CN109928953A - 一种羧酸酯衍生物及其在医药上的用途 - Google Patents

一种羧酸酯衍生物及其在医药上的用途 Download PDF

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CN109928953A
CN109928953A CN201711033017.7A CN201711033017A CN109928953A CN 109928953 A CN109928953 A CN 109928953A CN 201711033017 A CN201711033017 A CN 201711033017A CN 109928953 A CN109928953 A CN 109928953A
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郑苏欣
张国彪
张晓波
李航
王文晶
邱关鹏
魏用刚
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Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为

Description

一种羧酸酯衍生物及其在医药上的用途
技术领域
本发明涉及一种羧酸酯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体(M受体)拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖羧酸酯衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。
随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括AnoroEllipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
R1或R2各自独立选自苯基或噻吩基；
L选自条件是L最短链的连接原子数目在6至26范围内；
R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至5个R3e取代；
R3b选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，所述的亚烷基、亚苯基或亚杂芳基任选进一步0至4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1和A2选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0至5个R6取代；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或-OC3-6环烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基；
R5选自H或OH；
表示β-肾上腺素受体结合基团；
m、n、p或q各自独立选自0或1。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B更优选Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B进一步优选
本发明优选方案，一种通式(II)或(III)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
R1或R2各自独立选自苯基或噻吩基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
R3a、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，优选C1-5亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；
R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1、A2选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代；
X1、X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rx各自独立的优选H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或-OC3-6环烷基，优选F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基或1-4烷氧基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基或NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
R6各自独立更优选F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，优选4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内。
本发明优选方案，一种通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
R1或R2各自独立选自苯基或噻吩基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，优选C1-5亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；
R3b选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，优选C1-4亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚恶唑基或亚吡啶基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚杂芳基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚恶唑基或亚吡啶基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A2选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rx各自独立的优选H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或-OC3-6环烷基，优选F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基或1-4烷氧基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基或NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
R6各自独立更优选F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，优选4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内。
本发明优选方案，一种通式(V)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
R1或R2各自独立选自苯基或噻吩基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
R3a、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，优选C1-5亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；
R3b选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，优选C1-4亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚恶唑基或亚吡啶基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚杂芳基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚恶唑基或亚吡啶基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rx各自独立的优选H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或-OC3-6环烷基，优选F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基或1-4烷氧基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基或NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
R6各自独立更优选F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，优选4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的任一项化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1和R2各自独立选自苯基或噻吩基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3b选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚恶唑基或亚吡啶基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚恶唑基或亚吡啶基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3c、R3d各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
A1、A2选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0、1、2、3或4个R6取代；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；
R6选自F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m、n、p或q各自独立选自0或1；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的任一项化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1和R2各自独立选自苯基或噻吩基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、或亚戊基；
R3b选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚恶唑基或亚吡啶基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚恶唑基或亚吡啶基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3c、R3d各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或亚戊基；
A1、A2各自独立的选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代；
R6选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m、n、p或q各自独立选自0或1；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内。
本发明优选方案，本发明所涉及的化合物包括，但不限于如下化合物之一：
本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、M受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
本发明还涉及提供通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药或者其药物组合物，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用，优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
本发明涉及的具体实施例化合物的二三氟乙酸盐，可将其溶解在极性有机溶剂(如甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/90)中，通过加入碱性试剂(如饱和碳酸氢钠溶液或饱和碳酸钠溶液等)调节pH至碱性，搅拌后用有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯等)萃取，将有机相减压浓缩后可得到对应化合物的游离碱形式。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，k选自0、1、2、3、4或者5，j选自0、1或者2。本文中出现的烷基、k、l或R18和R18a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“碳环”或“碳环基”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、苯基、萘基或苯并环丙烯基。所述的碳环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的碳环基，其定义如上所述。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选3至10元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基或苯并三氮唑基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义如上所述。
“β-肾上腺素受体结合基团”是指能够与β-肾上腺素能受体结合的基团。非限制性实施例包括R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，R5选自H或OH，B选自Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
TBS为叔丁基二甲基硅基。
Boc为叔丁基氧基羰基。
Bn为苄基。
HATU：(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,CAS:148893-10-1)。
中间体1：3-[2-[3-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体1)
tert-butyl 3-[2-[3-(2-bromoethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
第一步：2-(3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)苯基)乙醇(1b)
2-(3-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)phenyl)ethan-1-ol
将钠氢(4.3g,107.0mmol,60％w/w)加入四氢呋喃(100mL)中，0℃滴加2,2’-(1,3-亚苯基)二乙醇(1a)(18.0g,108.0mmol)的四氢呋喃溶液(150mL),滴加完毕后,继续在0℃搅拌30分钟。滴加叔丁基二甲基氯硅烷(14.5g,108.0mmol),滴加完毕后，升至室温搅拌10小时。滴加水淬灭反应(150mL),减压浓缩除去大部分四氢呋喃,残余物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到黄色液体状的1b(10.2g,产率34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.22(m,1H),7.10-7.07(m,3H),3.87-3.80(m,4H),2.87-2.80(m,4H),0.89(s,9H),0.00(s,6H).
第二步：3-[2-[3-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧乙基]苯基]乙氧基]丙叔丁酸酯(1c)
tert-butyl 3-[2-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]phenyl]ethoxy]propanoate
将1b(10.2g,36.4mmol)溶于乙腈(30mL)中，室温下,依次加入丙烯酸叔丁酯(14.0g,109.0mmol)和苄基三甲基氢氧化铵(4.6g,10.9mmol,40％的甲醇溶液),室温搅拌3小时。反应液直接减压浓缩除去大部分反应溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色液体状的1c(12.0g,产率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.16(m,1H),7.06-7.02(m,3H),3.81-3.77(m,2H),3.70-3.60(m,4H),2.84-2.77(m,4H),2.50-2.46(m,2H),1.44(s,9H),0.87(s,9H),-0.02(s,6H).
