CN114072395A - 杂环化合物及其治疗蠕虫感染和疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本文提供了式(I)杂环化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体,其中W、X、Y、R1、R2和RN同文中定义的,包含有效量杂环化合物的组合物,以及用于预防或治疗动物和人丝虫感染和疾病的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年4月26日提交的美国临时申请号62/839552的优先权,将其公开书以其全部引入文中作为参考。
领域
本文公开的是用于预防和/或治疗蠕虫感染和由蠕虫感染引起的疾病的化合物和方法。本文还提供的是用于所述方法的所述化合物。本文还公开的是包含所述化合物的药物组合物,其用于预防或治疗蠕虫感染和/或与蠕虫感染相关的疾病的方法中。
背景
存在几种寄生的蠕虫(helminths),在世界范围内最常见的是肠道线虫(intestinal nematodes)或土壤传播的蠕虫(STH)、血吸虫(schistosomes)(血吸虫病的寄生虫)和丝虫(filarial worms),它们会引起淋巴丝虫病(LF)和盘尾丝虫病(onchocerciasis)。丝虫病是一种由线状丝虫线虫或蛔虫引起的寄生虫病。丝虫病是一种媒介传播疾病,其通过昆虫叮咬传播。传染性的线虫幼虫可以通过蚊子或苍蝇等吸血昆虫的叮咬进入人体。丝虫病也会影响家养动物例如狗。在狗身上,又称为心丝虫病的恶丝虫病(dirofilariasis)是由称为犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)和匐行恶丝虫(Dirofilariarepens)的线虫引起的。认为恶丝虫病是美国49个州的地方病。媒介也是吸血昆虫例如蚊子。
人类丝虫病的主要原因是有人类宿主的丝虫线虫(filarial nematodes)班氏吴策线虫(Wucheria bancrofti)、马来布鲁线虫(Brugia malayi)、帝纹布鲁丝虫(Brugiatimori)、旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)和曼森线虫(Mansonella)种类。在80多个热带和亚热带发展中国家,丝虫班氏吴策线虫、马来布鲁线虫和旋盘尾丝虫是造成使人衰弱的丝虫感染的主要原因,这些国家中11亿人面临感染风险,并且大约1.5亿人受到感染。所述三个种类(species)都是导致高发病率和增加的死亡率的严重疾病的根源。所述感染可导致高达50%的线虫感染者严重发病。
班氏吴策线虫(W.bancrofti)和马来布鲁线虫(B.malayi)感染可发展为淋巴丝虫病,在男性中常被视为水囊肿(hydrocoele)和/或淋巴水肿,并且在极端情况下可发展为象皮病。旋盘尾丝虫(O.volvulus)感染可发展为严重的皮炎和/或盘尾丝虫病,这种视力障碍使后者俗称河盲(River Blindness)。社区指导的集体服药计划旨在控制所述感染,并将其作为公共卫生问题加以消除。
目前的努力旨在通过利用乙胺嗪(diethylcarbamazine)、伊维菌素(ivermectin)和阿苯达唑(albendazole)等药物消灭所述寄生线虫,所述药物可以杀灭幼虫,但不能杀灭成虫。在无地方病旋盘尾丝虫感染的国家即非洲以外地区,抗蠕虫药物乙胺嗪用于防治淋巴丝虫病。伊维菌素用于防治盘尾丝虫病。所述两种药物的最大功效是对抗血流或真皮中发现的第一期幼虫。由于蠕虫的寿命可长达14年,并且在其大部分存活期内都是生殖力旺盛的,因此必须对流行地区的人群进行多年的高覆盖率(至少65%)治疗,以防止疾病传播给未受感染的人。
丝虫病治疗的两个主要限制因素是(i)缺乏强力杀丝虫病药物(或者对于盘尾丝虫病,可以永久性杀灭该蠕虫的药物)和(ii)蠕虫产生耐药性的风险。例如,目前可用的盘尾丝虫病治疗方法包括伊维菌素,它可以杀灭蠕虫幼虫,但对成年旋盘尾丝虫寄生虫几乎没有或根本没有活性。因此,感染的病人必须用伊维菌素治疗数年,直到成虫自然死亡。此外,在一些地区,寄生虫体内也有对伊维菌素产生耐药性的潜在迹象。Osei-AtweneboanaMY等人,Phenotypic Evidence of Emerging Ivermectin Resistance in Onchocercavolvulus,PLoS Negl Trop Dis 5(3):e998(2011)。此外,用伊维菌素治疗合并感染(i)班氏吴策线虫、马来布鲁线虫、帝纹布鲁丝虫和/或旋盘尾丝虫;和(ii)罗阿丝虫(Loa loa)的患者存在危险。在所述合并感染患者中,伊维菌素治疗可引起严重反应包括脑病,导致昏迷甚至死亡。
在动物例如狗和猫中,由内寄生虫犬恶丝虫(D.immitis)引起的心丝虫感染(Heartworm infection)可能是一种严重的且危及生命的疾病。在它们成熟为最终会感染宿主动物的肺动脉成虫之前,心丝虫有一个复杂的生命周期,包括几个生命阶段。心丝虫传播还需要蚊子作为中间宿主来完成这一生命周期。例如,心丝虫生命周期和传播过程的开始涉及蚊子叮咬先前感染的狗,并摄入含有心丝虫微丝蚴的血液(幼虫阶段1)。在蚊子体内,微丝蚴将在两周内蜕皮为感染性幼虫阶段3(L3)蠕虫。一旦蚊子叮咬另一只狗,感染性L3蠕虫将通过叮咬伤口进入宿主并迁移到组织中,此处它们将开始蜕皮成为幼虫阶段4(L4)蠕虫,通常在感染后1~3天内。随后,L4蠕虫将继续通过组织迁移,并在感染后大约50~70天蜕皮进入性未成熟或“青春期”成虫(幼虫阶段5,未成熟成虫)。性成熟的蠕虫最早在感染后70天会迁移到狗的心脏和肺。感染后大约6~7个月,犬恶丝虫成虫成熟并在肺动脉内有性繁殖,导致狗血液中微丝蚴(MF)的产生和循环,从而完成心丝虫的生命周期。
最常用的心丝虫预防剂是大环内酯类(MLs)例如伊维菌素、莫昔克丁(moxidectin)和司拉克丁(selamectin)。所述药物每月服用一次,从而在前30天内,杀死宿主获取的犬恶丝虫L3和L4蠕虫。它们的主要作用是通过杀死L3和L4蠕虫,从而破坏心丝虫的生命周期,由此阻止成虫形成和随后的疾病。虽然在预防心丝虫病方面非常有效,但由于MLs有可能杀死循环中的微丝蚴,因此建议狗主人在开始用MLs治疗之前,测试狗是否存在心丝虫病感染(即心丝虫病阳性狗)。血液中微丝蚴数量的迅速减少可导致超敏反应和循环休克(例如过敏反应),可能是由死亡的或濒死的微丝蚴引起的。所述潜在的副作用可以威胁到狗的生命,因此在许多ML产品标签上都有警示说明。因此,与靶向微丝蚴相比,选择性靶向L3和L4阶段蠕虫的新心丝虫预防剂的发现将提供潜在的安全优势。通过不杀灭心丝虫阳性犬体内循环的微丝蚴,靶向治疗可以防止用其他缺乏犬恶丝虫阶段选择性的心丝虫预防剂出现的已知不良反应。
因此,需要替代且更有效的丝虫病疗法。
本申请中任何参考文献的引用或标识不应理解为承认该文献是本申请的现有技术。
简述
本文提供的是式(I)杂环化合物:
及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体(isotopologue)和立体异构体,其中W、X、Y、R1、R2和RN同文中定义的。
本文提供的是式(II)杂环化合物:
及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体,其中W、X、Y、R1、R2和RN同文中定义的。
一方面,本文提供了本公开书中所述的杂环化合物,例如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)或式(IIa)杂环化合物或者表1中的化合物。
一方面,本文提供包含有效量的本文所述的杂环化合物,以及药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒的药物组合物。在一些实施方案中,药物组合物适合于口服、胃肠外、粘膜、经皮或局部施用。
一方面,本文提供治疗感染蠕虫(helminth)的个体的方法。另一方面,本文提供杂环化合物用于治疗或预防蠕虫感染的用途,包括向受蠕虫感染影响的个体施用有效量的本文所述的杂环化合物。一方面,蠕虫感染是丝虫感染。
一方面,本文提供治疗感染丝虫的个体的方法。另一方面,本文提供杂环化合物用于治疗或预防丝虫感染的用途,包括向受丝虫感染影响的个体施用有效量的本文所述的杂环化合物。
在一些实施方案中,本文所述的方法包括向个体施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)化合物或者表1中的化合物,或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。
本发明化合物可用于治疗蠕虫疾病,其中所述蠕虫分类为绦虫(cestodes)(条虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(trematodes)(扁虫(flatworms)或吸虫(flukes))。盘尾丝虫科(Onchocercidae Family)内的丝虫线虫的非限制性示例包括布鲁氏属种(Brugia spp.)(即马来布鲁线虫、膨亨布鲁丝虫(B.pahangi)、帝纹布鲁丝虫(B.timori)等),吴策线虫属种(Wuchereria spp.)(即班氏吴策线虫等),恶丝虫属种(Dirofilaria spp.)(犬恶丝虫、匍行恶丝虫(D.repens)、熊恶丝虫(D.ursi)、细弱恶丝虫(D.tenuis)、D.spectans、D.lutrae等),棘唇虫属种(Dipetalonema spp.)(即隐现棘唇线虫(D.reconditum)、D.repens等),盘尾丝虫属种(Onchocerca spp.)(即吉氏盘尾丝虫(O.gibsoni)、喉瘤盘尾丝虫(O.gutturosa)、旋盘尾丝虫等),丝绒虫属种(Elaeophora spp.)(傅氏油脂线虫(E.bohmi)、E.elaphi、E.poeli、E.sagitta、施氏油脂线虫(E.schneideri)等),曼森线虫属种(Mansonella spp.)(即奥氏曼森线虫(M.ozzardi)、常现曼森线虫(M.perstans)等)和罗阿属种(Loa spp.)(即罗阿丝虫(L.loa))。在一些实施方案中,丝虫是旋盘尾丝虫。在一些实施方案中,丝虫是班氏吴策线虫。在一些实施方案中,丝虫是马来布鲁线虫。在一些实施方案中,丝虫是帝纹布鲁丝虫。在一些实施方案中,丝虫是曼森线虫属(Mansonella)。在一些实施方案中,丝虫是犬恶丝虫。在一些实施方案中,线虫是捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)。
一方面,本文提供了杂环化合物用于治疗或预防蠕虫感染的用途,包括向受蠕虫感染影响的个体施用有效量的本文所述的杂环化合物。另一方面,本文提供了杂环化合物用于治疗或预防丝虫感染的用途,其中所述方法包含向受丝虫感染影响的个体施用有效量的本文所述的杂环化合物。
一方面,本文提供了用作药物的杂环化合物。在特定实施方案中,本文提供了用于治疗或预防蠕虫感染的方法中的杂环化合物,该方法包含向个体施用有效量的杂环化合物。在特定实施方案中,本文提供了用于治疗或预防丝虫感染的方法中的杂环化合物,该方法包含向个体施用有效量的杂环化合物。
另一方面,本文提供了制备本文所述的杂环化合物的方法。
通过参考旨在例示非限制性实施方案的详述和实施例,可以更充分地理解本实施方案。
详述
定义
如本文所用,术语“包含”和“包括”可以互换使用。术语“包含”和“包括”应解释为规定所述特征或组分的存在,但不排除一个或多个特征、组分或其组的存在或加入。此外,术语“包含”和“包括”旨在包括术语“由……构成”所包含的示例。因此,可以将术语“由……构成”用于代替术语“包含”和“包括”,以提供本发明的更具体实施方案。
术语“由……构成”意指主题具有至少90%、95%、97%、98%或99%的所述特征或其组成部分。在另一实施方案中,术语“由……构成”将任何其他特征或组分排除在任何后续叙述的范围之外,但对于要实现的技术效果而言并非必要的特征或组分除外。
如本文所用,术语“或”应解释为包含的“或”,表示任何一种或任何组合。因此,“A、B或C”是指下述任何一项:“A;B;C;A和B;A和C;B和C;A、B和C”。只有当元素、功能、步骤或行为的组合在某种程度上内在地相互排斥时,才会出现该定义的例外情况。
如本文所用且除非另外说明,“烷基”基团是饱和、部分饱和或不饱和直链或支链非环状烃,其具有1-10个碳原子,通常为1-8个碳原子,或者在一些实施方案中,具有1-6个、1-4个或2-6个碳原子。代表性烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基;而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、叔戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基等。“烯基”是包含一个或多个碳-碳双键的烷基。“炔基”是包含一个或多个碳-碳三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等。烷基可以是取代或未取代的。当将本文所述的烷基称为“取代的”时,它们可以被本文公开的示例性化合物和实施方案中发现的任何一个或多个取代基以及下述基团取代:卤素;羟基;烷氧基;环烷氧基、芳氧基、杂环氧基、杂芳氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、芳烷基氧基、杂环烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基;氧代(═O);氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、杂环烷基氨基;亚氨基;酰亚氨基;脒基;胍基;烯氨基;酰氨基;磺酰氨基;脲、硝基脲;肟;羟氨基;烷氧基氨基;芳烷氧基氨基;肼基;酰肼基(hydrazido)、亚肼基(hydrazono);叠氮基;硝基;巯基(-SH),烷硫基;=S;亚磺酰基;磺酰基;氨基磺酰基;膦酸酯;氧膦基;酰基;甲酰基;羧基;酯;氨基甲酸酯;酰氨基;氰基;异氰酸基;异硫氰酸基;氰酰基;氰硫基;或-B(OH)2。
如本文所用且除非另外说明,“环烷基”基团是3-10个碳原子的饱和或部分饱和环烷基,其具有可任选取代的单环或多个稠环或桥联环。在一些实施方案中,环烷基基团具有3-8个环成员,而在其他实施方案中,环碳原子的数量范围为3-5个、3-6个或3-7个。举例来说,所述环烷基包括单环结构,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等,或者多环结构或桥环结构,例如1-双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基,双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。不饱和环烷基的示例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烷基可以是取代或未取代的。所述取代的环烷基例如包括环己醇等。
如本文所用且除非另外说明,“芳基”基团是6-14个碳原子的芳香碳环基,其具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)。在一些实施方案中,芳基含有6-14个碳,并在其他实施方案中,芳基的环部分具有6-12个或甚至6-10个碳原子。具体的芳基基团包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可以是取代或未取代的。短语“芳基基团”还包括含有稠合环的基团,例如稠合芳香族-脂肪族环系(例如茚满基、四氢萘基等)。
如本文所用且除非另外说明,“杂芳基”基团系指杂芳环系中具有1-4个杂原子作为环原子的芳环系统,其中剩余原子是碳原子。在一些实施方案中,杂芳基基团包含3-6个环原子,并在其他实施方案中,杂芳基的环部分包含6-9个或甚至6-10个原子。适当的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方案中,杂芳基环系是单环或双环的。非限制性示例包括但不限于下述基团,所述基团例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如吲哚基-2-酮基(indol-2-onyl))、异吲哚-1-酮基(isoindolin-1-onyl)、氮杂吲哚基、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基)、氮杂苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(如1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用且除非另外说明,“杂环基”系指其中1-4个环碳原子独立地被杂原子替换的芳环系统(也称为杂芳基)或非芳环烷基(也称为杂环烷基)。适当的杂原子包括氧、硫和氮。在一些实施方案中,杂环基基团包括3-10个环成员,而其他所述基团具有3-5、3-6或3-8个环成员。杂环基还可以在任何环原子处(即在杂环的任何碳原子或杂原子处)键合到其他基团。杂环基可以是取代的或未取代的。杂环基基团包含不饱和、部分饱和和饱和环系统,例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)。短语杂环基包括稠环类,包括含有稠合芳香族和非芳香族基团的那些杂环基,例如1-和2-氨基四氢化萘、苯并三唑基(例如1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氢苯并[l,4]二噁英基和苯并[l,3]间二氧杂环戊烯基。该短语还包括桥联多环系统,该桥联多环系统包含杂原子,例如但不限于奎宁环基(quinuclidyl)。杂环基基团的代表性示例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、硫代吗啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷基、dioxyl、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻基(dihydrodithiinyl)、二氢二硫酮基(dihydrodithionyl)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基(例如吲哚-2-酮基)、异吲哚基-1-酮基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基(例如1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、benzodithiinyl、benzoxathiinyl、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(例如苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[l,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢嘧啶-2(1H)-酮和四氢喹啉基基团。代表性非芳香杂环基基团不包括含稠合芳香基的稠合环种类。非芳香杂环基基团的示例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、二噻烷基(dithianyl)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、高哌嗪基、奎宁环基或四氢嘧啶-2(1H)-酮。代表性的取代杂环基基团可以是单取代或多取代的,例如但不限于被下文所列各种取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或者双取代的吡啶基或吗啉基基团。
如本文所用且除非另外说明,“环烷基烷基”基团是下式基团:-烷基-环烷基,其中烷基和环烷基是上文中定义的。取代的环烷基烷基基团可以在该基团的烷基、环烷基或者烷基和环烷基部分被取代。代表性的环烷基烷基基团包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环戊基丙基、环己基丙基等。
如本文所用且除非另外说明,“芳烷基”基团是下式基团:-烷基-芳基,其中烷基和芳基是上文定义的。取代的芳烷基基团可以在该基团的烷基、芳基或者烷基和芳基部分被取代。代表性芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基基团,以及芳烷基基团,其中芳基稠合至环烷基基团例如茚满-4-基乙基。
如本文所用且除非另外说明,“杂环烷基”基团是下式基团:-烷基-杂环基,其中烷基和杂环基是上文定义的。“杂芳基烷基”基团是下式基团:-烷基-杂芳基,其中烷基和杂芳基是上文定义的。“杂环烷基烷基”基团是下式基团:-烷基-杂环烷基,其中烷基和杂环烷基是上文定义的。取代的杂环烷基基团可在该基团的烷基、杂环基或者烷基和杂环基部分被取代。代表性杂环烷基基团包括但不限于吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
如本文所用且除非另外说明,“卤素”是氟、氯、溴或碘。
如本文所用且除非另外说明,“羟基烷基”是被一个或多个羟基基团取代的如上所述的烷基。
如本文所用且除非另外说明,“烷氧基”基团是-O-(烷基),其中烷基是上文定义的。“烷硫基”基团是-S-(烷基),其中烷基是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“烷氧基烷基”基团是-(烷基)-O-(烷基),其中烷基是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“环烷氧基”基团是-O-(环烷基),其中环烷基是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“芳基氧基”基团是-O-(芳基),其中芳基是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“杂环基氧基”基团是-O-(杂环基),其中杂环基是上文定义的。“杂芳基氧基”基团是-O-(杂芳基),其中杂芳基是上文定义的。“杂环烷基氧基”基团是-O-(杂环烷基),其中杂环烷基是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“氨基”基团是下式基团:-NH2、-NH(R#)或-N(R#)2,其中R#各自独立地是上文定义的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基(例如杂芳基或杂环烷基)或杂环基烷基(例如杂芳基烷基或杂环烷基烷基)基团,所述基团各自独立地是取代或未取代的。
在一实施方案中,“氨基”基团是“烷基氨基”基团,其是下式基团:-NH-烷基或-N(烷基)2,其中烷基各自独立地是上文定义的。术语“环烷基氨基”、“芳基氨基”、“杂环基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”等类似于上文对“烷基氨基”的描述,其中术语“烷基”分别被“环烷基”、“芳基”、“杂环基”、“杂芳基”、“杂环烷基”等取代。
如本文所用且除非另外说明,“羧基”基团是式C(O)OH基团。
如本文所用且除非另外说明,“酰基”基团是式-C(O)(R#)或-C(O)H基团,其中R#是上文定义的。“甲酰基”基团是式-C(O)H基团。
如本文所用且除非另外说明,“酰氨基”基团是式-C(O)-NH2、-C(O)-NH(R#)、-C(O)-N(R#)2、-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R#)、-N(R#)-C(O)H或-N(R#)-C(O)-(R#)基团,其中R#各自独立地是上文定义的。
在一实施方案中,“酰氨基”基团是“氨基羰基”基团,其是式-C(O)-NH2、-C(O)-NH(R#)、-C(O)-N(R#)2基团,其中R#各自独立地是上文定义的。
在一实施方案中,“酰氨基”基团是“酰基氨基”基团,其是式-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R#)、-N(R#)-C(O)H或-N(R#)-C(O)-(R#)基团,其中R#各自独立地是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“磺酰氨基”基团是式-NHSO2(R#)或-N(R#)SO2(R#)基团,其中R#各自是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“酯”基团是式-C(O)-O-(R#)或–O-C(O)-(R#)基团,其中R#是上文定义的。
在一实施方案中,“酯”基团是“烷氧基羰基”基团,其是式-C(O)-O-(烷基)基团,其中烷基是上文定义的。术语“环烷基氧基羰基”、“芳基氧基羰基”、“杂环基氧基羰基”、“杂芳基氧基羰基”、“杂环烷基氧基羰基”等类似于上文对“烷氧基羰基”的描述,其中术语“烷氧基”被分别替换为“环烷基氧基”、“芳基氧基”、“杂环基氧基”、“杂芳基氧基”、“杂环烷基氧基”等。
如本文所用且除非另外说明,“氨基甲酸酯”基团是式-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH(R#)、-O-C(O)-N(R#)2、-NH-C(O)-O-(R#)或-N(R#)-C(O)-O-(R#)基团,其中R#独立地是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“脲”基团是式-NH(CO)NH2、-NHC(O)NH(R#)、-NHC(O)N(R#)2、–N(R#)C(O)NH2、-N(R#)C(O)NH(R#)或-N(R#)C(O)N(R#)2基团,其中R#各自独立地是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“亚磺酰基”基团是式-S(O)R#基团,其中R#是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“磺酰基”基团是式-S(O)2R#基团,其中R#是上文定义的。
如本文所用且除非另外说明,“氨基磺酰基”基团是式-SO2NH2、-SO2NH(R#)或-SO2N(R#)2基团,其中R#各自独立地是上文定义的。
当将本文所述的基团(除烷基外)称为“取代的”时,它们可被任何适当的取代基取代。取代基的说明性示例是在本文公开的示例性化合物和实施方案中发现的那些取代基,以及下述基团:卤素;烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基,其任选被进一步取代;羟基;烷氧基;环烷基氧基、芳基氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳烷基氧基、杂环基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环烷基氧基;氧代(═O);氧化物(例如被氧化物取代的氮原子称为N-氧化物);氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、杂环烷基氨基;亚氨基;酰亚氨基;脒基;胍基;烯氨基;酰氨基;磺酰氨基;脲、硝基脲;肟;羟氨基;烷氧基氨基;芳烷氧基氨基;肼基;酰肼基(hydrazido)、亚肼基(hydrazono);叠氮基;硝基;巯基(-SH),烷硫基;=S;亚磺酰基;磺酰基;氨基磺酰基;膦酸酯;氧膦基;酰基;甲酰基;羧基;酯;氨基甲酸酯;酰氨基;氰基;异氰酸基;异硫氰酸基;氰酰基;氰硫基;或-B(OH)2。
如本文所用,术语“杂环化合物”包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)和表1中的化合物,以及本文提供的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)和表1的化合物的进一步实施方案。例如,术语“杂环化合物”包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)和表1的氘化化合物。在一实施方案中,“杂环化合物”是表1中所述的化合物。在一些实施方案中,术语“杂环化合物”包括本文提供的杂环化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和/或立体异构体。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐,所述酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱。式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)和表1化合物的适当的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或者由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸,例如乙酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。特定无毒酸包括盐酸、氢溴酸、马来酸、磷酸、硫酸和甲烷磺酸。因此,具体的盐的示例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他在本领域是众所周知的,参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,MackPublishing,Easton PA(1990)或者Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文所用且除非另外说明,术语“立体异构体”或“立体纯”指杂环化合物的一个立体异构体,其基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如,具有一个手性中心的立体纯化合物基本上不含该化合物的对立的对映体。具有两个手性中心的立体纯化合物基本上不含该化合物的其他非对映体。典型的立体异构体纯化合物包含大于大约80重量%的该化合物的一种立体异构体和小于大约20重量%的该化合物的其他立体异构体,大于大约90重量%的该化合物的一种立体异构体和小于大约10重量%的该化合物的其他立体异构体,大于大约95重量%的该化合物的一种立体异构体和小于大约5重量%的该化合物的其他立体异构体,或者大于大约97重量%的该化合物的一种立体异构体和小于大约3重量%的该化合物的其他立体异构体。杂环化合物可具有手性中心,并可作为外消旋体、单个对映体或非对映体及其混合物存在。所有所述异构体形式包括在本文公开的实施方案中,包括其混合物。
本文公开的实施方案涵盖所述杂环化合物的立体异构纯形式的用途,以及所述形式的混合物的用途。例如,包含等量或不等量的特定杂环化合物对映体的混合物可用于本文公开的方法和组合物中。所述异构体可以利用标准技术例如手性柱或手性拆分试剂不对称合成或拆分。参见例如Jacques,J.等人,对映体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)(Wiley-Interscience,纽约,1981);Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.,碳化合物的立体化学(Stereochemistry ofCarbon Compounds)(McGraw-Hill,NY,1962);和Wilen,S.H.,拆分试剂和光学拆分列表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions),268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
还应注意:杂环化合物可包括E和Z异构体或其混合物,以及顺式和反式异构体或其混合物。在一些实施方案中,将杂环化合物分离为E或Z异构体。在其他实施方案中,杂环化合物是E和Z异构体的混合物。
“互变异构体”是指相互处于平衡的化合物的异构形式。异构体的浓度将取决于化合物所处的环境,并且可能会例如,取决于化合物是固体还是在有机或水溶液中而有所不同。例如,在水溶液中,吡唑可显示下述异构形式,将它们称为彼此的互变异构体:
如本领域技术人员容易理解的,各种各样的官能团和其他结构可表现出互变异构,并且式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)和表1化合物的所有互变异构体均在本发明的范围内。
还应注意:杂环化合物可包含至少一个原子的原子同位素的非天然比例。例如,化合物可以用放射性同位素进行放射性标记,例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C),或者可以用同位素富集,例如碳-13(13C)或氮-15(15N)。如本文所用,“同位素”是同位素富集化合物。术语“同位素富集”是指具有不同于该原子天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集”也可指含有至少一个下述原子的化合物,该原子的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。术语“同位素组成”是指给定原子中每种同位素存在的量。放射性标记和同位素富集化合物可用作治疗剂,例如癌症和炎症治疗剂、研究试剂例如结合分析试剂和诊断试剂诸如体内显像剂。本文所述的杂环化合物的所有同位素变体,无论是否具有放射性,均预期包含于本文提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中,提供杂环化合物的同位素体,例如同位素体是富含碳-13或氮-15的杂环化合物。如本文所用,“氘化”系指其中至少一个氢(H)已被氘(用D或2H表示)替代的化合物,即该化合物在至少一个位置富含氘。
应注意:如果所画的结构与该结构的名称之间存在差异,则要赋予所画结构更多的权重。
如本文所用,“抑制”意指在杂环化合物存在下,指定活性(例如蠕虫活动力)的特定响应相对降低。对蠕虫活动力例如旋盘尾丝虫、马来布鲁线虫和/或帝纹布鲁丝虫活动力的抑制可通过本文所述的分析来测定。
本文所用的“治疗”是指病患、疾病或病症或者与病患、疾病或病症相关的一个或多个症状的全部或部分缓解,或者减缓或停止所述症状的进一步进展或恶化,或者缓解或根除病患、疾病或病症本身的起因。在一实施方案中,所述病患、疾病或病症是蠕虫感染。
本文所用的“预防”意指如下方法,其全部或部分延迟和/或阻止病患、疾病或病症的发生、复发或传播;阻止个体患病患、疾病或病症;或者降低个体患病患、疾病或病症的风险。在一实施方案中,所述病患、疾病或病症是蠕虫感染。
与杂环化合物相关的术语“有效量”意指能够治疗或预防本文公开的病患、疾病或病症或其症状的量。在一实施方案中,所述病患、疾病或病症是蠕虫感染。
术语“个体”或“患者”包括人类和其他灵长类动物,以及家养和半家养动物,包括但不限于家禽、蜜蜂、奶牛、羊、牛、山羊、猪、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等。术语“家禽”包括所有类型的家禽,包括但不限于鸡、火鸡、鸭、鹅、平胸类鸟类和猎禽。在某些实施方案中,个体是人。在某些实施方案中,个体是狗。在某些实施方案中,个体是猫。在某些实施方案中,个体是家畜。在某些实施方案中,个体是奶牛。在某些实施方案中,个体是羊。在某些实施方案中,个体是山羊。
术语“组合”或“联合”施用包括作为混合物施用、使用分开的制剂同时施用以及以任何顺序连续施用。
本文所用的术语“蠕虫感染”指由寄生蠕虫引起的感染。由蠕虫引起的感染,称为“蠕虫病”(复数“蠕虫病”(helminthiases)),是指人体和其他动物的任何大寄生虫病(macroparasitic disease),其中身体的一部分感染寄生蠕虫,称为蠕虫。所述寄生虫种类繁多,大致分为绦虫、吸虫和蛔虫。
本文所用术语“丝虫病”指由丝虫线虫引起的蠕虫感染。盘尾丝虫科丝虫线虫的非限制性示例包括布鲁氏属种(Brugia spp.)(即马来布鲁线虫、膨亨布鲁丝虫(B.pahangi)、帝纹布鲁丝虫(B.timori)等),吴策线虫属种(Wuchereria spp.)(即班氏吴策线虫等),恶丝虫属种(Dirofilaria spp.)(犬恶丝虫、匍行恶丝虫(D.repens)、熊恶丝虫(D.ursi)、细弱恶丝虫(D.tenuis)、D.spectans、D.lutrae等),棘唇虫属种(Dipetalonema spp.)(即隐现棘唇线虫(D.reconditum)、D.repens等),盘尾丝虫属种(Onchocerca spp.)(即吉氏盘尾丝虫(O.gibsoni)、喉瘤盘尾丝虫(O.gutturosa)、旋盘尾丝虫等),丝绒虫属种(Elaeophoraspp.)(傅氏油脂线虫(E.bohmi)、E.elaphi、E.poeli、E.sagitta、施氏油脂线虫(E.schneideri)等),曼森线虫属种(Mansonella spp.)(即奥氏曼森线虫(M.ozzardi)、常现曼森线虫(M.perstans)等)和罗阿属种(Loa spp.)(即罗阿丝虫(L.loa))。感染是寄生虫种类对宿主有机体的定殖。人类丝虫线虫感染可引起淋巴丝虫病或盘尾丝虫病。术语“淋巴丝虫病”是指线虫班氏吴策线虫、马来布鲁线虫或帝纹布鲁丝虫感染。术语“盘尾丝虫病”指线虫旋盘尾丝虫感染。淋巴丝虫病可引起水囊肿、淋巴水肿和象皮病。盘尾丝虫病可引起皮肤炎症和失明,称为河盲。在狗身上,称为犬恶丝虫或匐行恶丝虫的线虫种类感染引起恶丝虫病。在绵羊和山羊身上,称为捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的线虫种类感染引起血矛线虫病(haemonchosis)。
本文中互换使用的术语“蠕虫”或“线虫”指所述生物体的所有生命阶段,例如卵、未受精卵、受精卵、幼虫或幼年蠕虫、处于四个幼虫阶段(L1、L2、L3、L4)中任一阶段的幼虫、性未成熟阶段(L5阶段)的蠕虫、处于成熟阶段的蠕虫、处于完全成熟阶段的蠕虫、成年蠕虫、处于寄生前阶段的蠕虫或处于寄生阶段的蠕虫。
本文所用的术语“微丝蚴”或“mf”是指某些寄生线虫生命周期的早期阶段。认为微丝蚴是第一个幼虫阶段,也称为L1。术语“微丝蚴”、“mf”或“L1”交替使用和/或互换使用。
本文所用的术语“大丝虫(macrofilaria)”是指某些寄生线虫生命周期中的成虫阶段。
除非另外定义,本文中所用的技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
令人惊讶地,发现本文公开的化合物在治疗蠕虫感染(例如丝虫感染)中是有效的。体外和体内结果表明:本文公开的化合物对丝虫线虫是有效的。在一些实施方案中,本文公开的化合物令人惊讶地呈现出在成体和幼体阶段寄生线虫之间的不同活性。在一些所述实施方案中,本文公开的化合物选择性地有效对抗成体丝虫线虫(也称为大丝虫活性)。在其他实施方案中,本文公开的化合物选择性地有效对抗幼虫阶段的丝虫线虫(也称为杀微丝虫活性)。因此,本文公开的化合物具有成为强效抗丝虫药物的潜力。
化合物
本文提供具有下式(I)的杂环化合物:
及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体,其中:
W是N或NR;
X是N、NR、O或S;
Y是N、NR、O或S;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,每个所述基团是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2、和取代或未取代的C6-10芳基;
R2是每个所述基团是未取代的或被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基或者取代或未取代的C5-6杂芳基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)、或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
RN是H或者取代或未取代的C1-5烷基;和
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
在一实施方案中,化合物是式(Ia)化合物
及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体。在一些所述实施方案中,化合物是式(Ia)化合物,其中X是NR、O或S,且Y是N。在其他所述实施方案中,化合物是式(Ia)化合物,其中X是O或S,且Y是N。
在其他实施方案中,化合物是式(Ib)化合物
及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体。在一些所述实施方案中,化合物是式(Ib)化合物,其中X是N,且Y是NR、O或S。在其他所述实施方案中,化合物是式(Ib)化合物,其中X是N,且Y是O或S。
还在其他实施方案中,化合物是式(Ic)化合物
及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体。在一些所述实施方案中,化合物是式(Ic)化合物,其中X是N,且Y是N。
本文提供了具有下式(II)的杂环化合物:
及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体,其中:
W是N、NR或S;
X是N、NR、O或S;
Y是N、NR、O或S;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,每个所述基团是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2以及取代或未取代的C6-10芳基;
R2是每个所述基团是未取代的或被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基或者取代或未取代的C5-6杂芳基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基,或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
RN是H或者取代或未取代的C1-5烷基;和
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
在其他实施方案中,化合物是式(IIa)化合物
及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体。在一些所述实施方案中,化合物是式(IIa)化合物,其中Y是N。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(IIa)化合物的一些实施方案中,R1被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、-NR2、-COOR、-OR3、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-N(R)CO(R4)和-CON(R5)2。在一些所述实施方案中,R1被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基和环戊基;取代或未取代的杂环基,其选自吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基;取代或未取代的苯基;-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-OR3、-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-NHCO(R4)、-N(CH3)CO(R4)、-N(CH2CH3)CO(R4)、-N(CH2CH2CH3)CO(R4)、-N(CH2CH(CH3)2)CO(R4)和-CON(R5)2。在一些所述实施方案中,R3是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或1-CH3-哌啶基。在其他此类实施方案中,R3是-CH3、-CH(CH3)2、环己基、四氢吡喃基、哌啶基或者1-CH3-哌啶基。还在其他此类实施方案中,R4选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。例如,R4选自-CH3、-CH2CH(CH3)2、环丙基、环丁基或环戊基。在其他实施方案中,R5各自独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基;取代或未取代的-(烷基)-(环烷基),其选自-CH2-环丙基、-CH2-环丁基和-CH2-环戊基;或者两个R5与它们连接的氮形成吡咯烷基。在一些其他此类实施方案中,R5各自独立选自H、-CH3、环丙基、环丁基、被一个或多个F取代的环丁基和-CH2-环丙基;或者两个R5与它们连接的氮形成吡咯烷基。
还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(IIa)化合物,其中R1是2-吡啶基、3-吡啶基或吡嗪基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(IIa)化合物的一些实施方案中,R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的芳基、-NR2、-COOR、-OR3、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-N(R)CO(R4)和-CON(R5)2。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(IIa)化合物的一些实施方案中,R1是2-吡啶基,其被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基和环戊基;取代或未取代的杂环基,其选自吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基;取代或未取代的苯基;-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-OR3、-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-NHCO(R4)、-N(CH3)CO(R4)、-N(CH2CH3)CO(R4)、-N(CH2CH2CH3)CO(R4)、-N(CH2CH(CH3)2)CO(R4)和-CON(R5)2。还在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(IIa)化合物的其他实施方案中,R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自F;CN;-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3;环丙基、环戊基;吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、1-甲基-哌啶基、哌嗪基、被-COCH3或-(COCH2CF3)取代的哌嗪基、吗啉基;苯基;-NHCH3、-N(CH3)2;-COOMe;-OCH3、-OCH(CH3)2、-O-(环己基)、-O-哌啶基、-O-四氢吡喃基、-O-(1-甲基-哌啶基);-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-N(CH(CH3)2)COCH3、-N(CH3)CO(CH(CH3)2)、-N(CH3)CO(环丙基)、-N(CH3)CO(环丁基)、-N(CH3)CO(环戊基);-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CON(CH3)环丙基、-CONH(二氟环丁基)、-CON(CH3)(二氟环丁基)、-CONH(CH2-环丙基)和-CO(吡咯烷基)。
另一方面,还提供了式(Ia)化合物,其中X是S,且Y是N,并且R1是2-吡啶基,其是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自F;CN;-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3;环丙基、环戊基;吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、1-甲基-哌啶基、哌嗪基、被COCH3或(COCH2CF3)取代的哌嗪基、吗啉基;苯基;-NHCH3、-N(CH3)2;-COOMe;-OCH3、-OCH(CH3)2、-O-哌啶基、-O-四氢吡喃基、-O-(1-甲基-哌啶基);-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-N(CH(CH3)2)COCH3、-N(CH3)CO(CH(CH3)2)、-N(CH3)CO(环丙基)、-N(CH3)CO(环丁基)、-N(CH3)CO(环戊基);-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CON(CH3)环丙基、-CONH(二氟环丁基)、-CON(CH3)(二氟环丁基)、-CONH(CH2-环丙基)和-CO(吡咯烷基)。
另一方面,还提供了式(Ib)化合物,其中X是N,且Y是S,并且R1是2-吡啶基,其被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、苯基、-OCH3和-O(CH(CH3)2)。
还在另一方面,提供了式(Ia)化合物,其中X是O,且Y是N,并且R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自-CH3、-CF3、吡咯烷基、苯基、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-O(CH(CH3)2)、-O-四氢吡喃基、-N(CH3)COCH3和-N(CH3)CO(环丙基)。
另一方面,提供了式(Ib)化合物,其中X是N,且Y是O,并且R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、苯基、-N(CH3)2、-OCH3、-O(CH(CH3)2)和-O-(环己基)。
还在另一方面,提供了式(Ia)化合物,其中X是NH,且Y是N,并且R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自-CH3、-CF3和-N(CH3)2。
还在另一方面,提供了式(Ib)化合物,其中X是N,且Y是NH,并且R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自-CH3、苯基、-O(CH(CH3)2)和-O-(环己基)。
还提供了式(Ib)化合物,其中X是N,且Y是S,并且R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被-O-(环己基)取代。
还提供了式(Ib)化合物,其中X是N,且Y是N,并且R1是3-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自-CF3和-N(CH3)COCH3。
还提供了式(Ic)化合物,其中R是-CH3,X是N,且Y是N,并且R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-O(CH(CH3)2)和-O-(环己基)。
还提供了式(Ic)化合物,其中R是H,X是N,且Y是N,并且R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自-CF3和-N(CH3)COCH3。
还提供了式(Ic)化合物,其中R是-CH3,X是N,且Y是N,并且R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自-OCH(CH3)2和-O-(环己基)。
另一方面,提供了式(IIa)化合物,其中Y是N,且R1是2-吡啶基,其是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自CH3、-CF3和-N(CH3)COCH3。
另一方面,还提供了式(I)化合物,其中R1是3-吡啶基,其被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自-CF3和-N(CH3)COCH3。还在另一方面,提供了式(I)化合物,其中R1是被-CH3、-N(CH3)2、-NH(CH3)或-N(CH3)COCH3取代的吡嗪基。还在另一方面,还提供了式(I)化合物,其中R1是未取代的嘧啶基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(IIa)化合物的一些实施方案中,R2被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基或者取代或未取代的C5-6杂芳基。在一些所述实施方案中,R2被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基和环戊基;取代或未取代的杂环基,其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基;-NH(二环[1.1.1]戊基)、-N(CH3)(二环[1.1.1]戊基);-NHCO(CH3)、-N(CH3)CO(CH3)、-NHCO(CH2CH3)、-N(CH3)CO(CH2CH3);-COOH、-COOCH3;-SO2CH3、-SO2CH2CH3;-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-SO2(哌啶基)、-SO2(1-甲基-吖丙啶基)、-SO2(1-甲基-哌啶基)、-SO2(1-环丙基-哌啶基)、-OR6和-CON(R7)2。在一些此类实施方案中,R6选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二氟环丁基、二氟环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、氧杂环丁烷基、哌啶基、氟哌啶基、-(1-甲基-哌啶基)、-(1-异丙基-哌啶基)、-(1-异丙基-氟哌啶基)、-(1-异丙基-二氟哌啶基)、-(1-环丙基-哌啶基)、-(1-环丁基-哌啶基)、-(1-环戊基-哌啶基)、-(1-环丙基-氟哌啶基)、-(1-环丙基-二氟哌啶基)、-(1-CH2-环丙基-哌啶基)、-(1-乙酰基-哌啶基)、-(1-(COCH(CH3)2)-哌啶基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)和-(6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷基)。在一些其他此类实施方案中,R6选自-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环己基、二氟环丁基、-CH2-环丙基、氧杂环丁烷基、哌啶基、-(1-甲基-哌啶基)、-(1-异丙基-二氟哌啶基)、-(1-环戊基-哌啶基)、-(1-环丙基-氟哌啶基)、-(1-环丙基-二氟哌啶基)、-(1-CH2-环丙基-哌啶基)、-(1-乙酰基-哌啶基)、-(1-(COCH(CH3)2)-哌啶基)、四氢吡喃基、-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)和-(6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷基)。还在其他此类实施方案中,R7各自独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3,或者两个R7与它们连接的氮形成杂环,其选自未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。还在其他实施方案中,R7各自独立选自H、-CH3和-CH2CF3,或者两个R7与它们连接的氮形成吡咯烷基、1-甲基-哌嗪基或吗啉基。在一些此类实施方案中,RN是H或者取代或未取代的C1-5烷基。在一些此类实施方案中,RN是-H、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物,其中R2是被一个或多个取代基Z取代的2-吡啶基,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2,或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基或者取代或未取代的C5-6杂芳基。还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物,其中R2是被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基和环戊基;取代或未取代的杂环基,其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基;-NH(二环[1.1.1]戊基)、-N(CH3)(二环[1.1.1]戊基);-NHCO(CH3)、-N(CH3)CO(CH3)、-NHCO(CH2CH3)、-N(CH3)CO(CH2CH3);-COOH、-COOCH3;-SO2CH3、-SO2CH2CH3;-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-SO2(哌啶基)、-SO2(1-甲基-吖丙啶基)、-SO2(1-甲基-哌啶基)、-SO2(1-环丙基-哌啶基)、-OR6和-CON(R7)2。还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物,其中R2是被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自F、CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3;-环丙基;-(1-甲基-哌啶基)、-(1-甲基-哌嗪基)、硫代吗啉基1,1-二氧化物基;-NH(二环[1.1.1]戊基);-NHCO(CH3)、-N(CH3)CO(CH3);-COOCH3;-SO2CH3;-SO2N(CH3)2;-SO2(1-甲基-吖丙啶基)、-SO2(1-甲基-哌啶基)、-SO2(1-环丙基-哌啶基);-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)CH2CH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-O-环丙基、-O-环己基、-O-二氟环丁基、-O-(CH2-环丙基)、-O-氧杂环丁烷基、-O-哌啶基、-O-(1-甲基-哌啶基)、-O-(1-异丙基-二氟哌啶基)、-O-(1-环戊基-哌啶基)、-O-(1-环丙基-氟哌啶基)、-O-(1-环丙基-二氟哌啶基)、-O-(1-CH2-环丙基-哌啶基)、-O-(1-乙酰基-哌啶基)、-O-(1-(COCH(CH3)2)-哌啶基)、-O-四氢吡喃基、-O-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-O-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-O-(6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷基);-CONH2、-CON(CH3)2、-CONHCH2CF3、-CO(吡咯烷基)、-CO(1-甲基-哌嗪基)和-CO(吗啉基)。
另一方面,提供了式(Ia)化合物,其中X是S,且Y是N,并且R2是未取代或者被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自F、CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3;环丙基;-(1-甲基-哌啶基)、-(1-甲基-哌嗪基)、硫代吗啉基1,1-二氧化物基;-NH(二环[1.1.1]戊基);-NHCO(CH3)、-N(CH3)CO(CH3);-COOCH3;-SO2CH3;-SO2N(CH3)2;-SO2(1-甲基-吖丙啶基)、-SO2(1-甲基-哌啶基)、-SO2(1-环丙基-哌啶基);-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)CH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-O-环丙基、-O-环己基、O-二氟环丁基、-O-(CH2-环丙基)、-O-氧杂环丁烷基、-O-哌啶基、-O-(1-甲基-哌啶基)、-O-(1-异丙基-二氟哌啶基)、-O-(1-环戊基-哌啶基)、-O-(1-环丙基-氟哌啶基)、-O-(1-环丙基-二氟哌啶基)、-O-(1-CH2-环丙基-哌啶基)、-O-(1-乙酰基-哌啶基)、-O-(1-(COCH(CH3)2)-哌啶基)、-O-四氢吡喃基、-O-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-O-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-O-(6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷基);-CONH2、-CON(CH3)2、-CONHCH2CF3、-CO(吡咯烷基)、-CO(1-甲基-哌嗪基)和-CO(吗啉基)。
还在另一方面,提供了式(Ib)化合物,其中X是N,且Y是S,并且R2是未取代或者被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-O-环己基、-O-(1-甲基-哌啶基)和-O-四氢吡喃基。
还在另一方面,提供了式(Ia)化合物,其中X是O,且Y是N,并且R2是未取代或者被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自F、-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-O-氧杂环丁烷基、-O-环己基、-O-(1-甲基-哌啶基)、-O-四氢吡喃基和-CON(CH3)2。
另一方面,提供了式(Ib)化合物,其中X是N,且Y是O,并且R2是未取代或者被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-O-环己基和-O-四氢吡喃基。
另一方面,提供了式(Ia)化合物,其中X是NH,且Y是N,并且R2是未取代或者被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自-OCH(CH3)2和-O-(1-甲基-哌啶基)。
