TW201331181A - 經改質之４－苯基－吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

揭示用於預防及/或治療疾病之化合物、組成物及方法，該疾病病理生理學上係由神經激肽(neurokinin；NK1)受體所媒介。該化合物具有通式(I)：□

Description

經改質之4-苯基-吡啶衍生物
本申請案主張於2011年11月29日申請的美國臨時申請案第61/564,537號，以及2012年5月23日申請的美國專利申請案第13/478,631號的優先權。
本發明係關於新穎4-苯基-吡啶化合物及其醫藥用途，特別是藉由神經激肽(neurokinin；NK1)受體所調控之醫學狀況的預防及/或治療。
物質P為11個胺基酸之神經肽，由於其位置與功能，已被報導涉及各種病理狀況包含氣喘、發炎、疼痛、乾癬、偏頭痛、運動障礙、膀胱炎、精神分裂症、嘔吐及焦慮。物質P為NK1受體的激動劑，且經由與NK1受體的交互作用引起細胞內信號傳導。
已報導NK1受體涉及各種疾患與疾病，以及已開發各種NK1拮抗劑用於治療或預防該等疾患與疾病的目的。例如，Kramer等人(Science 281(5383),1640-1645,1988)報導NK1受體拮抗劑於治療焦慮、憂鬱、精神病、精神分裂症及嘔吐的臨床試驗。Gesztesi等人(Anesthesiology 93(4),931-937,2000)也報導NK1受體拮抗劑使用於治療嘔吐。
頒予Hoffmann-La Roche的美國專利第6,297,375號揭示一類型的4-苯基-吡啶化合物，該等化合物為NK1拮抗劑且有用於治療CNS疾患，如憂鬱、焦慮或嘔吐。於該等4-苯基-吡啶化合物中，來自和欣保健(Helsinn Healthcare)的奈妥吡坦(Netupitant)為選擇性NK1受體拮抗劑，且目前於臨床開發上與帕洛諾司瓊(palonosetron)(5-HT3受體拮抗劑)組合用以預防化療誘發的噁心與嘔吐(CINV)
頒予Hoffmann-La Roche的美國專利第6,747,026號揭示4-苯基-吡啶化合物的單-N-氧化物衍生物。該等N-氧化物衍生物經報導傾向於克服對親代化合物的限制否則將限制其等的臨床有用性，如溶解度或藥物動力學的限制。然而，在該‘026專利中沒有報導單-N-氧化物衍生物的物理化學數據或生物數據。
頒予堪薩斯大學的美國專利第5,985,856號揭示二級與三級胺類的水可溶N-磷醯基氧基甲基衍生物，以及該等衍生物用於改良洛沙平(loxapine)及桂利嗪(cinnarizine)的溶解度曲線的用途。該‘856專利並未揭示N-磷醯基氧基甲基部分如何影響藥物產品的其他關鍵因素，如安定性、於投藥部位的局部耐受性、生體可利用性、代謝或毒性。
由上述觀之，需要發現4-苯基-吡啶化的新衍生物，其為有效的NK1受體拮抗劑，具有增強的物理化學及/或生物性質。
由上述可知，發明人已開發新類型的4-苯基-吡啶衍生物，特別有適於拮抗NK1受體，具有下述通式(I)： 以及其醫藥上可接受鹽類或加成物。
式(I)化合物，已知為4-苯基-吡啶衍生物，特別有用於個體中預防及/或治療病理生理學上相關於NK1受體的疾病。因此，另一具體實施例中，本發明提供治療NK1受體所媒介的疾病的方法，包括對該個體投藥醫療有效量的式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或加成物。
亦揭示者為於個體中用以預防及/或治療病理生理學上相關於NK1受體的疾病的醫藥組成物，其包括醫療有效量的式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或加成物，以及一種或一種以上的醫藥上可接受之賦形劑。
在揭示及敘述該等化合物、組成物、物件、裝置及/或方法之前，應了解除非另行指明，該等不限定於特定合成方法或特定治療方法，或除非另行指明，不限定於特定試劑，因此，自然可予以變化。亦應了解本文所使用之用語僅為敘述特定具體 實施例的目的而非意圖限定。
材料 A.化合物
所揭示者為式(I)所示之化合物及其醫藥上可受鹽類或加成物： 其中：R係選自下述所成組群：氫、羥基、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基以及雜芳基烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；R1及R2係獨立地選自下述所成組群：氫、羥基、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；或R1與相同苯 環上的原子及/或其他取代基一起形成稠合或非稠合之單環、雙環或三環之雜環或碳環，該環視需要獨立地經一個或一個以上的R103取代基取代；或R2與相同苯環上的原子及/或其他取代基一起形成稠合或非稠合之單環、雙環或三環之雜環或碳環，該環視需要獨立地經一個或一個以上的R103取代基取代；R3及R4係獨立地選自下述所成組群：氫、羥基、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；或R3及R4與其連結的原子一起形成稠合或非稠合之單環、雙環或三環之雜環或碳環，該環視需要獨立地經一個或一個以上的R103取代基取代；R5及R6係獨立地選自下述所成組群：氫、羥基、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；X係選自下述所成組群：-C(O)NR101R102、-烷基O、-烷基NR101R102、-NR101C(O)及-NR101烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；Y係選自下述所成組群：-NR101R102、-NR101烷基OH、-NR101S(O)2烷基、-NR101S(O)2苯基、-N=CH-NR101R102、雜環烷基及雜環烷基烷 基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；Z係選自下述所成組群之結構式： 其中式(Ia)意指氧化物；R100、R100"、R101、R102及R103係各自獨立地選自下述所成組群：氫、氰基、-NO2、-OR104、氧化物、羥基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R104、-C(O)OR104、-C(O)NR104R105、-NR104R105、-NR104S(O)2R105、-NR104C(O)R105、-S(O)2R104、-SR104及-S(O)2NR104R105，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；或R101及R102，與其連結的原子一起形成稠合或非稠合之單環、雙環或三環之雜環或碳環，該環視需要獨立地經一個或一個以上的R103取代基取代；或R100及R100"，與其連結的原子一起形成稠合或非稠合之單環、雙環或三環之雜環或碳環，該環視需要獨立地經一個或一個以上 的R103取代基取代；R104及R105係各自獨立地選自下述所成組群：氫、氰基、-NO2、羥基、氧化物、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；m係由0至4；n係由0至5；p係由0至1；以及限制條件為若式(I)化合物存在非吡啶N-氧化物(N-→O+)，則式(I)化合物之N-氧化物總數多於一。另一具體實施例中，本發明排除所有N-氧化物形式。
某些形式中，如目前所揭示之化合物為式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或其加成物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5及R6係各自獨立地選自下述所成組群：氫、羥基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、氰基、-OR101及CF3。
某些其他形式中，如目前所揭示之化合物為式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或其加成物，其中X為-NR101C(O)。某些其他形式中，如目前所揭示之化合物為式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或其加成物，其中Y為雜環烷基或雜環烷基烷基。又某些其他形式中，如目前所揭示之化合物為式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或其加成物，其中式(I)化合物具有式(II)結構： 其中Q及R係各自獨立地選自下述所成組群：C、O、S及N，其視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；R7係選自下述所成組群：氫、烷氧基、烷氧基烷基、-OR101、羥基、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基及鹵素，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；s係由0至4；以及所有其他變數係如式(I)所定義。
某些形式中，如目前所揭示之化合物為式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或其加成物，其中式(I)化合物具有式(III)結構： 其中R8係選自下述所成組群：氫、烷基、烯基及環烷基，各視需 要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；R9為烷基或環烷基，各視需要經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；以及所有其他基團係如式(I)及式(II)所定義。
某些其他形式中，如目前所揭示之化合物為式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或其加成物，其中式(I)化合物具有式(IV)結構： 其中P獨立為0或1；以及所有其他基團係如式(I)、式(II)及式(III)所定義。
某些形式中，如目前所揭示之化合物為式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或其加成物，其中式(I)化合物具有式(V)結構： 其中P獨立為0或1；以及所有其他基團係如式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)所定義。
