CN115819429A - 一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氯‑2,3‑二氢呋喃[2,3‑c]吡啶的合成方法，属于化学产品合成技术领域，所述方法包括：制备底物；然后，将底物通过反应制备5‑氯‑2，3二氢呋喃[2,3‑c]吡啶；所述反应为向底物、催化剂、萃取剂以及碱中加入溶剂在氮气保护环境下进行反应。本发明解决了现有合成路线成本高，收益低的技术问题，实现了减少合成路线，提高5‑氯‑2，3二氢呋喃[2,3‑c]吡啶收率以及降低合成成本的技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及化学产品合成技术领域，具体涉及一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法。
背景技术
现有技术中，5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法工艺路线如下：
现有的合成路线需要五步反应，反应路线较长，且五步反应后的总收率为6.3％，进一步地，合成路线的第二步反应以及合成路线的第三步反应均需要使用昂贵的钯催化剂，导致现有的合成路线成本高昂，收益低。另一方面，合成路线的最后一步需要使用强刺激性、高毒性以及高污染的三氯氧磷，会生成异构体，导致分离难度大。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，所述方法包括：
制备底物；然后，将底物通过反应制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶；
所述反应为向底物、催化剂、萃取剂以及碱中加入溶剂在氮气保护环境下进行反应。
可选地，所述碱为碳酸铯、叔丁醇钾以及磷酸钾中的至少一种；所述溶剂为二氧六环、甲苯、DMF以及NMP中的至少一种；所述反应的时间为4-16小时。
可选地，所述碱为碳酸铯。
可选地，所述溶剂为甲苯。
可选地，所述甲苯溶液的浓度为0.3N。
可选地，所述反应的温度为110℃。
可选地，所述反应的时间为16小时。
可选地，所述制备底物过程包括：将原料溶于有机溶剂中，然后在冰水浴中加入碱去质子化碳氢化合物，搅拌后加入亲核受体，反应结束后进行淬灭反应，加入萃取剂萃取后，使用正向硅胶柱纯化，制备底物。
可选地，制备底物所用原料为5-溴-2-氯-4-甲基吡啶；制备底物所用溶剂为四氢呋喃。
可选地，制备底物所用碱为：二异丙基氨基锂；制备底物所用亲核受体为多聚甲醛；制备底物所用萃取剂为甲叔醚；制备底物所用正向硅胶柱为石油醚与甲叔醚的混合物，所述石油醚与甲叔醚的体积比例为100:0-50:50。
通过采用上述技术方案，本发明主要具有以下技术效果：
本发明通过在底物经反应制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的过程中对反应条件(碱的种类，溶剂的种类，溶剂浓度，反应温度和时间)进行设计，解决了现有合成路线成本高，收益低的技术问题，实现了减少合成路线，提高5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶收率以及降低合成成本的技术效果。
附图说明
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明中的说明书附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本文中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本发明的至少一个实施例中。在说明书中的各个位置出现该短语并不一定均是指相同的实施例，也不是与其它实施例互斥的独立的或备选的实施例。本领域技术人员显式地和隐式地理解的是，本文所描述的实施例可以与其它实施例相结合。
本发明合成方法工艺路线如下：
本发明合成方法主要步骤如下：
(a)制备底物
此步骤中，可以通过反应制备底物；
在本发明优选地一些实施方式中，如上制备过程包括：将原料溶于有机溶剂中，然后在冰水浴中加入碱去质子化碳氢化合物，搅拌后加入亲核受体，反应结束后进行淬灭反应，加入萃取剂萃取后，使用正向硅胶柱纯化，制备底物；
在本发明更加优选地一些实施方式中，制备底物所用原料为5-溴-2-氯-4-甲基吡啶；
制备底物所用溶剂可以为：四氢呋喃，反应过程在氮气的保护下进行；
制备底物所用碱可以为：二异丙基氨基锂；
制备底物所用亲核受体可以为：多聚甲醛；
制备底物所用萃取剂可以为：甲叔醚；
制备底物所用正向硅胶柱可以为：石油醚与甲叔醚的混合物，其体积比例为100：0-50：50，例如石油醚与甲叔醚的比例可以为，但不限于80:20、70:30、60:40，或者53:47等。
在此需要说明的是，纯化是用不同极性的溶剂才能将不同的产品洗脱出来,比例不同,溶剂的极性也不同。因此，在纯化过程中，需要随着反应的进行来调整石油醚与甲叔醚的体积比例。例如，首先，选择石油醚与甲叔醚体积比例为100：0的溶剂将一些杂质除去，然后，选择石油醚与甲叔醚体积比例为80：20的溶剂继续进行洗脱，通过调整比例将不同的杂质分别除去，最后，选择石油醚与甲叔醚体积比例为50：50将需要的目标化合物洗脱出。
在本发明更加优选地一些实施方式中，进行淬灭反应为用饱和氯化铵水溶液进行。
特别优选地，制得的底物为2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，黄色固体。
(b)将底物通过反应制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶
此步骤中，是将步骤(a)中所制备的底物加入反应瓶中通过反应制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶；
在本发明优选地一些实施方式中，如上制备过程包括：将底物、催化剂、萃取剂以及碱加入反应瓶中，加入溶剂在氮气保护环境下进行反应制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
在本发明更加优选地一些实施方式中，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶所用催化剂可以为：碘化亚铜；