另一方面,还提供了式(Ib)化合物,其中X是N,且Y是NH,并且R2是未取代或者被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自-CH3、-OCH3和-O-四氢吡喃基。
另一方面,提供了式(Ic)化合物,其中R是-CH3,X是N,且Y是N,并且R2是未取代或者被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自-OCH(CH3)2和-O-环丙基。
另一方面,提供了式(IIa)化合物,其中Y是N,并且R2是未取代或者被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自-CH3、-O(C(CH3)3和-O-四氢吡喃基。
还在另一方面,提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物,其中R2是被-OCH(CH3)2取代的哒嗪基。另一方面,提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物,其中R2是被-OCH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CH(CH3)2取代的吡嗪基。还在另一方面,提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物,其中R2是被-OCH(CH3)2或-O-(1-甲基-哌啶基)取代的嘧啶基。
还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物,其中R2是被两个取代基Z取代的2-吡啶基,其中两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-元杂环基。在一些此类实施方案中,两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的二氢吡咯基或二氢呋喃基。
还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物,其中R2是被两个取代基Z取代的2-吡啶基,其中两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的C5-6杂芳基。在一些其他实施方案中,R2是取代或未取代的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基;2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基;2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;或者2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基。在一些此类实施方案中,R2被选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-环丙基和-COCH3的一个或多个取代基取代。
还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物,其中
其中R2a是H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2环丙基或-COCH3,R2b是-CH3,R2c是H或-CH3,并且X是O或NR。在一些此类实施方案中,R独立地是H或-CH3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中,RN是-H、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物的其他实施方案中,R各自独立地是H或-CH3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中,R1是2-吡啶基、3-吡啶基或吡嗪基,其中R1是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的芳基、-NR2、-COOR、-OR3、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-N(R)CO(R4)和-CON(R5)2;和R2是2-吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基,其中R2被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2。在一些此类实施方案中,RN是H或者取代或未取代的C1-5烷基。在一些此类实施方案中,R1是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自F;CN;-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3;环丙基、环戊基;吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、1-甲基-哌啶基、哌嗪基、被-COCH3或-(COCH2CF3)取代的哌嗪基、吗啉基;苯基;-NHCH3、-N(CH3)2;-COOMe;-OCH3、-OCH(CH3)2、-O-哌啶基、-O-四氢吡喃基、-O-(1-甲基-哌啶基);-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-N(CH(CH3)2)COCH3、-N(CH3)CO(CH(CH3)2)、-N(CH3)CO(环丙基)、-N(CH3)CO(环丁基)、-N(CH3)CO(环戊基);-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CON(CH3)环丙基、-CONH(二氟环丁基)、-CON(CH3)(二氟环丁基)、-CONH(CH2-环丙基)和-CO(吡咯烷基);且R2被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自F、CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3;-环丙基;-(1-甲基-哌啶基)、-(1-甲基-哌嗪基)、硫代吗啉基1,1-二氧化物基;-NH(二环[1.1.1]戊基);-NHCO(CH3)、-N(CH3)CO(CH3);-COOCH3;-SO2CH3;-SO2N(CH3)2;-SO2(1-甲基-吖丙啶基)、-SO2(1-甲基-哌啶基)、-SO2(1-环丙基-哌啶基);-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)CH2CH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-O-环丙基、-O-环己基、-O-二氟环丁基、-O-(CH2-环丙基)、-O-氧杂环丁烷基、-O-哌啶基、-O-(1-甲基-哌啶基)、-O-(1-异丙基-二氟哌啶基)、-O-(1-环戊基-哌啶基)、-O-(1-环丙基-氟哌啶基)、-O-(1-环丙基-二氟哌啶基)、-O-(1-CH2-环丙基-哌啶基)、-O-(1-乙酰基-哌啶基)、-O-(1-(COCH(CH3)2)-哌啶基)、-O-四氢吡喃基、-O-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-O-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-O-(6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷基);-CONH2、-CON(CH3)2、-CONHCH2CF3、-CO(吡咯烷基)、-CO(1-甲基-哌嗪基)和-CO(吗啉基)。在一些此类实施方案中,RN是-H、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中,R1是被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自-CH3、-CF3、-C(CH3)3、吡咯烷基、吡咯烷酮基、-N(CH3)CO(CH3)、-N(CH3)CO(环丙基)、-SO2N(CH3)2和-SO2(吖丙啶基);且R2是被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基选自-CF3、-OCH(CH3)2和-OC(CH3)3;或者R2是被-CH3或-CH(CH3)2取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些此类实施方案中,RN是–H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中,R1是被一个或多个取代基取代的吡嗪基,所述取代基选自NHCH3和N(CH3)COCH3;且R2是被-CH(CH3)2取代的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中,R1是被一个或多个取代基取代的2-吡啶基,所述取代基独立选自-CF3、-N(CH3)COCH3和-CON(CH3)2;且R2是被-CH3取代的2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。
本文提供的其他实施方案包括至少一个上述特定实施方案的组合。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)和式(IIa)的代表性化合物列于表1中。
将表1中的每种化合物都在一个或多个体外寄生虫活动力试验中进行测试,并发现具有文中的活性。
制备化合物的方法
可利用常规有机合成和市售原料,制备式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)和表1中的杂环化合物。可根据下文所示的流程图1中所列出的,以及本文所述实施例,制备式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)或(IIa)和表1中的杂环化合物。应该注意:本领域技术人员应知道如何修改在说明性流程图和实施例中阐述的方法,以获得所需产物。
流程图1
如流程图1所示,可从适当衍生的脒(B)和异硫氰酸酯(D)(其中X是S)或硫代氨基甲酸酯(D’)开始,制备式(Ia)化合物,其中X是S且Y是N,并且R1、R2和RN是文中定义的。脒(B)是市售的或可根据已知方法制备(参见例如,J.Med.Chem.(2016),59,965-984)。在碱例如甲醇钠存在下,在溶剂例如MeOH中用NH4Cl处理适当取代的腈(A),并在大约15℃至大约70℃的温度下加热,可提供脒(B)。异硫氰酸酯(D)是市售的或可根据已知方法制备(参见例如J.Org.Chem.(2017),82,5898-5903)。任选在碱例如DIPEA存在下,其中RN是H且适当取代的胺(C)与硫光气在溶剂例如DCM中,于大约-5℃至大约20℃的温度下反应,提供异硫氰酸酯(D)。其中RN是H的式(Ia)化合物如下得到:在碱例如TEA存在下并在大约15℃至大约70℃下加热,脒(B)和异硫氰酸酯(D)在溶剂例如DCM或丙酮中组合;随后在大约0℃至大约25℃温度下,于溶剂例如EtOH中,用I2环化并用过氧化氢氧化;或者在大约0℃至大约25℃温度下,于溶剂例如THF中,通过用偶氮二甲酸二异丙酯处理而环化。其中RN是取代或未取代的C1-5烷基的胺(C)是市售的,或者在大约0℃至大约25℃温度下,在碱例如n-BuLi存在下,于溶剂例如THF中,通过用RN-I烷基化其中RN是H的胺(C)而制备。可通过其中RN是取代或未取代的C1-5烷基且适当取代的胺(C)与O-苯基硫代氯甲酸酯(O-phenyl carbonochloridothioate)在大约0℃至大约25℃温度下,在碱例如碳酸钾存在下,在溶剂例如THF中反应制备硫代氨基甲酸酯(D’)。其中RN是取代或未取代的C1-5烷基的式(Ia)化合物如下获得:脒(B)和硫代氨基甲酸酯(D’)在大约0℃至大约25℃温度下、在碱例如叔丁醇钾存在下、在溶剂例如DMSO中组合。随后在室温、在碱例如碳酸钾存在下,将后一化合物用RN-I在溶剂例如DMF中烷基化,提供式(Ia)化合物,其中X是S且Y是N,并且RN是取代或未取代的C1-5烷基。
流程图2
或者,如流程图2所示,从适当衍生化的三氯甲基-噁二唑(F)和胺(C)开始,可制备其中X是O,Y是N,并且R1、R2和RN同文中定义的式(Ia)化合物。可由适当取代的N-羟基脒(E)制备三氯甲基-噁二唑(F),所述N-羟基脒(E)是市售的或者可根据已知方法制备。例如在碱例如TEA存在下,于溶剂例如EtOH中,并在大约70℃温度下加热,用盐酸羟胺处理适当取代的腈(A),得到N-羟基脒(E)。在大约110℃温度下,在溶剂例如甲苯中用2,2,2-三氯乙酸酐处理N-羟基脒(E),得到三氯甲基-噁二唑(F)。在碱例如NaH存在下,于溶剂例如THF中,并在大约0℃至大约25℃温度下加热,三氯甲基-噁二唑(F)与R1NH2(C)进行SN-芳基取代反应,得到式(Ia)化合物,其中X是O,且Y是N。
流程图3
如流程图3所示,可由适当衍生化的酰肼(H)和其中Y是S的异硫氰酸酯(J)开始,制备式(Ib)化合物,其中X是N,Y是S或O,R是H,并且R1、R2和RN是文中定义的。酰肼(H)和异硫氰酸酯(J)是市售的或者可根据已知方法(参见例如J.American Chemical Society(2015),137(47),14982-14991),以及本文所述的方法制备。适当取代的羧酸(G)酯化,例如通过在溶剂例如MeOH中用SOCl2处理,并在大约10℃至大约70℃温度下加热,得到酯衍生物,随后通过在溶剂例如MeOH中用水合肼处理并在室温至大约80℃的温度下加热,将其转化为其中R是H的酰肼(H)。通过衍生化的酰肼(H)和异硫氰酸酯(J)在溶剂例如DCM中反应,并在大约30℃的温度下加热,随后用酸例如对甲苯磺酸在溶剂例如甲苯中处理并在升高的温度例如大约100℃下加热,得到式(Ib)化合物,其中X是N,Y是S,且RN是H。通过衍生化的酰肼(H)和异硫氰酸酯(J)在溶剂例如DCM中反应,并在大约30℃的温度下加热,随后用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺在溶剂例如DMSO中环化并在大约60℃的温度下加热,或者在碱例如三乙胺存在下、在大约0℃的温度下用2-碘酰苯甲酸环化,得到式(Ib)化合物,其中X是N,Y是O,且RN是H。
流程图4
如流程图4所示,可从适当衍生化的酰肼(H)和硫代氨基亚胺酯(carbamimidothioate)(L)开始,制备式(Ic)化合物,其中X和Y是N,RN是H或者取代或未取代的C1-4烷基,并且R、R1、R2是本文所定义的。酰肼(H)是市售的或者当R是H时,可根据上述已知方法制备。在大约0℃至大约25℃的温度下,在碱例如DIPEA和偶联剂例如羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下,可通过用适当的N-取代的氨基甲酸叔丁酯在溶剂例如DCM中处理适当取代的羧酸(G),制备其中R是取代或未取代的C1-4烷基的酰肼(H)。硫代氨基亚胺酯(L)是市售的或者可根据已知方法,从适当取代的异硫氰酸酯(K)制备。在环境温度下,于溶剂例如DCM中用氢氧化铵处理异硫氰酸酯(K),得到硫脲衍生物,将其在溶剂例如ACN中用碘甲烷烷基化,并在室温至大约40℃的温度下加热后,提供硫代氨基亚胺酯(L)。在碱例如吡啶或NaOH存在下,并在大约100℃至大约160℃温度下加热,处理酰肼(H)和硫代氨基亚胺酯(L),得到式(Ic)化合物,其中X和Y是N,并且RN是H。或者,可通过与三唑(N)的SN-芳基取代反应获得式(Ic)化合物,其中X和Y是N,并且RN是H。在酸例如硫酸存在下,于溶剂例如H2O中用甲基异硫脲处理适当取代的酰肼(H),并在高达大约100℃的温度下加热,得到肼甲脒(hydrazinecarboximidamide)(M)。随后用碱例如吡啶或NaOH处理并在大约100℃至大约160℃的温度下加热,得到三唑衍生物(N)。在碱例如NaH存在下,于溶剂例如DMF中并在大约0℃至大约25℃的温度下加热,通过与其中Hal是卤素例如F的R1-Hal的SN-芳基取代,进一步修饰三唑衍生物(N),以提供式(Ic)化合物,其中X和Y是N,并且RN是H。
流程图5
如流程图5所示,可通过与其中Hal是卤素的3,5-二卤代-1,2,4-噻二唑(P)、适当取代的胺(C)和有机金属化合物(O)的两个交叉偶联反应,制备式(IIa)化合物,其中Y是N,且R1、R2和RN如本文所定义的。3,5-二卤代-1,2,4-噻二唑(P)是市售的。金属有机化合物(O)是市售的或可通过已知方法制备(参见例如J.Med.Chem.(2015)48(16),5096-5099)。在大约0℃至大约20℃的温度下,在金属催化剂和配体例如Pd(PPh3)4和噻吩-2-甲酸铜(I)存在下,于溶剂例如1,4-二氧六环中用适当取代的有机金属化合物(O)处理3,5-二卤代-1,2,4-噻二唑(P),其中Hal是Cl或Br,随后在大约20℃至大约110℃的温度下,在金属催化剂和配体例如Pd2(dba)3和Xantphos存在下,于溶剂例如1,4-二氧六环中用胺(C)处理,提供式(IIa)化合物,其中Y是N。
一方面,本文提供了用于制备式(Ia)杂环化合物的方法:
其中X是S,Y是N,并且RN是取代或未取代的C1-5烷基,
该方法包含在适合条件下,在碱存在下,于溶剂中使式(Ia)杂环化合物
其中RN是H,
与RN-I(其中RN是取代或未取代的C1-5烷基)接触,所述适合条件是适合提供以下式(Ia)杂环化合物的条件,
其中
X是S;
Y是N;
RN是取代或未取代的C1-5烷基;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2和取代或未取代的C6-10芳基;
R2是各自是未取代的或者被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基,或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;和
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
在一些此类实施方案中,溶剂是DMF。在一些实施方案中,碱是碳酸钾。在一些实施方案中,在室温下进行所述接触。
在一些实施方案中,所述方法还包括制备式(Ia)杂环化合物:
其中X是S,Y是N,并且RN是H,
该方法包括:
a)任选在碱存在下,使式(B)化合物:
与R1-NCX(其中X是S)在第一种溶剂中接触;
b)在适合于提供其中RN是H的式(Ia)杂环化合物的条件下,使步骤a)的产物与I2和过氧化氢在第二种溶剂中接触。
在一些实施方案中,碱是TEA。在一些实施方案中,所述第一种溶剂是DCM、丙酮或其混合物。在一些实施方案中,步骤(a)中的接触在大约15℃至大约70℃的温度下进行。
在一些实施方案中,所述第二种溶剂是EtOH。在一些实施方案中,步骤(b)中的接触在大约0℃至大约25℃的温度下进行。
在一些其他实施方案中,所述方法还包括制备式(Ia)杂环化合物:
其中X是S,Y是N,并且RN是H,该方法包括:
a)任选在碱存在下,使式(B)化合物:
与R1-NCX(其中X是S)在第一种溶剂中接触;
b)在适合于提供其中RN是H的式(Ia)杂环化合物的条件下,使步骤a)的产物与偶氮二甲酸二异丙酯在第二种溶剂中接触。
在一些实施方案中,碱是TEA。在一些实施方案中,所述第一种溶剂是DCM、丙酮或其混合物。在一些实施方案中,步骤(a)中的接触在大约15℃至大约70℃的温度下进行。
在一些实施方案中,所述第二种溶剂是THF。在一些实施方案中,步骤(b)中的接触在大约0℃至大约25℃的温度下进行。
在一些其他实施方案中,所述方法还包括制备式(B)化合物:
该方法包括在适合于提供式(B)化合物的条件下,在碱存在下,在溶剂中使R2-CN与NH4Cl接触。
在一些实施方案中,碱是甲醇钠。在一些实施方案中,溶剂是MeOH。在一些实施方案中,接触在大约15℃至大约70℃的温度下进行。
在一些实施方案中,所述方法还包括制备式(D)化合物:
R1-N=C=X
(D)
其中X是S,
该方法包括在适合于提供式(D)化合物(其中X是S)的条件下,任选在碱存在下,使R1NH2与硫光气在溶剂中接触。
在一些实施方案中,碱是DIPEA。在一些实施方案中,溶剂是DCM。在一些实施方案中,所述接触在-5℃至20℃的温度下进行。
另一方面,本文提供了用于制备式(Ia)杂环化合物的方法:
其中X是O,且Y是N,
该方法包括在适合条件下,在碱存在下,使式(F)化合物:
与NHR1RN于溶剂中接触;
所述适合条件是适合于提供如下式(Ia)杂环化合物的条件
其中
X是O;
Y是N;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2和取代或未取代的C6-10芳基;
R2是各自是未取代的或者被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基,或两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
RN是H或者取代或未取代的C1-5烷基;且
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
在一些此类实施方案中,溶剂是THF。在一些实施方案中,碱是NaH。在一些实施方案中,所述接触在大约0℃至大约25℃的温度下进行。
在一些实施方案中,所述方法还包括制备式(F)化合物:
该方法包括在适合于提供式(F)化合物的条件下,使式(E)的N-羟基脒:
与2,2,2-三氯乙酸酐在溶剂中接触。
在一个实施方案中,溶剂是甲苯。在另一实施方案中,所述接触在大约110℃的温度下进行。
在一些实施方案中,所述方法还包括制备式(E)化合物
该方法包括在适合于提供式(E)化合物的条件下,在碱例如TEA存在下,使R2-CN与盐酸羟胺在溶剂中接触,并在大约70℃的温度下加热。
在一实施方案中,碱是TEA。在一实施方案中,溶剂是EtOH。在另一实施方案中,所述接触在大约70℃的温度下进行。
一方面,本文提供了用于制备式(Ib)杂环化合物的方法:
其中X是N,Y是O,并且RN是H,
所述方法包括在第一温度下,使式(H)化合物
与式(J)化合物在溶剂中接触,
R1-N=C=Y
(J)
其中Y是S,
随后在适合于提供式(Ib)化合物的条件下,在第二温度下,在碱存在下用2-碘酰苯甲酸环合;
其中
X是N;
Y是O;
RN是H;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,各自是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2和取代或未取代的C6-10芳基;
R2是各自是未取代的或者被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基,或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;且
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
在一些此类实施方案中,溶剂是DCM。在一些实施方案中,所述接触在大约30℃的温度下进行。在一些实施方案中,碱是碳酸钾。在一些实施方案中,所述第二温度是大约0℃。
一方面,本文还提供了用于制备式(Ib)杂环化合物的方法:
其中X是N,Y是O,并且RN是H,
该方法包括在第一温度下,使式(H)化合物
与式(J)化合物
R1-N=C=Y
(J)
其中Y是S,
在溶剂中接触,随后在适合于提供式(Ib)化合物的条件下,在第二温度下,于第二种溶剂中用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺环合;其中
X是N;
Y是O;
RN是H;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,各自是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2和取代或未取代的C6-10芳基;
R2是各自是未取代的或者被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基,或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;且
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
在一些此类实施方案中,溶剂是DCM。在一些实施方案中,所述接触在大约30℃的温度下进行。在一些实施方案中,所述第二种溶剂是DMSO。在一些实施方案中,所述第二温度是大约60℃。
在一些实施方案中,所述方法还包括制备式(Ib)化合物:
其中X是N,Y是S,且RN是H,该方法包括:
a)使式(H)化合物
与式(J)化合物在第一种溶剂中接触,
R1-N=C=Y
(J)
其中Y是S;
b)在适合于提供式(Ib)杂环化合物(其中X是N,Y是S,并且RN是H)的条件下,使步骤a)的产物与酸在第二种溶剂中接触。
在一些实施方案中,第一种溶剂是DCM。在一些实施方案中,步骤(a)的接触在大约30℃的温度下进行。
在一些实施方案中,第二种溶剂是甲苯。在一些实施方案中,酸是对甲苯磺酸。在一些实施方案中,步骤(b)的接触在升高的温度下进行。在一些实施方案中,步骤(b)的接触在大约100℃的温度下进行。
在一些实施方案中,所述方法还包括制备式(H)化合物:
其中R是H,
该方法包括:
a)使R2COOH与SOCl2在第一种溶剂中接触;和
b)在适合于提供式(H)化合物(其中R是H)的条件下,使步骤a)的产物与水合肼在第二种溶剂中接触。
在一些实施方案中,第一种溶剂是MeOH。在一些实施方案中,步骤(a)的接触在大约10℃至大约70℃的温度下进行。
在一些实施方案中,第二种溶剂是MeOH。在一些实施方案中,步骤(b)的接触在室温至大约80℃的温度下进行。
一方面,本文提供了用于制备式(Ic)杂环化合物的方法:
其中X和Y是N,RN是H,
该方法包括在适合条件下、在碱存在下,使式(H)化合物:
与式(L)化合物在溶剂中接触:
所述适合条件是适合于提供式(Ic)杂环化合物的条件,其中
X是N;
Y是N;
RN是H;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,各自是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2和取代或未取代的C6-10芳基;
R2是各自是未取代的或者被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或者R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基,或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;和
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
在一些实施方案中,碱是吡啶或NaOH。在一些实施方案中,所述接触在大约100℃至大约160℃的温度下进行。
在一些实施方案中,所述方法还包括制备式(D)化合物:
该方法包括:
a)使R1-NCS与氢氧化铵在第一种溶剂中接触;和
b)在适合于提供式(L)化合物的条件下,使步骤a)的产物与碘甲烷在第二种溶剂中接触。
在一实施方案中,第一种溶剂是DCM。在一实施方案中,步骤(a)的接触在室温下进行。
在一些实施方案中,第二种溶剂是MeCN。在一实施方案中,步骤(b)的接触在室温至大约40℃的温度下进行。
一方面,本文提供了用于制备式(Ic)杂环化合物的方法:
X和Y是N,并且RN是H,
该方法包括在适合条件下,在碱存在下,使式(N)化合物:
与R1-Hal(Hal是F)在溶剂中接触,所述适合条件是适合于提供式(Ic)杂环化合物的条件,其中
X是N;
Y是N;
RN是H;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,各自是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2和取代或未取代的C6-10芳基;
R2是各自是未取代的或者被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基,或两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;且
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
在一些实施方案中,碱是NaH。在一些实施方案中,溶剂是DMF。在一些实施方案中,所述接触在大约0℃至大约25℃的温度下进行。
在一些其他实施方案中,所述方法还包括制备式(IIa)杂环化合物:
Y是N,且RN是H,
该方法包括在适合条件下,在金属催化剂和配体存在下,使式(P)化合物:
与NHR1RN在溶剂中接触,所述适合条件是适合于提供式(IIa)杂环化合物的条件,其中
Y是N;
RN是H;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,各自是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2和取代或未取代的C6-10芳基;
R2是各自是未取代的或者被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基,或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;且
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
在一些此类实施方案中,溶剂是1,4-二氧六环。在一些实施方案中,催化剂和配体是Pd(PPh3)4和噻吩-2-甲酸铜(I)。在一些实施方案中,第二种催化剂和配体是Pd2(dba)3和Xantphos。在一些实施方案中,所述接触在大约10℃至大约110℃的温度下进行。
在一些实施方案中,所述方法还包括制备式(N)化合物:
该方法包括在适合于提供式(N)化合物的条件下,使式(M)化合物:
与碱在溶剂中接触。
在一些实施方案中,碱是吡啶或NaOH。在一些实施方案中,溶剂是H2O。在一些实施方案中,所述接触在大约100℃至大约160℃的温度下进行。
在一些实施方案中,所述方法还包括制备式(M)化合物:
该方法包括在适合于提供式(M)化合物的条件下,在酸存在下,使式(H)化合物:
与甲基异硫脲在溶剂中接触。
在一些实施方案中,所述酸是硫酸。在一些实施方案中,所述溶剂是H2O。在一些实施方案中,所述接触在室温至大约100℃的温度下进行。
在一些实施方案中,所述方法还包括制备式(H)化合物:
其中R是取代或未取代的C1-4烷基,
该方法包括在适合于提供式(H)化合物(其中R是取代或未取代的C1-4烷基)的条件下,在碱和偶联剂存在下,使R2COOH与
在溶剂中接触。
在一实施方案中,溶剂是DCM。在另一实施方案中,碱是DIPEA。在其他实施方案中,偶联剂是羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在一些实施方案中,所述接触在大约0℃至大约25℃的温度下进行。
应用方法
所述杂环化合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)和表1化合物,其具有作为药物用于治疗、预防或改善动物和人类的病症的用途。本文提供的杂环化合物具有用于治疗或预防本文公开的所有疾病、病患或病症的用途。
一方面,本文提供一种治疗蠕虫感染引起的疾病的方法。在某些实施方案中,本文所述的化合物用于人类医学治疗,特别是用于治疗蠕虫感染。在某些实施方案中,本文提供的化合物用于动物医学治疗,特别是用于治疗蠕虫感染。在某些实施方案中,所述方法包括向患蠕虫感染引起的疾病的个体施用治疗有效量的所述化合物。
一方面,本文提供一种治疗丝虫感染引起的疾病的方法。在某些实施方案中,本文所述的化合物用于人类医学治疗,特别是用于治疗丝虫感染。在某些实施方案中,本文提供的化合物用于动物医学治疗,特别是用于治疗丝虫感染。在某些实施方案中,所述方法包括向患丝虫感染引起的疾病的个体施用治疗有效量的所述化合物。
在一实施方案中,本文提供一种用于治疗或预防蠕虫感染和疾病的方法,所述方法包括向个体施用有效量的本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。在一些此类实施方案中,蠕虫感染是丝虫感染。
一方面,本文提供一种治疗蠕虫感染引起的疾病的方法。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于人类医学治疗,特别是用于治疗蠕虫感染。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于动物医学治疗,特别是用于治疗蠕虫感染。在某些实施方案中,所述方法包括向患蠕虫感染引起的疾病的个体施用治疗有效量的本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。
在一实施方案中,本文提供一种用于治疗或预防丝虫感染和疾病的方法,所述方法包括向个体施用有效量的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。
一方面,本文提供一种治疗丝虫感染引起的疾病的方法。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于人类医学治疗,特别是用于治疗丝虫感染。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于动物医学治疗,特别是用于治疗丝虫感染。在某些实施方案中,所述方法包括向患丝虫感染引起的疾病的个体施用治疗有效量的本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。
另一方面,本文还提供一种预防蠕虫感染引起的疾病的方法。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于人类医学治疗,特别是用于预防蠕虫感染。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于动物医学治疗,特别是用于预防蠕虫感染。在某些实施方案中,所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体,以预防蠕虫感染引起的疾病。
另一方面,本文还提供一种预防丝虫感染引起的疾病的方法。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于人类医学治疗,特别是用于预防丝虫感染。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于动物医学治疗,特别是用于预防丝虫感染。在某些实施方案中,所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体,以预防丝虫感染引起的疾病。
另一方面,本文还提供一种治疗或预防寄生虫病的方法。在某些实施方案中,寄生虫病与蠕虫相关。在某些实施方案中,寄生虫病由蠕虫引起。在某些实施方案中,将寄生蠕虫分类为绦虫(绦虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(扁形虫或吸虫)。在某些实施方案中,寄生虫病与蠕虫相关。在某些实施方案中,寄生虫病与线虫相关。在某些实施方案中,线虫是班氏吴策线虫。在某些实施方案中,线虫是马来布鲁线虫。在某些实施方案中,线虫是帝纹布鲁丝虫。在某些实施方案中,线虫是旋盘尾丝虫。在某些实施方案中,线虫是犬恶丝虫。在一些实施方案中,线虫是捻转血矛线虫。在某些实施方案中,线虫是似蚓蛔线虫(Ascarislumbricoides)。在某些实施方案中,线虫是美洲钩虫(Necator americanus)。还在另一实施方案中,线虫是十二指肠钩口线虫(Ancylostoma duodenale)。还在另一实施方案中,线虫是毛首鞭形线虫(Trichuris trichiura)。在某些实施方案中,寄生虫病与吸虫有关。在某些实施方案中,寄生虫病与血吸虫属(Schistosoma)相关。在某些实施方案中,寄生虫病与曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)相关。在某些实施方案中,寄生虫病是蛲虫病(enterobiasis)、尖尾线虫病(oxyuriasis)、蛔虫病(ascariasis)、钩虫病(ancylostomiasis)、板口线虫病(necatoriasis)、麦地那龙线虫病(dracunculiasis)、丝虫病(filariasis)、盘尾丝虫病(onchocerciasis)、血吸虫病(schistosomiasis)或鞭虫病(trichuriasis)。在某些实施方案中,寄生虫病是血吸虫病。在某些实施方案中,寄生虫病是尿路血吸虫病。在某些实施方案中,寄生虫病是肠道血吸虫病。在某些实施方案中,寄生虫病是亚洲肠道血吸虫病。在某些实施方案中,寄生虫病是内脏血吸虫病。在某些实施方案中,寄生虫病是急性血吸虫病。在某些实施方案中,寄生虫病为淋巴丝虫病。在某些实施方案中,寄生虫病是班氏丝虫病(bancroftian filariasis)。在某些实施方案中,寄生虫病是皮下丝虫病。在某些实施方案中,寄生虫病是严重的腔丝虫病。在某些实施方案中,寄生虫病是象皮病。在某些实施方案中,寄生虫病是热带象皮病。在某些实施方案中,寄生虫病是盘尾丝虫病。在某些实施方案中,恶丝虫病是犬恶丝虫病。在一些实施方案中,恶丝虫病由犬恶丝虫或匐行恶丝虫引起。在某些实施方案中,寄生虫病是血矛线虫病(haemonchosis)。在某些实施方案中,血矛线虫病是绵羊和山羊血矛线虫病。在一些实施方案中,血矛线虫病由捻转血矛线虫引起。
在某些方面,本方法包括向个体施用本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体的步骤。在某些实施方案中,所述方法包括向个体施用本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体不超过十四(14)天。在某些实施方案中,所述方法包括向个体施用本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体不超过七(7)天。在某些实施方案中,所述个体需要治疗蠕虫感染。在某些实施方案中,所述个体需要治疗丝虫感染。在某些实施方案中,所述个体患蠕虫感染。在某些实施方案中,所述个体有感染蠕虫的风险。在某些实施方案中,所述个体患丝虫感染。在某些实施方案中,所述个体有丝虫感染的风险。在某些实施方案中,所述个体是儿科个体。在某些实施方案中,所述个体小于九(9)岁。在某些实施方案中,所述个体小于八(8)岁。在某些实施方案中,所述个体是孕妇。在某些实施方案中,所述个体是产后妇女。在某些实施方案中,所述个体是具有生育能力的妇女。在某些实施方案中,所述个体是试图怀孕的个体。在某些实施方案中,所述个体是家畜。在某些实施方案中,所述个体是狗。
本文公开的化合物表现出对抗蠕虫的效力,因此具有杀灭和/或抑制所述蠕虫生长、蜕皮或活动力的效力。本文公开的化合物表现出对抗丝虫的效力,因此,具有杀灭和/或抑制所述丝虫蜕皮或活动力的效力。因此,一方面,提供一种杀灭丝虫的方法,其包含:将丝虫与有效杀灭该丝虫的量的本发明杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体接触。另一方面,本文提供了一种抑制丝虫生长或蜕皮的方法,其包含:将丝虫与有效抑制丝虫的生长或蜕皮的量的本发明杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体接触。另一方面,本文提供了一种抑制丝虫活动力的方法,其包含:将丝虫与有效抑制丝虫活动力的量的本发明杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体接触。在某些实施方案中,蠕虫是卵。在某些实施方案中,卵是未受精的卵。在某些实施方案中,卵是受精卵。在某些实施方案中,蠕虫是幼虫。在某些实施方案中,蠕虫处于幼虫或幼体阶段。在某些实施方案中,蠕虫是处于四个幼虫阶段(L1、L2、L3、L4)中任一阶段的幼虫。在某些实施方案中,蠕虫是L1阶段的幼虫或微丝蚴。在某些实施方案中,微丝蚴是L1阶段的幼虫。在某些实施方案中,蠕虫是L2阶段的幼虫。在某些实施方案中,蠕虫是L3阶段的幼虫。在某些实施方案中,蠕虫是L4阶段的幼虫。在某些实施方案中,蠕虫处于性未成熟阶段(L5阶段)。在某些实施方案中,蠕虫是成熟的。在某些实施方案中,蠕虫是完全成熟的。在某些实施方案中,蠕虫处于成年阶段。在某些实施方案中,蠕虫处于寄生前阶段。在某些实施方案中,蠕虫处于寄生阶段。在某些实施方案中,蠕虫在个体体内与本发明杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体接触。在某些实施方案中,蠕虫在个体外部与本发明杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体接触。
如本文所述,本文提供的化合物可用于治疗和预防人类和动物的某些疾病和病患。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于治疗蠕虫感染引起的疾病。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于治疗由寄生虫感染引起的疾病,包括但不限于心丝虫病、蛔虫病、鞭虫病、血吸虫病、血矛线虫病、盘尾丝虫病和淋巴丝虫病。在某些实施方案中,可通过将本发明杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体单独或与另外的活性物质(作为组合疗法的一部分)组合施用,实现所述疾病和病患的治疗或预防。短语“与另外的活性物质组合”中的术语“组合”包括共同施用第一种活性物质和第二种活性物质,其例如可溶解或混合在相同的药学上可接受的载体中,或者施用第一活性物质,然后施用第二种活性物质,或者施用第二种活性物质,然后施用第一种活性物质。因此,本发明的方法和组合物包括组合治疗方法和组合药物组合物。术语“组合疗法”系指施用两种或两种以上治疗物质,例如本文所述化合物和另一药物(例如抗蠕虫物质,诸如伊维菌素、阿苯达唑、氟苯达唑、乙胺嗪或埃莫西德(emodepside))。其他药物可与大环内酯类抗生素同时施用,或在大环内酯类抗生素施用之前或之后施用。
在一实施方案中,提供了一种用于治疗或预防蠕虫感染和疾病的方法,所述方法包括向个体施用有效量的本发明杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体,以及一种或多种抗蠕虫物质。在一些此类实施方案中,蠕虫感染是丝虫感染。在一实施方案中,蠕虫感染的治疗包含施用抗蠕虫物质例如苯并咪唑类,诸如氟苯达唑、阿苯达唑、甲苯达唑、噻苯达唑、芬苯达唑或三氯苯达唑。在一实施方案中,蠕虫感染的治疗包含施用一种或多种抗蠕虫物质,例如伊维菌素、阿维菌素(abamectin)、乙胺嗪(DEC)、苏拉明(suramin)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、左旋咪唑、氯硝柳胺、硝唑尼特(nitazoxanide)、羟氯柳苯胺(oxyclozanide)、吡喹酮(praziquantel)、埃莫地苷(emodepside)、莫奈特尔(monepantel)、得曲恩特(derquantel)、奥芬达唑(oxfendazole)或硫酸石榴碱(pelletierine sulphate)。在一实施方案中,抗蠕虫物质是伊维菌素、莫昔克丁或司拉克丁。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体与一种或多种抗蠕虫物质组合用于治疗蠕虫感染。在一些实施方案中,抗蠕虫物质是苯并咪唑类化合物,例如氟苯达唑、阿苯达唑、甲苯达唑、噻苯达唑、芬苯达唑或三氯苯达唑。在一些实施方案中,抗蠕虫物质是伊维菌素、阿维菌素、乙胺嗪(DEC)、苏拉明、双羟萘酸噻嘧啶、左旋咪唑、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯柳苯胺、吡喹酮、艾莫地苷、莫奈特尔、得曲恩特、奥芬达唑或硫酸石榴碱中的一种或多种。在一实施方案中,抗蠕虫物质是伊维菌素、莫昔克丁或司拉克丁。在某些实施方案中,本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体用于治疗或预防丝虫感染和疾病的方法中,该方法包括向个体施用有效量的本发明杂环化合物,或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体,以及与其组合的一种或多种抗蠕虫物质。在一些此类实施方案中,抗蠕虫物质选自氟苯达唑、阿苯达唑、甲苯达唑、噻苯达唑、芬苯达唑、三氯苯达唑、伊维菌素、阿维菌素、乙胺嗪(DEC)、苏拉明、双羟萘酸噻嘧啶、左旋咪唑、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯柳苯胺、吡喹酮、艾莫地苷、莫奈特尔、得曲恩特、奥芬达唑或硫酸石榴碱。在一实施方案中,抗蠕虫物质是伊维菌素、莫昔克丁或司拉克丁。在一实施方案中,抗蠕虫物质是沃尔巴克氏体属(Wolbachia)靶向物质。在一实施方案中,沃尔巴克氏体靶向物质是多西环素(doxycycline)。
药物组合物和施用途径
本文提供了包含有效量的文中所述杂环化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒的药物组合物。可将杂环化合物以常规形式的制剂(例如胶囊剂、微囊剂、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆剂、贴剂、乳膏剂、乳液剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂和乳剂)经肠内(例如经口、经直肠)、局部或胃肠外(例如经静脉、肌肉内、皮下)施用至个体。可通过利用常规有机或无机添加剂经常用方法制备适当的制剂,所述添加剂例如赋形剂(诸如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠)、矫味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)、助溶剂(例如丙二醇/glycofurol)、缓冲剂、共聚物(例如聚(乳酸-co-羟基乙酸),即PLGA)和基质蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)等。药物组合物中所述杂环化合物的有效量可在将发挥所需效果的水平上;例如,口服和胃肠外施用的单位剂量是大约0.005mg/kg个体体重至大约20mg/kg个体体重。
要施用至个体的本发明杂环化合物的剂量变化很大,可由医疗从业者判断。一般而言,可将所述杂环化合物每天施用个体1-4次,剂量是大约0.5mg/kg个体体重至大约20mg/kg个体体重,但上述剂量可根据个体的年龄、体重和医疗状况以及施用类型而适当变化。在一实施方案中,剂量是大约0.1mg/kg个体体重至大约3mg/kg个体体重,大约0.5mg/kg个体体重至大约2mg/kg个体体重,大约1mg/kg个体体重至大约2mg/kg个体体重或者大约1.5mg/kg个体体重至大约2mg/kg个体体重。在一实施方案中,剂量是大约1mg/kg个体体重至大约3mg/kg个体体重。在一实施方案中,剂量是大约0.5mg/kg个体体重至大约1mg/kg个体体重。在一实施方案中,剂量是大约1mg/kg个体体重至大约2mg/kg个体体重。在一实施方案中,剂量是大约1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0mg/kg个体体重。在一实施方案中,每天施用一剂。在任何给定情况下,施用的杂环化合物的量将取决于诸如活性成分的溶解度、所使用的制剂和施用途径等因素。在一实施方案中,局部浓度的应用提供大约0.01-10μM的细胞内暴露或浓度。
在另一实施方案中,本文提供了用于治疗或预防疾病或病患的方法,其包含向患蠕虫感染的个体施用大约1mg/天至大约1200mg/天的所述杂环化合物。在另一实施方案中,本文提供了用于治疗或预防疾病或病患的方法,其包含向患蠕虫感染的个体施用大约0.375mg/天至大约750mg/天、大约0.75mg/天至大约375mg/天、大约3.75mg/天至大约75mg/天的所述杂环化合物、大约7.5mg/天至大约55mg/天或者大约18mg/天至大约37mg/天的所述杂环化合物。在一实施方案中,用于治疗疾病或病患的方法包括向患蠕虫感染的个体施用大约0.375mg/天至大约750mg/天的所述杂环化合物。在一实施方案中,用于治疗疾病或病患的方法包括向患蠕虫感染的个体施用大约0.75mg/天至大约375mg/天的所述杂环化合物。在一实施方案中,用于治疗疾病或病患的方法包括向患蠕虫感染的个体施用大约3.75mg/天至大约75mg/天的所述杂环化合物。在一实施方案中,用于治疗疾病或病患的方法包括向患蠕虫感染的个体施用大约7.5mg/天至大约55mg/天的所述杂环化合物。在一实施方案中,用于治疗疾病或病患的方法包括向患蠕虫感染的个体施用大约18mg/天至大约37mg/天的所述杂环化合物。
在另一实施方案中,本文提供了单位剂量制剂,其包含大约1mg至200mg、大约35mg至大约1400mg、大约125mg至大约1000mg、大约250mg至大约1000mg或大约500mg至大约1000mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含大约1mg至200mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含大约35mg至大约1400mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含大约125mg至大约1000mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含大约250mg至大约1000mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含大约500mg至大约1000mg所述杂环化合物。
在一具体实施方案中,本文提供了单位剂量制剂,其包含大约100mg或者400mg所述杂环化合物。
在另一实施方案中,本文提供了单位剂量制剂,其包含1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、40mg、50mg、70mg、100mg、125mg、130mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含1mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含5mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含10mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含15mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含20mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含25mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含30mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含35mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含40mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含50mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含70mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含100mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含125mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含130mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含140mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含175mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含200mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含250mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含280mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含350mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含500mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含560mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含700mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含750mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含1000mg所述杂环化合物。在一实施方案中,单位剂量制剂包含1400mg所述杂环化合物。
可将所述杂环化合物每天施用一次、两次、三次、四次或更多次。在特定实施方案中,以每日一次的剂量施用600mg或更少的剂量,以及以等于每天总剂量一半的量每天两次施用超过600mg的剂量。
出于方便的原因,可将所述杂环化合物口服施用。在一实施方案中,当口服施用时,将所述杂环化合物与膳食和水一起施用。在另一实施方案中,将所述杂环化合物分散在水中或果汁(例如苹果汁或橙汁)中,并作为混悬液口服施用。
也可将所述杂环化合物通过皮内、肌肉内、腹腔内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、粘膜、吸入施用或者局部施用至耳、鼻、眼或皮肤,或通过局部眼部(即结膜下、玻璃体内、球后、房内)施用。施用方式由医疗从业者自行决定,并可部分取决于医疗状况的部位。
在一实施方案中,本文提供了含有所述杂环化合物的胶囊,其不含额外的载体、赋形剂或溶媒。
在另一实施方案中,本文提供了组合物,其含有有效量的所述杂环化合物和药学上可接受的载体或溶媒,其中药学上可接受的载体或溶媒可包含赋形剂、稀释剂或其混合物。在一实施方案中,所述组合物是药物组合物。
所述组合物可以是片剂、咀嚼片、胶囊剂、溶液剂、胃肠外溶液剂、锭剂、栓剂、混悬剂、凝胶剂、瘤胃内装置(intra-ruminal devices)(例如用于长期预防或控制释放)、植入剂、局部倾涂剂(pour-ons)、透皮施用凝胶剂、点施用剂(spot-ons)、植入剂(包括装置、凝胶剂、液体(例如PLGA))等。可将组合物配制成以剂量单位包含每日剂量或每日剂量的方便部分,其可以是单个片剂或胶囊或方便体积的液体。在一实施方案中,溶液由水溶性盐(例如盐酸盐)制备。通常,所有组合物根据药物化学中的已知方法制备。可通过将所述杂环化合物与适当的载体或稀释剂混合并将适量的混合物填充在胶囊中来制备胶囊。通常的载体和稀释剂包括但不限于惰性粉末物质,例如许多不同种类的淀粉、粉末纤维素,尤其是结晶和微晶纤维素,糖例如果糖、甘露醇和蔗糖,谷物粉和类似的食用粉。
片剂可通过直接压片、湿法制粒或干法制粒制备。他们的配方通常包括稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸盐、无机盐例如氯化钠和糖粉。粉状纤维素衍生物也是可用的。典型的片剂粘合剂是淀粉、明胶等物质和乳糖、果糖、葡萄糖等糖类。天然和合成的树胶也是常用的,其包括阿拉伯树胶、褐藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可用作粘合剂。
片剂配方中可能需要润滑剂,以防止片剂和冲头粘在染料中。润滑剂可从滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油等滑润固体中选择。片剂崩解剂是润湿后会膨胀,从而分解片剂并释放化合物的物质。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶和树胶。更具体地说,例如玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木材纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、瓜尔豆胶、柑橘果肉和羧甲基纤维素,以及可使用十二烷基硫酸钠。可将片剂用作为矫味剂和密封剂的糖包被,或用成膜保护剂包被,以改变片剂的溶解特性。所述组合物还可以例如通过在所述制剂中使用诸如甘露醇的物质来配制成可咀嚼片剂。
当需要将杂环化合物作为栓剂施用时,可以使用典型的基质。可可脂是一种传统的栓剂基质,可以通过添加蜡对其进行改性,从而稍微提高其熔点。特别地,广泛使用包含各种分子量的聚乙二醇的水混溶性栓剂基质。
通过适当的制剂,可将所述杂环化合物的作用延迟或延长。例如,可制备杂环化合物的慢溶性颗粒并将其掺入片剂或胶囊中,或者作为缓释植入装置。该技术还包括制备几种不同溶解速率的颗粒,并用颗粒混合物填充胶囊。可将片剂或胶囊包被在可预测的时间内抵抗溶解的薄膜。通过将杂环化合物溶解或悬浮在油性或乳化溶媒中,或添加一定量的PLGA,使其在血清中缓慢分散,即使是肠胃外制剂也可以制成长效制剂。
实施例
下述实施例仅作为说明而非限制。利用Chemdraw Ultra 13.0(Cambridgesoft)中提供的自动名称生成工具命名化合物,该工具生成化学结构的系统名称,并支持立体化学的Cahn-Ingold Prelog规则。本领域技术人员可以修改说明性实施例中阐述的方法,以获得所需产品。
所用的缩写:
化合物合成
实施例1:3-(4-异丙基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
4-(丙-1-烯-2-基)皮考啉腈。向4-溴皮考啉腈(4-bromopicolinonitrile)(12.0g,65.5mmol)在DMSO(100mL)的混合物中,加入碳酸钾(19.9g,144mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.80g,6.56mmol)和三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(10.6g,72.1mmol)。混合物用氮气脱气3次。将混合物在100℃下搅拌8小时。将混合物倒入H2O中,并用EtOAc萃取。将有机层浓缩,以得到粗产物,将粗产物通过硅胶色谱纯化,以得到4-异丙烯基吡啶-2-甲腈(5.00g,34.6mmol,产率52.89%)。
4-(丙-1-烯-2-基)皮考啉脒(4-(Prop-1-en-2-yl)picolinimidamide)。向4-(丙-1-烯-2-基)皮考啉腈(3.30g,22.8mmol)在MeOH(30mL)的混合物中,加入甲醇钠(618mg,11.4mmol)。然后,将反应混合物在25℃下搅拌10h。向混合物中添加NH4Cl(2.08g,38.9mmol),然后将混合物在75℃下再搅拌3h。浓缩混合物以除去甲醇,并用乙醇(50mL)稀释残留物。将混合物加热至70℃并在此温度下搅拌0.5h。然后,过滤混合物,并浓缩滤液,以去除乙醇,得到粗产物,将粗产物用ACN(150mL)和H2O(30mL)稀释。将OH-型树脂(10g)添加到混合物中并过滤,滤液浓缩并冷冻干燥,以得到4-(丙-1-烯-2-基)皮考啉脒(5.40g,粗品)。
4-异丙基皮考啉脒.向4-异丙烯基吡啶-2-甲脒(5.30g,32.8mmol)在MeOH(60mL)的混合物中,加入钯/C(0.5g,32.8mmol,10%纯度)。将混悬液在真空下脱气,并用氢气吹扫数次。将混合物在20℃的氢气(15psi)气氛下搅拌2h。将溶液过滤,并将滤液真空浓缩,以得到粗产品4-异丙基皮考啉脒(5g,粗品)。
4-异丙基-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(4-Isopropyl-N-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamothioyl)picolinimidamide).在氮气气氛下,向4-异丙基皮考啉脒(0.70g,4.29mmol)和2-异硫氰基-4-(三氟甲基)吡啶(875mg,4.29mmol)在丙酮(10mL)和DCM(10mL)的混合物中,加入TEA(867mg,8.58mmol)。将反应物在20℃下搅拌1h。将混合物倒入H2O(40mL)中,并用DCM萃取。将合并的有机相用H2O洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,以得到4-异丙基-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(1.58g,粗品)。
3-(4-异丙基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向4-异丙基-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(1.58g,4.30mmol)在EtOH(15mL)的混合物中,加入碘(218mg,860.12μmol)和过氧化氢(975mg,8.60mmol,纯度30%)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。将混合物倒入饱和亚硫酸钠(30mL)中,并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用H2O洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。通过标准方法分离和纯化产物,以得到3-(4-异丙基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(267.09mg,720μmol,产率16.7%,纯度97.72%)。LCMS(ESI):m/z 366.1[M+1]+.
