KR20140090192A - β2 아드레날린 아고니스트 및 Ｍ3 무스카린 안타고니스트 활성을 갖는 새로운 시클로헥실아민 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 β2 아드레날린 아고니스트 및 M3 무스카린 안타고니스트 이중 활성을 갖는 신규한 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 호흡기 치료에서의 용도에 관한 것이다.

Description

β2 아드레날린 아고니스트 및 Ｍ3 무스카린 안타고니스트 활성을 갖는 새로운 시클로헥실아민 유도체 {NEW CYCLOHEXYLAMINE DERIVATIVES HAVING β2 ADRENERGIC AGONIST AND M3 MUSCARINIC ANTAGONIST ACTIVITIES}
본 발명은 β2 아드레날린 아고니스트 (agonist) 및 M3 무스카린 안타고니스트 (antagonist) 이중 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들을 함유하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 호흡 치료법에서의 용도에 관한 것이기도 하다.
기관지확장제 제제는 COPD 및 천식 등의 호흡기 장애 치료에서 뛰어난 역할을 한다. 베타-아드레날린 아고니스트 및 콜린 무스카린 안타고니스트가 광범위한 임상 용도로 사용되는 익히 성립된 기관지확장제 제제이다. 흡입 경로에 의해 현재 사용되는 베타-아드레날린 아고니스트로는, 단기-작용제, 예컨대 살부타몰 (salbutamol; qid) 또는 터부탈린 (terbutaline; tid) 및 장기-작용제, 예컨대 살메테롤 (salmeterol) 및 포르모테롤 (formoterol, bid) 이 있다. 이들 제제는 기도 민무늬 근육 상 아드레날린 수용체의 자극을 통해 아세틸콜린 등의 각종 매개자에 대한 기관지수축 반응을 복귀시켜 기관지를 확장시킨다. 현재 사용되는 흡입된 무스카린 안타고니스트에는 단기-작용 이프라트로피움 브로마이드 (ipratropium bromide) 또는 옥시트로피움 브로마이드 (oxitropium bromide; qid) 및 장기-작용 티오트로피움 (qd) 이 있다. 이들 제제는 기도 민무늬 근육의 미주신경 콜린 탄력을 감소시켜 기관지를 확장시킨다. 폐 기능 개선에 덧붙여, 이들 제제는 또한 삶의 질을 향상시키고 이의 악화를 감소시킨다. 베타-2 아고니스트와 M3 안타고니스트의 조합물 투여가 성분들을 단독으로 투여하는 것보다 COPD 의 치료에 있어서 더 효과가 있다는 점을 강력하게 증명하는 다수의 연구들이 임상 문헌에 존재한다 (예를 들어, van Noord, J.A., et al., Eur.Respir.J., 2005; 26, 214-222). 두 유형의 기관지확장제의 조합물을 함유하는 약학적 조성물은 또한 당업계에서 호흡기 치료에 사용되는 것으로 공지되어 있다. 예로서, WO2009013244 는 베타-아드레날린 아고니스트로서 살메테롤과 항무스카린제로서 티오트로피움을 함유하는 의학 조성물을 개시한다.
베타2 아드레날린의 부류는 익히 공지되어 있으며, 의사, 약사 또는 약리학자 등의 당업자가 호흡기 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄 폐병 (COPD) 의 치료에 널리 사용하고 있다 (Paul A. Glossop et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 41, 237-248). 대부분의 베타2 아드레날린 아고니스트는 베타2 수용체와 이들 화합물의 유사한 상호작용을 담당하는 일부 공통의 구조적 특징을 공유하는 천연 카테콜아민 (예, 에피네프린 및 노르에피네프린) 의 유도체이다 ("Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10th edition, chapter 10, pages 215-233, Textbook 의 respiratory medicine, third edition, Chpater 11, p. 267-272). 실제로, 대분의 베타2 아드레날린 아고니스트 화합물은 카테콜 (에피네프린 및 이소프로테레놀) 에 존재하는 일반 구조 유형, 즉 아릴기에 의해 인접된 (flanked) 아미노에탄올 중심을 가진다 (J.R.Jacobsen, Future Mwedicinal Chemistry, 2011, 3 (13), 1607-1622). 베타2 약효성을 제공하는 아릴기의 예로, 이에 제한되는 것은 아니나 카테콜, 살리게닌, 포름아미드 및 8-카르보스티릴기가 있다 (Paul A. Glossop et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 41, 237-248).
이중-약물학적 무스카린 안타고니스트-베타2 아고니스트 (MABA) 분자는, 호흡 질환의 치료에 대한 흥미로운 새로운 접근법을, 단일 독립체 내에서 무스카린성 길항작용 및 베타2 작용성의 조합에 의해 제공한다. 문헌에서, 무스카린성 수용체 안타고니스트 및 베타2-아고니스트 활성을 모두 갖는 다양한 화합물이 개시되어 있다 (A.D. Hughes et al., Future Medicinal Chemistry, 2011, 3(13), 1585-1605). 이들 분자 중 전부는 M3 안타고니스트 및 베타2 아고니스트 부분 간에 다양한 공유 링커 단편을 갖는데, 이는 이러한 링커 단편이 물리적 특성 및 각 표적에서의 효험성을 조정하는 중요한 도구인 것으로 밝혀져 있지만, 링커 라디칼의 구조가 양 활성을 보존하는데 중요하지 않다는 것을 시사한다.
무스카린 M3 및 아드레날린 β2 수용체 (MABA) 에서 이중 활성을 갖는 단일의 분자는 그에 따라 COPD 의 치료에서 효능 및 부작용 면 모두에서 바람직할 것이다. 이는 또한 2-성분 조합물과 비교시, 제형물 측면에서 유의한 이점을 보일 것다. 또한 이는 흡입 항-염증제와 같은 기타 치료제와 공동-제형화되어 3중의 치료 조합을 이루어내는 것을 더 용이하게 할 것이다. 따라서, 베타2 수용체 아고니스트와 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 모두를 갖고, 천식 및 COPD 등의 호흡 질병 치료에 적합한 새로운 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 개요
본 발명은 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 모두를 갖는 신규한 화합물을 제공한다. 따라서, 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드 또는 용매화물 또는 중수소화 유도체가 제공된다:
Figure pct00001
[식 중,
ㆍ B 는 베타2-아드레날린 결합 활성을 갖는 부분 (moiety) 이고,
ㆍ R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ㆍ R3 은 하기 식의 기를 나타내고:
Figure pct00002
[식 중,
o R4 은 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
o R5 은 포화 또는 불포화 C3-8 시클로알킬기, C5-6 아릴기, N, S, 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기; (C1-4 알킬)-(C5-6 아릴)기, (C1-4 알킬)-(C3-8 시클로알킬) 기 또는 (C1-4 알킬)-(N, S, 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기) 기를 나타내고, 상기 기들은 독립적으로 하나 이상의 치환기 Ra 로 임의 치환되고,
o R6 은 C5-6 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기, 포화 또는 불포화 C3-8 시클로알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, (C1-4 알킬)-(C5-6 아릴) 기, (C1-4 알킬)-(C3-8 시클로알킬) 기 또는 (C1-4 알킬)-(N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기) 기를 나타내고, 상기 기들은 독립적으로 하나 이상의 치환기 Rb 로 임의 치환되고,
o Ra 및 Rb 은 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, -SH, C1-4 알킬티오기, 니트로기, 시아노기, -CO2R', -NR'R", -C(O)NR'R", -N(R"')C(O)-R', -N(R"')-C(O)NR'R" 를 나타내고, 이때 R', R" 및 R"' 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내거나, 또는 R' 및 R" 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
o Q 는 직접 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, -NH-, -NH-CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고,
o * 는 식 (I) 의 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄],
ㆍ A1 및 A2 은 독립적으로 C1-10 알킬렌기, C2-10 알케닐렌기 및 C2-10 알키닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 기는 할로겐 원자, 히드록시기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4 알콕시기, C5-6 아릴기 및 C3-7 시클로알킬기로부터 선택된 1 개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
ㆍ L1 은 직접 결합, -O-, -NRc-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NRc(CO)-, -(CO)NRc-, -NRc(CO)(CH2)qO-, -O(CH2)q(CO)NRc-, -NRc(CH2)qO-, -O(CH2)qNRc-, -NRc(CO)NRd-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2NRc-, -NRcS(O)2-, -NRcS(O)2NRd-, -C(O)NRcS(O)2- 및 -S(O)2NRcC(O)- 로부터 선택되고, 이때 Rc 및 Rd 은 독립적으로 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로부터 선택되고, q 는 0, 1 또는 2 의 값을 갖고,
ㆍ G 는 C3-10 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬기, C5-C14 모노- 또는 바이시클릭 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 3- 내지 14-원 포화 또는 불포화 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5- 내지 14-원 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴기, 및 공유 결합에 의해 서로 연결된 2 개의 모노시클릭 고리계로 이루어진 바이시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 모노시클릭 고리계는 독립적으로 C3-8 시클로알킬기, C5-C6 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 3 내지 8-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릴기 및 N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5- 내지 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 이때, 상기 시클릭기는 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 카르복시기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 옥소기, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고,
단, G 가 페닐기인 경우, L1 은 직접 결합, -O-, -NHC(O)-, -C(O)NH- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택되는 군 중 하나는 아님].
본 발명은 본 발명의 화합물 제조에 유용한 본원에서 기재된 합성 공정 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 치료 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료에서의 사용되기 위한 본원에서 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 이중 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질병, 특히 천식 또는 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애, 예컨대 요실금 및 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염, 바람직하게 천식 및 만성 폐쇄 폐병에서 선택되는 병리학적 상태 또는 질병의 치료에서 사용되기 위한 본원에서 기재된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이중 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질병, 특히 천식 또는 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애, 예컨대 요실금 및 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염, 바람직하게 천식 및 만성 폐쇄 폐병에서 선택되는 병리학적 상태 또는 질병의 치료용 약제 제조에서, 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이중 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질병, 특히 천식 또는 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애, 예컨대 요실금 및 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염, 바람직하게 천식 및 만성 폐쇄 폐병에서 선택되는 병리학적 상태 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적으로 사용되기 위한, (i) 하나 이상의 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 및 (ii) 코르티코스테로이드 및/또는 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 조합 제품을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 설명할 때, 하기 용어는 달리 지시되지 않는 한 다음과 같은 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 용어 C1-4 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 t-부틸 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 C1-C10 알킬렌은 전형적으로 탄소수 1 내지 10 인 2가 알킬 부분을 포함한다. C1-C10 알킬렌 라디칼의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 C2-C10 알케닐렌은 전형적으로 탄소수 2 내지 10 의 2가 알케닐 부분을 포함한다. C2-C10 알케닐렌 라디칼의 예에는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 C2-C10 알키닐렌에는 탄소수 2 내지 10 의 2가 알키닐 부분을 포함한다. 그 예에는 프로피닐렌, 부티닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌이 포함된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 C1-C4 알콕시 (또는 알킬옥시) 는 각각 탄소수 1 내지 4 의 알킬 부분을 갖는 임의 치환된, 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 그 예에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 C1-C4 알킬티오에는, 2가 -S-라디칼에 부착된 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 그 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, sec-부틸티오 및 t-부틸티오가 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 C3-C10 시클로알킬 라디칼에는 탄소수 3 내지 10 의 포화 모노시클릭 카르보시클릭 라디칼이 포함된다. 모노시클릭 시클로알킬기의 예에는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 포함된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 C5-C14 아릴 라디칼은 전형적으로 C5-C14, 바람직하게 C6-C14, 더욱 바람직하게 C6-C10 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 라디칼을 포함한다. 아릴 라디칼의 예에는 페닐, 나프틸, 나프탈레닐, 안트라닐 및 페난트릴이 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은, O, S 및 N 으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계를 포함한다. 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은 단일의 고리일 수 있거나 또는 2 개 이상의 융합 고리일 수 있고, 이때 하나 이상의 고리는 헤테로원자를 포함한다.
그 예에는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 프테리디닐, 티안트레닐, 피라졸릴, 2H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d] 피리미디닐 및 각종 피롤로피리딜 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 3- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼에는, 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자, 바람직하게 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, O 및 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되어 있는 비(非)방향족 포화 또는 불포화 C3-C14 카르보시클릭 고리계가 포함된다. 헤테로시클릭 라디칼은 단일 고리 또는 2 개 이상의 융합 고리일 수 있고, 이때 하나 이상의 고리는 헤테로원자를 포함하고, 1 개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다.
3 내지 14-원 헤테로시클릭 라디칼의 예에는 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴뉴클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 티아라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티아타닐, 아제티디닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 2-벤조푸란-1(3H)-온, 1,3-디옥솔-2-온, 테트라히드로푸라닐, 3-아자-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,4-아자티아닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티에제파닐, 1,4-디아제파닐, 트로파닐, (1S,5R)-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥실, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 2,3-히드로벤조푸라닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐, 이소인돌리닐 및 인돌리닐이 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 할로겐 원자에는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자가 포함된다. 할로겐 원자는 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자이다. 접두어로서 사용되는 경우 용어 할로는 동일 의미를 갖는다.
또한, 본 발명의 영역 내에 식 (I) 의 화합물의 이성질체, 다형체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥시드, 동위 원소, 용매화물 및 전구약물 (prodrug) 이 포함된다. 본 명세서 전반에서 식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 식 (I) 의 화합물의 임의의 이성질체, 다형체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥시드, 동위 원소, 용매화물 또는 전구약물 언급을 포함한다.
이성질체
하나 이상의 카이랄 중심을 포함하는 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 순수 형태로, 라세미 혼합물의 형태로 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 상세한 설명 및 청구항에서 기재된 바와 같은 본 발명의 범위는 화합물의 라세미 형태뿐 아니라 개별적인 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 입체이성질체-풍부 혼합물을 포함한다.
상기 개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 카이랄 합성 또는 예를 들어, 카이랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용한 라세미체의 분리가 포함된다. 대안적으로는, 또는 상기 화합물이 산성 또는 염기성 부분, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민을 함유하는 경우에는, 상기 라세미체 (또는 라세미 전구체) 는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어 알코올과 반응할 수 있다. 상기 수득한 부분입체 이성질 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 상기 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 모두는 당업계의 숙련된 자에게 널리 공지된 방법에 의해 해당 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다. 본 발명의 카이랄 화합물 (및 이의 카이랄 전구체) 은 0 내지 50% 이소프로판올, 통상적으로 2 내지 20% 및 0 내지 5% 의 알킬아민, 통상적으로 0.1% 의 디에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 통상적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 포함하는 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피, 통상적으로 HPLC 를 사용하여 거울상이성질체적으로-강화된 형태로 수득될 수 있다. 상기 용리액의 농도는 강화된 혼합물의 제공을 가능하게 한다. 입체이성질체 복합체는 당업계의 숙련된 자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 참조, 예컨대, "Stereochemistry 의 Organic Compounds" by Ernest L. ElieI (Wiley, New York, 1994).
식 (I) 의 화합물은 호변성 및 구조적 이성질성의 현상을 나타낼 수 있다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로는 하나의 호변이성질체가 지배적이다. 하나의 호변이성질체가 기재되어 있다하더라도, 본 발명은 식 (I) 의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
다형체
본 발명의 화합물은 상이한 물리적 형태, 즉 무정형 및 결정질 형태로 존재할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 다형성으로서 공지되어 있는 특질인 하나의 형태 초과로 결정화하는 능력을 가질 수 있다. 다형체는 X-선 회절 패턴, 용융점 또는 용해도 등의 당업계에 익히 공지되어 있는 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있따. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태 ("다형체") 를 비롯해, 본 발명의 화합물의 모든 물리적 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
염
본원에서 사용되는 바, 용어 약학적으로 허용가능한 염은 환자, 예컨대 포유동물에의 투여를 위해 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 의미한다. 상기와 같은 염은 약학적으로-허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로-허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산에는 무기 산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산; 및 유기 산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 점액산, 아스코르브산, 옥살산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 지나포산 (1-히드록시-2-나프토산), 나파디실산 (1,5-나프탈렌술폰산) 등이 모두 포함된다. 특히 바람직한 것은 푸마르산, 브롬화수소산, 염산, 아세트산, 황산, 메탄술폰산, 지나포산 및 타르타르산으로부터 유래된 염이다.
약학적으로-허용가능한 무기 염기로부터 유래된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 3가철 (ferric), 2가철 (ferrous), 리튬, 마그네슘, 3가망간 (manganic), 2가망간 (manganous), 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다.
약학적으로-허용가능한 유기 염기로부터 유래된 염에는 알킬 아민, 아릴알킬 아민, 헤테로시클릴 아민, 시클릭 아민, 천연-발생 아민 등, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함하는, 1 차, 2 차 및 3 차 아민의 염이 포함된다.
본 발명에 따른 기타 바람직한 염은 음이온 (X-) 의 당량이 N 원자의 양전하와 연합된, 4 차 암모늄 화합물이다. X- 는 각종 무기산의 음이온, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 또는 유기산의 음이온, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트일 수 있다. X- 는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 음이온이다. 보다 바람직하게는 X- 는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트이다.
N-옥시드
본원에서 사용되는 바, N-옥시드는 간편한 산화제를 이용하여 분자에 존재하는 3차 염기성 아민 또는 이민으로부터 형성된다.
동위 원소
본 발명에는 또한 동위원소-라벨된 본 발명의 화합물이 포함되고, 이는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 통상적으로 자연상태에서 확인되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것이다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 수소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P 및 황, 예컨대 35S 의 동위원소가 포함된다. 본 발명의 특정한 동위원소-라벨된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분배 연구에서 유용하다. 상기 방사성 동위원소 삼중수소, 3H 및 탄소-14, 14C 는 혼입의 용이성 및 검출 수단의 준비성의 측면에서 본 발명의 목적을 위해 특히 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 2H 로의 치환은 더 높은 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 결과로 얻는 특정한 치료적 이점을 가져올 수 있고, 이로 인해 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N 으로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영법 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소-라벨된 본 발명의 화합물은 달리 사용된 비(非)라벨된 시약 대신 적당한 동위원소-라벨된 시약을 사용하여, 당업계의 숙련된 자에게 공지된 통상적인 기술 또는 본원에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
바람직한 동위원소-라벨된 화합물에는 본 발명의 화합물의 중수소화된 유도체가 포함된다. 본원에서 사용된 바, 용어 중수소화된 유도체는 특정한 위치에서 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 본 발명의 화합물을 포함한다. 중수소 (D 또는 2H) 는 0.015 mol% 의 자연 풍부량으로 존재한다.
용매화물
본 발명의 화합물은 비(非)용매화된 및 용매화된 형태 두 가지 모두로 존재할 수 있다. 용어 용매화물은 본 발명의 화합물 및 상당량의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자를 포함하는 분자 착물을 기재하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 수화물은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 용매화물 형태의 예로는, 비제한적으로, 물, 아세톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이의 혼합물과 연합된 본 발명의 화합물이 포함된다. 본 발명에서 하나의 용매 분자는 하나의 본 발명의 화합물 분자와 연합될 수 있다고 구체적으로 고려된다 (예컨대 수화물).
나아가, 본 발명에서, 하나 초과의 용매 분자는 하나의 본 발명의 화합물 분자와 연합될 수 있다고 구체적으로 고려된다 (예컨대 2수화물). 또한, 본 발명에서 하나 미만의 용매 분자는 하나의 본 발명의 화합물 분자와 연합될 수 있다고 구체적으로 고려된다 (예컨대 반수화물). 나아가, 본 발명의 용매화물은 상기 화합물의 비(非)용매화물 형태 생물학적 효능을 유지하는, 본 발명의 화합물의 용매화물로서 간주된다.
전구약물
본원에 기재된 화합물의 전구약물은 또한 본 발명의 범위에 속한다. 따라서, 그 자체는 약리학적 활성이 거의 없거나 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정한 유도체가 신체 내에 또는 상에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해, 목적하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 상기와 같은 유도체는 '전구약물' 로서 언급된다. 전구약물의 용도에 대한 추가적인 정보는 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi 및 W. Stella)] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)] 에서 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적당한 관능기가, 예를 들어 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)] 에 기재된 바와 같이, '전구 부분 (pro-moiety)' 으로서 당업계의 숙련된 자에게 공지된 특정한 부분으로 대체됨에 의해 제조될 수 있다.
전형적으로 G 는 C5-C6 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 8- 내지 10-원 포화 또는 불포화 바이시클릭 헤테로시클릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기, 및 C5-6 아릴기, C3-7 시클로알킬기 및 N, S 및 O 로부터 선택된 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가진 5- 내지 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되는 고리계와 연결된 C5-C6 아릴기 (이때, 시클릭기는 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기 및 옥소기로부터 선택된 1 개 이상의 치환기로 임의 치환됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, G 는 페닐기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 9- 내지 10-원 불포화 바이시클릭 헤테로시클릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 9- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기, 및 C5-6 아릴기 및 N, S 및 O 로부터 선택된 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가진 5- 내지 6-원 헤테로아릴기로부터 선택된 고리계와 연결된 C5-C6 아릴기 (이때, 시클릭 기는 독립적으로 할로겐 원자, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 히드록시기 및 옥소기로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환됨) 로부터 선택된다.
전형적으로, L1 은 직접 결합, -NRc-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2NRc-, -NRcS(O)2-, -NRc(CO)(CH2)O-, -O(CH2)(CO)NRc-, -NRc(CO)NRd- 및 -CONRcS(O)2- (이때, Rc 및 Rd 은 독립적으로 수소 원자 및 메틸기로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, L1 은 직접 결합, -NH-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -NRc(CO)NRc- 및 -O(CH2)(CO)NRc- 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 L1 은 직접 결합, -NH-, -SO2-, -NH(CO)NH- 및 -O(CH2)(CO)NRc- 로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 직접 결합 또는 -O(CH2)(CO)NRc- 이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, -G-L1- 은 하기 식을 가진다:
Figure pct00003
[식 중,
- V, W 및 Z 는 독립적으로 -N-, -C-, -S-, -O- 및 -C(O)- 로부터 선택되고,
- Lx 는 N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 Lx 는 -O-CH2-CO-NRd- 을 나타내고, 이때 Rd 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
- * 는 A2 와의 부착점을 나타내고, 및
-
Figure pct00004
는 A1 와의 부착점을 나타냄].
본 발명의 바람직한 구현예에서, -G-L1- 는 하기 식 (Iwa) 을 갖는다:
Figure pct00005
[식 중, V, W 및 Z 는 상기에 정의된 바와 같음].
또한 바람직한 구현예에서,
- Z 는 질소 원자이고,
- V 는 질소 원자, 산소 원자, 탄소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
- W 는 질소 원자, 탄소 원자 또는 카르보닐 원자를 나타낸다.
더욱 바람직하게, G-L1- 는 하기 식 (Iwaa) 를 가진다:
Figure pct00006
[식 중, V 및 W 는 상기 정의된 바와 같음].
전형적으로, R3 은 하기 식의 기를 나타낸다:
Figure pct00007
[식 중,
o R4 는 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
o R5 및 R6 는 독립적으로 C5-6 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기; (C1-4 알킬)-(C5-6 아릴) 기, C3-8 시클로알킬기를 나타내고,
o Q 는 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, 또는 -CH=CH- 를 나타내고,
o * 는 식 (I) 의 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄].
더욱 바람직하게, R3 은 하기인 식 i) 또는 ii) 의 기를 나타낸다:
o R4 는 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
o R5 및 R6 는 독립적으로 티에닐기, 페닐기, 벤질기 또는 C4-6 시클로알킬기를 나타내고,
o Q 는 직접 결합 또는 산소 원자를 나타내고,
o * 는 식 (I) 의 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 (IA) 를 가진다:
Figure pct00008
[식 중, R1, R2, R3, A1, A2, V, W 및 B 는 상기 정의된 바와 같음].
전형적으로, A1 및 A2 는 독립적으로 C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 및 C2-6 알키닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 기는 할로겐 원자, 히드록시기, C1-2 알킬기, C1-2 알콕시기, C5-6 아릴기 및 C3-6 시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
바람직하게, A1 및 A2 는 독립적으로 C1-2 알킬기, C1-2 알콕시기 및 페닐기로부터 선택된 1 개 이상의 치환기, 바람직하게 메틸기 및 메톡시기, 더욱 바람직하게 메틸기로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타낸다.
전형적으로, B 는 화합물의 IC50 이 베타2-아드레날린 결합 검정으로 측정시 1mM 이하, 바람직하게 100 μM 이하, 더욱 바람직하게 10 μM 이하, 더욱 바람직하게 1μM 이하, 더욱 바람직하게 500 nM 이하, 가장 바람직하게 250 nM 이하인 베타2-아드레날린 결합 활성을 가진 부분이다.
전형적으로, 상기 베타2-아드레날린 결합 검정은 하기를 포함한다:
a) 검정 버퍼에 Sf9 세포를 포함하는 막 현탁액을 제공하고,
b) 코팅제 함유 검정 버퍼로 기존에 처리된 플레이트에서 3H-CGP12177 로 인큐베이션하고,
c) 프로파놀롤의 존재 하에 시험 화합물의 결합을 측정하고,
d) 인큐베이션을 유지하고
e) 결합 반응을 종료하고
f) 다중의 상이한 시험 화합물 농도를 이용해 a) 내지 e) 단계를 반복함으로써 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도를 측정하고
g) 4 가지 파라미터-log 식을 이용해 IC50 을 산출함.
전형적으로 B 는 식 (IB) 의 기를 나타낸다:
Figure pct00009
[식 중,
ㆍ R7 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-4 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ㆍ Ar 은 C3-10 포화 또는 불포화, 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬, C5-C14 모노- 또는 바이시클릭 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 3 내지 14-원 포화 또는 불포화 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5- 내지 14-원 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 시클릭기는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 카르복시기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, -CF3, -OCF3, -NReRf, -(CH2)p-OH, -NRe(CO)Rf, -NRe-SO2-Rg, -SO2NReRf, -OC(O)Rh, 및 -NRe(CH2)(0-2)-Ri 로부터 선택된 1 개 이상의 치환기로 임의 치환되고, 이때, p 는 0, 1 또는 2 의 값을 갖고,
o Re 및 Rf 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
o Rg 는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, C6-5 아릴기, 포화 또는 불포화 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 시클릭기는 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 알킬기 및 C1-4 알콕시기로부터 선택된 1 개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
o Rh 은 수소 원자, -NReRf 및 C1-4 알킬기 및 C1-4 알콕시기로부터 선택된 1 개 이상의 치환기로 임의 치환된 C5-6 아릴기로부터 선택되고,
o R i 는 C5-6 아릴기, C3-8 시클로알킬기 및 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 기는 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 알킬기 및 C1-4 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨].
바람직하게, Ar 은 하기 식의 기를 나타낸다:
Figure pct00010
[식 중,
ㆍ Ga 및 Gb 는 독립적으로 질소 원자 및 탄소 원자로부터 선택되고,
ㆍ r 은 0, 1, 2 또는 3 의 값을 갖고,
ㆍ R 은 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 카르복시기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, -CF3, -OCF3, -(CH2)p-OH, -NH(CO)H, -NH-SO2-Rg, -SO2NH2, -OC(O)H, -O(CO)-(4-메틸)페닐, -O(CO)-N(CH3)2, -OC(O)NH2 및 -NH(CH2)(1-2)-Ri, 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 p 는 상기 정의된 바와 같고, Rg 및 Ri 는 독립적으로 메틸기 또는 메톡시기로부터 선택된 치환기로 임의 치환된 페닐기로부터 선택되고,
ㆍ Rj 은 할로겐 원자를 나타내고,
ㆍ T 은 -CH2- 및 -NH- 로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ㆍ X 및 Y 양자 모두가 수소 원자를 나타내거나, 또는 X 가 Y 와 함께 기 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O- 또는 -S- 를 형성하고, -CH2-O- 의 경우, 메틸렌기는 X 보유 카르보닐기에 결합되고, 산소 원자는 Y 보유 페닐 고리 내 탄소 원자에 결합됨].
바람직하게, Ar 은 식 (a) 또는 (b) 의 화합물을 나타낸다:
Figure pct00011
[식 중,
ㆍ Ga 및 Gb 양자 모두는 탄소 원자를 나타내고,
ㆍ R 는 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 니트로기, -(CH2)p-OH, -NH(CO)H, -NH-SO2-CH3, -SO2NH2, -OC(O)H, -O(CO)-(4-메틸)페닐, -O(CO)-N(CH3)2, -OC(O)NH2 및 -CF3 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 p 는 0, 1 또는 2 의 값을 갖고,
ㆍ T 는 -NH- 기를 나타내고,
ㆍ X 와 Y 는 양자 모두 수소 원자를 나타내거나 또는 X 는 Y 와 함께 기 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -S- 를 형성하고, -CH2-O- 의 경우, 메틸렌기는 X 보유 아미도 치환기 내 탄소 원자에 결합되고, 산소 원자는 Y 보유 페닐 고리 내 탄소 원자에 결합됨].
또한 바람직한 구현예에서, Ar 은 3-브로모이속사졸-5-일, 3,4-디히드록시페닐, 4-히드록시-3-(메틸술폰아미도)페닐, 3,4-비스(4-메틸벤조일옥시)페닐, 3,5-비스(디메틸카르바모일옥시)페닐, (5-히드록시-6-히드록시메틸)피리드-2-일, (4-아미노-3,5-디클로로)페닐, 4-히드록시페닐, 4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐, 4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐, [4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)]페닐, (3-포름아미도-4-히드록시)페닐, 8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일, 8-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일, 5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, Ar 은 4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐, (3-포름아미도-4-히드록시)페닐, 8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일, 8-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일 및 5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, Ar 은 X 및 Y 가 상기 정의된 바와 같고, T 는 -NH- 기를 나타내는 식 (b) 의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 (IC) 를 가진다:
Figure pct00012
[식 중,
ㆍ R3 은 하기 식의 기를 나타내고:
Figure pct00013
[식 중,
o R4 는 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
o R5 및 R6 는 독립적으로 C5-6 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기; (C1-4 알킬)-(C5-6 아릴)기, C3-8 시클로알킬기를 나타내고,
o Q 는 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, 또는 -CH=CH- 를 나타내고,
o * 는 식 (I) 의 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄],
ㆍ X 및 Y 양자 모두가 수소 원자를 나타내거나, 또는 X 가 Y 와 함께 기 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -S- 를 형성하고, 이때 -CH2-O- 의 경우, 메틸렌기가 X 보유 아미도 치환기 내 탄소 원자에 결합되고, 산소 원자는 Y 보유 페닐 고리 내 탄소 원자에 결합되고,
ㆍ n 이 0, 1 또는 2 의 값을 갖고,
ㆍ m 은 2, 3 또는 4 의 값을 갖고,
ㆍ R8, R9 및 R10 이 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
ㆍ -G-L1- 는 식 (IG) 의 기를 나타냄:
Figure pct00014
[식 중,
- V, W 및 Z 는 독립적으로 -N-, -C-, -S-, -O- 및 -C(O)- 로부터 선택되고,
- Lx 는 N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 Lx 는 -O-CH2-CO-NRd- 를 나타내고, 이때 Rd 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
- * 는 시클로헥실기를 포함하는 부분과의 부착점을 나타내고,
-
Figure pct00015
는 아미노에틸페놀 부분을 포함하는 부분과의 부착점을 나타냄]].
또한 바람직한 구현예에서, Lx 는 N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게 Lx 는 피리딜, 피라지닐, 푸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 티에닐기로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 Lx 는 피리딜, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴기를 나타내고, 가장 바람직하게는 옥사디아졸릴기이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 (IDa) 를 가진다:
Figure pct00016
[식 중, V, W, X, Y, R8, R9, R10, n 및 m 은 상기 정의된 바와 같음].
또한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 (ID) 를 갖는다:
Figure pct00017
[식 중,
ㆍ V, W, X, Y, R8, R9, R10, n 및 m 은 상기 정의된 바와 같고,
ㆍ R3 는 하기 식의 기를 나타냄:
Figure pct00018
[식 중,
o R4 는 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
o R5 및 R6 는 독립적으로 티에닐기, 페닐기, 벤질기 또는 C4-6 시클로알킬기를 나타내고,
o Q 는 직접 결합 또는 산소 원자를 나타내고,
o * 는 식 (I) 의 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄]].
전형적으로, X 는 Y 와 함께 기 -CH=CH- 또는 -CH2-O- 를 형성한다. 바람직하게, X 는 Y 와 함께 기 -CH=CH- 를 형성한다.
전형적으로 W 는 질소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고, 바람직하게 W 는 질소 원자를 나타낸다.
전형적으로, V 는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, 바람직하게 V 는 질소 원자 또는 산소 원자이다.
바람직한 구현예에서, V 는 질소 원자 또는 산소 원자를 나타내는 반면, W 는 카르보닐기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 구현예에서, V 및 W 는 질소 원자를 나타낸다.
전형적으로, n 은 0 의 값을 가진다.
전형적으로, m 은 3 의 값을 가진다.
전형적으로, R10 은 수소 원자 또는 메틸기, 바람직하게 메틸기를 나타낸다.
전형적으로, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, 바람직하게 R8 및 R9 양자 모두가 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, R3 이 하기인 식 ii) 기를 나타낸다:
Q 는 산소 원자이고, R4 은 수소 원자, 히드록시기 및 메틸기로부터 선택됨. 바람직하게, R4 은 히드록시기 또는 메틸기, 더욱 바람직하게 메틸기를 나타냄.
전형적으로, R3 은 하기인 식 i) 의 기를 나타낸다:
ㆍ R4 은 수소 원자, 메틸기 또는 히드록시기를 나타내고, 바람직하게 R4 은 히드록시기를 나타내고,
ㆍ R5 및 R6 은 독립적으로 티에닐기, 시클로펜틸기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게 R5 및 R6 양자 모두가 티에닐기임.
본 발명의 한 구현예에서, 식 (IC) 의 화합물에서,
- -G-L1- 는 하기 식의 기를 나타내고:
Figure pct00019
[식 중,
o V 는 -N-, -C-, -S- 및 -O- 로부터 선택되고,
o W 는 -N-, -C-, 및 -C(O)- 로부터 선택되고,
o Lx 는 옥사디아졸릴기 또는 -O-CH2-CO-NRd- 를 나타내고, 이때 Rd 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
o * 는 시클로헥실기를 포함하는 부분과의 부착점을 나타내고,
o
Figure pct00020
는 아미노에틸페놀 단편을 포함하는 부분과의 부착점을 나타냄],
- R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자 및 메틸기로부터 선택되고,
- R10 는 메틸기를 나타내고,
- n 은 0 또는 1 의 값을 갖고,
- m 은 2, 3 또는 4 의 값을 갖고,
- X 및 Y 양자 모두가 수소 원자를 나타내거나, 또는 X 가 Y 와 함께 -CH=CH-, -CH2-O-, 또는 -S- 기를 형성하고,
- R3 는 하기 식의 기를 나타내고:
Figure pct00021
[식 중,
o R4 는 메틸기 또는 히드록시기를 나타내고,
o R5 및 R6 는 독립적으로 티에닐기, 페닐기, 벤질기 또는 시클로펜틸기를 나타내고,
o Q 는 직접 결합 또는 산소 원자를 나타내고,
o * 는 식 (I) 의 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄].
바람직하게,
- -G-L1- 은 하기 식의 기를 나타내고:
Figure pct00022
[식 중,
o W 는 질소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고,
o V 는 질소 또는 산소 원자를 나타냄],
- R8 및 R9 양자 모두는 수소 원자를 나타내고,
- X 는 Y 와 함께 -CH=CH- 를 형성하고,
- R3 은 식 i) 의 기를 나타내고, 이때 R4 은 히드록시기를 나타내고, R5 및 R6 양자 모두는 티에닐기를 나타낸다.
본 발명의 특정 각 화합물에는 하기가 포함된다:
트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸] 아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트, 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-인돌-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시 (디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일) 에틸]아미노}메틸)-1H-인다졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]- 2-히드록시에틸}아미노)메틸]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일}프로필)(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸) 아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-메틸렌-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{2-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]에틸}(메틸)아미노] 시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{4-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]부틸}(메틸)아미노] 시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트,
트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실-9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트,
트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}메틸)- 2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(2-{5-[({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸} 아미노)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 9H-플루오렌-9-카르복실레이트,
트랜스-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸} 아미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 2-히드록시-3-페닐-2-(2-티에닐)프로파노에이트,
트랜스-4-[{3-[5-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-2-메틸프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 2,2-디페닐프로파노에이트,
트랜스-4-[{2-[5-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일) 에틸]아미노}-2-메틸프로필)-1H-인다졸-1-일]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 2-페닐-2-(2-티에닐)프로파노에이트,
트랜스-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-메틸렌-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]아세틸}아미노)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(3-{3-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 및
트랜스-4-[{2-[{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸) 아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(아세틸아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트 디히드로플루오라이드
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-{[2-({2-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페녹시]아세틸}아미노)에틸]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드, 및
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드 또는 용매화물 또는 중수소화 유도체.
하기 화합물이 특히 관심이 있다:
트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸] 아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트, 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-인돌-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시 (디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]- 2-히드록시에틸}아미노)메틸]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일}프로필)(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸) 아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{2-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]에틸}(메틸)아미노] 시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트,
트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실-9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트,
트랜스-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸] 아미노}메틸)페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸] 아미노}메틸)페녹시]아세틸}아미노)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(3-{3-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필) (메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트, 및
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트 디히드로플루오라이드
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드 또는 용매화물 또는 중수소화 유도체.
본 발명은 또한 치료법에 의한 인간 또는 동물의 치료에서 사용되기 위한 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼화하여 포함하는 약학적 조성물을 다룬다.
본 발명의 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 1 이상의 기타 치료제, 특히 코르티코스테로이드 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 추가로 포함한다.
약학적 조성물은 흡입 투여용으로 제형화되는 것이 또한 본 발명의 구현예이다.
상기에서 정의된 바 본 발명의 화합물은 또한 인간 또는 동물 신체의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 하나 이상의 기타 치료제, 특히 코르티코스테로이드 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합될 수 있다.
본 발명은 또한 폐병과 같은 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성 모두와 연관된 병리학적 상태 또는 질병의 치료에 사용되기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 특히, 폐병은 천식 또는 만성 폐쇄 폐병이다.
병리학적 상태 또는 질병은 또한 본 발명의 범주 내에서 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 및 염증, 비뇨기과 장애, 예컨대 요실금 및 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 상태의 치료에 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 폐병, 특히 천식 또는 만성 폐쇄 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애 및 위장관 장애, 바람직하게 천식 및 만성 폐쇄 폐병 등의 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성 하나 또는 둘 모두와 연관된 병리학적 상태 또는 질병의 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 이중 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트를 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 질병들의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 코르티코스테로이드 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기타 치료제를 치료적 유효량 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 β2 아드레날린 및/또는 M3 수용체의 활성을 조절하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 본 발명의 화합물의 조절량으로 β2 아드레날린 수용체를 자극 및/또는 M3 수용체를 차단시키는 것을 포함한다.
용어 "치료적 유효량" 은, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시 치료를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "치료" 는 하기를 포함하는, 인간 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 치료를 지칭한다:
(a) 질환 또는 의학적 병태가 발생하는 것을 방지하는 것, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질환 또는 의학적 병태를 개선시키는 것, 즉 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 퇴행을 일으키는 것;
(c) 질환 또는 의학적 병태를 억제하는 것, 즉 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 발달을 지체시키는 것; 또는
(d) 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 증상을 경감시키는 것.
어구 "β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 활성과 관련된 질환 또는 병태" 에는 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성과 관련되어 있다고 현재 인지되어 있거나 미래에 발견되는 질환 용태 및/또는 병태가 모두 포함된다. 상기 질환 용태에는 폐병, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄 폐병 (만성 기관지염 및 폐기종 포함) 및 신경계 장애 및 심장 질환이 포함되나 이에 제한되지 않는다. β2 아드레날린 수용체 활성은 또한 조기 진통 (국제 특허 출원 공개공보 제 WO 98/09632 호 참조), 녹내장 및 일부 유형의 염증 (국제 특허 출원 공개공보 제 WO 99/30703 호 및 특허 출원 공개공보 제 EP 1 078 629 호 참조) 과 관련되어 있다고 공지되어 있다.
한편, M3 수용체 활성은 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 (IBS) (예, US5397800 참조), GI 궤양, 연축성 결장염 (예, US 4556653 참조); 비뇨관 장애, 예컨대 요실금 (예, J.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606 참조), 빈뇨; 멀미 및 미주신경 유도 굴느린맥과 관련되어 있다.
일반적인 합성 절차
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 절차, 또는 유사 방법 및 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제시되어 있고; 기타 공정 조건도 또한 달리 언급되지 않는 한 사용될 수 있다고 인식될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 자명한 바와 같이, 종래의 보호기는 특정 관능기가 원하지 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 필요할 수 있다. 특정 관능기에 대한 적합한 보호기와 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 이의 도입 및 제거는 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 거기에 언급된 참고 문헌에 기재되어 있다.
용어 "아미노 보호기" 는 아미노 질소에서 원하지 않는 반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀; 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기; tert-부톡시카르보닐 (Boc) 과 같은 알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 과 같은 아릴메톡시카르보닐기; 벤질 (Bn), 트리틸 (Tr) 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 과 같은 실릴기 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "히드록시 보호기" 는 히드록시기에서 원하지 않는 반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록시 보호기에는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬기; 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기; 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm) 및 디페닐메틸 (벤즈히드릴, DPM) 과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 과 같은 실릴기 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 제조 방법을 본 발명의 추가 구현예로서 제공하고, 하기 절차로써 예시한다.
식 (ID) 의 화합물의 제조를 위한 가장 편리한 합성 경로 중 하나를, 도식 1 에 나타낸다:
도식 1
Figure pct00023
식 (ID) 의 화합물은, 식 (II) 의 중간체 (식 중, X1 는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 활성 에스테르, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄) 를 식 (III) 의 중간체 (식 중, P1 및 P3 은 독립적으로 수소 원자 또는 산소-보호기, 예컨대 실릴 또는 벤질 에테르를 나타내고, P2 는 수소 원자 또는 질소-보호기, 예컨대 벤질기를 나타냄) 와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 실온 내지 200℃ 의 온도 범위에서, 산 스카벤져 (scavenger), 예컨대 탄산수소나트륨 또는 3 차 아민의 존재 하에서 디메틸포름아미드 (DMF), 1-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸술폭시드 (DMSO) 와 같은 비프로톤성 극성 용매에서 수행하는 것이 최고이다.
다르게는, 식 (ID) 의 화합물은 식 (V) 의 중간체를 식 (VI) 의 중간체 (식 중, X1, P1 및 P3 는 상기 개시된 의미와 동일함) 와 반응시킨 후 상기에 기재된 동일한 합성 절차에 따르고, 후속해서 중간체에 존재하는 보호기가 어떤 것이든 제거하여 식 (ID) 의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 이러한 탈보호화 방법은 예를 들어 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드, TBAF, 염화수소 또는 기타 산성 시약을 THF 와 같은 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 50℃ 의 온도 범위에서 이용함에 의한 탈실릴화 (desilylation) 을 포함한다. 탈보호화는 또한 탈벤질화 공정, 예를 들어 차콜 상 팔라듐과 같은 촉매 존재하에서, 에탄올 또는 THF 와 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 화합물을 수소화함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 10 내지 60 psi 의 수소압 및 실온 내지 50℃ 의 온도 범위에서 수행된다.
또 다른 대안으로, 식 (ID) 의 화합물 (식 중, R9 = H) 은 또한 식 (IV) 의 중간체를 식 (III) 의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 THF, 메탄올, 디클로로메탄 또는 DMSO 와 같은 용매 또는 용매 혼합물 중 0℃ 내지 60℃ 온도에서 환원제로서 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 히드라이드를 이용하여 가장 잘 수행된다.
식 (II) 의 중간체는 도식 2 에 묘사된 바 익히 공지된 절차를 이용하여 시판중인 출발 재료 및 시약으로부터 제조될 수 있다.
도식 2
Figure pct00024

