EA037040B1 - Асимметричные бензолсульфонилмочевины и их применение в качестве модуляторов рецептора грелина - Google Patents

Асимметричные бензолсульфонилмочевины и их применение в качестве модуляторов рецептора грелина Download PDF

Info

Publication number
EA037040B1
EA037040B1 EA201891691A EA201891691A EA037040B1 EA 037040 B1 EA037040 B1 EA 037040B1 EA 201891691 A EA201891691 A EA 201891691A EA 201891691 A EA201891691 A EA 201891691A EA 037040 B1 EA037040 B1 EA 037040B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sulfonyl
urea
phenyl
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
EA201891691A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891691A1 (ru
Inventor
Клаудио Джулиано
Антуан Дена
Клаудио Пьетра
Original Assignee
Хелсинн Хелскеа Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хелсинн Хелскеа Са filed Critical Хелсинн Хелскеа Са
Publication of EA201891691A1 publication Critical patent/EA201891691A1/ru
Publication of EA037040B1 publication Critical patent/EA037040B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым асимметричным бензолсульфонилмочевинам формулы IV и к их фармацевтически приемлемым солям, структура которых и содержащиеся в них заместители подробно описаны далее в описании. Эти соединения являются активными по отношению к рецепторам грелина, в частности они обладают активностью обратных агонистов и поэтому являются полезными для предупреждения и/или лечения заболеваний, патофизиология которых опосредована рецептором грелина, особенно таких как ожирение, диабет и злоупотребление веществами.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым асимметричным мочевинам, их применению в медицине для лечения патологических состояний, модулируемых рецептором грелина.
Уровень техники
Рецептор стимулятора секреции гормона роста (GHS-R) регулирует ряд физиологических процессов, включая выделение гормона роста (GH), метаболизм и аппетит. Грелин, циркулирующий гормон, продуцирующийся главным образом эндокринными клетками в желудке, является его эндогенным лигандом. Грелин представляет собой пептид, состоящий из 28 аминокислот, содержащий ацильную боковую цепь, необходимую для его биологической активности (Kojima et al., Nature, 402, 656-660, 1999). Показано, что грелин стимулирует выделение гомона роста (GH) и увеличивает потребление пищи при его введении центрально и периферийно (Wren et al., Endocrinology, 141, 4325-4328, 2000).
Содержание эндогенного грелина у людей увеличивается при голодании и уменьшается при повторном приеме пищи (Cummings et al., Diabetes, 50, 1714-1719, 2001). Показано, что грелин также участвует в длительном поддержании энергетического баланса и регулировании аппетита. Длительное введение грелина грызунам приводит к гиперфагии и увеличению массы тела, что не зависит от секреции гормона роста (Tschop et al., Nature, 407, 908-913, 2000). Концентрация грелина в кровотоке уменьшается при хроническом переедании и увеличивается при хроническом неблагоприятном энергетическом балансе, связанном с анорексией или физической нагрузкой. Люди, страдающие ожирением, обычно обладают низкой концентрацией грелина в плазме (Tschop et al., Diabetes, 50, 707-709, 2001) в соответствии с физиологической реакцией организма при уменьшении потребления калорий. Внутривенное введение грелина является эффективным для стимулирования потребления пищи у людей. В недавнем исследовании показано, что при вливании грелина количество потребляемой на завтрак пищи увеличивается на 28% по сравнению с контролем при вливании физиологического раствора (Wren et al., J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 86, 5992, 2001).
С учетом описанных выше экспериментальных результатов предложено использование соединений, которые модулируют активность рецептора грелина, для предупреждения и/или лечения нарушений, связанных с физиологией рецептора грелина. Например, в ближайшее время могут быть получены антагонисты рецептора грелина, предназначенные для уменьшения аппетита, уменьшения потребления пищи, содействия снижению массы тела и для лечения ожирения, без оказания воздействия на концентрацию гормона роста в кровотоке или ее уменьшения. С другой стороны, также могут быть получены агонисты рецептора грелина, предназначенные для стимуляции потребления пищи и, таким образом, являющиеся применимыми для лечения нарушений, связанных с питанием, например нервной анорексии, или для лечения кахексии, возникающей вследствие рака, СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Агонисты грелина также могут быть применимы в качестве гастропрокинетических средств, которые улучшают перистальтику желудочнокишечного тракта путем увеличения частоты сокращений тонкого кишечника или делая сокращения более сильными, но без нарушения их ритма. Гастропрокинетические средства используют для облегчения симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как желудочно-кишечный дискомфорт, вздутие живота, констипация, изжога, тошнота и рвота, и их используют для лечения ряда желудочнокишечных нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, синдром раздраженной толстой кишки, гастрит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гастропарез и функциональную диспепсию. Кроме того, соединения, которые модулируют активность рецептора грелина, также можно использовать для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со злоупотреблением алкоголем или наркотиками, например злоупотребление алкоголем или лекарственными средствами (например, амфетаминами, барбитуратами, бензодиазепинами, кокаином, метаквалоном и опиоидами), что означает неадекватный режим использования вещества, который не рассматривается, как зависимость.
Рецептор грелина по своей природе обладает высокой конститутивной активностью, соответствующей 50% от его максимальной активности. Вследствие роли, которую играет грелин и его рецептор в регулировании потреблении пищи и аппетита, обратный агонист рецептора грелина можно использовать в качестве лекарственного средства против ожирения. Обратный агонист уменьшает активность рецептора до уровня ниже базального или конститутивного.
В литературе описан ряд соединений, воздействующих на рецептор грелина. Например, YIL-781 является небольшой молекулой-антагонистом рецептора грелина, выпускающейся фирмой Bayer, для которой показано, что она улучшает переносимость глюкозы, подавляет аппетит и способствует уменьшению массы тела (Esler et al., Endocrinology 148 (11):5175-5185); LY444711 является активным при пероральном введении агонистом рецептора грелина, выпускающимся фирмой Lilly, для которого показано, что он вызывает ожирение путем стимулирования потребления пищи и уменьшения усвоения жира (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5873-5876); анаморелин является предназначенной для перорального введения небольшой молекулой-агонистом рецептора грелина, выпускающейся фирмой Helsinn Therapeutics, с которой проводят клинические исследования для лечения анорексии и кахексии у страдающих раком пациентов. Агонисты и антагонисты рецептора грелина на основе асимметричных мочевин раскрыты в US2012/0220629, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве
- 1 037040 ссылки. Другие небольшие молекулы-модуляторы рецептора грелина описаны в WO2008/092681,
US2009/0253673, WO2008/148853, WO2008/148856, US2007/0270473 и US2009/0186870.
Принимая во внимание описанное выше, необходимо получить новые соединения, которые модулируют активность рецептора грелина.
Краткое изложение сущности изобретения
С помощью обширных исследований и экспериментов авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили новые серии соединений, обладающих обратной агонистической активностью по отношению к рецепторам грелина.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы IV
(R')n
IV, где возможные значения заместителей являются такими, как определено здесь в настоящем изобретении, и к их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения формулы IV, также называемые в настоящем изобретении асимметричными сульфонилмочевинами, являются особенно полезными для предупреждения и/или лечения у субъекта заболеваний, патофизиология которых связана с рецептором грелина. Соответственно в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, которое опосредовано рецептором грелина, включающему введение указанному субъекту соединения формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
В настоящем изобретении также раскрыты фармацевтические композиции, предназначенные для предупреждения и/или лечения у субъекта заболеваний, патофизиология которых связана с рецептором грелина, содержащие соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Подробное описание изобретения
Ниже раскрыты и описаны соединения, композиции, изделия, устройства и/или способы, предлагаемые в настоящем изобретении, однако следует понимать, что они не ограничиваются конкретными методиками синтеза или конкретными методиками лечения, если не указано иное, или конкретными реагентами, если не указано иное, и, разумеется, могут меняться. Также следует понимать, что терминология используется в настоящем изобретении только для описания предпочтительных вариантов осуществления и не предназначена для наложения ограничений.
В первом главном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IV
или их фармацевтически приемлемым солям, в которой пунктирная линия обозначает необязательную связь;
X обозначает связь, СО или CR7R8;
k равно 0-1;
Z обозначает галоген, метоксигруппу или C1-С3-алкил, необязательно замещенный галогеном;
R1 и R25, каждый независимо, обозначают Н, С1-С3-алкил или ОН;
R3 обозначает Н, С1-С3-алкил, метоксигруппу, галоген, ОН, COOR12, CR13 R14 ОН, COHNR15, цикло алкил или гетероарил;
R4 обозначает CR9R10;
U обозначает С, N или S;
R’ обозначает галоген, гетероарил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкил, гетероциклоалкил, CN, циклоалкил, СО2(С1-С6-алкил) или СО(С1-С6-алкил);
или два R’ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо;
R7 и R8, каждый независимо, обозначают Н или С1-С3-алкил или CONH2, где указанный С1-С3-алкил необязательно замещен галогеном;
R9 и R10, каждый независимо, обозначают Н или С1-С3-алкил, где указанный С1-С3-алкил необяза- 2 037040 тельно замещен галогеном;
R12, R13, R14 и R15, каждый независимо, обозначают Н или С1-С3-алкил;
R16 обозначает Н или С1-С3-нлкил;
R17 обозначает Н, галоген или C1-С3-алкил;
l равно 0-1;
m равно 0-1;
n равно 0-3, и р равно 1-2.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения X обозначает СО.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения X обозначает связь.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения X обозначает C1-С3-алкил.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения X обозначает СНСН3.
В некоторых вариантах осуществления X не обозначает СНСН3.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения X обозначает СН2.
В некоторых вариантах осуществления X не обозначает СН2.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения X обозначает С(СН3)2.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения X обозначает CHCF3.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения X обозначает СН(СН2СН3).
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R1 обозначает Н, ОН или СН3.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R1 обозначает Н.
В некоторых вариантах осуществления R1 не обозначает Н.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R1 обозначает ОН.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R1 обозначает СН3.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R2 обозначает Н, ОН или СН3.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R2 обозначает Н.
В некоторых вариантах осуществления R2 не обозначает Н.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R2 обозначает СН3.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает Н.
В некоторых вариантах осуществления R3 не обозначает Н.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает галоген.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает F.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает Cl.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает метоксигруппу.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает C1-С3-αлкил.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает метил.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает COOR12.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает СООН.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает СООСН3.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает CONHR15.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает CONH2.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает циклоалкил.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает циклопропан.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает гетероарил.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает гетероарил, необязательно замещенный C1-С3-aлкилом.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R4 обозначает CH2.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R4 обозначает СНСН3.
В одном подварианте осуществления настоящего изобретения R4 обозначает С(СН3)2.
В некоторых вариантах осуществления соединениями, раскрытыми в настоящем изобретении, являются соединения формулы IV или их фармацевтически приемлемые соли, где соединением формулы IV является соединение, выбранное из группы, включающей
- 3 037040
H1028 — ZI ZI A # CN ®_ 1 о (S)-l-(1-фенилэтил)-3-(4-(((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил) мочевина
H1029 0 H H 1-бензил-3-(4-(((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил) мочевина
H1038 ZI Η ZI ..0 CN о 1-(З-хлорбензил)-З-(4-((( 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил) мочевина
H1039 hOU ? г ' А Оц 1 -(2-хлорбензил)-3-(4-((( 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил) - мочевина
H1040 о X “® 0° IZ IZ о 1 -(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((( 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил) - мочевина
H1041 ΙΖ >° ΙΖ 1 -(1 -(2-хлорфенил)этил) -3 -(4(((1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил) - мочевина
H1042 0° IZ IZ ί 1-(1-(3 -хлорфенил)этил) -3 -(4- (((1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил) - мочевина
H1043 αΘ OU й 0 Qf (S)-l-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-3-(4(((1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин-7 ил)метил)сульфонил)фенил) мочевина
H1044 ф ZI °ц ZI ..0 Ϊ ®_ Q 1 -(2,3-дихлорбензил)-3-(4-((( 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил)метил)сульфонил)фенил) - мочевина
- 4 037040
H1056 Θ О Cl ®χγχ^ Н2\Д J Ο*Ύ|1 ? ! ? ΙΑ Эк Э\ /01 Ν N Τ^Χ Η Н kJ (S)-l-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-3-(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1057 с® Н2\Д J г у 9 V1 CJx Ά /С1 Ν N Т^Х и и 1 н 1-(2,3-дихлорбензил)-3-(4- ((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1071 rXz, эки °'Tin? с, н н 1 J (S)-l-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-3-(4(((2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1080 с,® <vvSCs XU X Ν Ν Г X Η Η kJ 1-((8)-1-(2,3-дихлорфенил)этил)-3-(4((1-(1,2,3,4-тетрагидроизохино лин-6ил)этил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1081 7 И. ΙΖ 1° с ο (S)-l-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-3-(4((2-( 1,2,3,4-тетрагидроизохино лин-6ил)пропан-2- ил)сульфонил)фенил)мочевина
H1102 χχΜχ^ Γ Τ Τ Д ΥΤ θ ι οι ην\Α> L 1 1 I 1 ci HCI Х^Л^Х/ н н 1 J гидрохлорид l-((S)-l-(2,3дихлорфенил)этил)-3 -(4-(( 1 -(1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6- ил)этил)сульфонил)фенил)-мочевины
нпоз ХХ^к/ Γ π ίΓ Λ ΥιΙ 0 ι 01 ην\Α1 0 II 1 HCI ^^'Ν^Ν'ΧΧΧ Η Η kJ гидрохлорид l-((S)-l-(2,3дихлорфенил)этил)-3 -(4-(( 1-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6- ил)этил)сульфонил)фенил)-мочевины
Н1148 ®xviX HXl J ^Х ? ι сг ХЛЙ^ 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
Н1149 : 1° ΙΖ >° ΙΖ \={Л 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 (нафталин-1 -ил)этил)мочевина
- 5 037040
H1154 О Н Н 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)су льфонил)фенил) -3-(1-(4метоксинафталин-1 - ил)этил)мочевина
H1179 Р ZI °ч ZI .0 X о 1 -бензил-3 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1190 0 <СГ/Х1ХС1 н н 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)-3фенилмочевина
H1193 Р ZI н ZI 1 1 -бензил-3 -(4-(((2-метилизоиндолин5-ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1194 р • Л 1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1203 .0 и и 1 || 1 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)-3-(4метоксибензил)мочевина
H1204 Р Ζ— °ч ΖΙ .0 X о 1 -бензил-3 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)-1метилмочевина
H1206 — °ч ZX 0.0 X 3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)фенил) -1 -метил- 1 -(1 -фенилэтил)мочевина
- 6 037040
H1213 HN\ J Г/Э >° IZ 1-(4-((изоиндолин-5- илметил)су льфонил)фенил) -1 -метил3-(1 -фенилэтил)мочевина
H1214 HN J AAq (К)-1-(4-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1215 HN J (8)-1-(4-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
й Xq
H1221 vo — ZI °ч zi 1 -(4-(((2-этилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил) мочевина
H1227 -nCX j °r A о U- ZI ZI 1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)су льфонил)фенил)-3-(2,2,2трифтор-1 -фенилэтил)мочевина
H1232 Ί ? i 1 -(4-((2-(2-этилизоиндо лин-5 ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)-3- (1 -фенилэтил)мочевина
о ZI A
H1234 A °f Ί ? i 1 -(4-(( 1 -(2-этилизоиндо лин-5 ил)этил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
ААЛо
H1235 -nOC 11X^ H H 1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1- фенилпропил)мочевина
- 7 037040
H1248 О н н о 2-хлор-5-этил-Ы-((4-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил)карбамоил)бензамид
H1249 о 0 2-хлор-Ы-((4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)карбамоил)-5-морфолинобензамид
H1251 р 2-хлор-5-этокси-Ы-((4-((изоиндолин5 -илметил)сульфонил)фенил) карбамоил)бензамид
H1260 GJ ·< Q Х ) H H 1-(1-(3 -хлорфенил)этил) -3 -(4- ((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1261 0 1 -(1 -(2-хлорфенил)этил) -3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1262 0° IZ IZ A “Π 1 -(1 -(4-фторфенил)этил)-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1266 ZI °0 ZI 0.0 1 1-(1-(3 -хлорфенил)этил) -3 -(4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
- 8 037040
H1267 4+% 1-(1 -(2-хлорфенил)этил)-3 -(4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1268 LL ZI 4 ZI 4 ХИЧ 1 1-(1 -(4-фторфенил)этил)-3 -(4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1269 о 1 -(1 -(3 -фторфенил)этил)-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1271 404 1 -бензил-3 -(2-(изоиндо лин-5 -ил)-1,1 диоксидо-2,3- дигидробензо[Ь]тиофен-5ил)мочевина
H1281 4+4 1 -(1 -(2-хлор-5 -этилфенил)этил) -3-(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1283 ZI 4 ZI 1 1-(1-(2-хлор-5- морфолинофенил)этил)-3-(4- ((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1284 —N // 4^ φ 0 I Cl 4+\J 0 1-(1-(2-хлор-5- морфолинофенил)этил)-3-(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
- 9 037040
H1286 Г ω. 0“ ΙΖ ΙΖ 1-(1 -(2-хлор-5 -этилфенил)этил) -3-(4(((2-метилизоиндолин-5- ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1298 /ΥΥ0. ™UL0 ? ι и и || I 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)су льфонил)фенил) -3-(1-(4метоксифенил)этил)мочевина
H1299 — ZI Η ZI : 1 (S)-1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1300 °Ч zz 0° \J (R)-1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1302 0Э zz °0 ZZ .,0 . 1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1(нафталин-1 -ил)этил)мочевина
H1310 HNvJL0 4Vji j ι Η H I^J^ 4-( 1-(3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)уреидо)этил)фенилацетат
H1311 VVy>i0 °^AAq (8)-1-(4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1316 AXq 1-(2-фтор-4-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)фенил)-3 -(1 - фенилэтил)мочевина
H1317 : с/х zz >° zz c0 1-(2-фтор-4-(((2-метилизоиндолин-5ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
- 10 037040
H1320 HN'< н н о 1-(4-(((5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3с]пиррол-2- ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1321 -P ZI °4 ZI .0 % \ 1-(4-(((5-метил-5,6-дигидро-4Н- тиено[2,3-с]пиррол-2- ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1323 p - Wn Λ Act H H 1-(4-(((6-метил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-Ь]пир идин-3 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1326 ZI °4 ZI .0 1 1 -(1 -(3 -метоксифенил)этил)-3 -(4-(((2метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1327 “N0V^Ylli 0 H H О 1 -(1 -(3 -метоксифенил)этил)-3 -(4-(((2метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1342 p ,'.' 1 -(1 -(2-фторфенил)этил)-3 -(4-(((2метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохино лин- 6-ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1343 о o^H 4 ZI ZI ..0 w. : \ (R)-1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 (4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1344 хи. 0“ IZ >° IZ ^-Q 1 -(1 -(2-хлорфенил)этил)-3 -(4-(((2метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохино лин- 6-ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1345 -AJ · Ό.λ^ 1 -(1 -(2,3 -дифторфенил)этил)-3 -(4(((2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
- 11 037040
H1348 0> °Q IZ IZ 2........II о (К)-1-(4-(((5-метил-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиррол-2- ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1349 X 0° IZ >° IZ о 1 -(2,3 -дихлорбензил)-3 -(4-(((2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1351 IZ IZ 2.......... О (К)-1-(4-(((5-метил-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиррол-3- ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1355 ZI ..0 ω 1 (К)-1-(4-(((7-фтор-2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1356 : co. 7 IZ 0° о (R)-1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1357 3 IZ >° IZ4 (R)-1 -(1 -фенилэтил) -3-(4-(((1,1,2триметилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1359 IZ >° IZ ^-Q о 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((5-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1363 Jp \ ZI °0 ZI ..0 J 1 (R)-l-(4-(((4-φτop-2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1366 ZI ZI .0 : \ 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((7-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
- 12 037040
H1367 F фиг с н н IX 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((5-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1368 7Г il О 1 CI /N. ° II 1 ° Ч. Эк Эк Э\ /Л^/Ci н н У J 1-(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((7-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1369 А хи. 0“ ΙΖ >° ΙΖ о 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((5-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1377 э ΖΙ X 1 1 -метил-1 -(4-(((2-метилизоиндо лин5 -ил)метил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1378 χ н α 1 Ν Ν F Η Η Η 1 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((8-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1379 ΖΙ °4 ΖΙ .0 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((5-метил-4,5,6,7- тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1380 ΖΙ Η ΖΙ X Λο ο )—ζ / \ 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1381 ρ η ι L0 1 -метил-3 -(4-(((2-метилизоиндолин5 -ил)метил)су льфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина
H1382 ρ Η Η Χ^Χ ° 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)су льфонил)фенил) -3-(1-(2метоксифенил)этил)мочевина
- 13 037040
H1383 HCl но=> V/ О )—NH ' ' II \____ о '—\ 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)-2метоксифенил)-3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1384 °ч 0° ΙΖ 0° ΙΖ у о 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((6-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1385 н н Г 1 HNOCC Y % 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4- (((7-фтор-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1386 ΗΝ-λ %/л о W% \=/ О V—NH ^=7 о— 1-(2-метокси-4-(((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1387 νΛΛ V-s—< V-Ν Н II \=/ о \ 1-(2-метокси-4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6- ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1388 у 1 0 7 / 1-(2-метокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1389 н н Ύ । HCI 0 1-(2-фтор-4-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)фенил) -3-(1-(2фторфенил)этил)мочевина
- 14 037040
H1390 HCl 0 1-(2-фтор-4-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)фенил) -3-(1-(2метоксифенил)этил)мочевина
H1391 ρ 1-(1 -(2,6-дифторфенил)этил)-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1392 Ηθ .Лл Π ην^ Ιχι °- ОС 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((7-метокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1393 ΗΝ^ν ~°\ Π \ / ΝΗ 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)-2метоксифенил)-3 -(1 -(2метоксифенил)этил)мочевина
H1394 ο | ί ΙΖ >° ΙΖ \->|Ц||Ц ο (R)-1 -(4-(((7-фторизоиндолин-5ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1396 F 1 ρ (R)-l-(4-(((4-φτopизoиндoлин-5ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1398 Ρ ? ° 4 _ 3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)-2метоксифенил)-1 -метил-1 -(1 фенилэтил)мочевина
- 15 037040
H1399 Я —z о* \ о ι 3-(2-фтор-4-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)фенил) -1 -метил1-(1 -фенилэтил)мочевина
H1400 0’ ΙΖ -Π >° ιζ о 1-(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(2фтор-4-(((8-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6- ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1401 о ZI u- zi я Ao О У-z / I 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(2фтор-4-(((3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1402 I / z—ς О A >° —z Ca о 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(2фтор-4-(((3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил) -1 - метилмочевина
H1403 I 0 IZ >° IZ о 1-((8)-1-(2,3-дихлорфенил)этил)-3-(4(((3-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1404 _p ZT A 0 * °Ч ш 1-(2,6-дифтор-4-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1405 h\M oz Ya ? i ci η h || 1 1 -(4-(((7-хлоризоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1 - фенилэтил)мочевина
H1406 _p ZI ZI 0.0 1-(4-(((3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1407 _P ZI ZI 0.0 Ao О У-z / \ 1-(4-(((2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
- 16 037040
- 17 037040
H1416 ч —z >° “0 7 1 -бензил-1 -метил-3 -(4-(((3 -метил1,2,3,4-тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1417 '€0/4“/“^ ъ (К)-1-(1-(2,3-дихлор-4- метоксифенил)этил)-3-(4-(((2-метил1,2,3,4-тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1419 0 4' .ψψφζλ 4) ο l 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)-2метоксифенил)-3 -(1 -(нафталин-1 ил)этил)мочевина
H1420 р - °4ΖΖ ZI ζ^> 1 -(1 -(2-фторфенил)этил)-3 -(4((изоиндо лин-5-илметил)су льфонил)- 2-метоксифенил)мочевина
H1421 С1° н н 1^1 44/N4N4^4rci ХХ1 444° ' с| 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4((изоиндо лин-5-илметил)су льфонил)- 2-метоксифенил)мочевина
H1422 (R)-1-(1-(2,3-дихлор-4- метоксифенил)этил)-3-(2-метокси-4(((2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1423 (R)-1-(1-(2,3-дихлор-4- метоксифенил)этил)-3-(2-фтор-4-(((2метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохино лин6-ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1424 ΗΝΆ /F \ ^vp 0 04/\;| \__L_/ У-NH Cl Cl n Х/ 0 b 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((8-фтор-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)мочевина
