CN111285825A - 一类苯磺酰胺取代的衍生物，其制法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类磺酰胺取代的化合物及其用途，具体地，本发明提供了如下通式I所示的化合物，其中，各个基团的定义如说明书中描述。本发明的化合物具有对Nav1.7的选择性抑制作用，能有效地选择性抑制细胞膜上的Nav1.7通道。

Description

一类苯磺酰胺取代的衍生物，其制法及其用途
技术领域
本发明涉及一类苯磺酰胺取代的衍生物，其制法及其用途。
背景技术
电压门控型离子通道是哺乳动物的细胞膜产生电信号的关键所在，其中电压门控钠离子通道(Navs)对电压敏感型细胞电信号的产生和传导都具有重要作用。Navs是电信号传递的细胞中非常重要的一类跨膜蛋白，Navs的活动由细胞膜表面的电势差调控，通道的开放可以导致强大的细胞内向的电流。
当机体感受外界疼痛等伤害性刺激时，感觉神经中的电压门控钠离子通道(Nav通道)先后被激活进而产生并传递疼痛信号。Nav1.7通道是目前已发现的9个钠通道亚型(Nav1.1-Nav1.9)在疼痛研究中最有优势的靶点：第一，Nav1.7通道是疼痛等刺激发生的“放大器”，其主要分布在躯体感觉和交感神经中，超过85％的疼痛感觉神经都有该通道的表达，精细化的组织分布表明Nav1.7通道在感觉神经外周和中枢末梢均有表达，为其在疼痛的发生和传递中的扮演重要作用提供了物质基础。第二，Nav1.7通道功能增强导致先天性疼痛且缺少有效的治疗药物，包括红斑性肢痛症(Inherited erythromelalgia)、阵发性剧痛症(Paroxysmal extreme pain disorder)和小纤维神经痛(Small fiberneuropathy)三种由Nav1.7导致的遗传性疼痛疾病。常用的镇痛药物，如阿司匹林、非甾体类抗炎药、利多卡因等均无良好的缓解作用，已发现的Nav1.7抑制剂如Funapide仅对部分患者有效。第三，Nav1.7功能缺失导致机体无痛觉感受且不影响其它生理功能，Nav1.7功能完全丧失产生先天性无痛症(Complete Insensitivity to Pain，CIP)患者对各种疼痛不敏感，但其它感觉(触觉、温度觉、本体感觉和味觉)功能正常。表明抑制Nav1.7通道在产生镇痛作用的同时，可以有效避免副作用——其它镇痛靶点如NGF等在介导无痛的同时影响智力、汗液分泌等生理功能。第四，抑制Nav1.7通道功能直接参与了传统的镇痛药物如局麻药、抗抑郁药等的临床镇痛效应。此外，Nav1.7的功能紊乱与癫痫、瘙痒、体重调节、咳嗽等呼吸系统等疾病。
基于上述Nav1.7通道这些重要的生理特点，Nav1.7通道抑制剂不仅可用于治疗疼痛，包括创伤等诱导的急性疼痛、炎性痛和神经病理性疼痛，也可用于癫痫、瘙痒、体重调节、咳嗽等呼吸系统等疾病的干预和治疗。因此到目前为止有多家公司针对Nav1.7研发药物，除了上述提到的Xenon的Funapide用于治疗红斑性肢痛症正处于临床二期；Xenon和Genentech合作的GDC-0276用于治疗疼痛处于临床一期；AstraZeneca的AZD-3161用于治疗神经性疼痛，目前处于临床一期；Pfizer的系列化合物PF-05150122,PF-05186462和PF-05241328作为新型的非阿片类镇痛药目前均处于临床一期的开发当中。
发明内容
本发明的目的在于提供一类苯磺酰胺取代的衍生物，其制法及其用途，该苯磺酰胺取代的衍生物可作为Nav1.7的选择性抑制剂，针对Nav1.7为靶点的治疗疼痛的药物研发开辟新途径。
本发明的第一方面，提供一种通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001899115040000021
式中，Z2为4-6元杂芳基；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：H、CN、F、Cl、Br、NO2、OH、CF3、C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C1-C20烷氧基、-C(＝O)O C1-C20的烷基；
L1为键或者-(CH2)n-；
X为O、S或-NRa-；
L2为键、取代或未取代的-(CH2)n-、取代或未取代的-(CH2)n-X1-(CH2)m-；X1为O、S或-NRa-，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C20的烷基、-(CH2)nNRaRb、＝CH2、OH、CN、F、Cl、Br、NO2、CF3、＝CH2C1-C20的烷基、C1-C20烷氧基；
W为取代或未取代的-(CH2)s-(6-22元碳环)；所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：卤代C1-C20的烷基(如CF3)、C1-C20的烷基、C1-C20烷氧基、F、Cl、Br、-(CH2)nNRaRb、OH、CN、NO2；
Y为H、O、S或-NRa-；
L3不存在或为取代或未取代的-(CH2)n-；所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C20的烷基、OH、CN、F、Cl、Br、NO2、CF3、C1-C20烷氧基；
Z1不存在或为取代或未取代的4-8元杂环、-NRaRb、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、C1-C20的烷基、C2-C20的炔基、C2-C20的烯基、PMB，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C20的烷基、F、Cl、Br、卤代C1-C20的烷基(如CF3)、C1-C20烷氧基、OH、CN、NO2；
各Ra、各Rb各自独立为H、Bn、取代或未取代的C1-C20的烷基；
各n、各m各自独立为1-20的整数；
s为0-20的整数。
在另一优选例中，Z2为5元杂芳基。
在另一优选例中，Z2为
Figure BDA0001899115040000031
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：H、CN、F、Cl、Br、NO2、OH、CF3、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)O C1-C6的烷基。
在另一优选例中，R1、R4各自独立为H、F、Cl。
在另一优选例中，R2、R3各自独立为H、CN、F、Cl。
在另一优选例中，L1为键。
在另一优选例中，L2、L3各自独立为键、
Figure BDA0001899115040000032
Figure BDA0001899115040000033
其中，R5为C1-C6的烷基或C2-C6烯基；n为1-10的整数。
在另一优选例中，L2为键、取代或未取代的-(CH2)n-、取代或未取代的-(CH2)n-X1-(CH2)m-；X1为O、S或-NRa-，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C4的烷基、-(CH2)n NRaRb、＝CH2、OH、CN、F、Cl、Br、NO2、CF3、＝CH2C1-C4的烷基、C1-C4烷氧基，n为1-6的整数，Ra、Rb各自独立为H、Bn、取代或未取代的C1-C4的烷基，m为1-6的整数。
在另一优选例中，Z1不存在或为取代或未取代的4-7元杂环、-NRaRb、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基、C1-C6的烷基、C2-C6的炔基、C2-C6的烯基、PMB；
所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C6的烷基、F、Cl、Br、卤代C1-C6的烷基(如CF3)、C1-C6烷氧基、OH、CN、NO2；
Ra、Rb各自独立为H、Bn、取代或未取代的C1-C4的烷基。
在另一优选例中，Z1为取代或未取代的4-7元杂环时，所述4-7元杂环为含有一个N原子(环烷胺)，或含有N、O两个杂原子(氧杂环烷胺)。
在另一优选例中，W为取代或未取代的选自下组的基团：-(CH2)s-C6-C14芳基、-(CH2)s-C8-C12的桥环烷基、-(CH2)s-C14-C22芳香桥环基；
所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：卤代C1-C6的烷基(如CF3)、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、-(CH2)n NRaRb、OH、CN、NO2；
Ra、Rb各自独立为H、Bn、取代或未取代的C1-C4的烷基；
s为0-6的整数。
在另一优选例中，W为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0001899115040000034
Figure BDA0001899115040000041
各s为0-6的整数，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：卤代C1-C6的烷基(如CF3)、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br。
在另一优选例中，Z2为5元杂芳基；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：H、CN、F、Cl、Br；
L1为键；
X为O或S-；
L2为-(CH2)n-；
Y为O或S；
L3为-(CH2)n-；
Z1取代或未取代的4-8元含氮杂环或-NRaRb，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C4的烷基、F、Cl、Br、卤代C1-C4的烷基、C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2；
W为取代或未取代的-(CH2)s-C8-C12的桥环烷基、或取代或未取代的-(CH2)s-C14-C22芳香桥环基；所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：卤代C1-C4的烷基(如CF3)、C1-C4的烷基、C1-C20烷氧基、F、Cl、Br、-(CH2)n NRaRb、OH、CN、NO2；
Ra、Rb各自独立为H、Bn、C1-C4的烷基；
n为1-6的整数；
s为1-6的整数。
在另一优选例中，W为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0001899115040000042
