CN107108502A - 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的联苯衍生物及其在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种通式(I)和(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用，其中通式(I)和(II)化合物如图所示。其中，各取代基的定义与说明书中一致。

Description

具有β2受体激动及M受体拮抗活性的联苯衍生物及其在医药上的用途 技术领域
本发明涉及一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖哌啶衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。
随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括Anoro Ellipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
B选自
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
Y选自且Y相对于R6基团连接于亚苯基环的3位或4位；
A选自所述的任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
X1、X2各自独立选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(＝O)R1d、-S(＝O)2R1e或-NR1fR1g；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；
R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2,3-二基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；；
R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R6选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R6a的取代基所取代；
R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；
a选自0、1、2、3、4或5；
b选自0、1、2、3或4；
c选自0、1、2、3或4；
d选自0、1、2、3或4；
n为0或1；
m为0、1、2、3、4、5或6；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2、3、4、5或6；
条件是：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为或
2)R5不为C2-4炔基或5至6元杂芳基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
Y选自且Y相对于R6基团连接于亚苯基环的3位或4位；
A选自所述的任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4 烷氧基、-OC3-6环烷基或5至6元杂芳基的取代基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基、羧基、NH2或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
X1、X2各自独立选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2,3-二基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；
R4选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基；更优选亚甲基、亚乙基或亚丙基；所述亚烷基、亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、炔基、烷氧基、杂芳基、羧基、环烷基或NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R6选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基；进一步优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R6a的取代基所取代；
R6a选F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环；所述碳环任 选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；优选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；进一步优选H或甲基；
a、b各自独立的选自0、1、2、3或4；优选0、1、2或3；
c选自0、1、2、3或4；
d选自0、1、2、3或4；
n为0或1；
m为0、1、2、3、4、5或6；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2、3、4、5或6；
条件是：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为或
2)R5不为C2-4炔基或5至6元杂芳基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Y选自且Y相对于R6基团连接于亚苯基环的3位或4位；
A选自所述的任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、CHF2、CF3、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
X1、X2各自独立选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；优选H、甲基或者乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R4选自C1-4亚烷基；优选亚甲基、亚乙基或亚丙基；所述亚烷基、亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R4优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
R5选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
R6选自C1-4亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或任选进一步被0、1、2、3、4或5个F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R6优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、 -CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-或
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；进一步优选H或甲基；
a、b各自独立的选自0、1、2或3；优选0、1或2；
c选自0、1或2；优选0；
d选自0、1、2、3或4；
n为0或1；
m为0、1、2、3、4或5；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；
条件是：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为或
2)R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Y选自且Y相对于R6基团连接于亚苯基环的3位或4位；
A选自
X1或X2各自独立选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H、甲基或乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-、-NH-或-NCH3-；
R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
R5选自F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-或优选亚甲基、亚乙基或-CH2CH(CH3)-；
R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基；优选H；
a或b各自独立选自0、1或2；优选0；
c为0；
d选自0、1、2、3或4；
n为0或1；
m为0、1、2、3、4或5；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3或4；
条件是R5：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx- 时，B不为或
2)R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
本发明提供通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
B选自
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
X1选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(＝O)R1d、-S(＝O)2R1e或-NR1fR1g；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；
R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2,3-二基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；
R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R6选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R6a的取代基所取代；
R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；
a选自0、1、2、3、4或5；
b选自0、1、2、3或4；
c选自0、1、2、3或4；
d选自0、1、2、3或4；
条件是R5不为C2-4炔基或5至6元杂芳基，或者d选自0时，B不为
本发明的优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
X1选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2，3-二基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；
R4选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基；更优选亚甲基、亚乙基或亚丙基；所述亚烷基、亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基；优选F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；所述烷基、炔基、烷氧基、杂芳基、羧基、环烷基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；优选进一步被0、1、2或3个任选自F、Cl、Br、I、甲基或乙基取代基所取代；且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R6选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基；进一步优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R6a的取代基所取代；
R6a选F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；优选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；进一步优选H或甲基；
a、b各自独立的选自0、1、2、3或4；优选0、1、2或3；
c选自0、1、2、3或4；
d选自0、1、2、3或4；
条件是R5不为C2-4炔基、5至6元杂芳基或乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基，或者d选自0时，B不为
本发明的优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
X1选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；优选H、甲基或者乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R4选自C1-4亚烷基；优选亚甲基、亚乙基或亚丙基；所述亚烷基、亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R4优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
R5选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙 氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；R5更优选F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；
R6选自C1-4亚烷基；优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或任选进一步被0、1、2、3、4或5个F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R6优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-或
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；进一步优选H或甲基；
a、b各自独立的选自0、1、2或3；优选0、1或2；
c选自0、1或2；优选0；
d选自0、1、2、3或4；
条件是R5不为C2-4炔基、5至6元杂芳基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基，或者d选自0时，B不为
本发明的优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
X1选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H、甲基或者乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-、-NH-或-NCH3-；
R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
R5选自F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；
R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-或
R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基；
a和b各自独立的选自0、1或2；
c为0；
d选自0、1、2、3或4；
条件是R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基时，或者d选自0时，B不为
本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：
本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；
优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
本发明还涉及提供通式(I)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用；优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
本发明涉及的具体实施例化合物的二三氟乙酸盐，可将其溶解在极性有机溶剂(如甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/90)中，通过加入碱性试剂(如饱和碳酸氢钠溶液或饱和碳酸钠溶液等)调节pH至碱性，搅拌后用有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯等)萃取，将有机相减压浓缩后可得到对应化合物的游离碱形式。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中R18和R18a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，k选自0、1或者2。本文中出现的烷基、R18和R18a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、 -OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中，k、q、R18和R18a的定义与上文一致。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，亚烷基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中，k、q、R18和R18a的定义与上文一致。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“亚烯基”是指直链和支链的二价烯基，烯基定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、 烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中，k、q、R18和R18a的定义与上文一致。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“亚炔基”是是指直链和支链的二价炔基，炔基定义如上所述。
“碳环”是指饱和或者不饱和3至10元的单环或者4至12元双环体系，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基和所述的碳环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中，k、q、R18和R18a的定义与上文一致。本文中出现的碳环，其定义如上所述。
