JP7546596B2 - ヘテロ環式化合物ならびに蠕虫感染および疾患におけるその使用 - Google Patents

ヘテロ環式化合物ならびに蠕虫感染および疾患におけるその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7546596B2
JP7546596B2 JP2021563666A JP2021563666A JP7546596B2 JP 7546596 B2 JP7546596 B2 JP 7546596B2 JP 2021563666 A JP2021563666 A JP 2021563666A JP 2021563666 A JP2021563666 A JP 2021563666A JP 7546596 B2 JP7546596 B2 JP 7546596B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
pharma
stereoisomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021563666A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022529541A (ja
JPWO2020219871A5 (ja
Inventor
ハウリラック，ナタリー
エス キャナン，ステイシー
アール コンドロスキー，ケビン
カイン，グレアム
ベドア，マシュー
メノン，サンジャイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Zoetis LLC
Original Assignee
Celgene Corp
Zoetis LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp, Zoetis LLC filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2022529541A publication Critical patent/JP2022529541A/ja
Publication of JPWO2020219871A5 publication Critical patent/JPWO2020219871A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7546596B2 publication Critical patent/JP7546596B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/732—Pectin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月２６日出願の米国仮出願６２／８３９,５５２に基づく利益を主張し、その開示を引用により全体として本明細書に包含させる。
分野
ここに開示されるのは、化合物および蠕虫感染および蠕虫感染が原因である疾患を予防および／または処置する方法である。またここに提供されるのは、このような方法に使用するためのこのような化合物である。またここに開示されるのは、蠕虫感染および／または蠕虫感染と関連する疾患の予防または処置のこのような方法に使用するためのこのような化合物を含む、医薬組成物である。
背景
幾つかのタイプの寄生虫(蠕虫)が存在し、世界的に最も一般的なのは腸線虫または土壌伝播蠕虫(ＳＴＨ)、住血吸虫(住血吸虫症の寄生虫)ならびにリンパ性フィラリア症(ＬＦ)およびオンコセルカ症を引き起こす糸状虫である。フィラリア症は、糸様フィラリア線虫または回虫が原因である寄生虫性疾患である。フィラリア症は、咬虫により伝染する宿主媒介疾患である。線虫の感染性幼虫は、蚊またはハエなどの吸血昆虫の咬傷を介して、人体に入り得る。フィラリア症はまたイヌなどの家内動物にも影響し得る。イヌにおいて、イヌフィラリア症とも称されるイヌ糸状虫症は、イヌ糸状虫(Dirofilaria immitis)および皮下犬糸状虫(Dirofilaria repens)と称される線虫が原因である。イヌ糸状虫症は、米国の４９州で風土性と考えられる。媒介動物は、同様に蚊などの吸血昆虫である。
ヒトフィラリア症の主因は、ヒト宿主を有するフィラリア線虫バンクロフト糸状虫(Wuchereria bancrofti)、マレー糸状虫(Brugia malayi)、チモール糸状虫(Brugia timori)、回旋糸状虫(Onchocerca volvulus)およびマンソネラ(Mansonella)属である。線虫バンクロフト糸状虫、マレー糸状虫および回旋糸状虫は、熱帯および亜熱帯の８０を超える発展途上国における衰弱性フィラリア感染の大部分の原因であり、１１億人が感染のリスクにあり、約１億５０００万人が感染している。全３種とも、高罹病率および死亡率増加をもたらす、重度の病態の原因である。感染は、線虫に感染した最大５０％で重度の病的状態を引き起こし得る。
バンクロフト糸状虫およびマレー糸状虫感染は、リンパ性フィラリア症に進展し得て、しばしば男性で睾丸瘤および／またはリンパ浮腫、そして著しい場合には象皮病として見られる。回旋糸状虫感染は、重度皮膚炎および／またはオンコセルカ症に進展し得て、後者の疾患の視力障害は河川盲目症との一般名がある。コミュニティ主導の集団投薬プログラムが、これら感染を制御し、公衆衛生問題として絶滅させるよう計画されている。
現在の努力は、幼虫を殺すが、成虫は殺さないジエチルカルバマジン、イベルメクチンおよびアルベンダゾールなどの薬物の使用を介して、これら寄生線虫を排除することを目的とする。駆虫剤ジエチルカルバマジンは、並存風土性(co-endemic)回旋糸状虫感染が存在しない国、すなわちアフリカ以外でのリンパ性フィラリア症の撲滅に使用される。イベルメクチンは、オンコセルカ症撲滅に使用される。両剤の最大有効性は、血流または真皮に見られる第１期幼虫に対してである。寄生虫は最大１４年間生存でき、寿命の大部分多産であるため、風土病地域の集団は、非感染者への疾患の伝染を断つためには、長年、高カバー度(少なくとも６５％)で処置されなければならない。
フィラリア性疾患の処置の主要な制約の２つは、(ｉ)殺マクロフィラリア(macrofilaricidal)薬物(またはオンコセルカ症について、寄生虫を永久に不妊化させるもの)の欠如および(ii)寄生虫が薬物耐性を獲得するリスクである。例えば、オンコセルカ症の現在利用可能な処置は、幼虫を殺すが、成体回旋糸状虫寄生虫にほとんどまたは全く活性がないイベルメクチンを含む。故に、感染患者は、成虫が自然に死ぬまで、数年間イベルメクチンで再処置されなければならない。さらに、幾つかの領域で、寄生虫内のイベルメクチンに対する耐性の潜在的徴候もある。Osei-Atweneboana MY, et al., Phenotypic Evidence of Emerging Ivermectin Resistance in Onchocerca volvulus, PLoS Negl Trop Dis 5(3): e998 (2011)。さらに、(ｉ)バンクロフト糸状虫、マレー糸状虫、チモール糸状虫および／または回旋糸状虫；および(ii)ロア糸状虫(Loa loa)の同時感染患者をイベルメクチンで処置するには危険がある。このような同時感染患者において、イベルメクチン処置は、昏睡または死にさえ至る脳症を含む重度反応を引き起こし得る。
内寄生虫イヌ糸状虫(D. immitis)が原因である糸状虫感染は、イヌおよびネコなどの動物で重度かつ命を脅かす疾患であり得る。糸状虫は、成虫まで成熟する前に数ライフステージを含む複雑な生活環を有し、成虫が最終的に宿主動物の肺動脈に感染する。糸状虫伝染はまた、この生活環を完了するための中間宿主として働く蚊も必要とする。例えば、糸状虫生活環および伝染過程の開始は、蚊が先に感染したイヌを刺咬し、糸状虫ミクロフィラリア(幼虫期１)を含む血液を吸い込むことを含む。蚊の中で、ミクロフィラリアは、２週間かけて感染性幼虫期３(Ｌ３)寄生虫に脱皮する。蚊が別のイヌに刺咬すると、感染性Ｌ３寄生虫は刺咬傷を経て宿主に入り、通常感染後１～３以内に、組織に移動して、幼虫期４(Ｌ４)寄生虫に脱皮する。その後、Ｌ４寄生虫は組織への移動を続け、感染約５０～７０日後、性的に未成熟なまたは「青年期」成体(幼虫期５、未成熟成体)に脱皮する。性的に成熟した寄生虫は、最終的に凡そ感染後７０日程でイヌの心臓および肺に移動する。感染約６～７カ月後、イヌ糸状虫成虫は成熟に近づき、肺動脈で有性生殖して、ミクロフィラリア(ＭＦ)産生およびイヌの毛中への循環に至り、こうして糸状虫の生活環を完成する。
最も一般に使用される糸状虫予防剤は、イベルメクチン、モキシデクチンおよびセラメクチンなどの大環状ラクトン(ＭＬ)である。これらの薬剤は毎月投与され、そうして、先の３０日以内に宿主が取得したイヌ糸状虫Ｌ３およびＬ４寄生虫を殺す。一次作用は、Ｌ３およびＬ４寄生虫を殺し、そうして成虫形成および続く疾患を予防することによる、糸状虫生活環妨害である。イヌフィラリア症予防に極めて有効であるが、飼い主はＭＬ処置開始前に、循環ミクロフィラリアを殺す可能性のために、イヌに糸状虫感染(すなわち糸状虫陽性イヌ)が既にあることを試験するよう助言される。血中のミクロフィラリア数の急速な減少は、恐らく、死亡したまたは瀕死のミクロフィラリアにより、過敏症型反応および循環性ショック(例えばアナフィラキシー)を導き得る。これらの潜在的悪影響はイヌの命を脅かし得て、そのようなものとして、多くのＭＬ製品ラベルに注意事項として示される。それゆえに、ミクロフィラリアに対してＬ３およびＬ４期寄生虫を選択的に標的とする新規糸状虫予防剤の発見は、安全性の利点を提供する可能性がある。糸状虫陽性イヌで循環ミクロフィラリアを殺さないことにより、標的化処置は、イヌ糸状虫期選択性を欠く糸状虫予防剤で生じることが知られる有害作用を防止する。
故に、別のかつより有効な、糸状虫疾患の処置が必要である。
本明細書における何らかの引用文献の引用または特定は、これら引用文献が本出願の先行技術であることを認めるものであると解釈されてはならない。
概要
ここに提供されるのは、式(Ｉ)
のヘテロ環式化合物ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体および立体異性体(式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲＮはここに定義するとおりである)である。
またここに提供されるのは、式(II)
のヘテロ環式化合物ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体および立体異性体(式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲＮはここに定義するとおりである)である。
ある態様において、ここに提供されるのは、例えば、式(Ｉ)、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(II)または式(IIａ)のヘテロ環式化合物または表１記載の化合物などの、本明細書に記載するヘテロ環式化合物である。
ある態様において、ここに提供されるのは、有効量のここに記載するヘテロ環式化合物および薬学的に許容される担体、添加物または媒体を含む医薬組成物である。ある実施態様において、医薬組成物は経口、非経腸、粘膜、経皮または局所投与に適する。
ある態様において、ここに提供されるのは、蠕虫に感染した対象を処置する方法である。他の態様において、ここに提供されるのは、蠕虫に感染した対象に、有効量のここに記載するヘテロ環式化合物を投与することを含む、蠕虫感染の処置または予防におけるヘテロ環式化合物の使用である。ある態様において、蠕虫感染はフィラリア感染である。
ある態様において、ここに提供されるのは、糸状虫に感染した対象を処置する方法である。他の態様において、ここに提供されるのは、フィラリアに感染した対象に有効量のここに記載するヘテロ環式化合物を投与することを含む、フィラリア感染の処置または予防のためのヘテロ環式化合物の使用である。
ある実施態様において、ここに記載する方法は、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(II)、式(IIａ)または表１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を投与することを含む。
本発明の化合物は、蠕虫が条虫(サナダムシ)、線虫(回虫)および吸虫(扁形動物または肝蛭)として分類されるとき、蠕虫疾患の処置に有用である。オンコセルカ科内のフィラリア線虫の非限定的例は、ブルギア属種(Brugia spp.)(すなわち、マレー糸状虫、パハン糸状虫(B. pahangi)、チモール糸状虫など)、ウケレリア属種(Wuchereria spp.)(すなわち、バンクロフト糸状虫など)、ディロフィラリア属種(Dirofilaria spp.)(イヌ糸状虫、皮下犬糸状虫、クマフィラリア(D. ursi)、アライグマ糸状虫(D. tenuis)、ディロフィラリア・スペクタンス(D. spectans)、ディロフィラリア・ルトラエ(D. lutrae)など)、ディペタロネマ属種(Dipetalonema spp.)(すなわち、ディペタロネマ・リコンディトゥム(D. reconditum)、ディペタロネマ・レペンス(D. repens)など)、オンコセルカ属種(Onchocerca spp.)(すなわち、ギブソン糸状虫(O. gibsoni)、咽頭糸状虫(O. gutturosa)、回旋糸状虫など)、エレオフォラ属種(Elaeophora spp.)(エレオフォラ・ボーミ(E. bohmi)、エレオフォラ・エラフィ(E. elaphi)、エレオフォラ・ポエリ(E. poeli)、エレオフォラ・サギッタ(E. sagitta)、エレオフォラ・シュネイデリ(E. schneideri)など)、マンソネラ属種(Mansonella spp.)(すなわち、マンソネラ糸状虫(M. ozzardi)、常在糸状虫(M. perstans)など)およびロア糸状虫属種(Loa spp.)(すなわち、ロア糸状虫)を含む。ある実施態様において、糸状虫は回旋糸状虫である。ある実施態様において、糸状虫はバンクロフト糸状虫である。ある実施態様において、糸状虫はマレー糸状虫である。ある実施態様において、糸状虫はチモール糸状虫である。ある実施態様において、糸状虫はマンソネラ属である。ある実施態様において、糸状虫はイヌ糸状虫である。ある実施態様において、線虫は捻転胃虫(Haemonchus contortus)である。
ある態様において、ここに提供されるのは、蠕虫に感染した対象に、有効量のここに記載するヘテロ環式化合物を投与することを含む、蠕虫感染の処置または予防におけるヘテロ環式化合物の使用である。他の態様において、ここに提供されるのは、糸状虫に感染した対象に有効量のここに記載するヘテロ環式化合物を投与することを含む、糸状虫感染を処置または予防するためのヘテロ環式化合物の使用である。
ある態様において、ここに提供されるのは、医薬として使用するためのヘテロ環式化合物である。特定の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に有効量のヘテロ環式化合物を投与することを含む、蠕虫感染の処置または予防方法に使用するためのヘテロ環式化合物である。特定の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に有効量のヘテロ環式化合物を投与することを含む、糸状虫感染の処置または予防方法に使用するためのヘテロ環式化合物である。
他の態様においてここに提供されるのは、ここに記載するヘテロ環式化合物を製造する方法である。
本実施態様は、実施態様の非限定的例であることを意図する、詳細な記載および実施例を参照して、より完全に理解され得る。
詳細な記載
定義
ここで使用する用語「含む」および「包含する」は、相互交換可能に使用され得る。用語「含む」および「包含する」は、記載する特性または成分が記載されるとおり存在することを特定するが、１以上の特性または成分またはその群の存在または付加を除外しないと解釈される。さらに、用語「含む」および「包含する」は、用語「からなる」により包含される例を含むことが意図される。結果として、用語「からなる」は、本発明のより具体的実施態様を提供するために、用語「含む」および「包含する」の代わりに使用され得る。
用語「からなる」は、対象が構成すると記載された特性または成分の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％を有することを意味する。他の実施態様において、用語「からなる」は、あらゆる前の記載の範囲から、技術的効果を達成するのに必須ではない限り、あらゆる他の特性または成分を除外する。
ここで使用する用語「または」は、何れか１つまたは何れかの組み合わせを意味する、包括的「または」として解釈されるべきである。それゆえに、「Ａ、ＢまたはＣ」は、次の何れかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；ＡおよびＢ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣ；Ａ、ＢおよびＣ」。この定義の例外は、要素、機能、工程または作用の組み合わせが、何らかの方法で本質的に相互排他的であるときのみ生ずる。
ここで使用する「アルキル」基は、特に断らない限り、１～１０個の炭素原子、一般に１～８個の炭素原子またはある実施態様において、１～６個、１～４個または２～６個の炭素原子を有する、飽和、部分飽和または不飽和直鎖または分岐非環状炭化水素である。代表的アルキル基は－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチルおよび－ｎ－ヘキシルを含み；一方飽和分岐アルキルは、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、－ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、－２－メチルペンチル、－３－メチルペンチル、－４－メチルペンチル、－２,３－ジメチルブチルなどを含む。「アルケニル」基は、１以上の炭素－炭素二重結合を含むアルキル基である。「アルキニル」基は、１以上の炭素－炭素三重結合を含むアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、とりわけ、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)、－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２、－Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ(ＣＨ３)、－Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ(ＣＨ３)、－Ｃ≡Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ(ＣＨ３)および－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)を含むが、これらに限定されない。アルキル基は置換または非置換であり得る。ここに記載するアルキル基が「置換」されるとされるとき、ここに開示する例示化合物および実施態様に見られるようなあらゆる１以上の置換基、さらにハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；オキソ(＝Ｏ)；アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ；イミノ；イミド；アミジノ；グアニジノ；エナミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；尿素、ニトロ尿素；オキシム；ヒドロキシルアミノ；アルコキシアミノ；アラルコキシアミノ；ヒドラジノ；ヒドラジド；ヒドラゾノ；アジド；ニトロ；チオ(－ＳＨ)、アルキルチオ；＝Ｓ；スルフィニル；スルホニル；アミノスルホニル；ホスホネート；ホスフィニル；アシル；ホルミル；カルボキシ；エステル；カルバメート；アミド；シアノ；イソシアナート；イソチオシアナート；シアナート；チオシアナート；または－Ｂ(ＯＨ)２で置換され得る。
ここで使用する「シクロアルキル」基は、特に断らない限り、場合により置換されていてよい単環または複数縮合もしくは架橋環を有する３～１０個の炭素原子の飽和または部分飽和環状アルキル基である。ある実施態様において、シクロアルキル基は３～８環員原子を有し、一方他の態様において、環炭素原子数は３～５、３～６または３～７の範囲である。このようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチルなどの単環構造または１－ビシクロ[１.１.１]ペンチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、アダマンチルなどなどの複数もしくは架橋環構造を含む。不飽和シクロアルキル基の例は、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルを含む。シクロアルキル基は置換または非置換であり得る。このような置換シクロアルキル基は、例として、シクロヘキサノールなどを含む。
ここで使用する「アリール」基は、特に断らない限り、、単環(例えば、フェニル)または複数縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する６～１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基である。ある実施態様において、アリール基はその基の環部分に６～１４炭素を含み、他では、６～１２または６～１０炭素原子を含む。特定のアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどを含む。アリール基は置換または非置換であり得る。用語「アリール基」はまた縮合芳香族－脂肪族環系(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど)などの縮合環含有基も含む。
ここで使用する「ヘテロアリール」基は、特に断らない限り、ヘテロ芳香環系における環原子として１～４個のヘテロ原子を有し、残りの原子は炭素原子である芳香環系である。ある実施態様において、ヘテロアリール基は、基の環部分に、３～６環原子、他の形態では６～９または６～１０原子含む。適当なヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素を含む。ある実施態様において、ヘテロアリール環系は単環式または二環式である。非限定的例はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル)、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル(例えば、インドール－２－オニル)、イソインドリン－１－オニル、アザインドリル、ピロロピリジル(例えば、１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル(例えば、１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾリル)、アザベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル(例えば、１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジル)、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル(例えば、１Ｈ－ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、ベンゾ[ｄ]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、３,４－ジヒドロイソキノリン－１(２Ｈ)－オニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニルおよびキナゾリニル基などの基を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換または非置換であり得る。
ここで使用する「ヘテロシクリル」は、特に断らない限り、環炭素原子の１～４個が独立してヘテロ原子で置き換えられる芳香環系(ヘテロアリールとも称する)または非芳香族シクロアルキル(ヘテロシクロアルキルとも称する)である。適当なヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素を含む。ある実施態様において、ヘテロシクリル基は、３～１０環員を含み、他方で、他のこのような基は３～５、３～６または３～８環員を有する。ヘテロシクリルは、環原子の何れかで他の基と結合もし得る(すなわち、ヘテロ環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子)。ヘテロシクリル基は置換または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２,４－ジオニル)基などの、不飽和、部分飽和および飽和環系を含む。用語ヘテロシクリルは、例えば、１－および２－アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル(例えば、１Ｈ－ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾリル)、２,３－ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシニルおよびベンゾ[１,３]ジオキソリルなどの縮合芳香族および非芳香属基を含む、縮合環種を含む。本用語はまた、キヌクリジルのような、しかし、これに限定されないヘテロ原子含有架橋多環式環系も含む。ヘテロシクリル基の代表例は、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２,４－ジオニル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル)、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン－２－オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、１,４－ジオキサスピロ[４.５]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル(例えば、インドール－２－オニル)、イソインドリン－１－オニル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル、ピロロピリジル(例えば、１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジル)、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル(例えば１Ｈ－ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾリルまたは１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２(３Ｈ)－オニル)、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンズオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル(例えば、ベンゾ[ｄ]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ピラゾロピリジル(例えば、１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジル、１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジル)、アザベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル(例えば、１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジル)、トリアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、３,４－ジヒドロイソキノリン－１(２Ｈ)－オニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン－２(１Ｈ)－オンおよびテトラヒドロキノリニル基を含むが、これらに限定されない。代表的非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香属基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２,４－ジオニル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン－２－オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１,４－ジオキサスピロ[４.５]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジルまたはテトラヒドロピリミジン－２(１Ｈ)－オンを含む。代表的置換ヘテロシクリル基は、ピリジルまたはモルホリニル基などの、しかし、これらに限定されない、２－、３－、４－、５－または６－置換である単置換または１個以上で置換されていてよくまたは下記のような種々の置換基で二置換される。
ここで使用する「シクロアルキルアルキル」基は、特に断らない限り、式－アルキル－シクロアルキル(式中、アルキルおよびシクロアルキルは上に定義したとおりである)の基である。置換シクロアルキルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルキルまたはアルキルおよびシクロアルキル両方の部分で置換され得る。代表的シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する「アラルキル」基は、特に断らない限り、式－アルキル－アリール(式中、アルキルおよびアリールは上に定義したとおりである)の基である。置換アラルキル基は、基のアルキル、アリールまたはアルキルおよびアリール両方の部分で置換され得る。代表的アラルキル基は、ベンジルおよびフェネチル基およびインダン－４－イルエチルなどのアリール基がシクロアルキル基に縮合したアラルキル基を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する「ヘテロシクリルアルキル」基は、特に断らない限り、式－アルキル－ヘテロシクリル(式中、アルキルおよびヘテロシクリルは上に定義したとおりである)の基である。「ヘテロアリールアルキル」基は、式－アルキル－ヘテロアリール(式中、アルキルおよびヘテロアリールは上に定義したとおりである)の基である。「ヘテロシクロアルキルアルキル」基は、式－アルキル－ヘテロシクロアルキル(式中、アルキルおよびヘテロシクロアルキルは上に定義したとおりである)の基である。置換ヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキルおよびヘテロシクリル両方の部分で置換され得る。代表的ヘテロシクリルアルキル基は、モルホリン－４－イルエチル、モルホリン－４－イルプロピル、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－２－イルエチルおよびインドール－２－イルプロピルを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する「ハロゲン」は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
ここで使用する「ヒドロキシアルキル」基は、特に断らない限り、１以上のヒドロキシ基で置換された上に定義するアルキル基である。
ここで使用する「アルコキシ」基は、特に断らない限り、－Ｏ－(アルキル)(式中、アルキルは上に定義したとおりである)。「アルキルチオ」基は、－Ｓ－(アルキル)(式中、アルキルは上に定義したとおりである)である。
ここで使用する「アルコキシアルキル」基は、特に断らない限り、－(アルキル)－Ｏ－(アルキル)(式中、アルキルは上に定義したとおりである)である。
ここで使用する「シクロアルキルオキシ」基は、特に断らない限り、－Ｏ－(シクロアルキル)(式中、シクロアルキルは上に定義したとおりである)である。
ここで使用する「アリールオキシ」基は、特に断らない限り、－Ｏ－(アリール)(式中、アリールは上に定義したとおりである)である。
ここで使用する「ヘテロシクリルオキシ」基は、特に断らない限り、－Ｏ－(ヘテロシクリル)(式中、ヘテロシクリルは上に定義したとおりである)である。「ヘテロアリールオキシ」基は、－Ｏ－(ヘテロアリール)(式中、ヘテロアリールは上に定義したとおりである)である。「ヘテロシクロアルキルオキシ」基は、－Ｏ－(ヘテロシクロアルキル)(式中、ヘテロシクロアルキルは上に定義したとおりである)である。
ここで使用する「アミノ」基は、特に断らない限り、式－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｒ＃)または－Ｎ(Ｒ＃)２である。ここで、各Ｒ＃は、独立して上に定義するアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル)またはヘテロシクリルアルキル(例えば、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル)基であり、この各々は独立して置換または非置換である)の基である。
ある実施態様において、「アミノ」基は、式－ＮＨ－アルキルまたは－Ｎ(アルキル)２(式中、各アルキルは独立して上に定義したとおりである)の基である、「アルキルアミノ」基である。用語「シクロアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ヘテロシクリルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」などは、用語「アルキル」がそれぞれ「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」などに置き換わった、上に記載する「アルキルアミノ」に対応する。
ここで使用する「カルボキシ」基は、特に断らない限り、式－Ｃ(Ｏ)ＯＨの基である。
ここで使用する「アシル」基は、特に断らない限り、式－Ｃ(Ｏ)(Ｒ＃)または－Ｃ(Ｏ)Ｈ(式中、Ｒ＃は上に定義したとおりである)の基である。「ホルミル」基は、式－Ｃ(Ｏ)Ｈの基である。
ここで使用する「アミド」基は、特に断らない限り、式－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ(Ｒ＃)、－Ｃ(Ｏ)－Ｎ(Ｒ＃)２、－ＮＨ－Ｃ(Ｏ)Ｈ、－ＮＨ－Ｃ(Ｏ)－(Ｒ＃)、－Ｎ(Ｒ＃)－Ｃ(Ｏ)Ｈまたは－Ｎ(Ｒ＃)－Ｃ(Ｏ)－(Ｒ＃)(式中、各Ｒ＃は独立して上に定義したとおりである)の基である。
ある実施態様において、「アミド」基は、式－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ(Ｒ＃)、－Ｃ(Ｏ)－Ｎ(Ｒ＃)２(式中、各Ｒ＃は独立して上に定義したとおりである)の基である、「アミノカルボニル」基である。
ある実施態様において、「アミド」基は、式－ＮＨ－Ｃ(Ｏ)Ｈ、－ＮＨ－Ｃ(Ｏ)－(Ｒ＃)、－Ｎ(Ｒ＃)－Ｃ(Ｏ)Ｈまたは－Ｎ(Ｒ＃)－Ｃ(Ｏ)－(Ｒ＃)(式中、各Ｒ＃は独立して上に定義したとおりである)の基である、「アシルアミノ」基である。
ここで使用する「スルホニルアミノ」基は、特に断らない限り、式－ＮＨＳＯ２(Ｒ＃)または－Ｎ(Ｒ＃)ＳＯ２(Ｒ＃)(式中、各Ｒ＃は上に定義したとおりである)の基である。
ここで使用する「エステル」基は、特に断らない限り、式－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－(Ｒ＃)または－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－(Ｒ＃)(式中、Ｒ＃は上に定義したとおりである)の基である。
ある実施態様において、「エステル」基は、式－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－(アルキル)(式中、アルキルは上に定義したとおりである)である、「アルコキシカルボニル」基である。用語「シクロアルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル」などは、用語「アルコキシ」がそれぞれ「シクロアルキルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルキルオキシ」などに置き換わった、上に記載する「アルコキシカルボニル」に対応する。
ここで使用する「カルバメート」基は、特に断らない限り、式－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ(Ｒ＃)、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｎ(Ｒ＃)２、－ＮＨ－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－(Ｒ＃)または－Ｎ(Ｒ＃)－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－(Ｒ＃)(式中、各Ｒ＃は独立して上に定義したとおりである)の基である。
ここで使用する「尿素」基は、特に断らない限り、式－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ＃)、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ＃)２、－Ｎ(Ｒ＃)Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｎ(Ｒ＃)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ＃)または－Ｎ(Ｒ＃)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ＃)２(式中、各Ｒ＃は独立して上に定義したとおりである)の基である。
ここで使用する「スルフィニル」基は、特に断らない限り、式－Ｓ(Ｏ)Ｒ＃(式中、Ｒ＃は上に定義したとおりである)の基である。
ここで使用する「スルホニル」基は、特に断らない限り、式－Ｓ(Ｏ)２Ｒ＃(式中、Ｒ＃は上に定義したとおりである)の基である。
ここで使用する「アミノスルホニル」基は、特に断らない限り、式－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ(Ｒ＃)または－ＳＯ２Ｎ(Ｒ＃)２(式中、各Ｒ＃は独立して上に定義したとおりである)の基である。
アルキル基以外のここに記載する基が「置換」されているとされるとき、あらゆる適切な１以上の置換基で置換され得る。置換基の説明的例示は、ここに開示する例示的化合物および実施態様に見られるものならびにハロゲン；場合によりさらに置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；オキソ(＝Ｏ)；オキシド(例えば、オキシドで置換された窒素原子はＮ－オキシドと称される)；アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ；イミノ；イミド；アミジノ；グアニジノ；エナミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；尿素、ニトロ尿素；オキシム；ヒドロキシルアミノ；アルコキシアミノ；アラルコキシアミノ；ヒドラジノ；ヒドラジド；ヒドラゾノ；アジド；ニトロ；チオ(－ＳＨ)、アルキルチオ；＝Ｓ；スルフィニル；スルホニル；アミノスルホニル；ホスホネート；ホスフィニル；アシル；ホルミル；カルボキシ；エステル；カルバメート；アミド；シアノ；イソシアナート；イソチオシアナート；シアナート；チオシアナート；または－Ｂ(ＯＨ)２である。
ここで使用する用語「ヘテロ環式化合物」は、式(Ｉ)、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(II)、式(IIａ)および表１の化合物ならびにここに提供する式(Ｉ)、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(II)、式(IIａ)および表１の化合物のさらなる実施態様を含む。例えば、用語「ヘテロ環式化合物」は、重水素化された式(Ｉ)、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(II)、式(IIａ)および表１の化合物を含む。ある実施態様において、「ヘテロ環式化合物」は表１に記載した化合物である。ある実施態様において、用語「ヘテロ環式化合物」は、ここに提供するヘテロ環式化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体および／または立体異性体を含む。
ここで使用する用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性酸または塩基から調製される塩をいう。式(Ｉ)、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)および表１の化合物の適当な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩またはリシン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ－メチル－グルカミン)およびプロカインから製造される有機塩を含むが、これらに限定されない。適当な非毒性酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸およびｐ－トルエンスルホン酸などの無機および有機酸を含むが、これらに限定されない。特定の非毒性酸は、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸およびメタンスルホン酸を含む。故に、特定の塩の例は、塩酸塩およびメシル酸塩を含む。その他は当分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照のこと。
ここで使用する用語「立体異性体」または「立体異性的に純粋」は、特に断らない限り、ヘテロ環式化合物の、その化合物の他方の立体異性体を実質的に含まない一方の立体異性体を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。２個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の他方のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の一方の立体異性体および約２０重量％未満の化合物の他方の立体異性体、約９０重量％を超える化合物の一方の立体異性体および約１０重量％未満の化合物の他方の立体異性体、約９５重量％を超える化合物の一方の立体異性体および約５重量％未満の化合物の他方の立体異性体または約９７重量％を超える化合物の一方の立体異性体および約３重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含む。ヘテロ環式化合物はキラル中心を有し得て、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物で生じ得る。全てのこのような異性形態は、それらの混合物を含み、ここに開示する実施態様に包含される。
このようなヘテロ環式化合物の立体異性的に純粋な形態の使用およびこれらの形態の混合物の使用は、ここに開示する実施態様に包含される。例えば、特定のヘテロ環式化合物のエナンチオマーを等量または非当量で含む混合物を、ここに開示する方法および組成物に使用し得る。これらの異性体は不斉合成されまたはキラルカラムまたはキラル分割剤などの標準技術を使用して分割され得る。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)参照。
ヘテロ環式化合物は、ＥおよびＺ異性体またはそれらの混合物およびｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体またはそれらの混合物を含み得ることも留意すべきである。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物は、ＥまたはＺ異性体として単離される。他の実施態様において、ヘテロ環式化合物は、ＥおよびＺ異性体の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡である化合物の異性形態をいう。異性形態の濃度は、化合物が見られる環境により、例えば、化合物が固体であるかまたは有機または水溶液中にあるかにより異なり得る。例えば、水溶液で、ピラゾールは、互いに互変異性体と称される次の異性形態を示す。
当業者には容易に理解されるとおり、多様な官能基および他の構造が互変異性を示し、式(Ｉ)、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(II)、式(IIａ)および表１の化合物の全互変異性体は本発明の範囲内である。
ヘテロ環式化合物は、原子の少なくとも１つの天然にない比率の原子同位体を含み得ることも留意すべきである。例えば、化合物は、例えばトリチウム(３Ｈ)、ヨウ素－１２５(１２５Ｉ)、硫黄－３５(３５Ｓ)または炭素－１４(１４Ｃ)などの放射性同位体で放射性標識してよくまたは炭素－１３(１３Ｃ)または窒素－１５(１５Ｎ)で同位体富化してよい。ここで使用する「同位体置換体」は、同位体富化化合物である。用語「同位体富化」は、原子の天然同位体組成と異なる同位体組成を有する原子をいう。「同位体富化」は、原子の天然同位体組成と異なる同位体組成を有する、少なくとも１つの原子を含む化合物もいい得る。用語「同位体組成」は、ある原子に存在する各同位体の量をいう。放射性標識および同位体富化化合物は、治療剤、例えば、癌および炎症治療剤、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬および診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用であり得る。ここに記載するヘテロ環式化合物の全同位体異形は、放射性であろうとなかろうと、ここに提供する実施態様の範囲内に包含されることが意図される。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物の同位体置換体が提供され、例えば、同位体置換体は炭素－１３または窒素－１５富化ヘテロ環式化合物である。ここで使用する「重水素化」は、少なくとも１つの水素(Ｈ)が重水素(Ｄまたは２Ｈにより示される)で置き換えられている化合物を意味し、すなわち、化合物は、少なくとも１か所重水素が富化される。
記載する構造とその構造の名称に矛盾があるならば、記載される構造により重きが置かれることは留意すべきである。
ここで使用する「阻害する」および「阻害」は、指定された活性(例えば、寄生虫運動性)の特定の応答が、ヘテロ環式化合物存在下に相対的に減少することを意味する。寄生虫運動性、例えば回旋糸状虫、マレー糸状虫および／またはチモール糸状虫の運動性の阻害は、ここに記載するアッセイにより決定され得る。
ここで使用する「処置」は、障害、疾患または状態または障害、疾患または状態に付随する症状の１以上の全体としてまたは部分的な軽減またはこれら症状のさらなる進行または悪化の減速または停止または障害、疾患または状態自体の原因の軽減または根絶を意味する。ある実施態様において、障害、障害または状態は蠕虫感染である。
ここで使用する「予防」は、障害、疾患または状態の全体としてまたは部分的な発症、再発または拡散の遅延および／または排除；対象を障害、疾患または状態を獲得することから保護；または対象が障害、疾患または状態を獲得するリスクを低減することを意味する。ある実施態様において、障害、障害または状態は蠕虫感染である。
ヘテロ環式化合物と関連する用語「有効量」は、ここに開示する障害、疾患または状態またはその症状の処置または予防が可能な量を意味する。ある実施態様において、障害、障害または状態は蠕虫感染である。
用語「対象」または「患者」は、ヒトおよび他の霊長類ならびに、家禽、ミツバチ、ウシ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない家畜化し、半ば家畜化した動物を含む。用語「家禽」は、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、平胸類の鳥および猟鳥を含むが、これらに限定されない、全タイプの家庭用家禽を包含する。ある実施態様において、対象はヒトである。ある実施態様において、対象はイヌである。ある実施態様において、対象はネコである。ある実施態様において、対象は家畜である。ある実施態様において、対象はウシである。ある実施態様において、対象はヒツジである。他の実施態様において、対象はヤギである。
用語「組み合わせ」または「組み合わせて」投与は、混合物として投与、別々の製剤を使用する同時投与および何れかの順番での連続的投与を含む。
ここで使用する用語「蠕虫感染」または「蠕虫感染」は、寄生虫が原因である感染をいう。「蠕虫症」(複数「蠕虫症群」)として知られる蠕虫が原因である感染は、体の一部に蠕虫として知られる寄生虫が感染し、ヒトおよび他の動物のあらゆるマクロ寄生虫性疾患である。これらの寄生虫の多数の種があり、広義にはサナダムシ、吸虫および回虫に分類される。
ここで使用する用語「フィラリア症」は、フィラリア線虫が原因である蠕虫感染をいう。オンコセルカ科内のフィラリア線虫の非限定的例は、ブルギア属種(すなわち、マレー糸状虫、パハン糸状虫、チモール糸状虫など)、ウケレリア属種(すなわち、バンクロフト糸状虫など)、ディロフィラリア属種(イヌ糸状虫、皮下犬糸状虫、クマフィラリア、アライグマ糸状虫、ディロフィラリア・スペクタンス、ディロフィラリア・ルトラエなど)、ディペタロネマ属種(すなわち、ディペタロネマ・リコンディトゥム、皮下犬糸状虫など)、オンコセルカ属種(すなわち、ギブソン糸状虫、咽頭糸状虫、回旋糸状虫など)、エレオフォラ属種(エレオフォラ・ボーミ、エレオフォラ・エラフィ、エレオフォラ・ポエリ、エレオフォラ・サギッタ、エレオフォラ・シュネイデリなど)、マンソネラ属種(すなわち、マンソネラ糸状虫、常在糸状虫など)およびロア糸状虫属種(すなわち、ロア糸状虫)を含む。感染は、宿主生物への寄生虫種の定着である。ヒトフィラリア線虫での感染は、リンパ性フィラリア症またはオンコセルカ症を引き起こし得る。用語「リンパ性フィラリア症」は、線虫バンクロフト糸状虫、マレー糸状虫またはチモール糸状虫での感染をいう。用語「オンコセルカ症」は、線虫回旋糸状虫による感染をいう。リンパ性フィラリア症は、睾丸瘤、リンパ浮腫および象皮病を引き起こし得る。オンコセルカ症は皮膚炎および盲目、いわゆる河川盲目症を引き起こし得る。イヌにおいて、イヌ糸状虫または皮下犬糸状虫と称される線虫種での感染は、イヌ糸状虫症を引き起こす。ヒツジおよびヤギにおいて、捻転胃虫と称される線虫種での感染は、捻転胃虫症を引き起こす。
ここで相互交換可能に使用する用語「寄生虫」または「線虫」は、卵、無精卵、有精卵、幼虫または若年性寄生虫、４幼虫期(Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４)の何れかの期の幼虫、性的に未成熟期(期Ｌ５)の寄生虫、成熟期の寄生虫、完全成熟期の寄生虫、成虫、寄生前期(pre-parasitic stage)の寄生虫または寄生期の寄生虫などの生物の全ライフステージをいう。
ここで使用する用語「ミクロフィラリア」または「ｍｆ」は、ある寄生線虫の生活環における早期をいう。ミクロフィラリアは、Ｌ１とも称される第一幼虫期と考えられる。用語「ミクロフィラリア」、「ｍｆ」または「Ｌ１」は、代替的におよび／または相互交換可能に使用される。
ここで使用する用語「マクロフィラリア」は、ある寄生線虫の生活環の成体期をいう。
他に定義しない限り、ここで使用する技術的および科学的用語は、本出願が属する技術分野の当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。
驚くべきことに、ここに開示される化合物が、蠕虫感染、例えば、フィラリア感染の処置に有効であることが判明した。インビトロおよびインビボ結果は、ここに開示される化合物が、フィラリア線虫に対して有効であることを示す。ある実施態様において、ここに開示する化合物は、驚くべきことに成体期および若年期の寄生線虫で異なる活性を示した。あるこのような実施態様において、ここに開示される化合物は、成体フィラリア線虫に対して選択的に有効である(殺マクロフィラリア活性とも称する)。他の実施態様において、ここに開示される化合物は、若年期フィラリア線虫に対して選択的に有効である(殺ミクロフィラリア活性とも称する)。それゆえに、ここに開示する化合物は、強力な抗フィラリア剤の可能性を有する。
化合物
ここに提供されるのは、次の式(Ｉ)
〔式中、
ＷはＮまたはＮＲであり；
ＸはＮ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
ＹはＮ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は
であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺは、それらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５～６員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５－６ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ３は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ４は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(Ｃ１－３アルキル)(Ｃ３－６シクロアルキル)から選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素は置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ６は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、－(Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル)または置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素は置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＮはＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１－５アルキルであり；そして
各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に非置換ではない。〕
を有するヘテロ環式化合物ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体および立体異性体である。
ある実施態様において、化合物は、式(Ｉａ)
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体および立体異性体である。あるこのような実施態様において、化合物は、式(Ｉａ)の化合物であり、ここで、ＸはＮＲ、ＯまたはＳであり、ＹはＮである。他のこのような実施態様において、化合物は、式(Ｉａ)の化合物であり、ここで、ＸはＯまたはＳであり、ＹはＮである。
他の実施態様において、化合物は、式(Ｉｂ)
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体および立体異性体である。あるこのような実施態様において、化合物は、式(Ｉｂ)の化合物であり、ここで、ＸはＮであり、ＹはＮＲ、ＯまたはＳである。他のこのような実施態様において、化合物は、式(Ｉｂ)の化合物であり、ここで、ＸはＮであり、ＹはＯまたはＳである。
さらに他の実施態様において、化合物は、式(Ｉｃ)
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体および立体異性体である。あるこのような実施態様において、化合物は、式(Ｉｃ)の化合物であり、ここで、ＸはＮであり、ＹはＮである。
ここに提供されるのは、次の式(II)
〔式中、
ＷはＮ、ＮＲまたはＳであり；
ＸはＮ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
ＹはＮ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は
であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５～６員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５－６ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ３は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ４は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(Ｃ１－３アルキル)(Ｃ３－６シクロアルキル)から選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素は置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ６は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、－(Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル)または置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素は置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＮはＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１－５アルキルであり；そして
各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に非置換ではない。〕
を有するヘテロ環式化合物ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体および立体異性体である。
他の実施態様において、化合物は、式(IIａ)
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体および立体異性体である。あるこのような実施態様において、化合物は、式(IIａ)の化合物であり、ここで、ＹはＮである。
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)および(IIａ)の化合物のある実施態様において、Ｒ１はハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ６－１０アリール、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)および－ＣＯＮ(Ｒ５)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される。あるこのような実施態様において、Ｒ１はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される置換または非置換シクロアルキル；ピロリジル、ピロリジノニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリル；置換または非置換フェニル；－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＯＲ３、－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＮＨＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＯ(Ｒ４)および－ＣＯＮ(Ｒ５)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される。あるこのような実施態様において、Ｒ３は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルまたは１－ＣＨ３－ピペリジルである。他のこのような実施態様において、Ｒ３は－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルまたは１－ＣＨ３－ピペリジルである。さらに他のこのような実施態様において、Ｒ４は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される置換または非置換シクロアルキルから選択される。例えば、Ｒ４は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選択される。他の実施態様において、各Ｒ５は独立してＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される置換または非置換シクロアルキル；－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチルおよび－ＣＨ２－シクロペンチルから選択される置換または非置換－(アルキル)－(シクロアルキル)から選択されるか；または２個のＲ５およびそれらが結合している窒素はピロリジルを形成する。ある他のこのような実施態様において、各Ｒ５は独立してＨ、－ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、１以上のＦで置換されたシクロブチルおよび－ＣＨ２－シクロプロピルから選択されるか；または２個のＲ５およびそれらが結合している窒素はピロリジルを形成する。
また提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)および(IIａ)の化合物であって、ここで、Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジルまたはピラジニルである。式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)および(IIａ)の化合物のある実施態様において、Ｒ１は非置換であるかハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)および－ＣＯＮ(Ｒ５)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される２－ピリジルである。式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)および(IIａ)の化合物のある実施態様において、Ｒ１はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される置換または非置換シクロアルキル；ピロリジル、ピロリジノニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリル；置換または非置換フェニル；－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＯＲ３、－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＮＨＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＯ(Ｒ４)および－ＣＯＮ(Ｒ５)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される２－ピリジル；置換または非置換フェニル；－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＯＲ３、－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＮＨＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＯ(Ｒ４)および－ＣＯＮ(Ｒ５)２である。式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)および(IIａ)の化合物のさらに他の実施態様において、Ｒ１は非置換であるかまたはＦ；ＣＮ；－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロペンチル；ピロリジル、ピロリジノニル、ピペリジル、１－メチル－ピペリジル、ピペラジニル、－ＣＯＣＨ３または－(ＣＯＣＨ２ＣＦ３)で置換されたピペラジニル、モルホリニル；フェニル；－ＮＨＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２；－ＣＯＯＭｅ；－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｏ－(シクロヘキシル)、－Ｏ－ピペリジル、－Ｏ－テトラヒドロピラニル、－Ｏ－(１－メチル－ピペリジル)；－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＯＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ(ＣＨ３)２)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロプロピル)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロブチル)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロペンチル)；－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ(ＣＨ３)２、－ＣＯＮ(ＣＨ３)シクロプロピル、－ＣＯＮＨ(ジフルオロシクロブチル)、－ＣＯＮ(ＣＨ３)(ジフルオロシクロブチル)、－ＣＯＮＨ(ＣＨ２－シクロプロピル)および－ＣＯ(ピロリジル)から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、また提供されるのは、式(Ｉａ)の化合物であって、ここで、ＸはＳであり、ＹはＮであり、Ｒ１は非置換であるかまたはＦ；ＣＮ；－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロペンチル；ピロリジル、ピロリジノニル、ピペリジル、１－メチル－ピペリジル、ピペラジニル、ＣＯＣＨ３または(ＣＯＣＨ２ＣＦ３)で置換されたピペラジニル、モルホリニル；フェニル；－ＮＨＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２；－ＣＯＯＭｅ；－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｏ－ピペリジル、－Ｏ－テトラヒドロピラニル、－Ｏ－(１－メチル－ピペリジル)；－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＯＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ(ＣＨ３)２)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロプロピル)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロブチル)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロペンチル)；－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ(ＣＨ３)２、－ＣＯＮ(ＣＨ３)シクロプロピル、－ＣＯＮＨ(ジフルオロシクロブチル)、－ＣＯＮ(ＣＨ３)(ジフルオロシクロブチル)、－ＣＯＮＨ(ＣＨ２－シクロプロピル)および－ＣＯ(ピロリジル)から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、また提供されるのは、式(Ｉｂ)の化合物であって、ここで、ＸはＮであり、ＹはＳであり、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＦ３、フェニル、－ＯＣＨ３および－Ｏ(ＣＨ(ＣＨ３)２)から選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
さらに他の態様において、提供されるのは、式(Ｉａ)の化合物であって、ここで、ＸはＯであり、ＹはＮであり、Ｒ１は非置換であるかまたは－ＣＨ３、－ＣＦ３、ピロリジル、フェニル、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ(ＣＨ(ＣＨ３)２)、－Ｏ－テトラヒドロピラニル、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３および－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロプロピル)から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、提供されるのは、式(Ｉｂ)の化合物であって、ここで、ＸはＮであり、ＹはＯであり、Ｒ１は非置換であるかまたは－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＦ３、フェニル、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＯＣＨ３、－Ｏ(ＣＨ(ＣＨ３)２)および－Ｏ－(シクロヘキシル)から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
さらに他の態様において、提供されるのは、式(Ｉａ)の化合物であって、ここで、ＸはＮＨであり、ＹはＮであり、Ｒ１は非置換であるかまたは－ＣＨ３、－ＣＦ３および－Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
さらに他の態様において、提供されるのは、式(Ｉｂ)の化合物であって、ここで、ＸはＮであり、ＹはＮＨであり、Ｒ１は非置換であるかまたは－ＣＨ３、フェニル、－Ｏ(ＣＨ(ＣＨ３)２)および－Ｏ－(シクロヘキシル)から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
また提供されるのは、式(Ｉｂ)の化合物であって、ここで、ＸはＮであり、ＹはＳであり、Ｒ１は非置換であるかまたは－Ｏ－(シクロヘキシル)で置換された２－ピリジルである。
また提供されるのは、式(Ｉｂ)の化合物であって、ここで、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ１は非置換であるかまたは－ＣＦ３および－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３から独立して選択される１以上の置換基で置換された３－ピリジルである。
また提供されるのは、式(Ｉｃ)の化合物であって、ここで、Ｒは－ＣＨ３であり、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ１は非置換であるかまたは－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＦ３、－Ｏ(ＣＨ(ＣＨ３)２)および－Ｏ－(シクロヘキシル)から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
また提供されるのは、式(Ｉｃ)の化合物であって、ここで、ＲはＨであり、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ１は非置換であるかまたは－ＣＦ３および－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
また提供されるのは、式(Ｉｃ)の化合物であって、ここで、Ｒは－ＣＨ３であり、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ１は非置換であるかまたは－ＯＣＨ(ＣＨ３)２および－Ｏ－(シクロヘキシル)から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、提供されるのは、式(IIａ)の化合物であって、ここで、ＹはＮであり、Ｒ１は非置換であるかまたはＣＨ３、－ＣＦ３および－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、また提供されるのは、式(Ｉ)の化合物であって、ここで、Ｒ１は－ＣＦ３および－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３から独立して選択される１以上の置換基で置換された３－ピリジルである。さらに他の態様において、また提供されるのは、式(Ｉ)の化合物であって、ここで、Ｒ１は－ＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨ(ＣＨ３)または－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３で置換されたピラジニルである。さらに他の態様において、また提供されるのは、式(Ｉ)の化合物であって、ここで、Ｒ１は非置換ピリミジルである。
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)および(IIａ)の化合物のある実施態様において、Ｒ２は１以上の置換基Ｚで置換され、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるかまたは２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５～６員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５－６ヘテロアリールを形成する。あるこのような実施態様において、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される置換または非置換シクロアルキル；ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリル；－ＮＨ(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)、－Ｎ(ＣＨ３)(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)；－ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ３)、－ＮＨＣＯ(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ２ＣＨ３)；－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３；－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３；－ＳＯ２ＮＨＣＨ３、－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＳＯ２(ピペリジル)、－ＳＯ２(１－メチル－アジリジニル)、－ＳＯ２(１－メチル－ピペリジル)、－ＳＯ２(１－シクロプロピル－ピペリジル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される。あるこのような実施態様において、Ｒ６は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル、オキセタニル、ピペリジル、フルオロピペリジル、－(１－メチル－ピペリジル)、－(１－イソプロピル－ピペリジル)、－(１－イソプロピル－フルオロピペリジル)、－(１－イソプロピル－ジフルオロピペリジル)、－(１－シクロプロピル－ピペリジル)、－(１－シクロブチル－ピペリジル)、－(１－シクロペンチル－ピペリジル)、－(１－シクロプロピル－フルオロピペリジル)、－(１－シクロプロピル－ジフルオロピペリジル)、－(１－ＣＨ２－シクロプロピル－ピペリジル)、－(１－アセチル－ピペリジル)、－(１－(ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２)－ピペリジル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－(２－メチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－(２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)および－(６－メチル－６－アザスピロ[３.４]オクチル)から選択される。ある他のこのような実施態様において、Ｒ６は－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロブチル、－ＣＨ２－シクロプロピル、オキセタニル、ピペリジル、－(１－メチル－ピペリジル)、－(１－イソプロピル－ジフルオロピペリジル)、－(１－シクロペンチル－ピペリジル)、－(１－シクロプロピル－フルオロピペリジル)、－(１－シクロプロピル－ジフルオロピペリジル)、－(１－ＣＨ２－シクロプロピル－ピペリジル)、－(１－アセチル－ピペリジル)、－(１－(ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２)－ピペリジル)、テトラヒドロピラニル、－(２－メチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－(２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)および－(６－メチル－６－アザスピロ[３.４]オクチル)から選択される。さらに他のこのような実施態様において、各Ｒ７は独立してＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＣＦ３から選択されるかまたは２個のＲ７およびそれらが結合している窒素は非置換または置換ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択されるヘテロ環を形成する。さらに他の実施態様において、各Ｒ７は独立してＨ、－ＣＨ３および－ＣＨ２ＣＦ３から選択されるかまたは２個のＲ７およびそれらが結合している窒素はピロリジル、１－メチル－ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する。あるこのような実施態様において、ＲＮはＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１－５アルキルである。あるこのような実施態様において、ＲＮは－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ(ＣＨ３)２である。
