BR112014012878B1 - Composto, uso de um composto, composição farmacêutica e processos de fabricação de um composto - Google Patents

Composto, uso de um composto, composição farmacêutica e processos de fabricação de um composto Download PDF

Info

Publication number
BR112014012878B1
BR112014012878B1 BR112014012878-2A BR112014012878A BR112014012878B1 BR 112014012878 B1 BR112014012878 B1 BR 112014012878B1 BR 112014012878 A BR112014012878 A BR 112014012878A BR 112014012878 B1 BR112014012878 B1 BR 112014012878B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
use according
pharmaceutically acceptable
emesis
formula
Prior art date
Application number
BR112014012878-2A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112014012878A2 (pt
BR112014012878A8 (pt
Inventor
Alessio Venturini
Claudio Giuliano
Claudio Pietra
Emanuela Lovati
Luca Fadini
Peter Manini
Roberta Cannella
Valentino J. Stella
Original Assignee
Helsinn Healthcare Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48094815&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112014012878(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Helsinn Healthcare Sa filed Critical Helsinn Healthcare Sa
Publication of BR112014012878A2 publication Critical patent/BR112014012878A2/pt
Publication of BR112014012878A8 publication Critical patent/BR112014012878A8/pt
Publication of BR112014012878B1 publication Critical patent/BR112014012878B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSOS DE FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO. São descritos compostos, composições e métodos para a prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente mediadas pelo receptor neuroquinina (NK1).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade do pedido provisório americano n° 61/564,537, depositado em 29 de novembro de 2011, e é uma continuação em parte do pedido de patente não-provisório americano 13/478.361, depositado em 23 de maio de 2012.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a novos compostos de 4-fenil- piridina e usos médicos destes, particularmente na prevenção e/ou tratamento de condições médicas moduladas pelo receptor neuroquinina (NK1).
DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA
[003] Substância P é um neuropeptídeo de 11-aminoácidos supostamente envolvido em várias condições patológicas incluindo asma, inflamação, dor, psoríase, enxaqueca, discinesia, cistite, esquizofrenia, êmese e ansiedade, devido a suas localizações e funções. A substância P é um agonista para o receptor NK1 e provoca transdução de sinal intracelular através de sua interação com o receptor NK1 receptor.
[004] O receptor NK1 foi descrito como estando envolvido em vários distúrbios e doenças e vários antagonistas de NK1 foram desenvolvido para fins de tratamento ou prevenção de tais distúrbios e doenças. Por exemplo, Kramer et al. (Science 281 (5383), 1640-1645, 1988) descreve testes clínicos para antagonistas de receptor NK% no tratamento de ansiedade, depressão, psicose, esquizofrenia e êmese. Gesztesi et al. (Anesthesiology 93(4), 931 -937, 2000) também descreve o uso de antagonistas do receptor NK3 no tratamento de êmese. A patente americana n° 6,297,375 para Hoffmann-La Roche descreve uma classe de compostos de 4-fenil-piridina que são antagonistas NK1 que são úteis para o tratamento de doenças do SNC, tais como depressão, ansiedade ou êmese. Nempitant é um antagonista de NK1 seletivo entre esses compostos de 4-fenil-piridina e atualmente encontra-se em desenvolvimento clínico em combinação com palonosetron (um antagonista do receptor 5-HT3) para a prevenção de náusea e vômito induzidos pela quimioterapia (CINV) por Helsinn Healthcare.
[005] Derivados de Mono-N-óxido de compostos de 4-fenil-piridina são descritos na patente americana n° 6,747,026 por Hoffmann-La Roche. Esses derivados de N-óxido são supostamente concebidos para superar limitações nos compostos parentais que de outra forma limitariam sua utilidade clínica tal como solubilidade ou limitações farmacocinéticas. Porém, nenhum dado fisioquímico ou biológico dos derivados de mono-N-óxido são relatados na patente 4026.
[006] A patente Americana n° 5,985,856 da Universidade de Kansas descreve derivados de N-fosforiloximetil solúvel em água e aminas secundárias e terciárias e o uso de tais derivados para melhorar os perfis de solubilidade de loxapina e cinarizina. A patente '856 não descreve como a porção de N-fosforiloximetil afetaria outros atributos críticos do produto de fármaco, tal como estruturas de pró-fármaco, estabilidade de pró-fármaco, custo sintético e seletividade do protocolo de fosforiloximetilação.
[007] Em vista do exposto acima, existe a necessidade de descobrir novos derivados e métodos de fabricação de compostos de 4-fenil- piridina que sejam antagonistas eficazes do receptor e NK1 e que melhorem as propriedades físico-químicas e/ou biológicas aumentadas.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[008] Em vista do exposto acima, os inventores desenvolveram uma nova classe de derivados de 4-fenil-piridina que são particularmente bem adaptados para antagonização do receptor NK1 e que apresenta a seguinte fórmula geral (I):
Figure img0001
e sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos destes.
[009] Compostos de fórmula (I), também conhecidos como derivados de 4-fenil-piridina são particularmente úteis para prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente relacionadas ao receptor NK1 em um indivíduo. Correspondentemente, em outra concretização a invenção provê um método de tratamento de uma doença que é mediada pelo receptor NK1 compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste.
[010] Também são descritas composições farmacêuticas para prevenir e/ou tratar de doenças que são fisiologicamente relacionadas ao receptor NK1 em um indivíduo, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma concretização a invenção é um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste.
Figure img0002
onde: R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, hidroxialquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxialquila, -OR101, - NR101R102, -NR105C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, - aIquilNR101R102, -S(O)2R102, -SR101, -S(O)2R101R102, arila, arilalquila, heterocicloaiquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, hidroxialquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxialquila, -OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alquilNR101R102, -S(O)2R102 , -SR101, -S(O)2N101R102, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituntes R103 independentes; ou R1 junto com os átomos e/ou outros substituintes no mesmo anel fenila, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico mono, bicíclico ou tricíclico fundido ou não fundido que é opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103; ou R2 junto com os átomos e/ou outros substituintes no mesmo anel fenila, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico mono, bicíclico ou tricíclico fundido ou não-fundido que é opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, hidroxialquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxialquila, -OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -aIquilNR101R102, -S(O)2R102 , -SR101, -S(O)2NR101R102, arila, arilalquila, heterocicloaiquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103; ou R3 e R4, junto com os átomos que conectam os mesmos, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico mono, bicíclico ou tricíclico fundido ou não-fundido que é opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103; R5 e R6, são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, hidroxialquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxialquila, -OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alquilNR101R102, -S(O)2R102 , -SR101, -S(O)2R101R102, arila, arilalquila, heterocicloaiquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; X é selecionado a partir do grupo que consiste em - C(O)NR101R102, -alquilO, -alquilNR101R102, -NR102C(O) e -NR101 alquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentes R103; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em -NR101R102, - NR101alquilOH, -NR101S(O)2alquila, -NR101S(O)2fenila, -N=CH-NR101R102, heterocicloalquila e heterocicloalquilalquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; Z é uma fórmula estrutural selecionada a partir do grupo que consiste em:
Figure img0003
onde a fórmula (la) refere-se a um óxido; R100, R100", R101, R102 e R103 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -NO2, -OR104, óxido, hidroxi, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxi, alcoxialquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -C(O)R104, -C(O)OR104, -C(O)NR104R105, - NR104R105, -NR104S(O)2R105, -NR104C(O)R105, -S(O)2R104 , -SR104 e - S(O)2NR104R105, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes ou R101, R102, junto com os átomos que conectam os mesmos, formam um anel carbocílico ou heterocíclico mono, bicíclico ou tricíclico fundido ou não-fundido que é opcional e independentemente substituído com um ou mais substituntes R103 independentes ou R100, R100", junto com os átomos que conectam os mesmos, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico mono, bicíclico ou tricíclico fundido ou não-fundido que é opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103; R104 e R105 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -NO2, hidroxi, óxido, hidroxialquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxi, alcoxialquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; p é 0 ou 1 ; e contanto que se um N-Óxido não-piridina (N-^G+) estiver presente no composto de fórmula (I), então o número total de N-óxido no composto de fórmula (I) será mais do que um.
[011] Em outra concretização a invenção é o uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1) conforme acima definido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste, na fabricação de um medicamento que seja capaz de tratar êmese, disfunção da bexiga, depressão ou ansiedade, em um paciente que necessita dele.
[012] Em uma concretização alternativa a invenção é um método de tratamento da êmese, disfunção da bexiga, depressão ou ansiedade, em um paciente que necessita dele, compreendendo a administração em dito paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme acima definido.
[013] Em ainda outra concretização a invenção é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0004
Figure img0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste.
[014] Em uma outra concretização a invenção é um composto de fórmula GA1
Figure img0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[015] A Figura 1 reproduz dados de estabilidade para vários sais de 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin- 2-il)-1-metil-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium. A Figura 1 mostra o comportamento de degradação no curso do tempo para vários sais de 4-(5-(2- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1- metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[016] Antes dos presentes compostos, composições, artigos, dispositivos, e/ou métodos serem descritos e relatados, naturalmente que eles não estão limitados a métodos sintéticos específicos ou métodos de tratamento específicos desde que não especificado de outra forma, ou em relação a reagentes particulares, desde que não especificado de outra forma, como tais poderão naturalmente variar. Também subentende-se que a terminologia aqui usada é para fins de descrição de concretizações particulares somente e não possui caráter restritivo. MATERIAIS A. COMPOSTOS
[017] São descritos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos destes representados pela fórmula (I):
Figure img0007
Fórmula (I) onde: é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, hidroxialquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxi, alcoxialquila, -OR101 , -NR101R102 -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, - C(O)NR101R102, -alquilNR101R102, -S(O)2R102, -SR101, -S(O)2NR101R102, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, hidroxialquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxi, alcoxialquila, -OR101, -NR101R102, - NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102 -alquilNR101R, - S(O)2R102, -SR101, -S(O)2NR101R102, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; ou R1 junto com os átomos e/ou outro(s) substituinte(s) no mesmo anel fenila forma um anel carbocíclico ou heterocíclico mono, bicíclico ou tricíclico fundido ou não-fundido que é opcional e independentemente substituído com um ou mais R103 substituentes; ou R2 junto com os átomos e/ou outro(s) substituinte(s) no mesmo anel fenila formam um anel carbocíclico ou heterocíclico mono, bicíclico ou tricíclico fundido ou não-fundido que é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes R103; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, hidroxiaiquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxi, alcoxialquila, -OR101, -NR101R102, - NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alquilNR101R102, - S(O)2R102, -SR101, -S(O)2NR101R102, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; ou R3 e R4, junto com os átomos que conectam os mesmos, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico mono, bicíclico ou tricíclico fundido ou não-fundido que é opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103; R5 e R6, são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, hidroxiaiquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxi, alcoxialquila, -OR101, -NR101R102, - R101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alquilNR101R102, - S(O)2R102, -SR101, -S(O)2NR101R102, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; X é selecionado a partir do grupo que consiste em - C(O)NR101R102, -alquilO, -alquilNR101R102, -NR101C(O) e -NR101alquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em - NR101R102, -NR101alquilOH, -NR101S(O)2alquila, -NR101S(O)2fenila, -N=CH- NR101R102, heterocicloalquila e heterocicloalquilalquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; Z é uma fórmula estrutural selecionada a partir do grupo que consiste em:
Figure img0008
. onde a fórmula (la) refere-se a um óxido; R100, R100", R101, R102 e R103 são cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -NO2, -OR104, óxido, hidroxi, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxi, alcoxialquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -C(O)R104, -C(O)OR101, -C(O)NR104R105, - NR104R105, -NR104S(O)2R105, -NR104C(O)R105f -S(O)2R104, -SR104 e - S(O)2NR104R105, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; ou R101, R102, junto com os átomos que conectam os mesmos, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico mono, bicíclico ou tricíclico fundido ou não-fundido que é opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103; ou R100, R100", junto com os átomos que conectam os mesmos, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico mono, bicíclico ou tricíclico fundido ou não-fundido que é opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103; R104 e R105 são cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -NO2, hidroxi, óxido, hidroxialquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, alcoxi, alcoxialquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; m é de 0 a 4; n é de 0 a 5; p é de 0 a 1; e contanto que um N-Óxido não-piridina (N-^0+) estiver presente no composto de fórmula (I), o número total de N-Óxido no composto de fórmula (I) será mais do que um. Em outra realização, a invenção exclui todas as formas de N-óxido.
[018] Em algumas formas, os compostos conforme atualmente descritos são compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos destes, sendo que R, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, amino, alquila, alquenila, cicloalquila, halogênio, ciano, -OR101 e CF3.
[019] Em algumas outras formas, os compostos conforme atualmente descritos são compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos destes, sendo que X é -NR101 C(O). Em algumas outras formas, os compostos conforme atualmente descritos são compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos destes, sendo que Y é um heterocicloalquila ou heterocicloaalquilalquila. Em ainda algumas outras formas, os compostos conforme atualmente descritos são compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos destes, sendo que o composto de fórmula (I) apresenta uma estrutura de fórmula (II):
Figure img0009
Fórmula (II) onde Q e R’ são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C, O, S, e N, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alcoxi, alcoxialquila, -OR101, hidroxi, hidroxialquila, amino, alquila, alquenila, cicloalquila e halogênio, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103; s é de 0 a 4; e todas as outras variáveis são definidas como para fórmula (I).
[020] Em algumas formas, os compostos conforme atualmente descritos são compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos destes, sendo que o composto de fórmula (I) apresenta uma estrutura de fórmula (III):
Figure img0010
Fórmula (III) onde R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila e cicloalquila, cada um opcional e independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; R é alquila ou cicloalquila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes e todos os outros radicais são definidos como para fórmula (I) e fórmula (II).