- 18 037040
H1425 ΧΠτι ί χώ λ H H 1 / 1-(2-метокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1(нафталин-1 -ил)этил)мочевина
H1426 ZI °F ZI /X o \=/ \ / 0 1 -(1 -(2-фторфенил)этил)-3 -(2метокси-4-(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1427 0Э ZI °A 0 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(2метокси-4-(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1428 0) ZI °0 O.A / \ 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(2метокси-4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1429 X 0° IZ 0° IZ 1 -(1 -(2,6-дифторфенил)этил)-3 -(4(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1431 0) ZI °4 ZI Γ^Ο \=/ \ / /% О )—z / \ 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((2,3-диметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)мочевина
H1436 ZI Ή 0 \ 1 -(1 -(2,6-дифторфенил)этил)-3 -(2метокси-4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1437 AY 1 -(1 -(2,6-дифторфенил)этил)-3 -(2метокси-4-(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
- 19 037040
H1438 ZI °0 «.A 1-(2-метокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1-(2метоксифенил)этил)мочевина
H1439 ZI °4 ZI T 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) -3 -(4(((7-фтор-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)мочевина
H1440 1 H H M 1-(4-(((2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)-3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1441 — ZI °4 ZI АЛ o /7 о Azz / T 1-(2-метокси-4-(((3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6- ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1442 — ZI ZI z^Co )=/ \ Ao о ^z \ 1-(2-метокси-4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1-(4метоксифенил)этил)мочевина
H1443 I Z--к о °*сл Ao \ /=\ °yj TZ —z 4° 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) -3 -(2метокси-4-(((1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил) -1 - метилмочевина
H1444 ZI °4 ZI 0 I 1 -(1 -(3,4-диметоксифенил)этил)-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1445 0° TZ 0° TZ П 1 -(1 -(3,5-дифторфенил)этил) -3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1446 p 1 -(1 -(3,5-дифторфенил)этил) -3 -(4(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
- 20 037040
H1447 1 Η Η 1-(2-метил-4-(((2-метилизоиндолин5 -ил)метил)су льфонил)фенил) -3 -(1фенилэтил)мочевина
H1448 ρ 1-(2-гидрокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1449 ή 0 ΙΖ Η ΙΖ 1 -(1 -(3,4-диметоксифенил)этил)-3 -(4(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1450 ρ ^%λν0 1 -(1 -(2,6-диметоксифенил)этил)-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1451 -CO^Vl lif Η \ Λ J 1 -(1 -(2,6-диметоксифенил)этил)-3 -(4(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1452 ΖΙ ΖΙ .0 τ 1 -(1 -(бензо [d] [ 1,3 ] диоксо л-5 ил)этил)-3-(4-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1453 ΖΙ °4 ΖΙ .0 1 -(1 -(бензо [d] [ 1,3 ] диоксо л-5 ил)этил)-3-(4-(((2-метилизоиндолин5-ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1454 ρ ΧΧΓΛα ι 11 Η \ 1 -(1 -(2-фтор-6-метоксифенил)этил)3-(4-(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1455 νρ ΖΙ Η ΖΙ 0,0 Τ 1 -(1 -(2-фтор-6-метоксифенил)этил)- 3-(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
- 21 037040
H1456 ά н н U 1 -(2-хлор-4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1457 ΗΝ^ НН? 'а'Аг 2-(3-(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)фенил) -уреидо)2-фенилацетамид
H1458 р 0н н U 1-гидрокси-1-(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1459 с Ο=ω=θ /°и0 О ζγο о метил 5-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)-2-(3 -(1 фенилэтил)уреидо)бензоат
H1460 ΗΝ^=\ \ /А 0/ ° °н v II \—/ О ' \ ОН 3-(2-гидрокси-4-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)фенил) -1 -метил1 -(1 -фенилэтил)мочевина
H1461 о 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)-3метоксифенил)-3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1462 у ZT н ZI 1 1-(3-метокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1463 4 ν __/ -О ° у7 IZ 0° IZ (8)-1-(4-(((5,6-дигидро-4Нпирроло[3,4-с!]тиазол-2ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)-3 -(1 фенилэтил)мочевина
- 22 037040
H1464 u ΙΖ Η ΙΖ (8)-1-(2-метокси-4-(((5-метил-5,6дигидро-4Н-пирроло[3,4-с!]тиазол-2ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1465 Ν Ρ (8)-1-(4-(((5,6-дигидро-4Нпирроло[3,4-с!]тиазол-2ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1466 л ΙΖ >° cP метил 5-(((2-метилизоиндолин-5ил)метил)сульфонил)-2-(3-(1фенилэтил)уреидо)бензоат
H1467 -Ρ ZI °ч 7х I гр° с о I 1-(2-(гидроксиметил)-4- ((изоиндолин-5- илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1468 р ΌΗ 1-(2-(гидроксиметил)-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1471 ΧΧΤ/'ζχ х । н 6н U 1-гидрокси-3-(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина
H1472 ' X 0° ΙΖ >° Ο-Ζ о 1 -гидрокси-3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина
H1473 0 ХЩл 0н н U 1 -гидрокси- 1-(4-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1474 р <:'Лл 3-(2-гидрокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил) -1 -метил1 -(1 -фенилэтил)мочевина
- 23 037040
H1475 О H H LJL / Cl 1-(1-(3 -хлор-4-метоксифенил)этил) -3 - (4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1476 lx H H LJx / Cl 1-(1-(3 -хлор-4-метоксифенил)этил) -3 (4-(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1477 I о °4 0 IZ IZ 1-(1-(3 -хлор-4-метоксифенил)этил) -3 (4-((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1478 H H I 1 Cl 1 -(3 -хлор-4-метоксибензил)-3 -(4-(((2метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1481 < ΓΆ 4 Xi \__II 7 Unh / U (R)-1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 (2-метокси-4-(((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1482 ch Ύ. X “ (S)-l-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-3-(2метокси-4-(((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1484 H H Г II <oX 1-(2-цикло пропил-4-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1485 H H kJ <χΧ 1-(2-бром-4-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
- 24 037040
H1486 cP H2N^\ ч _ ^s—< У-NH <О-< / он 5-((изоиндо лин-5 - илметил)су льфонил)-2-(3 -(1 фенилэтил)уреидо)бензойная кислота
H1487 A у ιζζ >° IZ 1-(3-гидрокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
H1490 H 0H U 1 -(1 -(2-фторфенил)этил)-1 -гидрокси3-(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1491 -х^Улаа H 0H U 1 -(1 -(2-фторфенил)этил)-1 -гидрокси3-(4-(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1492 О г? IZ >° У 1 -(3 -фтор-4-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1493 А IZ >° IZ У 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)су льфонил)-3 -метилфенил) 3 -(1 -фенилэтил)мочевина
H1494 У ZI °ч ZI т 1 -(3 -хлор-4-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина
- 25 037040
- 26 037040
H1500 HN^\_\ /=\ ЧЭ о чХЧ™ 0 \— о 1-(4-((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)-2-(оксазол-2ил)фенил) -3-(1 -фенилэтил)мочевина
H1501 л \ /“А ЧЭ о °>νΗ0 \~О О 1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)-2-(оксазол-2ил)фенил) -3 -(1 -фенилэтил)мочевина
H1502 ΗΝ-^Χ __ /=444^ 1 -бензил-1 -гидрокси-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
H1503 ^N^\ , /=\ \—ЛА о /—4 / \=/ о /== VnA./ v^AA-nh Ън II \__/ 0 '— 1 -бензил-1 -гидрокси-3 -(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1504 HN^\ _ M? вг\ я учту v=( ° /=\ FNH )—NH 1 -(3 -бром-4-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1505 <xAovX о метил-2-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)-5 -(3 -(1 фенилэтил)уреидо)бензоат
H1506 Λ η h | |1 ^Α^γΝ N^A^ hnCOl ° 1-(3-цикло пропил-4-((изоиндолин-5илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1507 н н О h<X1vU Ϊ ’ 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)-3-(оксазол-2ил)фенил) -3 -(1 -фенилэтил)мочевина
- 27 037040
H1508 Я IZ IZ О 1 1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)-3-(оксазол-2ил)фенил)-3 -(1 -фенилэтил)мочевина
H1509 h ?н П 0 о A3 1-(1-(2,3 -дихлорфенил) этил) -1 гидрокси-3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)-мочевина
НИЮ σΛ ο/Λ / \=/ ZI °4 z-O __/ I m Ул 1 -(1 -(2-фторфенил)этил)-1 -гидрокси3-(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)-3метоксифенил)мочевина
Н1511 H ?H Π ° rrv Y 1 1 о 1 F Ъ <0 1 -(1 -(2-фторфенил)этил)-1 -гидрокси3-(3-метокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
Н1512 ΗνΑ-λ \ ЛЯ Ά\ ч / Я/ О У-NH ^4-<Vnh ίΜ Λ он 1-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4- ((изоиндолин-5- илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
Н1515 HN^X_ . /=х ' Я/ о <ЯХ У-n 4ΗΑνη Ьн 1 -гидро кси-3 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)-3метоксифенил)-1 -(1 фенилэтил)мочевина
Н1516 ^NY=\ / \ АА лЭ о у^ 1 -гидро кси-3 -(3 -метокси-4-(((2метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина
Н1517 ΗΌ=\ \ ЯА ЧЭ о /=4 Уч^ хАА он о— 1 -гидро кси-3 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)-2метоксифенил)-1 -(1 фенилэтил)мочевина
- 28 037040
H1518 ЧЭ о _ sM“ ° 1 -гидрокси-3-(2-мето кси-4-(((2метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина
H1519 ηνΆ=\ \ /==\ χΐ) О /=4 °)-ΝΗ00 μΥΥ ΝΗ &АХ О Ν Н 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)-2-(1Н-пиразол3-ил)фенил)-3-(1- фенилэтил)мочевина
H1520 ΗΝ^=\ /он \ χχ / о У=\ У- ΝΗ НЛ_/ о 1 -(3 -(гидроксиметил) -4((изоиндолин-5- илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
H1521 HNCh т-Ур УНУ- МА™ 1 -(1 -(3 -(дифторметил)-4метилфенил)этил)-3-(4-((изоиндолин- 5 -илметил)сульфонил)фенил) - мочевина
H1523 Т -П / ° °® χΧχ%fv/ 1 __/ -о /°^р ιζΖ >° Ο-Ζ ΟΙ \__ оД) 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 гидрокси-3-(2-метокси-4-(((2-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
H1524 ΗΝ—\ , АН о уд 4 а-/ ° /=\ Уд /“ΝΗ ОН ГМ о— 1 -гидрокси-3 -(2-метокси-4-(((3 метил-1,2,3,4-тетрагидроизохино лин6-ил)метил)су льфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина
H1525 \|~л On о УО V? О /=\ У-N \' МУ У-NH он II \/ О \ 1 -гидрокси-3-(2-мето кси-4-(((2метил-1,2,3,4-тетрагидроизохино лин6-ил)метил)су льфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина
- 29 037040
- 30 037040
H1533 „А 0¾ 1 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)-2-(пиридин-3ил)фенил) -3-(1 -фенилэтил)мочевина
H1534 Ο=ω=Ο A T 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)-2-(пиридин-4ил)фенил) -3 -(1 -фенилэтил)мочевина
H1535 1 ° X X/z ο=ω=ο A ©z^ o4 CN \ Τ V- LL LL u_ 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)-2-( 1 -метил-1Нпиразо л-4 -ил) фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина
H1537 A O^z Φ θ=ω=θ A? 1 -((R)-1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 (4-(((4-фтор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1538 \i Cl\ /Cl Ск о мл Hc7 о Hh^-7 MV /MNH 1 -((R)-1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 (4-(((4-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
H1539 ο=ω=ο X '· 1-(4-(((4-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6- ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -((R)-1 фенилэтил)мочевина
H1540 HO\ ° Ш MJ о F мААн 0 1-(4-(((4-фтор-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6- ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -((R)-1 фенилэтил)мочевина
- 31 037040
H1541
H1542
H1543
H1544
H1545
2-(3-(1 -фенилэтил)уреидо)-5(((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)бензойная кислота
2-(3-(1-(2,3дихлорфенил)этил)уреидо) -5 (((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)бензойная кислота
-((R)-1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 (4-(((4-фтор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)мочевина
-((R)-1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 (4-(((4-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)мочевина
1-(4-(((4,4-дифтор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
1-(4-(((4,4-дифтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
-(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((4,4-дифтор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
-(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((4,4-дифтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
2-(3-(1-(2,3дихлорфенил)этил)уреидо) -5 ((изоиндолин-5илметил)сульфонил)бензойная кислота
В разных разделах настоящего описания заместители соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, раскрыты в виде групп или диапазонов значений. Следует особо отметить, что настоящее изобретение включает все и каждую субкомбинацию представителей таких групп и диапазонов значений. Например, термин C1-С6-αлкил специально предназначен для того, чтобы по отдельности раскрыть метил, этил, С3-алкил, С4-алкил, C5-aлкил и С6-алкил.
Для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в которых переменная содержится более одного раза, все переменные могут обозначать разные фрагменты, выбранные из группы структур Маркуша, определяющей переменную. Например, если в описанной структуре содержатся две группы R, которые одновременно содержатся в одном и том же соединении; то две группы R могут представлять собой разные фрагменты, выбранные из группы структур Маркуша, определенной для R.
Также следует понимать, что некоторые элементы настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут совместно входить в один вариант осуществления. И наоборот, различные особенности настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут реализовываться по отдельности или в любой подходящей субкомбинации.
При использовании в настоящем изобретении термин алкил означает насыщенную углеводородную группу, которая обладает линейной или разветвленной цепью. Примеры алкильных групп включают
- 32 037040 метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п.
При использовании в настоящем изобретении алкенил означает алкильную группу, содержащую одну или большее количество двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, циклогексенил и т.п.
При использовании в настоящем изобретении алкинил означает алкильную группу, содержащую одну или большее количество тройных углерод-углеродных связей. Примеры, алкинильных групп включают этинил, пропинил и т.п.
При использовании в настоящем изобретении галогеналкил означает алкильную группу, содержащую один или большее количество заместителей-галогенов. Примеры галогеналкильных групп включают CF3, C2F5, CHF2, СС1з, CHCI2, C2CI5 и т.п.
При использовании в настоящем изобретении гидроксиалкил означает алкильную группу, содержащую один или большее количество замещающих ОН-групп. Примеры гидроксиалкильных групп включают СН2ОН, C2H4OH, С3Н6ОН и т.п.
При использовании в настоящем изобретении арил означает моноциклические или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматические углеводороды, такие как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых вариантах осуществления арильные группы содержат от 6 примерно до 20 атомов углерода.
При использовании в настоящем изобретении циклоалкил означает неароматические карбоциклы, содержащие от 3 до 7 образующих цикл атомов. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.п. В определение циклоалкила также включены фрагменты, которые содержат одно или большее количество ароматических колец, сконденсированных с циклоалкильным кольцом (т.е. содержащие общую с ним связь), например бензопроизводные пентана, пентена, гексана и т.п.
При использовании в настоящем изобретении гетероциклил или гетероцикл означает насыщенный или ненасыщенный циклический углеводород, где один или большее количество содержащихся в циклическом углеводороде образующих цикл атомов углерода заменены на гетероатом, такой как О, S или N. Гетероциклильные группы могут являться ароматическими (например, гетероарил) или неароматическими (например, гетероциклоалкил). Гетероциклильные группы также могут соответствовать гидрированным или частично гидрированным гетероарильным группам. Гетероциклильные группы могут включать моно- или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) кольцевые системы. Гетероциклильные группы можно описать, как содержащие 3-14 или 3-7 образующих цикл атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильные группы, в дополнение по меньшей мере к одному гетероатому, могут содержать от примерно 1 до примерно 13, от примерно 2 до примерно 10 или от примерно 2 до примерно 7 атомов углерода и могут быть присоединены через атом углерода или через гетероатом. В других вариантах осуществления гетероатом может быть окислен (например, содержать заместитель-оксогруппу) или атом азота может быть кватернизован. Примеры гетероциклильных групп включают морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п., а также любую из групп, перечисленных ниже для гетероарила и гетероциклоалкила. Дополнительные примеры гетероциклов включают пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 3,6-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, ксантенил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, карбазолил, 4Н-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил и изоксазолил. Дополнительные примеры гетероциклов включают азетидин-1-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, изохинол-2-ил, пиридин-1-ил, 3,6- 33 037040 дигидропиридин-1-ил, 2,3-дигидроиндол-1-ил, 1,3,4,9-тетрагидрокарболин-2-ил, тиено[2,3-с]пиридин-6ил, 3,4,10,10а-тетрагидро-1Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил, 1,2,4,4а,5,6-гексагидропиразино[1,2-а]хинолин3-ил, пиразино[1,2-а]хинолин-3-ил, диазепан-1-ил, 1,4,5,6-тетрагuдро-2Н-бензо[f]изохинолин-3-ил,
1,4,4а,5,6,10Ь-гексагидро-2Н-бензо[1]изохинолин-3-ил, 3,3а,8,8а-тетрагидро-1Н-2-азациклопента[а]инден-2-ил и 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин-1-ил, азепан-1-ил.
При использовании в настоящем изобретении гетероарильные группы означают ароматические гетероциклы, содержащий от 3 до 7 образующих цикл атомов, имеющий по меньшей мере один гетероатомный элемент кольца, выбранный из О, N или S. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются только ими, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил (фуранил), хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения гетероарильная группа содержит 5-6 образующих цикл атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 1 примерно до 4, от 1 примерно до 3 или от 1 до 2 гетероатомов.
При использовании в настоящем изобретении гетероциклоалкил означает неароматические гетероциклы, содержащие от 3 до 7 образующих цикл атомов, в которых один или большее количество образующих цикл атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из О, N или S. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п. В определение гетероциклоалкила также включены фрагменты, которые содержат одно или большее количество ароматических колец, сконденсированных с неароматическим гетероциклическим кольцом (т.е. содержащие общую с ним связь), например фталимидил, нафталимидил и бензопроизводные гетероциклов, такие как индоленовые и изоиндоленовые группы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения гетероциклоалкильная группа содержит 5-6 образующих цикл атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 1 примерно до 4, от 1 примерно до 3 или от 1 до 2 гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных связей. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 тройных связей.
При использовании в настоящем изобретении галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
При использовании в настоящем изобретении алкоксигруппа означает -О-алкильную группу. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, нпропоксигруппу и изопропоксигруппу), трет-бутоксигруппу и т.п.
При использовании в настоящем изобретении тиоалкоксигруппа означает -S-алкильную группу.
При использовании в настоящем изобретении галогеналкоксигруппа означает -Огалогеналкильную группу. Примером галогеналкоксигруппы является -OCF.
При использовании в настоящем изобретении циклоалкилоксигруппа означает -О-циклоалкил.
При использовании в настоящем изобретении арилалкил означает алкильную группу, замещенную арильной группой.
При использовании в настоящем изобретении циклоалкилалкил означает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой.
При использовании в настоящем изобретении гетероциклилалкил означает алкильный фрагмент, замещенный гетерокарбоциклильной группой. Примеры гетероциклилалкильных групп включают гетероарилалкил (алкил, замещенный гетероарилом) и гетероциклоалкилалкил (алкил, замещенный гетероциклоалкилом). В некоторых вариантах осуществления гетероциклилалкильные группы в дополнение по меньшей мере к одному образующему цикл гетероатому содержат от 3 до 24 атомов углерода.
При использовании в настоящем изобретении оксогруппа означает=O.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут являться асимметричными (например, содержат один или большее количество стереоцентров). Описание соединения без указания его стехиометрической конфигурации включает смеси стереоизомеров, а также все отдельные стереоизомеры этого типа.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут включать все изотопы атомов, содержащихся в промежуточных продуктах или конечных соединениях. Изотопы представляют собой атомы, обладающие одинаковыми атомными номерами, но разными массовыми числами. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Выражение фармацевтически приемлемый используется в настоящем изобретении для указания таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в соответствии с основными положениями медицины являются подходящими для использования при соприкосновении с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск.
- 34 037040
В объем настоящего изобретения также входят фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли означают производные соединений, раскрытых в настоящем изобретении, в которых исходное соединение изменяют путем превращения имеющего кислотного или основного фрагмента в солевой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как аминогруппы; соли щелочных металлов или органических соединений с кислотными остатками, такими как карбоксигруппы и т.п. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси; предпочтительными обычно являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей приведен в публикациях Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждая из которых во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Синтез.
Соединения формулы IV настоящего изобретения (и другие соединения, раскрытые здесь, но не являющиеся частью настоящего изобретения) или их фармацевтически приемлемые соли, или их аддукты можно получить по методикам, проиллюстрированным в примерах, описанных в разделе Примеры, в комбинации с методиками синтеза, известными в области органической химии, или по измененным или модифицированным методикам, которые известны специалистам с общей подготовкой в данной области техники.
Реакции, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в подходящих растворителях, которые может легко выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящими растворителями могут являться такие, которые в основном не вступают в реакцию с исходными веществами (реагентами), промежуточными продуктами или продуктами, при температурах, при которых проводят реакции, например при температурах, которые могут находиться в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Конкретную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси нескольких растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции можно выбрать подходящие для конкретной стадии реакции растворители.
Получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, может включать введение и удаление защитных групп у различных химических групп. Необходимость введения и удаления защитной группы и выбор соответствующих защитных групп может легко определить специалист в данной области техники. Химия защитных групп описана, например, в публикации T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
За протеканием реакций можно следить с помощью любых подходящих методик, известных в данной области техники. Например, за образованием продукта можно следить с помощью спектроскопических методик, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, для ультрафиолетовой (УФ) и видимой областей спектра) или масс-спектрометрия, или с помощью хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для предупреждения и/или лечения субъекта, содержащим соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Фармацевтически приемлемый инертный наполнитель означает такой наполнитель, который не является биологически или в другом отношении нежелательным, т.е. вещество, которое можно ввести субъекту или в клетку без проявления нежелательных биологических эффектов или вредных взаимодействий с другими компонентами фармацевтической композиции, в которой оно содержится. Как хорошо известно специалисту в данной области техники, носитель можно выбрать таким образом, чтобы свести к минимуму разложение активного ингредиента и чтобы свести к минимуму нежелательные побочные эффекты у субъекта. Носитель может являться твердым, жидким или и твердым, и жидким.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, предназначенной для такого пути введения, и при дозе, которая является эффективной для предполагаемого лечения или предупреждения. Например, активные соединения и композиции можно вводить перорально, ректально, парентерально, в глаза, пу
- 35 037040 тем ингаляции или местно. В частности, введение может представлять собой накожное введение, ингаляционное введение, введение с помощью клизмы, конъюнктивальное введение, введение с помощью глазных капель, с помощью ушных капель, альвеолярное, назальное, внутриназальное, вагинальное, внутривагинальное, трансвагинальное введение, введение в глаза, внутриглазное, чрезглазное, энтеральное, пероральное, внутриротовое, чрезротовое, интестинальное, ректальное, внутриректальное, трансректальное введение, введение путем инъекции, вливания, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутримозговое, внутрижелудочковое введение, введение в сосуды головного мозга, внутрисердечное, подкожное, внутрикостное, внутрикожное, внутриоболочечное, внутрибрюшинное, внутрипузырное, внутрикавернозное, внутримозговое, внутриглазное, внутричерепное, чрескожное введение, введение через слизистую оболочку, трансназальное, ингаляционное, внутриполостное, эпидуральное, перидуральное введение, введение в стекловидное тело и т.п.
Подходящие носители и содержащие их препараты описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995. Твердые дозированные формы, предназначенные для перорального введения, могут представлять собой, например, отдельные формы, такие как капсулы из твердого или мягкого желатина, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество по меньшей мере одного соединения или по меньшей мере одной из композиций, раскрытых в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления для перорального введения можно использовать порошкообразную или гранулированную форму. В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилка. В таких твердых дозированных формах соединения формулы IV обычно объединяют с одним или большим количеством вспомогательных веществ. Такие капсулы или таблетки могут представлять собой препараты регулируемого высвобождения. В случае капсул, таблеток и пилюлей дозированные формы также могут содержать буферные реагенты или их можно приготовить с энтеросолюбильными покрытиями.