“杂环”是指饱和或不饱和的非芳香环，非芳香环可以是3至10元的单环或者4至12元双环，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选4至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基和咪唑烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中，k、q、R18和R18a的定义与上文一致。本文中出现的杂环基，其定义如上所 述。
“杂芳基”是指具有单环或两个稠合环并且在环中包含至少1个选自N、O或S的杂原子的一价芳基，通常有5至8元的原子组成，非限制性实施例包括吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、异恶唑基、恶唑基、吡啶基或吡嗪基。所述的杂芳基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂芳基，其定义如上所述。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
Bn：是指苄基。
TBS：是指叔丁基二甲基。
实施例1：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(1B)
1-(4-benzyloxy-3-nitro-phenyl)ethanone
将4-羟基-3-硝基苯乙酮(1A)(1.0g,5.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入溴化苄(1.89g,11.02mmol)，加热至80℃反应4小时。冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷)，得到标题化合物4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(1B)，黄色固体(0.9g，产率60.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.10(dd,1H),7.47–7.31(m,5H),7.18(d, 1H),5.31(s,2H),2.58(s,3H)。
LCMS m/z＝294.2[M+23]。
第二步：1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙酮(1C)
1-(4-benzyloxy-3-nitro-phenyl)-2-bromo-ethanone
将4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(1B)(0.9g，3.3mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入无水甲醇(2mL)，将四丁基三溴化铵(1.6g，3.3mmol)溶解在四氢呋喃(2.5mL)中，慢慢滴加到4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(1B)的溶液中，加完后加热至25℃反应3小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，有机层再用饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷(v:v)＝1:0～1:1)得到标题化合物1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙酮(1C)，黄色固体(0.5g,产率43.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,1H),8.14(dd,1H),7.47–7.33(m,5H),7.21(d,1H),5.33(s,2H),4.37(s,2H)。
LCMS m/z＝372.1[M+23]。
第三步：(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙醇(1D)
(1R)-1-(4-benzyloxy-3-nitro-phenyl)-2-bromo-ethanol
将1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙酮(1C)(13g，37.12mmol)溶解在干燥四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，慢慢滴加(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(CAS:112022-83-0)(1.0M的甲苯溶液)(53.8mL，53.8mmol)，加完后再慢慢滴加硼烷二甲硫醚(2.0M的四氢呋喃溶液)(23.6mL，47.2mmol)，滴完后继续冰浴下反应15分钟。慢慢滴加无水甲醇(30mL)淬灭反应，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷)得到标题化合物(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙醇(1D)，浅黄色固体(13g，产率99.43％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d,1H),7.52(dd,1H),7.44(d,2H),7.42–7.30(m, 3H),7.12(d,1H),5.24(s,2H),4.91(dd,1H),3.62(dd,1H),3.50(dd,1H),2.71(d,1H)。
LCMS m/z＝374.1[M+23]。
第四步：[(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(1E)
[(1R)-1-(4-benzyloxy-3-nitro-phenyl)-2-bromo-ethoxy]-tert-butyldimethyl-silane
将(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙醇(1D)(13g，36.91mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入咪唑(5.78g，84.89mmol)，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(11.13g，73.82mmol)，加热至45℃反应5小时。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL)，萃取分层，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～19:1)得到标题化合物[(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(1E)，浅黄色油状物(16g，产率92.94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H),7.50(dd,1H),7.46(d,2H),7.42–7.37(m,2H),7.36–7.31(m,1H),7.11(d,1H),5.23(s,2H),4.85(dd,1H),3.42(m,2H),0.90(s,9H),0.12(s,3H),-0.06(s,3H)。
LCMS m/z＝488.0[M+23]。
第五步：2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基)苯胺(1F)
2-benzyloxy-5-[(1R)-2-bromo-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]aniline
将[(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(1E)(16g，34.31mmol)溶解在乙醇(150mL)中，加入水(30mL)，加入铁粉(9.56g，171.5mmol)，氯化铵(9.18g，171.5mmol)，完成加热至90℃反应3小时。冷却至室温，过滤，滤渣用二氯甲烷(500mL×1)洗涤，合并滤液，用饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基)苯胺(1F)粗品，浅黄色固体(13g，产率86.8％)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.33(m,5H),6.80(d,1H),6.71(d,1H),6.65(dd,1H),5.06(s,2H),4.72(dd,1H),3.44–3.37(m,2H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),-0.07(s,3H)。
LCMS m/z＝488.0[M+23]。
第六步：N-[2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]苯基]甲磺酰胺(1G)
N-[2-benzyloxy-5-[(1R)-2-bromo-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]phenyl]methanesulfonamide
将2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基)苯胺(1F)(10g，22.91mmol)溶解在乙腈(50mL)中，氮气保护下冷却至0℃，加入吡啶(3.62g，45.82mmol)，再慢慢加入甲磺酰氯(3.15g，27.49mmol)，加完后升温至室温反应1小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(200mL)，萃取分层，有机层用饱和氯化钠水溶液(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～19:1，石油醚：二氯甲烷(v/v)＝1:1)得标题化合物N-[2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]苯基]甲磺酰胺(1G)，白色固体(8g，产率67.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,1H),7.45–7.35(m,5H),7.12(dd,1H),6.98(d,1H),6.80(s,1H),5.10(s,2H),4.81(dd,1H),3.44(m,2H),2.90(s,3H),0.89(s,9H),0.10(d,3H),-0.07(s,3H)。
LCMS m/z＝536.0[M+23]。
第七步：N-[5-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-苄氧基苯基甲磺酰胺(1H)
N-[5-[(1R)-2-azido-1-[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-2-benzyloxyphenyl]methanesulfonamide
将N-[2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]苯基]甲磺酰胺(1G)(4.5g，8.74mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入叠氮化钠(1.1g，16.9mmol)，加热至90℃反应6小时。冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2) 萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝9:1)得标题化合物N-[5-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-苄氧基苯基甲磺酰胺(1H)，白色固体(3.8g，产率91.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,1H),7.36–7.27(m,5H),7.05(dd,1H),6.91(d,1H),6.72(s,1H),5.02(s,2H),4.70(dd,1H),3.25(dd,1H),3.15(dd,1H),2.83(s,3H),0.83(s,9H),0.04(s,3H),-0.14(s,3H)。
LCMS m/z＝499.0[M+23]。
第八步：N-[5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺(1I)
N-[5-[(1R)-2-amino-1-[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-2-hydroxyphenyl]methanesulfonamide
将N-[5-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-苄氧基苯基甲磺酰胺(1H)(3g，6.29mmol)溶解在无水甲醇(20mL)中，加入钯碳(10％(w/w)，3g)，30℃氢化反应6小时。过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～92:8)得标题化合物N-[5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺(1I)，浅黄色固体(1.3g，产率57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,1H),6.95(dd,1H),6.74(d,1H),5.07(s,3H),4.69(t,1H),2.92(s,3H),2.90–2.81(m,2H),0.90(s,9H),0.05(s,3H),-0.09(s,3H)。
LCMS m/z＝361.3[M+1]。
第九步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxyanilino]-3-oxopropyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1K)(参考WO2010119064A1中合成实施例制备得到)(0.536g，1.00mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)和无水甲醇(10mL)的混合溶剂中，加入N-[5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺(1I)(0.361g，1.00mmol)，30℃搅拌反应1.5小时，然后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.636g，3.00mmol)，继续30℃反应2小时。滴加饱和氯化铵水溶液(15mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝97:3～92:8)得标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)，浅黄色固体(0.755g，产率85.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H),7.49(t,2H),7.42-7.32(m,6H),7.22(dd,1H),7.14-7.10(m,2H),6.95(d,1H),6.68(s,1H),5.16-5.10(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.23(d,1H),4.11(d,1H),3.81(s,3H),3.18-3.00(m,2H),2.95-2.85(m,6H),2.83-2.71(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.95-1.85(m,2H),0.85(s,9H),0.08(s,3H),-0.16(s,3H)。
LCMS m/z＝880.4[M+1]。
第十步：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)(0.5g，0.57mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.83g，11.3 mmol)，加热至30℃反应过夜。加入二氯甲烷(10mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用甲醇和二氯甲烷(v/v＝1/9)的混合溶剂(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝97:3～92:8)得标题化合物[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-5-甲基-苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)，浅黄色固体(0.26g，产率59.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.55(d,1H),7.45-7.21(m,11H),7.02(dd,1H),6.85(d,1H),4.70-4.59(m,2H),3.78(s,3H),3.75(s,2H),2.91(s,3H),2.82-2.68(m,6H),2.62(t,2H),2.41-2.30(t,2H),1.92-1.85(m,2H),1.72-1.65(m,2H)。
LCMS m/z＝766.1[M+1]。
实施例2：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯氨基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1K)(参考WO2010119064A1中合成实施例步骤3制备得到)(0.30g，5.6mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)和无水甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(2A)(参考WO2008149110A1中间体65的合成方法制备)(0.19g，5.6mmol)，30℃搅拌反应1.5小时再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.36g，1.67mmol)，继续30℃反应2小时。滴加饱和氯化铵水溶液(15mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97:3～92:8)得标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯氨基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)，浅黄色固体(0.4g，产率83.8％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(s,1H),7.46(d,1H),7.35-7.32(m,1H),7.32-7.22(m,6H),7.22-7.14(m,2H),6.86(d,1H),6.49(d,1H),5.18-5.16(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.38(q,2H),4.03(q,2H),3.72(s,3H),3.11-2.98(m,2H),2.90-2.80(m,4H),2.68(t,2H),2.62-2.53(m,2H),1.92-1.83(m,3H),1.70-1.61(m,2H),0.81(s,9H),-0.00(s,3H),-0.15(s,3H)。
