JP6084626B2 - β２アドレナリン受容体アゴニストおよびＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する新規シクロヘキシルアミン誘導体 - Google Patents

β２アドレナリン受容体アゴニストおよびＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する新規シクロヘキシルアミン誘導体 Download PDF

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Description

本発明の分野
本発明は、β２アドレナリン受容体アゴニストおよびＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストデュアル活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法、および呼吸器の治療におけるそれらの使用に関する。
本発明の背景
気管支拡張剤は、呼吸器の障害、例えばＣＯＰＤおよび喘息の処置に顕著な役割を果たす。β−アドレナリン受容体アゴニストおよびコリン作動性ムスカリン受容体アンタゴニストは、幅広い臨床的使用において定評のある気管支拡張剤である。現在吸入経路によって使用されているβ−アドレナリン受容体アゴニストは、短時間作用型薬物、例えばサルブタモール(１日４回)またはテルブタリン(１日３回)、ならびに長時間作用型薬物、例えばサルメテロールおよびホルモテロール(１日２回)を含む。これらの薬物は、気道平滑筋のアドレナリン受容体の刺激を介して気管支拡張をもたらし、様々なメディエーター、例えばアセチルコリンに対する気管支収縮応答を逆転させる。現在使用されている吸入ムスカリン受容体アンタゴニストは、短時間作用型臭化イプラトロピウムまたは臭化オキシトロピウム(１日４回)および長時間作用型チオトロピウム(１日１回)を含む。これらの薬物は、気道平滑筋の迷走神経コリン作動性緊張を低減させることによって、気管支拡張をもたらす。肺機能の改善に加えて、これらの薬物はまた、生活の質を改善し、かつ増悪を減少させる。臨床文献において、β２アゴニストおよびＭ３アンタゴニストの組み合わせ剤の投与は、ＣＯＰＤの処置において、何れかの成分単独よりも有効であることを強く証明する幾つかの研究がある(例えば van Noord, J.A., et al., Eur.Respir.J., 2005; 26: 214-222)。また、当技術分野において、呼吸器の治療に使用するための両タイプの気管支拡張の組み合わせを含む医薬組成物が知られている。例として、WO2009013244は、β−アドレナリン受容体アゴニストとしてサルメテロール、および、抗ムスカリン剤としてチオトロピウムを含む医学的組成物を開示している。
β２アドレナリン作用薬のクラスは、よく知られており、当業者、例えば医師、薬剤師または薬理学者によって、呼吸器疾患、特に喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置するために広く用いられている (Paul A. Glossop et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 41, 237-248)。大部分のβ２アドレナリン受容体アゴニストは、天然カテコールアミン(例えばエピネフリンおよびノルエピネフリン)の誘導体であり、これらは幾つかの共通の構造的特徴を有しており、それがこれらの化合物とβ２受容体の同等な相互作用を担っている(“Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 10th edition, chapter 10, pages 215-233, Textbook of respiratory medicine, third edition, Chpater 11, p. 267-272)。事実、大部分のβ２アドレナリン受容体アゴニスト化合物が、カテコール(エピネフリンおよびイソプロテレノール)で存在する一般的な構造タイプ、すなわちアリール基が隣接するアミノエタノール核を有する (J.R.Jacobsen, Future Medicinal Chemistry, 2011, 3 (13), 1607-1622)。β２有効性を与えるアリール基の例は、カテコール、サリゲニン、ホルムアミドおよび８−カルボスチリル基であるが、これらに限定されない(Paul A. Glossop et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 41, 237-248)。
ムスカリン受容体アンタゴニスト−β２アゴニスト(ＭＡＢＡ)デュアル薬理学的分子は、ムスカリン受容体アンタゴニズムおよびβ２アゴニズムを１つの物に組み合わせることによる、呼吸器疾患の処置に対する面白い新規なアプローチを示す。文献には、ムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ２アゴニスト活性の双方を有する様々な化合物が開示されている(A.D. Hughes et al., Future Medicinal Chemistry, 2011, 3(13), 1585-1605)。全てのこれらの分子は、Ｍ３アンタゴニスト部分とβ２アゴニスト部分の間に、多種多様な共有結合リンカーフラグメントを有しており、このようなリンカーフラグメントが各々の標的で物理学的性質や有効性を調節するのに重要なツールであることは証明されているが、リンカー基の構造は両方の活性を保存するにはあまり重要ではないことが示されている。
従って、ムスカリン受容体Ｍ３およびアドレナリンβ２受容体でデュアル活性(ＭＡＢＡ)を有する単一の分子は、ＣＯＰＤの処置において、有効性および副作用の両方の点で望ましい。また、２成分組み合わせ剤と比較して、製剤の点で関連する利点を示す。また、三治療剤組み合わせ剤を創るために、他の治療薬、例えば吸入抗炎症剤と共に製剤化することを容易にする。従って、β２受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の双方を有し、呼吸器疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤの処置に適当である新規化合物に対する要請が在る。
本発明の概要
本発明は、β２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の双方を有する新規化合物を提供する。従って、式(Ｉ)：
Figure 0006084626
 [式中、
Ｂは、β２−アドレナリン受容体結合活性を有する部分であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、式：
Figure 0006084626
 {式中、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、または、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ５は、飽和または不飽和Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール基；(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ５−６アリール)基、(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ３−８シクロアルキル)基、または、(Ｃ１−４アルキル)−(Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール基)基を表し、これらの基は、独立して、所望により１個以上の置換基Ｒａによって置換されており、
Ｒ６は、Ｃ５−６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール基、飽和または不飽和Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ５−６アリール)基、(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ３−８シクロアルキル)基または(Ｃ１−４アルキル)−(Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール基)基を表し、これらの基は、独立して、所望により１個以上の置換基Ｒｂによって置換されており、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ２Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''を表し、ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ'およびＲ''は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜６員ヘテロ環式環を形成し、
Ｑは、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
＊は、式(Ｉ)の分子の残りへのＲ３の結合点を表す。}
の基を表し、
Ａ１およびＡ２は、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基およびＣ２−１０アルキニレン基からなる群から独立して選択され、ここで、当該基は、所望によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ５−６アリール基およびＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｌ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＣ(Ｏ)−から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、水素原子、および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から独立して選択され、そして、ｑは、０、１または２の値を有し、
Ｇは、Ｃ３−１０単環式または二環式シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１４単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員飽和または不飽和単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式ヘテロアリール基、および、互いに共有結合によって結合している２個の単環式環系からなる二環式環系からなる群から選択され、ここで、当該単環式環系は、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または不飽和ヘテロシクリル基、および、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基から独立して選択され、
ここで、環状基は、独立して、所望によりハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
ただし、Ｇがフェニル基であるとき、Ｌ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−および−ＮＨ(ＣＯ)Ｏ−基から選択される基の何れでもない。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体が提供される。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するのに有用な本明細書に記載された合成方法および中間体を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、治療によってヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、本明細書に記載された本発明の化合物を提供する。
本発明はまた、β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体デュアル活性に関連する病理学的状態または疾患、特に肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される病理学的状態または疾患の処置に使用するための、本明細書に記載された化合物に関する。
本発明はまた、β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体デュアル活性に関連する病理学的状態または疾患、特に肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される病理学的状態または疾患を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載された本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体デュアル活性に関連する病理学的状態または疾患、特に肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される病理学的状態または疾患を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、該処置を必要とする対象に投与することを含む方法を目的とする。
本発明はまた、(i)少なくとも１種の本明細書に記載された本発明の化合物；および(ii)コルチコステロイドおよび／またはＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１種以上の有効成分を含む、ヒトまたは動物の身体の処置において、同時に、別個にまたは連続して使用するための組み合わせ製剤を提供する。
本発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物および方法を記載するとき、下記の用語は、特記しない限り、下記の意味を有する。
本明細書で用いられるとき、用語Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル基を含む。
本明細書で用いられるとき、用語Ｃ１−Ｃ１０アルキレンは、典型的に１〜１０個の炭素原子を有する二価のアルキル部分を包含する。Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基を含む。
本明細書で用いられるとき、用語Ｃ２−Ｃ１０アルケニレンは、典型的に２〜１０個の炭素原子を有する二価のアルケニル部分を包含する。Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン基の例は、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基を含む。
本明細書で用いられるとき、用語Ｃ２−Ｃ１０アルキニレンは、２〜１０個の炭素原子を有する二価のアルキニル部分を包含する。例は、プロピニレン、ブチニレン、ヘプチニレン、オクチニレンを含む。
本明細書で用いられるとき、用語Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(またはアルキルオキシ)は、それぞれが１〜４個の炭素原子のアルキル部分を有する、所望により置換された、直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を包含する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
本明細書で用いられるとき、用語Ｃ１−Ｃ４アルキルチオは、二価の−Ｓ−基に結合している１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を包含する。例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオを含む。
本明細書で用いられるとき、用語Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環基を包含する。単環式シクロアルキル基の例は、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含む。
本明細書で用いられるとき、用語Ｃ５−Ｃ１４アリール基は、典型的にＣ５−Ｃ１４、好ましくはＣ６−Ｃ１４、より好ましくはＣ６−Ｃ１０単環式または多環式アリール基を包含する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、アントラニルおよびフェナントリルを含む。
本明細書で用いられるとき、用語５〜１４員ヘテロアリール基は、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員環系を包含する。５〜１４員ヘテロアリール基は、単環であっても２個以上が縮合した環であってもよく、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む。
例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルおよび様々なピロロピリジル基を含む。
本明細書で用いられるとき、用語３〜１４員ヘテロシクリル基は、典型的に、１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の炭素原子が、好ましくは１個または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子に置き換えられている、非芳香族性の、飽和または不飽和のＣ３−Ｃ１４炭素環系を包含する。ヘテロ環基は、単環であっても２個以上が縮合した環であってもよく、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含み、１個以上の二重結合を有してもよい。
３〜１４員ヘテロ環基の例は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、チアラニル(thiaranyl)、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル(thiatanyl)、アゼチジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１(３Ｈ)−オン、１,３−ジオキソール−２−オン、テトラヒドロフラニル、３−アザ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,４−アザチアニル(azathianyl)、オキセパニル、チエファニル(thiephanyl)、アゼパニル、１,４−ジオキセパニル(dioxepanyl)、１,４−オキサチエパニル(oxathiepanyl)、１,４−オキサアゼパニル(oxaazepanyl)、１,４−ジチエパニル(dithiepanyl)、１,４−チエゼパニル(thiezepanyl)、１,４−ジアゼパニル、トロパニル、(１Ｓ,５Ｒ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２,３−ヒドロベンゾフラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、イソインドリニルおよびインドリニルを含む。
本明細書で用いられるとき、用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を包含する。ハロゲン原子は、典型的に、フッ素、塩素または臭素原子である。用語ハロは、接頭語として用いられるとき、同じ意味を有する。
また、本発明の範囲には、式(Ｉ)の化合物の異性体、多形、薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、同位体、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。本明細書を通して、式(Ｉ)の化合物についての記載は何れも、式(Ｉ)の化合物のあらゆる異性体、多形、薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、同位体、溶媒和物またはプロドラッグについての記載も含む。
異性体
１個以上のキラル中心を含む化合物は、エナンチオマーとして、またはジアステレオアイソマーとして純粋な形態で、ラセミ混合物の形態で、および１個以上の立体異性体が富化された混合物の形態で用いられてもよい。記載された本発明の化合物は、本化合物のラセミ形、ならびに、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異性体富化混合物を包含する。
個々のエナンチオマーの製造／単離のための慣用の方法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラルな高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いるラセミ体の分割を含む。あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)は、適当な光学的に活性な化合物、例えばアルコール類、または本化合物が酸性部分または塩基性部分を含む場合は、酸または塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離してもよく、また、ジアステレオアイソマーの一方または両方を、当業者に周知の方法によって、対応する純粋なエナンチオマーに変換してもよい。本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、０〜５０％のイソプロパノール、典型的には２〜２０％、および、０〜５％のアルキルアミン、典型的には０.１％のジエチルアミンを含む炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相で、不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー富化形態で得られる。溶出液の濃度は、富化混合物を提供する。立体異性体集合物を、当業者に既知の慣用の方法によって分離してもよい。例えば“Stereochemistry of Organic Compounds” by Ernest L. ElieI (Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
式(Ｉ)の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。互変異性体は、互変異性体のセットの混合物として溶液中に存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が多い。たとえ１つの互変異性体が記載されていても、本発明は、式(Ｉ)の化合物の互変異性体全てを含む。
多形
本発明の化合物は、異なる物理学的形態、すなわち非晶形および結晶形で存在し得る。
さらに、本発明の化合物は、多形として知られる２以上の形態に結晶化する能力を有し得る。多形は、当技術分野で周知の様々な物理学的性質、例えばＸ線回折パターン、融点または溶解度によって、区別できる。本発明の化合物の全ての多形を含む本発明の化合物の物理学的形態の全ては、本発明の範囲に含まれる。
塩
本明細書で用いられるとき、用語薬学的に許容される塩は、患者、例えば哺乳動物への投与に許容される塩基または酸から製造される塩を言う。薬学的に許容される無機または有機塩基から、および、薬学的に許容される無機または有機酸から、このような塩を誘導することができる。
本明細書で用いられるとき、用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および亜硝酸；ならびに、有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸(１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸)、ナパジシル酸(１,５−ナフタレンジスルホン酸)などの双方を含む。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸および酒石酸から誘導される塩である。
薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。
薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩は、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む第１級、第２級および第３級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
本発明の他の好ましい塩は、１当量のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と結合している第４級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、様々な鉱酸、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸のアニオン、または、有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のアニオンである。Ｘ−は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、またはトリフルオロ酢酸から選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、またはメタンスルホン酸のアニオンである。
Ｎ−オキシド
本明細書で用いられるとき、Ｎ−オキシドは、分子中に存在する第３級塩基性アミンまたはイミンから、慣用の酸化剤を用いて形成される。
同位体
本発明はまた、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物に含まれるのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば３６Ｃｌ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リン、例えば３２Ｐ、および、硫黄、例えば３５Ｓを含む。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)は、組み込みが容易で、検出し易い点で、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素(２Ｈ)での置換は、代謝安定性が大きいために生じる治療上の利点、例えばin vivo半減期の増大または必要な投与量の減少をもたらし、従って幾つかの状況において好ましい。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占有率についての陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)において、有用であり得る。
同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、当技術分野で既知の慣用的な方法または本明細書に記載された方法と類似の方法によって、用いられた標識されていない反応剤の代わりに適切な同位体標識された反応剤を用いて製造され得る。
好ましい同位体標識された化合物は、本発明の化合物の重水素化誘導体を含む。本明細書に用いられるとき、用語重水素化誘導体は、特定の位置で、少なくとも１個の水素原子が重水素によって置き換えられている本発明の化合物を包含する。重水素(Ｄまたは２Ｈ)は、天然の存在量の０.０１５Ｍ％で存在する。
溶媒和物
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の双方で存在してよい。用語溶媒和物は、本発明の化合物および或る量の１種以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を記載するために本明細書で用いられる。用語水和物は、当該溶媒が水である場合に用いられる。溶媒和物の形態の例は、水、アセトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンなどまたはそれらの混合物と結合した本発明の化合物を含むが、これらに限定されない。本発明では、特に、１個の溶媒分子が１個の本発明の化合物の分子と結合しているものを意図しており、例えば水和物である。
さらに、本発明では、１個以上の溶媒分子が１個の本発明の化合物の分子と結合していることを特に意図しており、例えば二水和物である。さらに、本発明では、１個未満の溶媒分子が１個の本発明の化合物の分子と結合しているものを特に意図しており、例えばヘミ水和物である。さらに、本発明の溶媒和物は、本化合物の非溶媒和物の生物学的有効性を保持している本発明の化合物の溶媒和物として意図される。
プロドラッグ
本明細書に記載された化合物のプロドラッグはまた、本発明の範囲内である。従って、それ自身薬理学的活性がほとんどないまたは全くない本発明の化合物の特定の誘導体は、身体に投与されたとき、例えば加水分解によって、望ましい活性を有する本発明の化合物に変換され得る。このような誘導体は、'プロドラッグ'と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)のPro-drugs、および Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)で見出される。
本発明によるプロドラッグは、例えば Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載された通り、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、“前駆体部分”として当業者に既知の特定の部分に置き換えることによって製造できる。
典型的には、Ｇは、Ｃ５−Ｃ６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和または不飽和二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール基、および、Ｃ５−６アリール基、Ｃ３−７シクロアルキル基およびＮ、ＳおよびＯから選択される２個または３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基から選択される環系に結合しているＣ５−Ｃ６アリール基からなる群から選択され、ここで、環状基は、独立して、所望によりハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