第三步：3-[2-[3-[2-羟基乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(1d)
tert-butyl 3-[2-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
将1c(12.0g,29.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入四丁基氟化铵(15.4g,58.7mmol)，室温搅拌3小时。反应液直接减压浓缩除去大部分反应溶剂，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后，残留物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到黄色固体状的1d(7.2g,产率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.20(m,1H),7.09-7.05(m,3H),3.86-3.83(m,2H),3.70-3.63(m,4H),2.87-2.82(m,4H),2.49-2.46(m,2H),1.43(s,9H).
第四步：3-[2-[3-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体1)
tert-butyl 3-[2-[3-(2-bromoethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
将1d(7.2g,24.5mmol),溶于二氯甲烷(100mL)中，依次加入咪唑(3.3g,49.0mmol),三苯基膦(9.6g,37.0mmol),四溴化碳(12.0g,37.0mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应,萃取，水相用二氯甲烷(150mL×1)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的中间体1(7.5g,产率86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.21(m,1H),7.12-7.10(m,1H),7.06-7.04(m,2H),3.70-3.63(m,4H),3.58-3.54(m,2H),3.13-3.12(m,2H),2.87-2.82(m,2H),2.50-2.46(m,2H),1.44(s,9H).
中间体2：3-[2-[3-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体2)
tert-butyl 3-[2-[3-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
第一步：3-[2-(3-溴苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(2b)
tert-butyl 3-[2-(3-bromophenyl)ethoxy]propanoate
将间溴苯乙醇(2a)(80.4g,0.4mol)置于乙腈(200mL)中，加入丙烯酸叔丁酯(76.9g,0.6mol),滴加苄基三甲基氢氧化铵(50.2g,0.12mol,40％的甲醇溶液),40℃搅拌5小时。减压浓缩除去大部分反应溶剂,向残余物中依次加入水(200mL),二乙胺(50mL),室温搅拌30分钟。加入水(500mL),用乙酸乙酯(500mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水洗(200mL),无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝12:1)得到黄色液体状的2b(94.0g,产率71.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,2H),7.15-7.10(m,2H),3.68-3.61(m,4H),2.84-2.81(t,3H),2.48-2.45(t,3H),1.43(s,9H).
第二步：3-[2-(3-氰基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(2c)
tert-butyl 3-[2-(3-cyanophenyl)ethoxy]propanoate
将2b(9.9g,30.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入氰化亚铜(5.4g,60.0mmol),150℃搅拌16小时。反应冷却至室温,依次加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL),硅藻土过滤,滤饼依次用水(100mL×1)和乙酸乙酯(100mL×1)洗涤,萃取滤液,水相用乙酸乙酯(200mL×1)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色液体状的2c(7.2g,产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.44(m,3H),7.37-7.33(m,1H),3.67-3.63(m,4H),2.89-2.85(m,2H),2.46-2.42(t,3H),1.41(s,9H).
LCMS m/z＝298.1[M+23]。
第三步：3-[2-(3-醛基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(2d)
tert-butyl 3-[2-(3-formylphenyl)ethoxy]propanoate
将2c(35.2g,128mmol)加入吡啶(120mL)、乙酸(80mL)和水(80mL)中，依次加入雷尼镍(1.8g,30mmol)和次亚磷酸钠(27.1g,256mmol),45℃搅拌3小时。硅藻土过滤,滤饼依次用水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)洗涤减压浓缩除去大部分反应溶剂，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到黄色液体状的2d(22.0g,产率61.8％)。
LCMS m/z＝301.2[M+23]。
第四步：3-[2-[(3-羟基甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(2e)
tert-butyl 3-[2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
将(2d)(22.0g,79.1mmol)溶于甲醇(200mL)中，分批加入硼氢化钠(6.0g,158.2mmol),室温搅拌2小时。加入水(100mL)淬灭反应,减压浓缩除去大部分甲醇,残余物中用乙酸乙酯(300mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到黄色液体状的2e(18.0g,产率81.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.14-7.12(m,1H),4.65(s,2H),3.69-3.64(m,4H),2.89-2.85(t,2H),2.48-2.45(t,2H),1.43(s,9H).
第五步：3-[2-[3-(2-溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体2)
tert-butyl 3-[2-[3-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
将2e(12.0g,42.8mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，0℃,依次加入三苯基膦(13.5g,51.4mmol)和四溴化碳(17.0g,51.4mmol),分批加入咪唑(5.8g,85.6mmol)。反应升至室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)淬灭反应,萃取,水相用二氯甲烷(200mL×1)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色液体状的中间体2(4.0g,产率27.0％)。
中间体3：3-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体3)
tert-butyl 3-[2-[4-(2-bromoethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
第一步：2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)苯基)乙醇(3b)
2-(4-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)phenyl)ethan-1-ol
将钠氢(4.0g,100.0mmol,60％w/w)加入四氢呋喃(100mL)中。0℃下,滴加2,2’-(1,3-亚苯基)二乙醇(3a)(16.6g,100.0mmol)的四氢呋喃溶液(150mL),滴加完毕后,继续在0℃下搅拌30分钟。滴加叔丁基二甲基氯硅烷(15.0g,100.0mmol),滴加完毕后,反应升至室温搅拌10小时。滴加水淬灭反应(150mL),减压浓缩除去大部分四氢呋喃,残余物用乙酸乙酯萃取(200mL×2),合并后的有机相用饱和食盐水洗(100mL),无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到黄色液体状的3b(11.2g,产率40％)。
LCMS m/z＝303.3[M+23]。
第二步：3-[2-[4-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(3c)
tert-butyl 3-[2-[4-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]phenyl]ethoxy]propanoate
将3b(11.2g,40.0mmol)溶于乙腈(30mL)中，依次加入丙烯酸叔丁酯(10.3g,80.0mmol),苄基三甲基氢氧化铵(5.0g,12.0mmol,40％的甲醇溶液),室温搅拌3小时。减压浓缩除去大部分反应溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色液体状的3c(13.9g,产率85％)。
第三步：3-[2-[4-[2-羟基乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(3d)
tert-butyl 3-[2-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
将3c(13.9g,34.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入四丁基氟化铵(17.8g,68.0mmol)，室温搅拌3小时。减压浓缩除去大部分反应溶剂，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到黄色固体状的3d(8.0g,产率80％)。
LCMS m/z＝317.1[M+23]。
第四步：3-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体3)
tert-butyl 3-[2-[4-(2-bromoethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
将3d(8.0g,27.2mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。室温下,依次加入咪唑(3.7g,54.4mmol),三苯基膦(8.6g,32.6mmol),四溴化碳(10.8g,32.6mmol),搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应,萃取,有机相和水相分离,水相用二氯甲烷(150mL×1)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色液体状的中间体3(7.8g,产率80％)。
LCMS m/z＝379.1[M+23]。
中间体4：N-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺
N-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]prop-2-enamide
第一步：4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺(4b)
4-(1,3-dioxolan-2-yl)aniline
将2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊烷4a(根据WO 2012/044825制备)(3.0g,15.3mmol)溶于乙醇(30mL)中,加入二氧化铂(0.63g,2.8mmol),氢气氛围室温搅拌1.5小时。反应液经硅藻土过滤，减压浓缩，得到淡黄色液体状的4b(2.21g,产率87％)。