各s为1-6的整数，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：卤代C1-C6的烷基(如CF3)、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br。
在另一优选例中，Z2为5元杂芳基，较佳为
Figure BDA0001899115040000043
R1、R4各自独立为H；R2、R3各自独立为CN；L1为键；X为O-；L2为-(CH2)n-；Y为H、O或S；L3为-(CH2)na-；n为1-4的整数；na为1-6的整数；Z1为不存在、5-7元含氮杂环、C1-C4烷氧基或-NRaRb；W为-(CH2)s-C8-C12的桥环烷基、或-(CH2)s-C14-C22芳香桥环基；Ra、Rb各自独立为H、C1-C4的烷基；n为1-4的整数；na为1-6的整数；s为1-4的整数。
在另一优选例中，所述化合物为：
Figure BDA0001899115040000051
Figure BDA0001899115040000061
Figure BDA0001899115040000071
Figure BDA0001899115040000081
Figure BDA0001899115040000091
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，包含：
第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
在本发明中，所述的组合物含有1-200重量份的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及10-5000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。优选的，所述的药物组合物含有5-150重量份的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及30-2000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物体内的剂型都是可以的。比如可选自：片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、溶液、悬浮液、或气雾剂。其中化合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗疼痛的药物。
本发明的第四方面，提供一种治疗疼痛的方法，包括给有需要的对象施用第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述需要的对象为哺乳动物。
在另一优选例中，所需要的对象为人类。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，研发出一类苯磺酰胺衍生物，可作为Nav1.7的选择性抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
术语
本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。
本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。
本发明中C1-10是指1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个碳原子，C1-6是指1、2、3、4、5、6个碳原子，以此类推。4-6元是指环顶点具有4-6个原子。
本发明所述“C1-20烷基”表示直链或支链的含有1-20个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选C1-10烷基、C1-6烷基、C1-3烷基。本发明所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子上述实施例。
本发明所述“C2-20烯基”是指含有双键的碳原子数为2-20的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“C2-20炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-20烷氧基”指“C1-20烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基等。术语“C1-6烷氧基”指上述实例中的含有1-6个碳原子的具体实例。
6-22元碳环是指含有6-22个碳原子的饱和或不饱和的碳环，包含单环环烷基、稠环环烷基、桥环环烷基，碳环也可以是具有芳香性的，如苯环、蒽环、菲环，也可以是芳香环与上述饱和环稠合得到的结构，如
Figure BDA0001899115040000111
本发明所述“4-8元杂环基”是指含有一至多个杂原子的4-8元环状基团，所述“杂原子”是指N、S、或O。包括饱和、部分饱和、不饱和的杂环基。还包括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，例如苯基、蒽基、菲基。
所述的“杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。
苯磺酰胺衍生物
本发明的化合物，结构如通式I所示。
在另一优选例中，化合物具有通式II所示的结构：
Figure BDA0001899115040000112
X优选为O；L2优选为
Figure BDA0001899115040000113
R5为C1-C20的直链或者支链烷基、C2-C20烯基取代基。W优选为
Figure BDA0001899115040000114
R7(数量为1-4)，R8(数量为1-4)，R9分别各自为C1-C20烷氧基，C1-C20烷基，卤素，H。R1、R2、R3、R4如前所述。Het环的定义同Z2。
在另一优选例中，化合物具有通式III所示的结构：
Figure BDA0001899115040000121
X优选为O、S、
Figure BDA0001899115040000122
R6为H、C1-C20的烷基取代基或者支链取代基。W优选为
Figure BDA0001899115040000123
Figure BDA0001899115040000124
(n＝1-10)，含有单取代或者多取代的苯环，其中Z的定义同Z1，其他取代基定义同前。
在另一优选例中，化合物具有通式IV所示的结构：
Figure BDA0001899115040000125
X优选为O、S、N。L2优选为
Figure BDA0001899115040000126
R5为C1-C20的直链或者支链烷基、C2-C20烯基取代基。W优选为
Figure BDA0001899115040000127
Figure BDA0001899115040000128
含有单取代或者多取代的苯环，其中未明确示出的各取代基的定义同前。
本发明还化合物的异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物或前体。所述的“药学上可接受的盐”是指化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯，或其它常规的“前体药物”的形式。化合物具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。
所述的“化合物的前体”指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的一种化合物，或化学结构式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。
制备方法
本发明的可作为Nav1.7抑制剂的化合物可以采用以下路线制备合成。
路线一：
Figure BDA0001899115040000131
其中R1a与通式II中的W定义相同，R1,R2,R3,R4,het与通式II中的定义相同，n＝0-10。
Het环的定义同Z2。
具体来说，化合物1溶于甲醇后加入NaBH4室温反应3h，柱层析分离得到化合物2，将化合物2溶于THF中，加入NaHMDS室温反应1h后再加入化合物3的THF溶液，室温反应10h，加盐酸淬灭后萃取，用柱层析分离得到化合物4。
路线二：
Figure BDA0001899115040000132
其中R3a与通式III中的W定义相同，R1,R2,R3,R4,het与通式II中的定义相同，R3b是通式III中的Z,L3的加和，n＝0-10。
具体来说用DMSO或者DMF混合三甲基碘化亚砜，再加入NaH，室温反应1h后再加入化合物5的DMSO或者DMF的溶液，室温反应2h，淬灭后萃取，柱层析分离得到化合物6,。将R3bOH溶于DMSO或者DMF，加入NaH，室温反应1h，再加入化合物6的DMSO或者DMF溶液，60℃反应10h，淬灭后萃取，柱层析分离得到化合物7，将化合物7溶于THF中，加入NaHMDS室温反应1h后再加入化合物3的THF溶液，室温反应10h，加盐酸淬灭后萃取，柱层析分离得到化合物8。
路线三：
Figure BDA0001899115040000141
其中R3c是通式III中的Z,L3的加和，R8如通式III中所述，R1,R2,R3,R4,het与通式II中的定义相同，n＝0-10。
具体来说，化合物9溶于DMF中并加入高压釜内，通入乙烯，180℃高温，90个大气压反应三天，减压蒸馏出去大部分DMF，倒入冰水中抽滤得到粗品，将该粗品用二氯甲烷-石油醚重结晶得到化合物10。用THF混合(甲氧甲基)三苯基氯化磷，冰浴下加入叔丁醇钾并与0℃反应1h，再加入化合物10的THF溶液，室温反应2h，再加入4N HCl并于室温反应2h后萃取并柱层析分离得到化合物11，重复上述步骤多次可得到延长碳链的化合物12。用DMSO或者DMF混合三甲基碘化亚砜，加入NaH后于室温反应1h，再加入化合物12的DMSO或DMF溶液，室温反应2h，淬灭后萃取柱层析分离得到化合物13。用DMSO或者DMF溶解R3cOH，加入NaH并于室温反应1h，再加入化合物13的DMSO或者DMF溶液，60℃反应10h，淬灭后萃取柱层析分离得到化合物14。用THF溶解化合物14，并加入NaHMDS于室温反应1h，再加入化合物3的THF溶液，于室温反应10h后加盐酸淬灭，萃取后柱层析分离得到化合物15。
路线四：
Figure BDA0001899115040000151
其中R7,R9如通式II所述，R1,R2,R3,R4,het与通式II中的定义相同，n＝0-10。