LCMS m/z＝429.7[M+2]/2。
第二步：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯氨基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)(0.4g，0.46mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.5g，9.3mmol)，加热至30℃反应过夜。加入二氯甲烷(10mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用甲醇和二氯甲烷(v/v)＝1/9)的混合溶剂(100mL×2)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝97:3～92:8)得标题化合物[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)，浅黄色固体(0.16g，产率46.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.79(s,1H),8.65(s,1H),7.75(s,1H),7.44-7.26(m,10H),6.85(d,1H),6.48(d,1H),5.02(s,1H),4.86-4.83(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.45(s,2H),4.32(d,1H),3.73(s,3H),3.64(q,2H),2.77-2.70(m,2H),2.62-2.59(m,3H),2.55-2.52(m,2H),2.52-2.47(m，2H)2.26-2.17(t,2H),1.80-1.72(m,2H),1.55-1.45(m,2H)。
LCMS m/z＝774.3[M+1]。
实施例3：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物3)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
第一步：3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酸(3B)
3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoic acid
将4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3A,参考WO2004074246A2制备得到)(4.0g，13.50mmol)，丙烯酸(4.862g，67.48mmol)加到2-甲基四氢呋喃(20mL)中，升温到100℃，微波反应1小时。反应结束，反应液冷却至室温，减压浓缩后，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v:v)＝0:1～1:9)纯化得到标题化合物3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酸(3B)，白色固体(4.4g，产率89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,1H),7.48(m,2H),7.41(m,1H),7.35(m,3H),7.23(m,1H),7.15(m,1H),6.73(s,1H),4.91(s,1H),3.14(m,6H),2.70(br,2H),2.16br,2H),2.04-1.90(m,2H)。
第二步：[1-[3-(3-羟基丙基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)
[1-[3-(3-hydroxypropylamino)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酸(3B)(0.1g，0.271mmol)溶于四 氢呋喃(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,CAS:148893-10-1)(0.206g，0.543mmol)，室温搅拌30分钟，加入3-氨基-1-丙醇，室温反应2小时。反应结束后，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v:v)＝1:100～20:1)纯化得到标题化合物[1-[3-(3-羟基丙基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)，白色固体(0.08g，产率，69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.90(s,1H),7.49-7.22(m,9H),4.48(br,1H),4.40(m,1H),3.41(m,2H),3.10(m,2H),2.70(s,2H),2.21(br,2H),2.22-2.12(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.75(br,2H),1.54(m,4H)。
LCMS m/z＝426.1[M+1]。
第三步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3E)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醛(3D)(0.1g，0.539mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入三光气(0.08g，0.269mmol)，120℃反应2小时，减压除去溶剂，得到反应液1。将[1-[3-(3-羟基丙基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)(0.1g，0.235mmol)和反应液1溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(0.0713g，0.705mmol)，75℃反应4小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v:v)＝1/100～3/100)纯化得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3E)，黄色固体(40mg，产率40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.49(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.39-7.33(m,3H),7.23(dd,1H),7.17(m,1H),6.66(s,1H),4.92(s,1H),4.27(t,2H),3.93(s,3H),3.38(m,2H),3.13(m,6H),3.00-2.86(m,2H),2.78(br,2H),2.24(br,2H),1.97-1.89(m,2H)。
LCMS m/z＝637.2[M+1]。
第四步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物3)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3E)(0.3g，0.471mmol)和7-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(3F，参考Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21(15),4612-4616；2011制备得到)(0.117g，0.518mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/1的混合溶剂(15mL)中，室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.299g，1.41mmol)，室温反应2小时。反应结束后，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～5/100)提纯，得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物3)，浅黄色固体(0.11g，产率28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.59(s,1H),7.93(s,1H),7.47-7.19(m,10H),6.87(d,1H),6.71(d,1H),4.68-4.59(m,1H),4.44(s,1H),4.09(t,2H),3.74(s,3H),3.67(s,2H),3.19-3.11(m,2H),2.82(m,1H),2.74-2.55(m,4H),2.21(t,2H),2.15(m,2H),1.80-1.63(m,4H),1.51-1.34(m,3H),1.24(m,2H),1.08(t,2H)。
LCMS m/z＝847.2[M+1]。
化合物3的二三氟乙酸盐：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate 2,2,2-trifluoroacetic acid
用上述方法得到3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物3)的粗品(0.90g)，进一步用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱25％B，洗脱时间20分钟)得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐，白色固体(0.3g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,1H),7.54(d,1H),7.38(ddd,9H),6.97(d,1H),6.76(d,1H),5.00(t,1H),4.84(s,1H),4.24(t,4H),3.90(s,3H),3.59(d,1H),3.38(m,5H),3.13(d,4H),2.73(s,2H),2.18(dd,1H),2.00–1.87(m,4H),1.76(s,1H).
LC-MS m/z＝424.4[M/2+1]。
实施例4：[1-[3-[2-乙炔基-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[1-[3-[2-ethynyl-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：4-乙酰氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4B)
methyl 4-acetamido-5-iodo-2-methoxy-benzoate
将4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4A)(1.0g，4.48mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入乙腈(5mL)、N-碘代丁二酰亚胺(1.0g，4.48mmol)和三氟乙酸(0.026g，0.22mmol)，加完后室温反应过夜。加入二氯甲烷(20mL)得到混合物，混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)、饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL×2)和饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得标题化合物4-乙酰氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4B)，黄色固体(1.38g，产率88.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.23(s,1H),7.59(s,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),2.27(s,3H)。
LCMS m/z＝350.0[M+1]。
第二步：4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-(2-三甲基硅乙炔)苯甲酸甲酯(4C)
methyl 4-acetamido-2-methoxy-5-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate
将4-乙酰氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4B)(0.2g，0.6mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.08g，0.8mmol)，置换氮气，加入双三苯基磷二氯化钯(0.02g，0.03mmol)和碘化亚铜(0.04g，0.06mmol)，加完后置换氮气，氮气保护下冰浴冷却至0℃，慢慢滴加三甲基硅基乙炔(0.06g，0.7mmol)，加完后搅拌15分钟后，升至室温反应165分钟。反应液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝9/1～4/1)得到标题化合物4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-(2-三甲基硅乙炔)苯甲酸甲酯(4C)，黄色固体(0.17g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.88(s,1H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),2.16(s,3H),0.22(s,9H)。
LCMS m/z＝320.0[M+1]。
第三步：N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4D)
N-[4-(hydroxymethyl)-5-methoxy-2-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]acetamide
将4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-(2-三甲基硅乙炔)苯甲酸甲酯(4C)(9.0g，28mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入四氢铝锂(2.4g，56mmol)，加完后冰浴下反应2小时。冰浴下慢慢滴加水(7mL)，硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷(100mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～3/2)得到标题化合物N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4D)，黄色固体(5.0g，产率61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.33(s,1H),4.59(s,2H),3.89(s,3H),2.21(s,3H),0.28(s,,9H)。
LCMS m/z＝292.1[M+1]。
第四步：N-[4-甲酰基-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4E)
N-[4-formyl-5-methoxy-2-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]acetamide
将N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4D)(2.0g，6.9mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入戴斯马丁氧化剂(5.2g，12mmol)，加完后冰浴下反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(10mL×1)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(5mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～4/1)得到标题化合物N-[4-甲酰基-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4E)，浅黄色固体(1.35g，产率68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.84(s,1H),3.89(s,3H),2.18(s,3H),0.22(s,9H)。
LCMS m/z＝290.1[M+1]。
第五步：4-氨基-5-乙炔基-2-甲氧基-苯甲醛(4F)
4-amino-5-ethynyl-2-methoxy-benzaldehyde
将N-[4-甲酰基-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4E)(1.35g，4.66mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃(v/v＝2/1，30mL)混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.87g，46.6mmol)的水溶液(20mL)，加热至80℃反应1小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(50mL)，萃取分层，水层再用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得标题化合物4-氨基-5-乙炔基-2-甲氧基-苯甲醛(4F)，黄色固体(0.7g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.87(s,1H),6.15(s,1H),4.83(s,2H),3.88(s,3H),3.32(s,1H)。
LCMS m/z＝176.1[M+1]。
第六步：N-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(4G)
N-(2-ethynyl-4-formyl-5-methoxy-phenyl)prop-2-enamide