また提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２は１以上の置換基Ｚで置換されている２－ピリジルであり、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるかまたは２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５～６員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５－６ヘテロアリールを形成する。また提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される置換または非置換シクロアルキル；ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリル；－ＮＨ(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)、－Ｎ(ＣＨ３)(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)；－ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ３)、－ＮＨＣＯ(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ２ＣＨ３)；－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３；－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３；－ＳＯ２ＮＨＣＨ３、－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＳＯ２(ピペリジル)、－ＳＯ２(１－メチル－アジリジニル)、－ＳＯ２(１－メチル－ピペリジル)、－ＳＯ２(１－シクロプロピル－ピペリジル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。また提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２はＦ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；－シクロプロピル；－(１－メチル－ピペリジル)、－(１－メチル－ピペラジニル)、チオモルホリニル１,１－ジオキシジル；－ＮＨ(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)；－ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ３)；－ＣＯＯＣＨ３；－ＳＯ２ＣＨ３；－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(１－メチル－アジリジニル)、－ＳＯ２(１－メチル－ピペリジル)、－ＳＯ２(１－シクロプロピル－ピペリジル)；－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロヘキシル、－Ｏ－ジフルオロシクロブチル、－Ｏ－(ＣＨ２－シクロプロピル)、－Ｏ－オキセタニル、－Ｏ－ピペリジル、－Ｏ－(１－メチル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－イソプロピル－ジフルオロピペリジル)、－Ｏ－(１－シクロペンチル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－シクロプロピル－フルオロピペリジル)、－Ｏ－(１－シクロプロピル－ジフルオロピペリジル)、－Ｏ－(１－ＣＨ２－シクロプロピル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－アセチル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－(ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２)－ピペリジル)、－Ｏ－テトラヒドロピラニル、－Ｏ－(２－メチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－Ｏ－(２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－Ｏ－(６－メチル－６－アザスピロ[３.４]オクチル)；－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮ(ＣＨ３)２、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＣＯ(ピロリジル)、－ＣＯ(１－メチル－ピペラジニル)および－ＣＯ(モルホリニル)から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、提供されるのは、式(Ｉａ)の化合物であって、ここで、ＸはＳであり、ＹはＮであり、Ｒ２は非置換であるかまたはＦ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル；－(１－メチル－ピペリジル)、－(１－メチル－ピペラジニル)、チオモルホリニル１,１－ジオキシジル；－ＮＨ(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)；－ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ３)；－ＣＯＯＣＨ３；－ＳＯ２ＣＨ３；－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(１－メチル－アジリジニル)、－ＳＯ２(１－メチル－ピペリジル)、－ＳＯ２(１－シクロプロピル－ピペリジル)；－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロヘキシル、Ｏ－ジフルオロシクロブチル、－Ｏ－(ＣＨ２－シクロプロピル)、－Ｏ－オキセタニル、－Ｏ－ピペリジル、－Ｏ－(１－メチル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－イソプロピル－ジフルオロピペリジル)、－Ｏ－(１－シクロペンチル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－シクロプロピル－フルオロピペリジル)、－Ｏ－(１－シクロプロピル－ジフルオロピペリジル)、－Ｏ－(１－ＣＨ２－シクロプロピル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－アセチル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－(ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２)－ピペリジル)、－Ｏ－テトラヒドロピラニル、－Ｏ－(２－メチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－Ｏ－(２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－Ｏ－(６－メチル－６－アザスピロ[３.４]オクチル)；－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮ(ＣＨ３)２、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＣＯ(ピロリジル)、－ＣＯ(１－メチル－ピペラジニル)および－ＣＯ(モルホリニル)から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
さらに他の態様において、提供されるのは、式(Ｉｂ)の化合物であって、ここで、ＸはＮであり、ＹはＳであり、Ｒ２は非置換であるかまたは－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｏ－シクロヘキシル、－Ｏ－(１－メチル－ピペリジル)および－Ｏ－テトラヒドロピラニルから独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
さらに他の態様において、提供されるのは、式(Ｉａ)の化合物であって、ここで、ＸはＯであり、ＹはＮであり、Ｒ２は非置換であるかまたはＦ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｏ－オキセタニル、－Ｏ－シクロヘキシル、－Ｏ－(１－メチル－ピペリジル)、－Ｏ－テトラヒドロピラニルおよび－ＣＯＮ(ＣＨ３)２から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、提供されるのは、式(Ｉｂ)の化合物であって、ここで、ＸはＮであり、ＹはＯであり、Ｒ２は非置換であるかまたは－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｏ－シクロヘキシルおよび－Ｏ－テトラヒドロピラニルから独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、提供されるのは、式(Ｉａ)の化合物であって、ここで、ＸはＮＨであり、ＹはＮであり、Ｒ２は非置換であるかまたは－ＯＣＨ(ＣＨ３)２および－Ｏ－(１－メチル－ピペリジル)から独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、また提供されるのは、式(Ｉｂ)の化合物であって、ここで、ＸはＮであり、ＹはＮＨであり、Ｒ２は非置換であるかまたは－ＣＨ３、－ＯＣＨ３および－Ｏ－テトラヒドロピラニルから独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、提供されるのは、式(Ｉｃ)の化合物であって、ここで、Ｒは－ＣＨ３であり、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ２は非置換であるかまたは－ＯＣＨ(ＣＨ３)２および－Ｏ－シクロプロピルから独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
他の態様において、提供されるのは、式(IIａ)の化合物であって、ここで、ＹはＮであり、Ｒ２は非置換であるかまたは－ＣＨ３、－Ｏ(Ｃ(ＣＨ３)３および－Ｏ－テトラヒドロピラニルから独立して選択される１以上の置換基で置換された２－ピリジルである。
さらに他の態様において、提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ(ＣＨ３)２で置換されたピリダジニルである。他の態様において、提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２で置換されたピラジニルである。さらに他の態様において、提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ(ＣＨ３)２または－Ｏ－(１－メチル－ピペリジル)で置換されたピリミジルである。
また提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２は２個の置換基Ｚで置換された２－ピリジルであり、該２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５員ヘテロシクリルを形成する。あるこのような実施態様において、２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって、置換または非置換ジヒドロピロリルまたはジヒドロフリルを形成する。
また提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２は２個の置換基Ｚで置換された２－ピリジルであり、該２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって、置換または非置換Ｃ５－６ヘテロアリールを形成する。ある他の実施態様において、Ｒ２は置換または非置換６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ[３,４－ｂ]ピリジル；２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジル；２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジル；２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジル；１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジル；または２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジルである。あるこのような実施態様において、Ｒ２は－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２－シクロプロピルおよび－ＣＯＣＨ３から選択される１以上の置換基で置換される。
また提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物であって、ここで、Ｒ２は
であり、
ここで、Ｒ２ａはＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２シクロプロピルまたは－ＣＯＣＨ３であり、Ｒ２ｂは－ＣＨ３であり、Ｒ２ｃはＨまたは－ＣＨ３であり、ＸはＯまたはＮＲである。あるこのような実施態様において、各Ｒは独立してＨまたは－ＣＨ３である。
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物のある実施態様において、ＲＮは－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ(ＣＨ３)２である。式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物の他の実施態様において、各Ｒは独立してＨまたは－ＣＨ３である。
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物のある実施態様において、Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジルまたはピラジニルであり、ここで、Ｒ１は非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)および－ＣＯＮ(Ｒ５)２から独立して選択される１以上の置換基で置換され；そしてＲ２は２－ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、ここで、Ｒ２は１以上の置換基Ｚで置換され、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択される。あるこのような実施態様において、ＲＮはＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１－５アルキルである。あるこのような実施態様において、Ｒ１は非置換であるかまたはＦ；ＣＮ；－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロペンチル；ピロリジル、ピロリジノニル、ピペリジル、１－メチル－ピペリジル、ピペラジニル、－ＣＯＣＨ３または－(ＣＯＣＨ２ＣＦ３)で置換されたピペラジニル、モルホリニル；フェニル；－ＮＨＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２；－ＣＯＯＭｅ；－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｏ－ピペリジル、－Ｏ－テトラヒドロピラニル、－Ｏ－(１－メチル－ピペリジル)；－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＯＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ(ＣＨ３)２)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロプロピル)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロブチル)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロペンチル)；－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ(ＣＨ３)２、－ＣＯＮ(ＣＨ３)シクロプロピル、－ＣＯＮＨ(ジフルオロシクロブチル)、－ＣＯＮ(ＣＨ３)(ジフルオロシクロブチル)、－ＣＯＮＨ(ＣＨ２－シクロプロピル)および－ＣＯ(ピロリジル)から独立して選択される１以上の置換基で置換され；そしてＲ２はＦ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；－シクロプロピル；－(１－メチル－ピペリジル)、－(１－メチル－ピペラジニル)、チオモルホリニル１,１－ジオキシジル；－ＮＨ(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)；－ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ３)；－ＣＯＯＣＨ３；－ＳＯ２ＣＨ３；－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(１－メチル－アジリジニル)、－ＳＯ２(１－メチル－ピペリジル)、－ＳＯ２(１－シクロプロピル－ピペリジル)；－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロヘキシル、－Ｏ－ジフルオロシクロブチル、－Ｏ－(ＣＨ２－シクロプロピル)、－Ｏ－オキセタニル、－Ｏ－ピペリジル、－Ｏ－(１－メチル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－イソプロピル－ジフルオロピペリジル)、－Ｏ－(１－シクロペンチル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－シクロプロピル－フルオロピペリジル)、－Ｏ－(１－シクロプロピル－ジフルオロピペリジル)、－Ｏ－(１－ＣＨ２－シクロプロピル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－アセチル－ピペリジル)、－Ｏ－(１－(ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２)－ピペリジル)、－Ｏ－テトラヒドロピラニル、－Ｏ－(２－メチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－Ｏ－(２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－Ｏ－(６－メチル－６－アザスピロ[３.４]オクチル)；－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮ(ＣＨ３)２、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＣＯ(ピロリジル)、－ＣＯ(１－メチル－ピペラジニル)および－ＣＯ(モルホリニル)から独立して選択される１以上の置換基で置換される。あるこのような実施態様において、ＲＮは－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ(ＣＨ３)２である。式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物のある実施態様において、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃ(ＣＨ３)３、ピロリジル、ピロリジノニル、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(シクロプロピル)、－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２および－ＳＯ２(アジリジニル)から独立して選択される１以上の置換基で置換される２－ピリジルであり；そしてＲ２は－ＣＦ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２および－ＯＣ(ＣＨ３)３から選択される１以上の置換基で置換される２－ピリジル；またはＲ２は－ＣＨ３または－ＣＨ(ＣＨ３)２で置換される２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン。あるこのような実施態様において、ＲＮは－Ｈである。
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物のある実施態様において、Ｒ１はＮＨＣＨ３およびＮ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３から選択される１以上の置換基で置換されたピラジニルであり；そしてＲ２は－ＣＨ(ＣＨ３)２で置換された１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジンである。
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)の化合物のある実施態様において、Ｒ１は－ＣＦ３、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３および－ＣＯＮ(ＣＨ３)２から独立して選択される１以上ので置換された２－ピリジルであり；そしてＲ２は－ＣＨ３で置換された２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジンである。
ここに提供するさらなる実施態様は、上記の特定の実施態様の少なくとも１つの組み合わせを含む。
式(Ｉ)、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(II)および式(IIａ)の代表的な化合物は表１に示される。
表１における各化合物をインビトロ寄生虫運動性アッセイの１以上で試験し、活性を有することが判明した。
化合物を製造する方法
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)および表１のヘテロ環式化合物は、慣用の有機合成および市販の出発物質を使用して、製造され得る。限定ではなく例として、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)または(IIａ)および表１のヘテロ環式化合物は、下記スキーム１およびここに示す実施例に示すとおり、製造できる。当業者は、説明的スキームおよび実施例に示す方法をどのように修飾して、所望の生成物に到達するかを知っていることを留意すべきである。
スキーム１に示すとおり、式中、ＸはＳであり、ＹはＮであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲＮはここに定義するとおりである、式(Ｉａ)の化合物は、適切に誘導体化したイミドアミド(Ｂ)およびイソチオシアネート(Ｄ)(式中、ＸはＳである)またはカルバモチオエート(Ｄ’)から出発して製造できる。イミドアミド(Ｂ)は市販されているかまたは既知方法により製造され得る(例えば、J. Med. Chem. (2016), 59, 965-984参照)。ナトリウムメトキシドなどの塩基存在下に、ＭｅＯＨなどの溶媒中、適切に置換されたニトリル(Ａ)のＮＨ４Ｃｌでの処理および約１５～約７０℃の範囲の温度での加熱により、イミドアミド(Ｂ)を得る。イソチオシアネート(Ｄ)は市販されているかまたは既知方法により製造され得る(例えば、J. Org. Chem. (2017), 82, 5898-5903参照)。適切に置換されたアミン(Ｃ)(式中、ＲＮはＨである)とチオホスゲンの、所望により、ＤＩＰＥＡなどの塩基存在下、ＤＣＭなどの溶媒中の、約－５～約２０℃の温度範囲での反応により、イソチオシアネート(Ｄ)を得る。式(Ｉａ)の化合物(式中、ＲＮはＨである)は、ＤＣＭまたはアセトンなどの溶媒中、ＴＥＡなどの塩基存在下、イミドアミド(Ｂ)およびイソチオシアネート(Ｄ)の組み合わせ約１５～約７０℃の範囲の温度での加熱および続くＩ２での環化および約０～約２５℃の範囲の温度でのＥｔＯＨなどの溶媒中過酸化水素での酸化またはＴＨＦなどの溶媒中、約０～約２５℃の範囲の温度でのジイソプロピルアゾジフォルメートでの処理による環化により得られる。アミン(Ｃ)(式中、ＲＮは置換または非置換Ｃ１－５アルキルである)は市販されているかまたはＴＨＦなどの溶媒中、ｎ－ＢｕＬｉなどの塩基存在下、約０～約２５℃の範囲の温度でのアミン(Ｃ)(式中、ＲＮはＨである)のＲＮ－Ｉでのアルキル化により製造され得る。カルバモチオエート(Ｄ’)は、ＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、約０～約２５℃の範囲の温度での適切に置換されたアミン(Ｃ)(式中、ＲＮは置換または非置換Ｃ１－５アルキルである)とＯ－フェニルカルボノクロリドチオエートの反応により製造され得る。式(Ｉａ)の化合物(式中、ＲＮは置換または非置換Ｃ１－５アルキルである)は、ＤＭＳＯなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基の存在下、約０～約２５℃の範囲の温度でのイミドアミド(Ｂ)およびカルバモチオエート(Ｄ’)の組み合わせにより得られる。続く、ＤＭＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、室温での、後者のＲＮ－Ｉでのアルキル化により、式(Ｉａ)の化合物(式中、ＸはＳであり、ＹはＮであり、ＲＮは置換または非置換Ｃ１－５アルキルである)を得る。
あるいは、スキーム２に示すとおり、式中、ＸはＯであり、ＹはＮであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲＮはここに定義するとおりである、式(Ｉａ)の化合物は、適切に誘導体化したトリクロロメチル－オキサジアゾール(Ｆ)およびアミン(Ｃ)から出発して、製造できる。トリクロロメチル－オキサジアゾール(Ｆ)は、市販されているかまたは既知方法により製造され得る、適切に置換されたＮ－ヒドロキシイミドアミド(Ｅ)から製造され得る。例えばＴＥＡなどの塩基存在下、ＥｔＯＨなどの溶媒中、適切に置換されたニトリル(Ａ)のヒドロキシルアミン塩酸塩での処理および約７０℃の温度での加熱により、Ｎ－ヒドロキシイミドアミド(Ｅ)を得る。トルエンなどの溶媒中、約１１０℃の温度でのＮ－ヒドロキシイミドアミド(Ｅ)の２,２,２－トリクロロ酢酸無水物での処理により、トリクロロメチル－オキサジアゾール(Ｆ)を得る。ＮａＨなどの塩基存在下、ＴＨＦなどの溶媒中のトリクロロメチル－オキサジアゾール(Ｆ)のＲ１ＮＨ２(Ｃ)でのＳＮ－アリール置換反応および約０～約２５℃の範囲の温度での加熱により、式(Ｉａ)の化合物(式中、ＸはＯであり、ＹはＮである)を得る。
スキーム３に示すとおり、式中、ＸはＮであり、ＹはＳまたはＯであり、ＲはＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲＮはここに定義するとおりである、式(Ｉｂ)の化合物は、適切に誘導体化したヒドラジド(Ｈ)およびイソチオシアネート(Ｊ)(式中、ＹはＳである)から出発して、製造できる。ヒドラジド(Ｈ)およびイソチオシアネート(Ｊ)は市販されているかまたは既知方法(例えば、J. American Chemical Society (2015), 137(47), 14982-14991)およびここに記載のものにより製造され得る。例えばＭｅＯＨなどの溶媒中、ＳＯＣｌ２での処理および約１０～約７０℃の範囲の温度での加熱による適切に置換されたカルボン酸(Ｇ)のエステル化によりエステル誘導体を得て、それを続いてＭｅＯＨなどの溶媒中ヒドラジン水和物での処理および室温～約８０℃の範囲の温度での加熱により、ヒドラジド(Ｈ)(式中、ＲはＨである)に変換する。式(Ｉｂ)の化合物(式中、ＸはＮであり、ＹはＳであり、ＲＮはＨである)は、ＤＣＭなどの溶媒中、誘導体化ヒドラジド(Ｈ)とイソチオシアネート(Ｊ)の反応および約３０℃での加熱、続いてトルエンなどの溶媒中、酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸での処理および約１００℃などの高温での加熱により得られる。式(Ｉｂ)の化合物(式中、ＸはＮであり、ＹはＯであり、ＲＮはＨである)は、ＤＣＭなどの溶媒中、誘導体化ヒドラジド(Ｈ)とイソチオシアネート(Ｊ)の反応および約３０℃での加熱、続いてＤＭＳＯなどの溶媒中、約６０℃での１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドでの環化での加熱またはトリメチルアミンなどの塩基存在下、約０℃の温度での２－イオジル安息香酸での環化により得られる。
スキーム４に示すとおり、ＸおよびＹはＮであり、ＲＮはＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１－４アルキルであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２はここに定義する、式(Ｉｃ)の化合物を、適切に誘導体化したヒドラジド(Ｈ)およびカルバムイミドチオエート(Ｌ)から出発して、製造できる。ヒドラジド(Ｈ)は市販されているかまたはＲがＨであるとき、上記の通り既知方法により製造され得る。ヒドラジド(Ｈ)(式中、Ｒは置換または非置換Ｃ１－４アルキルである)を、ＤＣＭなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基およびヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング剤および１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩存在下、約０～約２５℃の範囲の温度で、適切に置換されたカルボン酸(Ｇ)で、適切にＮ－置換されたｔｅｒｔ－ブチルアミノカルバメートを処理することにより、製造され得る。カルバムイミドチオエート(Ｌ)は市販されているかまたは適切に置換されたイソチオシアネート(Ｋ)から既知方法により製造され得る。ＤＣＭなどの溶媒中、環境温度でのイソチオシアネート(Ｋ)の水酸化アンモニウムでの処理により、チオ尿素誘導体を得て、ＡＣＮなどの溶媒中、ヨードメタンでのアルキル化および室温～約４０℃の範囲の温度での加熱により、カルバムイミドチオエート(Ｌ)を得る。ピリジンまたはＮａＯＨなどの塩基存在下、ヒドラジド(Ｈ)およびカルバムイミドチオエート(Ｌ)の処理、および約１００～約１６０℃の範囲の温度での加熱により、式(Ｉｃ)の化合物(式中、ＸおよびＹはＮであり、ＲＮはＨである)を得る。あるいは、式(Ｉｃ)の化合物(式中、ＸおよびＹはＮであり、ＲＮはＨである)を、トリアゾール(Ｎ)でのＳＮ－アリール置換反応により得ることができる。硫酸などの酸存在下、Ｈ２Ｏなどの溶媒中の適切に置換されたヒドラジド(Ｈ)のメチルイソチオ尿素での処理によりおよび約１００℃の温度までの加熱により、ヒドラジンカルボキシミドアミド(Ｍ)を得る。その後のピリジンまたはＮａＯＨなどの塩基での処理および約１００～約１６０℃の範囲の温度での加熱により、トリアゾール誘導体(Ｎ)を得る。トリアゾール誘導体(Ｎ)を、さらに、ＮａＨなどの塩基存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｒ１－Ｈａｌ(式中、Ｈａｌはハロゲン、例えばＦである)でのＳＮ－アリール置換および約０～約２５℃の範囲の温度での加熱によりさらに同化させて、式(Ｉｃ)の化合物(式中、ＸおよびＹはＮであり、ＲＮはＨである)を得る。
スキーム５に示すとおり、式中、ＹはＮであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲＮはここに定義するとおりである、式(IIａ)の化合物は、３,５－ジハロゲン化－１,２,４－チアジアゾール(Ｐ)(式中、Ｈａｌはハロゲンである)、適切に置換されたアミン(Ｃ)および有機金属化合物(Ｏ)との２回のクロスカップリング反応を経て製造できる。３,５－ジハロゲン化－１,２,４－チアジアゾール(Ｐ)は市販されている。有機金属化合物(Ｏ)は市販されているかまたは既知方法により製造され得る(例えば、J. Med. Chem. (2015) 48(16), 5096-5099参照)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４および銅(Ｉ)チオフェン－２－カルボキシラートなどの金属触媒およびリガンド存在下、１,４－ジオキサンなどの溶媒中、約０～約２０℃の範囲の温度での３,５－ジハロゲン化－１,２,４－チアジアゾール(Ｐ)(式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである)の適切に置換された有機金属化合物(Ｏ)の処理、続いてＰｄ２(ｄｂａ)３およびXantphosなどの金属触媒およびリガンド存在下、１,４－ジオキサンなどの溶媒中、約２０～約１１０℃の範囲の温度でのアミン(Ｃ)でのその後の処理により、式(IIａ)の化合物(式中、ＹはＮである)を得る。
ある態様において、ここに提供されるのは、式(Ｉａ)
〔式中、ＸはＳであり、ＹはＮであり、ＲＮは置換または非置換Ｃ１－５アルキルである〕
のヘテロ環式化合物を製造する方法であって、式(Ｉａ)
(式中、ＲＮはＨである)、
のヘテロ環式化合物と、ＲＮ－Ｉ(式中、ＲＮは置換または非置換Ｃ１－５アルキルである)を、溶媒中、塩基存在下、式(Ｉａ)のヘテロ環式化合物を得るのに適する条件下に接触させることを含み；ここで
ＸはＳであり；
ＹはＮであり；
ＲＮは置換または非置換Ｃ１－５アルキルであり；
Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は
であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって、置換または非置換５～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ４は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(Ｃ１－３アルキル)(Ｃ３－６シクロアルキル)から選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ６は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、－(Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル)または置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；および
各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に非置換ではない、
方法である。
あるこのような実施態様において、溶媒はＤＭＦである。ある実施態様において、塩基は炭酸カリウムである。ある実施態様において、接触は室温で行う。
ある実施態様において、方法はさらに式(Ｉａ)
〔式中、ＸはＳであり、ＹはＮであり、ＲＮはＨである。〕
のヘテロ環式化合物の製造を含み、方法は式(Ｉａ)のヘテロ環式化合物(式中、ＲＮはＨである)を得るのに適する条件下、
ａ)第一式(Ｂ)
の化合物とＲ１－ＮＣＸ(式中、ＸはＳである)を、所望により塩基存在下、第一溶媒で接触させ；
ｂ)工程ａ)の生成物とＩ２および過酸化水素を、第二溶媒中で接触させる
ことを含む。
ある実施態様において、塩基はＴＥＡである。ある実施態様において、第一溶媒はＤＣＭ、アセトンまたはそれらの混合物である。ある実施態様において、工程(ａ)の接触は、約１５～約７０℃の範囲の温度で実施する。
ある実施態様において、第二溶媒はＥｔＯＨである。ある実施態様において、工程(ｂ)の接触は、約０～約２５℃の範囲の温度で実施する。
ある他の実施態様において、方法は、さらに、式(Ｉａ)
〔式中、ＸはＳであり、ＹはＮであり、ＲＮはＨである。〕
のヘテロ環式化合物の製造を含み、方法は、式(Ｉａ)のヘテロ環式化合物(式中、ＲＮはＨである)を得るのに適する条件下、
ａ)式(Ｂ)
の化合物とＲ１－ＮＣＸ(式中、ＸはＳである)を、所望により塩基存在下、第一溶媒中で接触させ；
ｂ)工程ａ)の生成物とジイソプロピルアゾジフォルメートを、第二溶媒中で接触させる
ことを含む。
ある実施態様において、塩基はＴＥＡである。ある実施態様において、第一溶媒はＤＣＭ、アセトンまたはそれらの混合物である。ある実施態様において、工程(ａ)の接触は、約１５～約７０℃の範囲の温度で実施する。
ある実施態様において、第二溶媒はＴＨＦである。ある実施態様において、工程(ｂ)の接触は、約０～約２５℃の範囲の温度で実施する。
ある実施態様において、方法は、さらに式(Ｂ)
の化合物の製造を含み、方法は、式(Ｂ)の化合物を得るのに適する条件下、Ｒ２－ＣＮとＮＨ４Ｃｌを塩基の存在下、溶媒中、接触させることを含む。
ある実施態様において、塩基はナトリウムメトキシドである。ある実施態様において、溶媒はＭｅＯＨである。ある実施態様において、接触は１５～７０℃の範囲の温度で行う。
ある実施態様において、方法は、さらに式(Ｄ)
(式中、ＸはＳである)
の製造を含み、方法は、式(Ｄ)の化合物(式中、ＸはＳである)を得るのに適する条件下、Ｒ１ＮＨ２とチオホスゲンを、所望により塩基の存在下、溶媒中、接触させることを含む。
ある実施態様において、塩基はＤＩＰＥＡである。ある実施態様において、溶媒はＤＣＭである。ある実施態様において、接触は－５～２０℃の範囲の温度で行う。
他の態様において、ここに提供されるのは、式(Ｉａ)
(式中、ＸはＯであり、ＹはＮである)
のヘテロ環式化合物を製造する方法であって、式(Ｆ)
の化合物とＮＨＲ１ＲＮを、溶媒中、塩基存在下、式(Ｉａ)のヘテロ環式化合物を得るのに適する条件下に接触させることを含み；ここで
ＸはＯであり；
ＹはＮであり；
Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は
であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって、置換または非置換５～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ４は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(Ｃ１－３アルキル)(Ｃ３－６シクロアルキル)から選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ６は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、－(Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル)または置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＮはＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１－５アルキルであり；そして
各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に非置換ではない、
方法である。
あるこのような実施態様において、溶媒はＴＨＦである。ある実施態様において、塩基はＮａＨである。ある実施態様において、接触は約０～約２５℃の範囲の温度で行う。
ある実施態様において、方法はさらに式(Ｆ)
の化合物の製造を含み、方法は、式(Ｆ)の化合物を得るのに適する条件下、式(Ｅ)
のＮ－ヒドロキシイミドアミドと２,２,２－トリクロロ酢酸無水物を、溶媒中、接触させることを含む。
ある実施態様において、溶媒はトルエンである。他の実施態様において、接触は約１１０℃の温度で行う。
ある実施態様において、方法はさらに式(Ｅ)
の化合物の製造を含み、方法は、式(Ｅ)の化合物を得るのに適する条件下、Ｒ２ＣＮとヒドロキシルアミン塩酸塩を、ＴＥＡなどの塩基存在下、溶媒中接触させ、約７０℃での加熱することを含む。
ある実施態様において、塩基はＴＥＡである。ある実施態様において、溶媒はＥｔＯＨである。他の実施態様において、接触は約７０℃の温度で行う。
ある態様において、またここに提供されるのは、式(Ｉｂ)
〔式中、ＸはＮであり、ＹはＯであり、ＲＮはＨである。〕
のヘテロ環式化合物を製造する方法であって、式(Ｉｂ)のヘテロ環式化合物を得るのに適する条件下に、式(Ｈ)
の化合物と式(Ｊ)
(式中、ＹはＳである)
の化合物を、溶媒中、第一温度で接触させ、続いて塩基存在下、第二温度で２－イオジル安息香酸で環化させることを含み；ここで
ＸはＮであり；
ＹはＯであり；
ＲＮはＨであり；
Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は
であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって、置換または非置換５～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ４は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ５はＨ、置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(Ｃ１－３アルキル)(Ｃ３－６シクロアルキル)から独立して選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ６は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、－(Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル)または置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に非置換ではない、
方法である。
あるこのような実施態様において、溶媒はＤＣＭである。ある実施態様において、接触は約３０℃の温度で行う。ある実施態様において、塩基は炭酸カリウムである。ある実施態様において、第二温度は約０℃である。
ある態様において、またここに提供されるのは、式(Ｉｂ)
〔式中、ＸはＮであり、ＹはＯであり、ＲＮはＨである。〕
のヘテロ環式化合物を製造する方法であって、式(Ｉｂ)のヘテロ環式化合物を得るのに適する条件下に、式(Ｈ)
の化合物と式(Ｊ)
(式中、ＹはＳである)
の化合物を、溶媒中、第一温度で接触させ、続いて第二溶媒中、第二温度で１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドで環化することを含み；ここで
ＸはＮであり；
ＹはＯであり；
ＲＮはＨであり；
Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は
であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって、置換または非置換５～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ４は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(Ｃ１－３アルキル)(Ｃ３－６シクロアルキル)から選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ６は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、－(Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル)または置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に非置換ではない、
方法である。
あるこのような実施態様において、溶媒はＤＣＭである。ある実施態様において、接触は約３０℃の温度で行う。ある実施態様において、第二溶媒はＤＭＳＯである。ある実施態様において、第二温度は約６０℃である。
ある実施態様において、方法は、さらに式(Ｉｂ)
〔式中、ＸはＮであり、ＹはＳであり、ＲＮはＨである〕
の製造を含み、方法は、式(Ｉｂ)のヘテロ環式化合物(式中、ＸはＮであり、ＹはＳであり、ＲＮはＨである)を得るのに適する条件下、
ａ)式(Ｈ)
の化合物と式(Ｊ)
(式中、ＹはＳである)
の化合物を、第一溶媒中で接触させ；
ｂ)工程ａ)の生成物と酸を、第二溶媒中で接触させる
ことを含む。
ある実施態様において、第一溶媒はＤＣＭである。ある実施態様において、工程(ａ)の接触は、約３０℃の範囲の温度で実施する。
ある実施態様において、第二溶媒はトルエンである。ある実施態様において、酸はｐ－トルエンスルホン酸である。ある実施態様において、工程(ｂ)の接触は、高温で実施する。ある実施態様において、工程(ｂ)の接触は、約１００℃の温度で実施する。
ある実施態様において、方法はさらに、式(Ｈ)
(式中、ＲはＨである)
の化合物の製造を含み、方法は、式(Ｈ)の化合物(式中、ＲはＨである)を得るのに適する条件下、
ａ)Ｒ２ＣＯＯＨとＳＯＣｌ２を、第一溶媒中で接触させ；そして
ｂ)工程ａ)の生成物とヒドラジン水和物を、第二溶媒中で接触させる
ことを含む。
ある実施態様において、第一溶媒はＭｅＯＨである。ある実施態様において、工程ａ)での接触は、約１０～約７０℃の範囲の温度で実施する。
ある実施態様において、第二溶媒はＭｅＯＨである。ある実施態様において、工程ｂ)での接触は、室温～約８０℃の範囲の温度で実施する。
ある態様において、ここに提供されるのは、式(Ｉｃ)
〔式中、ＸおよびＹはＮであり、ＲＮはＨである。〕
のヘテロ環式化合物を製造する方法であって、式(Ｉｃ)のヘテロ環式化合物を提供するのに適する条件下、溶媒中、式(Ｉｃ)のヘテロ環式化合物の存在下、式(Ｈ)
の化合物と式(Ｌ)
の化合物を接触させることを含み、ここで、
ＸはＮであり；
ＹはＮであり；
ＲＮはＨであり；
Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は
であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって、置換または非置換５～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ４は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(Ｃ１－３アルキル)(Ｃ３－６シクロアルキル)から選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ６は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、－(Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル)または置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に非置換ではない、方法である。
ある実施態様において、塩基はピリジンまたはＮａＯＨである。ある実施態様において、接触は約１００～約１６０℃の範囲の温度で行う。
ある実施態様において、方法はさらに式(Ｌ)：
の化合物の製造を含み、方法は、式(Ｌ)の化合物を得るのに適する条件下、
ａ)Ｒ１－ＮＣＳと水酸化アンモニウムを第一溶媒中で接触させ；そして
ｂ)工程ａ)の生成物とヨードメタンを、第二溶媒中で接触させる
ことを含む。
ある実施態様において、第一溶媒はＤＣＭである。ある実施態様において、工程ａ)での接触は、室温で実施する。
ある実施態様において、第二溶媒はＭｅＣＮである。ある実施態様において、工程ｂ)での接触は、室温～約４０℃の範囲の温度で実施する。
ある態様において、ここに提供されるのは、式(Ｉｃ)
〔式中、ＸおよびＹはＮであり、ＲＮはＨである。〕
のヘテロ環式化合物を製造する方法であって、式(Ｉｃ)のヘテロ環式化合物を得るのに適する条件下に、式(Ｎ)
の化合物とＲ１－Ｈａｌ(式中、ＨａｌはＦである)を、塩基存在下、溶媒中、接触させることを含み、ここで、
ＸはＮであり；
ＹはＮであり；
ＲＮはＨであり；
Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は
であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって、置換または非置換５～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ４は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(Ｃ１－３アルキル)(Ｃ３－６シクロアルキル)から選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ６は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、－(Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル)または置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；および
各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に非置換ではない、
方法である。
ある実施態様において、塩基はＮａＨである。ある実施態様において、溶媒はＤＭＦである。ある実施態様において、接触は約０～約２５℃の範囲の温度で行う。
ある他の実施態様において、方法は、さらに式(IIａ)
〔式中、ＹはＮであり、ＲＮはＨである。〕
のヘテロ環式化合物の製造を含み、方法は、式(IIａ)のヘテロ環式化合物を得るのに適する条件下、式(Ｐ)
の化合物とＮＨＲ１ＲＮを、溶媒中、金属触媒およびリガンドの存在下、接触させることを含み、ここで、
ＹはＮであり；
ＲＮはＨであり；
Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は
であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル、置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって、置換または非置換５～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ４は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(Ｃ１－３アルキル)(Ｃ３－６シクロアルキル)から選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ６は独立して置換または非置換Ｃ１－５アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、－(Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル)または置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素が置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；および
各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に非置換ではない。
あるこのような実施態様において、溶媒は１,４－ジオキサンである。ある実施態様において、触媒およびリガンドはＰｄ(ＰＰｈ３)４および銅(Ｉ)チオフェン－２－カルボキシラートである。ある実施態様において、第二触媒およびリガンドはＰｄ２(ｄｂａ)３およびXantphosである。ある実施態様において、接触は約１０～約１１０℃の範囲の温度で行う。
ある実施態様において、方法はさらに式(Ｎ)
の化合物の製造を含み、方法は、式(Ｎ)の化合物を得るのに適する条件下、式(Ｍ)
の化合物と塩基を、溶媒中、接触させることを含む。
ある実施態様において、塩基はピリジンまたはＮａＯＨである。ある実施態様において、溶媒はＨ２Ｏである。ある実施態様において、接触は約１００～約１６０℃の範囲の温度で行う。
ある実施態様において、方法はさらに式(Ｍ)
の化合物の製造を含み、方法は、式(Ｍ)の化合物を得るのに適する条件下、式(Ｈ)
の化合物とメチルイソチオ尿素を、酸の存在下、溶媒中、接触させることを含む。
ある実施態様において、酸は硫酸である。ある実施態様において、溶媒はＨ２Ｏである。ある実施態様において、接触は室温～約１００℃の範囲の温度で行う。
ある実施態様において、方法はさらに式(Ｈ)
〔式中、Ｒは置換または非置換Ｃ１－４アルキルである。〕
の化合物の製造を含み、方法は、式(Ｈ)の化合物(式中、Ｒは置換または非置換Ｃ１－４アルキルである)を得るのに適する条件下、Ｒ２ＣＯＯＨと
を、溶媒中、塩基およびカップリング剤存在下、接触させることを含む。
ある実施態様において、溶媒はＤＣＭである。他の実施態様において、塩基はＤＩＰＥＡである。他の実施態様において、カップリング剤はヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩である。ある実施態様において、接触は約０～約２５℃の温度で行う。
使用方法
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)および表１の化合物を含むヘテロ環式化合物は、動物およびヒトにおける状態を処置、予防または改善するための医薬としての有用性がある。ここに提供するヘテロ環式化合物は、ここに開示する全疾患、障害または状態の処置または予防における使用に有用性がある。
ある態様において、ここに提供されるのは、蠕虫感染が原因である疾患を処置する方法である。ある実施態様において、ここに記載する化合物は、特に、蠕虫感染の処置において、ヒト薬物療法において使用される。ある実施態様において、ここに提供される化合物は、特に、蠕虫感染の処置において、動物薬物療法において使用される。ある実施態様において、方法は、蠕虫感染が原因である疾患を有する対象に、治療有効量のここに記載する化合物を投与することを含む。
ある態様において、ここに提供されるのは、糸状虫感染が原因である疾患を処置する方法である。ある実施態様において、ここに記載する化合物は、特に、糸状虫感染の処置において、ヒト薬物療法において使用される。ある実施態様において、ここに提供される化合物は、特に、糸状虫感染の処置において、動物薬物療法において使用される。ある実施態様において、方法は、糸状虫感染が原因である疾患を有する対象に、治療有効量のここに記載する化合物を投与することを含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、対象に有効量のヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を投与することを含む、蠕虫感染および疾患を処置または予防する方法である。あるこのような実施態様において、蠕虫感染は糸状虫感染である。
ある態様において、ここに提供されるのは、蠕虫感染が原因である疾患を処置する方法である。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、特に、蠕虫感染の処置において、ヒト薬物療法において使用される。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、特に、蠕虫感染の処置において、動物薬物療法において使用される。ある実施態様において、方法は、蠕虫感染が原因である疾患を有する対象に、治療有効量のヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を投与することを含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、対象に有効量のヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を投与することを含む、糸状虫感染および疾患を処置または予防する方法である。
ある態様において、ここに提供されるのは、糸状虫感染が原因である疾患を処置する方法である。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、特に、糸状虫感染の処置において、ヒト薬物療法において使用される。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、特に、糸状虫感染の処置において、動物薬物療法において使用される。ある実施態様において、方法は、糸状虫感染が原因である疾患を有する対象に、治療有効量のヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を投与することを含む。
他の態様において、また提供されるのは、蠕虫感染が原因である疾患を予防する方法である。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、特に、蠕虫感染の予防において、ヒト薬物療法において使用される。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、特に、蠕虫感染の予防において、動物薬物療法において使用される。ある実施態様において、方法は、蠕虫感染が原因である疾患を予防するために、対象に治療有効量のヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を投与することを含む。
他の態様において、また提供されるのは、糸状虫感染が原因である疾患を予防する方法である。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、特に、糸状虫感染の予防において、ヒト薬物療法において使用される。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、特に、糸状虫感染の予防において、動物薬物療法において使用される。ある実施態様において、方法は、糸状虫感染が原因である疾患を予防するために、対象に治療有効量のヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を投与することを含む。
他の態様において、ここに提供されるのは、寄生虫性疾患を処置または予防する方法である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は、寄生虫と関連する。ある実施態様において、寄生虫性疾患は、寄生虫が原因である。ある実施態様において、寄生虫は、条虫(サナダムシ)、線虫(回虫)および吸虫(扁形動物または肝蛭)に分類される。ある実施態様において、寄生虫性疾患は、蠕虫と関連する。ある実施態様において、寄生虫性疾患は、線虫と関連する。ある実施態様において、線虫はバンクロフト糸状虫である。ある実施態様において、線虫はマレー糸状虫である。ある実施態様において、線虫はチモール糸状虫である。ある実施態様において、線虫は回旋糸状虫である。ある実施態様において、線虫はイヌ糸状虫である。ある実施態様において、線虫は捻転胃虫である。ある実施態様において、線虫はアスカリス・ルンブリコイデス(Ascaris lumbricoides)である。ある実施態様において、線虫はネカトーレ・アメリカヌス(Necator americanus)である。さらに他の実施態様において、線虫はアンキロストマ・デュオデナレ(Ancylostoma duodenale)である。さらに他の実施態様において、線虫はトリクリス・トリチウラ(Trichuris trichiura)である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は、吸虫(nematode)と関連する。ある実施態様において、寄生虫性疾患は、住血吸虫(Schistosoma)と関連する。ある実施態様において、寄生虫性疾患は、マンソン住血吸虫(Schistosoma mansoni)と関連する。ある実施態様において、寄生虫性疾患は腸蟯虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、アメリカ鉤虫症、メジナ虫症、フィラリア症、オンコセルカ症、住血吸虫症または鞭虫症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は住血吸虫症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は泌尿器住血吸虫症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は腸住血吸虫症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患はアジア腸住血吸虫症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は内臓住血吸虫症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は急性住血吸虫症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患はリンパ性フィラリア症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患はバンクロフト・フィラリア症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は皮下フィラリア症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は漿膜腔フィラリア症である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は象皮病である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は熱帯性象皮病である。ある実施態様において、寄生虫性疾患はオンコセルカ症である。ある実施態様において、イヌ糸状虫症はイヌにおけるイヌ糸状虫症である。ある実施態様において、イヌ糸状虫症は、イヌ糸状虫または皮下犬糸状虫が原因である。ある実施態様において、寄生虫性疾患は捻転胃虫症である。ある実施態様において、捻転胃虫症はヒツジおよびヤギおける捻転胃虫症である。ある実施態様において、捻転胃虫症は、捻転胃虫が原因である。
ある態様において、本方法は、対象にヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を投与する過程を含む。ある実施態様において、方法は、対象にヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を１４日未満投与することを含む。ある実施態様において、方法は、対象にヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を７日未満投与することを含む。ある実施態様において、対象は、蠕虫感染の処置を必要とする。ある実施態様において、対象は、フィラリア感染の処置を必要とする。ある実施態様において、対象は蠕虫感染を有する。ある実施態様において、対象は蠕虫感染を有するリスクにある。ある実施態様において、対象はフィラリア感染を有する。ある実施態様において、対象はフィラリア感染を有するリスクにある。ある実施態様において、対象は小児対象である。ある実施態様において、対象は９歳未満である。ある実施態様において、対象は８歳未満である。ある実施態様において、対象は妊婦である。ある実施態様において、対象は分娩後女性である。ある実施態様において、対象は妊娠可能な女性である。ある実施態様において、対象は、妊娠を試みている個体である。ある実施態様において、対象は家庭用動物である。ある実施態様において、対象はイヌである。
ここに開示する化合物は、蠕虫に対して効力を示し、故に、このような蠕虫を殺すおよび／または成長、脱皮もしくは運動性を阻害し得る。ここに開示する化合物は、糸状虫に対して効力を示し、故に、このような糸状虫を殺すおよび／または脱皮または運動性を阻害し得る。故に、ある態様において、提供されるのは、糸状虫を殺す方法であって、糸状虫の殺滅に有効な量で糸状虫とヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を接触させることを含む、方法である。他の態様において、ここに提供されるのは、糸状虫の成長または脱皮を阻害する方法であって、糸状虫の成長または脱皮の阻害に有効な量で糸状虫とヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を接触させることを含む、方法である。他の態様において、ここに提供されるのは、糸状虫の運動性を阻害する方法であって、糸状虫の運動性阻害に有効な量で糸状虫とヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を接触させることを含む、方法である。ある実施態様において、寄生虫は卵である。ある実施態様において、卵は無精卵である。ある実施態様において、卵は有精卵である。ある実施態様において、寄生虫は幼虫である。ある実施態様において、寄生虫は幼虫または若年期である。ある実施態様において、寄生虫は４幼虫期(Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４)の何れかの期の幼虫である。ある実施態様において、寄生虫はＬ１期幼虫またはミクロフィラリアである。ある実施態様において、ミクロフィラリアはＬ１期幼虫である。ある実施態様において、寄生虫はＬ２期幼虫である。ある実施態様において、寄生虫はＬ３期幼虫である。ある実施態様において、寄生虫はＬ４期幼虫である。ある実施態様において寄生虫は性的に未成熟期(期Ｌ５)である。ある実施態様において、寄生虫は成熟である。ある実施態様において、寄生虫は完全成熟である。ある実施態様において、寄生虫は成虫期である。ある実施態様において、寄生虫は寄生前期である。ある実施態様において、寄生虫は寄生期である。ある実施態様において、寄生虫は、対象体内でヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体と接触される。ある実施態様において、寄生虫は、対象体外でヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体と接触させる。
ここに記載するとおり、ここに提供される化合物はヒトおよび動物におけるある疾患および障害の処置および予防に有用である。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、蠕虫感染が原因である疾患の処置に使用される。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、イヌフィラリア症、回虫症、鞭虫症、住血吸虫症、捻転胃虫症、オンコセルカ症およびリンパ性フィラリア症を含むが、これらに限定されない寄生虫感染が原因である疾患の処置に使用される。ある実施態様において、このような疾患および障害の処置または予防は、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を、単独でまたは組み合わせ治療の一部として他の活性剤との組み合わせで投与することにより実施され得る。用語「他の活性剤と組み合わせて」におけるような用語「組み合わせ」は、例えば同じ薬学的に許容される担体に溶解または混合されていてよい第一剤と第二剤の共投与または第一剤、続いて第二剤の投与または第二剤、続いて第一剤の投与を含む。本方法および組成物は、それゆえに、組み合わせ治療処置の方法および組み合わせ医薬組成物。用語「組み合わせ治療」は、ここに記載する化合物と他の薬物(例えば、イベルメクチン、アルベンダゾール、フルベンダゾール、ジエチルカルバマジンまたはエモデプシドなどの抗蠕虫剤)などの２以上の治療物質の投与をいう。他の薬物は、マクロライド抗生物質の投与と同時に、前にまたは後に投与し得る。
ある実施態様において、提供されるのは、蠕虫感染および疾患を処置または予防する方法であって、対象に、有効量のヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を１以上の抗蠕虫剤と組み合わせて投与することを含む、方法である。あるこのような実施態様において、蠕虫感染は糸状虫感染である。ある実施態様において、蠕虫感染の処置は、ベンゾイミダゾール、例えば、フルベンダゾール、アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾールまたはトリクラベンダゾールなどの抗蠕虫剤の投与を含む。ある実施態様において、蠕虫感染の処置は、１以上の抗蠕虫剤、例えば、イベルメクチン、アバメクチン、ジエチルカルバマジン(ＤＥＣ)、スラミン、ピランテルパモ酸塩、レバミソール、ニクロサミド、ニタゾキサニド、オキシクロザニド、プラジカンテル、エモデプシド、モネパンテル、デルカンテル、オクスフェンダゾールまたは硫酸ペレチエリンの投与を含む。ある実施態様において、抗蠕虫剤はイベルメクチン、モキシデクチンまたはセラメクチンである。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を、以上の抗蠕虫剤と組み合わせて蠕虫感染の処置に使用する。ある実施態様において、抗蠕虫剤はベンゾイミダゾール、例えば、フルベンダゾール、アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾールまたはトリクラベンダゾールである。ある実施態様において、抗蠕虫剤はイベルメクチン、アバメクチン、ジエチルカルバマジン(ＤＥＣ)、スラミン、ピランテルパモ酸塩、レバミソール、ニクロサミド、ニタゾキサニド、オキシクロザニド、プラジカンテル、エモデプシド、モネパンテル、デルカンテル、オクスフェンダゾールまたは硫酸ペレチエリンの１以上である。ある実施態様において、抗蠕虫剤はイベルメクチン、モキシデクチンまたはセラメクチンである。ある実施態様において、ヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体は、糸状虫感染および疾患の処置または予防方法において使用され、方法は、有効量のヘテロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体を１以上の抗蠕虫剤と組み合わせて投与することを含む。あるこのような実施態様において、抗蠕虫剤はフルベンダゾール、アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、イベルメクチン、アバメクチン、ジエチルカルバマジン(ＤＥＣ)、スラミン、ピランテルパモ酸塩、レバミソール、ニクロサミド、ニタゾキサニド、オキシクロザニド、プラジカンテル、エモデプシド、モネパンテル、デルカンテル、オクスフェンダゾールまたは硫酸ペレチエリンから選択される。ある実施態様において、抗蠕虫剤はイベルメクチン、モキシデクチンまたはセラメクチンである。ある実施態様において、抗蠕虫剤はボルバキア標的化剤である。ある実施態様において、ボルバキア標的化剤はドキシサイクリンである。
医薬組成物および投与経路
ここに提供されるのは、有効量のここに記載するヘテロ環式化合物および薬学的に許容される担体、添加物または媒体を含む医薬組成物である。ヘテロ環式化合物は、対象に、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐薬、注射剤、懸濁液剤、シロップ剤、パッチ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、溶液剤およびエマルジョン剤の慣用の製剤形で、経腸的に(例えば、経口、直腸)、局所剤または非経腸剤(例えば、静脈内、筋肉内、皮下)投与され得る。適当な製剤は、添加物(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロースまたはデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム)、風味剤(例えば、クエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末)、防腐剤(例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン)、安定化剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸)、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、共溶媒(例えば、プロピレングロシル(propyene glocyl)／グリコフロール)、緩衝液、コポリマー(例えば、乳酸－グリコール酸共重合体、すなわちＰＬＧＡ)および基剤蝋(例えば、カカオバター、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール)などの慣用の有機または無機添加物を使用して、一般に用いられる方法により調製され得る。医薬組成物中のヘテロ環式化合物の有効量は、所望の効果を発揮するレベル；例えば、経口および非経腸投与両者で、単位投与量中、約０.００５mg／kg対象体重～約２０mg／kg対象体重である。
対象に投与すべきヘテロ環式化合物の用量は、むしろ広範に変わり得て、医療従事者の判断に付され得る。一般に、ヘテロ環式化合物は、約０.５mg／kg対象体重～約２０mg／kg対象体重の用量で１日１～４回対象に投与できるが、上記投与量は、対象の年齢、体重および医学的状態および投与のタイプにより適切に変えられ得る。ある実施態様において、用量は約０.１mg／kg対象体重～約３mg／kg対象体重、約０.５mg／kg対象体重～約２mg／kg対象体重、約１mg／kg対象体重～約２mg／kg対象体重または約１.５mg／kg対象体重～約２mg／kg対象体重である。ある実施態様において、用量は約１mg／kg対象体重～約３mg／kg対象体重である。ある実施態様において、用量は約０.５mg／kg対象体重～約１mg／kg対象体重である。ある実施態様において、用量は約１mg／kg対象体重～約２mg／kg対象体重である。ある実施態様において、用量は約１.５mg／kg、１.６mg／kg、１.７mg／kg、１.８mg／kg、１.９mg／kg、２.０mg／kg、２.１mg／kg、２.２mg／kg、２.３mg／kg、２.４mg／kg、２.５mg／kg、２.６mg／kg、２.７mg／kg、２.８mg／kg、２.９mg／kg、３.０mg／kg対象体重である。ある実施態様において、１用量が１日あたり投与される。何れの場合も、投与されるヘテロ環式化合物の量は、活性成分の溶解度、使用する製剤および投与経路などの因子による。ある実施態様において、ある局所濃度の適用が、約０.０１～１０μMの細胞内暴露または濃度を提供する。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、蠕虫感染を有する対象に、ヘテロ環式化合物を投与することを含む、疾患または障害を処置または予防する方法である。他の実施態様において、ここに提供されるのは、蠕虫感染を有する対象に、ヘテロ環式化合物を投与することを含む、疾患または障害を処置または予防する方法である。ある実施態様において、疾患または障害を処置する方法は、蠕虫感染を有する対象に、約０.３７５mg／日～約７５０mg／日のヘテロ環式化合物を投与することを含む。ある実施態様において、疾患または障害を処置する方法は、蠕虫感染を有する対象に、約０.７５mg／日～約３７５mg／日のヘテロ環式化合物を投与することを含む。ある実施態様において、疾患または障害を処置する方法は、蠕虫感染を有する対象に、約３.７５mg／日～約７５mg／日のヘテロ環式化合物を投与することを含む。ある実施態様において、疾患または障害を処置する方法は、蠕虫感染を有する対象に、約７.５mg／日～約５５mg／日のヘテロ環式化合物を投与することを含む。ある実施態様において、疾患または障害を処置する方法は、蠕虫感染を有する対象に、約１８mg／日～約３７mg／日のヘテロ環式化合物を投与することを含む。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、約１mg～２００mg、約３５mg～１４００mg、約１２５mg～１０００mg、約２５０mg～１０００mgまたは約５００mg～１０００mgのヘテロ環式化合物を含む単位投与量製剤である。ある実施態様において、単位投与量製剤は、約１mg～２００mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、約３５mg～１４００mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、約１２５mg～１０００mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、約２５０mg～１０００mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、約５００mg～１０００mgのヘテロ環式化合物を含む。
特定の実施態様において、ここに提供されるのは、約１００mgまたは４００mgのヘテロ環式化合物を含む単位投与量製剤である。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、３０mg、３５mg、４０mg、５０mg、７０mg、１００mg、１２５mg、１３０、mg、１４０mg、１７５mg、２００mg、２５０mg、２８０mg、３５０mg、５００mg、５６０mg、７００mg、７５０mg、１０００mgまたは１４００mgのヘテロ環式化合物を含む単位投与量製剤である。ある実施態様において、単位投与量製剤は、１mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、５mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、１０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、１５mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、２０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、２５mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、３０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、３５mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、４０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、５０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、７０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、１００mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、１２５mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、１３０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、１４０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において単位投与量製剤は、１７５mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、２００mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、２５０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、２８０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、３５０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、５００mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、５６０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、７００mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、７５０mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、１０００mgのヘテロ環式化合物を含む。ある実施態様において、単位投与量製剤は、１４００mgのヘテロ環式化合物を含む。
ヘテロ環式化合物は、１日１回、２回、３回、４回またはそれ以上で投与され得る。特定の実施態様において、６００mg以下の用量は１日１回用量として投与され、６００mg以上の用量は、総１日用量の半分に等しい用量で、１日２回投与される。
ヘテロ環式化合物は、簡便さ理由で経口投与され得る。ある実施態様において、経口で投与されるとき、ヘテロ環式化合物は食事および水と共に投与される。他の実施態様において、ヘテロ環式化合物は水またはジュース(例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース)に分散され、懸濁液として経口投与される。
ヘテロ環式化合物はまた、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、粘膜、吸入または耳、鼻、眼もしくは皮膚に局所的または眼の局所(すなわち、結膜下、硝子体内、眼球後、前房内)にも投与され得る。投与方法は、医療従事者の裁量の範囲であり、一部、医学的状態の部位により得る。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、さらなる担体、添加物または媒体を伴わずヘテロ環式化合物を含むカプセル剤である。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、有効量のヘテロ環式化合物および薬学的に許容される担体または媒体を含む組成物であり、ここで、薬学的に許容される担体または媒体は添加物、希釈剤またはそれらの混合物を含み得る。ある実施態様において、組成物は医薬組成物である。
組成物は、錠剤、チュアブル錠剤、カプセル剤、溶液剤、非経腸溶液剤、トローチ剤、坐薬、懸濁液剤、ゲル剤、反すう胃内デバイス(例えば、長期予防または制御放出用)、インプラント、局所ポアオン、経皮送達ゲル、スポットオン、インプラント(デバイス、ゲル、液体(例えば、ＰＬＧＡ)を含む)などの形であり得る。組成物は、投与量単位で１日用量または１日用量の好都合な分数を含むよう製剤でき、これは、１錠もしくはカプセルまたは簡便な体積の液体であり得る。ある実施態様において、溶液は、塩酸塩などの水可溶性塩から製造される。一般に、組成物は、全て、薬化学で知られる方法により製造される。カプセルは、ヘテロ環式化合物と適当な担体または希釈剤を混合し、適切な量の混合物をカプセルに充填することにより製造され得る。通常の担体および希釈剤は、多くの種々の種のデンプン、粉末セルロース、特に結晶および微結晶セルロース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースなどの糖、穀粉および類似可食粉末などの不活性粉末物質を含むが、これらに限定されない。
錠剤は、湿式造粒または乾式造粒による直接圧縮により製造され得る。その製造は、通常希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物を含む。典型的希釈剤は、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸または硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩および粉末糖を含む。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよびラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。アカシア、アルギン酸、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含む天然および合成ゴムも簡便である。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび蝋も結合剤として役立ち得る。
滑沢剤は、錠剤および穿孔器に色素が付着するのを阻止するために錠剤製剤に必要である。滑沢剤は、タルク、マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素化植物油などの滑りやすい固体から選択され得る。錠剤崩壊剤は、加湿したとき、膨張して錠剤を破壊し、化合物を遊離させる物質である。デンプン、クレイ、セルロース、アルギンおよびガムを含む。より具体的に、例えば、トウモロコシおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラス・パルプおよびカルボキシメチルセルロースならびにラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。錠剤を、風味付けおよび密閉剤として糖でまたは錠剤の溶解性質を修飾するためにフィルム形成保護剤でコーティングし得る。組成物は、例えば、製剤にマンニトールなどの物質を使用して、チュアブル錠剤としても製剤され得る。
ヘテロ環式化合物を坐薬として投与することが望ましいとき、典型的基剤が使用され得る。カカオバターは、古典的坐薬基剤であり、融点をわずかに上げるために、蝋の付加により修飾され得る。特に、種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐薬基剤は広く使用される。
適切な製剤により、ヘテロ環式化合物の効果を遅延または延長し得る。例えば、ヘテロ環式化合物のゆっくり溶けるペレットを製造し、錠剤またはカプセル剤にまたは徐放性インプラント型デバイスとして組み込み得る。いくつかの異なる溶解速度のペレットを製造し、ペレット混合物をカプセルに充填する技術も含む。錠剤またはカプセル剤を、予定された時間、溶解に耐えるフィルムでコートし得る。非経腸製剤も、ヘテロ環式化合物を油性または乳化媒体に溶解または懸濁するかまたは血清でゆっくり分散させる量のＰＬＧＡを添加することにより、長時間作用型にし得る。
次の実施例は、限定ではなく、説明の目的で提供される。化合物は、立体化学のカーン・インゴルド・プレローグ則への支持と共に、化学構造の系統名を作成する、Chemdraw Ultra 13.0 (Cambridgesoft)に備えられた自動名称作成ツールを使用して命名する。当業者は、所望の生成物に到達するために、説明的実施例に示す方法を修飾できる。
使用する略語。