好ましくは、Ｇは、フェニル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する９〜１０員不飽和二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール基、および、Ｃ５−６アリール基およびＮ、ＳおよびＯから選択される２個または３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基から選択される環系に結合したＣ５−Ｃ６アリール基から選択され、ここで、環状基は、独立して、所望によりハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
典型的には、Ｌ１は、直接結合、−ＮＲｃ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−および−ＣＯＮＲｃＳ(Ｏ)２−からなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、水素原子およびメチル基から独立して選択される。
好ましくは、Ｌ１は、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｃ−および−Ｏ(ＣＨ２)(ＣＯ)ＮＲｃ−から選択され、より好ましくはＬ１は、直接結合、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ−および−Ｏ(ＣＨ２)(ＣＯ)ＮＲｃ−から選択され、最も好ましくは、直接結合または−Ｏ(ＣＨ２)(ＣＯ)ＮＲｃ−である。
本発明の好ましい態様において、−Ｇ−Ｌ１−は、式：
Figure 0006084626
 {式中、
Ｖ、ＷおよびＺは、−Ｎ−、−Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)−から独立して選択され、
Ｌｘは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基を表すか、あるいは、Ｌｘは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲｄ−を表し、ここで、Ｒｄは、水素原子またはメチル基を表し、
＊は、Ａ２との結合点を表し、そして
・は、Ａ１との結合点を表す。}
を有する。
本発明の好ましい態様において、−Ｇ−Ｌ１−は、式(Iwa)：
Figure 0006084626
 {式中、Ｖ、ＷおよびＺは、上で定義した通りである。}
を有する。
さらに好ましい態様において、
Ｚは窒素原子であり、
Ｖは、窒素原子、酸素原子、炭素原子または硫黄原子を表し、そして
Ｗは、窒素原子、炭素原子またはカルボニルを表す。
より好ましくは、−Ｇ−Ｌ１−は、式(Iwaa)：
Figure 0006084626
 {式中、ＶおよびＷは上で定義した通りである。}
を有する。
典型的に、Ｒ３は、式：
Figure 0006084626
 {式中、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基または直鎖または分子鎖のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ５−６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール基；(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ５−６アリール)基、Ｃ３−８シクロアルキル基を表し、
Ｑは、直接結合、または、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
＊は、式(Ｉ)の分子の残りへのＲ３の結合点を表す。}
の基を表す。
より好ましくは、Ｒ３は、式i)またはii)：
{式中、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはＣ４−６シクロアルキル基を表し、
Ｑは、直接結合または酸素原子を表し、
＊は、式(Ｉ)の分子の残りへのＲ３の結合点を表す。}
の基を表す。
他の態様において、本発明の化合物は、式(IA)：
Figure 0006084626
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｖ、ＷおよびＢは、上で定義した通りである。]
を有する。
典型的には、Ａ１およびＡ２は、独立して、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基およびＣ２−６アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、所望によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基、Ｃ５−６アリール基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択される、１個以上の置換基で置換されている。
好ましくは、Ａ１およびＡ２は、独立して、所望によりＣ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基およびフェニル基から選択される１個以上の置換基で置換されている、好ましくはメチル基およびメトキシ基から選択される１個または２個の置換基で、より好ましくは１個のメチル基で置換されているＣ１−６アルキレン基を表す。
典型的には、Ｂは、β２アドレナリン受容体結合アッセイで測定したとき、化合物のＩＣ５０が１ｍＭ以下、好ましくは１００μＭ以下、より好ましくは１０μＭ以下、より好ましくは１μＭ以下、より好ましくは５００ｎＭ以下、最も好ましくは２５０ｎＭ以下である、β２アドレナリン受容体結合活性を有する部分である。
典型的には、当該β２アドレナリン受容体結合アッセイは、
ａ) アッセイ緩衝液中にＳｆ９細胞を含む膜懸濁液を提供し、
ｂ) コーティング剤を含むアッセイ緩衝液で予め処理したプレート中で、３Ｈ−ＣＧＰ１２１７７と共にインキュベートし、
ｃ) プロパノールオールの存在下で試験化合物の結合を測定し、
ｄ) インキュベーションを維持し、
ｅ) 結合反応を終了させ、
ｆ) 多数の異なる試験化合物濃度を用いて工程ａ)からｅ)を繰り返すことによって、試験化合物の受容体への親和性を決定し、
ｇ) ４変数対数等式を用いてＩＣ５０を計算すること
を含む。
典型的には、Ｂは、式(IB)：
Figure 0006084626
 {式中、
Ｒ７は、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基からなる群から選択され、
Ａｒは、Ｃ３−１０飽和または不飽和単環式または二環式シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１４単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員飽和または不飽和単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、環状基は、独立して、所望によりハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲｅＲｆ、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＨ、−ＮＲｅ(ＣＯ)Ｒｆ、−ＮＲｅ−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｈおよび−ＮＲｅ(ＣＨ２)(０−２)−Ｒｉから選択される１個以上の置換基で置換されており、
ここで、ｐは０、１または２を有し、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒｇは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−５アリール基、飽和または不飽和Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、環状基は、独立して、所望によりハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒｈは、水素原子、−ＮＲｅＲｆおよびＣ５−６アリール基から選択され、これは、所望によりＣ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒｉは、Ｃ５−６アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基および３〜８員飽和または不飽和ヘテロシクリル基からなる群から選択され、これらの基は、所望によりハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されている。}
の基を表す。
好ましくは、Ａｒは、式：
Figure 0006084626
 {式中、
ＧａおよびＧｂは、窒素原子および炭素原子から独立して選択され、
ｒは、０、１、２または３の値を有し、
Ｒは、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＨ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｏ(ＣＯ)−(４−メチル)フェニル、−Ｏ(ＣＯ)−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２および−ＮＨ(ＣＨ２)(１−２)−Ｒｉ基からなる群から選択され、ここで、ｐは上で定義した通りであり、ＲｇおよびＲｉは、所望によりメチル基またはメトキシ基から選択される１個の置換基で置換されたフェニル基からなる群から独立して選択され、
Ｒｊは、ハロゲン原子を表し、
Ｔは、−ＣＨ２−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
ＸおよびＹの双方が水素原子を表すか、あるいは、Ｘは、Ｙと一体となって、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−の場合、メチレン基は、Ｘを有するカルボニル基に結合しており、酸素原子は、Ｙを有するフェニル環の炭素原子に結合している。}
の基を表す。
好ましくは、Ａｒは、式(ａ)または(ｂ)：
Figure 0006084626
 {式中、
ＧａおよびＧｂの双方が炭素原子を表し、
Ｒは、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＨ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｏ(ＣＯ)−(４−メチル)フェニル、−Ｏ(ＣＯ)−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２および−ＣＦ３基からなる群から選択され、ここで、ｐは０、１または２の値を有し、
Ｔは、−ＮＨ−基を表し、
ＸおよびＹの双方が水素原子を表すか、あるいは、Ｘは、Ｙと一体となって、基−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−の場合において、メチレン基は、Ｘを有するアミド置換基中の炭素原子と結合しており、該酸素原子は、Ｙを有するフェニル環中の炭素原子に結合している。}
の基を表す。
さらに好ましい態様において、Ａｒは、３−ブロモイソオキサゾール−５−イル、３,４−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル、３,４−ビス(４−メチルベンゾイルオキシ)フェニル、３,５−ビス(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル、(５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル)ピリド−２−イル、(４−アミノ−３,５−ジクロロ)フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、[４−アミノ−３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)]フェニル、(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ)フェニル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−５−イル、５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル、４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イルからなる群から選択される。好ましくは、Ａｒは、４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ)フェニル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−５−イルおよび５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イルからなる群から選択される。
他の態様において、Ａｒは、ＸおよびＹが上で定義した通りであり、Ｔが−ＮＨ−基を表す、式(ｂ)の化合物を表す。
また、本発明の他の態様において、本発明の化合物は、式(IC)：
Figure 0006084626
 [式中、
Ｒ３は、式：
Figure 0006084626
 {式中、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、または、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ５−６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール基；(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ５−６アリール)基、または、Ｃ３−８シクロアルキル基を表し、
Ｑは、直接結合、または、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
＊は、式(Ｉ)の分子の残りへのＲ３の結合点を表す。}
の基を表し、
ＸおよびＹの双方が水素原子を表すか、あるいは、Ｘは、Ｙと一体となって、基−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−の場合、メチレン基は、Ｘを有するアミド置換基中の炭素原子に結合しており、酸素原子は、Ｙを有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、
ｎは、０、１または２の値を有し、
ｍは、２、３または４の値を有し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、または、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表し、
−Ｇ−Ｌ１−は、式(IG)：
Figure 0006084626
 {式中、
Ｖ、ＷおよびＺは、−Ｎ−、−Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)−から独立して選択され、
Ｌｘは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基を表するか、あるいは、Ｌｘは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲｄ−を表し、ここで、Ｒｄは、水素原子またはメチル基を表し、
＊は、シクロヘキシル基を含む部分との結合点を表し、
・は、アミノエチルフェノール部分を含む部分との結合点を表す。}
の基を表す。]
を有する。
また、好ましい態様において、Ｌｘは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基を表し、好ましくは、Ｌｘは、ピリジル、ピラジニル、フリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびチエニル基から選択され、より好ましくは、Ｌｘは、ピリジル、オキサジアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基を表し、最も好ましくはオキサジアゾリル基である。
好ましい態様において、本発明の化合物は、式(IDa)：
Figure 0006084626
 [式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎおよびｍは、上で定義した通りである。]
を有する。
さらに好ましい態様において、本発明の化合物は、式(ID)：
Figure 0006084626
 [式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎおよびｍは、上で定義した通りであり、
Ｒ３は、式：
Figure 0006084626
 {式中、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、または、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはＣ４−６シクロアルキル基を表し、
Ｑは、直接結合または酸素原子を表し、
＊は、式(Ｉ)の分子の残りへのＲ３の結合点を表す。}
の基を表す。]
を有する。
典型的には、Ｘは、Ｙと一体となって、基−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−を形成する。好ましくは、Ｘは、Ｙと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。
典型的には、Ｗは、窒素原子またはカルボニル基を表し、好ましくはＷは窒素原子を表す。
典型的には、Ｖは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、好ましくは、Ｖは窒素原子または酸素原子である。
好ましい態様において、Ｖは窒素原子または酸素原子を表し、一方、Ｗはカルボニル基を表す。
他の好ましい態様において、ＶおよびＷの双方が窒素原子を表す。
典型的には、ｎは値０を有する。
典型的には、ｍは値３を有する。
典型的には、Ｒ１０は水素原子またはメチル基を表し、好ましくはメチル基を表す。
典型的には、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子またはメチル基を表し、好ましくは、Ｒ８およびＲ９の双方が水素原子を表す。
典型的には、Ｒ３は式ii)の基を表し、式中、Ｑは酸素原子であり、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基およびメチル基から選択される。好ましくは、Ｒ４はヒドロキシ基またはメチル基を表し、より好ましくはメチル基を表す。
典型的には、Ｒ３は式i)の基を表し、式中、
Ｒ４は、水素原子、メチル基またはヒドロキシ基を表し、好ましくはＲ４はヒドロキシ基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、チエニル基、シクロペンチル基またはベンジル基を表し、好ましくはＲ５およびＲ６の双方がチエニル基である。
本発明の１つの態様において、式(IC)の化合物において、
−Ｇ−Ｌ１−は、式：
Figure 0006084626
 {式中、
Ｖは、−Ｎ−、−Ｃ−、−Ｓ−および−Ｏ−から選択され、
Ｗは、−Ｎ−、−Ｃ−および−Ｃ(Ｏ)−から選択され、
Ｌｘは、オキサジアゾリル基または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲｄ−を表し、ここで、Ｒｄは水素原子またはメチル基を表し、
＊は、シクロヘキシル基を含む部分との結合点を表し、
・は、アミノエチルフェノールフラグメントを含む部分との結合点を表す。}
の基を表し、
Ｒ８およびＲ９は、水素原子およびメチル基から独立して選択され、
Ｒ１０はメチル基を表し、
ｎは、０または１の値を有し、
ｍは、２、３または４の値を有し、
ＸおよびＹの双方が、水素原子を表すか、あるいは、Ｘは、Ｙと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−基を形成し、
Ｒ３は、式：
Figure 0006084626
 {式中、
Ｒ４は、メチル基またはヒドロキシ基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはシクロペンチル基を表し、
Ｑは、直接結合または酸素原子を表し、
＊は、式(Ｉ)の分子の残りへのＲ３の結合点を表す。}
の基を表す。
好ましくは、−Ｇ−Ｌ１−は、式：
Figure 0006084626
 {式中、
Ｗは、窒素原子またはカルボニル基を表し、
Ｖは、窒素または酸素原子を表し、
Ｒ８およびＲ９の双方が、水素原子を表し、
Ｘは、Ｙと一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し
Ｒ３は式ｉ)の基を表し、ここで、Ｒ４はヒドロキシ基を表し、Ｒ５およびＲ６の双方がチエニル基を表す。}
の基を表す。
特に個別の本発明の化合物は、次に示すものを含む：
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート, 二フッ化水素酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[(３−{５−[({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{２−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[(２−{５−[({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル}エチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ９Ｈ−フルオレン−９−カルボキシレート、
Ｔｒａｎｓ−４−[(３−{５−[({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−(２−チエニル)プロパノエ−ト、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}−２−メチルプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ２,２−ジフェニルプロパノエ−ト、
Ｔｒａｎｓ−４−[{２−[５−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ２−フェニル−２−(２−チエニル)プロパノエ−ト、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}プロピル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[[２−({[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、および、
Ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[１−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{５−[({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−[({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート 二フッ化水素酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート 二フッ化水素酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−{[２−({２−[４−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}プロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、および
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート、
またはそれらの薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体。
特に興味深いものは、以下の化合物である：
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート, 二フッ化水素酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[(３−{５−[({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{２−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート、
Ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[[２−({[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
Ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、および、
Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート 二フッ化水素酸塩
またはそれらの薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体。
本発明はまた、治療によるヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、上記本発明の化合物を目的とする。
他の態様によると、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、少なくとも１種の本明細書に記載された本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。
本発明の１つの態様において、医薬組成物は、さらに、治療有効量の１種以上の他の治療薬、特にコルチコステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１種以上の薬物を含む。
また、医薬組成物が吸入によって投与されるよう製剤化されたものは、本発明の態様である。
上で定義した本発明の化合物はまた、ヒトまたは動物の身体の処置において、同時に、別個にまたは連続して使用するために、１種以上の他の治療薬、特にコルチコステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１種以上の薬物と組み合わせ得る。
本発明はまた、β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体活性の双方に関連する病理学的状態または疾患、例えば肺の疾患の処置に使用するための、本発明の化合物を目的とする。特に、肺疾患は、喘息または慢性閉塞性肺疾患である。
病理学的状態または疾患はまた、本発明の範囲内において、早産、緑内障、神経障害、心臓障害および炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎からなる群から選択される疾患または状態の処置に適応され得る。
本発明はまた、β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体活性の一方または双方と関連する病理学的状態または疾患、例えば肺疾患、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、および胃腸障害、好ましくは、喘息および慢性閉塞性肺疾患を処置するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を目的とする。
本発明はまた、これらの疾患を処置する方法であって、本発明のデュアルβ２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を目的とする。該方法は、さらに、コルチコステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１種以上の他の治療薬を治療有効量投与することを含む。
本発明はまた、β２アドレナリン受容体および／またはＭ３受容体の活性を調節する方法であって、調節量の本発明の化合物で、β２アドレナリン受容体を刺激し、かつ／またはＭ３受容体をブロックすることを含む方法を目的とする。
用語“治療有効量”は、処置を必要とする患者に投与されたとき、処置を行うのに十分な量を言う。
用語“処置”は、本明細書で用いられるとき、ヒト患者における疾患または医学的状態の処置を言い、以下を含む：
(ａ) 疾患または医学的状態の発症を防ぐ、すなわち患者の予防的処置；
(ｂ) 疾患または医学的状態を寛解する、すなわち患者の疾患または医学的状態の退縮を起こす；
(ｃ) 疾患または医学的状態を抑制する、すなわち患者の疾患または医学的状態の発症を遅らせる；または
(ｄ) 患者の疾患または医学的状態の症状を緩和する。
フレーズ“β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体活性に関連する疾患または状態”は、β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体活性の双方に関連することが、現在知られているまたは将来見出される全ての疾病状態および／または状態を含む。このような疾病状態は、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)、ならびに神経障害および心臓障害を含むが、これらに限定されない。β２アドレナリン受容体活性はまた、早産(国際特許出願番号WO 98/09632を参照のこと)、緑内障および幾つかのタイプの炎症(国際特許出願番号WO 99/30703および特許出願公開番号EP 1 078 629)に関連することが知られている.