식 (II) 의 중간체를, 각종 할로겐화제를 이용한 할로겐화로써, 또는 산 스카벤져의 존재 하 술포닐 할라이드로의 아실화를 통해 식 (VII) 의 알코올 유도체로부터 제조할 수 있다.
식 (VII) 의 중간체는 식 (VIII) 의 아민의 상응하는 알킬화 분절 (IX) (식 중, X3 는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 활성 에스테르를 나타냄) 와의 3차 아민과 같은 산 스카벤져의 존재 하에서의 직접 알킬화로써 제조할 수 있다.
식 (VIII) 의 아미노-에스테르 유도체를 식 (X) (식 중, P4 는 보호기를 나타냄) 의 화합물을 예를 들어 THF 중 염화수소와 같은 산성 매질의 존재 하 tert-부톡시카르보닐기 (BOC) 를 제거함으로써 탈보호화하여 제조할 수 있다.
식 (X) 의 중간체는 식 (XII) 의 문헌-공지된 아미노알코올 유도체 및 식 (XI) 의 메틸 에스테르 유도체로부터, 전형적으로 나트륨 히드라이드와 같은 염기의 존재하에서 트랜스에스테르화 공정에 의해 및 톨루엔과 같은 용매의 증류에 의한 평형화를 대체함으로써 최고로 제조될 수 있다.
식 (III) 의 중간체는 문헌에 폭넓게 기재되어 있고 (예를 들어, US2004242622 실시예 6; WO2008149110 중간체 65; US2007249674 실시예 3B 참조), 본원에 기재된 동일한 합성 절차에 따라 제조할 수 있다.
식 (IV) 의 중간체는 하기 도식 3 에 나타낸 바와 같이 익히 공지된 절차를 이용해 시판 중인 출발 재료 및 시약으로부터 제조할 수 있다.
도식 3
Figure pct00025
식 (IV) 의 중간체는 식 (XIII) 의 중간체를 망간 디옥시드 또는 Dess-Martin 시약과 같은 산화제로의 산화, 또는 식 (VIII) 의 중간체를 식 (XIV) 의 알킬화제로의 산 스카벤져의 존재하에서의 직접 알킬화로 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (IV) (식 중, n=2) 은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미듀어와 같은 염기의 존재 하 메톡시메틸트리페닐포스핀으로의 반응 후 중간체 에놀 에테르의 가수분해를 통한 알데히드 (XVIII) 의 동족화 (homolagation), 또는 (VIII) 의 중간체 (XIX) 로의 알킬화로 제조된 비닐 유도체 (XX) 의 산화에 의해 이용가능하다. 상기 산화는 각종 시약, 예컨대 오스뮴 테트록시드로, N-메틸모르폴린 N-옥시드의 존재하에서 수행될 수 있다.
식 (V) 의 중간체는 도식 4 에 나타낸 바와 같이, THF 중 염화수소와 같은 산성 매질로의 N-BOC 유도체의 처리와 같은 특정 탈보호화 공정에 의해 N-보호된 상동체 (XV) 로부터 제조될 수 있다.
도식 4
Figure pct00026
식 (XV) 의 중간체를, 3차 아민과 같은 산 스카벤져의 존재하 식 (XVI) 의 중간체로의 알킬화 절차와 같은 당업계에 익히 공지되어 있는 절차에 의해 식 (VIII) 의 중간체로부터 차례대로 제조할 수 있다.
중간체 (XVIII) 는 도식 5 에 나타낸 바와 같이 공지된 화합물로부터 수득된다.
도식 5
Figure pct00027
식 (XXI) 의 화합물을, 상응하는 벤조이미다졸론 (XXII) (식 중, W 는 -CO- 을 나타내고, V 는 -NH- 를 나타냄) 으로, 카르보닐이미다졸 또는 트리포스겐 처리로써 변환시키거나, 또는 대안적으로 상응하는 벤조트리아졸 (XXII) (식 중, W 와 V 모두 -N- 임) 로, 산성 매질 중 나트륨 니트레이트로 처리함으로써 변환시킨다. 중간체 니트릴 (XXII) 의 포름산 중 NiAl 합금으로 환원시켜, 중간체 알데히드 (XXIII) 를 생성하고, 차례로 이를 알킬화제 (XXIV) (X 는 할라이드 또는 활성 에스테르임) 로 변환시켜 마지막으로 중간체 (VIII) 와 반응시켜, 중간체 (XVIII) 를 수득한다. 중간체 (XXIV) (식 중, W 는 -CO- 을 나타내고, V 는 산소 원자를 나타냄) 는 또한 산 스카벤져의 존재 하 α,ω-디할로알칸으로 중간체 (XXV) 의 직접 N-알킬화에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 링커가 벤조헤테로시클릭 부분이 아닌 경우, 동일한 일반 합성식이 도식 6 에 나타낸 바와 같이 최종 화합물의 제조에 적용된다:
도식 6:
Figure pct00028