将4-氨基-5-乙炔基-2-甲氧基-苯甲醛(4F)(0.44g，2.5mmol)悬浮在乙酸乙酯(10mL) 中，加入丙烯酸(0.45g，6.3mmol)和三乙胺(1.9g，7.5mmol)，加热至40℃，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(T3P,CAS:68957-94-8)(2.0g，6.3mmol)，加完后，升温至80℃回流1.5小时后，冷却至室温，加入2M的盐酸水溶液调节pH至5，加入乙酸乙酯(100mL)，萃取分层，有机层再用10％氢氧化钠水溶液(20mL×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～5/1)得到标题化合物N-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(4G)，黄色固体(0.37g，产率64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),6.48(dd,1H),6.31(dd,1H),5.89(dd,1H),3.99(s,3H),3.51(s,1H)。
LCMS m/z＝230.1[M+1]。
第七步：[1-[3-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4I)
[1-[3-(2-ethynyl-4-formyl-5-methoxy-anilino)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将N-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(4G)(0.12g，0.52mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(4mL)中，加入4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4H)(参考WO2004074246A1制备得到)(0.16g，0.52mmol)，冰醋酸(0.063g，1.0mmol)，加完后微波100℃反应30分钟。加入乙酸乙酯(30mL)得到混合物，混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1～0/1)，得到标题化合物[1-[3-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4I)，浅黄色固体(0.17g，产率62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),8.15(s,1H),8.01(d,1H),7.90(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.32-7.26(m,3H),7.16-7.14(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.52(s,1H),4.77-4.67(m,1H),3.88(s,3H),3.25(s,1H),2.83-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.35-2.25(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.76-1.66(m,2H)。
LCMS m/z＝526.1[M+1]。
第八步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-乙炔基-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4K)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-ethynyl-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4I)(0.605g，1.15mmol)溶解在无水甲醇(25mL)中，加入二氯甲烷(10mL)，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-4H-喹啉-2-酮(4J)(参考WO2007102771A1制备得到)(0.385g，1.15mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.732g，3.45mmol)，加完后室温再反应2小时。加入二氯甲烷(100mL)得到混合物，混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×3)和饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压后，浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1/0～19/1)得到标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-乙炔基-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4K)，浅黄色固体(0.13g，产率48％)。
LCMS m/z＝422.7[M+2]/2。
第九步：[1-[3-[2-乙炔基-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[1-[3-[2-ethynyl-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-乙炔基-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4K)(0.700g，0.829mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(2.67g，16.6mmol)，加完后室温反应6小时。慢慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/0～19/1)得到标题化合物[1-[3-[2-乙炔基-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)，浅黄色固体(0.2g，产率30％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,1H),7.63(s,1H),7.45(d,1H),7.34--7.12(m,10H),7.06(d,1H),6.87(d,1H),6.49(d,1H),5.09-5.05(m,1H),4.58-4.48(m,1H),3.72(s,1H),3.70(s,2H),3.69(s,3H),2.83-2.73(m,2H),2.70-2.60(m,4H),2.53(t,2H),2.29(t,2H),1.82-1.74(m,2H),1.63-1.53(m,2H)。
LCMS m/z＝730.2[M+1]。
实施例5：[1-[3-[2-乙炔基-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)
[1-[3-[2-ethynyl-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4I)(0.100g，0.190mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入无水甲醇(3mL)，加入7-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(3F)(0.0646g，0.285 mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.124g，0.571mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3～19/1)得到标题化合物[1-[3-[2-乙炔基-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)，浅黄色固体(0.046g，产率33％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(s,1H),7.44(d,1H),7.34--7.20(m,8H),7.19-7.13(m,2H),6.81(d,1H),6.62(d,1H),4.76-4.70(m,1H),4.58--4.48(m,1H),3.78(s,2H),3.73(s,1H),3.72(s,3H),2.86-2.74(m,2H),2.69-2.63(m,4H),2.53(t,2H),2.30(t,2H),1.80-1.74(m,2H),1.62-1.54(m,2H)。
LCMS m/z＝736.3[M+1]。
实施例6：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(6A)
methyl 4-acetamido-2-methoxy-5-prop-1-ynyl-benzoate
将4-乙酰氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4B)(5.00g，14.3mmol)溶解在四氢呋喃(80mL)中，氮气保护下加入四三苯基磷钯(0.827g，0.716mmol)和三乙胺(4.78g，47.3mmol)，在置换氮气，加入碘化亚铜(0.818g，4.3mmol)和三甲基硅基丙炔(3.24g，28.6mmol)，再慢慢滴加四丁基氟化铵(3.75g，14.3mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，加完后，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)得到混合物，混合物依次用2M的盐酸水溶液(100mL×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)和饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/0～0/1)得到标题化合物4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(6A)，黄色固体(3.50g，产率93.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.90(s,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),2.25(s,3H),2.14(s,3H)。
LCMS m/z＝262.2[M+1]。
第二步：N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基]乙酰胺(6B)
N-[4-(hydroxymethyl)-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-phenyl]acetamide
将4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(6A)(3.50g，13.4mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入四氢铝锂(1.02g，26.8mmol)，加完后冰浴下反应1小时。冰浴下慢慢滴加水(6mL)，硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷(100mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩得到标题化合物N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基]乙酰胺(6B)，黄色固体(3.0g，产率96％)。
LCMS m/z＝234.2[M+1]。
第三步：N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)乙酰胺(6C)
N-(4-formyl-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-phenyl)acetamide
将N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基]乙酰胺(6B)(3.0g，13mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入戴斯马丁氧化剂(9.8g，23mmol)，加完后冰浴下反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(10mL×1)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(5mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～4/1)得到标题化合物N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)乙酰胺(6C)，浅黄色固体(3.0g，产率100％)。
LCMS m/z＝232.2[M+1]。
第四步：4-氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲醛(6D)
4-amino-2-methoxy-5-prop-1-ynyl-benzaldehyde
将N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)乙酰胺(6C)(3.00g，13.0mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃(10mL，v/v＝1/1)中，加入氢氧化钠(5.19g，130mmol)的水溶液(10mL)，加热至80℃反应30分钟。冷却至室温，加入二氯甲烷(50mL)，萃取分层，水层再用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/0～1/1)得标题化合物4-氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲醛(6D)，黄色固体(0.800g，产率32.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),7.76(s,1H),6.14(s,1H),4.79(s,2H),3.85(s,3H),2.09(s,3H)。
LCMS m/z＝190.1[M+1]。
第五步：N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)丙-2-烯酰胺(6E)
N-(4-formyl-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-phenyl)prop-2-enamide
将4-氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲醛(6D)(0.500g，2.64mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中，加入丙烯酸(0.476g，6.61mmol)，三乙胺(2.04g，19.8mmol)，加热至40℃滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(T3P,CAS:68957-94-8)(2.10g，6.61mmol)，加完后，升温至80℃回流1.5小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(40mL)，萃取分层，有机层依次用2M的盐酸水溶液(20mL×1)、10％氢氧化钠水溶液(50mL×1)和饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/0～3/2)得到标题化合物N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)丙-2-烯酰胺(6E)，黄色固体(0.37g，产率57.5％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),7.87(s,1H),6.46(dd,1H),6.31(dd,1H),5.87(dd,1H),3.97(s,3H),2.15(s,3H)。
第六步：[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6F)
[1-[3-(4-formyl-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)丙-2-烯酰胺(6E)(0.370g，1.52mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(4mL)中，加入4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4H)(0.496g，1.67mmol)，三乙胺(0.308g，3.04mmol)，加完后微波100℃反应1小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2～1/4)得到标题化合物[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6F)，浅黄色固体(0.680g，产率82.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),9.56(s,1H),8.16(s,1H),8.09(d,1H),7.87(s,1H),7.52-7.45(m,3H),7.45-7.40(m,1H),7.39-7.33(m,4H),7.22(dd,1H),7.14-7.10(m, 1H),6.59(s,1H),4.82-4.74(m,1H),3.94(s,3H),2.86-2.74(m,4H),2.66-2.60(m,2H),2.42-2.34(m,2H),2.06(s,3H),2.02-1.96(m,2H),1.80-1.72(m,2H)。
LCMS m/z＝540.3[M+1]。
第七步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6G)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6F)(0.200g，0.371mmol)溶解在无水甲醇(4mL)中，加入二氯甲烷(2mL)，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-4H-喹啉-2-酮(4J)(0.149g，0.445mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.236g，1.11mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，加入二氯甲烷(20mL)，萃取分层，水层再用二氯甲烷(10mL×1)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/0～19/1)得到标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6G)，浅黄色固体(0.240g，产率75.5％)。
LCMS m/z＝858.4[M+1]。