化合物合成
実施例１：３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－Ｎ－(４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
４－(プロプ－１－エン－２－イル)ピコリノニトリル。ＤＭＳＯ(１００mL)中の４－ブロモピコリノニトリル(１２.０ｇ、６５.５mmol)の混合物に、炭酸カリウム(１９.９ｇ、１４４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４.８０ｇ、６.５６mmol)およびカリウムトリフルオロ(プロプ－１－エン－２－イル)ボレート(１０.６ｇ、７２.１mmol)を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。混合物を、１００℃で８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して粗製生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－イソプロペニルピリジン－２－カルボニトリル(５.００ｇ、３４.６mmol、５２.８９％収率)を得た。
４－(プロプ－１－エン－２－イル)ピコリンイミドアミド。ＭｅＯＨ(３０mL)中の４－(プロプ－１－エン－２－イル)ピコリノニトリル(３.３０ｇ、２２.８mmol)の混合物に、ナトリウムメトキシド(６１８mg、１１.４mmol)を加えた。反応混合物を、次いで２５℃で１０時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(２.０８ｇ、３８.９mmol)を混合物に加え、混合物を、次いで７５℃でさらに３時間撹拌した。混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残留物をＥｔＯＨ(５０mL)で希釈した。混合物を７０℃に温め、この温度で０.５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮してＥｔＯＨを除去して粗製生成物を得て、それをＡＣＮ(１５０mL)およびＨ２Ｏ(３０mL)で希釈した。ＯＨ型樹脂(１０ｇ)を混合物に加え、濾過し、濾液を濃縮し、凍結乾燥して、４－(プロプ－１－エン－２－イル)ピコリンイミドアミド(５.４０ｇ、粗製)を得た。
４－イソプロピルピコリンイミドアミド。ＭｅＯＨ(６０mL)中の４－イソプロペニルピリジン－２－カルボキサミジン(５.３０ｇ、３２.８mmol)の混合物に、パラジウム／Ｃ(０.５ｇ、３２.８mmol、１０％純度)を加えた。懸濁液を数回減圧下に水素で脱気およびパージした。混合物を、水素(１５psi)下、２０℃で２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、粗製生成物４－イソプロピルピコリンイミドアミド(５ｇ、粗製)を得た。
４－イソプロピル－Ｎ－((４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。アセトン(１０mL)およびＤＣＭ(１０mL)中の４－イソプロピルピコリンイミドアミド(０.７０ｇ、４.２９mmol)および２－イソチオシアナート－４－(トリフルオロメチル)ピリジン(８７５mg、４.２９mmol)の混合物に、ＴＥＡ(８６７mg、８.５８mmol)を、窒素下、加えた。反応物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ(４０mL)に注加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、４－イソプロピル－Ｎ－((４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(１.５８ｇ、粗製)を得た。
３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－Ｎ－(４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＥｔＯＨ(１５mL)中の４－イソプロピル－Ｎ－((４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(１.５８ｇ、４.３０mmol)の混合物に、ヨウ素(２１８mg、８６０.１２μmol)および過酸化水素(９７５mg、８.６０mmol、３０％純度)を加えた。混合物を、２０℃で０.５時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(３０mL)に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－Ｎ－(４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(２６７.０９mg、７２０μmol、１６.７％収率、９７.７２％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 366.1 [M+1]+
実施例２：３－(４－シクロプロピルピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
４－シクロプロピルピコリノニトリル。ジオキサン(４００mL)中の４－ブロモピコリノニトリル(１１.１８ｇ、６１.０mmol)、シクロプロピルボロン酸(５.２５ｇ、６１.０mmol)および炭酸カリウム(１６.８９ｇ、１２２.０mmol)の混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２.２４ｇ、３.０５mmol)を、窒素下、加えた。混合物を、１００℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮してジオキサンを除去し、残留物をＨ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して組成生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－シクロプロピルピコリノニトリル(８.３ｇ、５０.０mmol、８１.８％収率、８６.９％純度)を得た。
４－シクロプロピルピコリンイミドアミド。ＭｅＯＨ(５０mL)中の４－シクロプロピルピコリノニトリル(５.００ｇ、３４.６mmol)の混合物に、ナトリウムメトキシド(９３６mg、１７.３mmol)を加えた。反応混合物を、次いで２５℃で１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(３.１５ｇ、５８.９mmol)を混合物に加え、混合物を、次いで７５℃でさらに３時間撹拌した。混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＥｔＯＨで希釈した。混合物を７０℃に温め、０.５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮してＥｔＯＨを除去し、粗製生成物を得た。次いで、粗製生成物をＡＣＮおよびＨ２Ｏで希釈した。ＯＨ型樹脂(１０ｇ)を混合物に加え、混合物を、２５℃で０.５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、凍結乾燥して、４－シクロプロピルピコリンイミドアミド(５.１ｇ、粗製)を得た。
２－イソチオシアナート－３－(トリフルオロメチル)ピリジン。ＤＣＭ(５０mL)中のチオホスゲン(３.５５ｇ、３０.８mmol)の混合物に、３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(５ｇ、３０.８mmol)のＤＣＭ(１５０mL)溶液を窒素下に加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－イソチオシアナート－３－(トリフルオロメチル)ピリジン(３.５０ｇ、１７.１mmol、５５.５％収率)を得た。
４－シクロプロピル－Ｎ－((３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。アセトン(２mL)およびＤＣＭ(２mL)中の４－シクロプロピルピコリンイミドアミド(１.００ｇ、６.２０mmol)および２－イソチオシアナート－３－(トリフルオロメチル)ピリジン(１.２７ｇ、６.２０mmol)の混合物に、ＴＥＡ(１.２６ｇ、１２.４mmol)を、窒素下、加えた。反応物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、４－シクロプロピル－Ｎ－((３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(１ｇ、粗製)を得た。
３－(４－シクロプロピルピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＥｔＯＨ(１５mL)中の４－シクロプロピル－Ｎ－((３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(１.２０ｇ、３.２８mmol)の混合物に、ヨウ素(１６６mg、６５６μmol)および過酸化水素(２２３mg、６.５７mmol)を加えた。混合物を、２０℃で０.５時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムに注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(４－シクロプロピルピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(３９７.６２mg、１.０８mmol、３２.９％収率、９９％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 364.0 [M+1]+
実施例３：Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－３－(５－(メチルスルホニル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
５－(メチルチオ)ピコリノニトリル。ＤＭＦ(１５０mL)中の５－フルオロピコリノニトリル(１０ｇ、８１.９mmol)の混合物に、ナトリウムメタンチオラート(６.８９ｇ、９８.３mmol)を０℃で加えた。混合物を０℃で０.５時間撹拌し、次いで２０℃に温めた。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(２Ｌ)に注加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して５－(メチルチオ)－ピコリノニトリル(８.５ｇ、５１.０mmol、６２.２７％収率、９０.１２％純度)を得て、さらに精製することなく使用した。
５－(メチルチオ)ピコリンイミドアミド。ＭｅＯＨ(５０mL)中の５－(メチルチオ)ピコリノニトリル(４.００ｇ、２６.６mmol)の混合物に、ナトリウムメトキシド(４７５.０mg、８.８０mmol)を加え、混合物を、２０℃で１０時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(３.１３ｇ、５８.６mmol)を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１０時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＥｔＯＨ(１００mL)に溶解し、混合物を、７０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。次いで残留物をＤＣＭ(１００mL)で摩砕した。生成物を濾過により固体として集めた。固体をＡＣＮ(１００mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に溶解した。Amberlyst A 26(３.５０ｇ)を加え、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いでトルエンで希釈した。混合物を濃縮して、５－メチルスルファニルピリジン－２－カルボキサミジン(３.５ｇ、２０.９mmol、７８.６％収率)を得た。
Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－３－(５－(メチルチオ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＤＣＭ(５０mL)、アセトン(５０mL)およびＤＭＦ(５０mL)中の５－(メチルチオ)ピコリンイミドアミド(２.００ｇ、１１.９mmol)の混合物にＴＥＡ(６.０５ｇ、５９.８mmol)および２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(２.６９ｇ、１７.９mmol)を加えた。混合物を、２０℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－３－(５－(メチルチオ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(４５０mg、７１８.０μmol、６.００％収率)を得た。
Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－３－(５－(メチルスルホニル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＤＭＦ(１０mL)中のＮ－(３－メチルピリジン－２－イル)－３－(５－(メチルチオ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(２３０mg、７２９.０μmol)の混合物に、２－クロロベンゾペルオキシ酸(３７０.０mg、１.８mmol、８５％純度)を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム(６mL)で反応停止させ、次いでＨ２Ｏ(１００mL)に注加した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－３－(５－(メチルスルホニル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(２０８.３mg、３０２.２μmol、４１.１２％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 348.1 [M+1]+.
実施例４：Ｎ－(３－シクロプロピルピリジン－２－イル)－３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
３－シクロプロピルピリジン－２－アミン。ジオキサン(３０mL)およびＨ２Ｏ(３mL)中の３－ブロモピリジン－２－アミン(５ｇ、２８.９mmol)、シクロプロピルボロン酸(３.２３ｇ、３７.５mmol)および炭酸カリウム(１３.９ｇ、１０１mmol)の混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４.２３ｇ、５.７８mmol)を、窒素下、加えた。反応物を、１００℃で、窒素下、２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３－シクロプロピルピリジン－２－アミン(２.５ｇ、１８.０mmol、６２.６％収率、９７.１％純度)を得た。
３－シクロプロピル－２－イソチオシアナートピリジン。ＤＣＭ(１０mL)中のチオホスゲン(３.２１ｇ、２７.９mmol)の混合物に、３－シクロプロピルピリジン－２－アミン(２.５ｇ、１８.６mmol)を０℃で加えた。次いで、混合物を、２０℃で０.５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下濃縮して、赤色油状物を得た。赤色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３－シクロプロピル－２－イソチオシアナートピリジン(１.３ｇ、６.７９mmol、３６.４％収率、９２％純度)を得た。
Ｎ－((３－シクロプロピルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド。ＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中の３－シクロプロピル－２－イソチオシアナートピリジン(１.２ｇ、６.８１mmol)およびＴＥＡ(１.３８ｇ、１３.６mmol)の混合物に、５－イソプロポキシピリジン－２－カルボキサミジン(１.２２ｇ、６.８１mmol)を、窒素下、加えた。反応物を、２０℃で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏに注加し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ－((３－シクロプロピルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１.８ｇ、３.０４mmol、４４.６％収率、６０％純度)を得た。
Ｎ－(３－シクロプロピルピリジン－２－イル)－３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＥｔＯＨ(１０mL)中のＮ－((３－シクロプロピルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１.８ｇ、３.０４mmol)の混合物に、ヨウ素(１５４mg、６０７μmol)のＥｔＯＨ(２mL)および過酸化水素(６８８mg、６.０８mmol、３０％純度)溶液を、窒素下、加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(５０ml)に注加し、ＤＣＭで抽出した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－(３－シクロプロピルピリジン－２－イル)－３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(１５３.３７mg、３８５μmol、１３.７％収率、９７.９％純度、ＨＣｌ)を得た。LCMS (ESI): m/z 354.1 [M+1]+
実施例５：Ｎ２－(３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン
Ｎ,Ｎ－ジメチル－２－ニトロピリジン－３－アミン。ＡＣＮ(５００mL)中の３－フルオロ－２－ニトロピリジン(３０ｇ、２１１.０mmol)および炭酸カリウム(１１６.７ｇ、８４４５mmol)の混合物に、ジメチルアミン塩酸塩(２５.８ｇ、３１７.０mmol)を加えた。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮してＡＣＮを除去し、次いでＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ,Ｎ－ジメチル－２－ニトロピリジン－３－アミン(３４ｇ、２０１.０mmol、９５.１８％収率、９８.８％純度)を得た。
Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン。ＭｅＯＨ(２００mL)およびグリコールジメチルエーテル(２００mL)中のＮ,Ｎ－ジメチル－２－ニトロピリジン－３－アミン(３０ｇ、１８０mmol)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(３ｇ、１８０mmol、１０％純度)を、Ｎ２下、加えた。反応混合物を、３回Ｎ２下脱気およびＨ２でパージした。反応混合物を、次いで３０℃で、Ｈ２(５０psi)下、５時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ３、Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン(２４ｇ、１６９.５mmol、９４.４６％収率、９６.９％純度)を得た。
２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－アミン。ＤＣＭ(５０mL)中のチオホスゲン(７.５４ｇ、６５.６mmol)の混合物に、Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン(３ｇ、２１.９mmol)を、０℃で、Ｎ２下、加えた。混合物を、２０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－アミン(２.３ｇ、粗製)を得た。
Ｎ２－(３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン。ＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)中の２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－アミン(１.０１ｇ、５.６４mmolおよびＤＩＰＥＡ(１.４６ｇ、１１.２９mmol)の混合物に、５－シクロプロポキシピコリンイミドアミド(１ｇ、５.６４mmol)を、Ｎ２下、加えた。混合物を、２０℃で１０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注加し、ＤＣＭで抽出した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ２－[３－[５－(シクロプロポキシ)－２－ピリジル]－１,２,４－チアジアゾール－５－イル]－Ｎ３,Ｎ３－ジメチル－ピリジン－２,３－ジアミン；ＨＣｌ塩(２７７mg、０.７０９mmol、１２.５６％収率、１００％純度)を得た。
実施例６：３－(５－(シクロプロピルメトキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
５－(シクロプロピルメトキシ)ピコリノニトリル。ＤＭＦ(３００mL)中のシクロプロピルメタノール(６.２６ｇ、８６.８mmol)の混合物に、ＮａＨ(３.６０ｇ、９０.１mmol、６０％純度)を０℃で加え、１時間撹拌した。５－フルオロピコリノニトリル(１０ｇ、８１.９mmol)を０℃で加え、１時間撹拌した。次いで、混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、５－(シクロプロピルメトキシ)ピコリノニトリル(１０.２０ｇ、５５.６mmol、６７.９１％収率、９４.９９％純度)を得て、それを直接次工程で使用した。
５－(シクロプロピルメトキシ)ピコリンイミドアミド。ＭｅＯＨ(１００mL)中の５－(シクロプロピルメトキシ)ピコリノニトリル(９.００ｇ、５１.７mmol)の混合物に、ナトリウムメトキシド(９７６.９０mg、１８.１mmol)を加えた。混合物を７０℃に加熱し、２０℃で１０時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(６.３６ｇ、１１８.８mmol)を加え、混合物を、７０℃で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＥｔＯＨ(１００mL)に溶解し、７０℃で１時間加熱した。混合物を７０℃で濾過した。濾液を濃縮した。次いで残留物をＤＣＭで摩砕し、次いで濾過した。固体をＡＣＮおよびＨ２Ｏに溶解した。Amberlyst A 26(４.００ｇ)を加え、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いでトルエン(５０mL)を加えた。混合物を濃縮して、５－(シクロプロピルメトキシ)ピコリンイミドアミド(３.６１ｇ、１８.９mmol、３６.５４％収率、１００％純度)を得た。
３－(５－(シクロプロピルメトキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＤＣＭ(８０mL)およびアセトン(８０mL)中の５－(シクロプロピルメトキシ)ピコリンイミドアミド(３.５０ｇ、１８.３mmol)およびＴＥＡ(５.５６ｇ、５４.９mmol)の混合物に、２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(４.１２ｇ、２７.５mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液を加えた。混合物を、２０℃で１０時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(５－(シクロプロピルメトキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン；ＨＣｌ塩(２１４mg、５５６mmol、３.０％収率、９７.８％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 340.1 [M+1]+
実施例７：３－(５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)ピコリノニトリル。ＭｅＯＨ(２０mL)および酢酸(１０mL)中の５－(２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イルオキシ)ピコリノニトリル(１.５７ｇ、７.２９mmol)の混合物に、(１－エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(６.３６ｇ、３６.５mmol)を加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いでナトリウムシアノボロハイドライド(１.３８ｇ、２１.９mmol)を混合物に加え、混合物を、次いで８０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを水酸化アンモニウム(２５％)で７に調節した。混合物をＣ＋逆相カラムで精製して、５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)ピコリノニトリル(８５０mg、３.１１mmol、４２.６３％収率、９３.４％純度)を得た。
５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)ピコリンイミドアミド。ＭｅＯＨ(４mL)中の５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)ピコリノニトリル(４００mg、１.５７mmol)の混合物に、ナトリウムメトキシド(４２.３mg、７８３.０μmol)を加え、反応混合物を、次いで２５℃で１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(１２６.０mg、２.３５mmol)を混合物に加え、混合物を、次いで７５℃でさらに１２時間撹拌した。混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＥｔＯＨ(１０mL)で希釈した。混合物を７０℃に温め、この温度で０.５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５２０mg 粗製生成物(ＨＣｌ塩)を得て、次いでそれをＡＣＮおよびＨ２Ｏで希釈した。ＯＨ型樹脂(CAS: 39339-85-0、１ｇ)を混合物に加えた。混合物を濾過し、次いで濾液を凍結乾燥して、５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)ピコリンイミドアミド(３５０mg、粗製)を得た。
５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。ＤＣＭ(５mL)中の５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)ピコリンイミドアミド(３５０mg、１.２９mmol)およびＴＥＡ(２６０.０mg、２.５７mmol)の混合物に、２－イソチオシアナート－３－メチル－ピリジン(１９３.０mg、１.２９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。混合物を、次いで２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムで反応停止させ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(６６０mg、粗製)を得て、それを直接次工程で使用した。
３－(５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＥｔＯＨ(１０mL)中の５－((２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ)－Ｎ－((３－メチル－ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(６６０mg、１.５６mmol)の混合物に、ヨウ素(７９.３mg、３１２.０μmol)および過酸化水素(３５４.０mg、３.１２mmol、３０％純度)を加えた。反応混合物を、次いで２５℃で１.５時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、３－[５－[(２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプタン－６－イル)オキシ]－２－ピリジル]－Ｎ－(３－メチル－２－ピリジル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(８３.４５mg、０.１７９mmol、１１.４５％収率、１００％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 421.2 [M+1]+
実施例８：３－(５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－シアノピリジン－３－イル)オキシ)－３,３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート。ＤＭＦ(８０mL)中のＮａＨ(７８６mg、１９.７mmol、６０％純度)の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル３,３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(３.８９ｇ、１６.４mmol)を０℃で加え、混合物を０.５時間撹拌しながら、１５℃まで温めた。次いで、混合物を０℃まで再冷却し、５－フルオロピコリノニトリル(２.００ｇ、１６.４mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を、０℃で０.５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１５０mL)に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－シアノピリジン－３－イル)オキシ)－３,３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート(５.５０ｇ、粗製)を得て、それを精製せずに直接使用した。
５－((３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノニトリル。ＤＣＭ(５０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル４－((６－シアノピリジン－３－イル)オキシ)－３,３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート(５.５０ｇ、１６.２mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(１５.４ｇ、１３５mmol、１０mL)を０℃で滴下し、混合物を、１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、５－((３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノニトリル(３.８８ｇ、粗製)を得て、それをＴＥＡのＭｅＯＨ(４０mL)でｐＨ約８まで中和し、精製することなく次工程で直接使用した。
５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノニトリル。ＭｅＯＨ(４０mL)および酢酸(２０mL)中の５－((３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノニトリル(３.８８ｇ、１６.２mmol)の混合物に、(１－エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(１４.１ｇ、８１.１mmol、１６.３mL)を１５℃で加え、混合物を、１５℃で０.５時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(３.０６ｇ、４８.７mmol)を混合物に１５℃で加え、得られた混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物を撹拌下飽和炭酸ナトリウムで希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(９％～２５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液)で精製して、５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノニトリル(４.５０ｇ、１２.９mmol、７９.７％収率、８０.２％純度)を得た。
５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリンイミドアミド。５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノニトリル(１.５０ｇ、４.３１mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(１１６mg、２.１５mmol)を１５℃で加え、混合物を、１５℃で１４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(４６１mg、８.６１mmol)を、反応混合物に１５℃で加えた。混合物を、７０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＨ(６０mL)で希釈し、混合物を、２５℃で０.５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、固体を得て、それを１５℃で０.５時間、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で摩砕した。得られた混合物を濾過し、固体を集め、減圧下乾燥させて、５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリンイミドアミド(１.２８ｇ、粗製)を塩酸塩として得た。塩酸塩をＨ２Ｏ(６０mL)に溶解し、Amberlyst A 26を、溶液のｐＨが８に調節されるまで撹拌下に少しずつ加え、２時間、１５℃で撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ(２０mL)で洗浄し、濾液を３日間凍結乾燥して、５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリンイミドアミド(０.９６０ｇ、１.６５mmol、３８.３％収率、５０.９％純度)を得た。
５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)－Ｎ－((３－イソプロピルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリンイミドアミド(０.４８０ｇ、８２５μmol)およびＴＥＡ(１６７mg、１.６５mmol)のＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中の混合物に、３－イソプロピル－２－イソチオシアナートピリジン(２７３mg、１.２４mmol)を、１５℃で、雰囲気窒素下に加え、混合物を、１５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を減圧下濃縮して、５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)－Ｎ－((３－イソプロピルピリジン－２－イル)カルバモ－チオイル)ピコリンイミドアミド(０.７４０ｇ、粗製)を得て、それを精製せずに次工程で使用した。
３－(５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＥｔＯＨ(２０mL)中の５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)－Ｎ－((３－イソプロピルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(０.７３０ｇ、１.５４mmol)の混合物に、過酸化水素(３４９mg、３.０８mmol、３０％純度)およびヨウ素(７８.１mg、３０８μmol)のＥｔＯＨ(２mL)溶液を加えた。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(５－((１－シクロプロピル－３,３－ジフルオロピペリジン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(２０６.９９mg、０.４３８mmol、２８.５％収率、１００％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 473.3 [M+1]
実施例９：Ｎ－(５－シクロペンチルピリジン－２－イル)－３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
５－(シクロペント－１－エン－１－イル)－２－ニトロピリジン。ジオキサン(３０mL)およびＨ２Ｏ(１.００mL)中の５－ブロモ－２－ニトロ－ピリジン(２.５ｇ、１２.３２mmol)、２－(シクロペンテン－１－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(３.０ｇ、１５.３９mmol)、炭酸ナトリウム(２.６１ｇ、２４.６mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(４２７.１mg、０.３６９mmol)を加えた。混合物を３回脱気およびＮ２で再充填した。混合物を、８０℃で６時間撹拌した。混合物に、さらに２－(シクロペンテン－１－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(９５６.１mg、４.９３mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１４２.４mg、０.１２３mmol)を加えた。混合物を３回脱気およびＮ２で再充填し、８０℃でさらに３時間撹拌した。ジクロロ(１,１’－ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン)パラジウム(II)(１８０.２９mg、０.２４６mmol)を加え、混合物を３回脱気およびＮ２で再充填し、９０℃でさらに６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－(シクロペンテン－１－イル)－２－ニトロ－ピリジン(１.６０ｇ、８.４１mmol、６８％収率)を得た。
５－シクロペンチルピリジン－２－アミン。２,２,２－トリフルオロエタノール(２０mL)中の５－(シクロペンテン－１－イル)－２－ニトロ－ピリジン(１.６ｇ、８.４１mmol)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(２.０ｇ)を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２(１５psi)で再充填し、３０℃で２時間撹拌した。混合物を、４０℃で１時間撹拌した。次いでＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－シクロペンチルピリジン－２－アミン(９００mg、５.５５mmol、６６％収率)を得た。
５－シクロペンチル－２－イソチオシアナートピリジン。ＤＭＦ(１０mL)中のジ(イミダゾール－１－イル)メタンチオン(５４９mg、３.０８mmol)の混合物に、５－シクロペンチルピリジン－２－アミン(５００mg、３.０８mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を加えた。混合物を、１０℃で１時間撹拌した。５－シクロペンチル－２－イソチオシアナート－ピリジン(６２９mg、粗製)のＤＭＦ(２０mL)溶液を直接次工程で使用した。
Ｎ－((５－シクロペンチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－メトキシピコリンイミドアミド。ＤＭＦ(２０mL)中の５－シクロペンチル－２－イソチオシアナート－ピリジン(６２９mg、３.１mmol)の混合物に、５－メトキシピリジン－２－カルボキサミジン(５１２mg、３.４mmol)およびＤＩＰＥＡ(２ｇ、１５.４mmol、２.７mL)を加えた。混合物を、３０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－(５－シクロペンチル－２－ピリジル)－３－(５－メトキシピリジン－２－カルボキシミドイル)チオ尿素(１.１ｇ、粗製)を得て、それを直接次工程で使用した。
Ｎ－(５－シクロペンチルピリジン－２－イル)－３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。１－(５－シクロペンチル－２－ピリジル)－３－(５－メトキシピリジン－２－カルボキシミドイル)チオ尿素(１.１ｇ、３.１mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、過酸化水素(７０２mg、６.２mmol、０.６mL、３０％純度)およびヨウ素(１５７mg、０.６１９mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液を加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－(５－シクロペンチル－２－ピリジル)－３－(５－メトキシ－２－ピリジル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(５７６.４０mg、１.６１mmol、５２％収率、９９％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 354.1 [M+1]+
実施例１０：３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
４－(プロプ－１－エン－２－イル)ピコリノニトリル。１,４－ジオキサン(２０mL)およびＨ２Ｏ(２mL)中の４－ブロモピコリノニトリル(２.００ｇ、１０.９mmol)およびカリウムトリフルオロ(プロプ－１－エン－２－イル)ボレート(３.２３ｇ、２１.９mmol)の混合物に、炭酸カリウム(９４３mg、６.８２mmol)およびジクロロ(１,１’－ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン)パラジウム(II)クロロホルム錯体(８００mg、１.０９mmol)を、窒素下、加えた。混合物を、８０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ(１００mL)に注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－(プロプ－１－エン－２－イル)ピコリノニトリル(１.４４ｇ、９.９９mmol、９１.３％収率)を得た。
４－(プロプ－１－エン－２－イル)ピコリンイミドアミド塩酸塩。ＭｅＯＨ(１５mL)中の４－(プロプ－１－エン－２－イル)ピコリノニトリル(１.６５ｇ、１１.４mmol)の混合物に、ナトリウムメタノラート(１８５mg、３.４３mmol)を加えた。混合物を３０℃で１６時間、窒素下撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(７９６mg、１４.９mmol)を上記混合物に加えた。混合物を、７０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＨ(８０mL)で希釈した。混合物を８０℃で１５分間還流した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ(３０mL)で摩砕し、次いで減圧下乾燥させて、４－(プロプ－１－エン－２－イル)ピコリンイミドアミド塩酸塩(１.７０ｇ、８.６０mmol、７５％収率)を得た。
４－イソプロピルピコリンイミドアミド塩酸塩。４－(プロプ－１－エン－２－イル)ピコリンイミドアミド塩酸塩 (１.６０ｇ、８.０９mmol)の２,２,２－トリフルオロエタノール(８０mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(４８０mg)を加えた。混合物を水素バルーン(１５psi)下、２０℃で２.５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮して、４－イソプロピルピコリンイミドアミド塩酸塩(１.６０ｇ、８.０１mmol、９９.１％収率)を得た。
４－イソプロピルピコリンイミドアミド。４－イソプロピルピコリンイミドアミド塩酸塩(１.８０ｇ、９.０１mmol)のＡＣＮ(７５mL)溶液およびＨ２Ｏ(１５mL)に、Amberlyst A 26を加えた。混合物のｐＨを約１０～１１に調節した。混合物を、２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、続いて凍結乾燥して、４－イソプロピルピコリンイミドアミド(１.４０ｇ、８.４９mmol、９４％収率、９９％純度)を得た。
４－イソプロピル－Ｎ－((３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。４－イソプロピルピリジン－２－カルボキサミジン(５００mg、３.０３mmol)のＤＣＭ(５mL)およびアセトン(５mL)溶液に、ＴＥＡ(３.０７ｇ、３０.３０mmol)および２－イソチオシアナート－３－(トリフルオロメチル)ピリジン(６３５mg、３.０３mmol)を加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物４－イソプロピル－Ｎ－((３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(１.００ｇ、１.９０mmol、６２.６％収率、６９.７％純度)を、さらに精製せず直接次工程で使用した。
３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。４－イソプロピル－Ｎ－((３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(１.００ｇ、１.９０mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、ヨウ素(９６mg、０.３７９mmol)および過酸化水素(１２９mg、３.７９mmol)を加えた。混合物をＮ２下、１５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈した(３０mL)および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(０.５mL)。混合物を０℃でさらに０.５時間撹拌し、過酸化水素が分解されたか否かをヨウ化カリウム－デンプン試験紙で確認した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(４－イソプロピル－２－ピリジル)－Ｎ－[３－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(３７３.０４mg、０.９７５mmol、５１.３％収率、９５.５％純度)を得た。
実施例１１：３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－イソプロピル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
５－ブロモ－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。ＴＨＦ(２５０mL)中の３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(２５ｇ、１５４.２１mmol)の混合物に、Ｎ－ブロモスクシンイミド(２７.４５ｇ、１５４.２１mmol)を少しずつ、０℃で加えた。次いで、混合物を、１５℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５－ブロモ－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(３４.１ｇ、１４１.４９mmol、９１.７５％収率)を得た。
５－(プロプ－１－エン－２－イル)－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。ジオキサン(５００mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)中の５－ブロモ－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(３４.１ｇ、１４１.４９mmol)、カリウムトリフルオロ(プロプ－１－エン－２－イル)ボレート(３１.４１ｇ、２１２.２３mmol)、炭酸カリウム(３９.１１ｇ、２８２.９８mmol)の混合物に、[１,１－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]－ジクロロパラジウム(２.０７ｇ、２.８３mmol)を窒素下に加えた。混合物を、８０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、５－イソプロペニル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(２６.９ｇ、１３３.０５mmol、９４.０４％収率)を得た。
５－イソプロピル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。ＭｅＯＨ(１５０mL)中の５－イソプロペニル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(２６.９ｇ、１３３.０５mmol)の混合物に、乾燥Ｐｄ／Ｃ(１.５ｇ、１０％純度)および湿潤ヒドロキシドＰｄ／Ｃ(１.５ｇ、２０％純度)を窒素下で加えた。混合物を数回減圧下に脱気し、水素でパージした。混合物を水素(１５psi)下、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５－イソプロピル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(２６.７ｇ、１３０.７６mmol、９８.２８％収率)を得た。
５－イソプロピル－２－イソチオシアナート－３－(トリフルオロメチル)ピリジン。ＤＣＭ(５０mL)中のチオカルボニルジクロライド(５.０７ｇ、４４.０８mmol、３.３８mL)の混合物に、５－イソプロピル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(６ｇ、２９.３８mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、０℃で、窒素下に加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム(７０mL)で反応停止させた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５－イソプロピル－２－イソチオシアナート－３－(トリフルオロメチル)ピリジン(５.５ｇ、２１.２２mmol、７２.２１％収率、９５％純度)を得た。
５－イソプロポキシ－Ｎ－((５－イソプロピル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。ＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)中の５－イソプロポキシピリジン－２－カルボキサミジン(３６３.８９mg、２.０３mmol)および５－イソプロピル－２－イソチオシアナート－３－(トリフルオロメチル)ピリジン(０.５ｇ、２.０３mmol)の混合物に、ＴＥＡ(６１６.３８mg、６.０９mmol、０.８５mL)を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、減圧下濃縮して、残留物を得た。Ｈ２Ｏおよび飽和炭酸ナトリウムを残留物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、５－イソプロポキシ－Ｎ－((５－イソプロピル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(４８４mg、１.０２mmol、５０.４２％収率、９０％純度)を得た。
３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－イソプロピル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＥｔＯＨ(２０mL)中の５－イソプロポキシ－Ｎ－((５－イソプロピル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(４８４mg、１.０２mmol、９０％純度)および過酸化水素(３４８.２０mg、３.０７mmol、０.３０mL、３０％純度)の混合物に、ヨウ素(５１.９７mg、０.２１mmol)を、０℃で加えた。混合物を、２０℃で０.５時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、飽和亜硫酸ナトリウム(１０mL)で反応停止させた。得られた混合物を濃縮して、残留物を得た。生成物を標準法で単離および精製して、３－(５－イソプロポキシ－２－ピリジル)－Ｎ－[５－イソプロピル－３－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(２９０.４８mg、６７９.１２μmol、６６.３３％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 424.2 [M+1]+
実施例１２：５－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,３,４－チアジアゾール－２－アミン
５－イソプロポキシピコリノヒドラジド。メチル５－イソプロポキシピコリナート(６００mg、３.０７mmol)のＭｅＯＨ(６mL)溶液に、ヒドラジン水和物(２３０mg、４.６０mmol)を加えた。混合物を、７０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮して、５－イソプロポキシピコリノヒドラジド(６００mg、２.８３mmol、９２％収率、９２％純度)を得た。
２－(５－イソプロポキシピコリノイル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)ヒドラジンカルボチオアミド。５－イソプロポキシピコリノヒドラジド(５００mg、２.３６mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(５３２mg、３.５４mmol)を加えた。混合物を、３０℃で１９時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２－(５－イソプロポキシピコリノイル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)ヒドラジンカルボチオアミド(１３０mg、０.３７６mmol、１５.９５％収率)を得た。
５－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,３,４－チアジアゾール－２－アミン。２－(５－イソプロポキシピコリノイル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)ヒドラジンカルボチオアミド(１６０mg、０.４６３mmol)のトルエン(５mL)溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸(８０mg、０.４６３mmol)を加えた。混合物を、１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、５－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,３,４－チアジアゾール－２－アミン(８９.１５mg、０.２３７mmol、５１％収率、９９.１％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 328.2 [M+1]+
実施例１３：５－(５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,３,４－チアジアゾール－２－アミン。
２－(５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノイル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)ヒドラジンカルボチオアミド。５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノヒドラジド(５００mg、１.９８mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(４９６mg、２.９７mmol)を加えた。混合物を、３０℃で１９時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(５mL)で希釈した。固体を集め、減圧下乾燥させて、１５０mgの生成物を得た。濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。２部の生成物を合わせ、溶液を凍結乾燥により乾燥させて、２－(５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノイル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)ヒドラジンカルボチオアミド(３００mg、０.７４９mmol、３８％収率)を得た。
５－(５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,３,４－チアジアゾール－２－アミン。２－(５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノイル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)ヒドラジンカルボチオアミド(３００mg、０.７４９mmol)のトルエン(２０mL)溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸(１２９mg、０.７４９mmol)を加えた。混合物を、１００℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウムおよびＨ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。生成物を標準法で単離および精製して、５－(５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,３,４－チアジアゾール－２－アミン(９３.６０mg、０.２３７mmol、３２％収率、９６.８％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 383.1 [M+1]+
実施例１４：Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン
Ｎ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド。５－イソプロポキシピリジン－２－カルボキサミジン(５００mg、２.７９mmol)のＤＣＭ(１０mL)、アセトン(１０mL)およびＴＥＡ(２.８２ｇ、２７.９０mmol)溶液に、２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチル－ピリジン－３－アミン(５００mg、２.７９mmol)を、Ｎ２下に加えた。混合物をＮ２下、１５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏ(５０mL)に注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１.１０ｇ、粗製)を得た。
Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン。Ｎ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１.１０ｇ、３.０８mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、ヨウ素(１５６mg、０.６１６mmol)および過酸化水素(６９８mg、６.１６mmol、３０％純度)を、Ｎ２下に加えた。混合物をＮ２下、１５℃で１時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏおよび飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を０℃でさらに０.５時間撹拌し、反応物を過酸化水素が分解されたか否かをヨウ化カリウム－デンプン試験紙で確認した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン(１７４.５６mg、０.４６９mmol、１５％収率、９５.８％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 357.1 [M+1]+
実施例１５：(４－メチルピペラジン－１－イル)(６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メタノン
メチル６－カルバムイミドイルニコチネート塩酸塩。メチル６－シアノニコチネート(３.００ｇ、１８.５mmol)のＭｅＯＨ(４５mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(２００mg、３.７０mmol)を加えた。混合物を、３０℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(１.１９ｇ、２２.２mmol)を加え、混合物を、７０℃で４時間撹拌した。熱溶液を濾過した。濾液を濃縮して、白色固体を得た。白色固体を熱ＥｔＯＨ(３０mL)で摩砕した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をＤＣＭ(３０mL)で摩砕して、メチル６－カルバムイミドイルニコチネート塩酸塩(２.３０ｇ、１０.５mmol、５７％収率、９８％純度)を得た。
メチル６－カルバムイミドイルニコチネート。６－カルバムイミドイルニコチネート塩酸塩(１.８０ｇ、８.３５mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、Amberlyst A 26(５.００ｇ)を加えて、ｐＨを１０～１１に調節した。混合物を、１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、凍結乾燥により乾燥させて、６－カルバムイミドイルニコチネート(９００mg、４.８７mmol、５８％収率、９７％純度)を得た。
メチル６－(Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)ニコチネート。２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(１.００ｇ、６.６６mmol)のＤＣＭ(３０mL)およびアセトン(３０mL)溶液に、メチル６－カルバムイミドイルニコチネート(１.１９ｇ、６.６６mmol)およびＴＥＡ(６.７４ｇ、６６.６０mmol)を加えた。混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、メチル６－(Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)ニコチネート(２.５０ｇ、粗製)を得た。
メチル６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ニコチネート。メチル６－(Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)ニコチネート(２.５０ｇ、７.５９mmol)のＥｔＯＨ(１００mL)溶液に、ヨウ素(３８５mg、１.５２mmol)および過酸化水素(１.７２ｇ、１５.２mmol、３０％純度)を加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム(５０mL)で反応停止させた。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をＡＣＮ(２０mL)で摩砕して、９４％純度の６５０mgの生成物を得た。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１５０mgの生成物を得た。２部の生成物を合わせて、メチル６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ニコチネート(８００mg、２.４４mmol、３２％収率)を得た。
６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ニコチン酸。メチル６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ニコチネート(６５０mg、１.８７mmol)のＴＨＦ(６０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)溶液に、水酸化リチウム(７８５mg、１８.７０mmol)を、０℃で加えた。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去した。水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５に調節し、固体が形成された。混合物を濾過し、固体を集め、減圧下乾燥させて、６－[５－[(３－メチル－２－ピリジル)アミノ]－１,２,４－チアジアゾール－３－イル]ピリジン－３－カルボン酸(５００mg、１.４４mmol、７７％収率、９０％純度)を得た。
(４－メチルピペラジン－１－イル)(６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メタノン。６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ニコチン酸(１５０mg、０.４３１mmol)、１－メチルピペラジン(８６mg、０.８６１mmol)およびＤＩＰＥＡ(１６７mg、１.２９mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＨＡＴＵ(３２７mg、０.８６２mmol)を、０℃で加えた。混合物を、３０℃で５時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、(４－メチルピペラジン－１－イル)－[６－[５－[(３－メチル－２－ピリジル)アミノ]－１,２,４－チアジアゾール－３－イル]－３－ピリジル]メタノン(１２１.２７mg、０.２６９mmol、６３％収率、９８.０％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 396.1 [M+1]+
実施例１６：３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
１’－メチル－１’,２’,３’,６’－テトラヒドロ－[４,４’－ビピリジン]－２－カルボニトリル。Ｈ２Ｏ(１６mL)およびジオキサン(８０mL)中の４－ブロモピコリノニトリル(１ｇ、５.４６mmol)および１－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン(１.４６ｇ、６.５５mmol)の混合物に、炭酸ナトリウム(１.４５ｇ、１３.７mmol)およびパラジウムトリフェニルホスフィン(３１６mg、０.２７３mmol)を窒素下に加えた。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１’－メチル－１’,２’,３’,６’－テトラヒドロ－[４,４’－ビピリジン]－２－カルボニトリル(１.８ｇ、９.０３mmol、８３％収率)を得た。
１’－メチル－１’,２’,３’,６’－テトラヒドロ－[４,４’－ビピリジン]－２－カルボキシミドアミド塩酸塩。１’－メチル－１’,２’,３’,６’－テトラヒドロ－[４,４’－ビピリジン]－２－カルボニトリル(１.３０ｇ、６.５２mmol)のＭｅＯＨ(６５mL)溶液に、ナトリウムメタノラート(１０６mg、１.９６mmol)を加えた。混合物を２５℃で１６時間、窒素下撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(６９８mg、１３.０mmol)を上記混合物に加えた。混合物を、７０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＤＣＭで摩砕した。混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧下乾燥させて、１’－メチル－１’,２’,３’,６’－テトラヒドロ－[４,４’－ビピリジン]－２－カルボキシミドアミド；ＨＣｌ塩(１.５ｇ、粗製)を得た。
４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピコリンイミドアミド。１’－メチル－１’,２’,３’,６’－テトラヒドロ－[４,４’－ビピリジン]－２－カルボキシミドアミド塩酸塩(１.９０ｇ、７.５２mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１９０mg、１５％純度)を加えた。混合物を水素バルーン(１５psi)下、５０℃で６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮して、４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピコリンイミドアミド塩酸塩(１.２５ｇ、粗製)を得た。得られた化合物のＭｅＯＨ(５０mL)溶液を、Amberlyst A 26を加えてｐＨ約１０に調節した。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピコリンイミドアミド(１.２５ｇ、粗製)を得て、それを次工程で直接使用した。
４－(１－メチルピペリジン－４－イル)－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。アセトン(１５mL)およびＤＣＭ(１５mL)中の４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピコリンイミドアミド(９１７mg、４.２０mmol)およびＴＥＡ(４.２５ｇ、４２.０mmol)の混合物に、２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(７５７mg、５.０４mmol)を加えた。混合物を２５℃で１６時間、窒素下撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物をＨ２Ｏ(７０mL)で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＴＬＣで精製して、４－(１－メチルピペリジン－４－イル)－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミドおよび３－(４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(５９０mg、０.４４２mmol、２１％収率、５５％純度)の混合物を得た。
３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。５－メトキシ－Ｎ－((５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２ ｙｌ)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミドおよび３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(４９０mg、０.３６７mmol)のＥｔＯＨ(２５mL)溶液に、過酸化水素(８３.１mg、０.７３３mmol、３０％純度)およびヨウ素(１８.６mg、０.０７３mmol)を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ(５０mL)および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(１０mL)で希釈した。混合物を、２５℃でさらに０.５時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(２７７.８２mg、０.６４５mmol、８８％収率、９５.７％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 367.1 [M+1]+
実施例１７：３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
２－クロロ－５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン。ＴＨＦ(６０mL)中の６－クロロピリジン－３－オール(２.００ｇ、１５.４mmol)およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール(３.１５ｇ、３０.８８mmol)の混合物に、ＰＰｈ３(８.１０ｇ、３０.９mmol)を、０℃で、窒素下に加えた。次いでジイソプロピルアゾジカルボキシラート(６.２４ｇ、３０.９mmol)を、上記溶液に、０℃で滴下した。混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムで精製して、２－クロロ－５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン(１.６０ｇ、７.４９mmol、４９％収率)を得た。
Ｎ－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－アミン。トルエン(７０mL)中の２－クロロ－５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン(７５０mg、３.５１mmol)、(２,４－ジメトキシフェニル)メタンアミン(１.１７ｇ、７.０２mmol)、ジシクロヘキシル(２’,６’－ジメトキシ－[１,１’－ビフェニル]－２－イル)ホスフィン(２８８mg、０.７０２mmol)およびナトリウム２－メチルプロパン－２－オラート(６７５mg、７.０２mmol)の混合物に、パラジウム(II)アセテート(７９mg、０.３５１mmol)を、窒素下、加えた。混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ(８０mL)に注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムで精製して、Ｎ－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－アミン(１.６３ｇ、４.２１mmol、６０％収率、８９％純度)を得た。
５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－アミン。ＤＣＭ(２mL)中のＮ－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－アミン(１.４３ｇ、４.１５mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(３.０８ｇ、２mL)を０℃で滴下した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(１５mL)でｐＨ８～９に調節し、ＤＣＭ(１５mL)で希釈した。沈殿が形成された。混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムで精製して、５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－アミン(８００mg、粗製)を得た。
２－イソチオシアナート－５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン。ジ(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)メタンチオン(４３３mg、２.４３mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＤＭＦ(５mL)中の５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－アミン(４３０mg、２.２１mmol)の混合物を滴下した。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。２－イソチオシアナート－５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン(５１２mg、２.１７mmol、９８.１９％収率)のＤＭＦ(１５mL)溶液を得て、さらに精製することなく次工程で使用した。
５－メトキシ－Ｎ－((５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。ＤＭＦ(１５mL)中の２－イソチオシアナート－５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン(５２０mg、２.２０mmol)の混合物に、５－メトキシピコリンイミドアミド(３９９mg、２.６４mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.４２ｇ、１１.０mmol)を加えた。混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ(３０mL)に注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、５－メトキシ－Ｎ－((５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミドおよび３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(８１６mg、粗製)の混合物を得た。
３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＥｔＯＨ(５０mL)中の５－メトキシ－Ｎ－((５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミドおよび３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(７６６mg、粗製)の混合物に、過酸化水素(４４９mg、３.９６mmol)およびヨウ素(１０１mg、０.３９６mmol)を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(３５７.４５mg、０.９１６mmol、４６％収率、９８.８％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 386.1 [M+1]+
実施例１８：Ｎ－(６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)アセトアミド
Ｎ－(６－シアノピリジン－３－イル)アセトアミド。５－アミノピコリノニトリル(１.００ｇ、８.３９mmol)およびＴＥＡ(２.５５ｇ、２５.２mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、アセチルクロライド(１.３２ｇ、１６.８mmol)を０℃で加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を１００mLのＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＴＬＣで精製して、Ｎ－(６－シアノピリジン－３－イル)アセトアミド(４００mg、粗製)を得た。
Ｎ－(６－カルバムイミドイルピリジン－３－イル)アセトアミド塩酸塩。Ｎ－(６－シアノピリジン－３－イル)アセトアミド(４００mg、２.４８mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(４０mg、０.７４４mmol)を加えた。混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(１７２mg、３.２２mmol)を混合物に加え、混合物を、７０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を２０mLのＥｔＯＨで希釈し、得られた混合物を０.５時間還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ(２０mL)で摩砕して、Ｎ－(６－カルバムイミドイルピリジン－３－イル)アセトアミド塩酸塩(５００mg、粗製)を得た。
Ｎ－(６－カルバムイミドイルピリジン－３－イル)アセトアミド。Ｎ－(６－カルバムイミドイルピリジン－３－イル)アセトアミド塩酸塩(４００mg、１.８６mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Amberlyst A 26(２.５ｇ)を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ－(６－カルバムイミドイルピリジン－３－イル)アセトアミド(２８０mg、粗製)を得た。
Ｎ－(６－(Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)ピリジン－３－イル)アセトアミド。Ｎ－(６－カルバムイミドイルピリジン－３－イル)アセトアミド(２８０mg、１.５７mmol)および２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(３５４mg、２.３６mmol)のＤＣＭ(１５mL)およびアセトン(１５mL)溶液に、ＴＥＡ(７９４mg、７.８５mmol)を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を３０mLのＨ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、Ｎ－(６－(Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)ピリジン－３－イル)アセトアミド(２００mg、粗製)を得た。
Ｎ－(６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)アセトアミド。Ｎ－(６－(Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)ピリジン－３－イル)アセトアミド(２００mg、０.６０９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジフォルメート(１８４mg、０.９１４mmol)を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－[６－[５－[(３－メチル－２－ピリジル)アミノ]－１,２,４－チアジアゾール－３－イル]－３－ピリジル]アセトアミド(５０.７２mg、０.１４８mmol、２４％収率、９５.５％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 327.1 [M+1]+
実施例１９：３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
５－イソプロポキシピコリノニトリル。プロパン－２－オール(１.１８ｇ、１９.７mmol、１.４９mL)のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(４０mL)溶液に、ＮａＨ(９８３mg、２４.６mmol、６０％純度)を、０℃で、窒素下に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで５－フルオロピコリノニトリル(２.００ｇ、１６.４mmol)を、０℃で窒素下、反応混合物に加えた。混合物を、２５℃で４時間撹拌した。混合物を冷Ｈ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－イソプロポキシピコリノニトリル(２.１０ｇ、粗製)を得た。
５－イソプロポキシピコリンイミドアミド。５－イソプロポキシピコリノニトリル(５００mg、３.０８mmol)のＭｅＯＨ(２５mL)溶液に、ナトリウムメタノラート(１６.６mg、３０８μmol)を加えた。混合物を、２５℃で８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(３３０mg、６.１６mmol)を混合物に加え、７０℃で４時間還流した。混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ(３０mL)で摩砕した。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、溶媒を除去して、５－イソプロポキシピコリンイミドアミド塩酸塩(８００mg、粗製)を得た。
２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン。チオホスゲン(５.３２ｇ、４６.２mmol)のＤＣＭ(８０mL)溶液に、３－メチルピリジン－２－アミン(５ｇ、４６.２mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液を、－５℃で、窒素雰囲気下に加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを混合物に加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(１.００ｇ、６.６６mmol、１４％収率)を得た。
５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(５５７mg、３.７１mmol)およびＴＥＡ(３.７５ｇ、３７.１mmol、５.１４mL)のＤＣＭ(１５mL)およびアセトン(１５mL)溶液に、５－イソプロポキシピコリンイミドアミド塩酸塩(８００mg、３.７１mmol)を加えた。混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(３５０mg、粗製)を得た。
３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(３５０mg、１.０６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジフォルメート(２７９mg、１.３８mmol)を加えた。混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(１２６mg、０.３８５mmol、３６％収率、９９.３％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 328.2 [M+1]+
実施例２０：Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ニコチンアミド
６－シアノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド。６－シアノニコチン酸(１.００ｇ、６.７５mmol)、Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩(６０５mg、７.４３mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.６２ｇ、２０.３mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ＨＡＴＵ(３.０８ｇ、８.１０mmol)を、０℃で加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムで精製して、６－シアノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(１.００ｇ、粗製)を得た。
６－カルバムイミドイル－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド塩酸塩。６－シアノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(５００mg、２.８５mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(３１mg、０.５７１mmol)を加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(１８３mg、３.４２mmol)を溶液に加え、混合物を、７０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ(２０mL)で摩砕して、６－カルバムイミドイル－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド塩酸塩(５００mg、粗製)を得た。
Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)－ニコチンアミド。２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(３００mg、２.００mmol)およびＴＥＡ(２.０２ｇ、２０.０mmol)のＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)溶液に、６－カルバムイミドイル－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド塩酸塩(４５７mg、２.００mmol)を加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)ニコチンアミド(３００mg、粗製)を得た。
Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ニコチンアミド。Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)ニコチンアミド(３００mg、０.８７６mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジフォルメート(１７７mg、０.８７６mmol)を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)ニコチンアミド(１５８.８０mg、０.４６２mmol、５２％収率、９９％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 341.1 [M+1]+
実施例２１：Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(４－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン
ｔｅｒｔ－ブチル－(２－ニトロピリジン－３－イル)カルバメート。２－ニトロピリジン－３－アミン(２.００ｇ、１４.４mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、１,１,１－トリメチル－ｎ－(トリメチルシリル)－シラナミンナトリウム(１Ｍ、２１.６mL)を、０℃で加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(３.４５ｇ、１５.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を０℃で加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷Ｈ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－ニトロピリジン－３－イル)カルバメート(２.００ｇ、８.３６mmol、５８％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－メチル－(２－ニトロピリジン－３－イル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(２－ニトロピリジン－３－イル)カルバメート(２.００ｇ、８.３６mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、ＮａＨ(５０１mg、１２.５mmol、６０％純度)を、０℃で加えた。混合物を、２５℃で０.５時間撹拌した。ヨードメタン(１.５４ｇ、１０.９mmol)を０℃で加え、混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を冷Ｈ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃ(３００mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－(２－ニトロピリジン－３－イル)カルバメート(１.８０ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－(２－アミノピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチルメチル－(２－ニトロピリジン－３－イル)カルバメート(１.８０ｇ、７.１１mmol)のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ(３００mg)を加えた。混合物をＨ２(１５psi)下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノピリジン－３－イル)－(メチル)－カルバメート(１.４０ｇ、６.２７mmol、８８％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－(２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。チオカルボニルジクロライド(１.０３ｇ、８.９６mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＤＣＭ(２０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.００ｇ、４.４８mmol)の混合物を－５℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を５０mLのＤＣＭで希釈した。有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)－(メチル)カルバメート(７００mg、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－(２－(３－(イミノ(４－メチルピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)－(メチル)－カルバメート(４００mg、１.５１mmol)およびＴＥＡ(１.５３ｇ、１５.１mmol)のＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)溶液に、４－メチルピコリンイミドアミド塩酸塩(２５９mg、１.５１mmol)を加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を３０mLのＨ２Ｏで希釈した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ－(４－メチルピリジン－２－イル)メチル)－チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４００mg、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－メチル－(２－((３－(４－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ－(４－メチルピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４００mg、０.９９９mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジフォルメート(２０２mg、０.９９９mmol)を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を１００mLのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－((３－(４－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５００mg、粗製)を得た。
Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(４－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチルメチル－(２－((３－(４－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート(４００mg、１.００mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(３mL)を、０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、２５℃で濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(４－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミントリフルオロアセテート(５０.１０mg、０.１１６mmol、１２％収率、９５.１％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 299.3 [M+1]+
実施例２２：Ｎ－(３－メトキシピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
２－イソチオシアナート－３－メトキシピリジン。チオカルボニルジクロライド(１.１１ｇ、９.６６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、３－メトキシピリジン－２－アミン(６００mg、４.８３mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を、－５℃でＮ２下、滴下した。混合物をＮ２下、２５℃で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を混合物に加え、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－イソチオシアナート－３－メトキシ－ピリジン(１６０mg、０.９７mmol、２０％収率)を得た。
Ｎ－((３－メトキシピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－４－メチルピコリンイミドアミド。２－イソチオシアナート－３－メトキシ－ピリジン(１６０mg、０.９６３mmol)のＤＣＭ(１５mL)およびアセトン(１５mL)溶液に、ＴＥＡ(２.１９ｇ、２１.６４mmol)および４－メチルピリジン－２－カルボキサミジン塩酸塩(２１５mg、１.２５mmol)を加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(３０mL)で反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１)で精製して、Ｎ－((３－メトキシピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－４－メチルピコリンイミドアミド(１８０mg、粗製)を得た。
Ｎ－(３－メトキシピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。Ｎ－((３－メトキシピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－４－メチルピコリンイミドアミド(１８０mg、０.５９７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジフォルメート(１２１mg、０.５９７mmol)を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－(３－メトキシ－２－ピリジル)－３－(４－メチル－２－ピリジル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(４９.８mg、０.１６５mmol、２７％収率、９９％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 300.1 [M+1]+
実施例２３：Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
３－フルオロ－２－イソチオシアナートピリジン。３－フルオロピリジン－２－アミン(２.００ｇ、１７.８mmol)のＤＣＭ(４０mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(４.６１ｇ、３５.７mmol)を２５℃で加えた。チオホスゲン(２.０５ｇ、１７.８mmol)を、０℃で反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３－フルオロ－２－イソチオシアナートピリジン(３４０mg、粗製)を得た。
４－メチルピコリンイミドアミド塩酸塩。４－メチルピコリノニトリル(１.００ｇ、８.４６mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、ナトリウムメタノラート(４６mg、０.８４６mmol)を加えた。混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(４９８mg、９.３１mmol)を混合物に加えた。混合物を、７０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＨ(３０mL)中、３０分間還流した。熱溶液を濾過し、ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下蒸発させて、４－メチルピコリンイミドアミド塩酸塩(１.３０ｇ、粗製)を得た。
Ｎ－((３－フルオロピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－４－メチルピコリンイミドアミド。４－メチルピコリンイミドアミド塩酸塩(３７９mg、２.２１mmol)およびＴＥＡ(６７０mg、６.６２mmol)のＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)溶液に、３－フルオロ－２－イソチオシアナートピリジン(３４０mg、２.２１mmol)を加えた。混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－((３－フルオロピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－４－メチルピコリンイミドアミド(２００mg、粗製)を得た。
Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)－３－(４－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。１－(３－フルオロ－２－ピリジル)－３－(４－メチルピリジン－２－カルボキシミドイル)チオ尿素(１００mg、３４６μmol)のＴＨＦ(８mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジフォルメート(６０mg、０.２９７mmol)を加えた。混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－(３－フルオロ－２－ピリジル)－３－(４－メチル－２－ピリジル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(３５.４７mg、０.１０４mmol、３０％収率、９８.５％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 288.1 [M+1]+
実施例２４：Ｎ－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)－３－メチルピリジン－２－アミン
１－(３－メチルピリジン－２－イル)チオ尿素。２－イソチオシアナート－３－メチル－ピリジン(１.５０ｇ、８.９９mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、水酸化アンモニウム(３.７８ｇ、２６.９mmol、２５％純度)を加えた。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、１－(３－メチルピリジン－２－イル)チオ尿素(１.００ｇ、４.７３mmol、５２.６％収率、７９.１％純度)を得た。
メチル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバムイミドチオエート。１－(３－メチルピリジン－２－イル)チオ尿素(１.１０ｇ、５.２０mmol)のＡＣＮ(１０mL)溶液に、ヨードメタン(９６０mg、６.７６mmol)を加えた。混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、水相を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバムイミドチオエート(４５０mg、２.１３mmol、４１％収率、８５.７％純度)を得た。
Ｎ－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)－３－メチルピリジン－２－アミン。メチル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバムイミドチオエート(２５０mg、１.３８mmol)のピリジン(５mL)溶液に、５－イソプロポキシピリジン－２－カルボヒドラジド(２６９mg、１.３８mmol)を加えた。混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)－３－メチルピリジン－２－アミン(１２７.０８mg、０.４００mmol、２９％収率、９８.８％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 311.3 [M+1]+
実施例２５：３－メチル－Ｎ－(３－(５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)ピリジン－２－アミン
５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリン酸。５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノニトリル(４.７０ｇ、２１.６mmol)のＥｔＯＨ(８０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)溶液に、水酸化ナトリウム(６.０６ｇ、１５１.４１mmol)を加えた。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を５０mLのＨ２Ｏで希釈した。水相を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調節し、水相を濃縮して、白色固体を得た。固体をＭｅＯＨ(１００mL)で摩砕した。濾液を濃縮して、５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリン酸(１０.０ｇ、粗製)を得た。
メチル５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリナート。５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリン酸(１０.０ｇ、４２.３mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、塩化チオニル(１５.１ｇ、１２７mmol)を１０℃で加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を５０mLのＨ２Ｏで希釈した。水相を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、メチル５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリナート(５００mg、１.９７mmol、５％収率、９８.４％純度)を得た。
５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノヒドラジド。メチルメチル５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリナート(５００mg、２.００mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ヒドラジン水和物(１５０mg、３.００mmol)を加えた。混合物を、７０℃で３時間撹拌した。ヒドラジン水和物(１００mg、２.００mmol)を上記混合物に加えた。混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮して、５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリノヒドラジド(５００mg、２.００mmol、９９.８％収率)を得た。
３－メチル－Ｎ－(３－(５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)ピリジン－２－アミン。２－メチル－１－(３－メチル－２－ピリジル)イソチオ尿素(２７０mg、１.２７mmol)のピリジン(５mL)溶液に、５－[(１－メチル－４－ピペリジル)オキシ]ピリジン－２－カルボヒドラジド(３１７mg、１.２７mmol)を加えた。混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、３－メチル－Ｎ－(３－(５－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)ピリジン－２－アミン(５３.７３mg、０.１２５mmol、１０％収率、９５.６％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 366.1 [M+1]+
実施例２６：Ｎ－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン
メチル５－ヒドロキシピコリナート。ＭｅＯＨ(１５０mL)中の５－ヒドロキシピコリン酸(１６.００ｇ、１１５mmol)およびＤＭＦ(８４mg、１.１５mmol)の混合物に、塩化チオニル(４１.０５ｇ、３４５.０６mmol)を１０℃で加えた。混合物を、８０℃で４時間撹拌した。塩化チオニル(６.８４ｇ、５７.５１mmol)を上記混合物に加え、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏで希釈した。水相を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節した。固体が形成され、固体を集め、減圧下乾燥させて、メチル５－ヒドロキシピコリナート(１２.８０ｇ、８３.６mmol、７３％収率)を得た。
メチル５－イソプロポキシピコリナート。ＤＭＦ(２０mL)およびＡＣＮ(１００mL)中のメチル５－ヒドロキシピコリナート(６.００ｇ、３９.２mmol)の混合物に、炭酸カリウム(１６.２５ｇ、１１７.５４mmol)および２－ブロモプロパン(１４.４６ｇ、１１７.５４mmol)を加えた。混合物をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＡＣＮ(１００mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、メチル５－イソプロポキシピコリナート(７.１０ｇ、３６.４mmol、９３％収率)を得た。
５－イソプロポキシピコリノヒドラジド。メチル５－イソプロポキシピコリナート(９.００ｇ、４６.１mmol)のＭｅＯＨ(６０mL)溶液に、ヒドラジン水和物(３.５３ｇ、６９.２mmol、９８％純度)を加えた。混合物を７０℃で、１時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮して、５－イソプロポキシピコリノヒドラジド(９.００ｇ、４５.５mmol、９９％収率、９８.７％純度)を得た。
２－(５－イソプロポキシピコリノイル)ヒドラジンカルボキシミドアミド。Ｈ２Ｏ(８０mL)中の５－イソプロポキシピコリノヒドラジド(８.００ｇ、４０.５mmol)および２－メチルイソチオ尿素；硫酸(１１.３ｇ、４０.５mmol)の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体を得た。固体をＥｔＯＨ(３０mL)で摩砕して、２－(５－イソプロポキシピコリノイル)ヒドラジンカルボキシミドアミド(９.６０ｇ、３８.２mmol、９４％収率、９４.４％純度)を得た。
３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－アミン。水酸化ナトリウム(３.０６ｇ、７６.４mmol)のＨ２Ｏ(９６mL)溶液に、２－(５－イソプロポキシピコリノイル)－ヒドラジンカルボキシミドアミド(９.６０ｇ、３８.２０mmol)を加えた。混合物を、１００℃で６時間撹拌し、次いで塩化水素(６Ｎ)でｐＨ６～７に中和した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ(０.５mL)で洗浄して、３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－アミン(５.６０ｇ、２５.３mmol、６６％収率、９９.０％純度)を得た。
３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－アミン。３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－アミン(５００mg、２.２８mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＮａＨ(２２８mg、５.７０mmol、６０％純度)を、０℃でＮ２下、加えた。混合物を、１０℃で１時間撹拌した。次いで(２－(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(３８０mg、２.２８mmol)を－２０℃で加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物(１.０ｇ)を得た。残留物(０.８ｇ)を分取ＨＰＬＣで精製して、３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－アミン(９０mg、０.２６０mmol、１１％収率)を得た。
Ｎ－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－アミンのＤＭＦ(２mL)溶液に、ＮａＨ(４１mg、１.０３mmol、６０％純度)を、０℃で加えた。混合物を、２５℃で０.５時間撹拌した。次いで２－フルオロ－３－(トリフルオロメチル)ピリジン(５１mg、０.３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、混合物を冷Ｈ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１３０mg、粗製)を得た。
Ｎ－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。Ｎ－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１３０mg、０.２６０mmol)のＥｔＯＡｃ(３mL)溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、６.６mL)を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(５９.４５mg、０.１６１mmol、６１％収率、９８.７％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 365.1 [M+1]+
実施例２７：３－(３－フルオロピリジン－２－イル)－Ｎ－(４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５アミン
３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシピコリンイミドアミド。３－フルオロピコリノニトリル(１.０ｇ、８.１９mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１.１４ｇ、１６.４mmol)およびＴＥＡ(１.６６ｇ、１６.４mmol、２.２７mL)を加えた。混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ(６０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(１０mL)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシピコリンイミドアミド(１.２０ｇ、粗製)を得た。
３－(３－フルオロピリジン－２－イル)－５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール。３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシピコリンイミドアミド(１.２０ｇ、７.７４mmol)のトルエン(５０mL)溶液に、２,２,２－トリクロロ酢酸無水物(４.７８ｇ、１５.５mmol)を加えた。混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し(６０mL)、重炭酸ナトリウム(２０mL)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３－(３－フルオロピリジン－２－イル)－５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール(１.７０ｇ、５.８４mmol、７５％収率、９７％純度)を得た。
３－(３－フルオロピリジン－２－イル)－Ｎ－(４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－アミン。４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(４６０mg、２.８３mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＮａＨ(２１１mg、６０％純度)を、０℃でゆっくり加えた。混合物を窒素下、２５℃で０.５時間撹拌した。次いで３－(３－フルオロピリジン－２－イル)－５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール(１.０ｇ、３.５４mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液を、０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を２５℃で２時間、窒素下撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(３－フルオロピリジン－２－イル)－Ｎ－(４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－アミン(１３２.７２mg、０.４０６mmol、１２％収率、９９.４５％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 326.1 [M+1]+
実施例２８：３－(３－メチルピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－(ピロリジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－アミン
Ｎ－ヒドロキシ－３－メチルピコリンイミドアミド。３－メチルピリジン－２－カルボニトリル(１.００ｇ、８.４６mmol)およびＴＥＡ(１.７１ｇ、１６.９２mmol)のＥｔＯＨ(１５mL)溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(５５９mg、１６.９２mmol)を加えた。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ－ヒドロキシ－３－メチル－ピリジン－２－カルボキサミジン(１.２０ｇ、７.８６mmol、９３％収率、９９％純度)を得た。
