JP6084626B2 - β2アドレナリン受容体アゴニストおよびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する新規シクロヘキシルアミン誘導体 - Google Patents

β2アドレナリン受容体アゴニストおよびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する新規シクロヘキシルアミン誘導体 Download PDF

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Description

本発明の分野
本発明は、β2アドレナリン受容体アゴニストおよびM3ムスカリン受容体アンタゴニストデュアル活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法、および呼吸器の治療におけるそれらの使用に関する。
本発明の背景
気管支拡張剤は、呼吸器の障害、例えばCOPDおよび喘息の処置に顕著な役割を果たす。β−アドレナリン受容体アゴニストおよびコリン作動性ムスカリン受容体アンタゴニストは、幅広い臨床的使用において定評のある気管支拡張剤である。現在吸入経路によって使用されているβ−アドレナリン受容体アゴニストは、短時間作用型薬物、例えばサルブタモール(1日4回)またはテルブタリン(1日3回)、ならびに長時間作用型薬物、例えばサルメテロールおよびホルモテロール(1日2回)を含む。これらの薬物は、気道平滑筋のアドレナリン受容体の刺激を介して気管支拡張をもたらし、様々なメディエーター、例えばアセチルコリンに対する気管支収縮応答を逆転させる。現在使用されている吸入ムスカリン受容体アンタゴニストは、短時間作用型臭化イプラトロピウムまたは臭化オキシトロピウム(1日4回)および長時間作用型チオトロピウム(1日1回)を含む。これらの薬物は、気道平滑筋の迷走神経コリン作動性緊張を低減させることによって、気管支拡張をもたらす。肺機能の改善に加えて、これらの薬物はまた、生活の質を改善し、かつ増悪を減少させる。臨床文献において、β2アゴニストおよびM3アンタゴニストの組み合わせ剤の投与は、COPDの処置において、何れかの成分単独よりも有効であることを強く証明する幾つかの研究がある(例えば van Noord, J.A., et al., Eur.Respir.J., 2005; 26: 214-222)。また、当技術分野において、呼吸器の治療に使用するための両タイプの気管支拡張の組み合わせを含む医薬組成物が知られている。例として、WO2009013244は、β−アドレナリン受容体アゴニストとしてサルメテロール、および、抗ムスカリン剤としてチオトロピウムを含む医学的組成物を開示している。
β2アドレナリン作用薬のクラスは、よく知られており、当業者、例えば医師、薬剤師または薬理学者によって、呼吸器疾患、特に喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処置するために広く用いられている (Paul A. Glossop et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 41, 237-248)。大部分のβ2アドレナリン受容体アゴニストは、天然カテコールアミン(例えばエピネフリンおよびノルエピネフリン)の誘導体であり、これらは幾つかの共通の構造的特徴を有しており、それがこれらの化合物とβ2受容体の同等な相互作用を担っている(“Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 10th edition, chapter 10, pages 215-233, Textbook of respiratory medicine, third edition, Chpater 11, p. 267-272)。事実、大部分のβ2アドレナリン受容体アゴニスト化合物が、カテコール(エピネフリンおよびイソプロテレノール)で存在する一般的な構造タイプ、すなわちアリール基が隣接するアミノエタノール核を有する (J.R.Jacobsen, Future Medicinal Chemistry, 2011, 3 (13), 1607-1622)。β2有効性を与えるアリール基の例は、カテコール、サリゲニン、ホルムアミドおよび8−カルボスチリル基であるが、これらに限定されない(Paul A. Glossop et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 41, 237-248)。
ムスカリン受容体アンタゴニスト−β2アゴニスト(MABA)デュアル薬理学的分子は、ムスカリン受容体アンタゴニズムおよびβ2アゴニズムを1つの物に組み合わせることによる、呼吸器疾患の処置に対する面白い新規なアプローチを示す。文献には、ムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ2アゴニスト活性の双方を有する様々な化合物が開示されている(A.D. Hughes et al., Future Medicinal Chemistry, 2011, 3(13), 1585-1605)。全てのこれらの分子は、M3アンタゴニスト部分とβ2アゴニスト部分の間に、多種多様な共有結合リンカーフラグメントを有しており、このようなリンカーフラグメントが各々の標的で物理学的性質や有効性を調節するのに重要なツールであることは証明されているが、リンカー基の構造は両方の活性を保存するにはあまり重要ではないことが示されている。
従って、ムスカリン受容体M3およびアドレナリンβ2受容体でデュアル活性(MABA)を有する単一の分子は、COPDの処置において、有効性および副作用の両方の点で望ましい。また、2成分組み合わせ剤と比較して、製剤の点で関連する利点を示す。また、三治療剤組み合わせ剤を創るために、他の治療薬、例えば吸入抗炎症剤と共に製剤化することを容易にする。従って、β2受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の双方を有し、呼吸器疾患、例えば喘息およびCOPDの処置に適当である新規化合物に対する要請が在る。
本発明の概要
本発明は、β2アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の双方を有する新規化合物を提供する。従って、式(I):
Figure 0006084626
[式中、
Bは、β2−アドレナリン受容体結合活性を有する部分であり、
およびRは、水素原子および直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基からなる群から独立して選択され、
は、式:
Figure 0006084626
{式中、
は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、または、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基を表し、
は、飽和または不飽和C3−8シクロアルキル基、C5−6アリール基、N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール基;(C1−4アルキル)−(C5−6アリール)基、(C1−4アルキル)−(C3−8シクロアルキル)基、または、(C1−4アルキル)−(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール基)基を表し、これらの基は、独立して、所望により1個以上の置換基Rによって置換されており、
は、C5−6アリール基、N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール基、飽和または不飽和C3−8シクロアルキル基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、(C1−4アルキル)−(C5−6アリール)基、(C1−4アルキル)−(C3−8シクロアルキル)基または(C1−4アルキル)−(N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール基)基を表し、これらの基は、独立して、所望により1個以上の置換基Rによって置換されており、
およびRは、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、−SH、C1−4アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、−COR'、−NR'R''、−C(O)NR'R''、−N(R''')C(O)−R'、−N(R''')−C(O)NR'R''を表し、ここで、R'、R''およびR'''は、それぞれ独立して、水素原子またはC1−4アルキル基を表すか、あるいは、R'およびR''は、それらが結合している窒素原子と一体となって、3〜6員ヘテロ環式環を形成し、
Qは、直接結合、−CH−、−CH−CH−、−O−、−O−CH−、−S−、−S−CH−、−NH−、−NH−CH−または−CH=CH−を表し、
*は、式(I)の分子の残りへのRの結合点を表す。}
の基を表し、
およびAは、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基およびC2−10アルキニレン基からなる群から独立して選択され、ここで、当該基は、所望によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、直鎖または分枝鎖C1−4アルコキシ基、C5−6アリール基およびC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されており、
は、直接結合、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−SO−、−NR(CO)−、−(CO)NR−、−NR(CO)(CH)O−、−O(CH)(CO)NR−、−NR(CH)O−、−O(CH)NR−、−NR(CO)NR−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)NR−、−NRS(O)−、−NRS(O)NR−、−C(O)NRS(O)−および−S(O)NRC(O)−から選択され、ここで、RおよびRは、水素原子、および直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基から独立して選択され、そして、qは、0、1または2の値を有し、
Gは、C3−10単環式または二環式シクロアルキル基、C−C14単環式または二環式アリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する3〜14員飽和または不飽和単環式または二環式ヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜14員単環式または二環式ヘテロアリール基、および、互いに共有結合によって結合している2個の単環式環系からなる二環式環系からなる群から選択され、ここで、当該単環式環系は、C3−8シクロアルキル基、C−Cアリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または不飽和ヘテロシクリル基、および、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール基から独立して選択され、
ここで、環状基は、独立して、所望によりハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されている。
ただし、Gがフェニル基であるとき、Lは、直接結合、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NH−および−NH(CO)O−基から選択される基の何れでもない。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体が提供される。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するのに有用な本明細書に記載された合成方法および中間体を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも1種の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、治療によってヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、本明細書に記載された本発明の化合物を提供する。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体デュアル活性に関連する病理学的状態または疾患、特に肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される病理学的状態または疾患の処置に使用するための、本明細書に記載された化合物に関する。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体デュアル活性に関連する病理学的状態または疾患、特に肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される病理学的状態または疾患を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載された本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体デュアル活性に関連する病理学的状態または疾患、特に肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される病理学的状態または疾患を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、該処置を必要とする対象に投与することを含む方法を目的とする。
本発明はまた、(i)少なくとも1種の本明細書に記載された本発明の化合物;および(ii)コルチコステロイドおよび/またはPDE4阻害剤からなる群から選択される1種以上の有効成分を含む、ヒトまたは動物の身体の処置において、同時に、別個にまたは連続して使用するための組み合わせ製剤を提供する。
本発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物および方法を記載するとき、下記の用語は、特記しない限り、下記の意味を有する。
本明細書で用いられるとき、用語C−Cアルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。その例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチル基を含む。
本明細書で用いられるとき、用語C−C10アルキレンは、典型的に1〜10個の炭素原子を有する二価のアルキル部分を包含する。C−C10アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基を含む。
本明細書で用いられるとき、用語C−C10アルケニレンは、典型的に2〜10個の炭素原子を有する二価のアルケニル部分を包含する。C−C10アルケニレン基の例は、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基を含む。
本明細書で用いられるとき、用語C−C10アルキニレンは、2〜10個の炭素原子を有する二価のアルキニル部分を包含する。例は、プロピニレン、ブチニレン、ヘプチニレン、オクチニレンを含む。
本明細書で用いられるとき、用語C−Cアルコキシ(またはアルキルオキシ)は、それぞれが1〜4個の炭素原子のアルキル部分を有する、所望により置換された、直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を包含する。例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシおよびt−ブトキシを含む。
本明細書で用いられるとき、用語C−Cアルキルチオは、二価の−S−基に結合している1〜4個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を包含する。例は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、sec−ブチルチオおよびt−ブチルチオを含む。
本明細書で用いられるとき、用語C−C10シクロアルキル基は、3〜10個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環基を包含する。単環式シクロアルキル基の例は、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含む。
本明細書で用いられるとき、用語C−C14アリール基は、典型的にC−C14、好ましくはC−C14、より好ましくはC−C10単環式または多環式アリール基を包含する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、アントラニルおよびフェナントリルを含む。
本明細書で用いられるとき、用語5〜14員ヘテロアリール基は、典型的に、少なくとも1個のヘテロ芳香環を含み、O、SおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜14員環系を包含する。5〜14員ヘテロアリール基は、単環であっても2個以上が縮合した環であってもよく、少なくとも1個の環がヘテロ原子を含む。
例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニルおよび様々なピロロピリジル基を含む。
本明細書で用いられるとき、用語3〜14員ヘテロシクリル基は、典型的に、1個以上、例えば1個、2個、3個または4個の炭素原子が、好ましくは1個または2個の炭素原子が、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子に置き換えられている、非芳香族性の、飽和または不飽和のC−C14炭素環系を包含する。ヘテロ環基は、単環であっても2個以上が縮合した環であってもよく、少なくとも1個の環がヘテロ原子を含み、1個以上の二重結合を有してもよい。
3〜14員ヘテロ環基の例は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、チアラニル(thiaranyl)、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル(thiatanyl)、アゼチジニル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、2−ベンゾフラン−1(3H)−オン、1,3−ジオキソール−2−オン、テトラヒドロフラニル、3−アザ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4−アザチアニル(azathianyl)、オキセパニル、チエファニル(thiephanyl)、アゼパニル、1,4−ジオキセパニル(dioxepanyl)、1,4−オキサチエパニル(oxathiepanyl)、1,4−オキサアゼパニル(oxaazepanyl)、1,4−ジチエパニル(dithiepanyl)、1,4−チエゼパニル(thiezepanyl)、1,4−ジアゼパニル、トロパニル、(1S,5R)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、5,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、2H−ピラニル、2,3−ヒドロベンゾフラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、イソインドリニルおよびインドリニルを含む。
本明細書で用いられるとき、用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を包含する。ハロゲン原子は、典型的に、フッ素、塩素または臭素原子である。用語ハロは、接頭語として用いられるとき、同じ意味を有する。
また、本発明の範囲には、式(I)の化合物の異性体、多形、薬学的に許容される塩、N−オキシド、同位体、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。本明細書を通して、式(I)の化合物についての記載は何れも、式(I)の化合物のあらゆる異性体、多形、薬学的に許容される塩、N−オキシド、同位体、溶媒和物またはプロドラッグについての記載も含む。
異性体
1個以上のキラル中心を含む化合物は、エナンチオマーとして、またはジアステレオアイソマーとして純粋な形態で、ラセミ混合物の形態で、および1個以上の立体異性体が富化された混合物の形態で用いられてもよい。記載された本発明の化合物は、本化合物のラセミ形、ならびに、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異性体富化混合物を包含する。
個々のエナンチオマーの製造/単離のための慣用の方法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラルな高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ体の分割を含む。あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)は、適当な光学的に活性な化合物、例えばアルコール類、または本化合物が酸性部分または塩基性部分を含む場合は、酸または塩基、例えば酒石酸または1−フェニルエチルアミンと反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離してもよく、また、ジアステレオアイソマーの一方または両方を、当業者に周知の方法によって、対応する純粋なエナンチオマーに変換してもよい。本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、0〜50%のイソプロパノール、典型的には2〜20%、および、0〜5%のアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミンを含む炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相で、不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にHPLCを用いて、エナンチオマー富化形態で得られる。溶出液の濃度は、富化混合物を提供する。立体異性体集合物を、当業者に既知の慣用の方法によって分離してもよい。例えば“Stereochemistry of Organic Compounds” by Ernest L. ElieI (Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
式(I)の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。互変異性体は、互変異性体のセットの混合物として溶液中に存在する。固体形態では、通常、1つの互変異性体が多い。たとえ1つの互変異性体が記載されていても、本発明は、式(I)の化合物の互変異性体全てを含む。
多形
本発明の化合物は、異なる物理学的形態、すなわち非晶形および結晶形で存在し得る。
さらに、本発明の化合物は、多形として知られる2以上の形態に結晶化する能力を有し得る。多形は、当技術分野で周知の様々な物理学的性質、例えばX線回折パターン、融点または溶解度によって、区別できる。本発明の化合物の全ての多形を含む本発明の化合物の物理学的形態の全ては、本発明の範囲に含まれる。

本明細書で用いられるとき、用語薬学的に許容される塩は、患者、例えば哺乳動物への投与に許容される塩基または酸から製造される塩を言う。薬学的に許容される無機または有機塩基から、および、薬学的に許容される無機または有機酸から、このような塩を誘導することができる。
本明細書で用いられるとき、用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および亜硝酸;ならびに、有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、キシナホ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)、ナパジシル酸(1,5−ナフタレンジスルホン酸)などの双方を含む。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸および酒石酸から誘導される塩である。
薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。
薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩は、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む第1級、第2級および第3級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
本発明の他の好ましい塩は、1当量のアニオン(X)がN原子の正電荷と結合している第4級アンモニウム化合物である。Xは、様々な鉱酸、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸のアニオン、または、有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸のアニオンである。Xは、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、またはトリフルオロ酢酸から選択されるアニオンである。より好ましくは、Xは、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、またはメタンスルホン酸のアニオンである。
N−オキシド
本明細書で用いられるとき、N−オキシドは、分子中に存在する第3級塩基性アミンまたはイミンから、慣用の酸化剤を用いて形成される。
同位体
本発明はまた、1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物に含まれるのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えばHおよびH、炭素、例えば11C、13Cおよび14C、塩素、例えば36Cl、フッ素、例えば18F、ヨウ素、例えば123Iおよび125I、窒素、例えば13Nおよび15N、酸素、例えば15O、17Oおよび18O、リン、例えば32P、および、硫黄、例えば35Sを含む。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および/または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム(H)および炭素−14(14C)は、組み込みが容易で、検出し易い点で、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素(H)での置換は、代謝安定性が大きいために生じる治療上の利点、例えばin vivo半減期の増大または必要な投与量の減少をもたらし、従って幾つかの状況において好ましい。陽電子放出同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nでの置換は、基質受容体占有率についての陽電子放出断層撮影(PET)において、有用であり得る。
同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、当技術分野で既知の慣用的な方法または本明細書に記載された方法と類似の方法によって、用いられた標識されていない反応剤の代わりに適切な同位体標識された反応剤を用いて製造され得る。
好ましい同位体標識された化合物は、本発明の化合物の重水素化誘導体を含む。本明細書に用いられるとき、用語重水素化誘導体は、特定の位置で、少なくとも1個の水素原子が重水素によって置き換えられている本発明の化合物を包含する。重水素(DまたはH)は、天然の存在量の0.015M%で存在する。
溶媒和物
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の双方で存在してよい。用語溶媒和物は、本発明の化合物および或る量の1種以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を記載するために本明細書で用いられる。用語水和物は、当該溶媒が水である場合に用いられる。溶媒和物の形態の例は、水、アセトン、ジクロロメタン、2−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンなどまたはそれらの混合物と結合した本発明の化合物を含むが、これらに限定されない。本発明では、特に、1個の溶媒分子が1個の本発明の化合物の分子と結合しているものを意図しており、例えば水和物である。
さらに、本発明では、1個以上の溶媒分子が1個の本発明の化合物の分子と結合していることを特に意図しており、例えば二水和物である。さらに、本発明では、1個未満の溶媒分子が1個の本発明の化合物の分子と結合しているものを特に意図しており、例えばヘミ水和物である。さらに、本発明の溶媒和物は、本化合物の非溶媒和物の生物学的有効性を保持している本発明の化合物の溶媒和物として意図される。
プロドラッグ
本明細書に記載された化合物のプロドラッグはまた、本発明の範囲内である。従って、それ自身薬理学的活性がほとんどないまたは全くない本発明の化合物の特定の誘導体は、身体に投与されたとき、例えば加水分解によって、望ましい活性を有する本発明の化合物に変換され得る。このような誘導体は、'プロドラッグ'と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)のPro-drugs、および Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)で見出される。
本発明によるプロドラッグは、例えば Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載された通り、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、“前駆体部分”として当業者に既知の特定の部分に置き換えることによって製造できる。
典型的には、Gは、C−Cアリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する8〜10員飽和または不飽和二環式ヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール基、および、C5−6アリール基、C3−7シクロアルキル基およびN、SおよびOから選択される2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール基から選択される環系に結合しているC−Cアリール基からなる群から選択され、ここで、環状基は、独立して、所望によりハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選択される1個以上の置換基で置換されている。
