CN103998443A - 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂的活性的新型环己胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新型化合物，涉及含有此新型化合物的药物组合物，涉及此新型化合物的制备方法并且涉及其在呼吸疗法中的用途。

Description

具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂的活性的新型环己胺衍生物
技术领域
本发明涉及具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新型化合物。本发明还涉及含有此新型化合物的药物组合物、此新型化合物的制备方法及其在呼吸疗法中的用途。
背景技术
支气管扩张剂在呼吸障碍(例如COPD和哮喘)的治疗中起着杰出的作用。β肾上腺素能激动剂和胆碱能毒蕈碱拮抗剂在广泛的临床应用中是公认的支气管扩张剂。目前通过吸入途径使用的β肾上腺素能激动剂包括短效剂如沙丁胺醇(salbutamol)(每日四次(qid))或特布他林(terbutaline)(每日三次(tid))，以及长效剂如沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)(每日两次(bid))，这些药剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而产生支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前使用的吸入性毒蕈碱拮抗剂包括短效的异丙托铵(ipratropium)溴化物(每日四次(qid))或欧西托平(oxitropium)溴化物(每日四次(qid))及长效的噻托溴铵(tiotropium)(每日四次(qd))。这些药剂通过减少气道平滑肌的迷走神经类胆碱能的作用而产生支气管扩张。除了改善肺功能，这些药剂也可改善生活质量并减少病情恶化。在临床文献中，大量研究有力地证明了对于COPD的治疗而言，联合给予β-2激动剂与M3拮抗剂比单独给予其中一种更有效(例如，vanNoord，J.A.，et al.，Eur.Respir.J.，2005；26：214-222)。将包含这二种类型的支气管扩张剂的组合的药物组合物用在呼吸疗法中也是本领域已知的。例如，WO2009013244公开了一种药物组合物，其含有作为β-肾上腺素能激动剂的沙美特罗和作为抗毒蕈碱剂的噻托溴铵。
β2肾上腺素能类型是本领域技术人员(例如外科医生、药剂师或药理学家)熟知的并且广泛用于治疗呼吸疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)(Paul A.Glossop et al.，Annual Reports in MedicinalChemistry，2007，41，237-248)。大多数的β2肾上腺素能激动剂是天然儿茶酚胺类(例如肾上腺素和去甲肾上腺素)的衍生物，这些衍生物与天然儿茶酚胺类享有一些共同的结构特征，而这些共同的结构特征使得这些化合物与β2受体有相似的相互作用(“Goodman&Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第10版，第10章，第215-233页；Textbook of respiratory medicine，第3版，第11章，第267-272页)。事实上，大多数的β2肾上腺素能激动剂化合物具有通用结构类型，该结构类型存在于儿茶酚(肾上腺素和去甲肾上腺素)中，即，两侧具有芳基基团的氨基乙醇核(J.R.Jacobsen，Future MWedicinal Chemistry，2011，3(13)，1607-1622)。提供β2效力的芳基基团的实例为，但不限于，儿茶酚、水杨醇、甲酰胺和8-喹诺酮基团(Paul A.Glossop et al.，Annual Reports inMedicinal Chemistry，2007，41，237-248)。
具有双重药理活性的毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂(MABA)分子通过将毒蕈碱拮抗作用与β2激动作用结合在一个单一的实体中而呈现出一种治疗呼吸疾病的令人兴奋的新方法。在文献中已经公开了既具有毒蕈碱受体拮抗剂又具有β2-激动剂活性的各种化合物(A.D.Hughes et al.，FutureMedicinal Chemistry，2011，3(13)，1585-1605)。所有的这些分子在M3拮抗剂和β2激动剂部分之间均具有种类繁多的共价连接臂片段，表明连接臂基团的结构对维持两种活性不是决定性的，虽然这些连接臂片段已经显示出是用于调节对每个靶标的物理性质和效力的一种重要的工具。
就COPD治疗中的功效及副作用而言，具有对毒蕈碱M3和肾上腺素能β2受体(MABA)的双重活性的单一分子因而是需要的。与双组分的结合物相比，其还会显示出在制剂方面的相关优点。而且，其也会更容易与其他治疗剂如吸入性抗炎剂共同配制以形成三重疗法的结合物。因此，需要研发新型化合物，其同时具有β2受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的活性并适合于治疗呼吸疾病如哮喘及COPD。
发明内容
本发明提供了新型化合物，其同时具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的活性。因此，提供式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氘化衍生物：
其中
·B是具有β2肾上腺素能结合活性的部分，
·R1和R2独立地选自氢原子和直链或支链的C1-4烷基基团，
·R3表示下式的基团：
其中：
○R4表示氢原子、羟基基团、羟甲基基团或直链或支链的C1-4烷基基团，
○R5表示饱和或不饱和的C3-8环烷基基团、C5-6芳基基团、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团；(C1-4烷基)-(C5-6芳基)基团、(C1-4烷基)-(C3-8环烷基)基团或(C1-4烷基)-(含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基)基团，所述基团独立地被一个或多个取代基Ra任选地取代，
○R6表示C5-6芳基基团、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团、饱和或不饱和的C3-8环烷基基团、C1-8烷基基团、C2-8烯基基团、C2-8炔基基团、(C1-4烷基)-(C5-6芳基)基团、(C1-4烷基)-(C3-8环烷基)基团或(C1-4烷基)-(含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团)基团，所述基团独立地被一个或多个取代基Rb任选地取代，
○Ra和Rb独立地表示卤原子、羟基基团、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、-SH、C1-4烷硫基基团、硝基基团、氰基基团、-CO2R’、-NR’R”、-C(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)-R’、-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”和R”’各自独立地表示氢原子或C1-4烷基基团，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3元至6元杂环。
○Q表示直连键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-、-NH-、-NH-CH2-或-CH＝CH-，
○*表示R3与式(I)分子的剩余部分连接的点，
·A1和A2独立地选自C1-10亚烷基基团、C2-10亚烯基基团和C2-10亚炔基基团，其中所述基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤原子、羟基基团、直链或支链的C1-4烷基基团、直链或支链的C1-4烷氧基基团、C5-6芳基基团和C3-7环烷基基团，
·L1选自直连键、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CH2)qO-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-和-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc和Rd独立地选自氢原子和直链或支链的C1-4烷基基团，并且q具有0、1或2的值，
·G选自C3-10单环或双环的环烷基基团、C5-C14单环或双环的芳基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3元至14元饱和或不饱和的单环或双环杂环基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元至14元单环或双环杂芳基基团和由通过共价键在彼此间连接的两个单环环体系组成的双环环体系，其中所述单环环体系独立地选自C3-8环烷基基团、C5-C6芳基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3元至8元饱和或不饱和的杂环基基团和具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，其中所述环状基团独立地被一个或多个选自以下的取代基任选地取代：卤原子、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、羧基基团、氰基基团、硝基基团、羟基基团、氧代基团、三氟甲基基团和三氟甲氧基基团，
条件是当G是苯基基团时，L1不是选自以下的基团之一：直连键、-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-和-NH(CO)O-基团。
本发明还提供了合成方法和在本文中描述的中间体，其用于制备本发明的化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了本文描述的本发明的化合物通过疗法用于治疗人或动物体。
本发明还涉及本文描述的化合物，用于治疗与β2肾上腺素能受体和毒蕈碱受体双重活性相关的病理学病症或疾病，具体地，其中所述病理学病症或疾病选自肺病(如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、泌尿疾病(如尿失禁)、以及胃肠疾病(如肠易激综合征或痉挛性结肠炎)，优选哮喘和慢性阻塞性肺病。
本发明还提供了本文描述的本发明的化合物用于制造用于治疗与β2肾上腺素能受体和毒蕈碱受体双重活性相关的病理学病症或疾病的药剂的用途，具体地，其中所述病理学病症或疾病选自肺病(如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、泌尿疾病(如尿失禁)、以及胃肠疾病(如肠易激综合征或痉挛性结肠炎)，优选哮喘和慢性阻塞性肺病。
本发明还涉及用于治疗与β2肾上腺素能受体和毒蕈碱受体双重活性相关的病理学病症或疾病的方法，具体地，其中所述病理学病症或疾病选自肺病(如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、泌尿疾病(如尿失禁)、以及胃肠疾病(如肠易激综合征或痉挛性结肠炎)，优选哮喘和慢性阻塞性肺病，所述方法包括向需要所述治疗的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
本发明还提供了一种组合产品，其包括(i)至少一种本文描述的本发明的化合物；和(ii)一种或多种选自皮质类固醇和/或PDE4抑制剂的活性成分，用于同时、单独或序贯地用于治疗人或动物体。
具体实施方式
除非另有说明，当描述本发明的化合物、组合物及方法时，以下术语具有下述含义。
本文中使用的术语C1-C4烷基包括具有1-4个碳原子的直链或支链基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基基团。
本文中使用的术语C1-C10亚烷基包括通常具有1-10个碳原子的二价烷基部分。C1-C10亚烷基基团的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基基团。
本文中使用的术语C2-C10亚烯基包括通常具有2-10个碳原子的二价烯基部分。C2-C10亚烯基的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基基团。
本文中使用的术语C2-C10亚炔基包括具有2-10个碳原子的二价炔基部分。实例包括亚丙炔基、亚丁炔基、亚庚炔基、亚辛炔基。
本文中使用的术语C1-C4烷氧基(或烷基氧基)包括各自具有1到4个碳原子的烷基部分的被任选地取代的、直链或支链的含氧基团。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文中使用的术语C1-C4烷硫基包括含有连接至二价-S-基团的1至4个碳原子的直链或支链烷基基团的基团。实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
本文中使用的术语C3-C10环烷基包括具有3-10个碳原子的饱和的单环的碳环基团。单环环烷基基团的实例包括环丁基、环戊基和环己基基团。
本文中使用的术语C5-C14芳基通常包括C5-C14、优选C6-C14、更优选C6-C10的单环或多环芳基基团。芳基基团的实例包括苯基、萘基(naphthyl，naphthalenyl)、蒽基和菲基。
本文中使用的术语5元至14元杂芳基基团包括包含至少一个杂芳族环并含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5元至14元环体系。5元至14元杂芳基基团可以是单环或其中至少一个环含有杂原子的两个以上的稠环。
实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异氮茚基、咪唑烷基、喋啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基和各种吡咯并吡啶基基团。
本文使用的术语3元至14元杂环基基团通常包括非芳香族的、饱和或不饱和的C3-C14碳环环体系，其中一个或多个，例如1、2、3或4个碳原子，优选1或2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代。杂环基可以是单环或其中至少一个环含有杂原子的两个以上的稠环，并且可以具有一个或多个双键。
3元至14元杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙基、环硫乙基、吖丙啶基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、4，5-二氢-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮、四氢呋喃基、3-氮杂-四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-氮硫杂环己基(1，4-azathianyl)、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氮杂环庚基、1，4-二氧杂环庚基、1，4-氧硫杂环庚基、1，4-氧氮杂环庚基、1，4-二硫杂环庚基、1，4-硫氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基、托烷基、(1S，5R)-3-氮杂-双环[3.1.0]己基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、异二氢氮茚基和二氢吲哚基。
本文中使用的术语卤原子包括氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。卤原子通常是氟原子、氯原子或溴原子。术语卤代(halo)用作前缀时具有相同含义。
还包括在本发明的范围之内的是式(I)的化合物的异构体、多晶型物(polymorph)、药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、溶剂合物和前药。在本发明的整个说明书中对式(I)的化合物的任何引用包括对这种式(I)的化合物的任何异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、溶剂合物或前药的引用。
异构体
含有一个或多个手性中心的化合物可以对映异构或非对映异构纯的形式、以外消旋混合物的形式以及以富含一种或多种立体异构体的混合物的形式使用。如所述及所要求保护的本发明的化合物涵盖化合物的外消旋形式以及单个对映异构体、非对映异构体，以及富含立体异构体的混合物。
用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由适合的光学纯的前体的手性合成或使用例如手性高压液相层析(HPLC)来拆分外消旋体。或者，可将外消旋体(或外消旋前体)与适合的旋光化合物(例如醇，或在化合物含有酸性或碱性部分的情况下为酸或碱，例如酒石酸或1-苯乙胺)反应。所得的非对映异构混合物可通过色谱法和/或分级结晶法来分离，且非对映异构体中的一个或两个通过本领域技术人员熟知的方法转化为相应的纯的对映异构体。本发明的手性化合物(及其手性前体)可在不对称树脂上使用色谱法(通常为HPLC)以对映异构性富集的形式获得，所用的流动相由含有0％至50％(通常2％至20％)的异丙醇和0％至5％的烷基胺(通常为0.1％二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成。洗脱液浓缩得到浓缩的混合物。立体异构体聚结物(conglomerate)可通过本领域技术人员已知的常规技术分离。参见，例如“Stereochemistry ofOrganicCompounds”，Ernest L. Eliel(Wiley，NeW York，1994)。
式(I)的化合物可以呈现出互变异构和结构异构现象。互变异构体在溶液中作为互变异构体组(tautomeric set)的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。虽然可能描述了一种互变异构体，但是本发明包括式(I)化合物的所有的互变异构体。
多晶型物
本发明的化合物可以以不同的物理形式(即无定形形式和结晶形式)存在。
此外，本发明的化合物可以具有以超过一种的形式结晶的能力，这种特性称为多晶现象。多晶型物可以通过本领域熟知的各种物理性质鉴定，例如X射线衍射图案、熔点或溶解度。本发明化合物的所有物理形式，包括其所有多晶型形式(“多晶型物”)均包括在本发明的范围内。
盐
如本文使用的，术语药学上可接受的盐是指对于给药至患者(例如哺乳动物)为可接受的由碱或酸制备的盐。所述盐可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱以及药学上可接受的无机酸或有机酸。
本文中使用的术语药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、抗坏血酸、蕈酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、辛那酸(xinafoic)(1-羟基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(napadisilic)(1，5-萘二磺酸)等。特别优选衍生自富马酸、氢溴酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、辛那酸以及酒石酸的盐。
衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐以及钠盐。
衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下碱的盐：伯胺、仲胺以及叔胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、杂环基胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组胺、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本发明的其他优选的盐为季铵化合物，其中一当量的阴离子(X-)与N原子的正电荷结合。X-可为各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、蕈酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。X-优选为选自以下的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根。X-更优选为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
N-氧化物
如本文使用的，N-氧化物为使用适当的氧化剂，由分子中存在的碱性叔胺或叔性亚胺形成。
同位素衍生物
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替代。适用于包含于本发明化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；以及硫，例如35S。某些同位素标记的本发明化合物(例如，那些纳入放射性同位素的本发明化合物)在药物和/或基底组织分布研究中有用。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)鉴于其易于纳入并且检测方法简便因此特别适用于此目的。用例如氘(2H)的较重同位素取代可获得某些由较大代谢稳定性产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，因此其在一些情况下可为优选。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography；PET)研究以检验基底受体占有率。
同位素标记的本发明的化合物通常可由本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当的同位素标记的试剂替代原本采用的未标记的试剂来制备。
优选的同位素标记化合物包括本发明化合物的氘化衍生物。如本文使用的，术语氘化衍生物涵盖在特定位置的至少一个氢原子被氘替代的本发明化合物。氘(D或2H)为以0.015摩尔％的天然丰度存在。
溶剂合物
本发明的化合物可以非溶剂合物和溶剂合物两种形式存在。本文使用的术语溶剂合物用以描述包括本发明的化合物以及一定量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。当所述溶剂为水时采用术语水合物。溶剂合物形式的实例包括(但不限于)与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明化合物。本发明特别预期一个溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如水合物。
此外，在本发明中特别预期超过一个的溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如二水合物。另外，本发明特别预期少于一个的溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如半水合物。此外，还预期本发明的溶剂合物作为保留化合物的非溶剂合物形式的生物学有效性的本发明化合物的溶剂合物。
前药
本文所述的化合物的前药也在本发明的范围内。因此，本发明的化合物的某些衍生物(所述衍生物自身可具有极小或没有药理学活性)当给药至体内或体表时可例如通过水解裂解来转化为具有所需活性的本发明的化合物。将这种衍生物称作“前药”。关于前药的用途的其他信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，American PharmaceuticalAssociation)。
本发明的前药可例如通过用某些本领域技术人员已知为“前部分(pro-moiety)”(例如描述于Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier，1985))的某些部分替代本发明化合物中存在的适当的官能团来制备。
通常G选自C5-C6芳基基团，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8元至10元饱和或不饱和的双环杂环基基团，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8元至10元双环杂芳基基团，与选自以下的环体系相连的C5-C6芳基基团：C5-6芳基基团、C3-7环烷基基团和具有两个或三个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，其中任选地所述环状基团独立地被一个或多个选自卤原子、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、氰基基团、硝基基团、羟基基团和氧代基团的取代基取代。
优选地，G选自苯基基团，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的9元至10元不饱和双环杂环基基团，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的9元至10元双环杂芳基基团，与选自以下的环体系相连的C5-C6芳基基团：C5-6芳基基团和具有两个或三个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基，其中所述环状基团独立地被一个或两个选自卤原子、甲基基团、甲氧基基团、氰基基团、羟基基团和氧代基团的取代基任选地取代。
通常，L1选自直连键、-NRc-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRc(CO)(CH2)O-、-O(CH2)(CO)NRc-、-NRc(CO)NRd-和-CONRcS(O)2-，其中Rc和Rd独立地选自氢原子和甲基基团。
优选地，L1选自直连键、-NH-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-NRc(CO)NRc-和-O(CH2)(CO)NRc-，更优选地L1选自直连键、-NH-、-SO2-、-NH(CO)NH-和-O(CH2)(CO)NRc-，最优选为直连键或-O(CH2)(CO)NRc-。
在一个本发明的优选实施方案中，-G-L1-具有下式：
其中
-V、W和Z独立地选自-N-、-C-、-S-、-O-和-C(O)-
-Lx表示具有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，或Lx表示-O-CH2-CO-NRd-，其中Rd表示氢原子或甲基基团。
-*表示与A2连接的点，和
-·表示与A1连接的点。
在本发明的一个优选的实施方案中，-G-L1-具有下式(Iwa)：
其中V、W和Z如上文所定义。
在一个仍优选的实施方案中，
-Z是氮原子，
-V表示氮原子、氧原子(oxigen atom)、碳原子或硫原子，并且
-W表示氮原子、碳原子或羰基原子。
更优选地，G-L1-具有下式(Iwaa)：
其中V和W如上文所定义。
通常R3表示下式：
其中：
○R4表示氢原子、羟基基团、羟甲基基团或直链或支链的C1-4烷基基团，
○R5和R6独立地表示C5-6芳基基团、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团；(C1-4烷基)-(C5-6芳基)基团、C3-8环烷基基团，
○Q表示直连键或-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-，
○*表示R3与式(I)的分子的剩余部分连接的点，
更优选地R3表示式i)或式ii)的基团，其中：
○R4表示氢原子、羟基基团、羟甲基基团或直链或支链的C1-4烷基基团，
○R5和R6独立地表示噻吩基基团、苯基基团、苄基基团或C4-6环烷基基团，
○Q表示直连键或氧原子，
○*表示R3与式(I)的分子的剩余部分连接的点，
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式(IA)：
其中R1、R2、R3、A1、A2、V、W和B如上文所定义。
通常A1和A2独立地选自C1-6亚烷基基团、C2-6亚烯基基团和C2-6亚炔基基团，其中所述基团任选地被一个或多个选自卤原子、羟基基团、C1-2烷基基团、C1-2烷氧基基团，C5-6芳基基团和C3-6环烷基基团的取代基取代。
优选地，A1和A2独立地表示C1-6亚烷基基团，所述C1-6亚烷基基团任选地被一个或多个选自C1-2烷基基团、C1-2烷氧基基团和苯基基团的取代基取代，优选被一个或两个选自甲基基团和甲氧基基团的取代基取代，更优选甲基。
通常B是具有β2肾上腺素能结合活性的部分，其使得在β2肾上腺素能结合测试中测量的所述化合物的IC50为1mM以下，优选100μM以下，更优选10μM以下，更优选1μM以下，更优选500nM以下，最优选250nM以下。
通常所述β2肾上腺素能结合测试包括：
a)提供在测试缓冲液中包含Sf9细胞的膜悬浮液
b)用3H-CGP12177在之前用含有涂布剂的测试缓冲液处理过的板中孵育
c)在心得安(propanolol)的存在下测量测试化合物的结合
d)保持孵育
e)终止结合反应
f)通过使用多种不同的测试化合物浓度重复步骤a)至e)确定测试化合物对受体的亲和性。
g)使用四参数log方程计算IC50。
通常B表示式(IB)的基团：
其中：
·R7选自氢原子、直链或支链的C1-4烷基基团和直链或支链的C1-4烷氧基基团，
·Ar选自C3-10饱和或不饱和的单环或双环环烷基基团，C5-C14单环或双环芳基基团，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3元至14元饱和或不饱和的单环或双环的杂环基基团，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元至14元单环或双环杂芳基基团，其中所述环状基团独立地被一个或多个选自以下的取代基任选地取代：卤原子、氰基基团、硝基基团、氧代基团、羧基基团、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rh和-NRe(CH2)(0-2)-Ri，其中p具有0、1或2的值并且其中：
○Re和Rf独立地表示氢原子或直链或支链的C1-4烷基基团，
○Rg选自直链或支链的C1-4烷基基团、C6-5芳基基团、饱和或不饱和的C3-8环烷基，其中所述环状基团独立地被一个或多个选自卤原子、C1-4烷基基团和C1-4烷氧基基团的取代基任选地取代，
○Rh选自氢原子、-NReRf和C5-6芳基基团，其中C5-6芳基基团任选地被一个或多个选自C1-4烷基基团和C1-4烷氧基基团的取代基取代，
○Ri选自C5-6芳基基团、C3-8环烷基基团、3元至8元饱和或不饱和的杂环基基团，所述基团独立地被一个或多个选自卤原子、C㈠烷基基团和C1-4烷氧基基团的取代基任选地取代。优选地，Ar表示下式的基团：
其中
·Ga和Gb独立地选自氮原子和碳原子，
·r具有0、1、2或3的值，并且