实施例2:3-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
4-环丙基皮考啉腈.在氮气气氛下,向4-溴皮考啉腈(11.18g,61.0mmol)、环丙基硼酸(5.25g,61.0mmol)和碳酸钾(16.89g,122.0mmol)在二氧六环(400mL)的混合物中,加入Pd(dppf)Cl2(2.24g,3.05mmol)。将混合物在100℃下搅拌5h。将混合物浓缩,以除去二氧六环,并将残留物用H2O稀释。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到粗产物,该粗产物通过硅胶色谱纯化得到4-环丙基皮考啉腈(8.3g,50.0mmol,产率81.8%,纯度86.9%)。
4-环丙基皮考啉脒.向4-环丙基皮考啉腈(5.00g,34.6mmol)在MeOH(50mL)的混合物中,加入甲醇钠(936mg,17.3mmol)。然后,将反应混合物在25℃下搅拌15h。向混合物中添加NH4Cl(3.15g,58.9mmol),然后将混合物在75℃下再搅拌3h。将混合物浓缩,以除去MeOH,然后用EtOH稀释。将混合物加热至70℃并搅拌0.5h。然后将混合物过滤,并浓缩滤液,以除去EtOH,从而得到粗产品。然后用ACN和H2O稀释粗产物。向混合物中添加OH-型树脂(10g),并在25℃下搅拌混合物0.5h。然后,将混合物过滤,并将滤液浓缩并冷冻干燥,以得到4-环丙基皮考啉脒(5.1g,粗品)。
2-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶.在氮气气氛下,向硫光气(3.55g,30.8mmol)在DCM(50mL)的混合物中,加入3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5g,30.8mmol)的DCM(150mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠中,并用DCM萃取。合并的有机相用H2O洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,以得到2-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶(3.50g,17.1mmol,产率55.5%)。
4-环丙基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.在氮气气氛下,向4-环丙基皮考啉脒(1.00g,6.20mmol)和2-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶(1.27g,6.20mmol)在丙酮(2mL)和DCM(2mL)的混合物中,加入TEA(1.26g,12.4mmol)。将反应物在20℃下搅拌1h。将混合物倒入H2O中并用DCM萃取。将合并的有机相用H2O洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,以得到4-环丙基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(1g,粗品)。
3-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向4-环丙基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(1.20g,3.28mmol)在EtOH(15mL)的混合物中,加入碘(166mg,656μmol)和过氧化氢(223mg,6.57mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。将混合物倒入饱和亚硫酸钠中,并用乙酸乙酯萃取。通过标准方法分离和纯化产物,以得到3-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(397.62mg,1.08mmol,产率32.9%,纯度99%)。LCMS(ESI):m/z 364.0[M+1]+.
实施例3:N-(3-甲基吡啶-2-基)-3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
5-(甲硫基)皮考啉腈.在0℃下,向5-氟皮考啉腈(10g,81.9mmol)在DMF(150mL)的混合物中,加入甲硫醇钠(6.89g,98.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h,然后加热至20℃。将混合物在20℃下搅拌2h。将混合物倒入饱和NH4Cl(2L)中,然后用EtOAc萃取。将有机层浓缩,以得到5-(甲硫基)-皮考啉腈(8.5g,51.0mmol,产率62.27%,纯度90.12%),并且不需进一步纯化而使用。
5-(甲硫基)皮考啉脒.向5-(甲硫基)皮考啉腈(4.00g,26.6mmol)在MeOH(50mL)的混合物中,加入甲醇钠(475.0mg,8.80mmol),并将混合物在20℃下搅拌10h。加入NH4Cl(3.13g,58.6mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌10h。将混合物减压浓缩,以去除甲醇。将残留物溶解在EtOH(100mL)中,并在70℃下搅拌混合物1h。过滤混合物并浓缩滤液。然后,将残余物在DCM(100mL)中研磨。通过过滤收集为固体的产物。将固体溶解在ACN(100mL)和H2O(20mL)中。加入Amberlyst A 26(3.50g),并将混合物在20℃下搅拌15min。过滤混合物,并浓缩滤液,然后用甲苯稀释。将混合物浓缩,以得到5-甲基硫烷基吡啶-2-甲脒(3.5g,20.9mmol,产率78.6%)。
N-(3-甲基吡啶-2-基)-3-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向5-(甲硫基)皮考啉脒(2.00g,11.9mmol)在DCM(50mL)、丙酮(50mL)和DMF(50mL)的混合物中,加入TEA(6.05g,59.8mmol)和2-异硫氰基-3-甲基吡啶(2.69g,17.9mmol)。将混合物在20℃下搅拌10h。浓缩混合物。利用prep HPLC纯化残余物,以得到N-(3-甲基吡啶-2-基)-3-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(450mg,718.0μmol,产率6.00%)。
N-(3-甲基吡啶-2-基)-3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向N-(3-甲基吡啶-2-基)-3-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(230mg,729.0μmol)在DMF(10mL)的混合物中,加入2-氯苯过氧酸(370.0mg,1.8mmol,纯度85%)。将混合物在0℃下搅拌1h。用饱和亚硫酸钠(6mL)淬灭反应,然后倒入水(100mL)中。通过标准方法分离和纯化产物,以得到N-(3-甲基吡啶-2-基)-3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(208.3mg,302.2μmol,产率41.12%)。LCMS(ESI):m/z 348.1[M+1]+.
实施例4:N-(3-环丙基吡啶-2-基)-3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
3-环丙基吡啶-2-胺.在氮气气氛下,向3-溴吡啶-2-胺(5g,28.9mmol)、环丙基硼酸(3.23g,37.5mmol)和碳酸钾(13.9g,101mmol)在二氧六环(30mL)和H2O(3mL)的混合物中,加入Pd(dppf)Cl2(4.23g,5.78mmol)。将反应物在100℃、氮气气氛下搅拌2h。将混合物倒入H2O中,并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,以得到粗产物,将粗产物通过硅胶色谱纯化,以得到3-环丙基吡啶-2-胺(2.5g,18.0mmol,产率62.6%,纯度97.1%)。
3-环丙基-2-异硫氰基吡啶.在0℃下,向硫光气(3.21g,27.9mmol)在DCM(10mL)的混合物中,加入3-环丙基吡啶-2-胺(2.5g,18.6mmol)。然后,将混合物在20℃下搅拌0.5h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤,将有机相用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩,以得到红色油状物。将红色油状物用硅胶色谱法纯化,以得到3-环丙基-2-异硫氰基吡啶(1.3g,6.79mmol,产率36.4%,纯度92%)。
N-((3-环丙基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒.在氮气气氛下,向3-环丙基-2-异硫氰基吡啶(1.2g,6.81mmol)和TEA(1.38g,13.6mmol)在DCM(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中,加入5-异丙氧基吡啶-2-甲脒(1.22g,6.81mmol)。将反应物在20℃下搅拌2h。将溶液倒入H2O中,并用DCM萃取水相。将合并的有机相用H2O洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,以得到N-((3-环丙基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒(1.8g,3.04mmol,产率44.6%,纯度60%)。
N-(3-环丙基吡啶-2-基)-3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.在氮气气氛下,向N-((3-环丙基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒(1.8g,3.04mmol)在EtOH(10mL)的混合物中,加入碘(154mg,607μmol)的EtOH(2mL)溶液和过氧化氢(688mg,6.08mmol,纯度30%)。将混合物在20℃下搅拌2h。将混合物倒入饱和亚硫酸钠(50ml)中,并用DCM萃取。通过标准方法分离和纯化产物,以得到N-(3-环丙基吡啶-2-基)-3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(153.37mg,385μmol,产率13.7%,纯度97.9%,HCl)。LCMS(ESI):m/z 354.1[M+1]+.
实施例5:N2-(3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺
N,N-二甲基-2-硝基吡啶-3-胺.向3-氟-2-硝基吡啶(30g,211.0mmol)和碳酸钾(116.7g,8445mmol)在ACN(500mL)的混合物中,加入二甲胺盐酸盐(25.8g,317.0mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物浓缩,以除去ACN,然后用H2O和EtOAc稀释。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩,以得到N,N-二甲基-2-硝基吡啶-3-胺(34g,201.0mmol,产率95.18%,纯度98.8%)。
N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺.在氮气气氛下,向N,N-二甲基-2-硝基吡啶-3-胺(30g,180mmol)在MeOH(200mL)和乙二醇二甲醚(200mL)的混合物中,加入Pd/C(3g,180mmol,纯度10%)。将反应物在N2气氛下脱气,并用H2吹扫3次。然后,在30℃、H2(50psi)气氛下,将反应混合物搅拌5h。将溶液过滤、浓缩,并通过硅胶色谱纯化,以得到N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺(24g,169.5mmol,产率94.46%,纯度96.9%)。
2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-胺.在0℃、N2气氛下,向硫光气(7.54g,65.6mmol)在DCM(50mL)的混合物中,加入N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺(3g,21.9mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠中,并用DCM萃取。用饱和碳酸氢钠洗涤合并的有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,以得到2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-胺(2.3g,粗品)。
N2-(3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺.在N2气氛下,向2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-胺(1.01g,5.64mmol)和DIPEA(1.46g,11.29mmol)在DCM(20mL)和丙酮(20mL)的混合物中,加入5-环丙氧基皮考啉脒(1g,5.64mmol)。将混合物在20℃下搅拌10h。将混合物倒入H2O中,并用DCM萃取。通过标准方法分离和纯化产物,以得到N2-[3-[5-(环丙氧基)-2-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]-N3,N3-二甲基-吡啶-2,3-二胺;HCl盐(277mg,0.709mmol,产率12.56%,纯度100%)。
实施例6:3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
5-(环丙基甲氧基)皮考啉腈.在0℃下,向环丙基甲醇(6.26g,86.8mmol)在DMF(300mL)的混合物中,加入NaH(3.60g,90.1mmol,纯度60%),并搅拌1h。在0℃下,加入5-氟皮考啉腈(10g,81.9mmol),并搅拌1h。然后,将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物倒入饱和NH4Cl中。用EtOAc萃取水相。将合并的有机层浓缩,以产生5-(环丙基甲氧基)皮考啉腈(10.20g,55.6mmol,产率67.91%,纯度94.99%),将直接用于下一步。
5-(环丙基甲氧基)皮考啉脒.向5-(环丙基甲氧基)皮考啉腈(9.00g,51.7mmol)在MeOH(100mL)的混合物中,加入甲醇钠(976.90mg,18.1mmol)。将混合物加热至70℃并在20℃下搅拌10h。加入NH4Cl(6.36g,118.8mmol),并将混合物在70℃下搅拌10h。将溶剂减压浓缩,以除去甲醇。将残余物溶解在乙醇(100mL)中并加热至70℃,保持1h。在70℃下过滤混合物。浓缩滤液。然后,将残余物用DCM研磨,随后过滤。将固体溶解在ACN和H2O中。加入Amberlyst A 26(4.00g),并将混合物在20℃下搅拌15min。过滤混合物,并浓缩滤液,然后加入甲苯(50mL)。将混合液浓缩,以产生5-(环丙基甲氧基)皮考啉脒(3.61g,18.9mmol,产率36.54%,纯度100%)。
3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向5-(环丙基甲氧基)皮考啉脒(3.50g,18.3mmol)和TEA(5.56g,54.9mmol)在DCM(80mL)和丙酮(80mL)的混合物中,加入2-异硫氰基-3-甲基吡啶(4.12g,27.5mmol)的DCM(50mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌10h。通过标准方法分离和纯化产物,以得到3-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺;HCl盐(214mg,556mmol,产率3.0%,纯度97.8%)。LCMS(ESI):m/z 340.1[M+1]+.
实施例7:3-(5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)皮考啉腈.向5-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基)皮考啉腈(1.57g,7.29mmol)在MeOH(20mL)和乙酸(10mL)的混合物中,加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(6.36g,36.5mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌30min。然后,向混合物中加入氰基硼氢化钠(1.38g,21.9mmol),随后将混合物在80℃下再搅拌2h。将混合物真空浓缩,以得到残留物。将残留物用H2O稀释,并用氢氧化铵(25%)将pH值调节至7。将混合物通过C+反相柱纯化,以得到5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)皮考啉腈(850mg,3.11mmol,产率42.63%,纯度93.4%)。
5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)皮考啉脒.向5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)皮考啉腈(400mg,1.57mmol)在MeOH(4mL)的混合物中,加入甲醇钠(42.3mg,783.0μmol),然后将反应混合物在25℃下搅拌15h。向混合物中加入NH4Cl(126.0mg,2.35mmol),然后将混合物在75℃下再搅拌12h。浓缩混合物以除去甲醇,然后用EtOH(10mL)稀释。将混合物加热至70℃并在此温度下搅拌0.5h。然后,过滤混合物并浓缩滤液,以得到520mg粗产品(HCl盐),然后用ACN和H2O稀释。向混合物中添加OH-型树脂(CAS:39339-85-0,1g)。将混合物过滤,然后将滤液冻干,以得到5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)皮考啉脒(350mg,粗品)。
5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.向5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)皮考啉脒(350mg,1.29mmol)和TEA(260.0mg,2.57mmol)在DCM(5mL)的混合物中,加入2-异硫氰基-3-甲基-吡啶(193.0mg,1.29mmol)的DCM(1mL)溶液。然后,将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用饱和亚硫酸钠淬灭,然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩,以得到5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(660mg,粗品),将其直接用于下一步。
3-(5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向5-((2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-N-((3-甲基-吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(660mg,1.56mmol)在EtOH(10mL)的混合物中,加入碘(79.3mg,312.0μmol)和过氧化氢(354.0mg,3.12mmol,纯度30%)。然后,将反应混合物在25℃下搅拌1.5h。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-[5-[(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基]-2-吡啶基]-N-(3-甲基-2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(83.45mg,0.179mmol,产率11.45%,纯度100%)。LCMS(ESI):m/z 421.2[M+1]+.
实施例8:3-(5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(3-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯.在0℃下,向NaH(786mg,19.7mmol,纯度60%purity)在DMF(80mL)的混合物中,加入3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.89g,16.4mmol),并将混合物在搅拌下加热至15℃,保持0.5h。然后,将混合物重新冷却至0℃,并分批加入5-氟皮考啉腈(2.00g,16.4mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5h。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(150mL)中,并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,然后过滤。将滤液真空浓缩,得到4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.50g,粗品),不需纯化,将其直接使用。
5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)皮考啉腈.在0℃下,向4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.50g,16.2mmol)在DCM(50mL)的混合物中,滴加三氟乙酸(15.4g,135mmol,10mL),并将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩,得到5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)皮考啉腈(3.88g,粗品),将其用TEA的MeOH溶液(40mL)中和至pH=~8,并直接用于下一步,无需纯化。
5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)皮考啉腈.在15℃下,向5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)皮考啉腈(3.88g,16.2mmol)在MeOH(40mL)和乙酸(20mL)的混合物中,加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(14.1g,81.1mmol,16.3mL),并将混合物在15℃下搅拌0.5h。在15℃下将氰基硼氢化钠(3.06g,48.7mmol)加入到混合物中,并在80℃下将所得混合物搅拌2h。将混合物真空浓缩,得到残留物。将残留物在搅拌下用饱和碳酸钠稀释,并将所得混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水冲洗,用硫酸钠干燥,然后过滤。将滤液真空浓缩,得到粗产品。粗产物通过硅胶柱色谱(9%-25%EtOAc的石油醚溶液)纯化,得到5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)皮考啉腈(4.50g,12.9mmol,产率79.7%,纯度80.2%)。
5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)皮考啉脒.在15℃下,向5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)皮考啉腈(1.50g,4.31mmol)的MeOH(30mL)溶液中,加入甲醇钠(116mg,2.15mmol),并在15℃下将混合物搅拌14h。在15℃下将NH4Cl(461mg,8.61mmol)加入到反应混合物中。将混合物在70℃下再搅拌2h。将混合物真空浓缩,得到残留物。用乙醇(60mL)稀释残留物,并将混合物在25℃下搅拌0.5h。过滤混合物,并将滤液真空浓缩,得到固体,将该固体在15℃下用EtOAc(50mL)研磨0.5h。过滤所得混合物,并收集固体,将其真空干燥,得到5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)皮考啉脒(1.28g,粗品),作为盐酸盐。将盐酸盐溶解在H2O(60mL)中,在搅拌下分批加入Amberlyst A 26,直到溶液的pH值调节至8,并在15℃下搅拌2h。过滤混合物并用H2O(20mL)洗涤,并将滤液冻干三天,得到5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)皮考啉脒(0.960g,1.65mmol,产率38.3%,纯度50.9%)。
5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-N-((3-异丙基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.在15℃、氮气气氛下,向5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)皮考啉脒(0.480g,825μmol)和TEA(167mg,1.65mmol)在DCM(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中,加入3-异丙基-2-异硫氰基吡啶(273mg,1.24mmol),并将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物用DCM稀释并用H2O洗涤。将有机相真空浓缩,得到5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-N-((3-异丙基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(0.740g,粗品),不需纯化,将其用于下一步。
3-(5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(3-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-N-((3-异丙基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(0.730g,1.54mmol)在EtOH(20mL)的混合物中,加入过氧化氢(349mg,3.08mmol,纯度30%)和碘(78.1mg,308μmol)的EtOH(2mL)溶液。将混合物在15℃下搅拌2h。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-(5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(3-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(206.99mg,0.438mmol,产率28.5%,纯度100%)。LCMS(ESI):m/z 473.3[M+1].
实施例9:N-(5-环戊基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
5-(环戊-1-烯-1-基)-2-硝基吡啶.向5-溴-2-硝基-吡啶(2.5g,12.32mmol)、2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3.0g,15.39mmol)、碳酸钠(2.61g,24.6mmol)在二氧六环(30mL)和H2O(1.00mL)的混合物中,加入四(三苯基膦)钯(427.1mg,0.369mmol)。将混合物脱气并重新填充N2。将混合物在80℃下搅拌6h。向混合物中加入另一批2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(956.1mg,4.93mmol)和四(三苯基膦)钯(142.4mg,0.123mmol)。将混合物脱气并重新填充N2,并在80℃下再搅拌3h。加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(180.29mg,0.246mmol),并将混合物脱气并重新填充N2,并在90℃下再搅拌6h。将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液浓缩,并将残留物通过硅胶色谱纯化,得到5-(环戊烯-1-基)-2-硝基-吡啶(1.60g,8.41mmol,产率68%)。
5-环戊基吡啶-2-胺.向5-(环戊烯-1-基)-2-硝基-吡啶(1.6g,8.41mmol)在2,2,2-三氟乙醇(20mL)的混合物中,加入Pd/C(2.0g)。将混合物脱气并重新填充H2(15psi),并在30℃下搅拌2h。将混合物在40℃下搅拌1h。然后,用EtOAc稀释,过滤,并将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化,得到5-环戊基吡啶-2-胺(900mg,5.55mmol,产率66%)。
5-环戊基-2-异硫氰基吡啶.向二(咪唑-1-基)甲硫酮(549mg,3.08mmol)在DMF(10mL)的混合物中,加入5-环戊基吡啶-2-胺(500mg,3.08mmol)的DMF(10mL)溶液。将混合物在10℃下搅拌1h。将5-环戊基-2-异硫氰基-吡啶(629mg,粗品)的DMF(20mL)溶液直接用于下一步。
N-((5-环戊基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-甲氧基皮考啉脒.向5-环戊基-2-异硫氰基-吡啶(629mg,3.1mmol)在DMF(20mL)的混合物中,加入5-甲氧基吡啶-2-甲脒(512mg,3.4mmol)和DIPEA(2g,15.4mmol,2.7mL)。将混合物在30℃下搅拌4h。将混合物用H2O稀释。用EtOAc萃取所得混合物,并用饱和盐水洗涤合并的有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到1-(5-环戊基-2-吡啶基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-亚氨代甲酰基)硫脲(1(5-cyclopentyl-2-pyridyl)-3-(5-methoxypyridine-2-carboximidoyl)thiourea)(1.1g,粗品),将其直接用于下一步。
N-(5-环戊基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向1-(5-环戊基-2-吡啶基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-亚氨代甲酰基)硫脲(1.1g,3.1mmol)的EtOH(20mL)溶液中,加入过氧化氢(702mg,6.2mmol,0.6mL,纯度30%)和碘(157mg,0.619mmol)的EtOH(5mL)溶液。将混合物在15℃下搅拌1h。通过标准方法分离和纯化产物,得到N-(5-环戊基-2-吡啶基)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(576.40mg,1.61mmol,产率52%,纯度99%)。LCMS(ESI):m/z 354.1[M+1]+.
实施例10:3-(4-异丙基吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
4-(丙-1-烯-2-基)皮考啉腈.在氮气气氛下,向4-溴皮考啉腈(2.00g,10.9mmol)和三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(3.23g,21.9mmol)在1,4-二氧六环(20mL)和H2O(2mL)的混合物中,加入碳酸钾(943mg,6.82mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯氯仿络合物(800mg,1.09mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h。将混合物倒入H2O(100mL)中。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到4-(丙-1-烯-2-基)皮考啉腈(1.44g,9.99mmol,产率91.3%)。
4-(丙-1-烯-2-基)皮考啉脒盐酸盐.向4-(丙-1-烯-2-基)皮考啉腈(1.65g,11.4mmol)在MeOH(15mL)的混合物中,加入甲醇钠(185mg,3.43mmol)。在30℃、氮气气氛下,将混合物搅拌16h。向上述混合物中加入NH4Cl(796mg,14.9mmol)。将混合物在70℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩,并用乙醇(80mL)稀释残留物。将混合物在80℃下回流15min。过滤混合物,并用DCM(30mL)研磨滤饼,然后真空干燥,得到4-(丙-1-烯-2-基)皮考啉脒盐酸盐(1.70g,8.60mmol,产率75%)。
4-异丙基皮考啉脒盐酸盐.向4-(丙-1-烯-2-基)皮考啉脒盐酸盐(1.60g,8.09mmol)的2,2,2-三氟乙醇(80mL)溶液中,加入Pd/C(480mg)。在20℃下,将混合物在氢气球(15psi)下搅拌2.5h。将混合物通过硅藻土过滤,并将滤液真空浓缩,得到4-异丙基皮考啉脒盐酸盐(1.60g,8.01mmol,产率99.1%)。
4-异丙基皮考啉脒.向4-异丙基皮考啉脒盐酸盐(1.80g,9.01mmol)的ACN(75mL)和H2O(15mL)溶液中,加入Amberlyst A 26。将混合物的pH值调整至大约10-11。将混合物在20℃下搅拌4h。过滤反应混合物,并将滤液真空浓缩,然后冷冻干燥,得到4-异丙基皮考啉脒(1.40g,8.49mmol,产率94%,纯度99%)。
4-异丙基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.向4-异丙基吡啶-2-甲脒(500mg,3.03mmol)的DCM(5mL)和丙酮(5mL)溶液中,加入TEA(3.07g,30.30mmol)和2-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶(635mg,3.03mmol)。将混合物在15℃下搅拌1h。浓缩混合物,并将残留物倒入H2O中。水相用EtOAc萃取,将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。粗产物4-异丙基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(1.00g,1.90mmol,产率62.6%,纯度69.7%)用于下一步,不需进一步纯化。
3-(4-异丙基吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向4-异丙基-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(1.00g,1.90mmol)的EtOH(20mL)溶液中,加入碘(96mg,0.379mmol)和过氧化氢(129mg,3.79mmol)。将混合物在15℃、N2气氛下,搅拌1h。将混合物用H2O(30mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(0.5mL)稀释。将混合物在0℃下再搅拌0.5h,并通过碘化钾淀粉试纸检查过氧化氢是否被破坏。水相用EtOAc萃取。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-(4-异丙基-2-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-胺(373.04mg,0.975mmol,产率51.3%,纯度95.5%)。
实施例11:3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(5-异丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺.在0℃下,向3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(25g,154.21mmol)在THF(250mL)的混合物中,分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(27.45g,154.21mmol)。然后,将混合物在15℃下搅拌1.5h。将反应混合物减压浓缩,得到粗产物。粗品经柱色谱纯化,得到5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(34.1g,141.49mmol,产率91.75%)。
5-(丙-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺.在氮气气氛下,向5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(34.1g,141.49mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(31.41g,212.23mmol)、碳酸钾(39.11g,282.98mmol)在二氧六环(500mL)和H2O(50mL)的混合物中,加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(2.07g,2.83mmol)。将混合物在80℃下搅拌5h。将混合物过滤,并将滤液通过柱色谱浓缩和纯化,得到5-异丙烯基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(26.9g,133.05mmol,产率94.04%)。
5-异丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺.在氮气气氛下,向5-异丙烯基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(26.9g,133.05mmol)在MeOH(150mL)的混合物中,加入干燥Pd/C(1.5g,纯度10%)和湿氢氧化Pd/C(1.5g,纯度20%)。将混合物真空脱气,并用氢气吹扫数次。在20℃、氢气气氛(15psi)下,将混合物搅拌16h。过滤混合物并浓缩滤液,得到5-异丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(26.7g,130.76mmol,产率98.28%)。
5-异丙基-2-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶.在0℃、氮气气氛下,向二氯硫化碳(5.07g,44.08mmol,3.38mL)在DCM(50mL)的混合物中,加入5-异丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6g,29.38mmol)的DCM(10mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠(70mL)淬灭。分离有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,得到残留物。将残余物经柱色谱纯化,得到5-异丙基-2-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶(5.5g,21.22mmol,产率72.21%,纯度95%)。
5-异丙氧基-N-((5-异丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.向5-异丙氧基吡啶-2-甲脒(363.89mg,2.03mmol)和5-异丙基-2-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶(0.5g,2.03mmol)在DCM(20mL)和丙酮(20mL)的混合物中,加入TEA(616.38mg,6.09mmol,0.85mL)。将混合物在20℃下搅拌2h,并减压浓缩,得到残留物。向残留物中加入H2O和饱和碳酸钠,并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到5-异丙氧基-N-((5-异丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(484mg,1.02mmol,产率50.42%,纯度90%)。
3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(5-异丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.在0℃下,向5-异丙氧基-N-((5-异丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(484mg,1.02mmol,纯度90%)和过氧化氢(348.20mg,3.07mmol,0.30mL,纯度30%)在EtOH(20mL)的混合物中,加入碘(51.97mg,0.21mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。在0℃下,将反应混合物用饱和亚硫酸钠(10mL)淬灭。将得到的混合物浓缩,得到残留物。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-(5-异丙氧基-2-吡啶基)-N-[5-异丙基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-胺(290.48mg,679.12μmol,产率66.33%);LCMS(ESI):m/z 424.2[M+1]+.
实施例12:5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
5-异丙氧基皮考啉酰肼(5-Isopropoxypicolinohydrazide).向5-异丙氧基吡啶-2-甲酸甲酯(600mg,3.07mmol)的MeOH(6mL)溶液中,加入水合肼(230mg,4.60mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌5h。将混合物浓缩,得到5-异丙氧基皮考啉酰肼(600mg,2.83mmol,产率92%,纯度92%)。
2-(5-异丙氧基皮考啉酰基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)肼硫代甲酰胺(2-(5-Isopropoxypicolinoyl)-N-(3-methylpyridin-2-yl)hydrazinecarbothioamide).向5-异丙氧基皮考啉酰肼(500mg,2.36mmol)的DCM(20mL)溶液中,加入2-异硫氰基-3-甲基吡啶(532mg,3.54mmol)。将混合物在30℃下搅拌19h。浓缩混合物。残留物经prep-HPLC纯化,得到2-(5-异丙氧基皮考啉酰基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)肼硫代甲酰胺(130mg,0.376mmol,产率15.95%)。
5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺.向2-(5-异丙氧基皮考啉酰基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)肼硫代甲酰胺(160mg,0.463mmol)的甲苯(5mL)溶液中,加入对甲苯磺酸(80mg,0.463mmol)。将混合物在10℃下搅拌4h。浓缩混合物。通过标准方法分离和纯化产物,得到5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(89.15mg,0.237mmol,产率51%,纯度99.1%)。LCMS(ESI):m/z 328.2[M+1]+.
实施例13:5-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺.
2-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酰基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)肼硫代甲酰胺.向5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酰肼(500mg,1.98mmol)的DCM(20mL)溶液中,加入2-异硫氰基-3-甲基吡啶(496mg,2.97mmol)。将混合物在30℃下搅拌19h。浓缩混合物。将残留物用MeOH(5mL)稀释。收集固体物,并真空干燥,得到150mg产品。滤液通过制备型HPLC纯化。将两部分产品合并,并通过冷冻干燥溶液,得到2-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酰基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)肼硫代甲酰胺(300mg,0.749mmol,产率38%).
5-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺.向2-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酰基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)肼硫代甲酰胺(300mg,0.749mmol)的甲苯溶液(20mL)中,加入对甲苯磺酸(129mg,0.749mmol)。将混合物在100℃下搅拌6h。浓缩混合物。将残留物用饱和碳酸钠和H2O稀释。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物。通过标准方法分离和纯化产物,得到5-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(93.60mg,0.237mmol,产率32%,纯度96.8%)。LCMS(ESI):m/z 383.1[M+1]+.
实施例14:N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺
N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒.在N2气氛下,向5-异丙氧基吡啶-2-甲脒(500mg,2.79mmol)的DCM(10mL)、丙酮(10mL)和TEA(2.82g,27.90mmol)溶液中,加入2-异硫氰基-N,N-二甲基-吡啶-3-胺(500mg,2.79mmol)。将混合物在15℃、N2气氛下,搅拌2h。浓缩混合物。将残留物倒入H2O(50mL)中。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩,得到N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒(1.10g,粗品)。
N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺.在N2气氛下,向N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒(1.10g,3.08mmol)的EtOH(10mL)溶液中,加入碘(156mg,0.616mmol)和过氧化氢(698mg,6.16mmol,纯度30%)。将混合物在15℃、N2气氛下,搅拌1h。将残留物用H2O(30mL)和饱和亚硫酸钠水溶液稀释。将混合物在0℃下再搅拌0.5h,并通过碘化钾淀粉试纸来看过氧化氢是否被破坏,检查反应。水相用EtOAc萃取。通过标准方法分离和纯化产物,得到N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺(174.56mg,0.469mmol,产率15%,纯度95.8%)。LCMS(ESI):m/z 357.1[M+1]+.
实施例15:(4-甲基哌嗪-1-基)(6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡啶-3-基)甲酮
6-甲脒基烟酸甲酯盐酸盐.向6-氰基烟酸甲酯(3.00g,18.5mmol)的MeOH(45mL)溶液中,加入甲醇钠(200mg,3.70mmol)。将混合物在30℃下搅拌16h。加入NH4Cl(1.19g,22.2mmol),并将混合物在70℃下搅拌4h。将热溶液过滤。浓缩滤液,得到白色固体。将白色固体用热EtOH(30mL)研磨。将混合物过滤,并浓缩滤液,得到粗产物。将粗品用DCM(30mL)研磨,得到6-甲脒基烟酸甲酯盐酸盐(2.30g,10.5mmol,产率57%,纯度98%)。
6-甲脒基烟酸甲酯.向6-甲脒基烟酸酯盐酸盐(1.80g,8.35mmol)的MeOH(30mL)溶液中,加入Amberlyst A 26(5.00g),以调节pH至10~11。将混合物在15℃下搅拌3h。将反应混合物过滤并浓缩。残余物用H2O(20mL)稀释,并通过冷冻干燥,得到6-甲脒基烟酸酯(900mg,4.87mmol,产率58%,纯度97%)。
6-(N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)烟酸甲酯.向2-异硫氰基-3-甲基吡啶(1.00g,6.66mmol)的DCM(30mL)和丙酮(30mL)溶液中,加入6-甲脒基烟酸甲酯(1.19g,6.66mmol)和TEA(6.74g,66.60mmol)。将混合物在15℃下搅拌16h。将残留物用H2O稀释,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩,得到6-(N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)烟酸甲酯(2.50g,粗品)。
6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)烟酸甲酯.向6-(N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)烟酸甲酯(2.50g,7.59mmol)的EtOH(100mL)溶液中,加入碘(385mg,1.52mmol)和过氧化氢(1.72g,15.2mmol,纯度30%)。将混合物在15℃下搅拌1h。将混合物冷却至0℃,并用饱和亚硫酸钠(50mL)淬灭。浓缩混合物,并用H2O稀释残留物。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩,得到粗产品。粗产品用ACN(20mL)研磨,得到650mg产品,纯度94%。浓缩滤液,并将残留物经硅胶色谱法纯化,然后通过制备型HPLC纯化,得到150mg产品。将两部分产品合并起来,得到6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)烟酸甲酯(800mg,2.44mmol,产率32%)。
6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)烟酸.在0℃下,向6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)烟酸甲酯(650mg,1.87mmol)的THF(60mL)和H2O(10mL)溶液中,加入氢氧化锂(785mg,18.70mmol)。将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物浓缩,以除去THF。将水相用2N HCl调节pH值至大约5,并形成固体。过滤混合物,收集固体,并在真空下干燥,得到6-[5-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]吡啶-3-甲酸(500mg,1.44mmol,产率77%,纯度90%)。
(4-甲基哌嗪-1-基)(6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡啶-3-基)甲酮.在0℃下,向6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)烟酸(150mg,0.431mmol)、1-甲基哌嗪(86mg,0.861mmol)和DIPEA(167mg,1.29mmol)的DMF(3mL)溶液中,加入HATU(327mg,0.862mmol)。将混合物在30℃下搅拌5h。通过标准方法分离和纯化产物,得到(4-甲基哌嗪-1-基)-[6-[5-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-3-吡啶基]甲酮(121.27mg,0.269mmol,产率63%,纯度98.0%)。LCMS(ESI):m/z 396.1[M+1]+.