第八步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6G)(0.240g，0.280mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.180g，1.12mmol)，加完后室温反应过夜。除去反应瓶中上层清液，剩余的粘稠物用四氢呋喃(10mL×2)洗涤，去除四氢呋喃溶液，粘稠物用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(20mL，v/v＝9/1)溶解，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，萃取分层，水层用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/0～9/1)得到标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)，浅黄色固体(0.110g，产率52.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,1H),7.57(s,1H),7.44(d,1H),7.32-7.20(m,7H),7.20-7.13(m,3H),7.05(d,1H),6.87(d,1H),6.49(d,1H),5.08-5.04(m,1H),4.52-4.48(m,1H),3.69(s,2H),3.67(s,3H),2.83-2.71(m,2H),2.71-2.62(m,4H),2.54(t,2H),2.34-2.24(s,2H),1.98(s,3H),1.83-1.73(m,2H),1.60-1.50(m,2H)。
LCMS m/z＝744.3[M+1]。
实施例7：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物7)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
第一步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(7A)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3E)(1.0g，1.57mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(4J)(0.577g，1.727mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氯化锌(0.856g，6.278mmol)，55℃反应1小时，加入氰基硼氢化钠(0.296g，4.709mmol)，继续反应2小时。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝100/1～100/5)分离提纯，得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(7A)，黄色固体(0.6g，产率40％)。
LC-MSm/z＝478.3[M+2]/2。
第二步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲 酸酯；di三氟乙酸(化合物7)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(7A)(0.6g,0.628mmol)溶于四氢呋喃(5mL×1)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.405g，2.51mmol)，室温反应过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液调pH约为9，用二氯甲烷(30mL×1)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为为含0.05％TFA的去离子水(A)，含0.05％TFA的乙腈(B)，梯度洗脱A:B＝5％～100％，洗脱10分钟，然后用100％B洗脱5分钟，流速1.0mL/min，柱温：40℃)，得标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；di三氟乙酸(化合物7)，灰色固体(0.077g，产率11％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),7.48(s,1H),7.39(m,8H),7.29(d,2H),7.05(d,1H),6.66(d,1H),5.42(dd,1H),4.88(br,1H),4.27(m,4H),3.91(s,3H),3.50-3.36(m,6H),3.24(m,2H),3.16-3.00(m,2H),2.75(t,2H),2.17(br,1H),2.00(br,2H),1.94(m,2H),1.79(br,1H)。
LC-MS＝841.1[M+1]。
化合物7的游离碱：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate
3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物7)(28g，26.2mmol)溶解在甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/90，1000mL)中，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，室温搅拌1小时，分液，水层再用甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/9)(200mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯，浅黄色固体(20.6g，收率93.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),7.54(d,2H),7.43–7.37(m,2H),7.37–7.22(m,6H),7.21(s,1H),7.12(d,1H),6.93(d,1H),6.57(d,1H),5.15-5.12(m,1H),4.62–4.54(m,1H),4.22(t,2H),3.73(s,3H),3.71(s,2H),3.33–3.28(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.68-2.60(m,4H),2.37(t,2H),2.29(t,2H),1.94–1.86(m,2H),1.86–1.78(m,2H),1.65-1.55(m,2H).
LC-MS m/z＝841.1[M+1]。
实施例8：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物8)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
第一步：[1-[3-[3-羟基丙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8A)
[1-[3-[3-hydroxypropyl(methyl)amino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酸(3B)(0.368g，1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.76g，2mmol)，室温搅拌30分钟，加入3-(甲基氨基)-1丙醇(0.267g，3mmol)室温反应2小时。反应结束后，加入水(50mL)得到混合物，混合物用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1)，得到标题化合物[1-[3-[3-羟基丙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8A)，白色固体(0.3g，产率，70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.65(m,1H),7.37(m,9H),4.60(m,2H),3.52-3.34(m,6H),3.29(d,2H),3.07(s,1H),2.96(d,2H),2.92-2.82(m,3H),2.82-2.74(m,1H),1.95(d,2H),1.85-1.53(m,4H)。
LCMS m/z＝440.4。
第二步：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-(2- 氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(8B)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醛(3D)(2.03g，10.9mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入三光气(1.62g，5.46mmol)，120℃反应2小时，减压除去溶剂，得到反应液1。将[1-[3-[3-羟基丙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8A)(0.6g，1.36mmol)和反应液1溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(0.691g，6.82mmol)，75℃反应4小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～3/100)，得到标题化合物3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(8B)，(0.34g，产率38％)。
LCMS m/z＝651.3[M+1]。
第三步：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(8C)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
将3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(8B)(0.400g,0.614mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-4H-喹啉-2-酮(4J)(0.247 g,0.737mmol)，加入无水氯化锌(0.335g,2.46mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.116g,1.84mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，加入水(20mL)，萃取分层，水相用10％(v/v)甲醇/二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1～1/0，甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/97～1/9)，得到标题化合物3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(8C)，黄色固体(0.20g，产率33.6％)。
LCMS m/z＝485.4[M+2]/2。
第四步：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物8)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate ditrifluoroacetic acid
将3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(8C)(0.200g,0.206mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.333g,2.06mmol)，室温反应24小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH约为8，萃取分层，水相用二氯甲烷(50mL×1)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为为含0.05％TFA的去离子水(A)，含0.05％TFA的乙腈(B)，梯度洗脱A:B＝5％～100％，洗脱10分钟，然后用100％B洗脱5分钟，流速1.0mL/min，柱温：40℃)，得到标题化合物3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基] 氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物8)，白色固体(0.040g，产率18％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(m,1H),7.79(d,1H),7.56(s,1H),7.48-7.28(m,10H),7.05(d,1H),6.65(dd,1H),5.42(dd,1H),4.89(s,1H),4.33-4.18(m,4H),3.92(s,3H),3.58(m,3H),3.52-3.38(m,3H),3.21(m,2H),3.14-2.89(m,7H),2.23-2.08(m,1H),2.01(dd,4H),1.79(s,1H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.04。
LCMS m/z＝428.3[M+2]/2。
实施例9：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲酸甲酯(9A)
methyl 4-acetamido-2-methoxy-5-pyrazol-1-yl-benzoate
将4-乙酰氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4B)(2.0g，5.729mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下依次加入吡唑(0.448g，6.588mmol)、(1R，2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.057g，0.401mmol)、碳酸铯(3.733g，11.46mmol)和碘化亚铜(0.0764g，0.401mmol)，加完后微波100℃反应1.5小时。冷却至室温，加入水(20mL)和二氯甲烷(50mL)，萃取分层，水层再用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机层，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用10％乙酸乙酯/石油醚(v/v)重结晶，过滤，收集滤饼减压干燥得到标题化合物4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲酸甲酯(9A)，黄色固体(1.40g，产率84.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H),8.43(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,1H),7.79(d,1H),6.51(t,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),2.18(s,3H)。
LCMS m/z＝290.1[M+1]。
第二步：N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基]乙酰胺(9B)
N-[4-(hydroxymethyl)-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-phenyl]acetamide
将4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲酸甲酯(9A)(1.40g，4.84mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入四氢铝锂(0.367g，9.68mmol)，加完后冰浴下反应2小时。冰浴下慢慢滴加水(1mL)，硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷(100mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～3/2)得到标题化合物N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基]乙酰胺(9B)，黄色固体(0.600g，产率47.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.21(s,1H),7.77(d,1H),7.76(d,1H),6.48(t,1H),4.67(s,2H),3.92(s,3H),2.14(s,4H)。
LCMS m/z＝262.2[M+1]。
第三步：N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)乙酰胺(9C)
N-(4-formyl-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-phenyl)acetamide
将N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基]乙酰胺(9B)(0.600g，2.30mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入戴斯马丁氧化剂(1.95g，4.59mmol)，加完后冰浴下反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(10mL×1)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(5mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～4/1)得到标题化合物N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)乙酰胺(9C)，浅黄色固体(0.600g，产率99.1％)。
LCMS m/z＝260.0[M+1]。
第四步：4-氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲醛(9D)
4-amino-2-methoxy-5-pyrazol-1-yl-benzaldehyde
将N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)乙酰胺(9C)(0.600g，2.31mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃(15mL，v/v＝2/1)中，加入氢氧化钠(0.925g，23.1mmol)的水溶液(10mL)，加热至80℃反应1小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(50mL)，分液，水层再用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得标题化合物4-氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲醛(9D)，黄色固体(0.796g，产率79.6％)。
LCMS m/z＝218.1[M+1]。