도식 6 에 나타낸 합성 도식은 도식 1 에 나타낸 것과 상응하고, 도식 1 에 나타낸 동일한 신톤 (III) 및 (VI) 로부터 출발해, 이에 기재된 매우 유사한 화학적 합성 단계를 포함해, 화합물 (XXIX) 의 합성에 대한 가장 편리한 경로를 나타낸다. 기 X1, A1, G, L1, A2 및 R' 의 정의는 상기에 나타낸 바와 동일한 반면, A3 는 쇄 A1 보다 1 개 미만의 탄소 원자를 갖는 탄소 쇄를 나타낸다.
상응하는 중간체 (XXVI) 및 (XXVII) 의 제조는 도식 7 에 나타낸 합성 도식에 나타내며, 여기서 합성 단계는 도식 2 및 3 에 나타낸 것과 매우 유사하다. 일반 구조 (XXVII) 에서 기 A3 는 A1 기보다 1 개 미만의 탄소 원자를 갖는 탄소 쇄를 나타낸다. P 는 산소-보호기에 상응한다.
도식 7
Figure pct00029
-CONRd- 로서 정의된 기 L1 의 특정 경우에, 특정 (XXXI) 화합물 (XXXVII) (Rd 은 상기에서 정의된 바와 같음) 은 도식 8 에 나타낸 경로에 의해 제조될 수 있다:
도식 8
Figure pct00030
상기 경로에 따라, 아민 유도체 (VIII) 를, 환원제의 존재 하 보호화 아미노 알데히드 (XXXIII) 와 반응시켜, 중간체 (XXXIV) 를 수득했다. 상기 반응은, 히드라이드, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 환원제로서 이용해 0℃ 내지 60℃ 의 온도에서 THF 또는 메탄올 등의 용매 또는 용매 혼합물 중에서 가장 잘 수행한다. 중간체 (XXXIV) 를 보호기의 성질에 따라 탈보호화한다. P 가 tert-부틸 카르바메이트 (BOC) 기인 특정 경우에, 상기 단계를 강산의 존재하, 예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 수행할 수 있다. 이어서, 생성 아미노 화합물 (XXXV) 을 카르복실산 또는 에스테르 (T = H, 알킬) (XXXVI) 와 반응시켜, 아미드 (XXXVII) 를 수득한다. 상기 반응은, 산의 존재 하 HBTU 등의 커플링제의 존재 하 (T= H) 에서 가장 잘 수행되거나, 또는 에스테르의 경우 (T= 알킬) 에탄올 등의 용매 중 혼합물을 직접 가열함으로써 가장 잘 수행한다.
실시예
일반. 시약, 출발 재료 및 용매는 시중 공급자에게서 구입하고, 수령한 그대로 이용하였다. 농축은 Buechi 회전식 증발기를 사용하여 진공 하에 증발시키는 것을 지칭한다. 필요시, 지시된 용매계로 실리카 겔 (40 내지 63 ㎛) 에서 플래시 크로마토그래피하여 또는 제조용 HPLC 조건을 이용하여 (하기에 사용된 두 시스템의 기재를 참조) 반응 생성물을 정제하였다. 분광분석 데이터를 Varian Gemini 300 분광계에서 기록하였다. Gilson 피스톤 펌프 321, Gilson 864 진공 탈기기, Gilson 액체 취급기 215, Gilson 189 주입 모듈, Gilson Valvemate 7000, 1/1000 스플리터, Gilson 307 메이크-업 펌프, Gilson 170 다이오드 배열 검출기 및 Thermoquest Finnigan aQa 검출기가 장착된 Gilson 기기에서 HPLC-MS 를 수행하였다.
HPLC 시스템 1:
MERCK 사의 C-18 역상 컬럼 실리카, 0% 내지 100% 의 구배를 이용한 용리액으로서 물/아세토니트릴 [완충된 0.1% v/v 암모늄 포르메이트].
HPLC 시스템 2:
MERCK 사의 C-18 역상 컬럼 실리카, 0% 내지 100% 의 구배를 이용한 용리액으로서 물/아세토니트릴 (완충액 없이) .
중간체 1.
tert -부틸 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트
(1R,4R)-4-아미노시클로헥산올 (15 g, 0.13 mol) 의 아세토니트릴 (240 mL) 중 용액에, 분할해서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (31.2 g, 0.14 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 수득한 침전물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1) 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (83%).
Figure pct00031

중간체 2.
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산올
리튬 알루미늄 히드라이드 (9 g, 0.23 mol) 의 테트라히드로푸란 (425 mL) 중 혼합물에, 서서히 tert-부틸 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트 (중간체 1, 10 g, 0.046 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하자마자, 9 ml 의 물, 9 ml 의 4N NaOH 용액 및 18 ml 의 물을 조심스럽게 연속해서 적하시켰다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 수득된 미젱제물을 클로로포름으로 용해하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과물을 증발 건조시키고 헥산으로 공동 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (89%). 이 중간체는 또한 문헌 [JMC, 1987, 30(2), p313] 에 기술되어 있다.
Figure pct00032

중간체 3.
tert -부틸 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)메틸카르바메이트
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산올 (중간체 2, 5.3 g, 0.04 mol) 의 아세토니트릴 (92 mL) 중 용액에, 분할해서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.9 g, 0.04 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 용매를 감압하 제거하고, 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (75:1 에서 4:1 으로) 의 혼합물로 용리하여 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (87%).
Figure pct00033

중간체 4.
트랜스-4-[( tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트
메틸 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (5.8 g, 0.02 mol) (문헌 [Acta Chemica Scandinavica 24 (1970) 1590-1596] 에 따라 제조) 의 무수 톨루엔 (95 mL) 중 용액에, 먼저 tert-부틸 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)-메틸카르바메이트 (중간체 3; 6 g, 0.02 mol) 의 무수 톨루엔 (95 mL) 중 용액을 첨가하고, 둘째로 나트륨 히드라이드 (60%, 0.45 g, 0.01 mol) 를 첨가했다. 몇분 후, 혼합물을 155℃ 로 가온하고, 용매를 증류하고 동시에 대체했다. 이 절차를 1 시간 반 동안 수행했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (300 mL) 로 희석했다. 유기층을 중탄산나트륨 4% (2 x 200 mL) 및 염수로 세정하고, 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하여 (69%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 452 (M+1)+.
중간체 5.
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 4; 8.1 g, 0.01 mol) 의 디옥산 (13.5 mL) 중 용액에, 디옥산 (27mL) 중 염화수소 4M 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 수득한 침전물을 여과하고 에테르로 세정했다. 미정제물을 물에 용해하고 탄산칼륨을 pH=8-9 까지 첨가했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 증발 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (78%).
LRMS (m/z): 352 (M+1)+.
Figure pct00034

중간체 6.
2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르보니트릴
6-브로모-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (2 g; 9.34 mmol) 및 구리 (I) 시아니드 (1.42 g; 15.86 mmol) 의 6 ml DMF 중 혼합물을 150℃ 에서 질소 분위기 하에서 22 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 1.55 g (31.6 mmol) 의 나트륨 시아니드의 32 ml 수중 용액을 첨가 한 후 1 시간 교반했다. 시스템을 에틸 아세테이트로 철저히 추출하고, 브린으로 세정, 건조 및 진공 하 농축해, 합성 추진에서 충분히 순수한 1.5 g (93 % 수율) 의 표제 화합물을 수득했다.
중간체 7.
2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르브알데히드
2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르보니트릴 (중간체 6, 220 mg; 1.37 mmol) 및 알루미늄/니켈 1:1 합금 (223.6 mg; 2.61 mmol) 의 2.25 ml 의 포름산 및 0.75 ml 의 수중 혼합물을 90℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고 에탄올로 세정한다. 여과액을 진공 하 농축하고, 하룻밤 45℃ 에서 진공 데시케이터에서 건조한다. 수득한 고체 (219 mg; 97 % 수율) 는 합성 추진하기에 충분히 순수하다.
중간체 8.
3-(3-브로모프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르브알데히드
290 mg (1.64 mmol) 의 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르브알데히드 (중간체 7), 272.8 mg (1.96 mmol) 의 3-브로모-프로판-1-올, 514 mg (1.96 mmol) 의 트리페닐포스핀 및 7 ml THF 중 DEAD 의 0.855 ml (1.96 mmol) 의 40 % 톨루엔 용액의 혼합물을 하룻밤 교반한다. 진공 하 농축후, 잔류물을 헥산/에틸 에테르 (100/0 → 0/100) 로 용리하는 실리카겔 상 크로마토그래피 정제하여, 423 mg 의 표제 생성물 (58 % 순도; 52 % 총 수율) 을 수득하고, 이를 다음 합성 단계에 그 자체로 이용한다.
중간체 9.
트랜스-4-[[3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)프로필](메틸)아미노] 시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
418 mg (0.85 mmol) 의 58 % 순수 3-(3-브로모프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르브알데히드 (중간체 8), 250 mg (0.71 mmol) 의 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5) 및 0.14 ml (1.01 mmol) 의 트리에틸아민의 8 ml 아세토니트릴 및 6 ml THF 중 용액을 아르곤 분위기 하 44 시간 동안 90℃ 로 가열한다. 진공 하 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄/EtOH (100/0 → 80/20) 으로 용리해 실리카겔 상 크로마토그래피 정제해, 376 mg 의 표제 생성물 (51 % 순도; 48 % 총 수율) 을 수득하고, 이를 다음 합성 단계에서 그 자체로 이용한다.
중간체 10.
트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
370 mg (0.34 mmol) 의 51 % 순수 트랜스-4-[[3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 9), 167 mg (0.42 mmol) 의 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조), 0.075 ml (0.43 mmol) 의 디이소프로필에틸아민 및 379 mg (1.79 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 2 ml MeOH 및 1 ml THF 중 혼합물을 아르곤 분위기 하 24 시간 동안 실온에서 교반한다. 20 ml 의 4% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 시스템을 3 회 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 4% 수성 탄산수소나트륨으로 철저히 세정했다. 건조 및 농축 후, 잔류물을 클로로포름/EtOH (100/0 → 0/100) 로 용리해 실리카겔 상 크로마토그래피 정제한다. 133 mg 의 88 % 순수 표제 화합물을 수득한다 (39 % 수율).
실시예 1.
트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸] 아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트, 디히드로플루오라이드.
115 mg (0.12 mmol) 의 88% 순수 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 10) 를, 3 ml THF 중에 용해한다. 0.075 ml (0.46 mmol) 의 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드를 첨가하고, 시스템을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 상청액을 버리고, 잔류물을 추가 5 ml 의 THF 로 세정 (초음파 배쓰) 하고, 다시 상청액을 버린다. 아세토니트릴 (5 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 일정 교반 후, 고체를 여과하고 아세토니트릴 및 에틸 에테르로 세정한다. 87 mg (94 % 수율) 의 순수 표제 화합물을 수득한다.
LRMS (m/z): 759 (M+1)+.
Figure pct00035

중간체 11.
4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로벤조니트릴
4-플루오로-3-니트로벤조니트릴 (1.0 g; 6.02 mmol), 0.502 ml (6.62 mmol) 의 3-아미노-프로판-1-올 및 1.15 ml (6.62 mmol) 의 디이소프로필에틸아민의 5 ml THF 중 혼합물을 실온에서 1 시간 (온도가 처음에 다소 상승함) 교반한다. 진공 하 농축 후, 잔류물을 50 ml 의 에틸 아세테이트 중 용해하고, 50 ml 의 4% 수성 탄산수소나트륨 및 브린으로 세정하고, 건조 및 농축한다. 고체로서 1.32 g 의 순수 화합물을 그에 따라 수득한다 (99 % 수율).
중간체 12.
3-아미노-4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴
1.12 g (5.06 mmol) 의 4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로벤조니트릴 (중간체 11) 및 26.94 mg 의 차콜 상 10% Pd 의 39 ml 의 EtOH 중 혼합물을 수소 분위기 (14 psi) 에서 20 시간 동안 실온에서 진탕한다. 여과 및 증발 후,1.012 g 의 순수 표제 화합물을 수득한다.
중간체 13.
1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴
100 mg (0.52 mmol) 의 3-아미노-4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴 (중간체 12) 를, 2.5 ml 의 2N 수성 HCl 중에 용해하고, 1.5 ml 의 톨루엔을 첨가한다. 150 mg (0.51 mmol) 의 트리포스겐을 첨가하고, 시스템을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 추가 75 mg 의 트리포스겐을 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 추진한 후, 5 ml 의 브린 및 25 ml 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 시스템을 10 분 동안 교반한다. 유기층을 단리하고, 수성층은 4x10 ml 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 조합된 유기상을 브린으로 세정하고, 건조 및 농축해 106 mg (93 % 수율) 의 100 순수 (UPLC) 표제 화합물을 수득한다.
중간체 14.
1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르브알데히드
930 mg (4.28 mmol) 의 1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 (중간체 13) 및 949 mg 의 Ni-Al 1:1 합금의 7.3 ml 의 75 % 수중 포름산 중 혼합물을 90℃ 에서 6.5 시간 동안 교반한다. 여과 후, 잔류물을 7.3 ml 의 75 % 포름산 중 다시 용해하고, 949 mg 의 Ni-Al 합금을 첨가하고, 시스템을 90℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 여과 후, 5 ml 의 2N NaOH 및 5 ml 의 EtOH 를 첨가하고, 시스템을 실온에서 하룻밤 교반한다. pH 를, 2N HCl 첨가로써 6-7 로 만들고, 용액을 농축한다. 잔류물을 헥산/EtOH (100/0 → 0/100) 로 용리해 실리카겔 상 크로마토그래피 정제한다. 0.91 g 의 순수 표제 화합물을 수득한다 (96 % 수율).
중간체 15.
1-(3-브로모프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르브알데히드
1185 mg (5.38 mmol) 의 1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르브알데히드 (중간체 14) 를, 56 ml 의 디클로로메탄 중에 현탁한다. 2285 mg (6.89 mmol) 의 탄소 테트라브로마이드 다음 6890 mg 의 중합체-지지된 트리페닐 포스핀 (1 mmol/g; 6.89 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 진탕한다. 중합체를 여과하고, 후속해서 디클로로메탄, EtOH 및 MeOH 로 세정한다. 여과물을 농축하고, 잔류물 (2.2 g) 을, 클로로포름/EtOH (100/0 → 90/10) 로 용리해 실리카겔 상 크로마토그래피 정제한다. 0.3 g 의 순수 표제 화합물을 수득한다 (20 % 수율).
중간체 16.
트랜스-4-[[3-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필](메틸) 아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
179 mg (0.56 mmol) 의 1-(3-브로모프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르브알데히드 (중간체 15), 163 mg (0.46 mmol) 의 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5) 및 0.09 ml (0.65 mmol) 의 트리에틸아민의 6 ml 아세토니트릴 및 4 ml THF 중 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반한다. 농축 후, 잔류물 (325 mg) 을 헥산에서 에틸 에테르/EtOH 90/10 로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피 정제하고, 다시 용리액으로서 물에서 아세토니트릴/MeOH 로, 0% 내지 100% 의 구배로 하여 MERCK 사의 C-18 역상 컬럼 실리카로 정제한다. 이에 따라 94 mg 의 순수 표제 화합물을 수득한다 (36 % 수율).
중간체 17.
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
85 mg (0.15 mmol) 의 트랜스-4-[[3-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필](메틸) 아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 16) 및 80 mg (0.20 mmol) 의 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조) 를, 2 ml MeOH 및 1 ml THF 중에 용해한다. 0.04 ml (0.23 mmol) 의 디이소프로필에틸아민 및 100 mg (0.47 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반한다. 100 mg 의 추가 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가한 후, 교반을 48 시간 동안 추진한다. 진공 하 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/4% 수성 탄산수소나트륨 용액 중에서 분배한다. 황색 고체를 여과하고, 클로로포름 중에 용해하고, 4 % NaHCO3 로 세정한다. 조합된 유기 상을 건조 및 농축한다. 잔류물을 클로로포름/EtOH/Et3N (100/0/0.1 → 0/100/0.1) 로 용리해 실리카 겔 상 크로마토그래피 정제한다. 96 mg 의 71 % 순수 표제 화합물을 수득하고 (51 % 수율) 다음 합성 단계에서 그 자체로 사용한다.
실시예 2.
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드.
95 mg (0.12 mmol) 의 71% 순수 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 17) 를, 2 ml THF 중에 용해한다. 0.05 ml (0.31 mmol) 의 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드를 첨가하고, 시스템을 하룻밤 실온에서 교반한다. 상청액을 버리고, 잔류물을 2x10 ml 의 추가 THF 로 세정하고, 상청액을 다시 버린다. 아세토니트릴 (5 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 고체를 2 시간 동안 교반하고, 하룻밤 숙성하고, 여과한 다음 아세토니트릴로 세정한다. 잔류물을 용리액으로서 물 내지 아세토니트릴/MeOH 를 이용하고 구배는 0% 내지 100% 로 하여 MERCK 사의 C-18 역상 컬럼 실리카로 크로마토그래피 정제한다. 31.8 mg 의 순수 표제 화합물을 그에 따라 수득한다 (51 % 수율).
Figure pct00036

중간체 18.
1-(3-히드록시프로필)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르보니트릴
100 mg (0.52 mmol) 의 3-아미노-4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴 (중간체 12) 을, 0.5 ml 의 5N 수성 HCl 중에 현탁한다. 얼음/물 배쓰로 최부 냉각 후, 54.12 mg (0.78 mmol) 의 나트륨 니트라이트의 0.4 ml 물 중 용액을 교반과 함께 적가한다. 3.5 시간 후 과량의 물을 첨가하고, 고체를 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세정하고 건조한 다음 농축해 104 mg 의 순수 표제 화합물 (96 % 수율) 을 수득한다.
중간체 19.
1-(3-히드록시프로필)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르브알데히드
500 mg (2.47 mmol) 의 1-(3-히드록시프로필)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르보니트릴 (중간체 18) 및 550 mg 의 Ni-Al 1:1 합금의 5.55 ml 의 75 % 수중 포름산의 혼합물을 90℃ 에서 2.5 시간 동안 교반한다. 여과 및 증발 후, 10 ml 의 2N NaOH 및 10 ml 의 EtOH 를 잔류물에 첨가하고, 시스템을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. pH 를 2N HCl 첨가로써 6-7 로 만들고, 시스템을 에틸 아세테이트로 철저히 추출한다. 물로 세정, 건조 및 농축한 후, 0.35 g 의 80 % 순수 표제 화합물을 수득한다 (55 % 수율).
중간체 20.
1-(3-브로모프로필)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르브알데히드
200 mg (0.975 mmol) 의 1-(3-브로모프로필)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르브알데히드 (중간체 19) 를, 10.5 ml 의 디클로로메탄 중에 용해한다. 388 mg (1.17 mmol) 의 탄소 테트라브로마이드를 첨가하고, 용액을 빙/수 배쓰로 외부 냉각한다. 307 mg (1.17 mmol) 의 트리페닐포스핀을 서서히 첨가하고, 시스템을 20 분 동안 외부 냉각과 함께 교반하고 2 시간 실온에서 교반한다. 추가 0.5 등가의 탄소 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀 양자 모두의 첨가 및 10 분간 외부 냉각 및 1 시간 실온에서의 추가 교반 후, 용매를 진공 하 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 에테르 (100/0 → 0/100) 로 용리해 실리카겔 상 크로마토그래피 정제한다. 195 mg 의 순수 표제 화합물을 수득한다 (74 % 수율).
중간체 21.
트랜스-4-[[3-(5-포르밀-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
152.56 mg (0.57 mmol) 의 1-(3-브로모프로필)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르브알데히드 (중간체 20), 200 mg (0.57 mmol) 의 트랜스-4-(메틸아미노) 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5) 및 0.138 ml 0.80 mmol) 의 디이소프로필에틸아민의 25 ml 아세토니트릴 중 혼합물을, 아르곤 하 75℃ 에서 17 시간 동안 및 90℃에서 24 시간 동안 교반했다. 진공 하 농축 후, 잔류물을 클로로포름/EtOH (100/0 → 90/10) 로 용리하면서 실리카 겔 상 크로마토그래피 정제해 157 mg 의 순수 표제 화합물을 수득한다 (51 % 수율).
중간체 22.
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
132 mg (0.245 mmol) 의 트랜스-4-[[3-(5-포르밀-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 21) 및 106.3 mg (0.269 mmol) 의 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조) 를, 1.6 ml MeOH 및 0.8 ml THF 중에 용해한다. 0.05 ml (0.29 mmol) 의 디이소프로필에틸아민 및 76.9 mg (0.36 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하 하룻밤 교반한다. 추가의 230 mg (1.08 mmol) 의 환원제의 연속 첨가 후, 3 시간 동안 추가 76.9 mg (0.36 mmol) 교반 및 2 시간 교반 후, 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물 (0.57 g) 을 클로로포름으로 교반, 여과 및 고체를 버린다. 여과물을 농축하고, 50 ml 의 에틸 아세테이트 및 10 ml 의 4% 탄산수소나트륨 용액으로 분배한다. 유기 용액을 다시 NaHCO3 용액으로 세정, 건조 및 농축해 210 mg 의 91 % 순수 표제 화합물 (수율 91%) 을 수득하고, 이를 다음 합성 단계에서 그 자체로 이용한다.
실시예 3.
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드.
205 mg (0.218 mmol) 의 91% 순수 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸) 실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노} 메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐) 아세테이트 (중간체 22) 를, 2 ml THF 중에 용해한다. 0.145 ml (0.89 mmol) 의 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드를 첨가하고, 시스템을 하룻밤 실온에서 교반한다. 상청액을 버리고, 잔류물을 추가 2x3 ml 의 THF 로 세정하고, 상청액을 다시 버린다. 아세토니트릴 (4 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 고체를 30 분간 교반하고, 여과하고 추가 아세토니트릴로 세정한다. 하룻밤 40℃ 에서 교반 후, 164 mg 의 순수 표제 화합물을 그에 따라 수득한다 (96 % 수율).
Figure pct00037