实施例16:3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[4,4'联吡啶]-2-甲腈.在氮气气氛下,向4-溴皮考啉腈(1g,5.46mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1.46g,6.55mmol)在H2O(16mL)和二氧六环(80mL)的混合物中,加入碳酸钠(1.45g,13.7mmol)和三苯基膦钯(316mg,0.273mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。将混合物倒入H2O中。水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化,得到1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[4,4'-联吡啶]-2-甲腈(1.8g,9.03mmol,产率83%)。
1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[4,4'-联吡啶]-2-甲脒盐酸盐.向1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[4,4'-联吡啶]-2-甲腈(1.30g,6.52mmol)的MeOH(65mL)溶液中,加入甲醇钠(106mg,1.96mmol)。将混合物在25℃、氮气气氛下搅拌16h。向上述混合物中加入NH4Cl(698mg,13.0mmol)。将混合物在70℃下搅拌4h。将混合物真空浓缩,并将残留物用DCM研磨。将混合物过滤,并真空干燥滤饼,得到1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[4,4'-联吡啶]-2-甲脒;HCl盐(1.5g,粗品)。
4-(1-甲基哌啶-4-基)皮考啉脒.向1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[4,4'-联吡啶]-2-甲脒盐酸盐(1.90g,7.52mmol)的MeOH(50mL)溶液中,加入Pd/C(190mg,纯度15%)。在50℃、氢气球(15psi)下,将混合物搅拌6h。将混合物通过硅藻土过滤,并将滤液真空浓缩,得到4-(1-甲基哌啶-4-基)皮考啉脒盐酸盐(1.25g,粗品)。通过加入Amberlyst A 26,将得到的化合物的MeOH溶液(50mL)调至pH大约为10。将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物过滤,并将滤液浓缩,得到4-(1-甲基哌啶-4-基)皮考啉脒(1.25g,粗品),将其直接用于下一步。
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.向4-(1-甲基哌啶-4-基)皮考啉脒(917mg,4.20mmol)和TEA(4.25g,42.0mmol)在丙酮(15mL)和DCM(15mL)的混合物中,加入2-异硫氰基-3-甲基吡啶(757mg,5.04mmol)。将混合物在25℃、氮气气氛下搅拌16h。将混合物真空浓缩,并将残留物用H2O(70mL)稀释。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产品。将粗产品经prep-TLC纯化,得到4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒和3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的混合物(590mg,0.442mmol,产率21%,纯度55%)。
3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.
向5-甲氧基-N-((5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒和3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(490mg,0.367mmol)的EtOH(25mL)溶液中,加入过氧化氢(83.1mg,0.733mmol,纯度30%)和碘(18.6mg,0.073mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。用H2O(50mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)稀释残余物。将混合物在25℃下再搅拌0.5h。将水相用EtOAc萃取。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(277.82mg,0.645mmol,产率88%,纯度95.7%)。LCMS(ESI):m/z367.1[M+1]+.
实施例17:3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
2-氯-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶.在0℃、氮气气氛下,向6-氯吡啶-3-醇(2.00g,15.4mmol)和四氢-2H-吡喃-4-醇(3.15g,30.88mmol)在THF(60mL)的混合物中,加入PPh3(8.10g,30.9mmol)。然后,在0℃下,向上述溶液中,滴加偶氮二甲酸二异丙酯(6.24g,30.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌20h。将混合物减压浓缩。将混合物经柱色谱纯化,得到2-氯-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(1.60g,7.49mmol,产率49%)。
N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-胺.在氮气气氛下,向2-氯-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(750mg,3.51mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.17g,7.02mmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(288mg,0.702mmol)和2-甲基丙烷-2-醇钠(675mg,7.02mmol)在甲苯(70mL)的混合物中,加入醋酸钯(II)(79mg,0.351mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。将混合物倒入H2O(80mL)中。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将混合物经柱色谱纯化,得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.63g,4.21mmol,产率60%,纯度89%)。
5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-胺.在0℃下,向N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.43g,4.15mmol)在DCM(2mL)的混合物中,滴加三氟乙酸(3.08g,2mL)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩。用饱和碳酸氢钠(15mL)将残留物调节至pH 8-9,并用DCM(15mL)稀释。形成沉淀。将混合物过滤,并用DCM洗涤滤饼。分离有机相,并用DCM萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将混合物经柱色谱纯化,得到5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-胺(800mg,粗品)。
2-异硫氰基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶.向二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(433mg,2.43mmol)的DMF(10mL)溶液中,滴加5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-胺(430mg,2.21mmol)在DMF(5mL)中的混合物。将混合物在25℃下搅拌3h。得到2-异硫氰基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(512mg,2.17mmol,产率98.19%)的DMF溶液(15mL),并将其用于下一步,无需纯化。
5-甲氧基-N-((5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.向2-异硫氰基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(520mg,2.20mmol)在DMF(15mL)的混合物中,加入5-甲氧基皮考啉脒(399mg,2.64mmol)和DIPEA(1.42g,11.0mmol)。将混合物在40℃下搅拌16h。将混合物倒入H2O(30mL)中。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤。将合并的水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到5-甲氧基-N-((5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒和3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的混合物(816mg,粗品)。
3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向5-甲氧基-N-((5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒和3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(766mg,粗品)在EtOH(50mL)的混合物中,加入过氧化氢(449mg,3.96mmol)和碘(101mg,0.396mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(357.45mg,0.916mmol,产率46%,纯度98.8%)。LCMS(ESI):m/z 386.1[M+1]+.
实施例18:N-(6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡啶-3-基)乙酰胺
N-(6-氰基吡啶-3-基)乙酰胺.在0℃下,向5-氨基皮考啉腈(1.00g,8.39mmol)和TEA(2.55g,25.2mmol)的DCM(50mL)溶液中,加入乙酰氯(1.32g,16.8mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物用100mL DCM稀释,并用盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。残留物经快速柱纯化,得到粗产品。将粗产品经prep-TLC纯化,得到N-(6-氰基吡啶-3-基)乙酰胺(400mg,粗品)。
N-(6-甲脒基吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐.向N-(6-氰基吡啶-3-基)乙酰胺(400mg,2.48mmol)的MeOH(10mL)溶液中,加入甲醇钠(40mg,0.744mmol)。将混合物在40℃下搅拌16h。向混合物中加入NH4Cl(172mg,3.22mmol),并将混合物在70℃下搅拌4h。将混合物浓缩,并将残留物用20mL EtOH稀释,将得到的混合物回流0.5h。将混合物过滤,并浓缩滤液。残留物用DCM(20mL)研磨,得到N-(6-甲脒基吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐(500mg,粗品)。
N-(6-甲脒基吡啶-3-基)乙酰胺.向N-(6-甲脒基吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐(400mg,1.86mmol)的MeOH(20mL)溶液中,加入Amberlyst A 26(2.5g)。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物过滤,并浓缩滤液,得到N-(6-甲脒基吡啶-3-基)乙酰胺(280mg,粗品)。
N-(6-(N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)吡啶-3-基)乙酰胺.向N-(6-甲脒基吡啶-3-基)乙酰胺(280mg,1.57mmol)和2-异硫氰基-3-甲基吡啶(354mg,2.36mmol)的DCM(15mL)和丙酮(15mL)溶液中,加入TEA(794mg,7.85mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。浓缩混合物。将残留物用30mL H2O稀释。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。残留物经制备型-TLC纯化,得到N-(6-(N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)吡啶-3-基)乙酰胺(200mg,粗品)。
N-(6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡啶-3-基)乙酰胺.向N-(6-(N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)吡啶-3-基)乙酰胺(200mg,0.609mmol)的THF(10mL)溶液中,加入偶氮二甲酸二异丙酯(184mg,0.914mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。通过标准方法分离和纯化产物,得到N-[6-[5-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-3-吡啶基]乙酰胺(50.72mg,0.148mmol,产率24%,纯度95.5%)。LCMS(ESI):m/z 327.1[M+1]+.
实施例19:3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
5-异丙氧基皮考啉腈.在0℃、氮气气氛下,向丙烷-2-醇(1.18g,19.7mmol,1.49mL)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中,加入NaH(983mg,24.6mmol,纯度60%)。将混合物在25℃下搅拌30min。然后,在0℃、氮气气氛下,向反应混合物中,加入5-氟皮考啉腈(2.00g,16.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌4h。将混合物倒入冷H2O中。将水相用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-异丙氧基皮考啉腈(2.10g,粗品)。
5-异丙氧基皮考啉脒.向5-异丙氧基皮考啉腈(500mg,3.08mmol)的MeOH(25mL)溶液中,加入甲醇钠(16.6mg,308μmol)。将混合物在25℃下搅拌8h。向混合物中加入NH4Cl(330mg,6.16mmol),并在70℃下回流4h。将混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物用DCM研磨(30mL)。将混合物过滤,并干燥滤饼,以除去溶剂,得到5-异丙氧基皮考啉脒盐酸盐(800mg,粗品)。
2-异硫氰基-3-甲基吡啶.在-5℃、氮气气氛下,向硫光气(5.32g,46.2mmol)的DCM(80mL)溶液中,加入3-甲基吡啶-2-胺(5g,46.2mmol)的DCM(50mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌3h。向混合物中加入饱和碳酸氢钠。将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2-异硫氰基-3-甲基吡啶(1.00g,6.66mmol,产率14%)。
5-异丙氧基-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.向2-异硫氰基-3-甲基吡啶(557mg,3.71mmol)和TEA(3.75g,37.1mmol,5.14mL)的DCM(15mL)和丙酮(15mL)溶液中,加入5-异丙氧基皮考啉脒盐酸盐(800mg,3.71mmol)。将混合物在25℃下搅拌20h。将反应混合物减压浓缩,用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,得到5-异丙氧基-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(350mg,粗品)。
3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向5-异丙氧基-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(350mg,1.06mmol)的THF(10mL)溶液中,加入偶氮二甲酸二异丙酯(279mg,1.38mmol)。将混合物在25℃下搅拌20h。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(126mg,0.385mmol,产率36%,纯度99.3%)。LCMS(ESI):m/z 328.2[M+1]+.
实施例20:N,N-二甲基-6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)烟酰胺
6-氰基-N,N-二甲基烟酰胺.在0℃下,向6-氰基烟酸(1.00g,6.75mmol)、N-甲基甲胺盐酸盐(605mg,7.43mmol)和DIPEA(2.62g,20.3mmol)的DCM(50mL)溶液中,加入HATU(3.08g,8.10mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。浓缩混合物并经快速柱纯化,得到6-氰基-N,N-二甲基烟酰胺(1.00g,粗品)。
6-甲脒基-N,N-二甲基烟酰胺盐酸盐.向6-氰基-N,N-二甲基烟酰胺(500mg,2.85mmol)的MeOH(10mL)溶液中,加入甲醇钠(31mg,0.571mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。向溶液中加入NH4Cl(183mg,3.42mmol),并将混合物在70℃下搅拌4h。浓缩混合物并用DCM(20mL)研磨,得到6-甲脒基-N,N-二甲基烟酰胺盐酸盐(500mg,粗品)。
N,N-二甲基-6-(N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)-烟酰胺.向2-异硫氰基-3-甲基吡啶(300mg,2.00mmol)和TEA(2.02g,20.0mmol)的DCM(20mL)和丙酮(20mL)溶液中,加入6-甲脒基-N,N-二甲基烟酰胺盐酸盐(457mg,2.00mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。浓缩混合物并经制备型-TLC纯化,得到N,N-二甲基-6-(N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)烟酰胺(300mg,粗品)。
N,N-二甲基-6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)烟酰胺.向N,N-二甲基-6-(N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)烟酰胺(300mg,0.876mmol)的THF(15mL)溶液中,加入偶氮二甲酸二异丙酯(177mg,0.876mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。浓缩混合物。通过标准方法分离和纯化产物,得到N,N-二甲基-6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)烟酰胺(158.80mg,0.462mmol,产率52%,纯度99%)。LCMS(ESI):m/z341.1[M+1]+.
实施例21:N3-甲基-N2-(3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺
(2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向2-硝基吡啶-3-胺(2.00g,14.4mmol)的THF(30mL)溶液中,加入1,1,1-三甲基-n-(三甲基硅烷基)-氨基钠(1M,21.6mL)。将混合物在20℃下搅拌2h。然后,在0℃下,加入二碳酸二叔丁酯(3.45g,15.8mmol)的THF(20mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物倒入冷H2O中。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到(2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,8.36mmol,产率58%)。
甲基-(2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,8.36mmol)的DMF(30mL)溶液中,加入NaH(501mg,12.5mmol,纯度60%)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。在0℃下,加入碘甲烷(1.54g,10.9mmol),将混合物在25℃下搅拌2h。将残留物倒入冷H2O中。水相用EtOAc(300mL)萃取。将有机相用盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到甲基-(2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.80g,粗品)。
(2-氨基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向甲基-(2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.80g,7.11mmol)的MeOH溶液(40mL)中,加入湿Pd/C(300mg)。在H2(15psi)气氛下,将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物过滤,并浓缩滤液,得到(2-氨基吡啶-3-基)-(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.40g,6.27mmol,产率88%)。
(2-异硫氰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在-5℃下,向二氯硫化碳(1.03g,8.96mmol)的DCM(20mL)溶液中,加入(2-氨基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(1.00g,4.48mmol)在DCM(20mL)的混合物。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用50mL DCM稀释。将有机相用碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到(2-异硫氰基吡啶-3-基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,粗品)。
(2-(3-(亚氨基(4-甲基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(2-异硫氰基吡啶-3-基)-(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.51mmol)和TEA(1.53g,15.1mmol)的DCM(20mL)和丙酮(20mL)溶液中,加入4-甲基皮考啉脒盐酸盐(259mg,1.51mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。浓缩混合物,并将残留物用30mL H2O稀释。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。残留物经制备型-TLC纯化,得到(2-(3-(亚氨基-(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,粗品)。
甲基-(2-((3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.向(2-(3-(亚氨基-(4-甲基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.999mmol)的THF(2mL)溶液中,加入偶氮二甲酸二异丙酯(202mg,0.999mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用100mL EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到甲基(2-((3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,粗品)。
N3-甲基-N2-(3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺.在0℃下,向甲基-(2-((3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.00mmol)的DCM(6mL)溶液中,加入三氟乙酸(3mL)。将混合物在25℃下搅拌2h,并在25℃下浓缩。通过标准方法分离和纯化产物,得到N3-甲基-N2-(3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺三氟乙酸盐(50.10mg,0.116mmol,产率12%,纯度95.1%)。LCMS(ESI):m/z 299.3[M+1]+.
实施例22:N-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
2-异硫氰基-3-甲氧基吡啶.在-5℃、N2气氛下,向二氯硫化碳(1.11g,9.66mmol)的DCM(10mL)溶液中,滴加3-甲氧基吡啶-2-胺(600mg,4.83mmol)的DCM(5mL)溶液。在25℃、N2气氛下,将混合物搅拌3h。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液,将水相用DCM萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2-异硫氰基-3-甲氧基-吡啶(160mg,0.97mmol,产率20%)。
N-((3-甲氧基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-4-甲基皮考啉脒.向2-异硫氰基-3-甲氧基-吡啶(160mg,0.963mmol)的DCM(15mL)和丙酮(15mL)溶液中,加入TEA(2.19g,21.64mmol)和4-甲基吡啶-2-甲脒盐酸盐(215mg,1.25mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(30mL)淬灭。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经制备型-TLC纯化(SiO2,石油醚/EtOAc=1/1),得到N-((3-甲氧基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-4-甲基皮考啉脒(180mg,粗品)。
N-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向N-((3-甲氧基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-4-甲基皮考啉脒(180mg,0.597mmol)的THF(10mL)溶液中,加入偶氮二甲酸二异丙酯(121mg,0.597mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。通过标准方法分离和纯化产物,得到N-(3-甲氧基-2-吡啶基)-3-(4-甲基-2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(49.8mg,0.165mmol,产率27%,纯度99%)。LCMS(ESI):m/z 300.1[M+1]+.
实施例23:N-(3-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
3-氟-2-异硫氰基吡啶.在25℃下,向3-氟吡啶-2-胺(2.00g,17.8mmol)的DCM(40mL)溶液中,加入DIPEA(4.61g,35.7mmol)。在0℃下,向反应混合物中缓慢加入硫光气(2.05g,17.8mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到3-氟-2-异硫氰基吡啶(340mg,粗品)。
4-甲基皮考啉脒盐酸盐.向4-甲基皮考啉腈(1.00g,8.46mmol)的MeOH(20mL)溶液中,加入甲醇钠(46mg,0.846mmol)。将混合物在25℃下搅拌20h。向混合物中加入NH4Cl(498mg,9.31mmol)。将混合物在70℃下搅拌4h。将混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物在EtOH(30mL)中回流30min。将热溶液过滤,并用EtOH洗涤滤饼。将滤液真空蒸发,得到4-甲基皮考啉脒盐酸盐(1.30g,粗品)。
N-((3-氟吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-4-甲基皮考啉脒.向4-甲基皮考啉脒盐酸盐(379mg,2.21mmol)和TEA(670mg,6.62mmol)的DCM(10mL)和丙酮(10mL)溶液中,加入3-氟-2-异硫氰基吡啶(340mg,2.21mmol)。将混合物在25℃下搅拌20h。将反应混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到N-((3-氟吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-4-甲基皮考啉脒(200mg,粗品)。
N-(3-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向1-(3-氟-2-吡啶基)-3-(4-甲基吡啶-2-亚氨代甲酰基)硫脲(100mg,346μmol)的THF(8mL)溶液中,加入偶氮二甲酸二异丙酯(60mg,0.297mmol)。将混合物在25℃下搅拌20h。通过标准方法分离和纯化产物,得到N-(3-氟-2-吡啶基)-3-(4-甲基-2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(35.47mg,0.104mmol,产率30%,纯度98.5%)。LCMS(ESI):m/z 288.1[M+1]+.
实施例24:N-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-胺
1-(3-甲基吡啶-2-基)硫脲.向2-异硫氰基-3-甲基-吡啶(1.50g,8.99mmol)的DCM(15mL)溶液中,加入氢氧化铵(3.78g,26.9mmol,纯度25%)。将混合物在30℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残留物用H2O稀释,并用DCM萃取水相。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩,得到1-(3-甲基吡啶-2-基)硫脲(1.00g,4.73mmol,产率52.6%,纯度79.1%)。
(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨基亚胺甲酯(Methyl(3-methylpyridin-2-yl)carbamimidothioate).向1-(3-甲基吡啶-2-基)硫脲(1.10g,5.20mmol)的ACN(10mL)溶液中,加入碘甲烷(960mg,6.76mmol)。将混合物在40℃下搅拌16h。浓缩混合物。将残留物用H2O稀释,并将水相用饱和碳酸氢钠调至pH 8。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经柱色谱纯化,得到(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨基亚胺甲酯(450mg,2.13mmol,产率41%,纯度85.7%)。
N-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-胺.向(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨基亚胺甲酯(250mg,1.38mmol)的吡啶(5mL)溶液中,加入5-异丙氧基吡啶-2-甲酰肼(269mg,1.38mmol)。将混合物在120℃下搅拌16h。通过标准方法分离和纯化产物,得到N-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-甲基吡啶-2-胺(127.08mg,0.400mmol,产率29%,纯度98.8%)。LCMS(ESI):m/z 311.3[M+1]+.
实施例25:3-甲基-N-(3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-胺
5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酸.向5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉腈(4.70g,21.6mmol)的EtOH(80mL)和H2O(20mL)溶液中,加入氢氧化钠(6.06g,151.41mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。浓缩混合物,并将残留物用50mL H2O稀释。将水相用6N HCl调至pH 6,并将水相浓缩,得到白色固体物。用MeOH(100mL)研磨固体物。将滤液浓缩,得到5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酸(10.0g,粗品)。
5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酸甲酯.在10℃下,向5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酸(10.0g,42.3mmol)的MeOH(100mL)溶液中,加入亚硫酰氯(15.1g,127mmol)。将混合物在70℃下搅拌3h。浓缩混合物,并将残留物用50mL H2O稀释。将水相用饱和碳酸氢钠调至pH 8,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酸甲酯(500mg,1.97mmol,产率5%,纯度98.4%)。
5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酰肼.向5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酸酯(500mg,2.00mmol)的MeOH(5mL)溶液中,加入水合肼(150mg,3.00mmol)。将混合物在70℃下搅拌3h。向上述混合物中加入水合肼(100mg,2.00mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h。将反应物真空浓缩,得到5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)皮考啉酰肼(500mg,2.00mmol,产率99.8%)。
3-甲基-N-(3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-胺.向2-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)异硫脲(270mg,1.27mmol)的吡啶(5mL)溶液中,加入5-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]吡啶-2-甲酰肼(317mg,1.27mmol)。将混合物在120℃下搅拌16h。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-甲基-N-(3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-胺(53.73mg,0.125mmol,产率10%,纯度95.6%)。LCMS(ESI):m/z 366.1[M+1]+.
实施例26:N-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
5-羟基皮考啉酸甲酯.在10℃下,向5-羟基皮考啉酸(16.00g,115mmol)和DMF(84mg,1.15mmol)在MeOH(150mL)的混合物中,加入亚硫酰氯(41.05g,345.06mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h。向上述混合物中,加入亚硫酰氯(6.84g,57.51mmol),并在80℃下搅拌2h。浓缩混合物,并将残留物用H2O稀释。将水相用饱和碳酸氢钠调至pH 8。形成固体,收集固体,并真空浓缩,得到5-羟基皮考啉酸甲酯(12.80g,83.6mmol,产率73%)。
5-异丙氧基皮考啉酸甲酯.向5-羟基皮考啉酸甲酯(6.00g,39.2mmol)在DMF(20mL)和ACN(100mL)的混合物中,加入碳酸钾(16.25g,117.54mmol)和2-溴丙烷(14.46g,117.54mmol)。将混合物在80℃、N2气氛下搅拌16h。将混合物用ACN(100mL)稀释。将混合物过滤,并浓缩滤液,得到5-异丙氧基皮考啉酸甲酯(7.10g,36.4mmol,产率93%)。
5-异丙氧基皮考啉酰肼.向5-异丙氧基皮考啉酸甲酯(9.00g,46.1mmol)的MeOH(60mL)溶液中,加入水合肼(3.53g,69.2mmol,纯度98%)。将混合物在70℃下搅拌1h。将反应物真空浓缩,得到5-异丙氧基皮考啉酰肼(9.00g,45.5mmol,产率99%,纯度98.7%)。
2-(5-异丙氧基皮考啉酰基)肼甲脒.将5-异丙氧基皮考啉酰肼(8.00g,40.5mmol)和2-甲基异硫脲;硫酸(11.3g,40.5mmol)在H2O(80mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。浓缩混合物,得到固体物。将固体物用EtOH(30mL)研磨,得到2-(5-异丙氧基皮考啉酰基)肼甲脒(9.60g,38.2mmol,产率94%,纯度94.4%)。
3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺.向氢氧化钠(3.06g,76.4mmol)的H2O(96mL)溶液中,加入2-(5-异丙氧基皮考啉酰基)-肼甲脒(9.60g,38.20mmol)。将混合物在100℃下搅拌6h,然后用HCl(6N)中和至pH 6-7。过滤混合物,并将滤饼用EtOH(0.5mL)洗涤,得到3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(5.60g,25.3mmol,产率66%,纯度99.0%)。
3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺.在0℃、N2气氛下,向3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg,2.28mmol)的DMF(20mL)溶液中,加入NaH(228mg,5.70mmol,纯度60%)。将混合物在10℃下搅拌1h。然后,在-20℃下,加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(380mg,2.28mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用H2O淬灭,并将得到的混合物用EtOAc萃取,并将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,得到残留物(1.0g)。将残留物(0.8g)经制备型HPLC纯化,得到3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(90mg,0.260mmol,产率11%)。
N-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺.在0℃下,向3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺的DMF(2mL)溶液中,加入NaH(41mg,1.03mmol,纯度60%)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。然后,在0℃下,加入2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(51mg,0.31mmol)的DMF(1mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌2h,并将残留物倒入冷H2O中。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到N-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(130mg,粗品)。
N-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺.向N-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(130mg,0.260mmol)的EtOAc(3mL)溶液中,加入HCl/EtOAc(4M,6.6mL)。将混合物在25℃下搅拌1h。通过标准方法分离和纯化产物,得到N-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(59.45mg,0.161mmol,产率61%,纯度98.7%)。LCMS(ESI):m/z 365.1[M+1]+.
实施例27:3-(3-氟吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺
3-氟-N-羟基皮考啉脒.向3-氟皮考啉腈(1.0g,8.19mmol)的EtOH(20mL)溶液中,加入盐酸羟胺(1.14g,16.4mmol)和TEA(1.66g,16.4mmol,2.27mL)。将混合物在70℃下搅拌16h。将混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物用EtOAc(60mL)稀释,并用H2O(10mL)洗涤。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到3-氟-N-羟基皮考啉脒(1.20g,粗品)。
3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑.向3-氟-N-羟基皮考啉脒(1.20g,7.74mmol)的甲苯(50mL)溶液中,加入2,2,2-三氯乙酸酐(4.78g,15.5mmol)。将混合物在110℃下搅拌4h。将混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物用EtOAc(60mL)稀释,并用碳酸氢钠(20mL)洗涤。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到粗产品。将粗产品经硅胶色谱纯化,得到3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1.70g,5.84mmol,产率75%,纯度97%)。
3-(3-氟吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺.在0℃下,向4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(460mg,2.83mmol)的THF(20mL)溶液中,缓慢加入NaH(211mg,纯度60%)。将混合物在25℃、氮气气氛下搅拌0.5h。然后,在0℃下,将3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1.0g,3.54mmol)的THF(8mL)溶液加入到反应混合物中。将混合物在25℃、氮气气氛下搅拌2h。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-(3-氟吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(132.72mg,0.406mmol,产率12%,99.45%纯度),LCMS(ESI):m/z 326.1[M+1]+.
实施例28:3-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺
N-羟基-3-甲基皮考啉脒.向3-甲基吡啶-2-甲腈(1.00g,8.46mmol)和TEA(1.71g,16.92mmol)的EtOH(15mL)溶液中,加入NH2OH·HCl(559mg,16.92mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物用H2O(20mL)稀释,并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,得到N-羟基-3-甲基-吡啶-2-甲脒(1.20g,7.86mmol,产率93%,纯度99%)。
3-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑.向N-羟基-3-甲基-吡啶-2-甲脒(1.20g,7.94mmol)的甲苯(30mL)溶液中,加入三氯乙酸酐(4.90g,15.88mmol)。将混合物在110℃、N2气氛下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,得到残留物。将残留物经柱色谱纯化,得到3-(3-甲基-2-吡啶基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(2.10g,7.22mmol,产率91%,纯度95.8%)。
2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶.将5-溴-2-硝基-吡啶(500mg,2.46mmol)和吡咯烷(8.76g,123.16mmol)的溶液合并于微波管中。将密封管在微波下于120℃加热1h。将残留物倒入H2O中。将水相用EtOAc萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物用石油醚:EtOAc(1:1,40mL)研磨,并过滤,并将滤饼干燥,得到2-硝基-5-吡咯烷-1-基-吡啶(2.80g,13.8mmol,产率56%,纯度95.1%)。
5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺.向2-硝基-5-吡咯烷-1-基-吡啶(2.80g,14.49mmol)的MeOH(30mL)溶液中,加入Pd/C(560mg,纯度10%)。将混悬液真空脱气,并通入H2几次。将混合物在H2(15psi)气氛、25℃下搅拌2h。将反应混合物过滤,并浓缩滤液。将残留物冷冻干燥,得到5-吡咯烷-1-基吡啶-2-胺(1.70g,8.56mmol,产率59%,纯度82.2%)。
3-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺.在-70℃、N2气氛下,向5-吡咯烷-1-基吡啶-2-胺(293mg,1.80mmol)的THF(10mL)溶液中,加入n-BuLi(2.5M,0.72mL)。将混合物在-70℃下搅拌1h。向上述混合物中,加入3-(3-甲基-2-吡啶基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(500mg,1.80mmol)的THF(5mL)溶液。将反应物在-20℃搅拌2h。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(5-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(139.78mg,0.430mmol,产率24%,纯度99.1%)。LCMS(ESI):m/z 323.3[M+1]+.
实施例29:3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺
5-甲氧基皮考啉腈.在25℃下,向5-羟基皮考啉腈(1.00g,8.33mmol)和碳酸钾(2.30g,16.7mmol)在DMF(15mL)的混合物中,加入碘甲烷(1.77g,12.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌24h。将混合物倒入H2O中,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-甲氧基皮考啉腈(750mg,5.54mmol,产率66%,纯度99%)。
N-羟基-5-甲氧基皮考啉脒.向5-甲氧基皮考啉腈(750mg,5.54mmol)的EtOH(15mL)溶液中,加入NH2OH·HCl(769mg,11.1mmol)和TEA(1.12g,11.1mmol)。将混合物在70℃下搅拌4h。将混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物用EtOAc(30mL)稀释。有机层用H2O(30mL)洗涤。用EtOAc(30mL)萃取水相。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到N-羟基-5-甲氧基皮考啉脒(900mg,5.38mmol,产率97%,纯度99%)。
3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑.向N-羟基-5-甲氧基皮考啉脒(900mg,5.38mmol)的甲苯(30mL)溶液中,加入三氯乙酸酐(3.32g,10.8mmol)。将混合物在110℃下搅拌3h。将混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用碳酸氢钠(20mL)洗涤。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1.50g,5.01mmol,产率93%,纯度98%)。
3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺.在0℃下,向4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-胺(396mg,2.04mmol)的THF(15mL)溶液中,缓慢加入NaH(73mg,3.06mmol)。将混合物在25℃、N2气氛下搅拌0.5h。然后,向反应混合物中,加入3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(600mg,2.04mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物在25℃、N2气氛下搅拌12h。通过标准方法分离和纯化产物,得到3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(74.27mg,0.198mmol,产率10%,纯度98.4%)。LCMS(ESI):m/z 370.2[M+1]+.
实施例30:N,N-二甲基-6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酰胺
6-氰基-N,N-二甲基烟酰胺.在0℃下,向6-氰基烟酸(400mg,2.70mmol)、N-甲基甲胺(264mg,3.24mmol,HCl)和DIPEA(1.05g,8.10mmol)的DCM(20mL)溶液中,加入HATU(1.23g,3.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。浓缩混合物。残留物经制备型-TLC纯化,得到6-氰基-N,N-二甲基烟酰胺(400mg,粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(dd,J1=2.0,J2=0.8Hz,1H),7.91(dd,J1=8.0,J2=2.0Hz,1H),7.77(dd,J1=8.0,J2=0.8Hz,1H),3.15(s,3H),3.01(s,3H).
6-(N-羟基脒基)-N,N-二甲基烟酰胺.向6-氰基-N,N-二甲基烟酰胺(600mg,3.42mmol)和TEA(692mg,6.84mmol)的EtOH(20mL)溶液中,加入NH2OH·HCl(475mg,6.84mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。浓缩混合物。将残留物用150mL EtOAc和50mL H2O稀释。分离有机相,并经无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到6-(N-羟基脒基)-N,N-二甲基烟酰胺(650mg,粗品)。
N,N-二甲基-6-(5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酰胺.向6-(N-羟基脒基)-N,N-二甲基烟酰胺(650mg,3.12mmol)的甲苯(30mL)溶液中,加入三氯乙酸酐(1.93g,6.24mmol)。将混合物在110℃下搅拌16h。真空浓缩混合物。将残留物经硅胶纯化,得到N,N-二甲基-6-(5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酰胺(700mg,2.04mmol,产率65%,纯度97.6%)。
N,N-二甲基-6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酰胺.向3-甲基吡啶-2-胺(116mg,1.07mmol)的THF(10mL)溶液中,加入NaH(54mg,1.34mmol,纯度60%)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。然后,加入N,N-二甲基-6-(5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酰胺(300mg,0.894mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌2.5h。通过标准方法分离和纯化产物,得到N,N-二甲基-6-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酰胺(53.80mg,0.166mmol,产率19%,纯度99.9%)。LCMS(ESI):m/z 325.2[M+1]+.
实施例31:3-(5-异丙氧基吡嗪-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
5-异丙氧基吡嗪-2-甲腈.在0℃、氮气气氛下,向丙烷-2-醇(3.23g,53.75mmol)在DMF(40mL)的混合物中,分批加入氢化钠(2.15g,53.75mmol,纯度60%)。将混合物在25℃下搅拌30min,然后加入5-氯吡嗪-2-甲腈(5g,35.83mmol),并将混合物在25℃下搅拌3h。将混合物倒入H2O(100mL)中,并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-异丙氧基吡嗪-2-甲腈(3.8g,23.29mmol,产率64.99%)。
5-异丙氧基吡嗪-2-甲脒.将钠(141mg,6.13mmol)加入MeOH(20mL)中。向混合物中加入5-异丙氧基吡嗪-2-甲腈(2g,12.26mmol),并将混合物在25℃下搅拌2h。加入NH4Cl(983mg,18.38mmol),并将混合物在70℃下搅拌1.5h。将热混合物过滤,并浓缩滤液,得到残留物。将残留物用石油醚:EtOAc(10:1,50mL)研磨,得到粗产物,作为盐酸盐。利用标准方法分离和纯化产物,得到5-异丙氧基吡嗪-2-甲脒(1.8g,9.99mmol,产率81.49%)。LCMS(ESI):m/z 329.1[M+1]+.
实施例32:3-(5-环丙氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-n-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
5-氯-3-(三氟甲基)皮考啉腈.将5-氨基-3-(三氟甲基)皮考啉腈(1.8g,9.62mmol)和氯化亚铜(1.43g,14.4mmol)在盐酸(30mL)中的混合物于0℃下搅拌0.5h。然后,向所述混合物中,滴加亚硝酸钠(730.0mg,10.6mmol)的H2O(30mL)溶液,并将混合物在0℃下再搅拌0.5h。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到5-氯-3-(三氟甲基)皮考啉腈(1.9g,8.55mmol,产率88.93%)。
5-环丙氧基-3-(三氟甲基)皮考啉腈.在-20℃、N2气氛下,向NaH(376.0mg,9.41mmol,纯度60%)的DMF(30mL)混合物中,加入环丙醇(497.0mg,8.55mmol)的DMF(5mL)溶液。将反应混合物在-20℃下搅拌0.5h,然后向混合物中,加入5-氯-3-(三氟甲基)皮考啉腈(1.9g,8.55mmol)的DMF(5mL)溶液。然后,将混合物在-20℃下再搅拌20min。通过冷的饱和NH4Cl溶液(150mL)淬灭混合物。将水相用EtOAc萃取。然后,将合并的有机相用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到黄色油状粗品,将其经硅胶色谱纯化,得到5-环丙氧基-3-(三氟甲基)皮考啉腈(1.85g,6.41mmol,产率74.87%)。
5-环丙氧基-3-(三氟甲基)皮考啉脒.向5-环丙氧基-3-(三氟甲基)皮考啉腈(840mg,3.68mmol)在MeOH(30mL)的混合物中,加入甲醇钠(99.44mg,1.84mmol),将混合物在25℃下搅拌3h。然后,向混合物中加入NH4Cl(295.0mg,5.52mmol),随后将混合物在75℃下再搅拌2h,并浓缩,以除去MeOH,然后用EtOH(5mL)溶解。将混合物在70℃下搅拌0.5h,然后过滤。将滤液浓缩,得到固体物,将其用EtOAc(5mL)研磨,得到500mg产品。将固体物与另一批合并,然后经C18反相柱(含0%-100%ACN的H2O(0.5%HCl)溶液)纯化,得到纯的产物的ACN和H2O溶液。向混合物中加入OH-型树脂,并过滤混合物,并冷冻干燥,得到5-环丙氧基-3-(三氟甲基)皮考啉脒(240mg,919.0μmol,24.97%产率).
5-环丙氧基-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-3-(三氟甲基)皮考啉脒.向5-环丙氧基-3-(三氟甲基)皮考啉脒(550mg,2.24mmol)和TEA(454.0mg,4.49mmol)在DCM(1mL)的混合物中,加入2-异硫氰基-3-甲基吡啶(337.0mg,2.24mmol)。然后,将混合物在25℃下搅拌1h,并浓缩,得到固体物。将固体物用MTBE(20mL)研磨,得到5-环丙氧基-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-3-(三氟甲基)皮考啉脒(550mg,1.26mmol,56.29%产率)。
3-(5-环丙氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向5-环丙氧基-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-3-(三氟甲基)皮考啉脒(500mg,1.26mmol)在EtOH(20mL)和DCM(20mL)的混合物中,加入过氧化氢(287.0mg,2.53mmol,纯度30%)和碘(64.2mg,253.0μmol)。然后,将混合物在25℃下搅拌2h,并浓缩,得到固体物,将其用甲基叔丁基醚(10mL)和EtOAc(1mL)研磨,得到固体物。将固体物用ACN(2mL)研磨,得到3-(5-环丙氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(167.66mg,422.28μmol,产率33.39%)。LCMS(ESI):m/z 394.0[M+1]+.
5-异丙氧基-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)吡嗪-2-甲脒.向5-异丙氧基吡嗪-2-甲脒(240mg,1.33mmol)和2-异硫氰基-3-甲基吡啶(0.3g,1.88mmol)在DCM(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中,加入TEA(404mg,4.00mmol)。将混合物在25℃、氮气气氛下搅拌5h,并减压浓缩,得到残留物。向残留物中加入饱和碳酸钠,并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩,得到5-异丙氧基-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)吡嗪-2-甲脒(0.5g,粗品)。
3-(5-异丙氧基吡嗪-2-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向5-异丙氧基-N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)吡嗪-2-甲脒(0.5g)和过氧化氢(343mg,3.03mmol,纯度30%)在EtOH(20mL)的混合物中,加入碘(7.68mg,0.03mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物在0℃下用饱和亚硫酸钠(5mL)淬灭。然后,将混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。利用标准方法分离和纯化产物,得到3-(5-异丙氧基吡嗪-2-基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(160.14mg,0.447mmol)。LCMS(ESI):m/z 329.1[M+1]+.
实施例33:N3,N3-二甲基-N2-(3-(5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺
3-(乙酰硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯.向3-碘代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(20g,70.64mmol)在DMF(400mL)的混合物中,加入硫代乙酸钾(potassium ethanethioate)(16.14g,141.29mmol)。将混合物在70℃、氮气气氛下搅拌16h。将混合物倒入H2O中,并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到3-乙酰硫烷基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12g,51.88mmol,产率73.44%)。
3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯.将钠(2.39g,103.76mmol)分批加入MeOH(50mL)中,并将混合物在25℃下搅拌30min。然后,将该混合物加入到3-乙酰硫烷基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12g,51.88mmol),再在0℃下,缓慢溶于MeOH(50mL)中。将混合物在25℃下搅拌4h,并减压浓缩,得到残留物。将残留物用H2O稀释,并用6M HCl调至pH大约为7。用DCM萃取得到的混合物。将合并的有机相用盐水冲洗,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8g,42.27mmol,产率81.47%)。
3-((6-氰基吡啶-3-基)硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯.在0℃、氮气气氛下,向3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8g,42.27mmol)在DMF(50mL)的混合物中,分批加入NaH(2.03g,50.72mmol,纯度60%)。将混合物在25℃下搅拌30min,然后缓慢加入5-氟吡啶-2-甲腈(5.16g,42.27mmol)的DMF(10mL)溶液,并将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用H2O(500mL)稀释,并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机相用盐水冲洗,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到3-((6-氰基吡啶-3-基)硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7g,粗品)。
3-((6-氰基吡啶-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯.在25℃、氮气气氛下,向3-[(6-氰基-3-吡啶基)硫烷基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3g)在DCM(30mL)的混合物中,加入间氯过氧苯甲酸(5.55g,25.73mmol,纯度80%)(将其缓慢溶解于DCM(50mL)中)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用饱和亚硫酸钠(30mL)淬灭。分离混合物,并将有机相用饱和碳酸钠、盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到3-((6-氰基吡啶-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g,8.66mmol)。
5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)皮考啉腈.在0℃、氮气气氛下,向3-((6-氰基吡啶-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g,8.66mmol)在DCM(30mL)的混合物中,加入三氟乙酸(9.24g,81.04mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物经硅胶色谱纯化;TLC纯化,得到5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)皮考啉腈三氟乙酸(2.3g,6.82mmol,产率78.76%)。
5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)皮考啉腈.向5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)皮考啉腈三氟乙酸(2.3g,6.82mmol)在MeOH(10mL)的混合物中,加入TEA(828.06mg,8.18mmol)。将混合物在25℃下搅拌30min,然后加入甲醛(5.53g,68.19mmol)和乙酸(122.86mg,2.05mmol),将混合物在25℃下搅拌2h。然后,在0℃下分批加入氰基硼氢化钠(1.29g,20.46mmol),并将混合物在25℃下搅拌14h。用饱和碳酸氢钠将混合物调至pH为大约7。将得到的混合物减压浓缩,得到残留物,将其用饱和碳酸钠稀释,并用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)皮考啉腈(0.6g)。
5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)皮考啉腈.将钠(29.07mg,1.26mmol)加入到MeOH(10mL)中,并将混合物在25℃下搅拌0.5h。将5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)皮考啉腈(0.6g,2.53mmol)加入到混合物中,并将混合物在25℃下搅拌2h。加入NH4Cl(202.89mg,3.79mmol),并将混合物在70℃下搅拌1h。将热混合物过滤,并将滤液减压浓缩,得到5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基吡啶-2-甲脒盐酸盐(0.9g,粗品)。
N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)皮考啉脒.向5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基吡啶-2-甲脒盐酸盐(0.8g)和2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-胺(563.86mg,3.15mmol)在DCM(15mL)和丙酮(15mL)的混合物中,加入TEA(954.97mg,9.44mmol)。将混合物在25℃、氮气气氛下搅拌2h。将混合物(与另一批混合)减压浓缩,得到残留物。将残留物用饱和碳酸氢钠稀释,并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)皮考啉脒(1g,粗品)。
N3,N3-二甲基-N2-(3-(5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺.向N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)皮考啉脒(1g,粗品)和过氧化氢(523mg,4.61mmol)的EtOH(20mL)混合物中,分批加入碘(117mg,0.461mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物在0℃下用饱和亚硫酸钠(5mL)淬灭,并将得到的混合物减压浓缩,得到残留物。利用标准方法分离和纯化产物,得到N3,N3-二甲基-N2-(3-(5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺甲酸(290.8mg,0.597mmol,纯度98%)。LCMS(ESI):m/z 432.1[M+1]+.