他方、Ｍ３受容体活性は、胃腸障害、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)(例えばUS5397800を参照のこと)、ＧＩ潰瘍、痙攣性大腸炎(例えばUS 4556653を参照のこと)；尿路障害、例えば尿失禁(例えばJ.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606を参照のこと)、頻尿；動揺病および迷走神経誘発洞徐脈に関連している。
一般的な合成手順
本発明の化合物は、本明細書に記載された方法および手順を用いて、または類似の方法および手順を用いて製造できる。典型的または好ましい工程の条件(すなわち反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合でも、特記しない限り、他の工程の条件もまた用いられ得ることが認識されるであろう。最適な反応条件は、用いられる特定の反応剤または溶媒に伴って変化し得るが、このような条件は、通常の最適化方法によって、当業者によって決定され得る。
さらに、当業者に明らかなように、慣用の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応
を起こすのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に適当な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に適当な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、およびその導入および除去は、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびそれに引用される参考文献に記載されている。
用語“アミノ保護基”は、アミノ窒素での望ましくない反応を防ぐのに適当な保護基を言う。代表的なアミノ保護基は、ホルミル；アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)；アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)；アリールメチル基、例えばベンジル(Ｂｎ)、トリチル(Ｔｒ)および１,１−ジ−(４'−メトキシフェニル)メチル；シリル基、例えばトリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)などを含むが、これらに限定されない。
用語“ヒドロキシ保護基”は、ヒドロキシ基での望ましくない反応を防ぐのに適当な保護基を言う。代表的なヒドロキシ保護基は、アルキル基、例えばメチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル；アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル；アリールメチル基、例えばベンジル(Ｂｎ)、ｐ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)、９−フルオレニルメチル(Ｆｍ)およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、ＤＰＭ)；シリル基、例えばトリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物を製造する方法は、本発明のさらなる態様として提供され、さらに、下記の手順によって説明される。
式(ID)の化合物の製造について、最も簡便な合成経路の１つをスキーム１に示す。
スキーム１
Figure 0006084626
式(ID)の化合物は、式(II)の中間体(式中、Ｘ１は脱離基、例えばハロゲン原子またはメシレートまたはトシレートとしての活性エステルを表す)を、式(III)の中間体(式中、Ｐ１およびＰ３は、独立して、水素原子または酸素保護基、例えばシリルまたはベンジルエーテルを表し、Ｐ２は、水素原子または窒素保護基、例えばベンジル基を表す)と反応させることによって製造され得る。この反応は、非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、１−メチル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中で、室温〜２００℃の間の温度範囲で、酸スカベンジャー、例えば炭酸水素ナトリウムまたは第３級アミンの存在下で行われるのが最も良い。
あるいは、式(ID)の化合物は、式(Ｖ)の中間体を、式(VI)の中間体(式中、Ｘ１、Ｐ１およびＰ３が上で開示したものと同じ意味を有する)と反応させ、次いで上で開示したものと同じ合成手順を行い、続いて中間体中に保護基が存在するならば脱保護して、式(ID)の化合物を得ることによって製造され得る。脱保護の方法は、例えば、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩、ＴＢＡＦ、塩化水素または他の酸性反応剤を、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、０℃〜５０℃の間の温度範囲で使用することによる脱シリル化反応を含む。脱保護はまた、パラジウム／炭素などの触媒の存在下、エタノールまたはＴＨＦなどの不活性溶媒または溶媒混合物中で、水素化することによる、脱ベンジル化反応によって行うことができる。この反応は、典型的には、１０〜６０ｐｓｉの間の水素圧で、室温〜５０℃の間の温度範囲で行われる。
他の代替の方法において、式(ID)の化合物(Ｒ９＝Ｈ)はまた、式(IV)の中間体を、式(III)の中間体と反応させることによって製造され得る。この反応は、ＴＨＦ、メタノール、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒または溶媒混合物中、０℃〜６０℃の間の温度で、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物を還元剤として用いて行われるのが最も良い。
式(II)の中間体は、市販の出発物質および反応剤から、スキーム２で示した周知の方法を用いて製造され得る。
スキーム２
Figure 0006084626
式(II)の中間体は、式(VII)のアルコール誘導体から、酸スカベンジャーの存在下で、ハロゲン化スルホニルでのアシル化を介して、あるいは、様々なハロゲン化剤でハロゲン化することによって製造され得る。
式(VII)の中間体は、式(VIII)のアミンを、対応するアルキル化フラグメント(IX)(式中、Ｘ３は、脱離基、例えばハロゲン原子、またはメシレートまたはトシレートとしての活性エステルを表す)で、酸スカベンジャー、例えば第３級アミンの存在下で、直接アルキル化することによって製造され得る。
式(VIII)のアミノ−エステル誘導体は、式(Ｘ)の化合物(式中、Ｐ４が保護基を表す)を脱保護することによって、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基(ＢＯＣ)を、酸性媒体、例えばＴＨＦ中の塩化水素の存在下で除去することによって製造され得る。
式(Ｘ)の中間体は、式(XII)の文献既知のアミノアルコール誘導体および式(XI)のメチルエステル誘導体から出発して、典型的に、水素化ナトリウムとしての塩基の存在下で、トルエンなどの溶媒の蒸留により、平衡を移動させることによって、エステル交換することによって製造され得る。
式(III)の中間体は、文献に広く記載されており(例えばUS2004242622の実施例６；WO2008149110の中間体６５；US2007249674の実施例３Ｂを参照のこと)、本明細書に記載されたものと同じ合成手順を行って製造され得る。
式(IV)の中間体は、スキーム３に示した周知の手順を用いて、市販の出発物質および反応剤から製造され得る。
スキーム３
Figure 0006084626
式(IV)の中間体は、式(XIII)の中間体を、酸化剤、例えば二酸化マンガンまたはデスマーチン反応剤で酸化するか、あるいは、式(VIII)の中間体を、酸スカベンジャーの存在下、式(XIV)のアルキル化剤で直接アルキル化することによって製造され得る。
ｎ＝２の化合物(IV)はまた、アルデヒド(XVIII)を、塩基、例えばビス(トリメチルシリル)アミド リチウムの存在下で、メトキシメチルトリフェニルホスフィンとの反応を経て、中間体エノールエーテルを酸加水分解するか、あるいは、(VIII)を中間体(XIX)でアルキル化することによって製造されるビニル誘導体(XX)を酸化させることによって得られる。この酸化は、様々な反応剤、例えば四酸化オスミウムで、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシドの存在下で達成され得る。
式(Ｖ)の中間体は、そのＮ−保護ホモログ(XV)から、特定の脱保護工程によって、例えばＮ−ＢＯＣ誘導体をＴＨＦ中の塩化水素などの酸性媒体で処理することによって、スキーム４に示した通りに製造され得る。
スキーム４
Figure 0006084626
式(XV)の中間体は、式(VIII)の中間体から、当技術分野で周知の手順によって、例えば酸スカベンジャー、例えば第３級アミンの存在下、式(XVI)の中間体でアルキル化することによって製造される。
中間体(XVIII)は、既知の化合物から、スキーム５で示した通りに得られる。
スキーム５
Figure 0006084626
式(XXI)の化合物を、カルボニルイミダゾールまたはトリホスゲンで処理することによって、対応するベンゾイミダゾロン(XXII)(式中、Ｗは−ＣＯ−を表し、Ｖが−ＮＨ−を表す)に変換するか、あるいは、酸性媒体中、亜硝酸ナトリウムで処理することによって、対応するベンゾトリアゾール(XXII)(式中、ＷおよびＶは−Ｎ−である)に変換する。中間体ニトリル(XXII)の蟻酸中のＮｉＡｌ合金による還元は、中間体アルデヒド(XXIII)を生じさせ、次に、アルキル化剤(XXIV)(式中、Ｘはハライドまたは活性エステルを表す)、最後に中間体(VIII)と反応させて、中間体(XVIII)を得た。Ｗが−ＣＯ−を表し、Ｖが酸素原子を表す中間体(XXIV)はまた、酸スカベンジャーの存在下、α,ω−ジハロアルカンで中間体(XXV)を直接Ｎ−アルキル化することによって、得ることができる。
本発明の化合物のリンカーがベンゾヘテロ環部分以外であるとき、スキーム６に示した通りに、同じ一般的な合成スキームを、最終化合物の製造に適応する。
スキーム６
Figure 0006084626
スキーム６に示された合成スキームは、スキーム１に示されたものと同様であり、化合物(XXIX)の合成における最も簡便な経路を表し、スキーム１で示されたものと同じシントン(III)および(VI)から出発し、そこに記載されたものと非常に類似した化学合成工程を含む。基Ｘ１、Ａ１、Ｇ、Ｌ１、Ａ２およびＲ'の定義は、上で示したものと同じであるが、Ａ３は、Ａ１より１つ少ない炭素原子を有する炭素鎖を表す。
対応する中間体(XXVI)および(XXVII)の製造は、スキーム７に表された合成スキームで示されており、これはスキーム２および３に示したものと非常に類似した合成工程である。一般構造式(XXVII)の基Ａ３は、Ａ１基より１つ少ない炭素原子を有する炭素鎖を表す。Ｐは酸素保護基に対応する。
スキーム７
Figure 0006084626
基Ｌ１が−ＣＯＮＲｄ−と定義される特定の場合において、特定の化合物(XXXVII)(Ｒｄは上で定義した通りである)は、スキーム８に示した経路によって製造され得る。
スキーム８
Figure 0006084626
この経路によって、アミン誘導体(VIII)は、還元剤の存在下で、保護されたアミノアルデヒド(XXXIII)と反応させ、中間体(XXXIV)を得る。この反応は、溶媒または溶媒混合物中で、例えばＴＨＦまたはメタノール中で、０℃〜６０℃の間の温度で、還元剤として水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われるのが最も良い。中間体(XXXIV)は、保護基の性質に従って脱保護される。Ｐがｔｅｒｔ−ブチル カルバメート(ＢＯＣ)基である特定の場合では、この工程は、強酸、例えば塩酸またはまたはトリフルオロ酢酸の存在下で行われ得る。得られたアミノ化合物(XXXV)は、カルボン酸またはエステル(Ｔ＝Ｈ, アルキル)(XXXVI)と反応させ、アミド(XXXVII)を得る。この反応は、酸(Ｔ＝Ｈ)の場合はカップリング剤、例えばＨＢＴＵの存在下で行われるのが最もよく、エステル(Ｔ＝アルキル)の場合はエタノールなどの溶媒中で混合物を直接加熱することによって行われるのが最も良い。
実施例
全般
試薬、出発物質および溶媒を、商業的供給者から購入し、そのまま用いた。濃縮は、ビュッヒ製ロータリーエバポレーターを用いた真空下での蒸発を言う。必要な場合は、示された溶媒系で、シリカゲル(４０〜６３μｍ)のフラッシュクロマトグラフィーによって、あるいは、分取ＨＰＬＣ条件(用いられた２つの系は下記の記載を参照のこと)を用いて、反応生成物を精製した。分光学的データを、Varian Gemini 300 spectrometerで記録した。Gilson piston pump 321、Gilson 864 vacuum degasser、Gilson liquid handler 215、Gilson 189 injection module、Gilson Valvemate 7000、1/1000 splitter、Gilson 307 make-up pump、Gilson 170 ダイオード・アレイ検出器およびThermoquest Finnigan aQa検出器を備えたギルソン製装置で、ＨＰＬＣ−ＭＳを行った。
ＨＰＬＣ系１：
MERCKから得たＣ−１８逆相シリカカラム、溶出液として０％〜１００％の濃度勾配を用いた水／アセトニトリル[０.１％(v/v) 蟻酸アンモニウムで緩衝]
ＨＰＬＣ系２：
MERCKから得たＣ−１８逆相シリカカラム、溶出液として０％〜１００％の濃度勾配を用いた水／アセトニトリル(緩衝剤なし)
中間体１
(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル(２４０ml)中の(１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノシクロヘキサノール(１５ｇ, ０.１３mol)の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(３１.２ｇ, ０.１４mol)を少しずつ加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。得られた沈殿物を、ヘキサン／酢酸エチル(３：１)およびヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色の固体として得た(８３％)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.44 (br. s., 9 H) 1.32 - 1.40 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 4 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.61 (br. s., 1 H) 4.38 (br. s., 1 H)
中間体２
ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキサノール
テトラヒドロフラン(４２５ml)中の水素化アルミニウム リチウム(９ｇ, ０.２３mol)の混合物に、(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(中間体１, １０ｇ, ０.０４６mol)をゆっくりと加えた。混合物を一夜還流した。一旦混合物を室温まで冷却し、９mlの水、９mlの４Ｎ ＮａＯＨ溶液および１８mlの水を、注意深く、連続して滴下した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質をクロロホルムで溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を蒸発乾固し、ヘキサンと共沸させ、表題化合物を白色の固体として得た(８９％)。この中間体はまた、JMC, 1987, 30(2), p313にも記載されている。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.25 - 1.40 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 4 H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H)
中間体３
(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル(９２ml)中のｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキサノール(中間体２, ５.３ｇ, ０.０４mol)の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(９.９ｇ, ０.０４mol)を少しずつ加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の物質を、クロロホルム／メタノール(７５：１から４：１)の混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た(８７％)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.70 (d, J=9.89 Hz, 2 H) 2.03 (br. s., 3 H) 2.71 (br. s., 3 H) 3.57 (br. s., 1 H)
中間体４
ｔｒａｎｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)−アセテート
無水トルエン(９５ml)中のヒドロキシ(ジ−２−チエニル)酢酸メチル(５.８ｇ, ０.０２mol)(Acta Chemica Scandinavica 24 (1970) 1590-1596に従って製造)の溶液に、始めに無水トルエン(９５ml)中の(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(中間体３；６ｇ, ０.０２mol)の溶液を、次に水素化ナトリウム(６０％, ０.４５ｇ, ０.０１mol)を加えた。数分後、混合物を１５５℃まで温め、溶媒を蒸留し、同時に置き換えた。この手順を１時間半行った。混合物を室温まで冷却し、エーテル(３００ml)で希釈した。有機層を、重炭酸ナトリウム ４％(２×２００ml)で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を黄色の固体として得た(６９％)。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 452 (M+1)+.
中間体５
ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ジオキサン(１３.５ml)中のｔｒａｎｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体４；８.１ｇ, ０.０１mol)の溶液に、ジオキサン(２７ml)中４Ｍの塩化水素を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。粗製の物質を水に溶解し、ｐＨ＝８〜９になるまで炭酸カリウムを加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を白色の固体として得た(７８％)。
LRMS (m/z): 352 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.30 (m, 2 H) 1.42 - 1.57 (m, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 4 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.82 - 4.95 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H)
中間体６
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル
６mlのＤＭＦ中の６−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン(２ｇ；９.３４mmol)およびシアン化銅(I)(１.４２ｇ；１５.８６mmol)の混合物を、１５０℃で、窒素雰囲気下で、２２時間加熱する。室温まで冷却後、３２mlの水中の１.５５ｇ(３１.６mmol)のシアン化ナトリウムの溶液を加え、続いて１時間撹拌する。系を、酢酸エチルで徹底的に抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮し、１.５ｇ(収率９３％)の合成を行うのに十分なほど純粋な表題化合物を得る。
中間体７
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
２.２５mlの蟻酸および０.７５mlの水中の２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル(中間体６, ２２０mg；１.３７mmol)およびアルミニウム／ニッケル １：１合金(２２３.６mg；２.６１mmol)の混合物を、９０℃で２４時間撹拌する。固体を濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、４５℃で、真空デシケーター中で一夜乾燥した。得られた固体(２１９mg；収率９７％)は、合成を行うのに十分なほど純粋である。
中間体８
３−(３−ブロモプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
７mlのＴＨＦ中の２９０mg(１.６４mmol)の２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド(中間体７)、２７２.８mg(１.９６mmol)の３−ブロモ−プロパン−１−オール、５１４mg(１.９６mmol)のトリフェニルホスフィンおよび０.８５５ml(１.９６mmol)のＤＥＡＤの４０％トルエン溶液の混合物を一夜撹拌する。真空で濃縮後、残渣を、ヘキサン／エチルエーテル(１００／０から０／１００)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、４２３mgの表題生成物(純度５８％；全収率５２％)を得る。これを次の合成工程にそのまま用いる。
中間体９
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
８mlのアセトニトリルおよび６mlのＴＨＦ中の、４１８mg(０.８５mmol)の５８％純粋な３−(３−ブロモプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド(中間体８)、２５０mg(０.７１mmol)のｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５)および０.１４ml(１.０１mmol)のトリエチルアミンの溶液を、アルゴン雰囲気下、９０℃で４４時間加熱する。真空で濃縮後、残渣を、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ(１００／０から８０／２０)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、３７６mgの表題生成物(純度５１％；全収率４８％)を得る。これをそのまま次の合成工程に用いる。
中間体１０
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル} (メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
２mlのＭｅＯＨおよび１mlのＴＨＦ中の、３７０mg(０.３４mmol)の５１％純粋なｔｒａｎｓ−４−[[３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体９)、１６７mg(０.４２mmol)の５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US 20060035931の製造例８に従って製造)、０.０７５ml(０.４３mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび３７９mg(１.７９mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌する。２０mlの４％ 炭酸水素ナトリウムの水溶液を加えた後、系を酢酸エチルで３回抽出し、該有機溶液を、４％の炭酸水素ナトリウム水溶液で徹底的に洗浄する。乾燥して濃縮した後、残渣を、クロロホルム／ＥｔＯＨ(１００／０から０／１００)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。１３３mgの８８％純粋な表題化合物を得る(収率３９％)。
実施例１
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
１１５mg(０.１２mmol)の８８％純粋なｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体１０)を、３mlのＴＨＦに溶解する。０.０７５ml(０.４６mmol)のトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩を加え、系を室温で一夜撹拌する。上清を廃棄し、残渣をさらに５mlのＴＨＦで洗浄し(超音波浴)、再度上清を廃棄する。アセトニトリル(５ml)を残渣に加え、幾らか撹拌した後、固体を濾過し、アセトニトリルで、そしてエチルエーテルで洗浄する。８７mg(収率９４％)の純粋な表題化合物を得る。
LRMS (m/z): 759 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (m. 4H); 1.61-1.72 (b.s. 2H); 1.80 (t. 2H); 1.85-1.96 (b.s. 2H); 2.11 (s. 3H); 2.32-2.51 (b.s. 3H); 2.66-2.76 (b.s. 2H); 3.77-3.90 (c.s. 5H); 4.62-4.74 (b.s. 1H); 5.09-5.17 (b.s. 1H); 6.47 (d. J=12 Hz 1H); 6.89-7.01 (c.s. 3H); 7.04-7.09 (c.s. 3H); 7.19-7.29 (c.s. 4H); 7.36 (s. 1H); 7.44-7.49 (m. 2H); 8.13 (d. J=12 Hz 2H); 10.21-10.54 (b.s. 1H).
中間体１１
４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−ニトロベンゾニトリル
５mlのＴＨＦ中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル(１.０ｇ；６.０２mmol)、０.５０２ml(６.６２mmol)の３−アミノ−プロパン−１−オールおよび１.１５ml(６.６２mmol)のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、室温で１時間撹拌する(温度は始めに幾らか上昇する)。真空で濃縮した後、残渣を５０mlの酢酸エチルに溶解し、５０mlの４％ 炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。１.３２ｇの純粋な表題化合物を固体として得る(収率９９％)。
中間体１２
３−アミノ−４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル
３９mlのＥｔＯＨ中の、１.１２ｇ(５.０６mmol)の４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−ニトロベンゾニトリル(中間体１１)および２６.９４mgの１０％ Ｐｄ／炭素の混合物を、水素雰囲気中(１４psi)、室温で２０時間振盪する。濾過して蒸発した後、１.０１２ｇの純粋な表題化合物を得る。
中間体１３
１−(３−ヒドロキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
１００mg(０.５２mmol)の３−アミノ−４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体１２)を、２.５mlの２Ｎ ＨＣｌ水溶液に溶解し、１.５mlのトルエンを加える。１５０mg(０.５１mmol)のトリホスゲンを加え、系を室温で１８時間撹拌する。さらに７５mgのトリホスゲンを加え、１時間撹拌を行った後、５mlの塩水および２５mlの酢酸エチルを加え、系を１０分間撹拌する。有機層を分離し、水層を４×１０mlの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、１０６mg(収率９３％)の１００％純粋な(ＵＰＬＣ)表題化合物を得る。
中間体１４
１−(３−ヒドロキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
７.３mlの水中７５％ 蟻酸中の、９３０mg(４.２８mmol)の１−(３−ヒドロキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル(中間体１３)および９４９mgのＮｉ−Ａｌ合金 １：１の混合物を９０℃で６.５時間撹拌する。濾過後、残渣を、再度７.３mlの７５％ 蟻酸に溶解し、９４９mgのＮｉ−Ａｌ合金を加え、系を９０℃で１時間撹拌する。濾過後、５mlの２Ｎ ＮａＯＨおよび５mlのＥｔＯＨを加え、系を室温で一夜撹拌する。２Ｎ ＨＣｌを添加することによってｐＨを６〜７にして、溶液を濃縮する。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＨ(１００／０から０／１００)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。０.９１ｇの純粋な表題化合物が得られる(収率９６％)。
中間体１５
１−(３−ブロモプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
１１８５mg(５.３８mmol)の１−(３−ヒドロキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド(中間体１４)を、５６mlのジクロロメタンに懸濁する。２２８５mg(６.８９mmol)の四臭化炭素、６８９０mgのポリマー担持トリフェニルホスフィン(１mmol/g；６.８９mmol)を加える。混合物を室温で２４時間振盪する。ポリマーを濾過し、ジクロロメタンで、ＥｔＯＨで、そしてＭｅＯＨで連続して洗浄する。濾液を濃縮し、残渣(２.２ｇ)を、クロロホルム／ＥｔＯＨ(１００／０から９０／１０)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。０.３ｇの純粋な表題化合物を得る(収率２０％)。
中間体１６
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(５−ホルミル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
６mlのアセトニトリルおよび４mlのＴＨＦ中の、１７９mg(０.５６mmol)の１−(３−ブロモプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド(中間体１５)、１６３mg(０.４６mmol)のｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５)および０.０９ml(０.６５mmol)のトリエチルアミンの混合物を、９０℃で一夜撹拌する。濃縮後、残渣(３２５mg)を、ヘキサンからエチルエーテル／ＥｔＯＨ ９０／１０で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで、そして再度Ｃ−１８逆相シリカカラム(MERCKより)で、溶出液として水〜アセトニトリル／ＭｅＯＨを０％〜１００％の濃度勾配で用いて精製する。このようにして９４mgの純粋な表題化合物を得る(収率３６％)。
中間体１７
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
８５mg(０.１５mmol)のｔｒａｎｓ−４−[[３−(５−ホルミル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体１６)および８０mg(０.２０mmol)の５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造)を、２mlのＭｅＯＨおよび１mlのＴＨＦに溶解する。０.０４ml(０.２３mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび１００mg(０.４７mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。さらに１００mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、撹拌を４８時間行う。真空で濃縮した後、残渣を酢酸エチル／４％ 炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。黄色がかった固体を濾過し、クロロホルムに溶解し、４％ ＮａＨＣＯ３で洗浄する。合わせた有機相を乾燥し、濃縮する。残渣を、クロロホルム／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ(１００／０／０.１から０／１００／０.１)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。９６mgの７１％純粋な表題化合物を得て(収率５１％)、これを次の合成工程にそのまま用いる。
実施例２
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素塩
９５mg(０.１２mmol)の７１％純粋なｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体１７)を、２mlのＴＨＦに溶解する。０.０５ml(０.３１mmol)のトリエチルアミン 三フッ化水素塩を加え、系を室温で一夜撹拌する。上清を廃棄し、残渣をさらに２×１０mlのＴＨＦで洗浄し、再度上清を廃棄する。アセトニトリル(５ml)を残渣に加え、固体を２時間撹拌し、一夜熟成し、濾過し、アセトニトリルで洗浄する。残渣を、Ｃ−１８逆相シリカカラム(MERCKより)のクロマトグラフィーで、溶出液として水〜アセトニトリル／ＭｅＯＨを０％〜１００％の濃度勾配で用いて精製した。このようにして３１.８mgの純粋な表題化合物が得られる(収率５１％)。
LRMS (m/z): 758 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (m. 6H); 1.61-1.77 (b.s. 5H); 1.85-1.97 (b.s. 2H); 2.12 (s. 3H); 2.32-2.45 (b.s. 4H); 2.68-2.74 (b.s. 2H); 3.72-3.86 (c.s. 3H); 4.62-4.73 (b.s. 1H); 5.06-5.14 (b.s. 1H); 6.47 (d. J=12 Hz 1H); 6.90 (d. J=6Hz 1H); 6.95-7.09 (c.s. 8H); 7.23-7.30 (b.s. 1H); 7.47 (d. J=6Hz 1H); 8.06 (d. J=12 Hz 1H); 10.26-10.49 (b.s. 1H); 10.80-10.88 (b.s. 1H).