好ましくは、Gは、フェニル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する9〜10員不飽和二環式ヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリール基、および、C5−6アリール基およびN、SおよびOから選択される2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール基から選択される環系に結合したC−Cアリール基から選択され、ここで、環状基は、独立して、所望によりハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選択される1個または2個の置換基で置換されている。
典型的には、Lは、直接結合、−NR−、−S−、−SO−、−C(O)−、−C(O)O−、−S(O)NR−、−NRS(O)−、−NR(CO)(CH)O−、−O(CH)(CO)NR−、−NR(CO)NR−および−CONRS(O)−からなる群から選択され、ここで、RおよびRは、水素原子およびメチル基から独立して選択される。
好ましくは、Lは、直接結合、−NH−、−S−、−SO−、−C(O)−、−NR(CO)NR−および−O(CH)(CO)NR−から選択され、より好ましくはLは、直接結合、−NH−、−SO−、−NH(CO)NH−および−O(CH)(CO)NR−から選択され、最も好ましくは、直接結合または−O(CH)(CO)NR−である。
本発明の好ましい態様において、−G−L−は、式:
Figure 0006084626
{式中、
V、WおよびZは、−N−、−C−、−S−、−O−および−C(O)−から独立して選択され、
Lxは、N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール基を表すか、あるいは、Lxは、−O−CH−CO−NR−を表し、ここで、Rは、水素原子またはメチル基を表し、
*は、Aとの結合点を表し、そして
・は、Aとの結合点を表す。}
を有する。
本発明の好ましい態様において、−G−L−は、式(Iwa):
Figure 0006084626
{式中、V、WおよびZは、上で定義した通りである。}
を有する。
さらに好ましい態様において、
Zは窒素原子であり、
Vは、窒素原子、酸素原子、炭素原子または硫黄原子を表し、そして
Wは、窒素原子、炭素原子またはカルボニルを表す。
より好ましくは、−G−L−は、式(Iwaa):
Figure 0006084626
{式中、VおよびWは上で定義した通りである。}
を有する。
典型的に、Rは、式:
Figure 0006084626
{式中、
は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基または直鎖または分子鎖のC1−4アルキル基を表し、
およびRは、独立して、C5−6アリール基、N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール基;(C1−4アルキル)−(C5−6アリール)基、C3−8シクロアルキル基を表し、
Qは、直接結合、または、−CH−、−CH−CH−、−O−、−O−CH−、−S−、−S−CH−または−CH=CH−を表し、
*は、式(I)の分子の残りへのRの結合点を表す。}
の基を表す。
より好ましくは、Rは、式i)またはii):
{式中、Rは、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基または直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基を表し、
およびRは、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはC4−6シクロアルキル基を表し、
Qは、直接結合または酸素原子を表し、
*は、式(I)の分子の残りへのRの結合点を表す。}
の基を表す。
他の態様において、本発明の化合物は、式(IA):
Figure 0006084626
[式中、R、R、R、A、A、V、WおよびBは、上で定義した通りである。]
を有する。
典型的には、AおよびAは、独立して、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基およびC2−6アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、所望によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−2アルキル基、C1−2アルコキシ基、C5−6アリール基およびC3−6シクロアルキル基から選択される、1個以上の置換基で置換されている。
好ましくは、AおよびAは、独立して、所望によりC1−2アルキル基、C1−2アルコキシ基およびフェニル基から選択される1個以上の置換基で置換されている、好ましくはメチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基で、より好ましくは1個のメチル基で置換されているC1−6アルキレン基を表す。
典型的には、Bは、β2アドレナリン受容体結合アッセイで測定したとき、化合物のIC50が1mM以下、好ましくは100μM以下、より好ましくは10μM以下、より好ましくは1μM以下、より好ましくは500nM以下、最も好ましくは250nM以下である、β2アドレナリン受容体結合活性を有する部分である。
典型的には、当該β2アドレナリン受容体結合アッセイは、
a) アッセイ緩衝液中にSf9細胞を含む膜懸濁液を提供し、
b) コーティング剤を含むアッセイ緩衝液で予め処理したプレート中で、3H−CGP12177と共にインキュベートし、
c) プロパノールオールの存在下で試験化合物の結合を測定し、
d) インキュベーションを維持し、
e) 結合反応を終了させ、
f) 多数の異なる試験化合物濃度を用いて工程a)からe)を繰り返すことによって、試験化合物の受容体への親和性を決定し、
g) 4変数対数等式を用いてIC50を計算すること
を含む。
典型的には、Bは、式(IB):
Figure 0006084626
{式中、
は、水素原子、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、および直鎖または分枝鎖C1−4アルコキシ基からなる群から選択され、
Arは、C3−10飽和または不飽和単環式または二環式シクロアルキル基、C−C14単環式または二環式アリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する3〜14員飽和または不飽和単環式または二環式ヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜14員単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、環状基は、独立して、所望によりハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、−CF、−OCF、−NR、−(CH)−OH、−NR(CO)R、−NR−SO−R、−SONR、−OC(O)Rおよび−NR(CH)(0−2)−Rから選択される1個以上の置換基で置換されており、
ここで、pは0、1または2を有し、
およびRは、独立して、水素原子または直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基を表し、
は、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基、C6−5アリール基、飽和または不飽和C3−8シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、環状基は、独立して、所望によりハロゲン原子、C1−4アルキル基およびC1−4アルコキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されており、
は、水素原子、−NRおよびC5−6アリール基から選択され、これは、所望によりC1−4アルキル基およびC1−4アルコキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されており、
は、C5−6アリール基、C3−8シクロアルキル基および3〜8員飽和または不飽和ヘテロシクリル基からなる群から選択され、これらの基は、所望によりハロゲン原子、C1−4アルキル基およびC1−4アルコキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されている。}
の基を表す。
好ましくは、Arは、式:
Figure 0006084626
{式中、
およびGは、窒素原子および炭素原子から独立して選択され、
rは、0、1、2または3の値を有し、
Rは、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、−CF、−OCF、−(CH)−OH、−NH(CO)H、−NH−SO−R、−SONH、−OC(O)H、−O(CO)−(4−メチル)フェニル、−O(CO)−N(CH)、−OC(O)NHおよび−NH(CH)(1−2)−R基からなる群から選択され、ここで、pは上で定義した通りであり、RおよびRは、所望によりメチル基またはメトキシ基から選択される1個の置換基で置換されたフェニル基からなる群から独立して選択され、
は、ハロゲン原子を表し、
Tは、−CH−および−NH−からなる群から選択され、
XおよびYの双方が水素原子を表すか、あるいは、Xは、Yと一体となって、基−CH−CH−、−CH=CH−、−CH−O−または−S−を形成し、ここで、−CH−O−の場合、メチレン基は、Xを有するカルボニル基に結合しており、酸素原子は、Yを有するフェニル環の炭素原子に結合している。}
の基を表す。
好ましくは、Arは、式(a)または(b):
Figure 0006084626
{式中、
およびGの双方が炭素原子を表し、
Rは、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−(CH)−OH、−NH(CO)H、−NH−SO−CH、−SONH、−OC(O)H、−O(CO)−(4−メチル)フェニル、−O(CO)−N(CH)、−OC(O)NHおよび−CF基からなる群から選択され、ここで、pは0、1または2の値を有し、
Tは、−NH−基を表し、
XおよびYの双方が水素原子を表すか、あるいは、Xは、Yと一体となって、基−CH=CH−、−CH−CH−、−CH−O−または−S−を形成し、ここで、−CH−O−の場合において、メチレン基は、Xを有するアミド置換基中の炭素原子と結合しており、該酸素原子は、Yを有するフェニル環中の炭素原子に結合している。}
の基を表す。
さらに好ましい態様において、Arは、3−ブロモイソオキサゾール−5−イル、3,4−ジヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル、3,4−ビス(4−メチルベンゾイルオキシ)フェニル、3,5−ビス(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル、(5−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル)ピリド−2−イル、(4−アミノ−3,5−ジクロロ)フェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル、4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル、[4−アミノ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)]フェニル、(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシ)フェニル、8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル、8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル、5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル、4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イルからなる群から選択される。好ましくは、Arは、4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル、(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシ)フェニル、8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル、8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルおよび5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イルからなる群から選択される。
他の態様において、Arは、XおよびYが上で定義した通りであり、Tが−NH−基を表す、式(b)の化合物を表す。
また、本発明の他の態様において、本発明の化合物は、式(IC):
Figure 0006084626
[式中、
は、式:
Figure 0006084626
{式中、
は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、または、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基を表し、
およびRは、独立して、C5−6アリール基、N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール基;(C1−4アルキル)−(C5−6アリール)基、または、C3−8シクロアルキル基を表し、
Qは、直接結合、または、−CH−、−CH−CH−、−O−、−O−CH−、−S−、−S−CH−または−CH=CH−を表し、
*は、式(I)の分子の残りへのRの結合点を表す。}
の基を表し、
XおよびYの双方が水素原子を表すか、あるいは、Xは、Yと一体となって、基−CH=CH−、−CH−CH−、−CH−O−または−S−を形成し、ここで、−CH−O−の場合、メチレン基は、Xを有するアミド置換基中の炭素原子に結合しており、酸素原子は、Yを有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、
nは、0、1または2の値を有し、
mは、2、3または4の値を有し、
、RおよびR10は、独立して、水素原子、または、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基を表し、
−G−L−は、式(IG):
Figure 0006084626
{式中、
V、WおよびZは、−N−、−C−、−S−、−O−および−C(O)−から独立して選択され、
Lxは、N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール基を表するか、あるいは、Lxは、−O−CH−CO−NR−を表し、ここで、Rは、水素原子またはメチル基を表し、
*は、シクロヘキシル基を含む部分との結合点を表し、
・は、アミノエチルフェノール部分を含む部分との結合点を表す。}
の基を表す。]
を有する。
また、好ましい態様において、Lxは、N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール基を表し、好ましくは、Lxは、ピリジル、ピラジニル、フリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびチエニル基から選択され、より好ましくは、Lxは、ピリジル、オキサジアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基を表し、最も好ましくはオキサジアゾリル基である。
好ましい態様において、本発明の化合物は、式(IDa):
Figure 0006084626
[式中、V、W、X、Y、R、R、R10、nおよびmは、上で定義した通りである。]
を有する。
さらに好ましい態様において、本発明の化合物は、式(ID):
Figure 0006084626
[式中、
V、W、X、Y、R、R、R10、nおよびmは、上で定義した通りであり、
は、式:
Figure 0006084626
{式中、
は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、または、直鎖または分枝鎖C1−4アルキル基を表し、
およびRは、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはC4−6シクロアルキル基を表し、
Qは、直接結合または酸素原子を表し、
*は、式(I)の分子の残りへのRの結合点を表す。}
の基を表す。]
を有する。
典型的には、Xは、Yと一体となって、基−CH=CH−または−CH−O−を形成する。好ましくは、Xは、Yと一体となって、−CH=CH−を形成する。
典型的には、Wは、窒素原子またはカルボニル基を表し、好ましくはWは窒素原子を表す。
典型的には、Vは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、好ましくは、Vは窒素原子または酸素原子である。
好ましい態様において、Vは窒素原子または酸素原子を表し、一方、Wはカルボニル基を表す。
他の好ましい態様において、VおよびWの双方が窒素原子を表す。
典型的には、nは値0を有する。
典型的には、mは値3を有する。
典型的には、R10は水素原子またはメチル基を表し、好ましくはメチル基を表す。
典型的には、RおよびRは、独立して、水素原子またはメチル基を表し、好ましくは、RおよびRの双方が水素原子を表す。
典型的には、Rは式ii)の基を表し、式中、Qは酸素原子であり、Rは、水素原子、ヒドロキシ基およびメチル基から選択される。好ましくは、Rはヒドロキシ基またはメチル基を表し、より好ましくはメチル基を表す。
典型的には、Rは式i)の基を表し、式中、
は、水素原子、メチル基またはヒドロキシ基を表し、好ましくはRはヒドロキシ基を表し、
およびRは、独立して、チエニル基、シクロペンチル基またはベンジル基を表し、好ましくはRおよびRの双方がチエニル基である。
本発明の1つの態様において、式(IC)の化合物において、
−G−L−は、式:
Figure 0006084626
{式中、
Vは、−N−、−C−、−S−および−O−から選択され、
Wは、−N−、−C−および−C(O)−から選択され、
Lxは、オキサジアゾリル基または−O−CH−CO−NR−を表し、ここで、Rは水素原子またはメチル基を表し、
*は、シクロヘキシル基を含む部分との結合点を表し、
・は、アミノエチルフェノールフラグメントを含む部分との結合点を表す。}
の基を表し、
およびRは、水素原子およびメチル基から独立して選択され、
10はメチル基を表し、
nは、0または1の値を有し、
mは、2、3または4の値を有し、
XおよびYの双方が、水素原子を表すか、あるいは、Xは、Yと一体となって、−CH=CH−、−CH−O−または−S−基を形成し、
は、式:
Figure 0006084626
{式中、
は、メチル基またはヒドロキシ基を表し、
およびRは、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはシクロペンチル基を表し、
Qは、直接結合または酸素原子を表し、
*は、式(I)の分子の残りへのRの結合点を表す。}
の基を表す。
好ましくは、−G−L−は、式:
Figure 0006084626
{式中、
Wは、窒素原子またはカルボニル基を表し、
Vは、窒素または酸素原子を表し、
およびRの双方が、水素原子を表し、
Xは、Yと一体となって−CH=CH−を形成し
は式i)の基を表し、ここで、Rはヒドロキシ基を表し、RおよびRの双方がチエニル基を表す。}
の基を表す。
特に個別の本発明の化合物は、次に示すものを含む:
Trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート, 二フッ化水素酸塩、
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−インドール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−インダゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[(3−{5−[({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{3−[6−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{2−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{4−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート、
Trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル−9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート、
Trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[(2−{5−[({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}エチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル 9H−フルオレン−9−カルボキシレート、
Trans−4−[(3−{5−[({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル 2−ヒドロキシ−3−フェニル−2−(2−チエニル)プロパノエ−ト、
Trans−4−[{3−[5−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}−2−メチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル 2,2−ジフェニルプロパノエ−ト、
Trans−4−[{2−[5−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−1−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル 2−フェニル−2−(2−チエニル)プロパノエ−ト、
Trans−4−[{3−[6−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}プロピル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[(3−{3−[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{2−[{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[[2−({[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[(3−{3−[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、および、
Trans−4−[{2−[{[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
trans−4−[{3−[1−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
trans−4−[(3−{5−[({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
trans−4−[{3−[6−[({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート 二フッ化水素酸塩、
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート 二フッ化水素酸塩、
trans−4−{[2−({2−[4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}プロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、および
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート、
またはそれらの薬学的に許容される塩またはN−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体。
特に興味深いものは、以下の化合物である:
Trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート, 二フッ化水素酸塩、
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−インドール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
Trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[(3−{5−[({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{2−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート、
Trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル−9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート、
Trans−4−[{2−[{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[[2−({[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
Trans−4−[(3−{3−[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、および、
Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート 二フッ化水素酸塩
またはそれらの薬学的に許容される塩またはN−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体。
本発明はまた、治療によるヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、上記本発明の化合物を目的とする。
他の態様によると、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、少なくとも1種の本明細書に記載された本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。
本発明の1つの態様において、医薬組成物は、さらに、治療有効量の1種以上の他の治療薬、特にコルチコステロイドおよびPDE4阻害剤からなる群から選択される1種以上の薬物を含む。
また、医薬組成物が吸入によって投与されるよう製剤化されたものは、本発明の態様である。
上で定義した本発明の化合物はまた、ヒトまたは動物の身体の処置において、同時に、別個にまたは連続して使用するために、1種以上の他の治療薬、特にコルチコステロイドおよびPDE4阻害剤からなる群から選択される1種以上の薬物と組み合わせ得る。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体活性の双方に関連する病理学的状態または疾患、例えば肺の疾患の処置に使用するための、本発明の化合物を目的とする。特に、肺疾患は、喘息または慢性閉塞性肺疾患である。
病理学的状態または疾患はまた、本発明の範囲内において、早産、緑内障、神経障害、心臓障害および炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎からなる群から選択される疾患または状態の処置に適応され得る。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体活性の一方または双方と関連する病理学的状態または疾患、例えば肺疾患、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、および胃腸障害、好ましくは、喘息および慢性閉塞性肺疾患を処置するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を目的とする。
本発明はまた、これらの疾患を処置する方法であって、本発明のデュアルβ2アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を目的とする。該方法は、さらに、コルチコステロイドおよびPDE4阻害剤からなる群から選択される1種以上の他の治療薬を治療有効量投与することを含む。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体および/またはM3受容体の活性を調節する方法であって、調節量の本発明の化合物で、β2アドレナリン受容体を刺激し、かつ/またはM3受容体をブロックすることを含む方法を目的とする。
用語“治療有効量”は、処置を必要とする患者に投与されたとき、処置を行うのに十分な量を言う。
用語“処置”は、本明細書で用いられるとき、ヒト患者における疾患または医学的状態の処置を言い、以下を含む:
(a) 疾患または医学的状態の発症を防ぐ、すなわち患者の予防的処置;
(b) 疾患または医学的状態を寛解する、すなわち患者の疾患または医学的状態の退縮を起こす;
(c) 疾患または医学的状態を抑制する、すなわち患者の疾患または医学的状態の発症を遅らせる;または
(d) 患者の疾患または医学的状態の症状を緩和する。
フレーズ“β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体活性に関連する疾患または状態”は、β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体活性の双方に関連することが、現在知られているまたは将来見出される全ての疾病状態および/または状態を含む。このような疾病状態は、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)、ならびに神経障害および心臓障害を含むが、これらに限定されない。β2アドレナリン受容体活性はまた、早産(国際特許出願番号WO 98/09632を参照のこと)、緑内障および幾つかのタイプの炎症(国際特許出願番号WO 99/30703および特許出願公開番号EP 1 078 629)に関連することが知られている.