实施例34:N-(3,3-二氟环丁基)-6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-异丙基烟酰胺
6-氨基-5-溴烟酸甲酯.在0℃下,向6-氨基烟酸甲酯(15g,98.59mmol,1eq)在THF(300mL)的混合物中,分批加入N-溴代丁酰亚胺(18.42g,103.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到6-氨基-5-溴烟酸甲酯(19g,79.77mmol,产率80.91%)。
6-氨基-5-(丙-1-烯-2-基)烟酸甲酯.在氮气气氛下,向6-氨基-5-溴烟酸甲酯(10g,43.28mmol)和异丙烯基三氟硼酸钾(9.61g,64.92mmol)在二氧六环(150mL)和H2O(30mL)的混合物中,加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.58g,2.16mmol)和碳酸钠(9.17g,86.56mmol)。将混合物在80℃、氮气气氛下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩,并将残留物用H2O稀释。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到6-氨基-5-(丙-1-烯-2-基)烟酸甲酯(6.3g,30.48mmol,产率70.43%)。
6-氨基-5-异丙基烟酸甲酯.向6-氨基-5-(丙-1-烯-2-基)烟酸甲酯(6.3g,30.48mmol)在MeOH(90mL)的混合物中,加入Pd/C(0.3g,10%)和氢氧化Pd/C(0.3g,20%)。将混合物在氢气气氛(15psi)、20℃下搅拌3h。将混合物过滤,并将滤液真空浓缩,得到6-氨基-5-异丙基烟酸甲酯(3.3g,15.80mmol,产率51.84%)。
5-异丙基-6-异硫氰基烟酸甲酯.在0℃下,向硫光气(1.98g,17.24mmol,1.32mL)在DCM(40mL)的混合物中,滴加6-氨基-5-异丙基烟酸甲酯(1.8g,8.62mmol)的DCM(20mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用饱和碳酸氢钠淬灭。将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-异丙基-6-异硫氰基烟酸甲酯(1.8g,7.62mmol,产率88.39%)。
甲基-6-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-异丙基烟酸酯.向5-异丙基-6-异硫氰基烟酸甲酯(0.9g,3.81mmol)和5-异丙氧基皮考啉脒(682.62mg,3.81mmol)在DCM(20mL)和丙酮(20mL)的混合物中,加入TEA(1.93g,19.04mmol)。将混合物在20℃、氮气气氛下搅拌3h,并真空浓缩,得到6-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-异丙基烟酸甲酯(1.6g,粗品)。
甲基-6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-异丙基烟酸酯.在0℃下,向6-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-异丙基烟酸甲酯(1.6g,粗品)在EtOH(30mL)的混合物中,加入碘(195.47mg,0.770mmol)和过氧化氢(873.20mg,7.70mmol,纯度30%)。将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物在0℃下用饱和亚硫酸钠(20mL)淬灭,并浓缩。将残留物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到甲基-6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-异丙基烟酸酯(1.2g,2.41mmol,产率62.55%)。
6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-异丙基烟酸.向6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-异丙基烟酸甲酯(1.2g,2.41mmol)在MeOH(20mL)的混合物中,加入氢氧化锂(1.01g,24.09mmol)的H2O(10mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌22h,并在50℃下搅拌12h,并真空浓缩。将水相用6N HCl调至pH 5。将得到的混悬液过滤,并将滤饼冷冻干燥,得到6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-异丙基烟酸(0.9g,2.25mmol,产率93.53%)。
N-(3,3-二氟环丁基)-6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-异丙基烟酰胺.向6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-异丙基烟酸(500mg,1.25mmol)和3,3-二氟环丁胺(215.63mg,1.50mmol,HCl)在DMF(10mL)的混合物中,加入HATU(713.88mg,1.88mmol)和DIPEA(485.31mg,3.76mmol)。将混合物在20℃下搅拌4h。将混合物用100mL EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。利用标准方法分离和纯化产物,得到N-(3,3-二氟环丁基)-6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-异丙基烟酰胺(228.0mg,0.467mmol,产率37.28%)。LCMS(ESI):m/z 489.3[M+1]+.
实施例35:N2-(3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺
5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酸甲酯.在氮气气氛下,向2,5-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(5g,23.15mmol)在MeOH(100mL)的混合物中,加入双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(846.93mg,1.16mmol)和TEA(7.03g,69.45mmol,9.67mL)。将混合物在60℃、一氧化碳气氛(50psi)下搅拌3h。将混合物过滤,并浓缩滤液。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酸甲酯(4.5g,18.78mmol,产率81.14%)。
5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酰胺.在0℃,向5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酸甲酯(4.5g,17.78mmol)在MeOH(100mL)的混合物中,加入氨/MeOH(29M,45.34mL)。将混合物在15℃下搅拌16h,并浓缩,得到5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酰胺(4g,17.81mmol,产率94.83%)。
5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉腈.在0℃下,向5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酰胺(4g,17.81mmol)和TEA(9.01g,148.06mmol)在DCM(200mL)的混合物中,加入三氟乙酸酐(18.66g,88.84mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。将混合物倒入冷H2O中。分离有机相,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉腈(3.6g,17.43mmol,产率97.85%)。
5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉腈.在-20℃、氮气气氛下,向NaH(1.74g,43.57mmol,纯度60%)在DMF(40mL)的混合物中,加入丙烷-2-醇(2.09g,34.86mmol)。将混合物在-10℃、氮气气氛下搅拌0.5h。然后,在-20℃下,向上述混合物中,加入5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉腈(3.6g,17.43mmol)的DMF(10mL)溶液。将混合物在-20℃下搅拌1h。将混合物缓慢倒入冷的饱和NH4Cl中。将混合物用300mL EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉腈(3g,12.38mmol,产率71.04)。
5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉脒盐酸盐.将钠(25mg,1.09mmol)加入MeOH(10mL)中。向混合物中,加入5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉腈(0.5g,2.17mmol)。将混合物在15℃下搅拌3h。加入NH4Cl(174.28mg,3.26mmol)。将混合物在70℃下搅拌2h。将热混合物过滤,并浓缩滤液,得到残留物。将残留物用石油醚:EtOAc(2:1,15mL)研磨,得到5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉脒盐酸盐(0.6g,粗品)。
N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉脒.向2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-胺(0.38g,2.12mmol)和5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉脒盐酸盐(601mg,粗品)在DCM(15mL)和丙酮(15mL)的混合物中,加入TEA(2.15g,21.20mmol,2.95mL)。将混合物在15℃、氮气气氛下搅拌16h,并浓缩,并将残留物倒入H2O中。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉脒(1g,1.34mmol,产率63.05%)。
N2-(3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺.在0℃下,向N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基-4-三氟甲基)皮考啉脒(1g,1.34mmol,纯度57%)在EtOH(20mL)的混合物中,加入碘(67.85mg,0.267mmol)和过氧化氢(454.57mg,4.01mmol,纯度30%)。将混合物在15℃下搅拌0.5h,然后用饱和亚硫酸钠淬灭。浓缩混合物,以除去有机溶剂。利用标准方法分离和纯化产物,得到N2-(3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺(431.76mg,1.01mmol,产率75.93%)。LCMS(ESI)m/z 425.1[m+1]+.
实施例36:N-(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
(2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(2-异硫氰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,1.42mmol)和5-异丙氧基皮考啉脒(254mg,1.42mmol)在DCM(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中,加入TEA(430mg,4.25mmol)。将混合物在15℃下搅拌2h,并减压浓缩,得到残留物。将残留物用饱和碳酸氢钠稀释,并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到(2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,粗品)。
(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,粗品)和过氧化氢(357mg,3.15mmol,纯度30%)在EtOH(10mL)的混合物中,分批加入碘(79.93mg,0.315mmol)。将混合物在15℃下搅拌0.5h。将混合物在0℃下用饱和亚硫酸钠淬灭,并将得到的混合物减压浓缩,得到残留物。将混合物用H2O稀释,并用DCM萃取得到的混合物。将合并的有机相用盐水冲洗,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,0.777mmol,产率49.37%,纯度86%)。
N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡啶-2,3-二胺盐酸盐.在0℃下,向(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,0.777mmol,纯度86%)在EtOAc(15mL)的混合物中,加入氯化氢/EtOAc(4M,19.43mL)。将混合物在20℃下搅拌3h。浓缩混合物,得到N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡啶-2,3-二胺盐酸盐(0.3g,0.673mmol,产率86.58%,纯度85%)。
N-(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡啶-2,3-二胺盐酸盐(200mg,0.449mmol)在ACN(20mL)的混合物中,加入TEA(454mg,4.49mmol)和Ac2O(59.55mg,0.583mmol)。将混合物在30℃下搅拌16h,并浓缩。利用标准方法分离和纯化产物,得到N-(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(183.19mg,0.468mmol,产率69.59%,纯度98.3%)。LCMS(ESI)m/z 385.2[M+1]+.
实施例37:2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺
2-异硫氰基烟酸甲酯.在0℃下,向硫光气(11.34g,98.59mmol,7.56mL)在DCM(50mL)的混合物中,加入2-氨基烟酸甲酯(5g,32.86mmol)(其用DCM(50mL)缓慢溶解)。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠缓慢淬灭,并分离得到的混合物。将有机相用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱、TLC纯化,得到2-异硫氰基烟酸甲酯(4.5g,23.17mmol,产率70.51%)。
2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)烟酸甲酯.向2-异硫氰基烟酸甲酯(1g,5.15mmol)和5-异丙氧基皮考啉脒(922.81mg,5.15mmol)在DCM(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中,加入TEA(1.56g,15.45mmol,2.15mL)。将混合物在20℃下搅拌4h。浓缩反应物,得到残留物。将残留物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)烟酸甲酯(1.88g,粗品)。
2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸甲酯.在0℃下,向2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)-硫脲基)烟酸甲酯(1.88g,粗品)和过氧化氢(1.54g,13.58mmol,1.31mL,纯度30%)在EtOH(50mL)的混合物中,加入碘(230mg,0.91mmol)。将混合物在20℃下搅拌1.5h。将反应混合物在0℃下用饱和亚硫酸钠淬灭,将残留物用H2O稀释,并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到2-((3-(5-异丙氧基-吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸甲酯(0.6g,粗品)。
2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺.在0℃下,向2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸甲酯(0.6g,粗品)在MeOH(15mL)的混合物中,加入氨/MeOH(24.5M,15mL)。将混合物在15℃下搅拌16h。将混合物在50℃下再搅拌2h。向混合物中加入氨/MeOH(20M,15mL)。将混合物在50℃下再搅拌2h,并浓缩。利用标准方法分离和纯化产物,得到2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺(333.04mg,0.89mmol,产率54.95%,纯度95%)。LCMS(ESI):m/z 357.3[M+1]+.
实施例38:2-((3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基烟酰胺
5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酸甲酯.在氮气气氛下,向2,5-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(5g,23.15mmol)在MeOH(100mL)的混合物中,加入双(二苯基磷基)二茂铁]二氯化钯(846.93mg,1.16mmol)、BINAP(360.36mg,0.579mmol)和TEA(7.03g,69.45mmol,9.67mL)。将混合物在60℃、一氧化碳(50psi)气氛下搅拌3h。将混合物过滤,并浓缩滤液。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酸甲酯(5.0g,20.87mmol,产率90.15%)。
5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酰胺.在0℃下,向5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酸甲酯(5.0g,20.87mmol)在MeOH(50mL)的混合物中,加入氨/MeOH(10M,62.61mL)。将混合物在25℃下搅拌16h,并浓缩,得到5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酰胺(4.5g,20.04mmol,产率96.02%)。
5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉腈.在0℃下,向5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉酰胺(4.5g,20.04mmol)和TEA(10.14g,100.19mmol)在DCM(100mL)的混合物中,加入三氟乙酸酐(12.63g,60.12mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物倒入冷H2O中。分离有机相,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉腈(3.8g,18.4mmol,产率91.81%)。
5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉腈.在-20℃、氮气气氛下,向NaH(1.84g,45.99mmol,纯度60%)在DMF(40mL)的混合物中,加入丙烷-2-醇(2.21g,36.79mmol)。将混合物在-10℃、氮气气氛下搅拌0.5h。然后,在-20℃下,向上述混合物中,加入5-氯-4-(三氟甲基)皮考啉腈(3.8g,18.4mmol)的DMF(10mL)溶液。将混合物在-20℃下搅拌1h。将混合物缓慢倒入冷的饱和NH4Cl中。将混合物用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤,并用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到粗产物。将粗产物经反相MPLC(ACN/H2O,甲酸)纯化,得到5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉腈(0.4g,1.74mmol,产率9.46%)。将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex Synergi Max-RP250*50mm*10μm;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:30%-60%,32MIN,60%min),得到5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉腈(0.8g,3.48mmol)。
5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉脒盐酸盐.将钠(20mg,0.869mmol)加入MeOH(5mL)中。向混合物中,加入5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉腈(0.4g,1.74mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。加入NH4Cl(139mg,2.61mmol),并将混合物在70℃下搅拌2h。将热混合物过滤,并浓缩滤液,得到残留物。将残留物用石油醚:EtOAc(2:1,30mL)研磨,得到5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉脒盐酸盐(0.5g,1.73mmol,产率99.4%)。
2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫脲基)烟酸甲酯.向5-异丙氧基-4-(三氟甲基)皮考啉脒盐酸盐(0.5g,1.73mmol)和2-异硫氰基烟酸甲酯(436mg,2.25mmol)在DCM(30mL)和丙酮(30mL)的混合物中,加入TEA(873.93mg,8.64mmol)。将混合物在25℃、氮气气氛下搅拌18h,并真空浓缩,得到2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫脲基)烟酸甲酯(0.8g,粗品)。
2-((3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸甲酯.在0℃下,向2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫脲基)烟酸甲酯(0.8g,粗品)在EtOH(15mL)的混合物中,加入碘(9.20mg,0.036mmol)的EtOH(5mL)溶液和过氧化氢(410.97mg,3.62mmol,纯度30%)。将混合物在25℃下搅拌2h。在0℃下,通过加入饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)淬灭混合物。将混合物真空浓缩,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到2-((3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸甲酯(1g,粗品)。
2-((3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸.向2-((3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸甲酯(1g,粗品)在MeOH(30mL)的混合物中,加入锂水合物(955.00mg,22.76mmol)的H2O(10mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌20h,并浓缩,以除去EtOH。将得到的混合物用6N HCl调至pH 4。将混悬液过滤,并且收集滤饼,并将其真空干燥,得到2-((3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸(0.9g,粗品)。
2-((3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基烟酰胺.在0℃下,向2-((3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸(0.9g,粗品)和二甲胺盐酸盐(517.58mg,6.35mmol)在DMF(20mL)的混合物中,加入DIPEA(1.37g,10.58mmol,1.84mL)和HATU(965.36mg,2.54mmol)。将混合物在25℃下搅拌19h。将混合物用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过标准方法分离和纯化产物,得到2-((3-(5-异丙氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基烟酰胺(95.25mg,0.202mmol,9.55%产率)。LCMS(ESI)m/z453.3[M+1]+。
实施例39:N-(5-(二氟甲基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
(2-氨基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在氮气气氛下,向(2-硝基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(41.5g,163.87mmol)在MeOH(600mL)的混合物中,加入氢氧化钯/碳(2g,纯度20%)和Pd/C(2g,纯度10%)。将混合物在20℃、氢气气氛(15psi)下搅拌16h。将混合物过滤,并将滤液真空浓缩,得到(2-氨基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32g,143.32mmol,产率87.46%)。
(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-氨基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12g,53.75mmol)在THF(120mL)的混合物中,分批加入NBS(10.04g,56.43mmol),将混合物在20℃搅拌1h。真空浓缩混合物,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12.8g,40.24mmol,产率74.88%,纯度95%)。
(2-氨基-5-甲酰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在-70℃、氮气气氛下,向(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10.5g,34.75mmol)在THF(100mL)的混合物中,加入n-BuLi(2.5M,50.04mL)。将混合物在-70℃下搅拌0.5h。然后,在-70℃下,加入DMF(7.62g,104.25mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1h。将混合物倒入饱和NH4Cl中,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到(2-氨基-5-甲酰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.7g,18.70mmol,产率53.83%)。
(2-氨基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-氨基-5-甲酰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g,16.71mmol)在DCM(120mL)的混合物中,加入二乙氨基三氟化硫(5.39g,33.43mmol)。将混合物在10℃下搅拌2h。在0℃下,将反应用饱和碳酸氢钠小心淬灭。分离有机相,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到固体物。将固体物用EtOAc研磨。丢弃滤饼,并将滤液真空浓缩,得到粗产物。将粗产物经制备型-HPLC纯化(柱子:PhenomenexSynergi Max-RP 250*50mm*10μm;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:15%-40%,19min),随后冷冻干燥,得到(2-氨基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,2.93mmol,产率17.53%)。
(5-(二氟甲基)-2-异硫氰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向硫光气(673.20mg,5.85mmol)在DCM(10mL)的混合物中,加入(2-氨基-5-甲酰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,2.93mmol)的DCM(10mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物用H2O和饱和碳酸氢钠淬灭。分离有机相,并将水相用DCM萃取,并将合并的有机相真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到(5-(二氟甲基)-2-异硫氰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g,2.38mmol,产率81.25%)。
(5-(二氟甲基)-2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(5-(二氟甲基)-2-异硫氰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g,1.11mmol,1eq)和5-异丙氧基皮考啉脒(198.92mg,1.11mmol)在DCM(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中,加入TEA(561.56mg,5.55mmol)。将混合物在30℃、氮气气氛下搅拌16h,并真空浓缩,得到(5-(二氟甲基)-2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g,粗品)。
(5-(二氟甲基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(5-(二氟甲基)-2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g,粗品)在EtOH(10mL)的混合物中,加入碘(56.45mg,0.222mmol)和过氧化氢(252.19mg,2.22mmol,纯度30%)。将混合物在15℃下,搅拌1h。在0℃,将混合物用饱和亚硫酸钠(20mL)淬灭,并浓缩,以除去有机溶剂。水相用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到(5-(二氟甲基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.47g,0.954mmol,产率85.80%)。
5-(二氟甲基)-N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡啶-2,3-二胺盐酸盐.在0℃下,向(5-(二氟甲基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(0.47g,0.954mmol)在EtOAc(5mL)的混合物中,加入氯化氢/EtOAc(4M,5mL)。将混合物在15℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩,得到5-(二氟甲基)-N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡啶-2,3-二胺盐酸盐(0.4g,粗品)。
N-(5-(二氟甲基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.向5-(二氟甲基)-N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡啶-2,3-二胺盐酸盐(0.4g,粗品)在ACN(15mL)的混合物中,加入TEA(471.87mg,4.66mmol)和Ac2O(123.78mg,1.21mmol)。将混合物在30℃下搅拌5h。将混合物在30℃下搅拌16h,并真空浓缩。利用标准方法分离和纯化产物,得到N-(5-(二氟甲基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(219.91mg,0.506mmol,产率54.22%)。LCMS(ESI):m/z 435.1[M+1]+.
实施例40:2-((3-(4-(二氟甲基)-5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基烟酰胺
2-溴-5-氟异烟醛.在-65℃,向2-溴-5-氟吡啶(23g,130.69mmol)在THF(200mL)的混合物中,缓慢加入二异丙基氨基锂(2M,85mL),将混合物在-65℃下搅拌2h。然后,在-65℃下,向混合物中缓慢加入DMF(19.00g,259.94mmol,20mL)的THF(30mL)溶液,并在-65℃下搅拌1h。将混合物倒入冷H2O和饱和碳酸氢钠水溶液中。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2-溴-5-氟异烟醛(10g,49.02mmol,产率37.51%)和2-溴-5-氟异烟醛(8g,粗品)。
2-溴-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶.在-20℃下,向2-溴-5-氟异烟醛(8g,粗品)在DCM(150mL)的混合物中,缓慢滴加N-乙基-N-(三氟硫烷基)乙胺(11.38g,70.59mmol,9.33mL),然后将混合物升温至25℃,并搅拌3h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,并搅拌5min。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2-溴-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶(5.4g,23.89mmol,产率60.93%)。
4-(二氟甲基)-5-氟皮考啉腈.在氮气气氛下,向2-溴-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶(5.4g,23.89mmol)、氰化锌(5.61g,47.79mmol)和锌(312.49mg,4.78mmol)在DMF(50mL)的混合物中,加入四(三苯基膦)钯(2.76g,2.39mmol),然后将混合物在120℃下搅拌6h。将混合物用硅藻土垫过滤,并将滤液倒入EtOAc和盐水中。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到4-(二氟甲基)-5-氟皮考啉腈(3g,17.43mmol,产率72.95%)。
4-(二氟甲基)-5-异丙氧基皮考啉腈.在0℃下,向丙烷-2-醇(1.05g,17.43mmol)在DMF(30mL)的混合物中,加入NaH(1.39g,34.86mmol,纯度60%),然后将混合物在25℃下搅拌0.5h。然后,在0℃下,分批加入4-(二氟甲基)-5-氟皮考啉腈(3g,17.43mmol),并将得到的混合物在25℃下搅拌2h。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(200mL)中。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到4-(二氟甲基)-5-异丙氧基皮考啉腈(1.7g,8.01mmol,产率45.96%)。
4-(二氟甲基)-5-异丙氧基皮考啉脒.向4-(二氟甲基)-5-异丙氧基皮考啉腈(1.7g,8.01mmol)在MeOH(10mL)的混合物中,加入钠(55.25mg,2.40mmol)的MeOH(3mL)溶液,并搅拌,直到固体钠消失。将得到的混合物在25℃下搅拌3h。向混合物中,加入NH4Cl(557.11mg,10.41mmol),然后加热至70℃,并搅拌2h。将热混合物过滤,并将滤液真空浓缩。将粗产品用MTBE(30mL)研磨,并搅拌0.5h。将混悬液过滤,并通过Amberlyst A26在H2O(20ml)和ACN(20mL)中使滤饼游离,直到pH大于12。然后,将混合物用硅藻土垫过滤。将滤液浓缩,以除去ACN,并冷冻干燥,得到4-(二氟甲基)-5-异丙氧基皮考啉脒(1.8g,7.85mmol,产率98.02%)。
2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺.在0℃下,向2-氨基烟酸(5g,36.20mmol)、HATU(18.5g,48.65mmol)和DIPEA(22.26g,172.23mmol,30mL)在DMF(50mL)的混合物中,加入二甲胺(8.5g,104.24mmol,9.55mL,HCl),将混合物在25℃下搅拌3h。将混合物在25℃下搅拌13h,并浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺(3g,18.16mmol,产率50.17%)。
2-异硫氰基-N,N-二甲基烟酰胺.在0℃下,向硫光气(4.18g,36.32mmol,2.78mL)在DCM(20mL)的混合物中,加入2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺(3g,18.16mmol)的DCM(30mL)溶液,将混合物在0℃、氮气气氛下搅拌2h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠中,并将水相用DCM萃取,将合并的有机相真空浓缩,得到混合物。将混合物经硅胶色谱纯化,得到2-异硫氰基-N,N-二甲基烟酰胺(3g,14.48mmol,产率79.71%)。
2-(3-((4-(二氟甲基)-5-异丙氧基吡啶-2-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)-2-异硫氰基-N,N-二甲基烟酰胺-N,N-二甲基烟酰胺.向4-(二氟甲基)-5-异丙氧基皮考啉脒(0.5g,2.18mmol)和2-异硫氰基-N,N-二甲基烟酰胺(452.07mg,2.18mmol)在DCM(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中,加入TEA(1.10g,10.91mmol,1.52mL),然后将混合物在25℃下搅拌16h,并真空浓缩,得到2-(3-((4-(二氟甲基)-5-异丙氧基吡啶-2-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)-N,N-二甲基烟酰胺(1g,粗品)。
2-((3-(4-(二氟甲基)-5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-氨基)-N,N-二甲基烟酰胺.向2-(3-((4-(二氟甲基)-5-异丙氧基吡啶-2-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)-N,N-二甲基烟酰胺(1g,粗品)在EtOH(10mL)的混合物中,加入过氧化氢(519.53mg,4.58mmol,纯度30%)和碘(116.30mg,458.21μmol)的EtOH(3mL)溶液,然后将混合物在25℃下搅拌2h。在0℃下,加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭混合物,然后真空浓缩。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。利用标准方法分离和纯化产物,得到2-((3-(4-(二氟甲基)-5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基烟酰胺(342.28mg,0.788mmol,产率34.39%)。LCMS(ESI):m/z 435.3[M+1]+.
实施例41:5-异丙氧基-N,N-二甲基-2-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)异烟酰胺
2-溴-5-异丙氧基-N,N-二甲基异烟酰胺.在25℃下,向2-溴-5-异丙氧基异烟酸(2g,7.69mmol)和草酰氯(2.17g,17.14mmol,1.50mL)在DCM(30mL)的混合物中,加入DMF(9.50mg,0.129mmol,0.01mL)。将混合物在25℃下搅拌1h,并真空浓缩,得到残留物。在0℃下,向残留物在DCM(30mL)的混合物中,加入TEA(2.33g,23.07mmol,3.21mL)和二甲胺盐酸盐(0.8g,9.81mmol,0.898mL),将混合物在25℃下搅拌1h,并真空浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2-溴-5-异丙氧基-N,N-二甲基异烟酰胺(2.1g,粗品)。
2-氰基-5-异丙氧基-N,N-二甲基异烟酰胺.向2-溴-5-异丙氧基-N,N-二甲基异烟酰胺(2g,粗品)、氰化锌(1.64g,13.93mmol)和锌(90.00mg,1.38mmol)在DMF(30mL)的混合物中,加入四(三苯基膦)钯(1.61g,1.39mmol),将混合物在120℃、氮气气氛下搅拌14h。将混合物经硅藻土垫过滤,并将滤液倒入H2O中。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机相用盐水冲洗,并真空浓缩,得到残留物。将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex SynergiMax-RP 250*50mm*10μm;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:25ACN%-55ACN%,28min,60%min),随后冷冻干燥,得到2-氰基-5-异丙氧基-N,N-二甲基异烟酰胺(0.8g,3.43mmol,产率49.24%)。
2-甲脒基-5-异丙氧基-N,N-二甲基异烟酰胺.在25℃下,将钠(47mg,2.04mmol)在MeOH(10mL)的混合物于25℃下搅拌10min。向混合物中,加入2-氰基-5-异丙氧基-N,N-二甲基异烟酰胺(0.8g,3.43mmol),将混合物在40℃下搅拌4h。然后,向混合物中,加入NH4Cl(0.29g,5.42mmol),将混合物在70℃下搅拌1.5h,并真空浓缩,得到残留物。将残留物用MTBE(20mL)研磨,经过滤收集沉淀物,并高真空干燥,得到2-甲脒基-5-异丙氧基-N,N-二甲基异烟酰胺盐酸盐(0.98g,3.42mmol,产率99.65%)。
5-异丙氧基-N,N-二甲基-2-(N-((3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)异烟酰胺.向2-甲脒基-5-异丙氧基-N,N-二甲基异烟酰胺(0.3g,1.05mmol)和2-异硫氰基-3-甲基吡啶(0.19g,1.14mmol)在丙酮(30mL)和DCM(30mL)的混合物中,加入TEA(1.06g,10.46mmol,1.46mL)。将混合物在25℃下搅拌3h。向混合物中,加入2-异硫氰基-3-甲基吡啶(0.08g,0.53mmol)和TEA(1.06g,10.46mmol,1.46mL)。然后,将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物在40℃下搅拌6h,并真空浓缩,得到粗产品。将粗产品直接用于下一步。5-异丙氧基-N,N-二甲基-2-(N-((3-甲基-吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)异烟酰胺(0.7g,粗品)。
5-异丙氧基-N,N-二甲基-2-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)异烟酰胺.在0℃下,向5-异丙氧基-N,N-二甲基-2-(N-((3-甲基-吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)异烟酰胺(0.7g,1.75mmol)在EtOH(40mL)的混合物中,加入碘(88.00mg,346.72μmol)和过氧化氢(413.00mg,3.64mmol,0.35mL,纯度30%)。将混合物在25℃下搅拌40min。将混合物用饱和亚硫酸钠淬灭,并真空浓缩,得到水相。将水相用DCM萃取。将合并的有机相真空浓缩,得到残留物。利用标准方法分离和纯化产物,得到5-异丙氧基-N,N-二甲基-2-(5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)异烟酰胺(134.84mg,335.68μmol,产率19.21%,纯度99.2%)。LCMS(ESI):m/z 427.3[M+1]+.
实施例42:1-(4-(6-((3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-酮和1-(4-(6-((3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮)
4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.向5-氯-2-硝基吡啶(12.7g,80.10mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.92g,80.10mmol)在DMSO(120mL)的混合物中,加入氟化铯(14.60g,96.13mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,得到残留物。将残留物用石油醚和EtOAc研磨,并过滤,得到固体物。将固体物经柱色谱纯化,得到4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.2g,24.15mmol,产率30.15%)。
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.两批:向4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g,11.84mmol)在MeOH(200mL)的混合物中,加入Pd/C(1g,纯度10%)。将混合物真空脱气,并用氢气吹扫数次。将混合物在氮气(15Psi)气氛、25℃下搅拌0.5h。将反应混合物过滤,并将滤液减压浓缩,得到残留物。将残留物经柱色谱纯化,得到4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g,5.28mmol,产率22.31%,纯度98%),作为固体物,并得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.8g,20.42mmol,产率86.25%)。
4-(6-异硫氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.向二(咪唑-1-基)甲硫酮(2.45g,13.73mmol)在DMF(15mL)的混合物中,加入4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g,10.56mmol)的DMF(15mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌0.5h。将粗产物4-(6-异硫氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.38g,粗品)的DMF(30mL)溶液用于下一步。
4-(6-(3-((5-环丙氧基吡啶-2-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.向4-(6-异硫氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.35g)在DMF(30mL)的混合物中,加入二异丙基乙胺(4.05g,31.32mmol)和5-(环丙氧基)吡啶-2-甲脒(1.85g,10.44mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物倒入H2O中,并用EtOAc稀释。用EtOAc萃取混合物,并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到4-(6-(3-((5-环丙氧基吡啶-2-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.2g,粗品)。
4-(6-((3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.在氮气气氛下,向4-(6-(3-((5-环丙氧基吡啶-2-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.2g)在EtOH(70mL)的混合物中,加入碘(530mg,2.09mmol)的EtOH(10mL)溶液和过氧化氢(2.37g,20.91mmol,2.01mL,纯度30%)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物冷却并倒入饱和亚硫酸钠(100ml)中。将混合物用H2O研磨,过滤,并将滤饼溶于MeOH和DCM中,并真空浓缩。将残留物用ACN(50mL)研磨,并过滤,得到4-(6-((3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.8g,粗品)。
3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向4-(6-((3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g)在DCM(5mL)的混合物中,加入盐酸盐/二氧六环(4M,20mL)。将混合物在25℃下搅拌1h,并浓缩,得到3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(1g,粗品,HCl)。将500mg 3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺作为游离胺,在下一步酸胺偶联中回收。
1-(4-(6-((3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-酮和1-(4-(6-((3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮.在0℃,向3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(500mg,1.26mmol)、3,3,3-三氟丙酸(243mg,1.90mmol)和DIPEA(490mg,3.79mmol)在DMF(50mL)的混合物中,加入HATU(721mg,1.90mmol)。将混合物在45℃下搅拌16h。过滤混合物,并将滤液浓缩,得到残留物。通过标准方法分离和纯化产物,得到1-(4-(6-((3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-酮(157.96mg,0.308mmol,产率24.34%);LCMS(ESI)m/z 506.1[M+1]+和1-(4-(6-((3-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(32.64mg,0.0724mmol,产率5.72%,纯度97%);LCMS(ESI)m/z 438.1[M+1]+.
实施例43:1-(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
1-(2-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮.将醋酸钯(1g,4.45mmol)和(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-氧杂蒽-4-基)-二苯基膦(2.61g,4.51mmol)在甲苯(130mL)中的混合物于15℃、氮气气氛下搅拌15min。向所述混合物中,加入3-溴-2-硝基吡啶(4.5g,22.17mmol)、吡咯烷-2-酮(2.25g,26.44mmol,2.03mL)、碘化铜(846.00mg,4.44mmol)和碳酸铯(10.80g,33.15mmol),并将混合物在75℃、氮气气氛下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物过滤,并浓缩滤液,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到1-(2-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(4.5g,粗品)。
1-(2-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮.在氮气气氛下,向1-(2-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(2.5g,粗品)在三氟乙醇(50mL)的混合物中,加入Pd/C(0.5g,纯度10%)和氢氧化钯/碳(0.5g,纯度20%)。反应混合物真空脱气,并用氢气吹扫3次。将反应混合物在60℃、氢气气氛(15psi)下搅拌3h。将反应混合物过滤,并浓缩滤液,得到粗产品。粗品经硅胶柱色谱纯化,得到1-(2-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(2.6g,10.42mmol)。
1-(2-异硫氰基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮.在0℃下,向硫光气(1.50g,13.05mmol,1mL)在DCM(10mL)的混合物中,滴加1-(2-氨基-3-吡啶基)吡咯烷-2-酮(1.5g,6.01mmol)的DCM(5mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。向混合物中,加入饱和的碳酸氢钠水溶液,并将混合物分层。将水相用DCM萃取。将合并的有机相真空浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到1-(2-异硫氰基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(1.2g,5.47mmol,产率91.06%)。
5-异丙氧基-N-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.向1-(2-异硫氰基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(0.35g,1.60mmol)和5-异丙氧基皮考啉脒(0.29g,1.62mmol)在DCM(7mL)和丙酮(7mL)的混合物中,加入TEA(1.11mL,7.96mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。向混合物中,加入饱和碳酸氢钠,将混合物用DCM萃取。将合并的有机相浓缩,得到5-异丙氧基-N-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(0.63g,粗品)。
1-(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮.在0℃下,向5-异丙氧基-N-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(0.63g,粗品)在EtOH(10mL)的混合物中,加入碘(0.05g,0.197mmol)的EtOH(5mL)溶液和过氧化氢(0.34mL,54mmol,纯度30%)。然后,将混合物在25℃下搅拌1h。向混合物中,加入饱和亚硫酸钠,将混合物用DCM萃取,然后将合并的有机相浓缩,得到粗产物。利用标准方法分离和纯化产物,得到1-(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(284.3mg,0.716mmol,纯度99.9%)。LCMS(ESI):m/z 397.2[M+1]+.
实施例44:N3,N3-二甲基-N2-(3-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺
1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯.在0℃下,向2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐(4g,25.54mmol)和TEA(7.75g,76.62mmol)在DCM(120mL)的混合物中,加入Boc-酐(6.69g,30.65mmol)。将混合物在10℃下搅拌3h,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(3.4g,15.44mmol,产率60.44%)。
2-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶5-氧化物.在0℃下,向1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(3.40g,15.44mmol)在DCM(100mL)的混合物中,加入m-CPBA(4.00g,18.52mmol,纯度80%)。将混合物在15℃下搅拌2h,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶5-氧化物(3.5g,12.44mmol,产率80.62%,纯度84%)。
4-氰基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯.向2-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶5-氧化物(3.5g,12.44mmol)和三甲基氰硅烷(6.17g,62.20mmol)在DCM(100mL)的混合物中,加入二甲氨基甲酰氯(6.69g,62.20mmol,5.72mL)。将混合物在10℃下搅拌16h。将反应混合物倒入100mL 10%碳酸钾水溶液中。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到4-氰基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(2.7g,11.01mmol,产率88.49%)。
4-甲脒基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯盐酸盐.将钠(140.60mg,6.12mmol)加入到MeOH(30mL)中。向混合物中,加入4-氰基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(3g,12.23mmol)。将混合物在15℃下搅拌3h。加入氯化铵(981.36mg,18.35mmol)。将混合物在70℃下搅拌2h,并真空浓缩。将残留物用EtOH稀释,并将混合物在70℃下搅拌10min。将混合物过滤,并浓缩滤液,得到固体物。将固体物用DCM(30mL)研磨,并浓缩滤液,得到4-甲脒基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(3g,粗品)。
4-(N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯.向2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-胺(1.2g,6.69mmol)和4-甲脒基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(2.00g,6.69mmol)在DCM(30mL)和丙酮(30mL)的混合物中,加入TEA(6.77g,66.95mmol)。将混合物在15℃、氮气气氛下搅拌3h,并真空浓缩。将残留物倒入H2O中。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到4-(N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(4g,5.98mmol,产率89.31%,纯度66%)。
4-(5-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯.在0℃下,向4-(N-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)甲脒基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(4g,5.98mmol,纯度66%)在EtOH(60mL)的混合物中,加入碘(303.50mg,1.20mmol)和过氧化氢(2.03g,17.94mmol,1.72mL,纯度30%)。将混合物在15℃下搅拌0.5h。将混合物在0℃下用饱和亚硫酸钠淬灭。浓缩混合物,以除去有机溶剂。水相用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到4-(5-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(2.6g,4.91mmol,产率82.12%,纯度83%)。
N2-(3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺三氟乙酸.在0℃下,向4-(5-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(1g,1.89mmol)在DCM(10mL)的混合物中,加入三氟乙酸(3.23g,28.33mmol,2.10mL)。将混合物在20℃下搅拌2h,并真空浓缩,得到N2-(3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺三氟乙酸(1.1g,粗品)。
N3,N3-二甲基-N2-(3-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺.在0℃下,向N2-(3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺三氟乙酸(1.1g,2.43mmol)在MeOH(20mL)的混合物中,加入TEA(490.95mg,4.85mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.1h。然后,在0℃下,加入甲醛(984.32mg,12.13mmol)、乙酸(437.04mg,7.28mmol)和氰基硼氢化钠(457.34mg,7.28mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h,并减压浓缩。将残留物倒入H2O和饱和碳酸氢钠中。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。利用标准方法分离和纯化产物,得到N3,N3-二甲基-N2-(3-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺甲酸(394.61mg,0.959mmol,产率39.54%)。LCMS(ESI)m/z 354.3[M+1]+.
实施例45:N-甲基-N-(2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯.在0℃下,向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(50g,423.24mmol)、DMAP(2.59g,21.16mmol)和TEA(85.66g,746.48mmol)在DCM(500mL)的混合物中,滴加Boc-酐(96.99g,444.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(90g,412.37mmol,产率97.43%)。
2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯.在氮气气氛下,向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(90g,412.37mmol)在MeOH(1000mL)的混合物中,加入Pd/C(5g,纯度10%)和氢氧化钯/碳(5g,纯度20%)。将混合物在25℃、氢气气氛(50psi)下搅拌6h。将混合物过滤,并将滤液真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(86g,390.44mmol,产率94.68%)。
1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶6-氧化物.两批:在0℃下,向2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(43g,195.2mmol)在DCM(400mL)的混合物中,加入m-CPBA(46.32g,214.74mmol,纯度80%)。将混合物在25℃下搅拌2h,并在25℃下真空浓缩。将混合物经硅胶色谱纯化,得到6-氧化-2,3-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-6-鎓-1-甲酸叔丁酯(42g,177.77mmol,产率45.53%,纯度100%)。将粗产品经硅胶色谱纯化,得到6-氧化-2,3-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-6-鎓-1-甲酸叔丁酯(43g,180.18mmol,产率46.15%)。
7-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯和5-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯.在0℃下,向1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶6-氧化物(43g,180.18mmol)在DCM(650mL)的混合物中,滴加N,N-二甲基氨基甲酰氯(58.13g,540.53mmol)。然后,在0℃下,滴加三甲基氰硅烷(53.62g,540.53mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物倒入400mL 20%碳酸钾的H2O溶液中。分离有机相,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(16g,65.2mmol,产率18.1%),以及7-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯和5-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(78g,粗品)。将7-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯和5-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(78g,粗品)经反相MPLC(MeCN/H2O,甲酸)纯化。将洗脱剂浓缩,以除去ACN,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到7-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(42g,171.24mmol)和5-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(11g,44.85mmol)。
2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈.在0℃下,向5-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10g,40.77mmol)在DCM(80mL)的混合物中,加入三氟乙酸(80mL)。将混合物在0℃下搅拌2h,并在25℃下真空浓缩。将残留物用DCM和冷的饱和碳酸氢钠稀释。分离有机相,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(7g,粗品)。
1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈.在0℃下,向2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(7g,粗品)、乙酸(2.90g,48.22mmol)和甲醛(19.57g,241.11mmol,17.95mL,37%)在MeOH(150mL)的混合物中,加入氰基硼氢化钠(6.06g,96.44mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h,并真空浓缩。将残留物倒入冷的饱和碳酸氢钠中,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用无水钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到3.5g产物和3g粗产物。将3g粗产物经反相MPLC(1/1000,FA)纯化,得到0.8g产物。将两批产物合并,得到1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(4.3g,27.01mmol,产率56.05%,纯度100%)。
1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒盐酸盐.向1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(4.3g,27.01mmol)在MeOH(60mL)的混合物中,加入甲醇钠(729.65mg,13.51mmol)(新制的)。将混合物在30℃下搅拌16h。加入NH4Cl(2.17g,40.52mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h,并真空浓缩。将残留物用150mL EtOH稀释,并在80℃下搅拌0.5h。将混合物过滤,并浓缩滤液,得到固体物。将固体物用MTBE(100mL)研磨,并过滤。收集滤饼并干燥,得到1-甲基-2,3-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒盐酸盐(4g,18.81mmol,产率69.64%)。将滤液浓缩,得到1-甲基-2,3-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(1g,粗品)。
(2-(3-(亚氨基(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒盐酸盐(3g,14.11mmol)和(2-异硫氰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.74g,14.11mmol)在DMF(100mL)的混合物中,加入三乙胺(7.14g,70.53mmol,9.82mL,5eq)。将混合物在30℃、氮气气氛下搅拌16h。将混合物倒入H2O中,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到(2-(3-(亚氨基(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6g,粗品)。
甲基(2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-(3-(亚氨基(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.5g,粗品)在EtOH(100mL)的混合物中,加入碘(747.26mg,2.94mmol)和过氧化氢(3.34g,29.44mmol,纯度30%)。将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物在0℃下用饱和亚硫酸钠淬灭并浓缩,以除去有机溶剂。将水相用H2O稀释,并用DCM萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2.7g粗产物。将粗产物用20mL MeOH研磨,得到甲基(2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g,4.78mmol,产率32.46%)。
N3-甲基-N2-(3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺.在0℃下,向甲基(2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.10g,4.78mmol)在EtOAc(50mL)的混合物中,加入氯化氢/EtOAc(4M,50mL)。将混合物在30℃下搅拌0.5h,并真空浓缩,得到N3-甲基-N2-(3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺盐酸盐(1.8g,粗品)。
N-甲基-N-(2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺.向N3-甲基-N2-(3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺盐酸盐(1.8g,4.79mmol)和Ac2O(733.32mg,7.18mmol)在ACN(40mL)的混合物中,加入TEA(2.42g,23.94mmol,3.33mL)。将混合物在45℃下搅拌16h,并真空浓缩。利用标准方法分离和纯化产物,得到N-甲基-N-(2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺甲酸(808.16mg,1.88mmol,产率39.28%)和N3-甲基-N2-(3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺(2g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 382.2[M+1]+.