·R选自卤原子、氨基基团、氰基基团、硝基基团、氧代基团、羧基基团、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、-CF3、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2和-NH(CH2)(1-2)-Ri基团，其中p如上文所定义，并且Rg和Ri独立地选自被选自甲基基团或甲氧基基团的取代基任选地取代的苯基。
·Rj表示卤原子，
·T选自-CH2-和-NH-，
·X和Y均表示氢原子或者X与Y一起形成基团-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-的情形中，亚甲基与带有X的羰基基团结合，氧原子与带有Y的苯环中的碳原子结合。
优选地，Ar表示式(a)或(b)的化合物，其中：
·Ga和Gb均表示碳原子，
·R选自卤原子、氨基基团、氰基基团、硝基基团、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2和-CF3基团，其中p具有0、1或2的值，
·T表示-NH-基团，
·X和Y均表示氢原子或者X与Y一起形成基团-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-的情形中，亚甲基与带有X的酰氨基取代基中的碳原子结合，氧原子与带有Y的苯环中的碳原子结合。
在一个仍优选的实施方案中，Ar选自3-溴异噁唑-5-基、3，4-二羟基苯基、4-羟基-3-(甲基亚磺酰氨基)苯基、3，4-双(4-甲基苯甲酰氧基)苯基、3，5-双(二甲基氨基甲酰氧基)苯基、(5-羟基-6-羟基甲基)吡啶-2-基、(4-氨基-3，5-二氯)苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-(2-羟基乙基)苯基、4-羟基-3-(羟基甲基)苯基、[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)]苯基、(3-甲酰胺基-4-羟基)苯基、8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基、8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基、5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基、4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-7-基。优选地，Ar选自4-羟基-3-(羟基甲基)苯基、(3-甲酰胺基-4-羟基)苯基、8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基、8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基和5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基。
在另一个实施方案中，Ar表示式(b)的化合物，其中X和Y如上文所定义，T表示-NH-基团。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式(IC)：
其中：
·R3表示下式的基团
其中：
○R4表示氢原子、羟基基团、羟甲基基团或直链或支链的C1-4烷基基团，
○R5和R6独立地表示C5-6芳基基团、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团；(C1-4烷基)-(C5-6芳基)基团、C3-8环烷基基团，
○Q表示直连键或-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-，
○*表示R3与式(II)的分子的剩余部分连接的点，
·X和Y均表示氢原子或者X与Y一起形成基团-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-的情形中，亚甲基与带有X的酰氨基取代基中的碳原子结合，氧原子与带有Y的苯环中的碳原子结合，
·n具有0、1或2的值，
·m具有2、3或4的值，
·R8，R9和R10独立地表示氢原子或直链或支链的C1-4烷基基团，
·-G-L1-表示式(IG)的基团：
其中
-V、W和Z独立地选自-N-、-C-、-S-、-O-和-C(O)-
-Lx表示具有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基，或者Lx表示-O-CH2-CO-NRd-，其中Rd表示氢原子或甲基基团，
-*表示与含有环己基基团的部分连接的点，和
-·表示与含有氨基乙基苯酚部分的部分连接的点，
在一个仍优选实施方案中，Lx表示具有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，优选地，Lx选自吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噁二唑基，咪唑基、噻唑基和噻吩基基团，更优选地，Lx表示吡啶基、噁二唑基、咪唑基或噻唑基基团，最优选噁二唑基基团。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物具有下式(IDa)：
其中，V、W、X、Y、R8、R9、R10、n和m如上文所定义。
在一个仍优选的实施方案中，本发明的化合物具有下式(ID)：
其中：
·V、W、X、Y、R8、R9、R10、n和m如上文所定义，
·R3表示下式的基团：
其中：
○R4表示氢原子、羟基基团、羟甲基基团或直链或支链的C1-4烷基基团，
○R5和R6独立地表示噻吩基基团、苯基基团、苄基基团或C4-6环烷基基团，
○Q表示直连键或氧原子，
○表示R3与式(I)的分子的剩余部分连接的点，
通常，X与Y一起形成基团-CH＝CH-或-CH2-O-。优选地，X与Y一起形成基团-CH＝CH-。
通常W表示氮原子或羰基基团，优选地，W表示氮原子。
通常V表示氮原子、氧原子或硫原子，优选地，V是氮原子或氧原子。
在一个优选的实施方案中，V表示氮原子或氧原子，而W表示羰基基团。
在另一个优选的实施方案中，V和W均表示氮原子。
通常，n具有0的值。
通常，m具有3的值。
通常，R10表示氢原子或甲基基团，优选甲基基团。
通常，R8和R9独立地表示氢原子或甲基基团，优选地R8和R9均表示氢原子。
通常，R3表示式ii)的基团，其中Q是氧原子，R4选自氢原子、羟基基团和甲基基团。优选地，R4表示羟基基团或甲基基团，更优选甲基基团。
通常，R3表示式i)的基团，其中：
·R4表示氢原子、甲基基团或羟基基团，优选地R4表示羟基基团，
·R5和R6独立地表示噻吩基基团、环戊基基团或苄基基团，优选地，R5和R6均为噻吩基基团。
在本发明的一个实施方案中，在式(IC)的化合物中，
--G-L1-表示下式的基团：
其中
○V选自-N-、-C-、-S-和-O-，
○W选自-N-、-C-和-C(O)-，
○LX表示噁二唑基基团或-O-CH2-CO-NRd-，其中Rd表示氢原子或甲基基团。
○*表示与含有环己基的部分连接的点，和
○·表示与含有氨基乙基苯酚片段的部分连接的点，
-R8和R9独立地选自氢原子和甲基基团，
-R10表示甲基基团，
-n具有0或1的值，
-m具有2、3或4的值，
-X和Y均表示氢原子或X与Y一起形成-CH＝CH-、-CH2-O-或-S-基团，
-R3表示下式的基团：
其中：
○R4表示甲基基团或羟基基团，
○R5和R6独立地表示噻吩基基团、苯基基团、苄基基团或环戊基基团，
○Q表示直连键或氧原子，
○*表示R3与式(I)分子的剩余部分连接的点。
优选地，
--G-L1-表示下式的基团：
其中
○W表示氮原子或羰基基团，
○V表示氮或氧原子，
-R8和R9均表示氢原子，
-X与Y一起形成-CH＝CH-，
-R3表示式i)的基团，其中R4表示羟基基团，R5和R6均表示噻吩基基团。
本发明的具体的单个化合物包括：
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-亚甲基-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{2-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯，
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯，
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[(2-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)(甲基)氨基]环己基9H-芴-9-羧酸酯，
反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基2-羟基-3-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸酯，
反-4-[{3-[5-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}-2-甲基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基2，2-二苯基丙酸酯，
反-4-[{2-[5-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-吲唑-1-基]乙基}(甲基)氨基]环己基2-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸酯，
反-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-亚甲基-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[(3-{3-[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，和
反-4-[{2-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(乙酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯二氢氟化物
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯二氢氟化物，
反-4-{[2-({2-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，和
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯
或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氘化衍生物：
尤其感兴趣的是化合物：
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{2-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯，
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯，
反-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[(3-{3-[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，和
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]-环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯二氢氟化物
或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氘化衍生物：
本发明还涉及本文描述的本发明的化合物通过疗法用于治疗人或动物体。
本发明的另一个实施方案涵盖了包含至少一种如上所述的本发明的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体混合的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物还包括治疗有效量的一种或多种其他治疗剂，尤其是一种或多种选自皮质类固醇和PDE4抑制剂的药物。
在本发明的另一个实施方案中，配制所述药物组合物以用于吸入给药。
上文限定的本发明的化合物还可以与一种或多种其他治疗剂结合，尤其是一种或多种选自皮质类固醇和PDE4抑制剂的药物，用于同时、单独或序贯地用于治疗人或动物体。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗与β2肾上腺素能受体及毒蕈碱受体活性均相关的病理学病症或疾病，例如肺病。具体地，所述肺病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
在本发明的范围内所述病理性病症或疾病还可应用于治疗选自以下的病理学病症或疾病：早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、和炎症、泌尿病(例如尿失禁)和胃肠疾病(例如肠易激综合征或痉挛性结肠炎)。
本发明还涉及本发明的化合物用于制造用于治疗与β2肾上腺素能受体和毒蕈碱受体活性中的一种或两种相关的病理学病症或疾病的药剂的用途，其中所述病理学病症或疾病为例如肺病(尤其是哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、泌尿疾病和胃肠疾病，优选哮喘和慢性阻塞性肺病。
本发明还涉及用于治疗这些疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的本发明的包含双重的β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的药物组合物。所述方法还包括给予治疗有效量的一种或多种选自皮质类固醇和PDE4抑制剂的其他治疗剂。
本发明还涉及调节β2肾上腺素能和/或M3受体的活性的方法，所述方法包括用调节量的本发明的化合物刺激β2肾上腺素能受体和/或阻断M3受体。
术语“治疗有效量”指的是当给药至需要治疗的患者时足以使治疗有效的量。
本文中使用的术语“治疗”指的是治疗人患者的疾病或医学病症，其包括：
(a)预防疾病或医学病症的发生，即，患者的预防治疗；
(b)缓解疾病或医学病症，即，使患者的疾病或医学病症消退；
(c)抑制疾病或医学病症，即减缓患者的疾病或医学病症的发展；或
(d)减轻患者的疾病或医学病症的症状。
措辞“与β2肾上腺素能受体和毒蕈碱活性有关的疾病或病症”包括现在已知或未来将发现的与β2肾上腺素能受体及毒蕈碱受体的活性均有关的所有疾病状态和/或病症。这种疾病状态包括但不限于肺病(如哮喘及慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎及肺气肿))，以及神经性疾病及心脏病。还已知，β2肾上腺素能受体活性与早产(参见公开号为WO98/09632的国际专利申请)、青光眼及某些类型的炎症(参见公开号为WO99/30703的国际专利申请及公开号为EP1078629的专利申请)有关。
另一方面，M3受体活性与以下有关：胃肠道疾病，如肠易激综合征(IBS)(参见，例如，US5397800)、GI溃疡、痉挛性结肠炎(参见，例如，US4556653)；泌尿道疾病，如尿失禁(参见，例如，J.Med.Chem.，2005，48，6597-6606)、频尿；运动病及迷走神经引起的窦性心动过缓。
通用合成方法
本发明的化合物可使用本文描述的方法和过程制备，或者使用类似的方法和过程制备。应理解，当给出了常用或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，其他方法条件也是可以使用的，除非另有说明。最适反应条件可以随着所使用的具体的反应物或溶剂而变化，但是这些条件可以由本领域的技术人员通过常规优化方法确定。
此外，本领域技术人员应理解，常规保护基团对于防止某些官能团进行不需要的反应而言是必要的。对于具体官能团的合适的保护基团的选择，以及用于保护和脱保护的具体条件，是本领域来熟知的。例如，多种保护基团及其引入和移除描述于T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，NeWYork，1999和其中引用的参考文献。
术语“氨基保护基团”是指适用于防止在氨基的氮上发生不需要的反应的保护基团。代表性的氨基保护基团包括但不限于：甲酰基；酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；烷氧羰基基团，例如叔丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧羰基基团，例如苄氧羰基(Cbz)以及9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基基团，例如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)以及1，1-二(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
术语“羟基保护基团”是指适用于防止在羟基基团上发生不需要的反应的保护基。代表性的羟基保护基团包括但不限于烷基基团，例如甲基、乙基和叔丁基；酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；芳基甲基基团，例如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯甲基(benzhydryl，DPM)；甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
用于制备本发明化合物的方法作为本发明的进一步的实施方案提供并且通过下文的过程描述。
制备式(ID)化合物的最简便的合成途径之一描述于方案1。
方案1
式(ID)的化合物可通过使式(II)的中间体与式(III)的中间体发生反应而制备，其中，X1表示离去基团，例如卤原子或活性酯(如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，其中，P1和P3独立地表示氢原子或氧保护基团(如甲硅烷基或苄醚)，并且P2表示氢原子或氮保护基团(如苄基基团)。该反应最好在非质子极性溶剂中，例如二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜(DMSO)，在室温至200℃的温度范围内，在酸清除剂，例如碳酸氢钠或叔胺的存在下进行。
或者，式(ID)的化合物可以通过使式(V)的中间体与式(VI)的中间体发生反应来制备，其中，X1、P1和P3具有如上文公开的相同的含义，依照上文公开的相同的合成过程进行反应；随后移除存在于中间体中的任何保护基，得到式(ID)的化合物。这种脱保护过程包括，例如，脱甲硅烷基过程，这通过在0℃至50℃的温度范围中，使用在惰性溶剂(如THF)中的三乙胺三氢氟化物、TBAF、氯化氢或其他酸性试剂来实现。脱保护还可以通过脱苄基过程来进行，例如通过在催化剂(例如钯碳催化剂)的存在下使所述化合物在惰性溶剂如乙醇或THF或溶剂混合物中氢化来实现。此反应通常在10到60psi的氢气压力下和在室温至50C的温度下进行。
在另一种替代的方法中，R9＝H的式(ID)的化合物也可以通过使式(IV)的中间体与式(III)的中间体发生反应来制备。该反应最好在溶剂或溶剂混合物(例如THF、甲醇、二氯甲烷或DMSO)中，在0℃至60℃的温度下，使用氢化物(如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)作为还原剂进行。
式(II)的中间体可使用熟知的过程，由可商购的起始物质和试剂制备，如方案2所述。
方案2
式(II)的中间体可由式(VII)的醇衍生物在酸清除剂的存在下与磺酰基卤化物经酰化作用而制成，或由式(VII)的醇衍生物与多种卤化试剂经卤化作用而制成。
式(VII)的中间体可通过式(VIII)的胺与对应的烷基化片段(IX)在酸清除剂例如叔胺的存在下直接烷基化而制备，其中，X3表示离去基团，例如卤原子或活性酯(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。
式(VIII)的氨基酯衍生物可通过将式(X)的化合物脱保护而制备，其中，P4表示保护基，例如，通过在THF中酸性介质例如氯化氢的存在下除去叔丁氧羰基基团(BOC)来实现。
式(X)的中间体可如下制备：通过从文献已知的式(XII)的氨基醇衍生物和式(XI)的甲基酯衍生物开始的酯基转移过程(通常在碱例如氢化钠的存在下)和通过溶剂(例如甲苯)的蒸馏来使平衡转移。
式(III)的中间体广泛描述于文献中(参见，例如，US2004242622的实施例6、WO2008149110的中间体65、US2007249674的实施例3B)，并且可依照其中所描述的同样的合成过程来制备。
式(IV)的中间体可使用熟知的步骤由可商购的起始物质和试剂制备，如方案3所述。
方案3
式(IV)的中间体可通过用氧化剂例如二氧化锰或Dess-Martin试剂氧化式(XIII)的中间体来制备，或者通过用式(XIV)的烷化剂在酸清除剂的存在下直接烷基化式(VIII)的中间体来制备。
n＝2的化合物(IV)还可通过以下方法获得：将醛(XVIII)与甲氧基甲基三苯基膦在碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨基(amidure)锂的存在下反应并随后对中间体烯醇醚(enolic ether)进行酸性水解，或者通过乙烯基衍生物(XX)的氧化来制备，所述乙烯基衍生物(XX)转而通过用中间体(XIX)烷基化(VIII)来制备。该氧化反应可用多种试剂来实现，例如在N-甲基吗啉N-氧化物的存在下的四氧化锇。
式(V)的中间体可由它们的N-保护的同系物(XV)通过特定的脱保护方法来制备，所述脱保护方法例如，在THF中用酸性介质例如氯化氢处理N-BOC衍生物，所方案4所述。
方案4
式(XV)的中间体转而由式(VIII)的中间体通过本领域熟知的过程来制备，所述过程例如在酸清除剂例如叔胺的存在下与式(XVI)的中间体进行的烷基化过程。
中间体(XVIII)从方案5所述的已知化合物获得。
方案5
式(XXI)的化合物通过用羰基咪唑或三光气处理而转化成相应的苯并咪唑酮(XXII)(其中W表示-CO-，V表示-NH-)，或者替代性地通过用酸性介质中的亚硝酸钠处理而转化成相应的苯并三唑(XXII)(其中W和V均为-N-)。用甲酸中的NiAl合金还原中间体腈(XXII)，得到中间体醛(XXIII)，中间体醛(XXIII)进而被转化成烷基化剂(XXIV)(X表示卤素或活性酯)并最终与中间体(VIII)反应以生成中间体(XVIII)。W表示-CO-且V表示氧原子的中间体(XXIV)还可通过在酸清除剂的存在下用α，ω-卤代烷直接N-烷基化中间体(XXV)来获得。
当本发明的化合物的连接臂不是苯并杂环部分时，相同的通用合成方案适用于最终的化合物的制备，如方案6所述：
方案6
方案6中描述的合成方案与方案1中描述的类似，并且代表合成化合物(XXIX)的最方便的路线，其从方案1所示的相同的合成子(III)和(VI)开始并且包括与此处所述非常相似的化学合成步骤。基团X1、A1、G、L1、A2和R’的定义与上文给出的定义相同，同时A3表示比链A1少一个碳原子的碳链。
相应的中间体(XXVI)和(XXVII)的制备在方案7代表的合成方案中示出，合成步骤与方案2和3中示出的非常类似。通用结构(XXVII)中的基团A3表示比A1基团少一个碳原子的碳链。P对应氧保护基团。
方案7
在基团L1定义为-CONRd-的具体情形中，具体的(XXXI)化合物(XXXVII)(Rd如上文所定义)可通过方案8中示出的路线制备：
方案8
根据该路线，胺衍生物(VIII)与被保护的氨基醛(XXXIII)在还原剂的存在下反应以得到中间体(XXXIV)。该反应最好在溶剂或者溶剂混合物例如THF或甲醇中，在0℃-60℃的温度下，使用氢化物例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂进行。根据保护基的性质将中间体(XXXIV)脱保护。在P是叔丁基氨基甲酸酯(BOC)基团的具体情形中，该步骤可在强酸例如盐酸或三氟乙酸的存在下进行。然后使所得到的氨基化合物(XXXV)与羧酸或酯(T＝H、烷基)(XXXVI)反应以产生酰胺(XXXVII)。酸(T＝H)的情形中该反应最好在偶联剂例如HBTU的存在下进行，在酯(T＝烷基)的情形中该反应最好直接通过在溶剂例如乙醇中加热混合物来进行。
实施例
总述。试剂、起始物质和溶剂购自商业供应商并且按收到时的原样使用。浓缩是指使用Büchi旋转蒸发仪在真空下蒸发。如果需要，反应产物通过硅胶(40-63μm)快速色谱法，使用指示的溶剂系统进行纯化，或者使用制备型HPLC条件(参见下文使用的两个系统的描述)纯化。光谱数据在Varian Gemini300分光计上记录。HPLC-MS在Gilson仪器上进行，所述Gilson仪器配置有Gilson活塞泵321、Gilson864真空脱气装置、Gilson移液器215、Gilson189注射模块、Gilson Valvemate7000、1/1000分流器、Gilson307补给泵、Gilson170二极管阵列检测器和ThermoquestFinnigan aQa检测器。
HPLC系统1：
购自MERCK的C-18反相二氧化硅柱，水/乙腈作为洗脱剂[经0.1体积％甲酸铵缓冲]，使用0％至100％的梯度。
HPLC系统2：
购自MERCK的C-18反相二氧化硅柱，水/乙腈作为洗脱剂(无缓冲液)，使用0％至100％的梯度。
中间体1
(反-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(31.2g，0.14mol)分批加至(1R，4R)-4-氨基环己醇(15g，0.13mol)的乙腈溶液(240mL)中。该混合物在室温下搅拌过夜。所得沉淀物用己烷/乙酸乙酯(3∶1)和己烷洗涤，得到为白色固体的标题化合物(83％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.17(br.s.，2H)1.44(br.s.，9H)1.32-1.40(m，2H)1.99(br.s.，4H)3.44(br.s.，1H)3.61(br.s.，1H)4.38(br.s.，1H)
中间体2
反-4-(甲基氨基)环己醇
将(反-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1，10g，0.046mol)缓慢加入到氢化锂铝(9g，0.23mol)在四氢呋喃(425mL)中的混合物中。使混合物回流过夜。当所述混合物冷却到室温时，即小心并依次滴入9ml的水、9ml的4N NaOH溶液和18ml的水。在减压下去除有机溶剂，所得的粗品用氯仿溶解，并经硫酸镁干燥。蒸发滤液至干燥，并与己烷一起蒸发，以得到为白色固体的标题化合物(89％)。此中间体还描述于JMC，1987，30(2)，p313。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.04-1.20(m，2H)1.25-1.40(m，2H)1.97(br.s.，4H)2.27-2.40(m，1H)3.57-3.70(m，1H)
中间体3
(反-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(9.9g，0.04mol)分批加到反-4-(甲基氨基)环己醇(中间体2，5.3g，0.04mol)的乙腈溶液(92mL)中。混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，粗品通过用硅胶进行柱色谱法，使用氯仿/甲醇(从75∶1到4∶1)的混合物洗脱来纯化以得到为无色油状物的标题化合物(87％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.34-1.43(m，2H)1.46(s，9H)1.49-1.57(m，2H)1.70(d，J＝9.89Hz，2H)2.03(br.s.，3H)2.71(br.s.，3H)3.57(br.s.，1H)
中间体4
反-4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
首先，将(反-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体3；6g，0.02mol)的无水甲苯溶液(95mL)加入至羟基(二-2-噻吩基)乙酸甲酯(5.8g，0.02mol)(依据Acta Chemica Scandinavica24(1970)1590-1596制备)的无水甲苯(95mL)溶液中，然后加入氢化钠(60％，0.45g，0.01mol)。数分钟后，将所述混合物升温到155℃，将溶剂蒸馏并同时替换。此过程进行1个半小时。将所述混合物冷却到室温并用乙醚(300mL)稀释。有机层用碳酸氢钠4％(2×200mL)和盐水洗涤、干燥、过滤，在减压下蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(69％)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下个步骤。
LRMS(m/z)∶452(M+1)+。
中间体5
反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
将在二氧杂环己烷(27mL)中的氯化氢4M加入至反-4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体4；8.1g，0.01mol)的二氧杂环己烷溶液(13.5mL)中。所述混合物在室温下搅拌24小时。将所得的沉淀物过滤并用乙醚洗涤。将粗品溶于水，并加入碳酸钾直到pH＝8-9。用乙酸乙酯萃取产物，有机层用盐水洗涤，干燥，蒸干，得到为白色固体的标题化合物(78％)。
LRMS(m/z)∶352(M+1)+。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.14-1.30(m，2H)1.42-1.57(m，2H)1.88-2.11(m，4H)2.36-2.48(m，1H)3.71(s，3H)4.82-4.95(m，1H)6.94-7.00(m，2H)7.14-7.19(m，2H)7.25-7.30(m，2H)
中间体6
2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲腈
将在6ml DMF中的6-溴-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(2g；9.34mmol)和氰化亚铜(I)(1.42g；15.86mmol)的混合物在氮气气氛下在150℃下加热22小时。冷却至室温后，加入1.55g(31.6mmol)氰化钠的32ml水溶液，然后搅拌1小时。所述体系用乙酸乙酯充分萃取，用盐水洗涤，干燥，真空浓缩，以提供1.5g(93％产率)的标题化合物，所述标题化合物的纯度足以进行合成。
中间体7
2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛
将在2.25ml甲酸和0.75ml水中的2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲腈(中间体6，220mg；1.37mmol)和铝/镍1∶1合金(223.6mg；2.61mmol)的混合物在90℃下搅拌24小时。将固体过滤并用乙醇洗涤。滤液真空浓缩并在真空干燥器中在45℃下干燥过夜。所获得的固体(219mg；97％产率)的纯度足以进行合成。
中间体8.