中間体１８
１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル
１００mg(０.５２mmol)の３−アミノ−４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体１２)を、０.５mlの５Ｎ ＨＣｌ水溶液に懸濁する。氷／水浴で外側から冷却した後、０.４mlの水中の５４.１２mg(０.７８mmol)の亜硝酸ナトリウム溶液を撹拌しながら滴下する。３.５時間後、過剰な水を加え、固体をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、１０４mgの純粋な表題化合物を得る(収率９６％)。
中間体１９
１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド
５.５５mlの水中７５％ 蟻酸中の、５００mg(２.４７mmol)の１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル(中間体１８)および５５０mgのＮｉ−Ａｌ合金 １：１の混合物を、９０℃で２.５時間撹拌する。濾過し、蒸発させた後、１０mlの２Ｎ ＮａＯＨおよび１０mlのＥｔＯＨを残渣に加え、系を室温で１.５時間撹拌する。２Ｎ ＨＣｌを添加することによってｐＨを６〜７として、系を酢酸エチルで徹底的に抽出する。水で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、０.３５ｇの８０％純粋な表題化合物を得る(収率５５％)。
中間体２０
１−(３−ブロモプロピル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド
２００mg(０.９７５mmol)の１−(３−ブロモプロピル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド(中間体１９)を１０.５mlのジクロロメタンに溶解する。３８８mg(１.１７mmol)の四臭化炭素を加え、溶液を、氷／水浴で外側から冷却する。３０７mg(１.１７mmol)のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、系を外側から冷却しながら２０分間撹拌し、そして室温で２時間撹拌する。さらに０.５当量の四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンの双方を添加した後、さらに外側から冷却しながら１０分間撹拌し、そして室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を、ヘキサン／エチルエーテル(１００／０〜０／１００)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。１９５mgの純粋な表題化合物を得る(収率７４％)。
中間体２１
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
２５mlのアセトニトリル中の、１５２.５６mg(０.５７mmol)の１−(３−ブロモプロピル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド(中間体２０)、２００mg(０.５７mmol)のｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５)および０.１３８ml(０.８０mmol)のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、アルゴン下、７５℃で１７時間撹拌し、そして９０℃で２４時間撹拌した。真空で濃縮した後、残渣を、クロロホルム／ＥｔＯＨ(１００／０から９０／１０)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、１５７mgの純粋な表題化合物を得た(収率５１％)。
中間体２２
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
１３２mg(０.２４５mmol)のｔｒａｎｓ−４−[[３−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体２１)および１０６.３mg(０.２６９mmol)の５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造)を１.６mlのＭｅＯＨおよび０.８mlのＴＨＦに溶解する。０.０５ml(０.２９mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび７６.９mg(０.３６mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。さらに２３０mg(１.０８mmol)の還元剤を連続して添加して３時間撹拌した後、さらに７６.９mg(０.３６mmol)添加して２時間撹拌し、溶媒を真空で除き、残渣(０.５７ｇ)をクロロホルムと共に撹拌し、濾過し、固体を廃棄する。濾液を濃縮し、５０mlの酢酸エチルと１０mlの４％炭酸水素ナトリウム溶液の層間に分配する。有機溶液を、再度ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、２１０mgの９１％純粋な表題化合物(収率９１％)を得る。これを次の合成工程にそのまま用いる。
実施例３
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
２０５mg(０.２１８mmol)の９１％純粋なｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体２２)を、２mlのＴＨＦに溶解する。０.１４５ml(０.８９mmol)のトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩を加え、系を室温で一夜撹拌する。上清を廃棄し、残渣をさらに２×３mlのＴＨＦで洗浄し、再度上清を廃棄する。アセトニトリル(４ml)を残渣に加え、固体を３０分間撹拌し、濾過し、さらにアセトニトリルで洗浄する。４０℃で一夜乾燥させた後、１６４mgの純粋な表題化合物を得る(収率９６％)。
LRMS (m/z): 743 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (m. 5H); 1.59-1.69 (b.s. 3H); 1.84-1.94 (b.s. 2H); 2.01 (m. 2H); 2.11 (s. 3H); 2.26-2.40 (c.s. 4H); 2.60-2.75 (c.s. 2H); 3.90 (s. 2H); 4.34-4.42 (b.s. 1H); 4.67 (m. 4H); 5.04-5.11 (m. 1H); 5.28-5.46 (b.s. 1H); 6.40 (d. J=12 Hz 1H); 6.86-6.93 (c.s. 1H); 6.94-7.00 (c.s. 2H); 7.03-7.10 (c.s. 4H); 7.19-7.34 (b.s. 1H); 7.44-7.48 (m. 2H); 7.49-7.54 (m. 1H); 7.74-7.80 (m. 1H); 7.92 (s. 1H); 8.10 (d. J=12 Hz 1H); 10.10-10.51 (b.s. 1H).
中間体２３
１−(３−ブロモプロピル)−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
０.７０ｇ(３０.３１mmol)の６０％水素化ナトリウム懸濁液を、１４mlの無水ＤＭＦに加え、１０mlのＤＭＦ中の２.４０ｇ(１６.５３mmol)の１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの溶液を滴下する。室温で４５分間撹拌した後、溶液を、氷／水浴で外側から冷却し、６mlのＤＭＦ中の２.５２ml(５.０１ｇ；２４.８０mmol)の１,３−ジブロモプロパンの溶液を滴下する。溶液を室温で２時間撹拌した後、１０mlの水および１０mlの２Ｎ ＨＣｌを添加する。懸濁液をエチルエーテルで３回抽出し、水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン：ヘキサン／ＥｔＡｃＯ ４：１)、１.４ｇの純粋な表題化合物を得る(収率３３％)。
中間体２４
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
６mlのＭｅＣＮおよび６mlのＴＨＦ中の、１.２７ｇ(４.７８mmol)の１−(３−ブロモプロピル)−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド(中間体２３)、１.４０ｇ(３.９８mmol)のｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５)および０.７７ml(０.５６ｇ；５,５mmol)のトリエチルアミンの混合物を、９０℃で、アルゴン下で一夜撹拌する。真空で濃縮した後、残渣を、Ｃｌ３ＣＨ：Ｃｌ３ＣＨ／ＭｅＯＨ ９５：５で溶出するクロマトグラフィーで精製し、１.６ｇ(収率７５％)の純粋な表題化合物を得る。
中間体２５
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
２mlのＭｅＯＨおよび１mlのＴＨＦ中の、１９０mg(０.３５mmol)のｔｒａｎｓ−４−[[３−(５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体２４)、１７４.５９mg(０.４４mmol)の５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造)、０.０７７ml(０.４４mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび２４３.８mg(１.１５mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２.５時間撹拌する。２５mlの４％ 炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、系を酢酸エチルで３回抽出し、有機溶液を４％ 炭酸水素ナトリウム水溶液で徹底的に洗浄する。乾燥し、濃縮した後、残渣を、クロロホルム／ＥｔＯＨ(１００／０から９０／１０)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。１７７mgの９４％純粋な表題化合物を得る(収率５５％)。
実施例４
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
１７０mg(０.２０mmol)の９１％純粋なｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体２２)を７mlのＴＨＦに溶解する。０.０８ml(０.７８mmol)のトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩を加え、系を室温で一夜撹拌する。上清を廃棄し、残渣をさらに２×３mlのＴＨＦで洗浄し、再度上清を廃棄する。アセトニトリル(４ml)を残渣に加え、固体を３０分間撹拌し、濾過し、さらにアセトニトリルで洗浄する。室温で一夜乾燥した後、１４６mgの９８％純粋な表題化合物を得る(収率９２％)。
LRMS (m/z): 741 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (m. 5H); 1.60-1.73 (b.s. 3H); 1.79-1.95 (m. 5H); 2.00-2.16 (c.s. 4H); 2.27-2.41 (b.s. 2H); 2.66-2.83 (b.s. 3H); 3.53-3.65 (c.s. 1H); 4.00 (s. 2H); 4.15 (m. 2H); 4.66 (m. 1H); 5.17 (m. 1H); 6.40 (b.s. 2H); 6.90 (m. 1H); 6.98 (m. 1H); 7.07 (b.s. 3H); 7.14-7.49 (c.s. 6H); 7.55 (s. 1H); 8.02 (d. J=12 Hz 1H); 9.10-10.70 (b.s. 1H).
中間体２６
４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中の４−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(１ｇ, ７.５１mmol)の溶液に、アルゴン下、ＰＰＴｓ(１９０mg, ０.７６mmol)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.８２４ml, ９.０１mmol)を加えた。反応物を、室温で、アルゴン下、４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水(８０ml)およびＥｔ２Ｏ(１５０ml)で処理した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、１.８６ｇの無色の油状物を得た。得られた粗製の物質を、ｎ−ヘキサン(Ａ)およびＥｔＯＡｃ(Ｂ)(０％から２５％)を溶出液としてカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、表題化合物(１.５３ｇ, ９１％)を無色の油状物として得た。
LRMS (m/z): 218 (M+1)+.
中間体２７
Ｎ'−ヒドロキシ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
ＥｔＯＨ(３ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(３６５mg, ５.２５mmol)の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ(０.７８ml, ５.６mmol)を、室温で、アルゴン下で加えた。白色の沈殿物が形成した。それをその温度で４０分間撹拌した。次いでＥｔＯＨ(２ml)中の４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル(中間体２６；０.７６ｇ, ３.５mmol)を滴下すると、反応混合物が透明になった。それを室温で一夜撹拌した。得られた粗製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(Ａ)およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９５：５)(Ｂ)(０％から８０％ Ｂ)を溶出液として、カラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、幾らかの固体と共に１.２５ｇの粘着性の油状物が得られた。それをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ(１：１, １５０ml)に溶解した。有機層を、再度Ｈ２Ｏ(５０ml)で、そして塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物(８４０mg, ９５％)を粘着性の油状物として得た。
LRMS (m/z): 251 (M+1)+.
中間体２８
５−(３−ブロモプロピル)−３−{４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]フェニル}−１,２,４−オキサジアゾール
ＤＣＭ(３mL)中のＮ'−ヒドロキシ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ベンゼン−カルボキシミドアミド(中間体２７；２１１mg, ０.８４mmol)の溶液に、ＤＩＥＡ(０.１７６ml, １.０１mmol)を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ(１ml)中の塩化 ４−ブロモブタノイル(０.１０８ml, ０.８８mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を、ヘキサン：エーテルの混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固体として得た(１９８mg, ５３％)。
LRMS (m/z): 382 (M+1)+
中間体２９
ｔｒａｎｓ−４−{メチル[３−(３−{４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]フェニル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
５−(３−ブロモプロピル)−３−{４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]フェニル}−１,２,４−オキサジアゾール(中間体２８；１９５mg, ０.５１mmol)、ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５；２０９mg, ０.５１mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.１７８ml, １.０２mmol)から、中間体９について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、クロロホルム：エタノールの混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(１５２mg, ４２％)。
LRMS (m/z): 652 (M+1)+
中間体３０
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
無水テトラヒドロフラン(３.５ml)中のｔｒａｎｓ−４−{メチル[３−(３−{４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]フェニル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体２９；１４７mg, ０.２１mmol)の溶液に、塩酸(１Ｍ, ０.６２７ml)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。飽和重炭酸塩の溶液を混合物に加え、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の物質を、クロロホルム：エタノールの混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る(８９mg, ７５％)。
LRMS (m/z): 568 (M+1)+
中間体３１
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[３−(４−ホルミルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＣＨＣｌ３(２ml, アミレン安定化)中のｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体３０；７８mg, ０.１４mmol)の溶液に、酸化マンガン(１３２mg, １.５２mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物をシリンジで濾過し、さらにＣＨＣｌ３(２０ml)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物(７８mg, ９８％)を明褐色の油状物として得た。本化合物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 566 (M+1)+
中間体３２
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[３−(４−ホルミルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(７４mg, ０.１３mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造；６２mg, ０.１６mmol)、ＤＩＥＡ(２８μｌ, ０.１６mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６２mg, ０.２８mmol)から、中間体１０について記載された手順を行い、得られた粗製の物質を、Ｃ−１８逆相シリカカラムによって、溶出液として水〜アセトニトリル／ＭｅＯＨを０％〜１００％の濃度勾配で用いて精製し、灰白色の固体として得た(３５mg, ２９％)。
LRMS (m/z): 885 (M+1)+
実施例５
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}−メチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(３５mg, ０.０４mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(３０μｌ, ０.１９mmol)から、実施例１について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(２８mg, ８５％)。
LRMS (m/z): 770 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 17.2, 6.5 Hz, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.02 - 6.85 (m, 3H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.67 (bs, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.98 (bs, 2H), 2.72 (bs, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (bs, 4H), 1.69 (bs, 2H), 1.36 (bs, 4H).
中間体３３
[４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル
ＣＨ３ＣＮ(４ml)中の４−(ヒドロキシメチル)フェノール(４００mg, ３.１９mmol)の溶液を、密封管に入れ、炭酸カリウム(５５０mg, ３.９８mmol)およびブロモ酢酸エチル(０.３６５ml, ３.２３mmol)を加え、アルゴンでパージした。反応混合物を、還流しながら(９０℃)、２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を、焼結ガラス(細孔番号４)で濾過し、溶媒を除去して、明黄色の油状物を得た。粗製の物質を、カラムクロマトグラフィーによって、溶出液としてｎ−ヘキサンおよびＥｔ２Ｏ(０％から１００％ Ｂ, ２０カラム容積および１００％, １０ＣＶ, １８ml/分)で精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、表題化合物を無色の固体として得た(４４６mg, ６２％)。
LRMS (m/z): 211 (M+1)+
中間体３４
メチル(２−オキソエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(８.５ml)中の２−ヒドロキシエチル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３００mg, １.７１mmol))の氷冷した溶液に、アルゴン下、デス−マーチンペルヨージナン(７６２mg, １.８mmol)を少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３(５０ml)およびＮａ２Ｓ２Ｏ３(５０ml)の飽和溶液、およびさらなるＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)に注いだ。それを室温で３０分間よく撹拌した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×２０ml)で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、黄色の固体と共に、無色の油状物として表題化合物を得た(３７０mg, ９８％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, cdcl3) δ 9.61 (s, 1H), 3.98 (d, J = 33.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 1.46 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 9H).
中間体３５
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＤＣＥ(３ml)中のメチル(２−オキソエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、アルゴン下、ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５；１５０mg, ０.４３mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１３６mg, ０.６４mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、アルゴン下、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２０ml)に注いだ。それをＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、２９０mgの褐色の油状物を得た。サンプルを、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＨ(９５：５)を溶出液として(０％〜１００％)、カラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、表題化合物を褐色がかった油状物として得た(２０３mg, ９２％)。
LRMS (m/z): 509 (M+1)+
中間体３６
ｔｒａｎｓ−４−{メチル[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＴＨＦ(６.５ml)中のｔｒａｎｓ−４−[{２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(１９８mg, ０.３９mmol)の溶液に、アルゴン下、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１.１７ml)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。さらに１Ｍ ＨＣｌ(０.８ml, ２当量)を加え、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０ml)で塩基性にした。それをＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、褐色の油状物を得た。粗製の物質をＣ１８シリカカラムに注入した。用いられた濃度勾配は、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリル／ＭｅＯＨ(１：１)であった。適切なフラクションを集め、全ての溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を明褐色の油状物として得た(９０mg, ５４％)。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
中間体３７
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−{メチル[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体３６；８５mg, ０.２１mmol)および[４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル(中間体３３；６５mg, ０.３１mmol)を、ＥｔＯＨ(０.６５ml)に溶解し、ＰＬＳ中、７５℃で４８時間加熱した。さらに中間体３３(１５mg, ０.３当量)およびＭｇＳＯ４(５０mg)を加え、反応混合物を７５℃でさらに５０時間撹拌した。サンプルを、溶出液としてＣＨＣｌ３およびＥｔＯＨ(０％から１００％ Ｂ)で、カラムによって精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、１８mgの青い油状物の粗製の物質を得た。それを、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９：１)(０％から１００％ Ｂ)で再度精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、表題化合物を粘着性固体として得た(１０mg；７.６％)。
LRMS (m/z): 573 (M+1)+
中間体３８
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[[(４−ホルミルフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−アセチル}−(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体３７；４０mg, ０.０７mmol)および酸化マンガン(６１mg, ０.７mmol)から、中間体３１について記載された実験手順を行い、油状物として得た(２７mg, ６６％)。得られた粗製の物質を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 571 (M+1)+
中間体３９
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[[(４−ホルミルフェノキシ)−アセチル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体３８；７３mg, ０.１３mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造；５６mg, ０.１４mmol)、ＤＩＥＡ(２９μｌ, ０.１７mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８１mg, ０.３８mmol)から、中間体１０について記載された手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム／メタノール(１００／０から０／１００)で溶出し、黄色の泡状物質として得た(８１mg, ６６％)。
LRMS (m/z): 890 (M+1)+
実施例６
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体３９；１３５mg, ０.１５mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(９７μｌ, ０.６０mmol)から、実施例１について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(９０mg, ７２％)。
LRMS (m/z): 775 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.83 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.82 (bs, 2H), 2.86 (bs, 2H), 2.77 (s 3H), 2.50 (s, 3H) , 2.23 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 1.94 (bs, 2H), 1.74 (bs, 2H), 1.39 (bs, 2H), 1.08 (bs, 4H).
中間体４０
３−[１−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパン酸
ＤＭＦ(２０ml)中の３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロパン酸(５ｇ, ０.０２６mol)の溶液に、０℃で水素化ナトリウム(２.１１ｇ, ０.０８８mol)を加え、混合物を０℃で数分間撹拌し、(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(５.６７ml, ０.０２６mol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。粗製の混合物を硫酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を、シリカゲルで精製し、ヘキサン：エーテル(１００／０から０／１００)で溶出し、表題化合物を得た(４ｇ, ４３％)。
LRMS (m/z): 348 (M+1)+
中間体４１
３−[１−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパン−１−オール
ジエチルエーテル(１０ml)中の水素化アルミニウム リチウム(０.４４ｇ, ０.０１１mol)の溶液に、０℃で、エチルエーテル(１０ml)中の３−[１−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパン酸(中間体４０；２ｇ, ０.０１１mol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを混合物に０℃で加えた。有機相を抽出し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た(３.２ｇ, ８３％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 334 (M+1)+
中間体４２
３−[１−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル メタンスルホネート
ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中の３−[１−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパン−１−オール(中間体４１；３.２ｇ, ０.００９mol)の溶液に、−４０℃で、臭化メタンスルホニル(０.９３mL, ０.０１１mol)およびトリエチルアミン(１.７４ml, ０.０１２mol)を加えた。反応混合物を５分間撹拌した。さらにＣＨ２Ｃｌ２を混合物に加え、有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物(３.５ｇ, ８８％)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 412 (M+1)+
中間体４３
１−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−３−(３−ヨードプロピル)−１Ｈ−インドール
ケトン(２０ml)中の３−[１−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル メタンスルホネート(中間体４２；３.５ｇ, ８.５mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(２.５５ｇ, １７mmol)を加えた。反応混合物を５０℃で一夜撹拌した。粗製の反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン：エーテル(１００／０から０／１００)で溶出し、表題化合物(２.７ｇ, ７１％)を得た。
LRMS (m/z): 444 (M+1)+
中間体４４
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[１−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
１−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−３−(３−ヨードプロピル)−１Ｈ−インドール(中間体４３；６３０mg, １.４２mmol)、ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５；４５０mg, １.２８mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.２ml, １.４３mmol)から、中間体９について記載された実験手順を行い、油状物として得た(７５０mg, ７０％)。得られた粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 668 (M+1)+
中間体４５
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＴＨＦ(２０ml)中のｔｒａｎｓ−４−[{３−[１−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体４４；１９ｇ, ２.８５mmol)の溶液に、塩酸(８.５５ml, １Ｍ)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。酢酸エチルを混合物に注ぎ、有機層を水および重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の残渣をシリカゲルで精製し、クロロホルム：エタノール(１００／０から０／１００)で溶出し、表題化合物を得た(９４０mg, ５９％)。
LRMS (m/z): 553 (M+1)+
中間体４６
ｔｒａｎｓ−４−(メチル{３−[１−(２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル}アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)中のｔｒａｎｓ−４−[{３−[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体４５；１４０mg, ０.２５mmol)の溶液に、トリエチルアミン(４６μｌ, ０.３３mmol)およびジメチルアミノピリジン(３１mg, ０.２５mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を、シリカゲルで精製し、エチルエーテルで溶出し、表題化合物を得た(１１０mg, ６１％)。
LRMS (m/z): 707 (M+1)+
中間体４７
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[１−(２−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１.５ml)中のｔｒａｎｓ−４−(メチル{３−[１−(２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル}アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体４６；３１０mg, ０.４４mmol)の溶液に、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン遊離塩基(US20060035931の製造例８に従って製造；１４６mg, ０.４４mmol)および重炭酸ナトリウム(７３mg, ０.８７mmol)を加えた。反応混合物を７０℃で一夜撹拌した。水を混合物に注ぎ、沈殿物を濾過した。粗製の物質を、シリカゲルで精製し、クロロホルム／エタノールで溶出し、表題化合物を固体として得た(２０mg, ５％)。
LRMS (m/z): 870 (M+1)+
実施例７
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[１−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[１−(２−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体４７；２０mg, ０.０２mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(１５μｌ, ０.０９mmol)から、実施例１について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(１１mg, ６３％)。
LRMS (m/z): 755 (M+1)+
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 10.46 (s, 1H), 8.26 (bs, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 4H), 7.31 (bs,2H), 7.19 - 6.84 (m, 6H), 6.49 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.45 (bs, 2H), 3.24 (bs, 2H), 2.98 (dd, J = 57.9, 20.5 Hz, 5H), 2.65 (d, J = 35.8 Hz, 3H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.53 (bs, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 4H).