３－(３－メチルピリジン－２－イル)－５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール。Ｎ－ヒドロキシ－３－メチル－ピリジン－２－カルボキサミジン(１.２０ｇ、７.９４mmol)のトルエン(３０mL)溶液に、トリクロロ酢酸無水物(４.９０ｇ、１５.８８mmol)を加えた。混合物をＮ２下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、３－(３－メチル－２－ピリジル)－５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール(２.１０ｇ、７.２２mmol、９１％収率、９５.８％純度)を得た。
２－ニトロ－５－(ピロリジン－１－イル)ピリジン。５－ブロモ－２－ニトロ－ピリジン(５００mg、２.４６mmol)およびピロリジン(８.７６ｇ、１２３.１６mmol)の溶液を、マイクロ波管で合わせた。封管を、マイクロ波下、１２０℃で１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ(１：１、４０mL)で摩砕し、濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、２－ニトロ－５－ピロリジン－１－イル－ピリジン(２.８０ｇ、１３.８mmol、５６％収率、９５.１％純度)を得た。
５－(ピロリジン－１－イル)ピリジン－２－アミン。２－ニトロ－５－ピロリジン－１－イル－ピリジン(２.８０ｇ、１４.４９mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(５６０mg、１０％純度)を加えた。懸濁液を数回脱気およびＨ２でパージした。混合物をＨ２(１５psi)下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を凍結乾燥により乾燥させて、５－ピロリジン－１－イルピリジン－２－アミン(１.７０ｇ、８.５６mmol、５９％収率、８２.２％純度)を得た。
３－(３－メチルピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－(ピロリジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－アミン。５－ピロリジン－１－イルピリジン－２－アミン(２９３mg、１.８０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、０.７２mL)を、－７０℃でＮ２下、加えた。混合物を、－７０℃で１時間撹拌した。３－(３－メチル－２－ピリジル)－５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール(５００mg、１.８０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を上記混合物に加えた。反応物を、－２０℃で２時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(３－メチル－２－ピリジル)－Ｎ－(５－ピロリジン－１－イル－２－ピリジル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－アミン(１３９.７８mg、０.４３０mmol、２４％収率、９９.１％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 323.3 [M+1]+
実施例２９：３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(４－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－アミン
５－メトキシピコリノニトリル。ＤＭＦ(１５mL)中の５－ヒドロキシピコリノニトリル(１.００ｇ、８.３３mmol)および炭酸カリウム(２.３０ｇ、１６.７mmol)の混合物に、ヨードメタン(１.７７ｇ、１２.５mmol)を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－メトキシピコリノニトリル(７５０mg、５.５４mmol、６６％収率、９９％純度)を得た。
Ｎ－ヒドロキシ－５－メトキシピコリンイミドアミド。５－メトキシピコリノニトリル(７５０mg、５.５４mmol)のＥｔＯＨ(１５mL)溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(７６９mg、１１.１mmol)およびＴＥＡ(１.１２ｇ、１１.１mmol)を加えた。混合物を、７０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈した。有機層をＨ２Ｏ(３０mL)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ(３０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－ヒドロキシ－５－メトキシピコリンイミドアミド(９００mg、５.３８mmol、９７％収率、９９％純度)を得た。
３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール。Ｎ－ヒドロキシ－５－メトキシピコリンイミドアミド(９００mg、５.３８mmol)のトルエン(３０mL)溶液に、トリクロロ酢酸無水物(３.３２ｇ、１０.８mmol)を加えた。混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム(２０mL)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール(１.５０ｇ、５.０１mmol、９３％収率、９８％純度)を得た。
３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(４－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－アミン。４－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－アミン(３９６mg、２.０４mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＮａＨ(７３mg、３.０６mmol)を、０℃でゆっくり加えた。混合物をＮ２下、２５℃で０.５時間撹拌した。次いで３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール(６００mg、２.０４mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を反応混合物に加えた。反応混合物をＮ２下、２５℃で１２時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、３－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(４－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－アミン(７４.２７mg、０.１９８mmol、１０％収率、９８.４％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 370.2 [M+1]+
実施例３０：Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)ニコチンアミド
６－シアノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド。６－シアノニコチン酸(４００mg、２.７０mmol)、Ｎ－メチルメタンアミン(２６４mg、３.２４mmol、ＨＣｌ)およびＤＩＰＥＡ(１.０５ｇ、８.１０mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＨＡＴＵ(１.２３ｇ、３.２４mmol)を、０℃で加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、６－シアノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(４００mg、粗製)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (dd, J1= 2.0, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J1= 8.0, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1= 8.0, J2 = 0.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)
６－(Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド。６－シアノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(６００mg、３.４２mmol)およびＴＥＡ(６９２mg、６.８４mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(４７５mg、６.８４mmol)を加えた。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を１５０mLのＥｔＯＡｃおよび５０mLのＨ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、６－(Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(６５０mg、粗製)を得た。
Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)ニコチンアミド。６－(Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(６５０mg、３.１２mmol)のトルエン(３０mL)溶液に、トリクロロ酢酸無水物(１.９３ｇ、６.２４mmol)を加えた。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して、Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)ニコチンアミド(７００mg、２.０４mmol、６５％収率、９７.６％純度)を得た。
Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)ニコチンアミド。３－メチルピリジン－２－アミン(１１６mg、１.０７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＮａＨ(５４mg、１.３４mmol、６０％純度)を加えた。混合物を、２５℃で０.５時間撹拌した。次いでＮ,Ｎ－ジメチル－６－(５－(トリクロロメチル)－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)ニコチンアミド(３００mg、０.８９４mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を加えた。混合物を、２５℃で２.５時間撹拌した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)ニコチンアミド(５３.８０mg、０.１６６mmol、１９％収率、９９.９％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 325.2 [M+1]+
実施例３１：３－(５－イソプロポキシピラジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
５－イソプロポキシピラジン－２－カルボニトリル。ＤＭＦ(４０mL)中のプロパン－２－オール(３.２３ｇ、５３.７５mmol)の混合物に、ナトリウム水素(２.１５ｇ、５３.７５mmol、６０％純度)を、少しずつ、０℃で、窒素下に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで５－クロロピラジン－２－カルボニトリル(５ｇ、３５.８３mmol)を加え、混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ(１００mL)に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－イソプロポキシピラジン－２－カルボニトリル(３.８ｇ、２３.２９mmol、６４.９９％収率)を得た。
５－イソプロポキシピラジン－２－カルボキシミドアミド。ナトリウム(１４１mg、６.１３mmol)をＭｅＯＨ(２０mL)に加えた。混合物に５－イソプロポキシピラジン－２－カルボニトリル(２ｇ、１２.２６mmol)を加え、混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(９８３mg、１８.３８mmol)を加え、混合物を、７０℃で１.５時間撹拌した。熱混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ(１０：１、５０mL)で摩砕して、粗製生成物を塩酸塩として得た。生成物を標準法で単離および精製して、５－イソプロポキシピラジン－２－カルボキサミジン(１.８ｇ、９.９９mmol、８１.４９％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 329.1 [M+1]+
実施例３２：３－(５－シクロプロポキシ－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
５－クロロ－３－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。塩酸(３０mL)中の５－アミノ－３－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(１.８ｇ、９.６２mmol)および塩化第一銅(１.４３ｇ、１４.４mmol)の混合物を、０℃で０.５時間撹拌した。次いで亜硝酸ナトリウム(７３０.０mg、１０.６mmol)のＨ２Ｏ(３０mL)溶液を混合物に滴下し、混合物を、０℃でさらに０.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－クロロ－３－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(１.９ｇ、８.５５mmol、８８.９３％収率)を得た。
５－シクロプロポキシ－３－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。ＤＭＦ(３０mL)中のＮａＨ(３７６.０mg、９.４１mmol、６０％純度)の混合物に、シクロプロパノール(４９７.０mg、８.５５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を、－２０℃で、Ｎ２下、加えた。反応混合物を－２０℃で０.５時間撹拌し、次いで５－クロロ－３－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(１.９ｇ、８.５５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を混合物に加えた。次いで混合物をこの温度でさらに２０分間撹拌した。混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１５０mL)で反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－シクロプロポキシ－３－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(１.８５ｇ、６.４１mmol、７４.８７％収率)を得た。
５－シクロプロポキシ－３－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド。ＭｅＯＨ(３０mL)中の５－シクロプロポキシ－３－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(８４０mg、３.６８mmol)の混合物に、ナトリウムメトキシド(９９.４４mg、１.８４mmol)を加え、混合物を、２５℃で３時間撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ(２９５.０mg、５.５２mmol)を混合物に加え、混合物を、次いで７５℃でさらに２時間撹拌し、濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＥｔＯＨ(５mL)に溶解した。混合物を７０℃で０.５時間加熱し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、固体を得て、それをＥｔＯＡｃ(５mL)で摩砕して、５００mg 生成物を得た。固体を他のバッチと合わせ、次いでＣ１８逆相カラム(０％～１００％ＡＣＮのＨ２Ｏ(０.５％ＨＣｌ)溶液で精製して、純粋生成物のＡＣＮおよびＨ２Ｏ溶液を得た。ＯＨ型樹脂を混合物に加え、混合物を濾過し、凍結乾燥して、５－シクロプロポキシ－３－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド(２４０mg、９１９.０μmol、２４.９７％収率)を得た。
５－シクロプロポキシ－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－３－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド。ＤＣＭ(１mL)中の５－シクロプロポキシ－３－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド(５５０mg、２.２４mmol)およびＴＥＡ(４５４.０mg、４.４９mmol)の混合物に、２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(３３７.０mg、２.２４mmol)を加えた。混合物を、次いで２５℃で１時間撹拌し、濃縮して、固体を得た。固体をＭＴＢＥ(２０mL)で摩砕して、５－シクロプロポキシ－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－３－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド(５５０mg、１.２６mmol、５６.２９％収率)を得た。
３－(５－シクロプロポキシ－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＥｔＯＨ(２０mL)およびＤＣＭ(２０mL)中の５－シクロプロポキシ－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－３－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド(５００mg、１.２６mmol)の混合物に、過酸化水素(２８７.０mg、２.５３mmol、３０％純度)およびヨウ素(６４.２mg、２５３.０μmol)を加えた。次いで反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮して、固体を得て、それをメチル３級ブチルエーテル(１０mL)およびＥｔＯＡｃ(１mL)で摩砕して、固体を得た。固体をＡＣＮ(２mL)で摩砕して、３－(５－シクロプロポキシ－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(１６７.６６mg、４２２.２８μmol、３３.３９％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 394.0 [M+1]+
５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピラジン－２－カルボキシミドアミド。ＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中の５－イソプロポキシピラジン－２－カルボキサミジン(２４０mg、１.３３mmol)および２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(０.３ｇ、１.８８mmol)の混合物に、ＴＥＡ(４０４mg、４.００mmol)を加えた。混合物を窒素下、２５℃で５時間撹拌し、減圧下濃縮して、残留物を得た。飽和炭酸ナトリウムを残留物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピラジン－２－カルボキシミドアミド(０.５ｇ、粗製)を得た。
３－(５－イソプロポキシピラジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＥｔＯＨ(２０mL)中の５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピラジン－２－カルボキシミドアミド(０.５ｇ)および過酸化水素(３４３mg、３.０３mmol、３０％純度)の混合物に、ヨウ素(７.６８mg、０.０３mmol)を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃で、飽和亜硫酸ナトリウム(５mL)で反応停止させた。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。生成物を標準法で単離および精製して、３－(５－イソプロポキシピラジン－２－イル)－Ｎ－(３－メチル－２－ピリジル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(１６０.１４mg、０.４４７mmol)を得た。LCMS (ESI): m/z 329.1 [M+1]+
実施例３３：Ｎ３,Ｎ３－ジメチル－Ｎ２－(３－(５－((１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン
ｔｅｒｔ－ブチル３－(アセチルチオ)アゼチジン－１－カルボキシラート。ＤＭＦ(４００mL)中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシラート(２０ｇ、７０.６４mmol)の混合物に、カリウムエタンチオエート(１６.１４ｇ、１４１.２９mmol)を加えた。混合物を７０℃で１６時間、窒素下撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－アセチルスルファニルアゼチジン－１－カルボキシラート(１２ｇ、５１.８８mmol、７３.４４％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシラート。ナトリウム(２.３９ｇ、１０３.７６mmol)をＭｅＯＨ(５０mL)に少しずつ加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を、ＭｅＯＨ(５０mL)に溶解したｔｅｒｔ－ブチル３－アセチルスルファニルアゼチジン－１－カルボキシラート(１２ｇ、５１.８８mmol)に、ゆっくり０℃で加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏで希釈し、６Ｍ ＨＣｌ酸でｐＨ約７に調節した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシラート(８ｇ、４２.２７mmol、８１.４７％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－((６－シアノピリジン－３－イル)チオ)アゼチジン－１－カルボキシラート。ＤＭＦ(５０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシラート(８ｇ、４２.２７mmol)の混合物に、ＮａＨ(２.０３ｇ、５０.７２mmol、６０％純度)を、少しずつ、０℃で、窒素下に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル(５.１６ｇ、４２.２７mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液をゆっくり加え、混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈した(５００mL)および混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－((６－シアノピリジン－３－イル)チオ)アゼチジン－１－カルボキシラート(７ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－((６－シアノピリジン－３－イル)スルホニル)アゼチジン－１－カルボキシラート。ＤＣＭ(３０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル３－[(６－シアノ－３－ピリジル)スルファニル]アゼチジン－１－カルボキシラート(３ｇ)の混合物に、ＤＣＭ(５０mL)に溶解したｍ－クロロ過安息香酸(５.５５ｇ、２５.７３mmol、８０％純度)を、ゆっくり、２５℃で、窒素下に加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(３０mL)で反応停止した。混合物を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－((６－シアノピリジン－３－イル)スルホニル)アゼチジン－１－カルボキシラート(２.８ｇ、８.６６mmol)を得た。
５－(アゼチジン－３－イルスルホニル)ピコリノニトリル。ＤＣＭ(３０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル３－((６－シアノピリジン－３－イル)スルホニル)アゼチジン－１－カルボキシラート(２.８ｇ、８.６６mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(９.２４ｇ、８１.０４mmol)を、０℃で窒素下にゆっくり加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー；ＴＬＣで精製して、５－(アゼチジン－３－イルスルホニル)ピコリノニトリルトリフルオロ酢酸(２.３ｇ、６.８２mmol、７８.７６％収率)を得た。
５－((１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニル)ピコリノニトリル。ＭｅＯＨ(１０mL)中の５－(アゼチジン－３－イルスルホニル)ピコリノニトリルトリフルオロ酢酸(２.３ｇ、６.８２mmol)の混合物に、ＴＥＡ(８２８.０６mg、８.１８mmol)を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでホルムアルデヒド(５.５３ｇ、６８.１９mmol)および酢酸(１２２.８６mg、２.０５mmol)を加え、混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次いでナトリウムシアノボロハイドライド(１.２９ｇ、２０.４６mmol)を０℃で少しずつ加え、混合物を、２５℃で１４時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ約７に調節した。得られた混合物を減圧下濃縮して、残留物を得て、それを飽和炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－((１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニル)ピコリノニトリル(０.６ｇ)を得た。
５－((１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニル)ピコリノニトリル。ナトリウム(２９.０７mg、１.２６mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)に加え、この混合物を、２５℃で０.５時間撹拌した。５－((１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニル)ピコリノニトリル(０.６ｇ、２.５３mmol)を混合物に加え、混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(２０２.８９mg、３.７９mmol)を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。熱混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、５－(１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニルピリジン－２－カルボキサミジン塩酸塩(０.９ｇ、粗製)を得た。
Ｎ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－((１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニル)ピコリンイミドアミド。ＤＣＭ(１５mL)およびアセトン(１５mL)中の５－(１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニルピリジン－２－カルボキサミジン塩酸塩(０.８ｇ)および２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－アミン(５６３.８６mg、３.１５mmol)の混合物に、ＴＥＡ(９５４.９７mg、９.４４mmol)を加えた。混合物を２５℃で２時間、窒素下撹拌した。混合物(他のバッチと合わせ)を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－((１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニル)ピコリンイミドアミド(１ｇ、粗製)を得た。
Ｎ３,Ｎ３－ジメチル－Ｎ２－(３－(５－((１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン。ＥｔＯＨ(２０mL)中のＮ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－((１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニル)ピコリンイミドアミド(１ｇ、粗製)および過酸化水素(５２３mg、４.６１mmol)の混合物に、ヨウ素(１１７mg、０.４６１mmol)を少しずつ、加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(５mL)で０℃で反応停止させ、得られた混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ３,Ｎ３－ジメチル－Ｎ２－(３－(５－((１－メチルアゼチジン－３－イル)スルホニル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミンギ酸(２９０.８mg、０.５９７mmol、９８％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 432.1 [M+1]+
実施例３４：Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－イソプロピルニコチンアミド
メチル６－アミノ－５－ブロモニコチネート。ＴＨＦ(３００mL)中のメチル６－アミノニコチネート(１５ｇ、９８.５９mmol、１当量)の混合物に、Ｎ－ブロモブタンイミド(１８.４２ｇ、１０３.５２mmol)を少しずつ、０℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル６－アミノ－５－ブロモニコチネート(１９ｇ、７９.７７mmol、８０.９１％収率)を得た。
メチル６－アミノ－５－(プロプ－１－エン－２－イル)ニコチネート。ジオキサン(１５０mL)およびＨ２Ｏ(３０mL)中のメチル６－アミノ－５－ブロモニコチネート(１０ｇ、４３.２８mmol)およびカリウム；トリフルオロ(イソプロペニル)ボラヌイド(９.６１ｇ、６４.９２mmol)の混合物に、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(１.５８ｇ、２.１６mmol)および炭酸ナトリウム(９.１７ｇ、８６.５６mmol)を、窒素下に加えた。混合物を８０℃で１２時間、窒素下撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をＨ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル６－アミノ－５－(プロプ－１－エン－２－イル)ニコチネート(６.３ｇ、３０.４８mmol、７０.４３％収率)を得た。
メチル６－アミノ－５－イソプロピルニコチネート。ＭｅＯＨ(９０mL)中のメチル６－アミノ－５－(プロプ－１－エン－２－イル)ニコチネート(６.３ｇ、３０.４８mmol)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(０.３ｇ、１０％)およびヒドロキシドＰｄ／Ｃ(０.３ｇ、２０％)を加えた。混合物を２０℃で３時間、水素(１５psi)下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、メチル６－アミノ－５－イソプロピルニコチネート(３.３ｇ、１５.８０mmol、５１.８４％収率)を得た。
メチル５－イソプロピル－６－イソチオシアナートニコチネート。ＤＣＭ(４０mL)中のチオホスゲン(１.９８ｇ、１７.２４mmol、１.３２mL)の混合物に、メチル６－アミノ－５－イソプロピルニコチネート(１.８ｇ、８.６２mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を、０℃で滴下した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル５－イソプロピル－６－イソチオシアナートニコチネート(１.８ｇ、７.６２mmol、８８.３９％収率)を得た。
メチル－６－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－イソプロピルニコチネート。ＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)中のメチル５－イソプロピル－６－イソチオシアナートニコチネート(０.９ｇ、３.８１mmol)および５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(６８２.６２mg、３.８１mmol)の混合物に、ＴＥＡ(１.９３ｇ、１９.０４mmol)を加えた。混合物を２０℃で３時間、窒素下に撹拌し、減圧下濃縮して、メチル６－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－イソプロピルニコチネート(１.６ｇ、粗製)を得た。
メチル－６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－イソプロピルニコチネート。ＥｔＯＨ(３０mL)中のメチル６－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－イソプロピルニコチネート(１.６ｇ、粗製)の混合物に、ヨウ素(１９５.４７mg、０.７７０mmol)および過酸化水素(８７３.２０mg、７.７０mmol、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(２０mL)で０℃で反応停止させ、濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル－６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－イソプロピルニコチネート(１.２ｇ、２.４１mmol、６２.５５％収率)を得た。
６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－イソプロピルニコチン酸。ＭｅＯＨ(２０mL)中のメチル６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－イソプロピルニコチネート(１.２ｇ、２.４１mmol)の混合物に、水酸化リチウム(１.０１ｇ、２４.０９mmol)のＨ２Ｏ(１０mL)溶液を加えた。混合物を、２０℃で２２時間および５０℃で１２時間撹拌し、減圧下濃縮した。水相を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調節した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを凍結乾燥により乾燥させて、６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－イソプロピルニコチン酸(０.９ｇ、２.２５mmol、９３.５３％収率)を得た。
Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－イソプロピルニコチンアミド。ＤＭＦ(１０mL)中の６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－イソプロピルニコチン酸(５００mg、１.２５mmol)および３,３－ジフルオロシクロブタンアミン(２１５.６３mg、１.５０mmol、ＨＣｌ)の混合物に、ＨＡＴＵ(７１３.８８mg、１.８８mmol)およびＤＩＰＥＡ(４８５.３１mg、３.７６mmol)を加えた。混合物を、２０℃で４時間撹拌した。混合物を１００mLのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－イソプロピルニコチンアミド(２２８.０mg、０.４６７mmol、３７.２８％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 489.3 [M+1]+
実施例３５：Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン
メチル５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリナート。ＭｅＯＨ(１００mL)中の２,５－ジクロロ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン(５ｇ、２３.１５mmol)の混合物に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(８４６.９３mg、１.１６mmol)およびＴＥＡ(７.０３ｇ、６９.４５mmol、９.６７mL)を、窒素下に加えた。混合物を６０℃で３時間、一酸化炭素(５０psi)下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリナート(４.５ｇ、１８.７８mmol、８１.１４％収率)を得た。
５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンアミド。ＭｅＯＨ(１００mL)中のメチル５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリナート(４.５ｇ、１７.７８mmol)の混合物に、アンモニア／ＭｅＯＨ(２９Ｍ、４５.３４mL)を０℃で加えた。混合物を、１５℃で１６時間撹拌し、濃縮して、５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(４ｇ、１７.８１mmol、９４.８３％収率)を得た。
５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。ＤＣＭ(２００mL)中の５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(４ｇ、１７.８１mmol)およびＴＥＡ(９.０１ｇ、１４８.０６mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(１８.６６ｇ、８８.８４mmol)を０℃で加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を冷Ｈ２Ｏに注加した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(３.６ｇ、１７.４３mmol、９７.８５％収率)を得た。
５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。ＤＭＦ(４０mL)中のＮａＨ(１.７４ｇ、４３.５７mmol、６０％純度)の混合物に、プロパン－２－オール(２.０９ｇ、３４.８６mmol)を、－２０℃で、窒素下に加えた。混合物を窒素下、－１０℃で０.５時間撹拌した。次いで５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(３.６ｇ、１７.４３mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を上記混合物に－２０℃で加えた。混合物を、－２０℃で１時間撹拌した。混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌにゆっくり注加した。混合物を３００mLのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(３ｇ、１２.３８mmol、７１.０４％収率)を得た。
５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド塩酸塩。ナトリウム(２５mg、１.０９mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)に加えた。混合物に、５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(０.５ｇ、２.１７mmol)を加えた。混合物を、１５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(１７４.２８mg、３.２６mmol)を加えた。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。熱混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ(２：１、１５mL)で摩砕して、５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド塩酸塩(０.６ｇ、粗製)を得た。
Ｎ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド。ＤＣＭ(１５mL)およびアセトン(１５mL)中の２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－アミン(０.３８ｇ、２.１２mmol)および５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド塩酸塩(６０１mg、粗製)の混合物に、ＴＥＡ(２.１５ｇ、２１.２０mmol、２.９５mL)を加えた。混合物を１５℃で１６時間、窒素下に撹拌し、濃縮し、残留物をＨ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド(１ｇ、１.３４mmol、６３.０５％収率)を得た。
Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン。ＥｔＯＨ(２０mL)中のＮ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシ－４－トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド(１ｇ、１.３４mmol、５７％純度)の混合物に、ヨウ素(６７.８５mg、０.２６７mmol)および過酸化水素(４５４.５７mg、４.０１mmol、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を１５℃で０.５時間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウムで反応停止させた。混合物を濃縮して、有機溶媒を除去した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン(４３１.７６mg、１.０１mmol、７５.９３％収率)を得た。LCMS (ESI) m/z 425.1 [m+1]+
実施例３６：Ｎ－(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.４ｇ、１.４２mmol)および５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(２５４mg、１.４２mmol)の混合物に、ＴＥＡ(４３０mg、４.２５mmol)を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.７ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＥｔＯＨ(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.７ｇ、粗製)および過酸化水素(３５７mg、３.１５mmol、３０％純度)の混合物に、ヨウ素(７９.９３mg、０.３１５mmol)を少しずつ、加えた。混合物を、１５℃で０.５時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムで０℃で反応停止させ、得られた混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。混合物をＨ２Ｏで希釈し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.４ｇ、０.７７７mmol、４９.３７％収率、８６％純度)を得た。
Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩。ＥｔＯＡｃ(１５mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.４ｇ、０.７７７mmol、８６％純度)の混合物に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、１９.４３mL)を０℃で加えた。混合物を、２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩(０.３ｇ、０.６７３mmol、８６.５８％収率、８５％純度)を得た。
Ｎ－(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。ＡＣＮ(２０mL)中のＮ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩(２００mg、０.４４９mmol)の混合物に、ＴＥＡ(４５４mg、４.４９mmol)およびＡｃ２Ｏ(５９.５５mg、０.５８３mmol)を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(１８３.１９mg、０.４６８mmol、６９.５９％収率、９８.３％純度)を得た。LCMS (ESI) m/z 385.2 [M+1]+
実施例３７：２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド
メチル２－イソチオシアナートニコチネート。ＤＣＭ(５０mL)中のチオホスゲン(１１.３４ｇ、９８.５９mmol、７.５６mL)の混合物に、ＤＣＭ(５０mL)に溶解したメチル２－アミノニコチネート(５ｇ、３２.８６mmol)を、０℃でゆっくり加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで、ゆっくり０℃で反応停止させ、得られた混合物を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー；ＴＬＣで精製して、メチル２－イソチオシアナートニコチネート(４.５ｇ、２３.１７mmol、７０.５１％収率)を得た。
メチル２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ニコチネート。ＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中のメチル２－イソチオシアナートニコチネート(１ｇ、５.１５mmol)および５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(９２２.８１mg、５.１５mmol)の混合物に、ＴＥＡ(１.５６ｇ、１５.４５mmol、２.１５mL)を加えた。混合物を、２０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、メチル２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ニコチネート(１.８８ｇ、粗製)を得た。
メチル２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチネート。ＥｔＯＨ(５０mL)中のメチル２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)－チオウレイド)ニコチネート(１.８８ｇ、粗製)および過酸化水素(１.５４ｇ、１３.５８mmol、１.３１mL、３０％純度)の混合物に、ヨウ素(２３０mg、０.９１mmol)を、０℃で加えた。混合物を、２０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウムで０℃で反応停止させ、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、メチル２－((３－(５－イソプロポキシ－ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチネート(０.６ｇ、粗製)を得た。
２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド。ＭｅＯＨ(１５mL)中のメチル２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチネート(０.６ｇ、粗製)の混合物に、アンモニア／ＭｅＯＨ(２４.５Ｍ、１５mL)を０℃で加えた。混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。反応物を、５０℃でさらに２時間撹拌した。混合物に、アンモニア／ＭｅＯＨ(２０Ｍ、１５mL)を加えた。混合物を５０℃でさらに２時間撹拌し、濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド(３３３.０４mg、０.８９mmol、５４.９５％収率、９５％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 357.3 [M+1]+
実施例３８：２－((３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド
メチル５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリナート。ＭｅＯＨ(１００mL)中の２,５－ジクロロ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン(５ｇ、２３.１５mmol)の混合物に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(８４６.９３mg、１.１６mmol)、ＢＩＮＡＰ(３６０.３６mg、０.５７９mmol)およびＴＥＡ(７.０３ｇ、６９.４５mmol、９.６７mL)を、窒素下に加えた。混合物を６０℃で３時間、一酸化炭素(５０psi)下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリナート(５.０ｇ、２０.８７mmol、９０.１５％収率)を得た。
５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンアミド。ＭｅＯＨ(５０mL)中のメチル５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリナート(５.０ｇ、２０.８７mmol)の混合物に、アンモニア／ＭｅＯＨ(１０Ｍ、６２.６１mL)を０℃で加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、濃縮して、５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(４.５ｇ、２０.０４mmol、９６.０２％収率)を得た。
５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。ＤＣＭ(１００mL)中の５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(４.５ｇ、２０.０４mmol)およびＴＥＡ(１０.１４ｇ、１００.１９mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(１２.６３ｇ、６０.１２mmol)を０℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を冷Ｈ２Ｏに注加した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(３.８ｇ、１８.４mmol、９１.８１％収率)を得た。
５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。ＤＭＦ(４０mL)中のＮａＨ(１.８４ｇ、４５.９９mmol、６０％純度)の混合物に、プロパン－２－オール(２.２１ｇ、３６.７９mmol)を、－２０℃で、窒素下に加えた。混合物を窒素下、－１０℃で０.５時間撹拌した。次いで５－クロロ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(３.８ｇ、１８.４mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を上記混合物に－２０℃で加えた。混合物を、－２０℃で１時間撹拌した。混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌにゆっくり注加した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を逆相ＭＰＬＣ(ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、ギ酸)で精製して、５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(０.４ｇ、１.７４mmol、９.４６％収率)を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Synergi Max-RP ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３０％～６０％、３２MIN、６０％分)で精製して、５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(０.８ｇ、３.４８mmol)を得た。
５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド塩酸塩。ナトリウム(２０mg、０.８６９mmol)を、ＭｅＯＨ(５mL)に加えた。混合物に、５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(０.４ｇ、１.７４mmol)を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(１３９mg、２.６１mmol)を加え、混合物を、７０℃で２時間撹拌した。熱混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ(２：１、３０mL)で摩砕して、５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド塩酸塩(０.５ｇ、１.７３mmol、９９.４％収率)を得た。
メチル－２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ニコチネート。ＤＣＭ(３０mL)およびアセトン(３０mL)中の５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド塩酸塩(０.５ｇ、１.７３mmol)およびメチル２－イソチオシアナートニコチネート(４３６mg、２.２５mmol)の混合物に、ＴＥＡ(８７３.９３mg、８.６４mmol)を加えた。混合物を２５℃で１８時間、窒素下に撹拌し、減圧下濃縮して、メチル２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ニコチネート(０.８ｇ、粗製)を得た。
メチル－２－((３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチネート。ＥｔＯＨ(１５mL)中のメチル２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ニコチネート(０.８ｇ、粗製)の混合物に、ヨウ素(９.２０mg、０.０３６mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液および過酸化水素(４１０.９７mg、３.６２mmol、３０％純度)を０℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(５０mL)を０℃で加えて、反応停止させた。混合物を減圧下濃縮し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、メチル２－((３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチネート(１ｇ、粗製)を得た。
２－((３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチン酸。ＭｅＯＨ(３０mL)中のメチル２－((３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチネート(１ｇ、粗製)の混合物に、リチウム水和物(９５５.００mg、２２.７６mmol)のＨ２Ｏ(１０mL)溶液を加えた。混合物を、２５℃で２０時間撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。得られた混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調節した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを集め、減圧下乾燥させて、２－((３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチン酸(０.９ｇ、粗製)を得た。
２－((３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド。ＤＭＦ(２０mL)中の２－((３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチン酸(０.９ｇ、粗製)およびジメチルアミン塩酸塩(５１７.５８mg、６.３５mmol)の混合物に、ＤＩＰＥＡ(１.３７ｇ、１０.５８mmol、１.８４mL)およびＨＡＴＵ(９６５.３６mg、２.５４mmol)を０℃で加えた。混合物を、２５℃で１９時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、２－((３－(５－イソプロポキシ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(９５.２５mg、０.２０２mmol、９.５５％収率)を得た。LCMS (ESI) m/z 453.3[M+1]+
実施例３９：Ｎ－(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＭｅＯＨ(６００mL)中のｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－ニトロピリジン－３－イル)カルバメート(４１.５ｇ、１６３.８７mmol)の混合物に、水酸化パラジウム／炭素(２ｇ、２０％純度)およびＰｄ／Ｃ(２ｇ、１０％純度)を、窒素下に加えた。混合物を２０℃で１６時間、水素(１５psi)下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(３２ｇ、１４３.３２mmol、８７.４６％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＴＨＦ(１２０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１２ｇ、５３.７５mmol)の混合物に、ＮＢＳ(１０.０４ｇ、５６.４３mmol)を少しずつ、０℃で加え、混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１２.８ｇ、４０.２４mmol、７４.８８％収率、９５％純度)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－ホルミルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＴＨＦ(１００mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１０.５ｇ、３４.７５mmol)の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、５０.０４mL)を、－７０℃で窒素下に加えた。混合物を、－７０℃で０.５時間撹拌した。次いでＤＭＦ(７.６２ｇ、１０４.２５mmol)を－７０℃で加えた。混合物を、－７０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－ホルミルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４.７ｇ、１８.７０mmol、５３.８３％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－(ジフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＤＣＭ(１２０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－ホルミルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４.２ｇ、１６.７１mmol)の混合物に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(５.３９ｇ、３３.４３mmol)を０℃で加えた。混合物を、１０℃で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムで０℃で注意深く反応停止させた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体を得た。固体をＥｔＯＡｃで摩砕した。フィルターケーキを廃棄し、濾液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Synergi Max-RP ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１５％～４０％、１９分)で精製し、続いて凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－(ジフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.８ｇ、２.９３mmol、１７.５３％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－(５－(ジフルオロメチル)－２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＤＣＭ(１０mL)中のチオホスゲン(６７３.２０mg、５.８５mmol)の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－ホルミルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.８ｇ、２.９３mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏおよび飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.７５ｇ、２.３８mmol、８１.２５％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－(５－(ジフルオロメチル)－２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.３５ｇ、１.１１mmol、１当量)および５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１９８.９２mg、１.１１mmol)の混合物に、ＴＥＡ(５６１.５６mg、５.５５mmol)を加えた。混合物を３０℃で１６時間、窒素下に撹拌し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－(５－(ジフルオロメチル)－２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５５ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＥｔＯＨ(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５５ｇ、粗製)の混合物に、ヨウ素(５６.４５mg、０.２２２mmol)および過酸化水素(２５２.１９mg、２.２２mmol、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(２０mL)で０℃で反応停止させ、濃縮して、有機溶媒を除去した。水相をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.４７ｇ、０.９５４mmol、８５.８０％収率)を得た。
５－(ジフルオロメチル)－Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩。ＥｔＯＡｃ(５mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.４７ｇ、０.９５４mmol)の混合物に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、５mL)を０℃で加えた。混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、５－(ジフルオロメチル)－Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩(０.４ｇ、粗製)を得た。
Ｎ－(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。ＡＣＮ(１５mL)中の５－(ジフルオロメチル)－Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩(０.４ｇ、粗製)の混合物に、ＴＥＡ(４７１.８７mg、４.６６mmol)およびＡｃ２Ｏ(１２３.７８mg、１.２１mmol)を加えた。混合物を、３０℃で５時間撹拌した。混合物を３０℃で１６時間撹拌し、減圧下濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(２１９.９１mg、０.５０６mmol、５４.２２％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 435.1 [M+1]+
実施例４０：２－((３－(４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド
２－ブロモ－５－フルオロイソニコチンアルデヒド。ＴＨＦ(２００mL)中の２－ブロモ－５－フルオロピリジン(２３ｇ、１３０.６９mmol)の混合物にリチウムジイソプロピルアミド(２Ｍ、８５mL)を－６５℃でゆっくり加え、得られた混合物を、－６５℃で２時間撹拌した。次いでＤＭＦ(１９.００ｇ、２５９.９４mmol、２０mL)のＴＨＦ(３０mL)溶液を混合物に－６５℃でゆっくり加え、－６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－ブロモ－５－フルオロイソニコチンアルデヒド(１０ｇ、４９.０２mmol、３７.５１％収率)および２－ブロモ－５－フルオロイソニコチンアルデヒド(８ｇ、粗製)を得た。
２－ブロモ－４－(ジフルオロメチル)－５－フルオロピリジン。ＤＣＭ(１５０mL)中の２－ブロモ－５－フルオロイソニコチンアルデヒド(８ｇ、粗製)の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－(トリフルオロ－スルファニル)エタナミン(１１.３８ｇ、７０.５９mmol、９.３３mL)を、－２０℃でゆっくり滴下し、次いで混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注加し、５分間撹拌した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－ブロモ－４－(ジフルオロメチル)－５－フルオロピリジン(５.４ｇ、２３.８９mmol、６０.９３％収率)を得た。
４－(ジフルオロメチル)－５－フルオロピコリノニトリル。ＤＭＦ(５０mL)中の２－ブロモ－４－(ジフルオロメチル)－５－フルオロピリジン(５.４ｇ、２３.８９mmol)、シアン化亜鉛(５.６１ｇ、４７.７９mmol)および亜鉛(３１２.４９mg、４.７８mmol)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２.７６ｇ、２.３９mmol)を窒素下に加え、次いで混合物を、１２０℃で６時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃおよび塩水に注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－(ジフルオロメチル)－５－フルオロピコリノニトリル(３ｇ、１７.４３mmol、７２.９５％収率)を得た。
４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピコリノニトリル。ＤＭＦ(３０mL)中のプロパン－２－オール(１.０５ｇ、１７.４３mmol)の混合物にＮａＨ(１.３９ｇ、３４.８６mmol、６０％純度)を０℃で加え、次いで混合物を、２５℃で０.５時間撹拌した。次いで４－(ジフルオロメチル)－５－フルオロピコリノニトリル(３ｇ、１７.４３mmol)を０℃で少しずつ加え、得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２００mL)に注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピコリノニトリル(１.７ｇ、８.０１mmol、４５.９６％収率)を得た。
４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド。ＭｅＯＨ(１０mL)中の４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピコリノニトリル(１.７ｇ、８.０１mmol)の混合物に、ナトリウム(５５.２５mg、２.４０mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液を加え、固体ナトリウムが消失するまで撹拌した。得られた混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物に、ＮＨ４Ｃｌ(５５７.１１mg、１０.４１mmol)を加え、次いで約７０℃に加熱し、２時間撹拌した。熱混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗製生成物をＭＴＢＥ(３０mL)で摩砕し、０.５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、ｐＨが１２を超えるまで、Amberlyst A 26のＨ２Ｏ(２０ml)およびＡＣＮ(２０mL)溶液で遊離させた。次いで、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮してＡＣＮを除去し、凍結乾燥により乾燥させて、４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１.８ｇ、７.８５mmol、９８.０２％収率)を得た。
２－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド。ＤＭＦ(５０mL)中の２－アミノニコチン酸(５ｇ、３６.２０mmol)、ＨＡＴＵ(１８.５ｇ、４８.６５mmol)およびＤＩＰＥＡ(２２.２６ｇ、１７２.２３mmol、３０mL)の混合物に、ジメチルアミン(８.５ｇ、１０４.２４mmol、９.５５mL、ＨＣｌ)を０℃で加え、混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を２５℃で１３時間撹拌し、濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(３ｇ、１８.１６mmol、５０.１７％収率)を得た。
２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド。ＤＣＭ(２０mL)中のチオホスゲン(４.１８ｇ、３６.３２mmol、２.７８mL)の混合物に２－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(３ｇ、１８.１６mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液を０℃で加え、混合物を、０℃で、窒素下、２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注加し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮して、混合物を得た。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(３ｇ、１４.４８mmol、７９.７１％収率)を得た。
２－(３－((４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピリジン－２－イル)(イミノ)メチル)チオウレイド)－２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド。ＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中の４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(０.５ｇ、２.１８mmol)および２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(４５２.０７mg、２.１８mmol)の混合物にＴＥＡ(１.１０ｇ、１０.９１mmol、１.５２mL)を加え、次いで混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下濃縮して、２－(３－((４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピリジン－２－イル)(イミノ)メチル)チオウレイド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(１ｇ、粗製)を得た。
２－((３－(４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド。ＥｔＯＨ(１０mL)中の２－(３－((４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピリジン－２－イル)(イミノ)メチル)チオウレイド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(１ｇ、粗製)の混合物に過酸化水素(５１９.５３mg、４.５８mmol、３０％純度)およびヨウ素(１１６.３０mg、４５８.２１μmol)のＥｔＯＨ(３mL)溶液を加え、次いで混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃で飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止させ、次いで減圧下濃縮した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、２－((３－(４－(ジフルオロメチル)－５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド(３４２.２８mg、０.７８８mmol、３４.３９％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 435.3 [M+1]+
実施例４１：５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチル－２－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)イソニコチンアミド
２－ブロモ－５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチルイソニコチンアミド。ＤＣＭ(３０mL)中の２－ブロモ－５－イソプロポキシイソニコチン酸(２ｇ、７.６９mmol)および塩化オキサリル(２.１７ｇ、１７.１４mmol、１.５０mL)の混合物に、ＤＭＦ(９.５０mg、０.１２９mmol、０.０１mL)を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下濃縮して、残留物を得た。ＤＣＭ(３０mL)中の残留物の混合物に、ＴＥＡ(２.３３ｇ、２３.０７mmol、３.２１mL)およびジメチルアミン塩酸塩(０.８ｇ、９.８１mmol、０.８９８mL)を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２－ブロモ－５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチルイソニコチンアミド(２.１ｇ、粗製)を得た。
２－シアノ－５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチルイソニコチンアミド。ＤＭＦ(３０mL)中の２－ブロモ－５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチルイソニコチンアミド(２ｇ、粗製)、シアン化亜鉛(１.６４ｇ、１３.９３mmol)および亜鉛(９０.００mg、１.３８mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１.６１ｇ、１.３９mmol)を加え、混合物を１２０℃で１４時間、窒素下撹拌した。混合物をセライトパッドに濾過し、濾液をＨ２Ｏに注加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Synergi Max-RP ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２５ＡＣＮ％～５５ＡＣＮ％、２８分、６０％分)および続いて凍結乾燥で精製して、２－シアノ－５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチルイソニコチンアミド(０.８ｇ、３.４３mmol、４９.２４％収率)を得た。
２－カルバムイミドイル－５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチルイソニコチンアミド。ＭｅＯＨ(１０mL)中のナトリウム(４７mg、２.０４mmol)の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。混合物に、２－シアノ－５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチルイソニコチンアミド(０.８ｇ、３.４３mmol)を２５℃で加え、混合物を、４０℃で４時間撹拌した。次いで混合物に、ＮＨ４Ｃｌ(０.２９ｇ、５.４２mmol)を加え、混合物を７０℃で１.５時間撹拌し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ(２０mL)で摩砕し、沈殿を濾過により集め、高真空下乾燥させて、２－カルバムイミドイル－５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩(０.９８ｇ、３.４２mmol、９９.６５％収率)を得た。
５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチル－２－(Ｎ－((３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)イソニコチンアミド。アセトン(３０mL)およびＤＣＭ(３０mL)中の２－カルバムイミドイル－５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチルイソニコチンアミド(０.３ｇ、１.０５mmol)および２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(０.１９ｇ、１.１４mmol)の混合物に、ＴＥＡ(１.０６ｇ、１０.４６mmol、１.４６mL)を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物に、２－イソチオシアナート－３－メチルピリジン(０.０８ｇ、０.５３mmol)およびＴＥＡ(１.０６ｇ、１０.４６mmol、１.４６mL)を加えた。次いで、混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を４０℃で６時間撹拌し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を直接次工程で使用した。５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチル－２－(Ｎ－((３－メチル－ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)イソニコチンアミド(０.７ｇ、粗製)。
５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチル－２－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)イソニコチンアミド。ＥｔＯＨ(４０mL)中の５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチル－２－(Ｎ－((３－メチル－ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)イソニコチンアミド(０.７ｇ、１.７５mmol)の混合物に、ヨウ素(８８.００mg、３４６.７２μmol)および過酸化水素(４１３.００mg、３.６４mmol、０.３５mL、３０％純度)を０℃で加えた。混合物を２５℃で４０分間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムで反応停止させ、減圧下濃縮して、水相を得た。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮して、残留物を得た。生成物を標準法で単離および精製して、５－イソプロポキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチル－２－(５－((３－メチルピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)イソニコチンアミド(１３４.８４mg、３３５.６８μmol、１９.２１％収率、９９.２％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 427.3 [M+1]+
実施例４２：１－(４－(６－((３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－イル)－３,３,３－トリフルオロプロパン－１－オンおよび１－(４－(６－((３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－イル)エタノン)
ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－ニトロピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート。ＤＭＳＯ(１２０mL)中の５－クロロ－２－ニトロピリジン(１２.７ｇ、８０.１０mmol)およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート(１４.９２ｇ、８０.１０mmol)の混合物に、セシウムフルオライド(１４.６０ｇ、９６.１３mmol)を加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過して固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－ニトロピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１０.２ｇ、２４.１５mmol、３０.１５％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－アミノピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート。２バッチ：ＭｅＯＨ(２００mL)中のｔｅｒｔ－ブチル４－(６－ニトロピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(５ｇ、１１.８４mmol)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(１ｇ、１０％純度)を加えた。混合物を数回減圧下に脱気および水素でパージした。混合物を水素(１５Psi)下、２５℃で０.５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－アミノピリジン－２－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１.５ｇ、５.２８mmol、２２.３１％収率、９８％純度)を固体として得て、かつｔｅｒｔ－ブチル４－(６－アミノピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(５.８ｇ、２０.４２mmol、８６.２５％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－イソチオシアナートピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート。ＤＭＦ(１５mL)中のジ(イミダゾール－１－イル)メタンチオン(２.４５ｇ、１３.７３mmol)の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－アミノピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(３ｇ、１０.５６mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液を加えた。混合物を、２５℃で０.５時間撹拌した。粗製生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－イソチオシアナートピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(３.３８ｇ、粗製)のＤＭＦ(３０mL)溶液を溶液として次工程で使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－(６－(３－((５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)(イミノ)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート。ＤＭＦ(３０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル４－(６－イソチオシアナートピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(３.３５ｇ)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(４.０５ｇ、３１.３２mmol)および５－(シクロプロポキシ)ピリジン－２－カルボキサミジン(１.８５ｇ、１０.４４mmol)を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注加し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－(３－((５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)(イミノ)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(５.２ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－(６－((３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート。ＥｔＯＨ(７０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル４－(６－(３－((５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)(イミノ)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(５.２ｇ)の混合物に、ヨウ素(５３０mg、２.０９mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液および過酸化水素(２.３７ｇ、２０.９１mmol、２.０１mL、３０％純度)を、窒素下、加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム(１００ml)に注加した。混合物をＨ２Ｏで摩砕し、濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨおよびＤＣＭに溶解し、減圧下濃縮した。残留物をＡＣＮ(５０mL)で摩砕し、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－((３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(３.８ｇ、粗製)を得た。
３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－(ピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＤＣＭ(５mL)中のｔｅｒｔ－ブチル４－(６－((３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１ｇ)の混合物に、塩化水素／ジオキサン(４Ｍ、２０mL)を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮して、３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－(ピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(１ｇ、粗製、ＨＣｌ)を得た。遊離アミンとしての５００mgの３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－(ピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミンを、次の酸アミンカップリングで回収した。
１－(４－(６－((３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－イル)－３,３,３－トリフルオロプロパン－１－オンおよび１－(４－(６－((３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－イル)エタノン。ＤＭＦ(５０mL)中の３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－(ピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(５００mg、１.２６mmol)、３,３,３－トリフルオロプロパン酸(２４３mg、１.９０mmol)およびＤＩＰＥＡ(４９０mg、３.７９mmol)の混合物に、ＨＡＴＵ(７２１mg、１.９０mmol)を０℃で加えた。混合物を、４５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。生成物を標準法で単離および精製して、１－(４－(６－((３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－イル)－３,３,３－トリフルオロプロパン－１－オン(１５７.９６mg、０.３０８mmol、２４.３４％収率)(LCMS (ESI) m/z 506.1 [M+1]+)および１－(４－(６－((３－(５－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピペラジン－１－イル)エタノン(３２.６４mg、０.０７２４mmol、５.７２％収率、９７％純度)(LCMS (ESI) m/z 438.1 [M+1]+)を得た。
実施例４３：１－(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン
１－(２－ニトロピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン。トルエン(１３０mL)中の酢酸パラジウム(１ｇ、４.４５mmol)および(５－ジフェニルホスファニル－９,９－ジメチル－キサンテン－４－イル)－ジフェニル－ホスファン(２.６１ｇ、４.５１mmol)の混合物を、窒素下、１５℃で１５分間撹拌した。混合物に、３－ブロモ－２－ニトロピリジン(４.５ｇ、２２.１７mmol)、ピロリジン－２－オン(２.２５ｇ、２６.４４mmol、２.０３mL)、ヨウ化銅(８４６.００mg、４.４４mmol)および炭酸セシウム(１０.８０ｇ、３３.１５mmol)を加え、混合物を７５℃で４時間、窒素下撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１－(２－ニトロピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(４.５ｇ、粗製)を得た。
１－(２－アミノピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン。トリフルオロエタノール(５０mL)中の１－(２－ニトロピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(２.５ｇ、粗製)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ、１０％純度)および水酸化パラジウム／炭素(０.５ｇ、２０％純度)を、窒素下に加えた。反応混合物を３回減圧下に脱気および水素でパージした。反応混合物を、６０℃で、水素(１５psi)下、３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１－(２－アミノピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(２.６ｇ、１０.４２mmol)を得た。
１－(２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン。ＤＣＭ(１０mL)中のチオカルボニルジクロライド(１.５０ｇ、１３.０５mmol、１mL)の混合物に、１－(２－アミノ－３－ピリジル)ピロリジン－２－オン(１.５ｇ、６.０１mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を、０℃で滴下した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を層に分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１－(２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(１.２ｇ、５.４７mmol、９１.０６％収率)を得た。
５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－(２－オキソピロリジン－１－イル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。ＤＣＭ(７mL)およびアセトン(７mL)中の１－(２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(０.３５ｇ、１.６０mmol)および５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(０.２９ｇ、１.６２mmol)の混合物に、ＴＥＡ(１.１１mL、７.９６mmol)を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物に、飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－(２－オキソピロリジン－１－イル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(０.６３ｇ、粗製)を得た。
１－(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン。ＥｔＯＨ(１０mL)中の５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－(２－オキソピロリジン－１－イル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(０.６３ｇ、粗製)の混合物に、ヨウ素(０.０５ｇ、０.１９７mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液および過酸化水素(０.３４mL、５４mmol、３０％純度)を０℃で加えた。次いで、混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物に、飽和亜硫酸ナトリウムを加え、混合物をＤＣＭで抽出し、次いで合わせた有機相を濃縮して、粗製生成物を得た。生成物を標準法で単離および精製して、１－(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(２８４.３mg、０.７１６mmol、９９.９％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 397.2 [M+1]+
実施例４４：Ｎ３,Ｎ３－ジメチル－Ｎ２－(３－(２－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－４－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン
ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート。ＤＣＭ(１２０mL)中の２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン塩酸塩(４ｇ、２５.５４mmol)およびＴＥＡ(７.７５ｇ、７６.６２mmol)の混合物に、Ｂｏｃ－無水物(６.６９ｇ、３０.６５mmol)を０℃で加えた。混合物を１０℃で３時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート(３.４ｇ、１５.４４mmol、６０.４４％収率)を得た。
２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン５－オキシド。ＤＣＭ(１００mL)中のｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート(３.４０ｇ、１５.４４mmol)の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ(４.００ｇ、１８.５２mmol、８０％純度)を０℃で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン５－オキシド(３.５ｇ、１２.４４mmol、８０.６２％収率、８４％純度)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート。ＤＣＭ(１００mL)中の２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン５－オキシド(３.５ｇ、１２.４４mmol)およびトリメチルシリルシアニド(６.１７ｇ、６２.２０mmol)の混合物に、ジメチルカルバミンクロライド(６.６９ｇ、６２.２０mmol、５.７２mL)を加えた。混合物を、１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１００mL １０％炭酸カリウムＨ２Ｏ溶液に注加した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート(２.７ｇ、１１.０１mmol、８８.４９％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－カルバムイミドイル－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート塩酸塩。ナトリウム(１４０.６０mg、６.１２mmol)をＭｅＯＨ(３０mL)に加えた。混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート(３ｇ、１２.２３mmol)を加えた。混合物を、１５℃で３時間撹拌した。アンモニアクロライド(９８１.３６mg、１８.３５mmol)を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＨで希釈し、混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、固体を得た。固体をＤＣＭ(３０mL)で摩砕し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバムイミドイル－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート塩酸塩(３ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－(Ｎ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート。ＤＣＭ(３０mL)およびアセトン(３０mL)中の２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－アミン(１.２ｇ、６.６９mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル４－カルバムイミドイル－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート塩酸塩(２.００ｇ、６.６９mmol)の混合物に、ＴＥＡ(６.７７ｇ、６６.９５mmol)を加えた。混合物を１５℃で３時間、窒素下に撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をＨ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(Ｎ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート(４ｇ、５.９８mmol、８９.３１％収率、６６％純度)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－(５－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート。ＥｔＯＨ(６０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル－４－(Ｎ－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)カルバムイミドイル)－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート(４ｇ、５.９８mmol、６６％純度)の混合物に、ヨウ素(３０３.５０mg、１.２０mmol)および過酸化水素(２.０３ｇ、１７.９４mmol、１.７２mL、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を、１５℃で０.５時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムで０℃で反応停止させた。混合物を濃縮して、有機溶媒を除去した。水相をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート(２.６ｇ、４.９１mmol、８２.１２％収率、８３％純度)を得た。
Ｎ２－(３－(２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－４－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミントリフルオロ酢酸。ＤＣＭ(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル４－(５－((３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－カルボキシラート(１ｇ、１.８９mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(３.２３ｇ、２８.３３mmol、２.１０mL)を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、減圧下濃縮して、Ｎ２－(３－(２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－４－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミントリフルオロ酢酸(１.１ｇ、粗製)を得た。
Ｎ３,Ｎ３－ジメチル－Ｎ２－(３－(２－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－４－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン。ＭｅＯＨ(２０mL)中のＮ２－(３－(２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－４－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミントリフルオロ酢酸(１.１ｇ、２.４３mmol)の混合物に、ＴＥＡ(４９０.９５mg、４.８５mmol)を０℃で加えた。混合物を、０℃で０.１時間撹拌した。次いでホルムアルデヒド(９８４.３２mg、１２.１３mmol)、酢酸(４３７.０４mg、７.２８mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(４５７.３４mg、７.２８mmol)を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をＨ２Ｏおよび飽和重炭酸ナトリウムに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ３,Ｎ３－ジメチル－Ｎ２－(３－(２－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－４－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミンギ酸(３９４.６１mg、０.９５９mmol、３９.５４％収率)を得た。LCMS (ESI) m/z 354.3 [M+1]+
実施例４５：Ｎ－メチル－Ｎ－(２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート。ＤＣＭ(５００mL)中の１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(５０ｇ、４２３.２４mmol)、ＤＭＡＰ(２.５９ｇ、２１.１６mmol)およびＴＥＡ(８５.６６ｇ、７４６.４８mmol)の混合物に、Ｂｏｃ－無水物(９６.９９ｇ、４４４.４mmol)を０℃で滴下した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(９０ｇ、４１２.３７mmol、９７.４３％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート。ＭｅＯＨ(１０００mL)中のｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(９０ｇ、４１２.３７mmol)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(５ｇ、１０％純度)および水酸化パラジウム／炭素(５ｇ、２０％純度)を、窒素下に加えた。混合物を２５℃で６時間、水素(５０psi)下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(８６ｇ、３９０.４４mmol、９４.６８％収率)を得た。
１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン６－オキシド。２バッチ：ＤＣＭ(４００mL)中のｔｅｒｔ－ブチル２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(４３ｇ、１９５.２mmol)の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ(４６.３２ｇ、２１４.７４mmol、８０％純度)を０℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌し、減圧下、２５℃で濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキシド－２,３－ジヒドロピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－６－イウム－１－カルボキシラート(４２ｇ、１７７.７７mmol、４５.５３％収率、１００％純度)を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキシド－２,３－ジヒドロピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－６－イウム－１－カルボキシラート(４３ｇ、１８０.１８mmol、４６.１５％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－７－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル５－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート。ＤＣＭ(６５０mL)中の１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン６－オキシド(４３ｇ、１８０.１８mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ－ジメチルカルバモイルクロライド(５８.１３ｇ、５４０.５３mmol)を０℃で滴下した。次いでトリメチルシリルシアニド(５３.６２ｇ、５４０.５３mmol)を０℃で滴下した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を４００mLの２０％炭酸カリウムＨ２Ｏ溶液に注加した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(１６ｇ、６５.２mmol、１８.１％収率)およびｔｅｒｔ－ブチル７－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル５－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(７８ｇ、粗製)の混合物を得た。ｔｅｒｔ－ブチル７－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル５－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(７８ｇ、粗製)の混合物を逆相ＭＰＬＣ(ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ギ酸)で精製した。溶離液を濃縮してＡＣＮを除去し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル７－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(４２ｇ、１７１.２４mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル５－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(１１ｇ、４４.８５mmol)を得た。
２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル。ＤＣＭ(８０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル５－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(１０ｇ、４０.７７mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(８０mL)を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧下、２５℃で濃縮した。残留物をＤＣＭおよび冷飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(７ｇ、粗製)を得た。
１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル。ＭｅＯＨ(１５０mL)中の２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(７ｇ、粗製)、酢酸(２.９０ｇ、４８.２２mmol)およびホルムアルデヒド(１９.５７ｇ、２４１.１１mmol、１７.９５mL、３７％)の混合物に、ナトリウムシアノボロハイドライド(６.０６ｇ、９６.４４mmol)を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物を冷飽和重炭酸ナトリウムに注加し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３.５ｇの生成物および３ｇの粗製生成物を得た。３ｇの粗製生成物を逆相ＭＰＬＣ(１／１０００、ＦＡ)で精製して、０.８の生成物を得た。２バッチ生成物を合わせて、１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(４.３ｇ、２７.０１mmol、５６.０５％収率、１００％純度)を得た。
１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド塩酸塩。ＭｅＯＨ(６０mL)中の１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(４.３ｇ、２７.０１mmol)の混合物に、ナトリウムメトキシド(７２９.６５mg、１３.５１mmol)(新たに調製)を加えた。混合物を、３０℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(２.１７ｇ、４０.５２mmol)を加えた。混合物を、７０℃で１時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物を１５０mLのＥｔＯＨで希釈し、８０℃で０.５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、固体を得た。固体をＭＴＢＥ(１００mL)で摩砕し、濾過した。フィルターケーキを集め、乾燥させて、１－メチル－２,３－ジヒドロピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキサミジン塩酸塩(４ｇ、１８.８１mmol、６９.６４％収率)を得た。濾液を濃縮して、１－メチル－２,３－ジヒドロピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(１ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－(２－(３－(イミノ(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド塩酸塩(３ｇ、１４.１１mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(３.７４ｇ、１４.１１mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、トリエチルアミン(７.１４ｇ、７０.５３mmol、９.８２mL、５当量)を加えた。混合物を３０℃で１６時間、窒素下撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(６ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート。ＥｔＯＨ(１００mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(６.５ｇ、粗製)の混合物に、ヨウ素(７４７.２６mg、２.９４mmol)および過酸化水素(３.３４ｇ、２９.４４mmol、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムで０℃で反応停止させ、濃縮して、有機溶媒を除去した。水相をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２.７ｇの粗製生成物を得た。粗製生成物を２０mLのＭｅＯＨで摩砕して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート(２.１ｇ、４.７８mmol、３２.４６％収率)を得た。
Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン。ＥｔＯＡｃ(５０mL)中のｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート(２.１０ｇ、４.７８mmol)の混合物に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、５０mL)を０℃で加えた。混合物を３０℃で０.５時間撹拌し、減圧下濃縮して、Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩(１.８ｇ、粗製)を得た。
Ｎ－メチル－Ｎ－(２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミド。ＡＣＮ(４０mL)中のＮ３－メチル－Ｎ２－(３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩(１.８ｇ、４.７９mmol)およびＡｃ２Ｏ(７３３.３２mg、７.１８mmol)の混合物に、ＴＥＡ(２.４２ｇ、２３.９４mmol、３.３３mL)を加えた。混合物を４５℃で１６時間撹拌し、減圧下濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－(２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミドギ酸(８０８.１６mg、１.８８mmol、３９.２８％収率)およびＮ３－メチル－Ｎ２－(３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン(２ｇ、粗製)を得た。ＬCMS (ESI): m/z 382.2 [M+1]+
実施例４６：Ｎ－(２－((３－(２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
１－(３－ブロモピリジン－４－イル)－２－メチルプロパン－２－オール。２バッチで、ＬＤＡ(２Ｍ、８７.２０mL)を、ＴＨＦ(２５０mL)中の３－ブロモ－４－メチル－ピリジン(２５ｇ、１４５.３３mmol、１６.１３mL)の混合物に０℃で加え、混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物に、アセトン(１６.８８ｇ、２９０.６６mmol、２１.３７mL)を０℃で一度に加え、混合物を、２０℃で３時間撹拌した。２バッチ混合物を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１－(３－ブロモピリジン－４－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(３９ｇ、１６９.４９mmol、５８.３１％収率)を得た。