중간체 23.
1-(3-브로모프로필)-1H-인돌-5-카르브알데히드
0.70 g (30.31 mmol) 의 60 % 나트륨 히드라이드 현탁액을 14 ml 무수 DMF 에 첨가하고, 2.40 g (16.53 mmol) 의 1H-인돌-3-카르브알데히드의 10 ml 의 DMF 중 용액을 적가한다. 45 분의 실온에서의 교반 후, 용액을 얼음/물 배쓰로 외부 냉각하고, 2.52 ml (5.01 g; 24.80 mmol) 의 1,3-디브로모프로판의 6 ml 의 DMF 중 용액을 적가한다. 용액을 실온에서 2 시간 교반한 후 10 ml 물 및 10 ml 의 2N HCl 을 첨가한다. 현탁액을 3 회 에틸 에테르로 추출하고 물로 세정하고 건조 및 진공 하 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피 정제해 (헥산 → 헥산/EtAcO 4:1) 1.4 g 의 순수 표제 화합물 (33 % 수율) 을 수득했다.
중간체 24.
트랜스-4-[[3-(5-포르밀-1H-인돌-1-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
1.27 g (4.78 mmol) 의 1-(3-브로모프로필)-1H-인돌-5-카르브알데히드 (중간체 23), 1.40 g (3.98 mmol) 의 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5) 및 0.77 ml (0.56 g; 5,5 mmol) 의 트리에틸아민의 6 ml MeCN 및 6 ml THF 중 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 아르곤 하 교반한다. 진공 하 농축 후, 잔류물을 Cl3CH 에서 Cl3CH/MeOH 95:5 로 용리하여 크로마토그래피 정제해 1.6 g (75 % 수율) 의 순수 표제 화합물을 수득한다.
중간체 25.
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-인돌-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
190 mg (0.35 mmol) 의 트랜스-4-[[3-(5-포르밀-1H-인돌-1-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 24), 174. 59 mg (0.44 mmol) 의 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조), 0.077 ml (0.44 mmol) 의 디이소프로필에틸아민 및 243.8 mg (1.15 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 2 ml 의 MeOH 및 1 ml THF 중 혼합물을 아르곤 분위기 하 2.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 25 ml 의 4% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 시스템을 3 회 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 4% 수성 탄산수소나트륨으로 철저히 세정한다. 건조 및 농축 후, 잔류물을 클로로포름/EtOH (100/0 → 90/10) 으로 용리해 실리카겔 상 크로마토그래피 정제한다. 177 mg 의 94 % 순수 표제 화합물을 수득한다 (55 % 수율).
실시예 4.
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-인돌-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드.
170 mg (0.20 mmol) 의 91% 순수 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노} 메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 22) 를 7 ml THF 중에 용해한다. 0.08 ml (0.78 mmol) 의 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드를 첨가하고, 시스템을 실온에서 하룻밤 교반한다. 상청액을 버리고, 잔류물을 추가의 2x3 ml 의 THF 로 세정하고, 상청액을 다시 버린다. 아세토니트릴 (4 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 고체를 30 분 동안 교반, 여과 및 추가 아세토니트릴로 세정한다. 하룻밤 실온에서 건조 후 146 mg 의 98% 순수 표제 화합물을 그에 따라 수득한다 (92 % 수율).
Figure pct00038

중간체 26.
4-[(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)메틸]벤조니트릴
아르곤 하 4-(히드록시메틸)벤조니트릴 (1 g, 7.51mmol) 의 건조 CH2Cl2 (25 mL) 중 용액에, PPTs (190 mg, 0.76mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (0,824mL, 9.01mmol) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 아르곤 하 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 (80 mL) 및 Et2O (150 mL) 로 처리한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 Et2O (2x 100 mL) 로 추출한다. 조합된 유기층을 브린으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 감압 하 용매를 제거해, 1.86 g 의 무색 오일을 수득한다. 수득한 미정제물을, 용리액으로서 n-헥산 (A) 및 EtOAc (B) (0% → 25%) 로 이용해 컬럼 크로마토그래피로써 정제하였다. 적절 분획을 수집하고, 용매를 제거해 표제 화합물 (1.53g, 91%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 218 (M+1)+.
중간체 27.
N '-히드록시-4-[(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)메틸]벤젠카르복시미다미드
히드록실아민 히드로클로라이드 (365 mg, 5.25mmol) 의 EtOH (3 mL) 중 현탁액에, Et3N (0.78mL, 5.6mmol) 를 실온에서 아르곤 하 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 이것을 상기 온도에서 40 분간 교반하였다. 이어서, EtOH (2 mL) 중 4-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]벤조니트릴 (중간체 26; 0.76g, 3.5mmol) 를 적가했다; 반응 혼합물은 맑아졌다 (clear). 이것을 실온에서 하룻밤 교반했다. 수득한 미정제물을, 용리액으로서 CH2Cl2 (A) 및 CH2Cl2/MeOH (95:5) (B) (0% → 80% B) 로 컬럼 크로마토그래피로써 정제하였다. 적절 분획을 수집하고, 용매를 제거해 일부 고체를 갖는 1.25 g 의 끈적한 오일을 수득하였다. 이것을 EtOAc/H2O (1:1, 150 mL) 중 용해하였다. 유기층을 다시 H2O (50 mL) 및 브린으로 세정하였다. 이것을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 증발시켜 표제 화합물 (840mg, 95%) 을 끈적한 오일로서 수득했다.
LRMS (m/z): 251 (M+1)+.
중간체 28.
5-(3-브로모프로필)-3-{4-[(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸
N'-히드록시-4-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]벤젠-카르복시미다미드 (중간체 27; 211mg, 0.84mmol) 의 DCM (3mL) 중 용액에, DIEA (0.176mL, 1.01mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 4-브로모부타노일 클로라이드 (0.108mL, 0.88mmol) 의 DCM (1mL) 중 용액을 적가했다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하 제거하고, 수득한 미정제물을 헥산: 에테르의 혼합물로 용리하며 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 표제 화합물을 고체로서 수득했다 (198mg, 53%).
LRMS (m/z): 382 (M+1)+
중간체 29.
트랜스-4-{메틸[3-(3-{4-[(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
고체 (152mg, 42%) 로서, 5-(3-브로모프로필)-3-{4-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸 (중간체 28; 195mg, 0.51mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 209mg, 0.51mmol) 및 Et3N (0.178mL, 1.02mmol) 로부터, 중간체 9 에 기재된 실험 절차에 따라 제조하고, 수득한 미정제물을 클로로포름:에탄올의 혼합물로 용리해 실리카 겔로의 컬럼 크로마토그래피로써 정제했다.
LRMS (m/z): 652 (M+1)+
중간체 30.
트랜스-4-[(3-{3-[4-(히드록시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-{메틸[3-(3-{4-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 29; 147mg, 0.21mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (3.5mL) 중 용액에, 염산 (1M, 0.627mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 포화 중탄산염 용액을 혼합물에 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 브린으로 세정, 건조, 여과하고 유기 용매를 감압 하 제거했다. 수득한 미정제물을 클로로포름: 에탄올의 혼합물로 용리하여 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피로써 정제해 표제 화합물을 수득했다 (89mg, 75%)
LRMS (m/z): 568 (M+1)+
중간체 31.
트랜스-4-[{3-[3-(4-포르밀페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[(3-{3-[4-(히드록시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 30; 78mg, 0.14mmol) 의 CHCl3 (2mL, 안정화된 아밀렌) 중 용액에, 산화망간 (132mg,1.52mmol) 을 분할 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 45 ℃ 에서 교반했다. 냉각된 반응 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고, 추가 CHCl3 (20 mL) 로 세정하고 용매를 감압 하 제거해 표제 화합물 (78mg, 98%) 을 옅은 갈색 오일로서 수득했다. 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용했다.
LRMS (m/z): 566 (M+1)+
중간체 32.
트랜스-4-[(3-{3-[4-({[(2 R )-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
황백색 고체 (35mg, 29%) 로서, 트랜스-4-[{3-[3-(4-포르밀페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (74mg, 0.13mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조; 62mg, 0.16mmol), DIEA (28㎕, 0.16mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (62mg, 0.28mmol) 로부터 중간체 10 에 대해 기재된 절차에 따라 수득하고, 수득된 미정제물을 용리액으로서 아세토니트릴/MeOH 을 이용해 0% 에서 100% 의 구배로 하여 C-18 역상 컬럼 실리카로써 정제하였다.
LRMS (m/z): 885 (M+1)+
실시예 5.
트랜스-4-[(3-{3-[4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
백색 고체 (28mg, 85%) 로서, 트랜스-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (35mg, 0.04mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (30㎕, 0.19mmol) 로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다.
Figure pct00039

중간체 33.
에틸 [4-(히드록시메틸)페녹시]아세테이트
4-(히드록시메틸)페놀 (400mg, 3.19mmol) 의 CH3CN (4 mL) 중 용액을 밀봉관에 둔 다음 탄산칼륨 (550mg, 3.98mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.365mL, 3.23mmol) 를 첨가하고 아르곤으로 퍼징 (purging) 했다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류 (90 ℃) 교반했다. 냉각된 반응 혼합물을 소결 유리 (세공 n°4) 를 통해 여과하고 용매를 제거해 담황색 오일을 수득했다. 미정제물을 용리액으로서 n헥산 및 Et2O 을 이용해 컬럼 크로마토그래피로써 정제했다 (20 컬럼 부피로 0% 에서 100% B 및 10 CV 에 대해 100%, 18 mL/분). 적절한 분획을 수집하고 용매를 제거해 표제 화합물 (446mg, 62%) 을 무색 고체로서 수득했다.
LRMS (m/z): 211 (M+1)+
중간체 34.
tert -부틸 메틸(2-옥소에틸)카르바메이트
tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (300mg, 1.71mmol)) 의 건조 CH2Cl2 (8.5mL) 중 아르곤 하 빙냉각 용액에, 분할해서 Dess-Martin 퍼요오디난 (762mg, 1.8mmol) 을 첨가했다. 일단 첨가가 종료되면, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 용액 NaHCO3 (50 mL) 및 Na2S2O3 (50 mL) 및 추가 CH2Cl2 (100 mL) 에 부었다. 이것을 실온에서 30 분간 잘 교반했다. 유기상을 분리하고 포화 수성 NaHCO3 (1x 20 mL) 로 세정했다. 이것을 황산마그네슘으로 건조 농축해 표제 화합물 (370 mg, 98%) 을 무색 오일로서 황색 고체와 함께 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
Figure pct00040

중간체 35.
트랜스-4-[{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카르바메이트의 DCE (3 mL) 중 용액에, 아르곤 하 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 150mg, 0.43mmol) 및 NaBH(OAc)3 (136mg, 0.64mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하 3 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하 제거하고 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 에 부었다. 이것을 EtOAc (2x50 mL) 로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 제거해 290 mg 의 갈색 오일을 수득했다. 샘플을 용리액으로서 CH2Cl2 및 EtOH (95:5) (0% → 100%) 를 이용해 컬럼 크로마토그래피로써 정제했다. 적절한 분획을 수집하고 용매를 제거해 표제 화합물 (203mg, 92%) 을 갈색 오일로서 수득했다.
LRMS (m/z): 509 (M+1)+
중간체 36.
트랜스-4-{메틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (198mg, 0.39mmol) 의 THF (6.5 mL) 중 용액에, 아르곤 하 1M 수성 HCl (1.17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 추가의 1M HCl (0.8 mL, 2 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 70 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 로 염기성화했다. 이것을 EtOAc (3x50 mL) 로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 제거해 갈색 오일을 수득했다. 미정제 물질을 C18 실리카 컬럼에 주입했다. 사용된 구배는 H2O 및 아세토니트릴/MeOH (1:1) 였다. 적절 분획을 수집하고 모든 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 (90 mg, 54%) 담갈색 오일로서 수득했다.
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
중간체 37.
트랜스-4-[{2-[{[4-(히드록시메틸)페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-{메틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 36; 85mg, 0.21mmol) 및 에틸 [4-(히드록시메틸)페녹시]아세테이트 (중간체 33; 65mg, 0.31mmol) 를 EtOH (0.65 mL) 중에 용해하고, 75 ℃ 에서 48 시간 동안 PLS 에서 가열했다. 추가의 중간체 33 (15 mg, 0.3 eq) 및 MgSO4 (50 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 추가 50 시간 동안 교반했다. 샘플을 용리액으로서 CHCl3 및 EtOH (0% → 100% B) 를 이용한 컬럼으로써 정제했다. 적절한 분획을 수집하고, 용매를 제거해 18 mg 의 청색 오일의 미정제물을 수득했다. 이것을 용리액으로서 CH2Cl2 및 CH2Cl2/MeOH (9:1) 로 재정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 용매를 제거해 표제 화합물 (10 mg; 7.6%) 을 점성의 고체로서 수득했다.
LRMS (m/z): 573 (M+1)+
중간체 38.
트랜스-4-[{2-[[(4-포르밀페녹시)아세틸](메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
오일 (27mg, 66%) 로서, 트랜스-4-[{2-[{[4-(히드록시메틸)페녹시]-아세틸}-(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 37; 40mg, 0.07mmol) 및 산화망간 (61mg, 0.7mmol) 으로부터, 중간체 31 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하고, 수득된 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다.
LRMS (m/z): 571 (M+1)+
중간체 39.
트랜스-4-[{2-[{[4-({[(2 R )-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
황색 폼 (foam) (81mg, 66%) 으로서, 트랜스-4-[{2-[[(4-포르밀페녹시)-아세틸](메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 38; 73mg, 0.13mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조; 56mg, 0.14mmol), DIEA (29㎕, 0.17mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (81mg, 0.38mmol) 로부터, 중간체 10 에 기재된 절차에 따라 수득하고, 수득된 미정제물을 클로로포름/메탄올 (100/0 → 0/100) 을 이용해 용리해 실리카 겔 상 정제하였다.
LRMS (m/z): 890 (M+1)+
실시예 6.
트랜스-4-[{2-[{[4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
백색 고체 (90mg, 72%) 로서, 트랜스-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 39; 135mg, 0.15mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (97㎕, 0.60mmol) 로부터 실시예 1 의 실험 절차에 따라 수득했다.
Figure pct00041

중간체 40.
3-[1-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1 H -인돌-3-일]프로판산
3-(1H-인돌-3-일)프로판산 (5g, 0.026mol) 의 DMF (20mL) 중 용액에, 0℃ 나트륨 히드라이드 (2.11g, 0.088mol) 를 첨가하고, 혼합물을 몇분간 0℃ 에서 교반하고, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (5.67mL, 0.026mol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 미정제 혼합물을 황산나트륨 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 감압 하 제거하고, 수득한 미정제물을 헥산:에테르 (100/0 → 0/100)로 용리해 실리카 겔 상 정제해 표제 화합물을 수득했다 (4g, 43%).
LRMS (m/z): 348 (M+1)+
중간체 41.
3-[1-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1 H -인돌-3-일]프로판-1-올
리튬 알루미늄 히드라이드 (0.44g, 0.011mol) 의 디에틸 에테르 (10mL) 중 용액에, 3-[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-인돌-3-일]프로판산 (중간체 40; 2g, 0.011mol) 의 에틸 에테르 (10mL) 중 0℃ 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 포화 중탄산나트륨을 상기 혼합물에 0℃ 에서 첨가했다. 유기상을 추출하고, 용매를 감압 하 제거해, 표제 화합물 (3.2g, 83%) 을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다.
LRMS (m/z): 334 (M+1)+
중간체 42.
3-[1-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1 H -인돌-3-일]프로필 메탄술포네이트
3-[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-인돌-3-일]프로판-1-올 (중간체 41; 3.2g, 0.009mol) 의 CH2Cl2 (25mL) 중 용액에, -40℃ 메탄술포닐 브로마이드 (0.93mL, 0.011mol) 및 트리에틸아민 (1.74mL, 0.012mol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 추가의 CH2Cl2 을, 혼합물에 첨가하고, 유기층을 물로 세정했다. 용매를 감압 하 제거해 표제 화합물 (3.5g, 88%) 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
LRMS (m/z): 412 (M+1)+
중간체 43.
1-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(3-요오도프로필)-1 H -인돌
3-[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필 메탄술포네이트 (중간체 42; 3.5g, 8.5mmol) 의 케톤 (20mL) 중 용액에, 나트륨 요오다이드 (2.55g, 17mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 50℃ 에서 교반했다. 미정제 반응물을 여과하고, 용매를 감압 하 제거했다. 수득한 미정제물을 헥산:에테르 (100/0 → 0/100) 로 용리해 실리카 겔 상 정제해 표제 화합물을 수득했다 (2.7g, 71%).
LRMS (m/z): 444 (M+1)+
중간체 44.
트랜스-4-[{3-[1-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1 H -인돌-3-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
오일 (750mg, 70%) 로서, 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(3-iodo프로필)-1H-인돌 (중간체 43; 630mg, 1.42mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 450mg, 1.28mmol) 및 Et3N (0.2mL, 1.43mmol) 로부터, 중간체 9 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하고, 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
LRMS (m/z): 668 (M+1)+
중간체 45.
트랜스-4-[{3-[1-(2-히드록시에틸)-1 H -인돌-3-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[{3-[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 44; 19g, 2.85mmol) 의 THF (20mL) 중 용액에, 염산 (8.55mL, 1M) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 붓고, 유기층을 물 및 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조, 여과 및 용매를 감압하 제거했다. 수득한 미정제물을 클로로포름:에탄올 (100/0 → 0/100) 로 용리해 실리카 겔 상 정제해 표제 화합물을 수득했다 (940mg, 59%).
LRMS (m/z): 553 (M+1)+
중간체 46.
트랜스-4-(메틸{3-[1-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)-1 H -인돌-3-일]프로필}아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[{3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 45; 140mg, 0.25mmol) 의 CH2Cl2 (10mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (46㎕, 0.33mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (31mg, 0.25mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하 제거하고 수득한 미정제물을 에틸 에테르를 이용해 용리하여 실리카 겔 상 정제해 표제 화합물 (110mg, 61%) 을 수득했다.
LRMS (m/z): 707 (M+1)+
중간체 47.
트랜스-4-[{3-[1-(2-{[(2 R )-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-1 H -인돌-3-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-(메틸{3-[1-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 46; 310mg, 0.44mmol) 의 무수성 N,N-디메틸아세트아미드 (1.5mL) 의 용액에, 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유리 염기 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조; 146mg, 0.44mmol) 및 중탄산나트륨 (73mg, 0.87mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 하룻밤 교반했다. 물을 혼합물에 붓고, 침전물을 여과했다. 미정제물을 클로로포름/에탄올로 용리해 실리카 겔 상 정제해 표제 화합물을 고체로서 수득했다 (20mg, 5%).
LRMS (m/z): 870 (M+1)+
실시예 7.
트랜스-4-[{3-[1-(2-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-1 H -인돌-3-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
백색 고체 (11mg, 63%) 로서, 트랜스-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 47; 20mg, 0.02mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (15㎕, 0.09mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다.
LRMS (m/z): 755 (M+1)+
Figure pct00042

