KR20230127271A - 헤테로시클릭 화합물 및 기생충성 질환을 위한 그의용도 - Google Patents

헤테로시클릭 화합물 및 기생충성 질환을 위한 그의용도 Download PDF

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KR20230127271A
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amine
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데일 이. 로빈슨
나탈리 호릴룩
스테이시 카난
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셀진 코포레이션
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Abstract

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체, 유효량의 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 크립토스포리디움증을 예방 및/또는 치료하고/거나 기생충 또는 기생충 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00275

여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다 (본원에서 "헤테로시클릭 화합물"로 지칭됨).

Description

헤테로시클릭 화합물 및 기생충성 질환을 위한 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 63/131,084의 우선권의 이익을 주장하며, 이는 임의의 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
크립토스포리디움증을 예방 및/또는 치료하고/거나 기생충 또는 기생충 활성을 억제하기 위한 헤테로시클릭 화합물이 본원에 개시된다. 또한, 이러한 방법에 사용하기 위한 헤테로시클릭 화합물이 본원에 제공된다. 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 개시된다.
기생충은 숙주 유기체 상에 또는 내에 살고 그의 숙주로부터 또는 숙주를 희생시켜 그의 먹이를 얻는 유기체이다. 크립토스포리디움증은 크립토스포리디움(Cryptosporidium)으로 칭하는 작은 단세포 기생충에 의해 유발되는 질병이다. 동물을 감염시키는 많은 크립토스포리디움 종이 있으며, 이들 중 일부는 또한 인간을 감염시킨다. 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum) 및 크립토스포리디움 호미니스(Cryptosporidium hominis)가 인간에서 질환을 유발하는 가장 보편적인 종류이다. 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)은 또한 어린 가축, 특히 소에게 위험하다. 크립토스포리디움(Cryptosporidium)은 장기간 동안 다양한 온도에서 신체 외부에서 생존할 수 있게 하는 외부 쉘에 의해 보호된다. 이는 또한 많은 소독제에 대해 크립토스포리디움(Cryptosporidium)이 내성을 갖게 한다.
크립토스포리디움(Cryptosporidium)은 예를 들어 오염된 물을 음용하거나 또는 수영하거나, 조리되지 않은 오염된 식품을 먹음으로써, 심지어 오염된 표면, 물체, 사람 또는 동물과 접촉한 입에 단지 닿는 것만으로도 확산될 수 있다. 크립토스포리디움(Cryptosporidium)은 미국에서 인간 수계 질환의 주요 원인이다.
크립토스포리디움증의 증상은 물설사, 위 경련 또는 통증, 탈수, 오심, 구토, 열 및 체중 감소를 포함한다. 면역계가 약화된 사람들은 중증의, 만성 및 때때로 치명적인 질병이 발생할 수 있다. 크립토스포리디움증의 치료는 주로 그의 증상의 완화 및 그의 면역 반응의 개선에 초점을 맞춘다. 니타족사니드가 크립토스포리디움증을 치료하는 데 사용될 수 있지만, 매일 다수회 투여되어야 하고, 설사와 같은 증상이 해소되는 데 5일까지 소요될 수 있다. 더욱이, HIV-감염된 또는 면역결핍 환자에서는 크립토스포리디움(Cryptosporidium)에 의해 유발된 설사를 치료하는 데 위약보다 우수한 것으로 나타나지 않았다. 따라서, 크립토스포리디움증에 대한 대안적이고 보다 효과적인 치료 및 기생충 및 기생충 활성의 억제가 필요하다.
본 출원에서의 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인은 참고문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다.
Figure pct00001
여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다 (일부 경우에 본원에서 "헤테로시클릭 화합물"로 지칭됨).
한 측면에서, 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 표 1로부터의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체, 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 헤테로시클릭 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합하다.
한 측면에서, 크립토스포리디움증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 크립토스포리디움증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 측면에서, 크립토스포리디움증에 영향을 받는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 크립토스포리디움증을 치료 또는 예방하기 위한 헤테로시클릭 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에서 기생충 또는 기생충 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 측면에서, 기생충 또는 기생충 활성에 걸린 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기생충 또는 기생충 활성을 억제하기 위한 헤테로시클릭 화합물의 용도가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 기생충은 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)이다. 또 다른 측면에서, 기생충은 크립토스포리디움 호미니스(Cryptosporidium hominis)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 표 1로부터의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 헤테로시클릭 화합물이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 크립토스포리디움증의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 헤테로시클릭 화합물이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기생충 또는 기생충 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 헤테로시클릭 화합물이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)을 억제하는 방법에 사용하기 위한 헤테로시클릭 화합물이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 크립토스포리디움 호미니스(Cryptosporidium hominis)를 억제하는 방법에 사용하기 위한 헤테로시클릭 화합물이 본원에 제공된다.
본 실시양태는 비제한적 실시양태를 예시하도록 의도된 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 언급된 바와 같은 언급된 특색 또는 성분의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 1개 이상의 특색, 또는 성분, 또는 그의 군의 존재 또는 부가를 배제하지는 않는다. 추가로, 용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 용어 "이루어진"에 의해 포괄되는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 결과적으로, 용어 "이루어진"은 본 발명의 보다 구체적인 실시양태를 제공하기 위해 용어 "포함하는" 및 "비롯한" 대신에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 하기 중 임의의 것을 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이러한 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 작용의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 포화, 또는 불포화 직쇄 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소이다. 대표적인 알킬 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하고; 포화 분지형 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, tert-펜틸, -2-메틸펜틸, -3-메틸펜틸, -4-메틸펜틸, -2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. "알케닐" 기는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬 기이다. "알키닐" 기는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬 기이다. 불포화 알킬 기의 예는 특히 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 본원에 기재된 알킬 기가 "치환된" 것으로 언급되는 경우에, 이들은 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들과 같은 임의의 치환기 또는 치환기들, 뿐만 아니라 할로겐; 히드록시; 알콕시; 시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬알킬옥시, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시; 옥소 (=O); 아미노, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬아미노; 이미노; 이미도; 아미디노; 구아니디노; 엔아미노; 아실아미노; 술포닐아미노; 우레아, 니트로우레아; 옥심; 히드록실아미노; 알콕시아미노; 아르알콕시아미노; 히드라지노; 히드라지도; 히드라조노; 아지도; 니트로; 티오 (-SH), 알킬티오; =S; 술피닐; 술포닐; 아미노술포닐; 포스포네이트; 포스피닐; 아실; 포르밀; 카르복시; 에스테르; 카르바메이트; 아미도; 시아노; 이소시아네이토; 이소티오시아네이토; 시아네이토; 티오시아네이토; 또는 -B(OH)2로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "시클로알킬" 기는 임의로 치환될 수 있는 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 또는 가교된 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 포화 시클릭 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 다른 실시양태에서 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 이러한 시클로알킬 기는, 예로서, 단일 고리 구조 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등, 또는 다중 또는 가교된 고리 구조 예컨대 1-비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등을 포함한다. 불포화 시클로알킬 기의 예는 특히 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 이러한 치환된 시클로알킬 기는, 예로서, 시클로헥산올 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "아릴" 기는 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합된 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에 6-14개의 탄소, 및 다른 실시양태에서 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 특정한 아릴 기는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 어구 "아릴 기"는 또한 융합된 고리, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리계 (예를 들어, 인다닐, 테트라히드로나프틸 등)를 함유하는 기를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "헤테로아릴" 기는 헤테로방향족 고리계 내에 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리계이며, 여기서 나머지 원자는 탄소 원자이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 기의 고리 부분에 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 다른 실시양태에서는 6 내지 9개 또는 심지어 6 내지 10개의 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리계는 모노시클릭 또는 비시클릭이다. 비제한적 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴 (예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴), 티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴 (예를 들어, 인돌-2-오닐), 이소인돌린-1-오닐, 아자인돌릴, 피롤로피리딜 (예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 아자벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴 (예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤족사졸릴 (예를 들어, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기와 같은 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "헤테로시클릴"은 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 헤테로원자로 대체된 비-방향족 시클로알킬이다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지 10개의 고리원을 포함하는 반면, 다른 이러한 기는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 4 내지 9개의 고리원을 갖는다. 헤테로시클릴은 또한 임의의 고리 원자에서 (즉, 헤테로시클릭 고리의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자에서) 다른 기에 결합될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 부분 포화 및 포화 고리계를 포괄한다. 어구 헤테로시클릴은 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것들을 포함한 융합된 고리 종, 예컨대 예를 들어 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함한다. 상기 어구는 또한 헤테로원자를 함유하는 가교된 폴리시클릭 고리계, 예컨대 비제한적으로 퀴누클리딜을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "시클로알킬알킬" 기는 화학식: -알킬-시클로알킬의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의되어 있다. 치환된 시클로알킬알킬 기는 알킬, 시클로알킬, 또는 기의 알킬 및 시클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 시클로알킬알킬 기는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실프로필 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "아르알킬" 기는 화학식: -알킬-아릴의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의되어 있다. 치환된 아르알킬 기는 알킬, 아릴, 또는 기의 알킬 및 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 기는 벤질 및 페네틸 기, 및 아릴 기가 시클로알킬 기에 융합된 아르알킬 기, 예컨대 인단-4-일 에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "헤테로시클릴알킬" 기는 화학식: -알킬-헤테로시클릴의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴은 상기 정의되어 있다. "헤테로아릴알킬" 기는 화학식: -알킬-헤테로아릴의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 상기 정의되어 있다. "헤테로시클로알킬알킬" 기는 화학식: -알킬-헤테로시클로알킬의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 헤테로시클로알킬은 상기 정의되어 있다. 치환된 헤테로시클릴알킬 기는 알킬, 헤테로시클릴, 또는 기의 알킬 및 헤테로시클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬 기는 모르폴린-4-일 에틸, 모르폴린-4-일 프로필, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라히드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "히드록시알킬" 기는 1개 이상의 히드록시 기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "알콕시" 기는 -O-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. "알킬티오" 기는 -S-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "알콕시알킬" 기는 -(알킬)-O-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "시클로알킬옥시" 기는 -O-(시클로알킬)이며, 여기서 시클로알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "아릴옥시" 기는 -O-(아릴)이며, 여기서 아릴은 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "헤테로시클릴옥시" 기는 -O-(헤테로시클릴)이며, 여기서 헤테로시클릴은 상기 정의되어 있다. "헤테로아릴옥시" 기는 -O-(헤테로아릴)이며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의되어 있다. "헤테로시클로알킬옥시" 기는 -O-(헤테로시클로알킬)이며, 여기서 헤테로시클로알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "아미노" 기는 화학식: -NH2, -NH(R#) 또는 -N(R#)2의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#는 독립적으로 상기 정의된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 기이고, 이들 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
한 실시양태에서, "아미노" 기는 화학식: -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼인 "알킬아미노" 기이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 상기 정의되어 있다. 용어 "시클로알킬아미노", "아릴아미노", "헤테로시클릴아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로시클로알킬아미노" 등은 용어 "알킬"이 각각 "시클로알킬", "아릴", "헤테로시클릴", "헤테로아릴", "헤테로시클로알킬" 등으로 대체된 "알킬아미노"에 대한 상기 기재를 반영한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "카르복시" 기는 화학식: -C(O)OH의 라디칼이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "아실" 기는 화학식: -C(O)(R#)의 라디칼이며, 여기서 R#는 상기 정의되어 있다. "포르밀" 기는 화학식: -C(O)H의 라디칼이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "아미도" 기는 화학식: -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R#), -C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H, 또는 -N(R#)-C(O)-(R#)의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#는 독립적으로 상기 정의되어 있다.
한 실시양태에서, "아미도" 기는 화학식: -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R#), -C(O)-N(R#)2의 라디칼인 "아미노카르보닐" 기이며, 여기서 각각의 R#는 독립적으로 상기 정의되어 있다.
한 실시양태에서, "아미도" 기는 화학식: -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H, 또는 -N(R#)-C(O)-(R#)의 라디칼인 "아실아미노" 기이고, 여기서 각각의 R#는 독립적으로 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "술포닐아미노" 기는 화학식: -NHSO2(R#) 또는 -N(R#)SO2(R#)의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#는 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "에스테르" 기는 화학식: -C(O)-O-(R#) 또는 -O-C(O)-(R#)의 라디칼이며, 여기서 R#는 상기 정의되어 있다.
한 실시양태에서, "에스테르" 기는 화학식: -C(O)-O-(알킬)의 라디칼인 "알콕시카르보닐" 기이며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. 용어 "시클로알킬옥시카르보닐", "아릴옥시카르보닐", "헤테로시클릴옥시카르보닐", "헤테로아릴옥시카르보닐", "헤테로시클로알킬옥시카르보닐" 등은 용어 "알콕시"가 각각 "시클로알킬옥시", "아릴옥시", "헤테로시클릴옥시", "헤테로아릴옥시", "헤테로시클로알킬옥시" 등으로 대체된 "알콕시카르보닐"에 대한 상기 기재를 반영한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "카르바메이트" 기는 화학식: -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(R#), -O-C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)-O-(R#), 또는 -N(R#)-C(O)-O-(R#)의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#는 독립적으로 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "우레아" 기는 화학식: -NH(CO)NH2, -NHC(O)NH(R#), -NHC(O)N(R#)2, -N(R#)C(O)NH2, -N(R#)C(O)NH(R#), 또는 -N(R#)C(O)N(R#)2의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#는 독립적으로 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "술피닐" 기는 화학식: -S(O)R#의 라디칼이며, 여기서 R#는 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "술포닐" 기는 화학식: -S(O)2R#의 라디칼이며, 여기서 R#는 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "아미노술포닐" 기는 화학식: -SO2NH2, -SO2NH(R#), 또는 -SO2N(R#)2의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#는 독립적으로 상기 정의되어 있다.
알킬 기를 제외한 본원에 기재된 기가 "치환된" 것으로 언급되는 경우에, 이들은 임의의 적절한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기의 예시적인 예는 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들, 뿐만 아니라 할로겐; 임의로 추가로 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬알킬; 히드록시; 알콕시; 시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬알킬옥시, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시; 옥소 (=O); 옥시드 (예를 들어, 옥시드로 치환된 질소 원자는 N-옥시드로 칭함); 아미노, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬아미노; 이미노; 이미도; 아미디노; 구아니디노; 엔아미노; 아실아미노; 술포닐아미노; 우레아, 니트로우레아; 옥심; 히드록실아미노; 알콕시아미노; 아르알콕시아미노; 히드라지노; 히드라지도; 히드라조노; 아지도; 니트로; 티오 (-SH), 알킬티오; =S; 술피닐; 술포닐; 아미노술포닐; 포스포네이트; 포스피닐; 아실; 포르밀; 카르복시; 에스테르; 카르바메이트; 아미도; 시아노; 이소시아네이토; 이소티오시아네이토; 시아네이토; 티오시아네이토; 또는 -B(OH)2이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭 화합물"은 본원에 제공된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 표 1의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체를 포함한다. 예를 들어, 용어 "헤테로시클릭 화합물"은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 표 1의 중수소화 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, "헤테로시클릭 화합물"은 표 1에 기재된 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속성 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비-독성 산은 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 비-독성 산은 염산, 브로민화수소산, 말레산, 인산, 황산 및 메탄술폰산을 포함한다. 따라서, 특정 염의 예는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)]을 참조한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 한 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 헤테로시클릭 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태는 그의 혼합물을 비롯하여 본원에 개시된 실시양태 내에 포함된다.
이러한 헤테로시클릭 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용, 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 사용은 본원에 개시된 실시양태에 의해 포괄된다. 예를 들어, 동등하거나 동등하지 않은 양의 특정한 헤테로시클릭 화합물의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물이 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 표준 기술, 예컨대 키랄 칼럼 또는 키랄 분해제를 사용하여 분해될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
또한, 헤테로시클릭 화합물은 E 및 Z 이성질체, 또는 그의 혼합물, 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있음에 유의해야 한다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 화합물은 E 또는 Z 이성질체로서 단리된다. 다른 실시양태에서, 헤테로시클릭 화합물은 E 및 Z 이성질체의 혼합물이다.
"호변이성질체"는 서로 평형인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이고, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수용액인지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액에서, 피라졸은 서로의 호변이성질체로서 지칭되는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00002
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 매우 다양한 관능기 및 다른 구조는 호변이성질현상을 나타낼 수 있고, 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체는 본 개시내용의 범주 내에 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 원자 중 적어도 1개에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있음을 주목하여야 한다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 황-35 (35S) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있거나, 또는 예컨대 탄소-13 (13C) 또는 질소-15 (15N)로 동위원소 농축될 수 있다. 본원에 사용된 "동위원소체"는 동위원소 농축 화합물이다. 용어 "동위원소 농축"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축"은 또한 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 1개의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성표지 및 동위원소 농축 화합물은 치료제, 예를 들어 암 및 염증 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 본원에 기재된 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본원에 제공된 실시양태의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 동위원소체가 제공되며, 예를 들어 동위원소체는 탄소-13, 또는 질소-15 농축 화합물이다. 본원에 사용된 "중수소화"는 적어도 1개의 수소 (H)가 중수소 (D 또는 2H에 의해 나타냄)에 의해 대체된 화합물, 즉 적어도 1개의 위치에서 중수소가 농축된 화합물을 의미한다.
도시된 구조와 그 구조에 대한 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우에, 도시된 구조에 더 가중치를 부여해야 함을 주목해야 한다.