第二步：N-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(中间体4)
N-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]prop-2-enamide
将4b(3.2g，19mmol)置于50mL圆底烧瓶中，0℃加入二氯甲烷(50mL)，氮气条件下向残留物中依次加入三乙胺(11.0g，308.7mmol)，搅拌均匀后加入丙烯酸(3.4g，47mmol)和HATU(8.0g，21mmol)，室温反应1小时。加入水(80mL)，二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到淡黄色液体状的中间体4(1.9g，产率：45％)。
实施例1:[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物1)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：(3aR,5r,6aS)-5-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1B)
tert-butyl(3aR,5r,6aS)-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
将(3aR,6aS)-5-氧代-1,3,3a,4,6,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1A)(22.6g，99.0mmol)溶于甲醇(200mL)中，再缓慢加入硼氢化钠(7.6g，200.9mmol)，室温反应40分钟。反应结束后加入水(80mL)淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到浅黄色液体状的1B(22.6g，产率：99％)。
第二步:(3aR,5s,6aS)-5-(2-羟基-2,2-二苯基-乙酰基)氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1C)
tert-butyl(3aR,5s,6aS)-5-(2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetyl)oxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
将1B(3.0g，13.2mmol)加入四氢呋喃(80mL)中，依次加入2-羟基-2,2-二苯基乙酸(3.3g，14.5mmol)，三苯基膦(5.18g，19.8mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(2.76g，15.8mmol)，50℃反应2小时。反应结束后，直接减压浓缩，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～6:1)得到黄色液体状的1C(4.0g,产率69％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(1D)
[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将1C(4.0g，9.1mmol)置于250mL圆底烧瓶中，在0℃加入二氯甲烷(80mL)，滴加三氟乙酸(15mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后再次减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到白色固体状的1D(2.6g，产率:83％)。
LCMS m/z＝338.3[M+1]。
第四步：3-[2-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-(2-羟基-2,2-二苯基-乙酰基)氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(1E)
tert-butyl 3-[2-[4-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-(2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetyl)oxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]ethyl]phenyl]ethoxy]propanoate
将1D(1.01g,3.0mmol)置于乙腈(25mL)中，依次加入中间体3(1.07g,3.0mmol),碳酸钾(0.83g,6.0mmol),水(1mL)，60℃搅拌3.5小时。待反应冷至室温后,加入水(50mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的1E(1.3g,产率71％)。
LCMS m/z＝614.5[M+1]。
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(1F)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将1E(1.3g，2.1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃加入二氯甲烷(15mL)，向体系滴加三氟乙酸(4mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后再次减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.92g，9.1mmol)，搅拌均匀后加入2,2-甲氧基-N-甲基-乙胺(0.22g，1.9mmol)和HATU(1.0g，2.6mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到黄色液体状的1F(0.89g，产率：75％)。
第六步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(1G)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将1F(0.89g,1.4mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入对甲苯磺酸一水合物(1.3g,6.8mmol)，40℃搅拌1小时,滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.36g,1.1mmol),室温搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g,4.1mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的1G(0.45g,产率36％)。
第七步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物1)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将1G(0.45g,0.48mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物1(0.18g,产率46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(br,1H),8.17(dd,1H),7.34-7.26(m,10H),7.08(t,5H),6.92(d,1H),6.48(dd,2H),5.75(s,2H),5.26-5.22(m,1H),5.03-4.98(m,1H),3.60(t,2H),3.53(dd,2H),3.34-3.27(m,2H),2.91(s,1H),2.77(s,1H),2.74-2.61(m,8H),2.55-2.51(m,2H),2.48-2.44(m,2H),2.39(s,2H),2.18-2.12(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.61-1.53(m,2H),0.97(t,2H).
LCMS m/z＝818.5[M+1].
实施例2:[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物2)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(2A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将1D(0.43g,1.3mmol)置于乙腈(20mL)中，依次加入N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.31g,1.4mmol),碳酸钾(0.35g,2.5mmol),水(1mL)。反应在60℃下搅拌3.5小时。待反应冷至室温后,加入水(50mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的2A(0.52g,产率85％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-(2-氨基乙基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(2B)
[(3aR,5s,6aS)-2-(2-aminoethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将2A(0.52g，1.1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(15mL)，向体系滴加三氟乙酸(2mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后再次减压浓缩得到黄色液体状的2B(0.38g,产率92％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(2C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-formylbenzoyl)amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将2B(0.38g，1.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.51g，5.0mmol)，搅拌均匀后加入4-甲酰基苯甲酸(0.15g，1.0mmol)和HATU(0.57g，1.5mmol)，室温反应1小时。加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到黄色液体状的2C(0.41g，产率：80％)。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(2D)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将2C(0.41g,0.80mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中。加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.26g,0.78mmol),室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.51g,2.7mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的2D(0.21g,产率32％)
LCMS m/z＝831.5[M+1]。
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物2)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将2D(0.21g,0.25mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(0.99g,6.1mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物2(0.05g,产率30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(br,1H),8.35(s,1H),8.12(d,1H),7.78(d,2H),7.44(d,2H),7.34-7.26(m,10H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),6.51-6.45(m,2H),5.26-5.22(m,1H),5.20-5.13(m,1H),3.93(s,2H),3.33-3.27(m,9H),3.04-2.98(m,1H),2.84-2.73(m,2H),2.27-2.15(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.64-1.57(s,2H).