他方、M3受容体活性は、胃腸障害、例えば過敏性腸症候群(IBS)(例えばUS5397800を参照のこと)、GI潰瘍、痙攣性大腸炎(例えばUS 4556653を参照のこと);尿路障害、例えば尿失禁(例えばJ.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606を参照のこと)、頻尿;動揺病および迷走神経誘発洞徐脈に関連している。
一般的な合成手順
本発明の化合物は、本明細書に記載された方法および手順を用いて、または類似の方法および手順を用いて製造できる。典型的または好ましい工程の条件(すなわち反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合でも、特記しない限り、他の工程の条件もまた用いられ得ることが認識されるであろう。最適な反応条件は、用いられる特定の反応剤または溶媒に伴って変化し得るが、このような条件は、通常の最適化方法によって、当業者によって決定され得る。
さらに、当業者に明らかなように、慣用の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応
を起こすのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に適当な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に適当な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、およびその導入および除去は、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびそれに引用される参考文献に記載されている。
用語“アミノ保護基”は、アミノ窒素での望ましくない反応を防ぐのに適当な保護基を言う。代表的なアミノ保護基は、ホルミル;アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル;アルコキシカルボニル基、例えばtert−ブトキシカルボニル(Boc);アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル(Cbz)および9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc);アリールメチル基、例えばベンジル(Bn)、トリチル(Tr)および1,1−ジ−(4'−メトキシフェニル)メチル;シリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)およびtert−ブチルジメチルシリル(TBS)などを含むが、これらに限定されない。
用語“ヒドロキシ保護基”は、ヒドロキシ基での望ましくない反応を防ぐのに適当な保護基を言う。代表的なヒドロキシ保護基は、アルキル基、例えばメチル、エチルおよびtert−ブチル;アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル;アリールメチル基、例えばベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオレニルメチル(Fm)およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM);シリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)およびtert−ブチルジメチルシリル(TBS)などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物を製造する方法は、本発明のさらなる態様として提供され、さらに、下記の手順によって説明される。
式(ID)の化合物の製造について、最も簡便な合成経路の1つをスキーム1に示す。
スキーム1
Figure 0006084626
式(ID)の化合物は、式(II)の中間体(式中、Xは脱離基、例えばハロゲン原子またはメシレートまたはトシレートとしての活性エステルを表す)を、式(III)の中間体(式中、PおよびPは、独立して、水素原子または酸素保護基、例えばシリルまたはベンジルエーテルを表し、Pは、水素原子または窒素保護基、例えばベンジル基を表す)と反応させることによって製造され得る。この反応は、非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、1−メチル−2−ピロリドンまたはジメチルスルホキシド(DMSO)中で、室温〜200℃の間の温度範囲で、酸スカベンジャー、例えば炭酸水素ナトリウムまたは第3級アミンの存在下で行われるのが最も良い。
あるいは、式(ID)の化合物は、式(V)の中間体を、式(VI)の中間体(式中、X、PおよびPが上で開示したものと同じ意味を有する)と反応させ、次いで上で開示したものと同じ合成手順を行い、続いて中間体中に保護基が存在するならば脱保護して、式(ID)の化合物を得ることによって製造され得る。脱保護の方法は、例えば、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩、TBAF、塩化水素または他の酸性反応剤を、THFなどの不活性溶媒中で、0℃〜50℃の間の温度範囲で使用することによる脱シリル化反応を含む。脱保護はまた、パラジウム/炭素などの触媒の存在下、エタノールまたはTHFなどの不活性溶媒または溶媒混合物中で、水素化することによる、脱ベンジル化反応によって行うことができる。この反応は、典型的には、10〜60psiの間の水素圧で、室温〜50℃の間の温度範囲で行われる。
他の代替の方法において、式(ID)の化合物(R=H)はまた、式(IV)の中間体を、式(III)の中間体と反応させることによって製造され得る。この反応は、THF、メタノール、ジクロロメタンまたはDMSOなどの溶媒または溶媒混合物中、0℃〜60℃の間の温度で、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物を還元剤として用いて行われるのが最も良い。
式(II)の中間体は、市販の出発物質および反応剤から、スキーム2で示した周知の方法を用いて製造され得る。
スキーム2
Figure 0006084626
式(II)の中間体は、式(VII)のアルコール誘導体から、酸スカベンジャーの存在下で、ハロゲン化スルホニルでのアシル化を介して、あるいは、様々なハロゲン化剤でハロゲン化することによって製造され得る。
式(VII)の中間体は、式(VIII)のアミンを、対応するアルキル化フラグメント(IX)(式中、Xは、脱離基、例えばハロゲン原子、またはメシレートまたはトシレートとしての活性エステルを表す)で、酸スカベンジャー、例えば第3級アミンの存在下で、直接アルキル化することによって製造され得る。
式(VIII)のアミノ−エステル誘導体は、式(X)の化合物(式中、Pが保護基を表す)を脱保護することによって、例えばtert−ブトキシカルボニル基(BOC)を、酸性媒体、例えばTHF中の塩化水素の存在下で除去することによって製造され得る。
式(X)の中間体は、式(XII)の文献既知のアミノアルコール誘導体および式(XI)のメチルエステル誘導体から出発して、典型的に、水素化ナトリウムとしての塩基の存在下で、トルエンなどの溶媒の蒸留により、平衡を移動させることによって、エステル交換することによって製造され得る。
式(III)の中間体は、文献に広く記載されており(例えばUS2004242622の実施例6;WO2008149110の中間体65;US2007249674の実施例3Bを参照のこと)、本明細書に記載されたものと同じ合成手順を行って製造され得る。
式(IV)の中間体は、スキーム3に示した周知の手順を用いて、市販の出発物質および反応剤から製造され得る。
スキーム3
Figure 0006084626
式(IV)の中間体は、式(XIII)の中間体を、酸化剤、例えば二酸化マンガンまたはデスマーチン反応剤で酸化するか、あるいは、式(VIII)の中間体を、酸スカベンジャーの存在下、式(XIV)のアルキル化剤で直接アルキル化することによって製造され得る。
n=2の化合物(IV)はまた、アルデヒド(XVIII)を、塩基、例えばビス(トリメチルシリル)アミド リチウムの存在下で、メトキシメチルトリフェニルホスフィンとの反応を経て、中間体エノールエーテルを酸加水分解するか、あるいは、(VIII)を中間体(XIX)でアルキル化することによって製造されるビニル誘導体(XX)を酸化させることによって得られる。この酸化は、様々な反応剤、例えば四酸化オスミウムで、N−メチルモルホリン N−オキシドの存在下で達成され得る。
式(V)の中間体は、そのN−保護ホモログ(XV)から、特定の脱保護工程によって、例えばN−BOC誘導体をTHF中の塩化水素などの酸性媒体で処理することによって、スキーム4に示した通りに製造され得る。
スキーム4
Figure 0006084626
式(XV)の中間体は、式(VIII)の中間体から、当技術分野で周知の手順によって、例えば酸スカベンジャー、例えば第3級アミンの存在下、式(XVI)の中間体でアルキル化することによって製造される。
中間体(XVIII)は、既知の化合物から、スキーム5で示した通りに得られる。
スキーム5
Figure 0006084626
式(XXI)の化合物を、カルボニルイミダゾールまたはトリホスゲンで処理することによって、対応するベンゾイミダゾロン(XXII)(式中、Wは−CO−を表し、Vが−NH−を表す)に変換するか、あるいは、酸性媒体中、亜硝酸ナトリウムで処理することによって、対応するベンゾトリアゾール(XXII)(式中、WおよびVは−N−である)に変換する。中間体ニトリル(XXII)の蟻酸中のNiAl合金による還元は、中間体アルデヒド(XXIII)を生じさせ、次に、アルキル化剤(XXIV)(式中、Xはハライドまたは活性エステルを表す)、最後に中間体(VIII)と反応させて、中間体(XVIII)を得た。Wが−CO−を表し、Vが酸素原子を表す中間体(XXIV)はまた、酸スカベンジャーの存在下、α,ω−ジハロアルカンで中間体(XXV)を直接N−アルキル化することによって、得ることができる。
本発明の化合物のリンカーがベンゾヘテロ環部分以外であるとき、スキーム6に示した通りに、同じ一般的な合成スキームを、最終化合物の製造に適応する。
スキーム6
Figure 0006084626
スキーム6に示された合成スキームは、スキーム1に示されたものと同様であり、化合物(XXIX)の合成における最も簡便な経路を表し、スキーム1で示されたものと同じシントン(III)および(VI)から出発し、そこに記載されたものと非常に類似した化学合成工程を含む。基X、A、G、L、AおよびR'の定義は、上で示したものと同じであるが、Aは、Aより1つ少ない炭素原子を有する炭素鎖を表す。
対応する中間体(XXVI)および(XXVII)の製造は、スキーム7に表された合成スキームで示されており、これはスキーム2および3に示したものと非常に類似した合成工程である。一般構造式(XXVII)の基Aは、A基より1つ少ない炭素原子を有する炭素鎖を表す。Pは酸素保護基に対応する。
スキーム7
Figure 0006084626
基Lが−CONR−と定義される特定の場合において、特定の化合物(XXXVII)(Rは上で定義した通りである)は、スキーム8に示した経路によって製造され得る。
スキーム8
Figure 0006084626
この経路によって、アミン誘導体(VIII)は、還元剤の存在下で、保護されたアミノアルデヒド(XXXIII)と反応させ、中間体(XXXIV)を得る。この反応は、溶媒または溶媒混合物中で、例えばTHFまたはメタノール中で、0℃〜60℃の間の温度で、還元剤として水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われるのが最も良い。中間体(XXXIV)は、保護基の性質に従って脱保護される。Pがtert−ブチル カルバメート(BOC)基である特定の場合では、この工程は、強酸、例えば塩酸またはまたはトリフルオロ酢酸の存在下で行われ得る。得られたアミノ化合物(XXXV)は、カルボン酸またはエステル(T=H, アルキル)(XXXVI)と反応させ、アミド(XXXVII)を得る。この反応は、酸(T=H)の場合はカップリング剤、例えばHBTUの存在下で行われるのが最もよく、エステル(T=アルキル)の場合はエタノールなどの溶媒中で混合物を直接加熱することによって行われるのが最も良い。
実施例
全般
試薬、出発物質および溶媒を、商業的供給者から購入し、そのまま用いた。濃縮は、ビュッヒ製ロータリーエバポレーターを用いた真空下での蒸発を言う。必要な場合は、示された溶媒系で、シリカゲル(40〜63μm)のフラッシュクロマトグラフィーによって、あるいは、分取HPLC条件(用いられた2つの系は下記の記載を参照のこと)を用いて、反応生成物を精製した。分光学的データを、Varian Gemini 300 spectrometerで記録した。Gilson piston pump 321、Gilson 864 vacuum degasser、Gilson liquid handler 215、Gilson 189 injection module、Gilson Valvemate 7000、1/1000 splitter、Gilson 307 make-up pump、Gilson 170 ダイオード・アレイ検出器およびThermoquest Finnigan aQa検出器を備えたギルソン製装置で、HPLC−MSを行った。
HPLC系1:
MERCKから得たC−18逆相シリカカラム、溶出液として0%〜100%の濃度勾配を用いた水/アセトニトリル[0.1%(v/v) 蟻酸アンモニウムで緩衝]
HPLC系2:
MERCKから得たC−18逆相シリカカラム、溶出液として0%〜100%の濃度勾配を用いた水/アセトニトリル(緩衝剤なし)
中間体1
(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
アセトニトリル(240ml)中の(1R,4R)−4−アミノシクロヘキサノール(15g, 0.13mol)の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(31.2g, 0.14mol)を少しずつ加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。得られた沈殿物を、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)およびヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色の固体として得た(83%)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.44 (br. s., 9 H) 1.32 - 1.40 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 4 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.61 (br. s., 1 H) 4.38 (br. s., 1 H)
中間体2
trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキサノール
テトラヒドロフラン(425ml)中の水素化アルミニウム リチウム(9g, 0.23mol)の混合物に、(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(中間体1, 10g, 0.046mol)をゆっくりと加えた。混合物を一夜還流した。一旦混合物を室温まで冷却し、9mlの水、9mlの4N NaOH溶液および18mlの水を、注意深く、連続して滴下した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質をクロロホルムで溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を蒸発乾固し、ヘキサンと共沸させ、表題化合物を白色の固体として得た(89%)。この中間体はまた、JMC, 1987, 30(2), p313にも記載されている。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.25 - 1.40 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 4 H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H)
中間体3
(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
アセトニトリル(92ml)中のtrans−4−(メチルアミノ)シクロヘキサノール(中間体2, 5.3g, 0.04mol)の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(9.9g, 0.04mol)を少しずつ加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の物質を、クロロホルム/メタノール(75:1から4:1)の混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た(87%)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.70 (d, J=9.89 Hz, 2 H) 2.03 (br. s., 3 H) 2.71 (br. s., 3 H) 3.57 (br. s., 1 H)
中間体4
trans−4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)−アセテート
無水トルエン(95ml)中のヒドロキシ(ジ−2−チエニル)酢酸メチル(5.8g, 0.02mol)(Acta Chemica Scandinavica 24 (1970) 1590-1596に従って製造)の溶液に、始めに無水トルエン(95ml)中の(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−メチルカルバミン酸tert−ブチル(中間体3;6g, 0.02mol)の溶液を、次に水素化ナトリウム(60%, 0.45g, 0.01mol)を加えた。数分後、混合物を155℃まで温め、溶媒を蒸留し、同時に置き換えた。この手順を1時間半行った。混合物を室温まで冷却し、エーテル(300ml)で希釈した。有機層を、重炭酸ナトリウム 4%(2×200ml)で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を黄色の固体として得た(69%)。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 452 (M+1)+.
中間体5
trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
ジオキサン(13.5ml)中のtrans−4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体4;8.1g, 0.01mol)の溶液に、ジオキサン(27ml)中4Mの塩化水素を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。粗製の物質を水に溶解し、pH=8〜9になるまで炭酸カリウムを加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を白色の固体として得た(78%)。
LRMS (m/z): 352 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.30 (m, 2 H) 1.42 - 1.57 (m, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 4 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.82 - 4.95 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H)
中間体6
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニトリル
6mlのDMF中の6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(2g;9.34mmol)およびシアン化銅(I)(1.42g;15.86mmol)の混合物を、150℃で、窒素雰囲気下で、22時間加熱する。室温まで冷却後、32mlの水中の1.55g(31.6mmol)のシアン化ナトリウムの溶液を加え、続いて1時間撹拌する。系を、酢酸エチルで徹底的に抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮し、1.5g(収率93%)の合成を行うのに十分なほど純粋な表題化合物を得る。
中間体7
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド
2.25mlの蟻酸および0.75mlの水中の2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニトリル(中間体6, 220mg;1.37mmol)およびアルミニウム/ニッケル 1:1合金(223.6mg;2.61mmol)の混合物を、90℃で24時間撹拌する。固体を濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、45℃で、真空デシケーター中で一夜乾燥した。得られた固体(219mg;収率97%)は、合成を行うのに十分なほど純粋である。
中間体8
3−(3−ブロモプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド
7mlのTHF中の290mg(1.64mmol)の2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(中間体7)、272.8mg(1.96mmol)の3−ブロモ−プロパン−1−オール、514mg(1.96mmol)のトリフェニルホスフィンおよび0.855ml(1.96mmol)のDEADの40%トルエン溶液の混合物を一夜撹拌する。真空で濃縮後、残渣を、ヘキサン/エチルエーテル(100/0から0/100)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、423mgの表題生成物(純度58%;全収率52%)を得る。これを次の合成工程にそのまま用いる。
中間体9
trans−4−[[3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
8mlのアセトニトリルおよび6mlのTHF中の、418mg(0.85mmol)の58%純粋な3−(3−ブロモプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(中間体8)、250mg(0.71mmol)のtrans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5)および0.14ml(1.01mmol)のトリエチルアミンの溶液を、アルゴン雰囲気下、90℃で44時間加熱する。真空で濃縮後、残渣を、ジクロロメタン/EtOH(100/0から80/20)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、376mgの表題生成物(純度51%;全収率48%)を得る。これをそのまま次の合成工程に用いる。
中間体10
trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル} (メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
2mlのMeOHおよび1mlのTHF中の、370mg(0.34mmol)の51%純粋なtrans−4−[[3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体9)、167mg(0.42mmol)の5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US 20060035931の製造例8に従って製造)、0.075ml(0.43mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび379mg(1.79mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌する。20mlの4% 炭酸水素ナトリウムの水溶液を加えた後、系を酢酸エチルで3回抽出し、該有機溶液を、4%の炭酸水素ナトリウム水溶液で徹底的に洗浄する。乾燥して濃縮した後、残渣を、クロロホルム/EtOH(100/0から0/100)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。133mgの88%純粋な表題化合物を得る(収率39%)。
実施例1
trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
115mg(0.12mmol)の88%純粋なtrans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体10)を、3mlのTHFに溶解する。0.075ml(0.46mmol)のトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩を加え、系を室温で一夜撹拌する。上清を廃棄し、残渣をさらに5mlのTHFで洗浄し(超音波浴)、再度上清を廃棄する。アセトニトリル(5ml)を残渣に加え、幾らか撹拌した後、固体を濾過し、アセトニトリルで、そしてエチルエーテルで洗浄する。87mg(収率94%)の純粋な表題化合物を得る。
LRMS (m/z): 759 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (m. 4H); 1.61-1.72 (b.s. 2H); 1.80 (t. 2H); 1.85-1.96 (b.s. 2H); 2.11 (s. 3H); 2.32-2.51 (b.s. 3H); 2.66-2.76 (b.s. 2H); 3.77-3.90 (c.s. 5H); 4.62-4.74 (b.s. 1H); 5.09-5.17 (b.s. 1H); 6.47 (d. J=12 Hz 1H); 6.89-7.01 (c.s. 3H); 7.04-7.09 (c.s. 3H); 7.19-7.29 (c.s. 4H); 7.36 (s. 1H); 7.44-7.49 (m. 2H); 8.13 (d. J=12 Hz 2H); 10.21-10.54 (b.s. 1H).
中間体11
4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−ニトロベンゾニトリル
5mlのTHF中の4−フルオロ−3−ニトロベンゾニトリル(1.0g;6.02mmol)、0.502ml(6.62mmol)の3−アミノ−プロパン−1−オールおよび1.15ml(6.62mmol)のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、室温で1時間撹拌する(温度は始めに幾らか上昇する)。真空で濃縮した後、残渣を50mlの酢酸エチルに溶解し、50mlの4% 炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。1.32gの純粋な表題化合物を固体として得る(収率99%)。
中間体12
3−アミノ−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル
39mlのEtOH中の、1.12g(5.06mmol)の4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−ニトロベンゾニトリル(中間体11)および26.94mgの10% Pd/炭素の混合物を、水素雰囲気中(14psi)、室温で20時間振盪する。濾過して蒸発した後、1.012gの純粋な表題化合物を得る。
中間体13
1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
100mg(0.52mmol)の3−アミノ−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体12)を、2.5mlの2N HCl水溶液に溶解し、1.5mlのトルエンを加える。150mg(0.51mmol)のトリホスゲンを加え、系を室温で18時間撹拌する。さらに75mgのトリホスゲンを加え、1時間撹拌を行った後、5mlの塩水および25mlの酢酸エチルを加え、系を10分間撹拌する。有機層を分離し、水層を4×10mlの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、106mg(収率93%)の100%純粋な(UPLC)表題化合物を得る。
中間体14
1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド
7.3mlの水中75% 蟻酸中の、930mg(4.28mmol)の1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル(中間体13)および949mgのNi−Al合金 1:1の混合物を90℃で6.5時間撹拌する。濾過後、残渣を、再度7.3mlの75% 蟻酸に溶解し、949mgのNi−Al合金を加え、系を90℃で1時間撹拌する。濾過後、5mlの2N NaOHおよび5mlのEtOHを加え、系を室温で一夜撹拌する。2N HClを添加することによってpHを6〜7にして、溶液を濃縮する。残渣を、ヘキサン/EtOH(100/0から0/100)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。0.91gの純粋な表題化合物が得られる(収率96%)。
中間体15
1−(3−ブロモプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド
1185mg(5.38mmol)の1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド(中間体14)を、56mlのジクロロメタンに懸濁する。2285mg(6.89mmol)の四臭化炭素、6890mgのポリマー担持トリフェニルホスフィン(1mmol/g;6.89mmol)を加える。混合物を室温で24時間振盪する。ポリマーを濾過し、ジクロロメタンで、EtOHで、そしてMeOHで連続して洗浄する。濾液を濃縮し、残渣(2.2g)を、クロロホルム/EtOH(100/0から90/10)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。0.3gの純粋な表題化合物を得る(収率20%)。
中間体16
trans−4−[[3−(5−ホルミル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
6mlのアセトニトリルおよび4mlのTHF中の、179mg(0.56mmol)の1−(3−ブロモプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド(中間体15)、163mg(0.46mmol)のtrans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5)および0.09ml(0.65mmol)のトリエチルアミンの混合物を、90℃で一夜撹拌する。濃縮後、残渣(325mg)を、ヘキサンからエチルエーテル/EtOH 90/10で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで、そして再度C−18逆相シリカカラム(MERCKより)で、溶出液として水〜アセトニトリル/MeOHを0%〜100%の濃度勾配で用いて精製する。このようにして94mgの純粋な表題化合物を得る(収率36%)。
中間体17
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
85mg(0.15mmol)のtrans−4−[[3−(5−ホルミル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体16)および80mg(0.20mmol)の5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造)を、2mlのMeOHおよび1mlのTHFに溶解する。0.04ml(0.23mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび100mg(0.47mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。さらに100mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、撹拌を48時間行う。真空で濃縮した後、残渣を酢酸エチル/4% 炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。黄色がかった固体を濾過し、クロロホルムに溶解し、4% NaHCOで洗浄する。合わせた有機相を乾燥し、濃縮する。残渣を、クロロホルム/EtOH/EtN(100/0/0.1から0/100/0.1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。96mgの71%純粋な表題化合物を得て(収率51%)、これを次の合成工程にそのまま用いる。
実施例2
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素塩
95mg(0.12mmol)の71%純粋なtrans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体17)を、2mlのTHFに溶解する。0.05ml(0.31mmol)のトリエチルアミン 三フッ化水素塩を加え、系を室温で一夜撹拌する。上清を廃棄し、残渣をさらに2×10mlのTHFで洗浄し、再度上清を廃棄する。アセトニトリル(5ml)を残渣に加え、固体を2時間撹拌し、一夜熟成し、濾過し、アセトニトリルで洗浄する。残渣を、C−18逆相シリカカラム(MERCKより)のクロマトグラフィーで、溶出液として水〜アセトニトリル/MeOHを0%〜100%の濃度勾配で用いて精製した。このようにして31.8mgの純粋な表題化合物が得られる(収率51%)。
LRMS (m/z): 758 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (m. 6H); 1.61-1.77 (b.s. 5H); 1.85-1.97 (b.s. 2H); 2.12 (s. 3H); 2.32-2.45 (b.s. 4H); 2.68-2.74 (b.s. 2H); 3.72-3.86 (c.s. 3H); 4.62-4.73 (b.s. 1H); 5.06-5.14 (b.s. 1H); 6.47 (d. J=12 Hz 1H); 6.90 (d. J=6Hz 1H); 6.95-7.09 (c.s. 8H); 7.23-7.30 (b.s. 1H); 7.47 (d. J=6Hz 1H); 8.06 (d. J=12 Hz 1H); 10.26-10.49 (b.s. 1H); 10.80-10.88 (b.s. 1H).