중간체 48.
트랜스-4-[{2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
고체 (281mg, 40%) 로서, tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (385mg, 1.72mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 500mg, 1.42mmol) 및 Et3N (0.3mL, 2.15mmol) 로부터, 중간체 9 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하고, 수득된 미정제물을 CH2Cl2:EtOH 로의 용리를 이용해 실리카 겔 상 정제했다.
LRMS (m/z): 495 (M+1)+
중간체 49.
트랜스-4-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 48; 281mg, 0.57mmol) 의 디옥산 (3.5mL) 중 용액에, 염산 (4M 용액, 1.5mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 미정제 반응물을 중탄산나트륨으로 세정하고, 미정제물을 THF 로 추출했다. 용매를 감압 하 제거해 표제 화합물 (266mg, 95%) 을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
LRMS (m/z): 395 (M+1)+
중간체 50.
[4-(히드록시메틸)페녹시]아세트산
트랜스-4-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (312mg, 1.48mmol) 의 THF (12 mL) 및 물 (8 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드 (109mg, 4.46mmol) 의 수 (4 mL) 중 용액을 첨가했다. 이것을 실온에서 2 시간 교반했다. THF 를 진공 하 제거하고, 수용액을 5N HCl 을 이용해 pH = 2 될 때까지 산성화하였다. 이것을 EtOAc (3x20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 브린 (1x20 mL) 으로 세정, 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증발시켜 표제 화합물 (248mg, 89%) 을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다.
LRMS (m/z): 183 (M+1)+
중간체 51.
트랜스-4-[[2-({[4-(히드록시메틸)페녹시]아세틸}아미노)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
[4-(히드록시메틸)페녹시]아세트산 (중간체 50; 99mg, 0.54mmol) 의 DMF (4.5mL) 중 용액에, 트랜스-4-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 49; 215mg, 0.54mmol), HBTU (316mg, 0.83mmol) 및 DIEA (0.38mL, 2.19mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 제거하고, 미정제물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 4% 으로 분배했다. 유기층을 물, 브린으로 세정하고, 건조, 여과하고 용매를 제거해 미정제물을 수득하고, 이것을 CHCl3:헥산의 용리를 이용한 실리카 겔 상 정제해 표제 화합물을 수득했다 (152mg, 47%)
LRMS (m/z): 559 (M+1)+
중간체 52.
트랜스-4-[(2-{[(4-포르밀페녹시)아세틸]아미노}에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
고체 (130mg, 85%) 로서, 트랜스-4-[[2-({[4-(히드록시메틸)페녹시]아세틸}아미노)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 51; 152mg, 0.27mmol) 및 산화망간 (236mg, 2.71mmol) 으로부터, 중간체 31 의 실험 절차에 따라 수득하고, 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다.
LRMS (m/z): 557 (M+1)+
중간체 53.
트랜스-4-[[2-({[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]아세틸}아미노)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
황색 폼 (176mg, 86%) 으로서, 트랜스-4-[(2-{[(4-포르밀페녹시)아세틸]아미노}에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 52; 130mg, 0.23mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조; 99mg, 0.25mmol), DIEA (53㎕, 0.3mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (148mg, 0.7mmol) 로부터 중간체 10 의 절차에 따라 수득하고, 수득한 미정제물을 클로로포름/메탄올 (100/0 → 0/100) 로의 용리를 이용해 실리카 겔 상 정제했다.
LRMS (m/z): 876 (M+1)+
실시예 8.
트랜스- 4-[[2-({[4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]아세틸}아미노)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)페녹시]아세틸}아미노)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 53; 176 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (131 μL, 0.8 mmol) 로부터 백색 고체로서 (89 mg, 57%) 수득하였다.
LRMS (m/z): 761 (M+1)+
Figure pct00043
중간체 54.
5-클로로-4-시아노-2-메톡시벤조산
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 (4 g, 0.019 mol) 의 물 (60 mL) 중 용액에 염산 (35%, 0.63 mL) 을 첨가하고 혼합물을 격렬히 교반하고 5℃ 로 냉각시켰다. 이후 나트륨 니트라이트 (1.92 g, 0.027 mol) 의 물 (6 mL) 중 용액을 적가하였다. 혼합물을 얼마간 교반한 후, 저온을 유지하면서 사전 형성된 시안화동 (2.32 g, 0.026 mol) 및 시안화나트륨 (3.65 g, 0.074 mol) 의 물 (20 mL) 중 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되고 나면 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성상의 pH 를 3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물 (2.93 g, 62%) 을 수득하였다.
LRMS (m/z): 212 (M+1)+
중간체 55.
2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시벤조니트릴
5-클로로-4-시아노-2-메톡시벤조산 (중간체 54; 2.93 g, 0.013 mol) 의 무수 THF (50 mL) 중의 용액에 0℃ 에서 보란-메틸 술피드 착물 (THF 중 2M, 2.63 mL, 0.027 mol) 을 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 5.5 mL 의 물을 상기 혼합물에 첨가하고 에틸로 미정제물을 추출하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 수득한 미정제물을 클로로포름/메탄올 (100/0 → 0/100) 로 용리하면서 실리카 겔로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 (2.13 g, 77%) 수득하였다.
LRMS (m/z): 198 (M+1)+
중간체 56.
2-클로로-5-메톡시-4-[(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)메틸]벤조니트릴
2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시벤조니트릴 (중간체 55; 800 mg, 4.05 mmol) 의 디클로로메탄/THF (28 mL/12 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에 3,4-디히드로-2H-피란 (0.444 mL, 4.86 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (100 mg, 0.4 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 수득한 미정제물을 에테르와 물 사이에 분할시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 미정제물을 수득하고, 이를 클로로포름/헥산 (100/0 → 0/100) 으로 용리하는 실리카 겔로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 (1.1 g, 98%) 수득하였다.
LRMS (m/z): 282 (M+1)+
중간체 57.
2-클로로- N '-히드록시-5-메톡시-4-[(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)메틸]벤젠카르복시이미다미드
히드록실아민 히드로클로라이드 (1.28 g, 0.018 mol) 의 에탄올 (10 mL) 중 용액에 Et3N (2.74 mL, 0.019 mol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 교반한 후 2-클로로-5-메톡시-4-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]벤조니트릴 (중간체 56; 1.1 g, 4.11 mmol) 의 에탄올 (20 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 수득한 미정제물을 클로로포름/헥산 (100/0 → 0/100) 으로 용리하는 실리카 겔로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 (796 mg, 60%) 수득하였다.
LRMS (m/z): 315 (M+1)+
중간체 58.
5-(3-브로모프로필)-3-{2-클로로-5-메톡시-4-[(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸
2-클로로-N'-히드록시-5-메톡시-4-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]벤젠카르복시이미다미드 (중간체 57; 796 mg, 2.53 mmol) 및 DIEA (551 μL, 3.15 mmol) 의 디클로로메탄 (18 mL) 중 용액에 디클로로메탄 (3 mL) 중 4-브로모부타노일 클로라이드 (324 μL, 2.8 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 유기층을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압 하 제거하여 오일을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 환화하는데 사용하였다. 수득한 미정제물을 톨루엔에 용해하고 2 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 수득한 미정제물을 에틸 아세테이트/헥산 (100/0 → 0/100) 으로 용리하는 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 (487 mg, 37%) 수득하였다.
LRMS (m/z): 446 (M+1)+
중간체 59.
트랜스- 4-[[3-(3-{2-클로로-5-메톡시-4-[(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 9 에서 기재한 실험 절차에 따라, 5-(3-브로모프로필)-3-{2-클로로-5-메톡시-4-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸 (중간체 58; 486 mg, 0.95 mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 386 mg, 1.1 mmol) 및 DIEA (0.38 mL, 2.18 mmol) 로부터 오일로서 (585 mg, 84%) 수득하였고, 수득한 미정제물을 CH2Cl2:EtOH 로 용리하는 실리카 겔로 정제하였다.
LRMS (m/z): 717 (M+1)+
중간체 60.
트랜스- 4-[(3-{3-[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 30 에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[3-(3-{2-클로로-5-메톡시-4-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필](메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 59; 579 mg, 0.81 mmol) 및 염산 (1M, 2.43 mL) 으로부터 황색 오일로서 (378 mg, 74%) 수득하였고, 수득한 미정제물을 CHCl3:헥산으로 용리하는 실리카 겔로 정제하였다.
LRMS (m/z): 633 (M+1)+
중간체 61.
트랜스- 4-[{3-[3-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 31 에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[(3-{3-[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 60; 377 mg, 0.6 mmol) 및 산화망간 (570 mg, 6.56 mmol) 으로부터 오일로서 (326 mg, 78%) 수득하였고, 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS (m/z): 631 (M+1)+
중간체 62.
트랜스- 4-[(3-{3-[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 10 에 대해 기재한 절차에 따라, 트랜스-4-[{3-[3-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 61; 320 mg, 0.51 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조; 220 mg, 0.56 mmol), DIEA (115 μL, 0.66 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (350 mg, 1.65 mmol) 로부터 황색 거품으로서 (373 mg, 76%) 수득하였고, 수득한 미정제물을 클로로포름/메탄올 (100/0 → 0/100) 로 용리하는 실리카 겔로 정제하였다.
LRMS (m/z): 949 (M+1)+
실시예 9.
트랜스- 4-[(3-{3-[2-클로로-4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 에서 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)-아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 62; 367 mg, 0.39 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (252 μL, 1.55 mmol) 로부터 백색 고체로서 (279 mg, 82%) 수득하였다.
LRMS (m/z): 835 (M+1) +
Figure pct00044
중간체 63.
메틸 5-클로로-4-히드록시-2-메톡시벤조에이트
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 (10 g, 0.048 mol) 의 물 (50 mL) 중 용액에 HBF4 (물 중 48%, 16.2 mL, 0.12 mol) 및 염화아세틸 (2.24 mL, 0.031 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃ 로 냉각시켜 물 (30 mL) 중 나트륨 니트라이트 (3.76 g, 0.054 mol) 를 적가하였다. 반응을 0℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 이후 고체를 여과하고, 아세트산 (500 mL) 으로 처리하였다. 상기 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 추가 조작 없이 하룻밤 정치시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 수득한 미정제물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분할시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하 제거하였다. 미정제물을 실온에서 90 분 동안, 그리고 45℃ 에서 하룻밤 수산화나트륨 (150 mL) 으로 처리하였다. 상기 미정제물을 디클로로메탄으로 추출하고 디클로로메탄/에탄올 (100/0 → 0/100) 로 용리하는 실리카 겔로 정제하여, 표제 화합물을 거품으로서 (1.1 g, 10%) 수득하였다.
LRMS (m/z): 217 (M+1) +
중간체 64.
2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페놀
메틸 5-클로로-4-히드록시-2-메톡시벤조에이트 (중간체 63; 1.1 g, 5.08 mmol) 의 THF (30 mL) 중 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 1M, 9.65 mL) 를 0℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안, 실온에서 1 시간 동안, 그리고 65℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 냉각시키고 L-타르트레이트의 포화 용액 (100 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 이후 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하 제거하여 미정제물을 수득하고, 이를 클로로포름/에탄올 (100/0 → 0/100) 로 용리하는 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 거품으로서 (460 mg, 450%) 수득하였다
LRMS (m/z): 189 (M+1) +
중간체 65.
에틸 [2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페녹시]아세테이트
2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페놀 (중간체 64; 459 mg, 2.43 mmol) 의 아세토니트릴 (5 mL) 중 용액에 에틸 브로모아세테이트 (0.26 mL, 2.43 mmol) 및 탄산칼륨 (420 mg, 3.04 mmol) 을, 밀봉된 튜브 내에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 여과물의 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 (640 mg, 85%) 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS (m/z): 275 (M+1)+
중간체 66.
[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페녹시]아세트산
에틸 [2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페녹시]아세테이트 (중간체 65; 640 mg, 2.33 mmol) 의 THF (20 mL) 중 용액에 물 (20 mL) 및 수산화리튬 (391 mg, 9.32 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고, pH 가 산성이 될 때까지 수성상을 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 적색 고체로서 (550 mg, 95%) 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS (m/z): 247 (M+1)+
중간체 67.
트랜스- 4-[{2-[{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 51 에 대해 기재한 실험 절차에 따라, [2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페녹시]아세트산 (중간체 66; 230 mg, 0.93 mmol), 트랜스-4-{메틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 36; 376 mg, 0.92 mmol), HBTU (350 mg, 0.92 mmol) 및 DIEA (0.64 mL, 3.69 mmol) 로부터 표제 화합물 (400 mg, 64%) 을 수득하였고, 수득한 미정제물을 클로로포름/헥산 (100/0 → 0/100) 로 용리하는 실리카 겔로 정제하였다.
LRMS (m/z): 638 (M+1)+
중간체 68.
트랜스- 4-[{2-[[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페녹시)아세틸](메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 31 에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{2-[{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 67; 400 mg, 0.63 mmol) 및 산화망간 (545 mg, 6.27 mmol) 으로부터 오일로서 (390 mg, 90%) 수득하였고, 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS (m/z): 636 (M+1)+
중간체 69.
트랜스- 4-[{2-[{[4-({[(2 R )-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 10 에 대해 기재한 절차에 따라, 트랜스-4-[{2-[[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페녹시)아세틸](메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 68; 390 mg, 0.61 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조; 226 mg, 0.68 mmol), DIEA (139 μL, 0.8 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (390 mg, 1.84 mmol) 로부터 거품으로서 (306 mg, 52%) 수득하였고, 수득한 미정제물을 클로로포름/메탄올 (100/0 → 0/100) 로 용리하는 실리카 겔로 정제하였다.
LRMS (m/z): 954 (M+1) +
실시예 10.
트랜스- 4-[{2-[{[2-클로로-4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 에서 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페녹시]아세틸}-(메틸)아미노]에틸}-(메틸)-아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 69; 300 mg, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (205 μL, 1.26 mmol) 로부터 백색 고체로서 (170 mg, 64%) 수득하였다.
LRMS (m/z): 840 (M+1)+
Figure pct00045
중간체 70.
2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-카르발데히드
특허 WO02/50070 에서의 실시예 16 의 단계 2 에서 기재한 절차에 따라, 6-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 (302 mg, 1.31 mmol), 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M 용액 0.48 mL, 1.44 mmol), tert-부틸리튬 (헥산 중 1.7 M 용액 3.0 mL, 5.10 mmol) 및 DMF (0.6 mL, 7.7 mmol) 로부터 백색 고체로서 (HPLC 에 의한 97% 순도의 240 mg, 99% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 180 (M+1)+.
중간체 71.
3-(3-히드록시프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-카르발데히드
2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-카르발데히드 (120 mg, 0.67 mmol), 3-브로모프로판-1-올 (85 μL, 0.94 mmol), 탄산칼륨 (278 mg, 2.01 mmol) 및 요오드화칼륨 (55 mg, 0.33 mmol) 을 아세토니트릴 (2 mL) 에 현탁하고, 전체 혼합물을 65℃ 에서 48 시간 동안 가열하였다. 이후, 고체를 여과해내고 아세토니트릴로 세척하고, 생성된 여과물을 건조되도록 증발시켜, 표제 화합물을 고체로서 (HPLC 에 의한 77% 순도의 204 mg, 99% 수율) 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS (m/z): 238 (M+1)+.
중간체 72.
3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)프로필 메탄술포네이트
3-(3-히드록시프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-카르발데히드 (중간체 71, 158 mg, 0.67 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 Et3N (0.11 mL, 0.80 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 상기 용액에, 메탄술포닐 클로라이드를 적가하고 (57 μL, 0.74 mmol), 상기 혼합물을 0℃ 에서 90 분 동안 유지시켰다. CH2Cl2 및 4% 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 2 개 층을 분리하고 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 (243 mg, 99% 수율) 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS (m/z): 316 (M+1)+.
중간체 73.
트랜스- 4-[[3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로필 메탄술포네이트 (중간체 72, 210 mg, 0.67 mmol) 의 DMF (2 mL) 중 용액에 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 234 mg, 0.67 mmol), 요오드화나트륨 (250 mg, 1.67 mmol) 및 DIEA (174 μL, 1.00 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조되도록 증발시키고, 고체 잔류물을 CH2Cl2/헥산 혼합물 (1/1 혼합물 20 mL) 에 재현탁하고, 현탁액을 Celite® 를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 생성된 갈색 잔류물을 CH2Cl2/EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 10% 의 EtOH 구배) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 (231 mg, 55% 수율 (HPLC 에서 90% 순도)) 수득하였다.
LRMS (m/z): 571 (M+1)+.
중간체 74.
트랜스- 4-[{3-[6-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 10 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 73, 230 mg, 0.40 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조, 148 mg, 0.44 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (270 mg, 1.27 mmol) 로부터 담황색 고체로서 (2104 mg, 59% 수율) 수득하였다. 수득한 미정제물을 CHCl3:EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 50% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 890 (M+1)+.
실시예 11.
트랜스- 4-[{3-[6-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 74, 200 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (150 μL, 0.92 mmol) 로부터 담황색 고체로서 (149 mg, 81% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 775 (M+1)+.
Figure pct00046
중간체 75.
메틸 4-아미노-3-히드록시벤조에이트
4-아미노-3-히드록시벤조산 (5.0 g, 32.6 mmol) 을 MeOH (100 mL) 중 HCl 1.25 M 용액 및 MeOH (100 mL) 의 0℃ 용액에 적가하였다. 최종 첨가 5 분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반하였다. 반응의 HPLC 모니터링은 잔류 출발 물질을 나타내었으며, 상기 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 이후 감압 하 제거하고, 잔류물을 포화 바이카르보네이트 수용액으로 처리하고, 수성상을 AcOEt 로 추출하였다 (2 x). 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 건조되도록 농축시켜, 표제 화합물 (5.37 g, 97% 수율) 을 결정질 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 168 (M+1)+.
중간체 76.
메틸 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르복실레이트
메틸 4-아미노-3-히드록시벤조에이트 (중간체 75, 1.06 g, 6.34 mmol) 의 THF (13.5 mL) 중 용액에 카르보닐 디이미다졸 (1.88 g, 11.6 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 1 일 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 후, 용매를 제거하고 잔류물을 CH2Cl2 와 1N HCl 수용액 사이에 분할시켰다. 유기상을 1N HCl 수용액 (2x) 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (79% 순도의 870 mg, 56% 수율). 미정제물을 어떠한 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS (m/z): 194 (M+1)+.
중간체 77.
6-(히드록시메틸)-1,3-벤족사졸-2(3 H )-온
메틸 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르복실레이트 (79% 순도의 865 mg, 3.51 mmol) 의 THF (15 mL) 중 용액에, 아르곤 분위기 하 0℃ 에서, 리튬 알루미늄 히드라이드 (400 mg, 10.5 mmol) 를 나누어 첨가하여, 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시켰다. 마지막 첨가 후, 걸쭉한 현탁액을 실온까지 가온시키고 1.5 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 적가한 후 (0.4 mL) 4N 수산화나트륨 (0.4 mL) 및 물 (1.2 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 고체 잔류물을 EtOH 로 세척하였다. 에탄올상을 건조되도록 농축하였다. 수득한 갈색 고체를 물:MeOH 로 용리하는 (0 → 100% 의 MeOH) C18 개질 실리카 겔로 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물의 순수 분획물을 수득하였다 (148 mg, 26% 수율).
LRMS (m/z): 166 (M+1)+.
중간체 78.
6-({[ tert -부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1,3-벤족사졸-2(3 H )-온
6-(히드록시메틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (중간체 77, 330 mg, 2.0 mmol) 의 DMF (10 mL) 중 용액에 이미다졸 (203 mg, 2.98 mmol) 을 첨가하고, tert-부틸클로로디페닐실란 (0.52 mL, 2.0 mmol) 을 적가하기 전에 반응물을 0℃ 로 냉각시켰다. 첨가시, 반응물을 실온으로 가온하고 교반을 16 시간 동안 유지시켰다. 물 및 CH2Cl2 (각각 40 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 (2 x 50 mL) 로 추출하고 생성된 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 수득한 갈색 오일을 헥산:Et2O 로 용리하는 (0 → 100% 의 Et2O) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (437 mg, 54% 수율).
LRMS (m/z): 404 (M+1)+.
중간체 79.
6-({[ tert -부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-(2-히드록시에틸)-1,3-벤족사졸-2(3 H )-온
6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (중간체 78, 218 mg, 0.54 mmol) 의 DMF (2 mL) 중 용액에 탄산칼륨 (232 mg, 1.68 mmol) 및 2-브로모에탄올 (60 μL, 0.85 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐 120℃ 에서 밀봉된 용기 내에 두었다. CH2Cl2 를 상기 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과해내고 CH2Cl2 로 세척하였다. 생성된 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 유기상을 상 분리기 멤브레인을 통해 여과하여 잔존하는 물을 제거하였다. 미정제 오일을 용리액으로서 헥산:Et2O 를 사용하는 (0 → 100% 의 Et2O) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (107 mg, 44% 수율).
LRMS (m/z): 448 (M+1)+.
중간체 80.
2-[6-({[ tert -부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]에틸 메탄술포네이트
중간체 72 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-(2-히드록시에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (중간체 79, 107 mg, 0.24 mmol), Et3N (50 μL, 0.34 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (26 μL, 0.34 mmol) 로부터 무색 오일로서 (HPLC 에 의한 90% 순도의 139 mg, 99% 수율) 수득하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS (m/z): 526 (M+1)+.
중간체 81.
트랜스- 4-[{2-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 73 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 2-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]에틸 메탄술포네이트 (중간체 80, 139 mg, 0.24 mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 95 mg, 0.27 mmol), 요오드화나트륨 (75 mg, 0.50 mmol) 및 DIEA (65 μL, 0.37 mmol) 로부터 고체로서 (HPLC 에 의한 88% 순도의 92 mg, 44% 수율) 수득하였다. 미정제물을 헥산:Et2O 로 용리하는 (0 → 100% 의 Et2O) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 781 (M+1)+.
중간체 82.
트랜스- 4-[{2-[6-(히드록시메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[{2-[6-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 81, HPLC 에 의한 88% 순도의 92 mg, 0.10 mmol) 의 THF (1 mL) 중 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (55 μL, 0.342 mmol) 를 첨가하고 최종 용액을 주변 온도에서 하룻밤 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 및 CHCl3 을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 CHCl3 (2 x 15 mL) 으로 추출하고 조합된 유기 추출물을 상 분리기 멤브레인을 통해 여과하고 감압 하 농축하였다. 고체 잔류물을 CH2Cl2:EtOH 로 용리하는 (0 → 10% EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다 (40 mg, 70% 수율).
LRMS (m/z): 543 (M+1)+.
중간체 83.
트랜스- 4-[[2-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[{2-[6-(히드록시메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 82, 40 mg, 0.07 mmol) 의 CH2Cl2 (1 mL) 중 용액에 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 시약 (45 mg, 0.11 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 나트륨 티오술페이트 및 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하고 (각각 0.5 mL), 교반을 10 분 더 유지시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 로 추출하였다 (2 x 5 mL). 조합된 유기 추출물을 상 분리기 멤브레인을 통해 여과하고, 건조되도록 농축하여, 표제 화합물 (HPLC 에 의한 60% 순도의 63 mg, 100% 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 오일을 어떠한 추가 정제 없이 그 자체로서 사용하였다.
LRMS (m/z): 541 (M+1)+.
중간체 84.
트랜스- 4-[{2-[6-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 10 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[2-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 83, HPLC 에 의한 60% 순도의 63 mg, 0.07 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조, 32 mg, 0.10 mmol), DIEA (21 μL, 0.12 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (107 mg, 0.50 mmol) 로부터 황색 고체로서 (HPLC 에 의한 81% 순도의 44 mg, 59% 수율) 수득하였다. 수득한 미정제물을 CHCl3:EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 50% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 859 (M+1)+.
실시예 12.
트랜스- 4-[{2-[6-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{2-[6-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 84, 44 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (40 μL, 0.25 mmol) 로부터 담황색 고체로서 (29 mg, 72% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 745 (M+1)+.
Figure pct00047
중간체 85.
3-(4-히드록시부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르발데히드
중간체 71 의 합성에 대해 기재한 절차에 따라, 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르발데히드 (중간체 7, 180 mg, 1.10 mmol), 4-브로모부탄-1-올 (255 mg, 1.67 mmol), 탄산칼륨 (460 mg, 3.33 mmol) 및 요오드화칼륨 (92 mg, 0.55 mmol) 으로부터 고체로서 (HPLC 에 의한 76% 순도의 120 mg, 35% 수율) 수득하였다. 미정제 잔류물을 CH2Cl2:EtOH 로 용리하는 (0 → 5% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
중간체 86.
4-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일)부틸 메탄술포네이트
중간체 72 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 3-(4-히드록시부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르발데히드 (중간체 85, HPLC 에 의한 76% 순도의 120 mg, 0.39 mmol), Et3N (145 μL, 1.05 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (64 μL, 0.83 mmol) 로부터 무색 오일로서 (HPLC 에 의한 80% 순도의 153 mg, 99% 수율) 수득하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 314 (M+1)+.