具体来说化合物16用DMF溶解，加入水，再加如连二亚硫酸钠，90℃反应5h，萃取后柱层析分离得到化合物17，将化合物17溶于二氯甲烷，冰浴下加入DBU和三氟甲磺酸酐，并于0℃下反应1h，淬灭后萃取，柱层析分离得到化合物18。用DMF溶解化合物18，再加入Pd(PPh3)4,Zn(CN)2,并于120℃下反应10h，淬灭后萃取柱层析分离得到化合物19。用甲苯溶解化合物19，在冰浴下加入DIBAL-H，并于室温反应10h，淬灭后萃取得到化合物20。化合物20溶于DMF中并加入高压釜内，通入乙烯，180℃高温，90个大气压反应三天，减压蒸馏出去大部分DMF，柱层析分离得到化合物21，在按照路线二可以得到化合物22。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
下述实施例中，NMR用Varian生产的Mercury Vx300M仪器测定，NMR定标：δH7.26ppm(CDC13),2.50ppm(DMSO-d6),2.05ppm(Acetone-d6)：试剂主要由上海化学试剂公司提供：TLC薄层层析硅胶板由山东烟台会友硅胶开发有限公司生产，型号HSGF 254：化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂分厂生产，型号zcx-11,200-300目。
缩写说明：DDQ:2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；DBU:1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；DCM:二氯甲烷；DPPA:叠氮磷酸二苯酯；THF:四氢呋喃；NaHMDS:双三甲基硅基胺基钠；LiHNDS:双三甲基硅基胺基锂；PMP:4-甲氧基苯基；PMB:4-甲氧基苄基；DMSO:二甲亚砜；(Ph)3PMOMCl：甲氧甲基三苯基氯化膦；DME:乙二醇二甲醚；PE:石油醚；EA：乙酸乙酯；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；DIBAL-H:二异丁基氢化铝。
实施例1(片段M3的合成)
Figure BDA0001899115040000161
将NaOH(300mg，7.4mmol)在室温下溶于3.6ml的水，再向其中加入18ml的1,4-Dioxane，搅拌充分后加入M2(576mg，5.69mmol)，室温反应5min，再加入M1(500mg，2.28mmol)，室温反应5h，反应结束后加乙酸乙酯(20ml)稀释，再加入水(30ml)洗涤，静置分层，保留水相。再向水相里加入1N HCl调节PH为酸性，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂后用油泵抽干即可得到M3，白色固体100mg，收率25.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.36(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),8.22–8.17(m,1H),7.69(t,J＝9.0Hz,1H)。
实施例2(化合物WJT-514的合成)
Figure BDA0001899115040000162
将化合物M4(30g，145mmol)放入高压釜中，加入250mlDMF，搅拌溶解，拧紧高压釜，向其中通入乙烯气体至压力达到5bar，再放气，此步骤重复两边用来排空高压釜中的空气，再向高压釜内通入乙烯气体至高压釜中的压力达到50bar，闭合高压釜，将其置于180℃油浴中反应3天。反应结束后待高压釜降至室温，放出乙烯气体，将DMF溶液倒入圆底烧瓶中，减压蒸馏出去大部分DMF，再将剩余溶液直接倒入冰水(200ml)中，搅拌析出固体，用布氏漏斗抽滤后得到黄色固体，将该固体于真空干燥箱中干燥过夜。第二天取出固体，用二氯甲烷-石油醚重结晶，抽滤后得到M5，淡黄色固体31.5g，收率92.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.90(s,1H),7.39–7.31(m,4H),7.22–7.13(m,4H),4.37(t,J＝2.4Hz,1H),1.93–1.85(m,2H),1.85–1.76(m,2H)。
将甲氧甲基三苯基氯化磷(2.88g，8.4mmol)用干燥的THF(30ml)混合，冰浴下冷却至0℃，再向其中加入叔丁醇钾(942mg，8.4mmol)，并于0℃下反应1h，用10ml干燥的THF溶解化合物M5，将其缓慢滴加入反应体系中，滴加完成后将反应的由冰浴移至室温条件下反应2h，再加入6N HCl继续反应2h。反应结束加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝30:1)，得到产物M6，无色油状物941mg，收率90％。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.25(s,1H),7.37–7.31(m,2H),7.19–7.15(m,6H),4.39(s,1H),3.46(d,J＝2.4Hz,2H),1.90–1.81(m,2H),1.80–1.72(m,2H)。
将M6(250mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)和无水乙醇(15ml)中，再向其中加入硼氢化钠(380mg，10mmol)，并于室温反应过夜，反应结束加二氯甲烷(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10:1)，得到产物M7，白色固体100mg，收率40％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.23(m,4H),7.17–7.05(m,4H),4.28(t,J＝2.4Hz,1H),4.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.84–2.79(m,2H),1.85–1.79(m,2H),1.62–1.52(m,2H)。
将NaH(60mg，1.5mmol)用干燥的DME(2ml)混合于微波管中，再将化合物H4(75mg,0.3mmol)和化合物M3(170mg,0.6mmol)混合并用干燥的DME(3ml)溶解，并将该溶液于室温滴加入NaH中，室温反应15min后微波160℃反应1.5h，结束后静置室温，加4N HCl调节反应液为酸性，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到产物WJT-514，白色固体50mg，收率32％。1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ8.37(s,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(dd,J＝9,2.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.40–7.29(m,4H),7.17–7.05(m,4H),4.85(t,J＝6.6Hz,2H),4.38(t,J＝2.7Hz,1H),3.14(t,J＝6.6Hz,2H),1.85–1.76(m,2H),1.72–1.67(m,2H)。
参考WJT-514，合成以下化合物。
Figure BDA0001899115040000171
实施例3(化合物WJT-569的合成)
Figure BDA0001899115040000181
将化合物N1(1g，3.6mmol)用DMF(50ml)溶解，再加入水(50ml)，搅拌均匀再分批加入连二亚硫酸钠(6.2g，36mmol)，缓慢加热至90℃反应5h，反应结束后将反应液倒入冰水(100ml)中，加乙酸乙酯(30ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝80:1)，得到产物N2，淡黄色色固体716mg，收率75％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.30(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H),7.71(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),4.26(s,2H)。
将化合物N2(100mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下加入DBU(120mg,0.76mmol)，并于0℃下反应30min，在将三氟甲磺酸酐(163mg,0.58mmol)滴加入反应体系中，在0℃下反应30min。反应结束加二氯甲烷(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20:1)，得到产物N3，白色固体110mg，收率73％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.42(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,2H),7.73(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(dd,J＝9.0,7.2Hz,2H)。
将N3(720mg，1.82mmol)，氰化锌(430mg，3.64mmol)，四三苯基膦钯(105mg,0.091mmol)用DMF(20ml)混合，氮气保护，120℃反应过夜。加乙酸乙酯(30ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20:1)，得到产物N4，白色色固体446mg，收率90％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.54(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝6.9Hz,2H),7.70–7.60(m,2H)。
将化合物N4(48mg,0.18mmol)用无水甲苯(3ml)溶解，并于冰浴下滴加DIBAL-H(1N0.22ml,0.22mmol)，于0℃下反应1h。加入4N HCl淬灭反应，加二氯甲烷(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝100:1→20:1)，得到产物N5，白色固体25mg，收率50％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ11.46(s,1H),9.69(s,1H),8.81(dt,J＝9.0,0.9Hz,2H),7.72(dd,J＝7.2,0.9Hz,2H),7.60(dd,J＝9.0,7.2Hz,2H)。