LCMS m/z＝717.4[M+1]。
实施例3：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物3)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(羟乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(3B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将1D(0.96g,2.8mmol)置于乙腈(20mL)中，依次加入2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙醇(0.80g,3.5mmol),碳酸钾(0.80g,5.8mmol),水(1mL)，60℃搅拌3.5小时。待反应冷至室温后,加入水(50mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的3A(1.3g,产率94％)。
LCMS m/z＝486.3[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(溴乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(3B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(bromoethyl)phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将3A(0.75g,1.53mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中。0℃,依次加入三苯基膦(0.61g,2.3mmol),四溴化碳(1.3g,3.9mmol),分批加入咪唑(0.16g,2.4mmol)，室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)淬灭反应,萃取,有机相和水相分离,水相用二氯甲烷(200mL)反萃,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的3B(0.4g,产率50％)。
LCMS m/z＝550.1[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(3C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将3B(0.4g,0.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。依次加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.21g,0.63mmol),二异丙基乙胺(1.2g,9.1mmol),50℃搅拌40小时。直接减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的3C(0.17g,产率30％)。
LCMS m/z＝803.5[M+2]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物3)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将3C(0.17g,0.21mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(0.99g,6.1mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物3(0.054g,产率37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(br,1H),8.16(d,1H),7.35-7.25(m,10H),7.11-7.02(m,5H),6.90(d,1H),6.48(d,2H),5.26-5.22(m,1H),5.00(dd,1H),3.40-3.20(m,8H),2.78-2.59(m,8H),2.18-2.13(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.61-1.54(m,2H).
LCMS m/z＝688.3[M+1]。
实施例4：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物4)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(4A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)anilino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将1D(0.79g,2.3mmol)置于四氢呋喃(15mL)中。室温下,加入中间体4(0.50g,2.3mmol),室温搅拌3小时。加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的4A(0.58g,产率46％)。
LCMS m/z＝557.3[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-(4-甲酰基苯甲酰基)-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(4B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-(4-formylanilino)-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将4A(0.58g,1.0mmol)置于乙腈(15mL)中。室温下,加入盐酸(2.1mL,1mol/L,2.1mmol),室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,加入二氯甲烷(80mL)萃取,水相用二氯甲烷(80mL)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到黄色液体状的4B(0.50g,产率94％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(4C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将4B(0.50g,0.98mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.25g,0.75mmol),室温搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.60g,2.8mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的4C(0.32g,产率39％)
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物4)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将4C(0.32g,0.39mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物4(0.085g,产率31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.10(d,1H),7.46(d,2H),7.34-7.27(m,10H),7.20(d,2H),7.05(d,1H),6.90(d,1H),6.45(d,1H),5.24-5.21(m,1H),5.04(dd,1H),3.67(s,2H),3.43-3.19(m,1H),2.71-2.60(m,4H),2.48-2.35(m,7H),2.20-2.14(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.59-1.51(m,2H).
LCMS m/z＝717.4[M+1]。
实施例5:[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物5)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(5B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[benzyloxycarbonyl(methyl)amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将1D(1.0g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中。加入N-甲基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(根据WO 2012/009166制备)(0.8g,3.9mmol),室温搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g,8.7mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～15:1)得到淡黄色液体状的5A(0.93g,产率59％)。
LCMS m/z＝529.3[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-(甲氨基)乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(5B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-(methylamino)ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将5A(0.93g,1.8mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入钯碳(0.15g),氢气氛室温搅拌4小时。反应体系经硅藻土过滤，减压浓缩，得到无色液体状的5B(0.65g,产率94％)。
LCMS m/z＝395.2[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(5C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-formylbenzoyl)-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将5B(0.65g，1.6mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，三乙胺(0.,83g，8.2mmol)，搅拌均匀后加入4-甲酰基苯甲酸(0.27g，1.8mmol)和HATU(0.94g，2.5mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到黄色液体状的5C(0.58g，产率：67％)。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(5D)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将5C(0.27g,0.51mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中。加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.20g,0.60mmol),室温搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.43g,2.0mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的5D(0.21g,产率47％)。
LCMS m/z＝423.3[M/2+1].
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物5)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将5D(0.21g,0.25mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物5(0.083g,产率47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(br,1H),8.10(d,1H),7.35-7.25(m,15H),7.06(d,1H),6.90(d,1H),6.46(d,1H),5.26-5.19(s,1H),5.06(dd,1H),3.76(s,2H),3.40-3.23(m,5H),3.04-2.77(m,4H),2.71-2.63(m,2H),2.42-2.21(s,4H),2.17-2.09(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.84-1.72(m,2H),1.60-1.46(m,2H).
LCMS m/z＝731.4[M+1]。
实施例6：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物6)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰基)氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(6A)
tert-butyl 3-[2-[3-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-(2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetyl)oxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]ethyl]phenyl]ethoxy]propanoate
将1D(1.0g,3.0mmol)置于乙腈(20mL)中。依次加入中间体1(1.18g,3.3mmol),碳酸钾(0.96g,6.9mmol),水(1mL)，60℃搅拌3.5小时。待反应冷至室温后,加入水(50mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的6A(1.1g,产率60％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(6B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将6A(1.1g，2.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，向体系滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后再次减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1.0g，9.9mmol)，搅拌均匀后加入2,2-二甲氧基-N-甲基-乙胺(0.35g，3.0mmol)和HATU(1.1g，3.0mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到黄色液体状的6B(0.95g，产率：73％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(6C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将6B(0.95g,1.4mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入对甲苯磺酸一水合物(1.4g,7.2mmol)，40℃下搅拌1小时后,滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中。加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.24g,0.72mmol),室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.92g,4.3mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的6C(0.42g,产率31％)。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物6)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[3-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将6C(0.42g,0.45mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(0.99g,6.1mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物6(0.20g,产率55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(br,1H),8.18(dd,1H),7.35-7.26(m,10H),7.14(td,1H),7.06(d,2H),7.01(d,2H),6.92(d,1H),6.48(dd,1H),5.26-5.21(m,1H),5.01(t,1H),3.60(t,2H),3.54(td,2H),3.36-3.27(m,2H),2.91(s,1H),2.80-2.59(m,10H),2.55-2.45(m,12H),2.42-2.36(m,2H),2.18-2.10(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.61-1.52(m,2H),0.95(t,4H).