중간체 87.
트랜스- 4-[[4-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일)부틸](메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 73 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 4-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)부틸 메탄술포네이트 (중간체 86, 121 mg, 0.39 mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 137 mg, 0.39 mmol), 요오드화나트륨 (145 mg, 0.97 mmol) 및 DIEA (105 μL, 0.58 mmol) 로부터 고체로서 (93 mg, 42% 수율) 수득하였다. 미정제물을 CH2Cl2:MeOH 로 용리하는 (0 → 100% 의 MeOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 569 (M+1)+.
중간체 88.
트랜스- 4-[{4-[6-({[(2 R )-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]부틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 10 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[4-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)부틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 87, 90 mg, 0.16 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조, 69 mg, 0.17 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (135 mg, 0.64 mmol) 로부터 고체로서 (HPLC 에 의한 62% 순도의 80 mg, 35% 수율) 수득하였다. 수득한 미정제물을 CHCl3:EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 50% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 887 (M+1)+.
실시예 13.
트랜스- 4-[{4-[6-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]부틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]부틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 88, HPLC 에 의한 62% 순도의 79 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (40 μL, 0.25 mmol) 로부터 담황색 고체로서 (44 mg, 98% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 773 (M+1)+.
Figure pct00048
중간체 89.
트랜스- 4-[(3-{5-[({(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1 H -벤즈이미다졸-1-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 10 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[3-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 16, 46 mg, 0.08 mmol), N-[5-[(R)-2-아미노-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-히드록시페닐포름아미드 아세테이트 (WO2007127297 의 실시예 3 의 제조에 따라 제조, 33 mg, 0.09 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (605 mg, 0.28 mmol) 로부터 고체로서 (HPLC 에 의한 71% 순도의 56 mg, 56% 수율) 수득하였다. 수득한 미정제물을 CHCl3:EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 50% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 848 (M+1)+.
실시예 14.
트랜스- 4-[(3-{5-[({(2 R )-2-[3-(아세틸아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1 H -벤즈이미다졸-1-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[(3-{5-[({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (HPLC 에 의한 71% 순도의 56 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (30 μL, 0.19 mmol) 로부터 담황색 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 734 (M+1)+.
Figure pct00049
중간체 90.
3-(3-히드록시프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르발데히드
중간체 71 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르발데히드 (중간체 7, 245 mg, 1.50 mmol), 3-브로모프로판-1-올 (190 μL, 2.11 mmol), 탄산칼륨 (620 mg, 4.50 mmol) 및 요오드화칼륨 (125 mg, 0.75 mmol) 으로부터 고체로서 (HPLC 에 의한 85% 순도의 191 mg, 49% 수율) 수득하였다. 미정제 잔류물을 CH2Cl2:EtOH 로 용리하는 (0 → 10% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 222 (M+1)+.
중간체 91.
3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일)프로필 메탄술포네이트
중간체 72 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 3-(3-히드록시프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르발데히드 (중간체 90, HPLC 에 의한 85% 순도의 190 mg, 0.85 mmol), Et3N (145 μL, 1.05 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (75 μL, 0.97 mmol) 로부터 무색 오일로서 (HPLC 에 의한 86% 순도의 297 mg, 99% 수율) 수득하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 300 (M+1)+.
중간체 92.
트랜스- 4-[[3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9 H -잔텐-9-카르복실레이트
중간체 73 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)프로필 메탄술포네이트 (중간체 91, 297 mg, 0.99 mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트 (WO2011141180 에서의 중간체 162 의 제조에 따라 제조, 349 mg, 0.99 mmol), 요오드화나트륨 (372 mg, 2.48 mmol) 및 DIEA (260 μL, 1.49 mmol) 로부터 고체로서 (298 mg, 54% 수율) 수득하였다. 미정제물을 CH2Cl2:EtOH 로 용리하는 (0 → 100% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 555 (M+1)+.
중간체 93.
트랜스- 4-[{3-[6-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9 H -잔텐-9-카르복실레이트
중간체 10 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트 (중간체 92, 160 mg, 0.29 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조, 135 mg, 0.34 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (200 mg, 0.94 mmol) 로부터 고체로서 (110 mg, 44% 수율) 수득하였다. 수득한 미정제물을 CHCl3:CHCl3/MeOH/NH4OH 의 혼합물 (40/4/0.2) 로 용리하는 (0 → 100% 의 CHCl3/MeOH/NH4OH (40/4/0.2)) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 874 (M+1)+.
실시예 15.
트랜스- 4-[{3-[6-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9 H -잔텐-9-카르복실레이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트 (중간체 93, 110 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (80 μL, 0.50 mmol) 로부터 담황색 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 759 (M+1)+.
Figure pct00050
중간체 94.
트랜스- 4-[{3-[6-[({(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9 H -잔텐-9-카르복실레이트
중간체 10 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[3-(6-포르밀-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트 (중간체 92, 135 mg, 0.24 mmol), N-[5-[(R)-2-아미노-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-히드록시페닐포름아미드 아세테이트 (WO2007127297 의 실시예 3 의 제조에 따라 제조, 83 mg, 0.27 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (360 mg, 1.70 mmol) 로부터 고체로서 (87 mg, 42% 수율) 수득하였다. 수득한 미정제물을 CHCl3:CHCl3/MeOH/NH4OH 의 혼합물 (40/4/0.2) 로 용리하는 (0 → 100% 의 CHCl3/MeOH/NH4OH (40/4/0.2)) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 850 (M+1)+.
실시예 16.
트랜스- 4-[{3-[6-[({(2 R )-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9 H -잔텐-9-카르복실레이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{3-[6-[({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트 (중간체 94, 87 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (66 μL, 0.41 mmol) 로부터 담황색 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 735 (M+1)+.
Figure pct00051
중간체 95.
4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로벤조니트릴
4-플루오로-3-니트로벤조니트릴 (10 g, 0.06 mol) 의 THF (50 mL) 중 용액에, 실린지를 통해 3-아미노프로판올 (5 mL, 0.07 mol) 을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 1 시간 후, 미정제 혼합물을 건조되도록 증발시키고 AcOEt 를 첨가하였다 (300 mL). 유기층을 수성 중탄산나트륨 (250 mL 의 4% 수용액) 으로 세척하고 수성상을 AcOEt 로 추가 추출하였다 (2 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 (13.4 g, 99% 수율) 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 222 (M+1)+.
중간체 96.
3-아미노-4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴
4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로벤조니트릴 (중간체 95, 13.4 g, 0.06 mol) 의 EtOH (500 mL) 중의 현탁액에, 질소 분위기 하에 팔라듐/탄소 (350 mg, 3.3 mmol 의 10% Pd/C) 를 첨가하고 혼합물을 탈기체하였다. 이후, H2 를 20 psi 의 내부 압력까지 첨가하고, 최종 현탁액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 미정제물을 Whatmann 유리 미세 섬유 필터를 통해 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 (11.5 g, 95% 수율) 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS (m/z): 192 (M+1)+.
중간체 97.
1-(3-히드록시프로필)-1 H -1,2,3-벤조트리아졸-5-카르보니트릴
격렬하게 교반한 3-아미노-4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴 (중간체 96, 11.5 g, 0.06 mol) 의 수성 HCl (105 mL 의 5N HCl 용액) 중 용액에 0℃ 에서, 나트륨 니트라이트 (6.2 g, 0.09 mol) 의 물 (47 mL) 중 용액을 적가하였다. 0℃ 에서 격렬히 교반한 3.5 시간 후, 물을 첨가하고 (200 mL) 반응 혼합물을 AcOEt 로 추출하였다 (3 x 150 mL). 조합된 유기 추출물을 물 (3 x 100 mL) 및 염수로 세척하고, 생성된 유기상을 건조되도록 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 (10.8 g, 86%) 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS (m/z): 203 (M+1)+.
중간체 98.
1-(3-히드록시프로필)-1 H -1,2,3-벤조트리아졸-5-카르발데히드
1-(3-히드록시프로필)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르보니트릴 (중간체 97, 9.6 g, 47.5 mmol) 의 수성 포름산 (물 중 75% 용액 106 mL) 중 용액에 니켈-알루미늄 합금 (10.6 g, 0.12 mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 75℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 Celite® 를 통해 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하 제거하였다. 수득한 미정제물을 MeOH (415 mL) 로 처리하고 탄산칼륨을 첨가하였다 (49 g, 0.35 mol). 1 시간 후 용액을 중성 pH 가 될 때까지 2N HCl 로 산성화시키고, 감압 하에 MeOH 를 증발시켰다. 수성상을 CH2Cl2 로 추출하고 (3 x 200 mL) 생성된 유기층을 물로 세척하고 (2 x 50 mL), 건조시키고 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 (6.05 g, 60% 수율) 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS (m/z): 206 (M+1) + .
중간체 99.
3-(5-포르밀-1 H -1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로필 메탄술포네이트
중간체 72 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 1-(3-히드록시프로필)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르발데히드 (중간체 98, 500 mg, 2.44 mmol), Et3N (0.41 mL, 2.96 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.19 mL, 2.45 mmol) 로부터 무색 오일 (701 mg, 99% 수율) 로서 수득하였다. 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS (m/z): 284 (M+1)+.
중간체 100.
트랜스- 4-[[3-(5-포르밀-1 H -1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 (2 S )-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트 (WO2011/141180A1 에서의 중간체 172, 318 mg, 0.93 mmol) 의 DMF (3 mL) 중 용액에 요오드화나트륨 (355 mg, 2.37 mmol) 및 DIEA (0.25 mL, 1.44 mmol) 를 첨가하였다. 상기 현탁액에 3-(5-포르밀-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로필 메탄술포네이트 (중간체 99, 380 mg, 1.17 mmol) 의 DMF (2 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조되도록 증발시키고, 고체 잔류물을 CHCl3 (30 mL) 에 재현탁하고, 상기 현탁액을 Celite® 을 통해 여과하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 생성된 황색 고체를 CH2Cl2/EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 100% 의 EtOH 구배) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 (473 mg (HPLC 에 의한 70% 순도), 68% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 525 (M+1)+.
중간체 101.
트랜스- 4-[{3-[5-({[(2 R )-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1 H -1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2 S )-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
중간체 10 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[3-(5-포르밀-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트 (중간체 100, 221 mg, 0.29 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조, 120 mg, 0.30 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (560 mg, 2.64 mmol) 로부터 고체로서 (144 mg, 35% 수율 (HPLC 에 의한 60% 순도)) 수득하였다. 수득한 미정제물을 헥산:Et2O:EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 100% 의 Et2O, 그 다음 0 → 100% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의헤 정제하였다.
LRMS (m/z): 843 (M+1)+.
실시예 17.
트랜스- 4-[{3-[5-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1 H -1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2 S )-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트 (중간체 101, 60% 순도의 144 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (65 μL, 0.41 mmol) 로부터 담황색 고체로서 (80 mg, 92% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 729 (M+1)+.
Figure pct00052
중간체 102.
트랜스- 4-[{3-[5-({[(2 R )-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2 H -1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2 S )-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
중간체 10 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[3-(5-포르밀-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸-(히드록시)2-티에닐아세테이트 (중간체 100, 100 mg, 0.19 mmol), 8-[(R)-2-아미노-1-(tert-부틸-디메틸-실라녹시)-에틸-5-히드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (WO2008149110 의 중간체 65 에 따라 제조, 60 mg, 0.16 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (209 mg, 0.99 mmol) 로부터 고체로서 (97 mg, 47% 수율 (HPLC 에 의한 66% 순도)) 수득하였다. 수득한 미정제물을 CH2Cl2:EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 50% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 848 (M+1)+.
실시예 18.
트랜스- 4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-1 H -1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2 S )-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트 (중간체 102, 66% 순도의 97 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (50 μL, 0.31 mmol) 로부터 담황색 고체로서 (47 mg, 81% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 729 (M+1)+.
Figure pct00053
중간체 103.
3-(3-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르발데히드
2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르발데히드 (중간체 7, 300 mg, 1.84 mmol) 의 DMF (10 mL) 중 용액에 탄산칼륨 (633 mg, 4.58 mmol) 및 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.47 mL, 2.03 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃ 로 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소멸시 (약 16 시간), 용매를 감압 하 제거하고 고체 잔류물을 CH2Cl2 로 처리하고 5 분 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite® 를 통해 여과하고, 고체 잔류물을 추가의 CH2Cl2 로 세척하였다. 여과물을 건조되도록 농축하고, 미정제물을 헥산:Et2O 로 용리하는 (0 → 32% 의 Et2O) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 (550 mg, 89% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 336 (M+1)+.
중간체 104.
3-(3-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-6-[( E/Z )-2-메톡시비닐]-1,3-벤족사졸-2(3 H )-온
메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.2 g, 3.5 mmol) 의 THF (7 mL) 중 용액을, 아르곤 분위기 하 0℃ 에서, 리튬 헥사메틸디실라지드 (톨루엔 중 1M 용액 3.5 mL, 3.5 mmol) 로 처리하고, 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 3-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-카르발데히드 (중간체 103, 468 mg, 1.4 mmol) 의 THF (4 mL) 중 용액을 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반을 유지시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 및 AcOEt 를 첨가하고 (각각 30 mL) 교반을 5 분 동안 유지시켰다. 물을 첨가하고 (10 mL), 층을 분리하고 수성상을 AcOEt 로 추출하였다 (3 x 40 mL). 생성된 유기상을 물 및 염수로 세척하고 (각각 60 mL), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 건조되도록 증발시켰다. 생성된 오일을 헥산:Et2O 로 용리하는 (0 → 100% 의 Et2O) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 (432 mg 의 1:1 E:Z 혼합물, 85% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 364 (M+1)+.
중간체 105.
3-(3-히드록시프로필)-6-[( E/Z )-2-메톡시비닐]-1,3-벤족사졸-2(3 H )-온
TBAF 의 용액 (THF 중 1M 용액 1.15 mL, 1.15 mmol) 에 빙초산 (glacial AcOH) 을 적가하고 (0.2 mL), 최종 혼합물을 3-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-6-[(E/Z)-2-메톡시비닐]-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (중간체 104, 378 mg, 1.04 mmol) 의 THF (1 mL) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL), 물 (10 mL) 및 Et2O (20 mL) 를 첨가하였다. 수성상을 분리하고 Et2O 로 추가 추출하고 (4 x 30 mL) 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헥산:Et2O 으로 용리하는 (0 → 100% 의 Et2O) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 (228 mg 의 1:1 E/Z 혼합물, 88% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 250 (M+1)+.
중간체 106.
3-[6-[( E/Z )-2-메톡시비닐]-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]프로필 메탄술포네이트
중간체 100 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 3-(3-히드록시프로필)-6-[(E/Z)-2-메톡시비닐]-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (중간체 105, 254 mg, 1.02 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (80 μL, 1.03 mmol) 및 Et3N (160 μL, 1.15 mmol) 으로부터 무색 오일로서 (356 mg 의 1:1 E/Z 혼합물 (HPLC 에 의한 92% 순도), 98% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 328 (M+1)+.
중간체 107.
트랜스- 4-[{3-[6-[( E/Z )-2-메톡시비닐]-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
중간체 101 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 315 mg, 0.9 mmol), 3-[6-[(E/Z)-2-메톡시비닐]-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필 메탄술포네이트 (중간체 106, 356 mg, 1.0 mmol), 요오드화나트륨 (290 mg, 1.93 mmol) 및 DIEA (0.24 mL, 1.38 mmol) 로부터 갈색 오일로서 (500 mg 의 1:1 E/Z 혼합물 (HPLC 에 의한 90% 순도), 86% 수율) 수득하였다. 미정제물을 CH2Cl2/EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 100% 의 EtOH 구배) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 583 (M+1)+.
중간체 108.
트랜스- 4-(메틸{3-[2-옥소-6-(2-옥소에틸)-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]프로필}아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[{3-[6-[(E/Z)-2-메톡시비닐]-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 107, 500 mg, 0.86 mmol) 의 THF (5 mL) 중 용액에 HCl 용액 (디옥산 중 4M 용액 0.45 mL, 1.8 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고 수성층을 CH2Cl2 로 추출하였다 (3 x 30 mL). 생성된 유기상을 물 및 염수로 세척하고 (각각 30 mL), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 (545 mg (HPLC 에 의한 90% 순도), 100% 수율) 수득하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 즉시 사용하였다.
LRMS (m/z): 542 (M+18)+, 556 (M+32)+.
중간체 109.
트랜스- 4-[{3-[6-(2-{[(2 R )-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-(메틸{3-[2-옥소-6-(2-옥소에틸)-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 108, 487 mg, 0.86 mmol) 의 디클로로에탄 (8 mL) 중 용액에 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조, 347 mg, 0.88 mmol) 를 첨가하였다. 현탁액을 10 분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드를 첨가하였다 (145 mg, 2.31 mmol). 소량의 MeOH 점적을 또한 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 18 시간 동안 유지시켰다. 클로로포름 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 잔존 불용성 고체를 플라스크 내에 두었다. 수성상을 클로로포름으로 추출하고 (3 x 50 mL) 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하여 갈색 고체 잔류물을 수득하였다. 상기 불용성 고체를 MeOH 에 용해하고 고체 잔류물에 합치고 혼합물을 초기에 클로로포름:EtOH 로 용리하는 (0 → 100% EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 물:MeOH 로 용리하는 (0 → 100% MeOH) C18 개질 실리카 겔로 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 (170 mg, 22% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 888 (M+1)+.
실시예 19.
트랜스- 4-[{3-[6-(2-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2 H )-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 109, 70% 순도의 100 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (55 μL, 0.34 mmol) 로부터 담황색 고체로서 (67 mg, 85% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 812 (M+1)+.
Figure pct00054
중간체 110.
에틸 [4-(2-옥소프로필)페녹시]아세테이트
1-(4-히드록시페닐)프로판-2-온 (500 mg, 3.33 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (0.37 mL, 3.34 mmol) 및 탄산칼륨 (575 mg, 4.16 mmol) 을 아르곤 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 아세토니트릴 (7 mL) 에 용해하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 90℃ 로 가열하였다. 고체를 여과하고 추가의 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 감압 하 농축하여 표제 화합물 (790 mg, 100% 수율) 을 수득하였다.
LRMS (m/z): 237 (M+1)+.
중간체 111.
[4-(2-옥소프로필)페녹시]아세트산
에틸 [4-(2-옥소프로필)페녹시]아세테이트 (중간체 110, 786 mg, 3.33 mmol) 의 THF (24 mL) 중 용액에 물을 첨가하고 (12 mL) 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이후, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (420 mg, 10.01 mmol) 를 첨가하고 교반을 실온에서 3.5 시간 동안 지속하였다. THF 를 반응 혼합물로부터 증발시키고 물을 첨가하였다 (25 mL). pH 2 에 도달할 때까지 용액을 5N HCl 로 산성화시키고, 수성상을 CH2Cl2 로 추출하였다 (3 x 30 mL). 생성된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하여 표제 화합물 (392 mg, 57% 수율) 을 수득하였다.
LRMS (m/z): 209 (M+1)+.
중간체 112.
트랜스- 4-{메틸[2-({[4-(2-옥소프로필)페녹시]아세틸}아미노)에틸]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 49, 266 mg, 0.57 mmol) 의 DMF (9 mL) 중 용액에 [4-(2-옥소프로필)페녹시]아세트산 (중간체 111, 131 mg, 0.63 mmol), DIEA (0.4 mL, 2.3 mmol) 및 HATU (430 mg, 1,13 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고 물을 고체 잔류물에 첨가하였다. 수성상을 AcOEt 로 추출하고 (2 x 50 mL) 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 건조되도록 농축하였다. 수득한 잔류물을 CH2Cl2:EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 10% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (281 mg, 85% 수율) 을 수득하였다.
LRMS (m/z): 585 (M+1)+.
중간체 113.
트랜스- 4-[[2-({[4-(2-{[(2 R )-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페녹시]아세틸}아미노)에틸](메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
용매로서 MeOH (4 mL) 만을 사용하여 중간체 10 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-{메틸[2-({[4-(2-옥소프로필)페녹시]아세틸}아미노)에틸]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 112, 280 mg, 0.48 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조예 8 에 따라 제조, 205 mg, 0.52 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (325 mg, 1.53 mmol) 로부터 고체로서 (137 mg, 32% 수율) 수득하였다. 수득한 미정제물을 CH2Cl2:EtOH 의 혼합물로 용리하는 (0 → 90% 의 EtOH) 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 843 (M+1)+.
실시예 20.
트랜스- 4-{[2-({2-[4-(2-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페녹시]아세틸}아미노)에틸]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드
실시예 1 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[[2-({[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]-아미노}프로필)페녹시]아세틸}아미노)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 113, 135 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (60 μL, 0.38 mmol) 로부터 담황색 고체로서 (967 mg, 78% 수율) 수득하였다.
LRMS (m/z): 812 (M+1)+.
Figure pct00055
실시예 21.
트랜스- 4-[{3-[5-({[(2 R )-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실 (2 S )-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
중간체 113 의 합성에 대해 기재한 실험 절차에 따라, 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트 (중간체 101, 70% 순도의 151 mg, 0.2 mmol), 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온, 아세테이트 염 (특허 WO2009/098448 에서의 실시예 1 의 단계 d 에 따라 제조, 49 mg, 0.17 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68 mg, 0.32 mmol) 로부터 무색 거품으로서 (8 mg, 6% 수율) 수득하였다. 반응 혼합물을 물:MeOH 로 용리하는 (0 → 100% MeOH) C18 개질 실리카 겔로 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LRMS (m/z): 729 (M+1)+.
Figure pct00056
생물학적 테스트
테스트 1: 인간 아드레날린 β 1 및 β 2 수용체 결합 검정
인간 아드레날린 베타1 및 베타2 수용체 결합 연구를, 과발현되는 Sf9 세포로부터 제조된 시중의 막 (Perkin Elmer) 을 이용하여 수행했다. 검정 완충제 (12.5mM MgCl2 및 2mM EDTA pH=7.4 를 갖는 75mM Tris/HCl) 중 막 현탁액 (β1 에 대해서는 16 ㎍/웰 및 β2 에 대해서는 5 ㎍/웰) 을, 0.3 % PEI (Sigma) 함유 검정 완충제로 전처리된 GFC Multiscreen 96 웰 플레이트 (Millipore) 에서, 250 ㎕ 의 최종 부피로, 베타1 및 베타2 수용체 각각에 대해서 0.14 또는 0.6 nM 의 3H-CGP12177 (Amersham) 로 인큐베이션하였다. 비특이적인 결합을 1 μM 프로파놀롤의 존재 하에 측정하였다. 온화한 진탕 하에 60 분 동안 실온에서 인큐베이션을 유지했다. 여과하고 2.5 부피의 Tris/HCl 50 mM pH=7.4 로 세정하여 결합 반응을 종결시켰다. 2세트로 수행된 10 가지의 상이한 농도를 사용하여 각 테스트 화합물의 수용체에 대한 친화도를 측정하였다. IDBS 의 Activity Base 소프트웨어 및 4 매개변수-로그 등식을 이용하여 IC50 을 산출했다.
테스트 2: 인간 무스카린 M 1 , M 2 , M 3 , M 4 및 M 5 수용체 결합 검정
인간 무스카린 M1, M2, M3, M4 및 M5 수용체 결합 연구를 CHO-K1 세포로부터 제조된 시중의 막 (Perkin Elmer) 를 이용하여 수행했다. 방사성리간드 결합 실험을 96 폴리프로필렌 웰 플레이트에서 200 ㎕ 의 총 부피로 수행하였다. DMSO 100% 에 용해한 화합물을 제외하고 모든 시약을 검정 결합 완충제 (칼슘 및 마그네슘을 갖는 PBS, SIGMA) 에서 용해했다. 비특이적 결합 (NSB) 은 1 ｕM 아트로핀의 존재 하에서 측정했다.
[3H]-NMS 를, M2, M3 및 M5 에 대해서는 1nM 의 농도로, M1 및 M4 에 대해서는 0.3 nM 의 농도로 방사성리간드로서 이용했다. [3H]-NMS 및 안타고니스트를 인간 무스카린 수용체 M1, M2, M3, M4 및 M5 를 발현하는 막으로 각각 8.1, 10, 4.9, 4.5 및 4.9 ㎍/웰의 농도로 인큐베이션하였다.
온화한 진탕 하 2 시간의 인큐베이션 후, 150 ㎕ 의 반응 혼합물을, 1 시간 동안 0.05 % PEI (Sigma) 를 함유하는 세정 완충제 (Tris 50 mM ; NaCl 100 mM; pH:7.4) 로 전처리된 96 GF/C 필터 플레이트 (Millipore) 로 옮겼다. 결합 및 자유 [3H]-NMS 를 Millipore 의 매니폴드에서 신속 진공 여과로써 분리하고, 4 회 얼음 냉 세정 완충제로 세정하였다. 30 분 건조 후, 30 ㎕의 OPTIPHASE Supermix 를 각 웰에 첨가하고, Microbeta 마이크로플레이트 신틸레이션 계측기를 이용하여 방사능 정량하였다.
2세트로 수행된 10 가지의 상이한 농도를 사용하여 각 테스트 화합물의 수용체에 대한 친화도를 측정하였다. IDBS 의 Activity Base 소프트웨어 및 4 매개변수-로그 등식을 이용하여 IC50 을 산출했다.
Figure pct00057