[021] Em algumas outras formas, os compostos conforme atualmente descritos são compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou aductos destes, sendo que o composto de fórmula (1) apresenta uma estrutura de fórmula (IV):
Figure img0011
Fórmula (IV) onde p é independentemente 0 ou 1; e todos os outros radicais são definidos como para fórmula (I), fórmula (II) e fórmula (III).
[022] Em algumas formas, os compostos conforme atualmente descritos são compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos destes, sendo que o composto de fórmula (I) apresenta uma estrutura de fórmula (V):
Figure img0012
Fórmula (V) onde p é independentemente 0 ou 1; e todos os outros radicais são definidos como para fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) e fórmula (IV).
[023] Em algumas outras formas, os compostos conforme atualmente descritos são compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos destes, sendo que o composto de fórmula (I) apresenta uma estrutura de fórmula (VI):
Figure img0013
Fórmula (VI) onde R200 e R300 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e cicloalquila, cada um independentemente substituído com um ou mais substituintes R103 independentes; ou R200 e R300 são cada um independentemente um cátion orgânico ou inorgânico; p é independentemente 0 ou 1; e todos os outros radicais são definidos de acordo com a fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV) e fórmula (V).
[024] Em algumas formas, os compostos conforme atualmente descritos são compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos destes, sendo que o composto de fórmula (I) é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0014
Figure img0015
[025] Um composto particularmente preferido é o sal HQ de cloridrato de cloreto de GA1 que apresenta a seguinte estrutura química que descobriu-se ser extraordinariamente resistente ao desacoplamento do oxo- fosfonometil, e reversão da porção ativa ao seu estado parental.
Figure img0016
SAIS E ADUTOS
[026] As composições e compostos descritos podem ser usados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Dependendo do composto particular, um sal do composto pode ser vantajoso devido a uma ou mais das propriedades físicas do sal tal como estabilidade ao armazenamento aumentada em diferentes temperaturas e umidades ou a uma solubilidade desejada em água ou óleo. Em alguns casos, um sal de um composto também pode ser usado como um auxiliar no isolamento, purificação e/ou resolução do composto.
[027] Quando um sal é concebido para ser administrado a um paciente (em contrapartida, por exemplo, ao ser usado em um contexto), o sal é preferivelmente farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal preparado pela combinação de um composto tal como os compostos descritos, com um ácido cujo ânion ou uma base cujo cátion é em geral considerado adequado para o consumo humano. Sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos métodos descritos devido à sua maior solubilidade aquosa com relação ao composto parental. Para o uso na medicina, os sais dos compostos descritos são "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Sais compreendidos dentro do termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais não-tóxicos dos compostos descritos que em geral são preparados pela reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado.
[028] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos descritos, quando possível incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos hidroclóricos, hidrobrômicos, hidrofluóricos, bóricos, fluorbóricos, fosfóricos, metafosfóricos, nítricos, carbônicos, sulfônicos e sulfúricos e ácidos orgânicos tais como ácido acético, benzenosulfônico, benzóico, cítrico, etanosulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isotiônico, láctico, lactobiônico, maléico, málico, metanosulfônico, trifluorometanosulfônico, succínico, toluenosulfônico, tartárico, e trifluoroacético. Ácidos orgânicos adequados em geral incluem, por exemplo, classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos, e sulfônicos.
[029] Exemplos específicos de ácidos orgânicos adequados incluem acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algênico, ácido β-hidroxibutirico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato. canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, pierato, pivalato, tiocianato, tosilato, e undeeanoato.
[030] Além disso, onde os compostos descritos portam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados destes podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, cobre, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Em algumas formas, sais de base são formados a partir de bases que formam sais não-tóxicos incluindo alumínio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, temeilarnina e sais de zinco.
[031] Sais orgânicos podem ser feitos a partir de sais de amina secundária, terciária ou quaternária, tais como trome tamina, dietilamina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), e procaina. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes tais como alquil (C1-C6) haletos inferiores (por exemplo, brometos, iodetos e cloretos de metila, etila, propila, e butila), dialquil sulfatos (por exemplo, dimetil, dietil, dibutil, e diamil sulfatos), haletos de cadeia longa (por exemplo, brometos, iodetos e cloretos de decila, laurila, miristila, e estearila), arilalquila haletos (por exemplo, brometos de benzila e fenila), e outros. Em algumas formas, hemi-sais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hemisulfato e hemicálcio. Os compostos descritos podem existir tanto nas formas não solvatadas como solvatadas. Um "solvato" conforme aqui usado é uma solução não aquosa ou dispersão na qual existe uma combinação não- covalente ou facilmente dispersável entre solvente e soluto, ou meios de dispersão e fase dispersa.
[032] As composições e compostos descritos podem ser usados na forma de adutos derivados por formação de pares Lewis, adutos covalentemente ligados, por exemplo, entre átomos N e reagentes contendo carbonila, hidratos e alcoolatos. Adutos anfitrião-convidado contendo espécies moleculares não ligados ou associados ao composto medicinal e outros clatratos.
[033] Dependendo do composto particular, um aduto do composto pode ser vantajoso devido a uma ou mais das propriedades físicas de aduto tais como estabilidade farmacêutica melhorada em diferentes temperatura e umidades ou uma solubilidade desejada em água ou óleo. Em alguns casos, um aduto de um composto também pode ser usado como um auxiliar no isolamento, purificação e/ou resolução do composto.
[034] Quando um aduto é concebido para ser administrado a um paciente (ao contrário, por exemplo, quando usado em um contexto in vitro), o aduto é preferivelmente farmaceuticamente aceitável. O termo "aduto farmaceuticamente aceitável" refere-se a um aduto preparado pela combinação de um composto, tal como os compostos descritos com um gás, água, solvente, base Lewis, moléculas contendo carbonila ou molécula hospedeira que em geral é considerada adequada para consumo humano. Espécies de adição farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos métodos descritos devido à sua maior solubilidade aquosa com relação ao composto parental. Para uso na medicina, os adutos dos compostos descritos são "adutos farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos. Adutos compreendidos dentro do termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a adutos não- tóxicos dos compostos descritos que são em geral preparados mediante reação de um composto da invenção com espécies de adição orgânicas ou inorgânicas adequadas.
[035] Adutos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos descritos quando spossível incluem aqueles derivados de bases de Lewistais como ácido bórico, hidróxido de alumínio, sufóxidos orgânicos, sulfonas orgânicas, sais de sulfônico orgânicos, H3PO3, siloxanos, e outras bases de Lewis.
[036] Adutos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos descritos, quando possível, também incluem aqueles derivados de ligação covalente entre um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre do composto e dióxido de carbono, alquil aldeídos inferiores ou cetona, vanilina, aminoácido ou um ácido nucléico.
[037] Adutos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos descritos, quando possível também incluem aqueles derivados de inclusão de um gás não ligado tal como dioxigênio, dinitrogênio, dióxido de carbono, óxido nitroso, etil éter, ou outro gás, presente dentro, mas não ligado a uma fase cristalina ou amorfa do composto.
[038] Adutos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos descritos, quando possível também incluem aqueles derivados de associação de uma molécula do composto com água, um alquil álcool inferior farmaceuticamente aceitável ou outro solvente farmaceuticamente aceitável que esteja associado em uma razão molecular com o composto. Em uma concretização o aduto é opcionalmente um clatrato.
ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS
[039] Os compostos de fórmula (I) (e outros compostos descritos), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou adutos podem ser preparados pelos métodos conforme ilustrados por exemplos descritos na seção de "exemplos" junto com métodos sintéticos conhecido no estado da técnica de química orgânica ou modificações e derivações que sejam familiares ao versado na técnica. Os materiais de partida aqui usados estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos rotineiros conhecidos no estado da técnica (tal como aqueles métodos descritos em livros de referência padrões tais como no Compendium of Organic Synthesis Methods, Vol. I- VI (publicado pela Wiley-lnterscience)). Métodos preferidos incluem, mas não estão limitados àqueles a seguir descritos. Durante qualquer uma das sequências sintéticas a seguir ele pode ser necessário e/ou desejado para proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas em questão. Isso pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais tais como aqueles descritos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981 ; T, W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, T, W. Greene e P, G, M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, e P. G. M, Wuts and T.W.Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006. Isolamento e purificação dos produtos são realizados através de procedimentos padrões conhecidos ao químico versado na técnica.
[040] A invenção também provê métodos de fabricação de pró- farmacos adequados dos derivados 4-fenil-piridina. Em uma concretização a invenção provê uma síntese livre de ácido, de único estágio para funcionalização de aminas terciárias mediante reação com ésteres de clorometil dialquil fosfato para criar pró-fármacos de (fosfooxi)metila que são substratos para enzimas de fosfatase. Em contrapartida o estado da técnica exige múltiplas etapas sintéticas para reações comparáveis que incluem a necessidade de uso de sequestradores de prótons durante a reação inicial e exigem ácido forte para desproteger o grupo fosfato em outra etapa. Em outra concretização a invenção provê métodos de fabricação de ésteres de clorometil dialquil fosfato com pureza adequada e economia, pois a qualidade de composições de éster de fosfato a partir de fontes comerciais é tão baixa para prover rendimentos aceitáveis para reações de acordo com invenção. Em uma concretização adicional a invenção provê um método para estabilizar os pró-fármacos de (fosfooxi)metila de acordo com a invenção pela combinação com dois equivalentes de ácido clorídrico pois embora o estado da técnica tenha preferido o uso de sais dibásicos de substituintes (fosfooxi)metila para sais de amônio quaternário em pró-fármcos, a presente invenção descobriu que tais sais são instáveis e reformam o fármaco subjacente durante o armazenamento.
DEFINIÇÕES DE TERMOS
[041] O termo "alquila" refere-se a substituinte hidrocarbila saturado de cadeia linear ou ramificada (i.e., um substituente obtido a partir de um hidrocarboneto mediante remoção de um hidrogênio) contendo de um a vinte átomos de carbono; em uma concretização de um a doze átomos de carbono; em outra concretização, de um a dez átomos de carbono; em outra concretização de um a seis átomos de carbono; e em outra concretização, de um a quatro átomos de carbono. Exemplos de tais substituintes incluem metila, etila, propila (incluindo n-propila e isopropila), butila (incluindo n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila), pentila, iso-amila, hexila e similares.
[042] O termo "alquenila" refere-se a um substituinte hidrocarbila de cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas e de dois a vinte átomos de carbono; em outra concretização de dois a doze átomos de carbono; em outra concretização de dois a seis átomos de carbono; e em outra concretização de dois a quatro átomos de carbono. Exemplos de alquenila incluem etenila (também conhecido como vinila), alila, propenila (incluindo 1 - propenila e 2-propenile) e butenila (incluindo 1-butenila 2-butenila e 3-butenila). O termo "alquenila" compreende substituentes com orientações 'cis" e "trans" ou alternativamente orientações ‘'E" e "Z".
[043] O termo "benzila" refere-se um radical metila substituído com fenila.
[044] O termo "anel carbocíclico" refere-se a um anel cíclico saturado, cíclico parcialmente saturado ou aromático contendo de 3 a 14 átomos de anel carbônico ("átomos de anel" são os átomos ligados para formar o anel). Um anel carbocíclico contém tipicamente de 3 a 10 átomos de anel carbônico. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciccopentila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclohexila, ciclohexenila, ciclohexadienila, e fenila. Um "Sistema de anel carbocíclico" alternativamente pode ser 2 ou 3 anéis fundidos juntos tais como naftalenila, tetrahidronaftalenila (também conhecida como "tetralinila"), indenila, isoindenila, indanila, biciclodeeanila, antracenila, fenantreno, benzonaftenila (também conhecido como "fenalenila"), fluorenila, e decalinila.
[045] O termo "anel heterocíclico" refere-se a anel cíclico saturado, cíclico parcialmente saturado ou aromático contendo de 3 a 14 átomos de anel ("átomos de anel" são os átomos ligados entre si para formar o anel), no qual pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo que é oxigênio, nitrogênio, ou enxofre, com os átomos de anel remanescente que são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[046] O termo "cicloalquila" refere-se a um substituinte carbocíclico saturado com três a quatorze átomos de carbono. Em uma concretização, um substituinte cicloalquila tem três a dez átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciciopentila e ciclohexila.
[047] O termo "cicloalquila" também inclui substituentes que são fundidos formando um anel aromático C6-C10 ou formando um anel heteroaromático de a 5-10 membros, sendo que um grupo com um tal grupo cicloalquila fundido como um substituinte é ligado a um átomo de carbono do grupo cicloalquila. Quando tal grupo cicloalquila fundido é substituído com um ou mais substituintes um ou mais substituintes, desde que não conste indicação diferente, são respectivamente a um átomo de carbono do grupo cicloalquila. O anel aromático C6-C10 ou anel heteroaromático de 5 a 10 membros pode ser opcionalmente substituído com halogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, ou =O.
[048] O termo "cicloalquenila" refere-se a um substituinte carbocíclico parcialmente insaturado com três a quatorze átomos de carbono, tipicamente três a dez átomos de carbono. Exemplos de cicloalquenila incluem ciclobutenila, ciclopentenila, e ciclohexenila.
[049] Um cicloalquila ou cicloalquenila pode ser um anel simples, que contém tipicamente de 3 a 6 átomos de anel. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclopeniadienila, ciclohexila, ciclohexenila, ciclohexadienila e fenila. Alternativamente, 2 ou 3 anéis podem ser fundidos juntos, tais como biciclodeeanila e decalinila.