3-(3-溴丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛
将在7ml THF中的290mg(1.64mmol)2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛(中间体7)、272.8mg(1.96mmol)3-溴-丙-1-醇、514mg(1.96mmol)三苯基膦和0.855ml(1.96mmol)的DEAD的40％甲苯溶液的混合物搅拌过夜。真空浓缩后，剩余物在硅胶上用己烷/乙醚洗脱(100/0至0/100)进行色谱纯化，得到423mg的标题产物(58％纯度；52％总产率)，所述标题产物本身用于下一个合成步骤。
中间体9.
反4-[[3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
将418mg(0.85mmol)纯度为58％的3-(3-溴丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛(中间体8)、250mg(0.71mmol)反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5)和0.14ml(1.01mmol)三乙胺的8ml乙腈和6ml THF的溶液在氩气气氛下加热至90℃持续44小时。真空浓缩后，剩余物在硅胶上用二氯甲烷/EtOH(从100/0至80/20)洗脱进行色谱纯化，得到376mg的标题产物(51％纯度；48％总产率)，所述标题产物本身用于下一个合成步骤。
中间体10
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
将在2ml MeOH和1ml THF中的370mg(0.34mmol)纯度51％的反-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体9)、167mg(0.42mmol)5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的)、0.075ml(0.43mmol)二异丙基乙胺(diisopropilethylamine)和379mg(1.79mmol)三乙酰氧基硼氢化钠的混合物在氩气气氛下在室温下搅拌24小时。加入20ml4％的碳酸氢钠水溶液后，所述体系用乙酸乙酯萃取三次，有机溶液用4％的碳酸氢钠水溶液充分洗涤。干燥和浓缩后，剩余物在硅胶上用氯仿/EtOH(100/0至0/100)洗脱进行色谱纯化。得到133mg纯度为88％的标题化合物(39％产率)。
实施例1
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，二氢氟化物
将115mg(0.12mmol)纯度为88％的反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体10)溶于3ml THF中。加入0.075ml(0.46mmol)的三乙胺三氢氟化物，将所述体系在室温搅拌过夜。弃去上清液，剩余物用额外的5ml的THF洗涤(超声浴)，再将上清液弃去。向剩余物中加入乙腈(5ml)，搅拌一段时间后，过滤固体并用乙腈和乙醚洗涤。得到87mg(94％产率)纯净的标题化合物。
LRMS(m/z)∶759(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm∶1.34(m.4H)；1.61-1.72(b.s.2H)；1.80(t.2H)；1.85-1.96(b.s.2H)；2.11(s.3H)；2.32-2.51(b.s.3H)；2.66-2.76(b.s.2H)；3.77-3.90(c.s.5H)；4.62-4.74(b.s.1H)；5.09-5.17(b.s.1H)；6.47(d.J＝12Hz1H)；6.89-7.01(c.s.3H)；7.04-7.09(c.s.3H)；7.19-7.29(c.s.4H)；7.36(s.1H)；7.44-7.49(m.2H)；8.13(d.J＝12Hz2H)；10.21-10.54(b.s.1H)。
中间体11
4-[(3-羟基丙基)氨基]-3-硝基苄腈
将在5ml THF中的4-氟-3-硝基苄腈(1.0g；6.02mmol)、0.502ml(6.62mmol)3-氨基-丙-1-醇和1.15ml(6.62mmol)的二异丙基乙胺的混合物在室温搅拌1小时(在开始的时候温度略微升高)。真空浓缩后，将剩余物溶解于50ml乙酸乙酯中，用50ml4％的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。由此获得1.32g为固体的纯净的标题化合物(99％产率)。
中间体12
3-氨基-4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈
将在39ml EtOH中的1.12g(5.06mmol)4-[(3-羟基丙基)氨基]-3-硝基苄腈(中间体11)和26.94mg10％Pd碳在室温下在氢气气氛(14psi)中振荡20小时。过滤和蒸发后，获得1.012g纯净的标题化合物。
中间体13
1-(3-羟基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲腈
将100mg(0.52mmol)3-氨基-4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈(中间体12)溶于2.5ml2N HCl水溶液中，加入1.5ml甲苯。加入150mg(0.51mmol)的三光气并将体系在室温下搅拌18小时。加入额外的75mg的三光气后，进行搅拌1小时，加入5ml盐水和25ml乙酸乙酯，并将体系搅拌10分钟。分离有机层，水层用4×10ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以得到106mg(93％产率)纯度为100(UPLC)的标题化合物。
中间体14
1-(3-羟基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基-5-甲醛
将在7.3ml75％在水中的甲酸中的930mg(4.28mmol)1-(3-羟基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲腈(中间体13)和949mgNi-Al合金1∶1的混合物在90℃搅拌6.5小时。过滤后，将剩余物再溶解于7.3ml的75％甲酸中，加入949mg Ni-Al合金并将体系在90℃下搅拌1小时。过滤后，加入5ml2N NaOH和5ml EtOH，将体系在室温下搅拌过夜。通过加入2N HCl使pH为6-7，并浓缩溶液。剩余物在硅胶上用己烷/EtOH(100/0至0/100)洗脱进行色谱纯化。得到0.91g纯净的标题化合物(96％产率)。
中间体15
1-(3-溴丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲醛
使1185mg(5.38mmol)1-(3-羟基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲醛(中间体14)悬浮于56ml的二氯甲烷中。加入2285mg(6.89mmol)的四溴化碳，然后加入6890mg的聚合物负载的三苯基膦(1mmol/g；6.89mmol)。将所述混合物在室温振荡24小时。将所述聚合物过滤，然后依次用二氯甲烷、EtOH和MeOH洗涤。浓缩滤液，剩余物(2.2g)在硅胶上用氯仿/EtOH(100/0至90/10)洗脱进行色谱法纯化。得到0.3g纯净的标题化合物(20％产率)。
中间体16
反-4-[[3-(5-甲酰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
将在6ml乙腈和4ml THF中的179mg(0.56mmol)1-(3-溴丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲醛(中间体15)、163mg(0.46mmol)反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5)和0.09ml(0.65mmol)三乙胺的混合物在90℃搅拌过夜。浓缩后，剩余物(325mg)在硅胶上用己烷至乙醚/EtOH(90/10)洗脱进行色谱纯化，再用购自MERCK的C-18反相二氧化硅柱，使用水至乙腈/MeOH作为洗脱液，梯度为从0％至100％进行色谱纯化。从而得到94mg纯净的标题化合物(36％产率)。
中间体17
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
将85mg(0.15mmol)反-4-[[3-(5-甲酰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体16)和80mg(0.20mmol)5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中制备例8所制备的)溶于2ml MeOH和1ml THF中。加入0.04ml(0.23mmol)二异丙基乙胺和100mg(0.47mmol)三乙酰氧基硼氢化钠后，将所述混合物在氩气气氛下室温下搅拌过夜。再加入100mg三乙酰氧基硼氢化钠后，搅拌进行48小时。真空浓缩后，将剩余物在乙酸乙酯/4％碳酸氢钠水溶液中分配。过滤出淡黄色的固体，将其溶于氯仿，用4％NaHCO3洗涤。干燥并浓缩合并的有机相。剩余物在硅胶上用氯仿/EtOH/Et3N(100/0/0.1至0/100/0.1)洗脱进行色谱纯化。得到96mg纯度为71％的标题化合物(51％收率)并将所述标题化合物本身用于下一个合成步骤。
实施例2
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
将95mg(0.12mmol)71％纯度的反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体17)溶于2ml THF中。加入0.05ml(0.31mmol)三乙胺三氢氟化物，将所述体系在室温下搅拌过夜。弃去上清液，剩余物用额外的2×10ml THF洗涤，再将上清液弃去。向所述剩余物加入乙腈(5ml)，将固体搅拌2小时，陈化过夜，过滤并用乙腈洗涤。剩余物通过用购自MERCK的C-18反相硅胶柱，使用水至乙腈/MeOH作为洗脱液，梯度为从0％至100％进行色谱纯化。由此得到31.8mg纯净的标题化合物(51％产率)。
LRMS(m/z)∶758(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm∶1.35(m.6H)；1.61-1.77(b.s.5H)；1.85-1.97(b.s.2H)；2.12(s.3H)；2.32-2.45(b.s.4H)；2.68-2.74(b.s.2H)；3.72-3.86(c.s.3H)；4.62-4.73(b.s.1H)；5.06-5.14(b.s.1H)；6.47(d.J＝12Hz1H)；6.90(d.J＝6Hz1H)；6.95-7.09(c.s.8H)；7.23-7.30(b.s.1H)；7.47(d.J＝6Hz1H)；8.06(d.J＝12Hz1H)；10.26-10.49(b.s.1H)；10.80-10.88(b.s.1H).
中间体18
1-(3-羟基丙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲腈
使100mg(0.52mmol)的3-氨基-4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈(中间体12)悬浮于0.5ml的5N含水HCl中。用冰/水浴外部冷却之后，滴加54.12mg(0.78mmol)亚硝酸钠的0.4ml水溶液，同时进行搅拌。3.5小时后，加入过量的水，固体用二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥并浓缩，以得到104mg纯净的标题化合物(96％产率)。
中间体19
1-(3-羟基丙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲醛
将在5.55ml的75％在水中的甲酸中的500mg(2.47mmol)的1-(3-羟基丙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲腈(中间体18)和550mg Ni-Al合金1∶1在90℃搅拌2.5小时。过滤和蒸发后，加入10ml2N NaOH和10mlEtOH至剩余物中并将所述体系在室温下搅拌1.5小时。通过加入2NHCl使pH为6-7，所述体系用乙酸乙酯充分萃取。在用水洗涤，干燥并浓缩后，得到0.35g纯度为80％的标题化合物(55％产率)。
中间体20
1-(3-溴丙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲醛
将200mg(0.975mmol)的1-(3-溴丙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲醛(中间体19)溶于10.5ml二氯甲烷中。加入388mg(1.17mmol)的四溴化碳，溶液用冰/水浴外部冷却。缓慢加入307mg(1.17mmol)的三苯基膦，将所述体系搅拌20分钟，同时进行外部冷却，在室温下搅拌2小时。在再加入0.5当量的四溴化碳和三苯基膦并且在进行外部冷却的同时再搅拌10分钟并在室温下搅拌1小时后，真空除去溶剂，剩余物在硅胶上用己烷/乙醚(100/0至1/100)洗脱进行色谱纯化。获得195mg纯净的标题化合物(74％产率)。
中间体21
反-4-[[3-(5-甲酰基-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
将在25ml乙腈中的152.56mg(0.57mmol)1-(3-溴丙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲醛(中间体20)、200mg(0.57mmol)反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5)和0.138ml(0.80mmol)二异丙基乙胺的混合物在氩气下在75℃搅拌17小时，并在90℃搅拌24小时。真空浓缩后，剩余物在硅胶上用氯仿/EtOH(100/0至1/100)洗脱进行色谱纯化以得到157mg纯净的标题化合物(51％产率)。
中间体22
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
将132mg(0.245mmol)反-4-[[3-(5-甲酰基-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体21)和106.3mg(0.269mmol)5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的)溶于1.6ml MeOH和0.8ml THF中。在加入0.05ml(0.29mmol)二异丙基乙胺和76.9mg(0.36mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠后，将所述混合物在氩气气氛下在室温下搅拌过夜。在相继加入额外的230mg(1.08mmol)还原剂后，搅拌3小时，再加入76.9mg(0.36mmol)还原剂并搅拌2小时，真空除去溶剂，将剩余物(0.57g)与氯仿一起搅拌，过滤并弃去固体。将滤液浓缩并在50ml乙酸乙酯和10ml4％的碳酸氢钠溶液之间分配。将有机溶液用NaHCO3溶液再次洗涤，干燥并浓缩以得到210mg纯度为91％的标题化合物(91％产率)，将所述标题化合物本身用于下一个合成步骤。
实施例3
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物。
将205mg(0.218mmol)纯度为91％的反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体22)溶于2ml THF中。加入0.145ml(0.89mmol)的三乙胺三氢氟化物，并将所述体系在室温下搅拌过夜。弃去上清液，剩余物用2×3ml额外的THF洗涤，再次弃去上清液。将乙腈(4ml)加入至剩余物，将固体搅拌30分钟，过滤并用更多的乙腈洗涤。在40℃干燥过夜后，由此获得164mg纯的标题化合物(96％产率)。
LRMS(m/z)∶743(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm∶1.32(m.5H)；1.59-1.69(b.s.3H)；1.84-1.94(b.s.2H)；2.01(m.2H)；2.11(s.3H)；2.26-2.40(c.s.4H)；2.60-2.75(c.s.2H)；3.90(s.2H)；4.34-4.42(b.s.1H)；4.67(m.4H)；5.04-5.11(m.1H)；5.28-5.46(b.s.1H)；6.40(d.J＝12Hz1H)；6.86-6.93(c.s.1H)；6.94-7.00(c.s.2H)；7.03-7.10(c.s.4H)；7.19-7.34(b.s.1H)；7.44-7.48(m.2H)；7.49-7.54(m.1H)；7.74-7.80(m.1H)；7.92(s.1H)；8.10(d.J＝12Hz1H)；10.10-10.51(b.s.1H).
中间体23
1-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-甲醛
将0.70g(30.31mmol)60％的氢化钠悬浮液加入至14ml的无水DMF中，并逐滴加入在10ml DMF中的2.40g(16.53mmol)1H-吲哚-3-甲醛的溶液。在室温搅拌45分钟后，将所述溶液用冰/水浴外部冷却，并逐滴加入在6ml DMF中的2.52ml(5.01g；24.80mmol)1，3-二溴丙烷的溶液。将所述溶液在室温搅拌2小时，然后加入10ml水和10ml2N HCl。将所述悬浮液用乙醚萃取三次，用水洗涤，干燥并真空浓缩。剩余物用色谱法纯化(己烷至己烷/EtAcO4∶1)以得到1.4g纯净的标题化合物(33％产率)。
中间体24
反-4-[[3-(5-甲酰基-1H-吲哚-1-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
将在6ml MeCN和6ml THF中的1.27g(4.78mmol)1-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-甲醛(中间体23)、1.40g(3.98mmol)反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5)和0.77ml(0.56g；5，5mmol)三乙胺的混合物在氩气下在90℃搅拌过夜。真空浓缩后，剩余物用Cl3CH至Cl3CH/MeOH95∶5洗脱进行色谱纯化以得到1.6g(75％产率)纯净的标题化合物。
中间体25
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
将在2ml MeOH和1ml THF中的190mg(0.35mmol)反-4-[[3-(5-甲酰基-1H-吲哚-1-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体24)、174.59mg(0.44mmol)5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的)、0.077ml(0.44mmol)二异丙基乙胺和243.8mg(1.15mmol)三乙酰氧基硼氢化钠的混合物在氩气气氛下在室温搅拌2.5小时。在加入25ml4％的碳酸氢钠水溶液后，将所述体系用乙酸乙酯萃取三次，有机溶液用4％碳酸氢钠水溶液充分洗涤。在干燥和浓缩后，剩余物在硅胶上用氯仿/EtOH(100/0至90/10)洗脱以进行色谱纯化。获得177mg纯度为94％的标题化合物(55％产率)。
实施例4
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物。
将170mg(0.20mmol)纯度为91％的反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体22)溶于7ml THF中。加入0.08ml(0.78mmol)三乙胺三氢氟化物，并将所述体系在室温下搅拌过夜。弃去上清液，剩余物用2×3ml额外的THF洗涤，再次弃去上清液。将乙腈(4ml)加入至剩余物，将固体搅拌30分钟，过滤并用更多的乙腈洗涤。在室温下干燥过夜后，由此获得146mg纯度为98％的标题化合物(92％产率)。
LRMS(m/z)∶741(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δppm∶1.35(m.5H)；1.60-1.73(b.s.3H)；1.79-1.95(m.5H)；2.00-2.16(c.s.4H)；2.27-2.41(b.s.2H)；2.66-2.83(b.s.3H)；3.53-3.65(c.s.1H)；4.00(s.2H)；4.15(m.2H)；4.66(m.1H)；5.17(m.1H)；6.40(b.s.2H)；6.90(m.1H)；6.98(m.1H)；7.07(b.s.3H)；7.14-7.49(c.s.6H)；7.55(s.1H)；8.02(d.J＝12Hz1H)；9.10-10.70(b.s.1H).
