WO2022063317A1 - 稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用 - Google Patents

稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2022063317A1
WO2022063317A1 PCT/CN2021/121335 CN2021121335W WO2022063317A1 WO 2022063317 A1 WO2022063317 A1 WO 2022063317A1 CN 2021121335 W CN2021121335 W CN 2021121335W WO 2022063317 A1 WO2022063317 A1 WO 2022063317A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
reaction solution
added
reaction
stirred
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/121335
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张鹏
罗云富
高峰
陈曙辉
Original Assignee
正大天晴药业集团股份有限公司
南京明德新药研发有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 正大天晴药业集团股份有限公司, 南京明德新药研发有限公司 filed Critical 正大天晴药业集团股份有限公司
Priority to IL301544A priority Critical patent/IL301544A/en
Priority to CA3196035A priority patent/CA3196035A1/en
Priority to MX2023003280A priority patent/MX2023003280A/es
Priority to US18/027,049 priority patent/US20230322745A1/en
Priority to CN202311389888.8A priority patent/CN117534663A/zh
Priority to KR1020237013537A priority patent/KR20230079111A/ko
Priority to AU2021348704A priority patent/AU2021348704A1/en
Priority to CN202180061646.9A priority patent/CN116457357A/zh
Priority to JP2023517873A priority patent/JP2023542161A/ja
Priority to EP21871686.8A priority patent/EP4219485A1/en
Publication of WO2022063317A1 publication Critical patent/WO2022063317A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present application relates to a fused tricyclic derivative and its pharmaceutical application, in particular to a compound represented by formula (III) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a single molecule with dual activity on muscarinic M3 and ⁇ 2 adrenergic receptors (MABA) is more likely to demonstrate the synergistic effect of the drug on the target than the two-component compound combination with consistent pharmacokinetic properties.
  • MABA muscarinic M3 and ⁇ 2 adrenergic receptors
  • Relevant advantages will also be shown in terms of formulation. It will also become easier to co-formulate with other therapeutic agents such as inhaled glucocorticoids to create triple therapy combinations. Therefore, novel drugs that have both ⁇ 2 receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activities and are suitable for the treatment of respiratory diseases such as asthma and COPD have high clinical value and significance.
  • R 1 is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, or phenyl;
  • Each R 2 is independently selected from H, halogen, or C 1-4 alkyl
  • n is selected from 1 or 2;
  • T 1 is selected from a single bond, -NH-, or -N(CH 3 )-;
  • L 1 is selected from a single bond or -CH 2 -;
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with 1 or 2 R b : C 4-6 cycloalkenyl, 4-6 membered heterocycloalkenyl, 5-6 membered heteroaryl, or phenyl;
  • each R b is independently selected from -F, -Cl, -Br , -I, -CH3 , or -CH2CH3 ;
  • Ring B is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, or 6-10-membered heterocycloalkyl, and the 6-10-membered heterocycloalkyl is optionally substituted by one R a ;
  • Ra is selected from -F, -Cl, methyl, -OH, or -CN;
  • hetero of the "6-10 membered heterocycloalkyl” contains 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatoms independently selected from O, S, NH and N, wherein the nitrogen atom is optionally halomethane Quaternized.
  • R1 is selected from H, -Cl, -Br, methyl, tert-butyl, or phenyl.
  • R 1 is selected from H, halogen, or C 1-4 alkyl.
  • R1 is selected from H, -Cl, -Br, methyl, or tert-butyl.
  • each R 2 is independently selected from H, -Cl, -Br, methyl, or tert-butyl.
  • each R 2 is independently selected from H, halogen, or C 1-4 alkyl.
  • both R 1 and R 2 are H.
  • T1 is selected from a single bond or -N( CH3 )-.
  • ring B is selected from cyclohexyl, or 6-10-membered heterocycloalkyl, and the 6-10-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 R a .
  • the above-mentioned ring B is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, or the following groups optionally substituted by one R a : piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, Dithianyl, tetrahydrooxazinyl, tetrahydrothiazinyl, hexahydropyridazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, dioxepanyl,
  • the above-mentioned ring B is selected from cyclohexyl, or the following groups optionally substituted by 1 R a : piperidinyl, piperazinyl,
  • the above-mentioned ring B is selected from cyclohexyl, or the following groups optionally substituted by 1 R a :
  • the above-mentioned ring B is selected from cyclohexyl. In some aspects of the present application, the above-mentioned ring B is selected from
  • the above-mentioned ring B is selected from
  • the above-mentioned ring B is selected from
  • R b is independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, or -CH3 .
  • R b is selected from -CH 3 .
  • Ra is selected from -F, -CH3 , -OH, or -CN.
  • Ra is selected from -CH3 , or -OH.
  • the above-mentioned ring A is selected from C 4-6 cycloalkenyl, 4-6 membered heterocycloalkenyl, 5-6 membered heteroaryl, or phenyl, the C 4-6 cycloalkenyl, 4-6 membered heterocycloalkenyl and 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with 1 or 2 R b .
  • the above ring A is selected from the following groups optionally substituted with 1 or 2 R b : pyrrolyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or phenyl.
  • the above ring A is selected from the following groups optionally substituted with 1 or 2 R b : pyrazolyl, or phenyl.
  • the above-mentioned ring A is selected from
  • the above-mentioned ring A is selected from
  • the above-mentioned ring A is selected from
  • the above-mentioned ring A is selected from
  • the heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, and heteroaryl groups contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, and heteroaryl groups contain 1 or 2 heteroatoms selected from N or O.
  • the 6-10 membered heterocycloalkyl includes a monocyclic, spiro or bridged ring.
  • the 6-10 membered heterocycloalkyl includes a monocyclic or spirocyclic ring.
  • the above compounds are selected from the structures shown in (III-1), (III-2), (III-3), (IV-1), (IV-2) and (V-1). ,
  • R 1 , R 2 , T 1 , n, L 1 and Ring B are as defined herein.
  • R 1 is selected from H, halogen and C 1-4 alkyl
  • each R 2 is independently selected from H, halogen and C 1-4 alkyl
  • n is selected from 1 and 2;
  • T 1 is selected from single bond, -NH- and -N(CH 3 )-;
  • Ring A is selected from and phenyl
  • Ring B is selected from cyclohexyl, piperidinyl,
  • R 1 , R 2 , T 1 , n and Ring B are as defined herein.
  • R 1 is selected from H, -Cl, -Br and tert-butyl.
  • each of the above R 2 is independently selected from H, -Cl, -Br and tert-butyl.
  • the present application also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition may also contain pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application also provides the use of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for treating chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the application also provides the use of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above-mentioned pharmaceutical composition in preparing a medicine for treating chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the present application also provides the use of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above-mentioned pharmaceutical composition for treating chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the present application also provides the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above-mentioned pharmaceutical composition for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the present application also provides a method for treating chronic obstructive pulmonary disease (COPD), comprising administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the compound of the present application has good dual activities of muscarinic receptor M3 antagonism and ⁇ 2-adrenergic receptor agonism, and has a certain selectivity relative to the activity of ⁇ 1.
  • muscarinic receptor M3 antagonism and ⁇ 2-adrenergic receptor agonism
  • ⁇ 2-adrenergic receptor agonism Compared with the reference compound AZD8871, it has a faster clearance rate after intravenous administration, longer half-life, higher exposure, and higher bioavailability after nebulized needle tracheal administration.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue , without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts refers to salts of the compounds of the present application, prepared from compounds with specific substituents discovered herein and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • acid addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Certain specific compounds of the present application contain both basic and acidic functional groups and thus can be converted into either base or acid addition salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present application can be synthesized from the parent compound containing acid or base by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • the term “isomer” is intended to include geometric isomers, cis-trans isomers, stereoisomers, enantiomers, optical isomers, diastereomers and tautomers isomer.
  • the compounds of the present application may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • This application contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures thereof and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which belong to this within the scope of the application.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of this application.
  • enantiomers or “optical isomers” refer to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” result from the inability to rotate freely due to double bonds or single bonds to ring carbon atoms.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirror-image relationship.
  • the terms “enriched in one isomer”, “enriched in isomers”, “enriched in one enantiomer” or “enriched in one enantiomer” refer to one of the isomers or pairs
  • the enantiomer content is less than 100%, and the isomer or enantiomer content is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or Greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8%, or greater than or equal to 99.9%.
  • isomeric excess or “enantiomeric excess” refer to the difference between two isomers or relative percentages of two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90% and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80% .
  • Optically active (R)- and (S)-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the present application is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, followed by conventional methods known in the art
  • the diastereoisomers were resolved and the pure enantiomers recovered.
  • separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography employing a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, from amines to amino groups) formate).
  • the compounds of the present application may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compounds.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be formed by replacing hydrogen with deuterium, and the bond formed by deuterium and carbon is stronger than the bond formed by ordinary hydrogen and carbon. Compared with undeuterated drugs, deuterated drugs can reduce toxic side effects and increase drug stability. , enhance the efficacy, prolong the biological half-life of drugs and other advantages. All alterations in the isotopic composition of the compounds of the present application, whether radioactive or not, are included within the scope of the present application.
  • C 1-4 alkyl is used to denote a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 4 carbon atoms.
  • the C 1-4 alkyl includes C 1-2 , C 1-3 and C 2-3 alkyl, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • Examples of C 1-4 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl , s-butyl and t-butyl) and so on.
  • C 4-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 4 to 6 carbon atoms, which are monocyclic and bicyclic ring systems, said C 4-6 cycloalkyl group includes C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl and the like; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • Examples of C4-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • C 4-6 cycloalkenyl refers to an incompletely saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 4 to 6 carbon atoms, which is a monocyclic and bicyclic ring system.
  • the C 4-6 cycloalkenyl includes C 4-5 and C 5-6 cycloalkenyl and the like; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • Non-limiting examples of C 4-6 cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • 4-6 membered heterocycloalkyl by itself or in combination with other terms denotes a saturated cyclic group consisting of 4 to 6 ring atoms, respectively, of which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N, and the remainder are carbon atoms, where the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms are optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, wherein bicyclic ring systems include spiro, paracyclic and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the remainder of the molecule.
  • the 4-6 membered heterocycloalkyl includes 5-6 membered, 4 membered, 5 membered and 6 membered heterocycloalkyl and the like.
  • 4-6 membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- piperidinyl and 3-piperidyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl,
  • 4-6 membered heterocycloalkenyl refers to a partially unsaturated (but not fully unsaturated heteroaryl) non-aromatic ring consisting of 4 to 6 ring atoms, wherein 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the remainder are carbon atoms, wherein the nitrogen atom is optionally quaternized and the nitrogen and sulfur heteroatoms are optionally oxidized (i.e. NO and S(O) p , where p is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, wherein bicyclic ring systems include spiro, paracyclic and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the remainder of the molecule.
  • the 4-6 membered heterocyclyl group includes 4-membered, 5-membered and 6-membered heterocyclyl groups and the like.
  • Examples of 4-6 membered heterocycloalkenyl groups include, but are not limited to, dihydropyrrolyl, dihydrofuranyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, dihydropyranyl, and the like.
  • the terms “5-6 membered heteroaryl” and “5-6 membered heteroaryl” are used interchangeably in this application, and the term “5-6 membered heteroaryl” means from 5 to 6 ring atoms It is composed of a monocyclic group with a conjugated ⁇ electron system, wherein 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. Where the nitrogen atom is optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • a 5-6 membered heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-6 membered heteroaryl groups include 5- and 6-membered heteroaryl groups.
  • Examples of the 5-6 membered heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,4
  • 6-10 membered heterocycloalkyl by itself or in combination with other terms denotes a saturated cyclic group consisting of 6 to 10 ring atoms, respectively, of which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N, and the remainder are carbon atoms, where the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms are optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p is 1 or 2). It includes monocyclic, bicyclic and tricyclic rings, wherein bicyclic and tricyclic rings include spiro, paracyclic and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the remainder of the molecule.
  • the 6-10 membered heterocycloalkyl includes 6-7 membered, 6-8 membered, 6-9 membered, 6 membered, 7 membered, 8 membered, 9 membered and 10 membered heterocycloalkyl and the like.
  • 6-10 membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl, and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl, 1, 2-oxazinyl, 1,2-thiazinyl, hexahydropyridazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl or dioxepanyl and the like.
  • halogen or halogen by itself or as part of another substituent means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the carbon atoms with "*" are chiral carbon atoms, which exist as (R) or (S) single enantiomer or enriched in one enantiomer.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are substituted. Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the type and number of substituents may be arbitrary on a chemically achievable basis.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, with independent options for R in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • substituent R can be substituted at any position on cyclohexyl or cyclohexadiene.
  • substituents do not specify through which atom it is attached to the substituted group, such substituents may be bonded through any of its atoms, for example, pyridyl as a substituent may be through any one of the pyridine rings. The carbon atom is attached to the substituted group.
  • the direction of attachment is arbitrary, for example,
  • the linking group L in the middle is -MW-, at this time -MW- can connect ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right. It is also possible to connect ring A and ring B in the opposite direction to the reading order from left to right.
  • Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • any one or more sites in the group can be linked to other groups by chemical bonds.
  • connection method of the chemical bond is not positioned and there is an H atom at the connectable site, when the chemical bond is connected, the number of H atoms at the site will decrease correspondingly with the number of chemical bonds connected to the corresponding valence. the group.
  • the chemical bond connecting the site to other groups can be represented by straight solid line bonds straight dotted key or wavy lines Express.
  • a straight solid bond in -OCH 3 indicates that it is connected to other groups through the oxygen atom in this group;
  • the straight dashed bond in the group indicates that it is connected to other groups through the two ends of the nitrogen atom in the group;
  • the wavy line in the phenyl group indicates that it is connected to other groups through the 1 and 2 carbon atoms in the phenyl group;
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the number of ring members, eg, "5-7 membered ring” refers to a “ring” of 5-7 atoms arranged around it.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to: formyl; acyl groups, such as alkanoyl groups (eg, acetyl, trichloroacetyl, or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl groups, such as tert-butoxycarbonyl (Boc) ; Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); Arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di -(4'-Methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for preventing hydroxyl side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to: alkyl groups such as methyl, ethyl and tert-butyl; acyl groups such as alkanoyl (eg acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and tert-butyl
  • acyl groups such as alkanoyl (eg acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenyl
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by their combination with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent to alternatives, preferred embodiments include but are not limited to the examples of the present application.
  • the structures of the compounds of the present application can be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art. If the present application relates to the absolute configuration of the compounds, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art. For example, single crystal X-ray diffraction method (SXRD), the cultured single crystal is collected by Bruker D8 venture diffractometer, the light source is CuK ⁇ radiation, and the scanning mode is: After scanning and collecting relevant data, the crystal structure was further analyzed by the direct method (Shelxs97), and the absolute configuration could be confirmed.
  • SXRD single crystal X-ray diffraction method
  • the cultured single crystal is collected by Bruker D8 venture diffractometer
  • the light source is CuK ⁇ radiation
  • the scanning mode is: After scanning and collecting relevant data, the crystal structure was further analyzed by the direct method (Shelxs97), and the absolute configuration could be confirmed.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the following acronyms are used in this application: aq. and H 2 O for water; eq for equivalents, equivalents; Boc for tert-butoxycarbonyl; PE for petroleum ether; ACN for acetonitrile; EtOAc for ethyl acetate; EtOH for ethanol ; MeOH stands for methanol; TBS stands for tert-butyldimethylsilyl; HPLC stands for high performance liquid chromatography; LCMS stands for liquid chromatography-mass spectrometry; rt stands for room temperature; mp stands for melting point; mM stands for millimoles per liter; mmol stands for millimoles; ⁇ mol stands for micromoles; HNMR stands for proton nuclear magnetic resonance spectroscopy; MS stands for mass spectrometry; min stands for minutes;
  • reaction solution was concentrated to dryness, 10 mL of water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 2). The organic phase was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated to dryness under reduced pressure, and separated and purified by flash silica gel column chromatography (eluent: methanol/dichloromethane, 0-10%) to obtain Compounds 1-16.
  • Lithium tetrahydroaluminum (9.70 g) was dissolved in tetrahydrofuran (500 mL), and compound 5-4-1 (11.0 g) was added in portions at 0°C. The temperature of the reaction solution was raised to 75°C and the reaction was stirred for 14 hours. At 0°C, water (10 mL) was carefully and slowly added dropwise to the reaction solution to quench the reaction, then 4N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and finally water (20 mL) was added, and filtered. Dry over aqueous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. The residue was slurried with petroleum ether (80 mL) at room temperature for 20 minutes, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 5-4-2.
  • Step 7 Preparation of Compounds 5-7A and 5-7B
  • the retention time of compound 5-7A in the high-performance chiral liquid column is: 5.656min.
  • Step 8 Synthesis of Compounds 5-8
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.225% formic acid).
  • Gradient elution method acetonitrile gradient elution from 15% to 35%, elution time 7 minutes) separation to obtain the methyl ester of compound 5 acid salt.
  • the formate of compound 6 is prepared with reference to the synthetic route of the formate of compound 5, using compound 5-7B as a raw material through a 2-step reaction.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.075% trifluoroacetic acid); gradient elution method: acetonitrile gradient elution from 28% to 58%, elution time 8 minutes) separation to obtain three compounds of compound 7 Fluoroacetate.
  • reaction was quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate solution (15 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, washed with water (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain crude compound 8-5.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to high performance liquid chromatography (column type: Welch Xtimate C18, length*inner diameter: 100*40mm*3 ⁇ m; preparation method: the crude product was dissolved in dimethyl sulfoxide, and filtered with a 0.45 ⁇ m filter membrane, Prepare a sample solution; mobile phase system: acetonitrile/water (containing 0.75% trifluoroacetic acid); gradient elution method: acetonitrile gradient elution from 23% to 53%, elution time 8min) separation and purification to obtain three compounds of compound 8. Fluoroacetate.
  • the trifluoroacetate salt of compound 9 refers to the synthetic route of the trifluoroacetate salt of compound 8: compound 8-2B is used as the raw material, and it is prepared through 4 steps of reaction.
  • Preparation method the crude product was dissolved in dimethyl sulfoxide, and filtered through a 0.45 ⁇ m filter membrane to prepare a sample solution; mobile phase system: acetonitrile/water (containing 0.075% trifluoroacetic acid); gradient elution method: acetonitrile was washed with a 30% gradient to 60%, elution time 8 minutes), separation and purification to obtain the trifluoroacetate salt of compound 10.
  • Compound 13-2 (520 mg) was separated and purified by chiral liquid chromatography to obtain compound 13-2a and compound 13-2b.
  • SFC separation method chromatographic column (DAICEL CHIRALCEL IC (250mm ⁇ 30mm, 10 ⁇ m)); mobile phase: A: carbon dioxide; B: 40% ⁇ 40% ethanol (including 0.1% ammonia water); flow rate: 70mL/min; column temperature: 40°C.
  • the reaction was quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate solution (30 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, washed with brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound 13-5.
  • the synthesis of the trifluoroacetate salt of compound 14 refers to the synthetic route of the trifluoroacetate salt of compound 13: using compound 13-2b as a raw material, it is prepared through 4 steps of reactions, and the details are shown in steps 8-11.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.075% trifluoroacetic acid); gradient elution method: acetonitrile gradient elution from 22% to 52%, elution time 8 minutes) to obtain three compounds of compound 14 Fluoroacetate.
  • Compound 15-1 (243 mg) was separated and purified by chiral liquid chromatography to obtain compound 15-1a and compound 15-1b.
  • SFC separation method chromatographic column (DAICEL CHIRALPAK AD (250mm ⁇ 30mm, 10 ⁇ m)); mobile phase: A: carbon dioxide; B: 55% ⁇ 55% ethanol (containing 0.1% ammonia water); flow rate: 70mL/min; column temperature: 40°C.
  • the reaction was quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate solution (30 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, washed with brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound 15-4.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to high performance liquid chromatography (column type: Welch Xtimate C18, length*inner diameter: 100mm*40mm, 3 ⁇ m; preparation method: the crude product was dissolved in dimethyl sulfoxide, and filtered with a 0.45 ⁇ m filter membrane, Prepare a sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.075% trifluoroacetic acid); gradient elution method: acetonitrile gradient elution from 25% to 55%, elution time 8 minutes) to separate the trifluoro compound of compound 15 acetate.
  • the synthesis of the trifluoroacetate salt of compound 16 refers to the synthetic route of the trifluoroacetate salt of compound 15: compound 15-1b is used as the raw material, and it is prepared through 4 steps of reaction.
  • reaction solution was heated to 0°C, quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL), extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 2), washed with saturated brine (20 mL), and the organic phase was washed with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by flash silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate/petroleum ether, 0-25%) to obtain compound 17-2.
  • Step 3 Chiral resolution to obtain compounds 17-2a, 17-2b
  • Compound 17-2 was separated and purified by chiral liquid chromatography to obtain compound 17-2a and compound 17-2b.
  • SFC separation method chromatographic column: DAICEL CHIRALPAK AD 250mm ⁇ 30mm, 10 ⁇ m; mobile phase: A: carbon dioxide; B: ethanol (containing 0.1% ammonia water); flow rate: 70mL/min; column temperature: 40°C.
  • the synthesis of the formate salt of compound 18 refers to the synthetic route of the formate salt of compound 17: compound 17-2b is used as the raw material, and it is prepared through 4 steps of reaction.
  • reaction solution was warmed to 0°C, quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL), extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 2), washed with saturated brine (30 mL), and the organic phase was washed with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was separated and purified by flash silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate/petroleum ether, 0-25%) to obtain compound 20-1.
  • Step 2 Preparation of Compounds 20-1A, 20-1B
  • Compound 20-1 was separated and purified by chiral liquid chromatography to obtain compound 20-1A and compound 20-1B.
  • SFC separation method chromatographic column (DAICEL CHIRALPAK OJ 250mm ⁇ 30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: A: carbon dioxide; B: ethanol (containing 0.1% ammonia water); flow rate: 80mL/min; column temperature: 40°C.
  • the synthesis of the formate salt of compound 21 refers to the synthetic route of the formate salt of compound 20: compound 20-1B is used as the raw material, and it is prepared through 4 steps of reaction.
  • reaction solution was warmed to 0°C, quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL), extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2), washed with saturated brine (50 mL), and the organic phase was washed with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by flash silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate/petroleum ether, 0-25%) to obtain compound 22-1.
  • Compound 22-1 was separated and purified by chiral liquid chromatography to obtain compound 22-1a and compound 22-1b.
  • SFC separation method chromatographic column (DAICEL CHIRALPAK AD 250mm ⁇ 30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: A: carbon dioxide; B: ethanol (containing 0.1% ammonia water); flow rate: 50mL/min; column temperature: 40°C.
  • the synthesis of the formate salt of compound 23 refers to the synthetic route of the formate salt of compound 22: compound 22-1b is used as the raw material, and it is prepared through 4-step reaction.
  • Compound 24-2 was separated and purified by chiral liquid chromatography to obtain compound 24-2A and compound 24-2B.
  • SFC separation method chromatographic column (DAICEL CHIRALPAK AD 250mm ⁇ 30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: A: carbon dioxide; B: ethanol (containing 0.1% ammonia water); flow rate: 70mL/min; column temperature: 40°C.
  • the synthesis of the formate salt of compound 25 refers to the synthetic route of the formate salt of compound 24: compound 24-2B is used as the raw material, and it is prepared through 4 steps of reaction.
  • Compound 26-2 (520 mg) was separated and purified by chiral liquid chromatography to obtain compound 26-2a and compound 26-2b.
  • SFC separation method chromatographic column (DAICEL CHIRALCEL IC (250mm ⁇ 30mm, 10 ⁇ m)); mobile phase: A: carbon dioxide; B: 40% ⁇ 40% ethanol (including 0.1% ammonia water); flow rate: 70mL/min; column temperature: 40°C.
  • the reaction was quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate solution (30 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, washed with water (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound 26-5.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.075% trifluoroacetic acid); gradient elution method: acetonitrile gradient elution from 24% to 54%, elution time 8 minutes. Trifluoroethyl acetate of compound 26 is obtained acid salt.
  • the synthesis of the trifluoroacetate salt of compound 27 refers to the synthetic route of the trifluoroacetate salt of compound 26: compound 26-2b is used as the raw material, and it is prepared through 4 steps of reaction.
  • Compound 28-2 (453 mg) was separated and purified by chiral liquid chromatography to obtain compound 28-2a and compound 28-2b.
  • SFC separation method chromatographic column (DAICEL CHIRALPAK AD (250mm ⁇ 30mm, 10 ⁇ m)); mobile phase: A: carbon dioxide; B: 50% ⁇ 50% ethanol (containing 0.1% ammonia water); flow rate: 70mL/min; column temperature: 40°C.
  • the reaction was quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate solution (30 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, washed with brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound 28-5.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.075% trifluoroacetic acid); gradient elution method: acetonitrile gradient elution from 22% to 52%, elution time 8 minutes) to separate the trifluoro compound of compound 28 acetate.
  • reaction solution was heated to 0°C, quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL), extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), washed with saturated brine (50 mL), and the organic phase was washed with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was separated and purified by flash silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate/petroleum ether, 0-10%), concentrated and then distilled off excess diethyl oxalate with oil pump at 70°C in a water bath to obtain compound 32 -1.
  • reaction solution was warmed to 0°C, quenched with saturated aqueous ammonium chloride (20 mL), extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2), washed with saturated brine (50 mL), and the organic phase was washed with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by flash silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate/petroleum ether, 0-25%) to obtain compound 32-3.
  • Acetic anhydride (8 mL) was placed in a reaction flask, and concentrated nitric acid (200 mg, concentration: 65%) was slowly added at -78°C. Then compound 33-3 (500 mg) was dissolved in acetic anhydride (5 mL) and slowly added dropwise to the reaction flask at -78°C. After the dropwise addition, the reaction solution was heated to 0°C and stirred for 1 hour. The reaction solution was slowly poured into ice water (100 mL) under stirring, and stirred for 10 minutes.
  • the synthesis of the formate salt of compound 35 refers to the synthetic route of the formate salt of compound 34: compound 33-11 and 14-1 are used as raw materials, and the compound is prepared through three-step reaction.
  • the synthesis of the formate salt of compound 37 refers to the synthetic route of the formate salt of compound 36: compound 36-12 and 14-1 are used as raw materials, and it is prepared through 3-step reaction.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