实施例46:N-(2-((3-(2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
1-(3-溴吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-醇.以两批,将LDA(2M,87.20mL)在0℃下,加入到3-溴-4-甲基-吡啶(25g,145.33mmol,16.13mL)在THF(250mL)的混合物中,并将混合物在0℃下搅拌1h。在0℃下,向混合物中,一次性加入丙酮(16.88g,290.66mmol,21.37mL),将混合物在20℃下搅拌3h。将2批混合物合并,并用饱和NH4Cl淬灭,将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相真空浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到1-(3-溴吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-醇(39g,169.49mmol,产率58.31%)。
2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶.向1-(3-溴吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-醇(39g,169.49mmol)、碳酸铯(110.45g,338.98mmol)在甲苯(350mL)的混合物中,加入碘化亚铜(3.23g,16.95mmol)和8-羟基喹啉(3.69g,25.42mmol)。将混合物在120℃、氮气气氛下搅拌24h。将混合物经硅藻土垫和硅胶过滤,并将滤液真空浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶(18g,120.65mmol,产率71.19%)。
2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶6-氧化物.在0℃下,向2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶(18g,120.65mmol)在DCM(150mL)的混合物中,加入m-CPBA(26.23g,121.59mmol,纯度80%),将混合物在20℃下搅拌4h。不需后处理,将混合物直接纯化。将混合物经硅胶色谱纯化,得到2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶6-氧化物(18g,108.97mmol,产率90.31%)。
2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲腈.向2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶6-氧化物(18g,108.97mmol)在DCM(150mL)的混合物中,加入三甲基氰硅烷(32.43g,326.90mmol,40.90mL)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(35.15g,326.90mmol,30.05mL),将混合物在2h内升温至20℃,并在20℃下搅拌12h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠中,并将水相用DCM萃取,并将合并的有机相真空浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(1.6g,9.18mmol,产率8.43%)和2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-甲腈(15g,86.11mmol,产率9.02%)。
2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲脒.向2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(1.8g,10.33mmol)在MeOH(10mL)的混合物中,加入甲醇钠(167.47mg,3.10mmol)。将混合物在20℃下搅拌14h。向混合物中,加入甲醇钠(111.65mg,2.07mmol)。将混合物在30℃下搅拌2h。向混合物中,加入NH4Cl(829.09mg,15.50mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h,并真空浓缩,得到残留物。将残留物用MTBE(60mL)研磨,收集滤饼。向滤饼在ACN:H2O(2:1,100mL)的混合物中,加入Amberlyst A-26(2g),将混合物在20℃下搅拌30min,过滤混合物,并将滤液冷冻干燥,得到2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(1.8g,7.91mmol,产率76.51%)。
(2-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(2-异硫氰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.88mmol)和2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(360mg,1.88mmol)在丙酮(30mL)和DCM(30mL)的混合物中,加入TEA(953.43mg,9.42mmol,1.31mL)。将混合物在30℃、氮气气氛下搅拌2h,并真空浓缩,得到(2-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.86g,粗品)。
(2-((3-(2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(0.86g,粗品)在EtOH(30mL)的混合物中,加入碘(95.62mg,0.376mmol)和过氧化氢(427mg,3.77mmol,纯度30%)。将混合物在20℃下搅拌1h。在0℃下,将混合物用饱和亚硫酸钠淬灭,并浓缩。将水相用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到(2-((3-(2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g,1.21mmol,产率64.24%)。
N2-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡啶-2,3-二胺盐酸盐.向(2-((3-(2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g,1.21mmol)在EtOAc(5mL)的混合物中,加入氯化氢/EtOAc(4M,10mL)。将混合物在20℃下搅拌1h,并真空浓缩,得到N2-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡啶-2,3-二胺盐酸盐(0.47g,粗品)。
N-(2-((3-(2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡啶-2,3-二胺盐酸盐(0.47g,粗品)和TEA(608.35mg,6.01mmol)在ACN(20mL)的混合物中,加入Ac2O(159.57mg,1.56mmol)。将混合物在30℃下搅拌16h,并真空浓缩。利用标准方法分离和纯化产物,得到N-[2-[[3-(2,2-二甲基-3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]-3-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺(182.76mg,0.461mmol,产率38.30%)。LCMS(ESI):m/z 397.2[M+1]+.
实施例47:3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-异丙基-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
N-异丙基-3-甲基吡啶-2-胺.在-70℃、氮气气氛下,向3-甲基吡啶-2-胺(3g,27.74mmol)在THF(60mL)的混合物中,缓慢加入丁基锂(2.5M,13.32mL)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后,在0℃下,缓慢加入2-碘代丙烷(5.19g,30.51mmol)的THF(5mL)溶液,并将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物在65℃下搅拌16h。将混合物在0℃下用饱和NH4Cl淬灭,并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水冲洗,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到N-异丙基-3-甲基-吡啶-2-胺(1.3g,8.65mmol,产率31.20%)。
O-苯基异丙基(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨基甲酸酯.在0℃、氮气气氛下,向N-异丙基-3-甲基-吡啶-2-胺(1.20g,7.99mmol)和碳酸钾(3.31g,23.96mmol)在THF(20mL)的混合物中,加入O-苯基硫代氯甲酸酯(O-phenyl carbonochloridothioate)(2.76g,15.98mmol)(将其用缓慢溶解于THF(5mL)中)。将混合物在25℃下搅拌16h,然后过滤,并将滤液减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到O-苯基异丙基(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨基甲酸酯(2.2g,7.37mmol,产率92.32%,纯度96%)。
5-异丙氧基-N-(异丙基(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒和O-苯基异丙基(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨基甲酸酯.向O-苯基异丙基(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨基甲酸酯(1.54g,5.36mmol)和5-异丙氧基皮考啉脒(1.15g,6.44mmol)在无水DMSO(15mL)的混合物中,缓慢加入叔丁醇钾(1M,6.44mL)。将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物倒入H2O中,并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-异丙氧基-N-(异丙基(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(0.42g,1.13mmol,产率21.08%)和O-苯基异丙基(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨基甲酸酯(1g,3.49mmol,产率65.10%)。
3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-异丙基-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向5-异丙氧基-N-(异丙基(3-甲基吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(0.42g,1.13mmol)和过氧化氢(256mg,2.26mmol,纯度30%)在EtOH(10mL)的混合物中,加入碘(57.39mg,0.226mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h,将混合物在0℃下用饱和亚硫酸钠淬灭,并将得到的混合物减压浓缩,得到残留物。将残留物用H2O稀释,并将水相用EtOAc萃取,将合并的有机相用盐水冲洗,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残留物。利用标准方法分离和纯化产物,得到3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-异丙基-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺甲酸(254.92mg,0.607mmol,产率53.72%)。LCMS(ESI):m/z 370.1[M+1]+.
实施例48:5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
5-(丙-1-烯-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺.在氮气气氛下,向5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(20g,82.98mmol)、氰化钾;三氟(异丙烯基)硼(18.42g,124.48mmol)和碳酸铯(54.08g,16.97mmol)在二氧六环(500mL)和H2O(50mL)的混合物中,加入双(二苯基磷基)二茂铁]二氯化钯(3.04g,4.15mmol)。然后,将混合物在80℃下搅拌5h。将混合物过滤,并浓缩滤液,得到水相。将水相用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-(丙-1-烯-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(13g,51.44mmol,产率61.99%)。
5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺.向5-(丙-1-烯-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(13g,51.44mmol)在MeOH(180mL)的混合物中,加入Pd/C(800mg,纯度10%)和氢氧化钯(800mg,纯度20%)。将混合物在25℃、氢气气氛(15psi)下搅拌16h。将混合物过滤,并浓缩滤液,得到12g粗产物,为固体。向12g粗产物在MeOH(150mL)的混合物中,加入Pd/C(600mg,纯度10%)和氢氧化钯(600mg,纯度20%)。将混合物在15℃、氢气气氛(15psi)下搅拌5h,然后在15℃、氢气气氛(15psi)下再搅拌16h。将混合物过滤,并浓缩滤液,得到12g粗产物。在氮气气氛下,向5-(丙-1-烯-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(12g,粗品)在MeOH(100mL)的混合物中,加入氢氧化钯(0.4g,纯度20%)和Pd/C(0.5g,纯度10%)。将混合物在15℃、氢气气氛(15psi)下搅拌16h。样品的HNMR显示10%的双键剩余。将混合物在15℃、氢气气氛(15psi)下搅拌16h。将混合物过滤,并浓缩滤液,得到5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(12g,58.77mmol)。
5-异丙基-2-异硫氰基-4-(三氟甲基)吡啶.在0℃下,向硫光气(2.25g,19.59mmol)在DCM(50mL)的混合物中,加入5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2g,9.79mmol)在DCM(10mL)中的混合物。将混合物在0℃下搅拌1h。将饱和碳酸氢钠加入到混合物中,直到pH=8,然后将得到的混合物用DCM萃取。将合并的有机相浓缩。将残留物经柱色谱纯化,得到5-异丙基-2-异硫氰基-4-(三氟甲基)吡啶(0.9g,3.65mmol,产率37.31%)。
2-(5-异丙氧基皮考啉酰基)-N-(5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)肼硫代甲酰胺.向5-异丙基-2-异硫氰基-4-(三氟甲基)吡啶(0.5g,2.03mmol)在DCM(20mL)的混合物中,加入5-异丙氧基皮考啉酰肼(455.61mg,2.03mmol)。将混合物在15℃下搅拌16h,并浓缩,得到0.9g粗产品。将0.8g粗产品经硅胶色谱纯化,得到2-(5-异丙氧基皮考啉酰基)-N-(5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)肼硫代甲酰胺(0.9g,1.53mmol,产率75.30%,纯度75%)。
5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺.向2-(5-异丙氧基皮考啉酰基)-N-(5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)肼硫代甲酰胺(0.85g,1.44mmol)在DMSO(20mL)的混合物中,加入EDCI(553.65mg,2.89mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h。将混合物倒入100mL H2O中,并用200mL EtOAc稀释。分离有机相,并将其用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。利用标准方法分离和纯化产物,得到5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(211.6mg,0.506mmol,产率35.03%)。LCMS(ESI)m/z 408.1[m+1]+.
实施例49:N2-(5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺
5-异丙氧基吡嗪-2-甲酸甲酯.向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(5g,28.97mmol)和丙烷-2-醇(1.92g,31.87mmol,2.44mL)在DMF(50mL)的混合物中,加入碳酸铯(18.88g,57.95mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。向混合物中,加入碳酸铯(18.88g,57.95mmol)和丙烷-2-醇(2.61g,43.46mmol,3.33mL)。将混合物在30℃下搅拌24h。向混合物中,加入EtOAc(250mL),过滤混合物。将滤液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-异丙氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.65g,7.99mmol,产率27.57%,纯度95%)和2.1g粗产品。然后,将2.1g粗产品经硅胶色谱纯化,得到5-异丙氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(0.9g,4.59mmol,产率15.83%)。
5-甲氧基吡嗪-2-甲酰肼.将5-异丙氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.65g,7.99mmol)和水合肼(479.93mg,9.59mmol,465.95μL)在MeOH(20mL)中的混合物于70℃下搅拌10h。将反应混合物混悬,并将混悬液过滤,得到5-甲氧基吡嗪-2-甲酰肼(0.8g,4.76mmol,产率59.55%)。
N-(3-(二甲氨基)吡啶-2-基)-2-(5-甲氧基吡嗪-2-羰基)肼硫代甲酰胺.将5-甲氧基吡嗪-2-甲酰肼(0.8g,4.76mmol)和2-异硫氰基-N,N-二甲基-吡啶-3-胺(730.83mg,4.08mmol)在DCM(20mL)的混合物于20℃下搅拌16h。将混合物混悬,并减压浓缩,得到残留物。然后,将残留物用MeOH(20mL)研磨,得到5-甲氧基吡嗪-2-甲酰肼和N-(3-(二甲氨基)吡啶-2-基)-2-(5-甲氧基吡嗪-2-羰基)肼硫代甲酰胺的混合物(1.4g,粗品)。将5-甲氧基吡嗪-2-甲酰肼和N-(3-(二甲氨基)吡啶-2-基)-2-(5-甲氧基吡嗪-2-羰基)肼硫代甲酰胺(1.4g,粗品)和2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-胺(400mg,2.23mmol)在DCM(40mL)中的混合物于20℃下搅拌16h。过滤混合物,得到滤饼。N-(3-(二甲氨基)吡啶-2-基)-2-(5-甲氧基吡嗪-2-羰基)肼硫代甲酰胺(0.8g,2.30mmol,产率88.39%),并将滤液浓缩,得到粗产品。将粗产品经硅胶色谱纯化,得到N-(3-(二甲氨基)吡啶-2-基)-2-(5-甲氧基吡嗪-2-羰基)肼硫代甲酰胺(0.6g,1.73mmol,产率66.37%)。
N2-(5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺.将N-(3-(二甲氨基)吡啶-2-基)-2-(5-甲氧基吡嗪-2-羰基)肼硫代甲酰胺(0.7g,2.01mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(772.56mg,4.03mmol)在DMSO(20mL)中的混合物于60℃下搅拌2h。将混合物用H2O稀释,并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到粗产物。利用标准方法分离和纯化产物,得到N2-(5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N3,N3-二甲基吡啶-2,3-二胺(179.70mg,0.500mmol,产率24.82%,甲酸)。LCMS(ESI):m/z 314.1[M+1]+.
实施例50:5-异丙基-N-(1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
5-异丙基-2-异硫氰基-4-(三氟甲基)吡啶.在0℃下,向硫光气(4g,35.26mmol,2.70mL)在DCM(100mL)的混合物中,加入5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.6g,17.63mmol)在DCM(30mL)中的混合物。将混合物在0℃下搅拌2h。将残留物在0℃冷却。将混合物加入饱和碳酸氢钠中,并将水相用DCM萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-异丙基-N-(1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3g,12.18mmol,产率69.10%)。
5-异丙基-N-(1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺.向5-异丙基-2-异硫氰基-4-(三氟甲基)吡啶(2g,8.12mmol)在DCM(20mL)的混合物中,加入氢氧化铵(3.42g,24.37mmol,3.75mL,纯度25%)。将混合物在25℃下搅拌1h。将残留物真空浓缩。将混合物用H2O稀释。将水相用EtOAc萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩,得到(5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨基亚胺甲酯(2g,粗品)。
(5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨基亚胺甲酯.向[5-异丙基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫脲(2g,粗品)在ACN(20mL)的混合物中,加入碘甲烷(1.40g,9.86mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h并浓缩。将残留物用H2O稀释。将水相用饱和碳酸氢钠调至pH=8。用EtOAc萃取水相,并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经柱色谱纯化,随后冷冻干燥,得到1-[5-异丙基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-甲基-异硫脲(2g,7.21mmol)。
2-甲基-2-皮考啉酰基肼甲酸叔丁酯.向吡啶-2-甲酸(1.5g,12.18mmol)和N-(甲基氨基)氨基甲酸叔丁酯(1.78g,12.18mmol)在DCM(60mL)的混合物中,加入DIPEA(4.72g,36.55mmol,6.37mL)、羟基苯并(1.98g,14.62mmol)和碳二亚胺(2.80g,14.62mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。将混合物用DCM(30mL)稀释,用盐酸(1M,40mL)和H2O洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩,得到粗产品。将粗产品经硅胶色谱纯化,得到N-[甲基(吡啶-2-羰基)氨基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g,8.76mmol,71.86%产率).
N-甲基皮考啉酰肼盐酸盐.向N-[甲基(吡啶-2-羰基)氨基]氨基甲酸叔丁酯(1g,3.98mmol)在EtOAc(20mL)的混合物中,加入EtOAc氢氯酸(4M,20mL)。将混合物在25℃下搅拌2h。过滤混合物,并将滤饼浓缩,得到粗产物。将粗产物用EtOAc(20mL)研磨,得到N-甲基吡啶-2-甲酰肼(580mg,3.84mmol,产率96.41%)。
N-甲基皮考啉酰肼.向N-甲基吡啶-2-甲酰肼(1g,5.33mmol,HCl)在MeOH(15mL)的混合物中,加入Amberlyst A-26(2g)。将混合物在25℃下搅拌30min。将混合物过滤,并浓缩滤液。将残留物经硅胶色谱纯化,得到N-甲基吡啶-2-甲酰肼(550mg,3.64mmol,产率68.27%)。
5-异丙基-N-(1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺.向1-[5-异丙基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-甲基-异硫脲(750.47mg,2.71mmol)在吡啶(8mL)的混合物中,加入N-甲基吡啶-2-甲酰肼(450mg,2.98mmol)。将混合物在120℃下搅拌3h,然后在25℃下搅拌16h。将混合物过滤,并浓缩滤液。利用标准方法分离和纯化产物,得到5-异丙基-N-[1-甲基-5-(2-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(187.98mg,4.467mmol,产率17.25%)。LCMS(ESI):m/z 363.1[M+1]+.
实施例51:2-((3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
4-异丙氧基皮考啉腈.在0℃下,向丙烷-2-醇(1.21g,20.21mmol,1.55mL)的DMF(10mL)溶液中,加入NaH(866.01mg,21.65mmol,纯度60%)。将混合物在25℃下搅拌30min,然后在0℃下,向混合物中,加入4-氯皮考啉腈(2g,14.43mmol)的DMF(40mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物倒入冷的饱和NH4Cl中,然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并过滤。将滤液减压浓缩,并将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到4-异丙氧基皮考啉腈(1.01g,6.23mmol,产率43.14%)。LCMS(ESI):m/z 163.1[M+1]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)8.48(d,J=5.8Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),6.95(dd,J1=5.8,J2=2.6Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),1.40(d,J=6.1Hz,6H).
4-异丙氧基皮考啉脒.向4-异丙氧基皮考啉腈(1.01g,6.23mmol)的MeOH(15mL)溶液中,加入钠(71.58mg,3.11mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。向混合物中,加入NH4Cl(499.66mg,9.34mmol),并将混合物在70℃下搅拌1.5h。将混合物浓缩,得到残留物,将其用MTBE:EtOAc(1:1,10mL)研磨10min,过滤,并收集滤饼,并减压浓缩,得到4-异丙氧基皮考啉脒(1.4g,粗品,盐酸盐)。LCMS(ESI):m/z 180.1[M+1]+.
N-((3-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-4-异丙氧基皮考啉脒.向4-异丙氧基皮考啉脒(190mg,粗品,盐酸盐)和2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(214.34mg,0.88mmol)的DCM(15mL)和丙酮(15mL)溶液中,加入TEA(445.71mg,4.40mmol,0.6mL)。将混合物在25℃下搅拌12h。浓缩混合物,得到N-((3-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-4-异丙氧基皮考啉脒(372mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 423.1[M+1]+.
2-((3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺.在0℃下,向N-((3-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-4-异丙氧基皮考啉脒(372mg,粗品)的EtOH(10mL)溶液中,加入碘(44.69mg,0.17mmol)和过氧化氢(199.65mg,1.76mmol,纯度30%)。将混合物在25℃下搅拌1h。在0℃下,通过加入饱和亚硫酸钠淬灭混合物,并浓缩混合物。将残留物水溶液用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经制备型-HPLC纯化(碱性条件;柱子:Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10um;流动相:[H2O(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%:45%-75%,8min),得到2-((3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(200.82mg,0.472mmol,产率53.43%,纯度99%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)10.67(br s,1H),8.80(dd,J=1.4,4.8Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.28(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.38(br dd,J=5.0,7.5Hz,1H),7.06(dd,J=2.5,5.8Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),2.80(s,6H),1.33(d,J=6.0Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 421.2[M+1]+.
实施例52:N-(2-((3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
(2-(3-(亚氨基(4-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向4-异丙氧基皮考啉脒(241.95mg,1.35mmol)和(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g,1.35mmol)的DCM(20mL)和丙酮(20mL)溶液中,加入TEA(683.04mg,6.75mmol),然后将混合物在35℃下搅拌16h。将混合物与前一批次(80mg,粗品)合并,得到(2-(3-(亚氨基(4-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(770mg,粗品)。
(2-((3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-(3-(亚氨基(4-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(770mg,粗品)的EtOH(20mL)溶液中,加入碘(761.43mg,3.00mmol),并将混合物在25℃下搅拌1h。在0℃下,通过加入饱和亚硫酸钠淬灭混合物。浓缩混合物,并将残留物的水溶液用DCM萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到(2-((3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.72g,1.41mmol,产率94.02%)。
N2-(3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺.向(2-((3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.72g,1.41mmol)的EtOAc(20mL)溶液中,加入HCl/EtOAc(4M,20mL),并将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩,得到N2-(3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(0.6g,1.34mmol,产率95.2%,HCl).
N-(2-((3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(0.45g,1.01mmol,HCl)和TEA(509.49mg,5.03mmol)的DMF(35mL)溶液中,加入Ac2O(154.20mg,1.51mmol),并将混合物在35℃下搅拌16h。再向混合物中加入Ac2O(102.80mg,1.01mmol),并在40℃下搅拌6h。将温度升至45℃,保持38h,然后浓缩混合物。将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;流动相:[H2O(0.1%TFA)-ACN];B%:30%-50%,10min),随后冷冻干燥,得到N-(2-((3-(4-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(193.68mg,0.407mmol,产率40.38%,纯度95%)。LCMS(ESI):m/z 453.3[M+1]+.
实施例53:N-(2-((3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
4-甲氧基皮考啉脒.向4-甲氧基皮考啉腈(1g,7.46mmol)的MeOH(15mL)溶液中,加入甲醇钠(120.82mg,2.24mmol),并将混合物在30℃下搅拌4h。然后,向混合物中,加入NH4Cl(518.41mg,9.69mmol),并在75℃下搅拌2h。真空浓缩混合物,并将残留物用EtOAc研磨,并搅拌0.5h。将混悬液过滤,并收集滤饼。将滤饼用H2O和ACN溶解,随后加入AmberlystA-26(OH)(2g),并将混合物在25℃下搅拌30min。将混合物经硅藻土垫过滤,并真空浓缩,然后冷冻干燥,得到4-甲氧基皮考啉脒(1.1g,7.28mmol,产率97.61%)。
(2-(3-(亚氨基(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向4-甲氧基皮考啉脒(226.75mg,1.50mmol)和(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.50mmol)的DCM(40mL)和丙酮(40mL)溶液中,加入TEA(758.94mg,7.50mmol,1.04mL),并将混合物在35℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩,得到(2-(3-(亚氨基(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(730mg,粗品)。
(2-((3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-(3-(亚氨基(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(730mg,粗品)的EtOH(20mL)溶液中,加入碘(761.43mg,3.00mmol),并将混合物在25℃下搅拌1h。在0℃下,通过加入饱和亚硫酸钠淬灭混合物,并浓缩混合物。将水相用DCM萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到(2-((3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.04mmol)。
N2-(3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺.向(2-((3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.04mmol)的EtOAc(20mL)溶液中,加入HCl/EtOAc(4M,20mL),并将混合物在20℃下搅拌1h。将温度升至50℃,保持0.5h,然后真空浓缩,得到N2-(3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(0.4g,粗品,HCl)。
N-(2-((3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(0.4g,粗品,HCl)和TEA(96.64mg,0.96mmol)的DMF(30mL)溶液中,加入Ac2O(146.25mg,1.43mmol),并将混合物在45℃下搅拌16h。向混合物中,加入另外的Ac2O(97.50mg,0.96mmol),并将其在45℃下搅拌16h。向混合物中,加入另外的Ac2O(50mg,0.5mmol),并将其在40℃下搅拌64h。浓缩混合物,并将残留物用MeOH研磨。将得到的混悬液过滤,并将滤饼冷冻干燥,得到N-(2-((3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(166.26mg,0.385mmol,产率40.40%,纯度98.5%)。LCMS(ESI):m/z 425.1[M+1]+.
实施例54:2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
2-氯-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺.在0℃下,向2-氯吡啶-3-磺酰氯(10.2g,48.10mmol)的THF(100mL)溶液中,滴加二甲胺(2M,24.05mL)。将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物倒入冰-H2O中,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2-氯-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(6.6g,29.61mmol,产率61.56%,纯度99%)。
2-氨基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺.该反应平行三批进行:将2-氯-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(2g,9.06mmol,1eq)和氢氧化铵(19.06g,135.95mmol,20.94mL)的混合物在80℃下、于密封管中搅拌72h。过滤混合物,并且收集滤饼,并将其真空干燥,得到2-氨基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(5g,24.85mmol,产率91.38%)。
2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺.向硫光气(2.29g,19.88mmol,1.52mL)的DCM(20mL)溶液中,加入2-氨基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(2g,9.94mmol)的DCM(30mL)溶液,并将混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下,将混合物倒入饱和碳酸氢钠中,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相真空浓缩,并将残留物经硅胶色谱纯化,得到2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(1.1g,4.52mmol,产率45.48%)。
N-((3-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒.向2-异硫氰基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(0.3g,1.23mmol)和5-异丙氧基皮考啉脒(221mg,1.23mmol)的DCM(20mL)和丙酮(20mL)溶液中,加入TEA(124.77mg,1.23mmol),并将混合物在35℃下搅拌16h。将混合物与另一批(0.2g,粗品)合并,得到N-((3-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒(0.7g,粗品)。
2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺.在0℃下,向1-[3-(二甲基氨磺酰基)-2-吡啶基]-3-(5-异丙氧基吡啶-2-亚氨代甲酰基)硫脲(0.7g,粗品)的EtOH(30mL)溶液中,加入碘(84.10mg,0.33mmol)和过氧化氢(375.68mg,3.31mmol,纯度30%)。将混合物在20℃下搅拌1h,然后通过在0℃下加入饱和亚硫酸钠淬灭。将水相用DCM萃取,并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将混合物用MeOH研磨,将混悬液过滤,并将滤饼冷冻干燥,得到2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(322.18mg,0.76mmol,产率45.72%,纯度98.87%)。LCMS(ESI):m/z 421.2[M+1]+.
实施例55:N-甲基-N-(2-((3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
(2-叠氮基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行两批:向叠氮化钠(9.42g,144.83mmol)的溶液(120mL)中,加入(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(15g,48.28mmol),并将混合物在100℃下搅拌16h。将两批合并,并在0℃下倒入饱和碳酸氢钠中,并搅拌3min。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,并真空浓缩,得到(2-叠氮基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30g,粗品)。
(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在氮气气氛下,向(2-叠氮基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30g,粗品)的MeOH(300mL)溶液中,加入Pd/C(3g,纯度10%)和氢氧化Pd/C(3g,纯度20%),然后将混合物在25℃、氢气气氛(15psi)下搅拌3h。将混合物经硅藻土垫过滤,并向滤液中加入Pd/C(2g,纯度10%)和氢氧化Pd/C(2g,纯度20%),并在25℃、氢气气氛(15psi)下搅拌16h。将混合物通过硅藻土垫过滤,用EtOAc洗涤,真空浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(26g,89.26mmol,产率94.40%)。
(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向硫光气(4.79g,41.63mmol,3.19mL)的DCM(20mL)溶液中,滴加(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6g,20.60mmol)的DCM(50mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌2h,倒入0℃的饱和碳酸氢钠中,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相真空浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g,9.60mmol,产率46.60%)。
皮考啉脒.向皮考啉腈(2g,19.21mmol)的MeOH(15mL)溶液中,加入甲醇钠(518.91mg,9.61mmol)(新制的),将混合物在30℃下搅拌4h。向混合物中,加入NH4Cl(1.34g,24.97mmol),并将其在75℃下搅拌2h。真空浓缩混合物,并将残留物用石油醚:EtOAc(1:1,20mL)研磨,并搅拌0.5h。将得到的混悬液过滤,并收集滤饼。将残留物用H2O和ACN溶解,随后加入Amberlyst A-26(OH)(2g),并在25℃下搅拌30min。将混合物经硅藻土垫过滤,并将滤液真空浓缩,然后冷冻干燥,得到皮考啉脒(2.7g,粗品)。
(2-(3-(亚氨基(吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.50mmol)和皮考啉脒(181.71mg,粗品)的DCM(40mL)和丙酮(40mL)溶液中,加入TEA(758.93mg,7.50mmol,1.04mL),将混合物在35℃下搅拌16h。真空浓缩混合物,得到(2-(3-(亚氨基(吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.86g,粗品)。
甲基(2-((3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-(3-(亚氨基(吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.86g,粗品)的EtOH(20mL)溶液中,加入碘(960.57mg,3.78mmol),并将混合物在25℃下搅拌1h。在0℃下,通过加入饱和亚硫酸钠淬灭混合物,将其浓缩,并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到甲基(2-((3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g,1.72mmol,产率91.10%)。
N3-甲基-N2-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺.向甲基(2-((3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g,1.72mmol)的EtOAc(20mL)溶液中,加入氢氯酸/EtOAc(4M,20mL),并将混合物在25℃下搅拌2h。真空浓缩混合物,得到N3-甲基-N2-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺,HCl盐(0.7g,粗品)。
N-甲基-N-(2-((3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺.向N3-甲基-N2-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(0.55g,粗品,HCl盐)和TEA(789.79mg,7.80mmol,1.09mL)的DMF(35mL)溶液中,加入Ac2O(239.04mg,2.34mmol),并将混合物在30℃下搅拌16h。向混合物中加入另外的Ac2O(79.63mg,0.78mmol),并将其在30℃下搅拌16h。浓缩混合物,并经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex luna C18 150*40mm*15um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:23%-53%,8.5min),随后冷冻干燥,得到N-甲基-N-(2-((3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(172.36mg,0.440mmol,产率27.90%,纯度99.6%)。LCMS(ESI):m/z 395.2[M+1]+.
实施例56:2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸异丙酯
2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸.向2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸甲酯(0.3g,0.81mmol)的MeOH(20mL)和THF(10mL)溶液中,加入锂水合物一水合物(50.84mg,1.21mmol)的H2O(20mL)溶液,并将混合物在25℃下搅拌3h。真空浓缩混合物,以除去挥发性物质,并用HCl将残留物调至pH 3-4,并冷冻干燥,得到2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸(370mg,粗品)。
2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸异丙酯.向2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸(370mg,粗品)的异丙醇(10mL)和DMF(0.1mL)溶液中,加入亚硫酰氯(247.46mg,2.08mmol),并将混合物在80℃下搅拌16h。向混合物中,加入另外的亚硫酰氯(492.00mg,4.14mmol),并将其在80℃下搅拌48h。向混合物中,加入另外的亚硫酰氯(0.5mL)和1滴DMF,并将其在80℃下搅拌16h。真空浓缩混合物,并将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子Waters Xbridge C18 150*50mm*10um;流动相:[H2O(0.05%氢氧化氨v/v)-ACN];B%:50%-80%,11.5min),随后冷冻干燥,得到2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酸异丙酯(104.65mg,0.262mmol,产率25.16%,纯度99.9%)。LCMS(ESI):m/z 400.2[M+1]+.
实施例57:(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺.在0℃下,向5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10g,61.69mmol)的THF(100mL)溶液中,分批加入NBS(11.53g,64.77mmol),并将混合物在20℃下搅拌1h。真空浓缩混合物,并经硅胶柱色谱纯化,得到3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14g,58.09mmol,产率94.17%)。
2-氨基-5-(三氟甲基)烟酸甲酯.向3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14g,58.09mmol)、(±)-2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(904.26mg,1.45mmol)和TEA(17.63g,174.27mmol,24.26mL)的MeOH(140mL)溶液中,加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.13g,2.90mmol)。将混合物用氮气脱气3次,并在70℃、一氧化碳(50psi)气氛下搅拌16h。将混合物经硅藻土垫过滤,并真空浓缩滤液。将残留物经硅胶色谱纯化,得到2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(12g,52.33mmol,产率90.08%,纯度96%)。
2-氨基-5-(三氟甲基)烟酸.向2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(4g,18.17mmol)的MeOH(40mL)溶液中,加入氢氧化锂一水合物(1.14g,27.25mmol)的H2O(10mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌5h,浓缩以除去挥发性物质,并将残留物用盐酸调至pH 5-6,并冷冻干燥,得到2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(5.5g,粗品)。
(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮.在0℃下,向2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(5.5g,粗品)和吡咯烷(3.80g,53.37mmol,4.45mL)在DMF(50mL)的混合物中,加入HATU(13.19g,34.69mmol)和二异丙基乙胺(13.79g,106.73mmol,18.59mL),并将混合物在25℃下搅拌22h。向混合物中,加入H2O和EtOAc。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,真空浓缩,并经硅胶柱色谱纯化,得到[2-氨基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮(5.4g,20.83mmol,产率78.07%)。
(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮.在0℃下,向二氯硫化碳(1.77g,15.43mmol,1.18mL)在DCM(20mL)的混合物中,滴加[2-氨基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮(2g,7.72mmol)的DCM(30mL)溶液,并将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠中,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相真空浓缩,并经硅胶柱色谱纯化,得到[2-异硫氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮(0.86g,2.71mmol,产率35.15%,纯度95%)。
5-异丙氧基-N-((3-(吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.向[2-异硫氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮(0.86g,2.71mmol)和5-异丙氧基吡啶-2-甲脒(511.56mg,2.85mmol)的DCM(50mL)和丙酮(50mL)溶液中,加入TEA(1.44g,14.23mmol,1.99mL),并将混合物在30℃下搅拌16h。真空浓缩混合物,得到1-(5-异丙氧基吡啶-2-亚氨代甲酰基)-3-[3-(吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫脲(1.37g,粗品)。
(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮.在0℃下,向1-(5-异丙氧基吡啶-2-亚氨代甲酰基)-3-[3-(吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫脲(1.37g,粗品)的EtOH(20mL)溶液中,加入碘(1.45g,5.70mmol),并将混合物在25℃下搅拌1h。通过在0℃下加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭混合物,并将其浓缩。将水相用DCM萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex Synergi C18150*25*10um;流动相:[H2O(0.2%FA)-ACN];B%:50%-80%,11min),随后冷冻干燥,得到[2-[[3-(5-异丙氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮(448.51mg,936.41umol,32.84%产率,99.9%纯度).LCMS(ESI):m/z479.1[M+1]+.
实施例58:N-甲基-n-(2-((3-(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)皮考啉腈.在0℃下,向NaH(1.97g,49.14mmol,纯度60%)的DMF(25mL)溶液中,加入氧杂环丁烷-3-醇(2.37g,31.94mmol),并将混合物搅拌0.5h。在0℃下,向混合物中,加入5-氟皮考啉腈(3g,24.57mmol)的DMF(15mL)溶液,并在0℃下搅拌0.5h。在0℃下,将反应混合物倒入饱和NH4Cl中,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)皮考啉腈(4g,22.71mmol,产率92.41%)。
5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)皮考啉脒.向5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)皮考啉腈(4g,22.71mmol)的MeOH(30mL)溶液中,加入甲醇钠(613.31mg,11.35mmol,新鲜的),并将混合物在35℃下搅拌4h。向混合物中加入NH4Cl(1.58g,29.52mmol),并在75℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩,用石油醚:EtOAc(1:1)研磨,并搅拌0.5h。将混悬液过滤,并收集滤饼,将其溶于H2O和ACN中,随后加入Amberlyst A-26(OH)(2g)。将混合物在25℃下搅拌0.5h,并经硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩,然后冷冻干燥,得到5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)皮考啉脒(4.6g,粗品)。
(2-(3-(亚氨基(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)皮考啉脒(260.83mg,1.35mmol)和(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g,1.35mmol)的DCM(50mL)和丙酮(50mL)溶液中,加入TEA(683.04mg,6.75mmol),并将混合物在30℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩,得到(2-(3-(亚氨基(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,粗品)。
甲基(2-((3-(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-(3-(亚氨基(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,粗品)的EtOH(30mL)溶液中,加入过氧化氢(301.47mg,2.66mmol,纯度30%)和碘(67.49mg,0.26mmol),并将混合物在20℃下搅拌1h。通过在0℃下,加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭混合物,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到甲基(2-((3-(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(480mg,0.92mmol,产率68.83%)。
N3-甲基-N2-(3-(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺.在0℃下,向甲基(2-((3-(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.48g,0.92mmol)的DCM(20mL)溶液中,加入三氟乙酸(7.70g,67.53mmol,5mL),然后将混合物在20℃下搅拌3h。将混合物在35℃下真空浓缩。在0℃下,将残留物用DCM稀释,并倒入碳酸氢钠中。将水相用DCM萃取,并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到N3-甲基-N2-(3-(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(0.4g,粗品)。
N-甲基-N-(2-((3-(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺.向N3-甲基-N2-(3-(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(0.4g,粗品)和TEA(476.86mg,4.71mmol)的DMF(35mL)溶液中,加入Ac2O(144.33mg,1.41mmol),并将混合物在45℃搅拌16h。浓缩混合物,并将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex SynergiC18 150*25*10um;流动相:[H2O(0.2%FA)-ACN];B%:32%-62%,11min),随后冷冻干燥,得到N-甲基-N-(2-((3-(5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(168.99mg,0.350mmol,产率37.48%,纯度97.5%)。LCMS(ESI):m/z 467.1[M+1]+.
实施例59:N-(5-(二氟甲基)-2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
(5-(二氟甲基)-2-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(5-(二氟甲基)-2-异硫氰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,1.27mmol)和1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(223.53mg,1.27mmol)的DCM(10mL)和丙酮(10mL)溶液中,加入TEA(641.79mg,6.34mmol)。将混合物在30℃、氮气气氛下搅拌16h。将混合物真空浓缩,得到(5-(二氟甲基)-2-(3-(亚氨基(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.62g,粗品)。
(5-(二氟甲基)-2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(5-(二氟甲基)-2-(3-(亚氨基(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.62g,粗品)的EtOH(10mL)溶液中,加入碘(640.26mg,2.52mmol)。将混合物在15℃下搅拌15min,然后在0℃下用饱和亚硫酸钠淬灭。浓缩混合物,并将水相用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到(5-(二氟甲基)-2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g,1.06mmol,产率83.73%,纯度94%)。
5-(二氟甲基)-N3-甲基-N2-(3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺盐酸盐.在0℃下,向(5-(二氟甲基)-2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g,1.06mmol)的EtOAc(5mL)溶液中,加入氯化氢/EtOAc(4M,10mL)。将混合物在30℃下搅拌0.5h,然后真空浓缩。5-(二氟甲基)-N3-甲基-N2-(3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺,HCl盐(0.45g,粗品)。
N-(5-(二氟甲基)-2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.向5-(二氟甲基)-N3-甲基-N2-(3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺(0.45g,粗品,盐酸盐)和Ac2O(140.23mg,1.37mmol)的ACN(20mL)溶液中,加入TEA(534.60mg,5.28mmol)。将混合物在35℃下搅拌32h。真空浓缩混合物,并将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:5%-35%,8.5min),随后冷冻干燥,得到N-(5-(二氟甲基)-2-((3-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(263.37mg,0.780mmol,产率54.88%,纯度95%)。LCMS(ESI):m/z 432.3[M+1]+.
实施例60:N-[2-[[3-(3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺
3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒.向3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(500.mg,2.67mmol)的MeOH(10mL)溶液中,加入Na(18.43mg,0.8000mmol)的MeOH(3mL)溶液,并将混合物在30℃下搅拌16h。真空浓缩混合物,并将残留物用EtOAc研磨,并搅拌0.5h。将混悬液过滤,并将滤液真空浓缩,以回收3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈。将滤饼悬浮于含OH-型树脂的H2O和ACN中,并搅拌0.5h。将混合物经硅藻土垫过滤,并将滤液冷冻干燥,得到3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(50mg,0.2448mmol,产率9.2%)。
3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈.向5-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(650.mg,3.31mmol)的DMA(10mL)溶液中,加入氰化锌(766.26mg,6.61mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(191.mg,0.1700mmol),将混合物在120℃、氮气气氛下搅拌16h。将混合物经硅藻土垫过滤,并将滤液倒入H2O中。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(180mg,0.9615mmol,产率29.1%)。LCMS(ESI):m/z 188.1[M+1]+.
N-[2-异硫氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向二氯硫化碳(3.66mL,48.07mmol)的DCM(30mL)溶液中,加入N-[2-氨基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(7.0g,24.03mmol)的DCM(50mL)溶液,并将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠中,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相真空浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到N-[2-异硫氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.4g,10.2mmol,产率42.4%)。
N-[6-[(4-异丙氧基吡啶-2-亚氨代甲酰基)硫代氨甲酰基氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯.向N-[6-异硫氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(500.mg,1.5mmol)和4-异丙氧基吡啶-2-甲脒(538.52mg,3mmol)的DCM(20mL)和丙酮(20mL)溶液中,加入TEA(1.15mL,4.5mmol),并将混合物在35℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩,得到N-[6-[(4-异丙氧基吡啶-2-亚氨代甲酰基)硫代氨甲酰基氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯粗品(770mg,1.5023mmol,产率100.15%)。LCMS(ESI):m/z 512.9[M+1]+.
N-[2-[[3-(3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺.向3,3-二甲基-5-[5-[[3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮;盐酸盐(160.mg,0.3400mmol)和TEA(0.02mL,0.3400mmol)的DMF(5mL)溶液中,加入乙酸乙酰酯(103.84mg,1.02mmol),并将混合物在30℃下搅拌16h。浓缩混合物,并将残留物悬浮于THF(5mL)中。向所述混悬液中,加入氢氧化钠(2M,5mL),并将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩,并经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;流动相:[H2O(0.1%TFA)-ACN];B%:35%-45%,10min),然后冷冻干燥,得到N-[2-[[3-(3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺(56.46mg,0.1126mmol,产率33.2%)。LCMS(ESI):m/z478.1[M+1]+.
实施例61:N-甲基-N-(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺
(2-(3-(亚氨基(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(530.mg,2.43mmol)和(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(809.42mg,2.43mmol)的DCM(5mL)和丙酮(5mL)溶液中,加入TEA(3.1mL,12.14mmol),并将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩,得到(2-(3-(亚氨基(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.34g,粗品)。LCMS(ESI):m/z552.1[M+1]+.
甲基(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-(3-(亚氨基(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.34g,粗品)的EtOH(20mL)溶液中,加入碘(123.32mg,0.4900mmol)和过氧化氢(550.82mg,4.86mmol,纯度30%)。将混合物在25℃下搅拌0.5h,用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭,并将混合物真空浓缩。用EtOAc萃取混合物,并将合并的有机相用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到甲基(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(330mg,0.4744mmol,产率19.5%)。LCLCMS(ESI):m/z 550.0[M+1]+.
1,3,3-三甲基-5-(5-((3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮.向甲基(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.5500mmol)的EtOAc(10mL)溶液中,加入氢氯酸/EtOAc(10mL,40mmol),并将混合物在20℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩,得到1,3,3-三甲基-5-(5-((3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮;盐酸盐(260mg,0.5351mmol,产率98.021%)。
N-甲基-N-(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺.向1,3,3-三甲基-5-(5-((3-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮;盐酸盐(260.mg,0.5400mmol)和TEA(0.68mL,2.68mmol)的DMF(15mL)溶液中,加入乙酸乙酰酯(109.25mg,1.07mmol)。将混合物在40℃下搅拌16h。向混合物中,加入另外的乙酸乙酰酯(0.05mL,0.5400mmol),并在40℃下搅拌6h。浓缩混合物,并将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:45%-65%,10min),然后冷冻干燥,得到N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-2-[[3-(1,3,3-三甲基-2-氧代-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]-3-吡啶基]乙酰胺(106.58mg,0.2134mmol,产率39.9%)。LCMS(ESI):m/z 492.1[M+1]+.
实施例62:N-甲基-N-(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺
(2-(3-(亚氨基(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒盐酸盐(200.mg,0.8300mmol)和(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(415.4mg,1.25mmol)的DCM(10mL)和丙酮(10mL)溶液中,加入TEA(420.35mg,4.15mmol)。将混合物在25℃、氮气气氛下搅拌6h,然后真空浓缩,得到(2-(3-(亚氨基(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 538[M+1]+.