中间体26
4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苄腈
在氩气下向4-(羟基甲基)苄腈(1g，7.51mmol)的干燥CH2Cl2(25mL)溶液中加入PPTs(190mg，0.76mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(0，824mL，9.01mmol)。所述反应在氩气下在室温搅拌4小时。蒸发所述反应混合物，剩余物用水(80ml)和Et2O(150ml)处理。分离有机层，水层用Et2O(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到1.86g无色油状物。所获得的粗品通过用正己烷(A)和EtOAc(B)作为洗脱液(0％至25％)的柱色谱法纯化。收集适当的级分并除去溶剂，得到为无色油状物的标题化合物(1.53g，91％)。
LRMS(m/z)∶218(M+1)+。
中间体27
N′-羟基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯甲脒
在氩气下在室温向盐酸羟胺(365mg，5.25mmol)的EtOH(3ml)悬浮液中加入Et3N(0.78mL，5.6mmol)。形成了白色沉淀物。在该温度下搅拌40分钟。然后逐滴加入在EtOH(2mL)中的4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苄腈(中间体26；0.76g，3.5mmol)；反应混合物变得澄清。在室温下搅拌过夜。所获得的粗品通过用CH2Cl2(A)和CH2Cl2/MeOH(95∶5)(B)作为洗脱液(0％至80％B)的柱色谱法纯化。收集适当的级分，除去溶剂以得到1.25g带有一些固体的粘稠油状物。将其溶于EtOAc/H2O(1∶1，150mL)中。有机层用H2O(50mL)和盐水再次洗涤。将所述有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到为粘稠油状物的标题化合物(840mg，95％)。
LRMS(m/z)∶251(M+1)+。
中间体28
5-(3-溴丙基)-3-{4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑
向N′-羟基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯甲脒(中间体27；211mg，0.84mmol)的DCM(3mL)溶液中加入DIEA(0.176mL，1.01mmol)。将所述混合物冷却至0℃，逐滴加入4-溴丁酰氯(0.108mL，0.88mmol)的DCM(1ml)溶液。将所述混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，所获得的粗品通过柱色谱法用硅胶纯化，用己烷：乙醚的混合物洗脱，得到为固体的标题化合物(198mg，53％)。
LRMS(m/z)：382(M+1)+
中间体29
反-4-{甲基[3-(3-{4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体9所描述的实验过程，从5-(3-溴丙基)-3-{4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑(中间体28；195mg，0.51mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5；209mg，0.51mmol)和Et3N(0.178mL，1.02mmol)出发以固体形式获得(152mg，42％)，所获得的粗品通过使用硅胶的柱色谱法，用氯仿：乙醇的混合物洗脱而纯化。
LRMS(m/z)∶652(M+1)+
中间体30
反-4-[(3-{3-[4-(羟基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-{甲基[3-(3-{4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体29；147mg，0.21mmol)的无水四氢呋喃(3ml)溶液中加入盐酸(1M，0.627mL)。将所述混合物在室温下搅拌过夜。将饱和的碳酸氢盐溶液加入至所述混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下除去有机溶剂。所获得的粗品通过使用硅胶，用氯仿：乙醇的混合物洗脱的柱色谱法纯化以得到标题化合物(89mg，75％)。
LRMS(m/z)∶568(M+1)+
中间体31
反-4-[{3-[3-(4-甲酰基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-[(3-{3-[4-(羟基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体30；78mg，0.14mmol)的CHCl3(2mL，戊烯稳定的)溶液中分批加入氧化锰(132mg，1.52mmol)。将所述反应混合物在45℃搅拌4小时。将冷却的反应混合物通过注射器式过滤器过滤，再用更多的CHCl3(20mL)洗涤，在减压下除去溶剂以得到为浅棕色油状物的标题化合物(78mg，98％)。所述化合物不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶566(M+1)+
中间体32.
反-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
该中间体依照对于中间体10所描述的过程从反-4-[{3-[3-(4-甲酰基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(一-2-噻吩基)乙酸酯(74mg，0.13mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中制备例8所制备的；62mg，0.16mmol)、DIEA(28μL，0.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(62mg，0.28mmol)出发，以灰白色固体(35mg，29％)的形式获得，所获得的粗品通过C-18二氧化硅反相柱纯化，其使用水至乙腈/MeOH作为洗脱液，梯度为0％至100％。
LRMS(m/z)∶885(M+1)+
实施例5
反-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
该物质依照对于实施例1所描述的实验过程从反-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}-甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(35mg，0.04mmol)和三乙胺三氢氟化物(30μL，0.19mmol)出发，以白色固体(28mg，85％)的形式获得。
LRMS(m/z)∶770(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.13(d，J＝10.1Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(dd，J＝17.2，6.5Hz，3H)，7.25(s，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，3H)，7.02-6.85(m，3H)，6.47(d，J＝10.0Hz，1H)，5.12(bs，1H)，4.67(bs，1H)，3.88(s，2H)，2.98(bs，2H)，2.72(bs，2H)，2.44-2.30(m，2H)，2.15(s，3H)，1.91(bs，4H)，1.69(bs，2H)，1.36(bs，4H).
中间体33
[4-(羟基甲基)苯氧基]乙酸乙酯
将4-(羟基甲基)苯酚(400mg，3.19mmol)的CH3CN(4mL)溶液置于封管中，然后加入碳酸钾(550mg，3.98mmol)和溴乙酸乙酯(0.365mL，3.23mmol)，并用氩气吹扫。将反应混合物在回流下(90℃)搅拌20小时。将冷却的反应混合物通过烧结玻璃(孔隙n°4)过滤，除去溶剂以获得淡黄色油状物。粗品通过用正己烷和Et2O作为洗脱液(在20个柱体积内0％至100％B，100％持续10个CV，18mL/min)进行柱色谱法纯化。收集适当的级分并除去溶剂以提供为无色固体的标题化合物(446mg，62％)。
LRMS(m/z)∶211(M+1)+
中间体34
甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下向2-羟基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.71mmol))的干燥CH2Cl2(8.5mL)的冰冷却的溶液中分批加入Dess-Martin氧化剂(762mg，1.8mmol)。一旦完成加入，即将所述反应混合物在室温搅拌3小时。将所述混合物倒入至NaHCO3(50mL)和Na2S2O3(50mL)的饱和溶液以及更多的CH2Cl2(100mL)中。在室温下充分搅拌30分钟，分离有机相，并将其用饱和的NaHCO3水溶液(1×20mL)洗涤。经硫酸镁干燥并浓缩以得到为带有黄色固体的无色油状物的标题化合物(370mg，98％)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下一个步骤。
1H NMR(300MHz，cdc13)δ9.61(s，1H)，3.98(d，J＝33.9Hz，2H)，2.94(t，J＝10.8Hz，3H)，1.46(dd，J＝8.2，6.3Hz，9H).
中间体35
反-4-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
在氩气下向甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的DCE(3mL)溶液中加入反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5；150mg，0.43mmol)和NaBH(OAc)3(136mg，0.64mmol)。在氩气下于室温下将所述反应混合物搅拌3小时。在减压下除去溶剂，将剩余物倒入至饱和的NaHCO3水溶液(20mL)中。用EtOAc(50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥并除去溶剂以得到290mg的棕色油状物。所述样品通过柱色谱法纯化，其用CH2Cl2和EtOH(95∶5)作为洗脱液(0％至100％)。收集适当的级分并除去溶剂以得到呈褐色油状物的标题化合物(203mg，92％)。
LRMS(m/z)∶509(M+1)+
中间体36
反-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
在氩气下向反-4-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(198mg，0.39mmol)的THF(6.5mL)溶液中加入1M HCl水溶液(1.17mL)，并将所述混合物在室温下搅拌18小时。加入更多的1M HCl(0.8mL，2当量)，将所述反应混合物在70℃搅拌4小时。所述反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)碱化。所述溶液用(3x50mL)EtOAc萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥并除去溶剂以得到棕色油状物。将粗品物质注射入C18二氧化硅柱中。使用的梯度是H2O和乙腈/MeOH(1∶1)。收集适当的级分并在减压下蒸发所有的溶剂以得到为浅棕色油状物的标题化合物(90mg，54％)。
LRMS(m/z)∶409(M+1)+
中间体37
反-4-[{2-[{[4-(羟基甲基)苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
将反-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体36；85mg，0.21mmol)和[4-(羟基甲基)苯氧基]乙酸乙酯(中间体33；65mg，0.31mmol)溶于EtOH(0.65mL)中并在PLS中在75℃加热48小时。加入更多的中间体33(15mg，0.3当量)和MgSO4(50mg)，并将反应混合物在75℃再搅拌50小时。所述样品通过用CHCl3和EtOH作为洗脱液(0％至100％B)的柱进行纯化。收集适当的级分并除去溶剂以得到为蓝色油状物的18mg粗品。所述粗品用CH2Cl2和CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为洗脱液(0％至100％B)再次纯化。收集适当的级分并除去溶剂以得到为粘性固体的标题化合物(10mg；7.6％)。
LRMS(m/z)∶573(M+1)+
中间体38
反-4-[{2-[[(4-甲酰基苯氧基)乙酰基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
从反-4-[{2-[{[4-(羟基甲基)苯氧基]-乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体37；40mg，0.07mmol)和氧化锰(61mg，0.7mmol)出发，按照对于中间体31描述的实验过程，以油状物(27mg，66％)获得，获得的粗品不进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z)∶571(M+1)+
中间体39
反-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体10所描述的过程从反-4-[{2-[[(4-甲酰基苯氧基)-乙酰基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体38；73mg，0.13mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中制备例8所制备的；56mg，0.14mmol)、DIEA(29μL，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)出发，以黄色泡沫的形式(81mg，66％)获得，所获得的粗品在硅胶上纯化，用氯仿/甲醇洗脱(100/0至0/100)。
LRMS(m/z)∶890(M+1)+
实施例6
反-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1所描述的实验过程，从反-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体39；135mg，0.15mmol)和三乙胺三氢氟化物(97μL，0.60mmol)出发，以白色固体的形式(90mg，72％)获得。
LRMS(m/z)∶775(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.14(d，J＝10.0Hz，1H)，7.50(d，J＝5.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14-7.05(m，3H)，7.05-6.99(m，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53(d，J＝9.8Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.83(d，J＝20.7Hz，2H)，4.72(s，1H)，3.82(bs，2H)，2.86(bs，2H)，2.77(s3H)，2.50(s，3H)，2.23(d，J＝18.1Hz，2H)，1.94(bs，2H)，1.74(bs，2H)，1.39(bs，2H)，1.08(bs，4H).
中间体40
3-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸
在0℃下向3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(5g，0.026mol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(2.11g，0.088mol)，将所述混合物在0℃下搅拌几分钟，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.67mL，0.026mol)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗品混合物倒入至硫酸钠饱和溶液中并用乙酸乙酯萃取。在减压下除去溶剂，所获得的粗品在硅胶上使用己烷∶乙醚洗脱(100/0至0/100)进行纯化以获得标题化合物(4g，43％)。
LRMS(m/z)∶348(M+1)+
中间体41
3-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙-1-醇
在0℃下向氢化铝锂(0.44g，0.011mol)的二乙醚(10mL)溶液中逐滴加入3-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(中间体40；2g，0.011mol)的乙醚(10mL)溶液。将所述反应混合物在室温下搅拌45分钟。在0℃下将饱和的碳酸氢钠加入至所述混合物中。萃取有机相并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(3.2g，83％)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下一个纯化步骤。
LRMS(m/z)∶334(M+1)+
中间体42
3-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基甲磺酸酯
在-40℃向3-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙-1-醇(中间体41；3.2g，0.009mol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入甲磺酰溴(0.93mL，0.011mol)和三乙胺(1.74mL，0.012mol)。将所述反应混合物搅拌5分钟。向所述混合物中加入更多的CH2Cl2，并将有机层用水洗涤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(3.5g，88％)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶412(M+1)+
中间体43.
1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(3-碘丙基)-1H-吲哚
向3-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基甲磺酸酯(中间体42；3.5g，8.5mmol)的酮(20mL)溶液中加入碘化钠(2.55g，17mmol)。将所述反应混合物在50℃下搅拌过夜。将粗品反应物过滤，在减压下除去溶剂。所获得的粗品在硅胶上用己烷：乙醚洗脱(100/0至0/100)进行纯化以得到标题化合物(2.7g，71％)。
LRMS(m/z)∶444(M+1)+
中间体44
反-4-[{3-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体9所描述的实验过程，从1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(3-碘丙基)-1H-吲哚(中间体43；630mg，1.42mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5；450mg，1.28mmol)和Et3N(0.2mL，1.43mmol)出发，以油状物(750mg，70％)的形式获得，所获得的粗品不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶668(M+1)+
中间体45
反-4-[{3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-[{3-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体44；19g，2.85mmol)的THF(20mL)溶液中加入盐酸(8.55mL，1M)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯倒入所述混合物中，有机层用水和碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤并在减压下除去溶剂。所获得的粗品在硅胶上用氯仿∶乙醇洗脱(100/0至0/100)纯化以获得标题化合物(940mg，59％)。
LRMS(m/z)∶553(M+1)+
中间体46
反-4-(甲基{3-[1-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-[{3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体45；140mg，0.25mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙胺(46μL，0.33mmol)和二甲基氨基吡啶(31mg，0.25mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。溶剂在减压下除去，所获得的粗品在硅胶上用乙醚洗脱纯化以获得标题化合物(110mg，61％)。
LRMS(m/z)∶707(M+1)+
中间体47
反-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-(甲基{3-[1-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体46；310mg，0.44mmol)的无水N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液中加入5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮游离碱(依据US20060035931中的制备例8所制备的；146mg，0.44mmol)和碳酸氢钠(73mg，0.87mmol)。将所述反应混合物在70℃下搅拌过夜。
向所述混合物中倒入水，并过滤沉淀物。将粗品在硅胶上用氯仿/乙醇洗脱进行纯化以获得为固体的标题化合物(20mg，5％)。
LRMS(m/z)∶870(M+1)+
实施例7
反-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1所描述的实验过程，从反-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体47；20mg，0.02mmol)和三乙胺三氢氟化物(15μL，0.09mmol)出发，以白色固体的形式(11mg，63％)获得。
LRMS(m/z)∶755(M+1)+
1H NMR(600MHz，dmso)δ10.46(s，1H)，8.26(bs，2H)，7.59-7.38(m，4H)，7.31(bs，2H)，7.19-6.84(m，6H)，6.49(t，J＝17.6Hz，1H)，5.34(s，1H)，4.71(bs，1H)，4.45(bs，2H)，3.24(bs，2H)，2.98(dd，J＝57.9，20.5Hz，5H)，2.65(d，J＝35.8Hz，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.53(bs，4H)，1.46-1.33(m，4H).
中间体48
反-4-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体9所描述的实验过程，从2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(385mg，1.72mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5；500mg，1.42mmol)和Et3N(0.3mL，2.15mmol)出发，以固体(281mg，40％)的形式获得，所获得的粗品在硅胶上用CH2Cl2∶EtOH洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶495(M+1)+
中间体49
反-4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体48；281mg，0.57mmol)的二氧环杂己烷(3.5mL)的溶液中加入盐酸(在二氧环杂己烷中4M，1.5mL)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。粗品反应物用碳酸氢钠洗涤，粗品用THF提取。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(266mg，95％)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶395(M+1)+
中间体50
[4-(羟基甲基)苯氧基]乙酸
向反-4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(312mg，1.48mmol)的THF(12mL)和水(8mL)的溶液中加入氢氧化锂(109mg，4.46mmol)的水(4mL)溶液。在室温下搅拌2小时。真空下除去THF，水溶液用5N HCl酸化直至pH＝2。用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(1x20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂以得到为白色固体的标题化合物(248mg，89％)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶183(M+1)+
中间体51
反-4-[[2-({[4-(羟基甲基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向[4-(羟基甲基)苯氧基]乙酸(中间体50；99mg，0.54mmol)的DMF(4.5mL)溶液中加入反-4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体49；215mg，0.54mmol)、HBTU(316mg，0.83mmol)和DIEA(0.38mL，2.19mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，粗品在乙酸乙酯和4％碳酸氢钠之间分配。有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤并除去溶剂以获得粗品，所述粗品在硅胶上用CHCl3∶己烷洗脱进行纯化以获得标题化合物(152mg，47％)。
LRMS(m/z)∶559(M+1)+
中间体52
反-4-[(2-{[(4-甲酰基苯氧基)乙酰基]氨基}乙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体31所描述的实验过程，从反-4-[[2-({[4-(羟基甲基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体51；152mg，0.27mmol)和氧化锰(236mg，2.71mmol)出发，以固体(130mg，85％)的形式获得，所获得的粗品不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶557(M+1)+
中间体53
反-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体10所描述的过程，从反-4-[(2-{[(4-甲酰基苯氧基)乙酰基]氨基}乙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-乙酸酯(中间体52；130mg，0.23mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的；99mg，0.25mmol)、DIEA(53μL，0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(148mg，0.7mmol)出发，以黄色泡沫(176mg，86％)的形式获得，所获得的粗品在硅胶上用氯仿/甲醇(从100/0至0/100)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶876(M+1)+
实施例8
反-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1所描述的实验过程，从反-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}-甲基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-乙酸酯(中间体53；176mg，0.2mmol)和三乙胺三氢氟化物(131μL，0.8mmol)出发，以白色固体(89mg，57％)的形式获得。
LRMS(m/z)∶761(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.15(d，J＝9.9Hz，1H)，7.87(bs，1H)，7.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14-7.06(m，4H)，7.05-6.99(m，2H)，6.94(dd，J＝8.2，4.0Hz，2H)，6.53(d，J＝9.8Hz，1H)，5.14(bs，1H)，4.71(bs，1H)，4.48(bs，2H)，3.79(bs，2H)，2.73(bs，2H)，2.48(s，3H)，2.43-2.29(m，2H)，2.19(bs，2H)，1.93(s，3H)，1.37(bs，4H)，1.08(d，J＝6.1Hz，2H).