某些其他形式中，如目前所揭示之化合物為式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或其加成物，其中式(I)化合物具有式(VI)結構： 其中R200及R300係各自獨立地選自下述所成組群：氫、烷基及環烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；或R200及R300各獨立地為有機或無機陽離子；p獨立為0或1；以及所有其他基團係如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及式(V)所定義。
某些形式中，如目前所揭示之化合物為式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或其加成物，其中式(I)化合物係選自下述所成組群的化合物：
1.鹽類
所揭式的組成物及化合物可以衍生自無機或有機酸的鹽類型式使用。取決於特定化合物，因為該鹽類的一種或多種物理性質，如於不同溫度與濕度之增強的安定性，或所期望於水中或油中之溶解度，化合物的鹽類為有利的。某些情況中，也可使用化合物的鹽類以有助於化合物的單離、純化及/或解析。
當鹽為欲投藥至患者(相反者為例如，使用於活體外的情況)，鹽較佳為醫藥上可接受的。用語「醫藥上可接受鹽」意指藉由組合化合物(如所揭示的化合物)以及酸或鹼所製備的鹽，該酸之陰離子或鹼之陽離子一般被認為適合於人類消耗。醫藥上 可接受鹽類特別有用於做為所揭示方法的產物，此乃因該等相對於親代化合物之較大水溶性。使用於醫藥品時，所揭示化合物的鹽類為無毒性之「醫藥上可接受鹽類」。涵蓋於用語「醫藥上可接受鹽類」的鹽類意指所揭示化合物之無毒性鹽類其通常藉由將游離鹼與合適的有機或無機酸反應而製備。
所揭示化合物之合適的醫藥上可接受酸加成鹽類，可能時包括衍生自無機酸類(如氫氯酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸)以及有機酸類(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸)者。合適的有機酸類通常包含，例如脂肪族、環脂肪族、芳香族、芳脂族、雜環族、羧酸族及磺酸族類型的有機酸類。
合適的有機酸類的具體實例包含乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、胺基苯甲酸、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽、雙羥基萘酸鹽(帕莫酸鹽)、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、藻糖酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳醣醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸 鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、帕莫酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。
再者，所揭式化合物帶酸部分時，其合適的醫藥上可接受鹽可包含鹼金屬鹽，例如，鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如銅鹽、鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽，例如四級銨鹽類。某些形式中，鹼鹽類係由鹼形成者(其形成無毒性鹽類)，包含鋁、精胺酸、二苄基乙二胺(benzathine)、膽鹼、二乙基胺、二乙醇胺(diolamine)、甘胺酸、離胺酸、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺(olamine)、胺基丁三醇(tromethamine)以及鋅的鹽類。
有機鹽類可由二級、三級或四級胺鹽類製得，如胺基丁三醇、二乙基胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)以及普卡因(procaine)。鹼性含氮基團可以試劑如低級烷基(C1-C6)鹵化物(例如甲基、乙基、丙基以及丁基之氯化物、溴化物以及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸之二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯及二戊基酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基以及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如，苄基及苯乙基之溴化物)以及其他而予以四級化。某些形式中，亦可形成酸及鹼之半鹽類，例如半硫酸鹽類以及半鈣鹽類。所揭式化合物可存在於未溶劑化及溶劑化二種形式。使用於本文之「溶劑化物」為非水性之溶液或分散物，其在溶劑與溶質之間有非共價或容易分散的組合，或分散手段及分散相。
2.一般合成方案
式(I)化合物(以及其他所揭示化合物)，或其醫藥上可接受鹽或加成物，可藉由於實施例段落中所敘述之實例予以說明的方法，與有機化學領域中所習知的合成方法，或類似於此項技術領域中具有通常知識者所熟悉者之改良與衍生的方法而一起製備。使用於本文之起始材料可為市售取得或可藉由此項技術領域的習知方法(如揭示於標準參考書籍如Compendium of Organic Synthesis Methods,Vol.I-VI(由Wiley-Interscience出版)的方法)而製備。較佳方法包含，但不限於下述者。任何下述合成順序期間可能需要及/或期望保護任何所著眼的分子上的敏感性或反應性的基團。此可藉由傳統的保護基團的手段而達成，如揭示於下述者之方法：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999；以及P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,2006；其等以參考方式併入本文。產物的單離與純化係藉由具有通常知識之化學家所習知的標準製程而完成。
3.用語的定義
用語「烷基」意指含有一個至二十個碳原子(於一具體實施例中，為一個至十二個碳原子；另一個具體實施例中，為一個至十個碳原子；另一個具體實施例中，為一個至六個碳原子；以及另一個具體實施例中，為一個至四個碳原子)的直鏈狀或分支鏈狀飽和烴基取代基(亦即，藉由自烴移除氫所獲得的取代基)。 該等取代基的實例包含甲基、乙基、丙基(包含正丙基及異丙基)、丁基(包含正丁基、異丁基、第二丁基以及第三丁基)、戊基、異戊基、己基及類似者。
用語「烯基」意指含有一個或多個雙鍵以及二個至二十個碳原子(另一個具體實施例中，為二個至十二個碳原子；另一個具體實施例中，為二個至六個碳原子；以及另一個具體實施例中，為二個至四個碳原子)的直鏈狀或分支鏈狀烴基取代基。烯基的實例包含乙烯基(亦已知為乙烯基(vinyl))、烯丙基、丙烯基(包含1-丙烯基及2-丙烯基)及丁烯基(包含1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基)。用語「烯基」涵蓋具有「順式」定向及「反式」定向，或者替代地為「E」定向及「Z」定向的取代基。
用語「苄基」意指以苯基取代之甲基基團。
用語「碳環」意指含有3至14個碳環原子之飽和環、部分飽和環、或芳族環(「環原子」為一起結合形成環的原子)。碳環典型地含有3至10個碳環原子。實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基以及苯基。或者「碳環系統」可為2或3個環一起稠合，如萘環基、四氫萘環基(亦稱為「四氫化萘基」)、茚基、異茚基、二氫茚基、雙環癸基、蒽基、菲、苯并萘基(亦稱為「酚萘烯基」)、茀基及十氫化萘基。
用語「雜環」意指含有3至14個環原子之飽和環、部分飽和環或芳族環(「環原子」為一起結合形成環的原子)，其中環原子之至少一者為氧、氮或硫之雜原子，其餘環原子獨立地選自由碳、氧、氮及硫所成群組。
用語「環烷基」意指具有3至14個碳原子的飽和碳環取代基。一具體實施例中，環烷基取代基具有3至10個碳原子。環烷基的實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
用語「環烷基」亦包含稠合至C6-C10芳族環或稠合至5至10員雜芳族環的取代基，其中具有該稠合環烷基作為取代基的基團係結合至該環烷基的碳原子。當該稠合環烷基團經一個或多個取代基取代時，除非特別指明，該一個或多個取代基各為結合至該環烷基的碳原子。稠合C6-C10芳族環或稠合至5至10員雜芳族環可視需要經鹵素、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、或=O取代。
用語「環烯基」意指具有3至14個碳原子，典型為3至10個碳原子的部分不飽和碳環取代基。環烯基的實例包含環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
環烷基或環烯基可為單環，其典型含有3至6個環原子。實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基及苯基。或者，2或3個環可稠合在一起，如雙環癸基及十氫化萘。
用語「芳基」意指含有一個環或2或3個稠合環的芳族取代基。該芳基取代基可具有6至18個碳原子。作為實例，芳基取代基可具有6至14個碳原子。用語「芳基」可意指取代基如苯基、萘基及蒽基。用語「芳基」也可包含取代基如苯基、萘基及蒽基其係經稠合至C4-C10碳環，如C5或C6碳環，或稠合至4-10-員雜環，其中具有該稠和芳基作為取代基之基團係結合至該芳基的芳族碳。當該稠和芳基經一或多個取代基取代時，除非特別指明，該一或多個取代基係各別結合至該稠和芳基的芳族碳。 稠合C4-C10碳環或4-10-員雜環可視需要經鹵素、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、或=O取代。芳基的實例因此包含苯基、萘基、四氫萘基(亦稱為「四氫化萘基」)、茚基、異茚基、二氫茚基、蒽基、菲基、苯并萘基(亦稱為「酚萘烯基」)及茀基。
某些情況中，烴基取代基(例如，烷基、烯基、環烷基、環烯基、芳基等)中的碳原子數係藉由字首「Cx-Cy-」顯示，其中x為取代基中最低碳原子數以及y為取代基中最大碳原子數。因此，例如，「C1-C6-烷基」意指含有1至6個碳原子的烷基取代基。進一步說明，C3-C6-環烷基意指含有3至6個碳環原子的飽和環烷基。
某些情況中，含有一個或多個雜原子的環狀取代基(例如，雜芳基或雜環烷基)的原子數係藉由字首「X-Y-員」顯示，其中x為形成取代基之環狀部分的最低原子數以及y為形成取代基之環狀部分的最大原子數。因此，例如，5-8-員雜環烷基意指含有5至8個原子之雜環烷基，於該雜環烷基的環狀部分包含一個或多個雜原子。