LCMS m/z＝817.4[M+1]。
实施例7：[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并三唑-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物7)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：(3aR,5s,6aS)-5-本甲酰氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(7A)
tert-butyl(3aR,5s,6aS)-5-benzoyloxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
将1B(19.73g，86.8mmol)加入四氢呋喃(200mL)中，依次加入苯甲酸(11.67g，95.5mmol)，三苯基膦(34.1g，130mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(18.2g，104mmol)，升至50℃反应3小时。反应结束后，直接减压浓缩，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～6:1)得到黄色液体状的7A(26g,产率91％)。
第二步：(3aR,5s,6aS)-5-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(7B)
tert-butyl(3aR,5s,6aS)-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
将7A(26g，78.5mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入甲醇(200mL)，水(70mL)，再缓慢加入硼氢化钠(9.4g，392mmol)，室温反应40分钟。加入水(80mL)淬灭反应，减压浓缩，用1M的盐酸溶液调节pH＝3，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～25:1)得到白色固体状的7B(13g，产率：73％)。
LCMS m/z＝250.3[M+23]。
第三步：(3aR,5r,6aS)-5-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰基)氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(7C)
tert-butyl(3aR,5r,6aS)-5-(2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetyl)oxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
将7B(11.0g，48.4mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(150mL)，再依次加入2-羟基-2,2-二苯基乙酸(12.2g，53.2mmol)，三苯基膦(19.0g，72.6mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(10.1g，58.1mmol)，升至50℃反应3小时。反应液减压浓缩，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～6:1)得到白色固体状的7C(18.1g,产率85％)
LCMS m/z＝460.2[M+23]。
第四步：[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(7D)
[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将7C(18.5g，42.3mmol)置于500mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(180mL)，向体系滴加三氟乙酸(50mL)，滴毕，室温反应1小时。将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后再次减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到白色固体状的7D(10.1g，产率:71％)。
LCMS m/z＝338.2[M+1]。
第五步：[(3aR,5r,6aS)-2-[3-(5-甲酰基苯并三唑-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(7E)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-(5-formylbenzotriazol-1-yl)propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将7D(0.85g，2.5mmol)置于圆底烧瓶中，加入乙腈(20mL)，四氢呋喃(10mL)，三乙胺(0.6g，5.9mmol),3-(5-甲酰基苯并三唑-1-基)丙基甲磺酸酯(0.75g，2.6mmol)，90℃反应40小时。将体系减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到深红色液体状的7E(1.01g，产率:76％)。
LCMS m/z＝525.2[M+1]。
第六步：[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并三唑-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(7F)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将7E(1.01g,1.93mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.3g,0.9mmol),室温搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g,4.7mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的7F(0.12g,产率7.4％)
LCMS m/z＝422.3[M/2+1]。
第七步：[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并三唑-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物7)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将7F(0.12g,0.14mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入三乙胺三氢氟酸(0.99g,6.1mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物7(0.034g,产率33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(br,2H),8.11(d,1H),7.90(s,1H),7.71(d,1H),7.45(dd,1H),7.33-7.26(m,8H),7.24-7.19(m,2H),7.05(d,1H),6.89(d,1H),6.40(d,1H),5.08-4.98(m,2H),4.67(t,2H),3.89(s,2H),3.41-3.22(m,3H),2.75-2.64(m,2H),2.25-2.13(m,6H),2.11-2.05(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.43-1.34(m,3H).
LCMS m/z＝730.3[M+2].
实施例8：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物8)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(羟乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(8A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(hydroxyethyl)phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将7D(0.75g,2.2mmol)置于乙腈(20mL)中，依次加入2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙醇(0.61g,2.7mmol),碳酸钾(0.69g,4.4mmol),水(1mL)，60℃搅拌3.5小时。待反应冷至室温后,加入水(50mL),用二氯甲烷萃取(100mL×2),合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的8A(0.92g,产率85％)。
LCMS m/z＝486.2[M+1]。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(溴乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(8B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(bromoethyl)phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将8A(0.85g,1.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。0℃,依次加入三苯基膦(0.69g,2.6mmol),四溴化碳(1.2g,3.5mmol),分批加入咪唑(0.18g,2.6mmol)，室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)淬灭反应,萃取,有机相和水相分离,水相用二氯甲烷(100mL)反萃,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的8B(0.8g,产率83％)。
LCMS m/z＝550.2[M+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(8C)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将8B(0.7g,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.3g,0.9mmol),二异丙基乙胺(0.73g,5.6mmol),升温至50℃搅拌40小时。直接减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的8C(0.51g,产率70％)
LCMS m/z＝401.8[M/2+1]。
第四步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物8)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将8C(0.27g,0.34mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(0.99g,6.1mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物8(0.11g,产率48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(br,1H),8.16(d,1H),7.36-7.25(m,11H),7.08-7.03(m,5H),6.90(d,1H),6.48(d,1H),5.05-4.99(m,2H),3.37-3.25(m,4H),2.79-2.68(m,4H),2.68-2.58(m,5H),2.36-2.29(m,4H),2.13-2.06(m,2H),1.44-1.37(m,2H),1.25-1.22(m,1H).