약학적 조성물
약학적 용도의 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로서 또는 그 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조 등의 방법으로써 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바, 용어 약학적 조성물은 본원에서 기재된 화합물 중 하나 이상, 또는 그의 생리학적/약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 이성질체, 동위원소, 다형체 또는 그의 전구약물의, 기타 화학적 성분, 예컨대 생리학적/약학적으로 허용가능한 담체 및 부가제와의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물의 목적은 화합물의 유기체로의 투여를 촉진하는 것이다.
본원에서 사용된 바, 생리학적/약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 유기체에 유의미한 자극을 야기하지 않고, 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
약학적으로 허용가능한 부형제는 화합물의 투여를 추가 촉진하도록 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다.
본 발명은 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 모두와 연계된 병리학적 상태 또는 질환의 치료에서 사용되기 위한 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 기타 치료제와 함께 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 모두와 관련된 병리학적 상태 또는 질병, 특히 천식 또는 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애, 예컨대 요실금 및 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염에서 선택되는 병리학적 상태 또는 질병의 치료에서 사용되기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성 모두와 관련된 병리학적 상태 또는 질병, 특히 천식 또는 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애, 예컨대 요실금 및 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염에서 선택되는 병리학적 상태 또는 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 적어도 하나의 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드 또는 중수소화 유도체를 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 활성 성분은 제형의 성질에 따라, 그리고 추가의 희석이 적용 전 이루어지는지 여부에 따라 조성물의 0.001 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 90 중량% 일 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구, 흡입, 국부, 비강, 직장, 경피 또는 주사용 투여에 적합한 형태로 만들어진다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학적 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자에게 용이하게도 분명할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001] 에서 발견될 수 있다.
본 발명의 조성물이 형성되도록 활성 화합물 또는 상기 화합물의 염과 혼합되는 약학적으로 허용가능한 부형제는 그 자체로 알려져 있고, 사용한 실제 부형제는 그 중에서도 상기 조성물의 의도되는 투여 방법에 따라 달라진다. 부형제의 예에는, 제한 없이, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 각종 당 및 전분 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 화합물의 제형물을 위한 추가의 적합한 담체는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001] 또는 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed., published by Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009] 에서 발견될 수 있다.
i) 경구 투여
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다 (경구적 투여; per os (라틴어)). 경구 투여에는 삼키는 것이 포함되는데, 이는 화합물이 소화관으로부터 흡수되고, 문맥 순환 (간 초회 통과 대사 (hepatic first pass metabolism)) 을 통하여 간으로 전달되어, 최종적으로 위장 (GI) 관으로 들어가도록 하는 것이다.
경구 투여용 조성물은 정제, 지속성 정제, 설하정, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입제 또는 액체 제제, 예컨대 혼합물, 용액, 엘릭시르, 시럽 또는 현탁액 (모두 본 발명의 화합물을 함유함) 의 형태를 취할 수 있고; 상기와 같은 제제는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.
상기 조성물이 정제의 형태인 경우, 고체 제형을 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 사용될 수 있다. 상기와 같은 담체의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스가 포함된다.
정제는 임의로 하나 이상의 부가 성분과 함께 압축 또는 몰딩함에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 자유 유동성 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 적합한 기계에서 압축함에 의해 제조될 수 있다.
몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함에 의해 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링 (scored) 될 수 있고, 그 안에서 상기 활성 성분의 서방형 방출 또는 제어 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
용량에 따른 정제 투여량 형태에 있어서, 상기 약물은 상기 투여량 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 통상적으로는 상기 투여량 형태의 5 중량% 내지 60 중량% 로 제조될 수 있다. 상기 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 저급 알킬-치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 전젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트가 포함된다. 일반적으로, 상기 붕해제는 상기 투여량 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량% 로 포함할 수 있다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착성을 부여하기 위하여 사용된다. 적합한 결합제에는 미세결정성 셀룰로오스, 젤라틴, 당류, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 포함된다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토오스 (1수화물, 분무건조된 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로오스, 전분 및 2염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다. 정제에는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80 및 활택제 (glidant), 예컨대 이산화규소 및 탈크가 포함될 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 통상적으로 상기 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%, 및 활택제는 통상적으로 상기 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량% 의 양이다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 상기 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량% 의 양으로 존재한다. 기타 통상적인 성분에는 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 미각 차폐제가 포함된다.
전형적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량% 의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량% 의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량% 의 붕해제 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량% 의 윤활제를 함유한다. 정제 블렌드는 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로는 정제화 전에, 습윤-, 건조-, 또는 용융-과립화, 용융 응고화 또는 압출될 수 있다. 상기 최종 제형에는 하나 이상의 층이 포함될 수 있고, 이는 코팅되거나 코팅되지 않거나; 또는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 ["Pharmaceutical Dpsage Forms: Tablets, Vol. 1 ", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980] 에 상세하게 논의되어 있다.
상기 조성물이 캡슐의 형태인 경우, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 내 상기 언급한 담체를 사용하는 임의의 통상적인 캡슐화가 적합하다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 통상적으로 분산액 또는 현탁액을 제조하기 위해 사용되는 임의의 약학적 담체에는, 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있고, 이는 연질 젤라틴 캡슐 내에 혼입된다.
경구 투여용 고체 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출이 일어날 수 있도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형에는 지연성-, 지속성-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램화된 방출이 포함된다.
액체 제형에는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 상기와 같은 제형은 연질 또는 경질 캡슐 내 충전제로서 사용될 수 있고, 통상적으로 담체에는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스 또는 적합한 오일 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제가 포함된다. 상기 용액은 예를 들어, 수크로오스와 조합되어 시럽을 형성하기 위한, 가용성 염 또는 상기 활성 화합물의 기타 유도체의 수용액일 수 있다. 상기 현탁액은 현탁제 또는 향미제와 함께 물과 조합된 불용성의 본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 액체 제형은 또한 고체, 예를 들어 샤세 (sachet) 로부터 재구성에 의해 제조될 수 있다.
ii) 경구 점막 투여
본 발명의 화합물은 또한 경구 점막을 통하여 투여될 수 있다. 경구 점막 캐비티 내, 약물의 전달은 하기 3 가지의 카테고리로 분류된다: (a) 설하 전달 (입 바닥을 따라 존재하는 점막 멤브레인을 통한 약물의 전신 전달) (b) 구강 전달 (볼(뺨)을 따라 존재하는 점막 멤브레인 (구강 점막) 을 통한 약물의 투여), 및 (c) 국소적 전달 (구강 내로의 약물의 전달).
경구 점막을 통하여 투여되는 약학적 생성물은 점막점착성의 용해속도가 빠른 정제 및 고체 로렌지 제형을 사용하여 설계될 수 있고, 이는 하나 이상의 점막점착성 (생점착성 (bioadhesive)) 중합체 (예컨대 히드록시 프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소프렌); 및 경구 점막 투과 증진제 (예컨대 부탄올, 부티르산, 프로프라놀롤, 나트륨 라우릴 술페이트 및 기타) 를 이용하여 제형화된다.
iii) 흡입 투여
본 발명의 화합물은 또한 통상적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서 (예컨대 락토오스와의 건조 블렌드) 또는 혼합 성분 입자로서 (예컨대 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합됨)) 또는 가압 용기, 펌프, 분사, 분무기 (바람직하게는 미세 미스트를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 분무기) 또는 네블라이져 (nebulizer) 로부터, 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고, 에어로졸 분무로서 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위하여, 상기 분말에는 생점착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린이 포함될 수 있다.
흡입에 의해 폐로 국부 전달을 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위하여, 캡슐 및 카트리지 (예를 들어 젤라틴) 또는 블리스터 (예를 들어 적층된 알루미늄 포일) 내 존재할 수 있다. 제형은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 기재 (담체 물질), 예컨대 락토오스 또는 전분의 흡입용 분말 믹스를 함유한다. 락토오스의 사용이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 활성 성분을 0.0001-10 mg, 보다 바람직하게는 0.001-2 mg 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 등가량으로 함유할 수 있다. 대안적으로는, 상기 활성 성분(들)은 부형제 없이 존재할 수 있다.
상기 제형의 패키징은 단위 용량 또는 다용량 전달을 위해 적합할 수 있다. 다용량 전달의 경우, 상기 제형은 사전 계량되거나 사용 중에 계량될 수 있다. 따라서, 건조 분말 흡입기는 하기 3 가지로 분류된다: (a) 단일 용량, (b) 다중 단위 용량 및 (c) 다용량 장치.
첫번째 유형의 흡입기에 있어서, 단일 용량은 주로 경질 젤라틴 캡슐인 작은 용기 내로 제조업자에 의해 칭량된다. 캡슐은 개별 박스 또는 용기로부터 취해져, 흡입기의 용기 영역 내로 삽입되어야 한다. 다음으로, 상기 캡슐은 분말 비말동반 (entrainment) 을 위해 캡슐을 관통하는 또는 흡입 중 원심력에 의해 천공을 통하여 캡슐로부터 분말을 배출하는, 흡입 공기 스트림을 일부 가능하게 하기 위하여, 핀 또는 커팅 날을 이용하여 개봉 또는 천공되어야 한다. 흡입 후, 상기 빈 캡슐은 다시 흡입기로부터 제거되어야 한다. 일반적으로, 상기 흡입기의 분해는 상기 캡슐의 삽입 및 제거를 위해 필요하며, 이는 일부 환자에 있어서 곤란하고 부담스러울 수 있는 작업이다.
흡입 분말용 경질 젤라틴 캡슐의 사용에 관한 기타의 단점은 (a) 주위 공기로부터 흡수되는 수분에 대한 불량한 보호의, (b) 캡슐이 사전에 파편 또는 인덴쳐 (indenture) 를 야기하는, 극도의 상대 습도에 노출된 후, 개봉 또는 천공과 관련된 문제, 및 (c) 캡슐 파편의 흡입 가능성. 나아가, 다수의 캡슐 흡입기에 있어서, 불완전한 배출이 보고되어 왔다 (예컨대 Nielsen et al, 1997).
일부 캡슐 흡입기는 WO 92/03175 에 기재된 바와 같이, 천공 및 비움이 일어나는, 수용 챔버로 이동될 수 있는 각각의 캡슐로부터 매거진 (magazine) 을 갖는다. 기타 캡슐 흡입기는 용량 배출을 위한 공기로를 따라 제공될 수 있는 캡슐 챔버와 함께 회전하는 매거진을 갖는다 (예컨대 WO 91/02558 및 GB 2242134). 상기는 디스크 또는 스트립 상에 공급되는 제한된 수의 단위 용량을 갖는 블리스터 흡입기와 더불어, 다중 단위 용량 흡입기 유형을 포함한다.
블리스터 흡입기는 캡슐 흡입기 보다 상기 약제의 더 나은 수분에 대한 보호를 제공한다. 상기 분말로의 접근은 커버 및 블리스터 포일을 천공함에 의해 또는 상기 커버 포일을 찢음에 의해 달성된다. 디스크 대신 블리스터 스트립이 사용되는 경우, 용량의 수가 증가될 수 있지만, 이는 빈 스트립을 대체하기 위하여 환자를 불편하게 한다. 따라서, 상기와 같은 장치는 종종 상기 스트립을 이동 및 상기 블리스터 포켓을 개봉하기 위해 사용되는 기술을 포함하는, 혼입된 용량 시스템으로 이루어진 일회용이다.
다용량 흡입기는 사전측정된 양의 분말 제형을 함유하지 않는다. 이들은 비교적 큰 용기 및 환자에 의해 작동되는 용량 계량 수단으로 이루어져 있다. 상기 용기는 체적 변위에 의한 분말의 벌크로부터 각각 단리된 다중 용량을 갖는다. 각종 용량 계량 수단에는 회전가능한 멤브레인 (예컨대 EP0069715) 또는 디스크 (예컨대 GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전가능한 실린더 (예컨대 EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전가능한 프러스텀 (frustum) (예컨대 WO 92/00771) 을 포함하는 것들이 존재하고, 이들 모두는 상기 용기로부터 분말로 충전되어야 하는 빈공간을 갖는다. 기타 다용량 장치는 계량 슬라이드 (예컨대 US 5201308 및 WO 97/00703) 또는 용기에서 전달 챔버 또는 공기로로 특정 부피의 분말을 대체하기 위한 국부적 또는 주변을 둘러싸는 리세스 (recess) 가 포함된 계량 플런져 (예컨대 EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928), 또는 계량 슬라이드, 예컨대 the Genuair® (Novolizer SD2FL 로서 사전에 공지됨) 를 갖고, 이는 하기 특허 출원에 기재되어 있다: WO97/000703, WO03/000325 및 WO2006/008027.
재현가능한 용량 계량은 다용량 흡입기 장치에서 가장 주요하게 고려되는 것 중의 하나이다.
상기 분말 제형은 우수하고 안정한 유동 특성을 나타내야 하는데, 이는 용량 계량 컵 또는 캐비티의 충전이 주로 중력의 영향 하에 있기 때문이다.
재로딩된 단일 용량 및 다중 단위 용량 흡입기에 있어서, 상기 용량 계량 정확도 및 재현성은 제조업자에 의해 보증될 수 있다. 한편, 다용량 흡입기는 훨씬 더 많은 수의 용량을 함유할 수 있지만, 용량을 준비하기 위한 취급 수는 일반적으로 더 낮다.
다용량 장치 내 흡입 공기 스트림이 종종 상기 용량 계량 캐비티를 똑바로 가로지르고, 다용량 흡입기의 거대하고 경직된 용량 계량 시스템이 상기 흡입 공기 스트림에 의해 교반되지 않을 수 있기 때문에, 상기 분말 덩어리는 단순하게 상기 캐비티로부터 비말 동반되고, 배출 중에 거의 탈응집화되지 않는다.
결과적으로, 개별적인 분해 수단이 필요하다. 하지만, 사실상, 이는 항상 흡입기 설계의 일부가 되지는 않는다. 다용량 장치 내 더 많은 수의 용량 때문에, 공기로의 내벽 상에의 분말 접착성 및 탈응집화 수단은 최소화되어야하고/하거나 장치 내 잔류 용량에 영향을 주지 않으면서 상기 부분의 정기적인 세척이 가능해야한다. 일부 다용량 흡입기는 선결된 수의 용량을 취한 후 대체될 수 있는 일회용 약물 용기를 갖는다 (예컨대 WO 97/000703). 상기와 같은 일회용 약물 용기를 갖는 반영구적인 다용량 흡입기에 대하여, 약물 축적을 방지하기 위한 요구조건은 보다 더 엄격하다.
건조 분말 흡입기를 통한 적용을 제외하고, 본 발명의 조성물은 추진제 기체를 통하여 또는 소위 분무기에 의해 작동되는, 흡입가능한 입자의 미스트를 결과로 얻기 위하여 고압 하에서 분무될 수 있는 약리학적으로 활성인 물질 용액을 통하여, 에어로졸로 투여될 수 있다. 상기 분무기의 이점은 추진제 기체의 사용을 완전히 배제할 수 있다는 것이다. 상기와 같은 분무기는, 예를 들어 PCT 특허 출원 W0 91/14468 및 WO 97/12687 에 기재된 레스피마트 (respimat®) 이고, 상기 인용 문헌의 내용은 본원에서 참고로서 인용된다.
흡입에 의한 폐로의 국부 전달을 위한 분무 조성물은, 예를 들어 수용액 또는 현탁액으로서 또는 적합한 액화 추진제의 사용과 함께 가압된 팩, 예컨대 계량된 용량 흡입기으로부터 전달되는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 흡입용으로 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 일반적으로 상기 활성 성분(들) 및 적합한 추진제, 예컨대 플루오로탄소 또는 수소-함유 클로로플루오로탄소 또는 이의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이의 혼합물을 함유한다. 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체가 또한 추진제로서 사용될 수 있다.
상기 에어로졸 조성물은 부형제가 없거나, 임의로 당업계에 널리 공지된 추가적인 제형 부형제, 예컨대 계면활성제 (예컨대 올레산 또는 레시틴) 및 공용매 (예컨대 에탄올) 를 함유할 수 있다. 가압된 제형은 일반적으로 벨브 (예컨대 계량 벨브) 로 폐쇄되고, 마우스피스 (mouthpiece) 로 제공되는 작동기 내로 피팅된 캐니스터 (canister) (예컨대 알루미늄 캐니스터) 내에 보유될 수 있다.
흡입에 의한 투여용 약제는 바람직하게는 조절된 입자 크기를 갖는다. 기관지계로의 흡입을 위한 최적의 입자 크기는 통상적으로 1-10 μm, 바람직하게는 2-5 μm 이다. 20 μm 초과의 크기를 갖는 입자는 흡입 시에 일반적으로 너무 커서 작은 기도에 도달하지 못한다. 상기 입자 크기를 달성하기 위하여, 제조된 바와 같은 활성 성분의 입자 크기는 통상적인 방법, 예컨대 미분화에 의해 크기를 감소시킬 수 있다. 상기 목적하는 분획은 공기 선별 또는 체질에 의해 분리해낼 수 있다. 바람직하게는, 상기 입자는 결정성일 수 있다.
미분화된 분말을 이용하여 고 용량 재현성을 달성하는 것은 이의 불량한 유동성 및 극심한 응집 경향 때문에 곤란하다. 건조 분말 조성물의 효율을 개선하기 위하여, 상기 입자는 흡입기에 있는 동안에는 커야하고, 기도로 배출될 때에는 작아야 한다. 따라서, 부형제, 예컨대 락토오스 또는 글루코오스가 일반적으로 이용된다. 상기 부형제의 입자 크기는 통상적으로 본 발명 내에서 흡입된 약제보다 훨씬 클 것이다. 상기 부형제가 락토오스인 경우, 이는 통상적으로 밀링된 락토오스, 바람직하게는 결정성 알파 락토오스 1수화물로서 존재할 것이다.
가압된 에어로졸 조성물은 일반적으로 벨브, 특히 계량 벨브로 피팅된 캐니스터 내로 충전될 것이다. 캐니스터는 임의로 WO96/32150 에 기재된 바와 같은 플라스틱 물질, 예컨대 플루오로탄소 중합체로 코팅될 수 있다. 캐니스터는 구강 전달에 적합한 작동기 내로 피팅될 것이다.
iv) 비강 점막 투여
본 발명의 화합물은 또한 비강 점막을 통하여 투여될 수 있다.
비강 점막 투여용 대표적인 조성물은 통상적으로 계량, 미립화 분무 펌프에 의해 적용되고, 임의로 통상적인 부형제, 예컨대 완충제, 항균제, 긴장성 개질제 및 점도 개질제와의 조합으로 불활성 비히클, 예컨대 물 중의 용액 또는 현탁액의 형태이다.
v) 비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류 내, 근육 내 또는 장기 내로 직접적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법에는 정맥 주사, 동맥 내, 복강 내, 척수강 내, 심실 내, 요도 내, 흉골 내, 두개 내, 근육 내 및 피하가 포함된다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치에는 침 (미세침 포함) 주사기, 무(無)침 주사기 및 주입 기술이 포함된다.
비경구 제형은 통상적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9) 를 함유하는 수용액이지만, 일부 적용에 있어서, 이들은 무균 비(非)수용액으로서 또는 적합한 비히클, 예컨대 무균, 무발열원 (pyrogen-free) 물과 함께 사용되는 건조된 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
무균 조건 하에서 비경구 제형의 제조, 예를 들어 동결 건조에 의한 제조는 당업계의 숙련된 자에게 널리 공지된 표준 약학적 기술을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다. 비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 적당한 제형 기술, 예컨대 용해도 증진제의 혼입에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출이 일어날 수 있도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형에는 지연성-, 지속성-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램화된 방출이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는, 이식된 데포 (depot) 로서의 투여를 위해 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 상기와 같은 제형의 예로는 약물-코팅 스텐트 및 PGLA 미세구체가 포함된다.
vi) 국부 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막으로, 즉, 진피 또는 경피로 국부적으로 투여될 수 있다. 상기 목적을 위한 전형적인 제형에는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼이 포함된다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체에는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤레이텀, 백색 페트롤레이텀, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 투과 개선제가 혼입될 수 있다; 참고, 예를 들어, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999). 국부 투여의 기타 방법에는 전기천공법, 이온도입법, 음파영동 (phonophoresis), 초음파영동 (sonophoresis) 및 미세침 또는 무(無)침 주입이 포함된다.
국부 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출이 일어날 수 있도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형에는 지연성-, 지속성-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램화된 방출이 포함된다.
vii) 직장/질 내 투여
본 발명의 화합물은 또한 직장으로 또는 질 내로, 예를 들어, 좌약, 페서리 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전형적인 좌약 기재이나, 각종 대체물들이 적합한 것으로서 사용될 수 있다. 직장/질 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출이 일어날 수 있도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형에는 지연성-, 지속성-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램화된 방출이 포함된다.
viii) 안구 투여
본 발명의 화합물은 또한 통상적으로 등장성의, pH-조절된, 무균 염수 중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 점적액의 형태로, 눈 또는 귀로 직접적으로 투여될 수 있다. 안구 및 귀 (aural) 투여를 위해 적합한 기타 제형에는 연고, 생분해성 (예컨대 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비(非)생분해성 (예컨대 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀이 포함된다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로오스성 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 메틸 셀룰로오스, 또는 헤테로다당류 중합체, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 상기와 같은 제형은 또한 이온도입법에 의해 전달될 수 있다.
안구/귀 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출이 일어날 수 있도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형에는 지연성-, 지속성-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램화된 방출이 포함된다.
ix) 기타 기술
본 발명의 화합물은 임의의 상기 언급한 방식의 투여에서의 사용에 있어서, 이의 용해도, 용해 속도, 미각 차폐, 생물학적 이용가능성 및/또는 안정성을 개선하기 위하여, 가용성 거대분자 독립체, 예컨대 시클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
투여되는 상기 활성 화합물의 양은 치료될 대상, 장애 또는 상태의 중증도, 투여의 속도, 화합물의 성질 및 처방 의사의 자유재량에 따라 달라질 수 있다. 하지만, 유효한 투여량은 통상적으로 1 일 0.01-3000 ㎍, 보다 바람직하게는 0.5-1000 ㎍ 의 활성 성분 또는 이의 등가량의 약학적으로 허용가능한 염이다. 1 일 투여량은 하루에 1 회 이상의 치료에서, 바람직하게는 1 내지 4 회의 치료에서 투여될 수 있다.
상기 약학적 제형은 편리하게는 단위 투여량 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는 상기 조성물은 환자가 단일 용량으로 투여할 수 있도록, 단위 투여량 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 용량의 형태이다.
본 발명에 따른 활성 물질 조성물은 흡입제의 도움으로, 특히 건조 분말 흡입제의 도움으로 전달된 흡입용 조성물의 형태로 투여되는 것이 바람직하나; 그러나 임의의 기타 형태인 비강, 국소, 비경구 또는 경구 적용도 가능하다. 여기서, 흡입 조성물의 적용은 바람직한 적용 형태 중 하나를 구현하며, 특히 폐쇄 폐병 요법 또는 천식 치료에서 바람직한 적용 형태 중 하나를 구현한다.
조합물
본 발명의 화합물은 또한 상기 나타낸 질환 또는 장애의 치료에 효과적인 것으로 공지되어 있는 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드 및/또는 PDE4 저해제와 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구현예는 인간 또는 동물 신체의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적으로 사용되기 위한, 하기를 포함하는 조합 제품이다:
(i) 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화합물, 및
(ii) 코르티코스테로이드 및 PDE4 저해제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 활성 성분.
본 발명의 바람직한 구현예는 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 모두와 관련된 병리학적 상태, 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한, 이전에 정의한 바와 같은 조합 제품 (특히 이때 상기 병리학적 상태 또는 질환은 천식 또는 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애 예컨대 요실금 및 위장관 장애 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염에서 선택됨); 뿐 아니라, 상기 정의한 바와 같은 조합 제품의 유효량을 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 모두와 관련된 병리학적 상태 또는 질환으로 고생하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상을 치료하는 방법 (특히 이때 상기 병리학적 상태 또는 질환은 천식 또는 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애 예컨대 요실금 및 위장관 장애 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염에서 선택되고; 바람직하게 천식 및 만성 폐쇄 폐병에서 선택됨) 이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 이성질체, 동위 원소, 다형체 또는 전구약물은 또한 또 다른 치료적 활성제, 예를 들어 코르티코스테로이드 및/또는 PDE4 저해제와 조합으로 사용될 수 있다.
치료적 효과를 얻기에 필요한 각 활성제의 양은 물론 특정 활성제, 투여 경로, 치료 대상, 및 치료할 특정 질환 또는 장애에 따라 가변적일 것이다.
활성 성분은 원하는 활성을 나타내기에 충분하도록 1 일 1 내지 6 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 활성 성분은 1 일 1 회 또는 2 회, 가장 바람직하게는 1 일 1 회 투여된다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드의 예는 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RS-85095, CGP-13774, GW-250495, 델타코르티손, NO-프레드니솔론, NO-부데소니드, 에티프레드놀 디클로아세테이트, QAE-397, 7베타-OH-EPIA, RPR-106541, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 21-클로로-11베타-히드록시-17알파-[2-(메틸술파닐)아세톡시]-4-프레그넨-3,20-디온, 데시소부티릴시클레소니드, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트, 프레드니솔론 나트륨 메타술포벤조에이트 및 클로베타솔 프로피오네이트이다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 적합한 PDE4 저해제의 예는 베나펜트린 디말레에이트, 에타졸레이트, 덴부필린, 롤리프람, 시팜필린, 자르다베린, 아로필린, 필라미나스트, 티펠루카스트, 토피밀라스트, 피클라밀라스트, 톨라펜트린, 메소프람, 드로타베린 히드로클로라이드, 리리밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 오글레밀라스트, 아프레밀라스트, 테토밀라스트, 레바밀라스트, 로노밀라스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드 (D-4418), 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐술포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온 (T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산, MK-0873, CDC-801, GSK-356278, TA-7906, CP-80633, RPL-554, NIK-616, GPD-1116, D4396, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐) 시클로헥산-1-온, 시스 [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐) 시클로헥산-1-올, 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3(S)-(3-메틸벤질) 피페리딘-2-온 (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허 출원 번호 WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693, WO 2005/123692, 및 WO 2010/069504 에 청구된 화합물이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 조합 제품은 본 발명의 화합물 및 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 롤리프람, 로플루밀라스트, 오글레밀라스트, 실로밀라스트, 아로필린, 아프레밀라스트 및 테토밀라스트로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 양상에서, 조합 제품은 본 발명의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 특히 바람직한 코르티코스테로이드는 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트 및 클로베타솔 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다.
본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 조합 제품은 본 발명의 화합물, 및 PDE4 저해제를 포함한다. 특히 바람직한 PDE4 저해제는 롤리프람, 로플루밀라스트, 오글레밀라스트, 실로밀라스트 및 PCT 특허 출원 번호 WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693, WO 2005/123692, 및 WO 2010/069504 에 청구된 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것들이다. 조합 제품은 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군에서 선택되는 코르티코스테로이드를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 조합물은 호흡기, 피부 및 염증 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 이때 이중 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 항무스카린 수용체 안타고니스트 둘 모두의 용도는 예를 들어 천식 또는 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애 예컨대 요실금 및 위장관 장애 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염; 바람직하게 천식 및 만성 폐쇄 폐병에 이로운 효과를 갖는 것으로 예측된다.
조합 제품에 있어서의 활성 화합물은 동일하거나 상이한 경로에 의해 개별, 동시, 부수적 또는 순차적 투여용으로 의도된 동일한 약학적 조성물 또는 상이한 조성물 중 함께 투여될 수 있다.
모든 활성제를 동시에 또는 매우 근접한 시간 내에 투여하는 것이 고려된다. 대안적으로는, 1 또는 2 개의 활성제를 오전에 그리고 다른 것(들)을 낮에 투여할 수 있다. 또는 또 다른 시나리오에서는, 1 또는 2 개의 활성제를 1 일 2 회로 그리고 다른 것(들)을 1 일 1 회로, 1 일 2 회 투여 중 1 회로서 동시에, 또는 개별적으로 투여할 수 있다. 바람직하게는 2 이상, 보다 바람직하게는 모든 활성제를 동시에 함께 투여한다. 바람직하게는 2 이상, 보다 바람직하게는 모든 활성제를 혼합물로서 투여한다.
제형예
제형예 1 (경구 현탁액)
Figure pct00058
제형예 2 (경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐)
Figure pct00059
제형예 3 (흡입용 젤라틴 카트리지)
Figure pct00060
제형예 4 (DPI 를 이용한 흡입용 제형)
Figure pct00061
제형예 5 (MDI 용 제형)
Figure pct00062