본원에 사용된 "억제하다" 및 "억제"는 지정된 활성의 명시된 반응이 헤테로시클릭 화합물의 존재 하에 비교적 감소되는 것을 의미한다. 기생충 또는 기생충 활성, 예를 들어 기생충이 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)인 활성의 억제는 본원에 기재된 검정에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는, 전체적으로 또는 부분적으로, 장애, 질환 또는 상태, 또는 장애, 질환 또는 상태와 연관된 증상 중 1종 이상의 완화, 또는 이들 증상의 추가의 진행 또는 악화의 둔화 또는 정지, 또는 장애, 질환 또는 상태 자체의 원인(들)의 완화 또는 근절을 의미한다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 크립토스포리디움증이다.
본원에 사용된 "예방하는"은 장애, 질환 또는 상태의 발병, 재발 또는 확산을 전체적으로 또는 부분적으로 지연 및/또는 방지하거나; 대상체가 장애, 질환 또는 상태를 획득하는 것을 막거나; 또는 대상체가 장애, 질환 또는 상태를 획득할 위험을 감소시키는 방법을 의미한다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 크립토스포리디움증이다.
헤테로시클릭 화합물과 관련하여 용어 "유효량"은 본원에 개시된 장애, 질환 또는 상태, 또는 그의 증상을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 기생충 감염이다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 인간 및 다른 영장류, 뿐만 아니라 가금류, 꿀벌, 젖소, 양, 소, 염소, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 가축 및 반-가축 동물을 포함한다. 용어 "가금류"는 닭, 칠면조, 오리, 거위, 조류의 평흉류 군 및 엽조를 포함하나 이에 제한되지는 않는 모든 유형의 가금류를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 개이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 고양이이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 양이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 염소이다.
용어 "조합" 또는 "조합하여" 투여하는 것은 혼합물로서의 투여, 개별 제제를 사용한 동시 투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "크립토스포리디움증"은 크립토스포리디움(Cryptosporidium)으로 불리는 현미경적 기생충에 의해 유발된 질환을 지칭한다. 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum) 및 크립토스포리디움 호미니스(Cryptosporidium hominis)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 이들 기생충의 수많은 종이 존재한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
놀랍게도, 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III 및 표 1의 화합물은 크립토스포리디움증의 치료뿐만 아니라 크립토스포리디움(Cryptosporidium)과 관련된 기생충 또는 기생충 활성의 억제에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 시험관내 결과는 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 및 표 1의 화합물이 씨. 파르붐(C. parvum)에 대해 효과적임을 입증하였다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 강력한 항기생충 약물일 잠재력을 갖는다.
화합물
하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 및 입체이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pct00003
여기서
R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 3-6원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6-원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, 및 -CN으로부터 선택되고;
R2는 H 및 -CH3으로부터 선택되고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-6원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-9원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6-원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로아릴, -CH2-시클로프로필, -C(=O)-R6, -C(=O)CH2-R7, -C(=O)-O-R8, -C(=O)NR9-R10, -C(=N)R11, 및 -S(=O)2-R12로부터 선택되고;
R4는 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5 기는 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 3-7원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 및 치환 또는 비치환된 5-9원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R7은 치환 또는 비치환된 5원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클릴, 및 -N(CH3)2로부터 선택되고;
R8은 치환 또는 비치환된 C1 알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 5원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1 알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하고;
R11은 치환 또는 비치환된 3원 시클로알킬이고;
R12는 치환 또는 비치환된 3원 시클로알킬이고;
여기서 R1이 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴이 아닌 경우에, R3은 치환 또는 비치환된 4-9원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6-원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로아릴, -C(=O)-R6, -C(=O)-O-R8, -C(=O)NR9-R10, -S(=O)2-R12로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C4 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 4-6원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 및 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-6원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-9원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴, -CH2-시클로프로필, 및 -C(=O)-R6으로부터 선택되고; R6은 치환 또는 비치환된 3-7원 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 5-9원 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴, 및 -CH2-시클로프로필로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 = C(=O)-R6이고; 여기서 R6은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 3-7원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 및 치환 또는 비치환된 5-9원 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 H이다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 및 입체이성질체이다:
Figure pct00004
여기서
X는 N 또는 CH로부터 선택되고;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴, -CH2-시클로프로필, 및 -C(=O)-R6으로부터 선택되고;
R4는 H 및 -CH3으로부터 선택되고;
R6은 치환 또는 비치환된 3원 시클로알킬 및 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C2 알콕실, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로시클릴, 및 -CN으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 6원 헤테로시클릴 및 -C(=O)-R6으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R13 및 R14는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1 알킬, 및 치환 또는 비치환된 아미노로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 및 입체이성질체이다:
Figure pct00005
여기서
X는 N 또는 CH로부터 선택되고;
R14는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C2 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C2 알콕실, 및 치환 또는 비치환된 아미노로부터 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 CH2 및 O로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R14는 치환 또는 비치환된 C1 알킬 및 치환 또는 비치환된 아미노로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R14는 -NH(CH2)-CF3이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(3-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드;
6-(페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
1,3-디메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(시클로프로필아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
(1s,3s)-N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-히드록시시클로부탄카르복스아미드;
N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-1-메틸-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
6-(3-모르폴리노페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
2-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(3-메톡시페닐)-2-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
(1r,3r)-3-히드록시-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
2-메틸-5-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일아미노)이소인돌린-1-온;
2-(옥사졸-5-일)-N-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
2-(옥사졸-5-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(1-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
(R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(피리딘-4-일)-N-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드;
N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-m-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
(S)-테트라히드로푸란-3-일 2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
1-메틸-N-(1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(1R,2R)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-메틸시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(티아졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
4-(6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
N-(1-(2-히드록시에틸)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
N-(1-메틸-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드;
1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(1r,3r)-3-히드록시-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(피리딘-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(1-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-(2-아미노에틸)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소부티르아미드;
4-(6-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
N-(1-(2-히드록시에틸)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-시클로펜틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
N-(2-시클로프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(3-히드록시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-(옥세탄-3-일)-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
(1r,3r)-3-히드록시-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(1-(2-히드록시에틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스이미드아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드;
N-(2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드;
메틸 2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)우레아;
1-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로펜탄카르복스아미드;
N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(옥세탄-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소부티르아미드;
N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-시클로부틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(1-에틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N,1-디메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(디메틸아미노)-N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
N-(1-메틸-2-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-(시클로프로필메틸아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(1-메틸-2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
3-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)부탄아미드;
(R)-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로푸란-3-카르복스아미드;
(S)-1,3-디메틸-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로펜탄카르복스아미드;
1-메틸-2-(피리딘-4-일)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
N-(3-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(2-(1,1-디플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(R)-N-(1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-(2-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
N-(2-(2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-(옥사졸-5-일)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
6-(3-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
1-이소프로필-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-(2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
(R)-테트라히드로푸란-3-일 2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
(1R,2R)-N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-메틸시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드;
(S)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로푸란-3-카르복스아미드;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드;
N-(2-(2-(시클로프로필메틸아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소부티르아미드;
(1r,3r)-3-메톡시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
1-이소프로필-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(1s,3s)-3-히드록시-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
1,5-디메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(1s,3s)-3-히드록시-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
시클로펜틸 2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
(S)-N-(2-(2-(3-플루오로프로폭시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-이소프로필-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
메틸 2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
1-이소프로필-N-(2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드;
1-이소프로필-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-이소프로필-N-(1-메틸-2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-5-메틸-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-시아노-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
(S)-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;
1-시클로펜틸-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(R)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-이소프로필-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(1r,3r)-3-히드록시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
N-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-메틸-4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일아미노)벤즈아미드;
(1s,3s)-3-메톡시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(메틸티오)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(1s,3s)-3-히드록시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-6-아민;
(S)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-5-메틸-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-메톡시페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드;
1-메틸-N-(1-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
3-히드록시-3-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(4-메톡시페닐)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(3-메톡시페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-시클로부틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-메톡시시클로헥실 2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
2-시클로펜틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
1-시클로프로필-3-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)우레아;
N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드;
(R)-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-3-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)우레아;
2-(4-(6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올;
1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-N-(2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로헥산카르복스아미드;
3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-인다졸-4-카르복스아미드;
3,5-디메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이속사졸-4-카르복스아미드;
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1,3-디메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
N-((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(R)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-이소프로필-N-(2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-(2-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1,3-디메틸-N-(1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-에틸-3-메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
(1r,3r)-N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복스아미드;
N-(2-시아노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
(R)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-메틸-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(1s,3s)-3-히드록시-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(2-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(1s,4s)-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일아미노)시클로헥산올;
3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)벤즈아미드;
(1r,3r)-N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-히드록시시클로부탄카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N,1-디메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(메톡시메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피롤리딘-1-카르복스아미드;
(1S,2S)-2-메틸-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
(R)-2-히드록시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)프로판아미드;
N-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
1-메틸-2-(피리딘-3-일)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(2-(2-메틸옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N,2-디페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-이소부틸-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로펜탄카르복스아미드;
N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)벤즈아미드;
1,3-디메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-시아노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-시아노-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1,4-디메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1,5-디메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-(2-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드;
5-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드;
1,1-디메틸-3-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)우레아;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)벤즈아미드;
3,4-디메톡시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)벤즈아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피발아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(4-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피발아미드;
N-(1-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(5-시아노피라진-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1,5-디메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(S)-2-히드록시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)프로판아미드;
1-메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-이소프로필-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-이소부톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(2-프로폭시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(시클로부틸메톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(R)-1-메틸-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시-6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1-이소부틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(2-(네오펜틸옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-모르폴리노벤즈아미드;
N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3,4-디메톡시벤즈아미드;
(S)-N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-메틸-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-(3-히드록시시클로부톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-메틸-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(1-이소프로필-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메틸옥사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(1-이소프로필-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-(6-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
N-(2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-(2-히드록시에틸)-2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-에틸-2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-m-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-메틸-2-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
1-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(피리딘-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(4-메틸피리딘-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-p-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-m-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-이소프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
3-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-3-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-3-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-시클로헥실-3-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-시클로부틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-이소프로필-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-tert-부틸-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N,1-디메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
(R)-1-메틸-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
4-(6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-시클로부틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-이소프로필-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-tert-부틸-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N,1-디메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민; 및
그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체.
한 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
(R)-1-메틸-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 및
그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다.
N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
4-(6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-시클로부틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(S)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-이소프로필-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-tert-부틸-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
(R)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
N,1-디메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
2-(2-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민; 및
그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체.
본원에 제공된 추가의 실시양태는 상기 제시된 특정한 실시양태 중 적어도 하나의 조합을 포함한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 대표적인 화합물은 표 1에 제시된다.
사용 방법
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 표 1의 화합물을 비롯한 헤테로시클릭 화합물은 동물 및 인간에서 상태를 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 제약으로서 유용성을 갖는다. 본원에 제공된 헤테로시클릭 화합물은 본원에 개시된 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 유용성을 갖는다. 본원에 제공된 헤테로시클릭 화합물은 본원에 개시된 특정 활성의 억제에 사용하기 위한 유용성을 갖는다.
한 측면에서, 크립토스포리디움증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 인간 의료 요법, 특히 크립토스포리디움증의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 화합물은 동물 의료 요법, 특히 크립토스포리디움증의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 방법은 크립토스포리디움증에 의해 유발된 질환을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 크립토스포리디움증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 크립토스포리디움증의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 기생충 또는 기생충 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 인간 의료 요법에, 특히 기생충 또는 기생충 활성을 억제하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 화합물은 동물 의료 요법, 특히 기생충 또는 기생충 활성을 억제하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 방법은 기생충 또는 기생충 활성을 억제하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 기생충 또는 기생충 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 기생충은 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)이다. 특정 실시양태에서, 기생충은 크립토스포리디움 호미니스(Cryptosporidium hominis)이다.
특정 측면에서, 본 방법은 대상체에게 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 헤테로시클릭 화합물을 14일 이하 동안 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 헤테로시클릭 화합물을 7일 이하 동안 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 크립토스포리디움증의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 크립토스포리디움증을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 개이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 기생충을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 개이다.
본원에 논의된 바와 같이, 본원에 제공된 화합물은 인간 및 동물에서 특정 질환 및 장애의 치료 및 예방, 뿐만 아니라 기생충 또는 기생충 활성의 억제에 유용하다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 화합물은 크립토스포리디움증을 치료하는 데 사용된다. 다른 실시양태에서, 헤테로시클릭 화합물은 기생충 또는 기생충 활성을 억제하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 크립토스포리디움증의 치료 또는 예방은 헤테로시클릭 화합물을 단독으로 또는 조합 요법의 일부로서 또 다른 활성제와 조합하여 투여함으로써 영향을 받을 수 있다. 특정 실시양태에서, 기생충 또는 기생충 활성의 억제는 헤테로시클릭 화합물을 단독으로 또는 조합 요법의 일부로서 또 다른 활성제와 조합하여 투여함으로써 영향을 받을 수 있다. 어구 "또 다른 활성제와 조합하여"에서와 같은 용어 "조합"은, 예를 들어 동일한 제약상 허용되는 담체 중에 용해 또는 혼합될 수 있는 제1 작용제 및 제2 작용제의 공-투여, 또는 제1 작용제, 이어서 제2 작용제의 투여, 또는 제2 작용제, 이어서 제1 작용제의 투여를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조성물은 조합 치유적 치료 방법 및 조합 제약 조성물을 포함한다. 용어 "조합 요법"은 2종 이상의 치료 물질, 예컨대 본원에 기재된 화합물 및 또 다른 약물 (예를 들어, 항기생충제, 예컨대 니타족사니드 및 아지트로마이신, 항운동제, 예컨대 로페라미드 및 그의 유도체)의 투여를 지칭한다. 다른 약물(들)은 헤테로시클릭 화합물의 투여와 병용하여, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 헤테로시클릭 화합물을 1종 이상의 항기생충제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 크립토스포리디움증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 크립토스포리디움증의 치료는 1종 이상의 항기생충제, 예컨대 니타족사니드 및 아지트로마이신의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 크립토스포리디움증의 치료는 1종 이상의 항운동제 예컨대 로페라미드 및 그의 유도체의 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 헤테로시클릭 화합물을 1종 이상의 항기생충제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 기생충 또는 기생충 활성의 억제 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 기생충 또는 기생충 활성의 억제는 1종 이상의 항기생충제, 예컨대 니타족사니드 및 아지트로마이신의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 크립토스포리디움증의 치료는 1종 이상의 항운동제 예컨대 로페라미드 및 그의 유도체의 투여를 포함한다.
제약 조성물 및 투여 경로
유효량의 본원에 기재된 바와 같은 헤테로시클릭 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
헤테로시클릭 화합물은 제제, 예컨대 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환제, 좌제, 주사, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 용액 및 에멀젼의 통상적인 형태로 경장으로 (예를 들어, 경구로, 직장으로), 국소로, 또는 비경구로 (예를 들어, 정맥내로, 근육내로, 피하로) 대상체에게 투여될 수 있다. 적합한 제제는 통상의 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대 부형제 (예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제 (예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질 무수 규산, 활석 또는 소듐 라우릴 술페이트), 향미제 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제 (예를 들어, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁화제 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 스테아르산알루미늄), 분산제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제 (예를 들어, 물), 공용매 (예를 들어, 프로필렌 글로실/글리코푸롤), 완충제, 공중합체 (예를 들어, 폴리(락트산-코-글리콜산, 즉 PLGA), 및 베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 페트롤라툼 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물 중 헤테로시클릭 화합물의 유효량은 목적하는 효과를 발휘할 수준; 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 둘 다를 위한 단위 투여량으로 약 0.005 mg/kg 대상체 체중 내지 약 20 mg/kg 대상체 체중일 수 있다.
대상체에게 투여되는 헤테로시클릭 화합물의 용량은 다소 광범위하게 가변적이고, 건강-관리 진료의 또는 수의사의 판단에 따를 수 있다. 일반적으로, 헤테로시클릭 화합물은 대상체에서 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 20 mg/kg 대상체 체중의 용량으로 1일 1 내지 4회 투여될 수 있지만, 상기 투여량은 대상체의 연령, 체중 및 의학적 상태 및 투여 유형에 따라 적절하게 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 3 mg/kg 대상체 체중, 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 mg/kg 대상체 체중, 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 mg/kg 대상체 체중 또는 약 1.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 mg/kg 대상체 체중이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 3 mg/kg 대상체 체중이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 0.5 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 mg/kg 대상체 체중이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 2 mg/kg 대상체 체중이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0 mg/kg 대상체 체중이다. 한 실시양태에서, 1일 1회 용량이 제공된다. 임의의 주어진 경우에, 투여되는 헤테로시클릭 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제제 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 한 실시양태에서, 국소 농도의 적용은 약 0.01 - 10 μM의 세포내 노출 또는 농도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 기생충 감염에 걸린 대상체에게 약 1 mg/일 내지 약 1200 mg/일의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 및/또는 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 위한 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 기생충 감염에 걸린 대상체에게 약 0.375 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.75 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 3.75 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 7.5 mg/일 내지 약 55 mg/일 또는 약 18 mg/일 내지 약 37 mg/일의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 및/또는 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 위한 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료 및/또는 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 위한 방법은 기생충 감염에 걸린 대상체에게 약 0.375 mg/일 내지 약 750 mg/일의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료 및/또는 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 위한 방법은 기생충 감염에 걸린 대상체에게 약 0.75 mg/일 내지 약 375 mg/일의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료 및/또는 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 위한 방법은 기생충 감염에 걸린 대상체에게 약 3.75 mg/일 내지 약 75 mg/일의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료 및/또는 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 위한 방법은 기생충 감염에 걸린 대상체에게 약 7.5 mg/일 내지 약 55 mg/일의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료 및/또는 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 위한 방법은 기생충 감염에 걸린 대상체에게 약 18 mg/일 내지 약 37 mg/일의 헤테로시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 약 1 mg 내지 200 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 약 35 mg 내지 약 1400 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 약 125 mg 내지 약 1000 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 약 250 mg 내지 약 1000 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 약 100 mg 또는 400 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 130, mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 1 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 5 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 10 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 15 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 20 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 25 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 30 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 35 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 40 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 50 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 70 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 100 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 125 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 130 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 140 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서 단위 투여 제제는 175 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 200 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 250 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 280 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 350 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 500 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 560 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 700 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 750 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 1000 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 제제는 1400 mg의 헤테로시클릭 화합물을 포함한다.