LCMS m/z＝688.3[M+1]。
实施例9:[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物9)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(9A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[benzyloxycarbonyl(methyl)amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将7D(0.80g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中。加入N-甲基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(根据WO 2012/009166制备)(0.54g,2.6mmol),室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g,7.1mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～15:1)得到淡黄色液体状的9A(1.01g,产率81％)
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-(甲氨基)乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(9B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-(methylamino)ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将9A(1.01g,1.91mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入钯碳(0.20g),氢气氛室温搅拌4小时。反应体系经硅藻土过滤，减压浓缩，得到无色液体状的9B(0.65g,产率86％)。
LCMS m/z＝395.2[M+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(9C)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[(4-formylbenzoyl)-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将9B(0.65g，1.6mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(10mL)，三乙胺(0.,83g，8.2mmol)，搅拌均匀后加入4-甲酰基苯甲酸(0.30g，2.0mmol)和HATU(0.94g，2.5mmol)，室温反应1小时。加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到黄色液体状的9C(0.66g，产率：76％)。
LCMS m/z＝527.2[M+1]。
第四步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(9D)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将9C(0.66g,1.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中,加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.25g,0.75mmol),室温搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g,3mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的9D(0.31g,产率29％)。
LCMS m/z＝423.3[M/2+1]。
第五步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物9)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将9D(0.21g,0.25mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物9(0.064g,产率35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(br,1H),8.10(d,1H),7.38-7.19(m,15H),7.05(d,1H),6.90(d,1H),6.46(d,1H),5.05(dd,1H),5.01-4.94(m,1H),3.75(s,2H),3.59-3.38(m,2H),3.37-3.18(m,6H),2.95-2.83(m,3H),2.72-2.61(m,2H),2.40-2.27(d,4H),2.14-1.98(dd,4H).
LCMS m/z＝732.3[M+2]。
实施例10：[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物10)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：5-[3-[(3aR,5r,6aS)-5-(2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯)氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]丙酰基-甲基-氨基]戊酸(10A)
5-[3-[(3aR,5r,6aS)-5-(2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetyl)oxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]propanoyl-methyl-amino]pentanoicacid
将7D(1.03g,3.05mmol)置于四氢呋喃(18mL)中，加入甲醇(2mL),加入5-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]戊酸(0.565g,3.05mmol),三乙胺(0.618g,6.11mmol)，室温搅拌3小时。加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的10A(1.50g,产率94％)。
LCMS m/z＝523.2[M+1]。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[5-[4-(二氧戊环-2-基)苯胺基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(10B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[5-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将10A(1.50g,2.87mmol)置于二氯甲烷(20mL)中,依次加入三乙胺(1.45g,14.4mmol)，4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺(0.42g,2.5mmol),HATU(1.64g，4.31mmol)，室温下搅拌1小时。用二氯甲烷(80mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的10B(0.70g,产率36％)。
LCMS m/z＝670.4[M+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[5-(4-甲酰基苯胺基)-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(10C)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[5-(4-formylanilino)-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将10B(0.7g,1mmol)置于乙腈(15mL)中,加入盐酸(2.0mL,1mol/L,2.0mmol),室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(80mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到黄色液体状的10C(0.65g,产率100％)。
第四步：[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(10D)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将10C(0.65g,1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中。加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.29g,0.87mmol),室温搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.60g,2.8mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的10D(0.12g,产率12％)
LCMS m/z＝472.8[M/2+1]。
第五步：[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物10)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将10D(0.12g,0.13mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(0.99g,6.1mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物10(0.011g,产率10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.79(m,1H),7.75-7.67(m,1H),7.63-7.48(m,4H),7.42-7.34(m,8H),5.53-5.16(m,10H),3.48-3.23(m,9H),2.84-2.70(m,9H),2.56-2.35(m,8H),1.94-1.87(m,5H).
LCMS m/z＝415.8[M/2+1]。
实施例11：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并三唑-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物11)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-(5-甲酰基苯并三唑-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(11A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-(5-formylbenzotriazol-1-yl)propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将1D(0.63g，1.9mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(20mL)，四氢呋喃(10mL)，三乙胺(0.35g，3.5mmol),3-(5-甲酰基苯并三唑-1-基)丙基甲磺酸酯(0.45g，1.6mmol)，升温至90℃反应40小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到深红色液体状的11A(0.72g，产率:86％)。
LCMS m/z＝525.3[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并三唑-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(11B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将11A(0.78g,1.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中。加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.25g,0.75mmol),室温搅拌3小时后加入硼氢化钠(0.11g,2.9mmol),室温搅拌20分钟。加入水(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的11B(0.49g,产率39％)
LCMS m/z＝844.4[M+2]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并三唑-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物11)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将11B(0.49g,0.58mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物11(0.21g,产率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(br,1H),8.11(d,1H),7.91(s,1H),7.75(d,1H),7.50(dd,1H),7.34-7.25(m,11H),7.06(d,1H),6.90(d,1H),6.41(d,1H),5.26-5.22(m,1H),5.08(dd,1H),4.70(t,2H),3.91(s,2H),2.76-2.65(m,2H),2.63-2.53(m,2H),2.40(d,2H),2.37-2.32(m,2H),2.25(t,2H),2.06-1.99(m,4H),1.82-1.76(m,2H),1.51-1.45(m,2H).
LCMS m/z＝729.3[M+1]。
实施例12：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物12)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：3-[2-[4-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰基)氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(12A)
tert-butyl 3-[2-[4-[2-[(3aR,5r,6aS)-5-(2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetyl)oxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]ethyl]phenyl]ethoxy]propanoate
将7D(0.96g,2.8mmol)置于乙腈(25mL)中，依次加入中间体3(1.05g,2.94mmol),碳酸钾(0.88g,6.4mmol),水(1mL)，60℃搅拌3.5小时。待反应冷至室温后,加入水(50mL),用二氯甲烷(100mL×2),合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的12A(1.1g,产率63％)。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(12B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将12A(1.1g，1.8mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下加入二氯甲烷(15mL)，向体系滴加三氟乙酸(4mL)，滴毕，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入甲苯(20mL)后再次减压浓缩。在0℃和氮气条件下向残留物中依次加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.73g，7.2mmol)，搅拌均匀后加入2,2-甲氧基-N-甲基-乙胺(0.34g，2.9mmol)和HATU(0.82g，2.2mmol)，升至室温反应1小时。反应结束后加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到黄色液体状的12B(0.82g，产率：87％)。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(12C)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将12B(0.82g,1.2mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入对甲苯磺酸一水合物(1.2g,6.2mmol)，40℃下搅拌1小时后,滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中。加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.30g,0.90mmol),室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.79g,3.7mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的12C(0.52g,产率45％)。
LCMS m/z＝466.4[M/2+1]。
第四步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物12)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将12C(0.52g,0.56mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物12(0.11g,产率24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(br,1H),8.17(d,1H),7.36-7.30(m,8H),7.29-7.24(m,2H),7.12-7.04(m,5H),6.91(d,1H),6.48(dd,1H),5.06-4.98(m,2H),3.60(t,2H),3.54(dd,2H),3.34-3.26(m,10H),2.91(s,1H),2.75-2.64(m,6H),2.62-2.57(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.36-2.27(m,4H),2.13-2.06(m,2H),1.44-1.37(m,2H).