中間体４８
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３８５mg, １.７２mmol)、ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５；５００mg, １.４２mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.３ml, ２.１５mmol)から、中間体９について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨで溶出し、固体として得た(２８１mg, ４０％)。
LRMS (m/z): 495 (M+1)+
中間体４９
ｔｒａｎｓ−４−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ジオキサン(３.５ml)中のｔｒａｎｓ−４−[{２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体４８；２８１mg, ０.５７mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中４Ｍ, １.５ml)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。粗製の反応物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、粗製の物質をＴＨＦで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た(２６６mg, ９５％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 395 (M+1)+
中間体５０
[４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸
ＴＨＦ(１２ml)および水(８ml)中の、ｔｒａｎｓ−４−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(３１２mg, １.４８mmol)の溶液に、水(４ml)中の水酸化リチウム(１０９mg, ４.４６mmol)の溶液を加えた。それを室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、ｐＨ＝２になるまで水溶液を５Ｎ ＨＣｌで酸性にした。それをＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×２０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、表題化合物(２４８mg, ８９％)を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 183 (M+1)+
中間体５１
ｔｒａｎｓ−４−[[２−({[４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＤＭＦ(４.５ml)中の[４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸(中間体５０；９９mg, ０.５４mmol)の溶液に、ｔｒａｎｓ−４−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体４９；２１５mg, ０.５４mmol)、ＨＢＴＵ(３１６mg, ０.８３mmol)およびＤＩＥＡ(０.３８ml, ２.１９mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、粗製の物質を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム(４％)の層間に分配した。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、粗製の物質を得た。これをシリカゲルで精製し、ＣＨＣｌ３：ヘキサンで溶出し、表題化合物を得た(１５２mg, ４７％)。
LRMS (m/z): 559 (M+1)+
中間体５２
ｔｒａｎｓ−４−[(２−{[(４−ホルミルフェノキシ)アセチル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[[２−({[４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５１；１５２mg, ０.２７mmol)および酸化マンガン(２３６mg, ２.７１mmol)から、中間体３１について記載された実験手順を行い、固体として得た(１３０mg, ８５％)。得られた粗製の物質を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 557 (M+1)+
中間体５３
ｔｒａｎｓ−４−[[２−({[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[(２−{[(４−ホルミルフェノキシ)アセチル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)−アセテート(中間体５２；１３０mg, ０.２３mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造；９９mg, ０.２５mmol)、ＤＩＥＡ(５３μｌ, ０.３mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１４８mg, ０.７mmol)から、中間体１０について記載された手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム／メタノール(１００／０から０／１００)で溶出し、黄色の泡状物質として得た(１７６mg, ８６％)。
LRMS (m/z): 876 (M+1)+
実施例８
ｔｒａｎｓ−４−[[２−({[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[[２−({[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}−メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)−アセテート(中間体５３；１７６mg, ０.２mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(１３１μｌ, ０.８mmol)から、実施例１について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(８９mg, ５７％)。
LRMS (m/z): 761 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 4H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.48 (bs, 2H), 3.79 (bs, 2H), 2.73 (bs, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (bs, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (bs, 4H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
中間体５４
５−クロロ−４−シアノ−２−メトキシ安息香酸
水(６０ml)中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸(４ｇ, ０.０１９mol)の溶液に、塩酸(３５％, ０.６３ml)を加え、混合物を激しく撹拌し、５℃に冷却した。次いで水(６ml)中の亜硝酸ナトリウム(１.９２ｇ, ０.０２７mol)の溶液を滴下した。混合物を数分間撹拌し、予め作った水(２０ml)中のシアン化銅(２.３２ｇ, ０.０２６mol)およびシアン化ナトリウム(３.６５ｇ, ０.０７４mol)の溶液を、低温を維持しながら滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水相のｐＨを３に調節し、酢酸エチルを混合物に加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た(２.９３ｇ, ６２％)。
LRMS (m/z): 212 (M+1)+
中間体５５
２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシベンゾニトリル
無水ＴＨＦ(５０ml)中の５−クロロ−４−シアノ−２−メトキシ安息香酸(中間体５４；２.９３ｇ, ０.０１３mol)の溶液に、０℃で、ボラン−メチルスルフィド錯体(ＴＨＦ中２Ｍ, ２.６３ml, ０.０２７mol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。５.５mlの水を混合物に加え、エチルで粗製の物質を抽出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム／メタノール(１００／０から０／１００)で溶出し、表題化合物を固体として得た(２.１３ｇ, ７７％)。
LRMS (m/z): 198 (M+1)+
中間体５６
２−クロロ−５−メトキシ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
ジクロロメタン／ＴＨＦ(２８ml／１２ml)中の２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシベンゾニトリル(中間体５５；８００mg, ４.０５mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.４４４ml, ４.８６mmol)およびピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート(１００mg, ０.４mmol)を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質をエーテルと水の層間に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の物質を得た。これをシリカゲルで精製し、クロロホルム／ヘキサン(１００／０から０／１００)で溶出し、表題化合物を油状物として得た(１.１ｇ, ９８％)。
LRMS (m/z): 282 (M+1)+
中間体５７
２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
エタノール(１０ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(１.２８ｇ, ０.０１８mol)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(２.７４ml, ０.０１９mol)を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、エタノール(２０ml)中の２−クロロ−５−メトキシ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル(中間体５６；１.１ｇ, ４.１１mmol)の溶液を加えた。混合物を６５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を、シリカゲルで精製し、クロロホルム／ヘキサン(１００／０から０／１００)で溶出し、表題化合物を油状物として得た(７９６mg, ６０％)。
LRMS (m/z): 315 (M+1)+
中間体５８
５−(３−ブロモプロピル)−３−{２−クロロ−５−メトキシ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]フェニル}−１,２,４−オキサジアゾール
ジクロロメタン(１８ml)中の２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド(中間体５７；７９６mg, ２.５３mmol)およびＤＩＥＡ(５５１μｌ, ３.１５mmol)の溶液に、ジクロロメタン(３ml)中の塩化 ４−ブロモブタノイル(３２４μｌ, ２.８mmol)を滴下した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を、重炭酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得た。これは、さらに操作することなく環化した。得られた粗製の物質をトルエンに溶解し、２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の残渣をシリカゲルで精製し、酢酸エチル／ヘキサン(１００／０から０／１００)で溶出し、表題化合物を油状物として得た(４８７mg, ３７％)。
LRMS (m/z): 446 (M+1)+
中間体５９
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(３−{２−クロロ−５−メトキシ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]フェニル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
５−(３−ブロモプロピル)−３−{２−クロロ−５−メトキシ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]フェニル}−１,２,４−オキサジアゾール(中間体５８；４８６mg, ０.９５mmol)、ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５；３８６mg, １.１mmol)およびＤＩＥＡ(０.３８ml, ２.１８mmol)から、中間体９について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨで溶出し、油状物として得た(５８５mg, ８４％)。
LRMS (m/z): 717 (M+1)+
中間体６０
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(３−{２−クロロ−５−メトキシ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]フェニル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル](メチル)−アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５９；５７９mg, ０.８１mmol)および塩酸(１Ｍ, ２.４３ml)から、中間体３０について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、ＣＨＣｌ３：ヘキサンで溶出し、黄色の油状物として得た(３７８mg, ７４％)。
LRMS (m/z): 633 (M+1)+
中間体６１
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[３−(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体６０；３７７mg, ０.６mmol)および酸化マンガン(５７０mg, ６.５６mmol)から、中間体３１について記載された実験手順を行い、油状物として得た(３２６mg, ７８％)。得られた粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 631 (M+1)+
中間体６２
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[３−(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体６１；３２０mg, ０.５１mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造；２２０mg, ０.５６mmol)、ＤＩＥＡ(１１５μｌ, ０.６６mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３５０mg, １.６５mmol)から、中間体１０について記載された手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム／メタノール(１００／０から０／１００)で溶出し、黄色の泡状物質として得た(３７３mg, ７６％)。
LRMS (m/z): 949 (M+1)+
実施例９
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}−メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)−アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体６２；３６７mg, ０.３９mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(２５２μｌ, １.５５mmol)から、実施例１について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(２７９mg, ８２％)。
LRMS (m/z): 835 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 7.00 - 6.88 (m, 3H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.67 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (bs, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 5H), 1.70 (s, 2H), 1.35 (s, 4H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
中間体６３
５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル
水(５０ml)中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸(１０ｇ, ０.０４８mol)の溶液に、ＨＢＦ４(水中４８％, １６.２ml, ０.１２mol)および塩化アセチル(２.２４ml, ０.０３１mol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水(３０ml)中の亜硝酸ナトリウム(３.７６ｇ, ０.０５４mol)を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで固体を濾過し、それを酢酸(５００ml)で処理した。混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、さらに操作することなく、それを一夜放置した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を、酢酸エチルと塩水の層間に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質を、水酸化ナトリウム(１５０ml)で室温で９０分間、そして４５℃で一夜処理した。粗製の物質をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルで精製し、ジクロロメタン／エタノール(１００／０から０／１００)で溶出し、表題化合物を泡状物質として得た(１.１ｇ, １０％)。
LRMS (m/z): 217 (M+1)+
中間体６４
２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノール
ＴＨＦ(３０ml)中の５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル(中間体６３；１.１ｇ, ５.０８mmol)の溶液に、０℃で、水素化アルミニウム リチウム(ＴＨＦ中１Ｍ, ９.６５ml)を滴下した。反応混合物を、０℃で１０分間、室温で１時間、６５℃で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｌ−酒石酸塩の飽和溶液(１００ml)を注意深く加えた。酢酸エチルを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の物質を得た。これをシリカゲルで精製し、クロロホルム／エタノール(１００／０から０／１００)で溶出し、表題化合物を泡状物質として得た(４６０mg, ４５０％)。
LRMS (m/z): 189 (M+1)+
中間体６５
[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノキシ]酢酸エチル
アセトニトリル(５ml)中の２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノール(中間体６４；４５９mg, ２.４３mmol)の溶液に、ブロモ酢酸エチル(０.２６ml, ２.４３mmol)および炭酸カリウム(４２０mg, ３.０４mmol)を密封管中で加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液の溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を褐色の油状物として得た(６４０mg, ８５％)。これを、さらに精製することなく、次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 275 (M+1)+
中間体６６
[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノキシ]酢酸
ＴＨＦ(２０ml)中の[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノキシ]酢酸エチル(中間体６５；６４０mg, ２.３３mmol)の溶液に、水(２０ml)および水酸化リチウム(３９１mg, ９.３２mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酸性のｐＨになるまで水相を酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を赤色の固体として得た(５５０mg, ９５％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 247 (M+1)+
中間体６７
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノキシ]酢酸(中間体６６；２３０mg, ０.９３mmol)、ｔｒａｎｓ−４−{メチル[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体３６；３７６mg, ０.９２mmol)、ＨＢＴＵ(３５０mg, ０.９２mmol)およびＤＩＥＡ(０.６４ml, ３.６９mmol)から、中間体５１について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム／ヘキサン(１００／０から０／１００)で溶出し、表題化合物を得た(４００mg, ６４％)。
LRMS (m/z): 638 (M+1)+
中間体６８
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体６７；４００mg, ０.６３mmol)および酸化マンガン(５４５mg, ６.２７mmol)から、中間体３１について記載された実験手順を行い、油状物として得た(３９０mg, ９０％)。得られた粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 636 (M+1)+
中間体６９
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体６８；３９０mg, ０.６１mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造；２２６mg, ０.６８mmol)、ＤＩＥＡ(１３９μｌ, ０.８mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３９０mg, １.８４mmol)から、中間体１０について記載された手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム／メタノール(１００／０から０／１００)で溶出し、泡状物質として得た(３０６mg, ５２％)。
LRMS (m/z): 954 (M+1)+
実施例１０
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}−(メチル)アミノ]エチル}−(メチル)−アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体６９；３００mg, ０.３１mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(２０５μｌ, １.２６mmol)から、実施例１について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(１７０mg, ６４％)。
LRMS (m/z): 840 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 7.01 - 6.86 (m, 3H), 6.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.69 (bs, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.85 (bs, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.45 (bs, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.35-1.3 (m, 4H), 1.25 - 1.02 (m, 4H).
中間体７０
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド
６−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール(３０２mg, １.３１mmol)、臭化メチルマグネシウム(０.４８mlのＥｔ２Ｏ中３Ｍ溶液, １.４４mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(３.０mlのヘキサン中１.７Ｍ溶液, ５.１０mmol)およびＤＭＦ(０.６ml, ７.７mmol)から、WO 02/50070の実施例１６の工程２に記載された手順を行い、白色の固体として得た(２４０mg, ＨＰＬＣによる純度９７％, 収率９９％)。
LRMS (m/z): 180 (M+1)+.
中間体７１
３−(３−ヒドロキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド(１２０mg, ０.６７mmol)、３−ブロモプロパン−１−オール(８５μｌ, ０.９４mmol)、炭酸カリウム(２７８mg, ２.０１mmol)およびヨウ化カリウム(５５mg, ０.３３mmol)をアセトニトリル(２ml)に懸濁し、混合物全てを６５℃で４８時間加熱した。次いで、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、得られた濾液を蒸発乾固し、表題化合物を固体として得た(２０４mg, ＨＰＬＣによる純度７７％, 収率９９％)。これを、さらに精製することなく用いた。
LRMS (m/z): 238 (M+1)+.
中間体７２
３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル メタンスルホネート
ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中の３−(３−ヒドロキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド(中間体７１, １５８mg, ０.６７mmol)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.１１ml, ０.８０mmol)を加え、混合物を０℃に冷却した。この溶液に、塩化メタンスルホニル(５７μｌ, ０.７４mmol)を滴下し、混合物を０℃で９０分間維持した。ＣＨ２Ｃｌ２および４％ 重炭酸ナトリウム水溶液(１０ml)を反応混合物に加え、１０分間撹拌した。２層を分離し、有機相を水で、そして塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た(２４３mg, 収率９９％)。これをさらに精製することなく用いた。
LRMS (m/z): 316 (M+1)+.
中間体７３
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＤＭＦ(２ml)中の３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル メタンスルホネート(中間体７２, ２１０mg, ０.６７mmol)の溶液に、ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５, ２３４mg, ０.６７mmol)、ヨウ化ナトリウム(２５０mg, １.６７mmol)およびＤＩＥＡ(１７４μｌ, １.００mmol)を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン混合物(２０mlの１／１混合物)中で再度懸濁し、懸濁液をセライト(登録商標)で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色がかった残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ混合物(０〜１０％のＥｔＯＨの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として提供する(２３１mg, 収率５５％(ＨＰＬＣによる純度９０％))。
LRMS (m/z): 571 (M+1)+.
中間体７４
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体７３, ２３０mg, ０.４０mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造, １４８mg, ０.４４mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２７０mg, １.２７mmol)から、中間体１０の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ混合物(０〜５０％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の固体として得た(２１０４mg, 収率５９％)。
LRMS (m/z): 890 (M+1)+.
実施例１１
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体７４, ２００mg, ０.２２mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(１５０μｌ, ０.９２mmol)から、実施例１の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(１４９mg, 収率８１％)。
LRMS (m/z): 775 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 18.2, 9.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 3.93 (bs, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.72 (dd, J = 15.0, 7.1 Hz, 4H), 1.37 (dd, J = 19.6, 10.5 Hz, 4H).
中間体７５
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸(５.０ｇ, ３２.６mmol)を、０℃のＭｅＯＨ中１.２５ＭのＨＣｌ溶液(１００ml)およびＭｅＯＨ(１００ml)に滴下した。最終の添加５分後に、混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。反応物のＨＰＬＣをモニターすると、出発物質が残っているのが示された。混合物を環境温度で４８時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸塩水溶液で処理し、水相をＡｃＯＥｔ(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、表題化合物を結晶性固体として得た(５.３７ｇ, 収率９７％)。
LRMS (m/z): 168 (M+1)+.
中間体７６
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ(１３.５ml)中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル(中間体７５, １.０６ｇ, ６.３４mmol)の溶液に、カルボニル ジイミダゾール(１.８８ｇ, １１.６mmol)を加え、反応混合物を還流温度で１日間加熱した。その後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ ＨＣｌ水溶液の層間に分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液(２×)で、そして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として提供する(８７０mg, 純度７９％, 収率５６％)。粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 194 (M+1)+.
中間体７７
６−(ヒドロキシメチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ＴＨＦ(１５ml)中の２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル(８６５mg, 純度７９％, ３.５１mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、水素化アルミニウム リチウム(４００mg, １０.５mmol)を、内部温度を５℃未満に維持するために少しずつ加えた。最後の添加後、濃厚な懸濁液を室温まで温め、１.５時間撹拌した。次いで水(０.４ml)を滴下し、次に４Ｎ 水酸化ナトリウム(０.４ml)および水(１.２ml)を加えた。混合物を濾過し、固体残渣をＥｔＯＨで洗浄した。エタノール相を濃縮乾固した。得られた褐色の固体を、水：ＭｅＯＨ(０から１００％のＭｅＯＨ)で溶出するＣ１８修飾シリカゲルの逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物の純粋なフラクションを得た(１４８mg, 収率２６％)。
LRMS (m/z): 166 (M+1)+.
中間体７８
６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ＤＭＦ(１０ml)中の６−(ヒドロキシメチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン(中間体７７, ３３０mg, ２.０mmol)の溶液に、イミダゾール(２０３mg, ２.９８mmol)を加え、反応物を０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン(０.５２ml, ２.０mmol)を滴下した。添加後、反応物を室温まで温め、１６時間撹拌を維持した。水およびＣＨ２Ｃｌ２(それぞれ４０ml)を反応混合物に加え、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０ml)で抽出し、得られた有機抽出物を、水(２×５０ml)で、そして塩水(５０ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油状物を、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ(０から１００％のＥｔ２Ｏ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をベージュ色の固体として得た(４３７mg, 収率５４％)。
LRMS (m/z): 404 (M+1)+.