헤테로시클릭 화합물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 초과로 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 600 mg 이하의 용량은 1일 1회 용량으로 투여되고, 600 mg 초과의 용량은 총 1일 용량의 1/2와 동등한 양으로 1일 2회 투여된다.
헤테로시클릭 화합물은 편의상 경구로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우에, 헤테로시클릭 화합물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릭 화합물은 물 또는 섭취가능한 액체 (예를 들어, 사과 주스, 오렌지 주스 또는 영양 음료) 중에 분산되고, 현탁액으로서 경구로 투여된다.
헤테로시클릭 화합물은 또한 피내로, 근육내로, 복강내로, 경피적으로, 정맥내로, 피하로, 비강내로, 경막외로, 설하로, 뇌내로, 질내로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소로, 또는 국부 안구 (즉, 결막하, 유리체내, 안구후, 전방내)에 의해 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 진료의 또는 수의사의 재량에 따르고, 부분적으로 의학적 상태의 부위에 따라 달라질 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 담체, 부형제 또는 비히클 없이 헤테로시클릭 화합물을 함유하는 캡슐이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 헤테로시클릭 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 제약상 허용되는 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다.
조성물은 정제, 저작성 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제, 현탁액, 겔, 반추위내 장치 (예를 들어, 장기간 예방 또는 제어 방출을 위한 것), 이식물, 국소 푸어-온(pour-on), 경피 전달 겔, 스팟-온(spot-on), 이식물 (장치, 겔, 액체 (예를 들어, PLGA) 포함) 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위 내에 1일 용량 또는 편리한 분획의 1일 용량을 함유하도록 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 용액은 수용성 염, 예컨대 히드로클로라이드 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은 헤테로시클릭 화합물을 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 제조될 수 있다. 통상의 담체 및 희석제는 불활성 분말화 물질 예컨대 많은 상이한 종류의 전분, 분말화 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당 예컨대 프룩토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
정제는 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 그의 제제는 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제, 뿐만 아니라 헤테로시클릭 화합물을 혼입한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염, 예컨대 염화나트륨 및 분말화 당을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 비롯한 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 또한 결합제로서 작용할 수 있다.
정제 및 펀치가 염료 중에서 점착되는 것을 방지하기 위해 윤활제가 정제 제제에서 필요할 수 있다. 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤시 팽윤되어 정제를 파괴하고 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 특히, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스, 뿐만 아니라 소듐 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다. 정제는 향미제 및 실란트로서의 당으로, 또는 정제의 용해 특성을 개질시키기 위한 필름-형성 보호제로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 제제 중에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 저작성 정제로서 제제화될 수 있다.
헤테로시클릭 화합물을 좌제로서 투여하는 것이 바람직한 경우에, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이며, 왁스의 첨가에 의해 개질되어 그의 융점을 약간 상승시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 베이스가 널리 사용된다.
헤테로시클릭 화합물의 효과는 적절한 제제에 의해 지연 또는 연장될 수 있다. 예를 들어, 헤테로시클릭 화합물의 천천히 가용성인 펠릿을 제조하고, 정제 또는 캡슐에, 또는 서방성 이식가능한 장치로서 혼입시킬 수 있다. 기술은 또한 여러 상이한 용해 속도의 펠릿을 제조하고, 캡슐을 펠릿의 혼합물로 충전하는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 기간 동안 용해에 저항하는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어 비경구 제제는 헤테로시클릭 화합물을 유성 또는 유화 비히클 중에 용해 또는 현탁시키거나, 또는 PLGA가 혈청 중에 천천히 분산되도록 하는 양의 PLGA를 첨가함으로써 장기-작용성으로 제조될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제시된다. 화합물은 화학 구조에 대한 체계적 명칭을 생성하는 켐드로우 울트라(Chemdraw Ultra) 17.0 (캠브리지소프트(Cambridgesoft))에 제공된 자동 명칭 생성 도구를 사용하여 명명되며, 입체화학에 대한 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙을 지지한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 예시적인 실시예에 제시된 절차를 변형시켜 목적 생성물에 도달할 수 있다.
사용된 약어:
Figure pct00006
화합물 합성
실시예 1: 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00007
6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 옥산 (20 mL) 중 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.5 g, 3.67 mmol) 및 (2-메틸-4-피리딜)보론산 (653.33 mg, 4.77 mmol)의 용액에 질소 하에 물 (2 mL) 중 탄산나트륨 (777.93mg, 7.34 mmol)의 용액에 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(ii) (134.26 mg, 018 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 남아있고 (32%), 목적 질량을 갖는 피크 (37%)가 검출되었음을 나타냈다. 이어서, (2-메틸-4-피리딜)보론산 (301.54 mg, 2.20 mmol), [1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii) (67.13 mg, 0.92 mmol) 및 탄산나트륨 (388.96 mg, 3.67 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (42%)가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코(ISCO)®; 20 g 세파플래쉬(SepaFlash)® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.05 g, 2.81 mmol, 76.51% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (dd, J =1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.80-0.76 (m, 2H), -0.12--0.14 (m,9H).
Figure pct00008
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (15 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (900 mg, 2.41mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (730.30 mg, 7.22 mmol)의 용액에 질소 하에 소듐 tert-부톡시드 (1 M, 4.81 mL) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (218.17 mg, 0.24 mmoL)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (47%)가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1, 0/1)에 의해 정제하였다. 용리액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 메탄올 (1 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 조 생성물에 실리아메트에스 티올 (0.5 g)을 첨가하고, 현탁액을 24시간 동안 교반한 다음, 셀라이트의 패드로 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (960mg, 2.19 mmol, 90.94% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (dd, J=1.3, 5.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 4H), 1.92-1.88 (m,2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H), -0.05--0.12 (m, 9H).
Figure pct00009
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (960 mg, 2.19 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15.40 g, 135.06 mmol, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 잔류 (4%)하고 목적 질량을 갖는 피크 (28%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (10 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (7.27 g, 71.85 mmol, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (76%)가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN];B%: 1%-17%,10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (228.37 mg, 0.74 mmol, 33.80% 수율, 99.9% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 0.23H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H),2.63 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H). MS (ESI): m/z 309.1 [M+1]+.
실시예 2: 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00010
Figure pct00011
6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1h-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-클로로-6-메틸피리미딘 (340 mg, 2.64 mmol) 및 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1 g, 1.75 mmol)의 용액에 아이오딘화제1구리 (66.6 mg, 0.3500 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (202.06 mg, 0.1700 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (10.10%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 1/1, Rf = 0.6, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300 mg, 0.6017 mmol, 34.41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 375.1 [M+1]+.
Figure pct00012
2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (10 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (242.8 mg, 2.4 mmol) 및 6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300. mg, 0.8000 mmol)의 용액에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐 -2-일)팔라듐(II) (145.06 mg, 0.1600 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.6 mL, 1.6 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (27.8%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1, 1/1), rf =0.4, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제하여 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (280 mg, 0.5153 mmol, 64.396% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 440.2 [M+1]+.
Figure pct00013
2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (280. mg, 0.6400 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5. mL, 0.6400 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, (2-(6-메틸피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메탄올의 질량을 갖는 피크 (70%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 메탄올 (5 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (5 mL, 35.87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 (2-(6-메틸피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메탄올이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (74.5%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 4%-34%, 9분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (26.61 mg, 0.0833 mmol, 13.073% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.89-3.87 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 310.2 [M+1]+.
실시예 3: 1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00014
6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. THF (300 mL) 중 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (20. g, 48.93 mmol)의 혼합물에 부틸리튬 (29.36 mL, 73.4 mmol, 2.5 M)을 -70℃에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 트리부틸(클로로)스탄난 (17.13 mL, 68.5 mmol)을 -70℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트=5:1)는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었고, 1개의 주요 새로운 스팟은 보다 낮은 극성을 가졌다. Rf SM=0.4, Rf DP=0.6. 혼합물을 물 (500 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (150 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0, 15/1)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (23.7 g, 41.44 mmol, 84.69% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 573.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 6H), 1.31-1.29 (m, 6H), 1.17-1.15 (m, 6H), 0.89-0.82 (m, 9H), -0.08--0.09 (m, 9H).
Figure pct00015
6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (200 mL) 중 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (20. g, 34.97 mmol)의 혼합물에 4-클로로-6-메틸피리미딘 (4.5 g, 34.97 mmol), 아이오딘화제1구리 (0.67 g, 3.5 mmol) 및 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (4.04 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (62%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 220 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 10~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 80 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (11.4 g, 30.41 mmol, 86.94% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 375.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.69-0.65 (m, 2H), -0.24--0.25 (m, 9H).
Figure pct00016
6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 디클로로메탄 (100 mL) 중 2-[[6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (11.4 g, 30.4 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (100. mL, 30.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-[[6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일) 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (73%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (100 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (100. mL, 30.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=0:1)는 출발 물질이 소모되고, 보다 큰 극성 및 보다 낮은 극성을 갖는 1개의 주요 새로운 스팟을 나타냈다. 혼합물을 염화암모늄 (100 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 고체를 에틸 아세테이트/물로부터 침전시켰다. 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 연화처리하고, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켰다. 필터 케이크를 메탄올 (30 mL)로 연화처리하여 6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (6.5 g, 26.57 mmol, 87.37% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 245.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
Figure pct00017
6-클로로-1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 디메틸 술폭시드 (60 mL) 중 6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (2. g, 8.17 mmol)의 용액에 25℃에서 수소화나트륨 (980.87 mg, 24.52 mmol, 60% 순도)을 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (0.31 mL, 4.9 mmol)를 25℃에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (71%)를 나타냈다. 잔류물을 염화암모늄 (200 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 19%-49%, 10분)에 의해 정제한 다음, 이어서 동결건조시켜 6-클로로-1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (800 mg, 3.09 mmol, 37.83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 259.0 [M+1]+.
Figure pct00018
1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 6-클로로-1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (150. mg, 0.58 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (175.94 mg, 1.74 mmol)의 혼합물에 메탄술포네이토 (2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (52.56 mg, 0.06 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.16 mL, 1.16 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (56%)를 나타냈다. 혼합물을 실리카 겔 (200-300 메쉬 실리카 겔)의 패드로 여과하고, 아세틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 10%-30%, 10분)에 의해 정제한 다음, 이어서 동결건조시켜 1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (114.97 mg, 0.36 mmol, 61.26% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 전달을 위한 추가의 2.48 mg. LCMS (ESI): m/z 324.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 0.5H),7.84 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H).
실시예 4: (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2h-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00019
6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (2 g, 4.89 mmol), (2-메틸피리딘-4-일)보론산 (670.08 mg, 4.89 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (399.59 mg, 0.489 mmol), 탄산나트륨 (1.04 g, 9.79 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 1개의 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 80 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~80% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 50 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.28 g, 3.31 mmol, 67.64% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 0.96-0.92 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
Figure pct00020
(R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (10 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (400 mg, 1.07 mmol), (R)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (147.19 mg, 1.07 mmol), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (96.96 mg, 0.107 mmol), 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (308.39 mg, 3.21 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 1개의 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 25 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% 메탄올 /에틸 아세테이트의 용리액 @ 25 mL/분)에 의해 정제하여 (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (358 mg, 0.66 mol, 72.49% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 439.1 [M+1]+.
Figure pct00021
(R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (358 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 중간체의 질량을 갖는 1개의 주요 피크를 나타냈다. 메탄올 (5 mL) 중 혼합물에 수산화암모늄 (5 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 히드록시드 v/v)-ACN]; B%: 32%-52%,10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란 -3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (122.59 mg, 0.39 mmol, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.64-1.42 (m, 2H). MS (ESI): m/z 309.1 [M+1]+.
실시예 5: N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00022
4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민. 디메틸술폭시드 (30 mL) 중 4-브로모-2-플루오로피리딘 (2000. mg, 11.36 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (13.04 mL, 227.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-브로모-2-플루오로피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (60%)를 나타냈다. 잔류물을 물 (20 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피리딘-2-아민 (1000 mg, 3.921 mmol, 34.502% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39-7.36 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.7, 5.5 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H).
Figure pct00023
4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민. 1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1. g, 1.75 mmol) 및 4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피리딘-2-아민 (445.96 mg, 1.75 mmol)의 혼합물에 아이오딘화제1구리 (33.3 mg, 0.1700 mmol) 및 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (202.06 mg, 0.1700 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (45%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~21% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민 (500 mg, 1.0942 mmol, 62.575% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 457.1 [M+1]+.
Figure pct00024
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (2 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민 (200 mg, 0.44 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (132.81 mg, 1.31 mmol)의 혼합물에 소듐 tert-부톡시드 (0.44 mL, 0.88 mmol) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (39.68 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (66%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~80% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (150 mg, 0.29 mmol, 65.70% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 522.3 [M+1]+.
Figure pct00025
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 중 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노) 피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (150. mg, 0.2900 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2. mL, 0.2900 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 피크 (83%)가 중간체의 질량과 함께 있다는 것을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (2 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (2. mL, 0.2900 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (94%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (102.58 mg, 0.26 mmol, 90.24% 수율) (포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 392.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.37-13.28 (m, 1H), 12.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.4, 5.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.80-3.79 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H).
실시예 6: N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00026
6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 디옥산 (2000 mL) 중 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (150 g, 366.98 mmol) 및 (2-메틸피리딘-4-일)보론산 (52.77 g, 385.33 mmol, 1.05 당량)의 혼합물에 질소 하에 물 (200 mL) 중 탄산나트륨 (77.79 g, 733.97 mmol)의 용액에 이어서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔, 아디듐(II) (13.43 g, 18.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)는 대부분의 2-[(6-클로로-2-아이오도-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란이 소모되고, 2개의 새로운 스팟을 나타냈다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (500 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1000 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1, 3/1, 1/1)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (70 g, 181.57 mmol, 49.48% 수율, 97% 순도)을 갈색 고체로서 수득하고, 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘 (59 g, 144.35 mmol, 39.33% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 회수하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.73-8.68 (m, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.97-0.89 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
Figure pct00027
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드. 디옥산 (700 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (65 g, 173.82 mmol), 탄산세슘 (169.90 g, 521.46 mmol) 및 시클로프로판 카르복스아미드 (29.59 g, 347.64 mmol)의 용액에 질소 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (11.94 g, 13.04 mmol) 및 Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.54 g, 13.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)는 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 소모되고, 2개의 새로운 스팟을 나타냈다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 500 mL로 희석하였다 (6개의 조 생성물의 또 다른 배치를 합함). 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1000 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1, 1/1, 1/2)에 의해 정제하여 조 생성물 90 g을 수득하였다. 조 생성물 90 g을 메탄올 100 mL로 연화처리하여 순수한 생성물 24 g 및 조 생성물 66 g을 수득하였다. 조 생성물 66 g을 메탄올 60 mL로 연화처리하여 순수한 생성물 24 g 및 조 생성물 42 g을 수득하였다. 조 생성물 42 g을 메탄올 40 mL로 연화처리하여 순수한 생성물 10 g 및 조 생성물 32 g을 수득하였다. 생성물의 3개의 배치를 합하여 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (58 g, 137.25 mmol, 73.79% 수율, 100% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물 32 g을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 (250*70mm,10 um); 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 28%-58%,19분)에 의해 정제하여 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (12 g, 26.41 mmol, 14.20% 수율, 93% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) 9.05 (s, 1H), 8.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
배치 1: 디클로로메탄 (500 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (64 g, 151.45 mmol)의 용액에 실리아메트에스 티올 (25 g)(실리아메트에스 티올 CAS #1189056-65-2)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물에 실리아메트에스 티올 (25 g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물에 실리아메트에스 티올 (25 g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (60 g, 141.98 mmol, 93.75% 수율, 100% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다.