公开了一种稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用，具体公开了式（III）所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用
本申请主张如下优先权
本申请要求1)于2020年09月28日向中国国家知识产权局提交的第2020110405194号中国专利申请的优先权和权益，2)于2020年12月30日向中国国家知识产权局提交的第2020116150610号中国专利申请的优先权和权益，3)于2021年04月01日向中国国家知识产权局提交的第2021103575941号中国专利申请的优先权和权益，4)于2021年06月10日向中国国家知识产权局提交的第2021106482667号中国专利申请的优先权和权益，和5)于2021年09月17日向中国国家知识产权局提交的第2021110940827号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及一种稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用，具体涉及式(III)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
在毒蕈碱M3和β2肾上腺素受体(MABA)上具有双重活性的单个分子与两组分复方组合相比，一致的药代动力学性质将更容易展现药物对靶点效果的协同作用，在配方方面也将显示出相关的优势。与其他治疗剂(如吸入糖皮质激素)共同配制以产生三联疗法组合也将变得更加容易。因此，同时具有β2受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性并且适用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的新型药物，具有很高的临床价值和意义。
发明内容
本申请提供了式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021121335-appb-000001
其中，
R 1选自H、卤素、C 1-4烷基、或苯基；
各R 2分别独立地选自H、卤素、或C 1-4烷基；
或者，两个R 2及相连的噻吩环形成苯并噻吩；
n选自1或2；
T 1选自单键、-NH-、或-N(CH 3)-；
L 1选自单键或-CH 2-；
结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000002
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000003
环A选自任选被1或2个R b取代的如下基团：C 4-6环烯基、4～6元杂环烯基、5～6元杂芳基、
Figure PCTCN2021121335-appb-000004
Figure PCTCN2021121335-appb-000005
或苯基；
各R b分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、或-CH 2CH 3；
环B选自环戊基、环己基、或6～10元杂环烷基，所述6～10元杂环烷基任选被1个R a取代；
R a选自-F、-Cl、甲基、-OH、或-CN；
所述“6-10元杂环烷基”之“杂”包含1、2或3个独立选自O、S、NH和N的杂原子或杂原子团，其中氮原子任选地被卤代甲烷季铵化。
本申请的一些方案中，R 1选自H、-Cl、-Br、甲基、叔丁基、或苯基。
本申请的一些方案中，R 1选自H、卤素、或C 1-4烷基。
本申请的一些方案中，R 1选自H、-Cl、-Br、甲基、或叔丁基。
本申请的一些方案中，各R 2分别独立地选自H、-Cl、-Br、甲基、或叔丁基。
本申请的一些方案中，各R 2分别独立地选自H、卤素、或C 1-4烷基。
本申请的一些方案中，R 1和R 2均为H。
本申请的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000006
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000007
本申请的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000008
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000009
本申请的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000010
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000011
本申请的一些方案中，T 1选自单键或-N(CH 3)-。
本申请的一些方案中，环B选自环己基、或6～10元杂环烷基，所述6～10元杂环烷基任选被1个R a取代。
本申请的一些方案中，上述环B选自环戊基、环己基、或任选被1个R a取代的如下基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、四氢噁嗪基、四氢噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、 二氧杂环庚烷基、
Figure PCTCN2021121335-appb-000012
本申请的一些方案中，上述环B选自环己基、或任选被被1个R a取代的如下基团：哌啶基、哌嗪基、
Figure PCTCN2021121335-appb-000013
本申请的一些方案中，上述环B选自环己基、或任选被被1个R a取代的如下基团：
Figure PCTCN2021121335-appb-000014
Figure PCTCN2021121335-appb-000015
本申请的一些方案中，上述环B选自环己基。本申请的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000016
本申请的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000017
Figure PCTCN2021121335-appb-000018
本申请的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000019
Figure PCTCN2021121335-appb-000020
本申请的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000021
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000022
Figure PCTCN2021121335-appb-000023
本申请的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000024
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000025
Figure PCTCN2021121335-appb-000026
本申请的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000027
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000028
本申请的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000029
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000030
Figure PCTCN2021121335-appb-000031
本申请的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000032
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000033
Figure PCTCN2021121335-appb-000034
本申请的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000035
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000036
Figure PCTCN2021121335-appb-000037
本申请的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000038
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000039
Figure PCTCN2021121335-appb-000040
本申请的一些方案中，R b分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、或-CH 3。
本申请的一些方案中，R b选自-CH 3。
本申请的一些方案中，R a选自-F、-CH 3、-OH、或-CN。
本申请的一些方案中，R a选自-CH 3、或-OH。
本申请的一些方案中，上述环A选自C 4-6环烯基、4～6元杂环烯基、5～6元杂芳基、
Figure PCTCN2021121335-appb-000041
或苯基，所述C 4-6环烯基、4～6元杂环烯基和5～6元杂芳基任选被1或2个R b取代。
本申请的一些方案中，上述环A选自任选被1或2个R b取代的如下基团：
Figure PCTCN2021121335-appb-000042
Figure PCTCN2021121335-appb-000043
吡咯基、 噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、
Figure PCTCN2021121335-appb-000044
Figure PCTCN2021121335-appb-000045
或苯基。
本申请的一些方案中，上述环A选自任选被1或2个R b取代的如下基团：
Figure PCTCN2021121335-appb-000046
Figure PCTCN2021121335-appb-000047
吡唑基、或苯基。
本申请的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000048
Figure PCTCN2021121335-appb-000049
本申请的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000050
本申请的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000051
本申请的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000052
本申请的一些方案中，所述杂环烷基、杂环烯基、杂芳基含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子。
本申请的一些方案中，所述杂环烷基、杂环烯基、杂芳基含有1个或2个选自N或O的杂原子。
本申请的一些方案中，所述6-10元杂环烷基包括单环、螺环或桥环。
本申请的一些方案中，所述6-10元杂环烷基包括单环或螺环。
本申请的一些方案中，上述化合物选自(III-1)、(III-2)、(III-3)、(IV-1)、(IV-2)和(V-1)所示的结构，
Figure PCTCN2021121335-appb-000053
其中，R 1、R 2、T 1、n、L 1和环B如本申请所定义。
本申请提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021121335-appb-000054
其中，
R 1选自H、卤素和C 1-4烷基；
各R 2分别独立地选自H、卤素和C 1-4烷基；
n选自1和2；
T 1选自单键、-NH-和-N(CH 3)-；
结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000055
选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000056
环A选自
Figure PCTCN2021121335-appb-000057
和苯基；
环B选自环己基、哌啶基、
Figure PCTCN2021121335-appb-000058
本申请的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(IⅠ-1)所示的结构，
Figure PCTCN2021121335-appb-000059
其中，R 1、R 2、T 1、n和环B如本申请所定义。
本申请的一些方案中，上述R 1选自H、-Cl、-Br和叔丁基。
本申请的一些方案中，上述各R 2分别独立地选自H、-Cl、-Br和叔丁基。
本申请还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本申请还提供下列化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021121335-appb-000060
Figure PCTCN2021121335-appb-000061
Figure PCTCN2021121335-appb-000062
Figure PCTCN2021121335-appb-000063
本申请还提供了下列化合物或其药学上可接受的盐,
Figure PCTCN2021121335-appb-000064
Figure PCTCN2021121335-appb-000065
本申请还提供了一种药物组合物，其包含上述的化合物或其药学上可接受的盐。进一步地，所述药物组合物还可以包含药学上可接受的辅料。
本申请还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)药物上的应用。
本申请还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐或是上述的药物组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)药物上的应用。
本申请还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐或是上述的药物组合物治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途。
本申请还提供了用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的上述的化合物或其药学上可接受的盐或是上述的药物组合物。
本申请还提供了一种治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐或是上述的药物组合物。
技术效果
本申请化合物具有良好的毒蕈碱受体M3拮抗和β2-肾上腺素受体激动的双重活性，且相对β1的活性具有一定选择性。与参比化合物AZD8871相比，静脉注射给药后具有更快清除速率，雾化针气管给药后具有更长半衰期，更高的暴露量，更高的生物利用度。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计 量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2021121335-appb-000066
和楔形虚线键
Figure PCTCN2021121335-appb-000067
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2021121335-appb-000068
和直形虚线键
Figure PCTCN2021121335-appb-000069
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2021121335-appb-000070
表示楔形实线键
Figure PCTCN2021121335-appb-000071
或楔形虚线键
Figure PCTCN2021121335-appb-000072
或用波浪线
Figure PCTCN2021121335-appb-000073
表示直形实线键
Figure PCTCN2021121335-appb-000074
或直形虚线键
Figure PCTCN2021121335-appb-000075
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然 后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
除非另有规定，术语“C 1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，“C 4-6环烷基”表示由4至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 4-6环烷基包括C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 4-6环烷基的实例包括，但不限于，环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“C 4-6环烯基”是指由4至6个碳原子组成的不完全饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系。所述C 4-6环烯基包括C 4-5和C 5-6环烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C 4-6环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烯基”是指由4至6个环原子组成的部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳基)的非芳香环，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环 体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烯基包括4元、5元和6元杂环基等。4-6元杂环烯基的实例包括但不限于二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基等。
除非另有规定，本申请术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“6-10元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由6至10个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“6-10元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述6-10元杂环烷基包括6-7元、6-8元、6-9元、6元、7元、8元、9元和10元杂环烷基等。6-10元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R) 0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure PCTCN2021121335-appb-000076
表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2021121335-appb-000077
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2021121335-appb-000078
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2021121335-appb-000079
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure PCTCN2021121335-appb-000080
直形虚线键
Figure PCTCN2021121335-appb-000081
或波浪线
Figure PCTCN2021121335-appb-000082
表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2021121335-appb-000083
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的 两端与其他基团相连；
Figure PCTCN2021121335-appb-000084
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2021121335-appb-000085
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
Figure PCTCN2021121335-appb-000086
Figure PCTCN2021121335-appb-000087
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
Figure PCTCN2021121335-appb-000088
仍包括
Figure PCTCN2021121335-appb-000089
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本申请涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure PCTCN2021121335-appb-000090
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本申请采用下述缩略词：aq.和H 2O代表水；eq代表当量、等量；Boc代表叔丁氧羰基；PE代表石油醚；ACN代表乙腈；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TBS代表叔丁基二甲基硅基；HPLC代表高效液相色谱；LCMS代表液相色谱-质谱联用；r.t.代表 室温；mp代表熔点；℃代表摄氏度；h代表小时；mL代表毫升；mM代表毫摩尔每升；mmol代表毫摩尔；μmol代表微摩尔；HNMR代表核磁共振氢谱；MS代表质谱；min代表分钟；pH代表氢离子摩尔浓度负对数。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2021121335-appb-000091
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1
Figure PCTCN2021121335-appb-000092
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000093
步骤1：化合物1-2的合成
将化合物1-1(15g)溶解于乙酸(75mL)和水(75mL)中，搅拌状态下加入过硼酸钠(17.33g)。反应液冷却至0℃，缓慢滴加碘化钾(18.70g)水(150mL)溶液。反应液升温至室温(25℃)搅拌0.5小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼用500mL水洗涤。收集固体，减压浓缩干，得到化合物1-2，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝8.4Hz,1H),3.65(s,2H),2.92-2.84(m,4H),2.18-2.05(m,2H)。
MS-ESI计算值[M+H] +260，实测值260.0。
步骤2：化合物1-3的合成
将化合物1-2(26.5g)溶于四氢呋喃(250mL)中，加入乙酸酐(15.66g)和二异丙基乙基胺(26.44g)。反应液加热至45℃搅拌16小时。反应结束后，加入500mL乙酸乙酯稀释，分别用500mL水和500mL饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物1-3，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +302，实测值302.0。
步骤3：化合物1-4的合成
向化合物1-3(5g)的乙酸酐(50mL)混悬液中在0℃下加入浓硝酸(2.41g，65％纯度)。反应液在0-25℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼用50mL石油醚洗涤。收集固体，减压浓缩干，得到化合物1-4，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.69(s,1H),8.26(s,1H),3.06-2.97(m,4H),2.26-2.21(m,3H),2.14(t,J＝7.6Hz,2H)。
MS-ESI计算值[M+H] +347，实测值346.9。
步骤4：化合物1-5的合成
将化合物1-4(14.5g)溶于乙醇(400mL)中，加入盐酸溶液(6M，139.64mL)，反应液加热至85℃搅拌72小时。反应结束后，减压除去大部分乙醇，过滤收集析出的固体，减压浓缩干，得到化合物1-5，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.38(s,1H),5.96(s,2H),3.03-2.83(m,4H),2.28-2.09(m,2H)。
MS-ESI计算值[M+H] +305，实测值304.9。
步骤5：化合物1-6的合成
将化合物1-5(8.5g)溶于二甲基亚砜(100mL)，加入氧化亚铜(799.95mg)和乙酰腈(3.86g)。反应液加热至130℃搅拌4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入750mL水中，用乙酸乙酯(350mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(350mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～30％)，得到化合物1-6。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.38(s,1H),6.37(s,2H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.35-2.26(m,2H)。
步骤6：化合物1-7的合成
将氯化亚铜(6.25g)和乙腈(470mL)的混合物加热至65℃，一次性加入亚硝酸叔丁酯(5.99g)，分批加入化合物1-6(4.72g)。反应液于65℃搅拌0.5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩干，剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)和盐酸溶液(6M，200mL)，分液。有机相经饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～10％)，得到化合物1-7。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.01(s,1H),3.28(t,J＝7.6Hz,2H),3.16(t,J＝7.6Hz,2H),2.31(t,J＝7.6Hz,2H)。
步骤7：化合物1-8的合成
将化合物1-7(3.74g)溶于四氢呋喃(150mL)中，加入三乙胺(4.25g)和3-氨基丙醇(3.79g)，反应液加热至65℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入300mL水中，用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机相经饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷，100％)，得到化合物1-8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.66(s,1H),8.37(s,1H),3.90-3.75(m,4H),3.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.23-2.13(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.47(t,J＝4.4Hz,1H)。
MS-ESI计算值[M+H] +262，实测值261.9。
步骤8：化合物1-9的合成
将化合物1-8(2.35g)溶于甲醇、四氢呋喃和水(135mL，体积比：1/1/1)的混合溶液中，加入还原铁粉(3.01g)和氯化铵(2.41g)，反应液加热至70℃搅拌2小时。反应结束后，反应液过滤，收集滤液，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0-50％)，得到化合物1-9。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:6.79(s,1H),3.91-3.81(m,2H),3.41(s,2H),3.05-2.92(m,4H),2.16-2.08(m,2H),1.88-1.79(m,2H)。
MS-ESI计算值[M+H] +232，实测值232.0。
步骤9：化合物1-10的合成
将化合物1-9(2g)分散在盐酸溶液(6M，14.41mL)中，将体系降温至0℃。在0℃缓慢滴加亚硝酸钠(894.97mg)的水(8mL)溶液。反应液于0-25℃搅拌1小时。反应结束后，反应液在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)中分液。有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物1-10，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +243，实测值243.0。
步骤10：化合物1-11的合成
将化合物1-10(2g)溶于甲酸溶液(80mL，75％纯度)中，加入镍铝合金(3.54g)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应液过滤，收集滤液，减压浓缩干，加入200mL乙醇，搅拌下加入氢氧化钠(2M，41.28mL)水溶液。反应液于25℃搅拌1小时。反应结束后，反应液冰浴下冷却，加入2N盐酸溶液调节pH至6-7，减压去除大部分甲醇，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物1-11，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +246，实测值246.0。
步骤11：化合物1-12的合成
将化合物1-11(250mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(309.41mg)和甲烷磺酰氯(233.51mg)。反应液于25℃搅拌0.5小时。反应平行设置两锅。反应结束后，反应液在二氯甲烷(200mL)和水(200mL)中分液。有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-2％)，得到化合物1-12。
MS-ESI计算值[M+H] +324，实测值324.0。
步骤12：化合物1-13’的合成
将溶于无水甲苯(100mL)的化合物2-1-2(11.09g)加入到溶于无水甲苯(100mL)的化合物5-4(10mg)中，然后加入氢化钠(872mg，60％纯度)。反应液在155℃下搅拌反应2小时。将反应液降温至室温，用4％碳酸氢钠水溶液淬灭(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1-6:1)，得到化合物1-13’。
MS-ESI计算值[M+H-18] +434，实测值434.1。
步骤13：化合物1-13的合成
将化合物1-13’(400mg)溶于乙酸乙酯(4mL)，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(6.64mL，4M)。反应液在25℃下搅拌反应2小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至8左右，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物1-13。
MS-ESI计算值[M+H] +352，实测值352.1。
步骤14：化合物1-14的合成
将化合物1-13(200mg)溶于乙腈(20mL)中，加入二异丙基乙基胺(220.62mg)，碘化钾(141.69mg)和化合物1-12(184.00mg)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物1-14。
MS-ESI计算值[M+H] +579，实测值579.2。
步骤15：化合物1-15的醋酸盐的合成
将化合物1-15-1(2g)加入到苄胺(4.92g)中。反应液在150℃下微波搅拌反应0.5小时。将反应液用水淬灭(40mL),用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(80mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1-0:1，二氯甲烷/甲醇20:1-10:1)，得到化合物1-15-2。MS-ESI计算值[M+H] +401，实测值401.1。
将化合物1-15-2(50mg)溶于DCM(1mL)，然后0℃加入2,6二甲基吡啶(26.8mg)和叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(36.30mg)。反应液在20℃下搅拌反应2小时。用水(2mL)淬灭，用二氯甲烷(2mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物1-15-3。MS-ESI计算值[M+H] +515，实测值515.2。
将化合物1-15-3(10g)溶于甲醇(100mL)，然后加入醋酸(1.67mL)和Pd(OH) 2(2g,20％)。反应液在20℃氢气氛围(15psi)下搅拌反应16小时。过滤，减压浓缩，得到粗品化合物1-15的醋酸盐。MS-ESI计算值[M+H] +335，实测值334.9。
步骤16：化合物1-16的合成
将化合物1-14(325mg)和化合物1-15(187.83mg)溶于甲醇(10mL)和四氢呋喃(8mL)中。加入4A分子筛(300mg)，二异丙基乙基胺(217.73mg)和三乙酰基硼氢化钠(595.09mg)，反应液于25℃搅拌3小时。再加入三乙酰基硼氢化钠(595.09mg)，反应液于25℃搅拌16小时。再加入三乙酰基硼氢化钠(595.09mg)，反应液于25℃搅拌3小时。将反应液浓缩干，加入10mL水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-10％)，得到化合物1-16。
MS-ESI计算值[M+H] +897，实测值897.5。
步骤17：化合物1的三氟乙酸盐的合成
将化合物1-16(213mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(191.35mg)，反应液于25℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，经高效液相色谱法(柱型：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由17％梯度洗脱至57％，洗脱时间8分钟)分离得到化合物1的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.86-10.34(m,2H),9.87(s,1H),9.43-9.01(m,2H),8.15(d,J＝9.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.47(d,J＝4.0Hz,2H),7.31(s,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,2H),7.03-6.76(m,3H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),6.28(s,1H),5.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.78(s,3H),4.38(s,2H),3.36(s,4H),3.19(s,2H),3.09(s,2H),2.71(s,3H),2.54(s,1H),2.32(s,2H),2.22(s,2H),1.99(s,4H),1.64(d,J＝7.6Hz,2H),1.46(d,J＝10.8Hz,2H)。
MS-ESI计算值[M+H] +783，实测值783.4。
实施例2
Figure PCTCN2021121335-appb-000094
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000095
步骤1：化合物2-1的合成
将化合物2-1-1(1.80g)和2-1-2(2.79g)溶于无水甲苯(50mL)，在室温条件下，分批加入氢化钠(168mg，纯度：60％)，然后将反应液升温至130℃下搅拌反应14小时。将反应液降温至室温,向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)，得到化合物2-1。
MS-ESI计算值[M+H-18] +418，实测值418。
步骤2：化合物2-2的合成
将化合物2-1(1.10g)溶于二氧六环(2mL)，然后加入盐酸/二氧六环溶液(10mL，4M)。反应液在室温下搅拌反应0.5小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至7左右，用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机相丢弃，水相继续用饱和碳酸钠水溶液将pH调节至10左右，然后用二氯甲烷/甲醇＝10:1(30mL×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品化合物2-2。
MS-ESI计算值[M+H] +336，实测值336。
步骤3：化合物2-3的合成
将化合物2-2(135mg)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(156.04mg)，碘化钾(167.02mg)和化合物1-12(130.14mg)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入30mL水中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经厚制备层析板分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到化合物2-3。
MS-ESI计算值[M+H] +563，实测值563.3。
步骤4：化合物2-5的合成
将化合物2-3(115mg)和化合物1-15(68.36mg)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(4mL)中。加入4A分子筛(150mg)，三乙酰基硼氢化钠(216.57mg)，反应液于25℃搅拌16小时。再加入三乙酰基硼氢化钠(216.57mg)，反应液于25℃搅拌71小时。将反应液浓缩干，加入10mL水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经厚制备层析板分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到化合物2-5。
MS-ESI计算值[M+H] +881，实测值881.4。
步骤5：化合物2的甲酸盐的合成
将化合物2-5(96mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(87.81mg)，反应液于25℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，经高效液相色谱法分离(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)得到化合物2的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.77-9.94(m,1H),8.21(s,2H),8.13(d,J＝10.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.46(d,J＝4.4Hz,2H),7.06(d,J＝3.6Hz,3H),7.00-6.95(m,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝9.6Hz,1H),5.14(s,1H),4.91(t,J＝6.8Hz,1H),4.67(t,J＝6.4Hz,2H),3.91(s,6H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),3.22(s,2H),3.17(s,1H),3.14(s,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.87-2.76(m,2H),2.54(s,1H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.21- 2.07(m,4H),1.90-1.81(m,2H)。
MS-ESI计算值[M+H] +767，实测值767.4。
实施例3
Figure PCTCN2021121335-appb-000096
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000097
步骤1：化合物3-1的合成
将化合物3-1-1(1g)和化合物2-1-2(1.26g)溶于甲苯(20mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(607.01mg)。反应液加热至120℃搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却至室温，倒入50mL饱和氯化铵水溶液中淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～30％)，得到化合物3-1。
步骤2：化合物3-2的合成
将化合物3-1(681mg)溶于乙酸乙酯(5mL)中。加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M，12.06mL)，反应液于25℃搅拌2小时。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯稀释，加入碳酸钠溶液调节pH至7-8，分液，有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干。剩余物加入5mL乙酸乙酯打浆，过滤，收集固体，减压浓缩干得到化合物3-2。
MS-ESI计算值[M+H] +324，实测值324.0。
步骤3：化合物3-3的合成
将化合物3-2(100mg)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(119.88mg)，碘化钾(128.31mg)和化合物1-12(99.98mg)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入30mL水中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经厚制备层析板分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到化合物3-3。
MS-ESI计算值[M+H] +551，实测值551.3。
步骤4：化合物3-5的合成
将化合物3-3(121mg)和化合物1-15(73.49mg)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(4mL)中。加入4A分子筛(150mg)，三乙酰基硼氢化钠(232.84mg)，反应液于25℃搅拌16小时。再加入三乙酰基硼氢化钠(232.84mg)，反应液于25℃搅拌71小时。将反应液浓缩干，加入10mL水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经厚制备层析板分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到化合物3-5。