２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン。トルエン(３５０mL)中の１－(３－ブロモピリジン－４－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(３９ｇ、１６９.４９mmol)、炭酸セシウム(１１０.４５ｇ、３３８.９８mmol)の混合物に、ヨウ化第一銅(３.２３ｇ、１６.９５mmol)および８－ヒドロキシキノリン(３.６９ｇ、２５.４２mmol)を加えた。混合物を１２０℃で２４時間、窒素下撹拌した。混合物をセライトパッドに濾過し、シリカゲル、濾液を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン(１８ｇ、１２０.６５mmol、７１.１９％収率)を得た。
２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン６－オキシド。ＤＣＭ(１５０mL)中の２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン(１８ｇ、１２０.６５mmol)の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ(２６.２３ｇ、１２１.５９mmol、８０％純度)を０℃で加え、混合物を、２０℃で４時間撹拌した。混合物を後処理せず、直接精製した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン６－オキシド(１８ｇ、１０８.９７mmol、９０.３１％収率)を得た。
２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル。ＤＣＭ(１５０mL)中の２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン６－オキシド(１８ｇ、１０８.９７mmol)の混合物に、トリメチルシリルシアニド(３２.４３ｇ、３２６.９０mmol、４０.９０mL)およびＮ,Ｎ－ジメチルカルバモイルクロライド(３５.１５ｇ、３２６.９０mmol、３０.０５mL)を加え、混合物を、２時間未満で２０℃に温め、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注加し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(１.６ｇ、９.１８mmol、８.４３％収率)および２,２－ジメチル－３Ｈ－フロ[２,３－ｃ]ピリジン－７－カルボニトリル(１５ｇ、８６.１１mmol、７９.０２％収率)を得た。
２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド。ＭｅＯＨ(１０mL)中の２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(１.８ｇ、１０.３３mmol)の混合物に、ナトリウムメトキシド(１６７.４７mg、３.１０mmol)を加えた。混合物を、２０℃で１４時間撹拌した。混合物に、ナトリウムメトキシド(１１１.６５mg、２.０７mmol)を加えた。混合物を、３０℃で２時間撹拌した。混合物に、ＮＨ４Ｃｌ(８２９.０９mg、１５.５０mmol)を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ(６０mL)で摩砕し、フィルターケーキを集めた。ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ(２：１、１００mL)中のフィルターケーキの混合物に、Amberlyst A-26(２ｇ)を加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌し、混合物を濾過し、濾液を凍結乾燥により乾燥させて、２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(１.８ｇ、７.９１mmol、７６.５１％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－((２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)(イミノ)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。アセトン(３０mL)およびＤＣＭ(３０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５ｇ、１.８８mmol)および２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(３６０mg、１.８８mmol)の混合物に、ＴＥＡ(９５３.４３mg、９.４２mmol、１.３１mL)を加えた。混合物を３０℃で２時間、窒素下に撹拌し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－((２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)(イミノ)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.８６ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－(２－((３－(２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＥｔＯＨ(３０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－((２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)(イミノ)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.８６ｇ、粗製)の混合物に、ヨウ素(９５.６２mg、０.３７６mmol)および過酸化水素(４２７mg、３.７７mmol、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムで０℃で反応停止させ、濃縮した。水相をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５５ｇ、１.２１mmol、６４.２４％収率)を得た。
Ｎ２－(３－(２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩。ＥｔＯＡｃ(５mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５５ｇ、１.２１mmol)の混合物に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、１０mL)を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、減圧下濃縮して、Ｎ２－(３－(２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩(０.４７ｇ、粗製)を得た。
Ｎ－(２－((３－(２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。ＡＣＮ(２０mL)中のＮ２－(３－(２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩(０.４７ｇ、粗製)およびＴＥＡ(６０８.３５mg、６.０１mmol)の混合物に、Ａｃ２Ｏ(１５９.５７mg、１.５６mmol)を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌し、減圧下濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ－[２－[[３－(２,２－ジメチル－３Ｈ－フロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル]アミノ]－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－アセトアミド(１８２.７６mg、０.４６１mmol、３８.３０％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 397.2 [M+1]+
実施例４７：３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン
Ｎ－イソプロピル－３－メチルピリジン－２－アミン。ＴＨＦ(６０mL)中の３－メチルピリジン－２－アミン(３ｇ、２７.７４mmol)の混合物に、ブチルリチウム(２.５Ｍ、１３.３２mL)を、－７０℃で窒素下に、ゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで２－ヨードプロパン(５.１９ｇ、３０.５１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を０℃でゆっくり加え、混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで０℃で反応停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－イソプロピル－３－メチル－ピリジン－２－アミン(１.３ｇ、８.６５mmol、３１.２０％収率)を得た。
Ｏ－フェニルイソプロピル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオエート。ＴＨＦ(２０mL)中のＮ－イソプロピル－３－メチル－ピリジン－２－アミン(１.２０ｇ、７.９９mmol)および炭酸カリウム(３.３１ｇ、２３.９６mmol)の混合物に、ＴＨＦ(５mL)に溶解したＯ－フェニルカルボノクロリドチオエート(２.７６ｇ、１５.９８mmol)を、０℃で窒素下にゆっくり加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｏ－フェニルイソプロピル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオエート(２.２ｇ、７.３７mmol、９２.３２％収率、９６％純度)を得た。
５－イソプロポキシ－Ｎ－(イソプロピル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリン－イミドアミドおよびＯ－フェニルイソプロピル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオエート。無水ＤＭＳＯ(１５mL)中のＯ－フェニルイソプロピル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオエート(１.５４ｇ、５.３６mmol)および５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１.１５ｇ、６.４４mmol)の混合物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(１Ｍ、６.４４mL)をゆっくり加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－イソプロポキシ－Ｎ－(イソプロピル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(０.４２ｇ、１.１３mmol、２１.０８％収率)およびＯ－フェニルイソプロピル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオエート(１ｇ、３.４９mmol、６５.１０％収率)を得た。
３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。ＥｔＯＨ(１０mL)中の５－イソプロポキシ－Ｎ－(イソプロピル(３－メチルピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(０.４２ｇ、１.１３mmol)および過酸化水素(２５６mg、２.２６mmol、３０％純度)の混合物に、ヨウ素(５７.３９mg、０.２２６mmol)を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムで０℃で反応停止させ、得られた混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。生成物を標準法で単離および精製して、３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミンギ酸(２５４.９２mg、０.６０７mmol、５３.７２％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 370.1 [M+1]+
実施例４８：５－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,３,４－オキサジアゾール－２－アミン
５－(プロプ－１－エン－２－イル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。ジオキサン(５００mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)中の５－ブロモ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(２０ｇ、８２.９８mmol)、カリウムハイドライド；トリフルオロ(イソプロペニル)ホウ素(１８.４２ｇ、１２４.４８mmol)および炭酸セシウム(５４.０８ｇ、１６５.９７mmol)の混合物に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(３.０４ｇ、４.１５mmol)を、窒素下、加えた。混合物を、次いで８０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、水相を得た。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－(プロプ－１－エン－２－イル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１３ｇ、５１.４４mmol、６１.９９％収率)を得た。
５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。ＭｅＯＨ(１８０mL)中の５－(プロプ－１－エン－２－イル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１３ｇ、５１.４４mmol)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(８００mg、１０％純度)および水酸化パラジウム(８００mg、２０％純度)を加えた。混合物を２５℃で１６時間、水素(１５psi)下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１２ｇの粗製生成物を固体として得た。ＭｅＯＨ(１５０mL)中の１２ｇの粗製生成物の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(６００mg、１０％純度)および水酸化パラジウム(６００mg、２０％純度)を加えた。混合物を１５℃で５時間、水素(１５psi)下に、次いでさらに１６時間、１５℃で、水素(１５psi)下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１２ｇの粗製生成物を得た。ＭｅＯＨ(１００mL)中の５－(プロプ－１－エン－２－イル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１２ｇ、粗製)の混合物に、水酸化パラジウム(０.４ｇ、２０％純度)およびＰｄ／Ｃ(０.５ｇ、１０％純度)を、窒素下に加えた。混合物を１５℃で１６時間、水素(１５psi)下に撹拌した。サンプルのＨＮＭＲは、二重結合の１０％の残存を示した。混合物を１５℃で１６時間、水素(１５psi)下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１２ｇ、５８.７７mmol)を得た。
５－イソプロピル－２－イソチオシアナート－４－(トリフルオロメチル)ピリジン。ＤＣＭ(５０mL)中のチオホスゲン(２.２５ｇ、１９.５９mmol)の混合物に、ＤＣＭ(１０mL)中の５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(２ｇ、９.７９mmol)の混合物を、０℃で加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを、ｐＨ＝８まで混合物に加え、次いで得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５－イソプロピル－２－イソチオシアナート－４－(トリフルオロメチル)ピリジン(０.９ｇ、３.６５mmol、３７.３１％収率)を得た。
２－(５－イソプロポキシピコリノイル)－Ｎ－(５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)ヒドラジンカルボチオアミド。ＤＣＭ(２０mL)中の５－イソプロピル－２－イソチオシアナート－４－(トリフルオロメチル)ピリジン(０.５ｇ、２.０３mmol)の混合物に、５－イソプロポキシピコリノヒドラジド(４５５.６１mg、２.０３mmol)を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌し、濃縮して、０.９ｇの粗製生成物を得た。０.８ｇの粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－(５－イソプロポキシピコリノイル)－Ｎ－(５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)ヒドラジンカルボチオアミド(０.９ｇ、１.５３mmol、７５.３０％収率、７５％純度)を得た。
５－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,３,４－オキサジアゾール－２－アミン。ＤＭＳＯ(２０mL)中の２－(５－イソプロポキシピコリノイル)－Ｎ－(５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)ヒドラジンカルボチオアミド(０.８５ｇ、１.４４mmol)の混合物に、ＥＤＣＩ(５５３.６５mg、２.８９mmol)を加えた。混合物を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を１００mLのＨ２Ｏに注加し、２００mLのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、５－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,３,４－オキサジアゾール－２－アミン(２１１.６mg、０.５０６mmol、３５.０３％収率)を得た。LCMS (ESI) m/z 408.1 [m+1]+
実施例４９：Ｎ２－(５－(５－メトキシピラジン－２－イル)－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン
メチル５－イソプロポキシピラジン－２－カルボキシラート。ＤＭＦ(５０mL)中のメチル５－クロロピラジン－２－カルボキシラート(５ｇ、２８.９７mmol)およびプロパン－２－オール(１.９２ｇ、３１.８７mmol、２.４４mL)の混合物に、炭酸セシウム(１８.８８ｇ、５７.９５mmol)を加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物に、炭酸セシウム(１８.８８ｇ、５７.９５mmol)およびプロパン－２－オール(２.６１ｇ、４３.４６mmol、３.３３mL)を加えた。混合物を、３０℃で２４時間撹拌した。混合物に、ＥｔＯＡｃ(２５０mL)を加え、混合物を濾過した。濾液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル５－イソプロポキシピラジン－２－カルボキシラート(１.６５ｇ、７.９９mmol、２７.５７％収率、９５％純度)および２.１ｇ粗製生成物を得た。次いで２.１ｇ粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル５－イソプロポキシピラジン－２－カルボキシラート(０.９ｇ、４.５９mmol、１５.８３％収率)を得た。
５－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド。ＭｅＯＨ(２０mL)中のメチル５－イソプロポキシピラジン－２－カルボキシラート(１.６５ｇ、７.９９mmol)およびヒドラジン水和物(４７９.９３mg、９.５９mmol、４６５.９５μL)の混合物を、７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を懸濁し、懸濁液を濾過して、５－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド(０.８ｇ、４.７６mmol、５９.５５％収率)を得た。
Ｎ－(３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)－２－(５－メトキシピラジン－２－カルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド。ＤＣＭ(２０mL)中の５－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジド(０.８ｇ、４.７６mmol)および２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチル－ピリジン－３－アミン(７３０.８３mg、４.０８mmol)の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を懸濁し、減圧下濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物をＭｅＯＨ(２０mL)で摩砕して、５－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジドおよびＮ－(３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)－２－(５－メトキシピラジン－２－カルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド(１.４ｇ、粗製)の混合物を得た。ＤＣＭ(４０mL)中の５－メトキシピラジン－２－カルボヒドラジドおよびＮ－(３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)－２－(５－メトキシピラジン－２－カルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド(１.４ｇ、粗製)および２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－アミン(４００mg、２.２３mmol)の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過して、フィルターケーキを得た。Ｎ－(３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)－２－(５－メトキシピラジン－２－カルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド(０.８ｇ、２.３０mmol、８８.３９％収率)および濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－(３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)－２－ (５－メトキシピラジン－２－カルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド(０.６ｇ、１.７３mmol、６６.３７％収率)を得た。
Ｎ２－(５－(５－メトキシピラジン－２－イル)－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン。ＤＭＳＯ(２０mL)中のＮ－(３－(ジメチルアミノ)ピリジン－２－イル)－２－(５－メトキシピラジン－２－カルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド(０.７ｇ、２.０１mmol)およびＮ－(３－ジメチルアミノプロピル)－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩(７７２.５６mg、４.０３mmol)の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。生成物を標準法で単離および精製して、Ｎ２－(５－(５－メトキシピラジン－２－イル)－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルピリジン－２,３－ジアミン(１７９.７０mg、０.５００mmol、２４.８２％収率、ギ酸)を得た。LCMS (ESI): m/z 314.1 [M+1]+
実施例５０：５－イソプロピル－Ｎ－(１－メチル－５－(ピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン
５－イソプロピル－２－イソチオシアナート－４－(トリフルオロメチル)ピリジン。ＤＣＭ(１００mL)中のチオホスゲン(４ｇ、３５.２６mmol、２.７０mL)の混合物に、ＤＣＭ(３０mL)中の５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(３.６ｇ、１７.６３mmol)の混合物を、０℃で加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－イソプロピル－Ｎ－(１－メチル－５－(ピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(３ｇ、１２.１８mmol、６９.１０％収率)を得た。
５－イソプロピル－Ｎ－(１－メチル－５－(ピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。ＤＣＭ(２０mL)中の５－イソプロピル－２－イソチオシアナート－４－(トリフルオロメチル)ピリジン(２ｇ、８.１２mmol)の混合物に、水酸化アンモニウム(３.４２ｇ、２４.３７mmol、３.７５mL、２５％純度)を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。混合物をＨ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、メチル(５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバムイミドチオエート(２ｇ、粗製)を得た。
メチル(５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバムイミドチオエート。ＡＣＮ(２０mL)中の[５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]チオ尿素(２ｇ、粗製)の混合物に、ヨードメタン(１.４０ｇ、９.８６mmol)を加えた。混合物を、７０℃で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈した。水相を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調節した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー、続いて凍結乾燥で精製して、１－[５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]－２－メチル－イソチオ尿素(２ｇ、７.２１mmol)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－ピコリノイルヒドラジンカルボキシラート。ＤＣＭ(６０mL)中のピリジン－２－カルボン酸(１.５ｇ、１２.１８mmol)およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－(メチルアミノ)カルバメート(１.７８ｇ、１２.１８mmol)の混合物に、ＤＩＰＥＡ(４.７２ｇ、３６.５５mmol、６.３７mL)、ヒドロキシベンゾ(１.９８ｇ、１４.６２mmol)およびカルボジイミド(２.８０ｇ、１４.６２mmol)を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(３０mL)で希釈し、塩酸水溶液(１Ｍ、４０mL)およびＨ２Ｏで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[メチル(ピリジン－２－カルボニル)アミノ]カルバメート(２.２ｇ、８.７６mmol、７１.８６％収率)を得た。
Ｎ－メチルピコリノヒドラジド塩酸塩。ＥｔＯＡｃ(２０mL)中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－[メチル(ピリジン－２－カルボニル)アミノ]カルバメート(１ｇ、３.９８mmol)の混合物に、塩化水素ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、２０mL)を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で摩砕して、Ｎ－メチルピリジン－２－カルボヒドラジド(５８０mg、３.８４mmol、９６.４１％収率)を得た。
Ｎ－メチルピコリノヒドラジド。ＭｅＯＨ(１５mL)中のＮ－メチルピリジン－２－カルボヒドラジド(１ｇ、５.３３mmol、ＨＣｌ)の混合物に、Amberlyst A-26(２ｇ)を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－メチルピリジン－２－カルボヒドラジド(５５０mg、３.６４mmol、６８.２７％収率)を得た。
５－イソプロピル－Ｎ－(１－メチル－５－(ピリジン－２－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。ピリジン(８mL)中の１－[５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]－２－メチル－イソチオ尿素(７５０.４７mg、２.７１mmol)の混合物に、Ｎ－メチルピリジン－２－カルボヒドラジド(４５０mg、２.９８mmol)を加えた。混合物を、１２０℃で３時間、次いで２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物を標準法で単離および精製して、５－イソプロピル－Ｎ－[１－メチル－５－(２－ピリジル)－１,２,４－トリアゾール－３－イル]－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１８７.９８mg、４.４６７mmol、１７.２５％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 363.1 [M+1]+
実施例５１：２－((３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド
４－イソプロポキシピコリノニトリル。プロパン－２－オール(１.２１ｇ、２０.２１mmol、１.５５mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＮａＨ(８６６.０１mg、２１.６５mmol、６０％純度)を、０℃で加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、混合物に、４－クロロピコリノニトリル(２ｇ、１４.４３mmol)のＤＭＦ(４０mL)溶液を０℃で加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌに注加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－イソプロポキシピコリノニトリル(１.０１ｇ、６.２３mmol、４３.１４％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 163.1 [M+1]+. 1HNMR (400MHz, CDCl3) 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J1=5.8, J2 = 2.6 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
４－イソプロポキシピコリンイミドアミド。４－イソプロポキシピコリノニトリル(１.０１ｇ、６.２３mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、ナトリウム(７１.５８mg、３.１１mmol)を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物に、ＮＨ４Ｃｌ(４９９.６６mg、９.３４mmol)を加え、混合物を７０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得て、それをＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ(１：１、１０mL)で１０分間摩砕し、濾過し、フィルターケーキを集め、減圧下濃縮して、４－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１.４ｇ、粗製、塩酸塩)を得た。LCMS (ESI): m/z 180.1 [M+1]+
Ｎ－((３－(Ｎ,Ｎ－ジメチルスルファモイル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－４－イソプロポキシピコリンイミドアミド。４－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１９０mg、粗製、塩酸塩)および２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド(２１４.３４mg、０.８８mmol)のＤＣＭ(１５mL)およびアセトン(１５mL)溶液に、ＴＥＡ(４４５.７１mg、４.４０mmol、０.６mL)を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ－((３－(Ｎ,Ｎ－ジメチルスルファモイル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－４－イソプロポキシピコリンイミドアミド(３７２mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 423.1 [M+1]+
２－((３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド。Ｎ－((３－(Ｎ,Ｎ－ジメチルスルファモイル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－４－イソプロポキシピコリンイミドアミド(３７２mg、粗製)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、ヨウ素(４４.６９mg、０.１７mmol)および過酸化水素(１９９.６５mg、１.７６mmol、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムで０℃で反応停止させ、混合物を濃縮した。水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(塩基性条件；カラム：Waters Xbridge BEH C18 ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；Ｂ％：４５％～７５％、８分)で精製して、２－((３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド(２００.８２mg、０.４７２mmol、５３.４３％収率、９９％純度)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 10.67 (br s, 1H), 8.80 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (br dd, J = 5.0, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.5, 5.8 Hz, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 421.2 [M+1]+
実施例５２：Ｎ－(２－((３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。４－イソプロポキシピコリンイミドアミド(２４１.９５mg、１.３５mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.４５ｇ、１.３５mmol)のＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)溶液にＴＥＡ(６８３.０４mg、６.７５mmol)を加え、次いで混合物を３５℃で１６時間撹拌した。混合物を先のバッチ(８０mg、粗製)と合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７７０mg、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７７０mg、粗製)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、ヨウ素(７６１.４３mg、３.００mmol)を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムを０℃で加えて反応停止させた。混合物を濃縮し、水性残留物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.７２ｇ、１.４１mmol、９４.０２％収率)を得た。
Ｎ２－(３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.７２ｇ、１.４１mmol)のＥｔＯＡｃ(２０mL)溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、２０mL)を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、Ｎ２－(３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(０.６ｇ、１.３４mmol、９５.２％収率、ＨＣｌ)を得た。
Ｎ－(２－((３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。Ｎ２－(３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(０.４５ｇ、１.０１mmol、ＨＣｌ)およびＴＥＡ(５０９.４９mg、５.０３mmol)のＤＭＦ(３５mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(１５４.２０mg、１.５１mmol)を加え、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。さらにＡｃ２Ｏ(１０２.８０mg、１.０１mmol)を混合物に加え、４０℃で６時間撹拌した。温度を４５℃に上げて反応を３８時間続け、次いで混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０＊２５＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３０％～５０％、１０分)で精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ－(２－((３－(４－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(１９３.６８mg、０.４０７mmol、４０.３８％収率、９５％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 453.3 [M+1]+
実施例５３：Ｎ－(２－((３－(４－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
４－メトキシピコリンイミドアミド。４－メトキシピコリノニトリル(１ｇ、７.４６mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(１２０.８２mg、２.２４mmol)を加え、混合物を３０℃で４時間撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ(５１８.４１mg、９.６９mmol)を混合物に加え、７５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、０.５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを集めた。フィルターケーキをＨ２ＯおよびＡＣＮに溶解し、続いてAmberlyst A-26(ＯＨ)(２ｇ)を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下濃縮し、次いで凍結乾燥により乾燥させて、４－メトキシピコリンイミドアミド(１.１ｇ、７.２８mmol、９７.６１％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(４－メトキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。４－メトキシピコリンイミドアミド(２２６.７５mg、１.５０mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５ｇ、１.５０mmol)のＤＣＭ(４０mL)およびアセトン(４０mL)溶液に、ＴＥＡ(７５８.９４mg、７.５０mmol、１.０４mL)を加え、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(４－メトキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７３０mg、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(４－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(４－メトキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７３０mg、粗製)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、ヨウ素(７６１.４３mg、３.００mmol)を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムを加えて０℃で反応停止させ、混合物を濃縮した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(４－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５ｇ、１.０４mmol)を得た。
Ｎ２－(３－(４－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(４－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５ｇ、１.０４mmol)のＥｔＯＡｃ(２０mL)溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、２０mL)を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。温度を５０℃に０.５時間上昇させ、次いで減圧下濃縮して、Ｎ２－(３－(４－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(０.４ｇ、粗製、ＨＣｌ)を得た。
Ｎ－(２－((３－(４－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。Ｎ２－(３－(４－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(０.４ｇ、粗製、ＨＣｌ)およびＴＥＡ(９６.６４mg、０.９６mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(１４６.２５mg、１.４３mmol)を加え、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。さらにＡｃ２Ｏ(９７.５０mg、０.９６mmol)を混合物に加え、それを４５℃で１６時間撹拌した。さらにＡｃ２Ｏ(５０mg、０.５mmol)を混合物に加え、４０℃で６４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨで摩砕した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを凍結乾燥により乾燥させて、Ｎ－(２－((３－(４－メトキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(１６６.２６mg、０.３８５mmol、４０.４０％収率、９８.５％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 425.1 [M+1]+
実施例５４：２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド
２－クロロ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド。２－クロロピリジン－３－スルホニルクロライド(１０.２ｇ、４８.１０mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ジメチルアミン(２Ｍ、２４.０５mL)を、０℃で滴下した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を氷Ｈ２Ｏに注加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－クロロ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド(６.６ｇ、２９.６１mmol、６１.５６％収率、９９％純度)を得た。
２－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド。この反応物を３バッチで併行製造した：２－クロロ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド(２ｇ、９.０６mmol、１当量)および水酸化アンモニウム(１９.０６ｇ、１３５.９５mmol、２０.９４mL)の混合物を、８０℃で７２時間、封管中で撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを集め、減圧下乾燥させて、２－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド(５ｇ、２４.８５mmol、９１.３８％収率)を得た。
２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド。チオホスゲン(２.２９ｇ、１９.８８mmol、１.５２mL)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、２－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド(２ｇ、９.９４mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに０℃で注加し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド(１.１ｇ、４.５２mmol、４５.４８％収率)を得た。
Ｎ－((３－(Ｎ,Ｎ－ジメチルスルファモイル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド。２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド(０.３ｇ、１.２３mmol)および５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(２２１mg、１.２３mmol)のＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)溶液に、ＴＥＡ(１２４.７７mg、１.２３mmol)を加え、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。混合物を他のバッチ(０.２ｇ、粗製)と合わせて、Ｎ－((３－(Ｎ,Ｎ－ジメチルスルファモイル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(０.７ｇ、粗製)を得た。
２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド。１－[３－(ジメチルスルファモイル)－２－ピリジル]－３－(５－イソプロポキシピリジン－２－カルボキシミドイル)チオ尿素(０.７ｇ、粗製)のＥｔＯＨ(３０mL)溶液に、ヨウ素(８４.１０mg、０.３３mmol)および過酸化水素(３７５.６８mg、３.３１mmol、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウムを加えて０℃で反応停止させた。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。混合物をＭｅＯＨで摩砕し、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを凍結乾燥により乾燥させて、２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド(３２２.１８mg、０.７６mmol、４５.７２％収率、９８.８７％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 421.2 [M+1]+
実施例５５：Ｎ－メチル－Ｎ－(２－((３－(ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(２－アジド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。この反応物を２バッチで併行製造した：ナトリウムアジド(９.４２ｇ、１４４.８３mmol)(１２０mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１５ｇ、４８.２８mmol)を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。２バッチを合わせ、飽和重炭酸ナトリウムに０℃で注加し、３分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アジド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(３０ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(２－アジド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(３０ｇ、粗製)のＭｅＯＨ(３００mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(３ｇ、１０％純度)およびヒドロキシドＰｄ／Ｃ(３ｇ、２０％純度)を窒素下に加え、次いで混合物を２５℃で３時間、水素(１５psi)下に撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液にＰｄ／Ｃ(２ｇ、１０％純度)およびヒドロキシドＰｄ／Ｃ(２ｇ、２０％純度)を加え、２５℃で、水素(１５psi)下、１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２６ｇ、８９.２６mmol、９４.４０％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。チオホスゲン(４.７９ｇ、４１.６３mmol、３.１９mL)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(６ｇ、２０.６０mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液を、０℃で滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムに０℃で注加し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(３.２ｇ、９.６０mmol、４６.６０％収率)を得た。
ピコリンイミドアミド。ピコリノニトリル(２ｇ、１９.２１mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(５１８.９１mg、９.６１mmol)(新たに調製)を加え、混合物を３０℃で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(１.３４ｇ、２４.９７mmol)を混合物に加え、７５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ(１：１、２０mL)で摩砕し、０.５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを集めた。残留物をＨ２ＯおよびＡＣＮに溶解し、続いてAmberlyst A-26(ＯＨ)(２ｇ)を加え、２５℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトパッドに濾過し、濾液を減圧下濃縮し、次いで凍結乾燥により乾燥させて、ピコリンイミドアミド(２.７ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(ピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５ｇ、１.５０mmol)およびピコリンイミドアミド(１８１.７１mg、粗製)のＤＣＭ(４０mL)およびアセトン(４０mL)溶液に、ＴＥＡ(７５８.９３mg、７.５０mmol、１.０４mL)を加え、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(ピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.８６ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－((３－(ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(ピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.８６ｇ、粗製)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、ヨウ素(９６０.５７mg、３.７８mmol)を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムを加えて０℃で反応停止させ、濃縮し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－((３－(ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(０.７８ｇ、１.７２mmol、９１.１０％収率)を得た。
Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－((３－(ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(０.７８ｇ、１.７２mmol)のＥｔＯＡｃ(２０mL)溶液に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、２０mL)を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン、ＨＣｌ塩(０.７ｇ、粗製)を得た。
Ｎ－メチル－Ｎ－(２－((３－(ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)アセトアミド。Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(０.５５ｇ、粗製、ＨＣｌ塩)およびＴＥＡ(７８９.７９mg、７.８０mmol、１.０９mL)のＤＭＦ(３５mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(２３９.０４mg、２.３４mmol)を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。さらにＡｃ２Ｏ(７９.６３mg、０.７８mmol)を混合物に加え、３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０＊４０mm＊１５μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２３％～５３％、８.５分)で精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ－メチル－Ｎ－(２－((３－(ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)アセトアミド(１７２.３６mg、０.４４０mmol、２７.９０％収率、９９.６％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 395.2 [M+1]+
実施例５６：イソプロピル２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチネート
２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチン酸。メチル２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチネート(０.３ｇ、０.８１mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)およびＴＨＦ(１０mL)溶液に、リチウム水和物一水和物(５０.８４mg、１.２１mmol)のＨ２Ｏ(２０mL)溶液を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して揮発物を除去し、残留物をＨＣｌでｐＨ３～４に調節し、凍結乾燥により乾燥させて、２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチン酸(３７０mg、粗製)を得た。
イソプロピル２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチネート。２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチン酸(３７０mg、粗製)のイソプロパノール(１０mL)およびＤＭＦ(０.１mL)溶液に、塩化チオニル(２４７.４６mg、２.０８mmol)を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。さらに塩化チオニル(４９２.００mg、４.１４mmol)を混合物に加え、８０℃で４８時間撹拌した。さらに塩化チオニル(０.５mL)を、１滴のＤＭＦと共に混合物に加え、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(カラムWaters Xbridge C18 １５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：５０％～８０％、１１.５分)で精製し、続いて凍結乾燥して、イソプロピル２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチネート(１０４.６５mg、０.２６２mmol、２５.１６％収率、９９.９％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 400.2 [M+1]+
実施例５７：(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(ピロリジン－１－イル)メタノン
３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１０ｇ、６１.６９mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ＮＢＳ(１１.５３ｇ、６４.７７mmol)を０℃で少しずつ加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１４ｇ、５８.０９mmol、９４.１７％収率)を得た。
メチル２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ニコチネート。３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１４ｇ、５８.０９mmol)、(±)－２,２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１,１’－ビナフタレン(９０４.２６mg、１.４５mmol)およびＴＥＡ(１７.６３ｇ、１７４.２７mmol、２４.２６mL)のＭｅＯＨ(１４０mL)溶液に、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(２.１３ｇ、２.９０mmol)を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、７０℃で、一酸化炭素(５０psi)下、１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドに濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－カルボキシラート(１２ｇ、５２.３３mmol、９０.０８％収率、９６％純度)を得た。
２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ニコチン酸。メチル２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－カルボキシラート(４ｇ、１８.１７mmol)のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(１.１４ｇ、２７.２５mmol)のＨ２Ｏ(１０mL)溶液を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌し、濃縮して揮発物を除去し、残留物を塩酸でｐＨ５～６に調節し、凍結乾燥により乾燥させて、２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－カルボン酸(５.５ｇ、粗製)を得た。
(２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(ピロリジン－１－イル)メタノン。ＤＭＦ(５０mL)中の２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－カルボン酸(５.５ｇ、粗製)およびピロリジン(３.８０ｇ、５３.３７mmol、４.４５mL)の混合物に、ＨＡＴＵ(１３.１９ｇ、３４.６９mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１３.７９ｇ、１０６.７３mmol、１８.５９mL)を０℃で加え、混合物を２５℃で２２時間撹拌した。混合物に、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－ピロリジン－１－イル－メタノン(５.４ｇ、２０.８３mmol、７８.０７％収率)を得た。
(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(ピロリジン－１－イル)メタノン。チオカルボニルジクロライド(１.７７ｇ、１５.４３mmol、１.１８mL)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、[２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－ピロリジン－１－イル－メタノン(２ｇ、７.７２mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液を０℃で滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注加し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－ピロリジン－１－イル－メタノン(０.８６ｇ、２.７１mmol、３５.１５％収率、９５％純度)を得た。
５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－(ピロリジン－１－カルボニル)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。[２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－ピロリジン－１－イル－メタノン(０.８６ｇ、２.７１mmol)および５－イソプロポキシピリジン－２－カルボキサミジン(５１１.５６mg、２.８５mmol)のＤＣＭ(５０mL)およびアセトン(５０mL)溶液に、ＴＥＡ(１.４４ｇ、１４.２３mmol、１.９９mL)を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、１－(５－イソプロポキシピリジン－２－カルボキシミドイル)－３－[３－(ピロリジン－１－カルボニル)－５－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]チオ尿素(１.３７ｇ、粗製)を得た。
(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(ピロリジン－１－イル)メタノン。１－(５－イソプロポキシピリジン－２－カルボキシミドイル)－３－[３－(ピロリジン－１－カルボニル)－５－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]チオ尿素(１.３７ｇ、粗製)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、ヨウ素(１.４５ｇ、５.７０mmol)を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止させ、濃縮した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０＊２５＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：５０％～８０％、１１分)で精製し、続いて凍結乾燥して、[２－[[３－(５－イソプロポキシ－２－ピリジル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル]アミノ]－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－ピロリジン－１－イル－メタノン(４４８.５１mg、９３６.４１μmol、３２.８４％収率、９９.９％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 479.1 [M+1]+
実施例５８：Ｎ－メチル－ｎ－(２－((３－(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)アセトアミド
５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピコリノニトリル。ＮａＨ(１.９７ｇ、４９.１４mmol、６０％純度)のＤＭＦ(２５mL)溶液に、オキセタン－３－オール(２.３７ｇ、３１.９４mmol)を０℃で加え、混合物を０.５時間撹拌した。混合物に、５－フルオロピコリノニトリル(３ｇ、２４.５７mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液を０℃で加え、０℃で０.５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに０℃で注加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピコリノニトリル(４ｇ、２２.７１mmol、９２.４１％収率)を得た。
５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピコリンイミドアミド。５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピコリノニトリル(４ｇ、２２.７１mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(６１３.３１mg、１１.３５mmol、新規調製)を加え、混合物を３５℃で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(１.５８ｇ、２９.５２mmol)を混合物に加え、７５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ(１：１)で摩砕し、０.５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを集め、Ｈ２ＯおよびＡＣＮに溶解し、続いてAmberlyst A-26(ＯＨ)(２ｇ)を加えた。混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、次いで凍結乾燥により乾燥させて、５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピコリンイミドアミド(４.６ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピコリンイミドアミド(２６０.８３mg、１.３５mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.４５ｇ、１.３５mmol)のＤＣＭ(５０mL)およびアセトン(５０mL)溶液に、ＴＥＡ(６８３.０４mg、６.７５mmol)を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.７ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－((３－(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.７ｇ、粗製)のＥｔＯＨ(３０mL)溶液に、過酸化水素(３０１.４７mg、２.６６mmol、３０％純度)およびヨウ素(６７.４９mg、０.２６mmol)を０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－((３－(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８０mg、０.９２mmol、６８.８３％収率)を得た。
Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－((３－(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(０.４８ｇ、０.９２mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(７.７０ｇ、６７.５３mmol、５mL)を０℃で加え、次いで混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を３５℃未満で、減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウムに０℃で注加した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(０.４ｇ、粗製)を得た。
Ｎ－メチル－Ｎ－(２－((３－(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)アセトアミド。Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(０.４ｇ、粗製)およびＴＥＡ(４７６.８６mg、４.７１mmol)のＤＭＦ(３５mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(１４４.３３mg、１.４１mmol)を加え、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０＊２５＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３２％～６２％、１１分)で精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ－メチル－Ｎ－(２－((３－(５－(オキセタン－３－イルオキシ)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)アセトアミド(１６８.９９mg、０.３５０mmol、３７.４８％収率、９７.５％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 467.1 [M+1]+
実施例５９：Ｎ－(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－イソチオシアナートピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.４ｇ、１.２７mmol)および１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(２２３.５３mg、１.２７mmol)のＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(６４１.７９mg、６.３４mmol)を加えた。混合物を３０℃で１６時間、窒素下撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－(３－(イミノ(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.６２ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－(３－(イミノ(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.６２ｇ、粗製)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、ヨウ素(６４０.２６mg、２.５２mmol)を、０℃で加えた。混合物を１５℃で１５分間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウムで０℃で反応停止させた。混合物を濃縮し、水相をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５５ｇ、１.０６mmol、８３.７３％収率、９４％純度)を得た。
５－(ジフルオロメチル)－Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.５５ｇ、１.０６mmol)のＥｔＯＡｃ(５mL)溶液に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、１０mL)を０℃で加えた。混合物を３０℃で０.５時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。５－(ジフルオロメチル)－Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン、ＨＣｌ塩(０.４５ｇ、粗製)。
Ｎ－(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。５－(ジフルオロメチル)－Ｎ３－メチル－Ｎ２－(３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン(０.４５ｇ、粗製、塩酸塩)およびＡｃ２Ｏ(１４０.２３mg、１.３７mmol)のＡＣＮ(２０mL)溶液に、ＴＥＡ(５３４.６０mg、５.２８mmol)を加えた。混合物を３５℃で３２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 ２００＊４０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：５％～３５％、８.５分)で精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ－(５－(ジフルオロメチル)－２－((３－(１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(２６３.３７mg、０.７８０mmol、５４.８８％収率、９５％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 432.3 [M+1]+
実施例６０：Ｎ－[２－[[３－(３,３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル]アミノ]－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－アセトアミド
３,３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキサミジン。３,３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(５００mg、２.６７mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、Ｎａ(１８.４３mg、０.８０００mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、０.５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、３,３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリルを回収した。フィルターケーキをＯＨ型樹脂と共にＨ２ＯおよびＡＣＮに懸濁し、０.５時間撹拌した。混合物をセライトパッドに濾過し、濾液を凍結乾燥により乾燥させて、３,３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキサミジン(５０mg、０.２４４８mmol、９.２％収率)を得た。
３,３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル。５－クロロ－３,３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－２－オン(６５０mg、３.３１mmol)のＤＭＡ(１０mL)溶液に、シアン化亜鉛(７６６.２６mg、６.６１mmol)およびテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(０)(１９１mg、０.１７００mmol)を加え、混合物を１２０℃で１６時間、窒素下撹拌した。混合物をセライトパッドに濾過し、濾液をＨ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３,３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(１８０mg、０.９６１５mmol、２９.１％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 188.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート。チオカルボニルジクロライド(３.６６mL、４８.０７mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート(７.０ｇ、２４.０３mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注加し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート(３.４ｇ、１０.２mmol、４２.４％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[６－[(４－イソプロポキシピリジン－２－カルボキシミドイル)カルバモチオイルアミノ]－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[６－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート(５００mg、１.５mmol)および４－イソプロポキシピリジン－２－カルボキサミジン(５３８.５２mg、３mmol)のＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)溶液に、ＴＥＡ(１.１５mL、４.５mmol)を加え、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[６－[(４－イソプロポキシピリジン－２－カルボキシミドイル)カルバモチオイルアミノ]－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート(７７０mg、１.５０２３mmol、１００.１５％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 512.9 [M+1]+
Ｎ－[２－[[３－(３,３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル]アミノ]－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－アセトアミド。３,３－ジメチル－５－[５－[[３－(メチルアミノ)－５－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]アミノ]－１,２,４－チアジアゾール－３－イル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－２－オン；塩酸塩(１６０mg、０.３４００mmol)およびＴＥＡ(０.０２mL、０.３４００mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、アセチルアセテート(１０３.８４mg、１.０２mmol)を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＴＨＦ(５mL)溶液に再懸濁した。これに水酸化ナトリウム(２Ｍ、５mL)を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Gemini-NX C18 ７５＊３０mm＊３μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３５％～４５％、１０分)で精製し、次いで凍結乾燥により乾燥させて、Ｎ－[２－[[３－(３,３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル]アミノ]－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－アセトアミド(５６.４６mg、０.１１２６mmol、３３.２％収率)を得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)： m/z 478.1 [M+1]+
実施例６１：Ｎ－メチル－Ｎ－(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(５３０mg、２.４３mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(８０９.４２mg、２.４３mmol)のＤＣＭ(５mL)およびアセトン(５mL)溶液に、ＴＥＡ(３.１mL、１２.１４mmol)を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.３４ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 552.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチルメチル(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.３４ｇ、粗製)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、ヨウ素(１２３.３２mg、０.４９００mmol)および過酸化水素(５５０.８２mg、４.８６mmol、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、混合物を減圧下濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート(３３０mg、０.４７４４mmol、１９.５％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 550.0 [M+1]+
１,３,３－トリメチル－５－(５－((３－(メチルアミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－オン。ｔｅｒｔ－ブチルメチル(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート(３００mg、０.５５００mmol)のＥｔＯＡｃ(１０mL)溶液に、塩酸／ＥｔＯＡｃ(１０mL、４０mmol)を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、１,３,３－トリメチル－５－(５－((３－(メチルアミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－オン塩酸塩(２６０mg、０.５３５１mmol、９８.０２１％収率)を得た。
Ｎ－メチル－Ｎ－(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミド。１,３,３－トリメチル－５－(５－((３－(メチルアミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)アミノ)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－オン塩酸塩(２６０mg、０.５４００mmol)およびＴＥＡ(０.６８mL、２.６８mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、アセチルアセテート(１０９.２５mg、１.０７mmol)を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。さらにアセチルアセテート(０.０５mL、０.５４００mmol)を混合物に加え、４０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Unisil 3-100 C18 Ultra １５０＊５０mm＊３μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：４５％～６５％、１０分)で精製し、次いで凍結乾燥により乾燥させて、Ｎ－メチル－Ｎ－[５－(トリフルオロメチル)－２－[[３－(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル]アミノ]－３－ピリジル]アセトアミド(１０６.５８mg、０.２１３４mmol、３９.９％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 492.1 [M+1]+
実施例６２：Ｎ－メチル－Ｎ－(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中の１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド塩酸塩(２００mg、０.８３００mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４１５.４mg、１.２５mmol)の混合物に、ＴＥＡ(４２０.３５mg、４.１５mmol)を加えた。混合物を２５℃で６時間、窒素下に撹拌し、次いで減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(６００mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 538 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチルメチル(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート。ＥｔＯＨ(２０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(６００mg、粗製)の混合物に、ヨウ素(４２４.９１mg、１.６７mmol)を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和亜硫酸ナトリウムに注加した。混合物を濃縮し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート(３００mg、０.５４３３mmol、４８.７％収率)を得た。LCMS (ESI): 536 [M+1]+
Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)－Ｎ２－(３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩。ＥｔＯＡｃ(４mL)中のｔｅｒｔ－ブチルメチル(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート(３００mg、０.５４００mmol)の混合物に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４.０７mL、１６.３mmol)を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)－Ｎ２－(３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩(２５０mg、０.５２９７mmol、９７.４９９％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 436 [M+1]+
Ｎ－メチル－Ｎ－(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミド。ＤＭＦ(３mL)中のＮ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)－Ｎ２－(３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)ピリジン－２,３－ジアミン塩酸塩(２５０mg、０.５３００mmol)およびＴＥＡ(１６０.８１mg、１.５９mmol)の混合物に、アセチルアセテート(８１.１２mg、０.７９００mmol)を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０＊２５mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１９％～４９％、１０分)で精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ－メチル－Ｎ－(５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミド(１１０.９３mg、０.２２６３mmol、４２.７％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 478.2 [M+1]+
実施例６３：２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－スルホンアミド
３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン。５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(２０ｇ、１２３.３７mmol、１当量)のＡＣＮ(２００mL)溶液に、１－ブロモピロリジン－２,５－ジオン(２６.３５ｇ、１４８.０５mmol)を、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(２７ｇ、１０７.５５mmol、８７.１７％収率、９６％純度)を得た。
３－ブロモ－２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン。チオカルボニルジクロライド(９.５４ｇ、８２.９８mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－アミン(１０ｇ、４１.４９mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液を０℃で滴下し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注加し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３－ブロモ－２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン(３ｇ、１０.５９８mmol、２５.５％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 285.2 [M+1]+
Ｎ－((３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド。３－ブロモ－２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン(１.６ｇ、５.６５mmol)および５－イソプロポキシピリジン－２－カルボキサミジン(１.０１ｇ、５.６５mmol)のＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)溶液に、ＴＥＡ(０.７９mL、５.６５mmol)を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、粗製Ｎ－((３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(２.６ｇ、粗製)を得た。
Ｎ－(３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。粗製Ｎ－((３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(２.６ｇ、粗製)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、ヨウ素(１７５.６８mg、０.６９mmol)および過酸化水素(７８４.５mg、６.９２mmol、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。混合物を０℃で飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止させ、減圧下濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－(３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(１ｇ、２.１７２６mmol、３８.６％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 459.9 [M+1]+
３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－((４－メトキシベンジル)チオ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン。Ｎ－((３－ブロモ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)－５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１ｇ、２.１７mmol)および(４－メトキシフェニル)メタンチオール(５０２.６３mg、３.２６mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９９.４８mg、０.１１００mmol)、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン(５６１.５８mg、４.３５mmol)および(５－ジフェニルホスフィニル－９,９－ジメチルキサンテン－４－イル)－ジフェニルホスフィン(６２.８６mg、０.１１００mmol)を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、１００℃で１６時間、窒素下に撹拌した。混合物をセライトパッドに濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－((４－メトキシベンジル)チオ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(１ｇ、１.８７４１mmol、８６.３％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 534.2 [M+1]+
２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－スルホン酸。３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(３－((４－メトキシベンジル)チオ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－アミン(９００mg、１.６９mmol)のＤＣＭ(１０.５mL)溶液、酢酸(１.５mL)およびＨ２Ｏ(３mL)混合物中の溶液に、１,３－ジクロロ－５,５－ジメチルヒダントイン(６６０.８４mg、３.３７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を、０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏに注加した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を集めて、２－[[３－(５－イソプロポキシ－２－ピリジル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル]アミノ]－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－スルホン酸(１ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 462.0 [M+1]+
２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－スルホニルクロライド。２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－スルホン酸(７００mg、１.５２mmol)のオキシ塩化リン(１０mL、１１０.２８mmol)溶液に、五塩化リン(６３１.８mg、３.０３mmol)を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注加し、次いで固形重炭酸ナトリウムで０℃でｐＨ７～８に調節した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－スルホニルクロライド(７３０mg、粗製)を得た。
２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－スルホンアミド。粗製２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－スルホニルクロライド(７３０mg、粗製)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ジメチルアミン(１.５２mL、３.０４mmol)(ＴＨＦ中２Ｍ)を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物をＭｅＯＨおよびＤＭＦで、６０℃で１６時間摩砕した。フィルターケーキを凍結乾燥により乾燥させ、次いで遠心により乾燥させた。全母液を合わせ、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Gemini-NX C18 ７５＊３０mm＊３μm；移動相：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：５５％～６５％、１０分)、次いで凍結乾燥により乾燥させ。２部の生成物を合わせ、凍結乾燥により乾燥させで精製して、２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－スルホンアミド(１７８.３８mg、０.３６１９mmol、２３.７８８％収率)を得た. LCMS (ESI): m/z 489.1 [M+1]+
実施例６４：Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド
５－クロロ－１,３,３－トリメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－オン。ＤＭＦ(３０mL)中のＮａＨ(３.５６ｇ、８８.９８mmol)の混合物に、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－オン(３ｇ、１７.８mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を０℃で加えた。混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、次いで、ヨードメタン(１２.６３ｇ、８８.９８mmol)を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、氷Ｈ２Ｏにゆっくり注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－クロロ－１,３,３－トリメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－オン(３.５ｇ、１６.６１４mmol、９３.４％収率)を得た。
５－クロロ－１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン。５－クロロ－１,３,３－トリメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－オン(２ｇ、９.４９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ボランのＴＨＦ溶液(４７.４７mL、４７.４７mmol)を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いでさらにボランのＴＨＦ溶液(１８.９９mL、１８.９９mmol)を混合物に加え、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を冷却し、冷Ｈ２Ｏに注加し、塩酸でｐＨを５～６に調節した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－クロロ－１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１.３ｇ、６.６０９７mmol、６９.６％収率)を得た. LCMS (ESI): m/z 197.1 [M+1]+
１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル。５－クロロ－１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(１.２ｇ、６.１mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(０)(３５２.５２mg、０.３１００mmol)およびシアン化亜鉛(１.４１ｇ、１２.２mmol)を加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドに濾過し、濾液をＨ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(３００mg、１.６０２２mmol、２６.２６％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 188.1 [M+1]+
１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド。１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(０.３ｇ、１.６mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ナトリウム(１１.０６mg、０.４８００mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ(１２９.７８mg、２.４mmol)を混合物に加え、７５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物にＭＴＢＥ(１０mL)を加え、２５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、Ｈ２ＯおよびＡＣＮ中のフィルターケーキにＯＨ型樹脂(１ｇ)を加えた。混合物を１時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を凍結乾燥下乾燥させて、１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(１６０mg、０.７８３３mmol、４８.８８７％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 205.1 [M+1]+
２－(３－(イミノ(１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ニコチンアミド。１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(９０mg、０.４４００mmol)および２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(１２１.２７mg、０.４４００mmol)のＤＣＭ(５mL)およびアセトン(５mL)溶液に、ＴＥＡ(０.５６mL、２.２mmol)を加え、混合物を２５℃で１時間、窒素下撹拌した。次いで２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(６０mg、０.２２mmol)を混合物に加え、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、２－(３－(イミノ(１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(２１０mg、粗製)を得た。
Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド。粗製２－(３－(イミノ(１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(２１０mg、粗製)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、ヨウ素(２２２.３１mg、０.８８００mmol)を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物に、飽和亜硫酸ナトリウムを０℃で加え、混合物を減圧下濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Unisil 3-100 C18 Ultra １５０＊５０mm＊３μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３０％～５０％、１０分)で精製し、次いで凍結乾燥により乾燥させて、Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド(４７.７８mg、０.０９９０mmol、２２.６％収率、ギ酸)を得た。LCMS (ESI): m/z 478.2 [M+1]+
実施例６５：Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド
１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル。５－クロロ－１,３,３－トリメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－２(３Ｈ)－オン(２.７ｇ、１２.８２mmol)およびテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(０)(１.４８ｇ、１.２８mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、シアン化亜鉛(２.９７ｇ、２５.６３mmol)を窒素下に加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドに濾過し、濾液をＨ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。フィルターケーキを塩酸(１Ｍ、２００mL)で反応停止させ、廃棄した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(０.３０００ｇ、１.４９０９mmol、１１.６％収率)を得た。
１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド。１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(３００mg、１.４９mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(０.０４mL、０.７５００mmol)を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ(１２０.７６mg、２.２４mmol)を混合物に加え、７５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＭＴＢＥで摩砕し、２５℃で０.５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを減圧下乾燥させて、１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(１７０mg、０.７７８９mmol、５２.２４３％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 219.1 [M+1]+
Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド。１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(４０mg、０.１８００mmol)および２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(１５１.３３mg、０.５５００mmol)のＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(９２.６６mg、０.９２００mmol)を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０＊２５＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３５％～６５％、１０分)で精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,３,３－トリメチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド(２３.７４mg、０.０４７５mmol、２５.９％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 492.2 [M+1]+
実施例６６：Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド
Ｎ－(４－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)ピバルアミド。Ｎ－(４－メチルピリジン－３－イル)ピバルアミド(７.５ｇ、３９.０１mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ｎ－ブチルリチウム(３４.３３mL、８５.８２mmol、ＴＨＦ中２.５Ｍ)を、－７０℃で滴下した。添加が完了したら、混合物を０℃で１時間撹拌した。アセトン(４.５２ｇ、７８.０２mmol、５.７４mL)を－７０℃で滴下した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、０℃でＨ２Ｏを加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－(４－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)ピバルアミド(９ｇ、３５.９５mmol、７５.００％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 251.2 [M+1]+
２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン。Ｈ２Ｏ(３０mL)中のＮ－(４－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)ピバルアミド(９ｇ、３５.９５mmol)および塩酸(１２Ｍ、３０mL)の混合を、３回脱気および窒素でパージし、次いで混合物を８０℃で３６時間、窒素下撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters Xbridge BEH C18 ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１５％～３８％、２０分)および続いて凍結乾燥で精製して、２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(４ｇ、２６.９９mmol、７５.０７％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 149.2 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート。２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン(３.５ｇ、２３.６２mmol)および４－(ジメチルアミノ)ピリジン(１２.９８ｇ、１０６.２７mmol)のＡＣＮ(１０mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート(２０.６２ｇ、９４.４６mmol、２１.７０mL)のＡＣＮ(１０mL)溶液を加えた。混合物を２０℃で１６時間、窒素下に撹拌し、減圧下濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(２.１ｇ、８.０３mmol、３４.０２％収率、９５％純度)を得た。LCMS (ESI): m/z 249.0 [M+1]+
１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン６－オキシド。ｔｅｒｔ－ブチル２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(１.５０ｇ、６.０３mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(２６０６.０７mg、１２.０９mmol、８０％純度)を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン６－オキシド(１.７０ｇ、５.４８mmol、９６.０５％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 265.2 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル－５－シアノ－２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート。１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン６－オキシド(２.０ｇ、７.５７mmol)のＡＣＮ(２０mL)溶液に、ＴＥＡ(２.０mL、１４.３５mmol)、続いてトリメチルシリルホルモニトリル(５.３５ｇ、５２.９７mmol)を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－シアノ－２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(１.１ｇ、４.０２４４mmol、５３.１８％収率)を得た。
２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル。ＤＣＭ(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル５－シアノ－２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、３.６６mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(１０mL、１３４.１９mmol)を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を冷Ｈ２Ｏに注加し、水相を炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２,２－ジメチル－１,３－ジヒドロピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(７００mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 174 [M+1]+
１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル。ＤＭＦ(１０mL)中の２,２－ジメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(０.７ｇ、粗製)の混合物に、ＮａＨ(０.３２ｇ、８.０８mmol)を０℃で加えた。混合物を２０℃で０.５時間撹拌した。次いでヨードメタン(０.５７ｇ、４.０４mmol)を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、氷Ｈ２Ｏに注加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(５００mg、２.６１７mmol、６４.８％収率)を得た。
１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド塩酸塩。ナトリウム(１８.４３mg、０.８０００mmol)をＭｅＯＨ(５mL)に加え、この溶液に１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボニトリル(５００mg、２.６７mmol)を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(１８５.６９mg、３.４７mmol)を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ(１：１)で摩砕して、１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド塩酸塩(５００mg、２.０７７mmol、７７.７８％収率)を得た。
２－(３－(イミノ(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ニコチンアミド。ＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中の１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド塩酸塩(２５０mg、１.０４mmol)および２－イソチオシアナート－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(２８５.８５mg、１.０４mmol)の混合物に、ＴＥＡ(５２５.４３mg、５.１９mmol)を加えた。混合物を２５℃で１６時間、窒素下撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)－２－[(１,２,２－トリメチル－３Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドイル)カルバモチオイルアミノ]ピリジン－３－カルボキサミド(５００mg、粗製)を得た。
Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド。ＥｔＯＨ(２０mL)中の２－(３－(イミノ(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(５００mg、粗製)の混合物に、ヨウ素(３９６.９８mg、１.５６mmol)を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和亜硫酸ナトリウムに注加し、濃縮し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０＊４０mm＊１５μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１９％～４９％、１０分)で精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Gemini-NX C18 ７５＊３０mm＊３μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.１％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３２％～４２％、７分)で精製して、Ｎ,Ｎ－ジメチル－５－(トリフルオロメチル)－２－((３－(１,２,２－トリメチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ニコチンアミド(９５.３６mg、０.１９４５mmol、１８.６５４％収率)を得た。LCMS (ESI): 478.2 [M+1]+
実施例６７：Ｎ－(６－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
６－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－アミン。鉄粉(１１.７１ｇ、２０９.６８mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(２２.４３ｇ、４１９.３５mmol)のＥｔＯＨ(２５０mL)およびＨ２Ｏ(２５mL)溶液に、２－クロロ－５－ニトロ－３－(トリフルオロメチル)ピリジン(９.５ｇ、４１.９４mmol)を加えた。反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－アミン(５.４１ｇ、２６.２６mmol、６２.６１％収率)を得た。LCMS (ESI) m/z 197.0 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(６－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート。６－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－アミン(５.４１ｇ、２６.２６mmol)およびＤＭＡＰ(３２０.７８mg、２.６３mmol)のピリジン(３０mL)溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(７.４５ｇ、３４.１３mmol、７.８４mL)を滴下した。混合物を３０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５.７２ｇ、１８.３２mmol、６９.７６％収率、９５％純度)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(６－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(６－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(１０.２ｇ、３４.３８mmol)のＤＭＦ(２００mL)溶液に、ＮａＨ(２.０６ｇ、５１.５７mmol、６０％純度)を０℃で加え、混合物を０℃で０.５時間撹拌した。次いでヨードメタン(７.３２ｇ、５１.５７mmol、３.２１mL)を０℃で反応混合物に加えた。得られた混合物を３０℃で２時間、窒素雰囲気下に撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、メチル(５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバムイミドチオエート(１０ｇ、３２.１９mmol、９３.６１％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(６－アジド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。メチル(５－イソプロピル－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバムイミドチオエート(４５０mg、１.４５mmol)のＤＭＳＯ(８mL)溶液に、ナトリウムアジド(２８２.４７mg、４.３５mmol)を２５℃で加え、混合物を１００℃で１２時間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウムに注加し、３分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－アジド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４４０mg、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(６－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＭｅＯＨ(５mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(６－アジド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４２０mg、粗製)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(１００mg、０.０９mmol、１０％純度)を窒素下に加え、次いで混合物を３回脱気および水素でパージし、混合物を３０℃で１２時間、水素(１５psi)雰囲気下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２００mg、５１.８７％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(６－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。チオホスゲン(３.１６ｇ、２７.４７mmol、２.１１mL)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル(６－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４ｇ、１３.７３mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液を０℃で滴下し、次いで混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに０℃で注加した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.３ｇ、３.９０mmol、２８.４０％収率)を得て、ｔｅｒｔ－ブチル(６－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２.２ｇ、７.５５mmol、５５％収率)を回収した。
ｔｅｒｔ－ブチルメチル(６－チオウレイド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(６－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.３ｇ、３.９０mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、水酸化アンモニウム(９１１.２０mg、７.８０mmol、１.００mL、３０％純度)を２５℃で滴下し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル(６－チオウレイド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(１.５ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(６－((イミノ(メチルチオ)メチル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチルメチル(６－チオウレイド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(１.５ｇ、粗製)のＡＣＮ(１０mL)溶液に、ヨードメタン(７２９.２２mg、５.１４mmol)を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－((イミノ(メチルチオ)メチル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.４２ｇ、１.１５mmol、２６.９２％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(６－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(６－((イミノ(メチルチオ)メチル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(３００mg、０.８２mmol)および１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボヒドラジド(１８１.３５mg、０.８２mmol)の３級ブタノール(３mL)溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸(４７mg、０.２５mol)を加え、混合物を１２０℃で２時間、マイクロ波照射下撹拌した。さらにｐ－トルエンスルホン酸(３１.３２mg、０.１６mmol)を混合物に加え、１２０℃で２時間、マイクロ波照射下撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Unisil 3-100 C18 Ultra １５０＊５０mm＊３μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２８％～５８％、１０分)で精製し、続いて凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７０mg、０.１４mmol、１６.４０％収率)を得た。
Ｎ２－(５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)－Ｎ５－メチル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,５－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチル(６－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７０mg、０.１４mmol)のＥｔＯＡｃ(５mL)溶液に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、５mL)を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、Ｎ２－(５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)－Ｎ５－メチル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,５－ジアミン、ＨＣｌ塩(６０mg、０.１３mmol、９７.７１％収率)を得た。
Ｎ－(６－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。Ｎ２－(５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)－Ｎ５－メチル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,５－ジアミン(６０mg、０.１３mmol、塩酸塩)およびＴＥＡ(６６.７４mg、０.６６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(４０.４０mg、０.４０mmol)を加え、混合物を４０℃で１９時間撹拌した。さらにＡｃ２Ｏ(２０.２０mg、０.２０mmol)を混合物に加え、４０℃で４時間撹拌し、続いて１滴のトリフルオロ酢酸を加え、次いで減圧下濃縮した。残留物をＴＨＦ：水酸化ナトリウム水溶液(６Ｍ)(１：１)に再懸濁し、２５℃で２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０＊２５mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１２％～４２％、１０分)で精製し、次いで凍結乾燥により乾燥させて、Ｎ－(６－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(２１.８９mg、０.０４５mmol、３４.１０％収率、９４.６％純度)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 9.31-9.21 (m, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 8.14-8.00 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.13-3.12 (m, 4H), 2.20 (s, 0.7H), 1.80 (s, 2.3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z 461.3 [M+1]+
実施例６８：Ｎ－(２－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート。チオホスゲン(３.９５ｇ、３４.３３mmol、２.６３mL)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(５.０ｇ、１７.１７mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(５.５０ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI) m/z 334.0 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(カルバモチオイルアミノ)－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(５.５ｇ、粗製)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、水酸化アンモニウム(６.９４ｇ、４９.５０mmol、７.６３mL、２５％純度)を加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏに注加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(カルバモチオイルアミノ)－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート(５.７８ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI) m/z 351.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－[２－[(メチルスルファニルカルボンイミドイル)アミノ]－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－(カルバモチオイルアミノ)－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート(５.７８ｇ、粗製)のＡＣＮ(５０mL)溶液に、ヨードメタン(３.５１ｇ、２４.７５mmol、１.５４mL)を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＨ２Ｏで希釈した。水相を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－[２－[(メチルスルファニルカルボンイミドイル)アミノ]－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]カルバメート(３.７ｇ、１０.１５mmol、６１.５５％収率)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) 8.40 (s, 1H), 7.85-7.59 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.51 (s, 2H), 1.30 (s, 7H)
ｔｅｒｔ－ブチル－(２－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－[２－[(メチルスルファニルカルボンイミドイル)アミノ]－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]カルバメート(８２７.１３mg、２.２７mmol)および１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボヒドラジド(５００mg、２.２７mmol)のｎ－ブチルアルコール(３mL)溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸(１９５.４４mg、１.１３mmol)を加えた。混合物を１２０℃で２時間、マイクロ波照射下撹拌した。次いでさらにｐ－トルエンスルホン酸(１９５.４４mg、１.１３mmol)を混合物に加え、１２０℃で２時間、マイクロ波照射下撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで摩砕した。懸濁液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０＊４０mm＊１５μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２８％～５８％、９分)で精製し、次いで凍結乾燥により乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル(２－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２４２mg、０.４７mmol、２０.５６％収率)を得た。
Ｎ２－(５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチル(２－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２４０mg、０.４６mol)のＥｔＯＡｃ(１０mL)溶液に塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、１０mL)を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを減圧下濃縮して、Ｎ２－(５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(２００mg、粗製、塩酸)を得た。
Ｎ－(２－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。Ｎ２－(５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(３７０mg、０.８８mmol、塩酸塩)およびＴＥＡ(４４７.４０mg、４.４２mmol、０.６mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液にＡｃ２Ｏ(２７０.８３mg、２.６５mmol、０.２５mL)を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、粗製生成物および他方のバッチ生成物(１２０mg)を合わせ、分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters Xbridge １５０＊２５mm＊５μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３１％～６０％、１０分)で精製し、溶離液を他方の生成物バッチと合わせ、凍結乾燥により乾燥させて、Ｎ－(２－((５－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(１６６.５１mg、０.３５８mmol、７１.５５％収率、９９％純度)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.22-7.92 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z 461.3 [M+1]+
実施例６９：Ｎ－(６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－メチルピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート。この反応物を２バッチで併行製造した：６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－アミン(９.５ｇ、５０.７９mmol)および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(１１.０９ｇ、５０.７９mmol、１１.６７mL)のＡＣＮ(１２０mL)溶液に、Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン(６.２１ｇ、５０.７９mmol)およびＴＥＡ(１０.２８ｇ、１０１.５８mmol、１４.１４mL)を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物を併行製造した２バッチを合わせた。混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(２２.３ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。この反応物を２バッチで併行製造した：ｔｅｒｔ－ブチル(６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(７.７５ｇ、粗製)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、ＮａＨ(１.５１ｇ、３７.７８mmol、６０％純度)を０℃で加え、混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。ヨードメタン(４.９８ｇ、３５.０９mmol、２.１８mL)を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応を併行させた２バッチを合わせ、混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２０.４ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 301.0 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(６－((エトキシカルボニル)アミノ)－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。この反応物を２バッチで併行製造した：ＴＨＦ(５０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２.５ｇ、８.３０mmol)、エチルカルバメート(１.８５ｇ、２０.７５mmol)、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オラート(２Ｍ、８.３０mL)の混合物を３回脱気および窒素でパージした。この混合物に[２－(２－アミノフェニル)フェニル]－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジシクロヘキシル－[３,６－ジメトキシ－２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(３７６.２３mg、０.４２mmol)を加え、混合物を１００℃で１２時間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応物を併行製造した２バッチを合わせた、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－((エトキシカルボニル)アミノ)－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(３.５ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 310.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(６－((エトキシカルボニル)アミノ)－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(３.８５ｇ、粗製)のＥｔＯＨ(４０mL)およびＨ２Ｏ(８mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(２.６１ｇ、６２.２３mmol)を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏを混合物に加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.５７ｇ、６.６２mmol、５３.１６％収率)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.43-4.27 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS (ESI): m/z 238.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(６－イソチオシアナート－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。チオホスゲン(１.９９ｇ、１７.３２mmol、１.３３mL)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル(６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.３７ｇ、５.７７mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムに０℃で注加した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－イソチオシアナート－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.０８ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 280.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(６－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(６－イソチオシアナート－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(８５７.３１mg、３.０７mmol)および５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(５００mg、２.７９mmol)のＤＣＭ(５０mL)およびアセトン(５０mL)溶液に、ＴＥＡ(１.４１ｇ、１３.９５mmol、１.９４mL)を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.２８ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 459.2 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(６－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.２８ｇ、２.７９mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、ヨウ素(１４１.６９mg、０.５６mmol)および過酸化水素(６３２.９６mg、５.５８mmol、０.５４mL、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を２５℃で４０分間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウムを加えて０℃で反応停止させた。混合物を濃縮し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ(１０：１、５０mL)で１０分間摩砕し、濾過し、フィルターケーキを集め、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(８５５mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 457.1 [M+1]+
Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ５,３－ジメチルピリジン－２,５－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチル(６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－メチルピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(８０５mg、粗製)のＥｔＯＡｃ(１０mL)溶液に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(２０mL、４Ｍ)を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ５,３－ジメチルピリジン－２,５－ジアミン(６９２mg、粗製、塩酸塩)を得た。LCMS (ESI): m/z 357.1 [M+1]+
Ｎ－(６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－メチルピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ５,３－ジメチルピリジン－２,５－ジアミン(６９２mg、１.７６mmol、塩酸塩)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、ＴＥＡ(８９１.１０mg、８.８１mmol、１.２３mL)およびＡｃ２Ｏ(２３３.７４mg、２.２９mmol、０.２１mL)を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna PFP(2) １５０＊２１.２mm ５ｕ；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３０％～６０％、１０分)で精製して、Ｎ－(６－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－メチルピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(２４９.２mg、０.６２１mmol、９９.３％純度)を得た。1HNMR (400MHz-DMSO d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.34-8.33 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J1 =8.9, J2 = 2.9 Hz, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 399.1 [M+1]+
実施例７０：Ｎ－(６－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(６－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(６－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４５２.０１mg、１.３６mmol)および１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(２７７mg、１.３６mmol)のＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)溶液に、ＴＥＡ(６８６.０９mg、６.７８mmol、０.９４mL)を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７２９mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 538.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(６－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＥｔＯＨ(１５mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(６－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７２９mg、粗製)の混合物に、ヨウ素(６８.８３mg、０.２７mmol)および過酸化水素(３０７.５０mg、２.７１mmol、０.２６mL、３０％純度)を０℃で加え、混合物を２５℃で６分間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムを加えて０℃で反応停止させ、混合物を濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７７０mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 536.1 [M+1]+
Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ５－メチル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,５－ジアミン。ＥｔＯＡｃ(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(６－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７７０mg、粗製)の混合物に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(２０mL、４Ｍ)を加え、得られた混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ５－メチル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,５－ジアミン(６７８mg、粗製、塩酸塩)を得た。LCMS (ESI): m/z 436.1 [M+1]+
Ｎ－(６－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。ＤＭＦ(１５mL)中のＮ２－(３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ５－メチル－３－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,５－ジアミン(６７８mg、粗製、塩酸塩)の混合物に、Ａｃ２Ｏ(１９０.６７mg、１.８７mmol、０.１７mL)およびＴＥＡ(７２６.８８mg、７.１８mmol、１mL)を２５℃で加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.０５％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：５％～３５％、１０分)で精製して、Ｎ－(６－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(１６８.７９mg、２８６.０２μmol、２２.５１％収率、８７％純度、塩酸塩)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.86-8.77 (m, 1H), 8.42-8.26 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.41 (s, 0.8H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.19 (s, 2.2H), 2.24 (s, 0.8H), 1.84 (s, 2.2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 478.2 [M+1]+
実施例７１：Ｎ－(２－((３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート。この反応物を２バッチで併行製造した：２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－アミン(１５ｇ、７６.３１mmol)のＡＣＮ(２００mL)溶液に、ＴＥＡ(１５.４４ｇ、１５２.６３mmol、２１.２４mL)および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(１６.６６ｇ、７６.３１mmol、１７.５３mL)およびＮ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン(９.３２ｇ、７６.３１mmol)を２５℃で加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。２バッチの混合物を合わせ、混合物を減圧下濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３４.９ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。この反応物を２バッチで併行製造した：ＤＭＦ(２００mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(１６.９ｇ、粗製)の混合物に、ＮａＨ(３.１９ｇ、７９.７５mmol、６０％純度)を０℃で加え、混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。混合物に、次いでヨウ化メチル(１０.５１ｇ、７４.０５mmol、４.６１mL)を０℃で加え、それを２５℃で１時間撹拌した。２バッチを合併し、冷飽和ＮＨ４Ｃｌにゆっくり注加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(３９.９ｇ、６４.２１mmol)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－アジド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。この反応物を２バッチで併行製造した：ＤＭＳＯ(２５０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１９.９５ｇ、６４.２１mmol)の混合物に、ナトリウムアジド(１２.５２ｇ、１９２.６３mmol)を２５℃で加え、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。２バッチを合併し、飽和重炭酸ナトリウムに０℃でゆっくり注加し、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アジド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(５０ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。この反応物を２バッチで併行製造した：ＭｅＯＨ(５００mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－アジド－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２５ｇ、粗製)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(１.５ｇ、１０％純度)およびヒドロキシドＰｄ／Ｃ(１.５ｇ、２０％純度)を、窒素下、加えた。得られた混合物を３回脱気および水素でパージし、次いで混合物を２５℃で１６時間、水素雰囲気(１５psi)下に撹拌した。２バッチを合わせ、混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]－Ｎ－メチル－カルバメート(２２.６ｇ、７７.５９mmol、４９.２３％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 292.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。この反応物を２バッチで併行製造した：ＤＣＭ(３０mL)中のチオホスゲン(３.５５ｇ、３０.９０mmol、２.３７mL)の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(３ｇ、１０.３０mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液を０℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。２バッチを合併し、次いで飽和重炭酸ナトリウムに０℃で注加した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２.８８ｇ、８.６４mmol、４１.９４％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(４－イソプロピルピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)中の４－イソプロピルピコリンイミドアミド(４５０mg、２.２５mmol、塩酸塩)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７５１.１９mg、２.２５mmol)の混合物に、ＴＥＡ(１.１４ｇ、１１.２７mmol、１.５７mL)を２５℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(４－イソプロピルピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.１２ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 497.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＥｔＯＨ(２０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(４－イソプロピルピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.１２ｇ、粗製)の混合物に、ヨウ素(１１４.５０mg、０.４５mmol)および過酸化水素(５１１.４８mg、４.５１mmol、０.４３mL、３０％純度)を０℃で加え、混合物を２５℃で４５分間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムを加えて０℃で反応停止させ、濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.３５ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 495.1 [M+1]+
Ｎ２－(３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン。ＥｔＯＡｃ(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.３５ｇ、粗製)の混合物に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(２０mL、４Ｍ)を加え、混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、Ｎ２－(３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(１.１８ｇ、粗製、塩酸塩)を得た。LCMS (ESI): m/z 395.1 [M+1]+
Ｎ－(２－((３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。ＤＭＦ(２０mL)中のＮ２－(３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(１.１８ｇ、粗製、塩酸塩)の混合物に、ＴＥＡ(１.３９ｇ、１３.６９mmol、１.９１mL)およびＡｃ２Ｏ(３３５.４９mg、３.２９mmol、０.３１mL)を２５℃で加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(ギ酸条件；カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２５％～５５％、２０分)で精製して、Ｎ－(２－((３－(４－イソプロピルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(３９５.２１mg、０.８６９mmol、２９.５３％収率、９６％純度)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 13.14-12.48 (m, 1H), 8.95-8.83 (m, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 0.5H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 1.6, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 1.6H), 3.10 (s, 1.4H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.23 (s, 1.6H), 1.73 (s, 1.4H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 437.3 [M+1]+
実施例７２：Ｎ－(３－((３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチル(３－((３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(３６０mg、７７１.６１μmol)のＥｔＯＡｃ(５mL)溶液に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(１０mL、４Ｎ)を加えた。混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン(３１０mg、粗製、塩酸塩)を得た。LCMS (ESI): m/z 367.1 [M+1]+
Ｎ－(３－((３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン(３１０mg、７６９.４１μmol、塩酸塩)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(３８９.２９mg、３.８５mmol、５３５.４７μL)およびＡｃ２Ｏ(１０２.１１mg、１.００mmol、９３.６８μL)を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。さらにＡｃ２Ｏ(４０mg)を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(ＦＡ条件；カラム：Phenomenex luna C18 ２００＊４０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１％～３０％、１０分)、続いて分取ＨＰＬＣ(塩基性条件；カラム：Waters Xbridge Prep OBD C18 １５０＊４０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３５％～６０％、８分)で精製して、Ｎ－[３－[[３－(１－イソプロピルピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル]アミノ]ピラジン－２－イル]－Ｎ－メチル－アセトアミド(１６.３２mg、３９.３７μmol、５.１２％収率、９９％純度)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 13.02-12.19 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.58-8.46 (m, 2H), 8.29-8.18 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.06-4.92 (m, 1H), 3.35 (s, 1.6H), 3.12 (s, 1.3H), 2.27 (s, 1.5H), 1.76 (s, 1.3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 409.2 [M+1]+
実施例７３：Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン
ｔｅｒｔ－ブチル(３－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート。ＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(３－イソチオシアナートピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(３００mg、１.１３mmol)の混合物に、１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(２３０.１０mg、１.１３mmol)およびＴＥＡ(５６９.９４mg、５.６３mmol、７８３.９６μL)を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(３－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(６００mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 471.3 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(３－((３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート。ＥｔＯＨ(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(３－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(６００mg、１.２７mmol)の混合物に、ヨウ素(６４.７２mg、２５５.００μmol)および過酸化水素(２８９.１２mg、２.５５mmol、２４５.０２μL、３０％純度)を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(３－((３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(５００mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 467.3 [M+1]+
Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチル(３－((３－(１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(１００mg、２１４.３４μmol)のＥｔＯＡｃ(２mL)溶液に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４mL、４Ｎ)を加えた。混合物を２５℃で１.５時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(ＨＣｌ条件；カラム：Phenomenex luna C18 １５０＊３０mm＊５μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.０４％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２５％～５０％、１０分)で精製して、Ｎ２－[３－(１－イソプロピルピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル]－Ｎ３－メチル－ピラジン－２,３－ジアミン(３５.２mg、８５.０６μmol、３９.６９％収率、９７％純度、塩酸塩)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 12.41 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.29-5.23 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 367.2 [M+1]+
実施例７４：Ｎ－(２－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート。この反応物を２バッチで併行製造した：１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン(１５ｇ、１２６.９７mmol)のＤＣＭ(１５０mL)溶液に、ＴＥＡ(２１.８４ｇ、２１５.８５mmol、３０.０４mL)およびＮ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン(７７５.６０mg、６.３５mmol)を加えた。混合物に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(２９.１０ｇ、１３３.３２mmol、３０.６３mL)を０℃で加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。２バッチを合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(５７ｇ、粗製)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) 8.90 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H)
ｔｅｒｔ－ブチル２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート。ＭｅＯＨ(４００mL)中のｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(１０ｇ、４５.８２mmol)の混合物を、３回脱気および窒素でパージし、次いでＰｄ／Ｃ(３ｇ、１０％純度)およびヒドロキシドＰｄ／Ｃ(３ｇ、２０％純度)を加えた。混合物を５０℃で１０時間、水素雰囲気(５０psi)下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(１８.３ｇ、粗製)を得た。1HNMR (4000MHz, CDCl3) 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81-7.34 (m, 1H), 4.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H)
１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン５－オキシド。ｔｅｒｔ－ブチル２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(１６ｇ、７２.６４mmol)のＤＣＭ(１６０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(２３.５０ｇ、１０８.９６mmol、８０％純度)を、０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン５－オキシド(１１.４ｇ、４８.２５mmol、６６.４３％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 237.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル６－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート。１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン５－オキシド(１２.９ｇ、５４.６０mmol)のＤＣＭ(１３０mL)溶液に、ジメチルカルバミンクロライド(１７.６１ｇ、１６３.８０mmol、１５.０６mL)を、０℃で滴下した。次いでトリメチルシランカルボニトリル(１６.２５ｇ、１６３.８０mmol、２０.４９mL)を０℃で滴下し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物に、飽和炭酸ナトリウムを加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(５.５９ｇ、２２.７９mmol、４１.７４％収率)を得た。
２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル６－シアノ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－１－カルボキシラート(５.６ｇ、２２.８３mmol)のＤＣＭ(４５mL)溶液に、２,２,２－トリフルオロ酢酸(４５mL)を、０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、冷飽和重炭酸ナトリウムに注加した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリル(４.６ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 146.3 [M+1]+
１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリル。ＮａＨ(１.９０ｇ、４７.５３mmol、６０％純度)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリル(４.６ｇ、３１.６９mmol)を０℃で加え、混合物を２０℃で０.５時間撹拌した。次いで２－ヨードプロパン(８.０８ｇ、４７.５３mmol、４.７５mL)を０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌに注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗製１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリルを得て、それを分取ＴＬＣで再精製して１－イソプロピル－２,３－ジヒドロピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリル(２５５mg、１.３６mmol、４.３０％収率)、粗製１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリルを得て、さらに分取ＨＰＬＣ(中性条件；カラム：Agela DuraShell C18 ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２８％～２８％、２２分)で再精製して、１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリル(１.０５ｇ、５.６１mmol、５２.５０％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 188.3 [M+1]+
(Ｚ)－Ｎ’－ヒドロキシ－１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド。１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリル(２００mg、１.０７mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(８５.３６mg、１.２３mmol)およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン(１５８.７５mg、１.２３mmol、２１３.９５μL)を２５℃で加えた。混合物を５５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、(Ｚ)－Ｎ’－ヒドロキシ－１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド(５６５mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 221.1 [M+1]+
(Ｚ)－Ｎ’アセトキシ－１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド。(Ｚ)－Ｎ’－ヒドロキシ－１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド(５６５mg、２.５７mmol)の酢酸(６mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(３１４.２３mg、３.０８mmol、２８８.２９μL)を加えた。混合物を２５℃で４０分間撹拌した。混合物を濃縮し、冷飽和重炭酸ナトリウムに注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、(Ｚ)－Ｎ’－アセトキシ－１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド(６７０mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 263.3 [M+1]+
１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド。ＥｔＯＨ(３０mL)中の(Ｚ)－Ｎ’－アセトキシ－１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド(６７０mg、２.５５mmol)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(３５０mg、１０％純度)を加えた。混合物を３回脱気および水素でパージし、次いで水素雰囲気(１５psi)下、４０℃で４０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。残留物をＥｔＯＡｃで２５℃で１０分間摩砕し、次いで固体を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド(５２０mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 205.3 [M+1]+. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04-7.99 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.58 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。この反応物は９バッチで併行製造した：１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド(５０mg、２４４.７７μmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(８１.５９mg、２４４.７７μmol)のＤＣＭ(４mL)およびアセトン(４mL)溶液に、ＴＥＡ(１２３.８４mg、１.２２mmol、１７０.３５μL)を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。９バッチの併行製造した反応物を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.１８ｇ、粗製)を得た。LCMS(ESI): m/z 538.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。この反応物は９バッチで併行製造した：ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１３１mg、２４３.６８μmol)のＥｔＯＨ(３mL)溶液に、ヨウ素(１２.３７mg、４８.７４μmol)および過酸化水素(５５.２６mg、４８７.３５μmol、４６.８３μL、３０％純度)を、０℃で加えた。混合物を２５℃で７分間撹拌した。全９バッチの併行製造した反応物を合わせ、飽和亜硫酸ナトリウムを加えて０℃で反応停止させた。混合物を濃縮し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.１７ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 536.1 [M+1]+
Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン。ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.１７ｇ、２.１８mmol)のＥｔＯＡｃ(１０mL)溶液に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(２０mL、４Ｎ)を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(１.０３ｇ、粗製、塩酸塩)を得た。LCMS (ESI): m/z 436.1 [M+1]+
Ｎ－(２－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(１.０３ｇ、２.１８mmol、塩酸塩)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、ＴＥＡ(１.１０ｇ、１０.９１mmol、１.５２mL)およびＡｃ２Ｏ(２２２.８１mg、２.１８mmol、２０４.４１μL)を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。さらにＡｃ２Ｏ(６７mg)を加え、次いで混合物を４０℃で６時間撹拌した。混合物に、Ａｃ２Ｏ(４５mg)を加え、混合物を４０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(ＦＡ条件；カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１５％～４５％、２０分)、続いて分取ＨＰＬＣ(ＨＣｌ条件；カラム：Phenomenex luna C18 １５０＊３０mm＊５μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.０４％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２０％～５０％、１０分)で精製して、Ｎ－(２－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(１０５.２２mg、２０３.１９μmol、９.３１％収率、９８％純度、塩酸塩)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 13.37 (s, 1H), 13.14 (s, 0.4H), 12.67 (s, 0.5H), 9.02-8.88 (m, 1H), 8.48 (s, 0.5H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H), 7.92 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 4.21-4.12(m, 1H), 3.92 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.32-3.32 (m, 1.7H), 3.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.11 (s, 1.3H), 2.24 (s, 1.6H), 1.74 (s, 1.4H), 1.30-1.21 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z 478.2 [M+1]+
実施例７５：Ｎ－(３－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル(３－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート。ＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(３－イソチオシアナートピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(３００mg、１.１３mmol)の混合物に１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(２３０.１０mg、１.１３mmol)およびＴＥＡ(５６９.９４mg、５.６３mmol、０.７８mL)を加え、次いで反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(３－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(５４０mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 471.2 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(３－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート。ＥｔＯＨ(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(３－(３－(イミノ(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)チオウレイド)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(５４０mg、粗製)の混合物に、ヨウ素(５８.２５mg、０.２３mmol)および過酸化水素(２６０.２１mg、２.２９mmol、０.２２mL、３０％純度)を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ(５：１)で２５℃で１０分間摩砕した。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル(３－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(３２０mg、６８２.９２μmol、５９.５１％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 469.1 [M+1]+. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 12.58 (s, 1H), 8.45-8.40 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 1.39-1.24 (m, 9H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン。ＥｔＯＡｃ(５mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(３－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(３２０mg、６８２.９２μmol)の混合物に、塩化水素／ＥｔＯＡｃ(５mL、４Ｍ)および２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ２－(３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン(２７６mg、粗製、塩酸塩)を得た。LCMS (ESI): m/z 369.1 [M+1]+
Ｎ－(３－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。ＤＭＦ(８mL)中のＮ２－(３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン(２２５mg、０.６１mmol)の混合物に、Ａｃ２Ｏ(８１.０４mg、０.８０mmol)およびＴＥＡ(３０８.９６mg、３.０５mmol、０.４２mL)を加え、混合物を５０℃で３２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(塩基条件、カラム：Welch Xtimate C18 ２５０＊５０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２５％～４５％、１０分)で精製して、Ｎ－(３－((３－(１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(２０.３２mg、０.０４５mmol、７.５７％収率、９１％純度)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 13.03-12.18 (m, 1H), 8.59-8.41 (m, 1H), 8.27-8.17 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 1.7H), 3.09 (s, 1.3H), 3.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 1.4H), 1.74 (s, 1.3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 411.3 [M+1]+
実施例７６：１－(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン
４－クロロ－Ｎ－(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ブタンアミド。ＤＣＭ(１５０mL)中の２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－アミン(９.９８ｇ、５０.７７mmol)の混合物に、ＴＥＡ(１０.２８ｇ、１０１.５５mmol、１４.１３mL)および４－クロロブタノイルクロライド(１２.８９ｇ、９１.３９mmol、１０.２３mL)を０℃で加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応物に、ＴＥＡ(２.５７ｇ、２５.３９mmol、３.５３mL)および４－クロロブタノイルクロライド(３.５８ｇ、２５.３９mmol、２.８４mL)を２５℃で加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４－クロロ－Ｎ－(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ブタンアミド(２３ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 300.9 [M+1]+
１－(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン。２バッチで併行製造：ＡＣＮ(２５０mL)中の４－クロロ－Ｎ－(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ブタンアミド(１１.４ｇ、３７.８６mmol)の混合物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(８.５０ｇ、７５.７２mmol)を２５℃で加え、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。合わせた反応混合物を減圧下濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１－(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(５.６ｇ、２１.１６mmol、２７.９５％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 264.9 [M+1]+
１－(２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン。水酸化アンモニウム(３０mL、２５％純度)およびＴＨＦ(１０mL)中の１－(２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(２.６ｇ、９.８２mmol)の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１－(２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(１.７７ｇ、７.２２mmol、７３.４７％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 246.1 [M+1]+. 1HNMR (400MHz-DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (br s, 2H), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H)
１－(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン。チオホスゲン(１.１３ｇ、９.７９mmol、７５０.２９μL)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、１－(２－アミノ－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(０.８ｇ、３.２６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに０℃で注加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１－(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(３９０mg、１.３６mmol、４１.６１％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 288.0 [M+1]+
５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－(２－オキソピロリジン－１－イル)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド。ＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中の１－(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(１９５mg、６７８.８３μmol)、５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１２１.６６mg、６７８.８３μmol)の混合物に、ＴＥＡ(３４３.４５mg、３.３９mmol、４７２.４２μL)を２５℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－(２－オキソピロリジン－１－イル)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(３１６mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 467.1 [M+1]+
１－(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン。ＥｔＯＨ(８mL)中の５－イソプロポキシ－Ｎ－((３－(２－オキソピロリジン－１－イル)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)カルバモチオイル)ピコリンイミドアミド(０.５６７ｇ、１.２２mmol)の混合物に、ヨウ素(６１.７０mg、２４３.１０μmol)および過酸化水素(２７５.６３mg、２.４３mmol、２３３.５８μL、３０％純度)を０℃で加え、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウムで０℃で反応停止させ、濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(ＦＡ条件；カラム：Phenomenex luna C18 ２００＊４０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：５０％～８０％、１０分)で精製して、１－(２－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)ピロリジン－２－オン(２９３.４５mg、５７１.８１μmol、４７.０４％収率、９９％純度)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 12.52 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 3.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 465.1 [M+1]+
実施例７７：Ｎ－(２－((３－(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
２－クロロ－４,５－ビス(クロロメチル)ピリジン。ＤＣＭ(４０mL)中の(６－クロロピリジン－３,４－ジイル)ジメタノール(３.７ｇ、２１.３１mmol)の混合物に、二塩化硫黄(１２.６８ｇ、１０６.５７mmol、７.７３mL)を加えた。反応混合物を５０℃で２時間、窒素下に撹拌し、次いで濃縮して、２－クロロ－４,５－ビス(クロロメチル)ピリジン(４.５ｇ、粗製)を得た。
６－クロロ－２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン。ＤＣＭ(５０mL)中の２－クロロ－４,５－ビス(クロロメチル)ピリジン(４.５ｇ、粗製)の混合物に、プロパン－２－アミン(６.３２ｇ、１０６.８９mmol、９.１８mL)を２０℃で加え、反応混合物を５０℃で１２時間、窒素下撹拌した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６－クロロ－２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン(１.８ｇ、９.１５mmol、４２.８１％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 197.3 [M+1]+
メチル２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボキシラート。ＭｅＯＨ(４０mL)中の６－クロロ－２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン(１.８ｇ、９.１５mmol)の混合物に、ＴＥＡ(１.８５ｇ、１８.３０mmol、２.５５mL)および[１,１－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(６６９.６７mg、０.９２mmol)を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間、一酸化炭素(５０psi)下に撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボキシラート(１.８ｇ、８.１７mmol、８９.２９％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 221.3 [M+1]+
２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボキサミド。アンモニア／メタノール(７Ｍ、２０mL)中のメチル２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボキシラート(２.０ｇ、９.０８mmol)の混合物を、１００℃で１２時間、封管中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボキサミド(１.８ｇ、粗製)を得た。
２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリル。三塩化ホスホリル(４０mL)中の２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボキサミド(１.７ｇ、８.２８mmol)の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。混合物を氷Ｈ２Ｏにゆっくり注加し、固形重炭酸ナトリウムを、ｐＨ８に達するまで加えた。有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリル(１.２５ｇ、６.６８mmol、８０.６０％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 188.2 [M+1]+. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 8.64 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.95 (d, 4H), 2.80-2.73 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド。ＭｅＯＨ(２０mL)中の２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボニトリル(１.２５ｇ、６.６８mmol)の混合物に、ナトリウム(７６.７４mg、３.３４mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を２５℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、ＮＨ４Ｃｌ(５３５.６５mg、１０.０１mmol)を２５℃で加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ(１０：１、２２mL)で１０分間摩砕した。溶液を濾過し、フィルターケーキを集め、減圧下濃縮して、２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド(１.４９ｇ、６.１９mmol、９２.７１％収率、塩酸塩)を得た。LCMS (ESI): m/z 205.2 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＤＣＭ(１０mL)およびアセトン(１０mL)中の２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－カルボキシミドアミド(０.５ｇ、２.０８mmol、塩酸塩)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－イソチオシアナート－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(６９２.３２mg、２.０８mmol)の混合物に、ＴＥＡ(１.０５ｇ、１０.３８mmol、１.４５mL)を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.１２ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 538.2 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート。ＥｔＯＨ(１６mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－(イミノ(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)チオウレイド)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１.１２ｇ、粗製)の混合物に、ヨウ素(１０５.７５mg、０.４２mmol)および過酸化水素(４７２.４３mg、４.１７mmol、０.４mL、３０％純度)を０℃で加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウムを０℃で加えて反応停止させた。溶液を減圧下濃縮し、ＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ(３：１、２０mL)で１０分間摩砕した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを減圧下乾燥させ、ＤＣＭに懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(８１０mg、１.５１mmol、７２.５９％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 536.1 [M+1]+
Ｎ２－(３－(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン。ＥｔＯＡｃ(１０mL)および塩化水素／ＥｔＯＡｃ(２０mL、４Ｍ)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－((３－(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(７８５mg、１.４７mmol)の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、Ｎ２－(３－(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(６９１mg、粗製、塩酸塩)を得た。LCMS (ESI): m/z 436.1 [M+1]+
Ｎ－(２－((３－(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。ＤＭＦ(１５mL)中のＮ２－(３－(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２,３－ジアミン(６９１mg、粗製、塩酸塩)およびＡｃ２Ｏ(２３９.１６mg、２.３４mmol、０.２２mL)の混合物に、ＴＥＡ(７４０.８１mg、７.３２mmol、１.０２mL)を２５℃で加え、次いで混合物を４５℃で１２時間撹拌した。さらにＡｃ２Ｏ(４４.８４mg、０.４４mmol)を２５℃で加え、次いで４５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ(ギ酸条件；カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊８０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１０％～４０％、２０分)で精製して、粗製生成物を得た。次いで粗製生成物をｒｅ－分取ＨＰＬＣ(ギ酸条件；カラム：Phenomenex luna C18 ２００＊４０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１０％～５０％、１０分)で精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(中性条件；カラム：Waters Xbridge BEH C18 １００＊２５mm＊５μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；Ｂ％：５５％～８５％、８分)で再精製して、粗製生成物を得た。次いで粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(塩化水素条件；カラム：Phenomenex luna C18 １５０＊３０mm＊５μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.０４％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２０％～５０％、１０分)で再精製して、Ｎ－(２－((３－(２－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(３２.９mg、６２.７３μmol、４.３０％収率、９８％純度、塩酸塩)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 13.28-12.60 (m, 1H), 12.19 (br s, 1H), 8.96-8.84 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45-8.18 (m, 2H), 4.93-4.82 (m, 2H), 4.73-4.65 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.30 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 2.22 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 478.2 [M+1]+
実施例７８：Ｎ－(３－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－(３－クロロピラジン－２－イル)カルバメート。ＤＣＭ(４００mL)中の３－クロロピラジン－２－アミン(２０ｇ、１５４.３８mmol)および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(６７.３９ｇ、３０８.７７mmol、７０.９４mL)の混合物に、Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン(１.８９ｇ、１５.４４mmol)を加え、次いで反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－(３－クロロピラジン－２－イル)カルバメート(５０ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(３－クロロピラジン－２－イル)カルバメート。ＭｅＯＨ(４００mL)中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－(３－クロロピラジン－２－イル)カルバメート(５０ｇ、粗製)の混合物に、水酸化ナトリウム(１１.４３ｇ、２８５.７４mmol)のＨ２Ｏ(１００mL)溶液を加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(３－クロロピラジン－２－イル)カルバメート(３０ｇ、粗製)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(３－クロロピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル(３－クロロピラジン－２－イル)カルバメート(２０ｇ、粗製)のＤＭＦ(２００mL)溶液に、水素化ナトリウム(３.８３ｇ、９５.７９mmol、６０％純度)を０℃で少しずつ加えた。添加後、反応混合物を０℃で０.５時間撹拌し、次いでヨードメタン(１２.９８ｇ、９１.４４mmol、５.６９mL)を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(３－クロロピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(２１.２２ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 244.1 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(３－アジドピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート。ＤＭＳＯ(１５０mL)中のナトリウムアジド(８.００ｇ、１２３.１１mmol)の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル(３－クロロピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(１０ｇ、粗製)を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(３－アジドピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(９.５ｇ、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 251.3 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(３－アミノピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート。ＭｅＯＨ(１５０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(３－アジドピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(９.５ｇ、粗製)の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(１.２ｇ、１０％純度)および水酸化パラジウム／炭素(１.２ｇ、８.５４mmol、２０％純度)を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間、水素雰囲気(１５psi)下に撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(３－アミノピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(４.３ｇ、１９.１７mmol、５０.５１％収率)を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル(３－イソチオシアナートピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート。チオカルボニルジクロライド(３.０８ｇ、２６.７５mmol、２.０５mL)のＤＣＭ(５０mL)溶液を０℃に冷却し、次いでｔｅｒｔ－ブチル(３－アミノピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(２ｇ、８.９２mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液を、上記混合物に０℃で滴下した。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(３－イソチオシアナートピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(９００mg、３.３８mmol、３７.８９％収率)を得た。LCMS (ESI): m/z 267.3 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(３－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート。ＤＣＭ(２０mL)およびアセトン(２０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(３－イソチオシアナートピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(２００mg、０.７５mmol)および５－イソプロポキシピコリンイミドアミド(１３４.５９mg、０.７５mmol)の混合物に、ＴＥＡ(３７９.９６mg、３.７５mmol、０.５２mL)を加え、次いで、反応混合物を、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(３－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(３４０mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 446.3 [M+1]+
ｔｅｒｔ－ブチル(３－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート。ＥｔＯＨ(１０mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(３－(３－(イミノ(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)メチル)チオウレイド)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(３４０mg、粗製)の混合物に、ヨウ素(３８.７４mg、０.１５mmol)および過酸化水素(１７３.０５mg、１.５３mmol、０.１５mL、３０％純度)を加えた。反応混合物を、２０℃で０.２時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(３－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(３００mg、粗製)を得た。LCMS (ESI): m/z 444.1 [M+1]+
Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン。塩化水素／ＥｔＯＡｃ(４Ｍ、５mL)およびＥｔＯＡｃ(５mL)中のｔｅｒｔ－ブチル(３－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)(メチル)カルバメート(３００mg、粗製)の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン(２６０mg、粗製、塩酸塩を得た。LCMS (ESI): m/z 344.2 [M+1]+
Ｎ－(３－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド。ＤＭＦ(５mL)中のＮ２－(３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)－Ｎ３－メチルピラジン－２,３－ジアミン(２６０mg、粗製、塩酸塩)の混合物に、ＴＥＡ(３４６.３０mg、３.４２mmol、０.４７mL)およびＡｃ２Ｏ(９０.８４mg、０.８９mmol)を加え、反応混合物を、４５℃で１２時間撹拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(ギ酸条件、Phenomenex luna C18 １００＊３０mm＊５μm；移動相：[Ｈ２Ｏ(０.２％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３０％～４５％、１２分)で精製して、Ｎ－(３－((３－(５－イソプロポキシピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)ピラジン－２－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(９２.３４mg、０.２３７mmol、３５.８３％収率、９９％純度)を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 13.13-12.08 (m, 1H), 8.60-8.42 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 3.30 (s, 2.3H), 3.10 (s, 0.7H), 2.26 (s, 1.5H), 1.74 (br s, 1.5H), 1.32 (d, J = 5.8 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 386.1 [M+1]+
実施例７９：４－メチル－Ｎ－[５－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル]ピリジン－２－アミン
２－(５－ブロモ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)－３－メチルピリジン。撹拌中の３－ブロモ－５－クロロ－１,２,４－チアジアゾール(５２２mg、２.６２mmol)の１,４－ジオキサン(２５mL)溶液に、３－メチル－２－(トリブチルスタンニル)ピリジン(１ｇ、２.６２mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１５１mg、０.１３mmol)、続いて銅(Ｉ)チオフェン－２－カルボキシラート(５mg、０.２６mmol)を加え、さらに５分間脱気した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、短セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－(４－ブロモ－１,３－チアゾール－２－イル)－３－メチルピリジン(１７０mg、２５％)を得た。LCMS (ESI): m/z 257.8 [M+1]+
４－メチル－Ｎ－[５－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル]ピリジン－２－アミン。撹拌中の２－(４－ブロモ－１,３－チアゾール－２－イル)－３－メチルピリジン(１５０mg、０.５９mmol)の１,４－ジオキサン(５mL)溶液に、４－メチルピリジン－２－アミン(１２６mg、１.１７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３８４mg、１.１７mmol)を加え、アルゴンで１０分間脱気した。Xantphos(５１mg、０.０９mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(２７mg、０.０３mmol)を加え、混合物をさらに５分間脱気した。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、短セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、４－メチル－Ｎ－[５－(３－メチルピリジン－２－イル)－１,２,４－チアジアゾール－３－イル]ピリジン－２－アミン(３５mg、２１％)を得た。LCMS (ESI): m/z 283.8 [M+1]+
表１の化合物３３１～３５１は、ここに記載するのに準ずるおよび当業者に知られる方法を使用して、製造され得る。
インビトロ寄生虫運動性アッセイ
寄生虫運動性アッセイ。感染スナネズミから採取した成体およびミクロフィラリアマレー糸状虫およびパハン糸状虫寄生虫を、NIAID/NIH Filariasis Research Reagent Resource Center(FR3)から得た。エル・シグモドンティス(L. sigmodontis)の成体およびミクロフィラリアを、TRS labs Inc.(Athens, GA)から得た。成虫を、２４ウェルプレートで、２５mM ＨＥＰＥＳ、２mM Ｌ－グルタミン(Invitrogen)、１００Ｕ／mL ペニシリン(Invitrogen)、１００ｇ／mL ストレプトマイシン(Invitrogen)、２.５ｇ／mL アンフォテリシンＢ溶液(Invitrogen)および５％熱不活性化ウシ胎児血清を添加した２mLのAdvanced RPMI 1640培地(Invitrogen)に播種し、５％ＣＯ２の３７℃加湿インキュベーターに入れた。２４時間後、成虫を、下記のとおり運動性に基づき選択した。運動性のスコアリング後、４～６匹の高度に運動性の寄生虫を各処置群について選択し、新プレートに移した。ミクロフィラリアを５０００×ｇで５分間遠心分離し、２mlの培地に再懸濁した。ミクロフィラリア性密度を血球計算盤を使用して決定し、９６ウェルプレートに、２００μLの完全培地と共に８０匹のミクロフィラリア／ウェルで播種した。処置群は、１μMおよび１００nMの化合物(０.１％ＤＭＳＯ)を受け、０.１％ＤＭＳＯが媒体対照であった。培養物を、５％ＣＯ２で３７℃で加湿インキュベーター中インキュベートした。寄生虫を、４８時間毎に新鮮培地および薬物を含む新プレートに移した。寄生虫およびミクロフィラリア運動性を、０～４のスコアを付し、４、迅速な運動および大部分渦巻状；３、中程度の運動および非渦巻状；２、緩徐な運動および非渦巻状；１、単収縮性運動および非渦巻状；０、運動性無し(死亡)。寄生虫およびミクロフィラリアの運動性を２４時間毎に評価し、Microsoft Excelを使用する片側対応のないスチューデントｔ検定で分析した。実験を２～３回実施、類似する結果であった。
オンコセルカ症：インビトロスクリーニングモデル咽頭糸状虫(Onchocerca gutturosa)
寄生虫および細胞培養物。咽頭糸状虫成体雄寄生虫を、西アフリカのガンビアで自然に感染したウシの項靱帯結合組織の切開により得た
寄生虫を、使用前、アール塩添加イーグル最小必須培地塩(Gibco, UK)＋１０％熱不活性化新生児ウシ血清(Gibco, UK)＋２００単位／ml ペニシリン、２００μg／ml ストレプトマイシンおよび０.５μg／ml アンフォテリシンＢをカバーする抗生物質(Sigma, UK)で少なくとも２４時間、培養して維持した。正常に活動的である検体のみを試験に使用した。全培養物およびアッセイを、空気中５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で実施した。
薬物感受性アッセイ。化合物原液を、特に断らない限り１００％ＤＭＳＯで調製し、培地で希釈した。あらゆる未使用化合物ストックは、－２０℃で保管した。アッセイを、無菌２４ウェル(２ml)プレート(Falcon, UK)で実施した。
次いで、寄生虫を、細かい鉗子を使用して、個々にプレートの各ウェルに移した。寄生虫生存能を２パラメータを使用して、評価した。
・Olympus倒立顕微鏡を使用する、２４時間毎の１２０時間で終了する、０(無動)～１０(最大)スケールの平均寄生虫運動性スコアの測定。
・ＭＴＴ／ホルマザン比色分析を使用する寄生虫生存能の生化学的評価。ＭＴＴアッセイを、最後の運動性読み取り(１２０時間)後実施した。０.５mlのリン酸緩衝化食塩水中０.５mg／ml ＭＴＴ(Sigma UK)からなる溶液を含む４８ウェルプレート(Falcon, UK)の各ウェルに１匹の無傷寄生虫を入れ、次いで３０分間、３７℃でインキュベートした。寄生虫を除き、注意深く染色し、各々ホルマザンを可溶化するための２００μlのＤＭＳＯを含む、９６ウェルマイクロタイタープレートの別々のウェルに個々に移した。１時間後、プレートを穏やかに撹拌して、色を均一に分散させ、得られたホルマザン溶液の吸光度値(光学密度)を、多ウェル走査分光光度計(Elisa-reader, Dynatech, UK)を使用して、４９０nmで決定した。ホルマザン形成阻害は、寄生虫損傷または死亡と相関した。
一次スクリーニング。新規化合物を、通常１.２５×１０－５Ｍで試験した。またμg／mlでも表す。試験薬物(２寄生虫／群)を、未処置対照(６寄生虫／群)および陽性対照(標準薬物、６寄生虫／群)と比較した。使用した標準は、イミトサイド(Merial)であった：この薬物は、１００％の運動性減少および平均約８５％のホルマザン形成阻害を生ずる。イミトサイドの凡その運動性ＥＣ５０は３×１０－７Ｍであり、イベルメクチンは１×１０－８Ｍであった。読み取り値は、運動性スコア(１２０時間での平均減少％)、ＭＴＴ比色分析(ホルマザン形成の平均阻害)である。
未処置対照と比較して、運動性スコアの５０％以上の減少および／またはホルマザン形成の５０％以上の阻害があるならば、試験化合物を活性とした。
化合物を、５０～９９％の運動性減少および／またはホルマザン阻害があるならば中程度活性または運動性減少および／またはホルマザン阻害が１００％／低濃度であるならば高度活性と分類した。
二次スクリーニング。全活性化合物を再試験した。連続１／４薬物希釈を実施して、活性終点を調べ、運動性減少およびホルマザン形成阻害ＥＣ５０値を導いた。ＥＣ５０値は、ExcelまたはOrigin V7科学的グラフ表示およびデータ解析ソフトウェアを＾私用して、決定した。
糸状虫スクリーニングイヌ糸状虫(イヌ糸状虫)
イヌ糸状虫、ミクロフィラリア(ＤｉＭＦ)アッセイ。化合物をＤＭＳＯに溶解し、連続希釈した。等量を、アッセイプレートの空ウェルにスポットした。培地およびイヌ糸状虫のミクロフィラリアを各ウェルに加え、試験化合物を所望の濃度まで希釈した。アッセイプレートを約７２時間インキュベートし、各ウェルの幼虫の薬物の影響について顕微鏡観察した。各ウェルのミクロフィラリアを、主観的に生存またはまひ状態について評価し、最小有効用量(ＭＥＤ)として報告した。
イヌ糸状虫、Ｌ４期(ＤｉＬ４)アッセイ。化合物をＤＭＳＯに溶解し、連続希釈した。等量を、アッセイプレートの空ウェルにスポットした。培地およびイヌ糸状虫の第４期幼虫(Ｌ４)を各ウェルに加え、試験化合物を所望の濃度まで希釈した。アッセイプレートを約７２時間インキュベートし、各ウェルの幼虫の薬物の影響について顕微鏡観察した。各ウェルの幼虫を、主観的に生存またはまひ状態について評価し、最小有効用量(ＭＥＤ)として報告した。
ここに記載する化合物は、まひ状態または死による線虫運動性減少により決定して、イヌ糸状虫(幼虫４期(ＤｉＬ４))および／またはイヌ糸状虫(ミクロフィラリア(ＤｉＭＦ))に対して殺線虫性活性を示した。活性および選択的(ＤｉＬ４対ＤｉＭＦ有効性)な実施例化合物を、糸状虫陽性イヌ試験で続いて評価し、インビトロ選択性プロファイルと循環ミクロフィラリアに対するインビボ効果を相関させた。
寄生虫運動性アッセイにおけるヘテロ環式化合物の活性は表１に示す。
インビボフィラリア症アッセイ
エル・シグモドンティスインビボアッセイ。マウスおよびスナネズミの感染は、エル・シグモドンティスの感染性第３期幼虫(Ｌ３)を含むダニへの暴露による天然経路または既知数のＬ３幼虫の注射(皮下、腹腔内または静脈内)により開始し得る(G. Karadjian et al., Migratory phase of Litomosoides sigmodontis filarial infective larvae is associated with pathology and transient increase of S100A9 expressing neutrophils in the lung, PLoS Negl Trop Dis 11, e0005596 (2017))。感染により、Ｌ３幼虫は接種部位から、２～６日以内にリンパを通って胸腔に移動し、そこで、感染後日数(dpi)約１０で第４期幼虫へと脱皮し、約３０dpiで成虫に脱皮する。約５６dpiで、成体雌寄生虫はミクロフィラリアを放出し始め、末梢血に入る。ＢＡＬＢ／ｃマウスで、成虫負荷は、約７０dpiで減少し始め、１００dpiまでに、大部分の成虫が浄化される。スナネズミは、１年を超えて成虫を保持する。
エル・シグモドンティスマウスモデル。エル・シグモドンティスマウスモデルは、成虫または成虫への発育に対する化合物の活性の分析を可能とする。
エル・シグモドンティススナネズミモデル。慢性、開存性感染中の薬物候補の有効性を評価するために、エル・シグモドンティススナネズミモデルを使用した。一般に、薬物候補での処置を、感染１２週後開始し、ミクロフィラリア陽性スナネズミのみを実験に含めた。一般に処置８～１６週後剖検を実施した。処置開始から剖検までのこの長時間により、遅効性化合物の殺マクロフィラリア(殺成虫)有効性の評価を可能とした。スナネズミモデルは、化合物のミクロフィラリアに対する経時的インビボ効果の評価を可能とした。強殺ミクロフィラリア有効性を有する化合物は、短期間で末梢血からミクロフィラリアを浄化した。成虫不妊化または殺マクロフィラリア有効性(殺ミクロフィラリア有効性を欠く)を有する化合物は、処置開始４週間を超えて、ミクロフィラリア血症の減少を遅延させる。剖検時のさらなる分析は、剖検時の成虫の定量、成虫の雌および雄比および成虫の運動性を含む。残存雌成虫を、胚発生について、故に、化合物の不妊化効果について評価した。雌成虫のエンブリオグラムは、S. Ziewer et al., Immunization with L. sigmodontis Microfilariae Reduces Peripheral Microfilaraemia after Challenge Infection by Inhibition of Filarial Embryogenesis, PLoS Negl Trop Dis 6, e1558 (2012)に従い、初期発育期(卵／桑実胚)および後期(プレッツェル期＆伸展ミクロフィラリア)の定量を含んだ。発育胚期初期および／または後期の欠如は、化合物の不妊化効果を示唆する。さらに組織学的およびＴＥＭ分析を、永久不妊と関係し得る、薬物候補が原因のあらゆる組織損傷を分析するために適用した。
エル・シグモドンティススナネズミモデルは、化合物の殺マクロフィラリア有効性、ミクロフィラリア血症、雌寄生虫胚発生および不妊への影響について評価した。
ここに提供するヘテロ環式化合物を試験し、上記の通り実施したエル・シグモドンティスマウスおよびエル・シグモドンティススナネズミモデルアッセイ両者で活性を示し、一部化合物は殺マクロフィラリア活性を示し、一部化合物は殺ミクロフィラリア活性を示し、一部化合物は殺マクロフィラリア選択性を示した。
ある実施態様において、ここに開示する化合物は、驚くべきことに成体期および若年期の寄生線虫に異なる活性を示した。あるこのような実施態様において、ここに開示する化合物は、成体フィラリア線虫に対して選択的に有効であることが判明した(すなわち、マクロ選択的であった)。それゆえに、ここに開示する化合物は、強力な抗フィラリア剤として可能性がある。
糸状虫イヌ試験。外科的移植により予め糸状虫感染させたイヌを、これら試験で使用した。イヌが循環ミクロフィラリアを有することを確認するために、血液サンプルを各イヌから採り、修飾Knott法の使用により、ミクロフィラリアを試験した。試験に含まれる全イヌコホートは、平均ミクロフィラリア数少なくとも１５,０００ＭＦ／血液ml(投与前)を有した。約－７日目、イヌを、－７日目ＭＦ数に基づき、無作為に処置に割り当てた(３動物／処置群)。イヌを、投与前一夜絶食させ、試験品投与直後、餌を与えた。化合物を、０日目経口液体充填カプセルの点投与により、投与した。０日目(投与前および投与２時間後)、１日目、２日目、７日目、２１日目および２８日目血液サンプルを集めて、ＭＦ数を測定した。臨床的観察を、適切な経験を積んだ獣医師により、－７日目、０日目(処置直前、処置１～２時間後)、１日目および２日目に行い、それにより、標準獣医学用語を使用して、あらゆる異常臨床徴候を報告した。さらに、全般的外観および行動、餌および水消費の異常、嘔吐／吐き戻し、尿および糞の外観およびＭＦアナフィラキシーの何らかの徴候を含む(しかしこれらに限定されない)、総体的な健康観察を、試験をとおして実施した。
ここに提供するヘテロ環式化合物を試験し、インビボで循環ミクロフィラリアに対する活性を示したかまたは活性を有するであろうことが示される。
活性表
表１における各化合物をインビトロフィラリア性運動性アッセイの少なくとも１つで試験し、活性を有することが判明し、式(Ｉ)、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(II)および式(IIａ)のヘテロ環式化合物は、全て、アッセイの１以上で５μM以下のＩＣ５０を有し、一部化合物は、０.５μM～５μMのＩＣ５０またはＭＥＤを有し(活性レベルＡ)、一部は０.２μM～０.５μMのＩＣ５０を有し(活性レベルＢ)、一部は、０.２μM未満のＩＣ５０を有した(活性レベルＣ)。式(Ｉ)、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(II)および式(IIａ)のヘテロ環式化合物をアッセイの１以上で試験し、活性を有することが判明し、式(Ｉ)、式(Ｉａ)、式(Ｉｂ)、式(Ｉｃ)、式(II)または式(IIａ)のヘテロ環式化合物の一部は、１μM未満の化合物濃度でミクロフィラリアに対する活性を有し(活性レベルＤ)、一部化合物は、１μM未満の化合物濃度で成体フィラリアに対する活性を有した(活性レベルＥ)。
多数の参考文献が引用されており、その各々の開示は、引用により全体として本明細書に包含させる。