В некоторых вариантах осуществления для перорального введения можно использовать жидкую дозированную форму. Жидкие дозированные формы, предназначенные для перорального введения, включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области техники (например, воду). Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие агенты, ароматизаторы (например, подсластители) и/или отдушки.
В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые в настоящем изобретении, могут представлять собой дозированную форму для парентерального введения. Парентеральное введение включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинные инъекции, внутримышечные инъекции, надчревные инъекции и вливание. Препараты для инъекции (например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекции) можно приготовить с использованием известных в данной области техники подходящих диспергирующих, смачивающих и/или суспендирующих агентов. Обычно в препарате используют количество фармацевтически приемлемого носителя, необходимое для того, чтобы препарат стал изотоническим. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают, но не ограничиваются только ими, физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы.
Другие приемлемые инертные наполнители включают, но не ограничиваются только ими, загустители, разбавители, буферы, консерванты, поверхностно-активные вещества и т.п.
В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые в настоящем изобретении, могут представлять собой дозированную форму для местного введения. Местное введение включает, например, чрескожное введение, такое как проводимое с помощью чрескожных пластырей или устройств для ионофореза, внутриглазное введение или внутриносовое введение, или введение путем ингаляции. Композиции, предназначенные для местного введения, также включают, например, гели для местного введения, спреи, мази и кремы. Препарат для местного введения может содержать соединение, которое улучшает абсорбцию или проникновение активного ингредиента в кожу или другие пораженные области. Если соединения и композиции вводят с помощью устройства для чрескожного введения, то введение проводят с использованием пластыря типа резервуара и пористой мембраны или разных твердых матриц. Типичные препараты, которые используют для этой цели, включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, порошки для опудривания, повязки, пенки, пленки, чрескожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, перевязочные материалы и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкое вазелиновое масло, белое вазелиновое масло, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно добавить средства, повышающие проницаемость; см., например, публикацию J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999).
Препараты, подходящие для местного введения в глаза, включают, например, глазные капли, где соединение или композиция, раскрытая в настоящем изобретении, растворена или суспендирована в подходящем носителе. Типичные препараты, подходящие для введения в глаза или в уши, могут находиться в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, обладающем необ
- 36 037040 ходимым значением рН стерильном физиологическом растворе. Другие препараты, подходящие для введения в глаза или в уши, включают мази, биологически разлагающиеся (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и биологически не разлагающиеся (например, силикон) имплантаты, пластинки, линзы и системы, содержащие частицы или везикулы, такие как ниосомы или липосомы. Вместе с консервантом, таким как бензалконийхлорид, можно добавлять полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидоксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например геллановая камедь. Такие препараты также можно вводить путем ионтофореза.
Также можно использовать другие материалы носителей и режимы введения, известные в области фармацевтики. Фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем изобретении, можно получить по любой из хорошо известных методик, использующихся в фармацевтике, таким как методики эффективного приготовления и введения. Описанные выше методики эффективного приготовления и введения хорошо известны в данной области техники и описаны в стандартных руководствах. Методики приготовления лекарственных средств описаны, например, в публикациях Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3.sup.rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, можно применять по отдельности или в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения или предупреждения различных патологических состояний или заболеваний. Введение двух или большего количества соединений в комбинации означает, что два соединения вводят через промежутки времени, достаточно короткие для того, чтобы наличие одного соединения изменяло биологическое воздействие другого. Два или большее количество соединений можно вводить одновременно, параллельно или последовательно.
В настоящем изобретении раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Эти композиции могут дополнительно содержать другие средства. Эти композиции применимы для модулирования активности рецептора грелина, таким образом, применимы для улучшения предупреждения и лечения заболеваний человека, связанных с рецептором грелина, таких как ожирение и/или метаболические нарушения.
Способы.
Все способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять на практике с использованием только соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его комбинации с другими средствами.
Описанные выше соединения и композиции, применимы для подавления, ослабления, предупреждения и/или лечения заболеваний, патофизиология которых модулируется рецептором грелина. В соответствии с этим в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам предупреждения и/или лечения заболеваний, патофизиология которых модулируется рецептором грелина, включающим введение субъекту соединения формулы IV, раскрытого выше, или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Подходящие субъекты могут включать млекопитающих. Млекопитающие включают, но не ограничиваются только ими, собак, кошек, коров, коз, лошадей, овец, свиней, грызунов, зайцев, приматов и т.п., и включают млекопитающих, находящихся в утробе. В некоторых вариантах осуществления субъектами являются люди. Люди могут быть любого пола и находиться на любой стадии развития.
Заболевания, модулируемые рецептором грелина, и потенциально поддающиеся лечению с помощью способов, раскрытых в настоящем изобретении, включают ожирение, диабет и злоупотребление алкоголем или наркотиками. Терапевтически эффективное количество может меняться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности использующегося соединения и других факторов. Терапевтически эффективные количества соединений формулы IV могут находиться в диапазоне от примерно 0,01 мкг/(кг массы тела) в сутки до примерно 100 мг/(кг массы тела) в сутки.
Определения терминов
В настоящем описании приведены ссылки на различные публикации. Раскрытия этих публикаций во всей своей полноте включены в настоящую заявку в качестве ссылки, предназначено для более полного описания области техники, к которой она относится. Раскрытые публикации также по отдельности и специально включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для содержащегося в них материала, который описан в том виде, в котором он приведен в публикации.
1. Единственное число.
При использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа включает формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, указание на фармацевтический носитель включает указание на смеси двух или большего количества таких носителей и т.п.
- 37 037040
2. Аббревиатуры.
Можно использовать аббревиатуры, которые хорошо известны специалисту с общей подготовкой в данной области техники (например, ч для обозначения количества часов, г для обозначения количества граммов, мл для обозначения количества миллилитров и КТ для обозначения комнатной температуры, нм для обозначения нанометров, М для обозначения молярности и подобные аббревиатуры).
3. Примерно.
Термин примерно при использовании для изменения количества ингредиента в композициях, концентраций, объемов, температуры проведения реакции, продолжительности проведения реакции, выходов, скоростей потока, давлений и подобных параметров и диапазонов их значений, использующихся при описании вариантов осуществления настоящего изобретения, означает изменение численного значения, которое может наблюдаться, например, вследствие типичных процедур измерения и обработки, использующихся при получении соединений, композиций, концентратов или использующихся препаратов; вследствие наличия неизбежной погрешности в этих процедурах; вследствие различий при получении, источников или чистоты исходных веществ или ингредиентов, использующихся для осуществления способов; и вследствие подобных факторов. Термин примерно также включает количества, которые различаются вследствие старения композиции или препарата, обладающего конкретной исходной концентрацией или составом, и количества, которые различаются вследствие перемешивания или композиции или препарата, обладающего конкретной исходной концентрацией или составом. Если в прилагаемой формуле изобретения количества модифицированы термином примерно, то они включают эквиваленты этих количеств.
4. Включать.
В настоящем описании и в формуле изобретения слово включать и формы этого слова, такие как включающий и включает, означают включая, но не ограничиваясь только ими и не исключают, например, другие добавки, компоненты, числа или стадии.
5. Агонист рецептора грелина.
Агонистом рецептора грелина является любая молекула, которая связывается с рецептором грелина в клетках и активирует его.
6. Антагонист рецептора грелина.
Антагонистом рецептора грелина является любая молекула, которая связывается с рецептором грелина и ингибирует его активность.
7. Обратный агонист рецептора грелина.
Обратным агонистом рецептора грелина является любая молекула, которая связывается с рецептором грелина и уменьшает его активность до уровня, ниже базального или конститутивного.
8. Патофизиология, опосредованная рецептором грелина Патофизиология чего-то опосредована рецептором грелина, если рецептор грелина вовлечен в функциональные изменения в теле, связанные с заболеванием или поражением, или возникающие вследствие заболевания или поражения.
9. Агонистическое воздействие.
Агонистическое воздействие означает связывание молекулы с рецептором, которое приводит к активации рецептора, опосредуя таким образом клеточный ответ, сходный с клеточным ответом, опосредуемым известным агонистом рецептора.
10. Антгонистическое воздействие.
Антгонистическое воздействие означает связывание молекулы с рецептором, которое приводит к ингибированию активности рецептора.
11. Обратное агонистическое воздействие.
Обратное агонистическое воздействие означает связывание молекулы с рецептором, которое приводит к уменьшению активности рецептора до уровня, ниже базального или конститутивного.
12. Модулировать.
Слово модулировать и формы этого слова означают увеличение, уменьшение или поддержание клеточной активности посредством клеточной мишени. Следует понимать, что во всех случаях использования одного из этих слов также раскрыто, что это может означать увеличение, составляющее 1, 5, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000% от контрольного значения, или это может означать уменьшение, составляющее 1, 5, 10, 20, 50 или 100% от контрольного значения.
13. Необязательный.
Необязательный или необязательно означает, что описанное затем событие или случай может произойти или может не произойти, и что описание включает примеры, в которых указанное событие или случай не происходит.
14. Или.
Слово или или подобные термины при использовании в настоящем изобретении означают любой представитель конкретного перечня и также включает любую комбинацию представителей этого перечня.
15. Публикации.
В настоящем описании приведены ссылки на различные публикации. Раскрытия этих публикаций
- 38 037040 во всей своей полноте включены в настоящую заявку в качестве ссылки, предназначено для более полного описания области техники, к которой она относится. Раскрытые публикации также по отдельности и специально включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для содержащегося в них материала, который описан в том виде, в котором он приведен в публикации.
16. Субъект.
При использовании в настоящем описании субъект означает индивидуума. Таким образом, субъект может включать, например, домашних животных, таких как кошки, собаки и т.п., домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы и т.п.), лабораторных животных (например, мышь, кролик, крыса, морская свинка и т.п.), млекопитающих, млекопитающих, не являющихся людьми, приматов, приматов, не являющихся людьми, грызунов, птиц, пресмыкающихся, земноводных, рыб и любых других животных. Субъектом может являться млекопитающее, такое как примат или человек. Субъектом может являться не являющийся человеком субъект.
17. Лечение.
Слово лечение или лечить означает медицинское лечение пациента, предназначенное для лечения, облегчения протекания, стабилизации или предупреждения заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины включают активное лечение, т.е. лечение, специально направленное на ослабление заболевания, патологического состояния или нарушения, а также включают этиологическое лечение, т.е. лечение, направленное на устранение причины соответствующего заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины могут означать, что ослаблены симптомы основного заболевания, и/или что ослаблены один или большее количество клеточных физиологических или биохимических процессов или механизмов. Следует понимать, что слово ослаблены при использовании в этом контексте означает, что относительно ослаблена степень проявления заболевания, включая степень проявления заболевания на молекулярном уровне и степень проявления заболевания на физиологическом уровне. В некоторых случаях лечение непреднамеренно может принести вред. Кроме того, эти термины включают паллиативное лечение, т.е. лечение, предназначенное скорее для облегчения симптомов, чем для лечения заболевания, патологического состояния или нарушения; предупредительное лечение, т.е. лечение, направленное на сведение к минимуму или частичного или полного подавления развития соответствующего заболевания, патологического состояния или нарушения; и поддерживающее лечение, т.е. лечение, использующееся для поддержки другого конкретного лечения, направленного на ослабление соответствующего заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины означают и лечение, предназначенное для излечивания или облегчения протекания, и лечение, предназначенное для предупреждения. Лечение можно проводить кратковременно или длительно. Следует понимать, что лечение может означать ослабление одного или большего количества симптомов и признаков по меньшей мере на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99,9, 99,99, 100% по сравнению с контролем. В контексте этих терминов предупреждение означает способность соединения или композиции (таких как соединения и композиции, раскрытые в настоящем изобретении) предупреждать заболевание, указанное в настоящем изобретении, у пациента, у которого диагностировано заболевание, или для которого существует опасность развития такого заболевания. В этом контексте предупреждение включает задержку начала заболевания по сравнению с контролем. Эти термины не требуют того, чтобы лечение действительно являлось эффективным и обеспечивало какой-либо из предполагаемых результатов. Достаточно того, что предполагается получение результатов.
18. Терапевтически эффективное.
Термин терапевтически эффективное означает, что использующееся количество композиции является количеством, достаточным для лечения субъекта, определенного в настоящем изобретении.
19. Токсичность
Токсичность является степенью, в которой вещество, молекула способна повредить что-то, например клетку, ткань, орган или весь организм, который подвергали воздействию вещества или молекулы. Например, некоторые вещества могут повредить печень или клетки печени, гепатоциты. Предпочтительно, если в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, используют нетоксичные вещества.
Настоящее изобретение более подробно описано с помощью конкретных примеров. Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстративных целей и не предназначены для какого-либо ограничения настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники легко обнаружат ряд не являющихся критичными параметров, которые можно изменить или модифицировать, и получить в основном такие же результаты.
- 39 037040
Примеры
Ниже приведены примеры получения соединений формулы (IV) настоящего изобретения, а также других соединений, раскрытых здесь, но не являющихся частью настоящего изобретения.
Общие схемы синтеза
Схема А.
Схема А представляет собой типичную схему синтеза соединений (в которых R, R4 и R5 являются такими, как здесь определено, и в которых R4 обозначает CH2) из промежуточного 4ацетамидобензолсульфината натрия.
о 4^s°2Na anAJ + BrR4RS Η
EtOH, кипячение с обратным
1) холодильником
2) HCl H2N
nh2-x-r
ДИЭА ДМАП
ИЛИ трифосген
Схема В.
Схема В представляет собой типичную схему синтеза соединений (в которых R, R4 и R5 являются такими, как здесь определено, и в которых R4 обозначает NH) из промежуточного 4нитробензолсульфонил хлорида.
OCN
ДХМ Н, ^^SOzNHR5 трифосген
NH2R5 ------ L II -----— Г Г ------пиридин o2N^4 МеОН NaHCO3,flXMI
SO2NHR5 + NH2-X-R
ДМАП пиридин
NHR5
Пример 1. Синтез Н0937
ТГФ, кипячение с
Синтез 1с.
К раствору метанолята натрия (2,16 г, 40 ммоль) в МеОН (70 мл) добавляли 2-нитропропан (1b) (18,7 г, 210 ммоль) и бензальдегид (1а) (21,2 г, 200 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси воды и эфира (100 мл/100 мл). Эфирный слой отделяли и промывали водным раствором гидросульфита натрия (100 млх4) и затем сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (этилацетат:петролейный эфир=1:5, об.:об.) и получали соединение 1с (14,95 г, выход 38%).
Синтез 1d.
К раствору 1с (2,0 г, 10,25 ммоль) в смеси EtOH (170 мл) и воды (85 мл) при комнатной температуре добавляли 17 мл концентрированной HCl, затем небольшими порциями добавляли порошкообразный цинк (4,02 г, 61,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (ДХМ (дихлорметан):МеОН=20:1, об.:об.) и получали 1d (880 мг, выход 52%).
Синтез 1е.
При комнатной температуре Р (677 мг, 22 ммоль) медленно добавляли к раствору 1d (1,5 г, 9,1 ммоль) в HI (22 мл 45% раствор в воде). Смесь перемешивали при 135°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. К полученной выше смеси добавляли воду (100 мл), смесь фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный водный раствор Na2S2O3 (100 мл) и его подщелачивали 40% раствором NaOH (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенный этилацетатный слой промывали водой и сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (ДХМ:МеОН=30:1, об.:об.) и получали 1е
- 40 037040 (0,55 г, выход 41%).
Синтез 1f.
1e (7,0 г, 47 ммоль) добавляли к концентрированной H2SO4 (70 мл) и смесь охлаждали до -5°С. К полученной выше смеси небольшими порциями добавляли KNO3 (4,7 г, 47 ммоль) и перемешивали при -5°С в течение 1 ч. Затем смесь выливали в смесь льда с водой и 40% водным раствором NaOH, значение рН устанавливали равным 10. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 млх3). Объединенный этилацетатный слой промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали и получали 1f (6,5 г, выход 71%).
Синтез 1g.
К раствору 1f (6,4 г,33 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуран) (150 мл) добавляли водный раствор Na2CO3 (60 мл) и Вос2О (10,7 г, 49,5 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой (150 мл/150 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (этилацетат:петролейный эфир=1:20, об.:об.) и получали 1g (9,5 г, выход 98%).
Синтез 1h.
Смесь 1g (2,0 г, 6,8 ммоль) и 10% Pd/C (100 мг) в метаноле (60 мл) перемешивали в атмосфере водорода при давлении, равном 1 атм, при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (этилацетат:петролейный эфир=1:10, об.:об.) и получали 1h (1,0 г, выход 57%).
Синтез 1j.
К раствору 1h (250 мг, 0,95 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли пиридин (0,2 мл) и 1i (230 мг, 1,04 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (этилацетат:петролейный эфир=1:5, об.:об.) и получали lj (320 мг, выход 75%).
Синтез 1k.
Смесь 1j (320 мг, 0,71 ммоль) и 10% Pd/C (50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода при давлении, равном 1 атм., при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 1k (298 мг, выход примерно равен 100%).
Синтез 11.
К раствору 1k (82 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл). К полученной выше смеси добавляли трифосген (58 мг, 0,2 ммоль), растворенный в ДХМ (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем к смеси добавляли ДХМ (20 мл). Эти два слоя разделяли и органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 11 (90 мг, выход примерно равен 100%).
Синтез 1n.
К раствору 11 в ТГФ (10 мл) добавляли 1m (36 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи, затем охлаждали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (тонкослойная хроматография) (ДХМ:МеОН=10:1, об.:об.) и получали 1n (38 мг, выход 35%). ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: 667,2 [М+1].
Синтез Н0937.
К раствору 1n (38 мг, 0,06 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли раствор HCl/метанол (4н. раствор, 1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали при пониженном давлении и получали Н0937 (25 мг, выход 74%). 1Н-ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (CD3OD, 400 МГц): 7,52 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,99-7,01 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 5,10-5,12 (m, 1H), 378 (s, 3H), 3,56 (t, 1H), 3,21 (s,6H), 2,71 (s, 2H), 1,33 (d, 3H). ЖХ-МС: 567,2 [М+1]+.
Пример 2. Синтез Н1027 и Н1071
Синтез 2b.
2а (1,42 г, 5,7 ммоль) добавляли к смеси амилнитрата (1,42 г, 12,1 ммоль) и CuBr2 (2,16 г, 9,67 ммоль) в CH3CN (20 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ (петролейный эфир):ЭА (этилацетат)=10:1, об.:об.) и получали 2b (1,96 г, выход 78%) в виде желтого
- 41 037040 масла. ЖХ-МС: 312 [М+1]+.
Синтез 2с.
К раствору 2b (1,96 г, 6,3 ммоль) в сухом ДМФ (N,N-диметилформамид) (40 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (1,03 г, 1,26 ммоль), ТЭА (триэтиламин) (3,18 г, 31,5 ммоль) и ТЭС (N,N,N',N'тетраэтилсульфамид) (2,92 г, 25,2 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере СО при 80°С в течение ночи, затем охлаждали и добавляли этилацетат (100 мл). Смесь фильтровали и фильтрат промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1, об.:об.) и получали 2с (1,1 г, выход 70%). ЖХ-МС: 262 [М+1]+.
Синтез 2d.
К раствору 2с (1,14 г, 4,4 ммоль) в МеОН (20 мл) при 0°С порциями добавляли NaBH4 (332 мг, 8,74 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли этилацетат (20 мл). Смесь промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали и получали неочищенное соединение 2d (1,1 г, 96% выход). ЖХ-МС: 264 [М+1]+.
Синтез 2е.
NBS (N-бромсукцинимид) (2,98 г, 16,7 ммоль) порциями добавляли к раствору 2d (1,1 г, 4,18 ммоль) и PPh3 (3,3 г, 12,6 ммоль) в ТГФ (20 мл), охлажденному до 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и к смеси добавляли этилацетат (30 мл). Смесь промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1, об.:об.) и получали 2е (1,1 г, выход 83%). ЖХ-МС: 326 [М+1]+.
Синтез 2g.
К раствору 2е (1,1 г, 3,48 ммоль) в EtOH (20 мл) при комнатной температуре добавляли 2f (1,0 г, 4,52 ммоль). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (30 мл). Смесь промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1, об.:об.) и получали 2g (1,5 г, выход 98%). ЖХМС: 445 [М+1]+.
Синтез 2h.
Раствор 2g (1,51 г, 3,4 ммоль) в смеси 6н. раствора HCl (30 мл) и МеОН (30 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали и выпаривали при пониженном давлении. Значение рН остатка устанавливали равным 7 насыщенным раствором Na2CO3. Добавляли ТГФ (30 мл), затем Вос2О (1,3 г, 4,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат (30 мл) и воду (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой и рассолом и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН=20:1, об.:об.) и получали 2h (1,1 г, выход 80,3%). ЖХ-МС: 403 [М+1]+.
Синтез 2j.
К раствору соединения 2h (100 мг, 0,25 ммоль) в смеси насыщенного раствора NaHCO3 (2,5 мл) и ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли раствор трифосгена (74 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (2 мл). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем к смеси добавляли ДХМ (20 мл). Содержащую ДХМ фазу отделяли и промывали водой и рассолом и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем остаток повторно растворяли в сухом ТГФ (5 мл). К полученной выше смеси добавляли 2i (39,2 мг, 0,21 ммоль) и ДМАП (диметиламинопиридин) (5 мг) и полученную смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Раствор выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН=20:1, об.:об.) и получали 2j (60 мг, выход 39%). ЖХ-МС: 618 [М+1]+.
Синтез Н1027.
К раствору 2j (60 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре добавляли смесь HCl/МеОН (4н. раствор, 5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и получали H1027 (28,4 мг, выход 57%). 1Н-ЯМР (CDCU 400 МГц): δ=7,39-7,41 (m, 2H), 7,277,31 (m, 4H), 7,07-7,11 (m, 1H), 6,79-6,95 (m, 1H), 6,72-6,81 (m, 1H), 5,59 (m,1Н), 5,22-5,26 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,67 (s, 1H), 2,92-3,00 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H), 1,41 (d, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХМС: 518 [М+1]+.
Синтез Н1071.
К раствору Н1027 (25 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли водный раствор формальдегида (40%, 0,1 мл), уксусную кислоту (0,1 мл) и ацетат натрия (20 мг), затем NaBH3CN (7 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривали. Остаток промывали
- 42 037040 водным раствором NaHCO3 и смесь экстрагировали с помощью CH2C12 (25 млх3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали H1071 (20 мг, выход 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ=7,41-7,59 (m, 6H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 6,98-7,09 (m, 2H), 5,30-5,33 (m,1Н), 4,54 (s, 1Н), 4,42 (s,1H), 4,27 (s, 2H), 3,59 (s, 1H), 3,02-3,08 (m,3H), 2,87 (s, 3Н), 1,48 (d, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС: 532 [M+1]+.
Пример 3. Синтез H1060
Синтез 3с.
К раствору 3 а (1,5 г, 6,6 ммоль) в EtOH (50 мл) при комнатной температуре добавляли 3b (1,74 г, 7,9 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и фильтровали и получали неочищенное соединение 3с (1,8 г, выход 81%), которое использовали на следующей стадии без обработки. ЖХ-МС: 348 [М+1].
Синтез 3d.
К суспензии 3с (1,8 г, 5,18 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли HCl (6н. раствор, 15 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждали и фильтровали и получали 3d (1,2 г, выход 73%). ЖХ-МС: 306 [М+1]+.
Синтез 3f.
К раствору 3d (1,2 г, 3,71 ммоль) в пиридине (15 мл) при комнатной температуре добавляли 3е (868 мг, 5,56 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и рассолом (50/50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния и получали 3f (1,1 г, выход 70%). ЖХМС: 426 [М+1]+.
Синтез 3h.
К раствору 3f (500 мг, 1,2 ммоль) и 3g (265 мг, 1,4 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) добавляли ДМАП (15 мг, 0,12 ммоль) и ДИЭА (диизопропилэтиламин) (301 мг, 2,3 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и рассолом (50 мл/50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния и получали 3h (414 мг, выход 68%). ЖХ-МС: 521 [М+1]+.
Синтез Н1060.