中间体54
5-氯-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸
向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(4g，0.019mol)的水(60mL)溶液中加入盐酸(35％，0.63mL)，剧烈搅拌所述混合物并将其冷却至5℃。然后逐滴加入亚硝酸钠的水(6mL)溶液(1.92g，0.027mol)。将所述混合物搅拌几分钟，然后在维持低温的同时逐滴加入先前形成的氰化铜(2.32g，0.026mol)和氰化钠(3.65g，0.074mol)的水(20mL)溶液。一旦完成所述添加，就将所述反应混合物在室温下搅拌1小时。将水相的pH调至3，向所述混合物加入乙酸乙酯，有机层用水洗涤，干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(2.93g，62％)。
LRMS(m/z)∶212(M+1)+
中间体55
2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苄腈
在0℃下，向5-氯-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸(中间体54；2.93g，0.013mol)的无水THF(50mL)溶液中分批加入硼烷-甲基硫醚络合物(在THF中2M，2.63mL，0.027mol)。将所述反应混合物在室温下搅拌3小时。向所述混合物中加入5.5mL的水，粗品用乙基(ethyl)萃取。在减压下除去溶剂，所获得的粗品在硅胶上用氯仿/甲醇(从100/0至0/100)洗脱进行纯化以得到为固体的标题化合物(2.13g，77％)。
LRMS(m/z)∶198(M+1)+
中间体56
2-氯-5-甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苄腈
在氮气气氛下向2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苄腈(中间体55；800mg，4.05mmol)的二氯甲烷/THF(28mL/12mL)溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.444mL，4.86mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(100mg，0.4mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌48小时。在减压下除去溶剂，所获得的粗品在乙醚和水之间分配。将有机层干燥，过滤并除去溶剂，得到粗品，所述粗品在硅胶上用氯仿/己烷(从100/0至0/100)洗脱进行纯化以得到为油状物的标题化合物(1.1g，98％)。
LRMS(m/z)∶282(M+1)+
中间体57
2-氯-N′-羟基-5-甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯甲脒
向盐酸羟胺(1.28g，0.018mol)的乙醇(10mL)溶液中加入Et3N(2.74mL，0.019mol)。将所述反应混合物在0℃下搅拌，然后加入2-氯-5-甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苄腈(中间体56；1.1g，4.11mmol)的乙醇(20mL)溶液。将所述混合物在65℃下搅拌5小时。在减压下除去溶剂，所获得的粗品在硅胶上用氯仿/己烷(从100/0至0/100)洗脱进行纯化以获得标题化合物油状物(796mg，60％)。
LRMS(m/z)∶315(M+1)+
中间体58
5-(3-溴丙基)-3-{2-氯-5-甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑
向2-氯-N′-羟基-5-甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯甲脒(中间体57；796mg，2.53mmol)和DIEA(551μL，3.15mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液中逐滴加入在二氯甲烷(3mL)中的4-溴丁酰氯(324μL，2.8mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌20小时。所述混合物用二氯甲烷稀释，有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤。在减压下除去溶剂得到油状物，所述油状物不进一步处理而用于环化。将所获得的粗品溶于甲苯中并回流2小时。在减压下除去溶剂，所获得的粗品在硅胶上用乙酸乙酯/己烷洗脱(从100/0至0/100)进行纯化以获得为油状物的标题化合物(487mg，37％)。
LRMS(m/z)∶446(M+1)+
中间体59
反-4-[[3-(3-{2-氯-5-甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体9所描述的实验过程，从5-(3-溴丙基)-3-{2-氯-5-甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑(中间体58；486mg，0.95mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5；386mg，1.1mmol)和DIEA(0.38mL，2.18mmol)出发，以油状物(585mg，84％)的形式获得，所获得的粗品在硅胶上用CH2Cl2∶EtOH洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶717(M+1)+
中间体60
反-4-[(3-{3-[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体30所描述的实验过程，从反-4-[[3-(3-{2-氯-5-甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基](甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体59；579mg，0.81mmol)和盐酸(1M，2.43mL)出发，以黄色油状物(378mg，74％)的形式获得，所获得的粗品在硅胶上用CHCl3∶己烷洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶633(M+1)+
中间体61
反-4-[{3-[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体31所描述的实验过程，从反-4-[(3-{3-[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体60；377mg，0.6mmol)和氧化锰(570mg，6.56mmol)出发，以油状物(326mg，78％)的形式获得，所获得的的粗品不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶631(M+1)+
中间体62
反-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体10所描述的步骤，从反-4-[{3-[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体61；320mg，0.51mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的；220mg，0.56mmol)、DIEA(115μL，0.66mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.65mmol)出发，以黄色泡沫(373mg，76％)的形式获得，所获得的粗品在硅胶上用氯仿/甲醇(从100/0至0/100)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶949(M+1)+
实施例9
反-4-[(3-{3-[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1所描述的实验过程，从反-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}-甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)-氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体62；367mg，0.39mmol)和三乙胺三氢氟化物(252μL，1.55mmol)出发，以白色固体(279mg，82％)的形式获得。
LRMS(m/z)∶835(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.15(d，J＝10.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.25(s，1H)，7.11-7.01(m，3H)，7.00-6.88(m，3H)，6.48(d，J＝9.9Hz，1H)，5.12-5.03(m，1H)，4.67(bs，1H)，3.80(s，3H)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，2.82-2.63(m，2H)，2.41(bs，1H)，2.16(s，3H)，1.98-1.83(m，5H)，1.70(s，2H)，1.35(s，4H)，1.04(d，J＝6.1Hz，3H).
中间体63
5-氯-4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(10g，0.048mol)的水(50mL)溶液中加入HBF4(在水中48％，16.2mL，0.12mol)和乙酰氯(2.24mL，0.031mol)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述混合物冷却至0℃，逐滴加入在水(30mL)中的亚硝酸钠(3.76g，0.054mol)。将所述反应在0℃搅拌30分钟。然后过滤固体，并将固体用乙酸(500mL)处理。将所述混合物在100℃加热1小时。将混合物冷却并静置过夜而不进一步处理。在减压下除去溶剂，所获得的粗品在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。粗品在室温下用氢氧化钠(150mL)处理90分钟，并在45℃下过夜。将粗品用二氯甲烷提取并在硅胶上用二氯甲烷/乙醇(从100/0至0/100)洗脱进行纯化以获得为泡沫的标题化合物(1.1g，10％)。
LRMS(m/z)∶217(M+1)+
中间体64
2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯酚
在0℃下，向5-氯-4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体63；1.1g，5.08mmol)的THF(30mL)溶液中逐滴加入氢化铝锂(在THF中1M，9.65mL)。将所述反应混合物在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌1小时，在65℃下搅拌30分钟。将所述混合物在0℃冷却，然后小心地加入L-酒石酸饱和溶液(100mL)。随后加入乙酸乙酯，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。分离有机层，将其干燥，过滤并在减压下除去溶剂以获得粗品，所述粗品在硅胶上用氯仿/乙醇(从100/0至0/100)洗脱进行纯化以获得为泡沫的标题化合物(460mg，450％)。
LRMS(m/z)∶189(M+1)+
中间体65
[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸乙酯
在封管中向2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯酚(中间体64；459mg，2.43mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入溴乙酸乙酯(0.26mL，2.43mmol)和碳酸钾(420mg，3.04mmol)。将所述混合物在90℃下搅拌2小时。将固体过滤、用乙腈洗涤，在减压下除去滤液的溶剂，得到为棕色油状物的标题化合物(640mg，85％)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶275(M+1)+
中间体66
[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸
向[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸乙酯(中间体65；640mg，2.33mmol)的THF(20mL)溶液中加入水(20mL)和氢氧化锂(391mg，9.32mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，将水相酸化直至pH为酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下除去溶剂以获得为红色固体的标题化合物(550mg，95％)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶247(M+1)+
中间体67
反-4-[{2-[{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体51所描述的实验过程，从[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸(中间体66；230mg，0.93mmol)、反-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体36；376mg，0.92mmol)、HBTU(350mg，0.92mmol)和DIEA(0.64mL，3.69mmol)出发，获得标题化合物(400mg，64％)，所获得的粗品在硅胶上用氯仿/己烷(从100/0至0/100)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶638(M+1)+
中间体68
反-4-[{2-[[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体31所描述的实验过程，从反-4-[{2-[{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体67；400mg，0.63mmol)和氧化锰(545mg，6.27mmol)出发，以油状物(390mg，90％)的形式获得，所获得的粗品不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶636(M+1)+
中间体69
反-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体10所描述的过程，从反-4-[{2-[[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体68；390mg，0.61mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的；226mg，0.68mmol)、DIEA(139μL，0.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(390mg，1.84mmol)出发，以泡沫的形式(306mg，52％)获得，所获得的粗品在硅胶上用氯仿/甲醇(从1000/0至0/100)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶954(M+1)+
实施例10
反-4-[{2-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1所描述的实验过程，从反-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}-(甲基)氨基]乙基}-(甲基)-氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体69；300mg，0.31mmol)和三乙胺三氢氟化物(205μL，1.26mmol)出发，以白色固体的形式(170mg，64％)获得。
LRMS(m/z)∶840(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.12(d，J＝9.8Hz，1H)，7.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(d，J＝3.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.11-7.01(m，3H)，7.01-6.86(m，3H)，6.63(d，J＝4.4Hz，1H)，6.49(d，J＝9.6Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.95(d，J＝8.6Hz，2H)，3.73(d，J＝2.7Hz，3H)，3.69(bs，2H)，3.03(s，2H)，2.85(bs，2H)，2.69(s，3H)，2.45(bs，2H)，2.41-2.29(m，2H)，1.88(s，3H)，1.35-1.3(m，4H)，1.25-1.02(m，4H).
中间体70
2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-甲醛
依照专利WO02/50070实施例16步骤2中所描述的过程，从6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(302mg，1.31mmol)、甲基溴化镁(0.48mL的3M Et2O溶液，1.44mmol)、叔丁基锂(3.0mL的1.7M己烷溶液，5.10mmol)和DMF(0.6mL，7.7mmol)出发，以白色固体的形式(240mg，97％HPLC纯度，99％产率)获得。
LRMS(m/z)∶180(M+1)+.
中间体71
3-(3-羟基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-甲醛
使2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-甲醛(120mg，0.67mmol)、3-溴丙-1-醇(85μL，0.94mmol)、碳酸钾(278mg，2.01mmol)和碘化钾(55mg，0.33mmol)悬浮于乙腈(2mL)中，将整个混合物在65℃下加热48小时。然后，将固体过滤、用乙腈洗涤，将所得的滤液蒸干以获得为固体的标题化合物(204mg，77％HPLC纯度，99％产率)，所述标题化合物不进一步纯化而使用。
LRMS(m/z)∶238(M+1)+.
中间体72
3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)--基)丙基甲磺酸酯
向3-(3-羟基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-甲醛(中间体71，158mg，0.67mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(0.11mL，0.80mmol)，将所述混合物冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入甲磺酰氯(57μL，0.74mmol)，所述混合物在0℃下维持90分钟。向所述反应混合物中加入CH2Cl2和4％的碳酸氢钠水溶液(10mL)，并搅拌10分钟。分离两层，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得为无色油状物的标题化合物(243mg，99％产率)，
所述标题化合物不进一步纯化而使用。
LRMS(m/z)∶316(M+1)+.
中间体73
反-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)--基)丙基甲磺酸酯(中间体72，210mg，0.67mmol)的DMF(2mL)溶液中加入反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5，234mg，0.67mmol)、碘化钠(250mg，1.67mmol)和DIEA(174μL，1.00mmol)，将所述混合物在60℃下搅拌3小时。将所述反应混合物蒸干，将固体剩余物重新悬浮于CH2Cl2/己烷混合物(20mL的1/1混合物)中，悬浮液通过过滤。在减压下除去溶剂，所得到的呈褐色的残余物通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2/EtOH的混合物(梯度为0至10％的EtOH)洗脱进行纯化以获得为黄色油状物的标题化合物(231mg，55％产率(90％HPLC纯度))。
LRMS(m/z)∶571(M+1)+。
中间体74
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体10的合成所描述的实验过程，从反-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体73，230mg，0.40mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的，148mg，0.44mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(270mg，1.27mmol)出发，以淡黄色固体的形式(2104mg，59％产率)获得。所获得的粗品通过柱色谱法在硅胶上纯化，用CHCl3∶EtOH的混合物(从0至50％的EtOH)洗脱。
LRMS(m/z)∶890(M+1)+.
实施例11
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1中的合成所描述的实验过程，从反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体74，200mg，0.22mmol)和三乙胺三氢氟化物(150μL，0.92mmol)出发，以淡黄色固体的形式(149mg，81％产率)获得。
LRMS(m/z)∶775(M+1)+.
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.11(d，J＝10.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.46(dt，J＝3.8，1.9Hz，1H)，7.31(dt，J＝18.2，9.1Hz，2H)，7.10-7.02(m，3H)，7.00-6.94(m，3H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.45(d，J＝9.9Hz，1H)，5.11(bs，1H)，4.68(bs，1H)，3.93(bs，3H)，3.84(s，2H)，2.72(d，J＝7.0Hz，2H)，2.44(s，2H)，2.14(s，3H)，1.91(s，2H)，1.72(dd，J＝15.0，7.1Hz，4H)，1.37(dd，J＝19.6，10.5Hz，4H).
中间体75
4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-羟基苯甲酸(5.0g，32.6mmol)逐滴加入至0℃的1.25M HCl的MeOH(100mL)的溶液和MeOH(100mL)中。在5分钟的最终加入之后，使所述混合物升至室温并搅拌过夜。所述反应的HPLC监测示出了剩余的起始物质，将所述混合物在环境温度下搅拌48小时。然后再减压下除去溶剂，剩余物用饱和的碳酸氢盐水溶液处理，水相用AcOEt萃取(2x)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥，获得为晶状固体的标题化合物(5.37g，97％产率)。
LRMS(m/z)∶168(M+1)+.
中间体76
2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-羧酸甲酯
向4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(中间体75，1.06g，6.34mmol)的THF(13.5mL)溶液中加入羰基二咪唑(1.88g，11.6mmol)，并将所述反应混合物加热至回流温度，持续1天。这段时间之后，除去溶剂，剩余物在CH2Cl2和1N HCl水溶液中分配。有机相用1N HCl水溶液(2x)和水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以获得为白色固体的标题化合物(870mg，79％纯度，56％产率)。粗品不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶194(M+1)+。
中间体77
6-(羟基甲基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在氩气气氛和0℃下，向2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(865mg，79％纯度，3.51mmol)的THF(15mL)溶液中分批加入氢化铝锂(400mg，10.5mmol)以使内部温度维持在5℃以下。在最后一次加入后，使所述浓稠悬浮液升至室温并搅拌1.5小时。然后逐滴加入水(0.4mL)，再然后加入4N氢氧化钠(0.4mL)和水(1.2mL)。过滤所述混合物，固体剩余物用EtOH洗涤。将醇相浓缩至干燥，所获得的棕色固体通过反相柱色谱法在C18改性硅胶上用水∶MeOH洗脱(从0至100％的MeOH)进行纯化以获得纯净的标题化合物的级分(148mg，26％产率)。
LRMS(m/z)∶166(M+1)+.
中间体78
6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
向6-(羟基甲基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(中间体77，330mg，2.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入咪唑(203mg，2.98mmol)，将反应冷却至0℃，然后逐滴加入叔丁基氯二苯基硅烷(0.52mL，2.0mmol)。加入后，就使所述反应升至室温并维持搅拌16小时。向所述反应混合物中加入水和CH2Cl2(各40mL)，分离各相。水相用CH2Cl2(50mLx2)萃取，所得到的有机萃取液用水(2×50mL)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所获得的棕色油状物通过柱色谱法在硅胶上用己烷∶Et2O(从0至100％的Et2O)洗脱进行纯化以获得为浅褐色固体的标题化合物(437mg，54％产率)。
LRMS(m/z)∶404(M+1)+。
中间体79
6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-羟基乙基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
向6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(中间体78，218mg，0.54mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(232mg，1.68mmol)和2-溴乙醇(60μL，0.85mmol)并在四个小时内在120℃下将所述反应混合物置于密封的容器中。向所述混合物中加入CH2Cl2，滤出固体并将固体用CH2Cl2洗涤。所得到的滤液用水和盐水洗涤，有机相通过分相器膜过滤以除去剩余的水。粗品油状物通过柱色谱法在硅胶上使用己烷∶Et2O作为洗脱液(从0至100％的Et2O)纯化以获得为白色固体的标题化合物(107mg，44％产率)。
LRMS(m/z)∶448(M+1)+。
中间体80
2-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基甲磺酸酯
依照对于中间体72的合成所描述的实验过程，从6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-羟基乙基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(中间体79，107mg，0.24mmol)、Et3N(50μL，0.34mmol)和甲磺酰氯(26μL，0.34mmol)出发，以无色油状物的形式(139mg，90％HPLC纯度，99％产率)获得。粗品不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶526(M+1)+。
中间体81
反-4-[{2-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体73的合成所描述的实验过程，从2-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基甲磺酸酯(中间体80，139mg，0.24mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5，95mg，0.27mmol)、碘化钠(75mg，0.50mmol)和DIEA(65μL，0.37mmol)出发，以固体的形式(92mg，88％HPLC纯度，44％产率)获得。粗品通过柱色谱法在硅胶上用己烷∶Et2O(从0至100％的Et2O)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶781(M+1)+。
中间体82
反-4-[{2-[6-(羟基甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-[{2-[6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体81，92mg，88％HPLC纯度，0.10mmol)的THF(1mL)溶液中加入三乙胺三氢氟化物(55μL，0.342mmol)，并将最终的溶液在环境温度下搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液和CHCl3并分离各相。水相用CHCl3(15mLx2)萃取，合并的有机萃取液通过分相器膜过滤并在减压下浓缩。固体剩余物通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2∶EtOH(从0至10％EtOH)洗脱进行纯化以得到为无色泡沫的标题化合物(40mg，70％产率)。
LRMS(m/z)∶543(M+1)+。
中间体83
反-4-[[2-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-[{2-[6-(羟基甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体82，40mg，0.07mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入Dess-Martin氧化试剂(45mg，0.11mmol)并将所述混合物搅拌40分钟。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠的饱和水溶液(各0.5mL)，并再维持搅拌10分钟。分离各相，水相用CH2Cl2(2x5mL)萃取。合并的有机萃取液通过分相器膜过滤并浓缩至干燥以获得为黄色油状物的标题化合物(63mg，60％HPLC纯度，100％产率)。粗品油状物不进一步纯化而使用其本身。
LRMS(m/z)∶541(M+1)+。
中间体84
反-4-[{2-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体10的合成所描述的合成过程，从反-4-[[2-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(-二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体83，63mg，60％HPLC纯度，0.07mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的，32mg，0.10mmol)、DIEA(21μL，0.12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(107mg，0.50mmol)出发，以黄色固体的形式(44mg，81％HPLC纯度，59％产率)获得。所获得的粗品通过柱色谱法在硅胶上用CHCl3∶EtOH的混合物(从0至50％的EtOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶859(M+1)+。
实施例12
反-4-[{2-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1的合成所描述的实验过程，从反-4-[{2-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}-甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体84，44mg，0.05mmol)和三乙胺三氢氟化物(40μL，0.25mmol)出发，以淡黄色固体的形式(29mg，72％产率)获得。
LRMS(m/z)∶745(M+1)+。
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.13(d，J＝9.8Hz，1H)，7.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.36(bs，2H)，7.23(bs，2H)，7.05(bs，3H)，7.01-6.85(m，3H)，6.48(d，J＝10.1Hz，1H)，5.14(bs，1H)，4.62(bs，1H)，3.86(d，J＝7.0Hz，2H)，2.70(d，J＝16.0Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.22(bs，2H)，1.91(bs，2H)，1.81(bs，2H)，1.49(bs，2H)，1.41-1.13(m，3H).
中间体85
3-(4-羟基丁基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛
依照对于中间体71的合成所描述的过程，从2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛(中间体7，180mg，1.10mmol)、4-溴丁-1-醇(255mg，1.67mmol)、碳酸钾(460mg，3.33mmol)和碘化钾(92mg，0.55mmol)出发，以固体的形式(120mg，76％HPLC纯度，35％产率)获得。所获得的粗品剩余物通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2∶EtOH(从0至5％的EtOH)洗脱进行纯化。
中间体86
4-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)--基)丁基甲磺酸酯
依照对于中间体72的合成所描述的实验过程，从3-(4-羟基丁基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛(中间体85，120mg，76％HPLC纯度，0.39mmol)、Et3N(145μL，1.05mmol)和甲磺酰氯(64μL，0.83mmol)出发，以无色油状物的形式(153mg，80％HPLC纯度，99％产率)获得。粗品不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶314(M+1)+。
中间体87
反-4-[[4-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁基](甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体73的合成所描述的实验过程，从4-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁基甲磺酸酯(中间体86，121mg，0.39mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(一-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5，137mg，0.39mmol)、碘化钠(145mg，0.97mmol)和DIEA(105μL，0.58mmol)出发，以固体的形式(93mg，42％产率)获得。粗品通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2∶MeOH(从0至100％的MeOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶569(M+1)+。
中间体88
反-4-[{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体10的合成所描述的实验过程，从反-4-[[4-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体87，90mg，0.16mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的，69mg，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(135mg，0.64mmol)出发，以固体的形式(80mg，62％HPLC纯度，35％产率)获得。所获得的粗品通过柱色谱法在硅胶上用CHCl3∶EtOH的混合物(从0至50％的EtOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶887(M+1)+.
实施例13
反-4-[{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1的合成所描述的实验过程，从反-4-[{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}-甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体88，79mg，HPLC纯度62％，0.06mmol)和三乙胺三氢氟化物(40μL，0.25mmol)出发，以淡黄色固体的形式(44mg，98％产率)获得。
LRMS(m/z)∶773(M+1)+。
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.30(d，J＝9.9Hz，1H)，7.65(bs，2H)，7.49(s，1H)，7.44-7.28(m，2H)，7.24(dd，J＝8.1，4.6Hz，3H)，7.18-7.03(m，3H)，6.64(d，J＝9.9Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.29-5.18(m，1H)，4.85(s，1H)，3.97(d，J＝7.3Hz，4H)，2.85(s，3H)，2.54(d，J＝7.1Hz，4H)，2.28(d，J＝5.4Hz，2H)，2.08(bs，2H)，1.85(bs，4H)，1.66-1.40(m，4H).
中间体89
反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]乙基}氨基)甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体10的合成所描述的实验过程，从反-4-[[3-(5-甲酰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体16，46mg，0.08mmol)、N-[5-[(R)-2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-2-羟基苯基甲酰胺乙酸酯(根据WO2007127297中实施例3的制备所制备的，33mg，0.09mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(605mg，0.28mmol)出发，以固体的形式(56mg，71％HPLC纯度，56％产率)获得。所获得的粗品通过柱色谱法在硅胶上用CHCl3∶EtOH的混合物(从0至50％的EtOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶848(M+1)+。
实施例14
反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(乙酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1的合成所描述的实验过程，从反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]乙基}氨基)甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(56mg，71％HPLC纯度，0.05mmol)和三乙胺三氢氟化物(30μL，0.19mmol)出发，以淡黄色固体的形式获得。
LRMS(m/z)∶734(M+1)+。
1H NMR(300MHz，dmso)δ9.53(s，1H)，8.24(d，J＝6.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.22(bs，2H)，7.09-6.71(m，6H)，4.65(bs，1H)，4.54(bs，1H)，3.74(d，J＝6.7Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.40-2.3(m，3H)，2.07(bs，4H)，1.87(d，J＝4.9Hz，2H)，1.67(bs，4H)，1.32b(s，4H).