Claims (65)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    ＷはＮまたはＮＲであり；
    ＸはＮ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
    ＹはＮ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
    Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換飽和Ｃ１－４アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
    Ｒ２は下式で表される基：
    であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換飽和Ｃ１－４アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(飽和Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５～６員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５－６ヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ３は独立して置換または非置換飽和Ｃ１－５アルキルおよび置換または非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
    各Ｒ４は独立して置換または非置換飽和Ｃ１－５アルキルおよび置換または非置換飽和Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
    各Ｒ５は独立してＨ、置換または非置換飽和Ｃ１－５アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(飽和Ｃ１－３アルキル)(飽和Ｃ３－６シクロアルキル)から選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素は置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ６は独立して置換または非置換飽和Ｃ１－５アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－６シクロアルキル、－(飽和Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換飽和Ｃ３－６シクロアルキル)および置換または非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
    各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換飽和Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素は置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    ＲＮはＨまたは置換もしくは非置換飽和Ｃ１－５アルキルであり；および
    各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換飽和Ｃ１－４アルキルから選択され；
    但し、Ｒ１およびＲ２は同時に非置換ではない。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  2. 化合物が式(Ｉａ)
    の化合物である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  3. ＸがＮＲ、ＯまたはＳであり、ＹがＮである、請求項２の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  4. ＸがＯまたはＳであり、ＹがＮである、請求項２の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  5. 化合物が式(Ｉｂ)
    の化合物である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  6. ＸがＮであり、ＹがＮＲ、ＯまたはＳ、請求項５の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  7. ＸがＮであり、ＹがＯまたはＳ、請求項５の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  8. 化合物が式(Ｉｃ)
    の化合物である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  9. ＸがＮであり、ＹがＮである、請求項８の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  10. Ｒ１がハロゲン、ＣＮ、置換または非置換飽和Ｃ１－４アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ６－１０アリール、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)および－ＣＯＮ(Ｒ５)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される、請求項１～９の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  11. Ｒ１がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される置換または非置換飽和シクロアルキル；ピロリジル、ピロリジノニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリル；置換または非置換フェニル；－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＯＲ３、－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＮＨＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＯ(Ｒ４)および－ＣＯＮ(Ｒ５)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される、請求項１～１０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  12. Ｒ３が－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルまたは１－ＣＨ３－ピペリジルである、請求項１～１１の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  13. Ｒ３が－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルまたは１－ＣＨ３－ピペリジルである、請求項１～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  14. Ｒ４が－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２；並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される置換または非置換飽和シクロアルキルから選択される、請求項１～１３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  15. Ｒ４が－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される、請求項１～１４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  16. 各Ｒ５が独立してＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される置換または非置換飽和シクロアルキル；並びに－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチルおよび－ＣＨ２－シクロペンチルから選択される置換または非置換(飽和アルキル)－(飽和シクロアルキル)から選択される；または２個のＲ５およびそれらが結合している窒素がピロリジルを形成する、請求項１～１５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  17. 各Ｒ５が独立してＨ、－ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、１以上のＦで置換されたシクロブチルおよび－ＣＨ２－シクロプロピルから選択される；または２個のＲ５およびそれらが結合している窒素がピロリジルを形成する、請求項１～１６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  18. Ｒ１が２－ピリジル、３－ピリジルまたはピラジニルである、請求項１～１７の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  19. Ｒ２が１以上の置換基Ｚで置換され、ここで、Ｚがハロゲン、ＣＮ、置換または非置換飽和Ｃ１－４アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(飽和Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるかまたは２個のＺがそれらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５～６員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５－６ヘテロアリールを形成する、請求項１～１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  20. Ｒ２がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される置換または非置換飽和シクロアルキル；ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリル；－ＮＨ(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)、－Ｎ(ＣＨ３)(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)；－ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ３)、－ＮＨＣＯ(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ２ＣＨ３)；－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３；－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３；－ＳＯ２ＮＨＣＨ３、－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＳＯ２(ピペリジル)、－ＳＯ２(１－メチル－アジリジニル)、－ＳＯ２(１－メチル－ピペリジル)、ＳＯ２(１－シクロプロピル－ピペリジル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される、請求項１～１９の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  21. Ｒ６が－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル、オキセタニル、ピペリジル、フルオロピペリジル、－(１－メチル－ピペリジル)、－(１－イソプロピル－ピペリジル)、－(１－イソプロピル－フルオロピペリジル)、－(１－イソプロピル－ジフルオロピペリジル)、－(１－シクロプロピル－ピペリジル)、－(１－シクロブチル－ピペリジル)、－(１－シクロペンチル－ピペリジル)、－(１－シクロプロピル－フルオロピペリジル)、－(１－シクロプロピル－ジフルオロピペリジル)、－(１－ＣＨ２－シクロプロピル－ピペリジル)、－(１－アセチル－ピペリジル)、－(１－(ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２)－ピペリジル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－(２－メチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－(２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)および－(６－メチル－６－アザスピロ[３.４]オクチル)から選択される、請求項１～２０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  22. Ｒ６が－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロブチル、－ＣＨ２－シクロプロピル、オキセタニル、ピペリジル、－(１－メチル－ピペリジル)、－(１－イソプロピル－ジフルオロピペリジル)、－(１－シクロペンチル－ピペリジル)、－(１－シクロプロピル－フルオロピペリジル)、－(１－シクロプロピル－ジフルオロピペリジル)、－(１－ＣＨ２－シクロプロピル－ピペリジル)、－(１－アセチル－ピペリジル)、－(１－(ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２)－ピペリジル)、テトラヒドロピラニル、－(２－メチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－(２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)および－(６－メチル－６－アザスピロ[３.４]オクチル)から選択される、請求項１～２１の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  23. 各Ｒ７が独立して－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＣＦ３から選択されるかまたは２個のＲ７およびそれらが結合している窒素が非置換または置換ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロ環を形成する、請求項１～２２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  24. 各Ｒ７が独立して－Ｈ、－ＣＨ３および－ＣＨ２ＣＦ３から選択されるかまたは２個のＲ７およびそれらが結合している窒素がピロリジル、１－メチル－ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する、請求項１～２３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  25. Ｒ２が２個の置換基Ｚで置換された２－ピリジルであり、該２個のＺがそれらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～２４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  26. Ｒ２が２個の置換基Ｚで置換された２－ピリジルであり、該２個のＺがそれらが結合している炭素と一体となって、置換または非置換５員ヘテロアリールを形成する、請求項１～２５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  27. ２個のＺが、それらが結合している炭素と一体となって置換もしくは非置換ジヒドロピロリルまたはジヒドロフリルを形成する、請求項２５の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  28. Ｒ２が置換または非置換６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ[３,４－ｂ]ピリジル；２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジル；２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジル；２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジル；または２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジルである、請求項２７の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  29. ヘテロシクリルが－ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２－シクロプロピルおよび－ＣＯＣＨ３から選択される１以上の置換基で置換される、請求項２５の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  30. Ｒ２が２個の置換基Ｚで置換された２－ピリジルであり、該２個のＺがそれらが結合している炭素と一体となって、置換ピロリルを形成する、請求項２６の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  31. Ｒ２が置換または非置換１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジルである、請求項３０の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  32. ヘテロアリールが－ＣＨ(ＣＨ３)２で置換される、請求項２６の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  33. ＲＮが－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ(ＣＨ３)２である、請求項１～３２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  34. 各Ｒが独立してＨまたは－ＣＨ３である、請求項１～３３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  35. 式(II)
    〔式中、
    ＷはＮ、ＮＲまたはＳであり；
    ＸはＮ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
    ＹはＮ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
    Ｒ１は２－ピリジル、３－ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、各々非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換飽和Ｃ１－４アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)、－ＣＯＮ(Ｒ５)２および置換または非置換Ｃ６－１０アリールから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
    Ｒ２は下式で表される基：
    であり、各々非置換であるかまたは１以上の置換基Ｚで置換されており、ここで、Ｚはハロゲン、ＣＮ、置換または非置換飽和Ｃ１－４アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(飽和Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるか；または２個のＺはそれらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５～６員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５－６ヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ３は独立して置換または非置換飽和Ｃ１－５アルキルおよび置換または非置換３～６員ヘテロシクリルから選択され；
    各Ｒ４は独立して置換または非置換飽和Ｃ１－５アルキルおよび置換または非置換飽和Ｃ３－６シクロアルキルから選択され；
    各Ｒ５は独立してＨ、置換または非置換飽和Ｃ１－５アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－６シクロアルキルおよび置換または非置換(飽和Ｃ１－３アルキル)(飽和Ｃ３－６シクロアルキル)から選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素は置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ６は独立して置換または非置換飽和Ｃ１－５アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－６シクロアルキル、－(飽和Ｃ１－３アルキル)(置換または非置換飽和Ｃ３－６シクロアルキル)および置換または非置換３～８員ヘテロシクリルから選択され；
    各Ｒ７は独立してＨおよび置換または非置換飽和Ｃ１－５アルキルから選択されるかまたは２個のＲ５およびそれらが結合している窒素は置換または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    ＲＮはＨまたは置換もしくは非置換飽和Ｃ１－５アルキルであり；および
    各Ｒは独立してＨおよび置換または非置換飽和Ｃ１－４アルキルから選択され；
    但し、Ｒ１およびＲ２が同時に非置換ではない。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  36. 化合物が式(IIａ)
    の化合物である、請求項３５の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  37. ＹがＮである、請求項３６の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  38. Ｒ１がハロゲン、ＣＮ、置換または非置換飽和Ｃ１－４アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ６－１０アリール、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯ(Ｒ４)および－ＣＯＮ(Ｒ５)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される、請求項３５～３７の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  39. Ｒ１がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される置換または非置換飽和シクロアルキル；ピロリジル、ピロリジノニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリル；置換または非置換フェニル；－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＯＲ３、－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＮＨＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯ(Ｒ４)、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＯ(Ｒ４)および－ＣＯＮ(Ｒ５)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される、請求項３５～３８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  40. Ｒ３が－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルまたは１－(ＣＨ３)－ピペリジルである、請求項３５～３９の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  41. Ｒ４が－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２；並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される置換または非置換飽和シクロアルキルから選択される、請求項３５～４０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  42. 各Ｒ５が独立してＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される置換または非置換飽和シクロアルキル；並びに－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチルおよび－ＣＨ２－シクロペンチルから選択される置換または非置換(飽和アルキル)－(飽和シクロアルキル)から選択される；または２個のＲ５およびそれらが結合している窒素がピロリジルを形成する、請求項３５～４１の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  43. Ｒ１が２－ピリジル、３－ピリジルまたはピラジニルである、請求項３５～４２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  44. Ｒ２が１以上の置換基Ｚで置換され、ここで、Ｚがハロゲン、ＣＮ、置換または非置換飽和Ｃ１－４アルキル、置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ(置換または非置換飽和Ｃ３－７シクロアルキル)、－Ｎ(Ｒ)ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＳＯ２(飽和Ｃ１－３アルキル)、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＳＯ２(置換または非置換ヘテロシクリル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択されるかまたは２個のＺがそれらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５～６員ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ５－６ヘテロアリールを形成する、請求項３５～４３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  45. Ｒ２がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３；シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される置換または非置換飽和シクロアルキル；ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリル；－ＮＨ(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)、－Ｎ(ＣＨ３)(ビシクロ[１.１.１]ペンチル)；－ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ３)、－ＮＨＣＯ(ＣＨ２ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ(ＣＨ２ＣＨ３)；－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３；－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３；－ＳＯ２ＮＨＣＨ３、－ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；－ＳＯ２(アジリジニル)、－ＳＯ２(ピペリジル)、－ＳＯ２(１－メチル－アジリジニル)、－ＳＯ２(１－メチル－ピペリジル)、ＳＯ２(１－シクロプロピル－ピペリジル)、－ＯＲ６および－ＣＯＮ(Ｒ７)２から独立して選択される１以上の置換基で置換される、請求項３５～４４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  46. Ｒ６が－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル、オキセタニル、ピペリジル、フルオロピペリジル、－(１－メチル－ピペリジル)、－(１－イソプロピル－ピペリジル)、－(１－イソプロピル－フルオロピペリジル)、－(１－イソプロピル－ジフルオロピペリジル)、－(１－シクロプロピル－ピペリジル)、－(１－シクロブチル－ピペリジル)、－(１－シクロペンチル－ピペリジル)、－(１－シクロプロピル－フルオロピペリジル)、－(１－シクロプロピル－ジフルオロピペリジル)、－(１－ＣＨ２－シクロプロピル－ピペリジル)、－(１－アセチル－ピペリジル)、－(１－(ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２)－ピペリジル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－(２－メチル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)、－(２－シクロプロピル－２－アザスピロ[３.３]ヘプチル)および－(６－メチル－６－アザスピロ[３.４]オクチル)から選択される、請求項３５～４５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  47. 各Ｒ７が独立して－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＣＦ３から選択されるかまたは２個のＲ７およびそれらが結合している窒素が非置換または置換ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロ環を形成する、請求項３５～４６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  48. Ｒ２が２個の置換基Ｚで置換された２－ピリジルであり、該２個のＺがそれらが結合している炭素と一体となって置換または非置換５員ヘテロシクリルを形成する、請求項３５～４７の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  49. ２個のＺが、それらが結合している炭素と一体となって置換もしくは非置換ジヒドロピロリルまたはジヒドロフリルを形成する、請求項４８の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  50. Ｒ２が置換または非置換６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ[３,４－ｂ]ピリジル；２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジル；２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[３,４－ｃ]ピリジル；２－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｃ]ピリジル；または２,３－ジヒドロフロ[２,３－ｃ]ピリジルである、請求項４９の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  51. ＲＮが－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ(ＣＨ３)２である、請求項３５～５０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  52. 各Ｒが独立してＨまたは－ＣＨ３である、請求項３５～５１の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
  53. 表１の化合物番号１～３５１の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体。
    Figure 0007546596000238
    Figure 0007546596000239
    Figure 0007546596000240
    Figure 0007546596000241
    Figure 0007546596000242
    Figure 0007546596000243
    Figure 0007546596000244
    Figure 0007546596000245
    Figure 0007546596000246
    Figure 0007546596000247
    Figure 0007546596000248
    Figure 0007546596000249
    Figure 0007546596000250
    Figure 0007546596000251
    Figure 0007546596000252
    Figure 0007546596000253
    Figure 0007546596000254
    Figure 0007546596000255
    Figure 0007546596000256
    Figure 0007546596000257
    Figure 0007546596000258
    Figure 0007546596000259
    Figure 0007546596000260
    Figure 0007546596000261
    Figure 0007546596000262
    Figure 0007546596000263
    Figure 0007546596000264
    Figure 0007546596000265
    Figure 0007546596000266
    Figure 0007546596000267
    Figure 0007546596000268
    Figure 0007546596000269
    Figure 0007546596000270
    Figure 0007546596000271
    Figure 0007546596000272
    Figure 0007546596000273
    Figure 0007546596000274
    Figure 0007546596000275
    Figure 0007546596000276
    Figure 0007546596000277
    Figure 0007546596000278
    Figure 0007546596000279
    Figure 0007546596000280
    Figure 0007546596000281
    Figure 0007546596000282
    Figure 0007546596000283
    Figure 0007546596000284
    Figure 0007546596000285
    Figure 0007546596000286
    Figure 0007546596000287
    Figure 0007546596000288
    Figure 0007546596000289
    Figure 0007546596000290
    Figure 0007546596000291
    Figure 0007546596000292
    Figure 0007546596000293
    Figure 0007546596000294
    Figure 0007546596000295
    Figure 0007546596000296
    Figure 0007546596000297
  54. 請求項１～５３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体および薬学的に許容される担体、添加物または媒体を含む、医薬組成物。
  55. 糸状虫を殺すための薬剤であって、請求項１～５３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体または請求項５４の医薬組成物を含む、薬剤。
  56. 糸状虫の成長または脱皮を阻害するための薬剤であって、請求項１～５３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体または請求項５４の医薬組成物を含む、薬剤。
  57. 糸状虫の運動性を阻害するための薬剤であって、請求項１～５３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体または請求項５４の医薬組成物を含む、薬剤。
  58. 蠕虫感染および疾患を処置または予防するための薬剤であって、請求項１～５３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体または請求項５４の医薬組成物を含む、薬剤。
  59. 蠕虫感染が糸状虫感染である、請求項５８の薬剤。
  60. 蠕虫感染および疾患を処置または予防するための薬剤であって、請求項１～５３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体もしくは立体異性体または請求項５４の医薬組成物を含む、他の抗寄生虫剤と併用するための、薬剤。
  61. 蠕虫感染が糸状虫感染である、請求項６０の薬剤。
  62. 抗寄生虫剤がフルベンダゾール、アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、イベルメクチン、アバメクチン、ジエチルカルバマジン(ＤＥＣ)、スラミン、ピランテルパモ酸塩、レバミソール、ニクロサミド、ニタゾキサニド、オキシクロザニド、プラジカンテル、エモデプシド、モネパンテル、デルカンテル、オクスフェンダゾールおよび硫酸ペレチエリンから選択される、請求項６０の薬剤。
  63. 抗寄生虫剤がボルバキア標的化剤である、請求項６０の薬剤。
  64. ボルバキア標的化剤がドキシサイクリンである、請求項６３の薬剤。
  65. 抗寄生虫剤がイベルメクチン、モキシデクチンおよびセラメクチンから選択される、請求項６０の薬剤。
JP2021563666A 2019-04-26 2020-04-24 ヘテロ環式化合物ならびに蠕虫感染および疾患におけるその使用 Active JP7546596B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962839552P 2019-04-26 2019-04-26
US62/839,552 2019-04-26
PCT/US2020/029805 WO2020219871A1 (en) 2019-04-26 2020-04-24 Heterocyclic compounds and their use for treatment of helminthic infections and diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2022529541A JP2022529541A (ja) 2022-06-22
JPWO2020219871A5 JPWO2020219871A5 (ja) 2023-04-13
JP7546596B2 true JP7546596B2 (ja) 2024-09-06