用語「氫」意指氫取代基以及可描述為-H。
用語「羥基」意指-OH。當與其他用語組合使用時，字首「羥基」顯示該字首附接至該取代基者為經以一個或多個羥基取代基取代。帶有碳原子且附有一個或多個羥基取代基的化合物，例如，醇類、烯醇類及酚。
用語「羥基烷基」意指經至少一個羥基取代基取代之烷基。羥基烷基的實例包含羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基及羥基丁基。
用語「硝基」意指-NO2。
用語「氰基」(亦稱為「腈」)-CN。
用語「羰基」意指-C(O)-。
用語「胺基」意指-NH2。
用語「烷基胺基」意指胺基，其中至少一個烷基鏈結合至胺基氮以置換氫原子。烷基胺基取代基的實例包含單烷基胺基如甲基胺基(以式-NH(CH3)例示)，以及二烷基胺基如二甲基胺基。
用語「胺基羰基」意指-C(O)-NH2。
用語「鹵素」意指氟(其可描述為-F)、氯(其可描述為-Cl)、溴(其可描述為-Br)或碘(其可描述為-I)。一具體實施例中，鹵素為氯。另一個具體實施例中，鹵素為氟。
字首「鹵」顯示經該字首附接之取代基為經一個或多個獨立地經選擇的鹵素取代基取代。例如，鹵烷基意指經至少一個鹵素取代基取代的烷基。用語「側氧基」意指=O。
用語「氧基」意指醚取代基，且可描述為-O-。
用語「烷氧基」意指連接至氧原子之烷基，其可表示為-O-R，其中R表示烷基。烷氧基的實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
用語「烷基硫基」意指-S-烷基。例如，「甲基硫基」為-S-CH3。烷基硫基的其他實例包含乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基及己基硫基。
用語「烷基羰基」意指-C(O)-烷基。烷基羰基的實例包含甲基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基及己基羰基。
用語「胺基烷基羰基」意指-C(O)-烷基-NH2。
用語「烷氧基羰基」意指-C(O)-O-烷基。烷氧基羰基的實例包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基以及己氧基羰基。另一個具體實施例中，其中羰基的碳原子係附接至第二烷基的碳原子，所得官能基團為酯。
用語「硫基」與「硫雜」意指二價硫原子且該取代基可描述為-S-。例如，硫醚表示為「烷基-硫基-烷基」，或者，烷基-S-烷基。
用語「硫醇基」意指氫硫基取代基，以及可描述為-SH。
用語「硫酮」意指=S。
用語「磺醯基」意指-S(O)2-。因此，例如，「烷基-磺醯基-烷基」意指烷基-S(O)2-烷基。烷基磺醯基的實例包含甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺醯基。
用語「胺基磺醯基」意指-S(O)2-NH2。
用語「亞磺醯基」或「亞碸基」意指-S(O)-。因此，例如「烷基亞磺醯基烷基」或「烷基亞碸基烷基」意指烷基-S(O)-烷基。烷基亞磺醯基的實例包含甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基及己基亞磺醯基。
用語「雜環烷基」意指含有總共3至14個環原子之飽和或部分飽和環結構。至少一個環原子為雜原子(亦即，氧、氮或硫)，其餘環原子獨立地選自碳、氧、氮及硫所成群組。或者雜環烷基可包括2或3個一起稠合的環，其中至少一個該環含有作為環原子之雜原子(例如，氮、氧或硫)。具有雜環烷基取代基的 基團中，結合至該基團的該雜環烷基取代基的環原子可為該至少一個雜原子，或其可為環碳原子，其中該環碳原子可與該至少一個雜原子在相同環，或其中該環碳原子可與該至少一個雜原子在不同環。類似地，如果該雜環烷基取代基係改以基團或取代基取代，該基團或取代基可結合至該至少一個雜原子，或其可結合至環碳原子，其中該環碳原子可與該至少一個雜原子在相同環或其中該環碳原子可與該至少一個雜原子在不同環。
雜環烷基的實例包含，但不限於，氮雜環丁烷、1,3-二氮雜環丁烷、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、咪唑啶、2-吡唑啉、吡唑啶、哌啶、1,2-二氮雜環己烷、1,3-二氮雜環己烷、1,4-二氮雜環己烷、八氫氮雜環辛烯、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、1,2-二氧雜環己烷、1,3-二氧雜環己烷、1,4-二氧雜環己烷、1,3-二氧雜環戊烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊烷、硫雜環己烷、1,4-二硫雜環己烷、1,3-氧雜硫雜環己烷、嗎啉、1,4-硫雜氧雜環己烷、1,3,5-三硫雜環己烷及硫嗎啉。
用語「雜環烷基」也包含稠合至C6-C10芳族環或稠合至5至10員雜芳族環的取代基，其中具有該稠合雜環烷基作為取代基的基團係結合至該雜環烷基的雜原子或結合至該雜環烷基的碳原子。當該稠合雜環烷基經一個或多個取代基取代時，除非特別指明，該一個或多個取代基各自結合至該雜環烷基的雜原子或結合至該雜環烷基的碳原子。該稠合C6-C10芳族環或5至10員雜芳族環可視需要經鹵素、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、或=O取代。
用語「雜芳基」意指含有5至14個環原子之芳族環結構，其中至少一個環原子為雜原子(亦即，氧、氮或硫)，其餘 環原子獨立地選自碳、氧、氮及硫所成群組。雜芳基可為單環或2或3個稠合環。雜芳基取代基的實例包含6員環取代基如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及嗒嗪基；5員環取代基如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基及異噻唑基；6/5員稠合環取代基如苯并硫呋喃基、異苯并硫呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基及2,1-苯并異噁唑基；以及6/6員稠合環如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基及1,4-苯并噁嗪基。用語「雜芳基」也包含吡啶基N-氧化物及含有吡啶N-氧化物環的基團。
單環雜芳基的實例包含呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基(亦已知為「硫呋喃基」)、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、異吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四唑基、二硫雜環戊基、氧雜硫雜環戊基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噻二唑基、噁噻唑基、噁二唑基(包含噁二唑基、1,2,4-噁二唑基(亦已知為「噁二唑基(azoximyl)」)、1,2,5-噁二唑基(亦稱「呋吖基(furazanyl)」)、或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基(oxatriazolyl)(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基、或1,3,4-二噁唑基)、噁噻唑基、氧雜硫雜環戊烯基(oxathiolyl)、氧硫雜環戊基(oxathiolanyl)、哌喃基(包括1,2-哌喃基或1,4-哌喃基)、二氫哌喃基、吡啶基(亦稱「吡啶基(azinyl)」)、哌啶基、二嗪基(包括嗒嗪基(亦稱為1,2二嗪基)、嘧啶基(亦稱為「1,3二嗪基」或「嘧 啶基」)、或吡嗪基(又稱為“1,4-二嗪基”))、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基(亦稱為「1,3,5-三嗪基」)、as-三嗪基(又稱為1,2,4-三嗪基)、和v-三嗪基(亦稱為“1,2,3-三嗪基”))、噁嗪基(包括1,2,3-噁嗪基、1,3,2-噁嗪基、1,3,6-噁嗪基(亦稱為「噁嗪酮基(pentoxazolyl)」)、1,2,6-噁嗪基、或1,4-噁嗪基)、異噁嗪基(包括o-異噁嗪基或p-異噁嗪基)、噁唑啶基、異噁唑啶基、噁噻嗪基(oxathiazinyl)(包括1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括1,4,2-噁二嗪基或1,3,5,2-噁二嗪基)、嗎啉基、吖呯基(azepinyl)、噁呯基(oxepinyl)、噻呯基(thiepinyl)及二吖呯基(diazepinyl)。
2-稠合環雜芳基之實例包括吲嗪基(indolizinyl)、吡啶基、哌喃并吡咯基(pyranopyrrolyl)、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)、及蝶啶基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基(indoleninyl)、異吲唑基、苯并嗪基(benzazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、喹唑基(quinazolinyl)、苯并二嗪基(benzodiazinyl)、苯并吡喃基(benzopyranyl)、苯并硫哌喃基(benzothiopyranyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、吲哚嗪基(indoxazinyl)、2,1-苯并異噁唑基(anthranilyl)、苯并二噁呃基(benzodioxolyl)、苯并二氧雜環己基(benzodioxanyl)、苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、苯并異嗪基及四氫異喹啉基。
3-稠合環雜芳基或雜環烷基之實例包括：5,6-二氫-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉、4,5-二氫咪唑并[4,5,1-hi]吲哚、4,5,6,7- 四氫咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮雜呯(benzazepine)，及二苯并呋喃基。