К раствору 3h (414 мг, 0,80 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) при 0°С порциями добавляли АГЛ (алюмогидрид лития) (46 мг, 1,20 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 2 ч и затем реакцию останавливали водным раствором NaHCO3 (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (15 млх3). Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния и получали Н1060 (278 мг, выход 71%). 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ=7,39-7,47 (m, 6Н), 7,29-7,31 (m, 1Н), 7,24 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,08 (d, J=8 Гц, 2Н), 5,29 (q, 1Н), 4,56 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 1,46 (d, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС: 493[М+1]+.
Пример 4. Синтез H1148 и H1194
Синтез 4b.
К раствору 4а (10 г, 44,4 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли NaBH4 (17,6 г, 464,8 ммоль), затем BF3-Et2O (170 мл, 519,2 ммоль). Затем смесь нагревали при 80°С в те- 43 037040 чение ночи, охлаждали до 0°С и значение рН устанавливали равным 13 водным раствором NaOH. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенную органическую фазу промывали водой, рассолом и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН=10:1, об.:об.) и получали 4b (7,3 г, выход 83%). ЖХ-МС: 198 [М+1]+.
Синтез 4с.
К раствору 4b (6 г, 30 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли насыщенный раствор Na2CO3 (25 мл), затем Вос2О (33 г, 151 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1, об.:об.) и получали 4с (9 г, выход примерно равен 100%). ЖХ-МС: 298 [М+1]+.
Синтез 4d.
К раствору 4с (9 г, 30,3 ммоль) в смеси МеОН (30 мл) и ДМФ (30 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (1,6 г, 2 ммоль) и ТЭА (6,12 г, 60,6 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере СО при 80°С в течение ночи, охлаждали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1, об.:об.) и получали 4d (5,8 г, выход 69%). ЖХ-МС: 278 [М+1]+.
Синтез 4е.
К раствору 4d (5,8 г, 21 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С медленно добавляли АГЛ (1,6 г, 42 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Медленно добавляли воду (1,6 мл) и водный раствор NaOH (10%, 1,6 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=3:1, об.:об.) и получали 4е (3,23 г, выход 62%). ЖХ-МС: 250 [М+1]+.
Синтез 4f.
NBS (4,6 г, 26 ммоль) порциями добавляли к раствору 4е (3,23 г, 130 ммоль) и PPh3 (6,8 г, 26 ммоль) в ТГФ (150 мл), охлажденному до 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=3:1, об.:об.) и получали 4f (2 г, выход 50%). ЖХ-МС: 312 [М+1]+.
Синтез 4h.
К раствору 4f (2 г, 6,4 ммоль) в EtOH (50 мл) при комнатной температуре добавляли 4g (2,8 г, 12,7 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи, охлаждали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=1:1, об.:об.) и получали 4h (1,9 г, выход 72%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 431 [М+1]+.
Синтез 4i.
Раствор 4h (1,9 г, 4,5 ммоль) в 6н. растворе HCl (20 мл) и МеОН (40 мл) нагревали при 80°С в течение ночи, охлаждали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси насыщенного раствора Na2CO3 (20 мл) и ТГФ (40 мл) и затем добавляли Вос2О (1,45 г, 5,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной выше смеси добавляли этилацетат (40 мл) и воду (40 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=1:1, об.:об.) и получали 4i (1,36 г, выход 70%). ЖХ-МС: 389 [М+1]+.
Синтез 4k.
К раствору 4i (1,36 г, 3,50 ммоль) в пиридине (20 мл) при комнатной температуре добавляли 4j (821 мг, 5,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между этилацетатом (20 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=1:1, об.:об.) и получали 4k (1,24 г, выход 70%). ЖХ-МС: 509 [М+1]+.
Синтез 4 m.
К раствору 4k (6,0 г, 11,8 ммоль) и 4l (1,57 г, 13,0 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) при комнатной температуре добавляли ДМАП (100 мг, 0,008 ммоль) и ДИЭА (10 мл, 60 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение ночи и выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между этилацетатом (200 мл) и рассолом (200 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:НС1=2О:1, об.:об.) и получали 4т (4,0 г, выход 63,3%). ЖХ-МС: 536 [М+1]+.
Синтез H1148.
К раствору 4m (4,0 г, 7,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли смесь
- 44 037040
HCl/МеОН (4н. раствор, 50 мл). Раствор перемешивали в течение 2 ч и затем фильтровали и получали
H1148 (3,34 г, выход 94,4%). 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ=7,41 (s, 3Н), 7,23-7,25 (m, 5Н), 7,15 (s, 1Н),
7,05 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,81 (q, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 1,38 (d, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС:
436 [М+1]+.
Синтез H1194.
К раствору H1148 (3,34 г, 7,1 ммоль) в смеси ТГФ (47 мл) и МеОН (47 мл) добавляли водный раствор формальдегида (40%, 9,5 мл), АсОН (1,0 мл) и NaOAc (1,0 г), затем NaBH3CN (895 мг, 14,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и выпаривали при пониженном давлении. Добавляли водный раствор Na2CO3 (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 млх3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:НС1=2О:1, об.:об.) и получали H1194 (2,3 г, выход 75%). 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ=7,38-7,39 (m, 4Н), 7,20-7,25 (m, 3Н), 7,09-7,14 m, 1Н), 6,94-6,97 (m, 1Н), 4,80 (q, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 1,37 (d, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС: 450[М+1]+.
Изучение обратного агониста в исследовании потребления пищи мышами Самцов мышей C57BL/6J, обладающих массой тела, равной 18-22 г, подвергали голоданию в течение ночи (за 16 ч до введения соединения) и обеспечивали обычный цикл освещение - затемнение (освещение: 6:0018:00/затемнение: 18:00-6:00). После акклиматизации в течение 1 недели животных разделяли на две группы (n=6 в каждой группе, 2 животных в каждой клетке), исходя из массы тела. Животным группы 1 вводили растворитель и животным группы 2 вводили исследуемое средство (n=6 для каждой группы). Суммарное количество потребляемой пищи определяли через 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения лекарственного средства или растворителя. Количество потребленной пищи определяли путем вычитания количества несъеденной пищи из исходного предварительно измеренного количества.
В приведенной ниже таблице представлены типичные соединения формулы I и их биологические характеристики, включая их антагонистическую/агонистическую активность по отношению к грелину in vitro (пример А) и результаты потребления пищи мышами (пример В). Результаты явно показывают, что соединения формулы I являются модуляторами рецептора грелина и применимы для предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с рецептором грелина, например ожирения.
Изучение обратной агонистической активности по отношению к грелину (ЕС50) с помощью исследования IP-1.
В исследовании IP-One с использованием ОФРВ (однородная флуоресценция с разрешением по времени) использовали клетки HEK293, стабильно экспрессирующие рекомбинантный рецептор грелина человека (HEK293/GRLN). За один день до проведения исследования клетки высевали при плотности, равной 1,5х10 /лунка, в 384-луночный планшет с покрытием Matrigel® с добавлением 30 мкл полной модифицированной по методике Дульбекко среды Игла и инкубировали при 37°С в атмосфере, содержащей 5% CO2, в течение 18-22 ч. В день проведения исследования среду удаляли путем центрифугирования при скорости, равной 600 об/мин, в течение 30 с и с помощью устройства Bravo (Agilent technologies) добавляли 20 мкл стимулирующего буфера, содержащего 1хисследуемое соединение. Затем планшет инкубировали при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2, в течение 1 ч. После инкубирования во все лунки добавляли 5 мкл IP1-d2 и 5 мкл Tb-Cryp с использованием устройства Multidrop Combi (Thermo). После дополнительного инкубирования при комнатной температуре в течение 1 ч планшеты считывали с помощью устройства Envision (Perkin Elmer) при длинах волн, равных 620 и 665 нм.
Изучение агонистической активности по отношению к грелину (EC50), антагонистической активности по отношению к грелину (IC50) с помощью исследования FLIPR содержания кальция.
Исследование содержания внутриклеточного кальция проводили в 384-луночных планшетах FLIPR™ (Molecular Device) с использованием линии клеток HEK293/GHSR1a. Клетки высевали за 24 ч до проведения экспериментов при обеспечении в лунках оптимальной плотности. Предварительное инкубирование с выбранным красителем для кальция проводили при комнатной температуре или при 37°С в течение 30-60 мин. В соответствующий момент времени добавляли исследуемые соединения, разведенные в ДМСО (диметилсульфоксид), и инкубировали в течение 15 мин, затем добавляли грелин с использованием устройства FlexStation или FLIPR. Относительную интенсивность флуоресценции определяли с помощью FLIPR™ Molecular Device. Значения ЕС50 и IC50 рассчитывали по зависимостям дозаответ с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Для определения агонистической активности по отношению к GHSR-1a соединение добавляли при t=20 с и в течение 2 мин определяли содержание кальция. Для определения антагонистической активности по отношению к GHSR-1a соединение и грелин (10 нМ) добавляли к клеткам при t=20 с и в течение 2 мин определяли содержание кальция. Активность антагониста определяли по его способности уменьшать ответ грелина. Для соответствующих антагонистов строили зависимости доза-ответ.
- 45 037040
Исследование метаболической стабильности.
Метаболическую стабильность соединений в микросомах печени человека, собаки, крысы и мыши исследовали в соответствии с условиями проведения эксперимента, описанными ниже.
Субстрат (мкМ) Белок (мг/мл) Количество повторов образцов NADPH* (мМ)
1 0,5 N=2 1,3
* NADPH - никотинамидадениндинуклеотидфосфат в Н-форме.
а) . Готовили следующие 5 исходных растворов.
1. Исходные растворы исследуемого соединения: 10 мМ раствор декстрометорфана (Dtr) в ДМСО, 10 мМ раствор дифенгидрамина (ДФА) в ДМСО, 10 мМ раствор омепразола (Ome) в ДМСО, 10 мМ раствор верапамила (Ver) в ДМСО и 10 мМ соединения-обратного агониста в ДМСО разводили смесью ацетонитрил/вода (70/30) до концентрации, равной 0,25 мМ.
2. Буфер: 100 мМ калий-фосфатный буфер (ЗФФ, забуференный фосфатом физиологический раствор), рН равно 7,4.
3. Микросомы печени (20 мг/мл): быстро оттаивали на водяной бане при 37°С.
4. 2000 мкл системы регенерации NADPH (1,3 мМ). Перед использованием систему помещали на лед:
330 мкл 100 мМ G6P,
1300 мкл 10 мМ NADP (никотинамидадениндинуклеотидфосфат), мкл 1200 Ед./мл G6PD,
365 мкл буфера ЗФФ.
5. Останавливающий раствор: ацетонитрил с добавлением IS для анализа с помощью ЖХ-МС/МС.
b) Исходные микросомы печени, обладающие концентрацией, равной 20 мг/мл, разводили до концентрации белка, равной 0,628 мг/мл, с помощью 100 мМ ЗФФ.
c) В планшет для инкубирования помещали аликвоту смеси микросомальных белков (0,628 мг/мл), составляющую 398 мкл, и планшет помещали на лед.
d) В лунки планшета для инкубирования, содержащие 398 мкл смеси белков, добавляли 2 мкл исходного раствора субстрата для обеспечения в каждой лунке концентрации исследуемого соединения, равной 1,25 мкМ.
e) В лунки планшета для остановки реакции, в которые предварительно помещали 300 мкл холодного останавливающего раствора и 20 мкл системы регенерации NADPH, пипеткой добавляли 80 мкл исследуемого соединения и смеси микросомальных белков. Концентрация исследуемого соединения в лунках, определенная с помощью ЖХ-МС/МС, означает концентрацию в момент времени t=0.
f) Для определения концентрации исследуемого соединения при t Ψ 0, предварительно инкубировали систему регенерации NADPH и планшет для инкубирования, содержащий оставшиеся 320 мкл инкубируемой смеси (микросомальный белок и исследуемое соединение) при 37°С в течение 5 мин.
g) Инкубирование начинали путем добавления 80 мкл системы регенерации NADPH в каждую лунку, содержащую оставшиеся 320 мкл инкубируемой смеси.
h) После проведения инкубирования при 37°С в течение 10, 30 и 90 мин 100 мкл инкубируемой смеси (микросомальный белок, исследуемое соединение и NADPH) переносили в лунки планшета для остановки реакции, в которые предварительно помещали 300 мкл холодного останавливающего раствора. Тщательно встряхивали.
i) Планшет для остановки реакции центрифугировали при 5000xg в течение 10 мин. Надосадочную жидкость собирали и разводили в 3 раза дистиллированной водой. Отбирали образцы и определяли концентрацию исследуемого соединения во всех лунках с помощью ЖХ-МС/МС.
ФК (фармакокинетические) исследования на животных при ВВ (внутривенное), ПО (пероральное) и ПК (подкожное) введении.
Всем подвергающимся лечению животным вводили одну дозу исследуемого соединения (путем ВВ, ПО или ПК введения) в соответствии с режимом, указанным в приведенной ниже таблице.
Путь введения дозы Количество животных Доза (мг/кг) Объем дозы (мл/кг)
ВВ, ПК 3 самца 5 5
по 3 самца 10 10
Для групп, в которых дозу вводили перорально, соответствующее количество исследуемого соединения получали в носителе, обладающем следующим составом: 1% ДМСО (при необходимости увеличивали до максимального значения, равного 5%) и 0,5% метилцеллюлозы. Каждой мыши или крысе через желудочный зонд вводили перорально 10 мл/кг препарата.
Для групп, в которых дозу вводили ВВ и ПК, соответствующее количество исследуемого соединения разводили в 1% ДМСО (при необходимости увеличивали до максимального значения, равного 5%) и 99% 20% раствора гидроксипропил-в-циклодекстрина (мас./об.). Обеспечивали соответствующее значение рН. Каждой мыши или крысе вводили 5 мл/кг препарата. При ВВ введении дозу вводили путем инъекции в хвостовую вену. Подкожные инъекции делали в область над плечом, в оттянутую кожу над ше
- 46 037040 ей. В определенные моменты времени (например, для ВВ и ПК: 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч; для ПО: 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч) образцы крови (50 мкл в случае мыши или 500 мкл в случае крысы) отбирали путем пункции (подчелюстной вены в случае мыши или яремной вены в случае крысы) и собирали в вакуумные контейнеры, содержащие ЭДТК-К2 (дикалиевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты) в качестве противосвертывающего средства. Кровь центрифугировали при 4°С при скорости, равной 6000 об/мин, в течение 8 мин и получали плазму. Все образцы плазмы хранили при -20°С. Все образцы плазмы добавляли к ацетонитрилу для осаждения белка и проводили количественный анализ с помощью ЖХМС/МС.
Исследование потребления пищи - изучение влияния обратных агонистов рецептора GHSR1a с помощью исследования потребления пищи мышами.
самцов мышей C57BL/6J, обладающих массой тела, равной 18-22 г, подвергали голоданию в течение ночи (за 16 ч до введения соединения) и обеспечивали обычный цикл освещение - затемнение (освещение: 6:00-18:00/затемнение: 18:00-6:00). После акклиматизации в течение 1 недели животных разделяли на две группы (n=6 в каждой группе, 2 животных в каждой клетке) исходя из массы тела. Животным группы 1 вводили носитель без исследуемого соединения (контрольная группа) и животным группы 2 вводили носитель и исследуемое соединение (экспериментальная группа). Суммарное количество потребляемой пищи определяли через 1, 2, 4, 8 и 24 ч после экспериментального или контрольного лечения. Количество потребленной пищи определяли путем вычитания количества несъеденной пищи из ис ходного предварительно измеренного количества.
В следующей табл. 1 представлены результаты синтеза соединений настоящего изобретения в соответствии с п.3 формулы изобретения, а также других соединений, раскрытых здесь, но не являющихся частью настоящего изобретения.
Соединение № Химическая структура Активность (мкМ) Исследование метаболической стабильности (Ч = человек; М = мышь; К = крыса; С = собака) [мкл/мин/мг] ФК’ CL** (л/ч/кг) Vd”* (л/кг) С/г”” (Ч) F””* (%) Исследование потребления пищи
Н0906 1С50 = 0,0189 ЕС5о/Емакс = 30 ес50 = 0,0068 част./млрд = 99,84 (Ч) част./млрд = 99,96 (М) 4 = 19,9 М = 24,4 К = 13,6 С = 4904 CLBB = 0,18 CLno = 239,47 VdBB = 0,27 Vdno = 479,77 tl/2, ВВ = 1,03 tl/2, по = 1,39 F = 0,1 не проводили
Н0907 н н 1 X 1С50 = 0,0235 ЕС5о/Емакс = 30 ес50 = 1,61 не проводили не проводили не проводили
Н0937 ϊ ί ϊ о, н н X X 1С50 = 0,084 ЕС5о/Емакс. = 30 ес50 = 0,0127 4 = <10 М = <10 К = <10 С = <10 не проводили не проводили
Н0941 = 0%^ 1С50 = 0,0077 ЕС50/Емакс = 30 ес50 = 0,0028 част./млрд = 99,98 (Ч) част./млрд = 99,95 (М) Ч = 47,7 М = 66,2 К = 36,2 С = 48,2 не проводили не проводили
Н0942 1С50= 2,04 ЕС50/Емакс = 30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
- 47 037040
H0943 Мех/.· 1С50 =0,0 07 8 ЕС5о /Емакс=30 ЕС50= 0,0025 Ч = 10,6 М = <10 К = 11,7 С = <10 не проводили не проводили
H0944 \/0 Μ 0° ΙΖ Η ΙΖ Ο^Ω /=\ 1С50= 30 ЕС50/Емакс = 30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H0950 Ο s-O ΖΙ .0 ό 1С50 = 20,8 ЕС50/Емакс = 30 ЕС5о = данных нет не проводили не проводили не проводили
H0951 ДАииь н н 1 1 1С50 = 0,0838 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0327 не проводили не проводили не проводили
H0953 у °ч ZT к 0 1С50=>30 EC50/EMaKC = >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H0954 о 0Д о, s. χ™ ЦКЬ ί /ч Ν Ν ]| оГ fA ηθ НН Α υΌ 1С50=>30 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H0963 чАНдаа, д IC50 = >30 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H0964 оД 1С50=4,17 EC50/EMaKC 13,05/1346 ЕС5о = 2,477 не проводили не проводили не проводили
- 48 037040
H0965 °v° IC50=>30 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H0966 °v° 1С50= 6,58 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H0967 1С50 = 0,016 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,0047 4 = 38,2 М = 58 К = данных нет С = данных нет CLBB = 2,34 CLno = 697,4 VdBB = 8,62 Vdno = 2326,2 tl/2, ВВ = 2,56 tl/2, ПО = 2,31 F = 0,2 30 мг/кг ПО, натощак подавление аппетита 5 мг/кг ПК натощак подавление аппетита
H0968 О /° рАОлА0 1 н н Η J 1С50 = 0,044 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,0057 4 = 32,5 М = 27,4 К = данных нет С = данных нет не проводили 30 мг/кг ПО, натощак подавление аппетита
H0969 * Ay 1С5о = 0,053 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 0,0189 Ч = 19,5 М = 74,4 К = данных нет С = данных нет CLBB = 0,46 CLno = 27,01 VdBB = 1,97 Vdno = 168,2 tl/2, ВВ = 2,96 ίχ/2, ПО = 4,32 F = 1,3 30 мг/кг ПО, натощак подавление аппетита
H0971 1 η η || 1 1С50 = 0,417 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,135 4 = 31,9 М = 24,8 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H0975 Η Η 1 1 1С50 = 0,0095 ЕС50/Емакс_ = 30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H0981 / 1 н н || J 1С50 = 0,0095 ЕС5о/Емакс = 30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H0990 QyAXpjf с, н н АА 1С50 = 0,823 ЕС50/Емакс = 30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H0991 X ZT °ч ZT .0 I 1С50 = 0,1455 ЕС5о/Емакс = 30 ес50 = 0,06677 не проводили не проводили не проводили
H0993 1С5о = 0,2878 ЕС50/Емакс = 30 ес50 = 0,021 Ч = 18,5 М = 14,3 К = 15,1 D <10 CLBB = 2,15 CLno = 438,1 VdBB = 4,31 Vdno = 2550 tl/2, BB = 1,39 tl/2, no = 4,03 F = 0,4 не проводили
H0994 е V αθΧ>Α1Ι Η3Ν^% \=/ 1 н н 1С50 = 30 ЕС50/Емакс = 30 ес50 = 1,434 не проводили не проводили не проводили
H0995 ^cMcur. / 1 н н [1 J 1С5о= 0,0321 ЕС50/Емакс =30 ЕС50 = 0,00252 Ч = 54,5 М = 194,6 К = 92,4 С = 52,7 не проводили не проводили
- 49 037040
H0996 .. γ/η,ι,γ. 1С50 = 0,461 ЕС5о/Емакс = 30 ес50 = 0,064 4 = 27,5 М = 125,4 К = 77,8 С = <10 не проводили не проводили
H0997 θ р 4XQ Л 1L· у ю50= 30 ЕС5о/Емакс. = 30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1003 р ZT °ч ZZ 0 1 1С5о= 2,02 ЕС5о/Емакс 14,36/2228 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
Н1004 н н || Ί 1С5о = 0,0037 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,00397 не проводили CLBB = 35,5 CLno = 223,9 VdBB = 37,7 Vdno = 479,2 tl/2, ΒΒ = 0,74 tl/2, ПО = 1,48 F = 13 не проводили
Н1005 CI® НгГЛ \νη0ΑΊ 9 I ? \=/ к Эк Э\ Эст ^С1 н 10^ 1С5о = 0,0198 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,00888 не проводили CLBB = 0,44 CLno = 33,33 VdBB = 1,46 Vdno = 112,3 tl/2, BB = 2,3 tl/2, ΠΟ = 2,33 F = 1,3 не проводили
Н1006 <ЬХлуг А 1С5о = 0,072 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,0369 не проводили не проводили не проводили
Н1008 Ο>ήχχΐν н la 1С50= 6,38 ЕС50/Емакс 12,68/2021 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
Н1009 Р ΖΖ ΖΙ 0 CTZCT 1С50 = 0,252 ЕС5о/Емакс = 30 ес50 = 0,0328 Ч = 13,2 М = 33,8 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
Н1010 / \ /о ί ci 1С50 = 0,042 ЕС50/Емакс = 30 ЕС50 = 0,015 4 = 40,5 М = 40,5 К = данных нет С = данных нет CLBB = 3,34 CLno = 108,2 VdBB = 1,39 Vdno = 169 tl/2, BB = 1,39 tl/2, ПО = 1,08 F = 3,09 не проводили
Н1017 /—\ о Р н н [1 1 1С50 = 0,072 ЕС50/Емакс = 30 ЕС50 = 0,0098 част./млрд (Ч) = 99,9 част./млрд (М) = 99,97 Ч = 11,5 М = 30,5 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
Н1018 л ЛК й LA / 1С50 = 0,0998 ЕС50/Емакс = 30 ЕС50 = 0,01367 4 = <10 М = 46,3 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
- 50 037040
H1024 0Xcuav Η Η I Τ 1С50 = 0,0347 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0257 4 = <10 М = <10 К = данных нет С = данных нет CLBB = 11,17 CLno = 132,3 VdBB = 16,35 Vdno = 349,6 11/2, ВВ = 1,01 11/2, по = 1,83 F = 7,91 не проводили
H1025 \ /--< ο ρ \ / 4ίΆ Ο I CI 1С50 = 21,45 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = данных нет Ч = 92,4 М = 159,5 К = данных нет С = данных нет CLBB = 1,84 CLno = 30,89 VdBB = 2,86 Vdn0 = 94,83 tl/2, ВВ = 1,08 tl/2, ПО = 1,45 F = 5,92 не проводили
H1026 о н н [1 Ί 1С50= 14,9 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1027 1С50 = 0,0025 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 0,001616 4 = <10 М = <10 К = данных нет С = данных нет CLBB = 0,71 (M); 12,34 (K) CLno = 85,67 (M); 24,98 (K) VdBB = 1,64 (M); 168,2 (K) Vdno = 345 (M); 80,4 (K) tl/2, BB = 1,61 (M); 10,2 (K) tl/2, no = 2,79 (M); 2,21 (K) не проводили
· · ·
F = 0,72 (M); 57,14 (K)
H1028 ο 0° ΙΖ ΙΖ 1С50 = 0,414 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,2335 не проводили не проводили не проводили
H1029 I Ζ--, ο °4 0“ ΙΖ 0° ΙΖ 0 1С50 = 0,3323 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,1878 не проводили не проводили не проводили
H1033 1С50= 3,02 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
Н1034 ча?0ААА 0 Η Η II 1 1С50 = 1,258 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 1,606 не проводили не проводили не проводили