Family

ID=70775481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021563666A Active JP7546596B2 (ja) 2019-04-26 2020-04-24 ヘテロ環式化合物ならびに蠕虫感染および疾患におけるその使用

Country Status (6)

Country Link
US (2) US11505548B2 (ja)
EP (1) EP3959207A1 (ja)
JP (1) JP7546596B2 (ja)
KR (1) KR20220027822A (ja)
CN (1) CN114072395A (ja)
WO (1) WO2020219871A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220027822A (ko) * 2019-04-26 2022-03-08 셀진 코포레이션 헤테로시클릭 화합물 및 연충 감염 및 질환의 치료를 위한 그의 용도
BR112022012126A2 (pt) 2019-12-18 2022-08-30 Intervet Int Bv Compostos antelmínticos compreendendo uma estrutura quinolínica
JP2023506303A (ja) 2019-12-18 2023-02-15 インターベット インターナショナル ベー． フェー． アザインドール構造を含む駆虫剤化合物
WO2021242581A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic heterocyclic compounds
WO2022087326A1 (en) * 2020-10-23 2022-04-28 Celgene Corporation Heterocyclic compounds and their use for treatment of helminthic infections and diseases
EP4259636A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Intervet International B.V. Anthelmintic compounds comprising a thienopyridine structure
CN112500324B (zh) * 2020-12-12 2022-05-13 浙江大学衢州研究院 制备硫代酰胺类化合物的方法
WO2022173727A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Celgene Corporation Sulfonamides and their use for treatment of helminthic infections and diseases
US11999742B2 (en) 2021-11-01 2024-06-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines as anthelmintics
CN115819429A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 成都睿智化学研究有限公司 一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000508295A (ja) 1995-11-08 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 農薬製剤
JP2002532497A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 アベンティス・クロップサイエンス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ４−トリフルオロメチル−３−オキサジアゾリルピリジン、その製造方法、その化合物を含有する薬剤、および農薬としてのその使用
JP2003519081A (ja) 1998-08-11 2003-06-17 バイエルクロップサイエンス株式会社 殺線虫性及び駆虫性ピラゾール類
JP2008527043A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 血栓塞栓障害治療用のｐ２ｙ１受容体阻害剤としての２−フェノキシ−ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン誘導体および関連化合物
JP2008280335A (ja) 2007-04-11 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd アミド化合物の製造方法
JP2014503528A (ja) 2010-12-14 2014-02-13 エレクトロプホレトイクス リミテッド カゼインキナーゼ１δ（ＣＫ１δ）阻害剤及びタウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるその使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871753A (en) 1986-12-12 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation 3-Phenyl-5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole compounds which are useful pesticides
WO1995005368A1 (en) 1993-08-13 1995-02-23 Zeneca Limited Thia- and oxadiazole derivatives and their use as fungicides or insecticides
US5614470A (en) 1994-04-01 1997-03-25 Sankyo Company, Limited 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use
CN1281127C (zh) 1995-11-08 2006-10-25 麦克公司 农药制剂
TW201210597A (en) * 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
KR20220027822A (ko) * 2019-04-26 2022-03-08 셀진 코포레이션 헤테로시클릭 화합물 및 연충 감염 및 질환의 치료를 위한 그의 용도

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000508295A (ja) 1995-11-08 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 農薬製剤
JP2003519081A (ja) 1998-08-11 2003-06-17 バイエルクロップサイエンス株式会社 殺線虫性及び駆虫性ピラゾール類
JP2002532497A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 アベンティス・クロップサイエンス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ４−トリフルオロメチル−３−オキサジアゾリルピリジン、その製造方法、その化合物を含有する薬剤、および農薬としてのその使用
JP2008527043A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 血栓塞栓障害治療用のｐ２ｙ１受容体阻害剤としての２−フェノキシ−ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン誘導体および関連化合物
JP2008280335A (ja) 2007-04-11 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd アミド化合物の製造方法
JP2014503528A (ja) 2010-12-14 2014-02-13 エレクトロプホレトイクス リミテッド カゼインキナーゼ１δ（ＣＫ１δ）阻害剤及びタウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるその使用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SANTUS, Maria et al.，Synthesis of 1,3,4-thiadiazole derivatives with potential tuberculostatic activity，ACTA POLONIAE PHARMACEUTICA，1988年，vol.45, no.3，p.219-24

Also Published As

Publication number Publication date
EP3959207A1 (en) 2022-03-02
US11505548B2 (en) 2022-11-22
CN114072395A (zh) 2022-02-18
KR20220027822A (ko) 2022-03-08
JP2022529541A (ja) 2022-06-22
WO2020219871A1 (en) 2020-10-29
US20230146944A1 (en) 2023-05-11
US20200339559A1 (en) 2020-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7546596B2 (ja) ヘテロ環式化合物ならびに蠕虫感染および疾患におけるその使用
AU2023203504B2 (en) Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma
AU2009288618B2 (en) Aminotriazolopyridines and their use as kinase inhibitors
AU2004309279B2 (en) Thiazole derivative
CA2954488C (en) Pyridone derivative having tetrahydropyranylmethyl group
US20240025891A1 (en) Heterocyclic compounds and their use for treatment of helminthic infections and diseases
ES2828503T3 (es) Bloqueadores de los canales de sodio, método de preparación de los mismos y uso de los mismos
BRPI0707816A2 (pt) inibidores de pi - 3 quinase e mÉtodos de uso
EP3157914A1 (en) 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
TW201331181A (zh) 經改質之４－苯基－吡啶衍生物
AU2015317332A1 (en) Inhibiting the transient receptor potential A1 ion channel
KR20210150491A (ko) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 저해제
JP7451569B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物
EP3294728A1 (en) Substituted quinoxaline derivatives
TW202220987A (zh) 經取代雜環化合物及其治療用途
CA3103068A1 (en) Triazolotriazine derivatives as a2a receptor antagonists
TR201808301T4 (tr) Sülfonilindol türevleri ve bunların hazırlanma metotları.
US20240148744A1 (en) Sulfonamides and their use for treatment of helminthic infections and diseases
CA3189672A1 (en) Copper complexes for treatment of neurodegenerative disorders
KR20230127271A (ko) 헤테로시클릭 화합물 및 기생충성 질환을 위한 그의용도

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20220307

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230405

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230405

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240312

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240314

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240528

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240806

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240827

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7546596

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150