中間体18
1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボニトリル
100mg(0.52mmol)の3−アミノ−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体12)を、0.5mlの5N HCl水溶液に懸濁する。氷/水浴で外側から冷却した後、0.4mlの水中の54.12mg(0.78mmol)の亜硝酸ナトリウム溶液を撹拌しながら滴下する。3.5時間後、過剰な水を加え、固体をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、104mgの純粋な表題化合物を得る(収率96%)。
中間体19
1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルバルデヒド
5.55mlの水中75% 蟻酸中の、500mg(2.47mmol)の1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボニトリル(中間体18)および550mgのNi−Al合金 1:1の混合物を、90℃で2.5時間撹拌する。濾過し、蒸発させた後、10mlの2N NaOHおよび10mlのEtOHを残渣に加え、系を室温で1.5時間撹拌する。2N HClを添加することによってpHを6〜7として、系を酢酸エチルで徹底的に抽出する。水で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、0.35gの80%純粋な表題化合物を得る(収率55%)。
中間体20
1−(3−ブロモプロピル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルバルデヒド
200mg(0.975mmol)の1−(3−ブロモプロピル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルバルデヒド(中間体19)を10.5mlのジクロロメタンに溶解する。388mg(1.17mmol)の四臭化炭素を加え、溶液を、氷/水浴で外側から冷却する。307mg(1.17mmol)のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、系を外側から冷却しながら20分間撹拌し、そして室温で2時間撹拌する。さらに0.5当量の四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンの双方を添加した後、さらに外側から冷却しながら10分間撹拌し、そして室温で1時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を、ヘキサン/エチルエーテル(100/0〜0/100)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。195mgの純粋な表題化合物を得る(収率74%)。
中間体21
trans−4−[[3−(5−ホルミル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
25mlのアセトニトリル中の、152.56mg(0.57mmol)の1−(3−ブロモプロピル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルバルデヒド(中間体20)、200mg(0.57mmol)のtrans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5)および0.138ml(0.80mmol)のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、アルゴン下、75℃で17時間撹拌し、そして90℃で24時間撹拌した。真空で濃縮した後、残渣を、クロロホルム/EtOH(100/0から90/10)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、157mgの純粋な表題化合物を得た(収率51%)。
中間体22
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
132mg(0.245mmol)のtrans−4−[[3−(5−ホルミル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体21)および106.3mg(0.269mmol)の5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造)を1.6mlのMeOHおよび0.8mlのTHFに溶解する。0.05ml(0.29mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび76.9mg(0.36mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。さらに230mg(1.08mmol)の還元剤を連続して添加して3時間撹拌した後、さらに76.9mg(0.36mmol)添加して2時間撹拌し、溶媒を真空で除き、残渣(0.57g)をクロロホルムと共に撹拌し、濾過し、固体を廃棄する。濾液を濃縮し、50mlの酢酸エチルと10mlの4%炭酸水素ナトリウム溶液の層間に分配する。有機溶液を、再度NaHCO溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、210mgの91%純粋な表題化合物(収率91%)を得る。これを次の合成工程にそのまま用いる。
実施例3
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
205mg(0.218mmol)の91%純粋なtrans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体22)を、2mlのTHFに溶解する。0.145ml(0.89mmol)のトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩を加え、系を室温で一夜撹拌する。上清を廃棄し、残渣をさらに2×3mlのTHFで洗浄し、再度上清を廃棄する。アセトニトリル(4ml)を残渣に加え、固体を30分間撹拌し、濾過し、さらにアセトニトリルで洗浄する。40℃で一夜乾燥させた後、164mgの純粋な表題化合物を得る(収率96%)。
LRMS (m/z): 743 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (m. 5H); 1.59-1.69 (b.s. 3H); 1.84-1.94 (b.s. 2H); 2.01 (m. 2H); 2.11 (s. 3H); 2.26-2.40 (c.s. 4H); 2.60-2.75 (c.s. 2H); 3.90 (s. 2H); 4.34-4.42 (b.s. 1H); 4.67 (m. 4H); 5.04-5.11 (m. 1H); 5.28-5.46 (b.s. 1H); 6.40 (d. J=12 Hz 1H); 6.86-6.93 (c.s. 1H); 6.94-7.00 (c.s. 2H); 7.03-7.10 (c.s. 4H); 7.19-7.34 (b.s. 1H); 7.44-7.48 (m. 2H); 7.49-7.54 (m. 1H); 7.74-7.80 (m. 1H); 7.92 (s. 1H); 8.10 (d. J=12 Hz 1H); 10.10-10.51 (b.s. 1H).
中間体23
1−(3−ブロモプロピル)−1H−インドール−5−カルバルデヒド
0.70g(30.31mmol)の60%水素化ナトリウム懸濁液を、14mlの無水DMFに加え、10mlのDMF中の2.40g(16.53mmol)の1H−インドール−3−カルバルデヒドの溶液を滴下する。室温で45分間撹拌した後、溶液を、氷/水浴で外側から冷却し、6mlのDMF中の2.52ml(5.01g;24.80mmol)の1,3−ジブロモプロパンの溶液を滴下する。溶液を室温で2時間撹拌した後、10mlの水および10mlの2N HClを添加する。懸濁液をエチルエーテルで3回抽出し、水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:ヘキサン/EtAcO 4:1)、1.4gの純粋な表題化合物を得る(収率33%)。
中間体24
trans−4−[[3−(5−ホルミル−1H−インドール−1−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
6mlのMeCNおよび6mlのTHF中の、1.27g(4.78mmol)の1−(3−ブロモプロピル)−1H−インドール−5−カルバルデヒド(中間体23)、1.40g(3.98mmol)のtrans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5)および0.77ml(0.56g;5,5mmol)のトリエチルアミンの混合物を、90℃で、アルゴン下で一夜撹拌する。真空で濃縮した後、残渣を、ClCH:ClCH/MeOH 95:5で溶出するクロマトグラフィーで精製し、1.6g(収率75%)の純粋な表題化合物を得る。
中間体25
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−インドール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
2mlのMeOHおよび1mlのTHF中の、190mg(0.35mmol)のtrans−4−[[3−(5−ホルミル−1H−インドール−1−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体24)、174.59mg(0.44mmol)の5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造)、0.077ml(0.44mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび243.8mg(1.15mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で2.5時間撹拌する。25mlの4% 炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、系を酢酸エチルで3回抽出し、有機溶液を4% 炭酸水素ナトリウム水溶液で徹底的に洗浄する。乾燥し、濃縮した後、残渣を、クロロホルム/EtOH(100/0から90/10)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。177mgの94%純粋な表題化合物を得る(収率55%)。
実施例4
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−インドール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
170mg(0.20mmol)の91%純粋なtrans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体22)を7mlのTHFに溶解する。0.08ml(0.78mmol)のトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩を加え、系を室温で一夜撹拌する。上清を廃棄し、残渣をさらに2×3mlのTHFで洗浄し、再度上清を廃棄する。アセトニトリル(4ml)を残渣に加え、固体を30分間撹拌し、濾過し、さらにアセトニトリルで洗浄する。室温で一夜乾燥した後、146mgの98%純粋な表題化合物を得る(収率92%)。
LRMS (m/z): 741 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (m. 5H); 1.60-1.73 (b.s. 3H); 1.79-1.95 (m. 5H); 2.00-2.16 (c.s. 4H); 2.27-2.41 (b.s. 2H); 2.66-2.83 (b.s. 3H); 3.53-3.65 (c.s. 1H); 4.00 (s. 2H); 4.15 (m. 2H); 4.66 (m. 1H); 5.17 (m. 1H); 6.40 (b.s. 2H); 6.90 (m. 1H); 6.98 (m. 1H); 7.07 (b.s. 3H); 7.14-7.49 (c.s. 6H); 7.55 (s. 1H); 8.02 (d. J=12 Hz 1H); 9.10-10.70 (b.s. 1H).
中間体26
4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
乾燥CHCl(25ml)中の4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(1g, 7.51mmol)の溶液に、アルゴン下、PPTs(190mg, 0.76mmol)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.824ml, 9.01mmol)を加えた。反応物を、室温で、アルゴン下、4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水(80ml)およびEtO(150ml)で処理した。有機層を分離し、水層をEtO(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、1.86gの無色の油状物を得た。得られた粗製の物質を、n−ヘキサン(A)およびEtOAc(B)(0%から25%)を溶出液としてカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、表題化合物(1.53g, 91%)を無色の油状物として得た。
LRMS (m/z): 218 (M+1)+.
中間体27
N'−ヒドロキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
EtOH(3ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(365mg, 5.25mmol)の懸濁液に、EtN(0.78ml, 5.6mmol)を、室温で、アルゴン下で加えた。白色の沈殿物が形成した。それをその温度で40分間撹拌した。次いでEtOH(2ml)中の4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル(中間体26;0.76g, 3.5mmol)を滴下すると、反応混合物が透明になった。それを室温で一夜撹拌した。得られた粗製の物質を、CHCl(A)およびCHCl/MeOH(95:5)(B)(0%から80% B)を溶出液として、カラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、幾らかの固体と共に1.25gの粘着性の油状物が得られた。それをEtOAc/HO(1:1, 150ml)に溶解した。有機層を、再度HO(50ml)で、そして塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物(840mg, 95%)を粘着性の油状物として得た。
LRMS (m/z): 251 (M+1)+.
中間体28
5−(3−ブロモプロピル)−3−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール
DCM(3mL)中のN'−ヒドロキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]ベンゼン−カルボキシミドアミド(中間体27;211mg, 0.84mmol)の溶液に、DIEA(0.176ml, 1.01mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、DCM(1ml)中の塩化 4−ブロモブタノイル(0.108ml, 0.88mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固体として得た(198mg, 53%)。
LRMS (m/z): 382 (M+1)+
中間体29
trans−4−{メチル[3−(3−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
5−(3−ブロモプロピル)−3−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール(中間体28;195mg, 0.51mmol)、trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5;209mg, 0.51mmol)およびEtN(0.178ml, 1.02mmol)から、中間体9について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、クロロホルム:エタノールの混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(152mg, 42%)。
LRMS (m/z): 652 (M+1)+
中間体30
trans−4−[(3−{3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
無水テトラヒドロフラン(3.5ml)中のtrans−4−{メチル[3−(3−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体29;147mg, 0.21mmol)の溶液に、塩酸(1M, 0.627ml)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。飽和重炭酸塩の溶液を混合物に加え、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の物質を、クロロホルム:エタノールの混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る(89mg, 75%)。
LRMS (m/z): 568 (M+1)+
中間体31
trans−4−[{3−[3−(4−ホルミルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
CHCl(2ml, アミレン安定化)中のtrans−4−[(3−{3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体30;78mg, 0.14mmol)の溶液に、酸化マンガン(132mg, 1.52mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を45℃で4時間撹拌した。冷却した反応混合物をシリンジで濾過し、さらにCHCl(20ml)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物(78mg, 98%)を明褐色の油状物として得た。本化合物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 566 (M+1)+
中間体32
trans−4−[(3−{3−[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[{3−[3−(4−ホルミルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(74mg, 0.13mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造;62mg, 0.16mmol)、DIEA(28μl, 0.16mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(62mg, 0.28mmol)から、中間体10について記載された手順を行い、得られた粗製の物質を、C−18逆相シリカカラムによって、溶出液として水〜アセトニトリル/MeOHを0%〜100%の濃度勾配で用いて精製し、灰白色の固体として得た(35mg, 29%)。
LRMS (m/z): 885 (M+1)+
実施例5
trans−4−[(3−{3−[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[(3−{3−[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}−メチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(35mg, 0.04mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(30μl, 0.19mmol)から、実施例1について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(28mg, 85%)。
LRMS (m/z): 770 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 17.2, 6.5 Hz, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.02 - 6.85 (m, 3H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.67 (bs, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.98 (bs, 2H), 2.72 (bs, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (bs, 4H), 1.69 (bs, 2H), 1.36 (bs, 4H).
中間体33
[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル
CHCN(4ml)中の4−(ヒドロキシメチル)フェノール(400mg, 3.19mmol)の溶液を、密封管に入れ、炭酸カリウム(550mg, 3.98mmol)およびブロモ酢酸エチル(0.365ml, 3.23mmol)を加え、アルゴンでパージした。反応混合物を、還流しながら(90℃)、20時間撹拌した。冷却した反応混合物を、焼結ガラス(細孔番号4)で濾過し、溶媒を除去して、明黄色の油状物を得た。粗製の物質を、カラムクロマトグラフィーによって、溶出液としてn−ヘキサンおよびEtO(0%から100% B, 20カラム容積および100%, 10CV, 18ml/分)で精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、表題化合物を無色の固体として得た(446mg, 62%)。
LRMS (m/z): 211 (M+1)+
中間体34
メチル(2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル
乾燥CHCl(8.5ml)中の2−ヒドロキシエチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(300mg, 1.71mmol))の氷冷した溶液に、アルゴン下、デス−マーチンペルヨージナン(762mg, 1.8mmol)を少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を、NaHCO(50ml)およびNa(50ml)の飽和溶液、およびさらなるCHCl(100ml)に注いだ。それを室温で30分間よく撹拌した。有機相を分離し、飽和NaHCO水溶液(1×20ml)で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、黄色の固体と共に、無色の油状物として表題化合物を得た(370mg, 98%)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, cdcl3) δ 9.61 (s, 1H), 3.98 (d, J = 33.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 1.46 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 9H).
中間体35
trans−4−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
DCE(3ml)中のメチル(2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチルの溶液に、アルゴン下、trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5;150mg, 0.43mmol)およびNaBH(OAc)(136mg, 0.64mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、アルゴン下、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をNaHCO飽和水溶液(20ml)に注いだ。それをEtOAc(2×50ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、290mgの褐色の油状物を得た。サンプルを、CHClおよびEtOH(95:5)を溶出液として(0%〜100%)、カラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、表題化合物を褐色がかった油状物として得た(203mg, 92%)。
LRMS (m/z): 509 (M+1)+
中間体36
trans−4−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
THF(6.5ml)中のtrans−4−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(198mg, 0.39mmol)の溶液に、アルゴン下、1M HCl水溶液(1.17ml)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。さらに1M HCl(0.8ml, 2当量)を加え、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO水溶液(20ml)で塩基性にした。それをEtOAc(3×50ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、褐色の油状物を得た。粗製の物質をC18シリカカラムに注入した。用いられた濃度勾配は、HOおよびアセトニトリル/MeOH(1:1)であった。適切なフラクションを集め、全ての溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を明褐色の油状物として得た(90mg, 54%)。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
中間体37
trans−4−[{2−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体36;85mg, 0.21mmol)および[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル(中間体33;65mg, 0.31mmol)を、EtOH(0.65ml)に溶解し、PLS中、75℃で48時間加熱した。さらに中間体33(15mg, 0.3当量)およびMgSO(50mg)を加え、反応混合物を75℃でさらに50時間撹拌した。サンプルを、溶出液としてCHClおよびEtOH(0%から100% B)で、カラムによって精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、18mgの青い油状物の粗製の物質を得た。それを、溶出液としてCHClおよびCHCl/MeOH(9:1)(0%から100% B)で再度精製した。適切なフラクションを集め、溶媒を除去し、表題化合物を粘着性固体として得た(10mg;7.6%)。
LRMS (m/z): 573 (M+1)+
中間体38
trans−4−[{2−[[(4−ホルミルフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[{2−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−アセチル}−(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体37;40mg, 0.07mmol)および酸化マンガン(61mg, 0.7mmol)から、中間体31について記載された実験手順を行い、油状物として得た(27mg, 66%)。得られた粗製の物質を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 571 (M+1)+
中間体39
trans−4−[{2−[{[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[{2−[[(4−ホルミルフェノキシ)−アセチル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体38;73mg, 0.13mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造;56mg, 0.14mmol)、DIEA(29μl, 0.17mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(81mg, 0.38mmol)から、中間体10について記載された手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム/メタノール(100/0から0/100)で溶出し、黄色の泡状物質として得た(81mg, 66%)。
LRMS (m/z): 890 (M+1)+
実施例6
trans−4−[{2−[{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{2−[{[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体39;135mg, 0.15mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(97μl, 0.60mmol)から、実施例1について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(90mg, 72%)。
LRMS (m/z): 775 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.83 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.82 (bs, 2H), 2.86 (bs, 2H), 2.77 (s 3H), 2.50 (s, 3H) , 2.23 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 1.94 (bs, 2H), 1.74 (bs, 2H), 1.39 (bs, 2H), 1.08 (bs, 4H).