MS-ESI计算值[M+H] +869，实测值869.4。
步骤5：化合物3的甲酸盐的合成
将化合物3-5(130mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(120.56mg)，反应液于25℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，经高效液相色谱法分离(柱型：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm)。制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱至50％，洗脱时间8分钟)得到化合物3的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.51(s,2H),10.08-9.66(m,1H),9.18(d,J＝19.2Hz,2H),8.23-8.05(m,2H),7.46(s,3H),7.25-7.06(m,3H),6.98(d,J＝7.2Hz,3H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),6.25(s,1H),5.41(d,J＝9.2Hz,1H),5.20-4.90(m,1H),4.80(s,2H),4.38(s,2H),3.53-3.32(m,5H),3.22-3.09(m,6H),2.73(s,1H),2.33-2.20(m,3H),2.10(s,1H),2.06-1.85(m,3H),1.75(s,1H)。
MS-ESI计算值[M+H] +756，实测值756.1。
实施例4
Figure PCTCN2021121335-appb-000098
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000099
步骤1：化合物4-1-2的合成
将化合物4-1-1(250mg)溶于甲醇(4mL)，在0℃条件下，加入硼氢化钠(118mg)。反应液在0℃下搅拌反应0.5小时。加入水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物4-1-2。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:3.60-3.54(m,4H),3.32-3.30(m,1H),1.90-1.77(m,4H),1.58-1.48(m,2H),1.43(s,9H),1.36-1.26(m,2H)
步骤2：化合物4-1-4的合成
将化合物4-1-2(161mg)和2-1-2(170mg)溶于无水甲苯(4mL)，在室温条件下，分批加入叔丁醇钾(45mg)和无水硫酸镁(161mg)，然后将反应液升温至120℃下搅拌反应2小时。将反应液降温至室温,再加入氢化钠(13mg，纯度：60％)，再将反应液升温至120℃下搅拌反应2小时。将反应液降温至室温，在冰浴下，将反应液加入饱和氯化铵水溶液(10mL)中淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)，得到化合物4-1-4。
MS-ESI计算值[M+H-18-56] +390，实测值390。
步骤3：化合物4-2的合成
将化合物4-1-4(200mg)溶于二氧六环溶液(2mL)，然后加入甲酸水溶液(4mL，浓度：75％)。反应液在60℃下搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，剩余物加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品化合物4-2(150mg，无色油状物，纯度：85％)。
MS-ESI计算值[M+H] +364，实测值364。
步骤4：化合物4-3的合成
将化合物1-12(62mg)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(74.34mg)，碘化钾(47.74mg)和化合物4-2(69.69mg)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0-50％；甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物4-3。
MS-ESI计算值[M+H] +591，实测值591.2。
步骤5：化合物4-5的合成
将化合物4-3(40mg)和化合物1-15(22.65mg)溶于甲醇(2.5mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入4A分子筛(50mg)，三乙酰基硼氢化钠(71.75mg)，反应液于25℃搅拌16小时。再加入三乙酰基硼氢化钠(71.75mg)，反应液于25℃搅拌24小时。将反应液浓缩干，加入10mL水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-2％)，得到化合物4-5。
MS-ESI计算值[M+H] +909，实测值909.5。
步骤6：化合物4的甲酸盐的合成
将化合物4-5(35mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(31.03mg)，反应液于25℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物4的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.32(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝9.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.46(d,J＝4.4Hz,2H),7.27(s,1H),7.11-7.04(m,3H),7.00-6.94(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(d,J＝9.6Hz,1H),5.12(s,1H),4.78(s,1H),4.68(s,2H),3.88(s,2H),3.30(d,J＝6.8Hz,2H),2.97(d,J＝3.2Hz,4H),2.95-2.74(m,6H),2.54(s,2H),2.22-2.13(m,2H),1.89(s,2H),1.62(s,4H),1.54-1.34(m,4H)。
MS-ESI计算值[M+H] +795，实测值795.5。
实施例5和实施例6
Figure PCTCN2021121335-appb-000100
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000101
Figure PCTCN2021121335-appb-000102
步骤1：化合物5-4-2的合成
将四氢铝锂(9.70g)溶于四氢呋喃(500mL)，在0℃条件下，分批加入化合物5-4-1(11.0g)。将反应液升温至75℃下搅拌反应14小时。在0℃条件下，向反应液中小心缓慢的逐滴加入水(10mL)淬灭反应，然后再加入4N的氢氧化钠水溶液(10mL),最后再加入水(20mL)，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用石油醚(80mL)室温打浆20分钟，过滤，减压浓缩，得到化合物5-4-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:3.63-3.56(m,1H),2.40(s,3H),2.34-2.32(m,1H),1.97-1.92(m,4H),1.35-1.25(m,2H),1.15-1.08(m,2H)。
步骤2：化合物5-4的合成
将化合物5-4-2(4.1g)溶于二氯甲烷(30mL)和异丙醇(30mL)，在室温条件下，加入二碳酸二叔丁酯(9.70g)，然后将反应液在室温下搅拌反应15小时。反应液加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品化合物5-4。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:4.05-3.74(m,1H),3.58-3.52(m,1H),2.70(s,3H),2.05-1.98(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.52(s,9H),1.44-1.36(m,2H)。
步骤3：化合物5-3的合成
将化合物5-1(0.677g)溶于四氢呋喃(60mL)，在零下70℃下，加入正丁基锂(1.22mL，，浓度2.5M)，然后抽真空充氮气三次，在零下70℃下搅拌20分钟。向反应液中加入溶于6mL四氢呋喃的5-2(0.569g)，在零下70℃下反应1h。在零下70℃下将反应液用20mL氯化铵淬灭，然后加入20mL水，用60mL乙酸乙酯分三次萃取，最后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩之后用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)得到化合物5-3。
MS-ESI计算值[M+H-18] +306.9，实测值306.9。
步骤4：化合物5-5的合成
将化合物5-3(200mg)溶于甲苯(2.5mL)，然后加入氢化钠(40.19mg，纯度：60％)和5-4(212 mg)抽真空充氮气三次，然后再120℃下反应12个小时。将反应液用5mL饱和氯化铵淬灭，然后加入5mL水，用30ml乙酸乙酯分三次萃取有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩之后用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)得到化合物5-5。
MS-ESI计算值[M+H-18] +490，实测值490。
步骤5：化合物5-6的合成
将化合物5-5(245mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)抽真空充氮气三次，在氮气下加入HCl/二氧六环(6.45ml，浓度：4M)，然后在25℃下反应1个小时，得到粗品产物5-6，该反应无需纯化，反应原料通过点板或者质谱确定反应完毕，反应液中产物超过85％则直接投入下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H] +408，实测值408。
步骤6：化合物5-7的合成
将化合物5-6(70mg)溶于乙腈(7mL)中，抽真空充氮气三次，在氮气环境下加入化合物1-12(55mg)，DIPEA(66mg)和KI(42mg)，然后在90℃下搅拌16个小时。反应结束后将反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-10:1)，得到化合物5-7。
MS-ESI计算值[M+H] +634，实测值634。
步骤7：化合物5-7A和5-7B的制备
将化合物5-7(253mg)经手性液相色谱法分离纯化得到化合物5-7A和化合物5-7B。SFC分离方法(色谱柱：AS-3 150mm×4.6mm，3μm；流动相：A：二氧化碳；B：乙醇(含0.05％氨水)40％～40％；流速：2.5mL/min；柱温：40℃)。
化合物5-7A在高效手性液相柱的保留时间为：5.656min。
化合物5-7B在高效手性液相柱的保留时间为：6.234min。
步骤8：化合物5-8的合成
将化合物5-7A(50mg)和化合物1-15(34.5mg)溶于无水甲醇(3mL)和无水四氢呋喃(1.5mL)中，加入DIEA(22.6mg)和NaBH(OAc) 3(92mg)，反应液在20℃下反应12个小时，补加NaBH(OAc) 3(92mg)继续反应8个小时，补加NaBH(OAc) 3(92mg)继续反应14个小时，向反应液中加入Na 2CO 3水溶液(5mL，浓度：4％)，然后用乙酸乙酯(60mL)分三次萃取，将处理后的液体干燥，浓缩收集，得到产物5-8，收集到的产物无需纯化直接应用于下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H] +953，实测值953。
步骤9：化合物5的甲酸盐合成
将化合物5-8(67mg)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，加入三乙胺三氢氟酸(80mg)，然后反应液在25℃下反应16个小时，反应液减压浓缩，加入1mL DMSO和1mL乙腈，经高效液相色谱(甲酸方法，制备 柱型号:Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)。梯度洗脱方法：乙腈由15％梯度洗脱至35％，洗脱时间7分钟)分离，得到化合物5的甲酸盐。
MS-ESI计算值[M+H] +839，实测值839。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.32(s,1H),8.18(s,2H),8.16-8.11(m,1H),7.77(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.15-7.03(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.85-6.82(m,1H),6.73-6.69(m,1H),6.46-6.40(m,1H),5.12(s,1H),4.77-4.60(m,4H),3.89(s,2H),2.99-2.90(m,2H),2.90-2.76(m,3H),2.47-2.43(m,3H),2.33(s,1H),2.24-2.09(m,5H),2.08-1.94(m,3H),1.90(s,2H),1.68(s,2H),1.46-1.31(m,5H),1.30(s,9H)。
化合物6的甲酸盐参考化合物5的甲酸盐的合成路线，以化合物5-7B为原料经过2步反应制备得到。
化合物6的甲酸盐： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.26(s,1H),8.15(s,1H),8.14-8.10(m,1H),7.72(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.12-7.03(m,4H),6.99-6.94(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.85-6.80(m,1H),6.72-6.69(m,1H),6.43-6.38(m,1H),5.08(s,1H),4.74-4.64(m,3H),3.83(s,2H),2.97-2.90(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.66(s,2H),2.42-2.42(m,1H),2.32(s,2H),2.23-2.08(m,7H),2.03-1.92(m,3H),1.89(s,2H),1.65(s,2H),1.33(s,5H),1.29(s,9H)；
MS-ESI计算值[M+H] +839，实测值839。
实施例7
Figure PCTCN2021121335-appb-000103
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000104
步骤1：化合物7-2的合成
将化合物2-1-2(2.5g)溶于二氯甲烷(7mL)，抽真空充氮气三次，在25℃下，加入NCS(2.36g)。然后，在25℃下搅拌12小时。将反应液减压蒸馏然后使用高效液相色谱制备分离得到化合物7-2。
MS-ESI计算值[M+H-18] +305，实测值305。
步骤2：化合物7-4的合成
将化合物7-2(500mg)溶于甲苯(5mL)，然后加入氢化钠(61.88mg，纯度：60％)和7-3(311.34mg)抽真空充氮气三次，然后再120℃下反应12个小时。将反应液用10mL饱和氯化铵淬灭，然后加入10mL水，用600ml乙酸乙酯分三次萃取有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩之后用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)得到化合物7-4。
MS-ESI计算值[M+H-18] +474，实测值474。
步骤3：化合物7-5的合成
将化合物7-4(0.596g)溶于1,4-二氧六环(2mL)抽真空充氮气三次，在氮气下加入HCl/二氧六环(18.15mL，浓度：4M)，然后在25℃下反应1个小时，得到粗品产物7-5，该反应无需纯化，反应原料通过点板或者质谱确定反应完毕，反应液中产物超过85％则直接投入下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H] +392.3，实测值391.8。
步骤4：化合物7-6的合成
将化合物7-5(200mg)溶于乙腈(20mL)中，抽真空充氮气三次，在氮气环境下加入化合物1-12 (164.85mg，DIPEA(197.66mg)和KI(800mg)，然后在90℃下搅拌16个小时。反应结束后将反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-10:1)，得到化合物7-6。
MS-ESI计算值[M+H] +619，实测值619。
步骤5：化合物7-7的合成
将化合物7-6(210mg)和化合物1-15(148.58mg)溶于无水甲醇(4mL)和无水四氢呋喃(2mL)中，加入DIEA(97.34mg)和NaBH(OAc) 3(399.08mg)，反应液在20℃下反应12个小时，补加NaBH(OAc) 3(399.08mg)继续反应8个小时，补加NaBH(OAc) 3(399.08mg)继续反应14个小时，向反应液中加入Na 2CO 3水溶液(5ml，浓度：4％)，然后用乙酸乙酯(60ml)分三次萃取，将处理后的液体干燥，浓缩收集，得到产物7-7，收集到的产物无需纯化直接应用于下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H] +938，实测值938。
步骤6：化合物7的三氟乙酸盐合成
将化合物7-7(350mg)溶于无水四氢呋喃(6mL)中，加入三乙胺三氢氟酸(350mg)，然后反应液在25℃下反应16个小时，反应液减压浓缩，加入1mL DMSO和1mL乙腈高效液相色谱分离纯化(甲酸方法，制备柱型号:Welch Xtimate C18，长度*内径：100*40mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由28％梯度洗脱至58％，洗脱时间8分钟)分离，得到化合物7的三氟乙酸盐。
MS-ESI计算值[M+H] +823，实测值823。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.61(s,1H),10.48(s,1H),10.33-10.01(m,1H),9.39-9.16(m,2H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.25-7.07(m,1H),7.02-7.00(m,2H),6.99-6.91(m,2H),6.59-6.48(m,1H),5.50–5.37(m,1H),5.20-4.97(m,1H),4.81(s,2H),4.39(s,2H),3.58-3.50(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.39-3.34(m,2H),3.29-3.11(m,6H),2.38-2.18(m,6H),2.14-1.93(m,4H),1.80(s,2H)。
实施例8和实施例9
Figure PCTCN2021121335-appb-000105
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000106
步骤1：化合物8-1的合成
将化合物2-1-2(2g)溶于无水二氯甲烷(45mL)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(2.10g)。反应液在25℃下搅拌反应36小时。将反应液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法分离纯化，得到化合物8-1。
MS-ESI计算值[M+H-18] +314，316，实测值314.6。
步骤2：化合物8-2的合成
将化合物8-1(1.18g)和化合物N-Boc-4-羟基哌啶(1.32mg)溶于无水甲苯(13mL)，在室温条件下，分批加入氢化钠(141.6mg，纯度：60％)，然后将反应液升温至120℃下搅拌反应18小时。将反应液降温至0℃，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)，得到化合物8-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.31-7.29(dd,J＝5.02Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),6.99-6.97(dd,J＝5.02 Hz,1H),6.94(s,2H),5.14-5.10(m,1H),3.47(m,1H),3.46-3.43(m,2H),3.39-3.32(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.46(s,9H)。
MS-ESI计算值[M+H-18] +484，486，实测值485.9。
步骤3：化合物8-2A和8-2B的制备
将化合物8-2(550mg)经手性液相色谱法分离纯化得到化合物8-2A和化合物8-2B。
SFC分离方法(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm，10μm)，流动相：A：二氧化碳；B：乙醇(含0.1％氨水)：45％～45％；流速：70mL/min；柱温：40℃)。
化合物8-2A保留时间：3.212min；MS-ESI计算值[M+H] +484,486，实测值485.8。
化合物8-2B保留时间：3.919min；MS-ESI计算值[M+H] +484,486，实测值485.8。
步骤4：化合物8-3的合成
将化合物8-2A(180mg)溶于二氧六环(2mL)，然后加入盐酸/二氧六环溶液(8mL，4M)。反应液在25℃下搅拌反应2小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至8左右，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物8-3。
MS-ESI计算值[M+H] +402,404，实测值403.9。
步骤5：化合物8-4的合成
将化合物8-3(140mg)溶于乙腈(5mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(112mg)，N,N-二异丙基乙胺(134.9mg)和碘化钾(231mg)。反应液在90℃下搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1)，得到化合物8-4。
MS-ESI计算值[M+H] +629,631，实测值629。
步骤6：化合物8-5的合成
将化合物8-4(100mg)和化合物1-15(53.1mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(4mL)和无水四氢呋喃(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(82.1mg)和醋酸硼氢化钠(134.6mg)。反应液在25℃下搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(134.6mg)，继续搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(134.6mg)，继续搅拌反应24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物8-5。
MS-ESI计算值[M+H] +947,949，实测值949.4。
步骤7：化合物8的三氟乙酸盐的合成
将化合物8-5(130mg)溶于无水四氢呋喃(4mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(130mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(柱型：Welch Xtimate C18， 长度*内径：100*40mm*3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.75％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由23％梯度洗脱至53％，洗脱时间8min)分离纯化，得到化合物8的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.52-10.50(m,2H),9.99-9.86(m,1H),9.23-9.13(m,2H)，8.15-8.08(m,2H)，7.59-7.48(m,2H)，7.15-7.13(m,1H)，7.10-7.08(m,1H)，6.99-6.97(m,2H)，6.54-6.52(m,1H)，6.25(s,1H)，5.43-5.41(m,1H)，5.13-4.97(m,1H)，4.80(s,2H)，4.37(s,2H)，3.14-3.07(m,8H)，2.80(s,2H)，2.33(s,3H)，2.24-2.22(m,3H)，2.10-1.95(m,4H)，1.79(s,2H)。
MS-ESI计算值[M+H] +833,835，实测值835。
化合物9的三氟乙酸盐参考化合物8的三氟乙酸盐的合成路线：以化合物8-2B为原料，经过4步反应制备得到。
化合物9的三氟乙酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.50(s,2H),9.87-9.73(m,1H),9.14(s,2H)，8.14-8.08(m,2H)，7.59-7.48(m,2H)，7.15-7.09(m,3H)，6.99-6.91(m,3H)，6.21(s,1H),5.42-5.40(m,1H)，5.13-4.97(m,1H)，4.80(s,2H)，4.38(s,2H)，3.38-3.34(m，1H),3.15-3.07(m,8H)，2.80(s,1H)，2.67-2.56(m,1H)，2.33-2.21(m,5H)，2.11(m,1H)，2.10-1.95(m,3H)，1.77(s,1H)；
MS-ESI计算值[M+H] +833，835，实测值835。
实施例10
Figure PCTCN2021121335-appb-000107
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000108
步骤1：化合物10-1的合成
将化合物7-2(474mg)和化合物5-4(370mg)溶于无水甲苯(5mL)，在室温条件下，分批加入氢化钠(58.6mg，纯度：60％)，然后将反应液升温至120℃下搅拌反应18小时。将反应液降温至0℃，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)，得到化合物10-1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:6.93-6.92(m,2H),6.80-6.78(m,2H),4.88-4.80(m,1H),4.79-4.69(m,1H),2.71(s,3H),2.09(s,2H),1.77(s,2H),1.59-1.54(m,4H),1.47(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H-18] +502，实测值501.9。
步骤2：化合物10-2的合成
将化合物10-1(286mg)溶于无水二氧六环(1mL)，然后加入盐酸/二氧六环溶液(10mL，4M)。反应液在25℃下搅拌反应2小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至8左右，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物10-2。
MS-ESI计算值[M+H] +420，实测值419.8。
步骤3：化合物10-3的合成
将化合物10-2(212mg)溶于乙腈(8mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(163mg)，N,N-二异丙基乙胺(195mg)和碘化钾(334.8mg)。反应液在90℃下搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1)，得到化合物10-3。
MS-ESI计算值[M+H] +647，实测值646.9。
步骤4：化合物10-4的合成
将化合物10-3(210mg)和化合物1-15(108mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(4mL)和无水四氢呋喃(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(125mg)和醋酸硼氢化钠(206mg)。反应液在25℃下搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(206mg)，继续搅拌反应12小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(206mg)，继续搅拌反应12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物10-4。
MS-ESI计算值[M+H] +965，实测值965.2。
步骤5：化合物10的三氟乙酸盐合成
将化合物10-4(210mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(203.9mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(柱型：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm)。制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由30％梯度洗脱至60％，洗脱时间8分钟)分离纯化，得到化合物10的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.57-10.50(m,2H),9.90(s,1H),9.29-9.17(m,2H),8.16-8.13(m,1H),8.08(m,1H),7.73(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.01-6.97(m,3H),6.95-6.94(m,2H),6.54-6.51(m,1H),6.27(s,1H),5.44-5.41(m,1H),4.80-4.73(m,3H),4.38(s,1H),3.38-3.34(m,4H),3.20-3.07(m,5H),2.71-2.70(m,3H),2.54(s,1H),2.35-2.20(m,4H),2.00(s,4H),1.68-1.60(m,2H),1.53-1.44(m,2H)。
MS-ESI计算值[M+H] +851，实测值851.2。
实施例11
Figure PCTCN2021121335-appb-000109
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000110
步骤1：化合物11-2的合成
将化合物11-1(14g)溶于丙酮(150mL)，0℃下加入氢氧化钾(7.22g)和碘化钾(12.18g)。反应液在0℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液中加入200mL饱和氯化铵水溶液淬灭，减压浓缩去除大部分丙酮。剩余物室温下搅拌0.5小时。过滤收集固体，用500mL水洗涤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～50％)，得到化合物11-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.16(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),4.27(s,3H)
MS-ESI计算值[M+H] +178，实测值178.0。
步骤2：化合物11-3的合成
将化合物11-2(9.33g)溶于甲醇、四氢呋喃和水(300mL，体积比：1/1/1)的混合溶液中，加入还原铁粉(17.65g)和氯化铵(14.09g)，反应液加热至70℃搅拌2小时。反应结束后，反应液过滤，收集滤液，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0-60％)，得到化合物11-3。
MS-ESI计算值[M+H] +148，实测值147.9。
步骤3：化合物11-4的合成
将化合物11-3(1g)溶解于乙酸(5mL)和水(5mL)中，搅拌状态下加入过硼酸钠(1.05g)。反应液冷却至0℃，缓慢滴加碘化钾(1.13g)水(10mL)溶液。反应液升温至室温(25℃)搅拌0.5小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼用100mL水洗涤。收集固体，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0-40％)，得到化合物11-4。
MS-ESI计算值[M+H] +274，实测值273.8。
步骤4：化合物11-5的合成
将化合物11-4(7.8g)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入乙酸酐(4.37g)和二异丙基乙基胺(4.52g)。反应液加热至45℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，加入50mL石油醚打浆搅拌0.5小时，过滤，收集固体，减压浓缩干，得到化合物11-5，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.92(s,1H),7.84(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.09(s,3H),2.12(s,3H)
MS-ESI计算值[M+H] +316，实测值315.9。
步骤5：化合物11-6的合成
向化合物11-5(4.25g)的乙酸(75mL)混悬液中在0℃下加入浓硝酸(1.96g，65％纯度)。反应液在45℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液浓缩至10mL，过滤，收集固体，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-3％)，得到化合物11-6。
MS-ESI计算值[M+H] +361，实测值361.0。
步骤6：化合物11-7的合成
将化合物11-6(3.24g)溶于乙醇(120mL)中，加入盐酸溶液(6M，29.99mL)，反应液加热至85℃搅拌16小时。反应结束后，减压除去大部分乙醇，过滤收集析出的固体，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0-30％)，得到化合物11-7。
MS-ESI计算值[M+H] +319，实测值319.0。
步骤7：化合物11-8的合成
将化合物11-7(1.23g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)，氮气保护下加入三二亚苄基丙酮二钯(177.06mg)，2-二环己基膦-2'，4'，6'-三异丙基联苯(184.35mg)和氰化锌(544.93mg)。反应液在氮气氛围下加热至80℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入500mL水中，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～30％)，得到化合物11-8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.36(br s,2H),8.32(s,1H),8.12(s,1H),4.44(s,3H)
步骤8：化合物11-9的合成
将氯化亚铜(1.80g)和乙腈(250mL)的混合物加热至65℃，一次性加入亚硝酸叔丁酯(1.72g)，分批加入化合物11-8(1.45g)。反应液于65℃搅拌0.5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩干，剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)和盐酸溶液(6M，100mL)，分液。有机相经饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物11-9，直接用于下一步。
步骤9：化合物11-10的合成
将化合物11-9(1.6g)溶于四氢呋喃(150mL)中，加入三乙胺(1.71g)和3-氨基丙醇(1.52g)，反应液加热至65℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入150mL水中，用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机相经饱和食盐水(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～50％)，得到化合物11-10。
MS-ESI计算值[M+H] +276，实测值276.0。
步骤10：化合物11-11的合成
将化合物11-10(1.15g)溶于乙醇(100mL)，加入湿钯碳(5mg，纯度：10％)，反应液在氢气(15psi)氛围下，25℃搅拌16小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤，收集滤液，减压浓缩干，得到化合物11-11。
MS-ESI计算值[M+H] +246，实测值246.2。
步骤11：化合物11-12的合成
将化合物11-11(1g)分散在盐酸溶液(6M，6.79mL)中，将体系降温至0℃。在0℃缓慢滴加亚硝酸钠(421.97mg)的水(6mL)溶液。反应液于0-25℃搅拌1小时。反应结束后，反应液在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中分液。有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物11-12，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +257，实测值257.2。
步骤12：化合物11-13的合成
将化合物11-12(745.00mg)溶于甲酸溶液(100mL，75％纯度)中，加入镍铝合金(1.25g)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应液过滤，收集滤液，减压浓缩干，得到化合物11-13，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +288，实测值288.1。
步骤13：化合物11-14的合成
将化合物11-13(835mg)溶于60mL乙醇，搅拌下加入氢氧化钠(1M ，14.53mL)水溶液。反应液于15℃搅拌1小时。反应结束后，反应液冰浴下冷却，加入2N盐酸溶液调节pH至6-7，减压去除大部 分甲醇，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物11-14，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +260，实测值259.9。
步骤14：化合物11-15的合成
将化合物11-14(450mg)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三乙胺(878.17mg)和甲烷磺酰氯(409.00mg)。反应液于25℃搅拌0.5小时。反应平行设置两锅。反应结束后，反应液在二氯甲烷(250mL)和水(250mL)中分液。有机相经饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-10％)，得到化合物11-15。
MS-ESI计算值[M+H] +338，实测值338.1。
步骤15：化合物11-16的合成
将化合物1-13(100mg)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(110.31mg)，碘化钾(141.69mg)和化合物11-15(95.98mg)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，分液，有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-10％)，得到化合物11-16。
MS-ESI计算值[M+H] +593，实测值593.2。
步骤16：化合物11-17的合成
将化合物11-16(107mg)和化合物1-15(60.38mg)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(4mL)中。加入三乙酰基硼氢化钠(191.30mg)，反应液于25℃搅拌40小时。再加入三乙酰基硼氢化钠(191.30mg)，反应液于25℃搅拌16小时。再加入三乙酰基硼氢化钠(595.09mg)，反应液于25℃搅拌3小时。将反应液浓缩干，加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-10％)，得到化合物11-17。
MS-ESI计算值[M+H] +911，实测值911.5。
步骤17：化合物11的合成
将化合物11-17(110mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(97.30mg)，反应液于25℃搅拌16小时。反应结束后，静置，上清液舍弃，固体用10mL四氢呋喃洗涤，加入5mL乙腈于25℃搅拌0.5小时。过滤，滤饼减压浓缩干，得到化合物11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.30(s,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.50-7.43(m,3H),7.23(s,1H),7.08-7.03(m,4H),7.00-6.95(m,3H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝10.0Hz,1H),5.14(d,J＝3.2Hz,1H),5.05(t,J＝6.8Hz,2H),4.77(t,J＝6.4Hz,1H),4.66(s,1H),4.49(s,3H),4.34(s,1H),4.20 -4.15(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.82-2.77(m,2H),2.20(s,2H),2.17(s,3H),1.93-1.85(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.40-1.25(m,4H)。
MS-ESI计算值[M+H] +797.0，实测值797.7。
实施例12
Figure PCTCN2021121335-appb-000111
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000112
步骤1：化合物12-2的合成
将化合物12-1(10g)溶于叔丁醇(60mL)中。加入三乙胺(11.23g)，反应液加热至回流。缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(15.28g)，反应液于90℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液浓缩干，加入500mL乙酸乙酯溶解，加入500mL 2M的氢氧化钠溶液洗涤。分液，有机相减压浓缩干，加入600mL石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5:1)混合溶剂室温打浆。过滤，收集滤液，减压浓缩干得到化合物12-2。