[050] O termo "arila" refere-se a um substituinte aromático contend um anel ou dois ou três anéis. O susbtituinte arila apresenta seis a dezoito átomos de carbono. Como exemplo, o substituinte arila pode apresentar seis a quatorze átomos de carbono. O termo "arila" pode referir-se a substituintes tais como fenila, naftila e antracenila. O termo "arila" também inclui substituintes tais como fenila, naftila e antracenila e que são fundidos formando um anel carbocíclico C4-C10, tais como um anel carbocíclico C5 ou um C6 ou anel heterocíclico de 4 a 10 membros, sendo que um grupo com um tal grupo arila como substituinte é ligado a um carbono aromático do grupo arila. Quando um tal grupo arila fundido é substituído com um ou mais substituintes, um ou mais substituintes, desde que não conste indicação diferente, são respectivamente ligados a um carbono aromático do grupo arila fundido. O anel carbocíclico C4C10 ou anel heterocíclico de 4 a 10 membros pode ser opcionalmente substituído com halogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, ou =O. Exemplos de grupos arila incluem correspondentemente fenila, naftalenila, tetrahidronaftalenila (também conhecido como "tetralinila"), indenila, isoindenila, indanila, antracenila, phenantrenila, benzonaftlienila (também conhecido como "fenalenila"), e fluorenila.
[051] Em alguns casos, o número de átomos de carbono em um substituinte hidrocarbila (por exemplo, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, erila, etc.) é indicado pelo prefixo "Cx-Cy-," sendo que x é o mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituente. Desse modo, por exemplo, "C1-C6-alquila" refere-se a um substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ilustrando a seguir, C3-C6-cicloalquila refere-se a cicloalquila saturado contendo de 3 a 6 átomos de anel carbônico. Em alguns casos, o número de átomos em um substituinte cíclico contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, heteroarila ou heterocicloalquila) é indicado pelo prefixo "de X-Y membros", sendo que x é o mínimo e y é o número máximo de átomos que formam a porção cíclica do substituente. Desse modo, por exemplo, heterocicloalquila de 5 a 8 membros refere-se a um heterocicloalquila contendo de 5 a 8 átomos, incluindo um ou mais heteroátomos, na porção cíclica do heterocicloalquila.
[052] O termo "hidrogênio" refere-se a um substituinte hidrogênio e pode ser descrito como -H.
[053] O termo "hidroxi" refere-se a -OH. Quando usado em combinação com outros termos o prefixo "hidroxi" indica que o substituinte ao qual o prefixo está ligado é substituído com um ou mais subtituintes hidroxi. Compostos portando um carbono para o qual um ou mais substituintes hidroxi incluem, por exemplo, álcoois, enóis e fenol.
[054] O termo "hidroxialquila" refere-se a um alquila que é substituído com pelo menos um substituinte hidroxi. Exemplos de hidroxialquila incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e hidroxibutila.
[055] O termo "nitro" significa -NO2.
[056] O termo "ciano" (também chamado "nitrila") -CN.
[057] O termo "carbonila" significa -C(O)-.
[058] O termo "amino" refere-se a -NH2.
[059] O termo "alquilamino" refere-se a grupo amino sendo que pelo menos uma cadeia alquila é ligada ao amino nitrogênio no lugar de um átomo de hidrogênio. Exemplos de substituentes alquilamino incluem monoalquilamino tais como metilamino (exemplificado pela fórmula -NH(CH3)), e dialquilamino tais como dimetilamino.
[060] O termo "aminocarbonila" significa -C(O)-NH2.
[061] O termo "halogênio" refere-se a fluor (que pode ser descrito como -F), cloro (que pode ser descrito como -CI), bromo (que pode ser descrito como -Br), ou iodo (que pode ser descrito como -i). Em uma concretização, o halogênio é cloro. Em outra concretização, o halogênio é flúor.
[062] O prefixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo está ligado é substituído com um ou mais substituintes halogênio independentemente selecionados. Por exemplo, haloalquila refere-se a um alquila que é substituído com pelo menos um substituinte halogênio. O termo "oxo" refere-se a =O.
[063] O termo "oxi" refere-se a um substituinte éter, e pode ser descrito como -O-.
[064] O termo "alcoxi" refere-se a alquila ligado a um oxigênio, que também pode ser representado como -O-R, sendo que R representa o grupo alquila. Exemplos de alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi e butoxi.
[065] O termo "alquiltio" significa -S-alquila, por exemplo, "metiltio" é -S-CH3. Outros exemplos de alquiltio incluem etiltio, propiltio, butiltio, e hexiltio.
[066] O termo "alquilcarbonila" significa -C(O)-alquila. Exemplos de alquilcarbonila incluem metilcarbonila, propilcarbonila, butilcarbonila, pentilcabonila e hexilcarbonila.
[067] O termo "aminoalquilcarbonila" significa -C(O)-alquil-NH2.
[068] O termo "alcoxicarbonila" significa -C(O)-O-alquila, exemplos de alcoxicarbonila incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, hexiloxicarbonila. Em outra concretização, onde o átomo de carbono do carbonila é ligado a um átomo de carbono de um segundo alquila, o grupo funcional resultante é um éster.
[069] Os termos "tio" e "tia" significam um átomo de enxofre divalente e um tal substituinte pode ser descrito como -S-, por exemplo, um tio éter é representado como "alquil-tio-alquila" ou alternativamente, alquil-S-alquila.
[070] O termo "tiol" refere-se a um substituinte sulfidrila e pode ser descrito como -SH.
[071] O termo "tiona" refere-se a =S.
[072] O termo "sulfonila" refere-se a -S(O)2-. Desse modo, por exemplo, "alquil-sulfonil-alquila" refere-se a alquil-S(O)2-alquila. Exemplos de alquilsulfonila incluem metilsulfonila, etilsulfonila e propilsulfonila.
[073] O termo "aminosulfonila" significa -S(O)2-NH2.
[074] O termo "sulfinila" ou "sulfóxido" significa -S(O)-. Portanto, por exemplo, "alquilsulfinilalquila" ou "alquilsulfoxidoalquila" refere-se a um alquil-S(O)-alquila. Grupos alquilsulfinila representativos incluem metilsulfinila, etilsulfinila, butilsulfinila e hexilsulfinila.
[075] O termo "heterocicloalquila" refere-se a um anel saturado ou parcialmente saturado contendo um total de 3 a 14 átomos de anel. Pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo (i.e., oxigênio, nitrogênio, ou enxofre), sendo que os átomos de anel remanescentes são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Um heterocicloalquila alternativamente pode compreender 2 ou 3 anéis fundidos juntos, sendo que pelo menos um tal anel contém um heteroátomo como um átomo de anel (por exemplo, nitrogênio, oxigênio, ou enxofre). Em um grupo que apresenta um substituinte heterocicloalquila, o átomo de anel do substituinte heterocicloalquila que é ligado ao grupo pode ser pelo menos um heteroátomo, ou ele pode ser um átomo de carbono de anel, em que o átomo de carbono de anel pode estar no mesmo anel como pelo menos um heteroátomo ou onde o átomo de carbono de anel pode estar em um anel diferente a partir de pelo menos um heteroátomo. De modo semelhante, se o substituinte heterocicloalquila for por sua vez substituído com um grupo ou substituinte, o grupo ou substituinte poderão ser ligados a pelo menos um heteroátomo, ou ele pode ser ligado a um átomo de carbono de anel, em que o átomo de carbono de anel pode estar no mesmo anel como pelo menos um heteroátomo ou em que o átomo de carbono de anel pode estar em um anel diferente em relação a pelo menos um heteroátomo.
[076] Exemplos de heterocicloalquila incluem, mas não estão limitados a azaciclobutano, 1,3-diazatidina, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, 2- imidazolina, imidazolidina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperidina, 1,2- diazaciclohexano, 1,3-diazaciclohexano, 1,4-diazaciclohexano, octahidroazocina, oxaciclobutano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,2- dioxaciclohexano, 1,3 -dioxaciclohexano, 1 ,4-dioxaciclohexano, 1,3-dioxolano, tiaciclobutano, ihiociclopeniano, 1,3-ditiolano, tiociclohexano, 1,4-ditiano, 1,3- oxatialano, morfolina, 1,4-tiaxano, 1,3,5-tritiano e tiomorfolina.
[077] O termo "heterocicloalquila" também inclui substituintes que são fundidos formando um anel aromático C6-C10 ou um anel heteroaromático de 5 a 10 membros, sendo que um grupo com um tal grupo heterocicloalquila fundido como um substituinte é ligado a um heteroátomo do grupo heterocicloalquila ou um átomo de carbono do grupo heterocicloalquila. Quando um tal grupo heterocicloalquila fundido é substituído com um ou mais substituentes, um ou mais substituentes, desde que não conste indicação diferente, são respectivamente ligados a um heteroátomo do grupo heterocicloalquila ou a um átomo de carbono do grupo heterocicloalquila. O anel aromático C6-C10 ou um anel heteroaromático de 5 a 10 membros pode ser opcionalmente substituído com halogênio, Ci-C6-alquila, C3Ciocicloalquila, ou - O.
[078] O termo "heteroarila" refere-se a uma estrutura de anel aromático contendo de 5 a 14 átomos de anel na qual pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo (i.e., oxigênio, nitrogênio, ou enxofre), sendo que os átomos de anel remanescentes são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Um heteroarila pode ser um anel simples ou 2 ou 3 anéis fundidos. Exemplos de substituintes heteroarila incluem substituintes de anel de 6 membros tais como piridila, pirazila, pirimidila e piridazinila: substituintes de anel de 5 membros tais como triazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ou 1,3,4-oxadiazolila e isotiazolila; substituintes de anel de 6/5 membros tais como benzotiofuranila, isobenzotiofuranila, benzisoxazolila, benzoxazolila, purinila, e antranilila; anéis fundidos de 5/6 membros tais como quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, e 1,4-benzoxazinila. O termo "heteroarila" também inclui N-óxidos de piridila e grupos contendo um anel de N- óxido piridina.
[079] Exemplos de heteroarilas de anel simples incluem furanila, dihidrofuranila, tetradidrofuranila, tiofenila (também conhecido como "tiofuranila"), dihidrotiofenila, tetrahidrotiofenila, pirrolila, isopirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, isoimidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, triazolila, tetrazolila, ditiolila, oxatiolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiazolinila, isotiazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiazolinila, oxatiazolila, oxadiazolila (incluindo oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila (também conhecido como "azoximila"), 1,2,5-oxadiazolila (também conhecido como "furazanila"), ou 1 ,3 ,4-oxadiazoIila), oxatriazolila (incluindo 1 ,2,3,4-oxatriazolila ou 1 ,2,3,5-oxatriazolila), dioxazolila (incluindo 1,2,3- dioxazolila, 1,2,4-dioxazolila, 1 ,3,2-dioxazolila, ou 1,3,4-dioxazolila), oxatiazolila, oxatiolila, oxatiolanila, piranila (incluindo 1,2-piranila ou 1,4-piranila), dihidropirarila, piridinila (também conhecido como "azinila"), piperidinila, diazinila (incluindo piridazinila (também conhecido como "1,2-diazinila"), pirimidinila (também conhecido como "1,3-diazinila" ou "pirimidila"), ou pirazinila (também conhecido como "1,4-diazinila")), piperazinila, triazinila (incluindo s-triazinila (também conhecido como "1,3,5-triazinila"), as-triazinila (também conhecido como 1 ,2,4-triazinila), e v-triazinila (também conhecido como "1,2,3-triazinila')), oxazinila (incluindo 1 ,2,3-oxazinila, 1 ,3,2-oxazinila, 1,3,6-oxazinila (também conhecido como "pentoxazolila"), 1,2,6-oxazinila, ou 1,4-oxaziniIa), isoxazinila (incluindo o-isoxazinila ou p-isoxazinila), oxazolidinila, isoxazolidinila oxatiazinila (incluindo 1,2,5-oxatiazinila ou 1,2,6-oxatiazinila), oxadiazinila (incluindo 1,4,2- oxadiazinila ou 1,3,5,2-oxadiazinila), morfolinila, azepinila, oxepinila, tiepinila, e diazepinila.
[080] Exemplos de heteroarilas de heteroarilas de anel fundido em 2 incluem, indolizinila, pirindinila, piranopirrolila, 4H-quinolizinila, purinila, naftiridinila, piridopiridinila (incluindo pirido[3,4-b]-piridini{, pirido[3,2-b]-piridinila, ou pirido[4;3-b]-piridinila), e pteridinila, indolila, isoindoiila, indoleninila, isoindazolil. benzazinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, benzodiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzoxazolila, indoxazinila, antranilila, benzodioxolila, benzodioxanila, benzoxadiazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, benzoxazinila, benzisoxazinila, e tetrahidroisoquinolinila.
[081] Exemplos de heteroarilas de anel fundido em 3 ou heterocicloalquilas incluem 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,-ij]quinolina, 4,5- dihidroimidazo[4,5,1-hi]indol, 4,5,6,7-tetrahidromidazo[4,5,1-jk][1]benzazepina, e dibenzofuranila.
[082] O termo "heteroarila" também inclui substituintes tais como piridila e quinolinila que são fundidos formando um anel carbocíclico C4-C10 tal como anel carbocíclico C5 ou C6 ou um anel heterocíclico de 4 a 10 membros, sendo que o grupo com um tal grupo arila fundido como substituinte é ligado a um carbono aromático do grupo heteroarila ou a um heteroátomo do grupo heteroarila. Quando tal grupo heteroarila fundido é sibstituído com um ou mais subtituintes, um ou mais substituintes, desde que não conste indicação diferente, são respectivamente ligados a um carbono aromático do grupo heteroarila ou a um heteroátomo do grupo heteroarila. O anel carbocíclico C4-C10 fundido ou anel heterocíclico de 4 a 10 membros podem ser opcionalmente substituídos com halogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, ou =O.