第五步：N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)丙-2-烯酰胺(9E)
N-(4-formyl-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-phenyl)prop-2-enamide
将4-氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲醛(9D)(0.400g，1.84mmol)悬浮在乙酸乙酯(10mL)中，加入丙烯酸(0.332g，4.60mmol)，三乙胺(1.40g，13.8mmol)，氮气保护下滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(T3P,CAS:68957-94-8)(1.46g，4.60mmol)，加完后，升温至80℃回流5小时。冷却至室温，冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(50mL)，萃取分层，有机层用饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～5/1)得到标题化合物N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)丙-2-烯酰胺(9E)，黄色固体(0.12g，产率24.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),10.39(s,1H),8.58(s,1H),7.89(d,1H),7.84(s,1H),7.80(d,1H),6.52(t,1H),6.41(dd,1H),6.25(dd,1H),5.82(dd,1H),4.02(s,3H)。
LCMS m/z＝272.0[M+1]。
第六步：[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)
[1-[3-(4-formyl-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-anilino)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)丙-2-烯酰胺(9E)(0.180g，0.663mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(4mL)中，加入4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4H)(0.236g，0.796mmol)，三乙胺(0.134g，1.33mmol)，加完后微波100℃反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1～0/1)得到标题化合物[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)，浅黄色固体(0.300g，产率79.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),10.37(s,1H),8.40(s,1H),8.08(d,1H),7.81 (d,1H),7.79(s,1H),7.76(d,1H),7.51-7.46(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.37-7.33(m,3H),7.24--7.19(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.58(s,1H),6.48(t,1H),4.77-4.67(m,1H),3.99(s,3H),2.76-2.66(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.68-1.56(m,4H)。
LCMS m/z＝568.1[M+1]。
第七步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)(0.300g，0.592mmol)溶解在无水甲醇(3mL)中，加入二氯甲烷(3mL)，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(4J)(0.212g，0.634mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.336g，1.59mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/0～19/1)得到标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)，浅黄色固体(0.22g，产率47.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),8.13(d,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.64--7.58(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.31--7.25(m,3H),7.16-7.12(m,2H),7.10--7.02(m,1H),6.91(d,1H),6.76(d,1H),6.56(s,1H),6.46(d,1H),6.37-6.32(m,1H),5.18-5.12(m,1H),4.68-4.60(m,1H),3.81(s,2H),3.75(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.68-2.56(m,4H),2.49(t,2H),2.28-2.18(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.60-1.52(m,2H),0.77(s,9H),-0.05(s,3H),-0.29(s,3H)。
LCMS m/z＝887.5[M+1]。
第八步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)(0.220g，0.248mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.16g，0.993mmol)，加完后室温反应过夜。加入二氯甲烷(50mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1～20/1)得到标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)，浅黄色固体(0.086g，产率45％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(d,1H),7.78(d,1H),7.65(d,1H),7.61(s,1H),7.45(d,1H),7.34-7.19(m,8H),7.19-7.14(m,2H),7.05(d,1H),6.86(d,1H),6.46(d,1H),6.44-6.39(m,1H),5.08-5.05(m,1H),4.50-4.42(m,1H),3.72(s,5H),2.82-2.70(m,2H),2.56-2.48(m,4H),2.42(t,2H),2.18-2.12(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.50-1.36(m,4H)。
LCMS m/z＝772.4[M+1]。
实施例10：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：1-(5-苄氧基-2-羟基-苯基)乙酮(10B)
1-(5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)ethanone
将2,5-二羟基苯乙酮(10A)(3.04g，20mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入碳酸钾(4.15g，30mmol)和溴化苄(3.42g，20mmol)，室温反应6小时。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1～10/1)，得到标题化合物1-(5-苄氧基-2-羟-苯基)乙酮(10B)，黄色固体(1g，产率20.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.84(s,1H),7.46-7.31(m,5H),7.27-7.22(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.92(d,1H),5.04(s,2H),2.57(s,3H)。
LC-MS m/z＝243.1[M+1]。
第二步：1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)乙酮(10C)
1-(5-benzyloxy-2-hydroxy-3-nitro-phenyl)ethanone
将1-(5-苄氧基-2-羟-苯基)乙酮(10B)(50g，206.4mmol)溶于乙酸(150mL)中，0℃下加入硝酸(15.5g，246mmol)，室温反应1小时。0℃加入水(200mL)，过滤，滤饼烘干得到标题化合物1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)乙酮(10C)，黄色固体(52g，产率87.71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.30(s,1H),7.84(d,1H),7.69(d,1H),7.44-7.33(m,5H),5.10(s,2H),2.67(s,3H)。
第三步：1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)乙酮(10D)
1-(3-amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)ethanone
将1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)乙酮(10C)(4.0g，13.9mmol)溶于乙醇(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入还原铁粉(3.89g，69.6mmol)和氯化铵(3.69g，69.6mmol)，90℃反应2小时。反应结束后冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)乙酮(10D)，黄色固体(1.3g，产率36.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53-11.57(m,1H),7.39(m,5H),6.70(d,1H),6.63(d,1H),5.04(s,4H),2.59(s,3H)。
LC-MS m/z＝258.2[M+1]。
第四步：8-乙酰基-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10E)
8-acetyl-6-benzyloxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one
将1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)乙酮(10D)(1.0g，3.887mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸氢钠(0.653g，7.773mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(0.527g，4.664mmol)，滴完后室温反应1小时，加入碳酸铯(2.553g，7.773mmol)，100℃反应2 小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)得到混合物，混合物依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物8-乙酰基-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10E)，黄色固体(1.0g，产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.43-7.30(m,5H),7.07(d,1H),6.69(d,1H),5.03(s,2H),4.66(s,2H),2.63(s,3H)。
LC-MS m/z＝298.1[M+1]。
第五步：6-苄氧基-8-(2-氯乙酰基)-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10F)
6-benzyloxy-8-(2-chloroacetyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one
将8-乙酰基-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10E)(1.0g，3.336mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入苄基三甲基二氯碘酸铵(2.34g，6.727mmol)，升温至回流反应1小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至有固体析出，过滤固体，得到标题化合物6-苄氧基-8-(2-氯乙酰基)-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10F)，淡黄色固体(0.8g，产率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),7.47-7.30(m,5H),6.98(d,1H),6.81(d,1H),5.09(s,2H),5.01(s,2H),4.67(s,2H)。
LC-MS m/z＝332.0[M+1]。
第六步：8-(2-叠氮基乙酰基)-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10G)
8-(2-azidoacetyl)-6-benzyloxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one
原料6-苄氧基-8-(2-氯乙酰基)-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(0.5g，1.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叠氮化钠(0.147g，2.26mmol)，室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯(30mL)得到混合物，混合物依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物8-(2-叠氮基乙酰基)-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10G)，灰色固体(0.35g，产率69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.42-7.30(m,5H),7.19(d,1H),6.71(d,1H),5.05(s,2H),4.68(s,2H),4.51(s,2H)。
LC-MS m/z＝361.0[M+23]。
第七步：8-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10H)
8-[(1R)-2-azido-1-hydroxy-ethyl]-6-benzyloxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one
将8-(2-叠氮基乙酰基)-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10G)(4.0g，11.82mmol)悬浮于甲醇(40mL)中，0℃加入硼氢化钠(0.674g，17.74mmol)，反应30分钟。加入乙酸乙酯(30mL)得到混合物，混合物依次用水(30mL×2)和饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到含有R和S两种构型的混合物共计2.5g，将混合物进一步通过二氧化碳超临界萃取(色谱柱Chiralpak AS,250×4.6mm I.D.,5um，流动相A＝CO2，B＝异丙醇(0.05％N,N-二乙基胺)，50％B等度洗脱，流速200mL/min，背压100bar，柱温38℃，洗脱时间15分钟)提纯，得到标题化合物8-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10H),类白色固体(1.33g，产率33.25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.47-7.37(m,4H),7.37-7.30(m,1H),6.78(d,1H),6.49(d,1H),5.81(d,1H),5.02(d,2H),5.00(m,1H),4.57-4.46(m,2H),3.28(m,2H)。
LC-MS m/z＝341.0[M+1]。
第八步：8-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-6-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10I)
8-[(1R)-2-amino-1-hydroxy-ethyl]-6-hydroxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one
将8-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10H)(0.4g，1.18mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入少量二氯甲烷助溶，加入10％(w/w)钯碳(0.2g)，通入氢气，室温反应6小时。过滤钯碳，滤液浓缩，得标题化合物8-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-6-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10I)，淡黄色固体(0.2g，产率76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.52(d,1H),6.35(d,1H),4.94(dd,1H),4.57-4.40(m,2H),2.92(dd,1H),2.67(dd,1H)。
LC-MS m/z＝225.1[M+1]。