甲基(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-(3-(亚氨基(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,粗品)在EtOH(20mL)的混合物中,加入碘(424.91mg,1.67mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物冷却并倒入饱和亚硫酸钠中。浓缩混合物,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到甲基(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.5433mmol,产率48.7%).LCMS(ESI):536[M+1]+.
N3-甲基-5-(三氟甲基)-N2-(3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺盐酸盐.向甲基(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300.mg,0.5400mmol)在EtOAc(4mL)的混合物中,加入氯化氢/EtOAc(4.07mL,16.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩,得到N3-甲基-5-(三氟甲基)-N2-(3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺盐酸盐(250mg,0.5297mmol,产率97.499%)。LCMS(ESI):m/z 436[M+1]+.
N-甲基-N-(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺.向N3-甲基-5-(三氟甲基)-N2-(3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2,3-二胺盐酸盐(250mg,0.5300mmol)和TEA(160.81mg,1.59mmol)在DMF(3mL)的混合物中,加入乙酸乙酰酯(81.12mg,0.7900mmol)。将混合物在40℃下搅拌16h,然后真空浓缩。将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:19%-49%,10min),随后冷冻干燥,得到N-甲基-N-(5-(三氟甲基)-2-((3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺(110.93mg,0.2263mmol,产率42.7%)。LCMS(ESI):m/z 478.2[M+1]+.
实施例63:2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺.在0℃下,向5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(20g,123.37mmol,1eq)的ACN(200mL)溶液中,分批加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(26.35g,148.05mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。真空浓缩混合物,并将残留物经硅胶色谱纯化,得到3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27g,107.55mmol,产率87.17%,纯度96%)。
3-溴-2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶.在0℃下,向二氯硫化碳(9.54g,82.98mmol)的DCM(30mL)溶液中,滴加3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.g,41.49mmol)的DCM(50mL)溶液,并将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠中,并将水相用DCM萃取。将合并的有机相真空浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到3-溴-2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶(3g,10.598mmol,产率25.5%)。LCMS(ESI):m/z 285.2[M+1]+.
N-((3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒.向3-溴-2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶(1.6g,5.65mmol)和5-异丙氧基吡啶-2-甲脒(1.01g,5.65mmol)的DCM(20mL)和丙酮(20mL)溶液中,加入TEA(0.79mL,5.65mmol),并将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩,得到N-((3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒粗品(2.6g,粗品)。
N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.在0℃下,向N-((3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒粗品(2.6g,粗品)的EtOH(10mL)溶液中,加入碘(175.68mg,0.69mmol)和过氧化氢(784.5mg,6.92mmol,纯度30%)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。在0℃下,通过加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭混合物,并真空浓缩。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(1g,2.1726mmol,产率38.6%).LCMS(ESI):m/z 459.9[M+1]+.
3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺.向N-((3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)-5-异丙氧基皮考啉脒(1g,2.17mmol)和(4-甲氧基苯基)甲硫醇(502.63mg,3.26mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中,加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(99.48mg,0.1100mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(561.58mg,4.35mmol)和(5-二苯基膦基-9,9-二甲基氧杂蒽-4-基)-二苯基膦(62.86mg,0.1100mmol)。将混合物用氮气脱气3次,并在100℃、氮气气氛下搅拌16h。将混合物经硅藻土垫过滤,并将滤液真空浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(1g,1.8741mmol,产率86.3%)。LCMS(ESI):m/z 534.2[M+1]+.
2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酸.在0℃下,向3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(900mg,1.69mmol)在DCM(10.5mL)、乙酸(1.5mL)和H2O(3mL)混合物中的溶液,加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(660.84mg,3.37mmol)的DCM(5mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌2h,然后倒入H2O中。将水相用DCM萃取,并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。收集残留物,得到2-[[3-(5-异丙氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酸(1g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 462.0[M+1]+.
2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯.向2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酸(700.mg,1.52mmol)的三氯氧磷(10mL,110.28mmol)溶液中,加入五氯化磷(631.8mg,3.03mmol),并将混合物在60℃下搅拌3h。将混合物用DCM稀释,倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,然后在0℃下用碳酸氢钠固体调节pH至7-8。将水相用DCM萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并过滤,得到2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(730mg,粗品)。
2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺.向2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯粗品(730.mg,粗品)的DCM(50mL)溶液中,加入二甲胺(1.52mL,3.04mmol)(2M的THF溶液),并将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩。将残留物在60℃下用MeOH和DMF研磨16h。将滤饼冷冻干燥,然后经离心干燥。将所有母液合并,并经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;流动相:H2O(0.1%TFA)-ACN];B%:55%-65%,10min),然后冷冻干燥。将两部分产品合并,并冷冻干燥,得到2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(178.38mg,0.3619mmol,产率23.788%)。LCMS(ESI):m/z 489.1[M+1]+.
实施例64:N,N-二甲基-5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺
5-氯-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮.在0℃下,向NaH(3.56g,88.98mmol)在DMF(30mL)的混合物中,加入5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮(3.g,17.8mmol)的DMF(20mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌0.5h,然后,在0℃下加入碘甲烷(12.63g,88.98mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物冷却并缓慢倒入冰H2O中。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到5-氯-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮(3.5g,16.614mmol,产率93.4%)。
5-氯-1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶.向5-氯-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮(2.g,9.49mmol)的THF(10mL)溶液中,加入硼烷的THF溶液(47.47mL,47.47mmol),将混合物在60℃下搅拌16h。然后,向混合物中加入另外的硼烷THF溶液(18.99mL,18.99mmol),并在60℃下搅拌20h。将混合物冷却并倒入冷H2O中,并用盐酸将pH调至5-6。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到5-氯-1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.3g,6.6097mmol,产率69.6%)。LCMS(ESI):m/z 197.1[M+1]+.
1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈.向5-氯-1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.2g,6.1mmol)的DMF(15mL)溶液中,加入四(三苯基膦)钯(0)(352.52mg,0.3100mmol)和氰化锌(1.41g,12.2mmol),并将混合物在120℃下搅拌16h。将混合物经硅藻土垫过滤,并将滤液倒入H2O中。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(300mg,1.6022mmol,产率26.26%)。LCMS(ESI):m/z 188.1[M+1]+.
1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒.向1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(0.3g,1.6mmol)的MeOH(5mL)溶液中,加入钠(11.06mg,0.4800mmol)的MeOH(5mL)溶液,并将混合物在25℃下搅拌16h。然后,向混合物中加入NH4Cl(129.78mg,2.4mmol)并在75℃下搅拌2h。真空浓缩混合物,并向残留物中加入MTBE(10mL),并在25℃下搅拌1h。将混悬液过滤,并向H2O和ACN溶液中的滤饼,加入OH-型树脂(1g)。将混合物搅拌1h,并经硅藻土垫过滤。将滤液冷冻干燥,得到1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(160mg,0.7833mmol,产率48.887%)。LCMS(ESI):m/z205.1[M+1]+.
2-(3-(亚氨基(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺.向1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(90.mg,0.4400mmol)和2-异硫氰基-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺(121.27mg,0.4400mmol)的DCM(5mL)和丙酮(5mL)溶液中,加入TEA(0.56mL,2.2mmol),并将混合物在25℃、氮气气氛下搅拌1h。然后,向混合物中加入2-异硫氰基-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺(60mg,0.22mmol),并在25℃下搅拌16h。真空浓缩混合物,得到2-(3-(亚氨基(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺(210mg,粗品)。
N,N-二甲基-5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺.在0℃下,向2-(3-(亚氨基(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺粗品(210.mg,粗品)的EtOH(10mL)溶液中,加入碘(222.31mg,0.8800mmol),并将混合物在25℃下搅拌1h。在0℃下,向混合物中,加入饱和亚硫酸钠,并将混合物真空浓缩。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:30%-50%,10min),然后冷冻干燥,得到N,N-二甲基-5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺(47.78mg,0.0990mmol,产率22.6%,甲酸)。LCMS(ESI):m/z 478.2[M+1]+.
实施例65:N,N-二甲基-5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺
1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈.在氮气气氛下,向5-氯-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮(2.7g,12.82mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.48g,1.28mmol)的DMF(20mL)溶液中,加入氰化锌(2.97g,25.63mmol),并将混合物在120℃下搅拌16h。将混合物经硅藻土垫过滤,并将滤液倒入H2O中。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将滤饼用盐酸(1M,200mL)淬灭并丢弃。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(0.3000g,1.4909mmol,产率11.6%)。
1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒.向1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(300.mg,1.49mmol)的MeOH(3mL)溶液中,加入甲醇钠(0.04mL,0.7500mmol),并将混合物在25℃下搅拌16h。然后,向混合物中,加入NH4Cl(120.76mg,2.24mmol),并将其在75℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩,并将残留物用MTBE研磨,并在25℃下搅拌0.5h。将混悬液过滤,并将滤饼真空干燥,得到1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(170mg,0.7789mmol,产率52.243%)。LCMS(ESI):m/z 219.1[M+1]+.
N,N-二甲基-5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺.向1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(40mg,0.1800mmol)和2-异硫氰基-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺(151.33mg,0.5500mmol)的DCM(10mL)和丙酮(10mL)溶液中,加入TEA(92.66mg,0.9200mmol),将混合物在25℃下搅拌24h。将混合物真空浓缩,并经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:35%-65%,10min),随后冷冻干燥,得到N,N-二甲基-5-(三氟甲基)-2-((3-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺(23.74mg,0.0475mmol,产率25.9%)。LCMS(ESI):m/z 492.2[M+1]+.
实施例66:N,N-二甲基-5-(三氟甲基)-2-((3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺
N-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)三甲基乙酰胺.在-70℃下,向N-(4-甲基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(7.5g,39.01mmol)的THF(100mL)溶液中,滴加n-丁基锂(34.33mL,85.82mmol,2.5M的THF溶液)。一旦完全加入,将混合物在0℃下搅拌1h。在-70℃下,滴加丙酮(4.52g,78.02mmol,5.74mL)。将混合物在20℃下搅拌16h,在0℃下加入H2O淬灭,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到N-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(9g,35.95mmol,产率75.00%)。LCMS(ESI):m/z 251.2[M+1]+.
2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶.将N-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(9g,35.95mmol)和盐酸(12M,30mL)在H2O(30mL)中的混合物脱气,并用氮气清扫3次,然后将混合物在80℃、氮气气氛下搅拌36h。将反应混合物减压浓缩,经prep-HPLC纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10um;流动相:[H2O(0.05%氢氧化氨v/v)-ACN];B%:15%-38%,20min),随后冷冻干燥,得到2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(4g,26.99mmol,产率75.07%)。LCMS(ESI):m/z 149.2[M+1]+.
2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯.向2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(3.5g,23.62mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(12.98g,106.27mmol)的ACN(10mL)溶液中,加入叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(20.62g,94.46mmol,21.70mL)的ACN(10mL)溶液。将混合物在20℃、氮气气氛下搅拌16h,减压浓缩,并经快速硅胶色谱纯化,得到2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g,8.03mmol,产率34.02%,纯度95%)。LCMS(ESI):m/z 249.0[M+1]+.
1-(叔丁氧羰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶6-氧化物.向2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g,6.03mmol)的DCM(20mL)溶液中,加入m-CPBA(2606.07mg,12.09mmol,纯度80%),并将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物减压浓缩并经硅胶色谱纯化,得到1-(叔丁氧羰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶6-氧化物(1.70g,5.48mmol,产率96.05%)。LCMS(ESI):m/z 265.2[M+1]+.
5-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯.向1-(叔丁氧羰基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶6-氧化物(2.0g,7.57mmol)的ACN(20mL)溶液中,加入TEA(2.0mL,14.35mmol),随后加入三甲基硅烷基甲腈(5.35g,52.97mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h,然后减压浓缩。将残留物经柱色谱纯化,得到5-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g,4.0244mmol,产率53.18%)。
2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈.在0℃下,向5-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.66mmol)在DCM(10mL)的混合物中,加入三氟乙酸(10mL,134.19mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h,并浓缩。将残留物倒入冷H2O中,并将水相用碳酸钠调至pH 8。用EtOAc萃取混合物,并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到2,2-二甲基-1,3-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(700mg,粗品).LCLCMS(ESI):m/z 174[M+1]+.
1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈.在0℃下,向2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(0.7g,粗品)在DMF(10mL)的混合物中,加入NaH(0.32g,8.08mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。然后,加入碘甲烷(0.57g,4.04mmol),并将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物冷却并倒入冰H2O中。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(500mg,2.617mmol,产率64.8%)。
1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒盐酸盐.将钠(18.43mg,0.8000mmol)加入到MeOH(5mL)中,并向所述溶液中,加入1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(500.mg,2.67mmol)。将混合物在30℃下搅拌16h。加入NH4Cl(185.69mg,3.47mmol),并将混合物在70℃下搅拌1h。浓缩混合物,并将残留物用石油醚:EtOAc(1:1)研磨,得到1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒盐酸盐(500mg,2.077mmol,产率77.78%)。
2-(3-(亚氨基(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺.向1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒盐酸盐(250.mg,1.04mmol)和2-异硫氰基-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺(285.85mg,1.04mmol)在DCM(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中,加入TEA(525.43mg,5.19mmol)。将混合物在25℃、氮气气氛下搅拌16h。将混合物真空浓缩,得到N,N-二甲基-5-(三氟甲基)-2-[(1,2,2-三甲基-3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-亚氨代甲酰基)硫代氨甲酰基氨基]吡啶-3-甲酰胺(500mg,粗品)。
N,N-二甲基-5-(三氟甲基)-2-((3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺.在0℃下,向2-(3-(亚氨基(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)烟酰胺(500mg,粗品)在EtOH(20mL)混合物中,加入碘(396.98mg,1.56mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物冷却并倒入饱和亚硫酸钠中,浓缩,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenexluna C18 150*40mm*15um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:19%-49%,10min),得到粗产品。将粗产物经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;流动相:[H2O(0.1%FA)-ACN];B%:32%-42%,7min),得到N,N-二甲基-5-(三氟甲基)-2-((3-(1,2,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)烟酰胺(95.36mg,0.1945mmol,产率18.654%)。LCMS(ESI):478.2[M+1]+.
实施例67:N-(6-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺.向铁粉(11.71g,209.68mmol)和NH4Cl(22.43g,419.35mmol)的EtOH(250mL)和H2O(25mL)溶液中,加入2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(9.5g,41.94mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将反应混合物过滤,并减压浓缩。将残留物用EtOAc稀释,用H2O洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩,并经硅胶柱色谱纯化,得到6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(5.41g,26.26mmol,产率62.61%)。LCMS(ESI)m/z 197.0[M+1]+.
(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.向6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(5.41g,26.26mmol)和DMAP(320.78mg,2.63mmol)的吡啶(30mL)溶液中,滴加二碳酸二叔丁酯(7.45g,34.13mmol,7.84mL)。将混合物在30℃下搅拌15h。将反应混合物减压浓缩,并将残留物经硅胶色谱纯化,得到(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.72g,18.32mmol,产率69.76%,纯度95%)。
(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10.2g,34.38mmol)的DMF(200mL)溶液中,加入NaH(2.06g,51.57mmol,纯度60%),并将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后,在0℃下,向反应混合物中加入碘甲烷(7.32g,51.57mmol,3.21mL)。将反应混合物在30℃、氮气气氛下搅拌2h。将混合物倒入饱和NH4Cl溶液中,然后用EtOAc萃取。将有机层用盐酸洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到(5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨基亚胺甲酯(10g,32.19mmol,产率93.61%)。
(6-叠氮基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在25℃下,向(5-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨基亚胺甲酯(450mg,1.45mmol)的DMSO(8mL)溶液中,加入叠氮化钠(282.47mg,4.35mmol),将反应混合物在100℃、氮气气氛下搅拌12h。将反应混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠中,并搅拌3min。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相真空浓缩,得到(6-叠氮基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(440mg,粗品)。
(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在氮气气氛下,向(6-叠氮基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(420mg,粗品)在MeOH(5mL)的混合物中,加入Pd/C(100mg,0.09mmol,10%纯度),然后将混合物脱气并用氢气吹扫3次,并将混合物在30℃、氢气气氛(15psi)下搅拌12h。将混合物过滤,并将滤液减压浓缩,并将残留物经硅胶柱色谱纯化,得到(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,产率51.87%)。
(6-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向硫光气(3.16g,27.47mmol,2.11mL)的DCM(20mL)溶液中,滴加(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4g,13.73mmol)的DCM(30mL)溶液,然后将混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下,将混合物倒入饱和碳酸氢钠中。将水相用DCM萃取,并将合并的有机相真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化,得到(6-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,3.90mmol,产率28.40%)并回收(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g,7.55mmol,产率55%)。
甲基(6-硫脲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.在25℃下,向(6-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,3.90mmol)的DCM(10mL)溶液中,滴加氢氧化铵(911.20mg,7.80mmol,1.00mL,纯度30%),并将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到甲基(6-硫脲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,粗品)。
(6-((亚氨基(甲硫基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向甲基(6-硫脲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,粗品)的ACN(10mL)溶液中,加入碘甲烷(729.22mg,5.14mmol),并将混合物在60℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到(6-((亚氨基(甲硫基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g,1.15mmol,产率26.92%)。
(6-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(6-((亚氨基(甲硫基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.82mmol)和1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰肼(181.35mg,0.82mmol)的叔丁醇(3mL)溶液中,加入对甲苯磺酸(47mg,0.25mol),并将混合物在微波辐射下,于120℃下搅拌2h。向混合物中加入另外的对甲苯磺酸(31.32mg,0.16mmol),并在微波辐射下,于120℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩,并经prep-HPLC纯化(柱子:Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:28%-58%,10min),随后冷冻干燥,得到(6-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.14mmol,产率16.40%)。
N2-(5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺.向(6-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.14mmol)的EtOAc(5mL)溶液中,加入氢氯酸/EtOAc(4M,5mL),并将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩,得到N2-(5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺,HCl盐(60mg,0.13mmol,产率97.71%).
N-(6-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺(60mg,0.13mmol,盐酸盐)和TEA(66.74mg,0.66mmol)的DMF(2mL)溶液中,加入Ac2O(40.40mg,0.40mmol),并将混合物在40℃下搅拌19h。向混合物中加入另外的Ac2O(20.20mg,0.20mmol),并在40℃下搅拌4h,随后加入1滴三氟乙酸,随后真空浓缩。将残留物悬浮于THF:氢氧化钠水溶液中(6M)(1:1),并在25℃下搅拌2h,然后真空浓缩。将残留物经制备型-HPLC纯化(柱子:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:12%-42%,10min),然后冷冻干燥,得到N-(6-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(21.89mg,0.045mmol,产率34.10%,纯度94.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31-9.21(m,1H),8.37-8.34(m,1H),8.14-8.00(m,1H),7.87-7.77(m,2H),4.05-3.99(m,1H),3.55-3.54(m,2H),3.35(s,1H),3.13-3.12(m,4H),2.20(s,0.7H),1.80(s,2.3H),1.16(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI)m/z 461.3[M+1]+.
实施例68:N-(2-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
N-[2-异硫氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯.向硫光气(3.95g,34.33mmol,2.63mL)的DCM(100mL)溶液中,加入(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g,17.17mmol)的DCM(50mL)溶液。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中,并用DCM萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.50g,粗品)。LCMS(ESI)m/z 334.0[M+1]+.
N-[2-(硫代氨甲酰基氨基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯.向(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.5g,粗品)的DCM(50mL)溶液中,加入氢氧化铵(6.94g,49.50mmol,7.63mL,纯度25%)。将混合物在30℃下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩,倒入H2O中,用EtOAc萃取,并将有机层用盐酸洗涤,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到N-[2-(硫代氨甲酰基氨基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.78g,粗品)。LCMS(ESI)m/z 351.1[M+1]+.
N-甲基-N-[2-[(甲基硫烷基carbonimidoyl)氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯.向N-[2-(硫代氨甲酰基氨基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.78g,粗品)的ACN(50mL)溶液中,加入碘甲烷(3.51g,24.75mmol,1.54mL)。将混合物在40℃下搅拌12h。真空浓缩混合物,并将残留物用H2O稀释。将水相用饱和碳酸氢钠调至pH 8。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到残留物。将残留物经硅胶色谱纯化,得到N-甲基-N-[2-[(甲基硫烷基carbonimidoyl)氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(3.7g,10.15mmol,产率61.55%).1H NMR(400MHz,CDCl3)8.40(s,1H),7.85-7.59(m,1H),7.26(s,1H),3.15(s,3H),2.48(s,3H),1.51(s,2H),1.30(s,7H).
(2-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向N-甲基-N-[2-[(甲基硫烷基carbonimidoyl)氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(827.13mg,2.27mmol)和1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰肼(500mg,2.27mmol)的正丁醇(3mL)溶液中,加入对甲苯磺酸(195.44mg,1.13mmol)。将混合物在120℃、微波辐射下搅拌2h。然后,将另外的对甲苯磺酸(195.44mg,1.13mmol)加入混合物中,并在120℃、微波辐射下搅拌2h。将混合物真空浓缩,并将残留物用EtOAc研磨。将混悬液过滤,并将滤液用prep-HPLC纯化(柱子:Phenomenex luna C18 150*40mm*15um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:28%-58%,9min),然后冷冻干燥,得到(2-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(242mg,0.47mmol,产率20.56%)。
N2-(5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺.向(2-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.46mol)的EtOAc(10mL)溶液中,加入氢氯酸/EtOAc(4M,10mL),并将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩,并将残留物用EtOAc研磨,并搅拌1h。将混悬液过滤,并将滤饼真空浓缩,得到N2-(5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(200mg,粗品,盐酸)。
N-(2-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(370mg,0.88mmol,盐酸盐)和TEA(447.40mg,4.42mmol,0.6mL)的DMF(10mL)溶液中,加入Ac2O(270.83mg,2.65mmol,0.25mL),并将混合物在40℃下搅拌16h。真空浓缩混合物,并将粗产品和另一批产品(120mg)合并,并经prep-HPLC纯化(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5um;流动相:[H2O(0.05%氢氧化氨v/v)-ACN];B%:31%-60%,10min),将洗脱液与另一批产品合并,并冷冻干燥,得到N-(2-((5-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(166.51mg,0.358mmol,产率71.55%,纯度99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.22-7.92(m,1H),7.82(s,1H),7.67(s,1H),3.97-3.94(m,1H),3.48-3.39(m,2H),3.23(s,1H),3.04(s,2H),3.03-2.94(m,2H),2.18(s,1H),1.78(s,2H),1.15(d,J=6.7Hz,6H).LCMS(ESI)m/z461.3[M+1]+.
实施例69:N-(6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行两批:向6-溴-5-甲基吡啶-3-胺(9.5g,50.79mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.09g,50.79mmol,11.67mL)的ACN(120mL)溶液中,加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.21g,50.79mmol)和TEA(10.28g,101.58mmol,14.14mL)。将混合物在80℃下搅拌12h。将两批平行反应物合并。浓缩混合物,并经硅胶色谱纯化,得到(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22.3g,粗品)。
(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行两批:在0℃下,向(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.75g,粗品)的DMF(100mL)溶液中,加入NaH(1.51g,37.78mmol,纯度60%),并将混合物在25℃下搅拌0.5h。在0℃下,加入碘甲烷(4.98g,35.09mmol,2.18mL),并将混合物在25℃下搅拌1h。将两批平行反应物合并,并将混合物用冷的饱和NH4Cl稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩,经柱色谱纯化,得到(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20.4g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 301.0[M+1]+.
(6-((乙氧基羰基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行两批:将(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,8.30mmol)、氨基甲酸乙酯(1.85g,20.75mmol)、2-甲基丙烷-2-醇钠(2M,8.30mL)在THF(50mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。向所述混合物中,加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯;二环己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(376.23mg,0.42mmol)。将混合物在100℃、氮气气氛下搅拌12h。将两批平行反应物合并,用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到(6-((乙氧基羰基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 310.1[M+1]+.
(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(6-((乙氧基羰基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.85g,粗品)的EtOH(40mL)和H2O(8mL)溶液中,加入氢氧化锂水合物(2.61g,62.23mmol)。将混合物在90℃下搅拌2h。浓缩混合物,向混合物中加入H2O,并用EtOAc萃取有机物。将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.57g,6.62mmol,产率53.16%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.24-7.19(m,1H),4.43-4.27(m,2H),3.20(s,3H),2.13(s,3H),1.44(s,9H).LCMS(ESI):m/z 238.1[M+1]+.
(6-异硫氰基-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向硫光气(1.99g,17.32mmol,1.33mL)的DCM(20mL)溶液中,加入(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.37g,5.77mmol)的DCM(15mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌12h,然后在0℃下倒入饱和碳酸氢钠中。将混合物用DCM萃取,将合并的有机层减压浓缩,并经柱色谱纯化,得到(6-异硫氰基-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.08g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 280.1[M+1]+.
(6-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(6-异硫氰基-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(857.31mg,3.07mmol)和5-异丙氧基皮考啉脒(500mg,2.79mmol)的DCM(50mL)和丙酮(50mL)溶液中,加入TEA(1.41g,13.95mmol,1.94mL)。将混合物在25℃下搅拌12h并浓缩,得到(6-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.28g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 459.2[M+1]+.
(6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(6-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.28g,2.79mmol)的EtOH(20mL)溶液中,加入碘(141.69mg,0.56mmol)和过氧化氢(632.96mg,5.58mmol,0.54mL,纯度30%)。将混合物在25℃下搅拌40min,然后在0℃下加入饱和亚硫酸钠淬灭。浓缩混合物,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到残留物。将残留物用石油醚:EtOAc(10:1,50mL)研磨10min,过滤,并收集滤饼,并减压浓缩,得到(6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(855mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 457.1[M+1]+.
N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N5,3-二甲基吡啶-2,5-二胺.向(6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(805mg,粗品)的EtOAc(10mL)溶液中,加入氢氯酸/EtOAc(20mL,4M),并将混合物在25℃下搅拌2h。浓缩混合物,得到N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N5,3-二甲基吡啶-2,5-二胺(692mg,粗品,盐酸盐)。LCMS(ESI):m/z 357.1[M+1]+.
N-(6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N5,3-二甲基吡啶-2,5-二胺(692mg,1.76mmol,盐酸盐)的DMF(15mL)溶液中,加入TEA(891.10mg,8.81mmol,1.23mL)和Ac2O(233.74mg,2.29mmol,0.21mL)。将混合物在40℃下搅拌12h。浓缩混合物,并经prep-HPLC纯化(柱子:Phenomenex Luna PFP(2)150*21.2mm 5u;流动相:[H2O(0.2%FA)-ACN];B%:30%-60%,10min),得到N-(6-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(249.2mg,0.621mmol,纯度99.3%)。1H NMR(400MHz-DMSO d6)δ11.93(s,1H),8.34-8.33(m,2H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.52(dd,J1=8.9,J2=2.9Hz,1H),4.82-4.76(m,1H),3.15(s,3H),2.42(s,3H),1.80(s,3H),1.33(d,J=6.0Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 399.1[M+1]+.
实施例70:N-(6-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
(6-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(6-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(452.01mg,1.36mmol)和1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(277mg,1.36mmol)的DCM(20mL)和丙酮(20mL)溶液中,加入TEA(686.09mg,6.78mmol,0.94mL)。将混合物在25℃下搅拌12h,并浓缩混合物,得到(6-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(729mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 538.1[M+1]+.
(6-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(6-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(729mg,粗品)在EtOH(15mL)的混合物中,加入碘(68.83mg,0.27mmol)和过氧化氢(307.50mg,2.71mmol,0.26mL,纯度30%),并将混合物在25℃下搅拌6min。通过在0℃下加入饱和亚硫酸钠淬灭混合物,并浓缩混合物。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到(6-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(770mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 536.1[M+1]+.
N2-(3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺.向(6-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(770mg,粗品)在EtOAc(10mL)的混合物中,加入氢氯酸/EtOAc(20mL,4M),并将得到的混合物在25℃下搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩,得到N2-(3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺(678mg,粗品,盐酸盐)。LCMS(ESI):m/z436.1[M+1]+.
N-(6-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.在25℃下,向N2-(3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺(678mg,粗品,盐酸盐)在DMF(15mL)的混合物中,加入Ac2O(190.67mg,1.87mmol,0.17mL)和TEA(726.88mg,7.18mmol,1mL),并将混合物在40℃下搅拌12h。将反应混合物过滤,并将滤液经prep-HPLC纯化(柱子:Phenomenex luna C18 250*50mm*10um;流动相:[H2O(0.05%HCl)-ACN];B%:5%-35%,10min),得到N-(6-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(168.79mg,286.02μmol,产率22.51%,纯度87%,盐酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.77(m,1H),8.42-8.26(m,1H),8.12(s,1H),7.79(s,1H),4.15-4.08(m,1H),3.73-3.69(m,2H),3.41(s,0.8H),3.33-3.29(m,2H),3.19(s,2.2H),2.24(s,0.8H),1.84(s,2.2H),1.18(d,J=6.5Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 478.2[M+1]+
实施例71:N-(2-((3-(4-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行两批:在25℃下,向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(15g,76.31mmol)的ACN(200mL)溶液中,加入TEA(15.44g,152.63mmol,21.24mL)和二碳酸二叔丁酯(16.66g,76.31mmol,17.53mL)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(9.32g,76.31mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。将两批混合物合并,并将混合物真空浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(34.9g,粗品)。
(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行两批:在0℃下,向(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(16.9g,粗品)在DMF(200mL)的混合物中,加入NaH(3.19g,79.75mmol,纯度60%),并将混合物在25℃下搅拌0.5h。然后,在0℃下,向混合物中,加入碘甲烷(10.51g,74.05mmol,4.61mL),并将其在25℃下搅拌1h。将两批缓慢倒入冷的饱和NH4Cl中,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相浓缩,并经柱色谱纯化,得到(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(39.9g,64.21mmol).
(2-叠氮基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行两批:在25℃下,向(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(19.95g,64.21mmol)在DMSO(250mL)的混合物中,加入叠氮化钠(12.52g,192.63mmol),并将混合物在100℃下搅拌12h。将两批合并,在0℃下缓慢倒入饱和碳酸氢钠中,并搅拌10min。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相真空浓缩,得到(2-叠氮基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50g,粗品)。
(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行两批:在氮气气氛下,向(2-叠氮基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(25g,粗品)在MeOH(500mL)的混合物中,加入Pd/C(1.5g,纯度10%)和氢氧化Pd/C(1.5g,纯度20%)。将所得混合物脱气并用氢气吹扫3次,然后将混合物在25℃、氢气气氛(15psi)下搅拌16h。将两批合并,并将混合物经硅藻土垫过滤,用EtOAc洗涤,并将滤液真空浓缩,得到残留物。将残留物经快速硅胶色谱纯化,得到N-[2-氨基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(22.6g,77.59mmol,产率49.23%)。LCMS(ESI):m/z 292.1[M+1]+.
(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行两批:在0℃下,向硫光气(3.55g,30.90mmol,2.37mL)在DCM(30mL)的混合物中,加入(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g,10.30mmol)的DCM(50mL)溶液,并将混合物在25℃下搅拌12h。将两批合并,然后在0℃下倒入饱和碳酸氢钠中。将水层用DCM萃取,并将合并的有机相真空浓缩。将残留物经柱色谱纯化,得到(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.88g,8.64mmol,产率41.94%)。
(2-(3-(亚氨基(4-异丙基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在25℃下,向4-异丙基皮考啉脒(450mg,2.25mmol,盐酸盐)、(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(751.19mg,2.25mmol)在DCM(20mL)和丙酮(20mL)的混合物中,加入TEA(1.14g,11.27mmol,1.57mL),并将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物真空浓缩,得到(2-(3-(亚氨基(4-异丙基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.12g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 497.1[M+1]+.
(2-((3-(4-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(2-(3-(亚氨基(4-异丙基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.12g,粗品)在EtOH(20mL)的混合物中,加入碘(114.50mg,0.45mmol)和过氧化氢(511.48mg,4.51mmol,0.43mL,纯度30%),并将混合物在25℃下搅拌45min。在0℃下,通过加入饱和亚硫酸钠淬灭混合物,并浓缩。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到(2-((3-(4-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.35g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 495.1[M+1]+.
N2-(3-(4-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺.向(2-((3-(4-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.35g,粗品)在EtOAc(10mL)的混合物中,加入氢氯酸/EtOAc(20mL,4M),并将混合物在25℃下搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩,得到N2-(3-(4-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(1.18g,粗品,盐酸盐)。LCMS(ESI):m/z 395.1[M+1]+.
N-(2-((3-(4-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.在25℃下,向N2-(3-(4-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(1.18g,粗品,盐酸盐)在DMF(20mL)的混合物中,加入TEA(1.39g,13.69mmol,1.91mL)和Ac2O(335.49mg,3.29mmol,0.31mL),并将混合物在40℃下搅拌12h。将反应混合物过滤,并将滤液经prep-HPLC纯化(甲酸条件;柱子:Phenomenex luna C18 250*50mm*10um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:25%-55%,20min),得到N-(2-((3-(4-异丙基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(395.21mg,0.869mmol,产率29.53%,纯度96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.14-12.48(m,1H),8.95-8.83(m,1H),8.58(d,J=5.0Hz,1H),8.39(s,0.5H),8.19(d,J=2.1Hz,0.5H),8.13-8.12(m,1H),7.39(dd,J=1.6,5.0Hz,1H),3.31(s,1.6H),3.10(s,1.4H),3.04-2.97(m,1H),2.23(s,1.6H),1.73(s,1.4H),1.26(d,J=7.0Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 437.3[M+1]+.
实施例72:N-(3-((3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺
N2-(3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡嗪-2,3-二胺.向(3-((3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,771.61μmol)的EtOAc(5mL)溶液中,加入氢氯酸/EtOAc(10mL,4N)。将混合物在25℃下搅拌1.5h。浓缩混合物,得到N2-(3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡嗪-2,3-二胺(310mg,粗品,盐酸盐)。LCMS(ESI):m/z367.1[M+1]+.
N-(3-((3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡嗪-2,3-二胺(310mg,769.41μmol,盐酸盐)的DMF(10mL)溶液中,加入TEA(389.29mg,3.85mmol,535.47μL)和Ac2O(102.11mg,1.00mmol,93.68μL)。将混合物在40℃下搅拌12h。加入另外的Ac2O(40mg),并将混合物在50℃下搅拌12h。浓缩混合物,并经prep-HPLC纯化(FA条件;柱子:Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um;流动相:[H2O(0.2%FA)-ACN];B%:1%-30%,10min),随后经prep-HPLC纯化(碱性条件;柱子:Waters XbridgePrep OBD C18 150*40mm*10um;流动相:[H2O(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%:35%-60%,8min),得到N-[3-[[3-(1-异丙基吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]吡嗪-2-基]-N-甲基-乙酰胺(16.32mg,39.37μmol,产率5.12%,纯度99%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)13.02-12.19(m,1H),9.00(s,1H),8.58-8.46(m,2H),8.29-8.18(m,1H),7.83(s,1H),6.67(d,J=2.9Hz,1H),5.06-4.92(m,1H),3.35(s,1.6H),3.12(s,1.3H),2.27(s,1.5H),1.76(s,1.3H),1.53(d,J=6.6Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 409.2[M+1]+.
实施例73:N2-(3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡嗪-2,3-二胺
(3-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(3-异硫氰酸吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.13mmol)在DCM(20mL)和丙酮(20mL)的混合物中,加入1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(230.10mg,1.13mmol)和TEA(569.94mg,5.63mmol,783.96μL)。将反应混合物在20℃搅拌12h,并浓缩,得到(3-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 471.3[M+1]+.
(3-((3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(3-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.27mmol)在EtOH(10mL)的混合物中,加入碘(64.72mg,255.00μmol)和过氧化氢(289.12mg,2.55mmol,245.02μL,纯度30%)。将反应混合物在25℃下搅拌1h并浓缩,得到(3-((3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 467.3[M+1]+.
N2-(3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡嗪-2,3-二胺.向(3-((3-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,214.34μmol)的EtOAc(2mL)溶液中,加入氢氯酸/EtOAc(4mL,4N)。将混合物在25℃下搅拌1.5h,浓缩并经prep-HPLC纯化(HCl条件;柱子:Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um;流动相:[H2O(0.04%HCl)-ACN];B%:25%-50%,10min),得到N2-[3-(1-异丙基吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-N3-甲基-吡嗪-2,3-二胺(35.2mg,85.06μmol,产率39.69%,纯度97%,盐酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.41(br s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.60(d,J=3.1Hz,1H),7.80(d,J=3.1Hz,1H),7.67(d,J=3.1Hz,1H),7.21(d,J=2.9Hz,1H),5.29-5.23(m,1H),2.97(s,3H),1.56(d,J=6.7Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 367.2[M+1]+.
实施例74:N-(2-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯.该反应平行进行两批:在0℃下,向1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(15g,126.97mmol)的DCM(150mL)溶液中,加入TEA(21.84g,215.85mmol,30.04mL)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(775.60mg,6.35mmol)。向混合物中,加入二碳酸二叔丁酯(29.10g,133.32mmol,30.63mL),并将混合物在25℃下搅拌2h。将两批合并,加入饱和NH4Cl水溶液,并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(57g,粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.90(s,1H),8.48(d,J=5.8Hz,1H),7.99(d,J=5.3Hz,1H),7.62(d,J=3.6Hz,1H),6.66(d,J=3.6Hz,1H),1.70(s,9H).
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯.将1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10g,45.82mmol)在MeOH(400mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次,然后加入Pd/C(3g,纯度10%)和氢氧化Pd/C(3g,纯度20%)。将混合物在50℃、氢气气氛(50psi)下搅拌10h。将混合物过滤,并浓缩滤液,并经硅胶色谱纯化,得到2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(18.3g,粗品)。1H NMR(4000MHz,CDCl3)8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.81-7.34(m,1H),4.01(t,J=8.8Hz,2H),3.14(t,J=8.8Hz,2H),1.58(s,9H).
1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶5-氧化物.在0℃下,向2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(16g,72.64mmol)的DCM(160mL)溶液中,加入m-CPBA(23.50g,108.96mmol,纯度80%)。将混合物在20℃下搅拌12h。浓缩混合物,并经柱色谱纯化,得到1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶5-氧化物(11.4g,48.25mmol,产率66.43%)。LCMS(ESI):m/z 237.1[M+1]+.
6-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯.在0℃下,向1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶5-氧化物(12.9g,54.60mmol)的DCM(130mL)溶液中,滴加二甲氨基甲酰氯(17.61g,163.80mmol,15.06mL)。然后,在0℃下,滴加三甲基硅烷甲腈(16.25g,163.80mmol,20.49mL),并将混合物在25℃下搅拌12h。向混合物中,加入饱和碳酸钠,并将其用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩,并经快速硅胶色谱纯化,得到6-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.59g,22.79mmol,产率41.74%)。
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈.在0℃,向6-氰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.6g,22.83mmol)的DCM(45mL)溶液中,加入2,2,2-三氟乙酸(45mL)。将混合物在0℃下搅拌3h。浓缩混合物,并倒入冷的饱和碳酸氢钠中。将混合物用DCM萃取,并将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩,得到2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(4.6g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 146.3[M+1]+.
1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈.在0℃下,向NaH(1.90g,47.53mmol,纯度60%)的DMF(50mL)溶液中,加入2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(4.6g,31.69mmol),并将混合物在20℃下搅拌0.5h。然后,在0℃下,加入2-碘代丙烷(8.08g,47.53mmol,4.75mL),并将混合物在20℃下搅拌2h。将混合物倒入冷的饱和NH4Cl中,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈粗品,将其经prep-TLC纯化,得到1-异丙基-2,3-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(255mg,1.36mmol,产率4.30%),并再将1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈粗品经prep-HPLC再次纯化(中性柱子:Agela DuraShell C18 250*50mm*10um;流动相:[H2O(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:28%-28%,22min),得到1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(1.05g,5.61mmol,产率52.50%)。LCMS(ESI):m/z 188.3[M+1]+.
(Z)-N'-羟基-1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲脒.在25℃下,向1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(200mg,1.07mmol)的EtOH(10mL)溶液中,加入盐酸羟胺(85.36mg,1.23mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(158.75mg,1.23mmol,213.95μL)。将混合物在55℃下搅拌2h。浓缩混合物,得到(Z)-N'-羟基-1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲脒(565mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 221.1[M+1]+.
(Z)-N'-乙酰氧基-1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲脒.向(Z)-N'-羟基-1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲脒(565mg,2.57mmol)的乙酸(6mL)溶液中,加入Ac2O(314.23mg,3.08mmol,288.29μL)。将混合物在25℃下搅拌40min。将混合物浓缩,倒入冷的饱和碳酸氢钠中,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩,得到(Z)-N'-乙酰氧基-1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲脒(670mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 263.3[M+1]+.
1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲脒.向(Z)-N'-乙酰氧基-1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲脒(670mg,2.55mmol)的EtOH(30mL)溶液中,加入Pd/C(350mg,纯度10%)。将混合物脱气并用氢气吹扫3次,然后在40℃、氢气气氛(15psi)下搅拌40min。将混合物过滤,并浓缩滤液,得到粗产品。在25℃下,将残留物在EtOAc中研磨10min,然后将固体过滤,并将滤饼干燥,得到1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲脒(520mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 205.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.04-7.99(m,1H),7.19(s,1H),3.95-3.88(m,1H),3.58(t,J=8.9Hz,2H),3.03(t,J=8.7Hz,2H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
(2-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行9批:向1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲脒(50mg,244.77μmol)和(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(81.59mg,244.77μmol)的DCM(4mL)和丙酮(4mL)溶液中,加入TEA(123.84mg,1.22mmol,170.35μL)。将混合物在25℃下搅拌12h。将9批平行反应物合并,并浓缩,得到(2-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.18g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 538.1[M+1]+.
(2-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.该反应平行进行9批:在0℃下,向(2-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(131mg,243.68μmol)的EtOH(3mL)溶液中,加入碘(12.37mg,48.74μmol)和过氧化氢(55.26mg,487.35μmol,46.83μL,纯度30%)。将混合物在25℃下搅拌7min。在0℃下,将所有9批平行反应物合并,并加入饱和亚硫酸钠淬灭。将混合物浓缩,并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到(2-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.17g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 536.1[M+1]+.
N2-(3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺.在0℃下,向(2-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.17g,2.18mmol)的EtOAc(10mL)溶液中,加入氢氯酸/EtOAc(20mL,4N)。将混合物在25℃下搅拌2h。浓缩混合物,得到N2-(3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(1.03g,粗品,盐酸盐)。LCMS(ESI):m/z 436.1[M+1]+.
N-(2-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(1.03g,2.18mmol,盐酸盐)的DMF(15mL)溶液中,加入TEA(1.10g,10.91mmol,1.52mL)和Ac2O(222.81mg,2.18mmol,204.41μL)。将混合物在40℃下搅拌12h。加入另外的Ac2O(67mg),然后将混合物在40℃下搅拌6h。向混合物中,加入Ac2O(45mg),然后将混合物在40℃下搅拌6h。浓缩混合物,并经prep-HPLC纯化(FA条件;柱子:Phenomenex luna C18 250*50mm*10um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:15%-45%,20min),随后经prep-HPLC纯化(HCl条件;柱子:Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um;流动相:[H2O(0.04%HCl)-ACN];B%:20%-50%,10min),得到N-(2-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(105.22mg,203.19μmol,产率9.31%,纯度98%,盐酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.37(s,1H),13.14(s,0.4H),12.67(s,0.5H),9.02-8.88(m,1H),8.48(s,0.5H),8.28(d,J=2.1Hz,0.5H),7.92(s,1H),7.32-7.29(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.92(t,J=8.9Hz,2H),3.32-3.32(m,1.7H),3.17(t,J=8.9Hz,2H),3.11(s,1.3H),2.24(s,1.6H),1.74(s,1.4H),1.30-1.21(m,6H).LCMS(ESI):m/z 478.2[M+1]+.