[083] O termo "etileno" refere-se ao grupo -CH2-CH2-. O termo "etineleno" refere-se ao grupo -CH=CH- O termo "propileno" refere-se ao group -CH2-CH2-CH2- O termo "butileno" refere-se ao grupo -CH2-CH2-CH2-CH2-, o termo "metilenoxi" refere-se ao grupo -CH2-O-. O termo "metilenotioxi" refere-se ao grupo -CH2-S-. O termo "metilenamino" refere-se ao grupo -CH2-N(H)-. O termo "etilenoxi" refere-se ao grupo -CH2-CH2-O-. O termo "etilenotioxi" refere- se ao grupo -SH2-SH2-S. O termo "etilenamino" refere-se ao grupo -CH2-CH2- N(H)- Um substituinte é "substituível" se ele compreender pelo menos um átomo de carbono, enxofre, oxigênio ou nitrogênio que é ligado a um ou mais átomos de hidrogênio. Portanto, por exemplo, hidrogênio, halogênio, e ciano não se encaixam dentro desta definição. Se um substituinte for descrito como sendo "substituído" um substituinte não-hidrogênio no lugar de um substituinte hidrogênio em um carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio do substituinte. Portanto, por exemplo, um substituinte alquila substituído é um substituinte alquila sendo que pelo menos um substituinte não-hidrogênio está no lugar de um substituinte hidrogênio no substituinte alquila.
[084] Se um substituinte for descrito como sendo "opcionalmente substituído" o substituinte poderá ser (1) não substituído ou (2) substituído. Quando um substituinte é composto de múltiplas porções, desde que não conste indicação diferente, a porção final deve servir como o ponto de ligação ao resíduo da molécula. Por exemplo, em um substituinte A-B-C, a porção é ligada ao resíduo da molécula, se substituintes forem descritos como sendo "independentemente selecionados" de um grupo, cada substituinte será selecionado independente entre si. Cada substituinte, portanto, pode ser idêntico a ou diferente dos outros substituintes. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[085] Composições farmacêuticas para prevenção e/ou tratamento de um indivíduo também são fornecidas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[086] Um excipiente "farmaceuticamente aceitável" é aquele que não é biologicamente ou de outra forma indesejado, i.e., o material pode ser administrado a um indivíduo sem provocar quaisquer efeitos biológicos indesejados ou interagir de forma nociva com quaisquer outros componentes da composição farmacêutica na qual está presente. O portador pode ser selecionado para minimizar qualquer degradação do ingrediente ativo e para minimizar quaisquer efeitos colaterais no indivíduo, tal como são bastante conhecidos pelo versado na técnica. O portador pode ser um sólido, um líquido ou ambos.
[087] Os compostos descritos podem ser administrados por qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a uma tal via e a uma dose eficaz para o tratamento ou prevenção pretendida. Os compostos ativos e composições, por exemplo, podem ser administrados por via oral, pelo reto, ocular, por inalação ou via tópica. Particularmente, a administração pode ser por via epicutânea, inalação, enema, conjuntival, colírio, gotas nos ouvidos, alveolar, nasal, intranasal, vaginal, intravaginal, transvaginal, ocular, intraocular, transocular, enteral, oral, intraoral, transoral, intestinal, retal, intraretal, transretal, injeção, infusão, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intracardíaca, subcutânea, intraóssea, intradérmica, intratecal, intraperitoneal, intravesical, itracavemosal, intramedular, intraocular, intracranial, transdérmico, transmucosal, transnasal, inalação, intracisternal, epidural, peridural, intravitreal, etc.
[088] Portadores adequados e suas formulações são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19a ed.) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995. Administração oral de uma forma de dose sólida pode ser, por exemplo, apresentada em unidades discretas tais como cápsulas duras ou macias, pílulas, cápsulas, pastilhas ou comprimidos, sendo que cada um contém uma quantidade pré-determinada de pelo menos um dos compostos descritos ou composições. Em algumas formas, a administração oral pode estar na forma de pó ou em grânulos. Em algumas formas, a forma de dose oral é sublingual, tal como, por exemplo, uma pastilha em tais formas de dosagem sólida, os compostos de fórmula I são ordinariamente combinados com um ou mais adjuvantes. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes ou podem ser preparadas com revestimentos entéricos.
[089] Em algumas formas, a administração oral pode estar em uma forma de dose líquida. Formas de dosagem líquida para administração oral incluem, por exemplo, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes comumente usados no estado da técnica (por exemplo, água). Tais composições também podem compreender adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes, de suspensão, aromatizantes (por exemplo, adoçantes), e/ou agentes perfumadores.
[090] Em algumas formas, as composições descritas podem compreender uma forma de dosagem parenteral. "Administração parenteral" inclui, por exemplo, injeções subcutâneas, intravenosas, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal e infusão. Preparações injetáveis (por exemplo, suspensões aquosas injetáveis ou oleaginosas) podem ser formuladas de acordo com o estado da técnica mediante o uso de agentes dispersantes, umectantes e/ou de suspensão. Tipicamente, uma quantidade apropriada de um portador farmaceuticamente aceitável é usada na formulação para produzir o isotônico de formulação. Exemplos do portador farmaceuticamente aceitável incluem, mas não estão limitados a, solução salina, de Ringer e solução de dextrose. Outros excipientes aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, espessantes, tampões, conservantes, agentes de superfície ativa e similares.
[091] Outros materiais portadores e modos de administração conhecidos no estado da técnica da área farmacêutica também podem ser usados. As composições farmacêuticas descritas podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas bastante conhecidas de farmácia, tais como formulação eficaz e procedimentos de administração. As considerações acima com relação a formulações eficazes e procedimentos de administração são bastante conhecidas no estado da técnica e são descritas em manuais padrões. A formulação de fármacos é descrita, por exemplo, em Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; e Kibbe, et al, Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed,), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
[092] Os compostos descritos podem ser usados individualmente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, no tratamento ou prevenção de várias condições ou estados de doença. A administração de dois ou mais compostos "em combinação" significa que os dois compostos são administrados suficientemente a tempo de a presença de um alterar os efeitos biológicos do outro. Os dois ou mais compostos podem ser administrados simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente.
[093] São descritas composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato ou pró-fármaco deste e um portador farmaceuticamente aceitável ou veículo. Essas composições podem ainda compreender agentes adicionais. Essas composições são uteis para modulação da atividade do receptor neuroquinina (NK1) melhorando assim a prevenção e tratamento do receptor NK1 associado a doenças tais como náusea e vômito, disfunção da bexiga, depressão ou ansiedade.
[094] Em algumas formas, são descritas composições farmacêuticas para prevenção e/ou tratamento de um indivíduo compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I), e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas outras formas, são descritas composições farmacêuticas, compreendendo também um ou mais agentes terapêuticos ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas formas, dito agente terapêutico é um antagonista de 5-HT3, um antagonista NK1 ou dexametasona. Em algumas outras formas, dito antagonista de 5-HT3 é ondansetron, palonosetron, granisetron ou tropisetron, ou a sal farmaceuticamente aceitável deste.
MÉTODOS
[095] Todos os métodos da invenção podem ser praticados com um composto da invenção individualmente ou em combinação com outros agentes.
TRATAMENTO
[096] Os compostos e composições acima descritos são úteis para a inibição, redução, prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor de neuroquinina (NK1). Correspondentemente, em algumas formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente modulados pelo receptor NK1, compreendendo a administração em um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme acima descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste.
[097] Indivíduos adequados podem ser indivíduos mamíferos. Mamíferos incluem, mas não estão limitados a caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcino, roedores, lagomorfos, primatas, e similares, e compreende mamíferos no útero. Em algumas formas, humanos são os indivíduos. Indivíduos humanos podem ser de qualquer gênero e estar em qualquer estágio de desenvolvimento.
[098] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 receptor, sendo que dita doença é náusea e vômito, disfunção da bexiga, depressão ou ansiedade.
[099] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 sendo que dita náusea e vômito é náusea e vômito induzida por quimioterapia (CINV), náusea e vômito induzido por radioterapia (RINV) ou náusea e vômito pós-operatórios (PONV).
[0100] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 sendo que dita náusea e vômito são induzidos por quimioterapia moderada e altamente emetogênica. Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 sendo que dita náusea e vômito são uma fase aguda e/ou tardia de CINV.
[0101] Êmese aguda refere-se ao primeiro período de vinte e quarto horas após um evento indutor de êmese. Êmese tardia refere-se ao Segundo, terceiro, quarto e quinto períodos de vinte e quatro-horas após um evento indutor de êmese. Quando um tratamento é considerado ser eficaz durante a fase prolongada, naturalmente que a eficácia do tratamento é estatisticamente importante durante toda a fase prolongada, independentemente se o tratamento é eficaz durante qualquer período específico de vinte e quatro horas da fase tardia, também naturalmente que o método pode ser definido com base em sua eficácia durante qualquer um dos períodos de vinte e quatro horas da fase tardia. Portanto, desde que não conste indicação diferente, qualquer dos métodos de tratamento de náusea e/ou vômito durante as fases tardias, conforme aqui descrito, também poderia ser realizado para tratar náusea e/ou vômito durante o segundo, terceiro, quarto ou quinto período de vinte e quatro horas após um evento indutor de êmese ou uma combinação destes.
[0102] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 sendo que fases agudas e/ou tardias de CINV são induzidas por quimioterapia moderada e altamente emetogênica. "Quimioterapia altamente emetogênica" refere-se a uma quimioterapia com um alto grau de potencial emetogênico e inclui quimioterapia a base de carmustina, cisplatina, ciclofosfamida > 1500 mg/m2, dacarbazina, dactinomicina, mecloretamina, e estreptozotocina. ''Quimioterapia moderadamente emetogênica" refere-se a quimioterapia com um grau moderado de potencial emetogênico, e inclui quimioterapia a base de carboplatina, ciclofosfamida < 1500 mg/m, citarabina > 1 mg/m, daunorubicina, doxorubicina, epimbicina, idarubicina, ifosfamida, irinotecan e oxaliplatina.
[0103] Em uma concretização preferida, os métodos da presente invenção são eficazes para tratar êmese aguda e tardia resultante de quimioterapia moderadamente e altamente emetogênica a partir de uma única dose do derivado netupitante administrado antes da quimioterapia, opcionalmente em combinação com outros ingredientes ativos.
[0104] Um regime particularmente preferido para o tratamento, especialmente êmese induzida por quimioterapia, envolve um derivado de netupitante da presente invenção, um antagonista de 5-HT3 tal como palonosetron ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um corticosteroide tal como dexametasona. Um regime fixo adequado para tratamento de CINV agudo e tardio inclui uma única administração do derivado de netupitante em um dia (preferivelmente antes da quimioterapia), uma única administração do antagonista de 5-HT3 no dia 1 (preferivelmente antes da quimioterapia). Um corticosteroide é opcionalmente adicionado à combinação no dia um e quando a quimioterapia altamente emetogênica for administrada, nos dias 2, 3 e 4 assim como uma dose intravenosa preferida de palonosetron HQ é 0,25 mg com base no peso da base livre. Doses de dexametasona preferidas são 12 mg. Oralmente no dia 1, seguida por 8 mg. Oralmente nos dias 2, 3 e 4 para quimioterapia altamente emetogênica.
[0105] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 sendo que dita disfunção da bexiga é selecionada a partir da urgência, frequência, polaquiúria, noctúria, baixo tempo de diferimento, volume limiar subótimo e bexiga neurogênica, ou uma combinação destes.
[0106] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 sendo que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste, é administrado por uma ou mais vias selecionadas a partir do grupo que consiste em retal, bucal, sublingual, intravenosa, subcutânea, intradérmica, transdérmica, intraperitoneal, oral, gotículas nos olhos, parenteral e administração tópica.
[0107] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo recpetor NK1 sendo que dita administração é realizada pela administração intravenosa de uma forma líquida de dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste.
[0108] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 particularmente por derivados de netupitante, sendo que diata administração é feita por administração oral de dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste. Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1, sendo que dito derivado de netupitante é administrado oralmente a uma dosagem de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 350 mg, ou aproximadamente 300 mg, com base no peso do componente da molécula.
[0109] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1, particularmente por derivados de netupitante, sendo que dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste é administrado por via intravenosa a uma dosagem de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg, ou aproximadamente 100 mg, com base no peso do componente netupitante da molécula.
[0110] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1, particularmente por derivados de netupitante, sendo que dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste, é formulado para apresentar uma concentração de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/ml, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg/ml, de aproximadamente 7 a aproximadamente 2 mg/ml, ou aproximadamente 10 mg/ml, com base no peso do componente netupitante da molécula.
[0111] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 sendo que dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste, é administrado em uma única dose ao dia, uma única dose durante um curso de vários dias de terapia (por exemplo, um regime terapêutico de cinco o dias para êmese tardia), ou em múltiplas doses ao dia. Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 sendo que ditas doses múltiplas são de 2 a 4 doses ao dia.
[0112] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1, compreendendo também a administração de um ou mais agentes terapêuticos ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Em algumas outras formas, dito agente terapêutico é um antagonista de 5-HT3, um antagonista NK1 ou dexametasona. Em algumas outras formas, dito antagonista de 5-HT3 é ondansetron, palonosetron, granisetron ou tropisetron, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em ainda algumas outras formas, dito antagonista de 5-HT3 é palonosetron ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas outras formas, a dose oral de palonosetron ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,0 mg, de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 1,0 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 0,75 mg, ou aproximadamente 0,5 mg. Em algumas outras formas, a dose intravenosa de palonosetron ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 2,0 mg, de aproximadamente 0,075 mg a aproximadamente 1,5 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 mg, de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 0,75 mg, ou aproximadamente 0,25 mg. Em algumas outras formas, dito palonosetron ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é formulado para apresentar uma concentração de aproximadamente 0,25 mg/5 mL.
[0113] Em algumas outras formas são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1, que também compreendem a administração de um ou mais agentes terapêuticos ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, sendo que dito agente terapêutico é um antagonista NK1 que é 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,dimetil-N(6- (4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil) piridina-3-il)propanamida (netupitante). Em uma concretização, o netupitante é administrado em combinação com GAS, e a razão de GA8 para netupitante é superior a 1:200 ou 1:100.
[0114] Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1, sendo que o indivíduo é um humano. Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de doenças que são patofisiologicamente moduladas pelo receptor NK1 sendo que o indivíduo foi identificado como um indivíduo que necessita tratamento da doença ou da administração.
