EA040284B1 - Замещенные n-арилэтил-2-арилхинолин-4-карбоксамиды, способ их получения и лекарственное средство, содержащее указанное соединение - Google Patents

Description

Изобретение касается новых замещенных производных №арилэтил-2-арилхинолин-4-карбоксамида, способа их получения, биологически активного вещества, имеющего свойства антагониста FPрецептора, которое представляет собой вышеуказанное соединение и лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, при которых в ходе воспалительного процесса и/или перестройки тканей или сосудов вовлечен FP-рецептор.

Простагландин F2alpha (PGF2a) относится к семейству биоактивных простагландинов, которые представляют собой производные арахидоновой кислоты. После высвобождения из мембранных фосфолипидов через Л2-фосфолипазы арахидоновая кислота с помощью циклооксигеназы оксиляется в простагландин H2 (PGH2), который через PGF-синтазу далее превращается в PGF2a. PGF2a также в небольшом количестве может энзиматически образовываться из других простагландинов, как PGE2 или PGD2 [Watanabe et al., J. Biol. Chem. 1985, 260,7035-7041]. PGF2a не накапливается, а немедленно высвобождается после синтеза, благодаря чему он действует локально. PGF2a является нестабильной молекулой (t_1/2 < 1 мин), которая быстро энзиматически перегруппировывается в легком, печени и почках в неактивный метаболит, 15-кетодигидро-PGF2α [Basu et al., Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-110]. 15кетодигидро-PGF2α обнаруживается в большом количестве в плазме и позже также в моче, как в физиологических, так и в патофизиологических условиях.

Биологический эффект PGF2a осуществляется благодаря связи и активации рецептора с постоянной мембраной, PGF2α-рецептора или также так называемого FP-рецептора. FP-рецептор относится к рецепторам, сопряженным с G-белком, которые характеризуются семью трансмембранными доменами. Наряду с FP-рецептором человека также смогли клонировать FP-рецепторы мышей и крыс [Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al., Простагландины 1994, 48, 31-41]. У людей существует две изоформы FP-рецептора, FPA и FPB. По сравнению с рецепторами простаноида FP-рецептор является наименее селективным, так как с ним, кроме PGF2a, также PGD2 и PGE2 связаны с наномолярным сродством [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. Стимуляция FP-рецептора первично приводит к Gq-зависимой активации фосфолипазы C, что получается при высвобождении кальция и активации диацилглицерол-зависимой протеинкиназы C (PKC). Повышенный уровень внутриклеточного кальция приводит к опосредованной кальмодулином стимуляции киназы легких цепей миозина (MLCK). Наряду с соединением с G-протеином Gq FPрецептор также благодаря G12/G13 может активировать каскад передачи сигнала Rho/Rho-киназы, а также благодаря Gi-соединению альтернативно стимулировать Raf/MEK/MAP-сигнальный путь [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538].

PGF2a принимает участие в регуляции многочисленных физиологических функций, как, например, функции яичников, развитие эмбриона, изменения в слизистой оболочки матки, сокращения матки, лютеолиз и в индукции родовых схваток и родах. PGF2a также синтезируется в эндометрии в клетках эпителия, где он стимулирует клеточную пролиферацию [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. Кроме того, PGF2a является потенциальным стимулятором сжатия гладкой мускулатуры, сосудов и бронхов и присутствуют в острых и хронических воспалительных процессах. [Basu, Mol. 2010, 30, 383391]. Смогли показать, что 15-кето-дигидро-PGF2α, стабильный метаболит PGF2a, может системно обнаруживаться у пациентов с ревматоидным артрозом, псориатическим артрозом и остеоартрозом. В почке PGF2a участвует в водопоглощении, натриурезе и диурезе. В глазах PGF2a регулирует внутриглазное давление. PGF2a также играет важную роль в метаболизме костей. Простагландин стимулирует натрийзависимый транспорт неорганического фосфата в остеобластах и повышает высвобождение интерлейкина6 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в остеобластах; кроме того, PGF2a является сильным митогеном и фактором выживания для остеобластов [Agas et al., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29].

Повышенная активность рецептора PGF2a/FP также приводит к высокой регуляции опухолевых и ангиогенных генов, как COX-2 [Sales et al., 2007, Endocrinology 148:3635-44], FGF-2 и VEGF [Sales et al., 2010 Am J Pathol 176:431] что указывает на то, что рецептор FP стимулирует эндометриальный опухолевый рост регуляцией сосудистых функций. Кроме того, FP рецептор участвует в регуляции пролиферации эндометриальных клеток эпителия и благодаря своей адгезии может оказывать влияние на экстраклеточную матрицу и подвижность. Исследования указывают на то, что рецептор PGF2a/FP играет многофакторную роль в эндометриальной аденокарциноме [Yang et al., 2013 J. Recept Signal Transduct, 33(1): 14-27].

Повышенная экспрессия рецептора FP в клетках-предшественниках олигодендроцитов (OPC) может быть маркером для повреждений олигодендроцитов и активного миелина [Soldan et al., Neurology 2015, 84]. После аутопсии в тканях пациентов с рассеянным склерозом (PC) могли наблюдать экспрессию рецептора FP на OPC рядом с краями MS бляшек. В контрольных образцах белого вещества головного мозга экспрессия рецептора FP не обнаружена. Это указывает на то, что рецептор FP играет роль в возникновении рассеянного склероза [Carlson et al., 2015, Mult. Sclerosis. 23 (11) 467-468].

Повреждения мозга приводят к высокой регуляции простагландинов, прежде всего, провоспалительного PGF2a и к гиперактивизации рецептора FP. Так, с помощью мышей с отсутствующим рецепто- 1 040284 ром FP и при помощи лечения агонистом FP, AL-8810 оказывает существенное нейрозащитное действие после закупорки церебральной артерии [Kim et al., 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65].

Кроме того, смогли показать, что активация PGF2α-FP-рецептора оказывается вовлеченной в разные сердечно-сосудистые дисфункции, как, например, миокардиальный фиброз, инфаркт миокарда и гипертензия 2010, 1, 1-7; Ding et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol, 2012, 44, 1031-1039; Ding et al., J. Mol. Med., 2014, 6, 629-640].

Так, основной метаболит PGF2a, 15-кето-дигидро-PGF2α повышен у людей при условии повышенного сердечно-сосудистого риска [Helmersson-Karlquist et al., Eur. Heart J. 2015, 36, 238-243], как, например, также при курении [Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181, 201-207), ожирении [Sinaiko et al., 2005, Circulation 111, 1985-1991], диабете типа I [Basu et al., 2005, 28, 1371-1375] и диабете типа II [Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734]. [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1:1-7]. Также смогли показать, что генетический полиморфизм в китайской субпопуляции приводит к повышенной транскрипции гена FP и повышенному сокращению сосудов [Xiao et al., 2015, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 35:1687-1695].

Кроме того, рецептор PGF2a (FP) участвует в воспалении суставов и регуляции каскада сигналов костного морфогенетического протеина (BMP) и ускоряет дифференцировку хондроцитов [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. Стабилизирующие аналоги PGF2a используют для овариальной синхронизации и влияния на репродуктивную функцию человека, а также применяются для уменьшения внутриглазного давления для лечения глаукомы [Basu, Mol. 2010, 30, 383-391]. Во время последнего применения в качестве побочного эффекта наблюдали стимуляцию роста волос, например ресниц, из-за химически стабильного аналога PGF2a, например латанопроста [Johnston et al., Am. J. Ophthalmol. 1997, 124-544-547]. Гены рецептора FP также экспримируются в волосяных фолликулах кожи головы человека [Khidhir et al., J. Invest. Dermatol., 2009, Abstr. 607]. Эти исследования дают предположение, что рецептор FP можут участвовать в регуляции роста волос и также таких заболеваний, как например, гирсутизм.

Хорошо описана роль рецептора FP в каскаде сигналов при возникновении висцеральной боли (дисменореи). Так дисменорейные боли лучше всего коррелируются со скоростью высвобождения PGF во время менструации (см. Powell et al., Prostaglandins 1985, 29, 273-290; Dawood and Khan-Dawood, Am. J. Obstet. Gynecol. 2007, 196, 35.e1-35.e5; Hsia et al., Endocrinology 2011, 152, 2090-2099). Связь рецептора FP сигнального пути в периферически опосредованных воспалительных болях до сих пор не описана. При этом представленные данные впервые показывают эту неожиданную связь.

У пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) оказалось, что стабильный PGF2aметаболит значительно повышает 15-кетодигидро-PGF2α в плазме и уровень 15-кетодигидро-PGF2α находится во взаимосвязи с функциональными параметрами, как, например, с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ), диффузиозной способностью легких по монооксиду углерода (DLCO) и тестом 6-минутной ходьбы. Кроме того, смогли установить связь между повышенным плазма-15кетодигидро-PGF2α и смертностью пациентов [Aihara et al., PLoS One 2013, 8, 1-6]. В соответствии с этим также было показано, что стимуляция фибробластов легких человека силикатной пылью природного происхождения, которая может привести у людей при хроническом вдыхании к силикозу и как следствие к фиброзу легких, вызывает сильную высокую регуляицю PGF2α-синтеза [O'Reilly et al., Am. J. Physiol. Cell. Mol. Appl. Physiol. 2005, 288, L1010-L1016]. У мышей с блеомицин-индуцированной моделью легочного фиброза выключение FP-рецептора при нокаутировании (FP-/-) привело к значительным уменьшениям легочных фиброзов по сравнению с мышами дикого типа [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. У FP-/- мышей после введения блеомицина наблюдали значительное уменьшение содержания гидроксипролина, а также сокращенную индукцию профибротических генов в легочной ткани. Кроме того, значительно улучшилась функция легких у FP-/- мышей по сравнению с мышами дикого типа. В человеческих фибробластах легких PGF2a стимулирует пролиферацию и выработку коллагена FPрецепторами. Так как это происходит независимо от профибротического медиатора TGFe, то каскад сигналов PGF2α/FP-рецепторов представляет собой независимый путь при возникновении фиброза легких [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. Исследования показывают, что рецептор FP-рецептор является терапевтическим целевым белком для лечения IPF [Olman, Nat. Med. 2009, 15, 1360-1361]. Участие PGF2a в индукции фиброзных изменений также показано на сердечных фибробластах мышей [Ding et al., Int. J. Biochem. & Cell Biol. 2012, 44, 1031-1039], на модели животных склеродермии [Kanno et al., Arthritis Rheum. 2013, 65, 492-502] а также на синовиоцитах у пациентов с артрозом коленных суставов [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2070-2080].

Поэтому считают, что FP-рецептор играет важную роль во многих заболеваниях, повреждениях и патологических изменениях, возникновение и/или прогрессия которых связаны с воспалительным процессом и/или пролиферативным и фибропролиферативным превращением тканей и сосудов. В частности, это могут быть заболевания и/или повреждения легких, сердечно-сосудистой системы или почек, или это может означать заболевание крови, онкологическое заболевание или другие воспалительные заболевания.

- 2 040284

В связи с этим следует назвать воспалительные и фиброзные заболевания и повреждения легких, в частности идиопатический фиброз легких, интерстициальные заболевания лёгких, ассоциированные с ревматоидным артрозом, легочную гипертонию, синдрома облитерирующего бронхиолита (BOS), хроническое обструктивное заболевания лёгких (COPD), астму и цистический фиброз. Заболеваниями и повреждениями сердечно-сосудистой системы, в которые вовлечен FP-рецептор, являются, например, изменения такни после инфаркта миокарда и при сердечной недостаточности. Заболеваниями почек является, например, почечная недостаточность. Заболеванием крови является, например, дрепаноцитоз. Примерами распада и перестройки тканей во время онкологических процессов являются миграция раковых клеток (образование метастаз) и процесс образования сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы (неоангиогенез). Другими воспалительными заболеваниями, в которых важную роль играет рецептор FP, являются, например, артроз и рассеянный склероз.

Идиопатический фиброз легких или идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - это прогрессирующее заболевание лёгких, которое при отсутствии лечения примерно в теченин 2.5-3.5 лет после постановки диагноза приводит к смерти. Чаще всего в момент постановки диагноза пациенты старше 60 лет, мужчины заболевают чаще, чем женщины. Начало заболевания ИЛФ является скрытым и отличается усилением одышки и сухим кашлем вследствие раздражения дыхательных путей. ИЛФ относится к группе идиопатических интерстициальных пневмоний (IIP), гетерогенной группе заболеваний лёгких, которые характеризуются фиброзом и воспалением различной степени и распознаются с помощью клинических, ограниченных и гистологических критериев. Внутри этой группа особое значение придается идиопатическому легочному фиброзу по причине его частота и агрессивного протекания заболевания [Ley et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 183, 431-440]. ИЛФ может встречаться или как единичный случай, или с сопутствующими заболеваниями. Причины в настоящее время неизвестны. В последние годы было проведено много исследований о том, что хронические повреждения альвеолярного эпителия приводят к высвобождению профибротических цитокинов/медиаторов, сопровождаясь повышенной пролиферацией фибропластов и увеличением образования коллагенового волокна, из-за чего наступает пятнистый фиброз и образуется типичная ячеистая структура легких [Strieter et al., Chest 2009, 136, 13641370]. Клиническими последствиями фиброзирования являются уменьшение эластичности легочной ткани, снижение диффузионной ёмкости, а также развитие тяжелой гипоксии. Из-за нарушения функционирования легких соответственно может наступить ухудшение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и диффузионной ёмкости (DLCO). Основными и наиболее значимыми прогнозируемыми коморбидностями ИЛФ являются острая экзацербация и легочная гипертония [Beck et al., Der Pneumologe 2013, 10(2), 105-111]. Распространенность легочной гипертонии среди интерстициальных заболеваний лёгких составляет 10-40% [Lettieri et al., Chest 2006, 129, 746-752; Behr et al., Eur. Respir. J. 2008, 31, 13571367]. В настоящий момент не существует медикаментозного лечения для ИЛФ - кроме трансплантации легких.

Ревматоидный артрит (РА) является прогрессирующим, системным аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется хроническим эррозивным синовитом. Интерстициальное легочное заболевание (ИЛЗ) является одним из наиболее частых экстрасуставных проявлений RA [Wells et al. Nat Rev Rheumatol 2014, 10, 728-739]. Примерно 10% пациентов с РА имеют клинически доказанное интерстициальное заболевание лёгких (РА-ILD), еще одна треть показывает субклиническое ILD при КТ-снимках грудной клетки. Процент смертности у пациентов с РА-ILD в три раза выше, чем у пациентов с РА без ILD, со средней ожидаемая продолжительностью жизни только 2,6 года после диагностики ILD [Olson et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011 183, 372-378; Doyle et al. Chest 2014, 145(3), 454-463].

Воспалительные и аутоиммунные изменения легких вместе с различными окружающими разрешающими факторами (в том числе курением, высокодисперсной пылью, химическими раздражающими средствами) и генетической предрасположенностью, играют важную роль в развитии и прогрессии РАILD [Catrina et al. Nat. Rev. Rheumatol. 2014, 10(11), 645-653].

Легочная гипертония (ЛГ) - это прогрессирующее заболевание лёгких, которое при отсутствии лечения примерно в течении 2.8 лет после постановки диагноза приводит к смерти. По определению при хронической легочной гипертонии легочно-артериальное среднее давление (mPAP) составляет > 25 ммНg в состоянии покоя или > 30 ммНg при нагрузке (нормальное значение < 20 ммНg). Патологическая физиология легочной гипертонии отличается вазоконстрикцией и ремоделированием легочных сосудов. При хронической ЛГ наступает неомускуляризация первично немускуляризованных сосудов легких, и мышцы таких уже мускуляризованных сосудов увеличиваются в объеме. Это усиление облитерации в легочном круге кровообращения приводит к постепенному увеличению нагрузки на правые отделы сердца, что приводит к снижению выброса правых отделов сердца и в конечном итоге заканчивается недостаточностью правого желудочка [M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. Если идиопатическая (или первичная) легочная артериальная гипертензия (IPAH) является очень редким нарушением, то вторичная легочная гипертензия (поп-PAH PH, NPAHPH) встречается очень часто, и считается, что ЛГ в настоящее время является третьей наиболее общей группой сердечно-сосудистых нарушений после коронарного заболевания сердца и системной гипертензии [Naeije, в: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3-е издание, Hodder Arnold Publ., 2011, 3]. С 2008 года

- 3 040284 легочную гипертензию классифицируют согласно классификации Дана Пойнта, на различные подгруппы в соответствии с соответствующей этиологией [D. Montana und G. Simonneau, в: A.J. Peacock et al. (Eds.),

Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3-е издание, Hodder Arnold Publ., 2011, 197-206].

Несмотря на все успехи в терапии ЛГ, до настоящего времени не существует надежды на излечение от этого серьезного нарушения. Методы терапии, доступные на рынке (например, аналогами простациклина, антагонистами рецепторов эндотелина, ингибиторами фосфодиэстеразы), способны улучшить качество жизни, переносимость физической нагрузки и прогноз пациентов. Ими являются системно принимаемые, действующие в первую очередь гемодинамически принципы лечения, которые влияют на тонус сосудов. Применимость этих лекарственных средств ограничена из-за серьезных побочных эффектов и/или из-за сложно применимых лекарственных форм. Период, в течение которого клиническое состояние пациентов может быть улучшено или стабилизировано с помощью специфической монотерапии, ограничен (например, вследствие развития толерантности). В конечном счете терапию усиливают, применяя тем самым комбинированную терапию, при которой несколько лекарственных средств должно вводиться одновременно. В настоящее время эти стандартные терапевтические средства одобрены только для лечения легочной артериальной гипертензии (PAH). В случае вторичных форм ЛГ, таких как PHCOPD, эти терапевтические компоненты (например, силденафил, бозентаном) дают неудовлетворительные результаты в клинических исследованиях, поскольку в результате неселективной вазодилатации они приводят к уменьшению содержания кислорода в артериальной крови (снижению насыщения) у пациентов. Возможной причиной этого является неблагоприятное действие на согласование процессов вентиляции-перфузии в легких при гетерогенных легочных нарушениях вследствие системного введения неселективных вазодилататоров [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].

Новые комбинированные методы терапии являются одними из наиболее перспективных возможных методов лечения легочной гипертензии. В связи с этим особый интерес представляет выявление новых фармакологических механизмов лечения ЛГ [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. В частности, новые терапевтические подходы, которые можно объединить с терапевтическими концепциями, уже присутствующими на рынке, могут лечь в основу более эффективного лечения и, таким образом, быть очень полезными для пациентов.

В значении данного изобретения понятие легочная гипертония включает подформы как первичной, так и вторичной гипертензии (NPAHPH), как определено согласно классификации Дана Пойнта, в соответствии с соответствующей этиологией [D. Montana und G. Simonneau, в: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3-е издание, Hodder Arnold Publ., 2011, 197-206; Hoeper et al., J. Am. Coll. Cardiol, 2009, 54 (1), Suppl. S, S85-S96]. В их число входят, в частности, в группу 1, легочная артериальная гипертензия (PAH), которая, среди других, охватывает идиопатическую и наследственную формы (IPAH или FPAH). Кроме того, PAH также охватывает персистирующую легочную гипертензию новорожденных и ассоциированную легочную артериальную гипертензию (APAH), такую как ассоциированная с коллагенозами, врожденными системно-легочными шунтами, портальной гипертензией, HIV-инфекциями, приемом определенных препаратов и лекарственных средств (например, препаратов для подавления аппетита), с нарушениями, имеющими значительный венозный/капиллярный компонент, такими как легочное веноокклюзионное нарушение и легочный капиллярный гемангиоматоз, или с другими нарушениями, такими как нарушения щитовидной железы, болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, наследственная телеангиэктазия, гемоглобинопатии, миелопролиферативные нарушения и спленэктомия. 2-я группа согласно классификации Дана Пойнта включает ЛГ-пациентов, имеющих причинные нарушения левых отделов сердца, такие как нарушения желудочков, предсердии или клапанов. Группа 3 содержит формы легочной гипертония, которые связаны с заболеваниями лёгких, как, например, хроническими обструктивными заболеваниями лёгких (COPD), интерстициальными заболевания лёгких (ILD), фиброзом легких (ИЛФ), и/или гипоксемией (например, синдромом обструктивного апноэ во сне, альвеолярная гиповентиляция, хроническая высотная болезнь, врожденные пороки развития). Группа 4 включает ЛГ-пациентов, страдающих хроническими тромботическими и/или эмболическими нарушениями, например, в случае тромбоэмболической обструкции проксимальных и дистальных легочных артерий (CTEPH) или нетромботических эмболий (например, в результате опухолевых заболеваний, паразитов, инородных тел). Малораспространенные формы легочной гипертензии, как, например, у пациентов, страдающих от саркоидоза, гистиоцитоза X или лимфангиоматоза, обобщены в группе 5.

Синдром облитерирующего бронхиолита (BOS) является реакцией хронического отторжения после трансплантации легких. В течение первых пяти лет после трансплантации легких приблизительно 5060% от всех пациентов, а в течение первых девяти лет - более 90% пациентов страдают данным заболеванием [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]. Причины заболевания не выяснены. Несмотря на многочисленные улучшения в лечении пациентов, которые перенесли трансплантацию, число случаев BOS за последние годы почти не изменилось. BOS является наиболее важным отдаленным осложнением после трансплантации легких и считается основной причиной того, что процент оставшихся в живых все еще заметно ниже, чем в случае трансплантаций других органов. BOS означает воспали- 4 040284 тельное событие, которое ассоциировано с изменениями в легочной ткани, затрагивающими в первую очередь малые дыхательные пути. Повреждения и воспалительные изменения эпителиальных клеток и субэпителиальных структур более мелких дыхательных путей приводят вследствие неэффективной регенерации эпителия и восстановления аберрантной ткани к чрезмерной фибропролиферации. Имеет место рубцевание и, в заключение, разрушение бронхов, а также разрастание грануляционной ткани в малых дыхательных путях и альвеолах, иногда с вовлечением сосудов. Диагноз основывается на функционировании легких. При BOS имеет место ухудшение FEV1 по сравнению со средним двух лучших значений, измеренных в послеоперационном периоде. В настоящее время не существует радикального лечения BOS. Некоторые пациенты показывают улучшение при более интенсивной иммуносупрессии, однако пациенты, не показывающие какого-либо ответа, испытывают постоянное ухудшение, вследствие чего им показана повторная трансплантация (ретрансплантация).

Хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) представляет собой медленно прогрессирующее заболевание легких, характеризующееся нарушением респираторного потока, которое вызывается эмфиземой легких и/или хроническим бронхитом. Первые симптомы заболевания обычно проявляются в течение четвертого или пятого десятилетия жизни. В последующие годы жизни отдышка часто ухудшается и появляется кашель, ассоциированный с обильной, а в некоторых случаях гнойной мокротой, и дыхательный стеноз вплоть до удушья (диспноэ). COPD в первую очередь является болезнью курильщиков: курение является причиной 90% всех случаев COPD и 80-90% связанных с COPD случаев смерти. COPD является большой медицинской проблемой и считается шестой наиболее частой причиной смерти во всем мире. Из людей в возрасте старше 45, приблизительно 4-6% страдают данным заболеванием. Хотя обструкция респираторного потока может быть только частичной и временной, COPD невозможно вылечить. Соответственно, цель лечения заключается в улучшении качества жизни, облегчении симптомов, предотвращении острого ухудшения и замедлении развития прогрессирующего нарушения функции легких. Существующие методы медикаментозного лечения, которые практически не изменились за последние два-три десятилетия, включают применение бронхолитических средств для открытия заблокированных дыхательных путей, и, в определенных ситуациях, кортикостероидов для борьбы с воспалением легких [P.J. Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 269-280]. Хроническое воспаление легких, вызванное сигаретным дымом или другими раздражающими веществами, является движущей силой развития заболевания. Основной механизм включает иммунные клетки, которые, в ходе воспалительной реакции легких, высвобождают протеазы и различные цитокины, которые вызывают эмфизему легких и ремоделирование бронхов.

Задачей изобретения является получение и изготовление новых веществ, которые представляют собой сильные, химически и метаболически стабильные, непростаноидные антагонисты FP-рецептора и которые могут подходить для лечения и/или профилактики, в частности, фиброзных и воспалительных заболеваний.

Кроме всего прочего из WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1, WO 97/19926-A1 и WO 2000/031038-A1 известны 2-арилхинолин-4-карбоксамиды в качестве NK3- или дуальных NK₂/NK₃-антагонистов, которые подходят лечения заболеваний легких и центральной нервной системы. WO 2016/004035 обнаруживает 2-арилхинолин-4-карбоксамиды в качестве агонистов TSH-рецептора, которые могут служить для лечения нарушений функций и злокачественных изменений щитовидной железы. В WO 2000/064877 представлены производные хинолин-4-карбоксамида, которые можно применять в качестве NK3антагонистов для лечения различных заболеваний, в том числе, заболеваний легких и центральной нервной системы. В WO 2004/045614-A1 описаны определенные хинолинкарбоксамиды в качестве лиганд глюкокиназы для лечения диабета. В WO 2006/094237-A2 представлены производные хинолина в качестве модуляторов сиртуина, которые можно применять для лечения различных заболеваний. В WO 2011/153553-A2 представлены различные бицикличные гетероарильные соединения в качестве ингибиторов киназы для лечения, в частности, онкологических заболеваний. В EP 2415755-A1 кроме всего прочего описаны производные хинолина, которые подходят для лечения заболеваний, связанных с активностью ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1). В WO 2013/074059-A2 представлены различные производные хинолин-4-карбоксамида, которые можно применять в качестве ингибиторов цитозиндеаминазы для усиления трансфекции клеток ДНК. В WO 2013/164326-A1 представлены N,3-дифенилнафталин-1-карбоксамиды в качестве агонистов рецептора EP2-простагландина для лечения заболеваний дыхательных путей. В WO 2014/117090-A1 описаны различные производные 2-арилхинолина в качестве ингибиторов металлоэнзимов. В WO 2012/122370-A2 представлены производные хинолин-4карбоксамида, которые можно применять для лечения аутоиммунных и онкологических заболеваний. В WO 2015/094912-A1 кроме всего прочего представлены замещенные производные N,2-дифенилхинолин4-карбоксамида, которые в качестве антагонистов простагландина EP4-рецептора подходят для лечения артрита и связанных с ним болей. WO 2016/061280 обнаруживает модуляторы белок-тирозин-фосфатазы с 4-амин-2-арилхинолиновым основным веществом, которые, кроме всего прочего, можно применять для лечения нарушений жирового обмена, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I)

- 5 040284

в которой Ar означает фенил или пиридил, причем фенил может быть замещен до четырех раз и пиридил одинраз, в каждом случае одинаково или различно, фтором, хлором, до трех раз замещенным фтором (C₁-C₄)алкилом, до трех раз замещенным фтором (C₁-C₂)алкокси, или причем два заместителя фенильной группы, если они соединены с соседними кольцевыми атомами, могут быть так связаны друг с другом, что вместе образуют метилендиоксигруппу,

Y означает связь или группу формулы #¹-X-(CR^10AR^10B)_k-#² или

--#² причем #1 означает место присоединения к атому углерода, #² означает место присоединения к карбоксигруппе,

X означает связь, -CH2-, -O-, -S(=O)_m- или -N(R¹¹)-, причем m означает 0 или 2, и

R¹¹ означает водород или метил,

R^10A и R^10B независимо друг от друга означают водород, фтор или метил, k означает 1, 2 или 3,

R¹ означает галоген или этинил,

R², R³ и R⁴ независимо друг от друга означают водород,

R⁵ означает галоген или(C₁-C₄)алкил,

R⁶ означает фенил,

R^7A и R^7B независимо друг от друга означают водород или метил,

R⁸ означает водород, фтор, метил, этил или гидрокси,

R⁹ означает водород, а также их соли.

Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, содержащие формулу (I) соединения следующих названных формул и их соли, а также содержащие формулу (I) названные в последующем как примеры выполнения соединения и их соли, если названные в последующем содержащие формулу (I) соединения уже не означают соли.

В качестве солей в рамках данного изобретения предпочитают физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению. Также соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, однако их можно использовать, например, для изолирования, очистки или хранения соединений согласно изобретению.

Физиологически не вызывающие сомнений соли соединений согласно изобретению, в частности, включают производные обычных оснований соли, как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магниевые соли), соли цинка, а также аммониевые соли, производные аммиака органических аминов с 1 16 C-атомами, как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, DIPEA, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, холин (2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминий), прокаин, дициклогексиламин, дибензиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, аргинин, лизин и 1,2-этилендиамин.

Кроме того, физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению также содержат присоединенные соли минеральных кислот, карбоновых и сульфоновых кислот, например соли хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, янтарной, фумаровой, малеиновой, молочной, винной, яблочной, лимонной, гликоновой, бензойной и эмбоновой кислоты.

Сольватами обозначают такие формы соединений, которые в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой осу

- 6 040284 ществляется согласование с водой.

Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или, при необходимости, также в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереоизомеры, включая атропические изомеры). Поэтому данное изобретение включает энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереоизомеров можно изолировать стереоизомерные единые компоненты известным способом. Для этого предпочтительно применяют хроматографический способ, в частности ВЭЖХ-хроматографию ахиральных или хиральных фаз разделения. В случае применения карбоновой кислоты в качестве промежуточного или конечного продукта также альтернативно можно проводить разделение через диастереоизометрическую соль с помощью хиральных аминных оснований.

В рамках данного изобретения понятие без энантиомеров следует понимать таким образом, что упомянутое соединение относительно абсолютной конфигурации хирального центра присутствует в энантиомерном избытке более 95%, предпочтительно более 98%. Энантиомерный избыток (англ. enantiomeric excess, ee-значение) рассчитывают при этом расшифровкой хроматограммы ВЭЖХ-анализа на хиральной фазе по следующей формуле:

I Энантиомер 1 (Процент площади) — Энантиомер 2 (Процент площади) I ее ⁼ ΓΞ----------ТТЛ---------------_λ , _Q---------------Г ^х 100% | Энантиомер 1 (Процент площади) + Энантиомер 2 (Процент площади) |

Поскольку соединения согласно изобретению могут встречаться в таутомерных формах, то данное изобретение включает все таутомерные формы.

Данное изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению здесь понимают соединение, в котором по меньшей мере один атом внутри соединения согласно изобретению меняют на другой атом с одинаковым порядковым номером, однако с другой атомной массой с обычной или встречающейся преобладающей в природе атомной массой. Примерами изотопов, которые можно включать в соединение согласно изобретению, являются такие как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром и йод, как ²H (дейтерий), ³H (тритий), ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁹I и ¹³¹I. Определенные изотопные варианты соединения согласно изобретению, как, в частности, те, в которых присоединяют один или несколько радиоактивных изотопов, могут приносить пользу, например, для исследования механизма действия или распределения биологически активного вещества в организме; по причине сравнительно легкого получения и обнаружения для этого подходят соединения, отмеченные ³H- или ¹⁴C-изотопами. Исходя из этого введение изотопов, как, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, как, например, к увеличению периода полураспада в организме или к сокращению необходимой действующей дозы; поэтому такие модификации соединений согласно изобретению, при необходимости, также могут представлять предпочтительную форму выполнения данного изобретения. Изотопные варианты соединений согласно изобретению также могут быть получены обычными, известными специалисту способами, так, например, ниже описанными методами и далее продемонстрированными в описанных примерах выполнения способами, в то время как при этом используют соответствующие изотопные модификации реактивов и/или исходных соединений.

Кроме того, данное изобретение также включает пролекарства соединений согласно изобретению. Понятие пролекарства при этом обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме, например метаболическим или гидролитическим способом, превращается в соединения согласно изобретению.

Особенно предпочтительно данное изобретение в качестве пролекарства содержит гидролизируемые производные сложных эфиров карбоновых кислот согласно изобретению формулы (I). Под ними следует понимать эфиры, которые в физиологической среде в условиях описанного ниже биологического испытания, и, в частности, в испытании in vivo энзиматическим или химическим путем могут гидролизоваться как в свободные карбоновые кислоты, так и в биологически активные соединения. В качестве такого сложного эфира предпочтительным является (C₁-C₄)алкиловый эфир формулы (IV), в котором алкильная группа может быть с прямой цепью или разветвленной. Особенно предпочтительными являются метил-, этил- или трет-бутиловый эфир.

В рамках данного изобретения заместители, если не предусмотрено ничего другого, имеют следующие значения.

Понятие галоген или атом галогена означает атом фтора, хлора, брома или йода.

Понятие C₁-C₄-алкил означает с прямой цепью или разветвленную насыщенную одновалентную углеводородную группу с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, например метиловую, этиловую, пропиловую, изопропиловую, бутиловую, втор-бутиловую, изобутиловую или трет-бутиловую группу или ее изомер.

Понятие C₃-C₇-циклоалкил относится к насыщенному одновалентному моно- или бицикличному углеводородному кольцу с 3 или 4 атомами углерода. C₃-C₄-циклоалкильная группа означает например моноцикличное углеводородное кольцо, например циклопропильную или циклобутильную группу.

Понятие C₁-C₂-алкокси означает с прямой цепью или разветвленную насыщенную одновалентную группу формулы (C₁-C₂-алкил)-O-, в которой понятие C₁-C₂-алкил имеет вышеуказанные значения, на- 7 040284 пример означает метокси- или этоксигруппу или ее изомер.

Понятие C₁-C₂-алкилсульфанил означает с прямой цепью или разветвленную насыщенную одновалентную группу формулы (C₁-C₂-αлkил)-S-, в которой понятие C₁-C₂-алкил имеет вышеуказанные значения, например означает метилсульфанильную или этилсульфанильную группу.

Оксозаместитель в рамках изобретения означает кислород, который соединен двойной связью с атомом углерода.

Понятие C1-C4 означает, как, например, в контексте данного изобретения, например в соответствии с определением C₁-C₄-алкил, алкильную группу с ограниченным количеством атомов углерода 1-3, т.е. 1, 2, 3 или 4 атомами углерода.

Если указан диапазон определенных значений, то это каждое отдельное значение и поддиапазоны должны лежать внутри определенной области.

Ci-C₄, например, должен содержать Ci, C₂, C₃, C₄, Ci-C₄, C1-C3, Ci-C₂, C₂-C₄, C₂-C₃ и C₃-C₄.

В рамках данного изобретения действует для всех остатков, которые встречаются несколько раз, значение которых является независимым друг от друга. Если остатки в соединениях согласно изобретению являются замещенными, то они могут, если не указано другое, быть одно- или многократно замещенными. Предпочтительным является замещение одним или двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями. Особенно предпочтительным является замещение одним заместителем.

Предпочтительными в рамках изобретения являются соединения формулы (I), в которой

Ar означает фенил или 2-пиридил, причем фенил может быть замещен до четырех раз фтором или до трех раз, одинаково или различно, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси, или этокси, или причем два заместителя фенильной группы, если они соединены с соседними кольцевыми атомами, могут быть так соединены друг с другом, что вместе они образуют метилендиоксигруппу, и причем 2-пиридил может быть замещен один раз хлором или метокси,

Y означает связь или группу формулы #¹-X-(CR^10AR^10B)_k-#², причем #1 означает место присоединения к атому углерода, #² означает место присоединения к карбоксигруппе,

X означает -CH2-, -O-, -S(=O)_m- или -N(R¹¹)-, где m означает 0 или 2, и

R¹¹ означает водород или метил,

R^10A и R^10B независимо друг от друга означают водород, фтор или метил, k означает 1, 2 или 3, R¹ означает бром или этинил,

R² означает водород,

R³ и R⁴ означают водород,

R⁵ означает хлор или метил, и

R⁶ означает фенил,

R^7A означает водород или метил,

R^7B означает водород,

R⁸ означает водород, фтор, метил, этил или гидрокси,

R⁹ означает водород, а также их соли.

Предпочтительными в рамках изобретения являются соединения формулы (I), в которой

Ar означает фенил, причем фенил может быть замещен до четырех раз фтором или до трех раз, одинаково или различно, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси,

Y означает группу формулы #¹-(CH2)n-#², причем #¹ означает место присоединения к атому углерода, #² означает место присоединения к карбоксигруппе, n означает 1, 2 или 3,

R¹ означает бром или этинил,

R², R³ и R⁴ соответственно означают водород,

R⁵ означает хлор или метил, и

R⁶ означает фенил,

R^7A и R^7B соответственно означают водород,

R⁸ означает водород или метил,

R⁹ означает водород, а также их соли.

Особенно предпочтительными в рамках изобретения являются соединения формулы (I), в которой Ar означает фенил, причем фенил может быть замещен до четырех раз фтором или до трех раз, одинаково или различ- 8 040284 но, фтором, хлором, метилом, трифторметилом или трифторметокси,

Y означает группу формулы #¹-CH2CH2-#², причем #1 означает место присоединения к атому углерода, #2 означает место присоединения к карбоксигруппе,

R¹ означает бром или этинил,

R², R³, R⁴ соответственно означают водород,

R⁵ означает метил или хлор,

R⁶ означает фенил, r7a, r7b, rS и R9 соответственно означают водород, а также их соли.

Особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R¹ означает бром, и

R², R³ и R⁴ соответственно означают водород, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R¹ означает этинил, и

R², R³ и R⁴ соответственно означают водород, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R⁵ означает метил или хлор, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R⁵ означает метил, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой R⁶ означает фенил, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой

Y означает связь, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой

Y означает группу формулы #¹-CH2-#², причем #¹ означает место присоединения к атому углерода, #² означает место присоединения к карбоксигруппе, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), в которой

Y означает группу формулы #¹-CH₂CH₂-#², причем #¹ означает место присоединения к атому углерода, #² означает место присоединения к карбоксигруппе, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой

X означает -O-, а также соли.

Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R⁸ означает водород или метил, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой R^7A означает метил, R⁷b означает водород, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой Ar означает фенил, причем фенил может быть замещен до четырех раз фтором или до трех раз, одинаково или различно, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси, или этокси, может быть замещен, или причем два заместителя фенильной группы, если они соединены с соседними кольцевыми атомами, могут быть так соединены друг с другом, что вместе они образуют метилендиоксигруппу, а также их соли.

- 9 040284

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой

Ar означает фенил, причем фенил может быть замещен до четырех раз фтором или до трех раз, одинаково или различно, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, дифторметокси или трифторметокси, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой Ar означает 2-пиридил, причем 2-пиридил может быть замещен один раз хлором или метокси, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой R², R³ и R⁴ независимо друг от друга означают водород, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R¹ означает бром,

R², R³, R⁴ соответственно означают водород,

R⁵ означает метил,

R⁶ означает фенил, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R¹ означает этинил,

R², R³, R⁴ соответственно означают водород,

R⁵ означает метил,

R⁶ означает фенил, а также их соли.

Указанные в данных или предпочтительных комбинациях остатков в отдельности определения остатков применяют независимо от названных комбинаций остатков, также произвольным образом с помощью определений остатков других комбинаций.

Наиболее предпочтительными являются комбинации двух или более вышеназванных предпочтительных областей.

Названные предпочтительными, особенно предпочтительными и весьма предпочтительными определения остатков действуют как для соединений формулы (I), так и соответственно для всех промежуточных продуктов.

Другим предметом изобретения является способ получения согласно изобретению соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанные значения, на первом этапе

[A] при активации функции карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с аминным соединением формулы (III-A) или (III-B)

О О

^HNr⁹ (Ill-А) ^HN>⁹ (Ill-В) в которых R^7A, R^7B, R⁸, R⁹ и Ar имеют вышеуказанные значения, и

T означает защитную группу сложных эфиров, представляющую собой (C₁-C₄)алкил, и на следующем этапе

[B] отделяют остаток сложного эфира соединения формулы (IV), полученного на этапе [A] после взаимодействия с аминным соединением (III-B)

- 10 040284 о

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^7A, R^7B, R⁸, R⁹ и Ar имеют вышеуказанные значения, и T означает защитную группу сложных эфиров, представляющую собой (C₁-C₄)алкил, и получают таким образом соединения формулы (I)

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^7A, R^7B, R⁸, R⁹ и Ar имеют вышеуказанные значения, при необходимости с соответствующими основаниями или кислотами превращают в их соли. Реакцию сочетания (II) + (III-A) ^ (I) и (II) + (III-B) ^ (IV) [образование амидов] можно проводить или непосредственно с помощью конденсирующего агента или активатора, или с помощью полученного на промежуточном этапе из (II) хлорида карбоновой кислоты или амидазолида карбоновой кислоты.

В качестве таких средств конденсации или активаторов подходят, например, такие карбодиимиды, как Ν,Ν'-диэтил-, Ν,Ν'-дипропил-, Ν,Ν'-диизопропил-, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или N-(3диметилааминопропил)-N,N'-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC), производные фосгена, как N,N'карбонилдиимидазол (CDI) или изобутилхлорформиат, 1,2-оксазолиевые соединения, как 2-этил-5фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метилизоксазолий-перхлорат, ациламинные соединения, как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, α-хлоренамины, как 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин, производные 1,3,5-триазина, как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид, фосфорные соединения, как ангидрид n-пропанфосфоновой кислоты (PPA), диэтиловый эфир цианофосфоновой кислоты, дифенилфосфорилазид (DPPA), бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний-гексафторофосфат или бензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфоний-гексафторофосфат (PyBOP), или урониевые соединения, как O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-тетрафтороборат (TBTU), O-(1H-6-хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафтороборат (TCTU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторофосфат (HBTU), O-(7-азабензотриазол-1 -ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторофосфат (HATU) или 2-(2-оксо-1-(2H)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафтороборат (TPTU), при необходимости, в комбинации с другими вспомогательными веществами, как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu), а также в качестве основания к карбонату щелочного металла, например карбонату натрия или калия, или тертичного аминного основания, как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин (NMM), N-метилпиперидин (NMP), DIPEA, пиридин или 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP). В качестве средства конденсации или активатора предпочтительно применяют O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторофосфат (HATU) в комбинации с DIPEA.

При двухэтапном проведении реакции с помощью полученных из (II) хлоридов или имидазолидов карбоновой кислоты проводят реакцию сочетания с аминным компонентом (III-A)/(III-B) в присутствии обычного основания, как, например, карбоната натрия или калия, триэтиламина, DIPEA, N-метилморфолина (NMM), N-метилпиперидина (NMP), пиридина, 2,6-диметилпиридина, 4-N,N-диметиламинопиридина (DMAP), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), этанолята натрия или калия, трет-бутилата натрия или калия или гидрида натрия или калия. Предпочтительно в качестве основания применяют триэтиламин или DIPEA.

Предпочтительной реакцией сочетания является прямое превращение (II) с помощью аминного соединения (III) с помощью средства конденсации или активатора.

Инертными растворителями для названных реакций сочетания - в зависимости от применяемого способа - являются, например, такие эфиры, как диэтиловый, диизопропиловый, метил-трет-бутиловый эфиры, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2-метоксиэтиловый) эфир, такие угле

- 11 040284 водороды, как бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан или циклогексан, такие галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлоретан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорьензол, или полярно-апротические растворители, как ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, ацетонитрил, бутиронитрил, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамид (ДМФ), ^№диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP). Также можно использовать смеси этих растворителей. Предпочтительно используют N,N-диметилформамид. Реакцию сочетания проводят, в общем, при температурах 0-130°C, предпочтительно 20-80°C.

Сами имидазолиды карбоновой кислоты получают известным способом с помощью превращения (II) N,N'-карбонилдиимидазола (CDI) при повышенных температурах (60-150°C) в соответствующем высококипящем растворителе, как N,N-диметилформамид (ДМФ) Получение хлоридов карбоновой кислоты проходит обычным способом с помощью обработки (II) тионилхлоридом или хлоридом щавелевой кислоты в таком инертном растворителе, как дихлорметан.

В качестве защитной группы сложных эфиров T, в общем, подходят все известные специалисту защитные группы, например, подходят замещенный метил, как метилтиометил (MTM), тетрагидропиранил (THP), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM), бензиооксиметил (BOM), фенацил и N-фталимидометил, подходит 2-замещенный этил, как 4-метилфенилсульфонилэтил (TSE), 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил и 2-(2'-пиридил)этил (PET), аллил, бензил, подходит замещенный бензил, как дифенилметил (DPM), бис(орто-нитрофенил)метил, 9-антрилметил, 2,4,6-триметилбензил, 4-бромбензил, 4метоксибензил (PMB), пиперонил и подходит замещенный силил, как триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS) и ди-трет-бутилметилсилил (DTBMS), в частности в способе согласно изобретению (C₁-C4)алкил в качестве эфирной защитной группы T.

Элиминирование эфирной группы T на технологическом этапе (IV) ^ (I) проводят обычными методами, при обработке сложного эфира в инертном растворителе с кислотой или основанием, причем в последнем варианте образовавшуюся сначала соль карбоновой кислоты с помощью последующей обработки кислотой переводят в свободную карбоновую кислоту. В случае трет-бутилового эфира расщепление эфиров предпочтительно проводят с кислотой. Метиловый и этиловый эфир предпочтительно отщепляют с помощью основания. Бензиловый эфир также альтернативно можно отщеплять с помощью гидрирования (деструктивного гидрирования) в присутствии подходящего катализатора, как, например, палладий на активном угле. Силиловый эфир можно отщеплять обработкой кислотами или фторидами, например, тетрабутиламмонийфтором.

В качестве инертных растворителей для этой реакции подходят вода и обычные для расщепления сложного эфира органические растворители. К ним, в частности, относятся спирты, как метанол, этанол, n-пропанол изопропанол, n-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, или другие растворители, как дихлорметан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид. Также можно применять смеси этих растворителей. В случае основного гидролиза сложных эфиров предпочтительными являются смеси воды с тетрагидрофураном, 1,4-диоксаном, метанолом и/или этанолом. В случае превращения трифторукусной кислотой предпочтительно используют дихлорметан, и в случае превращения хлоромводородом предпочтительно используют 1,4-диоксан, соответственно в безводных условиях.

В качестве оснований подходят обычные неорганические основания для реакции гидролиза. К ним предпочтительно относятся такие гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, как, например, гидроксид натрия, лития, калия или бария, или такие карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как карбонат натрия, калия или кальция. Предпочтительно применяют водный раствор гидроксида лития или гидроксида натрия (натровый щёлок).

В качестве кислоты для отщепления эфиров, в общем, подходят серная кислота, хлорводород/соляная кислота, водородбромид/бромистоводородная кислота, фосфорная, уксусная, трифторуксусная кислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота или трифторметансульфокислота или их смеси, при необходимости, с добавлением воды. Предпочтительно применяют хлорводород или трифторукусную кислоту.

Расщепление сложного эфира проводят, в общем, при температурах -20-100°C, предпочтительно 080°C.

Соединения формулы (I) можно превращать обычными методами в их соответствующие, производные оснований соли.

Соли соединения формулы (I), производные обычных оснований, можно получить, например, при добавлении оснований, как растворов гидроксидов щелочных и щелочноземельных металлов к соединениям формулы (I). Предпочтительно используют водные растворы гидроксидов (например, раствор гидроксида натрия). Водные растворы гидроксидов (например, раствор гидроксида калия) также можно производить in situ, при смешивании растворенного в органическими растворителе металлорганического соединения (например, раствор калий-трет-бутилата в ТГФ) с водой или водным раствором. Соответствующие производные оснований соли также могут образовываться при добавлении оснований, как растворов щелочных и щелочноземельного металлов к эфирным соединениям формулы (IV), между тем как сначала происходит отделение эфирной группы T, и соответствующая соль образуется in situ, т.е. без

- 12 040284 изолирования свободной карбоновой кислоты. Предпочтительными эфирными группами T относительно отделения основаниями являются метиловая и этиловая группы.

Соединения формулы (II) могут быть получены в зависимости от соответствующего эталона заместителя аналогично известным в литературе способам (см. также WO 2016/146602 A1, стр. 26-32), или во время превращения производного изатина формулы (V) во время опосредованной кислотой или основанием реакции конденсации с соединением кетометилена формулы (VI) в соединение формулы (VII) (схема 1) или с эфиром орто-аминофенилуксусной кислоты формулы (VIII) во время индуцированной кислотой реакции конденсации с дикето-соединением формулы (IX) в соединение формулы (VII-A) (схема 2).

Схема 1

Схема 2

Конденсацию производного изатина формулы (V) с кетометиленовым соединением формулы (VI) в хинолин-4-карбоновую кислоту формулы (VII) (схема 1) можно получить при нагревании реагентов в присутствии водной кислоты, как, например, серной кислоты или концентрированной соляной кислоты, или в присутствии водного основания, как натровый или калиевый щелок. При использовании кислоты для превращения предпочтительно используют уксусную кислота в качестве растворителя; при щелоч ном проведении реакции предпочтительно используют спиртовые растворители, как метанол или этанол. Конденсацию, в общем, проводят при температурах 70-120°C [см., например, K. Lackey и D.D. Sternbach, Synthesis, 1993, 993-997; A.N. Boa et al., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 (6), 1945-1967].

Реакцию конденсации в хинолин-4-карбоновую кислоту формулы (VII-A) (схема 2) проводят аналогично при нагревании эфира орто-аминофенилуксусной кислоты формулы (VIII) и декетона формулы (IX) с водном кислотой, в частности концентрированной соляной кислотой. В качестве инертных раство рителей для превращения здесь также предпочтительно используют уксусную кислоту.

Эфир орто-аминофенилуксусной кислоты формулы (VIII) со своей стороны можно превратить, сле дуя описанному в литературе способу опосредованной основаниями реакции эфира α-хлоруксусной кислоты формулы (XX) с производным нитрофенила формулы (XXI) в эфир орто-нитрофенилуксусной кислоты формулы (XXII) (схема 3). Последующее восстановление нитрогруппы в соединение формулы (XXI) можно получить, например, с помощью каталитического гидрирования [см. P. Beier et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 4781-4786].

Схема 3

Соединения формул (III-A) и (III-B) могут быть получены в зависимости от соответствующего эталона заместителя, например согласно описанным в нижеследующих схемах 4-10 и экспериментальной части соответствующих примеров путям синтеза и аналогично известным в литературе методам синтеза Схема 4 (для Y = F-CCH,),,-#² с n = 0, 1, 2, 3 (III-B-1)).

[Алкил - метил, этил; Ar - замещ. фенил, замещ. пиридил; T - защитная группа сложных эфиров, например метила, этила, трет-бутила; n = 0, 1, 2, 3; a): для n=0: Ди-трет-бутилдикарбонат, LDA, -78°C; для n=1: трет-бутилбромацетат, LDA или LiHMDS, -78°C; для n=2: трет-бутил-3-бромпропаноат, LDA или

- 13 040284

LiHMDS, -78°C; или трет-бутилакрилат, карбонат калия или гидрид натрия; для n=3: трет-бутил-4бромбутаноат, LDA, -78°C, b): H2, никель Ренея или PtO₂. LDA - диизопропиламид лития; LiHMDS - литий-бис(триметилсилил)амид].

Схема 5 (для R⁸ = фтор (III-B-2), гидрокси (III-B-3))

[Ar - замещ. фенил, замещ. пиридил; T - защитная группа сложных эфиров, например метила, этила, трет-бутила; n = 0, 1, 2, 3; a): например, KCN или TMSCN; b) DAST; c): H₂, катализатор, например никель Ренея или PtO2. DAST = диэтиламиносератрифторид].

Схема 6 (для R^7A/R^7B = H, Me (III-B-4))

[Ar- замещ. фенил, замещ. пиридил; T - защитная группа сложных эфиров, например метила, этила, трет-бутила; a): Нитроэтан, основание, например 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин; b) цинковая пыль, соляная кислота].

Схема 7 (для r^10A/r^10B = Me, Me (III-B-5) или F, F (III-B-6))

(XXIII) (lll-B-6)

[Ar - замещ. фенил, замещ. пиридил; T - защитная группа сложных эфиров, например метила, этила, трет-бутила; a): LDA, - 78°C; b) цинк; c) H₂, никель Ренея; d) H₂, PtO₂. LDA = диизопропиламид лития].

Схема 8 (для X = NH (III-B-7) или NMe (III-B-8))

[Ar - замещ. фенил, замещ. пиридил; T - защитная группа сложных эфиров, например метила, этила, трет-бутила; a) TMS-CN; b) H2, никель Ренея].

Схема 9 (для X = S (III-B-9) или SO₂ (III-B-10))

[Ar - замещ. фенил, замещ. пиридил; T - защитная группа сложных эфиров, например метила, этила, трет-бутила; a) например, в DCM; b) SnCl₂; c) защита функциональности амина, например, в виде NHBoc: ди-трет-бутилдикарбонат, триэтиламин; d) mCPBA; e) удаление защитных групп функциональности амина, например, HCl/диоксан. Boc - трет-бутилоксикарбонил; DCM - дихлорметан].

- 14 040284

Схема 10 (для X = O (III-B-11))

Аг Аг

^ΝΗ о NH₂ О (XVIII) (XXIX) (III-B-11)

[Ar - замещ. фенил, замещ. пиридил; T - защитная группа сложных эфиров, например метила, этила, трет-бутила; PG - защитная группа, например Boc; a) Rh₂(OAc)₄; b) удаление защитных групп функциональности амина, например HCl/диоксан. Boc - трет-бутилоксикарбонил].

Разделение соединений согласно изобретению на соответствующие энантиомеры и/или диастереоизомеры может, при необходимости, происходить в зависимости от цели также уже и на этапе отдельных промежуточных соединений (III-A), (III-B) или (IV), причем эти промежуточные соединения в разделенном виде можно затем превращать дальше согласно ранее описанным этапам обработки. Также может быть целесообразным, если функциональность аминов промежуточных соединений (III-A) и (III-B) перед таким разделением имеет защитную группу, например Boc, и затем после разделения ее снова удаляют. Для такого отделения стереоизомеров от промежуточных соединений предпочтительно одновременно применяют хроматографический способ ахиральных или хиральных фаз разделения.

Соединения формул (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII), (XV), (XVII), (XIX), (XX), (XXII), (XXIV), (XXV), (XXVII), (XVIII) и (XXIX) имеются в продаже или могут быть получены согласно способам, описанным в литературе, или же они могут быть получены из других, имеющихся в продаже соединений, обычными способами, аналогично способам, описанным в литературе.

Подробные предписания и другие библиографические ссылки также находятся в экспериментальной части в разделе по получению исходных и промежуточных соединений.

Другие соединения формулы (I) согласно изобретению также могут быть получены, если это является целесообразным, превращением функциональных групп отдельных остатков и заместителей, в частности названных среди R¹ и R⁵, причем исходят от других, полученных вышеупомянутыми способами или на соответствующих этапах, соединений формулы. Превращения проводят обычными, известными специалисту методами и они включают в себя, например, такие реакции, как нуклеофильная или электрофильная реакция замещения, опосредованная переходными металлами реакция сочетания, реакции получения и присоединения органилов металлов (например, реактивы Гриньяра или органилы лития), реакции окисления или восстановления, гидрирования, галогенирования (например, фторирования, бромирования), дегалогенирования, аминирования, алкилирования и ацилирования, образование эфиров карбоновой кислоты, амидов карбоновой кислоты и сульфонамидов, расщепление сложных эфиров и гидролиз, а также введение и удаление временных защитных групп.

Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться для лечения и/или профилактики различных заболеваний людей и животных.

Соединения согласно изобретению представляют собой потенциальные, химически и метаболически стабильные антагонисты FP-рецептора (FP-антагонисты) и поэтому подходят для лечения и/или профилактики заболеваний и паталогических процессов, в частности, таких, при которых в ход воспалительного процесса и/или перестройки тканей или сосудов вовлечен FP-рецептор.

К ним в значении данного изобретения, в частности, относят такие заболевания, как группа интерстициальных идиопатических пневмоний, к которым относятся идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), острая интерстициальная пневмония, неспецифическая интерстициальная пневмония, лимфоидные и интерстициальные пневмонии, респираторные бронхиолиты с интерстициальными заболеваниями лёгких, пневмонии неизвестного происхождения, десквамативные интерстициальные пневмонии и неклассифицируемые идиопатические интерстициальные пневмонии, далее, гранулематозные интерстициальные заболевания лёгких, ревматоидный артрит с интерстициальными заболеваниями лёгких, интерстициальные заболевания лёгких с известными причинами и другие интерстициальные заболевания лёгких с неизвестными причинами, легочная артериальная гипертония (PAH) и другие формы легочной гипертонии (ЛГ), синдром облитерирующего бронхиолита (BOS), хронические обструктивные заболевания лёгких (COPD), саркоидоз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдром острого повреждения легких (СОПЛ), дефицит α-1-антитрипсина (AATD), эмфизема легких (например, эмфизему легких, индуцированную сигаретным дымом), цистический фиброз (CF), воспалительные и фиброзные заболевания почек, хроническик воспаления кишок (IBD, болезнь Крона, язвенный колит), перитонит, перитонеальный фиброз, ревматоидные заболевания, рассеянный склероз, воспалительные и фиброзные заболевания кожи, дрепаноцитоз а также воспалительные и фиброзные заболевания глаз.

Соединения согласно изобретению также можно использовать для лечения и/или профилактики астматических заболеваний различной степени тяжести с перемежающимся или персистирующим течением (рефракционной астмы, бронхиальной астмы, аллергической астмы, внутренней астмы, внешней астмы, астмы, вызванной лекарствами или пылью), различных форм бронхита (хронического бронхита, инфекционного бронхита, эозинофильного бронхита), бронхоэктазии, пневмонии, легких фермера и родственных заболеваний, кашля и простудных заболеваний (хронического воспалительного кашля, ятроген- 15 040284 ного кашля), воспалений слизистой оболочки носа (включая медикаментозный, вазомоторный и сезонный, аллергический ринит, например сенной насморк) и полипов.

Кроме того, соединения согласно изобретению можно применять для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, как, например, гипертензия (гипертония), сердечная недостаточность, заболевания сосудов сердца, стабильная и нестабильная стенокардия, почечная гипертония, периферическая и кардиальная ангиопатия, аритмии, аритмии предсердий и желудочков, а также нарушения проведения импульса, как, например, предсердно-желудочковая блокада степени I-III, наджелудочковая тахиаритмия, мерцание предсердий, трепетание предсердий, мерцание желудочков, трепетание желудочков, желудочковая тахиаритмия, лекарственная пируэтная тахикардия, желудочковая и предсердная экстрасистолия, атриовентрикулярная предсердно-желудочковая экстрасистола, синдром слабости синусового узла, синкопе, атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, синдром ВольфаПаркинсона-Уайта, острый коронарный синдром(ACS), аутоиммунные сердечные заболевания (перикардит, эндокардит, вальвулит, аортит, кардиомиопатии), кардиомиопатия боксеров, аневризма, шок, кардиогенный шок, септический и анафилактический шок, далее для лечения и/или профилактики тромбоэмболических заболеваний и ишемий, как миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, апоплексия, гипертрофия сердца, транзисторная ишемическая атака, преэклампсия, воспалительные сердечнососудистые заболевания, спазмы коронарных и переферических артерий, образование отеков, как, например, легочный отек, отек головного мозга, почечный отек или отек, вызванный сердечной недостаточностью, переферическое нарушение кровоснабжения, реперкуссионных повреждений, артериальные и венозные тромбозы, микроальбуминурия, сердечная слабость, эндотелиальная дисфункция, микро- и макроваскулярных повреждений (васкулит), а также для предотвращения рестеноза, например после лечения тромбозов, чрескожной транслюминальной ангиопластики (PTA), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (PTCA), трансплантации сердца и операций коронарного шунтирования.

В значении данного изобретения понятие сердечная недостаточность включает как острые, так и хронические формы проявления сердечной недостаточности, также как специфические или родственные формы заболеваний, как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, недостаточность правого желудочка сердца, недостаточность левого желудочка, полная сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, идиопатическая кардиомиопатия, диабетическая кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанные пороки сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность аортального клапана, стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный митральный порок сердца, миокардит (воспаление миакарда), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, сердечная недостаточность при сахарном диабете, токсическая алкогольная кардиомиопатия, болезни накопления, диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.

Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики заболеваний почек, в частности почечной недостаточности. В значении данного изобретения понятия почечной недостаточности охватывают как острые, так и хронические формы проявления почечной недостаточности, также как их основные или родственные заболевания, как почечная гипоперфузия, интрадиалитическая гипотония, обструктивная уропатия, гломерулопатия, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатия, как первичные и врожденные заболевания почек, нефрит, иммунологические заболевания почек, как отторжение трансплантированной почки и заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, нефропатия, вызванная действием ядовитых веществ, нефропатия, вызванная применением контрастных веществ, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, киста почки, нефросклероз, гипертензивный нефросклероз и нефротический синдром, которые могут диагностически характеризоваться, например, аномально низким выделением креатинина и/или воды, аномально высокой концентрацией в крови мочевины, азота, калия и/или креатинина, измененной активностью энзимов в почках, как, например, глутаминсинтетазы, измененной молярностью или количеством урины, повышенной микроальбуминурией, макроальбуминурией, поражениями гломерул и артериол, тубулярной дилатацией, гиперфосфатемией и/или необходимостью диализа. Также является возможным применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики последствий почечной недостаточности, как, например, гипертония, отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (например, гиперкалиемия, гипонатриемия), нарушение метаболизма костной ткани и нарушение углеводного обмена.

Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики заболеваний мочеполовой системы, как, например, синдром доброкачественной простаты (СДП)), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), нарушение опорожнения мочевого пузыря, синдром нижних мочевых путей (LUTS), нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь (OAB), недержание, как, например, смешанное, ургентное недержание, недержание при напряжении или вследствие переполнения мочевого пузыря (MUI, UUI, SUI, OUI), боли в области таза, а также нарушение эрекции у мужчин и сексуальная дисфункция у женщин.

- 16 040284

Соединения согласно изобретению также можно применять для лечения заболеваний женской репродуктивной системы, как миома матки, эндометриоз, дисменорея и преждевременные родовые схватки, а также периферически опосредованных воспалительных болей (например, при симптоматическом эндометриозе). Далее они также подходят для профилактики или лечения гирсутизма и гипертрихоза.

К тому же соединения согласно изобретению обладают противовоспалительным действием и поэтому могут применять в качестве противовоспалительного средства для лечения и/или профилактики сепсиса (SIRS), множественного отказа органов (MODS, MOF), воспалительных заболеваний легких, хронических воспалений кишечника (IBD, болезнь Крона, язвенный колит), панкреатита, перитонита, воспаления мочевого пузыря, уретрита, простатита, эпидимита, оофорита, сальпингита, вульвовагинита, ревревматоидных заболеваний, артроза, воспалительных заболеваний центральной нервной системы, рассеянного склероза, воспалительных заболевания кожи и фибротических заболеваний глаз.

Далее соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики воспалительных заболеваний внутренних органов, как, например, легких, сердца, почек, костного мозга и, в частности, печени, а также дерматологического фиброза и фибротических заболеваний глаз. В значении данного изобретения понятие фибротические заболевания, в частности, охватывает такие понятия, как фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, фиброз эндомиокарда, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фибротические повреждения вследствие диабета, фиброз костного мозга, перитонеальный фиброз и аналогичные фибротические заболевания, склеродермия, ограниченная склеродермия, келоиды, гипертрофированное рубцевание, невус, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз). Соединения согласно изобретению также подходят для ускорения заживления ран, для борьбы с послеоперационным заживлением ран, например, после операции глаумомы, и для косметических целей после удаления стареющей и ороговевшей кожи.

Также соединения согласно изобретению можно применять для лечения и/или профилактики анемий, как гемолитической анемии, в частности гемоглобинопатии, как дрепаноцитоз и талассемии, мегалобластомной анемии, анемии, вызванной недостатком железа, анемии, вызванной острой потерей крови, вытесняющей анемии и апластической анемии.

Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для лечения онкологических заболеваний, как, например, рак кожи, опухоль головного мозга, рак груди, опухоли костного мозга, лейкемия, липосаркома, карцинома желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, легких, почек, мочеточника, простаты и полового тракта, а также злокачественных опухолей лимфотической системы, как, например, лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома.

Кроме того, соединения согласно изобретению можно применять для лечения и/или профилактики артериосклероза, нарушений липидного обмена и дислипидемии (гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, комбинированной гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, абеталипопротеинемии, ситостеролемии), ксантоматоза, болезни Танжера, ожирения, тучности, метаболических заболеваний (метаболического синдрома, гипергликемии, инсулинозависимого диабета, инсулинонезависимого диабета, диабета беременных, гиперинсулинемии, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы и диабетических последствий ретинопатии, нефропатии и невропатии), заболеваний желудочно-кишечного тракта и брюшной полости (глоссита, гингивита, периодонтита, эзофагита, эозинофильного гастроэнтерит, мастоцитоза, болезни Крона, колита, проктита, зуда области заднего прохода, диареи, целиакии, гепатита, фиброза печени, цирроза печени, панкреатита и холецистита), заболеваний центральной нервной системы и нейродегенеративных заболеваний (апоплексии, болезни Альцгецмера, болезни Паркинсона, деменции, эпилепсии, депрессии, рассеянного склероза), иммунных заболеваний, заболеваний щитовидной железа (гипертиреоза), кожных заболеваний (псориаза, акне, экземы, нейродермита, разных форм дерматита, как, например, Dermatitis abacribus, актинический дерматит, аллергический дерматит, аммиачный дерматит, самоиндуцированный дерматит, аутогенный дерматит, атопический дерматит, дерматит, вызванный расширением сосудов на обогреваемых участках, ожоговый дерматит, дерматит, вызванный отморожением, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, эксфолиативный дерматит, Dermatitis gangraenose, застойный дерматит, Dermatitis herpetiformis, лихеноидный дерматит, Dermatitis linearis, дерматит, вызванный действием лекарственного средства, Dermatitis maligna, Dermatitis palmaris et plantaris, паразитарный дерматит, фотоаллергический контактный дерматит, фототоксический дерматит, Dermatitis pustularis, себорейный дерматит, солнечный ожог, токсический дерматит, язвы Мелени, Dermatitis veneata, инфекционный дерматит, пиогенный дерматит и периоральный дерматит, а также кератита, буллезного эпидермолиза, васкулита, целлюлита, панникулита, системной красной волчанки, эритемы, лимфомы, рака кожи, синдрома Свита, синдрома Вебера-Крисчена, образования рубцов, образования бородавок, обморожений), воспалительных заболеваний глаз (саккоидоза, блефарита, конъюнктивита, ирита, увеита хориоидита, офтальмита), вирусных заболеваний (вызванных вирусами группа, адено- и коронавирусами, как, например, HPV, HCMV, HIV, SARS), заболеваний костей скелета, суставов и скелетных мышц (разные виды артрита, как, например, Arthritis alcaptonurica, Arthritis ankylosans, Arthritis dysenterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fungosa, Arthritis gonorrhoica, Arthritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa,

- 17 040284

Arthritis urica, Arthritis villonodularis pigmentosa, атипичный артрит, гемофильный артрит, ювенильный хронический артрит, ревматоидный артрит и метастатический артрит, кроме того, синдром Стилла, синдром Фелти, синдром Шегрена, синдром Клаттона, синдром Понсе, синдром Потта и синдром Рейтер, разнообразные формы артропатий, таких как, например, Arthropathie deformans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovaripriva, Arthropathie psoriatica и Arthropathie tabica, системных склерозов, разнообразных форм воспалительных миопатий, таких как, например, Myopathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myopathie ossificans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans progressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica и Myopathie typhosa, а также синдром Гюнтера и синдром Мюнхмейера), воспалительных изменений артерий (различных форм артериита, как, например, эндартериита, мезартериита, периартериита, панартериита, ревматоидного артериита, деформирующего артериита, темпорального артериита, височного артериита, гигантоклеточного артериита и гранулематозного артериита, а также синдрома Хортона, синдрома ЧергаСтраусса и артериита Такаясу), синдрома Макла-Уэллса, болезни Кикучи, полихондрита, склеродермии, а также других заболеваний с воспалительными и иммунологическими составляющими, как, например, катаракты, кахексии, остеопороза, подагры, недержания, проказы, синдрома Сезари и опухолевого синдрома, при реакциях отторжения после трансплантации органов и для заживления ран и ангиогенеза, в частности, при хронических ранах.

По причине их биохимического и фармакологического профиля действия лекарственные вещества, в частности, подходят для лечения и/или профилактики интерстициальных заболеваний лёгких, прежде всего идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), легочной гипертонии (ЛГ), синдрома облитерирующего бронхиолита (BOS), воспалительных и фиброзных заболеваний кожи и глаз и фиброзных заболеваний внутренних органов.

Ранее названные, хорошо описанные заболевания человека со сравнимой этиологией также могут встречаться и у других млекопитающих, а их также можно лечить с помощью соединений данного изобретения.

В данном изобретении такое понятие, как лечение или лечить включает в себя сдерживание, замедление, задержку, облегчение, ослабление, сокращение, уменьшение, подавление, подавление или излечение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, развития, течения или прогрессирования такого состояния и/или симптомов такого состояния. Понятие терапия при этом является синонимом понятию лечение.

Понятия предупреждение или профилактика в рамках данного изобретения могут использоваться как синонимы и означать предотвращение или снижение риска приобрести, получить, испытывать или иметь болезнь, недуг, заболевание, повреждения или расстройства, связанные со здоровьем, развитие, течение или прогрессирование такого состояния и/или симптомов такого состояния.

Лечение или предупреждение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, может быть полным или частичным.

Таким образом, соединения согласно изобретению могут применятся для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеназванных заболеваний.

Соединения согласно изобретению могут применятся для изготовления лекарств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Таким образом предметом данного изобретения является лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Другим предметом данного изобретения является биологически активное вещество, имеющее свойства антагониста FP-рецептора, которое представляет собой соединение формулы (I).