Н1038 h2<JU 0 ΊΑ I Cl и и || 1 1С50 = 0,3761 ЕС50/Емакс = >30 ЕС5о = 0,1234 не проводили не проводили не проводили
Н1039 °Ч 0“ IZ 0° IZ 1С50 = 0,1129 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,0333 Ч = <10 М = 13,5 К = данных нет С = данных нет CLBB = 2,55 CLno = 334,4 VdBB = 11,7 Vdno = 898 tl/2, BB = 3,18 tl/2, no = 1,86 F = 0,6 не проводили
H1040 H H L J IC5o 0,0318 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,1639 не проводили не проводили не проводили
H1041 IC50 = 0,0174 ЕС5о/Емакс. = >30 EC5o = 0,0555 не проводили не проводили не проводили
H1042 Wb 0 , θ УДАVp1 H H l J IC50 = 0,0366 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,1222 не проводили не проводили не проводили
H1043 Cl® OWi j i ϊ II A Y\ 4. A1 н н || J IC50 = 0,0041 ЕС5о/Емакс. = >30 EC5o = 0,0184 не проводили не проводили не проводили
H1044 еСОУП X A ^^N N Y Y н н || I IC50 = 0,0531 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,1434 не проводили не проводили не проводили
H1045 'WoM· H н 4/ IC50 = 2,743 ЕС5о/Емакс = >30 EC5o = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1046 Θ H2 P ci м4ч4,5\УХ О 91 CO 11/Jvci WWQ IC50 = 1,993 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1047 °4 IZ IZ IC5o = 0,865 ЕС50/Емакс = >30 ec50 = 1,165 не проводили не проводили не проводили
- 52 037040
H1048 _ .. IC50 = 16,765 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1049 iVXuy IC50 = 0,0163 ЕС5о/Емакс. = >30 EC50 = 0,0296 не проводили не проводили не проводили
H1050 H ° ci ΧΥΝχ/0Ζ> о 1 91 н.нЪО Х\Лй\У IC50 = 0,0574 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,1086 не проводили не проводили не проводили
H1051 1С50 = 0,0537 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,116 не проводили не проводили не проводили
H1052 IC50 = 0,4675 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1054 1С50 = 10,09 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = данных нет не проводили CLBB = 1,62 CLno = 53,9 VdBB = 4,32 Vdno = 96,2 4/2, BB = 1,85 11/2, no = 1,24 F = 3,0 не проводили
H1055 ^γΟΟ^ XI Дл^о, 1С50 = 4,47 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,516 не проводили не проводили не проводили
H1056 «Χι,χ 1С50 = 0,0058 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0026 Ч = 16,4 М = 13,5 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1057 ><№qni ? a H H L J 1С50 = 0,0193 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0069 част./млрд = 99,5 (Ч) част./млрд = 99,5 (М) Ч = 12,6 М = 10,8 К = данных нет С = данных нет CLBB = 1,57 CLno = 82,24 VdBB = 2,18 Vdno = 368,9 11/2, BB = 0,96 11/2, no = 3,11 F = 1,6 не проводили
H1058 Χ'Χχ 1С50 = 20 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1059 χΐχ- 1С50 = >30 EC50/EMaKC = >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1060 |ίΧΧΖχ!!!Χι о I ci но^А> 0 XI A 1R N N X^XX н н 1 J 1С50= 0,28 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,0408 част./млрд = 99,87 (Ч) част./млрд = 99,81 (М) част./млрд = 99,82 (К) част./млрд = 99,88 (С) 4 = 40 М = 108,7 К = данных нет С = данных нет CLBB = 4,13 CLno = 22,1 VdBB = 8,25 Vdno = 22,4 11/2, BB = 1,37 11/2, no = 0,7 F = 18,8 не проводили
H1061 ΥΥψ IC50= 2,87 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1062 Η Η L J IC50 = 0,2225 ЕС5о/Емакс. = >30 EC50 = 0,058 част./млрд = 99,88 (Ч) част./млрд = 99,81 (М) част./млрд = 99,88 (К) част./млрд = 99,83 (С) 4 = 32,4 М = 67,2 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1067 >:ωχ·ί. 1С5о = 0,014 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0045 Ч = 326,2 М = 289 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1068 1С50 = 0,0263 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,0084 4 = 199,7 М = 196,4 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1070 X^rx χ х Ν Ν ХХ< V н н и IC50 = 5,29 ЕС5о/Емакс = 7,27 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1071 н н 1 |] 1С5о = 0,005 ЕС50/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0017 част./млрд = 99,11 4 = 49,9/100,3 М = 80,7/152,5 К = 274/188 С = 172,6/160,7 CLBB = 1,71 CLno = 8,28 VdBB = 2,83 Vdno = 21,1 не проводили
(Ч) част./млрд = 99,02 (М) част./млрд = 99,13 (К) част./млрд = 99,18 (С) 11/2, ВВ = 1,15 11/2, по = 1,77 F = 19,9
H1072 н и Г J 1С5о = 0,1225 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,0219 не проводили не проводили не проводили
H1073 ΧΑχι X Ш II Ν Ν Х^Х 0 н н 1 J 1С50= >30 ЕС50/Емакс = 7,27 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1074 ι 1С50 = 3,25 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,6568 не проводили не проводили не проводили
H1075 jXwy IC50 = 3,018 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1076 χΑ>γχ 11? C1 η h 1 J 1С5о = 0,515 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,0577 4 = 91,4 М = 73,9 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1078 V 4 V 11 θ 1 Cl 1С50 = 3,576 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = данных нет не проводили не проводили не проводили
- 54 037040
H1080 αθ r-АА ^Χίχιϊ^ и и 1 J 1С50 = 0,0226 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,0111/0,0 412 ингибирование hERG = 3,57 Н <10 М <10 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1081 1С5о = 1,238 ЕС50/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1082 'Адм. Н Н Υ 1050 >30 ЕС5о/Емакс >30 ЕС5о = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1083 х и, н н кА 1С50 = 30 ЕС5о/Емакс >30 ЕС5о = 1,18 не проводили не проводили не проводили
H1084 н н кА 1С50= 3,5 ЕС5о/Емакс = 10,8 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1087 0 1С50 = 8,18 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1088 ль, Η Η kJ 1С50=7,97 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 0,367 не проводили не проводили не проводили
H1092 χ ΖΙ Η ΖΙ .0 1С50= 30 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,578 не проводили не проводили не проводили
H1093 X ΖΙ °4 0 0 8 \ 1С5о = 2,382 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = 0,327 не проводили не проводили не проводили
H1094 ho—^YxVy0 η η 1 J 1С50 = 0,488 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,118 Ч = 55,1 М = 100,8 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1095 н о ^405 1С50 = 1,43 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1096 о X ZI Η ZI я О 1С50= 30 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1097 . >о А TZ IZ>° (β-ο о 1С5о = 1,969 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = 0,363 не проводили не проводили не проводили
H1098 о 0' ΙΖ >° ΙΖ Гуо о IC50 = 12,06 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,649 не проводили не проводили не проводили
H1099 Ъ ΖΙ °0 ΖΤ 0 ? I 1С50 = 8,673 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС50 = 1,139 не проводили не проводили не проводили
- 55 037040
Hl 101 1С50= 30 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1102 Г Т Т Г? О 1 CI нм>> ° uLaJLILc, α νχ Ν γ γ н н L 11 1С50 = 0,0739 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 0,0583/0,0 36/0,0216 не проводили не проводили не проводили
нпоз нШ АЛ ϊ ι ? С1 и и 1 J 1С5о = 0,487 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,066/0,05 572 не проводили не проводили не проводили
H1106 . . Y _ HN // Π О ι CI ' О · Л л ду 1С5о = 1,426 ЕС5о/Емакс >30 ЕС5о = 0,862 не проводили не проводили не проводили
H1108 Z X н 0“ IZ ь° IZ 4 1С5о = 0,422 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,1166 4= 38,7 М = 47,5 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1109 Н О IC50 = 0,427 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = 0,136 не проводили не проводили не проводили
H1110 оА° Алуу IC50 = 0,95 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
НИИ CI® / ]| | 7V0| о ι α й ХХлуу, 1С5о = 2,251 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 1,233 не проводили не проводили не проводили
H1125 н о V ^АЛХс, νη2 η η 1 |] 1С5о = 0,893 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,0933 4= 10,7 М= 14,9 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1126 ° хклуу 1С5о = 0,183 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1127 ЛХилα н н Г || 1С5о = 0,861 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,0947 Ч = 41 М= 59,5 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1129 η,νΑ’1 1С50-3,33 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 2,461 не проводили не проводили не проводили
нпзо О °~о °Л ΖΤ 0 Ζ X 1С50= 3,38 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 1,28 не проводили не проводили не проводили
Н1131 ΎΊ ? η η 1 J 1С5о = 30 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
Н1132 ноЛЛ ϊ ι jO ^ЛАА/ н и 1 J 1С5о = 0,574 ЕС5о/Емакс >30 ЕС5о = 0,219 не проводили не проводили не проводили
нпзз й /О ноОО ? 1 гО] н и 1 J IC50 = 0,419 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = 0,17 не проводили не проводили не проводили
- 56 037040
H1140 н η 1 || IC5o - зо ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1141 — ZI Η ZI Л I 1С50= 2,61 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,562 не проводили не проводили не проводили
H1142 о 1С50= 30 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,44 4 = 114,9 М = 151,4 К = 209,6 С = данных нет не проводили не проводили
H1145 н <UU ΤΊ ϊ ι Л η η 1 JI IC50 = 30 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1148 О I ΙΖ л ΙΖ 1С50= ο,οι ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 0,0029 и 0,00313 част./млрд = 91,2 (Ч) част./млрд = 94,5 (К) част./млрд = 92,3 (М) ингибирование hERG = 12,52 Ч = 22,2 М = 21,1 К = данных нет С = данных нет CLBB = 1,23/61,9 (М); 145,3 (К); 0,7 (С) CLno = 96,7/164,5 (М); 4,82 (С) VdBB = 2,43/190,5 (М); 104,5 (К); 2,35 (С) Vdn0 = 176,8/617, 4 (М); 14,74 (С) tl/2, ВВ = 1,37/2,13 (М); 0,51 (К); 2,32 (С) tl/2, ПО = 1,27/2,6 (М); 2,34 (С) не проводили
- 57 037040
F = 1,3/36,23 (М); 15,7 (С)
H1149 γσχ,ι,γρ IC50 = 0,0048 EC50/EMaKC >30 EC50 = 0,00169 и 0,00241 4 = 21,1 М = 24,3 К = данных нет С = данных нет CLBB = 0,98 CLno = 107,5 VdBB = 1,22 Vdno = 272 tl/2, BB = 0,87 tl/2, ПО = 1,75 F = 0,86 не проводили
H1154 p ϊ I η н н 1 £ 1 ic50 = 0,12648 ЕС50/Емакс >30 EC50 = 0,0298 и 0,02677 Ч = 19,2 М = 22,9 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1155 Η Ο HXU ^ΥΊ ϊ ί Η С1 ^^й й IC50 = 0,0043 ЕС50/Емакс >30 EC5o = 0,00503 (частично e) не проводили не проводили не проводили
H1156 χΆ,χχ IC50 = 0,0103 ЕС50/Емакс >30 EC5o = 0,00426 Ч = 18,1 М = 12,9 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1166 HNJU <^ΤΊ п л 2н АУ IC50 = 0,009 ЕС50/Емакс >30 ec50 = 0,0071 4 = 19,9 М = 14,5 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1178 VVY'A, HXU °'XIIi H H IC50=4,89 ЕС50/Емакс >30 ec50 = 1,017 не проводили не проводили не проводили
H1179 О I IZ 0° IZ d ic50 = 0,143 ЕС50/Емакс >30 EC5o = 0,03743 Ч = 14,9 М <10 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1180 о Η Η IC5o = 14,66 ЕС5о/Емакс >30 EC50 = 0,315 не проводили не проводили не проводили
Hl 181 ρ vJOAq? Ι ? ΗσΊ> й й су IC50 = 3,31 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,957 не проводили не проводили не проводили
H1188 <υ Dj и Cl 1 H он IC50 = 0,539 ЕС50/Емакс >30 EC50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1190 Q ZI °d ZI ..0 I IC50 = 0,264 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,317 не проводили не проводили не проводили
H1193 н н kJ 1С5о = 0,324 ЕС5о/Емакс >30 ЕС5о = 0,064 4 = 49,8 М = 43,7 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1194 p ХХАХу у ί н н 1 J IC50 = 0,0383 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = 0,0168 част./млрд = 92,4 (Ч) част./млрд = 94 (М) ингибирование hERG = 22,6 4 = 111,6 М = 64,2 К = 56 С = 14 CLBB = 3,61 (М); 5,68 (К); 1,00 (С) CLno = 22,8 (М); 50,9 (К); 1,84 (С) VdBB = 6,33 (М); 8,86 (К); 2,11 (С) Vdno = 53,3 (М); не проводили
- 58 037040
232,2 (К); 4,05 (С) 11/2, ВВ = 1,21 (М); 1,08 (К); 1,44 (С) 11/2, по = 1,62 (М); 4,54 (К); 1,5 (С) F = 15,56 (М); 11,9 (К); 54,07 (С)
H1199 л ΖΙ ч 0° Ο-Ζ 1 ΙΖ IC50 = 0,0757 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1203 н н УЛ ic50 = 0,447 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,161 не проводили не проводили не проводили
H1204 8 Н ZI ..0 < ° о I о 1С50 = 0,692 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = 0,624 не проводили не проводили не проводили
H1205 ί ΙΖ 0° 1С50= 9,87 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 5,335 не проводили не проводили не проводили
H1206 — ζι 0 40 1С50 = 0,262 ЕС50/Емакс >30 ЕС5о = 0,252 не проводили не проводили не проводили
H1208 ρ <СМп ϊ WSrx> Μ 1С50 >30 ЕС50/Емакс >30 ЕС50=данных нет не проводили не проводили не проводили
H1212 HW ° ΤΊ X _ Cl H H L 1 1С50 = 3,099 EC50/EMaKC >30 ес50 = 1,775 не проводили не проводили не проводили
H1213 о <о>Пллп 1 H и 1С50= 4,35 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1214 0 ч ΖΙ °ч ΖΙ 0 /Ч о χζχ I 1С50 = 0,278 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,147 4 = 16,6 М = 21,4 К = 18 D <10 не проводили не проводили
H1215 ΙΖ 0° Рр 1С5о = 0,0124 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 0,0046 част./млрд = 90,3 (Ч) част./млрд = 90,7 (М) част./млрд = 93,5 (К) Ч = 21 М = 13,7 К = 18,5 С = 16,6 не проводили не проводили
H1216 Ρ ΖΙ Η ΖΙ 0 / I 1С5о = 8,447 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1217 Ρ ΖΙ °4 ΖΙ 0 ί I 1С50 = 1,4475 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 1,147 не проводили не проводили не проводили
H1219 Vn0u °ΖΧ11 л η н I 1 1С50 = 0,00777 EC50/EMaKC >30 ЕС5о = 0,163 Н >500 М >500 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
- 59 037040
H1220 £ /° UXAVy j 1 н и Η J IC50 = 0,00361 ЕС50/Емакс >30 EC5q = 0,0304 Ч = 183,8 Μ = 248 К = данных нет С = данных нет CLBB 3,05 CLno = 61,6 VdBB = 3,08 Vdno = 78,7 tl/2, BB = 0,7 tl/2, no = 0,89 F = 4,71 не проводили
H1221 ic50 = 0,0081 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,0387 4 = 111,2 М = 107,7 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1222 /% 0 IZ IZ сГ IC5O= 3,16 ЕС5о/Емакс. >30 ec50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1225 / IZ >° IZ X IC50= 5,9 ЕС50/Емакс >30 EC5o = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1227 IC5O = 0,0384 ЕСзо/Емакс >30 ЕС50 = 0,175 4 = 99,4 М = 79,9 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1228 н н |— ic50 = 0,766 ЕС5о/Емакс >30 EC5o = 1,263 не проводили не проводили не проводили
H1229 -AU ^ΧΙ ϊ 1 н η 1 IC50 = 0,291 ЕС5о/Емакс. >30 EC5o = 0,369 не проводили не проводили не проводили
H1230 -xcAqu X—'Ν'— Η Η V IC50 = 6,4 ЕС50/Емакс >30 EC5o = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1231 ^αΑοαι η н || 1 IC50 >30 ЕС5о/Емакс >30 EC50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1232 — ΖΙ Η ΖΙ »0 чи. IC50 >30 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,3095 не проводили не проводили не проводили
H1233 %0wn Η Η II 1 ic50 = 0,2246 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,1702 не проводили не проводили не проводили
H1234 ί 0° ΙΖ >° τζ €0 ic50 = 0,0426 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,0154 4 = 149,8 М = 122,7 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1235 Η Η IX ic50 = 0,032 ЕС5о/Емакс. >30 ec50 = 0,0061 4 = 102,4 М = 87,1 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1236 <οΑιχτ IC50 = 1,641 ЕС50/Емакс >30 ec50 = 0,5066 не проводили не проводили не проводили
H1237 Α ΖΙ °4 £ U / IC50 >30 ЕС5о/Емакс >30 EC50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
- 60 037040
H1238 0 н н лл IC50 >30 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1239 Н о N ° XIAAq 1С50 >30 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1244 -CQXq χ 1 н н ν 1С50 = 1,285 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,356 не проводили не проводили не проводили
H1248 1С5о = 0,283 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1249 ° \ ΖΙ Η ΖΙ 0 Τ 1С50= 3,29 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 1,63 не проводили не проводили не проводили
H1250 ^X+yj 0 1С50 = 1,373 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1251 <ο0Χν^ 1С50 = 0,0896 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1252 <Ο+0Μ.Λψ 1С50= 0,44 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1253 ΝΗ2 fy 5. хэи ^ΤΙ11X ^й Й [Μ 1С50 = 0,0868 ЕС5о/Емакс 0,036/1485 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1254 ΝΗ2 гу s. 1 \ d г 1 ο Ο CI 1С50 = 0,0172 ЕС5о/Емакс 0,01754/31 41 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1255 ° \ ΖΙ °4 ΖΙ I 1С§о = 2,33 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1256 у ·Υ 1С50= 0,09 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,1237 Ч = 268,4 М = 272,6 не проводили не проводили
H1259 IC50 = 0,272 ЕС50/Емакс. >30 ec50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1260 H H A ic50 = 0,0037 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,0044 Ч = 38,9 М = 24,7 не проводили не проводили
H1261 0 X IZ 0° IZ ic50 = 0,00157 ЕС5о/Емакс. >30 ec50 = 0,0022 част./млрд = 95,5 (Ч) част./млрд = 98,1 (М) 4 = 48,8 М = 23 не проводили не проводили
H1262 н н [| I 1С50 = 0,0106 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,0075 част./млрд = 90,1 (Ч) част./млрд = 95,0 (М) Ч = 18,2 М = 11,2 К = данных нет С = данных нет CLBB = 1,31 CLno = 110,8 VdBB = 1,69 Vdno = 307 tl/2, ВВ = 0,89 tl/2, ПО = 1,92 F = 1,13 не проводили
H1263 1С50 = 0,246 ЕС50/Емакс 0,329/1540 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1264 XWX 1С50 = 0,0044 ЕС50/Емакс =0,0047/4 728 ЕС50 = Н <10 М<10 К = данных нет С = данных нет CLBB = 2,89 CLno = 682,6 VdBB = 4,83 не проводили
данных нет част./млрд = 77,9 (Ч) част./млрд = 81,5 (М) Vdno = 627,9 tl/2, BB = 1,16 tl/2, no = 0,64 F = 0,36
H1266 -Mau н н || I 1С50 = 0,0242 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС50 = 0,0191 4 = 169,4 М = 106,1 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1267 1С50 = 0,0092 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,0047 Ч = 109,8 М = 147,8 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1268 ЧХАуу j н н || 1 1С5о = 0,0832 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС50 = 0,0299 4 = 108,7 М = 60,5 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1269 Αζζΐκ F н н || I 1С50 = 0,024 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,0088 4= 25,7 М = 23,6 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1270 XA) 1С5о = 0,0251 ЕС5о/Емакс. 0,0341/544 2 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1271 HQ-O YX X ^==7 η H 1С50 = 0,005 ЕС5о/Емакс 0,0096/500 6 ес50 = данных нет Н <10 М<10 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
- 62 037040
H1272 0 IZ >° IZ IC50 = 0,0235 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,0053 4 = 18,4 М = 18,6 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1273 о η н н О IC50= 1,03 ЕС5о/Емакс. >30 EC50 = 0,192 не проводили не проводили не проводили
H1274 xW H H IC50 = 1,582 ЕС5о/Емакс. >30 EC5o = 0,685 не проводили не проводили не проводили
H1275 н н || J IC50 = 1,02 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,31 не проводили не проводили не проводили
H1276 IC50 = 0,076 ЕС5о/Емакс. >30 EC50 = 0,0234 4 = 109,7 М = 247 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1277 hn^\ ' \3n^ HCl Ai 'ΌΛ© η η 1 || IC50 = 8,76 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1280 p - ст ic50 = 0,905 ЕС5о/Емакс >30 EC5o = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1281 IC50 = 0,039 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,0153 4 = 63,8 М = 47,8 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1283 0 IC50 = 0,379 ЕС5о/Емакс. >30 EC5o = 0,201 не проводили не проводили не проводили
H1284 xAwy 0 IC50 = 1,896 ЕС50/Емакс >30 ec50 = 0,371 не проводили не проводили не проводили
H1285 IC50 = 0,065 ЕС5о/Емакс = 0,147 EC50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1286 IC50 = 0,0395 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = 0,0243 4 = 251,8 М = 162,4 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1289 1С5о = 0,542 ЕС5о/Емакс = 0,147 ес50 = 0,161 не проводили не проводили не проводили
- 63 037040
H1290 4 ZI 4 ZI 4 < ° CM \ I IC5o= 3,41 ЕС50/Емакс >30 EC5o = 0,722 не проводили не проводили не проводили
H1291 HNJU 1 1 _ IC50= 1,2 ЕС5о/Емакс >30 EC50 = 0,468 не проводили не проводили не проводили
H1292 pY/A н н о IC50 >30 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1293 Hv ° IC50= 5,68 ЕС50/Емакс >30 EC50 = 0,93 не проводили не проводили не проводили
H1294 Q . Wp, IC50 = 3,32 ЕС5о/Емакс. = 12,87 EC50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1296 ^<4% ΥΎ л .4, 1С50 >30 ЕС5о/Емакс. = 13,24 ЕС50 = 4,92 не проводили не проводили не проводили
H1297 1 1С5о = 0,0231 ЕС50/Емакс 0,0158/462 3 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1298 HNvU ° ΊΟ ϊ i wQo 1С50 = 0,506 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,1152 не проводили не проводили не проводили
H1299 -<COx4 H H kJ 1С50 = 0,1925 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 0,102 Ч = 71,5 М = 50,9 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1300 1С5о = 0,0083 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,0047 Ч = 124,3 М = 42,1 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1301 W h н || j 1С50 = 4,45 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 1,14 не проводили не проводили не проводили
H1302 н н о 1С50 = 0,0057 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,0047 Ч = 201,7 М = 164,1 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1303 p Wa н н о IC50 >30 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС50 >30 не проводили не проводили не проводили
H1304 н н || I IC50 = 0,145 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,1823 не проводили не проводили не проводили
H1305 0 jCCuL X 1 4>nan44 h н || I 1С50 = 0,298 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = 0,282 не проводили не проводили не проводили
- 64 037040
H1306 IC50 = 0,062 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,0746 4 = 31,2 М = 19,6 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1307 -<XJ i . н н || Ί IC50 = 2,299 ЕС5о/Емакс. >30 EC50 = 0,935 не проводили не проводили не проводили
H1308 н P Х-Щи H H kJ IC50 = 0,0235 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,0312 Ч = 49,4 М= 38,5 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1309 -NJU ^ΎΊ I i _ H H IJ XNZ IC50 = 4,497 ЕС5о/Емакс. >30 EC5o = 1,845 не проводили не проводили не проводили
H1310 <U <^ΎΊ Ϊ I ййО a IC50 = 0,262 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,184 не проводили не проводили не проводили