用語「雜芳基」亦包括如吡啶基及喹啉基之取代基，且其稠合至C4-C10碳環，如C5或C6碳環、或4至10員雜環，其中，具有該稠合的芳基作為取代基之基團係鍵結至該雜芳基之芳香族碳或該雜芳基之雜原子。當該稠合的雜芳基經一個或多個取代基取代時，該一個或多個取代基，除另有敘明，否則各自與該雜芳基之芳香族碳或該雜芳基之雜原子鍵結。該稠合的C4-C10碳環或4至10員雜環可視需要經鹵素、C1-C6烷基、C3-C10環烷基或=O取代。
用語「伸乙基」意指基團-CH2-CH2-用語「伸乙炔基(ethynelene)」意指基團-CH=CH-。用語「伸丙基(propylene)」意指基團-CH2-CH2-CH2-。用語「伸丁基(butylene)」意指基團-CH2-CH2-CH2-CH2-。用語「伸甲氧基(methylenoxy)」意指基團-CH2-O-。用語「伸甲硫基(methylenethioxy)」意指基團-CH2-S-。用語「伸甲胺基(methylenamino)」意指基團-CH2-N(H)-。用語「伸乙氧基(ethylenoxy)」意指基團-CH2-CH2-O-。用語「伸乙硫基(ethylenethioxy)」意指基團-CH2-CH2-S-。用語「伸乙胺基(ethylenamino)」意指基團-CH2-CH2-N(H)-。
如果取代基包括至少一個碳、硫、氧或氮原子結合至一個或多個氫原子時，則該取代基是「可經取代的」。因此，例如，氫、鹵素、及氰基則不落入此定義中。如果取代基被描述為「經取代的」，則非氫取代基係置換該取代基之碳、氧、硫或氮上的氫取代基。因此，例如，經取代的烷基取代基為其中至少一個 非氫取代基置換烷基取代基之氫取代基之烷基取代基。
若取代基被描述為「視需要經取代的」，則該取代基可為(1)未經取代的、或(2)經取代的。當取代基含複數個部分，除非另行指明，否則其意欲以最終部分作為與該分子其餘部分之接合點。例如，在取代基A-B-C，部分C為附接至該分子其餘部分。
若取代基描述為自基團「獨立地選自」，各取代基係經相互獨立地選擇。各取代基因此可與其他取代基相同或不同。
B.醫藥組成物
進一步提供用於預防及/或治療個體的醫藥組成物，其包含醫療有效量的式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類或加成物，以及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
「醫藥上可接受」之賦形劑係指非於生物學上或於其他方面非所欲者，亦即，可對受試者投予該材料而不會造成任何不意欲的生物效應，或不會與包含在該醫藥組成物內的任何其他成分交互作用產生有害反應。可選擇載體(carrier)以使活性成分的降解最小化，並使受試者的任何不良副作用最小化，且為本領域具有通常知識者所熟悉者。該載體可以為固體、液體、或兩者。
所揭示之化合物可經由任何合適的途徑投予，較佳是適應於該途徑之醫藥組成物之型式，且是對用於治療或預防目的上為有效的劑量。活性化合物和組成物，例如，可以經口服、直腸、非經腸胃、眼、吸入、或局部投予。特別是，可經下列方式投予：上皮、吸入、灌腸、結膜、眼藥水、滴耳、肺泡、鼻、鼻腔、陰道、經陰道、眼、眼內、經眼、腸道、口腔、經口腔、經口咽、小腸、直腸、直腸內、經直腸、注射、輸液、靜脈、動 脈、肌肉、腦內、腦室、側腦室、心內、皮下、骨內、皮內、鞘內、腹腔、膀胱、海綿體內、髓內、眼內、顱內、透皮、經黏膜、經鼻、吸入、腦池、硬腦膜、硬膜外、玻璃體等。
合適之載體及其配方(formulation)描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy(19th ed.)ed.A.R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,PA,1995。經口投予之固體劑型，例如可以不同單元(discrete unit)呈現，諸如硬或軟膠囊、丸粒、扁膠囊(cachet)、片劑或錠劑，各自含有至少一種所揭示之化合物或組成物的預定量。在某些形式中，可以粉末或顆粒形式經口投予。在某些形式中，口服劑型為舌下含片，例如，菱形錠。在該固體劑型中，式I化合物通常與一種或多種佐劑組合。該膠囊或錠劑可含有經控制釋放之配方。在膠囊、錠劑、及丸劑之例中，該劑型還可以包括緩衝劑，或可製備成具有腸道塗層。
在某些形式中，可以液體劑型經口投予。經口投予的液體劑型包括，例如：醫藥上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑，該酏劑含有在此技藝通用之惰性稀釋劑(例如，水)。該組成物還可以包括佐劑，如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味料(例如，甜味劑)及/或調香劑。
在某些形式中，所揭示之組成物可包含經腸胃外劑型。「非經腸胃投予」包括，例如，皮下注射、靜脈注射、腹腔注射、肌肉注射、胸骨下注射和注入液。注射製劑(如，注射用無菌水或油質懸浮液)可以根據已知技藝採用適當的分散劑、潤濕劑、及/或懸浮劑調配。典型地，適量的醫藥上可接受之載體係用於配方以提供配方等張性。醫藥上可接受之載體之實例包括，但不限 於：生理鹽水、林格氏液(Ringer’s solution)和葡萄糖溶液。其他可接受的賦形劑包括，但不限於：增稠劑、稀釋劑、緩衝劑、防腐劑、界面活性劑等。
亦可使用其他載體材料和製藥技術已知的投予模式。所揭示之醫藥組成物可依任何藥學已知技術製備，如有效的配方和投予程序。上述在有效配方和投予程序方面的考慮因素，是眾所周知並描述於標準教科書者。藥物配方討論於，例如，Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman,et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；and Kibbe,et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。
所揭示之化合物可單獨使用或與其他治療劑組合使用，用於治療或預防各種條件或疾病狀態。兩種或更多種化合物「組合」投予，意謂該二種化合物於投予時間上夠近而使其中一種存在會改變另一種之生物效應。該兩種或更多種化合物可同時地投予，並行地或依序地投予。
所揭示之醫藥組成物包含有效量的本發明之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠合物(clathrate)\或前藥；以及醫藥上可接受的載體或媒介物(vehicle)。這些組成物可復包括額外試劑。這些組成物可用以調節神經激肽(NK1)受體的活性，因而改良與NK1受體相關的疾病的預防及治療，該等疾病如噁心及嘔吐、膀胱功能異常、憂鬱或焦躁。
某些形式中，所揭示用於預防及/或治療對象之醫藥 組成物包括醫療有效量的式(I)化合物，以及一種或多種醫藥上可接受賦形劑。某些另外形式中，所揭示為進一步包括一種或多種治療劑或其醫藥上可接受之鹽類的醫藥組成物。某些形式中，該治療劑為5-HT3拮抗劑、NK1拮抗劑或地塞米松(dexamethasone)。某些另外形式中，該5-HT3拮抗劑為昂丹司瓊(ondansetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、格尼司瓊(granisetron)或托比斯瓊(tropisetron)，或其醫藥上可接受之鹽。
方法
本發明的所有方法可以本發明化合物單獨實施，或與其他藥劑組合而實施。
A.治療
上述化合物及組成物有用於抑制、降低、預防及/或治療病理生理學上受到神經激肽(NK1)受體所調節的疾病。因此，某些形式中，所揭示為預防及/或治療病理生理學上受到NK1受體所調節的疾病的方法，包括投藥給對象如上所揭示之醫療有效量的式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類及加成物。
合適的對象可包含哺乳動物對象。哺乳動物包含，但不限於，犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、囓齒動物、兔類、靈長類等，且涵蓋子宮內的哺乳動物。某些形式中，人類為對象。人類對象可不論性別且為發育的任何階段。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該疾病為噁心與嘔吐、膀胱功能異常、憂鬱及焦躁。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1 受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該噁心與嘔吐為化療誘發的噁心與嘔吐(CINV)、放射療法誘發的噁心與嘔吐(RINV)或手術後的噁心與嘔吐(PONV)。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該噁心與嘔吐係由中度或高度致噁性化療所誘發。某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該噁心與嘔吐為CINV的急性相及/或延遲相。
急性嘔吐意指嘔吐誘發事件後的第1個24小時期間。延遲嘔吐意指嘔吐誘發事件後第2、3、4及5個24小時期間。當治療係於延遲相期間中有效時，應了解意指治療有效性係於整個延遲相期間為統計上顯著，而不論治療是否於延遲相的任何特定24小期間為有效的。亦應了解方法可根據延遲相的任一個24小時期間的有效性而予以界定。因此，除非另行指明，延遲相期間的任何治療噁心及/或嘔吐的方法，如本文所述，亦可於嘔吐誘發事件後的第2、3、4及5個24小時期間實施，或其組合。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該CINV的急性相及/或延遲相係由中度或高度致嘔性化療所誘發。「高度致嘔性化療」意指具有高等程度致嘔性潛力的化療，且包含以卡氮芥(carmustine)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)1500 mg/m2、達卡巴仁(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、氮芥(mechlorethamine)及鏈佐黴素(streptozotocin)為基礎的化療。「中度致噁性化療」意指具有中等程度致嘔性潛力的化療，且包含以卡 鉑(carboplatin)、環磷醯胺<1500mg/m2、阿糖胞苷(cytarabine)>1 mg/m2、柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、異磷醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)及奧立沙鉑(oxaliplatin)。
較佳具體實施例中，本發明的方法有效於治療由中度及高度致嘔性化療所造成的急性及延遲性的嘔吐，由單一劑量的奈妥吡坦衍生物於化療前投藥，視需要與其他活性成分組合。