MS-ESI计算值[M+H-100] +152，实测值151.8；MS-ESI计算值[M+H-56] +196，实测值195.9。
步骤2：化合物12-3的合成
将化合物12-2(5.40g)溶于乙醇(150mL)，然后加入碘化钠(6.45g)和双(三氟乙酰氧)碘代苯(13.86g)。在空气氛围下，反应液在50℃下搅拌反应14小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液(120mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-10:1)，得到化合物12-3。
MS-ESI计算值[M+H-100] +278，实测值278。
步骤3：化合物12-4的合成
将乙酸(200mL)置于反应瓶中，在-78℃下，缓慢加入浓硝酸(3.86g，含量:65％)。然后将化合物12-3(10.0g)溶于乙酸(100mL)中，在-78℃下缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后，将反应液升温至0℃下搅拌反应1小时。将反应液缓慢倒入正在搅拌状态的冰水(3L)中，搅拌30分钟。然后过滤，将滤饼用水(500mL)洗涤三次，将固体用乙酸乙酯(600mL)溶解，用水(500mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，在50℃下溶解后，降温至室温，有固体析出，然后再向反应瓶中，加入石油醚(200mL)，打浆搅拌30分钟，过滤，收集固体，得到化合物12-4。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.05(s,1H),7.07(s,1H),4.48-4.45(m,2H),4.37-4.34(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤4：化合物12-5的合成
将化合物12-4(6.00g)溶于二甲基亚砜(90mL)，然后加入氧化亚铜(508mg)和丙酮腈(2.45g)。在氮气氛围下，反应液在130℃下搅拌反应14小时。向反应液中加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL×3)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品化合物12-5。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.14(s,1H),4.50-4.47(m,2H),4.43-4.41(m,2H)。
步骤5：化合物12-6的合成
将氯化铜(2.43g)和乙腈(40mL)的混合物加热至60℃，一次性加入亚硝酸叔丁酯(2.33g)，分批加入化合物12-5(2.00g)。反应液于60℃搅拌0.5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到的粗品化合物再用乙酸乙酯(20mL)和石油醚(10mL)室温打浆搅拌五分钟，过滤，收集滤饼，得到化合物12-6。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.85(s,1H),4.55-4.50(m,4H)
步骤6：化合物12-7的合成
将化合物12-6(1.2g)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入三乙胺(1.51g)和3-氨基丙醇(1.12g)，反应液加热至60℃搅拌14小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到 粗品化合物12-7。
MS-ESI计算值[M+H] +280，实测值280。
步骤7：化合物12-8的合成
将化合物12-7(1.25g)溶于乙醇(40mL)，加入湿钯碳(1g，纯度：10％)，反应液在氢气(15psi)氛围下，室温条件下搅拌14小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤，收集滤液，减压浓缩，得到粗品化合物12-8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:6.56(s,1H),4.31(s,4H),3.70-3.65(m,2H),3.32-3.27(m,2H),1.78-1.71(m,2H)
步骤8：化合物12-9的合成
将化合物12-8(1.1g)溶于盐酸水溶液(6M，20mL)中，在0℃条件下，缓慢滴加亚硝酸钠(456.74mg)的水(10mL)溶液。反应液于15℃搅拌2小时。反应结束后，反应液在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)中分液。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物12-9，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +261，实测值261。
步骤9：化合物12-10的合成
将化合物12-9(760mg)溶于甲酸溶液(40mL，75％纯度)中，加入镍铝合金(1.25g)。反应液加热至90℃搅拌14小时。再补加入镍铝合金(1.25g)。反应液加热至90℃搅拌20小时。反应液过滤，收集滤液，减压浓缩干，浓缩物加入乙醇(10mL)和氢氧化钠水溶液(4M，10mL)。反应液于15℃搅拌1小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(40mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1)，得到化合物12-10。
MS-ESI计算值[M+H] +264，实测值264。
步骤10：化合物12-11的合成
将化合物12-10(50mg)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三乙胺(96.10mg)和甲烷磺酰氯(43.51mg)。反应液于15℃搅拌1小时。反应结束后，反应液在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中分液。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1)，得到化合物12-11。
MS-ESI计算值[M+H] +342，实测值342。
步骤11：化合物12-12的合成
将化合物12-11(52mg)溶于乙腈(15mL)中，加入二异丙基乙基胺(59.07mg)，碘化钾(126.44 mg)和化合物1-13(53.55mg)。反应液加热至90℃搅拌14小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1)，得到化合物12-12。
MS-ESI计算值[M+H] +597，实测值597。
步骤12：化合物12-13的合成
将化合物1-15(50mg，醋酸盐)和化合物12-12(74.87mg)溶于甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入二异丙基乙基胺(32.76mg)，三乙酰基硼氢化钠(134.30mg)，反应液于20℃搅拌12小时。再补加入三乙酰基硼氢化钠(134.30mg)，反应液于20℃继续搅拌5小时。向反应液中加入5％的碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物12-13。
MS-ESI计算值[M+H]+915，实测值915。
步骤13：化合物12的甲酸盐的合成
将化合物12-13(90mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(79.27mg)，反应液于15℃搅拌14小时。反应结束后，静置，上清液舍弃，固体用5mL四氢呋喃洗涤，剩余物用经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物12的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.28(s,2H),8.15-8.10(m,1H),7.48-7.44(m,3H),7.08-7.03(m,3H),6.99-6.95(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.45-6.40(m,1H),5.08-5.03(m,1H),4.71-4.63(m,3H),4.42-4.34(m,4H),3.78(s,2H),2.81-2.62(m,3H),2.13(s,3H),1.99-1.89(m,4H),1.69-1.61(m,3H),1.39-1.29(m,5H).
MS-ESI计算值[M+H] +801，实测值801。
实施例13和实施例14
Figure PCTCN2021121335-appb-000113
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000114
步骤1：化合物13-1的合成
将化合物5-2(2g)和化合物5-4(2.24g)溶于无水二甲苯(30mL)，然后加入4-甲基氨基吡啶(1.99g)。反应液在140℃下搅拌反应14小时。将反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-3:1)，得到化合物13-1。
MS-ESI计算值[M+H+23] +390，实测值389.8
步骤2：化合物13-2的合成
将化合物2溴-5-甲基噻吩(250.6mg)溶于无水四氢呋喃(2.7mL)，在-78℃条件下缓慢滴加正丁基锂溶液(2.5M，0.57mL)然后在此温度下搅拌1小时。将化合物13-1(0.4g)溶于无水四氢呋喃(2.7 mL)，在-78℃条件下，将其滴加入反应溶液中并搅拌反应1小时。
在0℃下，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)，得到化合物13-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:6.69-6.59(m,1H),6.58-6.57(m,1H),6.39(s,1H),6.38-6.33(m,1H),6.03-6.02(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.06(s,1H),3.41(s,1H),2.13(s,3H),1.86(s,3H),1.51-1.49(m,2H),1.17-1.16(m,2H),1.04-0.91(m,4H),0.88(s,9H).
MS-ESI计算值[M+H+23] +488，实测值488.2。
步骤3：化合物13-2a和13-2b的制备
将化合物13-2(520mg)经手性液相色谱法分离纯化得到化合物13-2a和化合物13-2b。SFC分离方法：色谱柱(DAICEL CHIRALCEL IC(250mm×30mm，10μm))；流动相：A：二氧化碳；B：40％～40％乙醇(含0.1％氨水)；流速：70mL/min；柱温：40℃。
化合物13-2a保留时间：5.757min；MS-ESI计算值[M+H-18] +448，实测值448.4。
化合物13-2b保留时间：6.484min；MS-ESI计算值[M+H-18] +448，实测值448.3。
步骤4：化合物13-3的合成
将化合物13-2a(130mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)，然后加入盐酸水溶液(69.8μL，4M)。反应液在25℃下搅拌反应18小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物13-3。
MS-ESI计算值[M+H] +366，实测值365.9。
步骤5：化合物13-4的合成
将化合物13-3(85mg)溶于乙腈(4mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(75.2mg)，N,N-二异丙基乙胺(120mg)和碘化钾(154mg)。反应液在90℃下搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1)，得到化合物13-4。
MS-ESI计算值[M+H] +593，实测值593.1。
步骤6：化合物13-5的合成
将化合物13-4(86mg)和化合物1-15(48.5mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(4mL)和无水四氢呋喃(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(75mg)和醋酸硼氢化钠(92.2mg)。反应液在25℃下搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(92.2mg)，继续搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(92.2mg)，继续搅拌反应24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合并有机相，食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物13-5。
MS-ESI计算值[M+H] +912，实测值911.6。
步骤7：化合物13的三氟乙酸盐的合成
将化合物13-5(120mg)溶于无水四氢呋喃(4mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(120mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法分离纯化(柱型：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由20％梯度洗脱至50％，洗脱时间8分钟)。得到化合物13的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.53-10.49(m,2H),9.74(s,1H),9.22-9.16(m,2H)，8.15-8.08(m,2H),7.47-7.46(m,1H)，7.16-7.14(m,2H)，7.07-7.06(m,1H)，7.00-6.96(m,2H)，6.83-6.82(m,1H)，6.65-6.64(m,1H),6.55-6.53(m,1H),6.26(s,1H)，5.43-5.41(m,1H)，4.81-4.71(m,3H)，4.39(s,2H)，3.38-3.34(m,4H)，3.18-3.08(m,4H)，2.72-2.70(m,3H)，2.55(s,1H),2.38(s,3H)，2.32-2.21(m,1H),2.00(s,4H)，1.68-1.60(m,2H),1.48-1.45(m,2H)。
MS-ESI计算值[M+H] +797，实测值797.2。
化合物14的三氟乙酸盐的合成参考化合物13的三氟乙酸盐的合成路线：以化合物13-2b为原料，经过4步反应制备得到，具体见步骤8-11.
步骤8：化合物14-1的合成
将化合物13-2b(140mg，300.7μmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)，然后加入盐酸水溶液(1mL，4.0mmol，4M)。反应液在25℃下搅拌反应18小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物14-1。
MS-ESI计算值[M+H] +366，实测值365.9。
步骤9：化合物14-2的合成
将化合物14-1(52.5mg，143.6μmol)溶于乙腈(6mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(46.4mg，143.6μmol)，N,N-二异丙基乙胺(74.2mg，574.5μmol)和碘化钾(95.3mg，574.5μmol)。反应液在90℃下搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1)，得到化合物14-2。
MS-ESI计算值[M+H] +593，实测值593。
步骤10：化合物14-3的合成
将化合物14-2(90mg，151.8μmol)和化合物1-15(50mg，149μmol，醋酸盐)溶于无水甲醇(3mL)和无水四氢呋喃(1.5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(78.4mg，607μmol)和醋酸硼氢化钠(96.5mg，455.5μmol)。反应液在25℃下搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(96.5mg，455.5μmol)，继续搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(96.5mg，455.5μmol)，继续搅拌反应24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物14-3。
MS-ESI计算值[M+H] +912，实测值911.4。
步骤11：化合物14的三氟乙酸盐的合成
将化合物14-3(75mg，61.7μmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(56mg，348μmol)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法分离纯化(柱型：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由22％梯度洗脱至52％，洗脱时间8分钟)得到化合物14的三氟乙酸盐。
化合物14的三氟乙酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.5(s,2H),9.53(s,1H),9.11(s,2H)，8.14-8.08(m,2H),7.47-7.46(m,1H)，7.16-7.14(m,2H)，7.07-7.06(m,1H)，6.99-6.96(m,2H)，6.65-6.64(m,1H)，6.56-6.53(m,1H),6.24(s,1H)，5.42-5.40(m,1H)，4.79-4.74(m,3H)，4.38(s,2H)，3.19-3.08(m,4H)，2.72-2.66(m,4H)，2.39(s,4H)，2.33-2.22(m,6H)，1.99(s,5H)，1.68-1.60(m,2H),1.48-1.45(m,2H)；
MS-ESI计算值[M+H] +797，实测值797.1。
实施例15和实施例16
Figure PCTCN2021121335-appb-000115
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000116
步骤1：化合物15-1的合成
将化合物8-1(726mg)和化合物5-4(500mg)溶于无水甲苯(6mL)，然后加入氢化钠(87.2mg，60％纯度)。反应液在120℃下搅拌反应4小时。将反应液降温至0℃，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)，得到化合物15-1。
MS-ESI计算值[M+H-18] +514，实测值513.9。
步骤2：化合物15-1a和15-1b的制备
将化合物15-1(243mg)经手性液相色谱法分离纯化得到化合物15-1a和化合物15-1b。SFC分离方法：色谱柱(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm))；流动相：A：二氧化碳；B：55％～55％乙醇(含0.1％氨水)；流速：70mL/min；柱温：40℃。
化合物15-1a保留时间：0.688min；MS-ESI计算值[M+H-18] +514，实测值513.9。
化合物15-1b保留时间：1.345min；MS-ESI计算值[M+H-18] +514，实测值513.8。
步骤3：化合物15-2的制备
将化合物15-1a(120mg)溶于无水二氧六环(2mL)，然后加入盐酸二氧六环溶液(4mL，4M)。反应液在25℃下搅拌反应4小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物15-2。
MS-ESI计算值[M+H] +430，实测值429.8。
步骤4：化合物15-3的制备
将化合物15-2(79mg)溶于乙腈(4mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(59.3mg)，N,N-二异丙基乙胺(94.8mg)和碘化钾(121mg)。反应液在90℃下搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1)，得到化合物15-3。
MS-ESI计算值[M+H] +657和659，实测值659。
步骤5：化合物15-4的制备
将化合物15-3(46mg)和化合物1-15(23.4mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(3mL)和无水四氢呋喃(1.5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(27.1mg)和醋酸硼氢化钠(44.4mg)。反应液在25℃下搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(44.4mg)，继续搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(44.4mg)，继续搅拌反应24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物15-4。
MS-ESI计算值[M+H-42] +933，实测值933.4。
步骤6：化合物15的三氟乙酸盐的制备
将化合物15-4(102mg)溶于无水四氢呋喃(4mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(100mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(柱型：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由25％梯度洗脱至55％，洗脱时间8分钟)分离得到化合物15的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.50(s,2H),9.68(s,1H),9.16(s,2H),8.15-8.08(m,2H),7.52-7.50(m,2H),7.17-7.14(m,1H),7.10-7.08(m,1H),7.00(s,2H),6.94-6.90(m,1H),6.55-6.53(m,1H),6.25(s,1H),5.43-5.41(m,1H),4.79-4.77(m,3H),4.38(s,2H),3.37(s,4H),3.19-3.10(m,4H),2.72-2.67(m,3H)， 2.33(s,3H),2.25-2.21(m,3H),2.01-1.99(m,4H),1.65-1.63(m,2H),1.49-1.46(m,2H)。
MS-ESI计算值[M+H] +861，实测值861.2。
化合物16的三氟乙酸盐的合成参考化合物15的三氟乙酸盐的合成路线：以化合物15-1b为原料，经过4步反应制备得到。
化合物16的三氟乙酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.54-10.50(m,2H),9.74(s,1H),9.21-9.15(m,2H),8.15-8.07(m,2H),7.51-7.50(m,2H),7.16-7.14(m,1H),7.08-7.07(m,1H),7.00-6.97(m,3H),6.93-6.92(m,1H),6.55-6.52(m,1H),6.26(s,1H),5.43-5.40(m,1H),4.78-4.77(m,3H),4.38(s,2H),3.38-3.36(m,4H),3.18-3.07(m,4H),2.71-2.67(m,3H),2.54(s,1H),2.32-2.20(m,4H),2.00(s,4H),1.68-1.57(m,2H),1.52-1.46(m,2H)；
MS-ESI计算值[M+H] +861，实测值861。
实施例17和实施例18
Figure PCTCN2021121335-appb-000117
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000118
Figure PCTCN2021121335-appb-000119
步骤1：化合物17-1的合成
将化合物5-2(1.3g)和化合物2-1-1(1.00g)溶于无水甲苯(40mL)，在室温条件下，加入4-二甲氨基吡啶(859mg)，然后将反应液升温至120℃下搅拌反应14小时。反应结束后，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～25％)，得到化合物17-1。
MS-ESI计算值[M+H-56] +296，实测值295.9。
步骤2：化合物17-2的合成
将化合物2-溴-5-苯基噻吩(204mg)溶于四氢呋喃(8mL),在氮气保护下，-60℃时缓慢滴加正丁基锂溶液(2.5M四氢呋喃溶液，0.34mL)。反应液在-60℃下搅拌反应0.5小时。将化合物17-1(200mg)溶解在四氢呋喃(3mL)中，在-60℃缓慢滴加到反应液中。滴加完毕，在-50℃条件下，继续搅拌1小时。反应液升温至0℃，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～25％)，得到化合物17-2。
MS-ESI计算值[M+H-18] +494，实测值494.4。
步骤3：手性拆分得到化合物17-2a，17-2b
将化合物17-2经手性液相色谱法分离纯化得到化合物17-2a和化合物17-2b。SFC分离方法：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm，10μm；流动相：A：二氧化碳；B：乙醇(含0.1％氨水)；流速：70mL/min；柱温：40℃。
化合物17-2a保留时间：0.889min；MS-ESI计算值[M+H-18] +494，实测值494.4。
化合物17-2b保留时间：1.302min；MS-ESI计算值[M+H-18] +494，实测值494.4。
步骤4：化合物17-3的合成
将化合物17-2a(250.0mg)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入盐酸水溶液(10mL，4M)。反应液 在室温下搅拌反应14小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至9左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物17-3，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +412，实测值411.9。
步骤5：化合物17-4的合成
将化合物17-3(100mg)溶于乙腈(10mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(78.5mg)，碘化钾(161mg)和N,N-二异丙基乙胺(94.2mg)。反应液在90℃下搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物17-4。
MS-ESI计算值[M+H] +639，实测值639.1。
步骤6：化合物17-5的合成
将化合物17-4(77.7mg)和化合物1-15(40.0mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(4mL)和无水四氢呋喃(2mL)，加入醋酸硼氢化钠(107mg)和N,N-二异丙基乙胺(26.2mg)。反应液在25℃下搅拌反应12小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(107mg)，继续搅拌反应5小时。加入4％的碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物17-5，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +957，实测值957.2。
步骤7：化合物17的甲酸盐的合成
将化合物17-5(35mg)溶于四氢呋喃(3mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(29.5mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌14小时。反应结束后，上层清液丢弃，将底部析出的固体减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物17的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.36(s,1H),8.15-8.10(m,1H),7.70(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.40-7.33(m,3H),7.31-7.27(m,1H),7.13-7.12(m,1H),7.06-7.03(m,2H),7.02-6.98(m,1H),6.90-6.86(m,1H),6.42-6.37(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.95-4.91(m,1H),4.67-4.61(m,2H),3.80(s,2H),3.06(s,2H),2.99(s,2H),2.93-2.87(m,2H),2.82-2.66(m,4H),2.35-2.31(m,1H),2.29-2.25(m,2H),2.17-2.07(m,5H),1.82-1.78(m,2H).
MS-ESI计算值[M+H] +843，实测值843.2。
化合物18的甲酸盐的合成参考化合物17的甲酸盐的合成路线：以化合物17-2b为原料，经过4步反应制备得到。
化合物18的甲酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.17(s,1H),8.15-8.10(m,1H),7.75(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.40-7.33(m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.13-7.12(m,1H),7.07-7.04(m,2H),7.02-6.98(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.44-6.39(m,1H),5.13-5.08(m,1H),4.98-4.89(m,1H),4.68-4.61(m,2H),3.87(s,2H),3.16(s,2H),3.09(s,2H),2.95-2.72(m,6H),2.39-2.30(m,3H),2.20-2.07(m,5H),1.85-1.80(m,2H)；
MS-ESI计算值[M+H] +843，实测值843.2。
实施例19
Figure PCTCN2021121335-appb-000120
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000121
步骤1：化合物19-2的合成
将化合物19-1(500mg)溶于甲醇(10mL)，在0℃条件下，加入硼氢化钠(158mg)。反应液在0℃下搅拌反应0.5小时。加入水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物19-2，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:4.37-4.29(m,1H),3.36-3.29(m,4H),2.32-2.257(m,2H),1.70-1.68(m,2H),1.55-1.50(m,4H),1.45(s,9H).
步骤2：化合物19-3的合成
将化合物7-2(300.0mg)和化合物19-2(224mg)溶于无水甲苯(10mL)，在室温条件下，分批加入氢化钠(18.5mg，纯度：60％)，然后将反应液升温至120℃下搅拌反应2小时。平行投3批，反应结束后，将反应液降温至室温，在冰浴条件下，将反应液缓慢加入到正在搅拌的饱和氯化铵水溶液(10mL)中淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～25％)，得到化合物19-3。
MS-ESI计算值[M+H-18-56] +458，实测值457.8。
步骤3：化合物19-4的合成
将化合物19-3(360.0mg)溶于二氧六环(2mL)，然后加入盐酸/二氧六环溶液(10mL，4M)。反应液在室温下搅拌反应2小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至9左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物19-4，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +432，实测值431.9。
步骤4：化合物19-5的合成
将化合物19-4(120.0mg)溶于乙腈(15mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(98.7mg)，碘化钾(230mg)和N,N-二异丙基乙胺(107.6mg)。反应液在90℃下搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物19-5。
MS-ESI计算值[M+H] +659，实测值659。
步骤5：化合物19-6的合成
将化合物19-5(83.6mg)和化合物1-15(50.0mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(4mL)和无水四氢呋喃(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(32.7mg)和醋酸硼氢化钠(134mg)。反应液在25℃下搅拌反应12小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(134mg)，继续搅拌反应5小时。加入4％的碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物19-6，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +977，实测值977。
步骤6：化合物19的甲酸盐的合成
将化合物19-6(100mg)溶于四氢呋喃(5mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(82.4mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌14小时。反应结束后，上层清液丢弃，将底部析出的固体减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物19的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.19(s,2H),8.15-8.11(m,1H),7.77(s,1H),7.09-7.05(m,1H),7.02-6.99(m,2H),6.97-6.89(m,3H),6.45-6.40(m,1H),5.15-5.11(m,1H),5.06-5.00m,1H),4.71-4.66(m,2H),3.90(s,2H),3.32-3.27(m,2H),2.97-2.90(m 2H),2.87-2.79(m,2H),2.30-2.14(m,10H),2.06-1.98(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.49-1.41(m,4H).
MS-ESI计算值[M+H] +863，实测值863.1。
实施例20和实施例21
Figure PCTCN2021121335-appb-000122
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000123
步骤1：化合物20-1的合成
将化合物苯并噻吩(198mg)溶于四氢呋喃(20mL),在氮气保护下，-60℃时缓慢滴加二异丙基氨基锂溶液(2.0M四氢呋喃溶液，0.8mL)。反应液在-60℃下搅拌反应0.5小时。将化合物17-1(400mg)溶 解在四氢呋喃(5mL)中，在-60℃缓慢滴加到反应液中。滴加完毕，在-50℃条件下，继续搅拌1小时。反应液升温至0℃，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～25％)，得到化合物20-1。
MS-ESI计算值[M+H-56] +430，实测值429.8。
步骤2：化合物20-1A,20-1B的制备
将化合物20-1经手性液相色谱法分离纯化得到化合物20-1A和化合物20-1B。SFC分离方法：色谱柱(DAICEL CHIRALPAK OJ 250mm×30mm，10μm)；流动相：A：二氧化碳；B：乙醇(含0.1％氨水)；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物20-1A保留时间：5.680min；MS-ESI计算值[M+H-56] +430，实测值429.8。
化合物20-1B保留时间：6.705min；MS-ESI计算值[M+H-56] +430，实测值429.8。
步骤3：化合物20-2的合成
将化合物20-1A(200.0mg)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入盐酸水溶液(10mL，4M)。反应液在室温下搅拌反应14小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至9左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物20-2，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +386，实测值385.9。
步骤4：化合物20-3的合成
将化合物20-2(83.9mg)溶于乙腈(20mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(100mg)，碘化钾(215mg)和N,N-二异丙基乙胺(100mg)。反应液在90℃下搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物20-3。
MS-ESI计算值[M+H] +613，实测值613。
步骤5：化合物20-4的合成
将化合物20-3(102.5mg)和化合物1-15(60.0mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(4mL)和无水四氢呋喃(2mL)，加入醋酸硼氢化钠(161mg)和N,N-二异丙基乙胺(39.3mg)。反应液在25℃下搅拌反应12小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(161mg)，继续搅拌反应5小时。加入4％的碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(8mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物20-4，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +931，实测值931.3。
步骤7：化合物20的甲酸盐的合成
将化合物20-4(125mg)溶于四氢呋喃(5mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(108mg)到反应液中，反 应液在室温条件下搅拌14小时。反应结束后，上层清液丢弃，将底部析出的固体减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物20的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.20(s,2H),8.16-8.12(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.84-7.78(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.37(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.18-7.15(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.47-6.40(m,1H),5.17-5.15(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.70-4.64(m,2H),3.93(s,2H),3.32-3.11(m,6H),2.98-2.83(m,4H),2.44-2.38(m,3H),2.22-2.02(m,5H),1.87-1.80(m,2H)
MS-ESI计算值[M+H] +817，实测值817.2。
化合物21的甲酸盐的合成参考化合物20的甲酸盐的合成路线：以化合物20-1B为原料，经过4步反应制备得到。
化合物21的甲酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.20(s,2H),8.16-8.11(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.82-7.78(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.38-7.29(m,3H),7.17-7.14(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.46-6.40(m,1H),5.17-5.15(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.68-4.63(m,2H),3.93(s,2H),3.32-3.11(m,6H),2.98-2.83(m,4H),2.44-2.38(m,3H),2.22-2.05(m,5H),1.87-1.80(m,2H)；
MS-ESI计算值[M+H] +817，实测值817.2。
实施例22和实施例23
Figure PCTCN2021121335-appb-000124
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000125
步骤1：化合物22-1的合成
将化合物2-溴-5-苯基噻吩(273mg)溶于四氢呋喃(15mL)，在氮气保护下，-60℃时缓慢滴加正丁基锂溶液(2.5M四氢呋喃溶液，0.49mL)。反应液在-60℃下搅拌反应0.5小时。将化合物13-1(300mg)溶解在四氢呋喃(4mL)中，在-60℃缓慢滴加到反应液中。滴加完毕，在-50℃条件下，继续搅拌1小时。反应液升温至0℃，用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～25％)，得到化合物22-1。
MS-ESI计算值[M+H-18] +510，实测值510.3。
步骤2：化合物22-1a和22-1b的制备
将化合物22-1经手性液相色谱法分离纯化得到化合物22-1a和化合物22-1b。 SFC分离方法：色谱柱(DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm，10μm)；流动相：A：二氧化碳；B：乙醇(含0.1％氨水)；流速：50mL/min；柱温：40℃。
化合物22-1a保留时间：2.290min；MS-ESI计算值[M+H-18] +510，实测值509.9。
化合物22-1b保留时间：2.724min；MS-ESI计算值[M+H-18] +510，实测值509.9。
步骤3：化合物22-2的合成
将化合物22-1a(260.0mg)溶于二氧六环(2mL)，然后加入盐酸/二氧六环溶液(10mL，4M)。反应液在室温下搅拌反应2小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至9左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物22-2，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +428，实测值428。