中间体90
3-(3-羟基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛
依照对于中间体71的合成所描述的实验过程，从2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛(中间体7，245mg，1.50mmol)、3-溴丙-1-醇(190μL，2.11mmol)、碳酸钾(620mg，4.50mmol)和碘化钾(125mg，0.75mmol)出发，以固体的形式(191mg，85％HPLC纯度，49％产率)获得。粗品剩余物通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2∶EtOH(从0至10％的EtOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶222(M+1)+.
中间体91
3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)--基)丙基甲磺酸酯
依照对于中间体72的合成所描述的实验过程，从3-(3-羟基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛(中间体90，190mg，HPLC纯度85％，0.85mmol)、Et3N(145μL，1.05mmol)和甲磺酰氯(75μL，0.97mmol)出发，以无色油状物(297mg，86％HPLC纯度，99％产率)的形式获得。粗品无需进一步纯化就用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶300(M+1)+。
中间体92
反-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯
依照对于中间体73的合成所描述的实验过程，从3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丙基甲磺酸酯(中间体91，297mg，0.99mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯(依据WO2011141180的中间体162的制备而制备的，349mg，0.99mmol)、碘化钠(372mg，2.48mmol)和DIEA(260μL，1.49mmol)出发，以固体的形式(298mg，54％产率)获得。粗品通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2∶EtOH(从0至100％的EtOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶555(M+1)+。
中间体93
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯
依照对于中间体10的合成所描述的实验步骤，从反-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯(中间体92，160mg，0.29mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的，135mg，0.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.94mmol)出发，以固体的形式(110mg，44％产率)获得。所获得的粗品通过柱色谱法在硅胶上用CHCl3∶CHCl3/MeOH/NH4OH(40/4/0.2)的混合物(从0至100％的CHCl3/MeOH/NH4OH(40/4/0.2))洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶874(M+1)+。
实施例15
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1的合成所描述的实验过程，从反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯(中间体93，110mg，0.13mmol)和三乙胺三氢氟化物(80μL，0.50mmol)出发，以淡黄色固体的形式获得。
LRMS(m/z)∶759(M+1)+.
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.13(d，J＝9.9Hz，1H)，7.40-7.23(m，4H)，7.20(s，1H)，7.13(bs，4H)，7.1-7.02(m，2H)，6.91(d，J＝8.1Hz，2H)，6.47(d，J＝9.9Hz，1H)，5.13(bs，1H)，4.55(t，J＝10.8Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，2.72(d，J＝5.8Hz，2H)，2.38(dd，J＝20.3，14.1Hz，2H)，2.27(bs，2H)，2.07(s，2H)，1.71(d，J＝16.8Hz，4H)，1.55(d，J＝10.9Hz，2H)，1.27(dd，J＝29.5，17.5Hz，2H)，1.03(bs，2H).
中间体94
反-4-[{3-[6-[({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]乙基}氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯
依照对于中间体10的合成所描述的实验过程，从反-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯(中间体92，135mg，0.24mmol)、N-[5-[(R)-2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-2-羟基苯基甲酰胺乙酸酯(依照WO2007127297中实施例3的制备所制备的，83mg，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(360mg，1.70mmol)出发，以固体形式(87mg，42％产率)获得。所获得的粗品通过柱色谱法在硅胶上用CHCl3∶CHCl3/MeOH/NH4OH(40/4/0.2)的混合物(从0至100％的CHCl3/MeOH/NH4OH(40/4/0.2))洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶850(M+1)+.
实施例16
反-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1的合成所描述的实验过程，从反-4-[{3-[6-[({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]乙基}氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯(中间体94，87mg，0.10mmol)和三乙胺三氢氟化物(66μL，0.41mmol)出发，以淡黄色固体形式获得。
LRMS(m/z)∶735(M+1)+.
1H NMR(300MHz，dmso)δ9.56(s，1H)，8.25(d，J＝1.9Hz，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38-7.22(m，2H)，7.19(bs，3H)，7.16-7.07(m，4H)，6.86(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.56(dd，J＝16.4，8.6Hz，1H)，3.78(dd，J＝16.7，9.6Hz，2H)，2.61(d，J＝6.0Hz，3H)，2.39(t，J＝6.5Hz，2H)，2.25(bs，4H)，2.08(bs，2H)，1.76(s，3H)，1.55(bs，2H)，1.25(bs，4H)，1.12-0.95(m，4H).
中间体95
4-[(3-羟基丙基)氨基]-3-硝基苄腈
经由注射器向4-氟-3-硝基苄腈(10g，0.06mol)的THF(50mL)溶液中分批加入3-氨基丙醇(5mL，0.07mol)，并将所述混合物在室温下搅拌。在反应1小时后，将粗品混合物蒸干，加入AcOEt(300mL)。有机层用碳酸氢钠水溶液(250mL4％的水溶液)洗涤，水相进一步用AcOE(2x100mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得为橙色固体的标题化合物(13.4g，99％产率)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶222(M+1)+.
中间体96
3-氨基-4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈
在氩气气氛下，向4-[(3-羟基丙基)氨基]-3-硝基苄腈(中间体95，13.4g，0.06mol)的EtOH(500mL)悬浮液中加入钯碳(350mg，3，3mmol的10％Pd/C)，并将所述混合物脱气。然后，加入H2直至内压力为20psi，将最终的悬浮液在室温下搅拌2.5小时。粗品通过Whatmann玻璃微纤维过滤器过滤，并在减压下除去溶剂以获得呈棕色固体的标题化合物(11.5g，95％产率)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶192(M+1)+。
中间体97
1-(3-羟基丙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲腈
在0℃下，向剧烈搅拌的3-氨基-4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈(中间体96，11.5g，0.06mol)的HCl水溶液(105mL的5N HCl溶液)的溶液中逐滴加入亚硝酸钠(6.2g，0.09mol)的水(47mL)溶液。在0℃下剧烈搅拌3.5小时后，加入水(200mL)，用AcOEt(3x150mL)萃取反应混合物，合并的有机萃取液用水(3×100mL)和盐水洗涤，将所得的有机相蒸干以获得呈棕色固体的标题化合物(10.8g，86％)，所述标题化合物不进一步纯化而使用。
LRMS(m/z)∶203(M+1)+。
中间体98
1-(3-羟基丙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲醛
向1-(3-羟基丙基)-1-1，2，3-苯并三唑-5-甲腈(中间体97，9.6g，47.5mmol)的甲酸水溶液(106mL的75％水溶液)的溶液中加入镍-铝合金(10.6g，0.12mol)。将所述混合物在75℃下搅拌过夜。通过过滤除去固体并在减压下除去溶剂。所获得的粗品用MeOH(415mL)处理并加入碳酸钾(49g，0.35mol)。在1小时后，将所述溶液用2N HCl酸化直至pH为中性，在减压下蒸发MeOH。将水目用CH2Cl2(3x200mL)萃取，所得的有机相用水(2x50mL)洗涤，干燥并在减压下蒸发以获得为固体的标题化合物(6.05g，60％产率)，所述标题化合物不进一步纯化而用于下一个步骤。
LRMS(m/z)∶206(M+1)+.
中间体99
3-(5-甲酰基-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙基甲磺酸酯
依照对于中间体72的合成所描述的实验过程，从1-(3-羟基丙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲醛(中间体98，500mg，2.44mmol)、Et3N(0.41mL，2.96mmol)和甲磺酰氯(0.19mL，2.45mmol)出发，以无色油状物的形式(701mg，99％产率)获得。所获得的粗品不进一步纯化而使用。
LRMS(m/z)∶284(M+1)+。
中间体100
反-4-[[3-(5-甲酰基-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙基](甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯
向反-4-(甲基氨基)环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯(WO2011/141180A1的中间体172，318mg，0.93mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碘化钠(355mg，2.37mmol)和DIEA(0.25mL，1.44mmol)。向该悬浮液中加入3-(5-甲酰基-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙基甲磺酸酯(中间体99，380mg，1.17mmol)的DMF(2mL)溶液，并将所述混合物在75℃下搅拌7小时。将所述反应混合物蒸干，固体剩余物重新悬浮于CHCl3(30mL)中并将所述悬浮液通过过滤。在减压下除去溶剂，所得的黄色固体通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2/EtOH的混合物(梯度为从0至100％的EtOH)洗脱进行纯化以获得为黄色固体的标题化合物(473mg(70％HPLC纯度)，68％产率)。
LRMS(m/z)∶525(M+1)+。
中间体101
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯
依照对于中间体10的合成所描述的实验过程，从反-4-[[3-(5-甲酰基-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙基](甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯(中间体100，221mg，0.29mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的，120mg，0.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(560mg，2.64mmol)出发，以固体的形式(144mg，35％产率(60％HPLC纯度))获得。所获得的粗品通过柱色谱法在硅胶上用己烷∶Et2O∶EtOH的混合物(从0至100％的Et2O，然后从0至100％的EtOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶843(M+1)+。
实施例17
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1的合成所描述的实验过程，从反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}-甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯(中间体101，144mg，60％纯度，0.1mmol)和三乙胺三氢氟化物(65μL，0.41mmol)出发，以淡黄色固体的形式(80mg，92％产率)获得。
LRMS(m/z)∶729(M+1)+。
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.09(d，J＝10.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.07(bs，2H)，7.00-6.85(m，2H)，6.44(d，J＝10.0Hz，1H)，5.95(bs，1H)，5.17(bs，1H)，4.71(bs，2H)，4.56(bs，2H)，4.06(bs，2H)，2.88-2.60(m，3H)，2.47-2.28(m，2H)，2.16(bs，2H)，2.06(bs，2H)，1.91(bs，2H)，1.86-1.73(m，2H)，1.67(bs，4H)，1.5-1.39(m，8H).
中间体102
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯
依照对于中间体10的合成所描述的实验过程，从反-4-[[3-(5-甲酰基-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)丙基](甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基-(羟基)2-噻吩基乙酸酯(中间体100，100mg，0.19mmol)、8-[(R)-2-氨基-1-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-乙基-5-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(依照WO2008149110中的中间体65所制备的，60mg，0.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(209mg，0.99mmol)出发，以固体的形式(97mg，47％产率(HPLC纯度66％))获得。所获得的粗品通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2∶EtOH的混合物(从0至50％的EtOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶848(M+1)+。
实施例18
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1的合成所描述的实验过程，从反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯(中间体102，97mg，66％纯度，0.08mmol)和三乙胺三氢氟化物(50μL，0.31mmol)出发，以淡黄色固体的形式(47mg，81％产率)获得。
LRMS(m/z)∶729(M+1)+。
1H NMR(300MHz，dmso)δ9.99(bs，1H)，7.98(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.38(d，J＝4.9Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.96(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.93(bs，1H)，4.71(bs2H)，4.57(bs，2H)，4.43(t，J＝9.0Hz，2H)，3.98(bs，2H)，2.77-2.53(m，2H)，2.39(s，3H)，2.10(bs，2H)，2.02(bs，4H)，1.97-1.60(m，4H)，1.60-1.15(m，8H)，1.10(d，J＝6.9Hz，2H).
中间体103
3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛
向2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛(中间体7，300mg，1.84mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(633mg，4.58mmol)和(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.47mL，2.03mmol)并将所得的混合物加热至75℃。一旦起始物质完全消失(约16小时)，就在减压下除去溶剂，固体剩余物用CH2Cl2处理并搅拌5分钟。通过过滤所述悬浮液并将固体剩余物用额外的CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩至干燥，粗品通过柱色谱法在硅胶上用己烷∶Et2O(从0至32％的Et2O)洗脱进行纯化以获得为白色固体(550mg，89％产率)的标题化合物。
LRMS(m/z)∶336(M+1)+。
中间体104
3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在氩气气氛和0℃下，将甲氧基甲基三苯基氯化膦(1，2g，3.5mmol)的THF(7mL)溶液用六甲基二硅氨基锂(3.5mL的1M甲苯溶液，3.5mmol)处理，并将所述混合物在该温度下搅拌30分钟。然后，加入3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛(中间体103，468mg，1.4mmol)的THF(4mL)溶液，并在室温下维持搅拌14小时。加入氯化铵饱和水溶液和AcOEt(各30mL)并维持搅拌5分钟。加入水(10mL)并分层，水相用AcOEt(3x40mL)萃取。所得的有机相用水和盐水洗涤(各60mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干。所得的油状物通过柱色谱法在硅胶上用己烷∶Et2O(从0至100％的Et2O)洗脱进行纯化以获得为无色油状物的标题化合物(432mg的1∶1E∶Z混合物，85％产率)。
LRMS(m/z)∶364(M+1)+。
中间体105
3-(3-羟基丙基)-6-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
向TBAF的溶液(1.15mL的1MTHF溶液，1.15mmol)中逐滴加入冰AcOH(0.2mL)，并将最终的混合物加入到3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(中间体104，378mg，1.04mmol)的THF(1mL)溶液中。将所述反应混合物在室温下搅拌14小时。加入氯化铵的饱和水溶液(10mL)、水(10mL)和Et2O(20mL)。分离水相并将水相进一步用Et2O(4x30mL)萃取，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。剩余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷∶Et2O(从0至100％的Et2O)洗脱进行纯化以获得为无色油状物的标题化合物(228mg的1∶1E/Z混合物，88％产率)。
LRMS(m/z)∶250(M+1)+。
中间体106
3-[6-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基甲磺酸酯
依照对于中间体100的合成所描述的实验过程，从3-(3-羟基丙基)-6-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(中间体105，254mg，1.02mmol)、甲磺酰氯(80μL，1.03mmol)和Et3N(160μL，1.15mmol)出发，以无色油状物的形式(356mg的1∶1E/Z混合物(92％HPLC纯度)，98％产率)获得。
LRMS(m/z)∶328(M+1)+。
中间体107
反-4-[{3-[6-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(一-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体101的合成所描述的实验过程，从反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体5，315mg，0.9mmol)、
3-[6-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基甲磺酸酯(中间体106，356mg，1.0mmol)、碘化钠(290mg，1.93mmol)和DIEA(0.24mL，1.38mmol)出发，以呈褐色的油状物的形式(500mg的1∶1E/Z混合物(90％HPLC纯度)，86％产率)获得。粗品通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2/EtOH的混合物(从0至100％的EtOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶583(M+1)+。
中间体108
反-4-(甲基{3-[2-氧代-6-(2-氧代乙基)-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-[{3-[6-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体107，500mg，0.86mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入HCl溶液(0.45mL在二氧环杂己烷中的4M溶液，1.8mmol)，并将所述混合物搅拌1小时。加入碳酸氢钠水溶液，水层用CH2Cl2(3x30mL)萃取。将所得的有机相用水和盐水洗涤(各30mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得为呈棕色的油状物的标题化合物(545mg(HPLC纯度90％，100％产率)。粗品不进一步纯化而立即使用。
LRMS(m/z)∶542(M+18)+，556(M+32)+。
中间体109
反-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-(甲基{3-[2-氧代-6-(2-氧代乙基)-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体108，487mg，0.86mmol)的二氯乙烷(8mL)溶液中加入5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的，347mg，0.88mmol)。将悬浮液搅拌10分钟，加入氰基硼氢化钠(145mg，2.31mmol)。还向所述反应混合物中加入几滴MeOH并保持搅拌18小时。加入氯仿和碳酸氢钠饱和水溶液，分离各相，剩余的不溶性固体留在烧瓶中。将水相用氯仿(3x50mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得棕色的固体剩余物。将不溶性固体溶于MeOH并与所述固体剩余物合并，并首先将所述混合物通过柱色谱法在硅胶上用氯仿∶EtOH(从0至100％EtOH)洗脱进行纯化，然后通过反相柱色谱法在C18改性硅胶上用水∶MeOH(从0至100％的MeOH)洗脱进行纯化以获得为淡黄色固体的标题化合物(170mg，22％产率)。
LRMS(m/z)∶888(M+1)+。
实施例19
反-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1的合成所描述的实验过程，从反-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体109，100mg，纯度70％，0.08mmol)和三乙胺三氢氟化物(55μL，0.34mmol)出发，以浅黄色固体的形式(67mg，85％产率)获得。
LRMS(m/z)∶812(M+1)+。
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.16(d，J＝10.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.0，1.2Hz，2H)，7.26-7.12(m，3H)，7.10-7.02(m，3H)，7.00-6.82(m，3H)，6.50(d，J＝9.9Hz，1H)，5.10(s，1H)，4.66(bs，2H)，3.81(bs，2H)，2.9-2.5(m，2H)，2.43(bs，2H)，2.11(s，3H)，1.90(bs，2H)，1.79(bs，4H)，1.65(bs，4H)，1.35(bs，4H).
中间体110
[4-(2-氧代丙基)苯氧基]乙酸乙酯
在氩气气氛下在封管中将1-(4-羟基苯基)丙-2-酮(500mg，3.33mmol)、2-溴乙酸乙酯(0.37mL，3.34mmol)和碳酸钾(575mg，4.16mmol)溶于乙腈(7mL)。将所述反应混合物加热至90℃，持续3.5小时。过滤固体并将固体用额外的乙腈洗涤，滤液在减压下浓缩以获得标题化合物(790mg，100％产率)。
LRMS(m/z)∶237(M+1)+。
中间体111
[4-(2-氧代丙基)苯氧基]乙酸
向[4-(2-氧代丙基)苯氧基]乙酸乙酯(中间体110，786mg，3.33mmol)的THF(24mL)溶液中加入水(12mL)，并将所述混合物搅拌10分钟。然后，加入氢氧化锂一水合物(420mg，10.01mmol)并在室温下继续搅拌3.5小时。从所述反应混合物中蒸发掉THF，并加入水(25mL)。所述溶液用5N HCl酸化直至pH为2，水相用CH2Cl2(3x30mL)萃取。将所得的有机萃取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得标题化合物(392mg，57％产率)。
LRMS(m/z)∶209(M+1)+。
中间体112
反-4-{甲基[2-({[4-(2-氧代丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
向反-4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体49，266mg，0.57mmol)的DMF(9mL)溶液中加入[4-(2-氧代丙基)苯氧基]乙酸(中间体111，131mg，0.63mmol)、DIEA(0.4mL，2.3mmol)和HATU(430mg，1，13mmol)，并在氩气气氛下将反应混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂并向固体剩余物中加入水。水相用AcOEt(2x50mL)萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。所获得的剩余物通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2∶EtOH的混合物(从0至10％的EtOH)洗脱进行纯化以获得标题化合物(281mg，85％产率)。
LRMS(m/z)∶585(M+1)+.
中间体113
反-4-[[2-({[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯
依照对于中间体10的合成所描述的实验过程，仅使用MeOH(4mL)作为溶剂，从反-4-{甲基[2-({[4-(2-氧代丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体112，280mg，0.48mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(依照US20060035931中的制备例8所制备的，205mg，0.52mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(325mg，1.53mmol)出发，以固体的形式(137mg，32％产率)获得。所获得的粗品通过柱色谱法在硅胶上用CH2Cl2∶EtOH的混合物(从0至90％的EtOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶843(M+1)+。
实施例20
反-4-{[2-({2-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物
依照对于实施例1的合成所描述的实验过程，从反-4-[[2-({[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]-氨基}丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯(中间体113，135mg，0.15mmol)和三乙胺三氢氟化物(60μL，0.38mmol)出发，以浅黄色固体的形式(967mg，78％产率)获得。
LRMS(m/z)∶812(M+1)+。
1H NMR(300MHz，cd3od)δ8.33(t，J＝9.9Hz，1H)，7.35(bs，2H)，7.32-7.15(m，2H)，7.10(bs，3H)，6.99(d，J＝23.2Hz，4H)，6.67(d，J＝9.9Hz，1H)，5.37(bs，1H)，4.83(bs，2H)，4.52(bs，2H)，3.59(bs，2H)，3.48(bs，2H)，3.27-2.99(m，5H)，2.80-2.59(m，3H)，2.06(bs，4H)，1.69-1.39(m，4H)，1.33-1.14(m，2H)。
实施例21
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]-环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯
依照对于中间体113的合成所描述的试验过程，从反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯(中间体101，151mg，纯度70％，0.2mmol)、7-[(1R)-2-氨基-1-羟基乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮，乙酸盐(依照专利WO2009/098448中实施例1的步骤d所制备的，49mg，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)出发，以无色泡沫(8mg，6％产率)的形式获得。反应混合物通过反相柱色谱法在C18改性硅胶上用水∶MeOH(从0至100％的MeOH)洗脱进行纯化。
LRMS(m/z)∶729(M+1)+。
1H NMR(300MHz，dmso)δ7.90(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.05(s，1H)，6.95(d，J＝3.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，5.91(bs，1H)，5.44(bs，2H)，4.62(bs，3H)，4.57(bs，2H)，3.87(bs，1H)，2.68(bs，2H)，2.37(s，3H)，2.12(bs，2H)，1.96(bs，3H)，1.78(bs，1H)，1.59(bs，2H)，1.31(bs，12H).