배치 2: 디클로로메탄 (100 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (12 g, 26.41 mmol)의 용액에 실리아메트에스 티올 (5 g)(실리아메트에스 티올 CAS #1189056-65-2)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물에 실리아메트에스 티올 (5 g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물에 실리아메트에스 티올 (5 g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (9.6 g, 22.72 mmol, 86.02% 수율, 100% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드. 배치 1: 디클로로메탄 (30 mL) 중 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (9.6 g, 22.72 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS는 물질이 소모되고, 목적 질량 및 N-(1-(히드록시메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드의 질량을 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (60 mL)로 용해시키고, 용액을 트리에틸아민을 사용하여 pH=9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 1개의 피크를 나타냈다. 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 농축시켰다. 필터 케이크를 수집하여 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (5.7 g, 19.50 mmol, 85.83% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
배치 2: 디클로로메탄 (200 mL) 중 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (60.00 g, 141.98 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS는 물질이 소모되고, 목적 질량 및 N-(1-(히드록시메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일) 시클로프로판 카르복스아미드의 질량을 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (60 mL)로 용해시키고, 용액을 트리에틸아민을 사용하여 pH=9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 1개의 피크를 나타냈다. 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 농축시켜 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (40 g, 136.83 mmol, 96.37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. HNMR은 메탄올을 함유하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (300 mL)에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄 (200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (24 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다.
정제를 위해: 메탄올 (700 mL) 중 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (45.7 g, 156.33 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 황색 용액을 수득하였다. 용액을 오일 조에서 실온으로 천천히 냉각시켰다. 백색 고체가 형성되었다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켰으나, HNMR은 메탄올을 함유하였다. 고체를 에탄올에 의한 재결정화에 의해 정제하여 N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (23.71 g, 81.02 mmol, 51.83% 수율, 99.9% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 농축시키고, 에탄올에 의해 다시 재결정화하여 N-[2-(2-메틸-4-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]시클로프로판카르복스아미드 (11.11 g, 37.97 mmol, 24.29% 수율, 99.9% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 293.1 [M+1]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.99 (br s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.13-1.94 (m, 1H), 0.90-0.69 (m, 4H).
WXWCGHCR-001-14-B2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 12.00 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 0.88-0.73 (m, 4H).
실시예 7: (R)-1-메틸-N-(2-(2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00029
(R)-4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-2-아민. 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (500 mg, 1.265 mmol) 및 (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (2500 mg, 22.11 mmol)을 2-프로판올 (10 mL) 중에서 합하고, 80℃에서 밤새 30 mL 캡핑된 바이알에서 교반되도록 하였다. 추가의 아민 1.5 g을 첨가한 다음, 마이크로웨이브에 150℃에서 2시간 동안 두었다. 추가의 아민 1.5 g을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 추가의 아민 0.5 g을 다시 첨가하고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 바이오타지 스냅 실리카 칼럼 상에서 정제하여 (R)-4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-2-아민 (254 mg, 0.538 mmol, 42.6% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00030
(R)-1-메틸-N-(2-(2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. (R)-4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-2-아민 (254 mg, 0.538 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (94 mg, 0.753 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (99 mg, 0.108 mmol), 및 xantphos (62.3 mg, 0.108 mmol)를 디옥산 (3.191 mL) 중에서 합하고, 95℃로 밤새 16 mL 스크류 마개 바이알에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 바이오타지 스냅 실리카 칼럼 상에서 정제하여 (R)-1-메틸-N-(2-(2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (181 mg, 0.323 mmol, 60.0% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00031
(R)-1-메틸-N-(2-(2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. (R)-1-메틸-N-(2-(2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (181 mg, 0.323 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 이 혼합물에 TFA (10 ml, 130 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마개를 막고, 주위 온도에서 밤새 배기시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 오일로 농축시키고, 아세토니트릴 (10 mL) 중에 재용해시켰다. 수산화암모늄의 포화 수용액 (6 ml, 154 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 혼합되도록 하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 물로 잘 헹군 다음, 진공 오븐에서 수시간 동안 45℃에서 건조시켜 (R)-1-메틸-N-(2-(2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (130.7 mg, 0.304 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.86 - 12.01 (m, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 8.66 - 8.75 (m, 1 H), 8.43 - 8.47 (m, 1 H), 8.34 - 8.42 (m, 2 H), 8.11 - 8.19 (m, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 5.36 - 5.61(m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 1.33 - 1.41 (m, 3 H).
실시예 8: N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00032
2-[[6-클로로-2-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란. 2-[(6-클로로-2-아이오도-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (4000. mg, 9.79 mmol), 2-메틸피리딘-4-보론산 (1340.12 mg, 9.79 mmol), 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) (1201.72 mg, 1.47 mmol) 및 탄산나트륨 (4227.78 mg, 39.14 mmol)에 1,4-디옥산 (18 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가하였다. 이것을 N2로 플러싱한 다음, 밀봉하고, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 후처리하였다 (50 ml EAX3/50 ml 물). EA 층을 합하고, 농축시킨 다음, 바이오타지 실리카 (0-100%EA/Hex)에 의해 정제하여 2-[[6-클로로-2-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (1400 mg, 3.7438 mmol, 38.256% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00033
N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸-4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 2-[[6-클로로-2-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200. mg, 0.5300 mmol), BrettPhos Pd G1메틸-t-부틸 에테르 부가물 (64.08 mg, 0.0800 mmol), RUPHOS (37.44 mg, 0.0800 mmol), 탄산세슘 (350.67 mg, 1.07 mmol), 및 시클로프로필메탄아민 (0.09 mL, 1.07 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 바이오타지 실리카 (0-100%EA/Hex)에 의해 정제하여 N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸-4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (60 mg, 0.1468 mmol, 27.455% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00034
N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. DCM (5 mL) 중 N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸-4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (60. mg, 0.1500 mmol)에 트리플루오로아세트산 (3. mL, 39.18 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 5ml MeOH 중에 용해시키고, 7M 암모니아 (0.2 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 바이오타지 C18 (물 중 0-20% ACN/0.1% FA)에 의해 정제하였다. 우측 분획을 합하고, 스트라타 강한 양이온 칼럼에 통과시켰다. 스트라타 강한 양이온 칼럼을 MeOH 중 5% NH4OH 30ml에 의해 세척하였다. MeOH 용액을 농축시켜 N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸-4-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (6 mg, 0.0216 mmol, 14.68% 수율)을 수득하였다.
실시예 9: 4-(6-((1-메틸-1h-피라졸-4-일)아미노)-1h-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴
Figure pct00035
4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴. 디옥산 (4 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일)피콜리노니트릴 (200 mg, 0.52 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (126.15 mg, 1.30 mmol)의 용액에 탄산세슘 (338.57 mg, 1.04 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (47.58 mg, 0.05 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (60.13 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 목적 질량이 검출되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (이산화규소, 에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴 (150 mg, 0.34 mmol, 64.79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 446.1 [M+1]+.
Figure pct00036
4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴. 디클로로메탄 (1.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 중 4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴 (150 mg, 336.63 μmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 남아있음을 나타내고, 목적 질량이 검출되었다. 반응 혼합물을 20℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 메탄올 (1.5 mL) 및 트리에틸아민 (373.68 mg, 3.69 mmol, 0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 목적 질량이 검출되었다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (포름산 조건, 칼럼: 페노메넥스 루나 C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.2%FA)-ACN];B%: 5%-30%, 10분)에 의해 정제하여 4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴(53.54 mg, 0.14 mmol, 41.73% 수율, 94.81% 순도, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.82 (br s, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.3H), 8.04 (dd, J = 1.8, 5.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). MS (ESI): m/z 316.2 [M+1]+.
실시예 10: N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00037
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 이 반응을 2개의 배치에 대해 병행하였다: THF (5 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 218.36 μmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (33.13 mg, 327.55 μmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (2 M, 272.95 μL) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]-메틸술포닐옥시-팔라듐;디시클로헥실-[3,6-디메톡시-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (19.79 mg, 21.84 μmol)을 첨가]하였다. 혼합물을 110℃에서 아르곤 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 목적 질량이 검출되었다. 2개의 배치 반응 혼합물을 함께 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1)에 의해 정제하여 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (210 mg, 401.81 μmol, 92.00% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 523.2 [M+1]+.
Figure pct00038
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘 -4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (210 mg, 401.81 μmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸) 아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디클로로메탄을 제거하였다. 잔류물에 메탄올 (2 mL) 및 트리에틸아민 (363.50 mg, 3.59 mmol, 500 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 목적 질량이 검출되었다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (FA 조건, 칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.2%FA)-ACN]; B%: 10%-30%, 10분)에 의해 정제한 다음, 이것을 다시 정제용 HPLC (FA 조건, 칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.2%FA)-ACN]; B%: 15%-35%, 8분)에 의해 정제한 다음, 이것을 다시 정제용 HPLC (중성 조건, 칼럼: 워터스 엑스브리지 BEH C18 100*25mm*5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-60%, 8분)에 의해 정제하여 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (33.45 mg, 84.98 μmol, 21.15% 수율, 99% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.20 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48-4.27 (s, 2H), 3.94-3.76 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.53-1.36 (m, 2H). MS (ESI): m/z 393.3 [M+1]+.
실시예 11: 4-(6-((3-(테트라히드로-2h-피란-4-일)페닐)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴
Figure pct00039
4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴. 디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴 (185.75 mg, 0.8 mmol) 및 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300.00 mg, 0.74 mmol)의 용액에 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (53.71 mg, 0.07 mmol) 및 탄산나트륨 (194.48 mg, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)는 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 일부 새로운 스팟이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴 (140 mg, 0.36 mmol, 49.55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 385.1 [M+1]+.
Figure pct00040
-(6-((3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴. 디옥산 (5 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일)피콜리노니트릴 (200 mg, 0.52 mmol) 및 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아닐린 (138.13 mg, 0.78 mmol)의 용액에 탄산세슘 (338.57 mg, 1.04 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (60.13 mg, 0.10 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (47.58 mg, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 목적 질량이 검출되었다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 4-(6-((3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴 (210 mg, 0.40 mmol, 76.88% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 526.2 [M+1]+.
Figure pct00041
4-(6-((3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴. 디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 4-(6-((3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴 (210 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-((3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴이 거의 남아있지 않음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디클로로메탄을 제거하였다. 잔류물에 메탄올 (2 mL) 및 트리에틸아민 (404.21 mg, 3.99 mmol, 0.56 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 목적 질량이 검출되었다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (포름산 조건, 칼럼: 페노메넥스 루나 C18 200*40mm*10um; 이동상: [물(0.2%FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10분)에 의해 정제하여 4-(6-((3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일) 피콜리노니트릴 (57.54 mg, 0.13 mmol, 31.52% 수율, 99% 순도, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.77 (s, 1H), 8.80-8.73 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.3H), 8.06 (dd, J = 1.8, 5.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 4H). MS (ESI): m/z 396.3 [M+1]+.
실시예 12: N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00042
6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. THF (45 mL) 중 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘 (3 g, 7.34 mmol)의 혼합물에 부틸리튬 (2.5 M, 4.40 mL)을 -70℃에서 적가한 다음, 혼합물을 -70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 트리부틸클로로스탄난 (3.34 g, 10.28 mmol, 2.76 mL)을 -70℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)는 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 일부 새로운 반점이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100 - 200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1: 0에서 1: 0까지)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (2.87 g, 5.02 mmol, 68.37% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 573.1 [M+1]+.
Figure pct00043
6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. DMF (40 mL) 중 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H -피롤로[3,2-c]피리딘 (2.87 g, 5.02 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (822.41 mg, 5.52 mmol)의 용액에 아이오딘화구리 (95.58 mg, 0.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) (289.96 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 목적 질량이 검출되었다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100 - 200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1에서 1:1까지)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.35 g, 3.41 mmol, 68.04% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 395.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 2H), -0.08 (s, 9H).
Figure pct00044
4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민. 이 반응물을 4개의 배치에 대해 병행하였다: DMSO (3 mL) 중 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (175 mg, 0.44 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (1.65 g, 16.70 mmol, 1.31 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 목적 질량이 검출되었다. 4개의 배치 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 함께 첨가하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (690 mg, 1.51 mmol, 85.10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 458.1 [M+1]+.
Figure pct00045
N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 이 반응을 2개의 배치에 대해 병행하였다: THF (5 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.22 mmol) 및 3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린 (57.06 mg, 0.33 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (2 M, 0.27 mL) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]-메틸술포닐옥시-팔라듐;디시클로헥실-[3,6-디메톡시-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (19.79 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량이 검출되었음을 나타냈다. 2개의 배치 반응 혼합물을 함께 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1)에 의해 정제하여 N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노) 피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (240 mg, 0.4 mmol, 92.25% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 569.2 [M+1]+.
Figure pct00046
N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸) 아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (240 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 페닐)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디클로로메탄을 제거하였다. 잔류물에 메탄올 (2 mL) 및 트리에틸아민 (363.50 mg, 3.59 mmol, 0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 목적 질량이 검출되었다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (포름산 조건, 칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.2%FA)-ACN]; B%: 10%-35%, 10분)에 의해 정제하여 N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노) 피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (93.24 mg, 0.18 mmol, 44.25% 수율, 98% 순도, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.65 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.50-4.25 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI): m/z 466.2 [M+1]+.
실시예 13: (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00047
(R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (10 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300 mg, 0.80 mmol) 및 (R)-테트라히드로푸란-3-아민 (209.68 mg, 2.41 mmol)의 용액에 질소 하에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-I-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (72.72 mg, 0.08 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1 M, 1.60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 소모되었음을 나타내고, 목적 질량을 갖는 피크 (74%)가 검출되었다. 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액, 이어서 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 10:1 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (350 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
(R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (5 mL) 중 (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (350 mg, 조 물질)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7.70 g, 67.53 mmol, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 소모되고, 목적 피크 (30%)가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (3.64 g, 35.92 mmol, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 소모되고, 목적 피크 (87%)가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 1%-20%,10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (202.86 mg, 557.79 umol,67.67% 수율, 93.59% 순도, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 8.67-8.66 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 295.1 [M+1]+.
실시예 14: 2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00049
6-클로로-2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1g, 1.75 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시피리미딘 (379.16 mg, 2.63 mmol)의 용액에 질소 하에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (202.06 mg, 0.17 mmol) 및 아이오딘화제1구리 (33.30 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 소모되었음을 나타내고, 피크는 목적 질량을 가졌다. 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코® 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~55% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (280 mg, 0.72 mmol, 40.96% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 391.2 [M+1]+.
Figure pct00050
2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 6-클로로-2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (280 mg, 0.72 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (217.34 mg, 2.15 mmol)의 용액에 질소 하에 디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II)(64.93 mg, 0.072 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (137.66 mg, 1.43mmol, THF 중)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 소모되었음을 나타내고, 목적 질량을 갖는 피크가 검출되었다. 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1, 0/1)에 의해 정제하여 2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (230mg, 0.51 mmol, 70.48% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 456.3 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.60-8.54 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.05-6.03 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.42-3.37 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H), -0.212 (s, 9H).
Figure pct00051
2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (230 mg, 0.50 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5. mL, 0.5000 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 소모되고, 목적 질량의 중간체를 갖는 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (5. mL, 0.5000 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 10%-30%,10분)에 의해 정제하고, 동결건조에 의해 건조시켜 2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (62.27 mg, 0.19 mmol, 37.76% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 326.3 [M+1]+ , 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.03 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.14 (s, 0.27H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91-3.90 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H).
실시예 15: 1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00052
6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1. g, 2.67 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10. mL, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (83.2%) 및 (6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메탄올의 질량을 갖는 피크 (8.2%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (5 mL, 35.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, LCMS는 (6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메탄올이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1, 2/1, Rf=0.5, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (500 mg, 1.982 mmol, 74.11% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00053
6-클로로-1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. DMF (30 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (450. mg, 1.85 mmol)의 용액에 0℃에서 수소 나트륨 (147.73 mg, 3.69 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 아이오도메탄 (1.3 g, 9.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 6-클로로-2-(2-메틸-4-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (97%)를 나타냈다. 혼합물을 물 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 1/1)에 의해 정제하여 6-클로로-1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300 mg, 1.1547 mmol, 62.533% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 1,4-디옥산 (4 mL) 중 6-클로로-1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (150. mg, 0.5800 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (176.62 mg, 1.75 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (1.16 mL, 1.16 mmol, THF 중 1 M) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐 (II) (105.52 mg, 0.1200 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 교반하고, 질소 하에 12시간 동안 반응시켰다. LCMS는 6-클로로-1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (65.5%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 시너지 C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 0%-15%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (96.26 mg, 0.2983 mmol, 51.248% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 전달을 위한 추가의 2.34 mg, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, J1 = 5.1, J2 = 1.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.07-5.88 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 323.1 [M+1]+.
실시예 16: 2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00055
6-클로로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1g, 1.75 mmol) 및 4-클로로-2-메틸-피리미딘 (337.2 mg, 2.63 mmol)의 용액에 질소 하에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (202.06 mg, 0.17 mmol) 및 아이오딘화제1구리 (33.30 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~55% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (240 mg, 0.64 mmol, 36.61% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 375.2 [M+1]+.
Figure pct00056
2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (240. mg, 0.64 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (194.24 mg, 1.92 mmol)의 용액에 질소 하에 소듐 tert-부톡시드 (1.28 mL, 1.28 mmol, THF 중 1M) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (58.03 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (230 mg, 0.52 mmol, 81.73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 440.3 [M+1]+.
Figure pct00057
2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (230. mg, 0.52 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5. mL, 0.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 소모되고, 피크가 중간체의 질량을 가짐을 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (5 mL, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 3%-33%,10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-6-아민 (2.11 mg, 0.0066 mmol, 1.27% 수율) 및 2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (117.53 mg, 0.37 mmol, 70.51% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 310.2 [M+1]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H).