Соединения согласно изобретению можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с одним или более другими фармакологически активными веществами до тех пор, пока эти комбинации не приводят к нежелательным и неприемлемым побочным действиям. Поэтому другим предметом данного изобретения являются лекарственные вещества, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, при которых в ходе воспалительного процесса и/или перестройки тканей или сосудов вовлечен FP-рецептор, в частности для лечения и/или профилактики ранее названных заболеваний. В качестве этих подходящих комбинаций биологически активных веществ, например и предпочтительно, должны быть названы органические нитраты и доноры NO, как, например, натрия нитропруссид, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или SIN-1, а также NO для ингаляций;

соединения, которые препятствуют разложению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и/или циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), например ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в частности ФДЭ 5-ингибиторов, как силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, дасантафил, аванафил, мироденафил или лоденафил;

NO- и гем-независимые активаторы растворимой гуанилатциклазы (sGC), как, в частности, описанные в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 и WO 02/070510 соединения;

- 18 040284

NO-независимые, но и гем-зависимые стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC), как, в частности, описанные в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO

2012/004258, WO 2012/028647 и WO 2012/059549 соединения;

аналоги простациклина и агонисты IP-рецептора, как, например и предпочтительно, илопрост, берапрост, трепростинил, эпопростенол или селексипаг;

антагонисты рецепторов эндотелина, как, например и предпочтительно, бозентан, дарусентан, амбрисентан или ситакссентан;

соединения, которые ингибируют человеческую нейрофильную эластазу (HNE), как, например и предпочтительно, сивелестат или DX-890 (релтран);

соединения, ингибирующие каскад сигнальной трансдукции, например и предпочтительно, из группы ингибиторов киназы, в частности из группы тирозинкиназы и/или ингибиторов серин/треонинкиназы, как, например и предпочтительно, нинтеданиб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб, регорафениб, сорафениб, сунитиниб, цедираниб, акситиниб, телатиниб, иматиниб, бриваниб, пазопаниб, ваталаниб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, канертиниб, лестауртиниб, пелитиниб, семаксаниб или тандутиниб;

соединения, которые ингибируют распад и перестройку внеклеточной матрицы, например и предпочтительно ингибиторы матрицы металлопротеазы (MMP), в частности ингибиторы стромелизина, коллагеназы, гелатиназы и агреканазы (прежде всего, ммР-1, ммР-3, ммР-8, ммР-9, ммР-10, ммР-11 и ммР13), а также металлоэластазы (MMP-12);

соединения, которые блокируют связь серотонина с его рецепторами, например и предпочтительно антагонисты 5-HT2_B-рецептора, как PRX-08066;

антагонисты факторов роста, цитокинов и хемокинов, например и предпочтительно антагонисты TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 и интегринов;

ингибирующие Rho-киназу соединения, как, например и предпочтительно, фасудил, Y-27632, SLx2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 или BA-1049;

соединения, ингибирующие растворимую эпоксидгидролазу (sEH), как, например, N,N'дициклогексилмочевина, 12-(3-адамантан-1-ил-уреидо)-додекановая кислота или 1-адамантан-1-ил-3-{5[2-(2-этоксиэтокси)этокси]пентил}мочевина;

соединения, влияющие на энергетический обмен веществ сердца, как, например и предпочтительно, этомоксир, дихлорацетат, ранолазин или триметазидин;

антиобструктивные средства, которые применяют, например, при лечении хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) или бронхиальной астмы, например и предпочтительно, из группы ингаляционно или системно применяемых агонистов β-адренергических рецепторов (β-миметики) и ингаляционно применяемых антимускариновых веществ;

противовоспалительные, иммуномодулирующие, иммуносупрессивные и/или цитоксические средства, например и предпочтительно, из группы системно или ингаляционно применяемых кортикостероидов, а также ацетилцистеин, монтелукаст, азатиоприн, циклофосфамид, гидроксикарбамид, азитромицин, пирфенидон или этанерцепт;

антифибротические средства, как, например и предпочтительно, ингибитор мультикиназы нинтеданиб, антагонисты рецептора аденозина A2b, антагонисты 3 (S1P3)-рецептора сфингозин-1-фосфата, ингибиторы аутотаксина, антагонисты рецептора 1 (LPA-1) лизофосфатидной кислоты и антагонисты рецептора 2 (LPA-2) лизофосфатидной кислоты, ингибиторы лизилоксидазы (LOX), 2-лизилоксидазаподобные ингибиторы, CTGF-ингибиторы, IL-4-антагонисты, IL-13-антагонисты, антагонист α_γβ₆интегрина, TGF-в-антагонист, ингибиторы Wnt-сигнального пути или CCR2-антагонист;

антитромботические средства, например и предпочтительно из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов и профибринолитических феществ;

биологически активные вещества, понижающие давление, например и предпочтительно из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина AII, блокаторов АПФ, ингибиторов вазопептидазы, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов а-рецепторов, блокаторов β-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, а также диуретиков;

биологически активные вещества, влияющие на жировой обмен, например и предпочтительно из группы антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как например и предпочтительно ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарилкофермент A редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестеринацилтрансферазы, ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, антагонистов PPAR-α-, PPAR-γ- и/или PPAR-δ-рецепторов, активируемые пероксисомными пролифераторами, блокаторов поглощения холестерина, ингибиторов липазы, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот и антагонистов липопротеина(ов); и/или химиотерапевтические средства, которые применяют, например, для лечения новообразований (неоплазии) легких или других органов.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с агонистами β-адренергических

- 19 040284 рецепторов, как, например и предпочтительно, с альбутеролом, изопротеренолом, метапротеренолом, тербуталином, фенотеролом, формотеролом, репротеролом, сальбутамолом или сальметеролом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антимускариновыми веществами, как, например и предпочтительно, с ипратропий бромидом, тиотропий бромидом или окситропий бромидом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с кортикостероидом, как, например и предпочтительно, с преднизоном, преднизолоном, метилпреднизолоном, триамцинолоном, дексаметазоном, бетаметазоном, беклометазоном, флунизолидом, будезонидом или флутиказоном.

Под антитромботическими средствами, понимают, например, соединения из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антитромботическим средством, как, например и предпочтительно, с аспирином, клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолем.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором тромбина, как, например и предпочтительно, с ксимелагатраном, мелагатраном, дабигатраном, бивалирудином или клексаном.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом гликопротеинов (ГП) IIb-IIIa, как, например и предпочтительно, с тирофибаном или абциксимабом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором фактора Xa, как, например и предпочтительно, с ривароксабаном, апиксабаном, фидексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, идрапаринуксом, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 или SSR-128428.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с гепарином или с производным низкомолекулярного гепарина (LMW).

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом витамина K, как, например и предпочтительно, с кумарином.

Под средствами, понижающими давление, предпочтительно понимают соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина AII, блокаторов АПФ, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов α-рецепторов, блокаторов β-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, а также диуретических средств.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно, с нифедипином, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором а1-рецептора, как, например и предпочтительно, с празозином.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором β-рецептора, как, например и предпочтительно, с пропранололом, атенололом, тимололом, пиндололом, альпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипранололом, надололом, мепиндололом, каразалолом, соталолом, метопрололом, бетаксололом, целипрололом, бисопрололом, картеололом, эсмололом, лабеталолом, карведилолом, адапрололом, ландиололом, небивололом, эпанололом или буциндололом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом ангиотензина AII, как, например и предпочтительно, с лосартаном, кандесартаном, валсартаном, телмисартаном или эмбусартаном.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно, с эналаприлом, капторприлом, лизиноприлом, рамиприлом, делаприлом, фосиноприлом, квиноприлом, периндоприлом или трандоприлом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом эндотелина, как, например и предпочтительно, с бозентаном, дарусентаном, амбрисентаном или ситакссентаном.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором ренина, как, например и предпочтительно, с алискиреном, SPP-600 или SPP-800.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом минералкортикоидных рецепторов, как, например и предпочтительно, с спиронолактоном, эплереноном или финереноном.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с диуретическим средством, как, например и предпочтительно, фуросемидом, буметанидом, торсемидом, бендрофлюметиазидом, хлортиазидом, гидрохлортиазидом, гидрофлюметиазидом, метиклотиазидом, политиазидом, трихлорметиазилом, хлорталидоном, индапамидом, метолазоном, квинетазоном, ацетазоламидом, дихлорфенамидом, метазоламидом, глицерином, изосорбидом, маннитолом, амилоридом или триамтереном.

Под веществами, влияющими на жировой обмен, предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарилкофермент A редуктазы или скваленсинтазы, ингибиторов ацил-KoA-холестеринацилтрансферазы, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, агонистов PPAR-α, PPAR-γ и/или PPAR-δ, блокаторов поглощения холестерина,

- 20 040284 полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот, ингибиторов липазы, а также антагонистов липопротеина(ов).

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором переноса сложного холестерилового эфира, как, например и предпочтительно, с торцетрапибом (CP-529 414), JJT-705 или вакциной CETP(Avant).

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом тироидных рецепторов, как, например и предпочтительно, с D-тироксином, 3,5,3'-трииодотиронином (T3), CGS 23425 или акситиромом (CGS 26214).

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором 3-гидрокси-3метилглютарил-кофермент A редуктазы из класса статинов, как, например и предпочтительно, с ловастатином, симвастатином, правастатином, флювастатином, аторвастатином, розувастатином или питавастатином.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором сквален-синтазы, как, например и предпочтительно, с BMS-188494 или TAK-475.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором ацил-KoAхолестерин-ацилтрансферазы, как, например и предпочтительно, с авасимибом, мелинамидом, пактимибом, эфлюцимибом или SMP-797.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором микросомного белка переноса триглицерида, как, например и предпочтительно, с имплитапидом, BMC-201038, R103757 или JTT-130.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с агонистом PPAR-γ, как, например и предпочтительно, с пиоглитазоном или розиглитазоном.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с агонистом PPAR-δ, как, например и предпочтительно, с GW 501516 или BAY 68-5042.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором поглощения холестерина, как, например и предпочтительно, с эзетимибом, тиквесидом или памаквесидом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором липазы, как, например и предпочтительно, с орлистатом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с полимерным адсорбером желчных кислот, как, например и предпочтительно, с холестирамином, колестиролом, колесольвамом, холестагелем или колестимидом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором реабсорбции желчных кислот, как, например и предпочтительно, с ингибиторами ASBT (= IBAT), как, например, AZD7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 или SC-635.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом липопротеина, как, например и предпочтительно, с гемкабеном кальция (CI-1027) или никотиновой кислотой.

Особенно предпочтительными являются комбинации соединений согласно изобретению с одним или более дополнительными действующими веществами, выбранными из группы, состоящей из PDE 5ингибиторов, sGC-активаторов, sGC-стимуляторов, аналогов простациклина, агонистов IP-рецепторов, антагонистов эндотелина, соединений, ингибирующих каскад передачи сигнала и пирфенидон.

Другим предметом данного изобретения являются лекарственные вещества, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также их применение для ранее названных целей.

Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, как, например, оральным, парентеральным, легочным, назальным, сублингвальным, язычным, буккальным, ректальным, вагинальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарств в глаза, ушной канал, или в качестве имплантата или стента.

Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно вводить в подходящей для этого форме применения.

Для орального способа применения согласно техническому положению подходят быстродействующие и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, как, например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли иди растворы.

Парентеральное применение может происходить, не завися от ступени всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипояснично), или вклю- 21 040284 чая ступень всасывания (например, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрезкожной, внутривенной или внутрибрюшинной инъекции). Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители), капли, растворы или спреи для назального применения, таблетки, пленки/облатки или капсулы, спреи, принимаемые язычным, сублингвальным, или буккальным способом, суппозитории, капли и мази для глаз, растворы для промывания глаз, окуляров, ушные капли, спреи, порошки, препараты для ушей или для глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (обычные лосьоны, суспензии или лосьоны с небольшим содержанием жира), жирорастворимые суспензии, эмульсии, микроэмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, импланты или стенты.

Предпочтительным является оральное или парентеральное применение, в частности оральное, внутривенное применение и легочное применение (с помощью ингаляций).

Соединения согласно изобретению можно преобразовывать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам также относят заполнители и наполнители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, как, например, Avicel®, лактоза, маннитол, крахмал, фосфаты кальция, как, например, Di-Cafos®), мазевые основы (например, вазелин, парафин, триглицерид, воск, шерстяной воск, спирты шерстяного воска, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоль), основы для суппозиториев (например, полиэтиленгликоль, масло какао, гидрированный жир), растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерол, пропиленгликоль, триглицериды с цепочками средней длины, жирные масла, жидкие полиэтиленгликоли, парафины),

ПАВы, эмульгаторы, диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, лецитин, фосфолипиды, жирные спирты, как, например, Lanette®, сложный эфир сорбитановой кислоты жирного ряда, как, например, Span®, сложный эфир полиоксиэтилен-сорбитановой кислоты жирного ряда, как, например, Tween®, глицерид полиоксиэтиленовой кислоты жирного ряда, как, например, Cremophor®, сложный эфир полиоксиэтиленовой жирного ряда, полиоксиэтиленовый сложный эфир спирта жирного ряда, сложный глицерольный эфир спирта жирного ряда, полоксамеры, как, например, Pluronic®), буферные вещества, а также кислоты и основания (например, фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, натровый щёлок, карбонат аммония, трометамол, триэтаноламин), изотонирующие агенты (например, глюкоза, хлорид натрия), адсорбирующие вещества (например, высокодисперсный диоксид кремния), вещества, повышающие вязкость, желирующие вещества, сгустители или вяжущие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрия, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты, как, например, Carbopol®, альгинаты, желатин), взрывчатые вещества (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза-натрия, натриевый гликолят крахмала, как, например, Explotab®, поперечносшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия, как, например, AcDiSol®), средства, регулирующие текучесть, внутренние смазки, смазочный материал, смазки (например, стеарат магния, стеариновые кислоты, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, как, например, Aerosil®), композиции для покрытия (например, сахар, шеллак), а также плёнкообразователи для быстро или модифицированно растворимых пленок или диффузионных мембран (например, поливинилпирролидонов, как, например, Kollidon®, поливиниловый спирт, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, ацетат целлюлозы, ацетатафталата целлюлозы, полиакрилаты, полиметакрилаты, как, например, Eudragit®);

капсулирующие материалы (например, желатины, гидроксипропилметилцеллюлоза), синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты, как, например, Eudragit®, поливинилпирролидоны, как, например, Kollidon®, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блок-сополимеры), мягчители (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, гликоль, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), усилители пенетрации, стабилизаторы (например, антиоксиданты как, например, аскорбиновая кислота, аскорбулпальмитат, аскорбат натрия, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат), консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, бензоат натрия, тиомерсал, бензалкония хлорид, хлоргексидин ацетат), красители (например, неорганические пигменты, как, например, оксиды железа, диоксид титана),

- 22 040284 ароматизаторы, сладкие вещества, улучшители вкуса и/или запаха.

Предпочтительно при парентеральном применении используют количество примерно 0.001-1 мг/кг, особенно предпочтительно 0.01-0.5 мг/кг массы тела для достижение желаемого результата. Для орального применения дозировка составляет примерно 0.01-100 мг/кг, предпочтительно примерно 0.01-20 мг/кг и весьма предпочтительно 0.1-10 мг/кг веса человека. При внутрилегочном способе введения количество, в общем, составляет примерно 0.1-50 мг на ингаляцию.

Несмотря на это иногда необходимо отступать от указанной дозировки, а именно, в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, способа приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляется применение. Так в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения большего количества может быть рекомендовано разделить его на большее количество разовых доз в день.

Применимыми являются также фармацевтические композиции, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также их применение для ранее названных целей.

Следующие примеры разъясняют изобретение. Изобретение не ограничивается примерами.

A. Примеры.

Сокращения и аббревиатуры.

[a]_D ²⁰ особый угол вращения (при полярометрии) br. шир. (при ЯМР) са. примерно d дублет (при ЯМР) dd дублет дублета (при ЯМР)

DIPEA А/Л%иизопропилэтиламин

ДМФ Ν,Ν-диметилформамид

DMSO ДМСО диметилсульфоксид

ΔΤ Нагрев, повышение температуры (в схеме реакции)

d. Th. теор. выход (во время химического выхода) ее энантиомерный избыток

EI ионизация электронным ударом (при МС)

ESI ионизация электроспреем (при МС)

Et этил h час(ы)

HATU О-(7-азабензотриазол-1-ил)-7\/Л/А“,ЬГ-тетраметилуроний-гексафторофосфат (CASRN 148893-10-1)

HPLC ВЭЖХ жидкостная хроматография высокого давления, высокопроизводительная жидкостная хроматография:

iPr Изопропил

LC жидкостная хроматография

LC-MS ЖХ-МС жидкостная хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией

- 23 040284

LDA диизопропиламид лития

LiHMD S Литий-бис(триметилсилил)амид m мультиплет (при ЯМР)

М молярный

Me метил мин минута (минуты)

MS МС масс-спектрометрия

NMR ЯМР ядерная магнитно-резонансная спектроскопия q квартет (при ЯМР) qd квартет дублета (при ЯМР)

RP обратная фаза (обращенная фаза, при ВЭЖХ)

КТ комнатная температура

Rt время удерживания (при высокопроизводительной жидкостной хроматографии, ЖХ/МС) s синглет (при ЯМР)

СЖХ Сверхкритическая жидкостная хроматография t триплет (при ЯМР) td триплетт дублета (при ЯМР)

TFA Трифторуксусная кислота трет третичный

ТГФ Тетрагидрофуран

TosMIC пара-толуолсульфонилметилизоцианид

УВЭЖХ Ультра-высокоэффективная жидкостная хроматография

УФ ультрафиолетовая спектрометрия

Другие сокращение имеют известные специалисту значения.

ВЭЖХ- и ЖХ/МС-методы.:

Метод 1 (ЖХ-МС).

Тип устройства MS: Thermo Scientific FT-MS; тип устройства UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; колонка: Waters, HSST3, 2.1 x 75 мм, C18 1.8 мкм; элюент A: 1 л воды + 0.01% муравьиной кислоты; элюент B: 1 л ацетонитрила + 0.01% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 10% B ^ 2.5 мин 95% B ^ 3.5 мин 95% B; печь: 50°C; поток: 0.90 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм/ Оптимальный контур интегрирования 210-300 нм.

Метод 2 (ЖХ-МС).

Прибор: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50 x 1 мм; элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент B: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% A ^ 1.2 мин 5% A ^ 2.0 мин 5% A печь: 50°C; поток: 0.40 мл/мин; УФ-детектирование: 208-400 нм.

Метод 3 (ЖХ-МС).

Прибор: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50 x 1 мм; элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент B: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 95% A ^ 6.0 мин 5% A ^ 7.5 мин 5% A печь: 50°C; поток: 0.35 мл/мин; УФ-детектирование: 210-400 нм.

Метод 4 (ЖХ-МС).

Прибор: Waters Single Quad MS System; прибор Waters UPLC Acquity; колонка: Waters BEH C18 1.7 мкм 50 x 2.1 мм; элюент A: 1 л воды +1.0 мл (25%-ного аммиака)/л, элюент B: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 92% A ^ 0.1 мин 92% A ^ 1.8 мин 5% A ^ 3.5 мин 5% A; печь: 50°C; поток: 0.45 мл/мин;

- 24 040284

УФ-детектирование: 210 нм (208-400 нм).

Метод 5 (ЖХ-МС).

Прибор: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; колонка: Acquity UPLC BEH C18 1.7 мкм, 50x2.1 мм;

элюент A: вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99%), элюент B: ацетонитрил; градиент: 0.0 мин 1% B ^

1.6 мин 99% B ^ 2.0 мин 99% B; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°C; DAD сканирование: 210-400 нм.

Метод 6 (ЖХ-МС).

Прибор: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; колонка: Acquity UPLC BEH C18 1.7 мкм, 50x2.1 мм; элюент A: вода + 0.2 об.% водного аммиака (32%), элюент B: ацетонитрил; градиент: 0.0 мин 1% B ^ 1.6 мин 99% B ^ 2.0 мин 99% B; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°C; DAD сканирование: 210-400 нм.

Метод 7 (ЖХ-МС).

Прибор: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50 x 2.1 мм; элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент B: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% A ^ 0.3 мин 90% A ^ 1.7 мин 5% A ^ 3.0 мин 5% A печь: 50°C; поток: 1,20 мл/мин; УФ-детектирование: 205 - 305 нм.

Метод 8 (ЖХ-МС).

Тип устройства MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; тип устройства ВЭЖХ: Agilent 1200SL; колонка: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 мм, SB - C18 2.7 мкм; элюент A: 1 л воды + 0.1% трифторуксусной кислоты; элюент B: 1 л ацетонитрила + 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0.0 мин 2% B ^ 0.3 мин 2% В ^ 5.0 мин 95% В ^ 10.0 мин 95% B; печь: 40°C; поток: 0.75 мл/мин; УФдетектирование: 210 нм.

Метод 9 (ЖХ-МС).

Детектирование: MSD ESI полож/отриц; колонка: Waters XSelect CSH C18, 30 x 2.1 мм, 3.5 мкм; элюент A: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент B: 0.1% муравьиной кислоты в воде; градиент: 0.0 мин 5% A ^ 1.6 мин 98% A ^ 3.0 мин 98% A; печь: 35°C; поток: 1.0 мл/мин; УФдетектирование: 220-320 нм.

Метод 10 (ЖХ-МС).

Детектирование: MSD ES полож; колонка: Waters XSelect CSH C18, 30 x 2.1 мм, 3.5 мкм; элюент A: 95% ацетонитрила + 5% 10 мм гидрокарбоната аммония в воде; элюент B: 10 мм гидрокарбоната аммония в воде; градиент: 0.0 мин 5% A ^ 1.6 мин 98% А ^ 3.0 мин 98% A; печь: 25°C; поток: 1.0 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.

Метод 11 (ЖХ-МС).

Детектирование: MSD ESI полож/отриц; колонка: Waters XSelect CSH C18, 50 x 2.1 мм, 3.5 мкм; элюент A: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент B: 0.1% муравьиной кислоты в воде; градиент: 0.0 мин 5% A ^ 3.5 мин 98% A ^ 6.0 мин 98% A; печь: 35°C; поток: 0.8 мл/мин; УФдетектирование: 270 нм.

Метод 12 (GC-MS).

Прибор: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; колонка: Restek RTX-35MS, 15 м x 200 мкм x 0.33 мкм; постоянный поток с гелием: 1.20 мл/мин; печь: 60°C; вход: 220°C; градиент: 60°C, 30°С/мин ^ 300°C (3.33 мин выдержки).

Метод 13 (GC-MS).

Прибор: Agilent 6890N; детектирование: MSD EI полож; колонка: RXi-5MS 20 m, ID 180 мкм; df 0.18 мкм; температура детектирования: 280°C; диапазон массы 50-550; газ-носитель: гелий; средняя скорость: 50 см/с; начальная температура: 100°C, начальное время: 1.5 мин; задержка растворителя: 1.0 мин; конечная температура: 250°C, конечное время: 250°C; объем ввода проб 1 мкл; коэффициент разделения 100:1.

Метод 14 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 250 x 40 мм; элюент A: вода, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 30% B ^ 6.0 мин 30% B ^ 27 мин 95% В ^ 38 мин 95% В ^ 39 мин 30% В ^ 40.2 мин 30% B; поток: 50 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 15 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 125 x 30 мм; элюент A: вода + 0.1% TFA, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 30% B ^ 5.5 мин 30% В ^ 17.65 мин 95% В ^ 19.48 мин 95% В ^ 19.66 мин 30% В ^ 20.51 мин 30% B; поток: 75 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 16 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 250 x 40 мм; элюент A: вода + 0.1% TFA, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 30% B ^ 6.0 мин 30% В ^ 27 мин 95% В ^ 38 мин 95% В ^ 39 мин 30% В ^ 40.2 мин 30% B; поток: 50 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 17 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 125 x 30 мм; элюент A: вода, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 30% B ^ 5.5 мин 30% B ^ 17.65 мин 95% В ^ 19.48 мин 95% В ^ 19.66

- 25 040284 мин 30% В ^ 20.51 мин 30% B; поток: 75 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 18 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 125 х 30 мм; элюент A: вода, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 10% B ^ 5.5 мин 10% B ^ 17.65 мин 95% В ^ 19.48 мин 95% В ^ 19.66 мин 10% В ^ 20.51 мин 10% B; поток: 75 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 19 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 250 х 40 мм; элюент A: вода, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 10% B ^ 6.0 мин 10% B ^ 27 мин 95% В ^ 38 мин 95% В ^ 39 мин 10% В ^ 40.2 мин 10% B; поток: 50 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 20 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 250 х 40 мм; элюент A: вода + 0.1% TFA, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 10% B ^ 6.0 мин 10% В ^ 27 мин 95% В ^ 38 мин 95% В ^ 39 мин 10% В ^ 40.2 мин 10% B; поток: 50 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 21 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Reprosil C18, 10 мкм, 250 х 40 мм; элюент A: вода + 0.1% TFA, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 10% B ^ 6.0 мин 10% B ^ 27 мин 95% В ^ 38 мин 95% В ^ 39 мин 10% В ^ 40.2 мин 10% B; поток: 50 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 22 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Reprosil C18, 10 мкм, 125 х 30 мм; элюент A: вода + 0.1% TFA, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 10% B ^ 5.5 мин 10% B ^ 17.65 мин 95% В ^ 19.48 мин 95% В ^ 19.66 мин 10% В ^ 20.51 мин 10% B; поток: 75 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 23 (препаративная ВЭЖХ).

Chromatorex C18, 10 мкм, 125 х 30 мм; элюент A: вода + 0.1% TFA, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 10% B ^ 5.5 мин 10% B ^ 17.65 мин 95% В ^ 19.48 мин 95% В ^ 19.66 мин 10% В ^ 20.51 мин 10% B; поток: 75 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 24 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Reprosil C18, 10 мкм, 125 х 30 мм; элюент A: вода + 0.1% TFA, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 30% B ^ 5.5 мин 30% В ^ 17.65 мин 95% В ^ 19.48 мин 95% В ^ 19.66 мин 30% В ^ 20.51 мин 30% B; поток: 75 мл/мин. УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 25 (препаративная ВЭЖХ).

Прибор: Waters Acquity SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мк, 50 х 1 мм; элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент B: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% A ^ 1.2 мин 5% A ^ 2.0 мин 5% A; печь: 50°C; поток: 0.40 мл/мин; УФ-детектирование: 208-400 нм.

Метод 26 (препаративная ВЭЖХ).

Прибор: Waters Prep LC/MS System, колонка: Phenomenex Kinetex C18, 5 мкм 100 х 30 мм; ввод пробы в колонку (полный ввод проб); элюент A: вода, элюент B: ацетонитрил, элюент С: 2% муравьиной кислоты в воде; поток для элюента (А + В): 65 мл/мин, поток для элюента С: постоянный 5 мл/мин; градиент (А / В): 0.0 мин 30% В ^ 2 мин 30% В ^ 2.2 мин 50% В ^ 7 мин 90% В ^ 7.5 мин 92% В ^ 9 мин 92% B ^ 30% B; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 27 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Chromatorex, C18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; элюент A: вода, элюент B: ацетонитрил; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 10% B ^ 6 мин 10% B ^ 27 мин 95% B ^ 38 мин 95% B ^ 39 мин 10% B ^ 40 мин 10% B; поток: 75 мл/мин, УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 28 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Reprosil C18 10 мкм, 250 мм х 40 мм; элюент A: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент B: ацетонитрил + 0.1% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 10% В ^ 6 мин 10% В ^ 27 мин 95% В ^ 38 мин 95% В ^ 39 мин 10% В ^ 40 мин 10% B; поток: 75 мл/мин, УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 29 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 250 мм х 40 мм; элюент A: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент B: метанол + муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 20% В ^ 6.2 мин 20% В ^ 6.5 мин 40% В ^ 15.5 мин 60% В ^ 16 мин 100% B ^ 23 мин 100% B ^ 23.6 мин 20% B ^ 25.8 мин 20% B; поток: 75 мл/мин, УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 30 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; элюент A: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент B: ацетонитрил + 0.1% муравьиной кислоты; ввод проб при 3 мин; градиент: 0.0 мин 10% B ^ 6.0 мин 10% B ^ 27 мин 95% B ^ 38 мин 95% B ^ 39 мин 10% B ^ 40 мин 10% B; поток: 75 мл/мин, УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 31 (препаративная ВЭЖХ).

- 26 040284

Колонка: Chromatorex C18 10 мкм, 250 мм х 40 мм; элюент A: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент B: ацетонитрил + 0.1% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 10% B ^ 6.0 мин 10% B ^ 27 мин 95% B ^ 38 мин 95% B ^ 39 мин 10% B ^ 40 мин 10% B; поток: 75 мл/мин, УФ-детектирование:

210 нм.

Метод 32 (препаративная ВЭЖХ).

Колонка: Reprosil C18 10 мкм, 250 мм х 40 мм; элюент A: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент B: метанол + муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 5% B ^ 5.0 мин 5% В ^ 5.5 мин 20% В ^ 10.4 мин 40% В ^ 10.9 мин 100% В ^ 18.9 мин 100% В ^ 19.2 мин 5% В ^ 22.4 мин 5% B; поток: 75 мл/мин, УФ-детектирование: 210 нм.

Другие данные.

Процентные показания в следующих примерах и тестовых испытаниях являются, если не указано ничего другого, массовыми процентами; части являются массовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся соответственно к объему.

При очистке соединений согласно изобретению с помощью препаративной ВЭЖХ вышеописанными методами, в которых элюенты содержат такие добавки, как, например, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или аммиак, могут возникать соединения согласно изобретению в виде соли, например в виде трифторацетата, формиата или соли аммония, если соединения согласно изобретению содержат достаточно основных или кислотных функциональностей. Такую соль можно превратить различными, известными специалисту методами, в соответствующее свободное основание или кислоту.

Данные о чистоте, как правило, относятся к соответствующей интеграции пика в хроматограмме ЖХ/МС, их также дополнительно можно установить при помощи ¹H-ЯМР-спектра. Соединения могут содержать остатки растворителей, которые не нужно обязательно учитывать при указании чистоты. Если не указывается чистота, то, или означает 100%-ная чистота согласно автоматической интеграции пика в хроматограмме ЖХ/МС, или чистота не определена.

Данные к выходу в % теор. вых., как правило, исправлены с учетом чистоты, если указана чистота <100%. При загрузке веществ, содержащих растворитель, или загрязненных веществ выход может формально составлять >100%; в этих случаях выход не исправлен с учетом растворителя или чистоты.

Следующие описания образцов сочетания ¹H-ЯМР-сигналов частично выбраны непосредственно из данных ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) или ACD/Spectrus Processor 2014 (File Version S20S41, Build 72444, 21 Aug 2014) или ACD/Spektrus Processor 2015 Pack 2 (File Version S40S41, Build 79720, 30 Jul 2015) и по необходимости принимаются во внимание. Частично данные SpecManager согласовывают вручную. Согласованные вручную или предоставленные описания, как правило, ориентированы на внешние свойства данных сигналов и, при необходимости, не полностью соответствуют строгой, физически правильной интерпретации. Как правило, данные относятся к химическому сдвигу к центру упомянутого сигнала. При широком мультиплете представлены данные интервала. Закрытые полностью или частично растворителем или водой сигналы или сопоставляют опытным путем, или не указывают. Очень расширенные сигналы - например, вызванные быстрым вращением частей молекул или по причине замещенных протонов - также располагают опытным путем (часто указывают в виде широкого мультиплета или широкого сингулета) или не указывают.

¹H-ЯМР-данные выбранных примеров частично записывают в виде пикового списка ¹Н-ЯМР. К каждому сигнальному пику сначала приводят δ-значение в ч. на тыс. и затем указывают интенсивность сигнала в круглых скобках. Пара данных δ-значение-интенсивность сигнала различных сигнальных пиков отделены друг от друга запятыми. Поэтому список пиков примеров имеет форму: δ1 (интенсивность1), δ₂ (интенсивность^, ..., δ; (интенсивность;), ..., δ_n(интенсивность_n).

Интенсивность четких сигналов находится в отношениях корреляции с высотой сигналов в печатном примере спектра ЯМР в см и показывает по сравнению с другими сигналами действительное соотношение интенсивности сигнала. В широких сигналах могут быть представлены несколько пиков или середина сигнала и ее относительная интенсивность по сравнению с самым интенсивным сигналом в спектре. Списки пиков 1Н-ЯМР схожи с классическими печатными списками 1Н-ЯМР и обычно содержат все пики, которые упоминают классические ЯМР-интерпретации. Кроме того, они могут, как и классические печатные списки 1Н-ЯМР, показывать сигналы растворителей, стереоизомеров необходимых соединений, которые также являются предметом изобретения, и/или пики примесей. Пики стереоизомеров мишеневидных соединений и/или пиков примесей обычно имеют более низкую интенсивность, чем пики необходимых соединений (например, с чистотой >90%). Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для соответственных способов получения. Таким образом, их пики могут помогать при распознавании воспроизведения нашего способа получения при помощи отпечатков пальцев побочного продукта. Эксперт, который оценивает пики необходимых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирование, или с помощью полученных опытным путем, анализируемых ожидаемых значений), по мере необходимости может изолировать пики необходимых соединений, причем, при необходимости, применяют дополнительный фильтр интенсивности. Такое изолирование было бы похоже на упомянутое отображение пиков в классической интерпретации 1Н-ЯМР.

- 27 040284

Подробное описание изложения данных ЯМС в виде пиковых списков можно найти в публикации Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications (см. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1 августа 2014, http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). В программе сортировки пиков (Peak Picking Routine), которая описана в Research Disclosure Database Number 605005, параметр MinimumHeight может быть установлен 1-4%. В зависимости от вида химической структуры и/или в зависимости от концентрации измеряемого соединения стоит установить параметр MinimumHeight на значение <1%.

Точки плавления и интервал температур плавления, если не указано иного, не исправляют.

Для всех реактантов и реагентов, получение которых далее не описано подробно, считается, что они относятся к имеющимся в продаже коммерческим веществам. Для всех остальных реактантов и реагентов, получение которых далее также не описано и которые не имеются в продаже или относятся к исходным веществам, которые не являются общедоступными, есть ссылка на опубликованную литературу, в которых описано их получение.

Исходные соединения и промежуточные соединения.

Пример 1A. 6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбонилхлорид

Суспензию из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (10.0 г, 29.2 ммоль, получаемой согласно WO 2016 146602 A1, стр. 51, пример 3A) в дихлорметане (100 мл) смешали с несколькими каплями ДМФ. Затем медленно каплями добавили оксалилхлорид (5.1 мл, 58 ммоль). Смесь перемешивали до прекращения образования газа и затем сконцентрировали и высушили в вакууме. Полученный остаток использовали непосредственно (без дополнительной переработки) для последующих химических процессов.

Пример 2A. (6-Хлор-2,3-дифторфенил)метанол

Раствор из 6-хлор-2,3-дифторбензальдегида (5.00 г, 28.3 ммоль) в ТГФ (20 мл) при КТ порциями смешали с боргидридом натрия (1.39 г, 36.8 ммоль) (образование газа). Затем прибавили дополнительные 20 мл ТГФ и смесь перемешивали 45 мин при КТ. После этого смесь смешали с дихлорметаном (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и встряхнули. Водную фазу попутно подкислили концентрированной уксусной кислотой. После разделения фаз органическую фазу промыли один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток быстро высушили в вакууме. Получили 5.35 г (100% чистоты, >106% теор. вых., не совсем сухой) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 12): R_t = 3.23 мин, MS (EIpos): m/z = 178 [M]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.45 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.59 (dd, 3H).

Пример 3A. [2-(Дифторметокси)-6-фторфенил]метанол

Раствор из 2-(дифторметокси)-6-фторбензальдегида (10.0 г, 52.6 ммоль) в этаноле (100 мл) при ледяном охлаждении порциями смешали с боргидридом натрия (995 мг, 26.3 ммоль), причем внутренняя температура повысилась до приблиз. 20°C. Затем смесь перемешивали дополнительные 2 ч без охлаждения. После этого смесь смешали с дихлорметаном (100 мл), водой (150 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и встряхнули. Смесь подкислили концентрированной уксусной кислотой (приблиз. 1 мл). После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз дихлорметаном (100 мл) и объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток быстро высушили в вакууме. Получили 9.90 г (99% чистоты, 97% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 12): R_t = 3.04 мин, MS (EIpos): m/z = 192 [M]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.53), 0.008 (0.55), 0.918 (0.70), 1.909 (1.97), 4.488 (14.37), 4.492 (15.14), 4.501 (15.42), 4.505 (15.39), 5.105 (7.08), 5.119 (14.11), 5.133 (6.48), 7.017 (8.05), 7.035 (6.81), 7.056 (7.70), 7.099 (4.02), 7.121 (8.26), 7.142 (4.75), 7.202 (16.00), 7.386 (11.15), 7.403 (4.54), 7.407 (7.33), 7.423 (7.21), 7.428 (3.89), 7.444 (3.19).

- 28 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.50-6.97 (m, 4H), 5.12 (t, 1H), 4.50 (dd, 2H).

Пример 4A. 2-(Бромметил)-1-хлор-3,4-дифторбензол

К раствору из (6-хлор-2,3-дифторфенил)метанола (5.34 г, 29.9 ммоль, пример 2A) в дихлорметане (30 мл) при -15°C при перемешивании каплями добавили трибромид фосфора (1.6 мл, 16 ммоль). Затем холодную ванну удалили и смесь перемешивали дополнительные 2 ч. После этого смесь медленно смешали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и дихлорметаном (соответственно 50 мл) и встряхнули. После разделения фаз органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток быстро высушили в вакууме. Получили 3.88 г (94% чистоты согласно GC-MS, 51% теор. вых.) указанно го в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 12): Rt = 3.57 мин, MS (EIpos): m/z = 240 [M]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 4.71 (d, 3H).

Пример 5A. (+/-)-2-(3-хлорпиридин-2-ил)пропаннитрил (рацемат)

CI-M М^^снз

К раствору из 2,3-дихлорпиридина (4.00 г, 27.0 ммоль) и пропионитрила (2.68 г, 48.7 ммоль) в ТГФ (50 мл) в аргоне добавили каплями при КТ 1М раствора LiHMDS в ТГФ/этилбензоле (100 мл, 100 ммоль) и смесь перемешивали 20 ч при КТ. Затем смесь смешали с водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили, отфильтрали и сконцентрировали и остаток сначала предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, дихлорметан/метанол 95:5, Isolera One) и после этого дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 2.23 г (80% чистоты, 40% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.29 мин; MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]⁺.

Из проведенного по аналогии эксперимента получили следующий H-NMR указанного в заголовке соединения: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.59 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.73 (q, 1H), 1.59 (d, 3H).

Пример 6A. (+/-)-2-(5-Фтор-2-метоксифенил)пропаннитрил (рацемат)

К раствору из диизопропиламина (3.3 мл, 23 ммоль) в ТГФ (110 мл) при -78°C каплями прибавили 1.6М раствора бутиллития в гексане (15 мл, 23 ммоль) и смесь перемешивали 45 мин при -78°C. Затем каплями прибавили раствор из (5-фтор-2-метоксифенил)ацетонитрила (3.50 г, 21.2 ммоль, CAS-RN 501008-41-9, коммерчески доступный) в ТГФ (110 мл) при -78°C и смесь перемешивали еще один час при -78°C. Затем медленно прибавили раствор из йодметана (1.4 мл, 22 ммоль) в ТГФ (15 мл) и смесь перемешивали дополнительные 10 мин при -78°C. Затем холодную ванну удалили и смесь перемешивали 1.5 ч при КТ. Смесь смешали с насыщенным раствором хлорида аммония и встряхнули. После добавления этилацетата фазы разделили и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэшхроматографии (120 г силикагеля Reveleris, поток 80 мл/мин, гептан/этилацетат-градиент 1:0 ^ 6:4, продолжительность действия 38 мин). Получили 2.40 г (97% чистоты, 61% теор. вых.) указанного в заголов ке соединения.

GC-MS (Метод 13): Rt = 2.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 179 [M]⁺.

1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 7.20-7.10 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).

Пример 7A. (+/-)-2-(3,5-Дифтор-2-метоксифенил)пропаннитрил (рацемат)

- 29 040284

К раствору из диизопропиламина (1.9 мл, 14 ммоль) в ТГФ (25 мл) каплями прибавили при -78°C 1.6М раствора бутиллития в гексане (8.2 мл, 13 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при -78°C. Затем каплями прибавили раствор из (3,5-дифтор-2-метоксифенил)ацетонитрила (2.00 г, 10.9 ммоль, CAS-RN 886761-64-4, коммерчески доступный) в ТГФ (5.5 мл) при -78°C и смесь перемешивали дополнительные 30 мин при -78°C. Затем медленно прибавили раствор из йодметан (710 мкл, 11 ммоль) в ТГФ (25 мл) и смесь перемешивали дополнительные 30 мин при -78°C. Затем смесь смешали с насыщенным раствором хлорида аммония и встряхнули. Охлаждающую ванну удалили и смесь довели до КТ. Путем добавления 1М соляной кислоты pH водной фазы установили приблиз. 3. После добавления насыщенного раствора хлорида натрия смесь трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (40 г силикагеля, растворитель дихлорметан). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.99 г (88% чистоты, 81% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 13): Rt = 2.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 179 [M]⁺.

Пример 8A. (+/-)-2-(4-Фтор-2-метоксифенил)пропаннитрил (рацемат)

F

К раствору из 1-(4-фтор-2-метоксифенил)этанона (5.00 г, 29.7 ммоль, CAS-RN 51788-80-8, коммерчески доступный) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) в атмосфере азота добавили TosMIC (6.39 г, 32.7 ммоль) и смесь охладили до -10°C. Затем медленно прибавили раствор из трет-бутилата калия (6.67 г, 59.5 ммоль) в трет-бутаноле (75 мл), при этом температуру поддерживали ниже 5°C. После 2 ч перемешивания при 0°C и 1 ч при КТ полученную суспензию сконцентрировали до получения осадка и смешали с водой (60 мл). После трехкратного экстрагирования диэтиловым эфиром (соответственно 50 мл) объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (120 г силикагеля, растворитель дихлорметан, поток 40 мл/мин). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 3.77 г (99% чистоты, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 13): Rt = 2.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 179 [M]⁺.

Пример 9A. (+/-)-2-(2-Фтор-6-метоксифенил)пропаннитрил (рацемат)

К раствору из Ν,Ν-диизопропилэтиламина (5.8 мл, 33 ммоль) в ТГФ (75 мл) в аргоне при -78°C медленно прибавили смесь из 2.5М раствора бутиллития в гексане (13 мл, 33 ммоль) и ТГФ (50 мл). Реакционную смесь довели до 0°C, 5 мин перемешивали при 0°C и повторно охладили до -78°C. Затем медленно прибавили раствор из (2-фтор-6-метоксифенил)ацетонитрила (5.00 г, 30.3 ммоль, CAS-RN 500912-18-5, коммерчески доступный) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь снова довели до 0°C, 5 мин перемешивали при 0°C и повторно охладили до -78°C. Затем медленно прибавили раствор из йодметана (2.0 мл, 31.79 ммоль) в ТГФ (25 мл). Смесь перемешивали на протяжении ночи, причем температуру медленно довели до КТ. Затем смесь при 0°C медленно смешали с насыщенным раствором хлорида аммония и водой (соответственно 50 мл), встряхнули и дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 150 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (400 г силикагеля Buchi Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 9:1). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток (быстро) высушили в вакууме. Получили 3.33 г (100% чистоты, 61% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 12): Rt = 4.31 мин; MS (ESIpos): m/z = 179 [M]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.492 (15.85), 1.509 (16.00), 3.314 (9.13), 3.887 (0.90), 4.452 (0.69), 4.455 (0.70), 4.470 (2.12), 4.473 (2.10), 4.488 (2.11), 4.491 (2.05), 4.505 (0.69), 4.508 (0.65), 6.861 (1.62), 6.863 (1.60), 6.884 (2.45), 6.907 (1.81), 6.909 (1.81), 6.943 (3.36), 6.964 (3.72), 7.353 (1.56), 7.370 (1.87), 7.374 (2.99), 7.391 (3.02), 7.395 (1.60), 7.412 (1.36).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.44-7.30 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 4.48 (qd, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.50 (d, 3H).

Пример 10A. (+/-)-2-(2-Хлор-5-фторфенил)пропаннитрил (рацемат)

- 30 040284

К раствору из Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2.8 мл, 16 ммоль) в ТГФ (40 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании каплями прибавили 2.5М раствора бутиллития в гексане (6.5 мл, 16 ммоль), разбавленного ТГФ (20 мл). После этого смесь при перемешивании довели до 0°C и после 5 мин охладили далее до -78°C. Затем медленно каплями добавили раствор из (2-хлор-5-фторфенил)ацетонитрила (2.50 г, 14.7 ммоль, CAS-RN 395675-23-7, коммерчески доступный) в ТГФ (20 мл). После этого смесь при перемешивании довели до 0°C и после 5 мин охладили далее до -78°C. Затем медленно каплями добавили раствор из йодметана (960 мкл, 15 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/изопропанол) медленно довели до КТ. Затем смесь при 0°C медленно смешали с насыщенным раствором хлорида аммония и водой (соответственно 50 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 150 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.54 г (97% чистоты, 91% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.78 мин; MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.60 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 4.52 (q, 1H), 1.59 (d, 3H).

Пример 11A. (2-Хлор-3,6-дифторфенил)ацетонитрил

К раствору из 2-(бромметил)-3-хлор-1,4-дифторбензола (4.80 г, 19.9 ммоль, CAS-RN 90292-67-4, коммерчески доступный) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании добавили воду (40 мл) и тетрабутиламмонийбромид (641 мг, 1.99 ммоль). Затем прибавили раствор из цианида калия (3.88 г, 59.6 ммоль) в воде (40 мл) и смесь перемешивали 2.5 ч при КТ. Затем фазы разделили и органическую фазу трижды промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток быстро высушили в вакууме. Получили 3.80 г (94% чистоты, 96% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.59 мин; MS (ESIneg): m/z = 186 [M-H]^-.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.57 (td, 1H), 7.44 (td, 1H), 4.15 (d, 2H).

Пример 12A. (2-Хлор-3-фторфенил)ацетонитрил

F CI^J^

К раствору из 1-(бромметил)-2-хлор-3-фторбензола (6.96 г, 31.1 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании добавили воду (60 мл) и тетрабутиламмонийбромид (1.00 г, 3.11 ммоль). Затем прибавили раствор из цианида калия (6.08 г, 93.4 ммоль) в воде (60 мл) и смесь перемешивали 2.5 ч при КТ. Затем фазы разделили и органическую фазу трижды промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток быстро высушили в вакууме. Получили 4.98 г (100% чистоты, 94% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 12): Rt = 4.03 мин, MS (Elpos): m/z = 169 [M]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.175 (16.00), 7.400 (0.90), 7.408 (1.10), 7.414 (1.15), 7.417 (1.13), 7.424 (2.60), 7.440 (2.84), 7.443 (2.99), 7.459 (5.37), 7.468 (1.52), 7.474 (1.39).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.50-7.37 (m, 3H), 4.18 (s, 2H).

Пример 13A. (6-Хлор-2,3-дифторфенил)ацетонитрил

ГТ d^y^F

К раствору из 2-(бромметил)-1-хлор-3,4-дифторбензола (3.87 г, 16.0 ммоль, пример 4A) в ацетонитриле (48 мл) при перемешивании добавили триметилсилилцианид (2.5 мл, 18 ммоль) и 1М раствора из

- 31 040284 тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (19 мл, 19 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при 80°C. После охлаждения до КТ растворитель удалили на ротационном испарителе. Остаток адсорбировали в этилацетате (80 мл) и раствор промыли водой и насыщенным раствором хлорида натрия (соответственно 80 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage SnapCartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.24 г (71% чистоты согласно GCMS, 96% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 12): Rt = 3.92 мин, MS (EIpos): m/z = 187 [M]⁺.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.57 мин; MS (ESIneg): m/z = 186 [M-H]-.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 4.16 (d, 2H).

Пример 14A. (2,3,5,6-Тетрафторфенил)ацетонитрил

Предоставили цианид калия (1.34 г, 20.6 ммоль) в ацетонитриле (64 мл) и воде (13 мл) при КТ. Добавили 3-(бромметил)-1,2,4,5-тетрафторбензол (5.00 г, 20.6 ммоль) и смесь затем перемешивали 5 ч при 40°C, затем дополнительно перемешивали на протяжении ночи при КТ. Для переработки реакционную смесь разбавили 150 мл воды, с приблиз. 10 мл 1М раствора едкого натра установили до pH 13 и дважды экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические фазы дважды промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия сконцентрировали и на ротационном выпарном аппарате при 80 мбар вакуума и максимум 40°C. Остаток растворили в небольшом количестве дихлорметана и очистили посредством флэш-хроматографии (Isolera, 100 г Ultra Snap Saule, циклогексан/этилацетат градиент). Объединенные целевые фракции сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате при 80 мбар вакуума и максимум 40°C. Получили 2.47 г (100% чистоты, 63% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.77 мин; слабая ионизация.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.92), 0.008 (1.75), 2.524 (1.31), 4.221 (16.00), 7.924 (0.58), 7.943 (1.16), 7.951 (1.18), 7.963 (0.79), 7.970 (2.15), 7.977 (0.73), 7.989 (1.16), 7.997 (1.11), 8.016 (0.53).

Пример 15A. (+/-)-Этил-(2-хлорфенил)(циан)ацетат (рацемат)

К раствору из (2-хлорфенил)ацетонитрила (75.0 г, 495 ммоль) в толуоле (2.0 1) в аргоне добавили гидрид натрия (21.8 г, 544 ммоль, 60% в минеральном масле) и диэтилкарбонат (60 мл, 490 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 80°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с 1 л 1М соляной кислоты, перемешивали 5 мин и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, циклогексан/этилацетат 10:1). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 100 г (90% теор. вых.) указанного в заголовке соединения. Альтернативный способ получения описан в Journal of the American Chemical Society 1965, 87 (5), 1115-1120.

Пример 16A. (+/-)-трет-Бутил-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2-цианпропаноата (рацемат)

К раствору из (+/-)-2-(3-хлорпиридин-2-ил)пропаннитрила (1.00 г, 6.00 ммоль, пример 5A) в ТГФ (8.8 мл) в аргоне при -78°C медленно прибавили 2М раствора из LDA в ТГФ (4.5 мл, 9.0 ммоль) и смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем) медленно при -78°C каплями добавили ди-трет-бутилдикарбонат (1.96 мл, 9.00 ммоль, охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь перемешивали при КТ на протяжении ночи. Затем смесь медленно при перемешивании смешали с водой, встряхнули и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Объединенные

- 32 040284 целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 921 мг (86% чистоты,

49% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt= 1.95 min.

Пример 17A. (+/-)-трет-Бутил-2-циан-2-(2,6-дифторфенил)пропаноат (рацемат)

К раствору из (+/-)-2-(2,6-дифторфенил)пропаннитрила (5.00 г, 29.91 ммоль, получаемому согласно Russian Journal of Organic Chemistry 2009, 45, 1531-1534) в ТГФ (38 мл) в аргоне при -78°C медленно прибавили 2М раствора из LDA в ТГФ (24 мл, 49 ммоль) и смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при -78°C каплями добавили ди-трет-бутилдикарбонат (10.7 г, 49.0 ммоль) и смесь затем перемешивали 3 ч при 0°C. Затем смесь медленно при перемешивании смешали с водой, встряхнули и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 6.80 г (79% чистоты, 66% теор. вых.) ука занного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.116 (2.15), 1.132 (2.17), 1.385 (1.30), 1.403 (13.17), 1.437 (16.00), 1.468 (5.97), 1.945 (1.50), 1.949 (2.52), 1.953 (1.48), 7.223 (0.50), 7.245 (0.67), 7.248 (0.58), 7.269 (0.62), 7.563 (0.41).

Пример 18A (+/-)-трет-Бутилциан(3-метоксифенил)ацетат (рацемат)

К раствору из (3-метоксифенил)ацетонитрила (3.00 г, 20.4 ммоль) в ТГФ (16 мл) в аргоне при -78°C медленно прибавили 2М раствора из LDA в ТГФ (15 мл, 31 ммоль) и смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при -78°C каплями добавили ди-третбутилдикарбонат (6.67 г, 30.6 ммоль), растворенный в ТГФ (15 мл) и смесь довели до КТ и перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь медленно при перемешивании смешали с водой, встряхнули и дважды экстрагировали этилацетатом (60 мл и 45 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Остаток очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 100:0 ^ 9:1). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 4.00 г (78% чистоты, 62% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]⁺.

Пример 19A. (+/-)-трет-Бутил-(3-хлорфенил)(циан)ацетат (рацемат)

К раствору из (3-хлорфенил)ацетонитрила (3.00 г, 19.8 ммоль) в ТГФ (16 мл) в аргоне при -78°C медленно прибавили 2М раствора из LDA в ТГФ (15 мл, 30 ммоль) и смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при -78°C каплями добавили ди-третбутилдикарбонат (6.48 г, 29.7 ммоль), растворенный в ТГФ (15 мл) и смесь довели до КТ и перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь медленно при перемешивании смешали с водой, встряхнули и дважды экстрагировали этилацетатом (60 мл и 40 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Остаток очистили посредством колоночной флэшхроматографии (120 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 100:0 ^ 9:1). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 400 мг (55% чистоты, 4% теор. вых.) первой партии указанного в заголовке соединения, 2.6 г (80% чистоты, 42% теор. вых., см. раздел Аналитика) второй партии указанного в заголовке соединения и 2.5 г (70% чистоты, 35% теор. вых.) третьей партии указанного в заголовке соединения. Три партии очистили и использовали в следующих реакциях (см. пример 86A).

- 33 040284

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.07 мин; MS (ESIneg): m/z = 250 [M-H]-.

Пример 20A. (+/-)-трет-Бутилциан(3-метилфенил)ацетат (рацемат)

К раствору из (3-метилфенил)ацетонитрила (3.00 г, 22.9 ммоль) в ТГФ (35 мл) в аргоне при -78°C медленно прибавили 2М раствора из LDA в ТГФ (17 мл, 34 ммоль) и смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при -78°C каплями добавили ди-третбутилдикарбонат (7.49 г, 34.3 ммоль) и смесь перемешивали 3 ч при 0°C. Затем смесь медленно при перемешивании смешали с водой (50 мл), встряхнули и дважды экстрагировали этилацетатом (70 мл и 50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 100:0 ^ 9:1). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 3.20 г (82% чистоты, 50% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.07 мин; MS (ESIneg): m/z = 230 [M-H]-.

Пример 21A. (+/-)-трет-Бутил-циан(2-фтор-6-метоксифенил)ацетат (рацемат)

К раствору из (2-фтор-6-метоксифенил)ацетонитрила (5.00 г, 30.3 ммоль, CAS-RN 500912-18-5) в ТГФ (25 мл) в аргоне при -65°C медленно прибавили 2М раствора из LDA в ТГФ (23 мл, 45 ммоль) и смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -65°C. Затем медленно каплями добавили раствор из ди-трет-бутилдикарбоната (10 мл, 45 ммоль) в ТГФ (11 мл), причем внутреннюю температуру удерживали ниже -40°C. Смесь перемешивали на протяжении ночи, причем температуру медленно довели до КТ. Затем смесь при ледяном охлаждении медленно при перемешивании смешали с 1М соляной кислоты (45.4 мл, 45.4 ммоль), а затем с водой (30 мл) и этилацетатом (80 мл). После встряхивания и разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (500 г силикагеля, циклогексан/этилацетат 10:1). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 10.4 г (62% чистоты, 80% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]⁺.

Пример 22A. (+/-)-трет-Бутил-2-циан-2-(2-метоксифенил)пропаноат (рацемат)

К раствору из 2-(2-метоксифенил)пропаннитрила (2.00 г, 12.4 ммоль, CAS-RN 62115-71-3, коммерчески доступный) в ТГФ (18 мл) в аргоне при -78°C медленно прибавили 2М раствора из LDA в ТГФ (9.3 мл, 19 ммоль) и смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно прибавили ди-трет-бутилдикарбонат (4.06 г, 18.6 ммоль). Смесь перемешивали на протяжении ночи, причем температуру медленно довели до КТ. Затем смесь медленно при перемешивании смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля, циклогексан/этилацетат 85:15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Затем предварительно очищенный продукт дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: XBridge C18, 5 мкм, 100 мм х 30 мм; поток: 75 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.30 мл; элюент: 40% ацетонитрила/55% воды/5% (вода + 1% аммиака) ^ 70% ацетонитрила/25% воды/5% (вода + 1% аммиака; продолжительность действия 5 мин). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 1.44 г (100% чистоты, 44% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

- 34 040284

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.

Пример 23A. (+/-)-трет-Бутил-2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-цианпропаноата (рацемат)

К раствору из 2-(2-хлор-6-фторфенил)пропаннитрила (5.00 г, 27.2 ммоль, CAS-RN 1260829-70-6, коммерчески доступный) в ТГФ (22 мл) в аргоне при -78°C медленно прибавили 2М раствора из LDA в ТГФ (20 мл, 41 ммоль) и смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно прибавили ди-трет-бутилдикарбонат (9.4 мл, 41 ммоль). Смесь перемешивали на протяжении ночи, причем температуру медленно довели до КТ. Затем смесь медленно при перемешивании смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток дважды очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 14). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 1.33 г (98% чистоты, 17% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 3): Rt = 3.49 мин; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.59-7.43 (m, 2H), 7.37 (ddd, 1H), 2.04 (d, 3H), 1.44 (s, 9H).

Пример 24A. (+/-)-трет-Бутил-3-(2-хлорфенил)-3-цианпропаноата (рацемат)

К раствору из (2-хлорфенил)ацетонитрила (5.00 г, 33.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфере аргона при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (25 мл, 49 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (5.8 мл, 40 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ [колонка: Kinetix C18, 5 мкм, 100 х 21.2 мм; поток: 30 мл/мин; детектирование: 210 нм; объем ввода проб: 0.4 мл; элюент: 50% воды/45% ацетонитрила/5% муравьиной кислоты (1% в воде) ^ 5% воды/90% ацетонитрила/5% муравьиной кислоты (1% в воде), продолжительность действия: 6.0 мин]. Получили 6.98 г (чистота 100%, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]⁺.

Пример 25A. (+/-)-трет-Бутил-3-(3-хлорфенил)-3-цианпропаноата (рацемат)

К раствору из (3-хлорфенил)ацетонитрила (1.00 г, 6.60 ммоль) в ТГФ (10 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (4.9 мл, 9.9 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (1.5 мл, 9.9 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Сырой продукт объединили с сырым продуктом, полученным из аналогового предварительного испытания (используемое уоличество (3-хлорфенил)ацетонитрил: 100 мг (0.66 ммоль)), адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 и 8:2, Isolera One). Получили 710 мг (чистота 95%, 35% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.215 (0.55), 1.365 (16.00), 1.399 (0.56), 1.418 (1.40), 1.430 (0.66), 2.927 (0.56), 2.940 (0.56), 3.024 (0.54), 3.040 (0.55), 4.538 (0.40), 7.430 (0.56), 7.434 (0.78), 7.440 (1.60), 7.451 (0.49), 7.556 (0.75).

Пример 26A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(2-метилфенил)пропаноат (рацемат)

- 35 040284

К раствору из (2-метилфенил)ацетонитрила (1.00 г, 7.62 ммоль) в ТГФ (11 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (5.7 мл, 11 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (1.7 мл, 11 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 8:2, Isolera One). Получили 880 мг (чистота 98%, 47% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.47-7.39 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 4.50 (dd, 1H), 3.012.81 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

Пример 27A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(2,6-дихлорфенил)пропаноат (рацемат)

К раствору из (2,6-дихлорфенил)ацетонитрила (1.00 г, 5.38 ммоль) в ТГФ (8 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (4.0 мл, 8.1 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (1.2 мл, 8.1 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage

Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 8:2, Isolera One). Получили 682 мг (98% чистоты, 41% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.17 мин; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.933 (1.68), 0.946 (1.79), 1.363 (16.00), 1.392 (2.64), 1.401 (1.37), 3.025 (0.58), 3.038 (0.57), 3.181 (0.57), 3.198 (0.58), 3.315 (0.99), 7.461 (0.61), 7.463 (0.68), 7.478 (0.76), 7.582 (2.03), 7.598 (1.35).

Пример 28A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(3-метоксифенил)пропаноат (рацемат)

К раствору из (3-метоксифенил)ацетонитрила (1.00 г, 6.79 ммоль) в ТГФ (10 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (5.1 мл, 10 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (1.5 мл, 10 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 8:2, Isolera One). Получили 389 мг (90% чистоты, 20% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.36-7.27 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H).

Пример 29A. (+/-)-трет-Бутил-3-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-цианбутаноата (рацемат)

- 36 040284

К раствору из (+/-)-2-(3-хлорпиридин-2-ил)пропаннитрила (1.20 г, 7.20 ммоль, пример 5A) в ТГФ (10 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (5.4 мл, 11 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (1.3 мл, 8.6 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 1.08 г (100% чистоты, 53% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 225 [M-tBu+H]⁺.

Пример 30A. (+/-)-трет-Бутил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-3-цианпропаноата (рацемат) о сн₃

СН₃

К раствору из (2-хлор-6-фторфенил)ацетонитрила (1.00 г, 5.90 ммоль) в ТГФ (8.7 мл) в аргоне при 78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (4.4 мл, 8.8 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (1.3 мл, 8.8 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 8:2, Isolera One). Получили 878 мг (98% чистоты, 51% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.54-7.47 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 4.884.82 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).

Пример 31A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(4-метилфенил)пропаноат (рацемат)

К раствору из (4-метилфенил)ацетонитрила (1.00 г, 7.62 ммоль) в ТГФ (11 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (5.7 мл, 11 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (1.7 мл, 11 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 8:2, Isolera One). Получили 288 мг (90% чистоты, 14% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.32 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.40 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

Пример 32A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(3-метилфенил)пропаноат (рацемат)

L D о CH.

сн₃

К раствору из (3-метилфенил)ацетонитрила (1.00 г, 7.62 ммоль) в ТГФ (11 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (5.7 мл, 11 ммоль). Смесь довели до

- 37 040284

0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (1.7 мл, 11 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 8:2, Isolera One). Получили 174 мг (90% чистоты, 8% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.34-7.08 (m, 4H), 4.41 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

Пример 33A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(2-метоксифенил)пропаноат (рацемат)

К раствору из (2-метоксифенил)ацетонитрила (5.00 г, 34.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (25 мл, 51 ммоль). Смесь до 0°C довели и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (7.5 мл, 51 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток растворили в смеси из ацетонитрила и метанола (64 мл) и очистили посредством препаративной ВЭЖХ [колонка: Kinetix C18, 5 мкм, 150 х 21.2 мм; поток: 30 мЛ/ мин; детектирование: 210 нм; объем ввода проб: 0.5 мл; элюент: 65% воды/30% ацетонитрила/5% муравьиной кислоты (1% в воде) ^ 15% воды/80% ацетонитрила/5% муравьиной кислоты (1% в воде), продолжительность действия: 6.0 мин]. Получили 4.90 г (96% чистоты, 53% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]⁺.

Пример 34A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-[2-(трифторметокси)фенил]пропаноат (рацемат)

К раствору из [2-(трифторметокси)фенил]ацетонитрила (5.00 г, 24.9 ммоль) в ТГФ (37 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (19 мл, 37 ммоль). Смесь до 0°C довели и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (5.5 мл, 37 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (150 г силикагеля, циклогексан ^ циклогексан/этилацетат 95:5). Получили 6.70 г (65% чистоты, 56% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]⁺.

Пример 35A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(пиридин-2-ил)пропаноат (рацемат)

К раствору из пиридин-2-илацетонитрила (5.00 г, 42.3 ммоль) в ТГФ (62 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (32 мл, 63 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (9.4 мл, 63 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ [колонка: Kinetix C18, 5 мкм, 150 х 21.2 мм; поток: 30 мл/мин; детектирование: 210 нм; объем ввода проб: 0.75 мл; элюент: 65% воды/30% ацетонитрила/5% муравьиной кислоты (1% в воде) ^ 15% воды/80% ацетонитрила/5% муравьиной кислоты (1% в воде), продолжительность

- 38 040284 действия: 6.0 мин]. Получили 1.94 г (98% чистоты, 19% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.59 мин; MS (ESIpos): m/z = 231 [M-H]^-.

Пример 36A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-[2-(трифторметил)фенил]пропаноат (рацемат)

К раствору из [(трифторметил)фенил] ацетонитрила (2.50 г, 13.5 ммоль) в ТГФ (22 мл) в аргоне при -78 медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (10 мл, 20 ммоль). Смесь до 0°C довели и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (3.0 мл, 20 ммоль) при -78°C. Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при 0°C смешали с водой и этилацетатом (соответственно 50 мл), встряхнули и довели до КТ. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.7 г (98% чистоты, 66% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.14 мин; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+.

Пример 37A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(3-метоксипиридин-2-ил)пропаноат (рацемат)

К раствору из (3-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрила (2.00 г, 13.5 ммоль, получаемому согласно US 2003/220368 A1, стр. 30) в ТГФ (20 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (10 мл, 20 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (3.0 мл, 20 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ [колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 290 х 100 мм; поток: 250 мл/мин; детектирование: 210 нм; объем ввода проб: 18 мл; элюент: 70% воды/30% ацетонитрила ^ 10% воды/90% ацетонитрила; продолжительность действия: 40 мин]. Получили 2.32 г (99% чистоты, 65% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.69 мин; MS (ESIneg): m/z = 261 [M-H]^-.

Пример 38A. (+/-)-трет-Бутил-3-(2-хлорфенил)-3-цианбутаноата (рацемат)

К раствору из (+/-)-2-(2-хлорфенил)пропаннитрила (5.00 г, 30.2 ммоль, получаемому согласно ChemCatChem 2014, 6 (8), 2425-2431) в ТГФ (42 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (23 мл, 45 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (5.3 мл, 36 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 8:2). Получили 6.30 г (97% чистоты, 72% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.256 (16.00), 1.390 (0.79), 1.397 (4.13), 1.889 (4.42), 3.116 (0.68), 3.155 (1.02), 3.297 (1.02), 3.313 (0.96), 3.336 (0.68), 7.406 (0.44), 7.410 (0.66), 7.420 (0.95), 7.429 (0.88), 7.434 (0.57), 7.525 (0.55), 7.564 (0.55).

Пример 39A. (+/-)-трет-Бутил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-3-цианбутаноата (рацемат)

- 39 040284

К раствору из (+/-)-2-(2-хлор-6-фторфенил)пропаннитрила (5.00 г, 27.2 ммоль), получаемому из (2хлор-6-фторфенил)ацетонитрила путем метилирования с йодидом тетрабутиламмония и карбонатом калия в толуоле, при 80°C (по аналогии с ChemCatChem 2014, 6 (8), 2425-2431) в ТГФ (38 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (20 мл, 41 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании каплями добавили трет-бутилбромацетат (4.8 мл, 33 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 8:2). Получили 5.26 г (98% чистоты, 64% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.298 (16.00), 1.862 (2.46), 1.868 (2.44), 3.246 (0.50), 3.259 (0.51), 3.311 (0.83), 3.406 (0.53), 3.415 (0.52), 7.412 (1.35), 7.419 (0.70), 7.422 (0.55), 7.429 (0.41).

Пример 40A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(2-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

К раствору из 2-(2-метоксифенил)пропаннитрила (8.00 г, 49.6 ммоль, получаемому согласно Organic Letters 2008, 10 (20), 4573-4576) в ТГФ (73 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (37 мл, 74 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C медленно при перемешивании каплями добавили затем трет-бутилбромацетат (11 мл, 74 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании на протяжении ночи довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ [колонка: Chromatorex C18, 10 мкм, 370 х 100 мм; поток: 250 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 22°C; объем ввода проб: 18 мл; элюент: 30% воды/70% ацетонитрила ^ 10% воды/90% ацетонитрила; продолжительность действия: 31 мин]. Получили 7.93 г (95% чистоты, 55% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.215 (16.00), 1.782 (4.55), 2.949 (0.80), 2.987 (1.16), 3.131 (1.14), 3.169 (0.78), 3.312 (0.57), 6.989 (0.56), 6.992 (0.59), 7.098 (0.52), 7.117 (0.61), 7.360 (0.49), 7.370 (0.67), 7.375 (0.63), 7.390 (0.59), 7.394 (0.43).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.41-7.31 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (td, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).

Пример 41A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(5-фтор-2-метоксифенил)пропаноат (рацемат)

К раствору из бис(триметилсилил)амида лития (6.36 мл, 1М, 6.36 ммоль) в ТГФ (22 мл) в атмосфере азота при -78°C каплями прибавили раствор из (5-фтор-2-метоксифенил)ацетонитрила (1.00 г, 6.05 ммоль) в ТГФ (22 мл). Через 45 мин перемешивания при -78°C реакционную смесь смешали с раствором из трет-бутилбромацетата (1.18 г, 6.05 ммоль) в ТГФ (22 мл) и перемешивали еще один час при -78°C и затем 2 ч при КТ. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой, встряхнули и фазы разделили. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (40 г силикагеля Reveleris, гептан/этилацетат-градиент). Предварительно очищенный продукт затем дополнительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (40 г Reversed Phase C18 Reveleris, поток 40

- 40 040284 мл/мин, (вода + 0.1% муравьиной кислоты)/(ацетонитрил + 0.1% муравьиной кислоты)-градиент). Получили 941 мг (чистота 98%, 55% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 10): R_t = 2.28 мин; MS (ESpos): m/z = 297 [M]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.15 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

Пример 42A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(2-фтор-6-метоксифенил)пропаноат (рацемат)

К раствору из (2-фтор-6-метоксифенил)ацетонитрила (5.00 г, 30.3 ммоль) в ТГФ (50 мл) в аргоне при температуре от -78 до -60°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (23 мл, 45 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при температуре от -78 до -60°C каплями добавили трет-бутилбромацетат (6.7 мл, 45 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь при перемешивании медленно довели до КТ. Через 4 ч смесь при 0°C смешали с водой и этилацетатом (соответственно 50 мл), встряхнули и фазы разделили. Водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 11.4 г (93% чистоты, >100% теор. вых., содержатся доролнительные примеси) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.334 (16.00), 1.397 (0.78), 1.425 (3.42), 2.844 (0.47), 2.862 (0.47), 2.999 (0.42), 3.020 (0.42), 3.309 (3.17), 4.017 (0.76), 4.635 (0.44), 6.894 (0.43), 6.958 (0.53), 6.980 (0.58), 7.402 (0.46), 7.419 (0.45).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.41 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.63 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.33 (s, 9H).

Пример 43A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(2-этоксифенил)пропаноат (рацемат)

К раствору из диизопропиламина (2.9 мл, 20 ммоль) в ТГФ (110 мл) при -78°C каплями добавили раствор 1.6М бутиллития в гексане (13 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивали 45 мин при -78°C. Затем каплями прибавили раствор из (2-этоксифенил)ацетонитрила (3.00 г, 18.6 ммоль) в ТГФ (110 мл). Через один час перемешивания при -78°C смесь смешали с раствором из трет-бутилбромацетата (2.8 мл, 20 ммоль) в ТГФ (15 мл) и перемешивали дополнительные 45 мин при -78°C. Затем холодную ванну удалили и смесь перемешивали дополнительные 2 ч при КТ. После повторного охлаждения до -78°C смесь с помощью насыщенного раствора хлорида аммония смешали, довели до КТ и смешали с этилацетатом и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэшхроматографии (40 g Reversed Phase C18 Reveleris, поток 100 мл/мин, (вода + 0.1% муравьиной кислоты)/(Ацетонитрил + 0.1% муравьиной кислоты)-градиент). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.96 г (99% чистоты, 38% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 10): R_t = 2.22 мин; MS (ESpos): m/z = 293 [M+18]⁺.

1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 7.39 (d, 1H), 7.38-7.25 (m, частично скрыт, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.10 (dd, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 12H).

Пример 44A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(5-фтор-2-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

К раствору из диизопропиламина (2.3 мл, 16 ммоль) в ТГФ (80 мл) в атмосфере азота при -78°C каплями добавили раствор 1.6М бутиллития в гексане (10 мл, 16 ммоль) и смесь перемешивали 45 мин при -78°C. Затем каплями прибавили раствор из (+/-)-2-(5-фтор-2-метоксифенил)пропаннитрила (2.40 г, 13.4 ммоль, пример 6A) в ТГФ (80 мл). Через 50 мин перемешивания при -78°C смесь смешали с раствором из трет-бутилбромацетата (2.3 мл, 16 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивали дополнительные 30 мин при 78°C. Затем холодную ванну удалили и смесь перемешивали дополнительные 2 ч при КТ. Смесь смеша

- 41 040284 ли с насыщенным раствором хлорида аммония и встряхнули. После добавления этилацетата фазы разделили и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (120 г силикагеля Reveleris, поток 80 мл/мин, гептан/дихлорметан-градиент 1:0 ^ 0:1, продолжительность действия 38 мин). Получили две предварительно очищенные фракции продукта, которые дополнительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (40 g соотв. 80 г силикагеля Reveleris, поток 40 мл/мин соотв. 55 мл/мин, гептан/этилацетат-градиент 1:0 ^ 7: соотв. 31:0 ^ 6:4, продолжительность действия 32 мин соотв. 25 мин). Получили 486 мг (97% чистоты, 12% теор. вых., см. раздел Аналитика) первой партии и 890 мг (96% чистоты, 22% теор. вых.) второй партии указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 10): Rt = 2.27 мин; MS (ESpos): m/z = 294 [M+1]+ GC-MS (Метод 13): Rt = 3.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 293 [M]⁺

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.24 (d, 1H), 7.05-6.93 (m 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).