H1311 IC50 = 0,108 ЕС5о/Емакс >30 EC5o = 0,08464 4 = 95,9 М = 123,8 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1312 xU rfXl ϊ A H H kJ ic50 = 0,069 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,0858 4= 93,5 М = 117,5 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1313 н н [| 1 IC5o = 1,459 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1314 AUXy^ IC50= 3,1 ЕС50/Емакс >30 ec50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1315 H 0 'N °^ΖΛθ IC50 = 0,301 ЕС5о/Емакс. >30 EC50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1316 XX^A^ ί H H и 1С5о = 0,0309 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,0116 не проводили не проводили не проводили
H1317 ή X IZ 1° IZ X IC50 = 0,0484 ЕС50/Емакс. >30 ес50 = 0,0182 Ч = 96,7 М = 102,8 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1318 1С5о = 5,31 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1319 H H L J 1С50 = 0,041 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС50 = 0,0125 4 = 195,6 М >500 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1320 1С5о = 0,0584 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 0,0433 не проводили не проводили не проводили
H1321 1С50 = 0,0475 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,0232 Ч = 85,3 М = 81,9 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1322 AXk'WUn н и || 1 1С50 = 0,1117 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,0815 4 = 129 М = 171,1 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1323 Χχ н н kJ 1С50 = 0,2432 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = 0,102 4 = 84,1 М = 58,5 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1324 1С50= 10.5 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1325 н н kJ 1С50= 3,83 ЕС50/Емакс >30 ЕС5о = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1326 1С50 = 0,0098 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = 0,0069 4 = 129,5 М = 60,5 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1327 UOCjri ι„ н и || 1 1С5о = 0,0056 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,0055 Ч = 165,3 М = 144,8 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1328 к\х Αθ 1С50 = 0,546 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1329 7О —Ν Υ Г й о I хСЭ ° L 1 1 1 н и || 1 1С50 >30 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1330 -хХлВ н н 1С50 = 0,147 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,142 не проводили не проводили не проводили
H1331 н н 1С50 = 0,213 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = 0,13 не проводили не проводили не проводили
H1332 кд Αθ 1С5о = 0,0732 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 0,0421 не проводили не проводили не проводили
H1333 хШх н н |1 1 1С50 = 0,00224 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = 0,0013 част./млрд = 99,89 (Ч) част./млрд = 99,94 (М) част./млрд = 99,9 (К) част./млрд = 99,85 (С) Ч = 47,2 М = 54 К = данных нет С = данных нет CLBB = 1,78 CLno = 84,3 VdBB = 3,26 Vdno = 170 11/2, BB = 1,27 11/2, no = 1,4 F = 2,08
H1334 ДАли, н н Н 1С50 = 0,00918 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,0082 Ч = 109,8 М = 97,9 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1335 /../4// П -СцАп хY/ +·Άαν АА н н 1С50 = 0,133 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,0699 не проводили не проводили не проводили
- 66 037040
H1336 \=/ ZX н ZI я 1 IC50 0,381 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС50 = 0,2626 не проводили не проводили не проводили
H1337 ZT н ZI IC50 = 0,0241 ЕСзо/Емакс. >30 ЕС50 = 0,0105 Ч = 58,6 М = 39,2 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1338 4¼. Y н н 1 J IC50 = 0,0076 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,0065 Ч = 106,9 М = 242,1 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1339 %οΥα.νη 1С5о = 0,309 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = 0,176 не проводили не проводили не проводили
H1340 ο0υ€Ο4υί ? 1 О Υ/'Άν'ΥΛ II нн FY<>oe ЯЧ IC50 = 0,0047 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = 0,0033 4 = 282,4 М >500 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1341 Q IC50 = 0,0697 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,0209 не проводили не проводили не проводили
H1342 ζτ ζτ ..0 2 \ 1С5о = 0,0174 ЕСзо/Емакс >30 ес50 = 0,0079 Ч = 80,1 М = 118,4 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1343 ΑΛΑ ^ΤΊΛ IX α yAA’-yV η н || 1 1С50 = 0,0052 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,0021 4 = 71,9 М = 252,4 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1344 0 ΙΖ 4° ΙΖ 1С50 = 0,0044 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 0,0041 4 = 53,5 М = 115,7 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1345 «Аш η η || 1 1С5о = 0,0052 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = 0,0042 Ч = 86,5 М = 166,2 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1346 IC50 = 0,0191 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,00698 Ч = 72,9 М = 69,3 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1347 “ч1 0“ τζ 0° ΤΖ 1С5о = 0,0262 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС50 = 0,00795 Ч = 59,9 М = 58,1 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1348 я ZI Ή ΖΙ я к \ 1С5о = 0,0650 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = 0,0199 не проводили не проводили не проводили
H1349 /Ν-ΑΑ ° УХ Λ α η η || 1 IC50 = 0,0153 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 0,029 не проводили не проводили не проводили
H1350 — ΖΙ °0 ζτ 0 °>ς ®ογ 1С50 = 18,2 ЕС5о/Емакс >30 ЕС5о = 7,46 не проводили не проводили не проводили
H1351 .....ρ ζτ °4 ΖΙ я / 1С50= 3,45 ЕС50/Емакс >30 ес50 = 6,96 не проводили не проводили не проводили
- 67 037040
H1352 IC50 0,0046 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,0077 не проводили не проводили не проводили
H1353 <001x4, н н 4/ 1С50= 5,1 ECso/EMaKC >30 ес50 = 8,23 не проводили не проводили не проводили
H1354 АМ н н 4/ 1С50 = 8,899 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 8,61 не проводили не проводили не проводили
H1355 ΑΛιαα^ f н н а 1С5о = 0,041 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,0129 Ч = 153,5 М = 304,3 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1356 о 1С50 = 0,0739 EC50/EMaKC >30 ЕС50 = 0,029 4 = 382,5 М = 126 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1357 0° IZ 0° IZ \ 1С50 = 0,057 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,036 не проводили не проводили не проводили
H1358 X ZZ °ч ZT .Р IC50 = 1,876 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 1,821 не проводили не проводили не проводили
H1359 4 ZI °х ZT 0 1С50 = 0,0015 ЕС5о/Емакс. >30 ес50 = 0,004 4 = 108,6 М = 108,6 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1360 1С50 >30 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1361 у ZT °ч ZT 0 р° о 1С50 = 1,614 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1362 ? И о v-X ЧМА^ CI 1С5о = 1,553 ЕС50/Емакс >30 ес50 = данных нет не проводили не проводили не проводили
H1363 F Ащу 1С5о = 0,0084 ЕС50/Емакс >30 ЕС50 = 0,00315 Ч = 140,1 М = 335,3 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1364 н О H2N^VN-Z ч 41л 40 α н н а 1С5о = 0,0296 ЕС5о/Емакс >30 ЕС50 = 0,13 Н <10 М = 36 К = данных нет С = данных нет не проводили не проводили
H1366 IC50 = 0,0215 ЕС5о/Емакс >30 ес50 = 0,0025 не проводили не проводили не проводили
H1367 УАль η η || 1 1С50 = 0,0212 ЕС5о/Емакс. >30 ЕС5о = 0,0033 не проводили не проводили не проводили
H1368 1 й [χ IC50 = 0,0203 ЕС50/Емакс >30 ЕС5о = 0,0028 не проводили не проводили не проводили
- 68 037040
H1369 н н || I IC50 0,00366 ЕС50/Емакс >30 ec50 = 0,0011 не проводили не проводили не проводили
H1371 IC5o=2,44 ЕС5о/Емакс >30 EC50 = 0,231 не проводили не проводили не проводили
H1372 / н н II J IC50 = 18,2 ЕС5о/Емакс >30 ec50 = 0,936 не проводили не проводили не проводили
H1373 JLOxxXz Η Η Ο не проводили не проводили не проводили не проводили
H1374 ρ не проводили не проводили не проводили не проводили
H1375 0 .=. 1С50 = >30 ЕС50/Емакс = >30 не проводили не проводили не проводили
H1376 fQ 0 /=\ 1С50 = 6,89 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС50 = 0,631 не проводили не проводили не проводили
H1377 <+^00° Ο 1С50 = 5,52 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,384 не проводили не проводили не проводили
H1378 F Η Η \ |1 τώΑ^ΧΧ 1С50 = 0,019 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0013 4= 151,7 М = 245,9 С = 227,9 не проводили не проводили
H1379 οι IC50 = 0,0443 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,00143 Ч = 261,6 М = >500 С = >500 не проводили не проводили
H1380 • ΖΙ Η ΖΙ __/ ο G+S 1С5о = 0,0023 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС50 = 0,000367 4 = 137 М = 66,5 С = 169,9 не проводили не проводили
H1381 Η 1 и 1С50 = 0,48/0,257 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,0221/0,0 331 част./млрд = 90,94 (Ч) част./млрд = 91,46 (М) 4 = 60 М = 68,1 С = 88,7 CLBB = 3,83 CLno = 17,7 VdBB= 3,1 Vdno = 42,87 tl/2, BB = 0/56 tl/2, no = 1,68 F (%) = 20,64 не проводили
H1382 χ н A JJ 1С50 = 0,0343 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,00268 Ч = 42,4 М = 43,4 С = 41,9 не проводили не проводили
H1383 -Ρ ZI °0 ZI /=( / t^° Ck / z. / _ о T IC50 = 0,0119 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,00201 4 = 21 М = 91,9 К = 48,2 С = 27,8 не проводили не проводили
- 69 037040
H1384 /—< T AvAl О 1 Cl —N A ° I 1 JL 1 1 ci H H L J IC50 = 0,00595 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = 0,0024 Ч = 95,1 М = 165,1 не проводили не проводили
H1385 H H 1 11 Шрк IC50 = 0,00398 ЕС5о/Емакс. = >30 EC50 = 0,0065 Ч = <10 М = <10 не проводили не проводили
H1386 -P ZI °L A' IZ/A IC50 = 0,0212 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = 0,0117 4 = <10 М = 11 не проводили не проводили
H1387 У ZI °4 ZI /=( / Va ° A / /=\ Ao -/jx IC50 = 0,0074 ЕС5о/Емакс = >30 EC50 = 0,0037 Ч = 86,7 М = 167,5 не проводили не проводили
H1388 — ZI ZI \X° /=\ °yX CYJ ° Act/ IC50 = 0,0102 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0046 част./млрд = 96,9 (Ч) част./млрд = 92,1 (М) Ч = 58,1 М = 42,4 CLBB = 4,66 CLno = 40,5 VdBB = 6,3 Vdno = 86,8 tl/2, BB = 0,93 ίχ/2, no = 1,49 F (%) = 11,3 не проводили
H1389 <o/0° HCl о 1С50 = 0,0276 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0151 4 = 21,3 М = 21,2 не проводили не проводили
H1390 <oA° HCl ° 1С5о = 0,0364 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0107 Ч = 34,6 М = 55,9 не проводили не проводили
H1391 HCCAY1 ill -a 1С5о = 0,0105 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 0,0072 4 = 14,8 М = 11,8 не проводили не проводили
H1392 O I Cl HN0A/0CI фихг o=s=o 1С5о = 0,0988 ЕС50/Емакс = >30 ЕС5о0,0526 не проводили не проводили не проводили
H1393 Yp· θ/1 ZI w ° / ic50 = 0,0092 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,00373 4 = 55,5 М = 55,1 не проводили не проводили
H1394 Η<ΙΤ^¥Ίϊ ! Cl T F H H I J 1С5о = 0,0519 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 0,0078 Ч = 67,4 М = 182,5 не проводили не проводили
H1395 н<ХГ0Т/0 H 1С50 =0,0 6 8 9 ЕС50/ Емакс=0,04 61/1904 не проводили не проводили не проводили
- 70 037040
H1396 0¾¾ IC50 = 0,0108 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,0013 4 = 62,5 М= 330,4 не проводили не проводили
H1397 nnCCAY4! ϊ 1 н си IC50= 1,1 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,0678 4= 35,1 М = 32 не проводили не проводили
H1398 X Ζ °0 ΖΙ гр 1^ ic50 = 0,629 ЕС5о/Емакс = >30 EC50 = 0,0626 4= 52,9 М= 80,5 не проводили не проводили
H1399 <Χλ\0ά1γΟ IC50 = 2,06 ЕС50/Емакс = >30 не проводили не проводили не проводили
H1400 АШ fH0f н н 1А IC5O = 0,0705 ЕС5о/Емакс = >30 EC50 = 0,0154 не проводили не проводили не проводили
H1401 XOAT A J А С. AnanAVci н н I J ic50 = 0,0034 ЕС50/Емакс = >30 не проводили не проводили не проводили
H1402 л л л а I IJ IC50 = 0,075 ЕС5о/Емакс. = >30 не проводили не проводили не проводили
H1403 СОАсцх ни н н Т J IC5O = 0,0015 ЕС5о/Емакс. = >30 не проводили не проводили не проводили
H1404 ο<ΟΧΫΑ ι А й U IC50 = 1,62 ЕС50/Емакс = >30 Ч = 10 М = 19 не проводили не проводили
H1405 <YCav, ci НН III IC50 = 1,86 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,09 не проводили не проводили не проводили
H1406 ύα ? ί >ΑνΧν>Αα4, η н || 1 1С50 = 0,0855 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 0,00792 4 = 15 М = 22,2 не проводили не проводили
H1407 \ / ζ—ς Ο %/ 0' ΙΖ 0° ΙΖ X 1С5о = 0,0127 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,00145 Ч = 144,4 М = 84,1 не проводили не проводили
H1408 X ΙΖ 0° ΙΖ X 1С50 = 0,162 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,036 не проводили не проводили не проводили
H1409 •Χχ, Η 1 и 1С50 = 0,282 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,0745 не проводили не проводили не проводили
H1410 ΖΙ °0 ΖΙ 0 I 1С50 = 0,032 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0132 4 = 73,3 М= 358,6 не проводили не проводили
H1411 ρ 1С50 = 0,124 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 0,0178 не проводили не проводили не проводили
- 71 037040
H1412 HN^ / . . ° Αχό IC50 = 0,0157 ЕС5о/Емакс = >30 EC50 = 0,0043 4 = 22,5 М = 122,4 не проводили не проводили
H1413 — z— ZI /=( / Vy ° / IZ7 )=/ IC50 = 0,681 ЕС50/Емакс = >30 ec50 = 0,2254 не проводили не проводили не проводили
H1414 о IC50 = 2,09 ЕС5о/Емакс. = >30 EC50 = 0,589 не проводили не проводили не проводили
H1415 Ул ° \ δ ZI ZT ®_ <x /7 tz©0=/ IC5O = 0,0011 (0,01593) ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,0005733 (0,0004) част./млрд = 99,85 (Ч) част./млрд = 99,77 (К) част./млрд = 99,93 (М) Ч = <10 М = 12,8 К = 28,3 С = 10,5 CLBB = 1,03 (М); 2,12 (К) CLno = 74,5 (М) CLBB = 2,76 (К) VdBB = 1,72 (М); 39,67 (К) Vdno = 326,9 (М) VdBB = 61,91 (К) tl/2, ВВ = 1,16 (М); 12,96 (К) tl/2, ПО “ 3,04 (М) tl/2, ВБ = 17/23 (К) F (%) = 1,12 (М); не проводили
8,9 (К)
H1416 1С50 = 1,037 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0266 не проводили не проводили не проводили
H1417 О0л£/ '° 1С50 = 0,045 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,00973 част./млрд = 99,85 (Ч) част./млрд = 99,88 (М) 4 = 48,9 М= 53,4 CLBB = 1,57 CLno = 13,61 VdBB = 4,74 Vdno = 24,97 tl/2, BB = 2,09 tl/2, no = 1,27 F (%) = 11,80 не проводили
H1418 -СОдЛи 1С50 = 2,7 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 0,0695 не проводили не проводили не проводили
H1419 Αγ/Λ 1С50 = 0,0044 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0005 част./млрд = 99,59 (Ч) част./млрд = 99,69 (М) 4 = 33,1 М = 45,1 не проводили не проводили
H1420 О МА® η η /А ΑγγΛ 1С50 = 0,022 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,001 част./млрд = 97,2 (Ч) част./млрд = 95,39 (М) 4 = 17,4 М = 50,6 не проводили не проводили
- 72 037040
H1421 о 1 1С5о = 0,0018 ЕС5о/Емакс = >50 ес50 = 0,0004 част./млрд = 99,63 (Ч) част./млрд = 99,66 (М) 4 = 13,2 М = 38,8 CLBB 1,96 (К) VdBB = 54,56 (К) tl/2, ВБ = 19,01 (К) не проводили
H1422 lXFX о 1 Cl 1С50 = 0,0294 ЕС50/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0007 не проводили не проводили не проводили
H1423 и η Г п 1С50 = 0,1144 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,00377 не проводили не проводили не проводили
H1424 ЛЛ-о \ о ΖΤ н . А нА IZ \=/ 1С5о = 0,0154 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0089 не проводили не проводили не проводили
H1425 1С5о = 0,0081 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0018 4 = 310,0 М = 141,5 не проводили не проводили
H1426 р 1С50 = 0,0529 ЕС50/Емакс. = >30 ес50 = 0,0034 Ч = 77,3 М = 80,6 не проводили не проводили
H1427 р F° 1С50 = 0,0038 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0007 4 = 58,8 М = 82,1 не проводили не проводили
H1428 ягу·!. А Н Н U 1С50 = 0,0033 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,0005 Ч = 69,3 М = 194,8 не проводили не проводили
H1429 р -nCXX> q 111 н н 1 J IC50 = 0,16 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,00731 4 = 65,2 М = 63,6 не проводили не проводили
H1430 р Ho^OVk X 1 ? С| н н 1 J 1С5о = 2,473 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,0564 не проводили не проводили не проводили
H1431 \ / Z—ς А° ΙΖ о 1С50 = 0,00454 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,000657 Ч = 99,7 М = 135,7 не проводили не проводили
H1432 hoJCTAq χ ι χ 1 и ы || 1 1С50 = 5,5 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,367 не проводили не проводили не проводили
H1433 ΊΤΧ JL 1 AAA'S о н н L J 1С50 = 3,1225 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,4729 не проводили не проводили не проводили
H1434 1С5о = 0,8567 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0612 не проводили не проводили не проводили
H1435 ποΥΟΟγχ x i χ Cl о H H 11 IC50 — >30 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = >10 не проводили не проводили не проводили
H1436 .COr/A i и l н н j J IC50 = 0,01954 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = 0,0043 не проводили не проводили не проводили
H1437 p X X X Ο Η H IC50 = 0,02427 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,01 не проводили не проводили не проводили
H1438 i \ /=\ °y/ IZZ >° IZ 3a IC50 = 0,01261 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,002758 не проводили не проводили не проводили
H1439 1С5о = 0,01245 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0141 не проводили не проводили не проводили
H1440 TYr4 J4J <*O Xx Cnax4x о H H L J 1С5о = 0,004401 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 0,0029 не проводили не проводили не проводили
H1441 p 33^3X3 СЗ ? 1 0 H H L J 1С5о = 0,01494 (0,04043) ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0043 (0,0033) част./млрд = 97,55 (Ч) част./млрд = 95,5 (М) Ч = 17,3 М = 16,4 не проводили не проводили
H1442 wy 1С50 = 0,05809 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0164 не проводили не проводили не проводили
H1443 p 1С50 = 0,068 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0858 не проводили не проводили не проводили
H1444 HNCO3?V> 9 I 1 н h || 1 IC50 = 2,8605 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,185 не проводили не проводили не проводили
H1445 H H 1 J 1С50 = 0,02383 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,0039 4 = 19,4 М = 17,3 не проводили не проводили
H1446 4OVq x j ϋ Π(Ύ IC50 = 0,09655 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,009 4 = 177,6 М = 58,5 не проводили не проводили
H1447 лХРТИх γ4ΝΑΝ'γ + 1 η h || 1 IC50 = 0,10002 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0065 4 = 72,5 М = 42,6 не проводили не проводили
H1448 aXJ rfYl xx JH н н и 1С50 = 0,03029 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,0033 4 = 28 М = 20,8 CLBB = 4,83 CLno = 254,6 VdBB = 9,26 Vdno = 242,2 tl/2, BB = 1,33 tl/2, no θ,66 F (%) = 1,90 не проводили
- 74 037040
H1449 ρ —° 1 1 ° 1 1 a JL i ΑΝΑΝΛΑγ° Η Η L JL IC5o = 4,1695 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = 0,9276 не проводили не проводили не проводили
H1450 ρ <ΑΓίχχ^)Λ Η А ^А IC50 = 0,2896 ЕС5о/Емакс = >30 EC50 = 0,1823 не проводили не проводили не проводили
H1451 -COA^Q i if н а ДА IC50 = 0,06852 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,03329 не проводили не проводили не проводили
H1452 fXfAn ϊ 1 >^n nY а^°\ н н 11 Л / IC50 = 0,08695 ЕС5о/Емакс = >30 EC50 = 0,03475 не проводили не проводили не проводили
H1453 р -CQAq у и и 1Q0 IC50 = 0,1088 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС50 = 0,04684 не проводили не проводили не проводили
H1454 ш лл Zl/ °ч ZX А /% О IC50 = 0,03184 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0061 Ч = 259,9 М = 193,3 не проводили не проводили
H1455 Η<θΑ> ? ι 0 И ¢0 1С5о = 0,04255 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0052 Ч = 55,5 М = 56,9 не проводили не проводили
H1456 ΐ QAz χζζ IZ d 1С5о = 0,10898 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0062 Ч = 160,6 М = 137,8 не проводили не проводили
H1457 HN^ НН? 1С50 = 16,6185 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,1225 не проводили не проводили не проводили
H1458 nC№a^a 1С50 = 1,1681 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,2879 не проводили не проводили не проводили
H1459 hm^V— \ /А о -V-O/A NH θ^ο °\ IC50 = 0,011537 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0084 Ч = 53,7 М = 49,3 не проводили не проводили
H1460 hnA==\ \ Л^Ч Ч0О X/VA 4 Α„ 1С5о = 0,536 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,1635 не проводили не проводили не проводили
H1461 Ауу IC50 = 0,0078995 (1,721) ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0035 (0,003) Ч = 22,0 М = <10 CLBB = 2,30 (К) VdBB = 8,64 (К) 11/2, ВБ = 2,61 (К) не проводили
H1462 о Άφγ IC50 = 0,0138 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,006238 4 = 76,1 М = 15,8 не проводили не проводили
H1463 hAs 1С5о = 1,1475 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,2894 не проводили не проводили не проводили
- 75 037040
H1464 хДх IC50 = 2,959 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,2904 не проводили не проводили не проводили
H1465 Χχχ IC50 = 5,2895 ЕС50/Емакс. = >30 ЕС50 = 0,6776 не проводили не проводили не проводили
H1466 UCAn χ ι X'nAnAX 1 н н 1 || IC50 = 0,07241 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0168 не проводили не проводили не проводили
H1467 p ΗΝθΟ^ΎΑ 9 ι 1 и и 1 || ΌΗ ХА 1С50 = 0,12124 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0197 не проводили не проводили не проводили
H1468 χ ΖΙ /2Ι I 1С5о = 0,0806 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,01817 не проводили не проводили не проводили
H1469 Η ρχχχο 1С50 = 0,1104 ЕС50/Емакс = 01101 ЕС50 = 0,026 не проводили не проводили не проводили
H1470 Η _ ΑΧ χχ 1С5о = 0,4833 ЕСзо/Емакс = 02273 ЕС50 = 0,02234 не проводили не проводили не проводили
H1471 ΑΧΧΤχχ χ ι Χ>νΑνΧΑ. Η 6η U 1С50 = 0,0118 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,003887 не проводили не проводили не проводили
H1472 ο Хщ, Η 6η U 1С50 = 0,006 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,003252 CLbb = 2,19 (К) VdBB = 7,71 (К) tl/2, ВБ = 2,43 (К) не проводили не проводили
H1473 0 Χχ 6η η U 1С50 = 2,2385 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС50 = 0,5146 не проводили не проводили не проводили
H1474 ρ ΑΧΑχχχ ι γνΑΧΑ. 4н Η ι U 1С5о = 0,7001 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,1332 не проводили не проводили не проводили
H1475 ΗΝΟΟ^ΤΤ Τ ι 1С50 = 0,03223 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС50 = 0,0189 не проводили не проводили не проводили
H1476 >Xw,Jn Η Η Ii Α 1С5о = 0,0426 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0241 не проводили не проводили не проводили
H1477 χτΧΧ-/ HNJM ϊ ι ААААа Η Η ΙΑ 1С5о = 0,03689 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0174 не проводили не проводили не проводили