中間体40
3−[1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロパン酸
DMF(20ml)中の3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸(5g, 0.026mol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(2.11g, 0.088mol)を加え、混合物を0℃で数分間撹拌し、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(5.67ml, 0.026mol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。粗製の混合物を硫酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を、シリカゲルで精製し、ヘキサン:エーテル(100/0から0/100)で溶出し、表題化合物を得た(4g, 43%)。
LRMS (m/z): 348 (M+1)+
中間体41
3−[1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロパン−1−オール
ジエチルエーテル(10ml)中の水素化アルミニウム リチウム(0.44g, 0.011mol)の溶液に、0℃で、エチルエーテル(10ml)中の3−[1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロパン酸(中間体40;2g, 0.011mol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で45分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを混合物に0℃で加えた。有機相を抽出し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た(3.2g, 83%)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 334 (M+1)+
中間体42
3−[1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル メタンスルホネート
CHCl(25ml)中の3−[1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロパン−1−オール(中間体41;3.2g, 0.009mol)の溶液に、−40℃で、臭化メタンスルホニル(0.93mL, 0.011mol)およびトリエチルアミン(1.74ml, 0.012mol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した。さらにCHClを混合物に加え、有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物(3.5g, 88%)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 412 (M+1)+
中間体43
1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−(3−ヨードプロピル)−1H−インドール
ケトン(20ml)中の3−[1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル メタンスルホネート(中間体42;3.5g, 8.5mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(2.55g, 17mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一夜撹拌した。粗製の反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン:エーテル(100/0から0/100)で溶出し、表題化合物(2.7g, 71%)を得た。
LRMS (m/z): 444 (M+1)+
中間体44
trans−4−[{3−[1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−(3−ヨードプロピル)−1H−インドール(中間体43;630mg, 1.42mmol)、trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5;450mg, 1.28mmol)およびEtN(0.2ml, 1.43mmol)から、中間体9について記載された実験手順を行い、油状物として得た(750mg, 70%)。得られた粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 668 (M+1)+
中間体45
trans−4−[{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
THF(20ml)中のtrans−4−[{3−[1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体44;19g, 2.85mmol)の溶液に、塩酸(8.55ml, 1M)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。酢酸エチルを混合物に注ぎ、有機層を水および重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の残渣をシリカゲルで精製し、クロロホルム:エタノール(100/0から0/100)で溶出し、表題化合物を得た(940mg, 59%)。
LRMS (m/z): 553 (M+1)+
中間体46
trans−4−(メチル{3−[1−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
CHCl(10ml)中のtrans−4−[{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体45;140mg, 0.25mmol)の溶液に、トリエチルアミン(46μl, 0.33mmol)およびジメチルアミノピリジン(31mg, 0.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を、シリカゲルで精製し、エチルエーテルで溶出し、表題化合物を得た(110mg, 61%)。
LRMS (m/z): 707 (M+1)+
中間体47
trans−4−[{3−[1−(2−{[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
無水N,N−ジメチルアセトアミド(1.5ml)中のtrans−4−(メチル{3−[1−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体46;310mg, 0.44mmol)の溶液に、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン遊離塩基(US20060035931の製造例8に従って製造;146mg, 0.44mmol)および重炭酸ナトリウム(73mg, 0.87mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一夜撹拌した。水を混合物に注ぎ、沈殿物を濾過した。粗製の物質を、シリカゲルで精製し、クロロホルム/エタノールで溶出し、表題化合物を固体として得た(20mg, 5%)。
LRMS (m/z): 870 (M+1)+
実施例7
trans−4−[{3−[1−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{3−[1−(2−{[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体47;20mg, 0.02mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(15μl, 0.09mmol)から、実施例1について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(11mg, 63%)。
LRMS (m/z): 755 (M+1)+
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 10.46 (s, 1H), 8.26 (bs, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 4H), 7.31 (bs,2H), 7.19 - 6.84 (m, 6H), 6.49 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.45 (bs, 2H), 3.24 (bs, 2H), 2.98 (dd, J = 57.9, 20.5 Hz, 5H), 2.65 (d, J = 35.8 Hz, 3H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.53 (bs, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 4H).
中間体48
trans−4−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
2−ブロモエチルカルバミン酸tert−ブチル(385mg, 1.72mmol)、trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5;500mg, 1.42mmol)およびEtN(0.3ml, 2.15mmol)から、中間体9について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、CHCl:EtOHで溶出し、固体として得た(281mg, 40%)。
LRMS (m/z): 495 (M+1)+
中間体49
trans−4−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
ジオキサン(3.5ml)中のtrans−4−[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体48;281mg, 0.57mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4M, 1.5ml)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。粗製の反応物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、粗製の物質をTHFで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た(266mg, 95%)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 395 (M+1)+
中間体50
[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸
THF(12ml)および水(8ml)中の、trans−4−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(312mg, 1.48mmol)の溶液に、水(4ml)中の水酸化リチウム(109mg, 4.46mmol)の溶液を加えた。それを室温で2時間撹拌した。THFを真空で除去し、pH=2になるまで水溶液を5N HClで酸性にした。それをEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、表題化合物(248mg, 89%)を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 183 (M+1)+
中間体51
trans−4−[[2−({[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
DMF(4.5ml)中の[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸(中間体50;99mg, 0.54mmol)の溶液に、trans−4−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体49;215mg, 0.54mmol)、HBTU(316mg, 0.83mmol)およびDIEA(0.38ml, 2.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、粗製の物質を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム(4%)の層間に分配した。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、粗製の物質を得た。これをシリカゲルで精製し、CHCl:ヘキサンで溶出し、表題化合物を得た(152mg, 47%)。
LRMS (m/z): 559 (M+1)+
中間体52
trans−4−[(2−{[(4−ホルミルフェノキシ)アセチル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[[2−({[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体51;152mg, 0.27mmol)および酸化マンガン(236mg, 2.71mmol)から、中間体31について記載された実験手順を行い、固体として得た(130mg, 85%)。得られた粗製の物質を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 557 (M+1)+
中間体53
trans−4−[[2−({[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[(2−{[(4−ホルミルフェノキシ)アセチル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)−アセテート(中間体52;130mg, 0.23mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造;99mg, 0.25mmol)、DIEA(53μl, 0.3mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(148mg, 0.7mmol)から、中間体10について記載された手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム/メタノール(100/0から0/100)で溶出し、黄色の泡状物質として得た(176mg, 86%)。
LRMS (m/z): 876 (M+1)+
実施例8
trans−4−[[2−({[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[[2−({[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}−メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)−アセテート(中間体53;176mg, 0.2mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(131μl, 0.8mmol)から、実施例1について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(89mg, 57%)。
LRMS (m/z): 761 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 4H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.48 (bs, 2H), 3.79 (bs, 2H), 2.73 (bs, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (bs, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (bs, 4H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
中間体54
5−クロロ−4−シアノ−2−メトキシ安息香酸
水(60ml)中の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(4g, 0.019mol)の溶液に、塩酸(35%, 0.63ml)を加え、混合物を激しく撹拌し、5℃に冷却した。次いで水(6ml)中の亜硝酸ナトリウム(1.92g, 0.027mol)の溶液を滴下した。混合物を数分間撹拌し、予め作った水(20ml)中のシアン化銅(2.32g, 0.026mol)およびシアン化ナトリウム(3.65g, 0.074mol)の溶液を、低温を維持しながら滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。水相のpHを3に調節し、酢酸エチルを混合物に加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た(2.93g, 62%)。
LRMS (m/z): 212 (M+1)+
中間体55
2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシベンゾニトリル
無水THF(50ml)中の5−クロロ−4−シアノ−2−メトキシ安息香酸(中間体54;2.93g, 0.013mol)の溶液に、0℃で、ボラン−メチルスルフィド錯体(THF中2M, 2.63ml, 0.027mol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。5.5mlの水を混合物に加え、エチルで粗製の物質を抽出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム/メタノール(100/0から0/100)で溶出し、表題化合物を固体として得た(2.13g, 77%)。
LRMS (m/z): 198 (M+1)+
中間体56
2−クロロ−5−メトキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
ジクロロメタン/THF(28ml/12ml)中の2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシベンゾニトリル(中間体55;800mg, 4.05mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.444ml, 4.86mmol)およびピリジニウム p−トルエンスルホネート(100mg, 0.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質をエーテルと水の層間に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の物質を得た。これをシリカゲルで精製し、クロロホルム/ヘキサン(100/0から0/100)で溶出し、表題化合物を油状物として得た(1.1g, 98%)。
LRMS (m/z): 282 (M+1)+
中間体57
2−クロロ−N'−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
エタノール(10ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(1.28g, 0.018mol)の溶液に、EtN(2.74ml, 0.019mol)を加えた。反応混合物を0℃で撹拌し、エタノール(20ml)中の2−クロロ−5−メトキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル(中間体56;1.1g, 4.11mmol)の溶液を加えた。混合物を65℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を、シリカゲルで精製し、クロロホルム/ヘキサン(100/0から0/100)で溶出し、表題化合物を油状物として得た(796mg, 60%)。
LRMS (m/z): 315 (M+1)+
中間体58
5−(3−ブロモプロピル)−3−{2−クロロ−5−メトキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール
ジクロロメタン(18ml)中の2−クロロ−N'−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド(中間体57;796mg, 2.53mmol)およびDIEA(551μl, 3.15mmol)の溶液に、ジクロロメタン(3ml)中の塩化 4−ブロモブタノイル(324μl, 2.8mmol)を滴下した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を、重炭酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得た。これは、さらに操作することなく環化した。得られた粗製の物質をトルエンに溶解し、2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の残渣をシリカゲルで精製し、酢酸エチル/ヘキサン(100/0から0/100)で溶出し、表題化合物を油状物として得た(487mg, 37%)。
LRMS (m/z): 446 (M+1)+
中間体59
trans−4−[[3−(3−{2−クロロ−5−メトキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
5−(3−ブロモプロピル)−3−{2−クロロ−5−メトキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール(中間体58;486mg, 0.95mmol)、trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5;386mg, 1.1mmol)およびDIEA(0.38ml, 2.18mmol)から、中間体9について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、CHCl:EtOHで溶出し、油状物として得た(585mg, 84%)。
LRMS (m/z): 717 (M+1)+
中間体60
trans−4−[(3−{3−[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[[3−(3−{2−クロロ−5−メトキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル](メチル)−アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体59;579mg, 0.81mmol)および塩酸(1M, 2.43ml)から、中間体30について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、CHCl:ヘキサンで溶出し、黄色の油状物として得た(378mg, 74%)。
LRMS (m/z): 633 (M+1)+
中間体61
trans−4−[{3−[3−(2−クロロ−4−ホルミル−5−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[(3−{3−[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体60;377mg, 0.6mmol)および酸化マンガン(570mg, 6.56mmol)から、中間体31について記載された実験手順を行い、油状物として得た(326mg, 78%)。得られた粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 631 (M+1)+
中間体62
trans−4−[(3−{3−[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−クロロ−5−メトキシフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[{3−[3−(2−クロロ−4−ホルミル−5−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体61;320mg, 0.51mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造;220mg, 0.56mmol)、DIEA(115μl, 0.66mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(350mg, 1.65mmol)から、中間体10について記載された手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム/メタノール(100/0から0/100)で溶出し、黄色の泡状物質として得た(373mg, 76%)。
LRMS (m/z): 949 (M+1)+
実施例9
trans−4−[(3−{3−[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[(3−{3−[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}−メチル)−2−クロロ−5−メトキシフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)−アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体62;367mg, 0.39mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(252μl, 1.55mmol)から、実施例1について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(279mg, 82%)。
LRMS (m/z): 835 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 7.00 - 6.88 (m, 3H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.67 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (bs, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 5H), 1.70 (s, 2H), 1.35 (s, 4H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
中間体63
5−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸メチル
水(50ml)中の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(10g, 0.048mol)の溶液に、HBF(水中48%, 16.2ml, 0.12mol)および塩化アセチル(2.24ml, 0.031mol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(30ml)中の亜硝酸ナトリウム(3.76g, 0.054mol)を滴下した。反応物を0℃で30分間撹拌した。次いで固体を濾過し、それを酢酸(500ml)で処理した。混合物を100℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、さらに操作することなく、それを一夜放置した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を、酢酸エチルと塩水の層間に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質を、水酸化ナトリウム(150ml)で室温で90分間、そして45℃で一夜処理した。粗製の物質をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルで精製し、ジクロロメタン/エタノール(100/0から0/100)で溶出し、表題化合物を泡状物質として得た(1.1g, 10%)。
LRMS (m/z): 217 (M+1)+
中間体64
2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェノール
THF(30ml)中の5−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸メチル(中間体63;1.1g, 5.08mmol)の溶液に、0℃で、水素化アルミニウム リチウム(THF中1M, 9.65ml)を滴下した。反応混合物を、0℃で10分間、室温で1時間、65℃で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、L−酒石酸塩の飽和溶液(100ml)を注意深く加えた。酢酸エチルを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の物質を得た。これをシリカゲルで精製し、クロロホルム/エタノール(100/0から0/100)で溶出し、表題化合物を泡状物質として得た(460mg, 450%)。
LRMS (m/z): 189 (M+1)+
中間体65
[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェノキシ]酢酸エチル
アセトニトリル(5ml)中の2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェノール(中間体64;459mg, 2.43mmol)の溶液に、ブロモ酢酸エチル(0.26ml, 2.43mmol)および炭酸カリウム(420mg, 3.04mmol)を密封管中で加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液の溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を褐色の油状物として得た(640mg, 85%)。これを、さらに精製することなく、次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 275 (M+1)+
中間体66
[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェノキシ]酢酸
THF(20ml)中の[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェノキシ]酢酸エチル(中間体65;640mg, 2.33mmol)の溶液に、水(20ml)および水酸化リチウム(391mg, 9.32mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酸性のpHになるまで水相を酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を赤色の固体として得た(550mg, 95%)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 247 (M+1)+
中間体67
trans−4−[{2−[{[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェノキシ]酢酸(中間体66;230mg, 0.93mmol)、trans−4−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体36;376mg, 0.92mmol)、HBTU(350mg, 0.92mmol)およびDIEA(0.64ml, 3.69mmol)から、中間体51について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム/ヘキサン(100/0から0/100)で溶出し、表題化合物を得た(400mg, 64%)。
LRMS (m/z): 638 (M+1)+
中間体68
trans−4−[{2−[[(2−クロロ−4−ホルミル−5−メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[{2−[{[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体67;400mg, 0.63mmol)および酸化マンガン(545mg, 6.27mmol)から、中間体31について記載された実験手順を行い、油状物として得た(390mg, 90%)。得られた粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 636 (M+1)+
中間体69
trans−4−[{2−[{[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−クロロ−5−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[{2−[[(2−クロロ−4−ホルミル−5−メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体68;390mg, 0.61mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造;226mg, 0.68mmol)、DIEA(139μl, 0.8mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(390mg, 1.84mmol)から、中間体10について記載された手順を行い、得られた粗製の物質をシリカゲルで精製し、クロロホルム/メタノール(100/0から0/100)で溶出し、泡状物質として得た(306mg, 52%)。
LRMS (m/z): 954 (M+1)+
実施例10
trans−4−[{2−[{[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{2−[{[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−クロロ−5−メトキシフェノキシ]アセチル}−(メチル)アミノ]エチル}−(メチル)−アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体69;300mg, 0.31mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(205μl, 1.26mmol)から、実施例1について記載された実験手順を行い、白色の固体として得た(170mg, 64%)。
LRMS (m/z): 840 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 7.01 - 6.86 (m, 3H), 6.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.69 (bs, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.85 (bs, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.45 (bs, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.35-1.3 (m, 4H), 1.25 - 1.02 (m, 4H).
中間体70
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルバルデヒド
6−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール(302mg, 1.31mmol)、臭化メチルマグネシウム(0.48mlのEtO中3M溶液, 1.44mmol)、tert−ブチルリチウム(3.0mlのヘキサン中1.7M溶液, 5.10mmol)およびDMF(0.6ml, 7.7mmol)から、WO 02/50070の実施例16の工程2に記載された手順を行い、白色の固体として得た(240mg, HPLCによる純度97%, 収率99%)。
LRMS (m/z): 180 (M+1)+.
中間体71
3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルバルデヒド
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルバルデヒド(120mg, 0.67mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(85μl, 0.94mmol)、炭酸カリウム(278mg, 2.01mmol)およびヨウ化カリウム(55mg, 0.33mmol)をアセトニトリル(2ml)に懸濁し、混合物全てを65℃で48時間加熱した。次いで、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、得られた濾液を蒸発乾固し、表題化合物を固体として得た(204mg, HPLCによる純度77%, 収率99%)。これを、さらに精製することなく用いた。
LRMS (m/z): 238 (M+1)+.
中間体72
3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロピル メタンスルホネート
CHCl(5ml)中の3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルバルデヒド(中間体71, 158mg, 0.67mmol)の溶液に、EtN(0.11ml, 0.80mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。この溶液に、塩化メタンスルホニル(57μl, 0.74mmol)を滴下し、混合物を0℃で90分間維持した。CHClおよび4% 重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)を反応混合物に加え、10分間撹拌した。2層を分離し、有機相を水で、そして塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た(243mg, 収率99%)。これをさらに精製することなく用いた。
LRMS (m/z): 316 (M+1)+.
中間体73
trans−4−[[3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
DMF(2ml)中の3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロピル メタンスルホネート(中間体72, 210mg, 0.67mmol)の溶液に、trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5, 234mg, 0.67mmol)、ヨウ化ナトリウム(250mg, 1.67mmol)およびDIEA(174μl, 1.00mmol)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体残渣をCHCl/ヘキサン混合物(20mlの1/1混合物)中で再度懸濁し、懸濁液をセライト(登録商標)で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色がかった残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、CHCl/EtOH混合物(0〜10%のEtOHの濃度勾配)で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として提供する(231mg, 収率55%(HPLCによる純度90%))。
LRMS (m/z): 571 (M+1)+.
中間体74
trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[[3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体73, 230mg, 0.40mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造, 148mg, 0.44mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(270mg, 1.27mmol)から、中間体10の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、CHCl:EtOH混合物(0〜50%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の固体として得た(2104mg, 収率59%)。
LRMS (m/z): 890 (M+1)+.
実施例11
trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体74, 200mg, 0.22mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(150μl, 0.92mmol)から、実施例1の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(149mg, 収率81%)。
LRMS (m/z): 775 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 18.2, 9.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 3.93 (bs, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.72 (dd, J = 15.0, 7.1 Hz, 4H), 1.37 (dd, J = 19.6, 10.5 Hz, 4H).
中間体75
4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル
4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸(5.0g, 32.6mmol)を、0℃のMeOH中1.25MのHCl溶液(100ml)およびMeOH(100ml)に滴下した。最終の添加5分後に、混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。反応物のHPLCをモニターすると、出発物質が残っているのが示された。混合物を環境温度で48時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸塩水溶液で処理し、水相をAcOEt(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、表題化合物を結晶性固体として得た(5.37g, 収率97%)。
LRMS (m/z): 168 (M+1)+.
中間体76
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル
THF(13.5ml)中の4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(中間体75, 1.06g, 6.34mmol)の溶液に、カルボニル ジイミダゾール(1.88g, 11.6mmol)を加え、反応混合物を還流温度で1日間加熱した。その後、溶媒を除去し、残渣をCHClと1N HCl水溶液の層間に分配した。有機相を1N HCl水溶液(2×)で、そして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として提供する(870mg, 純度79%, 収率56%)。粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 194 (M+1)+.