步骤4：化合物22-3的合成
将化合物22-2(99.2mg)溶于乙腈(15mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(75mg)，碘化钾(192mg)和N,N-二异丙基乙胺(89.9mg)。反应液在90℃下搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物22-3。
MS-ESI计算值[M+H] +655，实测值655.1。
步骤5：化合物22-4的合成
将化合物22-3(89.6mg)和化合物1-15(45.0mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(4mL)和无水四氢呋喃(2mL)，加入醋酸硼氢化钠(36mg)。反应液在25℃下搅拌反应12小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(121mg)，继续搅拌反应5小时。加入4％的碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物22-4，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +973，实测值973.2。
步骤6：化合物22的甲酸盐的合成
将化合物22-4(85mg)溶于四氢呋喃(5mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(70.4mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌14小时。反应结束后，上层清液丢弃，将底部析出的固体减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物22的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.19(s,2H),8.15-8.11(m,1H),7.77(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.41-7.29(m,4H),7.14-7.11(m,1H),7.08-7.04(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.44-6.40(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.70-4.66(m,2H),3.89(s,3H),3.32-3.25(m,3H),2.98-2.75(m,5H),2.21-2.11(m,6H),2.01-1.91(m,4H),1.70-1.65(m,2H),1.41-1.30(m,4H).
MS-ESI计算值[M+H] +859，实测值859.2。
化合物23的甲酸盐的合成参考化合物22的甲酸盐的合成路线：以化合物22-1b为原料，经过4步反应制备得到。
化合物23的甲酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.19(s,2H),8.15-8.11(m,1H),7.78(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.41-7.29(m,4H),7.14-7.11(m,1H),7.09-7.04(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.45-6.40(m,1H),5.16-5.11(m,1H),4.71-4.66(m,2H),3.91(s,3H),3.32-3.25(m,3H),2.98-2.77(m,5H),2.21-2.11(m,6H),2.02-1.91(m,4H),1.70-1.65(m,2H),1.39-1.29(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +859，实测值859.2。
实施例24和实施例25
Figure PCTCN2021121335-appb-000126
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000127
Figure PCTCN2021121335-appb-000128
步骤1：化合物24-2的合成
将化合物2-1-2(200.0mg)和化合物24-1(202mg)溶于无水甲苯(5mL)，在室温条件下，分批加入氢化钠(15.7mg，纯度：60％)，然后将反应液升温至120℃下搅拌反应2小时。平行投3批，反应结束后，将反应液降温至室温，在冰浴条件下，将反应液缓慢加入到正在搅拌的饱和氯化铵水溶液(30mL)中淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～25％)，得到化合物24-2。
MS-ESI计算值[M+H-18-56] +406，实测值405.8。
步骤2：化合物24-2A,24-2B的制备
将化合物24-2经手性液相色谱法分离纯化得到化合物24-2A和化合物24-2B。SFC分离方法：色谱柱(DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm，10μm)；流动相：A：二氧化碳；B：乙醇(含0.1％氨水)；流速：70mL/min；柱温：40℃。
化合物24-2A保留时间：3.843min；MS-ESI计算值[M+H-18-56] +406，实测值405.8。
化合物24-2B保留时间：4.425min；MS-ESI计算值[M+H-18-56] +406，实测值405.8。
步骤3：化合物24-3的合成
将化合物24-2A(240.0mg)溶于二氧六环(3mL)，然后加入盐酸/二氧六环溶液(6mL，4M)。反应液在室温下搅拌反应2小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至9左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物24-3，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +380，实测值380。
步骤4：化合物24-4的合成
将化合物24-3(60.0mg)溶于乙腈(15mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(59.85mg)，碘化钾(154mg)和N,N-二异丙基乙胺(71.94mg)。反应液在90℃下搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，剩 余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物24-4。
MS-ESI计算值[M+H] +607，实测值607。
步骤5：化合物24-5的合成
将化合物24-4(89.5mg)和化合物1-15(60.0mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(6mL)和无水四氢呋喃(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(39.3mg)和醋酸硼氢化钠(161mg)。反应液在25℃下搅拌反应12小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(161mg)，继续搅拌反应5小时。加入4％的碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物24-5，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +925，实测值925。
步骤6：化合物24的的甲酸盐的合成
将化合物24-5(120mg)溶于四氢呋喃(6mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(104.5mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌14小时。反应结束后，上层清液丢弃，将底部析出的固体减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物24的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.23(s,2H),8.16(d,J＝12Hz,1H),7.87(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.12-6.90(m,6H),6.46(d,J＝12Hz,1H),5.34-5.29(m,1H),5.26-5.20(m,1H),4.75-4.68(m,2H),4.03(s,2H),3.97-3.88(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.35-3.28(m,2H),3.08-2.85(m,4H),2.43-2.29(m,5H),2.24-1.91(m,6H),1.80-1.71(m,1H),1.53-1.30(m,4H).
MS-ESI计算值[M+H] +811，实测值811。
化合物25的甲酸盐的合成参考化合物24的甲酸盐的合成路线：以化合物24-2B为原料，经过4步反应制备得到。
化合物25的甲酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.18(s,2H),8.14(d,J＝8Hz,1H),7.81(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.11-6.90(m,6H),6.44(d,J＝8Hz,1H),5.33-5.28(m,1H),5.19-5.13(m,1H),4.74-4.66(m,2H),3.94(s,2H),3.93-3.88(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.35-3.26(m,2H),3.00-2.83(m,4H),2.38-2.26(m,5H),2.21-1.94(m,6H),1.77-1.71(m,1H),1.50-1.28(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +811，实测值811。
实施例26和实施例27
Figure PCTCN2021121335-appb-000129
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000130
步骤1：化合物26-1的合成
将化合物5-2(3g)和化合物3-1-1(2.98g)溶于无水甲苯(30mL)，然后加入4-甲基氨基吡啶(2.62g)。反应液在120℃下搅拌反应18小时。将反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)，得到化合物26-1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.11-8.10(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.23-7.20(m,1H),5.23-5.17(m,1H),3.83-3.77(m,2H),3.33-3.26(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤2：化合物26-2的合成
将化合物2-溴-5苯基噻吩(986mg)溶于无水四氢呋喃(30mL)，在-78℃条件下缓慢滴加正丁基锂溶液(2.5M，1.65mL)然后在此温度下搅拌0.5小时。将化合物26-1(1g)溶于无水四氢呋喃(30mL)，在-50℃条件下，将其滴加入反应溶液中并搅拌反应1小时。在-50℃下，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，并用水(10mL)稀释后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-4:1)，得到化合物26-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.59-7.57(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.25-7.24(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.02-6.99(m,1H),5.19-5.13(m,1H),4.78(s,1H),3.49-3.35(m,4H),1.91-1.85(m,2H),1.76-1.69(m,2H),1.46(s,9H)；
MS-ESI计算值[M+H-18] +482，实测值481.9。
步骤3：化合物26-2a和26-2b的制备
将化合物26-2(520mg)经手性液相色谱法分离纯化得到化合物26-2a和化合物26-2b。SFC分离方法：色谱柱(DAICEL CHIRALCEL IC(250mm×30mm，10μm))；流动相：A：二氧化碳；B：40％～40％乙醇(含0.1％氨水)；流速：70mL/min；柱温：40℃。
化合物26-2a保留时间：1.240min；MS-ESI计算值[M+H] +482，实测值481.9。
化合物26-2b保留时间：1.501min；MS-ESI计算值[M+H] +482，实测值481.9。
步骤4：化合物26-3的制备
将化合物26-2a(210mg)溶于无水二氧六环(2mL)，然后加入盐酸/二氧六环溶液(5.7mL，4M)。反应液在25℃下搅拌反应3小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至8左右，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物26-3。MS-ESI计算值[M+H] +400，实测值400。
步骤5：化合物26-4的制备
将化合物26-3(160mg)溶于乙腈(4mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(129.4mg)，N,N-二异丙基乙胺(155.2mg)和碘化钾(264mg)。反应液在90℃下搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1)，得到化合物26-4。
MS-ESI计算值[M+H] +627，实测值627.1。
步骤6：化合物26-5的制备
将化合物26-4(210mg)和化合物1-15(112mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(4mL)和无水四氢呋喃(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(82.1mg)和醋酸硼氢化钠(129mg)。反应液在25℃下搅拌反应24小时。 然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(129mg)，继续搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(129mg)，继续搅拌反应24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物26-5。
MS-ESI计算值[M+H] +946，实测值946.3。
步骤7：化合物26的三氟乙酸盐的制备
将化合物26-5(249mg)溶于无水四氢呋喃(2mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(300mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(柱型：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由24％梯度洗脱至54％，洗脱时间8分钟。得到化合物26的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.54-10.49(m,2H),10.30-10.17(m,1H),9.38(s,1H),9.17(m,1H),8.18-8.16(m,1H),8.10(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.49(s,1H),7.41-7.36(m,5H),7.16-7.13(m,3H),7.00-6.98(m,2H),6.54-6.51(m,1H),6.25(s,1H),5.47-5.44(m,1H),5.15-4.98(m,1H),4.78(s,2H),4.37(s,2H),3.53(s,3H),3.18(s,2H),3.11-3.08(m,5H),2.54(s,2H),2.33(s,2H),2.23-2.20(m,2H),2.11(s,1H),1.97(s,1H)1.87-1.81(m,1H)；
MS-ESI计算值[M+H] +831，实测值831。
化合物27的三氟乙酸盐的合成参考化合物26的三氟乙酸盐的合成路线：以化合物26-2b为原料，经过4步反应制备得到。
化合物27的三氟乙酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.51(s,2H),9.75-9.62(m,1H),9.14(s,2H)，8.14-8.09(m,2H)，7.63-7.61(m,2H)，7.50-7.48(m,2H)，7.43-7.37(m,3H)，7.33-7.30(m,1H),7.18-7.08(m,3H),6.99-6.97(m,2H),6.56-6.53(m,1H),6.25(s,1H),5.42-5.40(m,1H)，5.16-4.99(m,1H)，4.78(s,2H)，4.38(s,2H)，3.36(s，3H),3.19-3.08(m,7H)，2.82(s,1H)，2.33-2.20(m,3H)，2.25-2.21(m,2H)，2.15(s,1H)，1.98(m,2H)，1.78(s,1H)；
MS-ESI计算值[M+H] +831，实测值831。
实施例28和实施例29
Figure PCTCN2021121335-appb-000131
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000132
步骤1：化合物28-1的合成
将化合物1-2(3g)溶于无水二氯甲烷(20mL)，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(2.84g)。然后将反应液升温至60℃下搅拌反应18小时。将反应液降温至室温，减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法分离纯化，得到化合物28-1和化合物7-2。
MS-ESI计算值[M+H-18] +271，实测值270.2
步骤2：化合物28-2的合成
将化合物28-1(630mg)和化合物5-4(500mg)溶于无水二甲苯(6mL)，然后加入氢化钠(87.2mg，60％纯度)。反应液在120℃下搅拌反应4小时。将反应液降温至0℃，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1)，得到化合物28-2。
MS-ESI计算值[M+H-18] +468，实测值467.9。
步骤3：化合物28-2a和28-2b的制备
将化合物28-2(453mg)经手性液相色谱法分离纯化得到化合物28-2a和化合物28-2b。SFC分离方法：色谱柱(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm))；流动相：A：二氧化碳；B：50％～50％乙醇(含0.1％氨水)；流速：70mL/min；柱温：40℃。
化合物28-2a保留时间：1.803min；MS-ESI计算值[M+H-18] +468，实测值468。
化合物28-2b保留时间：1.345min；MS-ESI计算值[M+H-18] +468，实测值467.9。
步骤4：化合物28-3的合成
将化合物28-2a(130mg)溶于无水二氧六环(3mL)，然后加入盐酸二氧六环溶液(4mL，4M)。反应液在25℃下搅拌反应4小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物28-3。
MS-ESI计算值[M+H] +386，实测值385.8。
步骤5：化合物28-4的合成
将化合物28-3(90mg)溶于乙腈(5mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(75.4mg)，N,N-二异丙基乙胺(120.4mg)和碘化钾(154.8mg)。反应液在90℃下搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1)，得到化合物28-4。
MS-ESI计算值[M+H] +613，实测值613。
步骤6：化合物28-5的合成
将化合物28-4(110mg)和化合物1-15(60mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(3mL)和无水四氢呋喃(1.5 mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(2.7mg)和醋酸硼氢化钠(114.1mg)。反应液在25℃下搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(114.1mg)，继续搅拌反应24小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(114.1mg)，继续搅拌反应24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物28-5。
MS-ESI计算值[M+H] +931，实测值931.4。
步骤7：化合物28的三氟乙酸盐合成
将化合物28-5(120mg)溶于无水四氢呋喃(2mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(120.4mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(柱型：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由22％梯度洗脱至52％，洗脱时间8分钟)分离得到化合物28的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.51(s,2H),9.60(s,1H),9.14(s,2H)，8.14-8.07(m,2H),7.51-7.50(m,2H)，7.17-7.08(m,2H)，7.00-6.97(m,3H),6.93-6.92(m,1H)，6.55-6.52(m,1H),6.25(s,1H)，5.42-5.40(m,1H)，4.78-4.77(m,3H)，4.38(s,2H)，3.38-3.36(m,3H)，3.18-3.09(m,5H),2.72-2.67(m,3H)，2.33-2.21(m,5H)，2.07-1.94(m,4H)，1.68-1.57(m,2H),1.49-1.46(m,2H)；
MS-ESI计算值[M+H] +817，实测值817.3。
化合物29的三氟乙酸盐的合成参考化合物28的三氟乙酸盐的合成路线：以化合物28-2b为原料，经过4步反应制备得到。
化合物29的三氟乙酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:10.53-10.50(m,2H),9.56(s,1H),9.15(s,2H)，8.15-8.08(m,2H),7.52-7.50(m,2H)，7.17-7.09(m,1H)，7.08-7.07(m,1H)，7.00-6.98(m,3H),6.97-6.92(m,1H)，6.55-6.52(m,1H),6.26(s,1H)，5.43-5.40(m,1H)，4.81-4.77(m,3H)，4.38(s,2H)，3.19-3.08(m,6H)，2.72-2.71(m,3H)，2.33-2.22(m,5H)，2.01-1.97(m,5H)，1.68-1.44(m,5H)；
MS-ESI计算值[M+H] +817，实测值817.4。
实施例30
Figure PCTCN2021121335-appb-000133
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000134
步骤1：化合物30-1的合成
将化合物3-2(100mg)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(119.88mg)，碘化钾(128.31mg)和化合物1-12(99.98mg)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入30mL水中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，分液，有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经硅胶制备层析板分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到化合物30-1。
MS-ESI计算值[M+H] +551，实测值551.2。
步骤2：化合物30-2的合成
将化合物30-1(79mg)溶于乙腈(10mL)的混合溶液中，加入碘甲烷(101.81mg)，反应液加热至40℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，得到化合物30-2粗品。
MS-ESI计算值[M-127+H] +565，实测值565.2。
步骤3：化合物30-3的合成
将化合物30-2(99mg)和化合物1-15(47.81mg)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(4mL)中。加入三乙酰基硼氢化钠(151.47mg)，反应液于25℃搅拌16小时。再次加入三乙酰基硼氢化钠(151.47mg)，反应液于25℃搅拌72小时。将反应液浓缩干，得到化合物30-3粗品。
MS-ESI计算值[M-127+H] +883，实测值883.4。
步骤4：化合物30-4的合成
将化合物30-3(144mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(229.59mg)，反应液于25℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，经高效液相色谱法分离纯化(三氟乙酸方法，制备柱型号：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm)。制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm 滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)。梯度洗脱方法：乙腈由15％梯度洗脱至45％，洗脱时间9分钟。得到化合物30-4。
MS-ESI计算值[M-114+H] +769，实测值769.1。
步骤5：化合物30的氢溴酸盐的合成
将化合物30-4(14.5mg)溶于水(1mL)中，加入氢溴酸水溶液(16.61mg，40％纯度)，反应液于25℃搅拌0.5小时。反应结束后，反应液直接冷冻干燥得到化合物30的氢溴酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.51(s,2H),9.39-9.01(m,2H),8.20-8.00(m,2H),7.81-7.46(m,2H),7.39(s,1H),7.20-7.10(m,3H),7.05-6.95(m,3H),6.59-6.48(m,1H),6.25(s,1H),5.50-5.30(m,1H),5.15-5.00(m,1H),4.90-4.75(m,2H),4.45-4.30(m,2H),3.47-3.43(m,2H),3.41-3.37(m,2H),3.32-3.26(m,2H),3.22-3.15(m,2H),3.12-3.07(m,2H),3.06-3.00(m,3H),2.43-2.31(m,4H),2.28-2.16(m,4H),2.02-1.88(m,2H)；
MS-ESI计算值[M-79+H] +769，实测值769.2。
实施例31
Figure PCTCN2021121335-appb-000135
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000136
步骤1：化合物31-2的合成
将化合物31-1(1.07g)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入碳酸钠(2.59g)和BOC酸酐(2.13g)。反应液在20℃下搅拌12小时。反应结束后，反应结束后，将反应液，倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干。另外，水相用二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(25mL×4,v/v＝3/1)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入20mL甲苯，再次减压浓缩干。合并剩余物得到化合物31-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:3.90-3.80(m,2H),3.48(s,2H),3.25-3.15(m,2H),1.95-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.47(s,9H).
步骤2：化合物31-3的合成
将化合物31-2(250mg)和化合物2-1-2(274.9mg)溶于甲苯(5mL)中，加入氰化钠(21.62mg，60％纯度)。反应液加热至120℃搅拌2小时。反应结束后，反应液冷却至室温，倒入100mL冷的饱和氯化铵水溶液中淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～40％)，得到化合物31-3。
MS-ESI计算值[M-100+H] +354，实测值353.8。
步骤3：化合物31-4的合成
将化合物31-3(260mg)溶于二氧六环(2mL)中。加入氯化氢/二氧六环溶液(4M，7.17mL)，反应液于25℃搅拌2小时。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至11-12，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物31-4。
MS-ESI计算值[M+H] +354，实测值353.8。
步骤4：化合物31-5的合成
将化合物31-4(85.48mg)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(93.76mg)，碘化钾(120.43mg)和化合物1-12(77.96mg)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，分液，有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经硅胶制备层析板分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得到化合物31-5。
MS-ESI计算值[M+H] +581，实测值580.9。
步骤5：化合物31-6的合成
将化合物31-5(81mg)和化合物1-15(46.65mg)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(4mL)中。加入三乙酰基硼氢化钠(147.81mg)，反应液于25℃搅拌16小时。将反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-10％)，得到化合物31-6。
MS-ESI计算值[M+H] +899，实测值899.2。
步骤6：化合物31的甲酸盐的合成
将化合物31-6(60mg)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(53.78mg)，反应液于25℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，经高效液相色谱法分离纯化(甲酸方法，制备柱型号：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm)。制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)。梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟。得到化合物31的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.36(s,1H),8.20(s,2H),8.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝4.8Hz,2H),7.13(d,J＝3.2Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(t,J＝4.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝10.0Hz,1H),5.17(t,J＝6.0Hz,1H),4.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.99-3.91(m,6H),3.30(t,J＝6.8Hz,2H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),2.90-2.84(m,2H),2.41-2.28(m,4H),2.21-2.12(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.51-1.33(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +785，实测值785.4。
实施例32
Figure PCTCN2021121335-appb-000137
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000138
步骤1：化合物32-1的合成
将化合物2-溴-5-甲基噻吩(2.0g)溶于四氢呋喃(30mL)，在氮气保护下，在0℃条件下，缓慢滴加异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M四氢呋喃溶液，9.6mL)。反应液在20℃下搅拌反应3小时。将反应液降温至-78℃，将草酸二乙酯(1.82g)溶解在四氢呋喃(4mL)中，在-78℃缓慢滴加到反应液中。滴加完毕，在-78℃条件下，继续搅拌1小时。反应液升温至0℃，用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～10％)，浓缩后再用油泵在水浴70℃下蒸出多余的草酸二乙酯，得到化合物32-1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.97-7.95(m,1H),6.90-6.86(m,1H),4.42(q,J＝8.0Hz,2H),2.59(s,3H),1.43(t,J＝8.0Hz,3H)
步骤2：化合物32-2的合成
将化合物32-1(0.2g)和化合物5-4(462mg)溶于二甲苯(5mL)，在室温条件下，加入4-二甲氨基吡啶(184mg)，然后将反应液升温至140℃下搅拌反应14小时。反应结束后，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～25％)，得到化合物32-2。
MS-ESI计算值[M+Na] +404，实测值403.9。
步骤3：化合物32-3的合成
将化合物2-溴-5-甲基噻吩(169mg)溶于四氢呋喃(10mL)，在氮气保护下，-60℃时缓慢滴加正丁基锂溶液(2.5M四氢呋喃溶液，0.41mL)。反应液在-60℃下搅拌反应0.5小时。将化合物32-2(280mg)溶解在四氢呋喃(4mL)中，在-60℃缓慢滴加到反应液中。滴加完毕，在-50℃条件下，继续搅拌2小时。 反应液升温至0℃，用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～25％)，得到化合物32-3。
MS-ESI计算值[M+H-18] +462，实测值462。
步骤4：化合物32-4的合成
将化合物32-3(70.0mg)溶于四氢呋喃(5mL)，然后加入盐酸水溶液(5mL，4M)。反应液在室温下搅拌反应14小时。用饱和碳酸钠水溶液将反应液pH调节至9左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物32-4，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +380，实测值380。
步骤5：化合物32-5的合成
将化合物32-4(45.8mg)溶于乙腈(20mL)，在室温条件下，加入化合物1-12(39mg)，碘化钾(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(46.7mg)。反应液在90℃下搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物32-5。
MS-ESI计算值[M+H] +607，实测值607。
步骤6：化合物32-6的合成
将化合物32-5(36.9mg)和化合物1-15(24.0mg，醋酸盐)溶于无水甲醇(4mL)和无水四氢呋喃(2mL)，加入醋酸硼氢化钠(64.5mg)和二异丙基乙基胺(15.7mg)。反应液在25℃下搅拌反应12小时。然后再向反应液中补加醋酸硼氢化钠(64.5mg)，继续搅拌反应5小时。加入4％的碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物32-6，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +925，实测值925。
步骤7：化合物32的甲酸盐的合成
将化合物32-6(52mg)溶于四氢呋喃(4mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(45.3mg)到反应液中，反应液在室温条件下搅拌14小时。反应结束后，上层清液丢弃，将底部析出的固体减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物32的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.19(s,1H),8.15-8.10(m,1H),7.73(s,1H),7.08-7.04(m,1H),6.97(s,1H),6.92-6.88(m,1H),6.82-6.79(m,2H),6.64-6.60(m,2H),6.43-6.37(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.72-4.61(m,3H),3.83(s,2H),2.95-2.89(m,2H),2.82-2.63(m,4H),2.42-2.35(m,9H),2.18-2.12(m,5H),2.01-1.95(m,2H), 1.93-1.86(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.87-1.29(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +811，实测值811。
实施例33
Figure PCTCN2021121335-appb-000139
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000140
步骤1：化合物33-2的合成
将化合物33-1(2.50g)溶于无水叔丁醇(5mL)，在室温条件下，加入三乙胺(3.05g)，然后将反应液升温至90℃。再将叠氮磷酸二苯酯(4.14g)分批加入正在搅拌的反应液中。反应液在90℃条件下，搅拌反应14小时。反应结束后，趁热过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～10％)，得到化合物33-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.48(s,1H),6.83-6.77(m,1H),6.59-6.55(m,1H),6.44-6.42(m,1H),5.94(s, 2H),1.52(s,9H)。
步骤2：化合物33-3的合成
将化合物33-2(250mg)溶于乙醇(10mL)，然后加入碘化钠(315mg)和双(三氟乙酰氧)碘代苯(679mg)。在空气氛围下，反应液在50℃下搅拌反应14小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～10％)，得到化合物33-3。
MS-ESI计算值[M+H-56] +308，实测值307.8。
步骤3：化合物33-4的合成
将乙酸酐(8mL)置于反应瓶中，在-78℃下，缓慢加入浓硝酸(200mg，浓度:65％)。然后将化合物33-3(500mg)溶于乙酸酐(5mL)中，在-78℃下缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后，将反应液升温至0℃下搅拌反应1小时。将反应液缓慢倒入正在搅拌状态的冰水(100mL)中，搅拌10分钟。然后过滤，将固体用乙酸乙酯(50mL)溶解，用水(50mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～30％)，得到化合物33-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.23(s,1H),7.84(s,1H),6.29(s,2H),1.38(s,9H)。
步骤4：化合物33-5的合成
将化合物33-4(0.2g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(44.8mg)和2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(23.3mg)和氰化锌(115mg)。在氮气氛围下，反应液在100℃下搅拌反应14小时。向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(15mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～50％)，得到化合物33-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.21(s,1H),7.55(s,2H),6.34(s,2H)。
步骤5：化合物33-6的合成
将氯化铜(90.8mg)和乙腈(5mL)的混合物加热至60℃，一次性加入亚硝酸叔丁酯(87.1mg)。再将化合物33-5(70mg)溶于乙腈(5mL)中，分批加入到反应液中。反应液于60℃搅拌0.5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～30％)，得到化合物33-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.31(s,1H),6.51(s,2H)。
步骤6：化合物33-7的合成
将化合物33-6(760mg)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入三乙胺(1.02g)和3-氨基丙醇(756mg)， 反应液加热至60℃搅拌14小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(35mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物33-7。
MS-ESI计算值[M+H]+266，实测值266。
步骤7：化合物33-8的合成
将化合物33-7(330mg)溶于乙醇(10mL)，加入湿钯碳(300mg，纯度：10％)，反应液在氢气(15psi)氛围下，室温条件下搅拌14小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤，收集滤液，减压浓缩，得到化合物33-8，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+236，实测值235.9。
步骤8：化合物33-9的合成
将化合物33-8(260mg)溶于盐酸水溶液(6M，10mL)中，在0℃条件下，缓慢滴加亚硝酸钠(114mg)的水(4mL)溶液。反应液于15℃搅拌2小时。反应结束后，反应液在二氯甲烷(20mL)和水(15mL)中分液。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物33-9，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +247，实测值246.8。
步骤9：化合物33-10的合成
将化合物33-9(250mg)溶于甲酸溶液(20mL，75％纯度)中，加入镍铝合金(434mg)。反应液加热至90℃搅拌14小时。反应液过滤，收集滤液，减压浓缩干，浓缩物加入乙醇(8mL)和氢氧化钠水溶液(4M，8mL)。反应液于15℃搅拌1小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(30mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物33-10。
MS-ESI计算值[M+H] +250，实测值249.9。
步骤10：化合物33-11的合成
将化合物31-10(110mg)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三乙胺(223mg)和甲烷磺酰氯(101mg)。反应液于15℃搅拌1小时。反应结束后，反应液在二氯甲烷(15mL)和水(10mL)中分液。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物33-11。
MS-ESI计算值[M+H] +328，实测值327.9。
步骤11：化合物33-12的合成
将化合物33-11(50mg)溶于乙腈(20mL)中，加入二异丙基乙基胺(59.2mg)，碘化钾(126mg) 和化合物1-13(53.7mg)。反应液加热至90℃搅拌14小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物33-12。
MS-ESI计算值[M+H] +583，实测值583。
步骤12：化合物33-13的合成
将化合物1-15(44mg，醋酸盐)和化合物33-12(64.9mg)溶于甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入二异丙基乙基胺(28.8mg)，三乙酰基硼氢化钠(118.2mg)，反应液于20℃搅拌12小时。再补加入三乙酰基硼氢化钠(118.2mg)，反应液于20℃继续搅拌5小时。向反应液中加入5％的碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物33-13，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +901，实测值901。
步骤13：化合物33的甲酸盐的合成
将化合物33-13(62mg)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(55.4mg)，反应液于15℃搅拌14小时。反应结束后，静置，上清液舍弃，固体用5mL四氢呋喃洗涤，剩余物经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物33的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H),8.15-8.10(m,1H),7.58(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.23(s,1H),7.07-7.03(m,3H),6.99-6.95(m,2H),6.92-6.88(m,1H),6.45-6.40(m,1H),6.22-6.18(m,2H),5.10-5.04(m,1H),4.67-4.59(m,3H),3.85(s,2H),2.76-2.70(m,2H),2.42-2.32(m,3H),2.12(s,3H),2.06-2.01(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.66-1.60(m,2H),1.31-1.24(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +787，实测值787.2。
实施例34和实施例35
Figure PCTCN2021121335-appb-000141
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000142
步骤1：化合物34-1的合成
将化合物33-11(31mg)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(36.7mg)，碘化钾(78.6mg)和化合物13-3(34.6mg)。反应液加热至90℃搅拌14小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物34-1。
MS-ESI计算值[M+H] +597，实测值597。
步骤2：化合物34-2的合成
将化合物1-15(30mg，醋酸盐)和化合物34-1(45.3mg)溶于甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入二异丙基乙基胺(19.6mg)，三乙酰基硼氢化钠(80.5mg)，反应液于20℃搅拌12小时。再补加入三乙酰基硼氢化钠(80.5mg)，反应液于20℃继续搅拌5小时。向反应液中加入5％的碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压 浓缩，得到化合物34-2，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +915，实测值915。
步骤3：化合物34的甲酸盐的合成
将化合物34-2(60mg)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(52.8mg)，反应液于15℃搅拌14小时。反应结束后，静置，上清液舍弃，固体用5mL四氢呋喃洗涤，剩余物经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物34的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H),8.15-8.10(m,1H),7.57(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.07-7.04(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.64-6.62(m,1H),6.45-6.40(m,1H),6.22-6.19(m,2H),5.08-5.05(m,1H),4.66-4.60(m,3H),3.85(s,2H),2.76-2.68(m,2H),2.42-2.33(m,6H),2.11(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.35-1.26(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +801，实测值801。
化合物35的甲酸盐的合成参考化合物34的甲酸盐的合成路线：以化合物33-11和14-1为原料，经过3步反应制备得到。
化合物35的甲酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H),8.15-8.10(m,1H),7.58(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.07-7.04(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.64-6.62(m,1H),6.45-6.40(m,1H),6.22-6.19(m,2H),5.08-5.05(m,1H),4.66-4.60(m,3H),3.86(s,2H),2.76-2.68(m,2H),2.42-2.33(m,6H),2.11(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.35-1.26(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H]+801，实测值801。
实施例36和实施例37
Figure PCTCN2021121335-appb-000143
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000144
Figure PCTCN2021121335-appb-000145
步骤1：化合物36-2的合成
将化合物36-1(1g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，0℃下加入N-碘代丁二酰亚胺(7.22g)。反应液在25℃下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入200mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～20％)，得到化合物36-2。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ:7.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.15(d,J＝2.0Hz,2H),5.00(t,J＝2.0Hz,2H),3.55(s,2H)
步骤2：化合物36-3的合成
将化合物36-2(3.25g)溶于四氢呋喃(60mL)中，加入三乙胺(3.15g)和BOC酸酐(4.75g)。反应液在70℃下搅拌2小时。反应结束后，反应结束后，将反应液，倒入500mL水中，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(500mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～20％)，得到化合物36-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.04(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.84(s,2H),1.45(s,9H)
步骤3：化合物36-4的合成
将化合物36-3(1g)溶于乙酸酐(15mL)，冷却至-78℃，在此温度下加入浓硝酸(402.60mg，65％纯度)。反应液在0℃下搅拌2小时。平行设置10个反应。反应结束后，反应液倒入2000mL，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～5％)，得到化合物36-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.46(s,1H),8.15(s,1H),5.18(s,2H),4.95(s,2H),1.40(s,9H)。
步骤4：化合物36-5的合成
将化合物36-4(1.02g)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯溶液(4M，31.39mL)，反应液于20℃搅拌4小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物36-5，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.23(s,1H),7.35(s,2H),5.11(t,J＝2.4Hz,2H),4.89(t,J＝2.8Hz,2H)
步骤5：化合物36-6的合成
将化合物36-5(1.12g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)，氮气保护下加入三二亚苄基丙酮二钯(167.85mg)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(174.77mg)和氰化锌(516.60mg)。反应液在氮气氛围下加热至80℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入250mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，0～50％)，得到化合物36-6。
步骤6：化合物36-7的合成
将氯化亚铜(897.78mg)和乙腈(50mL)的混合物加热至65℃，一次性加入亚硝酸叔丁酯(860.72mg)，分批加入化合物36-6(685mg)。反应液于65℃搅拌0.5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩干，剩余物中加入乙酸乙酯(75mL)和盐酸溶液(6M，30mL)，分液。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物36-7，直接用于下一步。
步骤7：化合物36-8的合成
将化合物36-7(750mg)溶于四氢呋喃(45mL)中，加入三乙胺(844.75mg)和3-氨基丙醇(752.43mg)，反应液加热至65℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入50mL水中，用乙酸乙酯(75mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物36-8，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +264，实测值263.9。
步骤8：化合物36-9的合成
将化合物36-8(747mg)溶于乙醇(75mL)，加入湿钯碳(75mg，纯度：10％)，反应液在氢气(15psi)氛围下，25℃搅拌16小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼用100mL乙醇洗涤，收集滤液，减压浓缩干，得到化合物36-9。
MS-ESI计算值[M+H] +234，实测值233.9。
步骤9：化合物36-10的合成
将化合物36-9(660mg)分散在盐酸溶液(6M，4.72mL)中，将体系降温至0℃。在0℃缓慢滴加亚硝酸钠(292.84mg)的水(6mL)溶液。反应液于0-25℃搅拌1小时。反应结束后，反应液在二氯甲烷(500mL)和水(50mL)中分液。有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物36-10。
MS-ESI计算值[M+H] +245，实测值244.9。
步骤10：化合物36-11的合成
将化合物36-10(645.00mg)溶于甲酸溶液(40mL，75％纯度)中，加入镍铝合金(1.13g)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应液过滤，收集滤液，减压浓缩干，溶于30mL乙醇，搅拌下加入氢氧化钠(1M，13.22mL)水溶液。反应液于15℃搅拌1小时。反应结束后，减压去除大部分甲醇，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。有机相减压浓缩干，得到化合物36-11，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +248，实测值247.9。
步骤11：化合物36-12的合成
将化合物36-11(650mgl)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(1.33g)和甲烷磺酰氯(619.48mg)。反应液于25℃搅拌0.5小时。反应结束后，反应液在二氯甲烷(100mL)和水(50mL)中分液。有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物36-12。
MS-ESI计算值[M+H] +326，实测值325.8。
步骤12：化合物36-13的合成
将化合物13-3(60mg)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(50.92mg)，碘化钾(65.40mg)和化合物36-12(47.00mg)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，分液，有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物36-13。
MS-ESI计算值[M+H] +595，实测值595.1。
步骤13：化合物36-14的合成
将化合物36-13(50.5mg)和化合物1-15(28.40mg，醋酸盐)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入三乙酰基硼氢化钠(89.98mg)，反应液于25℃搅拌16小时。再加入三乙酰基硼氢化钠(89.98mg)，反应液于25℃搅拌24小时。将反应液加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物36-14。
MS-ESI计算值[M+H] +913，实测值913.4。
步骤14：化合物36的甲酸盐的合成
将化合物36-14(30mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(26.48mg)，反应液于25℃搅拌16小时。反应结束后，静置，上清液舍弃，固体用10mL四氢呋喃洗涤，经高效液相色谱法分离纯化(甲酸方法，制备柱型号：Phenomenex C18，长度*内径：150mm*40mm，5μm)。制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含甲酸)。梯度洗脱方法：乙腈由1％梯度洗脱至30％，洗脱时间10分钟。冷冻干燥得到化合物36的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.32(s,1H),8.15(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.48-7.48(m,1H),7.13(s,1H),7.07-7.01(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.39(d,J＝10.0Hz,1H),5.45(s,2H),5.13(s,2H),5.11-5.05(m,1H),4.64(s,1H),4.59(t,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,2H),2.84-2.68(m,2H),2.54(s,1H),2.47-2.43(m,4H),2.37(s,3H),2.16(s,3H),2.04-1.95(m,2H),1.89(s,2H),1.66(s,2H),1.38-1.28(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +799，实测值799.6。
化合物37的甲酸盐的合成参考化合物36的甲酸盐的合成路线：以化合物36-12和14-1为原料，经过3步反应制备得到。
化合物37的甲酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.31(s,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(s,1H),7.06-6.99(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝3.2Hz,1H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),6.39(d,J＝10.0Hz,1H),5.44(s,2H),5.13(s,2H),5.11-5.05(m,1H),4.64(s,1H),4.59(t,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,2H),2.84-2.67(m,2H),2.54(s,1H),2.47-2.43(m,4H),2.37(s,3H),2.15(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.89(s,2H),1.66(s,2H),1.38-1.28(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +799，实测值799.3。
实施例38和实施例39
Figure PCTCN2021121335-appb-000146
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000147
步骤1：化合物38-1的合成
将化合物1-9(698mg)溶于甲苯(25mL)中，加入原甲酸三甲酯(480.38mg)和对甲苯磺酸(77.95 mg)。反应液于120℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，加入50mL乙腈溶解，固体滤除。有机相减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物38-1。
MS-ESI计算值[M+H]+242，实测值241.9。
步骤2：化合物38-2的合成
将化合物38-1(304mg)溶于甲酸溶液(50mL，75％纯度)中，加入镍铝合金(539.71m g)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应液过滤，收集滤液，减压浓缩干，溶于30mL乙醇，搅拌下加入氢氧化钠(1M，6.24mL)水溶液。反应液于15℃搅拌1小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，加入100mL甲醇溶解，固体滤除。有机相减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物38-2。
MS-ESI计算值[M+H] +245，实测值244.9。
步骤3：化合物38-3的合成
将化合物38-2(138mg)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三乙胺(285.81mg)和甲烷磺酰氯(133.11mg)。反应液于25℃搅拌0.5小时。反应结束后，反应液在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中分液。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物38-3。
MS-ESI计算值[M+H] +323，实测值322.9。
步骤4：化合物38-4的合成
将化合物13-3(60mg)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(50.92mg)，碘化钾(65.40mg)和化合物38-3(46.57mg)。反应液加热至90℃搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，分液，有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物38-4。
MS-ESI计算值[M+Na] +614，实测值614.1。
步骤5：化合物38-5的合成
将化合物38-4(46.9mg)和化合物1-15(26.51mg，醋酸盐)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入三乙酰基硼氢化钠(83.98mg)，反应液于25℃搅拌16小时。再加入三乙酰基硼氢化钠(83.98mg)，反应液于25℃搅拌24小时。将反应液加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经快速硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0-5％)，得到化合物38-5。
MS-ESI计算值[M+H] +910，实测值910.5。
步骤6：化合物38的甲酸盐的合成
将化合物38-5(33.5mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(29.66mg)，反应液于25℃搅拌16小时。反应结束后，静置，上清液舍弃，固体用10mL四氢呋喃洗涤，经高效液相色谱法分离纯化(甲酸方法，制备柱型号：Phenomenex C18，长度*内径：150mm*40mm，5μm)。制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含甲酸)。梯度洗脱方法：乙腈由1％梯度洗脱至30％，洗脱时间10分钟。冷冻干燥得到化合物38的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.39(s,1H),8.20(s,2H),8.09(d,J＝10.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.48(s,1H),7.44(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(d,J＝9.6Hz,1H),5.16(s,1H),4.66(s,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.94(s,2H),3.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(s,2H),2.54(s,1H),2.46-2.38(m,4H),2.37(s,3H),2.14(s,3H),2.12-2.05(s,2H),1.91(s,2H),1.88-1.82(m,2H),1.69(s,2H),1.40-1.31(m,4H)
MS-ESI计算值[M+H] +796，实测值796.5。
化合物39的甲酸盐的合成参考化合物38的甲酸盐的合成路线：以化合物38-3和14-1为原料，经过3步反应制备得到。
化合物39的甲酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.35(s,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝10.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.12(s,1H),7.08-7.04(m,2H),6.96(dd,J＝3.6,5.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝3.6Hz,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝10.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.66(s,1H),4.30-4.22(m,2H),3.92-3.85(m,2H),3.28-3.06(m,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.84-2.78(m,2H),2.54(s,1H),2.45-2.39(m,2H),2.38(s,3H),2.37-2.34(m,2H),2.13(s,3H),2.10(s,2H),1.91(s,2H),1.88-1.81(m,2H),1.70(s,2H),1.41-1.31(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +796，实测值796.4。
实施例40
Figure PCTCN2021121335-appb-000148
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000149
步骤1：化合物40-1的合成
将化合物36-12(40mgl)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(47.7mg)，碘化钾(102mg)和化合物1-13(43.2mg)。反应液加热至90℃搅拌14小时。反应结束后，反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物40-1。
MS-ESI计算值[M+H] +581，实测值581。
步骤2：化合物40-2的合成
将化合物1-15(27mg，醋酸盐)和化合物40-1(39.7mg)溶于甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入二异丙基乙基胺(17.7mg)，三乙酰基硼氢化钠(72.5mg)，反应液于20℃搅拌12小时。再补加入三乙酰基硼氢化钠(72.5mg)，反应液于20℃继续搅拌5小时。向反应液中加入5％的碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物40-2，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +899，实测值899。
步骤3：化合物40的甲酸盐的合成
将化合物40-2(60mg)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(53.8mg)，反应液于15℃搅拌14小时。反应结束后，静置，上清液舍弃，将底部析出的固体用5mL四氢呋喃洗涤，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物40的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.18(s,2H),8.13-8.08(m,1H),7.87(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.09-7.00(m,3H),6.99-6.95(m,2H),6.91-6.87(m,1H),6.41-6.37(m,1H),5.48-5.41(m,2H),5.16-5.05(m,3H), 4.68-4.56(m,3H),3.91-3.77(m,2H),2.81-2.66(m,2H),2.46-2.41(m,3H),2.15(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.69-1.63(m,2H),1.37-1.28(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +785，实测值785。
实施例41
Figure PCTCN2021121335-appb-000150
合成路线：
Figure PCTCN2021121335-appb-000151
步骤1：化合物41-1的合成
将化合物38-3(40mg)溶于乙腈(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(48.1mg)，碘化钾(103mg)和化合物1-13(43.6mg)。反应液加热至90℃搅拌14小时。反应结束后，反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，0～5％)，得到化合物41-1。
MS-ESI计算值[M+H] +578，实测值578。
步骤2：化合物41-2的合成
将化合物1-15(30mg，醋酸盐)和化合物41-1(43.9mg)溶于甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中。加入二异丙基乙基胺(19.6mg)，三乙酰基硼氢化钠(80.6mg)，反应液于20℃搅拌12小时。再补加入三乙酰基硼氢化钠(80.6mg)，反应液于20℃继续搅拌5小时。向反应液中加入5％的碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物41-2，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H] +896，实测值896。
步骤3：化合物41的甲酸盐的合成
将化合物41-2(65mg)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(58.5mg)，反应液于15℃搅拌14小时。反应结束后，静置，上清液舍弃，将底部析出的固体用5mL四氢呋喃洗涤，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，长度*内径：75mm*30mm，3μm；制备方法：粗品用二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)；梯度洗脱方法：乙腈由0％梯度洗脱至30％，洗脱时间7分钟)分离得到化合物41的甲酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(s,2H),8.13-8.06(m,2H),7.50-7.45(m,3H),7.09-7.06(m,3H),6.99-6.95(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.47-6.43(m,1H),5.20-5.15(m,1H),4.71-4.67(m,1H),4.31-4.22(m,2H),3.95(s,2H),3.29-3.21(m,2H),2.96-2.84(m,4H),2.42-2.37(m,3H),2.17-2.10(m,5H),1.96-1.83(m,4H),1.74-1.68(m,2H),1.42-1.31(m,4H)；
MS-ESI计算值[M+H] +782，实测值782。
生物活性测试
试验例1:HTRF cAMP方法测定化合物对β1受体的激动作用
实验目的：
β1受体属于G蛋白偶联受体，主要与Gs蛋白偶联，当其与配体结合激活后，可以通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶活性，从而升高细胞内cAMP的水平。本实验通过cAMP试剂盒检测化合物对体外β1受体的激动活性。
实验方法：
北京爱思益普生物科技股份有限公司的β1细胞(表达人的ADRB1基因)在标准条件下生长，收集细胞并用1×Stimulation Buffer稀释，取9微升细胞稀释液加入到白色低体积384孔板中，每孔接种4000个细胞。化合物在DMSO里5倍梯度稀释，连续稀释10个浓度。测试前将在DMSO中已连续稀释的化合物用1×Stimulation Buffer进行100倍稀释，获得化合物工作液。溶媒DMSO浓度为0.1％。将Eu-cAMP及ULight TM-anti-cAMP用Detection buffer稀释至工作浓度，依次取5微升加入至相应实验孔中，室温孵育1小时后，利用Biotek酶标仪检测波长330nm激发下，665nm和620nm读值。化合物的活性，是通过Ratio(665/620)与化合物浓度作图，用GraphPad Prism 7软件非线性回归方法进行曲线拟合及EC 50计算。
实验结果如表1所示。
表1 本申请化合物对体外β1受体的激动活性
化合物编号 EC 50(nM) 化合物编号 EC 50(nM)
化合物1的三氟乙酸盐 84.54 化合物24的甲酸盐 155.1
化合物2的甲酸盐 157.1 化合物25的甲酸盐 193.3
化合物4的甲酸盐 303.9 化合物28的三氟乙酸盐 253.2
化合物5的甲酸盐 231.2 化合物29的三氟乙酸盐 432.2
化合物6的甲酸盐 277.6 化合物30的氢溴酸盐 94.9
化合物8的三氟乙酸盐 394.9 化合物32的甲酸盐 145.2
化合物9的三氟乙酸盐 696.3 化合物33的甲酸盐 53.13
化合物10的三氟乙酸盐 269.0 化合物34的甲酸盐 37.31
化合物11 33.7 化合物35的甲酸盐 55.58
化合物12的甲酸盐 127.2 化合物36的甲酸盐 50.49
化合物13的三氟乙酸盐 141.7 化合物37的甲酸盐 48.02
化合物14的三氟乙酸盐 127.2 化合物38的甲酸盐 337.6
化合物15的三氟乙酸盐 381.5 化合物39的甲酸盐 299.5
化合物16的三氟乙酸盐 276.1 化合物40的甲酸盐 56.67
化合物19的甲酸盐 1436 化合物41的甲酸盐 228.9
化合物21的甲酸盐 275.8    
结论：本申请化合物对β1受体有一定的激动作用。
试验例2:HTRF cAMP方法测定化合物对β2受体的激动作用
实验目的：
β2受体属于G蛋白偶联受体，主要与Gs蛋白偶联，当其与配体结合激活后，可以通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶活性，从而升高细胞内cAMP的水平。本实验通过cAMP试剂盒检测化合物对体外β2受体的激动活性。
实验方法：
北京爱思益普生物科技股份有限公司的β2细胞(表达人的ADRB2基因)在标准条件下生长，收集细胞并用1×Stimulation Buffer稀释，取9微升细胞稀释液加入到白色低体积384孔板中，每孔接种1000个细胞。化合物在DMSO里5倍梯度稀释，连续稀释10个浓度。测试前将在DMSO中已连续稀释的化合物用1×Stimulation Buffer进行100倍稀释，获得化合物工作液。溶媒DMSO浓度为0.1％。将Eu-cAMP及 ULight TM-anti-cAMP用Detection buffer稀释至工作浓度，依次取5微升加入至相应实验孔中，室温孵育1小时后，利用Biotek酶标仪检测波长330nm激发下，665nm和620nm读值。化合物的活性，是通过Ratio(665/620)与化合物浓度作图，用GraphPad Prism 7软件非线性回归方法进行曲线拟合及EC 50计算。
实验结果如表2所示。
表2 本申请化合物对体外β2受体的激动活性
化合物编号 EC 50(nM) 化合物编号 EC 50(nM)
化合物1的三氟乙酸盐 3.472 化合物23的甲酸盐 16.77
化合物2的甲酸盐 0.8889 化合物24的甲酸盐 157.6
化合物4的甲酸盐 2.148 化合物25的甲酸盐 0.3881
化合物5的甲酸盐 2.635 化合物28的三氟乙酸盐 1.411
化合物6的甲酸盐 0.6244 化合物29的三氟乙酸盐 2.73
化合物8的三氟乙酸盐 1.618 化合物30的氢溴酸盐 1.714
化合物9的三氟乙酸盐 6.736 化合物32的甲酸盐 1.571
化合物10的三氟乙酸盐 1.357 化合物33的甲酸盐 0.7418
化合物11 1.122 化合物34的甲酸盐 0.4045
化合物12的甲酸盐 2.038 化合物35的甲酸盐 0.6714
化合物13的三氟乙酸盐 1.726 化合物36的甲酸盐 2.452
化合物14的三氟乙酸盐 1.397 化合物37的甲酸盐 1.933
化合物15的三氟乙酸盐 1.892 化合物38的甲酸盐 13.52
化合物16的三氟乙酸盐 2.161 化合物39的甲酸盐 21.9
化合物19的甲酸盐 5.139 化合物40的甲酸盐 2.802
化合物21的甲酸盐 2.113 化合物41的甲酸盐 13.76
化合物22的甲酸盐 20.82    
结论：本申请化合物对β2受体有较强或很强的激动作用。
试验例3:M3受体亲和力测试
实验目的：
M3受体属于G蛋白偶联受体，本实验通过放射性同位素标记的NMS和非同位素标记的待测化合物竞争M3结合位点，检测待测化合物对体外M3受体的活性。
实验方法：
本实验通过放射性同位素亲和力检测方法完成。M3受体膜蛋白由药明康德生物部制备，配制为10μg/mL，化合物在DMSO里进行2.5倍连续梯度稀释，共10个浓度。放射性同位素3H-NMS用实验缓冲液(10mM HEPES，1mM MgCl 2，pH 7.40)配制为0.2nM。正式测试时，实验体系为1μL待测化合物，100μL M3受体膜蛋白，100μL放射性同位素，置于室温摇床300RPM反应2小时。0.3％PEI预泡处理GF/C板(Perkin Elmer，货号6055690)，将反应液中的膜蛋白通过过滤收集到GF/C板上。通过Perkin Elmer Microbeta2仪器读取信号值，各浓度点的抑制率用百分比显示。
实验结果如表3所示。
表3 本申请化合物对体外M3受体的活性
化合物编号 IC 50(nM) 化合物编号 IC 50(nM)
化合物1的三氟乙酸盐 0.384 化合物21的甲酸盐 1.529
化合物2的甲酸盐 0.347 化合物24的甲酸盐 0.22
化合物3的甲酸盐 1.113 化合物25的甲酸盐 0.1787
化合物4的甲酸盐 0.3426 化合物28的三氟乙酸盐 0.136
化合物5的甲酸盐 13.78 化合物29的三氟乙酸盐 0.324
化合物6的甲酸盐 3.861 化合物30的氢溴酸盐 1.102
化合物7的三氟乙酸盐 5.572 化合物31的甲酸盐 0.6547
化合物8的三氟乙酸盐 2.77 化合物32的甲酸盐 1.197
化合物9的三氟乙酸盐 4.162 化合物33的甲酸盐 0.4938
化合物10的三氟乙酸盐 1.267 化合物34的甲酸盐 0.6572
化合物11 0.6384 化合物35的甲酸盐 0.2126
化合物13的三氟乙酸盐 0.6873 化合物36的甲酸盐 0.7921
化合物14的三氟乙酸盐 0.6606 化合物37的甲酸盐 0.8714
化合物15的三氟乙酸盐 0.1977 化合物38的甲酸盐 0.5552
化合物16的三氟乙酸盐 0.255 化合物39的甲酸盐 0.5333
化合物18的甲酸盐 9.361 化合物40的甲酸盐 0.3627
化合物19的甲酸盐 0.281 化合物41的甲酸盐 0.2013
化合物20的甲酸盐 31.07    
结论：本申请化合物对M3受体有较强或很强的结合作用。
试验例4:M2受体亲和力测试
实验目的：
M2受体属于G蛋白偶联受体，本实验通过放射性同位素标记的NMS和非同位素标记的待测化合物竞争M2结合位点，检测待测化合物对体外M2受体的活性。
实验方法：
M2受体膜蛋白由药明康德生物部制备，配制为100μg/mL，化合物在DMSO里进行2.5倍连续梯度稀释，共10个浓度。放射性同位素3H-NMS用实验缓冲液(10mM HEPES，1mM MgCl 2，pH 7.40)配制为0.2nM。正式测试时，实验体系为1μL待测化合物，100μL M2受体膜蛋白，100μL放射性同位素，置于室温摇床300RPM反应2小时。0.3％PEI预泡处理GF/C板(Perkin Elmer，货号6055690)，将反应液中的膜蛋白通过过滤收集到GF/C板上。通过Perkin Elmer Microbeta2仪器读取信号值，各浓度点的抑制率用百分比显示。
实验结果如表4所示。
表4 本申请化合物对体外M2受体的活性
化合物编号 IC 50(nM) 化合物编号 IC 50(nM)
化合物1的三氟乙酸盐 0.06196 化合物33的甲酸盐 0.1535
化合物13的三氟乙酸盐 0.2403 化合物34的甲酸盐 0.2481
化合物14的三氟乙酸盐 0.3754 化合物35的甲酸盐 0.5879
化合物15的三氟乙酸盐 0.1303 化合物36的甲酸盐 1.742
化合物16的三氟乙酸盐 0.104 化合物37的甲酸盐 2.012
化合物24的甲酸盐 0.014 化合物38的甲酸盐 0.8423
化合物25的甲酸盐 0.03 化合物39的甲酸盐 1.245
化合物28的三氟乙酸盐 0.0825 化合物40的甲酸盐 0.2282
化合物29的三氟乙酸盐 0.146 化合物41的甲酸盐 0.2676
化合物32的甲酸盐 0.8137    
结论：本申请化合物对M2受体有较强的结合作用。
试验例5：化合物药代动力学评价
实验目的：
测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
实验材料：
SD大鼠(雄性,200-250g,7～9周龄，北京维通利华实验动物技术有限公司)
实验操作：
静脉注射给药(2mpk)以含有10％HPβCD水溶液为溶媒的制剂，雾化针气管给药(5mpk)以含10％HPβCD水溶液为溶媒的制剂。动物实验前，所有动物均正常喂食；所有动物可以自由饮水。采血时间点，静脉注射给药组：0.083、0.25、0.5、1、2、4、8以及24小时；雾化针给药组：0.083、0.25、0.5、1、2、4、8以及24小时。
通过颈静脉在规定的时间采集(或其他合适的采血位点)全血样品(0.25mL)，所有血样均加入含K2-EDTA抗凝剂并标记好的塑料离心管中。血样采集后，离心分离血浆，迅速放置干冰中，样品低温保存。所有样品的浓度均使用LC-MS/MS进行分析，最低检测限为4nM。采用WinNonlin TM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆均值浓度，使用线性对数梯形法计算药动学参数。
实验结果如表5所示：
表5.药代动力学测试结果
Figure PCTCN2021121335-appb-000152
结论：本申请化合物可以显著提高小鼠药代动力学单项或部分指标。

Claims (19)

  1. 式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021121335-appb-100001
    其中，
    R 1选自H、卤素、C 1-4烷基、或苯基；
    各R 2分别独立地选自H、卤素、或C 1-4烷基；
    或者，两个R 2及相连的噻吩环形成苯并噻吩；
    n选自1或2；
    T 1选自单键、-NH-、或-N(CH 3)-；
    L 1选自单键或-CH 2-；
    结构单元
    Figure PCTCN2021121335-appb-100002
    选自
    Figure PCTCN2021121335-appb-100003
    环A选自任选被1或2个R b取代的如下基团：C 4-6环烯基、4～6元杂环烯基、5～6元杂芳基、
    Figure PCTCN2021121335-appb-100004
    Figure PCTCN2021121335-appb-100005
    或苯基；
    各R b分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、或-CH 2CH 3；
    环B选自环戊基、环己基、或6～10元杂环烷基，所述6～10元杂环烷基任选被1个R a取代；
    R a选自-F、-Cl、甲基、-OH、或-CN；
    所述“6-10元杂环烷基”之“杂”包含1、2或3个独立选自O、S、NH和N的杂原子或杂原子团，其中氮原子任选地被卤代甲烷季铵化。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、-Cl、-Br、甲基、叔丁基、或苯基。
  3. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 2分别独立地选自H、-Cl、-Br、甲基或叔丁基。
  4. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，T 1选自单键或-N(CH 3)-。
  5. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自环己基、或6～10元杂环烷基，所述6～10元杂环烷基任选被1个R a取代。
  6. 根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自环己基、或任选被1个R a取代的如下基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、四氢噁嗪基、四氢噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、二氧杂环庚烷基、
    Figure PCTCN2021121335-appb-100006
  7. 根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自环己基、或任选被被1个R a取代的如下基团：哌啶基、哌嗪基、
    Figure PCTCN2021121335-appb-100007
  8. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2021121335-appb-100008
    选自
    Figure PCTCN2021121335-appb-100009
    Figure PCTCN2021121335-appb-100010
  9. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2021121335-appb-100011
    选自
    Figure PCTCN2021121335-appb-100012
    Figure PCTCN2021121335-appb-100013
  10. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2021121335-appb-100014
    选自
    Figure PCTCN2021121335-appb-100015
    Figure PCTCN2021121335-appb-100016
  11. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R a选自-F、-CH 3、-OH、或-CN。
  12. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R b分别独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、或-CH 3。
  13. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自任选被1或2个R b取代的如下基团：
    Figure PCTCN2021121335-appb-100017
    Figure PCTCN2021121335-appb-100018
    吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、
    Figure PCTCN2021121335-appb-100019
    或苯基。
  14. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自任选被1或2个R b取代的如下基团：
    Figure PCTCN2021121335-appb-100020
    吡唑基、或苯基。
  15. 根据权利要求1-11任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自(III-1)、(III-2)、(III-3)、(IV-1)、(IV-2)和(V-1)所示的结构，
    Figure PCTCN2021121335-appb-100021
    Figure PCTCN2021121335-appb-100022
    其中，R 1、R 2、T 1、n、L 1和环B如权利要求1-11任意一项所定义。
  16. 下列化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021121335-appb-100023
    Figure PCTCN2021121335-appb-100024
    Figure PCTCN2021121335-appb-100025
  17. 根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自：
    Figure PCTCN2021121335-appb-100026
    Figure PCTCN2021121335-appb-100027
    Figure PCTCN2021121335-appb-100028
  18. 一种药物组合物，其包含权利要求1～17任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；进一步地，所述药物组合物还可以包含药学上可接受的辅料。
  19. 根据权利要求1～17任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求18所述的药物组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物上的应用。
PCT/CN2021/121335 2020-09-28 2021-09-28 稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用 WO2022063317A1 (zh)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL301544A IL301544A (en) 2020-09-28 2021-09-28 Tricyclic substances and pharmaceutical preparations containing them
CA3196035A CA3196035A1 (en) 2020-09-28 2021-09-28 Fused tricyclic derivative and pharmaceutical application thereof
MX2023003280A MX2023003280A (es) 2020-09-28 2021-09-28 Derivado triciclico fusionado y aplicacion farmaceutica de este.
US18/027,049 US20230322745A1 (en) 2020-09-28 2021-09-28 Fused tricyclic derivative and pharmaceutical application thereof
CN202311389888.8A CN117534663A (zh) 2020-09-28 2021-09-28 稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用
KR1020237013537A KR20230079111A (ko) 2020-09-28 2021-09-28 융합된 삼환계 유도체 및 이의 약학적 적용
AU2021348704A AU2021348704A1 (en) 2020-09-28 2021-09-28 Fused tricyclic derivative and pharmaceutical application thereof
CN202180061646.9A CN116457357A (zh) 2020-09-28 2021-09-28 稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用
JP2023517873A JP2023542161A (ja) 2020-09-28 2021-09-28 縮合三環式誘導体及び薬学上のその使用
EP21871686.8A EP4219485A1 (en) 2020-09-28 2021-09-28 Fused tricyclic derivative and pharmaceutical application thereof