制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶所用萃取剂可以为：8-羟基喹啉；
制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶所用碱可以为：碳酸铯、叔丁醇钾以及磷酸钾中的一种或几种，特别优选地，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的碱为碳酸铯；
制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶所用溶剂可以为：二氧六环、甲苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)以及NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的一种或几种，特别优选地，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的溶剂为甲苯；
制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的反应时间可以为：4-16小时，例如可以为4小时、8小时、11小时、15.2小时或者16小时等；特别优选地，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的反应时间为16小时；
制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的反应温度可以为：100-120℃，特别优选地，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的反应温度为110℃。
(1)5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶收率测试
首先，将10g 5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(48.5mmol)溶于120mL四氢呋喃中，氮气保护下，在冰水浴滴加48.5mL二异丙基氨基锂(97mmol)，反应在冰水浴搅拌1小时，加入2.91g多聚甲醛(97mmol)，反应在室温搅拌8小时，反应结束用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，甲叔醚萃取，使用正向硅胶柱纯化(石油醚/甲叔醚＝100:0-50:50)，得到产品黄色固体2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，收率为79％，纯度为100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54(s,1H),7.54(s,1H),4.88(t,J＝5.6Hz,1H),3.70-3.66(m,2H),2.87(t,J＝6.4Hz,2H).
实施例1
将1eq底物2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，0.2eq碘化亚铜，0.3eq 8-羟基喹啉和2eq碳酸铯加入反应瓶中，加入甲苯在氮气保护110゜C，反应16小时，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
实施例2
将1eq底物2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，0.2eq碘化亚铜，0.3eq 8-羟基喹啉和2eq叔丁醇钾加入反应瓶中，加入甲苯在氮气保护110゜C，反应16小时，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
实施例3
将1eq底物2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，0.2eq碘化亚铜，0.3eq 8-羟基喹啉和2eq磷酸钾加入反应瓶中，加入甲苯在氮气保护110゜C，反应16小时，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
实施例1-实施例3中5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的收率测试如下表1所示：
表1
可以理解的是，由于叔丁醇钾碱性过强，90％以上的底物生成副产物，磷酸钾的碱性低于碳酸铯，故选择使用碳酸铯作碱。
实施例4
将1eq底物2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，0.2eq碘化亚铜，0.3eq 8-羟基喹啉和2eq碳酸铯加入反应瓶中，加入二氧六环在氮气保护110゜C，反应16小时，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
实施例5
将1eq底物2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，0.2eq碘化亚铜，0.3eq 8-羟基喹啉和2eq碳酸铯加入反应瓶中，加入甲苯在氮气保护110゜C，反应16小时，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
实施例6
将1eq底物2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，0.2eq碘化亚铜，0.3eq 8-羟基喹啉和2eq碳酸铯加入反应瓶中，加入DMF在氮气保护110゜C，反应16小时，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
实施例7
将1eq底物2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，0.2eq碘化亚铜，0.3eq 8-羟基喹啉和2eq碳酸铯加入反应瓶中，加入NMP在氮气保护110゜C，反应16小时，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