[0115] O versado na técnica em relação ao tratamento de tais doenças será capaz, com a devida experiência e com base em seu conhecimento pessoal e na descrição deste pedido de patente, de determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I para uma determinada doença. Em algumas outras formas, são descritos métodos de prevenção e/ou tratamento de um indivíduo, que também compreende um ou mais agentes terapêuticos.
MAIS DEFINIÇÕES DE TERMOS
[0116] 1. um, uma, o/a
[0117] Conforme aqui usado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um" "uma" e "o/a"' incluem referentes plurais desde que o contexto não indique expressamente de outra forma. Desse modo, por exemplo, a referência a um "portador farmacêutico" inclui não apenas portadores individuais, mas também misturas de dois ou mais portadores e similares.
2. ABREVIAÇÕES
[0118] Abreviações que são bastante conhecidas a um versado na técnica poderão ser usadas (por exemplo, "h" ou "hr" para hora ou horas, "g" ou "gm" para grama(s), "ml," para mililitros, e "rt" para temperatura ambiente "nm" para nanômetros, "M" para molar, e abreviações similares).
3. APROXIMADAMENTE
[0119]O termo "aproximadamente," quando usado para modificar a quantidade de um ingrediente em uma composição, concentrações, volumes, temperatura de processo, tempo de processo, rendimentos, taxas de fluxo, pressões e valores similares e faixas destes, empregadas na descrição das concretizações desta descrição, refere-se a uma variação na quantidade numérica que poderá ocorrer, por exemplo, através da medição típica e procedimentos de manuseio usados para fabricação de compostos, composições, concentrados ou formulações de uso; através de erro inadvertido nesses procedimentos; através de diferenças na fabricação, fonte, ou pureza de materiais de partida ou ingredientes usados para a realização dos métodos e considerações do tipo. O termo ''aproximadamente" também abrange quantidades que diferem devido ao envelhecimento de uma composição ou formulação com uma concentração inicial específica ou mistura e quantidades que diferem devido à mistura ou processamento de uma composição ou formulação com uma concentração inicial específica ou mistura. Se modificadas pelo termo "aproximadamente" as reivindicações anexas incluirão portanto equivalentes a essas quantidades.
4. COMPREENDEM
[0120]Por toda a descrição e reivindicações desta especificação, a palavra "compreendem" e variações da palavra, tal como "compreendendo" e "compreende," significa "incluindo, mas não limitado a" e não é concebido para excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
5. PUBLICAÇÕES
[0121]Por todo este pedido de patente, várias publicações são referenciadas, a fim de documentar mais completamente o estado da técnica ao qual esta invenção pertence, sendo que as descrições dessas publicações devem ser consideradas como sendo individualmente referenciadas, especificamente e em sua totalidade para o material presente nele que é abordado na sentença na qual a referência se baseia.
6. INDIVÍDUO
[0122] Conforme usado aqui, entende-se por "indivíduo" um elemento individual. Desse modo, o "indivíduo" pode incluir, por exemplo, animais domesticados tais como gatos, cães, etc., gado (por exemplo, rebanho, cavalos, porcos, carneiro, bodes etc.), animais de laboratório (por exemplo, rato, camundongo, porquinho da Índia, etc.) mamíferos, mamíferos não-humanos, primatas, primatas não-humanos, roedores, pássaros, anfíbios, peixe e qualquer outro animal. O indivíduo pode ser um mamífero tal como um primata ou um humano. O indivíduo também pode ser um não-humano.
EXEMPLOS
[0123]Os exemplos a seguir são apresentados a fim de fornecer ao versado na técnica uma abordagem e descrição completa de como os compostos, composições, artigos, dispositivos e/ou métodos aqui reivindicados são feitos e analisados e são concebidos para serem meramente representativos e não são concebidos para limitarem a descrição. Foram envidados esforços no sentido de assegurar uma precisão com relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), porém alguns erros e desvios poderão ter ocorrido. Desde que não conste indicação diferente, partes são partes em peso, temperatura está em °C ou é uma temperatura ambiente e pressão está em ou próxima à atmosférica. EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I)
[0124] Apresentamos a seguir exemplos de preparação de compostos de fórmula (I). Este exemplo é concebido para ser puramente representativo e não é concebido para limitar a descrição.
[0125] Esquema geral de preparação de compostos de fórmula (I)
Figure img0017
[0126] Outros procedimentos gerais de preparação de compostos similares para intermdiário 1 do esquema 1 também são descritos nos documentos patentários Americanos n° 6,303,790, 6,531 ,597, 6,297,375 e 6,479,483, que são referenciados individualmente, especificamente e em sua totalidade para o material presente ali que é relevante para a preparação do intermediário I. SÍNTESE DE METIL-[6-(4-METIL-PIPERAZIN-1 -IL)-4-O-TOLIL-PIRIDIN-3-IL|-AMINA
Figure img0018
ETAPA 1
[0127] 13,0 g (82,5 mMol) ácido 6-Cloro-nicotínico em 65 ml de THF foram resfriados a 0°C e 206,3 ml (206,3 mMol) de solução de cloreto de o- tolilmagnésio (1M in THF) foram adicionados durante 45 minutos. A solução obtida foi agitada em seguida por 3 horas a 0°C e durante a noite sob temperatura ambiente. Foi resfriado a -60°C e 103,8 ml (1,8 Mol) de ácido acético foram adicionados, seguido por 35 ml de THF e 44,24 g (165 mMol) de acetato dihidrato de manganês(II). Após 30 minutos a -60°C e uma hora sob temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e THF removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e diclorometano e extraído. O produto bruto foi filtrado sobre silica gel (eluente: acetato de etila/tolueno/ácido fórmico 20:75:5) depois dividido entre 200 ml de solução de carbonato de sódio semi-saturada aquosa e 100 ml de diclorometano. A fase orgânica foi lavada com 50 ml de solução de carbonato de sódio semi-saturada aquosa. As fases aquosas combinadas foram acidificadas com 25 ml de HCI aquosa a 25% e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos doram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir 10,4 g (51%) de ácido 6-cloro-4-o-tolil-nicotínico como uma espuma amarela. MS (ISN): 246 (M-H, 100), 202 (M-CO2H, 85), 166 (36). ETAPA 2
[0128] A uma solução de 8,0 g (32,3 mMol) de ácido 6-cloro-4-o- tolil-nicotínico em 48,0 ml deTHF foram adicionados 3,1 ml (42,0 mMol) de cloreto de tionila e 143 mu.l (1,8 mMol) de DMF. Após 2 horas a 50°C, a mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e adicionada a uma solução de 72,5 ml de hidróxido de amônio aquoso a 25% e 96 ml de água resfriada a 0°C. Após 30 minutos a 0°C, THF foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Remoção do solvente produziu 7,8 g (98%) de 6-cloro-4-o-tolil-nicotinamida como sendo espuma cristalina. MS (ISP): 247 (M+H+, 100). ETAPA 3
[0129] 1,0 g (4,05 mMol) de 6-Cloro-4-o-tolil-nicotinamida em 9,0 ml de l-metil-piperazina foi aquecido a 100°C por 2 horas. O excesso de N-metil- piperazina foi removido sob alto vácuo e o resíduo foi filtrado sobre silica gel (eluente: diclorometano) para produzir 1,2 g (95%) de 6-(4-metil-piperazin-1-il)- 4-o-tolil-nicotinamidacomo espuma cristalina ligeiramente amarela.
[0130] MS (ISP): 311 (M+H+, 100), 254 (62). ETAPA 4
[0131]Uma solução de 0,2 g (0,6 mMol) de 6-(4-metil-piperazin- l-il)-4-o-tolil-nicotinamida em 1,0 ml de metanol foi adicionada a uma solução de 103 mg (2,6 mMol) de hidróxido de potássio em 1,47 ml (3,2 mMol) de NaOCl (13%) e aquecida por 2 horas a 70°C. Após a remoção de metanol, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), concentrados sob pressão reduzida e o resíduo filtrado sobre silica gel (eluente: diclorometano/metanol 4:1) para produzir 100 mg (70%) 6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-ilamina como uma resina marrom. MS (ISP): 283 (M+H+, 100), 226 (42). ETAPA 5
[0132]2,15 ml (11,6 mMol) de metóxido de sódio em metanol foram adicionados durante 30 minutos a uma suspensão de 0,85 g (4,6 mMol) de N-bromosuccinimida em 5,0 ml de diclorometano resfriado a -5°C. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a -5°C. Ainda a esta temperatura, uma solução de 1,0 g (3,1 mMol) de 6-(4-metil-piperazin-1-il)- 4-o-tolil-nicotinarnida em 5,0 ml de metanol foi adicionada durante 20 minutos e agitada por 5 horas. 7,1 ml (7,1 mMol) de HC1 1N aquoso e 20 ml de diclorometano foram adicionados. As fases foram separadas e uma fase orgânica foi lavada com água deionizada. As fases aquosas foram extraídas com diclorometano, colocadas pH = 8 com NaOH 1N aquosa e depois extraídas com diclorometano. Os útlimos extratos orgânicos foram combinados, secos (Na2SO4) e concentrados para produzir 1,08 g (quant.) de metil éster de ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]- carbâmico como espuma cinza.
[0133]MS (ISP): 341 (M+H+, 100), 284 (35). ETAPA 6
[0134]Uma solução de 0,5 g (1,4 mMol) de metil éster de ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-carbâmico em 3,0 ml de diclorometano foi adicionada durante 10 minutos a uma solução de 1,98 ml (6,9 mMol ) Red-ALRTM. (70% em tolueno) e 2,5 ml de tolueno (exotérmico, resfriado com banho-maria a fim de evitar que a temperatura atingisse >50°C). A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 50°C in CH2Q2, extraída com acetato de etila e resfriada a 0°C. 4 mL de NaOH 1N aquoso foram cuidadosamente (exotermicamente) adicionados durante 15 minutos, seguido por 20 ml de acetato de etila. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água deionizada e salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir 0,37 g (89%) de metil-[6- (4- metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-amina como uma resina laranja. MS (ISP): 297(M+H+,100). SÍNTESE DE CLORETO DE 2-(3,5-BIS-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-2-METIL-PROPIONILA
Figure img0019
[0135] 15,0 g (50 mmol) de ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2- metil-propiônico foram dissolvidos em 127,5 ml de diclorometano na presença de 0,75 ml de DMF. 8,76 ml de (2 eq.) cloreto de oxalila foram adicionados e após 4,5 horas, a solução foi evaporada por rotação até secar, 9 ml de Tolueno foram adicionados e a solução resultante foi novamente evaporada por rotação depois seca sob alto vácuo produzindo 16,25 g (quant.) de cloreto de 2-(3 -bis- trifluorometil-fenil)-2-metil-propionila como um óleo amarelo de 86% de pureza de acordo com a análise HPLC. NMR (250 MHz, CDCl3): 7,86 (br s, 1H); 7,77, (br s, 2H, 3 Harom); 1,77 (s, 6H, 2 CH3). SÍNTESE DE 2-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-N,2-DIMETIL-N-(6(4-METILPIPERAZIN- 1 -IL)-4-(O-TOLIL)PIRIDIN-3-IL)PROPANAMIDA (NETUPITANTE)
Figure img0020
[0136] Uma solução de 20 g (67,5 mMol) de metil-[6-(4-metil- piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-amina e 17,5 ml (101 mmol) de N- etildiisopropilamina em 200 ml de diclorometano foi resfriada em um banho de gelo e uma solução de 24 g (75 mmol) de cloreto de 2-(3 ,5-bis-trifluorometil- fenil)-2-metil-propionila em 50 ml de diclorometano foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi aquecida a 35-40°C por 3 hs, resfriada a temperatura ambiente novamente e foi agitada com 250 ml de solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir 31,6 g (81%) de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4- metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin-3-il)propanamida como cristais brancos.