第九步：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1K)(0.33g，062mmol)和8-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-6-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10I)(0.15g，0.68mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(v/v＝1/1,15mL)的混合溶剂中，室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.39g，1.8mmol)，室温反应2小时。反应结束后加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1～100/5)，得到标题化合物[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)，类白色固体(0.2g，产率44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.24(s,1H),9.08(s,1H),8.65(s,1H),7.79(s,1H),7.46-7.26(m,10H),6.48(d,1H),6.27(d,1H),5.28(s,1H),4.90(d,1H),4.54-4.47(m,1H),4.45-4.35(m,2H),3.76(s,3H),3.74-3.66(m,2H),2.79-2.64(m,3H),2.61(d,2H),2.55(m,3H),2.24(s,2H),1.77(s,2H),1.50(dd,2H)。
LCMS m/z＝372.6[M/2+1]。
实施例11：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物11)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
第一步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酸酯(11A)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamate
将[1-[3-(3-羟基丙基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)(0.258g，0.605mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入二异丙基乙基胺(0.196g，1.51mmol)，氮气保护下冷却至0℃，加入三光气(0.090g，0.303mmol)，加完后升温至室温反应2小时后将此反应液滴加到4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺(0.100g，0.605mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，加完后室温反应2小时。反应液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1–二氯甲烷：甲醇(v/v)＝99:1～97:3)得到标题化合物 3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酸酯(11A)，浅黄色固体(0.300g，产率80.4％)。
LCMS m/z＝617.3[M+1]。
第二步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(11B)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-(4-formylphenyl)carbamate
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基-N-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酸酯(11A)(0.450g，0.730mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，冰浴下，慢慢滴加3M盐酸水溶液(5mL)，搅拌反应30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(11B)粗品，米黄色固体(0.310g，产率74.2％)。不纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝573.4[M+1]。
第三步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(11C)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(11B)(0.300g，0.524mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基乙基]-8-羟基-4H-喹啉-2-酮(4J)(0.193g，0.576mmol)溶解在10mL无水甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/1)中，30℃反应1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.333g，1.57mmol)，加完后继续30℃反应2小时。饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝99:1～20:1后得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(11C)，浅黄色固体(0.093g，产率19.9％)。
LCMS m/z＝892.5[M+1]。
第四步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基-N-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物11)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(11C)(0.093g，0.10mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.067g，0.42mmol)，加完后室温搅拌过夜。去掉上层清液，粘稠物加入四氢呋喃(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，分液，水层再用四氢呋喃(20mL×1)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得粗品制备纯化得标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基-N-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物11)，白色固体(0.018g，产率17％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,1H),7.53(m,3H),7.45–7.23(m,11H),7.01(d,1H),6.62(d,1H),5.38–5.33(m,1H),4.23(s,2H),4.19(t,2H),3.56(s,1H),3.48–3.33(m,6H),3.18(d,2H),3.12-3.09(m,2H),2.72(t,2H),2.20-2.10(m,1H),2.02-1.96(m,2H), 1.95-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,1H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-74.97。
LCMS m/z＝777.4[M+1]。
实施例12：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物12)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate
第一步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(12A)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3E)(3E(1.25g，1.962mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，加入二氯甲烷(10mL)，8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(2A)(0.73g，2.16mmol)，30℃反应1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.25g，5.89mmol)，继续30℃反应2小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～20:1)得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(12A)，米黄色固体(1.10g，产率58.4％)。
LCMS m/z＝480.3[M/2+1]。
第二步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物12)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(12A)(0.600g，0.625mmol)溶解在四氢呋喃(6mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.403g，2.50mmol)，室温反应过夜。倒掉反应清液剩下的粘稠物加入四氢呋喃(10mL)，搅拌1分钟，去掉清液，粘稠物再加入四氢呋喃(10mL)，搅拌1分钟，去掉清液，粘稠物加入二氯甲烷/甲醇(v/v＝9/1)的混合溶液(20mL)，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，分液，水层再用二氯甲烷/甲醇(v/v＝9/1)的混合溶液(20mL×1)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:3～100:7)得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟 基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物12)，米黄色固体(0.19g，产率35.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(s,1H),7.45(d,1H),7.34–7.28(m,2H),7.27-7.21(m,4H),7.20–7.12(m,3H),6.79(d,1H),6.41(d,1H),4.92-4.88(m,1H),4.52–4.45(m,1H),4.37(s,2H),4.12(t,2H),3.69(s,3H),3.70–3.60(m,2H),3.26–3.20(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.58-2.50(m,4H),2.27(t,2H),2.20(t,,2H),1.84–1.76(m,2H),1.76-1.69(m,2H),1.56–1.45(m,2H)。
LCMS m/z＝847.3[M+1]。
实施例13：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酯；二三氟乙酸盐(化合物13)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
第一步：7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13B)
7-[(1R)-2-azido-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
7-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13A)(参考WO2009098448A1制备得到)(0.56g.2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入咪唑(0.6g，8.9mmol)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.3g，8.9mmol)，再加入催化量的4-二甲氨基吡啶，温度升至40℃搅拌7小时。把反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～5/95)，得标题化合物7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13B)，白色固体(0.85g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),6.92(d,1H),6.71(d,1H),4.78(dd,1H),3.41(dd,1H),3.25(dd,1H),1.05-0.98(m,9H),0.92-0.88(m,9H),0.28(t,6H),0.12(d,3H),-0.04(d,3H)。
第二步：7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13C)
7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
将7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13B)(0.85g，1.8mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入10％(w/w)的钯碳(0.085g)，常压氢气球下搅拌过夜。垫硅藻土过滤，浓缩得标题化合物7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13C)，浅黑色固体(0.7g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,1H),6.69(d,1H),4.64(dd,1H),2.94-2.82(m,2H),1.04-0.96(m,9H),0.95-0.87(m,9H),0.33-0.23(m,6H),0.12-0.06(m,3H),-0.04--0.11 (m,3H)。
第三步：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(13D)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
将3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸(8B)(0.9g，1.38mmol)和7-[(1R)-2-氨基叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13C)(0.691g，1.52mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氯化锌(0.754g，5.53mmol)，升温至55℃反应1小时，加入氰基硼氢化钠(0.261g，4.15mmol)，继续反应2小时。反应结束后，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～20:1)得到标题化合物3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(13D)，黄色固体(0.9g，产率60％)。
LCMS m/z＝545.4[M/2+1]。
第四步：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酯；二三氟乙酸盐(化合物13)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate
将3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(13D)(0.5g，0.459mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.296g，1.84mmol)，室温反应过夜。用饱和碳酸氢钠调pH约为9，用二氯甲烷(30mL×1)萃取，有机相用依次用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到粗品，粗品进一步通过用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱25％B，洗脱时间20分钟)得到标题化合物3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酯；二三氟乙酸盐(化合物13)，黄色固体(0.19g，产率38％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,1H),7.54(s,1H),7.46(d,1H),7.41-7.28(m,8H),6.97(d,1H),6.76(d,1H),4.99(t,1H),4.86(s,1H),4.32–4.16(m,4H),3.89(s,3H),3.58-3.52(m,3H),3.50–3.36(m,3H),3.13-3.10(m,3H),3.08(s,3H),2.98(s,1H),2.96–2.88(m,2H),2.11s,1H),2.07-2.03(m,1H),2.02–1.91(m,3H),1.76(s,1H)。
LCMS m/z＝861.1[M+1]。
生物测试例
测试例1：对人毒蕈碱M3受体的抑制活性
稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer，ES-212-AF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250ug/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen 12500-062)中，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1×106cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培 养基稀释细胞至终浓度为5.0×105cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例化合物用DMSO溶解，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M):-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50μL。每孔再加入50μL细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器每孔加入50μL氯化乙酰胆碱(Sigma A6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC50。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)hM3受体
化合物2 9.82
化合物3 2.66
化合物4 4.84
化合物5 6.19
化合物7 1.54
化合物8 0.68
化合物11 0.83
化合物12 0.51
化合物13 1.75
