет собой C-R' или N, где R' представляет собой водород или галоген,
X2 представляет собой CH или N и
X3 представляет собой N-R", где R" представляет собой водород.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение представлено приведенной ниже химической формулой 1':
Figure 00000160
где
R1 представляет собой водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкокси, галоген или циано,
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или галоген,
R4 представляет собой галоген,
R4 представляет собой тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил или тиадиазолил,
где R4 является незамещенным или замещен C1-4 алкилом или галогеном, R11 представляет собой водород или C1-4 алкил,
R12 представляет собой водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, галоген, амино, NH(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2, NHCO(C1-4 алкил) или пирролидинил,
при условии, что один из R11 и R12 представляет собой водород,
X1 представляет собой C-R' или N, где R' представляет собой водород или галоген,
X2 представляет собой CH или N и
X3 представляет собой N-R", где R" представляет собой водород,
X4 представляет собой связь, NH, N(C1-4 алкил) и
n является целым числом от 1 до 4.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где
R1 представляет собой водород, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, фтор, хлор или циано.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, фтор или хлор.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
R5 и R6 вместе образуют C3-5 алкилен или (C2-4 алкилен)-N(R9)-(C2-4 алкилен) и
каждый из C3-5 алкилена и C2-4 алкилена независимо является незамещенным или замещенным метилом, метокси, фтором, амино, NHCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCOCH3 или пирролидинилом.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
R5, R6 и R5 и R6 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют любую структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000161
.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
R5 представляет собой -CH2CH2-NH-CH3, -CH2CH2CH2-NH-CH3 или -CH2CH2-N(CH3)2 и
R6 представляет собой водород или метил.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где
X1 представляет собой CH, CF или N, X2 представляет собой CH или N, при условии, что оба X1 и X2 не являются N.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где
X3 представляет собой NH.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
соединение представляет собой любое соединение, выбранное из группы, состоящей из:
1) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
2) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
3) (R)-5-хлор-4-((4-хлор-2-(2-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
4) (R)-5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
5) (R)-N-(1-(5-хлор-2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)фенил)пирролидин-3-ил)ацетамида,
6) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
7) 4-((2-([1,3'-бипирролидин]-1'-ил)-4-хлорфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
8) 5-хлор-2-фтор-4-((4-метил-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
9) (S)-5-хлор-4-((4-хлор-2-(3-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
10) 4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
11) 3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
12) 3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
13) 2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
14) 4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
15) 3,5-дифтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
16) 2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
17) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
18) 5-хлор-4-((5-хлор-3-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
19) 5-хлор-4-((6-хлор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
20) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
21) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
22) (R)-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
23) (R)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
24) (R)-3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
25) (R)-3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
26) (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
27) (R)-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
28) (R)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
29) (R)-3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
30) (R)-3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
31) (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
32) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
33) 4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
34) 4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
35) 4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
36) 4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
37) 2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
38) 3-хлор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
39) 4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
40) 3-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
41) (R)-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
42) (R)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
43) (R)-3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
44) (R)-3,5-дифтор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
45) (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
46) 2-фтор-4-((3-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
47) 3-хлор-4-((3-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
48) 5-хлор-2-фтор-4-((3-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
49) 2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
50) 3-хлор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
51) 3,5-дифтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
52) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
53) 2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
54) 3-хлор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
55) 5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
56) (R)-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
57) (R)-2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
58) (R)-3-хлор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
59) (R)-3,5-дифтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
60) (R)-5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
61) 3-хлор-4-((4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
62) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
63) (S)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
64) (S)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
65) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
66) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
67) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
68) (S)-3-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
69) (S)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
70) (S)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
71) (S)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
72) (S)-5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
73) (R)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
74) (R)-5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
75) (R)-5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
76) 4-((2-(1,4-диазепан1-ил)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
77) 5-хлор-4-((4-циано-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
78) (R)-N-(1-(2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-ил)ацетамида,
79) (R)-N-(1-(2-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-ил)ацетамида,
80) (S)-3-хлор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
81) (S)-5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
82) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
83) 4-((2-(3-аминоазетидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