[0137] M.P. 155-157°C; MS m/e (%): 579 (M+H*, 100). SÍNTESE DE 5-(2-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-N,2-DIMETILPROPANAMID)-2-(-4- METILPIPERAZIN-1 -IL)-4-(O-TOLIL)PIRIDINA 1 -ÓXIDO
Figure img0021
Esquema 2 ETAPA 1
[0138] A solução de 6-cloropiridin-3-amina (115 g, 0,898 mol) e (Boc)2O (215,4 g, 0,988 mol) em 900 mL de dioxano foi refluxada durante a noite. A solução resultante foi derramada em 1500 mL de água. O sólido resultante foi coletado, lavado com água e recristalizado a partir de EtOAc para fornecer 160 g de terc-butil (6-cloropiridin-3-il)carbamato como um solido branco (Rendimento: 78,2%). ETAPA 2
[0139] A uma solução de terc-butil (6-cloropiridin-3-il)carbamato (160 g, 0,7 mol) em 1 L de THF anidro foi adicionada n-BuLi (600 mL, 1,5 mol) a -78°C sob atmosfera N2. Após a adição ter sido finalizada, a solução foi agitada a -78°C por 30 min, e uma solução de I2 (177,68 g, 0,7 mol) em 800 mL de THF anidro foi adicionada. Em seguida a solução foi agitada a -78°C por 4 hrs. TLC indicou que a reação havia sido concluída. A água foi adicionada para resfriamento brusco e EtOAc foi adicionado para extrair duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e purificadas com cromatografia flash para fornecer 80 g de terc-butil (6- cloro-4-iodopiridin-3-il)carbamato como um sólido amarelo (32,3%). ETAPA 3
[0140] À uma solução de terc-butil (6-cloro-4-iodopiridin-3- il)carbamato (61 g, 0,172 mol) em 300 mL de THF anidro foram adicionados 60% de NaH (7,6 g, 0,189 mol) a 0°C sob atmosfera N2. Após a adição ter sido finalizada, a solução foi agitada por 30 min, e em seguida a solução de Mel (26,92 g, 0,189 mol) em 100 mL de THF seco foi adicionada. Depois a solução foi agitada a 0°C por 3 hrs. TLC indicou que a reação havia sido concluída. Água foi adicionada para rápido resfriamento, e EtOAc foi adicionado para extrair duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer 63 g de terc-butil (6-cloro- 4-iodopiridin-3-il)(metil)carbamato bruto usado na desproteção seguinte sem posterior purificação. ETAPA 4
[0141] À uma solução de terc-butil(6-cloro-4-iodopiridin-3- il)(metil)carbamato (62,5 g, 0,172 mol) em 500 mL de DCM anidro foram adicionados 180 mL de TFA. Em seguida a solução foi agitada sob temperatura ambiente por 4 hrs. Concentrada para remover o solvente e purificada por cromatografia flash para fornecer 45,1 g de 6-cloro-4-iodo-N-metilpiridin-3-amina como um sólido amarelo (Rendimento: 97,3%). ETAPA 5
[0142] À uma solução de 6-cloro-4-iodo-N-metilpiridin-3-amina (40,3 g, 0,15 mol) um ácido 2-metilbenzeno bórico (24,5 g, 0,18 mol) em 600 mL de tolueno anidro foram adicionados 400 mL de 2 N de solução aquosa de Na2CO3, Pd(OAc)2 (3,36 g, 15 mmol) e PPh3 (7,87 g, 0,03 mmol). A solução foi agitada a 100°C por 2 hrs. Resfriada a temperatura ambiente, e diluída com água. EtOAc foi adicionado para extrair duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura consecutivamente, secas sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia flash para fornecer 19 g de 6-cloro-N-metil-4-(o-tolil)piridina-3-amina como um sólido branco (Rendimento: 54,6%). ETAPA 6
[0143] À uma solução de 6-cloro-N-metil-4-(o-tolil)piridin-3-amina (18,87 g, 81,3 mmol) e DMAP (29,8 g, 243,9 mmol) em 200 mL de tolueno anidro foram adicionados a solução de cloreto de 2-(3,5-bis-trifluorometiI-fenil)-2-metil- propionila (28,5 g, 89,4 mmol) em tolueno sob atmosfera N2. A solução foi aquecida a 120°C por 23 hrs. Resfriada a temperatura ambiente, derramada em 1 L de 5% de solução aquosa de NaHCO2 e extraída com EtOAc duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura consecutivamente, secas sobre Na2SO4, filtradas e purificadas com cromatografia flash para fornecer 35 g de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N-(6- cloro-4-(o-tolil)piridin-3-il)-N-2-dimetilpropanamida como um sólido branco (Rendimento: 83,9%). ETAPA 7
[0144] À uma solução de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N-(6-cloro-4- (o-tolil)piridin-3-il)-N,2-dimetilpropanamida (5,14 g, 10 mmol) em 60 mL de DCM foram adicionados m-CPBA (6,92 g, 40 mmol) a 0°C sob atmosfera N2. Em seguida a solução foi agitada durante a noite sob temperatura ambiente. 1 N de solução aquosa de NaOH foi adicionado para lavar duas vezes para remoção do excesso de m-CPBA e um sub-produto. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 5,11 g de 5-(2-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-2-cloro-4-(o-tolil)piridina 1-óxido bruto como um sólido branco (Rendimento: 96,4%). ETAPA 8
[0145] À uma solução de 5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2- dimetilpropanamido)-2-cloro-4-(o-tolil)piridina 1-óxido bruto (5,1 g, 9,62 mmol) em 80 mL de n-BuOH foram adicionados N-metilpiperazina (7,41 g, 74,1 mmol) sob atmosfera N2. Em seguida a solução foi agitada a 80°C durante a noite. Concentrada e purificada por cromatografia flash para fornecer 4,98 g de 5-(2- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropnamido)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o- tolil)piridina 1-óxido como sólido branco (Rendimento: 87,2%). 1H-NMR (CDC13, 400MHz) δ 8,15 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,38 (m, 111), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,50 (s, 3H), 2,72 (d, J = 4,4Hz, 4H), 2,57 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,45-1,20 (m, 6H). SÍNTESE DE 4-(5-(2-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-N,2-DIMETILPROPANAMIDO)-1 - OXIDO-4-(O-TOLIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METILPIPERAZINA 1 -ÓXIDO
Figure img0022
Esquema 3
[0146] À uma solução de 5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2- dimetilpropanamido)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-toIil)piridina 1-óxido (3 g, 5,05 mmol) e NaHCO3 (0,354 g, 12,66 mmol) em 60 mL de MeOH e 15 mL de H2O foram adicionados a sal triplo de monopersulfato de potássio (1,62 g, 26,25 mmol) sob temperatura ambiente durante 15 min. Após agitação por 4 hrs sob temperatura ambiente sob atmosfera N2 a mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia flash (eluente: MeOH). O produto foi dissolvido em DCM, o sólido formado foi removido por filtração e a solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,77 g de 4-(5-(2-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropammido)-1-oxido-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1- metilpiperazina 1-óxido como um sólido branco (Rendimento: 57,4%). 1H-NMR (CDC13. 400MHz) δ 8,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,37-7,20 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,31 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). SÍNTESE DE 1 -(5-(2-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-N,2-DIMETILPROPANAMIDO)-4- (O-TOLIL)PIRIDIN-2-IL)-4-METILPIPERAZINA 1 ,4-DIÓXIDO
Figure img0023
Esquema 4
[0147] À uma solução de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil- N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin-3-iI)propanamida (11,1 g, 19,2 mmol) em 75 ml de Metanol foram adicionados bicarbonato de sódio (3,38 g, 40,3 mmol) dissolvidos em 20 ml de água. Em seguida Oxona (14,75 g, 48,0 mmol) foi adicionada à solução agitada sob temperatura ambiente em 3-4 porções. A suspensão foi aquecida por 4 hs a 50°C. Após filtração dos sais (lavada com 3 x 8 ml de metanol), o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e substituído por DCM (30 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 x 30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada e purificada por precipitação em tolueno para fornecer 9,3 g de 1-(5-(2-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)4- metilpiperazina 1,4-dióxido como um sólido branco (Rendimento: 80%). 1H- NMR (CDC13, 400MHz, a 333K) δ 8,27 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, 7~ 7,4 Hz), 7,09 (d, IH, 7= 7,4 Hz), 4,93 (t, 2H, 7 = 11,6 Hz), 4,70 (t, 2H, 7 = 11,6 Hz), 4,12 (d, 2H, 7-10,7 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,50 (d, 2H, 7 = 10,3 Hz), 2,47 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,40 (s, 6H). SÍNTESE (A) DE DI-TERC-BUTIL (CLOROMETIL) FOSFATO
Figure img0024
Esquema 5
[0148] Di-terc-butil fosfito (40,36 mmole) foi combinado com bicarbonato de potássio (24,22 mmol) em 35 ml de água. A solução foi agitada em um banho de gelo e permanganato de potássio (28,25 mmole) foram adicionados em três porções iguais durante uma hora. A reação foi deixada ainda sob temperatura ambiente por mais meia hora. Carbono descolorante (600 mg) foi em seguida incorporado quando a reação foi aquecida a 60°C por 15 minutos. A reação foi em seguida filtrada a vácuo para remover dióxido de magnésio sólido. O sólido foi lavado diversas vezes com água. O filtrado foi então combinado com um grama de carbono descolorante e aquecido a 60°C por mais vinte minutos. A solução foi novamente filtrada para produzir uma solução incolor que foi depois evaporada sob vácuo para fornecer sal de fosfato de Di-terc-butil potássio. Sal de fosfato de Di-terc-butila de potássio (5 g, 20,14 mmole) foi dissolvido em metanol (15 g): a esta solução a 0°C um leve excesso de HCI concentrado foi lentamente adicionado sob agitação a 0°C. A adição de ácido provocou a precipitação de cloreto de potássio. O sólido foi em seguida filtrado e lavado com metanol. O composto no liquor- mãe foi então convertido a forma de amônio mediante adição de uma quantidade molar igual de hidróxido de tetrametilamônio (3,65 g, 20,14 mmole) mantendo ao mesmo tempo a reação resfriada com um banho de sal/gelo sob agitação. A solução límpida resultante foi colocada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Ao di-terc-butil-fosfato de tetrametilamônio dissolvido em refluxo de dimetoxietano foi depois adicionado 4,3 gramas de cloroiodometano (24,16 mmole) e agitado por 1-2 horas. A reação foi em seguida filtrada e colocada sob pressão reduzida para concentrar a solução em DME. O clorometil-di-terc-butil fosfato 12-16% em DME é usado na síntese de 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2- dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1- ((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium sem posteriores purificações (60% rendimento): 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,51 (s, 12H), 5,63 (d, 2H, J=14,8). 31P-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ -11,3 (s, 1 P). SÍNTESE (B) DE DI-TERC-BUTIL(CLOROMETIL) FOSFATO
Figure img0025
Esquema 5A
[0149] Sal de fosfato de Di-terc-butila de potássio (5 g, 20,14 mmole) é dissolvido em metanol (15 g): a esta solução a 0°C um pequeno excesso de HCl concentrado foi lentamente adicionado com agitação a 0°C. A adição de ácido provocou a precipitação de cloreto de potássio. O sólido foi então filtrado e lavado com metanol. O composto no liquor-mãe foi depois convertido na forma de amônio pela adição de uma quantidade molar igual de hidróxido de tetrabutilamônio 1 M em metanol (20,14 mmole) mantendo ao mesmo tempo a reação resfriada a 0°C sob agitação. A solução límpida resultante foi colocada sob pressão reduzida para fornecer o produto intermediário. O di-terc-butil- fosfato de tetrabutilamônio dissolvido em acetona foi depois adicionado em gotas a 53,3 gramas de cloroiodometano (302,1 mmole) e agitado a 40°C por 1-2 horas. O solvente e o excesso de cloroiodometano são removidos por destilação, a massa de reação foi suspensa em TBME e depois filtrada. O filtrado foi lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e água e depois colocada sob pressão reduzida para substituir o solvente por acetona, i.e., para remover o solvente após o que ele é substituído com acetona. O fosfato de clorometil-di- terc-butila 7-20% em acetona é usado na próxima etapa sem posteriores purificações (70-80% rendimento): 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,51 (s, 12H), 5,63 (d, 2H, J=14,8). 31P-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ -11,3 (s, 1 P). ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE SAIS DE 4-(5-(2-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL-N,2- DIMETILPROPANAMIDO-4-(O-TOLIL)PIRIDIN-2-IL)-1 -METIL-1 - ((FOSFONOOXI)METIL)PIPERAZIN-1-IUM
[0150] Para melhorar ainda mais a estabilidade de 4-(5-(2-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1- ((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium, uma variedade de seus sais de derivados foi sintetizada e testada. Sua síntese empregou a) neutralização das espécies de fosfato de diácido seco e seus sais de base correspondentes ou b) uma desproteção de ácido direta partindo das espécies de fosfato dir-tet-butil- protegidas secas. A neutralização foi realizada com L-histidina, sal de magnésio, N-metil-D-glucamina (dimeglumina), e L-lisina. Ambos os procedimentos foram testados na síntese de derivados cítricos embora com outros ácidos foi usada a reação de desproteção direta. As figuras abaixo mostram as estruturas mais relevantes. Espécie de ácido parentais
Figure img0026
[0151] Quando as espécies de ácido parentais não foram armazenadas em condição seca descobriu-se passer por mais de 8% de degradação na primeira semana e acima de 65% de degradação nos primeiros seis meses, quando as espécies de ácido parentais estavam mantidas a 30°C no ar sofreu 0,05% de degradação nos primeiros 7 dias e no total de 7,03% de degradação em seis meses. Quando as espécies de ácido parentais secas foram mantidas sob argônio sob temperatura ambiente sofreram até 0,13% de degradação nos primeiros 7 dias mas em seguida permaneceram estáveis por seis meses. Resultados de vários sais de derivado foram mostrados na Tabela 1 abaixo. TABELA 1: RESULTADOS DE DEGRADAÇÃO REPRESENTATIVOS PARA SAIS
Figure img0027
[0152] Uma melhor apresentação de resultados de estabilidade é dada na Figura 1 em que o eixo horizontal representa número de dias de testes e o eixo vertical representa a porcentagem em massa de degradação. Letras alfabéticas são usadas para denotar no gráfico que corresponde aos valores percentuais de degradação no tempo para respectivos sais do mesmo composto parental como há pouco descrito acima e na Tabela 2 abaixo. As linhas traçadas correspondem às tendências gerais durante períodos de dias para o sal de referência (o sal dissódico) e para poucos sais que manifestaram resultados mais desejados do que o sal dissódico. TABELA 2: CÓDIGOS DE IDENTIFICAÇÃO PARA SAIS E GASES NA FIGURA 1
Figure img0028
SÍNTESE (A) DE CLORIDRATO DE CLORETO DE 4-(5-(2-(3,5- BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-N,2-DIMETILPROPANAMIDO)-4-(O-TOLIL)PIRIDIN-2-IL)-1- METIL-1 - ((FOSFONOOXI)METIL)PIPERAZIN-1 -IUM
Figure img0029
Esquema 6
[0153] A solução de fosfato de clorometil di-terc-butila em DME (250 g de uma solução a 10%, 96,64 mmole) foi evaporada sob pressão reduzida até a formação de óleo amarelo pálido, dissolvida depois a 50°C com 318 ml de Acetonitrila. 17,2 g (80,54 mmole) de 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno e 46,6 g (80,54 mmole) de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o- tolil)piridin-3-il)propanamida foram adicionados e a solução aquecida a 90°C por pelo menos 12 hs. Após a adição de 75 g de isopropiléter, o produto bruto precipitado foi resfriado sob temperatura ambiente, filtrado e lavado com acetonitrila, isopropiléter/acetona, 3:1 e isopropiléter, e seco sob pressão reduzida para fornecer 20-33 g do 4-(5-{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetilpropanamido}-4-(o- tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-{[(terc-butoxi)fosforil]oximetil}piperazin-1-ium como sólido branco (Rendimento: 30-50%), 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,76 (s, 2H), 7,33-7,10 (m, 4H), 6,80 (s, I B), 5,03 (d, 2H, Jra = 8,5 Hz), 4,52 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,69 (ra, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (s, 18H), 1,39 (s, 6H). 31P-NMR. (CD3OD, 161 MHz) δ -5,01 (s, 1P). A 20 g (23,89 mmole) do 4-(5-{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetilpropanamido}- 4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-{[(terc-butoxi)fosforil]oximetil}piperazin-1-ium dissolvidos em 180 g de metanol e 400 g de diclorometano foram adicionados HCl 4M em dioxano (18,8 g, 71,66 mmole) e a solução foi aquecida por 3 hs sob refluxo. Após a adição de 200 g de dioxano, DCM e metanol foram destilados sob pressão reduzida até a precipitação do produto, que foi filtrado e lavado com isopropiléter (100 g), acetona (30 g) e pentano (2 x 60 g). O produto foi finalmente seco sob pressão reduzida a 55°C para produzir 15-17 g de cloridrato de cloreto de 4-(5-(2-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)-piridin-2-il)-1-metil-1- ((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium como sólido branco (Rendimento: 88-93%). 1H- NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,27 (d, 2H, JPH 7,9 Hz), 4,29 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). 31P-NMR (CD3OD, 161 MHz) δ -2,81 (L I P, JFH = 7,9 Hz). SÍNTESE (B) DE CLORIDRATO DE CLORETO DE 4-(5-(2-(3,5- BIS(TRIFIUOROMETIL)FENIL)-N,2-DIMETILPROPANAMIDO)-4-(O-TOLIL)PIRIDIN-2-IL-1- METIL-1 -((FOSFONOOXI)METIL)PIPERAZIN-1 -IUM
Figure img0030
Esquema 6A
[0154] À uma solução de fosfato de clorometil- di-terc-butila em Acetona (22,1 g de uma solução a 10%, 85,58 mmole), 15,5 g (103,24 mrnole) de iodeto de sódio e 33,0 g (57,00 mmole) de netupitante foram adicionados e a solução aquecida a 50°C por 6-16 hs. Os sais precipitados foram removidos por filtração, a acetona destilada sob pressão reduzida e o produto bruto dissolvido em 43,0 g de metanol e 43,0 g de 1,4-dioxano. 12,6 g de HC1 4M em dioxano (113,85 mmole) foram adicionados e em seguida metanol foi removido por destilação a 40°C sob pressão reduzida. A solução foi resfriada a 5 °C e agitada a 5°C por pelo menos 2 h a 5°C. O produto foi isolado por filtração, purificado por pasta adicional em acetona (238 g), e filtrado e lavado com acetona (47 g) e peniano (2 x 72 g).