中間体７９
６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−３−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ＤＭＦ(２ml)中の６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン(中間体７８, ２１８mg, ０.５４mmol)の溶液に、炭酸カリウム(２３２mg, １.６８mmol)および２−ブロモエタノール(６０μｌ, ０.８５mmol)を加え、反応混合物を、密封管中、１２０℃で４時間置いた。ＣＨ２Ｃｌ２を混合物に加え、固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。得られた濾液を、水で、そして塩水で洗浄し、有機相を相分離膜で濾過して、残った水を除いた。粗製の油状物を、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ(０から１００％のＥｔ２Ｏ)を溶出液として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１０７mg, 収率４４％)。
LRMS (m/z): 448 (M+1)+.
中間体８０
２−[６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル メタンスルホネート
６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−３−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン(中間体７９, １０７mg, ０.２４mmol)、Ｅｔ３Ｎ(５０μｌ, ０.３４mmol)および塩化 メタンスルホニル(２６μｌ, ０.３４mmol)から、中間体７２の合成について記載された実験手順を行い、無色の油状物として得た(１３９mg, ＨＰＬＣによる純度９０％, 収率９９％)。粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 526 (M+1)+.
中間体８１
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
２−[６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル メタンスルホネート(中間体８０, １３９mg, ０.２４mmol)、ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５, ９５mg, ０.２７mmol)、ヨウ化ナトリウム(７５mg, ０.５０mmol)およびＤＩＥＡ(６５μｌ, ０.３７mmol)から、中間体７３の合成について記載された実験手順を行い、粗製の残渣を、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ(０から１００％のＥｔ２Ｏ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(９２mg, ＨＰＬＣによる純度８８％, 収率４４％)。
LRMS (m/z): 781 (M+1)+.
中間体８２
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[６−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＴＨＦ(１ml)中のｔｒａｎｓ−４−[{２−[６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体８１, ９２mg, ＨＰＬＣによる純度８８％, ０.１０mmol)の溶液に、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(５５μｌ, ０.３４２mmol)を加え、最終溶液を環境温度で一夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびＣＨＣｌ３を加え、相を分離した。水相をＣＨＣｌ３(２×１５ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離膜で濾過し、減圧下で濃縮した。固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ(０から１０％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の泡状物質として得た(４０mg, 収率７０％)。
LRMS (m/z): 543 (M+1)+.
中間体８３
ｔｒａｎｓ−４−[[２−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２(１ml)中のｔｒａｎｓ−４−[{２−[６−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体８２, ４０mg, ０.０７mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン反応剤(４５mg, ０.１１mmol)を加え、混合物を４０分間撹拌した。重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(それぞれ０.５ml)を加え、さらに１０分間撹拌を維持した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離膜で濾過し、濃縮乾固し、表題化合物(６３mg, ＨＰＬＣによる純度６０％, 収率１００％)を黄色の油状物として得た。粗製の油状物を、さらに精製することなくこのまま用いた。
LRMS (m/z): 541 (M+1)+.
中間体８４
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[[２−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体８３, ６３mg, ＨＰＬＣによる純度６０％, ０.０７mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造, ３２mg, ０.１０mmol)、ＤＩＥＡ(２１μｌ, ０.１２mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１０７mg, ０.５０mmol)から、中間体１０の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ混合物(０から５０％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として得た(４４mg, ＨＰＬＣによる純度８１％, 収率５９％)。
LRMS (m/z): 859 (M+1)+.
実施例１２
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{２−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}−メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体８４, ４４mg, ０.０５mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(４０μｌ, ０.２５mmol)から、実施例１の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(２９mg, 収率７２％)。
LRMS (m/z): 745 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 (bs, 2H), 7.23 (bs, 2H), 7.05 (bs, 3H), 7.01 - 6.85 (m, 3H), 6.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (bs, 2H), 1.91 (bs, 2H), 1.81 (bs, 2H), 1.49 (bs, 2H), 1.41 - 1.13 (m, 3H).
中間体８５
３−(４−ヒドロキシブチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド(中間体７, １８０mg, １.１０mmol)、４−ブロモブタン−１−オール(２５５mg, １.６７mmol)、炭酸カリウム(４６０mg, ３.３３mmol)およびヨウ化カリウム(９２mg, ０.５５mmol)から、中間体７１の合成について記載された手順を行い、粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ(０から５％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(１２０mg, ＨＰＬＣによる純度７６％, 収率３５％)。
中間体８６
４−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)ブチル メタンスルホネート
３−(４−ヒドロキシブチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド(中間体８５, １２０mg, ＨＰＬＣによる純度７６％, ０.３９mmol)、Ｅｔ３Ｎ(１４５μｌ, １.０５mmol)および塩化 メタンスルホニル(６４μｌ, ０.８３mmol)から、中間体７２の合成について記載された実験手順を行い、無色の油状物として得た(１５３mg, ＨＰＬＣによる純度８０％, 収率９９％)。粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 314 (M+1)+.
中間体８７
ｔｒａｎｓ−４−[[４−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)ブチル](メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
４−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)ブチル メタンスルホネート(中間体８６, １２１mg, ０.３９mmol)、ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５, １３７mg, ０.３９mmol)、ヨウ化ナトリウム(１４５mg, ０.９７mmol)およびＤＩＥＡ(１０５μｌ, ０.５８mmol)から、中間体７３の合成について記載された実験手順を行い、粗製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(０から１００％のＭｅＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(９３mg, 収率４２％)。
LRMS (m/z): 569 (M+1)+.
中間体８８
ｔｒａｎｓ−４−[{４−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[[４−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)ブチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体８７, ９０mg, ０.１６mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造, ６９mg, ０.１７mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１３５mg, ０.６４mmol)から、中間体１０の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨの混合物(０から５０％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(８０mg, ＨＰＬＣによる純度６２％, 収率３５％)。
LRMS (m/z): 887 (M+1)+.
実施例１３
ｔｒａｎｓ−４−[{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{４−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}−メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体８８, ７９mg, ＨＰＬＣによる純度６２％, ０.０６mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(４０μｌ, ０.２５mmol)から、実施例１の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(４４mg, 収率９８％)。
LRMS (m/z): 773 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 3H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.97 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.54 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.08 (bs, 2H), 1.85 (bs, 4H), 1.66 - 1.40 (m, 4H).
中間体８９
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{５−[({(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)メチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(５−ホルミル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体１６, ４６mg, ０.０８mmol)、Ｎ−[５−[(Ｒ)−２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−２−ヒドロキシフェニルホルムアミド アセテート(WO 2007127297の実施例３の製法に従って製造, ３３mg, ０.０９mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６０５mg, ０.２８mmol)から、中間体１０の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ混合物(０から５０％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(５６mg, ＨＰＬＣによる純度７１％, 収率５６％)。
LRMS (m/z): 848 (M+1)+.
実施例１４
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{５−[({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[(３−{５−[({(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)メチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(５６mg, ＨＰＬＣによる純度７１％, ０.０５mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(３０μｌ, ０.１９mmol)から、実施例１の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た。
LRMS (m/z): 734 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (bs, 2H), 7.09 - 6.71 (m, 6H), 4.65 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 3.74 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.40-2.3 (m, 3H), 2.07 (bs, 4H), 1.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.67 (bs, 4H), 1.32 b(s, 4H).

中間体９０
３−(３−ヒドロキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド(中間体７, ２４５mg, １.５０mmol)、３−ブロモプロパン−１−オール(１９０μｌ, ２.１１mmol)、炭酸カリウム(６２０mg, ４.５０mmol)およびヨウ化カリウム(１２５mg, ０.７５mmol)から、中間体７１の合成について記載された実験手順を行い、粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ(０から１０％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(１９１mg, ＨＰＬＣによる純度８５％, 収率４９％)。
LRMS (m/z): 222 (M+1)+.
中間体９１
３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル メタンスルホネート
３−(３−ヒドロキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド(中間体９０, １９０mg, ＨＰＬＣによる純度８５％, ０.８５mmol)、Ｅｔ３Ｎ(１４５μｌ, １.０５mmol)および塩化メタンスルホニル(７５μｌ, ０.９７mmol)から、中間体７２の合成について記載された実験手順を行い、無色の油状物として得た(２９７mg, ＨＰＬＣによる純度８６％, 収率９９％)。粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 300 (M+1)+.
中間体９２
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート
３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル メタンスルホネート(中間体９１, ２９７mg, ０.９９mmol)、ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート(WO 2011141180の中間体１６２の製法に従って製造, ３４９mg, ０.９９mmol)、ヨウ化ナトリウム(３７２mg, ２.４８mmol)およびＤＩＥＡ(２６０μｌ, １.４９mmol)から、中間体７３の合成について記載された実験手順を行い、粗製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ(０から１００％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(２９８mg, 収率５４％)。
LRMS (m/z): 555 (M+1)+.
中間体９３
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート(中間体９２, １６０mg, ０.２９mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造, １３５mg, ０.３４mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２００mg, ０.９４mmol)から、中間体１０の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、ＣＨＣｌ３：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(４０／４／０.２)の混合物(０から１００％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(４０／４／０.２))で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(１１０mg, 収率４４％)。
LRMS (m/z): 874 (M+1)+.
実施例１５
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート(中間体９３, １１０mg, ０.１３mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(８０μｌ, ０.５０mmol)から、実施例１の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た。
LRMS (m/z): 759 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (bs, 4H), 7.1-7.02(m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.13 (bs, 1H), 4.55 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 20.3, 14.1 Hz, 2H), 2.27 (bs, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.71 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 1.55 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 29.5, 17.5 Hz, 2H), 1.03 (bs, 2H).
中間体９４
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−[({(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)メチル]−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート(中間体９２, １３５mg, ０.２４mmol)、Ｎ−[５−[(Ｒ)−２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−２−ヒドロキシフェニルホルムアミド アセテート(WO 2007127297の実施例３の製法に従って製造, ８３mg, ０.２７mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３６０mg, １.７０mmol)から、中間体１０の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、ＣＨＣｌ３：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(４０／４／０.２)の混合物(０から１００％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(４０／４／０.２))で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(８７mg, 収率４２％)。
LRMS (m/z): 850 (M+1)+.
実施例１６
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−[({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−[({(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)メチル]−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート(中間体９４, ８７mg, ０.１０mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(６６μｌ, ０.４１mmol)から、実施例１の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た。
LRMS (m/z): 735 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.56 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (bs,3H), 7.16 - 7.07 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 16.4, 8.6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 16.7, 9.6 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (bs, 4H), 2.08 (bs, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.55 (bs, 2H), 1.25 (bs, 4H), 1.12 - 0.95 (m, 4H).
中間体９５
４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−ニトロベンゾニトリル
ＴＨＦ(５０ml)中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル(１０ｇ, ０.０６mol)の溶液に、シリンジで、３−アミノプロパノール(５ml, ０.０７mol)を少しずつ加え、混合物を室温で撹拌した。１時間反応させた後、粗製の混合物を蒸発乾固し、ＡｃＯＥｔ(３００ml)を加えた。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液(２５０mlの４％水溶液)で洗浄し、水相をさらにＡｃＯＥｔ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を橙色の固体として得た(１３.４ｇ, ９９％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 222 (M+1)+.
中間体９６
３−アミノ−４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル
ＥｔＯＨ(５００ml)中の４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−ニトロベンゾニトリル(中間体９５, １３.４ｇ, ０.０６mol)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、パラジウム／炭素(３５０mg, ３,３mmol, １０％ Ｐｄ／Ｃ)を加え、混合物を脱気した。次いでＨ２を内部圧力２０ｐｓｉまで加え、最終の懸濁液を室温で２.５時間撹拌した。粗製の物質をWhatmannガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を褐色がかった固体として得た(１１.５ｇ, 収率９５％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 192 (M+1)+.
中間体９７
１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル
ＨＣｌ水溶液(１０５mlの５Ｎ ＨＣｌ溶液)中の３−アミノ−４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体９６, １１.５ｇ, ０.０６mol)の溶液に、激しく撹拌しながら、０℃で、水(４７ml)中の亜硝酸ナトリウム(６.２ｇ, ０.０９mol)の溶液を滴下した。０℃で３.５時間激しく撹拌した後、水(２００ml)を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ(３×１５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(３×１００ml)で、そして塩水で洗浄し、得られた有機相を蒸発乾固し、表題化合物を褐色がかった固体として得た(１０.８ｇ, ８６％)。これをさらに精製することなく用いた。
LRMS (m/z): 203 (M+1)+.
中間体９８
１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド
蟻酸水溶液(１０６ml, ７５％水溶液)中の１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル(中間体９７, ９.６ｇ, ４７.５mmol)に、ニッケル−アルミニウム合金(１０.６ｇ, ０.１２mol)を加えた。混合物を７５℃で一夜撹拌した。セライト(登録商標)で濾過することによって固体を除き、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の物質をＭｅＯＨ(４１５ml)で処理し、炭酸カリウム(４９ｇ, ０.３５mol)を加えた。１時間後、溶液を２Ｎ ＨＣｌで中性ｐＨまで酸性にして、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×２００ml)で抽出し、得られた有機層を水(２×５０ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を固体として得た(６.０５ｇ, 収率６０％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 206 (M+1)+.
中間体９９
３−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)プロピル メタンスルホネート
１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド(中間体９８, ５００mg, ２.４４mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.４１ml, ２.９６mmol)および塩化 メタンスルホニル(０.１９ml, ２.４５mmol)から、中間体７２の合成について記載された実験手順を行い、無色の油状物として得た(７０１mg, 収率９９％)。得られた粗製の物質をさらに精製することなく用いた。
LRMS (m/z): 284 (M+1)+.
中間体１００
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート
ＤＭＦ(３ml)中のｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート(WO2011/141180A1の中間体１７２, ３１８mg, ０.９３mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(３５５mg, ２.３７mmol)およびＤＩＥＡ(０.２５ml, １.４４mmol)を加えた。この懸濁液に、ＤＭＦ(２ml)中の３−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)プロピル メタンスルホネート(中間体９９, ３８０mg, １.１７mmol)の溶液を加え、混合物を７５℃で７時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体残渣をＣＨＣｌ３(３０ml)に再度懸濁し、懸濁液をセライト(登録商標)で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨの混合物(０から１００％のＥｔＯＨの濃度勾配)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体として提供する(４７３mg(ＨＰＬＣによる純度７０％), 収率６８％)。
LRMS (m/z): 525 (M+1)+.
中間体１０１
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート(中間体１００, ２２１mg, ０.２９mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造, １２０mg, ０.３０mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(５６０mg, ２.６４mmol)から、中間体１０の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＨの混合物(０から１００％のＥｔ２Ｏ、次いで０から１００％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(１４４mg, 収率３５％, ＨＰＬＣによる純度６０％)。
LRMS (m/z): 843 (M+1)+.
実施例１７
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}−メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート(中間体１０１, １４４mg, 純度６０％, ０.１mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(６５μｌ, ０.４１mmol)から、実施例１の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(８０mg, 収率９２％)。
LRMS (m/z): 729 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (bs, 2H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.95 (bs, 1H), 5.17 (bs, 1H), 4.71 (bs, 2H), 4.56 (bs, 2H), 4.06 (bs, 2H), 2.88 - 2.60 (m, 3H), 2.47 - 2.28 (m, 2H), 2.16 (bs, 2H), 2.06 (bs, 2H), 1.91 (bs, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (bs, 4H), 1.5-1.39 (m, 8H).
中間体１０２
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート
ｔｒａｎｓ−４−[[３−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル−(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート(中間体１００, １００mg, ０.１９mmol)、８−[(Ｒ)−２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−エチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(WO2008149110の中間体６５に従って製造, ６０mg, ０.１６mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２０９mg, ０.９９mmol)から、中間体１０の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨの混合物(０から５０％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(９７mg, 収率４７％(ＨＰＬＣによる純度６６％))。
LRMS (m/z): 848 (M+1)+.
実施例１８
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート(中間体１０２, ９７mg, 純度６６％, ０.０８mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(５０μｌ, ０.３１mmol)から、実施例１の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(４７mg, 収率８１％)。
LRMS (m/z): 729 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.99 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.93 (bs, 1H), 4.71 (bs 2H), 4.57 (bs, 2H), 4.43 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.98 (bs, 2H), 2.77 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (bs, 2H), 2.02 (bs, 4H), 1.97 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.15 (m, 8H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
中間体１０３
３−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
ＤＭＦ(１０ml)中の２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド(中間体７, ３００mg, １.８４mmol)の溶液に、炭酸カリウム(６３３mg, ４.５８mmol)および(３−ブロモプロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(０.４７ml, ２.０３mmol)を加え、得られた混合物を７５℃に加熱した。出発物質が完全になくなったら(約１６時間)、溶媒を減圧下で除去し、固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、５分間撹拌した。懸濁液をセライト(登録商標)で濾過し、固体残渣を、さらにＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、粗製の物質を、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ(０から３２％のＥｔ２Ｏ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(５５０mg, 収率８９％)。
LRMS (m/z): 336 (M+1)+.
中間体１０４
３−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−６−[(Ｅ／Ｚ)−２−メトキシビニル]−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ＴＨＦ(７ml)中の塩化 メトキシメチルトリフェニルホスホニウム(１,２ｇ, ３.５mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で、ヘキサメチルジシラジド リチウム(３.５mlのトルエン中１Ｍ溶液, ３.５mmol)で処理し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ(４ml)中の３−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド(中間体１０３, ４６８mg, １.４mmol)の溶液を加え、室温で１４時間撹拌を維持した。飽和塩化アンモニウム水溶液およびＡｃＯＥｔ(それぞれ３０ml)を加え、５分間撹拌を維持した。水(１０ml)を加え、層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ(３×４０ml)で抽出した。得られた有機相を、水および塩水(それぞれ６０ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油状物を、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ(０から１００％のＥｔ２Ｏ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た(４３２mgの１：１のＥ：Ｚ混合物, 収率８５％)。
LRMS (m/z): 364 (M+1)+.
中間体１０５
３−(３−ヒドロキシプロピル)−６−[(Ｅ／Ｚ)−２−メトキシビニル]−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ＴＢＡＦの溶液(１.１５mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液, １.１５mmol)に、氷酢酸(０.２ml)を滴下し、最終混合物を、ＴＨＦ(１ml)中３−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−６−[(Ｅ／Ｚ)−２−メトキシビニル]−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン(中間体１０４,３７８mg, １.０４mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ml)、水(１０ml)およびＥｔ２Ｏ(２０ml)を加えた。水相を分離し、さらにＥｔ２Ｏ(４×３０ml)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ(０〜１００％のＥｔ２Ｏ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として提供する(２２８mgの１：１ Ｅ／Ｚ混合物, 収率８８％)。
LRMS (m/z): 250 (M+1)+.
中間体１０６
３−[６−[(Ｅ／Ｚ)−２−メトキシビニル]−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル メタンスルホネート
３−(３−ヒドロキシプロピル)−６−[(Ｅ／Ｚ)−２−メトキシビニル]−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン(中間体１０５, ２５４mg, １.０２mmol)、塩化メタンスルホニル(８０μｌ, １.０３mmol)およびＥｔ３Ｎ(１６０μｌ, １.１５mmol)から、中間体１００の合成について記載された実験手順を行い、無色の油状物として得た(３５６mgの１：１ Ｅ／Ｚ混合物(ＨＰＬＣによる純度９２％), 収率９８％)。
LRMS (m/z): 328 (M+1)+.