84) 5-хлор-4-((2-(3-(диметиламино)азетидин-1-ил)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
85) N-(1-(2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-фторфенил)азетидин-3-ил)ацетамида,
86) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
87) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
88) (R)-N-(1-(2-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)ацетамида,
89) 3-хлор-4-((4-фтор-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
90) 3-хлор-4-((2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
91) (R)-N-(1-(2-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)-5-фторфенил)пирролидин-3-ил)ацетамида,
92) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
93) 3-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
94) 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
95) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
96) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамида,
97) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)бензолсульфонамида,
98) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
99) 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
100) 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамида,
101) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамида,
102) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
103) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида,
104) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамида,
105) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
106) 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида,
107) 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамида,
108) 5-хлор-4-((4-циано-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
109) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)бензолсульфонамида,
110) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамида,
111) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-4-(трифторметил)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
112) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
113) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамида,
114) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
115) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида,
116) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
117) 5-хлор-4-((4-(дифторметокси)-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамида,
118) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
119) 5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
120) 5-хлор-2-фтор-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
121) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
122) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
123) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
124) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамида,
125) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида,
126) 5-хлор-4-((4-хлор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
127) 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
128) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-фтортиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
129) 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
130) 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-2-фтор-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
131) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фтортиазол-2-ил)-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
132) 5-хлор-2-фтор-N-(5-фтортиазол-2-ил)-4-((4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
133) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамида,
134) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамида,
135) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамида,
136) 5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамида,
137) 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида,
138) 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
139) 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фторбензолсульфонамида,
140) 5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-4-((2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)амино)-2-фторбензолсульфонамида,
141) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(5-метилтиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
142) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(оксазол-2-ил)бензолсульфонамида,
143) N-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
144) N-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-5-хлор-2-фтор-4-((2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)бензолсульфонамида,
145) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида,
146) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамида,
147) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида,
148) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамида,
149) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
150) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамида,
151) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фенил)амино)-N-(пиримидин-5-ил)бензолсульфонамида,
152) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-((2-(метиламино)этил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,
153) 5-хлор-4-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)-4-фторфенил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида и
154) 5-хлор-2-фтор-4-((4-фтор-2-(метил(3-(метиламино)пропил)амино)фенил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая блокирующим эффектом натриевых ионных каналов, для профилактики или лечения заболеваний, связанных с блокатором натриевого канала, содержащая в качестве активного агента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10 в дозе от 0,0001 до 100 мг/кг и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, где заболевания, связанные с блокатором натриевого канала, представляют собой острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, невропатию, поражение нервов, диабетическую невропатию, невротическое заболевание, висцеральную боль, эритралгию или PEPD (пароксизмальное экстремальное болевое расстройство).
RU2018119954A 2015-11-13 2016-11-11 Блокатор натриевых каналов RU2705578C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150159637 2015-11-13
KR10-2015-0159637 2015-11-13
PCT/KR2016/013029 WO2017082688A1 (ko) 2015-11-13 2016-11-11 소디움 채널 차단제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2705578C1 true RU2705578C1 (ru) 2019-11-08

Family

ID=58695815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018119954A RU2705578C1 (ru) 2015-11-13 2016-11-11 Блокатор натриевых каналов

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10227338B2 (ru)
EP (1) EP3375782B1 (ru)
JP (1) JP6559894B2 (ru)
KR (1) KR102245930B1 (ru)
CN (1) CN108349963B (ru)
AU (1) AU2016351526B2 (ru)
BR (1) BR112018009754B1 (ru)
CA (1) CA3003119C (ru)
CL (1) CL2018001281A1 (ru)
CO (1) CO2018005064A2 (ru)
EC (1) ECSP18038014A (ru)
ES (1) ES2821962T3 (ru)
HK (1) HK1251229A1 (ru)
HR (1) HRP20201695T1 (ru)
HU (1) HUE052569T2 (ru)
MA (1) MA43231B1 (ru)
MX (1) MX2018005940A (ru)
MY (1) MY194015A (ru)
NZ (1) NZ742069A (ru)
PE (1) PE20181301A1 (ru)
PH (1) PH12018500999A1 (ru)
PL (1) PL3375782T3 (ru)
PT (1) PT3375782T (ru)
RS (1) RS60927B1 (ru)
RU (1) RU2705578C1 (ru)
SA (1) SA518391540B1 (ru)
SG (1) SG11201803867TA (ru)
SI (1) SI3375782T1 (ru)
TN (1) TN2018000157A1 (ru)
WO (1) WO2017082688A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2019114964A (ru) * 2016-10-17 2020-11-17 Дженентек, Инк. Терапевтические средства и способы их применения
WO2020052509A1 (zh) * 2018-09-10 2020-03-19 成都康弘药业集团股份有限公司 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途
CN112759559B (zh) * 2019-11-06 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2151144C1 (ru) * 1993-05-20 2000-06-20 Тексаз Байотекнолоджи Корпорейшн Сульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин a-(етa) или b-(етb) рецепторами, способ изменения вызываемой эндотелиновыми рецепторами активности.