中間体77
6−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
THF(15ml)中の2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(865mg, 純度79%, 3.51mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、水素化アルミニウム リチウム(400mg, 10.5mmol)を、内部温度を5℃未満に維持するために少しずつ加えた。最後の添加後、濃厚な懸濁液を室温まで温め、1.5時間撹拌した。次いで水(0.4ml)を滴下し、次に4N 水酸化ナトリウム(0.4ml)および水(1.2ml)を加えた。混合物を濾過し、固体残渣をEtOHで洗浄した。エタノール相を濃縮乾固した。得られた褐色の固体を、水:MeOH(0から100%のMeOH)で溶出するC18修飾シリカゲルの逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物の純粋なフラクションを得た(148mg, 収率26%)。
LRMS (m/z): 166 (M+1)+.
中間体78
6−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
DMF(10ml)中の6−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(中間体77, 330mg, 2.0mmol)の溶液に、イミダゾール(203mg, 2.98mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した後、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(0.52ml, 2.0mmol)を滴下した。添加後、反応物を室温まで温め、16時間撹拌を維持した。水およびCHCl(それぞれ40ml)を反応混合物に加え、相を分離した。水相をCHCl(2×50ml)で抽出し、得られた有機抽出物を、水(2×50ml)で、そして塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油状物を、ヘキサン:EtO(0から100%のEtO)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をベージュ色の固体として得た(437mg, 収率54%)。
LRMS (m/z): 404 (M+1)+.
中間体79
6−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
DMF(2ml)中の6−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(中間体78, 218mg, 0.54mmol)の溶液に、炭酸カリウム(232mg, 1.68mmol)および2−ブロモエタノール(60μl, 0.85mmol)を加え、反応混合物を、密封管中、120℃で4時間置いた。CHClを混合物に加え、固体を濾過し、CHClで洗浄した。得られた濾液を、水で、そして塩水で洗浄し、有機相を相分離膜で濾過して、残った水を除いた。粗製の油状物を、ヘキサン:EtO(0から100%のEtO)を溶出液として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(107mg, 収率44%)。
LRMS (m/z): 448 (M+1)+.
中間体80
2−[6−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル メタンスルホネート
6−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(中間体79, 107mg, 0.24mmol)、EtN(50μl, 0.34mmol)および塩化 メタンスルホニル(26μl, 0.34mmol)から、中間体72の合成について記載された実験手順を行い、無色の油状物として得た(139mg, HPLCによる純度90%, 収率99%)。粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 526 (M+1)+.
中間体81
trans−4−[{2−[6−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
2−[6−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル メタンスルホネート(中間体80, 139mg, 0.24mmol)、trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5, 95mg, 0.27mmol)、ヨウ化ナトリウム(75mg, 0.50mmol)およびDIEA(65μl, 0.37mmol)から、中間体73の合成について記載された実験手順を行い、粗製の残渣を、ヘキサン:EtO(0から100%のEtO)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(92mg, HPLCによる純度88%, 収率44%)。
LRMS (m/z): 781 (M+1)+.
中間体82
trans−4−[{2−[6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
THF(1ml)中のtrans−4−[{2−[6−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体81, 92mg, HPLCによる純度88%, 0.10mmol)の溶液に、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(55μl, 0.342mmol)を加え、最終溶液を環境温度で一夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびCHClを加え、相を分離した。水相をCHCl(2×15ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離膜で濾過し、減圧下で濃縮した。固体残渣をCHCl:EtOH(0から10%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の泡状物質として得た(40mg, 収率70%)。
LRMS (m/z): 543 (M+1)+.
中間体83
trans−4−[[2−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
CHCl(1ml)中のtrans−4−[{2−[6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体82, 40mg, 0.07mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン反応剤(45mg, 0.11mmol)を加え、混合物を40分間撹拌した。重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(それぞれ0.5ml)を加え、さらに10分間撹拌を維持した。相を分離し、水相をCHCl(2×5ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離膜で濾過し、濃縮乾固し、表題化合物(63mg, HPLCによる純度60%, 収率100%)を黄色の油状物として得た。粗製の油状物を、さらに精製することなくこのまま用いた。
LRMS (m/z): 541 (M+1)+.
中間体84
trans−4−[{2−[6−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[[2−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体83, 63mg, HPLCによる純度60%, 0.07mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造, 32mg, 0.10mmol)、DIEA(21μl, 0.12mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(107mg, 0.50mmol)から、中間体10の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、CHCl:EtOH混合物(0から50%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として得た(44mg, HPLCによる純度81%, 収率59%)。
LRMS (m/z): 859 (M+1)+.
実施例12
trans−4−[{2−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{2−[6−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}−メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体84, 44mg, 0.05mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(40μl, 0.25mmol)から、実施例1の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(29mg, 収率72%)。
LRMS (m/z): 745 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 (bs, 2H), 7.23 (bs, 2H), 7.05 (bs, 3H), 7.01 - 6.85 (m, 3H), 6.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (bs, 2H), 1.91 (bs, 2H), 1.81 (bs, 2H), 1.49 (bs, 2H), 1.41 - 1.13 (m, 3H).
中間体85
3−(4−ヒドロキシブチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(中間体7, 180mg, 1.10mmol)、4−ブロモブタン−1−オール(255mg, 1.67mmol)、炭酸カリウム(460mg, 3.33mmol)およびヨウ化カリウム(92mg, 0.55mmol)から、中間体71の合成について記載された手順を行い、粗製の残渣を、CHCl:EtOH(0から5%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(120mg, HPLCによる純度76%, 収率35%)。
中間体86
4−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)ブチル メタンスルホネート
3−(4−ヒドロキシブチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(中間体85, 120mg, HPLCによる純度76%, 0.39mmol)、EtN(145μl, 1.05mmol)および塩化 メタンスルホニル(64μl, 0.83mmol)から、中間体72の合成について記載された実験手順を行い、無色の油状物として得た(153mg, HPLCによる純度80%, 収率99%)。粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 314 (M+1)+.
中間体87
trans−4−[[4−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)ブチル](メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
4−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)ブチル メタンスルホネート(中間体86, 121mg, 0.39mmol)、trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5, 137mg, 0.39mmol)、ヨウ化ナトリウム(145mg, 0.97mmol)およびDIEA(105μl, 0.58mmol)から、中間体73の合成について記載された実験手順を行い、粗製の物質を、CHCl:MeOH(0から100%のMeOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(93mg, 収率42%)。
LRMS (m/z): 569 (M+1)+.
中間体88
trans−4−[{4−[6−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[[4−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)ブチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体87, 90mg, 0.16mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造, 69mg, 0.17mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(135mg, 0.64mmol)から、中間体10の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、CHCl:EtOHの混合物(0から50%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(80mg, HPLCによる純度62%, 収率35%)。
LRMS (m/z): 887 (M+1)+.
実施例13
trans−4−[{4−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{4−[6−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}−メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体88, 79mg, HPLCによる純度62%, 0.06mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(40μl, 0.25mmol)から、実施例1の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(44mg, 収率98%)。
LRMS (m/z): 773 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 3H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.97 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.54 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.08 (bs, 2H), 1.85 (bs, 4H), 1.66 - 1.40 (m, 4H).
中間体89
trans−4−[(3−{5−[({(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)メチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−[[3−(5−ホルミル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体16, 46mg, 0.08mmol)、N−[5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−2−ヒドロキシフェニルホルムアミド アセテート(WO 2007127297の実施例3の製法に従って製造, 33mg, 0.09mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(605mg, 0.28mmol)から、中間体10の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、CHCl:EtOH混合物(0から50%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(56mg, HPLCによる純度71%, 収率56%)。
LRMS (m/z): 848 (M+1)+.
実施例14
trans−4−[(3−{5−[({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[(3−{5−[({(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)メチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(56mg, HPLCによる純度71%, 0.05mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(30μl, 0.19mmol)から、実施例1の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た。
LRMS (m/z): 734 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (bs, 2H), 7.09 - 6.71 (m, 6H), 4.65 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 3.74 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.40-2.3 (m, 3H), 2.07 (bs, 4H), 1.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.67 (bs, 4H), 1.32 b(s, 4H).

中間体90
3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(中間体7, 245mg, 1.50mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(190μl, 2.11mmol)、炭酸カリウム(620mg, 4.50mmol)およびヨウ化カリウム(125mg, 0.75mmol)から、中間体71の合成について記載された実験手順を行い、粗製の残渣をCHCl:EtOH(0から10%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(191mg, HPLCによる純度85%, 収率49%)。
LRMS (m/z): 222 (M+1)+.
中間体91
3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)プロピル メタンスルホネート
3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(中間体90, 190mg, HPLCによる純度85%, 0.85mmol)、EtN(145μl, 1.05mmol)および塩化メタンスルホニル(75μl, 0.97mmol)から、中間体72の合成について記載された実験手順を行い、無色の油状物として得た(297mg, HPLCによる純度86%, 収率99%)。粗製の物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 300 (M+1)+.
中間体92
trans−4−[[3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート
3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)プロピル メタンスルホネート(中間体91, 297mg, 0.99mmol)、trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート(WO 2011141180の中間体162の製法に従って製造, 349mg, 0.99mmol)、ヨウ化ナトリウム(372mg, 2.48mmol)およびDIEA(260μl, 1.49mmol)から、中間体73の合成について記載された実験手順を行い、粗製の物質を、CHCl:EtOH(0から100%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(298mg, 収率54%)。
LRMS (m/z): 555 (M+1)+.
中間体93
trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート
trans−4−[[3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート(中間体92, 160mg, 0.29mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造, 135mg, 0.34mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg, 0.94mmol)から、中間体10の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、CHCl:CHCl/MeOH/NHOH(40/4/0.2)の混合物(0から100%のCHCl/MeOH/NHOH(40/4/0.2))で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(110mg, 収率44%)。
LRMS (m/z): 874 (M+1)+.
実施例15
trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート(中間体93, 110mg, 0.13mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(80μl, 0.50mmol)から、実施例1の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た。
LRMS (m/z): 759 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (bs, 4H), 7.1-7.02(m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.13 (bs, 1H), 4.55 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 20.3, 14.1 Hz, 2H), 2.27 (bs, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.71 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 1.55 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 29.5, 17.5 Hz, 2H), 1.03 (bs, 2H).
中間体94
trans−4−[{3−[6−[({(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート
trans−4−[[3−(6−ホルミル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート(中間体92, 135mg, 0.24mmol)、N−[5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−2−ヒドロキシフェニルホルムアミド アセテート(WO 2007127297の実施例3の製法に従って製造, 83mg, 0.27mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(360mg, 1.70mmol)から、中間体10の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、CHCl:CHCl/MeOH/NHOH(40/4/0.2)の混合物(0から100%のCHCl/MeOH/NHOH(40/4/0.2))で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(87mg, 収率42%)。
LRMS (m/z): 850 (M+1)+.
実施例16
trans−4−[{3−[6−[({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{3−[6−[({(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート(中間体94, 87mg, 0.10mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(66μl, 0.41mmol)から、実施例1の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た。
LRMS (m/z): 735 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.56 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (bs,3H), 7.16 - 7.07 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 16.4, 8.6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 16.7, 9.6 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (bs, 4H), 2.08 (bs, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.55 (bs, 2H), 1.25 (bs, 4H), 1.12 - 0.95 (m, 4H).
中間体95
4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−ニトロベンゾニトリル
THF(50ml)中の4−フルオロ−3−ニトロベンゾニトリル(10g, 0.06mol)の溶液に、シリンジで、3−アミノプロパノール(5ml, 0.07mol)を少しずつ加え、混合物を室温で撹拌した。1時間反応させた後、粗製の混合物を蒸発乾固し、AcOEt(300ml)を加えた。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液(250mlの4%水溶液)で洗浄し、水相をさらにAcOEt(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を橙色の固体として得た(13.4g, 99%)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 222 (M+1)+.
中間体96
3−アミノ−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル
EtOH(500ml)中の4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−ニトロベンゾニトリル(中間体95, 13.4g, 0.06mol)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、パラジウム/炭素(350mg, 3,3mmol, 10% Pd/C)を加え、混合物を脱気した。次いでHを内部圧力20psiまで加え、最終の懸濁液を室温で2.5時間撹拌した。粗製の物質をWhatmannガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を褐色がかった固体として得た(11.5g, 収率95%)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 192 (M+1)+.
中間体97
1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボニトリル
HCl水溶液(105mlの5N HCl溶液)中の3−アミノ−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体96, 11.5g, 0.06mol)の溶液に、激しく撹拌しながら、0℃で、水(47ml)中の亜硝酸ナトリウム(6.2g, 0.09mol)の溶液を滴下した。0℃で3.5時間激しく撹拌した後、水(200ml)を加え、反応混合物をAcOEt(3×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(3×100ml)で、そして塩水で洗浄し、得られた有機相を蒸発乾固し、表題化合物を褐色がかった固体として得た(10.8g, 86%)。これをさらに精製することなく用いた。
LRMS (m/z): 203 (M+1)+.
中間体98
1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルバルデヒド
蟻酸水溶液(106ml, 75%水溶液)中の1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボニトリル(中間体97, 9.6g, 47.5mmol)に、ニッケル−アルミニウム合金(10.6g, 0.12mol)を加えた。混合物を75℃で一夜撹拌した。セライト(登録商標)で濾過することによって固体を除き、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の物質をMeOH(415ml)で処理し、炭酸カリウム(49g, 0.35mol)を加えた。1時間後、溶液を2N HClで中性pHまで酸性にして、MeOHを減圧下で蒸発させた。水相をCHCl(3×200ml)で抽出し、得られた有機層を水(2×50ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を固体として得た(6.05g, 収率60%)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 206 (M+1)+.
中間体99
3−(5−ホルミル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロピル メタンスルホネート
1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルバルデヒド(中間体98, 500mg, 2.44mmol)、EtN(0.41ml, 2.96mmol)および塩化 メタンスルホニル(0.19ml, 2.45mmol)から、中間体72の合成について記載された実験手順を行い、無色の油状物として得た(701mg, 収率99%)。得られた粗製の物質をさらに精製することなく用いた。
LRMS (m/z): 284 (M+1)+.
中間体100
trans−4−[[3−(5−ホルミル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート
DMF(3ml)中のtrans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート(WO2011/141180A1の中間体172, 318mg, 0.93mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(355mg, 2.37mmol)およびDIEA(0.25ml, 1.44mmol)を加えた。この懸濁液に、DMF(2ml)中の3−(5−ホルミル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロピル メタンスルホネート(中間体99, 380mg, 1.17mmol)の溶液を加え、混合物を75℃で7時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体残渣をCHCl(30ml)に再度懸濁し、懸濁液をセライト(登録商標)で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、CHCl/EtOHの混合物(0から100%のEtOHの濃度勾配)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体として提供する(473mg(HPLCによる純度70%), 収率68%)。
LRMS (m/z): 525 (M+1)+.
中間体101
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート
trans−4−[[3−(5−ホルミル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート(中間体100, 221mg, 0.29mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造, 120mg, 0.30mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(560mg, 2.64mmol)から、中間体10の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、ヘキサン:EtO:EtOHの混合物(0から100%のEtO、次いで0から100%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(144mg, 収率35%, HPLCによる純度60%)。
LRMS (m/z): 843 (M+1)+.
実施例17
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}−メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート(中間体101, 144mg, 純度60%, 0.1mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(65μl, 0.41mmol)から、実施例1の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(80mg, 収率92%)。
LRMS (m/z): 729 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (bs, 2H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.95 (bs, 1H), 5.17 (bs, 1H), 4.71 (bs, 2H), 4.56 (bs, 2H), 4.06 (bs, 2H), 2.88 - 2.60 (m, 3H), 2.47 - 2.28 (m, 2H), 2.16 (bs, 2H), 2.06 (bs, 2H), 1.91 (bs, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (bs, 4H), 1.5-1.39 (m, 8H).
中間体102
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート
trans−4−[[3−(5−ホルミル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロピル](メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル−(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート(中間体100, 100mg, 0.19mmol)、8−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−エチル−5−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(WO2008149110の中間体65に従って製造, 60mg, 0.16mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(209mg, 0.99mmol)から、中間体10の合成について記載された実験手順を行い、得られた粗製の物質を、CHCl:EtOHの混合物(0から50%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(97mg, 収率47%(HPLCによる純度66%))。
LRMS (m/z): 848 (M+1)+.
実施例18
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート(中間体102, 97mg, 純度66%, 0.08mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(50μl, 0.31mmol)から、実施例1の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(47mg, 収率81%)。
LRMS (m/z): 729 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.99 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.93 (bs, 1H), 4.71 (bs 2H), 4.57 (bs, 2H), 4.43 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.98 (bs, 2H), 2.77 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (bs, 2H), 2.02 (bs, 4H), 1.97 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.15 (m, 8H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
中間体103
3−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド
DMF(10ml)中の2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(中間体7, 300mg, 1.84mmol)の溶液に、炭酸カリウム(633mg, 4.58mmol)および(3−ブロモプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(0.47ml, 2.03mmol)を加え、得られた混合物を75℃に加熱した。出発物質が完全になくなったら(約16時間)、溶媒を減圧下で除去し、固体残渣をCHClで処理し、5分間撹拌した。懸濁液をセライト(登録商標)で濾過し、固体残渣を、さらにCHClで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、粗製の物質を、ヘキサン:EtO(0から32%のEtO)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(550mg, 収率89%)。
LRMS (m/z): 336 (M+1)+.
中間体104
3−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−6−[(E/Z)−2−メトキシビニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
THF(7ml)中の塩化 メトキシメチルトリフェニルホスホニウム(1,2g, 3.5mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃で、ヘキサメチルジシラジド リチウム(3.5mlのトルエン中1M溶液, 3.5mmol)で処理し、混合物をこの温度で30分間撹拌した。次いで、THF(4ml)中の3−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(中間体103, 468mg, 1.4mmol)の溶液を加え、室温で14時間撹拌を維持した。飽和塩化アンモニウム水溶液およびAcOEt(それぞれ30ml)を加え、5分間撹拌を維持した。水(10ml)を加え、層を分離し、水相をAcOEt(3×40ml)で抽出した。得られた有機相を、水および塩水(それぞれ60ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油状物を、ヘキサン:EtO(0から100%のEtO)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た(432mgの1:1のE:Z混合物, 収率85%)。
LRMS (m/z): 364 (M+1)+.
中間体105
3−(3−ヒドロキシプロピル)−6−[(E/Z)−2−メトキシビニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
TBAFの溶液(1.15mlのTHF中1M溶液, 1.15mmol)に、氷酢酸(0.2ml)を滴下し、最終混合物を、THF(1ml)中3−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−6−[(E/Z)−2−メトキシビニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(中間体104,378mg, 1.04mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)、水(10ml)およびEtO(20ml)を加えた。水相を分離し、さらにEtO(4×30ml)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン:EtO(0〜100%のEtO)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として提供する(228mgの1:1 E/Z混合物, 収率88%)。
LRMS (m/z): 250 (M+1)+.
中間体106
3−[6−[(E/Z)−2−メトキシビニル]−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル メタンスルホネート
3−(3−ヒドロキシプロピル)−6−[(E/Z)−2−メトキシビニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(中間体105, 254mg, 1.02mmol)、塩化メタンスルホニル(80μl, 1.03mmol)およびEtN(160μl, 1.15mmol)から、中間体100の合成について記載された実験手順を行い、無色の油状物として得た(356mgの1:1 E/Z混合物(HPLCによる純度92%), 収率98%)。
LRMS (m/z): 328 (M+1)+.