실시예 17: 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00058
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (5 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300 mg, 0.80 mmol) 및 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (277.18 mg, 2.41 mmol)의 혼합물에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시 -2,4,6-트리-I-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (72.72 mg, 0.08 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.6 mL, 1.6 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (35%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분, TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트=0:1) Rf SM = 0.7 Rf DP = 0.4)에 의해 정제하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (110 mg, 0.24 mmol, 30.29% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 453.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.06--0.09 (m, 9H).
Figure pct00059
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (110. mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2. mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 잔류 (5%)하고 목적 질량을 갖는 피크 (25%)를 나타냈다. 혼합물을 37.5℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)는 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란 -4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 소모되고 새로운 피크 (Rf = 0.3)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (2 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (2. mL, 0.2400 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (88%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 1%-20%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (43.42 mg, 0.134 mmol, 54.92% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 323.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.04-2.00 (m 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).
실시예 18: (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00060
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (5 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300 mg, 0.80 mmol) 및 (S)-테트라히드로푸란-3-아민 (209.68 mg, 2.41 mmol)의 혼합물에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-I-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (72.72 mg, 0.08 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.6 mL, 1.6 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘은 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (77%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~100% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르의 용리액, 에틸 아세테이트: 메탄올 = 10:1 구배, @35 mL/분)에 의해 정제하였다. TLC (에틸 아세테이트: 메탄올 = 10:1) Rf SM = 0.8 Rf DP = 0.4)에 의해 정제하여 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (330 mg, 0.78 mmol, 96.88% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 425.0 [M+1]+.
Figure pct00061
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (330. mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (5. mL, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 남아있고 목적 질량을 갖는 피크 (23%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (5. mL, 0.78 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (94%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 1%-20%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 -6-아민 (207.36 mg, 0.69 mmol, 88.83% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 295.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 1H).
실시예 19: 2-(옥사졸-5-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00062
6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데히드. THF (20 mL) 중 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (2. g, 4.89 mmol)의 용액에 부틸리튬 (2.94 mL, 7.34 mmol, 2.5 M)을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (1.07 g, 14.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3:1)는 2-[(6-클로로-2-아이오도-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일) 메톡시]에틸-트리메틸실란이 소모되고, 보다 낮은 극성을 갖는 1개의 주요 스팟을 나타냈다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데히드 (1000 mg, 3.217 mmol, 65.746% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 311.0 [M+1]+.
Figure pct00063
5-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)옥사졸. 메탄올 (20 mL) 중 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데히드 (970. mg, 3.12 mmol) 및 1-(이소시아노메틸술포닐)-4-메틸-벤젠 (913.86 mg, 4.68 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (862.56 mg, 6.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데히드가 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (82%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~37% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 5-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)옥사졸 (1.05 g, 3.00 mmol, 96.17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.51-3.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H), -0.14--0.16 (m, 9H). LCMS (ESI): m/z 350.0 [M+1]+.
Figure pct00064
2-(옥사졸-5-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일)옥사졸 (0.6 g, 1.71 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (346.91 mg, 3.43 mmol)의 혼합물에 (5-디페닐포스피닐-9,9-디메틸크산텐-4-일)-디페닐포스핀 (198.45 mg, 0.34 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (314.06 mg, 0.34 mmol) 및 탄산세슘 (1676.17 mg, 5.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 5-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)옥사졸이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~80% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 2-(옥사졸-5-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (80 mg, 0.19 mmol, 11.25% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 415.1 [M+1]+.
Figure pct00065
N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드. 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(옥사졸-5-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (160. mg, 0.3900 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2. mL, 0.3900 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:메탄올=10:1)는 출발 물질이 소모되고, 2개의 새로운 반점을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이어서, 메탄올 (2 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (2. mL, 0.3900 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크를 나타냈다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 1%-30%, 10분)에 의해 정제하한 다음, 이어서 동결건조시켜 2-(옥사졸-5-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (13.31 mg, 0.0457 mmol, 11.851% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 285.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03-12.00 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 0.6H), 7.63 (s, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H).
실시예 20: 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00066
3,3-디플루오로시클로부탄카르브알데히드. 디클로로메탄 (10 mL) 중 (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 (2. g, 16.38 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온) (8.34 g, 19.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. H NMR은 목적 생성물 3,3-디플루오로시클로부탄카르브알데히드가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 포화 아황산나트륨 용액 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 60 mL 디클로로메탄 중 3,3-디플루오로시클로부탄카르브알데히드 (1.96 g, 16.32 mmol, 99.64% 수율)를 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 4H).
Figure pct00067
3-에티닐-1,1-디플루오로시클로부탄. 0℃에서 메탄올 (10 mL) 중 3,3-디플루오로시클로부탄카르브알데히드 (1.96 g, 16.32 mmol) 및 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온 (4. g, 20.82 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (9. g, 65.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1H NMR은 목적 생성물 3-에티닐-1,1-디플루오로-시클로부탄이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 n-펜탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 n-펜탄 60 mL 중 3-에티닐-1,1-디플루오로-시클로부탄 (1.89 g, 16.278 mmol, 99.742% 수율)을 무색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00068
2-클로로-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)에티닐)피리딘-4-아민. THF (5 mL) 중 2-클로로-5-아이오도-피리딘-4-아민 (1. g, 3.93 mmol), 3-에티닐-1,1-디플루오로-시클로부탄 (2. g, 17.23 mmol) 및 트리에틸아민 (3969.2 mg, 39.3 mmol)의 용액에 아이오딘화제1구리 (75. mg, 0.3900 mmol) 및 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐 (454.3 mg, 0.3900 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (34.4%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1, 1/1, Rf = 0.4, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)에 의해 정제하여 2-클로로-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)에티닐)피리딘-4-아민 (900 mg, 2.2996 mmol, 58.516% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 242.1 [M+1]+.
Figure pct00069
6-클로로-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 0℃에서 DMF (5 mL) 중 2-클로로-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)에티닐)피리딘-4-아민 (900. mg, 3.71 mmol)의 용액에 수소 나트륨 (445.09 mg, 11.13 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (1236.74 mg, 7.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-클로로-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)에티닐)피리딘-4-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (66.8%)를 나타냈다. 혼합물을 물 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1, 3/1, Rf = 0.6, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 3/1)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (500 mg, 0.8715 mmol, 23.497% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 373.2 [M+1]+.
Figure pct00070
2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (5 mL) 중 6-클로로-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200. mg, 0.5400 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (160. mg, 1.58 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (1.5 mL, 1.5 mmol, THF 중 1 M) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'- 트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (100. mg, 0.1100 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 물질이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (68.4%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1, RF=0.1)에 의해 정제하여 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (180 mg, 0.3665 mmol, 68.336% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 438.2 [M+1]+.
Figure pct00071
2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (180. mg, 0.4100 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5. mL, 0.4100 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-올의 질량을 갖는 피크 (74.3%)를 나타냈으며, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 메탄올 (5 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (5. mL, 35.87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (84%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 12%-42%, 10분)에 의해 정제한 다음, 이어서 동결건조시켜 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (15.21 mg, 0.0494 mmol, 12.019% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18-11.10 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 0.5H), 6.47 (s, 1H), 6.36-6.33 (m, H), 6.28 (s, 1H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 3H), 2.79-2.77 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H). MS (ESI): m/z 308.3 [M+1]+.
실시예 21: 2-(피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00072
tert-부틸(2-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트. 1-4디옥산 (8 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 tert-부틸 (2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (350 mg, 0.61 mmol), 4-피리딜보론산 (225.03 mg, 1.83 mmol) 및 인산칼륨 (388.60 mg, 1.83 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (49.84 mg, 0.061 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 tert-부틸N-[2-아이오도-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트 (34%)가 남아있음을 나타냈다. 여러 새로운 피크가 LCMS에 제시되었고, 목적 화합물의 ~35%가 검출되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (139 mg, 0.26 mmol, 42.18% 수율, 97.17% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ = 8.81-8.80 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.90-0.86 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
Figure pct00073
(2-(피리딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메탄올. 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 tert-부틸(2-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (139 mg, 0.26 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 7%의 tert-부틸(2-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-6-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트가 남아있고, 목적 m/z 또는 목적 질량을 갖는 1개의 주요 피크가 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 생성물 (2-(피리딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메탄올 (90 mg, 0.25 mmol, 94.27% 수율, 90% 순도)을 황색 오일로서 수득하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00074
2-(피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 메탄올 (2 mL) 중 (2-(피리딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메탄올 (90 mg, 조 물질)의 용액에 수산화암모늄 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 (2-(피리딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-1-일)메탄올이 완전히 소모되고, 목적 m/z 또는 목적 질량을 갖는 1개의 주요 피크가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 보스톤 프라임 C18 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 히드록시드 v/v)-ACN]; B%: 20%-60%, 7분)에 의해 정제한 다음, 이어서 동결건조시켜 2-(피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (42.2 mg, 0.14 mmol, 51.31% 수율, 99.29% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 295.1 [M+1]+.
실시예 22: (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00075
6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (2 g, 4.89 mmol), (2-메틸피리딘-4-일)보론산 (670.08 mg, 4.89 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (399.59 mg, 0.489 mmol), 탄산나트륨 (1.04 g, 9.79 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 1개의 주요 피크가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 80 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~80% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 50 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.28 g, 3.31 mmol, 67.64% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 0.96-0.92 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
Figure pct00076
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (10 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (400 mg, 1.07 mmol), (S)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (147.19 mg, 1.07 mmol), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (96.96 mg, 0.106 mmol), 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (308.39 mg, 3.21 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 1개의 주요 피크가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 25 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% 메탄올 /에틸 아세테이트의 용리액 @ 25 mL/분)에 의해 정제하여 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)- N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (300 mg, 0.663 mmol, 62.02% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57-8.56 (m, 1H), 8.46 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.67-6.64 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
Figure pct00077
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (300 mg, 0.683 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 1개의 주요 피크가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물에 암모니아 수화물 (5 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 히드록시드 v/v)-ACN];B%: 32%-52%,10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (88.8 mg, 0.285 mmol, 41.62% 수율, 98.85% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.363.32 (m, 1H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.65-1.41 (m, 2H). MS (ESI) m/z 309.1 [M+1]+.
실시예 23: N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(o-톨릴)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00078
6-클로로-2-(o-톨릴)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (0.8 g, 1.96 mmol) 및 o-톨릴보론산 (319.33 mg, 2.35 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(ii) (143.21 mg, 0.20 mmol) 및 탄산나트륨 (414.89 mg, 3.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-[(6-클로로-2-아이오도-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시] 에틸-트리메틸-실란이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (68%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1, 20/1)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(o-톨릴)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (570 mg, 1.53 mmol, 78.09% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 373.0 [M+1]+.
Figure pct00079
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(o-톨릴)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (10 mL) 중 6-클로로-2-(o-톨릴)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (570. mg, 1.53 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (309.18 mg, 3.06 mmol)의 혼합물에 소듐 tert-부톡시드 (293.74 mg, 3.06 mmol) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (138.54 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(o-톨릴)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (71%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1, 1/1)에 의해 정제하여 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(o-톨릴)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (600 mg, 1.371 mmol, 89.704% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 438.3 [M+1]+.
Figure pct00080
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(o-톨릴)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 클로로메탄 (5 mL) 중 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(o-톨릴)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (600 mg, 1.37 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (5. mL, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(o-톨릴)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 중간체의 질량을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (5. mL, 1.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(o-톨릴)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (67%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (보스턴 프라임 C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 히드록시드 v/v)-ACN]; B%: 43%-65%, 9분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(o-톨릴)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (90.16 mg, 0.29 mmol, 21.22% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 전달을 위해 추가의 2.45mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H). MS (ESI): m/z 308.3 [M+1]+.
실시예 24: 1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00081
6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (40 mL) 중 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (4 g, 6.99 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (1042 mg, 6.99 mmol)의 용액에 질소 하에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (808 mg, 0.70 mmol) 및 아이오딘화구리 (133 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘은 완전히 소모되고, 피크 (58%)는 목적 질량을 가졌다. 혼합물을 투과성 페이지 (1 g, 조 물질)와 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (2 g, 4.45 mmol, 63.6% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), -0.20 (s, 9H); MS (ESI): m/z 394.9 [M+1]+.
Figure pct00082
6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (400. mg, 1.01 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10. mL, 1.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 중간체의 질량을 갖는 피크 (76%)를 나타냈다. 혼합물을 오일 펌프 하에 농축시켰다. 메탄올 (5 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (5. mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (72%)를 나타냈다. 혼합물을 오일 펌프 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 연화처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (5 mL)로 세척하고, 필터 케이크를 진공 하에 농축시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제한 다음, 필터 케이크와 합하여 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200 mg, 0.6262 mmol, 61.892% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.83-8.79(m, 2H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H); MS (ESI): m/z 264.8 [M+1]+.
Figure pct00083
6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. DMF (10 mL) 중 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200. mg, 0.7500 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (60.35 mg, 1.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (160.63 mg, 1.13 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 남아있고 (6%), 목적 질량을 갖는 피크 (49%)를 나타냈다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수성 (30 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트=0:1)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (100 mg, 0.2719 mmol, 36.044% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 279.1 [M+1]+.
Figure pct00084
4-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피리미딘-2-아민. 무수 DMSO (3 mL) 중 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (100. mg, 0.3600 mmol)의 용액에 질소 하에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (0.61 mL, 10.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (72%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 20~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.1943 mmol, 54.236% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 341.9 [M+1]+.
Figure pct00085
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (3 mL) 중 4-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.29 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (88.8 mg, 0.88 mmol)의 용액에 질소 하에 소듐 tert-부톡시드 (0.29 mL, 0.59 mmol, THF 중 2 M) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6- 트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (26.53 mg, 0.0300 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (58%)를 나타냈다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 실리카 겔의 패드 (100-200 메쉬)로 여과한 다음, 디클로로메탄: 메탄올 = 10:1 (100 ml)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225% FA) -ACN]; B%: 8%-38%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (41.02 mg, 0.0987 mmol, 33.7% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 0.5H), 7.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.20-4.18 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90-3.87 (m, 3H), 3.46-3.40 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.50-1.43(m, 2H); MS (ESI): m/z 407.1 [M+1]+.
실시예 25: N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00086
6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (3. g, 5.25 mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘 (781.51 mg, 5.25 mmol)의 용액에 질소 하에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (606.18 mg, 0.5200 mmol) 및 아이오딘화구리 (99.91 mg, 0.5200 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (38%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 25 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 20~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 60 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.1 g, 2.7823 mmol, 53.038% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H), -0.23 (s, 9H); MS (ESI): m/z 394.9 [M+1]+.
Figure pct00087
6-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민. DMSO (3 mL) 중 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (400. mg, 1.01 mmol)의 용액에 질소 하에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (1.16 mL, 20.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (37%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 10~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 6-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민 (280 mg, 0.6114 mmol, 60.433% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.31-4.25 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H), -0.20-0.25 (m, 9H); MS (ESI): m/z 458.1 [M+1]+.
Figure pct00088
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (5 mL) 중 6-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민 (280. mg, 0.6100 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (185.54 mg, 1.83 mmol)의 용액에 질소 하에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (55.43 mg, 0.0600 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.61 mL, 1.22 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (57%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (220 mg, 0.4117 mmol, 67.332% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.00-6.97(m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H), -0.20--0.22 (m, 9H); MS (ESI): m/z 523.2 [M+1]+.
Figure pct00089
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (5 mL) 중 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (220 mg, 0.42 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (86%)를 나타냈다. 혼합물을 오일 펌프 하에 농축시켰다. 메탄올 (5 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (5 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (90%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 심-팩 C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225% FA) -ACN]; B%: 12%-32%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켰다. H NMR은 불순물을 나타냈고, 이어서 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 13%-33%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 N-테트라히드로피란-4-일-2-[6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (71.05 mg, 0.1794 mmol, 42.63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.25-4.22 (qm, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H); MS (ESI): m/z 393.3 [M+1]+.
실시예 26: 2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00090
6-클로로-2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (500 mg, 1.22 mmol) 및 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (284.9 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii) (89.51 mg, 0.12 mmol) 및 탄산나트륨 (259.31 mg, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (46%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~17% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200 mg, 0.55 mmol, 45.04% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 363.1 [M+1]+.
Figure pct00091
2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (2 mL) 중 6-클로로-2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (190 mg, 0.52 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (158.84 mg, 1.57 mmol)의 혼합물에 메탄술포네이토 (2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (47.45 mg, 0.05 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.05 mL, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (84%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~40% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (200 mg, 0.47 mmol, 89.34% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 428.3 [M+1]+.
Figure pct00092
2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 메탄올 (2 mL) 중 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (200 mg, 0.47 mmol)의 용액에 팔라듐/탄소 (497.7 mg, 0.47 mmol) (10% 순도)를 질소 하에 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 수소 (15 Psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (95%)를 나타냈다. 혼합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 셀라이트의 패드로 여과하고, 메탄올 (20 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (200 mg, 0.47 mmol, 99.53% 수율)을 녹색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 430.3 [M+1]+.
Figure pct00093
2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (200. mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (59%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (2 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (2 mL, 0.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (50%)를 나타냈다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 23%-54%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (18.09 mg, 0.053 mmol, 11.37% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.93-5.92 (m, 1H), 5.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.96-1.95 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.78-1.77 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 6H), 1.25-1.16 (m, 1H), MS (ESI): m/z 300.3 [M+1]+.