H1478 ρ 4ΟΟΥΊ χ Η Η L Α 1С5о = 0,04028 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0196 не проводили не проводили не проводили
H1479 ' > ΙΖ ΙΖ d 1С5о = 2,501 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 1,955 не проводили не проводили не проводили
- 76 037040
H1480 Y ZI ZI я ZI т IC50 24,15 ЕС50/Емакс = >30 ec50 = >10 не проводили не проводили не проводили
H1481 HN-д ч /==\ Чч о АМ <=< ° ΛΑ/Γ с/ а IC50 = <0,0003 (1,0765) ЕС50/Емакс = >30 E05O = 0,0002 (0,0004) 4 = <10 М = 13,2 не проводили не проводили
H1482 0 Ο=ω=θ Гу I^^ IC50 = 0,0002819 5 ЕС5о/Емакс = >30 EC50 = 0,0004 4 = <10 М = 12,5 не проводили не проводили
H1483 \D о =4 VnO-o^ АКЯн IC50 = 0,05382 ЕС5о/Емакс. = >30 EC50 = 0,0241 не проводили не проводили не проводили
H1484 A jQ hn0Q %Αο ι IC50 = 0,02165 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 0,0071 4 = 116,7 М = 149,3 не проводили не проводили
H1485 IZ к IZ CQ ? I 1С50 = 0,01906 ЕС50/Емакс = >30 Е05О = 0,0102 не проводили не проводили не проводили
H1486 I л M О A ο=ω=ο νψ i τγ° δ 1050 = 0,009212 Е05о/Емакс = >30 Е05О = 0,0049 част./млрд = 94,81 (Ч) част./млрд =97,35 (К) 4 = <10 М = <10 не проводили не проводили
H1487 Р I р, ΗΟ^^Ν Ν γΥ F>y о® н н ку IC50 = 0,018745 Е05о/Емакс. = >30 Е05О = 0,0057 Ч = 26,1 М = 16,9 не проводили не проводили
H1488 р ^Ал^ 1050 = 2,0525 Е05о/Емакс = >30 Е05О = 0,6682 не проводили не проводили не проводили
H1489 у ZI °-к ZI /Ч сц /7 Ao 1050 = 7,4695 Е05о/Емакс = >30 Е05О = 1,4110 не проводили не проводили не проводили
H1490 р <0^0 ϊ 1 л С1 Υ ΐίΊ н он ЧУ 1050 = 0,005427 ЕС5о/Емакс. = >30 Е05О = 0,0036 4 = 12,8 не проводили не проводили
H1491 AV rfOYjJ н он А 1050 = 0,029695 ЕС5о/Емакс. = >30 Е05О = 0,0046 4 = 79,5 не проводили не проводили
H1492 I О А %> IZ ч° ^IZ^ 1050 = 0,03627 ЕС50/Емакс = >30 Е05О = 0,0051 Ч = 24,4 не проводили не проводили
H1493 °ч ZI У Ao zx I 1050 = 0,01528 ЕС5о/Емакс. = >30 Е05О = 0,0042 Ч = 21,5 не проводили не проводили
H1494 IZ y° cT 1050 = 0,01061 Е05о/Емакс = >30 Е05О = 0,0040 4 = 19,1 не проводили не проводили
- 77 037040
H1495 _/ Z TV 00 IZ O-z ОТ \__ Эл IC50 = 0,002159 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0012 Ч = 21,1 не проводили не проводили
H1496 Ул ° \ to z-° ZX лЧ o/ A /7 Гул 1С5о = 0,005906 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0025 Ч = 178,3 не проводили не проводили
H1497 H2 A Гм Cl 1С5о = 0,002814 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0033 част./млрд = 99,84 (Ч) част./млрд = 99,8 (К) Ч = <10 не проводили не проводили
H1498 0 °y Ο=ω=Ο 1С5о = 0,02476 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0072 част./млрд = 98,77 (Ч) част./млрд = 97,06 (К) Ч = 9,9 не проводили не проводили
H1499 Ο=ω=ο У X 1С5о = 0,03798 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0071 Ч = 27,1 не проводили не проводили
H1500 ΗΝ0 \ /=\ чэ о /=. А 1С50 = 0,01637 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0062 Ч = 61,4 не проводили не проводили
H1501 ММ . к /=4 \Э о νΛΟ jvy™ Ό 1С50 = 0,1188 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0181 4 = 319,6 не проводили не проводили
H1502 Λ Ο=ω=Ο > 1С50= 0,1642 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,03508 не проводили не проводили не проводили
H1503 ΛΛ ЧЭ ο /=. уАЭ МО он 1С50 = 0,5117 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,101 не проводили не проводили не проводили
H1504 ηνΜ хЛуЧ-м» IC50 = 0,006473 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС50 = 0,005554 4 = 19,3 не проводили не проводили
H1505 9 н н | || >Α/νΝνΝ\Α< η0Α%Λ0 ° 1С50 = 0,008279 ЕС50/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0117 Ч = 37,3 М = 135,5 не проводили не проводили
- 78 037040
H1506 Л н н Г Ί| hO0lο IC50 = 0,002277 ЕС5о/Емакс = >30 ec50= 0,0042 4 = 49,2 М = 132,5 не проводили не проводили
H1507 CVjxuO H<n vU т X Ъ IC5o = 0,01285 ЕС5о/Емакс = >30 EC50 = 0,0197 не проводили не проводили не проводили
H1508 X IZ V - IC50 = 0,06176 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,03 не проводили не проводили не проводили
H1509 H ?н П γΝ.11 нлп %XT T । ί xA ΡΆ%Θ F7 IC50 = 0,000336 (0,4564) ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС50 = 0,001 (0,0008) 4 = 15,9 М = 16,0 не проводили не проводили
НИЮ и ?н Π1 ΗΌθ00γ 0 I ί 1С5о = 0,005363 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0035 Ч = 23,8 М = 18,4 не проводили не проводили
Н1511 O^ I / °-z b° X >° 1С5о = 0,006043 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0052 Ч = 94,2 М = 44,5 не проводили не проводили
Н1512 \ /=\ ЦЛ о r-yy 4=/ о /= У- NH U-THh у он IC50 = 0,5824 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,2727 не проводили не проводили не проводили
Н1513 у ci ci 1С50 = 14,579 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,7073 не проводили не проводили не проводили
Н1514 Z0 0 1С5о = 16,175 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0176 не проводили не проводили не проводили
Н1515 HNA=\ / \ / \ '^|Х^Ьн IC50 = 0,01571 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0096 4 = 15,2 М = 18,4 не проводили не проводили
Н1516 ' Ο=ώ=Ο У / 1С5о = 0,03352 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,0113 4 = 65,2 М = 35,1 не проводили не проводили
Н1517 ^4-0-™ °h δΑ>- IC50 = 0,01052 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,0067 Ч = 25,6 М = 56,6 не проводили не проводили
Н1518 у т у / 1С5о = 0,02739 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0078 Ч = 151,1 М = 154,7 не проводили не проводили
Н1519 HN^\ __ ν) 0 γΓΟ V Η 1С5о = 0,01214 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0046 Ч = 47,3 М = 169,8 не проводили не проводили
- 79 037040
H1520 ΗΝ^=\ рн \ / \ ''Q’ 0 $—4 5-+^ yw 1С5о 0,02617 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,0127 не проводили не проводили не проводили
H1521 HN^\ \ F Д' ) о \—A) \ ? /=\ /—NH V-Z ® \ /~NH 1С50 = 0,0523 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0178 не проводили не проводили не проводили
H1522 HN-Д ✓O'™ 1С50 = 3,849 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 1,889 не проводили не проводили не проводили
H1523 \ H __ ®N—у \_/Ά УкУ 1С50 = 0,004917 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0021 4= 100,9 М = 155,5 не проводили не проводили
H1524 1С50 = 0,009768 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0126 не проводили не проводили не проводили
H1525 у-\ \ΓΛ аа 1С50 = 0,03744 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 0,02554 не проводили не проводили не проводили
H1526 а. он 1С5о = 0,03186 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,02191 не проводили не проводили не проводили
H1527 Ο=ω=ο У I 1С5о = 0,1298 ЕС5о/Емакс. = >30 ес50 = 0,03403 не проводили не проводили не проводили
H1528 a. γу а U 1С50 = 0,5814 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,08328 не проводили не проводили не проводили
H1529 HNa=\ xnh \ /~л θν-ΝΗ4^ \-s-\V-NH Λ7 1С5о = 0,04738 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС50 = 0,02781 не проводили не проводили не проводили
H1530 %yaD 1С50 = 0,6142 ЕС5о/Емакс = >30 ес50 = 0,7839 не проводили не проводили не проводили
H1531 нгАу— nh2 \ /~~\ Н) ? у=\ μ4>νη о 1С5о = 0,4179 ЕС5о/Емакс = >30 ЕС5о = 0,4444 не проводили не проводили не проводили
H1532 Чк^уЮ а<н а Ν Н IC50 = 1,6595 ЕС50/Емакс = >30 ЕС50 = 0,0695 не проводили не проводили не проводили
H1533 нП-\ о уу\ 0 о 1С50 = 1,6955 ЕС5о/Емакс. = >30 ЕС5о = 0,0762 не проводили не проводили не проводили
H1534 У-/Ч 0 /=\ Vnh4^ ГЧ о 1С50 = 1,6635 ЕС50/Емакс = >30 ЕС5о = 0,0895 не проводили не проводили не проводили
- 80 037040
H1535 HN—, X Zn-n-'X' 1 н н 1 || Ν—Ν / IC50 = 0,4926 ЕС5о/Емакс = >30 EC5o = 0,0214 не проводили не проводили не проводили
H1537 HN-д^ Cl\__/С| ic50 = 0,06895 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,0184 Ч = 43,2 Μ = 135,3 не проводили не проводили
H1538 \Ν Cl ___pl F ° /=\ IC5o = 0,1718 ЕС5о/Емакс. = >30 ec50 = 0,0086 Ч = 237,3 Μ = 354 не проводили не проводили
H1539 A XVAq ic50 = 8,0495 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,2627 не проводили не проводили не проводили
H1540 HN-д _ № 9 XA MA / NH ic50 = 7,4405 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = 0,2063 не проводили не проводили не проводили
H1541 HN-^ Оф о /=. 0A / OH ic50 = 0,07227 ЕС5о/Емакс = >30 EC50 = 0,0097 Ч = <10 К = <10 не проводили не проводили
H1542 A χΆ 1 о O-o ic50 = 0,001685 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,0019 4 = <10 К = 13,3 не проводили не проводили
H1543 °X) О I Ат ° A ό 7 Ο=φ=Ο гу u- ic50 = 0,01593 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,0126 Ч = 46,8 К = 204,6 не проводили не проводили
H1544 /? Ο=ω=Ο 4 A IC50 = 0,04043 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = 0,0097 Ч = 323,3 К = 427,2 не проводили не проводили
H1545 HN-A Aq о уХФ АО ic50 = 1,721 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = 0,01912 не проводили не проводили не проводили
H1546 \ N—\ <7=\ ο ΟΖΛ FTv_y о == ANH —sA Anh IC50 = 1,0765 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = 0,1265 не проводили не проводили не проводили
H1547 HN--ξ Civ P1 (—/ \ о \—(S F F M ? /=\ ΉΗ АД—/ NH ic50 = 0,4564 ЕС5о/Емакс = >30 ec50 = 0,035 не проводили не проводили не проводили
H1548 \ Cl Cl fHv? о ==\ Anh 7=7 - Y-O- ic50 = 0,6553 ЕС50/Емакс = >30 EC50 = 0,1324 не проводили не проводили не проводили
Н1549 Cl CI HQ=\ о уМ XlqY /-ОН 1С50 0,001685 ЕС50/Емакс = >30 ес50 = 0,0012 не проводили не проводили не проводили
* Если не указано иное, то значения ФК параметров, приведенные в этой таблице, являются значениями, полученными для мышей. Если указано, то (К)=крыса; (М)=мышь и (С)=собака;
** CL - клиренс;
*** Vd - объем распределения;
**** t1/2 - период полувыведения;
***** F - всосавшаяся доля;
*****ВБ - внутрибрюшинно.

Claims (22)

1. Соединение формулы IV
(R')n
IV, или его фармацевтически приемлемая соль, в которой пунктирная линия обозначает необязательную связь;
X обозначает связь, СО или CR7R8;
k равно 0-1;
Z обозначает галоген, метоксигруппу или C1-С3-алкил, необязательно замещенный галогеном;
R1 и R2, каждый независимо, обозначают Н, C1-С3-алкил или ОН;
R3 обозначает Н, C1-С3-алкил, метоксигруппу, галоген, ОН, COOR12, CR13R14OH, COHNR15, циклоалкил или гетероарил;
R4 обозначает CR9R10;
U обозначает С, N или S;
R' обозначает галоген, гетероарил, C1-С6-алкоксигруппу, C1-С6-алкил, гетероциклоалкил, CN, циклоалкил, СО2(С1-С6-алкил) или СО(С1-С6-алкил);
или два R' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо;
R7 и R8, каждый независимо, обозначают Н, C1-С3-αлкил или CONH2, где указанный C1-С3-алкил необязательно замещен галогеном;
R9 и R10, каждый независимо, обозначают Н или C1-С3-αлкил, где указанный C1-С3-алкил необязательно замещен галогеном;
R12, R13, R14 и R15, каждый независимо, обозначают Н или C1-С3-алкил;
R16 обозначает Н или C1-С3-алкил;
R17 обозначает Н, галоген или C1-С3-алкил;
l равно 0-1;
m равно 0-1;
n равно 0-3 и р равно 1-2, где гетероарил означает ароматический гетероцикл, содержащий от 3 до 7 образующих цикл атомов, имеющий по меньшей мере один гетероатомный элемент кольца, выбранный из О, N или S;
гетероциклоалкил означает неароматический гетероцикл, содержащий от 3 до 7 образующих цикл атомов, где один или более из образующих цикл атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из О, N или S;
циклоалкил означает неароматический карбоцикл, содержащий от 3 до 7 образующих цикл атомов.
2. Соединение по п.1, в котором р равно 2.
- 82 037040
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включаю щей
Соединение № Химическая структура Химическое название Н1024 • IZ 0° IZ Л (8)-1-(1-(2,3-дихлор-4метоксифенил)этил)-3-(4(((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин6-ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина Н1027 0° IZ 0° IZ о (S)-1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)- 3-(4-(((1,2,3,4- тетрагидро изохинолин-6- ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина Н1028 — ZI ZI 40 см о (S)-1 -(1 -фенилэтил)-3 -(4- (((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 6-ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина Н1029 hnC^^ АД ? н н 1-бензил-3-(4-(((1,2,3,4тетрагидро изохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина Н1038 ZX °0 ZI 40 i 04 о 1 -(З-хлорбензил)-З-(4-(((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина Н1039 ГГ0АС > Т Ί 0 С| ° i ϊ I н н I J 1 -(2-хлорбензил)-3-(4-(((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина Н1040 Θ Р Cl XACAAst © X >1 Ί θ CI *70 ° 10. 0. ^..0, Ν N 00 0^ Н Н А 1 -(2,3 -дихлорбензил)-3 -(4- (((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин6-ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина Н1041 О 0ОАЛ05 1 -(1 -(2-хлорфенил)этил)-3 -(4(((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 6-ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина Н1042 ZI °0 ZX 40 . X 1 -(1 -(3 -хлорфенил)этил)-3 -(4(((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 6-ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина Н1043 ZX °0 ZI 40 ®_ £ о (S)-1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)3-(4-(((1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина Н1044 ®А-ХА^А\^0 H2N 01 Ύ 0s, /Ач cPUU ^А^с. Ν Ν 0f Η Η LJ 1 -(2,3 -дихлорбензил)-3 -(4- (((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин7-ил)метил)сульфонил)фенил) - мочевина Н1056 О X “® ЧА 0‘ XZ 0° Ϋ о (S)-1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)мочевина
- 83 037040
H1057 Cl° Р Н2\ П Ί ΥΑ ο ci L h Α1 Ν Ν ιΤ н н 1 Η 1 -(2,3 -дихлорбензил)-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1071 °< 0° ΙΖ ζ° χ ο (S)-1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)3-(4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидро ИЗО ХИНО ЛИН-6 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1080 α® ОгААх η,am θ υίΛΛΑο Η Η kJ 1 -((S)-1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) 3-(4-((1-(1,2,3,4- тетрагидро ИЗО ХИНО ЛИН-6 ил)этил)сульфонил)фенил)мочевина H1081 °4 0“ ΙΖ Α χ ο (S)-1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)3-(4-((2-(1,2,3,4- тетрагидро ИЗО ХИНО ЛИН-6 - ил)пропан-2- ил)сульфонил)фенил)мочевина H1102 /Р Γ ιι S-. «LU ϊ ι ι1 hci ^AAyycl гидрохлорид l-((S)-l-(2,3дихлорфенил)этил)-3-(4-((1 - (1,2,3,4-тетрагидро изохино лин-6ил)этил)сульфонил)фенил)- мочевины нпоз у ZI °ч ZI .0 СЛ. / A \0 1 s гидрохлорид l-((S)-l-(2,3дихлорфенил)этил)-3-(4-((1 - (1,2,3,4-тетрагидро изохино лин-6ил)этил)сульфонил)фенил)- мочевины Н1148 AJ </ΎΊ ϊ ι αθ^ 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина Н1149 О ? : Μ IZ >° к 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 (нафталин-1 -ил)этил)мочевина
- 84 037040
H1154 0=( ZI °ч ZI А I 1-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3-(1(4-метоксинафталин-1 ил)этил)мочевина H1179 о 1 IZ >° IZ d 1 -бензил-3 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)мочевина H1190 Q ZI °4 ZI A A I 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3 фенилмочевина H1193 X IZ L° IZ d 1-бензил-3-(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1194 о 1-(4-(((2-метилизоиндо лин-5ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина H1203 AU __ H H 1 II 1 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)фенил)-3-(4метоксибензил)мочевина H1204 HAU ° TjL A _ с a\a nAZ\ H 1 и 1 -бензил-3 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -1 метилмочевина H1206 о h<XTXa Ια й । aQ 3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -1 метил-1 -(1 -фенилэтил)мочевина H1213 —z IZ 1-(4-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил) -1 метил-3 -(1 -фенилэтил)мочевина
- 85 037040
H1214 IZ ιζ (К)-1-(4-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил) -3-(1фенилэтил)мочевина H1215 о Αυγ (8)-1-(4-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1221 oz ΎΑ ? । н 1-(4-(((2-этилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина H1227 : IZ A° 1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)-3- (2,2,2-трифтор-1фенилэтил)мочевина H1232 — ZI °z ZI .0 \Ao 1 -(4-((2-(2-этилизоиндо лин-5 ил)пропан-2- ил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1234 0’ IZ >° IZ 1 -(4-(( 1-(2-этилизоиндо лин-5 ил)этил)сульфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина H1235 : хи. IZ >° IZ 1-(4-(((2-метилизоиндо лин-5ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 - фенилпропил)мочевина H1248 aaAA UN // η О О Cl 2-хлор-5-этил-М-((4-((изоиндолин5 -илметил)сульфонил)фенил) карбамоил)бензамид
- 86 037040
H1249 ° \ ZI 4 ZI 4 . 2-хлор-Ы-((4-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил)карбамоил) -5 -морфо линобензамид H1251 IZ >° IZ c 2-хлор-5-это кси-Ы-((4((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил)карбамоил)бензамид H1260 - ZI 4 ZI : i 1 -(1 -(3 -хлорфенил)этил)-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1261 ZI ZI 1 1 -(1 -(2-хлорфенил)этил)-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1262 p h н || 1 1 -(1 -(4-фторфенил)этил) -3 -(4 ((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1266 p 1 -(1 -(3 -хлорфенил)этил)-3 -(4-(((2метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1267 0“ IZ IZ C4 1 -(1 -(2-хлорфенил)этил)-3 -(4-(((2метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1268 p ххапла H H [1 1 4% 1 -(1 -(4-фторфенил)этил) -3 -(4 -(((2метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
- 87 037040
H1269 HNUJ θ'Τΐ I I H H I J 1-(1-(3 -фторфенил)этил) -3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1272 HNCU °#X1 χ i 1 Й ifj 1-(1 -(2-фторфенил)этил) -3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1281 о ”,caO.j^ 1 -(1 -(2-хлор-5-этилфенил)этил)-3 (4-((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1283 ЧАлуф 0 1-(1-(2-хлор-5- морфолинофенил)этил)-3-(4- ((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1284 Ay 0 1-(1-(2-хлор-5- морфолинофенил)этил)-3-(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1286 ЧЛМ 1 -(1 -(2-хлор-5-этилфенил)этил)-3 (4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1298 HN0U ϊ i 4\n0naa H H LA / 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 (4-метоксифенил)этил)мочевина
- 88 037040
H1299 J (8)-1-(4-(((2-метилизоиндолин-5ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1фенилэтил)мочевина H1300 IZ 0° О (R)-1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1фенилэтил)мочевина H1302 ZI ZI ok 1-(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 (нафталин-1 -ил)этил)мочевина H1310 p <xn / „ H H kX I 4-(1-(3 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)уреидо)этил)фенилацетат H1311 °^AAq (8)-1-(4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1316 X __/ о m АЛ IZ 0° IZ 1 -(2-фтор-4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина H1317 A ZI °0 »ΰ . 1 1-(2-фтор-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1320 IZ 0° IZ A 1 -(4-(((5,6-дигидро-4Н-тиено [2,3с]пиррол-2- ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1321 % 0“ IZ 0° IZ A 1-(4-(((5 -метил-5,6-дигидро-4Нтиено [2,3 -с]пиррол-2- ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
- 89 037040
H1323 p 1-(4-(((6-метил-6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-b]пиридин-3 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1326 -CCYq x ι^0 A\A/γχγζ \ H H 1-(1-(3 -метоксифенил)этил) -3 -(4(((2-метилизоиндолин-5- ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1327 / о - ZI ZI A 1 1-(1-(3 -метоксифенил)этил) -3 -(4(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1342 AJU rf/TlXxX и A(j 1 -(1 -(2-фторфенил)этил)-3 -(4-(((2метил-1,2,3,4- тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1343 X 0° IZ >° IZ 4 cp о (R)-l-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)3 -(4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1344 A. IZ M° IZ 1 -(1 -(2-хлорфенил)этил)-3 -(4-(((2метил-1,2,3,4- тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1345 о ΧΟ4χχ j । j F h н || I 1 -(1 -(2,3 -дифторфенил)этил)-3 -(4(((2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1348 IZ IZ ).......Ill О (R)-l-(4-(((5-мeτил-5,6-дигидpo- 4Н-тиено[2,3-с]пиррол-2- ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1349 #ааА, Y №il О Cl -N A0 ° А А / Ач' V γγ H H LJ 1 -(2,3 -дихлорбензил)-3 -(4-(((2метил-1,2,3,4- тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
- 90 037040
H1351 p III.......( ZI °4 ZI У 4 / (К)-1-(4-(((5-метил-5,6-дигидро- 4Н-тиено[2,3-с]пиррол-3- ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1355 Ух °4 ZI У 7 1 (К)-1-(4-(((7-фтор-2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1356 .о (R)-1 -(4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1357 0° IZ ь° IZ ч (R)-l-(1-фенилэтил)-3-(4-((( 1,1,2триметилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1359 7 ΧΖ >° IZ ^“Ω о 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((5-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1363 . IZ >° Ιζ4 <0 (Ю-1-(4-(((4-фтор-2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1366 XQ/q 11L α XX |\L XyXX H H и 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((7-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1367 F Ay. AAA^OA и α Ν Ν у Η Η LT 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((5-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1368 Л V Н О 1 С| /N. А. А\° II 1 хххх о А А, А Ах A. Xi | XX Ν N Af Х< н н LT 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((7-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
- 91 037040
H1369 A ZI ZI z \ 1-(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((5-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1377 p - z. 1-метил-1-(4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1378 p XXpX X 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((8-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохино ЛИН-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1379 /—C T /Mil о i ci -vr ULAJULa \—/ —Y n Y Y H H kJ 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((5-метил-4,5,6,7- тетрагидротиазо ло [5,4 -с] пиридин2-ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1380 °4 γ IZ Y IZ b 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(4(((2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1381 Y Y ZI X : 1 1-метил-3-(4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина H1382 /-γΥ HNXU ? 1 yaaXy H H J\J 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 (2-метоксифенил)этил)мочевина H1383 HCI HrOy o утл v7 о Υ х=/ Y^sYY^NH II \____ 0 ' _ 1-(4-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)-2метоксифенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
- 92 037040