结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。
测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性
实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。
稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer，ES-034-CF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合后用LANCE Ultra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1％BSA,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6x105cells/ml。实施例的化合物用DMSO溶解，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入 5μl 4×Eu-cAMP tracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4×Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC50。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC50值见表2：
表2测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果
实施例编号 hβ2受体EC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 10.6
化合物2 0.51
化合物3 0.71
化合物4 2.55
化合物5 1.45
化合物6 2.45
化合物7 3.35
化合物9 6.7
化合物11 1.15
化合物12 0.76
化合物13 0.21
结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体有显著激动活性。
测试例3：乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用
8周龄全雄豚鼠购置于维通利华，适应3天后开始实验。阳性化合物batefenterol用83％无水乙醇+17％吐温80配制成6mM储备液，待测化合物用83％无水乙醇+17％吐温80配制成0.6mM储备液。于给药前用水稀释500倍使用。给药前，使用小动物麻醉机(Matrx；VME2)给予5％异氟烷麻醉动物，麻醉时间为1.5-2分钟。待豚鼠麻醉后，将豚鼠固定于气管插管操作平台上，使用大鼠液体气溶胶给药套装(penn-century；MSA-250-R)气管内给药，每只豚鼠给药体积250μl。给药后，于4小时，24小时，使用全体积描计仪(DSI；GS220A12-R7B)测量豚鼠增强呼气间歇(enhanced pause；PenH)值。雾化给予3mg/ml乙酰甲胆碱(Mch)，雾化时间36秒，记录时间7分钟。计算PenH平均值。(参考文献J Pharmacol Exp Ther 345:260-270.)。实验结果见表3。
PenH计算公式：PenH＝PEP/PIP*Pause；Pause＝(Te-Tr)/Tr
Te：呼气相时间(s)
Tr：松弛相时间(s)
PEP：呼气峰流速(ml/s)
PIP：吸气峰流速(ml/s)
表3化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用结果
*于给药前将储备液用水稀释1000倍使用。
batefenterol参考WO2006023454A1公开方法制备得到。
结论：本发明化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用优于阳性对照，且在给药24小时后，仍具有良好的支气管收缩抑制效果。
测试例4：组胺诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用
8周龄全雄豚鼠购置于维通利华，适应3天后开始实验。阳性batefenterol和待测化合物均用83％无水乙醇+17％吐温80配制成10mM储备液。给药前用水稀释125倍使用。每组8只动物。给药前，使用小动物麻醉机给予5％异氟烷麻醉动物，麻醉时间为1.5-2分钟。待豚鼠麻醉后，将豚鼠固定于气管插管操作平台上，使用大鼠液体气溶胶给药套装(penn-century；MSA-250-R)气管内给药，每只豚鼠给药体积250μl。给药后，于4小时，24小时，使用全体积描计仪(DSI；GS220A12-R7B)测量豚鼠PenH值。雾化给予0.8mg/ml组胺(His)，雾化时间1分钟，记录时间5分钟。计算PenH平均值。
PenH计算公式：PenH＝PEP/PIP*Pause；Pause＝(Te-Tr)/Tr
Te：呼气相时间(s)
Tr：松弛相时间(s)
PEP：呼气峰流速(ml/s)
PIP：吸气峰流速(ml/s)
表4化合物对组胺诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用结果
结论：本发明化合物对组胺诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用优于阳性对照，且部分化合物在给药24小时后，仍具有良好的支气管收缩抑制效果。
测试例5：药代动力学评价
SD大鼠18只，雄性，8周龄，购置于维通利华，适应3天后开始实验。SD大鼠随机分成3组。给药前一天禁食不禁水；3组动物分别尾静脉注射(iv)或气管内给药(it)1mg/kg。化合物用83％乙醇和17％吐温配制成20mg/mL浓度母液。静脉注射和口服给药取储备液0.1ml，加入9.9ml生理盐水稀释至终体积。气管内给药取储备液0.25ml，加入4.75ml生理盐水稀释至终体积。静脉注射给药组于给药前(0h)及给药后5min,15min,30min,1.0,2.0,4.0,8.0,24.0h由眼眶采血0.1ml，肝素抗凝，4℃3000rpm离心10min后分离血浆，于-80℃保存待测。灌胃及气管内给药组于给药前及给药后5min,15min,30min,1.0,2.0,4.0,8.0,24.0h采血，处理方法同静脉注射给药组。取各时间点大鼠血浆30μL，加入含内标的乙腈溶液200μL混合后，涡旋混合1分钟，11300转/分钟离心10分钟，取上清液175μL于96孔板中进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 6.3软件非房室模型分析。
表5药代动力学评价试验结果
结论：iv及it给药后，化合物7的体内暴露水平显著低于阳性，预计具有更好的系统安全性。

Claims (13)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
    其中：
    B选自
    Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
    Y选自且Y相对于R6基团连接于亚苯基环的3位或4位；
    A选自所述的任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    X1、X2各自独立选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
    Rx选自H或者C1-4烷基；
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(＝O)R1d、-S(＝O)2R1e或-NR1fR1g；
    R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
    作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    W为-O-或-NWa-；
    Wa选自H或C1-4烷基；
    R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2,3-二基；
    R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；
    R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
    R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R6选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R6a的取代基所取代；
    R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
    作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；
    a选自0、1、2、3、4或5；
    b选自0、1、2、3或4；
    c选自0、1、2、3或4；
    d选自0、1、2、3或4；
    n为0或1；
    m为0、1、2、3、4、5或6；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4、5或6；
    p为0、1、2、3、4、5或6；
    条件是：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为或
    2)R5不为C2-4炔基或5至6元杂芳基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    A选自所述的任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基或5至6元杂芳基的取代基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基、羧基、NH2或杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；
    R4选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、炔基、烷氧基、杂芳基、羧基、环烷基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R6选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R6a的取代基所取代；
    R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；
    作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    a、b各自独立的选自0、1、2或3。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    B选自
    A选自所述的任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、CHF2、CF3、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    Rx选自H、甲基或者乙基；
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
    W为-O-或-NWa-；
    Wa选自H、甲基或乙基；
    R4选自亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R5选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
    R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基；
    a和b各自独立的选自0、1或2；
    c为0；
    n为0或1；
    m为0、1、2、3、4或5；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4或5；
    p为0、1、2、3或4；
    条件是：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为或
    2)R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
  4. 根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    W为-O-、-NH-或-NCH3-；
    R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
    A选自
    R5选自F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
    R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)、-CH2C(CH3)2-或
    R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基。
  5. 一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
    B选自
    Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
    X1选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
    Rx选自H或者C1-4烷基；
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(＝O)R1d、-S(＝O)2R1e或-NR1fR1g；
    R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
    作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    W为-O-或-NWa-；
    Wa选自H或C1-4烷基；
    R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、 氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2,3-二基；
    R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；
    R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
    R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R6选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R6a的取代基所取代；
    R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
    作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；
    a选自0、1、2、3、4或5；
    b选自0、1、2、3或4；
    c选自0、1、2、3或4；
    d选自0、1、2、3或4；
    条件是R5不为C2-4炔基或5至6元杂芳基，或者d选自0时，B不为
  6. 根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、 药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；
    R4选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、炔基、烷氧基、杂芳基、羧基、环烷基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R6选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R6a的取代基所取代；
    R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；
    作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    a、b各自独立的选自0、1、2或3。
  7. 根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    B选自
    Rx选自H、甲基或者乙基；
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
    W为-O-或-NWa-；
    Wa选自H、甲基或乙基；
    R4选自亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R5各自独立的选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；
    R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基；
    a和b各自独立的选自0、1或2；
    c为0；
    条件是R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基，或者d选自0时，B不为
  8. 根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    W为-O-、-NH-或-NCH3-；
    R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
    R5选自F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；
    R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-或
    R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基；
    条件是R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基时，或者d选自0时，B不为
  9. 据权利要求1～8任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，所述的化合物选自如下结构之一：
  10. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
  11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
  12. 权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。
  13. 权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
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