LCMS m/z＝409.3[M/2+1]。
实施例13：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物13)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：5-[3-[(3aR,5s,6aS)-5-(2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯)氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]丙酰基-甲基-氨基]戊酸(13A)
5-[3-[(3aR,5s,6aS)-5-(2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetyl)oxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]propanoyl-methyl-amino]pentanoicacid
将1D(0.96g,2.8mmol)置于四氢呋喃(18mL)中，加入甲醇(2mL),加入5-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]戊酸(0.52g,2.8mmol),三乙胺(0.75g,7.4mmol)，室温下搅拌3小时。加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的13A(1.42g,产率95％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[5-[4-(羟甲基)苯胺基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(13B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[5-[4-(hydroxymethyl)anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将13A(1.42g,2.72mmol)置于二氯甲烷(20mL)中。冰浴至0℃,依次加入三乙胺(0.33g,3.26mmol)，氯甲酸异丁酯(0.41g,3.0mmol),保持0℃搅拌1小时后，加入(4-氨基苯基)甲醇(0.335g，2.72mmol)，0℃下搅拌1.5小时。加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的13B(0.95g,产率56％)。
LCMS m/z＝628.4[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[5-(4-甲酰基苯胺基)-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(13C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[5-(4-formylanilino)-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将13B(0.95g,1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。0℃下,加入戴斯-马丁氧化剂(1.3g,3.1mmol)。反应在室温下搅拌2小时后，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应,用二氯甲烷(50mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的13C(0.90g,95％)。
LCMS m/z＝626.3[M+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(13D)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将13C(0.65g,1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.25g,0.75mmol),室温下搅拌3小时后加入硼氢化钠(0.07g,2mmol),反应在室温下搅拌20分钟。加入水(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的13D(0.50g,产率51％)
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯(化合物13)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[5-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-5-oxo-pentyl]-methyl-amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将13D(0.50g,0.53mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物13(0.24g,产率55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,1H),8.09(dd,1H),7.51(d,2H),7.39-7.25(m,10H),7.21(d,2H),7.06(d,1H),6.91(d,1H),6.46(dd,1H),5.27-5.18(d,1H),5.05(dd,1H),4.03(q,1H),3.69(s,2H),3.33-3.23(m,2H),2.92(s,2H),2.76(s,1H),2.73-2.59(m,2H),2.48-2.25(m,9H),2.17-2.07(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.62-1.39(m,7H).
LCMS m/z＝831.4[M+1]。
实施例14：[(3aR,6aS)-2-[2-[[2-氯-4-[[[(2R)-2-氢-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酰氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(化合物14)
[(3aR,6aS)-2-[2-[[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamoyloxy]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-(2-羟乙基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(14A)
[(3aR,5s,6aS)-2-(2-hydroxyethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将1D(1.69g,5.01mmol)置于乙腈(25mL)中。依次加入溴乙醇(0.939g,7.51mmol),碳酸钾(1.38g g,10.0mmol)，在回流搅拌下反4小时。待反应冷至室温后,减压除去溶剂，加入水(50mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(PE/EA(v/v)＝4:1)得到黄色液体状14A(1.20g，产率63％)
LCMS m/z＝382.1[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酰氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(14B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxy]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醛(0.464g,2.50mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(0.475g,1.60mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)，100℃回流反应3小时。减压除去溶剂,将残余物和14A(0.381g,1.00mmol)加入四氢呋喃(15mL)，加入三乙胺(0.253g,2.50mmol)，回流反应2小时。冷却至室温，减压除去溶剂,残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1)，得到黄色液体状14B(0.500g,产率84.3％)。
LCMS m/z＝593.2[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酰氧基]乙基l]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-苯基-乙酸酯(14C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamoyloxy]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将14B(0.500g,0.843mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中。加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.282g,0.843mmol)，室温下搅拌50分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.536g,2.53mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的14C(0.215g,产率28％)
LCMS m/z＝456.2[M/2+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氯-4-[[[(2R)-2-氢-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酰氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(化合物14)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamoyloxy]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将14C(0.215g,0.236mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(0.0762g,0.472mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物14(0.188g,产率100％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(d,1H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.43–7.22(m,11H),7.04(d,1H),6.62(d,1H),5.44(d,1H),4.52(d,2H),4.27(s,2H),3.88(s,3H),3.37–3.14(m,7H),2.93–2.78(m,2H),2.11–1.99(m,2H),1.93(d,2H),1.31(dd,2H).
LCMS m/z＝399.3[M/2+1].
实施例15：[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[4-[[[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(化合物15)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[[4-[[[2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：[2-[3-[[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(15A)
[2-[3-[[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将7D(0.337g,0.99mmol)置于2-甲基四氢呋喃(25mL)中。依次加入中间体4(0.219g,0.99mmol),三乙胺(0.202g,2.00mmol)。反应在60℃下搅拌4小时。待反应冷至室温后,减压除去溶剂，加入水(50mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状15A(0.556g,产率100％)。
LCMS m/z＝557.2[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[4-[[[2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(15B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[4-[[[2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将15A(0.439g,0.789mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,加入对甲苯磺酸一水合物(0.75g,3.94mmol)，40℃搅拌1小时后,滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中。加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.272g,0.813mmol),室温搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.501g,2.37mmol),室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的15B(0.100g,产率15％)。
LCMS m/z＝416.3[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[4-[[[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(化合物15)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[[4-[[[2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]amino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
将15B(0.10g,0.48mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,加入三乙胺三氢氟酸(0.155g,0.963mmol),室温搅拌12小时。依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的化合物15(0.06g,产率80％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(d,1H),7.51(d,2H),7.40–7.34(m,4H),7.34–7.21(m,8H),7.17(d,1H),6.96(d,1H),6.58(d,1H),5.29–5.12(m,2H),3.82(s,1H),2.93–2.79(m,2H),2.79–2.55(m,7H),2.50(t,2H),2.29(d,2H),2.11(dd,2H),1.68–1.56(m,2H).