Claims (33)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드 또는 용매화물 또는 중수소화 유도체:
    Figure pct00063

    [식 중,
    ㆍ B 는 베타2-아드레날린 결합 활성을 갖는 부분 (moiety) 이고,
    ㆍ R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    ㆍ R3 은 하기 식의 기를 나타내고:
    Figure pct00064

    [식 중,
    o R4 은 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
    o R5 은 포화 또는 불포화 C3-8 시클로알킬기, C5-6 아릴기, N, S, 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기; (C1-4 알킬)-(C5-6 아릴)기, (C1-4 알킬)-(C3-8 시클로알킬) 기 또는 (C1-4 알킬)-(N, S, 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기) 기를 나타내고, 상기 기들은 독립적으로 하나 이상의 치환기 Ra 로 임의 치환되고,
    o R6 은 C5-6 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기, 포화 또는 불포화 C3-8 시클로알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, (C1-4 알킬)-(C5-6 아릴) 기, (C1-4 알킬)-(C3-8 시클로알킬) 기 또는 (C1-4 알킬)-(N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기) 기를 나타내고, 상기 기들은 독립적으로 하나 이상의 치환기 Rb 로 임의 치환되고,
    o Ra 및 Rb 은 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, -SH, C1-4 알킬티오기, 니트로기, 시아노기, -CO2R', -NR'R", -C(O)NR'R", -N(R"')C(O)-R', -N(R"')-C(O)NR'R" 를 나타내고, 이때 R', R" 및 R"' 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내거나, 또는 R' 및 R" 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    o Q 는 직접 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, 또는 -CH=CH- 를 나타내고,
    o * 는 식 (I) 의 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄],
    ㆍ A1 및 A2 은 독립적으로 C1-10 알킬렌기, C2-10 알케닐렌기 및 C2-10 알키닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 기는 할로겐 원자, 히드록시기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4 알콕시기, C5-6 아릴기 및 C3-7 시클로알킬기로부터 선택된 1 개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
    ㆍ L1 은 직접 결합, -O-, -NRc-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NRc(CO)-, -(CO)NRc-, -NRc(CO)(CH2)qO-, -O(CH2)q(CO)NRc-, -NRc(CH2)qO-, -O(CH2)qNRc-, -NRc(CO)NRd-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2NRc-, -NRcS(O)2-, -NRcS(O)2NRd-, -C(O)NRcS(O)2- 및 -S(O)2NRcC(O)- 로부터 선택되고, 이때 Rc 및 Rd 은 독립적으로 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로부터 선택되고, q 는 0, 1 또는 2 의 값을 갖고,
    ㆍ G 는 C3-10 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬기, C5-C14 모노- 또는 바이시클릭 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 3- 내지 14-원 포화 또는 불포화 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5- 내지 14-원 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴기, 및 공유 결합에 의해 서로 연결된 2 개의 모노시클릭 고리계로 이루어진 바이시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 모노시클릭 고리계는 독립적으로 C3-8 시클로알킬기, C5-C6 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 3 내지 8-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릴기 및 N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5- 내지 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 이때, 상기 시클릭기는 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 카르복시기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 옥소기, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고,
    단, G 가 페닐기인 경우, L1 은 직접 결합, -O-, -NHC(O)-, -C(O)NH- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택되는 군 중 하나는 아님].
  2. 제 1 항에 있어서, G 가 C5-C6 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 8 내지 10-원 포화 또는 불포화 바이시클릭 헤테로시클릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기, 및 C5-6 아릴기, C3-7 시클로알킬기 및 N, S 및 O 로부터 선택된 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가진 5- 내지 6-원 헤테로아릴기로부터 선택된 고리계와 연결된 C5-C6 아릴기 (이때, 상기 시클릭 기는 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기 및 옥소기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게 G 는 페닐기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 9- 내지 10-원 불포화 바이시클릭 헤테로시클릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 9 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기 및 C5-6 아릴기 및 N, S 및 O 로부터 선택된 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가진 5- 내지 6-원 헤테로아릴기로부터 선택된 고리계와 연결된 C5-C6 아릴기 (이때, 상기 시클릭기는 독립적으로 할로겐 원자, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 히드록시기 및 옥소기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환됨) 로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L1 이 직접 결합, -NRc-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2NRc-, -NRcS(O)2-, -NRc(CO)(CH2)O-, -O(CH2)(CO)NRc-, -NRc(CO)NRd- 및 -CONRcS(O)2- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rc 및 Rd 은 독립적으로 수소 원자 및 메틸기로부터 선택되고, 바람직하게 L1 은 직접 결합, -NH-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -NRc(CO)NRd- 및 -O(CH2)(CO)NRc- 기로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, L1 이 직접 결합, -NH-, -SO2-, -NH(CO)NH- 및 -O(CH2)(CO)NRc- 로부터 선택되고, 바람직하게 L1 은 직접 결합 및 -O(CH2)(CO)NRc- 기로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, -G-L1- 이 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pct00065

    [식 중,
    - V, W 및 Z 는 독립적으로 -N-, -C-, -S-, -O- 및 -C(O)- 로부터 선택되고,
    - Lx 는 N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5- 내지 6-원 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 Lx 는 -O-CH2-CO-NRc- 를 나타내고, 이때 Rc 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    - * 은 A2 와의 부착점을 나타내고,
    -
    Figure pct00066
    는 A1 와의 부착점을 나타냄].
  6. 제 5 항에 있어서, -G-L1- 가 하기 식 (Iwa) 를 갖는 화합물:
    Figure pct00067

    [식 중,
    V, W 및 Z 는 제 5 항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게 Z 는 질소 원자이고, V 는 질소 원자, 산소 원자, 탄소 원자 또는 황 원자를 나타내고, W 는 질소 원자, 탄소 원자 또는 카르보닐 원자를 나타냄].
  7. 제 6 항에 있어서, G-L1 이 하기 식 (Iwaa) 를 갖는 화합물:
    Figure pct00068

    [식 중,
    V 및 W 는 제 5 항 또는 제 6 항에서 정의된 바와 같음].
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 (IA) 를 갖는 화합물:
    Figure pct00069

    [식 중, R1, R2, R3, A1, A2, V, W 및 B 는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음].
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2 이 독립적으로 C1-2 알킬기, C1-2 알콕시기 및 페닐기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로, 바람직하게는, 메틸기 및 메톡시기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로, 더욱 바람직하게는 메틸기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 하기 식 (IB) 의 기를 나타내는 화합물:
    Figure pct00070

    [식 중,
    ㆍ R7 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-4 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    ㆍ Ar 은 C3-10 포화 또는 불포화, 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬기, C5-C14 모노- 또는 바이시클릭 아릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 3- 내지 14-원 포화 또는 불포화 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기, N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5- 내지 14-원 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 시클릭기는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 카르복시기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, -CF3, -OCF3, -NReRf, -(CH2)p-OH, -NRe(CO)Rf, -NRe-SO2-Rg, -SO2NReRf, -OC(O)Rh, 및 -NRe(CH2)(0-2)-Ri 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 이때 p 는 0, 1 또는 2 의 값이고,
    Re 및 Rf 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
    Rg 는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, C6-5 아릴기, 포화 또는 불포화 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 시클릭기는 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 알킬기 및 C1-4 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고,
    Rh 는 수소 원자, -NReRf 및 C5-6 아릴기 (이는 C1-4 알킬기 및 C1-4 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 로부터 선택되고,
    R i 는 C5-6 아릴기, C3-8 시클로알킬기 및 3 내지 8 원 포화 또는 불포화 헤테로시클릴기 (이들 기들은 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 알킬기 및 C1-4 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  11. 제 10 항에 있어서, Ar 이 하기 식의 기를 나타내는 화합물:
    Figure pct00071

    [식 중,
    ㆍ Ga 및 Gb 는 독립적으로 질소 원자 및 탄소 원자로부터 선택되고,
    ㆍ r 는 0, 1, 2 또는 3 의 값이고,
    ㆍ R 는 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 카르복시기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, -CF3, -OCF3, -(CH2)p-OH, -NH(CO)H, -NH-SO2-Rg, -SO2NH2, -OC(O)H, -O(CO)-(4-메틸)페닐, -O(CO)-N(CH3)2, -OC(O)NH2 및 -NH(CH2)(1-2)-Ri 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 p 는 제 10 항에서 정의된 바와 같고, Rg 및 Ri 는 독립적으로 메톡시기 또는 메틸기로부터 선택된 치환기로 임의 치환된 페닐기로부터 선택되고,
    ㆍ Rj 는 할로겐 원자를 나타내고,
    ㆍ T 는 -CH2- 및 -NH- 로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    ㆍ X 및 Y 양자 모두가 수소 원자를 나타내거나, 또는 X 가 Y 와 함께 기 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-O- 또는 -S- 를 형성하고, 이때 -CH2-O- 의 경우, 메틸렌기는 X 를 보유하는 카르보닐기에 결합하고, 산소 원자는 Y 를 보유하는 페닐 고리 내 탄소 원자에 결합됨].
  12. 제 11 항에 있어서, Ar 이 하기 식 (a) 또는 (b) 의 화합물을 나타내는 화합물:
    Figure pct00072

    [식 중,
    ㆍ Ga 및 Gb 양자 모두는 탄소 원자를 나타내고,
    ㆍ R 는 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 니트로기, -(CH2)p-OH, -NH(CO)H, -NH-SO2-CH3, -SO2NH2, -OC(O)H, -O(CO)-(4-메틸)페닐, -O(CO)-N(CH3)2, -OC(O)NH2 및 -CF3 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, p 는 0, 1 또는 2 의 값을 갖고,
    ㆍ T 는 -NH- 기를 나타내고,
    ㆍ X 및 Y 양자 모두가 수소 원자를 나타내거나, 또는 X 가 Y 와 함께 기 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -S- 를 형성하고, 이때 -CH2-O- 의 경우, 메틸렌기는 X 를 보유하는 아미도 치환기 내 탄소 원자에 결합되고, 산소 원자는 Y 를 보유하는 페닐 고리 내 탄소 원자에 결합됨].
  13. 제 11 항에 있어서, Ar 이 3-브로모이속사졸-5-일, 3,4-디히드록시페닐, 4-히드록시-3-(메틸술폰아미도)페닐, 3,4-비스(4-메틸벤조일옥시)페닐, 3,5-비스(디메틸카르바모일옥시)페닐, (5-히드록시-6-히드록시메틸)피리드-2-일, (4-아미노-3,5-디클로로)페닐, 4-히드록시페닐, 4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐, 4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐, [4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)]페닐, (3-포름아미도-4-히드록시)페닐, 8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일, 8-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일, 5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일 및 4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일, 바람직하게 4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐, (3-포름아미도-4-히드록시)페닐, 8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일, 8-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일 및 5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, Ar 이 식 (b) 의 화합물을 나타내고, 이때 T, X 및 Y 는 제 12 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 (IC) 를 갖는 화합물:
    Figure pct00073

    [식 중,
    ㆍ R3 은 하기 식의 기를 나타내고:
    Figure pct00074

    [식 중,
    o R4 은 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
    o R5 및 R6 은 독립적으로 C5-6 아릴기, N, S, 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원 헤테로아릴기; (C1-4 알킬)-(C5-6 아릴) 기 또는 C3-8 시클로알킬기를 나타내고,
    o Q 는 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, 또는 -CH=CH- 을 나타내고,
    o * 는 식 (I) 의 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄],
    ㆍ X 및 Y 양자 모두가 수소 원자를 나타내거나, 또는 X 가 Y 와 함께 기 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -S- 를 형성하고, 이때 -CH2-O- 의 경우, 메틸렌기는 X 를 보유하는 아미도 치환기 내 탄소 원자에 결합되고, 산소 원자는 Y 를 보유하는 페닐 고리 내 탄소 원자에 결합되고,
    ㆍ n 는 0, 1 또는 2 의 값을 갖고,
    ㆍ m 은 2, 3 또는 4 의 값을 갖고,
    ㆍ R8, R9 및 R10 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
    ㆍ -G-L1- 는 하기 식의 기를 나타냄:
    Figure pct00075

    [식 중,
    - V, W 및 Z 는 독립적으로 -N-, -C-, -S-, -O- 및 -C(O)- 로부터 선택되고,
    - Lx 는 N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5- 내지 6-원 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 Lx 는 -O-CH2-CO-NRd- 를 나타내고, 이때 Rd 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    - * 는 시클로헥실기를 포함하는 부분과의 부착점을 나타내고,
    -
    Figure pct00076
    는 아미노에틸페놀 부분을 포함하는 부분과의 부착점을 나타냄]].
  16. 제 15 항에 있어서, 식 (Iwb) 에서, Lx 는 N, S 및 O 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5- 내지 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게 Lx 는 피리딜, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴기, 더욱 바람직하게 옥사디아졸릴기를 나타내는 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, 하기 식 (ID) 를 갖는 화합물:
    Figure pct00077

    [식 중,
    ㆍ V, W, X, Y, R8, R9, R10, n 및 m 은 제 15 항에서 정의된 바와 같고,
    ㆍ R3 은 하기 식의 기를 나타냄:
    Figure pct00078

    [식 중,
    o R4 은 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
    o R5 및 R6 은 독립적으로 티에닐기, 페닐기, 벤질기 또는 C4-6 시클로알킬기를 나타내고,
    o Q 는 직접 결합 또는 산소 원자를 나타내고,
    o * 는 식 (I) 의 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄]].
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 Y 와 함께 기 -CH=CH- 또는 -CH2-O- 를 형성하고, 바람직하게, X 는 Y 와 함께 기 -CH=CH- 를 형성하는 화합물.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, W 는 질소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고, 바람직하게 W 는 질소 원자를 나타내는 화합물.
  20. 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, V 는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, 바람직하게 V 는 질소 원자 또는 산소 원자인 화합물.
  21. 제 15 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, V 는 질소 원자 또는 산소 원자를 나타내는 반면, W 는 카르보닐기를 나타내는 화합물.
  22. 제 15 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, V 와 W 양자 모두가 질소 원자를 나타내는 화합물.
  23. 제 15 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, n 은 0 의 값을 갖고/갖거나 m 은 3 의 값을 갖는 화합물.
  24. 제 15 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R10 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고/나타내거나 R8 및 R9 은 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, 바람직하게 R10 은 메틸기를 나타내고/나타내거나 R8 및 R9 양자 모두가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  25. 제 15 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 은 식 i) 의 기를 나타내고, 이때:
    ㆍR4 는 수소 원자, 메틸기 또는 히드록시기를 나타내고, 바람직하게 R4 은 히드록시기를 나타내고,
    ㆍR5 및 R6 은 독립적으로 티에닐기, 시클로펜틸기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게 R5 및 R6 양자 모두는 티에닐기인 화합물.
  26. 제 15 항에 있어서, 하기인 화합물:
    -G-L1- 이 하기 식의 기를 나타내고:
    Figure pct00079

    [식 중,
    o V 는 -N-, -C-, -S- 및 -O- 로부터 선택되고,
    o W 는 -N-, -C-, 및 -C(O)- 로부터 선택되고,
    o Lx 는 옥사디아졸릴기 또는 -O-CH2-CO-NRc- 를 나타내고, 이때 Rc 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    o * 는 시클로헥실기를 포함하는 부분과의 부착점을 나타내고,
    o
    Figure pct00080
    는 아미노에틸페놀 단편을 포함하는 부분과의 부착점을 나타냄],
    - R8 및 R9 은 독립적으로 수소 원자 및 메틸기로부터 선택되고,
    - R10 는 메틸기를 나타내고,
    - n 은 0 또는 1 의 값을 갖고,
    - m 은 2, 3 또는 4 의 값을 갖고,
    - X 및 Y 양자 모두는 수소 원자를 나타내거나, 또는 X 가 Y 와 함께 -CH=CH-, -CH2-O-, 또는 -S- 기를 형성하고,
    - R3 은 하기 식의 기를 나타냄:
    Figure pct00081

    [식 중,
    o R4 는 메틸기 또는 히드록시기를 나타내고,
    o R5 및 R6 는 독립적으로 티에닐기, 페닐기, 벤질기 또는 시클로펜틸기를 나타내고,
    o Q 는 직접 결합 또는 산소 원자를 나타내고,
    o * 는 식 (I) 의 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄].
  27. 제 26 항에 있어서, 하기인 화합물:
    -G-L1- 이 하기 식 (Iwaa) 의 기를 나타내고:
    Figure pct00082

    [식 중,
    o W 는 질소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고,
    o V 는 질소 또는 산소 원자를 나타냄],
    - R8 및 R9 양자 모두가 수소 원자를 나타내고,
    - X 가 Y 와 함께 -CH=CH- 를 형성하고,
    - R3 는 식 i) 의 기를 나타내고, 이때 R4 는 히드록시기를 나타내고, R5 및 R6 양자 모두가 티에닐기를 나타냄.
  28. 제 1 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드 또는 용매화물 또는 중수소화 유도체:
    트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸] 아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트, 디히드로플루오라이드,
    트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
    트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
    트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-인돌-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시 (디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
    트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일) 에틸]아미노}메틸)-1H-인다졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)메틸]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸) 아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-메틸렌-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{2-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]에틸}(메틸)아미노] 시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{4-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]부틸}(메틸)아미노] 시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트,
    트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실-9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트,
    트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[(2-{5-[({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸} 아미노)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 9H-플루오렌-9-카르복실레이트,
    트랜스-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸} 아미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 2-히드록시-3-페닐-2-(2-티에닐)프로파노에이트,
    트랜스-4-[{3-[5-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-2-메틸프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로필} (메틸)아미노]시클로헥실 2,2-디페닐프로파노에이트,
    트랜스-4-[{2-[5-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일) 에틸]아미노}-2-메틸프로필)-1H-인다졸-1-일]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 2-페닐-2-(2-티에닐)프로파노에이트,
    트랜스-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-메틸렌-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]아세틸}아미노)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[(3-{3-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{2-[{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸) 아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
    트랜스-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(아세틸아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드,
    트랜스-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트 디히드로플루오라이드
    트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트 디히드로플루오라이드,
    트랜스-4-{[2-({2-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페녹시]아세틸}아미노)에틸]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드, 및
    트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용되기 위한 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 M3 무스카린 수용체 안타고니스트 활성과 연관된 병리적 상태 또는 질병의 치료에 사용되기 위한 화합물로서, 이때 상기 상태 또는 질병은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질병, 염증 및 위장관 장애로부터 선택되는 것이 바람직하고, 천식 및 또는 만성 폐쇄 폐병인 것이 더욱 바람직한 것인 화합물.
  31. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
  32. 제 30 항에서 정의된 병리적 상태 또는 질병을 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 유효량의 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 인간 또는 동물 신체의 치료에서, 동시, 개별 또는 순차적으로 사용되기 위한,
    (i) 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (ii) 코르티코스테로이드 및 PDE4 저해제로부터 선택되는 또 다른 화합물
    을 함유하는 조합 제품.
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