실시예 27: 1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00094
6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (500 mg, 1.26 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL, 1.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (58%)를 나타냈다. 혼합물을 오일 펌프 하에 농축시켰다. 메탄올 (10 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (10. mL, 1.26 mmol)을 첨가한 다음, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (60%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL)로 연화처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 케이크를 진공 하에 건조시켜 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300 mg, 1.1316 mmol, 89.482% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H). MS (ESI): m/z 264.8 [M+1]+.
Figure pct00095
6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. DMF (5 mL) 중 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300. mg, 1.13 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (90.53 mg, 2.26 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (240.94 mg, 1.7 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)는 출발 물질이 소모되고, 보다 낮은 극성을 갖는 1개의 주요 새로운 스팟을 나타냈다. LCMS는 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (62%)를 나타냈다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수성 (50 mL)에 부었다. 고체를 여과하였다. 여과된 케이크를 오일 펌프 하에 건조시켰다. LCMS는 순도가 충분하지 않음을 나타냈다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 10~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (150 mg, 0.4439 mmol, 39.226% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.10 (s, 3H). MS (ESI): m/z 274.9 [M+1]+.
Figure pct00096
6-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민. DMSO (3 mL) 중 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (150. mg, 0.5400 mmol)의 용액에 질소 하에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (0.84 mL, 10.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (78%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (30 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 6-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피리미딘-4-아민 (110 mg, 0.3219 mmol, 59.899% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.02 (s, 3H). MS (ESI): m/z 341.9 [M+1]+.
Figure pct00097
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (3 mL) 중 6-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민 (110. mg, 0.3200 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (97.68 mg, 0.9700 mmol)의 용액에 질소 하에 소듐 tert-부톡시드 (0.32 mL, 0.6400 mmol) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (29.18 mg, 0.0300 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민이 남아있고 (33%), 목적 질량을 갖는 피크 (36%)를 나타냈다. 이어서, 테트라히드로피란-4-아민 (97.68 mg, 0.9700 mmol), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (29.18 mg, 0.0300 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.32 mL, 0.6400 mmol)를 혼합물에 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (40%)를 나타냈다. 혼합물을 실리카 겔의 패드 (100-200 메쉬)로 여과하고, 디클로로메탄: 메탄올 = 10:1 (100 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.225% FA) -ACN]; B%: 9-39%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 1-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-2-[6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (68.44 mg, 0.1664 mmol, 51.688% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.38-8.37 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.26 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H); MS (ESI): m/z 407.1 [M+1]+.
실시예 28: (R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00098
4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민. DMSO (4 mL) 중 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (800. mg, 2.02 mmol)의 용액에 질소 하에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (3.18 mL, 40.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (44%)를 나타냈다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL x 5)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 3/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (650 mg, 1.0503 mmol, 51.907% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 458.2 [M+1]+.
Figure pct00099
(R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (2 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (100. mg, 0.2200 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (0.22 mL, 0.4400 mmol, THF 중 2M), 메탄술포네이토(2- 디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (14. mg, 0.0200 mmol) 및 rac-(3R)-테트라히드로푸란-3-아민 (57.07 mg, 0.6600 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (61%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 0/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.3)에 의해 정제하여 (R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (80 mg, 0.1537 mmol, 70.375% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 509.4 [M+1]+.
Figure pct00100
(R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 중 (R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (80. mg, 0.1600 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2. mL, 26.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 (R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되었음을 나타내고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 메탄올 (2 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (2. mL, 14.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (87%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 4%-34%, 9분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 (R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (30.46 mg, 0.0774 mmol, 49.187% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71-11.65 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.66-3.65 (m, 1H), 2.22-2.22 (m, 1H), 1.88-1.87 (m, 1H). MS (ESI): m/z 379.2 [M+1]+.
실시예 29: 2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1h-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00101
4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민. DMSO (3 mL) 중 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1000 mg, 2.53 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (7516.69 mg, 75.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (66%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (40 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (15 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~33% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 45 mL/분)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (770 mg, 1.68 mmol, 66.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.32 - 6.12 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.69-0.57 (m, 2H), -0.24 (s, 9H), MS (ESI): m/z 458.2 [M+1]+.
Figure pct00102
4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민. DMF (4 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (120. mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (15.72 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (55.79 mg, 0.39 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)는 출발 물질이 소모되고, 보다 낮은 극성을 갖는 1개의 주요 새로운 스팟을 나타냈다. 잔류물을 염화암모늄 (30 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, 3/1)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (110 mg, 0.23 mmol, 88.94% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 472.3 [M+1]+.
Figure pct00103
2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (1 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (110. mg, 0.23 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (47.15 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-I -프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (21.13 mg, 0.02 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.47 mL, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (76%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~40% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (120 mg, 0.22 mmol, 95.94% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 537.3 [M+1]+.
Figure pct00104
2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. DCM (2 mL) 중 2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (120 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 중간체의 질량을 갖는 피크 (92%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이어서, 메탄올 (2 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (2 mL, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (95%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 13%-43%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (38.01 mg, 0.09 mmol, 40.45% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.6H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.61-6.45 (m, 2H), 4.88-4.54 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 2H); MS (ESI): m/z 407.2 [M+1]+.
실시예 30: 1-메틸-2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2h-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00105
N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드. DCM (2 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (270 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민이 완전히 소모되고, 중간체의 질량을 갖는 피크 (94%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이어서, 메탄올 (2 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (2 mL, 0.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (94%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1, 1/0)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (190 mg, 0.57 mmol, 97.20% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 342.2 [M+1]+.
Figure pct00106
4-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민. DMF (2 mL) 중 4-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (190 mg, 0.56 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (33 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (0.05 mL, 0.83 mmol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)는 출발 물질이 소모되고, 1개의 주요 새로운 스팟은 보다 낮은 극성을 가짐을 나타냈다. 잔류물을 염화암모늄 (30 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, 2/1)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (180 mg, 0.51 mmol, 91.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 356.1 [M+1]+.
Figure pct00107
1-메틸-2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (1 mL) 중 4-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (80 mg, 0.22 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (68mg, 0.67 mmol)의 혼합물에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (20.39 mg, 0.02 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.22 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (71%)를 나타냈다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, 1/0)에 이어서 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 15%-45%, 10분)에 의해 정제한 다음, 이어서 동결건조시켜 1-메틸-2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (45.61 mg, 0.11 mmol, 47.7% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44-8.38 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 4.04-3.93 (m, 3H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 2H); MS (ESI): m/z 421.2 [M+1]+.
실시예 31: 2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00108
6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (40 mL) 중 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (5. g, 8.74 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (1302.52 mg, 8.74 mmol)의 용액에 아이오딘화제1구리 (333.02 mg, 1.75 mmol) 및 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐 (1010.3 mg, 0.8700 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (42%)를 나타냈다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 3/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1,Rf = 0.3)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.8 g, 3.6423 mmol, 41.659% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.03-9.02 (m, 1H), 8.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). MS (ESI): m/z 395.9 [M+1]+.
Figure pct00109
6-클로로-2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. DMSO (2 mL) 중 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (250. mg, 0.6300 mmol)의 용액에 피롤리딘 (500. mg, 7.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (58%)를 나타냈다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL x 6)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 3/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.6)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (150 mg, 0.3174 mmol, 50.199% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 430.4 [M+1]+.
Figure pct00110
2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (1 mL) 중 6-클로로-2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (150. mg, 0.3500 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (105.85 mg, 1.05 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (0.35 mL, 0.7000 mmol, THF 중 2M) 및 메탄술포네이토(2- 디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (29.8 mg, 0.0300 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (76%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 1/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.4)에 의해 정제하여 2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (150 mg, 0.2987 mmol, 85.622% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 495.4 [M+1]+.
Figure pct00111
2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (150. mg, 0.3000 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2. mL, 14.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (93%)를 나타내고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2 mL) 중 잔류물을 트리에틸아민 (2. mL, 14.35 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (67%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 8%-28%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (85.91 mg, 0.23 mmol, 76.1% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.84-6.73 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 6H), 1.69-1.54 (m, 2H). MS (ESI): m/z 365.3 [M+1]+.
실시예 32: N-시클로부틸-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00112
N-시클로부틸-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (2 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (0.22 mL, 0.44 mmol, THF 중 2 M), 메탄술포네이토(2- 디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (19.79 mg, 0.0200 mmol) 및 시클로부탄아민 (46 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (55%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 100/1, 0/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1,RF = 0.4)에 의해 정제하여 N-시클로부틸-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (80 mg, 0.16 mmol, 72.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 493.1 [M+1]+.
Figure pct00113
N-시클로부틸-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 중 N-시클로부틸-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (80. mg, 0.1600 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-시클로부틸-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 메탄올 (2 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (2. mL, 14.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (88%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 4%-34%, 9분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니-NX C18 75*30mm*3um; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 수산화물 v/v)-ACN]; B%: 30%-60%, 7분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 N-시클로부틸-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (11.79 mg, 0.032 mmol, 19.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.43-4.28 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.98-1.86 (m, 4H); MS (ESI): m/z 363.3 [M+1]+.
실시예 33: (S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00114
(S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (2 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.2200 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (0.22 mL, 0.44 mmol, THF 중 2 M), 메탄술포네이토(2- 디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (14 mg, 0.020 mmol) 및 rac-(3S)-테트라히드로푸란-3-아민 (57 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (61%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 0/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.4)에 의해 정제하여 (S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (95 mg, 0.1842 mmol, 84.38% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 509.1 [M+1]+.
Figure pct00115
(S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (95 mg, 0.19 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 (S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (89%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 메탄올 (2 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (2 mL, 14.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (97%)를 나타냈다. 잔류물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 12%-32%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 (S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-((2,2,25트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (58.01 mg, 0.15 mmol, 79.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10-6.92 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.39-4.30 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.64-3.63 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H). MS (ESI): m/z 379.2 [M+1]+.
실시예 34: 2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00116
6-클로로-2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. DMF (10 mL) 중 에탄올 (52.4 mg, 1.14 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (54.63 mg, 2.28 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300 mg, 0.76 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되고, 목적 질량을 갖는 1개의 주요 피크를 나타냈다. 잔류물을 물 (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1/3:1)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200 mg, 0.47 mmol, 62.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.79 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 10H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.21 - 6.16 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 0.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), -0.24 (s, 9H); MS (ESI): m/z 405.0 [M+1]+.
Figure pct00117
N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드. 무수 THF (2 mL) 중 6-클로로-2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200 mg, 0.4900 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (149 mg, 1.48 mmol)의 용액에 질소 하에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (45 mg, 0.050 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.49 mL, 0.99 mmol) (THF 중 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~70% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.42 mmol, 86.1% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.54 - 8.45 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 7.6, 8.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), -0.12 (s, 9H); MS (ESI): m/z 470.3 [M+1]+.
Figure pct00118
2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (10 mL) 중 N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 (197.1 mg, 0.42 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL, 130.59 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드가 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 메탄올 (10 mL) 중 수득된 잔류물에 트리에틸아민 (10.0 mL, 71.75 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드가 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 심-팩 C18 150*25*10um; 이동상: 물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 11%-44%, 11분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (68.1 mg, 0.20 mmol, 47.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 - 11.74 (m, 1H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 340.2 [M+1]+.
실시예 35: 1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란-4-일-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00119
2-[[6-클로로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란. 1,4-디옥산 (15 mL) 중 2-[(6-클로로-2-트리부틸스탄닐-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (1.5 g, 2.62 mmol)의 혼합물에 4-클로로-2-메틸-피리미딘 (0.67 g, 5.25 mmol), 아이오딘화제1구리 (49.95 mg, 0.26 mmol) 및 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (303.09 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (42%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~40% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)에 의해 정제하여 2-[[6-클로로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (700 mg, 1.83 mmol, 69.97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 375.1 M+1]+.
Figure pct00120
6-클로로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-[[6-클로로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (700 mg, 1.87 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (10. mL, 129.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (75%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 메탄올 (10 mL)로 희석하고, 트리에틸아민을 사용하여 pH = 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올 (5 mL)로 3시간 동안 연화처리하여 6-클로로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (500 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 375.1 M+1]+.
Figure pct00121
6-클로로-1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘. DMF (6 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (500 mg, 2.04 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (73 mg, 3.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.25 mL, 4.09 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (92%)를 나타냈다. 혼합물을 차가운 포화 염화암모늄 (100 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 60~80% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)에 의해 정제하여 6-클로로-1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘 (400 mg, 1.52 mmol, 74.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 259.1 M+1]+.
Figure pct00122
1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란-4-일-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 테트라히드로푸란 (7 mL) 중 6-클로로-1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘 (400 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 테트라히드로피란-4-아민 (469 mg, 4.64 mmol), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i- 프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (280 mg, 0.31 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.55 mL, 3.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (48%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40mm*15um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 1%-25%, 10분)에 의해 정제한 다음, 이어서 동결건조시켜 1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란-4-일-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (224.91 mg, 0.69 mmol, 44.8% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 324.2 M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H).
실시예 36: 1-메틸-N-[rac-(3s)-테트라히드로피란-3-일]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00123
1-메틸-N-[rac-(3S)-테트라히드로피란-3-일]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-(6-클로로-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (300 mg, 0.88 mmol)에 rac-(3S)-테트라히드로피란-3-아민;히드로클로라이드 (362 mg, 2.63 mmol), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (159 mg, 0.18 mmol), 및 소듐 tert-부톡시드 (0.88 mL, 1.76 mmol, 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (40%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40mm*15um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10분)에 의해 정제한 다음, 이어서 동결건조시켜 1-메틸-N-[rac-(3S)-테트라히드로피란-3-일]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (103.41 mg, 0.25 mmol, 28.5% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 0.6H), 7.81 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 - 3.72 (m, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.48 (m, 3H); MS (ESI): m/z 407.1 [M+1]+.
실시예 37: N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00124
6-클로로-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. DMF (3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (3 mL)의 용액에 나트륨 (48.56 mg, 2.02 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (400. mg, 1.01 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되고, 목적 질량을 갖는 1개의 주요 피크를 나타냈다. 잔류물을 물 (5 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1/3:1)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200 mg, 0.4716 mmol, 62.156% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.80 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.17 - 5.08 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), -0.22 (s, 9H), LCMS (ESI): m/z 459.1 [M+H]+.
Figure pct00125
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (5 mL) 중 테트라히드로피란-4-아민 (132.24 mg, 1.31 mmol) 및 6-클로로-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300. mg, 0.6500 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (0.65 mL, 1.31 mmol), 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (59.86 mg, 0.0700 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1, 2/1, Rf=0.5 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제하여 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (200 mg, 0.4192 mmol, 78.002% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 524.2 [M+1]+.
Figure pct00126
2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (10 mL) 중 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (200. mg, 0.3800 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10.0 mL, 130.59 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (10. mL, 71.75 mmol)을 용액에 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*25 mm* 10um; 이동상: 물(0.225%FA)-ACN];B%: 18%-48%, 11분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (98.99 mg, 0.2479 mmol, 64.897% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 전달을 위한 추가의 2.27 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.97 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.20 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 394.2 [M+1]+.
실시예 38: 2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00127
4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민. 반응물을 각각 3개의 배치 및 2 g에 대해 병행하였다: DMSO (90 mL) 중 4-브로모-2-플루오로피리딘 (6. g, 34.09 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (39.13 mL, 681.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-브로모-2-플루오로피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (60%)를 나타냈다. 잔류물을 물 (20 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~5% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 60 mL/분)에 의해 정제하여 4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민 (3 g, 11.763 mmol, 34.502% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z = 255.0 [M+1]+.
Figure pct00128
4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민. 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민 (1. g, 3.92 mmol) 및 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (2.24 g, 3.92 mmol)의 혼합물에 아이오딘화구리 (I) (1.49 g, 7.84 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (453.11 mg, 0.3900 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (45%)를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40 mm* 15um; 이동상: [물(0.225%FA) -ACN];B%: 57%-87%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민 (500 mg, 1.0942 mmol, 27.906% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.34 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.33 - 4.08 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 2H), -0.14 (s, 9H).
Figure pct00129
4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민. DMF (20 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민 (500. mg, 1.09 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (87.54 mg, 2.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (232.96 mg, 1.64 mmol)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)는 출발 물질이 소모되고, 보다 낮은 극성을 갖는 1개의 주요 새로운 스팟을 나타냈다. 잔류물을 물 (30 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1, 3/1)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민 (500 mg, 1.0478 mmol, 95.76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.55 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 0.81 - 0.73 (m, 2H), -0.13 (s, 9H). LCMS (ESI): m/z =471.1 [M+1]+.
Figure pct00130
2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (1 mL) 중 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민 (500. mg, 1.06 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (322.14 mg, 3.18 mmol)의 혼합물에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (96.23 mg, 0.1100 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.06 mL, 2.12 mmol) (THF 중 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1, 1/0)에 의해 정제하여 2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (500 mg, 0.8858 mmol, 83.44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.62 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H), LCMS (ESI): m/z = 536.2 [M+1]+.
Figure pct00131
2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (500. mg, 0.9300 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (22.24 mL, 290.45 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (22.24 mL, 159.57 mmol)을 용액에 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-[2-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-4-피리딜]-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40 mm* 15um; 이동상: 물(0.225%FA)-ACN];B%: 6%-36%, 11분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시키고, HNMR은 불순물을 나타내었고, 조 생성물을 제2 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*25 mm* 10um; 이동상: 물(0.225%FA)-ACN];B%: 15%-45%, 11분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (256.64 mg, 0.6324 mmol, 67.752% 수율) (포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 - 13.13 (m, 1H), 12.43 - 12.33 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z = 406.2 [M+1]+.