治療嘔吐的特別較佳療法，特別是由化療所誘發的嘔吐，涉及本發明的奈妥吡坦衍生物，為5-HT3拮抗劑如帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽，以及皮質類固醇如地塞米松。用於治療急性及延遲性CINV的合適固定療法包含於第一日(較佳於化療之前)單一投藥奈妥吡坦衍生物，於第一日(較佳於化療之前)單一投藥5-HT3拮抗劑。皮質類固醇視需要於第1日添加至組合，以及當投藥高度致嘔性化療時，於第2、3及4日等亦相同。以游離鹼的重量為基準，帕洛諾司瓊HCl的較佳靜脈內劑量為0.25 mg。較佳的地塞米松劑量為12mg。對於高度致嘔性化療，於第1日經口投藥，接著於第2、3及4日經口投藥8 mg。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該膀胱功能異常係選自尿急、排尿頻率高、頻尿、夜尿、低延期時間、次最佳體積閾以及神經性膀胱，或其組合。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該化合物或其醫藥上可接受鹽類及加成物，係藉由選自下述所成群組的一種或多種途 徑投藥：直腸、頰、舌下、靜脈內、皮下、皮內、經皮、腹腔內、經口、滴眼劑、腸道外以及局部投藥。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該投藥係藉由靜脈內投藥該化合物或其醫藥上可接受鹽類及加成物之液體形式而完成。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，特別是藉由投藥奈妥吡坦的衍生物，其中該投藥係藉由經口投藥該化合物或其醫藥上可接受鹽類及加成物而完成。某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該奈妥吡坦衍生物係經口投藥以劑量由約50 mg至約500 mg、由約100 mg至約400 mg、由約150 mg至約350 mg、或約300 mg，此乃根據分子之奈妥吡坦成分的重量。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，特別是藉由奈妥吡坦的衍生物，其中該化合物或其醫藥上可接受鹽類及加成物係靜脈內投藥以劑量由約10 mg至約200 mg、由約50 mg至約150 mg、由約75 mg至約125 mg、或約100 mg，此乃根據分子之奈妥吡坦成分的重量。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，特別是藉由奈妥吡坦的衍生物，其中該化合物或其醫藥上可接受鹽類及加成物，係調配為具有濃度由約1至約20 mg/ml、由約5至約15 mg/ml、由約7至 約2 mg/ml、或約10 mg/ml，此乃根據分子之奈妥吡坦成分的重量。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該化合物或其醫藥上可接受鹽類及加成物，係每日單一劑量投藥、多日療程中的單一劑量(例如對於延遲性嘔吐的5日療程)、或每日多劑量。某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該多劑量由每日2至4劑量。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，進一步包括投藥一種或多種治療劑或其醫藥上可接受之鹽。某些其他形式中，該治療劑為5-HT3拮抗劑、NK1拮抗劑或地塞米松。某些其他形式中，該5-HT3拮抗劑為昂丹司瓊(ondansetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、格尼司瓊(granisetron)或托比斯瓊(tropisetron)，或其醫藥上可接受之鹽。又某些其他形式中，該5-HT3拮抗劑為帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽。某些其他形式中，帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽的經口劑量係由約0.1 mg至約2.0 mg、由約0.25 mg至約1.0 mg、由約0.5 mg至約0.75 mg、或約0.5 mg。某些其他形式中，帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽的靜脈內劑量係由約0.05 mg至約2.0 mg、由約0.075 mg至約1.5 mg、由約0.1 mg至約1.0 mg、由約0.25 mg至約0.75 mg或約0.25 mg。某些其他形式中，帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽係調配為具有濃度約0.25 mg/5 mL。
某些其他形式中，所揭示為病理生理學上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，進一步包括投藥一種或多 種治療劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該治療劑係NK1拮抗劑，其為2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺(奈妥吡坦)。一具體實施例中，奈妥吡坦係與GA8組合投藥，以及GA8對奈妥吡坦之比例係大於1：200或1：100。
某些其他形式中，所揭示為病理生理上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該對象為人類。某些其他形式中，所揭示為病理生理上受到NK1受體調節的疾病的預防及/或治療方法，其中該對象已經鑑定為需要治療疾病或投藥。
治療該等疾病之此項技術領域者，無須過度試驗以及信賴於個人知識與本發明的揭示，應能夠估算對於指定疾病之式I化合物的有效量。某些其他形式中，所揭示為預防及/或治療對象的方法，進一步包括一種或多種治療劑。
B.更多有關用語的定義
本申請案中，參照各種文獻。該等文獻的揭示內容以引用形式全文併入本文以更完全敘述此項技術領域的狀態。對於經討論的語句中以參考文獻為依據者，所揭示的參考文獻中包含的材料亦獨立地且具體地以引用形式併入本文。
1.一(a,an,the)
如說明書和附加的申請專利範圍中所用，單數形式的「一」(「a」、「an」及「the」)除非文中明確敘述，否則包括複數指稱。因此，例如，述及「一種醫藥載體」包括二種或更多種該載體之混合物等。
2.縮寫
可使用為技術領域中具有通常知識者所周知之縮寫。(如，「h」或「hr」表示小時(hour或hours)，「g」或「gm」表示克(gram(s))，「mL」表示毫升(milliliters)，及「rt」表示室溫(room temperature)，「nm」表示奈米(nanometers)，「M」表示莫耳濃度(molar)，等縮寫)。
3.約(About)
用語「約」當用於修改用以描述具體實施例所揭示內容之組成物成分的數量、濃度、體積、過程溫度、處理時間、產量、流速、壓力等數值，及其範圍時，意指諸如因下述表所致數量可能發生之變化：經由典型的測量和處理程序以製備化合物、組成物、濃縮物或使用配方；經由這些過程中的疏忽錯誤；經由施行此方法之起始材料或成分之製造方法、來源、或純度之不同；及類似考量。用語「約」亦涵蓋由於具特定的初始濃度或混合物之組成物經老化產生之數量差異，以及由於具特定的初始濃度或混合物之組成物或配方經混合或加工產生之數量差異。不論是否經用語「約」修改，後附的申請專利範圍中均包括這些數量之均等物。
4.包含/包括(Comprise)
在該說明書的描述和申請專利範圍中，用語「包含/包括(comprise)」，及此字之不同時態寫法，如「包含(comprising)」及「包含(comprises)」意指，「包含/包括但不限於」，且無意加以排除，例如，其它添加物、成分、整數或步驟。
5.出版物
在本申請案中，引用各種出版物作為參考。這些出 版物所披露者其整體上均併入這個申請案，以便更充分地描述此項技藝領域的狀態。對於經討論的語句中以參考文獻為依據者，所揭示的參考文獻中包含的材料亦獨立地且具體地以引用形式併入本文。
6.對象(Subject)
如全篇所使用，「對象」是指個體。因此，該「對象」可包括，例如，家養動物，如貓、狗等；家畜(如牛、馬、豬、綿羊、山羊等)；實驗動物(如小鼠、兔大鼠、豚鼠等)；哺乳動物、非人類的哺乳動物、靈長類動物、非人類靈長類動物、囓齒類動物、鳥類、爬蟲類、兩棲類、魚類、以及任何其他動物。受試者可以為靈長類動物或人類之哺乳動物。受試者也可為非人類。
實施例
提出下面的實施例，以便提供技術領域中具有通常知識者本發明完整的揭示和說明所請求之化合物、組成物、物品、裝置及/或方法如何製備及評估。下列實施例僅提供作為例示，但無意以這些實施例對本發明範圍作任何限制。說明書中之數字(例如，含量、溫度等)已謹慎處理以確保準確性，但仍可能有些錯誤和偏差。除非另有說明，份(parts)是重量份，溫度為以℃表示或環境溫度，壓力為處於或接近大氣壓力。
A.實例1 1.製備式(I)化合物
下述為製備式(I)化合物的實例。此實例係意圖純粹為例示性的且不意圖侷限揭示內容。
製備式(I)化合物的一般方案
製備類似方案1的中間體1的化合物的其他一般步驟亦揭示於美國專利第6,303,790、6,531,597、6,297,375及6,479,483號，其全部內容以參考方式併入本文。
甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺之合成
步驟1：
13.0 g(82.5 mMol)之6-氯-菸鹼酸於65 ml THF中經冷卻至0℃以及歷時45分鐘添加206.3 ml(206.3 mMol)之鄰-甲苯基氯化鎂溶液(1M於THF中)。所得溶液進一步於0℃攪拌3小時且於室溫攪拌隔夜。將其冷卻至-60℃且添加103.8 ml(1.8 Mol)之乙酸，接著添加35 ml THF及44.24 g(165 mMol)乙酸錳(III)二水合物。於-60℃ 30分鐘及於室溫1小時後，過濾反應混合物且減壓 移除THF。殘質分布於水與二氯甲烷之間並萃取。粗產物於矽膠過濾(沖提液：乙酸乙酯/甲苯/甲酸20：75：5)然後分布於200 ml半飽和碳酸鈉水溶液與100 ml二氯甲烷之間。有機相以50 ml半飽和碳酸鈉水溶液清洗。合併之水相以25 ml之HCl 25%水溶液酸化且以二氯甲烷萃取。乾燥(Na2SO4)有機萃取物且減壓濃縮以產生10.4 g(51%)呈黃色泡沫物之6-氯-4-鄰-甲苯基-菸鹼酸。MS(ISN)：246(M-H,100),202(M-CO2H,85),166(36).