Пример 45A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

К раствору из диизопропиламина (1.8 мл, 13 ммоль) в ТГФ (25 мл) в атмосфере азота при -78°C каплями добавили раствор 1.6М бутиллития в гексане (7.6 мл, 12 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при -78°C. Затем каплями прибавили раствор из (+/-)-2-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)пропаннитрила (1.99 г, 10.1 ммоль, пример 7A) в ТГФ (10 мл). Через 30 мин перемешивания при -78°C смесь смешали с раствором из трет-бутилбромацетата (2.56 г, 13.1 ммоль) в ТГФ (25 мл) и перемешивали дополнительные 30 мин при -78°C. Затем смесь смешали с насыщенным раствором хлорида аммония, встряхнули и довели до КТ. Путем добавления 1М соляной кислоты pH водной фазы установили приблиз. 3. После добавления насыщенного раствора хлорида натрия смесь трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (120 г силикагеля Reveleris, поток 40 мл/мин, растворитель дихлорметан). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.54 г (99% чистоты, 49% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 9): Rt = 2.26 мин; MS (ESpos): m/z = 312 [M+1]⁺ GC-MS (Метод 13): Rt = 3.64 мин; MS (ESIpos): m/z = 311 [M]⁺.

Пример 46A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(4-фтор-2-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

F

К раствору из диизопропиламина (3.7 мл, 27 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота при -78°C каплями добавили раствор 1.6М бутиллития в гексане (16 мл, 25 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при -78°C. Затем каплями прибавили раствор из (+/-)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)пропаннитрила (3.77 г, 21.0 ммоль, пример 8A) в ТГФ (20 мл). Через 30 мин перемешивания при -78°C смесь смешали с раствором из трет-бутилбромацетата (5.33 г, 27.3 ммоль) в ТГФ (50 мл) и перемешивали дополнительные 30 мин при 78°C. Затем смесь смешали с водой, встряхнули и довели до КТ. Путем добавления 1М соляной кислоты pH водной фазы установили приблиз. 3. После добавления насыщенного раствора хлорида натрия смесь трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной флэшхроматографии (220 г силикагеля, растворитель дихлорметан, поток 80 мл/мин). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 3.02 г (99% чистоты, 49% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 13): Rt = 3.81 мин; MS (ESIpos): m/z = 293 [M]⁺.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.50-7.40 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).

Пример 47A. (+/-)-трет-Бутил-3-циан-3-(2-фтор-6-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

- 42 040284

К раствору из (+/-)-2-(2-фтор-6-метоксифенил)пропаннитрила (578 мг, 3.22 ммоль, пример 9A) в ТГФ (6.0 мл) в аргоне при -78 медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (2.4 мл, 4.8 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили трет-бутилбромацетат (943 мг, 4.84 ммоль). Через 3 ч перемешивания при -78°C смесь смешали с водой и этилацетатом (соответственно 50 мл), встряхнули и довели до КТ. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage SnapCartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат градиент 93:7 х 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 809 мг (80% чистоты, 68% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]⁺.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₈): δ [ppm] = 7.39-7.30 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 1.76 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).

Пример 48A. трет-Бутил-3-(2-хлорфенил)-4-нитропентаноат (смесь диастереоизомеров)

К раствору из трет-бутил-(2E)-3-(2-хлорфенил)акрилата (1.00 г, 4.19 ммоль, получаемому согласно Beilstein Journal of Organic Chemistry 2012, 8, 1747-1752) в нитроэтане (8.0 мл, 92 ммоль) прибавили 2трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (210 мкл, 1.0 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи с обратным холодильником. После охлаждения до КТ смесь отфильтровали и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 1.10 г (чистота приблиз. 90% согласно 1H-NMR, 75% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.153 (16.00), 1.180 (12.81), 1.266 (2.26), 1.283 (2.28),1.302 (0.50), 1.308 (1.93), 1.504 (1.82), 1.520 (1.84), 2.030 (0.60), 2.644 (0.50), 2.656 (0.49), 2.720 (0.45),2.745 (0.52), 2.751 (0.51), 2.766 (0.56), 2.771 (0.51), 2.798 (0.47), 7.290 (0.42), 7.294 (0.44), 7.309 (0.44),7.314 (0.59), 7.328 (0.52), 7.333 (0.73), 7.338 (0.64), 7.344 (0.43), 7.358 (0.50), 7.362 (0.50), 7.410 (0.42),7.414 (0.41), 7.480 (0.56), 7.483 (0.59), 7.492 (0.82), 7.498 (0.86), 7.502 (0.47), 7.511 (0.49), 7.516 (0.41).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.70-6.93 (m, 4H), 5.22-4.81 (m, 1H), 4.27-3.94 (m, 1H), 2.872.57 (m, 2H), 1.51 & 1.27 (2x d, 3H), 1.18 & 1.15 (2x d, 9H).

Пример 49A. (+/-)-трет-Бутил-4-(2-хлорфенил)-4-цианбутаноат (рацемат)

о сн₃

К раствору из (2-хлорфенил)ацетонитрила (5.00 г, 33.0 ммоль) в ТГФ (46 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (25 мл, 49 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили трет-бутил-3-бромпропаноат (8.28 г, 39.6 ммоль). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 19). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 5.20 г (75% чистоты, 42% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.22 мин; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]⁺.

Пример 50A. (+/-)-трет-Бутил-4-(2-хлорфенил)-4-цианпентаноат (рацемат)

- 43 040284

К раствору из 2-(2-хлорфенил)пропаннитрила (5.00 г, 30.2 ммоль, получаемому путем метилирования 2-(2-хлорфенил)ацетонитрила согласно WO 2011/123419 A1, стр. 386-387) в ТГФ (42 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (23 мл, 45 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили трет-бутил-3-бромпропаноат (7.57 г, 36.2 ммоль). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.21 г (81% чистоты, 20% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.27 мин; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+.

Пример 51A. (+/-)-трет-Бутил-4-(2-хлор-6-фторфенил)-4-цианбутаноата (рацемат)

о сн₃

К раствору из (2-хлор-6-фторфенил)ацетонитрила (2.00 г, 11.8 ммоль) в ТГФ (15 мл) в аргоне при 78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (8.8 мл, 18 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при 78°C каплями добавили трет-бутил-3-бромпропаноат (2.2 мл, 14 ммоль). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат градиент 93:7 ^ 6:4, Isolera One). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.45 г (100% чистоты, 41% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.16 мин; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]⁺.

Пример 52A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-(2-метилфенил)бутаноат (рацемат)

К раствору из (2-метилфенил)ацетонитрила (2.00 г, 15.2 ммоль) в ТГФ (17 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (11 мл, 23 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили трет-бутил-3-бромпропаноат (2.9 мл, 18 ммоль). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 534 мг (98% чистоты, 13% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.17 мин; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]⁺.

Пример 53A. (+/-)-трет-Бутил-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-цианбутаноата (рацемат)

К раствору из (2-хлор-5-фторфенил)ацетонитрила (10.0 г, 59.0 ммоль) в ТГФ (75 мл) в аргоне при

- 44 040284

-78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (44 мл, 88 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили трет-бутил-3-бромпропаноат (11 мл, 71 ммоль). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэшхроматографии (340 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 3:7, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 14.8 г (93% чистоты, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.22 мин; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.

Пример 54A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-(2-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

К раствору из (2-метоксифенил)ацетонитрила (2.00 г, 13.6 ммоль) в ТГФ (17 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (10 мл, 20 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили трет-бутил-3-бромпропаноат (2.6 мл, 16 ммоль). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 6:4, Isolera One). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 495 мг (98% чистоты, 13% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.13 мин; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+.

Пример 55A. (+/-)-трет-Бутил-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-цианпентаноат (рацемат)

К раствору из (+/-)-2-(2-хлор-5-фторфенил)пропаннитрила (2.50 г, 13.6 ммоль, пример 10A) в ТГФ (17 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (10 мл, 20 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили трет-бутил-3-бромпропаноат (2.6 мл, 16 ммоль). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь медленно смешали с водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (340 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 3:7, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.20 г (75% чистоты, 21% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.29 мин; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.

Пример 56A. (+/-)-трет-Бутил-4-(2-хлор-3,6-дифторфенил)-4-цианбутаноата (рацемат)

К раствору из (2-хлор-3,6-дифторфенил)ацетонитрила (3.84 г, 20.5 ммоль, пример 11A) в ТГФ (15 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (12 мл, 25 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из трет-бутил-3-бромпропаноата (2.6 мл, 16 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали

- 45 040284 один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 4.14 г (95% чистоты, 61% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.17 мин; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+Na]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.58 (td, 1H), 7.45 (td, 1H), 4.68 (t, 1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 57A.

(+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-(2-фторфенил)бутаноат (рацемат)

К раствору из (2-фторфенил)ацетонитрила (5.00 г, 37.0 ммоль) в ТГФ (35 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (22 мл, 44 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из трет-бутил-3-бромпропаноата (7.0 мл, 44 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля

Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 4.22 г (69% чистоты, 29% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]⁺.

Пример 58A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-[2-(дифторметокси)фенил]бутаноат (рацемат)

К раствору из [2-(дифторметокси)фенил]ацетонитрила (5.00 г, 27.3 ммоль) в ТГФ (25 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (16 мл, 33 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из трет-бутил-3-бромпропаноат (5.2 мл, 33 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 3.85 г (83% чистоты, 38% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]⁺.

Пример 59A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-(2,6-дифторфенил)бутаноат (рацемат)

К раствору из (2,6-дифторфенил)ацетонитрила (5.00 г, 32.7 ммоль) в ТГФ (30 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (20 мл, 39 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из трет-бутил-3-бромпропаноат (6.2 мл, 39 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилаце- 46 040284 татом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 4.87 г (76% чистоты, 40% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+.

Пример 60A. (+/-)-трет-Бутил-4-(2-хлор-3-фторфенил)-4-цианбутаноата (рацемат)

К раствору из (2-хлор-3-фторфенил)ацетонитрила (4.00 г, 23.6 ммоль, пример 12A) в ТГФ (30 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (14 мл, 28 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из трет-бутил-3-бромпропаноат (4.5 мл, 28 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хромато графии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили

4.36 г (95% чистоты, 59% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.24 мин; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.14), 1.174 (0.02), 1.222 (0.06), 1.342 (0.84), 1.346 (0.35), 1.382 (16.00), 1.429 (0.05), 1.539 (0.06), 1.987 (0.03), 2.071 (0.04), 2.090 (0.09), 2.106 (0.20), 2.125 (0.45), 2.142 (0.53), 2.162 (0.44), 2.182 (0.23), 2.196 (0.08), 2.217 (0.06), 2.252 (0.02), 2.302 (0.07),2.317 (0.08), 2.343 (0.38), 2.358 (0.60), 2.362 (0.45), 2.376 (0.75), 2.395 (0.29), 2.417 (0.12), 2.436 (0.04),2.669 (0.03), 2.709 (0.02), 3.730 (0.02), 4.174 (0.10), 4.566 (0.34), 4.586 (0.43), 4.603 (0.33), 7.426 (0.24),7.431 (0.29), 7.444 (0.48), 7.449 (0.60), 7.460 (0.54), 7.466 (0.30), 7.476 (0.47), 7.482 (0.52), 7.491 (0.55),7.508 (0.28), 7.529 (0.09).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55-7.40 (m, 3H), 4.59 (dd, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

Пример 61A. (+/-)-трет-Бутил-N-[(2-хлорфенил)(циан)метил]-N-метилглицинат (рацемат)

Раствор из трет-бутил-N-метилглицинатгидрохлорида (1.03 г, 7.11 ммоль) в этилацетате (10 мл) смешали с насыщенным раствором карбоната натрия и встряхнули. После разделения фаз органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток растворили в дихлорметане (50 мл) и каплями смешали с 2-хлорбензальдегидом (1.00 г, 7.11 ммоль) при КТ. Через 15 мин перемешивания при КТ каплями прибавили триметилсиланкарбонитрил (706 мг, 7.11 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и остаток адсорбировали в этилацетате и промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушили, отфильтрали и сконцентрировали и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.47 г (90% чистоты, 63% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]⁺.

Пример 62A. (+/-)-трет-Бутил-N-[(2-хлорфенил)(циан)метил]глицинат (рацемат)

К раствору из трет-бутилглицината (933 мг, 7.11 ммоль) в дихлорметане (50 мл) каплями добавили 2-хлорбензальдегид (1.00 г, 7.11 ммоль) при КТ. Через 15 мин перемешивания при КТ каплями прибавили триметилсиланкарбонитрил (706 мг, 7.11 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ.

- 47 040284

Затем смесь сконцентрировали и остаток адсорбировали в этилацетате и промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушили, отфильтрали и сконцентрировали и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.47 г (чистота 33%, 24% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 225 [M-C₄H₈+H]+.

Пример 63A. (+/-)-Метил-{[1-(2-хлорфенил)-2-нитроэтил]сульфанил}ацетат (рацемат)

Раствор из 1-хлор-2-[(В)-2-нитровинил]бензола (1.00 г, 5.45 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в аргоне при -30°C каплями смешали с раствором из метилсульфанилацетата (578 мг, 5.45 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и смесь перемешивали 2 ч при -30°C и 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и остаток растворили в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.52 г (100% чистоты, 97% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 307.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.62-7.59 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.35 (dd, 1H), 5.29 (dd, 1H), 5.13 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59 (d, 1H), 3.43 (d, 1H).

Пример 64A. (+/-)-трет-Бутил-4-(6-хлор-2,3-дифторфенил)-4-цианбутаноата (рацемат)

К раствору из (6-хлор-2,3-дифторфенил)ацетонитрила (2.23 г, 11.9 ммоль, с неисправленной чистотой, Пример 13A) в ТГФ (15 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (7.1 мл, 14 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из трет-бутил-3-бромпропаноат (4.5 мл, 28 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (80 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.29 г (83% чистоты, 51% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.17 мин; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.73-7.53 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 65A. (+/-)-Метил-4-циан-4-[2-(трифторметил)фенил]бутаноат (рацемат)

К раствору из [2-(трифторметил)фенил]ацетонитрила (5.00 г, 27.0 ммоль) в ТГФ (15 мл) в аргоне при -78 °C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (16 мл, 32 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из метил-3-бромпропаноат (5.41 г, 32.4 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Полу- 48 040284 чили 4.97 г (98% чистоты, 66% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.82 min.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.92-7.75 (m, 3H), 7.67-7.56 (m, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.57-2.43 (m, 2H, частично скрыт), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H).

Пример 66A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-(5-фтор-2-метилфенил)бутаноат (рацемат)

К раствору из (5-фтор-2-метилфенил)ацетонитрила (4.00 г, 26.8 ммоль) в ТГФ (30 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (16 мл, 32 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из трет-бутил-3-бромпропаноат (5.1 мл, 32 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 4.94 г (100% чистоты, 66% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.29 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.11 (td, 1H), 4.34 (dd, 1H), 2.422.34 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

Пример 67A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-[2-(трифторметокси)фенил]бутаноат (рацемат)

К раствору из [2-(трифторметокси)фенил]ацетонитрила (5.00 г, 24.9 ммоль) в ТГФ (65 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (15 мл, 30 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из трет-бутил-3-бромпропаноат (4.7 мл, 30 ммоль) в ТГФ (45 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 3.13 г (80% чистоты, 31% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.27 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.

Пример 68A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-(пиридин-2-ил)бутаноат (рацемат)

Исходная смесь A: пиридин-2-илацетонитрил (27 мг, 229 мкмоль), трет-бутилакрилат (50 мкл, 340 мкмоль) и карбонат калия (63 мг, 457 мкмоль) адсорбировали в ДМФ (0.3 мл) и 1 ч нагревали в микроволновой печи (100°C). Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме. ЖХ-МС спектр сырого продукта показал до приблиз. 10% (УФ) продукта с желаемой массой.

Исходная смесь B: пиридин-2-илацетонитрил (988 мг, 8.36 ммоль) адсорбировали в ДМФ (10 мл) и медленно смешали с гидридом натрия (401 мг, 60% чистоты, 10.0 ммоль) (образование газа). Через 10 мин при КТ медленно добавили трет-бутилакрилат (1.2 мл, 8.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 3 ч при КТ. Реакционную смесь добавили на воду, экстрагировали дихлорметаном, высушили (сульфат натрия) и сконцентрировали. ЖХ-МС спектр сырого продукта показал до приблиз. 8% (УФ)

- 49 040284 продукта с желаемой массой.

Исходная смесь С: в негретой колбе предоставили тетрагидрофуран (10 мл) в атмосфере азота, добавили пиридин-2-илацетонитрил (1.09 г, 9.23 ммоль) и при -78°C медленно каплями прибавили 2М раствора LDA в ТГФ (6.9 мл, 14 ммоль). Смесь дополнительно перемешивали 10 мин при -78°C и 20 мин при 0°C и затем охладили далее до -78°C. Затем медленно каплями прибавили трет-бутил-3-бромпропаноат (2.32 г, 11.1 ммоль) и после полного добавления дополнительно перемешивали 1 ч при -78°C. охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь дополнительно перемешивали 20 ч и при этом нагрели до КТ. Смесь добавили на воду, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия) и сконцентрировали. ЖХ-МС спектр сырого продукта показал до приблиз. 17% (УФ) продукта с желаемой массой.

Объединенные сырые продукты из исходной смеси A, исходной смеси B и исходной смеси C очистили путем хроматографии (Biotage Isolera Four, LiChroprep RP-18 (40-63 мкм); градиент 5% ^ 45% ацетонитрила в 0.1% водного раствора аммиака). Получили 799 мг (48% чистоты, 9% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 6): R_t = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+.

Пример 69A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]бутаноат (рацемат)

Реакцию проводили в аргоне. Для получения раствора LDA раствор диизопропиламина (6.2 мл, 44 ммоль) в ТГФ (27 мл) при -15°C медленно смешали с бутиллитием (раствор 1.6М в гексане, 27 мл, 43 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали 10 мин при 0°C. Этот раствор медленно каплями добавили к охлажденному до -78°C раствору [2-фтор-6-(трифторметил)фенил]ацетонитрила (8.01 г, 98% чистоты, 38.7 ммоль, CAS-RN 179946-34-0, коммерчески доступный) в 74 мл ТГФ. После полного добавления холодную ванну удалили, смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно каплями добавили раствор трет-бутил-3-бромпропаноат (8.0 мл, 97% чистоты, 46 ммоль) в 27 мл ТГФ и смесь дополнительно перемешивали 1 ч при -78°C. Охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи при КТ. Для переработки добавили раствор хлорида аммония (10% в воде, 300 мл), смесь энергично перемешали 5 мин и затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы последовательно промыли каждую дважды 1М соляной кислоты, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в смеси из циклогексана, небольшого количества этилацетата и дихлорметана и очистили посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/этилацетат 100:0 - 70:30). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме и затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 27). Содержащие продукт фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 4.52 г (100% чистоты, 35% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.23 мин; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.219 (0.06), 1.379 (16.00), 1.536 (0.07), 2.073 (0.16),2.091 (0.22), 2.107 (0.28), 2.125 (0.26), 2.144 (0.10), 2.213 (0.07), 2.231 (0.19), 2.250 (0.22), 2.267 (0.18),2.285 (0.13), 2.302 (0.08), 2.327 (0.07), 2.365 (0.07), 2.384 (0.36), 2.393 (0.38), 2.402 (0.59), 2.410 (0.56),2.420 (0.29), 2.428 (0.27), 2.452 (0.06), 2.669 (0.06), 4.373 (0.20), 4.390 (0.39), 4.407 (0.19), 7.698 (0.31),7.711 (1.11), 7.722 (0.54), 7.748 (0.35), 7.766 (0.11).

Пример 70A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-(2,3,5,6-тетрафторфенил)бутаноат (рацемат)

о сн₃

Реакцию проводили в аргоне. Для получения раствора LDA раствор диизопропиламина (2.1 мл, 15 ммоль) в ТГФ (9 мл) при -15°C медленно смешали с бутиллитием (раствор 1.6М в гексане, 9 мл, 14 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали 10 мин при 0°C. Этот раствор медленно каплями добавили к охлажденному до -78°C раствору (2,3,5,6-тетрафторфенил)ацетонитрила (2.47 г, 13.1 ммоль, пример 14A) в ТГФ (25 мл). После полного добавления холодную ванну удалили, смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно каплями добавили раствор трет-бутил-3бромпропаноата (2.5 мл, 16 ммоль) в ТГФ (9 мл) и смесь дополнительно перемешивали 1 ч при -78°C. Охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи при КТ. Для переработки добавили раствор хлорида аммония (10% в 100 мл воды), смесь энергично перемешали 5 мин и затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы после- 50 040284 довательно каждую промыли дважды 1М соляной кислоты, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили посредством флэш-хроматографии на силикагеле (Isolera, 50 г Ultra

Snap Saule, циклогексан/этилацетат градиент). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 3.43 г (100% чистоты, 83% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.211 (0.06), 1.347 (1.57), 1.370 (16.00), 1.397 (0.08), 1.527 (0.06), 2.058 (0.05), 2.076 (0.15), 2.095 (0.19), 2.111 (0.29), 2.129 (0.28), 2.148 (0.11), 2.167 (0.08), 2.185 (0.27), 2.202 (0.33), 2.220 (0.25), 2.236 (0.15), 2.254 (0.08), 2.283 (0.02), 2.311 (0.06), 2.356 (0.68), 2.374 (1.21), 2.392 (0.47), 2.419 (0.03), 2.444 (0.04), 2.669 (0.03), 2.709 (0.03), 4.612 (0.25), 4.631 (0.50), 4.650 (0.24), 7.944 (0.06), 7.963 (0.13), 7.970 (0.14), 7.989 (0.27), 8.009 (0.15), 8.016 (0.15), 8.035 (0.08). Пример 71A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-(2,3,5-трифторфенил)бутаноат (рацемат)

К раствору (2,3,5-трифторфенил)ацетонитрила (2.50 г, 97% чистоты, 14.2 ммоль, CAS-RN 24366614-0, коммерчески доступный) в ТГФ (15 мл) в аргоне при -78°C медленно добавили при перемешивании раствор LDA (2М в ТГФ, 7.8 мл, 16 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор трет-бутил-3бромпропаноата (3.36 г, 97% чистоты, 15.6 ммоль) в 5 мл ТГФ. Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь медленно этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) смешали. Фазы разделили. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (Biotage 100 г KieselgelKartusche, циклогексан/этилацетат градиент 97:3 - 90:10). Получили две фракции, которые отдельно сконцентрировали в вакууме. После сушки в вакууме из второй фракции получили 600 мг (100% чистоты, 14% теор. вых.) первой партии указанного в заголовке соединения. Загрязненную первую фракцию дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.30 г (100% чистоты, 31% теор. вых., см. раздел Аналитика) второй партии указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.15 мин; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.220 (0.06), 1.379 (16.00), 1.536 (0.06), 2.051 (0.05), 2.070 (0.16), 2.088 (0.22), 2.104 (0.34), 2.122 (0.34), 2.141 (0.15), 2.165 (0.26), (0.13), 2.235 (0.08), 2.329 (0.77), 2.348 (1.15), 2.366 (0.40), 2.671 (0.02), (0.61), 4.526 (0.31), 7.253 (0.16), 7.259 (0.21), 7.267 (0.22), 7.272 (0.21), (0.11), 7.576 (0.08), 7.583 (0.09), 7.592 (0.10), 7.599 (0.16), 7.603 (0.16), (0.16), 7.632 (0.10), 7.639 (0.09), 7.647 (0.09).

2.182

2.711

7.281

7.612 (0.30), 2.200 (0.23), 2.216 (0.02), 4.489 (0.33), 4.508 (0.22), 7.287 (0.16), 7.293 (0.15), 7.620 (0.16), 7.625

Пример 72A. (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-(2,3,6-трихлорфенил)бутаноат (рацемат)

Реакцию проводили в аргоне. Для получения раствора LDA раствор диизопропиламина (7.1 мл, 51 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -15°C медленно смешали с бутиллитием (раствор 1.6М в гексане, 30 мл, 48 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали 10 мин при 0°C. Этот раствор медленно каплями добавили к охлажденному до -78°C раствору (2,3,6-трихлорфенил)ацетонитрила (10.0 г, 97% чистоты, 44.0 ммоль, CAS-RN 3215-65-4, коммерчески доступный) в ТГФ (84 мл). После полного добавления холодную ванну удалили, смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно каплями добавили раствор трет-бутил-3-бромпропаноат (9.1 мл, 97% чистоты, 53 ммоль) в ТГФ (30 мл) и смесь дополнительно перемешивали 1 ч при -78°C. Охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи при КТ. Для переработки добавили раствор хлорида аммония (10% в 300 мл воды), смесь 5 мин энергично перемешали и затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы последовательно каждую дважды промыли 1М соляной кислоты, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и затем высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 27). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в ва- 51 040284 кууме. Получили 10.2 г (95% чистоты, 63% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.41 мин; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.

‘H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.382 (16.00), 1.997 (0.45), 2.316 (0.42), 2.367 (0.45), 2.381 (0.71), 2.403 (0.63), 3.322 (0.80), 5.002 (0.48), 7.620 (0.69), 7.637 (0.90), 7.746 (0.92), 7.763 (0.70).

Пример 73A. (+/-)-трет-Бутил-5-(2-хлорфенил)-5-цианпентаноат (рацемат)

К раствору из (2-хлорфенил)ацетонитрила (2.12 г, 14.0 ммоль) в ТГФ (20 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (8.4 мл, 17 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из трет-бутил-4-бромбутаноат (3.75 г, 16.8 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 70 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу один раз этилацетатом (70 мл) экстрагировали. Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.70 г (96% чистоты, 63% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.31 мин; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.62-7.50 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 2H), 4.49 (dd, 1H), 2.28 (td, 2H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

Пример 74A. (+/-)-трет-Бутил-5-(2-хлорфенил)-5-циангексаноат (рацемат)

К раствору из 2-(2-хлорфенил)пропаннитрила (2.32 г, 14.0 ммоль, CAS-RN 75920-46-6, коммерчески доступный) в ТГФ (20 мл) в аргоне при -78°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (11 мл, 21 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -78°C. Затем медленно при перемешивании при -78°C каплями добавили раствор из трет-бутил-4-бромбутаноат (3.75 г, 16.8 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетатградиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.47 г (98% чистоты, 56% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.34 мин; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.217 (0.06), 1.377 (16.00), 1.429 (0.19), 1.454 (0.11), 1.476 (0.30), 1.494 (0.46), 1.514 (0.33), 1.533 (0.21), 1.808 (3.89), 1.939 (0.15), 1.960 (0.23), 1.973 (0.21), 1.982 (0.16), 1.989 (0.18), 2.000 (0.20), 2.015 (0.16), 2.212 (0.19), 2.227 (0.84), 2.244 (1.47), 2.254 (0.27),2.262 (0.65), 2.288 (0.13), 7.392 (0.13), 7.405 (0.36), 7.410 (0.45), 7.414 (0.39), 7.421 (0.91), 7.429 (0.53),7.433 (0.48), 7.438 (0.49), 7.451 (0.17), 7.528 (0.54), 7.534 (0.41), 7.547 (0.27), 7.552 (0.40), 7.564 (0.52),7.569 (0.34), 7.582 (0.35), 7.588 (0.37).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.61-7.51 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 3H), 2.041.92 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

Пример 75A. (+/-)-Метил-3-амино-2-фенилпропаноат-гидрохлорид (рацемат) nh₂ о

К суспензии из (+/-)-3-амино-2-фенилпропионовой кислоты (700 мг, 4.24 ммоль) в метаноле (10 мл) при КТ медленно каплями добавили оксалилхлорид (740 мкл, 8.5 ммоль) и смесь перемешивали 5 дней

- 52 040284 при КТ. Затем смесь сконцентрировали. Остаток несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Затем остаток высушили в вакууме. Получили 933 мг (95% чистоты,

97% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): R_t = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.20 (br. s, 3H), 7.63-7.10 (m, 5H), 4.11 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H).

Пример 76A. (+/-)-Этил-3-амино-2-(2-хлорфенил)пропаноат (рацемат)

А

Д^О^СНз nh₂ о

Раствор из (+/-)-этил-(2-хлорфенил)(циан)ацетата (8.60 г, 38.5 ммоль, пример 15A) в этаноле (140 мл) смешали с никелем Ренея (1.13 г, 19.2 ммоль) и 20 ч гидрировали при 3 бар. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, промыли этанолом и маточный раствор сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (200 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, дихлорметан/метанол 40:1). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 869 мг (87% чистоты, 9% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): Rt = 1.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.50-7.44 (m, 1H), 7.43-7.26 (m, 3H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.10 (dd, ‘H), 2.83 (dd, 1H), 1.54 (br. s, 2H), 1.14 (t, 3H).

Пример 77A. (+/-)-Метил-3-амино-2-(2-метоксифенил)пропаноатгидрохлорид (рацемат)

К раствору из (+/-)-3-амино-2-(2-метоксифенил)пропионовой кислоты-гидрохлорида (1.39 г, 6.00 ммоль, CAS-RN 91012-74-7, коммерчески доступный) в метаноле (14 мл, 350 ммоль) при охлаждении лед-ацетон-ванной медленно каплями добавили оксалилхлорид (1.0 мл, 12 ммоль) и смесь перемешивали 24 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали. Остаток несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Затем остаток высушили в вакууме. Получили 1.83 г (89% чистоты, >100% теор. вых., содержащий растворитель) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): Rt = 0.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.373 (1.52), 3.394 (1.49), 3.425 (1.14), 3.716 (5.40), 3.766 (1.44), 3.780 (16.00), 3.805 (5.37), 6.936 (0.77), 6.939 (0.84), 6.955 (1.68), 6.958 (1.78), 6.974 (0.96), 6.976 (0.99), 7.042 (1.55), 7.063 (1.84), 7.182 (1.39), 7.187 (1.54), 7.201 (1.21), 7.205 (1.25), 7.306 (0.96), 7.311 (0.89), 7.325 (1.25), 7.345 (0.73), 7.350 (0.64), 8.079 (0.97).

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.08 (br. s, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H, скрытый), 3.02-2.93 (m, 1H).

Пример 78A. (+/-)-Метил-3-амино-2-(4-фторфенил)пропаноатгидрохлорид (рацемат)

К раствору из (+/-)-3-амино-2-(4-фторфенил)пропионовой кислоты-гидрохлорида (500 мг, 2.28 ммоль, CAS-Nr. 15032-53-8) в метаноле (5.4 мл, 130 ммоль) при охлаждении лед-ацетон-ванной медленно каплями добавили оксалилхлорид (400 мкл, 4.6 ммоль) и смесь перемешивали 24 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали. Остаток несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Затем остаток высушили в вакууме. Получили 570 мг (100% чистоты, >100% теор. вых., содержащий растворитель) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): Rt = 0.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.428 (0.95), 3.449 (0.95), 3.639 (16.00), 3.680 (1.34), 7.204 (1.44), 7.226 (3.36), 7.248 (1.99), 7.342 (2.08), 7.348 (0.90), 7.355 (2.25), 7.364 (1.75), 7.377 (1.52), 8.125 (1.09).

Пример 79A. (+/-)-Метил-3-амино-2-гидрокси-2-фенилпропаноатгидрохлорид (рацемат)

- 53 040284

Через суспензию из (+/-)-3-амино-2-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты (4.0 г, 22.10 ммоль, получаемой согласно Justus Liebigs Annalen der Chemie 1961, 639, 166-180) в метаноле (600 мл) 15 мин пропускали хлорводород. При этом суспензия переходила в раствор. Затем реакционную смесь перемешивали 2.5 ч с обратным холодильником. После охлаждения до КТ смесь сконцентрировали и остаток перемешивали в трет-бутилметиловом эфире. Имеющееся твердое вещество отфильтровали и высушили в вакууме. Получили 2.81 г (55% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

Пример 80A. (+/-)-Этил-3-амино-2-[3-(трифторметил)фенил]пропаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-этилциан[3-(трифторметил)фенил]ацетата (1.26 г, 4.90 ммоль, получаемого согласно US 4909830, 1990 и European Journal of Organic Chemistry 2014, 27, 6025-6029) в трет-бутаноле (20 мл) смешали с никелем Ренея (288 мг, 4.90 ммоль) и два дня гидрировали при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 63 мг (100% чистоты, 5% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): Rt = 1.43 мин; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]⁺.

Пример 81A. (+/-)-Этил-3-амино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пропаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-этил-1,3-бензодиоксол-5-ил(циан)ацетата (750 мг, 3.22 ммоль, получаемого согласно Beilstein Journal of Organic Chemistry 2015, 11, 875-883) в трет-бутаноле (13 мл) смешали с никелем Ренея (189 мг, 3.22 ммоль) и два дня гидрировали при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 150 мг (100% чистоты, 20% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 0.71 мин; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]⁺.

Пример 82A. (+/-)-трет-Бутил-3-амино-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2-метилпропаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2-цианпропаноата (900 мг, с неисправленной чистотой, 3.37 ммоль, пример 16A) в трет-бутаноле (20 мл) смешали с никелем Ренея (198 мг, 3.37 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Остаток высушили в вакууме и затем очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 255 мг (100% чистоты, 28% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]⁺.

Пример 83A. (+/-)-трет-Бутил-3-амино-2-(2,6-дифторфенил)-2-метилпропаноат (рацемат)

- 54 040284

Раствор из (+/-)-трет-бутил-2-циан-2-(2,6-дифторфенил)пропаноата (6.80 г, 79% чистоты, 20.1 ммоль, пример 17A) в трет-бутаноле (22 мл) смешали с никелем Ренея (1.03 г, 17.5 ммоль) и гидрировали три дня при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Остаток адсорбировали в этилацетате и дважды экстрагировали 1М соляной кислоты. Объединенные водные фазы с помощью 20%-ного раствора едкого натра сделали щелочными и после этого дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.40 г (99% чистоты, 25% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.57 мин; MS (ESIpos): m/z = 216 [M-tBu+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.368 (16.00), 1.497 (1.28), 1.502 (2.25), 1.508 (1.24), 2.990 (0.85), 2.998 (0.74), 7.005 (0.55), 7.026 (0.72), 7.031 (0.61), 7.052 (0.67), 7.332 (0.44).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.39-7.28 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.37 (s, 9H).

Пример 84A. (+/-)-этил-3-Амино-2-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пропаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-этил-2-циан-2-[3-(трифторметил)фенил]пропаноата (1.80 г, 6.64 ммоль, получаемого согласно WO 2016/94260 A1, стр. 82, по аналогии с получением (+/-)-этил-2-циан-2-(4-фторофенил)пропаноата) в трет-бутаноле (39 мл) смешали с никелем Ренея (390 мг, 6.64 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 615 мг (96% чистоты, 32% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.55 мин; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]⁺.

Пример 85A. (+/-)-трет-Бутил-3-амино-2-(3-метоксифенил)пропаноат (рацемат) nh₂ о сн₃

Раствор из (+/-)-трет-бутилциан(3-метоксифенил)ацетата (4.00 г, 16.2 ммоль, пример 18A) в третбутаноле (75 мл) смешали с никелем Ренея (1.00 г, 17.03 ммоль) и гидрировали 5 дней при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Остаток затем адсорбировали в этилацетате и экстрагировали 1М соляной кислоты. Затем водную фазу с помощью концентрированного раствора едкого натра сделали щелочной и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 750 мг (89% чистоты, 16% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.59 мин; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.24 (t, 1H), 6.86-6.76 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 86A. (+/-)-трет-Бутил-3-амино-2-(3-хлорфенил)пропаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-(3-хлорфенил)(циан)ацетата (5.50 г, 21.9 ммоль, с неисправленной чистотой, пример 19A) в трет-бутаноле (95 мл) смешали с никелем Ренея (1.28 г, 21.9 ммоль) и гидрировали 5 дней при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Остаток затем адсорбировали в этилацетате (50 мл) и экстрагировали 1М соляной кислоты (80 мл). Затем водную фазу с помощью концентрированного раствора едкого натра сделали щелочной и экстрагировали этилацетатом (70 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 500 мг (95% чистоты, 9% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 200 [M-^tBu+H]⁺.

- 55 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.42-7.29 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.08 (dd,

1H), 2.81 (dd, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 87A. (+/-)-трет-Бутил-3-амино-2-(3-метилфенил)пропаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутилциан(3-метилфенил)ацетата (3.20 г, 13.8 ммоль, пример 20A) в третбутаноле (60 мл) смешали с никелем Ренея (812 мг, 13.8 ммоль) и гидрировали 5 дней при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Остаток затем адсорбировали в этилацетате (50 мл) и экстрагировали 1М соляной кислоты (80 мл). Затем водную фазу с помощью концентрированного раствора едкого натра сделали щелочной и экстрагировали этилацетатом (70 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 700 мг (90% чистоты, 19% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.366 (16.00), 1.384 (0.46), 1.399 (0.45), 2.282 (4.17), 3.451 (0.41), 7.019 (0.47), 7.049 (1.41), 7.068 (0.54), 7.185 (0.44), 7.203 (0.64).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.25-7.15 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

Пример 88A. (+/-)-трет-Бутил-3-амино-2-(2-фтор-6-метоксифенил)пропаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутилциан(2-фтор-6-метоксифенил)ацетата (1.04 г, 62% чистоты, 2.43 ммоль, пример 21A) в уксусной кислоте (10 мл) смешали с палладием на угле (26 мг, 10% чистоты, 24.3 мкмоль) и гидрировали 24 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и дважды промыли уксусной кислотой (соответственно 2 мл). Фильтрат разбавили водой (100 мл) и экстрагировали дважды этилацетатом (соответственно 50 мл). Затем pH водной фазы с помощью раствора едкого натра установили до 8 и экстрагировали дважды этилацетатом (соответственно 100 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 222 мг (71% чистоты, 24% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 0.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+.

Пример 89A. (+/-)-трет-Бутил-3-амино-2-(2-метоксифенил)-2-метилпропаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-2-циан-2-(2-метоксифенил)пропаноата (1.30 г, 4.97 ммоль, пример 22A) в трет-бутаноле (25 мл) смешали с никелем Ренея (292 мг, 4.97 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Остаток высушили в вакууме. Получили 1.31 г (70% чистоты, 69% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]+.

Пример 90A. (+/-)-трет-Бутил-3-амино-2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метилпропаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-цианпропаноата (1.30 г, 4.58 ммоль, пример 23A) в трет-бутаноле (26 мл) смешали с никелем Ренея (269 мг, 4.58 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Остаток высушили в вакууме. Получили 1.25 г (70% чистоты, 67% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.

- 56 040284

Пример 91A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-хлорфенил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-(2-хлорфенил)-3-цианпропаноата (100 мг, 376 мкмоль, пример 24A) в трет-бутаноле (10 мл) смешали с никелем Ренея (22 мг, 376 мкмоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 87 мг (чистота 100%, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 0.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.200 (16.00), 1.212 (0.81), 2.683 (0.47), 2.708 (0.49), 2.811 (0.49), 2.825 (0.51), 3.053 (0.47), 7.305 (0.48), 7.308 (0.50), 7.365 (0.52), 7.460 (1.19), 7.480 (0.88), 7.483 (0.77), 7.939 (0.44).

Пример 92A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(3-хлорфенил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-(3-хлорфенил)-3-цианпропаноата (710 мг, 2.67 ммоль, пример 25A) в трет-бутаноле (11.6 мл) смешали с никелем Ренея (157 мг, 2.67 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Остаток высушили в вакууме. Получили 294 мг (чистота 40%, 16% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.39 мин; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]⁺.

Пример 93A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-метилфенил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(2-метилфенил)пропаноата (850 мг, 3.46 ммоль, пример 26A) в трет-бутаноле (15 мл) смешали с никелем Ренея (203 мг, 3.46 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 724 мг (95% чистоты, 80% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): Rt = 1.32 мин; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.18-7.02 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.40 (dd, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).

Пример 94A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2,6-дихлорфенил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(2,6-дихлорфенил)пропаноата (680 мг, 2.27 ммоль, пример 27A) в трет-бутаноле (10 мл) смешали с никелем Ренея (133 мг, 2.27 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 25). Получили 255 мг (94% чистоты, 35% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): Rt = 1.46 мин; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]⁺.

Пример 95A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(3-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(3-метоксифенил)пропаноата (389 мг, 1.49 ммоль, пример 28A) в трет-бутаноле (6.5 мл) смешали с никелем Ренея (88 мг, 1.49 ммоль) и гидрировали на протяжении но- 57 040284 чи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали и высушили в вакууме. Получили 500 мг (90% чистоты, >100% теор. вых., содержащий растворитель) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): R_t = 1.26 мин; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]+.

Пример 96A (+/-)-трет-бутил-4-амино-3-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-метилбутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-цианбутаноата (1.00 г, 3.56 ммоль, пример 29A) в трет-бутаноле (21 мл) смешали с никелем Ренея (209 мг, 3.56 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 616 мг (100% чистоты, 61% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.62 мин; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+.

Пример 97A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-хлор-6-фторфенил)бутаноат (рацемат)

Метод A.

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-3-цианпропаноата (870 мг, 3.07 ммоль, пример 30A) в трет-бутаноле (13.4 мл) смешали с никелем Ренея (180 мг, 3.07 ммоль) и гидрировали три дня при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 551 мг (30% чистоты, 19% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.

Метод B.

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-3-цианпропаноата (43.9 г, 79% чистоты, 122 ммоль, пример 30A) в трет-бутаноле (500 мл) смешали с никелем Ренея (7.15 г, 122 ммоль) и гидрировали четыре дня при нормальном давлении. Затем прибавили снова никель Ренея (7.15 г, 122 ммоль) и смесь гидрировали еще один день при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и дважды промыли трет-бутанолом (15 мл). Фильтрат сконцентрировали и остаток адсорбировали в этилацетате (300 мл) и дважды экстрагировали 1М соляной кислоты (250 мл). Объединенные водные фазы насыщенным раствором карбоната натрия до pH 8-9 установили и дважды экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Получили 20.11 г (98% чистоты, 57% теор. вых.) указанного в заголовке со единения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.55 мин; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d^): δ [ppm] = 7.36-7.22 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 1H), 3.73-3.54 (m, 1H), 2.872.72 (m, 3H), 2.70-2.56 (m, 1H), 1.20 (s, 9H).

Пример 98A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(4-метилфенил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(4-метилфенил)пропаноата (280 мг, 90% чистоты, 1.03 ммоль, пример 31A) в трет-бутаноле (4.5 мл) смешали с никелем Ренея (60 мг, 1.03 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 106 мг (97% чистоты, 40% теор. вых.) указанного в заго ловке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.66 мин; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+.

Пример 99A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(3-метилфенил)бутаноат (рацемат)

- 58 040284

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(3-метилфенил)пропаноата (174 мг, 709 мкмоль, пример 32A) в трет-бутаноле (3.1 мл) смешали с никелем Ренея (42 мг, 709 мкмоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 171 мг (77% чистоты, 74% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]⁺.

Пример 100A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(2-метоксифенил)пропаноата (4.80 г, 18.4 ммоль, пример 33A) в трет-бутаноле (80 мл) смешали с никелем Ренея (1.08 г, 18.4 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 4.23 г (92% чистоты, 80% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.57 мин; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.21-7.14 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.87 (td, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.61 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 1.22 (s, 9H).

Пример 101A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-[2-(трифторметокси)фенил]бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-[2-(трифторметокси)фенил]пропаноата (6.70 г, 65% чистоты, 13.8 ммоль, пример 34A) в трет-бутаноле (14 мл) смешали с никелем Ренея (669 мг, 11.4 ммоль) и гидрировали 24 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Остаток адсорбировали в этилацетате и дважды экстрагировали 1М соляной кислоты. Объединенные водные фазы с помощью 20%-ного раствора едкого натра сделали щелочными и после этого дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 700 мг (100% чистоты, 16% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.71 мин; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.42 (dd, 1H), 1.22 (s, 9H).

Пример 102A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(пиридин-2-ил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(пиридин-2-ил)пропаноата (1.90 г, 8.18 ммоль, пример 35A) в трет-бутаноле (35 мл) смешали с никелем Ренея (480 мг, 8.18 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ [колонка: XBridge C18, 5 мкм, 100 мм х 30 мм; поток: 75 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.60 мл; элюент: 90% воды/5% (ацетонитрил/вода 8:2) + 1% раствора аммиака/5% ацетонитрила х 0% воды/5% (ацетонитрил/вода 8:2) + 1% раствора аммиака/95% ацетонитрила; продолжительность действия 8.5 мин]. Получили 559 мг первой партии указанного в заголовке соединения (80% чистоты, 23% теор. вых., siehe LC-MS) и 383 мг второй партии указанного в заголовке соединения (27% чистоты, 5% теор. вых.).

LC-MS (Метод 4): R_t = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 237 [M+H]⁺.

Пример 103A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-[2-(трифторметил)фенил]пропаноата (2.00 г, 6.68 ммоль, пример 36A) в трет-бутаноле (39 мл) смешали с никелем Ренея (392 мг, 6.68 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем снова прибавили никель Ренея (392 мг, 6.68 ммоль) и смесь гидрировали дополнительные 24 ч при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтро- 59 040284 вали через силикагель, фильтрат сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.90 г (чистота 60%, 56% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.16 мин; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+.

Пример 104A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(3-метоксипиридин-2-ил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(3-метоксипиридин-2-ил)пропаноата (2.20 г, 8.39 ммоль, пример 37A) в трет-бутаноле (37 мл) смешали с никелем Ренея (492 мг, 8.39 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали и высушили в вакууме. Получили 2.02 г (95% чистоты, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): Rt = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]⁺.

Пример 105A. (+/-)-трет-Бутил-3-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-4-нитробутаноат (рацемат)

Cl—

О СН₃

О Н₃С сн₃ ^СНз

К 2М раствора из LDA в ТГФ/гептане/этилбензоле в аргоне при -78°C медленно каплями добавили раствор из трет-бутил-2-метилпропаноата (511 мг, 3.54 ммоль) в ТГФ (2 мл) и смесь перемешивали 30 мин при -78°C. Затем каплями добавили раствор из 1-хлор-2-(2-нитровинил)бензола (500 мг, 2.72 ммоль, CAS-Nummer 3156-34-1) в ТГФ (2 мл) и смесь дополнительные перемешивали 30 мин при -78°C. Затем смесь смешали с безводной уксусной кислотой и затем с водой, довели до КТ и затем несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 80:20). Получили 590 мг (88% чистоты, 58% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 7): Rt = 1.61 мин; MS (ESIneg): m/z = 326 [M-H]-.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.54 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 5.14 (dd, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).

Пример 106A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-хлорфенил)-2,2-диметилбутаноат (рацемат) /Ώ сг'ц-^х о сн3 ^H2N^LA.O^)-CH₃ Н₃С СН₃ ^СН3

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-4-нитробутаноата (595 мг, 1.82 ммоль, пример 105A) в метаноле (10 мл) смешали с никелем Ренея (приблиз. 200 мг, 3.4 ммоль) и гидрировали 3 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, промыли метанолом и маточный раствор очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод: Chromatorex C18, 10 мкм, 30 х 125 мм, ацетонитрил / (вода + 0.005% аммиака)-градиент: ацетонитрил 10% ^ 90%). Получили 320 мг (чистота 100%, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 8): R_t = 5.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+ LC-MS (Метод 7): R_t = 0.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 242 [M-tBu+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.45 (dd, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).

Пример 107A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-хлорфенил)-3-метилбутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-(2-хлорфенил)-3-цианбутаноата (5.00 г, 17.9 ммоль, пример 38A) в трет-бутаноле (100 мл) смешали с никелем Ренея (1.05 г, 17.9 ммоль) и гидрировали 24 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 3.58 г (70% чистоты, 49% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

- 60 040284

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+.

Пример 108A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-фторфенил)-3-метилбутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-3-цианбутаноата (4.00 г, 13.4 ммоль, пример 39A) в трет-бутаноле (76 мл) смешали с никелем Ренея (789 мг, 13.4 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.51 г (75% чистоты, 51% теор. вых.) указанного в заголовке соединения в смеси с трет-бутил-4-амино-3-(2-хлор-6-фторфенил)-3-метилбутаноатом (содержит до 10% согласно LC-MS).

LC-MS (Метод 1): Rt = 0.90 мин; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+.

Пример 109A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-метил-3-(пиридин-2-ил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-цианбутаноата (14.8 г, 52.7 ммоль), пример 29A) в трет-бутаноле (300 мл) смешали с никелем Ренея (3.09 г, 52.7 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Выделили 5.55 г фракции, в которой получили преимущественно непрореагировавший эдукт (+/-)-трет-бутил-3-(3хлорпиридин-2-ил)-3-цианбутаноат. Эту фракцию снова растворили в трет-бутаноле (200 мл), смешали с никелем Ренея (3.09 г, 52.7 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель. Маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 4.0 г указанного в заголовке соединения (11% чистоты, приблиз. 3% теор. вых.) в смеси с трет-бутил-4-амино-3-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-метилбутаноатом (содержит до 10% согласно LCMS). Эту смесь применяли непосредственно (без дополнительной очистки) в соответствующих последующих реакциях (см. пример 203A).

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.54 мин; MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+.

Пример 110A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-метоксифенил)-3-метилбутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(2-метоксифенил)бутаноата (7.00 г, 25.4 ммоль, пример 40A) в трет-бутаноле (140 мл) смешали с никелем Ренея (1.49 г, 25.4 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 5.52 г (92% чистоты, 72% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+.

Пример 111A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(5-фтор-2-метоксифенил)бутаноатгидрохлорид

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(5-фтор-2-метоксифенил)пропаноата (150 мг, 537 мкмоль, пример 41A) в метаноле (10 мл) в атмосфере азота смешали с концентрированной соляной кислотой (150 мкл, 12М, 1.8 ммоль), затем с двуокисью платины (29 мг, 83% чистоты, 107 мкмоль) и затем гидрировали 1 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. В повторном эксперименте раствор из (+/-)-третбутил-3-циан-3-(5-фтор-2-метоксифенил)пропаноата (775 мг, 2.78 ммоль, пример 41A) в метаноле (50 мл) смешали с концентрированной соляной кислотой (0.55 мл, 12М, 6.58 ммоль), затем с двуокисью платины (106 мг, 83% чистоты, 387 мкмоль) и гидрировали 2 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

- 61 040284

Остатки от обоих экспериментов объединили и распределили между дихлорметаном и насыщенным гидрокарбонатом натрия. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (40 г силикагеля Reveleris, дихлорметан/(10% метанола в дихлорметане) 100:0 ^ 16:84). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и трижды последовательно смешали с трет-бутилметиловым эфиром и повторно сконцентрировали. Остаток растворили в трет-бутилметиловом эфире и смешали с 1М соляной кислоты в диэтиловом эфире (1.94 мл, 1.94 ммоль) и перемешивали 30 мин при КТ. Суспензию затем сконцентрировали, затем дважды последовательно смешали с трет-бутилметиловым эфиром и повторно сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 541 мг (чистота 98%, 50% теор. вых., из расчета на сумму использованного (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-пропаноата) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 9): R, = 2.35 мин; MS (ESIpos): m/z = 284 [M-HCl+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.98 (br. s, 3H), 7.15-6.95 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.01 (br. s, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.62 (dd, H), 1.22 (s, 9H).

Пример 112A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-фтор-6-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(2-фтор-6-метоксифенил)пропаноата (1.00 г, 93% чистоты, 3.34 ммоль, пример 42A) в метаноле (30 мл) смешали с диоксидом платины (152 мг, 667 мкмоль) и гидрировали 3 ч при нормальном давлении. Затем смесь смешали с 1М соляной кислоты (3.3 мл, 3.3 ммоль) и гидрировали дополнительные 17 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и фильтрат смешали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой (соответственно 30 мл) и дважды экстрагировали дихлорметаном (соответственно 50 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 799 мг (82% чистоты, 69% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]⁺.

Пример 113A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-этоксифенил)бутаноатгидрохлорид (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(2-этоксифенил)пропаноата (150 мг, 537 мкмоль, пример 43A) в метаноле (140 мл) в атмосфере азота смешали с диоксидом платины (384 мг, 83% чистоты, 1.40 ммоль) и концентрированной соляной кислотой (580 мкл, 12М, 7.0 ммоль) и затем гидрировали 4 ч при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровали и фильтрат распределили между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат смешали с 2М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире (3.5 мл, 7.0 ммоль), сконцентрировали и затем смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток растворили в ацетонитриле, раствор снова сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

После удаления 200 мг остатка для испытаний очистки затем получили 1.80 г (90% чистоты, 73% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 10): Rt = 2.08 мин; MS (ESpos): m/z = 280 [M-HCl+H]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.89 (br. s, 3H), 7.24 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.04 (d, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 1.38 (t, 3H, частично скрыт), 1.20 (s, 9H).

Пример 114A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноатгидрохлорид (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(5-фтор-2-метоксифенил)бутаноата (1.38 г, 4.69 ммоль, пример 44A) в метаноле (95 мл) в атмосфере азота смешали с концентрированной соляной кислотой (390 мкл, 12 М, 4.7 ммоль), затем с двуокисью платины (257 мг, 83% чистоты, 938 мкмоль) и затем гидрировали 2.5 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали и фильтрат распределили между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу дважды экс- 62 040284 трагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат затем смешали с 2М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире (2.3 мл, 4.7 ммоль), сконцентрировали и дважды последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток высушили в вакууме. Получили 1.33 г (95% чистоты, 81% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 11): Rt = 2.39 мин; MS (ESpos): m/z = 298 [M-HCl+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 7.96 (br. s, 3H), 7.10-6.90 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.58 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).

Пример 115A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноатгидрохлорид (рацемат)

JL· JI ³ О СН₃ xHCI

НзС-Л^1₀^сн₃

Г сн₃ nh₂ ³

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)бутаноата (1.54 г, 4.95 ммоль, пример 45A) в метаноле (100 мл) в атмосфере азота смешали с гидратом диоксида платины (242 мг, 989 мкмоль), затем с раствором из концентрированной соляной кислоты (410 мкл, 12М, 4.9 ммоль) в воде (4.5 мл) и затем гидрировали 4 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали и фильтрат разделили на две порции и последовательно каждую промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы соответственно высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. После добавления 1М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире (в целом, 5 мл, пропорционально разделили на две порции) полученную смесь соответственно сконцентрировали и остаток соответственно высушили в вакууме. Оба полученных остатка объединили. Получили 1.50 г (96% чистоты, 83% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 11): Rt = 2.43 мин; MS (ESpos): m/z = 316 [M-HCl+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 8.11 (br. s, 3H), 6.90-6.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).

Пример 116A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноат-гидрохлорид (рацемат)

F

О CH₃ xHCI

Ν^ΓΗ₂ ^СНз

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(4-фтор-2-метоксифенил)бутаноата (3.02 г, 10.3 ммоль, пример 46A) в метаноле (200 мл) в атмосфере азота смешали с гидратом диоксида платины (563 мг, 83% чистоты, 2.06 ммоль), затем с концентрированной соляной кислотой (860 мкл, 12М, 10 ммоль) и затем гидрировали 4 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали и фильтрат промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. После добавления 2М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире (5.2 мл) полученную смесь сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 3.02 г (99% чистоты, 87% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 11): Rt = 3.01 мин; MS (ESpos): m/z = 298 [M-HCl+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.90 (br. s, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.58 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).

Пример 117A. (+/-)-Этил-2,2-дифтор-3-(2-метоксифенил)-4-нитробутаноат (рацемат)

H₃C_X J^JI ³ ο ο

Ο=Ν⁺ F F δ^-

В нагретой колбе в аргоне разбухшую суспензию цинка Рике (приблиз. 5 мл, приблиз. 500 мг, приблиз. 7.7 ммоль) нагрели до 80°C и каплями смешали с этилбром(дифтор)ацетатом (740 мкл, 5.6 ммоль). Через дополнительные 5 мин при 80°C прибавили 1-метокси-2-[(E)-2-нитровинил]бензол (500 мг, 2.79 ммоль) и перемешивали дополнительные 15 мин при 80°C. Затем смесь довели до КТ и смешали с 1М соляной кислоты (приблиз. 20 мл). После того как остатки цинка растворились, смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили

- 63 040284 над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат градиент

1:0 ^ 10:1). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили

105 мг (47% чистоты, 3% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 7): R_t = 1.31 мин; MS (ESIneg): m/z = 302 [M-H]^-.

Пример 118A. (+/-)-Этил-4-амино-2,2-дифтор-3-(2-метоксифенил)бутаноатгидрохлорид (рацемат) |н₃с.

³ О х HCl

NH₂F ^F

Смесь из (+/-)-этил-2,2-дифтор-3-(2-метоксифенил)-4-нитробутаноата (95 мг, 313 мкмоль, с неисправленной чистотой, пример 117A) в смеси из метанола (3 мл) и 1М соляной кислоты (630 мкл) смешали с диоксидом платины (30 мг, 132 мкмоль) и гидрировали на протяжении ночи. Затем прибавили снова диоксид платины (30 мг, 132 мкмоль) и 1М соляной кислоты (1 мл) и смесь гидрировали дополнительные 3 дня при КТ. Затем смесь отфильтровали через силикагель и сконцентрировали. Остаток несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. После сушки в вакууме получили 80 мг (35% чистоты, 33% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 7): Rt = 0.72 мин; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]⁺.

Пример 119A. (+/-)-трет-Бутил-4-амино-3-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-метилбутаноат (рацемат) о сн₃ ^н3С-Д%О-^снз Г сн3 nh₂ ³

Раствор из (+/-)-трет-бутил-3-циан-3-(2-фтор-6-метоксифенил)бутаноата (798 мг, 79% чистоты, 2.14 ммоль, пример 47A) в метаноле (19 мл) смешали с диоксидом платины (97.0 мг, 427 мкмоль) и затем с 1М соляной кислоты (2.1 мл, 2.1 ммоль) и затем гидрировали 17 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали и фильтрат с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой (соответственно 30 мл) смешали и дважды экстрагировали дихлорметаном (соответственно 50 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 714 мг (82% чистоты, 92% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.66 мин; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]⁺.

Пример 120A. трет-Бутил-4-амино-3-(2-хлорфенил)пентаноата (смесь диастереоизомеров)

Раствор из трет-бутил-3-(2-хлорфенил)-4-нитропентаноата (602 мг, 1.92 ммоль, пример 48A) в этаноле (30 мл) при КТ смешали с 1М соляной кислоты (26.1 мл, 26.1 ммоль) и цинковой пылью (5.01 г, 76.74 ммоль) и перемешивали один день при КТ. Затем pH смеси с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (приблиз. 50 мл) установили до 9, смешали с водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл) и встряхнули. Имеющееся твердое вещество отфильтровали через силикагель. Фильтрат разделили на органическую и водную фазу и водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (100 мл) и высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток быстро высушили в вакууме. Получили 493 мг (74% чистоты, 67% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.61 & 0.63 мин; MS (ESIpos): соответственно m/z = 284 [M+H]⁺.

Пример 121A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2-хлорфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-(2-хлорфенил)-4-цианбутаноата (4.50 г, 16.1 ммоль, пример 49A) в трет-бутаноле (90 мл) смешали с никелем Ренея (944 мг, 16.1 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем смесь снова смешали с никелем Ренея (944 мг, 16.1 ммоль) и гидрировали дополнительные 24 ч при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, цикло- 64 040284 гексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.62 г (91% чистоты, 32% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): R_t = 1.70 мин; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]⁺.

Пример 122A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2-хлорфенил)-4-метилпентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-(2-хлорфенил)-4-цианпентаноата (1.50 г, 5.11 ммоль, пример 50A) в трет-бутаноле (30 мл) смешали с никелем Ренея (300 мг, 5.11 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем смесь снова смешали с никелем Ренея (944 мг, 16.1 ммоль) и гидрировали дополнительные 24 ч при нормальном давлении. Затем смесь еще один раз смешали с никелем Ренея (944 мг, 16.1 ммоль) и гидрировали дополнительные 24 ч при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 840 мг (73% чистоты, 40% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.22 мин; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]⁺.

Пример 123A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2-хлор-6-фторфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-6-фторфенил)-4-цианбутаноата (1.45 г, 4.87 ммоль, пример 51A) в трет-бутаноле (30 мл) смешали с никелем Ренея (286 мг, 4.87 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем смесь снова смешали с никелем Ренея (286 мг, 4.87 ммоль) и гидрировали дополнительные 24 ч при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 1.28 г (67% чистоты, 58% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]⁺.

Пример 124A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2-метилфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-(2-метилфенил)бутаноата (534 мг, 2.06 ммоль, пример 52A) в трет-бутаноле (13 мл) смешали с никелем Ренея (121 мг, 2.06 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 505 мг (95% чистоты, 89% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]⁺.

Пример 125A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2-хлор-5-фторфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-цианбутаноата (14.0 г, 93% чистоты, 43.7 ммоль, пример 53A) в трет-бутаноле (260 мл) смешали с никелем Ренея (2.57 г, 43.7 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем смесь снова смешали с никелем Ренея (2.57 г, 43.7 ммоль) и гидрировали дополнительные 24 ч при нормальном давлении. Затем смесь еще один раз смешали с никелем Ренея (2.57 г, 43.7 ммоль) и гидрировали дополнительные 24 ч при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 14.4 г (60% чистоты, 65% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.14 мин; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]⁺.

Пример 126A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2-метоксифенил)пентаноат (рацемат)

- 65 040284

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-(2-метоксифенил)бутаноата (495 мг, 1.80 ммоль, пример 54A) в трет-бутаноле (11 мл) смешали с никелем Ренея (106 мг, 1.80 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 269 мг (85% чистоты, 46% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H].

Пример 127A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метилпентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-цианпентаноата (1.20 г, 3.85 ммоль, пример 55A) в трет-бутаноле (25 мл) смешали с никелем Ренея (226 мг, 3.85 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 1.54 г (66% чистоты, 84% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.24 мин; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]⁺.

Пример 128A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2-хлор-3,6-дифторфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-3,6-дифторфенил)-4-цианбутаноата (4.10 г, 13.0 ммоль, пример 56A) в трет-бутаноле (75 мл) смешали с никелем Ренея (762 мг, 13.0 ммоль) и гидрировали 24 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, дважды дополнительно промыли трет-бутанолом (15 мл) и маточный раствор сконцентрировали. Остаток адсорбировали в этилацетате (80 мл) и раствор последовательно экстрагировали 1М соляной кислоты и водой (соответственно 80 мл). pH объединенных водных фаз установили с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия до 8-9 и их экстрагировали дважды этилацетатом (соответственно 100 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.76 г (100% чистоты, 42% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]⁺.

Пример 129A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2-фторфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-(2-фторфенил)бутаноата (4.22 г, 16.0 ммоль, с неисправленной чистотой, пример 57A) в трет-бутаноле (100 мл) смешали с никелем Ренея (941 мг, 16.0 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем снова смешали с никелем Ренея (941 мг, 16.0 ммоль) и гидрировали еще одну ночь при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 3.02 г (60% чистоты, 42% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]⁺.

Пример 130A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-[2-(дифторметокси)фенил]пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-[2-(дифторметокси)фенил]бутаноата (3.85 г, 12.4 ммоль, пример 58A) в трет-бутаноле (75 мл) смешали с никелем Ренея (726 мг, 12.4 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 2.92 г (80% чистоты, 60% теор. вых.) указанного в заголовке

- 66 040284 соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.

Пример 131A (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2,6-дифторфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-(2,6-дифторфенил)бутаноата (4.80 г, 17.1 ммоль, пример 59A) в трет-бутаноле (100 мл) смешали с никелем Ренея (1.00 г, 17.1 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали. Получили 4.06 г (81% чистоты, 67% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.64 мин; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]⁺.

Пример 132A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2-хлор-3-фторфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-3-фторфенил)-4-цианбутаноата (4.32 г, 14.5 ммоль, пример 60A) в трет-бутаноле (85 мл) смешали с никелем Ренея (852 мг, 14.5 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, дважды дополнительно промыли трет-бутанолом (15 мл) и маточный раствор сконцентрировали. Остаток адсорбировали в этилацетате (80 мл) и последовательно экстрагировали 1М соляной кислоты и водой (соответственно 80 мл). pH объединенных водных фаз с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия установили до 8-9 и экстрагировали дважды этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.43 г (85% чистоты, 47% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.28 мин; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]⁺.

Пример 133A. (+/-)-трет-Бутил-Ы-[2-амино-1-(2-хлорфенил)этил]-Ы-метилглицинат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-N-[(2-хлорфенил)(циан)метил]-N-метилглицината (1.40 г, 4.75 ммоль, пример 61A) в трет-бутаноле (28 мл) смешали с никелем Ренея (279 мг, 4.75 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем снова прибавили никель Ренея (279 мг, 4.75 ммоль) и смесь гидрировали дополнительные 24 ч при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 800 мг (41% чистоты, 23% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]⁺.

Пример 134A. (+/-)-трет-Бутил-Ы-[2-амино-1-(2-хлорфенил)этил]глицинат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-К-[(2-хлорфенил)(циан)метил]глицината (1.40 г, 4.99 ммоль, с неисправленной чистотой, пример 62A) в трет-бутаноле (29 мл) смешали с никелем Ренея (293 мг, 4.99 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и маточный раствор сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.25 г (приблиз. 50% чистоты, 44% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.66 мин; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]⁺.

Пример 135A. (+/-)-трет-Бутил-[2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамат (рацемат)

- 67 040284

К раствору из (+/-)-2-амино-1-(2-хлорфенил)этанола (3.98 г, 23.2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при КТ добавили триэтиламин (3.6 мл, 26 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (5.67 г, 26.0 ммоль) (образование газа) и смесь перемешивали 18 ч при КТ. Затем смесь разбавили дихлорметаном (100 мл), промыли разбавленным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия (соответственно 100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 7.50 г (53% чистоты согласно GC-MS, 63% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 12): Rt = 6.53 мин, MS (EIpos): m/z = 215 [M-CHs]*.

Пример 136A. (+/-)-Этил-[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-хлорфенил)этокси]ацетат (рацемат)

о. NH о ^н ₃с о н₃с-Т сн₃

К раствору из (+/-)-трет-бутил-[2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (7.41 г, 85% чистоты, 23.2 ммоль, пример 135A), в дихлорэтане (50 мл) в аргоне добавили этил-диазоацетат (4.6 мл, 44 ммоль) и ацетат-димер родия(П) при КТ (образование газа) и смесь перемешивали 17 ч при КТ. Затем снова прибавили этилдиазоацетат (4.6 мл, 44 ммоль) и смесь перемешивали дополнительные четыре дня при КТ и затем при образовании остатка (остаток 1) сконцентрировали. Одну часть указанного остатка 1 (приблиз. 1.4 г) растворили в дихлорметане (50 мл) и раствор промыли водой (50 мл) и разбавленным раствором гидрокарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 7:3, Isolera One). После концентрации и сушки объединенных целевых фракций получили 300 мг (75% чистоты, 3% теор. вых.) первой партии указанного в заголовке соединения. Остаточное количество остатка 1 (приблиз. 12 г) адсорбировали в дихлорметане и двумя порциями очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (соответственно 100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 7:3, Isolera One). После концентрации и сушки объединенных целевых фракций получили 2.89 г (86% чистоты, 31% теор. вых.) второй партии указанного в заголовке соединения. Из этой второй партии взяли 500 мг, растворили в ацетонитриле и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Целевые фракции объединили и установили pH до 7-8 с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Фазу ацетонитрила удалили на ротационном выпарном аппарате и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 234 мг (100% чистоты) дополнительно очищенного указанного в заголовке соединения (см. раздел Аналитика).

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.13 мин; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.11), 0.007 (0.79), 1.150 (3.98), 1.168 (8.32),1.186 (4.12), 1.254 (1.35), 1.332 (16.00), 1.987 (1.08), 2.327 (0.14), 2.365 (0.15), 2.669 (0.14), 2.709 (0.15),3.213 (1.08), 3.223 (1.17), 3.238 (0.75), 3.911 (1.58), 3.952 (2.73), 4.020 (0.28), 4.043 (1.39), 4.067 (1.23),4.085 (3.99), 4.102 (3.21), 4.120 (1.04), 4.905 (0.64), 4.920 (0.93), 4.934 (0.49), 6.774 (0.68), 7.310 (0.28),7.329 (0.82), 7.348 (0.84), 7.361 (0.83), 7.379 (1.24), 7.395 (0.57), 7.418 (1.21), 7.444 (1.55), 7.463 (0.85).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.51-7.24 (m, 4H), 6.78 (t, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.063.86 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 1.33 (s, 7H), 1.26 (br. s, 2H), 1.17 (t, 3H).

Пример 137A. (+/-)-Этил-[2-амино-1-(2-хлорфенил)этокси]ацетатгидрохлорид (рацемат)

nh₂ о (+/-)-Этил-[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-хлорфенил)этокси]ацетат (1.91 г, 5.34 ммоль, пример 136A) растворили в 4М раствора из хлороводород в диоксане и оставили на 2.5 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток высушили в вакууме. Получили 1.90 г (72% чистоты, 87% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]⁺.

Пример 138A. (+/-)-Метил-{[2-амино-1-(2-хлорфенил)этил]сульфанил}ацетат (рацемат)

- 68 040284 nh₂ о

Раствор из (+/-)-метил-{[1-(2-хлорфенил)-2-нитроэтил]сульфанил}ацетата (1.40 г, 4.83 ммоль, пример 63A) в метаноле (28 мл) и уксусной кислоте (14 мл) при КТ смешали с хлоридом олова(П) и смесь перемешивали 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения до КТ смесь сконцентрировали и остаток растворили в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 3.80 г (50% чистоты согласно HPLC-MS, >100% теор. вых., содержащий растворитель) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 0.79 мин; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]⁺.

Пример 139A. (+/-)-Метил-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-хлорфенил)этил}сульфанил)ацетат (рацемат)

Ο^ΝΗ О h₃cJ

Н₃СП сн₃

Раствор из (+/-)-метил-{[2-амино-1-(2-хлорфенил)этил]сульфанил}ацетата (1.56 г, 45% чистоты, 2.70 ммоль, пример 138A) в дихлорметане (5.8 мл) при КТ последовательно смешали с триэтиламином (420 мкл, 3.0 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (661 мг, 3.03 ммоль) (образование газа) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь разбавили дихлорметаном до объема 100 мл и промыли один раз полуконцентрированным раствором гидрокарбоната натрия. Образовавшийся при этом осадок отфильтровали и отбросили. После этого смесь промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток дважды последовательно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 100 мг (98% чистоты, 10% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+Na]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.50-7.41 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.28 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).

Пример 140A. (+/-)-Метил- {[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1 -(2-хлорфенил)этил] сульфонил}ацетат (рацемат)

А .

'сн₃

O^NH О О ^Η3θΧ

СН₃

Раствор из (+/-)-метил-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-хлорфенил)этил}сульфанил)ацетата (100 мг, 278 мкмоль, пример 139A) в дихлорметане (5 мл) при КТ смешали с метахлорпербензойной кислотой (103 мг, 70% чистоты, 417 мкмоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь смешали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл), энергично перемешали и после этого смешали с дихлорметаном и водой и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток растворили в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 75 мг (100% чистоты, 69% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.77 мин; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]^-.

Пример 141A. (+/-)-Метил- {[2-амино-1 -(2-хлорфенил)этил]сульфонил}ацетатгидрохлорид |_с,хз ^{хна сн}з nh₂ о о (+/-)-Метил-{[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-хлорфенил)этил]сульфонил}ацетат (75 мг, 191 мкмоль, пример 140A) растворили в 4М раствора из хлороводорода в диоксане (720 мкл, 2.9 ммоль) и оставили на 3 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и по- 69 040284 вторно сконцентрировали. Получили 60 мг (97% чистоты, 93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): R_t = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 292 [M-HCl+H]⁺.

Пример 142A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(6-хлор-2,3-дифторфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-(6-хлор-2,3-дифторфенил)-4-цианбутаноата (2.26 г, 83% чистоты, 5.95 ммоль, пример 64A) в трет-бутаноле (35 мл) смешали с никелем Ренея (349 мг, 5.95 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, дважды дополнительно промыли трет-бутанолом (10 мл) и фильтрат сконцентрировали. Остаток адсорбировали в этилацетате (50 мл) и последовательно экстрагировали 1М соляной кислоты и водой (соответственно 50 мл). PH объединенных водных фазх с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия установили до 8-9 и экстрагировали дважды этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.05 г (97% чистоты, 53% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): R_t = 1.82 мин; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]⁺.

Пример 143A. (+/-)-Метил-5-амино-4-[2-(трифторметил)фенил]пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-метил-4-циан-4-[2-(трифторметил)фенил]бутаноата (4.40 г, 16.2 ммоль, пример 65A) в метаноле (150 мл) смешали с диоксидом платины (737 мг, 3.24 ммоль) и концентрированной соляной кислотой (1.4 мл, 12М, 16 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, дополнительно промыли метанолом и фильтрат сконцентрировали. Остаток объединили с остатком, полученным аналогично от предварительного испытания (используемое количество (+/-)-метил-4-циан-4-[2-(трифторметил)фенил]бутаноата: 200 мг, 737 мкмоль). Получили 5.50 г (77% чистоты, 91% теор. вых., из расчета на, в общем, 16.94 ммоль использованного (+/-)-метил-4-циан-4-[2-(трифторметил)фенил]бутаноата) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]⁺.

Пример 144A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(5-фтор-2-метилфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-(5-фтор-2-метилфенил)бутаноата (4.92 г, 17.7 ммоль, пример 66A) в трет-бутаноле (100 мл) смешали с никелем Ренея (1.04 г, 17.7 ммоль) и гидрировали 24 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, дважды дополнительно промыли трет-бутанолом (15 мл) и фильтрат сконцентрировали. Остаток адсорбировали в этилацетате (80 мл) и экстрагировали последовательно 1М соляной кислоты и водой (соответственно 80 мл). PH объединенных водных фазах с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия установили до 8-9 и дважды экстрагировали этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.04 г (92% чистоты, 38% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 4): R_t = 1.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.34), 1.197 (0.07), 1.293 (0.03), 1.357 (16.00), 1.394 (0.15), 1.513 (0.24), 1.609 (0.11), 1.621 (0.11), 1.638 (0.25), 1.648 (0.17), 1.663 (0.22),1.681 (0.06), 1.927 (0.05), 1.943 (0.10), 1.950 (0.13), 1.964 (0.28), 1.986 (1.50), 1.995 (1.06),2.011 (0.20), 2.072 (0.03), 2.232 (3.57), 2.303 (0.20), 2.366 (0.03), 2.641 (0.07), 2.659 (0.11),2.672 (0.59), 2.690 (0.75), 2.696 (0.71), 2.711 (0.09), 2.728 (0.08), 2.851 (0.21), 2.863 (0.20),3.172 (0.65), 6.866 (0.17), 6.873 (0.21), 6.887 (0.37), 6.894 (0.43), 6.909 (0.20), 6.916 (0.23),6.968 (0.14), 1.709 (0.26), 2.018 (0.57), 2.681 (0.05), 3.312 (0.43), 6.974 (0.37), 6.994 (0.42), 7.001 (0.36), 7.105 (0.03), 7.150 (0.35), 7.166 (0.40), 7.187 (0.30).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.17 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (td, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06-1.87 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.50 (br. s,2H), 1.36 (s, 9H).

Пример 145A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-[2-(трифторметокси)фенил]пентаноат (рацемат)

- 70 040284

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-[2-(трифторметокси)фенил]бутаноата (3.13 г, 80% чистоты, 7.59 ммоль, пример 67A) в трет-бутаноле (45 мл) смешали с никелем Ренея (446 мг, 7.59 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем снова никель Ренея (446 мг, 7.59 ммоль) прибавили и смесь дополнительные гидрировали 24 ч при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровали через силикагель и фильтрат сконцентрировали и высушили в вакууме. Получили 3.00 г (83% чистоты, 98% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.29 мин; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]⁺.

Пример 146A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(пиридин-2-ил)пентаноат (рацемат)

(+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-(пиридин-2-ил)бутаноат (799 мг, 3.24 мм, пример 68A) растворили в третбутаноле (10 мл), с никелем Ренея (228 мг, 3.89 ммоль) смешали и реакционную смесь перемешивали при нормальном давлении с водородом на протяжении ночи. Реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали. Получили 678 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта. Сырой продукт использовали непосредственно (без дополнительной очистки) в последующей реакции.

LC-MS (Метод 6): R_t = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]⁺.

Пример 147A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]пентаноат (рацемат)

Раствор (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]бутаноат (4.52 г, 13.6 ммоль, пример 69A) в трет-бутаноле (100 мл) и метанола (15 мл) смешали с никелем Ренея (801 мг, 13.6 ммоль) и смесь на протяжении ночи при перемешивании при нормальном давлении гидрировали. Реакционную смесь еще один раз смешали с никелем Ренея (2 г, 34.0 ммоль) и сильно перемешивали 40 ч при нормальном давлении с водородом. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, трижды дополнительно промыли метанолом (по 30 мл) и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали в 200 мл этилацетата. Эту органическую фазу дважды экстрагировали 200 мл 1М соляной кислоты. Объединенные водные фазы посредством медленного добавления гидрокарбоната натрия довели до pH 8-9, затем дважды экстрагировали по 200 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток высушили в вакууме. Получили 3.32 г (92% чистоты, 67% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.25), 1.156 (0.06), 1.167 (0.07), 1.174 (0.12), 1.191 (0.06), 1.327 (16.00), 1.390 (0.40), 1.484 (0.07), 1.882 (0.09), 1.905 (0.14), 1.930 (0.25), 1.946 (0.23), 1.965 (0.29), 1.979 (0.15), 1.987 (0.16), 2.129 (0.11), 2.150 (0.24), 2.828 (0.25), 2.872 (0.03), 4.019 (0.05), 4.037 (0.45), (0.04), (0.18), (0.05),

2.006

2.310

2.876

7.476 (0.19), 2.034 (0.07), 2.365 (0.18), 2.890 (0.66), 7.485 (0.10), (0.02), (0.29), (0.49),

2.055

2.669

2.895

7.489 (0.30), 2.074 (0.35), 2.093 (0.31), 2.118 (0.02), 2.782 (0.10), 2.799 (0.17), 2.812 (0.30), 2.920 (0.37), 3.494 (0.02), 3.522 (0.49), 7.501 (0.31), 7.509 (0.87), 7.521 (0.09), 7.550 (0.51), 7.557 (0.32), 7.564 (0.37), 7.573 (0.26), 7.614 (0.04), 7.637 (0.04).

Пример 148A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2,3,5,6-тетрафторфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-(2,3,5,6-тетрафторфенил)бутаноат (850 мг, 2.68 ммоль, пример 70A) в трет-бутаноле (20 мл) и метанола (2.1 мл) смешали с никелем Ренея (157 мг, 2.68 ммоль) и смесь на протяжении ночи при перемешивании при нормальном давлении гидрировали. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, дважды дополнительно промыли трет-бутанолом (10 мл) и метанолом (10 мл) и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали в этилацетате (100 мл). Эту органическую фазу дважды экстрагировали 1М соляной кислоты (100 мл). Объединенные водные фазы посред- 71 040284 ством медленного добавления гидрокарбоната натрия довели до pH 8-9 и затем экстрагировали дважды этилацетатом (соответственно 100 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Получили 586 мг (95% чистоты, 65% теор.

вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.15 мин; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.219 (0.06), 1.379 (16.00), 1.536 (0.07), 2.073 (0.16),2.091 (0.22), 2.107 (0.28), 2.125 (0.26), 2.144 (0.10), 2.213 (0.07), 2.231 (0.19), 2.250 (0.22), 2.267 (0.18),2.285 (0.13), 2.302 (0.08), 2.327 (0.07), 2.365 (0.07), 2.384 (0.36), 2.393 (0.38), 2.402 (0.59), 2.410 (0.56),2.420 (0.29), 2.428 (0.27), 2.452 (0.06), 2.669 (0.06), 4.373 (0.20), 4.390 (0.39), 4.407 (0.19), 7.698 (0.31),7.711 (1.11), 7.722 (0.54), 7.748 (0.35), 7.766 (0.11).

Пример 149A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2,3,5-трифторфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-(2,3,5-трифторфенил)бутаноат (600 мг, 2.00 ммоль, пример 71A) в трет-бутаноле (15 мл) смешали с никелем Ренея (118 мг, 2.00 ммоль) и гидрировали на протяжении ночи при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, дважды дополнительно промыли трет-бутанолом (по 5 мл) и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали в этилацетате (50 мл). Эту органическую фазу дважды экстрагировали 1М соляной кислоты (соответственно 50 мл). Объединенные водные фазы посредством медленного добавления гидрокарбоната натрия довели до pH 8-9 и затем дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 50 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Получили 200 мг (96% чистоты, 32% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 3): R_t = 1.81 мин; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.110 (0.34), 1.193 (0.08), 1.234 (0.08), 1.353 (16.00), 1.509 (0.17), 1.639 (0.07), 1.673 (0.16), 1.689 (0.20), 1.698 (0.17), 1.714 (0.17), 1.729 (0.09), 1.865 (0.06), 1.934 (0.06), 1.955 (0.13), 1.968 (0.17), 1.984 (0.18), 2.003 (0.18), 2.025 (0.88), 2.041 (0.91), 2.059 (0.29),2.328 (0.05), 2.367 (0.04), 2.691 (0.14), 2.710 (0.21), 2.723 (0.39), 2.742 (0.46), 2.755 (0.40), 2.771 (0.46),2.787 (0.14), 2.802 (0.16), 2.944 (0.18), 7.039 (0.22), 7.051 (0.22), 7.063 (0.22), 7.301 (0.08), 7.309 (0.09),7.329 (0.18), 7.337 (0.17), 7.345 (0.17), 7.365 (0.10), 7.373 (0.09).

Пример 150A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2,3,6-трихлорфенил)пентаноат (рацемат)

Раствор (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-(2,3,6-трихлорфенил)бутаноата (10.2 г, 95% чистоты, 27.9 ммоль, пример 72A) в трет-бутаноле (210 мл) и метаноле (9.1 мл) смешали с никелем Ренея (1.64 г, 27.9 ммоль) и смесь гидрировали на протяжении ночи при перемешивании при нормальном давлении. Добавили дополнительное количество никеля Ренея (2.0 г, 34.0 ммоль) и смесь гидрировали три дополнительных дня при перемешивании при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, трижды дополнительно промыли метанолом (соответственно 30 мл) и фильтрат сконцентрировали. Остаток адсорбировали в этилацетате (400 мл). Эту органическую фазу дважды экстрагировали 1М соляной кислоты (300 мл). Объединенные водные фазы посредством медленного добавления гидрокарбоната натрия довели до pH 8-9 и затем дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 300 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. После сушки в вакууме получили 2.54 г (89% чистоты, 23% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.30 мин; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.336 (16.00), 1.352 (1.85), 1.492 (0.42), 2.013 (0.65), 2.022 (0.61), 2.030 (0.63), 2.042 (0.89), 2.055 (0.81), 2.070 (0.42), 2.082 (0.42), 2.097 (0.43), 3.049 (0.54), 3.069 (0.57), 7.426 (0.52), 7.506 (0.64), 7.532 (0.56), 7.544 (0.61), 7.553 (0.41).

Пример 151A. (+/-)-трет-Бутил-6-амино-5-(2-хлорфенил)гексаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-5-(2-хлорфенил)-5-цианпентаноата (2.70 г, 9.19 ммоль, пример 73A) в трет-бутаноле (54 мл) смешали с никелем Ренея (540 мг, 9.19 ммоль) и гидрировали 24 ч при нормальном

- 72 040284 давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, дважды дополнительно промыли третбутанолом (15 мл) и фильтрат сконцентрировали. Остаток адсорбировали в этилацетате (60 мл) и последовательно экстрагировали 1М соляной кислоты и водой. PH объединенных водных фазх с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия установили до 8-9 и дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 80 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.32 г (95% чистоты, 46% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.33 мин; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.111 (0.02), 1.195 (0.08), 1.271 (0.23), 1.290 (0.45),1.315 (0.77), 1.334 (1.17), 1.356 (16.00), 1.462 (0.15), 1.477 (0.17), 1.485 (0.23), 1.496 (0.24), 1.509 (0.29),1.519 (0.27), 1.532 (0.20), 1.542 (0.12), 1.556 (0.09), 1.697 (0.17), 1.710 (0.26), 1.724 (0.27), 1.736 (0.26),1.744 (0.21), 1.769 (0.14), 1.784 (0.08), 1.876 (0.06), 2.074 (0.13),2.093 (0.77), 2.162 (0.39), 2.183 (0.14), 2.201 (0.09), 2.367 (0.06),2.739 (0.32), 3.140 (0.35), 3.150 (0.32), 3.163 (0.27), 3.180 (0.13),7.171 (0.31), 7.217 (0.44), 7.227 (0.35), 7.238 (0.29), 7.248 (0.07),7.293 (0.67), 7.425 (0.53).

(0.23), 2.113 (0.58), 2.131 (0.90), 2.144 (1.29), 2.756 (1.29), 3.110 (0.18), 3.127 (0.12), 7.196 (0.28), 7.206 (0.32), 7.211 (0.22), 7.315 (1.26), 7.326 (1.32), 7.405

Пример 152A. (+/-)-трет-Бутил-6-амино-5-(2-хлорфенил)-5-метилгексаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-5-(2-хлорфенил)-5-циангексаноата (2.38 г, 7.73 ммоль, пример 74A) в трет-бутаноле (45 мл) смешали с никелем Ренея (454 мг, 7.73 ммоль) и гидрировали 24 ч при нормальном давлении. Затем снова смешали с никелем Ренея (454 мг, 7.73 ммоль) и гидрировали дополнительные 24 ч при нормальном давлении. Затем еще один раз смешали с никелем Ренея (454 мг, 7.73 ммоль) и гидрировали дополнительные 24 ч при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель, дважды дополнительно промыли трет-бутанолом (15 мл) и фильтрат сконцентрировали. Остаток адсорбировали в этилацетате (80 мл) и последовательно экстрагировали 1М соляной кислоты и водой (соответственно 80 мл). PH объединенных водных фазх с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия установили до 8-9 и экстрагировали дважды этилацетатом (соответственно 100 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 820 мг (61% чистоты, 21% теор. вых.) указанного в заголовке соединения в смеси с дехлорированным продуктом ((+/-)-трет-бутил-6-амино-5-метил-5-фенилгексаноатом).

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.24 мин; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.

Пример 153A. (+/-)-Метил-3 - {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} гидротропаат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (257 мг, 750 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (4 мл) добавили HATU (428 мг, 1.13 ммоль) и DIPEA (390 мкл, 2.3 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)метил-3-амино-2-фенилпропаноат-гидрохлорид (178 мг, 825 мкмоль, пример 75A) и смесь перемешивали 1.5 ч при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с 10%-ной лимонной кислотой (50 мл) и образовавшийся осадок отфильтровали, дважды промыли водой (5 мл) и высушили в вакууме. Затем осадок адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 8:2, Isolera One). Получили 175 мг (90% чистоты, 42% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.16 мин; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.64), 0.008 (1.20), 2.167 (2.67), 3.287 (1.39), 3.647 (16.00), 4.106 (0.90), 4.126 (1.46), 7.325 (1.12), 7.336 (1.15), 7.347 (0.78), 7.387 (12.53), 7.398 (7.56), 7.493 (0.93), 7.507 (2.84), 7.514 (2.14), 7.526 (5.17), 7.537 (5.83), 7.543 (3.52), 7.555 (1.01), 7.851 (1.24), 7.856 (1.07), 7.873 (1.92), 7.879 (1.75), 7.945 (3.66), 7.968 (2.29), 9.024 (1.33).

Пример 154A. (+/-)-Этил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-хлорфенил)пропаноат (рацемат)

- 73 040284

К раствору из (+/-)-этил-3-амино-2-(2-хлорфенил)пропаноата (1.25 г, 5.50 ммоль, пример 76A) в дихлорметане (25 мл) последовательно добавили триэтиламин (1.4 мл, 10 ммоль) и смесь из 6-бром-3метил-2-фенилхинолин-4-карбонилхлорида (1.80 г, 5.00 ммоль, пример 1A) в дихлорметане (25 мл) и реакционную смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем смесь смешали с дихлорметаном (50 мл) и водой (100 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (соответственно 100 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (200 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 9:1). Получили 2.36 г (100% чистоты, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.37 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.26), 0.008 (1.20), 0.890 (2.24), 1.131 (7.34), 1.149 (16.00), 1.157 (1.41), 1.166 (7.62), 1.175 (1.72), 1.193 (0.77), 1.398 (7.12), 1.988 (2.67), 2.184 (11.70), 4.021 (1.07), 4.039 (1.23), 4.111 (1.87), 4.128 (5.28), 4.146 (5.04), 4.164 (1.63), 4.558 (1.60), 4.577 (3.41), 4.596 (1.41), 7.354 (1.78), 7.358 (1.84), 7.372 (1.87), 7.378 (2.92), 7.382 (1.97), 7.397 (2.15), 7.401 (2.27),7.416 (0.98), 7.419 (0.83), 7.492 (1.87), 7.496 (3.72), 7.502 (3.99), 7.508 (6.94), 7.513 (7.28), 7.519 (4.27),7.525 (7.98), 7.527 (9.43), 7.531 (6.54), 7.535 (8.60), 7.538 (8.48), 7.542 (5.71), 7.545 (4.27), 7.555 (1.57),7.849 (2.18), 7.854 (1.90), 7.871 (3.29), 7.876 (3.13), 7.944 (5.62), 7.966 (3.53), 9.014 (1.17), 9.029 (2.36),9.043 (1.14).

Пример 155A. (+/-)-Метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-метоксифенил)пропаноат (рацемат) ^h3%AJ /γ%Η₃ CH ΝΗ Ο

Η 3 χτ ^Ν

К суспензии из (+/-)-метил-3-амино-2-(2-метоксифенил)пропаноатгидрохлорида (1.52 г, 89% чистоты, 5.50 ммоль, пример 77A) в дихлорметане (15 мл) последовательно добавили триэтиламин (1.4 мл, 10 ммоль) и суспензию из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбонилхлорида (902 мг, 2.50 ммоль, пример 1A) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивали 24 ч при КТ. Затем смесь смешали с дихлорметаном и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. Водную фазу экстрагировали один раз дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (200 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 8:2). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.14 г (100% чистоты, 85% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.14 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.988 (0.57), 2.194 (6.26), 3.303 (2.46), 3.324 (1.41),3.622 (14.45), 3.799 (16.00), 4.364 (0.82), 4.383 (1.55), 4.402 (0.71), 6.945 (0.84), 6.947 (0.81), 6.964 (1.83),6.966 (1.71), 6.983 (1.08), 7.034 (1.46), 7.053 (1.84), 7.279 (3.27), 7.297 (3.66), 7.301 (1.80), 7.315 (0.75),7.493 (0.95), 7.504 (1.39), 7.508 (2.60), 7.514 (2.02), 7.521 (1.24), 7.527 (4.31), 7.539 (5.20), 7.541 (5.04),7.546 (3.03), 7.549 (1.98), 7.558 (0.93), 7.850 (1.24), 7.855 (1.01), 7.872 (1.86), 7.878 (1.67), 7.943 (3.32),7.966 (2.06), 8.929 (1.40).

Пример 156A. (+/-)-Метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(4-фторфенил)пропаноат (рацемат)

- 74 040284 ^^O'^CH3

СК Ν Η О

Br.^1 СН₃ XX ⁿ Xq

К суспензии из (+/-)-метил-3-амино-2-(4-фторфенил)пропаноатгидрохлорида (129 мг, 550 мкмоль, пример 78A) в дихлорметане (3 мл) последовательно добавили триэтиламин (140 мкл, 1.0 ммоль) и суспензию из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбонилхлорида (180 мг, 500 мкмоль, пример 1A) в дихлорметане (2 мл) и смесь перемешивали 18 ч при КТ. Затем снова прибавили (+/-)-метил-3-амино-2-(4фторфенил)пропаноатгидрохлорид (129 мг, 550 мкмоль, пример 78A) в дихлорметане (2 мл) и триэтиламин (140 мкл, 1.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительные 4 дня при КТ. Затем смесь смешали с дихлорметаном и водой (соответственно 50 мл) и встряхнули. Водную фазу экстрагировали один раз дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 8:2). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 213 мг (90% чистоты, 74% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 521/523 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 9.01 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.577.49 (m, 5H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.02-3.78 (br. m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.18 (br. s, 3H).

Пример 157A. (+/-)-Этил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-метилгидратропаат (рацемат)

К суспензии из (+/-)-этил-3-амино-2-метил-2-фенилпропаноатгидрохлорида (146 мг, 600 мкмоль, получаемого согласно Archiv der Pharmazie 1985, 318 (7), 593-600) в дихлорметане (3 мл) последовательно добавили N,N-диизопропилэтиламин (260 мкл, 1.5 ммоль) и суспензию из 6-бром-3-метил-2фенилхинолин-4-карбонилхлорида (180 мг, 500 мкмоль, пример 1A) в дихлорметане (2 мл) и смесь перемешивали 16 ч при КТ. Затем смесь смешали с дихлорметаном и водой (соответственно 30 мл) и встряхнули. Водную фазу экстрагировали один раз дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage SnapCartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 225 мг (100% чистоты, 85% теор. вых.) указан ного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.39 мин; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.890 (0.83), 1.123 (6.66), 1.141 (13.96), 1.158 (7.14), 1.175 (1.38), 1.192 (0.72), 1.397 (2.24), 1.646 (16.00), 1.988 (2.56), 2.156 (2.64), 3.980 (0.77), 4.020 (0.70), 4.038 (0.69), 4.068 (0.78), 4.077 (0.77), 4.087 (1.02), 4.095 (2.44), 4.105 (1.73), 4.113 (2.67), 4.124 (2.66),4.142 (2.42), 4.150 (1.36), 4.168 (0.87), 7.303 (1.56), 7.318 (1.50), 7.366 (1.45), 7.387 (5.68), 7.399 (7.92),7.403 (13.69), 7.419 (1.37), 7.480 (0.44), 7.492 (1.60), 7.507 (4.84), 7.512 (3.61), 7.525 (6.69), 7.541 (8.34),7.560 (1.72), 7.720 (0.61), 7.841 (1.93), 7.846 (1.67), 7.864 (2.87), 7.869 (2.68), 7.941 (5.55), 7.963 (3.54),8.721 (1.12), 8.735 (2.00), 8.751 (1.09).

Пример 158A. (+/-)-Метил-2-( {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}метил)-2фенилбутаноат (рацемат)

- 75 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1.46 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (5 мл) добавили HATU (833 мг, 2.19 ммоль) и DIPEA (760 мкл, 4.4 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)метил-2-(аминометил)-2-фенилбутаноат-гидрохлорид (562 мг, 95% чистоты, 2.19 ммоль, получаемый согласно Archiv der Pharmazie 1985, 318 (7), 593-600), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 20 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 9:1). Получили 567 мг (98% чистоты, 72% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.24 мин; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.63), 0.008 (0.56), 0.793 (2.77), 0.811 (6.44), 0.830 (2.94), 1.398 (0.51), 2.109 (1.08), 2.127 (3.11), 2.146 (4.00), 2.163 (2.40), 3.625 (16.00), 4.039 (0.43), 4.052 (0.47), 4.074 (0.65), 4.085 (0.60), 4.202 (0.58), 4.219 (0.62), 4.235 (0.46), 7.271 (0.56), 7.288 (1.55),7.306 (1.12), 7.325 (2.20), 7.342 (5.33), 7.361 (3.46), 7.379 (2.92), 7.399 (0.99), 7.492 (1.16), 7.507 (3.59),7.512 (2.64), 7.525 (4.86), 7.540 (5.95), 7.560 (1.26), 7.842 (1.41), 7.847 (1.26), 7.864 (2.14), 7.869 (2.02),7.939 (4.01), 7.962 (2.55), 8.639 (0.83), 8.654 (1.55), 8.669 (0.80).

Пример 159A. (+/-)-Этил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-[3-(трифторметил)фенил]пропаноат (рацемат) ^FT ^F iQ

NH О ^Br^^UcH₃ XIX^ ^N XQ

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (52 мг, 153 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (1.5 мл) добавили HATU (87 мг, 230 мкмоль) и DIPEA (80 мкл, 460 мкмоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-этил-3-амино2-[3-(трифторметил)фенил]пропаноат (60 мг, 230 мкмоль, пример 80A), растворенный в ДМФ (1.5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и высушили в вакууме. Получили 43 мг (98% чистоты, 47% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.41 мин; MS (ESIpos): m/z = 585/587 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.137 (5.86), 1.154 (11.79), 1.172 (5.88), 1.195 (3.38), 1.212 (3.46), 1.426 (11.61), 1.459 (1.63), 2.011 (3.91), 2.111 (2.10), 2.189 (0.44), 2.321 (0.63), 3.656 (0.73), 3.721 (1.10), 3.736 (1.02), 3.898 (0.66), 3.918 (0.84), 3.932 (1.58), 3.952 (2.40), 3.968 (2.49), 3.986 (1.38), 4.099 (0.63), 4.109 (1.09), 4.117 (1.61), 4.126 (2.89), 4.135 (3.04), 4.144 (3.09), 4.153 (2.68), 4.161 (1.51), 4.170 (0.92), 4.179 (0.53), 4.223 (1.36), 4.242 (2.35), 4.261 (1.04), 7.506 (3.76), 7.523 (16.00), 7.565 (0.63), 7.577 (0.56), 7.585 (0.56), 7.597 (0.53), 7.625 (1.00), 7.644 (2.61), 7.664 (2.44), 7.699 (3.02), 7.741 (5.52), 7.847 (1.72), 7.852 (1.65), 7.870 (2.67), 7.874 (2.58), 7.941 (4.43), 7.963 (2.81), 8.106 (0.43), 8.124 (0.41), 8.617 (0.41), 8.997 (1.32), 9.010 (2.41), 9.023 (1.25).

Пример 160A. (+/-)-Этил-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}пропаноат (рацемат)

- 76 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (144 мг, 421 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (5 мл) добавили HATU (240 мг, 632 мкмоль) и DIPEA (220 мкл, 1.3 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)этил-3-амино-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пропаноат (150 мг, 632 мкмоль, пример 81A), растворенный в ДМФ (4 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и высушили в вакууме.

Получили 126 мг (98% чистоты, 52% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.22 мин; MS (ESIpos): m/z = 561/563 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.132 (7.84), 1.150 (16.00), 1.168 (7.82), 2.203 (8.18), 3.788 (0.91), 3.889 (0.95), 3.993 (2.51), 4.012 (4.07), 4.032 (1.55), 4.043 (0.47), 4.061 (1.04), 4.071 (1.16), 4.079 (1.28), 4.088 (3.86), 4.107 (5.28), 4.125 (3.40), 4.135 (1.13), 4.143 (0.99), 4.153 (0.87), 6.013 (15.21),6.836 (2.25), 6.839 (2.39), 6.855 (4.06), 6.859 (4.32), 6.900 (6.60), 6.920 (3.60), 6.946 (6.37), 6.949 (6.20),7.485 (0.65), 7.498 (1.98), 7.513 (5.89), 7.518 (4.93), 7.532 (9.29), 7.544 (12.04), 7.562 (2.49), 7.748 (0.84),7.852 (2.40), 7.857 (2.28), 7.874 (3.60), 7.879 (3.55), 7.948 (6.49), 7.970 (4.10), 8.979 (1.64), 8.992 (3.19),9.006 (1.64).

Пример 161A. (+/-)-трет-Бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3хлорпиридин-2-ил)-2-метилпропаноат (рацемат) ^нз^°^н₃

O^NH О СН₃

Вг/^lc Н з XX х^ ^N [0

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (215 мг, 628 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (2 мл) добавили HATU (358 мг, 942 мкмоль) и DIPEA (330 мкл, 1.9 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)трет-бутил-3-амино-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2-метилпропаноат (255 мг, 942 мкмоль, пример 82A), растворенный в ДМФ (2 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и высушили в вакууме. Получили 230 мг (98% чистоты, 60% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.36 мин; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.405 (16.00), 1.677 (4.42), 2.174 (1.39), 7.369 (0.45),7.380 (0.48), 7.388 (0.50), 7.400 (0.48), 7.504 (1.05), 7.511 (0.83), 7.522 (2.01), 7.531 (2.12), 7.839 (0.57),7.844 (0.42), 7.861 (0.83), 7.866 (0.71), 7.906 (0.70), 7.909 (0.69), 7.926 (2.00), 7.948 (0.81), 8.519 (0.64),8.521 (0.63), 8.530 (0.63), 8.671 (0.59).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.67 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.81 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.38 (dd, 1H), 4.48 (br. dd, 1H), 3.92 (br. d, 1H), 2.17 (br. s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

Пример 162A. (+/-)-Метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-фторфенил)-2-метилпропаноата (рацемат)

- 77 040284

К суспензии из (+/-)-метил-3-амино-2-(2-фторфенил)-2-метилпропаноата (127 мг, 600 мкмоль, CASRN 1803580-97-3, коммерчески доступный) в дихлорметане (3 мл) последовательно добавили N,Nдиизопропилэтиламин (260 мкл, 1.5 ммоль) и суспензию из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4карбонилхлорида (180 мг, 500 мкмоль, пример 1A) в дихлорметане (2 мл) и смесь перемешивали 16 ч при КТ. Затем смесь смешали с дихлорметаном и водой (соответственно 30 мл) и встряхнули. Водную фазу экстрагировали один раз дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогек сан/этилацетат 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 208 мг (100% чистоты, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.25 мин; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.157 (0.91), 1.174 (1.83), 1.192 (0.94), 1.397 (0.91), 1.614 (8.25), 1.988 (3.41), 2.149 (0.77), 3.311 (16.00), 3.931 (0.42), 4.020 (0.84), 4.038 (0.83), 4.199 (0.51), 4.216 (0.55), 4.231 (0.46), 4.250 (0.42), 7.171 (0.61), 7.192 (0.83), 7.201 (0.75), 7.209 (0.64), 7.222 (1.09),7.227 (1.32), 7.247 (0.77), 7.371 (0.64), 7.387 (0.59), 7.447 (0.69), 7.467 (1.23), 7.492 (1.21), 7.507 (2.39),7.513 (1.85), 7.525 (3.88), 7.538 (4.70), 7.556 (0.86), 7.840 (0.91), 7.845 (0.86), 7.863 (1.41), 7.868 (1.37),7.934 (2.68), 7.956 (1.66), 8.762 (0.58), 8.778 (1.03), 8.793 (0.57).

Пример 163A. (+/-)-трет-Бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2,6дифторфенил)-2-метилпропаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (550 мг, 1.61 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (5 мл) добавили HATU (917 мг, 2.41 ммоль) и DIPEA (840 мкл, 4.8 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-3-амино-2-(2,6-дифторфенил)-2-метилпропаноата (689 мг, 95% чистоты, 2.41 ммоль, пример 83A), растворенный в ДМФ (3.5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 20 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15). Получили 645 мг (98% чистоты, 66% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.59 мин; MS (ESIpos): m/z = 595/597 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.401 (16.00), 1.744 (1.68), 7.072 (0.64), 7.096 (0.43), 7.506 (1.02), 7.512 (0.83), 7.524 (1.97), 7.533 (1.98), 7.838 (0.43), 7.860 (0.67), 7.865 (0.64), 7.930 (1.26), 7.953 (0.79), 8.791 (0.50).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80-7.47 (m, 6H), 7.457.34 (m, 1H), 7.07 (br. t, 2H), 4.18 (br. dd, 1H), 3.78 (br. d, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.74 (br. s, 3H), 1.40 (s, 9H).

Пример 164A. (+/-)-Метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2хлорфенил)-2-метилпропаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1.46 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (5 мл) добавили HATU (833 мг, 2.19 ммоль) и DIPEA (760 мкл, 4.4 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)метил-3-амино-2-(2-хлорфенил)-2-метилпропаноат (525 мг, 95% чистоты, 2.19 ммоль, доступный в Santai Labs), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. Водную фазу

- 78 040284 дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 20 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат

85:15). Получили 554 мг (98% чистоты, 67% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.30 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.397 (1.34), 1.662 (9.58), 1.988 (0.59), 2.072 (0.62),2.152 (0.72), 3.640 (16.00), 3.930 (0.48), 3.953 (0.55), 4.405 (0.60), 4.423 (0.64), 4.438 (0.58), 4.457 (0.52),7.344 (0.97), 7.362 (1.87), 7.377 (1.41), 7.398 (0.76), 7.453 (1.58), 7.472 (1.30), 7.491 (1.10), 7.506 (3.18),7.512 (2.71), 7.524 (6.80), 7.536 (6.85), 7.838 (1.13), 7.843 (1.11), 7.861 (1.78), 7.866 (1.77), 7.930 (3.34),7.952 (2.02), 8.712 (0.72), 8.729 (1.22), 8.744 (0.69).

Пример 165A. (+/-)-Этил-3 - {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -2 -фторгидратропаат (рацемат) £ ^fA>v^h3

Ο^ΝΗ О н з Ха ⁿXq

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (171 мг, 500 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (5 мл) добавили HATU (150 мкл, 750 мкмоль) и DIPEA (260 мкл, 1.5 ммоль) и смесь перемешивали 5 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-этил3-амино-2-фтор-2-фенилпропаноатгидрохлорид (186 мг, 750 мкмоль, CAS-RN 1909308-68-4, коммерчески доступный) и смесь перемешивали 2.5 ч при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 50 мл) и встряхнули. Водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (80 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 93:7 ^ 7:3). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 222 мг (100% чистоты, 83% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.20 мин; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.50), 0.008 (1.61), 1.143 (0.70), 1.179 (7.74), 1.197 (16.00), 1.215 (8.00), 1.233 (0.88), 1.397 (1.11), 2.168 (1.34), 2.327 (0.57), 4.217 (3.02), 4.233 (3.04), 5.754 (1.29), 7.387 (0.85), 7.398 (0.54), 7.478 (5.24), 7.494 (7.07), 7.509 (9.52), 7.514 (8.51), 7.528 (12.06), 7.542 (13.27), 7.581 (9.10), 7.599 (6.45), 7.850 (2.41), 7.871 (3.52), 7.944 (7.12), 7.966 (4.46), 9.179 (1.98), 9.194 (3.94), 9.209 (1.91).

Пример 166A. (+/-)-Этил-3- {[(6-бром-3-метил-2 -фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-метил-2 [3-(трифторметил)фенил]пропаноата (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (506 мг, 1.48 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (6 мл) добавили HATU (843 мг, 2.22 ммоль) и DIPEA (770 мкл, 4.4 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-этил3-амино-2-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пропаноат (610 мг, 2.22 ммоль, пример 84A), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 577 мг (98% чистоты, 64% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.50 мин; MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.124 (6.68), 1.142 (14.17), 1.160 (6.91), 1.398 (0.94), 1.694

- 79 040284 (16.00), 2.074 (1.16), 3.939 (1.13), 3.952 (1.23), 3.973 (1.51), 3.986 (1.41), 4.100 (0.67), 4.109 (0.82), 4.118 (0.87), 4.127 (3.00), 4.144 (4.39), 4.162 (2.88), 4.170 (0.82), 4.179 (0.79), 4.188 (0.64), 4.219 (1.62),4.237 (1.71), 4.253 (1.39), 4.271 (1.30), 7.478 (0.48), 7.493 (1.25), 7.503 (4.16), 7.510 (3.72), 7.521 (10.32),7.525 (9.36), 7.621 (0.97), 7.641 (2.45), 7.660 (2.39), 7.686 (2.87), 7.706 (5.92), 7.732 (2.76), 7.751 (1.95),7.837 (1.69), 7.842 (1.63), 7.859 (2.60), 7.864 (2.57), 7.935 (5.22), 7.957 (3.35), 8.766 (1.12), 8.782 (1.97),8.796 (1.16).

Пример 167A. (+/-)-трет-Бутил-3- {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} -2-(3 метоксифенил)пропаноата (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (681 мг, 1.99 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (6.8 мл) добавили HATU (1.14 г, 2.99 ммоль) и DIPEA (1.4 мл, 8.0 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-3-амино-2-(3-метоксифенил)пропаноат (750 мг, 2.99 ммоль, пример 85A), растворенный в ДМФ (4.6 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с водой (60 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (100 мл и 80 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 100:0 ^ 7:3, Isolera). Получили 940 мг (92% чистоты, 76% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.28 мин; MS (ESIpos): m/z = 575/577 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.62), 1.375 (16.00), 1.398 (7.07), 2.184 (1.00), 2.523 (0.41), 3.749 (6.57), 3.960 (0.51), 6.879 (0.43), 6.898 (1.61), 6.923 (0.54), 6.943 (0.62), 7.304 (0.59), 7.509 (0.84), 7.516 (0.75), 7.529 (1.92), 7.535 (1.86), 7.542 (1.36), 7.849 (0.46), 7.871 (0.69), 7.876 (0.65), 7.945 (1.19), 7.967 (0.76), 8.992 (0.54).

Пример 168A. (+/-)-трет-Бутил-3 - {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -2-(3 хлорфенил)пропаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (681 мг, 1.99 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (4.5 мл) добавили HATU (743 мг, 1.95 ммоль) и DIPEA (910 мкл, 5.2 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-3-амино-2-(3-хлорфенил)пропаноат (500 мг, 1.95 ммоль, пример 86A), растворенный в ДМФ (3.0 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с водой (40 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (70 мл и 50 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 100:0 ^ 7:3, Isolera). Получили 430 мг (88% чистоты, 50% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.36 мин; MS (ESIpos): m/z = 579/581 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.98 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.46-7.32 (m, 4H), 4.01 (t, 1H), 3.93-3.76 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.38 (s,9H).

Пример 169A. (+/-)-трет-Бутил-3- {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} -2-(3метилфенил)пропаноат (рацемат)

- 80 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (678 мг, 1.98 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (6.8 мл) добавили HATU (1.13 г, 2.97 ммоль) и DIPEA (1.4 мл, 7.9 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-3-амино-2-(3-метилфенил)пропаноат (699 мг, 2.97 ммоль, пример 87A), растворенный в ДМФ (4.6 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с водой (60 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (110 мл и 80 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (60 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 100:0 ^ 7:3, Isolera). Получили 830 мг (95% чистоты, 71% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

C-MS (Метод 1): Rt = 2.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 559/561 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.99 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.597.44 (m, 5H), 7.27 (t, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (br. s, 2H), 1.37 (s, 9H).

Пример 17 0A. (+/-)-Метил-3 - {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)пропаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (506 мг, 1.48 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (7.5 мл) добавили HATU (150 мкл, 2.2 ммоль) и DIPEA (770 мкл, 4.4 ммоль) и смесь перемешивали 5 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-метил3-амино-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)пропаноат (500 мг, 2.22 ммоль, доступный в Santai Labs, Art Nr. ADH-GM-15173) и смесь перемешивали 8.5 ч при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (80 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 93:7 ^ 4:6, Isolera). Получили 586 мг (100% чистоты, 72% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.91), 0.008 (0.93), 1.988 (0.67), 2.092 (1.03), 2.522 (0.43), 3.310 (16.00), 3.635 (12.16), 6.293 (3.96), 6.939 (0.57), 6.958 (1.16), 6.977 (0.66), 6.997 (1.00), 7.017 (1.16), 7.280 (0.42), 7.300 (0.67), 7.479 (0.57), 7.482 (0.55), 7.494 (1.81), 7.501 (1.68), 7.514 (4.48), 7.518 (4.24), 7.526 (2.88), 7.538 (0.56), 7.590 (0.79), 7.609 (0.74), 7.813 (0.84), 7.818 (0.78), 7.835 (1.31), 7.840 (1.30), 7.899 (2.67), 7.921 (1.57), 8.478 (0.46), 8.493 (0.78), 8.508 (0.45).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.49 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.35-4.11 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (br. s, 3H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (309 мг) растворили в смеси из этанола (2 мл) и дихлорметана (3 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 171A и 172A) [колонка: Daicel Chiralpak IA, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 50°C; ввод проб: 0.15 мл; элюент: 100% этанол; продолжительность действия 18 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 171A. (-)-Метил-3- {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} -2-гидрокси- 81 040284

2-(2-метоксифенил)пропаноата (энантиомер 1).

При описанном в примере 170A разделении энантиомеров получили 145 мг (100% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -68.6°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]+.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.095 (0.99), 3.465 (0.46), 3.473 (0.45), 3.487 (0.43), 3.636 (16.00), 6.945 (0.70), 6.960 (1.40), 6.975 (0.80), 6.999 (1.22), 7.016 (1.33), 7.285 (0.49), 7.300 (0.76), 7.314 (0.43), 7.474 (0.42), 7.482 (1.02), 7.490 (1.00), 7.494 (1.82), 7.499 (2.36), 7.514 (4.54), 7.522 (4.89), 7.526 (5.82), 7.538 (0.96), 7.596 (0.92), 7.610 (0.88), 7.818 (1.06), 7.822 (1.03), 7.836 (1.53), 7.840 (1.50), 7.903 (3.12), 7.921 (2.06), 8.485 (0.61), 8.497 (1.00), 8.508 (0.60).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.50 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.29 (br. s, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 4.01 (br. s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (br. s, 3H).

Пример 172A. (+)-Метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-гидрокси2-(2-метоксифенил)пропаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 170A разделении энантиомеров получили 137 мг (100% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +71.8°, 589 нм, c = 0.33 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.095 (1.37), 3.762 (16.00), 6.946 (0.95), 6.960 (1.90),6.975 (1.09), 7.000 (1.66), 7.016 (1.81), 7.286 (0.67), 7.300 (1.05), 7.315 (0.59), 7.475 (0.56), 7.484 (1.38),7.492 (1.40), 7.496 (2.52), 7.501 (3.23), 7.515 (6.13), 7.524 (6.70), 7.527 (7.88), 7.539 (1.35), 7.596 (1.28),7.611 (1.22), 7.821 (1.43), 7.824 (1.40), 7.839 (2.07), 7.842 (2.05), 7.905 (4.13), 7.923 (2.71), 8.488 (0.85),8.499 (1.37), 8.511 (0.83).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.50 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.07-6.91 (m, 2H), 6.28 (br. s, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 4.01 (br. s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.10 (br. s, 3H).

Пример 173A. (+/-)-трет-Бутил-3-{ [(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2фтор-6-метоксифенил)пропаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (192 мг, 561 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (2.0 мл) добавили HATU (256 мг, 673 мкмоль) и DIPEA (230 мкл, 1.3 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)трет-бутил-3-амино-2-(2-фтор-6-метоксифенил)пропаноат (213 мг, 71% чистоты, 561 мкмоль, пример 88A) и смесь перемешивали 2 ч при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 50 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (30 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (80 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэшхроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Затем предварительно очищенный продукт дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 192 мг (100% чистоты, 58% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.30 мин; MS (ESIpos): m/z = 593/595 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.80 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.557.47 (m, 5H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (br. s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (224 мг, объединили с полученным из предварительного испытания количеством) в метаноле (10 мл) растворили и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ (сверхкритической жидкостной хроматографии) на хиральной фазе (см. примеры 174A и 175A) [колонка: Chiralpak AD SFC, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 60 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.50 мл; элюент: 70% диоксида углерода/30% этанол; продолжительность

- 82 040284 действия 11 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 174A. (-)-трет-Бутил-3-{ [(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2фтор-6-метоксифенил)пропаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 173A разделении энантиомеров получили 81 мг (100% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]D²⁰ = -62.0°, 589 нм, c = 0.33 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.30 мин; MS (ESIpos): m/z = 593/595 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.364 (16.00), 2.181 (2.78), 3.794 (5.53), 6.818 (0.64), 6.869 (0.67), 6.890 (0.73), 7.289 (0.41), 7.307 (0.40), 7.502 (0.87), 7.510 (0.77), 7.522 (2.43), 7.526 (2.34), 7.534 (1.34), 7.840 (0.46), 7.846 (0.40), 7.863 (0.71), 7.868 (0.66), 7.930 (1.25), 7.952 (0.76), 8.795 (0.59).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 5H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.753.65 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

Пример 175A. (+)-трет-Бутил-3-{ [(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2фтор-6-метоксифенил)пропаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 173A разделении энантиомеров получили 92 мг (100% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +60.9°, 589 нм, c = 0.32 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.30 мин; MS (ESIpos): m/z = 593/595 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.364 (16.00), 2.181 (2.95), 3.795 (5.53), 6.818 (0.67), 6.841 (0.40), 6.870 (0.70), 6.891 (0.77), 7.290 (0.44), 7.308 (0.43), 7.502 (0.93), 7.510 (0.82), 7.523 (2.63), 7.526 (2.55), 7.841 (0.47), 7.846 (0.41), 7.863 (0.72), 7.868 (0.67), 7.930 (1.24), 7.953 (0.76), 8.795 (0.63).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 5H), 7.35-7.24 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (br. s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

Пример 176A. (+/-)-трет-Бутил-3-{ [(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2метоксифенил)-2-метилпропаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (782 мг, 2.29 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (10 мл) добавили HATU (1.30 г, 3.43 ммоль) и DIPEA (1.2 мл, 6.9 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-3-амино-2-(2-метоксифенил)-2-метилпропаноат (1.30 г, 70% чистоты, 3.43 ммоль, пример 89A), растворенный в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 50 мл). После встряхивания и разделения фаз водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом (соответственно 50 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля, Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 93:7 ^ 6:4, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 1.09 г (98% чистоты, 79% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.55 мин; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.39 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.557.45 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 2.08 (br. s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (1.00 г) растворили в этаноле (25 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (смотрите примеры 177A и 178A) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 20 мкм, 360 мм х 50 мм; поток: 140 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 38°C; ввод проб: 2.0 мл; элюент: 70% диоксида углерода/30% этанола ^ 50% диоксида углерода/50% этанол; продолжительность действия 9 мин]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

- 83 040284

Пример 177A. (-)-трет-Бутил-3-{ [(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2метоксифенил)-2-метилпропаноат (энантиомер 1)

При описанном в примере 176A разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера (ee-значение 100%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 440 мг (98% чистоты) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -95.7°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.35 мин; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]+.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.41 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.60 (br. s, 1H), 7.557.46 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 2.08 (br. s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

Пример 178A. (+)-трет-Бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2метоксифенил)-2-метилпропаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 176A разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера (ee-значение 100%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 450 мг (98% чистоты) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +93.1°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.35 мин; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.364 (16.00), 1.568 (2.53), 6.988 (0.40), 7.228 (0.68), 7.241 (0.64), 7.498 (0.58), 7.503 (0.80), 7.517 (2.34), 7.524 (1.93), 7.848 (0.52), 7.850 (0.50), 7.917 (0.99), 7.931 (0.69), 8.408 (0.45).

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.41 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.557.46 (m, 5H), 7.31-7.19 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 2.08 (br. s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

Пример 179A. (+/-)-трет-Бутил-3-{ [(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2хлор-6-фторфенил)-2-метилпропаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (694 мг, 2.03 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (15 мл) добавили HATU (1.16 г, 3.04 ммоль) и DIPEA (1.1 мл, 6.1 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-3-амино-2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метилпропаноат (1.25 г, 70% чистоты, 3.04 ммоль, пример 90A), растворенный в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 50 мл). После встряхивания и разделения фаз водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом (соответственно 50 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля, Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 93:7 ^ 6:4, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 960 мг (83% чистоты, 64% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 611/613 [M+H]+ LC-MS (Метод 7): R_t = 1.71 min.

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (960 мг) в метаноле (35 мл) растворили и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 180A и 181A) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.8 мл; элюент: 80% диоксида углерода / 20% метанола; продолжительность действия 7 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 180A. (+)-трет-Бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2хлор-6-фторфенил)-2-метилпропаноата (энантиомер 1).

При описанном в примере 179A разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера (ee-значение >99%) и дважды дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фрак- 84 040284 ции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 205 мг (98% чистоты, 21% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +65.8°, 589 нм, c = 0.40 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.65 мин; MS (ESIpos): m/z = 611/613 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.587.47 (m, 5H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.81 (br. s, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.84 (d, 3H), 1.42 (s, 9H).

Пример 181A. (-)-трет-Бутил-3-{ [(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2хлор-6-фторфенил)-2-метилпропаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 179A разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера (ee-значение >99%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 289 мг (98% чистоты, 30% теор. вых.) ука занного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -70.6°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.67 мин; MS (ESIpos): m/z = 611/613 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.76 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.577.46 (m, 5H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.80 (br. s, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.83 (d, 3H), 1.42 (s, 9H).

Пример 182A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлорфенил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (507 мг, 1.48 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (5 мл) добавили HATU (846 мг, 2.22 ммоль) и DIPEA (770 мкл, 4.4 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-(2-хлорфенил)бутаноат (600 мг, 2.22 ммоль, пример 91A), растворенный в ДМФ (4 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 527 мг (98% чистоты, 58% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.54 мин; MS (ESIpos): m/z = 593/595 [M+H]⁺.

1H-NMR получили из партии продукта (104 мг, 98% чистоты, 89% теор. вых.) из по аналогии проведенного испытания (исходя из 66 мг, 19.3 ммоль 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты):

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.86 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78-7.62 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 6H), 7.44 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.84-3.57 (br. m, 2H, частично скрыт), 2.82-2.60 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).

Пример 183A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3хлорфенил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (99 мг, 291 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (1.5 мл) добавили HATU (166 мг, 436 мкмоль) и DIPEA (150 мкл, 870 мкмоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил4-амино-3-(3-хлорфенил)бутаноат (294 мг, 40% чистоты, 436 мкмоль, пример 92A), растворенный в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 224 мг (66% чистоты, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.53 мин; MS (ESIpos): m/z = 591/593 [M+H]⁺.

- 85 040284

Пример 184A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2метилфенил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (629 мг, 1.84 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (6.5 мл) добавили HATU (1.05 г, 2.76 ммоль) и DIPEA (960 мкл, 5.5 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-(2-метилфенил)бутаноат (724 мг, 95% чистоты, 2.76 ммоль, пример 93A), растворенный в ДМФ (3.5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 778 мг (95% чистоты, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 573/575 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.597.44 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.26-7.03 (m, 3H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.57-3.38 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.642.56 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (br. s, 2H), 1.22 (s, 9H).

Пример 185A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2,6дихлорфенил)бутаноат

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (180 мг, 525 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (4.5 мл) добавили HATU (300 мг, 788 мкмоль) и DIPEA (270 мкл, 1.6 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)трет-бутил-4-амино-3-(2,6-дихлорфенил)бутаноат (255 мг, 94% чистоты, 788 мкмоль, пример 94A), растворенный в ДМФ (2 мл) прибавили и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 150 мг (91% чистоты, 41% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.41 мин; MS (ESIpos): m/z = 627/629/631 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.96 (t, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.60-7.38 (m, 8H), 7.36-7.26 (m, 1H), 4.38 (br. s, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 3.78 (br. s, 1H, скрытый), 3.04 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.19 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H).

Пример 186A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(3 метоксифенил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (387 мг, 1.13 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (4.5 мл) добавили HATU (645 мг, 1.70 ммоль) и DIPEA (590 мкл, 3.4 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-(3-метоксифенил)бутаноат (500 мг, 90% чистоты, 1.70 ммоль, пример 95A), растворенный в ДМФ (2 мл) прибавили и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 225 мг (93% чистоты, 31% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.42 мин; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.577.46 (m, 5H), 7.23 (t, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H, частично скрыт), 3.72 (s,

- 86 040284

3H), 3.66-3.48 (m, 1H), 3.43-3.23 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H, частично скрыт), 2.11 (br. s, 3H),

1.27 (s, 9H).

Пример 187A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3хлорпиридин-2-ил)-3-метилбутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (493 мг, 1.44 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (4 мл) добавили HATU (822 мг, 2.16 ммоль) и DIPEA (0.75 мл, 4.33 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-метилбутаноат (616 мг, 2.16 ммоль, пример 96A), растворенный в ДМФ (4 мл) прибавили и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 694 мг (98% чистоты, 77% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.35 мин; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 5H), 7.32 (dd, 1H), 4.12 (br. s, 1H), 3.99 (br. s, 1H), 3.32 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).

Пример 188A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлор-6-фторфенил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (4.95 г, 14.5 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (65 мл) добавили HATU (8.26 г, 21.7 ммоль) и DIPEA (7.6 мл, 43 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(2-хлор-6-фторфенил)бутаноат (5.00 г, 17.4 ммоль, пример 97A), растворенный в ДМФ (20 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь сконцентрировали и остаток смешали с соответственно 200 мл этилацетата и воды и встряхнули. Водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли один раз 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (500 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 9:1 ^ 8:2). Получили 5.23 г (100% чистоты, 59% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.33 мин; MS (ESIpos): m/z = 611/613 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78-7.59 (br. m, 1H), 7.60-7.44 (m, 5H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.93-3.56 (br. m, 2H), 2.852.61 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (5.15 г) адсорбировали в 50 мл метанола, отфильтровали и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 189A и 190A) [колонка: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 175 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 38°C; ввод проб: 0.4 мл; элюент: 80% диоксида углерода / 20% изопропанола; продолжительность действия 8 мин, изократический].

Пример 189A. (-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлор-6-фторфенил)бутаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 188A разделении энантиомеров получили 1.89 г (100% чистоты, eeзначение 97%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -16.6°, 589 нм, c = 0.50 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 611/613 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.97 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78-7.57 (m, 1H),

- 87 040284

7.58-7.43 (m, 5H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 1H), 4.17-3.99 (m, 1H), 3.94-3.59 (br. m, 2H), 2.88-2.61 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H).

Пример 190A. (+)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2хлор-6-фторфенил)бутаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 188A разделении энантиомеров получили 1.85 г (98% чистоты, eeзначение 95%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +16.1°, 589 нм, c = 0.52 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 611/613 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.97 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.79-7.60 (br. m, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.97-3.61 (br. m, 2H), 2.85-2.61 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H).

Пример 191A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(4метилфенил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (146 мг, 428 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (1.5 мл) добавили HATU (244 мг, 642 мкмоль) и DIPEA (220 мкл, 1.3 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)трет-бутил-4-амино-3-(4-метилфенил)бутаноат (160 мг, 642 мкмоль), пример 98A), растворенный в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 138 мг (98% чистоты, 55% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.54 мин; MS (ESIpos): m/z = 573/575 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.80 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78-7.57 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 3.89-3.40 (br. m, 2H, скрытый), 3.39-3.26 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.50 (1H, скрытый), 2.26 (s, 3H), 2.14 (br. s, 3H), 1.27 (s, 9H).

Пример 192A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(3 метилфенил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (118 мг, 345 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (1.0 мл) добавили HATU (197 мг, 518 мкмоль) и DIPEA (180 мкл, 1.0 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)трет-бутил-4-амино-3-(3-метилфенил)бутаноат (170 мг, 76% чистоты, 518 мкмоль, пример 99A), растворенный в ДМФ (1.0 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 128 мг (98% чистоты, 63% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.54 мин; MS (ESIpos): m/z = 573/575 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.81 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80-7.58 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.24-7.00 (m, 4h), 3.80-3.52 (br. m, 2H, скрытый), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.542.45 (1H, скрытый), 2.27 (s, 3h), 2.13 (br. s, 3H), 1.26 (s, 9H).

Пример 193A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2метоксифенил)бутаноат (рацемат)

- 88 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (3.32 г, 9.71 ммоль, получаемой согласно WO 2016 146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (35 мл) добавили HATU (5.54 г, 14.6 ммоль) и DIPEA (5.1 мл, 29 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(2-метоксифенил)бутаноат (4.20 г, 92% чистоты, 14.6 ммоль, пример 100A), растворенный в ДМФ (20 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь сконцентрировали и остаток адсорбировали в этилацетате и воде (соответственно 200 мл) и встряхивали. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом и объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (340 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 8:2, Isolera One). Получили 4.50 г (98% чистоты, 77% теор. вых.) указанного в за головке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.50 мин; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.577.45 (m, 5H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 3H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).

Пример 194A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-[2(трифторметокси)фенил]бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (475 мг, 1.39 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (4.5 мл) добавили HATU (792 мг, 2.08 ммоль) и DIPEA (730 мкл, 4.2 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-[2-(трифторметокси)фенил]бутаноат (700 мг, 95% чистоты, 2.08 ммоль, пример 101A), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15). Получили 367 мг (98% чистоты, 40% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.91 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.81-7.61 (br. m, 1H), 7.61-7.47 (m, 6H), 7.43-7.30 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.26 (s, 9H).

Пример 195A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3(пиридин-2-ил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (425 мг, 1.24 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (4.5 мл) добавили HATU (708 мг, 1.86

- 89 040284 ммоль) и DIPEA (650 мкл, 3.7 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-(пиридин-2-ил)бутаноат (550 мг, 80% чистоты, 1.86 ммоль, пример 102A), растворенный в ДМФ (2 мл) прибавили и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 659 мг (98% чистоты,

93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.16 мин; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.88 (t, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.09-7.98 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.80-7.57 (br. m, 2H), 7.57-7.46 (m, 6H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.14 (br. s, 3H), 1.28 (s, 9H).

Пример 196A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-3-[2(трифторметил)фенил]бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (857 мг, 2.51 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (10 мл) добавили HATU (1.43 г, 3.76 ммоль) и DIPEA (1.3 мл, 7.5 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]бутаноат (1.90 г, 60% чистоты, 3.76 ммоль, пример 103A), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/ этилацетат 85:15, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 1.10 г (98% чистоты, 68% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.58 мин; MS (ESIpos): m/z = 627/629 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.249 (16.00), 1.397 (4.44), 2.161 (1.10), 2.687 (0.40), 2.706 (0.41), 2.735 (0.40), 2.751 (0.41), 3.314 (1.68), 7.474 (0.59), 7.492 (0.67), 7.506 (1.12), 7.525 (1.58), 7.539 (2.10), 7.558 (0.44), 7.685 (0.56), 7.718 (0.64), 7.738 (0.55), 7.760 (0.65), 7.779 (0.41), 7.838 (0.41), 7.861 (0.63), 7.865 (0.57), 7.939 (1.09), 7.962 (0.71), 8.902 (0.54).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.90 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.79-7.57 (m, 4H), 7.57-7.44 (m, 6H), 3.90-3.60 (m, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.25 (s, 9H).

Пример 197A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} -3-(3метоксипиридин-2-ил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (1.64 г, 4.79 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (20 мл) добавили HATU (2.73 г, 7.19 ммоль) и DIPEA (2.5 мл, 14 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(3-метоксипиридин-2-ил)бутаноат (2.02 г, 95% чистоты, 7.19 ммоль, пример 104A), растворенный в ДМФ (8 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 1.73 г (98% чистоты, 60% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.24 мин; MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.255 (16.00), 2.192 (4.16), 5.754 (0.86), 7.506 (0.89), 7.511 (0.69), 7.524 (1.44), 7.536 (1.73), 7.538 (1.71), 7.543 (1.00), 7.546 (0.66), 7.843 (0.42), 7.865 (0.65), 7.871 (0.58), 7.937 (1.13), 7.959 (0.71), 8.128 (0.53), 8.131 (0.53), 8.140 (0.54).

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (s,

- 90 040284

1H), 7.58-7.47 (m, 5H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.62 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).

Пример 198A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлорфенил)-2,2-диметилбутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (306 мг, 895 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (1.5 мл) добавили HATU (443 мг, 1.16 ммоль) и DIPEA (470 мкл, 2.7 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-(2-хлорфенил)-2,2-диметилбутаноат (320 мг, 1.07 ммоль, пример 106A), растворенный в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод: Chromatorex C18, 10 мкм, 30 х 125 мм, ацетонитрил / вода-градиент: ацетонитрил 10% ^ 90%). Получили 328 мг (99% чистоты, 59% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.53 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/523 (М+Н)⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.69 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.58-7.22 (m, 10H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 1H), 1.97 (br. s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).

Пример 199A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлорфенил)-3-метилбутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (1.13 г, 3.29 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (12 мл) добавили HATU (1.88 г, 4.93 ммоль) и DIPEA (1.7 мл, 9.9 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(2-хлорфенил)-3-метилбутаноат (2.00 г, 70% чистоты, 4.93 ммоль, пример 107A), растворенный в ДМФ (6 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 50 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15). Получили 1.94 г (87% чистоты, 84% теор. вых.) предварительно очищенного указанного в заголовке соединения. Из этих 1.94 г 250 мг дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Получили из низ 144 мг (98% чистоты) дополнительно очищенного указанного в заголовке соединения (см. раздел Аналитика).

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609 (М+Н)⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.119 (16.00), 1.652 (2.39), 2.572 (0.66), 2.608 (0.71), 3.415 (0.53), 3.450 (0.49), 7.287 (0.59), 7.305 (0.42), 7.433 (0.75), 7.452 (0.44), 7.457 (0.42), 7.499 (0.89), 7.506 (0.75), 7.518 (1.75), 7.527 (1.66), 7.853 (0.53), 7.857 (0.52), 7.927 (0.99), 7.950 (0.63), 8.664 (0.43).

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.66 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.577.47 (m, 5H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 4.37 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.12 (br. s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).

Пример 200A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фторфенил)-3 -метилбутаноат (рацемат)

- 91 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (612 мг, 1.79 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (7 мл) добавили HATU (1.02 г, 2.68 ммоль) и DIPEA (940 мкл, 5.4 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(2-фторфенил)-3-метилбутаноат (810 мг, 2.68 ммоль, с неисправленной чистотой, пример 108A), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 50 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15). Предварительно очищенный продукт дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Получили 255 мг (95% чистоты, 23% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.55 мин; MS (ESIpos): m/z = 591/593 (М+Н)⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.126 (16.00), 1.197 (0.85), 1.569 (2.52), 2.976 (0.56), 3.011 (0.50), 7.139 (0.43), 7.157 (0.47), 7.172 (0.41), 7.315 (0.52), 7.335 (0.60), 7.502 (0.97), 7.509 (0.83), 7.520 (1.94), 7.529 (1.82), 7.857 (0.57), 7.862 (0.59), 7.931 (1.10), 7.954 (0.69), 8.726 (0.42).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (220 мг) растворили в смеси из изопропанола (4 мл) и дихлорметана (2 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 201A и 202A) [колонка: Daicel Chiralpak IE, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.2 мл; элюент: 60% гептана/40% изопропанола; изократический; продолжительность действия 20 мин].

Пример 201A. (+)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фторфенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 200A разделении энантиомеров получили 96 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +20.7°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.35 мин; MS (ESIpos): m/z = 591/593 (М+Н)⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.126 (16.00), 1.197 (0.42), 1.569 (2.02), 2.979 (0.44), 3.007 (0.41), 7.335 (0.41), 7.501 (0.66), 7.505 (0.68), 7.517 (1.25), 7.529 (1.41), 7.852 (0.41), 7.856 (0.41), 7.930 (0.88), 7.948 (0.60).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.72 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.99 (d, 1H), ~2.5 (1H, скрытый), 2.08 (br. s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).

Пример 202A. (-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фторфенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 200A разделении энантиомеров получили 97 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -17.2°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.35 мин; MS (ESIpos): m/z = 591/593 (М+Н)⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.126 (16.00), 1.569 (2.16), 2.979 (0.47), 3.007 (0.43), 7.335 (0.45), 7.501 (0.71), 7.504 (0.72), 7.517 (1.33), 7.528 (1.50), 7.851 (0.44), 7.855 (0.42), 7.930 (0.90), 7.948 (0.61).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.72 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.567.45 (m, 5H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.20-7.07 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.99 (d, 1H), -2.5 (1H, скрытый), 2.10 (br. s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.17-1.07 (m, 9H).

Пример 203A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3метил-3 -(пиридин-2-ил)бутаноат (рацемат)

- 92 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (2.40 г, 7.02 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (30 мл) добавили HATU (4.01 г, 10.5 ммоль) и DIPEA (3.7 мл, 21 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем полученную в примере 109A смесь (4.00 г) из (+/-)-трет-бутил-4-амино-3-метил-3-(пиридин-2-ил)бутаноата и (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-метилбутаноата растворили в ДМФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 50 мл), встряхнули и фазы разделили. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Получили 1.07 г (98% чистоты) указанного в заголовке соединения, а также 1.56 г (98% чистоты) трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-метилбутаноата.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.37 мин; MS (ESIpos): m/z = 574/576 (М+Н)⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.180 (1.07), 1.205 (16.00), 1.552 (2.74), 2.141 (0.81), 2.159 (0.47), 2.610 (0.47), 2.647 (0.55), 3.049 (0.44), 3.162 (0.58), 7.499 (0.90), 7.506 (0.72), 7.517 (1.45), 7.529 (1.88), 7.836 (0.42), 7.858 (0.63), 7.864 (0.59), 7.933 (1.25), 7.955 (0.91).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.73 (br. t, 1H), 8.64 (br. d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 6H), 7.46-7.38 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).

Пример 204A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -3 -(2метоксифенил)-3 -метилбутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (3.76 г, 11.0 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (45 мл) добавили HATU (6.26 г, 16.5 ммоль) и DIPEA (5.7 мл, 33 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(2-метоксифенил)-3-метилбутаноат (5.00 г, 92% чистоты, 16.5 ммоль, пример 110A), растворенный в ДМФ (20 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 50 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 93:7 ^ 6:4, Isolera One). Получили 6.00 г (98% чистоты, 89% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 7): Rt = 1.70 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 (M+H)⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.52), 0.008 (0.45), 1.095 (16.00), 1.398 (6.40), 1.553 (2.19), 2.433 (0.64), 2.466 (0.72), 3.181 (0.56), 3.214 (0.53), 3.309 (5.17), 6.889 (0.46), 6.986 (0.41), 7.006 (0.48), 7.188 (0.55), 7.208 (0.67), 7.495 (0.76), 7.503 (0.70), 7.514 (1.98), 7.518 (1.79), 7.527 (1.04), 7.848 (0.57), 7.853 (0.55), 7.921 (1.07), 7.944 (0.68).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.54 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.567.44 (m, 5H), 7.27-7.14 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).

- 93 040284

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (2.0 г) растворили в смеси (100 мл) из метанола и ацетонитрила и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 205A и 206A) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 150 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 38°C; ввод проб: 0.4 мл; элюент: 75% диоксида углерода / 25% этанол; изократический; продолжительность действия 6.5 мин].

Пример 205A. (+)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2метоксифенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 204A разделении энантиомеров получили 723 мг (98% чистоты, eeзначение 94%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +16.2°, 589 нм, c = 0.50 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 (М+Н)⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.091 (16.00), 1.555 (2.18), 2.434 (0.67), 2.456 (0.71), 3.193 (0.51), 3.215 (0.49), 3.858 (3.12), 7.191 (0.53), 7.202 (0.46), 7.204 (0.48), 7.498 (0.54), 7.502 (0.74), 7.515 (1.28), 7.525 (1.65), 7.848 (0.47), 7.851 (0.46), 7.928 (0.94), 7.942 (0.69).

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.56 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.577.43 (m, 5H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).

Пример 206A. (-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2метоксифенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 204A разделении энантиомеров получили 718 мг (98% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -19.2°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 (M+H)⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.091 (16.00), 1.556 (2.09), 2.435 (0.66), 2.456 (0.70), 3.193 (0.49), 3.215 (0.48), 3.350 (1.37), 7.189 (0.45), 7.191 (0.51), 7.202 (0.44), 7.204 (0.47), 7.497 (0.53), 7.501 (0.72), 7.514 (1.23), 7.525 (1.56), 7.847 (0.46), 7.851 (0.44), 7.927 (0.96), 7.942 (0.69).

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.56 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.567.43 (m, 5H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.13 (br. s, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).

Пример 207A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(5фтор-2-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (86 мг, 250 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (2 мл) добавили HATU (143 мг, 375 мкмоль) и DIPEA (130 мкл, 750 мкмоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(5-фтор-2-метоксифенил)бутаноатгидрохлорид (120 мг, 375 мкмоль, пример 111A), растворенный в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 50 мл) и встряхнули. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 93:7 ^ 6:4, Isolera One). Получили 100 мг (98% чистоты, 64% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.49 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609 (M+H)⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.42), 1.266 (16.00), 2.145 (1.72), 2.621 (0.48), 2.641 (0.86), 2.654 (0.51), 3.741 (0.60), 3.753 (0.58), 3.779 (4.38), 6.990 (0.70), 7.003 (0.83), 7.084 (0.46), 7.091 (0.40), 7.108 (0.45), 7.503 (1.00), 7.510 (0.84), 7.522 (2.12), 7.529 (2.02), 7.837 (0.43), 7.859 (0.65), 7.864 (0.61), 7.933 (1.19), 7.956 (0.75), 8.783 (0.51).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (440 мг, из по аналогии проведенного повторяющегося испытания) растворили в смеси из ацетонитрила (2 мл) и изопропанола (2 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 208A и 209A) [колонка: Daicel

- 94 040284

Chiralpak ID, 5 мкм, 250 мм x 20 мм; поток: 20 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 23°C; ввод проб: 0.1 мл; элюент: 80% гептана / 20% этанол; изократический].

Пример 208A. (-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5фтор-2-метоксифенил)бутаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 207A разделении энантиомеров получили 181 мг (98% чистоты, eeзначение 98%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -6.4°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.49 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609 (М+Н)⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.265 (16.00), 2.146 (0.51), 2.688 (0.46), 6.992 (0.51), 7.000 (0.48), 7.506 (0.56), 7.511 (0.60), 7.521 (0.43), 7.524 (1.24), 7.534 (1.92), 7.537 (1.48), 7.862 (0.48), 7.865 (0.45), 7.940 (0.98), 7.955 (0.72), 8.804 (0.41).

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.80 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.577.46 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.27 (s, 9H).

Пример 209A. (+)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5фтор-2-метоксифенил)бутаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 207A разделении энантиомеров получили 175 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +2.9°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.49 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609 (М+Н)⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.266 (16.00), 2.146 (0.52), 6.992 (0.51), 7.000 (0.48), 7.506 (0.55), 7.511 (0.60), 7.521 (0.40), 7.524 (1.24), 7.534 (1.92), 7.537 (1.52), 7.862 (0.48), 7.865 (0.46), 7.940 (0.97), 7.955 (0.71), 8.805 (0.42).

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.80 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.27 (s, 9H).

Пример 210A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (583 мг, 1.70 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (6 мл) добавили HATU (778 мг, 2.04 ммоль) и DIPEA (710 мкл, 4.1 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-(2-фтор-6-метоксифенил)бутаноат (587 мг, 82% чистоты, 1.70 ммоль, пример 112A), растворенный в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивали 5 ч при 60°C и после этого на протяжении ночи при КТ. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. Водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Получили 441 мг (100% чистоты, 43% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.49 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.175 (0.67), 1.192 (0.45), 1.225 (16.00), 1.248 (0.75), 1.988 (1.21), 2.169 (0.92), 2.683 (0.52), 2.697 (0.66), 3.815 (4.33), 6.761 (0.45), 6.835 (0.52), 6.855 (0.58), 7.503 (0.81), 7.510 (0.71), 7.522 (1.95), 7.527 (1.89), 7.535 (1.21), 7.840 (0.42), 7.863 (0.64), 7.868 (0.60), 7.933 (1.20), 7.955 (0.74), 8.860 (0.46).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.29-7.16 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.84-3.64 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.23 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (437 мг) растворили в метаноле (35 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 211A и 212A) [колонка: Daicel Chiralpak AD SFC, 250 мм x 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.3 мл; элюент: 80% диоксида углерода/20% этанол; изократический, продолжительность дей- 95 040284 ствия 8.0 мин].

Пример 211A. (+)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)бутаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 210A разделении энантиомеров получили 203 мг (100% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]D²⁰ = +12.9°, 589 нм, c = 0.39 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.31 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.225 (16.00), 2.170 (1.08), 2.684 (0.57), 2.698 (0.77), 2.719 (0.41), 3.815 (4.50), 6.762 (0.50), 6.834 (0.57), 6.855 (0.63), 7.503 (0.85), 7.510 (0.73), 7.522 (2.02), 7.528 (1.96), 7.862 (0.62), 7.867 (0.60), 7.933 (1.11), 7.955 (0.69), 8.861 (0.53).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.577.46 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.83-3.65 (m, 2H), 2.772.61 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.23 (s, 9H).

Пример 212A. (-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)бутаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 210A разделении энантиомеров получили 185 мг (99% чистоты, eeзначение 96%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -14.2°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.31 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.225 (16.00), 1.249 (0.71), 2.170 (1.46), 2.684 (0.70),2.698 (0.99), 2.720 (0.52), 3.314 (6.09), 3.719 (0.48), 3.796 (0.41), 6.762 (0.63), 6.785 (0.40), 6.834 (0.65),6.855 (0.72), 7.226 (0.42), 7.503 (1.06), 7.508 (0.96), 7.527 (2.63), 7.843 (0.46), 7.866 (0.74), 7.933 (1.12),7.955 (0.70), 8.861 (0.66).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 2H), 2.782.62 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.23 (s, 9H).

Пример 213A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2этоксифенил)бутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (274 мг, 802 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (3 мл) добавили HATU (457 мг, 1.20 ммоль) и DIPEA (420 мкл, 2.4 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-(2-этоксифенил)бутаноатгидрохлорид (400 мг, 95% чистоты, 1.20 ммоль, пример 113A), растворенный в ДМФ (2 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Получили 265 мг (98% чистоты, 54% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.62 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.245 (16.00), 1.356 (1.23), 1.373 (2.56), 1.391 (1.23), 2.151 (1.35), 2.661 (0.70), 2.675 (0.57), 2.682 (0.48), 3.660 (0.41), 4.040 (0.88), 4.058 (0.84), 6.884 (0.57), 6.954 (0.52), 6.974 (0.58), 7.193 (1.00), 7.212 (0.79), 7.502 (0.86), 7.509 (0.79), 7.521 (1.77), 7.527 (1.71), 7.530 (1.45), 7.534 (1.09), 7.538 (0.84), 7.836 (0.41), 7.858 (0.62), 7.864 (0.56), 7.932 (1.09), 7.955 (0.69).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.76 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.567.45 (m, 5H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.25 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (240 мг) растворили в метаноле (20 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 214A и 215A) [колонка: Daicel Chiralcel OJ-H, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.5 мл; элюент: 83% диоксида углерода/17% этанол; изократический, продолжительность дей- 96 040284 ствия 8.0 мин].

Пример 214A. (-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2этоксифенил)бутаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 213A разделении энантиомеров получили 79 мг (98% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -17.1°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.39 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.245 (16.00), 1.356 (1.21), 1.373 (2.58), 1.391 (1.25),2.151 (1.59), 2.661 (0.78), 2.676 (0.65), 3.660 (0.47), 4.040 (0.94), 4.057 (0.93), 6.885 (0.65), 6.954 (0.58),6.974 (0.67), 7.193 (1.06), 7.212 (0.83), 7.502 (0.89), 7.508 (0.75), 7.521 (1.93), 7.527 (1.92), 7.836 (0.43),7.858 (0.64), 7.863 (0.61), 7.932 (1.18), 7.955 (0.75), 8.764 (0.43).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.577.45 (m, 5H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.25 (s, 9H).

Пример 215A. (+)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2этоксифенил)бутаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 213A разделении энантиомеров получили 72 мг (98% чистоты, eeзначение 98%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +10.9°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.39 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.245 (16.00), 1.356 (1.23), 1.374 (2.59), 1.391 (1.26), 2.151 (1.65), 2.661 (0.83), 2.676 (0.69), 3.661 (0.50), 4.040 (0.98), 4.058 (0.96), 6.885 (0.67), 6.954 (0.60), 6.974 (0.70), 7.193 (1.11), 7.212 (0.86), 7.502 (0.92), 7.509 (0.79), 7.521 (2.00), 7.528 (1.96), 7.836 (0.42), 7.858 (0.64), 7.863 (0.60), 7.932 (1.11), 7.955 (0.71), 8.764 (0.46).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.76 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.587.46 (m, 5H), 7.27-7.12 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.25 (s, 9H).

Пример 216A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5фтор-2-метоксифенил)-3 -метилбутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (812 мг, 2.37 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (8 мл) добавили HATU (1.35 г, 3.56 ммоль) и DIPEA (1.2 мл, 7.1 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноатгидрохлорид (1.25 г, 95% чистоты, 3.56 ммоль, пример 114A), растворенный в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Получили 930 мг (98% чистоты, 62% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.57 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.131 (16.00), 1.526 (2.14), 2.441 (0.62), 2.463 (0.66), 3.336 (6.15), 7.503 (0.52), 7.506 (0.69), 7.520 (1.18), 7.530 (1.38), 7.933 (0.73), 7.948 (0.54).

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.59 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 4.24 (br. s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (br. d, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.11 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (775 мг) адсорбировали в изопропаноле (30 мл), отфильтровали и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 217A и 218A) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 360 мм х 50 мм; поток: 400 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 2.0 мл; элюент: 75% диоксида углерода / 25% этанол; изократический, продолжительность действия 9.0 мин]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали.

- 97 040284

Пример 217A. (+)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(5 фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 216A разделении энантиомеров получили 377 мг (98% чистоты, изопропанолсодержащий, ee-значение 96%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]D²⁰ = +11.9°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.030 (5.33), 1.045 (5.34), 1.135 (16.00), 1.526 (2.20), 2.440 (0.63), 2.474 (0.74), 3.187 (0.48), 3.221 (0.45), 3.311 (4.42), 4.323 (0.65), 4.333 (0.62), 6.983 (0.48), 7.500 (0.81), 7.508 (0.72), 7.519 (1.81), 7.525 (1.58), 7.852 (0.52), 7.857 (0.51), 7.928 (1.03), 7.950 (0.65).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.57 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 5H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).

Пример 218A. (-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(5 фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 216A разделении энантиомеров получили 295 мг (98% чистоты, изопропанолсодержащий, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -11.5°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.030 (4.50), 1.045 (4.53), 1.134 (16.00), 1.526 (2.35), 2.440 (0.64), 2.474 (0.74), 3.187 (0.51), 3.221 (0.47), 3.853 (4.12), 4.323 (0.65), 4.333 (0.62), 6.955 (0.42), 6.982 (0.50), 7.500 (0.85), 7.508 (0.76), 7.519 (1.92), 7.525 (1.68), 7.852 (0.53), 7.857 (0.52), 7.927 (1.00), 7.950 (0.64).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.57 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 5H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).

Пример 219A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-3-(3,5 дифтор-2-метоксифенил)-3 -метилбутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (819 мг, 2.39 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (8 мл) добавили HATU (1.37 г, 3.59 ммоль) и DIPEA (1.3 мл, 7.2 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноат-гидрохлорид (1.33 г, 95% чистоты, 3.59 ммоль, пример 115A), растворенный в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Получили 988 мг (98% чистоты, 63% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.64 мин; MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.178 (16.00), 1.520 (2.02), 2.524 (0.70), 3.985 (2.10), 3.989 (2.04), 7.496 (0.44), 7.507 (0.63), 7.511 (0.70), 7.525 (1.11), 7.536 (0.69), 7.538 (0.75), 7.542 (0.96), 7.945 (0.70), 7.960 (0.52), 8.665 (0.40).

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.67 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.577.48 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.99 (d, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.53 (скрытый, 1H), 2.33-1.97 (br., 3H), 1.52 (s, 3H), 1.18 (s,9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (835 мг) адсорбировали в смеси из изопропанола (25 мл) и ацетонитрила (5 мл), нагрели до 50°C, отфильтровали и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 220A и 221A) [колонка: Daicel Chiralpak IC, 250 мм х 20

- 98 040284 мм; поток: 100 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1.0 мл; элюент: 70% диоксида углерода/30% этанол; изократический, продолжительность действия 4.0 мин]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 220A. (+)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3,5дифтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 219A разделении энантиомеров получили 300 мг (98% чистоты, eeзначение 93%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +15.7°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.181 (16.00), 1.522 (2.09), 3.140 (0.40), 3.983 (2.49), 3.988 (2.48), 7.506 (0.89), 7.512 (0.70), 7.524 (1.38), 7.537 (1.67), 7.863 (0.49), 7.868 (0.47), 7.940 (0.97), 7.962 (0.62), 8.647 (0.41).

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.65 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.577.48 (m, 5H), 7.31-7.19 (m, 1H), 6.88 (br. d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.99 (d, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.53 (скрытый, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).

Пример 221 A. (-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-3-(3,5 дифтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 219A разделении энантиомеров получили 310 мг (98% чистоты, eeзначение 97%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -15.6°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.180 (16.00), 1.521 (2.76), 3.140 (0.52), 3.175 (0.48), 3.983 (3.03), 3.988 (2.98), 6.865 (0.41), 6.891 (0.40), 7.492 (0.44), 7.506 (1.24), 7.524 (1.86), 7.537 (2.20), 7.841 (0.42), 7.863 (0.63), 7.939 (1.04), 7.962 (0.67), 8.646 (0.56).

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.65 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.587.46 (m, 5H), 7.31-7.19 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.99 (d, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.53 (скрытый, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).

Пример 222A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -3-(4фтор-2-метоксифенил)-3 -метилбутаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (1.54 г, 4.50 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (15 мл) добавили HATU (2.56 г, 6.74 ммоль) и DIPEA (2.3 мл, 13 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-4амино-3-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноат-гидрохлорид (2.37 г, 95% чистоты, 6.74 ммоль, пример 116A), растворенный в ДМФ (9 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 40 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 40 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Получили 1.89 г (98% чистоты, 66% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.59 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

‘H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.116 (16.00), 1.531 (1.67), 2.388 (0.59), 2.410 (0.60), 3.169 (0.48), 3.191 (0.48), 3.336 (6.51), 7.500 (0.53), 7.504 (0.72), 7.517 (1.18), 7.528 (1.46), 7.929 (0.79), 7.943 (0.57).

‘H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.57 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (br. t, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (1.73 г) адсорбировали в смеси из изопропанола (95 мл) и ацетонитрила (5 мл), нагрели до 50°C, отфильтровали и разделили на энантиомеры посредством препа- 99 040284 ративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 223A и 224A) [колонка: Daicel Chiralpak IC, 250 мм х 20 мм; поток: 100 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 6.0 мл; элюент: диоксид углерода/этанол/метанол 7:3:0 ^ 7:0:3; изократический, продолжительность действия 14.0 мин]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 223A. (+)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 222A разделении энантиомеров получили 750 мг (98% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +11.1°, 589 нм, c = 0.40 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.36 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.030 (0.95), 1.045 (0.95), 1.120 (16.00), 1.531 (2.02), 2.388 (0.61), 2.421 (0.65), 3.159 (0.56), 3.192 (0.53), 3.869 (3.82), 7.175 (0.44), 7.178 (0.42), 7.498 (0.82), 7.506 (0.74), 7.517 (1.89), 7.522 (1.69), 7.849 (0.54), 7.854 (0.51), 7.923 (1.03), 7.946 (0.64).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.55 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.557.47 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.70 (td, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.11 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).

Пример 224A. (-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 222A разделении энантиомеров получили 820 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -11.5°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.36 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (3.00), 1.046 (3.01), 1.120 (16.00), 1.531 (1.99), 2.389 (0.60), 2.422 (0.65), 3.160 (0.56), 3.193 (0.52), 3.869 (3.80), 7.175 (0.43), 7.179 (0.42), 7.498 (0.81), 7.506 (0.71), 7.517 (1.85), 7.523 (1.67), 7.849 (0.53), 7.854 (0.51), 7.923 (1.03), 7.946 (0.65).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.55 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.70 (td, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.11 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).

Пример 225A. (+/-)-Этил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2,2-дифтор3 -(2-метоксифенил)бутаноат (рацемат) о |+>+о^СНз O^NH ^{F F}

Br С Н з ^ν То

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (95 мг, 278 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (1.5 мл) добавили HATU (137 мг, 361 мкмоль) и DIPEA (120 мкл, 690 мкмоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-этил-4амино-2,2-дифтор-3-(2-метоксифенил)бутаноатгидрохлорид (86 мг, 278 мкмоль, пример 118A) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Chromatorex C18, 10 мкм, 125 х 30 мм, ацетонитрил/вода-градиент с 0.01% TFA). Две разделенные фракции собрали, сконцентрировали и оба остатка лиофилизировали. Из одного остатка получили 46 мг (60% чистоты, 17% теор. вых., см. раздел Аналитика) указанного в заголовке соединения. Из другого остатка получили после повторной очистки посредством препаративной ВЭЖХ (Chromatorex C18, 10 мкм, 125 х 30 мм, ацетонитрил/вода-градиент с 0.01% TFA) 8.8 мг (96% чистоты, 5% теор. вых.) соответствующей карбоновой кислоты (+/-)-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2,2дифтор-3-(2-метоксифенил)бутановой кислоты.

LC-MS (Метод 7): Rt = 1.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 597/599 [M+H]⁺.

Пример 226A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)-3 -метилбутаноат (рацемат)

- 100 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (342 мг, 1.00 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (4 мл) добавили HATU (456 мг, 1.20 ммоль) и DIPEA (420 мкл, 2.4 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-4-амино-3-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-метилбутаноат (363 мг, 82% чистоты, 1.00 ммоль, пример 119A), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали 3 ч при 60°C и после этого на протяжении ночи при КТ. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 288 мг (84% чистоты, 39% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.57 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.68 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.557.47 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.24 (br. dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (br. dd, 1H), 3.34 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.12 (br. s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.17 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (215 мг), очищенное посредством препаративной ВЭЖХ, на хиральной фазе разделили на энантиомеры (см. примеры 227A и 228A) [колонка: Daicel Chiralpak ID, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 25°C; ввод проб: 0.15 мл; элюент: 50% гептана/ 50% этанол; продолжительность действия 10 мин, изократический].

Пример 227A. (-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 226A разделении энантиомеров получили 76 мг (87% чистоты, eeзначение 97%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -8.0°, 436 нм, c = 0.34 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.57 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.67 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.557.47 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.24 (br. dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (br. dd, 1H), 3.34 (d, 1H, частично скрыт), 2.35 (d, 1H), 2.11 (br. s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.17 (s, 9H).

Пример 228A. (+)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)-3-метилбутаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 226A разделении энантиомеров получили 61 мг (100% чистоты, eeзначение 94%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +3.7°, 436 нм, c = 0.31 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.57 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.68 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.34 (d, 1H, частично скрыт), 2.35 (d, 1H), 2.11 (br. s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.17 (s, 9H).

Пример 229A. трет-Бутил-4- {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пентаноат (смесь диастереоизомеров)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (414 мг, 1.21 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (5 мл) добавили HATU (552 мг, 1.45 ммоль) и DIPEA (510 мкл, 2.9 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили третбутил-4-амино-3-(2-хлорфенил)пентаноата (462 мг, 74% чистоты, 1.21 ммоль, пример 120A), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали 22 ч при 60°C. После охлаждения до КТ смесь непосредственно (без дополнительной переработки) очистили посредством препаративной ВЭЖХ, на хиральной фазе (метод 14). Объединенные целевые фракции соответственно сконцентрировали и соответствующие остатки высушили в вакууме (см. примеры 230A и 231A).

Пример 230A. (+/-)-трет-Бутил-4- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2хлорфенил)пентаноат (рацемат 1).

При описанном в примере 229A разделении диастереомеров получили 123 мг (100% чистоты) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого рацемата.

- 101 040284

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (16.00), 1.234 (1.15), 1.245 (1.94), 1.262 (1.83), 2.710 (0.58), 2.734 (0.56), 2.760 (0.63), 2.773 (0.67), 3.747 (0.40), 3.759 (0.42), 7.490 (0.69), 7.505 (2.14), 7.511 (1.76), 7.523 (3.09), 7.536 (1.81), 7.831 (0.42), 7.853 (0.59), 7.929 (0.98), 7.951 (0.63).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.72 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.78-7.15 (m, 10H), 4.72-4.57 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 2.86-2.63 (m, 2H), 2.39-1.69 (br. m, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.20 (s, 9H).

Пример 231A. (+/-)-трет-Бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлорфенил)пентаноат (рацемат 2).

При описанном в примере 229A разделении диастереомеров получили 148 мг (75% чистоты) первой партии, 56 мг (89% чистоты, см. раздел Аналитика) второй партии и 57 мг (40% чистоты) третьей партии указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого рацемата. В качестве вспомогательного компонента каждая партия содержала соединение из Примера 230A (рацемат 1) в различных пропор циях.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.66 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.89 (br. s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.72-7.24 (m, 10H), 4.52-4.39 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.30 (br. s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.15 (s, 9H).

Пример 232A. (+/-)-трет-Бутил-5-{ [(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлорфенил)пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (1.16 г, 3.38 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (15 мл) добавили HATU (1.93 г, 5.07 ммоль) и DIPEA (1.8 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5амино-4-(2-хлорфенил)пентаноата (1.58 г, 91% чистоты, 5.07 ммоль, пример 121A), растворенный в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 30 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 30 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.43 г (98% чистоты, 68% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.152 (0.02), 1.206 (0.07), 1.290 (0.09), 1.311 (0.17), 1.334 (0.13), 1.367 (16.00), 1.393 (0.24), 1.523 (0.07), 1.772 (0.06), 1.804 (0.16), 1.823 (0.21), 1.846 (0.12), 2.011 (0.07), 2.031 (0.17), 2.043 (0.78), 2.253 (0.04), 2.327 (0.17), 7.264 (0.37), 7.283 (1.28), 7.507 (0.85), 7.518 (0.19), (0.03), (0.26), (3.11),

2.060

2.366

7.354

7.696 (0.23), 2.082 (1.29), (0.02), 2.670 (0.03), (0.23), 7.373 (0.41), (0.09), 7.830 (0.40),

2.094

2.710

7.391

7.835 (0.71), 2.111 (0.40), 2.119 (0.45), 2.139 (0.02), 3.611 (0.23), 3.718 (0.32), 7.246 (0.21), 7.436 (0.63), 7.456 (0.51), 7.499 (0.37), 7.853 (0.61), 7.858 (0.59), 7.928 (1.12), 7.950 (0.71), 8.837 (0.24), 8.851 (0.47), 8.865 (0.23).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.557.48 (m, 6H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (br. t, 1H), 7.27 (br. t, 1H), 3.81-3.53 (m, 3H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 233A. (+/-)-трет-Бутил-5- {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} -4-(2хлорфенил)-4-метилпентаноат (рацемат)

- 102 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (470 мг, 1.37 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (6.0 мл) добавили HATU (783 мг, 2.06 ммоль) и DIPEA (720 мкл, 4.1 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-5-амино-4-(2-хлорфенил)-4-метилпентаноат (840 мг, 73% чистоты, 2.06 ммоль, пример 122A), растворенный в ДМФ (2 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 30 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 309 мг (98% чистоты, 35% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.70 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.188 (0.07), 1.233 (0.04), 1.280 (0.14), 1.297 (0.08), 1.348 (16.00), 1.375 (0.18), 1.512 (2.18), 1.717 (0.11), 1.729 (0.13), 1.745 (0.17), 1.756 (0.28), 1.767 (0.15), 1.783

(0.21), 1.796 (0.20),	1.872	(0.19),	1.885	(0.21),	1.907	(0.24),	1.919	(0.23),	1.934	(0.12), 1.947 (0.19),	1.986
(0.23), 1.999 (0.19),	2.015	(0.27),	2.026	(0.35),	2.037	(0.22),	2.053	(0.26),	2.065	(0.24), 2.317 (0.06),	2.365
(0.04), 2.634 (0.12),	2.647	(0.13),	2.668	(0.22),	2.696	(0.12),	2.708	(0.12),	3.666	(0.28), 3.679 (0.31),	3.699
(0.33), 3.713 (0.31),	3.922	(0.27),	4.339	(0.22),	4.357	(0.24),	4.373	(0.22),	4.390	(0.20), 7.257 (0.12),	7.275
(0.32), 7.298 (0.40),	7.320	(0.41),	7.337	(0.21),	7.356	(0.06),	7.375	(0.04),	7.408	(0.57), 7.425 (0.69),	7.445
(0.29), 7.473 (0.11),	7.498	(0.83),	7.506	(0.76),	7.517	(2.01),	7.668	(0.07),	7.828	(0.36), 7.833 (0.33),	7.850

(0.55), 7.855 (0.52), 7.924 (1.00), 7.946 (0.64), 8.614 (0.25), 8.629 (0.41), 8.644 (0.25).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (220 мг) растворили в смеси из этанола (7 мл) и ацетонитрила (3 мл) при повышенной температуре и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 234A и 235 А) [колонка: Daicel Chiralpak IC, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 25°C; ввод проб: 0.5 мл; элюент: 20% этанола / 80% гептан; продолжительность действия 20 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 234A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлорфенил)-4-метилпентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 233A разделении энантиомеров получили 91 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -33.9°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.49), 1.280 (0.15), 1.348 (16.00), 1.512 (1.93), 1.728 (0.12), 1.756 (0.24), 1.783 (0.19), 1.795 (0.18), 1.872 (0.16), 1.884 (0.17), 1.919 (0.20), 1.946 (0.16), 1.986 (0.20), 2.026 (0.29), 2.053 (0.22), 2.669 (0.23), 2.708 (0.13), 3.665 (0.23), 3.679 (0.25), 3.699 (0.27),3.713 (0.25), 4.338 (0.19), 4.356 (0.20), 4.372 (0.19), 4.389 (0.18), 7.276 (0.28), 7.298 (0.36), 7.322 (0.36),7.337 (0.17), 7.405 (0.48), 7.428 (0.60), 7.446 (0.27), 7.497 (0.74), 7.505 (0.68), 7.516 (1.81), 7.826 (0.34),7.831 (0.30), 7.848 (0.52), 7.853 (0.49), 7.922 (1.01), 7.945 (0.63), 8.612 (0.22), 8.627 (0.35), 8.643 (0.21).

Пример 235A. (+)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлорфенил)-4-метилпентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 233A разделении энантиомеров получили 96 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +35.1°, 589 нм, c = 0.26 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.35), 1.188 (0.07), 1.280 (0.15), 1.297 (0.08), 1.348 (16.00), 1.512 (2.03), 1.717 (0.10), 1.728 (0.12), 1.745 (0.16), 1.756 (0.26), 1.783 (0.20), 1.795 (0.19), 1.872

(0.16), 1.885 (0.19),	1.919	(0.22),	1.947	(0.17),	1.986	(0.21),	1.999	(0.17),	2.015	(0.24), 2.025 (0.30),	2.053
(0.24), 2.065 (0.21),	2.327	(0.07),	2.669	(0.22),	2.709	(0.13),	3.665	(0.24),	3.679	(0.26), 3.699 (0.29),	3.712
(0.27), 4.338 (0.20),	4.356	(0.22),	4.372	(0.20),	4.389	(0.18),	7.275	(0.30),	7.298	(0.38), 7.319 (0.38),	7.337
(0.18), 7.405 (0.51),	7.424	(0.63),	7.445	(0.28),	7.497	(0.77),	7.505	(0.71),	7.516	(1.87), 7.826 (0.34),	7.831

(0.31), 7.848 (0.52), 7.853 (0.49), 7.922 (1.02), 7.944 (0.64), 8.612 (0.23), 8.627 (0.37), 8.642 (0.22).

Пример 236A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-6-фторфенил)пентаноат (рацемат)

- 103 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (608 мг, 1.78 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (8.0 мл) добавили HATU (1.01 г, 2.66 ммоль) и DIPEA (930 мкл, 5.3 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-5-амино-4-(2-хлор-6-фторфенил)пентаноата (1.20 г, 67% чистоты, 2.66 ммоль, пример 123 A), растворенный в ДМФ (2 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 604 мг (98% чистоты, 53% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.361 (16.00), 2.119 (0.88), 2.135 (0.88), 2.158 (1.67), 7.330 (0.95), 7.501 (0.94), 7.509 (0.86), 7.521 (3.11), 7.838 (0.48), 7.843 (0.44), 7.860 (0.72), 7.865 (0.69), 7.933 (1.26), 7.955 (0.78), 8.938 (0.47).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.567.45 (m, 5H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 1H), 3.89-3.53 (m, 3H), 2.21-1.90 (m, 7H), 1.36 (s, 9H).

Пример 237A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2метилфенил)пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (400 мг, 1.17 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (4.0 мл) добавили HATU (667 мг, 1.75 ммоль) и DIPEA (610 мкл, 3.5 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-5-амино-4-(2-метилфенил)пентаноата (486 мг, 95% чистоты, 1.75 ммоль, пример 124A), растворенный в ДМФ (2.5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 429 мг (98% чистоты, 61% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.21), 0.007 (0.23), 1.202 (0.07), 1.304 (0.08), 1.336 (0.13), 1.362 (16.00), 1.397 (0.14), 1.518 (0.06), 1.747 (0.05), 1.779 (0.15), 1.804 (0.19), 1.821 (0.13), 2.029 (0.20), 2.041 (0.22), 2.060 (1.22), 2.072 (0.80), 2.093 (0.46), 2.109 (0.40), 2.328 (3.10), 2.365 (0.05), 2.669 (0.05), 2.709 (0.04), 3.483 (0.10), 3.496 (0.14), 3.515 (0.18), 3.530 (0.18), 3.545 (0.11), 3.698 (0.14),3.716 (0.22), 3.734 (0.20), 3.749 (0.17), 3.768 (0.10), 7.094 (0.13), 7.112 (0.34), 7.130 (0.30), 7.165 (0.56),7.183 (0.32), 7.211 (0.34), 7.229 (0.18), 7.301 (0.55), 7.321 (0.38), 7.490 (0.23), 7.500 (0.69), 7.508 (0.67),7.519 (2.17), 7.530 (0.94), 7.694 (0.12), 7.835 (0.37), 7.840 (0.34), 7.857 (0.56), 7.863 (0.55), 7.933 (1.02),7.955 (0.65), 8.820 (0.21), 8.835 (0.34), 8.848 (0.21).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (390 мг) растворили в изопропанол (4 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 238A и 23 9A) [колон- 104 040284 ка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм χ 20 мм; поток: 20 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 23°C; ввод проб: 0.25 мл; элюент: 20% изопропанола / 80% гептан; продолжительность действия 10 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 23 8A. (-)-трет-Бутил-5 - {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2метилфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 237A разделении энантиомеров получили 128 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -11.1°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.201 (0.07), 1.304 (0.09), 1.336 (0.15), 1.362 (16.00), 1.518 (0.06), 1.748 (0.06), 1.779 (0.16), 1.804 (0.20), 1.822 (0.14), 1.853 (0.04), 2.014 (0.16), 2.029 (0.22), 2.041 (0.25), 2.060 (1.31), 2.072 (0.85), 2.093 (0.49), 2.108 (0.42), 2.328 (3.28), 2.365 (0.04), 2.669 (0.03),2.709 (0.03), 3.304 (0.19), 3.321 (0.20), 3.483 (0.12), 3.496 (0.16), 3.515 (0.20), 3.530 (0.20), 3.545 (0.13),3.698 (0.18), 3.716 (0.28), 3.734 (0.25), 3.750 (0.23), 3.768 (0.17), 3.876 (0.18), 7.093 (0.14), 7.111 (0.36),7.130 (0.32), 7.164 (0.60), 7.182 (0.34), 7.211 (0.36), 7.229 (0.19), 7.301 (0.59), 7.320 (0.41), 7.490 (0.25),7.501 (0.75), 7.508 (0.71), 7.520 (2.27), 7.531 (0.97), 7.695 (0.13), 7.836 (0.38), 7.841 (0.34), 7.859 (0.59),7.864 (0.56), 7.934 (1.07), 7.956 (0.68), 8.821 (0.23), 8.836 (0.36), 8.850 (0.22).

Пример 239A. (+)-трет-Бутил-5 - {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2метилфенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 237A разделении энантиомеров получили 128 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +16.8°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.40 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.009 (0.32), 0.008 (0.27), 1.078 (0.08), 1.093 (0.08), 1.202 (0.06), 1.261 (0.17), 1.304 (0.08), 1.336 (0.13), 1.362 (16.00), 1.518 (0.06), 1.779 (0.14), 1.804 (0.18), 2.029 (0.18), 2.060 (1.12), 2.072 (0.73), 2.094 (0.42), 2.328 (2.92), 3.496 (0.13), 3.515 (0.16), 3.530 (0.17),3.697 (0.14), 3.716 (0.21), 3.733 (0.18), 3.749 (0.16), 3.768 (0.09), 7.093 (0.12), 7.112 (0.31), 7.130 (0.28),7.165 (0.53), 7.182 (0.29), 7.211 (0.31), 7.229 (0.17), 7.302 (0.51), 7.320 (0.35), 7.490 (0.22), 7.500 (0.67),7.508 (0.64), 7.519 (2.04), 7.531 (0.90), 7.695 (0.12), 7.835 (0.38), 7.840 (0.34), 7.857 (0.57), 7.863 (0.55),7.933 (1.05), 7.955 (0.66), 8.820 (0.19), 8.835 (0.31), 8.849 (0.19).

Пример 240A. (+/-)-трет-Бутил-5- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -4-(2хлор-5-фторфенил)пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (3.17 г, 9.28 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (30 мл) добавили HATU (5.29 г, 13.9 ммоль) и DIPEA (4.8 мл, 28 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5амино-4-(2-хлор-5-фторфенил)пентаноата (7.00 г, 60% чистоты, 13.9 ммоль, пример 125A), растворенный в ДМФ (20 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 150 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 4.03 г (91% чистоты, 63% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.22), 0.008 (0.21), 0.018 (0.08), 0.838 (0.09), 0.863 (0.04), 1.211 (0.07), 1.283 (0.08), 1.313 (0.11), 1.344 (4.94), 1.359 (0.72), 1.371 (16.00), 1.397 (0.20), 1.499 (0.04), 1.528 (0.07), 1.663 (0.06), 1.785 (0.14), 1.801 (0.16), 1.820 (0.18), 1.842 (0.14), 1.928 (0.06), 1.947 (0.07), 1.971 (0.19), 1.988 (0.26), 2.009 (0.25), 2.022 (0.23), 2.041 (0.26), 2.059 (0.24), 2.074 (0.21),2.093 (0.72), 2.110 (0.92), 2.139 (1.05), 2.328 (0.05), 2.366 (0.05), 2.690 (0.17), 2.710 (0.12), 3.223 (0.06),3.607 (0.19), 3.735 (0.37), 7.035 (0.07), 7.056 (0.12), 7.077 (0.09), 7.116 (0.18), 7.140 (0.30), 7.155 (0.21),7.181 (0.08), 7.188 (0.07), 7.394 (0.10), 7.411 (0.36), 7.418 (0.38), 7.436 (0.38), 7.444 (0.32), 7.478 (0.47),7.491

- 105 040284 (0.59), 7.500 (1.12), 7.508 (0.83), 7.518 (2.77), 7.530 (1.02), 7.664 (0.06), 7.832 (0.42), 7.837 (0.37), 7.854 (0.64), 7.859 (0.60), 7.929 (1.10), 7.951 (0.71), 8.842 (0.20), 8.856 (0.39), 8.870 (0.19).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (4.00 г) растворили в этаноле (40 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 241A и 242A) [колонка: Daicel Chiralcel OX-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 40 мл/мин; ввод проб: 0.13 мл; элюент: 20% этанола / 80% гептан; продолжительность действия 9 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 241A. (-)-трет-Бутил-5- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2хлор-5-фторфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 240A разделении энантиомеров получили 1.57 г (86% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -15.8°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.312 (0.15), 1.344 (1.32), 1.370 (16.00), 1.819 (0.18),2.021 (0.25), 2.043 (0.26), 2.059 (0.27), 2.073 (0.28), 2.092 (0.75), 2.109 (0.94), 2.139 (1.11), 3.607 (0.20),3.734 (0.39), 7.136 (0.32), 7.410 (0.34), 7.417 (0.34), 7.435 (0.33), 7.477 (0.49), 7.490 (0.63), 7.499 (1.20),7.507 (0.89), 7.517 (3.06), 7.831 (0.45), 7.836 (0.40), 7.853 (0.69), 7.858 (0.64), 7.928 (1.16), 7.951 (0.73),8.856 (0.39).

Пример 242A. (+)-трет-Бутил-5-{ [(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-5-фторфенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 240A разделении энантиомеров получили 1.28 г (98% чистоты, eeзначение 95%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]D²⁰ = +15.1°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.20), 0.007 (0.19), 0.857 (0.07), 1.027 (0.03), 1.044 (0.04), 1.086 (0.04), 1.101 (0.04), 1.210 (0.07), 1.282 (0.09), 1.331 (0.14), 1.344 (1.33), 1.370 (16.00), 1.526 (0.07), 1.784 (0.13), 1.800 (0.15), 1.818 (0.17), 1.841 (0.13), 2.008 (0.20), 2.021 (0.22), 2.039 (0.22), 2.059 (0.19), 2.073 (0.16), 2.092 (0.70), 2.109 (0.92), 2.138 (1.04), 2.327 (0.05), 2.365 (0.04), 2.669 (0.05),2.709 (0.05), 3.607 (0.18), 3.733 (0.37), 7.136 (0.24), 7.409 (0.33), 7.417 (0.34), 7.435 (0.34), 7.442 (0.32),7.477 (0.47), 7.490 (0.59), 7.499 (1.11), 7.507 (0.79), 7.517 (2.61), 7.529 (0.96), 7.532 (0.87), 7.664 (0.06),7.831 (0.42), 7.836 (0.38), 7.853 (0.64), 7.858 (0.61), 7.928 (1.12), 7.950 (0.71), 8.841 (0.20), 8.855 (0.39),8.869 (0.19).

Пример 243A. (+/-)-трет-Бутил-5- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2метоксифенил)пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (185 мг, 541 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (3 мл) добавили HATU (308 мг, 811 мкмоль) и DIPEA (280 мкл, 1.6 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)трет-бутил-5-амино-4-(2-метоксифенил)пентаноата (267 мг, 85% чистоты, 811 мкмоль, пример 126A), растворенный в ДМФ (1.5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 213 мг (98% чистоты, 64% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.57 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.16), 0.007 (0.13), 1.200 (0.07), 1.300 (0.10), 1.325 (0.17), 1.360 (16.00), 1.516 (0.06), 1.788 (0.12), 1.806 (0.16), 1.841 (0.08), 1.948 (0.06), 1.969 (0.15), 1.981 (0.17), 1.988 (0.17), 1.999 (0.19), 2.004 (0.19), 2.028 (0.97), 2.044 (0.74), 2.062 (0.26), 2.143 (0.93),2.263 (0.03), 2.327 (0.03), 2.365 (0.02), 2.669 (0.03), 2.709 (0.02), 3.233 (0.02), 3.393 (0.17), 3.591 (0.02),3.618 (0.08), 3.633 (0.14), 3.651 (0.25), 3.666 (0.31), 3.688 (0.23), 3.704 (0.25), 3.724 (0.23), 3.737 (0.12),3.749

- 106 040284 (0.18), 3.773 (4.01), 6.922 (0.24), 6.941 (0.52), 6.959 (0.32), 6.976 (0.54), 6.997 (0.63), 7.197 (0.27), 7.217 (0.50), 7.223 (0.64), 7.241 (0.53), 7.488 (0.24), 7.498 (0.72), 7.507 (0.67), 7.518 (2.34), 7.529 (0.96), 7.714 (0.21), 7.829 (0.39), 7.834 (0.34), 7.852 (0.59), 7.857 (0.55), 7.926 (1.07), 7.948 (0.68), 8.752 (0.22), 8.767 (0.44), 8.781 (0.22).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (160 мг) растворили в изопропаноле (3 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 244A и 245A) [колонка: Daicel Chiralcel AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 25 мл/мин; ввод проб: 0.10 мл; элюент: 40% изопропанола/60% гептан; продолжительность действия 14 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 244A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2метоксифенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 243A разделении энантиомеров получили 63 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -9.6°, 589 нм, c = 0.32 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.57 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.154 (0.03), 0.141 (0.03), 1.100 (0.05), 1.116 (0.05), 1.195 (0.06), 1.296 (0.11), 1.321 (0.16), 1.356 (16.00), 1.512 (0.06), 1.801 (0.16), 1.964 (0.14), 1.976 (0.16), 1.994 (0.18), 2.023 (0.95), 2.039 (0.73), 2.057 (0.25),2.138 (0.05), 2.705 (0.05), 3.614 (0.08), 3.629 (0.14),3.646 (0.23), 3.732 (0.12), 3.769 (4.00), 6.918 (0.24),6.936 (0.27), 7.213 (0.50), 7.218 (0.64), 7.236 (0.53),7.484 (0.97), 7.710 (0.21), 7.826 (0.38), 7.831 (0.34),7.848 (0.92), 2.258 (0.03), 2.322 (0.24), 3.662 (0.31), 3.683 (0.22), 8.762 (0.43), 8.777 (0.21).

(0.52), 6.955 (0.22), 7.494 (0.59), 7.853 (0.30), 6.972 (0.69), 7.502 (0.56), 7.922 (0.04), 2.361 (0.22), 3.699 (0.54), 6.992 (0.66), 7.514 (1.07), 7.944 (0.05), 2.664 (0.25), 3.719 (0.62), 7.193 (2.37), 7.525 (0.68), 8.748

Пример 245A. (+)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2метоксифенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 243A разделении энантиомеров получили 59 мг (98% чистоты, eeзначение 98%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +11.3°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.57 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.07), 1.045 (0.07), 1.105 (0.15), 1.120 (0.15), 1.200 (0.07), 1.300 (0.10), 1.325 (0.15), 1.360 (16.00), 1.516 (0.07), 1.805 (0.17), 1.968 (0.15), 1.980 (0.18), 1.999 (0.19), 2.028 (1.00), 2.044 (0.78), 2.062 (0.27), 2.143 (1.00), 2.327 (0.06), 2.668 (0.05), 3.394 (0.20), 3.618 (0.13), 3.633 (0.18), 3.651 (0.28), 3.667 (0.35), 3.688 (0.25), 3.704 (0.27), 3.724 (0.25), 3.738 (0.14),3.773 (4.12), 6.923 (0.25), 6.941 (0.56), 6.959 (0.33), 6.977 (0.58), 6.997 (0.67), 7.197 (0.29), 7.222 (0.67),7.241 (0.56), 7.489 (0.24), 7.500 (0.73), 7.508 (0.69), 7.520 (2.58), 7.716 (0.24), 7.831 (0.39), 7.837 (0.36),7.854 (0.60), 7.859 (0.59), 7.927 (1.11), 7.949 (0.70), 8.753 (0.23), 8.768 (0.46), 8.782 (0.23).

Пример 246A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-5-фторфенил)-4-метилпентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (734 мг, 2.15 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (8 мл) добавили HATU (1.22 г, 3.22 ммоль) и DIPEA (1.1 мл, 6.4 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5амино-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метилпентаноат (1.54 г, 66% чистоты, 3.22 ммоль, пример 127A), растворенный в ДМФ (4 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/ этилацетат 85:15, Isolera One). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 377 мг (98% чистоты, 27% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

- 107 040284

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.69 мин; MS (ESIpos): m/z = 639 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.01), 1.192 (0.07), 1.280 (0.14), 1.306 (0.08), 1.352 (16.00), 1.500 (2.15), 1.740 (0.11), 1.753 (0.13), 1.768 (0.17), 1.780 (0.27), 1.791 (0.14), 1.807 (0.22), 1.819 (0.21), 1.874 (0.19), 1.885 (0.20), 1.908 (0.23), 1.914 (0.22), 1.919 (0.23), 1.936 (0.13), 1.948 (0.17), 2.029 (0.24), 2.042 (0.24), 2.058 (0.29), 2.069 (0.37), 2.080 (0.23), 2.096 (0.26), 2.108 (0.23), 2.324 (0.06),2.365 (0.03), 2.618 (0.11), 2.630 (0.12), 2.659 (0.18), 2.680 (0.11), 2.692 (0.09), 3.634 (0.20), 3.647 (0.21),3.668 (0.23), 3.680 (0.21), 4.384 (0.18), 4.401 (0.20), 4.417 (0.19), 4.434 (0.16), 4.863 (0.04), 7.148 (0.15),7.176 (0.57), 7.183 (0.42), 7.204 (0.43), 7.211 (0.30), 7.248 (0.02), 7.489 (0.48), 7.503 (0.99), 7.509 (0.84),7.521 (1.70), 7.530 (1.54), 7.833 (0.32), 7.838 (0.30), 7.856 (0.49), 7.860 (0.47), 7.931 (0.97), 7.953 (0.62),8.629 (0.23), 8.644 (0.37), 8.658 (0.23).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.65 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 6H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.41 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.15 (br. s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (330 мг) растворили в метаноле (25 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 247A и 248A) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.5 мл; элюент: 88% диоксида углерода/12% метанола; продолжительность действия 18 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток соответственно высушили в вакууме.

Пример 247A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-5-фторфенил)-4-метилпентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 246A разделении энантиомеров получили 146 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -29.3°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.69 мин; MS (ESIpos): m/z = 639/671 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.352 (16.00), 1.499 (2.16), 1.778 (0.27), 1.805 (0.23),1.884 (0.21), 1.906 (0.23), 2.068 (0.37), 2.655 (0.19), 3.644 (0.21), 3.665 (0.23), 4.399 (0.19), 7.175 (0.59),7.203 (0.43), 7.501 (1.00), 7.508 (0.90), 7.520 (1.86), 7.831 (0.33), 7.853 (0.51), 7.929 (0.99), 7.951 (0.63),8.641 (0.36).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.64 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.577.45 (m, 6H), 7.24-7.13 (m, 2H), 4.41 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.15 (br. s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).

Пример 248A. (+)-трет-Бутил-5 - {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2хлор-5-фторфенил)-4-метилпентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 246A разделении энантиомеров получили 139 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +26.7°, 589 нм, c = 0.32 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.69 мин; MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.192 (0.07), 1.233 (0.06), 1.280 (0.16), 1.307 (0.07), 1.352 (16.00), 1.499 (1.97), 1.738 (0.10), 1.750 (0.12), 1.766 (0.16), 1.778 (0.25), 1.789 (0.13), 1.805 (0.21), 1.817 (0.20), 1.871 (0.17), 1.883 (0.19), 1.905 (0.21), 1.918 (0.21), 1.933 (0.12), 1.946 (0.16), 2.028 (0.23), 2.040 (0.22), 2.057 (0.26), 2.068 (0.33), 2.095 (0.24), 2.107 (0.21), 2.322 (0.09), 2.365 (0.05), 2.627 (0.12),2.659 (0.17), 2.709 (0.05), 3.632 (0.18), 3.644 (0.19), 3.665 (0.21), 3.678 (0.19), 4.382 (0.16), 4.399 (0.17),4.415 (0.16), 4.432 (0.14), 7.175 (0.53), 7.203 (0.40), 7.210 (0.27), 7.487 (0.43), 7.501 (0.88), 7.508 (0.79),7.519 (1.62), 7.527 (1.39), 7.831 (0.30), 7.836 (0.27), 7.853 (0.45), 7.858 (0.43), 7.929 (0.89), 7.951 (0.57),8.625 (0.20), 8.640 (0.33), 8.655 (0.20).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.64 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.577.44 (m, 6H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.41 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.15 (br. s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).

Пример 249A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3,6-дифторфенил)пентаноат (рацемат)

о. NH о сн

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (963 мг, 2.81 ммоль, получае

- 108 040284 мой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (10 мл) добавили HATU (1.28 г, 3.38 ммоль) и DIPEA (1.2 мл, 6.8 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-5-амино-4-(2-хлор-3,6-дифторфенил)пентаноата (900 мг, 2.81 ммоль, пример 128A), растворенный в ДМФ (8 мл) и смесь перемешивали 2 ч при 60°C и затем на протяжении ночи при перемешивании довели до КТ. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 150 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 97:3 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.06 г (95% чистоты, 56% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.150 (0.03), -0.009 (0.28), 0.007 (0.25), 0.145 (0.03), 0.888 (0.03), 1.156 (0.13), 1.174 (0.26), 1.192 (0.14), 1.198 (0.07), 1.255 (0.06), 1.311 (0.14), 1.358 (16.00), 1.396 (2.64), 1.514 (0.07), 1.988 (0.58), 2.059 (0.18), 2.073 (0.22), 2.089 (0.23), 2.109 (0.21), 2.156 (1.59), 2.320 (0.10), 2.365 (0.04), 2.669 (0.04), 2.709 (0.04), 2.727 (0.17), 3.721 (0.22), 3.805 (0.22), 4.002 (0.05),4.020 (0.12), 4.038 (0.12), 4.056 (0.05), 7.268 (0.11), 7.279 (0.13), 7.292 (0.23), 7.303 (0.24), 7.317 (0.19),7.328 (0.16), 7.402 (0.22), 7.492 (0.28), 7.502 (0.83), 7.510 (0.79), 7.521 (2.70), 7.532 (1.11), 7.568 (0.08),7.586 (0.06), 7.733 (0.08), 7.751 (0.08), 7.841 (0.43), 7.846 (0.38), 7.863 (0.66), 7.869 (0.62), 7.936 (1.19),7.958 (0.76), 8.215 (0.03), 8.935 (0.21), 8.949 (0.39), 8.962 (0.21).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 3.88-3.66 (m, 3H), 2.21-1.91 (m, 7H), 1.36 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (925 мг) растворили в изопропаноле (20 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 250A и 251A) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 20 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 23°C; ввод проб: 0.2 мл; элюент: 70% гептана / 30% изопропанола; изократический].

Объединенные целевые фракции сконцентрировали и соответствующий остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 250A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3,6-дифторфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 249A разделении энантиомеров получили 289 мг (100% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

R_t = 1.40 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak AD-3, 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм, элюент гептан / изопропанол 80:20; поток 1 мл/мин; детектирование 220 нм).

[a]_D ²⁰ = -20.2°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.310 (0.15), 1.358 (16.00), 1.979 (0.12), 2.072 (0.24), 2.088 (0.24), 2.155 (1.70), 3.719 (0.24), 3.805 (0.25), 7.302 (0.26), 7.317 (0.20), 7.400 (0.24), 7.502 (0.87), 7.510 (0.83), 7.521 (3.00), 7.841 (0.45), 7.846 (0.39), 7.863 (0.68), 7.868 (0.64), 7.935 (1.27), 7.958 (0.78), 8.948 (0.41).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.567.48 (m, 5H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 3H), 2.23-1.89 (m, 7H), 1.36 (s, 9H).

Пример 251A. (+)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3,6-дифторфенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 249A разделении энантиомеров получили 298 мг (97% чистоты, eeзначение 98%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

Rt = 1.51 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak AD-3, 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм, элюент гептан / изопропанол 80:20; поток 1 мл/мин; детектирование 220 нм).

[a]_D ²⁰ = +19.1°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.846 (0.07), 0.859 (0.09), 1.087 (0.05), 1.103 (0.06),1.199 (0.08), 1.256 (0.09), 1.312 (0.15), 1.359 (16.00), 1.515 (0.08), 1.984 (0.14), 2.074 (0.28), 2.090 (0.28),2.110 (0.26), 2.157 (2.02), 2.323 (0.07), 2.671 (0.04), 3.723 (0.27), 3.806 (0.29), 7.293 (0.28), 7.304 (0.30),7.318 (0.22), 7.329 (0.20), 7.403 (0.27), 7.493 (0.32), 7.503 (0.92), 7.511 (0.88), 7.523 (3.28), 7.722 (0.07),7.843 (0.44), 7.865 (0.68), 7.869 (0.67), 7.937 (1.19), 7.959 (0.74), 8.951 (0.47).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.577.47 (m, 5H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 3H), 2.22-1.89 (m, 7H), 1.36 (s, 9H).

Пример 252A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2фторфенил)пентаноат (рацемат)

- 109 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (2.30 г, 6.73 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (25 мл) добавили HATU (3.07 г, 8.08 ммоль) и DIPEA (2.8 мл, 16 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5амино-4-(2-фторфенил)пентаноата (3.00 г, 60% чистоты, 6.73 ммоль, пример 129A), растворенный в ДМФ (15 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 150 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэш-хромато графии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/ этилацетат-градиент 97:3 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток в ацетонитриле (40 мл) растворили и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ [колонка: Chromatorex Spring Column

C18, 5 мкм, 370 мм х 100 мм; поток: 250 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 22°C; ввод проб:

мл; ацетонитрил-вода-градиент 1:1 ^ 9:1; продолжительность действия 45 мин]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.49 г (98% чистоты, 61% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.33 мин; MS (ESIpos): m/z = 591/593 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.16), 0.007 (0.06), 0.851 (0.03), 1.205 (0.07), 1.230 (0.37), 1.291 (0.07), 1.321 (0.08), 1.366 (16.00), 1.522 (0.07), 1.654 (0.02), 1.679 (0.02), 1.685 (0.03), 1.691 (0.04), 1.704 (0.03), 1.711 (0.04), 1.741 (0.09), 1.749 (0.11), 1.757 (0.24), 1.766 (0.12), 1.774 (0.15), 1.793 (0.16), 1.810 (0.21), 1.818 (0.19), 1.835 (0.15), 1.869 (0.04), 1.910 (0.03), 1.925 (0.03), 1.949 (0.03),1.957 (0.04), 1.964 (0.03), 1.999 (0.08), 2.021 (0.17), 2.037 (0.25), 2.049 (0.25), 2.074 (1.23), 2.088 (0.95),2.110 (0.59), 2.297 (0.02), 2.327 (0.02), 2.365 (0.02), 2.669 (0.01), 2.709 (0.01), 3.314 (3.22), 3.339 (0.19),3.352 (0.19), 3.361 (0.18), 3.387 (0.07), 3.584 (0.08), 3.600 (0.17), 3.616 (0.08), 3.633 (0.08), 3.647 (0.15),3.665 (0.20), 3.680 (0.25), 3.693 (0.14), 3.724 (0.12), 3.742 (0.18), 3.761 (0.18), 3.779 (0.15), 3.797 (0.11),3.805 (0.06), 3.817 (0.04), 5.210 (0.02), 5.308 (0.01), 5.364 (0.03), 5.369 (0.03), 5.379 (0.03), 5.384 (0.03),5.840 (0.02), 5.851 (0.02), 7.142 (0.23), 7.163 (0.37), 7.188 (0.45), 7.203 (0.42), 7.222 (0.30), 7.283 (0.24),7.298 (0.24), 7.320 (0.10), 7.340 (0.05), 7.396 (0.25), 7.399 (0.25), 7.415 (0.45), 7.433 (0.22), 7.486 (0.24),7.498 (0.71), 7.505 (0.76), 7.516 (2.97), 7.527 (0.95), 7.679 (0.06), 7.829 (0.36), 7.834 (0.32), 7.851 (0.56),7.856 (0.52), 7.926 (1.08), 7.948 (0.69), 8.850 (0.24), 8.864 (0.42), 8.878 (0.23), 11.682 (0.15).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.86 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.557.47 (m, 5H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 6H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 253A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(дифторметокси)фенил]пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (2.52 г, 7.36 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (25 мл) добавили HATU (3.36 г, 8.83 ммоль) и DIPEA (3.1 мл, 18 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5амино-4-[2-(дифторметокси)фенил]пентаноат (2.90 г, 80% чистоты, 7.36 ммоль, пример 130A), растворенный в ДМФ (15 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 150 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток растворили в ацетонитриле (100 мл) при повышенной температуре и очистили посредством препаративной ВЭЖХ [колонка: Chromatorex Spring Column C18, 5 мкм, 370 мм х 100 мм; поток:

- 110 040284

250 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 22°C; ввод проб: 18 мл; ацетонитрил-вода-градиент

6:4 ^ 95:5; продолжительность действия 37 мин]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 4.03 г (98% чистоты, 84% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.333 (1.41), 1.356 (16.00), 1.759 (0.42), 2.060 (1.16), 2.070 (0.62), 2.076 (0.47), 2.124 (0.42), 6.998 (0.43), 7.156 (0.47), 7.176 (0.61), 7.183 (0.92), 7.257 (0.45), 7.368 (0.42), 7.423 (0.47), 7.427 (0.46), 7.501 (0.72), 7.508 (0.71), 7.520 (2.29), 7.531 (0.99), 7.534 (0.88), 7.857 (0.56), 7.862 (0.54), 7.931 (1.04), 7.953 (0.66), 8.840 (0.43).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.43 (dd, 1H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.20-6.97 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.181.98 (m, 6H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).

Пример 254A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,6дифторфенил)пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (3.84 г, 11.2 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (40 мл) добавили HATU (5.12 г, 13.5 ммоль) и DIPEA (4.7 мл, 27 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5амино-4-(2,6-дифторфенил)пентаноата (4.00 г, 80% чистоты, 11.2 ммоль, пример 131A), растворенный в ДМФ (20 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 150 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток растворили в ацетонитриле (100 мл) и очистили посредством препаративной ВЭЖХ [колонка: Chromatorex Spring Column C18, 5 мкм, 370 мм х 100 мм; поток: 250 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 22°C; ввод проб: 18 мл; ацетонитрил-вода-градиент 6:4 ^ 95:5; продолжительность действия 37 мин]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 5.91 г (98% чистоты, 85% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.55 мин; MS (ESIpos): m/z = 609/611 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.201 (0.08), 1.231 (0.03), (0.10), 1.361 (16.00), 1.518 (0.07), 1.711 (0.04), 1.742 (0.16), 1.758 (0.40), (0.21), 1.912 (0.26), 1.936 (0.62), 2.121 (1.21), 2.141 (0.36), 3.615 (0.15), 3.647 (0.38), 3.795 (0.23), 5.314 (0.22), 7.347 (0.28), 7.365 (0.23), 1.957 (0.11), 2.026 (1.42), 2.326 (0.04), 2.365 (0.03), 3.663 (0.03), 3.701 (0.02), 5.363 (0.02), 5.378 (0.19), 7.488 (0.30), 7.499 (0.09), 2.044 (0.23), (0.02), 2.670 (0.02), (0.08), 3.715 (0.15), (0.02), 7.053 (0.56), (0.85), 7.508 (0.85),

1.272

1.765

2.058

3.509

3.733

7.075

7.518 (0.06), 1.297 (0.04), 1.312 (0.20), 1.774 (0.16), 1.897 (0.29), 2.079 (0.50), (0.23), 3.584 (0.16), (0.32), 3.749 (0.50), (1.05), 7.099 (0.65), (3.58), 7.718 (0.08),

2.105

3.600

3.761

7.329

7.836 (0.43), 7.859 (0.68), 7.930 (1.14), 7.952 (0.72), 8.934 (0.31), 8.949 (0.60), 8.963 (0.30), 11.681 (0.05).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.557.46 (m, 5H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 6H), 1.981.85 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).

Пример 255A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3 -фторфенил)пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (1.03 г, 3.00 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (12 мл) добавили HATU (1.37 г, 3.60 ммоль) и DIPEA (1.3 мл, 7.2 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5амино-4-(2-хлор-3-фторфенил)пентаноат (905 мг, 3.00 ммоль, с неисправленной чистотой, пример 132A),

- 111 040284 растворенный в ДМФ (9 мл) и смесь перемешивали 3 ч при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 98:2 ^ 8:2, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 855 мг (97% чистоты, 44% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.59 мин; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.02), 0.007 (0.14), 0.144 (0.02), 0.887 (0.03),1.156 (0.19), 1.174 (0.37), 1.192 (0.19), 1.206 (0.07), 1.232 (0.04), 1.284 (0.08), 1.308 (0.04), 1.328 (0.12),1.366 (16.00), 1.395 (0.14), 1.522 (0.07), 1.786 (0.05), 1.805 (0.11), 1.820 (0.15), 1.837 (0.19), 1.987 (0.69),2.018

(0.08), 2.039 (0.17),	2.052	(0.21),	2.068	(0.21),	2.095	(1.18),	2.110	(0.92),	2.131	(0.68), 2.143 (0.72),	2.265
(0.04), 2.320 (0.06),	2.365	(0.02),	2.669	(0.02),	2.709	(0.02),	3.630	(0.22),	3.661	(0.10), 3.743 (0.27),	4.002
(0.05), 4.020 (0.16),	4.038	(0.16),	4.055	(0.05),	7.142	(0.03),	7.279	(0.16),	7.299	(0.32), 7.320 (0.21),	7.362
(0.26), 7.380 (0.55),	7.396	(0.23),	7.415	(0.26),	7.430	(0.23),	7.449	(0.08),	7.476	(0.10), 7.490 (0.27),	7.499
(0.80), 7.508 (0.75),	7.519	(2.46),	7.530	(1.09),	7.646	(0.06),	7.830	(0.39),	7.836	(0.35), 7.853 (0.59),	7.858

(0.56), 7.929 (1.11), 7.951 (0.72), 8.849 (0.24), 8.863 (0.47), 8.878 (0.23).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.74 (br. s, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 6H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (715 мг) растворили в метаноле (30 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 256A и 257A) [колонка: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.5 мл; элюент: 85% диоксида углерода/15% метанола; продолжительность действия 12 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 256A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3-фторфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 255A разделении энантиомеров получили 298 мг (100% чистоты, eeзначение 96%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -5.1°, 436 нм, c = 0.46 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.286 (0.07), 1.329 (0.13), 1.368 (16.00), 1.524 (0.07), 1.821 (0.18), 1.839 (0.23), 2.040 (0.19), 2.054 (0.23), 2.074 (0.29), 2.097 (1.32), 2.111 (1.07), 2.133 (0.84), 2.145 (0.88), 2.266 (0.04), 2.329 (0.03), 2.670 (0.03), 3.632 (0.26), 3.746 (0.33), 7.281 (0.19),7.301 (0.38), 7.323 (0.26), 7.364 (0.31), 7.382 (0.64), 7.398 (0.28), 7.416 (0.32), 7.431 (0.27), 7.491 (0.32),7.502 (0.89), 7.509 (0.88), 7.521 (2.85), 7.650 (0.07), 7.833 (0.40), 7.838 (0.39), 7.855 (0.62), 7.860 (0.61),7.931 (1.12), 7.953 (0.72), 8.852 (0.28), 8.866 (0.53), 8.880 (0.27).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.75 (br. s, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.22-2.00 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 257A. (+)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3-фторфенил)пентаноат.

При описанном в примере 255A разделении энантиомеров получили 310 мг (100% чистоты, eeзначение 96%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +8.4°, 436 нм, c = 0.47 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.285 (0.08), 1.329 (0.15), 1.367 (16.00), 1.524 (0.07), 1.837 (0.24), 2.053 (0.25), 2.074 (0.30), 2.096 (1.35), 2.110 (1.11), 2.132 (0.89), 2.143 (0.92), 2.328 (0.04), 2.367 (0.04), 2.671 (0.04), 3.630 (0.28), 3.743 (0.35), 7.281 (0.20), 7.301 (0.39), 7.322 (0.27),7.363 (0.33), 7.381 (0.66), 7.398 (0.29), 7.416 (0.33), 7.431 (0.28), 7.502 (0.93), 7.509 (0.95), 7.521 (3.01),7.651 (0.08), 7.833 (0.42), 7.837 (0.39), 7.855 (0.64), 7.860 (0.61), 7.930 (1.10), 7.953 (0.70), 8.851 (0.29),8.865 (0.54), 8.879 (0.27).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.74 (br. s, 2H), 3.68-3.55 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 258A. (+/-)-трет-Бутил-N-[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1(2-хлорфенил)этил]-N-метилглицинат (рацемат)

- 112 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (428 мг, 1.25 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (5 мл) добавили HATU (713 мг, 1.87 ммоль) и DIPEA (650 мкл, 3.7 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-N-[2-амино-1-(2-хлорфенил)этил]-N-метилглицинат (800 мг, 41% чистоты, 1.01 ммоль, пример 133A), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 150 мг (98% чистоты, 19% теор. вых.) ука занного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.85 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. d, 2H), 7.58-7.37 (m, 9H), 4.99 (br. s, 1H), 4.14 (br. s, 1H), 4.00 (br. s, 1H), 3.72 (br. s, 1H), 3.53 (br. s, 1H), 2.59 (br. s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

Пример 259A. (+/-)-трет-Бутил-N-[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1(2-хлорфенил)этил]глицинат (рацемат) o^. ν н о сн₃ ^В|А^^^^СНз XI ^ν %ο

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (428 мг, 1.25 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (8 мл) добавили HATU (1.10 г, 2.89 ммоль) и DIPEA (1.0 мл, 5.8 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-N[2-амино-1-(2-хлорфенил)этил]глицинат (1.64 г, 50% чистоты, 2.89 ммоль, пример 134A), растворенный в ДМФ (4 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 300 мг (98% чистоты, 25% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.45 мин; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.99 (t, 1H), 8.03-7.80 (m, 3H), 7.77-7.42 (m, 9H), 4.99 (br. s, 1H), 4.18-3.99 (br. m, 2H), 3.78-3.64 (br. s, 2H), 2.09 (br. s, 3H), 1.44 (s, 9H).

Пример 260A. (+/-)-этил-[2- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-1 -(2-хлорфенил)этокси]ацетат (рацемат)

- 113 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (1.58 г, 4.63 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (15 мл) добавили HATU (2.11 г, 5.55 ммоль) и DIPEA (2.7 мл, 16 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-этил-[2-амино-1(2-хлорфенил)этокси]ацетат-гидрохлорид (1.89 г, 72% чистоты, 4.63 ммоль, пример 137A), растворенный в ДМФ (10 мл) и смесь 1 ч при 60°C перемешивали и после этого оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и смешали с этилацетатом и водой (соответственно 80 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.11 г (92% чистоты, 38% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.41 мин; MS (ESIpos): m/z = 581/583 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.97 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 7H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.21-3.99 (m, 4H), 3.78 (br. s, 2H), 2.26 (s,3H), 1.13 (t,3H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (1.10 г) растворили в смеси этанола-ацетонитрила (60 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 261A и 262A) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 125 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 38°C; ввод проб: 1.6 мл; элюент: 67% диоксида углерода / 33% этанола ^ 50% диоксида углерода/50% этанол; продолжительность действия 12 мин]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 261A. (+)-Этил-[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этокси]ацетат (энантиомер 1).

При описанном в примере 260A разделении энантиомеров получили 440 мг (94% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +24.9°, 489 нм, c = 1.00 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.25 мин; MS (ESIpos): m/z = 581/583 [M+H]⁺.

(6.76), 2.239 (0.40), 2.261 (6.37), 4.085 (6.28), 4.103

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.117 (6.52), 1.135 (13.59), 1.152 (16.00), 2.321 (0.41), 3.782 (1.32), 4.001 (2.96), 4.042 (5.07), 4.050 (2.37), 4.068

(2.07), 4.137 (4.91),	4.178	(2.81),	5.188	(1.29),	5.203	(2.36),	5.217	(1.26),	7.372	(0.70),	7.376	(0.76), 7.390
(2.05), 7.394 (2.03),	7.409	(2.14),	7.414	(2.18),	7.419	(1.71),	7.422	(1.81),	7.438	(2.33),	7.440	(2.37), 7.456
(1.05), 7.491 (3.36),	7.495	(3.57),	7.513	(7.07),	7.533	(5.81),	7.556	(6.72),	7.575	(2.46),	7.583	(3.18), 7.588
(2.62), 7.603 (2.30),	7.607	(2.01),	7.854	(2.78),	7.873	(4.22),	7.948	(4.77),	7.971	(2.98),	8.951	(1.24), 8.965

(2.55), 8.979 (1.23).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 7H), 7.47-7.35 (m, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.19-3.98 (m, 4H), 3.78 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

Пример 262A. (-)-Этил-[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этокси]ацетат (энантиомер 2).

При описанном в примере 260A разделении энантиомеров получили 415 мг (100% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -28.3°, 489 нм, c = 1.00 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.25 мин; MS (ESIpos): m/z = 581/583 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (0.63), 1.056 (0.45), 1.117 (7.22), 1.135 (15.06), 1.153

4.137	(5.01),	4.177	(2.86),	5.188	(1.31), 5.202 (2.36),	5.216
7.395	(2.25),	7.409	(2.27),	7.414	(2.40), 7.419 (1.79),	7.423
7.491	(3.48),	7.495	(3.85),	7.514	(7.54), 7.534 (5.99),	7.555
7.588	(2.71),	7.602	(2.27),	7.606	(2.08), 7.855 (3.17),	7.873

(2.50), 4.068 (1.26), 7.372 (1.97), 7.438 (6.98), 7.559 (4.31), 7.948 (7.43), 1.235 (0.42), 2.261 (16.00), 2.524 (0.66), 3.781 (1.35), 4.001 (2.99), 4.041 (5.13), 4.050 (6.74), 4.086 (6.66), 4.103 (2.18), (0.74), 7.376 (0.87), 7.391 (2.15), (2.31), 7.441 (2.57), 7.457 (1.07), (5.88), 7.575 (2.51), 7.583 (3.31), (5.06), 7.971 (3.14), 8.951 (1.27), 8.965 (2.55), 8.980 (1.20).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 7H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.19-3.98 (m, 4H), 3.78 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

Пример 263A. (+/-)-Метил- {[2-{[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино }-1-(2хлорфенил)этил]сульфанил} ацетат (рацемат)

- 114 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (1.44 г, 4.20 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (8 мл) добавили HATU (2.39 г, 6.29 ммоль) и DIPEA (2.2 мл, 13 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-метил-{[2-амино1-(2-хлорфенил)этил]сульфанил}ацетат (3.27 г, 50% чистоты, 6.29 ммоль), пример 138A), растворенный в ДМФ (4 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток растворили в ацетонитриле и предварительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Затем дополнительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (340 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат-градиент 93:7 ^ 6:4, Isolera One).

Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 388 мг (87% чистоты, 14% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.20 мин; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+.

Пример 264A. (+/-)-Метил-{[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2хлорфенил)этил]сульфонил}ацетат (рацемат)

ДйДГ ^СНз СК NH О О

Н ₃

ХдХ^ ⁿ XQ

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (63 мг, 183 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (1.5 мл) добавили HATU (83 мг, 219 мкмоль) и DIPEA (76 мкл, 440 мкмоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-метил-{[2амино-1-(2-хлорфенил)этил]сульфонил}ацетатгидрохлорид (60 мг, 183 мкмоль, пример 141A), растворенный в ДМФ (0.5 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 150 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 66 мг (93% чистоты, 55% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.14 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.75-7.56 (m, 3H), 7.55-7.41 (m, 7H), 5.75 (dd, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.41 (td, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.02 (br. s, 3H).

Пример 265A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(6хлор-2,3-дифторфенил)пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (621 мг, 1.82 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (8 мл) добавили HATU (829 мг, 2.18 ммоль) и DIPEA (760 мкл, 4.4 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет

- 115 040284 бутил-5-амино-4-(6-хлор-2,3-дифторфенил)пентаноата (600 мг, 97% чистоты, 1.82 ммоль, пример 142A), растворенный в ДМФ (4 мл) и смесь перемешивали 3 ч при 60°C и затем 2 ч при КТ. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 97:3 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 154 мг (100% чистоты, 13% теор. вых.) первой партии указанного в заголовке соединения. Затем получили предварительно очищенную фракцию, которую адсорбировали в ацетонитриле и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Из нее получили 497 мг (100% чистоты, 42% теор. вых., см. раздел Аналитика) второй партии указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.37 мин; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.597.47 (m, 5H), 7.46-7.32 (m, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.72 (br. s, 1H), 2.22-1.93 (m,7H), 1.36 (s,9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (480 мг) растворили в метаноле (25 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 266A и 267A) [колонка: Daicel Chiralpak AD SFC, 5 мкм, 250 мм χ 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.2 мл; элюент: 75% диоксида углерода / 25% метанола; продолжительность действия 4 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 266A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(6хлор-2,3-дифторфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 265A разделении энантиомеров получили 154 мг (100% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -32.8°, 589 нм, c = 0.29 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.577.46 (m, 5H), 7.46-7.32 (m, 2H), 3.91-3.63 (m, 3H), 2.25-1.86 (m, 7H), 1.36 (s, 9H).

Пример 267A. (+)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(6хлор-2,3-дифторфенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 265A разделении энантиомеров получили 162 мг (97% чистоты, eeзначение 93%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +28.7°, 589 нм, c = 0.39 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.557.46 (m, 5H), 7.46-7.33 (m, 2H), 3.89-3.65 (m, 3H), 2.25-1.86 (m, 7H), 1.36 (s, 9H).

Пример 268A. (+/-)-Метил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметил)фенил]пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (5.26 г, 15.4 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (60 мл) добавили HATU (7.02 г, 18.5 ммоль) и DIPEA (6.4 мл, 37 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-метил-5-амино-4[2-(трифторметил)фенил]пентаноат (5.50 г, 77% чистоты, 15.4 ммоль, пример 143A), растворенный в ДМФ (30 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 150 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (340 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/ этилацетат-градиент 97:3 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 4.31 г (96% чистоты, 45% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.33 мин; MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]⁺.

- 116 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80-7.60 (m, 4H),

7.58-7.45 (m, 6H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 6H),

2.02-1.89 (m, 1H).

Пример 269A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(5фтор-2-метилфенил)пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (675 мг, 1.97 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (9 мл) добавили HATU (899 мг, 2.37 ммоль) и DIPEA (820 мкл, 4.7 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-5-амино-4-(5-фтор-2-метилфенил)пентаноата (600 мг, 92% чистоты, 1.97 ммоль, пример 144A), растворенный в ДМФ (4.8 мл) и смесь перемешивали 3 ч при 60°C и затем два дня при КТ. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/ этилацетат-градиент 97:3 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 625 мг (100% чистоты, 52% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 605/607 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (0.03), 1.156 (0.17), 1.174 (0.34), 1.192 (0.17), 1.207 (0.07), 1.233 (0.06), 1.303 (0.07), 1.336 (0.11), 1.367 (16.00), 1.396 (0.60), 1.524 (0.07), 1.744 (0.05), 1.761 (0.12), 1.778 (0.15), 1.786 (0.15), 1.795 (0.19), 1.819 (0.16), 1.834 (0.08), 1.988 (0.79), 2.001 (0.21),2.018 (0.22), 2.038 (0.21), 2.051 (0.22), 2.069 (0.82), 2.086 (1.18), 2.104 (0.81), 2.292 (2.47), 2.669 (0.03),2.730 (0.08), 2.889 (0.07), 3.510 (0.11), 3.523 (0.17), 3.543 (0.19), 3.557 (0.22), 3.570 (0.13), 3.708 (0.15),3.725 (0.22), 3.745 (0.19), 3.759 (0.16), 3.779 (0.10), 4.002 (0.05), 4.020 (0.15), 4.038 (0.15), 4.056 (0.05),6.918 (0.14), 6.938 (0.27), 6.954 (0.15), 7.155 (0.34), 7.162 (0.35), 7.189 (0.63), 7.204 (0.37), 7.225 (0.27),7.489 (0.25), 7.499 (0.76), 7.507 (0.72), 7.518 (2.36), 7.529 (1.05), 7.647 (0.10), 7.834 (0.40), 7.839 (0.37),7.856 (0.60), 7.861 (0.59), 7.932 (1.08), 7.955 (0.69), 8.829 (0.23), 8.843 (0.35), 8.858 (0.22).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.567.45 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H, частично скрыт), 2.29 (s, 3H), 2.18-1.94 (m, 6H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (400 мг) в метаноле (18 мл) растворили и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 270A и 271A) [колонка: Daicel Chiralcel OX-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.3 мл; элюент: 80% диоксида углерода/20% этанол; продолжительность действия 6 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 270A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(5фтор-2-метилфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 269A разделении энантиомеров получили 152 мг (100% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -13.7°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.73 мин; MS (ESIpos): m/z = 605/607 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.368 (16.00), 2.070 (0.80), 2.087 (1.16), 2.105 (0.78), 2.293 (2.42), 7.190 (0.62), 7.500 (0.72), 7.508 (0.68), 7.519 (2.28), 7.530 (1.02), 7.534 (0.89), 7.857 (0.58), 7.862 (0.57), 7.933 (1.05), 7.955 (0.68).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 5H), 7.25-7.14 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.37-3.30 (1H, скрытый), 2.29 (s, 3H), 2.18-1.95 (m, 6H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 271A. (+)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(5фтор-2-метилфенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 269A разделении энантиомеров получили 150 мг (100% чистоты, eeзначение 97%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

- 117 040284

[a]_D ²⁰ = +16.9°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.73 мин; MS (ESIpos): m/z = 605/507 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.567.45 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.37-3.30 (1H, скрытый), 2.29 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 6H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 272A. (+/-)-трет-Бутил-5- {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-4-[2(трифторметокси)фенил]пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (2.56 г, 7.47 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (30 мл) добавили HATU (3.41 г, 8.96 ммоль) и DIPEA (3.1 мл, 18 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5амино-4-[2-(трифторметокси)фенил]пентаноат (3.00 г, 83% чистоты, 7.47 ммоль, пример 145A), растворенный в ДМФ (10 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 150 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат-градиент 97:3 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 3.79 г (98% чистоты, 76% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.40 мин; MS (ESIpos): m/z = 657/659 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.357 (16.00), 1.371 (0.55), 1.397 (3.24), 2.060 (0.44),2.075 (1.67), 2.148 (0.51), 7.359 (0.52), 7.398 (0.71), 7.408 (0.54), 7.417 (0.67), 7.504 (0.92), 7.511 (0.82),7.523 (2.03), 7.530 (1.95), 7.562 (0.55), 7.838 (0.42), 7.861 (0.65), 7.865 (0.54), 7.937 (1.07), 7.959 (0.70),8.875 (0.47).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.607.47 (m, 6H), 7.46-7.31 (m, 3H), 3.81-3.58 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (3.50 г) растворили в изопропаноле (55 мл) при повышенной температуре, отфильтровали и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 273A и 274A) [колонка: Daicel Chiralpak OD, 20 мкм, 360 мм х 50 мм; поток: 300 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1.0 мл; элюент: 80% диоксида углерода / 20% изопропанола; продолжительность действия 7.8 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 273A. (+)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметокси)фенил]пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 272A разделении энантиомеров получили 1.10 г (98% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +17.0°, 589 нм, c = 0.50 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.67 мин; MS (ESIpos): m/z = 657/659 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.607.47 (m, 6H), 7.45-7.33 (m, 3H), 3.83-3.59 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.24-2.00 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).

Пример 274A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметокси)фенил]пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 272A разделении энантиомеров получили 1.10 г (95% чистоты, eeзначение 98%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -19.7°, 589 нм, c = 0.31 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.67 мин; MS (ESIpos): m/z = 657/659 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.607.47 (m, 6H), 7.45-7.32 (m, 3H), 3.83-3.60 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.26-1.99 (m, 6H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).

Пример 275A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2- 118 040284 хлорфенил)пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (1.99 г, 5.50 ммоль, с неисправленной чистотой, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 70, пример 37A) в ДМФ (30 мл) добавили HATU (3.14 г, 8.25 ммоль) и DIPEA (2.9 мл, 16 ммоль) и смесь перемешивали 20 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5-амино-4-(2-хлорфенил)пентаноата (2.34 г, 8.25 ммоль, пример 121A), растворенный в ДМФ (10 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 75 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/ этилацетат-градиент 97:3 ^ 85:15, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 2.17 г (98% чистоты, 62% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 627/629/631 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (2.0 г) растворили в этаноле (15 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 276A и 277A) [колонка: Daicel Chiralpak IA, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 60 мл/мин; детектирование: 240 нм; температура: 30°C; ввод проб: 0.1 мл; элюент: 80% гептана / 20% изопропанола; продолжительность действия 7.5 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 276A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлорфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 275A разделении энантиомеров получили 734 мг (100% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

R_t = 1.45 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak IA-3, 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм, элюент гептан/изопропанол 80:20; поток 1 мл/мин; детектирование 220 нм).

[a]_D ²⁰ = -6.5°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.66 мин; MS (ESIpos): m/z = 627/629/631 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.58-7.42 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).

Пример 277A. (+)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлорфенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 275A разделении энантиомеров получили 751 мг (100% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

R_t = 1.92 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak IA-3, 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм, элюент гептан / изопропанол 80:20; поток 1 мл/мин; детектирование 220 нм).

[a]_D ²⁰ = +7.4°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.67 мин; MS (ESIpos): m/z = 627/629/631 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).

Пример 278A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-[2-(трифторметил)фенил]бутаноат (рацемат)

К раствору из [2-(трифторметил)фенил]ацетонитрила (14.8 г, 79.8 ммоль, CAS-RN 3038-47-9, коммерчески доступный) в ТГФ (100 мл) в аргоне медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (48 мл, 96 ммоль), причем внутреннюю температуру поддерживали между -70 и -60°C.

- 119 040284

Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -70°C. Затем медленно при перемешивании при -70°C каплями добавили раствор из трет-бутил-3-бромпропаноата (15 мл, 96 ммоль) в ТГФ (70 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/ацетон) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой (200 мл) и этилацетатом (250 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (150 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (250 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (400 г силикагеля, циклогексан/этилацетат 9:1). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 18.7 г (100% чистоты, 75% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.26 мин; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.91-7.75 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).

Пример 279A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-[2-(трифторметил)фенил]пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-[2-(трифторметил)фенил]бутаноата (18.6 г, 59.5 ммоль, пример 278A) в трет-бутаноле (200 мл) смешали с никелем Ренея (3.49 г, 59.5 ммоль) и гидрировали 24 ч при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровали через силикагель и дважды дополнительно промыли трет-бутанолом (соответственно 50 мл). Фильтрат сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 17.8 г (82% чистоты, 77% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.23 мин; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]⁺.

Пример 280A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметил)фенил]пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1.38 ммоль, с неисправленной чистотой, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 70, пример 37A) в ДМФ (6.0 мл) добавили HATU (629 мг, 1.65 ммоль) и DIPEA (580 мкл, 3.3 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5-амино-4-[2-(трифторметил)фенил]пентаноат (535 мг, 82% чистоты, 1.38 ммоль, пример 279A), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали 18 ч при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 97:3 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 324 мг (100% чистоты, 36% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.69 мин; MS (ESIpos): m/z = 661/663 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.06 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.81-7.60 (m, 6H), 7.59-7.44 (m, 4H), 3.82-3.59 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.26-1.84 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (228 мг) растворили в изопропаноле (6.7 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 281A и 282A) [колонка: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 20 мл/мин; детектирование: 220 нм; ввод проб: 0.17 мл; элюент: 80% гептана / 20% изопропанола; продолжительность действия 20 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 281A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметил)фенил]пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 280A разделении энантиомеров получили 108 мг (100% чистоты, eeзначение 97%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

R_t = 1.52 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak OZ-3, 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм, элюент гептан/изопропанол 80:20; поток 1 мл/мин; детектирование 220 нм).

- 120 040284

[a]_D ²⁰ = -8.9°, 589 нм, c = 0.45 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 661/663 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.06 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80-7.60 (m, 6H), 7.597.52 (m, 3H), 7.49 (t, 1H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.4-3.3 (1H, скрытый), 2.26-1.81 (m, 4H), 1.37-1.30 (m, 9H).

Пример 282A. (+)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметил)фенил]пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 280A разделении энантиомеров получили 102 мг (100% чистоты, eeзначение 97%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

R_t = 2.57 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak OZ-3, 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм, элюент гептан / изопропанол 80:20; поток 1 мл/мин; детектирование 220 нм).

[a]_D ²⁰ = +10.0°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 661/663 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.06 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80-7.60 (m, 6H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.49 (t, 1H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H, частично скрыт), 2.25-1.82 (m, 4H), 1.371.30 (m, 9H).

Пример 283A. (+/-)-трет-Бутил-4-(2-хлорфенил)-5-{[(6-этинил-3-метил-2-фенилхинолин-4ил)карбонил] амино} пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-этинил-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (540 мг, 95% чистоты, 1.77 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 109, пример 97A) в ДМФ (8 мл) добавили HATU (810 мг, 2.13 ммоль) и DIPEA (740 мкл, 4.3 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5-амино-4-(2-хлорфенил)пентаноат (603 мг, 83% чистоты, 1.77 ммоль, пример 121A), растворенный в ДМФ (4 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 150 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэшхроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 97:3 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 626 мг (100% чистоты, 64% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.50 мин; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.56-7.48 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.86-3.50 (m, 3H), 2.26-1.97 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (481 мг) растворили в смеси из этанола (3.5 мл) и гептана (3.5 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 284A и 285A) [колонка: Daicel Chiralcel OX-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм; ввод проб: 0.13 мл; элюент: 80% гептана/20% этанол; продолжительность действия 10 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 284A. (-)-трет-Бутил-4-(2-хлорфенил)-5-{[(6-этинил-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 283A разделении энантиомеров получили 205 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -17.9°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.48 мин; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.84-3.51 (m, 3H), 2.23-1.94 (m, 6H), 1.89-1.71 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 285A.

(+)-трет-Бутил-4-(2-хлорфенил)-5-{[(6-этинил-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 283A разделении энантиомеров получили 217 мг (100% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

- 121 040284

[a]_D ²⁰ = +15.9°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.48 мин; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.56-7.48 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.84-3.52 (m, 3H), 2.24-1.98 (m, 6H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Пример 286A. (+/-)-трет-Бутил-5 - {[(6-бром-3 -хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-4-(2хлор-3,6-дифторфенил)пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1.38 ммоль, с неисправленной чистотой, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 70, пример 37A) в ДМФ (6.0 мл) добавили HATU (629 мг, 1.65 ммоль) и DIPEA (580 мкл, 3.3 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5-амино-4-(2-хлор-3,6-дифторфенил)пентаноата (548 мг, 81% чистоты, 1.38 ммоль, пример 128A), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали 3 ч при 60°C при КТ. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 97:3 ^ 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 296 мг (100% чистоты, 32% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.67 мин; MS (ESIpos): m/z = 663/665/667 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.91-3.63 (m, 3H), 2.23-1.86 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (215 мг) растворили в этаноле (6 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 287A и 288A) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 40 мл/мин; детектирование: 240 нм; температура: 30°C; ввод проб: 0.35 мл; элюент: 80% гептана/ 20% изопропанола; изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 287A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор3,6-дифторфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 286A разделении энантиомеров получили 66 мг (96% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

R_t = 1.28 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak AD 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм, элюент гептан/изопропанол 80:20; поток 1 мл/мин; детектирование 220 нм).

[a]_D ²⁰ = -27.1°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.64 мин; MS (ESIpos): m/z = 663/665/667 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.77-7.61 (m, 3H), 7.597.50 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.91-3.65 (m, 3H), 2.22-2.04 (m, 3H), 1.98 (br. s, 1H), 1.36 (s, 9H).

Пример 28 8A. (+)-трет-Бутил-5 - {[(6-бром-3 -хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-4-(2хлор-3,6-дифторфенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 286A разделении энантиомеров получили 64 мг (92% чистоты, eeзначение 98%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

R_t = 1.42 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak AD 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм, элюент гептан/изопропанол 80:20; поток 1 мл/мин; детектирование 220 нм).

[a]_D ²⁰ = +24.9°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.65 мин; MS (ESIpos): m/z = 663/665/667 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 4.17-3.64 (m, 3H, частично скрыт), 2.24-2.03 (m, 3H), 1.98 (br. s, 1H), 1.36 (s, 9H).

Пример 289A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4(пиридин-2-ил)пентаноат (рацемат)

- 122 040284

6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (213 мг, 622 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 70, пример 37A) адсорбировали в ДМФ (7 мл) и смешали с HATU (284 мг, 747 мкмоль). Через 5 мин перемешивания при КТ в атмосфере азота прибавили DIPEA (330 мкл, 1.9 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин при КТ. Затем (+/-)-трет-бутил-5-амино-4(пиридин-2-ил)пентаноат (187 мг, 747 мкмоль, пример 146A, с неисправленной чистотой) растворили в 20 мл DMF и добавили к реакционной смеси. Смесь дополнительно перемешивали 2 ч при КТ. Реакционную смесь непосредственно (без дополнительной переработки) очистили посредством хроматографии (Biotage Isolera Four, LiChroprep RP-18 (40-63 мкм); градиент 30% ^ 90% ацетонитрила в 0.1% водного раствора аммиака). Получили 100 мг (80% чистоты, 1% теор. вых. за 3 этапа) указанного в заголовке со единения.

LC-MS (Метод 6): Rt = 1.43 мин; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]⁺.

Пример 290A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2фтор-6-(трифторметил)фенил]пентаноат (рацемат)

К раствору 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (939 мг, 2.74 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (32 мл) прибавили HATU (1.25 г, 3.29 ммоль) и DIPEA (1.1 мл, 6.6 ммоль). Смесь перемешивали 15 мин при КТ. Добавили раствор (+/-)-третбутил-5-амино-4-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]пентаноата (1.00 г, 92% чистоты, 2.74 ммоль, пример 147A) в небольшом количестве DMF и реакционную смесь перемешивали 1 ч при 60°C, затем еще 30 мин при КТ. Смесь смешали с по 200 мл воды и этиловым эфиром уксусной кислоты. Фазы разделили. Органическую фазу промыли 200 мл воды, затем 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Соответствующие фракции вместе сконцентрировали и высушили в вакууме. Получили 1.29 г (93% чистоты, 66% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.64 мин; MS (ESIpos): m/z = 659/661 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80-7.45 (m, 9H), 3.93 (br. s, 1H), 3.74 (br. s, 1H), 3.33 (1H, скрытый, опытным путем), 2.28-2.00 (m, 7H), 1.34 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Полученный таким образом рацемат (1.2 г) растворили в 140 мл ацетонитрила и небольшом количестве метанола и порциями разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 291A и 292A) [Метод: колонка Daicel Chiralpak AD-H 5 мкм, 250 мм х 20 мм; элюент диоксид углерода/изопропанол 80:20 изократический; поток 80 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нМ]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 291A. трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-фтор-6(трифторметил)фенил]пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 290A разделении энантиомеров получили 444 мг (97% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

R_t = 1.41 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak AD 3 мкм, 100 мм х 4 мм, элюент диоксид углерода/изопропанол 80:20; поток 3 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нм).

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.62 мин; MS (ESIpos): m/z = 659/661 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.41), 1.030 (1.89), 1.046 (1.90), 1.336 (16.00), 2.086 (0.51), 2.107 (0.49), 2.125 (0.65), 2.152 (0.53), 2.167 (0.49), 7.507 (0.85), 7.513 (0.68), 7.525 (1.40), 7.538 (1.61), 7.555 (0.43), 7.562 (0.47), 7.573 (0.50), 7.595 (0.46), 7.861 (0.58), 7.867 (0.57), 7.939 (1.06), 7.961 (0.69).

- 123 040284

Пример 292A. трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-фтор-6(трифторметил)фенил]пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 290A разделении энантиомеров получили 416 мг (97% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

Rt = 2.01 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak AD 3 мкм, 100 мм х 4 мм, элюент диоксид углерода / изопропанол 80:20; поток 3 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нм).

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.62 мин; MS (ESIpos): m/z = 659 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.56), 0.008 (0.56), 1.030 (1.54), 1.045 (1.55), 1.336 (16.00), 2.085 (0.51), 2.107 (0.48), 2.124 (0.65), 2.152 (0.53), 2.167 (0.49), 7.506 (0.83), 7.513 (0.67), 7.524 (1.38), 7.537 (1.60), 7.555 (0.43), 7.562 (0.46), 7.573 (0.51), 7.594 (0.46), 7.861 (0.58), 7.867 (0.58), 7.938 (1.06), 7.961 (0.68).

Пример 293A. (+/-)-трет-Бутил-5 - {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4(2,3,5,6-тетрафторфенил)пентаноат (рацемат)

К раствору из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (593 мг, 1.73 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (20 мл) прибавили HATU (791 мг, 2.08 ммоль) и DIPEA (720 мкл, 4.2 ммоль). Смесь перемешивали 15 мин при КТ. Добавили раствор (+/-)-третбутил-5-амино-4-(2,3,5,6-тетрафторфенил)пентаноата (586 мг, 95% чистоты, 1.73 ммоль, пример 148A) в небольшом количестве DMF и реакционную смесь перемешивали 1 ч при 60°C, затем далее на протяжении ночи при КТ. Смесь смешали с по 100 мл воды и этилацетата. Фазы разделили. Водную фазу экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промыли 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 700 мг (100% чистоты, 63% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 645/647 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.52), 0.008 (0.56), 1.366 (16.00), 2.073 (0.62), 2.156 (1.15), 2.178 (0.49), 2.196 (0.50), 2.212 (0.40), 2.228 (0.44), 3.789 (0.44), 3.805 (0.64), 7.506 (0.79), 7.513 (0.77), 7.524 (2.69), 7.535 (1.15), 7.539 (1.01), 7.849 (0.47), 7.854 (0.43), 7.871 (0.67), 7.877 (0.67), 7.941 (1.24), 7.964 (0.76), 8.981 (0.50).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (658 мг) растворили в метаноле (30 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 294A и 295A) [колонка: Saule Daicel Chiralpak AD-H 5 мкм, 250 мм х 20 мм; элюент диоксид углерода / изопропанол 80:20 изократический; поток 80 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нм; изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 294A. трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5,6тетрафторфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 293A разделении энантиомеров получили 266 мг (100% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

R_t = 1.37 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak AD 3 мкм, 100 мм х 4 мм, элюент диоксид углерода/изопропанол 80:20; поток 3 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нм).

Пример 295A. трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5,6тетрафторфенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 293A разделении энантиомеров получили 275 мг (99% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

R_t = 1.67 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak AD 3 мкм, 100 мм х 4 мм, элюент диоксид углерода/изопропанол 80:20; поток 3 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нм).

Пример 296A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4(2,3,5-трифторфенил)пентаноат (рацемат)

- 124 040284

К раствору 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (217 мг, 633 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (8.6 мл) прибавили HATU (289 мг, 760 мкмоль) и DIPEA (260 мкл, 1.5 ммоль). Смесь перемешивали 15 мин при КТ. Добавили раствор (+/-)трет-бутил-5-амино-4-(2,3,5-трифторфенил)пентаноата (200 мг, 96% чистоты, 633 мкмоль, пример 149A) в небольшом количестве DMF и реакционную смесь перемешивали 3 ч при 60°C. Смесь смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл). Фазы разделили. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в небольшом количестве дихлорметана и очистили посредством флэш-хроматографии (Biotage, 50 г силикагеля, циклогексан / этилацетат-градиент 100:0 ^ 80:20). Чистые фракции согласно DC сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 115 мг (100% чистоты, 29% теор. вых., см. раздел Аналитика) первой партии указанного в заголовке соединения. Полученную нечистую фракцию сконцентрировали и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 32). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 25 мг (100% чистоты, 6% теор. вых.) второй партии указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 627/629 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.371 (16.00), 1.398 (9.99), 1.826 (0.18), 2.038 (0.21), 2.127 (0.89), 3.413 (0.18), 3.714 (0.27), 7.233 (0.22), 7.413 (0.17), 7.504 (0.77), 7.512 (0.75), 7.523 (2.51), 7.839 (0.38), 7.844 (0.35), 7.861 (0.58), 7.866 (0.56), 7.935 (1.13), 7.957 (0.72), 8.889 (0.46).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.89 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.557.48 (m, 5H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 1H), 3.86-3.63 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 2.23-1.93 (m, 6H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (108 мг) растворили в метаноле (12 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 297A и 298A) [колонка: Saule Daicel Chiralpak AD-H 5 мкм, 250 мм х 20 мм; элюент диоксид углерода / изопропанол 80:20 изократический; поток 80 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нм; изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 297A. трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5трифторфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 296A разделении энантиомеров получили 39 мг (97% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

R_t = 0.82 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak AD 3 мкм, 100 мм х 4 мм, элюент диоксид углерода / изопропанол 75:25; поток 3 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нм)

Пример 298A. трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5трифторфенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 296A разделении энантиомеров получили 41 мг (99% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

R_t = 1.03 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak AD 3 мкм, 100 мм х 4 мм, элюент диоксид углерода / изопропанол 75:25; поток 3 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нм).

Пример 299A. (+/-)-трет-Бутил-5 - {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-4(2,3,6-трихлорфенил)пентаноат (рацемат)

К раствору 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (604 мг, 1.77 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (20 мл) прибавили HATU (806 мг, 2.12 ммоль) и DIPEA (740 мкл, 4.2 ммоль). Смесь перемешивали 15 мин при КТ. Добавили раствор (+/-)-трет- 125 040284 бутил-5-амино-4-(2,3,6-трихлорфенил)пентаноата (700 мг, 89% чистоты, 1.77 ммоль, пример 150A) в небольшом количестве DMF и реакционную смесь перемешивали 1 ч при 60°C и затем 30 мин при КТ. Смесь смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл). Фазы разделили. Органическую фазу промыли водой (200 мл) и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Объединенные целевые фракции сконцентрировали в вакууме и остаток высушили в вакууме. Получили 745 мг (100% чистоты, 62% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.78 мин; MS (ESIpos): m/z = 675/677/679 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.61), 0.008 (1.78), 1.331 (0.43), 1.349 (15.88), 1.353 (16.00), 2.073 (1.05), 2.092 (0.49), 2.106 (0.54), 2.120 (0.68), 2.133 (1.11), 2.146 (1.43), 2.163 (1.36), 2.179 (3.06), 2.523 (0.43), 4.067 (0.43), 4.090 (0.45), 7.472 (0.45), 7.494 (0.94), 7.504 (1.43), 7.509 (1.14),7.512 (1.16), 7.528 (4.20), 7.550 (1.61), 7.582 (0.54), 7.591 (0.58), 7.604 (0.41), 7.841 (0.50), 7.847 (0.60),7.864 (0.75), 7.869 (0.95), 7.876 (0.57), 7.935 (1.21), 7.942 (1.11), 7.958 (0.77), 7.964 (0.67), 8.920 (0.47),8.935 (0.54).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (604 мг) растворили в изопропаноле (12 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 300A и 301A) [колонка: Daicel Chiralpak IE, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; элюент гептан / изопропанол 80:20 изократический; поток 15 мл/мин; температура 40°C; детектирование 220 нм, продолжительность действия 18 мин]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток соответственно лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 300A. трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,6трихлорфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 299A разделении энантиомеров получили 321 мг (93% чистоты, eeзначение 96%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

R_t = 7.19 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak IE 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм, элюент гептан/0.2% диэтиламина в изопропаноле 50:50, изократический; поток 1 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нм).

Пример 301. трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,6трихлорфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 299A разделении энантиомеров получили 291 мг (99% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

R_t = 8.98 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak IE 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм, элюент гептан/0.2% диэтиламина в изопропаноле 50:50, изократический; поток 1 мл/мин; температура 40°C; детектирование 210 нм).

Пример 302A. (+/-)-трет-Бутил-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2хлорфенил)гексаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (1.03 г, 3.00 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (12 мл) добавили HATU (1.37 г, 3.60 ммоль) и DIPEA (1.3 мл, 7.2 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-6амино-5-(2-хлорфенил)гексаноат (893 мг, 3.00 ммоль, пример 151A), растворенный в ДМФ (9 мл) и смесь перемешивали 3 ч при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge ultra, циклогексан/этилацетат 98:2 ^ 8:2, Isolera One). Получили 1.19 г (93% чистоты, 59% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.66 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.567.41 (m, 7H), 7.41-7.17 (m, 2H), 3.70 (br. s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 5H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.54-1.30 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).

- 126 040284

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (1.06 г) растворили в метаноле (50 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 303A и 304A) [колонка: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 100 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 38°C; ввод проб: 1.0 мл; элюент: 82% диоксида углерода / 18% метанола ^ 67% диоксида углерода / 33% метанола; продолжительность действия 11 мин]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и соответствующий остаток высушили в вакууме.

Пример 303A. трет-Бутил-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2-хлорфенил)гексаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 302A разделении энантиомеров получили 480 мг (100% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

R_t = 0.90 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak OJ-3, 3 мкм, 100 мм х 4.6 мм, элюент диоксид углерода / метанол 8:2, изократический; поток 3 мл/мин; давление 130 бар, температура 40°C; детектирование 210 нм).

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.67 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.03), 0.146 (0.03), 1.194 (0.07), 1.320 (0.16), 1.354 (16.00), 1.398 (0.17), 1.421 (0.14), 1.438 (0.18), 1.448 (0.18), 1.463 (0.20), 1.480 (0.15), 1.496 (0.09), 1.511 (0.11), 1.576 (0.08), 1.609 (0.19), 1.622 (0.17), 1.634 (0.20), 1.732 (0.19), 1.745 (0.20), 1.759 (0.20), 1.792 (0.11), 2.145 (0.99), 2.165 (0.66), 2.171 (0.59), 2.183 (0.80), 2.189 (0.76), 2.201 (0.39), 2.207 (0.38),2.229 (0.08), 2.328 (0.04), 2.366 (0.04), 2.670 (0.04), 2.710 (0.03), 3.581 (0.25), 3.597 (0.22), 3.701 (0.39),7.236 (0.19), 7.254 (0.40), 7.273 (0.28), 7.298 (0.08), 7.317 (0.06), 7.350 (0.24), 7.369 (0.43), 7.387 (0.23),7.433 (0.65), 7.453 (0.54), 7.478 (0.65), 7.499 (1.20), 7.507 (0.82), 7.519 (2.58), 7.719 (0.09), 7.833 (0.38),7.838 (0.36), 7.856 (0.58), 7.860 (0.57), 7.930 (1.03), 7.953 (0.66), 8.832 (0.24), 8.846 (0.48), 8.859 (0.24).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.567.42 (m, 7H), 7.40-7.20 (m, 2H), 3.70 (br. s, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 5H), 1.88-1.71 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.53-1.30 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).

Пример 304A. трет-Бутил-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2хлорфенил)гексаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 302A разделении энантиомеров получили 438 мг (100% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

R_t = 3.05 мин (хиральная аналитическая ВЭЖХ; Daicel Chiralpak OJ-3, 3 мкм, 100 мм х 4.6 мм, элюент диоксид углерода / метанол 8:2, изократический; поток 3 мл/мин; давление 130 бар, температура 40°C; детектирование 210 нм).

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.194 (0.07), 1.354 (16.00), 1.420 (0.16), 1.462 (0.21), 1.480 (0.16), 1.510 (0.11), 1.609 (0.19), 1.633 (0.21), 1.731 (0.19), 1.757 (0.21), 2.144 (1.03), 2.164 (0.69), 2.182 (0.84), 2.188 (0.79), 2.200 (0.42), 2.327 (0.06), 2.669 (0.05), 3.580 (0.25), 3.701 (0.42), 7.235 (0.19),7.254 (0.41), 7.272 (0.29), 7.350 (0.25), 7.368 (0.45), 7.386 (0.25), 7.433 (0.65), 7.452 (0.55), 7.479 (0.68),7.498 (1.24), 7.507 (0.91), 7.518 (2.62), 7.714 (0.10), 7.833 (0.40), 7.838 (0.38), 7.855 (0.62), 7.860 (0.60),7.930 (1.04), 7.952 (0.67), 8.829 (0.26), 8.844 (0.49), 8.857 (0.25).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.577.42 (m, 7H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.70 (br. s, 2H), 3.63-3.51 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 5H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.53-1.30 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).

Пример 305A. (+/-)-трет-Бутил-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2хлорфенил)-5-метилгексаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (895 мг, 2.62 ммоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (10 мл) добавили HATU (1.19 г, 3.14 ммоль) и DIPEA (1.1 мл, 6.3 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-третбутил-6-амино-5-(2-хлорфенил)-5-метилгексаноат (816 мг, 2.62 ммоль, пример 152A, с неисправленной чистотой, в смеси с (+/-)-трет-бутил-6-амино-5-метил-5-фенилгексаноат), растворенный в ДМФ (8 мл) и смесь перемешивали 3 ч при 60°C и затем 18 ч при КТ. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 150 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида на

- 127 040284 трия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 97:3 ^ 7:3, Isolera One). После концентрации и сушки остатков в вакууме получили две смешанные фракции, в которых содержалось соответственно целевое соединение в смеси с дехлорированным продуктом (трет-бутил-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4ил)карбонил]амино}-5-метил-5-фенилгексаноат). Первую смешанную фракцию (866 мг) использовали для соответствующей последующей реакции (см. пример 240). Вторую смешанную фракцию (386 мг) растворили в смеси из DMSO, ацетонитрила и ТГФ и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остатки лиофилизировали. Получили 161 мг (100% чистоты) указанного в заголовке соединения. Кроме того, получили 148 мг (97% чистоты) дехлорированного продукта (трет-бутил-6- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-5 метил-5-фенилгексаноат, см. пример 306A).

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.76 мин; MS (ESIpos): m/z = 635/637 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.074 (0.18), 1.359 (16.00), 1.526 (2.00), 1.618 (0.24),2.118 (0.75), 2.136 (1.16), 2.154 (0.58), 2.394 (0.20), 3.672 (0.21), 3.693 (0.22), 4.298 (0.36), 4.316 (0.38),4.332 (0.35), 4.349 (0.32), 7.260 (0.35), 7.279 (0.32), 7.309 (0.41), 7.327 (0.20), 7.411 (0.44), 7.430 (0.78),7.446 (0.42), 7.498 (0.93), 7.506 (0.92), 7.517 (2.01), 7.828 (0.37), 7.850 (0.53), 7.855 (0.48), 7.924 (0.98),7.946 (0.60), 8.599 (0.40).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.60 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 5H), 1.62 (td, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.4-1.3 (m, 1H, частично скрыт), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.14-0.99 (m, 1H).

Пример 306A. (+/-)-трет-Бутил-6- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-5 метил-5-фенилгексаноат (рацемат)

Как описано в примере 305A, получили 148 мг (97% чистоты) указанного в заголовке соединения. LC-MS (Метод 1): Rt = 2.70 мин; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.162 (0.17), 1.351 (16.00), 1.388 (3.98), 1.599 (0.22),1.631 (0.15), 1.762 (0.14), 1.784 (0.20), 2.099 (0.70), 2.118 (1.20), 2.136 (0.63), 2.365 (0.12), 3.540 (0.21),3.562 (0.26), 3.727 (0.45), 3.843 (0.28), 3.860 (0.28), 3.876 (0.23), 3.893 (0.21), 7.215 (0.39), 7.233 (0.26),7.326 (0.43), 7.345 (0.86), 7.364 (0.54), 7.405 (1.12), 7.424 (0.66), 7.499 (0.78), 7.506 (0.68), 7.517 (1.61),7.525 (1.49), 7.827 (0.35), 7.850 (0.51), 7.855 (0.50), 7.927 (0.97), 7.950 (0.62), 8.608 (0.38).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.61 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 5H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.22 (t, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 2.22-2.02 (m, 5H), 1.79 (td, 1H), 1.60 (td, 1H), 1.4-1.3 (m, 1H, частично скрыт), 1.39 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.23-1.07 (m, 1H).

Пример 307A. 2-(Бромметил)-1-(дифторметокси)-3-фторбензол

К раствору из [2-(дифторметокси)-6-фторфенил]метанола (9.90 г, 51.5 ммоль, пример 3A) в дихлорметане (60 мл) при -15°C при перемешивании каплями добавили раствор из трибромида фосфора (1.6 мл, 16 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Затем холодную ванну удалили и смесь перемешивали дополнительные 2 ч. После этого смесь медленно смешали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и дихлорметаном (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз органическую фазу промыли насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток быстро высушили в вакууме. Получили 9.60 г (95% чистоты, 69% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 12): R_t = 3.38 мин, MS (EIpos): m/z = 254/256 [M]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.238 (0.57), 1.255 (1.12), 1.273 (0.58), 4.610 (15.58), 4.614 (16.00), 7.105 (3.32), 7.126 (3.80), 7.161 (2.02), 7.184 (8.39), 7.205 (2.57), 7.366 (8.46), 7.470 (2.03), 7.487 (2.27), 7.491 (3.74), 7.508 (3.68), 7.512 (2.00), 7.529 (1.66), 7.549(4.14).

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.60-7.03 (m, 4H), 4.61 (d, 2H).

Пример 308A. [2-(Дифторметокси)-6-фторфенил]ацетонитрил

- 128 040284

К раствору из 2-(бромметил)-1-(дифторметокси)-3-фторбензола (9.60 г, 37.6 ммоль, пример 307A) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании добавили воду (60 мл) и тетрабутиламмонийбромид (1.21 г, 3.76 ммоль). Затем прибавили раствор из цианида калия (7.35 г, 113 ммоль) в воде (120 мл) и смесь перемешивали 2.5 ч при КТ. Затем фазы разделили и органическую фазу дважды промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (соответственно 100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток быстро высушили в вакууме. Получили 7.26 г (98% чистоты, 94% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

GC-MS (Метод 12): Rt = 3.70 мин, MS (EIpos): m/z = 201 [M]⁺LC-MS (Метод 1): Rt = 1.56 min.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.68), 3.164 (0.78), 3.177 (0.77), 3.952 (16.00), 7.152 (3.20), 7.171 (6.16), 7.215 (2.00), 7.237 (3.89), 7.259 (2.35), 7.353 (6.55), 7.489 (1.60), 7.509 (2.98), 7.526 (3.04), 7.531 (1.93), 7.535 (3.48), 7.547 (1.32).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58-7.43 (m, 1H), 7.39-7.05 (m, 3H), 3.95 (s, 2H).

Пример 309A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]бутаноат (рацемат)

К раствору из [2-(дифторметокси)-6-фторфенил]ацетонитрила (7.24 г, 36.0 ммоль, пример 308A) в ТГФ (30 мл) в аргоне при приблиз. (-70) - (-60)°C медленно при перемешивании добавили 2М раствора из LDA в ТГФ (22 мл, 43 ммоль). Смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до -70°C. Затем медленно при перемешивании при приблиз. (-70) - (-60)°C каплями добавили раствор из третбутил-3-бромпропаноата (6.8 мл, 43 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь дополнительно перемешивали на протяжении ночи, причем охлаждающую ванну (сухой лед/изопропанол) медленно довели до КТ. Затем смесь при приблиз. 0°C медленно смешали с водой и этилацетатом (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным раствором хлорида натрия (150 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (400 г силикагеля, циклогексан/этилацетатградиент 10:1). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 7.11 г (74% чистоты, 45% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]⁺.

Пример 310A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]пентаноат (рацемат)

Раствор из (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]бутаноата (7.07 г, 74% чистоты, 16.0 ммоль, пример 309A) в трет-бутаноле (97 мл) смешали с никелем Ренея (937 мг, 16.0 ммоль) и гидрировали три дня при нормальном давлении. Затем катализатор отфильтровали через силикагель и дважды дополнительно промыли трет-бутанолом (соответственно 30 мл). Фильтрат сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 6.21 г (65% чистоты, 76% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.16 мин; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]⁺.

Пример 311A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(дифторметокси)-6-фторфенил]пентаноат (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1.46 ммоль, получаемой согласно WO 2016/146602, пример 3A) в ДМФ (6 мл) добавили HATU (639 мг, 1.68 ммоль) и DIPEA (570 мкл, 3.3 ммоль) и смесь перемешивали 15 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-трет-бутил-5-амино-4- 129 040284

[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]пентаноат (751 мг, 65% чистоты, 1.46 ммоль, пример 310A), растворенный в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали 16 ч при 60°C. После охлаждения до КТ смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 100 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (80 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge Ultra, циклогексан/этилацетат-градиент 97:3 4 7:3, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 749 мг (88% чистоты, 69% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.54 мин; MS (ESIpos): m/z = 657/659 [M+H]+.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.92 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.587.45 (m, 5H), 7.45-7.22 (m, 2H), 7.16-6.99 (m, 2H), 3.92-3.67 (m, 2H), 3.60-3.44 (m, 1H), 2.22-1.87 (m, 7H), 1.35 (s, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (640 мг, 88% чистоты) растворили в теплой смеси из ацетонитрила (7 мл) и изопропанола (3 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 312A и 313A) [колонка: Daicel Chiralpak IE, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 25°C; ввод проб: 0.50 мл; элюент: 70% гептан; 30% изопропанола; продолжительность действия 19 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 312A. (+)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(дифторметокси)-6-фторфенил]пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 311A разделении энантиомеров получили три партии указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера: 78 мг (партия 1, 76% чистоты, ee-значение 99%, см. величину угла вращения и ЖХ-МС), 21 мг (партия 2, 75% чистоты, ee-значение 92%) и 186 мг (партия 3, 88% чистоты, ee-значение 94%).

[a]_D ²⁰ = +24.6°, 589 нм, c = 0.33 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 657/659 [M+H]+.

Пример 313A. (-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(дифторметокси)-6-фторфенил]пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 311A разделении энантиомеров получили две партии указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера: 76 мг (партия 1, 97% чистоты, ee-значение 95%) и 118 мг (партия 2, 97% чистоты, ее-значение 99%, см. величину угла вращения и ЖХ-МС).

[a]_D ²⁰ = -29.1°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 657/659 [M+H]+.

Пример 314A. (+/-)-трет-Бутил-4-циан-4-(2,5-дифторфенил)бутаноат (рацемат)

В атмосфере аргона для получения раствора LDA предоставили диизопропиламин (10 мл, 74 ммоль) в ТГФ (44 мл) при -78°C и медленно смешали с раствором н-бутиллития (1.6М в гексане, 44 мл, ммоль). После осуществленного добавления раствор дополнительно перемешивали 10 мин при 0°C.

Этот раствор LDA медленно каплями добавили к охлажденному до -78°C раствору (2,5дифторфенил)ацетонитрила (8.1 мл, 98% чистоты, 64 ммоль) в ТГФ (120 мл). После полного добавления холодную ванну удалили, реакционную смесь довели до 0°C и через 15 мин дополнительно охладили до

-78°C. Затем медленно каплями прибавили раствор трет-бутил-3-бромпропаноата (13 мл, 97% чистоты, ммоль) в 44 мл ТГФ и смесь дополнительно перемешивали 1 ч при -78°C, затем нагрели до КТ и дополнительно перемешивали на протяжении ночи при КТ. Для переработки добавили раствор хлорида аммония (300 мл, 10% в воде). Смесь энергично перемешали 5 минут и затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы последовательно промыли дважды по 1М соляной кислоты, насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу затем высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили 4 порциями посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 30). Содержащие продукт фракции объединили и сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Получили 8.05 г (100% чистоты, 45% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (16.00), 2.313 (0.86), 2.332 (1.28), 2.350 (0.44), 4.414 (0.63), 7.353 (0.40), 7.366 (0.62), 7.374 (0.51), 7.377 (0.49).

- 130 040284

Пример 315A. (+/-)-трет-Бутил-5-амино-4-(2,5-дифторфенил)пентаноат (рацемат)

Предоставили (+/-)-трет-бутил-4-циан-4-(2,5-дифторфенил)бутаноат (рацемат, 8.05 г, 100% чистоты, 28.6 ммоль, пример 314A) в трет-бутаноле (210 мл, 2.2 моль) и метаноле (9.3 мл) и смешали с никелем Ренея (1.68 г, 28.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 9 дней при нормальном давлении водорода. Несмотря на неполное осуществление, реакцию прервали. Катализатор отфильтровали через силикагель и трижды промыли метанолом (соответственно 30 мл). Фильтрат выпарили и остаток адсорбировали в этилацетате (200 мл). Органическую фазу дважды экстрагировали 1М соляной кислоты (соответственно 200 мл). Объединенные водные фазы путем медленного добавления бикарбоната натрия довели до pH 8 и дважды экстрагировали дихлорметаном (соответственно 200 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. Получили 3.84 г (100% чистоты, 47% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.29-7.04 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.051.91 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.111 (0.42), 1.354 (16.00), 2.012 (1.26), 2.025 (0.85), 2.728 (0.47), 2.736 (0.51), 2.747 (0.69), 2.751 (0.69).

Пример 316A. (+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,5дифторфенил)пентаноат (рацемат)

К раствору 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (1.01 г, 2.94 ммоль, получаемой согласно WO 2016/146602, пример 3A) в ДМФ (34 мл) прибавили HATU (1.34 г, 3.53 ммоль) и DIPEA (1.2 мл, 7.1 ммоль). Смесь перемешивали 15 мин при КТ. Добавили раствор (+/-)-трет-бутил-5-амино-4(2,5-дифторфенил)пентаноата (840 мг, 2.94 ммоль, пример 315A) в небольшом количестве DMF и реакционную смесь перемешивали 2 ч при 60°C, затем дали охладиться до КТ. Смесь этилацетатом разбавили и последовательно дважды промыли 1М соляной кислоты и дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу высушили, отфильтрали и сконцентрировали. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 30). Соответствующие фракции вместе сконцентрировали и высушили в вакууме. Получили 1.16 г (100% чистоты, 65% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 609/611 [M+H]+.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (t, 1H), 7.94 (d, 1H); 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.557.46 (m, 5H), 7.32 (ddd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.20-1.96 (m. 6H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.37 (m, 9H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (1.09 г) растворили в смеси (12 мл) из ацетонитрила, метанола и дихлорметана и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 317A и 318A) [колонка: Daicel Chiralcel OX-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 100 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.30 мл; элюент: 81% диоксида углерода; 19% метанола; продолжительность действия 9.5 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали из ацетонитрила/воды.

Пример 317A. трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,5дифторфенил)пентаноат (энантиомер 1).

При описанном в примере 316A разделении энантиомеров получили 432 мг (>99% чистоты, eeзначение >99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.51 мин; MS (ESIpos): m/z = 609/611 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.20), 0.008 (0.20), 1.030 (0.22), 1.045 (0.22), 1.369 (16.00), 1.806 (0.17), 2.012 (0.19), 2.029 (0.20), 2.049 (0.19), 2.061 (0.17), 2.087 (0.74), 2.104 (1.03), 2.123 (0.70), 3.368 (0.17), 3.673 (0.18), 3.687 (0.27), 7.117 (0.18), 7.200 (0.20), 7.211 (0.21), 7.223 (0.32), 7.234

- 131 040284 (0.32), 7.293 (0.17), 7.300 (0.20), 7.306 (0.21), 7.315 (0.30), 7.324 (0.21), 7.330 (0.20), 7.338 (0.17), 7.489 (0.21), 7.501 (0.68), 7.508 (0.70), 7.519 (2.70), 7.529 (0.88), 7.533 (0.82), 7.833 (0.36), 7.838 (0.33), 7.856 (0.56), 7.861 (0.54), 7.929 (1.06), 7.952 (0.68), 8.860 (0.22), 8.874 (0.39), 8.888 (0.21).

Пример 318A. трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,5дифторфенил)пентаноат (энантиомер 2).

При описанном в примере 316A разделении энантиомеров получили 366 мг (97% чистоты, eeзначение 94%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.51 мин; MS (ESIpos): m/z = 609/611 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (0.69), 1.046 (0.70), 1.369 (16.00), 1.806 (0.20), 1.814 (0.17), 1.831 (0.17), 1.999 (0.17), 2.012 (0.22), 2.029 (0.23), 2.049 (0.21), 2.061 (0.19), 2.088 (0.84), 2.104 (1.17), 2.124 (0.83), 3.369 (0.20), 3.674 (0.22), 3.688 (0.31), 3.701 (0.18), 3.737 (0.19), 3.752 (0.18),7.117 (0.22), 7.200 (0.21), 7.211 (0.23), 7.223 (0.35), 7.235 (0.34), 7.246 (0.17), 7.293 (0.19), 7.301 (0.23),7.307 (0.24), 7.315 (0.34), 7.324 (0.24), 7.330 (0.23), 7.338 (0.18), 7.490 (0.25), 7.501 (0.74), 7.508 (0.77),7.519 (3.02), 7.833 (0.37), 7.838 (0.35), 7.856 (0.57), 7.861 (0.57), 7.929 (1.08), 7.952 (0.68), 8.860 (0.25),8.875 (0.45), 8.888 (0.24).

Примеры осуществления.

Пример 1. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-фенилпропионовая кислота (рацемат)

Тон

К раствору из (+/-)-метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}гидратропаата (153 мг, 304 мкмоль, пример 153A) в ТГФ (3.8 мл) и метанола (750 мкл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (1.8 мл, 1.8 ммоль) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (160 мкл, 2.1 ммоль) установили до 3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 147 мг (100% чистоты, 99% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 489/491 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.54), 0.008 (1.39), 2.146 (3.32), 3.839 (1.33),3.859 (2.67), 3.875 (2.66), 3.890 (1.71), 3.987 (2.43), 4.006 (3.60), 4.025 (1.43), 7.300 (0.95), 7.310 (1.56),7.322 (1.64), 7.332 (1.06), 7.359 (0.74), 7.383 (13.34), 7.393 (16.00), 7.493 (1.15), 7.497 (1.29), 7.502 (1.24),7.506 (4.09), 7.514 (3.84), 7.526 (11.82), 7.530 (11.18), 7.534 (7.60), 7.538 (6.08), 7.542 (5.18), 7.550 (1.32),7.844 (2.39), 7.849 (2.09), 7.866 (3.62), 7.871 (3.43), 7.938 (6.67), 7.961 (4.21), 8.953 (1.27), 8.967 (2.44),8.981 (1.28).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (120 мг) растворили в метаноле (20 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 2 и 3) [колонка: Daicel Chiralcel OJ, 10 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1.5 мл; элюент: 70% диоксида углерода / 30% метанола; продолжительность действия 7 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 2. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-фенилпропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 1 разделении энантиомеров получили 48 мг (99% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -52.4°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 489/491 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.61), 0.008 (1.51), 2.145 (3.84), 3.390 (2.69),3.838 (1.45), 3.858 (2.86), 3.873 (2.92), 3.888 (1.79), 3.986 (2.43), 4.005 (3.66), 4.025 (1.42), 5.754 (0.57),7.300 (1.16), 7.310 (1.79), 7.321 (1.90), 7.331 (1.21), 7.359 (0.97), 7.382 (14.91), 7.392 (16.00), 7.490 (1.45),7.494 (1.60), 7.503 (4.56), 7.511 (4.16), 7.523 (12.91), 7.527 (12.16), 7.532 (8.26), 7.536 (6.68), 7.539 (5.57),7.547 (1.36), 7.746 (0.83), 7.838 (2.39), 7.844 (2.10), 7.861 (3.53), 7.866 (3.29), 7.935 (6.47), 7.957 (4.09),8.950 (1.42), 8.963 (2.65), 8.977 (1.37), 12.636 (0.94).

Пример 3. (+)-3-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -2-фенилпропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 1 разделении энантиомеров получили 45 мг (98% чистоты, ee-значение 97%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

- 132 040284

[a]_D ²⁰ = +53.3°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 489/491 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.72), 0.008 (2.08), 2.145 (4.80), 3.837 (1.65),3.857 (3.14), 3.873 (3.24), 3.887 (1.86), 3.983 (2.11), 4.002 (3.05), 4.021 (1.23), 5.754 (1.78), 7.308 (2.12),7.319 (2.33), 7.329 (1.55), 7.358 (1.70), 7.380 (15.29), 7.391 (16.00), 7.479 (1.30), 7.490 (2.31), 7.493 (2.50),7.503 (5.97), 7.511 (5.63), 7.523 (15.28), 7.527 (14.25), 7.531 (9.97), 7.535 (8.05), 7.539 (6.55), 7.547 (1.78),7.743 (1.09), 7.838 (2.93), 7.843 (2.58), 7.860 (4.19), 7.865 (3.87), 7.934 (7.38), 7.957 (4.61), 8.948 (1.54),8.961 (2.62), 8.975 (1.38).

Пример 4. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-хлорфенил)пропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-этил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-хлорфенил)пропаноата (2.20 г, 3.99 ммоль, пример 154A) в ТГФ (32 мл) и метанола (6.0 мл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (24 мл, 24 ммоль) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем смесь смешали с водой и раствором хлорида аммония (соответственно 100 мл) и встряхнули. Водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.89 г (99% чистоты, 90% теор. вых.) указанного в заголовке соединения (сырой продукт). Около 100 мг сырого продукта дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 23). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 91 мг (100% чистоты) дополнительно очищенного указанного в заголовке соединения (см. раздел Аналитика).

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.46), 0.008 (1.40), 1.194 (0.46), 1.211 (0.50), 2.164 (12.91), 3.881 (1.03), 3.897 (1.02), 3.984 (0.85), 3.998 (1.39), 4.013 (1.29), 4.032 (0.91), 4.483 (1.81), 4.501 (3.08), 4.520 (1.58), 5.754 (3.50), 7.319 (0.99), 7.338 (2.47), 7.353 (2.26), 7.370 (2.06), 7.388 (2.94), 7.405 (1.31), 7.479 (0.74), 7.492 (5.81), 7.495 (5.88), 7.504 (8.98), 7.511 (8.29), 7.514 (6.53), 7.523 (16.00), 7.528 (13.36), 7.536 (7.86), 7.547 (1.66), 7.748 (0.97), 7.838 (2.95), 7.844 (2.54), 7.860 (4.43), 7.866 (4.14), 7.934 (7.94), 7.956 (4.98), 8.959 (1.61), 8.973 (3.20), 8.987 (1.57), 12.794 (0.56).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (1.79 г, сырой продукт) растворили в метаноле (80 мл), отфильтровали и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 5 и 6) [колонка: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 175 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 38°C; ввод проб: 3 мл; элюент: 67% диоксида углерода/33% метанола; продолжительность действия 4.5 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 5. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-хлорфенил)пропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 4 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 24). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 819 мг (100% чистоты, ее-значение 95%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -37.1°, 589 нм, c = 0.39 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t= 1.91 мин; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (1.48), 2.164 (12.99), 3.897 (1.37), 3.998 (2.04), 4.015 (1.92), 4.033 (1.57), 4.483 (2.11), 4.502 (3.31), 4.521 (1.70), 7.318 (1.23), 7.334 (2.69), 7.353 (2.42), 7.370 (2.04), 7.385 (2.99), 7.404 (1.34), 7.491 (6.69), 7.495 (6.78), 7.504 (9.81), 7.511 (8.77), 7.523 (16.00), 7.529 (12.90), 7.537 (7.20), 7.540 (5.52), 7.548 (1.34), 7.750 (1.01), 7.840 (2.91), 7.845 (2.34), 7.862 (4.23), 7.868 (3.62), 7.935 (7.28), 7.957 (4.47), 8.960 (1.77), 8.974 (3.16), 8.989 (1.52).

Пример 6. (+)-3 - {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-(2-хлорфенил)пропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 4 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 24). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 638 мг (100% чистоты, ее-значение 100%) указанного в заголовке соединения.

- 133 040284

[a]D²⁰ = +45.6°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.12), 0.008 (1.86), 2.164 (13.01), 3.882 (1.00), 3.899 (1.02), 3.983 (0.83), 3.997 (1.35), 4.014 (1.32), 4.033 (0.88), 4.483 (1.84), 4.501 (3.12), 4.520 (1.60), 7.315 (0.92), 7.319 (1.02), 7.334 (2.42), 7.338 (2.53), 7.353 (2.23), 7.357 (2.23), 7.366 (1.90), 7.370 (2.08),7.385 (2.85), 7.389 (2.95), 7.404 (1.34), 7.478 (0.74), 7.492 (5.61), 7.495 (5.61), 7.504 (8.86), 7.511 (8.04),7.514 (6.19), 7.523 (16.00), 7.527 (13.18), 7.531 (9.63), 7.536 (7.61), 7.539 (6.12), 7.547 (1.54), 7.748 (0.85),7.838 (2.88), 7.843 (2.47), 7.860 (4.34), 7.865 (4.05), 7.934 (7.79), 7.956 (4.95), 8.958 (1.67), 8.973 (3.28),8.987 (1.62), 12.797 (2.25).

Пример 7. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-метоксифенил)пропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-метоксифенил)пропаноата (1.11 г, 2.08 ммоль, пример 155A) в ТГФ (18 мл) и метанола (3.6 мл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (12 мл, 12 ммоль) и смесь перемешивали 3 ч при КТ. Затем смесь смешали с водой (100 мл) и 1М соляной кислоты (15 мл) и встряхнули. Водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.08 г (100% чистоты, 100% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t= 1.85 мин; MS (ESIpos): m/z = 519/521 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.61), 1.181 (0.40), 1.908 (0.42), 2.176 (6.04), 3.162 (0.99), 3.175 (1.01), 3.735 (0.58), 3.750 (0.98), 3.769 (0.95), 3.784 (1.09), 3.797 (16.00), 3.911 (0.54), 3.925 (0.72), 3.929 (0.71), 3.944 (0.99), 3.958 (0.52), 3.962 (0.55), 3.976 (0.48), 4.267 (1.11), 4.286 (2.15), 4.305 (0.88), 6.937 (0.89), 6.955 (1.87), 6.974 (1.09), 7.019 (1.64), 7.039 (1.89), 7.260 (1.06), 7.279 (4.03),7.298 (2.96), 7.478 (0.47), 7.490 (0.95), 7.504 (2.64), 7.511 (2.38), 7.524 (5.63), 7.530 (5.48), 7.537 (3.68),7.550 (0.79), 7.774 (0.66), 7.837 (1.35), 7.843 (1.11), 7.860 (2.00), 7.865 (1.77), 7.932 (3.50), 7.955 (2.22),8.845 (0.81), 8.860 (1.54), 8.873 (0.73), 12.396 (0.79).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (1.0 г) растворили в 45 мл смеси из метанола и ацетонитрила и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры и 9) [колонка: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.4 мл; элюент: 70% диоксида углерода / 30% метанола; продолжительность действия 4 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 8. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-метоксифенил)пропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 7 разделении энантиомеров получили 450 мг (100% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -57.5°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 519/521 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.89), 2.073 (0.62), 2.176 (6.14), 3.750 (1.00), 3.768 (1.06), 3.784 (1.16), 3.797 (16.00), 3.943 (0.98), 4.267 (1.10), 4.286 (2.10), 4.305 (0.86), 6.935 (0.87), 6.938 (0.93), 6.954 (1.81), 6.957 (1.81), 6.973 (1.03), 6.975 (1.06), 7.020 (1.67), 7.039 (1.87), 7.256 (0.87),7.260 (1.12), 7.279 (4.03), 7.298 (2.95), 7.490 (1.05), 7.493 (1.02), 7.496 (1.01), 7.505 (2.81), 7.512 (2.56),7.516 (1.71), 7.525 (5.79), 7.530 (5.58), 7.534 (4.52), 7.538 (3.81), 7.542 (2.84), 7.550 (0.83), 7.838 (1.39),7.843 (1.16), 7.860 (2.02), 7.865 (1.80), 7.933 (3.43), 7.955 (2.18), 8.846 (0.84), 8.860 (1.54).

Пример 9. (+)-3-{ [(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-метоксифенил)пропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 7 разделении энантиомеров получили 318 мг (99% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +60.3°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 519/521 [M+H]⁺.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.54), 2.073 (1.05), 2.176 (6.09), 2.523

- 134 040284 (0.51), 3.735 (0.50), 3.750 (0.84), 3.767 (0.73), 3.784 (0.75), 3.797 (16.00), 3.911 (0.48), 3.925 (0.66), 3.929 (0.67), 3.943 (0.92), 3.962 (0.53), 3.976 (0.46), 4.266 (1.00), 4.285 (2.02), 4.304 (0.83), 6.937 (0.86), 6.956 (1.82), 6.975 (1.04), 7.019 (1.64), 7.039 (1.88), 7.260 (0.98), 7.279 (3.91), 7.298 (2.92), 7.490 (0.78), 7.505 (2.48), 7.511 (2.19), 7.525 (5.43), 7.531 (5.42), 7.537 (3.79), 7.550 (0.84), 7.773 (0.66), 7.838 (1.35), 7.843 (1.13), 7.860 (2.02), 7.865 (1.87), 7.933 (3.53), 7.955 (2.27), 8.847 (0.74), 8.861 (1.48), 8.875 (0.72), 12.407 (0.66).

Пример 10. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(4-фторфенил)пропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(4-фторфенил)пропаноата (192 мг, 368 мкмоль, пример 156A) в ТГФ (3.1 мл) и метанола (630 мкл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (2.2 мл, 2.2 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (198 мкл, 2.6 ммоль) установили до 3 и сконцентрировали. Остаток адсорбировали в DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 143 мг (100% чистоты, 76% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.086 (1.66), 2.158 (5.56), 3.802 (1.49), 3.854 (3.59),3.871 (5.34), 3.885 (3.88), 4.000 (2.74), 4.019 (4.23), 4.039 (1.71), 5.754 (1.63), 7.190 (4.07), 7.212 (8.57),7.234 (4.78), 7.417 (5.22), 7.430 (6.34), 7.437 (5.67), 7.451 (4.32), 7.482 (0.91), 7.493 (2.23), 7.507 (6.82),7.514 (5.93), 7.526 (16.00), 7.533 (15.50), 7.682 (0.75), 7.838 (2.91), 7.843 (2.58), 7.861 (4.53), 7.865 (4.06),7.936 (7.11), 7.958 (4.55), 8.939 (2.18), 8.953 (4.25), 8.966 (2.12).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (120 мг) растворили в 12 мл смеси из ацетонитрила и метанола и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 11 и 12) [колонка: Daicel Chiralpak IA, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; поток: 20 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 23°C; ввод проб: 0.08 мл; элюент: 55% гептана/(45% этанола + 0.2% TFA + 1% воды); изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали.

Пример 11 3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(4-фторфенил)пропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 10 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера (ее-значение 100%), затем адсорбировали в ацетонитриле и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 17 мг (100% чистоты) дополнительно очищенного указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]⁺.

’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.75), 0.008 (0.71),2.157 (0.45), 2.523 (2.18), 2.670 (0.40), 3.800 (0.54), 3.853 (3.11), 3.870 (4.71),3.884 (4.32), 4.037 (1.65), 7.189 (4.64), 7.211 (9.47), 7.233 (5.23), 7.407 (1.61),7.415 (7.03), 7.437 (6.30), 7.445 (3.06), 7.451 (5.25), 7.480 (1.60), 7.491 (2.83),7.496 (5.20), 2.327 (0.46), 2.366 (3.33), 3.998 (2.78), 4.017 (6.21), 7.421 (3.75), 7.429 (2.99), 7.506 (7.45), 7.513 (6.73), 7.525 (16.00), 7.530 (15.37), 7.534 (12.62), 7.538 (9.71), 7.542 (7.43), 7.550 (2.18), 7.682 (0.72), 7.836 (3.05), 7.842 (2.87), 7.859 (4.50), 7.864 (4.25), 7.934 (8.30), 7.956 (5.24), 8.937 (2.32), 8.951 (4.34), 8.965 (2.05), 12.695 (0.72).

Пример 12. 3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(4-фторфенил)пропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 10 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера (ee-значение 97%), затем адсорбировали в ацетонитриле и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 18 мг (100% чистоты) дополнительно очищенного указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]⁺.

’H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (0.59), 2.157 (4.91), 2.523 (1.21), 3.852 (2.68), 3.870

- 135 040284 (4.44), 3.885 (3.20), 3.999 (2.66), 4.018 (4.37), 4.037 (1.66), 7.189 (4.59), 7.194 (2.01), 7.211 (9.94), 7.216 (2.80), 7.228 (2.29), 7.233 (5.54), 7.241 (0.79), 7.408 (0.93), 7.415 (5.86), 7.421 (3.02), 7.429 (6.70), 7.437 (5.97), 7.446 (2.54), 7.451 (5.00), 7.459 (0.67), 7.480 (0.87), 7.491 (2.04), 7.506 (6.75), 7.513 (5.85), 7.525 (16.00), 7.531 (15.10), 7.534 (12.59), 7.538 (9.63), 7.542 (7.55), 7.550 (2.09), 7.683 (0.64), 7.836 (3.11), 7.842 (2.87), 7.859 (4.78), 7.864 (4.59), 7.934 (9.03), 7.957 (5.79), 8.937 (2.16), 8.951 (4.37), 8.965 (2.06), 12.698 (1.19).

Пример 13. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-метил-2-фенилпропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-этил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-метилгидратропаата (204 мг, 383 мкмоль, пример 157A) в ТГФ (3.2 мл) и метанола (1.6 мл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (2.3 мл, 2.3 ммоль) и смесь перемешивали 20 ч при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (210 мкл, 2.7 ммоль) установили до 3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 195 мг (100% чистоты, 100% теор. вых., содержащий растворитель) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.49), 0.008 (0.58), 1.647 (16.00), 2.072 (0.68), 2.116 (2.00), 3.806 (1.36), 3.818 (1.54), 3.840 (1.77), 3.852 (1.63), 4.176 (1.56), 4.194 (1.70), 4.210 (1.46), 4.228 (1.38), 5.754 (1.35), 7.274 (0.78), 7.292 (2.20), 7.310 (1.67), 7.364 (2.52), 7.384 (5.10), 7.402 (3.22),7.434 (6.71), 7.452 (3.72), 7.477 (0.50), 7.489 (1.51), 7.504 (4.49), 7.510 (3.58), 7.522 (7.48), 7.535 (8.74),7.552 (1.68), 7.682 (0.67), 7.832 (2.05), 7.837 (1.89), 7.854 (3.10), 7.860 (3.04), 7.931 (5.79), 7.953 (3.72),8.650 (1.26), 8.663 (1.77), 8.667 (1.79), 8.680 (1.25).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (175 мг) растворили в метаноле (15 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 14 и 15) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 2.0 мл; элюент: 70% диоксида углерода / 30% метанола; продолжительность действия 10 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 14. (-)-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-метил-2-фенилпропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 13 разделении энантиомеров получили 71 мг (95% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -42.9°, 589 нм, c = 0.40 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 0.008 (0.44), 1.645 (16.00), 2.116 (2.04), 2.523 (0.51), 3.805 (1.39), 3.817 (1.53), 3.838 (1.78), 3.851 (1.61), 4.174 (1.57), 4.192 (1.69), 4.208 (1.45), 4.226 (1.35), 7.274 (0.81), 7.292 (2.21), 7.310 (1.68), 7.324 (0.46), 7.363 (2.56), 7.383 (5.10), 7.402 (3.25),7.433 (6.81), 7.451 (3.69), 7.475 (0.57), 7.487 (1.54), 7.502 (4.49), 7.508 (3.60), 7.520 (7.86), 7.533 (8.79),7.550 (1.62), 7.678 (0.63), 7.828 (1.94), 7.833 (1.79), 7.850 (2.98), 7.856 (2.90), 7.929 (5.51), 7.951 (3.67),8.648 (1.26), 8.665 (1.77), 8.678 (1.22), 12.658 (1.38).

Пример 15. (+)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-метил-2-фенилпропионовая кислота (энантиомер 2)

При описанном в примере 13 разделении энантиомеров получили 69 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +42.4°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.640 (16.00), 2.114 (2.43), 3.804 (1.41), 3.816 (1.55),3.838 (1.81), 3.850 (1.64), 4.167 (1.52), 4.184 (1.64), 4.200 (1.40), 4.218 (1.31), 7.272 (0.86), 7.290 (2.36),7.307 (1.81), 7.324 (0.42), 7.361 (2.70), 7.381 (5.38), 7.399 (3.40), 7.431 (7.11), 7.450 (3.85), 7.474 (0.63),7.487 (1.65), 7.502 (4.79), 7.507 (3.87), 7.520 (8.30), 7.532 (9.51), 7.549 (1.86), 7.678 (0.78), 7.828 (2.05),7.833 (1.89), 7.850 (3.15), 7.855 (3.08), 7.928 (5.67), 7.950 (3.76), 8.654 (1.26), 8.670 (1.87), 8.684 (1.24).

Пример 16. (+/-)-2-({[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}метил)-2-фенилбутановая кислота (рацемат)

- 136 040284

К раствору из (+/-)-метил-2-({[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}метил)-2фенилбутаноата (540 мг, 1.02 ммоль, пример 158A) в ТГФ (8.7 мл) и метанола (1.7 мл) при КТ 1М раствора едкого натра (6.1 мл, 6.1 ммоль) и смесь перемешивали 16 ч при КТ. Затем снова раствора едкого натра (6.1 мл, 6.1 ммоль) прибавили и смесь перемешивали дополнительные 4 ч при КТ. Затем Метанол (5 мл) прибавили и смесь перемешивали на протяжении ночи при 40°C. Затем pH смеси с помощью TFA установили до 3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 495 мг (98% чистоты, 92% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.883 (5.29), 0.901 (12.03), 0.919 (5.67), 2.085 (2.56), 2.101 (3.71), 2.118 (4.29), 2.138 (4.09), 2.158 (2.91), 2.175 (1.49), 2.193 (0.81), 2.689 (1.35), 2.731 (1.66), 2.890 (1.78), 3.947 (1.70), 3.960 (1.84), 3.981 (2.25), 3.994 (2.15), 4.206 (2.25), 4.223 (2.29), 4.240 (1.89), 4.257 (1.73), 7.274 (2.20), 7.291 (1.79), 7.349 (2.00), 7.370 (6.65), 7.387 (16.00), 7.404 (2.33), 7.475 (0.67), 7.487 (1.79), 7.501 (5.73), 7.507 (4.68), 7.519 (11.55), 7.529 (11.24), 7.546 (1.98), 7.642 (0.69), 7.827 (2.51), 7.832 (2.35), 7.849 (3.86), 7.854 (3.80), 7.923 (7.49), 7.946 (4.75), 8.501 (1.66), 8.516 (2.84), 8.530 (1.64).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (450 мг) растворили в метаноле (25 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 17 и 18) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 10 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1.0 мл; элюент: 78% диоксида углерода / 22% изопропанола; продолжительность действия 10 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 17. (-)-2-({[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}метил)-2-фенилбутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 16 разделении энантиомеров получили 156 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -10.0°, 436 нм, c = 0.32 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.882 (5.37), 0.901 (12.17), 0.919 (5.68), 2.084 (2.60), 2.100 (3.68), 2.118 (4.29), 2.137 (4.05), 2.157 (2.89), 2.174 (1.48), 2.193 (0.80), 2.327 (0.48), 2.669 (0.45), 2.890 (0.40), 3.781 (1.39), 3.946 (1.76), 3.958 (1.82), 3.980 (2.11), 3.993 (1.96), 4.205 (1.71), 4.222 (1.83), 4.238 (1.49), 4.256 (1.36), 7.273 (2.16), 7.290 (1.78), 7.349 (1.96), 7.369 (6.67), 7.386 (16.00), 7.403 (2.35), 7.473 (0.68), 7.486 (1.79), 7.500 (5.74), 7.507 (4.75), 7.518 (11.53), 7.528 (11.13), 7.636 (0.69), 7.826 (2.62), 7.831 (2.41), 7.848 (4.00), 7.853 (3.91), 7.923 (7.83), 7.945 (4.94), 8.499 (1.66), 8.515 (2.83), 8.530 (1.61).

Пример 18. (+)-2-({[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}метил)-2-фенилбутановая кислота (энантиомер 2)

X ^НзС rV°^H

Ο^ΝΗ О

XX χ_ ^Ν χχ

При описанном в примере 16 разделении энантиомеров получили 162 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +11.4°, 436 нм, c = 0.35 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.29), 0.008 (3.13), 0.882 (5.46), 0.900 (12.52), 0.918 (5.74), 2.083 (2.56), 2.100 (3.63), 2.117 (4.23), 2.137 (4.00), 2.157 (2.86), 2.174 (1.47), 2.192 (0.78), 2.327 (0.67), 2.366 (0.54), 2.518 (2.78), 2.523 (2.15), 2.669 (0.64), 2.674 (0.48), 2.710 (0.52), 3.555 (5.62), 3.945

- 137 040284 (1.41), 3.958 (1.52), 3.980 (1.88), 3.992 (1.71), 4.204 (1.66), 4.221 (1.78), 4.238 (1.44), 4.255 (1.31), 7.258 (0.94), 7.274 (2.11), 7.290 (1.78), 7.348 (2.01), 7.369 (6.76), 7.386 (16.00), 7.403 (2.20), 7.473 (0.73), 7.485 (1.95), 7.499 (5.70), 7.506 (5.02), 7.519 (11.25), 7.526 (10.60), 7.529 (10.35), 7.545 (1.82), 7.638 (0.61), 7.825 (2.75), 7.830 (2.53), 7.847 (4.20), 7.853 (4.05), 7.922 (7.81), 7.944 (4.98), 8.498 (1.69), 8.514 (2.76), 8.528 (1.61), 12.630 (0.48).

Пример 19. (+/-)-3 - {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-гидрокси-2-фенилпропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)(1H-имидазол-1-ил)метанона (1.10 г, 2.80 ммоль, получаемого согласно WO 2016/037954, пример 2A, стр. 58) в ДМФ (15 мл) при КТ добавили (+/-)-метил-3-амино-2-гидрокси-2-фенилпропаноат (602 мг, 3.08 ммоль, получаемый путем добавления 1М раствора едкого натра к смеси из (+/-)-метил-3-амино-2-гидрокси-2-фенилпропаноат-гидрохлорида (пример 79A) в воде - до нейтрального значения pH-, с последующим экстрагированием дихлорметаном и концентрацией органической фазы). Затем медленно при перемешивании каплями добавили 1М раствора из трет-бутилата калия (7.0 мл, 7.0 ммоль) в ТГФ и реакционную смесь перемешивали 2 дня при

КТ. Затем смесь смешали с 10%-ной лимонной кислотой (150 мл) и экстрагировали дважды этилацетатом (соответственно 100 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором хлоридая натрия (100 мл) и высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентриро вали. Остаток перемешивали в миллилитре смеси из DMSO, воды и ацетонитрила при повышенной тем пературе и имеющееся твердое вещество отфильтровали. Фильтрат очистили посредством препаратив ной ВЭЖХ (Метод 22). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в ва кууме. Получили 149 мг (100% чистоты, 11% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.75 мин; MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 2.710 (0.84), 3.641 (0.45), 3.964 (4.57),3.985 (2.47), 4.205 (2.62), 4.222 (2.06), 4.238 (1.91),5.753 (4.53), 7.389 (6.61), 7.407 (2.90), 7.473 (0.88),7.484 (1.87), 0.008 (1.97), 1.211 (0.43), 2.085 (2.34),2.366 (3.50), 3.998 (3.54), 4.019 (3.77), 4.032 (3.54),4.188 (6.52), 7.299 (0.99), 7.317 (2.55), 7.335 (2.34),7.370 (1.84), 7.488 (1.95), 7.498 (5.68), 7.505 (5.64),7.518 (16.00), 7.530 (8.94), 7.640 (9.05), 7.658 (8.26), 7.662 (6.09), 7.809 (3.05), 7.814 (2.81), 7.831 (4.48), 7.837 (4.40), 7.907 (9.09), 7.929 (5.81), 8.669 (1.65), 8.683 (2.81), 8.697 (1.59).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (140 мг) растворили в 17 мл смеси из метанола и ацето нитрила и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры и 21) [колонка: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.5 мл; элюент: 70% диоксида углерода / 30% метанола; продолжительность действия 8 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и оста ток высушили в вакууме.

Пример 20. (+)-3-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-гидрокси-2-фенилпропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 19 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера (ee-значение 98%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 23). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 19 мг (95% чистоты) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +22.3°, 589 нм, c = 0.16 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.091 (2.15), 3.987 (1.42), 3.998 (1.50), 4.021 (1.95), 4.032 (1.77), 4.189 (2.04), 4.205 (2.06), 4.223 (1.62), 4.239 (1.51), 4.964 (0.51), 7.317 (2.50), 7.335 (2.35), 7.370 (4.32), 7.389 (6.47), 7.408 (2.86), 7.488 (1.95), 7.499 (5.60), 7.506 (5.19), 7.519 (16.00), 7.641 (8.95), 7.659 (7.59), 7.810 (2.80), 7.833 (4.18), 7.838 (4.16), 7.908 (8.05), 7.930 (5.10), 8.671 (1.74), 8.684 (2.84).

Пример 21. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-гидрокси-2-фенилпропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 19 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера (ee-значение 96%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 23). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 21 мг (96% чистоты) указанного в заголовке соединения.

- 138 040284

[o]d²⁰ = -18.9°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол LC-MS (Метод 2): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.096 (2.18), 3.987 (1.37), 3.999 (1.50), 4.021 (1.98),4.033 (1.83), 4.190 (1.98), 4.207 (2.14), 4.224 (1.65), 4.241 (1.49), 7.300 (1.10), 7.317 (2.65), 7.335 (2.43),7.370 (4.60), 7.389 (6.63), 7.407 (3.06), 7.476 (0.94), 7.491 (2.08), 7.501 (5.89), 7.508 (5.53), 7.521 (16.00),7.641 (8.97), 7.660 (7.96), 7.720 (0.57), 7.815 (2.82), 7.820 (2.60), 7.837 (4.27), 7.842 (4.07), 7.911 (7.89),7.933 (5.02), 8.673 (1.77), 8.687 (3.01), 8.701 (1.71).

Пример 22. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-[3-(трифторметил)фенил]пропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-этил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-[3-(трифторметил)фенил]пропаноата (35 мг, 59.8 мкмоль, пример 159A) в ТГФ (510 мкл) и метанола (100 мкл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (360 мкл, 360 мкмоль) и смесь перемешивали четыре дня при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (32 мкл, 420 мкмоль) установили до 3 и после этого сконцентрировали. Остаток адсорбировали в DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 147 мг (100% чистоты, 99% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.07 мин; MS (ESIneg): m/z = 557/559 [M-H]^-.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.083 (1.10), 3.925 (1.15), 3.938 (1.69), 3.957 (2.04), 3.972 (1.05), 4.125 (1.30), 4.145 (2.27), 4.164 (0.90), 7.517 (16.00), 7.617 (0.69), 7.636 (1.82), 7.655 (1.80), 7.685 (2.15), 7.720 (6.05), 7.738 (1.73), 7.838 (1.37), 7.843 (1.35), 7.861 (2.08), 7.866 (2.10), 7.933 (3.89), 7.955 (2.44), 8.949 (0.93), 8.962 (1.72), 8.975 (0.94).

Пример 23. (+/-)-2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}пропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-этил-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенил-хинолин-4ил)карбонил]амино}пропаноата (110 мг, 196 мкмоль, пример 160A) в ТГФ (1.7 мл) и метанола (330 мкл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (1.2 мл, 1.2 ммоль) и смесь перемешивали четыре дня при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (110 мкл, 1.4 ммоль) установили до 3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и высушили в вакууме. Получили 84 мг (98% чистоты, 79% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.23), 0.008 (1.80), 2.185 (7.83), 2.328 (0.82), 2.367 (0.43), 2.523 (2.13), 2.670 (0.77), 3.823 (3.68), 3.906 (3.23), 3.925 (4.20), 3.944 (1.59), 4.869 (0.78), 5.966 (0.46), 6.000 (16.00), 6.830 (3.16), 6.835 (3.38), 6.851 (5.93), 6.855 (6.40), 6.893 (11.41), 6.913 (5.88), 6.935 (8.97), 6.938 (8.35), 7.483 (0.92), 7.495 (2.38), 7.510 (7.43), 7.516 (6.51), 7.529 (14.53), 7.536 (14.85), 7.540 (13.69), 7.556 (2.60), 7.725 (1.16), 7.841 (3.81), 7.846 (3.40), 7.864 (5.64), 7.869 (5.36), 7.938 (10.63), 7.961 (6.64), 8.928 (2.17), 8.941 (4.35), 8.955 (2.07).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (60 мг) растворили в изопропаноле (3 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 24 и 25) [колонка: Chiralpak ID, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 9 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 50°C; ввод

- 139 040284 проб: 0.25 мл; элюент: 35% гептана/(65% изопропанола + 0.2% уксусной кислоты); продолжительность действия 15 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 24. 2-(1,3-Бензодиоксол-5 -ил)-3 - {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино}пропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 23 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера (ee-значение 99%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 20 мг (98% чистоты) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 5 [ppm] = 8.94 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 6.98-6.81 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 3.98-3.76 (m, 3H), 2.19 (br. s, 3H).

Пример 25. 2-(1,3-Бензодиоксол-5 -ил)-3 - {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино}пропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 23 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера (ее-значение 94%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 22 мг (98% чистоты) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.29), 0.008 (1.90), 2.185 (7.94), 2.231 (0.87), 2.328 (0.42), 2.523 (1.81), 2.670 (0.47), 3.906 (3.19), 3.925 (4.18), 3.944 (1.62), 5.966 (0.64), 6.000 (16.00), 6.831 (3.05), 6.834 (3.25), 6.851 (5.68), 6.855 (6.08), 6.893 (9.85), 6.913 (5.14), 6.935 (8.46), 6.938 (7.99), 7.484 (0.74), 7.495 (2.17), 7.510 (7.02), 7.517 (6.12), 7.529 (13.81), 7.537 (14.58), 7.540 (13.71), 7.556 (2.98), 7.725 (1.12), 7.842 (3.36), 7.847 (3.10), 7.864 (5.17), 7.869 (5.04), 7.939 (9.15), 7.961 (5.93), 8.928 (2.10), 8.942 (4.33), 8.955 (2.18).

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.63 (br. s, 1H), 8.94 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (br. s, 1H), 7.58-7.44 (m, 5H), 6.98-6.80 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 3.99-3.75 (m, 3H), 2.19 (br. s, 3H).

Пример 26. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3-хлорпиридин-2ил)-2-метилпропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3хлорпиридин-2-ил)-2-метилпропаноата (200 мг, 336 мкмоль, пример 161A) в дихлорметане (2.3 мл) добавили TFA (520 мкл, 6.7 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэшхроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 8:2, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Остаток затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и полученный остаток высушили в вакууме. Получили 103 мг (98% чистоты, 56% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 538/540 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (0.65), 1.195 (1.04), 1.211 (1.05), 1.261 (0.69), 1.277 (0.68), 1.683 (16.00), 2.190 (5.52), 3.930 (0.60), 3.950 (0.64), 4.471 (0.79), 4.488 (0.91), 4.505 (0.80), 4.523 (0.74), 7.373 (1.45), 7.384 (1.58), 7.392 (1.71), 7.404 (1.68), 7.493 (1.05), 7.508 (3.75), 7.514 (2.97),7.526 (6.99), 7.538 (8.33), 7.555 (1.93), 7.845 (2.42), 7.849 (1.91), 7.867 (3.42), 7.872 (2.99), 7.899 (2.53),7.902 (2.70), 7.919 (2.46), 7.922 (2.55), 7.930 (5.60), 7.953 (3.31), 8.527 (2.14), 8.538 (2.19), 8.696 (1.01),8.712 (2.05), 8.728 (1.14).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (70 мг) растворили в изопропаноле (3 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 27 и 28) [колонка: YMC Chiralart Amylose SA, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 30 мл/мин; детектирование: 220 нм; темпера- 140 040284 тура: 40°C; ввод проб: 0.40 мл; элюент: 50% гептана/(50% изопропанола + 0.2% уксусной кислоты); продолжительность действия 15 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 27. 3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2метилпропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 26 разделении энантиомеров получили 21 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 538/540 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.93), 1.261 (0.44), 1.278 (0.45), 1.682 (16.00), 2.190 (4.78), 3.929 (0.64), 3.949 (0.69), 3.962 (0.61), 4.471 (0.86), 4.488 (0.94), 4.505 (0.85), 4.522 (0.76), 7.373 (1.63), 7.384 (1.74), 7.392 (1.79), 7.404 (1.73), 7.481 (0.56), 7.493 (1.46), 7.507 (4.12), 7.514 (3.34), 7.526 (7.32), 7.535 (7.73), 7.537 (7.88), 7.554 (1.42), 7.844 (2.38), 7.849 (1.82), 7.866 (3.25), 7.871 (2.70), 7.898 (2.33), 7.902 (2.45), 7.919 (2.31), 7.922 (2.43), 7.929 (4.94), 7.952 (2.91), 8.526 (2.14), 8.535 (2.04), 8.694 (1.14), 8.711 (2.11), 8.726 (1.06).

Пример 28. 3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2метилпропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 26 разделении энантиомеров получили 23 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 538/540 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.69), 1.682 (16.00), 2.185 (4.45), 2.189 (4.42), 3.928 (0.63), 3.949 (0.69), 4.470 (0.86), 4.488 (0.93), 4.505 (0.85), 4.522 (0.76), 7.373 (1.62), 7.384 (1.73), 7.392 (1.78), 7.404 (1.73), 7.480 (0.54), 7.493 (1.42), 7.507 (4.03), 7.514 (3.20), 7.525 (7.19), 7.535 (7.70),7.554 (1.36), 7.844 (2.33), 7.849 (1.76), 7.866 (3.18), 7.871 (2.61), 7.899 (2.36), 7.902 (2.37), 7.919 (2.31),7.922 (2.36), 7.930 (4.92), 7.952 (2.84), 8.523 (2.07), 8.526 (2.09), 8.535 (2.06), 8.694 (1.13), 8.711 (2.10),8.727 (1.06).

Пример 29. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-фторфенил)-2метилпропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2фторфенил)-2-метилпропаноата (189 мг, 354 мкмоль, пример 162A) в ТГФ (3.0 мл) и метанола (1.5 мл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (2.1 мл, 2.1 ммоль) и смесь перемешивали 24 ч при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (190 мкл, 2.5 ммоль) установили до 3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 154 мг (100% чистоты, 83% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 521/523 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (1.16), 1.234 (0.44), 1.637 (16.00), 2.085 (1.65), 3.769 (1.31), 3.781 (1.45), 3.803 (1.60), 3.816 (1.47), 4.251 (1.65), 4.269 (1.82), 4.284 (1.61), 4.304 (1.50), 5.754 (2.61), 7.153 (1.37), 7.173 (1.89), 7.183 (1.90), 7.206 (3.41), 7.226 (1.71), 7.353 (1.43), 7.365 (1.34), 7.389 (2.06), 7.409 (2.94), 7.429 (1.47), 7.477 (0.62), 7.488 (1.54), 7.491 (1.60), 7.501 (5.13), 7.509 (4.63), 7.521 (12.78), 7.525 (11.60), 7.533 (6.95), 7.831 (2.36), 7.836 (2.20), 7.853 (3.67), 7.858 (3.58), 7.922 (7.11), 7.944 (4.32), 8.624 (1.49), 8.638 (2.12), 8.656 (1.47).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (137 мг) растворили в метаноле (17 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 30 и 31) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1.0 мл; элюент: 70% диоксида углерода / 30% метанола; продолжительность действия 7 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 30. (+)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-фторфенил)-2метилпропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 29 разделении энантиомеров получили 46 мг (97% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +71.4°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 521/523 [M+H]⁺.

- 141 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (0.62), 1.636 (16.00), 2.093 (1.40), 3.768 (1.33), 3.781 (1.46), 3.801 (1.60), 3.814 (1.48), 4.249 (1.59), 4.268 (1.74), 4.283 (1.54), 4.302 (1.43), 7.153 (1.34), 7.173 (1.85), 7.183 (1.86), 7.205 (3.32), 7.226 (1.68), 7.335 (0.83), 7.352 (1.42), 7.366 (1.32), 7.388 (2.03), 7.409 (2.90), 7.428 (1.48), 7.475 (0.62), 7.490 (1.52), 7.500 (4.83), 7.507 (4.32), 7.519 (12.55), 7.523 (11.56), 7.828 (2.08), 7.833 (2.00), 7.850 (3.30), 7.855 (3.33), 7.920 (6.27), 7.942 (3.91), 8.622 (1.47), 8.639 (2.12), 8.653 (1.46), 12.650 (2.52).

Пример 31. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-фторфенил)-2метилпропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 29 разделении энантиомеров получили 56 мг (96% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -70.5°, 589 нм, c = 0.39 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 521/523 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.52), 0.008 (1.28), 1.030 (0.98), 1.045 (0.99), 1.283 (0.68), 1.636 (16.00), 2.092 (1.46), 2.522 (0.81), 3.768 (1.38), 3.780 (1.48), 3.801 (1.63), 3.814 (1.48), 4.249 (1.59), 4.267 (1.73), 4.282 (1.55), 4.301 (1.42), 7.152 (1.36), 7.173 (1.90), 7.182 (1.95), 7.205 (3.39),7.225 (1.73), 7.335 (0.87), 7.350 (1.46), 7.366 (1.37), 7.388 (2.08), 7.408 (2.98), 7.428 (1.53), 7.475 (0.67),7.486 (1.54), 7.490 (1.62), 7.499 (5.05), 7.507 (4.63), 7.519 (12.83), 7.523 (11.68), 7.531 (7.29), 7.827 (2.24),7.833 (2.09), 7.850 (3.52), 7.855 (3.45), 7.919 (6.36), 7.942 (3.96), 8.622 (1.51), 8.636 (2.17), 8.653 (1.48), 12.654 (2.75).

Пример 32. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2,6-дифторфенил)2-метилпропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2,6дифторфенил)-2-метилпропаноата (625 мг, 98% чистоты, 1.03 ммоль, пример 163A) в дихлорметане (7.3 мл) добавили TFA (1.6 мл, 21 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и полученный остаток высушили в вакууме. Получили 492 мг (98% чистоты, 87% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 539/541 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.84), 0.008 (1.73), 1.761 (12.93), 2.073 (2.77), 2.159 (3.62), 2.327 (0.40), 2.523 (1.15), 3.787 (1.42), 3.800 (1.55), 3.820 (1.75), 3.834 (1.59), 4.196 (1.88), 4.214 (2.04), 4.230 (1.79), 4.248 (1.62), 7.047 (3.11), 7.069 (5.05), 7.094 (3.52), 7.377 (1.49), 7.394 (2.01),7.410 (1.37), 7.480 (1.03), 7.492 (2.99), 7.507 (8.37), 7.513 (6.86), 7.525 (13.93), 7.538 (16.00), 7.555 (3.11),7.839 (3.67), 7.845 (3.43), 7.862 (5.71), 7.867 (5.61), 7.933 (10.68), 7.955 (6.66), 8.796 (2.23), 8.812 (3.84),8.828 (2.16), 12.833 (0.42).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (450 мг) растворили в изопропаноле (5 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 33 и 34) [колонка: Daicel Chiralpak AF, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 55°C; ввод проб: 0.3 мл; элюент: 50% гептана/(50% изопропанола + 0.2% уксусной кислоты); продолжительность действия 10 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 33. (+)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2,6-дифторфенил)2-метилпропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 32 разделении энантиомеров получили 211 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +62.7°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 539/541 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.762 (13.17), 2.073 (4.25), 2.160 (3.79), 3.788 (1.60),3.801 (1.75), 3.821 (1.98), 3.835 (1.83), 4.197 (1.96), 4.215 (2.12), 4.231 (1.85), 4.249 (1.66), 7.047 (3.15),7.070 (5.21), 7.094 (3.51), 7.376 (1.54), 7.393 (2.06), 7.411 (1.42), 7.480 (1.02), 7.492 (2.88), 7.507 (8.19),7.513 (6.38), 7.525 (13.90), 7.537 (16.00), 7.555 (3.03), 7.629 (0.49), 7.839 (3.36), 7.844 (3.05), 7.861 (5.25),7.867

- 142 040284 (4.98), 7.933 (9.45), 7.955 (5.90), 8.797 (2.25), 8.813 (3.94), 8.829 (2.17), 12.831 (0.43).

Пример 34. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2,6-дифторфенил)-2метилпропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 32 разделении энантиомеров получили 209 мг (98% чистоты, ee-значение

99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]D²⁰ = -50.8°, 589 нм, c = 0.42 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 539/541 [M+H]+.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.761 (13.10), 2.073 (1.14), 2.159 (3.74), 2.328 (0.45),2.669 (0.41), 3.787 (1.42), 3.801 (1.54), 3.821 (1.75), 3.835 (1.60), 4.196 (1.84), 4.213 (2.00), 4.230 (1.78),4.248 (1.62), 7.047 (3.13), 7.069 (5.21), 7.094 (3.54), 7.376 (1.52), 7.393 (2.05), 7.410 (1.40), 7.480 (0.96),7.493 (2.78), 7.508 (8.25), 7.514 (6.48), 7.526 (14.06), 7.539 (16.00), 7.556 (3.14), 7.841 (3.42), 7.846 (3.18),7.864 (5.38), 7.869 (5.24), 7.934 (10.00), 7.956 (6.16), 8.797 (2.20), 8.814 (3.90), 8.829 (2.18).

Пример 35. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-хлорфенил)-2метилпропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-хлорфенил)-2-метилпропаноата (540 мг, 978 мкмоль, пример 164A) в ТГФ (8.4 мл) и метанола (120 мкл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (5.9 мл, 5.9 ммоль) и смесь перемешивали 8 ч при 40°C. Затем снова прибавили раствор едкого натра (5.9 мл, 5.9 ммоль) и смесь перемешивали дополнительные 56 ч при 40°C. Затем pH смеси с помощью TFA установили до 3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 296 мг (98% чистоты, 55% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.007 (1.18), 0.008 (0.90), 1.646 (1.14), 1.688 (14.53), 2.073 (1.84), 2.523 (0.85), 2.731 (5.71), 2.890 (7.16), 3.792 (1.39), 3.804 (1.61), 3.825 (1.65), 3.838 (1.60), 4.526 (1.74), 4.545 (1.94), 4.560 (1.78), 4.579 (1.65), 7.323 (1.71), 7.340 (3.30), 7.354 (2.56), 7.372 (1.08),7.438 (2.79), 7.456 (5.35), 7.460 (4.71), 7.475 (3.07), 7.480 (2.90), 7.491 (1.83), 7.501 (5.16), 7.509 (5.14),7.520 (16.00), 7.531 (6.71), 7.830 (2.22), 7.835 (2.11), 7.852 (3.59), 7.857 (3.57), 7.918 (6.86), 7.931 (0.60),7.941 (4.22), 7.952 (1.10), 8.563 (1.62), 8.576 (2.18), 8.581 (2.18), 8.595 (1.59).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (275 мг) растворили в этаноле (10 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 36 и 37) [колонка: YMC Chiralart Amylose SA, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 30 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.5 мл; элюент: 50% гептана/(50% этанола + 0.2% уксусной кислоты); продолжительность действия 9.5 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 36. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-хлорфенил)-2метилпропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 35 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера (ee-значение 99%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 68 мг (98% чистоты) указан ного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -94.8°, 589 нм, c = 0.40 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 357/539 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (3.09), 0.008 (2.81), 1.294 (0.51), 1.645 (0.42), 1.687 (14.26), 2.073 (1.20), 2.328 (0.54), 2.366 (0.43), 2.518 (2.16), 2.523 (1.63), 2.670 (0.50), 3.790 (1.44), 3.803 (1.59), 3.824 (1.70), 3.837 (1.59), 4.395 (0.60), 4.526 (2.20), 4.544 (2.37), 4.559 (2.19), 4.579 (2.04), 7.323 (1.68), 7.340 (3.24), 7.354 (2.51), 7.372 (1.03), 7.437 (2.65), 7.456 (5.25), 7.460 (4.68), 7.474 (3.08),7.480 (2.87), 7.487 (1.69), 7.490 (1.78), 7.500 (5.04), 7.508 (5.09), 7.519 (16.00), 7.530 (6.41), 7.533 (5.70),7.828 (2.22), 7.834 (2.09), 7.851 (3.55), 7.856 (3.52), 7.917 (6.88), 7.939 (4.19), 8.561 (1.60), 8.575 (2.13),8.580 (2.12), 8.593 (1.54).

Пример 3 7. (+)-3- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-(2-хлорфенил)-2метилпропионовая кислота (энантиомер 2)

- 143 040284

При описанном в примере 35 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера (ee-значение 99%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 99 мг (98% чистоты) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +96.8°, 589 нм, c = 0.33 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.30), 0.008 (1.81), 1.645 (1.12), 1.687 (14.19),2.072 (1.44), 2.522 (1.04), 3.790 (1.48), 3.803 (1.68), 3.824 (1.74), 3.837 (1.71), 4.174 (0.72), 4.191 (0.70),4.207 (0.68), 4.226 (0.65), 4.525 (1.83), 4.544 (1.97), 4.559 (1.83), 4.578 (1.68), 7.322 (1.70), 7.339 (3.25),7.353 (2.52), 7.371 (1.06), 7.437 (2.76), 7.456 (5.26), 7.459 (4.65), 7.474 (3.03), 7.479 (2.82), 7.489 (1.82),7.500 (5.03), 7.508 (5.01), 7.518 (16.00), 7.530 (6.62), 7.828 (2.17), 7.833 (2.03), 7.850 (3.52), 7.855 (3.41), 7.917 (6.47), 7.929 (0.56), 7.939 (3.95), 8.561 (1.58), 8.575 (2.15), 8.579 (2.13), 8.593 (1.54).

Пример 38. (+/-)-3-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-фтор-2-фенил пропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-этил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-фторгидратропаата (196 мг, 366 мкмоль, пример 165A) в ТГФ (3.0 мл) и метанола (1.5 мл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (2.2 мл, 2.2 ммоль) и смесь перемешивали 2.5 ч при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (200 мкл, 2.6 ммоль) установили до 3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 167 мг (100% чистоты, 90% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.085 (1.43), 2.149 (1.02), 2.327 (0.60), 2.347 (0.53),3.169 (1.97), 3.184 (1.79), 4.255 (1.04), 4.297 (0.88), 4.351 (0.88), 4.369 (0.93), 4.389 (0.69), 4.413 (1.13),4.430 (0.99), 4.450 (0.65), 4.466 (0.59), 5.754 (0.61), 7.383 (0.77), 7.392 (0.91), 7.460 (4.35), 7.477 (6.02),7.488 (5.13), 7.502 (8.20), 7.509 (7.36), 7.522 (16.00), 7.583 (9.85), 7.601 (7.29), 7.827 (2.75), 7.849 (4.09),7.926 (8.71), 7.949 (5.53), 9.118 (2.79), 13.835 (1.53).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (140 мг) растворили в 15 мл смеси метанолаацетонитрила и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 39 и 40) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 2.0 мл; элюент: 75% диоксида углерода / 25% изопропанола; продолжительность действия 8 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 39. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-фтор-2-фенилпропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 38 разделении энантиомеров получили 58 мг (95% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -27.0°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.77 мин; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.19), 0.008 (1.92), 2.119 (0.93), 2.263 (1.83), 2.327 (0.73), 2.366 (0.41), 2.429 (0.68), 2.669 (0.47), 4.200 (0.52), 4.238 (0.96), 4.280 (0.77), 4.353 (0.80), 4.370 (0.83), 4.389 (0.64), 4.414 (1.03), 4.432 (0.89), 4.451 (0.62), 4.468 (0.55), 7.453 (4.07), 7.472 (5.44),7.488 (4.67), 7.502 (7.86), 7.509 (6.85), 7.522 (16.00), 7.562 (1.88), 7.580 (9.87), 7.598 (7.25), 7.826 (2.75),7.830 (2.82), 7.848 (3.96), 7.852 (3.89), 7.863 (0.90), 7.886 (0.77), 7.891 (0.73), 7.924 (8.83), 7.947 (5.69),7.963 (1.16), 7.985 (0.86), 9.102 (2.47), 9.170 (0.44), 13.870 (0.52).

Пример 40. (+)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-фтор-2фенилпропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 38 разделении энантиомеров получили 41 мг (100% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +26.2°, 589 нм, c = 0.40 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.77 мин; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.148 (1.06), 2.327 (0.82), 2.668 (0.55), 4.238 (1.10), 4.283

- 144 040284 (0.84), 4.370 (0.89), 4.414 (1.03), 7.454 (4.26), 7.473 (5.72), 7.488 (4.83), 7.502 (7.38), 7.509 (6.94), 7.522 (16.00), 7.580 (9.88), 7.599 (7.46), 7.826 (2.84), 7.848 (4.32), 7.924 (9.20), 7.947 (5.83), 9.103 (2.71), 13.871 (0.63).

Пример 41. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пропионовая кислота (рацемат)

F

К раствору из (+/-)-этил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-метил-2-[3(трифторметил)фенил]пропаноата (550 мг, 939 мкмоль, пример 166A) в ТГФ (8.0 мл) и метанола (4.0 мл) при КТ добавили 1М раствора едкого натра (5.6 мл, 5.6 ммоль) и смесь перемешивали 24 ч при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (510 мкл, 6.6 ммоль) установили до 3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 480 мг (98% чистоты, 88% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.47), 0.008 (0.41), 1.693 (15.91), 2.040 (0.83),2.073 (0.93), 3.652 (0.97), 3.817 (1.22), 3.829 (1.29), 3.851 (1.44), 3.863 (1.30), 4.293 (0.94), 4.311 (1.01),4.326 (0.92), 4.345 (0.81), 7.486 (1.18), 7.499 (3.81), 7.506 (4.35), 7.516 (16.00), 7.620 (0.98), 7.639 (2.39),7.658 (2.41), 7.675 (2.77), 7.694 (1.30), 7.727 (4.34), 7.761 (2.69), 7.780 (1.95), 7.826 (1.86), 7.831 (1.75),7.848 (2.83), 7.853 (2.78), 7.925 (5.80), 7.947 (3.73), 8.700 (1.33), 8.713 (1.87), 8.717 (1.87), 8.730 (1.32).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (430 мг) растворили в 20 мл смеси метанолаацетонитрила и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 42 и 43) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.8 мл; элюент: 82% диоксида углерода / 18% этанол; продолжительность действия 10 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 42. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 41 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера (ee-значение 100%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 180 мг (98% чистоты) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -36.7°, 589 нм, c = 0.40 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.195 (0.51), 1.211 (0.52), 1.694 (15.62), 2.042 (0.84),2.073 (0.85), 3.819 (1.17), 3.831 (1.22), 3.853 (1.38), 3.865 (1.24), 4.294 (1.09), 4.311 (1.14), 4.327 (1.03),4.347 (0.92), 7.499 (4.11), 7.507 (4.61), 7.517 (16.00), 7.621 (1.03), 7.640 (2.46), 7.659 (2.45), 7.675 (2.86),7.695 (1.30), 7.728 (4.32), 7.762 (2.63), 7.781 (1.95), 7.827 (2.02), 7.832 (1.88), 7.849 (3.02), 7.854 (2.93),7.926 (6.33), 7.948 (3.99), 8.701 (1.33), 8.714 (1.83), 8.732 (1.24).

Пример 43. (+)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 41 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера (ee-значение 99%) и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и лиофилизировали. Получили 164 мг (98% чистоты) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +30.4°, 589 нм, c = 0.43 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.61), 0.008 (0.58), 1.693 (16.00), 2.038 (0.80), 2.523 (0.55), 3.818 (1.10), 3.830 (1.19), 3.852 (1.36), 3.864 (1.22), 4.293 (0.93), 4.311 (1.02), 4.327 (0.93), 4.345 (0.81), 7.474 (0.41), 7.488 (1.20), 7.501 (4.00), 7.508 (4.56), 7.518 (15.96), 7.531 (4.11), 7.621 (0.98),7.639 (2.40), 7.659 (2.40), 7.676 (2.70), 7.695 (1.20), 7.728 (4.31), 7.761 (2.62), 7.780 (1.92), 7.828 (1.90),7.834 (1.77), 7.851 (2.93), 7.856 (2.84), 7.927 (6.01), 7.949 (3.84), 8.702 (1.33), 8.715 (1.86), 8.719 (1.84),8.732 (1.29).

- 145 040284

Пример 44. (+/-)-3-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-(3-метоксифенил)пропионовая кислота (рацемат)

К суспензии из (+/-)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3метоксифенил)пропаноата (940 мг, 1.63 ммоль, пример 167A) в дихлорметане (26 мл) при КТ добавили TFA (13 мл, 160 ммоль) и смесь перемешивали 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и остаток несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Затем остаток высушили в вакууме. Получили 1.01 г (99% чистоты, >100% теор. вых., TFA- соотв. содержащий растворитель) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R= 1.85 мин; MS (ESIpos): m/z = 519/521 [M+H]⁺.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.149 (0.58), 0.008 (5.19), 0.147 (0.63), 2.160 (5.22), 2.327 (1.01), 2.366 (0.56), 2.670 (1.08), 3.760 (1.54), 3.826 (1.78), 3.845 (3.51), 3.861 (3.56), 3.877 (2.29), 3.958 (2.97), 3.977 (4.16), 3.996 (1.64), 5.176 (0.79), 6.875 (2.53), 6.896 (2.92), 6.924 (5.75), 6.947 (3.63),6.966 (3.86), 7.278 (3.41), 7.298 (5.40), 7.317 (2.76), 7.509 (5.61), 7.516 (5.28), 7.528 (16.00), 7.757 (1.29),7.844 (3.11), 7.849 (2.72), 7.867 (4.66), 7.872 (4.38), 7.940 (8.61), 7.963 (5.33), 8.948 (1.73), 8.962 (3.23),8.977 (1.64).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (400 мг) растворили в смеси из этанола, метанола и ацетонитрила (соответственно 5 мл) при повышенной температуре и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 45 и 46) [колонка: Daicel Chiralpak ID, 5 мкм,

250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 25°C; ввод проб: 0.50 мл; элюент: 50% гептана/(50% этанола + 0.2% уксусной кислоты + 1% воды); продолжительность действия 18 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 45. (-)-3-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-(3-метоксифенил)пропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 44 разделении энантиомеров получили 122 мг (95% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -39.2°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 519/529 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.030 (1.19), 1.045 (1.18), 1.154 (0.57), 1.375 (0.48),2.159 (6.15), 2.213 (1.48), 3.313 (8.74), 3.723 (2.36), 3.792 (0.68), 3.812 (1.00), 3.825 (2.18), 3.844 (3.99),3.860 (4.09), 3.875 (2.49), 3.895 (0.83), 3.908 (0.70), 3.922 (0.42), 3.955 (3.11), 3.974 (4.32), 3.994 (1.63),6.873 (2.90), 6.893 (3.29), 6.923 (6.09), 6.947 (3.91), 6.966 (4.03), 7.276 (3.32), 7.296 (5.16), 7.315 (2.59),7.481 (1.36), 7.495 (2.74), 7.506 (6.47), 7.513 (6.14), 7.526 (16.00), 7.529 (15.41), 7.756 (1.44), 7.839 (2.93), 7.844 (2.59), 7.861 (4.27), 7.867 (3.96), 7.937 (7.45), 7.959 (4.74), 8.944 (1.97), 8.958 (3.49), 8.971 (1.77), 12.609 (0.55).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.61 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.59-7.40 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.01-6.83 (m, 3H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.16 (br. s, 3H).

Пример 46. (+)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3-метоксифенил)пропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 44 разделении энантиомеров получили 123 мг (95% чистоты, ee-значение 98%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +49.0°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 519/521 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (1.50), 1.030 (3.72), 1.045 (3.75), 1.156 (0.53), 1.283 (0.56), 1.909 (0.81), 2.159 (5.77), 2.213 (1.18), 2.523 (1.58), 3.313 (11.20), 3.650 (0.45), 3.723 (1.63), 3.792 (0.55), 3.812 (0.80), 3.825 (1.95), 3.845 (3.74), 3.861 (3.87), 3.876 (2.36), 3.896 (0.75), 3.909 (0.60),3.957 (2.87), 3.976 (4.15), 3.995 (1.55), 6.869 (2.25), 6.874 (2.64), 6.889 (2.52), 6.895 (3.00), 6.923 (5.90),6.947 (3.79), 6.966 (4.00), 7.277 (3.34), 7.296 (5.24), 7.316 (2.69), 7.481 (0.79), 7.493 (1.86), 7.496 (2.08),7.506 (5.87), 7.514 (5.67), 7.526 (16.00), 7.529 (15.28), 7.538 (8.90), 7.756 (1.29), 7.840 (2.99), 7.845 (2.60), 7.862 (4.46), 7.868 (4.12), 7.938 (7.77), 7.960 (5.00), 8.945 (1.80), 8.958 (3.36), 8.972 (1.72), 12.595 (0.45).

- 146 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.59 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.58-7.47 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.00-6.85 (m, 3H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.75 (s,

3H), 2.16 (br. s, 3H).

Пример 47 (+/-)-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3-хлорфенил)пропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3хлорфенил)пропаноата (430 мг, 741 мкмоль, пример 168A) в дихлорметане (12 мл) добавили TFA (5.7 мл, 74 ммоль) и смесь перемешивали 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток высушили в вакууме. Получили 420 мг (96% чистоты, >100% теор. вых., TFA-соотв. содержащий растворитель) указанного в за головке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.98), 0.008 (2.34), 2.134 (3.31), 2.328 (0.48),2.670 (0.49), 3.878 (2.54), 3.896 (4.45), 3.911 (3.63), 4.017 (2.62), 4.036 (3.82), 4.056 (1.58), 5.754 (0.64),7.358 (2.19), 7.376 (5.07), 7.394 (4.03), 7.406 (5.31), 7.424 (3.24), 7.438 (6.04), 7.483 (0.52), 7.497 (1.49),7.507 (4.79), 7.515 (4.57), 7.526 (16.00), 7.537 (7.13), 7.703 (0.59), 7.842 (2.44), 7.848 (2.23), 7.865 (3.83),7.870 (3.74), 7.937 (7.12), 7.959 (4.51), 8.944 (1.58), 8.958 (3.38), 8.972 (1.65).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (350 мг) растворили в смеси из этанола, метанола и ацетонитрила (соответственно 5 мл) при повышенной температуре и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 48 и 49) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 25°C; ввод проб: 0.50 мл; элюент: 40% гептана/(60% этанола + 0.2% уксусной кислоты + 1% воды); продолжительность действия 25 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 48. (-)-3-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2 -(3 -хлорфенил)пропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 47 разделении энантиомеров получили 124 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -47.8°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.80), 0.008 (0.84), 1.140 (0.42), 1.158 (0.83),1.177 (0.45), 1.234 (0.68), 1.909 (0.61), 2.135 (3.30), 2.188 (0.80), 2.269 (0.47), 2.523 (1.08), 2.788 (0.47),3.182 (0.45), 3.878 (2.56), 3.897 (4.40), 3.911 (3.57), 4.018 (2.57), 4.036 (3.71), 4.056 (1.54), 7.358 (2.47),7.362 (1.62), 7.376 (5.32), 7.380 (4.48), 7.394 (4.20), 7.406 (5.47), 7.424 (3.37), 7.438 (6.11), 7.471 (0.46),7.482 (0.72), 7.495 (1.84), 7.505 (5.22), 7.513 (5.03), 7.524 (16.00), 7.532 (9.04), 7.536 (7.10), 7.539 (6.31), 7.547 (1.52), 7.701 (0.63), 7.839 (2.61), 7.844 (2.37), 7.861 (4.00), 7.867 (3.82), 7.935 (7.41), 7.957 (4.72), 8.943 (1.63), 8.957 (3.35), 8.971 (1.56), 12.729 (0.57).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.73 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.45-7.33 (m, 4H), 4.03 (t, 1H), 3.90 (t, 2H), 2.14 (br. s, 3H).

Пример 49. (+)-3 - {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-(3 -хлорфенил)пропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 47 разделении энантиомеров получили 106 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +46.2°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.140 (0.54), 1.158 (1.07), 1.176 (0.63), 1.234 (1.23),2.134 (3.40), 2.188 (0.86), 2.327 (0.41), 2.669 (0.41), 3.877 (2.52), 3.895 (4.35), 3.910 (3.44), 4.016 (2.32),4.035 (з.40), 4.054 (1.39), 7.357 (2.29), 7.375 (5.14), 7.393 (4.06), 7.405 (5.13), 7.424 (3.26), 7.437 (5.99),7.481 (0.70), 7.495 (1.75), 7.505 (4.91), 7.512 (4.73), 7.524 (16.00), 7.535 (6.83), 7.700 (0.66), 7.839 (2.38),7.844 (2.16), 7.861 (3.63), 7.866 (3.43), 7.934 (6.61), 7.957 (4.15), 8.942 (1.59), 8.956 (3.16), 8.969 (1.48), 12.665

- 147 040284 (0.42).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.67 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.46-7.33 (m, 4H), 4.03 (t, 1H), 3.90 (t, 2H), 2.13 (br. s, 3H).

Пример 50. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3-метилфенил)пропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3метилфенил)пропаноата (830 мг, 1.48 ммоль, пример 169A) в дихлорметане (24 мл) добавили TFA (11 мл, 150 ммоль) и смесь перемешивали 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток высушили в вакууме. Получили 920 мг (92% чистоты, >100% теор. вых., TFA-соотв. содержащий растворитель) указанного в за головке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (1.20), 2.167 (3.60), 2.303 (16.00), 2.327 (0.50), 2.523 (1.18), 3.782 (0.63), 3.797 (1.15), 3.814 (1.25), 3.831 (0.97), 3.846 (0.81), 3.864 (1.13), 3.878 (1.33), 3.898 (0.70), 3.910 (0.64), 3.940 (2.04), 3.959 (2.94), 3.978 (1.10), 4.359 (1.54), 7.112 (1.44), 7.131 (1.85),7.161 (1.65), 7.189 (3.89), 7.247 (2.11), 7.265 (3.01), 7.284 (1.15), 7.498 (0.97), 7.508 (3.33), 7.515 (2.94),7.528 (8.62), 7.532 (8.10), 7.540 (4.93), 7.752 (0.56), 7.846 (1.70), 7.851 (1.50), 7.868 (2.62), 7.873 (2.47),7.940 (4.71), 7.962 (2.96), 8.943 (1.05), 8.957 (2.00), 8.971 (1.04).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (400 мг) растворили в смеси из этанола, метанола и ацетонитрила (соответственно 5 мл) при повышенной температуре и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 51 и 52) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 25°C; ввод проб: 0.50 мл; элюент: 30% гептана/(70% этанола + 0.2% уксусной кислоты + 1% воды); продолжительность действия 26 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 51. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(3-метилфенил)пропионовая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 50 разделении энантиомеров получили 131 мг (98% чистоты, ее-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -53.2°, 589 нм, c = 0.33 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (0.44), 1.908 (0.56), 2.167 (3.72), 2.222 (0.42),2.303 (16.00), 2.523 (0.60), 3.782 (0.58), 3.797 (1.07), 3.814 (1.15), 3.831 (0.87), 3.845 (0.72), 3.864 (1.03),3.877 (1.20), 3.896 (0.58), 3.909 (0.55), 3.938 (1.86), 3.957 (2.71), 3.976 (0.92), 7.111 (1.46), 7.129 (1.89),7.161 (1.67), 7.189 (3.87), 7.245 (2.14), 7.264 (2.99), 7.283 (1.16), 7.481 (0.44), 7.496 (1.04), 7.506 (3.39),7.513 (3.00), 7.526 (8.50), 7.531 (7.97), 7.538 (5.11), 7.550 (1.10), 7.751 (0.60), 7.842 (1.66), 7.847 (1.46),7.864 (2.54), 7.869 (2.37), 7.938 (4.63), 7.960 (2.95), 8.940 (1.05), 8.954 (1.95), 8.968 (1.01).

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.60 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.58-7.46 (m, 5H), 7.26 (t, 1H), 7.22-7.08 (m, 3H), 4.01-3.73 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (br. s, 3H).

Пример 52. (+)-3- {[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} -2-(3-метилфенил)пропионовая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 50 разделении энантиомеров получили 119 мг (98% чистоты, ее-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +53.0°, 589 нм, c = 0.39 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.54), 0.008 (0.51), 1.235 (0.42), 2.166 (3.68),2.303 (16.00), 2.522 (0.63), 3.782 (0.56), 3.796 (1.05), 3.814 (1.14), 3.830 (0.86), 3.845 (0.71), 3.864 (1.03),3.877 (1.20), 3.897 (0.57), 3.909 (0.53), 3.939 (1.82), 3.958 (2.69), 3.976 (0.91), 7.111 (1.46), 7.129 (1.86),7.161 (1.64), 7.188 (3.81), 7.245 (2.14), 7.264 (3.00), 7.283 (1.16), 7.480 (0.47), 7.492 (1.02), 7.495 (1.04),7.506 (3.33), 7.513 (2.98), 7.525 (8.39), 7.530 (7.87), 7.538 (4.96), 7.550 (0.96), 7.747 (0.57), 7.841 (1.72),7.846 (1.49), 7.863 (2.61), 7.869 (2.43), 7.937 (4.76), 7.960 (3.01), 8.940 (1.06), 8.953 (1.97), 8.967 (1.00).

- 148 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.53 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.58-7.46 (m, 5H), 7.26 (t, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 4.01-3.74 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (br. s, 3H).

Пример 5 3. (+/-)-3 - {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -2-гидрокси-2-(2метоксифенил)пропионовая кислота (рацемат)

но—

К раствору из (+/-)-метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-гидрокси2-(2-метоксифенил)пропаноата (220 мг, 400 мкмоль, пример 170A) в ТГФ (3.4 мл) и метанола (680 мкл) добавили 1М раствора едкого натра (2.4 мл, 2.4 ммоль) и смесь перемешивали 4.5 ч при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (220 мкл, 2.8 ммоль) установили до 2-3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 202 мг (96% чистоты, 91% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.70), 0.008 (1.71), 2.072 (3.41), 2.391 (0.68),2.523 (0.85), 3.952 (0.89), 3.985 (1.08), 4.271 (0.86), 6.925 (1.75), 6.944 (3.55), 6.962 (2.03), 6.987 (2.93),7.007 (3.32), 7.261 (1.33), 7.280 (2.11), 7.299 (1.08), 7.473 (0.64), 7.483 (1.54), 7.486 (1.71), 7.496 (4.98),7.504 (4.81), 7.516 (16.00), 7.523 (8.90), 7.527 (7.34), 7.595 (2.60), 7.614 (2.38), 7.816 (2.42), 7.821 (2.23),7.838 (3.87), 7.843 (3.77), 7.898 (7.48), 7.921 (4.40), 8.410 (1.49), 8.424 (2.08), 8.440 (1.37).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.40 (br. s, 1H), 8.43 (t, 3H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.28 (t, 1H), 7.06-6.88 (m, 2H), 6.41 (br. s, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.07 (br. s, 3H).

Пример 54. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)пропионовая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-гидрокси-2(2-метоксифенил)пропаноата (128 мг, 233 мкмоль, пример 171A) в ТГФ (2.0 мл) и метанола (500 мкл) добавили 1М раствора едкого натра (1.4 мл, 1.4 ммоль) и смесь перемешивали 4.5 ч при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (130 мкл, 1.6 ммоль) установили до 2-3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 120 мг (97% чистоты, ee-значение 100%, 94% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -72.0°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]⁺.

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.79), 2.075 (3.30), 2.084 (3.40), 2.392 (0.65),2.518 (0.53), 3.918 (0.70), 3.954 (0.92), 3.985 (1.11), 4.276 (1.10), 5.752 (1.38), 6.930 (2.20), 6.945 (4.59),6.960 (2.58), 6.989 (3.67), 7.005 (4.06), 7.266 (1.49), 7.280 (2.47), 7.295 (1.31), 7.475 (0.99), 7.484 (2.53),7.489 (1.94), 7.496 (5.04), 7.499 (4.90), 7.501 (6.26), 7.515 (16.00), 7.520 (15.75), 7.525 (15.74), 7.600 (3.13),7.615 (2.99), 7.674 (0.42), 7.818 (3.40), 7.822 (3.23), 7.836 (5.00), 7.840 (4.99), 7.900 (10.21), 7.918 (6.69), 8.414 (1.89), 8.426 (2.86), 8.438 (1.97).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.40 (br. s, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.28 (t, 1H), 7.03-6.90 (m, 2H), 5.95 (br. s, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.07 (br. s, 3H).

Пример 55. (+)-3-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)пропионовая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-метил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-гидрокси-2(2-метоксифенил)пропаноата (120 мг, 219 мкмоль, пример 172A) в ТГФ (1.9 мл) и метанола (470 мкл) добавили 1М раствора едкого натра (1.3 мл, 1.3 ммоль) и смесь перемешивали 4.5 ч при КТ. Затем pH смеси с помощью TFA (120 мкл, 1.5 ммоль) установили до 2-3 и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 111 мг (96% чистоты, ee-значение 99%, 91% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +71.7°, 589 нм, c = 0.41 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.006 (0.57), 2.085 (16.00), 2.392 (0.51), 2.518 (0.41), 3.918 (0.50), 3.949 (0.64), 3.985 (0.83), 4.275 (0.78), 5.752 (0.88), 6.931 (1.61), 6.945 (3.28), 6.961 (1.85), 6.989 (2.65), 7.006 (2.89), 7.265 (1.10), 7.280 (1.77), 7.295 (0.95), 7.476 (0.77), 7.485 (1.85), 7.490 (1.46),7.497 (3.71), 7.500 (3.61), 7.502 (4.50), 7.516 (11.56), 7.521 (11.31), 7.526 (11.01), 7.600 (2.23), 7.614 (2.12),7.820 (2.41), 7.824 (2.30), 7.838 (3.56), 7.842 (3.54), 7.902 (7.29), 7.920 (4.74), 8.415 (1.36), 8.427 (2.04),8.439

- 149 040284 (1.38).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.50 (br. s, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.28 (t, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 5.94 (br. s, 1H), 4.36-4.19 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

Пример 56. (+/-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-фтор-6-метоксифенил)пропионовая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2фтор-6-метоксифенил)пропаноата (40 мг, 67 мкмоль, пример 173A) в дихлорметане (2 мл) добавили TFA (420 мкл, 5.4 ммоль) и смесь оставили на 5 дней при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 34 мг (100% чистоты, 93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.85 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.234 (0.96), 2.173 (16.00), 3.754 (0.79), 4.098 (1.28), 4.109 (2.39), 4.121 (1.80), 4.135 (2.09), 4.147 (1.18), 4.356 (2.32), 4.367 (2.60), 4.373 (2.60), 4.385 (1.98), 6.804 (2.49), 6.822 (4.41), 6.840 (2.56), 6.878 (4.65), 6.895 (4.96), 7.273 (1.25), 7.289 (2.73), 7.303 (2.62),7.320 (1.09), 7.474 (0.53), 7.477 (0.66), 7.482 (1.13), 7.491 (2.50), 7.493 (2.21), 7.497 (2.17), 7.503 (4.94),7.505 (4.96), 7.508 (5.85), 7.522 (12.63), 7.528 (14.25), 7.532 (14.52), 7.544 (2.43), 7.753 (0.65), 7.843 (3.64),7.847 (3.30), 7.860 (5.06), 7.865 (4.82), 7.932 (9.02), 7.949 (6.02), 8.785 (2.08), 8.797 (3.93), 8.809 (2.00).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.51 (br. s, 1H), 8.80 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H, частично скрыт), 3.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

Пример 57. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-фтор-6-метоксифенил)пропионовая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2фтор-6-метоксифенил)пропаноата (60 мг, 101 мкмоль, пример 174A) в дихлорметане (3 мл) добавили TFA (620 мкл, 8.1 ммоль) и смесь оставили на один день при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 55 мг (100% чистоты, ее-значение >99%, 100% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -82.2°, 589 нм, c = 0.42 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.171 (16.00), 3.743 (0.65), 3.764 (1.01), 4.088 (1.12), 4.102 (2.09), 4.117 (1.58), 4.136 (1.82), 4.150 (1.08), 4.348 (2.38), 4.363 (2.62), 4.370 (2.64), 4.385 (2.12), 6.799 (1.98), 6.821 (3.50), 6.843 (2.15), 6.876 (3.79), 6.897 (4.17), 7.267 (1.10), 7.288 (2.42), 7.306 (2.34), 7.326 (0.97), 7.479 (0.56), 7.493 (1.54), 7.503 (4.89), 7.511 (4.31), 7.523 (14.02), 7.526 (13.66), 7.535 (7.39), 7.744 (0.75), 7.842 (2.43), 7.846 (2.19), 7.864 (3.90), 7.869 (3.73), 7.930 (6.87), 7.952 (4.18), 8.781 (1.59), 8.796 (3.17), 8.811 (1.58).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.50 (br. s, 1H), 8.80 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H, частично скрыт), 3.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

Пример 58. (+)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-фтор-6-метоксифенил)пропионовая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2фтор-6-метоксифенил)пропаноата (70 мг, 118 мкмоль, пример 175A) в дихлорметане (3.5 мл) добавили TFA (730 мкл, 9.4 ммоль) и смесь оставили на один день при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили сначала 65 мг (100% чистоты, ee-значение > 99%, >100% теор. вых., содержащий растворитель) указанного в

- 150 040284 заголовке соединения (см. величина угла вращения).

[a]D²⁰ = +80.0°, 589 нм, c = 0.40 г/100 мл, метанол.

Содержащий растворитель продукт снова лиофилизировали в ацетонитриле/воде (см. раздел Аналитика). Получили 55 мг (100% чистоты, 87% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]⁺.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (7.09), 0.008 (5.65), 0.146 (0.72), 2.169 (16.00), 2.327 (1.61), 2.366 (1.38), 2.523 (5.32), 2.669 (1.64), 2.710 (1.35), 4.086 (1.44), 4.100 (2.33), 4.115 (1.73), 4.133 (1.97), 4.147 (1.20), 4.347 (1.94), 4.362 (2.18), 4.369 (2.15), 4.383 (1.61), 6.798 (2.06), 6.820 (3.56), 6.842 (2.21), 6.875 (3.83), 6.896 (4.19), 7.267 (1.14), 7.288 (2.39), 7.305 (2.39), 7.326 (0.99), 7.492 (1.61), 7.502 (5.02), 7.510 (4.52), 7.522 (14.71), 7.534 (7.06), 7.741 (0.81), 7.839 (2.60), 7.845 (2.27), 7.862 (4.10), 7.867 (3.83), 7.928 (7.33), 7.951 (4.46), 8.778 (1.59), 8.793 (3.14), 8.807 (1.59).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.52 (br. s, 1H), 8.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.35-7.24 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), ca. 3.8 (1 H, скрытый), 2.17 (s, 3H).

Пример 59. (-)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-метоксифенил)-2метилпропионовая кислота (энантиомер 1)

К раствору из (-)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2метоксифенил)-2-метилпропаноата (400 мг, 678 мкмоль, пример 177A) в дихлорметане (10 мл) добавили TFA (1.0 мл, 14 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 303 мг (98% чистоты, ee-значение 99%, 82% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -85.8°, 589 нм, c = 0.30 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]⁺.

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.007 (0.46), 1.594 (16.00), 2.071 (2.90), 2.085 (1.42),3.718 (1.59), 3.728 (1.74), 3.744 (1.87), 3.755 (1.76), 4.314 (1.91), 4.329 (2.11), 4.341 (1.94), 4.356 (1.79),6.930 (1.35), 6.945 (2.81), 6.960 (1.62), 6.999 (2.72), 7.015 (3.20), 7.251 (5.49), 7.266 (6.00), 7.280 (1.18),7.480 (0.72), 7.489 (1.76), 7.491 (1.53), 7.493 (1.43), 7.501 (4.35), 7.506 (4.43), 7.518 (11.88), 7.523 (11.44), 7.528 (10.05), 7.539 (1.98), 7.831 (2.65), 7.836 (2.51), 7.849 (3.84), 7.853 (3.79), 7.919 (7.44), 7.936 (5.00), 8.417 (1.69), 8.428 (2.27), 8.432 (2.33), 8.443 (1.73).

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 2.08 (br. s, 3H), 1.59 (s, 3H).

Пример 60. (+)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-метоксифенил)-2метилпропионовая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2метоксифенил)-2-метилпропаноата (400 мг, 678 мкмоль, пример 178A) в дихлорметане (10 мл) добавили TFA (1.0 мл, 14 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 133 мг (98% чистоты, ee-значение 95%, 36% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +76.7°, 589 нм, c = 0.30 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]⁺.

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.43), 1.595 (16.00), 2.071 (2.05), 2.086 (1.47),3.720 (1.58), 3.730 (1.73), 3.746 (1.89), 3.757 (1.78), 4.315 (1.89), 4.330 (2.10), 4.342 (1.94), 4.357 (1.78),6.931 (1.36), 6.946 (2.83), 6.961 (1.66), 6.999 (2.72), 7.015 (3.24), 7.252 (5.37), 7.267 (5.93), 7.281 (1.28),7.481 (0.66), 7.490 (1.70), 7.492 (1.49), 7.494 (1.37), 7.502 (4.46), 7.507 (4.51), 7.519 (11.46), 7.524 (11.39),7.529 (10.46), 7.540 (2.28), 7.593 (0.40), 7.641 (0.41), 7.833 (2.58), 7.837 (2.55), 7.851 (3.77), 7.855 (3.88), 7.920 (7.33), 7.938 (4.95), 8.419 (1.68), 8.430 (2.29), 8.434 (2.40), 8.444 (1.78).

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.43 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56- 151 040284

7.46 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 2.09 (br. s,

3H), 1.60 (s, 3H).

Пример 61. (+)-3-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метилпропионовая кислота (энантиомер 1)

К раствору из (+)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2хлор-6-фторфенил)-2-метилпропаноата (150 мг, 245 мкмоль, пример 180A) в дихлорметане (1.7 мл) добавили TFA (380 мкл, 4.9 ммоль) и смесь перемешивали 7 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 96 мг (98% чистоты, ee-значение 99%, 69% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +68.8°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 555/557 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.006 (0.85), 0.006 (0.57), 1.196 (0.41), 1.209 (0.41),1.838 (8.67), 1.851 (8.44), 2.073 (1.43), 2.167 (1.73), 2.270 (0.45), 2.518 (0.69), 2.522 (0.48), 3.850 (1.19),4.466 (1.35), 7.168 (1.13), 7.185 (1.55), 7.208 (1.27), 7.314 (1.99), 7.329 (3.87), 7.351 (1.75), 7.482 (1.18),7.485 (1.27), 7.494 (3.79), 7.501 (3.73), 7.507 (6.74), 7.511 (8.03), 7.525 (12.08), 7.537 (16.00), 7.553 (3.51),7.843 (3.37), 7.847 (3.18), 7.861 (4.71), 7.865 (4.52), 7.934 (9.34), 7.952 (6.28), 8.769 (2.37), 8.783 (3.82), 8.795 (2.25).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.85 (br. s, 1H), 8.78 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 2.17 (br. s, 3H), 1.84 (d, 3H).

Пример 62. (-)-3 - {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метилпропионовая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (-)-трет-бутил-3-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2-(2хлор-6-фторфенил)-2-метилпропаноата (150 мг, 245 мкмоль, пример 181A) в дихлорметане (1.7 мл) добавили TFA (380 мкл, 4.9 ммоль) и смесь перемешивали 7 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 112 мг (98% чистоты, ee-значение 97%, 81% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -71.7°, 589 нм, c = 0.29 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 555/557 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.55), 0.006 (0.41), 1.840 (8.88), 1.853 (8.69),2.073 (1.64), 2.168 (1.72), 2.271 (0.47), 2.518 (0.46), 3.837 (1.10), 3.851 (1.13), 4.468 (1.32), 4.480 (1.27),7.168 (1.13), 7.185 (1.52), 7.208 (1.24), 7.315 (1.97), 7.329 (3.96), 7.351 (1.73), 7.477 (0.77), 7.482 (1.15),7.485 (1.17), 7.494 (3.97), 7.502 (3.56), 7.507 (6.91), 7.511 (8.58), 7.525 (12.45), 7.539 (16.00), 7.554 (3.71),7.843 (3.54), 7.848 (3.35), 7.861 (4.95), 7.866 (4.81), 7.935 (10.19), 7.953 (6.90), 8.772 (2.46), 8.785 (3.96), 8.798 (2.37).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.87 (br. s, 1H), 8.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 2.17 (br. s, 3H), 1.85 (d, 3H).

Пример 63. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-фенилбутановая кислота (рацемат)

- 152 040284

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (150 мг, 438 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (1.5 мл) добавили HATU (250 мг, 658 мкмоль) и DIPEA (230 мкл, 1.3 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-4амино-3-фенилбутановой кислоты-гидрохлорид (142 мг, 658 мкмоль, CAS-RN 3060-41-1, коммерчески доступный), растворенный в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 60°C. После охлаждения до КТ смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 206 мг (96% чистоты, 90% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.85 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.065 (1.35), 2.073 (6.33), 2.085 (1.59), 2.573 (1.56),2.590 (2.18), 2.613 (2.18), 2.724 (2.06), 2.738 (2.28), 2.763 (1.51), 2.778 (1.45), 3.390 (0.91), 3.399 (1.09),3.405 (0.95), 3.413 (1.61), 3.428 (1.05), 3.436 (0.89), 3.573 (0.84), 3.593 (0.91), 3.607 (1.10), 3.619 (0.64),3.752 (0.68), 3.770 (0.95), 3.791 (0.87), 3.804 (0.73), 7.224 (1.76), 7.241 (1.64), 7.260 (0.79), 7.278 (1.07),7.298 (2.13), 7.318 (6.13), 7.337 (12.61), 7.353 (1.88), 7.358 (1.04), 7.490 (1.44), 7.501 (4.52), 7.508 (4.98), 7.519 (16.00), 7.526 (7.90), 7.530 (5.64), 7.534 (4.95), 7.541 (1.29), 7.835 (2.04), 7.840 (1.87), 7.857 (3.22), 7.862 (2.99), 7.929 (6.06), 7.951 (3.77), 8.803 (1.31), 8.820 (1.87), 8.832 (1.28).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (200 мг) разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 64 и 65) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1 мл; элюент: 70% диоксида углерода/30% изопропанола; продолжительность действия 70 мин, изократический].

Пример 64. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-фенилбутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 63 разделении энантиомеров получили 73 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -26.3°, 589 нм, c = 0.32 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.76), 0.008 (0.75), 2.084 (1.66), 2.573 (1.59), 2.590 (2.19), 2.613 (2.18), 2.724 (2.14), 2.730 (1.00), 2.738 (2.33), 2.764 (1.55), 2.778 (1.45), 3.392 (0.98), 3.399 (1.13), 3.406 (1.03), 3.414 (1.66), 3.429 (1.09), 3.437 (0.91), 3.561 (0.61), 3.573 (0.90), 3.594 (0.99),3.607 (1.16), 3.620 (0.66), 3.753 (0.71), 3.772 (1.02), 3.792 (0.90), 3.803 (0.77), 7.208 (1.11), 7.224 (1.97),7.241 (1.77), 7.260 (0.84), 7.279 (1.22), 7.298 (2.49), 7.318 (6.59), 7.334 (13.17), 7.353 (1.90), 7.359 (1.00),7.477 (0.79), 7.480 (0.87), 7.489 (1.74), 7.492 (1.94), 7.503 (5.07), 7.510 (5.62), 7.520 (16.00), 7.527 (7.93), 7.532 (5.62), 7.535 (4.55), 7.543 (1.04), 7.837 (2.19), 7.842 (1.93), 7.860 (3.35), 7.865 (2.92), 7.930 (5.95), 7.953 (3.66), 8.806 (1.46), 8.818 (1.95), 8.834 (1.25).

Пример 65. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-фенилбутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 63 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 65 мг (94% чистоты, ee-значение 100%) указан ного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +26.4°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.083 (1.85), 2.572 (1.51), 2.723 (2.01), 2.738 (2.17),2.763 (1.41), 2.777 (1.34), 3.391 (0.92), 3.399 (1.09), 3.413 (1.64), 3.427 (1.16), 3.436 (0.96), 3.574 (0.97),3.593 (1.09), 3.606 (1.27), 3.752 (0.72), 3.770 (1.09), 3.791 (1.03), 7.224 (1.64), 7.241 (1.57), 7.298 (1.72),7.318 (5.68), 7.336 (13.29), 7.352 (2.78), 7.491 (1.18), 7.503 (3.89), 7.510 (4.60), 7.521 (16.00), 7.837 (1.86),7.842 (1.88), 7.860 (3.04), 7.865 (3.10), 7.930 (5.11), 7.953 (3.46), 8.806 (1.26), 8.822 (2.18), 8.834 (1.62).

Пример 66. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} -3-(4-хлорфенил)бутановая кислота (рацемат)

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (150 мг, 438 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (1.5 мл) добавили HATU (250 мг, 658 мкмоль) и DIPEA (230 мкл, 1.3 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили (+/-)-4- 153 040284 амино-3-(4-хлорфенил)бутановую кислоту (140 мг, 658 мкмоль, CAS-RN 1134-47-0, коммерчески доступный), растворенный в ДМФ (2 мл) и смесь перемешивали 3 ч при 60°C. После охлаждения до КТ добавили смесь в растворе лимонной кислоты (50 мл) и встряхивали. Образовавшийся осадок отфильтровали, дважды промыли соответственно 5 мл воды и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод

15). Получили 97 мг (100% чистоты, 41% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.086 (5.51), 2.568 (0.68), 2.608 (0.91), 2.725 (0.88), 2.738 (0.98), 2.764 (0.66), 7.380 (16.00), 7.505 (2.07), 7.513 (1.89), 7.524 (5.04), 7.529 (4.78), 7.532 (4.20), 7.536 (3.04), 7.540 (2.40), 7.836 (0.74), 7.841 (0.74), 7.859 (1.17), 7.864 (1.18), 7.932 (2.34), 7.955 (1.50), 8.826 (0.91).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.03 (br. s, 1H), 8.82 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65-7.46 (m, 6H), 7.38 (s, 4H), 3.79 (br. s, 1H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H, частично скрыт), 2.20-2.02 (br. m, 3H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (70 мг) растворили в смеси из этанола (2 мл) и изогексана (3 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 67 и 68) [колонка: Daicel Chiralpak ID, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; температура: 30°C; ввод проб: 0.25 мл; элюент: 82% изогексан/15% этанола + 0.2% уксусной кислоты; продолжительность действия 22.5 мин, изократический].

Пример 67. (+)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(4-хлорфенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 66 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 28 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +40.9°, 589 нм, c = 0.33 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.583 (0.89), 2.606 (0.88), 2.723 (0.84), 2.737 (0.93), 7.378 (16.00), 7.504 (1.93), 7.512 (1.74), 7.523 (4.86), 7.528 (4.43), 7.532 (3.55), 7.536 (2.58), 7.540 (2.07), 7.836 (0.71), 7.858 (1.10), 7.863 (1.07), 7.931 (2.34), 7.954 (1.48).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.17 (br. s, 1H), 8.82 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65-7.46 (m, 6H), 7.38 (s, 4H), 3.79 (br. s, 1H), 3.67-3.52 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.12 (br. s, 3H).

Пример 6 8. (-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -3 -(4-хлорфенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 66 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 30 мг (100% чистоты, ee-значение 94%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -39.8°, 589 нм, c = 0.33 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.583 (0.90), 2.607 (0.87), 2.723 (0.84), 2.738 (0.93), 7.379 (16.00), 7.505 (2.05), 7.513 (1.93), 7.524 (5.10), 7.529 (4.75), 7.532 (3.91), 7.536 (2.87), 7.540 (2.25), 7.837 (0.77), 7.842 (0.73), 7.859 (1.19), 7.864 (1.14), 7.932 (2.42), 7.955 (1.51), 8.825 (0.85).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.82 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69-7.43 (m, 6H), 7.38 (s, 4H), 3.80 (br. s, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.11 (br. s, 3H).

Пример 69. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)бутановая кислота

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлорфенил)бутаноата (527 мг, 887 мкмоль, пример 182A) в дихлорметане (14 мл) добавили TFA (6.8 мл, 89 ммоль) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 340 мг (98% чистоты, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

- 154 040284

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.40), -0.008 (3.25), 0.008 (3.06), 2.073 (8.11), 2.142 (8.84), 2.192 (0.44), 2.327 (0.65), 2.332 (0.49),2.523 (3.47), 2.705 (3.43), 2.723 (3.28), 2.739 (3.51),2.763 (1.69), 3.951 (2.09), 3.969 (1.30), 7.246 (1.28),7.265 (1.55), 7.428 (4.71), 7.431 (4.62), 7.447 (3.77),7.451 (1.85), 2.645 (1.30), 2.664 (1.84), 2.674 (0.80),2.685 (1.31), 2.779 (1.23), 3.615 (2.15), 3.803 (1.09),3.932 (2.98), 7.281 (2.15), 7.334 (1.92), 7.353 (3.15),7.371 (3.63), 7.476 (1.01), 7.487 (2.17), 7.501 (6.90),7.509 (8.95), 7.512 (6.82), 7.521 (14.80), 7.527 (16.00), 7.530 (14.59), 7.534 (10.78), 7.538 (7.36), 7.546 (2.23), 7.648 (0.94), 7.833 (3.21), 7.838 (2.95), 7.855 (4.93), 7.860 (4.75), 7.929 (9.28), 7.952 (5.83), 8.832 (1.79), 8.847 (3.52), 8.862 (1.73).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (200 мг) растворили в ацетонитриле (18 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 70 и 71) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.3 мл; элюент: 80% диоксида углерода / 20% метанола; продолжительность действия 12 мин, изократический].

Пример 70. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 69 разделении энантиомеров получили 44 мг (100% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +16.8°, 589 нм, c = 0.40 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.143 (8.97), 2.327 (0.46), 2.631 (0.98), 2.649 (1.09), 2.670 (3.05), 2.689 (2.67), 2.709 (2.71), 2.725 (2.59), 2.749 (1.00), 2.765 (0.95), 3.311 (1.98), 3.711 (1.24), 3.813 (0.94), 3.929 (1.51), 3.945 (1.95), 3.963 (1.23), 7.243 (1.30), 7.261 (3.01), 7.280 (2.15), 7.332 (1.87), 7.350 (3.13), 7.368 (1.51), 7.427 (4.71), 7.447 (3.84), 7.475 (0.85), 7.501 (7.67), 7.508 (8.77), 7.520 (14.62), 7.527 (16.00), 7.656 (1.05), 7.831 (3.10), 7.836 (2.78), 7.853 (4.62), 7.858 (4.42), 7.928 (8.78), 7.950 (5.48), 8.875 (2.67).

Пример 71. (-)-4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -3-(2-хлорфенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 69 разделении энантиомеров получили 61 мг (98% чистоты, ee-значение 98%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -18.1°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.284 (2.85), 2.144 (9.37), 2.193 (0.50), 2.523 (0.75),2.646 (1.24), 2.665 (1.48), 2.686 (3.35), 2.705 (3.37), 2.723 (3.22), 2.740 (3.43), 2.764 (1.30), 2.780 (1.21),3.536 (1.08), 3.718 (1.28), 3.815 (0.99), 3.917 (0.65), 3.935 (1.69), 3.953 (2.12), 3.970 (1.36), 3.988 (0.46),7.246 (1.35), 7.264 (3.13), 7.282 (2.27), 7.334 (2.01), 7.353 (3.31), 7.371 (1.64), 7.429 (4.72), 7.431 (4.62),7.449 (3.85), 7.475 (0.94), 7.487 (2.24), 7.501 (7.16), 7.508 (8.46), 7.513 (7.20), 7.520 (15.06), 7.527 (16.00), 7.529 (15.63), 7.546 (2.45), 7.663 (0.98), 7.832 (3.10), 7.837 (2.83), 7.854 (4.76), 7.859 (4.58), 7.929 (8.85), 7.952 (5.65), 8.835 (1.83), 8.849 (3.57), 8.864 (1.82), 12.186 (1.34).

Пример 72. (+/-)-4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино }-3-(3-хлорфенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3хлорфенил)бутаноата (220 мг, 370 мкмоль, пример 183A) в дихлорметане (6.0 мл) добавили TFA (2.9 мл, 37 ммоль) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 93 мг (96% чистоты, 45% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.73), 1.513 (4.18), 2.073 (1.21), 2.592 (1.53), 2.615 (1.62), 2.632 (2.44), 2.655 (2.46), 2.739 (2.29), 2.753 (2.58), 2.779 (1.63), 2.793 (1.51), 3.381 (0.92), 3.390 (1.07), 3.404 (1.69), 3.418 (1.18), 3.427 (1.00), 3.570 (0.82), 3.582 (1.22), 3.595 (0.96),3.603 (1.23), 3.615 (1.57), 3.628 (0.98), 3.781 (1.47), 3.799 (1.84), 3.805 (1.82), 3.814 (1.83), 3.822 (1.95),3.832 (1.89), 3.838 (1.86), 3.855 (1.78), 7.280 (1.27), 7.298 (2.12), 7.306 (1.72), 7.311 (2.01), 7.315 (1.69),7.326

- 155 040284 (3.60), 7.330 (5.17), 7.334 (3.33), 7.339 (4.65), 7.357 (3.12), 7.376 (1.02), 7.408 (5.29), 7.412 (3.39), 7.486 (0.77), 7.489 (1.30), 7.492 (1.48), 7.497 (1.47), 7.502 (4.59), 7.510 (4.68), 7.521 (16.00), 7.528 (7.86), 7.532 (5.84), 7.536 (5.32), 7.543 (1.39), 7.836 (1.84), 7.841 (1.74), 7.858 (2.85), 7.864 (2.81), 7.930 (6.11), 7.952 (3.87), 8.805 (1.47), 8.816 (1.89), 8.822 (1.94), 8.833 (1.42).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (220 мг) растворили в этаноле (2 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 73 и 74) [колонка: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 20 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 23°C; ввод проб: 0.05 мл; элюент: 70% гептана/30% этанола + 0.2% TFA; изократический].

Пример 73. 4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(3 -хлорфенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 72 разделении энантиомеров получили 8 мг (90% чистоты, ee-значение 81%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.844 (0.61), 0.858 (0.64), 1.090 (0.69), 1.104 (1.06), 1.118 (0.89), 1.148 (3.99), 1.163 (6.78), 1.177 (3.40), 1.233 (1.25), 1.257 (0.74), 2.067 (1.52), 2.600 (1.45), 2.618 (1.68), 2.632 (2.25), 2.650 (2.00), 2.745 (2.35), 2.756 (2.36), 2.777 (1.59), 2.788 (1.38), 2.906 (1.53), 2.920 (2.35), 2.931 (2.19), 2.945 (1.21), 3.407 (2.39), 3.587 (2.01), 3.612 (2.20), 3.730 (0.92), 3.744 (0.92), 3.790 (1.71), 3.804 (2.25), 3.848 (1.30), 7.298 (2.88), 7.316 (2.92), 7.330 (5.58), 7.341 (4.20), 7.356 (3.37), 7.371 (1.43), 7.408 (6.05), 7.509 (6.59), 7.523 (16.00), 7.842 (2.44), 7.859 (3.28), 7.933 (4.45), 7.951 (3.14), 8.823 (2.93).