中間体１０７
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−[(Ｅ／Ｚ)−２−メトキシビニル]−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体５, ３１５mg, ０.９mmol)、３−[６−[(Ｅ／Ｚ)−２−メトキシビニル]−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル メタンスルホネート(中間体１０６, ３５６mg, １.０mmol)、ヨウ化ナトリウム(２９０mg, １.９３mmol)およびＤＩＥＡ(０.２４ml, １.３８mmol)から、中間体１０１の合成について記載された実験手順を行い、粗製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨの混合物(０から１００％のＥｔＯＨの濃度勾配)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色がかった油状物として得た(５００mgの１：１ Ｅ／Ｚ混合物(ＨＰＬＣによる純度９０％), 収率８６％)。
LRMS (m/z): 583 (M+1)+.
中間体１０８
ｔｒａｎｓ−４−(メチル{３−[２−オキソ−６−(２−オキソエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＴＨＦ(５ml)中のｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−[(Ｅ／Ｚ)−２−メトキシビニル]−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体１０７, ５００mg, ０.８６mmol)の溶液に、ＨＣｌ溶液(０.４５mlのジオキサン中４Ｍ溶液, １.８mmol)を滴下し、混合物を１時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×３０ml)で抽出した。得られた有機層を、水および塩水(それぞれ３０ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色がかった油状物として得た(５４５mg(ＨＰＬＣによる純度９０％, 収率１００％)。粗製の物質を、さらに精製することなく直接用いた。
LRMS (m/z): 542 (M+18)+, 556 (M+32)+.
中間体１０９
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−(２−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ジクロロエタン(８ml)中のｔｒａｎｓ−４−(メチル{３−[２−オキソ−６−(２−オキソエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体１０８, ４８７mg, ０.８６mmol)の溶液に、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造, ３４７mg, ０.８８mmol)を加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１４５mg, ２.３１mmol)を加えた。数滴のＭｅＯＨを反応混合物に加え、１８時間撹拌を維持した。クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、相を分離し、不溶性固体をフラスコ内に保った。水相をクロロホルム(３×５０ml)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の固体残渣を得た。不溶性固体をＭｅＯＨに溶かし、固体残渣と合わせて、混合物を、始めにクロロホルム：ＥｔＯＨ(０から１００％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、続いて水：ＭｅＯＨ(０から１００％ ＭｅＯＨ)で溶出するＣ１８修飾シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色がかった固体として得た(１７０mg, 収率２２％)。
LRMS (m/z): 888 (M+1)+.
実施例１９
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−(２−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体１０９, １００mg, 純度７０％, ０.０８mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(５５μｌ, ０.３４mmol)から、実施例１の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(６７mg, 収率８５％)。
LRMS (m/z): 812 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 7.00 - 6.82 (m, 3H), 6.50 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.66 (bs, 2H), 3.81 (bs, 2H), 2.9-2.5 (m, 2H), 2.43 (bs, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (bs, 2H), 1.79 (bs, 4H), 1.65 (bs, 4H), 1.35 (bs, 4H).
中間体１１０
[４−(２−オキソプロピル)フェノキシ]酢酸エチル
１−(４−ヒドロキシフェニル)プロパン−２−オン(５００mg, ３.３３mmol)、２−ブロモ酢酸エチル(０.３７ml, ３.３４mmol)および炭酸カリウム(５７５mg, ４.１６mmol)を、密封管中、アルゴン雰囲気下で、アセトニトリル(７ml)に溶解した。反応混合物を９０℃で３.５時間加熱した。固体を濾過し、さらにアセトニトリルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た(７９０mg, 収率１００％)。
LRMS (m/z): 237 (M+1)+.
中間体１１１
[４−(２−オキソプロピル)フェノキシ]酢酸
ＴＨＦ(２４ml)中の[４−(２−オキソプロピル)フェノキシ]酢酸エチル(中間体１１０, ７８６mg, ３.３３mmol)の溶液に、水(１２ml)を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで水酸化リチウム 一水和物(４２０mg, １０.０１mmol)を加え、室温で３.５時間撹拌を続けた。反応混合物からＴＨＦを蒸発させ、水(２５ml)を加えた。溶液を、ｐＨ ２に至るまで、５Ｎ ＨＣｌで酸性にして、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×３０ml)で抽出した。得られた有機抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た(３９２mg, 収率５７％)。
LRMS (m/z): 209 (M+1)+.
中間体１１２
ｔｒａｎｓ−４−{メチル[２−({[４−(２−オキソプロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ＤＭＦ(９ml)中のｔｒａｎｓ−４−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体４９, ２６６mg, ０.５７mmol)の溶液に、[４−(２−オキソプロピル)フェノキシ]酢酸(中間体１１１, １３１mg, ０.６３mmol)、ＤＩＥＡ(０.４ml, ２.３mmol)およびＨＡＴＵ(４３０mg, １.１３mmol)を加え、反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を固体残渣に加えた。水相をＡｃＯＥｔ(２×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨの混合物(０から１０％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を提供する(２８１mg, 収率８５％)。
LRMS (m/z): 585 (M+1)+.
中間体１１３
ｔｒａｎｓ−４−[[２−({[４−(２−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}プロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)−アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
ｔｒａｎｓ−４−{メチル[２−({[４−(２−オキソプロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体１１２, ２８０mg, ０.４８mmol)、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン アセテート(US20060035931の製造例８に従って製造, ２０５mg, ０.５２mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３２５mg, １.５３mmol)から、中間体１０の合成について記載された実験手順を、溶媒としてＭｅＯＨ(４ml)のみを用いて行い、得られた粗製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨの混合物(０から９０％のＥｔＯＨ)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(１３７mg, 収率３２％)。
LRMS (m/z): 843 (M+1)+.
実施例２０
ｔｒａｎｓ−４−{[２−({２−[４−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}プロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
ｔｒａｎｓ−４−[[２−({[４−(２−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]−アミノ}プロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート(中間体１１３, １３５mg, ０.１５mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(６０μｌ, ０.３８mmol)から、実施例１の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(９６７mg, 収率７８％)。
LRMS (m/z): 812 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.33 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.35 (bs, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (bs, 3H), 6.99 (d, J = 23.2 Hz, 4H), 6.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.37 (bs, 1H), 4.83 (bs, 2H), 4.52 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 3.27 - 2.99 (m, 5H), 2.80 - 2.59 (m, 3H), 2.06 (bs, 4H), 1.69 - 1.39 (m, 4H), 1.33 - 1.14 (m, 2H).
実施例２１
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート
ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート(中間体１０１, １５１mg, 純度７０％, ０.２mmol)、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン酢酸塩(WO2009/098448の実施例１の工程ｄに従って製造, ４９mg, ０.１７mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６８mg, ０.３２mmol)から、中間体１１３の合成について記載された実験手順を行い、反応混合物を、水：ＭｅＯＨ(０から１００％ ＭｅＯＨ)で溶出するＣ１８修飾シリカゲルの逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の泡状物質として得た(８mg, 収率６％)。
LRMS (m/z): 729 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (bs, 1H), 5.44 (bs, 2H), 4.62 (bs, 3H), 4.57 (bs, 2H), 3.87 (bs, 1H), 2.68 (bs, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (bs, 2H), 1.96 (bs, 3H), 1.78 (bs, 1H), 1.59 (bs, 2H), 1.31 (bs, 12H).
生物学的試験
試験１：ヒトアドレナリンβ １ およびβ ２ 受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリンβ１およびβ２受容体に対する結合試験を、過剰発現させたＳｆ９細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて行った。アッセイ緩衝液(７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ, １２.５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＤＴＡ含有, ｐＨ＝７.４)中の膜懸濁液(β１について１６μｇ／ウェル、β２について５μｇ／ウェル)を、β１およびβ２受容体についてそれぞれ０.１４ｎＭまたは０.６ｎＭの３Ｈ−ＣＧＰ１２１７７(Amersham)と共に、最終容積 ２５０μｌで、予め０.３％ ＰＥＩ(Sigma)を含むアッセイ緩衝液で処理したＧＦＣ Multiscreen ９６ウェルプレート(Millipore)中でインキュベートした。非特異的結合を、１μＭ プロパノールオールの存在下で測定した。インキュベーションは、室温で６０分間、穏やかに振盪しながら行った。結合反応は、濾過して２．５容積のＴｒｉｓ／ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ＝７.４で洗浄することによって終了させた。各試験化合物の受容体への親和性は、１０種の異なる濃度を用い、２回行うことによって決定した。ＩＣ５０を、Activity Base software (IDBSより）および４変数対数方程式を用いて計算した。
試験２：ヒトムスカリンＭ １ 、Ｍ ２ 、Ｍ ３ 、Ｍ ４ およびＭ ５ 受容体結合アッセイ
ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体に対する結合試験を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて行った。放射性リガンド結合試験を、９６ポリプロピレン・ウェルプレート中で、全容積 ２００μｌで行った。ＤＭＳＯ １００％に溶解した化合物以外、全ての反応物を、アッセイ結合緩衝液(カルシウムおよびマグネシウムを含むＰＢＳ, SIGMA)に溶解した。非特異的結合(ＮＳＢ)を、１μＭ アトロピンの存在下で測定した。Ｍ２、Ｍ３およびＭ５について１ｎＭ、Ｍ１およびＭ４について０.３ｎＭの濃度で、[３Ｈ]−ＮＭＳを放射性リガンドとして用いた。[３Ｈ]−ＮＭＳおよびアンタゴニストを、ヒトムスカリン受容体Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５を、それぞれ８.１、１０、４.９、４.５および４.９μｇ／ウェルの濃度で発現した膜と共にインキュベートした。
穏やかに振盪しながら２時間インキュベーションした後、１５０μｌの反応混合物を、予め０.０５％ ＰＥＩ(Sigma)を含む洗浄緩衝液(Ｔｒｉｓ ５０ｍＭ；ＮａＣｌ １００ｍＭ；ｐＨ＝７.４)で１時間処理した９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート(Millipore)に移した。マニホールド(Milliporeより)中で、急速真空濾過によって、結合したおよび遊離の[３Ｈ]−ＮＭＳを分離し、氷冷した洗浄緩衝液で４回洗浄した。３０分乾燥した後、３０μｌのOPTIPHASE Supermixをそれぞれのウェルに加え、Microbeta マイクロプレート・シンチレーション・カウンターを用いて放射活性を定量化した。
それぞれの試験化合物の受容体に対する親和性を、１０種の異なる濃度を用い、２回行うことによって決定した。Activity Base software (IDBS)および４変数対数方程式から、ＩＣ５０を計算した。
Figure 0006084626
医薬組成物
薬学的使用を意図した本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として、あるいはその混合物として投与され得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥または蒸発乾燥などの方法によって、固体プラグ、散剤またはフィルムとして得られる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を用い得る。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた本発明の化合物を含む。
本明細書で用いられるとき、用語医薬組成物は、他の化学成分、例えば薬理学的／薬学的に許容される担体および添加物と、１種以上の本明細書に記載された化合物、またはそれらの薬理学的／薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、異性体、同位体、多形またはプロドラッグの混合物を言う。医薬組成物の目的は、化合物の生体への投与を容易にすることである。
本明細書で用いられるとき、薬理学的／薬物学的に許容される希釈剤または担体は、生体に顕著な刺激を起こさず、かつ、投与される化合物の生物学的活性および性質を無効にしない担体または希釈剤を言う。
薬学的に許容される添加物は、化合物の投与をさらに容易にするために、医薬組成物に加えられる不活性な物質を言う。
本発明は、さらに、β２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連している病理学的状態または疾患の処置に使用するために、例えば前に記載された１種以上の他の治療薬と共に、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、特に、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択される、β２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性に関連した病理学的疾患または障害の処置に使用するための本発明の医薬組成物を目的とする。
本発明はまた、特に、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択される、β２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性に関連した病理学的状態または疾患を処置する方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容される添加物、例えば担体または希釈剤と組み合わせた、有効成分として少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは重水素化誘導体を含む医薬組成物を提供する。有効成分は、製剤の性質に応じて、かつ適応前にさらに希釈を行うかに応じて、０.００１重量％から９９重量％、好ましくは０.０１重量％から９０重量％含み得る。好ましくは、組成物は、経口、吸入、局所、鼻、直腸、経皮または注射可能な投与に適当な形態に作られる。
本発明の化合物の送達に適当な医薬組成物とその製造方法は、当業者に容易に明らかである。このような組成物とその製造方法は、例えば Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001で見出され得る。
本発明の組成物を形成するために活性な化合物またはその塩と混合される薬学的に許容される添加物は、それ自身周知であり、用いられる実際の添加物は、とりわけ組成物の意図された投与方法に依存する。添加物の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々なタイプの糖類および澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールを含み、これらに限定されない。
本発明の化合物のさらなる適当な担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001；またはHandbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed., published by Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009で見出され得る。
i) 経口投与
本発明の化合物は、経口で(経口投与；口から(per os)(ラテン語))投与され得る。経口投与は嚥下を含み、その結果、本化合物は腸から吸収され、門脈循環を介して肝臓に送達され、最終的に胃腸管(ＧＩ)に入る。
経口投与用組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入用エアゾール、吸入溶液、乾燥粉末吸入または液体製剤の形態、例えば混合物、溶液、エリキシル、シロップまたは懸濁液の形態(その全てが本発明の化合物を含む)をとり得る。このような製造は、当技術分野に周知の方法によって為される。有効成分はまた、ボラス、舐剤またはペーストとして存在し得る。
組成物が錠剤の形態であるとき、固体製剤の製造に通常用いられる薬学的に許容される担体の何れを使用してもよい。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、ステアリン酸、澱粉、乳糖およびショ糖を含む。
錠剤は、所望により１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮錠は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動形の有効成分を、適当な機械中で圧縮することによって製造され得る。
成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機械中で成形することによって作られ得る。錠剤は、所望によりコートされてよく、割線を入れられてよく、有効成分の遅延または制御放出を提供するために製剤化されてよい。
錠剤投与形において、投与量に依存して、薬物は、投与形の１重量％から８０重量％、より典型的に投与形の５重量％から６０重量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は、一般的に崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、カルボキシメチルセルロース カルシウム、クロスカルメロース ナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピル セルロース、澱粉、プレゼラチン化澱粉およびアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は、投与形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％含む。
結合剤は、一般的に、錠剤製剤に凝集性を与えるために用いられる。適当な結合剤は、微晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレン グリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化澱粉、ヒドロキシプロピル セルロース、および、ヒドロキシプロピル メチルセルロースを含む。錠剤はまた、希釈剤、例えば乳糖(一水和物、スプレー乾燥した一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、微晶性セルロース、澱粉および二塩基性リン酸カルシウム 二水和物を含んでよい。錠剤はまた、所望により界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート 80、および、滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、典型的には錠剤の０.２重量％から５重量％の量であり、滑剤は、典型的には錠剤の０.２重量％から１重量％の量である。
錠剤はまた、一般的に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含む。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０.２５重量％から１０重量％、好ましくは０.５重量％から３重量％の量で存在する。他の慣用の成分は、抗酸化剤、着色料、風味剤、保存料および味覚マスキング剤を含む。
錠剤の例は、約８０重量％以下の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および、約０.２５重量％から約１０重量％の滑沢剤を含む。錠剤を形成するために、錠剤混合物を、直接圧縮するか、またはローラーによって圧縮してもよい。錠剤混合物または該混合物の一部はあるいは、湿式造粒、乾式造粒、または溶融造粒されてもよく、または、錠剤化前に押出されてもよい。最終的な製剤は、１つ以上の層を含んでもよく、コートされていてもコートされてなくてもよく、カプセルに入れられてもよい。
錠剤の製剤は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980に、詳細に論じられている。
組成物がカプセル剤の形態であるとき、何れの通常のカプセル化も適当であり、例えば硬ゼラチンカプセル中の前述の担体を用いる。組成物が軟ゼラチンカプセルの形態であるとき、分散液または懸濁液を製造するために通常用いられる何れの薬学的担体も考慮され、例えば水性ゴム、セルロース、シリケートまたは油であってもよく、軟ゼラチンカプセルに組み込まれる。
経口投与のための固体製剤は、即時放出および／または修飾放出されるよう製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ剤およびエリキシルを含む。このような製剤は、軟または硬カプセル中の充填物として用いられてもよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレン グリコール、プロピレン グリコール、メチルセルロース、または、適当な油、および、１種以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。溶液は、シロップ剤を形成するためにショ糖などと組み合わせた、活性な化合物の可溶性の塩または他の誘導体の水溶液であり得る。懸濁液は、懸濁剤または風味剤と共に、水と組み合わせて、不溶性の本発明の活性な化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。液体製剤はまた、例えばサシェ剤から、固体の再構成によって製造され得る。
ii) 経口粘膜投与
本発明の化合物はまた、口腔粘膜を介して投与できる。口腔内で、薬物の送達は、３つのカテゴリーに分類される：(ａ)舌下送達、すなわち口腔底の粘膜を介した薬物の全身送達、(ｂ)頬側送達、すなわち頬の粘膜(頬側粘膜)を介した薬物投与、および、(ｃ)局所送達、すなわち口腔への薬物送達。
口腔粘膜を介して投与される薬学的製品は、１種以上の粘膜付着性(生体付着性)ポリマー(例えばヒドロキシ プロピル セルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシ プロピル メチルセルロース、ヒドロキシ エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレンまたはポリイソプレン)；および経口粘膜浸透増強剤(例えばブタノール、酪酸、プロプラノロール、ラウリル硫酸ナトリウムなど)と共に製剤化される粘膜付着性急速溶解錠および固体ロゼンジ製剤を用いて設計され得る。
iii) 吸入投与
本発明の化合物はまた、吸入によって、典型的には乾燥粉末(単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物として、またはリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合した混合成分粒子として)の形態で乾燥粉末吸入器から、あるいは、エアゾールスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは電気流体力学を用いて微細な霧を生じさせる噴霧器)またはネブライザーから、例えば１,１,１,２−テトラフルオロエタンまたは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤と共に、または噴射剤なしで、投与され得る。鼻腔内の使用において、粉末は、生体付着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、噴射吸入器(inhaler)または吸気吸入器(insufflator)で使用するために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ中に、または、例えばラミネートされたアルミホイルのブリスター中に提供されてもよい。製剤は、一般的に、本発明の化合物および適当な粉末基剤(担体)、例えば乳糖または澱粉の吸入用粉末混合物を含む。乳糖の使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般的に、０.０００１〜１０mg、より好ましくは０.００１〜２mgの有効成分または等量のその薬学的に許容される塩を含んでもよい。あるいは、有効成分は、添加物なしで提供されてもよい。
製剤の包装は、単位投与送達または多回投与送達に適当であり得る。多回投与送達の場合において、製剤は、予め計量されていても、使用時に計量されてもよい。従って、乾燥粉末吸入器は、３つの群に分類される：(ａ)単回投与、(ｂ)複数単位投与、および(ｃ)多回投与デバイス。
第１のタイプの吸入器において、単回投与は、小さい容器に製造者によって秤量され、その多くは硬ゼラチンカプセルである。カプセルは、別個の箱または容器から取り出され、吸入器の貯蔵部に挿入される。次に、カプセルは、吸気流の一部がカプセルを通って粉末を取り込めるように、または吸入の際の遠心力によって穴を通ってカプセルから粉末を放出できるように、ピンまたは切刃で開かれるかまたは穴を開けられなければならない。吸入後、空になったカプセルを吸入器から取り除かなければならない。大抵は、カプセルを挿入および除去するために吸入器の分解が必要である。これは、一部の患者にとって難しく厄介な操作である。