将化合物N5(105mg,0.38mmol)放入高压釜中，加入30mlDMF，搅拌溶解，拧紧高压釜，向其中通入乙烯气体至压力达到5bar，再放气，此步骤重复两边用来排空高压釜中的空气，再向高压釜内通入乙烯气体至高压釜中的压力达到50bar，闭合高压釜，将其置于180℃油浴中反应3天。反应结束后待高压釜降至室温，放出乙烯气体，将DMF溶液倒入圆底烧瓶中，加乙酸乙酯(30ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝30:1)，得到产物N6，淡黄色固体95mg，收率82％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.76(s,1H),7.26–7.23(m,2H),7.23–7.20(m,2H),7.07(dd,J＝8.4,7.2Hz,2H),5.47(s,1H),1.90–1.84(m,2H),1.83–1.76(m,2H)。
将N6(41mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(1ml)和无水甲醇(3ml)中，再向其中加入硼氢化钠(27mg,0.7mmol)，并于室温反应过夜，反应结束加二氯甲烷(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝3:1)，得到产物N7，白色固体28mg，收率66％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.31(d,J＝7.5Hz,2H),7.23–7.15(m,2H),7.14–7.05(m,2H),5.45(t,J＝2.7Hz,1H),4.69(s,2H),1.86–1.77(m,2H),1.64–1.56(m,2H)。
将NaH(40mg，1mmol)用干燥的DME(2ml)混合于微波管中，再将化合物N7(30mg,0.1mmol)和化合物M3(32mg,0.11mmol)混合并用干燥的DME(3ml)溶解，并将该溶液于室温滴加入NaH中，室温反应15min后微波160℃反应1.5h，结束后静置室温，加4N HCl调节反应液为酸性，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到产物WJT-569，白色固体13mg，收率22.8％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.26–8.15(m,3H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.28–7.21(m,4H),7.13(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),5.48(s,1H),5.27(s,2H),1.84–1.83(m,4H)。
参考WJT-569，合成以下化合物。
Figure BDA0001899115040000191
Figure BDA0001899115040000201
实施例4(化合物WJT-554的合成)
Figure BDA0001899115040000202
将化合物H1(1.02g，3.89mmol)溶于干燥的THF(20ml)中，在干冰-丙酮浴下滴加甲基溴化镁(1N 5.8ml，5.8mmol)，在-78℃下反应30mim后移至室温反应2h，加水淬灭，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后用二氯甲烷(20ml)溶解，在0℃下加入戴斯马丁氧化剂(3.3g，7.78mmol)，在0℃下反应1h后移至室温反应过夜，加二氯甲烷(20ml)稀释，硅藻土抽滤，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20:1→10:1)，得到产物H2，白色固体847mg，收率78.8％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.29–7.18(m,4H),7.15–7.03(m,4H),4.26(t,J＝2.7Hz,1H),2.95(dd,J＝9.3,7.2Hz,2H),2.79(dd,J＝7.8,5.4Hz,2H),2.26(s,3H),1.81–1.78(m,2H),1.53–1.44(m,2H)。
将化合物H2(267mg,0.97mmol)，多聚甲醛(580mg，19.3mmol)，二甲胺盐酸盐(395mg，4.85mmol)混合，用乙醇(10ml)溶解，再加入浓盐酸盐(1ml)回流反应过夜。反应完成后加饱和碳酸钠溶液淬灭反应，并调至反应液为弱碱性，加二氯甲烷(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10:1→5:1)，得到产物H3，白色固体76mg，收率23.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.31–7.26(m,2H),7.18–7.14(m,2H),7.14–7.03(m,4H),6.29(t,J＝1.8Hz,1H),5.54(t,J＝1.8Hz,1H),4.33(t,J＝2.7Hz,1H),3.42(t,J＝1.8Hz,2H),2.49(s,3H),1.70–1.62(m,2H),1.56–1.48(m,2H)。
将化合物H3(76mg,0.26mmol)，CeCl3.7H2O(108mg,0.29mmol)用甲醇(10ml)混合，在0℃下加入硼氢化钠(10mg,0.26mmol)，并在该温度下反应3h，加水淬灭，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5:1)，得到产物H4，白色固体69mg，收率91.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.25(m,4H),7.15–7.04(m,4H),5.30(s,1H),4.52(s,1H),4.33(t,J＝2.7Hz,1H),3.22–3.11(m,2H),1.71–1.65(m,2H),1.57(dd,J＝6.6,0.9Hz,3H),1.55–1.47(m,2H)。
将NaH(28mg,0.7mmol)用干燥的DME(2ml)混合于微波管中，再将化合物H4(41mg,0.14mmol)和化合物M3(48mg,0.17mmol)混合并用干燥的DME(3ml)溶解，并将该溶液于室温滴加入NaH中，室温反应15min后微波160℃反应1.5h，结束后静置室温，加4N HCl调节反应液为酸性，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到产物WJT-554，白色固体11mg，收率14.1％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.17(s,2H),7.53(d,J＝6.9Hz,1H),7.27–7.21(m,3H),7.10–6.98(m,4H),6.79–6.76(m,2H),5.44–5.42(m,2H),4.54(s,1H),4.29(t,J＝2.7Hz,1H),3.29–3.24(m,1H),3.09–3.00(m,1H),1.83(d,J＝6.3Hz,3H),1.59–1.56(m,2H),1.48–1.37(m,2H)。
参考WJT-554，合成WJT-556。
Figure BDA0001899115040000221
实施例5(化合物WJT-502的合成)
Figure BDA0001899115040000222
用干燥的DMSO(20ml)混合三甲基碘化亚砜(5g，22.5mmol)，在0℃下加入NaH(2g，30mmol)，并于0℃下反应30min后移至室温反应1h至无气泡产生，再将化合物E1(2g，15mmol)用干燥的DMSO(10ml)溶解，将E1滴加入反应中，室温反应2h，反应结束后加水淬灭反应，加乙酸乙酯(50ml)稀释，加水(20ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝30:1)，得到产物E2，黄色油状物1.1g，收率49.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.25(m,2H),7.21–7.19(m,3H),2.98–2.92(m,1H),2.83–2.76(m,3H),2.75–2.72(m,1H),2.46(dd,J＝4.8,2.7Hz,1H),1.89–1.81(m,2H)。
用干燥的DMF(20ml)混合NaH(540mg，13.5mmol)，于0℃下滴加乙氧基乙醇(0.98ml，10.1mmol)，并于0℃下反应30min，再用干燥的DMF(10ml)溶解化合物E2(1g，6.75mmol)，将E2缓慢滴加入反应中，滴加完毕后升温至60℃反应过夜。加水淬灭反应，加乙酸乙酯(30ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20:1→5:1)，得到产物E3，黄色油状物1.38g，收率85.8％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.25(m,2H),7.25–7.14(m,3H),3.88–3.77(m,1H),3.72–3.62(m,2H),3.62–3.51(m,5H),3.37–3.31(m,1H),2.88–2.79(m,1H),2.76–2.63(m,1H),1.87–1.60(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
用干燥的DMSO(10ml)混合NaH(570mg，14.25mmol)，在室温滴加化合物E2(600mg,2.85mmol)的干燥的DMSO(10ml)溶液，并于室温下反应1h，再加入化合物M3(811mg，2.85mmol)的干燥的DMSO(10ml)溶液，室温反应5h，反应结束后加水淬灭，用4N HCl盐酸调反应液为酸性，加乙酸乙酯(30ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20:1→15:1)，得到产WJT-502，黄色油状物702mg，收率49.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.09–8.02(m,2H),8.09–8.02(m,1H),7.28–7.16(m,3H),7.15–7.04(m,3H),4.64–4.56(m,1H),3.72(d,J＝5.1Hz,2H),3.63–3.56(m,2H),3.51–3.47(m,2H),3.47–3.39(m,2H),2.83–2.66(m,2H),2.13–1.97(m,2H),1.13(t,J＝6.6Hz,3H)。