中間体107
trans−4−[{3−[6−[(E/Z)−2−メトキシビニル]−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体5, 315mg, 0.9mmol)、3−[6−[(E/Z)−2−メトキシビニル]−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル メタンスルホネート(中間体106, 356mg, 1.0mmol)、ヨウ化ナトリウム(290mg, 1.93mmol)およびDIEA(0.24ml, 1.38mmol)から、中間体101の合成について記載された実験手順を行い、粗製の物質を、CHCl/EtOHの混合物(0から100%のEtOHの濃度勾配)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色がかった油状物として得た(500mgの1:1 E/Z混合物(HPLCによる純度90%), 収率86%)。
LRMS (m/z): 583 (M+1)+.
中間体108
trans−4−(メチル{3−[2−オキソ−6−(2−オキソエチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
THF(5ml)中のtrans−4−[{3−[6−[(E/Z)−2−メトキシビニル]−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体107, 500mg, 0.86mmol)の溶液に、HCl溶液(0.45mlのジオキサン中4M溶液, 1.8mmol)を滴下し、混合物を1時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層をCHCl(3×30ml)で抽出した。得られた有機層を、水および塩水(それぞれ30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色がかった油状物として得た(545mg(HPLCによる純度90%, 収率100%)。粗製の物質を、さらに精製することなく直接用いた。
LRMS (m/z): 542 (M+18)+, 556 (M+32)+.
中間体109
trans−4−[{3−[6−(2−{[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
ジクロロエタン(8ml)中のtrans−4−(メチル{3−[2−オキソ−6−(2−オキソエチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体108, 487mg, 0.86mmol)の溶液に、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造, 347mg, 0.88mmol)を加えた。懸濁液を10分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(145mg, 2.31mmol)を加えた。数滴のMeOHを反応混合物に加え、18時間撹拌を維持した。クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、相を分離し、不溶性固体をフラスコ内に保った。水相をクロロホルム(3×50ml)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の固体残渣を得た。不溶性固体をMeOHに溶かし、固体残渣と合わせて、混合物を、始めにクロロホルム:EtOH(0から100%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、続いて水:MeOH(0から100% MeOH)で溶出するC18修飾シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色がかった固体として得た(170mg, 収率22%)。
LRMS (m/z): 888 (M+1)+.
実施例19
trans−4−[{3−[6−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[{3−[6−(2−{[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体109, 100mg, 純度70%, 0.08mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(55μl, 0.34mmol)から、実施例1の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(67mg, 収率85%)。
LRMS (m/z): 812 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 7.00 - 6.82 (m, 3H), 6.50 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.66 (bs, 2H), 3.81 (bs, 2H), 2.9-2.5 (m, 2H), 2.43 (bs, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (bs, 2H), 1.79 (bs, 4H), 1.65 (bs, 4H), 1.35 (bs, 4H).
中間体110
[4−(2−オキソプロピル)フェノキシ]酢酸エチル
1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−2−オン(500mg, 3.33mmol)、2−ブロモ酢酸エチル(0.37ml, 3.34mmol)および炭酸カリウム(575mg, 4.16mmol)を、密封管中、アルゴン雰囲気下で、アセトニトリル(7ml)に溶解した。反応混合物を90℃で3.5時間加熱した。固体を濾過し、さらにアセトニトリルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た(790mg, 収率100%)。
LRMS (m/z): 237 (M+1)+.
中間体111
[4−(2−オキソプロピル)フェノキシ]酢酸
THF(24ml)中の[4−(2−オキソプロピル)フェノキシ]酢酸エチル(中間体110, 786mg, 3.33mmol)の溶液に、水(12ml)を加え、混合物を10分間撹拌した。次いで水酸化リチウム 一水和物(420mg, 10.01mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌を続けた。反応混合物からTHFを蒸発させ、水(25ml)を加えた。溶液を、pH 2に至るまで、5N HClで酸性にして、水相をCHCl(3×30ml)で抽出した。得られた有機抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た(392mg, 収率57%)。
LRMS (m/z): 209 (M+1)+.
中間体112
trans−4−{メチル[2−({[4−(2−オキソプロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
DMF(9ml)中のtrans−4−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体49, 266mg, 0.57mmol)の溶液に、[4−(2−オキソプロピル)フェノキシ]酢酸(中間体111, 131mg, 0.63mmol)、DIEA(0.4ml, 2.3mmol)およびHATU(430mg, 1.13mmol)を加え、反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下、18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を固体残渣に加えた。水相をAcOEt(2×50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣を、CHCl:EtOHの混合物(0から10%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を提供する(281mg, 収率85%)。
LRMS (m/z): 585 (M+1)+.
中間体113
trans−4−[[2−({[4−(2−{[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}プロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)−アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
trans−4−{メチル[2−({[4−(2−オキソプロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体112, 280mg, 0.48mmol)、5−((1R)−2−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン アセテート(US20060035931の製造例8に従って製造, 205mg, 0.52mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(325mg, 1.53mmol)から、中間体10の合成について記載された実験手順を、溶媒としてMeOH(4ml)のみを用いて行い、得られた粗製の物質を、CHCl:EtOHの混合物(0から90%のEtOH)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た(137mg, 収率32%)。
LRMS (m/z): 843 (M+1)+.
実施例20
trans−4−{[2−({2−[4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}プロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]アミノ}シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩
trans−4−[[2−({[4−(2−{[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]−アミノ}プロピル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体113, 135mg, 0.15mmol)およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(60μl, 0.38mmol)から、実施例1の合成について記載された実験手順を行い、薄黄色の固体として得た(967mg, 収率78%)。
LRMS (m/z): 812 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.33 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.35 (bs, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (bs, 3H), 6.99 (d, J = 23.2 Hz, 4H), 6.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.37 (bs, 1H), 4.83 (bs, 2H), 4.52 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 3.27 - 2.99 (m, 5H), 2.80 - 2.59 (m, 3H), 2.06 (bs, 4H), 1.69 - 1.39 (m, 4H), 1.33 - 1.14 (m, 2H).
実施例21
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート
trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート(中間体101, 151mg, 純度70%, 0.2mmol)、7−[(1R)−2−アミノ−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン酢酸塩(WO2009/098448の実施例1の工程dに従って製造, 49mg, 0.17mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(68mg, 0.32mmol)から、中間体113の合成について記載された実験手順を行い、反応混合物を、水:MeOH(0から100% MeOH)で溶出するC18修飾シリカゲルの逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の泡状物質として得た(8mg, 収率6%)。
LRMS (m/z): 729 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (bs, 1H), 5.44 (bs, 2H), 4.62 (bs, 3H), 4.57 (bs, 2H), 3.87 (bs, 1H), 2.68 (bs, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (bs, 2H), 1.96 (bs, 3H), 1.78 (bs, 1H), 1.59 (bs, 2H), 1.31 (bs, 12H).
生物学的試験
試験1:ヒトアドレナリンβ およびβ 受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリンβおよびβ受容体に対する結合試験を、過剰発現させたSf9細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて行った。アッセイ緩衝液(75mM Tris/HCl, 12.5mM MgClおよび2mM EDTA含有, pH=7.4)中の膜懸濁液(β1について16μg/ウェル、β2について5μg/ウェル)を、β1およびβ2受容体についてそれぞれ0.14nMまたは0.6nMの3H−CGP12177(Amersham)と共に、最終容積 250μlで、予め0.3% PEI(Sigma)を含むアッセイ緩衝液で処理したGFC Multiscreen 96ウェルプレート(Millipore)中でインキュベートした。非特異的結合を、1μM プロパノールオールの存在下で測定した。インキュベーションは、室温で60分間、穏やかに振盪しながら行った。結合反応は、濾過して2.5容積のTris/HCl 50mM pH=7.4で洗浄することによって終了させた。各試験化合物の受容体への親和性は、10種の異なる濃度を用い、2回行うことによって決定した。IC50を、Activity Base software (IDBSより)および4変数対数方程式を用いて計算した。
試験2:ヒトムスカリンM 、M 、M 、M およびM 受容体結合アッセイ
ヒトムスカリンM1、M2、M3、M4およびM5受容体に対する結合試験を、CHO−K1細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて行った。放射性リガンド結合試験を、96ポリプロピレン・ウェルプレート中で、全容積 200μlで行った。DMSO 100%に溶解した化合物以外、全ての反応物を、アッセイ結合緩衝液(カルシウムおよびマグネシウムを含むPBS, SIGMA)に溶解した。非特異的結合(NSB)を、1μM アトロピンの存在下で測定した。M2、M3およびM5について1nM、M1およびM4について0.3nMの濃度で、[H]−NMSを放射性リガンドとして用いた。[H]−NMSおよびアンタゴニストを、ヒトムスカリン受容体M1、M2、M3、M4およびM5を、それぞれ8.1、10、4.9、4.5および4.9μg/ウェルの濃度で発現した膜と共にインキュベートした。
穏やかに振盪しながら2時間インキュベーションした後、150μlの反応混合物を、予め0.05% PEI(Sigma)を含む洗浄緩衝液(Tris 50mM;NaCl 100mM;pH=7.4)で1時間処理した96GF/Cフィルタープレート(Millipore)に移した。マニホールド(Milliporeより)中で、急速真空濾過によって、結合したおよび遊離の[H]−NMSを分離し、氷冷した洗浄緩衝液で4回洗浄した。30分乾燥した後、30μlのOPTIPHASE Supermixをそれぞれのウェルに加え、Microbeta マイクロプレート・シンチレーション・カウンターを用いて放射活性を定量化した。
それぞれの試験化合物の受容体に対する親和性を、10種の異なる濃度を用い、2回行うことによって決定した。Activity Base software (IDBS)および4変数対数方程式から、IC50を計算した。
Figure 0006084626
医薬組成物
薬学的使用を意図した本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として、あるいはその混合物として投与され得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥または蒸発乾燥などの方法によって、固体プラグ、散剤またはフィルムとして得られる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を用い得る。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた本発明の化合物を含む。
本明細書で用いられるとき、用語医薬組成物は、他の化学成分、例えば薬理学的/薬学的に許容される担体および添加物と、1種以上の本明細書に記載された化合物、またはそれらの薬理学的/薬学的に許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、異性体、同位体、多形またはプロドラッグの混合物を言う。医薬組成物の目的は、化合物の生体への投与を容易にすることである。
本明細書で用いられるとき、薬理学的/薬物学的に許容される希釈剤または担体は、生体に顕著な刺激を起こさず、かつ、投与される化合物の生物学的活性および性質を無効にしない担体または希釈剤を言う。
薬学的に許容される添加物は、化合物の投与をさらに容易にするために、医薬組成物に加えられる不活性な物質を言う。
本発明は、さらに、β2アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連している病理学的状態または疾患の処置に使用するために、例えば前に記載された1種以上の他の治療薬と共に、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、特に、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択される、β2アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性に関連した病理学的疾患または障害の処置に使用するための本発明の医薬組成物を目的とする。
本発明はまた、特に、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択される、β2アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性に関連した病理学的状態または疾患を処置する方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容される添加物、例えば担体または希釈剤と組み合わせた、有効成分として少なくとも1種の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、N−オキシドまたは重水素化誘導体を含む医薬組成物を提供する。有効成分は、製剤の性質に応じて、かつ適応前にさらに希釈を行うかに応じて、0.001重量%から99重量%、好ましくは0.01重量%から90重量%含み得る。好ましくは、組成物は、経口、吸入、局所、鼻、直腸、経皮または注射可能な投与に適当な形態に作られる。
本発明の化合物の送達に適当な医薬組成物とその製造方法は、当業者に容易に明らかである。このような組成物とその製造方法は、例えば Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001で見出され得る。
本発明の組成物を形成するために活性な化合物またはその塩と混合される薬学的に許容される添加物は、それ自身周知であり、用いられる実際の添加物は、とりわけ組成物の意図された投与方法に依存する。添加物の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々なタイプの糖類および澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールを含み、これらに限定されない。
本発明の化合物のさらなる適当な担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001;またはHandbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed., published by Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009で見出され得る。
i) 経口投与
本発明の化合物は、経口で(経口投与;口から(per os)(ラテン語))投与され得る。経口投与は嚥下を含み、その結果、本化合物は腸から吸収され、門脈循環を介して肝臓に送達され、最終的に胃腸管(GI)に入る。
経口投与用組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入用エアゾール、吸入溶液、乾燥粉末吸入または液体製剤の形態、例えば混合物、溶液、エリキシル、シロップまたは懸濁液の形態(その全てが本発明の化合物を含む)をとり得る。このような製造は、当技術分野に周知の方法によって為される。有効成分はまた、ボラス、舐剤またはペーストとして存在し得る。
組成物が錠剤の形態であるとき、固体製剤の製造に通常用いられる薬学的に許容される担体の何れを使用してもよい。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、ステアリン酸、澱粉、乳糖およびショ糖を含む。
錠剤は、所望により1種以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮錠は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動形の有効成分を、適当な機械中で圧縮することによって製造され得る。
成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機械中で成形することによって作られ得る。錠剤は、所望によりコートされてよく、割線を入れられてよく、有効成分の遅延または制御放出を提供するために製剤化されてよい。
錠剤投与形において、投与量に依存して、薬物は、投与形の1重量%から80重量%、より典型的に投与形の5重量%から60重量%を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は、一般的に崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、カルボキシメチルセルロース カルシウム、クロスカルメロース ナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピル セルロース、澱粉、プレゼラチン化澱粉およびアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は、投与形の1重量%から25重量%、好ましくは5重量%から20重量%含む。
結合剤は、一般的に、錠剤製剤に凝集性を与えるために用いられる。適当な結合剤は、微晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレン グリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化澱粉、ヒドロキシプロピル セルロース、および、ヒドロキシプロピル メチルセルロースを含む。錠剤はまた、希釈剤、例えば乳糖(一水和物、スプレー乾燥した一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、微晶性セルロース、澱粉および二塩基性リン酸カルシウム 二水和物を含んでよい。錠剤はまた、所望により界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート 80、および、滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、典型的には錠剤の0.2重量%から5重量%の量であり、滑剤は、典型的には錠剤の0.2重量%から1重量%の量である。
錠剤はまた、一般的に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含む。滑沢剤は、一般的に、錠剤の0.25重量%から10重量%、好ましくは0.5重量%から3重量%の量で存在する。他の慣用の成分は、抗酸化剤、着色料、風味剤、保存料および味覚マスキング剤を含む。
錠剤の例は、約80重量%以下の薬物、約10重量%〜約90重量%の結合剤、約0重量%から約85重量%の希釈剤、約2重量%から約10重量%の崩壊剤、および、約0.25重量%から約10重量%の滑沢剤を含む。錠剤を形成するために、錠剤混合物を、直接圧縮するか、またはローラーによって圧縮してもよい。錠剤混合物または該混合物の一部はあるいは、湿式造粒、乾式造粒、または溶融造粒されてもよく、または、錠剤化前に押出されてもよい。最終的な製剤は、1つ以上の層を含んでもよく、コートされていてもコートされてなくてもよく、カプセルに入れられてもよい。
錠剤の製剤は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980に、詳細に論じられている。
組成物がカプセル剤の形態であるとき、何れの通常のカプセル化も適当であり、例えば硬ゼラチンカプセル中の前述の担体を用いる。組成物が軟ゼラチンカプセルの形態であるとき、分散液または懸濁液を製造するために通常用いられる何れの薬学的担体も考慮され、例えば水性ゴム、セルロース、シリケートまたは油であってもよく、軟ゼラチンカプセルに組み込まれる。
経口投与のための固体製剤は、即時放出および/または修飾放出されるよう製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ剤およびエリキシルを含む。このような製剤は、軟または硬カプセル中の充填物として用いられてもよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレン グリコール、プロピレン グリコール、メチルセルロース、または、適当な油、および、1種以上の乳化剤および/または懸濁剤を含む。溶液は、シロップ剤を形成するためにショ糖などと組み合わせた、活性な化合物の可溶性の塩または他の誘導体の水溶液であり得る。懸濁液は、懸濁剤または風味剤と共に、水と組み合わせて、不溶性の本発明の活性な化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。液体製剤はまた、例えばサシェ剤から、固体の再構成によって製造され得る。
ii) 経口粘膜投与
本発明の化合物はまた、口腔粘膜を介して投与できる。口腔内で、薬物の送達は、3つのカテゴリーに分類される:(a)舌下送達、すなわち口腔底の粘膜を介した薬物の全身送達、(b)頬側送達、すなわち頬の粘膜(頬側粘膜)を介した薬物投与、および、(c)局所送達、すなわち口腔への薬物送達。
口腔粘膜を介して投与される薬学的製品は、1種以上の粘膜付着性(生体付着性)ポリマー(例えばヒドロキシ プロピル セルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシ プロピル メチルセルロース、ヒドロキシ エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレンまたはポリイソプレン);および経口粘膜浸透増強剤(例えばブタノール、酪酸、プロプラノロール、ラウリル硫酸ナトリウムなど)と共に製剤化される粘膜付着性急速溶解錠および固体ロゼンジ製剤を用いて設計され得る。
iii) 吸入投与
本発明の化合物はまた、吸入によって、典型的には乾燥粉末(単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物として、またはリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合した混合成分粒子として)の形態で乾燥粉末吸入器から、あるいは、エアゾールスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは電気流体力学を用いて微細な霧を生じさせる噴霧器)またはネブライザーから、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤と共に、または噴射剤なしで、投与され得る。鼻腔内の使用において、粉末は、生体付着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、噴射吸入器(inhaler)または吸気吸入器(insufflator)で使用するために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ中に、または、例えばラミネートされたアルミホイルのブリスター中に提供されてもよい。製剤は、一般的に、本発明の化合物および適当な粉末基剤(担体)、例えば乳糖または澱粉の吸入用粉末混合物を含む。乳糖の使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般的に、0.0001〜10mg、より好ましくは0.001〜2mgの有効成分または等量のその薬学的に許容される塩を含んでもよい。あるいは、有効成分は、添加物なしで提供されてもよい。
製剤の包装は、単位投与送達または多回投与送達に適当であり得る。多回投与送達の場合において、製剤は、予め計量されていても、使用時に計量されてもよい。従って、乾燥粉末吸入器は、3つの群に分類される:(a)単回投与、(b)複数単位投与、および(c)多回投与デバイス。
第1のタイプの吸入器において、単回投与は、小さい容器に製造者によって秤量され、その多くは硬ゼラチンカプセルである。カプセルは、別個の箱または容器から取り出され、吸入器の貯蔵部に挿入される。次に、カプセルは、吸気流の一部がカプセルを通って粉末を取り込めるように、または吸入の際の遠心力によって穴を通ってカプセルから粉末を放出できるように、ピンまたは切刃で開かれるかまたは穴を開けられなければならない。吸入後、空になったカプセルを吸入器から取り除かなければならない。大抵は、カプセルを挿入および除去するために吸入器の分解が必要である。これは、一部の患者にとって難しく厄介な操作である。
吸入粉末のための硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(a)環境大気からの湿気の取り込みに対して保護が十分でない、(b)カプセルが極めて高い相対湿度に予め暴露された後は開くかまたは穴を開けるのに問題が生じて、ばらばらになるか、またはぎざぎざになる、(c)カプセル断片の吸入が起こり得る、ことである。さらに、幾つかのカプセル吸入器では、不完全な放出が報告されている(例えば Nielsen et al, 1997)。