[0155] O produto foi finalmente seco sob pressão reduzida a 60°C para fornecer 22-30 g de sólido branco-amarelado (Rendimento: 50-70%)
[0156] 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,27 (d, 2H, JPH = 7,9 Hz), 4,29 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). 31P-NMR (CD3OD, 161 MHz) δ -2,81 (t, 1P, JPH = 7,9 Hz).
[0157] Naturalmente que o produto mostrado no Esquema 6A é ilustrativo sendo apenas um de diversas permutações nas quais os protons acídicos ligados a vários átomos em um equilíbrio, por exemplo, descrição de outras permutações mostrarão uma ligação de próton a um ou mais de átomos de N enquanto um ou mais d átomos de O átomos ligados ao átomo P poderão portar uma carga aniônica. A invenção compreende todas as espécies moleculares dentro daquele equilíbrio e o produto mostrado na figura é concebido para representá-las em um modo genérico. 7. ANÁLISE DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) REPRESENTATIVOS I. ESTABILIDADE QUÍMICA E SOLUBILIDADE
[0158]A estabilidade química e solubilidade aquosa de alguns compostos de fórmula (I) representativos, comparados a alguns compostos de referência, são reproduzidos na tabela 3 a seguir. Estabilidade foi testada de acordo com as diretrizes 1CH sob condições aceleradas (40°C). TABELA 3: ESTABILIDADE QUÍMICA E SOLUBILIDADE DE COMPOSTOS REPRESENTATIVOS
Figure img0031
Figure img0032
Composto de referência II. TOLERÂNCIA LOCAL
[0159] Em contrapartida ao netupitante (composto no. 9 na tabela acima), foi feito estudo de tolerabilidade local de sete dias de três compostos (por exemplo, composto n° 1-3 da Tabela 1 acima) em rato. Todos os três compostos exibiram boa tolerabilidade local que é demonstrada pelos seguintes resultados: * existem sinais mínimos de inflamação no local de injeção e pouco edema; * não foi observado trombo tardio em qualquer animal estudado; * severidade de inflamação era similar no composto e animais tratados com veículo; * não foi observado necrose tecidual em qualquer cauda: e * a inflamação de palethrombus foi causada pela injeção com agulha pelos vasos sanguíneos. ill. ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS
[0160] Foi realizado o estudo farmacocinético (PKs) de três compostos (por exemplo. compostos n° 1-3 da tabela 3 acima), em comparação com um composto de referência - netupitante (oralmente administrado),em rato e cão.
[0161] Estudo Rato PKs; os ratos no estudo eram ratos Wistar, macho, peso corporal 220-240 gs e 5 ratos por grupo. A dose foi 10 mg/kg administrada por via intravenosa (IV) em injeção em bolus lenta na veia caudal em um rato de 1 ml/min. A dose foi administrada a cada animal em um volume de 5 ml/kg (a pré-formulação é 5% de solução de glicose). Animais de controle receberam o veículo individualmente. A dose foi administrada a cada animal com base no peso corporal o mais recentemente registrado e o volume administrado foi registrado para cada animal. Antes da administração, os ratos estavam em jejum de 12 hrs, água ad libitum. No momento 240 minutos foi coletado sangue, os ratos foram alimentados. 0,2-0,3 ml de sangue foi coletado em tubos continham EDTA NaF como anticoagulante e estabilizador em pré-dose e 0,05, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 e 48 horas após administração intravenosa. Após centrifugação, plasma foi removido e armazenado ultra-congelado a aproximadamente -20°C até análise. A curva padrão de quantificação preparada em 2, 10, 40, 100, 200, 1000 e 2000 ng/ml (diluída a partir de estoque de methanol com metanol contendo 1% ácido fórmico), Aliquota 50 μl de solução padrão e injetada em 50 μl de amostras plasma de rato de ensaio em branco seja para curva padrão ou para amostras QC, seguida pela adição de 100 μl de acetonitrila (com IS). 50 μl de metanol para solução de metanol padrão de composto foram usados para injetar 50 μl de amostras de plasma de rato e adicionados 10 μl de acetonitrila (com IS), para a determinação de amostras de plasma de rato. Amostras de plasma de pontos de tempo 3, 15 e 30 minutos após administração intravenosa foram diluídas 10 ou 5 vezes com plasma de rato branco respectivamente, o plasma foi preparado com acetonitrila utilizando- se precipitado de proteína (PPP). Amostras de plasma de rato foram analisadas com uso de um AP14000 MS acoplado ao HPLC. Repaglinida foi usada como padrão interno. O uso de um m'todo de calibração interno para composto 1 da tabela 1 acima ou quantificação de Netupitante, o LLOQ e a faxia linear de curva padrão foram 2 ng/ml e 2 - 2000 ng/ml, respectivamente.
[0162] Estudo Dog PKs: os cães testados no estudo eram da raça Beagle, peso corporal 8-10 kg, e 3 cães machos por grupo. Os quatro testes PK foram realizados em 12 cães. A dose foi de 3 mg/kg administrada por via intravenosa (IV) por injeção lenta nas veias safenas esquerda e direitoa e cefálicas esquerda e direita usadas em rotação. O volume da dose foi de 2 ml/kg em glucose 5% v/v solução a uma taxa de injeção fixa de 4 ml/min com uso de uma bomba de infusão (KDS 220, K.D Scientific). A dose foi administrada a cada animal com base no peso corporal o mais recentemente pesado e o volume administrado foi registrado para cada animal. A dose de Netupitante 3 mg/kg foi testada a 2 ml/kg em veículo (DMSO: Etanol: solução TweenSO:::5:4: l :90, v/v), dependente de sua solubilidade. Dose foi recém preparada antes de cada teste PK individual. Antes da administração, cães estava em jejum de 12 hrs, água ad libitum. Após ponto cronológico 480 min foi coletado sangue, os cães doram alimentados. 0.5 ml de sangue foi coletado em tubos heparinizados a pre-dose e em 2, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 e 72 hrs após administração intravenosa. As amostras de plasma foram mantidas a -20 graus até análise. Após 2 semanas de período de descanso o mesmo grupo (IV para Netupitante) recebeu a dose de Netupitante 3 mg/kg mediante administração por alimentação parenteral, o volume de dose foi de 4 ml/kg em veiculo (Hyipromelose 0,5%, Tween-80 0,1%, cloreto de sódio 0,9% em água destilada). Curva padrão de quantificação em 2, 10, 40, 100, 200, 1000 e 2000 ng/ml (diluída de estoque de metanol com metanol contendo 1% ácido fórmico). Aliquota 50 < 1 de solução padrão e injetada em 50 μl de amostras de plasma de cão de ensaio em branco seja para curva padrão ou para amostras QC seguida pela adição 100 μl de acetonitrila (com IS). 50 μl de metanol para a solução de metanol padrão de composto foram usados para injetar 50 μl de amostras de plasma de cão e adicionados 100 μl de acetonitrila (com IS), para a determinação de amostras de plasma de cão. Amostras de plasma de intervalos de 2, 5, 15 e 30 minutos após administração intravenosa foram diluídas 5 ou 2 vezes com plasma de cão branco, respectivamente. Plasma foi previamente preparado com acetonitrila com uso de precipitado de proteína (PPP). Amostras de plasma de cão foram analisadas com uso de API4000 MS acoplado a HPLC. MRM(+) foi usado para varrer Netupitante e composto n° 1-3 da tabela 3 acima, respectivamente. Repaglinida foi usada como padrão interno.
[0163] Verificou-se que todos os três compostos, quando administrados por via intravenosa a uma dosagem de 3 mg/kg, foram eficientemente convertidos em netupitante em ratos e cães. Verificou-se que o composto n° 1 é bioequivalente a netupitante oral na mesma dose em cão. Os dados do estudo de bioequivalência comparativo são reproduzidos na Tabela 4 abaixo: TABELA 4: ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA COMPARATIVO DE NETUPITANTE E COMPOSTOS RELACIONADOS
Figure img0033
[0164] Por todo este pedido de patente, várias publicações são referenciadas. As descrições dessas publicações em sua totalidade são aqui referenciadas individualmente e especificamente para o material presente ali que é abordado na sentença na qual a referência se baseia. Ficará claro ao versado na técnica que várias modificações e variações poderão ser feitas na presente invenção sem abandonar o escopo ou espírito da invenção. Outras concretizações da invenção ficarão aparentes ao versado na técnica a partir da consideração da especificação e prática da invenção aqui descrita, naturalmente que a especificação e exemplos são considerados como representativos apenas, com um escopo e espírito verdadeiros da invenção que é indicada pelas reivindicações a seguir.

Claims (29)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0034
4-(5-(2-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-N,2- dimetilpropanamido)-4-(o- tolil)piridin-2-il)-1 -metil-1 - ((fosfonooxi)metil)piperazin- 1-ium, 4-(5-(2-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-N,2- dimetilpropanamido)-1 -óxido- 4-(o-tolil)piridin-2-il)-1 - metilpiperazina 1-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para uso em um método de tratamento de êmese, disfunção da bexiga, depressão ou ansiedade em um paciente que necessita do mesmo.
3. COMPOSTO para o uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por dita êmese compreender náusea e vômito induzidos por quimioterapia (CINV), náusea e vômito induzidos por radioterapia (RINV) ou náusea e vômito pós-operatórios (PONV).
4. COMPOSTO para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 3, caracterizado por dita êmese ser induzida por quimioterapia moderada ou altamente emetogênica.
5. COMPOSTO para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado por êmese ser êmese aguda e tardia induzidas por quimioterapia moderada ou altamente emetogênica.
6. COMPOSTO para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado por dita disfunção da bexiga ser selecionada a partir de urgência, frequência, polaquiúria, noctúria, baixo tempo de diferimento, volume limiar subótimo e bexiga neurogênica, ou uma combinação destes.
7. COMPOSTO para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado por dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste ser administrado por uma ou mais vias selecionadas a partir do grupo que consiste em administração retal, bucal, sublingual, intravenosa, subcutânea, intradérmica, transdérmica, intraperitoneal, oral, colírio, parenteral e tópica.
8. COMPOSTO para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizado por dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou aduto deste ser administrado por via intravenosa a uma dose de 10 mg a 200 mg.
9. COMPOSTO para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizado por dita êmese ser êmese aguda e tardia induzidas por quimioterapia moderada ou altamente emetogênica, que compreende ainda a administração de um antagonista de 5-HT3 e corticosteróide.
10. COMPOSTO para o uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por dito antagonista de 5-HT3 ser ondansetron, palonosetron, granisetron ou tropisetron ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. COMPOSTO para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado por compreender ainda a administração de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o- tolil)piridin-3-il)propanamida (netupitante).
12. COMPOSTO para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 11, caracterizado pelo indivíduo ser um humano.
13. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratar êmese, disfunção da bexiga, depressão ou ansiedade em um paciente que necessita do mesmo.
14. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por dita êmese compreender náusea e vômito induzidos por quimioterapia (CINV), náusea e vômito induzidos por radioterapia (RINV) ou náusea e vômito pós- operatórios (PONV).
15. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 14, caracterizado por dita êmese ser induzida por quimioterapia moderada ou altamente emetogênica.
16. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado por êmese ser êmese aguda e tardia induzidas por quimioterapia moderada ou altamente emetogênica.
17. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado por dita disfunção da bexiga ser selecionada a partir de urgência, frequência, polaquiúria, noctúria, baixo tempo de diferimento, volume limiar subótimo e bexiga neurogênica, ou uma combinação destes.
18. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, caracterizado por dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ser formulado para administração retal, bucal, sublingual, intravenosa, subcutânea, intradérmica, transdérmica, intraperitoneal, oral, colírio, parenteral ou tópica.
19. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, caracterizado por dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ser formulado para administração intravenosa a uma dose de 10 mg a 200 mg.
20. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19, caracterizado pelo medicamento compreender ainda um antagonista de 5-HT3 e corticosteróide.
21. USO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por dito antagonista de 5-HT3 ser ondansetron, palonosetron, granisetron ou tropisetron ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
22. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, caracterizado pelo medicamento compreender ainda 2-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin- 3-il)propanamida (netupitante).
23. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um sal de cloridrato de cloreto que possui a seguinte fórmula química:
Figure img0035
25. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO GA1, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reação do átomo 4-N do grupo de piperazina do composto
Figure img0036
com o dialquil(halometil)fosfato para obter um composto de metileno fosfato de amônio quaternário.
26. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pela reação ser conduzida na presença de um sal iodeto e na ausência de um sequestrador de próton.
27. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 26, caracterizado pela reação ser conduzida na ausência substancial de ar e dioxigênio.
28. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado pelo composto de metileno fosfato de amônio quaternário ser obtido com um grupo (fosfooxi)metila na forma desalquilada sem acidificação da reação ou do produto.
29. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO GA1, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reação do composto de fórmula
Figure img0037
com um composto de fórmula VII
Figure img0038
Fórmula (VII) na presença de um sal de iodeto, por um período de tempo suficiente para funcionalizar o átomo 4-N metilado no composto de fórmula V com o composto de fórmula VII e para desalquilar o composto de fórmula VII.
BR112014012878-2A 2011-11-29 2012-11-28 Composto, uso de um composto, composição farmacêutica e processos de fabricação de um composto BR112014012878B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564537P 2011-11-29 2011-11-29
US61/564,537 2011-11-29
US13/478,361 2012-05-23
US13/478,361 US8426450B1 (en) 2011-11-29 2012-05-23 Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
PCT/US2012/066778 WO2013082102A1 (en) 2011-11-29 2012-11-28 Substituted 4 - phenyl - pyridines for the treatment of nk-1 receptor related diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112014012878A2 BR112014012878A2 (pt) 2017-06-13
BR112014012878A8 BR112014012878A8 (pt) 2021-06-15
BR112014012878B1 true BR112014012878B1 (pt) 2022-05-31

Family

ID=48094815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014012878-2A BR112014012878B1 (pt) 2011-11-29 2012-11-28 Composto, uso de um composto, composição farmacêutica e processos de fabricação de um composto

Country Status (51)

Country Link
US (7) US8426450B1 (pt)
EP (1) EP2785706B1 (pt)
JP (3) JP5635708B2 (pt)
KR (1) KR101979050B1 (pt)
CN (6) CN111662330B (pt)
AP (1) AP2014007729A0 (pt)
AR (1) AR089019A1 (pt)
AU (1) AU2012346133B2 (pt)
BR (1) BR112014012878B1 (pt)
CA (1) CA2850644C (pt)
CL (1) CL2014001280A1 (pt)
CO (1) CO6990728A2 (pt)
CR (1) CR20140312A (pt)
CY (2) CY1118416T1 (pt)
DK (1) DK2785706T3 (pt)
DO (1) DOP2014000115A (pt)
EA (1) EA026553B1 (pt)
EC (1) ECSP14003642A (pt)
ES (1) ES2603958T3 (pt)
FI (1) FIC20200022I1 (pt)
FR (1) FR20C1029I2 (pt)
GE (1) GEP201706695B (pt)
GT (1) GT201400102A (pt)
HK (1) HK1199030A1 (pt)
HR (1) HRP20161708T1 (pt)
HU (2) HUE032288T2 (pt)
IL (1) IL232859B (pt)
IN (1) IN2014CN04907A (pt)
JO (1) JO3202B1 (pt)
LT (2) LT2785706T (pt)
MA (1) MA35836B1 (pt)
MD (1) MD4539C1 (pt)
ME (1) ME02561B (pt)
MX (1) MX2014006423A (pt)
MY (1) MY165514A (pt)
NI (1) NI201400043A (pt)
NL (1) NL301047I2 (pt)
PE (1) PE20141421A1 (pt)
PH (1) PH12014501199A1 (pt)
PL (1) PL2785706T3 (pt)
PT (1) PT2785706T (pt)
RS (1) RS55448B1 (pt)
SG (1) SG11201402044XA (pt)
SI (1) SI2785706T1 (pt)
SM (1) SMT201600467B (pt)
TN (1) TN2014000165A1 (pt)
TW (1) TWI638806B (pt)
UA (1) UA115136C2 (pt)
UY (1) UY34472A (pt)
WO (1) WO2013082102A1 (pt)
ZA (1) ZA201404787B (pt)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2605655T3 (en) 2010-08-19 2019-02-04 Buck Institute For Age Res METHODS OF TREATING SMALL COGNITIVE DISABILITY (MCI) AND RELATED DISORDERS
CA2820626C (en) 2010-12-07 2018-01-09 Allison Transmission, Inc. Energy storage system for hybrid electric vehicle
CA2837178C (en) 2011-06-22 2016-09-20 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
KR20160078997A (ko) 2013-11-08 2016-07-05 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 카복시메틸피페리딘 유도체
EP3140007A1 (en) * 2014-05-05 2017-03-15 Apicore US LLC Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) * 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
SG10201913603QA (en) 2014-10-06 2020-02-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
US10005803B2 (en) * 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
PL3436446T3 (pl) 2016-03-31 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
MD3435980T2 (ro) * 2016-06-06 2020-03-31 Helsinn Healthcare Sa Formulări injectabile de fosnetupitant echilibrate fiziologic
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
US10793547B2 (en) 2016-12-09 2020-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN108619525B (zh) * 2017-03-15 2020-12-29 和龙 奈妥吡坦-mPEG-PLA纳米粒及其制备方法和用途
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49524A (fr) 2017-06-30 2021-05-26 Chase Therapeutics Corp Compositions d'antagoniste de nk-1 et méthodes destinées à être utilisées dans le traitement de la dépression
CA3069226A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
CN107698500A (zh) * 2017-10-17 2018-02-16 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种奈妥匹坦的制备方法
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
JP7245834B2 (ja) 2017-12-08 2023-03-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作成するためのプロセス
DK3737378T3 (da) * 2018-01-12 2023-05-30 Orion Corp Palonosetron-øjendråber til behandling eller forebyggelse af kvalme og opkastning
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
JP7156154B2 (ja) * 2019-04-18 2022-10-19 株式会社島津製作所 培地処理システム及び培地処理方法
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
MX2022011545A (es) 2020-04-03 2022-11-09 Nerre Therapeutics Ltd Un antagonista de receptor de nk-1 para tratar una enfermedad que se selecciona de sepsis, choque septico, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ards) 0 síndrome de disfunción orgánica múltiple (mcds).
CN115697332A (zh) * 2020-06-02 2023-02-03 尼尔医疗有限公司 用于治疗由肺的机械损伤促进的肺纤维化状况的神经激肽(nk)-1受体拮抗剂
US12097197B2 (en) 2021-12-21 2024-09-24 Slayback Pharma Llc Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69822514T2 (de) * 1997-12-31 2005-03-24 The University Of Kansas, Lawrence Wasserlösliche pro-pharmaka von arzneistoffen, die ein tertiäres amin enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung
ATE496032T1 (de) * 1999-02-24 2011-02-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
US6303790B1 (en) 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
DE60006340T2 (de) * 1999-11-29 2004-09-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
RS50932B (sr) 2000-07-14 2010-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
CA2431397C (en) 2000-12-14 2007-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Self emulsifying lipid matrix (selm)
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
PL1863767T3 (pl) * 2005-03-23 2009-08-31 Helsinn Healthcare Sa Metabolity antagonistów NK-1 do leczenia wymiotów
JP4981673B2 (ja) * 2005-09-13 2012-07-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物およびその製造方法
GB0808747D0 (en) * 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
UA108077C2 (xx) * 2009-07-02 2015-03-25 Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-$(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо$1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну
JP5890780B2 (ja) * 2009-11-18 2016-03-22 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム 中枢を介する悪心および嘔吐を治療するための組成物および方法
AU2010339689B2 (en) * 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
WO2012075396A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 The University Of Kansas Prodrugs of 6-cyclohexyl-1-hydroxy-4- methylpyridin-2(1h)-one and derivatives thereof
US9403772B2 (en) 2011-11-29 2016-08-02 Helsinn Healthcare Sa 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium as a neurokinin receptor modulator
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
SG11201408284VA (en) 2012-05-22 2015-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain

Also Published As

Publication number Publication date
FR20C1029I2 (fr) 2023-12-29
PL2785706T3 (pl) 2017-03-31
US20130231315A1 (en) 2013-09-05
PH12014501199B1 (en) 2014-09-08
MD4539C1 (ro) 2018-07-31
RS55448B1 (sr) 2017-04-28
TN2014000165A1 (en) 2015-09-30
NI201400043A (es) 2015-09-21
FIC20200022I1 (fi) 2020-06-24
US20180194788A1 (en) 2018-07-12
ECSP14003642A (es) 2015-12-31
SG11201402044XA (en) 2014-09-26
PT2785706T (pt) 2016-12-16
CN112979543A (zh) 2021-06-18
MX2014006423A (es) 2014-09-08
US10208073B2 (en) 2019-02-19
US20200399240A1 (en) 2020-12-24
CN111662330A (zh) 2020-09-15
BR112014012878A2 (pt) 2017-06-13
MD20140059A2 (en) 2014-11-30
SMT201600467B (it) 2017-03-08
AU2012346133B2 (en) 2016-10-06
HUE032288T2 (hu) 2017-09-28
US10717721B2 (en) 2020-07-21
CN111662330B (zh) 2023-05-12
JP2014507446A (ja) 2014-03-27
CN106518924B (zh) 2019-10-08
CA2850644A1 (en) 2013-06-06
CR20140312A (es) 2014-08-27
PH12014501199A1 (en) 2014-09-08
MD4539B1 (ro) 2017-12-31
HRP20161708T1 (hr) 2017-02-10
US8895586B2 (en) 2014-11-25
NL301047I2 (nl) 2023-08-01
KR20140103991A (ko) 2014-08-27
US9908907B2 (en) 2018-03-06
WO2013082102A1 (en) 2013-06-06
GEP201706695B (en) 2017-07-10
JP2016147868A (ja) 2016-08-18
CN112961104A (zh) 2021-06-15
US20190177296A1 (en) 2019-06-13
NL301047I1 (pt) 2020-06-24
AU2012346133A1 (en) 2014-04-17
HUS2000032I1 (hu) 2020-09-28
IN2014CN04907A (pt) 2015-09-18
CY2020017I2 (el) 2020-11-25
US20220401463A1 (en) 2022-12-22
EP2785706A1 (en) 2014-10-08
LTPA2020510I1 (lt) 2020-07-10
AR089019A1 (es) 2014-07-23
MA35836B1 (fr) 2014-12-01
BR112014012878A8 (pt) 2021-06-15
PE20141421A1 (es) 2014-10-03
DK2785706T3 (en) 2016-12-12
JP2015017121A (ja) 2015-01-29
LT2785706T (lt) 2016-12-12
CN106518924A (zh) 2017-03-22
CN104053652A (zh) 2014-09-17
JP6023146B2 (ja) 2016-11-09
KR101979050B1 (ko) 2019-05-15
JP5635708B2 (ja) 2014-12-03
UA115136C2 (uk) 2017-09-25
IL232859A0 (en) 2014-07-31
JO3202B1 (ar) 2018-03-08
HK1199030A1 (zh) 2015-06-19
UY34472A (es) 2013-06-28
US20170050993A1 (en) 2017-02-23
US12071421B2 (en) 2024-08-27
GT201400102A (es) 2015-12-07
CY2020017I1 (el) 2020-11-25
MY165514A (en) 2018-03-28
JP6074083B2 (ja) 2017-02-01
TWI638806B (zh) 2018-10-21
AP2014007729A0 (en) 2014-06-30
IL232859B (en) 2018-01-31
US11312698B2 (en) 2022-04-26
EP2785706B1 (en) 2016-09-14
NZ623746A (en) 2016-07-29
TW201331181A (zh) 2013-08-01
CN106986822A (zh) 2017-07-28
CN112979543B (zh) 2024-09-24
CA2850644C (en) 2020-08-11
ZA201404787B (en) 2015-12-23
SI2785706T1 (sl) 2017-01-31
EA201400624A1 (ru) 2015-01-30
US8426450B1 (en) 2013-04-23
ES2603958T3 (es) 2017-03-02
ME02561B (me) 2017-02-20
LTC2785706I2 (lt) 2023-07-10
FR20C1029I1 (fr) 2020-10-02
CY1118416T1 (el) 2017-06-28
CN106986822B (zh) 2020-04-21
CO6990728A2 (es) 2014-07-10
CL2014001280A1 (es) 2014-11-07
EA026553B1 (ru) 2017-04-28
DOP2014000115A (es) 2014-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11312698B2 (en) Fosnetupitant chloride hydrochloride having improved stability
US9403772B2 (en) 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium as a neurokinin receptor modulator
NZ623746B2 (en) Substituted 4-phenyl-pyridines for the treatment of nk-1 receptor related diseases
OA16903A (en) Substituted 4 - phenyl - pyridines for the treatment of NK-1 receptor related diseases.

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/11/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS