UA125659C2 - Заміщений n-apилetил-2-apилxihoлih-4-kapбokcamiд та його застосування - Google Patents

Заміщений n-apилetил-2-apилxihoлih-4-kapбokcamiд та його застосування Download PDF

Info

Publication number
UA125659C2
UA125659C2 UAA201911037A UAA201911037A UA125659C2 UA 125659 C2 UA125659 C2 UA 125659C2 UA A201911037 A UAA201911037 A UA A201911037A UA A201911037 A UAA201911037 A UA A201911037A UA 125659 C2 UA125659 C2 UA 125659C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
solution
mixture
tert
compound
Prior art date
Application number
UAA201911037A
Other languages
English (en)
Inventor
Хартмут Бекк
Раімунд Каст
Раимунд Каст
Марк Майнінгхаус
Марк Майнингхаус
Ліза Дітц
Лиза ДИТЦ
Шанталь Фюрстнер
Тімо Штеллфельд
Тимо Штеллфельд
Соня АНЛАУФ
Бюхлер Клеменс-Єремія фон
Бюхлер Клеменс-Еремия фон
Міхаела Баєрляйн
Михаела Баерляйн
Йоханна Анлар
Уве Мюнстер
Карстен ТЕРЮНГ
Ханна Йоріссен
Ханна Йориссен
Петер Хауфф
Йорг МЮЛЛЕР
Кароліна Дрьобнер
Каролина Дрёбнер
Єнс Нагель
Енс Нагель
Original Assignee
Баєр Акціенгезельшафт
Баер Акциенгезельшафт
Баєр Фарма Акціенгезельшафт
Баер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Баєр Акціенгезельшафт, Баер Акциенгезельшафт, Баєр Фарма Акціенгезельшафт, Баер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Баєр Акціенгезельшафт
Publication of UA125659C2 publication Critical patent/UA125659C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Представлена заявка стосується нових заміщених N-арилетил-2-амінохінолін-4-карбоксамідних похідних, способів їх отримання, їх застосування самостійно або в комбінаціях для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для отримання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема для лікування та/або профілактики фіброзних та запальних захворювань.

Description

Представлена заявка стосується нових заміщених похідних М-арилетил-2-арилхінолін-4- карбоксаміду, способів їх отримання, їх застосування самостійно або в комбінаціях для лікування та/або профілактики захворювань а також їх застосування отримання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема для лікування та/або профілактики фіброзних та запальних захворювань.
Простагландин Р2-альфа (РОБ2а) належить до родини біоактивних простагландинів, які являють собою похідні арахідонової кислоти. Після вивільнення з мембранних фосфоліпідів за допомогою Аг2-фосфоліпаз, арахідонова кислота окиснюється циклооксигеназами до простагландину Н2 (РОН), який далі перетворюється у РОЕ2а за допомогою РОБЕ-синтази. В значно меншій мірі РОЕ2а може також утворюватися ферментативно з інших простагландинів, таких як РОЕ2 або РОЮ2 |М/агапабе еї аї, 9. Віої. Спет. 1985, 260, 7035-7041|. РОаЕ2о не зберігається, але вивільняється відразу після синтезу, тим самим спричиняючи його локальні ефекти. РОБ2а представляє собою нестабільну молекулу (ї» « 1 хвилина), яка швидко ферментативно перетворюється в легені, печінці та нирці в неактивний метаболіт, 15- кетодигідро-РОГго, (Вази єї а, Асіа Спет. бсапа. 1992, 46, 108-1101. 15-Кетодигідро-РаЕго; був виявленим у великих кількостях в плазмі, а пізніше також у сечі при фізіологічних, а також патофізіологічних станах.
Біологічні ефекти РОЕ20 відбуваються через зв'язування та активацію мембранно- зв'язаного рецептора, РОЕ2о-рецептора або так званого ЕР-рецептора. ЕР-рецептор належить до С-протеїн-кон'югованих рецепторів, для яких характерними є сім трансмембранних доменів.
Крім ЕР-рецептора людини, також клонованими можуть бути мишачі та щурячі ЕР-рецептори
ІАбгатомії» еї аї, у. Віої. Спет. 1994, 269, 2632-2636; Бидітоїо еї аї, 9. Віої. Спет. 1994, 269, 1356-1360; КіапакКа есеї аї., Рговіадіапаіпе 1994, 48, 31-41). У людини існує дві ізоформи ЕрР- рецептора: ЕРА та ЕРВ. З простаноїдних рецепторів, ЕР-рецептор є найменш селективним, оскільки, оскільки РОЕга зв'язується як з РОБІО так і РОЕ2 з наномолярними спорідненостями (МУоодймага еї аї, Рпаптасої. Нем. 2011, 63, 471-538). Стимуляція ЕР-рецептора призводить насамперед до Сд-залежної активації фосфоліпази С, що в результаті призводить до вивільнення кальцію та активації діацилгліцерин-залежної протеїнкінази С (РКС). Підвищений рівень внутрішньоклітинного кальцію призводить до кальмодулін-опосередкованого
Зо стимулювання кінази легких ланцюгів міозину (МЛСК). На додаток до зв'язування з С-протеїном
Сад ЕР-рецептор через 5612/0513 також може активувати каскад трансдукції сигналу Кпо/Кпо- кіназа, а також через бі-сполучення альтернативно стимулювати шлях сигналізації
Ва/мМЕК/МАР |(Моосамага еї аї, Рнагтасої. Нем. 2011, 63, 471-538).
РаЕго. бере участь в регуляції численних фізіологічних функцій, таких як функції яєчників, ембріональний розвиток, зміни слизової оболонки матки, скорочення матки, лютеолізі та індукція пологів. РОБ2о; також синтезується в ендометрії в епітеліальних клітинах, де він стимулює клітинну проліферацію (Муоодучлага еї а!., Рнаптасої. Неум. 2011, 63, 471-538). Крім того,
РОаБго є потужним стимулятором скорочення гладкої мускулатури, судинного звуження та бронхоконстрикції та бере участь у гострих та хронічних запальних процесах (Вази, Мої. Сеїїв5 2010, 30, 383-391)Ї. Таким чином, було показано, що 15-кето-дигідро-РСЕ2о, стабільний метаболіт РОБ2о, може бути системно виявлений у пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом та остеоартрозом. В нирках РОБ2о; бере участь в абсорбції води, натрійурезі та діурезі. В очах РОЕ2о; регулює внутрішньоочний тиск. РОЕ2о; також грає важливу роль в метаболізмі кісток: простагландин стимулює натрій-залежний транспорт неорганічного фосфату в остеобласти та підвищує вивільнення інтерлейкіну-б6 та фактора росту ендотелію судин (МЕСЕ) в остеобласти; крім того, РОЕ2а представляє собою потужний мікоген та фактор виживання для остеобластів (Адаз еї аї., У. Сеї! Рнузіо!. 2013, 228, 25-29).
Підвищена активність рецепторів РОЕ2о; / ЕР також призводила до підвищення регуляції пухлиногенних та ангіогенних генів, таких як СОХ-2 |Заїез вї а!., 2007, Епдостіпоїоду 148:3635- 44), ЕСЕ-2 та МЕСЕ |Заїез еї а, 2010 Ат У Раїйої! 176:431| що вказувало на те, що рецептор ЕР стимулює ендометріальний пухлинний ріст, за рахунок регулювання функції судин. Крім того, рецептор ЕР бере участь у регуляції проліферації ендометріальних епітеліальних клітин та може впливати на їх адгезію до позаклітинного матриксу та рухливість. Отримані дані свідчать про те, що рецептор РОБ20о / ЕР відіграє багатофакторну роль в ендометріальних аденокарциномах |Мапо еї аї., 2013 ) Несері 5ідпа! Ттапзаисі, 33(1): 14-27).
Підвищена експресія рецептора ЕР в клітинах-попередниках олігодендроцитів (ОРС) може бути маркером щодо пошкодження олігодендроцитів та активного мієліну (Зоїдап еї аї.,
Мешгоіоду 2015, 84|. Після розтину експресія ЕР-рецептора на тканинах хворих на розсіяний склероз (М5) могла спостерігатися на ОРС біля країв М5-бляшок. В контрольних зразках білої бо речовини не було виявлено ніякої експресії ЕР-рецепторів. Це свідчить про те, що ЕР-рецептор відіграє певну роль у розвитку розсіяного склерозу |Сагізоп еї аї., 2015, Миїй. Зсіеєговів. 23(11)467-4681І.
Пошкодження головного мозку призводять до посилення регуляції простагландинів, особливо прозапальногосо РОЕ2о; та надмірної активації ЕР-рецептора. Таким чином, миші з дефіцитом ЕР-рецептора та лікуванням антагоністом ЕР АЇ-8810 показали значні нейропротекторні ефекти після оклюзії церебральної артерії |Кіт еї аї., 2012, Мешгобіо! Оізєазе 48, 58-65).
Крім того, можливим було продемонструвати, що активація РОБ2о-ЕР-рецепторів є задіяною в різних серцево-судинних дисфункціях, таких як, наприклад, фіброз міокарда, інфаркт міокарда та гіпертонія (папа еї аї., Егопііегт5 іп Рпаптасої. 2010, 1, 1-7; Оіпд еї аї., Ії. 9. Віоспет.
Сеї. Віа., 2012, 44, 1031-1039; біпа еїа/., У. Мої. Меа., 2014, 6, 629-640).
Таким чином, основний метаболіт РОЕг2а, 15-кето-дигідро- РаЕРго; є присутнім у тієї людини, у якої має місце підвищений серцево-судинний ризик ІНеіІтег55зоп-Капдниіві еї а!., Єиг Неаї у 2015, 36, 238-243), таких як, наприклад, у курців НеЇ!тег5зоп еї аї., 2005 АШегозсієговів 181, 201- 207), з ожирінням (біпаїко еї аї!., 2005 Сігсшайноп 111, 1985-1991, з діабетом І типу (Вази еї аї., 2005, 28,1371-1375)| та з діабетом ІЇ типу (НеІтег55оп еї аї., 2004, Сігсціайоп 109, 1729-1734|. (папа еї аї., Егопіїєтє іп Рпаптасої 2010, 1:1-7Ї. Крім того, було показано, що генетичний поліморфізм у китайській субпопуляції призводить до підвищеної транскрипції гена ЕР та збільшення вазоконстрикції (Хіао еї аі., 2015, Апегіозсієгї Титотр Мазе Віої!. 35:1687-16951|.
Крім того, РОЕг2о-рецептор (ЕР) бере участь у запаленні суглобів та регуляції сигнального каскаду кісткового морфогенетичного протеїну (ВМР) та сприяє диференціації хондроцитів (Кіт еї аї., Віоспіт. Віорпуз. Ада, 2015, 1853, 500-512). Більш стабійльні аналоги РОЕ2о; були розроблені для синхронізації еструсу та для впливу на репродуктивні функції людини, а також для зниження внутрішньоочного тиску для лікування глаукоми Вази, Мої. Сеїї5 2010, 30, 383- 391Ї. В останньому застосуванні як побічний ефект спостерігалось стимулювання росту волосся, наприклад, вій, хімічно більш стабільними аналогами РОоЕ2ос, такими як, наприклад, латанопрост. Моппеюп еї аї., Ат ) ОрпіНаї!тої 1997, 124-544-547|. Крім того, гени ЕР-рецептора експресуються у волосяних фолікулах шкіри голови |Кпіаніг еї аї., / Іпме5і Оєптайі, 2009, Арвіг 607). Ці дані свідчать про те, що ЕР-рецептор бере участь у регуляції росту волосся, а також
Зо може бути пов'язанимз такими захворюваннями, як, наприклад, гірсутизм.
Також добре є описаною роль ЕР-рецептора в сигнальному каскаді у розвитку вісцерального болю (дисменорея). Таким чином, дисменорейний біль найкращим чином співвідноситься зі швидкістю вивільнення РОБ під час менструації (дивіться Ромуєї! єї аї., Реовіадіапаінв5 1985, 29, 273-290; Бамжосй апа Кнап-ражоса, Ат. У. ОбБзвівї. Супесої. 2007, 196, 35.е1-35.е5; Нвіа вї аї.,
Епдостіпоїоду 2011, 152, 2090-2099). Взаємозв'язок зі шляхом ЕР-рецептора при периферично опосередкованому запальному болі раніше не був описаний. Дані, представлені в даному документі, демонструють даний неочікуваний взаємозв'язок вперше.
У пацієнтів з ідіопатичним легеневим фіброзом (ІРЕ) було показано, що стабільний РОЕ2о- метаболіт 15-кетодигідро-РЯЕ2о є значно збільшеним в плазмі, та що рівні 15-кетодигідро-
РаБго корелюють з функціональними параметрами, такими як форсована життєва ємність легенів (ЕМС), відстань дифундування оксиду вуглецю в легенях (01 СО) та б-хвилинний тест на ходьбу. Крім того, було виявлено взаємозв'язок між підвищеним рівнем 15-кетодигідро-РЕЕг2о; в плазмі та смертністю пацієнтів (Аіпага єї аї!., Рі о5 Опе 2013, 8, 1-6). Відповідно до цього, також було показано, що стимуляція фібробластів легенів людини з використанням силікатного пилу, який зустрічається в природі, та який при хронічній інгаляції у людини призводить до силікозу та легеневого фіброзу, викликає сильне підвищення синтезу РОЕго (О'Вейу єї аї!., Ат. У). РНузіо).
Ї ипод СеїІ. Мої. Рпузіо!. 2005, 288, 11010-І1016). При індукованому блеоміцином фіброзі легенів у мишей вимкнення ЕР-рецептора щляхом нок-дауна (ЕР-/-) призводило до помітно зменшеного легеневого фіброзу в порівнянні з мишами немутантного типу (Ода еї аї., Маї. Мей. 2009, 15, 1426-1430). У мишей ЕР-/- після введення блеоміцину було помічено значне зниження вмісту гідроксипроліну, а також зменшену індукцію профібротичних генів у тканині легенів. Крім того, функція легенів у мишей ЕР-/- була значно покращеною в порівнянні з мишами немутантного типу. У фібробластах легенів людини РОЕг2о; стимулює проліферацію та вироблення колагену через ЕР-рецептор. Оскільки це відбувається незалежно від профібротичного медіатора ТОЕр, сигнальний каскад РОЕг2о/ ЕР-рецепторів представляє собою самостійний шлях у розвитку легеневого фіброзу (Ода єї аї., Маї. Мед. 2009, 15, 1426-1430). Дані результати свідчать про те, що ЕР-рецептор представляє собою терапевтичний цільовий протеїн для лікування ІРЕ |ОІтап,
Маї. Мей. 2009, 15, 1360-1361. Причетність РОЕ2с; до індукування фіброзних змін також було продемонстровано на серцевих фібробластах миші (Оіпод еї аї., пі. У. Віоспет. 8 Сеї! Віої. 2012,
44, 1031-1039), на тваринній моделі склеродермії І(Каппо єї аї., Аййийї5 ВНПешит. 2013, 65, 492- 502), а також на синововіоцитах пацієнтів з артрозом коліна ІВазіаапзеп еї аї. Ап Апеит. 2013, 65, 2070-2080.
Тому передбачається, що ЕР-рецептор відіграє важливу роль в багатьох захворюваннях, ушкодженнях та патологічних змінах, виникнення та/або прогресування яких є пов'язаним із запальними процесами та/або проліферативною та фібропроліферативною тканинною та судинною реконструкцією. Це можуть бути, зокрема, захворювання та/або ураження легенів, серцево-судинної системи або нирок, або це може бути захворювання крові, ракове захворювання або інші запальні захворювання.
В зв'язку з цим, зокрема, ідіопатичний легеневий фіброз, пов'язані з ревматоїдним артритом інтерстиціальні захворювання легень, легеневу гіпертензію, синдромом облітерації бронхіоліту (ВО5) та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астму та муковісцидоз називають запальними та фіброзними захворюваннями та ушеодженнями легень. Захворювання та пошкодження серцево-судинної системи, в яких задіяним є ЕР-рецептор, представляють собою, наприклад, зміни в тканинах після інфаркту міокарда та серцеву недостатність. Захворювання нирок включають, наприклад, ниркову недостатність та гостре порушення функції нирок.
Захворювання крові включають, наприклад, серпоподібноклітинну хворобу. Прикладами деградації тканин та їх реконструкції в ракових процесах є проникнення ракових клітин у здорову тканину (утворення метастазів) та переформування кровоносних судин (неосангіогенез).
Інші запальні захворювання, в яких ЕР-рецептор відіграє роль, наприклад, остеоартрит та розсіяний склероз.
Ідіопатичний пневмофіброз або ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ) представляє собою прогресуюче захворювання легенів, яке, якщо його не лікувати, призводить до смерті в середньому протягом 2,5-3,5 років після встановлення діагнозу. На час встановлення діагнозу пацієнти, як правило, мають вік старше 60 років, та чоловіки частіше страждають, ніж жінки.
Початок захворювання є поступовим та характеризується посиленою задишкою та сухим подразнюючим кашлем. ІРЕ належить до групи ідіопатичних інтерстиціальних пневмоній (ПІР), гетерогенної групи захворювань легенів, які характеризуються різним ступенем фіброзу та запалення, та які розрізняють за клінічними, візуалізаційними та гістологічними критеріями. В
Зо даній групі особливе значення має ідіопатичний легеневий фіброз через його частоту та його агресивний характер ГІ еу єї а!., Ат. У). Везріг. Стії. Саге Мей. 2011, 183, 431-440). ІРЕ може бути епізодичним або сімейним. На даний час причини не є з'ясованими. Однак, в останні роки було виявлено багато вказівок на те, що хронічне пошкодження альвеолярного епітелію призводить до вивільнення профібротичних цитокінів/медіаторів з подальшим посиленням проліферації фібробластів та збільшенням утворення колагенових волокон, що призводить до плямистого фіброзу та типової сотової структури легенів (бігієїег єї аі., Спевзі 2009, 136, 1364-1370. Клінічні наслідки фіброзу представляють собою зниження еластичності легеневої тканини, зниження дифузійної здатності та розвиток важкої гіпоксії. Виявленим може бути легенево-функціональне погіршення форсованої життєвої ємності легенів (ЕМС) та дифузійної здатності легень (0 СО).
Вагомими та прогностично важливими супутніми захворюваннями ІРЕ є гостре загострення та легенева гіпертензія |моп дег ВескК еї аї., Оег Рпейитоіоде 2013, 10(2), 105-111). Поширеність легеневої гіпертензії при інтерстиціальному захворюванні легенів становить 10-40 95 | ейцієті еїа!., Спезі 2006, 129, 746-752; Венг евї а!., Єшиг. Везріг. у. 2008, 31, 1357-1367). На даний час не існує не існує радикального лікування ІРЕ, за виключенням трансплантації легенів.
Ревматоїдний артрит (КА) представляє собою прогресуюче системне аутоімунне захворювання, яке характеризується хронічним ерозивним синовітом. Інтерстиціальне захворювання легень (ІІ. 0) представляє собою один із найпоширеніших позасуглобових проявів
ВА |(М/еєїЇ5 єї а. Маї ем ВНештай! 2014, 10, 728-739). Приблизно 10 95 пацієнтів із КА мають клінічно доведене інтерстиціальне Інтерстиціальне захворювання легень (КА-ІІ 0), ще третина має субклінічне ІГО за КТ-знімком молочної залози. Рівень смертності для пацієнтів із КА-ІЇ О є втричі вищим, ніж у пацієнтів із КА без І.О, середня тривалість життя становить тільки 2,6 років після діагностики ІІ О |Оізоп еї аІ. Ат У Везріг Стії Саге Мей 2011 183, 372-378; Юоуїе єї а!. Сневі 2014, 145(3), 454-463).
Запальні та аутоімунні зміни легенів разом з різними чинниками навколишнього середовища (наприклад, курінням, твердими речовинами, хімічними подразниками) та генетичною схильністю відіграють важливу роль у розвитку та прогресуванні КА-ІІ О (Сайпа еї аї. Маї Вехм
Апештаїйо! 2014, 10(11), 645-653).
Легенева гіпертензія (РН) представляє собою прогресуюче захворювання легенів, яке, якщо його не лікувати, призводить до смерті протягом 2,8 років після встановлення діагнозу. Згідно з бо визначенням, хронічна легенева гіпертензія має середній тиск легеневої артерії (плРАР) » 25 мм рт.ст. у спокої або » 30 мм рт.ст. при навантаженні (нормальне значення « 20 мм рт.ст.).
Патофізіологія легеневої гіпертензії характеризується звуженням судин та реконструкцією легеневих судин. При хронічній РН спостерігається неомускуляризація насамперед немускульованих легеневих судин, та судинна мускулатура вже мускулизованих судин
Збільшується в розмірах. Внаслідок цієї зростаючої облітерації легеневого кровообігу виникає прогресуюче навантаження на праву частину серця, що призводить до зниження ефективності викиду з правої частини серця та в кінцевому рахунку закінчується правою серцевою недостатністю (М. Нитрегі єї аї., У. Ат. СоїІ. Сагаїо!. 2004, 43, 135-245). Хоча ідіопатична (або первинна) легенева артеріальна гіпертензія (ІРАН) представляє собою дуже рідкісне захворювання, вторинна легенева гіпертензія (не- РАН РН, МРАНРН) є широко розповсюдженою, та в даний час вважається, що РН представляє собою третю найбільш розповсюджену групу серцево-судинних захворювань після ІХС та системної гіпертензії (Маеї|е, іп: А. у. Реасоск еї а!. (Едз.), Риїтопагу Сігсшайоп. Оізєазез апа іПеїг ігєаїтепі, 3 едйіоп, Нодаєг
АгпоЇій Рибі., 2011, 3). Поділ легеневої гіпертензії на різні групи відповідно до існуючої етіології проводиться з 2008 року згідно з кпасифікацією симпозіума в м. Дана-Пойнт (Ю. Мопіапа та 0. бБітоппеаи, іп: А. У. Реасоск еї а. (Еав5.), Риїтопагу Сігсшайоп. різеазез апа іПеїг ігеаїтепі, З еайіоп, Нодаеєг Агпоїіа Рибі., 2011, 197-206.
Незважаючи на всі досягнення в лікуванні РН, немає перспективи вилікування від цього серйозного захворювання. Існуючі на ринку терапії (наприклад, аналоги простацикліну, антагоністи рецепторів ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази) здатні покращити якість життя, толерантність до фізичних вправ та прогноз для пацієнтів. Це є системно застосовувані, насамперед, гемодинамічно діючі терапевтичні принципи, які впливають на судинний тонус.
Застосовуваність даних препаратів, зокрема, є обмеженою серйозними побічними ефектами та/або складними формами застосування. Часовий період, протягом якого клінічна ситуація у пацієнтів може бути стабілізована або покращена при певній монотерапії, є обмеженим (наприклад, через розвиток толерантності). Нарешті, відбувається посилення терапії та, таким чином, комбінована терапія, в якій одночасно необхідно приймати декілька лікарських засобів. В даний час ці стандартні способи терапії є затвердженими тільки для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (РАН). При вторинних формах РН, наприклад РН-ХОЗЛ, дані
Зо терапевтичні принципи (наприклад, силденафіл, бозентан) виявилися невдалими в клінічних випробуваннях, оскільки вони призвели до зниження (десатурації) вмісту артеріального кисню у пацієнтів через неселективну вазодилатацію. Ймовірно, це пов'язано з несприятливим впливом на вентиляційно-перфузійну адаптацію всередині легенів при гетерогенних захворюваннях легенів через системне введення неселективних вазодилататорів ||. Віапсо еї а!., Ат. У. Везріг.
Сі. Саге Меа. 2010, 181, 270-278; О. 51012 еїа!., Єшиг. Незріг. у. 2008, 32, 619-628.
Нові комбіновані терапії представляють собою один із найперспективніших варіантів майбутнього лікування легеневої гіпертензії. В даному контексті вивчення нових фармакологічних механізмів лікування РН представляє особливу зацікавленість (СВпоїгапі єї аї.,
Нег: 2005, 30, 296-302; Е. В. Козепгмеїд, Ехреп Оріп. Етегдіпд Огидв 2006, 11, 609-619; Т. Мо єї аІ., Сит. Мед. Спет. 2007, 14, 719-733). Перш за все, такі нові терапевтичні підходи, які можна поєднувати з концепціями терапії, які вже є на ринку, можуть стати основою для більш ефективного лікування та, таким чином, принести велику перевагу пацієнтам.
Для цілей представленого винаходу термін легенева гіпертензія включає як первинні, так і вторинні підформи (МРАНРН), як визначено класифікацією Вапа Роїпі відповідно до відповідної етіології (О. Мопіапа та б. Зітоппеаиц, іп: А. У. РеасосК еї аї. (Ед5.), Риїтопагу Сігсшиайоп. різеазез апа іНеїг іг'єаїтепі, З'Я вдйіоп, Нодаєг Атоїй Рибі., 2011, 197-206; Ноерег" вї аї!., у. Ат.
Со. СагайоІ., 2009, 54 (1), Биррі. 5, 585-596)|. Зокрема, до групи 1 належить легенева артеріальна гіпертонія (РАН), яка включає, серед інших, ідіопатичну та сімейну форми (ІРАН або ЕРАН). Крім того, РАН включає також стійку легеневу гіпертензію у новонароджених та пов'язану з ними легеневу артеріальну гіпертензію (АРАН), яка асоціюється з колагенозами, вродженими системними легеневими шунтованими венами, портальною гіпертензією, ВІЛ- інфекціями, застосуванням певних лікарських препаратів та медикаментів (наприклад, засобів, які пригнічують апетит), із захворюваннями зі значним ураженням венозних та капілярів, такими як легенева вено-окклюзивна хвороба та гемангіматоз легеневих капілярів, або з іншими захворюваннями, такими як захворювання щитоподібної залози, захворювання зберігання глікогену, хвороба Гоше, спадкова телеангіектазія, гемоглобінопатії, мієлопроліферативні розлади та спленектомія. В 2-й групі класифікації ЮСапа Роїіпі пацієнти з РН асоціюються з причинним захворюванням лівої частини серця, такого як шлуночкові, передсердні або клапанні захворювання. До групи З належать форми легеневої гіпертензії, пов'язані з легеневим бо захворюванням, наприклад, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ),
інтерстиціальне захворювання легенів (І.О), легеневий фіброз (ІРЕ) та/або гіпоксемією (наприклад, синдром апное сну, гіповентиляцією альвеоли, хронічне висотне захворювання, пороки, пов'язані з рослинами). До групи 4 належать пацієнти з РН з хронічними тромботичними та/або емболічними захворюваннями, наприклад, при тромбоемболічній обструкції проксимальних та дистальних легеневих артерій (СТЕРН) або при нетромботичних емболізаціях (наприклад, внаслідок пухлинних захворювань, паразитів, чужорідних тіл). Більш рідкісні форми легеневої гіпертензії, наприклад у пацієнтів із саркоїдозом, гістіоцитозом Х або лімфангіоматозом є підсумованими в групу 5.
Синдром облітеруючого бронхіоліту (ВО5) представляє собою хронічну реакцію відторгнення після трансплантації легенів. Протягом перших п'яти років після трансплантації легенів уражаються приблизно 50-60 95 всіх пацієнтів, тоді як протягом перших дев'яти років страждають понад 90 95 пацієнтів (Есїеппе сеї а!., Ат. 9. Везріг. Стії Саге Мед. 2003, 166, 440- 444)|. Причина захворювання є неясною. Незважаючи на багато успіхів у лікуванні пацієнтів з трансплантацією, кількість випадків ВО5 ледь змінилася за останні роки. ВО5 представляє собою найважливіше довготривале ускладнення при трансплантації легенів та вважається основною причиною того, що показники виживання все ще значно нижчі, ніж показники при трансплантаціях інших органів. ВО5 представляє собою запальну подію, яка пов'язана зі змінами тканини легенів, особливо зачіпаючи малі дихальні шляхи. Пошкодження та запальні зміни епітеліальних клітин, а також субепітеліальних структур менших дихальних шляхів призводять до надмірної фібропроліферації через неефективну регенерацію епітелію та відновлення аберрантної тканини. Це стосується рубцювання та можливого руйнування бронхіол, а також тромбування грануляційної тканини в малих дихальних шляхах та альвеолах, іноді із залученням судинних уражень. Діагноз ставиться на основі функції легенів. ВО5 погіршує ЕЕМІ порівняно із середнім показником двох найкращих вимірюваних післяопераційних значень. В даний час не існує терапевтичного лікування ВО5. Стан деяких з пацієнтів покращуються при посиленій імуносупресії у несприйнятливих пацієнтів спостерігається стійке погіршення стану, завдяки чому показана нова трансплантація (ретрансплантація).
Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) представляє собою повільно
Зо прогресуюче захворювання легенів, яке характеризується утрудненням дихального потоку, викликаним емфіземою легенів та/або хронічним бронхітом. Перші симптоми захворювання проявляються зазвичай з четвертого по п'яте десятиліття життя. В наступні роки задишка часто посилює та маніфестує кашель, пов'язаний з великою, а іноді гнійною мокротою та стенозним диханням до задишки (задишка). ХОЗЛ представляє собою насамперед захворювання курців: куріння є причиною 90 90 усіх випадків ХОЗЛ та 80-90 Фо усіх випадків смерті від ХОЗЛ. ХОЗЛ представляє собою головну медичну проблему та є шостою найбільш поширеною причиною смерті в усьому світі. Хоча обструкція дихального потоку може бути лише частковою та обмеженою в часі, ХОЗЛ не піддається лікуванню. Метою лікування є, таким чином, поліпшення якості життя, полегшення симптомів, запобігання гострого погіршення та уповільнення прогресуючого порушення функції легень. Існуючі фармакотерапії, які ледь змінилися протягом останніх двох-трьох десятиліть, включають використання бронхолітиків для відкриття блокованих дихальних шляхів, та в певних ситуаціях - кортикостероїдів для боротьби із запаленням легенів ІР. У. Вагпе5, М. Епді. ). Мей. 2000, 343, 269-280). Хронічне запалення легенів, викликане сигаретним димом або іншими подразниками, є рушійною силою розвитку хвороби. Основний механізм включає імунні клітини, які вивільняють протеази та різні цитокіни внаслідок запальної реакції легенів, що призводить до емфіземи легенів та ремоделювання бронхів.
Завдання представленого винаходу полягає в ідентифікації та забезпеченні нових речовин, які є потужними, хімічно та метаболічно стійкими, непростаноїдними антагоністами ЕрР- рецептора та є прийнятними як такі для лікування та/або профілактики, зокрема фіброзних та запальних захворювань.
Зокрема УМО 95/32948-А1, УМО 96/02509-А1, МО 97/19926-А1 та УМО 2000/031038-А1 розкривають 2-арилхінолін-4-карбоксаміди як МК»з- або подвійні МК»/МКз-антагоністи, які є прийнятними для лікування захворювань легень та центральної нервової системи. УМО 2016/004035 розкриває 2-арилхінолін-4-карбоксаміди як агоністи ТЗН-рецепторів, які можуть використовуватись для лікування дисфункцій та злоякісних змін щитоподібної залози. М/О 2000/064877 розкриває хінолін-4-карбоксамідні похідні є корисними як МКз-антагонюти для лікування різних захворювань, тобто можуть використовуватися при легеневих захворюваннях та захворюваннях центральної нервової системи. УМО 2004/045614-А1 описує деякі 60 хінолінкарбоксаміди як ліганди глюкокінази для лікування діабету. УМО 2006/094237-А2 розкриває хінолінові похідні як модулятори сиртуїну, які можуть використовуватися для лікування різних захворювань. МО 2011/153553-А2 розкриває різні біциклічні гетероарильні сполуки як інгібітори кінази для лікування конкретних ракових захворювань. ЕР2 415 755-А1 розкриває хінолінові похідні, які є прийнятними для лікування захворювань, пов'язаних з активністю інгібітора активатора плазміногену-1 (РАЇІ-1). її МО 2013/074059-А2 перераховує різні похідні хіноліну-4-карбоксаміду, які можуть служити інгібіторами цитозинових дезаміназ для посилення трансфекції ДНК клітин. УМО 2013/164326-А1 розкриває М, З-дифенілнафталін-1- карбоксамід як агоніст ЕР2г-простагландинових рецепторів для лікування респіраторних захворювань. УМО 2014/117090-А1 розкриває різнії 2-арилхінолінові похідні як інгібітори метало- ферментів. УМО2012/122370-А2 хінолін-4-карбоксамідні похідні, які можуть використовуватися для лікування аутоїмунних та ракових захворювань. УМО 2015/094912-А 1 розкриває, серед іншого, заміщені М, 2-дифенілхінолін-4-карбоксамідні похідні, які можуть використовуватися як антагоністи ЕР4-простагландинових рецепторів для лікування артриту та пов'язаних з ним больових станів. УМО 2016/061280 розкриває модулятори протеїн-тирозин-фосфатази основного компонента 4-амін-2-арилхіноліну, які можуть використовуватися, серед іншого, для лікування порушень ліпідного обміну, діабету та серцево-судинних захворювань.
Представлени винахід стосується сполуки загальної формули (І)
Ї. й й он
Я ре те ше ді проє
КЕ ве ре в аг ки ні р" а в якій
Аг представляє собою феніл або піридил, причому феніл до чотирьох разів та піридил до двох разів, в кожному випадку може бути заміщений однаковими або різними, фтором, хлором, до трьох разів заміщеним фтором (С1-Са)- алкілом, до чотирьох разів заміщеним фтором (Сз-Са)-циклоалкілом, до трьох разів заміщеним фтором (С1-Сг2)-алкокси, або до трьох разів заміщеним фтором (С1-С2)-алкілсульфанілом, або причому два замісники на фенільній або піридильній групі, якщо, необов'язково разом, є приєднаними до сусідніх атомів кільця, таким чином, що вони разом утворюють метилендіокси- або етилендіокси- групу,
Коо) або причому феніл до п'яти разів може бути заміщений фтором,
У представляє собою зв'язок або групу формули або представляє собою і п що і причому
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи,
Х представляє собою зв'язок, -СНе-, -О-, -5(-0О)т- або -М(В)-, де т дорівнює 0, 1 або 2, та
В" представляє собою водень або метил,
ВА та В'ОВ незалежно один від одного представляє собою водень, фтор або метил, або
ВА та вв разом з атомом вуглецю, до якого вони є приєднаними, утворюють, циклопропільну групу,
К дорівнює 1, 2, З або 4,
АВ' представляє собою галоген, до п'яти разів заміщений фтором (С1-Са4)-алкіл, до трьох разів заміщений фтором метокси, (трифторметил)сульфаніл, пентафторсульфаніл, триметилсиліл, етиніл, циклопропіл, або циклобутил, причому циклопропіл та циклобутил до чотирьох разів може бути заміщений фтором,
В, ВЗ та В" незалежно один від одного представляє собою водень, галоген або до трьох разів заміщений фтором метил,
В? представляє собою галоген, до п'яти разів заміщений фтором (С1-Са4)-алкіл, до трьох разів заміщений фтором метокси, гідрокси, метилсульфаніл, (трифторметил)сульфаніл, ціано, етеніл, циклопропіл або циклобутил, причому циклопропіл та циклобутил до чотирьох разів може бути заміщений фтором,
ВУ представляє собою феніл, який до трьох разів може бути заміщений, однаковими або різними, фтором, хлором, до трьох разів заміщений фтором метил та до трьох разів заміщений фтором метокси, або тієніл, який один або два рази може бути заміщений метилом або один раз хлором або бромом, або тіазоліл або піридил,
А": та ЕВ незалежно один від одного представляє собою водень або метил, або
ВА та ВВ разом з атомом вуглецю, до якого вони є приєднаними, утворюють, циклопропільну групу,
В? представляє собою водень, фтор, метил, трифторметил, етил або гідрокси,
В" представляє собою водень або метил, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Сполуки відповідно до представленого винаходу являють собою сполуки формули (Її) та їх солі, сольвати та сольвати солей, які містять сполуки формул нижче та їх солі, сольвати та сольвати солей, а також сполуки, охоплені формулою (І), далі в даному документі називаються ілюстративними сполуками та їх солями, сольватами та сольватами солей, які стосуються сполук формули (І), наступні сполуки вже не представляють собою солі, сольвати та сольвати солей.
Сполуки відповідно до представленого винаходу представляють собою також М-оксиди сполук формули (І) та їх солей, сольватів та сольватів солей.
Солі, які є переважними в контексті представленого винаходу, представляють собою фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу. Також включеними є солі, які не є прийнятними для самих фармацевтичних застосувань, але можуть використовуватися, наприклад, для виділення, очищення або зберігання сполук відповідно до винаходу.
Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу включають, зокрема, солі, отримані із загальноприйнятних основ, такі як, наприклад, та переважно солі лужних металів (наприклад, солі натрію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію та магнію), солі цинку, а також солі амонію, одержувані з аміаку або органічних амінів, які містять від 1 до 16 атомів вуглецю, такі як, наприклад, та переважно етиламін, діетиламін, триетиламін,
ДІПЕА, моноетаноламін, діеєтаноламін, триетаноламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, три(гідроксиметил)амінометан, холін(2-гідрокси-М, М,М- триметилетанамонію), прокаїн, дициклогексиламін, дибензиламін, М-метилморфолін, /М- метилпіперидин, аргінін, лізин та 1,2-етилендіамін.
Крім того, фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу також включають кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот та сульфонових кислот, наприклад, солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, бурштинової кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, глюконової кислоти, бензойної кислоти та ембонової кислоти.
В контексті винаходу сольвати представляють собою форми сполук відповідно до винаходу, які утворюють комплекс у твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати представляють собою особливу форму сольватів, в яких відбувається координація з водою. Як сольвати в контексті представленого винаходу переважними є гідрати.
В залежності від їх структури сполуки згідно винаходу можуть існувати в різних стереоіїзомерних формах, тобто, у формі конфігураційних ізомерів або, необов'язково, також у формі конформаційних ізомерів (енантіомерів та/або діастереомерів, включаючи такі, які стосуються атропоізомерів). Таким чином, представлений винахід охоплює енантіомери та діастереоїзомери, а також їх відповідні суміші. З таких сумішей енантіомерів та/або бо діастереомерів стереоіїзомерні компоненти можуть бути виділені за відомим способом.
Переважно для даної мети використовуються хроматографічні методи, зокрема хроматографія
ВЕРХ на фазах ахіральних або хіральних фазах розділення. Альтернативно, що стосується карбонових кислот як проміжних продуктів або кінцевих продуктів, то розділення також може здійснюватися через діастереомерні солі з використанням хіральних амінових основ.
Термін "енантіомерно чистий" в контексті представленого винаходу, слід розуміти, як такий, що означає, що відповідна сполука є присутньою в абсолютній конфігурації хірального центра в енантіомерному надлишку більше, ніж 95 95, переважно більше, ніж 98 95. В даному документі енантіомерний надлишок (значення е.н.) розраховують, оцінюючи хроматограму аналізу ВЕРХ на хіральній фазі відповідно до наступної формули: ен-- Енантіомері (Відсотокплощ) -Енантіомегр (Відсотокплощ) х10095 7 Енантіомері (Відсотокплош) -Енантіомер? (Відсотокплоці)
Якщо сполуки за представленим винаходу можуть знаходитись в таутомерних формах, то представлений винахід охоплює всі таутомерні форми.
Представлений винахід також включає всі відповідні ізотопні варіанти сполук згідно винаходу. Ізотопний варіант сполуки відповідно до винаходу слід розуміти, як такий, що означає, сполуку, в якій щонайменше один атом в межах сполуки відповідно до винаходу є заміненим на інший атом з таким самим атомним числом, але з іншою атомною масою, ніж атомна маса, яка звичайна або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуку згідно винаходу, включають водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, сірку, фтор, хлор, бром та йод, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), 790, 196, 15М, 170, 180, згр, зр, 335, М, 355, 365, 18, 360, 82Ву, 123), 124), 129| та 131|, Деякі ізотопні варіанти сполуки згідно винаходу, такі як, зокрема, ті, в які введеними є один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілення лікарського засобу в організмі. Зважаючи на порівняно просте отримання та здатність до детектування, для даної мети, зокрема, є прийнятними сполуки, мічені ізотопами ЗН або "С.
Більше того, включення ізотопів, таких як, наприклад, дейтерій, може в результаті призвести до певних терапевтичних переваг як наслідок більшої метаболічної стабільності сполуки, таких як, наприклад, подовження періоду напів-виведення з організму або зниження необхідної
Зо ефективної дози; таким чином, такі модифікації сполук згідно винаходу можуть, якщо це доречно, також являти собою переважний варіант здійснення представленого винаходу.
Ізотопні варіанти сполук відповідно до представленого винаходу можуть бути отримані за загальноприйнятими способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі, наприклад за способами, описаними нижче та правилами відтворення в ілюстративних варіантах здійснення за рахунок використання відповідних ізотопних модифікацій відповідних реагентів та/або вихідних сполук.
Крім того, представлений винахід також включає проліки сполук винаходу. Термін "проліки" в даному документі позначає сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але перетворюються під час перебування в організмі, наприклад, метаболічними або гідролітичними засобами, в сполуки згідно винаходу.
Зокрема, представлений винахід містить, як проліки, здатні до гідролізу похідні складних ефірів карбонових кислот формули (І) відповідно до винаходу. Під ними розуміють складні ефіри, які можуть гідролізувати у фізіологічних середовищах в умовах біологічних аналізів, описаних нижче, зокрема, іп мімо ферментативно або хімічно до вільних карбонових кислот як основних біологічно активних сполук. Як такі, переважними є (С1-Са4)-алкілові складні ефіри формули (ІМ), в яких алкільна група може представляти собою лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг. Особливо переважними є метиловий, етиловий або трет-бутиловий складні ефіри.
Якщо не вказано інше, в контексті представленого винаходу замісники мають наступні значення".
Термін "галоген" або "атом галогену" позначає атом фтору, хлору, брому або йоду.
Термін ,С1-Са-алкіл" стосується насиченої одновалентної вуглеводневої групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, наприклад, метильна, етильна, пропільна, ізопропільна, бутильна, етор-бутильна, ізобутильна або трет-бутильна група або їх ізомер.
Термін ,Сз-С4--циклоалкіл" стосується насиченого одновалентного моно- або біциклічного вуглеводневого кільця, яке має З або 4 атомів вуглецю. Сз-С4--циклоалкільна група представляє собою, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклопропільну або циклобутильну групу.
Термін ,Сі-Со-алкокси" стосується насиченої групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом формули (С:1-С2-алкіл)-О-, в якій термін , Сі-Со-алкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, метокси- або етоксигрупу, або їх ізомер.
Термін ,С1-Сг-алкілсульфаніл" стосується насиченої групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом формули (С1-Сг-алкіл)-5-, в якій термін ,С1-Сго-алкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, метилсульфанільна або етилсульфанільна група.
Оксо-замісник в контексті даного винаходу являє собою атом кисню, який з'єднаний з атомом вуглецю через подвійний зв'язок.
Термін , Сі-Се, як використовується в даному документі, стосується, наприклад, в контексті визначення ,С1-С--алкілу" з алкільної групи, що має обмежену кількість атомів вуглецю від 1 до
З, іншими словами 1, 2, З або 4 атомів вуглецю
Якщо вказаним є діапазон значень, то кожне з даних значень повинне включати піддіапазони в даному діапазоні. »Сі-С4" охоплює, наприклад, Сі, Сг, Сз, Ся, С1-Ся, С1-Сз, С1-С2, Со-Са4, Со-Сзта Сз-Су.
В контексті представленого винаходу значення є незалежним один від одного для всіх радикалів, які виникають неодноразово. Якщо радикали в сполуках відповідно до винаходу є заміщеними, то радикали можуть, якщо не зазначено інше, бути монозаміщеними або полізаміщеними. Переважним є заміщення одним або двома однаковими або різними замісниками. Особливо переважним є заміщення одним замісником.
Переважною в контексті представленого винаходу є сполука формули (І), в якій:
Аг представляє собою феніл або 2-піридил, причому феніл до чотирьох разів може бути заміщений фтором або до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метил, трифторметилом, дифторметилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси, або етокси, або два замісники фенільної групи, якщо вони приєднані до сусідніх атомів кільця, необов'язково поєднуються між собою, утворюючи разом метилендіоксигрупу, та причому 2-піридил до двох разів може бути заміщений, однаковими або різними, хлором або метокси,
У представляє собою зв'язок або групу формули
Коо) Ж-Х-(СВ'ОАДТОВ) Я, причому
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи,
Х представляє собою -СНе-, -О-, -5(-О)т- або -М(В)-, де т дорівнює 0 або 2, та
В" представляє собою водень або метил,
ВА та ВВ незалежно один від одного представляє собою водень, фтор або метил,
К дорівнює 1, 2 або 3,
АВ представляє собою хлор, бром, йод, метил, ізопропіл, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, трифторметокси, (трифторметил)сульфаніл, триметилсиліл, етиніл, циклопропіл або циклобутил,
В? представляє собою водень,
ВЗ та КЕ" незалежно один від одного представляє собою водень, хлор або метил,
АВ? представляє собою фтор, хлор, бром, йод, метил, етил, пропіл, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метокси, трифторметокси, гідрокси, метилсульфаніл або циклопропіл, та
ВУ представляє собою феніл, який може бути заміщений один або два рази, однаковими або різними, фтором або хлором або один раз метилом, трифторметил, метокси або трифторметокси, або тієніл, який може бути заміщений один або два рази метилом або один раз хлором або бромом,
В": представляє собою водень або метил,
ВВ представляє собою водень,
В? представляє собою водень, фтор, метил, етил або гідрокси,
В? представляє собою водень, або її сіль, сольват та сольват солі.
Переважною в контексті представленого винаходу є сполука формули (І), в якій
Аг представляє собою феніл,
причому феніл може бути заміщений до чотирьох разів фтором або до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, дифторметил ом, метокси, дифторметокси або трифторметокси,
У представляє собою групу формули
Ж-(СНа)н-я, причому
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи, п дорівнює 1, 2 або 3,
В' представляє собою бром або етиніл,
В2, ВЗ та ЕК" в кожному випадку представляє собою водень,
В? представляє собою хлор або метил, та
ВУ представляє собою феніл, який може бути заміщений один раз фтором,
А": та 28 в кожному випадку представляє собою водень,
В? представляє собою водень або метил,
В" представляє собою водень, або її сіль, сольват та сольват солі.
Особливо переважною в контексті представленого винаходу є сполука формули (І), в якій
Аг представляє собою феніл, причому феніл може бути заміщений до чотирьох разів фтором або до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси,
У представляє собою групу формули
Ж-СНа.СН»-, причому
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи,
В" представляє собою бром або етиніл,
Ко) В2, ВУ, В" в кожному випадку представляє собою водень,
В? представляє собою метил або хлор,
В представляє собою феніл,
А", ВВ, ВАВ та Б? в кожному випадку представляє собою водень, або її сіль, сольват та сольват солі.
Конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
В' представляє собою бром, та
В2, ВЗ та Е" в кожному випадку представляє собою водень, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
В" представляє собою етиніл, та
В2, ВЗ та ЕК" в кожному випадку представляє собою водень, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
В? представляє собою метил або хлор, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
В? представляє собою метил, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
В представляє собою феніл, який може бути заміщений один раз фтором, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
В представляє собою феніл, 60 або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
У представляє собою зв'язок, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
У представляє собою групу формули в якій
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
У представляє собою групу формули Ж-СНеС Но-яг, в якій
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
Х представляє собою -О-, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
ВЗ представляє собою водень або метил, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
В": представляє собою метил,
Зо ВВ представляє собою водень, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
Аг представляє собою феніл, причому феніл може бути заміщений до чотирьох разів фтором або до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, дифторметилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси, або етокси, або два замісники фенільної групи, якщо вони приєднані до сусідніх атомів кільця, необов'язково поєднуються між собою, утворюючи разом метилендіоксигрупу, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
Аг представляє собою феніл, причому феніл може бути заміщений до чотирьох разів фтором або до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
БО Аг представляє собою 2-піридил, причому 2-піридил може бути заміщений до двох разів, однаковими або різними, хлором або метокси, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
В2, ВЗ та К" незалежно один від одного представляє собою водень, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій 60 В' представляє собою бром,
В2, ВЗ, В" в кожному випадку представляє собою водень,
В? представляє собою метил,
ВУ представляє собою феніл, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Ще один конкретний варіант здійснення представленого винаходу представляє собою сполуку формули (І), в якій
В" представляє собою етиніл,
В2, ВУ, В" в кожному випадку представляє собою водень,
В? представляє собою метил,
В представляє собою феніл, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксида та сольват М-оксида та солі.
Визначення залишків, детально наведені у відповідних комбінаціях або переважних комбінаціях залишків, також замінюються визначенням залишків інших комбінацій, незалежно від конкретних комбінацій зазначених залишків.
Дуже особлива перевага надається комбінаціям з двох або більше вищезазначених переважних діапазонів.
Визначення радикалів, які зазначаються як такі, що є переважними, особливо переважними та дуже особливо переважними, стосуються як сполук формули (І), так і, відповідно, всіх проміжних сполук.
Винахід, крім того, передбачає спосіб отримання сполуки формули (І) у відповідності з винаходом, який відрізняється тим, що сполуку формули (І): з кН в т
І В ї Фі ре ве Мт
З й (І), в якій ЕК", ВН2г, ВЗ, ВУ, Є та КУ мають значення такі самі, як наведені вище, на першій стадії
ІАЇ здійснюють активування функції карбонової кислоти з амінною сполукою формули (ПІ-А) або (ПІ-В) о (0) . КАК ! ра тв В вх Д-м в Док в'я ді або ве ві
Пд (ВА) НМ де (В) в якій В", ВВ, ІВ, ІД? та Аг мають значення такі самі, як наведені вище, та
Т представляє собою складноефірну захисну групу, зокрема (С1-С4)-алкіл, та необов'язково на наступній стадії
ІВІЇ складноефірний радикал Т сполуки формули (ІМ), отриманої на стадії (АЇ після взаємодії з амінною сполукою (ПІ-В)
ї то Ж7ТОо-т ій Гол вл е во Ох «ді
Кк у С о В 5 ді" рень р
І І МВ
ПМ, в якій В", В2, ВЗ, В", В», Не, АВ, ВВ, ВУ, ВД? та Аг мають значення такі самі, як наведені вище, та
Т представляє собою складноефірну захисну групу, зокрема (С1-С4)-алюл, відщеплюють, та, таим чином, отримують сполуку формули (І)
Ї. щу товн в їх ву зд 2 о. ях у
Е Т в ї 5 роби ді" сна ев
То : й й 0 в якій В", В2, ВЗ, В", В», Не, АВ, ВВ, ВУ, ВД? та Аг мають значення такі самі, як наведені вище, за необхідності розділяють на її енантіомери та/або діастереомери, та/або перетворюють з відповідними (ї) розчинниками та/або (ії) кислотами або основами в її сольват, сіль та/або сольват солі.
Реакція сполучення (І) ж- (111-А) -» (І) та (І) ж- (П-В) --» (ІМ) (утворення аміду| може бути здійснена або безпосередньо з використанням активатора конденсації, або опосередковано з використанням хлорангідриду карбонової кислоти, доступного з (Ії), та імідазоліду карбонової кислоти.
Прийнятні конденсуючі або активуючі агенти представляють собою, наприклад, карбодіміди, такі як М, М'-діетил-, М, М'-дипропіл-, М, М'-дізопропіл-, М, М'- дициклогексилкарбодіїмід (ОСС) або М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід-гідрохлорид (ЕЮБС), похідні оксихлориду вуглецю, такі як М, М'-карбонілдімідазол (СОЇ) або ізобутилхлорформіат, сполуку 1,2-оксазолію, таку як 2-етил-5-феніл-1,2-оксазолій-3-сульфат або 2-трет-бутил-5-метилізоксазолію-перхлорат, ациламіно-сполуку, таку як 2-етоксі-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, а-хлоренамін, такий як 1-хлор-М, М,2-триметилпроп-1-ен-1- амін, похідну 1,3,5-триазуну, таку як 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолінію хлорид, сполуку фосфору, таку як ангідрид н-пропанфосфонової кислоти (РРА), діетиловий складний ефір ціанофосфонової кислоти, дифенілфосфорилазид (ОРРА), біс-(2-оксо-3- оксазолідиніл)у-фосфорилхлорид, бензотриазол-1-ілокси-триїдиметиламіно)фосфонію
Зо гексафторофосфат або бензотриазол-1-ілокси-три(піролідино)фосфонію гексафторофосфат (РУВОР), або сполуку уронію, таку як О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуронію- тетрафтороборат (тв), О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуронію- гексафторофосфат (НВТИ), О-(1Н-6-хлорбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію- тетрафтороборат (ТСТ)), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуронію- гексафторофосфат (НАТИ) або 2-(2-оксо-1-(2Н)-піридил)-1,1,3,3-тетраметилуронію- тетрафтороборат (ТРТ)И), за необхідністю в комбінації з іншими допоміжними засобами, такими як 1-гідроксибензотриазол (НОВО або М-гідроксисукцинімід (НОБЗи), а також основи лужних карбонатів, наприклад, натрію або калію карбонат, або третинну амінну основу, таку як триетиламін, М-метилморфолін (МММ), М-метилпіперидин (ММР), ДІПЕА, піридин або 4-М, М- диметиламінопіридин (ОМАР). Як конденсуючі або активуючі агенти переважно використовуються О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М, М'М'-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТУ) в комбінації з ДІПЕА.
У випадку двостадійної реакції з використанням хлорангідриду карбонової кислоти або імідазоліду карбонової кислоти, отримуваної з (ІІ), сполучення з амінним компонентом (ПІ-А) / (Ш-В) здійснюють в присутності звичайної основи, такої як, наприклад, натрію або калію карбонат, триетиламін, ДІПЕА, М-метилморфолін (МММ), М-метилпіперидин (ММР), піридин, 2,6- диметилпіридин, 4-М, М-диметиламінопіридин (ОМАР), 1,8-діазабіцикло/5.4.ФЗундек-7-ен (ОВ), 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ен (ОВМ), натрію або калію метанолат, натрію або калію етанолат, натрі- або калію трет-бутилат або натрію або калію гідрид. Перевага надається застосуванню триетиламіну або ДІПЕА як основі.
Переважний спосіб сполучення являє собою безпосередню взаємодію з (Ії) з амінною сполукою (ІІ) з використанням конденсуючих або активуючих агентів.
Інертні розчинники для зазначених реакцій сполучення представляють собою - в залежності від використовуваного способу - наприклад, простий ефір, такий як діетиловий ефір, діззопропіловий простий ефір, метил-трет-бутиловий простий ефір, тетрагідрофуран, 1,4- діоксан, 1,2-диметоксіетан або біс(2-метоксіетил)іовий простий ефір, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан або циклогексан, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або полярний апротонний розчинник, такий як ацетон, метилетилкетон, етилацетат, ацетонітрил, бутиронітрил, піридин, диметилсульфоксид (ДМСО), М, М-диметилформамід (ДМФ), М, М'- диметилпропіленсечовина (ОМРІО) або М-метилпіролідинон (ММР). Також може використовуватись суміш таких розчинників. Перевага надається М, М-диметилформаміду.
Сполучення, як правило, проводять при температурі від 0 "С до ї130 "С, переважно при від 20 "С до 180 с.
Сам по собі імідазолід карбонової кислоти отримують за відомим способом шляхом взаємодії (Ії) з М, М'-карбонілдіммідазолом (СОЇ) при підвищеній температурі (від ї-60 "С до
Зо -50 С) у відповідному висококиплячому розчиннику, такому як М, М-диметилформамід (ДМФ).
Отримання хлорангідриду карбонової кислоти здійснюється за загальноприйнятим способом шляхом обробки (І) тіонілхлоридом або оксалілхлоридом в інертному розчиннику, такому як дихлорметан.
Прийнятними складноефірними захисними групами Т, як правило, є всі захисні групи, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки, наприклад, відповідним чином заміщений метил, такий як метилтіометил (МТМ), тетрагідропіраніл (ТНР), 2-(триметилсиліл)етоксиметил (ЗЕМ), бензилоксиметил (ВОМ), фенацил та М-фталімідометил, відповідним чином 2-заміщений етил, такий як 4-метилфенілсульфонілетил (Т5Е), 2,2,2-трихлоретил, 2-(триметилсиліл)етил та 2-(2'-піридил)етил (РЕТ), аліл, бензил, відповідним чином заміщений бензил, такий як дифенілметил (ОРМ), біс(орто-нітрофеніл)метил, 9-антрилметил, 2,4,6-триметилбензил, 4- бромбензил, 4-метоксибензил (РМВ), піпероніл, та відповідним чином заміщений силіл, такий як триетилсиліл (ТЕ5), трет-бутилдиметилсиліл (ТВОМ5) та ди-трет-бутилметилсиліл (ОТВМ5), зокрема, та переважно в способі у відповідності з винаходом використовується (С1-Са4)-алкіл, як складноефірна захисна група Т.
Відщеплення складноефірної захисної групи Т на стадії способу: (ІМ) -» (І) здійснюється за загальноприйнятними способами, обробляючи складний ефір в інертному розчиннику кислотою або основою, де в останньому варіанті, спочатку отримана сіль карбонової кислоти перетворюється шляхом подальшої обробки кислотою у вільну карбонову кислоту. У випадку трет-бутилових складних ефірів відщеплення складного ефіру переважно проводиться кислотою. Метиловий та етиловий складні ефіри переважно відщеплюються за допомогою основи. Бензиловий складний ефір також може бути видалений шляхом гідрогенізації (гідрогенолізу) в присутності відповідного каталізатора, наприклад паладію на активованому вугіллі. Силілові складні ефіри можуть бути відщеплені обробкою кислотами або фторидами, наприклад тетрабутиламмонію фторидом.
Прийнятні інертні розчинники для даних реакцій представляють собою воду та загальноприйнятий органічний розчинник для гідролізу складного ефіру. Вони включають, зокрема, спирти такий як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, п-бутанол або трет- бутанол, простий ефір, такий як діетиловий простий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або 1,2- диметоксіетан, або інший розчинник, такий як дихлорметан, ацетонітрил, М, М- бо диметилформамід або диметилсульфоксид. Можливим також є застосовувати суміші даних розчинників. У випадку основного гідролізу складних ефірів перевага надається застосуванню сумішей з води та тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, метанолу та/або етанолу. У випадку реакції з трифтороцтовою кислотою, перевага надається застосуванню дихлорметану, та у випадку реакції з хлороводнем, перевага надається застосуванню 1,4-діоксану, в кожному випадку в безводних умовах.
Прийнятні основи представляють собою загальноприйняті неорганічні основи для реакції гідролізу. Вони включають зокрема гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як, наприклад, гідроксид літію, натрію, калію або барію, або карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як карбонат натрію, калію або кальцію. Перевага надається застосуванню водного розчину літію гідроксиду або водного розчину натрію гідроксиду (розчину гідроксиду натрію).
Прийнятні кислоти для гідролізу складного ефіру представляють собою, як правило, сірчану кислоту, гідрохлоридну/хлороводневу кислоту, гідробромідну/бромоводневу кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, толпуолсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту або трифторметансульфонову кислоту або їх суміш за необхідності з додаванням води.
Переважно застосовують хлороводневу кислоту або трифтороцтову кислоту.
Гідроліз складного ефіру, як правило, здійснюють в температурному діапазоні від -20 "С до -100 "С, переважно від 0 "С до 180 "С.
Сполуки формули (І) можуть бути перетворені за загальноприйнятими способами у відповідні солі, отримані з використанням основ.
Солі сполук формули (І), отримані із загальноприйнятих основ, можуть бути отримані, наприклад, додаванням основ, таких як водний розчин гідроксиду лужних металів та лужноземельних металів, для отримання сполук формули (І). Перевага надається застосуванню водних розчинів гідроксиду (наприклад, водного розчину гідроксиду натрію). Водні розчини гідроксиду (наприклад, водний розчин гідроксиду калію) також можуть утворюватися іп 5іш шляхом змішування органометалічної сполуки (наприклад, водного розчину трет-бутилату калію в ТГФ), розчиненого в органічному розчиннику з водою або водним розчином. Цільові похідні солей також можуть бути отримані шляхом додавання основ, таких як водні розчини гідроксиду лужних та лужноземельних металів, до складноефірних сполук формули (ІМ), шляхом попереднього відщеплення складноефірної групи та наступного піддавання дії солі іп 5йи,
Зо іншими словами, утворення відбувається безпосередньо без виділення вільної карбонової кислоти. Переважною складноефірною групою Т щодо відщеплення основою є метильна та етильна група.
В залежності від конкретної схеми заміщення, сполуки формули (ІІ) можуть бути отримані шляхом взаємодії або похідної ізатину формули (М), аналогічно до способу, відомого з літератури (дивіться УМО 2016/146602 Ат, стор. 26-32) (М) за реакцією конденсації, опосередкованою кислотою або основою з або кетометиленовою сполукою формули (Мі), отримуючи сполуку формули (МІ!) (Схема 1), або орто-амінофеніловим складним ефіром формули (МІ) в реакції конденсації, індукованої кислотою, з або дике тоновою сполукою формули (ІХ), отримуючи сполуку формули (МІІ-А) (Схема 2).
Схема 1:
Ки в? й АВ ді о хо ан и Ї в, ві Її в ние ней І Ух во (М зе и у не о 600
КОТ н м Я
Ге в (М (У)
Схема 2:
Кк сн Ой о іо); З (в) ан ' оте ен ож? (9 : 5 г 7 що
К Ф СНУ платне ттнттнтнтвет нн "С -к й і о шк В
СА Мн; (МІ-А) МК
Конденсація похідної ізатину формули (М) з кетометиленовою сполукою формули (Мі) з отриманням хінолін-4-карбонової кислоти формули (МІЇ) (Схема 1) може бути здійснена шляхом нагрівання реагентів в присутності водного розчину кислоти, такої як сірчана кислота або концентрована хлороводнева кислота, або в присутності водного розчину основи, такої як гідроксид натрію або гідроксид калію. При застосуванні кислоти, переважно використовують оцтову кислоту як розчинник для реакції; при проведені основної реакції переважно використовують спиртовий розчинник, такий як метанол або етанол. Конденсація проводиться в діапазоні температур від 4-70 "С до 1120 "С І|дивіться, наприклад, К. І асКкеу ипа 0. ОЮ. Єетрбасі,
Зупіпезів, 1993, 993-997; А. М. Воа єї а!., Віоогуд. Мед. Спет. 2005, 13(6), 1945-1967.
Реакцію конденсації з отриманням хінолін-4-карбонової кислоти формули (МІІ-А) (Схема 2) здійснюють аналогічним чином шляхом нагрівання складних ефірів орто-амінофенілоцтової кислоти формули (МІ) та дикетонів формули (ІХ) з водним розчином кислоти, головним чином, концентрованої хлороводневої кислоти. Як інертний розчинник для реакції, в даному випадку переважно використовують оцтову кислоту.
Складний ефір орто-амінофенілоцтової кислоти формули (МІ), в свою чергу, може бути отриманий грунтуючись на способі, описаному в літературі, шляхом реакції, опосередкованої основою, складних ефірів а-хлороцтової кислоти формули (ХХ) з нітрофенільною похідною формули (ХХІ) з отриманням складного ефіру орто-нітрофенілоцтової кислоти формули (ХХІЇ) (Схема 3). Наступне відновлення нітро-групи до сполуки формули (ХХІ) може бути здійснене, наприклад, шляхом каталітичного гідрогенування (дивіться, Р. Веїег еїаї., у). Огд. Спет. 2011, 76, 4781-4786).
Схема 3: в: сн -и о з
Сн Й 9 З ех н. оо ча ' Ї Га
Т ф-он» УМО; Я. дою ОН» сон г І, (хю о. о бнНе си еМо, ' Гена (хв)
Н. А сн.
Каї. х. М Мн.
Кат. (мМ
В залежнсті від представленої схеми заміщення, сполуки формули (П-А) та (ПІ-В) можуть бути отримані, наприклад, відповідно до способів синтезу, описаних на наступних схемах з 4 по 10 та в експериментальному розділі у відповідних прикладах та за аналогією до способів синтезу, відомих з літератури:
Схема 4 (для М - Ж-(СНг)н-Ж, де п-0,1, 2, З (ПІ-В-1)).
Її А ї Аг
І 8) Ніалкійі. й 00000 Ніажід |. МИ
МОТО СНіадюп 77 Мо Чен ші пн т Чен я От чн,
СК (ХМ) ША
ІАлкіл - метил, етил; Аг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад метил, етил, трет-бутил; п-0, 1, 2, З; а): для п-:0: ди-трет-бутилдикарбонат,
І ОА, -78 "С; для п-1: трет-бутил-бромацетат, І БА або ГІНМО5, -78 "С; для п-2: трет-бутил-3- бромпропаноат, ОА або ІІНМО5, -78 С; або трет-бутил-акрилат, каліюкарбонат або натріюгідрид; для п-3: трет-бутил-4-бромбутаноат, І ОА, -78 "С Б): Не, нікель Ренея або РіО».
І ОА : літію діїзопропіламід; ГІНМОЗ5 :- літію біс(триметилсиліл)аміді.
Схема 5 (для К8 - фтор (ПІ-В-2), гідрокси (ПІ-В-3)).
Аг
КЕ я
В), с) Тен; п Ост
Аг о Аг шт МН зх а) тво З Щ.в оон Ото мо сни сот (н-В-2) а (ХМ) в
Ше ч но. Ї 2 сні; сот
Ми, (0-83)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - Складноефірна захисна група, наприклад метил, етил, трет-бутип; п-0, 1, 2, З; а); наприклад КСМ або ТМ5еСМ; 5) ОАБ5Т; с): Н», каталізатор, наприклад, нікель Ренея або РІО». СА5ЗТ - діетиламіносульфуру трифториді.
Схема 6 (для К"/В8 - Н, Ме (ПІ-В-4)). а Аг о до в З ї ре . поточ І. че ук я ссттюот я ЩЕ фі
А ат зе НИ т но Й. о-л те неон щи МО. . МН (ХМ ЕХ, 2 (НВ)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад, метил, етил, трет-бутил; а): нітроетан, основа, наприклад /2-трет-бутил-1,1,3,3- тетраметилгуанідин; Б) цинковий пил, хлороводнева кислота)|.
Схема 7 (для К'л/В'оВ-Ме, Ме (ПІ-В-5) або Е, Е (ПІ-В-6)). о М о А Іф) нс. рів до ОА рі р ЮНА, Ж р й
ЩІ оОй-т (хх Е Ж З зе тож от
Аг СН. дн не сн. ни сн, я ав (ХХ В
МО, Щі в (ХІХ) Шия А о А о 7 сь С Д чі нм КС ДЖ й Ж. пе о ех пн Хоч х Ман бо хі не см, ни сн, (ХК) ШВА
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад, метил, етил, трет-бутил; а): ОА, - 78 "С; Б) цинк; с) Н», нікель Ренея; а) Н», РІО». БА : літію діізопропіламіді.
Схема 8 (для Х-АМН (11-В-7) або ММе (ПІ-В-8)).
г Де
Аг . ОТ ві Їй - ві їй ще їх не ) ж цей гак В Е нти о німе 0 й ! г. шшщ!
НіМе о чне. нМе 0 (МІ (КМ їХХМ ПЕВ-7/В)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад, метил, етил, трет-бутил; а): ТМ5-СМ; Б) Н», нікель Ренея!|.
Схема 9 (для Х- 5 (ПІ-В-9) або 5О2(ПІ-В-10)).
Ат Аг Ат : «т ВМ) , чат ШЬ, 8І і о 2 й ну т вь | ту т З. й ак м й
МО. о МН, о мн, В З
ЇХІХ) (ХМ (НВ.5) ТНВ-10)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад, метил, етил, трет-бутил; а) наприклад в ДХМ; Б) ЗпеСІ2; с) захист аміно-функціональності, наприклад, такий як МН-Вос: ди-трет-бутилдикарбонат, триетиламін; 4) тсРВА; є) зняття захисту з аміно- функціональності, наприклад, НСі/діоксан. Вос - трет-бутилоксикарбоніл; ДХМ - дихлорметані.
Схема 10 (для Х- О (ПІ-В-11)).
Ї К
-у а), 2) й й р-ну рот о МН, о (ХМ (ХХІХ) (НИВА)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад метил, етил, трет-бутил; РО - захисна група, наприклад, Вос; а) Кпг(ОАс)»; Б) зняття захисту з аміно-функціональності, наприклад НСі/діоксан. Вос - трет-бутилоксикарбонілі.
Розділення сполук відповідно до винаходу на відповідні енантіомери та/або діастереомери може, за необхідності, здійснюватися вже на стадії отримання проміжних сполук (ПІ-А), (ПІ-В) або (ІМ), які потім дордатково взаємодіють в окремій формі у відповідності з послідовністю реакції, як описується вище. Може бути доцільним до амінової функціональності проміжних сполук (ПІ-А) та (ПІ-В) ввести захисну групу, наприклад, Вос, перед таким розділенням та потім, зняти захист після розділу. Для такого поділення стереоізомерів проміжних сполук також бажано використовувати хромографофічні методи на фазах ахірального або хірального розділення.
Сполуки формул (М), (МІ), (МІ), (ІХ), СО, (Хі), (ХП), (ХМ), (ХМІЇ), (ХІХ), (ХХ), (ХХІЇ), (ХХІМ),
Зо (ХХМ), (ХХМІЇ), (ХМІЇЇ) та (ХХІХ) є також комерційно доступними або є такими, що відомі з літературних джерел, або, виходячі з інших комерційно доступних сполук, вони можуть бути отримані за простим способом аналогічним до тих, які описані в літературі.
Детальні інструкції та додаткові посилання також можуть бути знайдені в експериментальному розділі в частині отримання вихідних сполук та проміжних сполук.
Наступні сполуки формули (І) відповідно до представленого винаходу можуть, якщо це доречно, також бути отримані шляхом перетворення функціональних груп окремих радикалів та замісників, зокрема, тих, які зазначені як КЕ" та КЕ", при цьому передбачаються інші сполуки формули (І) або їх попередники. Дані перетворення проводяться за загальноприйнятими способами, відомими фахівцям в даній галузі, та включають, наприклад, такі реакції, як реакції нуклеофільного або електрофільного заміщення, реакції сполучення, опосередковані перехідним металом, реакції отримання та приєднання металоорганічних сполук (наприклад, сполуки Грін'яра або літійорганічні сполуки), реакції окислення та відновлення, гідрогенізування, галогенування (наприклад, фторування, бромування), дегалогенізування, амінування,
алкілування та ацилювання, утворення складних ефірів карбонової кислоти, амідів карбонової кислоти та сульфонамідів, розщеплення та гідроліз складного ефіру, а також введення та видалення тимчасових захисних груп.
Сполуки відповідно до винаходу демонструють цінні фармакологічні властивості та можуть застосовуватися для лікування та/або профілактики захворювань у людей та тварин.
Сполуки відповідно до винаходу представляють собою потужні, хімічно та метаболічно стабільні антагоністи ЕР-рецепторів (,ЕР-антагоніст") та є прийнятними для лікування та/або профілактики захворювань та патологічних процесів, зокрема тих, у яких в ході перебігу запального процеса та/або в ремоделювання тканин або судин, бере участь ЕР-рецептор.
Для цілей цього представленого винаходу захворювання включають, зокрема захворювання, такі як група інтерстиціальної ідіопатичної пневмонії, включаючи ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), гостра інтерстиціальна пневмонія, неспецифічна інтерстиціальна пневмонія, лімфоїдна інтерстиціальна пневмонія, респіраторний бронхіоліт з інтерстиціальною хворобою легень, криптогенна організована пневмонія, десквамативна інтерстиціальна пневмонія та некласифікована ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, крім того, гранулематозні інтерстиціальні захворювання легенів, ревматоїдний артрит з інтерстиці(альною хворобою легень, інтерстиціальні захворювання легень з відомою причиною та інші інтерстиціальні захворювання легенів невідомої причини, легенева артеріальна гіпертензія (РАН) та інші форми легеневої гіпертензії (РН), синдром облітеруючого бронхіоліту (ВО5), хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), саркоїдоз легенів, гострий респіраторний синдром (АКО5), гостра травма легенів (АГ), дефіцит альфа-1-антитрипсину (ААТД), легенева емфізема (наприклад, легенева емфізема, викликана сигаретним димом), кістозний фіброз (СЕ), запальні та фіброзні захворювання нирок, хронічне запалення кишечника (ІВО, хвороба Крона, виразковий коліт), перитоніт, перитонеальний фіброз, ревматоїдні захворювання, розсіяний склероз, запальні та фіброзні захворювання шкіри, серповидноклітинна анемія, а також запальні та фіброзні захворювання очей.
Сполуки відповідно до винаходу можуть, крім того, застосовуватись для лікування та/ або профілактики астматичних захворювань різних ступенів тяжкості з переміжним або персистуючим перебігом (рефрактивна астма, бронхіальна астма, алергічна астма, внутрішня
Зо астма, зовнішня астма, спричинена медикаментами або пилом астма), різних форм бронхіту (хронічний бронхіт, інфекційний бронхіт, еозинофільний бронхіт), бронхоектазії, пневмонії, "легень фермера" та споріднених захворювань, кашлю та застудних захворювань (хронічного запального кашлю, іатрогенного кашлю), запалень слизової оболонки носа (включаючи медикаментозний риніт, вазомоторний риніт та сезонний алергічний риніт, наприклад сінну лихоманку) та поліпів.
Сполуки відповідно до винаходу можуть також використовуватися для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань, таких як підвищений кров'яний тиск (гіпертонія), серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, стабільна та нестабільна стенокардія, ниркова гіпертензія, периферичні та серцеві судинні захворювання, аритмії, аритмія передсердь та шлуночкові та провідні порушення, такі як передсердно-шлуночкові блокади І-Ш ступеня, надшлуночкова тахіаритмія, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, фібриляція шлуночків, шлуночкова тахіаритмія, піруєтна тахікардія, екстрасистолія шлуночків та вентрикулярних вен, передчасна деполяризація, вихідна із АМ-сполучення, синдром слабкості синусового вузла, синкоп, синдром повторної тахікардії у вузлах АВ, синдром Вольфа-
Паркінсона-Уайта, гострий коронарний синдром (АС5), аутоїмунні захворювання серця (перикардит, ендокардит, вальволіт, аортит, кардіоміопатія), кардіоміопатія боксера, аневризми, шок, такі як кардіогенний шок, септичний шок та анафілактичний шок, а також для лікування та/або запобігання тромбоемболічних порушень та ішемій, таких як ішемія міокарда, інфаркт міокарда, інсульт, гіпертрофія серця, транзисторні та ішемічні напади, прееклампсія, запальні серцево-судинні захворювання, коронарна артерія та периферичні артерії, набрякові утворення, такі як набряк легенів, набряк мозку, нирковий набряк або застійний набряк серцевої недостатності, порушення периферичного кровообігу, реперфузійні травми, артеріальні та венозні тромбози, мікроальбумінурія, недостатність міокарда, ендотеліальна дисфункція, ураження мікросудин та макросудин (васкуліт), а також для профілактики рестенозу, наприклад, після тромболітичної терапії, черезшкірних транслюмінальних ангіопластик (РТА), черезшкірних транслюмінальних коронарних ангіопластик (РТСА), трансплантації серця та обхідних операцій.
Для цілей представленого винаходу термін серцева недостатність охоплює як гострі та хронічні прояви серцевої недостатності, так і специфічні або споріднені форми захворювання, такі як гостра декомпенсована серцева недостатність, права серцева недостатність, 60 недостатність лівого шлуночка, глобальна недостатність, ішемічна кардіоміопатія, розширена кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, ідіопатична кардіоміопатія, діабетична кардіоміопатія, вроджена вада серця, клапанно-серцева недостатність, серцево-серцева недостатність, стеноз мітрального клапана, недостатність морального клапана, аортальний клапан, недостатність аортального клапана стеноз, трикуспідальна недостатність, стеноз легеневого клапана, недостатність легеневого клапана, комбіновані вади серцевого клапана, запалення серцевого м'яза (міокардит), хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична серцева недостатність, алкогольна кардіоміопатія, порушення зберігання серця та діастолічна та систолічна серцева недостатність.
Сполуки відповідно до винаходу, крім того, є прийнятними для лікування та/або профілактики захворювань нирок, зокрема ниркової недостатності та ниркової недостатності.
Для цілей представленого винаходу терміни ниркова недостатність та порушення функції нирок включають як гострі, так ії хронічні їх прояви, а також основні або пов'язані з ними ниркові захворювання, такі як гіпоперфузія нирок, внутрішньодіалітична гіпотензія, обструктивна уропатія, гломерулопатії, гломерулонефрит, гострий гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоінтерстиціальні захворювання, нефропатичні захворювання, такі як первинне та вроджене захворювання нирок, нефрит, імунологічні захворювання нирок, такі як відторгнення трансплантатів нирок та спричинене імунним комплексом захворювання нирок, токсикологічна нефропатія, нефропатія, викликана контрастними агентами, діабетична та недіабетична нефропатія, пієлонефрит, кісти нирок, нефросклероз, гіпертензивний нефросклероз та нефротичний синдром, які діагностично можуть бути охарактеризовані, наприклад, аномальним зменшенням виділення креатиніну та/або води, аномальним підвищенням концентрації сечовини, азоту, калію та/або креатиніну в крові, зміненою активністю ниркових ферментів, таких як, наприклад, глутамілсинтетаза, зміненою осмолярністю або кількістю сечі, збільшеною мікроальбумінурією, макроальбумінурією, ураженням клубочків та артеріол, тубулярною дилатацією, гіперфосфатемією та/або необхідністю в діалізі. Представлений винахід включає також застосування сполук у відповідності з винаходом для лікування та/або профілактики наслідків ниркової недостатності, таких як, наприклад, гіпертонія, набряк легень, серцева недостатність, уремія, анемія, порушення електролітного обміну (наприклад гіперкаліємія, гіпонатріємія) та порушення кісткового метаболізму та вуглеводневого обміну.
Зо Крім того, сполуки відповідно до винаходу є прийнятними для лікування та/або профілактики захворювань сечостатевої системи, таких як, наприклад, доброякісний синдром передміхурової залози (ВР5), доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ВРН), доброякісне збільшення передміхурової залози (ВРЕ), порушення спорожнення сечового міхура (ВОО), синдроми нижніх сечовивідних шляхів (ШТ5), нейрогенний гіперактивний сечовий міхур (ОАВ), нетримання сечі, таке як змішане, позивне, стресове або перенаповнене нетримання сечі (МОЇ, ШОЇ, БЦ, ОЦІ), тазові болі, а також еректильна дисфункція та жіноча сексуальна дисфункція.
Сполуки відповідно до винаходу можуть також використовуватися для лікування захворювань жіночої репродуктивної системи, таких як міома матки, ендометріоз, дисменорея та передчасні скорочення матки, а також периферично опосередковані запальні болі (наприклад, при симптоматичному ендометріозі). Крім того, вони є прийнятними для профілактики або лікування гірсутизму та гіпертрихозу.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу демонструють протизапальну активність та, таким чином, можуть використовуватись як протизапальні агенти для лікування та/або профілактики сепсису (5ІК5), поліорганної недостатності (МОО5, МОР), запальних захворювань нирок, хронічних запалень кишечника. (ІБС, хвороба Крона, виразковий коліт), панкреатиту, перитоніту, циститу, уретриту, простатиту, епідиміту, оофориту, сальпінгіту, вульвовагініту, ревматоїдного захворювання, остеоартриту, запального захворювання центральної нервової системи, розсіяного склерозу, запальні захворювання шкіри та запального очного захворювання.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу є прийнятними для лікування та/або профілактики фіброзних захворювань внутрішніх органів, таких як, наприклад легені, серце, нирка, кістковий мозок та, зокрема, печінка, а також дерматологічних фіброзів та фіброзних захворювань ока.
Для цілей представленого винаходу термін фіброзні захворювання включає, зокрема, захворювання, такі як фіброз печінки, цироз печінки, легеневий фіброз, ендоміокардіальний фіброз, нефропатія, гломерулонефрит, інтерстиціальний фіброз нирок, фіброзне ураження внаслідок діабету, фіброз кісткового мозку, перитонеальний фіброз та подібні фіброзні захворювання, склеродермія, локалізована склеродермія, келоїди, гіпертрофічні рубці, невуси, діабетична ретинопатія, проліферативна вітроретінопатія та захворювання сполучної тканини (наприклад, саркоїдоз). Сполуки відповідно до винаходу також можуть використовуватись для сприяння загоєнню ран, для боротьби з післяопераційними рубцями, наприклад, після бо хірургічної глаукоми та в косметичних цілях при процесах старіння або ороговіння шкіри.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватись для лікування та/або профілактики анемій, таких як гемолітична анемія, особливо гемоглобінопатії, такі як серповидноклітинна анемія та таласемія, мегалобластичні анемії, анемії з дефіцитом заліза, гостра анемія при втраті крові, перколяційні анаємії та апластичні анемії.
Сполуки відповідно до винаходу також є прийнятними для лікування онкологічних захворювань, таких як рак шкіри, пухлини головного мозку, рак молочної залози, пухлини кісткового мозку, лейкемії, ліпосаркоми, карциноми шлунково-кишкового тракту, печінки, підшлункової залози, легенів, нирок, сечоводу, простати та статевих шляхів, а також злоякісних пухлин лімфопроліферативної системи, таких як ходжкінська та неходкінська лімфома.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватись для лікування та/або профілактики захворювань, таких як артеріосклероз, порушення метаболізму ліпідів та дисліпідемія (гіполіпопротеїнемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія, комбінована гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, абеталіпопротеїнемія, ситостеролемія), ксантоматоз, хвороба Танжера, жирова залежність (адипозитас), гладкість (ожиріння), метаболічні порушення (метаболічний синдром, гіперглікемія, інсулінозалежний діабет, неінсулінозалежний діабет, гестаційний діабет, гіперінсулінемія, резистентність до інсуліну, непереносимість глюкози та діабетичні наслідки, такі як ретинопатія, нефропатія та нейропатія), шлунково-кишкові та черевні розлади (глосит, гінгівіт, періодонтит, езофагіт, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт, проктит, прурит ані, діарея, целіакія, гепатит, фіброз печінки, цироз печінки, панкреатит та холецистит), захворювання центральної нервової системи та нейродегенеративні розлади (інсульт, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, деменція, епілепсія, депресія, розсіяний склероз), імунні захворювання, захворювання щитоподібної залози (гіпертиреоз), шкірні захворювання (псоріаз, вугрі, екзема, нейродерміт, численні форми дерматиту, такі як, наприклад, кислотний, променевий дерматит, алергічний дерматит, аміачний дерматит, артефакт ний дерматит, аутогенічний дерматит, атрофічний дерматит, термічний дерматит, дерматит після опіків, застійний дерматит, косметичний дерматит, дерматит від дії їдких речовин, ексфоліативний дерматит, гангренозний дерматит, гаемостатичний дерматит, герпетиформний дерматит, лишаєподібний, лінієподібний дерматит, злоякісний папілярний дерматит, медикаментозний дерматит, дерматит долоней та підошви, паразитарний дерматит,
Зо фотоалергічний дерматит, фототоксичний дерматит, гнійничковий дерматит, себорейний дерматит, сонячний дерматит, токсичний дерматит, виразковий дерматит, контактний дерматит, інфекційний дерматит, піогенний дерматит та розацеоподібний дерматит, а також кератит, бульоз, васкуліт, целюліт, панікуліт, червоний вовчак, еритема, лімфома, рак шкіри, синдром- солодкого, синдром Вебер-Крістіаніна, рубцювання, формування бородавок, обморожування), запальні очні захворювання (сакоїдоз, блефарит, кон'юнктивіт, ірит, увеїт, хороїдит, офтальміт), вірусні захворювання (грип, адено- та коронавіруси, такі як НРМ, НСМУМ, ВІЛ, ГРВІ), захворювання скелета та суглобів та скелетних м'язів (різні форми артриту, такі як, наприклад, алкаптонуричний артрит, анкілопоетичний артрит, артрит дизентерійний артрит, ексудативний артрит, фунгоїдний артрит, гонококовий артрит, деформаційний, псоріатичний, гнійний артрит, ревматоїдний артрит, серозний артрит, сифілітичний артрит, туберкульозний артрит, сечокислий артрит, ворсинчастий пігментозний артрит, атиповий, гемофілійний артрит, ювенільний хронічний артрит, ревматоїдний артрит та метастатичний артрит, крім синдром
Стілла, синдром Фелті, синдром Шьоргена, синдром Клаттона, синдром Понсета, синдром
Потта та синдром Рейтера, множинні форми артропатій, такий як, наприклад, деформаційна артропатії, невропатична артропатії, артропатія яєчників, псоріатична артропатія та артропатія табіка, системний склероз, міопатії, такі як міопатії епідемічні, міопатії фіброзні, міоглобінурична міопатія, оссифіцируюча міопатія, оссифіцируюча невротична міопатія, оссифіцируюча прогресуюча множинна міопатія, гнійна міопатія, ревматоїдна міопатія, трихінельозна міопатія, тропічна міопатія та тифозна міопатія, а також при синдромі Гюнтера та синдромі Мунчмейєра), запальні артеріальні зміни (різні форми артериїту, такі як ендартериїт, мезарит, періартериїт, панартерит, ревматоїдний артрит, деформаційний артеріїт, скроневий артерит, краніальний артерит, гігантоцелюлярний артерит та гранулематозний артерит, а також синдром Гортона, синдром Чурга-Стросса та артрит Такайясу), синдром Мукла-Велла, захворювання Кікучі, поліхондрит, склеродермія та інші запальні захворювання або імунологічні компоненти, такі як, наприклад, катаракта, кахексія, остеопороз, подагра, нетримання сечі, проказа, синдром Сезарі та паранеопластичний синдром, відповіді на відторгнення після трансплантації органів, та загоєння рани та ангіогенез, особливо при хронічних ранах.
Завдяки своєму профілю біохімічних та фармакологічних властивостей, відповідно до винаходу є особливо прийнятними для лікування та/або профілактики інтерстиціальних бо захворювань легенів, особливо ідіопатичного легеневого фіброзу (ІРЕ), а також легеневої гіпертензії (РН), синдрому облітераційного бронхіоліту (ВО5), запальних та фіброзних шкірних та очних захворювань та фіброзних порушень внутрішніх органів.
Зазначені вище, добре охарактеризовані захворювання у людей зі співставимою етіологією також можуть спостерігатись у тварин-ссавців, та для їх лікування може застосовуватись сполука за представленим винаходом.
В контексті представленого винаходу включає термін "лікування" або "лікувати" охоплює гальмування, уповільнення, затримання, полегшення, ослаблення, обмеження, зменшення, пригнічення, витиснення або виліковування хвороби, недуги, захворювання, ураження або медичного стану, розвитку, прогресування або поширення таких станів та/(або симптомів таких станів. Термін "терапія" при цьому слід розуміти як синонім терміну "лікування".
Терміни "попередження", "профілактика" або "запобігання" в контексті представленого винаходу застосовуються як синоніми та означають уникнення або зменшення ризику, набути, зазнати, перенести або мати хворобу, недугу, захворювання, травму або порушення здоров'я, поширення або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Лікування або профілактика хвороби, недуги, захворювання, травми або пошкодження здоров'я можуть бути здійснені частково або повністю.
Наступним об'єктом представленого винаходу є, таким чином, застосування сполуки відповідно до винаходу для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є застосування сполука відповідно до винаходу для отримання лікарського засобу для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є лікарський засіб, який містить щонайменше одну зі сполук відповідно до винаходу, для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є застосування сполуки відповідно до винаходу в способі лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є спосіб для лікування та/або профілактики
Зо захворювань, зокрема зазначених вище захворювань, із застосуванням ефективної кількості щонайменше однієї із сполук відповідно до винаходу.
Сполуки відповідно до винаходу можуть застосовуватися самостійно або, в разі необхідності, в комбінації з однією або декількома іншими фармакологічно активними речовинами, якщо дана комбінація не призводить до небажаних та неприйнятних побічних ефектів. Наступним об'єктом представленого винаходу є лікарський засіб, який містить щонайменше одну зі сполук відповідно до винаходу та одну або декілька додаткових активних речовин, зокрема для лікування та/або профілактики зазначених вище захворювань. Як прийнятні для застосування в таких комбінаціях можуть бути зазначені як приклад або як переважні наступні активні інгредієнти: органічні нітрати та МО-донори, такі як, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, мононітрат ізосорбіду, динітрат ізосорбіду, молсидомін або 51М-1, а також інгаляційний МО; сполуки, які інгібують розкладання циклічного гуанозинмонофосфата (СОМР) та/або циклічного аденозинмонофосфата (СсАМР), такі як, наприклад, інгібітори фосфодіестерази (РОЕ) 1,2,3,4 та/або 5, зокрема РОЕ 5-інгібітори, такі як сілденафіл, варденафіл, тадалафіл, уденафіл, дасантафіл, аванафіл, міроденафіл або лоденафіл;
МО-незалежні, але гем-незалежні активатори розчинної гуанілатциклази (505), як приклад та з наданням переваги сполукам, описаним в УМО 01/19355, МО 01/19776, МО 01/19778, УМО 0119780, УМО 02/070462 та УМО 02/070510;
МО-незалежні, але гем-залежні стимулятори розчинної гуанілатциклаз (5055), такі як, зокрема, ріоцигуат, а також сполуки, описані в М/О 00/06568, МУО 00/06569, УМО 02/42301 МО 03/095451, УМО 2011/147809, УМО 2012/004258, УМО 2012/028647 та УМО 2012/059549; аналоги простацикліну та агоніст ІР-рецептор, такий як, наприклад та переважно лопрост, берапрост, трепростиніл, епопростенол або селексипаг; антагоніст ендотелінового рецептора, такий як наприклад та переважно босентан, дарусентан, амбрісентан або ситакссентан; сполуки, які інгібують людську нейтрофілеластазу (НМЕ), такі як наприклад та переважно сивелестат або ЮХ-890 (Неїггап); сполуки, які інгібують каскад сигнальних трансдукцій, як приклад та з наданням переваги групі з інгібіторів кіназ, як приклад та переважно, із групи інгібіторів тирозинкінази та/або 60 серин/треонінкінази, такі як, наприклад та переважно нінтеданіб, дасатиніб, нілотиніб,
босутиніб, регорафеніб, сорафеніб, сунітиніб, седираніб, акситиніб, телатиніб, іматиніб, бриваніб, пазопаніб, ваталаніб, гефитиніб, ерлотиніб, лапатиніб, канертиніб, лестауртиніб, пелітиніб, семаксаніб або тандутиніб; сполуки, які інгібують деградацію та модифікацію позаклітинного матриксу, пентан матрикс- металлопротеаз (ММР), зокрема, інгібітори стромелізину, колагеназ, желатиназ та агреканаз (з наданням переваги групі з ММР-1, ММР-3, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11 та ММР-13), а також метало-еластази (ММР-12); сполуки, які блокують зв'язування серотоніну з його рецептором, наприклад та переважно антагоніст 5-НТгв-рецепторів, такий як РЕХ-08066; антагоніст факторів росту, цитокінів та хемокінів, наприклад та переважно, антагоніст ТОБ-ВД,
СТОР, 1-1, 1-4, 11 -5, 1-6, ПІ -8, 11-13 та інтегрини; сполуки, які інгібують Кпо-кіназу, такі як наприклад та переважно фасудил, У-27632, 51 х- 2119, ВЕ-66851, ВЕ-66852, ВЕ-66853, КІ-23095 або ВА-1049; сполуки, які інгібують розчинну епоксидгідролазу (5ЕН), як приклад та з наданням переваги
М, М'-дициклогексилсечовині, 12-(3-адамантан-1-іл-уреїдо)-додекановій кислоті або 1- адамантан-1-іл-3-15-(2-(2-етоксіетоксі)етокси|пентил)-сечовині; сполуки, які впливають на енергетичний метаболізм серця, такі як, наприклад та переважно етомоксир, дихлорацетат, ранолазин або триметазидин; протиобструктивні агенти, такі як ті, які використовують для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) або бронхіальної астми, наприклад та переважно з групи інгаляційних препаратів або препаратів для системного введення на основі агоністів р- адренергічного рецептора (В-міметики) та інгаляційних антимускаригенних речовин; протизапальні, імуномодулюючі, імуносупресивні та/або цитотоксичні агенти, наприклад та переважно з групи системних або інгаляційних кортикостироїдів, а також ацетилцистеїн, монтелукаст, азатіоприн, циклофосфамід, гідроксикарбамід, азитроміцин, пірфенідон або етанерсепт; антифібротичні агенти, такі як, наприклад та переважно інгібітор мультикіназ нінтеданіб, антагоніст аденозин-АгьЬ-рецептора, (51Р3)-антагоніст сфінгозин-1-фосфотного рецептора 3, інгібітори аутотаксину, (ІРА-1)-антагоніст лізофосфатидкислотного рецептора 1 та (І РА-2)-
Зо антагоніст лізофосфатидкислотного рецептора 2, інгібітори лізилоксидази (І ОХ), лізилоксидазо- подібні-2-інгібітори, СТОР -інгібітори, ІІ -4-антагоніст, І/-13-антагоніст, антагоніст сурв-інтегрину, тавг-р-антагоніст, інгібітори М/пі-сигналінгу або ССР2-антагоніст; антитромботичні агенти, як приклад та з наданням переваги групі інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних речовин; активні речовини, які знижують кров'яний тиск, як приклад та з наданням переваги групі антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АЇ, інгібіторів АСЕ, інгібіторів вазопептидази, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета- рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів та діуретиків; активні інгредієнти, які модифікують метаболізм ліпідів, як приклад та з наданням переваги групі з агоністів тиреоїдного рецептора, інгібіторів синтезу холестерину, таких як, наприклад, та переважно, інгібіторів редуктази НМО-СоА, інгібіторів синтезу сквалену, інгібіторів АСАТ, інгібіторів СЕТР, інгібіторів МТР, агоністів РРАК-альфа, РРАК-гамма та/або РРАК-дельта, інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів ліпази, полімерних адсорбентів жовчних кислот, інгібіторів реабсорбції жовчних кислот та антагоністів ліпопротеїну(ів); та/або хіміотерапевтичні агенти, такі як, наприклад, які застосовуються в терапії новоутворень (неоплазм) легенів або інших органів.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з агоністами бета-адренергічних рецепторів, таких як, наприклад та переважно, альбутерол, ізопротеренол, метапротеренол, тербуталін, фенотерол, формотерол, репротерол, сальбутамол або сальметерол.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антихолінергенними речовинами, такими як, наприклад, та переважно, іпратропіуму бромід, тіотропіуму бромід або окситропіуму бромід.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з кортикостероїдами, такими як, наприклад та переважно, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, триамцинолон, дексаметазон, беклометазон, бетаметазон, Ффлунізолід, будесонід або флутикасон.
Антитромботичні агенти переважно, як мається на увазі, означають сполуки із групи інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних речовин.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором агрегації тромбоцитів, як приклад та з наданням переваги аспірину, клопідогрелю, прасугрелю, тикагрелору, тиклопідину або дипіридамолу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором тромбіну, як приклад та з наданням переваги ксемелагатрану, мелагатрану, дабігатрану, бівалирудину або клексану.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ОРІЇБЛІіа таким як, як приклад та з наданням переваги, тирофібану або абциксимабу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором фактора Ха, як приклад та з наданням переваги ривароксабану, апіксабану, фідексабану, разаксабану, фондапаринуксу, ідрапаринуксу, БО-1760, РМО-3112,
УМ-150, КЕА-1982, ЕМО-503982, МСМ-17, МІ М-1021, ОХ 9065а, ОРОС 906, УТУ803, 558-126512 або 551К-128428.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з гепарином або з низькомолекулярною (І МУМ) похідною гепарину.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом вітаміну К, як приклад та з наданням переваги кумарину.
Серед протигіпертензивних агентів перевага надається сполукам із групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АЇЇІ, інгібіторів АСЕ, ангіотензину ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, та діуретиків.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом кальцію, як приклад та з наданням переваги ніфедипіну, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з блокатором ои-рецепторів, як приклад та з наданням переваги празосину.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з блокатором бета-рецепторів, як приклад та з наданням переваги пропранололу,
Зо атенололу, тимололу, піндололу, альпренололу, окпренололу, пенбутололу, бупранололу, метипранололу, надололу, мепіндололу, каразалолу, соталолу, метопрололу, бетаксололу, целіпрололу, бісопрололу, картеололу, есмололу, лабеталолу, карведілолу, адапрололу, ландіололу, небівололу, епанололу або буциндололу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ангіотензину АЇЇ як приклад та з наданням переваги лосартану, кандесартану, валсартану, телмісартану або ембусартану.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором АСЕ, як приклад та з наданням переваги еналаприлу, каптоприлу, лізиноприлу, раміприлу, делаприлу, фозиноприлу, хіноприлу, периндоприлу або трандоприлу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ендотеліну, як приклад та з наданням переваги босентану, дарусентану, амбрисентану або ситаксентану.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором реніну, як приклад та з наданням переваги аліскірену, ЗБРР-600 або 5РР- 800.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом мінералокортикоїдного рецептора, як приклад та з наданням переваги спіронолактону, еплеренону або фінеренону.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з петлевим діуретиком, наприклад, фуросемідом, буметанідом, торасемідом, бендофлуметіазидом, хлортіазидом, гідрохлортіазидом, гідрофлуметіазидом, метиклотіазидом, політіазидом, трихлорметіазидом, хлорталідоном, індапамідом, метолазоном, хінетазоном, ацетазоламідом, дихлорфенамідом, метазоламідом, гліцерином, ізосорбідом, манітом, амілоридом або триамтереном.
Серед агентів ліпідного метаболізму перевага надається сполукам із групи інгібіторів СЕТР, агоністів тиреоїдного рецептора, інгібіторів синтезу холестерину, таких як інгібітори редуктази
НМа-СоА або інгібітори синтезу сквалену, інгібіторів АСАТ, інгібіторів МТР, РРАК-а, РРАВ-у та/або РРАК-8 агоністів, інгібіторів абсорбції холестерину, адсорбентів полімерних жовчних кислот, інгібіторів реабсорбції жовчних кислот, інгібіторів ліпази та антагоністів ліпопротеїна(ів).
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором СЕТР, як приклад та з наданням переваги торцетрапібу (СР-529 414),
У1-705 або вакцині СЕТР (Амапод).
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з агоністами тиреоїдного рецептора, як приклад та з наданням переваги Ю-тироксин, 3,5,3-трийодотироніну (13), СО5 23425 або акситирому (СО5 26214).
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором редуктази НМО-СоОА з класу статинів, як приклад та з наданням переваги ловастатину, симвастатину, правастатина, флувастатину, аторвастатину, розувастатину або питавастатину.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором синтезу сквалену, як приклад та з наданням переваги ВМ5-188494 або
ТАК-475.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором АСАТ, як приклад та з наданням переваги авасимібу, мелинаміду, пактимібу, ефлюцимібу або 5МР-797.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором МТР, як приклад та з наданням переваги імплітапіду, ВМ5-201038, В- 103757 або ОТТ-1 30.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з РРАК-гама агоністом, як приклад та з наданням переваги піоглітазону або розиглітазону.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з РРАК-дельта агоністом, як приклад та з наданням переваги СУУ 501516 або ВАХ 68-5042.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, як приклад та з наданням переваги езетимібу, тиквезиду або памаквезиду.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в
Зо комбінації з інгібітором ліпази, при цьому переважним прикладом є орлістат.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з полімерним адсорбентом жовчних кислот, як приклад та з наданням переваги холестираміну, колестиполу, колесольваму, холестагелю або колестиміду.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором реабсорбції жовчних кислот, як приклад та з наданням переваги інгібіторам АЗВТ (- ІВАТ), наприклад, А2О-7806, 5-8921, АК-105, ВАВІ-1741, 560-435 або 5С- 635.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ліпопротеїна(ів), як приклад та з наданням переваги, гемкабену кальцію (СІ-1027) або нікотиновій кислоті.
Особливо переважними є комбінації сполук відповідно до винаходу з однією або декількома додатковими активними сполуками вибраними з групи, яка складається з інгібіторів РОЕ 5, активаторів 55С, стимуляторів 50С, аналогів простацикліну, агоністів ІР-рецептора, антагоністів ендотеліну, сполук, які інгібують каскад сигнальних трансдукцій та пірфенідону.
Наступним об'єктом представленого винаходу є фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку за представленим винаходом, як правило, разом з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними ексципієнтами, а також їх застосування для цілей зазначених вище.
Сполуки відповідно до винаходу можуть діяти системно та/або місцево. Для даної мети вони
БО можуть застосовуватися прийнятним способом, наприклад, пероральним, парентеральним, легеневим, назальним, сублінгвальним, лінгвальним, букальним, ректальним, вагінальним, дермальним, трансдермальним, очним, у вухо або із застосуванням імпланта або стента.
Для таких шляхів введення, сполуки відповідно до винаходу можуть вводитись в прийнятних для введення формах.
Для перорального введення, можливим є сформулювати сполуки відповідно до винаходу лікарські форми, відомі в даній галузі, які доставляють сполуки за винаходом швидко та/або модифікованим способом, такі як, наприклад, таблетки (таблетки без покриття або таблетки з покриттям, наприклад, покриттями з ентеральним або контрольованим вивільненням, які розчиняються з затримкою або є нерозчинними), таблетки, які розпадаються в ротовій 60 порожнині, плівки/пастилки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки з цукровим покриттям, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або водні розчини.
Парентеральне введення може бути здійснене з уникненням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньосерцеве, інтраспинальне або внутрішньом'язове) або з включенням абсорбції (внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньошкірне, крізшкірне або внутрішньочеревне). Форми введення, які є прийнятними для парентерального введення, включають, серед іншого, препарати для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Приклади, які є прийнятними для інших шляхів введення представляють собою фармацевтичні форми для інгаляції |зокрема, порошкові інгалятори, небулайзери)|, назальні краплі, назальні розчини, назальні спреї; таблетки/плівки/"вафлі/капсули для лінгвального, сублінгвального або буккального введення; супозиторії; очні краплі, мазі для очей, ванни для очей, очні вставки, краплі для вух, спреї для вух, порошки для вух, вушні промивки, тампони для вух; вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, взбовтані суміші), ліпофільні суспензії, емульсії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, порошки, імпланти або стенти.
Перевага надається пероральному та парентеральному введенню, зокрема пероральному, внутрішньовенозному та внутрішньолегеневому (інгаляційному) введенню.
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути включені в зазначені форми введення. Це може бути здійснено за відомим способом, безпосередньо шляхом змішування з фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Фармацевтично прийнятні ексципієнтів включають, серед іншого, наповнювачі та носії (наприклад, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу (таку як, наприклад,
Амісет), лактозу, маніт, крохмаль, фосфат кальцію (такий як, наприклад, ди-Саго5Ф))), мазеві основи (наприклад, вазелін, парафіни, тригліцериди, воски, вовновий віск, вовнові воскові спирти, ланолін, гідрофільну мазь, поліетиленгліколі), основи для супозиторіїв (наприклад, поліеєтиленгліколі, масло какао, твердий жир), розчинники (наприклад, воду, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, середньоланцюгові тригліцериди жирних олій, рідкі поліетиленгліколі, парафіни),
Зо поверхнево-активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочуючі агенти (наприклад, натрію додецилсульфат), лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти (такі як, наприклад, І апецефт), складні ефіри сорбітанових жирних кислот (такі як, наприклад, брапФ), складні ефіри поліоксіегиленсорбітанових жирних кислот (такі як, наприклад, ТуеєепФф), гліцериди поліоксіетиленових жирних кислот (такі як, наприклад, КремофорФф)), складні ефіри гліцеридів поліоксіегиленових жирних кислот, прості ефіри поліоксіегиленових жирних спиртів, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, полоксамери (такі як, наприклад, Ріигопісфт)) буфери, кислоти та основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонну кислоту, оцтову кислоту, хлористоводневу кислоту, розчин гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін), ізотонічні агенти (наприклад, глюкозу, хлорид натрію), адсорбенти (наприклад, високодисперсні кремнеземи), агенти, які підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники та/або зв'язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцмелюлозу, карбоксиметилцелюлозу-натрію, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти (такі як, наприклад, СагророїФ)); альгінати, желатин), розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, карбоксиметилцелюлозу-натрію, натрієвий гліколят крохмалю (такий як, наприклад, Ехріоїарб), перехресно-зшитий полівінілпіролідон, кроскармелозу-натрію (наприклад, Асрізоке)), регулятори текучості, мастильні матеріали, ковзні речовини та мастильні агенти для покращення вивільнення із прес- форми (наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, високодисперсні кремнеземи (такі як, наприклад, Аеговікв)), покривні матеріали (наприклад, цукор, шеллак) та плівкоутворювачі для плівок або дифузійних мембран, які швидко розчиняються або модифікуються (наприклад, полівінілпіролідони (такі як, наприклад, КопПіаопФ), полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлози фталат, ацетат целюлози, фталат-ацетат целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Епагадік)), матеріали для капсул (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлозу), синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати (такі як, наприклад, Ешидгадікв),
полівінілпіролідони (такі як, наприклад, КопППаопФ), полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі та їх співполімери та блок-співполімери), пластифікатори (наприклад, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), підсилювачі проникнення, стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанизол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), консерванти (наприклад, парабени, сорбінову кислоту, тіомерсал, хлорид бензалконію, ацетат хлоргексидину, бензоат натрію), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану), ароматизатори, підсолоджувані, агенти для маскування аромату та/або запаху.
Як правило, при парентеральному застосуванні, як є прийнятим, споуку слід вводити в кількості приблизно від 0,001 до 1 мг/кг, переважно приблизно від 0,01 до 0,5 мг/кг маси тіла, для досягнення ефективних результатів. При пероральному введенні дозування становить приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, переважно приблизно від 0,01 до 20 мг/кг та найбільш переважно від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла. Для внутрішньолегеневого введення кількість зазвичай становить приблизно від 0,1 до 50 мг на інгаляцію.
Незважаюючи на це, в залежності від конкретних обставин, може виявитися необхідним відхилення від наведеної кількості, а саме в залежності від маси тіла, способу застосування, індивідуальної реакції на активний інгредієнт, виду препарату та часу або інтервалу введення.
Таким чином, в деяких випадках може виявитися достатнім введення меншої кількості, ніж зазначена вище мінімально допустима кількість, в той час як в інших випадках доводиться перевищувати зазначене вище обмеження. У випадку застосування більшої кількості може виявитися доцільним розділення загальної дози на кілька прийомів протягом доби.
Наступним об'єктом представленого винаходу є фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку за винаходом, як правило, разом зодним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, а також їх застосування відповідно до представленого винаходу.
Наступні приклади варіантів здійснення ілюструють винахід. Винахід не обмежується даними прикладами.
А. Приклади
Скорочення та абривіатури: до 0000 Їдубле(вЯМР)ЇГГ///777777711111111111111111сСсСС ддо 0 |дублетдублетів(ВЯМР)ЇГ/://11ссСсСС
ДМФ |М.оМодиметилформамід.ї/://О111111111111111111ссСсС ен. ф|енантомернийнадлишок.у////////777711сСсС
О-(7-азабензотриазол-1 -іл)-М, М,М',М -тетраметилуронію-гексафторофосфат (САБЕМ 148893-10-1 мо 00 ф|мультиплет(ВЯМР)ЇГ/Г/:/77777777111111111111111111111111111сСсС
ЯМР (спектроскопіяядерно-магнітногорезонансу.їд/ -/-/:/ ССС: с: во 00 сквартет(івЯМР)ЇГГ/:СССССССС7777777111111111 оквід. квартетдублетів(вЯМР)Ї Г/::/ ССС
ВР оберненафаза(вВЕРХ)ЇГ-/-::/ СС: 0/7 надкритична рідинна хроматографія (хроматографія з надкритичною рухомою фазою)
Інші скорочення, зазначені в даному документі, мають свої значення загальноприйняті для кваліфікованого фахівця.
ВЕРХ- та РХ-МО-способи:
Спосіб 1 (РХ-МС):
Тип пристрою МС: Тпепто Зсіепіййс ЕТ-М5; тип пристрою УВЕРХх: Тпегто зЗсіепійс ОКіМаїте 3000; колонка: Умаїег5, НЗ5ТЗ, 2,1 х 75 мм, С18 1,8 мкм; елюент А: 1 л води -- 0,01 96 мурашиної кислоти; елюент В: 1 л ацетонітрилу т 0,01 95 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 2,5 хв. 95 95 В -- 3,5 хв. 95 95 В; сушильна шафа: 50 "С; потік: 0,90 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм/ оптимальна траєкторія детектування 210-300 нм.
Спосіб 2 (РХ-МС):
Інструмент: УММаїет5 АСОШІТУ 5ОЮ УЕРХ система; колонка: Умаїег5 Асдийу ЕУРХ Н5З5З ТЗ 1,8 мкм 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води ж 0,25 мл 99 95-вої мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу т 0,25 мл 99 95-вої мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 90 95 А -» 1,2 хв. 5 905 А -- 2,0 хв. 5 95 А сушильна шафа: 50 "С; потік: 0,40 мл/хв.; УФ-детектування: 208-400 нм.
Спосіб З (РХ-МСУ.
Інструмент: УММаїет5 АСОШІТУ 5ОЮ УЕРХ система; колонка: Умаїег5 Асдийу ЕУРХ Н5З5З ТЗ 1,8 мкм 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води ж 0,25 мл 99 95-вої мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу т 0,25 мл 99 95-вої мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 95 95 А -» 6,0 хв. 5 905 А -- 7,5 хв. 5 95 А сушильна шафа: 50 "С; потік: 0.35 мл/хв.; УФ-детектування: 210-400 нм.
Спосіб 4 (РХ-МС):
Інструмент: УмМаїег5 Зіпдіе Оцадй МС система; Інструмент УМаїег5 ЕУРХ Асдийу; колонка:
Умаїег5 ВЕН С18 1,7 мкм 50 х 2,1 мм; елюент А: 1 л води «1,0 мл (25 9бід аміаю/і, елюент В: 1 л ацетонітрилу; Градієнт: 0,0 хв. 9295 А -- 0,1 хв. 9295 А -з 1,8 хв. 5905 А -» 3,5 хв. 55965 А; сушильна шафа: 50 "С; потік: 0,45 мл/хв.; УФ-детектування: 210 пт (208-400 пт)
Спосіб 5 (РХ-МС):
Інструмент: УМаїег5 Асдийу ЕУРХ-МС 5іпдіеоцайд; колонка: Асдийу ЕУРХ ВЕН С18 1,7 мкм, 50 х 2,1 мм; елюент А: води ї- 0,1 об.-96 мурашиної кислоти (99 95), елюент В: ацетонітрил;
Градієнт: 0,0 хв. 1 95 В -- 1,6 хв. 99 95 В -- 2,0 хв. 99 95 В; потік 0,8 мл/хв.; температура: 60 "С;
Зо РАЮ всап: 210-400 нм
Спосіб 6 (РХ-МС):
Інструмент: УМаїег5 Асдийу ЕУРХ-МС 5іпдіеоцайд; колонка: Асдийу ЕУРХ ВЕН С18 1,7 мкм, 50 х 2,1 мм; елюент А: води « 0,2 об.-95 водного аміаку (32 95), елюент В: ацетонітрил; Градієнт: 0,0 хв. 195 В -- 1,6 хв. 9995 В -- 2,0 хв. 99 905 В; потік 0,8 мл/хв.; температура: 60 "С; СА сканування: 210-400 нм.
Спосіб 7 (РХ-МС):
Інструмент: Адіїепї М5 Оцаа 6150;ВЕРХ: Адіїепі 1290; колонка: УМаїег5 Асдийу ЕУРХ НЗ5 ТЗ 1,8 мкм 50 х 2,1 мм; елюент А: 1 л води ж 0,25 мл 99 95-вої мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0,25 мл 99 95-вої мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 90 95 А -» 0.3 хв. 90 95 А -- 1,7 хв. 5 95 А -» 3,0 хв. 5 95 А сушильна шафа: 50 "С; потік: 1,20 мл/хв.; УФ-детектування: 205- 305 нм.
Спосіб 8 (РХ-МС):
Тип пристрою МС: ТпептоРізпегосіепійс ГТО-Огрігар-ХІ; Тип пристрою ВЕРХ: Адіепі 120051; колонка: Адіепі, РОКОЗНЕЇГ ЇЇ. 120, З х 150 тт, ЗВ - С18 2,7 мкм; елюент А: 1 л води їх 0,1 96 трифтороцтової кислоти; елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0,1 96 трифтороцтової кислоти;
Градієнт: 0,0 хв. 295 В -- 0.3 хв. 2 95 В -- 5,0 хв. 95905 В -» 10,0 хв. 95 95 В; сушильна шафа: 40 "С; потік: 0,75 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 9 (РХ-МС):
Детектування: М5О ЕСсСІ поз./нег; колонка: Умаїег5 ХБеїесі СЗН С18, 30 х 2,1 мм, 3,5 мкм; елюент А: 0,1 96 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; елюент В: 0,1 95 мурашиної кислоти у воді;
Градієнт: 0,0 хв. 5 95 А -» 1,6 хв. 9895 А -» 3,0 хв. 98 95 А; сушильна шафа: 35 "С; потік: 1,0 мл/хв.; УФ-детектування: 220-320 нм.
Спосіб 10 (РХ-МС):
Детектування: М5О ЕС поз.; колонка: УМмаїег5 ХЗеїесі СН С18, 30 х 2,1 мм, 3,5 мкм; елюент
А: 95595 ацетонітрилу - 595 10 мМ гідрокарбонату амонію у воді; елюент В: 10 мМ гідрокарбонату амонію у воді; Градієнт: 0,0 хв. 595 А -» 1,6 хв. 9895 А -» 3,0 хв. 98 95 А; сушильна шафа: 25 "С; потік: 1,0 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм.
Спосіб 11 (РХ-МС):
Детектування: М5О ЕСІ поз./нег.; колонка: УмМаїег5 ХБеїесі С5Н С18, 50 х 2,1 мм, 3,5 мкм; елюент А: 0,1 96 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; елюент В: 0,1 95 мурашиної кислоти у воді;
Градієнт: 0,0 хв. 5 95 А -» 3,5 хв. 9895 А -» 6,0 хв. 98 95 А; сушильна шафа: 35 "С; потік: 0,8 мл/хв.; УФ-детектування: 270 нм.
Спосіб 12 (ГХ-МО):
Інструмент: Тпегто Зсіепійс ОБОЇ, Тпепто Зсієпіййс Тгасе С ОПга; колонка: Кезіек КТХ-
З5М5, 15 т х 200 мкм х 0,33 мкм; постійний потік з гелієм: 1,20 мл/хв.; сушильна шафа: 60 "с; вхід: 220 "С; Градієнт: 60 "С, 30 "С/хв. - 300 "С (3,33 хв. утримання).
Спосіб 13 (ГХ-МО):
Інструмент: Адіїепі 6890М; Детектування: М5О ЕЇї поз.; колонка: ЕХі-5М5 20 м, ІО 180 мкм; аг 0,18 мкм; температура детектування: 280 "С; діапазон маси 50-550; інертний газ: гелій; середня швидкість проходження: 50 см/с; початкова температура: 100 "С, початковий час: 1,5 хв.;
Зо затримка розчинника: 1,0 хв.; кінцева температура: 250 С, кінцевий час: 2507; Об'єм впорскування 1 мкл; співвідношення розщеплення 100:1.
Спосіб 14 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 250 х 40 мм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил;
Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 30 90 В -- 6,0 хв. 30 95 В -» 27 хв. 95 95 В - 38 хв. 95 95
В -- 39 хв. 30 95 В -- 40,2 хв. 30 95 В; потік: 50 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 15 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм; елюент А: вода - 0,1 95 ТФО, елюент В: ацетонітрил; Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 30 906 В -- 5,5 хв. 30 95 В --» 17,65 хв. 95 95
В - 19,48 хв. 95 95 В -- 19,66 хв. 30 95 В -- 20,51 хв. 30 95 В; потік: 75 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 16 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 250 х 40 мм; елюент А: вода ї- 0,1 95 ТФО, елюент В: ацетонітрил; Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 30 95 В -- 6,0 хв. 30 95 В -- 27 хв. 95 95 В -- 38 хв. 95 95 В -- 39 хв. 30 95 В --» 40,2 хв. 30 90 В; потік: 50 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 17 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил;
Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 30 905 В -- 5,5 хв. 30 95 В -- 17,65 хв. 95 95 В -» 19,48 хв. 95 95 В -- 19,66 хв. 30 95 В --» 20,51 хв. 30 90 В; потік: 75 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 18 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил;
Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 5,5 хв. 10 95 В -- 17,65 хв. 95 95 В -» 19,48 хв. 95 95 В -- 19,66 хв. 10 95 В --» 20,51 хв. 10 95 В; потік: 75 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 19 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 250 х 40 мм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил;
Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 6,0 хв. 10 95 В -» 27 хв. 95 95 В - 38 хв. 95 95
В -- 39 хв. 10 95 В -- 40,2 хв. 10 95 В; потік: 50 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 20 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 250 х 40 мм; елюент А: вода ї- 0,1 95 ТФО, елюент В: ацетонітрил; Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 6,0 хв. 10 95 В -» 27 хв. 95 95 В -- 60 38 хв. 95 95 В -- 39 хв. 10 95 В -» 40,2 хв. 10 95 В; потік: 50 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 21 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Керго5ії С18, 10 мкм, 250 х 40 мм; елюент А: вода ж 0,195 ТФО, елюент В: ацетонітрил; Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 6,0 хв. 10 95 В -» 27 хв. 95 95 В -- 38 хв. 95 95 В -- 39 хв. 10 95 В -» 40,2 хв. 10 95 В; потік: 50 мл/хв... УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 22 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Кергозії С18, 10 мкм, 125 х 30 мм; елюент А: вода ї- 0,195 ТФО, елюент В: ацетонітрил; Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 5,5 хв. 10 95 В --» 17,65 хв. 95 95
В - 19,48 хв. 95 95 В --» 19,66 хв. 10 95 В -- 20,51 хв. 10 95 В; потік: 75 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 23 (препаративна ВЕРХ):
Спготаїгйогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм; елюент А: вода я 0,1 95 ТФО, елюент В: ацетонітрил;
Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 5,5 хв. 10 95 В --» 17,65 хв. 95 95 В -» 19,48 хв. 95 95 В -- 19,66 хв. 10 95 В --» 20,51 хв. 10 95 В; потік: 75 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 24 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Кергозії С18, 10 мкм, 125 х 30 мм; елюент А: води ї- 0,195 ТФО, елюент В: ацетонітрил; Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 30 95 В -- 5,5 хв. 30 95 В --» 17,65 хв. 95 95
В - 19,48 хв. 95 95 В -- 19,66 хв. 30 95 В -- 20,51 хв. 30 95 В; потік: 75 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 25 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: УМаїег5 Асдийу ОО УЕРХ система; колонка: Умаїег5 Асдийу ЕУРХ Н5З5 ТЗ 1,8 р, 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води ж 0,25 мл 99 95-ої мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу т- 0,25 мл 99 95-ої мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 90 95 А -» 1,2 хв. 5 95 А -» 2,0 хв. 5 95 А; сушильна шафа: 50 "С; потік: 0,40 мл/хв.; УФ-детектування: 208-400 нм.
Спосіб 26 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Умаїег5 преп. РХ-МС система, колонка: Рпепотепех Кіпеїех С18, 5 мкм 100 х 30 мм; Впорскування Аг-колонку (Котріейніпіекіоп); елюент А: води, елюент В: ацетонітрил, елюент
С: 2 95 мурашиної кислоти у воді; потік елюента (А «ж В): 65 мл/хв., потік елюент С: постійний 5 мл/хв.; Градієнт (А / В): 0,0 хв. 30 95 В -- 2 хв. 30 95 В -- 2,2 хв. 50 95 В -- 7 хв. 90 95 В -- 7,5 хв. 92 95 В -- 9 хв. 92 95 В --» 30 95 В; УФ-детектування: 210 нм.
Зо Спосіб 27 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготаїйогех, С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; елюент А: води, елюент В: ацетонітрил;
Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 6 хв. 10 95 В -» 27 хв. 95 95 В -» 38 хв. 95 95 В - 39 хв. 10 95 В -- 40 хв. 10 95 В; потік: 75 мл/хв., УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 28 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Керговії С18 10 мкм, 250 мм х 40 мм; елюент А: води -- 0,1 95 мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил ях 0,1 96 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 6 хв. 10 95 В --. 27 хв. 95 95 В -- 38 хв. 95 95 В -- 39 хв. 10 95 В -- 40 хв. 10 95 В; потік: 75 мл/хв., УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 29 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 250 мм х 40 мм; елюент А: води ж 0,1 95 мурашиної кислоти, елюент В: метанол ж мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 20 95 В -- 6,2 хв. 20 95 В - 6,5 хв. 40 95 В -- 15,5 хв. 60 95 В -» 16 хв. 100 95 В -- 23 хв. 100 95 В - 23,6 хв. 20 95 В -» 25,8 хв. 20 95 В; потік: 75 мл/хв., УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 30 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; елюент А: води ж 0,1 95 мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил їх 0,1 95 мурашиної кислоти; Впорскування на З хв.; Градієнт: 0,0 хв. 1095 В --.6,0 хв. 10 95 В -- 27 хв. 95 95 В - 38 хв. 95 95 В -- 39 хв. 10 95 В -» 40 хв. 10 95 В; потік: 75 мл/хв., УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 31 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготаїогех С18 10 мкм, 250 мм х 40 мм; елюент А: води ж 0,1 95 мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил ж 0,1 956 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 6,0 хв. 10 95 В -- 27 хв. 95 95 В -» 38 хв. 95 95 В -» 39 хв. 10 95 В -» 40 хв. 10 95 В; потік: 75 мл/хв., УФ- детектування: 210 нм.
Спосіб 32 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Керговії С18 10 мкм, 250 мм х 40 мм; елюент А: води -- 0,1 95 мурашиної кислоти, елюент В: метанол я мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 5 95 В -- 5,0 хв. 5 95 В -- 5,5 хв. 20 95
В - 10,4 хв. 40 95 В -- 10,9 хв. 100 95 В -» 18,9 хв. 100 95 В -- 19,2 хв. 5 95 В -» 22,4 хв. 5 95 В; потік: 75 мл/хв., УФ-детектування: 210 нм.
Додаткова інформація:
Відсотки у наведених нижче приклада та описі досліджень є масовими, якщо не вказано інше; частини являють собою масові частини. Коефіцієнти розчинників, коефіцієнти розведення та дані про концентрацію рідких/рідких розчинів залежать у кожному випадку від об'єму.
При очищенні сполук відповідно до винаходу з використання препаративної ВЕРХ відповідно до описаних способів, в яких елюенти містять добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або аміак, сполуки відповідно до винаходу можуть знаходитися у сольовій формі, наприклад у вигляді трифторацетату, форміату або амонієвої солі, за умови, що сполуки відповідно до винаходу містять достатньо основні або кислотні функціональні можливості. Така сіль може бути перетворена у відповідну вільну основу або кислоту різними способами, відомими кваліфікованим фахівцям у даній галузі.
Специфікація чистоти зазвичай посилається на відповідні пікові інтеграції в хроматограмі
РХ-МС, але додатково вони можуть бути визначені за допомогою спектру "Н-ЯМР. Сполуки все ще можуть містити залишкові розчинники, що не обов'язково враховувалося при зазначені чистоти. Якщо чистота не визначена, вона є або 100 95 чистотою відповідно до автоматичної пікової інтеграції за хроматограмою РХ-МС, або чистоту не точно визначали.
Дані про вихід у до від теоретичного, як правило, коригується з чистотою за умови, що визначено чистоту «100 95. Для партій, що містять розчинники або є забрудненими, вихід може бути формально "» 100 95"; в даних випадках вихід не є розчинником або скорегованим за чистотою.
Наведені нижче описи типів взаємодії сигналів "Н ЯМР частково безпосередньо дотримуються пропозицій АСО ЗресМападег (АСО / Гарз Кеїеазе 12.00, версія продукту 12.5) або АСО / ресіги5 Ргосевзог 2014 (файлова версія 520541, збірка 72444, 21 серпня 2014) або
АСО / 5Брекіги5 Ргосез5зог 2015 РаскК 2 (файлова версія 540541, 79720, 30 липня 2015 р.) та не обов'язково ретельно перевіряються. Частково пропозиції бресМападег були адаптовані вручну. Пристосовані вручну або прописані описи, як правило, грунтуються на візуальній зовнішності відповідних сигналів та не обов'язково відповідають чіткій, фізично правильній інтерпретації. Як правило, вказівка хімічного зсуву стосується центру відповідного сигналу. У випадку широких мультиплетів задається інтервал. Сигнали, які містять розчинник або воду або частково затемнюються, призначалися попередньо, або не вносились до переліку. Сильно
Зо розширені сигнали, наприклад, викликані швидким обертанням фрагментів або внаслідок обміну протонами, також були попередньо призначенимиії (часто їх називають широким мультиплетом або широким синглетом) або не вносились до переліку.
Дані 1Н-ЯМР вибраних сполук записуються у вигляді переліків 1Н-ЯМР-піків. Для кожного піка сигналу вказується значення б в м.ч. та інтенсивність сигналу повідомляється в круглих дужках. Між парами значення б - інтенсивність сигналу ставлять крапку з комою як роздільники.
Таким чином, перелік піків є описаним, використовуючи загальну форму: б: (інтенсивність!), б2 (інтенсивністьг)..., бі (інтенсивність),..., Оп (інтенсивністья).
Інтенсивність гострих сигналів корелює з висотою (в см) сигналів у друкованому вигляді спектру ЯМР, і при порівнянні з іншими сигналами ці дані можуть корелюватися з реальними співвідношеннями інтенсивностей сигналу. У випадку широких сигналів показаним є більше, ніж один піку, або центр сигналу разом з їх відносною інтенсивністю, в порівнянні з найбільш інтенсивним сигналом, який відображається в спектрі. Перелік "Н-ЯМР піків є аналогічним до класичного "Н-ЯМР зчитування, та, таким чином, як правило, включає всі піки, наведені в класичній ЯМР інтерпретації. Більш того, аналогічно до класичних "Н-ЯМР роздруківок, перелік піків може показувати сигнали розчинника, сигнали, отримані від стереоізомерів цільових сполук (також об'єкта винаходу), та/або піки домішок. Піки стереоізомерів цільових сполук та/або піки домішок зазвичай демонструють в середньому більш низьку інтенсивність при порівнянні з піками цільових сполук (наприклад, з чистотою » 90 95). Такі стереоіїзомери та/або домішки можуть бути типовими для конкретного способа отримання. Таким чином, їх піки можуть допомогти розпізнати відтворення нашого способа отримання на основі "відбитків пальців побічних продуктів". Експерт, який обчислює піки цільових сполук з використанням відомих способів (МезігеС, АСО-моделювання або використовуючи емпірично оцінені очікувані значення), може відокремити піки цільових сполук, якщо необхідно, необов'язково, використовуючи фільтри для додаткової інтенсивності. Така операція буде подібною до відповідного вибору піку при класичній "Н-ЯМР інтерпретації.
Детальний опис представлення ЯМР даних в формі переліків піків може бути знайденим в публікації "Спйайоп ої ММЕ Пікіївї Оага м/йїпіп Раїепі Арріїсайопе" (дивіться Кезеагс! Оізсіозиге
Багарахзе Митбрег 605005, 2014, 01 Ацуд 2014, або пер:/Лммли.гезеагопаїзсіозиге.сот/зеагспіпд- дівсіозиге5). При рутинному підборі піку, як описано в Кезеагсп Оізсіозиге Юагаразе Митрег бо 605005, параметр "Мінімальна висота" може бути скоригований між 1 95 та 4 95. В залежності від хімічної структури та/або в залежності від концентрації вимірюваної сполуки може бути доцільним встановити параметр "Мінімальна висота" «1 95.
Точки плавлення та діапазон плавлення, де зазначено, не коригуються.
Для всіх реактивів або реагентів, підготовка яких не є описаною чітко нижче, означає, що їх комерційно отримують із загальнодоступних джерел. Для всіх інших реактивів або реагентів, приготування яких також не є описаним нижче і які не були комерційно доступними або отримані з джерел, які зазвичай не доступні, описується посилання на опубліковану літературу, в якій описано їх приготування.
Вихідні сполуки та проміжні сполуки:
Приклад ТА 6-Бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонілхлорид б КІ -
Суспензію з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (10,0 г, 29,2 ммоль, отримана у відповідності з МО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в дихлорметані (100 мл) змішували з декількома краплями ДМФ. Потім повільно по краплям додавали оксалілхлорид (5,1 мл, 58 ммоль). Перемішували до припинення виділення газу, та суміш потім концентрували та сушили в вакуумі. Отриманий залишок використовували безпосередньо (без подальшої обробки) в наступних хімічних перетвореннях.
Приклад 2А (6-Хлор-2,3-дифторфеніл)метанол ра ги де «у Е на
Розчин 6б-хлор-2,3-дифторбензальдегіду (5,00 г, 28,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) при к.т. порціями змішували з натріюборгідридом (1,39 г, 36,8 ммоль) (Виділення газу). Потім додавали ще 20 мл
ТГФ, та суміш перемішували при к.т. протягом 45 хв. Після цього суміш змішували з дихлорметаном (100 мл), водою (100 мл) та насиченим розчином амонію хлориду (50 мл) та
Зо струшували. Водну фазу час від часу підкислювали концентрованою оцтовою кислотою. Після розділення фаз органічну фазу одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок недовго сушили в вакуумі. Отримували 5,35 г (100 95 чистота, 62106 95 від теорет.", не зовсім суха) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 12): Ке3,23 хв., МС (ЕЇ поз.): т/2-178 (МІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 (м.ч.|: 7,45 (дд, 1Н), 7,36 (ддд, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 4,59 (дд, ЗН).
Приклад ЗА (2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|метанол не
Розчин 2-(дифторметокси)-6-фторбензальдегіду (10,0 г, 52,6 ммоль) в етанолі (100 мл) при охолодженні кригою порційно змішували з натріюборгідридом (995 мг, 26,3 ммоль), причому температура в середині підвищувалась до приблизно 20 "С. Потім суміш перемішували ще 2 год. без охолодження. Після цього суміш змішували з дихлорметаном (100 мл), водою (150 мл) та насиченим розчином амонію хлориду (50 мл) та струшували. Суміш підкислювали концентрованою оцтовою кислотою (прибл. 1 мл). Після розділення фаз, водну фазу екстрагували одноразово дихлорметаном (100 мл), та об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок недовго сушили в вакуумі. Отримували 9,90 г (99 95 чистота, 97 9о від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 12): Ке3,04 хв., МС (ЕЇ поз.): т/27-192 (МІК. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 м.ч.1: -0,008 (0,53), 0,008 (0,55), 0,918 (0,70), 1,909 (1,97), 4,488 (14,37), 4,492 (15,14), 4,501 (15,42), 4,505 (15,39), 5,105 (7,08), 5,119 (14,11), 5,133 (6,48), 7,017 (8,05), 7,035 (6,81), 7,056 (7,70), 7,099 (4,02), 7,121 (8,26), 7,142 (4,75), 7,202 (16,00), 7,386 (11,15), 7,403 (4,54), 7,407 (7,33), 7,423 (7,21), 7,428 (3,89), 7,444 (3,19). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 (м.ч.1: 7,50-6,97 (м, 4Н), 5,12 (т, 1Н), 4,50 (дд, 2Н).
Приклад 4А 2-(Бромметил)-1-хлор-3,4-дифторбензол п о т ТЕ
У
Щ
До розчину (б-хлор-2,3-дифторфеніл)метанол (5,34 г, 29,9 ммоль, Приклад 2А) в дихлорметані (30 мл) при -15 "С при перемішуванні по краплям додавали фосфору трибромід (1,6 мл, 16 ммоль). Потім охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували протягом 2 год.
Після цього суміш повільно змішували з насиченим розчином натрію гідрокарбонату, водою та дихлорметаном (в кожному випадку 50 мл) та струшували. Після розділення фаз, органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок недовго сушили в вакуумі. Отримували 3,88 г (94 95 чистота згідно з ГХ-МС, 51 95 від теорет.) названої сполуки.
Коо) ГХ-МС (Спосіб 12): Ке3,57 хв., МС (ЕЇ поз.): т/2-240 (МІК. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (ддд, 1Н), 4,71 (д, ЗН).
Приклад 5А (-)-2-(3-Хлорпіридин-2-іл)/пропаннітрил (Рацемат) ше» у сп МТ с Ї ил тон. щи ?
До розчину 2,3-дихлорпіридину (4,00 г, 27,0 ммоль) та пропіонітрилу (2,68 г, 48,7 ммоль) в
ТГФ (50 мл) в атмосфері аргону при к.т. по краплям додавали 1 М розчин ГІНМО5 в
ТГФ/етилбензоль (100 мл, 100 ммоль), та суміш перемішували протягом 20 год. при к.т. Потім суміш змішували з водою та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок спочатку попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде пар КрР- зії, дихлорметан/метанол 95:5, ІзоЇїега Опе) та потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Отримували 2,23 г (80 95 чистота, 40 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,29 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-:167 (МНК.
З аналогічного експерименту було отримано наступний Н-ЯМР названої сполуки: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 (м.ч.| - 8,59 (дд, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 4,73 (кв., 1Н), 1,59 (д, ЗН).
Приклад бА
(у-)-2-(5-Фтор-2-метоксифеніл)пропаннітрил (Рацемат) т Е лі
Нзе дя ре ма УНз
До розчину діїзопропіламіну (3,3 мл, 23 ммоль) в ТГФ (110 мл) при -78 "С по краплям додавали 1,6 М розчин бутиллітію в гексані (15 мл, 23 ммоль), та суміш перемішували протягом 45 хв. при -78"С. Потім, при -7/8"С додавали по краплям розчин (5-фтор-2- метоксифеніл)ацетонітрилу (3,50 г, 21,2 ммоль, САБ-НМ 501008-41-9, комерційно доступний) в
ТГФ (110 мл), та суміш перемішували додаткову годину при -78 "С. Потім повільно додавали розчин йодметану (1,4 мл, 22 ммоль) в ТГФ (15 мл), та суміш перемішували додаткові 10 хв. при -78 "С. Потім охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували 1,5 год. при к.т. Суміш змішували з насиченим розчином амонію хлориду та струшували. Після додавання етилацетату фази розділяли, та водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (120 г силікагеля Кемеїегіб5, потік 80 мл/хв., градієнт - гептан/етилацетат 1:0 -» 6:4, тривалість 38 хв.). Отримували 2,40 г (97 95 чистота, 61 95 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 13): Ке2,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-179 |МІ.. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 (м.ч.| 2 7,20-7,10 (м, 1Н), 7,05-6,96 (м, 1Н), 6,85-6,81 (м, 1Н), 2,22 (кв., 1Н), 3,84 (с. ЗН), 1,57 (д, ЗН).
Приклад 7А (/-)-2-(3,5-Дифтор-2-метоксифеніл)пропаннітрил (Рацемат) я
У
Нау Ї не с З
До розчину діїзопропіламіну (1,9 мл, 14 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78"7С по краплям додавали 1,6 М розчин бутиллітію в гексані (8,2 мл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом хв. при -78"С. Потім по краплям при -78"С додавали розчин (3,5-дифтор-2- метоксифеніл)ацетонітрилу (2,00 г, 10,9 ммоль, САБ-НМ 886761-64-4, комерційно доступний) в 30 ТГФ (5,5 мл), та суміш перемішували додаткові 30 хв. при -78 "С. Потім повільно додавали розчин йодметану (710 мкл, 11 ммоль) в ТГФ (25 мл), та суміш перемішували додаткові 30 хв. при -78 "С. Потім суміш змішували з насиченим розчином амонію хлориду та струшували.
Охолоджуючу баню видаляли, та суміші давали нагрітися до к.т. За рахунок додавання 1 М хлороводневої кислоти регулювали рН водної фази до прибл. 3. Після додавання насиченого розчину хлориду натрію, суміш тричі екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (40 г силікагеля, розчинник - дихлорметан).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,99 г (88 95 чистота, 81 95 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 13): Ве-2,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-179 |МІ..
Приклад 8А (у-)-2-(4-Фтор-2-метоксифеніл)пропаннітрил (Рацемат)
Е
З зей
НУЄ шу,
З ЖК
До розчину 1-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону (5,00 г, 29,7 ммоль, САБ-АМ 51788-80-8, комерційно доступний) в 1,2-диметоксієтані (30 мл) в атмосфері азоту додавали ТОо5МІС (6,39 г, 32,7 ммоль), та суміш охолоджували до -10 "С. Потім повільно додавали розчин калію трет- бутилату (6,67 г, 59,5 ммоль) в трет-бутанолі (75 мл), причому температуру підтримували нижче 5 "С. Після 2 год. перемішування при 0 "С та 1 год. при к.т. мигде аіе отриману суспензію концентрували до отримання осаду, та змішували з водою (60 мл). Після триразової екстракції діетиловим ефіром (в кожному випадку 50 мл), об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (120 г силікагеля, розчинник - дихлорметан, потік 40 мл/хв.). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,77 г (99 95 чистота, 70 95 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 13): Ве-2,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-179 |МІ..
Приклад 9А (у-)-2-(2-Фтор-6-метоксифеніл)пропаннітрил (Рацемат) н зов Тр» наш" с концентрували, та залишок (недовго) сушили в До розчину М, М-діізопропілетиламіну (5,8 мл, 33 ммоль) в ТГФ (75 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно додавали суміш з 2,5 М розчину бутиллітію в гексані (13 мл, 33 ммоль) та ТГФф (50 мл). Реакційній суміші давали повернутися до 0 "С, перемішували протягом 5 хв. при 0 "С та знову охолоджували до -78 "С. Потім розчин (2- фтор-6-метоксифеніл)ацетонітрилу (5,00 г, 30,3 ммоль, САБ-АМ 500912-18-5, комерційно доступний) в ТГФ (25 мл) повільно додавали. Реакційній суміші давали повернутися до 0 "с, перемішували протягом 5 хв. при 0"С та знову охолоджували до -78 "С. Потім, повільно додавали розчин йодметану (2,0 мл, 31,79 ммоль) в ТГФ (25 мл). Суміш перемішували протягом ночі, причому температурі давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при 0 "С повільно змішували з насиченим розчином амонію хлориду та водою (в кожному випадку 50 мл),
Зо струшували та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 150 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок обробляли дихлорметаном та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (400 г силікагеля Виспі Зпар-Сапгідде
КР-5ІіЇ, циклогексан/етилацетат 9:1). Об'єднані цільові фракції вакуумі. Отримували 3,33 г (100 95 чистота, 61 95 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 12): Ке4,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-179 |МІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,492 (15,85), 1,509 (16,00), 3,314 (9,13), 3,887 (0,90), 4,452 (0,69), 4,455 (0,70), 4,470 (2,12), 4,473 (2,10), 4,488 (2,11), 4,491 (2,05), 4,505 (0,69), 4,508 (0,65), 6,861 (1,62), 6,863 (1,60), 6,884 (2,45), 6,907 (1,81), 6,909 (1,81), 6,943 (3,36), 6,964 (3,72), 7,353 (1,56), 7,370 (1,67), 7,374 (2,99), 7,391 (3,02), 7,395 (1,60), 7,412 (1,36). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.| - 7,44-7,30 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,92-6,85 (м, 1Н), 4,48 (да, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 1,50 (д, ЗН).
Приклад 10А (-)-2-(2-Хлор-5-фторфеніл)пропаннітрил (Рацемат)
Е
Фі сих
ЩЕ сне
До розчину М, М-діззопропілетиламіну (2,8 мл, 16 ммоль) в ТГФ (40 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні по краплям додавали 2,5 М розчин бутиллітію в гексані (6,5 мл, 16 ммоль), розбавлений ТГФ (20 мл). Суміші потім при перемішуванні давали повернутися до 0 "С та через 5 хв., знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно по краплям додавали розчин (2-хлор-5-фторфеніл)ацетонітрилу (2,50 г, 14,7 ммоль, САБ-АМ 395675-23-7, комерційно доступний) в ТГФ (20 мл). Суміші потім при перемішуванні давали повернутися до 0 "С та через 5 хв., знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно по краплям додавали розчин йодметану (960 мкл, 15 ммоль) в ТГФ (20 мл). Суміш потім перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/зопропанол) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при 0 "С повільно змішували з насиченим розчином амонію хлориду та води (в кожному випадку 50 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 150 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок обробляли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР- 5іїЇ, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -з 7:3, ІоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,54 г (97 95 чистота, 91 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,78 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-184 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1; 7,60 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,31 (19, 1Н), 4,52 (кв., 1Н), 1,59 (д, ЗН).
Приклад 11А (2-Хлор-3,6-дифторфеніл)ацетонітрил "с с у "Е
Ма
До розчину 2-(бромметил)-3-хлор-1,4-дифторбензолу (4,80 г, 19,9 ммоль, САБ-ВАМ 90292-67-
Зо 4, комерційно доступний) в дихлорметані (40 мл) при перемішуванні додавали воду (40 мл) та тетрабутиламонію бромід (641 мг, 1,99 ммоль). Потім додавали розчин калію ціаніду (3,88 г, 59,6 ммоль) у воді (40 мл), та суміш перемішували протягом 2,5 год. при к.т. Потім фази розділяли, та органічну фазу промивали тричі насиченим розчином натрію гідрокарбонату, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок недовго сушили в вакуумі. Отримували 3,80 г (94 9о чистота, 96 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,59 хв.; МС (ЕСІ нег): т/2-186 (М-НГ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 7,57 (тд, 1Н), 7,44 (тд, 1Н), 4,15 (д, 2Н).
Приклад 12А (2-Хлор-3-фторфеніл)ацетонітрил
Е с А.
М Ї З ше ще.
До розчину 1-(бромметил)-2-хлор-3-фторбензолу (6,96 г, 31,1 ммоль) в дихлорметані (60 мл) при перемішуванні додавали воду (60 мл) та тетрабутиламонію бромід (1,00 г, 3,11 ммоль).
Потім розчин додавали калію ціанід (6,08 г, 93,4 ммоль) у воді (60 мл), та суміш перемішували протягом 2,5 год. при к.т. Потім фази розділяли, та органічну фазу тричі промивали насиченим розчином натрію гідрокарбонату, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок недовго сушили в вакуумі. Отримували 4,98 г (100 Фо чистота, 94 Фо від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 12): К-4,03 хв., МС (ЕЇ поз.): т/27-169 (МІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 |м.ч.|: 4,175 (16,00), 7,400 (0,90), 7,408 (1,10), 7,414 (1,15), 7,417 (1,13), 7,424 (2,60), 7,440 (2,84), 7,443 (2,99), 7,459 (5,37), 7,468 (1,52), 7,474 (1,39). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 (м.ч.1: 7,50-7,37 (м, ЗН), 4,18 (с, 2Н).
Приклад 13А (6-Хлор-2,3-дифторфеніл)ацетонітрил й Е
ТА сі ТЕ м
До розчину 2-(бромметил)-1-хлор-3,4-дифторбензолу (3,87 г, 16,0 ммоль, приклад 4А) в ацетонітрилі (48 мл) при перемішуванні додавали триметилсилілціанід (2,5 мл, 18 ммоль) та 1
М розчин тетрабутиламонію фториду в ТГФф (19 мл, 19 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при 80 "С. Після охолодження до к.т. розчинник видаляли на роторному випарнику.
Залишок розчиняли в етилацетаті (80 мл), та розчин промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію (в кожному випадку 80 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде пар КР-БІЇ, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 7:3, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,24 г (71 95 чистота згідно з ГХ-МС, 96 95 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 12): Ке3,92 хв., МС (ЕЇ поз.): т/2-187 (МІ.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,57 хв.; МС (ЕСІ нег): т/2-186 (М-НЕГ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 7,58 (дд, 1Н), 7,49 (ддд, 1Н), 4,16 (д, 2Н).
Приклад 14А
Зо (2,3,5,6-Тетрафторфеніл)ацетонітрил
Р детей й Ї
М,
Я
Калію ціанід (1,34 г, 20,6 ммоль) завантажували в ацетонітрил (64 мл) та воду (13 мл) при к.т. Додавали 3-(бромметил)-1,2,4,5-тетрафторбензол (5,00 г, 20,6 ммоль), та суміш потім перемішували протягом 5 год. при 40 "С, потім додатково перемішували протягом ночі при к.т.
Перед розділенням реакційну суміш розбавляли 150 мл води з прибл. 10 мл 1 М розчину гідроксиду натрію, досягаючи рН 13, та двічі екстрагували тії трет-бутилметиловим простим ефіром. Об'єднані органічні фази двічі промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію та концентрували на роторному випарнику в вакуумі при 80 мбар та максимальній температурі 40 "С. Залишок розчиняли в невеликій кількості дихлорметану та чистили з використанням флеш-хроматографії (ІзоЇега, 100 г Ока 5пар колонка, градієнт - циклогексан / етилацетат). Об'єднані цільові фракції концентрували на роторному випарнику в вакуумі при 80 мбар та максимальній температурі 40 "С. Отримували 2,47 г (100 95 чистота, 63 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Кі-0,77 хв.; дещо іонізований. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,008 (2,92), 0,008 (1,75), 2,524 (1,31), 4,221 (16,00), 7,924 (0,58), 7,943 (1,16), 7,951 (1,18), 7,963 (0,79), 7,970 (2,15), 7,977 (0,73), 7,989 (1,16), 7,997(1,11), 8,016(0,53).
Приклад 15А (4у/-)-Етил-(2-хлорфеніл)(ціан)ацетат (Рацемат)
ФІ сих 0. сна
І Шо 0
До розчину (2-хлорфеніл)ацетонітрилу (75,0 г, 495 ммоль) в толуолі (2,0 І) в атмосфері аргону додавали натрію гідрид (21,8 г, 544 ммоль, 60 95 в мінеральній олії) та діетилкарбонат (60 мл, 490 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з 1 літром 1 М хлороводневої кислоти, перемішували протягом 5 хв. та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (силікагель, циклогексан/етилацетат 10:1). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 100 г (90 95 від теорет.) названої сполуки. Альтернативний спосіб отримання є описаним в дошгтпаї!Ї ої Ше Атегісап Спетіса) зЗосієїу 1965, 87 (5), 1115-1120.
Приклад 16А (з/-)-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-іл)-2-ціанпропаноат (Рацемат)
ШЕ»
Ф. сту ще нНа-К ої
НІЙ -сн» й щі
М а СН
До розчину (7-)-2-(З-хлорпіридин-2-іл)пропаннітрилу (1,00 г, 6,00 ммоль, Приклад 5А) в ТГФ (8,8 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (4,5 мл, 9,0 ммоль), та суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім при -78 "С повільно по краплям додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,96 мл, 9,00 ммоль), охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Потім суміш повільно при перемішуванні змішували з водою, струшували та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Об'єднані цільові фракції концентрували, та
Зо залишок сушили в вакуумі. Отримували 921 мг (86 95 чистота, 49 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1):Р-1,95 хв.
Приклад 17А (з/-)-трет-бутил-2-ціан-2-(2,6-дифторфеніл)пропаноат (Рацемат) ов
С
КОТИК ен ніс-- ої шу шій тре на о. Н
М Го: сн.
До розчину (ч/-)-2-(2,6-дифторфеніл)пропаннітрилу (5,00 г, 29,91 ммоль, отриманий у відповідності з Виб5іап доцтпа! ої Огдапіс Спетівту 2009, 45, 1531-1534) в ТГФ (38 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (24 мл, 49 ммоль), та суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім при -
787С повільно по краплям додавали ди-трет-бутилдикарбонат (10,7 г, 49,0 ммоль), та суміш потім перемішували протягом З год. при 0 "С. Потім суміш повільно при перемішуванні змішували з водою, струшували та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 6,80 г (79 95 чистота, 66 95 відтеорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-268 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,116 (2,15), 1,132 (2,17), 1,385 (1,30), 1,403 (13,17), 1,437 (16,00), 1,468 (5,97), 1,945 (1,50), 1,949 (2,52), 1,953 (1,48), 7,223 (0,50), 7,245 (0,67), 7,248 (0,58), 7,269 (0,62), 7,563 (0,41).
Приклад 18А (з4/-)-трет-бутил-ціан(З-метоксифеніл)ацетат (Рацемат) нас? я а Ї
СНУ а росту
ІЗ; пн
До розчину (З-метоксифеніл)ацетонітрилу (3,00 г, 20,4 ммоль) в ТГФ (16 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно додавали 2 М розчин І ВА в ТГФ (15 мл, 31 ммоль), та суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім при -78 "С повільно по краплям додавали ди-трет-бутилдикарбонат (6,67 г, 30,6 ммоль), розчинений в ТГФ (15 мл), та суміші давали нагрітися до к.т. та перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш повільно при перемішуванні змішували з водою, струшували та двічі екстрагували етилацетатом (60 мл та 45 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж
Віоїаде пар КР-5ІіЇ циклогексан/етилацетат 100:0 -- 9:1). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,00 г (78 95 чистота, 62 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-248 МАНІ".
Приклад 19А
Зо (з4/-)-трет-бутил-(З-хлорфеніл)(ціан)зацетат (Рацемат)
С ах
С з
СНУ
: і не з їй М тро й й
З Сн.
До розчину (З-хлорфеніл)ацетонітрилу (3,00 г, 19,8 ммоль) в ТГФ (16 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (15 мл, 30 ммоль), та суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім при -78 "С повільно по краплям додавали ди-трет-бутилдикарбонат (6,48 г, 29,7 ммоль), розчинений в ТГФ (15 мл), та суміші давали нагрітися до к.т. та протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш повільно при перемішуванні змішували з водою, струшували та двічі екстрагували етилацетатом (60 мл та 40 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (120 г силікагелевий картридж
Віоїаде пар КР-5ІіЇ циклогексан/етилацетат 1000 --з 9:1). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 400 мг (55 95 чистота, 4 95 від теорет.) першої партії названої сполуки, 2,6 г (80 9о чистота, 42 95 від теорет., дивіться аналітичні дані) другої партії названої сполуки та 2,5 г (70 95 чистота, 35 95 від теорет.) третьої партії названої сполуки. Три партії об'єднували та використовували в подальшій реакції (дивіться Приклад 86А).
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,07 хв.; МС (ЕСІ нег.): тп/2-250 ІМ-НІ.
Приклад 20А (з4/-)-трет-бутил-ціан(З-метилфеніл)ацетат (Рацемат)
Назб м «щі о СсНз ма |-е й о сна
До розчину (З-метилфеніл)ацетонітрилу (3,00 г, 22,9 ммоль) в ТГФ (35 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно додавали 2 М розчин І ВА в ТГФ (17 мл, 34 ммоль), та суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім при -78 "С повільно по краплям додавали ди-трет-бутилдикарбонат (7,49 г, 34,3 ммоль), та суміш перемішували протягом З год. при 0 "С. Потім суміш повільно при перемішуванні змішували з водою (50 мл), струшували та двічі екстрагували етилацетатом (70 мл та 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде зпар КР- 5іЇ, циклогексан/етилацетат 100:0 -» 9:1). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,20 г (82 95 чистота, 50 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,07 хв.; МС (ЕСІ нег.): т/2-230 ІМ-НІ.
Приклад 21А (з4/-)-трет-бутил-ціан(2-фтор-6-метоксифеніл)ацетат (Рацемат) коза
НА. й НІ
КЗ: що Е :н
В:
Н ще я т рн вк я
Гво с
До розчину (2-фтор-б-метоксифеніл)ацетонітрилу (5,00 г, 30,3 ммоль, САБ-НАМ 500912-18-5) в ТГФ (25 мл) в атмосфері аргону при -65 "С повільно додавали 2 М розчин (ОА в ТГФ (23 мл, 45 ммоль), та суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -65 "С.
Потім повільно по краплям додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (10 мл, 45 ммоль) в ТГФ (11 мл), причому температуру в середині підтримували нижче -40 "С. Суміш перемішували протягом ночі, після чого температурі давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при
Зо охолодженні кригою повільно при перемішуванні змішували з 1 М хлороводневою кислотою (45,4 мл, 45,4 ммоль), потім з водою (30 мл) та етилацетатом (80 мл). Після перемішування та розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (500 г силікагеля, циклогексан/етилацетат 10:1). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 10,4 г (62 95 чистота, 80 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,89 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:266 (МАНІ.
Приклад 22А (з/-)-трет-бутил-2-ціан-2-(2-метоксифеніл)пропаноат (Рацемат)
Ус. : ди ще й . сн.
Ну їй ч й СН.
До розчину 2-(2-метоксифеніл)/пропаннітрилу (2,00 г, 12,4 ммоль, САБ-АМ 62115-71-3, комерційно доступний) в ТГФ (18 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (9,3 мл, 19 ммоль), та суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно додавали ди-трет-бутилдикарбонат (4,06 г, 18,6 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, після чого температурі давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш повільно при перемішуванні змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагеля, циклогексан/етилацетат 85:15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді. Потім попередньо очищений продукт додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Колонка: ХВгідде С18, 5 мкм, 100 мм х 30 мм; потік: 75 мл/хв.; детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,30 мл; елюент: 40 95 ацетонітрилу / 55 95 води / 5 95 (вода «т 1 90 аміак) - 70 90 ацетонітрилу / 25 Фо води / 5 95 (вода «ж 1 95 аміак; тривалість 5 хв.). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді. Отримували 1,44 г (100 Фо чистота, 44 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:262 МАНІ".
Приклад 23А (з/-)-трет-бутил-2-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-ціанпропаноат (Рацемат) ох
Ї. Її. се ол Е й
АН НИ пише
М г сна
До розчину 2-(2-хлор-6-фторфеніл)пропаннітрилу (5,00 г, 27,2 ммоль, САБ-АМ 1260829-70-6, комерційно доступний) в ТГФ (22 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (20 мл, 41 ммоль), та суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно додавали ди-трет-бутилдикарбонат (9,4 мл, 41
Зо ммоль). Суміш перемішували протягом ночі, після чого температурі давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш повільно при перемішуванні змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок двічі чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді. Отримували 1,33 г (98 95 чистота, 17 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 3): Е-3,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:284 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 7,59-7,43 (м, 2Н), 7,37 (ддц, 1Н), 2,04 (д, ЗН), 1,44 (с, 9Н).
Приклад 24А (з7-)-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)-3-ціанпропаноат (Рацемат) 2 г 5 о сн; ой АХ. один она
Ж С На
До розчину (2-хлорфеніл)ацетонітрилу (5,00 г, 33,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (25 мл, 49 ммоль).
Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (5,8 мл, 40 ммоль).
Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ ІКолонка: Кіпеїїх С18, 5 мкм, 100 х 21,2 мм; потік: 30 мл/хв.; Детектування: 210 нм; Об'єм впорскування: 0,4 мл; елюент: 50 9о води / 45 95 ацетонітрилу / 5 96 мурашиної кислоти (1 95 у воді) - 5 95 води / 90 95 ацетонітрилу / 5 96 мурашиної кислоти (1 95 у воді), тривалість: 6,0 хв.|.
Отримували 6,98 г (чистота 100 95, 78 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,10 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:266 (МАНІ.
Приклад 25А (/-)-трет-бутил-3-(З-хлорфеніл)-3-ціанпропаноат (Рацемат)
С Й х Ї що СМ
Ще о он,
До розчину (З-хлорфеніл)ацетонітрилу (1,00 г, 6,60 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГА в ТГФ (4,9 мл, 9,9 ммоль).
Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (1,5 мл, 9,9 ммоль).
Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт об'єднували з неочищеним продуктом з аналогічного попереднього експерименту (використовувана кількість (3- хлорфеніл)ацетонітрилу: 100 мг (0,66 ммоль)), обробляли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-
Зо зії, циклогексан/етилацетат 97:3 та 8:2, ІзоЇІега Опе). Отримували 710 мг (чистота 95 95, 35 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,10 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:266 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,215 (0,55), 1,365 (16,00), 1,399 (0,56), 1,418 (1,40), 1,430 (0,66), 2,927 (0,56), 2,940 (0,56), 3,024 (0,54), 3,040 (0,55), 4,538 (0,40), 7,430 (0,56), 7,434 (0,78), 7,440 (1,60), 7,451 (0,49), 7,556 (0,75).
Приклад 26А (з7-)-трет-бутил-3-ціан-3-(2-метилфеніл)пропаноат (Рацемат) дитя
КІ нор оон,
ГК СН
До розчину (2-метилфеніл)ацетонітрилу (1,00 г, 7,62 ммоль) в ТГФ (11 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (5,7 мл, 11 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (1,7 мл, 11 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до кт. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 97:3 -» 8:2, ІзоЇега Опе). Отримували 880 мг (чистота 98 95, 47 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,10 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:246 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 Ім.ч.| - 7,47-7,39 (м, 1Н), 7,29-7,20 (м, ЗН), 4,50 (дд, 1Н), 3,01- 2,81 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
Приклад27/ А (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(2,6-дихлорфеніл)пропаноат (Рацемат) ж ;
Ця «В Си
Ме о сн,
До розчину (2,6-дихлорфеніл)ацетонітрилу (1,00 г, 5,38 ммоль) в ТГФ (8 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (4,0 мл, 8,1 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (1,2 мл, 8,1 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до кт. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 97:3 -» 8:2, ІзоЇега Опе). Отримували 682 мг (98 95 чистота, 41 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-300 (М'-НІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.!. 0,933 (1,68), 0,946 (1,79), 1,363 (16,00), 1,392 (2,64), 1,401 (1,37), 3,025 (0,58), 3,038 (0,57), 3,181 (0,57), 3,198 (0,58), 3,315 (0,99), 7,461 (0,61), 7,463 (0,68), 7,478 (0,76), 7,582 (2,03), 7,598 (1,35).
Приклад 28А (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(З3-метоксифеніл)пропаноат (Рацемат)
Наст? 2 ри ї сн.
АЧХ л-сну
МА о ен,
Коо)
До розчину (З-метоксифеніл)ацетонітрилу (1,00 г, 6,79 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (5,1 мл, 10 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (1,5 мл, 10 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до кт. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 97:3 -» 8:2, ІзоЇега Опе). Отримували 389 мг (90 95 чистота, 20 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:262 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 |м.ч.) - 7,36-7,27 (м, 1Н), 7,05-6,98 (м, 2Н), 6,94-6,87 (м, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,00 (дд, 1Н), 2,87 (дд, 1Н), 1,38 (с, 9Н).
Приклад 29А (з/-)-трет-бутил-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3-ціанбутаноат (Рацемат)
ЩІ) сито осн, зх і Яд СУ й Сну
До розчину (7-)-2-(З-хлорпіридин-2-іл)пропаннітрилу (1,20 г, 7,20 ммоль, Приклад 5А) в ТГФ (10 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин І ОА в
ТГФ (5,4 мл, 11 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (1,3 мл, 8,6 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 1,08 г (100 95 чистота, 53 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:225 М-АВИ--НІ".
Приклад ЗОА (з/-)-трет-бутил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-ціанпропаноат (Рацемат) ше й я спи о сн, шк я ра о Я- сн КІ
Ще сна
До розчину (2-хлор-6-фторфеніл)ацетонітрилу (1,00 г, 5,90 ммоль) в ТГФ (8,7 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (4,4 мл, 8,8 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до - 787С Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (1,3 мл, 8,8 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 97:3 -» 8:2, ІзоЇега Опе). Отримували 878 мг (98 95 чистота, 51 95 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): К-2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:284 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.| - 7,54-7,47 (м, 1Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,37 (ддд, МН), 4,88-4,82 (м, 1Н), 3,14-3,07 (м, 1Н), 3,02-2,93 (м, 1Н), 1,34 (с, 9Н).
Приклад ЗА (з7-)-трет-бутил-3-ціан-3-(4-метилфеніл)пропаноат (Рацемат) ше с
З
Ї Ї. Тй; й се дет ит ту з ще о сн
До розчину (4-метилфеніл)ацетонітрилу (1,00 г, 7,62 ммоль) в ТГФ (11 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (5,7 мл, 11 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (1,7 мл, 11 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до кт. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде бпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 97:3 -» 8:2, ІзоЇега Опе). Отримували 288 мг (90 95 чистота, 14 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:246 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.| - 7,32 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 4,40 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 2,83 (дд, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 32А -71-(37-)-трет-бутил-3-ціан-3-(З3-метилфеніл)пропаноат (Рацемат) ре о сн, й СН
До розчину (З-метилфеніл)ацетонітрилу (1,00 г, 7,62 ммоль) в ТГФ (11 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (5,7 мл, 11 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (1,7 мл, 11 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до кт. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 97:3 -» 8:2, ІзоЇега Опе). Отримували 174 мг (90 9о чистота, 8 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:246 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1| 2 7,34-7,08 (м, 4Н), 4,41 (дд, 1Н), 2,96 (дд, 1Н), 2,85 (дд, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
Приклад ЗЗА
Зо (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(2-метоксифеніл)пропаноат (Рацемат) ес де Й
Ге. КІ о а у о ен : ен ен,
До розчину (2-метоксифеніл)ацетонітрилу (5,00 г, 34,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (25 мл, 51 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (7,5 мл, 51 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до кт. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в суміші з ацетонітрилу та метанолу (64 мл) та чистили з використанням препаративної ВЕРХ
ІКолонка: Кіпеїїх С18, 5 мкм, 150 х 21,2 мм; потік: 30 мл/хв.; Детектування: 210 нм; Об'єм впорскування: 0,5 мл; елюент: 65 95 води / 30 95 ацетонітрилу / 5 956 мурашиної кислоти (1 95 у воді) -- 15 95 води / 80 95 ацетонітрилу / 5 956 мурашиної кислоти (1 95 у воді), тривалість: 6,0 хв.|.
Отримували 4,90 г (96 95 чистота, 53 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:262 МАНІ".
Приклад З4А (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(2-(трифторметокси)феніл|пропаноат (Рацемат)
Е о ше й ко т а сн
АД дон» й "сн.
До розчину (2-(трифторметокси)феніл|іацетонітрилу (5,00 г, 24,9 ммоль) в ТГФ (37 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (19 мл, 37 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до - 7876. Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (5,5 мл, 37 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до кт. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (150 г силікагеля, циклогексан -» циклогексан/етилацетат 95:5). Отримували 6,70 г (65 95 чистота, 56 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-316 (МАНІ.
Приклад З5А (з4/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(піридин-2-ілупропаноат (Рацемат)
С
ЖД
! -6 Не це ої з
М сна
До розчину піридин-2-ілацетонітрилу (5,00 г, 42,3 ммоль) в ТГФ (62 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (32 мл, 63 ммоль).
Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (9,4 мл, 63 ммоль).
Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом
Зо магнію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ
ІКолонка: Кіпеїїх С18, 5 мкм, 150 х 21,2 мм; потік: 30 мл/хв.; Детектування: 210 нм; Об'єм впорскування: 0,75 мл; елюент: 65 95 води / 30 95 ацетонітрилу / 5 96 мурашиної кислоти (1 95 у воді) -- 15 95 води / 80 95 ацетонітрилу / 5 956 мурашиної кислоти (1 95 у воді), тривалість: 6,0 хв.|.
Отримували 1,94 г (98 95 чистота, 19 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:231 ІМ-НІ.
Приклад ЗбА (з7-)-трет-бутил-3-ціан-3-(2-(трифторметил)феніл|пропаноат (Рацемат) ще й ій и о сна щ- сна
До розчину (трифторметил)фенілІіацетонітрилу (2,50 г, 13,5 ммоль) в ТГФ (22 мл) в атмосфері аргону при -78 повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин СА в ТГФ (10 мл, 20 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 С.
Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (3,0 мл, 20 ммоль). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім при 0 "С суміш змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку 50 мл), струшували та давали повернутися до к.т. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІіЇ, циклогексан/етилацетат Градієнт 93:7 -з 7:3, ІзоЇега Опе).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,7 г (98 95 чистота, 66 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-300 (М'-НІ".
Приклад 37А (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(З-метоксипіридин-2-іл)/пропаноат (Рацемат) дит В ї- їх Кх з - тий 9 сне
ХХ дуттон з
Щи сн,
До розчину (З-метоксипіридин-2-іллуацетонітрилу (2,00 г, 13,5 ммоль, отриманий у відповідності з О52003/220368 А1, 5. 30) в ТГФ (20 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (10 мл, 20 ммоль). Суміші давали повернутися до 0"С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (3,0 мл, 20 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ
ІКолонка: Спготаїйогех С18, 10 мкм, 290 х 100 мм; потік: 250 мл/хв.; Детектування: 210 нм; Об'єм впорскування: 18 мл; елюент: 70 9о води / 30 до ацетонітрилу -» 10 Фо води / 90 95 ацетонітрилу; тривалість: 40 хв.|Ї. Отримували 2,32 г (99 95 чистота, 65 95 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,69 хв.; МС (ЕСІ нег): т/2-:261 ІМ-НІ.
Приклад ЗВА (з/-)-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)-3-ціанбутаноат (Рацемат) шт пе 7 о сну. не оно на ле сн, 7 З
До розчину (47/-)-2-(2-хлорфеніл)пропаннітрилу (5,00 г, 30,2 ммоль, отриманий у відповідності з СпетСаі(Стет 2014, 6 (8), 2425-2431) в ТГФ (42 мл) в атмосфері аргону при - 787С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (23 мл, 45 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (5,3 мл, 36 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5БІЇ, циклогексан/(етилацетат 8:2). Отримували 6,30 г (97 956 чистота, 7295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-280 (МАНІ.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,256 (16,00), 1,390 (0,79), 1,397 (4,13), 1,889 (4,42), 3,116 (0,68), 3,155 (1,02), 3,297 (1,02), 3,313 (0,96), 3,336 (0,68), 7,406 (0,44), 7,410 (0,66), 7,420 (0,95), 7,429 (0,88), 7,434 (0,57), 7,525 (0,55), 7,564 (0,55).
Приклад З9А (з7-)-трет-бутил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-ціанбутаноат (Рацемат) сесій ши о ст
НУ Я Ж а д-с Ну
С ст
М
До розчину (/-)-2-(2-хлор-6-фторфеніл)пропаннітрилу (5,00 г, 27,2 ммоль), який може бути отриманий з (2-хлор-6-фторфеніл)уацетонітрилу шляхом метилювання тетрабутиламонію- йодидом та з калію карбонатом в толуолі при 80 "С (аналогічного до СпетСаї(Снет 2014, 6 (8), 2425-2431) в ТГФ (38 мл) в атмосфері аргону при -78 "С, повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ІГ0А в ТГФ (20 мл, 41 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет- бутил-бромацетат (4,8 мл, 33 ммоль) Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде бпар /КР-БІЇ, циклогексан/(етилацетат 8:2). Отримували 5,26 г (9895 чистота, 64 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-298 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 1,298 (16,00), 1,862 (2,46), 1,868 (2,44), 3,246 (0,50), 3,259 (0,51), 3,311 (0,83), 3,406 (0,53), 3,415 (0,52), 7,412 (1,935), 7,419 (0,70), 7,422 (0,55), 7,429(0,41).
Приклад 40А (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(2-метоксифеніл)бутаноат (Рацемат)
Ну, А Ї щі ого св, ну не я т дет нах
Я " бн. к
Коо)
До розчину 2-(2-метоксифеніл)пропаннітрилу (8,00 г, 49,6 ммоль, отриманий у відповідності з Огдаапіс І ейегз 2008, 10 (20), 4573-4576) в ТГФ (73 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (37 мл, 74 ммоль). Суміші давали повернутися до 0"С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (11 мл, 74 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні протягом ночі давали повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ
ІКолонка: Спготаїйогех С18, 10 мкм, 370 х 100 мм; потік: 250 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 22 "С; Об'єм впорскування: 18 мл; елюент: 30 95 води / 70 95 ацетонітрилу -» 10 95 води / 90 95 ацетонітрилу; тривалість: 31 хв.ї. Отримували 7,93 г (9595 чистота, 55 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-276 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,215 (16,00), 1,782 (4,55), 2,949 (0,80), 2,987 (1,16), 3,131 (1,14), 3,169 (0,78), 3,912 (0,57), 6,989 (0,56), 6,992 (0,59), 7,098 (0,52), 7,117 (0,61), 7,360 (0,49), 7,370 (0,67), 7,375 (0,63), 7,390 (0,59), 7,394 (0,43).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.) - 7,41-7,31 (м, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 6,99 (тд, 1Н), 3,86 (с,
ЗН), 3,15 (д, 1Н), 2,97 (д, 1Н), 1,78 (с, ЗН), 1,21 (с, 9Н).
Приклад АТА (37-)-трет-бутил-3-ціан-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)пропаноат (Рацемат) у се
Ну Здии о Є Не
М "ен.
До розчину літію -біс(триметилсиліл)ламіду (6,36 мл, 1 М, 6,36 ммоль) в ТГФф (22 мл) в атмосфері азоту при -78 "С по краплям розчин (5-фтор-2-метоксифеніл)ацетонітрилу (1,00 г, 6,05 ммоль) в ТГФ (22 мл). Після перемішування протягом 45 хв. при -78 "С, реакційну суміш змішували з розчином трет-бутил-бромацетату (1,18 г, 6,05 ммоль) в ТГФ (22 мл) та додатково перемішували протягом години при -78 "С, потім протягом 2 год. при к.т. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою, струшували, та фази розділяли. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (40 г силікагеля Кемеїегі5, градієнт - гептан/етилацетат). Попередньо очищений продукт потім додатково чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (40 г обернена фаза С18 Кемеїегі5, потік 40 мл/хв., градієнт - (вода яхт 0,1 96 мурашиної кислоти)/ацетонітрил ж 0,1 956 мурашиної кислоти)). Отримували 941 мг (чистота 98 95, 55 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 10): Ке-2,28 хв.; МС (ЕС поз.): т/2-297 |МІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 (м.ч.| - 7,15 (д, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 2,90-2,70 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Приклад 42А (37-)-трет-бутил-3-ціан-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)пропаноат (Рацемат) стол а сон, ще й А слу й н 3 осв,
До розчину (2-фтор-б-метоксифеніл)ацетонітрилу (5,00 г, 30,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) в
Зо атмосфері аргону при від -78 до -60 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин (ОА в
ТГФ (23 мл, 45 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при від -78 до -60 "С при перемішуванні по краплям додавали трет- бутил-бромацетат (6,7 мл, 45 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші при перемішуванні давали повільно повернутися до к.т. Черкз 4 год. суміш при 0 "С з змішували водою та етилацетатом (в кожному випадку 50 мл), струшували, та фази розділяли. Водну фазу екстрагували одноразово етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 11,4 г (,93 Фо чистота", 22100 95 від теорет.", додатково містять домішки) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:280 |М'-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,334 (16,00), 1,397 (0,78), 1,425 (3,42), 2,844 (0,47), 2,862 (0,47), 2,999 (0,42), 3,020 (0,42), 3,309 (3,17), 4,017 (0,76), 4,635 (0,44), 6,894 (0,43), 6,958 (0,53), 6,980 (0,58), 7,402 (0,46), 7,419 (0,45). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 6 |м.ч.| - 7,41 (дд, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 4,63 (дд, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,03 (дд, 1Н), 2,83 (дд, 1Н), 1,33 (с, 9Н).
Приклад 43А (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(2-етоксифеніл)пропаноат (Рацемат)
зобу Ї сна син сн»
Ще " сн.
До розчину діїзопропіламіну (2,9 мл, 20 ммоль) в ТГФ (110 мл) при -78 "С по краплям додавали розчин 1,6 М бутиллітію в гексані (13 мл, 20 ммоль), та суміш перемішували протягом 45 хв. при -78 "С. Потім по краплям додавали розчин (2-етоксифеніл)ацетонітрил (3,00 г, 18,6 ммоль) в ТГФ (110 мл). Після години перемішування при -78 "С суміш змішували з розчином трет-бутил-бромацетату (2,8 мл, 20 ммоль) в ТГФ (15 мл) та перемішували протягом додаткових 45 хв. при -78 "С. Потім охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Після поновлення охолодження до -78 "С, суміш змішували з насиченим розчином амонію хлориду, давали повернутися до к.т. та змішували з етилацетатом та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (40 г обернена фаза С18 Кемеїегі5, потік 100 мл/хв., градієнт - (вода ж 0,1 95 мурашиної кислоти)/(ацетонітрил ж 0,195 мурашиної кислоти)). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,96 г (99 95 чистота, 38 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 10): Ке-2,22 хв.; МС (ЕС поз.): т/2-293 |М'-181". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 (м.ч. - 7,39 (д, 1Н), 7,38-7,25 (м, частково прихований, 1Н), 7,00- 6,90 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,50 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 2Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 1,50-1,43 (м, 12Н).
Приклад 44А (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)бутаноат (Рацемат)
Беж г ну С Ї сталу о осв, нас М в 4- сн. й й 5 й Й
До розчину діїзопропіламіну (2,3 мл, 16 ммоль) в ТГФ (80 мл) в атмосфері азоту при -787С по краплям додавали розчин 1,6 М бутиллітію в гексані (10 мл, 16 ммоль), та суміш перемішували протягом 45 хв. при -78 "С. Потім по краплям додавали розчин (-/-)-2-(5- фтор-2- метоксифеніл)пропаннітрилу (2,40 г, 13,4 ммоль, Приклад бА) в ТГФ (80 мл). Після 50 хв.
Зо перемішування при -78 "С, суміш змішували з розчином трет-бутил-бромацетату (2,3 мл, 16 ммоль) в ТГФ (10 мл) та перемішували додаткові 30 хв. при -78 "С. Потім охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Суміш змішували з насиченим розчином амонію хлориду та струшували. Після додавання етилацетату фази розділяли, та водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (120 г силікагеля Кемеїегі5, потік 80 мл/хв., Градієнт - гептан/дихлорметан 1:0 -» 01, тривалість 38 хв.). Отримували дві фракції попередньо очищеного продукту, яку додатково чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (40 г або 80 г силікагеля Кемеїегів, потік 40 мл/хв. або 55 мл/хв., градієнт -гептан/етилацетат 1:0 -» 7: або 31:0 -» 6:4, тривалість 32 хв. або 25 хв.). Отримували 486 мг (97 95 чистота, 12 95 від теорет., дивіться аналітичні дані) першої партії та 890 мг (96 95 чистота, 22 95 від теорет.) другої партії названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 10): Ке-2,27 хв.; МС (ЕС поз.): пп/2-294 |М1|У.
ГХ-МС (Спосіб 13): Ві-3,84 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-293 |МІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): 5 (м.ч.) - 7,24 (д, 1Н), 7,05-6,93 (т 1Н), 7,90-7,81 (м, 1Н), 3,89 (с,
ЗН), 3,18 (д, 1Н), 2,96 (д, 1Н), 1,86 (с, ЗН), 1,31 (с, 9Н).
Приклад 45А 5О0
(з4/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(3,5-дифтор-2-метоксифеніл)бутаноат (Рацемат) т зуб м ке З Її о он я єн, че ;
До розчину діїзопропіламіну (1,8 мл, 13 ммоль) в ТГФ (25 мл) в атмосфері азоту при -787С по краплям додавали розчин 1,6 М бутиллітію в гексані (7,6 мл, 12 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при -78 "С. Потім по краплям додавали розчин (/-)-2-(3,5- дифтор-2-метоксифеніл)пропаннітрилу (1,99 г, 10,1 ммоль, Приклад 7А) в ТГФ (10 мл). Після 30 хв. перемішування при -78 "С, суміш змішували з розчином трет-бутил-бромацетату (2,56 г, 13,1 ммоль) в ТГФ (25 мл) та перемішували додаткові 30 хв. при -78 "С. Потім суміш змішували з насиченим розчином амонію хлориду, струшували та давали повернутися до к.т. За рахунок додавання 1 М хлороводневої кислоти регулювали рН водної фази до прибл. 3. Після додавання насиченого розчину хлориду натрію суміш тричі екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (120 г силікагеля Кемеїегів, потік 40 мл/хв., розчинник - дихлорметан). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,54 г (99 95 чистота, 49 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 9): Е-2,26 хв.; МС (ЕС поз.): т/2-312 МАК.
ГХ-МС (Спосіб 13): Ке-3,64 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-311 (Мк.
Приклад 46 А (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)бутаноат (Рацемат)
Е дом
ЩО че а но а св, пня Ж олень нд СН;
До розчину діїзопропіламіну (3,7 мл, 27 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфері азоту при -787С по краплям додавали розчин 1,6 М бутиллітію в гексані (16 мл, 25 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при -78 "С. Потім по краплям додавали розчин (/-)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)пропаннітрилу (3,77 г, 21,0 ммоль, Приклад ВА) в ТГФ (20 мл). Після 30 хв. перемішування при -78 "С суміш змішували з розчином трет-бутил-бромацетату (5,33 г, 27,3
Зо ммоль) в ТГФ (50 мл) та перемішували додаткові 30 хв. при -78 "С. Потім суміш змішували з водою, струшували та давали повернутися до к.т. За рахунок додавання 1 М хлороводневої кислоти регулювали рН водної фази до прибл. 3. Після додавання насиченого розчину хлориду натрію суміш тричі екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (220 г силікагеля, розчинник -дихлорметан, потік 80 мл/хв.). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,02 г (99 95 чистота, 49 95 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 13): Ке-3,81 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-293 (МІК. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 65 (м.ч.| - 7,50-7,40 (м, 1Н), 6,70-6,65 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,14 (д, 1Н), 2,95 (д, 1Н), 1,86 (с, ЗН), 1,30 (с, 9Н).
Приклад 47А (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(2-фтор-6б-метоксифеніл)бутаноат (Рацемат)
де
НУЄ К їх не о7 їх я З она
Над-Я лесная пут й ва Бай с ий сн.
М :
До розчину (7-)-2-(2-фтор-6-метоксифеніл)пропаннітрилу (578 мг, 3,22 ммоль, Приклад 9А) в ТГФ (6,0 мл) в атмосфері аргону при -78 повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин
ІОА в ТГФ (2,4 мл, 4,8 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали трет-бутил-бромацетат (943 мг, 4,84 ммоль). Після перемішування протягом З год. при -78 С суміш змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку 50 мл), струшували та давали повернутися до к.т. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде пар КР-5ІіЇ, циклогексан/етилацетат Градієнт 93:7 -з 73,
ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 809 мг (80 95 чистота, 68 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:294 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 7,39-7,30 (м, 1Н), 6,98-6,93 (м, 1Н), 6,85-6,74 (м, 1Н),
З,85 (с, ЗН), 3,27 (дд, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 1,76 (д, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Приклад 48А трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)-4-нітропентаноат (Діастереомерна суміш)
С с у Осн»
На лу идитт На ни ня «ака
До розчину трет-бутил-(2Е)-3-(2-хлорфеніл)акрилату (1,00 г, 4,19 ммоль, отриманий у відповідності з ВеїЇвієїп Чоштпаї ої Огдапіс Спетівігу 2012, 8, 1747-1752) в нітроетані (8,0 мл, 92 ммоль) додавали 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанідин (210 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до к.т., суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 1,10 г (чистота прибл. 90 95 згідно з "Н-ЯМР, 75 95 від теорет.) названої сполуки.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,153 (16,00), 1,180 (12,81), 1,266 (2,26), 1,283 (2,28), 1,302 (0,50), 1,308 (1,93), 1,504 (1,82), 1,520 (1,84), 2,030 (0,60), 2,644 (0,50), 2,656 (0,49), 2,720 (0,45), 2,745 (0,52), 2,751 (0,51), 2,766 (0,56), 2,771 (0,51), 2,798 (0,47), 7,290 (0,42), 7,294 (0,44), 7,309 (0,44), 7,314 (0,59), 7,328 (0,52), 7,333 (0,73), 7,338 (0,64), 7,344 (0,43), 7,358 (0,50), 7,362 (0,50), 7,410 (0,42), 7,414 (0,41), 7,480 (0,56), 7,483 (0,59), 7,492 (0,82), 7,498 (0,86), 7,502 (0,47), 7,511 (0,49), 7,516 (0,41). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.І: 7,70-6,93 (м, 4Н), 5,22-4,81 (м, 1Н), 4,27-3,94 (м, 1Н), 2,87-2,57 (м, 2Н), 1,51 та 1,27 (2х д, ЗН), 1,18 8. 1,15 (2х д, 9Н).
Приклад 49А (з/-)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-4-ціанбутаноат (Рацемат)
ве ще
Уж а Ам
Ме Й. з СН й С.
До розчину (2-хлорфеніл)ацетонітрилу (5,00 г, 33,0 ммоль) в ТГФ (46 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (25 мл, 49 ммоль).
Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали трет-бутил-3-бромпропаноат (8,28 г, 39,6 ммоль). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 5,20 г (75 95 чистота, 42 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-280 (МАНІ к.
Приклад 50А (з4/-)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-4-ціанпентаноат (Рацемат) дшит ! бро й х, Ї
НА чл са с те
Т, щ 7 СН.
ГИ оо сн.
До розчину 2-(2-хлорфеніл)/пропаннітрилу (5,00 г, 30,2 ммоль, отриманого шляхом метилювання 2-(2-хлорфеніл)ацетонітрилу відповідно до МЛО2011/123419 АТ, 5. 386-387) в ТГФ (42 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в
ТГФ (23 мл, 45 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали трет-бутил-3- бромпропаноат (7,57 г, 36,2 ммоль). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/"ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної
Зо ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 2,21 г (81 95 чистота, 20 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,27 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:294 |М'-НІ к.
Приклад 51А (з/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-ціанбутаноат (Рацемат) айки Е що ї т я ях ран ее ЧЕ
І М ших
До розчину (2-хлор-6-фторфеніл)ацетонітрилу (2,00 г, 11,8 ммоль) в ТГФ (15 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГА в ТГФ (8,8 мл, 18 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до - 78"7С. Потім повільно при перемішуванні при -78"С по краплям додавали трет-бутил-3-
бромпропаноат (2,2 мл, 14 ммоль). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/"ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок попередньо чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде пар КР-БІіЇ, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 6:4, Ізоїега Опе). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,45 г (100 95 чистота, 41 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-298 (МАНІ к.
Приклад 52А (з4/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2-метилфеніл)бутаноат (Рацемат) исаве
С да
Па т з Яна шт н-сН,
ЕВ) Сн.
До розчину (2-метилфеніл)ацетонітрилу (2,00 г, 15,2 ммоль) в ТГФ (17 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (11 мл, 23 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім повільно при перемішуванні при -78"С опо краплям додавали трет-бутил-3- бромпропаноат (2,9 мл, 18 ммоль). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/"ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок попередньо чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5БІЇ, циклогексан/"етилацетат 85:15, Ізоїега Опе). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 534 мг (98 95 чистота, 13 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-260 (МаНІ к.
Приклад 5З3А (з/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-ціанбутаноат (Рацемат) дн -еЕ р хх ! й о ЗМ» я ди жо Я й сн,
До розчину (2-хлор-5-фторфеніл)ацетонітрилу (10,0 г, 59,0 ммоль) в ТГФ (75 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГА в ТГФ (44 мл, 88 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до - 78"7С. Потім повільно при перемішуванні при -78"С по краплям додавали трет-бутил-3- бромпропаноат (11 мл, 71 ммоль). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/"ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (340 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-БІіЇ градієнт "«- циклогексан/етилацетат 93:7 -» 3:7, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 14,8 г (9395 чистота, 78905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-298 (МАНІ Кк.
Приклад 54А (з/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2-метоксифеніл)бутаноат (Рацемат)
Й зо. ру Ж й з УАЗ штрр св о сн.
До розчину (2-метоксифеніл)ацетонітрилу (2,00 г, 13,6 ммоль) в ТГФ (17 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГО0А в ТГФ (10 мл, 20 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім повільно при перемішуванні при -78"С опо краплям додавали трет-бутил-3- бромпропаноат (2,6 мл, 16 ммоль). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/"ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок попередньо чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде пар КР-Б5ІЇ, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 6:4, Ізоїега Опе). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 495 мг (98 95 чистота, 13 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-276 (Мені к.
Приклад 55А (з4/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-ціанпентаноат (Рацемат) де КЕ
С они и ій в а СН» вх пед ч-снь й? в І
М о сн,
До розчину (ж/-)-2-(2-хлор-5-фторфеніл)пропаннітрилу (2,50 г, 13,6 ммоль, Приклад 10А) в
ТГФ (17 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин
ГОА в ТГФ (10 мл, 20 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім трет-бутил-З3-бромпропаноат (2,6 мл, 16 ммоль) повільно при
Зо перемішуванні при -78 "С по краплям додавали. Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/"ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (340 г силікагелевий картридж Віоїаде пар КР-БІЇ, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 3:7, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,20 г (7595 чистота, 21 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,29 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:312 (МАНІ к.
Приклад 56А (з4/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)-4-ціанбутаноат (Рацемат)
в! й з ТЕ Сн. ай ак 4-с ну й 5 сне
До розчину (2-хлор-3,6-дифторфеніл)ацетонітрилу (3,84 г, 20,5 ммоль, Приклад 11 А) в ТГФ (15 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в
ТГФ (12 мл, 25 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали розчин трет- бутил-3-бромпропаноату (2,6 мл, 16 ммоль) в ТГФ (10 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар МОКга, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 7:3, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,14 г (9595 чистота, 61 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-338 |М'-Маї. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 7,58 (тд, 1Н), 7,45 (тд, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 2,39-2,32 (м, 20. 2Н), 2,29-2,17 (м, 1Н), 2,17-2,05 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 57А (з/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2-фторфеніл)бутаноат (Рацемат)
С. витка вн, це й ШН чі-є МН о СН
До розчину (2-фторфеніл)ацетонітрилу (5,00 г, 37,0 ммоль) в ТГФ (35 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (22 мл, 44 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали розчин трет-бутил-3-
Зо бромпропаноату (7,0 мл, 44 ммоль) в ТГФф (10 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар ШОПга, градієнт - циклогексан/ етилацетат 93:7 -з 73,
ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 4,22 г (69 95 чистота, 29 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:264 МАНІ".
Приклад 58А (з/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2-(дифторметокси)феніл|бутаноат (Рацемат)
Е дя щй А. я ХХ Ї
Кота щ-
Н щи п а р а НИ
Но сн.
До розчину (2-(дифторметокси)феніл|іацетонітрилу (5,00 г, 27,3 ммоль) в ТГФ (25 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (16 мл, 33 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до - 7876. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали розчин трет-бутил-3- бромпропаноату (5,2 мл, 33 ммоль) в ТГФф (10 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар ОКга, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 7:3, ІбоЇега
Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,85 г (83 95 чистота, 38 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,10 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:312 (МАНІ.
Приклад 59А (з/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2,6-дифторфеніл)бутаноат (Рацемат) вок Щі зе г те м. тт іст,
ГО сна
До розчину (2,6-дифторфеніл)ацетонітрилу (5,00 г, 32,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (20 мл, 39 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 70.
Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали розчин трет-бутил-3- бромпропаноату (6,2 мл, 39 ммоль) в ТГФф (10 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100
Зо мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар ОКга, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 7:3, ІбоЇега
Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,87 г (76 95 чистота, 40 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-282 МАНІ".
Приклад бОА (з/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-3-фторфеніл)-4-ціанбутаноат (Рацемат)
Е, Бен ай
Ї шк о з
МЕ ст т-св,
Осн
До розчину (2-хлор-3-фторфеніл)ацетонітрилу (4,00 г, 23,6 ммоль, Приклад 12А) в ТГФ (30 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин (СА в ТГФ (14 мл, 28 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до - 7876. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали розчин трет-бутил-3- бромпропаноату (4,5 мл, 28 ммоль) в ТГФф (20 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар ОКга, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 7:3, ІбоЇега
Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,36 г (95 95 чистота, 59 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,24 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-298 (МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.|: 0,007 (0,14), 1,174 (0,02), 1,222 (0,06), 1,342 (0,84), 1,346 (0,35), 1,382 (16,00), 1,429 (0,05), 1,539 (0,06), 1,987 (0,03), 2,071 (0,04), 2,090 (0,09), 2,106 (0,20), 2,125 (0,45), 2,142 (0,53), 2,162 (0,44), 2,182 (0,23), 2,196 (0,08), 2,217 (0,06), 2,252 (0,02), 2,302 (0,07), 2,317 (0,08), 2,343 (0,38), 2,358 (0,60), 2,362 (0,45), 2,376 (0,75), 2,395 (0,29), 2,417 (0,12), 2,436 (0,04), 2,669 (0,03), 2,709 (0,02), 3,730 (0,02), 4,174 (0,10), 4,566 (0,34), 4,586 (0,43), 4,603 (0,33), 7,426 (0,24), 7,431 (0,29), 7,444 (0,48), 7,449 (0,60), 7,460 (0,54), 7,466 (0,30), 7,476 (0,47), 7,482 (0,52), 7,491 (0,55), 7,508 (0,28), 7,529 (0,09). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 (м.ч.1: 7,55-7,40 (м, ЗН), 4,59 (дд, 1Н), 2,45-2,29 (м, 2Н), 2,23- 2,06 (м, 2Н), 1,38(с, 9Н).
Приклад 6ТА (з/-)-трет-бутил-М-(2-хлорфеніл)(ціан)метил|-М-метилгліцинат (Рацемат) са си ї ов сна с. ен,
Зо Розчин трет -бутил-М-метилгліцинату гідрохлориду (1,03 г, 7,11 ммоль) в етилацетаті (10 мл) змішували з насиченим розчином натрію карбонату та струшували. Після розділення фаз органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані (50 мл) та по краплям змішували з 2-хлорбензальдегідом (1,00 г, 7,11 ммоль) при кл. Через 15 хв. перемішування при кт. по краплям додавали триметилсиланкарбонітрил (706 мг, 7,11 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т.
Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,47 г (90 95 чистота, 63 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:295 (МАНІ к.
Приклад 62А (з7-)-трет -бутил-М-(2-хлорфеніл)(ціан)метилі|гліцинат (Рацемат) сс
С го: ИЙ й
Те св друк хі мату тен
З ен.
До розчину трет -бутилгліцинату (933 мг, 7,11 ммоль) в дихлорметані (50 мл) по краплям при к.т. додавали 2-хлорбензальдегід (1,00 г, 7,11 ммоль). Через 15 хв. перемішування при к.т. по краплям додавали триметилсиланкарбонітрил (706 мг, 7,11 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,47 г (чистота 33 Фо, 24 9Уо від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:225 |М-СаНавжНІ к.
Приклад 63А (ч/-)-метил-/1-(2-хлорфеніл)-2-нітроетил|сульфаніл)ацетат (Рацемат) и си ой ит "во о
Розчин 1-хлор-2-КЕ)-2-нітровініл|ЇІбСензолу (1,00 г, 5,45 ммоль) в дихлорметані (50 мл) в атмосфері аргону при -30 "С по краплям змішували з розчином метил-сульфанілацетату (578 мг, 5,45 ммоль) в дихлорметані (25 мл), та суміш перемішували протягом 2 год. при -30 "С та протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,52 г (100 95 чистота, 97 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-:307. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 5,35 (дд, 1Н), 5,29 (дд, 1Н), 5,13 (дд, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,59 (д, 1Н), 3,43 (д, 1Н).
Приклад 64А (з/-)-трет-бутил-4-(б-хлор-2,3-дифторфеніл)-4-ціанбутаноат (Рацемат) де ск вач
СЕ ОТ ді
ГТ бе» осн.
І
До розчину (б-хлор-2,3-дифторфеніл)ацетонітрилу (2,23 г, 11,9 ммоль, з некоригованою чистотою, Приклад 13А) в ТГФ (15 мл) в атмосфері аргону при -78"С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (7,1 мл, 14 ммоль). Суміші давали повернутися
Зо до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні при - 787С по краплям додавали розчин трет -бутил-3-бромпропаноату (4,5 мл, 28 ммоль) в ТГФ (10 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/(ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою (50 мл) та етилацетатом (100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (80 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде зпар Шга, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 7:3, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,29 г (83 95 чистота, 51 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-316 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.1: 7,73-7,53 (м, 1Н), 7,52-7,41 (м, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 2,43- 2,32 (м, 2Н), 2,32-2,18 (м, 1Н), 2,18-2,04 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 65А (з/-)-метил-4-ціан-4-(2-«трифторметил)феніл|бутаноат (Рацемат)
у ще Нй сна
До розчину |2-«трифторметил)феніл|іацетонітрилу (5,00 г, 27,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (16 мл, 32 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до - 78706. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали розчин метил-3- бромпропаноату (5,41 г, 32,4 ммоль) в ТГФ (10 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар ОКга, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 7:3, ІбоЇега
Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,97 г (98 95 чистота, 66 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,82 хв. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.1: 7,92-7,75 (м, ЗН), 7,67-7,56 (м, 1Н), 4,39 (дд, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 2,57-2,43 (м, 2Н, частково прихований), 2,37-2,23 (м, 1Н), 2,22-2,09 (м, 1Н).
Приклад 6бА (з/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(5-фтор-2-метилфеніл)бутаноат (Рацемат) о ко ЕК її дк т Ше сн
До розчину (5-фтор-2-метилфеніл)ацетонітрилу (4,00 г, 26,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (16 мл, 32 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до - 7876. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали розчин трет-бутил-3- бромпропаноату (5,1 мл, 32 ммоль) в ТГФф (20 мл). Суміш додатково перемішували протягом
Зо ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар ОКга, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 7:3, Ібоїєета
Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,94 г (100 95 чистота, 66 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,18 хв.; МС (ЕСІ поз.) т/2-278 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 7,29 (дц, 1Н), 7,23 (дц, 1Н), 7,11 (тд, 1Н), 4,34 (дц, 1Н), 2,42-2,34 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,17-1,96 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
Приклад 67А (з/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2-(трифторметокси)феніл|бутаноат (Рацемат) бо я ре мг вза «б : ї її - шт цинея МА З 4 ся Шщ- те --сн, о сну
До розчину (2-(трифторметокси)феніл|іацетонітрилу (5,00 г, 24,9 ммоль) в ТГФ (65 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (15 мл, 30 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до - 7876. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали розчин трет-бутил-3- бромпропаноату (4,7 мл, 30 ммоль) в ТГФф (45 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар ОКга, градієнт - циклогексан/етилацетат 93:7 -» 7:3, ІбоЇега
Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,13 г (80 95 чистота, 31 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ве-2,27 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-330 (МАНІ Кк.
Приклад 68А (з/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(піридин-2-іл)бутаноат (Рацемат) са й сх
Ї А СН. и кит 5 не пли. що ЦІ І ше: о сн,
Отримання А: піридин-2-ілацетонітрил (27 мг, 229 мкмоль), трет -бутил-акрилат (50 мкл, 340 мкмоль) та калію карбонат (63 мг, 457 мкмоль) розчиняли в ДМФ (0,3 мл) та протягом 1 год.
Нагрівали за допомогою мікрохвильового випромінення (1007). Реакційну суміш концентрували в вакуумі. Спектр РХ-МС неочищеного продукту показав прибл. 10 95 (УФ) продукту з бажаною масою.
Отримання В: піридин-2-ілацетонітрил (988 мг, 8,36 ммоль) розчиняли в ДМФ (10 мл) та повільно змішували з натрію гідридом (401 мг, 60 9о чистота, 10,0 ммоль) (виділення газу).
Зо Через 10 хв. при к.т. повільно додавали трет-бутил-акрилат (1,2 мл, 8,4 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом З год. при к.т. До реакційної суміші додавали воду, екстрагували дихлорметаном, сушили (натрію сульфат) та концентрували. Спектр РХ-МС неочищеного продукту показав прибл. 8 95 (УФ) продукту з бажаною масою.
Отримання С: В нагріту колбу додавали тетрагідрофуран (10 мл) в атмосфері азоту, додавали піридин-2-ілацетонітрил (1,09 г, 9,23 ммоль) та при -78 "С повільно по краплям додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (6,9 мл, 14 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хв. при - 787 та протягом 20 хв. при 0 "С та потім знову охолоджували до -78 "С. Потім дуже повільно по краплям додавали трет-бутил-3-бромпропаноат (2,32 г, 11,1 ммоль) та після повного додавання перемішували протягом 1 год. при -78"С. Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш додатково перемішували протягом 20 год. та при цьому нагріваючись до к.т.
Суміш додавали у воду, екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (натрію сульфат) та концентрували. Спектр. РХ-МС неочищеного продукту показав прибл. 17 95 (УФ) продукту з бажаною масою.
Об'єднані неочищені продукти з Отримання А, Отримання В та Отримання С чистили із застосуванням хроматографії (Віоїаде ІзоЇега Рошг, ГІСпгоргер КР-18 (40-63 мкм); Градієнт 5 95 - 45 95 ацетонітрилу в 0,1 96 водному розчині аміаку). Отримували 799 мг (48 95 чистота, 9 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 6): Е-1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-247 МАНІ к.
Приклад 69А (з/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2-фтор-6-(трифторметил)феніл|бутаноат (Рацемат) «7
Кк, М - в | ! а СН» о сн,
Реакцію проводили в атмосфері аргону. Для отримання розчину ОА, до розчину діззопропіламіну (6,2 мл, 44 ммоль) в ТГФф (27 мл) при -15 "С повільно змішували з бутиллітієм (розчин 1,6 М в гексані, 27 мл, 43 ммоль), та суміш перемішували протягом 10 хв. при 0 "с.
Даний розчин повільно по краплям додавали до охолодженого до -78 "С розчину (2-фтор-6- (трифторметил)феніл|ацетонітрилу (8,01 г, 9895 чистота, 38,7 ммоль, САБ-АМ 179946-34-0, комерційно доступний) в 74 мл ТГФф. Після повного додавання, охолоджуючу баню видаляли, суміш нагрівали до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно по краплям додавали розчин трега-бутил-3-бромпропаноату (8,0 мл, 97 95 чистота, 46 ммоль) в 27 мл ТГФ, та суміш перемішували протягом 1 год. при -78 "С. Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш протягом ночі при к.т. перемішували. Перед розділенням додавали розчин амонію хлориду (10 95 у воді, 300 мл), суміш інтенсивно перемішували протягом 5 хв. та потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази послідовно двічі промивали 1 М хлороводневою кислотою, насиченим розчином натрію гідрокарбонату та насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в суміші з циклогексану, невеликої кількості етилацетату та дихлорметану та чистили з використанням флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт циклогексан / етилацетат 100:0 біс 70:30). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі та потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 27). Фракції, які містять продукт, концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,52 г (100 95 чистота, 35 Фо від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,23 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-332 (Мені к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.І: 1,219 (0,06), 1,379 (16,00), 1,536 (0,07), 2,073 (0,16), 2,091 (0,22), 2,107 (0,28), 2,125 (0,26), 2,144 (0,10), 2,213 (0,07), 2,231 (0,19), 2,250 (0,22), 2,267 (0,18), 2,285 (0,13), 2,302 (0,08), 2,327 (0,07), 2,365 (0,07), 2,384 (0,36), 2,393 (0,38), 2,402 (0,59),
Зо 2,410 (0,56), 2,420 (0,29), 2,428 (0,27), 2,452 (0,06), 2,669 (0,06), 4,373 (0,20), 4,390 (0,39), 4,407 (0,19), 7,698 (0,31), 7,711 (1,11), 7,722 (0,54), 7,748 (0,35), 7,766 (0,11).
Приклад 70А (з/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)бутаноат (Рацемат) в -ї разі чо щі : І т с, ка ав -- сн. ще Н: і їй по сн
Реакцію проводили в атмосфері аргону. Для отримання розчину ГА, розчин діззопропіламіну (2,1 мл, 15 ммоль) в ТГФф (9 мл) при -15 "С повільно змішували з бутиллітієм (Розчин 1,6 М в гексані, 9 мл, 14 ммоль), та суміш перемішували протягом 10 хв. при 0 "с.
Даний розчин повільно по краплям додавали до охолодженого до -78 "С розчину (2,3,5,6- тетрафторфеніл)ацетонітрилу (2,47 г, 13,1 ммоль, Приклад 14А) в ТГФ (25 мл). Після повного додавання, охолоджуючу баню видаляли, суміш нагрівали до 0 С та через 15 хв. знову охолоджували до -78"С. Потім повільно по краплям додавали розчин трет-бутил-3- бромпропаноату (2,5 мл, 16 ммоль) в ТГФ (9 мл), та суміш перемішували протягом 1 год. при - 7870. Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т.
Перед розділенням додавали розчин амонію хлориду (10 95 в 100 мл води), суміш інтенсивно перемішували протягом 5 хв. та потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази послідовно в кожному випадку двічі промивали 1 М хлороводневою кислотою, насиченим розчином натрію гідрокарбонату та насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням флеш- хроматографії на силікагелі (Ізоїега, 50 г Ойга пар колонка, градієнт - циклогексан / етилацетат). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 3,43 г (100 95 чистота, 83 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-318 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 1,211 (0,06), 1,347 (1,57), 1,370 (16,00), 1,397 (0,08), 1,527 (0,06), 2,058 (0,05), 2,076 (0,15), 2,095 (0,19), 2,111 (0,29), 2,129 (0,28), 2,148 (0,11), 2,167 (0,08), 2,185 (0,27), 2,202 (0,33), 2,220 (0,25), 2,236 (0,15), 2,254 (0,08), 2,283 (0,02), 2,311 (0,06), 2,356 (0,68), 2,374 (1,21), 2,392 (0,47), 2,419 (0,03), 2,444 (0,04), 2,669 (0,03), 2,709 (0,03), 4,612 (0,25), 4,631 (0,50), 4,650 (0,24), 7,944 (0,06), 7,963 (0,13), 7,970 (0,14), 7,989 (0,27), 8,009 (0,15), 8,016 (0,15), 8,035 (0,08).
Приклад /1А (з/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2,3,5-трифторфеніл)бутаноат (Рацемат)
От сна о шк шт, щоя їх М
До розчину (2,3,5-трифторфеніл)ацетонітрилу (2,50 г, 97 956 чистота, 14,2 ммоль, САБ-ВМ 243666-14-0, комерційно доступний) в ТГФ (15 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали розчин ГА (2МЬ ТІФ, 7,8 мл, 16 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні при - 787С по краплям додавали розчин трет-бутил-3-бромпропаноату (3,36 г, 97 95 чистота, 15,6 ммоль) в 5 мл ТГФ. Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш повільно змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл). Фази були розділені. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде, градієнт - циклогексан / етилацетат від 97:3 до 90:10). Отримали дві фракції,
Зо які концентрували у вакуумі окремо. Після висушування в вакуумі з другої фракції отримували 600 мг (100 95 чистота, 14 95 від теорет.) першої партії названої сполуки. Забруднену першу фракцію додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,30 г (100 95 чистота, 31 95 від теорет., за аналітичними даними) другої партії названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-300 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.1: 1,220 (0,06), 1,379 (16,00), 1,536 (0,06), 2,051 (0,05), 2,070 (0,16), 2,088 (0,22), 2,104 (0,34), 2,122 (0,34), 2,141 (0,15), 2,165 (0,26), 2,182 (0,30), 2,200 (0,23), 2,216 (0,13), 2,235 (0,08), 2,329 (0,77), 2,348 (1,15), 2,366 (0,40), 2,671 (0,02), 2,711 (0,02), 4,489 (0,33), 4,508 (0,61), 4,526 (0,31), 7,253 (0,16), 7,259 (0,21), 7,267 (0,22), 7,272 (0,21), 7,281 (0,22), 7,287 (0,16), 7,293 (0,11), 7,576 (0,08), 7,583 (0,09), 7,592 (0,10), 7,599 (0,16), 7,603 (0,16), 7,612 (0,15), 7,620 (0,16), 7,625 (0,16), 7,632 (0,10), 7,639 (0,09), 7,647 (0,09).
Приклад 72А (з/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2,3,6-трихлорфеніл)бутаноат (Рацемат) ке с о зв й і ше
Й ой вок ж о ке ся св 4 ще 0 св.
Реакцію проводили в атмосфері аргону. Для отримання розчину ГА, розчин діізопропіламіну (7,1 мл, 51 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -15 "С повільно змішували з бутиллітієм
(Розчин 1,6 М в гексані, 30 мл, 48 ммоль), та суміш перемішували протягом 10 хв. при 0 с.
Даний розчин повільно по краплям додавали до охолодженого до -78 "С розчину (2,3,6- трихлорфеніл)ацетонітрилу (10,0 г, 97 906 чистота, 44,0 ммоль, САБ-НМ 3215-65-4, комерційно доступний) в ТГФ (84 мл). Після повного додавання охолоджуючу баню видаляли, суміш нагрівали до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно по краплям додавали розчин трет-бутил-3-бромпропаноату (9,1 мл, 97 95 чистота, 53 ммоль) в ТГФф (30 мл), та суміш перемішували протягом 1 год. при -78 "С. Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. Перед розділенням додавали розчин амонію хлориду (10 95 іп 300 мл води), суміш інтенсивно перемішували протягом 5 хв. та потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази послідовно двічі промивали 1 М хлороводневою кислотою, насиченим розчином натрію гідрокарбонату та насиченим розчином хлориду натрію та потім сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 27). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 10,2 г (95 95 чистота, 63 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ве-2,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-348 МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 1,382 (16,00), 1,997 (0,45), 2,316 (0,42), 2,367 (0,45), 2,381 (0,71), 2,403 (0,63), 3,322 (0,80), 5,002 (0,48), 7,620 (0,69), 7,637 (0,90), 7,746 (0,92), 7,763 (0,70).
Приклад 7ЗА (з4/-)-трет-бутил-5-(2-хлорфеніл)-5-ціанпентаноат (Рацемат)
Ге з с о сн, ще " «Н,
До розчину (2-хлорфеніл)ацетонітрилу (2,12 г, 14,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (8,4 мл, 17 ммоль).
Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні при -78"С опо краплям додавали розчин трет-бутил-4- бромбутаноату (3,75 г, 16,8 ммоль) в ТГФф (10 мл). Суміш додатково перемішували протягом
Зо ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку 70 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (70 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар га, градієнт -циклогексан/етилацетат 93:7 -» 7:3, Ібоїега
Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,70 г (96 95 чистота, 63 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:294 |М'-НІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.1: 7,62-7,50 (м, 2Н), 7,49-7,37 (м, 2Н), 4,49 (дд, 1Н), 2,28 (тд, 2Н), 1,99-1,78 (м, 2Н), 1,72-1,51 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Приклад 74А (з7-)-трет -бутил-5-(2-хлорфеніл)-5-ціангексаноат (Рацемат)
Шо би о сову нас ср я щ- Не ій М
М
До розчину 2-(2-хлорфеніл)пропаннітрилу (2,32 г, 14,0 ммоль, САБ-АМ 75920-46-6, комерційно доступний) в ТГФ (20 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин І ВА в ТГФ (11 мл, 21 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С по краплям додавали розчин трет-бутил-4-бромбутаноату (3,75 г, 16,8 ммоль) в ТГФ (10 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ацетон) давали повільно повернутися до кт. Потім суміш при прибл. 0 С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР- вії, градієнт -циклогексан/оетилацетат 93:7 -» 7:3, ІзоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,47 г (98 95 чистота, 56 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-308 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 1,217 (0,06), 1,377 (16,00), 1,429 (0,19), 1,454 (0,11), 1,476 (0,30), 1,494 (0,46), 1,514 (0,33), 1,533 (0,21), 1,808 (3,89), 1,939 (0,15), 1,960 (0,23), 1,973 (0,21), 1,982 (0,16), 1,989 (0,18), 2,000 (0,20), 2,015 (0,16), 2,212 (0,19), 2,227 (0,84), 2,244 (1,47), 20. 2,254 (0,27), 2,262 (0,65), 2,288 (0,13), 7,392 (0,13), 7,405 (0,36), 7,410 (0,45), 7,414 (0,39), 7,421 (0,91), 7,429 (0,53), 7,433 (0,48), 7,438 (0,49), 7,451 (0,17), 7,528 (0,54), 7,534 (0,41), 7,547 (0,27), 7,552 (0,40), 7,564 (0,52), 7,569 (0,34), 7,582 (0,35), 7,588 (0,97). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.1: 7,61-7,51 (м, 2Н), 7,48-7,36 (м, 2Н), 2,31-2,18 (м, ЗН), 2,04-1,92 (м, 1Н), 1,81 (с, ЗН), 1,57-1,44 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Приклад 75А (4у-)-метил-3-аміно-2-фенілпропаноату гідрохлорид (Рацемат) рев
Ф
Нв ит о сн. мн.
Зо До суспензії з (17-)-3-аміно-2-фенілпропанової кислоти (700 мг, 4,24 ммоль) в метанолі (10 мл) при к.т. повільно по краплям додавали оксалілхлорид (740 мкл, 8,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 5 днів при к.т. Потім суміш концентрували. Залишок змішували декілька разів підряд з дихлорметаном, та знову концентрували. Потім залишок сушили в вакуумі.
Отримували 933 мг (95 95 чистота, 97 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-0,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-180 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 |м.ч.1 - 8,20 (ш с, ЗН), 7,63-7,10 (м, 5Н), 4,11 (дд, 1Н), 3,64 (с,
ЗН), 3,46 (дд, 1Н), 3,07 (дд, 1Н).
Приклад 76А (49-)-Етил-3-аміно-2-(2-хлорфеніл)пропаноат (Рацемат) не о сн. г р вия т
Мн.
Розчин (ч7/-)-етил-(2-хлорфеніл)(ціан)ацетату (8,60 г, 38,5 ммоль, Приклад 15А) в етанолі (140 мл) змішували з нікелем Ренея (1,13 г, 19,2 ммоль) та гідрогенізували протягом 20 год. при
З бар. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, промивали етанолом та концентрували маточний розчин. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (200 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-
5іїЇ, дихлорметан/Метанол 40:1). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 869 мг (87 95 чистота, 9 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:228 |М'-НІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 |м.ч.| - 7,50-7,44 (м, 1Н), 7,43-7,26 (м, ЗН), 4,15-4,03 (м, ЗН), 3,10 (дд, 1Н), 2,83 (дд, 1Н), 1,54 (ш с, 2Н), 1,14 (т, ЗН).
Приклад 77А (у-)-метил-3-аміно-2-(2-метоксифеніл)пропаноату гідрохлорид (Рацемат)
НА шк Ф
Ба че му
Ме що є хна ГО УН» чн. о
До розчину (4/-)-3-аміно-2-(2-метоксифеніл)пропанової кислоти гідрохлориду (1,39 г, 6,00 ммоль, САБ-НМ 91012-74-7, комерційно доступний) в метанолі (14 мл, 350 ммоль) при охолодженні на крижаній з ацетоном бані повільно по краплям додавали оксалілхлорид (1,0 мл, 12 ммоль), та суміш перемішували протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували.
Залишок змішували декілька разів підряд з дихлорметаном, та знову концентрували. Потім залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,83 г (89 95 чистота, ,2100 95 від теорет.", містить розчинник) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): К-0,94 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:210 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 3,373 (1,52), 3,394 (1,49), 3,425 (1,14), 3,716 (5,40), 3,766 (1,44), 3,780 (16,00), 3,805 (5,37), 6,936 (0,77), 6,939 (0,84), 6,955 (1,68), 6,958 (1,78), 6,974 (0,96), 6,976 (0,99), 7,042 (1,55), 7,063 (1,84), 7,182 (1,39), 7,187 (1,54), 7,201 (1,21), 7,205 (1,25), 7,306 (0,96), 7,311 (0,89), 7,325 (1,25), 7,345 (0,73), 7,350 (0,64), 8,079 (0,97). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 |м.ч.| - 8,08 (ш с, 2Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,99-6,92 (м, 1Н), 4,30-4,22 (м, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,72 (с, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,45-3,35 (м, 1Н, прихований), 3,02-2,93 (м, 1Н).
Приклад 78А (4у-)-метил-3-аміно-2-(4-фторфеніл)пропаноату гідрохлорид (Рацемат)
Е ше
С Й. хна те ї - й "ен, ща
Зо
До розчину (ч/-)-3-аміно-2-(4-фторфеніл)упропанової кислоти гідрохлориду (500 мг, 2,28 ммоль, САБ-Мг. 15032-53-8) в метанолі (5,4 мл, 130 ммоль) при охолодженні на крижаній з ацетоном бані повільно по краплям додавали оксалілхлорид (400 мкл, 4,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували. Залишок змішували декілька разів підряд з дихлорметаном, та знову концентрували. Потім залишок сушили в вакуумі. Отримували 570 мг (100 95 чистота, ,2100 95 від теорет.", містить розчинник) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-0,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-198 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.!; 3,428 (0,95), 3,449 (0,95), 3,639 (16,00), 3,680 (1,34), 7,204 (1,44), 7,226 (3,36), 7,248 (1,99), 7,342 (2,08), 7,348 (0,90), 7,355 (2,25), 7,364 (1,75), 7,377 (1,52), 8,125 (1,09).
Приклад 79А (4у-)-метил-3-аміно-2-гідрокси-2-фенілпропаноату гідрохлорид (Рацемат)
роя
С
- хе
ГОЛОВ»
Мн; о
В суспензію з (/-)-3-аміно-2-гідрокси-2-феніллпропанової кислоти (4,0 г, 22,10 ммоль, отримана у відповідності з Уивіи5 І іебід5 Аппаіеп дег Спетіє 1961, 639, 166-180) в метанолі (600 мл) пропускали хлороводень протягом 15 хв. При цьому суспензія переходила в розчин. Потім реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2,5 год.
Після охолодження до к.т., суміш концентрували, та залишок перемішували з трет- бутилметиловим простим ефіром. Отриману тверду речовину відфільтрували та сушили в вакуумі. Отримували 2,81 г (55 95 від теорет.) названої сполуки.
Приклад 80А (49-)-Етил-3-аміно-2-ІЗ-«-трифторметил)феніл|пропаноат (Рацемат) о;
Е р ний
С т і 7 Не
Мн. о
Розчин (ч/-)-етил-ціаніЗ3-«трифторметил)феніл|ацетату (1,26 г, 4,90 ммоль, отриманий у відповідності з 54909830, 1990 та Єпгореап доштаї ої Огдапіс Спетівігу2014, 27, 6025-6029) в трет-бутанолі (20 мл) змішували з нікелем Ренея (288 мг, 4,90 ммоль) та гідрогенізували протягом двох днів при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 63 мг (100 95 чистота, 5 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:262 |М'-НІ к.
Приклад 8Т1А (з4/-)-етил-3-аміно-2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)/упропаноат (Рацемат)
Пи о і
Бе
Аж
Еш чн. о
Розчин (17/-)-етил-1,3-бензодіоксол-5-іл(іці«ан)дацетату (750 мг, 3,22 ммоль, отриманий у
Зо відповідності з Веїївієїп доштаї ої Огдапіс Спетівігу 2015, 11, 875-883) в трет-бутанолі (13 мл) змішували з нікелем Ренея (189 мг, 3,22 ммоль) та гідрогенізували протягом двох днів при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 150 мг (100 95 чистота, 20 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-0,71 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:238 (МАНІ к.
Приклад 82А (з/-)-трет-бутил-3-аміно-2-(З-хлорпіридин-2-іл)-2-метилпропаноат (Рацемат)
роя
С с З гоже
МНабле ОЇ
Не а Сн,
Розчин (17-)-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-іл)-2-ціанпропаноату (900 мг, з некоригованою чистотою, ,3,37 ммоль", Приклад 16А) в трет-бутанолі (20 мл) змішували з нікелем Ренея (198 мг, 3,37 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю та концентрували маточний розчин.
Залишок сушили в вакуумі та потім чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 255 мг (100 95 чистота, 28 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:271 (МАНІ к.
Приклад 83А (з/-)-трет-бутил-3-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)-2-метилпропаноат (Рацемат) рак
С дк Її
Кк х ЗЕ щ-
Небо, перс
Мн. сн,
Розчин (17-)-трет-бутил-2-ціан-2-(2,6-дифторфеніл)пропаноату (6,80 г, 79 95 чистота, 20,1 ммоль, Приклад 17А) в трет-бутанолі (22 мл) змішували з нікелем Ренея (1,03 г, 17,5 ммоль) та протягом трьох днів гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті та двічі екстрагували 1 М хлороводневою кислотою. Об'єднані водні фази підлужнювали 20 9У5-вим розчином гідроксиду натрію та потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,40 г (99 95 чистота, 25 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-216 МАВиНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.1: 1,368 (16,00), 1,497 (1,28), 1,502 (2,25), 1,508 (1,24), 2,990 (0,85), 2,998 (0,74), 7,005 (0,55), 7,026 (0,72), 7,031 (0,61), 7,052 (0,67), 7,332 (0,44). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 (м.ч.| 2 7,39-7,28 (м, 1Н), 7,08-6,98 (м, 2Н), 3,05-2,94 (м, 2Н), 1,50 (т, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 84А (4у-)-етил-3-аміно-2-метил-2-ІЗ--трифторметил)феніл|пропаноат (Рацемат)
БЕ ке дик Вер
КЕ п Ї ни нас-, ке «СН.
ВК и жи й
Розчин /(ч/-)-етил-2-ціан-2-(З--трифторметил)феніл|пропаноату (1,80 г, 6,64 ммоль, отриманий у відповідності з МО 2016/94260 А1, 5. 82, за аналогією до отримання (х/-)-етил-2- ціан-2-(4-фторофеніл)пропаноату) в трет-бутанолі (39 мл) змішували з нікелем Ренея (390 мг, 6,64 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 615 мг (96 95 чистота, 32 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,55 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-276 (Мені к.
Приклад 85А (3/-)-трет-бутил-3-аміно-2-(З-метоксифеніл)пропаноат (Рацемат)
На о ет шу ня
Г ана - це мая у сн» чн. сна
Розчин (17-)-трет-бутил-ціан(З-метоксифеніл)ацетату (4,00 г, 16,2 ммоль, Приклад 184А) в трет-бутанолі (75 мл) змішували з нікелем Ренея (1,00 г, 17,03 ммоль) та протягом п'яти днів гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Залишок потім розчиняли в етилацетаті та екстрагували 1 М хлороводневою кислотою. Потім водну фазу підлужнювали концентрованим розчином гідроксиду натрію та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 750 мг (89 95 чистота, 16 965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:252 |М'-НІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 (м.ч.1 - 7,24 (т, 1Н), 6,86-6,76 (м, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 3,48 (дд, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 2,73 (дд, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 86А (/-)-трет -бутил-3-аміно-2-(З-хлорфеніл)пропаноат (Рацемат)
С с
С о СН;
МмнЄ с.
Розчин (ч/-)-трет-бутил-(З-хлорфеніл)(ціан)ацетату (5,50 г, ,21,9 ммоль", з некоригованою чистотою, Приклад 19А) в трет-бутанолі (95 мл) змішували з нікелем Ренея (1,28 г, 21,9 ммоль) та протягом п'яти днів гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та
Зо залишок сушили в вакуумі. Залишок потім розчиняли в етилацетаті (50 мл) та екстрагували 1 М хлороводневою кислотою (80 мл). Потім водну фазу підлужнювали концентрованим розчином гідроксиду натрію та екстрагували етилацетатом (70 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 500 мг (95 95 чистота, ,9 905" теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-200 М-Ви--НІ кю. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 |м.ч.| - 7,42-7,29 (м, ЗН), 7,26-7,20 (м, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 2,81 (дд, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 87А (з4/-)-трет-бутил-3-аміно-2-(З-метилфеніл)пропаноат (Рацемат)
не є ос
І ее ен си, ваше
СОЛО ет
Мн. сн.
Розчин (17-)-трет-бутил-ціан(З-метилфеніл)ацетату (3,20 г, 13,8 ммоль, Приклад 20А) в трет- бутанолі (60 мл) змішували з нікелем Ренея (812 мг, 13,8 ммоль) та протягом п'яти днів гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Залишок потім розчиняли в етилацетаті (50 мл) та екстрагували 1 М хлороводневою кислотою (80 мл). Потім водну фазу підлужнювали концентрованим розчином гідроксиду натрію та екстрагували етилацетатом (70 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 700 мг (90 90 чистота, 19 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:236 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 1,366 (16,00), 1,384 (0,46), 1,399 (0,45), 2,282 (4,17), 3,451 (0,41), 7,019 (0,47), 7,049 (1,41), 7,068 (0,54), 7,185 (0,44), 7,203 (0,64). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 (м.ч.| 2 7,25-7,15 (м, 1Н), 7,09-6,99 (м, ЗН), 3,45 (дд, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,71 (дд, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 88А (з/-)-трет -бутил-3-аміно-2-(2-фтор-6-метоксифеніл)пропаноат (Рацемат) пе се С
Нас ру я ее ооо а На т м че на мн.0 сн.
Розчин (ч/-)-трет -бутил-ціан(2-фтор-б6-метоксифеніл)ацетату (1,04 г, 62 95 чистота, 2,43 ммоль, Приклад 21 А) в оцтовій кислоті (10 мл) змішували з паладієм на вугіллі (26 мг, 10 Фо чистота, 24,3 мкмоль) та протягом 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю та двічі промивали оцтовою кислотою (в кожному випадку по 2 мл). Фільтрат розбавляли водою (100 мл) та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 50 мл). Потім водну фазу доводять до рН 8 розчином гідроксиду натрію та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та
Зо залишок сушили в вакуумі. Отримували 222 мг (71 95 чистота, 24 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-0,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:270 (МАНІ к.
Приклад 89А (з/-)-трет -бутил-3-аміно-2-(2-метоксифеніл)-2-метилпропаноат (Рацемат) «ДЕ» 7
Не а са ж нас аз о г щи р-о н.
Мн.о сне
Розчин (17-)-трет-бутил-2-ціан-2-(2-метоксифеніл)упропаноат (1,30 г, 4,97 ммоль, Приклад 22А) в трет-бутанолі (25 мл) змішували з нікелем Ренея (292 мг, 4,97 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Залишок сушили в вакуумі.
Отримували 1,31 г (70 95 чистота, 69 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:266 (М'-НІ к.
Приклад 90А (з/-)-трет -бутил-3-аміно-2-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-метилпропаноат (Рацемат) ай ик м Ж Е нос Ї о зби, СЯ -
З й й р-сн»;
Ммн.сб сн,
Розчин (/-)-трет -бутил-2-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-ціанпропаноату (1,30 г, 4,58 ммоль,
Приклад 23А) в трет-бутанолі (26 мл) змішували з нікелем Ренея (269 мг, 4,58 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,25 г (70 95 чистота, 67 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-288 (МАНІ к.
Приклад УТА (з/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-хлорфеніл)бутаноат (Рацемат)
Іф о но а осн ре а -она
Г сна чн. 7
Розчин (17-)-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)-3-ціанпропаноату (100 мг, 376 мкмоль, Приклад 24А) в трет-бутанолі (10 мл) змішували з нікелем Ренея (22 мг, 376 мкмоль) змішували та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 87 мг (чистота 100 95, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-0,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:270 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.1: 1,200 (16,00), 1,212 (0,81), 2,683 (0,47), 2,708 (0,49), 2,811 (0,49), 2,825 (0,51), 3,053 (0,47), 7,305 (0,48), 7,308 (0,50), 7,365 (0,52), 7,460 (1,19), 7,480
Коо) (0,88), 7,483 (0,77), 7,939 (0,44).
Приклад 92А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(З-хлорфеніл)бутаноат (Рацемат) ен Коса
С т 9 сн; а ще в СН
Кя СН.
Мне й
Розчин (х7-)-трет-бутил-3-(З-хлорфеніл)-3-ціанпропаноату (710 мг, 2,67 ммоль, Приклад 25А) в трет-бутанолі (11,6 мл) змішували з нікелем Ренея (157 мг, 2,67 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Залишок сушили в вакуумі.
Отримували 294 мг (чистота 40 95, 16 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,39 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:270 (МАНІ к.
Приклад 93А (з/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-метилфеніл)бутаноат (Рацемат) в ши я
ГО ен, мн. СУ
Розчин (/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(2-метилфеніл)/пропаноату (850 мг, 3,46 ммоль, Приклад 26А) в трет-бутанолі (15 мл) змішували з нікелем Ренея (203 мг, 3,46 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 724 мг (95 95 чистота, 80 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,32 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:250 (МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 |м.ч.| - 7,18-7,02 (м, 4Н), 3,31-3,22 (м, 1Н), 2,76 (дд, 1Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,40 (дд, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 1,18 (с, 9Н).
Приклад 94А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(2,6-дихлорфеніл)бутаноат (Рацемат) са: ст с с
Ж роя дято М К й Са
А Щ
Розчин (17-)-трет -бутил-3-ціан-3-(2,6-дихлорфеніл)пропаноату (680 мг, 2,27 ммоль, Приклад 27А) в трет-бутанолі (10 мл) змішували з нікелем Ренея (133 мг, 2,27 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 25). Отримували 255 мг (94 95 чистота, 35 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,46 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-304 (МАНІ к.
Приклад 95А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(З-метоксифеніл)бутаноат (Рацемат)
М о дея,
То жи
У і І
Ай дин сна г и 7
ЯЗ На чн. Ш
Коо)
Розчин (17-)-трет -бутил-3-ціан-3-(З-метоксифеніл)пропаноату (389 мг, 1,49 ммоль, Приклад 28А) в трет-бутанолі (6,5 мл) змішували з нікелем Ренея (88 мг, 1,49 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 500 мг (1,90 95 чистота", 22100 95 від теорет.", містить розчинник) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,26 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:266 (М'-НІ к.
Приклад 96А (з4/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3-метилбутаноат (Рацемат)
т снеки Я .
СЕ Ї о сн;
Ноя ев о я сть ї С. мн. й
Розчин (/-)-трет -бутил-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3-ціанбутаноату (1,00 г, 3,56 ммоль, Приклад 29А) в трет-бутанолі (21 мл) змішували з нікелем Ренея (209 мг, 3,56 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Отримували 616 мг (100 95 чистота, 61 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,62 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:285 (МАНІ к.
Приклад 97А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(2-хлор-6-фторфеніл)бутаноат (Рацемат)
Коса ро : се о сн, я ря дина
ГО св,
Мн. 7
Спосіб А:
Розчин (ч/-)-трет -бутил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-ціанпропаноату (870 мг, 3,07 ммоль,
Приклад ЗОА) в трет-бутанолі (13,4 мл) змішували з нікелем Ренея (180 мг, 3,07 ммоль) та протягом трьох днів гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 551 мг (30 95 чистота, 19 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-288 (МАНІ к.
Спосіб В:
Розчин (з/-)-трет -бутил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-ціанпропаноату (43,9 г, 79 95 чистота, 122 ммоль, Приклад ЗО0А) в трет-бутанолі (500 мл) змішували з нікелем Ренея (7,15 г, 122 ммоль) змішували та протягом чотирьох днів гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску.
Потім знову додавали нікель Ренея (7,15 г, 122 ммоль), та суміш гідрогенізували протягом додаткового дня гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю та двічі промивали трет-бутанолом (15 мл). Фільтрат концентрували, та залишок розчиняли в етилацетаті (300 мл) та двічі екстрагували 1 М хлороводневою кислотою (250 мл). Об'єднані водні фази насиченим розчином натрію карбонату
Зо доводили до рН 8-9 та двічі екстрагували етилацетатом (200 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Отримували 20,11 г (98 95 чистота, 57 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,55 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:288 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): 6 (м.ч.І| 2 7,36-7,22 (м, 2Н), 7,21-7,07 (м, 1Н). 3,73-3,54 (м, 1Н), 2,87-2,72 (м, ЗН), 2,70-2,56 (м, 1Н), 1,20 (с, 9Н).
Приклад 98А (з/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(4-метилфеніл)бутаноат (Рацемат)
Ст
Ж що. ї т о єн; і шкі й оте не мн» а
Розчин (17/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(4-метилфеніл)упропаноату (280 мг, 90 95 чистота, 1,03 ммоль, Приклад 31 А) в трет-бутанолі (4,5 мл) змішували з нікелем Ренея (60 мг, 1,03 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 106 мг (97 Фо чистота, 40 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:250 (МАНІ Кк.
Приклад 99А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(З-метилфеніл)бутаноат (Рацемат) н з пт, «а СН.
А, А ян че мн. сн
Розчин (ч/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(З-метилфеніл)пропаноату (174 мг, 709 мкмоль, Приклад
З2А) в трет-бутанолі (3,1 мл) змішували з нікелем Ренея (42 мг, 709 мкмоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 171 мг (77 90 чистота, 74 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:250 (МАНІ Кк.
Приклад 100А (з/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-метоксифеніл)бутаноат (Рацемат) ши М
НАС се Я ш-е о сен» на І А. ої й, чн а
Розчин (/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(2-метоксифеніл)пропаноату (4,80 г, 18,4 ммоль, Приклад
ЗЗА) в трет-бутанолі (80 мл) змішували з нікелем Ренея (1,08 г, 18,4 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 4,23 г (92 95 чистота, 80 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:266 (М'-НІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 |м.ч.| - 7,21-7,14 (м, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,87 (тд,
Зо 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,45-3,33 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 2Н), 2,61 (дд, 1Н), 2,43 (дд, 1Н), 1,22 (с, 9Н).
Приклад ТО1А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(2-(трифторметокси)феніл|бутаноат (Рацемат)
Кк ЕК й ї як АЙ. д-й че ше: не
Мн, 7
Розчин (17/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(2-(трифторметокси)феніл|пропаноату (6,70 г, 6595 чистота, 13,8 ммоль, Приклад 34А) в трет-бутанолі (14 мл) змішували з нікелем Ренея (669 мг, 11,4 ммоль) та протягом 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували.
Залишок розчиняли в етилацетаті та двічі екстрагували 1 М хлороводневою кислотою.
Об'єднані водні фази підлужнювали 20 95-вим розчином гідроксиду натрію та потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 700 мг (100 95 чистота, 16 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,71 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:320 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 (м.ч.| 2 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,38-7,26 (м, ЗН), 3,43-3,33 (м, 1Н), 2,80 (дд, 1Н), 2,75-2,59 (м, 2Н), 2,42 (дд, 1Н), 1,22 (с, 9Н).
Приклад 102А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(піридин-2-іл)бутаноат (Рацемат) ет й нан Го я М КУ вх в
Ми, тн
Розчин (/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(піридин-2-іл)упропаноату (1,90 г, 8,18 ммоль, Приклад З5А) в трет-бутанолі (35 мл) змішували з нікелем Ренея (480 мг, 8,18 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ |Колонка: ХВідде С18, 5 мкм, 100 мм х 30 мм; потік: 75 мл/хв.;
Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,60 мл; елюент: 90 95 води / 5 95 (Ацетонітрил/Вода 8:2) яж- 195 розчин аміаку / 55905 ацетонітрилу -з3 0905 води / 595 (Ацетонітрил/Вода 8:2) «з 1 95 розчин аміаку / 95 95 ацетонітрилу; тривалість 8,5 хв.|1. Отримували 559 мг першої партії названої сполуки (80 95 чистота, 23 95 від теорет., за РХ-МС) та 383 мг другої партії названої сполуки (27 95 чистота, 5 95 від теорет.).
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-237 (Мені к.
Приклад 103А (з/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-«(трифторметил)фенілібутаноат (Рацемат) т
Е я Я
Ж ки о сн.
Е уко На
Мн». не
Розчин (ч/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(2-(трифторметил)феніл|Іпропаноату (2,00 г, 6,68 ммоль,
Приклад ЗбА) в трет-бутанолі (39 мл) змішували з нікелем Ренея (392 мг, 6,68 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім знову додавали нікель Ренея (392 мг, 6,68 ммоль), та суміш протягом додаткових 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Після цього каталізатор відфільтрували через діатомову
Зо землю, фільтрат концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,90 г (чистота 6О 95, 56 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-304 |(МаНІ к.
Приклад 104А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(З-метоксипіридин-2-іл)бутаноат (Рацемат) ох пе з-за ї їй сн
Я е-сну р нн жа ій Ка
СО ен,
Мн. 7
Розчин (з/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(З-метоксипіридин-2-ілупропаноату (2,20 г, 8,39 ммоль,
Приклад 37А) в трет-бутанолі (37 мл) змішували з нікелем Ренея (492 мг, 8,39 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 2,02 г (95 95 чистота, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:267 (Мені к.
Приклад 105А (з/-)-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)-2,2-диметил-4-нітробутаноат (Рацемат) роя 1
Є т т а єн, 2 Ше ши ке в А -он, чу ву сну з
До 2 М розчину ІА в ТГФф/гептані/етилбензолі в атмосфері аргону при -78 "С повільно по краплям додавали розчин трет -бутил-2-метилпропаноату (511 мг, 3,54 ммоль) в ТГФ (2 мл), та суміш перемішували протягом 30 хв. при -78 "С. Потім по краплям додавали розчин 1-хлор-2-(2- нітровініл)/бензолу (500 мг, 2,72 ммоль, САЗ-номер 3156-34-1) в ТГФ (2 мл), та суміш перемішували додаткові 30 хв. при -78 "С. Потім суміш змішували з крижаною оцтовою кислотою та потім змішували з водою, давали повернутися до к.т. та потім декілька разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІіЇ циклогексан/ етилацетат 80:20). Отримували 590 мг (88 95 чистота, 58 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 7): Е-1,61 хв.; МС (ЕСІ нег.): тп/2-326 М-НІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 |м.ч.| - 7,54 (дд, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,40-7,28 (м, 2Н), 5,14 (дд, 1Н), 4,91 (дд, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,08 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН).
Приклад 106А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(2-хлорфеніл)-2,2-диметилбутаноат (Рацемат) сте о осв,
НУК их «ка 4-е На нас он. УЗ
Розчин (17-)-трет -бутил-3-(2-хлорфеніл)-2,2-диметил-4-нітробутаноату (595 мг, 1,82 ммоль,
Приклад 105А) в метанолі (10 мл) змішували з нікелем Ренея (дезспаїйй 200 мг, 3,4 ммоль) та протягом З год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, промивали метанолом та маточний розчин чистили з
Зо використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб: Спготацогех С18, 10 мкм, 30 х 125 мм, Градієнт - ацетонітрил / (Вода т 0,005 95 аміак): ацетонітрил 10 95 -» 90 90). Отримували 320 мг (чистота 100 95, 86 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 8): Е-5,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-298 (МАНІ к.
РХ-МС (Спосіб 7): Е-0,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:242 М-Ви--НІ кю. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 (м.ч.| - 7,45 (дд, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 3,72 (дд, 1Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,85-2,79 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,01 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН).
Приклад 107А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(2-хлорфеніл)-3З-метилбутаноат (Рацемат) сс соте о Су но ст де СН»
Ї. Сну ще 7
Розчин (х/-)-трет -бутил-3-(2-хлорфеніл)-3-ціанбутаноату (5,00 г, 17,9 ммоль, Приклад З84А) в трет-бутанолі (100 мл) змішували з нікелем Ренея (1,05 г, 17,9 ммоль) та протягом 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 3,58 г (70 905 чистота, 49 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:284 МАНІ к.
Приклад 108А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(2-фторфеніл)-3-метилбутаноат (Рацемат)
ХА
Е- Г оо сну н З 5 п ще о з -- С Н КУ сне чн Ш
Розчин (ч/-)-трет -бутил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-ціанбутаноату (4,00 г, 13,4 ммоль,
Приклад З9А) в трет-бутанолі (76 мл) змішували з нікелем Ренея (789 мг, 13,4 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР- 5іЇ, циклогексан/етилацетат 85:15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,51 г (75 95 чистота, 51 95 від теорет.) названої сполуки в суміші з трет - бутил-4-аміно-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-метилбутаноату (містить 10 95 згідно з даними РХ-МС).
РХ-МС (Спосіб 1): Е-0,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:268 (МАНІ к.
Приклад 109А (з4/-)-трет-бутил-4-аміно-3-метил-3-(піридин-2-іл)бутаноат (Рацемат) щі. и рос
Надто де СН оон,
Мн. 7
Розчин (/-)-трет -бутил-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3-ціанбутаноату (14,8 г, 52,7 ммоль), Приклад 29А) в трет-бутанолі (300 мл) змішували з нікелем Ренея (3,09 г, 52,7 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Отримували 5,55 г виділеної фракції, в основному непровзаємодіявшої вихідної речовини (/-)-трет-бутил-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3-ціанбутаноату.
Зо Дану фракцію знову розчиняли в трет-бутанолі (200 мл), змішували з нікелем Ренея (3,09 г, 52,7 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю. Маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,0 г названої сполуки (11 95 чистота, прибл. З 95 від теорет.) в суміші з трет - бутил -аміно-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3-метилбутаноатом (75 95 згідно з даними РХ-МС). Дану суміш безпосередньо (без додаткового очищення) Очищення) використовували у відповідній подальшій реакції (дивіться Приклад 203А).
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:251 (МАНІ к.
Приклад 110А (з4/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Рацемат) ; ще но о он;
Набееди, ри я На
СО ев,
Мн. й
Розчин (17-)-трет -бутил-3-ціан-3-(2-метоксифеніл)бутаноату (7,00 г, 25,4 ммоль, Приклад 40А) в трет-бутанолі (140 мл) змішували з нікелем Ренея (1,49 г, 25,4 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 5,52 г (92 95 чистота, 72 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:280 (МАНІ к.
Приклад 111А (/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)бутаноату гідро хлорид си Ка що щ М х НОЇ
Нд о ? сн.
ГО ев, чи, "
Розчин (ч/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)/пропаноату (150 мг, 537 мкмоль,
Приклад 41 А) в метанолі (10 мл) в атмосфері азоту змішували з концентрованою хлороводневою кислотою (150 мкл, 12 М, 1,8 ммоль), потім діоксидом платини (29 мг, 83 95 чистота, 107 мкмоль) та потім протягом 1 год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі. В повторному експерименті розчин (х/-)-трет- бутил-3-ціан-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)пропаноат (775 мг, 2,78 ммоль, Приклад 414А) в метанолі (50 мл) змішували з концентрованою хлороводневою кислотою (0,55 мл, 12 М, 6,58 ммоль), потім діоксидом платини (106 мг, 83 95 чистота, 387 мкмоль) та протягом 2 год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі Залишки з обох експериментів об'єднували, та вони розподілялися між дихлорметаном та насиченим розчином натрію гідрокарбонату. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (40 г силікагеля Кемеїегів, дихлорметан/(10 95 метанол в дихлорметані) 100:0 -» 16:84). Об'єднані цільові фракції концентрували та тричі послідовно змішували з трет-бутилметиловим простим ефіром та знову концентрували. Залишок розчиняли в трет-бутилметиловому простому ефірі та екстрагували 1
Зо М хлороводневою кислотою в дієтиловому ефірі (1,94 мл, 1,94 ммоль) змішували та перемішували протягом ЗОв. при к.т. Суспензію потім концентрували, потім двічі послідовно змішували з трет -бутилметиловим простим ефіром та знову концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 541 мг (чистота 98 95, 50 9о від теорет., виходячи із суми використовуваного (ж/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)пропаноату) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 9): К-2,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:284 М-НСІАНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.|: 8,98 (ш с, 3), 7,15-6,95 (м, 3), 3,79 (с, 3), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,01 (ш с, 2Н), 2,76 (дд, 1Н), 2,62 (дд, Н), 1,22 (с, 9Н).
Приклад 112А (з4/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)бутаноат (Рацемат) дет» н як ке Її ка то т о тн ро ре чн. СЯ нн.
Розчин (ч/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)пропаноату (1,00 г, 93 95 чистота, 3,34 ммоль, Приклад 42А) в метанолі (Збл) змішували з діоксидом платини (152 мг, 667 мкмоль) та протягом З год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску.
Потім суміш змішували з 1 М хлороводневою кислотою (3,3 мл, 3,3 ммоль) та протягом додаткових 17 год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та фільтрат змішували з насиченим розчином натрію гідрокарбонату та водою (в кожному випадку ЗОл) та двічі екстрагували дихлорметаном (в кожному випадку 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 799 мг (82 95 чистота, 69 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:284 МАНІ к.
Приклад 113А (з/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(2-етоксифеніл)бутаноату гідрохлорид (Рацемат) щи нт т о сн. рам реч режи На х НО
Г й г) те
Розчин (17-)-трет -бутил-3-ціан-3-(2-етоксифеніл)пропаноату (150 мг, 537 мкмоль, Приклад 43А) в метанолі (140 мл) в атмосфері азоту змішували з діоксидом платини (384 мг, 83 95 чистота, 1,40 ммоль) та концентрованою хлороводневою кислотою (580 мкл, 12 М, 7,0 ммоль) та потім протягом 4 год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Після цього каталізатор відфільтрували, та фільтрат розподілявся мигає між дихлорметаном та насиченим розчином натрію гідрокарбонату. Після розділення фаз водну фазу двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та фільтрували.
Фільтрат змішували з 2 М розчином хлороводню в діетиловому ефірі (3,5 мл, 7,0 ммоль), концентрували та потім змішували дихлорметаном та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі, розчин знову концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Після видалення 200 мг залишку для експериментів з очищенням було отримано 1,80 г (90 95 чистота, 73 965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 10): К-2,08 хв.; МС (ЕС поз.): птп/2-280 М-НСІАНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 8,89 (ш с, ЗН), 7,24 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,91 (дд, 1Н), 4,05 (кв., 2Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,04 (д, 2Н), 2,75 (дд, 1Н), 2,66 (дд, 1Н), 1,38 (т, ЗН, частково прихований), 1,20 (с, 9Н).
Приклад 114А (ч/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату гідрохлорид (Рацемат)
Коо)
Бе -ї не. ДО пер 0 он» 0 хНо
Й о ен,
Мн. 7
Розчин (17/-)-трет -бутил-3-ціан-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)бутаноату (1,38 г, 4,69 ммоль,
Приклад 44А) в метанолі (95 мл) в атмосфері азоту змішували з концентрованою хлороводневою кислотою (390 мкл, 12 М, 4,7 ммоль), потім діоксидом платини (257 мг, 83 95 чистота, 938 мкмоль) та потім протягом 2,5 год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтрували, та фільтрат розподілявся між дихлорметаном та насиченим розчином натрію гідрокарбонату. Після розділення фаз водну фазу двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат потім змішували з 2 М розчином хлороводню в діетиловому ефірі (2,3 мл, 4,7 ммоль), концентрували та двічі послідовно змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,33 г (95 95 чистота, 81 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 11): Ке-2,39 хв.; МС (ЕС поз.): тп/2-298 |МА-НСІАНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 (м.ч.| - 7,96 (ш с, ЗН), 7,10-6,90 (м, 2Н), 6,88-6,80 (м, 1Н), 3,86 (с,
ЗН), 3,48 (д, 1Н), 3,14 (д, 1Н), 3,03 (д, 1Н), 2,58 (д, 1Н), 1,62 (с, ЗН), 1,22 (с, 9Н).
Приклад 115А
(1/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(3,5-дифтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату гідрохлорид (Рацемат)
КЕ ня я Е наб. лкя іди я - шк ї 0 св х НС
Ма ка ще в шн.
Й. В. кн. й
Розчин (17/-)-трет-бутил-3-ціан-3-(3,5-дифтор-2-метоксифеніл)бутаноату (1,54 г, 4,95 ммоль,
Приклад 45А) в метанолі (100 мл) в атмосфері азоту змішували з гідратом діоксиду платини (242 мг, 989 мкмоль), потім з розчином концентрованої хлороводневої кислоти (410 мкл, 12 М, 4,9 ммоль) у воді (4,5 мл) та потім протягом 4 год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтрували, та фільтрат було поділено на дві частини та послідовно в кожному випадку промивали насиченим розчином натрію гідрокарбонату та двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази в кожному випадку сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Після додавання 1 М розчину хлороводню в дієтиловому ефірі (всього 5 мл, пропорційно розділених на дві порції) отриману суміш в кожному випадку концентрували, та залишок в кожному випадку сушили в вакуумі.
Обидва отримані залишки об'єднували. Отримували 1,50 г (96 95 чистота, 83 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 11): Ке-2,43 хв.; МС (ЕС поз.): тп/2-316 ІМАНСІАНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 (м.ч.| - 8,11 (ш с, ЗН), 6,90-6,70 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,42 (дд, 1Н), 3,17 (дд, 1Н), 3,00 (д, 1Н), 2,60 (д, 1Н), 1,62 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Приклад 116А (ч/-)-трет -бутил-4-аміно-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату гідрохлорид (Рацемат)
ІЙ
1 ну з св, х ної
Н шк, Шщ Д-к На
ГО,
МН. я
Розчин (17-)-трет-бутил-3-ціан-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)бутаноату (3,02 г, 10,3 ммоль,
Приклад 46А) в метанолі (200 мл) в атмосфері азоту змішували з гідратом діоксиду платини (563 мг, 83 95 чистота, 2,06 ммоль), потім з концентрованою хлороводневою кислотою (860 мкл,
Зо 12 М, 10 ммоль) та потім протягом 4 год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтрували, та фільтрат промивали насиченим розчином натрію гідрокарбонату та двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Після додавання 2 М розчину хлороводню в діетиловому ефірі (5,2 мл), отриману суміш концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,02 г (99 95 чистота, 87 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 11): К-3,01 хв.; МС (ЕС поз.): тп/2-298 |М-НСІАНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 (м.ч.1 - 7,90 (ш с, ЗН), 7,20-7,15 (м, 1Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 3,87 (с,
ЗН), 3,40 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,96 (д, 1Н), 2,58 (д, 1Н), 1,62 (с, ЗН), 1,22 (с, 9Н).
Приклад 117А (з4/-)-етил-2,2-дифтор-3-(2-метоксифеніл)-4-нітробутаноат (Рацемат)
я
На ре не тОоЗз сосен, 7
В нагрітій колбі в атмосфері аргону нагрівали суспензію здібнодисперсного цинку Ріке (прибл. 5 мл, прибл. 500 мг, прибл. 7,7 ммоль) до 80 "С та по краплям змішували з етил- бром(ідифтор)ацетатом (740 мкл, 5,6 ммоль). Після додаткових 5 хв. при 80 "С додавали 1- метокси-2-КЕ)-2-нітровініл|бензол (500 мг, 2,79 ммоль), та перемішували протягом додаткових 15 хв. при 80 "С. Потім суміші давали повернутися до к.т. та змішували з 1 М хлороводневою кислотою (прибл. 20 мл). Після розчинення залишків цинку суміш екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-СІЇ, циклогексан/етилацетат Градієнт 1:0 -» 10:1). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 105 мг (47 95 чистота, З 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 7): Е-1,31 хв.; МС (ЕСІ нег): т/2-302 |М-НІ.
Приклад 118А (з4/-)-етил-4-аміно-2,2-дифтор-3-(2-метоксифеніл)бутаноату гідрохлорид (Рацемат) мин ее С
МУ су В Ї х НОЇ голку тогтен» мно КЕ й
Суміш з (ч7/-)-етил-2,2-дифтор-3-(2-метоксифеніл)-4-нітробутаноату (95 мг, 313 мкмоль, з некоригованою чистотою, Приклад 117А) в суміші з метанолом (3 мл) та 1 М хлороводневою кислотою (630 мкл) змішували з діоксидом платини (30 мг, 132 мкмоль) та протягом ночі гідрогенізували. Потім знову додавали діоксид платини (30 мг, 132 мкмоль) та 1 М хлороводневу кислоту (1 мл), та суміш гідрогенізували протягом додаткових З днів при к.т. Потім суміш фільтрували через діатомову землю та концентрували. Залишок дукілька разів поспіль змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Після висушування в вакуумі отримували 80 мг (35 95 чистота, 33 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 7): Е-0,72 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-274 МАНІ к.
Приклад 119А
Зо (з7-)-трет -бутил-4-аміно-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Рацемат) ста Е нн я де ї Ко гак яру ій во сн
Нас ще дит сну
Мн. сн
Розчин (17-)-трет -бутил-3-ціан-3-(2-фтор-б-метоксифеніл)бутаноату (798 мг, 79 95 чистота, 35 2,14 ммоль, Приклад 47А) в метанолі (19 мл) змішували з діоксидом платини (97,0 мг, 427 мкмоль), потім 1 М хлороводневою кислотою (2,1 мл, 2,1 ммоль) та потім протягом 17 год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтрували, та фільтрат змішували з насиченим розчином натрію гідрокарбонату та водою (в кожному випадку мл) та двічі екстрагували з дихлорметаном (в кожному випадку 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 714 мг (82 95 чистота, 92 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-298 (МН).
Приклад 120А трет-бутил-4-аміно-3-(2-хлорфеніл)пентаноат (Діастереомерна суміш) ве
ЩІ ї і ка и 9 с В й
Ге й р Н сля щ н.с су що, сне ша
Розчин трет -бутил-3-(2-хлорфеніл)-4-нітропентаноату (602 мг, 1,92 ммоль, Приклад 484А) в етанолі (30 мл) при к.т. змішували з 1 М хлороводневою кислотою (26,1 мл, 26,1 ммоль) та цинковим пилом (5,01 г, 76,74 ммоль) та перемішували протягом доби при к.т. Потім суміш регулювали до рН 9 насиченим розчином натрію гідрокарбонату (прибл. 50 мл), змішували з водою (50 мл) та етилацетат (100 мл) та струшували. Отриману тверду речовину відфільтрували через діатомову землю. Фільтрат розділявся на органічну та водну фазу, та екстрагували одноразово етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл) та сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок недовго сушили в вакуумі. Отримували 493 мг (74 9о чистота, 67 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,61 8. 0,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): в кожному випадку іт/2-284 (МАН):
Приклад 121А (з/-)-трет -бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат) «у ни
СНУ не і СХ г Ма ї р-н У птн,
Мн. о ен,
Розчин (х/-)-трет -бутил-4-(2-хлорфеніл)-4-ціанбутаноату (4,50 г, 16,1 ммоль, Приклад 49А) в трет-бутанолі (930 мл) змішували з нікелем Ренея (944 мг, 16,1 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім суміш знову змішували з нікелем
Ренея (944 мг, 16,1 ммоль) та протягом додаткових 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Після цього каталізатор відфільтрували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-
Зо вії, градієнт - циклогексан/«етилацетат 93:7 -» 7:3, І5оЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,62 г (91 95 чистота, 32 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-284 МАНІ к.
Приклад 122А (з7-)-трет -бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)-4-метилпентаноат (Рацемат) щ
М Ку С дит щі І м ї ! ЩО ем
Мн, 0 сн,
Розчин (7-)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-4-ціанпентаноату (1,50 г, 5,11 ммоль, Приклад 50А) в трет-бутанолі (30 мл) змішували з нікелем Ренея (300 мг, 5,11 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім суміш знову змішували з нікелем
Ренея (944 мг, 16,1 ммоль) та протягом додаткових 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім суміш змішували з додатковим нікелем Ренея (944 мг, 16,1 ммоль) та протягом додаткових 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Після цього каталізатор відфільтрували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 840 мг (73 9о чистота, 40 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-298 (МАНІ к.
Приклад 123А (з/-)-трет -бутил-5-аміно-4-(2-хлор-6-фторфеніл)пентаноат (Рацемат) р
С ет
Ї ці г КВ отр ст
МН. с сн,
Розчин (ч/-)-трет -бутил-4-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-ціанбутаноату (1,45 г, 4,87 ммоль,
Приклад 51А) в трет-бутанолі (30 мл) змішували з нікелем Ренея (286 мг, 4,87 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім суміш знову змішували з нікелем Ренея (286 мг, 4,87 ммоль) та протягом додаткових 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Після цього каталізатор відфільтрували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 1,28 г (67 95 чистота, 58 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-302 (МАНІ к.
Приклад 124А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-метилфеніл)пентаноат (Рацемат) с ро о, нує Т сна рови я в ля
І те т утоне
Мн» 0 сн.
Розчин (17/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2-метилфеніл)бутаноату (534 мг, 2,06 ммоль, Приклад 52А) в трет-бутанолі (13 мл) змішували з нікелем Ренея (121 мг, 2,06 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 505 мг (95 95 чистота,
Зо 89 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,18 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:264 МАНІ к.
Приклад 125А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Рацемат) еня 8 лу й як Сну о сь мли
Ми, 0 сну
Розчин (ч/-)-трет -бутил-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-ціанбутаноату (14,0 г, 93 95 чистота, 43,7 ммоль, Приклад 53А) в трет-бутанолі (260 мл) змішували з нікелем Ренея (2,57 г, 43,7 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім суміш знову змішували з нікелем Ренея (2,57 г, 43,7 ммоль) та протягом додаткових 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім суміш змішували з додатковим нікелем Ренея
(2,57 г, 43,7 ммоль) та протягом додаткових 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Після цього каталізатор відфільтрували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 14,4 г (60 95 чистота, 65 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-302 |(МаНІ к.
Приклад 126А (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-метоксифеніл)пентаноат (Рацемат)
В зов ДА
А о Са поту -сн,
Це "7
Мне 0 сн
Розчин (ч/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2-метоксифеніл)бутаноату (495 мг, 1,80 ммоль, Приклад 54А) в трет-бутанолі (11 мл) змішували з нікелем Ренея (106 мг, 1,80 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 269 мг (85 95 чистота, 46 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:280 МАНІ
Приклад 127 А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-метилпентаноат (Рацемат) си ; . НУ нн. в ке кед щ й щ й жди Мей і-с На
М (6 сну.
Розчин (з/-)-трет -бутил-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-ціанпентаноату (1,20 г, 3,85 ммоль,
Приклад 55А) в трет-бутанолі (25 мл) змішували з нікелем Ренея (226 мг, 3,85 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 1,54 г (66 95 чистота, 84 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,24 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-316 (МАНІ к.
Приклад 128А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Коо)
К. т
СЯ ХК г Е
Й ЦІ я ОВ, т я ШЕ: ре я ч- е Н ; чн. 0 сь
Розчин (17/-)-трет -бутил-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)-4-ціанбутаноату (4,10 г, 13,0 ммоль,
Приклад 56А) в трет-бутанолі (75 мл) змішували з нікелем Ренея (762 мг, 13,0 ммоль) та протягом 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, двічі промивали трет-бутанолом (15 мл), та маточний розчин концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті (80 мл), та розчин послідовно екстрагували 1 М хлороводневою кислотою та водою (в кожному випадку 80 мл). Об'єднані водні фази регулювали до рН 8-9 насиченим розчином натрію гідрокарбонату та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 1,76 г (100 95 чистота, 42 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-320 (М'-НІ к.
Приклад 129А (з/-)-трет -бутил-5-аміно-4-(2-фторфеніл)пентаноат (Рацемат) ші века ще шин ЕЕ е М -р- В 4
Розчин (/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2-фторфеніл)бутаноату (4,22 г, 16,0 ммоль, з некоригованою чистотою, Приклад 57А) в трет-бутанолі (100 мл) змішували з нікелем Ренея (941 мг, 16,0 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску.
Потім знову змішували з нікелем Ренея (941 мг, 16,0 ммоль) та додатково гідрогенізували протягом ночі при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 3,02 г (60 95 чистота, 42 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,61 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:268 (МАНІ к.
Приклад 130А (з/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2--(дифторметокси)феніл|пентаноат (Рацемат) і
Е Ж о дк М і о з пт ч- сне мА а НВ: бн З
Розчин (ч7/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2-(дифторметокси)феніл|бутаноату (3,85 г, 12,4 ммоль,
Приклад 58А) в трет-бутанолі (75 мл) змішували з нікелем Ренея (726 мг, 12,4 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 2,92 г (80 Фо чистота, 60 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-316 (МАНІ к.
Приклад 131А (з/-)-трет -бутил-5-аміно-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат) с ви и
Є ої" пт сна
Коо)
Розчин (/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2,6-дифторфеніл)бутаноат (4,80 г, 17,1 ммоль, Приклад 59А) в трет-бутанолі (100 мл) змішували з нікелем Ренея (1,00 г, 17,1 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували. Отримували 4,06 г (81 95 чистота, 67 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,64 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:286 (МАНІ к.
Приклад 132А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-3-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
й
ІЙ о сн. й А і й т М тр й -- СН.
Мн. а сна
Розчин (ч/-)-трет -бутил-4-(2-хлор-3-фторфеніл)-4-ціанбутаноату (4,32 г, 14,5 ммоль,
Приклад 60А) в трет-бутанолі (85 мл) змішували з нікелем Ренея (852 мг, 14,5 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, двічі промивали трет-бутанолом (15 мл), та маточний розчин концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті (80 мл) та послідовно екстрагували 1
М хлороводневою кислотою та води (в кожному випадку 80 мл). Об'єднані водні фази регулювали до рН 8-9 насиченим розчином натрію гідрокарбонату та двічі екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,43 г (85 95 чистота, 47 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-302 (МАНІ.
Приклад 133А (з/-)-трет-бутил-М-(2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етил|-М-метилгліцинат (Рацемат)
ЩЕ ще ій о. ж вари кі що
ОКО тен
Розчин (ч/-)-трет-бутил-М-(2-хлорфеніл)(ціан)метил|-М-метилгліцинату (1,40 г, 4,75 ммоль,
Приклад 61А) в трет-бутанолі (28 мл) змішували з нікелем Ренея (279 мг, 4,75 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім знову додавали нікель Ренея (279 мг, 4,75 ммоль), та суміш протягом додаткових 24 год. гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Після цього каталізатор відфільтрували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 800 мг (41 95 чистота, 23 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:299 (Мені к.
Приклад 134А (з4/-)-трет-бутил-М-(2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етилі|гліцинат (Рацемат) ет
С
Весла сьня ре ше чн. с сн,
Коо)
Розчин (з/-)-трет -бутил-М-(2-хлорфеніл)(ціан)уметилі|гліцинат (1,40 г, ,4,99 ммоль", з некоригованою чистотою, Приклад 62А) в трет-бутанолі (29 мл) змішували з нікелем Ренея (293 мг, 4,99 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, та маточний розчин концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,25 г (прибл. 50 95 чистота, 44 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:285 (МАНІ к.
Приклад 135А (з/-)-трет-бутил-(2-(2-хлорфеніл)-2-гідроксіетилікарбамат (Рацемат)
С ме ш т г "он
Оу Ян
НУЄ т , ши
Нут на
До розчину (ч7-)-2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етанолу (3,98 г, 23,2 ммоль) в дихлорметані (50 мл) при к.т. додавали триетиламін (3,6 мл, 26 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (5,67 г, 26,0 ммоль) (Виділення газу), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш розбавляли дихлорметаном (100 мл), розбавленим розчином натрію гідрокарбонату та насиченим розчином хлориду натрію (в кожному випадку по 100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 7,50 г (53 Фо чистота згідно з ГХ-МС, 63 95 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 12): Кеб6,53 хв., МС (ЕЇ поз.): т/2-215 |М-СаНвік.
Приклад 136А (з4/-)-етил-(2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-(2-хлорфеніл)етоксі)ацетат (Рацемат)
З
«у я пи кое Я ца зе в шй зд н КЗ
З. АМН 0 на си
До розчину (1-7-)-трет -бутил-(2-(2-хлорфеніл)-2-гідроксіетилікарбамату (7,41 г, 85 95 чистота, 23,2 ммоль, Приклад 135А), в дихлоретані (50 мл) в атмосфері аргону додавали етил- діазоацетат (4,6 мл, 44 ммоль) та димер родію (ІІ) ацетату при к.т. (Виділення газу), та суміш перемішували протягом 17 год. при к.т. Потім знову додавали етил-діазоацетат (4,6 мл, 44 ммоль), та суміш додатково перемішували протягом чотирьох днів при к.т. та потім концентрували з отриманням залишку (залишок 1"). Частину даного у;залишку 1" (прибл. 1,4 г) розчиняли в дихлорметані (50 мл), та розчин з промивали водою (50 мл) та розбавленим розчином натрію гідрокарбонату, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар ШпКга, циклогексан/етилацетат 97:3 -» 7:3, Ібвоїега Опе). Після концентрування та висушування об'єднаних цільових фракцій отримували 300 мг (75 95 чистота, З 95 від теорет.) першої партії названої сполуки. Решту кількості "залишку 1" (прибл. 12 г) розчиняли в дихлорметані та двома порціями чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (в кожному випадку 100 г
Зо силікагелевий картридж Віоїаде Зпар ОПга, циклогексан/етилацетат 97:3 -» 7:3, ІвоЇєта Опе).
Після концентрування та висушування об'єднаних цільових фракцій отримували 2,89 г (86 95 чистота, 31 95 від теорет.) другої партії названої сполуки. З цієї другої партії 500 мг розчиняли в ацетонітрилі та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Цільові фракції об'єднували та рН регулювали до 7-8 насиченим розчином натрію гідрокарбонату.
Ацетонітрильну фазу видаляли на роторному випарнику, та водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 234 мг (100 95 чистота) додатково очищеної названої сполуки (дивіться аналітичні дані).
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-358 (МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.1: -0,150 (0,11), 0,007 (0,79), 1,150 (3,98), 1,168 (8,32), 1,186 (4,12), 1,254 (1,35), 1,332 (16,00), 1,987 (1,08), 2,327 (0,14), 2,365 (0,15), 2,669 (0,14), 2,709
(0,15), 3,213 (1,08), 3,223 (1,17), 3,238 (0,75), 3,911 (1,58), 3,952 (2,73), 4,020 (0,28), 4,043 (1,39), 4,067 (1,23), 4,085 (3,99), 4,102 (3,21), 4,120 (1,04), 4,905 (0,64), 4,920 (0,93), 4,934 (0,49), 6,774 (0,68), 7,310 (0,28), 7,329 (0,82), 7,348 (0,84), 7,361 (0,83), 7,379 (1,24), 7,395 (0,57), 7,418 (1,21), 7,444 (1,55), 7,463 (0,85). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.І: 7,51-7,24 (м, 4Н), 6,78 (т, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,09 (кв., 2Н), 4,06-3,86 (м, 2Н), 3,28-3,16 (м, 2Н), 1,33 (с, 7Н), 1,26 (ш с, 2Н), 1,17 (т, ЗН).
Приклад 137 А (ч/-)-етил-(2-аміно-1 -(2-хлорфеніл)етоксі|ацетату гідрохлорид (Рацемат)
С Н ХНН с Г ек) ни ов св 3
ГО
Мн. 0 і (4/-)-Етил-(2-Ї (трет -бутоксикарбоніл)аміно|-1-(2-хлорфеніл)етоксі|ацетат (1,91 г, 5,34 ммоль,
Приклад 136А) розчиняли в 4 М розчині хлороводні в діоксані та протягом 2,5 год. при кт. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,90 г (72 Фо чистота, 87 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:258 (МАНІ Кк.
Приклад 138А (у-)-метил-Ц2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етил|сульфаніл)ацетат (Рацемат) ще А
І ди Мед Кен
Ї 5 її ну.
Мн. о
Розчин (ч/-)-метил-/(1-(2-хлорфеніл)-2-нітроетил|сульфаніліацетату (1,40 г, 4,83 ммоль,
Приклад 63А) в метанолі (28 мл) та оцтовій кислоті (14 мл) при к.т. змішували з олова (ІЇ) хлориду, та суміш протягом З год. перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником.
Після охолодження до к.т., суміш концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,80 г (50 95 чистота згідно з ВЕРХ-
М5, ,2100 95 відтеорет", містить розчинник) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Е-0,79 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:260 (МАНІ к.
Приклад 139А (ч/-)-метил-((2-Ї (трет -бутгоксикарбоніл)аміно|-1-(2-хлорфеніл)етил)сульфаніл)ацетат (Рацемат)
СК ши
Ї ше с
Є щи мой чна
Озуичн Ф ее й ої сн. "На
Розчин (/-)-метил-/ЛД2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етил|сульфаніл)ацетату (1,56 г, 45 95 чистота, 2,10 ммоль, Приклад 138А) в дихлорметані (5,8 мл) при к.т. послідовно змішували з триетиламіном (420 мкл, 3,0 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонатом (661 мг, 3,03 ммоль) (Виділення газу), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш розбавляли дихлорметаном до об'єму 100 мл та одноразово промивали напів-концентрованим розчином натрію гідрокарбонату. При цьому осад, який утворився, відфільтрували та відкидали. Після цього суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок двічі послідовно чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 100 мг (98 95 чистота, 10 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-382 |М'-Маїк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 Ім.ч.|: 7,50-7,41 (м, 2Н), 7,40-7,23 (м, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,50-3,28 (м, ЗН), 3,23-3,13 (м, 1Н), 1,33 (с, 9Н).
Приклад 140А (ч/-)-метил-/(2-Ї (трет -бутоксикарбоніл)аміно|-1-(2-хлорфеніл)етил|сульфоніл)ацетат (Рацемат) сі А я ик 0, готрен
О.О. 0 о цк Т на ке о ну
СН
Розчин (17-)-метил-((2-Ї (трет -бутоксикарбоніл)аміно|-1-(2- хлорфеніл)етилісульфаніл)ацетату (100 мг, 278 мкмоль, Приклад 139А) в дихлорметані (5 мл) при к.т. змішували з мета-хлорпербензойною кислотою (103 мг, 70 95 чистота, 417 мкмоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш змішували з насиченим розчином натрію гідрокарбонату (5 мл), інтенсивно перемішували та потім змішували з дихлорметаном та водою та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 75 мг (100 95 чистота, 69 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,77 хв.; МС (ЕСІ нег): т/2-390 МАНІ
Приклад 141А (4у-)-метил-Ц2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етил|сульфоніл)ацетату гідро хлорид й і х
ЕТ Ху хКД
Ї і. дк г КИ Я На
Мн. о
Коо) (з47-)-Метил-(Ц2-| (трет -бутоксикарбоніл)аміно|-1-(2-хлорфеніл)етил|сульфоніл)ацетат (75 мг, 191 мкмоль, Приклад 140А) розчиняли в 4 М розчині хлороводню в діоксані (720 мкл, 2,9 ммоль) та протягом З год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Отримували 60 мг (97 90 чистота, 93 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:292 М-НСІАНІк.
Приклад 142А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(б-хлор-2,3-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
я
М ча г ее ту Є На
Щи З С. С 3
Розчин (ч/-)-трет-бутил-4-(б-хлор-2,3-дифторфеніл)-4-ціанбутаноату (2,26 г, 83 95 чистота, 5,95 ммоль, Приклад 64А) в трет-бутанолі (35 мл) змішували з нікелем Ренея (349 мг, 5,95 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, двічі промивали трет-бутанолом (10 мл), та фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті (50 мл) та послідовно екстрагували 1 М хлороводневою кислотою та водою (в кожному випадку 50 мл). Об'єднані водні фази регулювали до рН 8-9 насиченим розчином натрію гідрокарбонату та двічі екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,05 г (97 95 чистота, 53 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,82 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:320 (МАНІ к.
Приклад 143А (4у-)-метил-5-аміно-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Кк т
ЖЕ Е | їз. г ее г що к - Ех і З
М о
Розчин (17-)-метил-4-ціан-4-(2-(трифторметил)феніл|бутаноату (4,40 г, 16,2 ммоль, Приклад б5А) в метанолі (150 мл) змішували з діоксидом платини (737 мг, 3,24 ммоль) та концентрованою хлороводневою кислотою (1,4 мл, 12 М, 16 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, промивали метанолом, та фільтрат концентрували. Залишок об'єднували із залишком, отриманим з аналогічного попереднього експерименту (використовувана кількість (ж/-)-метил-4-ціан-4-(2-«(трифторметил)феніл|бутаноату: 200 мг, 737 мкмоль). Отримували 5,50 г (77 95 чистота, 91 95 від теорет., по відношенню до сумарних 16,94 ммоль використовуваного (ж/-)-метил-4-ціан-4-(2-«трифторметил)феніл|бутаноату) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-276 (Мені к.
Приклад 144А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(5-фтор-2-метилфеніл)пентаноат (Рацемат) м її що | пот
Вл дня ще каф я я
Ї Й Тест
Мн, а с
Розчин (з/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(5-фтор-2-метилфеніл)бутаноату (4,92 г, 17,7 ммоль,
Приклад 6б6А) в трет-бутанолі (100 мл) змішували з нікелем Ренея (1,04 г, 17,7 ммоль) та протягом 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, двічі промивали трет-бутанолом (15 мл) та фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті (80 мл) та послідовно екстрагували 1 М хлороводневою кислотою та водою (в кожному випадку 80 мл). Об'єднані водні фази регулювали до рН 8-9 насиченим розчином натрію гідрокарбонату та двічі екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,04 г (92 95 чистота, 38 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Е-1,94 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-282 |М'-НІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 1,109 (0,34), 1,197 (0,07), 1,293 (0,03), 1,357 (16,00), 1,394 (0,15), 1,513 (0,24), 1,609 (0,11), 1,621 (0,11), 1,638 (0,25), 1,648 (0,17), 1,663 (0,22), 1,681 (0,14), 1,709 (0,06), 1,927 (0,05), 1,943 (0,10), 1,950 (0,13), 1,964 (0,28), 1,986 (1,50), 1,995 (1,06), 2,011 (0,26), 2,018 (0,20), 2,072 (0,03), 2,232 (3,57), 2,303 (0,20), 2,366 (0,03), 2,641 (0,07), 2,659 (0,11), 2,672 (0,57), 2,681 (0,59), 2,690 (0,75), 2,696 (0,71), 2,711 (0,09), 2,728 (0,08), 2,851 (0,21), 2,863 (0,20), 3,172 (0,05), 3,312 (0,65), 6,866 (0,17), 6,873 (0,21), 6,887 (0,37), 6,894 (0,43), 6,909 (0,20), 6,916 (0,23), 6,968 (0,43), 6,974 (0,37), 6,994 (0,42), 7,001 (0,36), 7,105 (0,03), 7,150 (0,35), 7,166 (0,40), 7,187 (0,30). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.1: 7,17 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,89 (тд, 1Н), 2,93-2,80 (м, 1Н), 2,74-2,62 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,06-1,87 (м, ЗН), 1,74-1,60 (м, 1Н), 1,50 (ш с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 145А (з/-)-трет -бутил-5-аміно-4-(2-(трифторметокси)феніл|пентаноат (Рацемат) во я ! З сна т Шк я 7 -- сш чн ост
Розчин (17-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2-«(трифторметокси)феніл|бутаноату (3,13 г, 80 95 чистота, 7,59 ммоль, Приклад 67А) в трет-бутанолі (45 мл) змішували з нікелем Ренея (446 мг, 7,59 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім знову додавали нікель Ренея (446 мг, 7,59 ммоль), та суміш протягом додаткових 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Після цього каталізатор відфільтрували через діаатомову землю, та фільтрат концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 3,00 г (83 9о чистота, 98 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,29 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-334 (МАНІ к.
Приклад 146 А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(піридин-2-іл)пентаноат (Рацемат) вв 5 Д бу ! оку ій вес й Мих На зо Мне ОО сн, (з/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(піридин-2-іл)бутаноат (799 мг, 3,24 мл, Приклад 68А) розчиняли в трет-бутанолі (10 мл), змішували з нікелем Ренея (228 мг, 3,89 ммоль), та реакційну суміш перемішували при стандартному атмосферному тиску в атмосфері водню протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували та концентрували. Отримували 678 мг названої сполуки як неочищений продукт. Неочищений продукт безпосередньо (без додаткової очистки) використовували в наступній реакції.
РХ-МС (Спосіб 6): К-1,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:251 (МАНІ к.
Приклад 147 А (з/-)-трет -бутил-5-аміно-4-(2-фтор-6-«(трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат) ев
КЕ. : ри р в Ї Е н ст го тр трону
Ж йо сн,
Розчин (7/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2-фтор-6-(трифторметил)феніл|бутаноату (4,52 г, 13,6 ммоль, Приклад 69А) в трет-бутанолі (100 мл) та метанолі (15 мл) змішували з нікелем
Ренея (801 мг, 13,6 ммоль), та суміш протягом ночі при перемішуванні гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Реакційну суміш додатково ще один раз змішували з нікелем Ренея (2 г, 34,0 ммоль) та протягом 40 год. перемішували при стандартному атмосферному тиску водню. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, тричі промивали метанолом (іе 30 мл) та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в 200 мл етилацетату. Дану органічну фазу екстрагували з 200 мл 1 М хлороводневої кислоти.
Об'єднані водні фази доводили до рН 8-9, повільно додаючи натрію гідрокарбонат, потім двічі екстрагували 200 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та концентрували на роторному випарнику. Залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,32 г (92 Фо чистота, 67 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-336 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 Ім.ч.І: 1,109 (0,25), 1,156 (0,06), 1,167 (0,07), 1,174 (0,12), 1,191 (0,06), 1,327 (16,00), 1,390 (0,40), 1,484 (0,07), 1,882 (0,09), 1,905 (0,14), 1,930 (0,25), 1,946 (0,23), 1,965 (0,29), 1,979 (0,15), 1,987 (0,45), 2,006 (0,19), 2,034 (0,10), 2,055 (0,30), 2,074 (0,35), 2,093 (0,31), 2,118 (0,16), 2,129 (0,11), 2,150 (0,04), 2,310 (0,07), 2,365 (0,02), 2,669 (0,02), 2,782 (0,10), 2,799 (0,17), 2,812 (0,24), 2,828 (0,25), 2,872 (0,18), 2,876 (0,18), 2,890 (0,29), 2,895 (0,30), 2,920 (0,37), 3,494 (0,02), 3,522 (0,03), 4,019 (0,05), 4,037 (0,05), 7,476 (0,66), 7,485 (0,49), 7,489 (0,49), 7,501 (0,31), 7,509 (0,87), 7,521 (0,09), 7,550 (0,51), 7,557 (0,32), 7,564 (0,37), 7,573 (0,26), 7,614 (0,04), 7,637 (0,04).
Приклад 148А (з/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Ед
С
ЕТ Зх Е ям кі В, чн. ЕВ) сн
Розчин (17/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)бутаноату (850 мг, 2,68 ммоль,
Приклад 70А) в трет-бутанолі (20 мл) та метанолі (2,1 мл) змішували з нікелем Ренея (157 мг, 2,68 ммоль), та суміш протягом ночі при перемішуванні гідрогенізували при стандартному
Зо атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, двічі промивали трет-бутанолом (10 мл) та метанолом (10 мл), та фільтрат концентрували в вакуумі.
Залишок розчиняли в етилацетаті (100 мл). Дану органічну фазу двічі екстрагували 1 М хлороводневою кислотою (100 мл). Об'єднані водні фази доводили до рн 8-9, повільно додаючи натрію гідрокарбонат та потім двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та концентрували на роторному випарнику. Отримували 586 мг (95 95 чистота, 65 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-322 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 1,219 (0,06), 1,379 (16,00), 1,536 (0,07), 2,073 (0,16), 2,091 (0,22), 2,107 (0,28), 2,125 (0,26), 2,144 (0,10), 2,213 (0,07), 2,231 (0,19), 2,250 (0,22), 2,267 (0,18), 2,285 (0,13), 2,302 (0,08), 2,327 (0,07), 2,365 (0,07), 2,384 (0,36), 2,393 (0,38), 2,402 (0,59), 2,А10 (0,56), 2,420 (0,29), 2,428 (0,27), 2,452 (0,06), 2,669 (0,06), 4,373 (0,20), 4,390 (0,39), 4,407 (0,19), 7,698 (0,31), 7,711 (1,11), 7,722 (0,54), 7,748 (0,35), 7,766 (0,11).
Приклад 149А (з/-)-трет -бутил-5-аміно-4-(2,3,5-трифторфеніл)пентаноат (Рацемат) і нт
КА
Ко д 7 сн. щей Шен М її Та
МН; о сн,
Розчин (/-)-трет -бутил-4-ціан-4-(2,3,5-трифторфеніл)бутаноату (600 мг, 2,00 ммоль,
Приклад 71А) в трет-бутанолі (15 мл) змішували з нікелем Ренея (118 мг, 2,00 ммоль) та протягом ночі гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, двічі промивали трет-бутанолом (5 мл), та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті (50 мл). Дану органічну фазу двічі екстрагували 1 М хлороводневою кислотою (в кожному випадку 50 мл). Об'єднані водні фази доводили до рН 8-9, повільно додаючи натрію гідрокарбонат, та потім двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та концентрували на роторному випарнику. Отримували 200 мг (96 95 чистота, 32 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 3): Е-1,81 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-304 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.1: 1,110 (0,34), 1,193 (0,08), 1,234 (0,08), 1,353 (16,00), 1,509 (0,17), 1,639 (0,07), 1,673 (0,16), 1,689 (0,20), 1,698 (0,17), 1,714 (0,17), 1,729 (0,09), 1,865 (0,06), 1,934 (0,06), 1,955 (0,13), 1,968 (0,17), 1,984 (0,18), 2,003 (0,18), 2,025 (0,88), 2,041 (0,91), 2,059 (0,29), 2,328 (0,05), 2,367 (0,04), 2,691 (0,14), 2,710 (0,21), 2,723 (0,39), 2,742 (0,46), 2,755 (0,40), 2,771 (0,46), 2,787 (0,14), 2,802 (0,16), 2,944 (0,18), 7,039 (0,22), 7,051 (0,22), 7,063 (0,22), 7,301 (0,08), 7,309 (0,09), 7,329 (0,18), 7,337 (0,17), 7,345 (0,17), 7,365(0,10), 7,373(0,09).
Приклад 150А (з/-)-трет -бутил-5-аміно-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
Й вся ще !
Ля ие Ме щі пе м сту сь ча й Кене
Розчин (/-)-трет - бутил -4-ціан-4-(233,б-трихлорфеніл)бутаноату (10,2 г, 95 95 чистота, 27,9 ммоль, Приклад 72А) в трет-бутанолі (210 мл) та метанолі (9,1 мл) змішували з нікелем Ренея (164 г, 27,9 ммоль), та суміш протягом ночі при перемішуванні гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Додавали додаткову кількість нікелю Ренея (2,0 г, 34,0 ммоль), та суміш гідрогенізували протягом трьох додаткових днів при перемішуванні при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, тричі промивали метанолом (в кожному випадку 30 мл), та фільтрат концентрували.
Зо Залишок розчиняли в етилацетаті (400 мл). Дану органічну фазу двічі екстрагували 1 М хлороводневою кислотою (300 мл). Об'єднані водні фази доводили до рн 8-9, повільно додаючи натрію гідрокарбонат та потім двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 300 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та концентрували на роторному випарнику. Після висушування в вакуумі отримували 2,54 г (89 95 чистота, 23 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,30 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:352 |М'-НІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.1: 1,336 (16,00), 1,352 (1,85), 1,492 (0,42), 2,013 (0,65), 2,022 (0,61), 2,030 (0,63), 2,042 (0,89), 2,055 (0,81), 2,070 (0,42), 2,082 (0,42), 2,097 (0,43), 3,049 (0,54), 3,069 (0,57), 7,426 (0,52), 7,506 (0,64), 7,532 (0,56), 7,544 (0,61), 7,553 (0,41).
Приклад 151А (з/-)-трет - бутил -6-аміно-5-(2-хлорфеніл)гексаноат (Рацемат)
Щи
ША 0 сн во т? ну ї СЕБЕ:
Розчин (7-)-трет-бутил-5-(2-хлорфеніл)-5-ціанпентаноату (2,70 г, 9,19 ммоль, Приклад 7ЗА) в трет-бутанолі (54 мл) змішували з нікелем Ренея (540 мг, 9,19 ммоль) та протягом 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, двічі промивали трет-бутанолом (15 мл), та фільтрат концентрували.
Залишок розчиняли в етилацетаті (60 мл) та послідовно екстрагували 1 М хлороводневою кислотою та водою. Об'єднані водні фази регулювали до рН 8-9 насиченим розчином натрію гідрокарбонату та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,32 г (95 95 чистота, 46 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-298 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 56 |м.ч.|: 1,111 (0,02), 1,195 (0,08), 1,271 (0,23), 1,290 (0,45), 1,315 (0,77), 1,334 (1,17), 1,356 (16,00), 1,462 (0,15), 1,477 (0,17), 1,485 (0,23), 1,496 (0,24), 1,509 (0,29), 1,519 (0,27), 1,532 (0,20), 1,542 (0,12), 1,556 (0,09), 1,697 (0,17), 1,710 (0,26), 1,724 (0,27), 1,736 (0,26), 1,744 (0,21), 1,769 (0,14), 1,784 (0,08), 1,876 (0,06), 2,074 (0,13), 2,093 (0,23), 2,113 (0,58), 2,131 (0,90), 2,144 (0,77), 2,162 (0,39), 2,183 (0,14), 2,201 (0,09), 2,367 (0,06), 2,739 (1,29), 2,756 (1,29), 3,110 (0,18), 3,127 (0,32), 3,140 (0,35), 3,150 (0,932), 3,163 (0,27), 3,180 (0,19), 7,171 (0,12), 7,196 (0,28), 7,206 (0,932), 7,211 (0,91), 7,217 (0,44), 7,227 (0,35), 7,238 (0,29), 7,248 (0,07), 7,293 (0,22), 7,315 (1,26), 7,326 (1,32), 7,405 (0,67), 7,425 (0,53).
Приклад 152А (з/-)-трет -бутил-6-аміно-5-(2-хлорфеніл)-5-метилгексаноат (Рацемат) ее
НД шт о сн,
Не пот оте М
Мн. спа
Розчин (/-)-трет -бутил-5-(2-хлорфеніл)-5-ціангексаноату (2,38 г, 7,73 ммоль, Приклад 74А) в трет-бутанолі (45 мл) змішували з нікелем Ренея (454 мг, 7,73 ммоль) та протягом 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім знову змішували з нікелем Ренея (454 мг, 7,73 ммоль) та протягом додаткових 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім змішували з додатковим нікелем Ренея (454 мг, 7,73 ммоль) та протягом додаткових 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю, двічі промивали трет-бутанолом (15 мл), та фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті (80 мл) та послідовно екстрагували 1 М хлороводневою кислотою та водою (в кожному випадку 80 мл). Об'єднані водні фази регулювали до рН 8-9 насиченим розчином натрію гідрокарбонату та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили
Зо над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 820 мг (61 95 чистота, 21 95 від теорет.) названої сполуки в суміші з дехлорованим продуктом ((17-)-трет -бутил-6-аміно-5-метил-5-фенілгексаноат).
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,24 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-312 МАНІ. Приклад 153А (з/-)-метил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)гідротропаат (Рацемат) са що. бий Ю
Ве шві шт.
З ше оди
С
До суміші б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (257 мг, 750 мкмоль, отриманий у відповідності з МО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (4 мл) додавали
НАТИ (428 мг, 1,13 ммоль) та ДІПЕА (390 мкл, 2,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-метил-3-аміно-2-фенілпропаноату гідрохлорид (178 мг, 825 мкмоль, Приклад 75А), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш з 10 95-им розчином лимонної кислоти (50 мл), та осад, який утворився,
відфільтрували, двічі промивали водою (5 мл) та сушили в вакуумі. Потім осад розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 97:3 -» 8:2, ІзоЇега Опе). Отримували 175 мг (90 95 чистота, 42 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-547/549 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.ч.1: -0,008 (1,64), 0,008 (1,20), 2,167 (2,67), 3,287 (1,39), 3,647 (16,00), 4,106 (0,90), 4,126 (1,46), 7,325 (1,12), 7,336 (1,15), 7,347 (0,78), 7,387 (12,53), 7,398 (7,56), 7,493 (0,93), 7,507 (2,84), 7,514 (2,14), 7,526 (5,17), 7,537 (5,83), 7,543 (3,52), 7,555 (1,01), 7,851 (1,24), 7,856 (1,07), 7,873 (1,92), 7,879 (1,75), 7,945 (3,66), 7,968 (2,29), 9,024(1,33).
Приклад 154А (з4/-)-етил-3-Д(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-2-(2-хлорфеніл)пропаноат (Рацемат) реження щі шу
А ден де не бе о. Мн о
ВЕ. коня Х и Га 5 ще и нн
С
До розчину (/-)-етил-3-аміно-2-(2-хлорфеніл)пропаноату (1,25 г, 5,50 ммоль, Приклад 76А) в дихлорметані (25 мл) послідовно додавали триетиламін (1,4 мл, 10 ммоль), та суміш з 6-бром-3- метил-2-фенілхінолін-4-карбонілхлориду (1,80 г, 5,00 ммоль, Приклад 1А) в дихлорметані (25 мл), та реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш змішували з дихлорметаном (50 мл) та води (100 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували дихлорметаном (в кожному випадку по 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (200 г силікагелевий картридж
Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 9:1). Отримували 2,36 г (100 95 чистота, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,37 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.ч.1: -0,008 (1,26), 0,008 (1,20), 0,890 (2,24), 1,131 (7,34), 1,149 (16,00), 1,157 (1,41), 1,166 (7,62), 1,175 (1,72), 1,193 (0,77), 1,398 (7,12), 1,988 (2,67), 2,184 (11,70), 4,021 (1,07), 4,039 (1,23), 4,111 (1,87), 4,128 (5,28), 4,146 (5,04), 4,164 (1,63), 4,558 (1,60), 4,577 (3,41), 4,596 (1,41), 7,354 (1,78), 7,358 (1,84), 7,372 (1,87), 7,378 (2,92), 7,382 (1,97), 7,397 (2,15), 7,401 (2,27), 7,416 (0,98), 7,419 (0,83), 7,492 (1,87), 7,496 (3,72), 7,502 (3,99), 7,508 (6,94), 7,513 (7,28), 7,519 (4,27), 7,525 (7,98), 7,527 (9,43), 7,531 (6,54), 7,535 (8,60), 7,538 (8,48), 7,542 (5,71), 7,545 (4,27), 7,555 (1,57), 7,849 (2,18), 7,854 (1,90), 7,871 (3,29), 7,876 (3,13), 7,944 (5,62), 7,966 (3,53), 9,014 (1,17), 9,029 (2,36), 9,043 (1,14).
Приклад 155А (з/-)-метил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(2- метоксифеніл)пропаноат (Рацемат) щ ГТ пу ен, ше ЕФ
ВГ шю р МН
І
Кит З а З
До суспензії з (ж/-)-метил-3-аміно-2-(2-метоксифеніл)пропаноату гідрохлориду (1,52 г, 89 95 чистота, 5,50 ммоль, Приклад 77А) в дихлорметані (15 мл) послідовно додавали триетиламін (1,4 мл, 10 ммоль) та суспензію з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонілхлориду (902 мг, 2,50 ммоль, Приклад 1А) в дихлорметані (10 мл), та суміш перемішували протягом 24 год. при к.т. Потім суміш змішували з дихлорметаном та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (200 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІіЇ циклогексан/етилацетат 8:2). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,14 г (100 95 чистота, 85 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.І: 1,988 (0,57), 2,194 (6,26), 3,303 (2,46), 3,324 (1,41), 3,622 (14,45), 3,799 (16,00), 4,364 (0,82), 4,383 (1,55), 4,402 (0,71), 6,945 (0,84), 6,947 (0,81), 6,964 (1,83), 6,966 (1,71), 6,983 (1,08), 7,034 (1,46), 7,053 (1,84), 7,279 (3,27), 7,297 (3,66), 7,301 (1,680), 7,315 (0,75), 7,493 (0,95), 7,504 (1,39), 7,508 (2,60), 7,514 (2,02), 7,521 (1,24), 7,527 (4,91), 7,539 (5,20), 7,541 (5,04), 7,546 (3,03), 7,549 (1,98), 7,558 (0,93), 7,850 (1,24), 7,855 (1,01), 7,872 (1,86), 7,878 (1,67), 7,943 (3,32), 7,966 (2,06), 8,929 (1,40).
Приклад 156А (з4/-)-метил-3-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(4- фторфеніл)пропаноат (Рацемат)
Е
С ие г Шу С Но бий но
Ве те г не ду ще ває
І
До суспензії з (ж/-)-метил-3-аміно-2-(4-фторфеніл)пропаноату гідрохлорид (129 мг, 550 мкмоль, Приклад 78А) в дихлорметані (З мл) послідовно додавали триетиламін (140 мкл, 1,0 ммоль) та суспензію з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонілхлориду (180 мг, 500 мкмоль,
Приклад 1А) в дихлорметані (2 мл), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім
Зо знову додавали (ч/-)-метил-3-аміно-2-(4-фторфеніл)упропаноату гідрохлорид (129 мг, 550 мкмоль, Приклад 784А) в дихлорметані (2 мл) та триетиламін (140 мкл, 1,0 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом додаткових 4 днів при к.т. Потім суміш змішували з дихлорметаном та водою (в кожному випадку 50 мл) та струшували. Водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КрР- 5іЇ, циклогексан/етилацетат 8:2). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 213 мг (90 95 чистота, 74 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-521/523 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 |(м.ч.1 - 9,01 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дц, 1Н), 7,71 (шс, 1Н), 7,57-1,49 (м, 5Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 4,14 (т, 1Н), 4,02-3,78 (ш м, 2Н), 3,65 (с,
ЗН),2,18(шс, ЗН).
Приклад 157 А (з4/-)-етил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-метилгідротропаат (Рацемат)
На ск, о; на сно я вн
Ор о б несане: ще СВ д сх, ее і щ
До суспензії з (чж/-)-етил-3-аміно-2-метил-2-фенілпропаноату гідрохлориду (146 мг, 600 мкмоль, отриманий у відповідності з Агспім дег Рпагта?іє 1985, 378 (7), 593-600) в дихлорметані (З мл) послідовно додавали А/А/-діззопропілетиламін (260 мкл, 1,5 ммоль) та суспензію з 6- бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонілхлориду (180 мг, 500 мкмоль, Приклад ЛА) в дихлорметані (2 мл), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш змішували з дихлорметаном та водою (в кожному випадку 30 мл) та струшували. Водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (30 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КрР- 5іЇ, цикл о гексан Етил ацетат 93:7 -» 7:3, І50Їега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 225 мг (100 95 чистота, 85 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,39 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:531/533 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 0,890 (0,83), 1,123 (6,66), 1,141 (13,96), 1,158 (7,14), 1,175 (1,38), 1,192 (0,72), 1,397 (2,24), 1,646 (16,00), 1,988 (2,56), 2,156 (2,64), 3,980 (0,77), 4,020 (0,70), 4,038 (0,69), 4,068 (0,78), 4,077 (0,77), 4,087 (1,02), 4,095 (2,44), 4,105 (1,73), 4,113 (2,67), 4,124 (2,66), 4,142 (2,42), 4,150 (1,36), 4,168 (0,87), 7,303 (1,56), 7,318 (1,50), 7,366 (1,45), 7,387 (5,68), 7,399 (7,92), 7,403 (13,69), 7,419 (1,37), 7,480 (0,44), 7,492 (1,60), 7,507 (4,84), 7,512 (3,61), 7,525 (6,69), 7,541 (8,34), 7,560 (1,72), 7,720 (0,61), 7,841 (1,93), 7,846 (1,67), 7,864 (2,87), 7,869 (2,68), 7,941 (5,55), 7,963 (3,54), 8,721 (1,12), 8,735 (2,00), 8,751 (1,09).
Приклад 158А (з4/-)-метил-2-(((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)метил)-2-фенілбутаноат (Рацемат) кос
І ме сем ке щ З убчо н. й і, В
Оки іБЯ сх В: 3
Жуля ма ня
До суміші з 6б-бром-З-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (500 мг, 1,46 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (5 мл) додавали
НАТИ (833 мг, 2,19 ммоль) та ДІПЕА (760 мкл, 4,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-метил-2-(амінометил)-2-фенілбутаноату гідрохлорид (562 мг, 95 95 чистота, 2,19 ммоль, отриманий у відповідності з АгсПпім дег Рпагта?іє 1985, 318 (7), 593- 600), розчинений в ДМФ (3 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 20 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІіЇ, циклогексан/етилацетат 9:1).
Отримували 567 мг (98 95 чистота, 72 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,24 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:531/533 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.ч.1: -0,008 (0,63), 0,008 (0,56), 0,793 (2,77), 0,811 (6,44), 0,830 (2,94), 1,398 (0,51), 2,109 (1,08), 2,127 (3,11), 2,146 (4,00), 2,163 (2,40), 3,625 (16,00), 4,039 (0,43), 4,052 (0,47), 4,074 (0,65), 4,085 (0,60), 4,202 (0,58), 4,219 (0,62), 4,235 (0,46), 7,271 (0,56), 7,288 (1,55), 7,306 (1,12), 7,325 (2,20), 7,342 (5,33), 7,361 (3,46), 7,379 (2,92), 7,399 (0,99), 7,492 (1,16), 7,507 (3,59), 7,512 (2,64), 7,525 (4,86), 7,540 (5,95), 7,560 (1,26), 7,842 (1,41), 7,847 (1,26), 7,864 (2,14), 7,869 (2,02), 7,939 (4,01), 7,962 (2,55), 8,639 (0,83), 8,654(1,55), 8,669(0,80).
Приклад 159А (з/-)-етил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл)|аміно)-2-|3- (трифторметил)феніл|пропаноат (Рацемат) че
Ес век й
ОМ
Вуд Ше На
Є АХ в як ша ий
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (52 мг, 153 мкмоль, отримана у відповідності з МО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (1,5 мл) додавали
НАТИ (87 мг, 230 мкмоль) та ДІПЕА (80 мкл, 460 мкмоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (х/-)-етил-3-аміно-2-ІЗ-с(трифторметил)феніл|пропаноат (60 мг, 230 мкмоль, Приклад 80А), розчинений в ДМФ (1,5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Об'єднані цільові фракції концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 43 мг (98 95 чистота, 47 Фо від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:585/587 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.І: 1,137 (5,86), 1,154 (11,79), 1,172 (5,88), 1,195 (3,38), 1,212 (3,46), 1,426 (11,61), 1,459 (1,63), 2,011 (3,91), 2,111 (2,10), 2,189 (0,44), 2,321 (0,63), 3,656 (0,73), 3,721 (1,10), 3,736 (1,02), 3,898 (0,66), 3,918 (0,84), 3,932 (1,58), 3,952 (2,40), 3,968 (2,49), 3,986 (1,38), 4,099 (0,63), 4,109 (1,09), 4,117 (1,61), 4,126 (2,89), 4,135 (3,04), 4,144 (3,09), 4,153 (2,68), 4,161 (1,51), 4,170 (0,92), 4,179 (0,53), 4,223 (1,36), 4,242 (2,35), 4,261 (1,04), 7,506 (3,76),
Коо) 7,523 (16,00), 7,565 (0,63), 7,577 (0,56), 7,585 (0,56), 7,597 (0,53), 7,625 (1,00), 7,644 (2,61), 7,664 (2,44), 7,699 (3,02), 7,741 (5,52), 7,847 (1,72), 7,852 (1,65), 7,870 (2,67), 7,874 (2,58), 7,941 (4,43), 7,963 (2,81), 8,106 (0,43), 8,124 (0,41), 8,617 (0,41), 8,997 (1,32), 9,010 (2,41), 9,023 (1,25).
Приклад 160А (з/-)-етил-2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-(Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)пропаноат (Рацемат) йо ті х днк, що
Жов ма оно як. деки На
Го мет с
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (144 мг, 421 мкмоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (5 мл) додавали
НАТИ (240 мг, 632 мкмоль) та ДІПЕА (220 мкл, 1,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-етил-3-аміно-2-(1,3-бензодіоксол-5-іл/упропаноат (150 мг, 632 мкмоль, Приклад 81А), розчинений в ДМФ (4 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Об'єднані цільові фракції концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 126 мг (98 95 чистота, 52 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): К-1,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:561/563 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.І: 1,132 (7,84), 1,150 (16,00), 1,168 (7,82), 2,203 (8,18), 3,788 (0,91), 3,889 (0,95), 3,993 (2,51), 4,012 (4,07), 4,032 (1,55), 4,043 (0,47), 4,061 (1,04), 4,071 (1,16), 4,079 (1,28), 4,088 (3,86), 4,107 (5,28), 4,125 (3,40), 4,135 (1,13), 4,143 (0,99), 4,153 (0,87), 6,013 (15,21), 6,836 (2,25), 6,839 (2,39), 6,855 (4,06), 6,859 (4,32), 6,900 (6,60), 6,920 (3,60), 6,946 (6,37), 6,949 (6,20), 7,485 (0,65), 7,498 (1,98), 7,513 (5,89), 7,518 (4,93), 7,532 (9,29), 7,544 (12,04), 7,562 (2,49), 7,748 (0,84), 7,852 (2,40), 7,857 (2,28), 7,874 (3,60), 7,879 (3,55), 7,948 (6,49), 7,970 (4,10), 8,979 (1,64), 8,992 (3,19), 9,006 (1,64).
Приклад 161А (з4/-)-трет. -бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(З-хлорпіридин-2- іл)у-2-метилпропаноат (Рацемат)
Є лики дося в бно щк иТодян я, - Не
ГО -сна би АМС. т
Моди - С І: ох
ФІ
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (215 мг, 628 мкмоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (2 мл) додавали
НАТИ (358 мг, 942 мкмоль) та ДІПЕА (330 мкл, 1,9 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет -бутил-3-аміно-2-(З-хлорпіридин-2-іл)-2-метилпропаноат (255 мг, 942 мкмоль, Приклад 82А), розчинений в ДМФ (2 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ
Зо (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 230 мг (98 95 чистота, 60 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,36 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-594/596 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,405 (16,00), 1,677 (4,42), 2,174 (1,39), 7,369 (0,45), 7,380 (0,48), 7,388 (0,50), 7,400 (0,48), 7,504 (1,05), 7,511 (0,83), 7,522 (2,01), 7,531 (2,12), 7,839 (0,57), 7,844 (0,42), 7,861 (0,83), 7,866 (0,71), 7,906 (0,70), 7,909 (0,69), 7,926 (2,00), 7,948 (0,81), 8,519 (0,64), 8,521 (0,63), 8,530 (0,63), 8,671 (0,59). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 8,67 (т, 1Н), 8,53 (д, 1Н). 7,98-7,89 (м, 2Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,81 (ш с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,38 (дд, 1Н), 4,48 (ш дд, 1Н), 3,92 (шд, 1Н), 2,17 (ш с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,40 (с, 9Н).
Приклад 162А (3/-)-метил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-фторфеніл)-2- метилпропаноат (Рацемат)
Е нас о сна о. мн о
ВЕ. пд ся сн, хх МЕ
До суспензії з (ж/-)-метил-3-аміно-2-(2-фторфеніл)-2-метилпропаноату (127 мг, 600 мкмоль,
САБ-ВМ 1803580-97-3, комерційно доступний) в дихлорметані (З мл) послідовно додавали М, М- дізопропілетиламін (260 мкл, 1,5 ммоль) та суспензію з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4- карбонілхлориду (180 мг, 500 мкмоль, Приклад 1А) в дихлорметані (2 мл), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш змішували з дихлорметаном та водою (в кожному випадку 30 мл) та струшували. Водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (30 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж ВіоФїаде Зпар /КР-БІЇ, циклогексанЕтилацетат 93:7 -» 7:3, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 208 мг (100 95 чистота, 7895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,25 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-535/537 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 1,157 (0,91), 1,174 (1,83), 1,192 (0,94), 1,397 (0,91), 1,614 (8,25), 1,988 (3,41), 2,149 (0,77), 3,311 (16,00), 3,931 (0,42), 4,020 (0,84), 4,038 (0,83), 4,199 (0,51), 4,216 (0,55), 4,231 (0,46), 4,250 (0,42), 7,171 (0,61), 7,192 (0,83), 7,201 (0,75), 7,209 (0,64), 7,222 (1,09), 7,227 (1,32), 7,247 (0,77), 7,371 (0,64), 7,387 (0,59), 7,447 (0,69), 7,467 (1,23), 7,492 (1,21), 7,507 (2,39), 7,513 (1,85), 7,525 (3,88), 7,538 (4,70), 7,556 (0,86), 7,840 (0,91), 7,845 (0,86), 7,863 (1,41), 7,868 (1,37), 7,934 (2,68), 7,956 (1,66), 8,762 (0,58), 8,778 (1,03), 8,793 (0,57).
Приклад 163А (з/-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-2-(2,6- дифторфеніл)-2-метилпропаноат (Рацемат, )
Е Е сна о. мн о сн,
Фо ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (550 мг, 1,61 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (5 мл) додавали
Зо НАТИ (917 мг, 2,41 ммоль) та ДІПЕА (840 мкл, 4,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (17-)-трет-бутил-3-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)-2-метилпропаноат (689 мг, 95595 чистота, 2,41 ммоль, Приклад 83А), розчинений в ДМФ (3,5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 20 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-
зії, циклогексан/етилацетат 85:15). Отримували 645 мг (9895 чистота, 6695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:595/597 |МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,401 (16,00), 1,744 (1,68), 7,072 (0,64), 7,096 (0,43), 7,506 (1,02), 7,512 (0,83), 7,524 (1,97), 7,533 (1,98), 7,838 (0,43), 7,860 (0,67), 7,865 (0,64), 7,930 (1,26), 7,953 (0,79), 8,791 (0,50). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 |м.ч.| - 8,79 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,80-7,47 (м, 6Н), 7,45-7,34 (м, 1Н), 7,07 (ш т, 2Н), 4,18 (ш дд, 1Н), 3,78 (шд, 1Н), 2,16 (ш с, ЗН), 1,74 (ш с, ЗН), 1,40 (с, 9Н).
Приклад 164А (3/-)-метил-3-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-хлорфеніл)-2- метилпропаноат (Рацемат) с нас
Кк о сн. одно
Вг с сн. 9 ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (500 мг, 1,46 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (5 мл) додавали
НАТИ (833 мг, 2,19 ммоль) та ДІПЕА (760 мкл, 4,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-метил-3-аміно-2-(2-хлорфеніл)-2-метилпропаноат (525 мг, 95 95 чистота, 2,19 ммоль, доступний від зЗапіаі Гар5х), розчинений в ДМФ (3 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 20 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР- зії, циклогексан/етилацетат 85:15). Отримували 554 мг (9895 чистота, 6795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,30 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:551/553 |МНІк.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,397 (1,34), 1,662 (9,58), 1,988 (0,59), 2,072 (0,62), 2,152 (0,72), 3,640 (16,00), 3,930 (0,48), 3,953 (0,55), 4,405 (0,60), 4,423 (0,64), 4,438 (0,58), 4,457 (0,52), 7,344 (0,97), 7,362 (1,87), 7,377 (1,41), 7,398 (0,76), 7,453 (1,58), 7,472 (1,30), 7,491 (1,10), 7,506 (3,18), 7,512 (2,71), 7,524 (6,80), 7,536 (6,85), 7,838 (1,13), 7,843 (1,11), 7,861 (1,78), 7,866 (1,77), 7,930 (3,34), 7,952 (2,02), 8,712 (0,72), 8,729 (1,22), 8,744 (0,69).
Приклад 165А (з4/-)-етил-3-Д(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-фторгідротропаат (Рацемат)
Б одн о
Ве с сну.
Іо
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (171 мг, 500 мкмоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (5 мл) додавали
НАТИ (150 мкл, 750 мкмоль) та ДІПЕА (260 мкл, 1,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 5 хв. при к.т. Потім додавали (ж/-)-етил-3-аміно-2-фтор-2-фенілпропаноату гідрохлорид (186 мг, 150 мкмоль, САБ-НМ 1909308-68-4, комерційно доступний), та суміш перемішували протягом 2,5 год. при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку 50 мл) та струшували. Водну фазу екстрагували одноразово етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (80 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІіЇ, циклогексан/етилацетат 93:7 --:7:3). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 222 мг (100 965 чистота, 83 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-535/537 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (1,50), 0,008 (1,61), 1,143 (0,70), 1,179 (7,74), 1,197 (16,00), 1,215 (8,00), 1,233 (0,88), 1,397 (1,11), 2,168 (1,34), 2,327 (0,57), 4,217 (3,02), 4,233 (3,04), 5,754 (1,29), 7,387 (0,85), 7,398 (0,54), 7,478 (5,24), 7,494 (7,07), 7,509 (9,52), 7,514 (8,51), 7,528 (12,06), 7,542 (15,27), 7,581 (9,10), 7,599 (6,45), 7,850 (2,41), 7,871 (3,52), 7,944 (7,12), 7,966 (4,46), 9,179 (1,98), 9,194 (3,94), 9,209 (1,91).
Приклад 166 А (ч/-)-етил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-метил-2-|3- (трифторметил)феніл|пропаноат (Рацемат)
Е
Е
Е
Нзо 0. СН одно
ЯЗ
- ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (506 мг, 1,48 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (6 мл) додавали
НАТИ (843 мг, 2,22 ммоль) та ДІПЕА (770 мкл, 4,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 30
Зо хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-етил-3-аміно-2-метил-2-ІЗ-«-трифторметил)феніл|пропаноат (610 мг, 2,22 ммоль, Приклад 84А), розчинений в ДМФ (З мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 577 мг (98 95 чистота, 64 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,50 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-599/601 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,124 (6,68), 1,142 (14,17), 1,160 (6,91), 1,398 (0,94), 1,694 (16,00), 2,074 (1,16), 3,939 (1,13), 3,952 (1,23), 3,973 (1,51), 3,986 (1,41), 4,100 (0,67), 4,109 (0,682), 4,118 (0,87), 4,127 (3,00), 4,144 (4,39), 4,162 (2,88), 4,170 (0,82), 4,179 (0,79), 4,188 (0,64), 4,219 (1,62), 4,237 (1,71), 4,253 (1,39), 4,271 (1,30), 7,478 (0,48), 7,493 (1,25), 7,503 (4,16), 7,510 (3,72), 7,521 (10,32), 7,525 (9,36), 7,621 (0,97), 7,641 (2,45), 7,660 (2,39), 7,686 (2,87), 7,706 (5,92), 7,732 (2,76), 7,751 (1,95), 7,837 (1,69), 7,842 (1,63), 7,859 (2,60), 7,864 (2,57), 7,935 (5,22), 7,957 (3,35), 8,766 (1,12), 8,782 (1,97), 8,796 (1,16).
Приклад 167А (з/-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(3- метоксифеніл)пропаноат (Рацемат)
о сну сна. ос На о..МнН о сна
Вг Фф хо она ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (681 мг, 1,99 ммоль, отримана у відповідності з УМО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (6,8 мл) додавали
НАТИ (1,14 г, 2,99 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-3-аміно-2-(З-метоксифеніл)упропаноат (750 мг, 2,99 ммоль, Приклад 85А), розчинений в ДМФ (4,6 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з водою (60 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (100 мл та 80 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 100:0 --зі7:3, І50Іега). Отримували 940 мг (92 95 чистота, 76 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-:575/577 |МаНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: -0,008 (0,84), 0,008 (0,62), 1,375 (16,00), 1,398 (7,07), 2,184 (1,00), 2,523 (0,41), 3,749 (6,57), 3,960 (0,51), 6,879 (0,43), 6,898 (1,61), 6,923 (0,54), 6,943 (0,62), 7,304 (0,59), 7,509 (0,84), 7,516 (0,75), 7,529 (1,92), 7,535 (1,86), 7,542 (1,36), 7,849 (0,46), 7,871 (0,69), 7,876 (0,65), 7,945 (1,19), 7,967 (0,76), 8,992 (0,54).
Приклад 168А (з/-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(3- хлорфеніл)пропаноат (Рацемат) с сна 2 с На о. оМн о сну
Фо ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (681 мг, 1,99 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (4,5 мл) додавали
НАТИ (743 мг, 1,95 ммоль) та ДІПЕА (910 мкл, 5,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-3-аміно-2-(З-хлорфеніл)упропаноат (500 мг, 1,95 ммоль, Приклад 86А), розчинений в ДМФ (3,0 мл), та суміш перемішували протягом ночі при
Зо 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з водою (40 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (70 мл та 50 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 100:0 -зї67:3, І50Іега). Отримували 430 мг (88 95 чистота, 50 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,36 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:579/581 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,98 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дц, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,32 (м, 4Н), 4,01 (т, 1Н), 3,93-3,76 (м, 2Н), 2,15 (ш с, ЗН), 1,38 (с, 9Н).
Приклад 169А
(з/-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(3- метилфеніл)пропаноат (Рацемат) сна сн
Г) 3 одн о сн,
Вг с сна
Фо ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (678 мг, 1,98 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (6,8 мл) додавали
НАТИ (1,13 г, 2,97 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 7,9 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при кт. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-3-аміно-2-(З3-метилфеніл)упропаноат (699 мг, 2,97 ммоль, Приклад 87А), розчинений в ДМФ (4,6 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з водою (60 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (110 мл та 80 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (60 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІіЇ, циклогексан/етилацетат 100:0 -з7:3, І50Іега). Отримували 830 мг (95 95 чистота, 71 95 від теорет.) названої сполуки.
С-М5 (Спосіб 1): Е-2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:559/561 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,99 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,76 (ш с, 1Н), 7,59-7,44 (м, 5Н), 7,27 (т, 1Н), 7,19-7,07 (м, ЗН), 3,99-3,90 (м, 1Н), 3,89-3,80 (м, 1Н), 3,78-3,66 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,19 (ш с, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 170А (з/-)-метил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-гідрокси-2-(2- метоксифеніл)пропаноат (Рацемат)
Нзб о но о. сну 0о.д.МнОо пок, рих ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (506 мг, 1,48 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (7,5 мл) додавали
НАТИ (150 мкл, 2,2 ммоль) та ДІПЕА (770 мкл, 4,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 5
Зо хв. при к.т. Потім додавали (/-)-метил-3-аміно-2-гідрокси-2-(2-метоксифеніл)пропаноат (500 мг, 2,22 ммоль, доступний від Запіаї І абз, Агі Мг. АОН-ЯМ-15173), та суміш перемішували протягом 8,5 год. при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз водну фазу екстрагували одноразово етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (80 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде бпар /КР-БІЇ, циклогексан/етилацетат 93:7 -» 46, ІзоІега). Отримували 586 мг (100 95 чистота, 72 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:549/551 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 м.ч.1: -0,008 (0,91), 0,008 (0,93), 1,988 (0,67), 2,092 (1,03), 2,522 (0,43), 3,310 (16,00), 3,635 (12,16), 6,293 (3,96), 6,939 (0,57), 6,958 (1,16), 6,977 (0,66), 6,997 (1,00), 7,017 (1,16), 7,280 (0,42), 7,300 (0,67), 7,479 (0,57), 7,482 (0,55), 7,494 (1,81), 7,501 (1,68), 7,514 (4,48), 7,518 (4,24), 7,526 (2,88), 7,538 (0,56), 7,590 (0,79), 7,609 (0,74), 7,813 (0,84), 7,818 (0,78), 7,835 (1,91), 7,840 (1,30), 7,899 (2,67), 7,921 (1,57), 8,478 (0,46), 8,493 (0,78), 8,508 (0,45). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,49 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,30 (т, 1Н), 7,05-6,92 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 4,35-4,11 (м, 1Н), 4,09- 3,93 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 2,09 (ш с, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (309 мг) розчиняли в суміші з етанолу (2 мл) та дихлорметану (3 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться
Приклади 171А та 172А) ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІрак ІА, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.;
Детектування: 220 нм; температура: 50 "С; Впорскування 0,15 мл; елюент: 100 95 етанол; тривалість 18 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад 171А (-)У-метил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-гідрокси-2-(2- метоксифеніл)пропаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 170А, давало 145 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Іо - -68,67, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:549/551 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.!: 2,095 (0,99), 3,465 (0,46), 3,473 (0,45), 3,487 (0,43), 3,636 (16,00), 6,945 (0,70), 6,960 (1,40), 6,975 (0,80), 6,999 (1,22), 7,016 (1,33), 7,285 (0,49), 7,300 (0,76), 7,314 (0,43), 7,474 (0,42), 7,482 (1,02), 7,490 (1,00), 7,494 (1,82), 7,499 (2,36), 7,514 (4,54), 7,522 (4,89), 7,526 (5,82), 7,538 (0,96), 7,596 (0,92), 7,610 (0,88), 7,818 (1,06), 7,822 (1,03), 7,836 (1,53), 7,840 (1,50), 7,903 (3,12), 7,921 (2,06), 8,485 (0,61), 8,497 (1,00), 8,508 (0,60).
Зо "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 8,50 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,30 (т, 1Н), 7,05-6,92 (м, 2Н), 6,29 (ш с, 1Н), 4,22 (ш с, 1Н), 4,01 (ш с, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 2,09 (ш с, ЗН).
Приклад 172А (4)-метил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-гідрокси-2-(2- метоксифеніл)пропаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 170А, давало 137 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - 71,87, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:549/551 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 2,095 (1,37), 3,762 (16,00), 6,946 (0,95), 6,960 (1,90), 6,975 (1,09), 7,000 (1,66), 7,016 (1,81), 7,286 (0,67), 7,300 (1,05), 7,315 (0,59), 7,475 (0,56), 7,484 (1,38), 7,492 (1,40), 7,496 (2,52), 7,501 (3,23), 7,515 (6,13), 7,524 (6,70), 7,527 (7,88), 7,539 (1,35), 7,596 (1,28), 7,611 (1,22), 7,821 (1,43), 7,824 (1,40), 7,839 (2,07), 7,842 (2,05), 7,905 (4,13), 7,923 (2,71), 8,488 (0,85), 8,499 (1,37), 8,511 (0,83). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 8,50 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,55-7,44 (м, 5Н), 7,30 (т, 1Н), 7,07-6,91 (м, 2Н), 6,28 (ш с, 1Н), 4,22 (ш с, 1Н), 4,01 (ш с, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 2,10 (ш с, ЗН).
Приклад 173А (з/-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-2-(2-фтор-6- метоксифеніл)пропаноат (Рацемат)
нс, о Е сна 2 сну о.д..чн о сн,
Вг с сн,
ФІ -4 Фе
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (192 мг, 561 мкмоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (2,0 мл) додавали
НАТИ (256 мг, 673 мкмоль) та ДІПЕА (230 мкл, 1,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-3-аміно-2-(2-фтор-6-метоксифеніл)пропаноат (213 мг, 71 95 чистота, 561 мкмоль, Приклад 88А), та суміш перемішували протягом 2 год. при 60 "С.
Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку 50 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу екстрагували одноразово етилацетатом (30 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (80 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 93:7 -- 7:3, ІзоЇїега Опе). Потім попередньо отриманий продукт додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 192 мг (100 95 чистота, 58 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,30 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/27-593/595 МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,80 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,78 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,14405 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,71 (ш с, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (224 мг, об'єднували з кількістю, отриманою з попереднього експерименту) розчиняли в метанолі (10 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ЗЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 174Ата 175А) (Колонка: СпігаІрак АО ЕС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 60 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,50 мл; елюент: 70 95 діоксиду вуглецю / 30 95 етанолу; тривалість 11 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 174А (-)-/трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-фтор-6-
Зо метоксифеніл)пропаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 173А, давало 81 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -62,07, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,30 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/27-593/595 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.ІЇ: 1,364 (16,00), 2,181 (2,78), 3,794 (5,53), 6,818 (0,64), 6,869 (0,67), 6,890 (0,73), 7,289 (0,41), 7,307 (0,40), 7,502 (0,687), 7,510 (0,77), 7,522 (2,43), 7,526 (2,34), 7,534 (1,34), 7,840 (0,46), 7,846 (0,40), 7,863 (0,71), 7,868 (0,66), 7,930 (1,25), 7.952 (0,76), 8,795 (0,59). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,79 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,77 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,14-4,04 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,75-3,65 (м, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 175А (1)-трет-бутил-3-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-фтор-6- метоксифеніл)пропаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 173А, давало 92 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - -60,97, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,30 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-593/595 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,364 (16,00), 2,181 (2,95), 3,795 (5,53), 6,818 (0,67), 6,841 (0,40), 6,870 (0,70), 6,891 (0,77), 7,290 (0,44), 7,308 (0,43), 7,502 (0,93), 7,510 (0,82), 7,523
(2,63), 7,526 (2,55), 7,841 (0,47), 7,846 (0,41), 7,663 (0,72), 7,868 (0,67), 7,930 (1,24), 7,953 (0,76), 8,795 (0,63). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,79 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,77 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,35-7,24 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,16-4,03 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,71 (ш с, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 176А (з/-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-2-(2-метоксифеніл)- 2-метилпропаноат (Рацемат) нс. о сн. нзс о сн, о.д.МН Осн.
Вг Ф хи з ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (782 мг, 2,29 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (10 мл) додавали
НАТИ (1,30 г, 3,43 ммоль) та ДІПЕА (1,2 мл, 6,9 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-3-аміно-2-(2-метоксифеніл)-2-метилпропаноат (1,30 г, 70 95 чистота, 3,43 ммоль, Приклад 89А), розчинений в ДМФ (5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т, суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку 50 мл). Після перемішування та розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 50 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагеля, Віоїаде 5пар-Саптдає КР-БІЇ, циклогексан/етилацетат 93:7 -» 6:4, ІбоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді. Отримували 1,09 г (98 95 чистота, 79 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,55 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-589/591 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.1: 8,39 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,55-7,45 (м, 5Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,72 (дд, 1Н), 2,08 (ш с, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (1,00 г) розчиняли в етанолі (25 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 177А та 178А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак Аб, 20 мкм, 360 мм х 50 мм; потік: 140 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 38 "С; Впорскування 2,0 мл; елюент: 70 95 діоксиду вуглецю / 30 95 етанолу -- 5095 діоксиду вуглецю / 5095 етанолу; тривалість 9 хв.) Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 177 А (-)-трет-бутил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(2-метоксифеніл)-2- метилпропаноат (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 176А, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше (ен. - показник 100 95) та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 440 мг (98 95 чистота) названої сполуки.
ІоЧого - -95,77, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-589/591 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) 5 |м.ч.1. 8,41 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,60 (ш с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,75-3,68 (м, 1Н), 2,08 (ш с, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 178А (1)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-метоксифеніл)-2- метилпропаноат (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 176А, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше (е.н. - показник 100 95), та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 450 мг (98 95 чистота) названої сполуки.
І(оЧого - 93,17, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-589/591 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,364 (16,00), 1,568 (2,53), 6,988 (0,40), 7,228 (0,68), 7,241 (0,64), 7,498 (0,58), 7,503 (0,80), 7,517 (2,34), 7,524 (1,93), 7,848 (0,52), 7,850 (0,50), 7,917 (0,99), 7,931 (0,69), 8,408 (0,45). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) 5 |м.ч.1. 8,41 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,63 (ш с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,31-7,19 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,75-3,67 (м, 1Н), 2,08 (ш с, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 179А (з/-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-2-(2-хлор-6- фторфеніл)-2-метилпропаноат (Рацемат) с Е сна оон о сн.
ВЕ і За Снз що
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (694 мг, 2,03 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (15 мл) додавали
НАТИ (1,16 г, 3,04 ммоль) та ДІПЕА (1,1 мл, 6,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при кл. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-3-аміно-2-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-метилпропаноат (1,25 г, 7095 чистота, 3,04 ммоль, Приклад 90А), розчинений в ДМФ (5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку 50 мл). Після перемішування та розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 50 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагеля, Віоїаде Зпар-
Зо Сапідде КР-5ІЇ, циклогексан/«етилацетат 93:7 -» 6:4, ІзоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді Отримували 960 мг (8395 чистота, 64 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-611/613 (МАНІ к.
РХ-МС (Спосіб 7): Е-1,71 тіп
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (960 мг) в метанолі (35 мл) розчиняли та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ЗЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 180А та 181 А)
ІКолонка: ЮОаїсеІ СПігазрак АО, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,8 мл; елюент: 80 95 діоксиду вуглецю / 20 95 метанол; тривалість 7 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 180А (1)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-хлор-6- фторфеніл)-2-метилпропаноат (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 179А, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше (е.н. - показник 299 9б), та двічі додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 205 мг (98 95 чистота, 21 965 від теорет.) названої сполуки. 5О (ооо - 65,87, 589 нм, с - 0,40 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,65 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-611/613 (МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,77 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,58-7,47 (м, 5Н), 7,42-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,13 (м, 1Н), 4,47 (ш с, 1Н), 3,81 (ш с, 1Н), 2,16 (ш с, ЗН), 1,84 (д, ЗН), 1,42 (с, 9Н).
Приклад 181А (-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(2-хлор-6- фторфеніл)-2-метилпропаноат (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 179А, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше (е.н. - показник »99 95), та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 289 мг (98 95 чистота, 30 965 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -70,67, 589 нм, с - 0,36 г100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,67 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-611/613 (МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,76 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,41-7,28 (м, 2Н), 7,22-7,13 (м, 1Н), 4,47 (ш с, 1Н), 3,80 (ш с, 1Н), 2,16 (ш с, ЗН), 1,683 (д, ЗН), 1,42 (с, 9Н).
Приклад 182А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2- хлорфеніл)бутаноат (Рацемат) сі о сн, о1-снь о. МН Нз ок, рей ще
До суміші з 6б-бром-З-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (507 мг, 1,48 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (5 мл) додавали
НАТИ (846 мг, 2,22 ммоль) та ДІПЕА (770 мкл, 4,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-хлорфеніл)бутаноат (600 мг, 2,22 ммоль, Приклад 91А), розчинений в ДМФ (4 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб
Зо 22). Отримували 527 мг (98 905 чистота, 58 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-593/595 МАНІ к.
І"Н-ЯМР визначали із завантаження продукту (104 мг, 98 95 чистота, 8995 від теорет. експерименту, проведеного аналогічно (виходячи з 6б мг, 19,3 ммоль б-бром-3-метил-2- фенілхінолін-4-карбонової кислоти): "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: 8,86 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,78-7,62 (м, 1Н), 7,58-7,47 (м, 6Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 4,00-3,87 (м, 1Н), 3,84-3,57 (ш м, 2Н, частково прихований), 2,82-2,60 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н).
Приклад 183А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(3- хлорфеніл)бутаноат (Рацемат)
сі о не ого» о. мн з
Ве У С На ий чо
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (99 мг, 291 мкмоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (1,5 мл) додавали
НАТИ (166 мг, 436 мкмоль) та ДІПЕА (150 мкл, 870 мкмоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-/трет-бутил-4-аміно-3-(З-хлорфеніл)бутаноат (294 мг, 40 95 чистота, 436 мкмоль, Приклад 92А), розчинений в ДМФ (1 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 224 мг (66 95 чистота, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,53 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-591/593 (МН)
Приклад 184А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2- метилфеніл)бутаноат (Рацемат) нзс (8) сне
І Д ос На о. .МНн сна
Вг ся сна. лу се
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (629 мг, 1,84 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (6,5 мл) додавали
НАТИ (1,05 г, 2,76 ммоль) та ДІПЕА (960 мкл, 5,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-метилфеніл)бутаноат (724 мг, 95 95 чистота, 2,76 ммоль, Приклад 93А), розчинений в ДМФ (3,5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 778 мг (95 95 чистота, 70 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-573/575 (МН) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1| - 8,88 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,59-7,44 (м, 5Н), 7,34 (д, 1Н), 7,26-7,03 (м, ЗН), 3,80-3,62 (м, 2Н), 3,57-3,38 (м, 1Н), 2,78-2,67 (м, 1Н), 2,64-2,56 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,14 (ш с, 2Н), 1,22 (с, 9Н).
Приклад 185А
Зо (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-3-(2,6- дихлорфеніл)бутаноат с сі о сн, о Ась о. АН з
Вг с сн. ти ог
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (180 мг, 525 мкмоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (4,5 мл) додавали
НАТИ (300 мг, 788 мкмоль) та ДІПЕА (270 мкл, 1,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2,6-дихлорфеніл)бутаноат (255 мг, 94 95 чистота, 788 мкмоль, Приклад 94А), розчинений в ДМФ (2 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 150 мг (91 95 чистота, 41 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-627/629/631 (МН) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.) - 8,96 (т, 1Н), 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,90-7,83 (м, 1Н), 7,60- 7,38 (м, 8Н), 7,36-7,26 (м, 1Н), 4,38 (ш с, 1Н), 4,07 (ш с, 1Н), 3,78 (ш с, 1Н, прихований), 3,04 (дд, 1Н), 2,82 (дд, 1Н), 2,19 (ш с, ЗН), 1,24 (с, 9Н).
Приклад 186А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(3- метоксифеніл)бутаноат (Рацемат) наст? о сн, о сн» о... Сн
Ве зи ОН
З
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (387 мг, 1,13 ммоль, отримана у відповідності з УМО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (4,5 мл) додавали
НАТИ (645 мг, 1,70 ммоль) та ДІПЕА (590 мкл, 3,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(З-метоксифеніл)бутаноат (500 мг, 90 95 чистота, 1,70 ммоль, Приклад 95А), розчинений в ДМФ (2 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 225 мг (93 95 чистота, 31 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-589/591 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,81 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,23 (т, 1Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 6,83-6,74 (м, 1Н), 3,80-3,66 (м, 1Н, частково
Зо прихований), 3,72 (с, ЗН), 3,66-3,48 (м, 1Н), 3,43-3,23 (м, 1Н), 2,72 (дд, 1Н), 2,59-2,52 (м, 1Н, частково прихований), 2,11 (ш с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Приклад 187А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-3-(З-хлорпіридин-2- іл)-З-метилбутаноат (Рацемат)
я І с, сі о сн,
Нас осн» о, он сна
Вг Ф чи з ще
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (493 мг, 1,44 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (4 мл) додавали
НАТИ (822 мг, 2,16 ммоль) та ДІПЕА (0,75 мл, 4,33 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3-метилбутаноат (616 мг, 2,16 ммоль, Приклад 96А), розчинений в ДМФ (4 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 694 мг (98 95 чистота, 77 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-608/610 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.| - 8,69 (т, 1Н), 8,48 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,58-7,44 (м, 5Н), 7,32 (дд, 1Н), 4,12 (ш с, 1Н), 3,99 (ш с, 1Н), 3,32 (д, 1Н), 2,67 (д, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,20 (с, 9Н).
Приклад 188А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлор-6- фторфеніл)бутаноат (Рацемат)
Е
СІ го) сн. о. мн з
Бе І -- СН. ще
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (4,95 г, 14,5 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (65 мл) додавали
НАТИ (8,26 г, 21,7 ммоль) та ДІПЕА (7,6 мл, 43 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-хлор-6-фторфеніл)бутаноат (5,00 г, 17,4 ммоль, Приклад 97А), розчинений в ДМФ (20 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 С. Після охолодження до к.т., суміш концентрували, та залишок змішували з 200 мл етилацетату та води та струшували. Водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази одноразово промивали 200 мл насиченого розчину хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (500 г силікагелевий
Зо картридж Віоїаде 5пар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 9:1 -» 8:2). Отримували 5,23 г (100 95 чистота, 59 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-611/613 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): 5 (м.ч.) - 8,97 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,78-7,59 (шм, 1Н), 7,60-7,44 (м, 5Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,26-7,12 (м, 1Н), 4,16-3,98 (м, 1Н), 3,93-3,56 (ш м, 2Н), 2,85-2,61 (м, 2Н), 2,17 (ш с, ЗН), 1,24 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (5,15 г) розчиняли в 50 мл метанолу, фільтрували та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 189А та 190А) (Колонка: Оаїсе! СпігаРХеї! 0-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 175 мл/хв.; Детектування:
210 нм; температура: 38 "С; Впорскування 0,4 мл; елюент: 80 9о діоксиду вуглецю / 20 95
Ізопропанолу; тривалість 8 хв., ізокритичний|.
Приклад 189А (-)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2-хлор-6- фторфеніл)бутаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 188А, давало 1,89 г (100 95 чистота, е.н. - показник 97 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого - -16,67, 589 нм, с - 0,50 г 100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-611/613 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 |м.ч.| - 8,97 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,78-7,57 (м, 1Н), 7,58-7,43 (м, 5Н), 7,40-7,28 (м, 2Н), 7,26-7,13 (м, 1Н), 4,17-3,99 (м, 1Н), 3,94-3,59 (ш м, 2Н), 2,88-2,61 (м, 2Н), 2,17 (ш с, ЗН), 1,24 (с, 9Н).
Приклад 190А (1)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлор-6- фторфеніл)бутаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 188А, давало 1,85 г (98 95 чистота, е.н. - показник 95 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - -16,17, 589 нм, с - 0,52 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-611/613|МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): 5 (м.ч.) - 8,97 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,79-7,60 (ш м, 1Н), 7,56-7,44 (м, 5Н), 7,41-7,27 (м, 2Н), 7,26-7,13 (м, 1Н), 4,18-4,00 (м, 1Н), 3,97-3,61 (ш м, 2Н), 2,85-2,61 (м, 2Н), 2,17 (ш с, ЗН), 1,24 (с, 9Н).
Приклад 191А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(4- метилфеніл)бутаноат (Рацемат) о (сн;
Д осн» о. мн Снз
Ве Ф с сна ще
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (146 мг, 428 мкмоль, отримана у відповідності з МО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (1,5 мл) додавали
НАТИ (244 мг, 642 мкмоль) та ДІПЕА (220 мкл, 1,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(4-метилфеніл)бутаноат (160 мг, 642 мкмоль), Приклад 98А), розчинений в ДМФ (1 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 138 мг (98 9о чистота, 55 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ве-2,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-573/575 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 |м.ч.| - 8,80 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,78-7,57 (шес, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,21 (д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 3,89-3,40 (ш м, 2Н, прихований), 3,39-3,26 (м, 1Н), 2,71 (дд, 1Н), 2,50 (1Н, прихований), 2,26 (с, ЗН), 2,14 (ш с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Приклад 192 А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(3- метилфеніл)бутаноат (Рацемат)
ей у о сн, оон, о. .МН снз
ВГ Ф с Се ще
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (118 мг, 345 мкмоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (1,0 мл) додавали
НАТИ (197 мг, 518 мкмоль) та ДІПЕА (180 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(З3-метилфеніл)бутаноат (170 мг, 76 95 чистота, 518 мкмоль, Приклад 99А), розчинений в ДМФ (1,0 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 128 мг (98 95 чистота, 63 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-573/575 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.1 - 8,81 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,80-7,58 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,24-7,00 (м, 4Н), 3,80-3,52 (ш м, 2Н, прихований), 3,40-3,28 (м, 1Н), 2,72 (дд, 1Н), 2,54-2,45 (1Н, прихований), 2,27 (с, ЗН), 2,13 (ш с, ЗН), 1,26 (с, 9Н).
Приклад 193А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2- метоксифеніл)бутаноат (Рацемат)
Нау о сна осн» "А СНз поко, - ще
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (3,32 г, 9,71 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (35 мл) додавали
НАТИ (5,54 г, 14,6 ммоль) та ДІПЕА (5,1 мл, 29 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-метоксифеніл)бутаноат (4,20 г, 92 95 чистота, 14,6 ммоль, Приклад 100А), розчинений в ДМФ (20 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш концентрували, та залишок розчиняли в етилацетаті та воді (в кожному випадку по 200 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над
Зо сульфатом натрію, фільтрували та випарювали на роторному випарнику. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (340 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІіЇ, циклогексан/етилацетат 97:3 -» 8:2, Ізоіїега Опе). Отримували 4,50 г (98 95 чистота, 77 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,50 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-589/591 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,77 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,57-7,45 (м, 5Н), 7,27-7,17 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,78-3,61 (м, ЗН), 2,71- 2,58 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н).
Приклад 194А (з4/-)-трет-бутил-4--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-3-(2- (трифторметокси)феніл|бутаноат (Рацемат, )
Е оіф-снь о. АН з
ВГ г ся он. ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (475 мг, 1,39 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (4,5 мл) додавали
НАТИ (792 мг, 2,08 ммоль) та ДІПЕА (730 мкл, 4,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-«(трифторметокси)феніл|бутаноат (700 мг, 9595 чистота, 2,08 ммоль, Приклад 101 А), розчинений в ДМФ (3 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5іЇ, циклогексан/етилацетат 85:15). Отримували 367 мг (98 95 чистота, 40 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-643/645 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСоСО-аб): 5 (м.ч.) - 8,91 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,81-7,61 (ш м, 1Н), 7,61-7,47 (м, 6Н), 7,43-7,30 (м, ЗН), 3,85-3,70 (м, 2Н), 3,69-3,57 (м, 1Н), 2,76 (дд, 1Н), 2,60 (дд, 1Н), 2,16 (ш с, ЗН), 1,26 (с, 9Н).
Приклад 195А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-3-(піридин-2- іл)/бутаноат (Рацемат)
М о сна огонь о. мн З
Ве де с сна з | ЩЕ
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (425 мг, 1,24 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (4,5 мл) додавали
НАТИ (708 мг, 1,86 ммоль) та ДІПЕА (650 мкл, 3,7 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(піридин-2-іл/бутаноат (550 мг, 80 95
Зо чистота, 1,86 ммоль, Приклад 102А), розчинений в ДМФ (2 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 602С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 659 мг (98 95 чистота, 93 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-560/562 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,88 (т, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,09-7,98 (м, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,80-7,57 (ш м, 2Н), 7,57-7,46 (м, 6Н), 3,91-3,78 (м, 1Н), 3,75-3,58 (м, 2Н), 2,89- 2,72 (м, 2Н), 2,14 (ш с, ЗН), 1,28 (с, 9Н).
Приклад 196А (з4/-)-трет-бутил-4--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-3-(2- (трифторметил)феніл|бутаноат (Рацемат)
й о сна
Е оф-ень о. он з
Вг ЧУ сні ще
До суміші з 6-бром-3З-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (857 мг, 2,51 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (10 мл) додавали
НАТИ (1,43 г, 3,76 ммоль) та ДІПЕА (1,3 мл, 7,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-(трифторметил)феніл|бутаноат (1,90 г, 6О 95 чистота, 3,76 ммоль, Приклад 103А), розчинений в ДМФ (З мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІіЇ циклогексан/ етилацетат 85:15, ІзоЇега Опе).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 1,10 г (98 95 чистота, 68 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-627/629 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,249 (16,00), 1,397 (4,44), 2,161 (1,10), 2,687 (0,40), 2,706 (0,41), 2,735 (0,40), 2,751 (0,41), 3,314 (1,68), 7,474 (0,59), 7,492 (0,67), 7,506 (1,12), 7,525 (1,58), 7,539 (2,10), 7,558 (0,44), 7,685 (0,56), 7,718 (0,64), 7,738 (0,55), 7,760 (0,65), 7,779 (0,41), 7,838 (0,41), 7,861 (0,63), 7,865 (0,57), 7,939 (1,09), 7,962 (0,71), 8,902 (0,54). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 |м.ч.| - 8,90 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,79-7,57 (м,
АН), 7,57-7,44 (м, 6Н), 3,90-3,60 (м, ЗН), 2,75 (дд, 1Н), 2,69 (дд, 1Н), 2,16 (ш с, ЗН), 1,25 (с, 9Н).
Приклад 197А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(3- метоксипіридин-2-іл)бутаноат (Рацемат)
М
Нзо. у ха, о сна оЛ сн, о. он СН»
Ве з сна , с
Зо До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (1,64 г, 4,79 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (20 мл) додавали
НАТИ (2,73 г, 7,19 ммоль) та ДІПЕА (2,5 мл, 14 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (1/7-)-трет-бутил-4-аміно-3-(З-метоксипіридин-2-іл)бутаноат (2,02 г, 95 95 чистота, 7,19 ммоль, Приклад 104А), розчинений в ДМФ (8 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 1,73 г (98 95 чистота, 60 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,24 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-590/592 МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї; 1,255 (16,00), 2,192 (4,16), 5,754 (0,86), 7,506 (0,89), 7,511 (0,69), 7,524 (1,44), 7,536 (1,73), 7,538 (1,71), 7,543 (1,00), 7,546 (0,66), 7,843 (0,42), 7,865 (0,65), 7,871 (0,58), 7,937 (1,13), 7,959 (0,71), 8,128 (0,53), 8,131 (0,53), 8,140 (0,54). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.) - 8,77 (т, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 507,77 (с, 1Н), 7,58-7,47 (м, 5Н), 7,43 (д, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 4,02-3,90 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,79-3,62 (м, 2Н), 2,87 (дд, 1Н), 2,63 (дд, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н).
Приклад 198А (з4/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлорфеніл)-2,2- диметилбутаноат (Рацемат) с - о сн, о. О0МН. з снаЄ На
Ві -- сна во ще
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (306 мг, 895 мкмоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (1,5 мл) додавали
НАТИ (443 мг, 1,16 ммоль) та ДІПЕА (470 мкл, 2,7 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-хлорфеніл)-2,2-диметилбутаноат (320 мг, 1,07 ммоль, Приклад 106А), розчинений в ДМФ (1 мл), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб: Спготаїйогех С18, 10 мкм, 30 х 125 мм, Градієнт - ацетонітрил / води: ацетонітрил 10 95 -» 90 95). Отримували 328 мг (99 Фо чистота, 59 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,53 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-621/523 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 |м.ч.| - 8,69 (т, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,58-7,22 (м,
ТОН), 4,17-4,09 (м, 1Н), 4,05-3,87 (м, 1Н), 3,77-3,63 (м, 1Н), 1,97 (ш с, ЗН), 1,48 (с, 9Н), 1,10 (с,
ЗН), 1,06 (с, ЗН).
Приклад 199А (з4/-)-трет-бутил-4--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлорфеніл)-3- метилбутаноат (Рацемат) сі о сн, о. АН з
ВГ їх сна
Ї
М й й
Коо)
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (1,13 г, 3,29 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (12 мл) додавали
НАТИ (1,88 г, 4,93 ммоль) та ДІПЕА (1,7 мл, 9,9 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-хлорфеніл)-3-метилбутаноат (2,00 г, 70 95 чистота, 4,93 ммоль, Приклад 107А), розчинений в ДМФ (б мл), та суміш перемішували протягом ночі при 602. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку 50 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (50 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 85:15). Отримували 1,94 г (87 95 чистота, 84 95 від теорет.) попередньо очищеної названої сполуки. З даних 1,94 г додатково чистили 250 мг з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Отримували 144 мг (9895 чистота) додатково очищеної названої сполуки (дивіться аналітичні дані) егутримання.
РХ-МС (Спосіб 1): -2,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-607/609 (МН) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,119 (16,00), 1,652 (2,39), 2,572 (0,66), 2,608 (0,71), 3,415 (0,53), 3,450 (0,49), 7,287 (0,59), 7,305 (0,42), 7,433 (0,75), 7,452 (0,44), 7,457 (0,42), 7,499 (0,89), 7,506 (0,75), 7,518 (1,75), 7,527 (1,66), 7,853 (0,53), 7,857 (0,52), 7,927 (0,99), 7,950 (0,63), 8,664 (0,43). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,66 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,57-7,А47 (м, 5Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 4,37 (дд, 1Н), 3,75 (дд, 1Н), 3,43 (д, 1Н), 2,59 (д, 1Н), 2,12 (ш с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 1,12 (с, 9Н).
Приклад 200А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2-фторфеніл)-3- метилбутаноат (Рацемат)
Е о сн, назс з осн о. Ан з
Фо ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (612 мг, 1,79 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (7 мл) додавали
НАТИ (1,02 г, 2,68 ммоль) та ДІПЕА (940 мкл, 5,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-фторфеніл)-3-метилбутаноат (810 мг, "2,88 ммоль", з некоригованою чистотою, Приклад 108А), розчинений в ДМФ (3 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку 50 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5іЇ, циклогексан/етилацетат
Зо 85:15). Попередньо очищений продукт додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Отримували 255 мг (95 95 чистота, "23 95 від теорет.") названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,55 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-591/593 (МН) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,126 (16,00), 1,197 (0,85), 1,569 (2,52), 2,976 (0,56), 3,011 (0,50), 7,139 (0,43), 7,157 (0,47), 7,172 (0,41), 7,315 (0,52), 7,335 (0,60), 7,502 (0,97), 7,509 (0,83), 7,520 (1,94), 7,529 (1,82), 7,857 (0,57), 7,862 (0,59), 7,931 (1,10), 7,954 (0,69), 8,726 (0,42).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (220 мг) розчиняли в суміші з ізопропанолу (4 мл) та дихлорметану (2 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 201А та 202А) ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак ІЕ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,2 мл; елюент: 60 9о гептану / 40 Фо ізопропанолу; ізокритичний; тривалість 20 хв.|.
Приклад 201А (1)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-фторфеніл)-3- метилбутаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 200А, давало 96 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧоо - 20,77, 589 нм, с - 0,25 г100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-591/593 (М.Н).
"Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,126 (16,00), 1,197 (0,42), 1,569 (2,02), 2,979 (0,44), 3,007 (0,41), 7,335 (0,41), 7,501 (0,66), 7,505 (0,68), 7,517 (1,25), 7,529 (1,41), 7,852 (0,41), 7,856 (0,41), 7,930 (0,88), 7,948 (0,60). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,72 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,68 (ше, 1Н), 00 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,37-7,28 (м, 2Н), 7,19-7,10 (м, 2Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 2,99 (д, 1Н), - 2,5 (АН, прихований), 2,08 (ш с, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,13 (с, 9Н).
Приклад 202А (-)-трет-бутил-4-П(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2-фторфеніл)-3- метилбутаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 200А, давало 97 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - -17,27, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-591/593 (МН) ». "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,126 (16,00), 1,569 (2,16), 2,979 (0,47), 3,007 (0,43), 7,335 (0,45), 7,501 (0,71), 7,504 (0,72), 7,517 (1,33), 7,528 (1,50), 7,851 (0,44), 7,855 (0,42), 7,930(0,90), 7,948(0,61). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,72 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,65 (ше, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,37-7,26 (м, 2Н), 7,20-7,07 (м, 2Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 2,99 (д, 1Н), - 2,5 (ІН, прихований), 2,10 (ш с, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,17-1,07 (м, 9Н).
Приклад 203А (з4/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-З-метил-3-(піридин- 2-іл)бутаноат (Рацемат)
І зиМо сн, нас. Модест» о, мн Спа
Ве Ф сн. що
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (2,40 г, 7,02 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (30 мл) додавали
НАТИ (4,01 г, 10,5 ммоль) та ДІПЕА (3,7 мл, 21 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали отриману в Прикладі 109А суміш (4,00 г) з (1/-)-трет-бутил-4-аміно-3-
Зо метил-3-(піридин-2-іл)бутаноату та (1У-)-трет-бутил-4-аміно-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3- метилбутаноату, розчинені в ДМФ (10 мл), та реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку 50 мл), струшували, та фази розділяли. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (50 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-БІіЇ, циклогексан/етилацетат 85:15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Отримували 1,07 г (98 95 чистота) названої сполуки, а також отримували 1,56 г (9895 чистота) трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3-метилбутаноату.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,37 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:574/576 |(МаНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,180 (1,07), 1,205 (16,00), 1,552 (2,74), 2,141 (0,81), 2,159 (0,47), 2,610 (0,47), 2,647 (0,55), 3,049 (0,44), 3,162 (0,58), 7,499 (0,90), 7,506 (0,72), 7,517 (1,45), 7,529 (1,88), 7,836 (0,42), 7,858 (0,63), 7,864 (0,59), 7,933 (1,25), 7,955 (0,91). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,73 (ш т, 1Н), 8,64 (ш д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,57-7,47 (м, 6Н), 7,46-7,38 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,76 (дд, 1Н), 3,08 (д, 1Н), 2,64 (д, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН), 1,21 (с, 9Н).
Приклад 204А
(з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2-метоксифеніл)-
З-метилбутаноат (Рацемат)
Язс о о сн,
Нзе осн» о. .Мн Снз
Фо "
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (3,76 г, 11,0 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (45 мл) додавали
НАТИ (6,26 г, 16,5 ммоль) та ДІПЕА (5,7 мл, 33 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-метоксифеніл)-3-метилбутаноат (5,00 г, 92 95 чистота, 16,5 ммоль, Приклад 110А), розчинений в ДМФ (20 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку 50 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (50 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж
Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 93:7 -» 6:4, ІзоЇїега Опе). Отримували 6,00 г (98 95 чистота, 89 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 7): Е-1,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-603/605 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: -0,008 (0,52), 0,008 (0,45), 1,095 (16,00), 1,398 (6,40), 1,553 (2,19), 2,433 (0,64), 2,466 (0,72), 3,181 (0,56), 3,214 (0,53), 3,309 (5,17), 6,889 (0,46), 6,986 (0,41), 7,006 (0,48), 7,188 (0,55), 7,208 (0,67), 7,495 (0,76), 7,503 (0,70), 7,514 (1,98), 7,518 (1,79), 7,527 (1,04), 7,848 (0,57), 7,853 (0,55), 7,921 (1,07), 7,944 (0,68). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,54 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,70 (ше, 1Н), 7,56-7,44 (м, 5Н), 7,27-7,14 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 4,18 (дд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 2,45 (д, 1Н), 2,10 (ш с, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,09 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (2,0 г) розчиняли в суміші (100 мл) з метанолу та ацетонітрилу та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 205А та 206А) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 150мл/хв.; Детектування:
Зо 210 нм; температура: 38 "С; Впорскування 0,4 мл; елюент: 75 9о діоксиду вуглецю / 25 95 етанолу; ізокритичний; тривалість 6,5 хв.|.
Приклад 205А (1)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-метоксифеніл)-3- метилбутаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 204А, давало 723 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 94 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого ж -16,27, 589 нм, с - 0,50 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/7-603/605 (МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,091 (16,00), 1,555 (2,18), 2,434 (0,67), 2,456 (0,71), 3,193 (0,51), 3,215 (0,49), 3,858 (3,12), 7,191 (0,53), 7,202 (0,46), 7,204 (0,48), 7,498 (0,54), 7,502 (0,74), 7,515 (1,28), 7,525 (1,65), 7,848 (0,47), 7,851 (0,46), 7,928 (0,94), 7,942 (0,69). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,56 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,68 (ше, 1Н), 7,57-7,43 (м, 5Н), 7,28-7,16 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 3,67 (дд, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 2,45 (д, 1Н), 2,09 (ш с, ЗН), 1,56 (с, ЗН), 1,09 (с, 9Н).
Приклад 206А (-)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2-метоксифеніл)-3- метилбутаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 204А, давало 718 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
БО І(оЧого - -19,27, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): В-2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/7-603/605 (МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,091 (16,00), 1,556 (2,09), 2,435 (0,66), 2,456 (0,70), 3,193 (0,49), 3,215 (0,48), 3,350 (1,37), 7,189 (0,45), 7,191 (0,51), 7,202 (0,44), 7,204 (0,47), 7,497 (0,53), 7,501 (0,72), 7,514 (1,23), 7,525 (1,56), 7,847 (0,46), 7,851 (0,44), 7,927 (0,96), 7,942 (0,69). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,56 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,56-7,43 (м, 5Н), 7,28-7,15 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 3,67 (дд, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 2,45 (д, 1Н), 2,13 (ш с, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,09 (с, 9Н).
Приклад 207А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(5-фтор-2- метоксифеніл)бутаноат (Рацемат)
Е
Нзо о о снУ осн» ем сна
Ве ФІ ся сн. ло
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (86 мг, 250 мкмоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (2 мл) додавали
НАТИ (143 мг, 375 мкмоль) та ДІПЕА (130 мкл, 750 мкмоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при кт. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)бутаноату гідрохлорид (120 мг, 375 мкмоль, Приклад 111А), розчинений в ДМФ (1 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку 50 мл) та струшували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-51іЇ, циклогексан/ етилацетат 93:7 -Ф6:4, І5оЇега Опе). Отримували 100 мг (98 95 чистота, 64 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-607/609 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,235 (0,42), 1,266 (16,00), 2,145 (1,72), 2,621 (0,48), 2,641 (0,86), 2,654 (0,51), 3,741 (0,60), 3,753 (0,58), 3,779 (4,38), 6,990 (0,70), 7,003 (0,83), 7,084 (0,46), 7,091 (0,40), 7,108 (0,45), 7,503 (1,00), 7,510 (0,84), 7,522 (2,12), 7,529 (2,02), 7,837 (0,43),
Коо) 7,859 (0,65), 7,864 (0,61), 7,933 (1,19), 7,956 (0,75), 8,783 (0,51).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (440 мг, з аналогічного проведеного повторного експерименту) розчиняли в суміші з ацетонітрилу (2 мл) та ізопропанолу (2 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 208А та 209А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак І, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 23 "С; Впорскування 0,1 мл; елюент: 80 95 гептану / 20 95 етанолу; ізокритичний)|.
Приклад 208А (-)-трет-бутил-4-П(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(5-фтор-2- метоксифеніл)бутаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 207А, давало 181 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -6,47, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-607/609 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,265 (16,00), 2,146 (0,51), 2,688 (0,46), 6,992 (0,51), 7,000 (0,48), 7,506 (0,56), 7,511 (0,60), 7,521 (0,43), 7,524 (1,24), 7,534 (1,92), 7,537 (1,48), 7,662 (0,48), 7,865 (0,45), 7,940 (0,98), 7,955 (0,72), 8,804 (0,41). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО- аб): 5 |м.ч.| - 8,80 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,57-1,46 (м, 5Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,03 (тд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 3,79-3,70 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,68- 3,62 (м, 1Н), 2,69-2,60 (м, 2Н), 2,15 (ш с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Приклад 209А
(1)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5-фтор-2- метоксифеніл)бутаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 207А, давало 175 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше. (оЧого - 2,97, 589 нм, с - 0,38 г100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-607/609 (МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,266 (16,00), 2,146 (0,52), 6,992 (0,51), 7,000 (0,48), 7,506 (0,55), 7,511 (0,60), 7,521 (0,40), 7,524 (1,24), 7,534 (1,92), 7,537 (1,52), 7,862 (0,48), 7,865 (0,46), 7,940 (0,97), 7,955 (0,71), 8,805 (0,42). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,80 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,03 (тд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,77-3,70 (м, 2Н), 3,68- 3,63 (м, 1Н), 2,69-2,59 (м, 2Н), 2,15 (ш с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Приклад 210А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2-фтор-6- метоксифеніл)бутаноат (Рацемат)
Е
Нзс. од; о сн. ої сна 0. .МН СН пос, що
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (583 мг, 1,70 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (6 мл) додавали
НАТИ (778 мг, 2,04 ммоль) та ДІПЕА (710 мкл, 4,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (17-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)бутаноат (587 мг, 82 95 чистота, 1,70 ммоль, Приклад 112А), розчинений в ДМФ (5 мл), та суміш протягом 5 год. при 60 "С та потім протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Водну фазу екстрагували одноразово етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 93:7
Зо -о7:3, І50Їега Опе). Отримували 441 мг (100 95 чистота, 43 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-607/609 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.|: 1,175 (0,67), 1,192 (0,45), 1,225 (16,00), 1,248 (0,75), 1,988 (1,21), 2,169 (0,92), 2,683 (0,52), 2,697 (0,66), 3,815 (4,33), 6,761 (0,45), 6,835 (0,52), 6,855 (0,58), 7,503 (0,81), 7,510 (0,71), 7,522 (1,95), 7,527 (1,89), 7,535 (1,21), 7,840 (0,42), 7,863 (0,64), 7,868 (0,60), 7,933 (1,20), 7,955 (0,74), 8,860 (0,46). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,72 (ше, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,29-7,16 (м, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 3,99-3,88 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,84- 3,64 (м, 2Н), 2,76-2,62 (м, 2Н), 2,17 (ш с, ЗН), 1,23 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (437 мг) розчиняли в метанолі (35 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 211А та 212А)
ІКолонка: Оаїсе! Спігазрак АО ЕС, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,3 мл; елюент: 80 95 діоксиду вуглецю / 20 95 етанолу; ізокритичний, тривалість 8,0 хв.|.
Приклад 211А (1)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор-6- метоксифеніл)бутаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 210А, давало 203 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого - -12,97, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-607/609 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,225 (16,00), 2,170 (1,08), 2,684 (0,57), 2,698 (0,77), 2,719 (0,41), 3,815 (4,50), 6,762 (0,50), 6,834 (0,57), 6,855 (0,63), 7,503 (0,85), 7,510 (0,73), 7,522 (2,02), 7,528 (1,96), 7,862 (0,62), 7,867 (0,60), 7,933 (1,11), 7,955 (0,69), 8,861 (0,53). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 |м.ч.| - 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,57-1,46 (м, 5Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6, 76 (т, 1Н), 4,01-3,87 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,83-3,65 (м, 2Н), 2,77-2,61 (м, 2Н), 2,17 (ш с, ЗН), 1,23 (с, 9Н).
Приклад 212А (-)-трет-бутил-4-П(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2-фтор-6- метоксифеніл)бутаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 210А, давало 185 мг (99 95 чистота, е.н. - показник 96 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - -14,27, 589 нм, с - 0,44 г100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-607/609 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.Ї; 1,225 (16,00), 1,249 (0,71), 2,170 (1,46), 2,684 (0,70), 2,698 (0,99), 2,720 (0,52), 3,314 (6,09), 3,719 (0,48), 3,796 (0,41), 6,762 (0,63), 6,785 (0,40), 6,834 (0,65), 6,855 (0,72), 7,226 (0,42), 7,503 (1,06), 7,508 (0,96), 7,527 (2,63), 7,843 (0,46), 7,866 (0,74), 7,933 (1,12), 7,955 (0,70), 8,861 (0,66). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,72 (ше, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 4,01-3,88 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,85-3,65 (м, 2Н), 2,78-2,62 (м, 2Н), 2,17 (ш с, ЗН), 1,23 (с, 9Н).
Приклад 213А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2- етоксифеніл)бутаноат (Рацемат)
Ннастто о сн, оон» о. МН СН
З ще
Коо)
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (274 мг, 802 мкмоль, отриманий у відповідності з М/ЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (3 мл) додавали
НАТИ (457 мг, 1,20 ммоль) та ДІПЕА (420 мкл, 2,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-етоксифеніл)бутаноату гідрохлорид (400 мг, 9595 чистота, 1,20 ммоль, Приклад 113А), розчинений в ДМФ (2 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде пар КР-5ІіЇ, циклогексан/етилацетат 85:15, ІбоЇега Опе).
Отримували 265 мг (98 95 чистота, 54 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ве-2,62 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-603/605 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,245 (16,00), 1,356 (1,23), 1,373 (2,56), 1,391 (1,23), 2,151 (1,35), 2,661 (0,70), 2,675 (0,57), 2,682 (0,48), 3,660 (0,41), 4,040 (0,88), 4,058 (0,84), 6,884 (0,57), 6,954 (0,52), 6,974 (0,58), 7,193 (1,00), 7,212 (0,79), 7,502 (0,86), 7,509 (0,79), 7,521 (1,77), 7,527 (1,71), 7,530 (1,45), 7,534 (1,09), 7,538 (0,84), 7,836 (0,41), 7,858 (0,62), 7,864 (0,56), 7,932 (1,09), 7,955 (0,69).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,76 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,72 (ше, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,23-7,14 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 6,88 (тд, 1Н), 4,05 (кв., 2Н), 3,87-3,75 (м, 1Н), 3,73-3,58 (м, 2Н), 2,71-2,63 (м, 2Н), 2,15 (ш с, ЗН), 1,37 (т, ЗН), 1,25 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (240 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 214А та 215А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаРХе! 0О-Н, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,5 мл; елюент: 83 95 діоксиду вуглецю / 17 95 етанолу; ізокритичний, тривалість 8,0 хв.|.
Приклад 214А (-)-трет-бутил-4-ЦД(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2- етоксифеніл)бутаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 213А, давало 79 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -17,17, 589 нм, с - 0,35 г100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,39 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-603/605 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,245 (16,00), 1,356 (1,21), 1,373 (2,58), 1,391 (1,25), 2,151 (1,59), 2,661 (0,78), 2,676 (0,65), 3,660 (0,47), 4,040 (0,94), 4,057 (0,93), 6,885 (0,65), 6,954 (0,58), 6,974 (0,67), 7,193 (1,06), 7,212 (0,83), 7,502 (0,89), 7,508 (0,75), 7,521 (1,93), 7,527 (1,92), 7,836 (0,43), 7,858 (0,64), 7,863 (0,61), 7,932 (1,18), 7,955 (0,75), 8,764 (0,43). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,77 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,57-7,45 (м, 5Н), 7,23-7,14 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 4,05 (кв., 2Н), 3,88-3,77 (м, 1Н), 3,74- 3,58 (м, 2Н), 2,73-2,60 (м, 2Н), 2,15 (ш с, ЗН), 1,37 (т, ЗН), 1,25 (с, 9Н).
Приклад 215А (1)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- етоксифеніл)бутаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 213А, давало 72 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого ж -10,97, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,39 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/7-603/605 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,245 (16,00), 1,356 (1,23), 1,374 (2,59), 1,391 (1,26), 2,151 (1,65), 2,661 (0,83), 2,676 (0,69), 3,661 (0,50), 4,040 (0,98), 4,058 (0,96), 6,885 (0,67), 6,954 (0,60), 6,974 (0,70), 7,193 (1,11), 7,212 (0,86), 7,502 (0,92), 7,509 (0,79), 7,521 (2,00), 7,528 (1,96), 7,836 (0,42), 7,858 (0,64), 7,863 (0,60), 7,932 (1,11), 7,955 (0,71), 8,764 (0,46). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 |м.ч.| - 8,76 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,58-7,46 (м, 5Н), 7,27-7,12 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 4,05 (кв., 2Н), 3,88-3,75 (м, 1Н), 3,71- 3,59 (м, 2Н), 2,72-2,62 (м, 2Н), 2,15 (ш с, ЗН), 1,37 (т, ЗН), 1,25 (с, 9Н).
Приклад 216 А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(5-фтор-2- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Рацемат)
Е
Нзо о с о сн.
Нас ос На о. МН Сн
Ве хи з ще са
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (812 мг, 2,37 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (8 мл) додавали
НАТИ (1,35 г, 3,56 ммоль) та ДІПЕА (1,2 мл, 7,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату гідрохлорид (1,25 г, 95 95 чистота, 3,56 ммоль, Приклад 114А), розчинений в ДМФ (5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою
(в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-БІЇ, циклогексан/ етилацетат 85:15, ІзоЇега Опе). Отримували 930 мг (98 95 чистота, 62 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,131 (16,00), 1,526 (2,14), 2,441 (0,62), 2,463 (0,66), 3,336 (6,15), 7,503 (0,52), 7,506 (0,69), 7,520 (1,18), 7,530 (1,38), 7,933 (0,73), 7,948 (0,54). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,59 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,09-6,99 (м, 2Н), 6,97 (дд, 1Н), 4,24 (ш с, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,61 (ш д, 1Н), 3,21 (д, 1Н), 2,45 (д, 1Н), 2,11 (ш с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,13 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (775 мг) розчиняли в ізопропанолі (30 мл), фільтрували та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 217А та 218А) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак А, 360 мм х 50 мм; потік: 40Омл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 2,0 мл; елюент: 7595 діоксиду вуглецю / 25 95 етанолу; ізокритичний, тривалість 9,0 хв.|. Об'єднані цільові фракції концентрували.
Приклад 217А (1)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5-фтор-2- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 216А, давало 377 мг ("9895 чистота",
Ізопропанол-пакід, ен. - показник 96 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого ж -11,97, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.ІЇ: 1,030 (5,33), 1,045 (5,34), 1,135 (16,00), 1,526 (2,20), 2,440 (0,63), 2,474 (0,74), 3,187 (0,48), 3,221 (0,45), 3,311 (4,42), 4,323 (0,65), 4,333 (0,62), 6,983 (0,48), 7,500 (0,81), 7,508 (0,72), 7,519 (1,81), 7,525 (1,58), 7,852 (0,52), 7,857 (0,51), 7,928(1,03),
Коо) 7,950(0,65). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,57 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ше, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,10-6,99 (м, 2Н), 6,97 (дд, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,62 (дд, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 2,46 (д, 1Н), 2,10 (ш с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,13 (с, 9Н).
Приклад 218А (-)-трет-бутил-4-П(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(5-фтор-2- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 216А, давало 295 мг ("9895 чистота",
Ізопропанол-пакід, ен. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - -11,57, 589 нм, с - 0,36 г100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.І: 1,030 (4,50), 1,045 (4,53), 1,134 (16,00), 1,526 (2,35), 2,440 (0,64), 2,474 (0,74), 3,187 (0,51), 3,221 (0,47), 3,853 (4,12), 4,323 (0,65), 4,333 (0,62), 6,955 (0,42), 6,982 (0,50), 7,500 (0,85), 7,508 (0,76), 7,519 (1,92), 7,525 (1,68), 7,852 (0,53), 7,857 (0,52), 7,927 (1,00), 7,950 (0,64). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,57 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ше, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,10-6,99 (м, 2Н), 6,96 (дд, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,62 (дд, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 2,46 (д, 1Н), 2,10 (ш с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,13 (с, 9Н).
Приклад 219А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-3-(3,5-дифтор-2- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Рацемат)
е -Е
Над З ст нас оте о. кн СН
Ве и з
Мей ші
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (819 мг, 2,39 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (8 мл) додавали
НАТИ (1,37 г, 3,59 ммоль) та ДІПЕА (1,3 мл, 7,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при К.т. Потім додавали (1У-)-трет-бутил-4-аміно-3-(3,5-дифтор-2-метоксифеніл)-3- метилбутаноату гідрохлорид (1,33 г, 95 95 чистота, 3,59 ммоль, Приклад 115А), розчинений в
ДМФ (5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 20 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж
Віоїаде пар КР-5ІЇ, циклогексан/ етилацетат 85:15, Ізоїега Опе). Отримували 988 мг (98 95 чистота, 63 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,64 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-639/641 (МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,178 (16,00), 1,520 (2,02), 2,524 (0,70), 3,985 (2,10), 3,989 (2,04), 7,496 (0,44), 7,507 (0,63), 7,511 (0,70), 7,525 (1,11), 7,536 (0,69), 7,538 (0,75), 7,542 (0,96), 7,945 (0,70), 7,960 (0,52), 8,665 (0,40). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,67 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,57-7,48 (м, 5Н), 7,30-7,22 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,99 (д, ЗН), 3,64 (дд, 1Н), 3,16 (д, 1Н), 2,53 (прихований, 1Н), 2,33-1,97 (Бг., ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,18 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (835 мг) розчиняли в суміші з ізопропанолу (25 мл) та ацетонітрилу (5 мл), нагрівали до 50 "С, фільтрували та розділяли на енантіомери з використанням препаративної
ЗЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 220А та 221А) (Колонка: Оаїсеї! СпігаІрак 1С, 250 мм х 20 мм; потік: 100 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 70 906 діоксиду вуглецю / 30 95 етанолу; ізокритичний, тривалість 4,0 хв.|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 220А (1)-трет-бутил-4-(((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|ІаміноУ3-(3,5-дифтор-2- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 219А, давало 300 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 93 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого - -15,7"7, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,61 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-639/641 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,181 (16,00), 1,522 (2,09), 3,140 (0,40), 3,983 (2,49), 3,988 (2,48), 7,506 (0,89), 7,512 (0,70), 7,524 (1,38), 7,537 (1,67), 7,863 (0,49), 7,868 (0,47), 7,940 (0,97), 7,962 (0,62), 8,647 (0,41). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,65 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,63 (ше, 1Н), 7,57-1,48 (м, 5Н), 7,31-7,19 (м, 1Н), 6,88 (ш д, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,99 (д, ЗН), 3,65 (дд, 1Н), 3,16 (д, 1Н), 2,53 (прихований, 1Н), 2,16 (ш с, ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,18 (с, 9Н).
Приклад 221А (-)-трет-бутил-4-П(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(3,5-дифтор-2- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 219А, давало 310 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 97 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - -15,67, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,61 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-639/641 (МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,180 (16,00), 1,521 (2,76), 3,140 (0,52), 3,175 (0,48), 3,983 (3,03), 3,988 (2,98), 6,865 (0,41), 6,891 (0,40), 7,492 (0,44), 7,506 (1,24), 7,524 (1,86), 7,537 (2,20), 7,841 (0,42), 7,863 (0,63), 7,939 (1,04), 7,962 (0,67), 8,646 (0,56). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,65 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ше, 1Н), 7,58-7,46 (м, 5Н), 7,31-7,19 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,99 (д, ЗН), 3,65 (дд, 1Н), 3,16 (д, 1Н), 2,53 (прихований, 1Н), 2,16 (ш с, ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,18 (с, 9Н).
Приклад 222А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(4-фтор-2- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Рацемат)
Е
Но а сту
Нас р А-снь с. МН сн.
ВЕ. ке хе «СНУ
І
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (1,54 г, 4,50 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (15 мл) додавали
НАТИ (2,56 г, 6,74 ммоль) та ДІПЕА (2,3 мл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-/прет-бутил-4-аміно-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату гідрохлорид (2,37 г, 95 95 чистота, 6,74 ммоль, Приклад 116А), розчинений в ДМФ (9 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 40 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 40 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР- зії, циклогексан/ етилацетат 85:15, ІзоЇега Опе). Отримували 1,89 г (98 95 чистота, 66 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ве-2,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,116 (16,00), 1,531 (1,67), 2,388 (0,59), 2,410 (0,60), 3,169 (0,48), 3,191 (0,48), 3,336 (6,51), 7,500 (0,53), 7,504 (0,72), 7,517 (1,18), 7,528 (1,46), 7,929 (0,79), 7,943 (0,57).
Зо "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,57 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,18 (дд, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,70 (ш т, 1Н), 4,24 (дд, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,57 (дд, 1Н), 3,18 (д, 1Н), 2,40 (д, 1Н), 2,10 (ш с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,12 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (1,73 г) розчиняли в суміші з ізопропанолу (95 мл) та ацетонітрилу (5 мл), нагрівали до 50 "С, фільтрували та розділяли на енантіомери з використанням препаративної
ЗЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 223А та 224А) |Колонка: Оаїсеї СпігаІрак 1С, 250 мм х 20 мм; потік: 100 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 6,0 мл; елюент: діоксид вуглецю / етанол / метанол 7:3:0 -з 7:0:3; ізокритичний, тривалість 14,0 хв.|.
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 223А (1)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-фтор-2- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 222А, давало 750 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого - -11, Г, 589 нм, с - 0,40 г 100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,36 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,030 (0,95), 1,045 (0,95), 1,120 (16,00), 1,531 (2,02), 2.388 (0,61), 2,421 (0,65), 3,159 (0,56), 3,192 (0,53), 3,869 (3,82), 7,175 (0,44), 7,178 (0,42), 7,498 (0,62), 7,506 (0,74), 7,517 (1,89), 7,522 (1,69), 7,849 (0,54), 7,854 (0,51), 7,923 (1,03), 7,946 (0,64).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,55 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ше, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,18 (дд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,70 (тд, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,57 (дд, 1Н), 3,18 (д, 1Н), 2,41 (д, 1Н), 2,11 (ш с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,12 (с, 9Н).
Приклад 224А (-)-трет-бутил-4-П(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(4-фтор-2- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 222А, давало 820 мг (9895 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше. (оЧого - -11,57, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,36 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,030 (3,00), 1,046 (3,01), 1,120 (16,00), 1,531 (1,99), 2.389 (0,60), 2,422 (0,65), 3,160 (0,56), 3,193 (0,52), 3,869 (3,80), 7,175 (0,43), 7,179 (0,42), 7,498 (0,81), 7,506 (0,71), 7,517 (1,85), 7,523 (1,67), 7,849 (0,53), 7,854 (0,51), 7,923 (1,03), 7,946 (0,65). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,55 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ше, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,18 (дд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,70 (тд, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,57 (дд, 1Н), 3,18 (д, 1Н), 2,41 (д, 1Н), 2,11 (ш с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,12 (с, 9Н).
Приклад 225А (з4/-)-етил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2,2-дифтор-3-(2- метоксифеніл)бутаноат (Рацемат) і Ше зо. - о
Олену о, МНЕ КЕ
ВЕ Ф с Сн. ще
До суміші з 6б-бром-З-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (95 мг, 278 мкмоль, отримана у відповідності з МО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (1,5 мл) додавали
НАТИ (137 мг, 361 мкмоль) та ДІПЕА (120 мкл, 690 мкмоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при кл. Потім додавали (ч/-)-етил-4-аміно-2,2-дифтор-3-(2-метоксифеніл)бутаноату гідрохлорид (86 мг, 278 мкмоль, Приклад 1184А), та суміш протягом ночі перемішували при к.т.
Потім суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спготайогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм, градієнт - ацетонітрил/вода з 0,01 95 ТФО). Збирали дві окремі фракції, концентрували та
Зо обидва залишки ліофілізували. З одного залишку отримували 46 мг (60 95 чистота, 17 95 від теорет., дивіться аналітичні дані) названої сполуки. З іншого залишку після очистки з використанням препаративної ВЕРХ (СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм, градієнт - ацетонітрил/вода з 0,01 95 ТФО) отримували 8,8 мг (96 95 чистота, 5 95 від теорет.) відповідної карбонової кислоти (7/-)-4--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2,2-дифтор-3- (2-метоксифеніл)бутанової кислоти.
РХ-МС (Спосіб 7): В-1,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:597/599 МАНІ к.
Приклад 226А (з4/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2-фтор-6- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Рацемат)
Е зо : длтен» о. АМН сна ко п На
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (342 мг, 1,00 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (4 мл) додавали
НАТИ (456 мг, 1,20 ммоль) та ДІПЕА (420 мкл, 2,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)-3-метилбутаноат (363 мг, 82 95 чистота, 1,00 ммоль, Приклад 119А), розчинений в ДМФ (3 мл), та суміш перемішували протягом З год. при 60 "С та потім протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде
Зпар КР-5ІЇ, циклогексан/ етилацетат 97:3 -з 7:3, Ізоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 288 мг (84 95 чистота, 39 965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб): 5 |м.ч.| - 8,68 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 4,24 (ш дд, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,57 (ш дд, 1Н), 3,34 (д, 1Н), 2,35 (д, 1Н), 2,12 (ш с, ЗН), 1,69 (д, ЗН), 1,17 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (215 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (дивіться Приклади 227А та 2284А) |Колонка: Оаїсеї! СпігаІрак Ір, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 25 "С; Впорскування 0,15 мл; елюент: 50 95 гептану / 50 95 етанолу; тривалість протягом 10 хв., ізокритичний|.
Приклад 227А (-)-трет-бутил-4-П(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2-фтор-6- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 226А, давало 76 мг (87 95 чистота, е.н. - показник 97 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого - -8,07, 436 пт, с - 0,34 г/100 мл, хлороформ
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): К-2,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 |м.ч.| - 8,67 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,26-7,17 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 4,24 (ш дд, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,57 (ш дд, 1Н), 3,34 (д, 1Н, частково прихований), 2,35 (д, 1Н), 2,11 (ш с, ЗН), 1,69 (д, ЗН), 1,17 (с, 9Н).
Приклад 228А (1)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор-6- метоксифеніл)-3-метилбутаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 226А, давало 61 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 94 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого ж 3,77, 436 пт, с 5 0,31 г/П100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,68 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,64 (ше, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,26-7,17 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 4,24 (дд, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,57 (дд, 1Н), 3,34 (д, 1Н, частково прихований), 2,35 (д, 1Н), 2,11 (ш с, ЗН), 1,69 (д, ЗН), 1,17 (с, 9Н).
Приклад 229А трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомерна суміш) сі о сну нс осн» о. МН сна
Вг чи Нз
Ф й і
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (414 мг, 1,21 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (5 мл) додавали
НАТИ (552 мг, 1,45 ммоль) та ДІПЕА (510 мкл, 2,9 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали трет-бутил-4-аміно-3-(2-хлорфеніл)пентаноат (462 мг, 74 95 чистота, 1,21 ммоль, Приклад 120А), розчинений в ДМФ (З мл), та суміш перемішували протягом 22 год. при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш безпосередньо (без подальшої обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ на хоральній фазі (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції в кожному випадку концентрували, та зазначені залишки сушили в вакуумі (дивіться Приклади 230А та 231 А).
Приклад 230А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат 1)
Діастереомерне розділення, описане в прикладі 229А, давало 123 мг (100 95 чистота) названої сполуки у вигляді раніше елюьованого рацемату.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,61 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-607/609 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,200 (16,00), 1,234 (1,15), 1,245 (1,94), 1,262 (1,83), 2,110 (0,58), 2,734 (0,56), 2,760 (0,63), 2,773 (0,67), 3,747 (0,40), 3,759 (0,42), 7,490 (0,69), 7,505 (2,14), 7,511 (1,76), 7,523 (3,09), 7,536 (1,81), 7,831 (0,42), 7,853 (0,59), 7,929 (0,98), 7,951 (0,63). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,72 (ш с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,78-7,15 (м,
ТОН), 4,72-4,57 (м, 1Н), 3,81-3,69 (м, 1Н), 2,86-2,63 (м, 2Н), 2,39-1,69 (ш м, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 1,20 (с, 9Н).
Приклад 231А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-3-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат 2)
Діастереомерне розділення, описане в прикладі 229А, давало 148 мг (75 Фо чистота) першої партії, 56 мг (89 95 чистота, дивіться аналітичні дані) другої партії та 57 мг (40 95 чистота) третьої партії названої сполуки у вигляді пізніше елюьованого рацемату. Як побічний компонент в кожному випадку була присутньою сполука з Прикладу 230А (рацемат 1) містилося в різних пропорціях.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): К-2,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-607/609 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|. 8,89 (ш с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,74 (ш с, 1Н), 7,712-1,24 (м, ТОН), 4,52-4,39 (м, 1Н), 3,82-3,71 (м, 1Н), 2,95-2,75 (м, 2Н), 2,30 (ш с, ЗН), 1,21 (д,
ЗН), 1,15 (с, 9Н).
Приклад 232А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ сна их о. МН о сн.
Ве с сні
Ф. Я Ф
До суміші з 6б-бром-З-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (1,16 г, 3,38 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (15 мл) додавали
НАТИ (1,93 г, 5,07 ммоль) та ДІПЕА (1,8 мл, 10 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (1,58 г, 91 95 чистота, 5,07 ммоль, Приклад 121А), розчинений в ДМФ (5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по ЗО мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5БІЇ, циклогексан/ етилацетат 85:15, ІбоЇїега Опе). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,43 г (98 95 чистота, 68 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-607/609 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,152 (0,02), 1,206 (0,07), 1,290 (0,09), 1,311 (0,17), 1,334 (0,13), 1,367 (16,00), 1,393 (0,24), 1,523 (0,07), 1,772 (0,06), 1,804 (0,16), 1,823 (0,21), 1,846 (0,12), 2,011 (0,07), 2,031 (0,17), 2,043 (0,19), 2,060 (0,23), 2,082 (1,29), 2,094 (0,71), 2,111 (0,40), 2,119 (0,45), 2,139 (0,78), 2,253 (0,04), 2,327 (0,03), 2,366 (0,02), 2,670 (0,03), 2,710 (0,02), 3,611 (0,23), 3,718 (0,32), 7,246 (0,17), 7,264 (0,37), 7,283 (0,26), 7,354 (0,23), 7,373 (0,41), 7,391 (0,21), 7,436 (0,63), 7,456 (0,51), 7,499 (1,28), 7,507 (0,85), 7,518 (3,11), 7,696 (0,09), 7,830 (0,40), 7,835 (0,37), 7,853 (0,61), 7,858 (0,59), 7,928 (1,12), 7,950 (0,71), 8,837 (0,24), 8,851 (0,47), 8,865 (0,23). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,55-7,48 (м, 6Н), 7,45 (д, 1Н), 7,37 (шт, 1Н), 7,27 (ш т, 1Н), 3,81-3,53 (м, ЗН), 2,20-1,98 (м, 6Н), 1,89-1,75 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 233А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)-4- метилпентаноат (Рацемат) і де пас оз з сн, 0. .МНн о сна
Вг -- сна
Фо ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (470 мг, 1,37 ммоль, отримана у відповідності з УМО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (6,0 мл) додавали
НАТИ (783 мг, 2,06 ммоль) та ДІПЕА (720 мкл, 4,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)-4-метилпентаноат (840 мг, 73 96 чистота, 2,06 ммоль, Приклад 122А), розчинений в ДМФ (2 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 30 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (30 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової
Зо хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-БІЇ, циклогексан/ етилацетат 85:15, ІзоЇега Опе). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 309 мг (98 95 чистота, 35 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.!: 1,188 (0,07), 1,233 (0,04), 1,280 (0,14), 1,297 (0,08), 1,348 (16,00), 1,375 (0,18), 1,512 (2,18), 1,717 (0,11), 1,729 (0,13), 1,745 (0,17), 1,756 (0,28), 1,767 (0,15), 1,783 (0,21), 1,796 (0,20), 1,872 (0,19), 1,885 (0,21), 1,907 (0,24), 1,919 (0,23), 1,934 (0,12), 1,947 (0,19), 1,986 (0,23), 1,999 (0,19), 2,015 (0,27), 2,026 (0,35), 2,037 (0,22), 2,053 (0,26), 2,065 (0,24), 2,317 (0,06), 2,365 (0,04), 2,634 (0,12), 2,647 (0,13), 2,668 (0,22), 2,696 (0,12), 2,708 (0,12), 3,666 (0,28), 3,679 (0,931), 3,699 (0,33), 3,713 (0,91), 3,922 (0,27), 4,339 (0,22), 4,357 (0,24), 4,373 (0,22), 4,390 (0,20), 7,257 (0,12), 7,275 (0,32), 7,298 (0,40), 7,320 (0,41), 7,337 (0,21), 7,356 (0,06), 7,375 (0,04), 7,408 (0,57), 7,425 (0,69), 7,445 (0,29), 7,473 (0,11), 7,498 (0,83), 7,506 (0,76), 7,517 (2,01), 7,668 (0,07), 7,828 (0,36), 7,833 (0,33), 7,850 (0,55), 7,855 (0,52), 7,924 (1,00), 7,946 (0,64), 8,614 (0,25), 8,629 (0,41), 8,644 (0,25).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (220 мг) розчиняли в суміші з етанолу (7 мл) та ацетонітрилу (3 мл) при нагріванні та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 234А та 235А) |Колонка: Оаїсеї! СпігаІрак 1сС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 25 "С; Впорскування 0,5 мл; елюент: 20 95 етанолу / 8095 сгептану; тривалість 20 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 234А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)-4- метилпентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 233А, давало 91 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого - -33,97, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.!: 0,007 (0,49), 1,280 (0,15), 1,348 (16,00), 1,512 (1,93), 1,728 (0,12), 1,756 (0,24), 1,783 (0,19), 1,795 (0,18), 1,872 (0,16), 1,884 (0,17), 1,919 (0,20), 1,946 (0,16), 1,986 (0,20), 2,026 (0,29), 2,053 (0,22), 2,669 (0,23), 2,708 (0,13), 3,665 (0,23), 3,679 (0,25), 3,699 (0,27), 3,713 (0,25), 4,338 (0,19), 4,356 (0,20), 4,372 (0,19), 4,389 (0,18), 7,276 (0,28), 7,298 (0,36), 7,322 (0,36), 7,337 (0,17), 7,405 (0,48), 7,428 (0,60), 7,446 (0,27), 7,497 (0,74), 7,505 (0,68), 7,516 (1,81), 7,826 (0,34), 7,831 (0,30), 7,848 (0,52), 7,853 (0,49), 7,922 (1,01), 7,945 (0,63), 8,612 (0,22), 8,627 (0,35), 8,643 (0,21).
Приклад 235А (1)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)-4- метилпентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 233А, давало 96 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше. (Чого - 35,17, 589 нм, с - 0,26 г/100 мл, метанол РХ-МС (Спосіб 1): К-2,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 |м.ч.): 0,007 (0,35), 1,188 (0,07), 1,280 (0,15), 1,297 (0,08), 1,348 (16,00), 1,512 (2,03), 1,717 (0,10), 1,728 (0,12), 1,745 (0,16), 1,756 (0,26), 1,783 (0,20), 1,795 (0,19), 1,872 (0,16), 1,885 (0,19), 1,919 (0,22), 1,947 (0,17), 1,986 (0,21), 1,999 (0,17), 2,015 (0,24), 2,025 (0,30), 2,053 (0,24), 2,065 (0,21), 2,327 (0,07), 2,669 (0,22), 2,709 (0,13), 3,665 (0,24), 3,679 (0,26), 3,699 (0,29), 3,712 (0,27), 4,338 (0,20), 4,356 (0,22), 4,372 (0,20), 4,389 (0,18), 7,275 (0,30), 7,298 (0,38), 7,319 (0,38), 7,337 (0,18), 7,405 (0,51), 7,424 (0,63), 7,445 (0,28), 7,497 (0,77), 7,505
Зо (0,71), 7,516 (1,87), 7,826 (0,34), 7,831 (0,91), 7,848 (0,52), 7,853 (0,49), 7,922 (1,02), 7,944 (0,64), 8,612 (0,23), 8,627 (0,37), 8,642 (0,22).
Приклад 236 А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-6- фторфеніл)пентаноат (Рацемат) с Е сн. р, о. Ан 0 сна
Фо ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (608 мг, 1,78 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (8,0 мл) додавали
НАТИ (1,01 г, 2,66 ммоль) та ДІПЕА (930 мкл, 5,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-6-фторфеніл)пентаноат (1,20 г, 67 95 чистота, 2,66 ммоль, Приклад 123А), розчинений в ДМФ (2 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5іЇ, циклогексан/етилацетат 85:15, ІзоЇега Опе). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 604 мг (98 95 чистота, 53 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): В-2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-625/627 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,361 (16,00), 2,119 (0,88), 2,135 (0,88), 2,158 (1,67), 7,330 (0,95), 7,501 (0,94), 7,509 (0,86), 7,521 (3,11), 7,838 (0,48), 7,843 (0,44), 7,860 (0,72), 7,865 (0,69), 7,933 (1,26), 7,955 (0,78), 8,938 (0,47). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,94 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,37-7,28 (м, 2Н), 7,27-7,16 (м, 1Н), 3,89-3,53 (м, ЗН), 2,21-1,90 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 237А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2- метилфеніл)пентаноат (Рацемат) нас сна оре На о. МН о сн,
Ве Фф я сна ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (400 мг, 1,17 ммоль, отримана у відповідності з УМО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (4,0 мл) додавали
НАТИ (667 мг, 1,75 ммоль) та ДІПЕА (610 мкл, 3,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-метилфеніл)пентаноат (486 мг, 95 95 чистота, 1,75 ммоль, Приклад 124А), розчинений в ДМФ (2,5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде бЗпар КР-5ІіЇ, циклогексан/етилацетат 85:15, Ібоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 429 мг (98 95 чистота, 61 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,61 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,009 (0,21), 0,007 (0,23), 1,202 (0,07), 1,304 (0,08), 1,336 (0,13), 1,362 (16,00), 1,397 (0,14), 1,518 (0,06), 1,747 (0,05), 1,779 (0,15), 1,804 (0,19), 1,821
Зо (0,13), 2,029 (0,20), 2,041 (0,22), 2,060 (1,22), 2,072 (0,80), 2,093 (0,46), 2,109 (0,40), 2,328 (3,10), 2,365 (0,05), 2,669 (0,05), 2,709 (0,04), 3,483 (0,10), 3,496 (0,14), 3,515 (0,18), 3,530 (0,18), 3,545 (0,11), 3,698 (0,14), 3,716 (0,22), 3,734 (0,20), 3,749 (0,17), 3,768 (0,10), 7,094 (0,13), 7,112 (0,34), 7,130 (0,30), 7,165 (0,56), 7,183 (0,32), 7,211 (0,34), 7,229 (0,18), 7,301 (0,55), 7,321 (0,38), 7,490 (0,23), 7,500 (0,69), 7,508 (0,67), 7,519 (2,17), 7,530 (0,94), 7,694 (0,12), 7,835 (0,37), 7,840 (0,34), 7,857 (0,56), 7,863 (0,55), 7,933 (1,02), 7,955 (0,65), 8,820 (0,21), 8,835 (0,34), 8,848 (0,21).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (390 мг) розчиняли в ізопропанолі (4 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 238А та 239А)
ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІрак АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 23 "С; Впорскування 0,25 мл; елюент: 2095 ізопропанолу / 80905 гептану; тривалість протягом 10 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 238А (-)-трет-бутил-5-Ц((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метилфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 237А, давало 128 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше. (Чого - -11,17, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,201 (0,07), 1,304 (0,09), 1,336 (0,15), 1,362 (16,00), 1,518 (0,06), 1,748 (0,06), 1,779 (0,16), 1,804 (0,20), 1,822 (0,14), 1,853 (0,04), 2,014 (0,16), 2,029
(0,22), 2,041 (0,25), 2,060 (1,91), 2,072 (0,85), 2,093 (0,49), 2,108 (0,42), 2,328 (3,28), 2,365 (0,04), 2,669 (0,03), 2,709 (0,03), 3,304 (0,19), 3,321 (0,20), 3,483 (0,12), 3,496 (0,16), 3,515 (0,20), 3,530 (0,20), 3,545 (0,13), 3,698 (0,18), 3,716 (0,28), 3,734 (0,25), 3,750 (0,23), 3,768 (0,17), 3,876 (0,18), 7,093 (0,14), 7,111 (0,36), 7,130 (0,32), 7,164 (0,60), 7,182 (0,34), 7,211 (0,36), 7,229 (0,19), 7,301 (0,59), 7,320 (0,41), 7,490 (0,25), 7,501 (0,75), 7,508 (0,71), 7,520 (2,27), 7,531 (0,97), 7,695 (0,13), 7,836 (0,38), 7,841 (0,34), 7,859 (0,59), 7,864 (0,56), 7,934 (1,07), 7,956 (0,68), 8,821 (0,23), 8,836 (0,36), 8,850 (0,22).
Приклад 239 А (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метилфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 237А, давало 128 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого ж 16,87, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,40 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-:587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,009 (0,32), 0,008 (0,27), 1,078 (0,08), 1,093 (0,08), 1,202 (0,06), 1,261 (0,17), 1,304 (0,08), 1,336 (0,13), 1,362 (16,00), 1,518 (0,06), 1,779 (0,14), 1,804 (0,18), 2,029 (0,18), 2,060 (1,12), 2,072 (0,73), 2,094 (0,42), 2,328 (2,92), 3,496 (0,13), 3,515 (0,16), 3,530 (0,17), 3,697 (0,14), 3,716 (0,21), 3,733 (0,18), 3,749 (0,16), 3,768 (0,09), 7,093 (0,12), 7,112 (0,91), 7,130 (0,28), 7,165 (0,53), 7,182 (0,29), 7,211 (0,31), 7,229 (0,17), 7,302 (0,51), 7,320 (0,35), 7,490 (0,22), 7,500 (0,67), 7,508 (0,64), 7,519 (2,04), 7,531 (0,90), 7,695 (0,12), 7,835 (0,38), 7,840 (0,34), 7,857 (0,57), 7,863 (0,55), 7,933 (1,05), 7,955 (0,66), 8,820 (0,19), 8,835 (0,91), 8,849 (0,19).
Приклад 240А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е сі си в, о. ян о сн,
Се с в ІФ
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (3,17 г, 9,28 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (30 мл) додавали
Зо НАТИ (5,29 г, 13,9 ммоль) та ДІПЕА (4,8 мл, 28 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-//іре/77-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноат (7,00 г, 6О 95 чистота, 13,9 ммоль, Приклад 125А), розчинений в ДМФ (20 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 150 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (150 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар ОКга, циклогексан/етилацетат 85:15,
ІоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 4,03 г (91 95 чистота, 63 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,61 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-625/627 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (0,22), 0,008 (0,21), 0,018 (0,08), 0,838 (0,09), 0,663 (0,04), 1,211 (0,07), 1,283 (0,08), 1,313 (0,11), 1,344 (4,94), 1,359 (0,72), 1,371 (16,00), 1,397 (0,20), 1,499 (0,04), 1,528 (0,07), 1,663 (0,06), 1,785 (0,14), 1,801 (0,16), 1,820 (0,18), 1,842 (0,14), 1,928 (0,06), 1,947 (0,07), 1,971 (0,19), 1,988 (0,26), 2,009 (0,25), 2,022 (0,23), 2,041 (0,26), 2,059 (0,24), 2,074 (0,21), 2,093 (0,72), 2,110 (0,92), 2,139 (1,05), 2,328 (0,05), 2,366 (0,05), 2,690 (0,17), 2,110 (0,12), 3,223 (0,06), 3,607 (0,19), 3,735 (0,37), 7,035 (0,07), 7,056 (0,12), 7,077 (0,09), 7,116 (0,18), 7,140 (0,30), 7,155 (0,21), 7,181 (0,08), 7,188 (0,07), 7,394 (0,10), 7,411 (0,36), 7,418 (0,38), 7,436 (0,38), 7,444 (0,32), 7,478 (0,47), 7,491 (0,59), 7,500 (1,12), 7,508 (0,83), 7,518 (2,77), 7,530
(1,02), 7,664 (0,06), 7,832 (0,42), 7,837 (0,37), 7,854 (0,64), 7,859 (0,60), 7,929 (1,10), 7,951 (0,71), 8,842 (0,20), 8,856 (0,39), 8,870 (0,19).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (4,00 г) розчиняли в етанолі (40 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 241А та 242А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаРХеї! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 40 мл/хв.; Впорскування 0,13 мл; елюент: 20 95 етанолу / 80 95 гептану; тривалість 9 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 241А (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 240А, давало 1,57 г (86 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -15,87, 589 нм, с - 0,34 г100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): В-2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-625/627 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,312 (0,15), 1,344 (1,32), 1,370 (16,00), 1,819 (0,18), 2,021 (0,25), 2,043 (0,26), 2,059 (0,27), 2,073 (0,28), 2,092 (0,75), 2,109 (0,94), 2,139 (1,11), 3,607 (0,20), 3,734 (0,39), 7,136 (0,32), 7,410 (0,34), 7,417 (0,34), 7,435 (0,33), 7,477 (0,49), 7,490 (0,63), 7,499 (1,20), 7,507 (0,89), 7,517 (3,06), 7,831 (0,45), 7,836 (0,40), 7,853 (0,69), 7,858 (0,64), 7,928 (1,16), 7,951 (0,73), 8,856 (0,39).
Приклад 242А (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 240А, давало 1,28 г (98 95 чистота, е.н. - показник 95 9о) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого ж -15,17, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-625/627 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,009 (0,20), 0,007 (0,19), 0,857 (0,07), 1,027 (0,03), 1,044 (0,04), 1,086 (0,04), 1,101 (0,04), 1,210 (0,07), 1,282 (0,09), 1,331 (0,14), 1,344 (1,33), 1,370
Коо) (16,00), 1,526 (0,07), 1,784 (0,13), 1,800 (0,15), 1,818 (0,17), 1,841 (0,13), 2,008 (0,20), 2,021 (0,22), 2,039 (0,22), 2,059 (0,19), 2,073 (0,16), 2,092 (0,70), 2,109 (0,92), 2,138 (1,04), 2,327 (0,05), 2,365 (0,04), 2,669 (0,05), 2,709 (0,05), 3,607 (0,18), 3,733 (0,37), 7,136 (0,24), 7,409 (0,33), 7,417 (0,34), 7,435 (0,34), 7,442 (0,32), 7,477 (0,47), 7,490 (0,59), 7,499 (1,11), 7,507 (0,79), 7,517 (2,61), 7,529 (0,96), 7,532 (0,87), 7,664 (0,06), 7,831 (0,42), 7,836 (0,38), 7,853 (0,64), 7,858 (0,61), 7,928 (1,12), 7,950 (0,71), 8,841 (0,20), 8,855 (0,39), 8,869 (0,19).
Приклад 243А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноат (Рацемат)
Нас. я сн. р-он»
О.М о сн.
Ве с сна оо
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (185 мг, 541 мкмоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (3 мл) додавали
НАТИ (308 мг, 811 мкмоль) та ДІПЕА (280 мкл, 1,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-метоксифеніл)пентаноат (267 мг, 85 95 чистота, 811 мкмоль, Приклад 126А), розчинений в ДМФ (1,5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5іЇ, циклогексан/етилацетат 85:15, Ібоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 213 мг (98 95 чистота, 64 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-603/605 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,009 (0,16), 0,007 (0,13), 1,200 (0,07), 1,300 (0,10), 1,325 (0,17), 1,360 (16,00), 1,516 (0,06), 1,788 (0,12), 1,806 (0,16), 1,841 (0,08), 1,948 (0,06), 1,969 (0,15), 1,981 (0,17), 1,988 (0,17), 1,999 (0,19), 2,004 (0,19), 2,028 (0,97), 2,044 (0,74), 2,062 (0,26), 2,143 (0,93), 2,263 (0,03), 2,327 (0,03), 2,365 (0,02), 2,669 (0,03), 2,709 (0,02), 3,233 (0,02), 3,393 (0,17), 3,591 (0,02), 3,618 (0,08), 3,633 (0,14), 3,651 (0,25), 3,666 (0,91), 3,688 (0,23), 3,704 (0,25), 3,724 (0,23), 3,737 (0,12), 3,749 (0,18), 3,773 (4,01), 6,922 (0,24), 6,941 (0,52), 6,959 (0,32), 6,976 (0,54), 6,997 (0,63), 7,197 (0,27), 7,217 (0,50), 7,223 (0,64), 7,241 (0,53), 7,488 (0,24), 7,498 (0,72), 7,507 (0,67), 7,518 (2,34), 7,529 (0,96), 7,714 (0,21), 7,829 (0,39), 7,834 (0,34), 7,852 (0,59), 7,857 (0,55), 7,926 (1,07), 7,948 (0,68), 8,752 (0,22), 8,767 (0,44), 8,781 (0,22).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (160 мг) розчиняли в ізопропанолі (З мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 244А та 245А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаРХеї! АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 25 мл/хв.; Впорскування 0,10 мл; елюент: 40 95 ізопропанолу / 60 95 гептану; тривалість 14 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 244А (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 243А, давало 63 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -9,67, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-603/605 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 м.ч.1: -0,154 (0,03), 0,141 (0,03), 1,100 (0,05), 1,116 (0,05), 1,195 (0,06), 1,296 (0,11), 1,321 (0,16), 1,356 (16,00), 1,512 (0,06), 1,801 (0,16), 1,964 (0,14), 1,976 (0,16), 1,994 (0,18), 2,023 (0,95), 2,039 (0,73), 2,057 (0,25), 2,138 (0,92), 2,258 (0,03), 2,322 (0,04),
Коо) 2,361 (0,05), 2,664 (0,05), 2,705 (0,05), 3,614 (0,08), 3,629 (0,14), 3,646 (0,24), 3,662 (0,31), 3,683 (0,22), 3,699 (0,25), 3,719 (0,23), 3,732 (0,12), 3,769 (4,00), 6,918 (0,24), 6,936 (0,52), 6,955 (0,30), 6,972 (0,54), 6,992 (0,62), 7,193 (0,27), 7,213 (0,50), 7,218 (0,64), 7,236 (0,53), 7,484 (0,22), 7,494 (0,69), 7,502 (0,66), 7,514 (2,37), 7,525 (0,97), 7,710 (0,21), 7,826 (0,38), 7,831 (0,34), 7,848 (0,59), 7,853 (0,56), 7,922 (1,07), 7,944 (0,68), 8,748 (0,22), 8,762 (0,43), 8,777 (0,21).
Приклад 245А (1)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 243А, давало 59 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого ж -11,37, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-603/605 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.!: 1,029 (0,07), 1,045 (0,07), 1,105 (0,15), 1,120 (0,15), 1,200 (0,07), 1,300 (0,10), 1,325 (0,15), 1,360 (16,00), 1,516 (0,07), 1,805 (0,17), 1,968 (0,15), 1,980 (0,18), 1,999 (0,19), 2,028 (1,00), 2,044 (0,78), 2,062 (0,27), 2,143 (1,00), 2,327 (0,06), 2,668 (0,05), 3,394 (0,20), 3,618 (0,13), 3,633 (0,18), 3,651 (0,28), 3,667 (0,35), 3,688 (0,25), 3,704 (0,27), 3,724 (0,25), 3,738 (0,14), 3,773 (4,12), 6,923 (0,25), 6,941 (0,56), 6,959 (0,33), 6,977 (0,58), 6,997 (0,67), 7,197 (0,29), 7,222 (0,67), 7,241 (0,56), 7,489 (0,24), 7,500 (0,73), 7,508 (0,69), 7,520 (2,58), 7,716 (0,24), 7,831 (0,39), 7,837 (0,36), 7,854 (0,60), 7,859 (0,59), 7,927 (1,11), 7,949 (0,70), 8,753 (0,23), 8,768 (0,46), 8,782 (0,23).
Приклад 246А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)-4-метилпентаноат (Рацемат)
КЕ сі сні
Ост, о. мн о сн,
Фо що
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (734 мг, 2,15 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (8 мл) додавали
НАТИ (1,22 г, 3,22 ммоль) та ДІПЕА (1,1 мл, 6,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-метилпентаноат (1,54 г, 66 95 чистота, 3,22 ммоль, Приклад 127А), розчинений в ДМФ (4 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-5ІЇ, циклогексан/ етилацетат 85:15, ІзоЇега Опе). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 377 мг (98 95 чистота, 27 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-639 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,151 (0,01), 1,192 (0,07), 1,280 (0,14), 1,306 (0,08), 1,352 (16,00), 1,500 (2,15), 1,740 (0,11), 1,753 (0,13), 1,768 (0,17), 1,780 (0,27), 1,791 (0,14), 1,807 (0,22), 1,819 (0,21), 1,874 (0,19), 1,885 (0,20), 1,908 (0,23), 1,914 (0,22), 1,919 (0,23), 1,936 (0,13), 1,948 (0,17), 2,029 (0,24), 2,042 (0,24), 2,058 (0,29), 2,069 (0,37), 2,080 (0,23), 2,096 (0,26), 2,108 (0,23), 2,324 (0,06), 2,365 (0,03), 2,618 (0,11), 2,630 (0,12), 2,659 (0,18), 2,680 (0,11), 2,692 (0,09), 3,634 (0,20), 3,647 (0,21), 3,668 (0,23), 3,680 (0,21), 4,384 (0,18), 4,401 (0,20), 4,417 (0,19), 4,434 (0,16), 4,863 (0,04), 7,148 (0,15), 7,176 (0,57), 7,183 (0,42), 7,204 (0,43), 7,211 (0,30), 7,248 (0,02), 7,489 (0,48), 7,503 (0,99), 7,509 (0,84), 7,521 (1,70), 7,530 (1,54), 7,833 (0,32), 7,838 (0,30), 7,856 (0,49), 7,860 (0,47), 7,931 (0,97), 7,953 (0,62), 8,629 (0,23), 8,644 (0,37), 8,658 (0,23). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,65 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,63 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 6Н), 7,23-7,13 (м, 2Н), 4,41 (дд, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 2,73-2,59 (м, 1Н), 2,15 (ш с, ЗН), 2,13-2,01 (м, 1Н), 1,97-1,86 (м, 1Н), 1,84-1,72 (м, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 1,35 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (330 мг) розчиняли в метанолі (25 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 247А та 248А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,5 мл; елюент: 88 95 діоксиду вуглецю / 12 95 метанолу; тривалість 18 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок в кожному випадку сушили в вакуумі.
Приклад 247 А (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)-4-метилпентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 246А, давало 146 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -29,37, 589 нм, с - 0,34 г100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-639/671 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,352 (16,00), 1,499 (2,16), 1,778 (0,27), 1,805 (0,23), 1,884 (0,21), 1,906 (0,23), 2,068 (0,37), 2,655 (0,19), 3,644 (0,21), 3,665 (0,23), 4,399 (0,19), 7,175 (0,59), 7,203 (0,43), 7,501 (1,00), 7,508 (0,90), 7,520 (1,86), 7,831 (0,33), 7,853 (0,51), 7,929 (0,99), 7,951 (0,63), 8,641 (0,36).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,64 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,57-1,45 (м, 6Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 4,41 (дд, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 2,71-2,60 (м, 1Н), 2,15 (ш с, ЗН), 2,12-2,01 (м, 1Н), 1,97-1,86 (м, 1Н), 1,83-1,73 (м, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 1,35 (с, 9Н).
Приклад 248А (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)-4-метилпентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 246А, давало 139 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - 26,7", 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-639/641 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|; 1,192 (0,07), 1,233 (0,06), 1,280 (0,16), 1,307 (0,07), 1,352 (16,00), 1,499 (1,97), 1,738 (0,10), 1,750 (0,12), 1,766 (0,16), 1,778 (0,25), 1,789 (0,13), 1,805 (0,21), 1,817 (0,20), 1,871 (0,17), 1,883 (0,19), 1,905 (0,21), 1,918 (0,21), 1,933 (0,12), 1,946 (0,16), 2,028 (0,23), 2,040 (0,22), 2,057 (0,26), 2,068 (0,33), 2,095 (0,24), 2,107 (0,21), 2,322 (0,09), 2,365 (0,05), 2,627 (0,12), 2,659 (0,17), 2,709 (0,05), 3,632 (0,18), 3,644 (0,19), 3,665 (0,21), 3,678 (0,19), 4,382 (0,16), 4,399 (0,17), 4,415 (0,16), 4,432 (0,14), 7,175 (0,53), 7,203 (0,40), 7,210 (0,27), 7,487 (0,43), 7,501 (0,88), 7,508 (0,79), 7,519 (1,62), 7,527 (1,39), 7,831 (0,30), 7,836 (0,27), 7,853 (0,45), 7,858 (0,43), 7,929 (0,89), 7,951 (0,57), 8,625 (0,20), 8,640 (0,33), 8,655 (0,20). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,64 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,57-1,А4 (м, 6Н), 7,23-7,13 (м, 2Н), 4,41 (дд, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 2,72-2,59 (м, 1Н), 2,15 (ш с, ЗН), 2,13-2,02 (м, 1Н), 1,96-1,86 (м, 1Н), 1,84-1,72 (м, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 1,35 (с, 9Н).
Приклад 249А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е се Е сні во о. .МН о сн.
С й Ф
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (963 мг, 2,81 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (10 мл) додавали
Зо НАТИ (1,28 г, 3,38 ммоль) та ДІПЕА (1,2 мл, 6,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (900 мг, 2,81 ммоль, Приклад 128А), розчинений в ДМФ (8 мл), та суміш перемішували протягом 2 год. при 60 "С та потім протягом ночі при перемішуванні давали повернутися до к.т. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 150 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж
Віотаде Зпар ОКга, градієнт - циклогексан/ етилацетат 97:3 -» 7:3, ІзоЇІега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,06 г (95 95 чистота, 56 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-643/645 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: -0,150 (0,03), -0,009 (0,28), 0,007 (0,25), 0,145 (0,03), 0,888 (0,03), 1,156 (0,13), 1,174 (0,26), 1,192 (0,14), 1,198 (0,07), 1,255 (0,06), 1,311 (0,14),.1,358 (16,00), 1,396 (2,64), 1,514 (0,07), 1,988 (0,58), 2,059 (0,18), 2,073 (0,22), 2,089 (0,23), 2,109 (0,21), 2,156 (1,59), 2,320 (0,10), 2,365 (0,04), 2,669 (0,04), 2,709 (0,04), 2,727 (0,17), 3,721 (0,22), 3,805 (0,22), 4,002 (0,05), 4,020 (0,12), 4,038 (0,12), 4,056 (0,05), 7,268 (0,11), 7,279 (0,13), 7,292 (0,23), 7,303 (0,24), 7,317 (0,19), 7,328 (0,16), 7,402 (0,22), 7,492 (0,28), 7,502 (0,63), 7,510 (0,79), 7,521 (2,70), 7,552 (1,11), 7,568 (0,08), 7,586 (0,06), 7,733 (0,08), 7,751 (0,08), 7,841 (0,43), 7,846 (0,38),
7,863 (0,66), 7,869 (0,62), 7,936 (1,19), 7,958 (0,76), 8,215 (0,03), 8,935 (0,21), 8,949 (0,39), 8,962 (0,21). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,95 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 3,88-3,66 (м, ЗН), 2,21-1,91 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (925 мг) розчиняли в ізопропанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 250А та 251А)
ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІрак АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 23 "С; Впорскування 0,2 мл; елюент: 7095 гептану / 3095 ізопропанолу; ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад 250А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 249А, давало 289 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Ве1,40 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсе! Спігаїрак АО-3, З мкм, 50 мм х 4,6 мм, елюент гептан / іззопропанол 80:20; потік 1 мл/хв.; Детектування 220 нм)
ІоЧого - -20,27, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-643/645 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,310 (0,15), 1,358 (16,00), 1,979 (0,12), 2,072 (0,24), 2,088 (0,24), 2,155 (1,70), 3,719 (0,24), 3,805 (0,25), 7,302 (0,26), 7,317 (0,20), 7,400 (0,24), 7,502 (0,87), 7,510 (0,83), 7,521 (3,00), 7,841 (0,45), 7,846 (0,39), 7,863 (0,68), 7,868 (0,64), 7,935 (1,27), 7,958 (0,78), 8,948 (0,41). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 5Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,35-7,26 (м, 1Н), 3,90-3,66 (м, ЗН), 2,23-1,89 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 251А
Зо (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 249А, давало 298 мг (97 95 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ВеТ1,51 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Ваїсеї! СпігаІрак АО-3, З мкм, 50 мм х 4,6 мм, елюент гептан / ізопропанол 80:20; потік 1 мл/хв.; Детектування 220 нм)
І(оЧого - -19,17, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-643/645 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,846 (0,07), 0,859 (0,09), 1,087 (0,05), 1,103 (0,06), 1,199 (0,08), 1,256 (0,09), 1,912 (0,15), 1,359 (16,00), 1,515 (0,08), 1,984 (0,14), 2,074 (0,28), 2,090 (0,28), 2,110 (0,26), 2,157 (2,02), 2,323 (0,07), 2,671 (0,04), 3,723 (0,27), 3,806 (0,29), 7,293 (0,28), 7,304 (0,30), 7,318 (0,22), 7,329 (0,20), 7,403 (0,27), 7,493 (0,32), 7,503 (0,92), 7,511 (0,88), 7,523 (3,28), 7,722 (0,07), 7,843 (0,44), 7,865 (0,68), 7,869 (0,67), 7,937 (1,19), 7,959 (0,74), 8,951 (0,47). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,95 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,57-7,47 (м, 5Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,34-7,24 (м, 1Н), 3,90-3,65 (м, ЗН), 2,22-1,89 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 252А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2- фторфеніл)пентаноат (Рацемат) т, Гой сн, о... о сн,
Фо ще
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (2,30 г, 6,73 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (25 мл) додавали
НАТИ (3,07 г, 86,08 ммоль) та ДІПЕА (2,8 мл, 16 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-фторфеніл)пентаноат (3,00 г, 60 95 чистота, 6,73 ммоль, Приклад 129А), розчинений в ДМФ (15 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 150 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар ОКга, градієнт - циклогексан/ етилацетат 97:3 -» 7:3, ІоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі (40 мл) та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ
Колонка: Спготаїогех Зргіпд Соіштп С18, 5 мкм, 370 мм х 100 мм; потік: 250 мл/хв.;
Детектування: 210 нм; температура: 22 "С; Впорскування 18 мл; градієнт - ацетонітрил-вода 1:1 -- 8:11; тривалість 45 хв.|1. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,49 г (98 95 чистота, 61 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:591/593 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.): -0,022 (0,16), 0,007 (0,06), 0,851 (0,03), 1,205 (0,07), 1,230 (0,37), 1,291 (0,07), 1,321 (0,08), 1,366 (16,00), 1,522 (0,07), 1,654 (0,02), 1,679 (0,02), 1,685 (0,03), 1,691 (0,04), 1,704 (0,03), 1,711 (0,04), 1,741 (0,09), 1,749 (0,11), 1,757 (0,24), 1,766 (0,12), 1,774 (0,15), 1,793 (0,16), 1,810 (0,21), 1,818 (0,19), 1,835 (0,15), 1,869 (0,04), 1,910 (0,03), 1,925 (0,03), 1,949 (0,03), 1,957 (0,04), 1,964 (0,03), 1,999 (0,08), 2,021 (0,17), 2,037 (0,25), 2,049 (0,25), 2,074 (1,23), 2,088 (0,95), 2,110 (0,59), 2,297 (0,02), 2,327 (0,02), 2,365 (0,02), 2,669 (0,01), 2,709 (0,01), 3,314 (3,22), 3,339 (0,19), 3,352 (0,19), 3,361 (0,18), 3,387 (0,07), 3,584 (0,08), 3,600 (0,17), 3,616 (0,08), 3,633 (0,08), 3,647 (0,15), 3,665 (0,20), 3,680 (0,25), 3,693 (0,14), 3,724 (0,12), 3,742 (0,18), 3,761 (0,18), 3,779 (0,15), 3,797 (0,11), 3,805 (0,06), 3,817 (0,04), 5,210 (0,02), 5,308 (0,01), 5,364 (0,03), 5,369 (0,03), 5,379 (0,03), 5,384 (0,03), 5,840 (0,02), 5,851 (0,02), 7,142 (0,23), 7,163
Зо (0,37), 7,188 (0,45), 7,203 (0,42), 7,222 (0,30), 7,283 (0,24), 7,298 (0,24), 7,320 (0,10), 7,340 (0,05), 7,396 (0,25), 7,399 (0,25), 7,415 (0,45), 7,433 (0,22), 7,486 (0,24), 7,498 (0,71), 7,505 (0,76), 7,516 (2,97), 7,527 (0,95), 7,679 (0,06), 7,829 (0,36), 7,834 (0,32), 7,851 (0,56), 7,856 (0,52), 7,926 (1,08), 7,948 (0,69), 8,850 (0,24), 8,864 (0,42), 8,878 (0,23), 11,682 (0,15). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,86 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,36-7,25 (м, 1Н), 7,24-7,12 (м, 2Н), 3,84-3,71 (м, 1Н), 3,70- 3,57 (м, 1Н), 3,41-3,32 (м, 1Н), 2,21-1,96 (м, 6Н), 1,86-1,72 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 2533А (з4/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2- (дифторметокси)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е шо? о бНз г троен» о АМН о сн.
Се сна со ші
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (2,52 г, 7,36 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (25 мл) додавали
НАТИ (3,36 г, 8,83 ммоль) та ДІПЕА (3,1 мл, 18 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2--дифторметокси)феніл|пентаноат (2,90 г, 80 95 чистота, 7,36 ммоль, Приклад 130А), розчинений в ДМФ (15 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 150 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі (100 мл) при нагріванні та чистили з використанням препаративної ВЕРХ |Колонка: Спготацогех Зргіпд Соїштп С18, 5 мкм, 370 мм х 100 мм; потік: 250 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 22 "С; Впорскування 18 мл; градієнт - ацетонітрил-вода 6:4 -» 95:5; тривалість 37 хв.|Ї. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,03 г (9895 чистота, 84 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-639/641 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,333 (1,41), 1,356 (16,00), 1,759 (0,42), 2,060 (1,16), 2,070 (0,62), 2,076 (0,47), 2,124 (0,42), 6,998 (0,43), 7,156 (0,47), 7,176 (0,61), 7,183 (0,92), 7,257 (0,45), 7,368 (0,42), 7,423 (0,47), 7,427 (0,46), 7,501 (0,72), 7,508 (0,71), 7,520 (2,29), 7,531 (0,99), 7,534 (0,88), 7,857 (0,56), 7,862 (0,54), 7,931 (1,04), 7,953 (0,66), 8,840 (0,43). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,36-7,22 (м, 2Н), 7,20-6,97 (м, 2Н), 3,81-3,62 (м, 2Н), 3,43-3,34 (м, 1Н), 2,18-1,98 (м, 6Н), 1,92-1,79 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 254А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е Е сна роя о. он о сн.
Вг с на
С Гея і
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (3,84 г, 11,2 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (40 мл) додавали
НАТИ (5,12 г, 13,5 ммоль) та ДІПЕА (4,7 мл, 27 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноат (4,00 г, 80 95 чистота, 11,2 ммоль, Приклад 131 А), розчинений в ДМФ (20 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 150 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі (100 мл) та чистили з використанням препаративної ВЕРХ
Колонка: Спготаїйогех Зргіпд Соіштп С18, 5 мкм, 370 мм х 100 мм; потік: 250 мл/хв.;
Детектування: 210 нм; температура: 22 "С; Впорскування 18 мл; градієнт -ацетонітрил-вода 6:4 -- 95:55; тривалість 37 хв.)ї. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 5,91 г (98 95 чистота, 85 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,55 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-609/611 (МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Гм.ч.Ї: 1,201 (0,08), 1,231 (0,03), 1,272 (0,06), 1,297 (0,04), 1,312 (0,10), 1,361 (16,00), 1,518 (0,07), 1,711 (0,04), 1,742 (0,16), 1,758 (0,40), 1,765 (0,20), 1,774 (0,16), 1,897 (0,21), 1,912 (0,26), 1,936 (0,23), 1,957 (0,11), 2,026 (0,09), 2,044 (0,23), 2,058 (0,29), 2,079 (0,50), 2,105 (0,62), 2,121 (1,21), 2,141 (1,42), 2,326 (0,04), 2,365 (0,02), 2,670 (0,02), 3,509 (0,23), 3,584 (0,16), 3,600 (0,36), 3,615 (0,15), 3,647 (0,03), 3,663 (0,03), 3,701 (0,08), 3,715 (0,15), 3,733 (0,32), 3,749 (0,50), 3,761 (0,38), 3,795 (0,23), 5,314 (0,02), 5,363 (0,02), 5,378 (0,02), 7,053 (0,56), 7,075 (1,05), 7,099 (0,65), 7,329 (0,22), 7,347 (0,28), 7,365 (0,19), 7,488 (0,30), 7,499 (0,85), 7,508 (0,85), 7,518 (3,58), 7,718 (0,08), 7,836 (0,43), 7,859 (0,68), 7,930 (1,14), 7,952 (0,72), 8,934 (0,91), 8,949 (0,60), 8,963 (0,30), 11,681 (0,05). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,39-7,29 (м, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,85-3,67 (м, 2Н), 3,57-3,45 (м, 1Н), 2,22-2,01 (м, 6Н), 1,98-1,85 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 255А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-3- фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
КЕ сі сна ет о. Мн о сн
Вг с сна о що
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (1,03 г, 3,00 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (12 мл) додавали
НАТИ (1,37 г, 3,60 ммоль) та ДІПЕА (1,3 мл, 7,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-3-фторфеніл)пентаноат (905 мг, 3,00 ммоль, з некоригованою чистотою, Приклад 132А), розчинений в ДМФ (9 мл), та суміш протягом
З год. при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде пар ШпПга, градієнт -циклогексан/«етилацетат 98:2 -з 8:2, ІбоЇега Опе).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 855 мг (97 95 чистота, 44 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-625/627 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,151 (0,02), 0,007 (0,14), 0,144 (0,02), 0,887 (0,03), 1,156 (0,19), 1,174 (0,37), 1,192 (0,19), 1,206 (0,07), 1,232 (0,04), 1,284 (0,08), 1,308 (0,04), 1,328 (0,12), 1,366 (16,00), 1,395 (0,14), 1,522 (0,07), 1,786 (0,05), 1,805 (0,11), 1,820 (0,15), 1,837 (0,19), 1,987 (0,69), 2,018 (0,08), 2,039 (0,17), 2,052 (0,21), 2,068 (0,21), 2,095 (1,18), 2,110 (0,92), 2,131 (0,68), 2,143 (0,72), 2,265 (0,04), 2,320 (0,06), 2,365 (0,02), 2,669 (0,02), 2,709 (0,02), 3,630 (0,22), 3,661 (0,10), 3,743 (0,27), 4,002 (0,05), 4,020 (0,16), 4,038 (0,16), 4,055 (0,05), 7,142 (0,03), 7,279 (0,16), 7,299 (0,32), 7,320 (0,21), 7,362 (0,26), 7,380 (0,55), 7,396 (0,23), 7,415 (0,26), 7,430 (0,23), 7,449 (0,08), 7,476 (0,10), 7,490 (0,27), 7,499 (0,80), 7,508 (0,75), 7,519 (2,46), 7,530 (1,09), 7,646 (0,06), 7,830 (0,39), 7,836 (0,35), 7,853 (0,59), 7,858 (0,56), 7,929 (1,11), 7,951 (0,72), 8,849 (0,24), 8,863 (0,47), 8,878 (0,23). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,87 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 3,74 (ш с, 2Н), 3,67-3,58 (м, 1Н), 2,21-2,00 (м, 6Н), 1,89-1,77 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (715 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 256А та 257А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаРХеї! О2-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,5 мл; елюент: 8595 діоксиду вуглецю / 15 95 метанол; тривалість 12 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 256А (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(2-хлор-3- фторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 255А в прикладі, давало 298 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 96 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого - -5,17, 436 пт, с - 0,46 г100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-625/627 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,208 (0,07), 1,286 (0,07), 1,329 (0,13), 1,368 (16,00), 1,524 (0,07), 1,821 (0,18), 1,839 (0,23), 2,040 (0,19), 2,054 (0,23), 2,074 (0,29), 2,097 (1,32), 2,111 (1,07), 2,133 (0,84), 2,145 (0,88), 2,266 (0,04), 2,329 (0,03), 2,670 (0,03), 3,632 (0,26), 3,746 (0,33), 7,281 (0,19), 7,301 (0,38), 7,323 (0,26), 7,364 (0,31), 7,382 (0,64), 7,398 (0,28), 7,416 (0,32), 7,431 (0,27), 7,491 (0,32), 7,502 (0,89), 7,509 (0,88), 7,521 (2,85), 7,650 (0,07), 7,833 (0,40), 7,838 (0,39), 7,855 (0,62), 7,860 (0,61), 7,931 (1,12), 7,953 (0,72), 8,852 (0,28), 8,866 (0,53), 8,880 (0,27).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Ім.ч.Ї. 8,87 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 3,75 (ш с, 2Н), 3,67-3,58 (м, 1Н), 2,22-2,00 (м, 6Н), 1,89-1,76 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 257А (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3- фторфеніл)пентаноат
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 255А в прикладі, давало 310 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 96 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧо-о - 8,47, 436 пт, с - 0,47 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-625/627 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,208 (0,07), 1,285 (0,08), 1,329 (0,15), 1,367 (16,00), 1,524 (0,07), 1,837 (0,24), 2,053 (0,25), 2,074 (0,30), 2,096 (1,35), 2,110 (1,11), 2,132 (0,89), 2,143 (0,92), 2,328 (0,04), 2,367 (0,04), 2,671 (0,04), 3,630 (0,28), 3,743 (0,35), 7,281 (0,20), 7,301 (0,39), 7,322 (0,27), 7,363 (0,33), 7,381 (0,66), 7,398 (0,29), 7,416 (0,33), 7,431 (0,28), 7,502 (0,93), 7,509 (0,95), 7,521 (3,01), 7,651 (0,08), 7,833 (0,42), 7,837 (0,39), 7,855 (0,64), 7,860 (0,61), 7,930 (1,10), 7,953 (0,70), 8,851 (0,29), 8,865 (0,54), 8,879 (0,27). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 3,74 (ш с, 2Н), 3,68-3,55 (м, 1Н), 2,19-2,00 (м, 6Н), 1,89-1,76 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 258А (з/-)-трет-бутил-М-(2-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|-М-метилгліцинат (Рацемат, ) сі о сна кт сн о.,МнН сСнІО сн»
Ве зи з
Хе ще
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (428 мг, 1,25 ммоль, отриманий у відповідності з М/ЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (5 мл) додавали
НАТИ (713 мг, 1,87 ммоль) та ДІПЕА (650 мкл, 3,7 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-М-(2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етил|-М-метилгліцинат (800 мг, 4195 чистота, 1,01 ммоль, Приклад 133А), розчинений в ДМФ (3 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагеля Віоїаде, циклогексан/етилацетат 85:15, ІзоЇега Опе). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 150 мг (98 95 чистота, 19 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-622/624 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 |м.ч.1: 8,85 (ш с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,72 (ш д, 2Н), 7,58-7,37 (м, 9Н), 4,99 (ш с, 1Н), 4,14 (ш с, 1Н), 4,00 (ш с, 1Н), 3,72 (ш с, 1Н), 3,53 (ш с, 1Н), 2,59 (ш с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н).
Приклад 259А (з/-)-трет-бутил-М-(2-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етилігліцинат (Рацемат)
с о : ! сна о. н КЕ сна
Ве с-ч сну.
Хе що
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (428 мг, 1,25 ммоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (8 мл) додавали
НАТИ (1,10 г, 2,89 ммоль) та ДІПЕА (1,0 мл, 5,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при кт. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-М-(2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етилі|гліцинат (1,64 г, 50 95 чистота, 2,89 ммоль, Приклад 134А), розчинений в ДМФ (4 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагеля Віоїаде, циклогексан/етилацетат 85:15, Ібоїега Опе). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 300 мг (98 95 чистота, 25 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-608/610 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 8,99 (т, 1Н), 8,03-7,80 (м, ЗН), 7,77-7,42 (м, 9Н), 4,99 (ш с, 1Н), 4,18-3,99 (ш м, 2Н), 3,78-3,64 (ш с, 2Н), 2,09 (ш с, ЗН), 1,44 (с, 9Н).
Приклад 260А (з/-)-етил-(2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етоксі|ацетат (Рацемат) о о Сн о - з 05 МН щу
Вг -х сна
Зо ще
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (1,58 г, 4,63 ммоль, отриманий у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (15 мл) додавали
НАТИ (2,11 г, 5,55 ммоль) та ДІПЕА (2,7 мл, 16 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-етил-(2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етоксі|ацетату гідрохлорид (1,89 г, 72 9о чистота, 4,63 ммоль, Приклад 137А), розчинений в ДМФ (10 мл), та суміш перемішували
Зо протягом 1 год. при 60 "С та потім протягом 16 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували та змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 80 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (80 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар ШОКга, градієнт - циклогексан/ етилацетат 93:7 -- 7:3, ІзоЇега Опе).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,11г (92 95 чистота, 38 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-581/583 МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 8,97 (т, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,90-7,84 (м, 2Н), 7,62-7,47 (м, 7Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 5,20 (т, 1Н), 4,21-3,99 (м, 4Н), 3,78 (ш с, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,13 (т, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (1,10 г) розчиняли в суміші етанол-ацетонітрил (60 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 261А та 262А) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 125 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 38 "С; Впорскування 1,6 мл; елюент: 67 9о діоксиду вуглецю / 33 95 етанолу -: 50 95 діоксиду вуглецю / 50 95 етанолу; тривалість 12 хв.|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 261А ()-етил-(2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етоксі|ацетат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 260А, давало 440 мг (94 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого ж 24,97, 489 пт, с - 1,00 г 100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,25 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:581/583 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.Ч.1: 1,117 (6,52), 1,135 (13,59), 1,152 (6,76), 2,239 (0,40), 2,261 (16,00), 2,321 (0,41), 3,782 (1,32), 4,001 (2,96), 4,042 (5,07), 4,050 (2,37), 4,068 (6,37), 4,085 (6,28), 4,103 (2,07), 4,137 (4,91), 4,178 (2,81), 5,188 (1,29), 5,203 (2,36), 5,217 (1,26), 7,372 (0,70), 7,376 (0,76), 7,390 (2,05), 7,394 (2,03), 7,409 (2,14), 7,414 (2,18), 7,419 (1,71), 7,422 (1,81), 7,438 (2,33), 7,440 (2,37), 7,456 (1,05), 7,491 (3,36), 7,495 (3,57), 7,513 (7,07), 7,533 (5,81), 7,556 (6,72), 7,575 (2,46), 7,583 (3,18), 7,588 (2,62), 7,603 (2,30), 7,607 (2,01), 7,854 (2,78), 7,873 (4,22), 7,948 (4,77), 7,971 (2,98), 8,951 (1,24), 8,965 (2,55), 8,979 (1,23). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.|: 8,97 (т, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,89-7,83 (м, 2Н), 7,64-7,47 (м, 7Н), 7,47-7,35 (м, 2Н), 5,20 (т, 1Н), 4,19-3,98 (м, 4Н), 3,78 (ш с, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,13 (т, ЗН).
Приклад 262А (-)-етил-(2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етоксі|ацетат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 260А, давало 415 мг (100 95 чистота, е.н. -
Зо показник 100 9о) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - -28,37, 489 пт, с - 1,00 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,25 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-581/583 |М-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.!: 0,008 (0,63), 1,056 (0,45), 1,117 (7,22), 1,135 (15,06), 1,153 (7,43), 1,235 (0,42), 2,261 (16,00), 2,524 (0,66), 3,781 (1,35), 4,001 (2,99), 4,041 (5,13), 4,050 (2,50), 4,068 (6,74), 4,086 (6,66), 4,103 (2,18), 4,137 (5,01), 4,177 (2,86), 5,188 (1,91), 5,202 (2,36), 5,216 (1,26), 7,372 (0,74), 7,376 (0,687), 7,391 (2,15), 7,395 (2,25), 7,409 (2,27), 7,414 (2,40), 7,419 (1,79), 7,423 (1,97), 7,438 (2,31), 7,441 (2,57), 7,457 (1,07), 7,491 (3,48), 7,495 (3,85), 7,514 (7,54), 7,534 (5,99), 7,555 (6,98), 7,559 (5,88), 7,575 (2,51), 7,583 (3,31), 7,588 (2,71), 7,602 (2,27), 7,606 (2,08), 7,855 (3,17), 7,873 (4,31), 7,948 (5,06), 7,971 (3,14), 8,951 (1,27), 8,965 (2,55), 8,980 (1,20). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.|: 8,97 (т, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,89-7,83 (м, 2Н), 7,62-7,47 (м, 7Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 5,20 (т, 1Н), 4,19-3,98 (м, 4Н), 3,78 (ш с, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,13 (т, ЗН).
Приклад 263А (з4/-)-метил-ЦЧ2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|Ісульфаніл)ацетат (Рацемат) а ра ел вд тен» о. МН о пов не -
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (1,44 г, 4,20 ммоль, отриманий у відповідності з М/ЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (8 мл) додавали
НАТИ (2,39 г, 6,29 ммоль) та ДІПЕА (2,2 мл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв.
при к.т. Потім додавали (ч/-)-метил-Ц2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етил|сульфаніл)ацетат (3,27 г, 50 95 чистота, 6,29 ммоль), Приклад 138А), розчинений в ДМФ (4 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі та попередньо чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 16). Потім додатково чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (340 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-5ІЇ, градієнт -циклогексан/етилацетат 93:7 -» 6:4,
ІвоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 388 мг (87 95 чистота, 14 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к.
Приклад 264А (з4/-)-метил-ЦЧ2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|сульфоніл)ацетат (Рацемат) с о. я она о
ВГ З пох На со
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (63 мг, 183 мкмоль, отриманий у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (1,5 мл) додавали
НАТИ (83 мг, 219 мкмоль) та ДІПЕА (76 мкл, 440 мкмоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при кл. Потім додавали (ч/-)-метил-Ч2-аміно-1-(2-хлорфеніл)етилІісульфоніл)ацетату гідрохлорид (60 мг, 183 мкмоль, Приклад 141А), розчинений в ДМФ (0,5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 150 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та
Зо залишок ліофілізували. Отримували 66 мг (93 95 чистота, 55 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-615/617 (МаНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 9,14 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,75-7,56 (м, ЗН), 7,55-7,А1 (м, 7Н), 5,75 (дд, 1Н), 4,81 (д, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,41 (тд, 1Н), 4,26-4,10 (м, 1Н), 3,75 (с,
ЗН), 2,02 (ш с, ЗН).
Приклад 265А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(б-хлор-2,3- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Фе сі Е сна ро о. ян о сн.
ІФ
М
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (621 мг, 1,82 ммоль, отриманий у відповідності з М/ЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (8 мл) додавали
НАТИ (829 мг, 2,18 ммоль) та ДІПЕА (760 мкл, 4,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(б-хлор-2,3-дифторфеніл)пентаноат (600 мг, 97 95 чистота, 1,82 ммоль, Приклад 142А), розчинений в ДМФ (4 мл), та суміш протягом З год. при 60 "С, потім протягом 2 год. при к.т. перемішували. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде пар
ОНга, градієнт - циклогексан/ етилацетат 97:3 -з 7:3, ІбоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 154 мг (100 95 чистота, 13 905 від теорет.) першої партії названої сполуки. Крім того, отримували попередньо очищену фракцію, яку розчиняли в ацетонітрилі та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). З цього було отримано 497 мг (100 95 чистота, 42 95 від теорет., дивіться аналітичні дані) другої партії названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,37 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-643/645 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,59-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,32 (м, 2Н), 3,81 (ш с, 2Н), 3,72 (ш с, 1Н), 2,22-1,93 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (480 мг) розчиняли в метанолі (25 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 266А та 267А)
ІКолонка: Оаїсе! Спігаїрак АО 5ЕС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,2 мл; елюент: 75 95 діоксиду вуглецю / 25 95 метанол; тривалість 4 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 266А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(б-хлор-2,3- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 265А, давало 154 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -32,87, 589 нм, с - 0,29 г100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,61 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-643/645 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,46-7,32 (м, 2Н), 3,91-3,63 (м, ЗН), 2,25-1,86 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 267А (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(б-хлор-2,3- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 265А, давало 162 мг (97 95 чистота, е.н. - показник 93 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше. (Чого - 28,77, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол РХ-МС (Спосіб 1): К-2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-643/645 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,46-7,33 (м, 2Н), 3,89-3,65 (м, ЗН), 2,25-1,86 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 268А
(з/-)-метил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е
ЕЕ о. На
ОХ мн о
Ве с сн,
Фо ще
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (5,26 г, 15,4 ммоль, отриманий у відповідності з МО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (60 мл) додавали
НАТИ (7,02 г, 18,5 ммоль) та ДІПЕА (6,4 мл, 37 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-метил-5-аміно-4-(2-«-трифторметил)феніл|пентаноат (5,50 г, 77 Фо чистота, 15,4 ммоль, Приклад 143А), розчинений в ДМФ (30 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 150 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (340 г силікагелевий картридж Віоїаде пар КР-БІЇ, градієнт - циклогексан/ етилацетат 97:3 -» 7:3, І5оЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,31 г (96 95 чистота, 4595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-599/601 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 8,92 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,80-7,60 (м, 4Н), 7,58-7,45 (м, 6Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 3,72-3,62 (м, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 3,40-3,30 (м, 1Н), 2,26-2,04 (м, 6Н), 2,02-1,89 (м, 1Н).
Приклад 269А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е нас сна о, о АН о сну
Вг ро сне
Фо ще
До суміші з 6б-бром-З-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (675 мг, 1,97 ммоль, отримана у відповідності з МО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (9 мл) додавали
НАТИ (899 мг, 2,37 ммоль) та ДІПЕА (820 мкл, 4,7 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(5-фтор-2-метилфеніл)пентаноат (600 мг, 92 Фо чистота, 1,97 ммоль, Приклад 144А), розчинений в ДМФ (4,8 мл), та суміш протягом З год. при 60"С, потім перемішували протягом двох днів при кт. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде пар
МНга, градієнт - циклогексан/ етилацетат 97:3 -» 7:3, ІзоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 625 мг (100 95 чистота, 52 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,61 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-605/607 (М-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.!: 0,889 (0,03), 1,156 (0,17), 1,174 (0,34), 1,192 (0,17), 1,207 (0,07), 1,233 (0,06), 1,303 (0,07), 1,336 (0,11), 1,367 (16,00), 1,396 (0,60), 1,524 (0,07), 1,744 (0,05), 1,761 (0,12), 1,778 (0,15), 1,786 (0,15), 1,795 (0,19), 1,819 (0,16), 1,834 (0,08), 1,988 (0,79), 2,001 (0,21), 2,018 (0,22), 2,038 (0,21), 2,051 (0,22), 2,069 (0,82), 2,086 (1,18), 2,104 (0,81), 2,292 (2,47), 2,669 (0,03), 2,730 (0,08), 2,889 (0,07), 3,510 (0,11), 3,523 (0,17), 3,543 (0,19), 3,557 (0,22), 3,570 (0,13), 3,708 (0,15), 3,725 (0,22), 3,745 (0,19), 3,759 (0,16), 3,779 (0,10), 4,002 (0,05), 4,020 (0,15), 4,038 (0,15), 4,056 (0,05), 6,918 (0,14), 6,938 (0,27), 6,954 (0,15), 7,155 (0,34), 7,162 (0,35), 7,189 (0,63), 7,204 (0,37), 7,225 (0,27), 7,489 (0,25), 7,499 (0,76), 7,507 (0,72), 7,518 (2,36), 7,529 (1,05), 7,647 (0,10), 7,834 (0,40), 7,839 (0,37), 7,856 (0,60), 7,861 (0,59), 7,932 (1,08), 7,955 (0,69), 8,829 (0,23), 8,843 (0,35), 8,858 (0,22). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,25-7,13 (м, 2Н), 6,94 (тд, 1Н), 3,81-3,68 (м, 1Н), 3,59-3,47 (м, 1Н), 3,38-3,29 (м, 1Н, частково прихований), 2,29 (с, ЗН), 2,18-1,94 (м, 6Н), 1,86-1,72 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (400 мг) розчиняли в метанолі (18 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 270А та 271А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаРХеїЇ ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,3 мл; елюент: 80 95 діоксиду вуглецю / 20 95 етанолу; тривалість б хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 270А (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 269А, давало 152 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого - -13,7"7, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,73 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-605/607 (М-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,368 (16,00), 2,070 (0,80), 2,087 (1,16), 2,105 (0,78), 2,293 (2,42), 7,190 (0,62), 7,500 (0,72), 7,508 (0,68), 7,519 (2,28), 7,530 (1,02), 7,534 (0,89), 7,857 (0,58), 7,862 (0,57), 7,933 (1,05), 7,955 (0,68). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,25-7,14 (м, 2Н), 6,94 (тд, 1Н), 3,81-3,68 (м, 1Н), 3,59-3,49 (м, 1Н), 3,37-3,30 (ІН, прихований), 2,29 (с, ЗН), 2,18-1,95 (м, 6Н), 1,85-1,73 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 271А (1)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 269А, давало 150 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 97 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - 16,97, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,73 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-605/507 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,25-7,13 (м, 2Н), 6,94 (тд, 1Н), 3,81-3,68 (м, 1Н), 3,59-3,48 (м, 1Н), 3,37-3,30 (ІН, прихований), 2,29 (с, ЗН), 2,17-1,95 (м, 6Н), 1,85-1,72 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 272А (з4/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Рацемат)
ви вай що ноша й ит т Й р С
Оу МА 0 сн,
ДЕ гу: и МН З но Ал
А
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (2,56 г, 7,47 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (30 мл) додавали
НАТИ (3,41 г, 8,96 ммоль) та ДІПЕА (3,1 мл, 18 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-«(трифторметокси)феніл|пентаноат (3,00 г, 83 905 чистота, 7,47 ммоль, Приклад 145А), розчинений в ДМФ (10 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 150 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-БІЇ, градієнт - циклогексан/ етилацетат 97:3 -» 7:3, ІоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,79 г (98 90 чистота, 76 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,40 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-657/659 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,357 (16,00), 1,371 (0,55), 1,397 (3,24), 2,060 (0,44), 2,075 (1,67), 2,148 (0,51), 7,359 (0,52), 7,398 (0,71), 7,408 (0,54), 7,417 (0,67), 7,504 (0,92), 7,511 (0,682), 7,523 (2,03), 7,530 (1,95), 7,562 (0,55), 7,838 (0,42), 7,861 (0,65), 7,865 (0,54), 7,937 (1,07), 7,959 (0,70), 8,875 (0,47). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,87 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,67 (Бг 5, 1Н), 7,60-7,47 (м, 6Н), 7,46-7,31 (м, ЗН), 3,81-3,58 (м, 2Н), 3,46-3,34 (м, 1Н), 2,21-2,02 (м, 6Н), 1,89- 1,76 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (3,50 г) розчиняли в ізопропанолі (55 мл) при нагріванні, фільтрували та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться
Приклади 273ЗА та 274А) І|Колонка: Оаїсе! Спігазрак ОО, 20 мкм, 360 мм х 50 мм; потік: 300 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 80 95 діоксиду вуглецю / 20 95 ізопропанолу; тривалість 7,8 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції
Зо концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 273А (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 272А, давало 1,10 г (98 95 чистота, е.н. - показник 100 90) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІФого - -17,07, 589 нм, с - 0,50 г 100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,67 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-657/659 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 8,88 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,60-7,47 (м, 6Н), 7,45-7,33 (м, ЗН), 3,83-3,59 (м, 2Н), 3,46-3,36 (м, 1Н), 2,24-2,00 (м, 6Н), 1,91- 1,76 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 274А (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 272А, давало 1,10 г (95 965 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - -19,77, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,67 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-657/659 МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Ім.ч.|. 8,88 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,60-7,47 (м, 6Н), 7,45-7,32 (м, ЗН), 3,83-3,60 (м, 2Н), 3,46-3,35 (м, 1Н), 2,26-1,99 (м, 6Н), 1,90- 1,76 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 275А (3/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат) щи а на сн, й ший н ас с че
ТІ.
Ху т і:
До суміші з 6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (1,99 г, 5,50 ммоль, з некоригованою чистотою, отриманий у відповідності з М/О 2016 146602 АТ, 5. 70, Приклад З37А) в ДМФ (30 мл) додавали НАТИ (3,14 г, 8,25 ммоль) та ДІПЕА (2,9 мл, 16 ммоль), та суміш перемішували 20 хв. при кт.. Потім додавали /(ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (2,34 г, 8,25 ммоль, Приклад 121 А), розчинений в ДМФ (10 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку 75 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5ІЇ, градієнт - циклогексан/ етилацетат 97:3 -» 85:15,
ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 2,17 г (98 95 чистота, 62 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-627/629/631 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.1: 9,00 (т, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,71-7,64 (м, ЗН), 7,58-7,43 (м, 5Н), 7,41-7,34 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 3,77-3,67 (м, 2Н), 3,66-3,56 (м, 1Н), 2,17- 1,99 (м, ЗН), 1,90-1,76 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (2,0 г) розчиняли в етанолі (15 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 276А та 277А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак ІА, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 60 мл/хв.; Детектування: 240 нм; температура: 30 "С; Впорскування 0,1 мл; елюент: 80 95 гептану / 20 95 ізопропанолу; тривалість 7,5 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 276А (-)-трет-бутил-5-Ц((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 275А, давало 734 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Ве, протягом 45 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Ваїсеї! СпігаІрак ІА-3, З мкм, 50 мм х 4,6 мм, елюент гептан / ІзЗопропанол 80:20; потік 1 мл/хв.; Детектування 220 пМ) (а|р2о - -6,5"7, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-627/629/631 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: 9,00 (т, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,71-7,63 (м, ЗН), 7,58-7,42 (м, 5Н), 7,38 (т, 1Н), 7,31-7,22 (м, 1Н), 3,79-3,67 (м, 2Н), 3,65-3,54 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м,
ЗН), 1,92-1,75 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 277А (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 275А, давало 751 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Ве1,92 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсеї! СпігаІрак ІА-3, З мкм, 50 мм х 4,6 мм, елюент гептан / іззопропанол 80:20; потік 1 мл/хв.; Детектування 220 нм)
ІоЧого ж 742, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,67 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-627/629/631 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: 9,00 (т, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,71-7,63 (м, ЗН), 7,58-7,43 (м, 5Н), 7,38 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,78-3,66 (м, 2Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 2,17-2,00 (м,
ЗН), 1,91-1,75 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 278А (з/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2-«(трифторметил)феніл|бутаноат (Рацемат) ни щ ва сн
КА ших 2 сн,
До розчину з (2-«(трифторметил)феніл|ацетонітрилу (14,8 г, 79,8 ммоль, САБ-АМ 3038-47-9, комерційно доступний) в ТГФ (100 мл) в атмосфері аргону повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (48 мл, 96 ммоль), причому температуру в середині підтримували від -70 "С до -60 "С. Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -70 "С. Потім повільно при перемішуванні при -70 "С по краплям додавали розчин трет-бутил-З3-бромпропаноату (15 мл, 96 ммоль) в ТГФ (70 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/(ацетон) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою (200 мл) та етилацетатом (250 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (150 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (250 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (400 г силікагеля, циклогексан/етилацетат 9:1).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 18,7 г (100 95 чистота, 75 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,26 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:314 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 7,91-7,75 (м, ЗН), 7,62 (т, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 2,44-2,33 (м, 2Н), 2,31-2,19 (м, 1Н), 2,18-2,06 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н).
Приклад 279А
Зо (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-«(трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
КЕ. ож ї ня й ев ба
Мн. 0 сн,
Розчин (з/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2-«'трифторметил)феніл|бутаноат (18,6 г, 59,5 ммоль,
Приклад 278А) в трет-бутанолі (200 мл) змішували з нікелем Ренея (3,49 г, 59,5 ммоль) та протягом 24 годин гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску. Після цього каталізатор відфільтрували через діатомову землю та двічі промивали трет-бутанолом (в кожному випадку 50 мл). Фільтрат концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 17,8 г (82 95 чистота, 77 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,23 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-318 (МАНІ к.
Приклад 280А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
нт» р І З сна г ших б т МК шх н н
З. М 0 ен. я З й! пн
Веше ве
С ре
І
До суміші з б-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (500 мг, 1,38 ммоль, з некоригованою чистотою, отримана у відповідності з МО 2016 146602 АТ, 5. 70, Приклад 37А) в
ДМФ (6,0 мл) додавали НАТИи (629 мг, 1,65 ммоль) та ДІПЕА (580 мкл, 3,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при кт. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (535 мг, 82 95 чистота, 1,38 ммоль, Приклад 279А), розчинений в ДМФ (3 мл), та суміш перемішували протягом 18 год. при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар шйга, градієнт - циклогексан/ етилацетат 97:3 -» 7:3, Із0Їега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 324 мг (100 95 чистота, 36 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-661/663 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 |м.ч.1: 9,06 (т, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,81-7,60 (м, 6Н), 7,59-7,44 (м, 4Н), 3,82-3,59 (м, 2Н), 3,40-3,32 (м, 1Н), 2,26-1,84 (м, 4Н), 1,34 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (228 мг) розчиняли в ізопропанолі (6,7 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 281А та 282А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаРХеї! О2-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; Детектування: 220 нм;
Впорскування 0,17 мл; елюент: 8095 гептану / 2095 ізопропанолу; тривалість 20 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 281А (-)-трет-бутил-5-Ц((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 280А, давало 108 мг (100 95 чистота, е.н. -
Зо показник 97 905) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Вет1,52 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Ваїсеї! СпігаІрак 02-3, З мкм, 50 мм х 4,6 мм, елюент гептан / іззопропанол 80:20; потік 1 мл/хв.; Детектування 220 нм) (а|р2о - -8,97, 589 нм, с - 0,45 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-661/663 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: 9,06 (т, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,80-7,60 (м, 6Н), 7,59-7,52 (м, ЗН), 7,49 (т, 1Н), 3,81-3,60 (м, 2Н), 3,4-3,3 (1Н, прихований), 2,26-1,81 (м, 4Н), 1,37- 1,30 (м, 9Н).
Приклад 282А (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 280А, давало 102 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 97 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Ве2,57 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсеї! СпігаІрак 02-3, З мкм, 50 мм х 4,6 мм, елюент гептан / іззопропанол 80:20; потік 1 мл/хв.; Детектування 220 нм)
ІоЧого ж -10,07, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-661/663 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: 9,06 (т, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,80-7,60 (м, 6Н), 7,59-7,51 (м, ЗН), 7,49 (т, 1Н), 3,80-3,61 (м, 2Н), 3,4-3,3 (м, 1Н, частково прихований), 2,25-1,82 (м, 4Н), 1,37-1,30 (м, 9Н).
Приклад 283А
(з4/-)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-5-(6-етиніл-З-метил-2-фенілхінолін-4- іл)укарбоніліаміно)пентаноат (Рацемат)
С
- || т сн. пет у м ; --Н « т з зи Н 0 сн,
Б деех п о М
ФІ тя і-й
До суміші з б-етиніл-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (540 мг, 95 95 чистота, 1,77 ммоль, отриманий у відповідності з МО 2016 146602 АТ, 5. 109, Приклад 97А) в ДМФ (8 мл) додавали НАТИи (810 мг, 2,13 ммоль) та ДІПЕА (740 мкл, 4,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (603 мг, 8395 чистота, 1,77 ммоль, Приклад 121 А), розчинений в ДМФ (4 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 150 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде пар ишйга, градієнт - циклогексан/ етилацетат 97:3 -» 7:3, ІоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 626 мг (100 95 чистота, 64 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,50 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-553 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,83 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,7-7,4 (ш м, 1Н), 7,56-7,48 (м, 6Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 3,86-3,50 (м, ЗН), 2,26-1,97 (м, 6Н), 1,91-1,72 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (481 мг) розчиняли в суміші з етанолу (3,5 мл) та гептану (3,5 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться
Приклади 284А та 285А) |Колонка: ОаїсеІ СпігаРХе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; Детектування: 220 нм; Впорскування 0,13 мл; елюент: 80 95 гептану / 20 95 етанолу; тривалість протягом 10 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 284А (-)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-5-П(6-етиніл-3-метил-2-фенілхінолін-4- іл)укарбоніліаміно)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 283А, давало 205 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Іа|р-9 - -17,97, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,48 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-553 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 8,83 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,7-7,4 (ш м, 1Н), 7,56-7,47 (м, 6Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 3,84-3,51 (м, ЗН), 2,23-1,94 (м, 6Н), 1,89-1,71 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 285А (з)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-5-((6-етиніл-З-метил-2-фенілхінолін-4- іл)укарбоніліаміно)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 283А, давало 217 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Іа|р-? - 15,97, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,48 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-553 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 8,83 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,7-7,4 (ш м, 1Н), 7,56-7,48 (м, 6Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 3,84-3,52 (м, ЗН), 2,24-1,98 (м, 6Н), 1,90-1,74 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 286А
(з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
К. ше с я М, я
Хі о г тт ВІЙ р-н Не у о сн,
А о ШК
Ки,
ЗАМ ит й
До суміші з 6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (500 мг, 1,38 ммоль, з некоригованою чистотою, отриманий у відповідності з М/О 2016 146602 АТ, 5. 70, Приклад З37А) в ДМФ (6,0 мл) додавали НАТИ (629 мг, 1,65 ммоль) та ДІПЕА (580 мкл, 3,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (548 мг, 81 Фо чистота, 1,38 ммоль, Приклад 128А), розчинений в ДМФ (З мл), та суміш перемішували протягом З год. при 60 "С при к.т. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар шийга, градієнт - циклогексан/ етилацетат 97:3 -» 7:3, ІбоІїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 296 мг (100 95 чистота, 32 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,67 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/7-663/665/667 (М'-НІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 (м.ч.1: 9,10 (т, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,75-7,63 (м, ЗН), 7,59-7,50 (м, ЗН), 7,41 (тд, 1Н), 7,30 (тд, 1Н), 3,91-3,63 (м, ЗН), 2,23-1,86 (м, 4Н), 1,36 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (215 мг) розчиняли в етанолі (б мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 287А та 288А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак А0Б-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 40 мл/хв.; Детектування: 240 нм; температура: 30 С; Впорскування 0,35 мл; елюент: 8095 гептану / 2095 ізопропанолу; ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад 287А (-)-трет-бутил-5-Ц((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 286А, давало 66 мг (96 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Ве1,28 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсе! Спігаірак АО З мкм, 50 мм х 4,6 мм, елюент гептан / іззопропанол 80:20; потік 1 мл/хв.; Детектування 220 нм)
І(оЧого - -27,17, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,64 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/7-663/665/667 (М'-НІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.1: 9,10 (т, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,77-7,61 (м, ЗН), 7,59-7,50 (м, ЗН), 7,41 (тд, 1Н), 7,30 (тд, 1Н), 3,91-3,65 (м, ЗН), 2,22-2,04 (м, ЗН), 1,98 (ш с, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 288А (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 286А, давало 64 мг (92 95 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Ве1,42 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсе! Спігаірак АО З мкм, 50 мм х 4,6 мм, елюент гептан / іззопропанол 80:20; потік 1 мл/хв.; Детектування 220 нм)
І(оЧого - 24,97, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,65 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/7-663/665/667 (М'-НІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 (м.ч.1: 9,10 (т, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,75-7,62 (м, ЗН), 7,59-7,50 (м, ЗН), 7,41 (тд, 1Н), 7,30 (тд, 1Н), 4,17-3,64 (м, ЗН, частково прихований), 2,24-2,03 (м, ЗН), 1,98 (ш с, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 289А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(піридин-2- іл)упентаноат (Рацемат) ду й ЦІ
З ше С її ва й щ-е Я з ху МН 0 сн. 53 Ко й ен. т т і ше КУ
Зичу и
Хе "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,56), 0,008 (0,56), 1,030 (1,54), 1,045 (1,55), 1,336 (16,00), 2,085 (0,51), 2,107 (0,48), 2,124 (0,65), 2,152 (0,53), 2,167 (0,49), 7,506 (0,83), 7,513 (0,67), 7,524 (1,38), 7,537 (1,60), 7,555 (0,43), 7,562 (0,46), 7,573 (0,51), 7,594 (0,46), 7,861 (0,58), 7,867 (0,58), 7,938 (1,06), 7,961 (0,68).
Приклад 293А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)пентаноат (Рацемат) с й ді
ГУ ай я не є фе т вач т ше наз б. -МН о сн
В - сон Х ше
Ух и ЧЕ шій
До розчину з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (593 мг, 1,73 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (20 мл) додавали
НАТИ (791 мг, 2,08 ммоль) та ДІПЕА (720 мкл, 4,2 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Додавали розчин (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)пентаноату (586 мг, 95 95 чистота, 1,73 ммоль, Приклад 148А) в невеликій кількості ДМФ, та реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при 60 "С, потім додатково перемішували протягом ночі при к.т.
Суміш змішували зі 100 мл води та етилацетату. Фази розділяли. Водну фазу екстрагували 100 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази промивали 200 мл насиченого розчину хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28).
Зо Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 700 мг (100 95 чистота, 63 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-645/647 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,008 (0,52), 0,008 (0,56), 1,366 (16,00), 2,073 (0,62), 2,156 (1,15), 2,178 (0,49), 2,196 (0,50), 2,212 (0,40), 2,228 (0,44), 3,789 (0,44), 3,805 (0,64), 7,506 (0,79), 7,513 (0,77), 7,524 (2,69), 7,535 (1,15), 7,539 (1,01), 7,849 (0,47), 7,854 (0,43), 7,871 (0,67), 7,877 (0,67), 7,941 (1,24), 7,964 (0,76), 8,981 (0,50).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (658 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 294А та 295А)
ІКолонка: колонка Оаїсе! Спігазрак АО-Н 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент діоксид вуглецю /
ізопропанол 80:20 ізокритичний; потік 80 мл/хв.; температура 40 "С; Детектування 210 нм; ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад 294А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 293А, давало 266 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Ве1,37 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсе! Спігаірак АО З мкм, 100 мм х 4 мм, елюент діоксид вуглецю / ізопропанол 80:20; потік З мл/хв.; температура 40 "С; Детектування 210 нм)
Приклад 295А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 293А, давало 275 мг (99 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Ве1,67 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсе! Спігаірак АО З мкм, 100 мм х 4 мм, елюент діоксид вуглецю / ізопропанол 80:20; потік З мл/хв.; температура 40 "С; Детектування 210 нм).
Приклад 296А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2,3,5- трифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Кк. є т у
А Б. й я щ - сн. о. МН 0 сн.
Вк. ша АЖ СН
Е зх шк ій п тн Іщ . шт
С
До розчину 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (217 мг, 633 мкмоль, отриманий у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (8,6 мл) додавали
НАТИ (289 мг, 760 мкмоль) та ДІПЕА (260 мкл, 1,5 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Додавали розчин (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,3,5-трифторфеніл)пентаноату (200 мг, 9695 чистота, 633 мкмоль, Приклад 149А) в невеликій кількості ДМФ, та реакційну суміш перемішували протягом З год. при 60 "С. Суміш змішували з водою та етилацетатом (в кожному
Зо випадку по 100 мл). Фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в невеликій кількості дихлорметан та чистили з використанням флеш-хроматографії (ВіоФаде, 50 г силікагеля, градієнт - циклогексан / етилацетат 100:0 -» 80:20). Фракції, очищені за допомогою ТШХ, концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 115 мг (100 95 чистота, 29 905 від теорет., дивіться аналітичні дані) першої партії названої сполуки. Отриману, неочищену фракцію концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 32).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 25 мг (100 95 чистота, 6 95 від теорет.) другої партії названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-627/629 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,371 (16,00), 1,398 (9,99), 1,826 (0,18), 2,038 (0,21), 2,127 (0,89), 3,413 (0,18), 3,714 (0,27), 7,233 (0,22), 7,413 (0,17), 7,504 (0,77), 7,512 (0,75), 7,523 (2,51), 7,839 (0,38), 7,844 (0,35), 7,861 (0,58), 7,866 (0,56), 7,935 (1,13), 7,957 (0,72), 8,889 (0,46). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 8,89 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,55-7,48 (м, 5Н), 7,46-7,34 (м, 1Н), 7,30-7,17 (м, 1Н), 3,86-3,63 (м, 2Н), 3,48-3,37 (м, 1Н), 2,23- 1,93 (м, 6Н), 1,90-1,75 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (108 мг) розчиняли в метанолі (12 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 297А та 298А)
ІКолонка: колонка Оаїсе! Спігазрак АО-Н 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент діоксид вуглецю / ізопропанол 80:20 ізокритичний; потік 80 мл/хв.; температура 40 "С; Детектування 210 нм; ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад 297А трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,5- трифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 296А, давало 39 мг (97 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Ве0,82 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсе! Спігаірак АО З мкм, 100 мм х 4 мм, елюент діоксид вуглецю / ізопропанол 75:25; потік З мл/хв.; температура 40 "С; Детектування 210 нм)
Приклад 298А трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,5- трифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 296А, давало 41 мг (99 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Ве1,03 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсе! Спігаірак АО З мкм, 100 мм х 4 мм, елюент діоксид вуглецю / ізопропанол 75:25; потік З мл/хв.; температура 40 "С; Детектування 210 нм)
Приклад 299А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Рацемат) рев де о
ОД оон с, .ВН ай св.
Ве однин «ЧНУ щи ди щи Кон й і-ї
До розчину 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (604 мг, 1,77 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (20 мл) додавали
НАТИ (806 мг, 2,12 ммоль) та ДІПЕА (740 мкл, 4,2 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Додавали розчин (ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (700 мг, 8995 чистота, 1,77 ммоль, Приклад 150А) в невеликій кількості ДМФ, та реакційну суміш
Зо протягом 1 год. при 60 "С, потім перемішували протягом 30 хв. при к.т. Суміш змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл). Фази розділяли. Органічну фазу промивали водою (200 мл) та потім насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Об'єднані цільові фракції концентрували в вакуумі, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 745 мг (100 95 чистота, 62 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,78 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-675/677/679 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,008 (1,61), 0,008 (1,78), 1,331 (0,43), 1,349 (15,88), 1,353 (16,00), 2,073 (1,05), 2,092 (0,49), 2,106 (0,54), 2,120 (0,68), 2,133 (1,11), 2,146 (1,43), 2,163 (1,36), 2,179 (3,06), 2,523 (0,43), 4,067 (0,43), 4,090 (0,45), 7,472 (0,45), 7,494 (0,94), 7,504 (1,43), 7,509 (1,14), 7,512 (1,16), 7,528 (4,20), 7,550 (1,61), 7,582 (0,54), 7,591 (0,58), 7,604 (0,41), 7,641 (0,50), 7,847 (0,60), 7,864 (0,75), 7,869 (0,95), 7,876 (0,57), 7,935 (1,21), 7,942 (1,11), 7,958 (0,77), 7,964 (0,67), 8,920 (0,47), 8,935 (0,54).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (604 мг) розчиняли в ізопропанолі (12 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади ЗО0А та ЗО1А)
ІКолонка: Оаїсе! Спіга!рак ІЕ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент гептан / ізопропанол 80:20 ізокритичний; потік 15 мл/хв.; температура 40 "С; Детектування 220 нм, тривалість 18 хв.|.
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок в кожному випадку ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад ЗО0А трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 299А, давало 321 мг (93 95 чистота, е.н. - показник 96 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Ве7,19 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсеї! СпігаІрак ІЕ 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюент гептан / 0,2 95 діеєтиламін в ізопропанолі 50:50, ізокритичний; потік 1 мл/хв.; температура 40 "С;
Детектування 210 нм)
Приклад 301 трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 299А, давало 291 мг (99 95 чистота, е.н. - показник 100 9о) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Ве8,98 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсеї! СпігаІрак ІЕ 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюент гептан / 0,2 95 діеєтиламін в ізопропанолі 50:50, ізокритичний; потік 1 мл/хв.; температура 40 "С;
Детектування 210 нм)
Приклад 302А (з/-)-трет-бутил-6-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-5-(2- хлорфеніл)гексаноат (Рацемат) р-н м.
З. В шк:
Ес ре й Нх іч у оз
Ь Кй В
Мн
До суміші з 6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (1,03 г, 3,00 ммоль, отримана у відповідності з МЛО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (12 мл) додавали
НАТИ (1,37 г, 3,60 ммоль) та ДІПЕА (1,3 мл, 7,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-трет-бутил-6б-аміно-5-(2-хлорфеніл)гексаноат (893 мг, 3,00 ммоль,
Приклад 151А), розчинений в ДМФ (9 мл), та суміш перемішували протягом З год. при 60 "С.
Зо Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували.
Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде пар ийга, циклогексан / етилацетат 98:2 -» 8:2, ІзоЇега Опе). Отримували 1,19 г (93 95 чистота, 59 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Ім.ч.|. 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,56-7,41 (м, 7Н), 7,41-7,17 (м, 2Н), 3,70 (ш с, 2Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 2,25-2,05 (м, 5Н), 1,86-1,70 (м, 1Н), 1,69-1,55 (м, 1Н), 1,54-1,30 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (1,06 г) розчиняли в метанолі (50 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади ЗОЗА та З304А)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаРХеї 0-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 38 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 82 95 діоксиду вуглецю /18 95 метанол -» 6795 діоксиду вуглецю / 3395 метанол; тривалість 11 хв.) Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок сушили в вакуумі.
Приклад ЗОЗА трет-бутил-6-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-5-(2-хлорфеніл)гексаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі З02А, давало 480 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Ве0,90 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсе! Спігазрак 0-3, З мкм, 100 мм х 4,6 мм, елюент діоксид вуглецю / метанол 8:2, ізокритичний; потік З мл/хв.; ОгисКк 130 Баг, температура 40 "С; Детектування 210 нм)
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,67 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,149 (0,03), 0,146 (0,03), 1,194 (0,07), 1,320 (0,16), 1,354 (16,00), 1,398 (0,17), 1,421 (0,14), 1,438 (0,18), 1,448 (0,18), 1,463 (0,20), 1,480 (0,15), 1,496 (0,09), 1,511 (0,11), 1,576 (0,08), 1,609 (0,19), 1,622 (0,17), 1,634 (0,20), 1,732 (0,19), 1,745 (0,20), 1,759 (0,20), 1,792 (0,11), 2,145 (0,99), 2,165 (0,66), 2,171 (0,59), 2,183 (0,80), 2,189 (0,76), 2,201 (0,39), 2,207 (0,38), 2,229 (0,08), 2,328 (0,04), 2,366 (0,04), 2,670 (0,04), 2,710 (0,03), 3,581 (0,25), 3,597 (0,22), 3,701 (0,39), 7,236 (0,19), 7,254 (0,40), 7,273 (0,28), 7,298 (0,08), 7,317 (0,06), 7,350 (0,24), 7,369 (0,43), 7,387 (0,23), 7,433 (0,65), 7,453 (0,54), 7,478 (0,65), 7,499 (1,20), 7,507 (0,82), 7,519 (2,58), 7,719 (0,09), 7,833 (0,38), 7,838 (0,36), 7,856 (0,58), 7,860 (0,57), 7,930 (1,03), 7,953 (0,66), 8,832 (0,24), 8,846 (0,48), 8,859 (0,24). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Ім.ч.|. 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,56-7,42 (м, 7Н), 7,40-7,20 (м, 2Н), 3,70 (ш с, 2Н), 3,63-3,50 (м, 1Н), 2,24-2,08 (м, 5Н), 1,88-1,71 (м, 1Н), 1,69-1,54 (м, 1Н), 1,53-1,30 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
Приклад З04А трет-бутил-6-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-5-(2-хлорфеніл)гексаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі З02А, давало 438 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Ве3,05 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; Оаїсе! Спігазрак 0-3, З мкм, 100 мм х 4,6 мм, елюент діоксид вуглецю / метанол 8:2, ізокритичний; потік З мл/хв.; ОгискК 130 Баг, температура 40 "С; Детектування 210 нм)
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,194 (0,07), 1,354 (16,00), 1,420 (0,16), 1,462 (0,21), 1,480 (0,16), 1,510 (0,11), 1,609 (0,19), 1,633 (0,21), 1,731 (0,19), 1,757 (0,21), 2,144 (1,03), 2,164 (0,69), 2,182 (0,84), 2,188 (0,79), 2,200 (0,42), 2,327 (0,06), 2,669 (0,05), 3,580 (0,25), 3,701 (0,42), 7,235 (0,19), 7,254 (0,41), 7,272 (0,29), 7,350 (0,25), 7,368 (0,45), 7,386 (0,25), 7,433 (0,65), 7,452
Зо (0,55), 7,479 (0,68), 7,498 (1,24), 7,507 (0,91), 7,518 (2,62), 7,714 (0,10), 7,833 (0,40), 7,838 (0,38), 7,855 (0,62), 7,860 (0,60), 7,930 (1,04), 7,952 (0,67), 8,829 (0,26), 8,844 (0,49), 8,857 (0,25). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Ім.ч.|. 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,57-7,42 (м, 7Н), 7,37 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 3,70 (ш с, 2Н), 3,63-3,51 (м, 1Н), 2,26-2,06 (м, 5Н), 1,85-1,70 (м, 1Н), 1,69-1,55 (м, 1Н), 1,53-1,30 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
Приклад ЗО5А (з4/-)-трет-бутил-6-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-5-(2-хлорфеніл)-5- метилгексаноат (Рацемат)
СІ ск Г о сон н З я з яно На о мн сп
В. их не
І Фі
Мт зщ а шт м
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (895 мг, 2,62 ммоль, отриманий у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (10 мл) додавали
НАТИ (1,19 г, 3,14 ммоль) та ДІПЕА (1,1 мл, 6,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т. Потім додавали (--7-)-трет-бутил-6-аміно-5-(2-хлорфеніл)-5-метилгексаноат (816 мг, "2,62 ммоль", Приклад 152А, з некоригованою чистотою, в суміші з (--/-)-трет-бутил-6б-аміно-5-метил-5- фенілгексаноат), розчинений в ДМФ (8 мл), та суміш перемішували протягом З год. при 60 "С, потім перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 150 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-БІЇ, циклогексан / етилацетат 97:3 -» 7:3, ІзоЇега Опе). Після концентрування та висушування залишків в вакуумі, отримували дві змішані фракції в кожному випадку цільова сполука була змішана з дехлорованим продуктом (трет-бутил-6-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-5- метил-5-фенілгексаноат). Першу змішану фракцію (866 мг) використовували для відповідної подальшої реакції (дивіться Приклад 240). Другу змішану фракцію (386 мг) розчиняли в суміші з
ДМСО, ацетонітрилу та ТГФ та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишки ліофілізували. Отримували 161 мг (100 95 чистота) названої сполуки. Крім того, отримували 148 мг (9795 чистота) дехлорованого продукту (трет-бутил-6-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-5-метил-5- фенілгексаноату, дивіться Приклад ЗОбА).
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,76 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/27-635/637 |(М-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 1,074 (0,18), 1,359 (16,00), 1,526 (2,00), 1,618 (0,24), 2,118 (0,75), 2,136 (1,16), 2,154 (0,58), 2,394 (0,20), 3,672 (0,21), 3,693 (0,22), 4,298 (0,36), 4,316 (0,38), 4,332 (0,35), 4,349 (0,32), 7,260 (0,35), 7,279 (0,32), 7,309 (0,41), 7,327 (0,20), 7,411 (0,44), 7,АЗО (0,78), 7,446 (0,42), 7,498 (0,93), 7,506 (0,92), 7,517 (2,01), 7,828 (0,37), 7,850 (0,53), 7,855 (0,48), 7,924 (0,98), 7,946 (0,60), 8,599 (0,40). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 8,60 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,34-7,23 (м, 2Н), 4,32 (дд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 2,42-2,32 (м, 1Н), 2,22-2,02 (м, 5Н), 1,62 (тд, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,4-1,3 (м, 1Н, частково прихований), 1,39 (с,
ЗН), 1,36 (с, 9Н), 1,14-0,99 (м, 1Н).
Приклад ЗОбА (з/-)-трет-бутил-6-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-5-метил-5- фенілгексаноат (Рацемат) во й ЇЇ й 5 сн. те я, кс, , сні
Оу МН
Ве те на хх, ра Ме Е сах дей
Зо Як описано в прикладі ЗО5А, отримували 148 мг (97 95 чистота) названої сполуки. РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-601/603 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,162 (0,17), 1,351 (16,00), 1,388 (3,98), 1,599 (0,22), 1,631 (0,15), 1,762 (0,14), 1,784 (0,20), 2,099 (0,70), 2,118 (1,20), 2,136 (0,63), 2,365 (0,12), 3,540 (0,21), 3,562 (0,26), 3,727 (0,45), 3,843 (0,28), 3,860 (0,28), 3,876 (0,23), 3,893 (0,21), 7,215 (0,39), 7,233 (0,26), 7,326 (0,43), 7,345 (0,86), 7,364 (0,54), 7,405 (1,12), 7,424 (0,66), 7,499 (0,78), 7,506 (0,68), 7,517 (1,61), 7,525 (1,49), 7,827 (0,35), 7,850 (0,51), 7,855 (0,50), 7,927 (0,97), 7,950 (0,62), 8,608 (0,38). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 8,61 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), 3,55 (дд, 1Н), 2,22-2,02 (м, 5Н), 1,79 (тд, 1Н), 1,60 (тд, 1Н), 1,4-1,3 (м, 1Н, частково прихований), 1,39 (с, ЗН), 1,35 (с,
ОН), 1,23-1,07 (м, 1Н).
Приклад 307А 2-(Бромметил)-1-(дифторметокси)-3-фторбензол
КЕ шт ши вчу и Е щ
До розчину з (2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|метанолу (9,90 г, 51,5 ммоль, Приклад ЗА) в дихлорметані (60 мл) при -15"С при перемішуванні по краплям додавали розчин фосфору трибромід (1,6 мл, 16 ммоль) в дихлорметані (20 мл). Потім охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували протягом 2 год. Після цього суміш повільно змішували з насиченим розчином натрію гідрокарбонату, води та дихлорметан (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок недовго сушили в вакуумі. Отримували 9,60 г (95 95 чистота, 69 95 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 12): Ке3,38 хв., МС (ЕЇ поз.): т/2-254/256 |МІ| Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,238 (0,57), 1,255 (1,12), 1,273 (0,58), 4,610 (15,58), 4,614 (16,00), 7,105 (3,32), 7,126 (3,80), 7,161 (2,02), 7,184 (8,39), 7,205 (2,57), 7,366 (8,46), 7,470 (2,03), 7,487 (2,27), 7,491 (3,74), 7,508 (3,68), 7,512 (2,00), 7,529 (1,66), 7,549 (4,14). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: 7,60-7,03 (м, 4Н), 4,61 (д, 2Н).
Приклад ЗОвА (2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|ацетонітрил
Е са чу в ТЕ я. -
М
До розчину 2-(бромметил)-1-(дифторметокси)-3-фторбензолу (9,60 г, 37,6 ммоль, Приклад 3З07А) в дихлорметані (60 мл) додавали при перемішуванні воду (60 мл) та тетрабутиламоніюбромід (1,21 г, 3,76 ммоль). Потім додавали розчин калію ціаніду (7,35 г, 113 ммоль) у воді (120 мл), та суміш перемішували протягом 2,5 год. при к.т. Потім фази розділяли, та органічну фазу двічі промивали насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку по 100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок недовго сушили в вакуумі. Отримували 7,26 г (98 95 чистота, 94 95 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 12): Ке3,70 хв., МС (ЕЇ поз.): т/2-201 (Мк.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,56 тіп "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 0,937 (0,68), 3,164 (0,78), 3,177 (0,77), 3,952 (16,00),
Зо 7,152 (3,20), 7,171 (6,16), 7,215 (2,00), 7,237 (3,89), 7,259 (2,35), 7,353 (6,55), 7,489 (1,60), 7,509 (2,98), 7,526 (3,04), 7,531 (1,93), 7,535 (3,48), 7,547 (1,92). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: 7,58-7,43 (м, 1Н), 7,39-7,05 (м, ЗН), 3,95 (с, 2Н).
Приклад ЗО9А (з/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2-(дифторметокси)-6-фторфенілі|бутаноат (Рацемат)
Е ш
В вих в ще ям сн
М са жд і м м - Т -о Я 0 вн,
До розчину (2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|іацетонітрилу (7,24 г, 36,0 ммоль, Приклад
ЗО8А) в ТГФ (30 мл) в атмосфері аргону при прибл. від -70 до -60 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин І ОА в ТГФ (22 мл, 43 ммоль). Суміші давали повернутися до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -70 "С. Потім повільно при перемішуванні при прибл. від -70 до - 60 "С по краплям додавали розчин трет-бутил-3-бромпропаноату (6,8 мл, 43 ммоль) в ТГФф (15 мл). Суміш додатково перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (суха крига/ізопропанол) давали повільно повернутися до к.т. Потім суміш при прибл. 0 "С повільно змішували з водою та етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (400 г силікагеля, градієнт -
циклогексан/етилацетат 10:1). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 7,11 г (74 95 чистота, 45 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): К-1, протягом 10 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-330 (МАНІ к.
Приклад З10А (/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноат (Рацемат) й ХК ї
Ї о Ї Ї - сн; т й й я м -е г із
Мн, 0 сн,
Розчин (17-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2-дифторметокси)-6-фторфеніл|бутаноату (7,07 г, 74 95 чистота, 16,0 ммоль, Приклад З09А) в трет-бутанолі (97 мл) змішували з нікелем Ренея (937 мг, 16,0 ммоль) та протягом трьох днів гідрогенізували при стандартному атмосферному тиску.
Потім каталізатор відфільтровували через діатомову землю та двічі промивали трет-бутанолом (в кожному випадку 30 мл). Фільтрат концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 6,21 г (65 95 чистота, 76 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-334 (МАНІ к.
Приклад З11А (з4/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2- (дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноат (Рацемат)
С рий и
Е КІ С Я З сна пт ще На 0 МН 0 н.
Мо»
В С АХ ОМ ве де же
ФІ
"
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (500 мг, 1,46 ммоль, отримана у відповідності з ЛО 2016/146602, Приклад ЗА) в ДМФ (6 мл) додавали НАТИ (639 мг, 1,68 ммоль) та ДІПЕА (570 мкл, 3,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при кт.
Потім додавали (ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноат (751 мг, 65 95 чистота, 1,46 ммоль, Приклад З10А), розчинений в ДМФ (З мл), та суміш перемішували протягом 16 год. при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим
Зо розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар ШкКга, градієнт - циклогексан/етилацетат 97:3 -» 7:3, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 749 мг (8895 чистота, 69 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-657/659 |М--НІ кю. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 8,92 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,58-7,45 (м, 5Н), 7,45-7,22 (м, 2Н), 7,16-6,99 (м, 2Н), 3,92-3,67 (м, 2Н), 3,60-3,44 (м, 1Н), 2,22- 1,687 (м, 7Н), 1,35 (с, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (640 мг, 88 95 чистота) розчиняли в нагрітій суміші з ацетонітрилу (7 мл) та ізопропанолу (3 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 312А та З13А) (Колонка: Оаїсеї! СпігаІрак ІЕ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 25 "С; Впорскування 0,50 мл; елюент: 70 95 гептану; 30 95 ізопропанолу; тривалість 19 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад 312А (1)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 311А, давало три партії названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше: 78 мг (партія 1, 76 9о чистота, е.н. - показник 99 95, дивіться величину кута обертання та РХ-МС), 21 мг (партія 2, 75 95 чистота, е.н. - показник 92 9б) та 186 мг (партія 3, 88 95 чистота, е.н. - показник 94 Об).
І(оЧого ж 24,67, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-657/659 МАНІ к.
Приклад ЗІЗА (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-(дифторметокси)- б-фторфеніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі З311А, давало дві партії названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше: 76 мг (партія 1, 97 95 чистота, е.н. - показник 95 905) та 118 мг (партія 2, 97 95 чистота, е.н. - показник 99 95, дивіться величину кута обертання та РХ-МС)
Іа|р-9 - -29,17, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-657/659 МАНІ к.
Приклад 314А (з/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2,5-дифторфеніл)бутаноат (Рацемат)
Е бу 9 ВШ о св
В атмосфері аргону для отримання розчину ІОВА, діїзопропіламін (10 мл, 74 ммоль) в ТГФ (44 мл) охолоджували при -78 "С та повільно змішували з розчином н-бутиллітію (1,6 М в гексані, 44 мл, 70 ммоль). Після додавання, розчин перемішували протягом 10 хв. при 0 "с.
Даний ГОА-розчин повільно по краплям додавали до охолодженого до -78 "С розчину (2,5-
Зо дифторфеніл)ацетонітрилу (8,1 мл, 98 9о чистота, 64 ммоль) в ТГФ (120 мл). Після повного додавання охолоджуючу баню видаляли, реакційну суміш нагрівали до 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім повільно по краплям додавали розчин трет-бутил-3- бромпропаноату (13 мл, 97 95 чистота, 77 ммоль) в 44 мл ТГФ, та суміш перемішували протягом 1 год. при -78 "С, потім давали нагрітися до к.т. та перемішували протягом ночі при к.т. Перед розділенням додавали розчин амонію хлориду (300 мл, 1095 у воді). Суміш інтенсивно перемішували протягом 5 хвилин, та потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази послідовно двічі промивали 1 М хлороводневою кислотою, насиченим розчином натрію бікарбонату та насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу потім сушили над сульфатом натрію та концентрували на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та 4 порціями чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 30).
Фракції, які містять продукт, об'єднували та концентрували на роторному випарнику.
Отримували 8,05 г (100 95 чистота, 45 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-282 |М'-НІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,381 (16,00), 2,313 (0,86), 2,332 (1,28), 2,350 (0,44), 4,414 (0,63), 7,353 (0,40), 7,366 (0,62), 7,374 (0,51), 7,377 (0,49).
Приклад З315А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
би
Ля не і ІФ о сн. т ше й кр-сн»
Мне о сн, (з/-)-трет-бутил-4-ціан-4-(2,5-дифторфеніл)бутаноат (Рацемат, 8,05 г, 10095 чистота, 28,б6ммоль, Приклад 314А) завантажували в трет-бутанол (210 мл, 2,2 тої) та метанол (9,3 мл) та змішували з нікелем Ренея (1,68 г, 28,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 9 днів при стандартному атмосферному тиску водню. Незважаючи на неповне перетворення, реакція припинялася. Каталізатор відфільтрували через діатомову землю та тричі промивали метанолом (в кожному випадку 30 мл). Фільтрат випарювали на роторному випарнику, та залишок розчиняли в етилацетаті (200 мл). Органічну фазу двічі екстрагували 1 М хлороводневою кислотою (в кожному випадку по 200 мл). Об'єднані водні фази доводили до рн 8 шляхом повільного додавання натрію бікарбонату та двічі екстрагували з дихлорметаном (в кожному випадку по 200 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Отримували 3,84 г (100 95 чистота, 47 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:286 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.) - 7,29-7,04 (м, ЗН), 2,92-2,84 (м, 1Н), 2,79-2,67 (м, 2Н), 2,05-1,91 (м, ЗН), 1,74-1,61 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 1,111 (0,42), 1,354 (16,00), 2,012 (1,26), 2,025 (0,85), 2,728 (0,47), 2,736 (0,51), 2,747 (0,69), 2,751 (0,69).
Приклад З16А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат) шт, де
С
Мак в ес ем о сн.
МЕ, детню Х «СНу щі
З зух ва щ
До розчину 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (1,01 г, 2,94 ммоль, отримана у відповідності з М/О 2016/146602, Приклад ЗА) в ДМФ (34 мл) додавали НАТИ (1,34 г, 3,53 ммоль) та ДІПЕА (1,2 мл, 7,1 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв. при к.т.
Додавали розчин (17-)-трет-бутил-5-аміно-4--2,5-дифторфеніл)пентаноату (840 мг, 2,94 ммоль,
Зо Приклад 315А) в невеликій кількості ДМФ, та реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при 60 С, потім охолоджували до к.т. та залишали в спокої стояти. Суміш розбавляли етилацетатом та послідовно двічі промивали 1 М-хлороводневою кислотою та двічі насиченим розчином натрію гідрокарбонату. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 30). Відповідні фракції разом концентрували та сушили в вакуумі.
Отримували 1,16 г (100 95 чистота, 65 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-609/611 (МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 8,88 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н); 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,32 (ддд, 1Н), 7,23 (аї, 1Н), 7,17-7,07 (м, 1Н), 3,81-3,63 (м, 2Н), 3,43-3,33 (м, 1Н), 2,20-1,96 (т, 6Н), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,37 (м, 9Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (1,09 г) розчиняли в суміші (12 мл) з ацетонітрилу, метанолу та дихлорметану та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 317А та З3184А) (Колонка: Оаїсе! СпігаРХеї! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,30 мл; елюент: 81 95 діоксиду вуглецю; 1995 метанол; тривалість 9,5 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода.
Приклад 317А трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 316А, давало 432 мг (299 95 чистота, е.н. - показник 299 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,51 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-609/611 (МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,20), 0,008 (0,20), 1,030 (0,22), 1,045 (0,22), 1,369 (16,00), 1,806 (0,17), 2,012 (0,19), 2,029 (0,20), 2,049 (0,19), 2,061 (0,17), 2,087 (0,74), 2,104 (1,03), 2,123 (0,70), 3,368 (0,17), 3,673 (0,18), 3,687 (0,27), 7,117 (0,18), 7,200 (0,20), 7,211 (0,21), 7,223 (0,32), 7,234 (0,32), 7,293 (0,17), 7,300 (0,20), 7,306 (0,21), 7,315 (0,30), 7,324 (0,21), 7,330 (0,20), 7,338 (0,17), 7,489 (0,21), 7,501 (0,68), 7,508 (0,70), 7,519 (2,70), 7,529 (0,88), 7,533 (0,82), 7,833 (0,36), 7,838 (0,33), 7,856 (0,56), 7,861 (0,54), 7,929 (1,06), 7,952 (0,68), 8,860 (0,22), 8,874 (0,39), 8,888 (0,21).
Приклад З1вА трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі З16А, давало 366 мг (97 95 чистота, е.н. - показник 94 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,51 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-609/611 (МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 1,030 (0,69), 1,046 (0,70), 1,369 (16,00), 1,806 (0,20), 1,814 (0,17), 1,831 (0,17), 1,999 (0,17), 2,012 (0,22), 2,029 (0,23), 2,049 (0,21), 2,061 (0,19), 2,088 (0,84), 2,104 (1,17), 2,124 (0,83), 3,369 (0,20), 3,674 (0,22), 3,688 (0,31), 3,701 (0,18), 3,737 (0,19), 3,752 (0,18), 7,117 (0,22), 7,200 (0,21), 7,211 (0,23), 7,223 (0,35), 7,235 (0,34), 7,246 (0,17), 7,293
Зо (0,19), 7,301 (0,23), 7,307 (0,24), 7,315 (0,34), 7,324 (0,24), 7,330 (0,23), 7,338 (0,18), 7,490 (0,25), 7,501 (0,74), 7,508 (0,77), 7,519 (3,02), 7,833 (0,37), 7,838 (0,35), 7,856 (0,57), 7,861 (0,57), 7,929 (1,08), 7,952 (0,68), 8,860 (0,25), 8,875 (0,45), 8,888 (0,24).
Приклади варіантів здійснення:
Приклад 1 (4/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-фенілпропанова кислота (Рацемат) вет щі сш о. кн с я
Ве. дятли кот щ Ж ще
До розчину (/-)-метил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іамінозгідротропаату (153 мг, 304 мкмоль, Приклад 153А) в ТГФ (3,8 мл) та метанолі (750 мкл) при к.т. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (1,8 мл, 1,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т.
Потім рН суміші регулювали до З ТФО (160 мкл, 2,1 ммоль), та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували.
Отримували 147 мг (100 95 чистота, 99 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,84 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-489/491 ІМ--АНІ кю. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (1,54), 0,008 (1,39), 2,146 (3,32), 3,839 (1,33), 3,859 (2,67), 3,875 (2,66), 3,890 (1,71), 3,987 (2,43), 4,006 (3,60), 4,025 (1,43), 7,300 (0,95), 7,310 (1,56), 7,322 (1,64), 7,332 (1,06), 7,359 (0,74), 7,383 (13,34), 7,393 (16,00), 7,493 (1,15), 7,497 (1,29), 7,502 (1,24), 7,506 (4,09), 7,514 (3,684), 7,526 (11,82), 7,530 (11,18), 7,534 (7,60), 7,538
(6,08), 7,542 (5,18), 7,550 (1,32), 7,844 (2,39), 7,849 (2,09), 7,866 (3,62), 7,871 (3,43), 7,938 (6,67), 7,961 (4,21), 8,953 (1,27), 8,967 (2,44), 8,981 (1,28).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (120 мг) в метанолі (20 мл) розчиняли та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 2 та 3) (Колонка: Оаїсе
СпігаРХеї! 0, 10 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1,5 мл; елюент: 70 95 діоксиду вуглецю / 30 95 метанол; тривалість 7 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 2 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-фенілпропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 1, давало 48 мг (99 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -52,47, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,87 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-489/491 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) б Ім.ч.1: -0,008 (1,61), 0,008 (1,51), 2,145 (3,84), 3,390 (2,69), 3,838 (1,45), 3,858 (2,86), 3,873 (2,92), 3,888 (1,79), 3,986 (2,43), 4,005 (3,66), 4,025 (1,42), 5,754 (0,57), 7,300 (1,16), 7,310 (1,79), 7,321 (1,90), 7,331 (1,21), 7,359 (0,97), 7,382 (14,91), 7,392 (16,00), 7,490 (1,45), 7,494 (1,60), 7,503 (4,56), 7,511 (4,16), 7,523 (12,91), 7,527 (12,16), 7,532 (8,26), 7,536 (6,68), 7,539 (5,57), 7,547 (1,36), 7,746 (0,83), 7,838 (2,39), 7,844 (2,10), 7,661 (3,53), 7,866 (3,29), 7,935 (6,47), 7,957 (4,09), 8,950 (1,42), 8,963 (2,65), 8,977 (1,37), 12,636 (0,94).
Приклад З (ї3-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-2-фенілпропанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 1, давало 45 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 97 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - 53,3", 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-489/491 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч.1: -0,008 (2,72), 0,008 (2,08), 2,145 (4,80), 3,837 (1,65),
Коо) 3,857 (3,14), 3,873 (3,24), 3,867 (1,86), 3,983 (2,11), 4,002 (3,05), 4,021 (1,23), 5,754 (1,78), 7,308 (2,12), 7,319 (2,33), 7,329 (1,55), 7,358 (1,70), 7,380 (15,29), 7,391 (16,00), 7,479 (1,30), 7,490 (2,31), 7,493 (2,50), 7,503 (5,97), 7,511 (5,63), 7,523 (15,28), 7,527 (14,25), 7,531 (9,97), 7,535 (8,05), 7,539 (6,55), 7,547 (1,78), 7,743 (1,09), 7,838 (2,93), 7,843 (2,58), 7,860 (4,19), 7,865 (3,87), 7,934 (7,38), 7,957 (4,61), 8,948 (1,54), 8,961 (2,62), 8,975 (1,38).
Приклад 4 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-(2-хлорфеніл)пропанова кислота (Рацемат) са я ЇЇ щу
Ж кож
ГО п. но
Ве че оо нн. ро
Мир ден,
І
А
До о орозчину 03 00/0((47-)-етил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2- хлорфеніл)пропаноату (2,20 г, 3,99 ммоль, Приклад 154А) в ТГФ (32 мл) та метанолі (6,0 мл) при к.т. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (24 мл, 24 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш змішували з водою та розчином амонію хлориду (в кожному випадку по 100 мл) та струшували. Водну фазу екстрагували одноразово етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,89 г (99 95 чистота, 90 95 від теорет.) названої сполуки (Неочищений продукт). Отримували приблизно 100 мг неочищеного продукту, який додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 23). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували з цього 91 мг (100 95 чистота) додатково очищеної названої сполуки (дивіться аналітичні дані).
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-:523/525 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (1,46), 0,008 (1,40), 1,194 (0,46), 1,211 (0,50), 2,164 (12,91), 3,881 (1,03), 3,897 (1,02), 3,984 (0,85), 3,998 (1,39), 4,013 (1,29), 4,032 (0,91), 4,483 (1,81), 4,501 (3,08), 4,520 (1,58), 5,754 (3,50), 7,319 (0,99), 7,338 (2,47), 7,353 (2,26), 7,370 (2,06), 7,388 (2,94), 7,405 (1,91), 7,479 (0,74), 7,492 (5,81), 7,495 (5,88), 7,504 (8,98), 7,511 (8,29), 7,514 (6,53), 7,523 (16,00), 7,528 (13,36), 7,536 (7,86), 7,547 (1,66), 7,748 (0,97), 7,838 (2,95), 7,844 (2,54), 7,860 (4,43), 7,866 (4,14), 7,934 (7,94), 7,956 (4,98), 8,959 (1,61), 8,973 (3,20), 8,987 (1,57), 12,794 (0,56).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (1,79 г, неочищений продукт) розчиняли в метанолі (80 мл), фільтрували та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться
Приклади 5 та 6) (Колонка: Оаїсе! СпігаРХе! 0О-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 175 мл/хв.;
Детектування: 210 нм; температура: 38 "С; Впорскування З мл; елюент: 67 95 діоксиду вуглецю / 33 95 метанолу; тривалість 4,5 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 5 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-хлорфеніл)пропанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 4, використовували попередньо очищену названу сполуку, та додатково чистили її з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 24).
Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 819 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 95 95) названої сполуки.
ІоЧого - -37,Г, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,91 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:523/525 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,008 (1,48), 2,164 (12,99), 3,897 (1,37), 3,998 (2,04), 4,015 (1,92), 4,033 (1,57), 4,483 (2,11), 4,502 (3,91), 4,521 (1,70), 7,318 (1,23), 7,334 (2,69), 7,353 (2,42), 7,370 (2,04), 7,385 (2,99), 7,404 (1,34), 7,491 (6,69), 7,495 (6,78), 7,504 (9,81), 7,511 (8,77), 7,523 (16,00), 7,529 (12,90), 7,537 (7,20), 7,540 (5,52), 7,548 (1,34), 7,750 (1,01), 7,840 (2,91), 7,845 (2,34), 7,862 (4,23), 7,868 (3,62), 7,935 (7,28), 7,957 (4,47), 8,960 (1,77), 8,974(3,16),
Зо 8,989(1,52).
Приклад 6 (ї3-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2-(2-хлорфеніл)пропанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 4, використовували попередньо очищену названу сполуку, та додатково чистили її з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 24).
Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 638 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки.
І(оЧого ж 45,67, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,94 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:523/525 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,008 (2,12), 0,008 (1,86), 2,164 (13,01), 3,882 (1,00), 3,899 (1,02), 3,983 (0,83), 3,997 (1,35), 4,014 (1,32), 4,033 (0,88), 4,483 (1,84), 4,501 (3,12), 4,520 (1,60), 7,315 (0,92), 7,319 (1,02), 7,334 (2,42), 7,338 (2,53), 7,353 (2,23), 7,357 (2,23), 7,366 (1,90), 7,370 (2,08), 7,385 (2,85), 7,389 (2,95), 7,404 (1,34), 7,478 (0,74), 7,492 (5,61), 7,495 (5,61), 7,504 (8,86), 7,511 (8,04), 7,514 (6,19), 7,523 (16,00), 7,527 (13,18), 7,531 (9,63), 7,536 (7,61), 7,539 (6,12), 7,547 (1,54), 7,748 (0,85), 7,838 (2,88), 7,843 (2,47), 7,860 (4,34), 7,865 (4,05), 7,934 (7,79), 7,956 (4,95), 8,958 (1,67), 8,973 (3,28), 8,987 (1,62), 12,797 (2,25).
Приклад 7 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-(2-метоксифеніл)пропанова кислота (Рацемат) са се Е
Ну а но че
ШИ ШІ а. Мн
НЕ ою й ну г ті ду
Ким К А щі
До розчину (17-)-метил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(2- метоксифеніл)пропаноату (1,11 г, 2,08 ммоль, Приклад 155А) в ТГФ (18 мл) та метанолі (3,6 мл) при к.т. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (12 мл, 12 ммоль), та суміш перемішували протягом З год. при к.т. Потім суміш змішували з водою (100 мл) та 1 М хлороводневою кислотою (15 мл) та струшували. Водну фазу екстрагували одноразово етилацетатом (100 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,08 г (100 95 чистота, 100 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,85 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:519/521 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,61), 1,181 (0,40), 1,908 (0,42), 2,176 (6,04), 3,162 (0,99), 3,175 (1,01), 3,735 (0,58), 3,750 (0,98), 3,769 (0,95), 3,784 (1,09), 3,797 (16,00), 3,911 (0,54), 3,925 (0,72), 3,929 (0,71), 3,944 (0,99), 3,958 (0,52), 3,962 (0,55), 3,976 (0,48), 4,267 (1,11), 4,286 (2,15), 4,305 (0,88), 6,937 (0,89), 6,955 (1,87), 6,974 (1,09), 7,019 (1,64), 7,039 (1,89), 7,260 (1,06), 7,279 (4,03), 7,298 (2,96), 7,478 (0,47), 7,490 (0,95), 7,504 (2,64), 7,511 (2,38), 7,524 (5,63), 7,530 (5,48), 7,537 (3,68), 7,550 (0,79), 7,774 (0,66), 7,837 (1,35), 7,843 (1,11), 7,860 (2,00), 7,865 (1,77), 7,932 (3,50), 7,955 (2,22), 8,845 (0,81), 8,860 (1,54), 8,873(0,73), 12,396(0,79).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (1,0 г) розчиняли в 45 мл суміші з метанолу та ацетонітрилу та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 8 та 9) |Колонка: Оаїсе! СпігаРХеї! 0О-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,4 мл; елюент: 70 95 діоксиду вуглецю / 30 95 метанол; тривалість 4 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 8 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-метоксифеніл)пропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 7, давало 450 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Ко) ІоЧого - -57,57, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,84 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:519/521 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.1: -0,008 (0,89), 2,073 (0,62), 2,176 (6,14), 3,750 (1,00), 3,768 (1,06), 3,784 (1,16), 3,797 (16,00), 3,943 (0,98), 4,267 (1,10), 4,286 (2,10), 4,305 (0,86), 6,935 (0,87), 6,938 (0,93), 6,954 (1,81), 6,957 (1,81), 6,973 (1,03), 6,975 (1,06), 7,020 (1,67), 7,039 (1,87), 7,256 (0,687), 7,260 (1,12), 7,279 (4,03), 7,298 (2,95), 7,490 (1,05), 7,493 (1,02), 7,496 (1,01), 7,505 (2,81), 7,512 (2,56), 7,516 (1,71), 7,525 (5,79), 7,530 (5,58), 7,534 (4,52), 7,538 (3,81), 7,542 (2,84), 7,550 (0,83), 7,838 (1,39), 7,843 (1,16), 7,860 (2,02), 7,865 (1,80), 7,933 (3,43), 7,955 (2,18), 8,846 (0,84), 8,860 (1,54).
Приклад 9 (ї3-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2-(2-метоксифеніл)пропанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 7, давало 318 мг (9995 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Іо - 60,37, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,84 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:519/521 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4Я6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,62), 0,008 (0,54), 2,073 (1,05), 2,176 (6,09), 2,523 (0,51), 3,735 (0,50), 3,750 (0,84), 3,767 (0,73), 3,784 (0,75), 3,797 (16,00), 3,911 (0,48), 3,925 (0,66), 3,929 (0,67), 3,943 (0,92), 3,962 (0,53), 3,976 (0,46), 4,266 (1,00), 4,285 (2,02), 4,304 (0,83), 6,937 (0,86), 6,956 (1,82), 6,975 (1,04), 7,019 (1,64), 7,039 (1,88), 7,260 (0,98), 7,279 (3,91), 7,298 (2,92), 7,490 (0,78), 7,505 (2,48), 7,511 (2,19), 7,525 (5,43), 7,531 (5,42), 7,537 (3,79), 7,550 (0,84), 7,773 (0,66), 7,838 (1,35), 7,843 (1,13), 7,860 (2,02), 7,865 (1,87), 7,933 (3,53), 7,955 (2,27), 8,847 (0,74), 8,861 (1,48), 8,875 (0,72), 12,407 (0,66).
Приклад 10 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(4-фторфеніл)пропанова кислота (Рацемат)
Е т т
ЩІ ин
ГО он о
В а Х є Сн. щі от -
До розчину (17-)-метил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(4- фторфеніл)пропаноату (192 мг, 368 мкмоль, Приклад 156А) в ТГФ (3,1 мл) та метанолі (630 мкл) при к.т. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (2,2 мл, 2,2 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім рН суміші регулювали до З ТФО (198 мкл, 2,6 ммоль) та концентрували. Залишок розчиняли в ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 143 мг (100 95 чистота, 76 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:507/509 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 2,086 (1,66), 2,158 (5,56), 3,802 (1,49), 3,854 (3,59), 3,871 (5,34), 3,885 (3,88), 4,000 (2,74), 4,019 (4,23), 4,039 (1,71), 5,754 (1,63), 7,190 (4,07), 7,212 (8,57), 7,234 (4,78), 7,417 (5,22), 7,430 (6,34), 7,437 (5,67), 7,451 (4,32), 7,482 (0,91), 7,493 (2,23), 7,507 (6,82), 7,514 (5,93), 7,526 (16,00), 7,533 (15,50), 7,682 (0,75), 7,838 (2,91), 7,843 (2,58), 7,861 (4,53), 7,865 (4,06), 7,936 (7,11), 7,958 (4,55), 8,939 (2,18), 8,953 (4,25), 8,966(2,12).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (120 мг) розчиняли в 12 мл суміші з ацетонітрилу та метанолу та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 11 та 12) Колонка: Оаїсеї! СпігаїІрак ІА, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; потік: 20 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 23 "С; Впорскування 0,08 мл; елюент: 55 906 гептану / (45 95 етанолу к 0295 ТФО - 195 води); ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували.
Приклад 11 3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбонілІаміно)-2-(4-фторфеніл)пропанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 10, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше (е.н. - показник 100 95), потім розчиняли в ацетонітрилі та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 17 мг (100 95
Зо чистота) додатково очищеної названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:507/509 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,008 (0,75), 0,008 (0,71), 2,157 (5,20), 2,327 (0,46), 2,366 (0,45), 2,523 (2,18), 2,670 (0,40), 3,800 (0,54), 3,853 (3,11), 3,870 (4,71), 3,884 (3,33), 3,998 (2,78), 4,017 (4,32), 4,037 (1,65), 7,189 (4,64), 7,211 (9,47), 7,233 (5,23), 7,407 (1,61), 7,415 (6,21), 7,421 (3,75), 7,429 (7,03), 7,437 (6,30), 7,445 (3,06), 7,451 (5,25), 7,480 (1,60), 7,491 (2,83), 7,496 (2,99), 7,506 (7,45), 7,513 (6,73), 7,525 (16,00), 7,530 (15,37), 7,534 (12,62), 7,538 (9,71), 7,542 (7,43), 7,550 (2,18), 7,682 (0,72), 7,836 (3,05), 7,842 (2,87), 7,859 (4,50), 7,864 (4,25), 7,934 (8,30), 7,956 (5,24), 8,937 (2,32), 8,951 (4,34), 8,965 (2,05), 12,695 (0,72).
Приклад 12 3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбонілІаміно)-2-(4-фторфеніл)пропанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 10, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше (е.н. - показник 97 95), потім розчиняли в ацетонітрилі та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 18 мг (100 95 чистота) додатково очищеної названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:507/509 МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.|: 0,008 (0,59), 2,157 (4,91), 2,523 (1,21), 3,852 (2,68), 3,870 (4,44), 3,885 (3,20), 3,999 (2,66), 4,018 (4,37), 4,037 (1,66), 7,189 (4,59), 7,194 (2,01), 7,211 (9,94), 7,216 (2,80), 7,228 (2,29), 7,233 (5,54), 7,241 (0,79), 7,408 (0,93), 7,415 (5,86), 7,421 (3,02), 7,429 (6,70), 7,437 (5,97), 7,446 (2,54), 7,451 (5,00), 7,459 (0,67), 7,480 (0,87), 7,491 (2,04), 7,506 (6,75), 7,513 (5,85), 7,525 (16,00), 7,531 (15,10), 7,534 (12,59), 7,538 (9,63), 7,542 (7,55), 7,550 (2,09), 7,683 (0,64), 7,836 (3,11), 7,842 (2,87), 7,859 (4,78), 7,864 (4,59), 7,934 (9,03), 7,957 (5,79), 8,937 (2,16), 8,951 (4,37), 8,965 (2,06), 12,698 (1,19).
Приклад 13 (49/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-метил-2-фенілпропанова кислота (Рацемат) я « нової. сан
ГО о..Мн а
Веде Х СН
С розея
До розчину (1У-)-етил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2- метилгідротропаату (204 мг, 383 мкмоль, Приклад 157А) в ТГФ (3,2 мл) та метанолі (1,6 мл) при кт. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (2,3 мл, 2,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 20 год. при к.т. Потім рН суміші регулювали до З ТФО (210 мкл, 2,7 ммоль), та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 195 мг (100 95 чистота, "100 95 від теорет.", містить розчинник) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-503/505 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,008 (0,49), 0,008 (0,58), 1,647 (16,00), 2,072 (0,68), 2,116 (2,00), 3,806 (1,36), 3,818 (1,54), 3,840 (1,77), 3,852 (1,63), 4,176 (1,56), 4,194 (1,70), 4,210 (1,46), 4,228 (1,38), 5,754 (1,35), 7,274 (0,78), 7,292 (2,20), 7,310 (1,67), 7,364 (2,52), 7,384 (5,10), 7,402 (3,22), 7,434 (6,71), 7,452 (3,72), 7,477 (0,50), 7,489 (1,51), 7,504 (4,49), 7,510 (3,58), 7,522 (7,48), 7,535 (8,74), 7,552 (1,68), 7,682 (0,67), 7,832 (2,05), 7,837 (1,89), 7,854 (3,10), 7,860 (3,04), 7,931 (5,79), 7,953 (3,72), 8,650 (1,26), 8,663 (1,77), 8,667 (1,79), 8,680(1,25).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (175 мг) розчиняли в метанолі (15 мл) та розділяли на енантіомери з
Зо використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 14 та 15) (Колонка:
ОаїсеІ Спігаграк АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 2,0 мл; елюент: 70 95 діоксиду вуглецю / 30 95 метанол; тривалість протягом 10 хв., ізокритичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 14 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-метил-2-фенілпропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 13, давало 71 мг (9595 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІФого - -42,97, 589 нм, с - 0,40 г 100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/27-503/505 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,008 (0,44), 0,008 (0,44), 1,645 (16,00), 2,116 (2,04), 2,523 (0,51), 3,805 (1,39), 3,817 (1,53), 3,838 (1,78), 3,851 (1,61), 4,174 (1,57), 4,192 (1,69), 4,208 (1,45), 4,226 (1,35), 7,274 (0,81), 7,292 (2,21), 7,310 (1,68), 7,324 (0,46), 7,363 (2,56), 7,383 (5,10), 7,402 (3,25), 7,433 (6,81), 7,451 (3,69), 7,475 (0,57), 7,487 (1,54), 7,502 (4,49), 7,508 (3,60), 7,520 (7,86), 7,533 (8,79), 7,550 (1,62), 7,678 (0,63), 7,828 (1,94), 7,833 (1,79), 7,850 (2,98), 7,856 (2,90), 7,929 (5,51), 7,951 (3,67), 8,648 (1,26), 8,665 (1,77), 8,678 (1,22), 12,658 (1,38).
Приклад 15
(4у-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-метил-2-фенілпропанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 13, давало 69 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Іо - 42,47, 589 нм, с - 0,37 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/27-503/505 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,640 (16,00), 2,114 (2,43), 3,804 (1,41), 3,816 (1,55), 3,838 (1,81), 3,850 (1,64), 4,167 (1,52), 4,184 (1,64), 4,200 (1,40), 4,218 (1,31), 7,272 (0,86), 7,290 (2,36), 7,307 (1,81), 7,324 (0,42), 7,361 (2,70), 7,381 (5,38), 7,399 (3,40), 7,431 (7,11), 7,450 (3,85), 7,474 (0,63), 7,467 (1,65), 7,502 (4,79), 7,507 (3,87), 7,520 (8,30), 7,532 (9,51), 7,549 (1,86), 7,678 (0,78), 7,828 (2,05), 7,833 (1,89), 7,850 (3,15), 7,855 (3,08), 7,928 (5,67), 7,950 (3,76), 8,654 (1,26), 8,670 (1,87), 8,684 (1,24).
Приклад 16 (4-у/-)-2-Ц((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)метил)-2-фенілбутанова кислота (Рацемат) нс 7 н
Ок ан о йо
ВЕ дет бе СН
С в с іч
До о розчину /((47/-)-метил-2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)метил)-2- фенілбутаноату (540 мг, 1,02 ммоль, Приклад 1584А) в ТГФ (8,7 мл) та метанолі (1,7 мл) при к.т. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (6,1 мл, 6,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім знову додавали гідроксид натрію (6,1 мл, 6,1 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 4 год. при к.т. Потім додавали метанол (5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 40 "С. Потім рН суміші регулювали до З ТФО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували.
Отримували 495 мг (98 95 чистота, 92 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,883 (5,29), 0,901 (12,03), 0,919 (5,67), 2,085 (2,56), 2,101 (3,71), 2,118 (4,29), 2,138 (4,09), 2,158 (2,91), 2,175 (1,49), 2,193 (0,81), 2,689 (1,35), 2,731
Коо) (1,66), 2,890 (1,78), 3,947 (1,70), 3,960 (1,84), 3,981 (2,25), 3,994 (2,15), 4,206 (2,25), 4,223 (2,29), 4,240 (1,89), 4,257 (1,73), 7,274 (2,20), 7,291 (1,79), 7,349 (2,00), 7,370 (6,65), 7,387 (16,00), 7,404 (2,33), 7,475 (0,67), 7,487 (1,79), 7,501 (5,73), 7,507 (4,68), 7,519 (11,55), 7,529 (11,24), 7,546 (1,98), 7,642 (0,69), 7,827 (2,51), 7,832 (2,35), 7,849 (3,86), 7,854 (3,80), 7,923 (7,49), 7,946 (4,75), 8,501 (1,66), 8,516 (2,84), 8,530 (1,64).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (450 мг) в метанолі (25 мл) розчиняли та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 17 та 18) ІКолонка:
ОаїсеІ СпПпігаїрак АЮ, 10 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 78 95 діоксиду вуглецю / 22 95 ізопропанолу; тривалість протягом 10 хв., ізокритичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 17 ()-2-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)метил)-2-фенілбутанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 16, давало 156 мг (9895 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -10,07, 436 ппл, с - 0,32 г100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,882 (5,37), 0,901 (12,17), 0,919 (5,68), 2,084 (2,60), 2,100 (3,68), 2,118 (4,29), 2,137 (4,05), 2,157 (2,89), 2,174 (1,48), 2,193 (0,80), 2,327 (0,48), 2,669 (0,45), 2,890 (0,40), 3,781 (1,39), 3,946 (1,76), 3,958 (1,82), 3,980 (2,11), 3,993 (1,96), 4,205 (1,71), 4,222 (1,83), 4,238 (1,49), 4,256 (1,36), 7,273 (2,16), 7,290 (1,78), 7,349 (1,96), 7,369 (6,67), 7,386 (16,00), 7,403 (2,35), 7,473 (0,68), 7,486 (1,79), 7,500 (5,74), 7,507 (4,75), 7,518 (11,53), 7,528 (11,13), 7,636 (0,69), 7,826 (2,62), 7,831 (2,41), 7,848 (4,00), 7,853 (3,91), 7,923 (7,83), 7,945 (4,94), 8,499 (1,66), 8,515 (2,83), 8,530 (1,61).
Приклад 18 (4)-2-Ч(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбонілІаміно)метил)-2-фенілбутанова кислота (Енантіомер 2) щ ни, ан
ШЕ о. .Мн о
Вт шт Х ана
ІФ ГК Ж онко
В ж З
І
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 16, давало 162 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 90) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Іо 2 -11,42, 436 пт, с - 0,35 г/100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,008 (3,29), 0,008 (3,13), 0,882 (5,46), 0,900 (12,52), 0,918 (5,74), 2,083 (2,56), 2,100 (3,63), 2,117 (4,23), 2,137 (4,00), 2,157 (2,86), 2,174 (1,47), 2,192 (0,78), 2,327 (0,67), 2,366 (0,54), 2,518 (2,78), 2,523 (2,15), 2,669 (0,64), 2,674 (0,48), 2,710 (0,52), 3,555 (5,62), 3,945 (1,41), 3,958 (1,52), 3,980 (1,88), 3,992 (1,71), 4,204 (1,66), 4,221 (1,78), 4,238 (1,44), 4,255 (1,31), 7,258 (0,94), 7,274 (2,11), 7,290 (1,78), 7,348 (2,01), 7,369 (6,76), 7,386 (16,00), 7,403 (2,20), 7,473 (0,73), 7,485 (1,95), 7,499 (5,70), 7,506 (5,02), 7,519 (11,25), 7,526 (10,60), 7,529 (10,35), 7,545 (1,82), 7,638 (0,61), 7,825 (2,75), 7,630 (2,53), 7,847 (4,20), 7,853 (4,05), 7,922 (7,81), 7,944 (4,98), 8,498 (1,69), 8,514 (2,76), 8,528 (1,61), 12,630 (0,48).
Приклад 19 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-2-гідрокси-2-фенілпропанова кислота (Рацемат)
Ф це 7 по Он б. Мн о
В пос Х оте г у. с
С
Коо)
До розчину (6б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілу1Н-імідазол-1-іл)уметанону (1,10 г, 2,80 ммоль, отриманий у відповідності з УМО 2016/037954, Приклад 2А, 5. 58) в ДМФ (15 мл) при к.т. додавали (ч/-)-метил-3-аміно-2-гідрокси-2-фенілпропаноат (602 мг, 3,08 ммоль, отриманий за рахунок додавання 1 М розчину гідроксиду натрію до суміші з (ж/-)-метил-3-аміно-2-гідрокси-2- фенілпропаноату гідрохлориду (Приклад 79А) у воді до нейтрального значення рн, потім екстракції з дихлорметаном та концентрування органічної фази). Потім повільно при перемішуванні по краплям додавали 1 М розчин калію трет-бутилату (7,0 мл, 7,0 ммоль) в Т/Ф, та реакційну суміш перемішували протягом 2 днів при к.т. Потім суміш змішували з 10 95-о0ю лимонною кислотою (150 мл) та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл) та сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок перемішували в декільках мілілітрах суміші з ДМСО, води та ацетонітрилу при нагріванні, та отриману тверду речовину відфільтрували. Фільтрат чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 22). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 149 мг (100 95 чистота, 11 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,75 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-505/507 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (1,87), 0,008 (1,97), 1,211 (0,43), 2,085 (2,34), 2,366 (0,84), 2,710 (0,84), 3,641 (0,45), 3,964 (4,57), 3,985 (3,50), 3,998 (3,54), 4,019 (3,77), 4,032 (3,54), 4,188 (2,47), 4,205 (2,62), 4,222 (2,06), 4,238 (1,91), 5,753 (6,52), 7,299 (0,99), 7,317 (2,55), 7,335 (2,34), 7,370 (4,53), 7,389 (6,61), 7,407 (2,90), 7,473 (0,88), 7,484 (1,84), 7,488 (1,95), 7,498 (5,68), 7,505 (5,64), 7,518 (16,00), 7,530 (8,94), 7,640 (9,05), 7,658 (8,26), 7,662 (6,09), 7,809 (3,05), 7,814 (2,81), 7,831 (4,48), 7,837 (4,40), 7,907 (9,09), 7,929 (5,81), 8,669 (1,65), 8,683 (2,81), 8,697 (1,59).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (140 мг) розчиняли в 17 мл суміші з метанолу та ацетонітрилу та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 20 та 21) Колонка: Оаїсеї! СпігаІрак А2-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,5 мл; елюент: 70 95 діоксиду вуглецю / 30 95 метанол; тривалість 8 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 20 (4)-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2-гідрокси-2-фенілпропанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 19, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше (е.н. - показник 98 95) та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ(Спосіб 23). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 19 мг (95 95 чистота) названої сполуки.
Іо - 22,37, 589 нм, с - 0,16 г100 мл, метанол.
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-505/507 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 2,091 (2,15), 3,987 (1,42), 3,998 (1,50), 4,021 (1,95), 4.032 (1,77), 4,189 (2,04), 4,205 (2,06), 4,223 (1,62), 4,239 (1,51), 4,964 (0,51), 7,317 (2,50), 7,335 (2,35), 7,370 (4,32), 7,389 (6,47), 7,408 (2,86), 7,488 (1,95), 7,499 (5,60), 7,506 (5,19), 7,519 (16,00), 7,641 (8,95), 7,659 (7,59), 7,810 (2,80), 7,833 (4,18), 7,838 (4,16), 7,908 (8,05), 7,930 (5,10), 8,671 (1,74), 8,684 (2,84).
Приклад 21 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-гідрокси-2-фенілпропанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 19, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше (е.н. - показник 96 95) та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 23) додатково чистили.
Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 21 мг (96 95 чистота) названої сполуки.
ІФого - -18,97, 589 нм, с - 0,34 г//100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): В-0,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-505/507 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 2,096 (2,18), 3,987 (1,37), 3,999 (1,50), 4,021 (1,98), 4.033 (1,83), 4,190 (1,98), 4,207 (2,14), 4,224 (1,65), 4,241 (1,49), 7,300 (1,10), 7,317 (2,65), 7,335 (2,43), 7,370 (4,60), 7,389 (6,63), 7,407 (3,06), 7,476 (0,94), 7,491 (2,08), 7,501 (5,89), 7,508 (5,53), 7,521 (16,00), 7,641 (8,97), 7,660 (7,96), 7,720 (0,57), 7,815 (2,82), 7,820 (2,60), 7,837 (4,27), 7,842 (4,07), 7,911 (7,89), 7,933 (5,02), 8,673 (1,77), 8,687 (3,01), 8,701 (1,71).
Приклад 22 (/-)-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно)-2-І(3- (трифторметил)феніл|пропанова кислота (Рацемат)
г, нас ще як ШОН - а
В зт у» ие хх щк й що А. с ій
До розчину (1У-)-етил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(3- (трифторметил)феніл|пропаноату (35 мг, 59,8 мкмоль, Приклад 159А) в ТГФ (510 мкл) та метанолі (100 мкл) при к.т. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (360 мкл, 360 мкмоль), та суміш перемішували протягом чотирьох днів при к.т. Потім рН суміші регулювали до З ТФО (32 мкл, 420 мкмоль) та потім концентрували. Залишок розчиняли в ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 147 мг (100 95 чистота, 99 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): К-1,07 хв.; МС (ЕСІ нег): т/2-557/559 |М-НІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 2,083 (1,10), 3,925 (1,15), 3,938 (1,69), 3,957 (2,04), 3,972 (1,05), 4,125 (1,30), 4,145 (2,27), 4,164 (0,90), 7,517 (16,00), 7,617 (0,69), 7,636 (1,82), 7,655 (1,80), 7,685 (2,15), 7,720 (6,05), 7,738 (1,73), 7,838 (1,37), 7,843 (1,35), 7,861 (2,08), 7,866 (2,10), 7,933 (3,89), 7,955 (2,44), 8,949 (0,93), 8,962 (1,72), 8,975 (0,94).
Приклад 23 (/-)-2-(1,3-Бензодіоксол-5-іл)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4- іл)укарбоніл|Ііаміно)пропанова кислота (Рацемат)
ЯЗ сейм
ІФ
5 й
Один го. и
С ж "і
До розчину (17-)-етил-2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4- іл)укарбоніл|Ііаміно)упропаноату (110 мг, 196 мкмоль, Приклад 160А) в ТГФ (1,7 мл) та метанолі (330 мкл) при к.т. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (1,2 мл, 1,2 ммоль), та суміш перемішували протягом чотирьох днів при к.т. Потім рН суміші регулювали до З ТФО (110 мкл, 1,4 ммоль), та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 84 мг (98 95 чистота, 79 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (2,23), 0,008 (1,80), 2,185 (7,83), 2,328 (0,82), 2,367 (0,43), 2,523 (2,13), 2,670 (0,77), 3,823 (3,68), 3,906 (3,23), 3,925 (4,20), 3,944 (1,59), 4,869 (0,78), 5,966 (0,46), 6,000 (16,00), 6,830 (3,16), 6,835 (3,38), 6,851 (5,93), 6,855 (6,40), 6,893 (11,41), 6,913 (5,88), 6,935 (8,97), 6,938 (8,35), 7,483 (0,92), 7,495 (2,38), 7,510 (7,43), 7,516 (6,51), 7,529 (14,53), 7,536 (14,85), 7,540 (13,69), 7,556 (2,60), 7,725 (1,16), 7,841 (3,81), 7,846 (3,40), 7,864 (5,64), 7,869 (5,36), 7,938 (10,63), 7,961 (6,64), 8,928 (2,17), 8,941 (4,35), 8,955 (2,07).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (60 мг) розчиняли в ізопропанолі (З мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 24 та 25) |Колонка:
СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 9 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 50 С;
Впорскування 0,25 мл; елюент: 35 95 гептану / (65 95 ізопропанолу ї- 0,2 95 оцтову кислоту);
тривалість 15 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад 24 2-(1,3-Бензодіоксол-5-іл)-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)упропанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 23, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше (ен. - показник 99 95) та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді. Отримували 20 мг (98 95 чистота) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б Ім.ч.|: 6 (м.ч.) - 8,94 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,60-7,46 (м, 5Н), 6,98-6,81 (м, ЗН), 6,00 (с, 2Н), 3,98-3,76 (м, ЗН), 2,19 (ш с, ЗН).
Приклад 25 2-(1,3-Бензодіоксол-5-іл)-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)упропанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 23, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше (е.н. - показник 94 95) та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді. Отримували 22 мг (98 95 чистота) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-533/535 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Гм.ч.|: -0,008 (2,29), 0,008 (1,90), 2,185 (7,94), 2,231 (0,87), 2,328 (0,42), 2,523 (1,81), 2,670 (0,47), 3,906 (3,19), 3,925 (4,18), 3,944 (1,62), 5,966 (0,64), 6,000 (16,00), 6,831 (3,05), 6,834 (3,25), 6,851 (5,68), 6,855 (6,08), 6,893 (9,85), 6,913 (5,14), 6,935 (8,46), 6,938 (7,99), 7,484 (0,74), 7,495 (2,17), 7,510 (7,02), 7,517 (6,12), 7,529 (13,81), 7,537 (14,58), 7,540 (13,71), 7,556 (2,98), 7,725 (1,12), 7,842 (3,36), 7,847 (3,10), 7,864 (5,17), 7,869 (5,04), 7,939 (9,15), 7,961 (5,93), 8,928 (2,10), 8,942 (4,33), 8,955 (2,18). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1. 12,63 (ш с, 1Н), 8,94 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н),
Зо 7,73 (ш с, 1Н), 7,58-7,44 (м, 5Н), 6,98-6,80 (м, ЗН), 6,00 (с, 2Н), 3,99-3,75 (м, ЗН), 2,19 (ш с, ЗН).
Приклад 26 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-2-(З-хлорпіридин-2-іл)-2- метилпропанова кислота (Рацемат) са ве ту
Наблк ДОН
ШІ
0СеиМН о
ВЕ. ля» йо шн, нш. Мі се у
ЩІ
Й
До о розчину /(47-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(3- хлорпіридин-2-іл)-2-метилпропаноату (200 мг, 336 мкмоль, Приклад 161А) в дихлорметані (2,3 мл) додавали ТФО (520 мкл, 6,7 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та попередньо чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар КР-5БІЇ, циклогексан/етилацетат 8:2, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Залишок потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та отриманий залишок сушили в вакуумі.
Отримували 103 мг (98 95 чистота, 56 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/27-538/540 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.Ії: 0,008 (0,65), 1,195 (1,04), 1,211 (1,05), 1,261 (0,69), 1,277 (0,68), 1,683 (16,00), 2,190 (5,52), 3,930 (0,60), 3,950 (0,64), 4,471 (0,79), 4,488 (0,91), 4,505 (0,680), 4,523 (0,74), 7,373 (1,45), 7,384 (1,58), 7,392 (1,71), 7,404 (1,68), 7,493 (1,05), 7,508 (3,75),
7,514 (2,97), 7,526 (6,99), 7,538 (8,33), 7,555 (1,93), 7,845 (2,42), 7,849 (1,91), 7,867 (3,42), 7,872 (2,99), 7,899 (2,53), 7,902 (2,70), 7,919 (2,46), 7,922 (2,55), 7,930 (5,60), 7,953 (3,91), 8,527 (2,14), 8,538 (2,19), 8,696 (1,01), 8,712 (2,05), 8,728 (1,14).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (70 мг) розчиняли в ізопропанолі (З мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 27 та 28) |Колонка:
УМ Спігаіагі Атуобзе ЗА, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 30 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,40 мл; елюент: 50 95 гептану / (50 95 ізопропанолу «ж 0,2 Фо оцтову кислоту); тривалість 15 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 27 3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(З-хлорпіридин-2-іл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 26, давало 21 мг (98 965 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,89 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-538/540 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 0,008 (0,93), 1,261 (0,44), 1,278 (0,45), 1,682 (16,00), 2,190 (4,78), 3,929 (0,64), 3,949 (0,69), 3,962 (0,61), 4,471 (0,86), 4,488 (0,94), 4,505 (0,85), 4,522 (0,76), 7,373 (1,63), 7,384 (1,74), 7,392 (1,79), 7,404 (1,73), 7,481 (0,56), 7,493 (1,46), 7,507 (4,12), 7,514 (3,34), 7,526 (7,32), 7,535 (7,73), 7,537 (7,88), 7,554 (1,42), 7,844 (2,38), 7,849 (1,82), 7,866 (3,25), 7,871 (2,70), 7,898 (2,33), 7,902 (2,45), 7,919 (2,31), 7,922 (2,43), 7,929 (4,94), 7,952 (2,91), 8,526 (2,14), 8,535 (2,04), 8,694 (1,14), 8,711 (2,11), 8,726 (1,06).
Приклад 28 3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(З-хлорпіридин-2-іл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 26, давало 23 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-538/540 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 0,008 (0,69), 1,682 (16,00), 2,185 (4,45), 2,189 (4,42),
Коо) 3,928 (0,63), 3,949 (0,69), 4,470 (0,86), 4,488 (0,93), 4,505 (0,85), 4,522 (0,76), 7,373 (1,62), 7,384 (1,73), 7,392 (1,78), 7,404 (1,73), 7,480 (0,54), 7,493 (1,42), 7,507 (4,03), 7,514 (3,20), 7.525 (7,19), 7,535 (7,70), 7,554 (1,36), 7,844 (2,33), 7,849 (1,76), 7,866 (3,18), 7,871 (2,61), 7,899 (2,36), 7,902 (2,37), 7,919 (2,31), 7,922 (2,36), 7,930 (4,92), 7,952 (2,84), 8,523 (2,07), 8.526 (2,09), 8,535 (2,06), 8,694 (1,13), 8,711 (2,10), 8,727 (1,06).
Приклад 29 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-(2-фторфеніл)-2- метилпропанова кислота (Рацемат) и ще ка ее н зб, м о М
ГОТЕ о. кн о чи
Ве й сна фан я Коса й М т з
Ж
До розчину (17-)-метил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(2- фторфеніл)-2-метилпропаноату (189 мг, 354 мкмоль, Приклад 162А) в ТГФ (3,0 мл) та метанолі (1,5 мл) при к.т. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (2,1 мл, 2,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 24 год. при к.т. Потім рН суміші регулювали до З ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 154 мг (100 95 чистота, 83 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:521/523 |МНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 0,008 (1,16), 1,234 (0,44), 1,637 (16,00), 2,085 (1,65), 3,769 (1,31), 3,781 (1,45), 3,803 (1,60), 3,816 (1,47), 4,251 (1,65), 4,269 (1,82), 4,284 (1,61), 4,304 (1,50), 5,754 (2,61), 7,153 (1,37), 7,173 (1,89), 7,183 (1,90), 7,206 (3,41), 7,226 (1,71), 7,353 (1,43), 7,365 (1,34), 7,389 (2,06), 7,409 (2,94), 7,429 (1,47), 7,477 (0,62), 7,488 (1,54), 7,491 (1,60), 7,501 (5,13), 7,509 (4,63), 7,521 (12,78), 7,525 (11,60), 7,533 (6,95), 7,831 (2,36), 7,836 (2,20), 7,853 (3,67), 7,858 (3,58), 7,922 (7,11), 7,944 (4,32), 8,624 (1,49), 8,638 (2,12), 8,656(1,47).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (137 мг) розчиняли в метанолі (17 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 30 та 31) ІКолонка:
Оаїсеї СпігаІрак АС, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 с;
Впорскування 1,0 мл; елюент: 70905 діоксиду вуглецю / 3095 метанол; тривалість 7 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 30 (43-3-І(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2-(2-фторфеніл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 29, давало 46 мг (97 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Іо 2 71,47, 589 нм, с - 0,37 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:521/523 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 0,008 (0,62), 1,636 (16,00), 2,093 (1,40), 3,768 (1,33), 3,781 (1,46), 3,801 (1,60), 3,814 (1,48), 4,249 (1,59), 4,268 (1,74), 4,283 (1,54), 4,302 (1,43), 7,153 (1,34), 7,173 (1,85), 7,183 (1,86), 7,205 (3,32), 7,226 (1,68), 7,335 (0,83), 7,352 (1,42), 7,366 (1,32), 7,388 (2,03), 7,409 (2,90), 7,428 (1,48), 7,475 (0,62), 7,490 (1,52), 7,500 (4,83), 7,507 (4,32), 7,519 (12,55), 7,523 (11,56), 7,828 (2,08), 7,833 (2,00), 7,850 (3,30), 7,855 (3,33), 7,920 (6,27), 7,942 (3,91), 8,622 (1,47), 8,639 (2,12), 8,653 (1,46), 12,650 (2,52).
Приклад 31 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-фторфеніл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 29, давало 56 мг (96 95 чистота, е.н. -
Зо показник 100 9о) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - -70,57, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-:521/523 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (1,52), 0,008 (1,28), 1,030 (0,98), 1,045 (0,99), 1,283 (0,68), 1,636 (16,00), 2,092 (1,46), 2,522 (0,81), 3,768 (1,38), 3,780 (1,48), 3,801 (1,63), 3,814 (1,48), 4,249 (1,59), 4,267 (1,73), 4,282 (1,55), 4,301 (1,42), 7,152 (1,36), 7,173 (1,90), 7,182 (1,95), 7,205 (3,39), 7,225 (1,73), 7,335 (0,687), 7,350 (1,46), 7,366 (1,37), 7,388 (2,08), 7,408 (2,98), 7,428 (1,53), 7,475 (0,67), 7,486 (1,54), 7,490 (1,62), 7,499 (5,05), 7,507 (4,63), 7,519 (12,83), 7,523 (11,68), 7,531 (7,29), 7,827 (2,24), 7,833 (2,09), 7,850 (3,52), 7,855 (3,45), 7,919 (6,36), 7,942 (3,96), 8,622 (1,51), 8,636 (2,17), 8,653 (1,48), 12,654 (2,75).
Приклад 32 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-2-(2,6-дифторфеніл)-2- метилпропанова кислота (Рацемат) «ль й ее наб, ан
ГО о. Ам о
Ве р Х ще нь
СЯ и М Ве з
ЩІ
До розчину (з/-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-2-(2,6- дифторфеніл)-2-метилпропаноату (625 мг, 9895 чистота, 1,03 ммоль, Приклад 163А) в дихлорметані (7,3 мл) додавали ТФО (1,6 мл, 21 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та отриманий залишок сушили в вакуумі. Отримували 492 мг (98 95 чистота, 87 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-539/541 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,008 (1,84), 0,008 (1,73), 1,761 (12,93), 2,073 (2,77), 2,159 (3,62), 2,327 (0,40), 2,523 (1,15), 3,787 (1,42), 3,800 (1,55), 3,820 (1,75), 3,834 (1,59), 4,196 (1,88), 4,214 (2,04), 4,230 (1,79), 4,248 (1,62), 7,047 (3,11), 7,069 (5,05), 7,094 (3,52), 7,377 (1,49), 7,394 (2,01), 7,410 (1,37), 7,480 (1,03), 7,492 (2,99), 7,507 (8,37), 7,513 (6,86), 7,525 (13,93), 7,538 (16,00), 7,555 (3,11), 7,839 (3,67), 7,845 (3,43), 7,862 (5,71), 7,867 (5,61), 7,933 (10,68), 7,955 (6,66), 8,796 (2,23), 8,812 (3,84), 8,828 (2,16), 12,6833 (0,42).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (450 мг) розчиняли в ізопропанолі (5 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 33 та 34) Колонка:
Оаїсеї СпігаІрак АЕ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 55 "С; Впорскування 0,3 мл; елюент: 50 9о гептану / (50 95 ізопропанолу «т 0,2 95 оцтову кислоту); тривалість протягом 10 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 33 (4)-3-К6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(2,6-дифторфеніл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 32, давало 211 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІФого - 62,77, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:539/541 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,762 (13,17), 2,073 (4,25), 2,160 (3,79), 3,788 (1,60), 3,601 (1,75), 3,821 (1,98), 3,835 (1,83), 4,197 (1,96), 4,215 (2,12), 4,231 (1,85), 4,249 (1,66), 7,047 (3,15), 7,070 (5,21), 7,094 (3,51), 7,376 (1,54), 7,393 (2,06), 7,411 (1,42), 7,480 (1,02), 7,492 (2,88), 7,507 (8,19), 7,513 (6,38), 7,525 (13,90), 7,537 (16,00), 7,555 (3,03), 7,629 (0,49), 7,839 (3,36), 7,844 (3,05), 7,861 (5,25), 7,867 (4,98), 7,933 (9,45), 7,955 (5,90), 8,797 (2,25), 8,813 (3,94), 8,829
Зо (2,17), 12,6831 (0,43).
Приклад 34 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-(2,6-дифторфеніл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 32, давало 209 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - -50,87, 589 нм, с - 0,42 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:539/541 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,761 (13,10), 2,073 (1,14), 2,159 (3,74), 2,328 (0,45), 2,669 (0,41), 3,787 (1,42), 3,801 (1,54), 3,821 (1,75), 3,835 (1,60), 4,196 (1,84), 4,213 (2,00), 4,230 (1,78), 4,248 (1,62), 7,047 (3,13), 7,069 (5,21), 7,094 (3,54), 7,376 (1,52), 7,393 (2,05), 7,410 (1,40), 7,480 (0,96), 7,493 (2,78), 7,508 (8,25), 7,514 (6,48), 7,526 (14,06), 7,539 (16,00), 7,556 (3,14), 7,841 (3,42), 7,846 (3,18), 7,864 (5,38), 7,869 (5,24), 7,934 (10,00), 7,956 (6,16), 8,797 (2,20), 8,814 (3,90), 8,829 (2,18).
Приклад 35 (49/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-(2-хлорфеніл)-2- метилпропанова кислота (Рацемат)
Ск нд
Набяк УЗН
ГО
0. .МН о
ВЕ. я Ї На
ІФ
; дих х ший й
До розчину (17-)-метил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(2- хлорфеніл)-2-метилпропаноату (540 мг, 978 мкмоль, Приклад 164А) в ТГФ (8,4 мл) та метанолі (120 мкл) при к.т. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (5,9 мл, 5,9 ммоль), та суміш перемішували протягом 8 год. при 40 "С. Потім знову додавали натрію гідроксид (5,9 мл, 5,9 ммоль), та суміш перемішували протягом додатковіих 56 год. при 40 "С. Потім рН суміші регулювали до З ТФО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 296 мг (98 95 чистота, 55 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,007 (1,18), 0,008 (0,90), 1,646 (1,14), 1,688 (14,53), 2,073 (1,84), 2,523 (0,85), 2,731 (5,71), 2,890 (7,16), 3,792 (1,39), 3,804 (1,61), 3,825 (1,65), 3,838 (1,60), 4,526 (1,74), 4,545 (1,94), 4,560 (1,78), 4,579 (1,65), 7,323 (1,71), 7,340 (3,30), 7,354 (2,56), 7,372 (1,08), 7,438 (2,79), 7,456 (5,35), 7,460 (4,71), 7,475 (3,07), 7,480 (2,90), 7,491 (1,83), 7,501 (5,16), 7,509 (5,14), 7,520 (16,00), 7,531 (6,71), 7,830 (2,22), 7,835 (2,11), 7,852 (3,59), 7,857 (3,57), 7,918 (6,86), 7,931 (0,60), 7,941 (4,22), 7,952 (1,10), 8,563 (1,62), 8,576 (2,18), 8,581 (2,18), 8,595 (1,59).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (275 мг) в етанолі (10 мл) розчиняли та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 36 та 37) |Колонка:
УМ Спігаіагі Атуобзе ЗА, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 30 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,5 мл; елюент: 50 905 гептану / (50 95 етанолу «ж 0,2 95 оцтову кислоту); тривалість 9,5 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 36 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-хлорфеніл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 35 отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше (е.н. - показник 99 95) та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Отримували 68 мг (98 95
Зо чистота) названої сполуки.
ІФого - -94,87, 589 нм, с - 0,40 г 100 мл, хлороформ
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-:357/539 |МаНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (3,09), 0,008 (2,81), 1,294 (0,51), 1,645 (0,42), 1,687 (14,26), 2,073 (1,20), 2,328 (0,54), 2,366 (0,43), 2,518 (2,16), 2,523 (1,63), 2,670 (0,50), 3,790 (1,44), 3,803 (1,59), 3,824 (1,70), 3,837 (1,59), 4,395 (0,60), 4,526 (2,20), 4,544 (2,37), 4,559 (2,19), 4,579 (2,04), 7,323 (1,68), 7,340 (3,24), 7,354 (2,51), 7,372 (1,03), 7,437 (2,65), 7,456 (5,25), 7,460 (4,68), 7,474 (3,08), 7,480 (2,87), 7,487 (1,69), 7,490 (1,78), 7,500 (5,04), 7,508 (5,09), 7,519 (16,00), 7,530 (6,41), 7,533 (5,70), 7,828 (2,22), 7,834 (2,09), 7,851 (3,55), 7,856 (3,52), 7,917 (6,88), 7,939 (4,19), 8,561 (1,60), 8,575 (2,13), 8,580 (2,12), 8,593 (1,54).
Приклад 37 (43-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-хлорфеніл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 35 отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше (е.н. - показник 99 95) та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15) додатково чистили. Отримували 99 мг (98 95 чистота) названої сполуки.
І(оЧо-оо ж 96,87, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,008 (2,30), 0,008 (1,81), 1,645 (1,12), 1,687 (14,19), 2,072 (1,44), 2,522 (1,04), 3,790 (1,48), 3,803 (1,68), 3,824 (1,74), 3,837 (1,71), 4,174 (0,72), 4,191 (0,70), 4,207 (0,68), 4,226 (0,65), 4,525 (1,83), 4,544 (1,97), 4,559 (1,83), 4,578 (1,68), 7,322 (1,70), 7,339 (3,25), 7,353 (2,52), 7,371 (1,06), 7,437 (2,76), 7,456 (5,26), 7,459 (4,65), 7,474 (3,03), 7,479 (2,82), 7,489 (1,82), 7,500 (5,03), 7,508 (5,01), 7,518 (16,00), 7,530 (6,62), 7,828 (2,17), 7,833 (2,03), 7,850 (3,52), 7,855 (3,41), 7,917 (6,47), 7,929 (0,56), 7,939 (3,95), 8,561 (1,58), 8,575 (2,15), 8,579 (2.13), 8,593 (1,54).
Приклад 38 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-фтор-2-фенілпропанова кислота (Рацемат)
Сак
Еесюйю, опи о
Ве Фо ана шк
ТО вх -щш
До розчину (1У-)-етил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2- фторгідротропаату (196 мг, 366 мкмоль, Приклад 165А) в ТГФ (3,0 мл) та метанолі (1,5 мл) при кл. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (2,2 мл, 2,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 2,5 год. при к.т. Потім рН суміші регулювали до 3 ТФО (200 мкл, 2,6 ммоль), та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 167 мг (100 95 чистота, 90 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,95 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-507/509 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) б (|м.ч.І. 2,085 (1,43), 2,149 (1,02), 2,327 (0,60), 2,347 (0,53), 3,169 (1,97), 3,184 (1,79), 4,255 (1,04), 4,297 (0,88), 4,351 (0,88), 4,369 (0,93), 4,389 (0,69), 4,413 (1,13), 4,430 (0,99), 4,450 (0,65), 4,466 (0,59), 5,754 (0,61), 7,383 (0,77), 7,392 (0,91), 7,460 (4,35), 7,477 (6,02), 7,488 (5,13), 7,502 (8,20), 7,509 (7,36), 7,522 (16,00), 7,583 (9,85), 7,601 (7,29), 7,827 (2,75), 7,849 (4,09), 7,926 (8,71), 7,949 (5,53), 9,118 (2,79), 13,835 (1,53).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (140 мг) розчиняли в 15 мл суміші метанол-ацетонітрил та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 39 та 40) (Колонка: Оаїсе! Спігаїрак АО, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 2,0 мл; елюент: 75 95 діоксиду вуглецю / 25 95 ізопропанолу; тривалість 8 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 39 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-фтор-2-фенілпропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 38, давало 58 мг (9595 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІФого - -27,07, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,77 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:507/509 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Гм.ч.|: -0,008 (2,19), 0,008 (1,92), 2,119 (0,93), 2,263 (1,83), 2,327 (0,73), 2,366 (0,41), 2,429 (0,68), 2,669 (0,47), 4,200 (0,52), 4,238 (0,96), 4,280 (0,77), 4,353 (0,680), 4,370 (0,83), 4,389 (0,64), 4,414 (1,03), 4,432 (0,89), 4,451 (0,62), 4,468 (0,55), 7,453 (4,07), 7,472 (5,44), 7,488 (4,67), 7,502 (7,66), 7,509 (6,85), 7,522 (16,00), 7,562 (1,88), 7,580 (9,87), 7,598 (7,25), 7,826 (2,75), 7,830 (2,82), 7,848 (3,96), 7,852 (3,89), 7,863 (0,90), 7,886 (0,77), 7,891 (0,73), 7,924 (8,83), 7,947 (5,69), 7,963 (1,16), 7,985 (0,86), 9,102 (2,47), 9,170 (0,44), 13,870 (0,52).
Приклад 40 (4)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-2-фтор-2-фенілпропанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 38, давало 41 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 90) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого ж 26,27, 589 нм, с - 0,40 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,77 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:507/509 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Ім.ч.|: 2,148 (1,06), 2,327 (0,82), 2,668 (0,55), 4,238 (1,10), 4,283 (0,84), 4,370 (0,89), 4,414 (1,03), 7,454 (4,26), 7,473 (5,72), 7,488 (4,83), 7,502 (7,38), 7,509 (6,94), 7,522 (16,00), 7,580 (9,88), 7,599 (7,46), 7,826 (2,84), 7,848 (4,32), 7,924 (9,20), 7,947 (5,83), 9,103 (2,71), 13,6871 (0,63).
Приклад 41 (/-)-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-метил-2-І3- (трифторметил)феніл|пропанова кислота (Рацемат)
ЕЕ. іеК ро ца и що би нс ан
ШІ:
О.А о
Ве Кай Ве ОН. щі
ДИ
СІ
До розчину (/-)-етил-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-метил-2-|3- (трифторметил)феніл|пропаноату (550 мг, 939 мкмоль, Приклад 166А) в ТГФ (8,0 мл) та метанолі (4,0 мл) при к.т. додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (5,6 мл, 5,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 24 год. при к.т. Потім рН суміші регулювали до З ТФО (510 мкл, 6,6 ммоль), та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 480 мг (98 95 чистота, 88 965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2, протягом 10 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-571/573 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,008 (0,47), 0,008 (0,41), 1,693 (15,91), 2,040 (0,83), 2,073 (0,93), 3,652 (0,97), 3,817 (1,22), 3,829 (1,29), 3,851 (1,44), 3,863 (1,30), 4,293 (0,94), 4,311 (1,01), 4,326 (0,92), 4,345 (0,81), 7,486 (1,18), 7,499 (3,81), 7,506 (4,35), 7,516 (16,00), 7,620 (0,98), 7,639 (2,39), 7,658 (2,41), 7,675 (2,77), 7,694 (1,30), 7,727 (4,34), 7,761 (2,69), 7,780 (1,95), 7,826 (1,86), 7,831 (1,75), 7,848 (2,83), 7,853 (2,78), 7,925 (5,80), 7,947 (3,73), 8,700 (1,33), 8,713 (1,87), 8,717 (1,687), 8,730 (1,92).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (430 мг) розчиняли в 20 мл суміші метанол-ацетонітрил та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 42 та 43) (Колонка: Оаїсе! Спігазїрак АЮ, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,8 мл; елюент: 82 95 діоксиду вуглецю / 18 95 етанолу; тривалість протягом 10 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 42 (-)-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-2-метил-2-І3- (трифторметил)феніл|пропанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 41, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше (ен. - показник 100 95) та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції
Зо концентрували та ліофілізували. Отримували 180 мг (98 9о чистота) названої сполуки.
ІФого - -36,7", 589 нм, с - 0,40 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,195 (0,51), 1,211 (0,52), 1,694 (15,62), 2,042 (0,84), 2,073 (0,85), 3,819 (1,17), 3,831 (1,22), 3,853 (1,38), 3,865 (1,24), 4,294 (1,09), 4,311 (1,14), 4,327 (1,03), 4,347 (0,92), 7,499 (4,11), 7,507 (4,61), 7,517 (16,00), 7,621 (1,03), 7,640 (2,46), 7,659 (2,45), 7,675 (2,86), 7,695 (1,30), 7,728 (4,32), 7,762 (2,63), 7,781 (1,95), 7,827 (2,02), 7,832 (1,88), 7,849 (3,02), 7,854 (2,93), 7,926 (6,33), 7,948 (3,99), 8,701 (1,33), 8,714 (1,83), 8,792(1,24).
Приклад 43 ()-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2-метил-2-|3- (трифторметил)феніл|пропанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 41, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше (е.н. - показник 99 95) та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували та ліофілізували. Отримували 164 мг (98 95 чистота) названої сполуки.
ІоЧо-оо ж 30,42, 589 нм, с - 0,43 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,008 (0,61), 0,008 (0,58), 1,693 (16,00), 2,038 (0,80), 2,523 (0,55), 3,818 (1,10), 3,830 (1,19), 3,852 (1,36), 3,864 (1,22), 4,293 (0,93), 4,911 (1,02), 4,327
(0,93), 4,345 (0,81), 7,474 (0,41), 7,488 (1,20), 7,501 (4,00), 7,508 (4,56), 7,518 (15,96), 7,591 (4,11), 7,621 (0,98), 7,639 (2,40), 7,659 (2,40), 7,676 (2,70), 7,695 (1,20), 7,728 (4,31), 7,761 (2,62), 7,780 (1,92), 7,828 (1,90), 7,834 (1,77), 7,851 (2,93), 7,856 (2,84), 7,927 (6,01), 7,949 (3,84), 8,702 (1,33), 8,715 (1,86), 8,719 (1,84), 8,732 (1,29).
Приклад 44 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-(З-метоксифеніл)пропанова кислота (Рацемат) шен сн, й ЇЇ Си
М Ок!
ГО о. но і я в На
Ве че Ж Бай з
Ко щ Ж се з і-й
До суспензії з (7/-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(3- метоксифеніл)пропаноату (940 мг, 1,63 ммоль, Приклад 167А) в дихлорметані (26 мл) при к.т. додавали ТФО (13 мл, 160 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок змішували декілька разів підряд з дихлорметаном, та знову концентрували. Потім залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,01 г (99 95 чистота, "»100 Фо" теорет., ТФО- або містить розчинник) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,85 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-519/521 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,149 (0,58), 0,008 (5,19), 0,147 (0,63), 2,160 (5,22), 2,327 (1,01), 2,366 (0,56), 2,670 (1,08), 3,760 (1,54), 3,826 (1,78), 3,845 (3,51), 3,861 (3,56), 3,877 (2,29), 3,958 (2,97), 3,977 (4,16), 3,996 (1,64), 5,176 (0,79), 6,875 (2,53), 6,896 (2,92), 6,924 (5,75), 6,947 (3,63), 6,966 (3,86), 7,278 (3,41), 7,298 (5,40), 7,317 (2,76), 7,509 (5,61), 7,516 (5,28), 7,528 (16,00), 7,757 (1,29), 7,844 (3,11), 7,849 (2,72), 7,867 (4,66), 7,872 (4,38), 7,940 (8,61), 7,963 (5,33), 8,948 (1,73), 8,962 (3,23), 8,977 (1,64).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (400 мг) при нагріванні розчиняли в суміші з етанолу, метанолу та ацетонітрилу (в кожному випадку по 5 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 45 та 46) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак
ІЮО, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 257;
Впорскування 0,50 мл; елюент: 50 9о гептану / (50 9о етанолу ж 0,2 95 оцтову кислоту ж 1 95
Зо води); тривалість 18 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад 45 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(З-метоксифеніл)пропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 44, давало 122 мг (9595 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІФого - -39,27, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:519/529 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І: 1,030 (1,19), 1,045 (1,18), 1,154 (0,57), 1,375 (0,48), 2,159 (6,15), 2,213 (1,48), 3,313 (8,74), 3,723 (2,36), 3,792 (0,68), 3,812 (1,00), 3,825 (2,18), 3,844 (3,99), 3,860 (4,09), 3,875 (2,49), 3,895 (0,83), 3,908 (0,70), 3,922 (0,42), 3,955 (3,11), 3,974 (4,32), 3,994 (1,63), 6,873 (2,90), 6,893 (3,29), 6,923 (6,09), 6,947 (3,91), 6,966 (4,03), 7,276 (3,32), 7,296 (5,16), 7,315 (2,59), 7,481 (1,36), 7,495 (2,74), 7,506 (6,47), 7,513 (6,14), 7,526 (16,00), 7,529 (15,41), 7,756 (1,44), 7,839 (2,93), 7,844 (2,59), 7,861 (4,27), 7,867 (3,96), 7.937 (7,45), 7,959 (4,74), 8,944 (1,97), 8,958 (3,49), 8,971 (1,77), 12,609 (0,55). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1. 12,61 (ш с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,16 (ш с, 1Н), 7,59-7,40 (м, 5Н), 7,30 (т, 1Н), 7,01-6,83 (м, ЗН), 4,03-3,93 (м, 1Н), 3,92-3,77 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,16 (ш с, ЗН).
Приклад 46
(ї3-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2-(З-метоксифеніл)пропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 4, давало 123 мг (9595 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
Іо - 49,07, 589 нм, с - 0,37 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:519/521 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.Ії: 0,008 (1,50), 1,030 (3,72), 1,045 (3,75), 1,156 (0,53), 1,283 (0,56), 1,909 (0,81), 2,159 (5,77), 2,213 (1,18), 2,523 (1,58), 3,313 (11,20), 3,650 (0,45), 3,723 (1,63), 3,792 (0,55), 3,812 (0,80), 3,825 (1,95), 3,845 (3,74), 3,861 (3,687), 3,876 (2,36), 3,896 (0,75), 3,909 (0,60), 3,957 (2,87), 3,976 (4,15), 3,995 (1,55), 6,869 (2,25), 6,874 (2,64), 6,889 (2,52), 6,895 (3,00), 6,923 (5,90), 6,947 (3,79), 6,966 (4,00), 7,277 (3,34), 7,296 (5,24), 7,316 (2,69), 7,481 (0,79), 7,493 (1,686), 7,496 (2,08), 7,506 (5,87), 7,514 (5,67), 7,526 (16,00), 7,529 (15,28), 7,538 (8,90), 7,756 (1,29), 7,840 (2,99), 7,845 (2,60), 7,862 (4,46), 7,868 (4,12), 7.938 (7,77), 7,960 (5,00), 8,945 (1,680), 8,958 (3,36), 8,972 (1,72), 12,595 (0,45). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1. 12,59 (ш с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,16 (ш с, 1Н), 7,58-7,47 (м, 5Н), 7,30 (т, 1Н), 7,00-6,85 (м, ЗН), 4,02-3,94 (м, 1Н), 3,92-3,78 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,16 (ш с, ЗН).
Приклад 47 (4/-)-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(З-хлорфеніл)пропанова кислота (Рацемат) роко й т ко ом ох АВ о
В Кос АХ і На ій С як лат що
До о розчину /(47-)-трет-бутил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(3- хлорфеніл)пропаноату (430 мг, 741 мкмоль, Приклад 168А) в дихлорметані (12 мл) додавали
ТФО (5,7 мл, 74 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок сушили в вакуумі. Отримували 420 мг (96 95 чистота, "»100 95" теорет., ТФО- або містить розчинник) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-523/525 МАНІ кю. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (2,98), 0,008 (2,34), 2,134 (3,31), 2,328 (0,48), 2,670 (0,49), 3,878 (2,54), 3,896 (4,45), 3,911 (3,63), 4,017 (2,62), 4,036 (3,82), 4,056 (1,58), 5,754 (0,64), 7,358 (2,19), 7,376 (5,07), 7,394 (4,03), 7,406 (5,31), 7,424 (3,24), 7,438 (6,04), 7,483 (0,52), 7,497 (1,49), 7,507 (4,79), 7,515 (4,57), 7,526 (16,00), 7,537 (7,13), 7,703 (0,59), 7,842 (2,44), 7,848 (2,23), 7,865 (3,83), 7,870 (3,74), 7,937 (7,12), 7,959 (4,51), 8,944 (1,58), 8,958 (3,38), 8,972 (1,65).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (350 мг) при нагріванні розчиняли в суміші з етанолу, метанолу та ацетонітрилу (в кожному випадку по 5 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 48 та 49) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак
А0-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 25 С;
Впорскування 0,50 мл; елюент: 40 9о гептану / (60 о етанолу ж 0,2 95 оцтову кислоту ж 1 95 води); тривалість 25 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад 48 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-(З-хлорфеніл)пропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 47, давало 124 мг (9895 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -47,87, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:523/525 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,80), 0,008 (0,84), 1,140 (0,42), 1,158 (0,83), 1,177 (0,45), 1,234 (0,68), 1,909 (0,61), 2,135 (3,30), 2,188 (0,80), 2,269 (0,47), 2,523 (1,08), 2,788 (0,47), 3,182 (0,45), 3,878 (2,56), 3,897 (4,40), 3,911 (3,57), 4,018 (2,57), 4,036 (3,71), 4,056 (1,54), 7,358 (2,47), 7,362 (1,62), 7,376 (5,32), 7,380 (4,48), 7,394 (4,20), 7,406 (5,47), 7,424 (3,37), 7,438 (6,11), 7,471 (0,46), 7,482 (0,72), 7,495 (1,84), 7,505 (5,22), 7,513 (5,03), 7,524 (16,00), 7,532 (9,04), 7,536 (7,10), 7,539 (6,91), 7,547 (1,52), 7,701 (0,63), 7,839 (2,61), 7,844 (2,37), 7,861 (4,00), 7,867 (3,62), 7,935 (7,41), 7,957 (4,72), 8,943 (1,63), 8,957 (3,35), 8,971 (1,56), 12,729(0,57). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 12,73 (ш с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,45-7,33 (м, 4Н), 4,03 (т, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 2,14 (ш с, ЗН).
Приклад 49 (ї3-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2-(З-хлорфеніл)пропанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 47, давало 106 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - 46,27, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:523/525 |МНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.Ї: 1,140 (0,54), 1,158 (1,07), 1,176 (0,63), 1,234 (1,23), 2,134 (3,40), 2,188 (0,86), 2,327 (0,41), 2,669 (0,41), 3,877 (2,52), 3,895 (4,35), 3,910 (3,44), 4,016 (2,32), 4,035 (3,40), 4,054 (1,39), 7,357 (2,29), 7,375 (5,14), 7,393 (4,06), 7,405 (5,13), 7,424 (3,26), 7,437 (5,99), 7,481 (0,70), 7,495 (1,75), 7,505 (4,91), 7,512 (4,73), 7,524 (16,00), 7,535 (6,63), 7,700 (0,66), 7,839 (2,38), 7,844 (2,16), 7,861 (3,63), 7,866 (3,43), 7,934 (6,61), 7,957 (4,15), 8,942 (1,59), 8,956 (3,16), 8,969 (1,48), 12,665 (0,42). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 12,67 (ш с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 17,70 (ш с, 1Н), 7,57-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,33 (м, 4Н), 4,03 (т, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 2,13 (ш с, ЗН).
Приклад 50 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2-(З-метилфеніл)пропанова кислота (Рацемат) шо УСН. ї З т я УМ о м ї
Ве ту На
Кия Кк т з
Коо)
До о розчину /(47-)-трет-бутил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(3- метилфеніл)пропаноату (830 мг, 1,48 ммоль, Приклад 169А) в дихлорметані (24 мл) додавали
ТФО (11 мл, 150 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок сушили в вакуумі. Отримували 920 мг (92 95 чистота, "»100 95" теорет., ТФО- або містить розчинник) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/27-503/505 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 0,008 (1,20), 2,167 (3,60), 2,303 (16,00), 2,327 (0,50), 2,523 (1,18), 3,782 (0,63), 3,797 (1,15), 3,814 (1,25), 3,831 (0,97), 3,846 (0,81), 3,864 (1,13), 3,878 (1,33), 3,898 (0,70), 3,910 (0,64), 3,940 (2,04), 3,959 (2,94), 3,978 (1,10), 4,359 (1,54), 7,112 (1,44), 7,131 (1,85), 7,161 (1,65), 7,189 (3,89), 7,247 (2,11), 7,265 (3,01), 7,284 (1,15), 7,498 (0,97), 7,508 (3,33), 7,515 (2,94), 7,528 (8,62), 7,532 (8,10), 7,540 (4,93), 7,752 (0,56), 7,846 (1,70), 7,851 (1,50), 7,868 (2,62), 7,873 (2,47), 7,940 (4,71), 7,962 (2,96), 8,943 (1,05), 8,957 (2,00), 8,971 (1,04).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (400 мг) при нагріванні розчиняли в суміші з етанолу, метанолу та ацетонітрилу (в кожному випадку по 5 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 51 та 52) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак
А0-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 25 С;
Впорскування 0,50 мл; елюент: 30 9о гептану / (70 о етанолу ж 0,2 95 оцтову кислоту ж 1 95 води); тривалість 26 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Приклад 51 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(З-метилфеніл)пропанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 50, давало 131 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого - -53,27, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/27-503/505 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,008 (0,44), 1,908 (0,56), 2,167 (3,72), 2,222 (0,42), 2,303 (16,00), 2,523 (0,60), 3,782 (0,58), 3,797 (1,07), 3,814 (1,15), 3,831 (0,87), 3,845 (0,72), 3,864 (1,03), 3,877 (1,20), 3,896 (0,58), 3,909 (0,55), 3,938 (1,86), 3,957 (2,71), 3,976 (0,92), 7,111 (1,46), 7,129 (1,89), 7,161 (1,67), 7,189 (3,87), 7,245 (2,14), 7,264 (2,99), 7,283 (1,16), 7,481 (0,44), 7,496 (1,04), 7,506 (3,39), 7,513 (3,00), 7,526 (8,50), 7,531 (7,97), 7,538 (5,11), 7,550 (1,10), 7,751 (0,60), 7,842 (1,66), 7,847 (1,46), 7,864 (2,54), 7,869 (2,37), 7,938 (4,63), 7,960 (2,95), 8,940 (1,05), 8,954 (1,95), 8,968 (1,01). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1: 12,60 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 1,15 (ш с, 1Н), 7,58-7,46 (м, 5Н), 7,26 (т, 1Н), 7,22-7,08 (м, ЗН), 4,01-3,73 (м, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,17 (ш с, ЗН).
Приклад 52 (ї4)-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2-(З-метилфеніл)пропанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 50, давало 119 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого ж 53,07, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/27-503/505 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,54), 0,008 (0,51), 1,235 (0,42), 2,166 (3,68), 2,303 (16,00), 2,522 (0,63), 3,782 (0,56), 3,796 (1,05), 3,814 (1,14), 3,830 (0,86), 3,845 (0,71), 3,864 (1,03), 3,877 (1,20), 3,897 (0,57), 3,909 (0,53), 3,939 (1,82), 3,958 (2,69), 3,976 (0,91), 7,111 (1,46),
Зо 7,129 (1,66), 7,161 (1,64), 7,188 (3,81), 7,245 (2,14), 7,264 (3,00), 7,283 (1,16), 7,480 (0,47), 7,492 (1,02), 7,495 (1,04), 7,506 (3,33), 7,513 (2,98), 7,525 (8,39), 7,530 (7,87), 7,538 (4,96), 7,550 (0,96), 7,747 (0,57), 7,841 (1,72), 7,846 (1,49), 7,863 (2,61), 7,869 (2,43), 7,937 (4,76), 7,960 (3,01), 8,940 (1,06), 8,953 (1,97), 8,967 (1,00). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1. 12,53 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 1,15 (ш с, 1Н), 7,58-7,46 (м, 5Н), 7,26 (т, 1Н), 7,21-7,08 (м, ЗН), 4,01-3,74 (м, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,17 (ш с, ЗН).
Приклад 53 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-2-гідрокси-2-(2- метоксифеніл)пропанова кислота (Рацемат) - ноя ща Н
ЕЕ
О.М о
Ве. че не Му
За ем щі
До розчину (ч7/-)-метил-3-(Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-2-гідрокси-2- (2-метоксифеніл)пропаноату (220 мг, 400 мкмоль, Приклад 170А) в ТГФ (3,4 мл) та метанолі (680 мкл) додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (2,4 мл, 2,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 4,5 год. при к.т. Потім рН суміші регулювали до 2-3 ТФО (220 мкл, 2,8 ммоль), та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді Отримували 202 мг (96 95 чистота, 91 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:535/537 |МНІк.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Гм.ч.|: -0,008 (1,70), 0,008 (1,71), 2,072 (3,41), 2,391 (0,68), 2,523 (0,85), 3,952 (0,89), 3,985 (1,08), 4,271 (0,86), 6,925 (1,75), 6,944 (3,55), 6,962 (2,03), 6,987 (2,93), 7,007 (3,32), 7,261 (1,33), 7,280 (2,11), 7,299 (1,08), 7,473 (0,64), 7,483 (1,54), 7,486 (1,71), 7,496 (4,98), 7,504 (4,81), 7,516 (16,00), 7,523 (8,90), 7,527 (7,34), 7,595 (2,60), 7,614 (2,38), 7,816 (2,42), 7,821 (2,23), 7,838 (3,87), 7,843 (3,77), 7,898 (7,48), 7,921 (4,40), 8,410 (1,49), 8,424 (2,08), 8,440 (1,37). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1: 12,40 (ш с, 1Н), 8,43 (т, ЗН), 7,91 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,28 (т, 1Н), 7,06-6,88 (м, 2Н), 6,41 (ш с, 1Н), 4,35- 4,20 (м, 1Н), 4,02-3,87 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 2,07 (ш с, ЗН).
Приклад 54 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-2-гідрокси-2-(2- метоксифеніл)пропанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-метил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-гідрокси-2-(2- метоксифеніл)пропаноату (128 мг, 233 мкмоль, Приклад 171А) в ТГФ (2,0 мл) та метанол (500 мкл) додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (1,4 мл, 1,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 4,5 год. при к.т. Потім рН суміші регулювали до 2-3 ТФО (130 мкл, 1,6 ммоль), та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 120 мг (97 95 чистота, е.н. - показник 100 95, 94 90 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -72,07, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:535/537 |МНІк. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,007 (0,79), 2,075 (3,30), 2,084 (3,40), 2,392 (0,65), 2,518 (0,53), 3,918 (0,70), 3,954 (0,92), 3,985 (1,11), 4,276 (1,10), 5,752 (1,38), 6,930 (2,20), 6,945 (4,59), 6,960 (2,58), 6,989 (3,67), 7,005 (4,06), 7,266 (1,49), 7,280 (2,47), 7,295 (1,31), 7,475 (0,99), 7,484 (2,53), 7,489 (1,94), 7,496 (5,04), 7,499 (4,90), 7,501 (6,26), 7,515 (16,00), 7,520 (15,75), 7,525 (15,74), 7,600 (3,13), 7,615 (2,99), 7,674 (0,42), 7,818 (3,40), 7,822 (3,23), 7,836 (5,00), 7,840 (4,99), 7,900 (10,21), 7,918 (6,69), 8,414 (1,89), 8,426 (2,86), 8,438 (1,97). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1: 12,40 (ш с, 1Н), 8,43 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7.67 (ш с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,56-7,44 (м, 5Н), 7,28 (т, 1Н), 7,03-6,90 (м, 2Н), 5,95 (ш с, 1Н), 4,33- 4,20 (м, 1Н), 4,01-3,90 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 2,07 (ш с, ЗН).
Приклад 55 (ї3-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-гідрокси-2-(2- метоксифеніл)пропанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-метил-3-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-2-гідрокси-2- (2-метоксифеніл)пропаноату (120 мг, 219 мкмоль, Приклад 172А) в ТГФ (1,9 мл) та метанол (470 мкл) додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (1,3 мл, 1,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 4,5 год. при к.т. Потім рН суміші регулювали до 2-3 ТФО (120 мкл, 1,5 ммоль), та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 111 мг (96 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 91 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 71,77, 589 нм, с - 0,41 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:535/537 |МНІк. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,006 (0,57), 2,085 (16,00), 2,392 (0,51), 2,518 (0,41), 3,918 (0,50), 3,949 (0,64), 3,985 (0,83), 4,275 (0,78), 5,752 (0,88), 6,931 (1,61), 6,945 (3,28), 6,961 (1,85), 6,989 (2,65), 7,006 (2,89), 7,265 (1,10), 7,280 (1,77), 7,295 (0,95), 7,476 (0,77), 7,485 (1,85), 7,490 (1,46), 7,497 (3,71), 7,500 (3,61), 7,502 (4,50), 7,516 (11,56), 7,521 (11,31), 7,526 (11,01), 7,600 (2,23), 7,614 (2,12), 7,820 (2,41), 7,824 (2,30), 7,838 (3,56), 7,842 (3,54), 7,902 (7,29), 7,920 (4,74), 8,415 (1,36), 8,427 (2,04), 8,439 (1,38). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 12,50 (ш с, 1Н), 8,43 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7.68 (ш с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,28 (т, 1Н), 7,04-6,90 (м, 2Н), 5,94 (ш с, 1Н), 4,36- 4,19 (м, 1Н), 4,03-3,88 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН).
Приклад 56 (4у/-)-3-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-фтор-6- метоксифеніл)пропанова кислота (Рацемат)
Сай
На, ок ре Е
І. б МО
В Ша Її Ні
Іов не Ен "хе І ши
До о розчину /(47-)-трет-бутил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2- фтор-6-метоксифеніл)упропаноату (40 мг, 67 мкмоль, Приклад 17З3А) в дихлорметані (2 мл) додавали ТФО (420 мкл, 5,4 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 5 днів при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді. Отримували 34 мг (100 95 чистота, 93 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,85 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,234 (0,96), 2,173 (16,00), 3,754 (0,79), 4,098 (1,28), 4,109 (2,39), 4,121 (1,80), 4,135 (2,09), 4,147 (1,18), 4,356 (2,32), 4,367 (2,60), 4,373 (2,60), 4,385 (1,98), 6,804 (2,49), 6,822 (4,41), 6,840 (2,56), 6,878 (4,65), 6,895 (4,96), 7,273 (1,25), 7,289 (2,73), 7,303 (2,62), 7,320 (1,09), 7,474 (0,53), 7,477 (0,66), 7,482 (1,13), 7,491 (2,50), 7,493 (2,21), 7,497 (2,17), 7,503 (4,94), 7,505 (4,96), 7,508 (5,85), 7,522 (12,63), 7,528 (14,25), 7,532 (14,52), 7,544 (2,43), 7,753 (0,65), 7,843 (3,64), 7,847 (3,30), 7,860 (5,06), 7,865 (4,82), 7,932 (9,02), 7,949 (6,02), 8,785 (2,08), 8,797 (3,93), 8,809 (2,00). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1. 12,51 (ш с, 1Н), 8,80 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,15 (ш с, 1Н), 7,57-7,47 (м, 5Н), 7,34-7,25 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,19- 4,06 (м, 1Н), 3,84-3,73 (м, 1Н, частково прихований), 3,80 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН).
Приклад 57 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-фтор-6- метоксифеніл)пропанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-фтор- б-метоксифеніл)пропаноату (60 мг, 101 мкмоль, Приклад 174А) в дихлорметані (З мл) додавали
ТФО (620 мкл, 8,1 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом доби при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в
Зо ацетонітрилі/воді. Отримували 55 мг (100 9о чистота, е.н. - показник »99 95, 100 Фо від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -82,27, 589 нм, с - 0,42 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 2,171 (16,00), 3,743 (0,65), 3,764 (1,01), 4,088 (1,12), 4102 (2,09), 4,117 (1,58), 4,136 (1,82), 4,150 (1,08), 4,348 (2,38), 4,363 (2,62), 4,370 (2,64), 4,385 (2,12), 6,799 (1,98), 6,821 (3,50), 6,843 (2,15), 6,876 (3,79), 6,897 (4,17), 7,267 (1,10), 7,288 (2,42), 7,306 (2,34), 7,326 (0,97), 7,479 (0,56), 7,493 (1,54), 7,503 (4,89), 7,511 (4,31), 7,523 (14,02), 7,526 (13,66), 7,535 (7,39), 7,744 (0,75), 7,842 (2,43), 7,846 (2,19), 7,864 (3,90), 7,869 (3,73), 7,930 (6,87), 7,952 (4,18), 8,781 (1,59), 8,796 (3,17), 8,811 (1,58). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 12,50 (ш с, 1Н), 8,80 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,74 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,17- 4,06 (м, 1Н), 3,84-3,73 (м, 1Н, частково прихований), 3,80 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН).
Приклад 58 (ї3-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2-(2-фтор-6- метоксифеніл)пропанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-фтор- б-метоксифеніл)упропаноат (70 мг, 118 мкмоль, Приклад 175А) в дихлорметані (3,5 мл) додавали ТФО (730 мкл, 9,4 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом доби при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді. Отримували спочатку 65 мг ("100 95 чистота", е.н. - показник » 99 Фо, "х100 95 від теорет.", містить розчинник) названої сполуки (5. Величину кута обертання).
ІоЧого - 480,0", 589 нм, с - 0,40 г /100 мл, метанол.
Оа5 містить розчиннике Ргодикі знову ліофілізували в ацетонітрилі/воді (5. и. АпаїУйкК).
Отримували 55 мг (100 95 чистота, 87 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,149 (0,69), -0,008 (7,09), 0,008 (5,65), 0,146 (0,72), 2,169 (16,00), 2,327 (1,61), 2,366 (1,38), 2,523 (5,32), 2,669 (1,64), 2,710 (1,35), 4,086 (1,44), 4,100 (2,33), 4,115 (1,73), 4,133 (1,97), 4,147 (1,20), 4,347 (1,94), 4,362 (2,18), 4,369 (2,15), 4,383 (1,61), 6,798 (2,06), 6,820 (3,56), 6,842 (2,21), 6,875 (3,83), 6,896 (4,19), 7,267 (1,14), 7,288 (2,39), 7,305 (2,39), 7,326 (0,99), 7,492 (1,61), 7,502 (5,02), 7,510 (4,52), 7,522 (14,71), 7,534 (7,06), 7,741 (0,81), 7,839 (2,60), 7,845 (2,27), 7,862 (4,10), 7,867 (3,83), 7,928 (7,33), 7,951 (4,46), 8,778 (1,59), 8,793 (3,14), 8,807 (1,59). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1. 12,52 (ш с, 1Н), 8,79 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,714 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,35-7,24 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,18- 4,08 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), прибл. 3,8 (протягом 1 год., прихований), 2,17 (с, ЗН).
Приклад 59 (-)-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)карбоніл|аміно)-2-(2-метоксифеніл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 1) оса на х А у це т
Набнен, ОН скін Є
У щь З
В лех ре «й ні я я есе по
До розчину / (-)-трет-бутил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-2-(2- метоксифеніл)-2-метилпропаноат (400 мг, 678 мкмоль, Приклад 177А) в дихлорметані (10 мл) додавали ТФО (1,0 мл, 14 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції
Зо концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 303 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 82 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -85,87, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,007 (0,46), 1,594 (16,00), 2,071 (2,90), 2,085 (1,42), 3,718 (1,59), 3,728 (1,74), 3,744 (1,87), 3,755 (1,76), 4,314 (1,91), 4,329 (2,11), 4,341 (1,94), 4,356 (1,79), 6,930 (1,35), 6,945 (2,81), 6,960 (1,62), 6,999 (2,72), 7,015 (3,20), 7,251 (5,49), 7,266 (6,00), 7,280 (1,18), 7,480 (0,72), 7,489 (1,76), 7,491 (1,53), 7,493 (1,43), 7,501 (4,35), 7,506 (4,43), 7,518 (11,88), 7,523 (11,44), 7,528 (10,05), 7,539 (1,98), 7,831 (2,65), 7,836 (2,51), 7,849 (3,84), 7,853 (3,79), 7,919 (7,44), 7,936 (5,00), 8,417 (1,69), 8,428 (2,27), 8,432 (2,33), 8,443(1,73). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.|: 12,15 (ш с, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,31-7,22 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 3,78 (с,
ЗН), 3,74 (дд, 1Н), 2,08 (ш с, ЗН), 1,59 (с, ЗН).
Приклад 60 (ї)-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-метоксифеніл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 2)
До оорозчину / (ж)-трет-бутил-3-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2- метоксифеніл)-2-метилпропаноату (400 мг, 678 мкмоль, Приклад 1784А) в дихлорметані (10 мл) додавали ТФО (1,0 мл, 14 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 133 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 95 95, 36 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 76,77, 589 нм, с - 0,30 г /100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,007 (0,43), 1,595 (16,00), 2,071 (2,05), 2,086 (1,47), 3,720 (1,58), 3,730 (1,73), 3,746 (1,89), 3,757 (1,78), 4,315 (1,89), 4,330 (2,10), 4,342 (1,94), 4,357 (1,78), 6,931 (1,36), 6,946 (2,83), 6,961 (1,66), 6,999 (2,72), 7,015 (3,24), 7,252 (5,37), 7,267 (5,93), 7,281 (1,28), 7,481 (0,66), 7,490 (1,70), 7,492 (1,49), 7,494 (1,37), 7,502 (4,46), 7,507 (4,51), 7,519 (11,46), 7,524 (11,39), 7,529 (10,46), 7,540 (2,28), 7,593 (0,40), 7,641 (0,41), 7,833 (2,58), 7,837 (2,55), 7,851 (3,77), 7,855 (3,88), 7,920 (7,33), 7,938 (4,95), 8,419 (1,68), 8,430 (2,29), 8,434 (2,40), 8,444 (1,78). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 8,43 (дд, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,74 (дд, 1Н), 2,09 (ш с, ЗН), 1,60 (с, ЗН).
Приклад 61 (ї)-3-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-2-(2-хлор-6-фторфеніл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 1)
ФІ ши
Ну, МОН
ГО о..М о де Я. ее Нх ие й
До розчину (ж)-трет-бутил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-2-(2-хлор- б-фторфеніл)-2-метилпропаноату (150 мг, 245 мкмоль, Приклад 180А) в дихлорметані (1,7 мл) додавали ТФО (380 мкл, 4,9 ммоль), та суміш перемішували протягом 7 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 96 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 69 9о від теорет.) названої сполуки. (ооо - 68,87, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): В-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:555/557 МАНІ.
Зо "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,006 (0,85), 0,006 (0,57), 1,196 (0,41), 1,209 (0,41), 1,838 (8,67), 1,851 (8,44), 2,073 (1,45), 2,167 (1,73), 2,270 (0,45), 2,518 (0,69), 2,522 (0,48), 3,850 (1,19), 4,466 (1,35), 7,168 (1,13), 7,185 (1,55), 7,208 (1,27), 7,314 (1,99), 7,329 (3,87), 7,351 (1,75), 7,482 (1,18), 7,485 (1,27), 7,494 (3,79), 7,501 (3,73), 7,507 (6,74), 7,511 (8,03), 7,525 (12,08), 7,537 (16,00), 7,553 (3,51), 7,843 (3,37), 7,847 (3,18), 7,861 (4,71), 7,865 (4,52), 7.934 (9,34), 7,952 (6,28), 8,769 (2,37), 8,783 (3,82), 8,795 (2,25). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1. 12,85 (ш с, 1Н), 8,78 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,57-7,47 (м, 5Н), 7,41-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,14 (м, 1Н), 4,54-4,39 (м, 1Н), 3,91-3,79 (м, 1Н), 2,17 (ш с, ЗН), 1,84 (д, ЗН).
Приклад 62 (-)-3--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2-(2-хлор-6-фторфеніл)-2- метилпропанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-3-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-2-(2-хлор- б-фторфеніл)-2-метилпропаноату (150 мг, 245 мкмоль, Приклад 181А) в дихлорметані (1,7 мл) додавали ТФО (380 мкл, 4,9 ммоль), та суміш перемішували протягом 7 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 112 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 97 9, 81 9о від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -71,77, 589 нм, с - 0,29 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:555/557 МАНІ.
"Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,007 (0,55), 0,006 (0,41), 1,840 (8,88), 1,853 (8,69), 2,073 (1,64), 2,168 (1,72), 2,271 (0,47), 2,518 (0,46), 3,837 (1,10), 3,851 (1,13), 4,468 (1,32), 4,480 (1,27), 7,168 (1,13), 7,185 (1,52), 7,208 (1,24), 7,315 (1,97), 7,329 (3,96), 7,351 (1,73), 7,477 (0,77), 7,482 (1,15), 7,485 (1,17), 7,494 (3,97), 7,502 (3,56), 7,507 (6,91), 7,511 (8,58), 7,525 (12,45), 7,539 (16,00), 7,554 (3,71), 7,843 (3,54), 7,848 (3,35), 7,861 (4,95), 7,866 (4,81), 7.935 (10,19), 7,953 (6,90), 8,772 (2,46), 8,785 (3,96), 8,798 (2,37). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1. 12,87 (ш с, 1Н), 8,79 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,59-7,46 (м, 5Н), 7,42-7,27 (м, 2Н), 7,24-7,12 (м, 1Н), 4,53-4,41 (м, 1Н), 3,91-3,80 (м, 1Н), 2,17 (ш с, ЗН), 1,85 (д, ЗН).
Приклад 63 (4/-)-4-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбонілІаміно)-3-фенілбутанова кислота (Рацемат)
ЩІ
Зо
І г 7 сан
Ос МН
Ве й в щі нн.
ТІ.
Хм Щ ее
ЩІ
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (150 мг, 438 мкмоль, отримана у відповідності з МО 2016 146602 А1, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (1,5 мл) додавали
НАТИ (250 мг, 658 мкмоль) та ДІПЕА (230 мкл, 1,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (ч/-)-4-аміно-3-фенілбутанової кислоти гідрохлорид (142 мг, 658 мкмоль, САБ-АМ 3060-41-14, комерційно доступний), розчинений в ДМФ (1 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до к.т., суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 206 мг (96 95 чистота, 90 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,85 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-503/505 (МН) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Ім.ч.|: 2,065 (1,35), 2,073 (6,33), 2,085 (1,59), 2,573 (1,56), 2,590 (2,18), 2,613 (2,18), 2,724 (2,06), 2,738 (2,28), 2,763 (1,51), 2,778 (1,45), 3,390 (0,91), 3,399 (1,09), 3,405 (0,95), 3,413 (1,61), 3,428 (1,05), 3,436 (0,89), 3,573 (0,84), 3,593 (0,91), 3,607 (1,10), 3,619 (0,64), 3,752 (0,68), 3,770 (0,95), 3,791 (0,87), 3,804 (0,73), 7,224 (1,76), 7,241 (1,64), 7,260 (0,79), 7,278 (1,07), 7,298 (2,13), 7,318 (6,13), 7,337 (12,61), 7,353 (1,88), 7,358 (1,04), 7,490 (1,44),
Коо) 7,501 (4,52), 7,508 (4,98), 7,519 (16,00), 7,526 (7,90), 7,530 (5,64), 7,534 (4,95), 7,541 (1,29), 7,835 (2,04), 7,840 (1,87), 7,857 (3,22), 7,862 (2,99), 7,929 (6,06), 7,951 (3,77), 8,803 (1,91), 8,820 (1,87), 8,832 (1,28).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (200 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 64 та 65) |Колонка: Оаїсе! Спігаїрак АС-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1 мл; елюент: 70 95 діоксиду вуглецю / 30 95 ізопропанолу; тривалість 70 хв., ізокритичний)|.
Приклад 64 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-фенілбутанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 63, давало 73 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -26,37, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,87 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-503/505 (МН) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,008 (0,76), 0,008 (0,75), 2,084 (1,66), 2,573 (1,59), 2,590 (2,19), 2,613 (2,18), 2,724 (2,14), 2,730 (1,00), 2,738 (2,33), 2,764 (1,55), 2,778 (1,45), 3,392 (0,98), 3,399 (1,13), 3,406 (1,03), 3,414 (1,66), 3,429 (1,09), 3,437 (0,91), 3,561 (0,61), 3.573 (0,90), 3,594 (0,99), 3,607 (1,16), 3,620 (0,66), 3,753 (0,71), 3,772 (1,02), 3,792 (0,90), 3,803 (0,77), 7,208 (1,11), 7,224 (1,97), 7,241 (1,77), 7,260 (0,84), 7,279 (1,22), 7,298 (2,49), 7,318 (6,59), 7,334 (13,17),
7,353 (1,90), 7,359 (1,00), 7,477 (0,79), 7,480 (0,87), 7,489 (1,74), 7,492 (1,94), 7,503 (5,07), 7,510 (5,62), 7,520 (16,00), 7,527 (7,93), 7,532 (5,62), 7,535 (4,55), 7,543 (1,04), 7,837 (2,19), 7,842 (1,93), 7,860 (3,35), 7,865 (2,92), 7,930 (5,95), 7,953 (3,66), 8,806 (1,46), 8,818 (1,95), 8,834 (1,25).
Приклад 65 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-фенілбутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 63, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше та тійеї5 рарагаїймег ВЕРХ (Спосіб 21) додатково чистили. Отримували 65 мг (94 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки.
І(оЧого ж 26,47, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/27-503/505 (МН) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 2,083 (1,85), 2,572 (1,51), 2,723 (2,01), 2,738 (2,17), 2,763 (1,41), 2,777 (1,34), 3,391 (0,92), 3,399 (1,09), 3,413 (1,64), 3,427 (1,16), 3,436 (0,96), 3.574 (0,97), 3,593 (1,09), 3,606 (1,27), 3,752 (0,72), 3,770 (1,09), 3,791 (1,03), 7,224 (1,64), 7,241 (1,57), 7,298 (1,72), 7,318 (5,68), 7,336 (13,29), 7,352 (2,78), 7,491 (1,18), 7,503 (3,89), 7,510 (4,60), 7,521 (16,00), 7,837 (1,86), 7,842 (1,88), 7,860 (3,04), 7,865 (3,10), 7,930 (5,11), 7,953 (3,46), 8,806 (1,26), 8,822 (2,18), 8,834 (1,62).
Приклад 66 (4/-)-4-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (Рацемат) с г. і ве й
Ач
Ве. ям Х НУ що мли ес хи
До суміші з 6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (150 мг, 438 мкмоль, отриманийа у відповідності з МО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (1,5 мл) додавали
НАТИ (250 мг, 658 мкмоль) та ДІПЕА (230 мкл, 1,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при к.т. Потім додавали (/-)-4-аміно-3-(4-хлорфеніл)бутанову кислоту (140 мг, 658 мкмоль,
САБ-ВМ 1134-47-00, комерційно доступна), розчинену в ДМФ (2 мл), та суміш перемішували протягом З год. при 60 "С. Після охолодження до к.т., до суміші додавали розчин лимонної кислоти (50 мл) та струшували. Осад, який утворився, відфільтрували, двічі промивали водою, в кожному випадку по 5 мл, та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15).
Отримували 97 мг (100 95 чистота, 41 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 2,086 (5,51), 2,568 (0,68), 2,608 (0,91), 2,725 (0,88), 2,738 (0,98), 2,764 (0,66), 7,380 (16,00), 7,505 (2,07), 7,513 (1,89), 7,524 (5,04), 7,529 (4,78), 7,532 (420), 7,536 (3,04), 7,540 (2,40), 7,836 (0,74), 7,841 (0,74), 7,859 (1,17), 7,864 (1,18), 7,932 (2,34), 7,955 (1,50), 8,826 (0,91). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб): б (м.ч.) - 12,03 (ш с, 1Н), 8,82 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65-7,46 (м, 6Н), 7,38 (с, 4Н), 3,79 (ш с, 1Н), 3,66-3,52 (м, 1Н), 3,47-3,34 (м, 1Н), 2,75 (дд, 1Н), 2,63-2,55 (м, 1Н, частково прихований), 2,20-2,02 (ш м, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (70 мг) розчиняли в суміші з етанолу (2 мл) та ізогексану (3 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться
Приклади 67 та 68) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак ІО, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; температура: 30 "С; Впорскування 0,25 мл; елюент: 82 95 ізогексану /15 906 етанолу ж 0,2 96 оцтову кислоту; тривалість 22,5 хв., ізокритичний|.
Приклад 67
(4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 66, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Отримували 28 мг (9895 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки.
І(оЧого - 40,97, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,95 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І: 2,583 (0,89), 2,606 (0,88), 2,723 (0,84), 2,737 (0,93), 7.378 (16,00), 7,504 (1,93), 7,512 (1,74), 7,523 (4,86), 7,528 (4,43), 7,532 (3,55), 7,536 (2,58), 7,540 (2,07), 7,836 (0,71), 7,858 (1,10), 7,863 (1,07), 7,931 (2,34), 7,954 (1,48). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб): б (м.ч.) - 12,17 (ш с, 1Н), 8,82 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65-7,46 (м, 6Н), 7,38 (с, 4Н), 3,79 (ш с, 1Н), 3,67-3,52 (м, 1Н), 3,47-3,32 (м, 1Н), 2,75 (дд, 1Н), 2,63-2,54 (м, 1Н), 2,12 (ш с, ЗН).
Приклад 68 ()-4--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 66, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Отримували 30 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 94 95) названої сполуки.
Іодо-о - -39,87, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,95 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 2,583 (0,90), 2,607 (0,87), 2,723 (0,84), 2,738 (0,93), 7.379 (16,00), 7,505 (2,05), 7,513 (1,93), 7,524 (5,10), 7,529 (4,75), 7,532 (3,91), 7,536 (2,87), 7,540 (2,25), 7,837 (0,77), 7,842 (0,73), 7,859 (1,19), 7,864 (1,14), 7,932 (2,42), 7,955 (1,51), 8,825 (0,85). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.) - 8,82 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,69-7,43 (м, 6Н), 7,38 (с, 4Н), 3,80 (ш с, 1Н), 3,65-3,53 (м, 1Н), 3,48-3,35 (м, 1Н), 2,75 (дд, 1Н), 2,63-2,55 (м, 1Н), 2,11 (ш с, ЗН).
Приклад 69 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлорфеніл)бутанова кислота
Фу с ре о т А Н 0. МН
Ве ту сн, ки , ЩЕ т
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- хлорфеніл)бутаноат (527 мг, 887 мкмоль, Приклад 182А) в дихлорметані (14 мл) додавали ТФО (6,8 мл, 89 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 340 мг (98 95 чистота, 70 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,150 (0,40), -0,008 (3,25), 0,008 (3,06), 2,073 (8,11), 2,142 (8,84), 2,192 (0,44), 2,327 (0,65), 2,332 (0,49), 2,523 (1,85), 2,645 (1,30), 2,664 (1,84), 2,674 (0,680), 2,685 (3,47), 2,705 (3,43), 2,723 (3,28), 2,739 (3,51), 2,763 (1,31), 2,779 (1,23), 3,615 (2,15), 3,803 (1,09), 3,932 (1,69), 3,951 (2,09), 3,969 (1,30), 7,246 (1,28), 7,265 (2,98), 7,281 (2,15), 7,334 (1,92), 7,353 (3,15), 7,371 (1,55), 7,428 (4,71), 7,431 (4,62), 7,447 (3,77), 7,451 (3,63), 7,476 (1,01), 7,487 (2,17), 7,501 (6,90), 7,509 (8,95), 7,512 (6,82), 7,521 (14,80), 7,527 (16,00), 7,530 (14,59),
7,534 (10,78), 7,538 (7,36), 7,546 (2,23), 7,648 (0,94), 7,833 (3,21), 7,838 (2,95), 7,855 (4,93), 7,860 (4,75), 7,929 (9,28), 7,952 (5,83), 8,832 (1,79), 8,847 (3,52), 8,862(1,73).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (200 мг) розчиняли в ацетонітрилі (18 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 70 та 71) (Колонка:
Оаїсеї СпігаІрак АБ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,3 мл; елюент: 80 95 діоксиду вуглецю / 20 95 метанолу; тривалість 12 хв., ізокритичний|.
Приклад 70 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-хлорфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 69, давало 44 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 9о) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого ж 16,87, 589 нм, с - 0,40 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 2,143 (8,97), 2,327 (0,46), 2,631 (0,98), 2,649 (1,09), 2,670 (3,05), 2,689 (2,67), 2,709 (2,71), 2,725 (2,59), 2,749 (1,00), 2,765 (0,95), 3,911 (1,98), 3,711 (1,24), 3,813 (0,94), 3,929 (1,51), 3,945 (1,95), 3,963 (1,23), 7,243 (1,30), 7,261 (3,01), 7,280 (2,15), 7,332 (1,87), 7,350 (3,13), 7,368 (1,51), 7,427 (4,71), 7,447 (3,684), 7,475 (0,85), 7,501 (7,67), 7,508 (8,77), 7,520 (14,62), 7,527 (16,00), 7,656 (1,05), 7,831 (3,10), 7,836 (2,78), 7,853 (4,62), 7,858 (4,42), 7,928 (8,78), 7,950 (5,48), 8,875 (2,67).
Приклад 71 ()-4--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлорфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 69, давало 61 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - -18,17, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) б (|м.ч.ЇІ. 1,284 (2,85), 2,144 (9,37), 2,193 (0,50), 2,523 (0,75),
Зо 2,646 (1,24), 2,665 (1,48), 2,686 (3,35), 2,705 (3,37), 2,723 (3,22), 2,740 (3,43), 2,764 (1,30), 2,780 (1,21), 3,536 (1,08), 3,718 (1,28), 3,815 (0,99), 3,917 (0,65), 3,935 (1,69), 3,953 (2,12), 3,970 (1,36), 3,988 (0,46), 7,246 (1,35), 7,264 (3,13), 7,282 (2,27), 7,334 (2,01), 7,353 (3,31), 7,371 (1,64), 7,429 (4,72), 7,431 (4,62), 7,449 (3,85), 7,475 (0,94), 7,487 (2,24), 7,501 (7,16), 7,508 (8,46), 7,513 (7,20), 7,520 (15,06), 7,527 (16,00), 7,529 (15,63), 7,546 (2,45), 7,663 (0,98), 7,832 (3,10), 7,837 (2,83), 7,854 (4,76), 7,859 (4,58), 7,929 (8,85), 7,952 (5,65), 8,835 (1,83), 8,849 (3,57), 8,664 (1,82), 12,186 (1,34).
Приклад 72 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(З-хлорфеніл)бутанова кислота (Рацемат)
С ее
І
ГТ о г Кон 0. МН
ВК и. Її ко ну ї Зх, Шк -х поса е ре та С
До о розчину /((ж/-)-трет-бутил-4-Л(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)/укарбоніліаміно)-3-(3- хлорфеніл)бутаноату (220 мг, 370 мкмоль, Приклад 183А) в дихлорметані (6,0 мл) додавали
ТФО (2,9 мл, 37 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 93 мг (96 95 чистота, 45 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,95 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,62), 0,008 (0,73), 1,513 (4,18), 2,073 (1,21), 2,592 (1,55), 2,615 (1,62), 2,632 (2,44), 2,655 (2,46), 2,739 (2,29), 2,753 (2,58), 2,779 (1,63), 2,793 (1,51), 3,381 (0,92), 3,390 (1,07), 3,404 (1,69), 3,418 (1,18), 3,427 (1,00), 3,570 (0,82), 3,582 (1,22), 3,595 (0,96), 3,603 (1,23), 3,615 (1,57), 3,628 (0,98), 3,781 (1,47), 3,799 (1,84), 3,805 (1,82), 3,814 (1,683), 3,822 (1,95), 3,832 (1,89), 3,838 (1,86), 3,855 (1,78), 7,280 (1,27), 7,298 (2,12), 7,306 (1,72), 7,311 (2,01), 7,315 (1,69), 7,326 (3,60), 7,330 (5,17), 7,334 (3,33), 7,339 (4,65), 7,357 (3,12), 7,376 (1,02), 7,408 (5,29), 7,412 (3,39), 7,486 (0,77), 7,489 (1,30), 7,492 (1,48), 7,497 (1,47), 7,502 (4,59), 7,510 (4,68), 7,521 (16,00), 7,528 (7,86), 7,532 (5,84), 7,536 (5,32), 7,543 (1,39), 7,836 (1,84), 7,841 (1,74), 7,858 (2,85), 7,864 (2,81), 7,930 (6,11), 7,952 (3,87), 8,805 (1,47), 8,816 (1,89), 8,822 (1,94), 8,833 (1,42).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (220 мг) розчиняли в етанолі (2 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 73 та 74) Колонка:
ОаїсеІ СНігаїрак АЙ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 23 "С; Впорскування 0,05 мл; елюент: 70 9о гептану / 30 9о етанолу ж- 0,2 956 ТФО; ізокритичний|.
Приклад 73 4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(З-хлорфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 72, давало 8 мг (90 95 чистота, е.н. - показник 81 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:537/539 МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.|: 0,844 (0,61), 0,858 (0,64), 1,090 (0,69), 1,104 (1,06), 1,118 (0,89), 1,148 (3,99), 1,163 (6,78), 1,177 (3,40), 1,233 (1,25), 1,257 (0,74), 2,067 (1,52), 2,600 (1,45), 2,618 (1,68), 2,632 (2,25), 2,650 (2,00), 2,745 (2,35), 2,756 (2,36), 2,777 (1,59), 2,788 (1,38), 2,906 (1,53), 2,920 (2,35), 2,931 (2,19), 2,945 (1,21), 3,407 (2,39), 3,587 (2,01), 3,612 (2,20), 3,730 (0,92), 3,744 (0,92), 3,790 (1,71), 3,804 (2,25), 3,848 (1,30), 7,298 (2,88), 7,316 (2,92), 7,330 (5,58), 7,341 (4,20), 7,356 (3,37), 7,371 (1,43), 7,408 (6,05), 7,509 (6,59), 7,523 (16,00), 7,842 (2,44), 7,859 (3,28), 7,933 (4,45), 7,951 (3,14), 8,823 (2,93).
Приклад 74 4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(З-хлорфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 72, давало 8 мг (90 95 чистота, е.н. - показник 77 9о) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-537 (МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.|: 0,845 (0,64), 0,859 (0,80), 1,090 (1,19), 1,104 (2,22), 1,118 (1,23), 1,148 (1,87), 1,162 (3,65), 1,177 (1,89), 1,233 (1,16), 1,246 (0,80), 1,258 (0,76), 2,073 (1,36), 2,602 (1,97), 2,620 (2,14), 2,634 (3,02), 2,652 (2,87), 2,746 (2,92), 2,757 (3,08), 2,778 (2,10), 2,790 (1,89), 2,925 (0,79), 2,935 (0,77), 3,380 (0,71), 3,391 (1,40), 3,398 (1,64), 3,409 (2,39), 3,420 (1,66), 3,427 (1,34), 3,439 (0,69), 3,581 (1,16), 3,590 (1,67), 3,601 (1,37), 3,607 (1,59), 3,617 (1,97), 3,626 (1,14), 3,730 (1,14), 3,744 (1,15), 3,792 (1,25), 3,807 (1,66), 3,819 (1,53), 3,825 (1,55), 3,833 (1,39), 3,852 (0,91), 7,284 (1,85), 7,299 (2,56), 7,316 (2,70), 7,331 (6,33), 7,342 (4,73), 7,357 (3,94), 7,373 (1,36), 7,381 (0,69), 7,410 (6,99), 7,489 (1,20), 7,498 (2,45), 7,510 (6,15), 7,515 (5,99), 7,526 (16,00), 7,530 (14,69), 7,536 (11,79), 7,546 (2,42), 7,849 (2,50), 7,853 (2,45), 7,867 (3,55), 7,871 (3,43), 7,940 (6,73), 7,957 (4,55), 8,817 (2,13), 8,826 (2,80), 8,831 (2,86), 8,840 (2,11).
Приклад 75 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-метилфеніл)бутанова кислота (Рацемат)
ий т
Наш" щи о о Ге! бан
Ве спий Нз
С ІВ ек. носа в ше са
ЩЕ
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- метилфеніл)бутаноату (750 мг, 1,31 ммоль, Приклад 184А) в дихлорметані (21 мл) додавали
ТФО (10 мл, 130 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 574 мг (98 95 чистота, 83 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,91 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 1,195 (0,56), 1,211 (0,57), 2,072 (1,53), 2,118 (2,44), 2,398 (16,00), 2,580 (0,92), 2,602 (0,93), 2,620 (1,80), 2,641 (1,77), 2,701 (1,65), 2,715 (1,71), 2,740 (1,10), 2,754 (0,97), 3,475 (0,88), 3,491 (0,99), 3,504 (0,98), 3,714 (0,80), 3,729 (1,18), 3,755 (1,42), 3,771 (1,22), 3,785 (0,96), 3,803 (0,96), 7,087 (0,69), 7,105 (1,83), 7,122 (1,72), 7,151 (3,03), 7,171 (2,05), 7,193 (1,76), 7,210 (0,88), 7,348 (2,62), 7,366 (2,04), 7,490 (1,38), 7,505 (4,13), 7,511 (3,27), 7,516 (2,22), 7,522 (7,34), 7,528 (4,36), 7,533 (8,00), 7,535 (7,96), 7,539 (5,03), 7,543 (3,79), 7,552 (1,44), 7,841 (1,92), 7,846 (1,73), 7,864 (2,88), 7,869 (2,73), 7,940 (5,41), 7,962 (3,45), 8,855 (1,14), 8,871 (1,89), 8,883 (1,04).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (750 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 76 та 77) |Колонка: Оаїсе! Спігаїрак АС-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,2 мл; елюент: 85 95 діоксиду вуглецю /15 95 етанолу; ізокритичний)|.
Приклад 76 (-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-метилфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 75, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється раніше. Отримували 188 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки.
ІоЧо-бо - -23,37, 589 нм, с - 0,29 г100 мл, метанол.
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,53), 0,008 (0,42), 1,031 (1,36), 1,046 (1,36), 1,285 (0,75), 2,072 (0,86), 2,116 (2,61), 2,396 (16,00), 2,522 (0,65), 2,579 (0,93), 2,600 (0,96), 2,618 (1,683), 2,640 (1,77), 2,700 (1,69), 2,713 (1,75), 2,739 (1,12), 2,753 (0,98), 3,471 (0,96), 3,487 (1,07), 3,502 (1,06), 3,516 (0,67), 3,712 (0,84), 3,727 (1,25), 3,753 (1,51), 3,769 (1,30), 3,783 (1,01), 3,800 (0,98), 3,820 (0,46), 7,085 (0,72), 7,104 (1,90), 7,122 (1,82), 7,150 (3,13), 7,170 (2,15), 7,192 (1,82), 7,210 (0,89), 7,347 (2,72), 7,366 (2,08), 7,475 (0,58), 7,488 (1,59), 7,502 (4,47), 7,508 (3,75), 7,520 (7,682), 7,530 (8,17), 7,532 (8,13), 7,548 (1,47), 7,675 (0,67), 7,837 (2,01), 7,842 (1,81), 7,859 (2,92), 7,864 (2,77), 7,936 (5,33), 7,959 (3,38), 8,849 (1,23), 8,865 (1,95), 8,877 (1,07), 12,073 (1,54).
Приклад 77 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-метилфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 75, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється пізніше. Отримували 179 мг (98 9о чистота, е.н. - показник 97 95) названої сполуки.
Іо - 24,87, 589 нм, с - 0,38 г 100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.1: -0,008 (0,42), 1,030 (1,22), 1,046 (1,23), 1,284 (0,59), 2,073 (0,85), 2,116 (2,44), 2,396 (16,00), 2,523 (0,47), 2,578 (0,91), 2,599 (0,93), 2,617 (1,82), 2,639 (1,78), 2,699 (1,65), 2,712 (1,74), 2,738 (1,11), 2,752 (0,99), 3,471 (0,90), 3,487 (1,01), 3.501 (1,01),
3,516 (0,66), 3,711 (0,78), 3,726 (1,17), 3,752 (1,41), 3,768 (1,22), 3,782 (0,97), 3,800 (0,96), 3,819 (0,46), 7,086 (0,66), 7,104 (1,82), 7,122 (1,73), 7,150 (2,98), 7,170а (2,01), 7,192 (1,74), 7,210 (0,87), 7,346 (2,67), 7,365 (2,07), 7,475 (0,48), 7,488 (1,38), 7,493 (1,00), 7.502 (4,10), 7,509 (3,35), 7,521 (7,50), 7,529 (7,78), 7,532 (7,90), 7,536 (5,27), 7,548 (1,38), 7,674 (0,60), 7,837 (1,93), 7,843 (1,74), 7,860 (2,90), 7,865 (2,79), 7,936 (5,20), 7,959 (3,34), 8,849 (1,15), 8,865 (1,90), 8,877 (1,05), 12,073 (2,06).
Приклад 78 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2,6-дихлорфеніл)бутанова кислота (Рацемат)
Ох АН
ВЕ шт А СН, сне
С й й й ее
До розчину (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніліаміно)-3-(2,6- дихлорфеніл)бутаноату (140 мг, 223 мкмоль, Приклад 185А) в дихлорметані (3,6 мл) додавали
ТФО (1,7 мл, 22 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 103 мг (97 95 чистота, 78 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573/575 |МНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,008 (1,34), 0,008 (1,24), 1,194 (0,98), 1,211 (0,93), 1,491 (1,86), 2,073 (1,44), 2,170 (7,32), 2,881 (1,47), 2,898 (1,68), 2,921 (4,94), 2,937 (4,87), 2,948 (4,80), 2,968 (4,74), 2,987 (1,53), 3,008 (1,61), 3,628 (1,72), 3,801 (1,46), 4,118 (1,23), 4,414 (1,41), 4,430 (1,84), 4,450 (1,22), 7,266 (1,46), 7,286 (2,89), 7,307 (1,90), 7,424 (3,69), 7,444 (3,01), 7,464 (4,75), 7,488 (5,02), 7,495 (2,42), 7,504 (8,15), 7,511 (7,06), 7,515 (4,09), 7,523 (15,90), 7,530 (16,00), 7,533 (14,69), 7,537 (10,88), 7,541 (8,23), 7,550 (2,61), 7,838 (4,04), 7,843 (3,56), 7,860 (6,03), 7,866 (5,58), 7,933 (10,89), 7,956 (6,77), 8,914 (1,97), 8,929 (3,71), 8,944 (1,94).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (80 мг) розчиняли в 17 мл суміші метанол-ацетонітрил та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 79 та 80) (Колонка: Оаїсеї! СпігаІрак АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування З мл; елюент: 7090 діоксиду вуглецю / 30 95 ізопропанолу; ізокритичний)|.
Приклад 79 4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2,6-дихлорфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 78, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється раніше, та додатково чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 22 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 96 95) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573/575 |МНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 2,073 (0,63), 2,168 (7,87), 2,314 (0,56), 2,327 (0,72), 2,366 (0,53), 2,670 (0,66), 2,710 (0,43), 2,879 (1,34), 2,896 (1,55), 2,919 (4,81), 2,936 (4,87), 2,945 (4,79), 2,966 (4,59), 2,985 (1,43), 3,006 (1,44), 3,814 (1,32), 4,119 (1,35), 4,409 (1,91), 4,428 (2,43), 4,446 (1,78), 4,716 (0,73), 7,267 (1,34), 7,287 (2,87), 7,307 (1,97), 7,424 (3,51), 7,444 (2,89), 7,465 (4,64), 7,485 (4,08), 7,505 (7,47), 7,511 (6,25), 7,524 (16,00), 7,531 (15,93), 7,740 (0,43), 7,840 (3,42), 7,846 (3,16), 7,863 (5,30), 7,868 (5,12), 7,934 (9,44), 7,956 (5,90), 8,914 (2,03), 8,929 (3,94), 8,943 (2,10).
Приклад 80 4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2,6-дихлорфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 78, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється пізніше, та додатково чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 21). Отримували 30 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 95 95) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573/575 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.ч.1: -0,008 (2,08), 0,008 (1,82), 2,168 (7,58), 2,327 (0,87), 2,366 (0,54), 2,669 (0,80), 2,710 (0,55), 2,879 (1,42), 2,896 (1,69), 2,919 (4,96), 2,936 (4,95), 2,945 (4,83), 2,966 (4,71), 2,985 (1,53), 3,006 (1,57), 3,814 (1,27), 4,118 (1,41), 4,411 (2,21), 4,428 (2,71), 7,267 (1,35), 7,286 (2,83), 7,307 (1,96), 7,424 (3,66), 7,444 (2,99), 7,464 (4,84), 7,484 (4,25), 7,504 (7,70), 7,511 (6,69), 7,524 (16,00), 7,530 (15,92), 7,549 (2,71), 7,723 (0,46), 7,839 (3,81), 7,845 (3,49), 7,862 (5,78), 7,867 (5,47), 7,933 (10,51), 7,956 (6,50), 8,913 (2,01), 8,928(3,84), 8,943(2,01).
Приклад 81 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(З-метоксифеніл)бутанова кислота (Рацемат) нах С шт
Е 3 Й - ре В
З Н
Ве ту СНУ сх, шик цих сс іх ї т
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(3- метоксифеніл)бутаноату (220 мг, 373 мкмоль, Приклад 186А) в дихлорметані (6,1 мл) додавали
ТФО (2,9 мл, 37 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 145 мг (99 95 чистота, 72 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 Ім.ч.|: 1,517 (0,61), 2,073 (1,41), 2,100 (1,94), 2,566 (1,54), 2,583 (2,22), 2,606 (2,20), 2,706 (2,11), 2,721 (2,33), 2,746 (1,54), 2,760 (1,42), 3,365 (0,91), 3,372 (1,03), 3,387 (1,66), 3,402 (1,10), 3,409 (0,94), 3,558 (0,75), 3,571 (1,09), 3,585 (0,96), 3,591 (1,18), 3,604 (1,43), 3,618 (0,85), 3,746 (1,11), 3,762 (1,17), 3,778 (1,06), 3,784 (1,09), 3,795 (0,92), 3,817 (0,63), 6,782 (1,71), 6,800 (1,75), 6,805 (1,81), 6,895 (6,74), 6,899 (7,77), 6,917 (3,26), 7,212 (2,22), 7,231 (3,46), 7,251 (1,63), 7,490 (1,27), 7,492 (1,44), 7,503 (4,41), 7,511 (4,41), 7,522 (16,00), 7,529
Коо) (8,04), 7,533 (6,09), 7,536 (5,54), 7,544 (1,30), 7,835 (2,08), 7,840 (1,97), 7,857 (3,16), 7,863 (3,14), 7,931 (6,42), 7,954 (4,05), 8,795 (1,39), 8,811 (2,08), 8,823(1,41).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (120 мг) розчиняли 4 мл суміші етанол-гептан та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 82 та 83)
ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІрак А2-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.;
Детектування: 220 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,5 мл; елюент: 70 95 гептану /
ЗО 95 етанолу ж 0,2 95 ТФО; ізокритичний, тривалість 8,5 хв.|.
Приклад 82 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(З-метоксифеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 81, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється раніше. Отримували 29 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки.
І(оЧого - 33,77, 589 нм, с - 0,29 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,82 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (2,93), 0,008 (1,70), 1,038 (0,98), 1,056 (1,91), 1,073 (0,96), 1,207 (1,03), 1,234 (0,68), 2,073 (1,46), 2,101 (1,94), 2,523 (1,89), 2,564 (1,66), 2,581 (2,19), 2,604 (2,10), 2,705 (2,08), 2,719 (2,22), 2,744 (1,47), 2,759 (1,34), 3,362 (0,95), 3,369 (1,04),
3,384 (1,62), 3,400 (1,09), 3,407 (0,99), 3,414 (0,68), 3,432 (1,09), 3,449 (1,04), 3,556 (0,81), 3,568 (1,12), 3,589 (1,22), 3,602 (1,42), 3,615 (0,86), 3,743 (1,21), 3,759 (1,37), 3,782 (1,29), 3,793 (1,15), 3,816 (0,85), 3,996 (1,01), 6,780 (1,72), 6,804 (1,72), 6,894 (6,53), 6,898 (7,12), 6,915 (3,02), 7,210 (2,14), 7,230 (3,25), 7,250 (1,51), 7,489 (1,68), 7,502 (4,67), 7,510 (4,99), 7,521 (16,00), 7,528 (7,49), 7,532 (5,66), 7,535 (4,90), 7,834 (2,12), 7,839 (1,91), 7,856 (3,12), 7,862 (2,88), 7,930 (5,97), 7,952 (3,71), 8,792 (1,44), 8,809 (1,99), 8,821 (1,30).
Приклад 83 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(З-метоксифеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 81, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється пізніше. Отримували 35 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 94 95) названої сполуки.
ІФого - -25,87, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,82 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: -0,008 (1,83), 0,008 (1,04), 0,840 (6,59), 0,858 (16,00), 0,875 (5,02), 1,242 (11,36), 1,247 (11,78), 1,258 (4,11), 1,267 (2,90), 1,279 (2,40), 1,297 (1,03), 2,097 (1,48), 2,564 (1,22), 2,581 (1,75), 2,604 (1,74), 2,705 (1,69), 2,719 (1,84), 2,744 (1,23), 2,759 (1,12), 3,363 (1,03), 3,370 (1,15), 3,385 (1,76), 3,399 (1,49), 3,407 (1,48), 3,422 (1,43), 3,432 (1,64), 3,450 (2,18), 3,467 (2,38), 3,535 (1,05), 3,544 (0,97), 3,556 (1,11), 3,569 (1,26), 3,583 (1,06), 3,589 (1,19), 3,602 (1,33), 3,759 (0,90), 6,781 (1,30), 6,804 (1,36), 6,894 (5,26), 6,898 (5,93), 6,916 (2,49), 7,210 (1,76), 7,230 (2,71), 7,250 (1,26), 7,488 (1,02), 7,491 (1,05), 7,501 (3,41), 7,509 (3,48), 7,520 (12,89), 7,527 (5,81), 7,532 (4,48), 7,535 (3,98), 7,832 (1,68), 7,838 (1,49), 7,855 (2,55), 7,860 (2,38), 7,929 (5,01), 7,952 (3,16), 8,792 (1,07), 8,808 (1,58), 8,820(1,05).
Приклад 84 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3- метилбутанова кислота (Рацемат) жо
На М
З. Ми т
ЩЕ не Ак, Ан зб й К -х. хост
Зо До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(3- хлорпіридин-2-іл)-3-метилбутаноату (650 мг, 1,07 ммоль, Приклад 187А) в дихлорметані (7,2 мл) додавали ТФО (1,6 мл, 21 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-5ІЇ, циклогексан/етилацетат 8:2,
ІзоЇІега Опе). Отримували 202 мг (98 95 чистота, 34 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,94 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:552/554 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,685 (12,85), 2,073 (1,34), 2,163 (16,00), 2,518 (0,84), 2,523 (0,61), 2,762 (2,25), 2,803 (2,54), 3,285 (2,17), 3,326 (1,94), 4,000 (0,48), 4,016 (0,55), 4,034 (0,81), 4,049 (0,77), 4,110 (0,87), 4,124 (0,93), 4,143 (0,67), 4,158 (0,63), 4,347 (0,43), 7,287 (2,15), 7,298 (2,17), 7,307 (2,26), 7,318 (2,32), 7,490 (1,13), 7,505 (3,27), 7,511 (2,48), 7,517 (1,62), 7,522 (5,09), 7,530 (2,23), 7,536 (6,91), 7,545 (2,41), 7,552 (1,07), 7,555 (1,18), 7,707 (3,35), 7,712 (3,56), 7,830 (2,30), 7,834 (2,42), 7,839 (1,78), 7,844 (1,60), 7,850 (2,27), 7,853 (2,19), 7,861 (2,59), 7,867 (2,41), 7,933 (4,39), 7,955 (2,76), 8,459 (2,26), 8,463 (2,29), 8,471 (2,29), 8,474 (2,11), 8,678 (0,85), 8,693 (1,78), 8,709 (0,84).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (175 мг) розчиняли в 5 мл ізопропанолу та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 85 та 86) Колонка:
УМ Спігаіаг Атуобзе ЗА, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 30 мл/хв.; Детектування: 220 нм;
температура: 30 "С; Впорскування 0,35 мл; елюент: 70 9о гептану / 30 9о ізопропанолу я 0,2 Фо
ТФО; ізокритичний, тривалість 14,5 хв.|.
Приклад 85 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 84, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше, та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Отримували 69 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки.
ІоЧого - -29,17, 589 нм, с - 0,31 г100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:552/554 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 5 |м.ч.І. 0,008 (0,71), 1,686 (13,36), 2,164 (16,00), 2,763 (2,29), 2,804 (2,60), 3,286 (2,29), 3,326 (2,03), 4,001 (0,42), 4,017 (0,49), 4,034 (0,77), 4,050 (0,72), 4,111 (0,77), 4,125 (0,81), 4,144 (0,50), 4,159 (0,44), 7,287 (1,99), 7,298 (2,04), 7,307 (2,11), 7,318 (2,13), 7,491 (1,19), 7,506 (3,51), 7,511 (2,65), 7,524 (5,56), 7,536 (7,08), 7,555 (1,24), 7,709 (3,45), 7,714 (3,66), 7,830 (2,18), 7,834 (2,30), 7,840 (1,74), 7,845 (1,64), 7,850 (2,20), 7,854 (2,11), 7,662 (2,53), 7,868 (2,35), 7,934 (4,34), 7,956 (2,71), 8,460 (2,14), 8,463 (2,18), 8,471 (2,15), 8,475 (2,02), 8,679 (0,93), 8,695 (1,93), 8,710 (0,89).
Приклад 86 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(З-хлорпіридин-2-іл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 84, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше, та додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Отримували 73 мг (9895 чистота, е.н. - показник 99 9б5) названої сполуки.
І(оЧого ж -30,47, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:552/554 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.І. 1,687 (13,49), 2,165 (16,00), 2,764 (2,32), 2,804 (2,63), 3,286 (2,32), 3,327 (2,05), 4,002 (0,44), 4,017 (0,51), 4,035 (0,80), 4,050 (0,75), 4,112 (0,80), 4,126
Коо) (0,85), 4,145 (0,53), 4,160 (0,46), 7,287 (1,94), 7,299 (2,01), 7,307 (2,08), 7,319 (2,11), 7,492 (1,19), 7,506 (3,59), 7,512 (2,74), 7,525 (5,63), 7,537 (7,08), 7,556 (1,33), 7,710 (3,50), 7,715 (3,73), 7,831 (2,13), 7,834 (2,36), 7,841 (1,75), 7,847 (1,73), 7,850 (2,26), 7,854 (2,20), 7,864 (2,53), 7,869 (2,38), 7,935 (4,31), 7,957 (2,71), 8,460 (2,10), 8,464 (2,24), 8,472 (2,13), 8,475(2,11), 8,681 (0,95), 8,696 (1,97), 8,711 (0,92).
Приклад 87 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлор-6- фторфеніл)бутанова кислота (Рацемат) г ох ОН я и МУ м ко ше ши ее ше
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- хлор-6-фторфеніл)бутаноату (110 мг, 180 мкмоль, Приклад 188А) в дихлорметані (2,9 мл) додавали ТФО (1,4 мл, 21 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 48 мг (94 95 чистота, 45 95 від теорет.) названої сполуки.
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (45 мг) розчиняли в суміші з 2 мл ізопропанолу та 1 мл гептану, та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться
Приклади 88 та 89) |Колонка: УМС Спігаіат Атуїозе 5А, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 30 мл/хв.;
Детектування: 220 нм; температура: 35 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 50 95 гептану / 50 95 ізопропанолу я 0,2 95 оцтової кислоти; ізокритичний, тривалість 15 хв.|.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:555/557 МАНІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 6 |м.ч.|: 0,005 (0,97), 2,143 (1,80), 2,614 (0,67), 2,642 (0,71), 2,735 (1,39), 2,747 (1,46), 2,760 (1,05), 2,772 (0,93), 3,715 (1,03), 4,092 (1,28), 7,179 (1,36), 7,189 (1,47), 7,203 (1,20), 7,302 (3,61), 7,476 (0,76), 7,479 (0,91), 7,481 (1,01), 7,484 (1,22), 7,490 (3,37), 7,492 (2,50), 7,496 (3,56), 7,501 (4,86), 7,505 (5,03), 7,506 (5,19), 7,507 (4,18), 7,510 (3,15), 7,515 (3,89), 7,519 (12,20), 7,528 (13,47), 7,530 (16,00), 7,537 (2,27), 7,541 (2,72), 7,545 (1,44), 7,839 (3,12), 7,843 (2,91), 7,854 (4,11), 7,858 (3,81), 7,927 (1,63), 7,930 (8,57), 7,945(6,15), 9,021 (2,03).
Приклад 88 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлор-6-фторфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
Спосіб А:
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 87, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше. Отримували 17 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,91 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:555 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (3,47), 0,008 (3,66), 2,154 (5,55), 2,709 (0,71), 2,749 (1,00), 2,799 (1,62), 2,814 (1,64), 2,835 (0,89), 3,314 (3,08), 3,747 (1,19), 3,873 (0,79), 4,109 (1,36), 7,175 (1,30), 7,187 (1,80), 7,199 (1,84), 7,209 (1,55), 7,227 (1,49), 7,318 (5,52), 7.476 (0,85), 7,488 (1,94), 7,491 (2,00), 7,501 (6,32), 7,509 (5,74), 7,521 (16,00), 7,526 (15,04), 7,530 (11,76), 7,534 (9,53), 7,537 (7,36), 7,546 (2,01), 7,837 (3,01), 7,842 (2,69), 7,860 (4,62), 7,865 (4,27), 7,931 (8,32), 7,953 (5,14), 8,940 (1,44), 8,955 (2,61), 8,968 (1,41).
Спосіб В:
До розчину (-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-3-(2-хлор- б-фторфеніл)бутаноату (1,83 г, 2,99 ммоль, Приклад 189А) в дихлорметані (15 мл) додавали
ТФО (5,1 мл, 66 ммоль), та суміш протягом 4 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі (ЗУ мл) та чистили з використанням препаративної ВЕРХ
Зо (Спосіб 16). Отримували 1,55 г (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 93 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -40,17, 589 нм, с - 0,48 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:555/557 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (4,94), 0,008 (2,48), 2,073 (0,51), 2,153 (5,66), 2,327 (0,54), 2,366 (0,42), 2,523 (2,16), 2,669 (0,60), 2,709 (0,68), 2,7 74 (1,05), 2,804 (2,40), 2,820 (2,36), 2,842 (1,06), 2,859 (0,85), 3,532 (0,98), 3,747 (1,25), 3,877 (0,89), 4,094 (1,91), 4,112 (1,61), 7,178 (1,12), 7,189 (1,95), 7,202 (1,90), 7,211 (1,52), 7,229 (1,52), 7,319 (5,49), 7.477 (1,27), 7,488 (2,48), 7,492 (2,57), 7,502 (6,85), 7,510 (6,25), 7,522 (16,00), 7,526 (14,76), 7,534 (8,66), 7,546 (1,78), 7,839 (3,24), 7,844 (2,82), 7,861 (4,86), 7,866 (4,40), 7,931 (8,73), 7,954 (5,30), 8,928 (1,89), 8,943 (3,44), 8,958 (1,69), 12223 (0,44).
Приклад 89 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-хлор-6-фторфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
Спосіб А:
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 87, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється пізніше. Отримували 16 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,91 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:555/557 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (3,94), 0,008 (3,80), 1,234 (0,72), 2,154 (5,67), 002,523 (1,40), 2,669 (0,59), 2,709 (0,81), 2,805 (1,47), 3,912 (3,14), 3,744 (1,07), 3,877 (0,86), 4,108 (1,932), 7,174 (0,95), 7,186 (1,80), 7,199 (1,82), 7,208 (1,52), 7,226 (1,46), 7,317 (5,76), 7,476 (0,85), 7,487 (1,93), 7,491 (2,01), 7,501 (6,44), 7,509 (5,74), 7,521 (16,00), 7,525 (15,01), 7,529 (11,89), 7,533 (9,55), 7,537 (7,67), 7,545 (2,01), 7,837 (3,09), 7,842 (2,90), 7,859 (4,69), 7,864 (4,64), 7,930 (9,07), 7,952 (5,56), 8,962 (2,38).
Спосіб В:
До розчину (ж)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-3-(2-хлор- б-фторфеніл)бутаноату (1,79 г, 2,93 ммоль, Приклад 190А) в дихлорметані (15 мл) додавали
ТФО (5,0 мл, 64 ммоль), та суміш протягом 4 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. бо Залишок розчиняли в ацетонітрилі (ЗУ мл) та чистили з використанням препаративної ВЕРХ
(Спосіб 16). Отримували 1,47 г (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 90 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 38,07, 589 нм, с - 0,51 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:555/557 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 2,065 (0,41), 2,147 (5,69), 2,319 (0,45), 2,661 (0,44), 2,702 (0,53), 2,753 (0,97), 2,797 (2,33), 2,813 (2,38), 2,836 (1,06), 2,852 (0,86), 3,740 (1,43), 3,869 (0,97), 4,086 (1,28), 4,104 (1,61), 5,746 (0,44), 7,170 (1,01), 7,182 (1,87), 7,194 (1,84), 7,204 (1,52), 7,221 (1,56), 7,312 (5,74), 7,469 (0,680), 7,484 (1,96), 7,495 (6,27), 7,502 (5,58), 7,514 (16,00), 7,518 (15,07), 7,526 (9,10), 7,538 (1,91), 7,831 (3,13), 7,836 (2,84), 7,854 (4,76), 7,859 (4,60), 7,924 (8,90), 7,947 (5,47), 8,921 (1,79), 8,936 (3,47), 8,951 (1,73).
Приклад 90 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(4-метилфеніл)бутанова кислота (Рацемат) п ее
КА, бо
Вк я пок М щи и ме іч йо
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4- метилфеніл)бутаноату (110 мг, 192 мкмоль, Приклад 191А) в дихлорметані (3,1 мл) додавали
ТФО (1,5 мл, 19 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 98 мг (98 95 чистота, 97 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,95 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.): -0,008 (1,65), 0,008 (1,37), 2,072 (1,21), 2,130 (2,31), 2,259 (16,00), 2,569 (2,41), 2,694 (2,27), 2,708 (2,62), 2,733 (1,79), 2,747 (1,64), 3,354 (1,01), 3,369 (1,50), 3,384 (1,08), 3,588 (1,02), 3,731 (0,99), 3,947 (1,29), 7,115 (5,01), 7,134 (7,42), 7,210 (9,62), 7,230 (6,30), 7,477 (0,60), 7,489 (1,53), 7,492 (1,47), 7,498 (1,78), 7,502 (5,05), 7,511 (4,75), 7,520 (10,92), 7,522 (12,64), 7,527 (11,67), 7,531 (9,46), 7,535 (7,34), 7,539 (5,85), 7,547 (1,72), 7,834 (2,13), 7,839 (2,04), 7,856 (3,30), 7,861 (3,25), 7,929 (7,08), 7,951 (4,47), 8,786 (1,42), 8,600 (2,36),
Зо 8,815 (1,44).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (70 мг) розчиняли в ацетонітрилі (2 мл) та етанолі (1 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 91 та 92) (Колонка: Оаїсеї! СпігаїІрак ІР, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 23 "С; Впорскування 0,08 мл; елюент: 70 9о гептану / 30 9о етанолу ж 0,2 956 ТФО; ізокритичний|.
Приклад 91 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(4-метилфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 90, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється раніше. Отримували 35 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки.
І(оЧого - 44,97, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 2,134 (2,36), 2,259 (16,00), 2,569 (2,40), 2,694 (2,27), 2,708 (2,65), 2,734 (1,74), 2,748 (1,62), 2,814 (0,62), 3,354 (0,99), 3,369 (1,51), 3,384 (1,07), 3,589 (0,93), 3,684 (0,89), 3,723 (0,74), 7,115 (4,97), 7,135 (7,41), 7,211 (9,48), 7,231 (6,28), 7,490 (1,38), 7,494 (1,39), 7,499 (1,69), 7,503 (4,96), 7,511 (4,48), 7,523 (12,30), 7,528 (11,39), 7,532 (9,50), 7,536 (7,18), 7,540 (5,79), 7,547 (1,75), 7,835 (2,01), 7,840 (1,94), 7,857 (3,21), 7,863 (3,16), 7,930 (6,63), 7,952 (4,20), 8,787 (1,43), 8,802 (2,41), 8,816 (1,48).
Приклад 92
(-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-метилфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 90, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється пізніше. Отримували 32 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 97 95) названої сполуки.
І(оЧого - -39,17, 589 нм, с - 0,27 г100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: -0,008 (0,83), 2,132 (2,34), 2,259 (16,00), 2,569 (2,38), 2,694 (2,21), 2,708 (2,59), 2,733 (1,71), 2,747 (1,62), 3,354 (0,97), 3,368 (1,46), 3,383 (1,04), 3,588 (0,93), 3,683 (0,61), 3,723 (0,76), 7,114 (5,04), 7,134 (7,42), 7,210 (9,44), 7,230 (6,18), 7,489 (1,44), 7,493 (1,47), 7,503 (5,14), 7,511 (4,63), 7,523 (12,42), 7,527 (11,59), 7,531 (9,52), 7,535 (7,23), 7,539 (5,67), 7,547 (1,67), 7,835 (2,11), 7,840 (1,98), 7,857 (3,28), 7,862 (3,18), 7,929 (6,98), 7,952 (4,34), 8,787 (1,42), 8,801 (2,34), 8,815 (1,44).
Приклад 93 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(З-метилфеніл)бутанова кислота (Рацемат)
Нау сих м: и й дн он ни
Ес реч ша чи МЕ роя те
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(3- метилфеніл)бутаноату (100 мг, 174 мкмоль, Приклад 192А) в дихлорметані (2,8 мл) додавали
ТФО (1,3 мл, 17 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 90 мг (98 95 чистота, 98 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,94 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (1,53), 0,008 (1,08), 2,073 (0,88), 2,110 (1,56), 2,267 (16,00), 2,572 (1,71), 2,595 (1,70), 2,705 (1,63), 2,719 (1,79), 2,744 (1,20), 2,759 (1,12), 3,356 (0,74), 3,370 (1,19), 3,385 (0,80), 3,393 (0,68), 3,594 (0,83), 3,725 (0,73), 7,025 (1,29), 7,043 (1,52),
Зо 7,115 (1,56), 7,138 (4,98), 7,184 (2,01), 7,202 (2,80), 7,221 (1,07), 7,490 (0,94), 7,493 (1,09), 7,503 (3,95), 7,511 (3,25), 7,522 (10,48), 7,525 (9,73), 7,530 (5,87), 7,534 (4,51), 7,537 (3,92), 7,545 (0,98), 7,839 (1,47), 7,844 (1,38), 7,861 (2,28), 7,867 (2,20), 7,932 (4,64), 7,954 (2,89), 8,789 (1,02), 8,804 (1,57), 8,817 (1,00).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (70 мг) розчиняли в ацетонітрилі (1 мл) та етанолі (1 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 94 та 95) (Колонка: Оаїсеї! СпігаїІрак ІР, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 23 "С; Впорскування 0,05 мл; елюент: 70 95 гептану / 30 95 етанолу ж 0,2 95 ТФО; ізокритичний|.
Приклад 94 4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбонілІаміно)-3-(З-метилфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 93, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється раніше. Отримували 13 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 2,109 (1,50), 2,267 (16,00), 2,572 (1,68), 2,595 (1,66), 2,705 (1,59), 2,719 (1,76), 2,745 (1,18), 2,759 (1,11), 3,355 (0,72), 3,370 (1,16), 3,385 (0,79), 3,594 (0,84), 3,724 (0,77), 7,025 (1,25), 7,043 (1,50), 7,115 (1,50), 7,138 (4,89), 7,184 (2,00), 7,202 (2,79), 7,221 (1,06), 7,489 (0,88), 7,492 (1,04), 7,502 (3,30), 7,510 (3,15), 7,521 (10,42), 7,524 (9,62), 7,529
(5,84), 7,533 (4,56), 7,536 (3,97), 7,544 (1,00), 7,837 (1,50), 7,842 (1,40), 7,860 (2,31), 7,865 (2,25), 7,931 (4,75), 7,953 (2,97), 8,787 (0,98), 8,803 (1,52), 8,816 (1,00).
Приклад 95 4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбонілІаміно)-3-(З-метилфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 93, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється пізніше. Отримували 21 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-:517/519 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.І: 2,109 (1,56), 2,268 (16,00), 2,573 (1,67), 2,596 (1,67), 2,705 (1,58), 2,720 (1,76), 2,745 (1,17), 2,759 (1,11), 3,356 (0,73), 3,371 (1,19), 3,385 (0,81), 3,393 (0,69), 3,581 (0,76), 3,595 (0,86), 3,724 (0,78), 3,741 (0,79), 7,025 (1,28), 7,043 (1,55), 7,115 (1,52), 7,138 (5,00), 7,184 (1,98), 7,202 (2,76), 7,221 (1,06), 7,489 (0,687), 7,492 (1,06), 7,502 (3,29), 7,510 (3,10), 7,521 (10,40), 7,524 (10,04), 7,529 (6,10), 7,533 (4,63), 7,536 (4,10), 7,544 (1,01), 7,837 (1,46), 7,843 (1,38), 7,860 (2,24), 7,865 (2,23), 7,931 (4,71), 7,954 (2,93), 8,788 (1,01), 8,803 (1,56), 8,816 (1,01).
Приклад 96 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-метоксифеніл)бутанова кислота (Рацемат)
Бр коди ще бу зу ве З
А, н го лк хе
В ше ил ес й ІВ ж ї
ЕНН.
Журі,
І
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- метоксифеніл)бутаноат (4,50 г, 7,63 ммоль, Приклад 193А) в дихлорметані (52 мл) додавали
ТФО (12 мл, 150 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КР-5ІіЇ, циклогексан/етилацетат 8:2,
ІвоЇега Опе). Отримували 3,71 г (91 95 чистота, 83 95 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 Ім.ч.|: 1,157 (1,09), 1,174 (2,15), 1,192 (1,09), 1,229 (0,95), 1,910 (0,47), 1,988 (4,22), 2,136 (10,90), 2,614 (0,49), 2,632 (0,53), 2,654 (4,30), 2,662 (4,68), 2,673 (5,14), 2,677 (5,09), 2,701 (0,49), 3,171 (16,00), 3,632 (0,75), 3,645 (1,57), 3,660 (1,69), 3,676 (1,97), 3,689 (1,60), 3,714 (1,94), 3,732 (2,38), 3,748 (1,77), 3,765 (0,90), 3,785 (1,99), 3.831 (1,42), 3,849 (0,62), 3,965 (1,62), 4,021 (1,00), 4,039 (1,01), 6,896 (2,08), 6,915 (4,52), 6,933 (2,59), 6,975 (4,42), 6,996 (5,33), 7,196 (2,20), 7,215 (3,50), 7,237 (5,11), 7,256 (3,76), 7,476 (0,67), 7,488 (1,83), 7,501 (6,30), 7,509 (5,32), 7,521 (14,60), 7,526 (14,79), 7,687 (2,41), 7.832 (3,07), 7,837 (2,72), 7,854 (4,66), 7,860 (4,45), 7,928 (8,53), 7,950 (5,91), 8,737 (1,87), 8,751 (3,56), 8,765(1,87).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (705 мг, 100 95 чистота, отримували з іншого експеримента) розчиняли в суміші з метанолу та ацетонітрилу (25 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 97 та 98) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак
АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "с;
Впорскування 0,50 мл; елюент: 70 95 діоксиду вуглецю / 30 95 ізопропанолу; ізокритичний)|.
Приклад 97 (-)-4--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-метоксифеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 96, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється раніше. Отримували 269 мг (100 9о чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки.
ІоЧого - -16,97, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,87 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 Ім.ч.І: 1,030 (0,91), 1,045 (0,92), 2,132 (4,61), 2,649 (1,95), 2,657 (2,08), 2,668 (2,36), 2,673 (2,28), 3,640 (0,71), 3,654 (0,75), 3,670 (0,90), 3,709 (0,87), 3,727 (1,06), 3,742 (0,78), 3,779 (0,81), 3,800 (16,00), 3,810 (1,41), 6,893 (0,92), 6,912 (1,98), 6,931 (1,13), 6,974 (1,95), 6,995 (2,36), 7,191 (0,90), 7,195 (0,95), 7,214 (1,50), 7,234 (2,59), 7,252 (1,72), 7,256 (1,33), 7,485 (0,82), 7,489 (0,86), 7,498 (2,75), 7,506 (2,38), 7,518 (6,93), 7,523 (6,62), 7,527 (4,73), 7,531 (3,78), 7,535 (2,89), 7,542 (0,83), 7,680 (0,94), 7,828 (1,30), 7,834 (1,13), 7,850 (2,02), 7,856 (1,84), 7,924 (3,70), 7,946 (2,35), 8,732 (0,81), 8,746 (1,51), 8,760(0,78), 12,043(1,22).
Приклад 98 (4)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-метоксифеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 96, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється пізніше. Отримували 253 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки.
І(оЧого ж -18,17, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,87 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-533/535 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 Ім.ч.І: 2,073 (1,06), 2,132 (4,23), 2,648 (1,75), 2,657 (1,88), 2,667 (2,13), 2,673 (2,12), 3,670 (0,82), 3,709 (0,79), 3,727 (0,97), 3,800 (16,00), 6,895 (0,85), 6,912 (1,73), 6,914 (1,83), 6,931 (1,02), 6,933 (1,02), 6,976 (1,80), 6,995 (2,17), 7,191 (0,81), 7,195 (0,95), 7,215 (1,42), 7,234 (2,38), 7,237 (1,73), 7,252 (1,59), 7,256 (1,29), 7,485 (0,72), 7,499 (2,50), 7,507 (2,26), 7,519 (6,59), 7,523 (6,36), 7,527 (4,56), 7,531 (3,65), 7,535 (3,04), 7,543 (0,82), 7,680 (0,87), 7,828 (1,33), 7,834 (1,18), 7,851 (2,04), 7,856 (1,96), 7,924 (3,80), 7,946 (2,41), 8,748 (1,34), 12,046 (0,84).
Приклад 99 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2- (трифторметокси)феніл|бутанова кислота (Рацемат) о й. би а В
З. ян п
Ве р ше
З ртуть,
Коо)
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- (трифторметокси)феніл|Ібутаноату (350 мг, 9895 чистота, 533 мкмоль, Приклад 194А) в дихлорметані (3,8 мл) додавали ТФО (820 мкл, 11 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 241 мг (98 95 чистота, 75 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ кю. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 2,126 (4,63), 2,328 (0,57), 2,585 (1,54), 2,604 (1,66), 2,625 (2,64), 2,643 (2,55), 2,669 (0,52), 2,747 (2,51), 2,762 (2,75), 2,787 (1,77), 2,802 (1,67), 3,643 (1,24), 3,658 (2,05), 3,671 (1,64), 3,808 (4,26), 7,343 (3,91), 7,378 (6,65), 7,387 (5,79), 7,393 (5,65), 7,402 (4,92), 7,477 (0,91), 7,489 (2,29), 7,503 (7,37), 7,510 (6,29), 7,522 (16,00), 7,529 (15,33), 7,589 (3,82), 7,598 (3,69), 7,603 (3,76), 7,612 (3,40), 7,836 (3,22), 7,841 (3,02), 7,858 (4,95), 7,863 (4,80), 7,932 (9,52), 7,955 (5,98), 8,870 (3,68), 8,884 (1,99).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (210 мг) розчиняли в етанолі (5 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 100 та 101)
ІКолонка: Оаїсе! СпігаРХеї! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 30 "С; Впорскування 0,15 мл; елюент: 85 95 гептану / 15 95 етанолу; тривалість 11 хв., ізокритичний|. Енантіомер, який елюювали пізніше, далі чистили в тих самих умовах.
Об'єднані цільові фракції в кожному випадку концентрували, та залишок потім ліофілізували.
Приклад 100 (-)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2- (трифторметокси)феніл|бутанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 99, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється раніше. Отримували 87 мг (98 9о чистота, е.н. - показник 99 Об) названої сполуки.
ІоЧо-о - -20,07, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (1,23), 0,008 (1,04), 2,125 (4,52), 2,327 (0,45), 2,523 (1,23), 2,585 (1,75), 2,603 (1,88), 2,625 (2,85), 2,643 (2,74), 2,669 (0,49), 2,689 (3,20), 2,731 (3,78), 2,746 (2,66), 2,762 (2,95), 2,786 (1,95), 2,602 (1,83), 2,890 (4,64), 3,642 (1,26), 3,657 (2,09), 3,672 (1,71), 3,695 (0,78), 3,807 (4,36), 7,323 (1,73), 7,332 (2,60), 7,338 (2,78), 7,343 (3,32), 7,347 (2,98), 7,378 (6,83), 7,387 (5,84), 7,393 (5,69), 7,402 (5,04), 7,478 (0,93), 7,489 (2,33), 7,503 (7,47), 7,511 (6,32), 7,522 (16,00), 7,529 (15,26), 7,548 (2,47), 7,589 (3,95), 7,598 (3,72), 7,603 (3,77), 7,612 (3,43), 7,836 (3,30), 7,842 (3,04), 7,859 (5,11), 7,864 (4,91), 7,933 (9,89), 7,955 (6,62), 8,857 (1,92), 8,870 (3,75), 8,884 (1,99).
Приклад 101 (3-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2- (трифторметокси)феніл|бутанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 99, давало 82 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого ж 22,87, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 м.ч.1: -0,008 (1,25), 0,008 (1,39), 1,161 (0,66), 1,177 (0,65), 1,244 (1,05), 1,259 (1,29), 1,275 (0,74), 2,127 (4,52), 2,328 (0,47), 2,564 (0,42), 2,586 (1,73), 2,604 (1,683), 2,626 (2,78), 2,644 (2,70), 2,670 (0,56), 2,690 (4,00), 2,731 (5,60), 2,748 (2,62), 2,763 (2,89), 2,188 (1,91), 2,803 (1,76), 2,890 (6,54), 3,643 (1,24), 3,659 (2,02), 3,673 (1,64), 7,323 (1,84), 7,339
Коо) (2,89), 7,343 (3,48), 7,347 (3,09), 7,379 (6,99), 7,387 (5,95), 7,394 (5,83), 7,402 (5,10), 7,478 (1,00), 7,490 (2,52), 7,504 (7,67), 7,511 (6,72), 7,524 (16,00), 7,530 (15,63), 7,533 (14,30), 7,537 (10,49), 7,541 (8,03), 7,549 (2,55), 7,589 (3,94), 7,599 (3,70), 7,604 (3,78), 7,613 (3,42), 7,837 (3,50), 7,843 (3,23), 7,860 (5,31), 7,865 (5,18), 7,934 (10,61), 7,956 (7,03), 8,872(3,62), 8,886(1,92).
Приклад 102 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-3-(піридин-2-іл)бутанова кислота (Рацемат) (ото н
Ве под Зо пн.
До розчину (1У-)-трет-бутил-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3- (піридин-2-іл)бутаноату (600 мг, 1,07 ммоль, Приклад 195А) в дихлорметані (17 мл) додавали
ТФО (8,2 мл, 110 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 90 мг (428 мг, 98 95 чистота, 78 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,80 хв.; МС (ЕСІ нег): т/2-504/506 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб6 5 Ім.ч.|: -0,008 (2,12), 0,008 (1,81), 2,073 (0,81), 2,130 (5,34), 2,812 (0,58), 2,826 (0,71), 2,854 (2,56), 2,870 (3,13), 2,896 (2,33), 2,916 (0,60), 2,938 (0,66), 3,733 (1,84), 3,746 (1,91), 3,759 (0,84), 3,856 (0,67), 3,881 (1,38), 3,895 (1,37), 3,909 (0,97), 7,481 (0,70),
7,493 (1,88), 7,497 (2,00), 7,502 (2,63), 7,506 (6,48), 7,515 (5,92), 7,523 (15,59), 7,525 (16,00), 7,529 (15,81), 7,533 (11,80), 7,537 (7,95), 7,541 (6,53), 7,549 (2,08), 7,554 (1,06), 7,598 (1,98), 7,750 (1,84), 7,845 (3,15), 7,851 (2,83), 7,868 (4,80), 7,873 (4,55), 7,940 (9,37), 7,962 (5,85), 8,140 (1,50), 8,727 (2,88), 8,740 (2,68), 8,896 (1,70), 8,909 (2,72).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (400 мг) розчиняли в метанолі (33 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 103 та 104) Колонка:
Оаїсеї СпігаІрак АБ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,50 мл; елюент: 7895 діоксиду вуглецю / 22905 ізопропанолу; ізокритичний)|.
Приклад 103 ()-4--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(піридин-2-іл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 102, названу сполуку отримували у вигляді енантіомера, який елююється раніше. Отримували 116 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки.
ІоЧого - -26,17, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,80 хв.; МС (ЕСІ нег): т/2-504/506 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.ч.1: -0,008 (1,17), 0,008 (1,18), 2,073 (0,99), 2,129 (4,97), 20.2,524 (1,11), 2,809 (0,67), 2,822 (0,84), 2,851 (2,87), 2,864 (3,16), 2,871 (3,04), 2,893 (2,57), 2,913 (0,72), 2,935 (0,80), 3,185 (2,38), 3,698 (2,11), 3,709 (2,99), 3,730 (1,89), 3,743 (2,02), 3,756 (0,91), 3,878 (1,35), 3,892 (1,30), 3,907 (1,00), 3,928 (0,48), 7,483 (0,61), 7,493 (1,72), 7,496 (1,89), 7,507 (6,03), 7,514 (5,84), 7,525 (16,00), 7,529 (15,78), 7,532 (11,69), 7,536 (7,83), 7,541 (6,61), 7,548 (2,10), 7,590 (1,92), 7,737 (1,76), 7,757 (1,84), 7,846 (3,09), 7,851 (2,89), 7,868 (4,74), 7,873 (4,67), 7,939 (9,18), 7,962 (5,68), 8,131 (1,56), 8,723 (2,98), 8,736 (2,90), 8,892(1,71), 8,905(2,63).
Приклад 104 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(піридин-2-іл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 102, названу сполуку отримували у
Зо вигляді енантіомера, який елююється пізніше. Отримували 122 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 95 95) названої сполуки.
І(оЧого - 23,17, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,80 хв.; МС (ЕСІ нег.): т/27-504/506 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.): -0,008 (1,06), 0,008 (1,29), 2,073 (0,85), 2,130 (4,93), 2,329 (0,40), 2,812 (0,71), 2,826 (0,83), 2,855 (2,89), 2,868 (3,23), 2,874 (3,13), 2,896 (2,56), 2,916 (0,72), 2,938 (0,77), 3,713 (3,01), 3,733 (1,91), 3,746 (2,07), 3,759 (0,91), 3,880 (1,32), 3,895 (1,92), 3,909 (0,97), 7,483 (0,78), 7,497 (2,06), 7,507 (6,21), 7,515 (6,03), 7,525 (16,00), 7,529 (15,65), 7,537 (7,59), 7,541 (6,26), 7,599 (1,99), 7,748 (1,90), 7,768 (1,91), 7,846 (3,11), 7,851 (2,82), 7,868 (4,67), 7,874 (4,50), 7,940 (9,06), 7,962 (5,53), 8,143 (1,66), 8,729 (3,09), 8,740 (2,92), 8,895 (1,76), 8,909 (2,62).
Приклад 105 (/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно)-3-(2- (трифторметил)феніл|бутанова кислота (Рацемат) шани з
ГІ оте то ек МН
Ве ша ій КЕ це т вий бек В. ши
До розчину /((47-)-трет-бутил-4-(((6-бром-3З-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- (трифторметил)феніл|бутаноату (1,00 г, 1,59 ммоль, Приклад 196А) в дихлорметані (15 мл) додавали ТФО (2,5 мл, 32 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 845 мг (98 95 чистота, 91 965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.ч.1: -0,008 (2,60), 0,008 (2,44), 2,112 (4,45), 2,328 (0,57), 2,606 (1,73), 2,622 (1,84), 2,646 (3,08), 2,662 (3,07), 2,737 (2,87), 2,755 (3,03), 2,777 (1,83), 2,795 (1,75), 3,715 (1,38), 3,787 (1,81), 3,804 (2,48), 3,819 (1,89), 3,898 (1,74), 7,448 (1,64), 7,468 (3,75), 7,487 (4,29), 7,501 (7,41), 7,508 (6,42), 7,520 (16,00), 7,526 (15,35), 7,668 (1,84), 7,686 (3,59), 7,712 (4,92), 7,732 (3,88), 7,776 (3,72), 7,796 (2,64), 7,826 (3,45), 7,832 (3,21), 7,849 (5,09), 7,854 (5,02), 7,926 (9,89), 7,948 (6,33), 8,856 (1,93), 8,871 (3,79), 8,885 (1,87). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): б |м.ч.) - 12,20 (ш с, 1Н), 8,87 (т, 2Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,75-7,56 (м, ЗН), 7,56-7,44 (м, 6Н), 3,93-3,85 (ш м, 1Н), 3,84-3,76 (м, 1Н), 3,75- 3,65 (шм, 1Н), 2,76 (дд, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 2,11 (ш с, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (750 мг) розчиняли в суміші 1:11 з ацетонітрилу та метанолу (60 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться
Приклади 106 та 107) (Колонка: Спігаїрак АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.;
Детектування: 210 нм; температура: 38 "С; Впорскування 2,2 мл; елюент: 75 95 діоксиду вуглецю / 25 о етанолу; тривалість 15,5 хв., ізокритичнийі).
Приклад 106 (3-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2- (трифторметил)феніл|бутанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 105, давало 363 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 90) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше. (ос|д2о - 431,6", 589 нм, с - 0,47 г/100 мл, метанол.
Згодом залишки етанолу були видалені шляхом ліофілізації.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.ч.1: -0,008 (1,38), 0,008 (1,00), 1,234 (0,45), 2,113 (4,47),
Коо) 2,328 (0,49), 2,607 (1,66), 2,623 (1,82), 2,646 (2,93), 2,663 (2,93), 2,710 (0,52), 2,737 (2,83), 2,755 (2,99), 2,777 (1,82), 2,795 (1,69), 3,710 (1,21), 3,786 (1,68), 3,803 (2,20), 3,819 (1,64), 3,883 (1,19), 7,449 (1,73), 7,469 (3,93), 7,487 (4,52), 7,500 (7,72), 7,508 (6,99), 7,520 (16,00), 7,526 (15,16), 7,533 (10,45), 7,545 (2,74), 7,668 (1,89), 7,687 (3,63), 7,713 (4,86), 7,733 (3,86), 7,776 (3,76), 7,796 (2,57), 7,825 (3,46), 7,830 (3,27), 7,847 (5,01), 7,853 (4,91), 7,925 (9,61), 7,948 (6,13), 8,856 (2,04), 8,871 (3,74), 8,885 (1,85), 12218 (3,06). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 |м.ч.| - 12,22 (ш с, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,75-7,56 (м, ЗН), 7,56-7,43 (м, 6Н), 3,95-3,85 (ш м, 1Н), 3,85-3,76 (м, 1Н), 3,75- 3,65 (шм, 1Н), 2,76 (дд, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 2,11 (ш с, ЗН).
Приклад 107 (-)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2- (трифторметил)фенілібутанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 105, давало 357 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - -27,37, 589 нм, с - 0,46 г/100 мл, метанол.
Згодом залишки етанолу були видалені шляхом ліофілізації...
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 (м.Ч.|: -0,149 (0,67), -0,008 (7,44), 0,008 (5,88), 0,146 (0,72), 1,234 (0,59), 2,113 (4,41), 2,327 (0,78), 2,602 (1,69), 2,618 (1,67), 2,642 (2,92), 2,658 (2,90), 2,669 (1,08), 2,734 (2,79), 2,752 (2,96), 2,774 (1,85), 2,792 (1,75), 3,714 (1,21), 3,783 (1,64), 3,801 (2,17), 3,818 (1,64), 3,881 (1,16), 7,449 (1,66), 7,467 (3,70), 7,486 (4,16), 7,500 (7,27), 7,508 (6,39), 7,520 (16,00), 7,525 (15,08), 7,533 (10,41), 7,545 (2,74), 7,667 (1,78), 7,686 (3,55), 7,712 (4,86), 7,732 (3,84), 7,774 (3,71), 7,794 (2,60), 7,825 (3,38), 7,830 (3,12), 7,847 (5,02), 7,852 (4,86), 7,924 (9,40), 7,947 (6,02), 8,867 (1,72), 8,882 (3,06), 12,220 (0,72). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.1 - 12,22 (ш с, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,76-7,58 (м, ЗН), 7,56-7,43 (м, 6Н), 3,95-3,85 (ш м, 1Н), 3,84-3,76 (м, 1Н), 3,75-3,64 (ш м, 1Н), 2,76 (дд, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 2,11 (ш с, ЗН).
Приклад 108 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(З-метоксипіридин-2- іл)бутанова кислота (Рацемат) (510)
Ма Бод б й: а ше он зу МН
ВК ню не ен. худ ой сей
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(3- метоксипіридин-2-іл)бутаноату (1,70 г, 2,88 ммоль, Приклад 197А) в дихлорметані (47 мл) додавали ТФО (22 мл, 290 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Отримували 1,28 г (98 95 чистота, 82 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,61 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:534/536 |(М-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 Ім.ч.|: -0,008 (0,96), 0,008 (0,66), 2,189 (16,00), 2,607 (1,12), 2,622 (1,19), 2,648 (1,52), 2,662 (1,44), 2,880 (1,29), 2,902 (1,37), 2,921 (1,06), 2,942 (1,03), 3,170 (1,45), 3,342 (0,58), 3,709 (1,46), 3,722 (1,52), 3,957 (0,99), 3,972 (1,05), 3,978 (1,07), 3,994 (0,83), 7,224 (1,46), 7,236 (1,54), 7,245 (1,83), 7,257 (1,81), 7,384 (2,13), 7,403 (1,63), 7,477 (0,46), 7,489 (1,34), 7,504 (3,55), 7,510 (2,87), 7,522 (5,70), 7,536 (6,77), 7,553 (1,24), 7,763 (2,16), 7,836 (1,69), 7,842 (1,42), 7,858 (2,54), 7,864 (2,29), 7,930 (4,36), 7,952 (2,72), 8,116 (2,25), 8,119 (2,29), 8,128 (2,22), 8,130 (2,07), 8,730 (0,98), 8,745 (1,93), 8,760 (0,89), 11,987(0,59).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (1,20 г) розчиняли при нагріванні в 45 мл суміші з етанолу, гептану та дихлорметану та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 109 та 110) |Колонка: УМС Спігаїагі Атуїозе 5А, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 50 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,60 мл; елюент: 6О 95 гептану / 40 95 ізопропанолу; ізокритичний; тривалість 7 хв.|.
Приклад 109 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(З-метоксипіридин-2- іл)/бутанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 108, давало 526 мг (98905 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше. (а|р2о - -14,7"7, 589 нм, с - 0,50 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:534/536 |(М-НІк.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.І: 1,031 (2,09), 1,047 (2,10), 2,191 (16,00), 2,606 (1,02), 2,621 (1,09), 2,647 (1,39), 2,661 (1,35), 2,881 (1,17), 2,903 (1,24), 2,921 (0,95), 2,943 (0,95), 3,709 (1,37), 3,723 (1,44), 3,758 (0,43), 3,958 (0,90), 3,973 (1,01), 3,979 (1,04), 3,995 (0,80), 7,219 (1,72), 7,231 (1,77), 7,240 (2,16), 7,252 (2,17), 7,378 (2,43), 7,397 (1,90), 7,489 (1,26), 7,504 (3,55), 7,510 (2,76), 7,523 (5,77), 7,536 (7,05), 7,554 (1,26), 7,765 (2,40), 7,836 (1,75), 7,841 (1,43), 7,858 (2,63), 7,864 (2,36), 7,930 (4,63), 7,952 (2,85), 8,114 (2,39), 8,117 (2,44), 8,126 (2,44), 8,129 (2,34), 8,142 (1,51), 8,731 (0,91), 8,745 (1,87), 8,760 (0,87).
Приклад 110 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(З-метоксипіридин-2- іл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 108, отримували попередньо очищену названу сполуку (90 95 чистота, е.н. - показник 98 95).
І(оЧого ж -12,37, 589 нм, с - 0,49 г/100 мл, хлороформ.
Потім отриману попередньо очищену названу сполуку двічі додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20) та одноразово з використанням препаративної
ВЕРХ Колонка: ХВгідде С18, 5 мкм, 100 мм х 30 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,25 мл; елюент: 85 9о води / 5 9о (Ацетонітрил/Вода - 8:2) -- 2 Чо розчин аміаку / 5 9о ацетонітрилу -» 75 905 води / 5 до (Ацетонітрил/Вода - 8:2) -- 2 96 розчин аміаку / 20 95 ацетонітрилу; тривалість 5 хв.Ї. Отримували 240 мг (98 95 чистота) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,84 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-534/536 МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї. 1,754 (7,46), 2,189 (16,00), 2,577 (1,13), 2,592 (1,16), 2,617 (1,47), 2,632 (1,42), 2,836 (1,15), 2,856 (1,20), 2,876 (0,95), 2,897 (0,95), 3,308 (0,85), 3,711 (1,682), 3,947 (1,03), 3,968 (1,21), 3,983 (0,92), 7,215 (1,70), 7,227 (1,79), 7,236 (2,21), 7,248 (2,22), 7,373 (2,57), 7,393 (1,96), 7,488 (1,23), 7,503 (3,63), 7,509 (2,81), 7,522 (5,99), 7,535 (7,46), 7,552 (1,37), 7,761 (2,46), 7,834 (1,63), 7,839 (1,40), 7,857 (2,52), 7,862 (2,31), 7,928 (4,44), 7,950 (2,72), 8,113 (2,53), 8,123 (2,44), 8,804 (1,24).
Приклад 111 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлорфеніл)-2,2- диметилбутанова кислота (Рацемат) г ще а ще т й з-д н
Оу ч В пе шва ем ке ен мм по щ
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- хлорфеніл)-2,2-диметилбутаноату (330 мг, 531 мкмоль, Приклад 198А) в дихлорметані (10 мл) додавали ТФО (5 мл, 64,9 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували та двічі послідовно змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб: Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм, градієнт - ацетонітрил/вода з 0,01 95 ТФО). Отримували 248 мг (99 95 чистота, 82 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 7): Е-1,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 (м.ч.|: -0,008 (2,38), 0,008 (2,15), 1,099 (16,00), 1,115 (15,35), 1,919 (0,56), 2,073 (0,42), 2,327 (0,79), 2,366 (0,42), 2,523 (2,16), 2,670 (0,71), 3,661 (1,15), 3.936 (1,92), 4,098 (4,62), 7,270 (1,11), 7,365 (1,10), 7,433 (3,27), 7,453 (3,05), 7,486 (13,79), 7,491 (13,00), 7,504 (3,35), 7,524 (2,60), 7,545 (1,69), 7,798 (1,45), 7,821 (2,24), 7,888 (4,91), 7,911 (2,96), 8,696(1,97). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.) - 12,55 (ш с, 1Н), 8,75-8,62 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,72-7,18 (м, ТОН), 4,14-4,03 (м, 2Н, частково прихований), 3,71-3,62 (м, 1Н, частково прихований), 1,92 (ш с, ЗН), 1,12 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Зо Названу сполуку (212 мг) розчиняли в 25 мл суміші з метанолу та ацетонітрилу та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 112 та 113) |Колонка: Оаїсеї! Спігаірак АО ЕС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: вОмл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1,50 мл; елюент: 7095 діоксиду вуглецю / 30 95 етанолу; ізокритичний; тривалість 7 хв.|.
Приклад 112 4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлорфеніл)-2,2- диметилбутанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 111, давало 80 мг (9995 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,008 (2,87), 0,008 (3,23), 1,099 (16,00), 1,115 (15,49), 1.937 (0,56), 2,327 (0,54), 2,366 (0,44), 2,523 (1,74), 2,670 (0,55), 2,710 (0,43), 3,663 (0,94), 4,098 (4,16), 7,272 (1,12), 7,366 (1,14), 7,433 (3,29), 7,453 (3,08), 7,485 (14,05), 7,491 (13,77), 7,503 (4,00), 7,515 (1,29), 7,527 (2,52), 7,545 (1,78), 7,797 (1,48), 7,819 (2,29), 7,887 (4,96), 7,909 (3,06), 8,695 (2,05), 12,562 (3,44). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 |м.ч.| - 12,56 (с, 1Н), 8,73-8,64 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,57-7,22 (м, 1ОН), 4,14406 (м, 2Н), 3,71-3,62 (м, 1Н), 1,94 (ш с, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН).
Приклад 113 4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлорфеніл)-2,2- диметилбутанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 111, давало 81 мг (9995 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 (м.ч.|: -0,008 (2,88), 0,008 (2,30), 1,099 (16,00), 1,114 (15,33), 1,939 (0,59), 2,073 (0,45), 2,327 (0,48), 2,523 (1,54), 2,670 (0,41), 3,662 (0,94), 4,098 (4,20), 7,271 (1,12), 7,364 (1,11), 7,433 (3,21), 7,455 (2,99), 7,486 (14,01), 7,491 (13,51), 7,503 (4,03), 7,515 (1,35), 7,527 (2,61), 7,546 (1,84), 7,797 (1,44), 7,819 (2,27), 7,823 (2,23), 7,887 (4,73), 7,909 (2,96), 8,698 (1,95), 12,563 (1,12). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.) - 12,56 (ш с, 1Н), 8,76-8,64 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,57-7,21 (м, 1ОН), 4,14-4,04 (м, 2Н), 3,72-3,61 (м, 1Н), 1,94 (ш с, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН).
Приклад 114 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлорфеніл)-3- метилбутанова кислота (Рацемат) вт тон о. Ум
МЕ яю А. ку дих в шк ї
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- хлорфеніл)-3-метилбутаноату (1,70 г, 87 95 чистота, 2,43 ммоль, Приклад 199А) в дихлорметані (17 мл) додавали ТФО (3,7 мл, 49 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15).
Отримували 1,06 г (98 95 чистота, 77 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:517/519 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: -0,008 (2,48), 0,008 (1,95), 1,546 (0,42), 1,672 (16,00), 2,072 (1,61), 2,112 (1,69), 2,327 (0,51), 2,523 (1,63), 2,669 (0,51), 2,760 (4,48), 2,798 (5,03), 3,342 (3,72), 3,381 (3,37), 3,777 (1,67), 3,790 (1,85), 3,811 (2,05), 3,824 (1,90), 4,342 (1,91), 4,359 (2,08), 4,375 (1,90), 4,392 (1,78), 7,229 (0,83), 7,248 (2,29), 7,267 (2,18), 7,274 (2,24), 7,278 (2,34), 7,293 (2,682), 7,297 (2,96), 7,312 (1,36), 7,392 (2,60), 7,411 (2,11), 7,459 (3,52), 7,463 (3,53), 7,478 (3,27),
Зо 7,482 (3,14), 7,500 (5,81), 7,508 (5,01), 7,519 (12,10), 7,526 (11,50), 7,544 (2,31), 7,654 (0,63), 7,831 (2,64), 7,836 (2,49), 7,853 (4,11), 7,859 (4,10), 7,926 (7,99), 7,949 (5,13), 8,624 (1,72), 8,640 (2,91), 8,655 (1,76).
Приклад 115 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-фторфеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 1) ре ноеі І мас й» ст Ов
Ач
В с-м ій Коня
Фр
До оорозчину / (ж)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- фторфеніл)-З-метилбутаноату (80 мг, 135 мкмоль, Приклад 201 А) в дихлорметані (2 мл) додавали ТФО (210 мкл, 2,7 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Отримували 69 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95, 93 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого --31,57, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-535/537 МАНІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 6 (ММ. 1,590 (16,00), 2,076 (1,84), 2,158 (0,55), 2,652 (3,56), 10.2,677 (4,15), 2,968 (3,73), 2,993 (3,91), 3,668 (1,44), 3,677 (1,57), 3,690 (1,69), 3,699 (1,54), 4,067 (1,93), 4,079 (2,09), 4,089 (1,90), 4,101 (1,75), 7,118 (1,02), 7,140 (2,13), 7,153 (2,682), 7,292 (1,26), 7,350 (1,58), 7,364 (2,78), 7,376 (1,38), 7,486 (0,77), 7,494 (2,62), 7,500 (2,28), 7,505 (4,11), 7,508 (5,56), 7,521 (8,62), 7,533 (10,91), 7,545 (2,64), 7,843 (2,16), 7,847 (2,13), 7,858 (2,94), 7,861 (2,90), 7,936 (5,68), 7,951 (4,15), 8,715 (1,79), 8,726 (3,02), 8,736 (1,77). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСоО-аб): 5 (м.ч.1 - 8,73 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,59-7,46 (м, 5Н), 7,36 (ш т, 1Н), 7,29 (ш с, 1Н), 7,19-7,09 (м, 2Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 2,98 (д, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 2,08 (ш с, ЗН), 1,59 (с, ЗН).
Приклад 116 ()-4--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фторфеніл)-3-метилбутанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину / (-)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2- фторфеніл)-З-метилбутаноату (80 мг, 135 мкмоль, Приклад 202А) в дихлорметані (2 мл) додавали ТФО (210 мкл, 2,7 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Отримували 60 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95, 81 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -28,97, 589 нм, с - 0,32 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:535/537 |М--НІ кю. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї. 1,587 (16,00), 2,076 (0,93), 2,649 (3,54), 2,674 (4,12), 2,965 (3,72), 2,991 (3,30), 3,664 (2,15), 3,673 (2,30), 3,686 (2,47), 3,696 (2,30), 4,063 (1,95), 4,075 (2,10), 4,086 (1,90), 4,097 (1,75), 7,118 (1,05), 7,139 (2,16), 7,152 (2,84), 7,291 (1,29), 7,348 (1,60), 7,361 (2,79), 7,375 (1,39), 7,484 (0,86), 7,491 (2,60), 7,498 (2,40), 7,503 (4,00), 7,506 (5,30), 7,519 (8,77), 7,530 (11,64), 7,542 (2,44), 7,840 (2,20), 7,855 (2,98), 7,932 (5,50), 7,947 (4,00), 8,710 (1,80), 8,720 (3,02), 8,730 (1,73). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 12,00 (ш с, 1Н), 8,72 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,36 (т, 1Н), 7,28 (ш с, 1Н), 7,19-7,09 (м, 2Н), 4,08 (дц, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 2,98 (д, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 2,10 (ш с, ЗН), 1,59 (с, ЗН).
Приклад 117 (49/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-З-метил-3-(піридин-2- іл)/бутанова кислота (Рацемат) т 7
За ду нео ко .
Ат чу а я і Ї
Ж мех ск
С
До розчину (17-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-З-метил-
З-(піридин-2-іл)бутаноату (900 мг, 1,57 ммоль, Приклад 203А) в дихлорметані (20 мл) додавали
ТФО (2,4 мл, 31 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Отримували 585 мг (98 95 чистота, 71 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,67 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-518/520 МАНІ к.
"Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 1,199 (0,59), 1,210 (0,60), 1,578 (16,00), 1,686 (0,78), 2,077 (2,22), 2,148 (2,50), 2,172 (1,84), 2,503 (14,98), 2,735 (2,77), 2,762 (3,14), 3,099 (2,91), 3,125 (2,03), 3,765 (1,15), 3,774 (1,28), 3,787 (1,47), 3,797 (1,32), 3,973 (1,15), 3,984 (1,24), 3,995 (1,04), 4,006 (0,93), 7,439 (1,01), 7,487 (0,64), 7,498 (2,33), 7,509 (3,62), 7,512 (4,88), 7,525 (6,71), 7,539 (3,97), 7,543 (7,16), 7,555 (3,07), 7,689 (1,32), 7,701 (1,35), 7,850 (2,35), 7,854 (2,27), 7,865 (3,07), 7,869 (2,96), 7,945 (5,52), 7,960 (4,20), 7,988 (0,95), 7,994 (0,98), 8,007 (0,53), 8,642 (1,83), 8,649 (1,81), 8,753 (1,14), 8,763 (2,10), 8,773 (1,14).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (530 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 118 та 119) (Колонка:
Спігаірак АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 50 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,40 мл; елюент: 78 95 діоксиду вуглецю / 22 95 ізопропанолу; ізокритичний; тривалість 17 хв.|.
Приклад 118 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-З3-метил-3-(піридин-2-іл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 117, давало 202 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого - -17,87, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-518/520 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (1,63), 0,008 (1,38), 1,030 (2,31), 1,045 (2,33), 1,544 (16,00), 2,170 (15,68), 2,518 (1,12), 2,523 (0,86), 2,672 (3,09), 2,711 (3,64), 3,000 (3,08), 3,039 (2,56), 3,473 (1,48), 3,782 (0,75), 3,797 (0,79), 3,816 (1,38), 3,830 (1,29), 3,873 (1,33), 3,888 (1,41), 3,906 (0,76), 3,921 (0,68), 7,208 (1,60), 7,210 (1,67), 7,220 (1,73), 7,222 (1,90), 7,226 (1,95), 7,228 (1,80), 7,238 (1,78), 7,241 (1,76), 7,477 (0,66), 7,486 (3,63), 7,488 (3,36), 7,499 (3,31), 7,504 (7,89), 7,517 (2,42), 7,522 (6,46), 7,539 (8,25), 7,543 (6,47), 7,548 (3,28), 7,552 (1,58), 7,558 (1,91), 7,564 (1,21), 7,701 (2,51), 7,732 (1,65), 7,736 (1,73), 7,751 (2,38), 7,756 (2,43), 7,771 (1,29), 7,775 (1,27), 7,835 (2,24), 7,841 (1,98), 7,858 (3,38), 7,863 (3,19), 7,934 (5,82), 7,956 (3,76), 8,527 (2,15), 8,529 (2,21), 8,539 (2,09), 8,541 (1,95), 8,628 (1,11), 8,644 (2,31), 8,659 (1,18), 11,953 (4,48).
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): 5 |(м.ч.1 - 11,95 (с, 1Н), 8,64 (т, 1Н), 8,53 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,75 (тд, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 6Н), 7,22 (ддд, 1Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,02 (д, 1Н), 2,69 (д, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН).
Приклад 119 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-З-метил-3-(піридин-2-іл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 117, давало 72 мг (9895 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - -22,17, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-518/520 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 (м.ч.|: -0,008 (1,49), 0,008 (1,29), 1,542 (16,00), 2,171 (15,95), 2,523 (0,88), 2,673 (3,04), 2,712 (3,53), 2,995 (2,98), 3,034 (2,44), 3,786 (0,63), 3,801 (0,73), 3,819 (1,36), 3,834 (1,26), 3,870 (1,31), 3,885 (1,39), 3,903 (0,71), 3,918 (0,62), 7,209 (1,73), 7,221 (1,94), 7,226 (1,93), 7,238 (1,79), 7,485 (3,48), 7,504 (8,08), 7,522 (6,48), 7,539 (8,24), 7,542 (6,57), 7,548 (3,23), 7,558 (1,89), 7,702 (2,74), 7,731 (1,63), 7,735 (1,67), 7,750 (2,44), 7,755 (2,43), 7,770 (1,25), 7,774 (1,23), 7,835 (2,26), 7,840 (2,01), 7,857 (3,39), 7,863 (3,19), 7,934 (6,13), 7,956 (3,687), 8,530 (2,34), 8,539 (2,30), 8,672 (1,37), 11,958 (0,90).
Приклад 120 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Рацемат)
НУ «о - Зкрит з доми нау ди зн
КО щи Ез
Б) ух Сн
Би ше
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- метоксифеніл)-З3-метилбутаноату (100 мг, 9895 чистота, 162 мкмоль, Приклад 204А) в дихлорметані (1,2 мл) додавали ТФО (250 мкл, 3,2 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 20). Отримували 84 мг (98 95 чистота, 92 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:547/549 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.Ї; 1,572 (13,20), 2,072 (2,90), 2,655 (3,43), 2,691 (3,96), 3,072 (3,56), 3,109 (3,10), 3,691 (1,52), 3,704 (1,64), 3,723 (1,81), 3,737 (1,66), 4,205 (1,34), 4223 (1,47), 4,238 (1,34), 4,255 (1,22), 6,868 (1,38), 6,887 (2,95), 6,905 (1,69), 6,977 (2,51), 6,998 (3,00), 7,188 (1,45), 7,208 (2,41), 7,220 (3,81), 7,239 (3,02), 7,475 (0,44), 7,486 (1,36), 7.497 (4,27), 7,505 (4,46), 7,516 (16,00), 7,660 (0,69), 7,825 (2,17), 7,831 (2,05), 7,848 (3,41), 7,853 (3,40), 7,919 (6,21), 7,941 (3,90), 8,480 (1,38), 8,496 (2,48), 8,511 (1,39).
Приклад 121 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 1)
До оорозчину // ()-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- метоксифеніл)-3-метилбутаноату (650 мг, 1,08 ммоль, Приклад 205А) в дихлорметані (16 мл) додавали ТФО (1,7 мл, 22 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Отримували 398 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 95 95, 66 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -30,0", 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:547/549 |МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСоО-аб) 5 |м.ч.1: -0,007 (0,51), 1,254 (0,43), 1,577 (16,00), 2,071 (4,33), 2,080 (1,58), 2,664 (4,50), 2,693 (5,04), 3,080 (4,33), 3,109 (3,90), 3,702 (1,89), 3,712 (2,07), 3,728 (2,22), 3,739 (1,98), 4,215 (1,45), 4,229 (1,60), 4,241 (1,51), 4,255 (1,33), 6,874 (1,58), 6,889 (3,28),
Коо) 6,904 (1,84), 6,980 (2,73), 6,996 (3,14), 7,192 (1,44), 7,207 (2,39), 7,226 (4,53), 7,229 (3,80), 7,241 (3,60), 7,244 (3,13), 7,477 (0,76), 7,486 (1,89), 7,488 (1,64), 7,491 (1,52), 7.498 (5,02), 7,503 (4,86), 7,515 (11,97), 7,520 (11,66), 7,525 (10,63), 7,536 (2,01), 7,674 (0,59), 7,828 (3,01), 7,833 (2,86), 7,846 (4,20), 7,851 (4,18), 7,923 (8,09), 7,941 (5,60), 8,487 (1,74), 8,499(2,97), 8,512(1,75).
Приклад 122 (-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину / (-)-трет-бутил-4-ЦД(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2- метоксифеніл)-3-метилбутаноату (650 мг, 1,08 ммоль, Приклад 206А) в дихлорметані (16 мл) додавали ТФО (1,7 мл, 22 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Отримували 468 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 78 95 від теорет.) названої сполуки.
Іа|р-? - -35,67, 589 нм, с - 0,43 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:547/549 |МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.|: -0,007 (0,57), 1,575 (16,00), 2,071 (3,31), 2,663 (4,52), 2,692 (5,04), 3,079 (4,34), 3,108 (3,90), 3,700 (1,92), 3,711 (2,10), 3,726 (2,23), 3,737 (1,99), 4,213 (1,45), 4,227 (1,59), 4,239 (1,47), 4,253 (1,30), 6,873 (1,60), 6,888 (3,29), 6,903 (1,83), 6,979 (2,75), 6,995 (3,13), 7,191 (1,48), 7,206 (2,42), 7,225 (4,71), 7,228 (3,78), 7,241 (3,64), 7,243 (3,02), 7,471 (0,43), 7,476 (0,86), 7,485 (1,99), 7,487 (1,72), 7,490 (1,60), 7,497 (4,92), 7,502 (4,85), 7,514 (12,36),
7,519 (11,80), 7,524 (10,39), 7,535 (1,682), 7,673 (0,57), 7,827 (3,06), 7,831 (2,83), 7,845 (4,22), 7,849 (4,10), 7,921 (8,11), 7,939 (5,57), 8,485 (1,76), 8,497 (2,96), 8,510(1,72).
Приклад 123 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5-фтор-2- метоксифеніл)бутанова кислота (Рацемат) чи ре ше и о нн я
Ве. ето я М й В ху я Ж м шк вена
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5- фтор-2-метоксифеніл)бутаноату (100 мг, 165 мкмоль, Приклад 207А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (250 мкл, 3,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20).
Отримували 85 мг (98 95 чистота, 92 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.!: 0,008 (1,91), 2,073 (0,62), 2,130 (10,47), 2,328 (0,42), 2,598 (0,87), 2,616 (0,89), 2,637 (3,99), 2,655 (6,87), 2,669 (4,44), 2,693 (0,99), 2,710 (1,01), 3,629 (0,89), 3,641 (1,93), 3,654 (1,67), 3,671 (2,33), 3,684 (1,55), 3,716 (0,77), 3,735 (1,75), 3,753 (2,34), 3,802 (2,87), 3,817 (1,90), 3,833 (1,57), 3,853 (0,85), 4,528 (0,50), 6,972 (1,13), 6,985 (1,67), 6,995 (5,05), 7,008 (6,28), 7,024 (2,40), 7,031 (2,66), 7,046 (0,67), 7,053 (0,86), 7,088 (2,87), 7,094 (2,60), 7,112 (2,95), 7,119 (2,50), 7,309 (0,53), 7,479 (0,71), 7,491 (1,84), 7,494 (1,88), 7,504 (6,38), 7,511 (5,58), 7,523 (16,00), 7,528 (15,38), 7,536 (9,41), 7,638 (1,59), 7,835 (3,16), 7,840 (2,92), 7,857 (4,89), 7,862 (4,72), 7,931 (8,83), 7,953 (5,66), 8,760 (1,91), 8,774(3,65), 8,788(1,89). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.| - 8,77 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дц, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,07-6,95 (м, 2Н), 3,86-3,71 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,70-3,60 (м, 1Н), 2,73-2,58 (м, 2Н), 2,13 (ш с, ЗН).
Приклад 124 (43-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(5-фтор-2- метоксифеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
Зо До розчину (ж)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5-фтор- 2-метоксифеніл)бутаноату (165 мг, 98 95 чистота, 266 мкмоль, Приклад 209А) в дихлорметані (1,9 мл) додавали ТФО (410 мкл, 5,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 7 год. при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 134 мг (98 95 чистота, 90 9о від теорет., е.н. - показник 99 95) названої сполуки.
І(оЧого - -17,7"7, 589 нм, с - 0,42 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,89 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.!: 0,008 (0,86), 2,073 (0,59), 2,129 (10,14), 2,327 (0,46), 2,519 (2,04), 2,524 (1,96), 2,597 (0,90), 2,615 (1,03), 2,636 (4,25), 2,654 (6,89), 2,669 (4,26), 2,692 (0,91), 2,709 (0,99), 3,628 (1,02), 3,640 (2,04), 3,653 (1,75), 3,670 (2,36), 3,684 (1,54), 3,716 (0,91), 3,734 (2,04), 3,752 (2,78), 3,801 (2,61), 3,816 (1,75), 3,833 (1,43), 3,853 (0,73), 6,972 (1,39), 6,985 (2,06), 6,995 (5,39), 7,008 (6,23), 7,023 (2,42), 7,031 (2,57), 7,046 (0,70), 7,053 (0,91), 7,087 (3,04), 7,094 (2,61), 7,111 (3,00), 7,118 (2,42), 7,478 (1,26), 7,489 (2,54), 7,493 (2,59), 7,503 (7,04), 7,511 (6,33), 7,522 (16,00), 7,527 (14,82), 7,535 (8,46), 7,539 (6,67), 7,547 (1,77), 7,638 (1,44), 7,833 (3,28), 7,838 (2,91), 7,856 (4,92), 7,861 (4,52), 7,930 (8,60), 7,952 (5,46), 8,757 (2,10), 8,772 (3,68), 8,785 (1,80). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-аб): 6 (м.ч.1 - 8,77 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дц, 1Н), 7,64 (шс, 1Н), 7,57-1,44 (м, 5Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,07-6,93 (м, 2Н), 3,88-3,70 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,66 (тд, 1Н), 2,73-2,57 (м, 2Н), 2,13 (ш с, ЗН).
Приклад 125 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5-фтор-2- метоксифеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5-фтор- 2-метоксифеніл)бутаноату (160 мг, 98 95 чистота, 258 мкмоль, Приклад 208А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (400 мкл, 5,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 5 год. при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 116 мг (98 95 чистота, 80 95 від теорет., е.н. - показник 99 95) названої сполуки.
ІоЧого - -17,57, 589 нм, с - 0,36 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) 5 |м.ч.1: -0,008 (1,05), 0,008 (0,98), 2,130 (10,36), 2,523 (1,05), 2,598 (0,88), 2,616 (0,89), 2,637 (4,20), 2,655 (7,04), 2,669 (4,51), 2,693 (1,03), 2,709 (1,06), 3,629 (0,86), 3,641 (1,97), 3,654 (1,64), 3,658 (1,64), 3,671 (2,35), 3,685 (1,54), 3,716 (0,68), 3,735 (1,69), 15. 3,753 (2,26), 3,768 (2,21), 3,802 (2,78), 3,817 (1,83), 3,822 (1,40), 3,833 (1,51), 3,853 (0,80), 6,972 (1,20), 6,985 (1,79), 6,995 (5,46), 7,008 (6,55), 7,023 (2,45), 7,031 (2,75), 7,046 (0,67), 7,053 (0,91), 7,088 (3,00), 7,095 (2,67), 7,112 (3,09), 7,119 (2,62), 7,477 (0,74), 7,489 (1,89), 7,492 (1,85), 7,502 (6,44), 7,511 (5,682), 7,522 (16,00), 7,527 (15,40), 7,531 (12,19), 7,535 (9,42), 7,539 (7,62), 7,547 (2.13), 7,637 (1,48), 7,833 (3,40), 7,838 (3,11), 7,855 (5,24), 7,860 (5,04), 7,930 (9,35), 7,952 (6,05), 8,758 (1,97), 8,772 (3,76), 8,786 (1,91). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 |м.ч.| - 8,77 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дц, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,06-6,95 (м, 2Н), 3,88-3,70 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,70-3,62 (м, 1Н), 2,72-2,539 (м, 2Н), 2,13 (ш с, ЗН).
Приклад 126 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор-6- метоксифеніл)бутанова кислота (Рацемат) ни. МЛ ден
В о шт се З ке а М як,
ЩІ
С
Зо До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- фтор-6-метоксифеніл)бутаноату (60 мг, 98,8 мкмоль, Приклад 210А) в дихлорметані (3,0 мл) додавали ТФО (610 мкл, 7,9 ммоль), та суміш протягом 2,5 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15).
Отримували 45 мг (100 95 чистота, 83 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 МАНІ кю. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.1: -0,007 (0,41), 1,234 (0,69), 2,073 (0,73), 2,148 (5,92), 2,518 (0,50), 2,725 (5,08), 2,728 (5,40), 2,741 (7,14), 2,759 (0,52), 3,686 (1,01), 3,698 (1,78), 3,711 (2,24), 3,723 (2,60), 3,735 (1,48), 3,793 (1,56), 3,802 (3,24), 3,836 (1,69), 3,849 (1,18), 3,944 (0,75), 3,959 (1,78), 3,974 (2,07), 3,989 (1,39), 4,005 (0,54), 6,736 (2,56), 6,754 (3,94), 6,772 (2,67), 6,834 (4,16), 6,851 (4,48), 7,201 (0,98), 7,217 (2,10), 7,231 (2,01), 7,247 (0,83), 7,473 (0,54), 7,476 (0,65), 7,481 (1,15), 7,490 (2,67), 7,492 (2,31), 7,495 (2,26), 7,502 (5,32), 7,504 (5,21), 7,507 (6,24), 7,520 (14,64), 7,526 (16,00), 7,531 (15,46), 7,542 (2,48), 7,683 (0,53), 7,837 (3,88), 7,842 (3,49), 7,855 (5,39), 7,860 (5,01), 7,929 (10,24), 7,947 (6,90), 8,818 (2,17), 8,830 (4,08), 8,842 (2,08). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб): 6 (м.ч.) - 12,05 (ш с, 1Н), 8,83 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 4,02-3,92 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,75-3,65 (м, 1Н), 2,76-2,70 (м, 2Н), 2,15 (ш с, ЗН).
Приклад 127 (43-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-фтор-6- метоксифеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (ж)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор- б-метоксифеніл)бутаноату (160 мг, 263 мкмоль, Приклад 211 А) в дихлорметані (8,0 мл) додавали ТФО (1,6 мл, 21 ммоль), та суміш протягом 24 год. при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15).
Отримували 138 мг (100 95 чистота, 95 95 від теорет., е.н. - показник 99 95) названої сполуки.
І(оЧого - 45,67, 546 пт, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,89 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 2,144 (5,94), 2,305 (0,40), 2,721 (5,05), 2,739 (6,25), 3,635 (1,06), 3,674 (1,38), 3,689 (1,90), 3,706 (2,26), 3,722 (2,51), 3,736 (1,55), 3,782 (1,28), 3,853 (0,99), 3,932 (0,61), 3,951 (1,44), 3,970 (1,71), 3,988 (1,13), 6,730 (1,94), 6,752 (3,05), 6,775 (2,11), 6,832 (3,38), 6,853 (3,76), 7,195 (0,682), 7,215 (1,83), 7,233 (1,81), 7,253 (0,71), 7,477 (0,57), 7,491 (1,63), 7,500 (4,91), 7,508 (4,59), 7,520 (16,00), 7,532 (7,41), 7,701 (0,51), 7,834 (2,47), 7,839 (2,22), 7,857 (3,687), 7,862 (3,65), 7,926 (6,94), 7,949 (4,31), 8,811 (1,60), 8,826(3,15), 8,841 (1,57). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.) - 12,04 (ш с, 1Н), 8,83 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,22 (дд, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 4,03-3,91 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,87-3,65 (м, 2Н), 2,73 (д, 2Н), 2,14 (ш с, ЗН).
Приклад 128 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор-6- метоксифеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор- б-метоксифеніл)бутаноату (180 мг, 296 мкмоль, Приклад 212А) в дихлорметані (9,0 мл) додавали ТФО (1,8 мл, 24 ммоль), та суміш протягом 24 год. при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15).
Отримували 163 мг (100 95 чистота, 100 95 від теорет., е.н. - показник 99 95) названої сполуки.
ІоЧого - -39,27, 546 пт, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,89 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 2,144 (3,40), 2,720 (2,86), 2,739 (3,55), 3,674 (0,45), 3,689 (0,80), 3,706 (1,06), 3,722 (1,25), 3,736 (0,74), 3,781 (0,70), 3,801 (1,84), 3,818 (16,00), 3,853 (0,64), 3,932 (0,53), 3,950 (1,04), 3,969 (1,21), 3,988 (0,90), 4,007 (0,49), 6,730 (1,10), 6,752 (1,70), 6,775 (1,18), 6,832 (1,88), 6,853 (2,09), 7,195 (0,50), 7,215 (1,10), 7,234 (1,13), 7,253 (0,48), 7,491 (0,90), 7,501 (2,80), 7,509 (2,56), 7,521 (9,47), 7,835 (1,37), 7,840 (1,20), 7,858 (2,18), 7,863 (2,00), 7,927 (3,94), 7,949 (2,44), 8,812 (0,91), 8,827 (1,79), 8,841 (0,89). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.) - 12,12 (ш с, 1Н), 8,83 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,22 (дд, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 4,02-3,92 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,87-3,66 (м, 2Н), 2,73 (д, 2Н), 2,14 (ш с, ЗН).
Приклад 129 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-етоксифеніл)бутанова кислота (Рацемат) кА
НИ е З Кт а 0. мн
Еш
Ве жи Ж ко Н.У
МК и ді т т,
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- етоксифеніл)бутаноат (40 мг, 98 95 чистота, 64,9 мкмоль, Приклад 21 ЗА) в дихлорметані (460 мкл) додавали ТФО (100 мкл, 1,3 ммоль), та суміш перемішували протягом З днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 32 мг (98 95 чистота, 88 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:547/549 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,008 (2,15), 0,008 (1,15), 1,357 (7,81), 1,374 (16,00), 1,392 (7,54), 2,131 (7,94), 2,327 (0,46), 2,366 (0,53), 2,523 (2,32), 2,681 (6,13), 2,699 (6,24), 3,612 (0,81), 3,626 (1,44), 3,641 (1,57), 3,658 (1,87), 3,669 (2,00), 3,682 (1,94), 3,700 (2,04), 3,716 (1,35), 3,733 (0,46), 3,838 (1,13), 3,856 (1,63), 3,869 (1,52), 3,885 (1,39), 3,902 (0,63), 4,000 (0,43), 4,017 (1,07), 4,024 (1,46), 4,035 (1,99), 4,041 (3,68), 4,050 (3,25), 4,058 (3,67), 4,068 (2,95), 4,075 (1,71), 4,085 (1,07), 4,584 (0,53), 6,870 (1,82), 6,889 (3,70), 6,906 (2,12), 6,955 (3,54), 6,975 (4,16), 7,166 (1,680), 7,169 (2,03), 7,188 (2,95), 7,209 (4,78), 7,228 (3,16), 7,476 (0,97), 7,488 (1,95), 7,491 (2,08), 7,501 (5,51), 7,509 (5,16), 7,521 (13,33), 7,525 (12,65), 7,529 (9,54), 7,533 (7,34), 7,537 (5,94), 7,544 (1,76), 7,696 (1,94), 7,832 (2,65), 7,838 (2,40), 7.855 (3,99), 7,660 (3,78), 7,928 (7,02), 7,950 (4,45), 8,731 (1,63), 8,745 (2,66), 8,759 (1,55).
Приклад 130 (-)-4--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-етоксифеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину / (-)-трет-бутил-4-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-3-(2- етоксифеніл)бутаноату (60 мг, 98 95 чистота, 97,4 мкмоль, Приклад 214А) в дихлорметані (690 мкл) додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім знову додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 4 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 51 мг (98 95 чистота, 94 95 від теорет., е.н. - показник 99 95) названої сполуки.
ІоЧого - -14,27, 589 нм, с - 0,36 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:547/549 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,357 (7,63), 1,374 (16,00), 1,391 (7,66), 2,131 (8,54), 2,328 (0,54), 2,681 (6,29), 2,699 (6,56), 3,613 (0,64), 3,627 (1,35), 3,641 (1,48), 3,658 (1,79), 3,669 (2,00), 3,682 (1,92), 3,700 (2,09), 3,716 (1,39), 3,734 (0,44), 3,838 (1,12), 3,856 (1,61), 3,869 (1,48), 3,886 (1,40), 3,902 (0,57), 4,024 (1,19), 4,041 (3,49), 4,050 (3,11), 4,058 (3,57), 4,067 (2,94), 4,085 (1,01), 6,869 (1,84), 6,888 (4,01), 6,906 (2,25), 6,955 (3,76), 6,975 (4,49), 7,169 (1,94), 7,188 (3,05), 7,209 (4,91), 7,228 (3,30), 7,477 (0,56), 7,492 (1,58), 7,502 (5,44), 7,509 (4,75), 7,521 (13,88), 7,525
Коо) (13,53), 7,533 (7,90), 7,696 (2,14), 7,834 (2,65), 7,839 (2,42), 7.856 (4,12), 7,861 (3,96), 7,928 (7,59), 7,951 (4,75), 8,732 (1,55), 8,746 (2,79), 8,760 (1,62).
Приклад 131 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-етоксифеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
До оорозчину / (ж)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- етоксифеніл)бутаноату (50 мг, 98 95 чистота, 81,2 мкмоль, Приклад 215А) в дихлорметані (580 мкл) додавали ТФО (130 мкл, 1,6 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім знову додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 4 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 43 мг (100 95 чистота, 97 95 від теорет., е.н. - показник 96 95) названої сполуки.
І(оЧого - -15,07, 546 пт, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:547/549 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.!: 0,008 (1,19), 1,357 (7,49), 1,374 (16,00), 1,392 (7,67), 2,132 (7,97), 2,524 (1,23), 2,682 (6,05), 2,699 (6,38), 3,613 (0,64), 3,627 (1,28), 3,641 (1,40), 3,659 (1,71), 3,669 (1,87), 3,683 (1,84), 3,700 (2,00), 3,716 (1,30), 3,734 (0,42), 3,838 (0,99), 3,856 (1,53), 3,870 (1,44), 3,886 (1,34), 3,903 (0,56), 4,018 (0,73), 4,024 (1,13), 4,035 (1,63), 4,042 (3,43), 4,051 (3,00), 4,059 (3,54), 4,068 (2,85), 4,075 (1,64), 4,085 (0,97), 6,870 (1,76), 6,889 (3,86), 6,907 (2,19), 6,956 (3,66), 6,976 (4,33), 7,170 (1,87), 7,189 (2,88), 7,209 (4,73), 7,228 (3,18), 7,477 (0,46), 7,492 (1,38), 7,502 (4,96), 7,510 (4,35), 7,522 (12,96), 7,526 (12,44), 7,534 (7,29), 7,537 (6,06), 7,545 (1,75), 7,697 (1,92), 7,834 (2,42), 7,839 (2,25), 7,856 (3,82), 7,861 (3,77), 7,929 (7,09), 7,951 (4,49), 8,733 (1,45), 8,747 (2,65), 8,760 (1,58).
Приклад 132 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Рацемат)
яю т Е їт й !
На, а о з
З фі сні ї носи оц
З. ян зу а и ЧЕ
Ки че зд и
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5- фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (80 мг, 98 95 чистота, 126 мкмоль, Приклад 216А) в дихлорметані (890 мкл) додавали ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та суміш перемішували протягом З год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 63 мг (98 95 чистота, 87 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,545 (16,00), 2,072 (1,45), 2,630 (4,20), 2,660 (4,55), 3,118 (3,18), 3,148 (2,85), 3,645 (1,16), 3,662 (1,21), 3,787 (0,43), 3,991 (0,88), 4,262 (1,15), 6,980 (2,89), 6,985 (3,88), 7,001 (4,11), 7,006 (5,59), 7,025 (1,87), 7,480 (0,98), 7,489 (2,17), 7,502 (4,86), 7,506 (5,01), 7,519 (11,64), 7,525 (10,85), 7,529 (10,71), 7,832 (2,53), 7,836 (2,44), 7,850 (3,51), 7,854 (3,44), 7,928 (6,72), 7,946 (4,63), 8,529 (1,69), 8,542 (2,64), 8,554 (1,59). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб): 6 |м.ч.| - 11,80 (ш с, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,06-6,94 (м, ЗН), 4,33-4,21 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,69-3,59 (м, 1Н), 3,13 (д, 1Н), 2,64 (д, 1Н), 2,09 (ш с, ЗН), 1,55 (с, ЗН).
Приклад 133 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (ж)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5-фтор- 2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (350 мг, 9895 чистота, 552 мкмоль, Приклад 217А) в дихлорметані (3,9 мл) додавали ТФО (850 мкл, 11 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 256 мг (98 95 чистота, 80 95 від теорет., е.н. - показник 98 95) названої сполуки.
І(оЧого - -14,27, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: -0,008 (2,29), 0,008 (1,82), 1,544 (16,00), 2,073 (1,83), 2,288 (0,43), 2,523 (1,02), 2,624 (4,25), 2,661 (4,92), 3,113 (3,61), 3,151 (3,22), 3,642 (2,21), 3,664 (2,55), 4,260 (1,06), 4,274 (1,01), 6,981 (3,74), 7,008 (7,08), 7,025 (2,13), 7,475 (0,68), 7,487 (1,66), 7,490 (1,82), 7,499 (5,60), 7,508 (5,27), 7,519 (15,60), 7,531 (7,16), 7,643 (0,46), 7,828 (2,57), 7,833 (2,30), 7,850 (3,95), 7,855 (3,70), 7,925 (7,40), 7,947 (4,69), 8,525 (1,67), 8,540(2,68), 8,555(1,57). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.1 - 11,84 (ш с, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,07-6,94 (м, ЗН), 4,27 (ш дд, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,65 (ш дд, 2Н), 3,13 (д, 1Н), 2,64 (д, 1Н), 2,09 (ш с, ЗН), 1,54 (с, ЗН).
Приклад 134 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(5-фтор- 2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (250 мг, 9895 чистота, 394 мкмоль, Приклад 218А) в дихлорметані (2,8 мл) додавали ТФО (610 мкл, 7,9 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 181 мг (98 95 чистота, 80 905 від теорет., е.н. - показник 98 95) названої сполуки.
ІоЧого - -28,57, 589 нм, с - 0,35 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-565/567 |(МНІк.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї; 1,544 (15,55), 2,073 (2,25), 2,327 (0,51), 2,624 (3,82), 2,661 (4,55), 3,113 (3,45), 3,151 (3,03), 3,641 (1,26), 3,665 (1,41), 3,787 (0,56), 4,028 (0,86), 4,259 (1,46), 6,981 (3,61), 7,008 (6,97), 7,024 (2,23), 7,500 (5,47), 7,508 (5,24), 7,519 (16,00), 7,639 (0,53), 7,829 (2,44), 7,834 (2,28), 7,851 (3,80), 7,856 (3,62), 7,925 (6,86), 7,948 (4,33), 8,525 (1,60), 8,541 (2,69), 8,556 (1,58). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 (м.ч.) - 11,86 (ш с, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,06-6,96 (м, ЗН), 4,31-4,22 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,13 (д, 1Н), 2,64 (д, 1Н), 2,09 (ш с, ЗН), 1,54 (с, ЗН).
Приклад 135 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(3,5-дифтор-2-метоксифеніл)-
З-метилбутанова кислота (Рацемат) й вро Е и В о
Найноюу а 0. мн з ее ие нд дю ее
До розчину (-/-)-трет-бутил-4--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніліаміно)-3-(3,5- дифтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (80 мг, 98 95 чистота, 123 мкмоль, Приклад 219А) в дихлорметані (870 мкл) додавали ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 16). Отримували 57 мг (98 95 чистота, 79 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) 5 Гм.ч.|: -0,008 (3,94), 0,008 (2,23), 1,159 (0,80), 1,175 (0,84), 1,194 (1,22), 1,205 (0,77), 1,211 (1,25), 1,222 (0,63), 1,433 (1,93), 1,546 (12,64), 2,073 (0,51), 2,159 (1,37), 2,327 (0,41), 2,518 (1,94), 2,523 (1,75), 2,637 (3,40), 2,675 (4,00), 3,121 (2,77), 3,159 (2,42), 3,663 (1,46), 3,677 (1,53), 3,696 (1,70), 3,710 (1,52), 3,964 (16,00), 3,969 (15,16), 4,055 (1,34), 4,072 (1,44), 4,087 (1,26), 4,105 (1,11), 6,885 (1,74), 6,911 (1,64), 7,188 (0,80), 7,194 (0,85), 7,215 (1,30), 7,237 (0,78), 7,480 (0,73), 7,491 (2,15), 7,506 (5,60), 7,512 (4,41), 7,524 (8,54), 7,537 (10,22), 7,556 (1,87), 7,840 (2,15), 7,846 (1,92), 7,863 (3,18), 7,868 (2,92), 7,938 (6,09), 7,961 (3,88), 8,619 (1,48), 8,634 (2,53), 8,649 (1,92).
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.1 «11,99 (ш с, 1Н), 8,63 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,63 (ш с, 1Н), 7,57-7,45 (м, 5Н), 7,27-7,14 (м, 1Н), 6,93-6,86 (м, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,97 (д, ЗН), 3,69 (дд, 1Н), 3,14 (д, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 2,16 (ш с, ЗН), 1,55 (с, ЗН).
Приклад 136 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(3,5-дифтор-2-метоксифеніл)-
З-метилбутанова кислота (Енантіомер 1)
До о розчину /((ж)-трет-бутил-4--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніліаміно)-3-(3,5- дифтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (225 мг, 98 95 чистота, 345 мкмоль, Приклад 220А) в дихлорметані (2,4 мл) додавали ТФО (530 мкл, 6,9 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 158 мг (98 95 чистота, 77 95 від теорет., е.н. - показник 93 95) названої сполуки.
І(оЧого ж 28,7", 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-583/585 |МаАНУ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,008 (1,74), 0,007 (1,33), 1,547 (13,49), 2,073 (1,33), 45. 2,159 (1,39), 2,637 (3,51), 2,676 (4,10), 3,121 (2,91), 3,159 (2,57), 3,663 (1,56), 3,677 (1,62), 3,696 (1,81), 3,710 (1,65), 3,964 (16,00), 3,969 (15,76), 4,055 (1,36), 4,072 (1,48), 4,088 (1,30), 4,105 (1,18), 6,885 (1,76), 6,912 (1,74), 7,193 (0,83), 7,215 (1,36), 7,237 (0,81), 7,479 (0,52), 7,492 (1,78), 7,506 (5,43), 7,512 (4,18), 7,524 (8,81), 7,537 (10,58), 7,555 (2,06), 7,841 (2,07), 7,846 (1,91), 7,863 (3,18), 7,868 (3,05), 7,939 (6,26), 7,961 (4,00), 8,619 (1,42), 8,635 (2,66), 8,650(1,40).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.1 - 12,00 (ш с, 1Н), 8,63 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,97 (д, ЗН), 3,69 (дд, 1Н), 3,14 (д, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 2,16 (ш с, ЗН), 1,55 (с, ЗН).
Приклад 137 (-)-4--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-3-(3,5-дифтор-2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енант'юмер 2)
До розчину /(-)-трет-бутил-4--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніліаміно)-3-(3,5- дифтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (225 мг, 98 95 чистота, 345 мкмоль, Приклад 2214А) в дихлорметані (2,4 мл) додавали ТФО (530 мкл, 6,9 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 159 мг (98 95 чистота, 78 95 від теорет., е.н. - показник 98 95) названої сполуки.
ІоЧого - -31,67, 589 нм, с - 0,45 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,008 (0,48), 1,547 (12,71), 2,073 (0,80), 2,160 (1,28), 2,519 (0,84), 2,524 (0,68), 2,638 (3,41), 2,676 (3,97), 3,122 (2,77), 3,160 (2,46), 3,663 (1,63), 3,677 (1,66), 3,696 (1,80), 3,711 (1,64), 3,965 (16,00), 3,970 (15,57), 4,056 (1,91), 4,073 (1,41), 4,089 (1,25), 4,106 (1,13), 6,886 (1,66), 6,913 (1,63), 7,187 (0,69), 7,194 (0,75), 7,216 (1,25), 7,237 (0,75), 7,244 (0,69), 7,480 (0,49), 7,492 (1,79), 7,507 (5,17), 7,513 (3,97), 7,525 (8,15), 7,538 (10,19), 7,557 (1,89), 7,841 (2,06), 7,847 (1,86), 7,864 (3,15), 7,869 (2,99), 7,940 (6,19), 7,962 (3,98), 8,620 (1,35), 8,636 (2,51), 8,651 (1,33). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 (м.ч.) - 11,99 (ш с, 1Н), 8,64 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,26-7,17 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,97 (д, ЗН), 3,69 (дд, 1Н), 3,14 (д, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 2,16 (ш с, ЗН), 1,55 (с, ЗН).
Приклад 138 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Рацемат) їЕ ек
Мам кої - нує Ки пр
Ох й М
Вк дя ул ст.
Ба
Коо)
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4- фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (80 мг, 98 95 чистота, 12бмкмоль, Приклад 222А) в дихлорметані (890 мкл) додавали ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 16). Отримували 43 мг (98 95 чистота, 59 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,008 (2,84), 0,008 (2,39), 1,549 (14,23), 2,092 (1,63), 2,286 (0,61), 2,327 (0,44), 2,523 (1,26), 2,594 (4,23), 2,631 (4,77), 2,669 (0,42), 2,853 (0,52), 3.060 (4,14), 3,097 (3,69), 3,603 (3,87), 3,617 (4,23), 3,636 (4,36), 3,649 (4,02), 4,229 (1,86), 4,246 (2,03), 4,261 (1,86), 4,279 (1,71), 6,666 (1,05), 6,672 (1,20), 6,687 (2,07), 6,693 (2,22), 6,708 (1,18), 6,714 (1,17), 6,857 (2,08), 6,863 (2,11), 6,886 (2,19), 6,891 (2,05), 7,192 (2,56), 7,209 (3,14), 7,213 (3,09), 7,231 (2,42), 7,474 (0,64), 7,488 (1,81), 7,498 (5,53), 7,506 (5,27), 7,516 (16,00), 7,528 (7,27), 7,532 (6,20), 7,618 (0,43), 7,645 (0,44), 7,825 (2,60), 7,831 (2,39), 7,848 (4,02), 7,853 (3,90), 7,920 (7,790), 7,943 (4,84), 8,497 (1,71), 8,513 (2,89), 8,528 (1,62). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 |м.ч.| - 11,81 (ш с, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дц, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,69 (тд, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,63 (дд, 1Н, частково прихований), 3,08 (д, 1Н), 2,61 (д, 1Н), 2,09 (ш с, ЗН), 1,55 (с, ЗН).
Приклад 139
(4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (ж)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-фтор- 2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (650 мг, 9895 чистота, 1,02 ммоль, Приклад 223А) в дихлорметані (7,3 мл) додавали ТФО (1,6 мл, 20 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 553 мг (98 95 чистота, 94 95 від теорет., е.н. - показник 98 95) названої сполуки.
І(оЧоо - 27,57, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.ч.1: -0,008 (1,57), 0,008 (1,42), 1,550 (14,64), 2,030 (0,71), 2,072 (4,01), 2,097 (1,69), 2,286 (0,55), 2,523 (0,91), 2,595 (4,29), 2,632 (4,86), 2,854 (0,49), 3.061 (4,19), 3,097 (3,74), 3,604 (2,68), 3,617 (3,05), 3,636 (3,50), 3,650 (3,52), 3,680 (2,03), 4,230 (1,90), 4,247 (2,09), 4,262 (1,92), 4,280 (1,77), 6,666 (1,07), 6,672 (1,23), 6,688 (2,13), 6,693 (2,28), 6,708 (1,21), 6,714 (1,21), 6,858 (2,13), 6,863 (2,17), 6,886 (2,19), 6,891 (2,11), 7,192 (2,56), 7,210 (3,18), 7,214 (3,14), 7,231 (2,45), 7,475 (0,59), 7,488 (1,77), 7,498 (5,58), 7,506 (5,27), 7,517 (16,00), 7,529 (7,63), 7,613 (0,45), 7,648 (0,45), 7,826 (2,59), 7,831 (2,43), 7,849 (4,03), 7,854 (3,96), 7,921 (7,64), 7,944 (4,84), 8,498 (1,71), 8,513 (2,95), 8,529 (1,67). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 (м.ч.) - 11,78 (ш с, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,69 (тд, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 3,86 (с,
ЗН), 3,63 (дд, 1Н, частково прихований), 3,08 (д, 1Н), 2,61 (д, 1Н), 2,10 (ш с, ЗН), 1,55 (с, ЗН).
Приклад 140 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-фтор- 2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (680 мг, 9895 чистота, 1,07 ммоль, Приклад 224А) в дихлорметані (7,6 мл) додавали ТФО (1,7 мл, 21 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Зо Отримували 568 мг (98 95 чистота, 92 9о від теорет., е.н. - показник 98 95) названої сполуки.
ІоЧого - -27,07, 589 нм, с - 0,46 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 0,008 (1,45), 1,549 (14,11), 2,073 (1,75), 2,094 (1,73), 2,287 (0,48), 2,523 (1,72), 2,595 (4,05), 2,632 (4,55), 2,854 (0,41), 3,061 (4,00), 3,097 (3,53), 3,604 (1,78), 3,617 (1,92), 3,636 (2,06), 3,650 (1,85), 4,043 (0,45), 4,230 (2,75), 4,248 (2,96), 4,263 (2,80), 4,280 (2,63), 6,672 (1,25), 6,688 (2,10), 6,693 (2,21), 6,708 (1,18), 6,714 (1,15), 6,858 (2,08), 6,863 (2,13), 6,886 (2,16), 6,891 (2,01), 7,192 (2,48), 7,210 (3,10), 7,213 (3,05), 7,231 (2,29), 7,477 (0,75), 7,489 (2,14), 7,500 (5,94), 7,508 (5,81), 7,518 (16,00), 7,618 (0,47), 7,646 (0,47), 7,828 (2,57), 7,833 (2,38), 7,851 (3,89), 7,856 (3,74), 7,923 (7,25), 7,945 (4,55), 8,499 (1,80), 8,515 (2,91), 8,530 (1,64). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 (м.ч.1 2 11,78 (ш с, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,69 (тд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,63 (дд, 1Н, частково прихований), 3,08 (д, 1Н), 2,61 (д, 1Н), 2,09 (ш с, ЗН), 1,55 (с, ЗН).
Приклад 141 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2,2-дифтор-3-(2- метоксифеніл)бутанова кислота (Рацемат) ну мої | щі шк нак хх з М
З. АМНК и о и
ГТ хх, м, М Шк
До розчину суміші з (ж/-)-етил-4--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2,2- дифтор-3-(2-метоксифеніл)бутаноату та (17-)-метил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-2,2-дифтор-3-(2-метоксифеніл)бутаноату (40 мг, прибл. 67 мкмоль, Приклад 225А) в ТГФ (1 мл) додавали воду (70 мкл) та літію гідроксид (3,2 мг, 134 мкм), та суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Потім знову додавали літію гідроксид (4,8 мг, 200 мкм), та суміш перемішували додаткову годину при к.т. Після цього суміш змішували з 1 М хлороводневою кислотою (350 мкл, 330 мкмоль) та попередньо чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм, градієнт - ацетонітрил/вода тії 0,01 95 ТФО). Об'єднані цільові фракції концентрували, залишок ліофілізували та знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спготайгех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм, градієнт - ацетонітрил/«вода тій 0,0195 ТФО). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 13 мг (95 95 чистота, 31 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,77 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.!: 0,005 (1,53), 1,112 (0,69), 1,162 (0,52), 1,174 (0,86), 1,186 (0,42), 1,383 (0,49), 1,468 (1,69), 2,019 (1,58), 2,386 (0,55), 2,517 (1,58), 2,520 (1,52), 2,523 (1,23), 2,614 (0,58), 3,967 (2,73), 3,976 (1,98), 4,452 (0,53), 4,465 (0,65), 4,479 (0,96), 4,491 (0,98), 4,504 (0,95), 6,976 (0,78), 6,988 (1,48), 7,001 (0,92), 7,016 (2,53), 7,030 (2,72), 7,287 (0,81), 7,300 (1,34), 7,373 (2,30), 7,385 (2,12), 7,473 (0,59), 7,483 (2,04), 7,490 (3,04), 7,500 (15,67), 7,502 (16,00), 7,509 (3,34), 7,514 (2,23), 7,524 (0,92), 7,824 (1,91), 7,828 (1,84), 7,839 (2,64), 7,842 (2,58), 7,910 (5,19), 7,925 (3,69), 8,872 (1,42), 8,882 (2,72), 8,891 (1,42). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО- аб): 6 |м.ч.| - 14,69 (ш с, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,63 (ш с, 1Н), 7,54-7,46 (м, 5Н), 7,38 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 4,54-4,45 (м, 1Н), 4,01-3,91 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,02 (ш с, ЗН).
Приклад 142 (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Рацемат)
Ул наз чут Ху з нія Ж ни а ту
Оя М М
Вк лить СН
М її з і: ие,
Кн
Зо До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- фтор-б-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (40 мг, 84 95 чистота, 54 мкмоль, Приклад 226А) в дихлорметані (800 мкл) додавали ТФО (83 мкл, 1,1 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 30 мг (90 95 чистота, 90 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 (м.ч.| - 11,67 (ш с, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,26-7,14 (м, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,67 (дд, 1Н), 3,33 (д, 1Н), 2,48 (д, 1Н, частково прихований), 2,12 (с, ЗН), 1,69 (д, зн).
Приклад 143 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (ж)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор- б-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (66 мг, 8795 чистота, 91,8 мкмоль, Приклад 228А) в дихлорметані (1,4 мл) додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш протягом З днів залишали стояти в спокої при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Отримували 56 мг (85 95 чистота, 92 95 від теорет., е.н. - показник »99 9б) названої сполуки.
І(оЧого - 13,87, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 |м.ч.| - 8,67 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,25-7,15 (м, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 4,17 (ш дд, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,67 (ш дд, 1Н), 3,33 (д, 1Н), 2,50 (д, 1Н, частково прихований), 2,12 (ш с, ЗН), 1,69 (д, ЗН).
Приклад 144 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор- б-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (51 мг, 82,1 мкмоль, Приклад 227А) в дихлорметані (1,2 мл) додавали ТФО (130 мкл, 1,6 ммоль), та суміш протягом ночі залишали стояти в спокої при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15).
Отримували 45 мг (100 95 чистота, 96 95 від теорет., е.н. - показник 96 95) названої сполуки.
ІоЧого - -13,47, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46,67 (дд, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,67 (дд, 1Н), 3,33 (д, 1Н), 2,50 (д, 1Н, частково прихований), 2,12 (ш с, ЗН), 1,69 (д, ЗН).
Приклад 145 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат 1) са ню. к Ж и їх в
Зк Шов як со асе Х не
Ки вес
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- хлорфеніл)пентаноату (109 мг, 179 мкмоль, Приклад 23З0А, Рацемат 1) в дихлорметані (4,1 мл) додавали ТФО (410 мкл, 5,4 ммоль), та суміш протягом 16 год. при к.т. залишали стояти в
Зо спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Отримували 82 мг (100 95 чистота, 83 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 |МНІк. 35 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.І: 0,008 (1,20), 1,237 (13,23), 1,254 (13,14), 1,908 (0,66), 2,073 (0,72), 2,273 (1,13), 2,311 (0,99), 2,327 (0,85), 2,366 (0,56), 2,698 (1,30), 2,710 (0,55), 2,720 (1,29), 2,739 (3,98), 2,761 (4,71), 2,769 (4,90), 2,782 (4,83), 2,809 (1,55), 2,823 (1,22), 3,762 (1,29), 3,783 (2,61), 3,796 (2,76), 3,817 (1,23), 4,656 (1,22), 4,676 (2,24), 4,694 (2,21), 4,713 (1,15), 7,298 (1,38), 7,353 (2,08), 7,422 (2,40), 7,469 (0,98), 7,477 (1,37), 7,490 (3,23), 7,506 (9,56), 7,511 (11,16), 40 7,524 (16,00), 7,536 (13,89), 7,831 (2,32), 7,853 (3,43), 7,929 (5,38), 7,952(3,55), 8,767(1,35). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 12,06 (ш с, 1Н), 8,77 (ш с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,67-7,15 (м, 1ОН), 4,78-4,54 (м, 1Н), 3,86-3,69 (м, 1Н), 2,87-2,63 (м, 2Н), 2,44-1,69 (ш м, ЗН), 1,25 (д, ЗН).
Розділення енантіомерів: 45 Названу сполуку (75 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (дивіться Приклади 146 та 147) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак А0-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 40 мл/хв.; Детектування: 220 нм; Впорскування 0,25 мл; елюент: 70 95 гептану / 95 етанолу; ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в суміші ацетонітрил/вода.
Приклад 146
(-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 145, давало 38 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -8,37, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:551/553 |МНІк. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.1|: -0,008 (2,19), 0,008 (2,01), 1,240 (12,95), 1,256 (12,80), 1,897 (0,65), 2,274 (1,13), 2,312 (0,98), 2,328 (1,02), 2,366 (0,61), 2,670 (0,51), 2,707 (1,20), 2,728 (1,12), 2,747 (3,94), 2,772 (6,13), 2,786 (4,84), 2,813 (1,43), 2,827 (1,08), 3,762 (1,30), 3,783 (2,58), 3,796 (2,77), 3,818 (1,28), 4,501 (1,14), 4,662 (2,03), 4,681 (2,98), 4,699 (2,91), 4,719 (1,83), 7,351 (2,03), 7,423 (2,35), 7,480 (1,28), 7,492 (2,99), 7,508 (9,17), 7,514 (10,79), 7,525 (16,00), 7,538 (13,75), 7,835 (2,31), 7,857 (3,40), 7,931 (5,43), 7,954 (3,52), 8,741 (1,31). "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 8,74 (ш с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,77-7,13 (м,
ТОН), 4,76-4,62 (м, 1Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 2,88-2,64 (м, 2Н), 2,39-1,74 (ш м, ЗН), 1,25 (д, ЗН).
Приклад 147 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 145, давало 38 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - -12,07, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:551/553 |МНІк. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 (м.ч.1|: -0,008 (2,22), 0,008 (1,95), 1,239 (13,91), 1,256 (13,07), 1,901 (0,65), 2,272 (1,16), 2,311 (0,98), 2,328 (1,06), 2,366 (0,64), 2,670 (0,56), 2,706 (1,25), 2,728 (1,14), 2,747 (4,02), 2,772 (6,21), 2,786 (4,89), 2,813 (1,47), 2,826 (1,10), 3,762 (1,35), 3,783 (2,64), 3,796 (2,83), 3,817 (1,32), 4,370 (1,38), 4,661 (1,70), 4,681 (2,69), 4,698 (2,64), 4,719 (1,54), 7,352 (1,99), 7,422 (2,29), 7,480 (1,20), 7,492 (2,687), 7,508 (9,04), 7,514 (10,65), 7,525 (16,00), 7,538 (13,81), 7,835 (2,29), 7,857 (3,41), 7,931 (5,41), 7,953 (3,58), 8,743 (1,32). "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 8,74 (ш с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,78-7,11 (м,
ТОН), 4,76-4,62 (м, 1Н), 3,86-3,69 (м, 1Н), 2,87-2,61 (м, 2Н), 2,39-1,71 (ш м, ЗН), 1,25 (д, ЗН).
Приклад 148 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат 2)
До розчину ((з/-)-треш-бутил-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- хлорфеніл)пентаноату (143 мг, 236 мкмоль, Приклад 231А, Рацемат 2, з некоригованою чистотою) в дихлорметані (5,4 мл) додавали ТФО (550 мкл, 7,1 ммоль), та суміш протягом 16 год. залишали стояти в спокої при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді Отримували 111 мг (10095 чистота, 8695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-:551/553 |МНІк.
ІН -ЯМР (400 МГц, ДМСоО-а6) 5 Ім.ч.1: 0,008 (2,38), 1,120 (15,15), 1,136 (15,18), 2,287 (11,03), 2,366 (0,80), 2,523 (1,59), 2,670 (0,67), 2,710 (0,58), 2,794 (0,75), 2,835 (2,56), 2,863 (6,52), 2.875 (5,06), 2,903 (1,42), 2,915 (0,86), 3,755 (1,32), 3,774 (2,51), 3,791 (2,41), 3,812 (1,29), 4,481 (2,28), 4,500 (2,25), 7,285 (2,60), 7,342 (2,37), 7,361 (3,86), 7,379 (2,19), 7,443 (7,20), 7,458 (8,84), 7,476 (4,56), 7,488 (1,67), 7,507 (4,27), 7,523 (16,00), 7,542 (14,10), 7,557 (5,25), 7,563 (3,96), 7,582 (13,25), 7,585 (13,78), 7,601 (7,42), 7,605 (6,11), 7,712 (1,08), 7,871 (5,30), 7.876 (4,76), 7,893 (7,73), 7,898 (7,35), 7,976 (12,07), 7,998 (7,91), 8,918 (0,82), 12,022 (0,72). "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 Ім.ч.|: 12,02 (ш с, 1Н), 8,92 (ш с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,62-7,41 (м, 7Н), 7,41-7,23 (м, 2Н), 4,58-4,34 (м, 1Н), 3,90-3,69 (м, 1Н), 2,95- 2,74 (м, 2Н), 2,29 (ш с, ЗН), 1,13 (д, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (100 мг) розчиняли в етанолі (5 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 149 та 150)
ІКолонка: УМС Спігаіат Атуїозе 5А, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 30 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 50 "С; Впорскування 0,4 мл; елюент: 50 95 гептану / 50 95 етанолу; тривалість 9 хв., ізокритичний|). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в суміші ацетонітрил/вода.
Приклад 149
(-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 3)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 148, давало 51 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -43,17, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): В-2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,120 (15,75), 1,136 (16,00), 1,234 (1,04), 1,906 (5,70), 2,287 (11,95), 2,366 (0,59), 2,670 (0,51), 2,709 (0,50), 2,796 (0,79), 2,836 (2,62), 2,863 (6,36), 2,875 (5,02), 2,903 (1,40), 3,757 (1,40), 3,775 (2,72), 3,791 (2,60), 4,482 (2,49), 4,501 (2,48), 7,285 (2,88), 7,342 (2,62), 7,360 (4,13), 7,377 (2,37), 7,442 (7,42), 7,458 (9,11), 7,475 (5,06), 7,506 (4,47), 7,522 (15,99), 7,541 (14,31), 7,556 (5,31), 7,584 (14,44), 7,600 (7,51), 7,708 (1,13), 7,870 (4,75), 7,875 (4,52), 7,893 (6,97), 7,897 (6,98), 7,975 (11,38), 7,997 (7,40), 8,915 (0,92), 12,023(0,72). "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) 5 |м.ч.|: 12,02 (ш с, 1Н), 8,92 (ш с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,62-7,42 (м, 7Н), 7,41-7,23 (м, 2Н), 4,56-4,43 (м, 1Н), 3,84-3,73 (м, 1Н), 2,94- 2,75 (м, 2Н), 2,29 (ш с, ЗН), 1,13 (д, ЗН).
Приклад 150 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 4)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 148, давало 50 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - 44,87, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:551/553 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,121 (15,53), 1,137 (15,76), 1,234 (0,98), 1,911 (3,31), 2,288 (11,97), 2,366 (0,64), 2,670 (0,42), 2,710 (0,50), 2,805 (0,74), 2,845 (2,61), 2,869 (6,06), 2,908 (1,29), 3,779 (2,66), 3,795 (2,57), 4,467 (2,46), 4,505 (2,45), 7,287 (2,85), 7,344 (2,57), 7,362 (4,10), 7,379 (2,37), 7,444 (6,97), 7,459 (8,99), 7,476 (5,05), 7,488 (1,97), 7,507 (4,50), 7,523 (16,00), 7,543 (14,48), 7,557 (5,51), 7,563 (4,31), 7,583 (13,32), 7,585 (14,36), 7,601 (7,69), 7,605 (6,62), 7,707 (1,19), 7,871 (5,03), 7,876 (4,79), 7,894 (7,43), 7,899 (7,37), 7,976 (11,53), 7,999 (7,62), 8,896 (1,08), 12,013 (1,09).
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.|: 12,01 (ш с, 1Н), 8,90 (ш с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,63-7,42 (м, 7Н), 7,40-7,22 (м, 2Н), 4,57-4,41 (м, 1Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 2,96- 2,74 (м, 2Н), 2,29 (ш с, ЗН), 1,13 (д, ЗН).
Приклад 151 (4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат) ту
Е Й
Оу МН а
Ве - Не
Б
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (1,40 г, 2,30 ммоль, Приклад 232А) в дихлорметані (16 мл) додавали
ТФО (3,5 мл, 46 ммоль), та суміш перемішували протягом 7 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб (Спосіб 19). Отримували 1,17 г (98 95 чистота, 90 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-551/553 МАНІ Кк. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (0,75), 1,805 (0,47), 1,824 (0,99), 1,847 (1,30), 1,870 (0,70), 2,034 (0,64), 2,054 (2,58), 2,073 (10,29), 2,089 (2,87), 2,100 (2,84), 2,141 (4,96), 2,170 (1,18), 3,688 (1,28), 3,707 (1,72), 3,720 (2,05), 7,249 (0,90), 7,267 (1,95), 7,286 (1,35), 7,358 (1,18), 7,376 (2,11), 7,394 (1,10), 7,438 (3,36), 7,440 (3,41), 7,458 (2,79), 7,460 (2,78), 7,500 (6,51), 7,508
(4,47), 7,520 (16,00), 7,531 (5,82), 7,694 (0,48), 7,830 (2,13), 7,835 (1,98), 7,853 (3,18), 7,858 (3,14), 7,928 (5,99), 7,950 (3,77), 8,841 (1,29), 8,855 (2,54), 8,870 (1,23). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 11,99 (ш с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 6Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,38 (ш т, 1Н), 7,27 (ш т, 1Н), 3,87-3,49 (м, ЗН), 02,22-2,02 (м, 6Н), 1,92-1,71 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (1,0 г) розчиняли в суміші 1:1- з ацетонітрилу та метанолу (100 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться
Приклади 152 та 153) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак АБ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.;
Детектування: 210 нм; температура: 38 "С; Впорскування 0,6 мл; елюент: 68 95 діоксиду вуглецю / З2 965 метанол; тривалість 14 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 152 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 151, давало 518 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше. Дану речовину потім ліофілізували. (оЧого - -11,17, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.РХ-МС (Спосіб 1):
Ае1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-551/553 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч.|: -0,008 (1,55), 0,008 (1,55), 1,031 (0,68), 1,046 (0,70), 1,234 (0,66), 1,284 (1,07), 1,804 (0,44), 1,823 (0,94), 1,846 (1,23), 1,869 (0,68), 2,033 (0,59), 2,053 (2,43), 2,088 (2,71), 2,099 (2,69), 2,140 (4,66), 2,170 (1,18), 2,366 (0,81), 2,710 (0,85), 3,536 (0,42), 3,619 (1,01), 3,719 (1,42), 7,248 (0,88), 7,267 (1,86), 7,286 (1,34), 7,358 (1,16), 7,375 (2,06), 7,394 (1,09), 7,437 (3,50), 7,440 (3,33), 7,457 (2,89), 7,499 (6,46), 7,507 (4,44), 7,519 (16,00), 7,530 (5,52), 7,693 (0,46), 7,829 (2,23), 7,834 (1,99), 7,851 (3,31), 7,856 (3,20), 7,927 (6,22), 7,949 (3,92), 8,839 (1,23), 8,854 (2,39), 8,868 (1,16), 12,043 (1,79).
ІН -ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,05 (ш с, 1Н), 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 6Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,38 (ш т, 1Н), 7,27 (ш т, 1Н), 3,83-3,53 (м, ЗН),
Зо 2,22-2,00 (м, 6Н), 1,92-1,74 (м, 1Н).
Приклад 153 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 151, давало 496 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 97 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше. Дану речовину потім ліофілізували.
І(оЧого - 16,57, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол. РХ-МС (Спосіб 1):
Ае1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-551/553 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.): -0,008 (0,95), 0,008 (0,81), 1,234 (0,60), 1,285 (0,86), 1,605 (0,48), 1,824 (1,03), 1,847 (1,34), 1,870 (0,74), 2,034 (0,66), 2,044 (0,81), 2,054 (2,62), 2,074 (2,15), 2,089 (2,92), 2,100 (2,92), 2,141 (5,04), 2,171 (1,25), 2,523 (0,48), 3,621 (1,09), 3,687 (0,58), 3,707 (1,135), 3,721 (1,56), 3,732 (1,34), 7,248 (0,92), 7,267 (1,98), 7,285 (1,39), 7,357 (1,22), 7,376 (2,16), 7,394 (1,15), 7,437 (3,50), 7,440 (3,25), 7,457 (2,93), 7,460 (2,67), 7,477 (0,67), 7,489 (1,92), 7,499 (6,75), 7,507 (4,65), 7,519 (16,00), 7,530 (5,84), 7,692 (0,46), 7,828 (2,25), 7,834 (1,98), 7,851 (3,36), 7,856 (3,13), 7,927 (6,00), 7,949 (3,83), 8,840 (1,33), 8,855 (2,61), 8,869 (1,26), 12,045 (1,75). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,05 (ш с, 1Н), 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дц, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,55-7,48 (м, 6Н), 7,45 (дц, 1Н), 7,38 (ш т, 1Н), 7,27 (ш т, 1Н), 3,83-3,55 (м, ЗН), 2,22-2,01 (м, 6Н), 1,91-1,77 (м, 1Н).
Приклад 154 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)-4- метилпентанова кислота (Рацемат)
не оби
Наб ду иКН
Ач с ще
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)-4-метилпентаноату (80 мг, 129 мкмоль, Приклад 233А) в дихлорметані (911 мкл) додавали ТФО (198 мкл, 2,57 ммоль), та суміш перемішували протягом 7 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 68 мг (98 95 чистота, 92 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 0,008 (1,35), 1,382 (0,70), 1,521 (16,00), 1,725 (0,83), 1,737 (0,96), 1,754 (1,30), 1,765 (1,99), 1,776 (1,15), 1,793 (1,58), 1,805 (1,47), 1,889 (1,36), 1,901 (1,55), 1,923 (1,80), 1,934 (1,86), 1,952 (0,95), 1,964 (1,39), 2,006 (1,79), 2,018 (1,52), 2,036 (2,12), 2,046 (2,66), 2,056 (1,85), 2,074 (2,33), 2,086 (2,02), 2,912 (0,43), 2,327 (0,54), 2,366 (0,43), 2,523 (1,26), 2,648 (0,89), 2,660 (1,12), 2,679 (1,55), 2,690 (1,43), 2,710 (1,15), 2,722 (0,71), 3,670 (1,74), 3,683 (1,89), 3,704 (2,07), 3,717 (1,88), 4,342 (2,29), 4,359 (2,49), 4,375 (2,34), 4,393 (2,19), 7,261 (0,91), 7,278 (2,37), 7,302 (2,68), 7,325 (3,06), 7,341 (1,52), 7,414 (4,36), 7,417 (4,44), 7,432 (4,91), 7,446 (2,34), 7,473 (0,77), 7,489 (1,89), 7,499 (6,18), 7,506 (5,65), 7,518 (14,98), 7,522 (13,05), 7,665 (0,52), 7,828 (2,74), 7,833 (2,49), 7,850 (4,25), 7,855 (4,03), 7,924 (7,73), 7,946 (4,92), 8,623 (1,86), 8,638 (3,12), 8,653 (1,90).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (55 мг) розчиняли в метанолі (10 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 155 та 156) (Колонка:
ОаїсеІ Спігазрак АО ЕС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,5 мл; елюент: 80 о діоксиду вуглецю / 20 95 етанолу; тривалість 18 хв., ізокритичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 155 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)-4-
Зо метилпентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 154, давало 17 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -38,27, 589 нм, с - 0,27 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-565/567 (М--НІ кю. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 1,234 (1,04), 1,520 (16,00), 1,721 (0,73), 1,732 (0,85), 1,750 (1,20), 1,760 (1,83), 1,770 (1,10), 1,788 (1,39), 1,800 (1,29), 1,889 (1,23), 1,901 (1,42), 1,923 (1,74), 1,933 (1,83), 1,952 (0,95), 1,964 (1,36), 2,001 (1,61), 2,013 (1,39), 2,031 (1,96), 2,040 (2,43), 2,069 (1,99), 2,080 (1,89), 2,310 (0,50), 2,328 (0,54), 2,366 (1,55), 2,643 (0,85), 2,655 (1,01), 2,675 (1,74), 2,709 (2,15), 3,313 (12,37), 3,670 (1,67), 3,682 (1,63), 3,703 (1,96), 3,716 (1,80), 4,341 (1,89), 4,358 (2,08), 4,374 (1,89), 4,392 (1,74), 7,259 (1,01), 7,277 (2,52), 7,301 (2,81), 7,324 (3,22), 7,340 (1,48), 7,417 (4,42), 7,432 (4,70), 7,446 (2,56), 7,473 (0,88), 7,488 (2,02), 7,498 (6,28), 7,505 (5,78), 7,516 (14,93), 7,521 (13,32), 7,654 (0,54), 7,825 (2,65), 7,830 (2,52), 7,848 (4,07), 7,853 (4,04), 7,922 (7,57), 7,945 (4,83), 8,631 (1,77), 8,646 (3,00), 8,661 (1,70).
Приклад 156 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)-4- метилпентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 154, давало 17 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого ж 40,0", 589 нм, с - 0,27 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-565/567 (МАНІ.
"Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 1,235 (0,76), 1,520 (16,00), 1,719 (0,74), 1,730 (0,82), 1,758 (1,74), 1,786 (1,33), 1,797 (1,22), 1,889 (1,19), 1,900 (1,38), 1,931 (1,86), 1,963 (1,32), 1,999 (1,58), 2,011 (1,36), 2,039 (2,39), 2,067 (1,93), 2,078 (1,94), 2,309 (0,52), 2,327 (0,73), 2,653 (1,00), 2,672 (1,91), 2,709 (0,93), 3,669 (1,69), 3,682 (1,82), 3,702 (1,98), 3,715 (1,82), 4,341 (1,87), 4,357 (2,07), 4,374 (1,90), 4,391 (1,75), 7,260 (1,10), 7,277 (2,64), 7,300 (2,91), 7,324 (3,28), 7,340 (1,53), 7,417 (4,54), 7,432 (4,81), 7,472 (0,95), 7,497 (6,67), 7,505 (6,14), 7,516 (15,64), 7,670 (0,59), 7,825 (2,88), 7,830 (2,70), 7,847 (4,40), 7,852 (4,24), 7,922 (8,20), 7,945 (5,18), 8,635 (1,78), 8,649 (3,02), 8,664 (1,67).
Приклад 157 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-6- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат) ро с Зуєе пити зе
Ве конт, р ч кт си З щ ще
Я
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-6-фторфеніл)пентаноату (550 мг, 879 мкмоль, Приклад 236А) в дихлорметані (8,3 мл) додавали ТФО (1,4 мл, 18 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 499 мг (98 95 чистота, 98 965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-569/571 |(МаНІ Кк. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,008 (1,37), 1,965 (0,62), 2,073 (2,03), 2,085 (2,50), 2,110 (2,88), 2,121 (2,94), 2,159 (8,08), 3,749 (1,78), 4,366 (0,42), 7,191 (0,74), 7,205 (1,11), 7,215 (1,29), 7,227 (1,07), 7,242 (1,01), 7,332 (4,41), 7,480 (0,49), 7,492 (1,47), 7,503 (4,44), 7,511 (4,26), 7,522 (16,00), 7,533 (6,25), 7,838 (2,44), 7,844 (2,21), 7,861 (3,71), 7,866 (3,56), 7,933 (6,68), 7,955 (4,19), 8,928 (1,23), 8,942 (2,23). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 |м.ч.1. 8,94 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н),
Зо 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,26-7,16 (м, 1Н), 3,91-3,68 (м, ЗН), 2,25-1,88 (м, 7Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (440 мг) розчиняли в 40 мл суміші 1:11 з метанолу та ацетонітрилу та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться
Приклади 158 та 159) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак АБ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.;
Детектування: 210 нм; температура: 38 "С; Впорскування 1,2 мл; елюент: 68 95 діоксиду вуглецю / 32 95 ізопропанолу; тривалість 16 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 158 (-)-5--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-6-фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 157, давало 221 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 94 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше. Дану речовину потім ліофілізували.
ІоЧого - -28,17, 589 нм, с - 0,35 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-569/571 |(МаНІ Кк. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (1,87), 0,008 (1,61), 1,030 (0,60), 1,046 (0,64), 1,966 (0,58), 2,084 (2,34), 2,109 (2,76), 2,119 (2,78), 2,158 (7,85), 2,524 (1,21), 3,748 (1,70), 7,190 (0,73), 7,204 (1,10), 7,214 (1,26), 7,227 (1,07), 7,242 (1,02), 7,331 (4,34), 7,478 (0,51), 7,491 (1,46),
7,501 (4,44), 7,509 (4,32), 7,521 (16,00), 7,527 (7,90), 7,532 (6,22), 7,535 (5,69), 7,836 (2,58), 7,841 (2,27), 7,858 (3,86), 7,864 (3,65), 7,931 (6,90), 7,953 (4,31), 8,926 (1,23), 8,940(2,16), 12,075(0,53). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) 5 |м.ч.|: 12,08 (ш с, 1Н), 8,94 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,12 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,37-7,28 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 3,94-3,66 (м, ЗН), 2,23-1,89 (м, 7Н).
Приклад 159 (їу3-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-6- фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 157, давало 192 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 94 9б5) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше. Дану речовину потім ліофілізували.
І(оЧого ж 38,27, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб б) 5 |м.ч.1. 0,008 (1,41), 1,030 (0,64), 1,045 (0,68), 1,235 (0,53), 1,974 (0,64), 2,083 (2,36), 2,108 (2,73), 2,120 (2,76), 2,157 (7,76), 2,328 (0,54), 2,670 (0,42), 3,749 (1,71), 7,214 (1,20), 7,227 (1,08), 7,242 (1,01), 7,331 (4,31), 7,491 (1,41), 7,501 (4,31), 7,509 (4,22), 7,521 (16,00), 7,532 (6,07), 7,836 (2,45), 7,841 (2,22), 7,858 (3,75), 7,863 (3,52), 7,930 (6,91), 7,953 (4,26), 8,940 (2,16), 12,061 (0,45). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,06 (ш с, 1Н), 8,94 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 3,93-3,66 (м, ЗН), 2,22-1,91 (м, 7Н).
Приклад 160 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2-метилфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Н ЩІ ви
Як М б. М о
ВЕ, в «УН
ПО
Ше де ШИЯ моз в та
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метилфеніл)пентаноату (75 мг, 98 95 чистота, 125 мкмоль, Приклад 237А) в дихлорметані (890
Зо мкл) додавали ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 53 мг (98 95 чистота, 77 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:531/533 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) 5 Гм.ч.|: -0,008 (2,21), 0,008 (1,47), 1,777 (0,46), 1,793 (0,92), 1,818 (1,16), 1,837 (0,65), 2,026 (0,86), 2,044 (1,56), 2,053 (1,38), 2,073 (7,16), 2,082 (4,15), 2,107 (3,95), 2,331 (16,00), 2,523 (0,68), 3,320 (1,12), 3,338 (1,22), 3,367 (0,50), 3,478 (1,02), 3.490 (1,29), 3,510 (1,62), 3,524 (1,69), 3,540 (1,39), 3,714 (2,22), 3,733 (2,42), 3,749 (2,03), 3,765 (1,75), 3,784 (1,14), 3,864 (0,50), 7,095 (0,75), 7,113 (2,01), 7,131 (1,76), 7,167 (3,35), 7,184 (1,90), 7,194 (1,17), 7,214 (1,95), 7,232 (1,07), 7,304 (3,11), 7,323 (2,15), 7,477 (0,44), 7.491 (1,29), 7,501 (4,06), 7,509 (3,74), 7,521 (12,71), 7,533 (5,68), 7,685 (0,58), 7,834 (2,00), 7,839 (1,81), 7,857 (3,08), 7,862 (2,94), 7,933 (5,59), 7,955 (3,59), 8,827 (1,27), 8,842 (1,97), 8,856(1,25).
Приклад 161 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину / (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метилфеніл)пентаноату (110 мг, 187 мкмоль, Приклад 238А) в дихлорметані (1,3 мл) додавали
ТФО (290 мкл, 3,7 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 85 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 84 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -14,47, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:531/533 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,008 (0,72), 1,762 (0,40), 1,778 (0,57), 1,793 (1,03), 1,817 (1,22), 1,837 (0,68), 2,026 (1,10), 2,045 (1,96), 2,054 (1,92), 2,073 (7,90), 2,082 (4,58), 2,100 (3,49), 2,107 (3,68), 2,283 (0,50), 2,299 (0,90), 2,331 (16,00), 2,523 (1,16), 3,920 (1,18), 3,338 (1,22), 3,367 (0,40), 3,478 (0,84), 3,490 (1,08), 3,510 (1,29), 3,524 (1,25), 3,539 (0,76), 3,715 (0,95), 3,733 (1,43), 3,750 (1,25), 3,766 (1,11), 3,785 (0,63), 7,095 (0,90), 7,113 (2,15), 7,131 (1,88), 7,167 (3,49), 7,184 (2,07), 7,194 (1,30), 7,213 (2,03), 7,231 (1,10), 7,304 (3,20), 7,323 (2,18), 7,478 (0,88), 7,491 (2,00), 7,501 (4,88), 7,509 (4,69), 7,521 (13,16), 7,533 (5,93), 7,686 (0,65), 7,834 (2,17), 7,840 (1,93), 7,857 (3,18), 7,862 (2,93), 7,933 (5,55), 7,955 (3,53), 8,827 (1,43), 8,841 (2,07), 8,855 (1,26). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 11,98 (ш с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,26-7,06 (м, ЗН), 3,81-3,69 (м, 1Н), 3,56-3,46 (м, 1Н), 3,39-3,26 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,18-1,98 (м, 6Н), 1,87-1,74 (м, 1Н).
Приклад 162 (ї3-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До оорозчину / (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метилфеніл)пентаноату (110 мг, 187 мкмоль, Приклад 239А) в дихлорметані (1,3 мл) додавали
ТФО (290 мкл, 3,7 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім знову додавали
ТФО (140 мкл, 1,9 ммоль), та суміш додатково перемішували протягом ночі при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 88 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 Фо, 86 905 від теорет. названої сполуки.
ІоЧого ж -15,57, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:531/533 МАНІ к.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч.!: 0,008 (0,97), 1,778 (0,45), 1,793 (0,92), 1,818 (1,14), 1,837 (0,65), 2,026 (0,83), 2,044 (1,53), 2,053 (1,37), 2,073 (7,18), 2,082 (4,17), 2,107 (3,40), 2,331 (16,00), 2,523 (0,69), 3,920 (1,07), 3,338 (1,15), 3,366 (0,40), 3,478 (0,74), 3,490 (1,00), 3,510 (1,23), 3,524 (1,22), 3,539 (0,77), 3,714 (0,92), 3,733 (1,43), 3,750 (1,28), 3,766 (1,19), 3,785 (0,75), 7,095 (0,76), 7,113 (2,03), 7,131 (1,77), 7,167 (3,35), 7,184 (1,93), 7,194 (1,17), 7,214 (1,92), 7,231 (1,05), 7,304 (3,11), 7,323 (2,14), 7,478 (0,50), 7,488 (1,24), 7,491 (1,42), 7,501 (4,18), 7,509 (3,98), 7,521 (12,74), 7,532 (5,63), 7,535 (4,82), 7,543 (1,04), 7,685 (0,58), 7,834 (2,12), 7,839 (1,87), 7,857 (3,22), 7,862 (3,01), 7,933 (5,66), 7,955 (3,64), 8,827 (1,30), 8,841 (1,98), 8,855(1,22). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,01 (ш с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,25-7,08 (м, ЗН), 3,80-3,69 (м, 1Н), 3,56-3,45 (м, 1Н), 3,39-3,27 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,19-2,00 (м, 6Н), 1,86-1,74 (м, 1Н).
Приклад 163 (4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат) обои НВ г
А о й несния р ч де СН се Ж х А он т
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (60 мг, 95,9 мкмоль, Приклад 240А) в дихлорметані (680 мкл) додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім знову додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 48 мг (98 95 чистота, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |МАНУ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,819 (1,01), 1,839 (1,23), 2,031 (0,98), 2,062 (2,52), 2,088 (2,22), 2,101 (2,02), 2,110 (2,52), 2,140 (8,20), 2,158 (2,61), 2,181 (0,91), 3,612 (1,09), 3,739 (2,47), 4,055 (1,13), 7,119 (0,79), 7,139 (1,42), 7,409 (1,76), 7,416 (1,87), 7,434 (1,85), 7,442 (1,75), 7,481 (2,77), 7,494 (3,57), 7,502 (5,96), 7,509 (4,48), 7,520 (16,00), 7,531 (5,82), 7,663 (0,43), 7,833 (2,34), 7,838 (2,11), 7,855 (3,52), 7,860 (3,44), 7,930 (6,44), 7,952 (4,06), 8,847 (1,27), 8,662 (2,54), 8,876 (1,24). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 Ім.ч.|: 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 6Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,18-7,09 (м, 1Н), 3,79-3,55 (м, ЗН), 2,22-1,99 (м, 6Н), 1,88-1,76 (м, 1Н).
Приклад 164 (-)-5--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)пентаноату (1,56 г, 86 Фо чистота, 2,14 ммоль, Приклад 241 А) в дихлорметані (15 мл) додавали ТФО (3,3 мл, 43 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок двічі чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 949 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 76 905 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -22,27, 589 нм, с - 0,42 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (2,07), 1,797 (0,50), 1,819 (1,05), 1,840 (1,25), 1,661 (0,74), 2,018 (0,76), 2,031 (1,01), 2,050 (1,19), 2,061 (2,61), 2,073 (0,72), 2,088 (2,28), 2,101
Зо (2,05), 2,110 (2,52), 2,140 (8,45), 2,158 (2,74), 2,181 (0,93), 2,198 (0,44), 3,615 (1,02), 3,738 (2,40), 7,119 (0,79), 7,139 (1,41), 7,154 (0,82), 7,408 (1,88), 7,416 (1,91), 7,434 (1,91), 7,441 (1,83), 7,480 (2,72), 7,494 (3,60), 7,502 (5,20), 7,508 (4,41), 7,519 (16,00), 7,529 (5,73), 7,830 (2,18), 7,835 (2,03), 7,853 (3,29), 7,858 (3,25), 7,928 (5,99), 7,950 (3,83), 8,845 (1,32), 8,860 (2,66), 8,874 (1,26), 12,066 (1,15). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) 5 |м.ч.|: 12,07 (ш с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 6Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,18-7,09 (м, 1Н), 3,82-3,55 (м, ЗН), 2,21-1,98 (м, 6Н), 1,91-1,76 (м, 1Н).
Приклад 165 (4)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)пентаноату (1,26 г, 98 95 чистота, 1,97 ммоль, Приклад 242А) в дихлорметані (14 мл) додавали ТФО (3,0 мл, 39 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,03 г (98 95 чистота, е.н. - показник 95 95, 89 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 20,17, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Гм.ч.|: -0,008 (2,01), 0,008 (1,76), 1,796 (0,49), 1,819 (1,03), 1,828 (0,64), 1,840 (1,24), 1,661 (0,71), 2,018 (0,76), 2,031 (1,00), 2,049 (1,19), 2,061 (2,63), 2,073 (0,682), 2,088 (2,31), 2,101 (2,07), 2,110 (2,51), 2,140 (8,28), 2,158 (2,73), 2,181 (0,94), 2,198 (0,45), 2,523 (0,64), 3,616 (1,00), 3,738 (2,38), 7,119 (0,77), 7,139 (1,37), 7,154 (0,682), 7,408 (1,85), 7,416 (1,90), 7,434 (1,90), 7,441 (1,62), 7,480 (2,76), 7,494 (3,67), 7,500 (5,17), 7,508 (4,41), 7,519 (16,00), 7,530 (5,70), 7,830 (2,31), 7,835 (2,07), 7,853 (3,49), 7,858 (3,30), 7,928 (6,23), 7,950 (3,98), 8,845 (1,30), 8,860 (2,64), 8,874 (1,26), 12,067 (1,03).
ІН -ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,07 (ш с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 6Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 3,83-3,54 (м, ЗН), 2,22-1,99 (м, 6Н), 1,90-1,76 (м, 1Н). 60 Приклад 166
(4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-метоксифеніл)пентанова кислота (Рацемат) п
Ак денну КН ша п. М Іа зу
А х Бе Ж щі чу ее з
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноату (40 мг, 98 95 чистота, 64,9 мкмоль, Приклад 243А) в дихлорметані (460 мкл) додавали ТФО (100 мкл, 1,3 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 35 мг (98 95 чистота, 96 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-547/549 |М.--НІ кю. "Н-ЯМР (400 МГц, ЯМСО-аб) 6 Ім.ч.|: 1,195 (0,72), 1,212 (0,73), 1,776 (0,74), 1,802 (1,20), 1,816 (1,27), 1,853 (0,50), 1,985 (1,24), 2,004 (1,49), 2,016 (2,88), 2,049 (4,81), 2,075 (3,56), 2,092 (1,680), 2,146 (7,88), 2,328 (0,67), 2,367 (0,76), 2,670 (0,44), 2,731 (1,81), 2,890 (2,22), 3,401 (1,49), 3,620 (0,86), 3,636 (1,30), 3,653 (1,88), 3,668 (2,28), 3,683 (1,42), 3,704 (1,55), 3,721 (2,03), 3,740 (2,03), 4,988 (0,72), 6,927 (1,69), 6,946 (3,49), 6,964 (2,23), 6,979 (3,61), 6,999 (4,03), 7,200 (1,99), 7,220 (3,32), 7,228 (4,01), 7,246 (3,29), 7,492 (2,11), 7,502 (5,02), 7,510 (5,09), 7,522 (16,00), 7,707 (1,77), 7,832 (2,38), 7,838 (2,30), 7,855 (3,59), 7,860 (3,61), 7,928 (6,05), 7,950 (4,12), 8,757 (1,62), 8,772 (2,96), 8,786 (1,60). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 8,77 (ш т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,71 (ше, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 7,02-6,89 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,77-3,60 (м, 2Н), 3,46-3,34 (м, 1Н), 2,19-1,94 (м, 6Н), 1,88-1,73 (м, 1Н).
Приклад 167 (-)-5--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину / (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноат (60 мг, 98 95 чистота, 97,4 мкмоль, Приклад 244А) в дихлорметані (690
Зо мкл) додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім знову додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових З год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 51 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 97 95, 93 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -12,67, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:547/549 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Гм.ч.|: -0,008 (1,92), 0,008 (1,56), 1,776 (0,63), 1,801 (1,03), 1,815 (1,14), 1,829 (0,88), 1,839 (0,64), 1,853 (0,42), 1,984 (0,94), 1,997 (1,05), 2,004 (1,10), 2,016 (2,66), 2,043 (3,49), 2,048 (4,43), 2,074 (3,42), 2,092 (1,49), 2,114 (0,98), 2,145 (7,48), 2,523 (1,02), 3,399 (1,46), 3,599 (0,77), 3,620 (1,26), 3,634 (1,77), 3,652 (2,54), 3,667 (3,10), 3,682 (2,34), 3,703 (2,65), 3,719 (3,18), 3,739 (3,19), 3,756 (2,77), 3,953 (0,59), 6,927 (1,56), 6,945 (3,49), 6,964 (2,06), 6,979 (3,60), 6,998 (4,19), 7,200 (1,81), 7,219 (3,06), 7,227 (3,89), 7,239 (1,91), 7,246 (3,28), 7,477 (0,49), 7,490 (1,47), 7,500 (4,51), 7,508 (4,29), 7,520 (16,00), 7,531 (6,55), 7,705 (1,50), 7,829 (2,44), 7,834 (2,20), 7,851 (3,77), 7,856 (3,62), 7,926 (6,85), 7,948 (4,37), 8,755 (1,48), 8,770 (2,95), 8,784 (1,47).
ІН -ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,00 (ш с, 1Н), 8,77 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 7,01-6,91 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,77-3,61 (м, 2Н), 3,46-3,33 (м, 1Н), 2,19-1,95 (м, 6Н), 1,87-1,74 (м, 1Н).
Приклад 168
(4)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До оорозчину / (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноату (55 мг, 98 95 чистота, 89,3 мкмоль, Приклад 245А) в дихлорметані (630 мкл) додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т.
Потім знову додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 4 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 46 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 92 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого ж -14,17, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:547/549 |МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (0,42), 1,802 (0,63), 1,815 (0,70), 1,828 (0,53), 1,984 (0,57), 1,997 (0,64), 2,004 (0,65), 2,016 (1,63), 2,043 (2,14), 2,048 (2,70), 2,074 (2,10), 2,092 (0,92), 2,114 (0,59), 2,145 (4,55), 2,524 (0,55), 3,400 (1,05), 3,431 (0,60), 3,619 (2,56), 3,633 (2,25), 3,652 (2,13), 3,667 (2,07), 3,682 (1,32), 3,703 (1,21), 3,719 (1,35), 3,739 (1,22), 3,756 (0,91), 3,776 (16,00), 6,927 (0,96), 6,946 (2,13), 6,964 (1,26), 6,979 (2,22), 6,998 (2,60), 7,200 (1,12), 7,219 (1,89), 7,227 (2,40), 7,239 (1,18), 7,246 (2,03), 7,490 (0,90), 7,500 (2,81), 7,508 (2,70), 7,520 (9,88), 7,527 (5,03), 7,531 (4,00), 7,534 (3,68), 7,704 (0,90), 7,829 (1,57), 7,834 (1,40), 7,851 (2,41), 7,856 (2,30), 7,926 (4,33), 7,948 (2,78), 8,755 (0,91), 8,770 (1,80), 8,784 (0,90). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|; 11,97 (ш с, 1Н), 8,77 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,56-7,44 (м, 5Н), 7,26-7,18 (м, 2Н), 7,02-6,91 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,76-3,61 (м, 2Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 2,20-1,94 (м, 6Н), 1,87-1,73 (м, 1Н).
Приклад 169 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4- метилпентанова кислота (Рацемат)
Ме щи Е і т А. й
Майя шу ОН й й а ж
ЕН р
Ве КЕ кб пн.
Ж миють
Зо До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)-4-метилпентаноату (40 мг, 72 95 чистота, 45,0 мкмоль, Приклад 246А) в дихлорметані (320 мкл) додавали ТФО (69 мкл, 900 мкмоль), та суміш перемішували протягом 48 год. при к.т. Потім знову додавали ТФО (69 мкл, 900 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 25 мг (98 95 чистота, 93 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 1,233 (0,75), 1,334 (0,50), 1,475 (16,00), 1,555 (0,62), 1,592 (1,31), 1,617 (0,98), 1,853 (0,95), 1,877 (1,37), 1,914 (1,56), 1,951 (1,24), 2,146 (2,24), 2,259 (0,40), 2,327 (0,62), 2,366 (0,44), 2,669 (0,59), 2,710 (0,42), 3,327 (4,51), 3,698 (1,25), 4,301 (1,03), 7,119 (1,15), 7,139 (2,08), 7,160 (1,25), 7,217 (2,04), 7,246 (2,10), 7,445 (1,49), 7,468 (1,99), 7,484 (2,99), 7,499 (6,68), 7,504 (5,17), 7,518 (9,57), 7,532 (11,52), 7,644 (0,86), 7,820 (2,62), 7,825 (2,41), 7,842 (3,95), 7,847 (3,88), 7,921 (7,11), 7,943 (4,62), 9,110 (0,51).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.1: 9,11 (ш с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,57-7,42 (м, 6Н), 7,23 (ш д, 1Н), 7,18-7,07 (м, 1Н), 4,39-4,25 (м, 1Н), 3,77-3,62 (м, 1Н), 2,49-2,40 (м, 1Н, частково прихований), 2,15 (ш с, ЗН), 2,02-1,79 (м, 2Н), 1,67-1,52 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН).
Приклад 170 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4- метилпентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)-4-метилпентаноату (60 мг, 93,8 мкмоль, Приклад 247А) в дихлорметані (690 мкл) додавали ТФО (72 мкл, 940 мкмоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 48 мг (98 95 чистота, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -10,47, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-583/585 |МаАНУ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,463 (16,00), 1,744 (1,05), 1,761 (1,23), 1,776 (0,90), 1,998 (1,25), 2,016 (1,10), 2,165 (5,53), 2,332 (1,41), 2,353 (1,27), 2,366 (1,37), 2,670 (0,74), 2,710 (0,64), 3,736 (0,94), 4,244 (0,86), 7,101 (1,05), 7,108 (1,30), 7,127 (2,15), 7,141 (1,37), 7,149 (1,42), 7,256 (1,682), 7,281 (1,92), 7,435 (1,75), 7,450 (2,12), 7,457 (2,03), 7,471 (2,15), 7,485 (2,13), 7,500 (7,01), 7,518 (8,09), 7,538 (9,99), 7,556 (2,99), 7,655 (3,04), 7,816 (2,46), 7,821 (2,31), 7,839 (3,72), 7,844 (3,66), 7,919 (6,26), 7,942 (4,16). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 |м.ч.1: 9,45 (ш с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,65 (ше, 1Н), 7,58-7,А41 (м, 6Н), 7,27 (шд, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 4,24 (ш с, 1Н), 3,74 (ш с, 1Н), 2,42-2,29 (м, 1Н), 2,17 (ш с, ЗН), 2,07-1,93 (м, 1Н), 1,83-1,68 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,55-1,43 (м, 1Н).
Приклад 171 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-
Зо метилпентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)-4-метилпентаноату (80 мг, 125 мкмоль, Приклад 248А) в дихлорметані (920 мкл) додавали ТФО (96 мкл, 1,3 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 68 мг (98 95 чистота, 91 905 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого ж -14,57, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,149 (0,46), 0,147 (0,46), 1,462 (16,00), 1,743 (1,16), 1,761 (1,28), 2,007 (1,21), 2,168 (6,38), 2,327 (1,98), 2,366 (1,39), 2,669 (1,02), 2,689 (2,41), 2,710 (0,78), 2,731 (0,91), 2,890 (0,88), 3,731 (0,89), 4,213 (0,83), 7,109 (1,31), 7,128 (2,20), 7,142 (1,34), 7,148 (1,37), 7,261 (1,83), 7,286 (1,85), 7,435 (1,90), 7,450 (2,20), 7,457 (2,12), 7,472 (2,30), 7,485 (2,25), 7,500 (7,08), 7,518 (7,99), 7,539 (9,68), 7,558 (2,92), 7,656 (3,56), 7,816 (2,46), 7,821 (2,36), 7,838 (3,76), 7,843 (3,65), 7,919 (6,25), 7,941 (4,07), 9,524 (0,41). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 Ім.ч.|. 9,52 (ш с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,57-1,42 (м, 6Н), 7,27 (шд, 1Н), 7,16-7,09 (м, 1Н), 4,22 (ш с, 1Н), 3,73 (ш с, 1Н), 2,40-2,27 (м, 1Н), 2,17 (ш с, ЗН), 2,07-1,95 (м, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН).
Приклад 172 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Кк о яр Е ни
З. УМ о
Б.
Бг те ій и 5 ве ий
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (100 мг, 155 мкмоль, Приклад 249А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (120 мкл, 1,6 ммоль), та суміш протягом 5 днів при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 81 мг (96 95 чистота, 85 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (2,48), 0,008 (2,23), 1,366 (1,46), 1,374 (1,01), 1,989 (0,64), 2,077 (1,02), 2,090 (1,26), 2,096 (1,29), 2,111 (2,28), 2,153 (8,77), 2,187 (1,59), 2,209 (0,60), 2,225 (0,43), 2,524 (0,98), 3,761 (1,41), 3,801 (1,14), 7,270 (0,60), 7,281 (0,72), 7,294 (1,33), 7,304 (1,38), 7,318 (1,03), 7,329 (0,90), 7,406 (1,25), 7,415 (1,25), 7,482 (0,54), 7,495 (1,55), 7,505 (4,63), 7,513 (4,55), 7,524 (16,00), 7,535 (6,42), 7,538 (5,67), 7,844 (2,39), 7,849 (2,16), 7,866 (3,69), 7,871 (3,52), 7,938 (6,67), 7,960 (4,19), 8,942 (1,21), 8,956 (2,17).
ІН -ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 |м.ч.1: 8,96 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 5Н), 7,45-7,37 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 3,95-3,68 (м, ЗН), 2,26-1,92 (м, 7Н).
Приклад 173 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (240 мг, 373 мкмоль, Приклад 250А) в дихлорметані (2,7 мл) додавали ТФО (290 мкл, 3,7 ммоль), та суміш протягом 2 днів при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 212 мг (100 95 чистота, е.н. - показник »95 95, 97 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -39,27, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол. РХ-МС (Спосіб 1):
Коо) Ве1,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,008 (1,93), 1,990 (0,67), 2,073 (3,12), 2,097 (1,31), 2,112 (2,29), 2,154 (9,13), 2,187 (1,62), 2,210 (0,58), 2,524 (0,76), 3,762 (1,50), 3,803 (1,22), 4,388 (0,53), 7,270 (0,59), 7,281 (0,72), 7,294 (1,36), 7,304 (1,41), 7,319 (1,05), 7,330 (0,90), 7,405 (1,27), 7,415 (1,22), 7,482 (0,54), 7,495 (1,55), 7,505 (4,66), 7,513 (4,50), 7,524 (16,00), 7,535 (6,51), 7,843 (2,34), 7,849 (2,11), 7,866 (3,63), 7,871 (3,44), 7,938 (6,46), 7,960 (4,05), 8,942(1,26), 8,957(2,25). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 11,97 (ш с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,12 (ш с, 1Н), 1,51-7М (м, 5Н), 7,45-7,37 (м, 1Н), 7,35-7,24 (м, 1Н), 3,94-3,67 (м, ЗН), 2,25-1,90 (м, тн).
Приклад 174 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (--)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (250 мг, 388 мкмоль, Приклад 251А) в дихлорметані (2,9 мл) додавали ТФО (300 мкл, 3,9 ммоль), та суміш протягом 2 днів при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 217 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 98 Фо, 95 90 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -37,47, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.): -0,008 (3,25), 0,008 (2,24), 1,990 (0,66), 2,073 (2,48), 2,097 (1,28), 2,111 (2,23), 2,153 (8,83), 2,186 (1,54), 2,209 (0,55), 2,524 (1,02), 3,740 (2,63), 7,270 (0,59), 7,281 (0,71), 7,294 (1,32), 7,304 (1,37), 7,319 (1,03), 7,329 (0,88), 7,405 (1,24), 7,415 (1,20), 7,494 (1,50), 7,504 (4,49), 7,512 (4,34), 7,523 (16,00), 7,535 (6,16), 7,842 (2,29), 7,847 (2,09), 7,864 (3,52), 7,870 (3,33), 7,936 (6,38), 7,959 (3,98), 8,940 (1,22), 8,955 (2,16). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,10 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 1,12 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,36 (м, 1Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 3,83-3,62 (м, ЗН), 2,24-1,90 (м, 7Н).
Приклад 175 (4-9/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат) сам 0 ся М а. Мн ЕВ; й
КК дет, ех М
Бери сте що Що у;
До о розчину /(47-)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- фторфеніл)пентаноату (500 мг, 845 мкмоль, Приклад 252А) в дихлорметані (6,2 мл) додавали
ТФО (650 мкл, 8,5 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Ліофілізат змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 449 мг (98 95 чистота, 97 95 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:535/537 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.І: 1,788 (0,55), 1,805 (0,74), 1,814 (0,87), 1,828 (0,96), 1,839 (0,68), 1,850 (0,52), 2,033 (0,88), 2,045 (1,01), 2,060 (2,26), 2,069 (1,20), 2,086 (3,57), 2,094 (4,79), 2,117 (4,38), 2,134 (2,79), 2,155 (1,10), 3,347 (0,85), 3,359 (0,89), 3,368 (0,87), 3,637 (0,46), 3,651 (0,80), 3,670 (1,01), 3,684 (1,39), 3,697 (0,75), 3,735 (0,60), 3,753 (0,87), 3,771 (0,75), 7,144 (1,24), 7,166 (1,93), 7,191 (2,44), 7,208 (2,20), 7,226 (1,54), 7,271 (0,78), 7,286 (1,30), 7,302 (1,25), 7,324 (0,53), 7,401 (1,30), 7,404 (1,30), 7,419 (2,25), 7,438 (1,13), 7,490 (1,36), 7,502 (3,61), 7,510 (4,01), 7,520 (16,00), 7,834 (1,78), 7,839 (1,57), 7,857 (2,72), 7,861 (2,48), 7,929(5,01), 7,951 (3,11), 8,853(1,26), 8,868(2,06), 8,882(1,09). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,87 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,45-7,38 (м, 1Н), 7,36-7,25 (м, 1Н), 7,25-7,13 (м, 2Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 3,71- 3,62 (м, 1Н), 3,41-3,30 (м, 1Н), 2,20-1,99 (м, 6Н), 1,88-1,75 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (400 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 176 та 177) (Колонка:
Оаїсеї СпігаІрак АБ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 21 95 етанолу / 79 95 діоксиду вуглецю; тривалість 13 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 176 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 175, давало 128 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 96 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -32,27, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:535/537 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (2,76), 0,008 (1,82), 1,785 (0,53), 1,812 (0,78), 1,826 (0,88), 1,847 (0,53), 2,030 (1,00), 2,056 (2,16), 2,073 (2,12), 2,083 (3,51), 2,092 (4,44), 2,114 (4,01), 2,131 (2,68), 2,523 (1,54), 3,530 (2,19), 3,634 (0,52), 3,648 (0,83), 3,667 (1,03), 3,681 (1,92), 3,695 (0,75), 3,732 (0,63), 3,750 (0,85), 7,144 (1,22), 7,165 (1,92), 7,189 (2,26), 7,206 (2,10), 7,225 (1,45), 7,285 (1,19), 7,302 (1,04), 7,399 (1,28), 7,418 (2,19), 7,436 (1,19), 7,486 (1,67), 7,499 (3,86), 7,506 (4,36), 7,517 (16,00), 7,527 (4,36), 7,828 (1,83), 7,833 (1,66), 7,850 (2,65), 7,855 (2,51), 7,924 (5,15), 7,946 (3,20), 8,848 (1,13), 8,863 (1,83), 8,877 (1,05), 12,048(0,45). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,05 (ш с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 3,83-3,71 (м, 1Н), 3,71-3,61 (м, 1Н), 3,41-3,33 (м, 1Н, частково прихований), 2,20-1,99 (м, 6Н), 1,88-1,75 (м, 1Н).
Приклад 177 (4)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 175, давало 130 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, якенантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - -36,97, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:535/537 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (1,11), 0,008 (1,01), 1,786 (0,50), 1,803 (0,70), 1,813 (0,78), 1,825 (0,90), 1,836 (0,61), 1,848 (0,49), 2,031 (0,80), 2,043 (0,93), 2,056 (1,99), 2,067 (1,12), 2,073 (1,31), 2,084 (3,28), 2,092 (4,41), 2,115 (3,90), 2,131 (2,64), 2,152 (1,05), 2,523 (0,46), 3,635 (0,44), 3,648 (0,75), 3,667 (0,96), 3,681 (1,32), 3,695 (0,72), 3,733 (0,56), 3,752 (0,80), 3,769 (0,71), 7,144 (1,09), 7,165 (1,77), 7,190 (2,21), 7,206 (2,04), 7,225 (1,44), 7,271 (0,66), 7,285 (1,15), 7,301 (1,12), 7,322 (0,46), 7,399 (1,13), 7,403 (1,14), 7,418 (2,04), 7,421 (1,92), 7,436 (1,02), 7,480 (0,55), 7,486 (1,15), 7,499 (3,30), 7,506 (3,66), 7,517 (16,00), 7,523 (5,91), 7,528 (4,35), 7,828 (1,76),
Зо 7,833 (1,58), 7,850 (2,67), 7,855 (2,52), 7,924 (5,27), 7,947 (3,33), 8,849 (1,12), 8,864 (1,90), 8,878 (1,07). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,05 (ш с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,54-7,48 (м, 5Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,36-7,26 (м, 1Н), 7,24-7,12 (м, 2Н), 3,82-3,71 (м, 1Н), 3,71-3,61 (м, 1Н), 3,42-3,33 (м, 1Н, частково прихований), 2,22-1,98 (м, 6Н), 1,89-1,75 (м, 1Н).
Приклад 178 (4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (дифторметокси)феніл|пентанова кислота (Рацемат) ї я
У с ай
Й щ ст, А НВ з
І я ве г Ех й й
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-Ц((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (дифторметокси)феніл|пентаноату (500 мг, 782 мкмоль, Приклад 253А) в дихлорметані (5,7 мл) додавали ТФО (600 мкл, 7,8 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Ліофілізат змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 238 мг (98 95 чистота, 51 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.| 1,821 (0,58), 1,841 (1,12), 1,862 (1,43), 1,886 (0,90), 2,000 (0,42), 2,022 (1,00), 2,037 (3,07), 2,067 (3,02), 2,077 (4,34), 2,095 (2,55), 2,124 (4,67), 2,146 (2,22), 3,378 (1,23), 3,397 (1,28), 3,636 (0,63), 3,651 (1,02), 3,669 (1,45), 3,684 (1,78), 3,698 (0,98), 3,733 (1,04), 3,751 (1,49), 3,768 (1,39), 3,783 (0,87), 3,803 (0,56), 4,624 (1,03), 6,992 (2,69), 7,158 (3,03), 7,178 (9,00), 7,245 (1,19), 7,263 (3,01), 7,281 (2,28), 7,311 (2,07), 7,330 (2,45), 7,346 (0,98), 7,363 (2,70), 7,430 (3,02), 7,433 (3,12), 7,448 (2,55), 7,452 (2,49), 7,481 (0,55), 7,494 (1,58), 7,504 (4,68), 7,512 (4,55), 7,523 (15,91), 7,525 (16,00), 7,534 (6,68), 7,538 (5,96), 7,680 (0,71), 7,838 (2,34), 7,843 (2,22), 7,860 (3,62), 7,865 (3,62), 7,934 (6,72), 7,956 (4,28), 8,832 (1,55), 8,847 (2,98), 8,861 (1,52). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 |м.ч.1. 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 5Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,38-7,23 (м, 2Н), 7,21-6,97 (м, 2Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,71-3,60 (м, 1Н), 3,45-3,32 (м, 1Н), 2,21-1,98 (м, 6Н), 1,94-1,78 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (230 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 179 та 180 ІКолонка:
ОаїсеІ Спігаграк АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 25 95 ізопропанолу / 75 95 діоксиду вуглецю; тривалість 7 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 179 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (дифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 178, давало 60 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -17,77,589 нм, с - 0,30 г 100 мл, метанол.
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (1,52), 0,008 (1,39), 1,030 (4,20), 1,045 (4,27), 1,819 (0,56), 1,840 (1,09), 1,860 (1,40), 1,884 (0,90), 1,999 (0,40), 2,020 (0,94), 2,035 (3,03), 2,065 (2,88), 2,075 (4,17), 2,094 (2,50), 2,123 (4,63), 2,145 (2,12), 3,375 (1,26), 3,394 (1,29), 3,523 (0,73), 3,634 (0,59), 3,648 (0,97), 3,666 (1,40), 3,682 (1,74), 3,696 (0,94), 3,731 (1,00), 3,747 (1,42), 3,766 (1,36), 3,782 (0,83), 3,800 (0,53), 6,991 (2,74), 7,157 (2,98), 7,177 (9,10), 7,243 (1,17), 7,261 (2,98), 7,219 (2,29), 7,310 (2,02), 7,329 (2,40), 7,345 (0,97), 7,363 (2,73), 7,428 (3,01), 7,432 (3,03), 7,447 (2,55), 7,451 (2,44), 7,477 (0,57), 7,490 (1,52), 7,500 (4,55), 7,508 (4,30), 7,520 (16,00), 7,530 (6,42), 7,677 (0,70), 7,831 (2,27), 7,836 (2,11), 7,853 (3,48), 7,859 (3,41), 7,929 (6,63), 7,951 (4,24), 8,826 (1,52), 8,841 (2,91), 8,855 (1,50), 12,015 (2,69). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.І: 12,02 (с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 5Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,38-7,23 (м, 2Н), 7,19-6,98 (м, 2Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,71-3,61 (м, 1Н), 3,43-3,34 (м, 1Н), 2,20-1,97 (м, 6Н), 1,92-1,76 (м, 1Н).
Приклад 180 ()-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (дифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 178, давало 67 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - 16,87, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (2,17), 0,008 (1,84), 1,030 (4,30), 1,045 (4,35), 1,819 (0,54), 1,839 (1,03), 1,859 (1,36), 1,883 (0,86), 2,020 (0,90), 2,035 (2,94), 2,075 (4,00), 2,093 (2,37), 2,122 (4,45), 3,374 (1,21), 3,394 (1,22), 3,633 (0,56), 3,648 (0,95), 3,666 (1,33), 3,681 (1,65), 3,696 (0,90), 3,730 (0,95), 3,747 (1,42), 3,766 (1,37), 3,779 (0,89), 3,800 (0,51), 4,325 (0,54), 4,336 (0,52), 6,991 (2,66), 7,156 (2,92), 7,177 (8,88), 7,243 (1,12), 7,260 (2,91), 7,278 (2,22), 7,310 (1,94), 7,328 (2,30), 7,344 (0,94), 7,362 (2,66), 7,428 (2,91), 7,431 (2,87), 7,447 (2,49), 7,477 (0,50), 7,490 (1,46), 7,500 (4,46), 7,508 (4,24), 7,520 (16,00), 7,531 (6,21), 7,677 (0,71), 7,831 (2,33), 7,836 (2,11), 7,853 (3,53), 7,859 (3,38), 7,928 (6,72), 7,951 (4,28), 8,826 (1,45), 8,841 (2,79), 8,855 (1,41), 12,014 (2,07).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.І: 12,01 (с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 5Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,38-7,22 (м, 2Н), 7,20-6,96 (м, 2Н), 3,83-3,71 (м, 1Н), 3,71-3,60 (м, 1Н), 3,44-3,34 (м, 1Н), 2,20-1,96 (м, 6Н), 1,94-1,77 (м, 1Н).
Приклад 181 (4-9/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Пд гай се зи нку ЗМ
ГО
Ой го:
Веде не сна
Моя - м рони шах у п
До розчину (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніліаміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноату (500 мг, 820 мкмоль, Приклад 254А) в дихлорметані (6,0 мл) додавали
ТФО (630 мкл, 8,2 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Ліофілізат змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 442 мг (98 95 чистота, 95 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:553/555 |М--НІ кю. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.): -0,008 (0,64), 0,008 (0,51), 1,886 (0,55), 1,901 (0,72), 1,916 (0,93), 1,927 (0,87), 1,958 (0,42), 2,061 (0,90), 2,074 (1,15), 2,092 (1,18), 2,112 (1,59), 2,127 (5,66), 2,144 (7,80), 3,521 (0,88), 3,721 (0,74), 3,740 (1,31), 3,754 (1,85), 3,769 (1,54), 3,788 (1,01), 3,809 (0,81), 7,056 (2,54), 7,078 (4,69), 7,101 (3,00), 7,333 (0,88), 7,352 (1,17), 7,369 (0,79), 7,483 (0,41), 7,493 (1,20), 7,505 (3,76), 7,512 (3,682), 7,523 (16,00), 7,534 (5,28), 7,842 (2,02), 7,847 (1,84), 7,864 (3,16), 7,869 (3,07), 7,934 (5,90), 7,956 (3,70), 8,942 (1,26), 8,957 (2,42), 8,971 (1,26). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,96 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,40-7,29 (м, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,86-3,68 (м, 2Н), 3,58-3,46 (м, 1Н), 2,22-2,03 (м,
Зо 6Н), 1,98-1,85 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (380 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 182 та 183) (Колонка:
Оаїсеї СпігаІрак АС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 25 95 ізопропанолу / 75 9о діоксиду вуглецю; тривалість протягом 10 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 182 (-)-5--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанова 40 кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 181, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше (е.н. - показник 99 95). Потім чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Потім його додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Отримували 27 мг (98 95 чистота) дег додатково очищеної названої сполуки.
ІоЧого - -47,57, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:553/555 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,008 (3,36), 0,008 (3,27), 1,909 (0,80), 2,054 (0,74), 2,067 (0,89), 2,088 (1,10), 2,114 (4,71), 2,130 (4,70), 2,144 (4,68), 2,327 (0,54), 2,670 (0,59), 3,514
(0,89), 3,714 (0,65), 3,733 (1,16), 3,748 (1,58), 3,762 (1,27), 3,782 (0,91), 7,054 (2,15), 7,076 (4,00), 7,099 (2,52), 7,332 (0,78), 7,348 (1,00), 7,488 (1,07), 7,501 (3,22), 7,508 (3,48), 7,519 (16,00), 7,835 (1,60), 7,840 (1,66), 7,857 (2,81), 7,863 (2,74), 7,928 (5,21), 7,951 (3,25), 8,939 (1,07), 8,954 (1,99), 8,969 (1,07). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,00 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,41-7,25 (м, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,88-3,67 (м, 2Н), 3,51 (ш с, 1Н), 2,2А4-2,01 (м, 6Н), 1,99-1,82 (м, 1Н).
Приклад 183 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 181, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше (ен. - показник 99 95) егутримання. Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 56 мг (98 95 чистота) додатково очищеної названої сполуки.
І(оЧого - -56,27, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:553/555 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|; 1,882 (0,61), 1,897 (0,80), 1,912 (1,00), 1,952 (0,41), 2,058 (1,06), 2,073 (2,93), 2,089 (1,45), 2,124 (5,99), 2,140 (7,91), 3,517 (0,98), 3,703 (0,47), 3,717 (0,682), 3,735 (1,41), 3,750 (1,92), 3,764 (1,59), 3,784 (1,10), 3,804 (0,85), 7,055 (2,46), 7,077 (4,38), 7,100 (2,65), 7,332 (0,99), 7,350 (1,19), 7,367 (0,78), 7,489 (1,84), 7,501 (4,01), 7,509 (4,54), 7,519 (16,00), 7,836 (1,87), 7,841 (1,61), 7,858 (2,80), 7,863 (2,43), 7,929 (4,66), 7,951 (2,85), 8,935 (1,95), 8,950 (2,28), 8,964 (1,15), 12,082 (1,35). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,08 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,41-7,29 (м, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,87-3,67 (м, 2Н), 3,52 (ш с, 1Н), 2,21-2,02 (м, 6Н), 1,98-1,83 (м, 1Н).
Приклад 184 (4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-3- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Коо) с сечею
М жу ОМ т вич т
Зо 5
В яю АХ «КН
НО Де
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 160 мкмоль, Приклад 255А) в дихлорметані (1,2 мл) додавали ТФО (120 мкл, 1,6 ммоль), та суміш протягом трьох днів при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 78 мг (100 95 чистота, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.!: 1,818 (0,64), 1,838 (1,05), 1,858 (1,38), 1,880 (0,81), 2,028 (0,44), 2,049 (0,90), 2,073 (2,99), 2,085 (1,48), 2,098 (3,43), 2,110 (5,48), 2,140 (5,75), 2,176 (1,34), 3,631 (1,74), 3,746 (1,83), 7,283 (0,98), 7,304 (2,11), 7,325 (1,39), 7,364 (1,57), 7,382 (3,21), 7,401 (1,38), 7,419 (1,64), 7,434 (1,44), 7,454 (0,55), 7,479 (0,61), 7,492 (1,67), 7,502 (4,92), 7,510 (4,75), 7,522 (16,00), 7,533 (6,95), 7,651 (0,43), 7,832 (2,36), 7,837 (2,13), 7,854 (3,59), 7,859 (3,97), 7,930 (6,74), 7,953 (4,29), 8,854 (1,51), 8,869 (2,99), 8,883 (1,46). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 12,09 (ш с, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 3,87-3,35 (м, ЗН, частково прихований), 2,23-2,00 (м, 6Н), 1,93-1,75 (м, 1Н).
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4- фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (80 мг, 98 95 чистота, 12бмкмоль, Приклад 222А) в дихлорметані (890 мкл) додавали ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 16). Отримували 43 мг (98 95 чистота, 59 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): "Н-1,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-565/567 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: -0,008 (2,84), 0,008 (2,39), 1,549 (14,23), 2,092 (1,63), 2,286 (0,61), 2,327 (0,44), 2,523 (1,26), 2,594 (4,23), 2,631 (4,77), 2,669 (0,42), 2,853 (0,52), 3.060 (4,14), 3,097 (3,69), 3,603 (3,87), 3,617 (4,23), 3,636 (4,36), 3,649 (4,02), 4,229 (1,86), 4,246 (2,03), 4,261 (1,86), 4,279 (1,71), 6,666 (1,05), 6,672 (1,20), 6,687 (2,07), 6,693 (2,22), 6,708 (1,18), 6,714 (1,17), 6,857 (2,08), 6,863 (2,11), 6,886 (2,19), 6,891 (2,05), 7,192 (2,56), 7,209 (3,14), 7,213 (3,09), 7,231 (2,42), 7,474 (0,64), 7,488 (1,81), 7,498 (5,53), 7,506 (5,27), 7,516 (16,00), 7,528 (7,27), 7,532 (6,20), 7,618 (0,43), 7,645 (0,44), 7,825 (2,60), 7,831 (2,39), 7,848 (4,02), 7,853 (3,90), 7,920 (7,70), 7,943 (4,84), 8,497 (1,71), 8,513 (2,89), 8,528 (1,62). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 11,81 (ш с, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дц, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,69 (тд, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 3,86 (с,
ЗН), 3,63 (дд, 1Н, частково прихований), 3,08 (д, 1Н), 2,61 (д, 1Н), 2,09 (ш с, ЗН), 1,55 (с, ЗН).
Приклад 139 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (ж)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-фтор- 2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (650 мг, 9895 чистота, 1,02 ммоль, Приклад 223А) в дихлорметані (7,3 мл) додавали ТФО (1,6 мл, 20 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 553 мг (98 95 чистота, 94 9о від теорет., е.н. - показник 98 95) названої сполуки.
ІоЧого - -27,5"7, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) 5 |м.ч.1: -0,008 (1,57), 0,008 (1,42), 1,550 (14,64), 2,030 (0,71), 2,072 (4,01), 2,097 (1,69), 2,286 (0,55), 2,523 (0,91), 2,595 (4,29), 2,632 (4,86), 2,854 (0,49), 3.061
Коо) (4,19), 3,097 (3,74), 3,604 (2,68), 3,617 (3,05), 3,636 (3,50), 3,650 (3,52), 3,680 (2,03), 4,230 (1,90), 4,247 (2,09), 4,262 (1,92), 4,280 (1,77), 6,666 (1,07), 6,672 (1,23), 6,688 (2,13), 6,693 (2,28), 6,708 (1,21), 6,714 (1,21), 6,858 (2,13), 6,863 (2,17), 6,886 (2,19), 6,891 (2,11), 7,192 (2,56), 7,210 (3,18), 7,214 (3,14), 7,231 (2,45), 7,475 (0,59), 7,488 (1,77), 7,498 (5,58), 7,506 (5,27), 7,517 (16,00), 7,529 (7,63), 7,613 (0,45), 7,648 (0,45), 7,826 (2,59), 7,831 (2,43), 7,849 (4,03), 7,854 (3,96), 7,921 (7,64), 7,944 (4,84), 8,498 (1,71), 8,513 (2,95), 8,529 (1,67). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 (м.ч.) - 11,78 (ш с, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,69 (тд, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 3,86 (с,
ЗН), 3,63 (дд, 1Н, частково прихований), 3,08 (д, 1Н), 2,61 (д, 1Н), 2,10 (ш с, ЗН), 1,55 (с, 3).
Приклад 140 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(4-фтор- 2-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (680 мг, 9895 чистота, 1,07 ммоль, Приклад 224А) в дихлорметані (7,6 мл) додавали ТФО (1,7 мл, 21 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Отримували 568 мг (98 95 чистота, 92 9о від теорет., е.н. - показник 98 95) названої сполуки.
ІоЧого - -27,07, 589 нм, с - 0,46 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,008 (1,45), 1,549 (14,11), 2,073 (1,75), 2,094 (1,73), 2,287 (0,48), 2,523 (1,72), 2,595 (4,05), 2,632 (4,55), 2,854 (0,41), 3,061 (4,00), 3,097 (3,53), 3,604 (1,78), 3,617 (1,92), 3,636 (2,06), 3,650 (1,85), 4,043 (0,45), 4,230 (2,75), 4,248 (2,96), 4,263 (2,80), 4,280 (2,63), 6,672 (1,25), 6,688 (2,10), 6,693 (2,21), 6,708 (1,18), 6,714 (1,15), 6,858 (2,08), 6,863 (2,13), 6,886 (2,16), 6,891 (2,01), 7,192 (2,48), 7,210 (3,10), 7,213 (3,05), 7,231 (2,29), 7,477 (0,75), 7,489 (2,14), 7,500 (5,94), 7,508 (5,81), 7,518 (16,00), 7,618 (0,47), 7,646 (0,47), 7,828 (2,57), 7,833 (2,38), 7,851 (3,89), 7,856 (3,74), 7,923 (7,25), 7,945 (4,55), 8,499 (1,80), 8,515 (2,91), 8,530 (1,64). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.1 - 11,78 (ш с, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,69 (тд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 3,86 (с,
ЗН), 3,63 (дд, 1Н, частково прихований), 3,08 (д, 1Н), 2,61 (д, 1Н), 2,09 (ш с, ЗН), 1,55 (с, ЗН). 60 Приклад 141
(4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-2,2-дифтор-3-(2- метоксифеніл)бутанова кислота (Рацемат)
Ше ну А -й і ЦІ я з Он
ОЗ. МНЕ в
Ше ще
Ху М ще т
До розчину суміші з (ж/-)-етил-4--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-2,2- дифтор-3-(2-метоксифеніл)бутаноату та (17-)-метил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-2,2-дифтор-3-(2-метоксифеніл)бутаноату (40 мг, прибл. 67 мкмоль, Приклад 225А) в ТГФ (1 мл) додавали воду (70 мкл) та літію гідроксид (3,2 мг, 134 мкм), та суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Потім знову додавали літію гідроксид (4,8 мг, 200 мкм), та суміш перемішували додаткову годину при к.т. Після цього суміш змішували з 1 М хлороводневою кислотою (350 мкл, 330 мкмоль) та попередньо чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм, градієнт - ацетонітрил/вода тії 0,01 95 ТФО). Об'єднані цільові фракції концентрували, залишок ліофілізували та знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спготайгех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм, градієнт - ацетонітрил/«вода тій 0,0195 ТФО). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 13 мг (95 95 чистота, 31 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,77 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч.!: 0,005 (1,53), 1,112 (0,69), 1,162 (0,52), 1,174 (0,86), 1,186 (0,42), 1,383 (0,49), 1,468 (1,69), 2,019 (1,58), 2,386 (0,55), 2,517 (1,58), 2,520 (1,52), 2,523 (1,23), 2,614 (0,58), 3,967 (2,73), 3,976 (1,98), 4,452 (0,53), 4,465 (0,65), 4,479 (0,96), 4,491 (0,98), 4,504 (0,95), 6,976 (0,78), 6,988 (1,48), 7,001 (0,92), 7,016 (2,53), 7,030 (2,72), 7,287 (0,81), 7,300 (1,34), 7,373 (2,30), 7,385 (2,12), 7,473 (0,59), 7,483 (2,04), 7,490 (3,04), 7,500 (15,67), 7,502 (16,00), 7,509 (3,34), 7,514 (2,23), 7,524 (0,92), 7,824 (1,91), 7,828 (1,84), 7,839 (2,64), 7,842 (2,58), 7,910 (5,19), 7,925 (3,69), 8,872 (1,42), 8,882 (2,72), 8,891 (1,42). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.1 - 14,69 (ш с, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,63 (ш с, 1Н), 7,54-7,46 (м, 5Н), 7,38 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 4,54-4,45 (м, 1Н), 4,01-3,91 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,02 (ш с, ЗН).
Приклад 142
Зо (4у/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Рацемат) ду с ну ча в. З нія Ж ни а ту
Оя М М
Вк лить СН
М її з і: ие, оди
До о розчину /((47-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- фтор-б-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (40 мг, 84 95 чистота, 54 мкмоль, Приклад 226А) в дихлорметані (800 мкл) додавали ТФО (83 мкл, 1,1 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 30 мг (90 95 чистота, 90 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 (м.ч.) - 11,67 (ш с, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,26-7,14 (м, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,67 (дд, 1Н), 3,33 (д, 1Н), 2,48 (д, 1Н, частково прихований), 2,12 (с, ЗН), 1,69 (д, ЗН).
Приклад 143 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (ж)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор- б-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (66 мг, 8795 чистота, 91,8 мкмоль, Приклад 228А) в дихлорметані (1,4 мл) додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш протягом З днів залишали стояти в спокої при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Отримували 56 мг (85 95 чистота, 92 95 від теорет., е.н. - показник »99 9б) названої сполуки.
І(оЧого - 13,87, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 8,67 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,96-7,47 (м, 5Н), 7,25-7,15 (м, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 4,17 (ш дд, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,67 (ш дд, 1Н), 3,33 (д, 1Н), 2,50 (д, 1Н, частково прихований), 2,12 (ш с, ЗН), 1,69 (д, ЗН).
Приклад 144 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор-6-метоксифеніл)-3- метилбутанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-фтор- б-метоксифеніл)-3-метилбутаноату (51 мг, 82,1 мкмоль, Приклад 227А) в дихлорметані (1,2 мл) додавали ТФО (130 мкл, 1,6 ммоль), та суміш протягом ночі залишали стояти в спокої при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15).
Зо Отримували 45 мг (100 95 чистота, 96 905 від теорет., е.н. - показник 96 95) названої сполуки.
І(оЧого - -13,47, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 |м.ч.| - 8,68 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,57-1,А7 (м, 5Н), 7,24-7,15 (м, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,67 (дд, 1Н), 3,33 (д, 1Н), 2,50 (д, 1Н, частково прихований), 2,12 (ш с, ЗН), 1,69 (д, ЗН).
Приклад 145 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат 1) сб в "і в бро сен
ЩО док чи
ВК. ше Ві Не зе БУ У їж в Я о ся к т т ще хх
До о розчину /((ж/-)-трет-бутил-4-Л(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніліаміно)-3-(2- хлорфеніл)пентаноату (109 мг, 179 мкмоль, Приклад 230А, Рацемат 1) в дихлорметані (4,1 мл) додавали ТФО (410 мкл, 5,4 ммоль), та суміш протягом 16 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді.
Отримували 82 мг (100 95 чистота, 83 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 |МНІк.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 5 |м.ч.І. 0,008 (1,20), 1,237 (13,23), 1,254 (13,14), 1,908 (0,66), 2,073 (0,72), 2,273 (1,13), 2,311 (0,99), 2,327 (0,85), 2,366 (0,56), 2,698 (1,30), 2,710 (0,55), 2,720 (1,29), 2,739 (3,98), 2,761 (4,71), 2,769 (4,90), 2,782 (4,83), 2,809 (1,55), 2,823 (1,22), 3,762 (1,29), 3,783 (2,61), 3,796 (2,76), 3,817 (1,23), 4,656 (1,22), 4,676 (2,24), 4,694 (2,21), 4,713 (1,15), 7,298 (1,38), 7,353 (2,08), 7,422 (2,40), 7,469 (0,98), 7,477 (1,37), 7,490 (3,23), 7,506 (9,56), 7,511 (11,16), 7,524 (16,00), 7,536 (13,89), 7,831 (2,32), 7,853 (3,43), 7,929 (5,38), 7,952(3,55), 8,767(1,35). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 Ім.ч.|: 12,06 (ш с, 1Н), 8,77 (ш с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,67-7,15 (м, ЮН), 4,78-4,54 (м, 1Н), 3,86-3,69 (м, 1Н), 2,87-2,63 (м, 2Н), 2,44-1,69 (ш м, ЗН), 1,25 (д, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (75 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (дивіться Приклади 146 та 147) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак АБ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 40 мл/хв.; Детектування: 220 нм; Впорскування 0,25 мл; елюент: 70 95 гептану / 30 95 етанолу; ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в суміші ацетонітрил/вода.
Приклад 146 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 145, давало 38 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -8,37, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 |м.ч.|: -0,008 (2,19), 0,008 (2,01), 1,240 (12,95), 1,256 (12,80), 1,897 (0,65), 2,274 (1,13), 2,912 (0,98), 2,328 (1,02), 2,366 (0,61), 2,670 (0,51), 2,707 (1,20), 2,728 (1,12), 2,747 (3,94), 2,772 (6,13), 2,786 (4,84), 2,813 (1,43), 2,827 (1,08), 3,762 (1,30), 3,783 (2,58), 3,796 (2,77), 3,818 (1,28), 4,501 (1,14), 4,662 (2,03), 4,681 (2,98), 4,699 (2,91), 4,719 (1,83), 7,351 (2,03), 7,423 (2,35), 7,480 (1,28), 7,492 (2,99), 7,508 (9,17), 7,514 (10,79), 7,525 (16,00), 7,538 (13,75), 7,835 (2,31), 7,857 (3,40), 7,931 (5,43), 7,954 (3,52), 8,741 (1,31). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.І: 8,74 (ш с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,77-7,13 (м,
Зо 1ОН), 4,76-4,62 (м, 1Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 2,88-2,64 (м, 2Н), 2,39-1,74 (ш м, ЗН), 1,25 (д, ЗН).
Приклад 147 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 145, давало 38 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - -12,07, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 (м.ч.|: -0,008 (2,22), 0,008 (1,95), 1,239 (13,91), 1,256 (13,07), 1,901 (0,65), 2,272 (1,16), 2,311 (0,98), 2,328 (1,06), 2,366 (0,64), 2,670 (0,56), 2,706 (1,25), 2,728 (1,14), 2,747 (4,02), 2,772 (6,21), 2,786 (4,89), 2,813 (1,47), 2,826 (1,10), 3,762 (1,35), 3,783 (2,64), 3,796 (2,83), 3,817 (1,32), 4,370 (1,38), 4,661 (1,70), 4,681 (2,69), 4,698 (2,64), 4,719 (1,54), 7,352 (1,99), 7,422 (2,29), 7,480 (1,20), 7,492 (2,687), 7,508 (9,04), 7,514 (10,65), 7,525 (16,00), 7,538 (13,81), 7,835 (2,29), 7,857 (3,41), 7,931 (5,41), 7,953 (3,58), 8,743 (1,32). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.І: 8,74 (ш с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,78-7,11 (м, 1ОН), 4,76-4,62 (м, 1Н), 3,86-3,69 (м, 1Н), 2,87-2,61 (м, 2Н), 2,39-1,71 (ш м, ЗН), 1,25 (д, ЗН).
Приклад 148 (4/-)-4-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат 2)
До розчину ((з/-)-треш-бутил-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- хлорфеніл)пентаноату (143 мг, 236 мкмоль, Приклад 231А, Рацемат 2, з некоригованою чистотою) в дихлорметані (5,4 мл) додавали ТФО (550 мкл, 7,1 ммоль), та суміш протягом 16 год. залишали стояти в спокої при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів підряд змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в ацетонітрилі/воді Отримували 111 мг (100 95 чистота, 8695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1І. 0,008 (2,38), 1,120 (15,15), 1,136 (15,18), 2,287 (11,03), 2,366 (0,80), 2,523 (1,59), 2,670 (0,67), 2,710 (0,58), 2,794 (0,75), 2,835 (2,56), 2,863 (6,52), 2.875 (510) (5,06), 2,903 (1,42), 2,915 (0,86), 3,755 (1,32), 3,774 (2,51), 3,791 (2,41), 3,812 (1,29), 4,481 (2,28),
4,500 (2,25), 7,285 (2,60), 7,342 (2,37), 7,361 (3,86), 7,379 (2,19), 7,443 (7,20), 7,458 (8,84), 7,476 (4,56), 7,488 (1,67), 7,507 (4,27), 7,523 (16,00), 7,542 (14,10), 7,557 (5,25), 7,563 (3,96), 7,582 (13,25), 7,585 (13,78), 7,601 (7,42), 7,605 (6,11), 7,712 (1,08), 7,871 (5,30), 7.876 (4,76), 7,893 (7,73), 7,898 (7,35), 7,976 (12,07), 7,998 (7,91), 8,918 (0,82), 12,022 (0,72). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,02 (ш с, 1Н), 8,92 (ш с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,62-7,41 (м, 7Н), 7,41-7,23 (м, 2Н), 4,58-4,34 (м, 1Н), 3,90-3,69 (м, 1Н), 2,95- 2,74 (м, 2Н), 2,29 (ш с, ЗН), 1,13 (д, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (100 мг) розчиняли в етанолі (5 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться Приклади 149 та 150)
ІКолонка: УМС Спігаіат Атуїозе 5А, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 30 мл/хв.; Детектування: 220 нм; температура: 50 "С; Впорскування 0,4 мл; елюент: 50 95 гептану / 50 95 етанолу; тривалість 9 хв., ізокритичний|). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували в суміші ацетонітрил/вода.
Приклад 149 (-)-4-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 3)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 148, давало 51 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -43,17, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 |МНІк. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 6 (м.ч.1: 1,120 (15,75), 1,136 (16,00), 1,234 (1,04), 1,906 (5,70), 2,287 (11,95), 2,366 (0,59), 2,670 (0,51), 2,709 (0,50), 2,796 (0,79), 2,836 (2,62), 2,863 (6,36), 2,875 (5,02), 2,903 (1,40), 3,757 (1,40), 3,775 (2,72), 3,791 (2,60), 4,482 (2,49), 4,501 (2,48), 7,285 (2,88), 7,342 (2,62), 7,360 (4,13), 7,377 (2,37), 7,442 (7,42), 7,458 (9,11), 7,475 (5,06), 7,506 (4,47), 7,522 (15,99), 7,541 (14,31), 7,556 (5,31), 7,584 (14,44), 7,600 (7,51), 7,708 (1,13), 7,870 (4,75), 7,875 (4,52), 7,893 (6,97), 7,897 (6,98), 7,975 (11,38), 7,997 (7,40), 8,915 (0,92), 12,023(0,72). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.|: 12,02 (ш с, 1Н), 8,92 (ш с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,62-7,42 (м, 7Н), 7,41-7,23 (м, 2Н), 4,56-4,43 (м, 1Н), 3,84-3,73 (м, 1Н), 2,94-
Зо 2,15 (м, 2Н), 2,29 (ш с, ЗН), 1,13 (д, ЗН).
Приклад 150 (4)-4-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 4)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 148, давало 50 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - 44,87, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,121 (15,53), 1,137 (15,76), 1,234 (0,98), 1,911 (3,31), 2,288 (11,97), 2,366 (0,64), 2,670 (0,42), 2,710 (0,50), 2,805 (0,74), 2,845 (2,61), 2,869 (6,06), 2,908 (1,29), 3,779 (2,66), 3,795 (2,57), 4,467 (2,46), 4,505 (2,45), 7,287 (2,85), 7,344 (2,57), 7,362 (4,10), 7,379 (2,37), 7,444 (6,97), 7,459 (8,99), 7,476 (5,05), 7,488 (1,97), 7,507 (4,50), 7,523 (16,00), 7,543 (14,48), 7,557 (5,51), 7,563 (4,31), 7,583 (13,32), 7,585 (14,36), 7,601 (7,69), 7,605 (6,62), 7,707 (1,19), 7,871 (5,03), 7,876 (4,79), 7,894 (7,43), 7,899 (7,37), 7,976 (11,53), 7,999 (7,62), 8,896 (1,08), 12,013 (1,09). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.|: 12,01 (ш с, 1Н), 8,90 (ш с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,63-7,42 (м, 7Н), 7,40-7,22 (м, 2Н), 4,57-4,41 (м, 1Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 2,96- 2,74 (м, 2Н), 2,29 (ш с, ЗН), 1,13 (д, ЗН).
Приклад 151 (4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
ту
Е Й
Оу МН а
Ве - Не ве я
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (1,40 г, 2,30 ммоль, Приклад 232А) в дихлорметані (16 мл) додавали
ТФО (3,5 мл, 46 ммоль), та суміш перемішували протягом 7 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб (Спосіб 19). Отримували 1,17 г (98 95 чистота, 90 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (0,75), 1,805 (0,47), 1,824 (0,99), 1,847 (1,30), 1,870 (0,70), 2,034 (0,64), 2,054 (2,58), 2,073 (10,29), 2,089 (2,87), 2,100 (2,84), 2,141 (4,96), 2,170 (1,18), 3,688 (1,28), 3,707 (1,72), 3,720 (2,05), 7,249 (0,90), 7,267 (1,95), 7,286 (1,35), 7,358 (1,18), 7,376 (2,11), 7,394 (1,10), 7,438 (3,36), 7,440 (3,41), 7,458 (2,79), 7,460 (2,78), 7,500 (6,51), 7,508 (4,47), 7,520 (16,00), 7,531 (5,82), 7,694 (0,48), 7,830 (2,13), 7,835 (1,98), 7,853 (3,18), 7,858 (3,14), 7,928 (5,99), 7,950 (3,77), 8,841 (1,29), 8,855 (2,54), 8,870 (1,23). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 11,99 (ш с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 6Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,38 (ш т, 1Н), 7,27 (ш т, 1Н), 3,87-3,49 (м, ЗН), 2,22-2,02 (м, 6Н), 1,92-1,71 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (1,0 г) розчиняли в суміші 1:1- з ацетонітрилу та метанолу (100 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться
Приклади 152 та 153) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.;
Детектування: 210 нм; температура: 38 "С; Впорскування 0,6 мл; елюент: 68 95 діоксиду вуглецю / З2 965 метанол; тривалість 14 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 152 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 151, давало 518 мг (98 95 чистота, е.н. -
Зо показник 98 Фо) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше. Дану речовину потім ліофілізували.
ІоЧого - -11,17, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:551/553 |МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.): -0,008 (1,55), 0,008 (1,55), 1,031 (0,68), 1,046 (0,70), 1,234 (0,66), 1,284 (1,07), 1,804 (0,44), 1,823 (0,94), 1,846 (1,23), 1,869 (0,68), 2,033 (0,59), 2,053 (2,43), 2,088 (2,71), 2,099 (2,69), 2,140 (4,66), 2,170 (1,18), 2,366 (0,81), 2,710 (0,85), 3,536 (0,42), 3,619 (1,01), 3,719 (1,42), 7,248 (0,88), 7,267 (1,86), 7,286 (1,34), 7,358 (1,16), 7,375 (2,06), 7,394 (1,09), 7,437 (3,50), 7,440 (3,33), 7,457 (2,89), 7,499 (6,46), 7,507 (4,44), 7,519 (16,00), 7,530 (5,52), 7,693 (0,46), 7,829 (2,23), 7,834 (1,99), 7,851 (3,31), 7,856 (3,20), 7,927 (6,22), 7,949 (3,92), 8,839 (1,23), 8,854 (2,39), 8,868 (1,16), 12,043 (1,79). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,05 (ш с, 1Н), 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 6Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,38 (ш т, 1Н), 7,27 (ш т, 1Н), 3,83-3,53 (м, ЗН), 2,22-2,00 (м, 6Н), 1,92-1,74 (м, 1Н).
Приклад 153 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 151, давало 496 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 97 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше. Дану речовину потім ліофілізували.
ІоЧого - 16,57, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол. РХ-МС (Спосіб 1): Б-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-:551/553 |МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 м.ч.1: -0,008 (0,95), 0,008 (0,81), 1,234 (0,60), 1,285 (0,86), 1,605 (0,48), 1,824 (1,03), 1,847 (1,34), 1,870 (0,74), 2,034 (0,66), 2,044 (0,81), 2,054 (2,62), 2,074 (2,15), 2,089 (2,92), 2,100 (2,92), 2,141 (5,04), 2,171 (1,25), 2,523 (0,48), 3,621 (1,09), 3,687 (0,58), 3,707 (1,15), 3,721 (1,56), 3,732 (1,34), 7,248 (0,92), 7,267 (1,98), 7,285 (1,39), 7,357 (1,22), 7,376 (2,16), 7,394 (1,15), 7,437 (3,50), 7,440 (3,25), 7,457 (2,93), 7,460 (2,67), 7,477 (0,67), 7,489 (1,92), 7,499 (6,75), 7,507 (4,65), 7,519 (16,00), 7,530 (5,84), 7,692 (0,46), 7,828 (2,25), 7,834 (1,98), 7,851 (3,36), 7,856 (3,13), 7,927 (6,00), 7,949 (3,83), 8,840 (1,33), 8,855 (2,61), 8,869 (1,26), 12,045 (1,75). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 12,05 (ш с, 1Н), 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дц, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,55-7,48 (м, 6Н), 7,45 (дц, 1Н), 7,38 (ш т, 1Н), 7,27 (ш т, 1Н), 3,83-3,55 (м, ЗН), 2,22-2,01 (м, 6Н), 1,91-1,77 (м, 1Н).
Приклад 154 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)-4- метилпентанова кислота (Рацемат) ва
СЕ т
На ся М
ГО о. кн це зе
Вт, ся Сну ун и соня їх
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)-4-метилпентаноату (80 мг, 129 мкмоль, Приклад 233А) в дихлорметані (911 мкл) додавали ТФО (198 мкл, 2,57 ммоль), та суміш перемішували протягом 7 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 68 мг (98 95 чистота, 92 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-565/567 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.!. 0,008 (1,35), 1,382 (0,70), 1,521 (16,00), 1,725 (0,83), 1,737 (0,96), 1,754 (1,30), 1,765 (1,99), 1,776 (1,15), 1,793 (1,58), 1,805 (1,47), 1,889 (1,36), 1,901 (1,55), 1,923 (1,80), 1,934 (1,86), 1,952 (0,95), 1,964 (1,39), 2,006 (1,79), 2,018 (1,52), 2,036 (2,12),
Зо 2,046 (2,66), 2,056 (1,85), 2,074 (2,33), 2,086 (2,02), 2,912 (0,43), 2,327 (0,54), 2,366 (0,43), 2,523 (1,26), 2,648 (0,89), 2,660 (1,12), 2,679 (1,55), 2,690 (1,43), 2,710 (1,15), 2,722 (0,71), 3,670 (1,74), 3,683 (1,89), 3,704 (2,07), 3,717 (1,88), 4,342 (2,29), 4,359 (2,49), 4,375 (2,34), 4,393 (2,19), 7,261 (0,91), 7,278 (2,37), 7,302 (2,68), 7,325 (3,06), 7,341 (1,52), 7,414 (4,36), 7,417 (4,44), 7,432 (4,91), 7,446 (2,34), 7,473 (0,77), 7,489 (1,89), 7,499 (6,18), 7,506 (5,65), 7,518 (14,98), 7,522 (13,05), 7,665 (0,52), 7,828 (2,74), 7,833 (2,49), 7,850 (4,25), 7,855 (4,03), 7,924 (7,73), 7,946 (4,92), 8,623 (1,86), 8,638 (3,12), 8,653 (1,90).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (55 мг) розчиняли в метанолі (10 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 155 та 156) (Колонка:
ОаїсеІ Спігазрак АО ЕС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 0,5 мл; елюент: 80 95 діоксиду вуглецю / 20 95 етанолу; тривалість 18 хв., ізокритичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 155 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)-4- метилпентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 154, давало 17 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -38,27, 589 нм, с 5 0,27 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї; 1,234 (1,04), 1,520 (16,00), 1,721 (0,73), 1,732 (0,85), 1,750 (1,20), 1,760 (1,83), 1,770 (1,10), 1,788 (1,39), 1,800 (1,29), 1,889 (1,23), 1,901 (1,42), 1,923 (1,74), 1,933 (1,83), 1,952 (0,95), 1,964 (1,36), 2,001 (1,61), 2,013 (1,39), 2,031 (1,96), 2,040 (2,43), 2,069 (1,99), 2,080 (1,89), 2,310 (0,50), 2,328 (0,54), 2,366 (1,55), 2,643 (0,85), 2,655 (1,01), 2,675 (1,74), 2,709 (2,15), 3,313 (12,37), 3,670 (1,67), 3,682 (1,83), 3,703 (1,96), 3,716 (1,80), 4,341 (1,89), 4,358 (2,08), 4,374 (1,89), 4,392 (1,74), 7,259 (1,01), 7,277 (2,52), 7,301 (2,81), 7,324 (3,22), 7,340 (1,48), 7,417 (4,42), 7,432 (4,70), 7,446 (2,56), 7,473 (0,88), 7,488 (2,02), 7,498 (6,28), 7,505 (5,78), 7,516 (14,93), 7,521 (13,32), 7,654 (0,54), 7,825 (2,65), 7,830 (2,52), 7,848 (4,07), 7,853 (4,04), 7,922 (7,57), 7,945 (4,83), 8,631 (1,77), 8,646 (3,00), 8,661 (1,70).
Приклад 156 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)-4- метилпентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 154, давало 17 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 100 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - 4-40,07, 589 нм, с - 0,27 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,235 (0,76), 1,520 (16,00), 1,719 (0,74), 1,730 (0,82), 1,758 (1,74), 1,786 (1,33), 1,797 (1,22), 1,889 (1,19), 1,900 (1,38), 1,931 (1,86), 1,963 (1,32), 1,999 (1,58), 2,011 (1,36), 2,039 (2,39), 2,067 (1,93), 2,078 (1,94), 2,309 (0,52), 2,327 (0,73), 2,653 (1,00), 2,672 (1,91), 2,709 (0,93), 3,669 (1,69), 3,682 (1,82), 3,702 (1,98), 3,715 (1,82), 4,341 (1,87), 4,357 (2,07), 4,374 (1,90), 4,391 (1,75), 7,260 (1,10), 7,277 (2,64), 7,300 (2,91), 7,324 (3,28), 7,340 (1,53), 7,417 (4,54), 7,432 (4,81), 7,472 (0,95), 7,497 (6,67), 7,505 (6,14), 7,516 (15,64), 7,670 (0,59), 7,825 (2,88), 7,830 (2,70), 7,847 (4,40), 7,852 (4,24), 7,922 (8,20), 7,945 (5,18), 8,635 (1,78), 8,649 (3,02), 8,664 (1,67).
Приклад 157 (4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-6- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат) 2 - хх ХК в : | ще їж в зе ну сх ще сорт
Коо)
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-6-фторфеніл)пентаноату (550 мг, 879 мкмоль, Приклад 236А) в дихлорметані (8,3 мл) додавали ТФО (1,4 мл, 18 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 499 мг (98 95 чистота, 98 965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,008 (1,37), 1,965 (0,62), 2,073 (2,03), 2,085 (2,50), 2,110 (2,88), 2,121 (2,94), 2,159 (8,08), 3,749 (1,78), 4,366 (0,42), 7,191 (0,74), 7,205 (1,11), 7,215 (1,29), 7,227 (1,07), 7,242 (1,01), 7,332 (4,41), 7,480 (0,49), 7,492 (1,47), 7,503 (4,44), 7,511 (4,26), 7,522 (16,00), 7,533 (6,25), 7,838 (2,44), 7,844 (2,21), 7,861 (3,71), 7,866 (3,56), 7,933 (6,68), 7,955 (4,19), 8,928 (1,23), 8,942 (2,23). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 8,94 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,26-7,16 (м, 1Н), 3,91-3,68 (м, ЗН), 2,25-1,88 (м, 7Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (440 мг) розчиняли в 40 мл суміші 1:11 з метанолу та ацетонітрилу та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться
Приклади 158 та 159) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.;
Детектування: 210 нм; температура: 38 "С; Впорскування 1,2 мл; елюент: 68 95 діоксиду вуглецю / 32 95 ізопропанолу; тривалість 16 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 158 (-)-5--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-6-фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 157, давало 221 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 94 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше. Дану речовину потім ліофілізували.
ІоЧого - -28,17, 589 нм, с - 0,35 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,008 (1,87), 0,008 (1,61), 1,030 (0,60), 1,046 (0,64), 1,966 (0,58), 2,084 (2,34), 2,109 (2,76), 2,119 (2,78), 2,158 (7,85), 2,524 (1,21), 3,748 (1,70), 7,190 (0,73), 7,204 (1,10), 7,214 (1,26), 7,227 (1,07), 7,242 (1,02), 7,331 (4,34), 7,478 (0,51), 7,491 (1,46), 7,501 (4,44), 7,509 (4,32), 7,521 (16,00), 7,527 (7,90), 7,532 (6,22), 7,535 (5,69), 7,836 (2,58), 7,841 (2,27), 7,858 (3,86), 7,864 (3,65), 7,931 (6,90), 7,953 (4,31), 8,926 (1,23), 8,940(2,16), 12,075(0,53). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,08 (ш с, 1Н), 8,94 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,12 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,37-7,28 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 3,94-3,66 (м, ЗН), 2,23-1,89 (м, 7Н).
Приклад 159 (їу3-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-6- фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 157, давало 192 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 94 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше. Дану речовину потім ліофілізували.
І(оЧого ж 38,27, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-569/571 |МАНУ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб) 5 Ім.ч.!: 0,008 (1,41), 1,030 (0,64), 1,045 (0,68), 1,235 (0,53), 1,974 (0,64), 2,083 (2,36), 2,108 (2,73), 2,120 (2,76), 2,157 (7,76), 2,328 (0,54), 2,670 (0,42), 3,749
Зо (1,71), 7,214 (1,20), 7,227 (1,08), 7,242 (1,01), 7,331 (4,31), 7,491 (1,41), 7,501 (4,31), 7,509 (4.22), 7,521 (16,00), 7,532 (6,07), 7,836 (2,45), 7,841 (2,22), 7,858 (3,75), 7,863 (3,52), 7,930 (6,91), 7,953 (4,26), 8,940 (2,16), 12,061 (0,45). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,06 (ш с, 1Н), 8,94 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 3,93-3,66 (м, ЗН), 2,22-1,91 (м, 7Н).
Приклад 160 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2-метилфеніл)пентанова кислота (Рацемат) ці и я т Ме з
Зх еМН що
ЩЕ. нем А о ен.
Хі ша:
М
До о розчину /((з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метилфеніл)пентаноату (75 мг, 98 95 чистота, 125 мкмоль, Приклад 237А) в дихлорметані (890 мкл) додавали ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 53 мг (98 95 чистота, 77 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:531/533 МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Гм.ч.|: -0,008 (2,21), 0,008 (1,47), 1,777 (0,46), 1,793 (0,92), 1,818 (1,16), 1,837 (0,65), 2,026 (0,86), 2,044 (1,56), 2,053 (1,38), 2,073 (7,16), 2,082 (4,15), 2,107 (3,95), 2,331 (16,00), 2,523 (0,68), 3,320 (1,12), 3,338 (1,22), 3,367 (0,50), 3,478 (1,02), 3.490 (1,29), 3,510 (1,62), 3,524 (1,69), 3,540 (1,39), 3,714 (2,22), 3,733 (2,42), 3,749 (2,03), 3,765 (1,75), 3,784 (1,14), 3,864 (0,50), 7,095 (0,75), 7,113 (2,01), 7,131 (1,76), 7,167 (3,35), 7,184 (1,90), 7,194 (1,17), 7,214 (1,95), 7,232 (1,07), 7,304 (3,11), 7,323 (2,15), 7,477 (0,44), 7.491 (1,29), 7,501 (4,06), 7,509 (3,74), 7,521 (12,71), 7,533 (5,68), 7,685 (0,58), 7,834 (2,00), 7,839 (1,81), 7,857 (3,08), 7,862 (2,94), 7,933 (5,59), 7,955 (3,59), 8,827 (1,27), 8,842 (1,97), 8,856(1,25).
Приклад 161 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину /(-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метилфеніл)пентаноату (110 мг, 187 мкмоль, Приклад 238А) в дихлорметані (1,3 мл) додавали
ТФО (290 мкл, 3,7 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 85 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 84 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -14,47, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:531/533 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,008 (0,72), 1,762 (0,40), 1,778 (0,57), 1,793 (1,03), 1,817 (1,22), 1,837 (0,68), 2,026 (1,10), 2,045 (1,96), 2,054 (1,92), 2,073 (7,90), 2,082 (4,58), 2,100 (3,49), 2,107 (3,68), 2,283 (0,50), 2,299 (0,90), 2,331 (16,00), 2,523 (1,16), 3,920 (1,18), 3,338 (1,22), 3,367 (0,40), 3,478 (0,84), 3,490 (1,08), 3,510 (1,29), 3,524 (1,25), 3,539 (0,76), 3,715 (0,95), 3,733 (1,43), 3,750 (1,25), 3,766 (1,11), 3,785 (0,63), 7,095 (0,90), 7,113 (2,15), 7,131 (1,88), 7,167 (3,49), 7,184 (2,07), 7,194 (1,30), 7,213 (2,03), 7,231 (1,10), 7,304 (3,20), 7,323 (2,18), 7,478 (0,88), 7,491 (2,00), 7,501 (4,88), 7,509 (4,69), 7,521 (13,16), 7,533 (5,93), 7,686 (0,65), 7,834 (2,17), 7,840 (1,93), 7,857 (3,18), 7,862 (2,93), 7,933 (5,55), 7,955 (3,53), 8,827 (1,43), 8,841 (2,07), 8,855 (1,26). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1. 11,98 (ш с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,26-7,06 (м, ЗН), 3,81-3,69 (м, 1Н), 3,56-3,46 (м, 1Н), 3,39-3,26 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,18-1,98 (м, 6Н), 1,87-1,74 (м, 1Н).
Приклад 162 (4)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До оорозчину / (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метилфеніл)пентаноату (110 мг, 187 мкмоль, Приклад 239А) в дихлорметані (1,3 мл) додавали
ТФО (290 мкл, 3,7 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім знову додавали
ТФО (140 мкл, 1,9 ммоль), та суміш додатково перемішували протягом ночі при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 88 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 Фо, 86 905 від теорет. названої сполуки.
І(оЧого - -15,57, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:531/533 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 |м.ч.|: 0,008 (0,97), 1,778 (0,45), 1,793 (0,92), 1,818 (1,14), 1,837 (0,65), 2,026 (0,83), 2,044 (1,53), 2,053 (1,37), 2,073 (7,18), 2,082 (4,17), 2,107 (3,40), 2,331 (16,00), 2,523 (0,69), 3,920 (1,07), 3,338 (1,15), 3,366 (0,40), 3,478 (0,74), 3,490 (1,00), 3,510 (1,23), 3,524 (1,22), 3,539 (0,77), 3,714 (0,92), 3,733 (1,43), 3,750 (1,28), 3,766 (1,19), 3,785 (0,75), 7,095 (0,76), 7,113 (2,03), 7,131 (1,77), 7,167 (3,35), 7,184 (1,93), 7,194 (1,17), 7,214 (1,92), 7,231 (1,05), 7,304 (3,11), 7,323 (2,14), 7,478 (0,50), 7,488 (1,24), 7,491 (1,42), 7,501 (4,18), 7,509 (3,98), 7,521 (12,74), 7,532 (5,63), 7,535 (4,82), 7,543 (1,04), 7,685 (0,58), 7,834 (2,12), 7,839 (1,87), 7,857 (3,22), 7,862 (3,01), 7,933 (5,66), 7,955 (3,64), 8,827 (1,30), 8,841 (1,98), 8,855(1,22). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 12,01 (ш с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,69 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,25-7,08 (м, ЗН), 3,80-3,69 (м, 1Н), 3,56-3,45 (м, 1Н), 3,39-3,27 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,19-2,00 (м, 6Н), 1,86-1,74 (м, 1Н).
Приклад 163 (4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
тони с пана 5 я
Анну ЕН йде Мн з:
Ве я ок Ма с х ве ос
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (60 мг, 95,9 мкмоль, Приклад 240А) в дихлорметані (680 мкл) додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім знову додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 48 мг (98 95 чистота, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.1: 1,819 (1,01), 1,839 (1,23), 2,031 (0,98), 2,062 (2,52), 2,088 (2,22), 2,101 (2,02), 2,110 (2,52), 2,140 (8,20), 2,158 (2,61), 2,181 (0,91), 3,612 (1,09), 3,739 (2,47), 4,055 (1,13), 7,119 (0,79), 7,139 (1,42), 7,409 (1,76), 7,416 (1,87), 7,434 (1,85), 7,442 (1,75), 7,481 (2,77), 7,494 (3,57), 7,502 (5,96), 7,509 (4,48), 7,520 (16,00), 7,531 (5,82), 7,663 (0,43), 7,833 (2,34), 7,838 (2,11), 7,855 (3,52), 7,860 (3,44), 7,930 (6,44), 7,952 (4,06), 8,847 (1,27), 8,862 (2,54), 8,876 (1,24). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Ім.ч.|. 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 6Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,18-7,09 (м, 1Н), 3,79-3,55 (м, ЗН), 2,22-1,99 (м, 6Н), 1,88-1,76 (м, 1Н).
Приклад 164 (-)-5--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)пентаноату (1,56 г, 86 Фо чистота, 2,14 ммоль, Приклад 241 А) в дихлорметані (15 мл) додавали ТФО (3,3 мл, 43 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок двічі чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 949 мг (98 95 чистота, е.н. -
Зо показник 99 95, 76 905 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -22,27, 589 нм, с - 0,42 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (2,07), 1,797 (0,50), 1,819 (1,05), 1,840 (1,25), 1,661 (0,74), 2,018 (0,76), 2,031 (1,01), 2,050 (1,19), 2,061 (2,61), 2,073 (0,72), 2,088 (2,28), 2,101 (2,05), 2,110 (2,52), 2,140 (8,45), 2,158 (2,74), 2,181 (0,93), 2,198 (0,44), 3,615 (1,02), 3,738 (2,40), 7,119 (0,79), 7,139 (1,41), 7,154 (0,82), 7,408 (1,88), 7,416 (1,91), 7,434 (1,91), 7,441 (1,83), 7,480 (2,72), 7,494 (3,60), 7,502 (5,20), 7,508 (4,41), 7,519 (16,00), 7,529 (5,73), 7,830 (2,18), 7,835 (2,03), 7,853 (3,29), 7,858 (3,25), 7,928 (5,99), 7,950 (3,83), 8,845 (1,32), 8,860 (2,66), 8,874 (1,26), 12,066 (1,15). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,07 (ш с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 6Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,18-7,09 (м, 1Н), 3,82-3,55 (м, ЗН), 2,21-1,98 (м, 6Н), 1,91-1,76 (м, 1Н).
Приклад 165 (їу3-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)пентаноату (1,26 г, 98 95 чистота, 1,97 ммоль, Приклад 242А) в дихлорметані (14 мл) додавали ТФО (3,0 мл, 39 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,03 г (98 95 чистота, е.н. - показник 95 95, 89 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 20,17, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (2,01), 0,008 (1,76), 1,796 (0,49), 1,819 (1,03), 1,828 (0,64), 1,840 (1,24), 1,661 (0,71), 2,018 (0,76), 2,031 (1,00), 2,049 (1,19), 2,061 (2,63), 2,073 (0,62), 2,088 (2,31), 2,101 (2,07), 2,110 (2,51), 2,140 (8,28), 2,158 (2,73), 2,181 (0,94), 2,198 (0,45), 2,523 (0,64), 3,616 (1,00), 3,738 (2,38), 7,119 (0,77), 7,139 (1,37), 7,154 (0,82), 7,408 (1,85), 7,416 (1,90), 7,434 (1,90), 7,441 (1,62), 7,480 (2,76), 7,494 (3,67), 7,500 (5,17), 7,508 (4,41), 7,519 (16,00), 7,530 (5,70), 7,830 (2,31), 7,835 (2,07), 7,853 (3,49), 7,858 (3,30), 7,928 (6,23), 7,950 (3,98), 8,845 (1,30), 8,860 (2,64), 8,874 (1,26), 12,067 (1,03). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,07 (ш с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 6Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 3,83-3,54 (м, ЗН), 2,22-1,99 (м,
БН), 1,90-1,76 (м, 1Н).
Приклад 166 (4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-метоксифеніл)пентанова кислота (Рацемат) п
КЕ шу У тт п. М Іа зу
А х Бе ж щі чу она те з 7
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноату (40 мг, 98 95 чистота, 64,9 мкмоль, Приклад 243А) в дихлорметані (460 мкл) додавали ТФО (100 мкл, 1,3 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 35 мг (98 95 чистота, 96 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:547/549 |МАНІ к.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,195 (0,72), 1,212 (0,73), 1,776 (0,74), 1,802 (1,20), 1,816 (1,27), 1,853 (0,50), 1,985 (1,24), 2,004 (1,49), 2,016 (2,88), 2,049 (4,81), 2,075 (3,56), 2,092 (1,680), 2,146 (7,88), 2,328 (0,67), 2,367 (0,76), 2,670 (0,44), 2,731 (1,81), 2,890 (2,22), 3,401 (1,49), 3,620 (0,86), 3,636 (1,30), 3,653 (1,88), 3,668 (2,28), 3,683 (1,42), 3,704 (1,55), 3,721 (2,03), 3,740 (2,03), 4,988 (0,72), 6,927 (1,69), 6,946 (3,49), 6,964 (2,23), 6,979 (3,61), 6,999 (4,03), 7,200 (1,99), 7,220 (3,32), 7,228 (4,01), 7,246 (3,29), 7,492 (2,11), 7,502 (5,02), 7,510 (5,09), 7,522 (16,00), 7,707 (1,77), 7,832 (2,38), 7,838 (2,30), 7,855 (3,59), 7,860 (3,61), 7,928 (6,05), 7,950 (4,12), 8,757 (1,62), 8,772 (2,96), 8,786 (1,60). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: 8,77 (ш т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,71 (шс, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 7,02-6,89 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,77-3,60 (м, 2Н), 3,46-3,34 (м, 1Н), 2,19-1,94 (м, 6Н), 1,88-1,73 (м, 1Н).
Приклад 167 (-)-5--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину / (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноат (60 мг, 98 90 чистота, 97,4 мкмоль, Приклад 244А) в дихлорметані (690 мкл) додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім знову додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових З год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 51 мг (9895 чистота, е.н. - показник 97 95, 93 95 від теорет.) названої сполуки. (оЧого- -12,67, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:547/549 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (1,92), 0,008 (1,56), 1,776 (0,63), 1,801 (1,03), 1,815 (1,14), 1,829 (0,88), 1,839 (0,64), 1,853 (0,42), 1,984 (0,94), 1,997 (1,05), 2,004 (1,10), 2,016 (2,66), 2,043 (3,49), 2,048 (4,43), 2,074 (3,42), 2,092 (1,49), 2,114 (0,98), 2,145 (7,48), 2,523 (1,02), 3,399 (1,46), 3,599 (0,77), 3,620 (1,26), 3,634 (1,77), 3,652 (2,54), 3,667 (3,10), 3,682 (2,34), 3,703 (2,65), 3,719 (3,18), 3,739 (3,19), 3,756 (2,77), 3,953 (0,59), 6,927 (1,56), 6,945 (3,49), 6,964 (2,06), 6,979 (3,60), 6,998 (4,19), 7,200 (1,81), 7,219 (3,06), 7,227 (3,89), 7,239 (1,91), 7,246 (3,28), 7,477 (0,49), 7,490 (1,47), 7,500 (4,51), 7,508 (4,29), 7,520 (16,00), 7,531 (6,55), 7,705 (1,50), 7,829 (2,44), 7,834 (2,20), 7,851 (3,77), 7,856 (3,62), 7,926 (6,85), 7,948 (4,37), 8,755 (1,48), 8,770 (2,95), 8,784 (1,47).
ІН -ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,00 (ш с, 1Н), 8,77 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 7,01-6,91 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,77-3,61 (м, 2Н), 3,46-3,33 (м, 1Н), 2,19-1,95 (м, 6Н), 1,87-1,74 (м, 1Н).
Приклад 168 (4)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До оорозчину / (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноату (55 мг, 98 95 чистота, 89,3 мкмоль, Приклад 245А) в дихлорметані (630 мкл) додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т.
Потім знову додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 4 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 46 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 92 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого ж -14,17, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:547/549 |МАНІ к.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,008 (0,42), 1,802 (0,63), 1,815 (0,70), 1,828 (0,53), 1,984 (0,57), 1,997 (0,64), 2,004 (0,65), 2,016 (1,63), 2,043 (2,14), 2,048 (2,70), 2,074 (2,10), 2,092 (0,92), 2,114 (0,59), 2,145 (4,55), 2,524 (0,53), 3,400 (1,05), 3,431 (0,60), 3,619 (2,56), 3,633 (2,25), 3,652 (2,13), 3,667 (2,07), 3,682 (1,32), 3,703 (1,21), 3,719 (1,35), 3,739 (1,22), 3,756 (0,91), 3,776 (16,00), 6,927 (0,96), 6,946 (2,13), 6,964 (1,26), 6,979 (2,22), 6,998 (2,60), 7,200 (1,12), 7,219 (1,89), 7,227 (2,40), 7,239 (1,18), 7,246 (2,03), 7,490 (0,90), 7,500 (2,81), 7,508 (2,70), 7,520 (9,88), 7,527 (5,03), 7,531 (4,00), 7,534 (3,68), 7,704 (0,90), 7,829 (1,57), 7,834 (1,40), 7,851 (2,41), 7,856 (2,30), 7,926 (4,33), 7,948 (2,78), 8,755 (0,91), 8,770 (1,80), 8,784 (0,90). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 11,97 (ш с, 1Н), 8,77 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,56-7,44 (м, 5Н), 7,26-7,18 (м, 2Н), 7,02-6,91 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,76-3,61 (м, 2Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 2,20-1,94 (м, 6Н), 1,87-1,73 (м, 1Н).
Приклад 169 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4- метилпентанова кислота (Рацемат)
Ме щи Е і т А. й
Майя шу ОН й й а ж о и ЦЕ ій т о
М х ме
Хе
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)-4-метилпентаноату (40 мг, 72 95 чистота, 45,0 мкмоль, Приклад 246А) в дихлорметані (320 мкл) додавали ТФО (69 мкл, 900 мкмоль), та суміш перемішували протягом
48 год. при к.т. Потім знову додавали ТФО (69 мкл, 900 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 25 мг (98 95 чистота, 93 95 від теорет.) названої сполуки. 10 РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї: 1,233 (0,75), 1,334 (0,50), 1,475 (16,00), 1,555 (0,62), 1,592 (1,31), 1,617 (0,98), 1,853 (0,95), 1,877 (1,37), 1,914 (1,56), 1,951 (1,24), 2,146 (2,24), 2,259 (0,40), 2,327 (0,62), 2,366 (0,44), 2,669 (0,59), 2,710 (0,42), 3,327 (4,51), 3,698 (1,25), 4,301 (1,03), 7,119 (1,15), 7,139 (2,08), 7,160 (1,25), 7,217 (2,04), 7,246 (2,10), 7,445 (1,49), 7,468 (1,99), 7,484 (2,99), 7,499 (6,68), 7,504 (5,17), 7,518 (9,57), 7,532 (11,52), 7,644 (0,86), 7,820 (2,62), 7,825 (2,41), 7,842 (3,95), 7,847 (3,88), 7,921 (7,11), 7,943 (4,62), 9,110 (0,51). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 Ім.ч.Ї. 9,11 (ш с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,57-1,42 (м, 6Н), 7,23 (шд, 1Н), 7,18-7,07 (м, 1Н), 4,39-4,25 (м, 1Н), 3,77-3,62 (м, 1Н), 2,49-2,40 (м, 1Н, частково прихований), 2,15 (ш с, ЗН), 2,02-1,79 (м, 2Н), 1,67-1,52 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН).
Приклад 170 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4- метилпентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)-4-метилпентаноату (60 мг, 93,8 мкмоль, Приклад 247А) в дихлорметані (690 мкл) додавали ТФО (72 мкл, 940 мкмоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну
Зо фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 48 мг (98 95 чистота, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -10,47, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,463 (16,00), 1,744 (1,05), 1,761 (1,23), 1,776 (0,90), 1,998 (1,25), 2,016 (1,10), 2,165 (5,53), 2,332 (1,41), 2,353 (1,27), 2,366 (1,37), 2,670 (0,74), 2,710 (0,64), 3,736 (0,94), 4,244 (0,86), 7,101 (1,05), 7,108 (1,30), 7,127 (2,15), 7,141 (1,37), 7,149 (1,42), 7,256 (1,682), 7,281 (1,92), 7,435 (1,75), 7,450 (2,12), 7,457 (2,03), 7,471 (2,15), 7,485 (2,13), 7,500 (7,01), 7,518 (8,09), 7,538 (9,99), 7,556 (2,99), 7,655 (3,04), 7,816 (2,46), 7,821 (2,31), 7,839 (3,72), 7,844 (3,66), 7,919 (6,26), 7,942 (4,16). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.І1: 9,45 (ш с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,58-7,41 (м, 6Н), 7,27 (шд, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 4,24 (ш с, 1Н), 3,74 (ш с, 1Н), 2,42-2,29 (м, 1Н), 2,17 (ш с, ЗН), 2,07-1,93 (м, 1Н), 1,83-1,68 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,55-1,43 (м, 1Н).
Приклад 171 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4- метилпентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)-4-метилпентаноату (80 мг, 125 мкмоль, Приклад 248А) в дихлорметані (920 мкл) додавали ТФО (96 мкл, 1,3 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 68 мг (98 95 чистота, 91 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -14,57, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.|: -0,149 (0,46), 0,147 (0,46), 1,462 (16,00), 1,743 (1,16), 60 1,761 (1,28), 2,007 (1,21), 2,168 (6,38), 2,327 (1,98), 2,366 (1,39), 2,669 (1,02), 2,689 (2,41), 2,710
(0,78), 2,731 (0,91), 2,890 (0,88), 3,731 (0,89), 4,213 (0,83), 7,109 (1,31), 7,128 (2,20), 7,142 (1,34), 7,148 (1,37), 7,261 (1,83), 7,286 (1,85), 7,435 (1,90), 7,450 (2,20), 7,457 (2,12), 7,472 (2,30), 7,485 (2,25), 7,500 (7,08), 7,518 (7,99), 7,539 (9,68), 7,558 (2,92), 7,656 (3,56), 7,816 (2,46), 7,821 (2,36), 7,838 (3,76), 7,843 (3,65), 7,919 (6,25), 7,941 (4,07), 9,524 (0,41). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 Ім.ч.|. 9,52 (ш с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,57-7,42 (м, 6Н), 7,27 (шд, 1Н), 7,16-7,09 (м, 1Н), 4,22 (ш с, 1Н), 3,73 (ш с, 1Н), 2,40-2,27 (м, 1Н), 2,17 (ш с, ЗН), 2,07-1,95 (м, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН).
Приклад 172 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат) шосе су
Ж шен Я
Її сти І:
Си М о
Ве я що СН. ж пе нь я де М че Й су й.
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (100 мг, 155 мкмоль, Приклад 249А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (120 мкл, 1,6 ммоль), та суміш протягом 5 днів при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 81 мг (96 95 чистота, 85 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сіб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (2,48), 0,008 (2,23), 1,366 (1,46), 1,374 (1,01), 1,989 (0,64), 2,077 (1,02), 2,090 (1,26), 2,096 (1,29), 2,111 (2,28), 2,153 (8,77), 2,187 (1,59), 2,209 (0,60), 2,225 (0,43), 2,524 (0,98), 3,761 (1,41), 3,801 (1,14), 7,270 (0,60), 7,281 (0,72), 7,294 (1,33), 7,304 (1,38), 7,318 (1,03), 7,329 (0,90), 7,406 (1,25), 7,415 (1,25), 7,482 (0,54), 7,495 (1,55), 7,505 (4,63), 7,513 (4,55), 7,524 (16,00), 7,535 (6,42), 7,538 (5,67), 7,844 (2,39), 7,849 (2,16), 7,866 (3,69), 7,871 (3,52), 7,938 (6,67), 7,960 (4,19), 8,942 (1,21), 8,956 (2,17). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,96 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 5Н), 7,45-7,37 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 3,95-3,68 (м, ЗН), 2,26-1,92 (м, 7Н).
Приклад 173 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (240 мг, 373 мкмоль, Приклад 250А) в дихлорметані (2,7 мл) додавали ТФО (290 мкл, 3,7 ммоль), та суміш протягом 2 днів при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 212 мг (100 95 чистота, е.н. - показник »95 95, 97 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -39,27, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,008 (1,93), 1,990 (0,67), 2,073 (3,12), 2,097 (1,91), 2,112 (2,29), 2,154 (9,13), 2,187 (1,62), 2,210 (0,58), 2,524 (0,76), 3,762 (1,50), 3,803 (1,22), 4,388 (0,53), 7,270 (0,59), 7,281 (0,72), 7,294 (1,36), 7,304 (1,41), 7,319 (1,05), 7,330 (0,90), 7,405 (1,27), 7,415 (1,22), 7,482 (0,54), 7,495 (1,55), 7,505 (4,66), 7,513 (4,50), 7,524 (16,00), 7,535 (6,51), 7,843 (2,34), 7,849 (2,11), 7,866 (3,63), 7,871 (3,44), 7,938 (6,46), 7,960 (4,05), 8,942(1,26), 8,957(2,25).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб 5 |м.ч.|: 11,97 (ш с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,12 (ш с, 1Н), 1,51-7М (м, 5Н), 7,45-7,37 (м, 1Н), 7,35-7,24 (м, 1Н), 3,94-3,67 (м, ЗН), 2,25-1,90 (м, тн).
Приклад 174 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (250 мг, 388 мкмоль, Приклад 251А) в дихлорметані (2,9 мл) додавали ТФО (300 мкл, 3,9 ммоль), та суміш протягом 2 днів при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 217 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 98 Фо, 95 90 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого ж 37,47, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ кю. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,008 (3,25), 0,008 (2,24), 1,990 (0,66), 2,073 (2,48), 2,097 (1,28), 2,111 (2,23), 2,153 (8,83), 2,186 (1,54), 2,209 (0,55), 2,524 (1,02), 3,740 (2,63), 7,270 (0,59), 7,281 (0,71), 7,294 (1,32), 7,304 (1,37), 7,319 (1,03), 7,329 (0,88), 7,405 (1,24), 7,415 (1,20), 7,494 (1,50), 7,504 (4,49), 7,512 (4,34), 7,523 (16,00), 7,535 (6,16), 7,842 (2,29), 7,847 (2,09), 7,864 (3,52), 7,870 (3,33), 7,936 (6,38), 7,959 (3,98), 8,940 (1,22), 8,955 (2,16). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) 5 |м.ч.|: 12,10 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,12 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,36 (м, 1Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 3,83-3,62 (м, ЗН), 2,24-1,90 (м, 7Н).
Приклад 175 (4-9/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат) носа щи і І ї
ДЕ моди т Сну
Меса ТУ шок
Зо До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- фторфеніл)пентаноату (500 мг, 845 мкмоль, Приклад 252А) в дихлорметані (6,2 мл) додавали
ТФО (650 мкл, 8,5 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Ліофілізат змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 449 мг (98 95 чистота, 97 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:535/537 МАНІ. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,788 (0,55), 1,805 (0,74), 1,814 (0,87), 1,828 (0,96), 1,839 (0,68), 1,850 (0,52), 2,033 (0,88), 2,045 (1,01), 2,060 (2,26), 2,069 (1,20), 2,086 (3,57), 2,094 (4,79), 2,117 (4,38), 2,134 (2,79), 2,155 (1,10), 3,347 (0,85), 3,959 (0,89), 3,368 (0,87), 3,637 (0,46), 3,651 (0,80), 3,670 (1,01), 3,684 (1,39), 3,697 (0,75), 3,735 (0,60), 3,753 (0,87), 3,771 (0,75), 7,144 (1,24), 7,166 (1,93), 7,191 (2,44), 7,208 (2,20), 7,226 (1,54), 7,271 (0,78), 7,286 (1,30), 7,302 (1,25), 7,324 (0,53), 7,401 (1,30), 7,404 (1,30), 7,419 (2,25), 7,438 (1,13), 7,490 (1,36), 7,502 (3,61), 7,510 (4,01), 7,520 (16,00), 7,834 (1,78), 7,839 (1,57), 7,857 (2,72), 7,861 (2,48), 7,929(5,01), 7,951 (3,11), 8,853(1,26), 8,868(2,06), 8,882(1,09).
ІН -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб), 7,25-7,13 (м, 2Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 3,71-3,62 (м, 1Н), 3,41-3,30 (м, 1Н), 2,20-1,99 (м, 6Н), 1,88-1,75 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (400 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 176 та 177) (Колонка:
Оаїсеї СпігаІрак АБ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 21 95 етанолу / 79 95 діоксиду вуглецю; тривалість 13 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 176 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 175, давало 128 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 96 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -32,27, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:535/537 МАНІ. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6 5 Гм.ч.1: -0,008 (2,76), 0,008 (1,82), 1,785 (0,53), 1,812 (0,78), 1,826 (0,88), 1,847 (0,53), 2,030 (1,00), 2,056 (2,16), 2,073 (2,12), 2,083 (3,51), 2,092 (4,44), 2,114 (4,01), 2,131 (2,68), 2,523 (1,54), 3,530 (2,19), 3,634 (0,52), 3,648 (0,83), 3,667 (1,03), 3,681 (1,32), 3,695 (0,75), 3,732 (0,63), 3,750 (0,85), 7,144 (1,22), 7,165 (1,92), 7,189 (2,26), 7,206 (2,10), 7,225 (1,45), 7,285 (1,19), 7,302 (1,04), 7,399 (1,28), 7,418 (2,19), 7,436 (1,19), 7,486 (1,67), 7,499 (3,86), 7,506 (4,36), 7,517 (16,00), 7,527 (4,36), 7,828 (1,83), 7,833 (1,66), 7,850 (2,65), 7,855 (2,51), 7,924 (5,15), 7,946 (3,20), 8,848 (1,13), 8,863 (1,83), 8,877 (1,05), 12,048(0,45). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) 5 |м.ч.|: 12,05 (ш с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 3,83-3,71 (м, 1Н), 3,71-3,61 (м, 1Н), 3,41-3,33 (м, 1Н, частково прихований), 2,20-1,99 (м, 6Н), 1,88-1,75 (м, 1Н).
Приклад 177 (4)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 175, давало 130 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, якенантіомера, який елююється пізніше.
Зо І(оЧого ж 36,97, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:535/537 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (1,11), 0,008 (1,01), 1,786 (0,50), 1,803 (0,70), 1,813 (0,78), 1,825 (0,90), 1,836 (0,61), 1,848 (0,49), 2,031 (0,80), 2,043 (0,93), 2,056 (1,99), 2,067 (1,12), 2,073 (1,31), 2,084 (3,28), 2,092 (4,41), 2,115 (3,90), 2,131 (2,64), 2,152 (1,05), 2,523 (0,46), 3,635 (0,44), 3,648 (0,75), 3,667 (0,96), 3,681 (1,32), 3,695 (0,72), 3,733 (0,56), 3,752 (0,80), 3,769 (0,71), 7,144 (1,09), 7,165 (1,77), 7,190 (2,21), 7,206 (2,04), 7,225 (1,44), 7,271 (0,66), 7,285 (1,15), 7,301 (1,12), 7,322 (0,46), 7,399 (1,13), 7,403 (1,14), 7,418 (2,04), 7,421 (1,92), 7,436 (1,02), 7,480 (0,55), 7,486 (1,15), 7,499 (3,30), 7,506 (3,66), 7,517 (16,00), 7,523 (5,91), 7,528 (4,35), 7,828 (1,76), 7,833 (1,58), 7,850 (2,67), 7,855 (2,52), 7,924 (5,27), 7,947 (3,33), 8,849 (1,12), 8,864 (1,90), 8,878 (1,07).
ІН -ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.1. 12,05 (ш с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,54-7,48 (м, 5Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,36-7,26 (м, 1Н), 7,24-7,12 (м, 2Н), 3,82-3,71 (м, 1Н), 3,71-3,61 (м, 1Н), 3,42-3,33 (м, 1Н, частково прихований), 2,22-1,98 (м, 6Н), 1,89-1,75 (м, 1Н).
Приклад 178 (/-)-5-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно)-4-(2- (дифторметокси)феніл|пентанова кислота (Рацемат) ї и "У Й ГІ Є в пити М би ин 5
В рова На о ши що хх ем щ" ши -
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-Ц((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (дифторметокси)феніл|пентаноату (500 мг, 782 мкмоль, Приклад 253А) в дихлорметані (5,7 мл) додавали ТФО (600 мкл, 7,8 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Ліофілізат змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 238 мг (98 95 чистота, 51 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 Ім.ч.|: 1,821 (0,58), 1,841 (1,12), 1,862 (1,43), 1,886 (0,90), 2,000 (0,42), 2,022 (1,00), 2,037 (3,07), 2,067 (3,02), 2,077 (4,34), 2,095 (2,55), 2,124 (4,67), 2,146 (2,22), 3,378 (1,23), 3,397 (1,28), 3,636 (0,63), 3,651 (1,02), 3,669 (1,45), 3,684 (1,78), 3,698 (0,98), 3,733 (1,04), 3,751 (1,49), 3,768 (1,39), 3,783 (0,87), 3,803 (0,56), 4,624 (1,03), 6,992 (2,69), 7,158 (3,03), 7,178 (9,00), 7,245 (1,19), 7,263 (3,01), 7,281 (2,28), 7,311 (2,07), 7,330 (2,45), 7,346 (0,98), 7,363 (2,70), 7,430 (3,02), 7,433 (3,12), 7,448 (2,55), 7,452 (2,49), 7,481 (0,55), 7,494 (1,58), 7,504 (4,68), 7,512 (4,55), 7,523 (15,91), 7,525 (16,00), 7,534 (6,68), 7,538 (5,96), 7,680 (0,71), 7,838 (2,34), 7,843 (2,22), 7,860 (3,62), 7,865 (3,62), 7,934 (6,72), 7,956 (4,28), 8,832 (1,55), 8,847 (2,98), 8,861 (1,52). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 |м.ч.1І. 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 5Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,38-7,23 (м, 2Н), 7,21-6,97 (м, 2Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,71-3,60 (м, 1Н), 3,45-3,32 (м, 1Н), 2,21-1,98 (м, 6Н), 1,94-1,78 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (230 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 179 та 180 ІКолонка:
ОаїсеІ Спігаграк АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм;
Зо температура: 40 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 25 95 ізопропанолу / 75 95 діоксиду вуглецю; тривалість 7 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 179 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (дифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 178, давало 60 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -17,77, 589 нм, с - 0,30 г 100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-583/585 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (1,52), 0,008 (1,39), 1,030 (4,20), 1,045 (4,27), 1,819 (0,56), 1,840 (1,09), 1,860 (1,40), 1,884 (0,90), 1,999 (0,40), 2,020 (0,94), 2,035 (3,03), 2,065 (2,88), 2,075 (4,17), 2,094 (2,50), 2,123 (4,63), 2,145 (2,12), 3,375 (1,26), 3,394 (1,29), 3,523 (0,73), 3,634 (0,59), 3,648 (0,97), 3,666 (1,40), 3,682 (1,74), 3,696 (0,94), 3,731 (1,00), 3,747 (1,42), 3,766 (1,36), 3,782 (0,83), 3,800 (0,53), 6,991 (2,74), 7,157 (2,98), 7,177 (9,10), 7,243 (1,17), 7,261 (2,98), 7,219 (2,29), 7,310 (2,02), 7,329 (2,40), 7,345 (0,97), 7,363 (2,73), 7,428 (3,01), 7,432 (3,03), 7,447 (2,55), 7,451 (2,44), 7,477 (0,57), 7,490 (1,52), 7,500 (4,55), 7,508 (4,30), 7,520 (16,00), 7,530 (6,42), 7,677 (0,70), 7,831 (2,27), 7,836 (2,11), 7,853 (3,48), 7,859 (3,41), 7,929 (6,63), 7,951 (4,24), 8,826 (1,52), 8,841 (2,91), 8,855 (1,50), 12,015 (2,69). "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,02 (с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 5Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,38-7,23 (м, 2Н), 7,19-6,98 (м, 2Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,71-3,61 (м, 1Н), 3,43-3,34 (м, 1Н), 2,20-1,97 (м, 6Н), 1,92-1,76 (м, 1Н).
Приклад 180 ()-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (дифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 178, давало 67 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого ж Ж-16,87, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-583/585 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (2,17), 0,008 (1,84), 1,030 (4,30), 1,045 (4,35), (510) 1,819 (0,54), 1,839 (1,03), 1,859 (1,36), 1,883 (0,86), 2,020 (0,90), 2,035 (2,94), 2,075 (4,00), 2,093
(2,97), 2,122 (4,45), 3,374 (1,21), 3,394 (1,22), 3,633 (0,56), 3,648 (0,95), 3,666 (1,33), 3,681 (1,65), 3,696 (0,90), 3,730 (0,95), 3,747 (1,42), 3,766 (1,37), 3,779 (0,89), 3,800 (0,51), 4,325 (0,54), 4,336 (0,52), 6,991 (2,66), 7,156 (2,92), 7,177 (8,88), 7,243 (1,12), 7,260 (2,91), 7,278 (2,22), 7,310 (1,94), 7,328 (2,30), 7,344 (0,94), 7,362 (2,66), 7,428 (2,91), 7,431 (2,87), 7,447 (2,49), 7,477 (0,50), 7,490 (1,46), 7,500 (4,46), 7,508 (4,24), 7,520 (16,00), 7,531 (6,21), 7,677 (0,71), 7,831 (2,33), 7,836 (2,11), 7,853 (3,53), 7,859 (3,38), 7,928 (6,72), 7,951 (4,28), 8,826 (1,45), 8,841 (2,79), 8,855 (1,41), 12,014 (2,07). "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,01 (с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 5Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,38-7,22 (м, 2Н), 7,20-6,96 (м, 2Н), 3,83-3,71 (м, 1Н), 3,71-3,60 (м, 1Н), 3,44-3,34 (м, 1Н), 2,20-1,96 (м, 6Н), 1,94-1,77 (м, 1Н).
Приклад 181 (4-9/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат) ос в в в шик М
Ні ще й ї
Я Не й
Вк - ій ща й ХЕ Щі кодлех поза
До розчину (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніліаміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноату (500 мг, 820 мкмоль, Приклад 254А) в дихлорметані (6,0 мл) додавали
ТФО (630 мкл, 8,2 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Ліофілізат змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 442 мг (98 95 чистота, 95 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:553/555 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (0,64), 0,008 (0,51), 1,886 (0,55), 1,901 (0,72),
Коо) 1,916 (0,93), 1,927 (0,87), 1,958 (0,42), 2,061 (0,90), 2,074 (1,15), 2,092 (1,18), 2,112 (1,59), 2,127 (5,66), 2,144 (7,80), 3,521 (0,88), 3,721 (0,74), 3,740 (1,31), 3,754 (1,85), 3,769 (1,54), 3,788 (1,01), 3,809 (0,81), 7,056 (2,54), 7,078 (4,69), 7,101 (3,00), 7,333 (0,88), 7,352 (1,17), 7,369 (0,79), 7,483 (0,41), 7,493 (1,20), 7,505 (3,76), 7,512 (3,682), 7,523 (16,00), 7,534 (5,28), 7,842 (2,02), 7,847 (1,84), 7,864 (3,16), 7,869 (3,07), 7,934 (5,90), 7,956 (3,70), 8,942 (1,26), 8,957 (2,42), 8,971 (1,26). "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Ім.ч.|: 8,96 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,71 (шс, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,40-7,29 (м, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,86-3,68 (м, 2Н), 3,58-3,46 (м, 1Н), 2,22-2,03 (м, 6Н), 1,98-1,85 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (380 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 182 та 183) (Колонка:
Оаїсеї СпігаІрак Ар, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 2595 ізопропанолу / 7595 діоксиду вуглецю; тривалість протягом 10 хв., ізокритичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 182 (-)-5--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 181, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше (е.н. - показник 99 95). Потім чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Потім його додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Отримували 27 мг (98 95 чистота) дег додатково очищеної названої сполуки.
ІоЧого - -47,57, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:553/555 МАНІ к. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) 5 Гм.ч.1: -0,008 (3,36), 0,008 (3,27), 1,909 (0,80), 2,054 (0,74), 2,067 (0,89), 2,088 (1,10), 2,114 (4,71), 2,130 (4,70), 2,144 (4,68), 2,327 (0,54), 2,670 (0,59), 3,514 (0,89), 3,714 (0,65), 3,733 (1,16), 3,748 (1,58), 3,762 (1,27), 3,782 (0,91), 7,054 (2,15), 7,076 (4,00), 7,099 (2,52), 7,332 (0,78), 7,348 (1,00), 7,488 (1,07), 7,501 (3,22), 7,508 (3,48), 7,519 (16,00), 7,835 (1,60), 7,840 (1,66), 7,857 (2,81), 7,863 (2,74), 7,928 (5,21), 7,951 (3,25), 8,939 (1,07), 8,954 (1,99), 8,969 (1,07).
ІН -ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,00 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,41-7,25 (м, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,88-3,67 (м, 2Н), 3,51 (ш с, 1Н), 2,2А4-2,01 (м, 6Н), 1,99-1,82 (м, 1Н).
Приклад 183 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 181, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше (ен. - показник 99 95) егутримання. Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 56 мг (98 95 чистота) додатково очищеної названої сполуки.
І(оЧого - -56,27, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-553/555 |МНІк. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,882 (0,61), 1,897 (0,80), 1,912 (1,00), 1,952 (0,41), 2,058 (1,06), 2,073 (2,93), 2,089 (1,45), 2,124 (5,99), 2,140 (7,91), 3,517 (0,98), 3,703 (0,47), 3,717 (0,682), 3,735 (1,41), 3,750 (1,92), 3,764 (1,59), 3,784 (1,10), 3,804 (0,85), 7,055 (2,46), 7,077 (4,38), 7,100 (2,65), 7,332 (0,99), 7,350 (1,19), 7,367 (0,78), 7,489 (1,84), 7,501 (4,01), 7,509 (4,54), 7,519 (16,00), 7,836 (1,87), 7,841 (1,61), 7,858 (2,80), 7,863 (2,43), 7,929 (4,66), 7,951 (2,85), 8,935 (1,35),
Коо) 8,950 (2,28), 8,964 (1,15), 12,082 (1,35). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,08 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,70 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,41-7,29 (м, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,87-3,67 (м, 2Н), 3,52 (ш с, 1Н), 2,21-2,02 (м, 6Н), 1,98-1,83 (м, 1Н).
Приклад 184 (4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-3- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат) себя а ше В
ОМ Не
ВРоне ХХ «ЕН мли сае
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 160 мкмоль, Приклад 255А) в дихлорметані (1,2 мл) додавали ТФО (120 мкл, 1,6 ммоль), та суміш протягом трьох днів при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 78 мг (100 95 чистота, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н -ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,818 (0,64), 1,838 (1,05), 1,858 (1,38), 1,880 (0,81), 2,028 (0,44), 2,049 (0,90), 2,073 (2,99), 2,085 (1,48), 2,098 (3,43), 2,110 (5,48), 2,140 (5,75), 2,176 (1,34), 3,631 (1,74), 3,746 (1,83), 7,283 (0,98), 7,304 (2,11), 7,325 (1,39), 7,364 (1,57), 7,382 (3,21),
7,401 (1,38), 7,419 (1,64), 7,434 (1,44), 7,454 (0,55), 7,479 (0,61), 7,492 (1,67), 7,502 (4,92), 7,510 (4,75), 7,522 (16,00), 7,533 (6,95), 7,651 (0,43), 7,832 (2,36), 7,837 (2,13), 7,854 (3,59), 7,859 (3,97), 7,930 (6,74), 7,953 (4,29), 8,854 (1,51), 8,869 (2,99), 8,883 (1,46). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,09 (ш с, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 3,87-3,35 (м, ЗН, частково прихований), 2,23-2,00 (м, 6Н), 1,93-1,75 (м, 1Н).
Приклад 185 (-)-5--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3-фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-
З-фторфеніл)пентаноату (275 мг, 439 мкмоль, Приклад 256А) в дихлорметані (3,7 мл) додавали
ТФО (740 мкл, 9,7 ммоль), та суміш протягом 16 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 204 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 96 95, 81 95 від теорет.) названої сполуки.
ІФого - -18,37, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І 1,818 (0,61), 1,837 (1,07), 1,857 (1,36), 1,879 (0,84), 20.2,070 (2,64), 2,084 (1,42), 2,097 (3,39), 2,109 (5,38), 2,140 (5,93), 3,640 (1,33), 3,745 (1,77), 7,283 (1,02), 7,304 (2,13), 7,326 (1,43), 7,364 (1,63), 7,382 (3,24), 7,400 (1,44), 7,419 (1,73), 7,434 (1,48), 7,454 (0,60), 7,491 (1,75), 7,502 (4,64), 7,509 (4,71), 7,522 (16,00), 7,643 (0,42), 7,831 (2,09), 7,836 (2,04), 7,853 (3,22), 7,858 (3,21), 7,929 (5,64), 7,952 (3,62), 8,853 (1,50), 8,868 (2,89), 8,881 (1,45), 12,068 (0,80). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,07 (ш с, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дц, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,25 (м, 1Н), 3,87-3,55 (м, ЗН), 2,22-1,99 (м, 6Н), 1,92-1,76 (м, 1Н).
Приклад 186 (їу3-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3-
Зо фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(2-хлор-
З-фторфеніл)пентаноату (290 мг, 463 мкмоль, Приклад 257А) в дихлорметані (3,9 мл) додавали
ТФО (790 мкл, 10 ммоль), та суміш протягом 16 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 266 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 98 95, 100 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого ж -18,07, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 Ім.ч.І: 1,818 (0,65), 1,838 (1,11), 1,858 (1,42), 1,880 (0,84), 2,029 (0,40), 2,049 (0,92), 2,071 (2,77), 2,085 (1,40), 2,099 (3,51), 2,110 (5,62), 2,141 (6,00), 2,176 (1,41), 3,518 (2,35), 3,640 (1,85), 7,283 (1,02), 7,304 (2,17), 7,325 (1,44), 7,364 (1,67), 7,382 (3,38), 7,401 (1,44), 7,419 (1,73), 7,434 (1,50), 7,454 (0,57), 7,479 (0,64), 7,492 (1,68), 7,503 (4,84), 7,510 (4,62), 7,522 (16,00), 7,533 (7,15), 7,646 (0,41), 7,832 (2,25), 7,837 (2,05), 7,855 (3,46), 7,860 (3,27), 7,930 (6,14), 7,953 (3,94), 8,855 (1,57), 8,870 (3,08), 8,884 (1,51). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 (м.ч.|: 12,10 (ш с, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 5Н), 7,46-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 3,87-3,58 (м, ЗН, частково прихований), 2,22-2,00 (м, 6Н), 1,93-1,76 (м, 1Н).
Приклад 187 (-/-)-4-(2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)карбоніл|аміно)-1-(2-хлорфеніл)етил|-М- метилгліцин (Рацемат)
се ке ій ш-ко У те че 3. ан пн. З ху З
В ден б м.
До розчину (ч/-)-трет-бутил-М-(2-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|-М-метилгліцинату (150 мг, 241 мкмоль, Приклад 258А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (190 мкл, 2,4 ммоль), та суміш протягом 16 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Потім залишок змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл), струшували, та водну фазу після розділення фаз двічі екстрагували етилацетатом (10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 106 мг (98 95 чистота, 76 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-566/568 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 2,089 (7,35), 2,644 (1,80), 4,062 (0,43), 4,161 (0,56), 5,018 (0,45), 7,434 (1,06), 7,454 (1,84), 7,473 (1,43), 7,513 (16,00), 7,552 (1,61), 7,572 (1,18), 7,676 (0,54), 7,761 (0,86), 7,778 (0,78), 7,834 (1,30), 7,839 (1,23), 7,856 (2,01), 7,861 (2,01), 7,926 (3,68), 7,948 (2,25), 8,881 (1,00). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 8,88 (ш с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,81-7,73 (м, 1Н), 7,68 (ш с, 1Н), 7,56 (ш д, 1Н), 7,53-7,40 (м, 7Н), 5,02 (ш с, 1Н), 4,12 (ш д, 2Н), 3,70 (ш д, 2Н), 2,64 (ш с, ЗН), 2,09 (с, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (70 мг) розчиняли в метанолі (10 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 188 та 189) Колонка:
Оаїсеї СпігаІрак АБ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С; Впорскування 1,0 мл; елюент: 25 95 ізопропанолу / 75 9о діоксиду вуглецю; тривалість 9 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 188 (-)А-М-(2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2-хлорфеніл)етил|-М-
Зо метилгліцин (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 187, давало 22 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -27,97, 589 нм, с 0,25 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,81 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-566/568 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.ч.1: -0,008 (1,35), 0,008 (1,09), 2,152 (14,46), 2,327 (0,41), 2,362 (16,00), 2,523 (1,06), 3,149 (1,90), 3,191 (2,75), 3,353 (4,75), 3,396 (2,42), 3,827 (0,54), 3,979 (0,65), 4,631 (1,23), 4,648 (1,83), 4,665 (1,11), 7,306 (0,72), 7,310 (0,81), 7,325 (1,95), 7,329 (1,97), 7,344 (1,76), 7,348 (1,69), 7,366 (1,51), 7,384 (2,16), 7,400 (0,94), 7,465 (2,88), 7,468 (2,88), 7,485 (3,05), 7,488 (3,02), 7,500 (3,68), 7,507 (3,24), 7,519 (8,83), 7,524 (8,36), 7,532 (5,29), 7,544 (1,15), 7,577 (2,10), 7,581 (2,12), 7,596 (1,80), 7,600 (1,70), 7,742 (1,68), 7,827 (1,80), 7,832 (1,58), 7,849 (2,77), 7,854 (2,62), 7,923 (4,87), 7,945 (3,12), 8,726 (1,02), 8,741 (2,04), 8,755 (0,99). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 12,19 (ш с, 1Н), 8,74 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 1,14 (ш с, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,56-7,49 (м, 5Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,38 (тд, 1Н), 7,33 (тд, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 3,98 (ш с, 1Н), 3,83 (ш с, 1Н), 3,37 (д, 1Н, частково прихований), 3,17 (д, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН).
Приклад 189 (43-М-2-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2-хлорфеніл)етил|-М- метилгліцин (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 187, давало 19 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого ж 27,17, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,81 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-566/568 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.1: 0,008 (1,13), 2,152 (14,59), 2,327 (0,43), 2,362 (16,00), 3,149 (1,93), 3,191 (2,73), 3,353 (4,74), 3,396 (2,45), 3,823 (0,54), 3,979 (0,64), 4,631 (1,21), 4,648 (1,81), 4,666 (1,16), 7,310 (0,79), 7,325 (1,94), 7,329 (1,97), 7,344 (1,73), 7,348 (1,72), 7,366 (1,55), 7,385 (2,19), 7,399 (0,90), 7,465 (3,00), 7,468 (3,11), 7,485 (3,09), 7,488 (3,18), 7,500 (3,65), 7,507 (3,20), 7,519 (8,85), 7,524 (8,42), 7,532 (5,37), 7,580 (2,11), 7,596 (1,77), 7,742 (1,80), 7,827 (1,91), 7,832 (1,64), 7,849 (2,86), 7,854 (2,70), 7,923 (5,10), 7,945 (3,24), 8,727 (1,00), 8,741 (2,02), 8,756 (0,97). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 12,15 (ш с, 1Н), 8,74 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 1,14 (ш с, 1Н), 7,59 (дц, 1Н), 7,55-7,49 (м, 5Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,38 (тд, 1Н), 7,33 (тд, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 3,98 (ш с, 1Н), 3,82 (ш с, 1Н), 3,37 (д, 1Н, частково прихований), 3,17 (д, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН).
Приклад 190 (-/-)-4-(2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-1-(2-хлорфеніл)етилі|гліцин (Рацемат) не абти ях це Н ви МК шо чи а
Бк ноя -- Ма
С ві й,
До розчину (з/-)-трет-бутил-М-(2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1 -(2- хлорфеніл)етил|гліцинату (150 мг, 246 мкмоль, Приклад 259А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та суміш протягом 16 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Потім залишок змішували з етилацетатом та насиченим розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 10 мл), струшували, та водну фазу після розділення фаз двічі екстрагували етилацетатом (10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 52 мг (98 95 чистота, 37 95 від теорет.)
Зо названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,47 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:552/554 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Гм.ч.1: -0,150 (0,75), 0,146 (0,72), 1,235 (1,11), 1,365 (0,81), 1,876 (0,72), 2,283 (16,00), 2,327 (2,01), 2,366 (1,42), 2,670 (1,90), 2,690 (1,92), 2,709 (1,64), 2,731 (2,26), 2,761 (2,70), 2,802 (2,51), 2,890 (2,01), 3,569 (1,62), 3,667 (1,39), 4,302 (2,31), 7,289 (2,79), 7,306 (2,34), 7,345 (2,23), 7,362 (3,21), 7,419 (4,13), 7,438 (3,99), 7,510 (6,94), 7,529 (5,97), 7,567 (7,41), 7,672 (2,59), 7,690 (2,51), 7,842 (2,51), 7,865 (3,43), 7,903 (3,51), 7,939 (4,32), 7,960 (2,70), 9,456 (1,23). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 9,46 (ш с, 1Н), 7,99-7,81 (м, ЗН), 7,68 (ш д, 1Н), 7,61- 7,25 (м, 9Н), 4,30 (ш с, 1Н), 3,67 (ш с, 1Н), 3,54 (ш с, 1Н), 2,84-2,60 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН).
Приклад 191 (4-3/-)-(2-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-1-(2-хлорфеніл)етоксЦоцтову кислоту (Рацемат)
ст ГТ т ке я
З. МН о р!
Ве тес но і ншщ рив судіть
Розчин (1У-)-етил-(2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етоксі|ацетату (179 мг, 307 мкмоль, Приклад 260А) в суміші з ТГФ (З мл) та метанолу (1 мл) змішували з 1 М розчину гідроксиду натрію (1,2 мл, 1,2 ммоль) при перемішуванні, та суміш протягом 1,5 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш змішували з ТФО (97 мкл, 1,3 ммоль) та чистили безпосередньо (без подальшої обробки) з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 164 мг (100 95 чистота, 96 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:553/555 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.|: 2,217 (0,41), 2,263 (16,00), 3,910 (3,67), 3,951 (5,90), 4,039 (6,43), 4,080 (4,00), 5,166 (1,86), 5,180 (3,39), 5,194 (1,77), 7,376 (1,03), 7,391 (2,46), 7,395 (2,47), 7,409 (2,68), 7,414 (2,90), 7,421 (2,41), 7,437 (2,78), 7,455 (1,35), 7,493 (4,12), 7,496 (4,26), 7,516 (8,14), 7,536 (6,88), 7,558 (7,92), 7,579 (5,24), 7,599 (2,67), 7,824 (2,67), 7,851 (2,45), 7,856 (1,90), 7,874 (3,42), 7,879 (2,91), 7,949 (4,95), 7,971 (3,19), 8,946 (1,54), 8,960(2,80), 8,974(1,44). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 12,66 (ш с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,82 (ш с, 1Н), 7,63-7,48 (м, 7Н), 7,47-7,35 (м, 2Н), 5,18 (т, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 3,79 (ш с, 2Н), 2,26 (с, ЗН).
Приклад 192 (я3-(2-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-1-(2-хлорфеніл)етокс|оцтова кислота (Енантіомер 1)
Розчин (я)-етил-(2-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етоксі|ацетату (415 мг, 713 мкмоль, Приклад 261 А) в ТГФ (7,0 мл) та метанолі (2,3 мл) при к.т. змішували з 1 М розчином гідроксиду натрію (2,9 мл, 2,9 ммоль) та 1, протягом 5 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш змішували з трифтороцтову кислоту (230 мкл, 2,9 ммоль) та безпосередньо (без подальшої обробки) з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 308 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 Фо, 78 90 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -53,07, 589 нм, с - 0,46 г/100 мл, метанол.
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-553/555 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.ч.1: -0,008 (1,47), 2,263 (16,00), 3,783 (2,00), 3,904 (2,71), 3,945 (4,66), 4,035 (5,37), 4,076 (3,05), 5,163 (1,64), 5,177 (3,23), 5,191 (1,60), 7,371 (0,76), 7,375 (0,85), 7,390 (2,20), 7,394 (2,26), 7,408 (2,32), 7,413 (2,47), 7,421 (2,04), 7,437 (2,44), 7,440 (2,62), 7,А55 (1,11), 7,492 (3,62), 7,496 (4,22), 7,514 (7,64), 7,533 (6,13), 7,556 (6,82), 7,560 (5,89), 7,580 (4,34), 7,599 (2,27), 7,603 (2,04), 7,822 (2,29), 7,847 (2,38), 7,853 (1,67), 7,870 (3,34), 7,875 (2,84), 7,946 (5,43), 7,968 (3,50), 8,977 (1,70), 12,693 (2,36). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.І. 12,69 (с, 1Н), 8,98 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,82 (ш с, 1Н), 7,62-7,47 (м, 7Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 5,18 (т, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 3,93 (д, 1Н), 3,78 (ш с, 2Н), 2,26 (с, ЗН).
Приклад 193 (-3-(2-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|іаміно)-1-(2-хлорфеніл)етоксЦоцтову кислоту (Енантіомер 2)
Розчин (-)-етил-(2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етоксі|ацетату (390 мг, 670 мкмоль, Приклад 262А) в ТГФ (6,5 мл) та метанолі (2,2 мл) при к.т. змішували з 1 М розчином гідроксиду натрію (2,7 мл, 2,7 ммоль) та протягом 1,5 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш змішували з трифтороцтовою кислотою (210 мкл, 2,1 ммоль) та чистили безпосередньо (без подальшої обробки) з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 307 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 Фо, 83 90 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -54,37, 589 нм, с - 0,44 гМ100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:553/555 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.1: 0,008 (1,08), 2,263 (16,00), 3,783 (1,96), 3,905 (2,66), 3,946 (4,56), 4,036 (5,22), 4,077 (2,98), 5,163 (1,60), 5,177 (3,16), 5,191 (1,54), 7,371 (0,78), 7,376 (0,89), 7,390 (2,23), 7,395 (2,31), 7,409 (2,37), 7,414 (2,54), 7,422 (2,07), 7,437 (2,40), 7,440 (2,66), 7,455 (1,10), 7,492 (3,75), 7,496 (4,41), 7,514 (7,86), 7,534 (6,17), 7,556 (7,02), 7,560 (6,04), 7,580 (426), 7,599 (2,27), 7,603 (2,05), 7,822 (2,33), 7,848 (2,53), 7,853 (1,75), 7,870 (3,52), 7,875 (2,97), 7,946 (5,67), 7,968 (3,63), 8,961 (1,03), 8,975 (1,90), 8,989 (0,98), 12,693(2,11). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 (м.ч.|: 12,69 (ш с, 1Н), 8,97 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,82 (ш с, 1Н), 7,62-7,48 (м, 7Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 5,18 (т, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 3,93 (д, 1Н), 3,78 (ш с, 2Н), 2,26 (с, ЗН).
Приклад 194 (4-9/-)-Ч2-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|Ісульфанілюцтова кислота (Рацемат)
Мт щі шо ще Ше г 2 ще я
Од о
Це в Ж Нх ще що ж, ре «Ка
Розчин (17-)-метил-Ч2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбонілІіаміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|сульфаніл)іацетату (388 мг, 87 95 чистота, 578 мкмоль, Приклад 263А) в ТГФ (4,9 мл) та метанолі (2,5 мл) при к.т. змішували з 1 М розчином гідроксиду натрію (3,5 мл, 3,5 ммоль) та перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш чистили безпосередньо (без подальшої обробки) з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 310 мг (98 95 чистота, 92 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 2,073 (0,84), 2,147 (8,51), 3,201 (3,59), 3,239 (5,50), 3,357 (5,53), 3,395 (3,63), 3,986 (2,19), 4,816 (1,34), 4,835 (2,38), 4,854 (1,22), 7,306 (0,88), 7,324 (2,07), 7,342 (1,55), 7,385 (1,44), 7,404 (2,33), 7,421 (1,11), 7,473 (3,71), 7,476 (3,66), 7,493 (3,82), 7,496 (4,49), 7,500 (4,38), 7,508 (4,14), 7,518 (16,00), 7,529 (5,23), 7,532 (4,74), 7,609 (2,61), 7,625
Зо (2,21), 7,777 (0,53), 7,831 (2,28), 7,836 (1,94), 7,853 (3,32), 7,859 (3,04), 7,928 (5,63), 7,951 (3,58), 9,024 (1,27), 9,039 (2,50), 9,053 (1,20). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -аб) 5 Ім.ч.|: 12,65 (ш с, 1Н), 9,04 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,18 (ш с, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,55-7,46 (м, 6Н), 7,40 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 3,99 (ш с, 2Н), 3,37 (д, 1Н), 3,22 (д, 1Н), 2,15 (с, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (250 мг) розчиняли в метанолі (15 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 195 та 196) Колонка:
Оаїсе! АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Детектування: 210 нм; температура: 40 "С;
Впорскування 0,5 мл; елюент: 25 95 ізопропанолу / 75 95 діоксиду вуглецю; тривалість 13,2 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 195 (3-Ч2-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|Іісульфанілюцтову кислоту (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 194, давало 110 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
І(оЧого ж 22,87, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (0,70), 1,030 (0,60), 1,046 (0,60), 2,059 (0,59), 2,073 (0,43), 2,145 (8,31), 2,523 (0,40), 3,199 (3,42), 3,236 (5,29), 3,353 (5,58), 3,391 (3,45), 3,582
(0,55), 3,983 (1,61), 4,812 (1,30), 4,831 (2,31), 4,850 (1,17), 7,305 (0,86), 7,322 (2,04), 7,341 (1,53), 7,384 (1,42), 7,402 (2,32), 7,420 (1,13), 7,472 (3,68), 7,475 (3,49), 7,495 (4,93), 7,506 (4,01), 7,516 (16,00), 7,527 (5,22), 7,606 (2,57), 7,624 (2,17), 7,773 (0,52), 7,828 (2,15), 7,833 (1,84), 7,850 (3,13), 7,856 (2,89), 7,926 (5,32), 7,948 (3,38), 9,025 (1,18), 9,040 (2,35), 9,054(1,21). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -аб) 5 |м.ч.|: 12,65 (ш с, 1Н), 9,04 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,77 (ш с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,55-7,45 (м, 6Н), 7,40 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 3,98 (ш с, 2Н), 3,37 (д, 1Н), 3,22 (д, 1Н), 2,15 (с, ЗН).
Приклад 196 (-)-Ц2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|сульфанілоюцтову кислоту (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 194, давало 70 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
ІоЧого - -25,47, 589 нм, с - 0,28 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:569/571 |(МаНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 Ім.ч.1: -0,008 (1,20), 0,008 (0,96), 1,151 (0,48), 2,058 (0,42), 2,146 (8,57), 2,523 (0,60), 3,194 (3,65), 3,232 (5,76), 3,344 (6,61), 3,382 (3,69), 3,980 (1,60), 4,806 (1,91), 4,825 (2,35), 4,844 (1,18), 7,304 (0,87), 7,322 (2,08), 7,340 (1,56), 7,383 (1,46), 7,402 (2,36), 7,419 (1,13), 7,471 (3,88), 7,474 (3,73), 7,491 (3,92), 7,495 (4,69), 7,498 (4,45), 7,506 (4,11), 7,517 (16,00), 7,527 (5,22), 7,530 (4,79), 7,605 (2,60), 7,622 (2,20), 7,776 (0,56), 7,828 (2,40), 7,833 (1,99), 7,850 (3,49), 7,856 (3,13), 7,925 (5,97), 7,948 (3,77), 9,041 (1,14), 9,055(2,19), 9,069(1,09). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 (м.ч.|: 12,69 (ш с, 1Н), 9,06 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,18 (ш с, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,56-7,45 (м, 6Н), 7,40 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 3,98 (ш с, 2Н), 3,36 (д, 1Н), 3,22 (д, 1Н), 2,15 (с, ЗН).
Приклад 197 (4/-)-Ц2-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|Ісульфонілюцтова кислота (Рацемат) ди п то й аю, ще т пи М о. Оо о
Вон - Х На
ШО са ЗК г в -й
Зо До розчину (17/-)-метил-Ч2-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|сульфоніл)іацетату (50 мг, 93 95 чистота, 75,5 мкмоль, Приклад 264А) в ТГФ (740 мкл) та метанолі (250 мкл) додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (300 мкл, 300 мкмоль), та суміш протягом 16 год. при кт. залишали стояти в спокої. Потім суміш чистили безпосередньо (без подальшої обробки) з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 40 мг (98 95 чистота, 86 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-601/603 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 9,23 (ш с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,76-7,57 (м, 2Н), 7,56-7,38 (м, 8Н), 5,87 (т, 1Н), 4,42-4,18 (м, ЗН), 4,00-3,83 (м, 1Н), 2,01 (ш с, ЗН).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (35 мг) розчиняли в суміші з етанолу (1 мл) та дихлорметану (2 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ з хіральною фазою (дивіться
Приклади 198 та 199) Колонка: Оаїсе! СпігаІрак ІЕ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.;
Детектування: 220 нм; температура: 35 "С; Впорскування 0,50 мл; елюент: 60 95 гептану / 40 95 (Етанолу ї- 0,295 ТФО); тривалість 12 хв., ізокритичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 198 (3-Ч2-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбонілІіаміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|Іісульфонілюцтову кислоту (Енантіомер 1)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 197, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється раніше (е.н. - показник 99 95). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 23 мг (95905 чистота, містить розчинник згідно з "Н-ЯМР) додатково очищеної названої сполуки.
І(оЧого - -17,27, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,78 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-601/603 (М-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 |м.ч.|: 9,32 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,56-7,37 (м, 9Н), 6,02-5,93 (м, 1Н), 4,41415 (м, 2Н), 3,91 (д, 1Н), 3,56 (д, 1Н), 2,03 (ш с, ЗН).
Приклад 199
Це-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-1-(2- хлорфеніл)етил|Іісульфонілюцтову кислоту (Енантіомер 2)
При розділенні енантіомерів, описаних в прикладі 197, отримували попередньо очищену названу сполуку у вигляді енантіомера, який елююється пізніше (е.н. - показник 99 95). Потім додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 23 мг (95 95 чистота) додатково очищеної названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,78 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-601/603 (М-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 9,42-9,32 (м, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,56-7,31 (м, 9Н), 5,98 (дд, 1Н), 4,44-4,28 (м, 1Н), 4,26-4,14 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 2,04 (ше, ЗН).
Приклад 200 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(б-хлор-2,3- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Ко й й ЗЕ г - ще бр сг. МН й з
Ве чт ск М
Ж ї м ше
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(6- хлор-2,3-дифторфеніл)пентаноату (121 мг, 188 мкмоль, Приклад 265А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (320 мкл, 4,1 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 81 мг (100 95 чистота, 73 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч.!: 0,008 (0,62), 1,988 (0,64), 2,073 (0,98), 2,084 (1,18), 2,103 (1,23), 2,121 (2,06), 2,156 (10,15), 2,183 (2,38), 2,206 (0,95), 2,524 (0,67), 3,730 (1,05), 3,766 (0,680), 3,814 (1,72), 7,350 (0,69), 7,373 (2,16), 7,384 (2,42), 7,406 (1,29), 7,426 (1,00), 7,491 (1,49), 7,502 (4,34), 7,510 (4,30), 7,521 (16,00), 7,532 (5,94), 7,838 (2,39), 7,844 (2,04), 7,861 (3,68), 7,866 (3,33), 7,933 (6,34), 7,955 (3,93), 8,940 (1,24), 8,954 (2,38), 8,968 (1,16). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Ім.ч.І. 12,10 (ш с, 1Н), 8,95 (ш т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,46-7,32 (м, 2Н), 3,96-3,61 (м, ЗН), 2,27-1,85 (м, 7Н).
Приклад 201 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(б-хлор-2,3- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(б-хлор- 2,3-дифторфеніл)пентаноату (140 мг, 217 мкмоль, Приклад 266А) в дихлорметані (3,8 мл) додавали ТФО (170 мкл, 2,2 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб
14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 93 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 71 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -31,67, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:587/569 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.1: 1,991 (0,63), 2,071 (0,93), 2,083 (1,12), 2,102 (1,18), 2,118 (1,94), 2,156 (10,24), 2,179 (2,39), 3,730 (1,04), 3,766 (0,82), 3,813 (1,70), 7,372 (2,13), 7,384 (2,40), 7,405 (1,29), 7,426 (1,00), 7,491 (1,42), 7,502 (4,04), 7,509 (3,99), 7,521 (16,00), 7,838 (2,18), 7,843 (2,00), 7,861 (3,31), 7,866 (3,21), 7,932 (5,89), 7,955 (3,64), 8,940 (1,16), 8,955(2,24), 8,969(1,13). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,11 (ш с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,12 (ш с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 5Н), 7,46-7,33 (м, 2Н), 3,92-3,63 (м, ЗН), 2,28-1,82 (м, 7Н).
Приклад 202 (ї)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(б-хлор-2,3- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(б-хлор- 2,3-дифторфеніл)пентаноату (145 мг, 225 мкмоль, Приклад 267А) в дихлорметані (4,0 мл) додавали ТФО (170 мкл, 2,3 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 94 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 93 95, 70 90 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -34,97, 589 нм, с - 0,28 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:587/589 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,153 (0,91), 1,180 (0,64), 1,992 (0,63), 2,074 (0,95), 2,087 (1,143, 2,105 (1,16), 2,125 (1,89), 2,156 (10,43), 2,188 (2,43), 2,210 (0,95), 3,731 (1,05), 3,768 (0,682), 3,815 (1,72), 7,373 (2,18), 7,385 (2,46), 7,406 (1,30), 7,428 (1,04), 7,492 (1,55), 7,503 (4,33), 7,510 (4,32), 7,522 (16,00), 7,532 (6,01), 7,840 (2,40), 7,845 (2,15), 7,862 (3,65), 7,867 (3,48), 7,934 (6,44), 7,956 (3,98), 8,940 (1,22), 8,955 (2,34), 8,969 (1,15). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,08 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н),
Зо 7,12 (ш с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 5Н), 7,45-7,33 (м, 2Н), 3,93-3,62 (м, ЗН), 2,28-1,87 (м, 7Н).
Приклад 203 (/-)-5-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Рацемат) в. ах. Й о р. ши а зр Не и у вве повсть щ ей
До розчину (1у7-)-метил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (500 мг, 96 95 чистота, 801 мкмоль, Приклад 268А) в ТГФ (7,8 мл) та метанолі (2,6 мл) додавали 1 М розчин гідроксиду натрію (3,2 мл, 3,2 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш чистили безпосередньо (без подальшої обробки) з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 415 мг (98 95 чистота, 87 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-585/587 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (3,38), 0,008 (2,76), 1,667 (1,46), 1,681 (1,85), 1,691 (2,53), 1,714 (2,17), 1,725 (1,83), 1,758 (0,78), 1,780 (1,28), 1,820 (5,23), 1,832 (2,78), 1,844 (2,63), 1,856 (1,82), 1,879 (0,92), 1,968 (1,06), 1,982 (1,59), 1,996 (1,85), 2,014 (1,74), 2,026 (2,03), 2,179 (5,86), 2,258 (0,88), 2,328 (0,58), 2,366 (0,51), 2,670 (0,56), 2,710 (0,46), 3,606 (1,44), 3,622 (1,90), 3,638 (2,00), 3,719 (1,35), 3,735 (2,21), 3,751 (2,00), 3,767 (1,50), 7,426 (1,77), 7,440 (3,06),
7,458 (2,01), 7,472 (1,21), 7,476 (1,17), 7,488 (3,64), 7,499 (5,24), 7,504 (11,48), 7,509 (8,35), 7,523 (13,20), 7,542 (16,00), 7,561 (4,59), 7,661 (1,58), 7,681 (7,35), 7,694 (15,24), 7,710 (6,12), 7,826 (4,03), 7,831 (3,77), 7,849 (6,03), 7,854 (5,92), 7,929 (10,87), 7,952 (7,22), 9,401 (2,02). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 9,40 (ш с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,80-7,58 (м,
АН), 7,57-7,39 (м, 6Н), 3,81-3,69 (м, 1Н), 3,68-3,55 (м, 1Н), 3,37-3,24 (м, 1Н, прихований), 2,18 (ш с, ЗН), 2,06-1,94 (м, 1Н), 1,91-1,75 (м, 2Н), 1,74-1,60 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (380 мг) розчиняли в метанолі (30 мл), фільтрували та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 204 та 205) Колонка: Оаїсе! СпігаРХеї! АО-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Впорскування 0,50 мл; елюент: 2595 ізопропанолу / 7595 діоксиду вуглецю; тривалість б хв., ізокритичний)|.
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 204 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 203, давало 122 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -21,37, 589 нм, с - 0,29 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:585/587 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (1,59), 0,008 (1,00), 1,030 (1,73), 1,046 (1,73), 1,876 (2,12), 1,889 (2,92), 1,904 (2,98), 1,926 (2,60), 1,983 (1,27), 2,004 (2,14), 2,027 (2,52), 2,042 (1,42), 2,063 (2,62), 2,084 (1,71), 2,097 (1,99), 2,105 (2,02), 2,164 (4,49), 2,248 (0,63), 2,328 (0,41), 2,524 (1,71), 2,670 (0,40), 3,625 (1,75), 3,643 (2,03), 3,657 (2,01), 3,762 (2,00), 3,778 (1,81), 3,794 (1,41), 7,446 (1,79), 7,465 (3,56), 7,488 (4,35), 7,499 (5,24), 7,504 (8,90), 7,510 (7,19), 7,523 (13,11), 7,536 (16,00), 7,555 (3,03), 7,624 (0,60), 7,678 (2,04), 7,698 (4,60), 7,711 (6,35), 7,729 (8,88), 7,748 (2,18), 7,830 (3,68), 7,836 (3,32), 7,853 (5,27), 7,858 (4,94), 7,934 (9,75), 7,956 (6,33), 8,991 (2,64). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.І: 8,99 (ш т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,78-7,57 (м,
АН), 7,57-7,42 (м, 6Н), 3,85-3,72 (м, 71Н), 3,70-3,59 (м, 1Н), 3,37-3,27 (м, 1Н, частково прихований), 2,23-1,96 (м, 5Н), 1,95-1,83 (м, 2Н).
Приклад 205 ()-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 203, давало 109 мг (98 95 чистота, е.н. - показник 98 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - 22,7", 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:585/587 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.): -0,008 (0,81), 1,031 (3,90), 1,046 (3,97), 1,858 (0,66), 1,889 (1,78), 1,909 (2,85), 1,926 (2,61), 1,938 (1,68), 1,949 (2,14), 2,004 (1,36), 2,023 (2,06), 2,046 (2,38), 2,062 (1,51), 2,080 (2,49), 2,109 (1,99), 2,118 (2,20), 2,166 (4,52), 2,250 (0,57), 3,631 (1,49), 3,648 (1,82), 3,664 (1,87), 3,766 (1,88), 3,774 (1,80), 3,782 (1,72), 3,799 (1,33), 7,450 (1,66), 7,469 (3,74), 7,489 (4,62), 7,505 (8,38), 7,511 (6,77), 7,524 (12,77), 7,537 (16,00), 7,555 (3,12), 7,629 (0,55), 7,682 (1,86), 7,701 (4,31), 7,715 (6,05), 7,734 (8,49), 7,755 (2,27), 7,832 (3,52), 7,837 (3,91), 7,854 (5,18), 7,859 (5,12), 7,935 (9,70), 7,957 (6,31), 8,942 (1,72), 8,955(3,21), 8,969(1,68). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 |м.ч.1: 8,96 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,78-7,58 (м, 4Н), 7,57-7,43 (м, 6Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 3,71-3,59 (м, 1Н), 3,38-3,29 (м, 1Н), 2,23-1,99 (м, 5Н), 1,98- 1,82 (м, 2Н).
Приклад 206 (4-3/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
С над у пт он о Фе щн о
БЕ. сем жк на т 7 Ме г
Ки З . ще я Коеан
С
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(5- фтор-2-метилфеніл)пентаноату (122 мг, 202 мкмоль, Приклад 269А) в дихлорметані (1,7 мл) додавали ТФО (340 мкл, 4,4 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 91 мг (100 95 чистота, 82 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:549/551 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 м.ч.1: -0,008 (0,76), 0,969 (0,40), 1,773 (0,79), 1,788 (0,99), 1,796 (1,02), 1,807 (1,15), 1,812 (1,15), 1,830 (0,89), 1,845 (0,48), 1,981 (0,45), 2,001 (1,09), 2,013 (1,39), 2,032 (1,49), 2,051 (1,65), 2,080 (5,67), 2,096 (8,09), 2,112 (4,66), 2,295 (14,18), 2,524 (0,71), 3,505 (0,93), 3,518 (1,91), 3,538 (1,41), 3,552 (1,61), 3,565 (0,95), 3,724 (0,98), 3,743 (1,45), 3,762 (1,27), 3,776 (1,15), 3,796 (0,69), 6,920 (0,96), 6,941 (1,82), 6,957 (1,03), 7,156 (2,15), 7,162 (2,21), 7,183 (2,42), 7,190 (4,02), 7,207 (2,52), 7,211 (2,39), 7,227 (1,87), 7,478 (0,56), 7,491 (1,66), 7,501 (4,98), 7,509 (4,71), 7,520 (16,00), 7,591 (7,07), 7,548 (0,56), 7,833 (2,49), 7,838 (2,35), 7,855 (3,81), 7,860 (3,73), 7,932 (6,89), 7,954 (4,42), 8,836 (1,61), 8,852(2,38), 8,865(1,56). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,06 (ш с, 1Н), 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 6,94 (тд, 1Н), 3,76 (тд, 1Н), 3,54 (тд, 1Н), 3,42- 3,30 (ІН, прихований), 2,30 (с, ЗН), 2,16-1,96 (м, 6Н), 1,87-1,73 (м, 1Н).
Приклад 207 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(5-фтор- 2-метилфеніл)пентаноату (112 мг, 185 мкмоль, Приклад 270А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (310 мкл, 4,1 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом ночі при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані
Зо цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 95 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95, 93 9о від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -20,07, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-549/551 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,008 (1,08), 1,769 (0,75), 1,784 (1,00), 1,792 (1,01), 1,807 (1,16), 1,822 (0,89), 1,841 (0,49), 1,976 (0,49), 1,996 (1,09), 2,009 (1,38), 2,028 (1,46), 2,036 (1,15), 2,046 (1,73), 2,073 (5,26), 2,089 (7,14), 2,105 (5,18), 2,294 (14,25), 3,503 (0,90), 3,516 (1,28), 3,537 (1,37), 3,550 (1,61), 3,564 (0,94), 3,724 (0,98), 3,742 (1,45), 3,762 (1,25), 3,775 (1,14), 3,796 (0,69), 6,918 (0,95), 6,939 (1,84), 6,954 (1,05), 7,154 (2,15), 7,160 (2,16), 7,181 (2,40), 7,188 (3,89), 7,205 (2,56), 7,209 (2,38), 7,226 (1,89), 7,477 (0,54), 7,490 (1,62), 7,500 (4,98), 7,508 (4,63), 7,520 (16,00), 7,531 (7,15), 7,647 (0,58), 7,832 (2,54), 7,837 (2,31), 7,854 (3,87), 7,859 (3,68), 7,931 (6,92), 7,953 (4,45), 8,838 (1,58), 8,853 (2,39), 8,866 (1,54). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,11 (ш с, 1Н), 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,44 (м, 5Н), 7,25-7,11 (м, 2Н), 6,94 (тд, 1Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 3,59-3,48 (м, 1Н), 3,4-3,3 (1Н, прихований), 2,29 (с, ЗН), 2,18-1,95 (м, 6Н), 1,86-1,73 (м, 1Н).
Приклад 208 (4у3-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(5-фтор- 2-метилфеніл)пентаноату (110 мг, 182 мкмоль, Приклад 271 А) в дихлорметані (1,5 мл)
додавали ТФО (310 мкл, 4,0 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 93 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 97 95, 93 9о від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 16,3", 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,98 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:549/551 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,069 (0,42), 1,771 (0,79), 1,787 (1,01), 1,794 (1,04), 1,605 (1,19), 1,825 (0,92), 1,843 (0,50), 1,979 (0,49), 1,998 (1,12), 2,012 (1,42), 2,030 (1,52), 2,049 (1,74), 2,077 (5,56), 2,093 (7,62), 2,109 (5,15), 2,294 (14,31), 3,504 (0,87), 3,517 (1,27), 3,537 (1,36), 3,551 (1,60), 3,565 (0,93), 3,724 (0,97), 3,742 (1,47), 3,761 (1,28), 3,775 (1,15), 3,796 (0,67), 6,919 (1,00), 6,939 (1,89), 6,956 (1,07), 7,155 (2,18), 7,161 (2,23), 7,189 (4,00), 7,206 (2,58), 7,226 (1,83), 7,476 (0,63), 7,490 (1,71), 7,500 (5,00), 7,508 (4,64), 7,520 (16,00), 7,647 (0,60), 7,832 (2,38), 7,837 (2,20), 7,854 (3,59), 7,859 (3,49), 7,931 (6,51), 7,953 (4,17), 8,837 (1,60), 8,851 (2,45), 8,865 (1,55). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,08 (ш с, 1Н), 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 5Н), 7,25-7,13 (м, 2Н), 6,94 (тд, 1Н), 3,82-3,68 (м, 1Н), 3,60-3,48 (м, 1Н), 3,4-3,3 (1Н, прихований), 2,29 (с, ЗН), 2,19-1,95 (м, 6Н), 1,86-1,71 (м, 1Н).
Приклад 209 (/-)-5-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Рацемате) вБовоту
Ми її а он і ТІ
ОМ і
Ве на А сне що ве
Та
До о розчину /((47-)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (250 мг, 380 мкмоль, Приклад 272А) в дихлорметані (5,0 мл) додавали ТФО (290 мкл, 3,8 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 192 мг
Зо (98 95 чистота, 82 905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-601/603 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.І!: 1,826 (1,37), 1,836 (1,46), 1,847 (1,91), 1,870 (1,28), 2,054 (2,96), 2,062 (2,63), 2,082 (10,68), 2,109 (2,89), 2,146 (4,05), 2,525 (1,39), 3,412 (2,61), 3,627 (0,95), 3,642 (1,39), 3,660 (2,20), 3,676 (2,63), 3,691 (1,67), 3,703 (1,63), 3,720 (2,17), 3,738 (1,79), 3,754 (1,04), 3,772 (0,61), 7,341 (2,05), 7,359 (3,90), 7,381 (1,683), 7,400 (5,00), 7,409 (4,18), 7,418 (4,79), 7,437 (1,32), 7,478 (1,54), 7,490 (2,82), 7,494 (2,85), 7,504 (7,28), 7,511 (6,65), 7,523 (16,00), 7,529 (14,55), 7,536 (9,55), 7,548 (2,33), 7,565 (3,86), 7,581 (2,94), 7,588 (2,71), 7,655 (0,64), 7,835 (3,21), 7,841 (2,87), 7,858 (4,67), 7,863 (4,30), 7,934 (8,58), 7,957 (5,43), 8,864 (2,03), 8,879 (3,53), 8,893 (1,77). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,07 (ш с, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,60-7,46 (м, 6Н), 7,45-7,31 (м, ЗН), 3,86-3,56 (м, 2Н), 3,48-3,33 (м, 1Н, частково прихований), 2,25-1,97 (м, 6Н), 1,91-1,76 (м, 1Н).
Приклад 210 ()-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До о орозчину / (ї)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (1,00 г, 1,52 ммоль, Приклад 27ЗА) в дихлорметані (10 мл) додавали ТФО (1,2 мл, 15 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 782 мг (98 95 чистота, 94 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -20,87, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-601/603 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (1,23), 0,008 (1,09), 1,827 (1,38), 1,838 (1,41), 1,849 (1,97), 1,872 (1,34), 2,058 (2,52), 2,074 (4,27), 2,086 (11,66), 2,112 (2,61), 2,146 (3,88), 2,333 (0,49), 3,415 (1,70), 3,429 (1,69), 3,628 (1,61), 3,643 (2,22), 3,661 (3,30), 3,677 (3,96), 3,692 (3,02), 3,703 (3,03), 3,720 (3,62), 3,738 (3,22), 3,754 (2,28), 3,772 (1,71), 7,341 (1,76), 7,360 (3,77), 7,381 (1,51), 7,400 (4,95), 7,410 (4,07), 7,419 (4,86), 7,437 (1,15), 7,479 (0,88), 7,490 (2,03), 7,504 (6,72), 7,511 (5,87), 7,524 (16,00), 7,529 (14,91), 7,536 (9,93), 7,548 (2,26), 7,566 (3,87), 7,582 (3,03), 7,589 (2,94), 7,658 (0,62), 7,837 (3,15), 7,842 (2,93), 7,859 (4,76), 7,864 (4,68), 7,935 (9,45), 7,958 (6,02), 8,862 (1,93), 8,877 (3,73), 8,891 (1,94). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,11 (ш с, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н), 7,60-7,47 (м, 6Н), 7,45-7,31 (м, ЗН), 3,79-3,61 (м, 2Н), 3,47-3,37 (м, 1Н), 2,24-1,99 (м, 6Н), 1,92-1,75 (м, 1Н).
Приклад 211 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (1,00 г, 1,52 ммоль, Приклад 274А) в дихлорметані (9,4 мл) додавали ТФО (1,2 мл, 15 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 726 мг (98 95 чистота, 78 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -18,67, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): К-1 протягом 10 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/7-601/603 ІМ'-НІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,008 (2,09), 0,008 (1,21), 1,814 (0,89), 1,825 (1,42),
Зо 1,837 (1,47), 1,848 (1,95), 1,871 (1,29), 2,019 (0,40), 2,058 (2,85), 2,063 (2,58), 2,085 (11,46), 2,112 (2,86), 2,145 (3,97), 3,627 (0,89), 3,642 (1,34), 3,661 (2,18), 3,676 (2,64), 3,691 (1,66), 3,702 (1,64), 3,719 (2,17), 3,737 (1,680), 3,752 (1,00), 3,771 (0,61), 7,341 (1,92), 7,356 (3,21), 7,360 (3,85), 7,363 (3,12), 7,381 (1,75), 7,400 (4,97), 7,409 (4,13), 7,419 (4,77), 7,437 (1,16), 7,478 (1,32), 7,490 (2,64), 7,493 (2,63), 7,504 (7,12), 7,511 (6,61), 7,523 (16,00), 7,528 (14,76), 7,536 (9,48), 7,548 (2,27), 7,565 (3,91), 7,582 (2,98), 7,589 (2,80), 7,652 (0,61), 7,836 (3,23), 7,841 (2,90), 7,858 (4,74), 7,864 (4,41), 7,934 (8,93), 7,957 (5,65), 8,861 (2,07), 8,875 (3,64), 8,889(1,81). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 12,06 (ш с, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,61-7,47 (м, 6Н), 7,45-7,31 (м, ЗН), 3,80-3,60 (м, 2Н), 3,5-3,4 (ІН, прихований), 2,24-2,00 (м, 6Н), 1,91-1,76 (м, 1Н).
Приклад 212 (4-9/-)-5-1(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат) дн пи і в під и
НИ: бар | й зе ко не А і; ЕЕ ті Щі щ дя
До оорозчину // (47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3З-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (150 мг, 239 мкмоль, Приклад 275А) в дихлорметані (2,0 мл) додавали
ТФО (370 мкл, 4,8 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 100 мг (100 95 чистота, 73 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573/575 |МНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 9,13 (ш с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,70-7,63 (м,
ЗН), 7,58-7,52 (м, ЗН), 7,47 (дд, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,20 (м, 1Н), 3,80-3,52 (м, ЗН), 2,15-1,92 (м,
ЗН), 1,90-1,77 (м, 1Н).
Приклад 213 (-)-5--:(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (715 мг, 1,14 ммоль, Приклад 276А) в дихлорметані (8,8 мл) додавали
ТФО (1,9 мл, 25 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 22 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в 6 мл ацетонітрилу. 2 мл даного розчину неочищеного продукту чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17), та об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 337 мг (10095 чистота, 5295 від теорет., дивіться аналітичні дані) першу фракцію названої сполуки. З розчину неочищеного продукту, який залишився (4 мл), випала в осад тверда речовина, яка залишилася нерозчинною навіть після додавання додаткових 2 мл ацетонітрилу. Через З год. стояння при к.т. тверду речовину аьфільтрували, одноразово промивали ацетонітрилом (1 мл) та сушили в вакуумі. Отримували 197 мг (100 95 чистота, 30 95 від теорет.) другої партії названої сполуки.
ІоЧо-о - -10,67, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573/575 |МНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.!: 1,365 (0,80), 1,832 (1,80), 1,857 (2,81), 1,880 (1,60), 1,901 (0,60), 2,050 (1,74), 2,063 (3,99), 2,074 (3,56), 2,090 (7,57), 2,114 (4,60), 2,123 (3,87), 2,149 (2,58), 2,171 (1,21), 3,615 (2,49), 3,714 (4,45), 3,726 (5,85), 7,257 (2,21), 7,275 (5,13), 7,293 (3,66), 7,360 (3,07), 7,379 (5,51), 7,397 (2,83), 7,450 (6,62), 7,470 (5,52), 7,498 (5,87), 7,520 (5,94), 7,530 (14,76), 7,536 (16,00), 7,545 (12,64), 7,662 (9,54), 7,667 (11,41), 7,676 (12,92), 7,942 (3,25), 7,947 (3,02), 7,965 (6,62), 7,969 (6,33), 8,006 (10,46), 8,028 (5,08), 8,991 (2,69), 9,005 (5,23), 9,019 (2,56),
Коо) 12,041 (0,92). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,04 (ш с, 1Н), 9,00 (т, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,71-7,64 (м, ЗН), 7,59-7,43 (м, 5Н), 7,38 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 3,81-3,66 (м, 2Н), 3,65-3,54 (м, 1Н), 2,22-1,99 (м, ЗН), 1,93-1,75 (м, 1Н).
Приклад 214 (їу3-5-((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (735 мг, 1,17 ммоль, Приклад 277А) в дихлорметані (9,0 мл) додавали
ТФО (2,0 мл, 26 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 22 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в 8 мл ацетонітрилу. Дану суміш при нагріванні піддавали ультразвуковій обробці та потім залишали стояти в спокої протягом З год. при к.т. Отриману тверду речовину відфільтрували, двічі промивали ацетонітрилом (в кожному випадку по 1 мл) та сушили в вакуумі. Отримували 522 мг (100 95 чистота, 78 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -11,7"7, 589 нм, с - 0,53 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573/575 |МНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,365 (0,85), 1,832 (1,62), 1,847 (1,64), 1,858 (2,62), 1,880 (1,50), 1,901 (0,55), 2,050 (1,57), 2,063 (3,64), 2,074 (2,95), 2,080 (2,51), 2,090 (6,93), 2,100 (4,42), 2,114 (4,05), 2,123 (3,57), 2,149 (2,48), 2,159 (1,28), 2,171 (1,18), 3,616 (2,16), 3,713 (3,90), 5О 3,726 (5,23), 7,255 (1,92), 7,258 (2,17), 7,277 (4,93), 7,293 (3,39), 7,296 (3,52), 7,361 (2,97), 7,380 (5,38), 7,398 (2,68), 7,449 (6,16), 7,452 (6,60), 7,469 (5,16), 7,472 (5,38), 7,500 (5,52), 7,520 (5,91), 7,530 (14,83), 7,536 (16,00), 7,547 (12,13), 7,555 (3,66), 7,571 (0,74), 7,653 (1,69), 7,661 (8,93), 7,667 (10,86), 7,676 (12,18), 7,685 (7,49), 7,942 (3,44), 7,947 (3,32), 7,965 (6,91), 7,970 (7,12), 8,006 (11,94), 8,028 (5,78), 8,990 (2,47), 9,005 (5,10), 9,019 (2,45), 12,042 (2,44). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,04 (ш с, 1Н), 9,00 (т, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,72-17,63 (м, ЗН), 7,58-7,43 (м, 5Н), 7,38 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,80-3,67 (м, 2Н), 3,66-3,56 (м, 1Н), 2,20-1,98 (м, ЗН), 1,92-1,78 (м, 1Н).
Приклад 215 (4-/-)-5-1(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2- бо (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Ко Ж ще ке Ше
Ге У ММ ЕВ
В дети Ж що
А,
До о орозчину /(/ (47-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (80 мг, 121 мкмоль, Приклад 280А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (200 мкл, 2,7 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 3,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 57 мг (100 95 чистота, 78 95 відтеорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-605/607 (М-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,917 (1,64), 1,926 (1,70), 1,939 (3,77), 1,953 (2,29), 1,970 (3,17), 1,982 (1,57), 1,994 (2,62), 2,006 (1,90), 2,038 (1,64), 2,057 (2,56), 2,065 (1,57), 2,081 (2,75), 2,097 (1,35), 2,121 (1,21), 2,144 (1,04), 2,156 (1,46), 2,168 (1,72), 2,181 (1,71), 2,190 (1,70), 2,229 (0,47), 3,640 (0,79), 3,656 (1,32), 3,673 (2,34), 3,689 (2,73), 3,706 (1,75), 3,718 (1,78), 3,734 (2,68), 3,751 (2,16), 3,768 (1,32), 3,783 (0,71), 7,466 (2,15), 7,484 (4,72), 7,503 (2,97), 7,537 (14,63), 7,542 (16,00), 7,551 (11,33), 7,553 (11,19), 7,574 (0,99), 7,623 (3,21), 7,679 (8,09), 7,684 (9,17), 7,692 (9,95), 7,703 (6,72), 7,712 (5,60), 7,732 (9,29), 7,753 (11,58), 7,772 (3,08), 7,951 (3,64), 7,956 (3,38), 7,973 (6,89), 7,978 (6,87), 8,018 (11,35), 8,040 (5,77), 9,055 (2,33), 9,069 (4,61), 9,084 (2,26). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,06 (ш с, 1Н), 9,07 (т, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,81-7,43 (м, ТОН), 3,87-3,56 (м, 2Н), 3,4-3,3 (ІН, прихований), 2,26-1,82 (м, 4Н).
Приклад 216 (-)-5--:(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (85 мг, 128 мкмоль, Приклад 281А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (220 мкл, 2,8 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом ночі при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 62 мг (100 95 чистота,
Зо 80 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧо-о - -15,07, 589 нм, с - 0,22 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-605/607 (М-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.Ї: 1,236 (1,00), 1,917 (1,50), 1,943 (3,67), 1,957 (2,00), 1,974 (3,20), 1,987 (1,36), 1,998 (2,60), 2,010 (1,91), 2,041 (1,57), 2,060 (2,55), 2,068 (1,50), 2,084 (2,74), 2,100 (1,29), 2,123 (1,22), 2,146 (0,98), 2,158 (1,36), 2,170 (1,63), 2,182 (1,54), 2,192 (1,54), 2,231 (0,45), 2,328 (0,46), 2,670 (0,50), 3,641 (0,73), 3,657 (1,19), 3,674 (2,22), 3,690 (2,57), 3,706 (1,64), 3,718 (1,67), 3,733 (2,53), 3,750 (2,02), 3,767 (1,19), 3,783 (0,62), 7,467 (2,09), 7,485 (4,66), 7,504 (2,87), 7,536 (14,83), 7,542 (16,00), 7,550 (10,71), 7,553 (11,29), 7,562 (3,32), 7,577 (0,86), 7,623 (3,10), 7,669 (1,40), 7,678 (8,29), 7,683 (9,37), 7,692 (9,37), 7,702 (6,59), 7,713 (5,25), 7,733 (9,14), 7,754 (11,35), 7,773 (2,88), 7,951 (3,80), 7,956 (3,60), 7,973 (7,06), 7,978 (7,33), 8,018 (12,32), 8,040 (6,20), 9,049 (2,26), 9,064 (4,63), 9,079 (2,22), 12,023(2,74). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,02 (ш с, 1Н), 9,06 (т, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,81-7,44 (м, 1ОН), 3,82-3,60 (м, 2Н), 3,4-3,3 (м, 1Н, частково прихований), 2,26-1,85 (м, 4Н).
Приклад 217 (ї)-5-((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-5-(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (85 мг, 128 мкмоль, Приклад 282А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (220 мкл, 2,8 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 62 мг (100 95 чистота, 80 95 відтеорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -14,37, 589 нм, с - 0,43 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-605/607 (М-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,235 (0,71), 1,917 (1,81), 1,941 (3,98), 1,955 (2,36), 1,972 (3,30), 1,984 (1,60), 1,995 (2,69), 2,007 (1,95), 2,039 (1,80), 2,058 (2,66), 2,082 (2,81), 2,098 (1,37), 2,122 (1,27), 2,145 (1,18), 2,158 (1,55), 2,169 (1,82), 2,181 (1,75), 2,191 (1,71), 2,328 (0,42), 3,640 (0,93), 3,655 (1,46), 3,673 (2,46), 3,689 (2,81), 3,706 (1,88), 3,718 (1,89), 3,734 (2,72), 3,750 (2,15), 3,767 (1,29), 7,466 (2,34), 7,485 (4,91), 7,503 (3,34), 7,536 (15,16), 7,542 (16,00), 7,550 (11,28), 7,553 (11,15), 7,562 (3,43), 7,575 (1,00), 7,623 (3,41), 7,678 (8,94), 7,684 (9,79), 7,692 (10,30), 7,702 (7,12), 7,712 (5,76), 7,732 (9,48), 7,753 (11,47), 7,772 (2,96), 7,950 (3,82), 7,956 (3,60), 7,973 (6,94), 7,978 (6,88), 8,018 (11,31), 8,040 (5,66), 9,052 (2,48), 9,067 (4,61), 9,081 (2,21), 12,038 (0,76). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,04 (ш с, 1Н), 9,07 (т, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,80-7,43 (м, 1ОН), 3,81-3,60 (м, 2Н), 3,4-3,3 (м, 1Н, частково прихований), 2,26-1,86 (м, 4Н).
Приклад 218 (я4/-)-4-(2-хлорфеніл)-5-Ц(6-етиніл-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)пентанова кислота (Рацемат) а
ГК бе рт чо н в. ЖН г: дк пу Що
Шен шк й М
Жди Ме дю,
ЩЕ
Бена й
До розчину (1У-)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-5-((6б-етиніл-3-метил-2-фенілхінолін-4- іл)укарбоніл|Іаміно)упентаноату (130 мг, 235 мкмоль, Приклад 283А) в дихлорметані (2,0 мл) додавали ТФО (400 мкл, 5,2 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 3,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 69 мг (100 95 чистота, 59 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-497 (МАНІ кю.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.!: 1,801 (0,56), 1,822 (1,23), 1,844 (1,55), 1,867 (0,84), 2,028 (0,84), 2,048 (3,24), 2,082 (3,52), 2,098 (3,73), 2,126 (4,59), 2,144 (3,85), 2,168 (1,41), 3,611 (1,29), 3,670 (0,59), 3,683 (0,89), 3,703 (1,37), 3,716 (1,78), 3,729 (1,06), 3,767 (1,15), 3,782 (0,98), 4,414 (6,20), 7,239 (1,05), 7,258 (2,20), 7,277 (1,56), 7,353 (1,29), 7,371 (2,26), 7,389 (1,23), 7,429 (3,77), 7,449 (3,09), 7,497 (6,68), 7,507 (4,98), 7,519 (16,00), 7,706 (2,76), 7,728 (3,22), 7,956 (4,41), 7,977 (3,77), 8,822 (1,51), 8,837 (2,81), 8,850 (1,42). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,06 (ш с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,7-1 4 (ш м, 1Н), 7,56-7,47 (м, 6Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 3,90-3,47 (м, ЗН), 2,31-1,99 (м, 6Н), 1,94-1,61 (м, 1Н).
Приклад 219 (-)-4-(2-хлорфеніл)-5-Ц(6-етиніл-З-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-5-(6б-етиніл-3-метил-2-фенілхінолін-4- іл)укарбоніл|Іаміно)упентаноату (185 мг, 334 мкмоль, Приклад 284А) в дихлорметані (2,8 мл) додавали ТФО (570 мкл, 7,4 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом ночі при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 126 мг (100 95 чистота, 76 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -20,37, 589 нм, с - 0,41 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-497 (Мені к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.!: 1,802 (0,53), 1,823 (1,17), 1,845 (1,47), 1,867 (0,80), 2,050 (3,23), 2,085 (3,29), 2,100 (3,72), 2,128 (4,42), 2,147 (3,44), 2,171 (1,30), 3,612 (1,21), 3,671 (0,55), 3,684 (0,83), 3,703 (1,29), 3,717 (1,70), 3,730 (1,00), 3,766 (1,09), 4,414 (7,46), 7,238 (0,99), 7,258 (2,14), 7,277 (1,51), 7,353 (1,23), 7,371 (2,17), 7,389 (1,18), 7,429 (3,88), 7,449 (3,19), 7,498 (6,54), 7,507 (4,77), 7,519 (16,00), 7,706 (3,04), 7,728 (3,50), 7,956 (4,48), 7,978 (3,78), 8,821 (1,46), 8,835 (2,75), 8,849 (1,39), 12,049 (0,97). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,05 (ш с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,7-1 4 (ш м, 1Н), 7,56-7,47 (м, 6Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 3,87-3,48 (м, ЗН), 2,27-1,95 (м, 6Н), 1,92-1,70 (м, 1Н).
Приклад 220 (4)-4-(2-хлорфеніл)-5-Ц(6б-етиніл-З3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-5-Ц(6б-етиніл-З-метил-2-фенілхінолін-4- іл)укарбоніл|Іаміно)упентаноату (185 мг, 334 мкмоль, Приклад 285А) в дихлорметані (2,8 мл) додавали ТФО (570 мкл, 7,4 ммоль), та суміш протягом ночі при к.т. залишали стояти в спокої.
Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 152 мг (100 95 чистота, 91 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 20,27, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-1,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-497 (Мені к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,802 (0,55), 1,823 (1,21), 1,845 (1,53), 1,868 (0,84), 2,030 (0,81), 2,038 (0,93), 2,051 (3,31), 2,086 (3,46), 2,101 (3,94), 2,128 (4,59), 2,148 (3,59), 2,171 (1,96), 3,613 (1,28), 3,670 (0,59), 3,684 (0,90), 3,703 (1,37), 3,717 (1,79), 3,730 (1,07), 3,750 (0,88), 3,766 (1,13), 3,782 (0,97), 4,414 (6,81), 7,239 (1,01), 7,258 (2,19), 7,277 (1,54), 7,353 (1,26), 7,372 (2,24), 7,390 (1,22), 7,429 (3,97), 7,449 (3,25), 7,498 (6,77), 7,507 (4,77), 7,519 (16,00), 7,706 (2,80), 7,728 (3,25), 7,956 (4,78), 7,978 (4,08), 8,820 (1,55), 8,835 (2,96), 8,849(1,51). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-а6) 5 |м.ч.І. 12,04 (ш с, 1Н), 8,83 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,7-1 4 (ш м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 6Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 3,88-3,53
Зо (м, ЗН), 2,25-1,96 (м, 6Н), 1,93-1,71 (м, 1Н).
Приклад 221 (4-9/-)-5-1(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Кк. щі ке я КС цех сг їй «р пебджтн В г. о ЯМ що
Ж її ен с щі вав зр
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (65 мг, 98 мкмоль, Приклад 286А) в дихлорметані (830 мкл) додавали ТФО (170 мкл, 2,2 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 34 мг (100 95 чистота, 56 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-607/609/611 (МаНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,981 (1,03), 2,074 (1,54), 2,093 (1,50), 2,109 (3,76), 2,146 (8,52), 2,174 (2,16), 2,189 (1,98), 2,212 (0,70), 2,695 (0,74), 3,755 (2,13), 3,774 (2,01), 3,819 (2,95), 7,268 (1,40), 7,279 (1,57), 7,291 (2,84), 7,302 (2,94), 7,317 (2,27), 7,328 (2,13), 7,382 (1,83), 7,393 (2,11), 7,404 (2,97), 7,415 (2,88), 7,425 (1,53), 7,437 (1,31), 7,531 (14,68), 7,537 (16,00), 7,547 (12,47), 7,569 (0,76), 7,657 (8,52), 7,663 (9,38), 7,672 (8,91), 7,681 (6,87), 7,694 (3,13), 7,956
(3,51), 7,961 (3,33), 7,978 (7,36), 7,983 (7,60), 8,015 (12,42), 8,037 (5,55), 9,088 (2,21), 9,102 (4,20), 9,115 (2,13), 12,096 (8,00). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,10 (с, 1Н), 9,10 (т, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,73-7,63 (м, ЗН), 7,57-7,51 (м, ЗН), 7,41 (тд, 1Н), 7,30 (тд, 1Н), 3,95-3,67 (м, ЗН), 2,27-2,05 (м,
ЗН), 2,04-1,89 (м, 1Н).
Приклад 222 (-)-5--:(6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноат (45 мг, 68 мкмоль, Приклад 287А) в дихлорметані (520 мкл) додавали ТФО (110 мкл, 1,5 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 22 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 34 мг (100 95 чистота, 82 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -33,37, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-607/609/611 (МаНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,235 (0,82), 1,980 (1,02), 2,093 (1,51), 2,109 (3,71), 2,146 (8,29), 2,189 (1,92), 2,212 (0,68), 3,753 (2,12), 3,775 (2,01), 3,819 (2,95), 7,268 (1,36), 7,279 (1,56), 7,292 (2,78), 7,303 (2,89), 7,317 (2,23), 7,329 (2,09), 7,382 (1,79), 7,393 (2,05), 7,404 (2,89), 7,415 (2,80), 7,426 (1,49), 7,437 (1,25), 7,522 (1,82), 7,531 (14,85), 7,538 (16,00), 7.546 (11,67), 7,548 (12,40), 7,569 (0,72), 7,649 (1,59), 7,658 (8,50), 7,663 (9,30), 7,672 (8,78), 7,681 (6,87), 7,694 (3,02), 7,956 (3,50), 7,961 (3,35), 7,978 (7,36), 7,984 (7,66), 8,015 (12,07), 8,037 (5,42), 9,088 (2,19), 9,102 (4,15), 9,116 (2,11), 12,097 (2,42). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.І: 12,10 (с, 1Н), 9,10 (т, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,74-7,63 (м, ЗН), 7,58-7,51 (м, ЗН), 7,41 (тд, 1Н), 7,30 (тд, 1Н), 3,94-3,67 (м, ЗН), 2,26-2,06 (м,
ЗН), 1,98 (шс, 1Н).
Приклад 223 (ї3-5-((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6-
Зо дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-хлор-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (45 мг, 68 мкмоль, Приклад 288А) в дихлорметані (520 мкл) додавали ТФО (110 мкл, 1,5 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом 22 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 17). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 29 мг (100 95 чистота, 69 95 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - 35,37, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-607/609/611 ІМ--НІ кю. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,008 (0,62), 1,235 (0,56), 1,977 (0,97), 2,108 (3,49), 2,142 (8,02), 2,186 (1,89), 2,209 (0,65), 3,750 (2,03), 3,774 (1,91), 3,817 (2,76), 7,267 (1,37), 7,278 (1,54), 7,291 (2,80), 7,302 (2,88), 7,317 (2,23), 7,328 (2,12), 7,381 (1,76), 7,393 (2,01), 7,403 (2,88), 7,414 (2,78), 7,425 (1,49), 7,436 (1,23), 7,522 (1,67), 7,531 (15,31), 7,537 (16,00), 7,547 (12,27), 7,555 (3,68), 7,569 (0,74), 7,648 (1,53), 7,657 (8,76), 7,662 (9,30), 7,672 (8,81), 7,681 (6,84), 7,693 (3,00), 7,956 (3,75), 7,961 (3,45), 7,978 (7,82), 7,983 (7,97), 8,015 (12,92), 8,037 (5,78), 9,088 (2,12), 9,102 (4,02), 9,116 (2,04), 12,106 (0,55). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,11 (ш с, 1Н), 9,10 (т, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,74-7,63 (м, ЗН), 7,58-7,50 (м, ЗН), 7,41 (тд, 1Н), 7,30 (тд, 1Н). 3,94-3,67 (м, ЗН), 2,25-2,06 (м,
ЗН), 1,98 (ш с, 1Н).
Приклад 224 (4-9/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(піридин-2-іл)упентанова кислота (Рацемат)
бони бо. йН а
В чув» ук я сн.
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4- (піридин-2-ілупентаноату (100 мг, 174 мкмоль, Приклад 289А, з некоригованою чистотою) в дихлорметані (750 мкл) додавали ТФО (270 мкл, 3,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 7 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Колонка Спготайогех
С18, 10 мкм, 125 х 30 мм; Градієнт 20 95 -» 60 95 ацетонітрилу іп 0,1 95 водного аміакурозчин).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 46 мг (92 95 чистота, 49 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 5): Е-0,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-518/520 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,107 (12,82), 1,737 (0,48), 1,882 (0,41), 1,905 (0,87), 1,914 (0,67), 1,924 (1,29), 1,938 (0,95), 1,945 (0,81), 1,967 (0,78), 1,982 (0,86), 1,988 (1,35), 1,995 (1,12), 2,000 (1,11), 2,011 (1,20), 2,021 (2,54), 2,047 (2,18), 2,059 (1,78), 2,067 (1,57), 2,079 (2,19), 15.2,102 (2,39), 2,108 (2,79), 2,125 (4,18), 2,147 (2,08), 2,518 (2,49), 2,523 (1,57), 2,539 (1,37), 3,202 (0,98), 3,619 (0,83), 3,638 (0,87), 3,652 (1,11), 3,794 (0,70), 7,247 (1,05), 7,263 (1,42), 7,276 (1,14), 7,312 (1,73), 7,331 (1,84), 7,472 (0,45), 7,475 (0,48), 7,481 (0,73), 7,485 (1,28), 7,487 (1,44), 7,498 (4,79), 7,506 (4,67), 7,516 (16,00), 7,518 (15,39), 7,523 (7,66), 7,528 (5,83), 7,532 (5,46), 7,539 (1,18), 7,737 (1,28), 7,752 (1,95), 7,772 (1,02), 7,829 (2,64), 7,834 (2,35), 7,851 (3,81), 7,856 (3,77), 7,922 (7,82), 7,944 (4,82), 8,579 (2,37), 8,589 (2,35), 8,796 (1,37), 8,811 (2,19), 8,825 (1,33), 12,041 (1,59). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,04 (ш с, 1Н), 8,81 (т, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,55-7,45 (м, 5Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 3,88-3,73 (м, 1Н), 3,71-3,55 (м, 1Н), 3,27-3,13 (м, 1Н), 2,23-1,86 (м, 7Н).
Приклад 225 (4-/-)-5-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Рацемат) нем ши
Е тих тем їх
БЕ шу ше. щТ їм ї
Сяж на о
Ве квт ще КНУ ч АХ м Гея а
Коо) (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентаноат (80 мг, 93 95 чистота, 113 мкмоль, Приклад 290А) розчиняли в дихлорметані (1,5 мл). При к.т. додавалитФО (850 мкл, 11,28 ммоль), та суміш перемішували протгом 1 год. при к.т. Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику. Залишок приблизно тричі змішували з толуолом, та знову концентрували на роторному випарнику.
Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 28). Відповідні фракції об'єднували та концентрували в вакуумі. Залишок сушили в вакуумі. Отримували 63 мг (100 95 чистота, 93 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-603/605 (МАНІ кю.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,11 (ш с, 1Н), 8,96 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,75-7,46 (м, 9Н), 3,95 (ш с, 1Н), 3,72 (ш с, 1Н), 3,31 (ІН, прихований, експериментально), 2,25- 1,98 (м, 7Н).
Приклад 226 (4)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1) трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентаноат (440 мг, 667 мкмоль, Приклад 291А, Енантіомер 1) розчиняли в дихлорметані (8,9 мл). При к.т. додавали ТФО (5 мл, 66,7 ммоль), та суміш перемішували протгом 1 год. при к.т. Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 29). Відповідні фракції об'єднували та концентрували в вакуумі. Залишок сушили в вакуумі.
Отримували 356 мг (98 95 чистота, 87 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-603/605 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,06 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,78-7,44 (м, 9Н), 3,96 (ш с, 1Н), 3,73 (ш с, 1Н), 3,32 (1Н, прихований, експериментальноєе), 2,24- 2,00 (м, 7Н).
І(оЧого - 45,67, 589 нм, с - 0,415 г/100 мл, метанол.
Приклад 227 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
Трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентаноат (412 мг, 625 мкмоль, Приклад 292А, Енантіомер 2) розчиняли в дихлорметані (8,3 мл). При к.т. додавали ТФО (4,6 мл, 62,5 ммоль), та суміш перемішували протгом 1 год. при к.т. Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО, та чистили, використовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 29). Відповідні фракції об'єднували та концентрували в вакуумі. Залишок сушили в вакуумі.
Отримували 344 мг (98 95 чистота, 89 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-603/605 МАНІ к.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,06 (ш с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,80-7,44 (м, 9Н), 3,96 (ш с, 1), 3,73 (ш с, 1Н), 3,33 (1Н, частково прихований, експериментальноєе), 2,24-2,00 (м, 7Н).
ІоЧого - -45,67, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
Приклад 228 (/-)-5-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
КЕ шо ав г ве вою
ХК дих Он 0 МН а їк
НЕ че шо на
ОК мент т др (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)пентаноат (25 мг, 38,7 мкмоль, Приклад 293А) розчиняли в дихлорметані (520 мкл). При к.т. додавали ТФО (290 мкл, 3,8 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т.
Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику. Залишок декілька разів змішували з невеликою кількістю толуолу, та знову концентрували на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 17 мг (100 95 чистота, 74 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-589/591 МАНІ Кк.
"Н-ЯМР (400 МГц, ЦМСО-абв): 5 |м.ч.) - 12,13 (ш с, 1Н), 8,98 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,8-7,6 (м, 2Н), 7,58-7,46 (м, 5Н), 3,87-3,77 (м, 2Н), 3,61-3,51 (м, 1Н), 2,27-2,04 (м, 6Н), 2,00- 1,90 (м, 1Н).
Приклад 229 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)пентаноат (265 мг, 410 мкмоль, Приклад 294А, Енантіомер 1) розчиняли в дихлорметані (5,5 мл). При к.т. додавали ТФО (3,1 мл, 41,0 ммоль), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику. Залишок декілька разів змішували з невеликою кількістю толуолу та знову концентрували на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Відповідні фракції об'єднували та концентрували в вакуумі.
Залишок сушили в вакуумі. Отримували 237 мг (98 95 чистота, 96 95 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -50,97, 589 нм, с - 0,45 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-589/591 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (2,12), 0,008 (1,97), 1,922 (0,60), 1,956 (1,02), 1,981 (0,92), 1,997 (0,53), 2,074 (1,06), 2,088 (1,41), 2,107 (1,34), 2,128 (1,19), 2,158 (6,34), 2,202 (3,94), 2,219 (5,66), 2,238 (2,23), 2,328 (0,54), 2,366 (0,44), 2,669 (0,47), 2,710 (0,41), 3,167 (0,95), 3,558 (1,10), 3,794 (2,43), 3,810 (3,34), 7,495 (1,52), 7,506 (4,54), 7,514 (4,40), 7,525 (16,00), 7,536 (6,45), 7,539 (5,76), 7,800 (1,00), 7,848 (2,66), 7,853 (2,35), 7,870 (3,85), 7,875 (3,72), 7,940 (7,13), 7,963 (4,44), 8,155 (0,67), 8,969 (1,391), 8,984 (2,59), 8,998 (1,30).
Приклад 230 (3-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,5,6- тетрафторфеніл)пентаноат (274 мг, 99 9о чистота, 420 мкмоль, Приклад 295А, Енантіомер 2) розчиняли в дихлорметані (5,6 мл). При к.т. додавали ТФО (3,2 мл, 42,0 ммоль), та суміш
Зо протягом ночі перемішували при к.т. Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику.
Залишок декілька разів змішували з невеликою кількістю толуолу та знову концентрували на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Відповідні фракції об'єднували та концентрували в вакуумі. Залишок сушили в вакуумі. Отримували 235 мг (99 Фо чистота, 94 Фо від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 47,27, 589 нм, с - 0,445 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-589/591 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 Ім.ч.1: -0,008 (1,64), 0,008 (1,47), 1,923 (0,61), 1,957 (1,04), 1,981 (0,93), 1,998 (0,52), 2,056 (0,44), 2,075 (1,06), 2,089 (1,38), 2,107 (1,935), 2,126 (1,21), 2,159 (6,40), 2,202 (3,92), 2,219 (5,62), 2,238 (2,22), 2,329 (0,43), 3,559 (1,10), 3,794 (2,44), 3,809 (3,34), 7,495 (1,49), 7,506 (4,49), 7,514 (4,34), 7,525 (16,00), 7,536 (6,42), 7,539 (5,68), 7,799 (1,00), 7,848 (2,55), 7,853 (2,31), 7,870 (3,72), 7,875 (3,60), 7,941 (6,90), 7,963 (4,29), 8,969 (1,33), 8,984 (2,61), 8,998 (1,28), 12,153 (0,46).
Приклад 231 (/-)-5-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,3,5- трифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат) сту в р кеш ет й в ВІ б. Ми з
В: са гу Ів Не
С
(з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|іаміно)-4-(2,3,5- трифторфеніл)пентаноат (25 мг, 39,8 мкмоль, Приклад 296А) розчиняли в дихлорметані (530 мкл). При к.т. додавали ТФО (40 мкл, 3,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Оскільки перетворення не завершилось (контрол за ВЕРХ), додавали додаткові порції трифтороцтової кислотм (всього 230 мкл). Отримуване додатково перемішували, було виявлено відсутність вихідного матеріалу за ВЕРХ (протягом 4 год.). Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику. Залишок декілька разів змішували з невеликою кількістю толуолу та знову концентрували на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 20 мг (100 95 чистота, 88 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.1 - 12,10 (ш с, 1Н), 8,89 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дц, 1Н), 7,81-7,56 (ш с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,46-7,35 (м, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 3,84-3,66 (м, 2Н), 3,50- 3,37 (м, 1Н), 2,24-1,98 (м, 6Н), 1,88-1,77 (м, 1Н).
Приклад 232 5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,3,5-трифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Грет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,5- трифторфеніл)пентаноат (38 мг, 60,2 мкмоль, Приклад 297А, Енантіомер 1) розчиняли в дихлорметані (800 мкл). При к.т. додавали ТФО (450 мкл), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику. Залишок декілька разів змішували з невеликою кількістю толуолу та знову концентрували на роторному випарнику.
Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 28). Об'єднані цільові фракції концентрували в вакуумі, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 29 мг (100 95 чистота, 84 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,008 (2,16), 1,798 (0,71), 1,834 (1,03), 1,849 (0,83), 1,872 (0,55), 2,018 (1,07), 2,031 (1,34), 2,051 (1,41), 2,073 (9,44), 2,082 (1,24), 2,124 (4,71), 2,145
Коо) (7,02), 2,327 (0,68), 2,366 (0,51), 2,670 (0,61), 2,709 (0,50), 3,428 (1,17), 3,682 (0,83), 3,703 (1,26), 3,716 (1,82), 3,729 (1,15), 3,763 (0,91), 7,223 (1,35), 7,411 (1,03), 7,494 (1,56), 7,504 (4,57), 7,512 (4,41), 7,523 (16,00), 7,534 (6,76), 7,837 (2,19), 7,842 (2,04), 7,859 (3,36), 7,864 (3,29), 7,933 (6,54), 7,956 (4,15), 8,875 (1,32), 8,890 (2,48), 8,903 (1,37), 12,092 (0,68).
Приклад 233 5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,3,5-трифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2) трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,5- трифторфеніл)пентаноат (40 мг, 62,8 мкмоль, Приклад 298А, Енантіомер 2) розчиняли в дихлорметані (840 мкл). При к.т. додавали трифтороцтову кислоту (470 мкл), та суміш протягом ночі перемішували при к.т. Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику. Залишок декілька разів змішували з невеликою кількістю толуолу та знову концентрували на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та піддавали препаративній ВЕРХ (Спосіб 28). Об'єднані цільові фракції концентрували в вакуумі, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 25 мг (100 95 чистота, 70 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:571/573 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,149 (1,73), -0,008 (16,00), 0,008 (15,95), 0,146 (1,73), 1,825 (0,98), 2,022 (1,21), 2,041 (1,17), 2,060 (1,91), 2,117 (3,50), 2,140 (3,50), 2,327 (1,77), 2,366 (1,682), 2,670 (1,96), 2,710 (2,01), 3,411 (1,35), 3,713 (1,63), 7,225 (1,35), 7,395 (1,07), 7,503 (4,34), 7,511 (4,10), 7,523 (14,23), 7,836 (2,19), 7,841 (2,01), 7,859 (3,17), 7,864 (3,08), 7,932 (6,30), 7,955 (4,10), 8,908 (2,10).
Приклад 234 (/-)-5-4(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
ве Не пд ше о. МН 0 ї се пе дви ри и (/-)- Трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (80 мг, 118 мкмоль, Приклад 299А) розчиняли в дихлорметані (1,6 мл).
При к.т. додавали ТФО (880 мкл, 11,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т.
Леткі компоненти видаляли на роторному випарнику, та залишок сушили в вакуумі. Потім неочищений продукт розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 29). Об'єднані цільові фракції концентрували в вакуумі, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 66 мг (100 95 чистота, 90 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Е-2,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-619/621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.| - 12,11 (ш с, 1Н), 8,99-8,87 (м, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,89- 7,83 (м, 1Н), 7,82-7,64 (м, 1Н), 7,64-7,57 (м, 1Н), 7,56-7,46 (м, 6Н), 4,20400 (м, 2Н), 3,94-3,79 (м, 1Н), 2,35-2,03 (м, 7Н).
Приклад 235 (ї4)-5-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1) трет-бутил-5-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (227 мг, 9595 чистота, 319 мкмоль, Приклад ЗО0А, Енантіомер 1) розчиняли в дихлорметані (2,7 мл). При к.т. додавали ТФО (2,4 мл), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику. Залишок двічі змішували з невеликими кількостями толуолу та знову концентрували на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 30). Об'єднані цільові фракції п концентрували в вакуумі, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 148 мг (96 95 чистота, 73 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого ж 34,17, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/27-619/621/623 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.!: 2,073 (8,70), 2,095 (2,02), 2,108 (2,74), 2,128 (3,53), 2,153 (5,13), 2,164 (4,58), 2,180 (9,66), 2,212 (1,42), 2,237 (0,76), 2,283 (1,22), 2,311 (1,53), 2,328
Коо) (1,16), 2,670 (0,67), 3,832 (0,83), 3,850 (1,05), 3,863 (1,16), 3,876 (1,10), 4,087 (1,55), 4,111 (1,70), 4,141 (0,81), 7,476 (1,72), 7,504 (5,34), 7,509 (4,33), 7,513 (4,34), 7,528 (16,00), 7,551 (5,39), 7,586 (2,11), 7,593 (2,25), 7,607 (1,58), 7,695 (0,45), 7,741 (0,47), 7,840 (1,67), 7,846 (2,40), 7,863 (2,55), 7,868 (3,83), 7,874 (2,07), 7,935 (4,34), 7,940 (3,94), 7,957 (2,78), 7,963 (2,48), 8,927 (1,77), 8,940 (2,09), 12,107 (1,53).
Приклад 236 (-)-5--:(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2) трет-бутил-5-Ц(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноату (280 мг, 99 95 чистота, 410 мкмоль, Приклад 301 А, Енантіомер 2) розчиняли в дихлорметані (3,5 мл). При к.т. додавали ТФО (3,1 мл), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т Потім леткі компоненти видаляли на роторному випарнику. Залишок двічі змішували з невеликими кількостями толуолу та знову концентрували на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 31). Об'єднані цільові фракції концентрували в вакуумі, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 214 мг (100 9о чистота, 84 90 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -33,9"7, 589 нм, с - 0,19 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-1,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/27-619/621/623 МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,149 (0,76), -0,008 (6,72), 0,008 (7,91), 0,146 (0,78), 2,073 (5,46), 2,082 (1,42), 2,095 (2,02), 2,108 (2,66), 2,128 (3,53), 2,153 (5,18), 2,164 (4,61), 2,180 (9,99), 2,212 (1,38), 2,237 (0,78), 2,284 (1,19), 2,310 (1,54), 2,327 (1,49), 2,366 (0,71), 2,670 (1,10), 2,710 (0,64), 3,832 (0,80), 3,863 (1,17), 4,088 (1,56), 4,111 (1,77), 4,140 (0,85), 7,476 (1,77), 7,504 (5,32), 7,510 (4,24), 7,513 (4,22), 7,528 (16,00), 7,551 (5,89), 7,593 (2,27), 7,607 (1,58), 7,746 (0,46), 7,840 (1,83), 7,846 (2,52), 7,852 (1,40), 7,863 (2,73), 7,869 (4,03), 7,875 (2,13), 7,935 (4,52), 7,940 (4,06), 7,957 (2,87), 7,963 (2,48), 8,926 (1,83), 8,940 (2,27), 12,111 (1,05).
Приклад 237 (4/-)-6-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-5-(2-хлорфеніл)гексанова кислота (Рацемат) ов 17 "
ЩІ се М о
Ї и і й че зи я
Ве чу н З ух ЕН о "зх і-й
До о розчину /(47-)-трет-бутил-6-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-5-(2- хлорфеніл)гексаноату (100 мг, 161 мкмоль, Приклад 302А) в дихлорметані (1,2 мл) додавали
ТФО (120 мкл, 1,6 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом трьох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 73 мг (100 95 чистота, 80 9о від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2-:565/567 |(МНІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 11,97 (ш с, 1Н), 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дц, 1Н), 7,12 (ш с, 1Н), 7,56-7,42 (м, 7Н), 7,37 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 3,80-3,35 (м, ЗН, частково прихований), 2,21-2,06 (м, 5Н), 1,87-1,72 (м, 1Н), 1,70-1,57 (м, 1Н), 1,53-1,25 (м, 2Н).
Приклад 238 (-)-6--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-5-(2-хлорфеніл)гексанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину трет-бутил-6-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-5-(2- хлорфеніл)гексаноату (460 мг, 740 мкмоль, Приклад ЗОЗА, Енантіомер 1) в дихлорметані (6,2 мл) додавали ТФО (1,3 мл, 16 ммоль), та суміш протягом 16 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 367 мг (100 95 чистота, 88 95 відтеорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -12,47, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-565/567 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.!: 1,326 (0,41), 1,339 (0,80), 1,358 (1,09), 1,370 (1,18), 1,384 (1,22), 1,398 (0,94), 1,422 (0,87), 1,438 (1,19), 1,449 (1,18), 1,457 (1,11), 1,464 (1,30), 1,481 (1,04), 1,497 (0,61), 1,594 (0,46), 1,628 (1,23), 1,640 (1,09), 1,652 (1,32), 1,664 (1,00), 1,675 (0,67), 1,687 (0,47), 1,742 (0,66), 1,755 (1,22), 1,769 (1,35), 1,782 (1,33), 1,802 (0,95), 1,815 (0,72), 2,150 (6,24), 2,187 (4,80), 2,205 (8,14), 2,224 (3,74), 2,248 (0,42), 3,170 (9,01), 3,548 (1,70), 3,587 (3,08), 3,601 (3,03), 3,965 (0,54), 7,235 (1,26), 7,254 (2,76), 7,273 (1,90), 7,349 (1,67), 7,368 (3,04), 7,386 (1,62), 7,432 (4,96), 7,452 (4,08), 7,486 (5,02), 7,502 (8,76), 7,508 (6,18), 7,521 (16,00), 7,525 (15,01), 7,723 (0,62), 7,835 (2,89), 7,840 (2,55), 7,857 (4,35), 7,862 (4,06), 7,932 (8,15), 7,954 (5,11), 8,834 (1,76), 8,849 (3,52), 8,863 (1,67). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 11,95 (ш с, 1Н), 8,85 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,12 (ш с, 1Н), 7,56-7,42 (м, 7Н), 7,37 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 3,77-3,51 (м, ЗН, частково прихований), 2,25-2,09 (м, 5Н), 1,85-1,73 (м, 1Н), 1,71-1,56 (м, 1Н), 1,53-1,25 (м, 2Н).
Приклад 239
(ї4у)-6--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-5-(2-хлорфеніл)гексанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину трет-бутил-6-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-5-(2- хлорфеніл)гексаноату (415 мг, 667 мкмоль, Приклад 304А, Енантіомер 2) в дихлорметані (5,6 мл) додавали ТФО (11,1 мл, 15 ммоль), та суміш протягом 16 год. при к.т. залишали стояти в спокої. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 367 мг (100 95 чистота, 88 95 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого ж 13,67, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-565/567 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч.!: 0,008 (1,03), 1,337 (0,89), 1,356 (1,15), 1,369 (1,22), 1,382 (1,24), 1,396 (0,97), 1,421 (0,94), 1,436 (1,25), 1,447 (1,20), 1,455 (1,14), 1,462 (1,28), 1,480 (1,00), 1,495 (0,57), 1,592 (0,56), 1,626 (1,26), 1,640 (1,11), 1,650 (1,91), 1,662 (0,99), 1,687 (0,45), 1,741 (0,75), 1,754 (1,29), 1,768 (1,40), 1,780 (1,32), 1,814 (0,72), 2,149 (6,09), 2,185 (4,76), 2,204 (7,72), 2,222 (3,48), 2,248 (0,41), 3,547 (0,97), 3,584 (1,69), 3,698 (2,95), 7,234 (1,33), 7,253 (2,63), 7,272 (1,786), 7,349 (1,71), 7,368 (2,91), 7,386 (1,57), 7,431 (4,72), 7,451 (3,97), 7,485 (5,40), 7,501 (8,92), 7,508 (6,68), 7,520 (16,00), 7,532 (7,56), 7,599 (0,61), 7,834 (2,92), 7,839 (2,51), 7,856 (4,20), 7,861 (3,76), 7,930 (7,74), 7,952 (4,78), 8,832 (1,79), 8,847(3,30), 8,860(1,53). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 11,95 (ш с, 1Н), 8,85 (т, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 7,85 (дц, 1Н), 7,12 (ш с, 1Н), 7,56-7,42 (м, 7Н), 7,37 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 3,78-3,50 (м, ЗН), 2,24-2,09 (м, 5Н), 1,85-1,71 (м, 1Н), 1,70-1,57 (м, 1Н), 1,54-1,27 (м, 2Н).
Приклад 240 (4/-)-6-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-5-(2-хлорфеніл)-5- метилгексанова кислота (Рацемат) ня
С ст Т а нУс т ка и
Ве кни з з
С. Їй уд мк с
Ж
До о розчину /(47-)-трет-бутил-6-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-5-(2-
Зо хлорфеніл)-5-метилгексаноату (866 мг, ,1,36 ммоль", з некоригованою чистотою, перша суміш фракцій з Прикладу З305А) в дихлорметані (10 мл) додавали ТФО (1,0 мл, 14 ммоль), та суміш залишали стояти в спокої протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів змішували з дихлорметаном, та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Отримані три фракції концентрували. Після висушування в вакуумі першої фракції отримували 189 мг (100 95 чистота) першої партії дехлорованого продукту ((4/-)-6-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-5-метил-5-фенілгексанова кислота, дивіться Приклад 243). З третьої фракції отримували 282 мг (96 95 чистота) першої партії названої сполуки. Середню фракцію знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 26). Після концентрування зазначеної цільової фракції та висушування її в вакуумі отримували 61 мг (100 90 чистота) другої партії дехлорованого продукту ((/-)-6-((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-іл)укарбоніл|Іаміно)-5-метил-
Б5-фенілгексанова кислота, дивіться Приклад 243). Крім того, отримували 67 мг (100 95 чистота, дивіться аналітичні дані) другої партії названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:579/581 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.!: 0,008 (2,57), 1,047 (0,92), 1,066 (1,29), 1,079 (1,36), 1,098 (1,09), 1,110 (0,75), 1,315 (1,08), 1,335 (1,35), 1,347 (1,37), 1,366 (1,11), 1,391 (1,30), 1,529 (16,00), 1,600 (1,043, 1,611 (1,11), 1,633 (1,91), 1,644 (1,75), 1,666 (1,15), 1,676 (0,94), 2,085 (10,08), 2,138 (5,60), 2,156 (9,00), 2,175 (4,42), 2,282 (0,46), 2,327 (0,47), 2,366 (0,42), 2,397 (0,92), 2,А18 (1,50), 2,450 (0,85), 3,666 (1,69), 3,678 (1,84), 3,698 (2,02), 3,712 (1,97), 3,852 (1,49), 4,292
(1,78), 4,309 (1,97), 4,326 (1,79), 4,343 (1,64), 5,754 (8,27), 7,242 (1,04), 7,260 (2,63), 7,279 (2,41), 7,292 (2,38), 7,310 (3,20), 7,327 (1,59), 7,413 (3,43), 7,432 (6,46), 7,451 (3,16), 7,474 (0,83), 7,486 (2,00), 7,500 (6,53), 7,507 (5,67), 7,518 (14,80), 7,524 (13,14), 7,680 (0,60), 7,829 (2,76), 7,833 (2,56), 7,851 (4,25), 7,856 (4,03), 7,925 (7,72), 7,947 (4,86), 8,590 (1,85), 8,605 (3,26), 8,619 (1,86). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,01 (ш с, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,56-7,39 (м, 7Н), 7,35-7,21 (м, 2Н), 4,31 (дд, 1Н), 3,69 (дд, 1Н), 2,47-2,35 (м, 1Н), 2,2А-2,02 (м, 5Н), 1,64 (тд, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,43-1,25 (м, 1Н), 1,15-0,99 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (247 мг) розчиняли в метанолі (15 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 241 та 242) |Колонка:
Оаїсе! СпігаРХеї! 1С, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Впорскування 0,30 мл; елюент: 25595 етанолу / 7595 діоксиду вуглецю; тривалість 19 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок сушили в вакуумі.
Приклад 241 (-)-6--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-5-(2-хлорфеніл)-5- метилгексанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 240, давало 6б мг (9595 чистота, е.н. - показник 299 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
ІоЧого - -27,77, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:579/581 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,048 (0,93), 1,065 (1,23), 1,077 (1,29), 1,095 (1,07), 1,233 (0,55), 1,314 (1,06), 1,332 (1,34), 1,345 (1,33), 1,363 (1,09), 1,390 (1,60), 1,527 (16,00), 1,601 (1,01), 1,610 (1,08), 1,633 (1,83), 1,642 (1,71), 1,665 (1,04), 2,133 (4,41), 2,151 (5,76), 2,278 (0,54), 2,391 (1,00), 2,414 (1,60), 2,422 (1,59), 2,447 (0,93), 3,667 (1,35), 3,679 (1,46), 3,700 (1,57), 3,712 (1,44), 4,289 (1,68), 4,306 (1,85), 4,322 (1,69), 4,340 (1,55), 7,241 (1,11), 7,259 (2,75), 7,278 (2,56), 7,290 (2,48), 7,309 (3,37), 7,326 (1,71), 7,343 (0,60), 7,411 (3,64), 7,431 (6,51), 7,451 (3,18), 7,472 (0,93), 7,498 (6,58), 7,505 (5,67), 7,517 (14,29), 7,523 (13,42), 7,672 (0,63), 7,826 (2,64), 7,848 (4,09), 7,923 (6,70), 7,945 (4,28), 8,596 (1,73), 8,610 (3,12), 8,624(1,78).
Приклад 242
Зо (ї4у)-6--((6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-5-(2-хлорфеніл)-5- метилгексанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 240, давало 60 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 299 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - 25,7", 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): тп/2-:579/581 (МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (2,05), 0,008 (1,72), 1,077 (1,24), 1,113 (0,92), 1,232 (0,71), 1,332 (1,25), 1,527 (16,00), 1,611 (1,06), 1,633 (1,68), 1,664 (0,94), 2,149 (4,91), 2,277 (0,62), 2,327 (0,64), 2,387 (1,03), 2,414 (1,57), 2,443 (0,98), 2,670 (0,47), 3,540 (1,21), 3,668 (1,34), 3,680 (1,37), 3,701 (1,51), 4,288 (1,61), 4,305 (1,81), 4,322 (1,67), 4,338 (1,52), 7,241 (1,12), 7,259 (2,88), 7,278 (2,66), 7,291 (2,48), 7,308 (3,45), 7,326 (1,62), 7,411 (3,37), 7,431 (6,32), 7,451 (3,15), 7,472 (1,00), 7,484 (2,24), 7,498 (6,98), 7,505 (5,98), 7,516 (14,63), 7,523 (13,31), 7,667 (0,64), 7,825 (3,06), 7,830 (2,78), 7,848 (4,56), 7,853 (4,27), 7,923 (8,71), 7,945 (5,48), 8,600 (1,77), 8,615 (2,99), 8,630 (1,66).
Приклад 243 (4/-)-6-1(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-5-метил-5-фенілгексанова кислота (Рацемат) прое а на ок вн
ІЗ У
: з
МА,
Отримували, як описано в прикладі 240, 189 мг (100 95 чистота, дивіться аналітичні дані) першої партії названої сполуки та 61 мг (100 95 чистота) другої партії названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:545/547 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.): -0,150 (0,16), 0,007 (1,24), 0,146 (0,16), 1,141 (0,62), 1,160 (0,85), 1,173 (0,93), 1,192 (0,80), 1,204 (0,51), 1,334 (0,82), 1,353 (1,06), 1,366 (1,17), 1,391 (16,00), 1,529 (0,36), 1,586 (0,62), 1,597 (0,70), 1,619 (1,29), 1,629 (1,23), 1,651 (0,85), 1,661 (0,68), 1,774 (0,75), 1,784 (0,82), 1,806 (1,18), 1,816 (1,12), 1,838 (0,58), 2,085 (1,70), 2,118 (4,12), 2,136 (6,68), 2,155 (3,41), 2,331 (0,27), 2,346 (0,24), 2,365 (0,43), 2,669 (0,18), 2,709 (0,18), 3,169 (2,40), 3,538 (1,47), 3,551 (1,61), 3,571 (1,97), 3,584 (1,97), 3,655 (1,18), 3,833 (1,50), 3,850 (1,59), 3,866 (1,33), 3,883 (1,21), 3,964 (0,23), 4,527 (0,14), 5,753 (0,28), 7,196 (0,88), 7,213 (2,20), 7,231 (1,49), 7,325 (2,43), 7,344 (4,84), 7,363 (2,95), 7,412 (6,54), 7,431 (4,28), 7,473 (0,54), 7,485 (1,44), 7,500 (4,46), 7,507 (3,68), 7,518 (8,57), 7,528 (8,40), 7,570 (0,34), 7,588 (0,28), 7,667 (0,57), 7,827 (1,92), 7,833 (1,76), 7,850 (2,94), 7,855 (2,81), 7,928 (5,42), 7,950 (3,54), 8,598 (1,29), 8,613 (2,28), 8,628 (1,26). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 11,97 (ш с, 1Н), 8,61 (т, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,59-7,46 (м, 5Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 2,25-1,98 (м, 5Н), 1,81 (тд, 1Н), 1,62 (тд, 1Н), 1,45-1,29 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,25-1,09 (м, 1Н).
Розділення енантіомерів:
Названу сполуку (160 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (дивіться Приклади 244 та 245) Колонка:
Оаїсе! Спігаїрак АО, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; Впорскування 0,50 мл; елюент: 12 95 етанолу / 88 95 діоксиду вуглецю; тривалість 22 хв., ізокритичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок сушили в вакуумі.
Приклад 244 (-)-6--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-5-метил-5-фенілгексанова кислота (Енантіомер 1)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 243, давало 56 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 99 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється раніше.
Ко) ІоЧого - -18,77, 589 нм, с - 0,40 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:545/547 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.): -0,008 (1,29), 0,008 (1,06), 1,030 (0,82), 1,045 (0,85), 1,140 (0,68), 1,160 (0,92), 1,172 (1,00), 1,191 (0,83), 1,333 (0,83), 1,352 (1,07), 1,390 (16,00), 1,585 (0,67), 1,597 (0,76), 1,618 (1,35), 1,629 (1,28), 1,650 (0,90), 1,661 (0,71), 1,773 (0,78), 1,782 (0,87), 1,605 (1,23), 1,814 (1,18), 1,837 (0,61), 1,846 (0,52), 2,072 (1,18), 2,115 (4,26), 2,133 (6,73), 2,152 (3,32), 2,730 (1,67), 2,889 (1,91), 3,538 (1,13), 3,551 (1,24), 3,572 (1,45), 3,585 (1,34), 3,833 (1,37), 3,850 (1,52), 3,866 (1,24), 3,883 (1,12), 7,196 (1,02), 7,213 (2,47), 7,231 (1,65), 7,324 (2,71), 7,344 (5,30), 7,363 (3,21), 7,412 (6,82), 7,431 (4,23), 7,472 (0,60), 7,484 (1,69), 7,499 (5,05), 7,506 (4,13), 7,517 (9,35), 7,527 (9,32), 7,545 (1,74), 7,669 (0,66), 7,826 (2,19), 7,831 (1,97), 7,848 (3,28), 7,853 (3,08), 7,927 (6,46), 7,949 (4,33), 8,602 (1,35), 8,61 7(2,32), 8,632(1,27).
Приклад 245 (я4у)-6--(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніл|Іаміно)-5-метил-5-фенілгексанова кислота (Енантіомер 2)
Розділення енантіомерів, описаних в прикладі 243, давало 35 мг (100 95 чистота, е.н. - показник 94 95) названої сполуки, як енантіомера, який елююється пізніше.
І(оЧого - 18,07, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): К-2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2-:545/547 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,141 (0,68), 1,161 (0,94), 1,173 (1,04), 1,192 (0,85), 1,334 (0,85), 1,353 (1,12), 1,391 (16,00), 1,587 (0,64), 1,597 (0,75), 1,619 (1,37), 1,629 (1,29), 1,651 (0,91), 1,662 (0,72), 1,784 (0,88), 1,806 (1,25), 1,816 (1,20), 1,839 (0,64), 2,118 (4,931), 2,137 (6,84), 2,155 (3,37), 2,731 (0,94), 2,890 (1,03), 3,537 (1,19), 3,551 (1,22), 3,571 (1,40), 3,585 (1,91), 3,833 (1,37), 3,850 (1,49), 3,866 (1,25), 3,883 (1,15), 7,196 (1,01), 7,214 (2,46), 7,232 (1,68), 7,325 (2,70), 7,344 (5,36), 7,363 (3,26), 7,412 (6,97), 7,432 (4,22), 7,473 (0,59), 7,485 (1,59), 7,500 (4,92), 7,506 (4,04), 7,518 (9,53), 7,528 (9,42), 7,667 (0,68), 7,827 (2,12), 7,831 (1,97), 7,849 (3,18), 7,854 (3,09), 7,927 (6,17), 7,949 (4,02), 8,598 (1,37), 8,613 (2,42), 8,628(1,91), 11,939(1,52).
Приклад 246 1-(2-(6-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-1-(2-метоксифеніл)етил|піролідин-
З-карбонова кислота шия а ан і хи он оо ин - чу що ма
До суміші з б-бром-3-метил-2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти (75 мг, 219 мкмоль, отримана у відповідності з М/ЛО 2016 146602 АТ, 5. 51, Приклад ЗА) в ДМФ (2 мл) додавали
НАТИ (125 мг, 329 мкмоль) та ДІПЕА (110 мкл, 660 мкмоль), та суміш перемішували протягом
ЗО хв. при кл. Потім додавали 1-(2-аміно-1-(2-метоксифеніл)етил|піролідин-3-карбонову кислоту (102 мг, 8595 чистота, 329 мкмоль, САБ-НМ 886363-84-4, комерційно доступний), розчинену в ДМФ (1 мл), та суміш перемішували протягом З год. при 60 "С. Потім суміш змішували з етилацетатом та водою (в кожному випадку по 20 мл) та струшували. Після розділення фаз, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. При концентруванні осаджувалась тверда речовина, яку відфільтровували. Фільтрат концентрували, та залишок розчиняли в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар КрР- 5іЇ, циклогексан / етилацетат 85:15, Ізоїега Опе) попередньо чистили. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 16). Потім додатково чистили знову з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Потім додатково чистили знову з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 25). Отримували 4 мг (90 95 чистота, З 90 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Е-0,80 та 0,82 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-588/590 |М'-НІк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.І: 1,236 (0,85), 1,886 (1,62), 1,899 (1,67), 2,167 (12,14), 2,183 (2,43), 2,256 (0,64), 2,328 (0,71), 2,366 (0,76), 2,403 (0,48), 2,421 (0,55), 2,451 (0,74), 2,569 (2,03), 2,589 (1,30), 2,637 (0,52), 2,670 (0,72), 2,710 (0,41), 2,765 (2,17), 2,774 (4,88), 2,834 (1,19), 2,872 (0,89), 2,905 (1,19), 2,939 (2,25), 2,958 (5,33), 3,724 (0,92), 3,783 (16,00), 3,910 (0,82), 4,181 (1,03), 4,195 (1,76), 4,208 (0,91), 4,256 (0,68), 6,928 (1,16), 6,947 (2,36), 6,965 (1,35), 7,003 (2,11), 7,023 (2,44), 7,232 (1,32), 7,250 (2,08), 7,270 (0,95), 7,337 (0,85), 7,354 (1,91), 7,370 (1,78), 7,385 (0,70), 7,474 (0,63), 7,487 (1,71), 7,501 (4,65), 7,506 (4,14), 7,520 (8,73), 7,531 (9,03), 7,795 (1,46), 7,836 (2,96), 7,860 (3,91), 7,926 (4,22), 7,948 (2,61), 8,584 (1,09), 8,599 (1,48), 8,614 (0,99).
В. Оцінка фармакологічної активності
Фармакологічна активність сполук відповідно до даного винаходу може бути продемонстрована в дослідженнях іп міо та іп мімо, як є відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. Наступні приклади застосування описують біологічну дію сполук відповідно до даного винаходу, без обмеження винаходу даними прикладами.
Скорочення та абривіатури:
СКТНаО2 хемоаттрактантна рецептор-гомологічна молекула, що надлишково експресується на клітинах Т-хелперах типу 2
ОМЕМ Середовище Ігла модифіковане Дульбекко
ДМСО Диметилсульфоксид
ОР РОБ2-рецептор
ЕСво Напівмаксимальна ефективна концентрація
Ет Емісія
ЕР РОЕ2-рецептор
Ех Збудження
Еа. Компанія (джерело походження)
ЕС5 Фетальна теляча сироватка
ЕР РОБ2а-рецептор
НЕРЕЗ 2-І4-(-2-Пдроксіетил)піперазин-1 -ілфїЇєтансульфонова кислота
ІСво Напівмаксимальна інгібуюча концентрація
ІР РСІ2-рецептор
С.
Джерела інформації: (посилання)
МЕ5 2-(М-Морфоліно)етансульфонова кислота
Реп/5ігер Пеніцилін/стрептоміцин
РОБ2 Простагландин 02
РОБЕ2 Простагландин Е2
РОБЕ2а Простагландин Е2а
РОЇ2 Простагландин 12
ТС Тканинна культура
ТР Тромбоксан А2-рецептор
Тіз Три(гідроксиметил)амінометан об./06. Співвідношення об'єм до об'єму (для розчину) мас/мас. Співвідношення маса до маси (для розчину)
В-1. Іп міт- випробовування щодо пригнічення активності людського ЕР-рецептора
Для характеристики випробовуваних речовин на ЕР-антагонізм був використаний РОЕ2а- індукований кальцієм потік у ЕР -експресуючих клітин СНЕМ'І (МійПіроге, НТ5093С). 3000 клітин в 30 мкл повного середовища |ОМЕМ Е12, 10 95 ЕС5, 1:35 мМ пірувату натрію,
ММ НЕРЕЗ5, 4 мМ бішамАХ "М, 2 95 розчин бікарбонату натрію, 1 95 пеніциліну/стрептоміцину, 1 95 100Х замінних амінокислот| поміщали в кожну лунку 384 -багатолункового планшету (Ра.
Сгеїіпег, ТС-планшет, чорний, з прозорим дном) та інкубували при 33 "С, 5 956 СО» протягом 24 20 годин. Перед вимірюванням середовище проходить через 30 мкл Рійо-8 АМ-завантажувального буфера (вільного від кальцію розчину Тіроде(130 мМ Масі, 5 мМ КСІ, 20 мМ НЕРЕ5, 1 мм
Масіг, 4,8 мМ Мансо», рН 7,4) 2 мМ Сасі»г, 6,3 мМ пробенецида, 5 мкМ РіІйо-8 АМ, 0,0112 95
РісгопісФ| замінювали та інкубували при 37 "С, 595 СО2 протягом 30 хвилин. Випробовувані речовини готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (вихідна концентрація 10 мМ, коефіцієнт розведення 3,16) та 1:50 з вільним від кальцію розчином Тіроде, 2 ММ Сасі», 0,002 95 ЗтанВіоскК (Га. САМООК Віозсіепсе СтбН) в розведеному вигляді. 10 мкл розчину розведених речовин додавали до РіІпо-8-навантажених клітин та інкубували при 37 "С, 596 СО: протягом 10 хвилин. ЕР-рецептор активували додаванням 40 мкл 2 нМ (кінцева концентрація) РОЕ2а у вільному від кальцію розчину Тіроде, 2 мМ Сасі», 0,002 95 активованого
Зо зтагВІіосК, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм/ Ет. 525 нм протягом 120 секунд у флуориметрі(риРР Теїга?),, МоІесшаг Оемісев).
В наступній Таблиці 1 для окремих варіантів здійснення винаходу представлено значення
ІСьо з цього аналізу (деякі як середні з декількох незалежних окремих випробовувань):
Таблиця 1
ШИ ІСво мкмоль/л 7776 Її 00382 2 щ ЗрКх нин ин ЕНН 7779 | 00072 2
Таблиця 1
ШИ ІСво мкмоль/л 745 | щБ 060 Г.С 60177772 нн и ши пиши 768 Їмо с 769 ЇЇ -.юЮюрю0048 2
Таблиця 1
ШИ ІСво мкмоль/л 80 Її 001 9 щ щЗемж 786 ЇЇ юс 789 ЇЇ юр 0027 2 щЩщ 780 1111047 7796 | .ЮюЮюЮрЙКИКр,ю 0023 2 7798. юЮюЮЙрТурр;роФфоово 7 7789 | ЮК, 0028 ГГ
Таблиця 1
ШИ ІСво мкмоль/л 77150... Ї .ЮЙЮЙБї0/ 096 2 щ Є у (і
Таблиця 1
ШИ ІСво мкмоль/л
Таблиця 1
ШИ ІСво мкмоль/л
В-2. Іп міт випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ЕР
Для аналізу зв'язування ЕР-рецептора використовували рекомбінантні простаноїдні Ер- рецептори людини, які експресуються в клітинах НЕК293, в модифікованому МЕ5-буфер, та рн 6,0. Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ра. Еигоїп5 Рапіар5, каталожний
Мо 268510). 80 мкг мембрани інкубували з 1 нМ (ЗНІ-РОЕ2а протягом 60 хвилин при 25 "С
Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 1 мкМ клопростенола.
Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування (НІ-РОЕ2а. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10
МКМ або у вигляді кривої доза-відповідь
Джерела інформації:: Абгатоміїх еї аї., У. Віої. Спет. 1994, 269 (4): 26321.
В-3. Іп міо випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора СЕТН2
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні СВТНа2- рецептори, які експресуються в клітинах СНО-КІ, в модифікованому Ттгі5-НОСІ-буфері, рН 7,4.
Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ба. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний
Ме268030). 4 мкг мембрани інкубували з 1 нМ (-НІ-РОЮ2 протягом 120 хвилин при 252.
Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 17 мкМ РОЮБ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування з ІЗНІ-
РОО2. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкМ або у вигляді кривої доза-відповідь
Джерела інформації:: зидітоїйо еї аї., ). Рнаптасої. Ехр. Тег. 2003, 305 (1): 347).
В-4. Іп міо випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ОР
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ОР-рецептори, які експресуються в клітинах Спет-1, в модифікованому НЕРЕ5-буфері, рН 7,4. Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ра. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний Мо 268060). 10 мкг мембрани інкубували з 2 нМ ГНІ-ЯРОЮО2 протягом 120 хвилин при 2570. Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності.
Зо Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 1 мкМ РОЮ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування з (НІРИаЮ2.
Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь
Джерела інформації:: М/гідні єї аї., Вг. ). Рнаптасої. 1998, 123 (7): 1317; ЗНагії єї аї!., ВГ. у.
Рпаптасої. 2000, 131 (6): 1025).
В-5. Іп міо випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ЕР1
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ЕР1- рецептори, які експресуються в клітинах НЕК293, в модифікованому МЕ5-буфері, рН 6,0.
Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ба. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний
Ме268110). 14 мкг мембрани інкубували з 1 нМ І-НІ-РОЕ2 протягом 60 хвилин при 25 с.
Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мкМ РОЕ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування з ІЗНІ-
РОЕ2. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь
Джерела інформації:: Аргатомії» еї а!., Віоспіт. Віорпу5. Ада 2000, 1483 (2): 285; Рипк еї аї.,
У. ВіоЇ. Спет. 1993, 268 (35): 267671.
В-6. Іп міо випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ЕР2
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ЕР2- рецептори, які експресуються в клітинах НЕК293, в модифікованому МЕБ/КОН-буфері, рН 6,0.
Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ба. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний
Мо268200). 25 мг/мл мембрани інкубували з 4 нМ ІНІ-РСЕ2 протягом 120 хвилин при 256.
Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мкм РОЕ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування |(ЗНІ-
РОЕ2. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь
Джерела інформації:: Вазііеп еї аї., У. Віої. Спет. 1994, 269 (16): 11873; Воїіє еї аї., Єишг. у.
Рпаптасої. 1997, 340 (2-3): 227).
В-7. Іп міо випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ЕРЗ
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ЕРЗ- рецептори, які експресуються в клітинах НЕК293, в модифікованому МЕ5-буфері, рН 6,0 мембрани інкубували з. Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ра. Еигоїп5
Рапіарх5, Каталожний Мо 268310). З мкг мембрани інкубували з 0,5 нм (ЗНІ-РОЕ2 протягом 120 хвилин при 25 "С. Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мкм
РОЕ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування з ("НІ-РСЕ2. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь
Джерела інформації:: Зсп тії еї аї., Єиг. У. Віоспет. 1995, 228 (1): 231.
Зо В-8. Іп міо випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ЕР4
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ЕРА4- рецептори, які експресуються в клітинах Спет-!, в модифікованому МЕ5-Буфері, рН 6,0.
Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ра. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний Мо 268420). З мкг мембрани інкубували з 1 нМ РНІ-РОЕ2 протягом 120 хвилин при 25 "С. Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності.
Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мкМ РОЕ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування І("НІ-РОЕ2. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза- відповідь Ї
Джерела інформації:: Оаміз еї аї!., Вг. У. Рнаптасої. 2000, 130 (8): 19191.
В-9. Іп міо випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ІР
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ІР-рецептори, які експресуються в клітинах НЕК293, в модифікованому НЕРЕ5-буфері, рН 6,0. Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ра. Еигоїїп5 Рапіар5, Каталожний Мо 268600). 15 мкг мембрани інкубували з 5 нМ (НІ-Порго5і протягом 60 хвилин при 25"С. Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності.
Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мкМ ПІорго5і. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування з (|НІ-Поргові.
Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь
Джерела інформації:: Агтвігопо еї аї., Ві. У. Рнаптасої. 1989, 97 (3): 657; Воїе еї аї., 9. Віої.
Спет. 1994, 269 (16): 12173).
В-10. Іп міо випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ТР
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ТР-рецептори, які експресуються в клітинах НЕК-293 ЕВМА, в модифікованому Ттгіз/НСІ-буфері, рН 7,4.
Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ра. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний Мо 285510). 18,4 мкг мембрани інкубували з 5 нм НІ-50-29,548 протягом 30 хвилин при 25 76.
Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 1 мкМ 50-29,548. Мембрани бо фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування |(ЗНІ-
50-29.548. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь
Джерела інформації: Заивзу г. еї аї., у). Віої. Снпет. 1986, 261: 3025; Недьега еї аї., 9.
Рпаптасої. Ехр. Тег. 1988, 245: 7861.
В-11. Іп міто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ОР
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ОР вимірювали РоОеЮа2-індукований потік кальцію в клітини СНЕМ', які експресують ОР (Мійіроге, НТЗО0О91С): 3000 клітин в 25 мкл повного середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 10 95 інактивованої нагріванням ЕС5, 1 95 100х замінних амінокислот, 10 тМ НЕРЕ5, 0,25 мг/мл генетіцину (5418), 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ра. сгеїіпег, ТС-планшети, чорні з прозорим дном) та інкубували протягом 24 годин при 37 "С / 5 95 СО». Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл Буфера для завантаження барвника кальцію (ЕГІРК Саїсішт Авзау, МоїІесшаг Оемісев5) та інкубували протягом 60 хвилин при 37 "С / 5 95 СО». Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10
ММ, коефіцієнт розведення - 3,16) та попередньо розбавляли 1:50, наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мМ КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ5, 1 мм Масі», 4,8 мм Мансо»з, рН 7,4) / 2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ОР в флуориметр (РІГІРК Теїгафб,
МоїІесшіаг Оемісе5) додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37 "С / 5 965 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ОР, ОР-рецептор активували в ЕГІРК ТеїгаФ шляхом додавання 20 мкл -76 нМ (2 х ЕСбо, кінцева концентрація)
РОБ, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі», та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд
Джерела інформації: Т. МаїзцокКа єї аї. (2000) бсівєпсе 287: 2013-2017; 5. Магитіуа та 0. А.
Ейгоегаїа (2001) 9. Сііп. Іпмеві. 108: 25-30.
В-12. Іп мігто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ЕР!
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та
Зо антагонізму до ЕРІ вимірювали РОЕ2-індукований потік кальцію в клітини СНЕМІ, які експресують ЕРІ1 (МійПіроге, НТ5О99С): 3000 клітин в 25 мкл повного середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 10 95 інактивованої нагріванням ЕС5, 1 95 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕ5Б, 0,25 мг/мл генетіцину (5418), 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ра. Осгеїіпег, ТС-планшети, чорні з прозорим дном) та інкубували при 37 "С / 595 СО» протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (ЕГІРК Саїсішт Авзау, МоІесшаг Оемісе5) та інкубували при 37 "С / 5 95 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10
ММ, коефіцієнт розведення - 3,16) та попередньо розбавляли 1:50, наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мм КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ5, 1 мм Мдсесі», 4,8 мм Мансо»з, рН 7,4) / 2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ЕРІ в флуориметр (БГІРК Теїгаф,
МоїІесшіаг Оемісе5) додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37 "С / 595 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ЕР1 активували
ЕР1-рецептор в ЕГІРК Теїга? шляхом додавання 20 мкл «6 нМ (2 х ЕСбзо, кінцева концентрація)
РОЕ2, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі» та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд
Джерела інформації:: У. Маїзцока еї аї. (2005) Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 102: 16066-16071; 5.
БО Магитіуа та б. А. Ейгдегаїй (2001) 9. Сііп. Іпмеві. 108: 25-30; К. М/агапабре евї аї!. (1999) Сапсег
Вез. 59: 5093-5096).
В-13. Іп мігто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ЕР2
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ЕР2, вимірювали РОЕ2-індукований потік кальцію в клітини СНЕМОУО, які експресують ЕР2 (МіПроге, НТ5185С): 3000 клітин в 25 мкл планшетного середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 4 мМ глутаміну, 10 95 інактивованої нагріванням ЕС5, 1 95 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕЗБ, 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ра. Осгеїіпег, ТС-планшети, чорні з прозорим дном) та інкубували при 37 "С / 595 СО» протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 бо мкл буфера для завантаження барвника кальцію (ЕГІРК Саїсішт Авзау, МоїІесшаг Ремісев5) та інкубували при 37 "С / 5 95 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10
ММ, коефіцієнт розведення - 3,16), та попередньо розбавляли 1:50 наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мМ КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ5, 1 мм Маосі», 4,8 мм Мансо»з, рН 7,4) / 2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ЕР2 в флуориметр (БГІРК Теїгаюф,
МоїІесшіаг Оемісе5), додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37 "С / 5 96 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ЕР2, ЕР2-рецептор активували в ЕГІРК ТеїгаФ шляхом додавання 20 мкл -22 НМ (2 х ЕСбо, кінцева концентрація)
РОЕ2, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі» та визначали потік кальцію шляхом вимірю
Джерела інформації:: С К. Кеппеау еї аї. (1999) Маї. Мед. 5: 217-220; 5. Магитіуа та б. А.
Ейгоегаїа (2001) 9. Сііп. Іпмеві. 108: 25-30; М. Мапа еї а!. (2003) 9. Сііп. Іпмеві. 111: 727-735).
В-14. Іп міго-дУезі ашї ЕРЗвипробовування щодо агонізму та антагонізму до
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ЕРЗ, вимірювали РОЕ2-індукований потік кальцію в клітини СНЕМ'І (5ріїсе-
Магпапіє 6)-які експресують ЕРЗ (МіПроге, НТБЗО92С): 3000 клітин в 25 мкл планшетного середовища (ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 4 мМ глутаміну, 10 95 інактивованої нагріванням ЕС5, 1 95 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕФБ, 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину) додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ра. сОгеіпег, ТСО-планшети, чорні з прозорим дном) та інкубували при 37 С / 595 СО» протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (БІ ІРК Саїсішт Авззау,
МоїІесшіаг Оемісе5), та інкубували при 37 "С / 595 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10 мМ, коефіцієнт розведення - 3,16), та попередньо розбавляли 1:50, наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мМ КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ5, 1 мМ
МдсіІ», 4,8 мМ МансСоз, рн 7,4) / 2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ЕРЗ в флуориметр (ЕГІРК Теїга?, МоїІесшаг Оемісе5з), додавали 10 мкл попередньо розведеного
Зо розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37 "С / 5 956 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ЕРЗ, ЕРЗ-рецептор активували в РГІРК ТеїгаФ шляхом додавання 20 мкл «2 нМ (2 х ЕСбо, кінцева концентрація) РОЕ2, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі», та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд І
Джерела інформації: М. Коїапі еї аІ. (1995) Мої. Рпагтасої. 48: 869-879; М. Коїгапі еї аї. (1997) Сепотісв 40: 425-434; Т. Кипікаїа сеї аї. (2005) Маї. Іттипої!. 6: 524-531; 5. Магитіуа та 0.
А. Рії2-детаїа (2001) 9. Сііп. Іпмеві. 108: 25-30; Е. Ов5піКибі єї а. (1998) Маїште 395: 281-284).
В-15. Іп мігто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ЕРА
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ЕР4, вимірювали РОЕ2-індукований потік кальцію в клітини СНЕМ', які експресують ЕРА (МіШіроге, НТЗ142С): 3000 клітин в 25 мкл планшетного середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 4 мМ глутаміну, 10 95 інактивованої нагріванням ЕС5, 1 95 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕЗ, 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ра. Осгеїіпег, ТС-планшети, чорні з прозорим дном) та інкубували при 37 "С / 595 СО» протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (ЕГІРЕ Саїсішт Авзау, МоїІесшціаг Оемісев), та інкубували при 37 "С / 5 95 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10
ММ, коефіцієнт розведення - 3,16), та попередньо розбавляли 1:50, наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мМ КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ5, 1 мм Маосі», 4,8 мм Мансо»з, рН 7,4) / 2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ЕР4 в флуориметр (БГІРК Теїгаюф,
МоїІесшіаг Оемісе5) додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37 "С / 5 96 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ЕР4, активували
ЕР4-рецептор в ЕГІРЕ. ТеїгаФ шляхом додавання 20 мкл «26 пМ (2 х ЕСбо, кінцева концентрація)
РОЕ2г, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі», та визначали потік кальцію бо шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд
Джерела інформації: 5. Магиптіуа та с. А. Ейгдегаій (2001) 9. Сіїй. Іпмев5і. 108: 25-30; М.
Модпуеп еї а!. (1997) Майте 390: 78-81; К. Мовпніаа єї а!. (2002) Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА 99: 4580- 45851.
В-16. Іп міто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ІР
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ІР, вимірювали Порго5зі-індукований потік кальцію в клітини СНЕМІ, які експресують ІР (Мійіроге, НТЗ131С): 3000 клітин в 25 мкл планшетного середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 4 ММ глутаміну, 1095 інактивованої нагріванням ЕС5, 195 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕЗБ, 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384- багатолункового планшету (Ба. Огеїпег ТС-планшети, чорні з прозорим дном), та інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (БГІРЕ Саїсішт Авзау,
МоїІесшіаг Оемісе5), та інкубували при 37 "С / 595 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10 мМ, коефіцієнт розведення - 3,16) та попередньо розбавляли 1:50, наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мМ КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ5, 1 мМ
МОСІ», 4,8 мМ Мансо», рН 7,4) / 2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ІР в флуориметр (РОІРК Теїгаф), МоїІесшаг Оемісе5) додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37 "С / 5 95 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо
ІР, активували ІР-рецептор в ЕГІРЕ. Теїга? шляхом додавання 20 мкл 106 пМ (2 х ЕСбо, кінцева концентрація) Порго5і, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасіг та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд
Джерела інформації: 5. Магитіуа еї аї. (1999) Рпувіої. Нем. 79: 1193-1226; Т. Мигаїа еї аї. (1997) Маїйге 388: 678-682; У. Снепа еї аї. (2002) бсіепсе 296: 539-541; С. Н. Хіао еї аї. (2001)
Сіксцайноп 104: 2210-2215; Сх. А. Ріїгдегаїд (2004) М. Епаї. У. Мед. 351: 1709-1711.
В-17. Іп міто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ТР
Зо Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ТР вимірювали И46619-індукований потік кальцію в клітини СНЕМ', які експресують ТР (Мійіроге, НТЗО81С): 3000 клітин в 25 мкл планшетного середовища |ОМЕМ, 10 95 інактивованої нагріванням ЕС, 1 95 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕЗ, 0,25 мг/мл генетіцину (03418), 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384- багатолункового планшету (Ра. Сгеіпег, ТС-планшети, чорні з прозорим дном) та при 37 "С / 5 95
СО» інкубували протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (РГІРК Саїсішт Авзау, МоїІесшаг Оемісе5), та інкубували при 37 "С / 5 95 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10
ММ, коефіцієнт розведення - 3,16) та попередньо розбавляли 1:50 наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мМ КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ5, 1 мм Мосі») 4,8 мм Мансо»з, рН 7,4) /2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ТР в флуориметр (ЕГІРК Теїгаф), МоІесшаг
Оемісе5) додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37 "С / 5 95
СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ТР, активували ТР-рецептор в
РИРК ТейгаФ шляхом додавання 20 мкл х88 нМ (2 х ЕСбо, кінцева концентрація) 046619, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі», та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд
Джерела інформації: 5. АЇї еї аї. (1993) У. Віої. Снет. 268: 17397-17403; К. Напазакі еї аї. (1989) Віоспет. Рпаптасої. 38: 2967-2976; М. Нікаїа єї аї. (1991) Майте 349: 617-620).
В-18. Тваринна модель фіброзу легенів, індукованого блеоміцином
Фіброз легенів, індукований блеоміцином, у мишей або пацюків, представляє собою широко використовувану тваринну модель фіброзу легенів. Блеомицин представляє собою глікопептидний антибіотик, який використовується в онкології для лікування пухлин яєчка, хвороби Ходжкіна та не-ходжкінської пухлини. Він виводиться нирками, має період напіввиведення приблизно З години та залежить від цитостатических різних фаз циклу ділення (аго вї аі., Сапсег Спетоїнег. Віої. Везропзе Модії. 15, 44-50 (1994)). Його антинеопластичний ефект грунтується на окиснювально-руйнівній дії на ДНК ГІНау еї аї., Агсп. Тохісої. 65, 81-94 бо (1991)). Легенева тканина особливо піддається негативній дії блеоміцину, оскільки так звані цистеїнові гідролази, які призводять до інактивації блеоміцину в інших тканинах, присутні лише в невеликій кількості. Після введення блеоміцину у тварин розвивається синдром гострого респіраторного дистресу (АКО5) з подальшим розвитком легеневого фіброзу.
Введення блеоміцину може бути одноразовим або багаторазовим внутрішньотрахеальним, інгаляційним, внутрішньовенним або внутрішньочеревинним. Лікування тварин досліджуваною речовиною (шляхом примусового годування, додавання в їжу або питну воду, осмотичним міні- насосом, підшкірною або внутрішньочеревинною ін'єкцією або інгаляцією) починається в день першого введення блеоміцину або терапевтично через 3-14 днів та триває протягом 2-6 тижнів.
Наприкінці дослідження проводиться бронхоальвеолярне промивання для визначення вмісту клітин та прозапальних та профіброзних маркерів, а також вимірювання функції легенів та гістологічної оцінки легеневого фіброзу.
В-19. Тваринна модель фіброзу легенів, індукованого РО12-кварцем
Мишачий та щурячий кварцовий фіброз легень, спричинений кварцом, представляє собою широко використовувану тваринну модель фіброзу легенів |(Зпітрогі еї а!., Ехр. па Вев. З6, 292-301 (20103). Кварц 0012 представляє собою високоактивний кварц, який ламається або перемелюється. Внутрішньотрахеальне або інгаляційне застосування 0О12-кварцу призводить до альвеолярного протеїнозу у мишей та щурів з подальшим інтерстиціальним легеневим фіброзом. Тварини отримують одноразове або багаторазове внутрішньотрахеальне або інгаляційне вдихання кварцу 0012. Лікування тварин досліджуваною речовиною (шляхом примусового годування, додавання в їжу або питну воду, осмотичним міні-насосом, підшкірною або внутрішньочеревинною ін'єкцією або інгаляцією) починається з дня першої інгаляції силікату або терапевтично через 3-14 днів пізніше та триває протягом 3-12 тижнів. Наприкінці дослідження проводять бронхілсальвеолярне промивання для визначення вмісту клітин та прозапальних та профіброзних маркерів, а також вимірювання функції легенів та гістологічної оцінки легеневого фіброзу.
В-20. Тваринна модель легеневого запалення, індукованого РО12-кварцем
Внутрітрахеальне введення миші та щурів кварцу 0012 призводить до запалення легенів
ІЗпітброгі еї а. Ехр. пд ВНВез. 36, 292-301 (20103). Тварин обробляють досліджуваною речовиною в день інгаляції кварцем БО12 або через один день протягом від 24 годин до 7 днів
Зо (шляхом примусового годування, додавання в їжу або питну воду, осмотичним міні-насосом, підшкірною або внутрішньочеревинною ін'єкцією або інгаляцією). Наприкінці експерименту застосовують бронхоальвеолярне промивання для визначення вмісту клітин та прозапальних та профіброзних маркерів.
В-21. Фіброз печінки у мишей, індукований чотирихлористим вуглецем (ССІік4)
Шістдесят мишей С57ВІ/6) (Спагіез5 Кімег, самці, віком 8 тижнів) були рандомізовані та однаково розділені на 4 групи (15 мишей на групу). Група 1 представляла собою необроблену, здорову контрольну групу, тоді як групи 2-4 виконували роль мишей, які страждають на фіброз печінки. Фіброз печінки був індукований внутрішньочерепною ін'єкцією 50 мкг суспензії ССІк4 з оливковою олією (ССілї- оливкова олія, 1-9 об./06.) тричі на тиждень (понеділок, середа та п'ятниця) протягом усього періоду дослідження. ССі. представляє собою найдавнішу та найпоширенішу речовину для спричинення токсично-індукованого фіброзу печінки (-гагкеї! апа
Ї есіегса, Везі Ргасі. Вев. Сіїп. Сазігоепієгої. 2011, 25, 319-333). Миші з групи 2, оброблені ССі», служили як контролю захворювань та не отримували подальшого лікування, тоді як миші, оброблені ССії, з групи 3, додатково отримували лікування носієм та, таким чином, використовувались, як засіб контролю. Миші групи 4, оброблені ССІх, представляли собою групу, оброблену сполукою формули (І). Пероральне лікування групи З розчином носія та групи 4 сполукою формули (І) розпочинали в день 1 та призначали двічі на день (вранці та ввечері) протягом усього періоду дослідження протягом двох тижнів. В кінці дослідження всіх тварин піддавали евтаназії наркозом, печінку видаляли та зафіксовували в 4 95 буферному розчині формальдегіду для подальшої гістологічної обробки та дослідження. Зразки печінки всіх тварин були вкладені в парафін та підготовлено З парафінові зрізи товщиною З мкм. Після цього всі відділи печінки депарафінізували та фарбували Рісго-5іпййв5-Кої (УмаїдесК, Німеччина) для визначення фіброзу печінки. Фарбування Рісго-бігій5-Кої представляє собою гістологічну методику фарбування колагену в тканинах та, таким чином, фіброзу. Мікроскоп Карла Цайса (Ахіо ОБзегмег), який підключений до комп'ютера, був використаний для сканування пікро- сіріууса, пофарбованого червоними ділянками печінки для отримання відповідних зображень.
Секції були скановані з 20-кратним збільшенням та інтенсивністю світла 4,8 В. Потім отримані зображення були перетворені у формат УРС, та ділянка червоного кольору кількісно визначена за допомогою програмного забезпечення Ітадеу (Національний інститут охорони здоров'я, бо США). Результати представлені у 9о сиріуса червоного на ділянку печінки.
В-22. Тваринна модель односторонньої обструкції сечоводу (ШОО) у мишей (нирковий фіброз)
Одностороння обструкція сечоводу у мишей та щурів представляє собою широко використовувану тваринну модель інтерстиціального фіброзу нирок (Спемаїег єї аї., Кідпеу пі. 2009, 75, 1145-1152). Постійна оклюзія сечоводу призводить до посилення запальної інфільтрації клітин в інтерстицію, до канальцевої загибелі клітин та незворотної втрати ниркової паренхіми через стійкий застій сечі. Через 5-7 днів розвивається інтерстиціальний фіброз через посилене відкладення протеїнів позаклітинного матриксу. Мишей дорослих самців С57ВІб./ (Спапев Кімег І ароге, Зц!ці2еїд, Юешб5спіапа) масою 20-22 г знеболювали ізофлураном, потім після відкриття черевної порожнини сечовід лігатували та транссекували нижче лігатури. У мишей контрольної групи (ЗНАМ) проводили відкриття лише черевної порожнини, але сечовід не перев'язувався. Обробку тварин у групах обробки речовиною розпочинали після процедури та продовжували ще протягом 10 днів. Через десять днів після ШОО тварин знеболили та піддавали евтаназії кровотечею. Потім забирали нирки та оцінювали нирковий фіброз за допомогою експресії прозапальних та профіброзних маркерів та гістологічної оцінки тканини нирок.
В-23. Фіброз легенів у мишей, спричинений кремнеземом: 30-денне терапевтичне хронічне дослідження з антагоністами ЕР
Мишей дорослих самок С57ВІбЄ.) (Спапез Кімег Гароге, Зці2еЇй, Оецї5спІапа) масою 18-20 г знеболювали в камері з ізофлураном (3 95 об./06б.) та внутрішньотрахеально дозували 2,5 мг кристалічного 0БО12 кремнезему, в 70 мкл стерильного сольового фосфатного буферного розчину. Необроблені контрольні миші отримували однаковий об'єм сольового фосфатного буферного розчину. На 10 день після обробки діоксидом кремнію тварин у групах речовин обробляли протягом 20 днів. Через тридцять днів після введення кремнезему тваринам, їх знеболювали внутрішньочеревною ін'єкцією кетаміну / медетомідину (50 мг/кг та 0,33 мг/кг) у поєднанні з підшкірною ін'єкцією тегезику (0,06 мг/кг) та піддавали евтаназії кровотечею. Після цього трахею канюлювали, та легені тварин тричі промивали 0,5 мл сольового фосфатного буферного розчину. Потім легені були вилучені, зважені та заморожені на сухій кризі. Після гомогенізації легеневої тканини визначали гідроксипролін за допомогою ВЕРХ ГРагопі еї а!., Сііп.
Спет. 1992, 38, 407-411; колонка: Рпепотепех Зупегаі гідро ЕР 4 мкм 80А, 75 х 4,6 мм; градієнт:
Розчинник А: воду (б мл/л триетиламін, З мл/л оцтової кислоти) рН 4,3; Розчинник В: ацетонітрил; потік: 1,3 мл/хв.). Дані представляють собою середнє значення х ЗЕМ для 8-12 тварин на групу. Статистичний аналіз проводився за допомогою непарного І-тесту Стьюдента.
Значення Р «0,05 вважали значущими.
В-24. Ефекти антагоністів ЕР на механізми чутливості (периферичний, миша)
Механічну аллодінію досліджують декілька разів після ін'єкції за допомогою проби фон Фрея на ін'єкційованих та неін'єкційованих задніх лапах.
Механічну аллодінію вимірювали за допомогою 8 ниток Семмеса-Вайнштейна (5іоціпод Є; моса баїе, ІС, ОА) різної жорсткості (0,04; 0,07; 0,16; 0,4; 1,0; 4,0 та 8,0 г) за способом вниз (Спаріап еї аї., У. Мецтозсі. Мей. 1994, 53, 56-63). Здорових мишей МО4 (- 30 г, 10 тварин на групу) поміщали в окремі акрилові камери на поверхні металевих сіток та залишають для адаптації до їхнього середовища щонайменше 15 хвилин перед випробуванням. Кожна нитка притискалася перпендикулярно до нижньої частини лапи з достатньою силою, щоб викликати легке притискання до лапи, та трималася близько б секунд або до тих пір, поки не зареєстровано позитивну відповідь (різко втягнуту лапу). Тестування починають з нитки 0,4 г.
Якщо лапа не відводилась, використовувався наступний сильніший подразник. У випадку, якщо лапа втягувалась, застосовувався наступний слабший стимул. Цей процес повторюється до тих пір, поки не буде отримано 4 відповіді після первинної зміни відповіді (немає відповіді на позитивну відповідь або позитивну відповідь без відповіді). Якщо тварина не реагує після досягнення найсильнішої нитки або якщо тварина реагує після досягнення найслабшої нитки, тест на цей час припиняється. Пороговий рівень відповіді 50 95 (50 о порогу відгуку лапи) розраховується за наступною формулою: 50 95 пороговий рівень відповіді (9) - (10 бчкб)/10000
ХІТ: Значення (у логарифмічних одиницях) останньої, нитки Фрея, яка використовувалась
К - табличне значення для шаблону позитивних/негативних відповідей (дивіться Спаріап еїа)., У. Мешговсі. Меїй. 1994, 53, 56-63, Аппапо 1, Зейе 62) б - середня різниця (в логарифмічних одиницях) між стимулами
Середня та стандартна похиька середнього значення (ЗЕМ) визначається для кожної лапи для кожної групи обробки в кожен момент часу. 60 Групи дослідження
Зоо сердлннни ІІ ВЕЇ пд (мг/кг) | об'єм Частота фази ВИСОРОЮОНО (во зкто вт 1 г. ДМСО/РЕС400/НгО - ноя 11 |вмлє|Повю Ро | тега 2 ДМСО /РЕС400/Н20 Ш
Приладтвз | 80 мл ово РО | зетеавгоод
З г. ДМСО //РЕС400/НгО - ой ОД вм Поворот Ро | зетеавготд 4 ДМСО /РЕС400/Н20 Ш
Приледтвз | во |вмлю Пов 10 | зетеавсоод
Для того щоб оцінити знеболюючу дію антагоніста ЕР щодо механічної чутливості, індукованої флупростенолом, речовина, яка випробовується, вводиться за від 2 годин до 8 годин, а також через 22 години після ін'єкції флупростенолом. Іпсилатеральний та контралатеральной "50 95 поріг відповіді лапи" оцінюють перед введенням та через 0,5, 2, 6 та 24 годин після введення флупростенолу. В групі, яку обробляли флюпростенолом 1,5 мг/кг, пероральне введення сполуки з прикладу 153 (90 мг/кг) значно збільшило "50 95 поріг реакції лапи" через 0,5 години після ін'єкційного введення флупростенолу в порівнянні з групою тварин, яких обробляли носієм. В групі, яку обробляли флюпростенолом 0,15 мг/кг, пероральне введення сполуки з прикладу 153 (90 мг/кг) значно збільшило "50 95 поріг реакції лапи" через 24 години після ін'єкційного введення флупростенолу в порівнянні з групою тварин, яких обробляли носієм, (дивіться Таблицю 2).
Таблиця 2: 50 95 поріг реакції лапи (9) реакції лапи" | значення значення значення значення лінія) " " " " " " " " 7.7.6 1 0732 |049171 789 08388) 0936 |02443 1,57 | 0,5395
С Варіанти здійснення фармацевтичних композицій
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути перетворені у фармацевтичні препарати наступним чином:
Таблетки: 100 мг сполуки відповідно до винаходу, 50 мг лактози (моногідрат), 50 мг кукурудзяного крохмалю (природний), 10 мг полівінілліролідону (РМР 25) (Ра. ВАБЕ, І идм/ідзпагеп,
Решвспапа) та 2 мг магнію стеарату.
Таблетки масою 212 мг. Діаметром 8 мм, радіус кривизни 12 мм.
Отримання:
Суміш сполуки відповідно до винаходу, лактози та крохмалю гранулювали з 5 9о розчином (мас/мас.) РУР у воді. Гранулят після висушування змішували з магнію стеаратом протягом 5 хвилин. Отриману суміш завантажували в стандартну пресувальну таблеткову машину та пресували (формат таблеток дивіться вище). Рекомендації щодо пресування - сила пресування, яка використовується, становить 15 кН.
Зо Суспензія для перорального застосування:
Склад: 1000 мг сполуки відповідно до винаходу, 1000 мг етанолу (9695), 400 мг КПпоаідекю (ксантанова камедь від компанії Рігпта ЕМС, Реппзуїмапіа, О5А) та 99 г води.
Одноразова доза 100 мг сполуки відповідно до винаходу відповідає 10 мл пероральної суспензії.
Отримання:
Кпоаіде! суспендують в етанолі, до суспензії додають сполуку відповідно до винаходу. При перемішуванні, додають воду. До завершення набухання КПподіде! перемішують протягом приблизно 6 годин.
Розчин для перорального застосування:
Склад: 500 мг сполуки відповідно до винаходу, 2,5 г полісорбату та 97 г поліетиленгліколю 400.
Одноразова доза 100 мг сполуки відповідно до винаходу відповідає 20 г перорального розчину.
Отримання:
Сполуку відповідно до винаходу суспендують в суміші поліетиленгліколю та полісорбату при перемішуванні. Перемішування продовжують до повного розчинення сполуки відповідно до винаходу. в.в. - Водний розчин:
Сполуку відповідно до винаходу розчиняють в концентрації нижче розчинності насичення в фізіологічно переносимому розчиннику (наприклад, ізотонічному сольовому розчині, 5 95 розчині глюкози та/або 30 9У5-вому розчині ПЕГ 400). Розчин стерильно фільтрують та розливають в стерильні та апірогенної контейнери для ін'єкцій.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (І) Д У он в'? де в'я в? в? і, М. де 1 5 в (ві Х р в' Мт З й що в якій Аг являє собою феніл або піридил, причому феніл до чотирьох разів та піридил один раз в кожному випадку можуть бути заміщені, однаковими або різними, фтором, хлором, до трьох разів заміщеним фтором (С1-С4)-алкілом, до трьох разів заміщеним фтором (С1-О2)-алюкокси, або причому два замісники на фенільній групі, якщо вони є приєднаними до сусідніх атомів кільця, так можуть бути поєднані між собою, що вони разом утворюють метилендіоксигрупу, У являє собою зв'язок або групу формули Ж-ХА(СВ'АВ ОВ), Або 1 2 лк причому Ж являє собою точку приєднання до атома вуглецю, Ж являє собою точку приєднання до карбоксигрупи, Х являє собою зв'язок, -СНе-, -О-, -5(-0О)т- або -М(В)-, де т дорівнює 0 або 2, та В" являє собою водень або метил,
    А" та В'ОВ незалежно один від одного являють собою водень, фтор або метил, К дорівнює 1, 2 або 3, В! являє собою галоген або етиніл, В2, ВЗ та 27 незалежно один від одного являють собою водень, В: являє собою галоген або (С1-Са4)-алкіл, В? являє собою феніл, В": та ЕВ незалежно один від одного являють собою водень або метил, В? являє собою водень, фтор, метил, етил або гідрокси, ЕВ? являє собою водень.
    2. Сполука формули (І) за пунктом 1, в якій Аг являє собою феніл або 2-піридил, причому феніл може бути заміщений до чотирьох разів фтором або до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси або етокси, або причому два замісники фенільної групи, якщо вони приєднані до сусідніх атомів кільця, необов'язково можуть бути так поєднані між собою, що вони разом утворюють метилендіоксигрупу, та причому 2-піридил може бути заміщений один раз хлором або метокси, У являє собою зв'язок або групу формули -Х-А(СВ'АДОВ) -е, причому Ж являє собою точку приєднання до атома вуглецю, Ж являє собою точку приєднання до карбоксигрупи, Х являє собою -СНе-, -0-, -5(-0О)т- або-М(В)-, де т дорівнює 0 або 2, та А" являє собою водень або метил, ВА та В'ОВ незалежно один від одного являють собою водень, фтор або метил, К дорівнює 1, 2 або 3, В' являє собою бром або етиніл, В2 являє собою водень, ВЗ та 27 являють собою водень, В? являє собою хлор або метил, та Ве являє собою феніл, В": являє собою водень або метил, ВВ являє собою водень, В? являє собою водень, фтор, метил, етил або гідрокси, ЕВ? являє собою водень.
    3. Сполука формули (І) за пунктом 1 або 2, в якій Аг являє собою феніл, причому феніл може бути заміщений до чотирьох разів фтором або до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси, дифторметокси або трифторметокси, У являє собою групу формули Ж-(СНа)а-, причому Ж являє собою точку приєднання до атома вуглецю, Ж являє собою точку приєднання до карбоксигрупи, п дорівнює 1, 2 або 3, В' являє собою бром або етиніл, В, ВЗ та 2" в кожному випадку являють собою водень, В? являє собою хлор або метил, та В? являє собою феніл, А": та ЕВ в кожному випадку являють собою водень, ВАЗ являє собою водень або метил, ЕВ? являє собою водень.
    4. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-3, в якій Аг являє собою феніл, причому феніл може бути заміщений до чотирьох разів фтором або до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метилом, трифторметилом або трифторметокси, ЗОЗ
    У являє собою групу формули Жж-СНСнНеАФ, причому Ж являє собою точку приєднання до атома вуглецю, Ж являє собою точку приєднання до карбоксигрупи, В' являє собою бром або етиніл, В, ВЗ, В" в кожному випадку являють собою водень, В? являє собою метил або хлор, Ве являє собою феніл, АХ, ВВ, Ве та РЕ? в кожному випадку являють собою водень.
    5. Спосіб отримання сполуки формули (І), такої, як визначено в будь-якому з пунктів 1-4, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) в? (в) он 1 5 в в 2 6 в' М в З й (0) в якій ЕК", Вг, ВЗ, ВУ, В: та КУ мають значення, наведені в пунктах 1-4, на першій стадії ІАЇ піддають взаємодії з амінною сполукою формули (П-А) або (ПІ-В) з активуванням функції карбонової кислоти тв У он тв ол я Аг й В м - й А а нка са Нд (А) АЧде о ФфВ) в якій 27А, ВВ, 8, В? та Аг мають значення, наведені в пунктах 1-4, та Т являє собою складноефірну захисну групу, зокрема (С1-Са)-алкіл, та на наступній стадії ІВІ відщеплюють складноефірний залишок Т, сполуки формули (ІМ) з стадії (АЇ, отриманої після взаємодії з амінною сполукою (ПІ-В) Д У 0-т 7в в Аг да в? в? і, М. де 1 5 в хх в - в' МС З й (м)
    в якій В", В-г, ВЗ, В", 5, Не, АХ, ВВ, Не, ВД? та Аг мають значення, наведені в пунктах 1-4, та Т являє собою складноефірну захисну групу, зокрема (С1-Са)-алкіл, та, таким чином, отримують сполуку формули (І) Х 7в У он в Аг 7А в в? (6) М 2 в тв? 1 5 в в ЗХ - 4 6 в М в З й що в якій В", В-г, ВЗ, В", 5, Не, АХ, ВВ, Не, ВД? та Аг мають значення, наведені в пунктах 1-4.
    б. Сполука, як визначено в будь-якому з пунктів 1-4, для лікування та/або профілактики захворювань.
    7. Сполука, як визначено в будь-якому з пунктів 1-4, для застосування в способі лікування та/або профілактики ідіопатичного фіброзу легенів, легеневої гіпертензії, синдрому облітераційного бронхіоліту, запальних та фіброзних шкірних та очних захворювань та фіброзних порушень внутрішніх органів.
    8. Застосування сполуки, як визначено в будь-якому з пунктів 1-4, для отримання лікарського засобу для лікування та/або профілактики ідіопатичного фіброзу легенів, легеневої гіпертензії, синдрому облітераційного бронхіоліту, запальних та фіброзних шкірних та очних захворювань та фіброзних порушень внутрішніх органів.
    9. Лікарський засіб, який містить сполуку, як визначено в будь-якому з пунктів 1-4, в комбінації з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними наповнювачами.
    10. Лікарський засіб який містить сполуку, як визначено в будь-якому з пунктів 1-4, в комбінації з одним або декількома додатковими активними інгредієнтами, вибраними з групи, яка складається з РОЕ 5-інгібіторів, 5С-активаторів, 5С-стимуляторів, аналогів простацикліну, агоністів ІрР- рецептора, антагоністів ендотеліну, сполук, які інгібують каскад сигнальної трансдукції, та пірфенідону.
    11. Лікарський засіб за пунктом 9 або 10 для лікування та/або профілактики ідіопатичного фіброзу легенів, легеневої гіпертензії, синдрому облітераційного бронхіоліту, запальних та фіброзних шкірних та очних захворювань та фіброзних порушень внутрішніх органів.
    12. Спосіб лікування та/або профілактики ідіопатичного фіброзу легенів, легеневої гіпертензії, синдрому облітераційного бронхіоліту, запальних та фіброзних шкірних та очних захворювань та фіброзних порушень внутрішніх органів у людей та тварин шляхом введення ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, як визначено в будь-якому з пунктів 1-4, або лікарського засобу, як визначено в будь-якому з пунктів 9-11.
UAA201911037A 2017-04-10 2018-04-04 Заміщений n-apилetил-2-apилxihoлih-4-kapбokcamiд та його застосування UA125659C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17165673 2017-04-10
PCT/EP2018/058611 WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-04-04 Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125659C2 true UA125659C2 (uk) 2022-05-11

Family

ID=58530430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201911037A UA125659C2 (uk) 2017-04-10 2018-04-04 Заміщений n-apилetил-2-apилxihoлih-4-kapбokcamiд та його застосування

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11136296B2 (uk)
EP (1) EP3609869A1 (uk)
JP (1) JP7107963B2 (uk)
KR (1) KR20190138824A (uk)
CN (1) CN110730776A (uk)
AU (1) AU2018251758B2 (uk)
BR (1) BR112019021136A2 (uk)
CA (1) CA3059273A1 (uk)
CO (1) CO2019011285A2 (uk)
EA (1) EA201992386A1 (uk)
IL (1) IL269843B (uk)
MX (1) MX2019012153A (uk)
PE (1) PE20191616A1 (uk)
UA (1) UA125659C2 (uk)
WO (1) WO2018189011A1 (uk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111004170A (zh) * 2019-12-09 2020-04-14 西安近代化学研究所 一种3-氯-5-（三氟甲基）-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3738963A1 (de) 1987-11-17 1989-05-24 Bayer Ag 3-aminopyrazolin-5-one
ES2227769T3 (es) * 1994-05-27 2005-04-01 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
IT1270615B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
GB9825554D0 (en) 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
IL150650A0 (en) 2000-01-20 2003-02-12 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1856099A2 (en) 2005-03-03 2007-11-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline derivatives as sirtuin modulators
KR101762574B1 (ko) 2009-03-31 2017-07-28 가부시키가이샤 레나사이언스 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 저해제
GB2470833B (en) * 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
TWI503323B (zh) 2010-03-29 2015-10-11 Oncotherapy Science Inc 三環化合物以及含此化合物之ｐｂｋ抑制劑
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
EA201390060A1 (ru) 2010-07-09 2013-07-30 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Аннелированные пиримидины и триазины и их применение для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
US20140275224A1 (en) 2010-11-05 2014-09-18 Regents Of The University Of Minnesota Cytosine deaminase modulators for enhancement of dna transfection
US9051305B2 (en) 2011-03-08 2015-06-09 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
US9309187B2 (en) 2012-05-03 2016-04-12 Takeda Gmbh EP2 receptor agonists
TWI572597B (zh) 2012-06-29 2017-03-01 美國禮來大藥廠 二甲基－苯甲酸化合物
CA2898615A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CA2929562A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Eli Lilly And Company Dimethylbenzoic acid compounds
WO2016004035A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
CA2964113A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 La Jolla Institute Of Allergy & Immunology Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase and uses thereof
WO2016094260A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
JP2018512404A (ja) 2015-03-18 2018-05-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ｎ−ビシクロ−２−アリール−キノリン−４−カルボキサミドおよびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CA3059273A1 (en) 2018-10-18
CN110730776A (zh) 2020-01-24
JP7107963B2 (ja) 2022-07-27
PE20191616A1 (es) 2019-11-05
US11136296B2 (en) 2021-10-05
AU2018251758B2 (en) 2021-11-18
EP3609869A1 (de) 2020-02-19
CO2019011285A2 (es) 2019-10-31
IL269843A (en) 2019-11-28
AU2018251758A1 (en) 2019-10-24
EA201992386A1 (ru) 2020-03-27
KR20190138824A (ko) 2019-12-16
WO2018189011A1 (de) 2018-10-18
IL269843B (en) 2022-04-01
BR112019021136A2 (pt) 2020-07-21
JP2020513025A (ja) 2020-04-30
MX2019012153A (es) 2019-11-21
US20200031775A1 (en) 2020-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013340726B2 (en) Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
ES2603262T3 (es) Ácidos aminoindano-carboxílicos y aminotetralin-carboxílicos sustituidos y su uso
JP2018516970A (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
KR20210102942A (ko) 치환된 아릴메틸우레아 및 헤테로아릴메틸우레아, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법
EP3191452A1 (de) Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
EP3829570A1 (en) Substituted tetrahydrocyclopenta[c]pyrroles, substituted dihydropyrrolizines, analogues thereof, and methods using same
US10117864B2 (en) Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
JP2024517678A (ja) ソルチリン活性の修飾物質
JP7125420B2 (ja) 置換されたｎ－アリールエチル－２－アミノキノリン－４－カルボキサミド類及びそれの使用
UA125659C2 (uk) Заміщений n-apилetил-2-apилxihoлih-4-kapбokcamiд та його застосування
WO2017153231A1 (de) Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
TW201718548A (zh) 哌嗪（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）衍生物
EA040284B1 (ru) Замещенные n-арилэтил-2-арилхинолин-4-карбоксамиды, способ их получения и лекарственное средство, содержащее указанное соединение
EA040220B1 (ru) Замещенные n-арилэтил-2-аминохинолин-4-карбоксамиды, способ их получения и лекарственное средство, содержащее указанное соединение