生物学试验
试验1：人类肾上腺素能β1及β2受体结合测试
对人类肾上腺素能β1及β2受体的结合的研究使用由过度表达的Sf9细胞制备的市售膜(Perkin Elmer)。将在测试缓冲液(75mMTris/HCl，含有12.5mM MgC12及2mM EDTA，pH＝7.4)中膜悬浮液(β1为16μg/孔、β2为5μg/孔)，在之前已经用含0.3％PEI(Sigma)的测试缓冲液处理过的GFC Multiscreen96孔板(Millipore)中，用对β1及β2受体分别为0.14或0.6nM的3H-CGP12177(Amersham)孵育，最终体积为250μl。在1μM的心得安(propanolol)的存在下，测量非特异性结合。于室温下且在温和摇动下继续孵育60分钟。结合反应通过过滤并用2.5体积的Tris/HCl50mM pH＝7.4冲洗来终止。各测试化合物对受体的亲和力通过使用十个不同的浓度来测定，一式两份进行。使用购自IDBS的Activity Base软件和四个参数-log方程来计算IC50。
试验2：人类毒蕈碱M1，M2，M3，M4及M5受体结合测试
对人类毒蕈碱M1、M2、M3、M4及M5受体的结合的研究使用由CHO-K1细胞制备的市售膜(Perkin Elmer)来进行。在96聚丙烯孔板中进行放射性配体结合实验，总体积为200μl。除了溶解于DMSO100％的化合物外，其余所有试剂均溶解于测试结合缓冲液(含钙和镁的PBS，SIGMA)。在1μM的阿托品的存在下，测量非特异性结合(NSB)。[3H]-NMS用作放射性配体，对于M2，M3及M5，其浓度为1nM，对于M1及M4，其浓度为0.3nM。[3H]-NMS及拮抗剂用膜孵育，所述膜分另以8.1μg/孔、10μg/孔、4.9μg/孔、4.5μg/孔及4.9μg/孔的浓度表达人类毒蕈碱受体M1、M2、M3、M4及M5。
在温和摇动下孵育2小时后，将150μl的反应混合物在1小时内转移到含有0.05％PEI(Sigma)的96GF/C滤板(Millipore)，该滤板事先已经用洗涤缓冲液(Tris50mM；NaCl100mM；pH：7.4)处理过。结合的和游离的[3H]-NMS在购自Millipore的多支管中通过快速真空过滤而分离，并用冰冷的洗涤缓冲液洗涤四次。干燥30分钟后，将30μl的OPTIPHASE Supermix加入各孔中，且使用Microbeta微板闪烁计数器来量化放射性。
各测试化合物对受体的亲和力通过使用十种不同的浓度测定，一式两份进行。使用购自IDBS的Activity Base软件和四个参数-log方程来计算IC50。
药物组合物
意图用于医药用途的本发明的化合物可以晶体或无定形产物或其混合物的形式给药。其可例如通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法作为固体栓(solid plug)、粉末剂或膜剂而获得。微波或射频干燥可用于此目的。
本发明的药物组合物包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
如本文使用的，术语药物组合物是指一种或多种本文所述的化合物或其生理学上/药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、异构体、同位素衍生物、多晶型物或其前药与其他化学组分--例如生理学上/药学上可接受的载体和赋形剂--的混合物。药物组合物的目的在于促进化合物给药至生物体。
如本文使用的，生理学上/药学上可接受的稀释剂或载体是指不会对生物体产生显著刺激且不会消除所给予的化合物的生物学活性和特性的载体或稀释剂。
药学上可接受的赋形剂是指加入到药物组合物中以进一步有助于化合物的给药的惰性物质。
本发明还提供包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体连同一种或多种其他治疗剂(如之前所描述的那些)的药物组合物，其用于治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性均相关的病理学病症或疾病。
本发明还涉及用于治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性均相关的病理学病症或疾病的本发明药物组合物，具体地，其中所述病理学病症或疾病选自肺病(如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、泌尿疾病(如尿失禁)、以及胃肠疾病(如肠易激综合症或痉挛性结肠炎)。
本发明还提供一种治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性均相关的病理学病症或疾病的方法，具体地，其中所述病理学病症或疾病选自肺病(如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、泌尿疾病(如尿失禁)、以及胃肠疾病(如肠易激综合症或痉挛性结肠炎)，所述方法包括给予治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明还提供药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或氘化衍生物以及药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)。所述活性成分可占所述组合物的0.001重量％至99重量％、优选0.01重量％至90重量％，这取决于制剂的性质以及在施用前是否进行进一步稀释。组合物优选制成适于口服、吸入、局部、经鼻、直肠、经皮或注射给药的形式。
适用于递送本发明化合物的药物组合物以及其制备方法对本领域技术人员是显而易见的。所述组合物以及其制备方法可见于例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2001。
与活性化合物或所述化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂自身是已知的且实际所用的赋形剂尤其取决于给予组合物的预定方法。赋形剂的实例包括(不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖以及各类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
适用于本发明化合物的制剂的其他载体可见于Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2001；或见于Handbook of PharmaceuticalExcipients，第6版，Pharmaceutical Press and American PharmacistsAssociation出版，2009。
i)口服给药
本发明的化合物可以口服给药(经口给药；经口(per os，拉丁文))。口服给药包括吞咽，使得所述化合物从肠吸收，经由门脉循环递送至肝(肝首过代谢)并最终进入胃肠(GI)道。
用于口服给药的组合物可以采用以下形式：片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊剂、吸入型气雾剂、吸入型溶液剂、干粉吸入剂或液体制剂(例如混合物、溶液剂、酏剂、糖浆剂或悬浮剂)，所有剂型均含有本发明的化合物；这种制剂可通过本领域熟知的方法来制备。活性成分还可以作为大丸剂(bolus)、舐剂(electuary)或糊剂存在。
当所述组合物为片剂形式时，可使用常规用于制备固体制剂的任何药物载体。此类载体的实例包括硬脂酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。
片剂可任选地与一种或多种辅助成分一起通过压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式(例如粉末剂或颗粒剂)的活性成分压制来制备，所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂(lubiricating)、表面活性剂或分散剂混合。
模制片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模制来制备。所述片剂可任选地进行包衣或刻痕，并可进行配制以提供缓慢或控制地释放其中的活性成分。
对于片剂剂型，取决于剂量，药物可组成剂型的1重量％至80重量％，更通常地组成剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉以及海藻酸钠。崩解剂通常占剂型的1重量％至25重量％、优选5重量％至20重量％。
粘合剂通常用于赋予片剂制剂以黏着性质。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然和合成的胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉以及二水合磷酸氢钙。片剂还可任选包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠以及聚山梨醇酯80，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石。如果存在，表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂的量通常为片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常以片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％的量存在。其他常规成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂以及掩味剂。
示例性的片剂含有最高达约80重量％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂，以及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。片剂混合物可通过直接压制或通过轧辊来压制形成片剂。或者，片剂混合物或混合物的部分可在制片前湿法制粒、干法制粒或熔融法制粒、熔融凝结或挤压。最终制剂可包含一层或多层且可被包衣或不包衣；或囊封。
片剂的配制详细讨论于“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷”，H.Lieberman和L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，1980中。
当组合物为胶囊的形式时，任何常规的囊封(encapsulation)均适合，例如在硬明胶胶囊中使用上述载体。当组合物为软明胶胶囊形式时，可考虑任何通常用于制备分散剂或悬浮剂的药物载体(例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油类)并将其纳入软明胶胶囊中。
用于口服给药的固体制剂可配制为速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放以及程序释放。
液体制剂包括悬浮剂、溶液剂、糖浆剂及酏剂。此类制剂可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂且通常包括载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油)，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。溶液剂可以为活性化合物的可溶性盐或其他衍生物与例如蔗糖结合以形成糖浆的水溶液。悬浮液可以包括不溶性的本发明的活性化合物或其药学上可接受的盐以及水，连同悬浮剂或矫味剂。液体制剂还可以通过复原例如小药袋(sachet)中的固体而制备。
ii)口腔粘膜给药
本发明的化合物还可经由口腔粘膜给予。在口腔粘膜腔内，药物的递送分成三类：(a)舌下递送，其通过口腔底部的粘膜来进行药物的全身递送；(b)颊内递送，其是通过颊内的粘膜(颊粘膜)进行的药物给药；(c)局部递送，其是递送到口腔的药物递送。经由口腔粘膜给予的药物产品可以使用粘膜粘着剂、速溶片剂和固体锭剂制剂进行设计，其用一种或多种粘膜粘着性(生物粘着性)聚合物(例如羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚异丁烯或聚异丙烯)；和口腔粘膜渗透增强剂(例如丁醇、丁酸、心得安、月桂基硫酸钠和其他)进行配制。
iii)吸入给药
本发明的化合物还可通过吸入给药，通常为干粉吸入器中的干粉形式(或者单独地、作为混合物，例如与乳糖的干燥混合物，或者为混合组分颗粒，例如与磷脂(如卵磷脂)混合)或作为来自加压容器、泵、喷洒器、雾化器(优选使用电流体驱动以产生细雾的雾化器)或喷雾器中的气溶胶喷雾，其使用或不使用合适的推进剂，例如，1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
通过吸入局部递送至肺的干粉组合物可以例如明胶的胶囊或药剂盒或例如层压铝箔的泡罩(blister)的形式呈现，用于吸入器或吹入器。制剂通常含有用于吸入本发明的化合物和合适的粉末基质(载体物质)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。优选使用乳糖。每个胶囊或药剂盒通常可以含有0.0001-10mg，更优选0.001-2mg的活性成分或等量的其药学上可接受的盐。或者，可以仅存在活性成分而没有赋形剂。
制剂的包装可以适于单位剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况下，制剂可预先计量或在使用时计量。因此，干粉吸入器分为三类：(a)单一剂量、(b)多单位剂量和(c)多剂量装置。
对于第一类吸入器，制造商将单一剂量称量至多个小容器内，所述小容器主要是硬明胶胶囊。必须将胶囊从一个单独的盒子或容器中取出并插入到吸入器的接受区域内。接着，必须用针或切刀打开或刺穿胶囊，目的是使部分吸入空气流穿过胶囊以夹带粉末或者通过这些孔利用在吸入过程中的离心力将粉末从胶囊中排出。在吸入后，必须将已排空的胶囊从吸入器再次移除。在大部分情况下，插入和移除胶囊需要将吸入器拆开，此操作对于一些患者而言可能是困难的而且繁重的。
与硬明胶胶囊应用于吸入粉末有关的其他缺陷为：(a)保护免于从周围空气中吸收水分的能力弱，(b)在胶囊已经预先暴露于极端相对湿度后打开或穿孔的问题，这会引起破裂或凹痕(indenture)，和(c)可能吸入胶囊碎片。此外，已报道，很多胶囊吸入器都存在排出不完全的问题(例如Nielsen et al，1997)。
一些胶囊吸入器具有仓匣，单个胶囊可由该仓匣转移到进行穿孔和排空操作的接收室内，如WO92/03175所述。其他胶囊吸入器具有多个旋转仓匣，仓匣带有多个可与空气导管对齐的胶囊腔室，用于剂量排出(例如WO91/02558和GB2242134)。这些胶囊吸入器包括类型为多单位剂量吸入器和泡罩吸入器，其在盘状物或带状物上具有数量有限的备用单位剂量。
与胶囊吸入器相比，泡罩吸入器提供了对药物的更好的防潮保护。通过刺穿封盖及发泡箔或通过剥除封盖箔就而获得粉末。当用发泡条状物替代盘状物时，剂量的数量可增加，但不便于病人更换已排空的条状物。因此，这种装置通常为具有纳入的剂量系统的抛弃式装置，该系统包括用于输送条状物和打开泡状袋的技术。
多剂量吸入器不包含预先测量数量的粉末制剂。多剂量吸入器包括较大的容器和必须由患者操作的剂量测量组件。所述容器带有多个通过体积排量与大部分粉末独立分离的剂量。存在多种剂量测量组件，包括可旋转的膜(例如EP0069715)或盘状物(例如GB2041763、EP0424790、DE4239402和EP0674533)，可旋转的圆柱体(例如EP0166294、GB2165159和WO92/09322)以及可旋转的锥台(frustum)(例如WO92/00771)，所有这些组件都具有必须由来自容器的粉末来填充的腔。其他多剂量装置具有测量滑块(例如US5201308和WO97/00703)或测量活塞，其具有局部凹槽或周边凹槽以将一定体积的粉末从容器移动到递送室或空气导管中(例如EP0505321、WO92/04068和WO92/04928)，或者测量滑块，例如(之前称为Novolizer SD2FL)，其描述于以下专利申请中：WO97/000703、WO03/000325和WO2006/008027。
对于多剂量吸入器装置而言，可再现的剂量测量是一个主要关注事项。
粉末制剂必须具有良好和稳定的流动性质，因为剂量测量杯或腔的填充主要受重力的影响。
对于再装载的单一剂量和多单位剂量的吸入器而言，剂量测量的精确度和再现性可由制造商来保证。另一方面，多剂量吸入器可含有更多数量的剂量，而装填剂量的处理次数通常更少。
由于多剂量装置中的吸入空气流通常径直穿过剂量测量腔，而且由于多剂量吸入器的笨重而坚固的剂量测量系统不能通过该吸入空气流来搅动，因此容易将粉末物质从腔内带走，而且在排出过程中仅获得极少的解附聚现象。
因此，需要独立的崩解部件。但是，实际上，崩解部件并非总是吸入器设计的一部分。由于多剂量装置中的高数量的剂量，必须使空气导管内壁和解附聚部件上的粉末粘着力最小，和/或必须可能对这些部件进行定期清洁，而不影响装置中的剩余剂量。某些多剂量吸入器具有抛弃式的药物容器，其可在已经服用规定数量的剂量后进行更换(例如WO97/000703)。对于此类具有抛弃式药品容器的半永久性多剂量吸入器而言，对防止药品累积的要求甚至更严格。
除了通过干粉吸入器施用外，本发明的组合物可以气溶胶给药，所述气溶胶经由推进剂气体操作或通过所谓的雾化器来操作，由此，药理学活性物质的溶液可在高压下喷射以获得可吸入颗粒的薄雾。这些雾化器的优势在于可完全免除使用推进剂气体。所述雾化器为其描述于例如，PCT专利申请WO91/14468和WO97/12687，其内容在此通过参引的方式引入。
通过吸入局部递送至肺的喷雾组合物可配制成例如水溶液或悬浮液或通过使用合适的液化推进剂由加压包装(例如，计量剂量吸乳器)递送的气溶胶。适于吸入的气溶胶组合物可为悬浮液或溶液并且通常含有活性成分和合适的推进剂，例如氟碳化物或含氢的氯氟碳化物或其混合物，尤其是氢氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他合适的气体也可以用作推进剂。
气溶胶组合物可以是无赋形剂的或者可以任选地含有本领域已知的其他制剂赋形剂，例如表面活性剂(例如油酸或卵磷脂)和共溶剂(例如乙醇)。加压制剂通常保存在用阀(例如计量阀)封闭的并与配有衔嘴(mouthpiece)的驱动器相匹配的筒(例如铝制筒)中。
通过吸入给药的药剂理想地具有受控的颗粒尺寸。对于吸入至支气管系统中的最佳颗粒尺寸通常为1-10μm，优选2-5μm。当吸入到达小气道时，尺寸大于20μm的颗粒通常太大。为了实现这些颗粒尺寸，生产的活性成分的颗粒可以通过常规手段，例如通过微粉化而减小尺寸。所需的级分可以通过空气分级或筛选而分离出来。优选地，所述颗粒是晶体。
实现具有微粉化粉末的大剂量再现性是困难的，这是因为微粉化粉末的流动性差并且极易于附聚。为了提高干粉组合物的功效，颗粒在吸入器中应较大，但是当被释放至呼吸道时其应较小。因此，通常使用赋形剂，例如乳糖或葡萄糖。在本发明中，赋形剂的颗粒尺寸通常大于吸入的药剂。当赋形剂为乳糖时，其通常以磨细的乳糖存在，优选为晶状α乳糖一水合物。
加压气溶胶组合物通常装入具有阀，尤其是计量阀的筒中。筒可以任选地用塑料材料包覆，所述塑料材料为例如WO96/32150中描述的氟碳聚合物。筒配有适合口腔递送的驱动器。
iv)鼻粘膜给药
本发明的化合物还可以经由鼻粘膜给予。用于鼻粘膜给药的常用组合物通常通过计量、雾化喷雾泵施用并且为在惰性介质(例如水)中任选地结合常规赋形剂(例如缓冲液、抗微生物剂、张度调节剂和粘度调节剂)的溶液或悬浮液形式。
v)肠胃外给药
本发明的化合物还可以直接给予至血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外给药的适宜方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于胃肠外给药的适宜装置包括针头(包括微针头)注射器、无针头注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选3至9的pH)，但是，对于一些应用，肠胃外制剂可更合适地制成无菌非水溶液或待与合适的介质(例如无菌、无热原的水)结合使用的干燥形式。
使用本领域技术人员公知的标准药物技术可以容易地在无菌条件下(例如，通过冻干法)实现肠胃外制剂的制备。用于制备肠胃外溶液的本发明的化合物的溶解度可以通过使用合适的制剂技术(例如加入溶解度增强剂)而增加。
用于肠胃外给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放以及程序释放。因此，本发明的化合物可配制成固体、半固体、触变液体以作为提供活性化合物的缓释的埋植储库给药。所述制剂的实例包括药物涂层支架和PGLA微球。
vi)局部给药
本发明的化合物还可以局部给药至皮肤或粘膜，即，经皮或透皮。用于该目的的常用制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、散布剂、敷剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、薄片剂、埋植物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。常用的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透增强剂；参见，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(October1999)。其他局部给药的方式包括通过电穿孔、离子导入、音波电透法、超音波导入法和微针或无针注射来递送。
用于局部给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放以及程序释放。
vii)直肠/阴道内给药
本发明的化合物可以经直肠或阴道给药，例如以栓剂、阴道栓剂或灌肠剂的形式给药。可可脂是传统的栓剂基质，但是可以使用各种不同的选择作为适合的栓剂。用于直肠/阴道内给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放以及程序释放。
viii)眼部给药
本发明的化合物还可以直接给药至眼或耳，其通常为在等渗、pH经调节的无菌生理盐水中的微粉化的悬浮液或溶液的滴剂形式。其他适于眼部和耳部给药的制剂包括软膏剂、可生物降解的{例如可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)和不可生物降解的(例如聚硅氧烷)植入物、薄片剂、透镜和微粒或小泡系统，例如囊泡或脂质体。聚合物(例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素))或杂多糖聚合物(例如结冷胶)可以与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起加入。此类制剂还可以通过离子导入法递送。
用于眼/耳部给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放以及程序释放。
ix)其他技术
本发明的化合物可以与可溶性大分子实体(例如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)结合以提高其溶解度、溶解速率、掩蔽口味、生物利用度和/或稳定性，用于任何上述给药方式。
给予的活性化合物的量将取决于被治疗的受试者、疾病或病症的严重程度、给药速率、对化合物的处理和处方医生的判断。然而，有效剂量通常为每天0.01-3000μg，更优选0.5-1000μg的活性成分或等量的其药学上可接受的盐。日剂量可以在每天一次或多次治疗，优选1至4次治疗中给予。
药物制剂可以以单位剂量形式方便地存在并且可以通过制药领域熟知的任何方法来制备。优选地，所述组合物以单位剂量形式存在，例如，片剂、胶囊剂或计量的气溶胶剂量，使得可以给予患者单一剂量。
本发明的活性物质组合物优选以借助于吸入器(尤其是干粉吸入器)递送的用于吸入的组合物的形式给药；然而，任何其他形式的经鼻、局部、肠胃外或口腔施用也是可能的。在本文中，吸入型组合物的施用实施了优选的施用形式之一，尤其是在阻塞性肺病的疗法中或用于哮喘的治疗中。
结合物
本发明的化合物还可与已知可有效治疗上文所述的疾病或病症的其他药物结合使用。例如，本发明的化合物可以与皮质类固醇和/或PDE4抑制剂结合。
因此，本发明的另一个实施方案为一种结合产品，其包括
(i)至少一种如上文所定义的化合物，和
(ii)一种或多种选自皮质类固醇和PDE4抑制剂的活性成分，
用于同时、单独或序贯地用于治疗人或动物体。
本发明的优选实施方案为上文所定义的结合产品，用于治疗或预防与β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性均相关的病理学病症、疾病和障碍，具体地，其中所述病理学病症或疾病选自肺病(如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、泌尿疾病(如尿失禁)以及胃肠疾病(如肠易激综合征或痉挛性结肠炎)；以及一种用于治疗患有与β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性均相关的病理学病症或疾病的受试者的的方法，具体地，其中所述病理学病症或疾病选自肺病(如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、泌尿疾病(如尿失禁)、以及肠胃病(如肠易激综合征或痉挛性结肠炎)；优选哮喘和慢性阻塞性肺病，所述方法包括给予所述受试者有效量的前文定义的结合产品。
如上所示，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、异构体、同位素衍生物、多晶型物或前药，也可与另外的治疗活性剂例如皮质类固醇和/或与PDE4抑制剂结合使用。
当然，每种活性物质达到治疗效果所需的量会随着具体的活性物质、给药途径、治疗的受试者和治疗的具体疾病或障碍而变化。
活性成分可以每天给予1至6次，这足以展现出所需的活性。优选地，每天给予活性成分一次或两次，最优选每天一次。
可与本发明的化合物结合的合适的皮质类固醇和糖皮质激素的实例为泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼松龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、醋酸地塞米松(dexamethasone acetate)、地塞米松塞帕塞勒特(dexamethasone cipecilate)、奈非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸卤泼尼松(halopredoneacetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯美松(beclomethasonedipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸曲安缩松(triamcinolone acetonide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、醋丙甲波尼松龙(methylprednisolone aceponate)、棕榈酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢化可的松(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、莫米松(mometasone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、泼尼松龙法呢酯(prednisolone farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RS-85095、CGP-13774、GW-250495、δ-可的松(deltacortisone)、NO-泼尼松龙(NO-prednisolone)、NO-布地奈德(NO-budesonide)、依替泼诺二氯醋酸酯(etiprednol dicloacetate)、QAE-397、7β-OH-EPIA、RPR-106541、丙酸地泼罗酮(deprodone propionate)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、泼尼松(prednisone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodiumphosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸酯(betamethasone17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、21-氯-11β-羟基-17α-[2-甲基硫烷基]乙酰氧基]-4-孕烯-3，20-二酮、去异丁酰基环索奈德(desisobutyrylciclesonide)、醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、波尼松龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)及丙丁酸氢化可的松(hydrocortisone probutate)、波尼松龙间磺基苯甲酸钠(prednisolone sodium metasulfobenzoate)和丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate)。
可与本发明的化合物结合的合适的PDE4抑制剂的实例为二马来酸苯酚群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、扎达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奥格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、ronomilast、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-(2-甲氧基乙基)-吡啶-2-(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3′-[3-(N-环丙基氨基甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷羧酸、MK-0873、CDC-801、GSK-356278、TA-7906、CP-80633、RPL-554、NIK-616、GPD-1116、D4396、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J2003，22(Suppl.45)：Abst2557)和在申请号为WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693、WO2005/123692和WO2010/069504的PCT专利申请中所要求保护的化合物。
根据本发明，尤其优选的结合产品包含本发明的化合物和治疗有效量的一种或多种其他治疗剂，所述治疗剂选自糠酸莫米松、环索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、倍他米松戊酸酯、丙酸氯倍他索、咯利普兰、罗氟司特、奥格司特、西洛司特、阿罗茶碱、阿普司特和替托司特。
因此，在本发明的一个方面，所述结合产品包括本发明的化合物和皮质类固醇。尤其优选的皮质类固醇是选自糠酸莫米松、环索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、倍他米松戊酸酯和丙酸氯倍他索的那些。
在本发明的另一方面，所述结合产品包括本发明的化合物和PDE4抑制剂。尤其优选的PDE4抑制剂是选自咯利普兰、罗氟司特、奥格司特、西洛司特和在申请号为WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693、WO2005/123692和WO2010/069504的PCT专利申请中要求保护的化合物的那些。所述结合产品还可以包括皮质类固醇，所述皮质类固醇选自糠酸莫米松、环索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松。
本发明的化合物和本发明的结合物可以用于治疗呼吸疾病、皮肤疾病和炎症疾病，其中可预期使用双重的β2肾上腺素能受体激动剂和抗毒蕈碱受体拮抗剂具有有益效果，所述疾病例如肺病(如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、泌尿疾病(如尿失禁)、以及胃肠病(如肠易激综合征或痉挛性结肠炎)；优选哮喘和慢性阻塞性肺病。
在结合产品中的各活性化合物可以在相同药物组合物中一起给予，或者在不同的组合物中通过相同或不同的途径单独、同时、伴随或序贯给予。
应理解，所有活性剂在同一时间或时间上非常靠近地给予。或者，可在早晨或这天的其他较晚时间给予一种或两种活性物质。或者在另一情况下，一天两次给予一种或两种活性物质，及一天一次给予其他活性物质，其可与一天两次剂量之一同时给予或单独给予。优选地，同一时间一起给予至少两种活性物质，更优选地，同一时间一起给予所有的活性物质。优选地，至少两种活性物质以混合物给予，更优选地，所有活性物质以混合物给予。
制剂实施例
制剂实施例1(口服悬浮剂)
成分 量
活性化合物 3mg
柠檬酸 0，5g
氯化钠 2，0g
对羟基苯甲酸甲酯 0，1g
砂糖 25g
山梨糖醇(70％溶液) 11g
黄原胶K 1，0g
调味剂 0，02g
染料 0，5mg
蒸馏水 补足至100mL
制剂实施例2(用于口服给药的硬明胶胶囊)
成分 量
活性化合物 1mg
乳糖 150mg
硬脂酸镁 3mg
制剂实施例3(用于吸入的明胶药剂盒)
成分 量
活性化合物(微粉化) 0，2mg
乳糖 25mg
制剂实施例4(用DPI吸入的制剂)
成分 量
活性化合物(微粉化) 15mg
乳糖 3000mg
制剂实施例5(用于MDI的制剂)
成分 量
活性化合物(微粉化的) 10g
1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷 补足至200ml

Claims (33)

1.式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氘化衍生物：
其中
·B是具有β2肾上腺素能结合活性的部分，
·R1和R2独立地选自氢原子和直链或支链的C1-4烷基基团，
·R3表示下式的基团：
其中：
○R4表示氢原子、羟基基团、羟基甲基基团或直链或支链的C1-4烷基基团，
○R5表示饱和或不饱和的C3-8环烷基基团、C5-6芳基基团、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团；(C1-4烷基)-(C5-6芳基)基团、(C1-4烷基)-(C3-8环烷基)基团或(C1-4烷基)-(含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基)基团，所述基团独立地被一个或多个取代基Ra任选地取代，
○R6表示C5-6芳基基团、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团、饱和或不饱和的C3-8环烷基基团、C1-8烷基基团、C2-8烯基基团、C2-8炔基基团、(C1-4烷基)-(C5-6芳基)基团、(C1-4烷基)-(C3-8环烷基)基团或(C1-4烷基)-(含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团)基团，所述基团独立地被一个或多个取代基Rb任选地取代，
○Ra和Rb独立地表示卤原子、羟基基团、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、-SH、C1-4烷硫基基团、硝基基团、氰基基团、-CO2R’、-NR'R”、-C(O)NR'R”、-N(R”’)C(O)-R’、-N(R”’)-C(O)NR’R”，其中R’、R”和R”’各自独立地表示氢原子或C1-4烷基基团，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3元至6元杂环。
○Q表示直连键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-、或-CH＝CH-，
○*表示R3与式(I)分子的剩余部分连接的点，
·A1和A2独立地选自C1-10亚烷基基团、C2-10亚烯基基团和C2-10亚炔基基团，其中所述基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤原子、羟基基团、直链或支链的C1-4烷基基团、直链或支链的C1-4烷氧基基团、C5-6芳基基团和C3-7环烷基基团，
·L1选自直连键、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CH2)qO-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-和-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc和Rd独立地选自氢原子和直链或支链的C1-4烷基基团，并且q具有0、1或2的值，
·G选自C3-10单环或双环的环烷基基团、C5-C14单环或双环的芳基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3元至14元饱和或不饱和的单环或双环杂环基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元至14元单环或双环杂芳基基团和由通过共价键在彼此间连接的两个单环环体系组成的双环环体系，其中所述单环环体系独立地选自C3-8环烷基基团、C5-C6芳基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3元至8元饱和或不饱和的杂环基基团和具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，其中所述环状基团独立地被一个或多个选自以下的取代基任选地取代：卤原子、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、羧基基团、氰基基团、硝基基团、羟基基团、氧代基团、三氟甲基基团和三氟甲氧基基团，
条件是当G是苯基基团时，L1不是选自以下的基团之一：直连键、-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-和-NH(CO)O-基团。
2.权利要求1的化合物，其中G选自C5-C6芳基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8元至10元饱和或不饱和的双环杂环基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8元至10元双环杂芳基基团和与选自以下的环体系相连的C5-C6芳基基团：C5-6芳基基团、C3-7环烷基基团和具有两个或三个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，其中所述环状基团独立地被一个或多个选自卤原子、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、氰基基团、硝基基团、羟基基团和氧代基团的取代基任选地取代，优选地，G选自苯基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的9元至10元不饱和双环杂环基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的9元至10元双环杂芳基基团，与选自以下的环体系相连的C5-C6芳基基团：C5-6芳基基团和具有两个或三个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，其中所述环状基团独立地被一个或两个选自卤原子、甲基基团、甲氧基基团、氰基基团、羟基基团和氧代基团的取代基任选地取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中L1选自直连键、-NRc-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRc(CO)(CH2)O-、-O(CH2)(CO)NRc-、-NRc(CO)NRd-和-CON坩S(O)2-，其中Rc和Rd独立地选自氢原子和甲基基团，优选地，L1选自直连键、-NH-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-NRc(CO)NRd-和-O(CH2)(C O)NRc-基团。
4.权利要求3的化合物，其中L1选自直连键、-NH-、-SO2-、-NH(CO)NH-和-O(CH2)(CO)NRc-，优选地，L1选自直连键和-O(CH2)(C O)NRc-基团。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中-G-L1-具有下式：
其中
-V、W和Z独立地选自-N-、-C-、-S-、-O-和-C(O)-
-Lx表示具有至少一个选自N、S和O的的杂原子的5元至6元杂芳基，或Lx表示-O-CH2-CO-NRc-，其中Rc表示氢原子或甲基基团。
-*表示与A2连接的点，和
-·表示与A1连接的点。
6.权利要求5的化合物，其中-G-L1-具有下式(IWa)：
其中V、W和Z如权利要求5所定义，优选地，Z是氮原子，V表示氮原子、氧原子、碳原子或硫原子，并且W表示氮原子、碳原子或羰基原子。
7.权利要求6的化合物，其中G-L1-具有下式(IWaa)：
其中V和W如权利要求5或6任一项所定义。
8.权利要求1-7任一项的化合物，具有下式(IA)：
其中R1、R2、R3、A1、A2、V、W和B如权利要求1-7中任一项所定义。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中A1和A2独立地表示C1-6亚烷基基团，所述C1-6亚烷基基团任选地被一个或多个选自C1-2烷基基团、C1-2烷氧基基团和苯基基团的取代基取代，优选被一个或两个选自甲基基团和甲氧基基团的取代基取代，更优选甲基基团。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中B表示式(IB)的基团：
其中：
·R7选自氢原子、直链或支链的C1-4烷基基团和直链或支链的C1-4烷氧基基团，
·Ar选自C3-10饱和或不饱和的单环或双环环烷基基团、C5-C14单环或双环芳基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3元至14元饱和或不饱和的单环或双环的杂环基基团，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元至14元单环或双环杂芳基基团，其中所述环状基团独立地被一个或多个选自以下的取代基任选地取代：卤原子、氰基基团、硝基基团、氧代基团、羧基基团、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rh和-NRe(CH2)(0-2)-Ri，其中p具有0、1或2的值并且其中：
Re和Rf独立地表示氢原子或直链或支链的C1-4烷基基团，Rg选自直链或支链的C1-4烷基基团、C6-5芳基基团、饱和或不饱和的C3-8环烷基，其中所述环状基团独立地被一个或多个选自卤原子、C1-4烷基基团和C1-4烷氧基基团的取代基任选地取代，
Rh选自氢原子、-NReRf和C5-6芳基基团，所述C5-6芳基基团任选地被一个或多个选自C1-4烷基基团和C1-4烷氧基基团的取代基取代，
Ri选自C5-6芳基基团、C3-8环烷基基团、3元至8元饱和或不饱和的杂环基基团，所述基团独立地被一个或多个选自卤原子、C1-4烷基基团和C1-4烷氧基基团的取代基任选地取代。
11.权利要求10的化合物，其中Ar表示下式的基团：
其中
·Ga和Gb独立地选自氮原子和碳原子，
·r具有0、1、2或3的值，并且
·R选自卤原子、氨基基团、氰基基团、硝基基团、氧代基团、羧基基团、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、-CF3、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2和-NH(CH2)(1-2)-Ri基团，其中p如权利要求10所定义，并且Rg和Ri独立地选自被选自甲基基团或甲氧基基团的取代基任选地取代的苯基。
·Rj表示卤原子，
·T选自-CH2-和-NH-，
·X和Y均表示氢原子或者X与Y一起形成基团-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-的情形中，亚甲基基团与带有X的羰基基团结合，氧原子与带有Y的苯环中的碳原子结合。
12.权利要求11的化合物，其中Ar表示式(a)或(b)的化合物，
其中：
·Ga和Gb均表示碳原子，
·R选自卤原子、氨基基团、氰基基团、硝基基团、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2和-CF3基团，其中p具有0、1或2的值，
·T表示-NH-基团，
·X和Y均表示氢原子或者X与Y一起形成基团-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-的情形中，亚甲基基团与带有X的酰氨基取代基中的碳原子结合，氧原子与带有Y的苯环中的碳原子结合。
13.权利要求11的化合物，其中Ar选自3-溴异噁唑-5-基、3，4-二羟基苯基、4-羟基-3-(甲基亚磺酰氨基)苯基、3，4-双(4-甲基苯甲酰氧基)苯基、3，5-双(二甲基氨基甲酰氧基)苯基、(5-羟基-6-羟基甲基)吡啶-2-基、(4-氨基-3，5-二氯)苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-(2-羟基乙基)苯基、4-羟基-3-(羟基甲基)苯基、[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)]苯基、(3-甲酰胺基-4-羟基)苯基、8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基、8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基、5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基和4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-7-基，优选地，4-羟基-3-(羟基甲基)苯基、(3-甲酰胺基-4-羟基)苯基、8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基、8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基和5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基。
14.权利要求12的化合物，其中Ar表示式(b)的化合物，其中T、X和Y如权利要求12所定义。
15.权利要求1-14任一项的化合物，具有下式(IC)：
其中：
·R3表示下式的基团
其中：
○R4表示氢原子、羟基基团、羟基甲基基团或直链或支链的C1-4烷基基团，
○R5和R6独立地表示C5-6芳基基团、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团；(C1-4烷基)-(C5-6芳基)基团或C3-8环烷基基团，
○Q表示直连键或-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-，
○*表示R3与式(II)的分子的剩余部分连接的点，
·X和Y均表示氢原子或者X与Y一起形成基团-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-的情形中，亚甲基基团与带有X的酰氨基取代基中的碳原子结合，氧原子与带有Y的苯环中的碳原子结合，
·n具有0、1或2的值，
·m具有2、3或4的值，
·R8、R9和R10独立地表示氢原子或直链或支链的C1-4烷基基团，
·-G-L1-表示式(IG)的基团：
其中
-V、W和Z独立地选自-N-、-C-、-S-、-O-和-C(O)-，
-LX表示具有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，或者LX表示-O-CH2-CO-NRd-，其中Rd表示氢原子或甲基基团。
-*表示与含有环己基基团的部分连接的点，和
-·表示与含有氨基乙基苯酚部分的部分连接的点。
16.权利要求15的化合物，其中在式(IWb)中，LX表示具有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，优选地，Lx表示吡啶基，噁二唑基、咪唑基或噻唑基基团，最优选噁二唑基基团。
17.权利要求15的化合物，其具有下式(ID)：
其中：
·V、W、X、Y、R8、R9、R10、n和m如权利要求15所定义，
·R3表示下式的基团：
其中：
○R4表示氢原子、羟基基团、羟基甲基基团或直链或支链的C1-4烷基基团，
○R5和R6独立地表示噻吩基基团、苯基基团、苄基基团或C4-6环烷基基团，
○Q表示直连键或氧原子，
○*表示R3与式(I)的分子的剩余部分连接的点。
18.权利要求15-17的化合物，其中X与Y一起形成基团-CH＝CH-或-CH2-O-，优选地，X与Y一起形成基团-CH＝CH-。
19.权利要求15-18任一项的化合物，其中W表示氮原子或羰基基团，优选地，W表示氮原子。
20.权利要求15-19任一项的化合物，其中V表示氮原子、氧原子或硫原子，优选地，V是氮原子或氧原子。
21.权利要求15-20任一项的化合物，其中V表示氮原子或氧原子，而W表示羰基基团。
22.权利要求15-20任一项的化合物，其中V和W均表示氮原子。
23.权利要求15-22任一项的化合物，其中n具有0的值和/或m具有3的值。
24.权利要求15-23任一项的化合物，其中R10表示氢原子或甲基基团和/或R8和R9独立地表示氢原子或甲基基团，优选地，R10表示甲基基团和/或R8和R9均表示氢原子。
25.权利要求15-23任一项的化合物，其中R3表示式i)的基团，其中：
·R4表示氢原子、甲基基团或羟基基团，优选地R4表示羟基基团，
·R5和R6独立地表示噻吩基基团、环戊基基团或苄基基团，优选地，R5和R6均为噻吩基基团。
26.权利要求15的化合物，其中-G-L1-表示下式的基团：
其中
○V选自-N-、-C-、-S-和-O-，
○W选自-N-、-C-和-C(O)-，
○Lx表示噁二唑基基团或-O-CH2-CO-NRc-，其中Rc表示氢原子或甲基基团。
○*表示与含有环己基基团的部分连接的点，和
○·表示与含有氨基乙基苯酚片段的部分连接的点，
-R8和R9独立地选自氢原子和甲基基团，
-R10表示甲基基团，
-n具有0或1的值，
-m具有2、3或4的值，
-X和Y均表示氢原子或X与Y一起形成-CH＝CH-、-CH2-O-或-S-基团，
-R3表示下式的基团：
其中：
○R4表示甲基基团或羟基基团，
○R5和R6独立地表示噻吩基基团、苯基基团、苄基基团或环戊基基团，
○Q表示直连键或氧原子，
○*表示R3与式(I)分子的剩余部分连接的点。
27.权利要求26的化合物，其中-G-L1-表示式(Iwaa)的基团：
其中
○W表示氮原子或羰基基团，
○V表示氮或氧原子，
-R8和R9均表示氢原子，
-X与Y一起形成-CH＝CH-，
-R3表示式i)的基团，其中R4表示羟基基团并且R5和R6均表示噻吩基基团。
28.权利要求1的化合物，是以下化合物之一：
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-亚甲基-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{2-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯，
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基-9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯，
反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[(2-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)(甲基)氨基]环己基9H-芴-9-羧酸酯，
反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基2-羟基-3-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸酯，
反-4-[{3-[5-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}-2-甲基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基2，2-二苯基丙酸酯，
反-4-[{2-[5-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-吲唑-1-基]乙基}(甲基)氨基]环己基2-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸酯，
反-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-亚甲基-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[(3-{3-[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{2-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，
反-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(乙酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，
反-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)--基]丙基}(甲基)氨基]环己基-9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸酯二氢氟化物
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯二氢氟化物，
反-4-{[2-({2-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，和
反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯
或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氘化衍生物：
29.权利要求1-28任一项的化合物，用于通过疗法治疗人或动物体。
30.权利要求1-28任一项的化合物，用于治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂活性均相关的病理学病症或疾病，所述病理学病症或疾病优选选自肺病、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症以及胃肠疾病，更优选哮喘和慢性阻塞性肺病。
31.一种药物组合物，其包含权利要求1-28任一项中所限定的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
32.用于治疗患有权利要求30中所限定的病理学病症或疾病的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-28中任一项所限定的化合物。
33.一种结合产品，其包含(i)权利要求1-28任一项的化合物，和(ii)选自皮质类固醇和PDE4抑制剂的另一种化合物，用于同时、单独或序贯地用于治疗人或动物体。
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