实施例4-实施例7中5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的收率测试如下表2所示：
表2
可以理解的是，DMF和NMP为溶剂的反应情况很不理想，二氧六环为溶剂的反应效果并没有甲苯好，故选择使用甲苯作溶剂并且使用0.3N的浓度。
实施例8
将1eq底物2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，0.2eq碘化亚铜，0.3eq 8-羟基喹啉和2eq碳酸铯加入反应瓶中，加入甲苯在氮气保护110゜C，反应2小时，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
实施例9
将1eq底物2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，0.2eq碘化亚铜，0.3eq 8-羟基喹啉和2eq碳酸铯加入反应瓶中，加入甲苯在氮气保护110゜C，反应4小时，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
实施例10
将1eq底物2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇，0.2eq碘化亚铜，0.3eq 8-羟基喹啉和2eq碳酸铯加入反应瓶中，加入甲苯在氮气保护110゜C，反应16小时，制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶。
实施例8-实施例10中5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的收率测试如下表3所示：
表3
可以理解的是，在制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶的过程中，短时间内原料并不能在短时间内完成，且此反应为分子内反应不可以通过提高浓度来加快反应，故反应16小时过夜为最优时间。
实施例11
将9g 2-(5-溴-2氯-4吡啶)乙醇(38.3mmol)，1.46g碘化亚铜(7.66mmol)，1.67g8-羟基喹啉(11.49mmol)和25g碳酸铯(76.6mmol)加入反应瓶中，加入127.6mL甲苯氮气保护在110゜C油浴锅中反应16小时，反应完成将反映冷却到室温，使用硅藻土将反应液过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液在45゜C下旋干，使用正向硅胶柱纯化(石油醚/甲叔醚＝100:0-70:30)得到淡黄色固体5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶，收率为50％，纯度为100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.16(d,J＝0.4Hz,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),3.25(dd,J＝8.8，0.8Hz,2H).
(2)实验测试结果分析
吡啶二位的卤素原子尤其是氯原子，非常活泼，在碱性条件下容易发生水解，取代及交叉偶联反应，但是通过对反应条件(碱的种类，溶剂的种类，溶剂浓度，反应温度和时间)进行设计，在保留氯原子的前提下，实现了关环反应，得到了目标产物。
最后应说明的是：本发明实施例公开的仅为本发明较佳实施例而已，仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解；其依然可以对前述各项实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应的技术方案的本质脱离本发明各项实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
制备底物；然后，将底物通过反应制备5-氯-2，3二氢呋喃[2,3-c]吡啶；
所述反应为向底物、催化剂、萃取剂以及碱中加入溶剂在氮气保护环境下进行反应。
2.根据权利要求1所述的一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯、叔丁醇钾以及磷酸钾中的至少一种；所述溶剂为二氧六环、甲苯、DMF以及NMP中的至少一种；所述反应的时间为4-16小时。
3.根据权利要求2所述的一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯。
4.根据权利要求2所述的一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯。
5.根据权利要求4所述的一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述甲苯溶液的浓度为0.3N。
6.根据权利要求1所述的一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为110℃。
7.根据权利要求1所述的一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为16小时。
8.根据权利要求1所述的一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述制备底物过程包括：将原料溶于有机溶剂中，然后在冰水浴中加入碱去质子化碳氢化合物，搅拌后加入亲核受体，反应结束后进行淬灭反应，加入萃取剂萃取后，使用正向硅胶柱纯化，制备底物。
9.根据权利要求8所述的一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，其特征在于，制备底物所用原料为5-溴-2-氯-4-甲基吡啶；制备底物所用溶剂为四氢呋喃。
10.根据权利要求8所述的一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法，其特征在于，制备底物所用碱为：二异丙基氨基锂；制备底物所用亲核受体为多聚甲醛；制备底物所用萃取剂为甲叔醚；制备底物所用正向硅胶柱为石油醚与甲叔醚的混合物，所述石油醚与甲叔醚的体积比例为100:0-50:50。
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