- 93 037040
- 94 037040
H1402 .0 b° —z о 1-(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(2фтор-4-(((3 -метил-1,2,3,4тетрагидроизохино ЛИН-6ил)метил)сульфонил)фенил) -1 метилмочевина H1403 z—/ о X 0° IZ b° IZ 4° 1 -((S)-1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) 3-(4-(((3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1404 71 71 41 >o ' X Az IZ 71 ©° IZ d 1-(2,6-дифтор-4-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1405 ΗΝΧθΑχΐ ? ί Cl H H 10 1 -(4-(((7-хлоризоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина H1406 — ZI A ZI 0 %; Я 1-(4-(((3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1407 — ZI A ZI 0.0 i 1-(4-(((2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1409 F Ί p H\XT^Y0l ϊ 1 H 1 l/J 3-(4-(((4-фторизоиндолин-5ил)метил)сульфонил)фенил) -1 метил-1 -(1 -фенилэтил)мочевина H1410 '· 0° IZ >° IZ 1 -(1 -(2,6-дифторфенил)этил)-3 -(4(((4-фторизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
- 95 037040
- 96 037040
1-(1 -(2-фторфенил)этил) -3 -(4((изоиндолин-5илметил)сульфонил)-2метоксифенил)мочевина
1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) -3 -(4((изоиндолин-5илметил)сульфонил)-2метоксифенил)мочевина (R)-l-(1-(2,3-дихлор-4метоксифенил)этил)-3-(2-метокси4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохино ЛИН-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина (R)-l-(1-(2,3-дихлор-4метоксифенил)этил)-3-(2-фтор-4(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) -3 -(4(((8-фтор-1,2,3,4тетрагидроизохино ЛИН-6ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)мочевина
Н1425
Н1426
Н1427
1-(2-метокси-4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 (нафталин-1 -ил)этил)мочевина
1 -(1 -(2-фторфенил)этил) -3 -(2метокси-4-(((2-метилизоиндолин5 -ил)метил)сульфонил)фенил) мочевина
1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) -3 -(2метокси-4-(((2-метилизоиндолин5 -ил)метил)сульфонил)фенил) мочевина
- 97 037040
H1428 О 1-(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) -3 -(2- мeτoκcи-4-(((2-мeτил-l,2,3,4- τeτpaгидpoизoxинoлин-6- ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1429 о -'- Αχ 1 -(1 -(2,6-дифторфенил)этил)-3 -(4(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1431 \/ о X /С° ° ΙΖ >° ΙΖ о 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) -3-(4(((2,3-диметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)мочевина H1436 8 IZ 4 IZ 1 -(1 -(2,6-дифторфенил)этил)-3 -(2метокси-4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1437 р —N I Y 0 1 F л Wb 1 -(1 -(2,6-дифторфенил)этил)-3 -(2метокси-4-(((2-метилизоиндолин- 5 -ил)метил)сульфонил)фенил) - мочевина H1438 р 1-(2-метокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 (2-метоксифенил)этил)мочевина H1439 ΖΙ 4 А о 4Ζ Ζ т 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) -3-(4(((7-фтор-1,2,3,4- тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)мочевина H1440 р 44 %4q 1-(4-(((2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
- 98 037040
H1441 XXXτι ? ι 0 й й и 1 -(2-метокси-4-(((3-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6- ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1фенилэтил)мочевина H1442 ρ AOAq X I удалил о H H 11 1-(2-метокси-4-(((2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6- ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 (4-метоксифенил)этил)мочевина H1443 у z— °4 У 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-3 -(2метокси-4-(((1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил) -1 - метилмочевина H1444 p 1 ι A H H 111 / 1 -(1 -(3,4-диметоксифенил)этил) -3 (4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1445 p <aavy 1 -(1 -(3,5-дифторфенил)этил)-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1446 U- ZI °4 ZI a Ao О 1 -(1 -(3,5-дифторфенил)этил)-3 -(4(((2-метилизоиндо лин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1447 2 A __/ о yy IZ >° X 1-(2-метил-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1448 — ZI °4 ZI / 1 1-(2-гидрокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1449 p H H 1 -(1 -(3,4-диметоксифенил)этил) -3 (4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина
- 99 037040
H1450 нэ ZI' ZI ok 0 1-(1 -(2,6-диметоксифенил)этил) -3 (4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1451 -<XJ H \ JLJ 1-(1 -(2,6-диметоксифенил)этил) -3 (4-(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1452 ZI °0 ZI A 1-(1-(бензо[с1][1,3]диоксол-5ил)этил)-3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)мочевина H1453 4 ZI ZI ok 1-(1-(бензо[с1][1,3]диоксол-5ил)этил)-3-(4-(((2- метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1454 4 0° IZ 0° /IZ VA Ή 1-(1-(2-фтор-6- метоксифенил)этил)-3-(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1455 p H H A J 1-(1-(2-фтор-6- метоксифенил)этил)-3-(4- ((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил)мочевина H1456 A zx Ο.Ϋ V 1 1-(2-хлор-4-(((2- метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1457 HN-—. Η H ? 4/.....» 2-(3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)уреидо)-2-фенилацетамид
- 100 037040
H1458 -P ZI z β 1-гидрокси-1-(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1459 ο=ω=θ Ύ 7 метил 5-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)-2-(3-(1фенилэтил)уреидо)бензоат H1460 ΗΝ^=\ \ /=\ 43 ο δ Μ он 3-(2-гидрокси-4-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил)-1метил-1 -(1 -фенилэтил)мочевина H1461 ο ΥΑΑ/Λθ 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил) -3 метоксифенил) -3-(1фенилэтил)мочевина H1462 ΙΖ >° ΙΖ 1-(3-метокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1463 ΖΙ Ή 0.0° ¢= У I (S)-1-(4-(((5,6-дигидро -4Нпирроло[3,4-с!]тиазол-2ил)метил)сульфонил)-2метоксифенил)-3-(1фенилэтил)мочевина H1464 к. Ρ ο Η Η L J (8)-1-(2-метокси-4-(((5-метил-5,6дигидро -4Н-пирро ло [3,4 -с!]тиазо л2-ил)мeτил)cyльφoнил)φeнил)-3(1-фенилэтил)мочевина H1465 (S)-1-(4-(((5,6-дигидро-4Нпирроло[3,4-с!]тиазол-2ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина
- 101 037040
H1466 — ΖΙ A ζτ ϊ 1 метил 5-(((2-метилизоиндолин-5ил)метил)сульфонил)-2-(3 -(1 фенилэтил)уреидо)бензоат H1467 — ZT °4 /ZIX Cm 8 1-(2-(гидроксиметил)-4- ((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1468 — ZT °4 /ZI* A 5 1 1-(2-(гидроксиметил)-4-(((2метилизоиндолин-5 - ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1471 <ν«χχΛ i H 0H U 1-гидрокси-3-(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина H1472 ί А 0° τζ ο- Ζ €0 1 -гидрокси-3 -(4-((изоиндолин-5 илметил)сульфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина H1473 ρ -4¾¾ ОН Η U 1 -гидрокси-1 -(4-((изоиндолин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1474 ' '000 3-(2-гидрокси-4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -1 метил-1 -(1 -фенилэтил)мочевина H1475 н<и θζΊΠ ? I λ<νανΌα н н LA / CI 1 -(1-(3 -хлор-4метоксифенил)этил)-3-(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)мочевина
- 102 037040
H1476 p -COAq X i H H LA / Cl 1-(1-(3-хлор-4- метоксифенил)этил)-3-(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1477 ZI °0 ZI 0 %c 7 I 1 -(1-(3 -хлор-4метоксифенил)этил)-3-(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)мочевина H1478 H H LA a Cl 1 -(3 -хлор-4-метоксибензил) -3 -(4(((2-метилизоиндо лин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1481 ο=ω=° ί (R)-l-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)3-(2-метокси-4-(((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1482 a ΑΊ U) „ ANH n' ci —\A О A\ MU Cl AV (S)-1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)- 3-(2-метокси-4-(((1,2,3,4- тетрагидро изохинолин-6ил)метил)сульфонил)фенил)- мочевина H1484 η h [ || /νΑΝΑ^ HNCO, °XOV 0 1-(2-циклопропил-4-((изоиндолин5 -илметил)сульфонил)фенил) -3 (1-фенилэтил)мочевина H1485 ·, ОТ ζι ZI - 1 -(2-бром-4-((изоиндо лин-5 илметил)су льфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина H1486 A® ® - O=c/)=O Ar О A° i iY 5-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)-2-(3-(1фенилэтил)уреидо)бензойная кислота
- 103 037040
H1487 — ZI ZI 0 '1- 1-(3-гидрокси-4-(((2- метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина H1490 \ I Z-O °4 ZI 0 I ©^ о I 1-(1 -(2-фторфенил)этил)-1 гидрокси-3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1491 о 4’ 0 IZ o-zz I \__ VA Ή 1 -(1 -(2-фторфенил)этил) -1 гидрокси-3-(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1492 01° й н |θ 1 -(3 -фтор-4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина H1493 у IZ >° IZ c^- 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил) -3 метилфенил)-3 -(1 фенилэтил)мочевина H1494 /° V A aAq 1 -(3 -хлор-4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина H1495 Cry/ A 0 yOH / Cl zA1 1 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) -1 гидрокси-3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)-2- метоксифенил)мочевина
- 104 037040
- 105 037040
H1501 АЛ, \ /=\ ЧЭ о А 1-(4-(((2-метилизоиндолин-5ил)метил)сульфонил)-2-(оксазол2-ил)фенил)-3-(1- фенилэтил)мочевина H1502 hnA _ ЧЭ о == у-иХЭ М/н Ън О '— 1 -бензил-1 -гидрокси-3 -(4((изоиндолин-5- илметил)сульфонил)фенил)- мочевина H1503 χνΛ , /=\ Ч/ \ о /—4 / \=/ о == Xs40-NH Ън δ 1 -бензил-1 -гидрокси-3 -(4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1504 ηνΑ _ Ч/ \ Br Q \( / )==\ h A HA 1 -(3 -бром-4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 - фенилэтил)мочевина H1505 9 η η /Τι hOT J. %Ά ° 1 метил-2-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)-5-(3-(1фенилэтил)уреидо)бензоат H1506 $ 1 -(3 -циклопропил-4-((изоиндо лин5 -илметил)сульфонил)фенил) -3 - (1-фенилэтил)мочевина H1507 у IZ Ά . I 1 -(4-((изоиндо лин-5 - илметил)сульфонил)-3-(оксазол-2ил)фенил)-3-(1- фенилэтил)мочевина H1508 у IZ H° ‘CT 1 1-(4-(((2-метилизоиндолин-5ил)метил)сульфонил)-3-(оксазол2-ил)фенил)-3-(1фенилэтил)мочевина
- 106 037040
1-(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил) -1 гидрокси-3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил)фенил)мочевина
1 -(1 -(2-фторфенил)этил) -1 гидрокси-3-(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил) -3 метоксифенил)мочевина
1 -(1 -(2-фторфенил)этил) -1 гидрокси-3-(3-метокси-4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина
1-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4((изоиндолин-5илметил)сульфонил)фенил) -3 -(1 фенилэтил)мочевина
Н1515
Н1516
Н1517
Н1518
1 -гидрокси-3 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил) -3 метоксифенил)-1-(1фенилэтил)мочевина
1 -гидрокси-3 -(3 -метокси-4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина
1 -гидрокси-3 -(4-((изоиндолин-5илметил)сульфонил)-2метоксифенил)-1-(1фенилэтил)мочевина
1 -гидрокси-3-(2-метокси-4-(((2метилизоиндолин-5 ил)метил)сульфонил)фенил) -1 -(1 фенилэтил)мочевина
- 107 037040
- 108 037040
- 109 037040
H1535 ο=ω=θ Ύ · 1 -(4-((изоиндо лин-5 илметил)сульфонил) -2-( 1 -метил1Н-пиразол-4-ил)фенил)-3 -(1 фенилэтил)мочевина H1537 ΗΝ—χ Cl\ Ρ1 (Μ ο yn F 7 ν_/ ο ,= Ανη 4=/ 1 -((R)-l -(2,3 -дихлорфенил)этил)3-(4-(((4-фтор-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1538 \ С|\ /С| Со ο сн ρ7 V_/ 0 /=\ У NhXX NH О '— 1 -((R)-l -(2,3 -дихлорфенил)этил)3-(4-(((4-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)мочевина H1539 \ Ν—\ o=\ о о fM ? /=\ А NH 1-(4-(((4-фтор-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)-3((R)-1 -фенилэтил)мочевина H1540 Т>х 0 >А7 о /=л А F О 1-(4-(((4-фТОр-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6ил)метил)сульфонил)фенил)-3((R)-1 -фенилэтил)мочевина H1541 HN—ν ЧУ ч Ю ? /=\ Υνη\=/ ^s—( }—NH Αχ /-°Н о 2-(3-(1 -фенилэтил)уреидо) -5 - (((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин6-ил)метил)сульфонил)бензойная кислота H1542 HN^ ci Cl Чэ о = У он 2-(3-(1-(2,3- дихлорфенил)этил)уреидо) -5 (((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин6-ил)метил)сульфонил)бензойная кислота
- 110 037040
- 111 037040
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
- 112 037040
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
- 113 037040
6. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, обладающее структурой или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, обладающее структурой или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, обладающее структурой или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, обладающее структурой или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, обладающее структурой или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, обладающее структурой
- 114 037040 или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.1, обладающее структурой
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Применение соединения формулы IV по любому из пп.1-21 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания, патофизиология которого связана с рецепто ром грелина.
EA201891691A 2016-03-22 2017-02-21 Асимметричные бензолсульфонилмочевины и их применение в качестве модуляторов рецептора грелина EA037040B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662311573P 2016-03-22 2016-03-22
PCT/EP2017/053937 WO2017162390A1 (en) 2016-03-22 2017-02-21 Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and medical uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891691A1 EA201891691A1 (ru) 2019-04-30
EA037040B1 true EA037040B1 (ru) 2021-01-29

Family

ID=58191399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891691A EA037040B1 (ru) 2016-03-22 2017-02-21 Асимметричные бензолсульфонилмочевины и их применение в качестве модуляторов рецептора грелина

Country Status (34)

Country Link
US (1) US10501479B2 (ru)
EP (1) EP3390355B1 (ru)
JP (1) JP6970114B2 (ru)
KR (1) KR102640774B1 (ru)
CN (1) CN108884026B (ru)
AR (1) AR107934A1 (ru)
AU (1) AU2017239419B2 (ru)
BR (1) BR112018014788B1 (ru)
CA (1) CA3017048C (ru)
CL (1) CL2018002654A1 (ru)
CO (1) CO2018008914A2 (ru)
DK (1) DK3390355T3 (ru)
EA (1) EA037040B1 (ru)
EC (1) ECSP18078939A (ru)
ES (1) ES2940659T3 (ru)
FI (1) FI3390355T3 (ru)
GE (1) GEP20217246B (ru)
HK (1) HK1256605A1 (ru)
HR (1) HRP20230279T1 (ru)
HU (1) HUE061547T2 (ru)
IL (1) IL260654B (ru)
LT (1) LT3390355T (ru)
MX (1) MX2018009128A (ru)
NZ (1) NZ744489A (ru)
PH (1) PH12018501913A1 (ru)
PL (1) PL3390355T3 (ru)
PT (1) PT3390355T (ru)
RS (1) RS64027B1 (ru)
SG (1) SG11201806482VA (ru)
SI (1) SI3390355T1 (ru)
TW (1) TWI737696B (ru)
UA (1) UA122267C2 (ru)
WO (1) WO2017162390A1 (ru)
ZA (1) ZA201804769B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113321605A (zh) * 2021-07-02 2021-08-31 浙江倍合德制药有限公司 一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5285174A (en) 1976-01-05 1977-07-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel urea or thiourea derivatives
AU7545894A (en) 1993-09-02 1995-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
AU3785597A (en) 1996-08-14 1998-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Cyclic urea compounds, their production and use as herbicides
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
MXPA02008770A (es) 2000-03-06 2004-09-10 Acadia Pharm Inc Compuestos azaciclicos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina.
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
US20040110952A1 (en) 2001-03-01 2004-06-10 Jeremy Burrows N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0307557A (pt) * 2002-02-13 2005-01-04 Glaxo Group Ltd Derivados benzenosulfonamida como agentes antipsicóticos
SE0200919D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006505531A (ja) 2002-09-11 2006-02-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのピペラジン尿素誘導体
JPWO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2006-03-16 アステラス製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
DE602004016288D1 (de) 2003-01-16 2008-10-16 Acadia Pharm Inc Selektive serotonin 2a/2c inverse rezeptoragonisten als therapeutika für neurodegenerative erkrankungen
WO2004106290A1 (ja) * 2003-05-14 2004-12-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CA2531167C (en) 2003-06-30 2012-05-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Asymmetric urea compound and process for producing asymmetric compound by asymmetric conjugate addition reaction with the same as catalyst
US7115767B2 (en) 2003-07-18 2006-10-03 Abbott Laboratories Tetraline derivatives as ghrelin receptor modulators
US20080148853A1 (en) 2003-09-22 2008-06-26 Hyeung-Yun Kim Gas tank having usage monitoring system
JPWO2005035498A1 (ja) * 2003-10-08 2006-12-21 住友製薬株式会社 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
CA2555227A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridazinone ureas as antagonists of .alpha.4 integrins
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
GB0412865D0 (en) 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401971D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
EP1784390A2 (en) 2004-08-13 2007-05-16 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
DE102004041525B4 (de) 2004-08-27 2012-01-26 Gm Global Technology Operations Llc (N.D.Ges.D. Staates Delaware) Lastschaltgetriebe und Schaltverfahren dafür
AU2005302669A1 (en) 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as CB1 antagonists
US20080306055A1 (en) 2004-12-21 2008-12-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic Mchr1 Antagonists And Their Use In Therapy
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
EP1931633A2 (en) 2005-09-05 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP1948190A2 (en) 2005-11-01 2008-07-30 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
AR058277A1 (es) 2005-12-09 2008-01-30 Solvay Pharm Gmbh N- sulfamoil - piperidin - amidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y procedimiento para su preparacion
AU2007273057A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists
US7669477B2 (en) 2006-12-22 2010-03-02 The Boeing Company Ultrasonic probe for hollow fuse pin inspection
GB0701992D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 7Tm Pharma As Grehlin Receptor Modulators
AU2007349176A1 (en) 2007-03-13 2008-09-18 Arete Therapeutics, Inc. 4-piperidinylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US20080280886A1 (en) 2007-05-08 2008-11-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas
GB0710863D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0710865D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2187746A4 (en) 2007-08-06 2011-01-19 Univ California PREPARATION OF NEW 1,3-SUBSTITUTED UREASES AS A HOLDER OF SOLUBLE EPOXY HYDROLASE
WO2009039460A2 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of pimavanserin with other agents
CA2700332A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
UA100527C2 (en) 2007-10-10 2013-01-10 Астразенека Аб Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators
WO2009089659A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
WO2009092293A1 (en) 2008-01-18 2009-07-30 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
WO2010032856A1 (ja) 2008-09-19 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
WO2010111353A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
WO2011060397A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Substituted amino heterocycles useful as hiv antagonists
JP2013522171A (ja) * 2010-03-01 2013-06-13 ミレクシス， インコーポレイテッド 化合物およびその治療用途
BR112013004858A8 (pt) * 2010-09-03 2018-01-02 Forma Tm Llc derivados de 4-{[(piridin-3-il-metil) aminocarbonil]amino}benzeno-sulfona como inibidores de nampt para terapia de doenças tal como câncer
US9221831B2 (en) * 2010-09-21 2015-12-29 Purdue Pharma, L.P. Buprenorphine analogs
WO2012113103A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
CN104169268A (zh) * 2012-01-18 2014-11-26 扎夫根股份有限公司 三环砜化合物及其制备和使用方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANIEL W. KUNG; STEVEN B. COFFEY; RYAN M. JONES; SHAWN CABRAL; WENHUA JIAO; MICHAEL FICHTNER; PHILIP A. CARPINO; COLIN R. ROSE; RI: "Identification of spirocyclic piperidine-azetidine inverse agonists of the ghrelin receptor", BIORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 22, no. 13, 8 May 2012 (2012-05-08), Amsterdam , NL, pages 4281 - 4287, XP028490993, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.05.024 *
PASTERNAK, A. ; GOBLE, S.D. ; DEJESUS, R.K. ; HRENIUK, D.L. ; CHUNG, C.C. ; TOTA, M.R. ; MAZUR, P. ; FEIGHNER, S.D. ; HOWARD, A.D.: "Discovery and optimization of novel 4-[(aminocarbonyl)amino]-N-[4-(2-aminoethyl)phenyl]benzenesulfonamide ghrelin receptor antagonists", BIORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 19, no. 21, 1 November 2009 (2009-11-01), Amsterdam , NL, pages 6237 - 6240, XP026673818, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.08.076 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3017048A1 (en) 2017-09-28
PH12018501913A1 (en) 2019-06-17
AU2017239419A1 (en) 2018-08-09
PL3390355T3 (pl) 2023-05-02
PT3390355T (pt) 2023-02-13
IL260654B (en) 2021-05-31
CL2018002654A1 (es) 2018-12-28
ES2940659T3 (es) 2023-05-10
EP3390355A1 (en) 2018-10-24
SI3390355T1 (sl) 2023-07-31
CN108884026A (zh) 2018-11-23
JP6970114B2 (ja) 2021-11-24
SG11201806482VA (en) 2018-08-30
JP2019518715A (ja) 2019-07-04
CA3017048C (en) 2023-11-07
WO2017162390A1 (en) 2017-09-28
LT3390355T (lt) 2023-03-10
CO2018008914A2 (es) 2018-12-14
CN108884026B (zh) 2021-05-25
HUE061547T2 (hu) 2023-07-28
DK3390355T3 (da) 2023-01-30
RS64027B1 (sr) 2023-03-31
US20170275301A1 (en) 2017-09-28
HK1256605A1 (zh) 2019-09-27
NZ744489A (en) 2024-03-22
KR20180128930A (ko) 2018-12-04
FI3390355T3 (fi) 2023-04-04
AU2017239419B2 (en) 2020-08-27
US10501479B2 (en) 2019-12-10
GEP20217246B (en) 2021-04-26
TWI737696B (zh) 2021-09-01
EA201891691A1 (ru) 2019-04-30
TW201736339A (zh) 2017-10-16
BR112018014788B1 (pt) 2022-03-22
ZA201804769B (en) 2021-06-30
BR112018014788A2 (pt) 2018-12-11
AR107934A1 (es) 2018-06-28
ECSP18078939A (es) 2018-10-31
UA122267C2 (uk) 2020-10-12
MX2018009128A (es) 2018-11-09
HRP20230279T1 (hr) 2023-05-12
EP3390355B1 (en) 2022-12-28
KR102640774B1 (ko) 2024-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012220531B2 (en) Asymmetric ureas and medical uses thereof
KR20140105445A (ko) 비아릴 에테르 술폰아미드 및 치료제로서의 그의 용도
JP2010518026A (ja) ナトリウムチャネルが介在する疾患または状態の治療に有用なピリドピリミジノン化合物
WO2007101270A1 (en) MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
SK15712003A3 (sk) Ligandy receptora 5-HT a ich použitie
UA125631C2 (uk) Нові модулятори 5-гідрокситриптамінового рецептора 7 і спосіб їх застосування
CA2931836C (en) P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof
EA037040B1 (ru) Асимметричные бензолсульфонилмочевины и их применение в качестве модуляторов рецептора грелина
NZ615283B2 (en) Asymmetric ureas and medical uses thereof