吸入粉末のための硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(ａ)環境大気からの湿気の取り込みに対して保護が十分でない、(ｂ)カプセルが極めて高い相対湿度に予め暴露された後は開くかまたは穴を開けるのに問題が生じて、ばらばらになるか、またはぎざぎざになる、(ｃ)カプセル断片の吸入が起こり得る、ことである。さらに、幾つかのカプセル吸入器では、不完全な放出が報告されている(例えば Nielsen et al, 1997)。
幾つかのカプセル吸入器は、WO 92/03175に記載されているように、穴を開けたり空にする投与チャンバーに個々のカプセルを移すことができるマガジンを有する。他のカプセル吸入器は、空気路に沿って１回分の放出をもたらすことができるカプセルチャンバーを有する回転可能なマガジンを有する(例えばWO91/02558およびGB 2242134)。それらは、ディスクまたはストリップ上に供給される限定数の単位投与を有する、ブリスター吸入器と一緒になった複数単位投与吸入器のタイプを含む。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも医薬の湿気からの保護に良い。カバーおよびブリスターホイルに穴を開けるか、カバーホイルを剥がすことによって、粉末にアクセスできる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いるとき、投与数を増やすことができるが、患者にとって空のブリスターストリップを置き換えるのが不便である。しかし、このような装置は、しばしば、ブリスターストリップを移してブリスターポケットを開く技術を含む組み込まれた投与系と共に使い捨てられる。
多回投与吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含むものではない。それらは、比較的大きな容器と、患者が操作しなければならない用量測定原理からなる。容器は、粉末のバルクから容積測定移動によって個々に分離される多回投与量を有する。様々な用量測定原理が存在し、回転可能な膜(例えばEP0069715)またはディスク(例えばGB 2041763；EP 0424790；DE 4239402およびEP 0674533)、回転可能なシリンダー(例えばEP 0166294；GB 2165159およびWO 92/09322)、および、回転可能な円錐台(例えばWO 92/00771)を含む。これらは全て、容器から粉末で充填されなければならないキャビティを有する。他の多回投与装置は、測定スライド(例えばUS 5201308およびWO 97/00703)、または、容器から送達チャンバーまたは空気路に一定容積の粉末を移動させるための一部または円周の凹所を有する測定プランジャー(例えばEP 0505321、WO 92/04068およびWO 92/04928)、またはGenuair(登録商標)(以前はNovolizer SD2FLとして知られる)などの測定スライド(特許出願番号WO97/000703、WO03/000325およびWO2006/008027に記載されている。)を有する。
再現可能な用量測定は、多回投与吸入デバイスにおける主要な懸案事項の一つである。
通常は重力の影響下で投与量測定カップまたはキャビティに充填するため、粉末製剤は、良好かつ安定な流動性を示さなければならない。
再負荷した単回投与および複数単位投与吸入器では、投与量測定の正確さおよび再現性は、製造者によって保証され得る。他方、多回投与吸入器は、かなり多くの投与数を含むことができる一方、投与準備のための操作数は一般的により少なくなる。
多回投与装置中の吸気流はしばしば薬物測定キャビティに対して真っ直ぐであり、この吸気流が多回投与吸入器の大きくて堅い用量測定系を動かせないために、粉末の塊は単にキャビティから入るだけで、放出の間にほとんど脱凝集されない。
結果として、別個に分解手段が必要である。しかし、実際には、それらは必ずしも吸入器設計の一部ではない。多回投与装置の投与回数が多いため、装置中に残った薬物に影響することなく、空気路および脱凝集手段の内壁への粉末の付着は最小にしなければならないか、かつ／またはこれらの部分を定期的に掃除しなければならない。幾つかの多回投与吸入器は規定数の投与を行った後に置き換えられる使い捨ての薬物容器を有する(例えばWO 97/000703)。このような使い捨ての薬物容器を有する半永久的多回投与吸入器では、薬物の蓄積を防ぐ必要性が、かなり厳格である。
乾燥粉末吸入器での適用以外に、本発明の組成物は、噴射剤ガスにより操作するエアゾールで、または、薬理学的に活性な物質の溶液を高圧下でスプレーして吸入可能な粒子の霧を起こす、いわゆる噴霧器によって投与できる。これらの噴霧器の利点は、噴射剤ガスを全く使用する必要がないことである。このような噴霧器は、例えばＰＣＴ国際特許出願番号W0 91/14468およびWO 97/12687(本明細書で、その内容について言及される)で記載されたrespimat(登録商標)である。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として、または、適当な液化噴射剤を使用した定容量吸入器などの加圧パックから送達されるエアゾールとして製剤化され得る。吸入に適当なエアゾール組成物は、懸濁液または溶液の何れかであり、一般的に、有効成分と適当な噴射剤、例えばフルオロ炭素または水素含有クロロフルオロ炭素またはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン類、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物を含む。二酸化炭素または他の適当なガスもまた、噴射剤として使用されてよい。
エアゾール組成物は添加物なしであってもよく、所望により当業界で周知のさらなる製剤添加物、例えば界面活性剤(例えばオレイン酸またはレシチン)および共溶媒(例えばエタノール)を含んでもよい。加圧製剤は、一般的に、バルブ(例えば定量バルブ)で密閉され、マウスピースを提供するアクチュエータを取り付けた缶(例えばアルミニウム缶)に入れられている。
吸入による投与のための医薬は、望ましくは、制御された粒子サイズを有する。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍより大きいサイズを有する粒子は、一般的に、吸入される場合、小さな気道に到達するには大きすぎる。これらの粒子サイズに達するために、製造される有効成分の粒子は、慣用の手段、例えば微細化によってサイズを小さくし得る。望まれるフラクションは、空気分類または篩い分けによって分離され得る。好ましくは、粒子は結晶性である。
微細化された粉末で高い用量再現性を達成することは、その流動性が低く凝集傾向が極めて高いために、困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するためには、粒子は、吸入器中では大きいが、気道では分解されて小さいべきである。従って、添加物、例えば乳糖またはブドウ糖が一般的に用いられる。添加物の粒子サイズは、通常、本発明の吸入される医薬よりはるかに大きい。添加物が乳糖であるとき、それは、典型的に、粉砕された乳糖、好ましくは結晶性α−乳糖一水和物として存在する。
加圧エアゾール組成物は、一般的に、バルブ、特に定量バルブを取り付けた缶に充填される。缶は、所望によりプラスチック、例えばWO96/32150に記載されたフルオロ炭素ポリマーでコートされ得る。缶は、頬側送達に適合させたアクチュエータが取り付けられている。
iv) 鼻粘膜投与
本発明の化合物はまた、鼻の粘膜を介して投与され得る。典型的な鼻粘膜投与用組成物は、典型的に、定量噴霧スプレーポンプによって適用され、所望により緩衝剤、抗菌剤、浸透圧修飾剤および粘度修飾剤などの慣用の添加物と組み合わせた水などの不活性ビークル中の溶液または懸濁液の形態である。
v) 非経腸投与
本発明の化合物はまた、血流に、筋肉に、または内臓に直接投与され得る。非経腸投与に適当な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、室内(intraventricular)、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経腸投与に適当なデバイスは、針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器および点滴を含む。
非経腸製剤は、典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくは３〜９のｐＨとするため)などの添加物を含み得る水溶液であるが、幾つかの適用において、それらは、滅菌処理された非水溶液として、または滅菌処理されたパイロジェンを含まない水などの適当なビークルと組み合わせて用いられる乾燥形態として、より適当に製剤化される。
例えば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経腸製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成され得る。非経腸溶液の製造に用いられる本発明の化合物の溶解度は、溶解促進剤を入れるなどの適切な製剤技術の使用によって増大させ得る。
非経腸投与用製剤は、即時および／または修飾放出のために製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。従って、本発明の化合物は、活性な化合物の修飾放出を提供する埋め込まれたデポー剤として投与するために、固体、半固体またはチキソトロピー液体として製剤化され得る。このような製剤の例は、薬物被覆ステントおよびＰＧＬＡミクロスフィアを含む。
vi) 局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚にまたは経皮で局所投与され得る。この目的のための局所製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯(dressing)、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハー、インプラント、スポンジ、繊維、包帯(bandage)およびミクロエマルジョンを含む。リポソームもまた用いられ得る。典型的な担体は、アルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよい；例えばJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)を参照のこと。他の局所投与用手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは無針注射による送達を含む。
局所投与用製剤は、即時および／または修飾放出のために製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。
vii) 直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸の形態で、直腸または膣に投与され得る。ココアバターは、伝統的な坐剤の基剤であるが、適切であれば様々な代替物を用い得る。直腸／膣投与用製剤は、即時および／または修飾放出のために製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。
viii) 眼の投与
本発明の化合物はまた、典型的には等張性のｐＨ調節され滅菌処理された食塩水中の、微細化された懸濁液または溶液の滴剤の形態で、眼または耳に、直接投与され得る。眼および耳の投与に適当な他の製剤は、軟膏、生分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えばシリコン)のインプラント、ウェハー、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームを含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、または、ヘテロ多糖類ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーは、保存料、例えば塩化ベンザルコニウムと共に組み込まれ得る。このような製剤はまた、イオントフォレーシスによって送達され得る。
眼／耳投与用製剤は、即時および／または修飾放出のために製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化またはプログラム化放出を含む。
ix) 他の技術
本発明の化合物は、その溶解度、溶解速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または上記の投与方法の何れかでの使用における安定性を改善するために、可溶性巨大分子部分、例えばシクロデキストリンおよびその適当な誘導体、またはポリエチレン グリコール含有ポリマーと組み合わせてもよい。
投与される活性な化合物の量は、処置される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方する医師の裁量に依存する。しかし、有効な投与量は、典型的に、１日当たり０.０１〜３０００μｇ、より好ましくは０.５〜１０００μｇの範囲の有効成分またはその等量の薬学的に許容される塩である。１日投与量は、１日１回以上の処置で投与されてもよく、好ましくは１日１〜４回の処置である。
医薬製剤は、便宜的には、単位投与形で提供されてよく、製薬業界で周知の何れかの方法によって製造されてよい。好ましくは、患者が１回投与量を投与し得るように、組成物は、単位投与形、例えば錠剤、カプセル剤または定量エアゾールである。
本発明の活性な物質の組成物は、好ましくは、吸入器、特に乾燥粉末吸入器の助けで送達される吸入用組成物の形態で投与される。しかし、鼻腔、局所、非経腸または経口適応の他の何れの形態も可能である。ここで、吸入組成物の適用は、特に閉塞性肺疾患の治療または喘息の処置において、好ましい適用形態の１つを表す。
組み合わせ剤
また、本発明の化合物を、上で示した疾患または障害の処置に有効であることが知られている他の薬物と組み合わせて用いることができる。例えば、本発明の化合物を、コルチコステロイドおよび／またはＰＤＥ４阻害剤と組み合わせることができる。
従って、本発明の他の態様は、同時に、別個にまたは連続してヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、
(i) 少なくとも１種の前に定義した化合物、および、
(ii) コルチコステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１種以上の有効成分
を含む組み合わせ製品である。
本発明の好ましい態様は、β２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の双方に関連している病理学的状態、疾患および障害、特に肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎を処置または予防するための、前で定義した組み合わせ製品であり；また、特に、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択される、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される、β２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の双方に関連している病理学的状態または疾患に罹患している対象を処置する方法であって、当該対象に、有効量の前で定義した組み合わせ製品を投与することを含む方法である。
上で示したとおり、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、異性体、同位体、多形またはプロドラッグはまた、他の治療活性な薬物、例えばコルチコステロイドおよび／またはＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて用いてよい。
治療効果を達成するために必要とされる活性な物質のそれぞれの量は、当然に、特定の活性な物質、投与経路、処置される対象、および処置される特定の疾患または障害で変化する。
有効成分は、望ましい活性を示すために、１日１〜６回投与されてよい。好ましくは、有効成分は、１日１回または２回、最も好ましくは１日１回投与される。
本発明の化合物と組み合わせ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコステロイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、ハロプレドン酢酸エステル、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン アセトニド、フルオシノロン アセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、RS-85095、CGP-13774、GW-250495、デルタコルチソン、ＮＯ−プレドニゾロン、ＮＯ−ブデソニド、エチプレドノールジクロアセタート、QAE-397、7β-OH-EPIA、RPR-106541、プロピオン酸デプロドン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、トリアムシノロン、ベタメタゾン１７−吉草酸エステル、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、２１−クロロ−１１β−ヒドロキシ−１７α−[２−(メチルスルファニル)アセトキシ]−４−プレグネン−３,２０−ジオン、デスイソブチリルシクレソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウムおよび酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン メタスルホ安息香酸エステルナトリウムおよびプロピオン酸クロベタゾールである。
本発明の化合物と組み合わせ得る適当なＰＤＥ４阻害剤の例は、ジマレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン(denbufylline)、ロリプラム、シパムフィリン、ザルダベリン、アロフィリン、フィラミナスト、チペルカスト(tipelukast)、トフィミラスト(tofimilast)、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム、ドロタベリン塩酸塩、リリミラスト(lirimilast)、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、レバミラスト(revamilast)、ロノミラスト(ronomilast)、(Ｒ)−(＋)−４−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−フェニルエチル]ピリジン(CDP-840)、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(GSK-842470)、９−(２−フルオロベンジル)−Ｎ６−メチル−２−(トリフルオロメチル)アデニン(NCS-613)、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド(D-4418)、３−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシベンジル]−６−(エチルアミノ)−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩(V-11294A)、６−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル]−４−(３−メトキシフェニルアミノ)−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩(GSK-256066)、４−[６,７−ジエトキシ−２,３−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−１−イル]−１−(２−メトキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(T-440)、(−)−ｔｒａｎｓ−２−[３'−[３−(Ｎ−シクロプロピルカルバモイル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１−イル]−３−フルオロビフェニル−４−イル]シクロプロパンカルボン酸、MK-0873、CDC-801、GSK-356278、TA-7906、CP-80633、RPL-554、NIK-616、GPD-1116、D4396、UK-500001、BLX-914、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オール、５(Ｓ)−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−３(Ｓ)−(３−メチルベンジル)ピペリジン−２−オン(IPL-455903)、ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)、および、ＰＣＴ国際出願番号WO 03/097613、WO 2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693、WO 2005/123692およびWO 2010/069504に記載された化合物である。
特に好ましい本発明の組み合わせ製品は、本発明の化合物、および、治療有効量のフランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ロリプラム、ロフルミラスト、オグレミラスト、シロミラスト、アロフィリン、アプレミラスト、およびテトミラストからなる群から選択される１種以上のさらなる治療剤を含む。
従って、本発明の一つの局面において、組み合わせ製品は、本発明の化合物およびコルチコステロイドを含む。特に好ましいコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フランカルボン酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾンおよびプロピオン酸クロベタゾールからなる群から選択されるものである。
また、本発明の他の局面において、組み合わせ製品は、本発明の化合物およびＰＤＥ４阻害剤を含む。特に好ましいＰＤＥ４阻害剤は、ロリプラム、ロフルミラスト、オグレミラスト、シラミスト、およびＰＣＴ国際出願番号WO 03/097613、WO 2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693、WO 2005/123692およびWO 2010/069504に記載された化合物からなる群から選択されるものである。組み合わせ製品は、さらに、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フランカルボン酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドを含んでよい。
本発明の化合物および本発明の組み合わせ剤は、β２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストの双方の使用が有益な効果を有すると予測される呼吸器、皮膚および炎症疾患、例えば肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎；好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置に用いられてもよい。
組み合わせ製品中の活性な化合物は、同一の医薬組成物中で一緒に投与されても、あるいは、同一または異なる経路によって、別個に、同時に、一緒にまたは連続して投与することを意図された異なる組成物で、投与されてもよい。
全ての活性な薬物は、同時に、または非常に近い時間で投与されることを意図される。あるいは、１種または２種の活性な物質を朝に、その他をより遅い時間に投与し得る。あるいは、他の投与計画において、１種または２種の活性な物質を１日２回、その他を１日１回投与し、１日２回投与のうちの１回を同時に、あるいは別個に投与し得る。好ましくは少なくとも２種の、より好ましくは全ての活性な物質を同時に一緒に投与する。好ましくは、少なくとも２種以上の、好ましくは全ての活性な物質を混合物として投与する。
製剤例
Figure 0006084626
Figure 0006084626
Figure 0006084626
Figure 0006084626
Figure 0006084626

Claims (11)

  1. 式(ＩC)：
    Figure 0006084626
     [式中、
    −Ｇ−Ｌ１−が、式：
    Figure 0006084626
     {式中、
    Ｖは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−Ｓ−および−Ｏ−から選択され、
    Ｗは、＝Ｎ−、＝ＣＨ−および−Ｃ(Ｏ)−から選択され、
    Ｌｘは、オキサジアゾリル基または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲｃ−を表し、ここで、Ｒｃは、水素原子またはメチル基を表し、
    ＊は、シクロヘキシル基を含む部分との結合点を表し、
    ・は、アミノエチルフェノールフラグメントを含む部分との結合点を表す。}
    の基を表し、
    Ｒ８およびＲ９が、水素原子およびメチル基から独立して選択され、
    Ｒ１０がメチル基を表し、
    ｎが０または１の値を有し、
    ｍが２、３または４の値を有し、
    ＸおよびＹの双方が水素原子を表すか、あるいは、Ｘが、Ｙと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−基を形成し、
    Ｒ３が、式：
    Figure 0006084626
     {式中、
    Ｒ４は、メチル基またはヒドロキシ基を表し、
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはシクロペンチル基を表し、
    Ｑは、直接結合または酸素原子を表し、
    ＊は、式(ＩC)の分子の残りへのＲ３の結合点を表す。}
    の基を表す。］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体。
  2. −Ｇ−Ｌ１−が、式(Iwaa)：
    Figure 0006084626
     {式中、
    Ｗは、＝Ｎ−またはカルボニル基を表し、
    Ｖは、−Ｎ＝または酸素原子を表す。}
    の基を表し、
    Ｒ８およびＲ９の双方が水素原子を表し、
    Ｘが、Ｙと一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
    Ｒ３が、式ｉ)の基を表し、ここで、Ｒ４がヒドロキシ基を表し、Ｒ５およびＲ６の双方がチエニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート, 二フッ化水素酸塩、
    Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
    Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
    Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
    Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
    Ｔｒａｎｓ−４−[{２−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
    Ｔｒａｎｓ−４−[{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
    Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (２Ｓ)−シクロペンチル(ヒドロキシ)２−チエニルアセテート、
    Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート、
    Ｔｒａｎｓ−４−[(３−{３−[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、
    Ｔｒａｎｓ−４−[{２−[{[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート、および
    Ｔｒａｎｓ−４−[[２−({[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
    の何れか１つである請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体。
  4. Ｔｒａｎｓ−４−[{３−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−２−チエニル)アセテート
    である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体。
  5. 治療によってヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
  6. β２アドレナリン受容体アゴニストおよびＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト活性に関連する病理学的状態または疾患の処置に使用するための、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
  7. 病理学的状態または疾患が、肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症および胃腸障害から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 病理学的状態または疾患が、喘息および／または慢性閉塞性肺疾患である、請求項７に記載の化合物。
  9. 薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、請求項１〜４の何れか一項に定義された化合物を含む医薬組成物。
  10. 請求項６〜８の何れか一項に定義された病理学的状態または疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、請求項１〜４の何れか一項に定義された化合物の使用。
  11. 同時に、別個に、または連続してヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、(i)請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物；および(ii)コルチコステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤から選択される他の化合物を含む組み合わせ製品。
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