실시예 39: 1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00132
tert-부틸 (4-브로모피리딘-2-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트. 아세토니트릴 (30 mL) 중 4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민 (2.5 g, 9.8 mmol), 트리에틸아민 (1983.81 mg, 19.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1197.56 mg, 9.8 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3209.06 mg, 14.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (96%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(4-브로모-2-피리딜)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (2.1 g, 5.913 mmol, 60.322% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.24 (dd, J1 = 5.3, J2 = 1.5 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H); LCMS (ESI): m/z 299.9 [M-55]+.
Figure pct00133
tert- 부틸 (4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일)피리딘-2-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-[(6-클로로-2-트리부틸스탄닐-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시] 에틸-트리메틸-실란 (2. g, 3.5 mmol) 및 tert-부틸 N-(4-브로모-2-피리딜)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (1.24 g, 3.5 mmol)의 용액에 질소 하에 아이오딘화구리 (I) (66.59 mg, 0.3500 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (404.13 mg, 0.3500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-[(6-클로로-2-트리부틸스탄닐-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분, TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1, Rf DP = 0.5)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[4-[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (1 g, 1.7951 mmol, 51.329% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J1 = 5.1, J2 = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.85 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); LCMS (ESI): m/z 557.2 [M+1]+.
Figure pct00134
tert-부틸 (4-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-2-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트. THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (1. g, 1.8 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (3.59 mL, 3.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 tert-부틸 N-[4-[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트가 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (81%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분, TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1, Rf SM = 0.4, Rf DP= 0.5)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[4-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (800 mg, 1.6194 mmol, 90.215% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (dd, J1 = 5.3, J2 = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.84 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); LCMS (ESI): m/z 427.0 [M+1]+.
Figure pct00135
tert-부틸 (4-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-2-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트. DMF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (800. mg, 1.87 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.06 mL, 3.75 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (399.06 mg, 2.81 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1, Rf SM = 0.3, Rf DP= 0.4)는 출발 물질이 소모되고, 보다 낮은 극성을 갖는 1개의 주요 새로운 스팟을 나타냈다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (100 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[4-(6-클로로-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2- 피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (300 mg, 0.5784 mmol, 30.861% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, J1 = 5.2, J2 = 1.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.85 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LCMS (ESI): m/z 471.1 [M+1]+.
Figure pct00136
tert-부틸 (4-(1-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일)피리딘-2-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트. THF (3 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(6-클로로-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (300. mg, 0.6800 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (206.5 mg, 2.04 mmol)의 용액에 질소 하에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (61.69 mg, 0.0700 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.68 mL, 1.36 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 tert-부틸 N-[4-(6-클로로-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트가 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (56%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[4-[1-메틸-6-(테트라히드로피란-4-일아미노)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (230 mg, 0.3553 mmol, 52.216% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 506.2 [M+1]+.
Figure pct00137
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노) 피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[1-메틸-6-(테트라히드로피란-4-일아미노)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (230. mg, 0.4500 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2. mL, 0.4500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 tert-부틸 N-[4-[1-메틸-6-(테트라히드로피란-4-일아미노)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-피리딜]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트가 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (88.6%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물(0.225%FA) -ACN];B%: 13%-33%,10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 1-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-4-피리딜] 피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (102.47 mg, 0.2520 mmol, 55.387% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.34 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J1 = 5.3, J2 = 1.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.48-3.34 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 406.2 [M+1]+.
실시예 40: N-이소프로필-1-메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00138
N-이소프로필-1-메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 4-(6-클로로-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (250 mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 프로판-2-아민 (129 mg, 2.19 mmol), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (132 mg, 0.15 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.73 mL, 1.46 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (62%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40mm*15um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 12%-42%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 N-이소프로필-1-메틸-2-[2-(2,2,2- 트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (101.48 mg, 0.28 mmol, 37.84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 4.03-3.91 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 365.2 [M+1]+.
실시예 41: N-tert-부틸-1-메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00139
N-tert-부틸-1-메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-(6-클로로-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (250. mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 2-메틸프로판-2-아민 (160.53 mg, 2.19 mmol), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시- 2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (132.91 mg, 0.15 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.73 mL, 1.46 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (50%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40mm*15um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 12%-42%,10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 N-tert-부틸-1-메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (95.8 mg, 0.25 mmol, 34.57% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 0.2H), 7.80 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI): m/z 379.2 [M+1]+.
실시예 42: N-테트라히드로피란-4-일-2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00140
2-[[6-클로로-2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란. 2-[[6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란의 혼합물 (1200. 톨루엔 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 mg, 3.04 mmol)에 칼륨;트리플루오로(3,3,3-트리플루오로프로필)보라누이드 (928.59 mg, 4.55 mmol), 탄산세슘 (2966.79 mg, 9.11 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2,6-아미노-1,1-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (548.77 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (7%)를 나타냈다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 20~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)에 의해 정제하여 2-[[6-클로로-2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (300 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (87%)를 나타냈다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.225% TFA)-ACN]; B%: 67%-97%, 25분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 2-[[6-클로로-2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200 mg, 0.44 mmol, 14.41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00141
N-테트라히드로피란-4-일-2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 2-[[6-클로로-2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (200. mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 테트라히드로피란-4-아민 (132.81 mg, 1.31 mmol), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (79.51 mg, 0.09 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.44 mL, 0.88 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (73%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (10 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 40~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 N-테트라히드로피란-4-일-2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (200 mg, 0.38mmol, 86.29% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 522.2 [M+1]+.
Figure pct00142
N-테트라히드로피란-4-일-2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (3 mL) 중 N-테트라히드로피란-4-일-2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (200 mg, 0.38mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (3. mL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (97%)를 나타냈다. 그 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.3800 mmol)을 용액에 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크 (97%)를 나타냈다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 10%-43%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 N-테트라히드로피란-4-일-2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (111.76 mg, 0.28 mmol, 73.88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 0.2H), 7.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H); MS (ESI): m/z 392.1 [M+1]+.
실시예 43: 1-메틸-N-[rac-(3R)-테트라히드로피란-3-일]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00143
1-메틸-N-[rac-(3R)-테트라히드로피란-3-일]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-(6-클로로-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (180 mg, 0.53 mmol)에 rac-(3R)-테트라히드로피란-3-아민 히드로클로라이드 (217 mg, 1.58 mmol), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (96 mg, 0.11mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.53 mL, 1.05 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40mm*15um; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 10% - 40%, 10분)에 의해 정제한 다음, 이어서 동결건조시켜 1-메틸-N-[rac-(3R)-테트라히드로피란-3-일]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (104 mg, 0.25 mmol, 48.1% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.334-3.33 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H); MS (ESI): m/z 407.1 [M+1]+.
실시예 44: 2-(6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00144
6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (3 mL) 중 2-[(6-클로로-2-트리부틸스탄닐-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (3. g, 5.25 mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘 (1172.27 mg, 7.87 mmol)의 용액에 질소 하에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (606.18 mg, 0.5200 mmol) 및 아이오딘화구리 (99.91 mg, 0.5200 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-[(6-클로로-2-트리부틸스탄닐-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 2-[[6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (900 mg, 2.27 mmol, 43.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H); MS (ESI): m/z 395.0 [M+1]+.
Figure pct00145
6-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민. DMSO (4 mL) 중 2-[[6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (900. mg, 2.28 mmol)의 용액에 질소 하에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (3.57 mL, 45.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-[[6-클로로-2-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL x 5)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 3/1, TLC : 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, RF = 0.6)에 의해 정제하여 6-[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민 (650 mg, 1.27 mmol, 56.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.30 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H), -0.23 (s, 8H); MS (ESI): m/z 458.1 [M+1]+.
Figure pct00146
6-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민. DMF (10 mL) 중 6-[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민 (600 mg, 1.31 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (104.81 mg, 2.62 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (278.95 mg, 1.97 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1, Rf SM = 0.3, Rf DP = 0.4)는 출발 물질이 소모되고, 보다 낮은 극성을 갖는 1개의 주요 새로운 스팟을 나타냈다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수성 (100 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1, 1/1)에 의해 정제하여 6-[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민 (450 mg, 0.95 mmol, 72.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.66-4.57 (m, 2H), 3.34-3.34 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 0.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H), -0.23 (m, 9H); MS (ESI): m/z 472.1 [M+1]+.
Figure pct00147
2-(6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (2 mL) 중 6-[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민 (450. mg, 0.9500 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (289.32 mg, 2.86 mmol)의 용액에 질소 하에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (86.43 mg, 0.1000 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.95 mL, 1.91 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴 에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4-아민이 완전히 소모되었음을 나타냈다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1, Rf SM = 0.8, Rf DP = 0.2)는 출발 물질이 소모되고, 보다 큰 극성을 갖는 1개의 주요 새로운 스팟을 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~70% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 2-[6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-일]-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (430 mg, 0.80 mmol, 83.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.40 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.48-3.49 (m, 2H), 3.46-3.44(m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.12 (s, 9H); MS (ESI): m/z 537.3 [M+1]+.
Figure pct00148
2-(6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-[6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-일]-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (300. mg, 0.5600 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10. mL, 0.5600 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-[6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-일]-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 중간체의 목적 질량을 갖는 피크 (90%)를 나타냈다. 혼합물을 오일 펌프 하에 농축시켰다. 메탄올 (10 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (10. mL, 0.5600 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물 (0.225% FA) -ACN]; B%: 30%-50%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 2-[6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-일]-N-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (151.9 mg, 0.37 mmol, 66.0% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.60 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H); MS (ESI): m/z 407.2 [M+1]+.
실시예 45: 2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2h-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00149
6-클로로-2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (50 mL) 중 2-[(6-클로로-2-트리부틸스탄닐-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시] 에틸-트리메틸-실란 (5. g, 8.74 mmol) 및 4-클로로-2,6-디메틸-피리미딘 (1.87 g, 13.11 mmol)의 용액에 질소 하에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (1.01 g, 0.8700 mmol) 및 아이오딘화구리 (166.51 mg, 0.8700 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-클로로-2,6-디메틸-피리미딘이 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (20%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 20~70% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분, TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1, Rf DP = 0.5)에 의해 정제하여 2-[[6-클로로-2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (0.85 g, 2.185 mmol, 24.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 0.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), -0.23(m, 9H); MS (ESI): m/z 388.9 [M+1]+.
Figure pct00150
2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (10 mL) 중 2-[[6-클로로-2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (300.0 mg, 0.7700 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (234.04 mg, 2.31 mmol)의 용액에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (69.92 mg, 0.0800 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.77 mL, 1.54 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-[[6-클로로-2-(2,6-디메틸 피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (58%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분, TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1, Rf = 0.3)에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (290 mg, 0.5197 mmol, 67.385% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.62-3.56(m, 2H), 3.52-3.48(m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H), -0.09 - -0.11 (s, 9H); MS (ESI): m/z 454.1 [M+1]+.
Figure pct00151
2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (290. mg, 0.6400 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10. mL, 0.6400 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란 -4-일-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (88%)를 나타냈다. 혼합물을 오일 펌프 하에 농축시켰다. 메탄올 (10 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (10. mL, 0.6400 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (87%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물 (0.225% FA) -ACN]; B%: 1%-30%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (84.83 mg, 0.25 mmol, 39.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 전달을 위한 추가의 2.11 mg. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H); MS (ESI): m/z 324.1 [M+1]+.
실시예 46: 1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00152
메틸 3-((6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트. DMSO (5 mL) 중 (3-메톡시-3-옥소-프로필)술피닐옥시나트륨 (0.5 g, 2.87 mmol)의 혼합물에 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.53 g, 3.73 mmol) 및 아이오딘화제1구리 (1.64 g, 8.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (40%) 완전히 및 목적 질량을 갖는 피크 (40%)를 나타냈다. 잔류물을 물 (30 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 ml/분)에 의해 정제하여 메틸 3-((6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트 (0.70 g, 1.61 mmol, 56.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). MS (ESI): m/z 433.1 [M+1]+.
Figure pct00153
6-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 메탄올 (0.3333 mL) 중 메틸 메틸 3-((6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트 (500. mg, 1.15 mmol)의 용액에 소듐 메탄올레이트 (62.36 mg, 1.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 메틸 3-((6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트가 완전히 소모되고, 중간체가 형성되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 1,4-디옥산 (0.3333 mL) 중 잔류물에 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (316.17 mg, 1.73 mmol), 탄산칼륨 (239.04 mg, 1.73 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (64.77 mg, 0.2300 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (25.93 mg, 0.1200 mmol)을 글로브-박스 하에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 중간체가 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (52%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 조 6-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (400 mg, 0.93 mmol, 80.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 429.1 [M+1]+.
Figure pct00154
6-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 디클로로메탄 (2 mL) 중 6-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (400. mg, 0.9300 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7.55 mL, 99.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 26-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (7.55 mL, 54.16 mmol)을 용액에 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 피크 88% 목적 질량을 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 150*25 mm* 10um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 7%-37%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 6-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200 mg, 0.66 mmol, 71.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 - 12.36 (m, 1H), 9.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 0.9 Hz, 1H).
Figure pct00155
6-클로로-1-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. DMF (10 mL) 중 6-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200. mg, 0.6700 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (53.57 mg, 1.34 mmol) (60% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (142.58 mg, 1 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1, Rf SM = 0.3, Rf DP = 0.4)는 출발 물질이 소모되고, 보다 낮은 극성을 갖는 1개의 주요 새로운 스팟을 나타냈다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수성 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~70% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-1-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (100 mg, 0.32 mmol, 47.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.16 (s, 3H). MS (ESI): m/z 312.8 [M+1]+.
Figure pct00156
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (10 mL) 중 6-클로로-1-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (100. mg, 0.3200 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (97.05 mg, 0.9600 mmol)의 용액에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (28.99 mg, 0.0300 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.32 mL, 0.6400 mmol) (THF 중 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-1-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (47%)를 나타냈다. 혼합물을 실리카 겔의 패드 (100 메쉬)로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*25 mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA) -ACN];B%: 9%-39%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 순수한 생성물 및 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 μLtra 150*50 mm*3 um; 이동상: [물 (0.225% FA) -ACN]; B%: 15%-35%, 10분)에 의해 다시 정제한 다음, 동결건조에 의해 함께 건조시켜 1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (44.63 mg, 0.11 mmol, 35.6% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.45-8.40 (m, 1.4H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H). MS (ESI): m/z 378.1 [M+1]+.
실시예 47: 2-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00157
6-클로로-1-메틸-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. THF (2 mL) 중 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (400. mg, 1.43 mmol)의 혼합물에 수소화칼륨;트리플루오로(이소프로페닐)보론 (256.2 mg, 1.72 mmol), 탄산세슘 (933.85 mg, 2.87 mmol), 이염화팔라듐 (25.41 mg, 0.1400 mmol) 및 트리페닐포스핀 (75.18 mg, 0.2900 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (52%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-1-메틸-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (250 mg, 0.87 mmol, 61.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.66 - 5.63 (m, 1H), 5.61 - 5.58 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI): m/z 285.1 [M+1]+.
Figure pct00158
1-메틸-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (10 mL) 중 6-클로로-1-메틸-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (266.43 mg, 2.63 mmol)의 용액에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (79.59 mg, 0.0900 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.88 mL, 1.76 mmol) (THF 중 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-이소프로페닐피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (68%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 60 mL/분, TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1, Rf DP = 0.2)에 의해 정제하여 1-메틸-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (280 mg, 0.72 mmol, 81.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 350.2 [M+1]+.
Figure pct00159
2-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 메탄올 (10 mL) 중 1-메틸-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (104.18 mg, 0.3000 mmol)의 용액에 질소 하에 Pd/C (31.73 mg, 0.3000 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 분자 수소 (0.6 mg, 0.3000 mmol) (15 Psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 1-메틸-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크를 나타냈다. 혼합물을 실리카 겔의 패드 (100-200 메쉬)로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 μLtra 150*50 mm*3 um; 이동상: [물(0.225% FA) -ACN]; B%: 18%-38%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 2-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (114.86 mg, 0.32 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 352.2 [M+1]+.
실시예 48: N,1-디메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00160
N,1-디메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (5 mL) 중 4-(6-클로로-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (300 mg, 0.88 mmol)의 혼합물에 메탄아민 (1.32 mL, 2.63 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.88 mL, 1.76 mmol, THF 중 2 M) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필 -1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (159.49 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (46%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40mm*15um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 12%-42%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 N,1-디메틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노) 피리미딘-4-일]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (111.5 mg, 0.33 mmol, 37.4% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 0.6H), 7.80 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.80 (d, J = 3.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 337.2 [M+1]+.
실시예 49: 2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00161
2-[[6-클로로-2-(6-에틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-[(6-클로로-2-트리부틸스탄닐-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (2. g, 3.5 mmol)에 4-클로로-6-에틸-피리미딘 (0.75 g, 5.25 mmol), 아이오딘화구리 (I) (66.60 mg, 0.35 mmol) 및 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (404.12 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (53%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 20~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 2-[[6-클로로-2-(6-에틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (0.90 g, 2.23 mmol, 63.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 389.1 [M+1]+.