步驟2：
對8.0 g(32.3 mMol)6-氯-4-鄰-甲苯基-菸鹼酸於48.0 ml THF之溶液添加3.1 ml(42.0 mMol)亞硫醯氯與143μl(1.8 mMol)DMF。於50℃ 2小時後，將反應混和物冷卻至室溫且添加至經冷卻至0℃之72.5 ml之氫氧化銨25%水溶液與96 ml水之溶液。於0℃ 30分鐘後，減壓移除THF且水層以乙酸乙酯萃取。移除溶劑產生7.8 g(98%)呈裸色結晶泡沫物之6-氯-4-鄰-甲苯基-菸鹼醯胺。MS(ISP)：247(M+H+,100).
步驟3：
將1.0 g(4.05 mMol)6-氯-4-鄰-甲苯基-菸鹼醯胺於9.0 ml之1-甲基-哌嗪中加熱至100℃達2小時。高真空下移除過量的N-甲基-哌嗪且殘質於矽膠過濾(沖提液：二氯甲烷)以產生1.2 g(95%)呈淺黃色結晶泡沫物之6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-菸鹼醯胺。MS(ISP)：311(M+H+,100),254(62).
步驟4：
將0.2 g(0.6 mMol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-菸鹼醯胺於1.0 ml甲醇之溶液添加至103 mg(2.6 mMol)氫氧化鈉 於1.47 ml(3.2 mMol)NaOCl(13%)之溶液且於70℃加熱2小時。移除甲醇後，水層以乙酸乙酯萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機萃取液，減壓濃縮且殘質於矽膠過濾(沖提液：二氯甲烷/甲醇4：1)以產生100 mg(70%)呈棕色樹脂之6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基胺。MS(ISP)：283(M+H+,100),226(42).
步驟5：
將2.15 ml(11.6 mMol)甲氧化鈉於甲醇溶液歷時30分鐘添加至經冷卻至-5℃之0.85 g(4.6 mMol)N-溴琥珀醯亞胺於5.0 ml二氯甲烷之懸浮液。反應混合物於-5℃攪拌16小時。仍在此溫度，歷時20分鐘添加1.0 g(3.1 mMol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-菸鹼醯胺於5.0 ml甲醇之溶液且攪拌5小時。添加7.1 ml(7.1 mMol)HCl之1N水溶液與20 ml二氯甲烷。相分離且有機相以去離子水清洗。水相以二氯甲烷萃取，以NaOH之1N水溶液調至pH=8且進一步以二氯甲烷萃取。合併後者之有機相，乾燥(Na2SO4)且濃縮以產生1.08 g(定量)呈灰色泡沫物之[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺基甲酸甲基酯。MS(ISP)：341(M+H+,100),284(35).
步驟6：
將0.5 g(1.4 mMol)[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺基甲酸甲基酯於3.0 ml二氯甲烷之溶液歷時10分鐘添加至1.98 ml(6.9 mMol)Red-Al.RTM.(70%於甲苯中)以及2.5 ml甲苯(放熱，以水浴冷卻以避免溫度>50℃)之溶液。反應混合物於50℃於CH2Cl2中攪拌2小時，以乙酸乙酯萃取且冷卻至0℃。歷時15分鐘小心地添加4 ml NaOH之1N水溶液(放熱)，接 著添加20 ml乙酸乙酯。相分離且水相以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以去離子水及鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)且減壓濃縮以產生0.37 g(89%)呈橘色樹脂之甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺。MS(ISP)：297(M+H+,100).
2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯氯之合成
於0.75 ml DMF存在下，將15.0 g(50 mmol)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸溶解於127.5 ml二氯甲烷。添加8.76 ml(2 eq.)草醯氯且於4.5小時後，旋轉蒸發溶液至乾。添加9 ml甲苯且將所得溶液再次旋轉乾燥後，於高真空乾燥而產生16.25 g(定量)根據HPLC分析86%純度之黃色油之2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯氯。NMR(250 MHz,CDCl3)：7.86(br s,1H)；7.77,(br s,2H,3 Harom)；1.77(s,6H,2 CH3).
2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺(奈妥吡坦)之合成
將20 g(67.5 mmol)甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺及17.5 ml(101 mmol)N-乙基二異丙基胺於 200 ml二氯甲烷之溶液於冰浴中冷卻且滴加24 g(75 mmol)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯氯於50 ml二氯甲烷之溶液。將反應混合物溫熱至35至40℃達3小時，再次冷卻至室溫且與250 ml飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌。分離有機層且水相以二氯甲烷萃取。乾燥(硫酸鎂)合併之有機層且蒸發。殘質藉由快速層析法純化而製得31.6 g(81%)呈白色晶體之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺。M.P.155至157℃；MS m/e(%)：579(M+H+,100).
5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶 1-氧化物之合成
步驟1：
將6-氯吡啶-3-胺(115 g,0.898 mol)及(Boc)2O(215.4 g,0.988 mol)於900 mL二噁烷之溶液回流隔夜。將所得溶液倒入至 1500 mL水中。收集所得固體，以水清洗及由EtOAc再結晶以提供160 g呈白色固體之(6-氯吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(產率：78.2%)。
步驟2：
於N2氛圍下於-78℃，對(6-氯吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(160 g,0.7 mol)於1 L之無水THF的溶液添加n-BuLi(600 mL,1.5 mol)。添加結束後，於78℃攪拌溶液30分鐘，添加I2(177.68 g,0.7 mol)於800 mL之無水THF之溶液。然後於-78℃攪拌溶液4小時。TLC顯示反應結束。添加水淬滅，且添加EtOAc萃取2次。合併之有機相以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾及藉由快速層析純化以提供80 g呈黃色固體之(6-氯-4-碘吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(32.3%)。
步驟3：
於N2氛圍及0℃，對(6-氯-4-碘吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(61 g,0.172 mol)於300 mL無水THF之溶液添加60% NaH(7.6 g,0.189 mol)。添加結束後，攪拌溶液30分鐘，之後添加MeI(26.92 g,0.189 mol)於100 mL乾燥THF之溶液。然後於0℃攪拌溶液3小時。TLC顯示反應結束。添加水淬滅，以及添加EtOAc萃取2次。合併之有機相以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以提供63 g未經進一步純化而使用於後續去保護之粗製(6-氯-4-碘吡啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟4：
對(6-氯-4-碘吡啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(62.5 g,0.172 mol)於500 mL無水DCM之溶液添加180 mL TFA。 然後於室溫攪拌溶液4小時。濃縮以移除溶劑，且藉由快速層析純化以提供45.1 g呈黃色固體之6-氯-4-碘-N-甲基吡啶-3-胺(產率：97.3%)。
步驟5：
對6-氯-4-碘-N-甲基吡啶-3-胺(40.3 g,0.15 mol)及2-甲基苯硼酸(24.5 g,0.18 mol)於600 mL無水甲苯之溶液添加400 mL之2 N aq.Na2CO3溶液、Pd(OAc)2(3.36 g,15 mmol)及PPh3(7.87 g,0.03 mmol)。於100℃攪拌溶液2小時。冷卻至室溫，且以水稀釋。添加EtOAc萃取2次。合併之有機相依序以水及鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，濃縮且藉由快速層析純化以提供19 g呈白色固體之6-氯-N-甲基-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-胺(產率：54.6%)。
步驟6：
於N2氛圍下對6-氯-N-甲基-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-胺(18.87 g,81.3 mmol)與DMAP(29.8 g,243.9 mmol)於200 mL無水甲苯之溶液添加2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯氯(28.5 g,89.4 mmol)於甲苯之溶液。將溶液於120℃加熱23小時。冷卻至室溫，倒入至1 L之5%NaHCO3水溶液，且以EtOAc萃取2次。合併之有機相依序以水及鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾且藉由快速層析純化以提供35 g呈白色固體之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙醯胺(產率：83.9%)。
步驟7：
於N2氛圍及0℃，對2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙醯胺(5.14 g,10 mmol)於 60 mL DCM之溶液添加m-CPBA(6.92 g,40 mmol)。然後於室溫攪拌溶液隔夜。添加1 NNaOH水溶液清洗2次以移除過量的m-CPBA與副產物。有機相以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以提供5.11 g呈白色固體之粗製5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-2-氯-4-(鄰-甲苯基)吡啶 1-氧化物(產率：96.4%)。
步驟8：
於N2氛圍下，對粗製5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-2-氯-4-(鄰-甲苯基)吡啶 1-氧化物(5.1 g,9.62 mmol)於80 mL之n-BuOH的溶液添加N-甲基哌嗪(7.41 g,74.1 mmol)。然後於80℃攪拌溶液隔夜。濃縮且藉由快速層析純化以提供4.98 g呈白色固體之5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶 1-氧化物(產率：87.2%)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 8.15(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,2H),7.38(m,2H),7.28(m,1H),7.17(m,1H),7.07(s,1H),5.50(s,3H),2.72(d,J=4.4Hz,4H),2.57(m,3H),2.40(s,3H),2.23(s,3H),1.45~1.20(m,6H)。
4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-1-氧化物基-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪 1-氧化物之合成
對5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺 基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶 1-氧化物(3g,5.05 mmol)與NaHCO3(0.354 g,12.66 mmol)於60 mL之MeOH及15 mL之H2O的溶液於室溫歷時15分鐘添加單過硫酸鉀三鹽(1.62 g,26.25 mmol)。於N2氛圍及室溫攪拌4小時候，真空濃縮反應混合物且藉由快速層析純化(沖提液：MeOH)。產物溶解於DCM，濾除所形成固體，減壓濃縮溶液以提供1.77 g呈白色固體之4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-1-氧化物基-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪 1-氧化物(產率：57.4%)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ 8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.60(s,2H),7.37~7.20(m,4H),6.81(s,1H),3.89(s,2H),3.74(m,4H),3.31(m,5H),2.48(s,3H),2.18(s,3H),1.36(s,6H)。
1-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪 1,4-二氧化物之合成
對2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺(11.1 g,19.2 mmol)於75 ml之甲醇的溶液添加經溶解於20 ml水之碳酸氫鈉(3.38 g,40.3 mmol)。然後於室溫對攪拌的溶液分3至4次添加過硫酸氫鉀複合鹽(Oxone)(14.75 g,48.0 mmol)。將懸浮液於50℃加熱4小時。過濾鹽後(以3 x 8 ml之甲醇清洗)，減壓蒸發溶劑後以DCM(30 ml) 取代。有機相以水(5 x 30 ml)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由於甲苯沉澱而純化以提供9.3 g呈白色固體之1-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪 1,4-二氧化物(產率：80%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz,at 333K)δ 8.27(s,2H),7.75(s,1H),7.63(s,2H),7.26~7.19(m,2H),7.14(t,1H,J=7.4 Hz),7.09(d,1H,J=7.4 Hz),4.93(t,2H,J=11.6 Hz),4.70(t,2H,J=11.6 Hz),4.12(d,2H,J=10.7 Hz),3.84(s,3H),3.50(d,2H,J=10.3 Hz),2.47(s,3H),2.12(s,3H),1.40(s,6H)。
磷酸二-第三丁基酯(氯甲基酯)之合成
將亞磷酸二-第三丁基酯(40.36 mmole)與碳酸氫鉀(24.22 mmole)合併於35 ml水中。將溶液於冰浴中攪拌且經歷時1小時時間分成三等分添加過錳酸鉀(28.25 mmole)。然後使反應於室溫持續額外半小時。當反應加熱至60℃ 15分鐘時併入脫色碳 (600 mg)。然後真空過濾反應以移除固體二氧化鎂。固體以水清洗數次。然後濾液與1克脫色碳合併且於60℃加熱額外20分鐘。再次過濾溶液以產生無色溶液，然後將其真空蒸發以提供粗製的磷酸二-第三丁基酯鉀鹽。將磷酸二-第三丁基酯鉀鹽(5 g,20.14 mmole)溶解於甲醇(15 g)：於0℃以充分攪拌下對此溶液緩慢添加些微過量的濃HCl。酸的添加引起氯化鉀的沉澱。然後過濾固體且以甲醇清洗。然後藉由添加等莫耳當量的氫氧化四甲基銨(3.65 g,20.14 mmole)同時藉由鹽/冰浴以及充分攪拌下保持反應冷卻，而將母液中的化合物轉換成銨形式。所得透明溶液置於減壓以製得粗製產物。然後對經溶解於回流二甲氧基乙烷的磷酸二-第三丁基酯四甲基銨添加4.3克之氯碘甲烷(24.16 mmole)且攪拌1至2小時。然後過濾反應且將濾液置於減壓以濃縮於DME中的溶液。不進一步純化而將磷酸氯甲基酯二-第三丁基酯12至16%於DME中使用於合成4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((磷醯基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓。(60%產率)：1HNMR(CD3OD,300 MHz)δ 1.51(s,12H),5.63(d,2H,J=14.8).31P-NMR(CD3OD,300 MHz)δ -11.3(s,1 P).
4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((磷醯基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓之合成
將磷酸氯甲基酯二-第三丁基酯於DME(250 g之10%溶液，96.64 mmole)之溶液減壓蒸發直到形成淺黃色油，然後於50℃以318 ml之乙腈溶解。添加17.2 g(80.54 mmole)之1,8-雙(二甲基胺基)萘以及46.6 g(80.54 mmole)之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺後，將溶液於90℃加熱至少12小時。添加75 g之異丙基醚後，將沉澱的粗製產物冷卻至室溫，過濾且以乙腈、異丙基醚/丙酮(3：1)以及異丙基醚清洗，減壓乾燥以提供20至33 g呈白色固體之4-(5-{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基丙醯胺基}-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-{[雙(第三丁氧基)磷醯基]氧基甲基}哌嗪-1-鎓(產率：30至50%)。1H-NMR(CD3OD,400 MHz)δ 7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.76(s,2H),7.33-7.10(m,4H),6.80(s,1H),5.03(d,2H,J PH =8.5 Hz),4.52(s,2H),4.13(m,2H),3.83(m,2H),3.69(m,2H),3.52(m.2H),3.23(s,3H),2.53(s,3H),2.18(s,3H),1.46(s,18H),1.39(s,6H).31P-NMR(CD3OD,161 MHz)δ -5.01(s,1P)。對經溶解於180 g之甲醇及400 g之二氯甲烷之20 g(23.89 mmole)之4-(5-{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基丙醯胺基}-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-{[雙(第三丁氧基)磷醯基]氧基甲基}哌嗪-1-鎓，添加於二噁烷中之4M HCl(18.8 g,71.66 mmole)，且將溶液回流加熱3小時。添加200 g之二噁烷、DCM及甲醇後，減壓蒸餾直到產物沉澱，將其過濾且以異丙基醚(100 g)、丙酮(30 g)及戊烷(2 x 60 g)清洗。最後於55℃減壓乾燥產物以提供15至17 g呈白色固體之4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((磷醯基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(產率：88至93%)。1H-NMR(CD3OD,400 MHz)δ 7.02(s,1H),7.87(s,1H),7.74(s,2H),7.33-7.40(m,2H),7.27(m,1H),7.21(s,1H),7.16(d,1H,J=8.2 Hz),5.27(d,2H,J PH =7.9 Hz),4.29(m,2H),4.05(m,2H),3.85(m,2H),3.74(m,2H),3.35(s,3H),2.62(s,3H),2.23(s,3H),1.38(s,6H).31P-NMR(CD3OD,161 MHz)δ -2.81(t,1P,J PH =7.9 Hz)。
2.代表性式(I)化合物的評估
i.化學安定性與溶解度
一些代表性式(I)化合物的化學安定性與溶解度(相較於某些參考化合物)係報導於下述表1。安定性係根據ICH準則於加速條件(40℃)下測試。
ii.局部耐受性
相對於奈妥吡坦，於大鼠進行三個化合物(例如，上述表1之化合物編號1至3)之7日局部耐受性。藉由下述觀察證實所有三個化合物顯現良好的局部耐受性：‧於注射位點有最低的發炎信號且有極少浮腫；‧於任何研究動物沒有後期階段的血栓；‧化合物的發炎嚴重度類似於以載劑處理的動物；‧於任何尾部沒有觀察到組織壞死；以及‧發炎及白色血栓係由針頭注射經過血管所誘發。
iii.藥物動力學研究
於大鼠及犬進行三個化合物(例如，上述表1之化合物編號1至3)，相較於參考化合物-奈妥吡坦(經口投藥)，之藥物動力學(PKs)研究。
大鼠PKs研究：研究中所測試的大鼠為Wistar大鼠，雄性，體重為220至240 g，且每群5隻。劑量為10 mg/kg經由靜脈內(IV)以速率1 ml/min緩慢濃注投藥至尾靜脈。投藥至各動物的劑量之劑量體積為5 ml/kg(預配方為5%葡萄糖溶液)。對照動物僅接受載劑。投藥至各動物的劑量係根據最近紀錄的體重為基礎且紀錄各動物的投藥體積。投藥前，大鼠禁食12小時，自由攝取水分。於收集240分鐘時間點的血液後，餵食大鼠。於投藥前以及於靜脈投藥後0.05、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24及48小時於含有EDTA/NaF作為抗凝血劑與安定劑的管中收集0.2至0.3ml的血液。離心後，移除血漿且直到分析前冷凍儲存於接近-20℃。製作定量標準曲線於2、10、40、100、200、1000及2000 ng/ml(由以含有1%甲酸的甲醇稀釋)。對於標準曲線或QC樣品分 取50 ul之標準溶液且攙入50 ul之空白大鼠血漿樣品，接著添加100 ul之乙腈(利用IS)。以置換化合物之標準甲醇溶液之50 ul之甲醇使用於攙入50 ul之大鼠血漿樣品，添加100 ul之乙腈(利用IS)，用以測定大鼠血漿樣品。靜脈內投藥後於3、15及30分鐘之時間點的血漿樣品分別以空白大鼠血漿稀釋10或5倍。利用蛋白質沉澱(PPP)以乙腈前處理血漿。大鼠血漿樣品利用API4000 MS聯結HPLC分析。使用Repaglinide作為內標準。使用內校準方法對上述表1的化合物1或奈妥吡坦定量，LLOQ及標準曲線的線性範圍分別為2 ng/ml及2至2000 ng/ml。