幾つかのカプセル吸入器は、WO 92/03175に記載されているように、穴を開けたり空にする投与チャンバーに個々のカプセルを移すことができるマガジンを有する。他のカプセル吸入器は、空気路に沿って1回分の放出をもたらすことができるカプセルチャンバーを有する回転可能なマガジンを有する(例えばWO91/02558およびGB 2242134)。それらは、ディスクまたはストリップ上に供給される限定数の単位投与を有する、ブリスター吸入器と一緒になった複数単位投与吸入器のタイプを含む。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも医薬の湿気からの保護に良い。カバーおよびブリスターホイルに穴を開けるか、カバーホイルを剥がすことによって、粉末にアクセスできる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いるとき、投与数を増やすことができるが、患者にとって空のブリスターストリップを置き換えるのが不便である。しかし、このような装置は、しばしば、ブリスターストリップを移してブリスターポケットを開く技術を含む組み込まれた投与系と共に使い捨てられる。
多回投与吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含むものではない。それらは、比較的大きな容器と、患者が操作しなければならない用量測定原理からなる。容器は、粉末のバルクから容積測定移動によって個々に分離される多回投与量を有する。様々な用量測定原理が存在し、回転可能な膜(例えばEP0069715)またはディスク(例えばGB 2041763;EP 0424790;DE 4239402およびEP 0674533)、回転可能なシリンダー(例えばEP 0166294;GB 2165159およびWO 92/09322)、および、回転可能な円錐台(例えばWO 92/00771)を含む。これらは全て、容器から粉末で充填されなければならないキャビティを有する。他の多回投与装置は、測定スライド(例えばUS 5201308およびWO 97/00703)、または、容器から送達チャンバーまたは空気路に一定容積の粉末を移動させるための一部または円周の凹所を有する測定プランジャー(例えばEP 0505321、WO 92/04068およびWO 92/04928)、またはGenuair(登録商標)(以前はNovolizer SD2FLとして知られる)などの測定スライド(特許出願番号WO97/000703、WO03/000325およびWO2006/008027に記載されている。)を有する。
再現可能な用量測定は、多回投与吸入デバイスにおける主要な懸案事項の一つである。
通常は重力の影響下で投与量測定カップまたはキャビティに充填するため、粉末製剤は、良好かつ安定な流動性を示さなければならない。
再負荷した単回投与および複数単位投与吸入器では、投与量測定の正確さおよび再現性は、製造者によって保証され得る。他方、多回投与吸入器は、かなり多くの投与数を含むことができる一方、投与準備のための操作数は一般的により少なくなる。
多回投与装置中の吸気流はしばしば薬物測定キャビティに対して真っ直ぐであり、この吸気流が多回投与吸入器の大きくて堅い用量測定系を動かせないために、粉末の塊は単にキャビティから入るだけで、放出の間にほとんど脱凝集されない。
結果として、別個に分解手段が必要である。しかし、実際には、それらは必ずしも吸入器設計の一部ではない。多回投与装置の投与回数が多いため、装置中に残った薬物に影響することなく、空気路および脱凝集手段の内壁への粉末の付着は最小にしなければならないか、かつ/またはこれらの部分を定期的に掃除しなければならない。幾つかの多回投与吸入器は規定数の投与を行った後に置き換えられる使い捨ての薬物容器を有する(例えばWO 97/000703)。このような使い捨ての薬物容器を有する半永久的多回投与吸入器では、薬物の蓄積を防ぐ必要性が、かなり厳格である。
乾燥粉末吸入器での適用以外に、本発明の組成物は、噴射剤ガスにより操作するエアゾールで、または、薬理学的に活性な物質の溶液を高圧下でスプレーして吸入可能な粒子の霧を起こす、いわゆる噴霧器によって投与できる。これらの噴霧器の利点は、噴射剤ガスを全く使用する必要がないことである。このような噴霧器は、例えばPCT国際特許出願番号W0 91/14468およびWO 97/12687(本明細書で、その内容について言及される)で記載されたrespimat(登録商標)である。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として、または、適当な液化噴射剤を使用した定容量吸入器などの加圧パックから送達されるエアゾールとして製剤化され得る。吸入に適当なエアゾール組成物は、懸濁液または溶液の何れかであり、一般的に、有効成分と適当な噴射剤、例えばフルオロ炭素または水素含有クロロフルオロ炭素またはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン類、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンまたはその混合物を含む。二酸化炭素または他の適当なガスもまた、噴射剤として使用されてよい。
エアゾール組成物は添加物なしであってもよく、所望により当業界で周知のさらなる製剤添加物、例えば界面活性剤(例えばオレイン酸またはレシチン)および共溶媒(例えばエタノール)を含んでもよい。加圧製剤は、一般的に、バルブ(例えば定量バルブ)で密閉され、マウスピースを提供するアクチュエータを取り付けた缶(例えばアルミニウム缶)に入れられている。
吸入による投与のための医薬は、望ましくは、制御された粒子サイズを有する。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmより大きいサイズを有する粒子は、一般的に、吸入される場合、小さな気道に到達するには大きすぎる。これらの粒子サイズに達するために、製造される有効成分の粒子は、慣用の手段、例えば微細化によってサイズを小さくし得る。望まれるフラクションは、空気分類または篩い分けによって分離され得る。好ましくは、粒子は結晶性である。
微細化された粉末で高い用量再現性を達成することは、その流動性が低く凝集傾向が極めて高いために、困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するためには、粒子は、吸入器中では大きいが、気道では分解されて小さいべきである。従って、添加物、例えば乳糖またはブドウ糖が一般的に用いられる。添加物の粒子サイズは、通常、本発明の吸入される医薬よりはるかに大きい。添加物が乳糖であるとき、それは、典型的に、粉砕された乳糖、好ましくは結晶性α−乳糖一水和物として存在する。
加圧エアゾール組成物は、一般的に、バルブ、特に定量バルブを取り付けた缶に充填される。缶は、所望によりプラスチック、例えばWO96/32150に記載されたフルオロ炭素ポリマーでコートされ得る。缶は、頬側送達に適合させたアクチュエータが取り付けられている。
iv) 鼻粘膜投与
本発明の化合物はまた、鼻の粘膜を介して投与され得る。典型的な鼻粘膜投与用組成物は、典型的に、定量噴霧スプレーポンプによって適用され、所望により緩衝剤、抗菌剤、浸透圧修飾剤および粘度修飾剤などの慣用の添加物と組み合わせた水などの不活性ビークル中の溶液または懸濁液の形態である。
v) 非経腸投与
本発明の化合物はまた、血流に、筋肉に、または内臓に直接投与され得る。非経腸投与に適当な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、室内(intraventricular)、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経腸投与に適当なデバイスは、針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器および点滴を含む。
非経腸製剤は、典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくは3〜9のpHとするため)などの添加物を含み得る水溶液であるが、幾つかの適用において、それらは、滅菌処理された非水溶液として、または滅菌処理されたパイロジェンを含まない水などの適当なビークルと組み合わせて用いられる乾燥形態として、より適当に製剤化される。
例えば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経腸製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成され得る。非経腸溶液の製造に用いられる本発明の化合物の溶解度は、溶解促進剤を入れるなどの適切な製剤技術の使用によって増大させ得る。
非経腸投与用製剤は、即時および/または修飾放出のために製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。従って、本発明の化合物は、活性な化合物の修飾放出を提供する埋め込まれたデポー剤として投与するために、固体、半固体またはチキソトロピー液体として製剤化され得る。このような製剤の例は、薬物被覆ステントおよびPGLAミクロスフィアを含む。
vi) 局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚にまたは経皮で局所投与され得る。この目的のための局所製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯(dressing)、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハー、インプラント、スポンジ、繊維、包帯(bandage)およびミクロエマルジョンを含む。リポソームもまた用いられ得る。典型的な担体は、アルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよい;例えばJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)を参照のこと。他の局所投与用手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは無針注射による送達を含む。
局所投与用製剤は、即時および/または修飾放出のために製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。
vii) 直腸/膣内投与
本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸の形態で、直腸または膣に投与され得る。ココアバターは、伝統的な坐剤の基剤であるが、適切であれば様々な代替物を用い得る。直腸/膣投与用製剤は、即時および/または修飾放出のために製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。
viii) 眼の投与
本発明の化合物はまた、典型的には等張性のpH調節され滅菌処理された食塩水中の、微細化された懸濁液または溶液の滴剤の形態で、眼または耳に、直接投与され得る。眼および耳の投与に適当な他の製剤は、軟膏、生分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えばシリコン)のインプラント、ウェハー、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームを含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、または、ヘテロ多糖類ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーは、保存料、例えば塩化ベンザルコニウムと共に組み込まれ得る。このような製剤はまた、イオントフォレーシスによって送達され得る。
眼/耳投与用製剤は、即時および/または修飾放出のために製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化またはプログラム化放出を含む。
ix) 他の技術
本発明の化合物は、その溶解度、溶解速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティおよび/または上記の投与方法の何れかでの使用における安定性を改善するために、可溶性巨大分子部分、例えばシクロデキストリンおよびその適当な誘導体、またはポリエチレン グリコール含有ポリマーと組み合わせてもよい。
投与される活性な化合物の量は、処置される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方する医師の裁量に依存する。しかし、有効な投与量は、典型的に、1日当たり0.01〜3000μg、より好ましくは0.5〜1000μgの範囲の有効成分またはその等量の薬学的に許容される塩である。1日投与量は、1日1回以上の処置で投与されてもよく、好ましくは1日1〜4回の処置である。
医薬製剤は、便宜的には、単位投与形で提供されてよく、製薬業界で周知の何れかの方法によって製造されてよい。好ましくは、患者が1回投与量を投与し得るように、組成物は、単位投与形、例えば錠剤、カプセル剤または定量エアゾールである。
本発明の活性な物質の組成物は、好ましくは、吸入器、特に乾燥粉末吸入器の助けで送達される吸入用組成物の形態で投与される。しかし、鼻腔、局所、非経腸または経口適応の他の何れの形態も可能である。ここで、吸入組成物の適用は、特に閉塞性肺疾患の治療または喘息の処置において、好ましい適用形態の1つを表す。
組み合わせ剤
また、本発明の化合物を、上で示した疾患または障害の処置に有効であることが知られている他の薬物と組み合わせて用いることができる。例えば、本発明の化合物を、コルチコステロイドおよび/またはPDE4阻害剤と組み合わせることができる。
従って、本発明の他の態様は、同時に、別個にまたは連続してヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、
(i) 少なくとも1種の前に定義した化合物、および、
(ii) コルチコステロイドおよびPDE4阻害剤からなる群から選択される1種以上の有効成分
を含む組み合わせ製品である。
本発明の好ましい態様は、β2アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の双方に関連している病理学的状態、疾患および障害、特に肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎を処置または予防するための、前で定義した組み合わせ製品であり;また、特に、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁、および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択される、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される、β2アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の双方に関連している病理学的状態または疾患に罹患している対象を処置する方法であって、当該対象に、有効量の前で定義した組み合わせ製品を投与することを含む方法である。
上で示したとおり、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、異性体、同位体、多形またはプロドラッグはまた、他の治療活性な薬物、例えばコルチコステロイドおよび/またはPDE4阻害剤と組み合わせて用いてよい。
治療効果を達成するために必要とされる活性な物質のそれぞれの量は、当然に、特定の活性な物質、投与経路、処置される対象、および処置される特定の疾患または障害で変化する。
有効成分は、望ましい活性を示すために、1日1〜6回投与されてよい。好ましくは、有効成分は、1日1回または2回、最も好ましくは1日1回投与される。
本発明の化合物と組み合わせ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコステロイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、ハロプレドン酢酸エステル、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン アセトニド、フルオシノロン アセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、RS-85095、CGP-13774、GW-250495、デルタコルチソン、NO−プレドニゾロン、NO−ブデソニド、エチプレドノールジクロアセタート、QAE-397、7β-OH-EPIA、RPR-106541、プロピオン酸デプロドン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、トリアムシノロン、ベタメタゾン17−吉草酸エステル、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、21−クロロ−11β−ヒドロキシ−17α−[2−(メチルスルファニル)アセトキシ]−4−プレグネン−3,20−ジオン、デスイソブチリルシクレソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウムおよび酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン メタスルホ安息香酸エステルナトリウムおよびプロピオン酸クロベタゾールである。
本発明の化合物と組み合わせ得る適当なPDE4阻害剤の例は、ジマレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン(denbufylline)、ロリプラム、シパムフィリン、ザルダベリン、アロフィリン、フィラミナスト、チペルカスト(tipelukast)、トフィミラスト(tofimilast)、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム、ドロタベリン塩酸塩、リリミラスト(lirimilast)、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、レバミラスト(revamilast)、ロノミラスト(ronomilast)、(R)−(+)−4−[2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−フェニルエチル]ピリジン(CDP-840)、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(GSK-842470)、9−(2−フルオロベンジル)−N6−メチル−2−(トリフルオロメチル)アデニン(NCS-613)、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−8−メトキシキノリン−5−カルボキサミド(D-4418)、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン塩酸塩(V-11294A)、6−[3−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル]−4−(3−メトキシフェニルアミノ)−8−メチルキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩(GSK-256066)、4−[6,7−ジエトキシ−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−1−イル]−1−(2−メトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン(T-440)、(−)−trans−2−[3'−[3−(N−シクロプロピルカルバモイル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−イル]−3−フルオロビフェニル−4−イル]シクロプロパンカルボン酸、MK-0873、CDC-801、GSK-356278、TA-7906、CP-80633、RPL-554、NIK-616、GPD-1116、D4396、UK-500001、BLX-914、2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン、cis−[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール、5(S)−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−3(S)−(3−メチルベンジル)ピペリジン−2−オン(IPL-455903)、ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)、および、PCT国際出願番号WO 03/097613、WO 2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693、WO 2005/123692およびWO 2010/069504に記載された化合物である。
特に好ましい本発明の組み合わせ製品は、本発明の化合物、および、治療有効量のフランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ロリプラム、ロフルミラスト、オグレミラスト、シロミラスト、アロフィリン、アプレミラスト、およびテトミラストからなる群から選択される1種以上のさらなる治療剤を含む。
従って、本発明の一つの局面において、組み合わせ製品は、本発明の化合物およびコルチコステロイドを含む。特に好ましいコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フランカルボン酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾンおよびプロピオン酸クロベタゾールからなる群から選択されるものである。
また、本発明の他の局面において、組み合わせ製品は、本発明の化合物およびPDE4阻害剤を含む。特に好ましいPDE4阻害剤は、ロリプラム、ロフルミラスト、オグレミラスト、シラミスト、およびPCT国際出願番号WO 03/097613、WO 2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693、WO 2005/123692およびWO 2010/069504に記載された化合物からなる群から選択されるものである。組み合わせ製品は、さらに、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フランカルボン酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドを含んでよい。
本発明の化合物および本発明の組み合わせ剤は、β2アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストの双方の使用が有益な効果を有すると予測される呼吸器、皮膚および炎症疾患、例えば肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器の障害、例えば尿失禁および胃腸障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎;好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置に用いられてもよい。
組み合わせ製品中の活性な化合物は、同一の医薬組成物中で一緒に投与されても、あるいは、同一または異なる経路によって、別個に、同時に、一緒にまたは連続して投与することを意図された異なる組成物で、投与されてもよい。
全ての活性な薬物は、同時に、または非常に近い時間で投与されることを意図される。あるいは、1種または2種の活性な物質を朝に、その他をより遅い時間に投与し得る。あるいは、他の投与計画において、1種または2種の活性な物質を1日2回、その他を1日1回投与し、1日2回投与のうちの1回を同時に、あるいは別個に投与し得る。好ましくは少なくとも2種の、より好ましくは全ての活性な物質を同時に一緒に投与する。好ましくは、少なくとも2種以上の、好ましくは全ての活性な物質を混合物として投与する。
製剤例
Figure 0006084626
Figure 0006084626
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Figure 0006084626

Claims (11)

  1. 式(IC):
    Figure 0006084626
    [式中、
    −G−L−が、式:
    Figure 0006084626
    {式中、
    Vは、−N=、−CH=、−S−および−O−から選択され、
    Wは、=N−、=CH−および−C(O)−から選択され、
    Lxは、オキサジアゾリル基または−O−CH−CO−NR−を表し、ここで、Rは、水素原子またはメチル基を表し、
    *は、シクロヘキシル基を含む部分との結合点を表し、
    ・は、アミノエチルフェノールフラグメントを含む部分との結合点を表す。}
    の基を表し、
    およびRが、水素原子およびメチル基から独立して選択され、
    10がメチル基を表し、
    nが0または1の値を有し、
    mが2、3または4の値を有し、
    XおよびYの双方が水素原子を表すか、あるいは、Xが、Yと一体となって、−CH=CH−、−CH−O−または−S−基を形成し、
    が、式:
    Figure 0006084626
    {式中、
    は、メチル基またはヒドロキシ基を表し、
    およびRは、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはシクロペンチル基を表し、
    Qは、直接結合または酸素原子を表し、
    *は、式(IC)の分子の残りへのRの結合点を表す。}
    の基を表す。]
    の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体。
  2. −G−L−が、式(Iwaa):
    Figure 0006084626
    {式中、
    Wは、=N−またはカルボニル基を表し、
    Vは、−N=または酸素原子を表す。}
    の基を表し、
    およびRの双方が水素原子を表し、
    Xが、Yと一体となって−CH=CH−を形成し、
    が、式i)の基を表し、ここで、Rがヒドロキシ基を表し、RおよびRの双方がチエニル基を表す、請求項1に記載の化合物。
  3. Trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート, 二フッ化水素酸塩、
    Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
    Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−インドール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩、
    Trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
    Trans−4−[{3−[6−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
    Trans−4−[{2−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
    Trans−4−[{4−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
    Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート、
    Trans−4−[{3−[6−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル−9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート、
    Trans−4−[(3−{3−[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}プロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
    Trans−4−[{2−[{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、および
    Trans−4−[[2−({[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
    の何れか1つである請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体。
  4. Trans−4−[{3−[5−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
    である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドまたは溶媒和物または重水素化誘導体。
  5. 治療によってヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物。
  6. β2アドレナリン受容体アゴニストおよびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性に関連する病理学的状態または疾患の処置に使用するための、請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物。
  7. 病理学的状態または疾患が、肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症および胃腸障害から選択される、請求項6に記載の化合物。
  8. 病理学的状態または疾患が、喘息および/または慢性閉塞性肺疾患である、請求項7に記載の化合物。
  9. 薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、請求項1〜4の何れか一項に定義された化合物を含む医薬組成物。
  10. 請求項6〜8の何れか一項に定義された病理学的状態または疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、請求項1〜4の何れか一項に定義された化合物の使用。
  11. 同時に、別個に、または連続してヒトまたは動物の身体の処置に使用するための、(i)請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物;および(ii)コルチコステロイドおよびPDE4阻害剤から選択される他の化合物を含む組み合わせ製品。
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