RU2299202C2 (ru) * 2001-03-12 2007-05-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. N-фениларилсульфонамид, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента, соединение, являющееся промежуточным в синтезе указанного соединения, и способ его получения
EA201170922A1 (ru) * 2009-01-12 2012-01-30 Пфайзер Лимитед Производные сульфонамида
WO2013064984A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP2006290791A (ja) * 2005-04-11 2006-10-26 Astellas Pharma Inc アゾール置換スルホニルベンゼン誘導体
US20090221581A1 (en) * 2005-05-25 2009-09-03 Philipp Wabnitz Methods of treating pain
US7888345B2 (en) 2006-06-09 2011-02-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzaepinones as sodium channel blockers
CA2695613A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
SA08290245B1 (ar) 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
JP2008290791A (ja) * 2007-05-22 2008-12-04 Funai Electric Co Ltd 画像形成装置
US8124610B2 (en) * 2007-07-13 2012-02-28 Icagen Inc. Sodium channel inhibitors
EP2593432B1 (en) 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
EP2788332A1 (en) 2011-12-07 2014-10-15 Amgen, Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
CA2857603C (en) 2011-12-15 2016-08-02 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
WO2013093688A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors
WO2013177224A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
US9376429B2 (en) * 2012-10-15 2016-06-28 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium channel blockers, preparation method thereof and use thereof
US20170145003A1 (en) * 2014-02-27 2017-05-25 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2151144C1 (ru) * 1993-05-20 2000-06-20 Тексаз Байотекнолоджи Корпорейшн Сульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин a-(етa) или b-(етb) рецепторами, способ изменения вызываемой эндотелиновыми рецепторами активности.
RU2299202C2 (ru) * 2001-03-12 2007-05-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. N-фениларилсульфонамид, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента, соединение, являющееся промежуточным в синтезе указанного соединения, и способ его получения
EA201170922A1 (ru) * 2009-01-12 2012-01-30 Пфайзер Лимитед Производные сульфонамида
WO2013064984A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NORINDER, U. et al. "QSAR Investigation of NaV1.7 Active Compounds Using the SVM/Signature Approach and the Bioclipse Modeling Platform", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23, 1, стр. 261-263, 2013. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3375782A4 (en) 2019-05-15
MY194015A (en) 2022-11-08
HRP20201695T1 (hr) 2020-12-25
HUE052569T2 (hu) 2021-05-28
BR112018009754A8 (pt) 2019-02-26
RS60927B1 (sr) 2020-11-30
SG11201803867TA (en) 2018-06-28
JP2018533606A (ja) 2018-11-15
MA43231B1 (fr) 2020-08-31
WO2017082688A1 (ko) 2017-05-18
ES2821962T3 (es) 2021-04-28
TN2018000157A1 (en) 2019-10-04
CO2018005064A2 (es) 2018-06-20
MX2018005940A (es) 2018-08-14
KR20170056461A (ko) 2017-05-23
PT3375782T (pt) 2020-08-05
EP3375782B1 (en) 2020-07-29
CA3003119A1 (en) 2017-05-18
CA3003119C (en) 2019-10-22
SA518391540B1 (ar) 2021-04-06
SI3375782T1 (sl) 2020-10-30
CL2018001281A1 (es) 2018-08-31
BR112018009754A2 (pt) 2018-11-06
AU2016351526A1 (en) 2018-05-17
PH12018500999A1 (en) 2019-01-28
CN108349963A (zh) 2018-07-31
ECSP18038014A (es) 2018-05-31
PE20181301A1 (es) 2018-08-09
AU2016351526B2 (en) 2019-02-21
PL3375782T3 (pl) 2021-02-22
US10227338B2 (en) 2019-03-12
US20180346459A1 (en) 2018-12-06
HK1251229A1 (zh) 2019-01-25
CN108349963B (zh) 2021-03-30
JP6559894B2 (ja) 2019-08-14
BR112018009754B1 (pt) 2024-01-23
NZ742069A (en) 2019-08-30
KR102245930B1 (ko) 2021-04-29
EP3375782A1 (en) 2018-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6830498B2 (ja) カルボキサミド誘導体及びその使用
CN106103415B (zh) 吲唑和其用途
RU2479577C2 (ru) Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)
JP6117430B2 (ja) 選択的ヒストン脱アセチル化酵素抑制剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
RU2645711C2 (ru) Блокаторы натриевых каналов, способ их получения и их применение
CN112689633A (zh) 用于抑制Nav1.8的吡啶甲酰胺化合物
CA3105748A1 (en) Pyridazine compounds for inhibiting nav1.8
JP2017503837A (ja) ピリジン類及びピリミジン類並びにその使用
US20220306589A1 (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
RU2705578C1 (ru) Блокатор натриевых каналов
JP7170996B2 (ja) スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
JPWO2019022223A1 (ja) 環状アミン誘導体及びその医薬用途
CN112703187A (zh) 作为trk受体的调节剂的4-取代的苯基-1,3,5-三嗪衍生物
WO2007047432A1 (en) Sulfonamide derivatives as modulators of ppar
WO2018193297A1 (en) Novel compounds as ror-gamma modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210927