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011040519.4 2020-09-28
CN202011040519 2020-09-28
CN202011615061.0 2020-12-30
CN202011615061 2020-12-30
CN202110357594 2021-04-01
CN202110357594.1 2021-04-01
CN202110648266 2021-06-10
CN202110648266.7 2021-06-10
CN202111094082 2021-09-17
CN202111094082.7 2021-09-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022063317A1 true WO2022063317A1 (zh) 2022-03-31

Family

ID=80844500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/121335 WO2022063317A1 (zh) 2020-09-28 2021-09-28 稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230322745A1 (zh)
EP (1) EP4219485A1 (zh)
JP (1) JP2023542161A (zh)
KR (1) KR20230079111A (zh)
CN (2) CN116457357A (zh)
AU (1) AU2021348704A1 (zh)
CA (1) CA3196035A1 (zh)
IL (1) IL301544A (zh)
MX (1) MX2023003280A (zh)
TW (1) TWI814092B (zh)
WO (1) WO2022063317A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023179758A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 正大天晴药业集团股份有限公司 稠合三并环衍生物或其可药用盐的结晶

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103998443A (zh) * 2011-11-11 2014-08-20 阿尔米雷尔有限公司 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂的活性的新型环己胺衍生物
CN104024245A (zh) * 2011-11-11 2014-09-03 阿尔米雷尔有限公司 具有β2肾上腺素能激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己胺衍生物
CN105492027A (zh) * 2013-07-25 2016-04-13 阿尔米雷尔有限公司 具有毒蕈碱受体拮抗体和β2肾上腺素能受体激动剂两种活性的2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物的盐
WO2017012489A1 (zh) * 2015-07-21 2017-01-26 四川海思科制药有限公司 具有β2受体激动及M3受体拮抗活性的苯并环衍生物及其在医药上的用途
CN109928953A (zh) * 2016-11-01 2019-06-25 四川海思科制药有限公司 一种羧酸酯衍生物及其在医药上的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201835041A (zh) * 2017-02-17 2018-10-01 印度商托仁特生技有限公司 具β-腎上腺素促效劑及抗蕈毒活性化合物
CN113544121A (zh) * 2019-06-06 2021-10-22 中国医药研究开发中心有限公司 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的杂环衍生物及其医药用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103998443A (zh) * 2011-11-11 2014-08-20 阿尔米雷尔有限公司 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂的活性的新型环己胺衍生物
CN104024245A (zh) * 2011-11-11 2014-09-03 阿尔米雷尔有限公司 具有β2肾上腺素能激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己胺衍生物
CN105492027A (zh) * 2013-07-25 2016-04-13 阿尔米雷尔有限公司 具有毒蕈碱受体拮抗体和β2肾上腺素能受体激动剂两种活性的2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物的盐
WO2017012489A1 (zh) * 2015-07-21 2017-01-26 四川海思科制药有限公司 具有β2受体激动及M3受体拮抗活性的苯并环衍生物及其在医药上的用途
CN109928953A (zh) * 2016-11-01 2019-06-25 四川海思科制药有限公司 一种羧酸酯衍生物及其在医药上的用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023179758A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 正大天晴药业集团股份有限公司 稠合三并环衍生物或其可药用盐的结晶

Also Published As

Publication number Publication date
MX2023003280A (es) 2023-05-11
JP2023542161A (ja) 2023-10-05
CN116457357A (zh) 2023-07-18
KR20230079111A (ko) 2023-06-05
CN117534663A (zh) 2024-02-09
TWI814092B (zh) 2023-09-01
US20230322745A1 (en) 2023-10-12
EP4219485A1 (en) 2023-08-02
IL301544A (en) 2023-05-01
AU2021348704A1 (en) 2023-05-25
AU2021348704A9 (en) 2024-06-13
CA3196035A1 (en) 2022-03-31
TW202214612A (zh) 2022-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6916968B1 (ja) Ｇｌｐ−１受容体アゴニストおよびその使用
CN115702156A (zh) 吡啶酰胺类化合物
JP7464920B2 (ja) 免疫調節としての芳香環誘導体及びその製造方法と使用
WO2008069242A1 (ja) 新規２環性複素環化合物
WO2021063404A1 (zh) 作为pd-1/pd-l1小分子抑制剂的化合物及其应用
WO2020052649A1 (zh) 作为lsd1抑制剂的环丙胺类化合物及其应用
CN114174282A (zh) 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
WO2022117059A1 (zh) 组织蛋白酶c小分子抑制剂及其医药用途
WO2021058024A1 (zh) Lsd1抑制剂
WO2022063308A1 (zh) 一类1,7-萘啶类化合物及其应用
WO2023001069A1 (zh) 大环酰胺类化合物及其应用
TWI814092B (zh) 稠合的三并環衍生物及其在藥學上的應用
CN103508931A (zh) 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2021529214A (ja) キノリノピロリジン−２−オン系誘導化合物及びその使用
JP2021510164A (ja) Ｃｘｃｒ２アンタゴニスト
WO2022166721A1 (zh) 含1，4-氧杂氮杂环庚烷的并环类衍生物
JP2023538645A (ja) ボロン酸化合物
WO2021233133A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
TW202206082A (zh) 一種肌醇衍生物及其用途
JP2022521673A (ja) Ｐｄ－ｌ１免疫調整剤であるフルオロビニルベンズアミド化合物
RU2769715C9 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
CN111868032B (zh) 犬尿氨酸通路抑制剂
WO2022228317A1 (zh) 哌嗪衍生物及其应用
WO2021098810A1 (zh) 用作选择性雄激素受体调节剂的化合物
WO2022247862A1 (zh) 苯并螺杂环衍生物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21871686

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202180061646.9

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023517873

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3196035

Country of ref document: CA

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112023005287

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20237013537

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2021871686

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021871686

Country of ref document: EP

Effective date: 20230428

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021348704

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20210928

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112023005287

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20230322