实施例75:N-(3-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺
(3-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(3-异硫氰酸吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.13mmol)在DCM(20mL)和丙酮(20mL)的混合物中,加入1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲脒(230.10mg,1.13mmol)和TEA(569.94mg,5.63mmol,0.78mL),然后将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物浓缩,得到(3-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(540mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 471.2[M+1]+.
(3-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(3-(3-(亚氨基(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)硫脲基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(540mg,粗品)在EtOH(10mL)的混合物中,加入碘(58.25mg,0.23mmol)和过氧化氢(260.21mg,2.29mmol,0.22mL,纯度30%),并将反应混合物在25℃下搅拌10min。将反应混合物用亚硫酸钠水溶液淬灭,并浓缩。将残留物溶于EtOAc中,并用H2O洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥,浓缩,并用MTBE/EtOAc(5:1)在25℃下研磨10min。过滤混合物,并将滤饼干燥,得到(3-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg,682.92μmol,产率59.51%)。LCMS(ESI):m/z 469.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.58(s,1H),8.45-8.40(m,1H),8.18(s,1H),7.90(s,1H),7.82(s,1H),3.99-3.96(m,1H),3.45(t,J=8.7Hz,2H),3.16(s,3H),3.05-3.00(m,2H),1.39-1.24(m,9H),1.15(d,J=6.6Hz,6H).
N2-(3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡嗪-2,3-二胺.向(3-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg,682.92μmol)在EtOAc(5mL)的混合物中,加入氢氯酸/EtOAc(5mL,4M),并在25℃下搅拌5h。将混合物浓缩,得到N2-(3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡嗪-2,3-二胺(276mg,粗品,盐酸盐)。LCMS(ESI):m/z 369.1[M+1]+.
N-(3-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡嗪-2,3-二胺(225mg,0.61mmol)在DMF(8mL)的混合物中,加入Ac2O(81.04mg,0.80mmol)和TEA(308.96mg,3.05mmol,0.42mL),并将混合物在50℃下搅拌32h。将反应混合物过滤,并将滤液经prep-HPLC纯化(碱性条件,柱子:Welch Xtimate C18250*50mm*10um;流动相:[H2O(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%:25%-45%,10min),得到N-(3-((3-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺(20.32mg,0.045mmol,产率7.57%,纯度91%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)13.03-12.18(m,1H),8.59-8.41(m,1H),8.27-8.17(m,1H),7.91(s,1H),7.82(s,1H),4.01-3.92(m,1H),3.45(t,J=8.7Hz,2H),3.32(s,1.7H),3.09(s,1.3H),3.01(t,J=8.5Hz,2H),2.25(s,1.4H),1.74(s,1.3H),1.15(d,J=6.5Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 411.3[M+1]+.
实施例76:1-(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
4-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁酰胺.在0℃下,向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(9.98g,50.77mmol)在DCM(150mL)的混合物中,加入TEA(10.28g,101.55mmol,14.13mL)和4-氯丁酰氯(12.89g,91.39mmol,10.23mL)。将混合物在40℃下搅拌12h。在25℃下,向反应物中,加入TEA(2.57g,25.39mmol,3.53mL)和4-氯丁酰氯(3.58g,25.39mmol,2.84mL)。将混合物在40℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩,并经快速硅胶色谱纯化,得到4-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁酰胺(23g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 300.9[M+1]+.
1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮.平行的两批:在25℃下,向4-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁酰胺(11.4g,37.86mmol)在ACN(250mL)的混合物中,加入叔丁醇钾(8.50g,75.72mmol),并将反应物在80℃下搅拌12h。将合并的反应混合物减压浓缩,并经快速硅胶色谱纯化,得到1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(5.6g,21.16mmol,产率27.95%)。LCMS(ESI):m/z 264.9[M+1]+.
1-(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮.将1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(2.6g,9.82mmol)在氢氧化铵(30mL,纯度25%)和THF(10mL)中的混合物于100℃搅拌16h。将反应混合物浓缩,并经快速硅胶色谱纯化,得到1-(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(1.77g,7.22mmol,产率73.47%)。LCMS(ESI):m/z 246.1[M+1]+.1H NMR(400MHz-DMSO-d6)δ8.23(d,J=1.1Hz,1H),7.67(d,J=2.1Hz,1H),6.78(brs,2H),3.58(t,J=6.9Hz,2H),2.38(t,J=8.0Hz,2H),2.17-2.09(m,2H).
1-(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮.在0℃下,向硫光气(1.13g,9.79mmol,750.29μL)的DCM(10mL)溶液中,加入1-(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(0.8g,3.26mmol)的DCM(10mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌12h。在0℃下,将混合物倒入饱和碳酸氢钠中,并用DCM萃取。将合并的有机相真空浓缩,并经柱色谱纯化,得到1-(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(390mg,1.36mmol,产率41.61%)。LCMS(ESI):m/z 288.0[M+1]+.
5-异丙氧基-N-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒.在25℃下,向1-(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(195mg,678.83μmol)、5-异丙氧基皮考啉脒(121.66mg,678.83μmol)在DCM(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中,加入TEA(343.45mg,3.39mmol,472.42μL),并将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物真空浓缩,得到5-异丙氧基-N-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(316mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 467.1[M+1]+.
1-(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮.在0℃下,向5-异丙氧基-N-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代氨甲酰基)皮考啉脒(0.567g,1.22mmol)在EtOH(8mL)的混合物中,加入碘(61.70mg,243.10μmol)和过氧化氢(275.63mg,2.43mmol,233.58μL,纯度30%),并将混合物在25℃下搅拌15min。在0℃下,通过加入饱和亚硫酸钠将混合物淬灭并浓缩。将水相用EtOAc萃取,并将合并的有机相用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残留物经制备型-HPLC纯化(FA条件;柱子:Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um;流动相:[H2O(0.2%FA)-ACN];B%:50%-80%,10min),得到1-(2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(293.45mg,571.81μmol,产率47.04%,纯度99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.52(s,1H),8.86(d,J=1.0Hz,1H),8.33(d,J=2.8Hz,1H),8.28(d,J=1.9Hz,1H),8.18(d,J=8.6Hz,1H),7.52(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),4.83-4.74(m,1H),3.79(t,J=6.9Hz,2H),2.49-2.43(m,2H),2.22(q,J=7.5Hz,2H),1.32(d,J=6.0Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 465.1[M+1]+.
实施例77:N-(2-((3-(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺
2-氯-4,5-双(氯甲基)吡啶.向(6-氯吡啶-3,4-二基)二甲醇(3.7g,21.31mmol)在DCM(40mL)的混合物中,加入二氯亚砜(12.68g,106.57mmol,7.73mL)。将反应混合物在50℃、氮气气氛下搅拌2h,然后浓缩,得到2-氯-4,5-双(氯甲基)吡啶(4.5g,粗品)。
6-氯-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶.在20℃下,向2-氯-4,5-双(氯甲基)吡啶(4.5g,粗品)在DCM(50mL)的混合物中,加入丙烷-2-胺(6.32g,106.89mmol,9.18mL),并将反应混合物在50℃、氮气气氛下搅拌2h。将粗产物经硅胶柱色谱纯化,得到6-氯-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(1.8g,9.15mmol,产率42.81%)。LCMS(ESI):m/z197.3[M+1]+.
2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯.向6-氯-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(1.8g,9.15mmol)在MeOH(40mL)的混合物中,加入TEA(1.85g,18.30mmol,2.55mL)和[1,1-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯化钯(II)(669.67mg,0.92mmol)。将反应混合物在70℃、一氧化碳气氛(50psi)下搅拌12h。将反应混合物浓缩,并经硅胶柱色谱纯化,得到2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(1.8g,8.17mmol,产率89.29%)。LCMS(ESI):m/z 221.3[M+1]+.
2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺.将2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2.0g,9.08mmol)在氨/甲醇(7M,20mL)中的混合物于100℃下在密封管中搅拌12h。将反应混合物浓缩,得到2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(1.8g,粗品)。
2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲腈.将2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺(1.7g,8.28mmol)在三氯化磷(40mL)中的混合物于90℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩,并溶于EtOAc中。将混合物缓慢倒入冰H2O中,并加入固体碳酸氢钠,直到达到pH 8。用EtOAc萃取有机相,并将合并的有机层浓缩,并经柱色谱纯化,得到2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲腈(1.25g,6.68mmol,产率80.60%)。LCMS(ESI):m/z 188.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.64(s,1H),7.96(s,1H),3.95(d,4H),2.80-2.73(m,1H),1.09(d,J=6.4Hz,6H).
2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲脒.在25℃下,向2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲腈(1.25g,6.68mmol)在MeOH(20mL)的混合物中,加入钠(76.74mg,3.34mmol)的MeOH(1mL)溶液,并将混合物在25℃下搅拌12h。在25℃下,向反应混合物中,加入NH4Cl(535.65mg,10.01mmol),并在70℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩,并用MTBE:EtOAc(10:1,22mL)研磨10min。将溶液过滤,并收集滤饼,并减压浓缩,得到2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲脒(1.49g,6.19mmol,产率92.71%,盐酸盐)。LCMS(ESI):m/z 205.2[M+1]+.
(2-(3-(亚氨基(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在25℃下,向2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲脒(0.5g,2.08mmol,盐酸盐)、(2-异硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(692.32mg,2.08mmol)在DCM(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中,加入TEA(1.05g,10.38mmol,1.45mL)。将混合物在25℃下搅拌12h,然后真空浓缩,得到(2-(3-(亚氨基(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.12g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 538.2[M+1]+.
(2-((3-(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃,向(2-(3-(亚氨基(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)硫脲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.12g,粗品)在EtOH(16mL)的混合物中,加入碘(105.75mg,0.42mmol)和过氧化氢(472.43mg,4.17mmol,0.4mL,纯度30%)。将混合物在25℃下搅拌15min,然后在0℃下加入饱和亚硫酸钠淬灭。将溶液真空浓缩,并用MTBE:EtOAc(3:1,20mL)研磨10min。将混悬液过滤,将滤饼真空干燥,并混悬于DCM中。将混悬液过滤,将滤液真空浓缩,得到(2-((3-(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(810mg,1.51mmol,产率72.59%)。LCMS(ESI):m/z 536.1[M+1]+.
N2-(3-(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺.将(2-((3-(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(785mg,1.47mmol)在EtOAc(10mL)和氢氯酸/EtOAc(20mL,4M)中的混合物于25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩,得到N2-(3-(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(691mg,粗品,盐酸盐)。LCMS(ESI):m/z 436.1[M+1]+.
N-(2-((3-(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺.在25℃下,向N2-(3-(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(691mg,粗品,盐酸盐)和Ac2O(239.16mg,2.34mmol,0.22mL)在DMF(15mL)的混合物中,加入TEA(740.81mg,7.32mmol,1.02mL),然后将混合物在45℃下搅拌12h。在25℃下,加入另外的Ac2O(44.84mg,0.44mmol),然后在45℃下搅拌5h。将反应混合物真空浓缩,并经prep-HPLC纯化(甲酸条件;柱子:Phenomenex luna C18 250*80mm*10um;流动相:[H2O(0.225%FA)-ACN];B%:10%-40%,20min),得到粗产品。然后,将粗产品再经prep-HPLC纯化(甲酸条件;柱子:Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um;流动相:[H2O(0.2%FA)-ACN];B%:10%-50%,10min),得到粗产品。将粗产品再经prep-HPLC纯化(中性条件;柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um;流动相:[H2O(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:55%-85%,8min),得到粗产品。然后,将粗产品再经prep-HPLC纯化(盐酸条件;柱子:PhenomenexLuna C18 150*30mm*5um;流动相:[H2O(0.04%HCl)-ACN];B%:20%-50%,10min),得到N-(2-((3-(2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基乙酰胺(32.9mg,62.73μmol,产率4.30%,纯度98%,盐酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.28-12.60(m,1H),12.19(br s,1H),8.96-8.84(m,1H),8.73(s,1H),8.45-8.18(m,2H),4.93-4.82(m,2H),4.73-4.65(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.30(s,1.5H),3.10(s,1.5H),2.22(s,1.5H),1.73(s,1.3H),1.38(d,J=6.4Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 478.2[M+1]+.
实施例78:N-(3-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺
N-叔丁氧羰基-N-(3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯.向3-氯吡嗪-2-胺(20g,154.38mmol)和二碳酸二叔丁酯(67.39g,308.77mmol,70.94mL)在DCM(400mL)的混合物中,加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.89g,15.44mmol),然后将反应混合物在40℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O洗涤,并用DCM萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,并浓缩,得到N-叔丁氧羰基-N-(3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50g,粗品)。
(3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯.向N-叔丁氧羰基-N-(3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50g,粗品)在MeOH(400mL)的混合物中,加入氢氧化钠(11.43g,285.74mmol)的H2O(100mL)溶液,并将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩,并用EtOAc萃取H2O层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,并浓缩,得到(3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30g,粗品)。
(3-氯吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下,向(3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20g,粗品)的DMF(200mL)溶液中,分批加入氢化钠(3.83g,95.79mmol,纯度60%)。加入后,将反应混合物在0℃下搅拌0.5h,然后在0℃下加入碘甲烷(12.98g,91.44mmol,5.69mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中,然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到(3-氯吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(21.22g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 244.1[M+1]+.
(3-叠氮基吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向叠氮化钠(8.00g,123.11mmol)在DMSO(150mL)的混合物中,加入(3-氯吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10g,粗品),并将反应混合物在100℃下搅拌16h。向反应混合物中,加入H2O,并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,并浓缩,得到(3-叠氮基吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.5g,粗品)。LCMS(ESI):m/z 251.3[M+1]+.
(3-氨基吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(3-叠氮吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.5g,粗品)在MeOH(150mL)的混合物中,加入Pd/C(1.2g,10%纯度)和氢氧化钯/碳(1.2g,8.54mmol,纯度20%)。将反应混合物在20℃、氢气气氛(15psi)下搅拌12h。将反应混合物过滤,并浓缩滤液,并经柱色谱纯化,得到(3-氨基吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.3g,19.17mmol,产率50.51%)。
(3-异硫氰基吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.将二氯硫化碳(3.08g,26.75mmol,2.05mL)的DCM(50mL)溶液冷却至0℃,然后在0℃下,向上述混合物中滴加(3-氨基吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g,8.92mmol)的DCM(30mL)溶液。加入后,将反应混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物浓缩,并经快速柱色谱纯化,得到(3-异硫氰基吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,3.38mmol,产率37.89%)。LCMS(ESI):m/z 267.3[M+1]+.
(3-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(3-异硫氰基吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.75mmol)和5-异丙氧基皮考啉脒(134.59mg,0.75mmol)在DCM(20mL)和丙酮(20mL)的混合物中,加入TEA(379.96mg,3.75mmol,0.52mL),然后将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩,得到(3-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(340mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 446.3[M+1]+.
(3-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向(3-(3-(亚氨基(5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)硫脲基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(340mg,粗品)在EtOH(10mL)的混合物中,加入碘(38.74mg,0.15mmol)和过氧化氢(173.05mg,1.53mmol,0.15mL,纯度30%)。将反应混合物在20℃下搅拌0.2h。通过加入饱和亚硫酸钠水溶液将反应混合物淬灭,并浓缩。将残留物用EtOAc萃取,并将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩,得到(3-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,粗品)。LCMS(ESI):m/z 444.1[M+1]+.
N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡嗪-2,3-二胺.将(3-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,粗品)在氯化氢/EtOAc(4M,5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物于20℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩,得到N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡嗪-2,3-二胺(260mg,粗品,盐酸盐)。LCMS(ESI):m/z 344.2[M+1]+.
N-(3-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺.向N2-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N3-甲基吡啶-2,3-二胺(260mg,粗品,盐酸盐)在DMF(5mL)的混合物中,加入TEA(346.30mg,3.42mmol,0.47mL)和Ac2O(90.84mg,0.89mmol),并将反应混合物在45℃下搅拌12h。将粗产物经制备型-HPLC纯化(甲酸条件,Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um;流动相:[H2O(0.2%FA)-ACN];B%:30%-45%,12min),得到N-(3-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺(92.34mg,0.237mmol,产率35.83%,纯度99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.13-12.08(m,1H),8.60-8.42(m,1H),8.33(s,1H),8.26-8.14(m,2H),7.52(d,J=7.0Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),3.30(s,2.3H),3.10(s,0.7H),2.26(s,1.5H),1.74(br s,1.5H),1.32(d,J=5.8Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 386.1[M+1]+.
实施例79:4-甲基-N-[5-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基]吡啶-2-胺
2-(5-溴-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲基吡啶.向搅拌的3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(522mg,2.62mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中,加入3-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1g,2.62mmol),并将反应混合物用氩气脱气10min。加入Pd(PPh3)4(151mg,0.13mmol),随后加入噻吩-2-甲酸铜(I)(5mg,0.26mmol),并再脱气5min。将得到的混合物在25℃下搅拌16h,并用EtOAC、H2O稀释,并经硅藻土短柱过滤。用EtOAc萃取滤液,并将合并的有机层用盐水洗涤,Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将粗化合物经柱色谱纯化,得到2-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基吡啶(170mg,25%)。LCMS(ESI):m/z 257.8[M+1]+.
4-甲基-N-[5-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基]吡啶-2-胺.向搅拌的2-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基吡啶(150mg,0.59mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中,加入4-甲基吡啶-2-胺(126mg,1.17mmol)和Cs2CO3(384mg,1.17mmol),并用氩气脱气10min。加入Xantphos(51mg,0.09mmol)和Pd2(dba)3(27mg,0.03mmol),并将混合物再脱气5min。将得到的混合物加热至110℃,保持16h,然后冷却,用EtOAc、H2O稀释,并经硅藻土垫过滤。用EtOAc萃取滤液,并将合并的有机层用盐水洗涤,Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将粗化合物经prep-HPLC纯化,得到4-甲基-N-[5-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基]吡啶-2-胺(35mg,21%)。LCMS(ESI):m/z 283.8[M+1]+.
表1中的化合物331-351可利用本文所述的类似方法和本领域已知那些方制备。
体外寄生虫活动力试验
寄生虫活动力试验.从感染沙鼠获取的成体和微丝蚴马来布鲁线虫和膨亨布鲁丝虫寄生虫来自NIAID/NIH丝虫病研究试剂资源中心(Filariasis Research ReagentResource Center,FR3)。L.sigmodontis的成虫和微丝蚴采购自TRS labs Inc.。将成虫置于24孔板中,利用补充25mM HEPES、2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen)、100U/mL青霉素(Invitrogen)、100g/mL链霉素(Invitrogen)、2.5g/mL两性霉素B溶液(Invitrogen)和5%热灭活胎牛血清的2mL Advanced RPMI 1640培养基(Invitrogen),并放置在37℃、5%CO2的加湿培养箱中。24h后,如下所述,根据活动力选择成虫。在活动力评分后,为每个治疗组选择4-6条高运动性蠕虫,并将其转移到新的平板上。将微丝蚴以5000×g离心5min,并重新悬浮在2ml培养基中。利用血细胞仪测定微丝蚴密度,并将微丝蚴以80微丝蚴/孔用200μL的完整培养基接种在96孔板中。治疗组接受1μM和100nM的化合物(0.1%DMSO),0.1%DMSO作为溶媒对照。将培养物在37℃下于5%CO2的加湿培养箱中培养。每48小时将蠕虫转移到含有新鲜培养基和药物的新培养板中。寄生虫和微丝蚴的活动力评分为0-4分,其中4分,运动迅速且大部分卷曲;3分,运动适中且开卷;2,运动缓慢且开卷;1,抽搐运动且开卷;0,无运动(死亡)。每24小时评估蠕虫和微丝蚴的活动力,并利用Microsoft Excel进行单侧非配对Student t检验分析。实验进行2-3次,结果相似。
盘尾丝虫病:喉瘤盘尾丝虫(Onchocerca gutturosa)的体外筛选模型
寄生虫和细胞培养.喉瘤盘尾丝虫成年雄性蠕虫是从非洲西部冈比亚(Gambia,WAfrica.)自然感染牛的颈项韧带结缔组织中分离得到的。
在利用Eagles Minimum Essential Medium之前,将蠕虫在培养基保持至少24小时,其含有Earl盐(Gibco,UK)+10%热灭活新生小牛血清(Gibco,UK)+200单位/ml青霉素、200μg/ml链霉素和0.5μg/ml两性霉素B(Gibco,UK)的抗生素盖。试验中仅使用正常活性样本。所有培养和分析均在37℃、含5%CO2的空气气氛下进行。
药物敏感性分析.除非另外说明,在100%DMSO中制备化合物储备溶液,并将其稀释到培养基中。将任何未使用的化合物储备液储存在-20℃下。在无菌24-孔(2ml)平板(Falcon,UK)中进行分析。
然后,用细镊子将蠕虫分别转移到板子的每个孔中。利用2个参数评估蠕虫生存能力:
·利用Olympus倒置显微镜,每24小时以0(不动)至10(最大)为等级测量蠕虫的平均运动力分数,在120h结束。
·采用MTT/甲臜(formazan)比色法对蠕虫生存能力进行生化评估。最后一次运动读数(120小时)后进行MTT测定。将单个完整蠕虫放置在48孔板(Falcon,UK)的每个孔中,其含有0.5ml溶液,该溶液由0.5mg/ml MTT(Sigma UK)的磷酸盐缓冲盐水溶液组成,然后在37℃下培养30分钟。除去蠕虫,仔细吸干,并分别转移到96-孔微量滴定板的单独的孔中,每个孔中含有200μl DMSO,以溶解甲臜。1h后,轻轻搅动平板,以均匀分散颜色,并利用多孔扫描分光光度计(Elisa-reader,Dynatech,UK),在490nm处测定所得甲臜溶液的吸光度值(光密度)。甲臜形成的抑制与蠕虫的损伤或死亡相关。
初级筛选.新化合物通常在1.25x10-5M处进行测试。也以μg/ml表示。将测试药物(2个蠕虫/组)与未治疗对照组(6个蠕虫/组)和阳性对照组(标准药物,6个蠕虫/组)进行比较。使用的标准药物是Immiticide(Merial):该药物产生100%的运动力降低,对甲臜形成的平均抑制率约为~85%。Immiticide的运动力EC50约为3x10-7M,伊维菌素的EC50约为1x10-8M。读数为:运动力评分(120h时平均减少%),MTT比色法(甲臜形成的平均抑制)。
与未经治疗的对照组相比,如果运动力评分降低50%或更大,和/或甲臜形成抑制50%或更大,则将受试化合物视为具有活性。
如果运动力和/或甲臜抑制降低50-99%,则将化合物归类为中度活性,或在100%/更低浓度时归类为高度活性。
次级筛选.对所有活性化合物进行重新测试。完成4药物稀释中的系列1,以找到活性终点,并产生运动力降低和甲赞形成抑制的EC50值。利用Excel或Origin V7科学绘图和数据分析软件确定EC50值。
心丝虫筛选犬恶丝虫(D.immitis)
犬恶丝虫,微丝蚴(DiMF)分析.将化合物溶解于DMSO中并用DMSO连续稀释。将等分试样放置在分析板的空孔中。将犬恶丝虫的培养基和微丝蚴添加到每个孔中,以将受试化合物稀释至所需浓度。将分析板孵育约72小时,并在显微镜下观察每个孔中的幼虫的药物效应。对每个孔中的微丝蚴进行存活或瘫痪主观评估,并将结果报告为最低有效剂量(MED)。
犬恶丝虫,L4阶段(DiL4)分析.将化合物溶解于DMSO中并用DMSO连续稀释。将等分试样放置在分析板的空孔中。将犬恶丝虫的培养基和第四阶段幼虫(L4)添加到每个孔中,以将受试化合物稀释至所需浓度。将分析板孵育约72小时,并在显微镜下观察每个孔中的幼虫的药物效应。对每个孔中的幼虫进行存活或瘫痪主观评估,并将结果报告为最低有效剂量(MED)。
本文所述化合物显示对犬恶丝虫(第4阶段的幼虫(DiL4))和/或犬恶丝虫(微丝蚴(DiMF))的杀线虫活性,由瘫痪或死亡导致的线虫运动力降低确定。活性和选择性(DiL4vs.DiMF效力)示例化合物随后在心丝虫阳性犬研究中进行评估,以将体外选择性曲线与循环微丝蚴的体内效应相关联。
所述杂环化合物在寄生虫运动力试验中的活性如表1所示。
体内丝虫病试验
L.sigmodontis体内试验.小鼠和沙鼠的感染可以通过自然途径,即接触含有L.sigmodontis的感染性第三阶段幼虫(L3)的螨虫或者通过注射(皮下注射、腹腔注射或静脉注射)已知数量的L3幼虫引起(G.Karadjian等人,Litomosoides sigmodontis丝虫感染幼虫的迁移期与病理学和肺中表达S100A9的中性粒细胞的瞬时增加有关(Migratoryphase of Litomosoides sigmodontis filarial infective larvae is associatedwith pathology and transient increase of S100A9 expressing neutrophils in thelung),PLoS Negl Trop Dis 11,e0005596(2017))。感染后,L3幼虫在2-6天内通过淋巴管从接种部位迁移到胸腔,在感染后10天(dpi)左右蜕皮为第4阶段幼虫,30dpi左右蜕皮为成虫。大约56dpi成年雌性蠕虫开始释放进入外周血的微丝蚴。在BALB/c小鼠中,70dpi左右成虫负荷开始下降,并且100dpi时大部分成虫得到清除。沙鼠寄居有成虫超过一年。
L.sigmodontis小鼠模型.L.sigmodontis小鼠模型允许分析化合物对成虫或发育为成虫的活性。
L.sigmodontis沙鼠模型.为了评估候选药物在慢性、显性感染期间的疗效,使用L.sigmodontis沙鼠模型。一般来说,候选药物治疗是在感染后12周开始,并且实验中只包括微丝蚴阳性沙鼠。一般在治疗后8-16周进行尸检。从开始治疗到尸检的这段延长的时间,可以确定缓慢起效化合物的杀大丝虫(成虫杀灭)功效。沙鼠模型允许评估化合物随时间对微丝蚴的体内影响。具有强杀微丝效果的化合物可在短时间内清除外周血中的微丝蚴。具有成虫不育或杀大丝虫功效(缺乏杀微丝效力)的化合物会导致延迟的微丝蚴血症减少,治疗开始后超过4周。尸检时的其他分析包括成虫数量、雌雄成虫比例以及尸检时成虫的运动力。对剩余的雌性成虫的胚胎发生以及化合物的不育效果进行评估。雌性成虫的胚胎图(Embryograms)包括早期发育阶段(卵/桑椹胚)和后期(pretzel阶段和拉伸微丝蚴)的量化,根据(S.Ziewer等人,通过抑制丝虫胚胎发生,用L.sigmodontis微丝蚴免疫减少激发感染后的外周微丝蚴血症(Immunization with L.sigmodontis Microfilariae ReducesPeripheral Microfilaraemia after Challenge Infection by Inhibition ofFilarial Embryogenesis),PLoS Negl Trop Dis 6,e1558(2012))。缺乏早期和/或后期胚胎发育阶段表明化合物具有不育(sterilizing)作用。其他组织学和TEM分析用于分析候选药物可能与永久性不育相关的任何组织损伤。
L.sigmodontis沙鼠模型评估化合物的杀大丝虫效果,其对微丝蚴血症、雌性蠕虫胚胎发生和不育的影响。
将本文提供的杂环化合物进行测试,并在如本文所述进行的L.sigmodontis小鼠和L.sigmodontis沙鼠模型试验中显示活性,其中一些化合物显示杀大丝虫活性,一些化合物显示杀微丝蚴活性,以及一些化合物显示杀大丝虫选择性。
在一些实施方案中,令人惊讶的是,本文公开的化合物在成体和幼体阶段的寄生线虫间表现出不同的活性。在一些此类实施方案中,发现本文所公开的化合物对成虫丝虫线虫是选择性有效的(即具有大选择性(macroselective))。因此,本文公开的化合物具有成为强效抗丝虫药物的潜力。
犬心丝虫研究.对于所述研究,使用通过外科移植而预先存在心丝虫感染的狗。为了确认所述狗有循环微丝蚴,从每只狗身上采集血样,并使用改良的Knott方法检查微丝蚴。研究中包括的所有狗组(cohorts)的平均微丝蚴计数至少为15,000MF/mL血(给药前)。大约在第-7天,根据第-7天的MF计数,将狗随机分配到治疗组(每个治疗组包含三只动物)。给药前狗禁食过夜,并且给药测试样品后立即喂食。在第0天,将化合物通过口服液体胶囊的点给药施用。采集血样,以测量第0天(给药前和给药后2小时)、第1天、第2天、第7天、第21天和第28天的MF计数。由经验丰富的兽医在第-7天、第0天(治疗前立即、治疗后1-2小时)、第1天和第2天进行临床观察,并利用标准兽医术语记录任何异常临床体征。此外,在整个研究过程中进行了一般健康观察,包括(但不限于)一般身体外观和行为、饮食和饮水异常、呕吐/反胃、尿液和粪便外观以及MF过敏反应的任何迹象。
将本文提供的杂环化合物进行测试,并在体内循环微丝蚴上显示活性或将显示具有活性。
活性表
表1中的每种化合物在体外丝虫活动力试验至少之一中进行测试,并发现其具有文中的活性,在一种或多种所述试验中,式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)和式(IIa)的所有杂环化合物具有5μM或以下的IC50,有些化合物的IC50或MED介于0.5μM和5μM之间(活性水平A),有些化合物的IC50介于0.2μM和0.5μM之间(活性水平B),有些化合物的IC50低于0.2μM(活性水平C)。式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)和式(IIa)的杂环化合物在一种或多种实验中进行测试,并显示其具有文中的活性,式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)或式(IIa)的一些杂环化合物在化合物浓度低于1μM时具有抗微丝蚴活性(活性水平D),一些化合物在化合物浓度低于1μM时具有抗成虫丝虫活性(活性水平E)。
表1.
已引用了大量参考文献,其中将每一篇的公开内容以其全部内容并入文中作为参考。
Claims (66)
1.式(I)化合物
及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体,
其中:
W是N或NR;
X是N、NR、O或S;
Y是N、NR、O或S;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,每个所述基团是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2,以及取代或未取代的C6-10芳基;
R2是每个所述基团是未取代的或被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基或者取代或未取代的C5-6杂芳基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基,或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
RN是H或者取代或未取代的C1-5烷基;且
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
3.权利要求2的化合物,其中X是NR、O或S,并且Y是N。
4.权利要求2的化合物,其中X是O或S,并且Y是N。
6.权利要求5的化合物,其中X是N,并且Y是NR、O或S。
7.权利要求5的化合物,其中X是N,并且Y是O或S。
9.权利要求8的化合物,其中X是N,并且Y是N。
10.权利要求1-9中任何一项的化合物,其中R1被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、-NR2、-COOR、-OR3、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-N(R)CO(R4)和-CON(R5)2。
11.权利要求1-10中任何一项的化合物,其中R1被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基和环戊基;取代或未取代的杂环基,其选自吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基;取代或未取代的苯基;-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-OR3、-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-NHCO(R4)、-N(CH3)CO(R4)、-N(CH2CH3)CO(R4)、-N(CH2CH2CH3)CO(R4)、-N(CH2CH(CH3)2)CO(R4)和-CON(R5)2。
12.权利要求1-11中任何一项的化合物,其中R3是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或者1-CH3-哌啶基。
13.权利要求1-12中任何一项的化合物,其中R3是-CH3、-CH(CH3)2、环己基、四氢吡喃基、哌啶基或者1-CH3-哌啶基。
14.权利要求1-13中任何一项的化合物,其中R4选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
15.权利要求1-14中任何一项的化合物,其中R4选自-CH3、-CH2CH(CH3)2、环丙基、环丁基或环戊基。
16.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中R5各自独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基;取代或未取代的(烷基)-(环烷基),其选自-CH2-环丙基、-CH2-环丁基和-CH2-环戊基;或者两个R5与它们连接的氮形成吡咯烷基。
17.权利要求1-16中任何一项的化合物,其中R5各自独立选自H、-CH3、环丙基、环丁基、被一个或多个F取代的环丁基,和-CH2-环丙基;或者两个R5与它们连接的氮形成吡咯烷基。
18.权利要求1-17中任何一项的化合物,其中R1是2-吡啶基、3-吡啶基或吡嗪基。
19.权利要求1-18中任何一项的化合物,其中R2被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2,或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基或者取代或未取代的C5-6杂芳基。
20.权利要求1-19中任何一项的化合物,其中R2被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基和环戊基;取代或未取代的杂环基,其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基;-NH(二环[1.1.1]戊基)、-N(CH3)(二环[1.1.1]戊基);-NHCO(CH3)、-N(CH3)CO(CH3)、-NHCO(CH2CH3)、-N(CH3)CO(CH2CH3);-COOH、-COOCH3;-SO2CH3、-SO2CH2CH3;-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-SO2(哌啶基)、-SO2(1-甲基-吖丙啶基)、-SO2(1-甲基-哌啶基)、SO2(1-环丙基-哌啶基)、-OR6和-CON(R7)2。
21.权利要求1-20中任何一项的化合物,其中R6选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二氟环丁基、二氟环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、氧杂环丁烷基、哌啶基、氟哌啶基、-(1-甲基-哌啶基)、-(1-异丙基-哌啶基)、-(1-异丙基-氟哌啶基)、-(1-异丙基-二氟哌啶基)、-(1-环丙基-哌啶基)、-(1-环丁基-哌啶基)、-(1-环戊基-哌啶基)、-(1-环丙基-氟哌啶基)、-(1-环丙基-二氟哌啶基)、-(1-CH2-环丙基-哌啶基)、-(1-乙酰基-哌啶基)、-(1-(COCH(CH3)2)-哌啶基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)和-(6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷基)。
22.权利要求1-21中任何一项的化合物,其中R6选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环己基、二氟环丁基、-CH2-环丙基、氧杂环丁烷基、哌啶基、-(1-甲基-哌啶基)、-(1-异丙基-二氟哌啶基)、-(1-环戊基-哌啶基)、-(1-环丙基-氟哌啶基)、-(1-环丙基-二氟哌啶基)、-(1-CH2-环丙基-哌啶基)、-(1-乙酰基-哌啶基)、-(1-(COCH(CH3)2)-哌啶基)、四氢吡喃基、-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)和-(6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷基)。
23.权利要求1-22中任何一项的化合物,其中R7各自独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3,或者两个R7与它们连接的氮形成杂环,其选自未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
24.权利要求1-23中任何一项的化合物,其中R7各自独立选自-H、-CH3和-CH2CF3,或者两个R7与它们连接的氮形成吡咯烷基、1-甲基-哌嗪基或吗啉基。
25.权利要求1-24中任何一项的化合物,其中R2是被两个取代基Z取代的2-吡啶基,其中所述两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-元杂环基。
26.权利要求1-25中任何一项的化合物,其中R2是被两个取代基Z取代的2-吡啶基,其中所述两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-元杂芳基。
27.权利要求25的化合物,其中所述两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的二氢吡咯基或二氢呋喃基。
28.权利要求27的化合物,其中R2是取代或未取代的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基;2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基;2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;或者2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基。
29.权利要求25的化合物,其中所述杂环基被一个或多个取代基取代,所述取代基选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-环丙基和-COCH3。
30.权利要求26的化合物,其中R2是被两个取代基Z取代的2-吡啶基,其中所述两个Z与它们连接的碳一起形成取代的吡咯基。
31.权利要求30的化合物,其中R2是取代或未取代的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基。
32.权利要求26的化合物,其中所述杂芳基被-CH(CH3)2取代。
33.权利要求1-32中任何一项的化合物,其中RN是-H、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
34.权利要求1-33中任何一项的化合物,其中R各自独立地是H或-CH3。
35.权利要求1-34中任何一项的化合物,其中所述化合物选自表1。
36.式(II)化合物
及其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体,其中:
W是N、NR或S;
X是N、NR、O或S;
Y是N、NR、O或S;
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、吡嗪基或嘧啶基,每个所述基团是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR2、-COOR、-OR3、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-N(R)CO(R4)、-CON(R5)2,以及取代或未取代的C6-10芳基;
R2是每个所述基团是未取代的或被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2;或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基或者取代或未取代的C5-6杂芳基;
R3各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的3-6元杂环基;
R4各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基或者取代或未取代的C3-6环烷基;
R5各自独立选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、和取代或未取代的(C1-3烷基)(C3-6环烷基),或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
R6各自独立选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-(C1-3烷基)(取代或未取代的C3-6环烷基)或者取代或未取代的3-8元杂环基;
R7各自独立选自H和取代或未取代的C1-5烷基,或者两个R5与它们连接的氮形成取代或未取代的3-6元杂环基;
RN是H或者取代或未取代的C1-5烷基;且
R各自独立选自H和取代或未取代的C1-4烷基;
前提是R1和R2不都是未取代的。
38.权利要求37的化合物,其中Y是N。
39.权利要求36-38中任何一项的化合物,其中R1被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、-NR2、-COOR、-OR3、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-N(R)CO(R4)和-CON(R5)2。
40.权利要求36-39中任何一项的化合物,其中R1被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基和环戊基;取代或未取代的杂环基,其选自吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基;取代或未取代的苯基;-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-OR3、-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-NHCO(R4)、-N(CH3)CO(R4)、-N(CH2CH3)CO(R4)、-N(CH2CH2CH3)CO(R4)、-N(CH2CH(CH3)2)CO(R4)和-CON(R5)2。
41.权利要求36-40中任何一项的化合物,其中R3是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或者1-(CH3)-哌啶基。
42.权利要求36-41中任何一项的化合物,其中R4选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
43.权利要求36-42中任何一项的化合物,其中R5各自独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基;取代或未取代的(烷基)-(环烷基),其选自-CH2-环丙基、-CH2-环丁基和-CH2-环戊基;或者两个R5与它们连接的氮形成吡咯烷基。
44.权利要求36-43中任何一项的化合物,其中R1是2-吡啶基、3-吡啶基或吡嗪基。
45.权利要求36-44中任何一项的化合物,其中R2被一个或多个取代基Z取代,其中Z独立选自卤素、CN、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、-NR(取代或未取代的C3-7环烷基)、-N(R)COR、-COOR、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NR2、-SO2(取代或未取代的杂环基)、-OR6和-CON(R7)2,或者两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-6元杂环基或者取代或未取代的C5-6杂芳基。
46.权利要求36-45中任何一项的化合物,其中R2被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3;取代或未取代的环烷基,其选自环丙基、环丁基和环戊基;取代或未取代的杂环基,其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基;-NH(二环[1.1.1]戊基)、-N(CH3)(二环[1.1.1]戊基);-NHCO(CH3)、-N(CH3)CO(CH3)、-NHCO(CH2CH3)、-N(CH3)CO(CH2CH3);-COOH、-COOCH3;-SO2CH3、-SO2CH2CH3;-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2;-SO2(吖丙啶基)、-SO2(哌啶基)、-SO2(1-甲基-吖丙啶基)、-SO2(1-甲基-哌啶基)、SO2(1-环丙基-哌啶基)、-OR6和-CON(R7)2。
47.权利要求36-46中任何一项的化合物,其中R6选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二氟环丁基、二氟环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、氧杂环丁烷基、哌啶基、氟哌啶基、-(1-甲基-哌啶基)、-(1-异丙基-哌啶基)、-(1-异丙基-氟哌啶基)、-(1-异丙基-二氟哌啶基)、-(1-环丙基-哌啶基)、-(1-环丁基-哌啶基)、-(1-环戊基-哌啶基)、-(1-环丙基-氟哌啶基)、-(1-环丙基-二氟哌啶基)、-(1-CH2-环丙基-哌啶基)、-(1-乙酰基-哌啶基)、-(1-(COCH(CH3)2)-哌啶基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)、-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)和-(6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷基)。
48.权利要求36-47中任何一项的化合物,其中R7各自独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3,或者两个R7与它们连接的氮形成杂环,其选自未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
49.权利要求36-48中任何一项的化合物,其中R2是被两个取代基Z取代的2-吡啶基,其中所述两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的5-元杂环基。
50.权利要求49的化合物,其中所述两个Z与它们连接的碳一起形成取代或未取代的二氢吡咯基或二氢呋喃基。
51.权利要求50的化合物,其中R2是取代或未取代的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基;2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基;2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;或者2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基。
52.权利要求36-51中任何一项的化合物,其中RN是-H、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
53.权利要求36-52中任何一项的化合物,其中R各自独立地是H或-CH3。
54.权利要求36-53中任何一项的化合物,其中所述化合物选自表1。
55.药物组合物,其包含有效量的权利要求1-54中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体,以及药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
56.一种杀灭丝虫的方法,其包含使丝虫与有效杀灭该丝虫的量的权利要求1-54中任一项的化合物或权利要求55的药物组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体接触。
57.一种抑制丝虫生长或蜕皮的方法,其包含使丝虫与有效抑制丝虫的生长或蜕皮的量的权利要求1-54中任一项的化合物或权利要求55的药物组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体接触。
58.一种抑制丝虫活动力的方法,其包含使丝虫与有效抑制丝虫的活动力的量的权利要求1-54中任一项的化合物或权利要求55的药物组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体接触。
59.一种用于治疗或预防蠕虫感染和疾病的方法,所述方法包括向个体施用有效量的权利要求1-54中任一项的化合物或权利要求55的药物组合物,或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。
60.权利要求59的方法,其中所述蠕虫感染是丝虫感染。
61.一种用于治疗或预防蠕虫感染和疾病的方法,所述方法包括向个体施用有效量的权利要求1-54中任一项的化合物或权利要求55的药物组合物,或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体,以及与其组合的另外的抗寄生虫物质。
62.权利要求61的方法,其中所述蠕虫感染是丝虫感染。
63.权利要求61的方法,其中所述抗寄生虫物质选自氟苯达唑、阿苯达唑、甲苯达唑、噻苯达唑、芬苯达唑、三氯苯达唑、伊维菌素、阿维菌素、乙胺嗪(DEC)、苏拉明、双羟萘酸噻嘧啶、左旋咪唑、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯柳苯胺、吡喹酮、艾莫地苷、莫奈特尔、得曲恩特、奥芬达唑或硫酸石榴碱。
64.权利要求61的方法,其中抗蠕虫物质是沃尔巴克氏体属(Wolbachia)靶向物质。
65.权利要求64的方法,其中沃尔巴克氏体靶向物质是多西环素。
66.权利要求61的方法,其中抗蠕虫物质选自伊维菌素、莫昔克丁或司拉克丁。
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