Figure pct00162
6-클로로-2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-[[6-클로로-2-(6-에틸피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (0.9 g, 2.31 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (10 mL, 129.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (94%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 트리에틸아민을 사용하여 pH = 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~40% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (500 mg, 1.82 mmol, 78.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 259.1 [M+1]+.
Figure pct00163
6-클로로-2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘. DMF (60 mL) 중 6-클로로-2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (0.5 g, 1.93 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (0.12 g, 2.9 mmol, 60% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.24 mL, 3.87 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (92%)를 나타냈다. 혼합물을 차가운 포화 염화암모늄 (200 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 60~80% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘 (400 mg, 1.47 mmol, 75.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 273.1 [M+1]+.
Figure pct00164
2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 6-클로로-2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘 (400 mg, 1.47 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (445.06 mg, 4.4 mmol)의 혼합물에 소듐 tert-부톡시드 (1.47 mL, 2.93 mmol, THF 중 2 M) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (266.45 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 피크 (56%)를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40 mm*15um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10분)에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (256.23 mg, 0.76 mmol, 51.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.27 (J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 338.3 [M+1]+.
실시예 50: 2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00165
6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H -피롤로[3,2-c]피리딘. 1,4-디옥산 (3 mL) 중 2-[(6-클로로-2-트리부틸스탄닐-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (1.5 g, 2.62 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-피리미딘 (568.75 mg, 3.93 mmol)의 용액에 질소 하에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (303.09 mg, 0.2600 mmol) 및 아이오딘화구리 (49.95 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-[(6-클로로-2-트리부틸스탄닐-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (30%)를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 10~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 2-[[6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (730 mg, 1.45 mmol, 55.4% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), -0.24 (s, 9H); MS (ESI): m/z 391.2 [M+1]+.
Figure pct00166
6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-[[6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (730 mg, 1.87 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL, 1.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 2-[[6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (45%)를 나타냈다. 혼합물을 오일 펌프 하에 농축시켰다. 메탄올 (10 mL) 중 잔류물에 트리에틸아민 (10 mL, 1.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 갖는 주요 피크를 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL)로 0.5시간 동안 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 케이크를 진공 하에 건조시켜 6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (330 mg, 1.26 mmol, 67.7% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75-8.72 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 3.99 (s, 3H); MS (ESI): m/z 261.1 [M+1]+.
Figure pct00167
6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. DMF (10 mL) 중 6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (330. mg, 1.27 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (101.27 mg, 2.53 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (269.53 mg, 1.9 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1, Rf SM = 0.5, Rf DP = 0.6)는 출발 물질이 남아있고, 보다 낮은 극성을 갖는 하나의 주요한 새로운 스팟을 나타냈다. LCMS는 6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 남아있고, 목적 질량을 갖는 피크 (66%)를 나타냈다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수성 (100 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘 (160 mg, 0.58 mmol, 46.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (s, 3H); MS (ESI): m/z 275.1 [M+1]+.
Figure pct00168
2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-피롤로[3,2-c] 피리딘-6-아민. 1,4-디옥산 (5 mL) 중 6-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤로[3,2-c]피리딘 (150 mg, 0.55 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (165 mg, 1.64 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 mg, 0.050 mmol), (5-디페닐포스피닐-9,9-디메틸크산텐-4-일)-디페닐포스핀 (31.59 mg, 0.0500 mmol) 및 탄산세슘 (533.72 mg, 1.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 (5-디페닐포스피닐-9,9-디메틸크산텐-4-일)-디페닐포스핀이 남아있지만 목적 질량이 없음을 나타냈다. 모든 시약을 상기와 같이 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 (5-디페닐포스피닐-9,9-디메틸크산텐-4-일)-디페닐포스핀이 남아있고 (37%), 목적 질량을 갖는 피크 (4%)를 나타냈다. 모든 시약을 상기와 같이 혼합물에 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 (5-디페닐포스피닐-9,9-디메틸크산텐-4-일)-디페닐포스핀이 소모되었음을 나타내고, 목적 질량을 갖는 피크 (45%)가 검출되었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분, TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1, Rf = 0.6))에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50mm*3 um; 이동상: [물 (0.225% FA) -ACN]; B%: 15%-35%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-피롤로[3,2-c] 피리딘-6-아민 (14.17 mg, 0.041 mmol, 7.51% 수율, 포름산)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H); MS (ESI): m/z 340.2 [M+1]+.
실시예 51: 2-(2-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
Figure pct00169
6-클로로-1-메틸-2-(2-비닐피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. THF (2 mL) 중 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (300 mg, 1.07 mmol)에 수소화칼륨;트리플루오로(비닐)보론 (174 mg, 1.29 mmol), 탄산세슘 (700 mg, 2.15 mmol), 이염화팔라듐 (19 mg, 0.11 mmol) 및 트리페닐포스핀 (56 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 남아있고 목적 질량을 갖는 피크를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이전과 동일한 시약과 다시 반응시켰다. LCMS는 6-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (52%)를 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여 6-클로로-1-메틸-2-(2-비닐피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200 mg, 0.58 mmol, 54.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 5.89 - 5.77 (m, 1H), 4.17 (s, 3H); MS (ESI): m/z 270.8 [M+1]+.
Figure pct00170
1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-비닐피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. THF (10 mL) 중 6-클로로-1-메틸-2-(2-비닐피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200 mg, 0.74 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (224.18 mg, 2.22 mmol)의 용액에 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2,4,6-트리-i-프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II) (67 mg, 0.070 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.74 mL, 1.48 mmol) (THF 중 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 6-클로로-1-메틸-2-(2-비닐피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크 (42%)를 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-비닐피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (100 mg, 0.29 mmol, 40.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 336.2 [M+1]+.
Figure pct00171
2-(2-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민. 메탄올 (10 mL) 중 1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-비닐피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 질소 하에 Pd/C (31 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 분자 수소 (15 Psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 1-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-2-(2-비닐피리미딘-4-일)피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민이 완전히 소모되고, 목적 질량을 갖는 피크를 나타냈다. 혼합물을 실리카 겔의 패드 (100-200 메쉬)로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*25 mm* 10um; 이동상: [물 (0.225% FA) -ACN]; B%: 7%-37%, 10분)에 의해 정제한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 2-(2-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (12.92 mg, 0.038 mmol, 12.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1.5H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 338.3 [M+1]+.
씨. 파르붐(C. parvum) 성장 억제 검정에서 특정 헤테로시클릭 화합물의 활성을 표 1에 나타냈다.
씨. 파르붐(C. parvum) 성장 억제 검정
씨. 파르붐 성장 억제를 문헌 [Hulverson MA, Vinayak S, Choi R, Schaefer DA, Castellanos-Gonzalez A, Vidadala RSR, Brooks CF, Herbert GT, Betzer DP, Whitman GR, Sparks HN, Arnold SLM, Rivas KL, Barrett LK, White AC Jr, Maly DJ, Riggs MW, Striepen B, Van Voorhis WC, Ojo KK. Bumped-Kinase Inhibitors for Cryptosporidiosis Therapy. J Infect Dis. 2017 Apr 15;215(8):1275-1284]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
인간 회맹 Nluc를 발현하는 씨. 파르붐 충주(strain) UGA1 선암종 (HCT-8) 세포 (ATCC, 버지니아주 마나사스)를 하기 기재된 바와 같이 제조하였다. HCT-8 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고, 48시간 동안 90%-100% 전면생장률로 성장시켰다. 이어서, 씨. 파르붐 낭포체를 10% 표백제 중에서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 둘베코 포스페이트-완충 염수로 세척하였다. 웰당 1000개의 낭포체를 10% 말 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 1640 (RPMI) 배지를 갖는 플레이트에 적용하였다. 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물을 플레이트에 상이한 농도로 첨가하고, 플레이트를 48시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 단층을 1시간 동안 용해시킨 후, 루시페라제 시약을 첨가하고, 상대 발광 단위를 결정하였다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 특정 화합물에 대해, EC50 값을 6가지 상이한 농도: 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12 및 0.04 μM에서의 씨. 파르붐 성장 억제의 분석 후에 프리즘으로부터 계산된 곡선을 사용하여 계산하였다. 하기 표 1에서, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 특정 화합물은 1 μM 초과의 EC50 (활성 수준 A), 0.5 μM 내지 1 μM의 EC50 (활성 수준 B), 및 0.5 μM 미만의 EC50 (활성 수준 C)를 가졌다. 추가로, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 특정 화합물에 대해, 단일점 억제 값을 0.1 μM 또는 10 μM 또는 0.1 μM 및 10 μM 둘 다에서 계산하였다. 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 특정 화합물에 대해, 0-33% (활성 수준 D), 33% 내지 66% (활성 수준 E), 및 67% 내지 100% (활성 수준 F)의 단일점 억제 값이 또한 하기 표 1에 제시된다.
표 1
Figure pct00172
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Figure pct00270
Figure pct00271
다수의 참고문헌이 인용되었으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (30)

  1. 화학식 (I)에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체.
    Figure pct00272

    여기서
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 3-6원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6-원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, 및 -CN으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    R3은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-6원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-9원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6-원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로아릴, -CH2-시클로프로필, -C(=O)-R6, -C(=O)CH2-R7, -C(=O)-O-R8, -C(=O)NR9-R10, -C(=N)R11, 및 -S(=O)2-R12로부터 선택되고;
    R4는 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5 기는 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R6은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 3-7원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 및 치환 또는 비치환된 5-9원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R7은 치환 또는 비치환된 5원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클릴, 및 -N(CH3)2로부터 선택되고;
    R8은 치환 또는 비치환된 C1 알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 5원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1 알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R11은 치환 또는 비치환된 3원 시클로알킬이고;
    R12는 치환 또는 비치환된 3원 시클로알킬이고;
    여기서 R1이 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴이 아닌 경우에, R3은 치환 또는 비치환된 4-9원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6-원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로아릴, -C(=O)-R6, -C(=O)-O-R8, -C(=O)NR9-R10, -S(=O)2-R12로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 C1-C4 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, -CF3, 및 -CN으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 4-6원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 및 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-6원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-9원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴, -CH2-시클로프로필, 및 -C(=O)-R6으로부터 선택되고; R6이 치환 또는 비치환된 3-7원 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 5-9원 헤테로아릴로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴, 및 -CH2-시클로프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 = C(=O)-R6이고; R6이 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 3-7원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 및 치환 또는 비치환된 5-9원 헤테로아릴로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  8. 화학식 (II)에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체.
    Figure pct00273

    여기서
    X는 N 또는 CH로부터 선택되고;
    R3은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6원 아릴, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴, -CH2-시클로프로필, 및 -C(=O)-R6으로부터 선택되고;
    R4는 H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    R6은 치환 또는 비치환된 3원 시클로알킬 및 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C2 알콕실, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로시클릴, 및 -CN으로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 6원 헤테로시클릴 및 -C(=O)-R6으로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R13 및 R14가 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1 알킬, 및 치환 또는 비치환된 아미노로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 화학식 III에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체.
    Figure pct00274

    여기서
    X는 N 또는 CH로부터 선택되고;
    R14는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C2 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C2 알콕실, 및 치환 또는 비치환된 아미노로부터 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 CH2 및 O로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, R14가 치환 또는 비치환된 C1 알킬 및 치환 또는 비치환된 아미노로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R14가 -NH(CH2)-CF3인 화합물.
  14. 하기로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체:
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(3-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드;
    6-(페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
    1,3-디메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(시클로프로필아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (1s,3s)-N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-히드록시시클로부탄카르복스아미드;
    N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-1-메틸-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    6-(3-모르폴리노페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
    6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    2-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(3-메톡시페닐)-2-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (1r,3r)-3-히드록시-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    2-메틸-5-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일아미노)이소인돌린-1-온;
    2-(옥사졸-5-일)-N-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    2-(옥사졸-5-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(1-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(피리딘-4-일)-N-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-m-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (S)-테트라히드로푸란-3-일 2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
    1-메틸-N-(1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (1R,2R)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-메틸시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(티아졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    4-(6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
    N-(1-(2-히드록시에틸)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
    N-(1-메틸-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드;
    1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (1r,3r)-3-히드록시-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(피리딘-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(1-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-(2-아미노에틸)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소부티르아미드;
    4-(6-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
    N-(1-(2-히드록시에틸)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
    N-(2-시클로프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(3-히드록시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-(옥세탄-3-일)-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
    (1r,3r)-3-히드록시-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(1-(2-히드록시에틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스이미드아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드;
    N-(2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
    N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드;
    메틸 2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
    1,1-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)우레아;
    1-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로펜탄카르복스아미드;
    N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(옥세탄-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소부티르아미드;
    N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
    1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-시클로부틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(1-에틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N,1-디메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(디메틸아미노)-N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
    N-(1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(1-메틸-2-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-(시클로프로필메틸아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸-2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    3-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)부탄아미드;
    (R)-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로푸란-3-카르복스아미드;
    (S)-1,3-디메틸-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로펜탄카르복스아미드;
    1-메틸-2-(피리딘-4-일)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
    N-(3-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(2-(1,1-디플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
    N-(2-(2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-(옥사졸-5-일)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    6-(3-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
    1-이소프로필-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-(2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
    (R)-테트라히드로푸란-3-일 2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
    (1R,2R)-N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-메틸시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로푸란-3-카르복스아미드;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(시클로프로필메틸아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소부티르아미드;
    (1r,3r)-3-메톡시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (1s,3s)-3-히드록시-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
    1,5-디메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (1s,3s)-3-히드록시-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    시클로펜틸 2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
    (S)-N-(2-(2-(3-플루오로프로폭시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    메틸 2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
    1-이소프로필-N-(2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-(1-메틸-2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-5-메틸-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-시아노-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (1r,3r)-3-히드록시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
    N-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-메틸-4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일아미노)벤즈아미드;
    (1s,3s)-3-메톡시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(메틸티오)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (1s,3s)-3-히드록시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-6-아민;
    (S)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-5-메틸-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-메톡시페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
    N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    3-히드록시-3-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(4-메톡시페닐)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(3-메톡시페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-시클로부틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    4-메톡시시클로헥실 2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일카르바메이트;
    2-시클로펜틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
    6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보니트릴;
    1-시클로프로필-3-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)우레아;
    N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-3-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)우레아;
    2-(4-(6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-N-(2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로헥산카르복스아미드;
    3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-인다졸-4-카르복스아미드;
    3,5-디메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이속사졸-4-카르복스아미드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1,3-디메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
    N-((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-(2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-(2-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1,3-디메틸-N-(1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-에틸-3-메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
    (1r,3r)-N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(2-시아노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-메틸-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (1s,3s)-3-히드록시-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(2-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (1s,4s)-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일아미노)시클로헥산올;
    3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)벤즈아미드;
    (1r,3r)-N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-히드록시시클로부탄카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N,1-디메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(메톡시메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피롤리딘-1-카르복스아미드;
    (1S,2S)-2-메틸-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (R)-2-히드록시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)프로판아미드;
    N-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
    1-메틸-2-(피리딘-3-일)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(2-(2-메틸옥사졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N,2-디페닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-이소부틸-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로펜탄카르복스아미드;
    N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)벤즈아미드;
    1,3-디메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-시아노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-시아노-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1,4-디메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    1,5-디메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-(2-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드;
    5-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드;
    1,1-디메틸-3-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)우레아;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)벤즈아미드;
    3,4-디메톡시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)벤즈아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피발아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(4-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피발아미드;
    N-(1-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(5-시아노피라진-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1,5-디메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (S)-2-히드록시-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)프로판아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-이소부톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-프로폭시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(시클로부틸메톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (R)-1-메틸-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시-6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1-이소부틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(2-(네오펜틸옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-모르폴리노벤즈아미드;
    N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3,4-디메톡시벤즈아미드;
    (S)-N-(2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-메틸-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-(3-히드록시시클로부톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실옥시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-메틸-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(1-이소프로필-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메틸옥사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(1-이소프로필-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    4-(6-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
    N-(2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-(2-히드록시에틸)-2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-에틸-2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-m-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-메틸-2-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    1-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(피리딘-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(4-메틸피리딘-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-p-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-m-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-이소프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    3-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-3-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-3-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-시클로헥실-3-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-시클로부틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-이소프로필-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-tert-부틸-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N,1-디메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민.
  15. 하기로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체:
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (R)-1-메틸-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    4-(6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
    N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-시클로부틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-이소프로필-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-tert-부틸-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N,1-디메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민.
  16. 하기로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체:
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (R)-1-메틸-N-(2-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드.
  17. 하기로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체:
    N-(시클로프로필메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    4-(6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
    N-(3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-시클로헥실-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-시클로부틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-에톡시피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (S)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-이소프로필-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-tert-부틸-1-메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    (R)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    N,1-디메틸-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민;
    2-(2-에틸피리미딘-4-일)-1-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민.
  18. 제16항에 있어서, N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, (R)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민인 화합물.
  20. 제16항에 있어서, 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민인 화합물.
  21. 제16항에 있어서, 2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민인 화합물.
  22. 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  23. 크립토스포리디움증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 크립토스포리디움증을 치료하는 방법.
  24. 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 기생충 또는 기생충 활성을 억제하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 기생충이 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 기생충이 크립토스포리디움 호미니스(Cryptosporidium hominis)인 방법.
  27. 크립토스포리디움증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  28. 기생충 또는 기생충 활성의 억제를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 기생충이 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)인 용도.
  30. 제28항에 있어서, 기생충이 크립토스포리디움 호미니스(Cryptosporidium hominis)인 용도.
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