参考WJT-502，合成以下化合物。
Figure BDA0001899115040000231
Figure BDA0001899115040000241
Figure BDA0001899115040000251
Figure BDA0001899115040000261
Figure BDA0001899115040000271
Figure BDA0001899115040000281
实施例6(化合物WJT-599a的合成)
Figure BDA0001899115040000282
将甲氧甲基三苯基氯化膦(6g，17.5mmol)用干燥的THF(50ml)混合，冰浴下冷却至0℃，再向其中加入叔丁醇钾(3.94g，35.1mmol)，并于0℃下反应1h，用20ml干燥的THF溶解化合物M6(2.9g，11.7mmol)，将其缓慢滴加入反应体系中，滴加完成后将反应的由冰浴移至室温条件下反应2h，再加入6N HCl(55ml)继续反应2h。反应结束加乙酸乙酯(50ml)稀释，加水(20ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝30:1)，得到产物F1，无色油状物2.2mg，收率71.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H),7.28–7.14(m,4H),7.12–7.06(m,4H),4.28–4.22(m,1H),2.96–2.87(m,2H),2.83–2.80(m,2H),1.83–1.73(m,2H),1.52–1.42(m,2H)。
用干燥的DMSO(20ml)混合三甲基碘化亚砜(624mg，2.84mmol)，在0℃下加入NaH(284mg，7.08mmol)，并于0℃下反应30min后移至室温反应1h至无气泡产生，再将化合物F1(620g，2.36mmol)用干燥的DMSO(10ml)溶解，将F1滴加入反应中，室温反应2h，反应结束后加水淬灭反应，加乙酸乙酯(30ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝30:1)，得到产物F2，无色油状物203mg，收率31.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.21(m,4H),7.16–7.03(m,4H),4.27(t,J＝2.7Hz,1H),3.25–3.19(m,1H),2.91(dd,J＝5.1,3.9Hz,1H),2.78–2.52(m,3H),2.19–2.08(m,1H),1.99–1.88(m,1H),1.86–1.77(m,2H),1.58–1.51(m,2H)。
将化合物F2(63mg,0.23mmol)用甲醇(3ml)溶解，向其中滴加甲基乙基胺(0.2ml，2.3mmol)，滴加完成后60℃反应过夜，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20:1)，得到产物F3，白色固体67mg，收率86.8％。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.39(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.32–7.21(m,3H),7.15–7.02(m,4H),4.26(t,J＝2.7Hz,1H),4.09(s,1H),3.99–3.88(m,1H),2.88–2.75(m,1H),2.73–2.59(m,1H),2.55–2.43(m,4H),2.35(s,3H),1.92–1.84(m,4H),1.62–1.48(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
将化合物F3(27mg,0.08mmol)用干燥的THF(1ml)溶解，缓慢滴加NaHMDS(1N0.4ml,0.4mmol)，室温反应1h，再将化合物M3(23mg,0.08mmol)用干燥的THF(2ml)溶解，于室温下将M3滴加入反应体系中，室温反应过夜，用4N HCl盐酸调反应液为酸性，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20:1→5:1)，得到产物WJT-599a，淡黄色固体30mg，收率62.6％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.80(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.29–7.27(m,1H),7.26–7.22(m,2H),7.06–7.02(m,2H),7.02–6.98(m,2H),6.87(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.26(s,1H),4.29(t,J＝3.0Hz,1H),4.06–4.03(m,2H),3.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.18(s,3H),2.73–2.69(m,2H),2.37–2.33(m,2H),1.74–1.70(m,2H),1.50–1.46(m,5H)。
参考WJT-599a，合成以下化合物。
Figure BDA0001899115040000291
Figure BDA0001899115040000301
Figure BDA0001899115040000311
Figure BDA0001899115040000321
Figure BDA0001899115040000331
实施例7(化合物WJT-749的合成)
Figure BDA0001899115040000332
将甲氧甲基三苯基氯化磷(2.6mg，7.54mmol)用干燥的THF(20ml)混合，冰浴下冷却至0℃，再向其中加入叔丁醇钾(846mg，7.54mmol)，并于0℃下反应1h，用20ml干燥的THF溶解化合物F1(990mg，3.77mmol)，将其缓慢滴加入反应体系中，滴加完成后将反应的由冰浴移至室温条件下反应2h，再加入6N HCl(18ml)继续反应2h。反应结束加乙酸乙酯(50ml)稀释，加水(20ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20:1)，得到产物G1，白色固体668mg，收率64.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(t,J＝1.5Hz,1H),7.34–7.29(m,4H),7.21–7.08(m,4H),4.33(t,J＝2.7Hz,1H),2.78(td,J＝7.2,1.8Hz,2H),2.57–2.47(m,2H),2.23–2.08(m,2H),1.93–1.82(m,2H),1.68–1.59(m,2H)。
将化合物G1(550mg，2mmol)用THF(15ml)溶解，向其中加入甲醛水溶液(37％1.6ml，20mmol)和三乙胺(0.8ml，6mmol)，并于50℃反应过夜。反应结束加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10:1→3:1)，得到产物G2，白色固体153mg，收率22.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.90(s,1H),7.27–7.22(m,2H),7.21–7.15(m,2H),7.14–7.03(m,4H),4.32–4.21(m,3H),4.04(d,J＝11.1Hz,2H),2.84(s,2H),2.46–2.34(m,2H),2.02–1.92(m,2H),1.84–1.79(m,2H),1.58–1.48(m,2H)。
将化合物G2(70mg,0.21mmol)用二氯甲烷(5ml)和甲醇(0.5ml)溶解，在0℃下加入CSA(5mg,0.02mmol)，并将该反应于室温下反应4h，于0℃下再加入4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛(56mg,0.31mmol)，再将该反应于0℃下反应2h，加二氯甲烷(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝30:1)，得到产物G3，白色固体44mg，收率46.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.19(s,1H),7.41(d,J＝6.6Hz,2H),7.29–7.23(m,2H),7.17–7.04(m,6H),6.91(d,J＝7.8Hz,2H),5.54(s,1H),4.80(d,J＝10.5Hz,2H),4.27(t,J＝2.7Hz,1H),4.02(d,J＝11.7Hz,2H),3.81(s,3H),2.41–2.31(m,2H),1.90–1.77(m,4H),1.55–1.46(m,2H)。
将G3(22mg,0.048mmol)，二甲胺盐酸盐(8mg,0.096mmol)，四异丙基钛酸酯(0.3ml,0.096mmol)和三乙胺(14.6mg,0.144mmol)混合，用干燥的乙醇(2ml)溶解，并于室温下反应10h，再加入硼氢化钠(5.4mg,0.144mmol)，并于室温下反应过夜。反应完成后加氨水淬灭反应，加乙酸乙酯(10ml)稀释，加水(5ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(5ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10:1→5:1)，得到产物G4，淡黄色固体15mg，收率64.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.32–7.24(m,4H),7.14–7.08(m,4H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),5.50(s,1H),4.31–4.21(m,3H),3.89(d,J＝11.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.91(s,2H),2.47(s,6H),1.86–1.81(m,2H),1.77–1.69(m,2H),1.61–1.56(m,4H)。