犬PKs研究：研究中所測試的犬為Beagle犬，體重8至10 kg，及每群3隻雄性犬。於12隻幼犬進行四個PK試驗。劑量為3 mg/kg經由靜脈內(IV)緩慢注射於使用於旋轉之左及右頭靜脈或左及右隱靜脈而投藥。劑量體積為2 ml/kg於葡萄糖5% v/v溶液，使用注射泵(KDS 220,KD Scientific)以固定注射速率4 ml/min。投藥至各動物的劑量係根據最近紀錄的體重為基礎且紀錄各動物的投藥體積。奈妥吡坦3 mg/kg劑量係測試於2 ml/kg於載劑(DMSO：乙醇：Tween80溶液=5：4：1：90,v/v)中，取決於其溶解度。係於各單一PK研究前新鮮製備劑量。投藥前，犬禁食12小時，自由攝取水分。於收集480分鐘時間點的血液後，餵食犬。於投藥前以及於靜脈投藥後2、5、15、30分鐘、1、2、4、6、8、12、24、36、48及72小時於含有肝素的管中收集0.5 ml的血液。血漿樣品保存於-20℃直到分析。2週代謝後，相同群(靜脈投藥奈妥吡坦)藉由灌胃投藥用藥奈妥吡坦3 mg/kg，劑量體積為4 ml/kg於載劑(羧丙基甲基纖維素(Hypromellose)0.5%、 Tween-80 0.1%、氯化鈉0.9%於蒸餾水)中。所製備的定量標準曲線為2、10、40、100、200、1000及2000 ng/ml(由甲醇原液以含有1%甲酸的甲醇稀釋)。對於標準曲線或QC樣品，分取50 ul之標準溶液且攙入50 ul之空白犬血漿樣品，接著添加100 ul之乙腈(利用IS)。將50 ul置換該化合物標準甲醇溶液的甲醇用於攙入50 ul犬血漿樣品，且添加100 ul之乙腈(利用IS)，以測定犬血漿樣品。靜脈內投藥後於2、5、15及30分鐘之時間點的血漿樣品分別以空白犬血漿稀釋5或2倍。利用蛋白質沉澱(PPP)以乙腈前處理血漿。犬血漿樣品利用API4000 MS聯結HPLC分析。使用MRM(+)分別掃描奈妥吡坦及上表1之化合物編號1至3。使用瑞格列奈(Repaglinide)作為內標準。
發現所有三個化合物，當以劑量3 mg/kg靜脈投藥時，於大鼠及犬均有效地轉換成奈妥吡坦。亦發現化合物編號1以相同劑量用藥於犬時，與經口投藥奈妥吡坦為生物相等性。比較性生物相等性研究的數據係報導於下述表2：
本申請案中，參考各種文獻。該等文獻的揭示內容其全文以參考方式併入本文以更詳細地敘述本發明所述技術領域之現狀。應了解此項技術領域具有通常知識者可完成各種修改於變化而不悖離本發明的範疇與精神。其他具體實施例對於此項技術領域者由考慮本文所揭露發明的說明書及實施而明顯可知。說明及實例僅作為例示性，而發明之真實的範疇與精神係由後文之申請專利範圍所界定。

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物， 其中：R係選自下述所成組群：氫、羥基、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基以及雜芳基烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；R1及R2係獨立地選自下述所成組群：氫、羥基、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基以及雜芳基烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；或R1與相同苯環上的原子及/或其他取代基一起形成稠合或非稠合之單環、雙環或三環之雜環或碳環，該環視需要獨立地經一個或一個以上的R103取代基取代； 或R2與相同苯環上的原子及/或其他取代基一起形成稠合或非稠合之單環、雙環或三環之雜環或碳環，該環視需要獨立地經一個或一個以上的R103取代基取代；R3及R4係獨立地選自下述所成組群：氫、羥基、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；或R3及R4，與其連結的原子一起形成稠合或非稠合之單環、雙環或三環之雜環或碳環，該環視需要獨立地經一個或一個以上的R103取代基取代；R5及R6係獨立地選自下述所成組群：氫、羥基、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-OR101、-NR101R102、-NR101C(O)R102、-C(O)R101、-C(O)OR101、-C(O)NR101R102、-烷基NR101R102、-S(O)2R102、-SR101、-S(O)2NR101R102、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；X係選自下述所成組群：-C(O)NR101R102、-烷基O、-烷基NR101R102、-NR101C(O)及-NR101烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；Y係選自下述所成組群：-NR101R102、-NR101烷基OH、-NR101S(O)2烷基、-NR101S(O)2苯基、-N=CH-NR101R102、雜環烷基 及雜環烷基烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；Z係選自下述所成組群之結構式： 其中式(Ia)意指氧化物；R100、R100"、R101、R102及R103係各自獨立地選自下述所成組群：氫、氰基、-NO2、-OR104、氧化物、羥基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R104、-C(O)OR104、-C(O)NR104R105、-NR104R105、-NR104S(O)2R105、-NR104C(O)R105、-S(O)2R104、-SR104及-S(O)2NR104R105，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；或R101及R102，與其連結的原子一起形成稠合或非稠合之單環、雙環或三環之雜環或碳環，該環視需要獨立地經一個或一個以上的R103取代基取代；或R100及R100"，與其連結的原子一起形成稠合或非稠 合之單環、雙環或三環之雜環或碳環，該環視需要獨立地經一個或一個以上的R103取代基取代；R104及R105係各自獨立地選自下述所成組群：氫、氰基、-NO2、羥基、氧化物、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；m係由0至4；n係由0至5；p係由0至1；以及限制條件為若式(I)化合物存在非吡啶N-氧化物(N-→O+)，則式(I)化合物之N-氧化物總數多於一。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5及R6係各自獨立地選自下述所成組群：氫、羥基、胺基、烷基、烯基、環烷基、鹵素、氰基、-OR101及CF3。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，其中X為-NR101C(O)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，其中Y為雜環烷基或雜環烷基烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，其中該式(I)化合物具有式(II)結構： 其中Q及R係各自獨立地選自下述所成組群：C、O、S及N，其視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；R7係選自下述所成組群：氫、烷氧基、烷氧基烷基、-OR101、羥基、羥基烷基、胺基、烷基、烯基、環烷基及鹵素，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；s係由0至4；以及所有其他基團係如式(I)所定義。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，其中該式(I)化合物具有式(III)結構： 其中 R8係選自下述所成組群：氫、烷基、烯基及環烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；R9為烷基或環烷基，各視需要經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；以及所有其他基團如式(I)及式(II)所定義。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，其中該式(I)化合物具有式(IV)結構： 其中，p獨立地為0或1；以及所有其他基團係如式(I)、式(II)及式(III)所定義。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，其中式(I)化合物具有式(V)結構： 其中，p獨立地為0或1；以及所有其他基團係如式(I)、式(II)、 式(III)及式(IV)所定義。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，其中式(I)化合物具有式(VI)結構： 其中，R200及R300係各自獨立地選自下述所成組群：氫、烷基及環烷基，各視需要獨立地經一個或一個以上獨立的R103取代基取代；或R200及R300各獨立地為有機或無機陽離子；p獨立地為0或1；以及所有其他基團係如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及式(V)所定義。
  10. 一種化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，該化合物係選自下述所成群組：
  11. 一種於有其需要的患者治療嘔吐、膀胱功能異常、憂鬱或焦慮的方法，包括對該患者投藥醫療有效量之申請專利範圍第1項的式(I)化合物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該嘔吐包括化療誘發的噁心與嘔吐(CINV)、放療誘發的噁心與嘔吐(RINV)或手術後的噁心與嘔吐(PONV)。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該嘔吐為由中度或高度致噁性化療所誘發。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該嘔吐為由中度或高度致噁性化療所誘發的急性嘔吐與延遲性嘔吐。
  15. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該膀胱功能異常係選自尿急、排尿頻率高、頻尿、夜尿、低延期時間、次最佳體積閾以及神經性膀胱，或其組合。
  16. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，係藉由選自下述所成群組的一種或多種途徑投藥：直腸、頰、舌下、靜脈內、皮下、皮內、經皮、 腹腔內、經口、滴眼劑、腸道外以及局部投藥。
  17. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受鹽類或加成物，係由約10 mg至約200 mg之劑量靜脈內投藥。
  18. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該嘔吐為由中度或高度致噁性化療所誘發的急性嘔吐與延遲性嘔吐，進一步包括投藥5-HT3拮抗劑及皮質類固醇。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該5-HT3拮抗劑為昂丹司瓊(ondansetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、格尼司瓊(granisetron)或托比斯瓊(tropisetron)，或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如申請專利範圍第11項所述之方法，進一步包括投藥2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺(奈妥吡坦)。
  21. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該對象為人類。
  22. 一種醫藥組成物，包括醫療有效量的申請專利範圍第1項所述之化合物，以及一種或多種醫藥上可接受賦形劑。
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