LCMS m/z＝717.3[M+1]。
实施例16：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(化合物16)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(16A)
[(3aS,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
取1F(0.66g，1mmol)加入四氢呋喃(20mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.95g，5mmol)，40℃反应30分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(0.34g，1mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.64g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到白色固体状的16A(0.35g，产率：37％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯(化合物16)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetate
取16A(0.35g，0.37mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.5mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)后得到白色固体状的化合物16(0.18，产率：59％)。
LCMS m/z＝411.3[M/2+1]。
实施例17：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]2-羟基-2,2-二苯基-乙酸酯二三氟乙酸盐(化合物17)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[3-[2-[2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethylamino]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propoxy]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]2-hydroxy-2,2-diphenyl-acetatetrifluoroacetic acid
取1F(0.6g，0.9mmol)加入四氢呋喃(20mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.95g，5mmol)，40℃反应30分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入8-(2-氨乙基)-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮的乙酸盐(0.27g，1mmol)，甲醇(10mL)，N-甲基吡咯烷酮(10mL)和乙酸(0.06g，1mmol)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.64g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:14)后得到粗品，该粗品进一步用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)得到白色固体状的化合物17(0.12g，产率：10％)。
LCMS m/z＝805.4[M+1]。
采用与上文实施例11类似的方法，以2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸代替合成了化合物18和化合物19：
1H NMR(400MHz,Methanol-D4)δ8.42-8.40(d,1H),8.10(s,1H),7.91-7.89(d,1H),7.71-7.69(d,1H),7.51-7.48(d,2H),7.34-7.32(d,1H),7.26-7.24(d,2H),7.12-7.10(d,3H),6.71-6.68(d,1H),5.41-5.38(m,2H),3.08-3.05(m,2H),2.68-2.54(m,6H),2.38-2.32(m,4H),2.09-2.05(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.45-1.35(m,4H).
LCMS m/z＝741.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,Methaanol-D4)δ8.23-8.21(d,1H),8.01(s,1H),7.77-7.75(d,1H),7.57-7.55(d,1H),7.30-7.28(d,2H),7.18-7.16(d,1H),7.03-7.01(d,2H),6.96-6.94(d,1H),6.89-6.87(d,2H),6.53-6.50(d,1H),5.27-5.24(m,2H),3.02-2.91(m,4H),2.78-2.74(m,2H),2.55-2.52(m,2H),2.28-2.05(m,7H),1.72-1.69(m,2H),1.29-1.25(m,4H).
LCMS m/z＝741.3[M+1]。
生物测试例
测试例1：对人毒蕈碱M3受体的抑制活性
稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer，ES-212-AF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250μg/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen 12500-062)中，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90－100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1x106cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基稀释细胞至终浓度为5.0×105cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M):-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50μL。每孔再加入50μL细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器每孔加入50μL氯化乙酰胆碱(Sigma A6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC50。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果
化合物编号 hM3受体IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 2.9
化合物3 5.36
化合物6 13.57
化合物9 7.12
化合物13 1.96
化合物16 1.69
化合物17 3.04
结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。
测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性
实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。
稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer，ES-034-CF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合后用LANCE Ultra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1％BSA,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6×105cells/ml。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入5μl 4x Eu-cAMP tracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4x Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC50。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC50值见表2：
表2测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果
化合物编号 hβ2受体EC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 1.23
化合物3 7.82
化合物6 0.39
化合物9 0.52
化合物13 0.57
化合物16 0.17
化合物17 2.75
结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体有显著激动活性。
测试例3：乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用
8周龄全雄豚鼠购置于维通利华，适应3天后开始实验。待测化合物用83％无水乙醇+17％吐温80配制成0.6mM储备液。于给药前用水稀释成所需浓度。给药前，使用小动物麻醉机(Matrx；VME2)给予5％异氟烷麻醉动物，麻醉时间为1.5～2分钟。待豚鼠麻醉后，将豚鼠固定于气管插管操作平台上，使用大鼠液体气溶胶给药套装(penn-century；MSA-250-R)气管内给药，每只豚鼠给药体积250μl。给药后，于4小时，24小时，使用全体积描计仪(DSI；GS220A12-R7B)测量豚鼠增强呼气间歇(enhanced pause；PenH)值。雾化给予3mg/ml乙酰甲胆碱(Mch)，雾化时间36秒，记录时间7分钟。计算PenH平均值。(参考文献J Pharmacol ExpTher 345:260-270.)。实验结果见表3。
PenH计算公式：PenH＝PEP/PIP*Pause；Pause＝(Te-Tr)/Tr
Te：呼气相时间(s)
Tr：松弛相时间(s)
PEP：呼气峰流速(ml/s)
PIP：吸气峰流速(ml/s)
表3化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用结果
结论：本发明化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩具有强的抑制作用，且部分化合物在给药24小时后，仍具有良好的支气管收缩抑制效果。

Claims (12)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
R1或R2各自独立选自苯基或噻吩基；
L选自条件是L最短链的连接原子数目在6至26范围内；
R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至5个R3e取代；
R3b选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，所述的亚烷基、亚苯基或亚杂芳基任选进一步0至4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3e选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1和A2选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0至5个R6取代；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或-OC3-6环烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基；
R5选自H或OH；
表示β-肾上腺素受体结合基团；
m、n、p或q各自独立选自0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自式(II)或(III)所示的化合物：
4.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自式(IV)所示的化合物：
5.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自式(V)所示的化合物：
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
R3、R4各自独立的选自H、甲基或乙基；
B选自
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3b选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚恶唑基或亚吡啶基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚恶唑基或亚吡啶基任选进一步0至4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3c、R3d各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R6选自F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
7.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、或亚戊基；
R3c、R3d各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或亚戊基；
R6选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自：
9.一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～8中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、M受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素受体激动剂中的一种或多种。
11.权利要求1-8任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或权利要求10～11任一项所述的药物组合物在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，所述的气道阻塞性疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022063317A1 (zh) * 2020-09-28 2022-03-31 正大天晴药业集团股份有限公司 稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用
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