将化合物G4(30mg,0.062mmol)用干燥的二氯甲烷(2ml)溶解，并于-10℃下加入DIBAL-H(1N 0.2ml,0.2mmol)，并于-10℃下反应2h，反应结束后向其中加入甲醇淬灭反应，加入十水合硫酸钠搅拌，加二氯甲烷(10ml)稀释，加水(5ml×2)洗涤，静置分层，保留二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和食盐水(5ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20:1)，得到产物G5，白色固体12mg，收率40.3％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.20(m,6H),7.09–6.94(m,4H),6.86(d,J＝8.1Hz,2H),4.55(s,2H),4.24(t,J＝2.7Hz,1H),3.87(d,J＝11.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.73(d,J＝6.6Hz,2H),2.87(d,J＝13.8Hz,1H),2.60(d,J＝13.8Hz,1H),2.41(s,6H),2.38–2.35(m,2H),1.84–1.70(m,4H),1.57–1.49(m,2H)。
将化合物G5(31mg,0.064mmol)用干燥的THF(1ml)溶解，缓慢滴加NaHMDS(1N0.32ml,0.32mmol)，室温反应1h，再将化合物M3(18mg,0.064mmol)用干燥的THF(2ml)溶解，于室温下将M3滴加入反应体系中，室温反应过夜，用4N HCl盐酸调反应液为酸性，加乙酸乙酯(10ml)稀释，加水(5ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(5ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到产物WJT-749，白色固体8mg，收率16.7％。1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ8.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.37–7.29(m,4H),7.26–7.19(m,3H),7.05–6.92(m,4H),6.88–6.81(m,2H),4.74(d,J＝2.7Hz,2H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),4.27(s,1H),4.00(d,J＝4.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.56(s,2H),2.99(s,6H),2.64–2.58(m,2H),2.22–2.12(m,2H),1.73–1.70(m,2H),1.54–1.48(m,2H)。
实施例8(化合物WJT-657a的合成)
Figure BDA0001899115040000351
将化合物G3(220mg,0.48mmmol)用甲醇(5ml)溶解，在室温下加入硼氢化钠(91mg，2.4mmol)，并于室温下反应2h，反应结束后加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10:1→5:1)，得到化合物H1，白色固体80mg，收率37.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.34–7.22(m,4H),7.13–7.06(m,4H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),5.49(s,1H),4.33(s,1H),4.30–4.22(m,4H),3.85(d,J＝10.5Hz,2H),3.81(s,3H),2.52–2.43(m,2H),1.87–1.77(m,2H),1.74–1.65(m,2H),1.59–1.54(m,2H)。
将化合物H1(80mg,0.18mmol)用干燥的DMF(3ml)溶解，在室温下将NaH(22mg,0.54mmol)加入其中，并于室温下反应30min，再加入碘乙烷(56mg,0.36mmol)，并于80℃反应过夜，加水淬灭，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20:1)，得到化合物H2，白色固体71mg，收率81.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(d,J＝6.9Hz,2H),7.28–7.24(m,2H),7.16–7.04(m,4H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),5.46(s,1H),4.32(d,J＝10.2Hz,2H),4.27(t,J＝2.7Hz,1H),4.00(s,2H),3.82(s,3H),3.78(d,J＝10.2Hz,2H),3.67(q,J＝6.9Hz,2H),2.49–2.40(m,2H),1.84–1.79(m,2H),1.72–1.63(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H)。
将化合物H2(71mg。0.146mmol)，四丁基溴化铵(57mg,0.176mmol)和溴化铜(33mg,0.146mmol)用干燥的DCE(5ml)混合，在室温下搅拌1h，再加入DDQ(36mg,0.16mmol)，室温反应过夜，加乙酸乙酯(20ml)稀释，硅藻土抽滤，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5:1)，得到化合物H3，白色固体50mg，收率68.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝9.0Hz,2H),7.38–7.33(m,2H),7.27–7.20(m,2H),7.09–6.98(m,4H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),4.57–4.45(m,2H),4.25(t,J＝2.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.78(d,J＝6.3Hz,2H),3.68(d,J＝5.4Hz,2H),3.59(q,J＝6.9Hz,2H),3.03(t,J＝6.3Hz,1H),2.59–2.49(m,2H),2.01–1.92(m,2H),1.85–1.76(m,2H),1.62–1.54(m,2H),1.27(t,J＝6.9Hz,3H)。
将H3(50mg,0.1mmol)用二氯甲烷(5ml)溶解，在室温下加入戴斯马丁氧化剂(85mg,0.2mmol),并于室温反应过夜，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加二氯甲烷(10ml)稀释，加水(5ml×2)洗涤，静置分层，保留二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和食盐水(5ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10:1)，得到产物H4，白色固体42mg，收率84％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.85(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.33–7.20(m,4H),7.10–6.97(m,4H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),4.76–4.62(m,2H),4.26(t,J＝2.7Hz,1H),3.94–3.80(m,5H),3.59(q,J＝6.9Hz,2H),2.52–2.44(m,2H),2.26–2.15(m,2H),1.85–1.79(m,2H),1.63–1.56(m,2H),1.24(t,J＝6.9Hz,3H)。
将H4(42mg,0.084mmol)，二甲胺盐酸盐(21mg,0.25mmol)，四异丙基钛酸酯(0.8ml,0.25mmol)和三乙胺(42mg,0.42mmol)混合，用干燥的乙醇(3ml)溶解，并于室温下反应10h，再加入硼氢化钠(16mg,0.42mmol)，并于室温下反应过夜。反应完成后加氨水淬灭反应，加乙酸乙酯(10ml)稀释，加水(5ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(5ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝30:1→20:1)，得到产物H5，无色油状物12mg，收率27.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.44–7.34(m,2H),7.26–7.21(m,2H),7.09–6.97(m,4H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),4.42(s,2H),4.24(t,J＝2.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.61–3.51(m,4H),2.55–2.49(m,4H),2.35(s,6H),1.99–1.89(m,2H),1.83–1.77(m,2H),1.61–1.55(m,2H),1.26(t,J＝6.9Hz,3H)。
将H5(12mg,0.023mmol)用干燥的甲醇(2ml)溶解，在室温下加入甲醇钠(6.2mg,0.115mmol)，并将反应于80℃回流过夜，反应结束后降至室温，加乙酸乙酯(10ml)稀释，加水(5ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(5ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20:1)，得到产物H6，白色固体8mg，收率87％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.39(d,J＝6.9Hz,2H),7.27–7.22(m,2H),7.14–7.03(m,4H),4.26(t,J＝2.7Hz,1H),3.86(q,J＝10.8Hz,2H),3.70(d,J＝3.9Hz,2H),3.64–3.54(m,2H),2.86(d,J＝13.8Hz,1H),2.60(d,J＝13.8Hz,1H),2.48–2.39(m,8H),1.84–1.70(m,4H),1.59–1.50(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
将化合物H6(18mg,0.046mmol)用干燥的THF(1ml)溶解，缓慢滴加NaHMDS(1N0.28ml,0.28mmol)，室温反应1h，再将化合物M3(20mg,0.069mmol)用干燥的THF(2ml)溶解，于室温下将M3滴加入反应体系中，室温反应过夜，用4N HCl盐酸调反应液为酸性，加乙酸乙酯(10ml)稀释，加水(5ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(5ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到产物WJT-657a，白色固体7mg，收率23.2％。1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.27–7.21(m,3H),7.05–6.98(m,4H),4.81(s,2H),4.29(t,J＝2.7Hz,1H),4.03(s,2H),3.72–3.65(m,4H),3.10(s,6H),2.69–2.63(m,2H),2.27–2.16(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.55–1.50(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例9(化合物WJT-601的合成)
Figure BDA0001899115040000371
将化合物M5(200mg,0.85mmol)用甲醇(10ml)溶解，在室温下加入硼氢化钠(161mg，4.27mmol)，并于室温反应2h，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5:1)，得到产物J1，白色固体200mg，收率99.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.39(dd,J＝6.6,2.1Hz,2H),7.28(dd,J＝6.6,2.1Hz,2H),7.17–7.06(m,4H),4.67(s,2H),4.29(t,J＝2.7Hz,1H),1.82–1.76(m,2H),1.60–1.52(m,2H)。
用干燥的THF(5ml)混合NaH(70mg，1.76mmol)，在0℃下向其中加入化合物J1(200mg,0.84mmol)的干燥的THF(5ml)溶液，并于0℃下反应1h，再加入环氧氯丙烷(0.1ml，1.32mmol)和四丁基碘化铵(33mg,0.09mmol)，将反应温度升高至60℃反应过夜，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5:1)，得到产物J2，淡黄色油状物87mg，收率35.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.29(m,2H),7.28–7.23(m,2H),7.17–7.04(m,4H),4.57(d,J＝9.3Hz,1H),4.47(d,J＝9.3Hz,1H),4.29(t,J＝2.7Hz,1H),4.06(dd,J＝11.7,3.0Hz,1H),3.71(dd,J＝11.7,5.7Hz,1H),3.37–3.28(m,1H),2.89–2.82(m,1H),2.72(dd,J＝5.1,2.7Hz,1H),1.83–1.75(m,2H),1.66–1.59(m,2H)。
将化合物J2(87mg,0.3mmol)用甲醇(5ml)溶解，在室温下加入二甲胺的THF溶液(2N 1.5ml，3mmol)，将反应升高至50℃反应过夜，反应结束后直接减压旋干溶剂，硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝15:1)，得到产物J3，无色油状物71mg，收率70％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.29(m,2H),7.28–7.22(m,2H),7.16–7.04(m,4H),4.48(s,2H),4.28(t,J＝2.7Hz,1H),4.08–3.98(m,1H),3.78(dd,J＝5.1,1.2Hz,2H),2.89(s,1H),2.56(dd,J＝12.3,9.3Hz,1H),2.44(dd,J＝12.3,3.9Hz,1H),2.34(s,6H),1.82–1.74(m,2H),1.64–1.57(m,2H)。
将化合物J3(71mg,0.21mmol)用干燥的THF(5ml)溶解，缓慢滴加NaHMDS(1N1.05ml，1.05mmol)，室温反应1h，再将化合物M3(72mg,0.25mmol)用干燥的THF(5ml)溶解，于室温下将M3滴加入反应体系中，室温反应过夜，用4N HCl盐酸调反应液为酸性，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到产物WJT-601，白色固体21mg，收率16.6％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.74(s,1H),7.30–7.19(m,4H),7.10–6.98(m,4H),6.01(s,1H),4.50(s,2H),4.29(t,J＝2.8Hz,1H),4.24(d,J＝16.4Hz,2H),3.82(d,J＝26.8Hz,2H),2.96(d,J＝14.0Hz,6H),1.70–1.59(m,2H),1.49–1.40(m,2H)。
实施例10(化合物WJT-529的合成)
将化合物K1(15g，116mmol)用叔丁醇(750ml)溶解，加入DPPA(47.95g，174mmol)和三乙胺(37.5ml，232mmol)，于110℃加入回流反应过夜，反应结束后旋干溶剂，加乙酸乙酯(400ml)搅拌，加5％的柠檬酸溶液(200ml)洗涤，再加水(200ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤，饱和食盐水(200ml)洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂硅胶柱层析纯化(PE/EA＝30:1→15:1),得化合物K2,白色固体16.2g，收率69.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(s,1H),1.46(s,9H)。
将化合物K2(16.2g，81mmol)用干燥的THF(80ml)溶解，于0℃下滴加LiHMDS(1N97ml，97mmol)，反应30min后再加入化合物K3(20g，81mmol)，并由0℃升至室温反应过夜，再升温至60℃反应2h，加乙酸乙酯(200ml)稀释，加水(100ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(50ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10:1)，得到产物K4，白色固体8.8g，收率26.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),7.53(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H),7.10(dd,J＝9.3,8.4Hz,1H),1.37(s,9H)。
Figure BDA0001899115040000391
用干燥的DMSO(3ml)混合NaH(66mg，1.65mmol)，在室温滴加化合物E3(79mg,0.33mmol)的干燥的DMSO(2ml)溶液，并于室温下反应1h，再加入化合物K4(135mg,0.33mmol)的干燥的DMSO(2ml)溶液，室温反应5h，反应结束后加水淬灭，用4N HCl盐酸调反应液为酸性，加乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml×2)洗涤，静置分层，保留乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20:1→15:1)，得到产物K5，无色油状物45mg，收率25.8％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.80(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.32–7.16(m,3H),7.16–7.05(m,2H),6.89(d,J＝12.0Hz,1H),4.45–4.42(m,1H),3.73(d,J＝5.1Hz,2H),3.68–3.57(m,2H),3.57–3.41(m,4H),2.89–2.66(m,2H),2.17–1.96(m,2H),1.39(s,9H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
将化合物K5用甲醇(5ml)溶解，再加入HCl的甲醇溶液(4N 5ml，20mmol)，并于60℃下加入反应过夜，反应结束减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20:1→15:1)，得到产物WJT-529，无色油状物37mg，收率99％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.68(s,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.25–7.11(m,3H),7.10–7.02(m,2H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(d,J＝12.0Hz,1H),4.41–4.34(m,1H),3.68(d,J＝5.1Hz,2H),3.62–3.53(m,2H),3.52–3.38(m,4H),2.84–2.63(m,2H),2.09–1.92(m,2H),1.12(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例11：Nav1.7拮抗活性测试实验
1.细胞培养
稳定表达人源Nav1.7通道的HEK293细胞培养基配方：90％高糖DMEM(V/V，Gibco,Carlsbad,USA)，10％FBS(V/V，Gibco，Australia)和300μg/ml抗生素Hygromycin B(Invitrogen,Carlsbad,USA)，置于25cm2的培养瓶，在37℃，5％CO2培养箱中。当细胞密度达到80～90％进行传代，如此经过三代处理，稳转株细胞(稳定表达人源Nav1.7通道的HEK293细胞)的状态达到稳定，方可用于电生理检测。使用6孔板，将消化后的细胞均匀的铺在用poly-L-Lysine包被的玻片上。培养6h后，开始进行电生理记录。
2.Nav1.7拮抗活性测试
在室温下，利用Axopatch-700B放大器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)进行全细胞膜片钳记录。电极由硼硅酸盐玻璃毛细管(World Precision Instrunents，Sarasota，FL)拉制而成，电极内填充细胞内液后的电阻为2-5MΩ。细胞内液配方(mM)：140CsF(Sigma),10NaCl(Sigma),10HEPES(Sigma)，1.1EGTA(Sigma)和20Glucose(Sigma)，用CsOH(Sigma)调节pH至7.3。记录期间，通过BPS灌流系统(ALA Scientific Instruments，Westburg，NY)持续灌流。细胞外液配方(mM)：140NaCl(Sigma),3KCl(Sigma),1CaCl2(Sigma),1MgCl2(Sigma),10HEPES(Sigma)和20Glucose(Sigma)，用NaOH(Sigma)调节pH至7.3。串联电阻补偿60-80％。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。
化合物人源Nav1.7作用效应检测方案：将细胞钳制于-40mV(＞95％Nav1.7通道失活)；先给予20ms，-150mV的超极化电压，使未与药物结合的hNav1.7通道从快失活中恢复；后给予0mV，10ms的测试电压检测化合物对hNav1.7电流的影响；刺激频率为1Hz。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
3.实验结果
数据分析处理采用Clampfit 10,GraphPad Prism 5和Excel软件。给药前(对照)和给药后人源Nav1.7通道电流值分别记为IControl和IDrug，化合物的抑制程度表示为IDrug/IControl。半数抑制浓度(IC50)用Hill方程计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*k))
其中，Bottom和Top分别表示抑制的最小值和最大值，X表示样品浓度的对数，k表示Hill系数，Y表示IDrug/IControl值。
表1部分化合物对人源Nav1.7通道的IC50值
Figure BDA0001899115040000401
Figure BDA0001899115040000411
其中，n为(化合物抑制效应)检测的细胞个数
表2部分化合物活性数据
Figure BDA0001899115040000412
Figure BDA0001899115040000421
表3化合物对人源Nav1.7和Nav1.5通道抑制选择性
Figure BDA0001899115040000422
结果与讨论：由上述电生理测试结果可以看出，对于对人源Nav1.7通道的抑制活性IC50值，7个以WJT655为代表的化合物IC50≤10nM，12个以WJT629为代表的化合物10nM＜IC50≤100nM)，30个以WJT-648为代表的化合物100nM＜IC50≤1000nM，18个以WJT-516为代表的化合物IC50＞1000nM。结果表明本发明的化合物对Nav1.7具有抑制作用，其中7个以WJT655为代表的化合物具有强的抑制作用。
从选择性的数据可以看出，本发明的化合物在10μM浓度下的Nav1.5的IDrug/IControl基本都大于或接近0.5，说明在该浓度下对Nav1.5的抑制率都小于50％，也就是说对Nav1.5的抑制活性(IC50)都大于10μM，说明本发明的代表性化合物对Nav1.7/Nav1.5的选择性都比较强。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0001899115030000011
式中，Z2为4-6元杂芳基；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：H、CN、F、Cl、Br、NO2、OH、CF3、C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C1-C20烷氧基、-C(＝O)OC1-C20的烷基；
L1为键或者-(CH2)n-；
X为O、S或-NRa-；
L2为键、取代或未取代的-(CH2)n-、取代或未取代的-(CH2)n-X1-(CH2)m-；X1为O、S或-NRa-，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C20的烷基、-(CH2)nNRaRb、＝CH2、OH、CN、F、Cl、Br、NO2、CF3、＝CH2C1-C20的烷基、C1-C20烷氧基；
W为取代或未取代的-(CH2)s-(6-22元碳环)；所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：卤代C1-C20的烷基、C1-C20的烷基、C1-C20烷氧基、F、Cl、Br、-(CH2)nNRaRb、OH、CN、NO2；
Y为H、O、S或-NRa-；
L3不存在或为取代或未取代的-(CH2)n-；所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C20的烷基、OH、CN、F、Cl、Br、NO2、CF3、C1-C20烷氧基；
Z1不存在或为取代或未取代的4-8元杂环、-NRaRb、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、C1-C20的烷基、C2-C20的炔基、C2-C20的烯基、PMB，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C20的烷基、F、Cl、Br、卤代C1-C20的烷基、C1-C20烷氧基、OH、CN、NO2；
各Ra、各Rb各自独立为H、Bn、取代或未取代的C1-C20的烷基；
各n、各m各自独立为1-20的整数；
s为0-20的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z2为5元杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z1不存在或为取代或未取代的4-7元杂环、-NRaRb、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基、C1-C6的烷基、C2-C6的炔基、C2-C6的烯基、PMB；
所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C6的烷基、F、Cl、Br、卤代C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、OH、CN、NO2；
Ra、Rb各自独立为H、Bn、取代或未取代的C1-C4的烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W为取代或未取代的选自下组的基团：-(CH2)s-C6-C14芳基、-(CH2)s-C8-C12的桥环烷基、-(CH2)s-C14-C22芳香桥环基；
所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：卤代C1-C6的烷基、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、-(CH2)nNRaRb、OH、CN、NO2；
Ra、Rb各自独立为H、Bn、取代或未取代的C1-C4的烷基；
s为0-6的整数。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure FDA0001899115030000021
各s为0-6的整数，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：卤代C1-C6的烷基、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Z2为5元杂芳基；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：H、CN、F、Cl、Br；
L1为键；
X为O或S-；
L2为-(CH2)n-；
Y为O或S；
L3为-(CH2)n-；
Z1取代或未取代的4-8元含氮杂环或-NRaRb，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：C1-C4的烷基、F、Cl、Br、卤代C1-C4的烷基、C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2；
W为取代或未取代的-(CH2)s-C8-C12的桥环烷基、或取代或未取代的-(CH2)s-C14-C22芳香桥环基；所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：卤代C1-C4的烷基、C1-C4的烷基、C1-C20烷氧基、F、Cl、Br、-(CH2)nNRaRb、OH、CN、NO2；
Ra、Rb各自独立为H、Bn、C1-C4的烷基；
n为1-6的整数；
s为1-6的整数。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，W为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure FDA0001899115030000031
各s为1-6的整数，所述取代是指被选择下组的一个或多个取代基取代：卤代C1-C6的烷基、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0001899115030000032
Figure FDA0001899115030000041
Figure FDA0001899115030000051
Figure FDA0001899115030000061
Figure FDA0001899115030000071
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗疼痛的药物。
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