Пример 74. 4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3-хлорфенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 72 разделении энантиомеров получили 8 мг (90% чистоты, ee-значение 77%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.845 (0.64), 0.859 (0.80), 1.090 (1.19), 1.104 (2.22), 1.118 (1.23), 1.148 (1.87), 1.162 (3.65), 1.177 (1.89), 1.233 (1.16), 1.246 (0.80), 1.258 (0.76), 2.073 (1.36), 2.602 (1.97), 2.620 (2.14), 2.634 (3.02), 2.652 (2.87), 2.746 (2.92), 2.757 (3.08), 2.778 (2.10), 2.790 (1.89),2.925 (0.79), 2.935 (0.77), 3.380 (0.71), 3.391 (1.40), 3.398 (1.64), 3.409 (2.39), 3.420 (1.66), 3.427 (1.34),3.439 (0.69), 3.581 (1.16), 3.590 (1.67), 3.601 (1.37), 3.607 (1.59), 3.617 (1.97), 3.626 (1.14), 3.730 (1.14),3.744 (1.15), 3.792 (1.25), 3.807 (1.66), 3.819 (1.53), 3.825 (1.55), 3.833 (1.39), 3.852 (0.91), 7.284 (1.85),7.299 (2.56), 7.316 (2.70), 7.331 (6.33), 7.342 (4.73), 7.357 (3.94), 7.373 (1.36), 7.381 (0.69), 7.410 (6.99),7.489 (1.20), 7.498 (2.45), 7.510 (6.15), 7.515 (5.99), 7.526 (16.00), 7.530 (14.69), 7.536 (11.79), 7.546 (2.42), 7.849 (2.50), 7.853 (2.45), 7.867 (3.55), 7.871 (3.43), 7.940 (6.73), 7.957 (4.55), 8.817 (2.13), 8.826 (2.80), 8.831 (2.86), 8.840 (2.11).

Пример 75. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-метилфенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2метилфенил)бутаноат (750 мг, 1.31 ммоль, пример 184A) в дихлорметане (21 мл) добавили TFA (10 мл,

130 ммоль) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 574 мг (98% чистоты, 83% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t= 1.91 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.195 (0.56), 1.211 (0.57), 2.072 (1.53), 2.118 (2.44), 2.398 (16.00), 2.580 (0.92), 2.602 (0.93), 2.620 (1.80), 2.641 (1.77), 2.701 (1.65), 2.715 (1.71), 2.740 (1.10), 2.754 (0.97), 3.475 (0.88), (0.96), 3.803 (0.96), (0.88), 7.348 (2.62), (4.36), 7.533 (8.00),

3.491	(0.99),	3.504	(0.98),	3.714	(0.80),	3.729	(1.18),	3.755	(1.42), 3.771 (1.22), 3.785
7.087	(0.69),	7.105	(1.83),	7.122	(1.72),	7.151	(3.03),	7.171	(2.05), 7.193 (1.76), 7.210
7.366	(2.04),	7.490	(1.38),	7.505	(4.13),	7.511	(3.27),	7.516	(2.22), 7.522 (7.34), 7.528
7.535	(7.96),	7.539	(5.03),	7.543	(3.79),	7.552	(1.44),	7.841	(1.92), 7.846 (1.73), 7.864

(2.88), 7.869 (2.73), 7.940 (5.41), 7.962 (3.45), 8.855 (1.14), 8.871 (1.89), 8.883 (1.04).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (750 мг) разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 76 и 77) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм

- 156 040284 x 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.2 мл; элюент: 85% диоксида углерода/15% этанол; изократический].

Пример 76. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-метилфенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 75 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера. Получили 188 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -23.3°, 589 нм, c = 0.29 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.53), 0.008 (0.42), 1.031 (1.36), 1.046 (1.36), 1.285 (0.75), 2.072 (0.86), 2.116 (2.61), 2.396 (16.00), 2.522 (0.65), 2.579 (0.93), 2.600 (0.96), 2.618 (1.83), 2.640 (1.77), 2.700 (1.69), 2.713 (1.75), 2.739 (1.12), 2.753 (0.98), 3.471 (0.96), 3.487 (1.07), 3.502 (1.06), 3.516 (0.67), 3.712 (0.84), 3.727 (1.25), 3.753 (1.51), 3.769 (1.30), 3.783 (1.01), 3.800 (0.98), 3.820 (0.46),7.085 (0.72), 7.104 (1.90), 7.122 (1.82), 7.150 (3.13), 7.170 (2.15), 7.192 (1.82), 7.210 (0.89), 7.347 (2.72),7.366 (2.08), 7.475 (0.58), 7.488 (1.59), 7.502 (4.47), 7.508 (3.75), 7.520 (7.82), 7.530 (8.17), 7.532 (8.13),7.548 (1.47), 7.675 (0.67), 7.837 (2.01), 7.842 (1.81), 7.859 (2.92), 7.864 (2.77), 7.936 (5.33), 7.959 (3.38),8.849 (1.23), 8.865 (1.95), 8.877 (1.07), 12.073 (1.54).

Пример 77. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-метилфенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 75 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера. Получили 179 мг (98% чистоты, ee-значение 97%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +24.8°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 1.030 (1.22), 1.046 (1.23), 1.284 (0.59), 2.073 (0.85), 2.116 (2.44), 2.396 (16.00), 2.523 (0.47), 2.578 (0.91), 2.599 (0.93), 2.617 (1.82), 2.639 (1.78), 2.699 (1.65), 2.712 (1.74), 2.738 (1.11), 2.752 (0.99), 3.471 (0.90), 3.487 (1.01), 3.501 (1.01), 3.516 (0.66), 3.711 (0.78), 3.726 (1.17), 3.752 (1.41), 3.768 (1.22), 3.782 (0.97), 3.800 (0.96), 3.819 (0.46), 7.086 (0.66),7.104 (1.82), 7.122 (1.73), 7.150 (2.98), 7.170 (2.01), 7.192 (1.74), 7.210 (0.87), 7.346 (2.67), 7.365 (2.07),7.475 (0.48), 7.488 (1.38), 7.493 (1.00), 7.502 (4.10), 7.509 (3.35), 7.521 (7.50), 7.529 (7.78), 7.532 (7.90),7.536 (5.27), 7.548 (1.38), 7.674 (0.60), 7.837 (1.93), 7.843 (1.74), 7.860 (2.90), 7.865 (2.79), 7.936 (5.20),7.959 (3.34), 8.849 (1.15), 8.865 (1.90), 8.877 (1.05), 12.073 (2.06).

Пример 7 8. (+/-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2,6-дихлорфенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2,6дихлорфенил)бутаноата (140 мг, 223 мкмоль, пример 185A) в дихлорметане (3.6 мл) добавили TFA (1.7 мл, 22 ммоль) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 103 мг (97% чистоты, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573/575 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.34), 0.008 (1.24), 1.194 (0.98), 1.211 (0.93),1.491 (1.86), 2.073 (1.44), 2.170 (7.32), 2.881 (1.47), 2.898 (1.68), 2.921 (4.94), 2.937 (4.87), 2.948 (4.80),2.968 (4.74), 2.987 (1.53), 3.008 (1.61), 3.628 (1.72), 3.801 (1.46), 4.118 (1.23), 4.414 (1.41), 4.430 (1.84),4.450 (1.22), 7.266 (1.46), 7.286 (2.89), 7.307 (1.90), 7.424 (3.69), 7.444 (3.01), 7.464 (4.75), 7.488 (5.02),7.495 (2.42), 7.504 (8.15), 7.511 (7.06), 7.515 (4.09), 7.523 (15.90), 7.530 (16.00), 7.533 (14.69), 7.537 (10.88), 7.541 (8.23), 7.550 (2.61), 7.838 (4.04), 7.843 (3.56), 7.860 (6.03), 7.866 (5.58), 7.933 (10.89), 7.956 (6.77), 8.914 (1.97), 8.929 (3.71), 8.944 (1.94).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (80 мг) растворили в 17 мл смеси метанолаацетонитрила и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 79 и 80) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм x 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 3 мл; элюент: 70% диоксида углерода/30% изопропанола; изократический].

- 157 040284

Пример 79. 4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -3 -(2,6-дихлорфенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 78 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 22 мг (98% чистоты, ee-значение 96%) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573/575 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.073 (0.63), 2.168 (7.87), 2.314 (0.56), 2.327 (0.72),2.366 (0.53), 2.670 (0.66), 2.710 (0.43), 2.879 (1.34), 2.896 (1.55), 2.919 (4.81), 2.936 (4.87), 2.945 (4.79),2.966 (4.59), 2.985 (1.43), 3.006 (1.44), 3.814 (1.32), 4.119 (1.35), 4.409 (1.91), 4.428 (2.43), 4.446 (1.78),4.716 (0.73), 7.267 (1.34), 7.287 (2.87), 7.307 (1.97), 7.424 (3.51), 7.444 (2.89), 7.465 (4.64), 7.485 (4.08),7.505 (7.47), 7.511 (6.25), 7.524 (16.00), 7.531 (15.93), 7.740 (0.43), 7.840 (3.42), 7.846 (3.16), 7.863 (5.30), 7.868 (5.12), 7.934 (9.44), 7.956 (5.90), 8.914 (2.03), 8.929 (3.94), 8.943 (2.10).

Пример 80. 4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2,6-дихлорфенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 78 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 21). Получили 30 мг (98% чистоты, ee-значение 95%) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573/575 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.08), 0.008 (1.82), 2.168 (7.58), 2.327 (0.87),2.366 (0.54), 2.669 (0.80), 2.710 (0.55), 2.879 (1.42), 2.896 (1.69), 2.919 (4.96), 2.936 (4.95), 2.945 (4.83),2.966 (4.71), 2.985 (1.53), 3.006 (1.57), 3.814 (1.27), 4.118 (1.41), 4.411 (2.21), 4.428 (2.71), 7.267 (1.35),7.286 (2.83), 7.307 (1.96), 7.424 (3.66), 7.444 (2.99), 7.464 (4.84), 7.484 (4.25), 7.504 (7.70), 7.511 (6.69),7.524 (16.00), 7.530 (15.92), 7.549 (2.71), 7.723 (0.46), 7.839 (3.81), 7.845 (3.49), 7.862 (5.78), 7.867 (5.47), 7.933 (10.51), 7.956 (6.50), 8.913 (2.01), 8.928 (3.84), 8.943 (2.01).

Пример 81. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3-метоксифенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3метоксифенил)бутаноата (220 мг, 373 мкмоль, пример 186A) в дихлорметане (6.1 мл) добавили TFA (2.9 мл, 37 ммоль) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 145 мг (99% чистоты, 72% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t= 1.83 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.517 (0.61), 2.073 (1.41), 2.100 (1.94), 2.566 (1.54), 2.583 (2.22), 2.606 (2.20), 2.706 (2.11), 2.721 (2.33), 2.746 (1.54), 2.760 (1.42), 3.365 (0.91), 3.372 (1.03), 3.387 (1.66), 3.402 (1.10), 3.409 (0.94), 3.558 (0.75), 3.571 (1.09), 3.585 (0.96), 3.591 (1.18), 3.604 (1.43),3.618 (0.85), 3.746 (1.11), 3.762 (1.17), 3.778 (1.06), 3.784 (1.09), 3.795 (0.92), 3.817 (0.63), 6.782 (1.71),6.800 (1.75), 6.805 (1.81), 6.895 (6.74), 6.899 (7.77), 6.917 (3.26), 7.212 (2.22), 7.231 (3.46), 7.251 (1.63),7.490 (1.27), 7.492 (1.44), 7.503 (4.41), 7.511 (4.41), 7.522 (16.00), 7.529 (8.04), 7.533 (6.09), 7.536 (5.54),7.544 (1.30), 7.835 (2.08), 7.840 (1.97), 7.857 (3.16), 7.863 (3.14), 7.931 (6.42), 7.954 (4.05), 8.795 (1.39),8.811 (2.08), 8.823 (1.41).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (120 мг) растворили в 4 мл смеси этанола-гептана и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 82 и 83) [колонка: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 20 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.5 мл; элюент: 70% гептана/30% этанола + 0.2% TFA; изократический, продолжительность действия 8.5 мин].

Пример 82. (+)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-3-(3 -метоксифенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 81 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера. Получили 29 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +33.7°, 589 нм, c = 0.29 г/100 мл, хлороформ.

- 158 040284

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.82 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.93), 0.008 (1.70), 1.038 (0.98), 1.056 (1.91), 1.073 (0.96), 1.207 (1.03), 1.234 (0.68), 2.073 (1.46), 2.101 (1.94), 2.523 (1.89), 2.564 (1.66), 2.581 (2.19), 2.604 (2.10), 2.705 (2.08), 2.719 (2.22), 2.744 (1.47), 2.759 (1.34), 3.362 (0.95), 3.369 (1.04), 3.384 (1.62),3.400 (1.09), 3.407 (0.99), 3.414 (0.68), 3.432 (1.09), 3.449 (1.04), 3.556 (0.81), 3.568 (1.12), 3.589 (1.22),3.602 (1.42), 3.615 (0.86), 3.743 (1.21), 3.759 (1.37), 3.782 (1.29), 3.793 (1.15), 3.816 (0.85), 3.996 (1.01),6.780 (1.72), 6.804 (1.72), 6.894 (6.53), 6.898 (7.12), 6.915 (3.02), 7.210 (2.14), 7.230 (3.25), 7.250 (1.51),7.489 (1.68), 7.502 (4.67), 7.510 (4.99), 7.521 (16.00), 7.528 (7.49), 7.532 (5.66), 7.535 (4.90), 7.834 (2.12), 7.839 (1.91), 7.856 (3.12), 7.862 (2.88), 7.930 (5.97), 7.952 (3.71), 8.792 (1.44), 8.809 (1.99), 8.821 (1.30).

Пример 83. (-)-4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(3 -метоксифенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 81 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера. Получили 35 мг (98% чистоты, ee-значение 94%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -25.8°, 589 нм, c = 0.32 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.82 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.83), 0.008 (1.04), 0.840 (6.59), 0.858 (16.00), 0.875 (5.02), 1.242 (11.36), 1.247 (11.78), 1.258 (4.11), 1.267 (2.90), 1.279 (2.40), 1.297 (1.03), 2.097 (1.48), 2.564 (1.22), 2.581 (1.75), 2.604 (1.74), 2.705 (1.69), 2.719 (1.84), 2.744 (1.23), 2.759 (1.12), 3.363 (1.03), 3.370 (1.15), 3.385 (1.76), 3.399 (1.49), 3.407 (1.48), 3.422 (1.43), 3.432 (1.64), 3.450 (2.18), 3.467 (2.38),3.535 (1.05), 3.544 (0.97), 3.556 (1.11), 3.569 (1.26), 3.583 (1.06), 3.589 (1.19), 3.602 (1.33), 3.759 (0.90),6.781 (1.30), 6.804 (1.36), 6.894 (5.26), 6.898 (5.93), 6.916 (2.49), 7.210 (1.76), 7.230 (2.71), 7.250 (1.26),7.488 (1.02), 7.491 (1.05), 7.501 (3.41), 7.509 (3.48), 7.520 (12.89), 7.527 (5.81), 7.532 (4.48), 7.535 (3.98),7.832 (1.68), 7.838 (1.49), 7.855 (2.55), 7.860 (2.38), 7.929 (5.01), 7.952 (3.16), 8.792 (1.07), 8.808 (1.58),8.820 (1.05).

Пример 84. (+/-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(3 -хлорпиридин-2 ил)-3-метилбутановая кислота (рацемат) ci^^^N о н₃сХ А

O^NH ^Вг^^^^СНз XX ⁿ хэ

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3хлорпиридин-2-ил)-3-метилбутаноата (650 мг, 1.07 ммоль, пример 187A) в дихлорметане (7.2 мл) добавили TFA (1.6 мл, 21 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 8:2, Isolera One). Получили 202 мг (98% чистоты, 34% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.685 (12.85), 2.073 (1.34), 2.163 (16.00), 2.518 (0.84), 2.523 (0.61), 2.762 (2.25), 2.803 (2.54), 3.285 (2.17), 3.326 (1.94), 4.000 (0.48), 4.016 (0.55), 4.034 (0.81), 4.049 (0.77), 4.110 (0.87), 4.124 (0.93), 4.143 (0.67), 4.158 (0.63), 4.347 (0.43), 7.287 (2.15), 7.298 (2.17),7.307 (2.26), 7.318 (2.32), 7.490 (1.13), 7.505 (3.27), 7.511 (2.48), 7.517 (1.62), 7.522 (5.09), 7.530 (2.23),7.536 (6.91), 7.545 (2.41), 7.552 (1.07), 7.555 (1.18), 7.707 (3.35), 7.712 (3.56), 7.830 (2.30), 7.834 (2.42),7.839 (1.78), 7.844 (1.60), 7.850 (2.27), 7.853 (2.19), 7.861 (2.59), 7.867 (2.41), 7.933 (4.39), 7.955 (2.76),8.459 (2.26), 8.463 (2.29), 8.471 (2.29), 8.474 (2.11), 8.678 (0.85), 8.693 (1.78), 8.709 (0.84).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (175 мг) растворили в 5 мл изопропанола и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 85 и 86) [колонка:

YMC Chiralart Amylose SA, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 30 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 30°C; ввод проб: 0.35 мл; элюент: 70% гептана / 30% изопропанола + 0.2% TFA; изократический, продолжительность действия 14.5 мин].

Пример 85. (-)-4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(3 -хлорпиридин-2ил)-3-метилбутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 84 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное ука занное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Получили 69 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанно

- 159 040284 го в заголовке соединения.

[a]D²⁰ = -29.1°, 589 нм, c = 0.31 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.71), 1.686 (13.36), 2.164 (16.00), 2.763 (2.29), 2.804 (2.60), 3.286 (2.29), 3.326 (2.03), 4.001 (0.42), 4.017 (0.49), 4.034 (0.77), 4.050 (0.72), 4.111 (0.77), 4.125 (0.81), 4.144 (0.50), 4.159 (0.44), 7.287 (1.99), 7.298 (2.04), 7.307 (2.11), 7.318 (2.13), 7.491 (1.19),7.506 (3.51), 7.511 (2.65), 7.524 (5.56), 7.536 (7.08), 7.555 (1.24), 7.709 (3.45), 7.714 (3.66), 7.830 (2.18),7.834 (2.30), 7.840 (1.74), 7.845 (1.64), 7.850 (2.20), 7.854 (2.11), 7.862 (2.53), 7.868 (2.35), 7.934 (4.34),7.956 (2.71), 8.460 (2.14), 8.463 (2.18), 8.471 (2.15), 8.475 (2.02), 8.679 (0.93), 8.695 (1.93), 8.710 (0.89).

Пример 86. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3-хлорпиридин-2ил)-3-метилбутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 84 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера и дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Получили 73 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +30.4°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.687 (13.49), 2.165 (16.00), 2.764 (2.32), 2.804 (2.63), 3.286 (2.32), 3.327 (2.05), 4.002 (0.44), 4.017 (0.51), 4.035 (0.80), 4.050 (0.75), 4.112 (0.80), 4.126 (0.85), 4.145 (0.53), 4.160 (0.46), 7.287 (1.94), 7.299 (2.01), 7.307 (2.08), 7.319 (2.11), 7.492 (1.19), 7.506 (3.59),7.512 (2.74), 7.525 (5.63), 7.537 (7.08), 7.556 (1.33), 7.710 (3.50), 7.715 (3.73), 7.831 (2.13), 7.834 (2.36),7.841 (1.75), 7.847 (1.73), 7.850 (2.26), 7.854 (2.20), 7.864 (2.53), 7.869 (2.38), 7.935 (4.31), 7.957 (2.71),8.460 (2.10), 8.464 (2.24), 8.472 (2.13), 8.475 (2.11), 8.681 (0.95), 8.696 (1.97), 8.711 (0.92).

Пример 87. (+/-)-4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -3 -(2-хлор-6-фторфенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлор-6-фторфенил)бутаноата (110 мг, 180 мкмоль, пример 188A) в дихлорметане (2.9 мл) добавили TFA (1.4 мл, 21 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 48 мг (94% чистоты, 45% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (45 мг) растворили в смеси из 2 мл изопропанола и 1 мл гептана и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 88 и 89) [колонка: YMC Chiralart Amylose SA, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 30 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 35°C; ввод проб: 1.0 мл; элюент: 50% гептана/50% изопропанола + 0.2% уксусной кислоты; изократический, продолжительность действия 15 мин].

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.90 мин; MS (ESIpos): m/z = 555/557 [M+H]+.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.97), 2.143 (1.80), 2.614 (0.67), 2.642 (0.71),2.735 (1.39), 2.747 (1.46), 2.760 (1.05), 2.772 (0.93), 3.715 (1.03), 4.092 (1.28), 7.179 (1.36), 7.189 (1.47),7.203 (1.20), 7.302 (3.61), 7.476 (0.76), 7.479 (0.91), 7.481 (1.01), 7.484 (1.22), 7.490 (3.37), 7.492 (2.50),7.496 (3.56), 7.501 (4.86), 7.505 (5.03), 7.506 (5.19), 7.507 (4.18), 7.510 (3.15), 7.515 (3.89), 7.519 (12.20),7.528 (13.47), 7.530 (16.00), 7.537 (2.27), 7.541 (2.72), 7.545 (1.44), 7.839 (3.12), 7.843 (2.91), 7.854 (4.11), 7.858 (3.81), 7.927 (1.63), 7.930 (8.57), 7.945 (6.15), 9.021 (2.03).

Пример 88. (-)-4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2-хлор-6-фторфенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

Метод A.

При описанном в примере 87 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера. Получили 17 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.91 мин; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.47), 0.008 (3.66), 2.154 (5.55), 2.709 (0.71), 2.749 (1.00), 2.799 (1.62), 2.814 (1.64), 2.835 (0.89), 3.314 (3.08), 3.747 (1.19), 3.873 (0.79), 4.109 (1.36), 7.175

- 160 040284 (1.30), 7.187 (1.80), 7.199 (1.84), 7.209 (1.55), 7.227 (1.49), 7.318 (5.52), 7.476 (0.85), 7.488 (1.94), 7.491 (2.00), 7.501 (6.32), 7.509 (5.74), 7.521 (16.00), 7.526 (15.04), 7.530 (11.76), 7.534 (9.53), 7.537 (7.36), 7.546 (2.01), 7.837 (3.01), 7.842 (2.69), 7.860 (4.62), 7.865 (4.27), 7.931 (8.32), 7.953 (5.14), 8.940 (1.44), 8.955 (2.61), 8.968 (1.41).

Метод B.

К раствору из (-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлор-6-фторфенил)бутаноата (1.83 г, 2.99 ммоль, пример 189A) в дихлорметане (15 мл) добавили TFA (5.1 мл, 66 ммоль) и смесь оставили на 4 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток растворили в ацетонитриле (9 мл) и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 1.55 г (100% чистоты, ee-значение 99%, 93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]D²⁰ = -40.1°, 589 нм, c = 0.48 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 555/557 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (4.94), 0.008 (2.48), 2.073 (0.51), 2.153 (5.66),2.327 (0.54), 2.366 (0.42), 2.523 (2.16), 2.669 (0.60), 2.709 (0.68), 2.774 (1.05), 2.804 (2.40), 2.820 (2.36),2.842 (1.06), 2.859 (0.85), 3.532 (0.98), 3.747 (1.25), 3.877 (0.89), 4.094 (1.31), 4.112 (1.61), 7.178 (1.12),7.189 (1.95), 7.202 (1.90), 7.211 (1.52), 7.229 (1.52), 7.319 (5.49), 7.477 (1.27), 7.488 (2.48), 7.492 (2.57),7.502 (6.85), 7.510 (6.25), 7.522 (16.00), 7.526 (14.76), 7.534 (8.66), 7.546 (1.78), 7.839 (3.24), 7.844 (2.82), 7.861 (4.86), 7.866 (4.40), 7.931 (8.73), 7.954 (5.30), 8.928 (1.89), 8.943 (3.44), 8.958 (1.69), 12.223 (0.44).

Пример 89. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлор-6-фторфенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

Метод A.

При описанном в примере 87 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера. Получили 16 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t= 1.91 мин; MS (ESIpos): m/z = 555/557 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.94), 0.008 (3.80), 1.234 (0.72), 2.154 (5.67),2.523 (1.40), 2.669 (0.59), 2.709 (0.81), 2.805 (1.47), 3.312 (3.14), 3.744 (1.07), 3.877 (0.86), 4.108 (1.32),7.174 (0.95), 7.186 (1.80), 7.199 (1.82), 7.208 (1.52), 7.226 (1.46), 7.317 (5.76), 7.476 (0.85), 7.487 (1.93),7.491 (2.01), 7.501 (6.44), 7.509 (5.74), 7.521 (16.00), 7.525 (15.01), 7.529 (11.89), 7.533 (9.55), 7.537 (7.67),7.545 (2.01), 7.837 (3.09), 7.842 (2.90), 7.859 (4.69), 7.864 (4.64), 7.930 (9.07), 7.952 (5.56), 8.962 (2.38).

Метод B.

К раствору из (+)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлор-6-фторфенил)бутаноата (1.79 г, 2.93 ммоль, пример 190A) в дихлорметане (15 мл) добавили TFA (5.0 мл, 64 ммоль) и смесь оставили на 4 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток растворили в ацетонитриле (9 мл) и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 1.47 г (100% чистоты, ee-значение 99%, 90% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +38.0°, 589 нм, c = 0.51 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 555/557 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.065 (0.41), 2.147 (5.69), 2.319 (0.45), 2.661 (0.44),2.702 (0.53), 2.753 (0.97), 2.797 (2.33), 2.813 (2.38), 2.836 (1.06), 2.852 (0.86), 3.740 (1.43), 3.869 (0.97),4.086 (1.28), 4.104 (1.61), 5.746 (0.44), 7.170 (1.01), 7.182 (1.87), 7.194 (1.84), 7.204 (1.52), 7.221 (1.56),7.312 (5.74), 7.469 (0.80), 7.484 (1.96), 7.495 (6.27), 7.502 (5.58), 7.514 (16.00), 7.518 (15.07), 7.526 (9.10),7.538 (1.91), 7.831 (3.13), 7.836 (2.84), 7.854 (4.76), 7.859 (4.60), 7.924 (8.90), 7.947 (5.47), 8.921 (1.79),8.936 (3.47), 8.951 (1.73).

Пример 90. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4метилфенил)бутаноата (110 мг, 192 мкмоль, пример 191A) в дихлорметане (3.1 мл) добавили TFA (1.5 мл, 19 ммоль) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной

- 161 040284

ВЭЖХ (Метод 22). Получили 98 мг (98% чистоты, 97% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.65), 0.008 (1.37), 2.072 (1.21), 2.130 (2.31), 2.259 (16.00), 2.569 (2.41), 2.694 (2.27), 2.708 (2.62), 2.733 (1.79), 2.747 (1.64), 3.354 (1.01), 3.369 (1.50), 3.384 (1.08), 3.588 (1.02), 3.731 (0.99), 3.947 (1.29), 7.115 (5.01), 7.134 (7.42), 7.210 (9.62), 7.230 (6.30), 7.477 (0.60), 7.489 (1.53), 7.492 (1.47), 7.498 (1.78), 7.502 (5.05), 7.511 (4.75), 7.520 (10.92), 7.522 (12.64), 7.527 (11.67), 7.531 (9.46), 7.535 (7.34), 7.539 (5.85), 7.547 (1.72), 7.834 (2.13), 7.839 (2.04), 7.856 (3.30), 7.861 (3.25), 7.929 (7.08), 7.951 (4.47), 8.786 (1.42), 8.800 (2.36), 8.815 (1.44).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (70 мг) растворили в ацетонитриле (2 мл) и этаноле (1 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 91 и 92) [колонка: Daicel Chiralpak IF, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 20 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 23°C; ввод проб: 0.08 мл; элюент: 70% гептана/30% этанола + 0.2% TFA; изократический].

Пример 91. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 90 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера. Получили 35 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +44.9°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.134 (2.36), 2.259 (16.00), 2.569 (2.40), 2.694 (2.27), 2.708 (2.65), 2.734 (1.74), 2.748 (1.62), 2.814 (0.62), 3.354 (0.99), 3.369 (1.51), 3.384 (1.07), 3.589 (0.93), 3.684 (0.89), 3.723 (0.74), 7.115 (4.97), 7.135 (7.41), 7.211 (9.48), 7.231 (6.28), 7.490 (1.38), 7.494 (1.39),7.499 (1.69), 7.503 (4.96), 7.511 (4.48), 7.523 (12.30), 7.528 (11.39), 7.532 (9.50), 7.536 (7.18), 7.540 (5.79),7.547 (1.75), 7.835 (2.01), 7.840 (1.94), 7.857 (3.21), 7.863 (3.16), 7.930 (6.63), 7.952 (4.20), 8.787 (1.43),8.802 (2.41), 8.816 (1.48).

Пример 92. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 90 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера. Получили 32 мг (98% чистоты, ee-значение 97%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -39.1°, 589 нм, c = 0.27 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): Rt= 1.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.83), 2.132 (2.34), 2.259 (16.00), 2.569 (2.38), 2.694 (2.21), 2.708 (2.59), 2.733 (1.71), 2.747 (1.62), 3.354 (0.97), 3.368 (1.46), 3.383 (1.04), 3.588 (0.93), 3.683 (0.61), 3.723 (0.76), 7.114 (5.04), 7.134 (7.42), 7.210 (9.44), 7.230 (6.18), 7.489 (1.44), 7.493 (1.47),7.503 (5.14), 7.511 (4.63), 7.523 (12.42), 7.527 (11.59), 7.531 (9.52), 7.535 (7.23), 7.539 (5.67), 7.547 (1.67),7.835 (2.11), 7.840 (1.98), 7.857 (3.28), 7.862 (3.18), 7.929 (6.98), 7.952 (4.34), 8.787 (1.42), 8.801 (2.34),8.815 (1.44).

Пример 93. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3-метилфенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3метилфенил)бутаноата (100 мг, 174 мкмоль, пример 192A) в дихлорметане (2.8 мл) добавили TFA (1.3 мл, 17 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 90 мг (98% чистоты, 98% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.53), 0.008 (1.08), 2.073 (0.88), 2.110 (1.56),2.267 (16.00), 2.572 (1.71), 2.595 (1.70), 2.705 (1.63), 2.719 (1.79), 2.744 (1.20), 2.759 (1.12), 3.356 (0.74),3.370 (1.19), 3.385 (0.80), 3.393 (0.68), 3.594 (0.83), 3.725 (0.73), 7.025 (1.29), 7.043 (1.52), 7.115 (1.56),7.138 (4.98), 7.184 (2.01), 7.202 (2.80), 7.221 (1.07), 7.490 (0.94), 7.493 (1.09), 7.503 (3.35), 7.511 (3.25),7.522

- 162 040284 (10.48), 7.525 (9.73), 7.530 (5.87), 7.534 (4.51), 7.537 (3.92), 7.545 (0.98), 7.839 (1.47), 7.844 (1.38), 7.861 (2.28), 7.867 (2.20), 7.932 (4.64), 7.954 (2.89), 8.789 (1.02), 8.804 (1.57), 8.817 (1.00).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (70 мг) растворили в ацетонитриле (1 мл) и этаноле (1 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 94 и 95) [колонка: Daicel Chiralpak IF, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 20 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 23°C; ввод проб: 0.05 мл; элюент: 70% гептана / 30% этанола + 0.2% TFA; изократический].

Пример 94. 4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(3 -метилфенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 93 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера. Получили 13 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.109 (1.50), 2.267 (16.00), 2.572 (1.68), 2.595 (1.66), 2.705 (1.59), 2.719 (1.76), 2.745 (1.18), 2.759 (1.11), 3.355 (0.72), 3.370 (1.16), 3.385 (0.79), 3.594 (0.84), 3.724 (0.77), 7.025 (1.25), 7.043 (1.50), 7.115 (1.50), 7.138 (4.89), 7.184 (2.00), 7.202 (2.79), 7.221 (1.06),7.489 (0.88), 7.492 (1.04), 7.502 (3.30), 7.510 (3.15), 7.521 (10.42), 7.524 (9.62), 7.529 (5.84), 7.533 (4.56),7.536 (3.97), 7.544 (1.00), 7.837 (1.50), 7.842 (1.40), 7.860 (2.31), 7.865 (2.25), 7.931 (4.75), 7.953 (2.97),8.787 (0.98), 8.803 (1.52), 8.816 (1.00).

Пример 95. 4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3-метилфенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 93 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера. Получили 21 мг (98% чистоты, ee-значение 98%) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.109 (1.56), 2.268 (16.00), 2.573 (1.67), 2.596 (1.67),2.705 (1.58), 2.720 (1.76), 2.745 (1.17), 2.759 (1.11), 3.356 (0.73), 3.371 (1.19), 3.385 (0.81), 3.393 (0.69),3.581 (0.76), 3.595 (0.86), 3.724 (0.78), 3.741 (0.79), 7.025 (1.28), 7.043 (1.55), 7.115 (1.52), 7.138 (5.00),7.184 (1.98), 7.202 (2.76), 7.221 (1.06), 7.489 (0.87), 7.492 (1.06), 7.502 (3.29), 7.510 (3.10), 7.521 (10.40),7.524 (10.04), 7.529 (6.10), 7.533 (4.63), 7.536 (4.10), 7.544 (1.01), 7.837 (1.46), 7.843 (1.38), 7.860 (2.24), 7.865 (2.23), 7.931 (4.71), 7.954 (2.93), 8.788 (1.01), 8.803 (1.56), 8.816 (1.01).

Пример 96. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-метоксифенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2метоксифенил)бутаноата (4.50 г, 7.63 ммоль, пример 193A) в дихлорметане (52 мл) добавили TFA (12 мл, 150 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в дихлорметане и очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (100 г силикагеля Biotage SnapCartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 8:2, Isolera One). Получили 3.71 г (91% чистоты, 83% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.157 (1.09), 1.174 (2.15), 1.192 (1.09), 1.229 (0.95), 1.910 (0.47), 1.988 (4.22), 2.136 (10.90), 2.614 (0.49), 2.632 (0.53), 2.654 (4.30), 2.662 (4.68), 2.673 (5.14), 2.677 (5.09), 2.701 (0.49), 3.171 (16.00), 3.632 (0.75), 3.645 (1.57), 3.660 (1.69), 3.676 (1.97), 3.689 (1.60),3.714 (1.94), 3.732 (2.38), 3.748 (1.77), 3.765 (0.90), 3.785 (1.99), 3.831 (1.42), 3.849 (0.62), 3.965 (1.62),4.021 (1.00), 4.039 (1.01), 6.896 (2.08), 6.915 (4.52), 6.933 (2.59), 6.975 (4.42), 6.996 (5.33), 7.196 (2.20),7.215 (3.50), 7.237 (5.11), 7.256 (3.76), 7.476 (0.67), 7.488 (1.83), 7.501 (6.30), 7.509 (5.32), 7.521 (14.60), 7.526 (14.79), 7.687 (2.41), 7.832 (3.07), 7.837 (2.72), 7.854 (4.66), 7.860 (4.45), 7.928 (8.53), 7.950 (5.31), 8.737 (1.87), 8.751 (3.56), 8.765 (1.87).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (705 мг, 100% чистоты, полученное из другого испытания) растворили в смеси из метанола и ацетонитрила (25 мл) и разделили на энантиомеры посредством

- 163 040284 препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 97 и 98) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм,

250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.50 мл; элюент: 70% диоксида углерода / 30% изопропанола; изократический].

Пример 97. (-)-4- {[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2метоксифенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 96 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера. Получили 269 мг (100% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -16.9°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (0.91), 1.045 (0.92), 2.132 (4.61), 2.649 (1.95), 2.657 (2.08), 2.668 (2.36), 2.673 (2.28), 3.640 (0.71), 3.654 (0.75), 3.670 (0.90), 3.709 (0.87), 3.727 (1.06), 3.742 (0.78), 3.779 (0.81), 3.800 (16.00), 3.810 (1.41), 6.893 (0.92), 6.912 (1.98), 6.931 (1.13), 6.974 (1.95),6.995 (2.36), 7.191 (0.90), 7.195 (0.95), 7.214 (1.50), 7.234 (2.59), 7.252 (1.72), 7.256 (1.33), 7.485 (0.82),7.489 (0.86), 7.498 (2.75), 7.506 (2.38), 7.518 (6.93), 7.523 (6.62), 7.527 (4.73), 7.531 (3.78), 7.535 (2.89),7.542 (0.83), 7.680 (0.94), 7.828 (1.30), 7.834 (1.13), 7.850 (2.02), 7.856 (1.84), 7.924 (3.70), 7.946 (2.35),8.732 (0.81), 8.746 (1.51), 8.760 (0.78), 12.043 (1.22).

Пример 9 8. (+)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2-метоксифенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 96 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера. Получили 253 мг (100% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +18.1°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.073 (1.06), 2.132 (4.23), 2.648 (1.75), 2.657 (1.88), 2.667 (2.13), 2.673 (2.12), 3.670 (0.82), 3.709 (0.79), 3.727 (0.97), 3.800 (16.00), 6.895 (0.85), 6.912 (1.73), 6.914 (1.83), 6.931 (1.02), 6.933 (1.02), 6.976 (1.80), 6.995 (2.17), 7.191 (0.81), 7.195 (0.95), 7.215 (1.42), 7.234 (2.38), 7.237 (1.73), 7.252 (1.59), 7.256 (1.29), 7.485 (0.72), 7.499 (2.50), 7.507 (2.26), 7.519 (6.59), 7.523 (6.36), 7.527 (4.56), 7.531 (3.65), 7.535 (3.04), 7.543 (0.82), 7.680 (0.87), 7.828 (1.33), 7.834 (1.18), 7.851 (2.04), 7.856 (1.96), 7.924 (3.80), 7.946 (2.41), 8.748 (1.34), 12.046 (0.84).

Пример 99. (+/-)-4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-3-[2-(трифторметокси)фенил]бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-[2(трифторметокси)фенил]бутаноата (350 мг, 98% чистоты, 533 мкмоль, пример 194A) в дихлорметане (3.8 мл) добавили TFA (820 мкл, 11 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 241 мг (98% чистоты, 75% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.126 (4.63), 2.328 (0.57), 2.585 (1.54), 2.604 (1.66),2.625 (2.64), 2.643 (2.55), 2.669 (0.52), 2.747 (2.51), 2.762 (2.75), 2.787 (1.77), 2.802 (1.67), 3.643 (1.24),3.658 (2.05), 3.671 (1.64), 3.808 (4.26), 7.343 (3.31), 7.378 (6.65), 7.387 (5.79), 7.393 (5.65), 7.402 (4.92),7.477 (0.91), 7.489 (2.29), 7.503 (7.37), 7.510 (6.29), 7.522 (16.00), 7.529 (15.33), 7.589 (3.82), 7.598 (3.69),7.603 (3.76), 7.612 (3.40), 7.836 (3.22), 7.841 (3.02), 7.858 (4.95), 7.863 (4.80), 7.932 (9.52), 7.955 (5.98),8.870 (3.68), 8.884 (1.99).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (210 мг) растворили в этаноле (5 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 100 и 101) [колонка: Daicel Chiralcel OX-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 30°C; ввод проб: 0.15 мл; элюент: 85% гептана/15% этанол; продолжительность действия 11 мин, изократический]. Позже элюиуемый энантиомер еще один раз дополнительно очистили при тех же условиях. Объединенные целевые фракции соответственно сконцентрировали и остаток затем лиофилизировали.

Пример 100. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-[2-(трифторметок- 164 040284 си)фенил]бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 99 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера. Получили 87 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения.

[a]D²⁰ = -20.0°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.23), 0.008 (1.04), 2.125 (4.52), 2.327 (0.45),2.523 (1.23), 2.585 (1.75), 2.603 (1.88), 2.625 (2.85), 2.643 (2.74), 2.669 (0.49), 2.689 (3.20), 2.731 (3.78),2.746 (2.66), 2.762 (2.95), 2.786 (1.95), 2.802 (1.83), 2.890 (4.64), 3.642 (1.26), 3.657 (2.09), 3.672 (1.71),3.695 (0.78), 3.807 (4.36), 7.323 (1.73), 7.332 (2.60), 7.338 (2.78), 7.343 (3.32), 7.347 (2.98), 7.378 (6.83),7.387 (5.84), 7.393 (5.69), 7.402 (5.04), 7.478 (0.93), 7.489 (2.33), 7.503 (7.47), 7.511 (6.32), 7.522 (16.00), 7.529 (15.26), 7.548 (2.47), 7.589 (3.95), 7.598 (3.72), 7.603 (3.77), 7.612 (3.43), 7.836 (3.30), 7.842 (3.04), 7.859 (5.11), 7.864 (4.91), 7.933 (9.89), 7.955 (6.62), 8.857 (1.92), 8.870 (3.75), 8.884 (1.99).

Пример 101. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-[2-(трифторметокси)фенил]бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 99 разделении энантиомеров получили 82 мг (98% чистоты, ee-значение 98%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +22.8°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.25), 0.008 (1.39), 1.161 (0.66), 1.177 (0.65), 1.244 (1.05), 1.259 (1.29), 1.275 (0.74), 2.127 (4.52), 2.328 (0.47), 2.564 (0.42), 2.586 (1.73), 2.604 (1.83), 2.626 (2.78), 2.644 (2.70), 2.670 (0.56), 2.690 (4.00), 2.731 (5.60), 2.748 (2.62), 2.763 (2.89), 2.788 (1.91),2.803 (1.76), 2.890 (6.54), 3.643 (1.24), 3.659 (2.02), 3.673 (1.64), 7.323 (1.84), 7.339 (2.89), 7.343 (3.48),7.347 (3.09), 7.379 (6.99), 7.387 (5.95), 7.394 (5.83), 7.402 (5.10), 7.478 (1.00), 7.490 (2.52), 7.504 (7.67),7.511 (6.72), 7.524 (16.00), 7.530 (15.63), 7.533 (14.30), 7.537 (10.49), 7.541 (8.03), 7.549 (2.55), 7.589 (3.94), 7.599 (3.70), 7.604 (3.78), 7.613 (3.42), 7.837 (3.50), 7.843 (3.23), 7.860 (5.31), 7.865 (5.18), 7.934 (10.61), 7.956 (7.03), 8.872 (3.62), 8.886 (1.92).

Пример 102. (+/-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -3 -(пиридин-2-ил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3(пиридин-2-ил)бутаноата (600 мг, 1.07 ммоль, пример 195A) в дихлорметане (17 мл) добавили TFA (8.2 мл, 110 ммоль) и смесь перемешивали 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 90 мг (428 мг, 98% чистоты, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соеди нения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.80 мин; MS (ESIneg): m/z = 504/506 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.12), 0.008 (1.81), 2.073 (0.81), 2.130 (5.34), 2.812 (0.58), 2.826 (0.71), 2.854 (2.56), 2.870 (3.13), 2.896 (2.33), 2.916 (0.60), 2.938 (0.66), 3.733 (1.84), 3.746 (1.91), 3.759 (0.84), 3.856 (0.67), 3.881 (1.38), 3.895 (1.37), 3.909 (0.97), 7.481 (0.70), 7.493 (1.88), 7.497 (2.00), 7.502 (2.63), 7.506 (6.48), 7.515 (5.92), 7.523 (15.59), 7.525 (16.00), 7.529 (15.81), 7.533 (11.80), 7.537 (7.95), 7.541 (6.53), 7.549 (2.08), 7.554 (1.06), 7.598 (1.98), 7.750 (1.84), 7.845 (3.15), 7.851 (2.83), 7.868 (4.80), 7.873 (4.55), 7.940 (9.37), 7.962 (5.85), 8.140 (1.50), 8.727 (2.88), 8.740 (2.68), 8.896 (1.70), 8.909 (2.72).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (400 мг) растворили в метаноле (33 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 103 и 104) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.50 мл; элюент: 78% диоксида углерода / 22% изопропанола; изократический].

Пример 103. (-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -3 -(пиридин-2-ил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 102 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера. Получили 116 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения.

- 165 040284

[a]_D ²⁰ = -26.1°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 0.80 мин; MS (ESIneg): m/z = 504/506 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.17), 0.008 (1.18), 2.073 (0.99), 2.129 (4.97),2.524 (1.11), 2.809 (0.67), 2.822 (0.84), 2.851 (2.87), 2.864 (3.16), 2.871 (3.04), 2.893 (2.57), 2.913 (0.72),2.935 (0.80), 3.185 (2.38), 3.698 (2.11), 3.709 (2.99), 3.730 (1.89), 3.743 (2.02), 3.756 (0.91), 3.878 (1.35),3.892 (1.30), 3.907 (1.00), 3.928 (0.48), 7.483 (0.61), 7.493 (1.72), 7.496 (1.89), 7.507 (6.03), 7.514 (5.84),7.525 (16.00), 7.529 (15.78), 7.532 (11.69), 7.536 (7.83), 7.541 (6.61), 7.548 (2.10), 7.590 (1.92), 7.737 (1.76), 7.757 (1.84), 7.846 (3.09), 7.851 (2.89), 7.868 (4.74), 7.873 (4.67), 7.939 (9.18), 7.962 (5.68), 8.131 (1.56), 8.723 (2.98), 8.736 (2.90), 8.892 (1.71), 8.905 (2.63).

Пример 104. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(пиридин-2-ил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 102 разделении энантиомеров получили указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера. Получили 122 мг (98% чистоты, ee-значение 95%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +23.1°, 589 нм, c = 0.33 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.80 мин; MS (ESIneg): m/z = 504/506 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.06), 0.008 (1.29), 2.073 (0.85), 2.130 (4.93), 2.329 (0.40), 2.812 (0.71), 2.826 (0.83), 2.855 (2.89), 2.868 (3.23), 2.874 (3.13), 2.896 (2.56), 2.916 (0.72), 2.938 (0.77), 3.713 (3.01), 3.733 (1.91), 3.746 (2.07), 3.759 (0.91), 3.880 (1.32), 3.895 (1.32), 3.909 (0.97),7.483 (0.78), 7.497 (2.06), 7.507 (6.21), 7.515 (6.03), 7.525 (16.00), 7.529 (15.65), 7.537 (7.59), 7.541 (6.26),7.599 (1.99), 7.748 (1.90), 7.768 (1.91), 7.846 (3.11), 7.851 (2.82), 7.868 (4.67), 7.874 (4.50), 7.940 (9.06),7.962 (5.53), 8.143 (1.66), 8.729 (3.09), 8.740 (2.92), 8.895 (1.76), 8.909 (2.62).

Пример 105. (+/-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-3- [2-(трифторметил)фенил]бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-[2(трифторметил)фенил]бутаноата (1.00 г, 1.59 ммоль, пример 196A) в дихлорметане (15 мл) добавили TFA (2.5 мл, 32 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 845 мг (98% чистоты, 91% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.60), 0.008 (2.44), 2.112 (4.45), 2.328 (0.57),2.606 (1.73), 2.622 (1.84), 2.646 (3.08), 2.662 (3.07), 2.737 (2.87), 2.755 (3.03), 2.777 (1.83), 2.795 (1.75),3.715 (1.38), 3.787 (1.81), 3.804 (2.48), 3.819 (1.89), 3.898 (1.74), 7.448 (1.64), 7.468 (3.75), 7.487 (4.29),7.501 (7.41), 7.508 (6.42), 7.520 (16.00), 7.526 (15.35), 7.668 (1.84), 7.686 (3.59), 7.712 (4.92), 7.732 (3.88),7.776 (3.72), 7.796 (2.64), 7.826 (3.45), 7.832 (3.21), 7.849 (5.09), 7.854 (5.02), 7.926 (9.89), 7.948 (6.33),8.856 (1.93), 8.871 (3.79), 8.885 (1.87).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.20 (br. s, 1H), 8.87 (t, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75-7.56 (m, 3H), 7.56-7.44 (m, 6H), 3.93-3.85 (br. m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.75-3.65 (br. m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.11 (br. s, 3H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (750 мг) растворили в 1:1-смеси из ацетонитрила и метанола (60 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 106 и 107) [колонка: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 100 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 38°C; ввод проб: 2.2 мл; элюент: 75% диоксида углерода/25% этанол; продолжительность действия 15.5 мин, изократический].

Пример 106. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-[2-(трифторметил)фенил]бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 105 разделении энантиомеров получили 363 мг (98% чистоты, eeзначение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +31.6°, 589 нм, c = 0.47 г/100 мл, метанол.

- 166 040284

Затем содержащие этанол остатки удалили путем лиофилизации.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.38), 0.008 (1.00), 1.234 (0.45), 2.113 (4.47), 2.328 (0.49), 2.607 (1.66), 2.623 (1.82), 2.646 (2.93), 2.663 (2.93), 2.710 (0.52), 2.737 (2.83), 2.755 (2.99), 2.777 (1.82), 2.795 (1.69), 3.710 (1.21), 3.786 (1.68), 3.803 (2.20), 3.819 (1.64), 3.883 (1.19), 7.449 (1.73), 7.469 (3.93), 7.487 (4.52), 7.500 (7.72), 7.508 (6.99), 7.520 (16.00), 7.526 (15.16), 7.533 (10.45), 7.545 (2.74), 7.668 (1.89), 7.687 (3.63), 7.713 (4.86), 7.733 (3.86), 7.776 (3.76), 7.796 (2.57), 7.825 (3.46), 7.830 (3.27), 7.847 (5.01), 7.853 (4.91), 7.925 (9.61), 7.948 (6.13), 8.856 (2.04), 8.871 (3.74), 8.885 (1.85), 12.218 (3.06).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.22 (br. s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75-7.56 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 6H), 3.95-3.85 (br. m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.75-3.65 (br. m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.11 (br. s, 3H).

Пример 107. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-[2-(трифторметил)фенил]бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 105 разделении энантиомеров получили 357 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -27.3°, 589 нм, c = 0.46 г/100 мл, метанол.

Затем содержащие этанол остатки удалили путем лиофилизации.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.149 (0.67), -0.008 (7.44), 0.008 (5.88), 0.146 (0.72),1.234 (0.59), 2.113 (4.41), 2.327 (0.78), 2.602 (1.69), 2.618 (1.67), 2.642 (2.92), 2.658 (2.90), 2.669 (1.08),2.734 (2.79), 2.752 (2.96), 2.774 (1.85), 2.792 (1.75), 3.714 (1.21), 3.783 (1.64), 3.801 (2.17), 3.818 (1.64),3.881 (1.16), 7.449 (1.66), 7.467 (3.70), 7.486 (4.16), 7.500 (7.27), 7.508 (6.39), 7.520 (16.00), 7.525 (15.08), 7.533 (10.41), 7.545 (2.74), 7.667 (1.78), 7.686 (3.55), 7.712 (4.86), 7.732 (3.84), 7.774 (3.71), 7.794 (2.60), 7.825 (3.38), 7.830 (3.12), 7.847 (5.02), 7.852 (4.86), 7.924 (9.40), 7.947 (6.02), 8.867 (1.72), 8.882 (3.06), 12.220 (0.72).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 12.22 (br. s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.76-7.58 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 6H), 3.95-3.85 (br. m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.75-3.64 (br. m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.11 (br. s, 3H).

Пример 108. (+/-)-4- {[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} -3-(3-метоксипиридин-2-ил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)-карбонил]амино}-3-(3метоксипиридин-2-ил)бутаноата (1.70 г, 2.88 ммоль, пример 197A) в дихлорметане (47 мл) добавили TFA (22 мл, 290 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Получили 1.28 г (98% чистоты, 82% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 534/536 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.96), 0.008 (0.66), 2.189 (16.00), 2.607 (1.12), 2.622 (1.19), 2.648 (1.52), 2.662 (1.44), 2.880 (1.29), 2.902 (1.37), 2.921 (1.06), 2.942 (1.03), 3.170 (1.45), 3.342 (0.58), 3.709 (1.46), 3.722 (1.52), 3.957 (0.99), 3.972 (1.05), 3.978 (1.07), 3.994 (0.83), 7.224 (1.46),7.236 (1.54), 7.245 (1.83), 7.257 (1.81), 7.384 (2.13), 7.403 (1.63), 7.477 (0.46), 7.489 (1.34), 7.504 (3.55),7.510 (2.87), 7.522 (5.70), 7.536 (6.77), 7.553 (1.24), 7.763 (2.16), 7.836 (1.69), 7.842 (1.42), 7.858 (2.54),7.864 (2.29), 7.930 (4.36), 7.952 (2.72), 8.116 (2.25), 8.119 (2.29), 8.128 (2.22), 8.130 (2.07), 8.730 (0.98),8.745 (1.93), 8.760 (0.89), 11.987 (0.59).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (1.20 г) растворили в тепле в 45 мл смеси из этанола, гептана и дихлорметана и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 109 и 110) [колонка: YMC Chiralart Amylose SA, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 50 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.60 мл; элюент: 60% гептана / 40% изопропанола; изократический; продолжительность действия 7 мин].

Пример 109. (-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(3 -метоксипиридин2-ил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 108 разделении энантиомеров получили 526 мг (98% чистоты, ee- 167 040284 значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -14.7°, 589 нм, c = 0.50 г/100 мл, хлороформ.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 534/536 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.031 (2.09), 1.047 (2.10), 2.191 (16.00), 2.606 (1.02), 2.621 (1.09), 2.647 (1.39), 2.661 (1.35), 2.881 (1.17), 2.903 (1.24), 2.921 (0.95), 2.943 (0.95), 3.709 (1.37), 3.723 (1.44), 3.758 (0.43), 3.958 (0.90), 3.973 (1.01), 3.979 (1.04), 3.995 (0.80), 7.219 (1.72), 7.231 (1.77),7.240 (2.16), 7.252 (2.17), 7.378 (2.43), 7.397 (1.90), 7.489 (1.26), 7.504 (3.55), 7.510 (2.76), 7.523 (5.77),7.536 (7.05), 7.554 (1.26), 7.765 (2.40), 7.836 (1.75), 7.841 (1.43), 7.858 (2.63), 7.864 (2.36), 7.930 (4.63),7.952 (2.85), 8.114 (2.39), 8.117 (2.44), 8.126 (2.44), 8.129 (2.34), 8.142 (1.51), 8.731 (0.91), 8.745 (1.87),8.760 (0.87).

Пример 110. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3-метоксипиридин-2-ил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 108 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение (90% чистоты, ee-значение 98%).

[a]_D ²⁰ = +12.3°, 589 нм, c = 0.49 г/100 мл, хлороформ.

Затем предварительно очищенное указанное в заголовке соединение дважды очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20) и один раз дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ [колонка: XBridge C18, 5 мкм, 100 мм х 30 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.25 мл; элюент: 85% воды/5% (ацетонитрил/вода 8:2) + 2% раствора аммиака/5% ацетонитрила ^ 75% воды/5% (ацетонитрил/вода 8:2) + 2% раствора аммиака/20% ацетонитрила; продолжительность действия 5 мин]. Получили 240 мг (98% чистоты) указанного в заголовке соедине ния.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 534/536 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.754 (7.46), 2.189 (16.00), 2.577 (1.13), 2.592 (1.16), 2.617 (1.47), 2.632 (1.42), 2.836 (1.15), 2.856 (1.20), 2.876 (0.95), 2.897 (0.95), 3.308 (0.85), 3.711 (1.82), 3.947 (1.03), 3.968 (1.21), 3.983 (0.92), 7.215 (1.70), 7.227 (1.79), 7.236 (2.21), 7.248 (2.22), 7.373 (2.57),7.393 (1.96), 7.488 (1.23), 7.503 (3.63), 7.509 (2.81), 7.522 (5.99), 7.535 (7.46), 7.552 (1.37), 7.761 (2.46),7.834 (1.63), 7.839 (1.40), 7.857 (2.52), 7.862 (2.31), 7.928 (4.44), 7.950 (2.72), 8.113 (2.53), 8.123 (2.44),8.804 (1.24).

Пример 111. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)2,2-диметилбутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлорфенил)-2,2-диметилбутаноат (330 мг, 531 мкмоль, пример 198A) в дихлорметане (10 мл) добавили TFA (5 мл, 64.9 ммоль) добавили и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и дважды последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод: Chromatorex C18, 10 мкм, 125 х 30 мм, ацетонитрил/вода-градиент с 0.01% TFA). Получили 248 мг (99% чистоты, 82% теор. вых.) указанного в за головке соединения.

LC-MS (Метод 7): R = 1.45 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.38), 0.008 (2.15), 1.099 (16.00), 1.115 (15.35), 1.919 (0.56), 2.073 (0.42), 2.327 (0.79), 2.366 (0.42), 2.523 (2.16), 2.670 (0.71), 3.661 (1.15), 3.936 (1.92), 4.098 (4.62), 7.270 (1.11), 7.365 (1.10), 7.433 (3.27), 7.453 (3.05), 7.486 (13.79), 7.491 (13.00), 7.504 (3.35), 7.524 (2.60), 7.545 (1.69), 7.798 (1.45), 7.821 (2.24), 7.888 (4.91), 7.911 (2.96), 8.696 (1.97).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 12.55 (br. s, 1H), 8.75-8.62 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72-7.18 (m, 10H), 4.14-4.03 (m, 2H, частично скрыт), 3.71-3.62 (m, 1H, частично скрыт), 1.92 (br. s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (212 мг) растворили в 25 мл смеси из метанола и ацетонитрила и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 112 и 113) [колонка: Daicel Chiralpak AD SFC, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1.50 мл; элюент: 70% диоксида углерода/30% этанол; изократический; продолжительность действия 7 мин].

- 168 040284

Пример 112. 4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)-2,2диметилбутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 111 разделении энантиомеров получили 80 мг (99% чистоты, ee-значение

100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.87), 0.008 (3.23), 1.099 (16.00), 1.115 (15.49), 1.937 (0.56), 2.327 (0.54), 2.366 (0.44), 2.523 (1.74), 2.670 (0.55), 2.710 (0.43), 3.663 (0.94), 4.098 (4.16), 7.272 (1.12), 7.366 (1.14), 7.433 (3.29), 7.453 (3.08), 7.485 (14.05), 7.491 (13.77), 7.503 (4.00), 7.515 (1.29), 7.527 (2.52), 7.545 (1.78), 7.797 (1.48), 7.819 (2.29), 7.887 (4.96), 7.909 (3.06), 8.695 (2.05), 12.562 (3.44).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.56 (s, 1H), 8.73-8.64 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.57-7.22 (m, 10H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 1.94 (br. s, 3H), 1.11 (s,3H), 1.10 (s,3H).

Пример 113. 4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)-2,2диметилбутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 111 разделении энантиомеров получили 81 мг (99% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.88), 0.008 (2.30), 1.099 (16.00), 1.114 (15.33), 1.939 (0.59), 2.073 (0.45), 2.327 (0.48), 2.523 (1.54), 2.670 (0.41), 3.662 (0.94), 4.098 (4.20), 7.271 (1.12), 7.364 (1.11), 7.433 (3.21), 7.455 (2.99), 7.486 (14.01), 7.491 (13.51), 7.503 (4.03), 7.515 (1.35), 7.527 (2.61), 7.546 (1.84), 7.797 (1.44), 7.819 (2.27), 7.823 (2.23), 7.887 (4.73), 7.909 (2.96), 8.698 (1.95), 12.563 (1.12).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 12.56 (br. s, 1H), 8.76-8.64 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.57-7.21 (m, 10H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 1.94 (br. s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s,3H).

Пример 114. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)-3метилбутановая кислота (рацемат) jO о H₃cJ X Н

O^NH

Br С Η з иОХ ^Ν чф

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)-карбонил]амино}-3-(2хлорфенил)-3-метилбутаноата (1.70 г, 87% чистоты, 2.43 ммоль, пример 199A) в дихлорметане (17 мл) добавили TFA (3.7 мл, 49 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 1.06 г (98% чистоты, 77% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.48), 0.008 (1.95), 1.546 (0.42), 1.672 (16.00), 2.072 (1.61), 2.112 (1.69), 2.327 (0.51), 2.523 (1.63), 2.669 (0.51), 2.760 (4.48), 2.798 (5.03), 3.342 (3.72), 3.381 (3.37), 3.777 (1.67), 3.790 (1.85), 3.811 (2.05), 3.824 (1.90), 4.342 (1.91), 4.359 (2.08), 4.375 (1.90),4.392 (1.78), 7.229 (0.83), 7.248 (2.29), 7.267 (2.18), 7.274 (2.24), 7.278 (2.34), 7.293 (2.82), 7.297 (2.96),7.312 (1.36), 7.392 (2.60), 7.411 (2.11), 7.459 (3.52), 7.463 (3.53), 7.478 (3.27), 7.482 (3.14), 7.500 (5.81),7.508 (5.01), 7.519 (12.10), 7.526 (11.50), 7.544 (2.31), 7.654 (0.63), 7.831 (2.64), 7.836 (2.49), 7.853 (4.11), 7.859 (4.10), 7.926 (7.99), 7.949 (5.13), 8.624 (1.72), 8.640 (2.91), 8.655 (1.76).

Пример 115. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)-3метилбутановая кислота (энантиомер 1)

К раствору из (+)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фторфенил)-3-метилбутаноата (80 мг, 135 мкмоль, пример 201A) в дихлорметане (2 мл) добавили TFA (210 мкл, 2.7 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очи- 169 040284 стили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 69 мг (98% чистоты, ее-значение 100%,

93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +31.5°, 589 нм, c = 0.31 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.590 (16.00), 2.076 (1.84), 2.158 (0.55), 2.652 (3.56),2.677 (4.15), 2.968 (3.73), 2.993 (3.31), 3.668 (1.44), 3.677 (1.57), 3.690 (1.69), 3.699 (1.54), 4.067 (1.93),4.079 (2.09), 4.089 (1.90), 4.101 (1.75), 7.118 (1.02), 7.140 (2.13), 7.153 (2.82), 7.292 (1.26), 7.350 (1.58),7.364 (2.78), 7.376 (1.38), 7.486 (0.77), 7.494 (2.62), 7.500 (2.28), 7.505 (4.11), 7.508 (5.56), 7.521 (8.62),7.533 (10.91), 7.545 (2.64), 7.843 (2.16), 7.847 (2.13), 7.858 (2.94), 7.861 (2.90), 7.936 (5.68), 7.951 (4.15), 8.715 (1.79), 8.726 (3.02), 8.736 (1.77).

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.73 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.597.46 (m, 5H), 7.36 (br. t, 1H), 7.29 (br. s, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.08 (br. s, 3H), 1.59 (s, 3H).

Пример 116. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)-3метилбутановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фторфенил)-3-метилбутаноата (80 мг, 135 мкмоль, пример 202A) в дихлорметане (2 мл) добавили TFA (210 мкл, 2.7 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 60 мг (98% чистоты, ee-значение 100%, 81% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -28.9°, 589 нм, c = 0.32 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.587 (16.00), 2.076 (0.93), 2.649 (3.54), 2.674 (4.12),2.965 (3.72), 2.991 (3.30), 3.664 (2.15), 3.673 (2.30), 3.686 (2.47), 3.696 (2.30), 4.063 (1.95), 4.075 (2.10),4.086 (1.90), 4.097 (1.75), 7.118 (1.05), 7.139 (2.16), 7.152 (2.84), 7.291 (1.29), 7.348 (1.60), 7.361 (2.79),7.375 (1.39), 7.484 (0.86), 7.491 (2.60), 7.498 (2.40), 7.503 (4.00), 7.506 (5.30), 7.519 (8.77), 7.530 (11.64),7.542 (2.44), 7.840 (2.20), 7.855 (2.98), 7.932 (5.50), 7.947 (4.00), 8.710 (1.80), 8.720 (3.02), 8.730 (1.73).

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 12.00 (br. s, 1H), 8.72 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.36 (t, 1H), 7.28 (br. s, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.59 (s, 3H).

Пример 117. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-метил-3-(пиридин-2-ил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3метил-3-(пиридин-2-ил)бутаноата (900 мг, 1.57 ммоль, пример 203A) в дихлорметане (20 мл) добавили TFA (2.4 мл, 31 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 585 мг (98% чистоты, 71% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.67 мин; MS (ESIpos): m/z = 518/520 [M+H]⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (0.59), 1.210 (0.60), 1.578 (16.00), 1.686 (0.78), 2.077 (2.22), 2.148 (2.50), 2.172 (1.84), 2.503 (14.98), 2.735 (2.77), 2.762 (3.14), 3.099 (2.31), 3.125 (2.03), 3.765 (1.15), 3.774 (1.28), 3.787 (1.47), 3.797 (1.32), 3.973 (1.15), 3.984 (1.24), 3.995 (1.04), 4.006 (0.93), 7.439 (1.01), 7.487 (0.64), 7.498 (2.33), 7.509 (3.62), 7.512 (4.88), 7.525 (6.71), 7.539 (3.97), 7.543 (7.16),7.555 (3.07), 7.689 (1.32), 7.701 (1.35), 7.850 (2.35), 7.854 (2.27), 7.865 (3.07), 7.869 (2.96), 7.945 (5.52),7.960 (4.20), 7.988 (0.95), 7.994 (0.98), 8.007 (0.53), 8.642 (1.83), 8.649 (1.81), 8.753 (1.14), 8.763 (2.10),8.773 (1.14).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (530 мг) растворили в метаноле (30 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 118 и 119) [колонка:

Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 50 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.40 мл; элюент: 78% диоксида углерода/22% изопропанола; изократический; продолжительность действия 17 мин].

- 170 040284

Пример 118. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-метил-3-(пиридин2-ил)бутановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 117 разделении энантиомеров получили 202 мг (98% чистоты, ee значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]D²⁰ = +17.8°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 518/520 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.63), 0.008 (1.38), 1.030 (2.31), 1.045 (2.33), 1.544 (16.00), 2.170 (15.68), 2.518 (1.12), 2.523 (0.86), 2.672 (3.09), 2.711 (3.64), 3.000 (3.08), 3.039 (2.56), 3.473 (1.48), 3.782 (0.75), (0.68), 7.208 (1.60), (1.76), 7.477 (0.66), (8.25), 7.543 (6.47), (1.73), 7.751 (2.38), (3.19), 7.934 (5.82),

3.797	(0.79), 3.816 (1.38), 3.830 (1.29),	3.873	(1.33),	3.888	(1.41),	3.906	(0.76),	3.921
7.210	(1.67), 7.220 (1.73), 7.222 (1.90),	7.226	(1.95),	7.228	(1.80),	7.238	(1.78),	7.241
7.486	(3.63), 7.488 (3.36), 7.499 (3.31),	7.504	(7.89),	7.517	(2.42),	7.522	(6.46),	7.539
7.548	(3.28), 7.552 (1.58), 7.558 (1.91),	7.564	(1.21),	7.701	(2.51),	7.732	(1.65),	7.736
7.756	(2.43), 7.771 (1.29), 7.775 (1.27),	7.835	(2.24),	7.841	(1.98),	7.858	(3.38),	7.863
7.956 (3.76), 8.527 (2.15), 8.529 (2.21),	8.539	(2.09),	8.541	(1.95),	8.628	(1.11),	8.644

(2.31), 8.659 (1.18), 11.953 (4.48).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 11.95 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 6H), 7.22 (ddd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).

Пример 119. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-метил-3-(пиридин2-ил)бутановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 117 разделении энантиомеров получили 72 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -22.1°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 518/520 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.49), 0.008 (1.29), 1.542 (16.00), 2.171 (15.95), 2.523 (0.88), 2.673 (3.04), 2.712 (3.53), 2.995 (2.98), 3.034 (2.44), 3.786 (0.63), 3.801 (0.73), 3.819 (1.36), 3.834 (1.26), 3.870 (1.31), 3.885 (1.39), 3.903 (0.71), 3.918 (0.62), 7.209 (1.73), 7.221 (1.94), 7.226 (1.93),7.238 (1.79), 7.485 (3.48), 7.504 (8.08), 7.522 (6.48), 7.539 (8.24), 7.542 (6.57), 7.548 (3.23), 7.558 (1.89),7.702 (2.74), 7.731 (1.63), 7.735 (1.67), 7.750 (2.44), 7.755 (2.43), 7.770 (1.25), 7.774 (1.23), 7.835 (2.26),7.840 (2.01), 7.857 (3.39), 7.863 (3.19), 7.934 (6.13), 7.956 (3.87), 8.530 (2.34), 8.539 (2.30), 8.672 (1.37), 11.958 (0.90).

Пример 120. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-метоксифе нил)-3-метилбутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2метоксифенил)-3-метилбутаноата (100 мг, 98% чистоты, 162 мкмоль, пример 204A) в дихлорметане (1.2 мл) добавили TFA (250 мкл, 3.2 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Получили 84 мг (98% чистоты, 92% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.572 (13.20), 2.072 (2.90), 2.655 (3.43), 2.691 (3.96),3.072 (3.56), 3.109 (3.10), 3.691 (1.52), 3.704 (1.64), 3.723 (1.81), 3.737 (1.66), 4.205 (1.34), 4.223 (1.47),4.238 (1.34), 4.255 (1.22), 6.868 (1.38), 6.887 (2.95), 6.905 (1.69), 6.977 (2.51), 6.998 (3.00), 7.188 (1.45),7.208 (2.41), 7.220 (3.81), 7.239 (3.02), 7.475 (0.44), 7.486 (1.36), 7.497 (4.27), 7.505 (4.46), 7.516 (16.00), 7.660 (0.69), 7.825 (2.17), 7.831 (2.05), 7.848 (3.41), 7.853 (3.40), 7.919 (6.21), 7.941 (3.90), 8.480 (1.38), 8.496 (2.48), 8.511 (1.39).

Пример 121. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-метоксифенил)3-метилбутановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (+)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2метоксифенил)-3-метилбутаноата (650 мг, 1.08 ммоль, пример 205A) в дихлорметане (16 мл) добавили TFA (1.7 мл, 22 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток

- 171 040284 очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 398 мг (98% чистоты, ее-значение

95%, 66% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]D²⁰ = +30.0°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.007 (0.51), 1.254 (0.43), 1.577 (16.00), 2.071 (4.33),2.080 (1.58), 2.664 (4.50), 2.693 (5.04), 3.080 (4.33), 3.109 (3.90), 3.702 (1.89), 3.712 (2.07), 3.728 (2.22),3.739 (1.98), 4.215 (1.45), 4.229 (1.60), 4.241 (1.51), 4.255 (1.33), 6.874 (1.58), 6.889 (3.28), 6.904 (1.84),6.980 (2.73), 6.996 (3.14), 7.192 (1.44), 7.207 (2.39), 7.226 (4.53), 7.229 (3.80), 7.241 (3.60), 7.244 (3.13),7.477 (0.76), 7.486 (1.89), 7.488 (1.64), 7.491 (1.52), 7.498 (5.02), 7.503 (4.86), 7.515 (11.97), 7.520 (11.66), 7.525 (10.63), 7.536 (2.01), 7.674 (0.59), 7.828 (3.01), 7.833 (2.86), 7.846 (4.20), 7.851 (4.18), 7.923 (8.09), 7.941 (5.60), 8.487 (1.74), 8.499 (2.97), 8.512 (1.75).

Пример 122. (-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2-метоксифенил)3-метилбутановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2метоксифенил)-3-метилбутаноата (650 мг, 1.08 ммоль, пример 206A) в дихлорметане (16 мл) добавили TFA (1.7 мл, 22 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 468 мг (98% чистоты, ее-значение 99%, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -35.6°, 589 нм, c = 0.43 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.57), 1.575 (16.00), 2.071 (3.31), 2.663 (4.52),2.692 (5.04), 3.079 (4.34), 3.108 (3.90), 3.700 (1.92), 3.711 (2.10), 3.726 (2.23), 3.737 (1.99), 4.213 (1.45),4.227 (1.59), 4.239 (1.47), 4.253 (1.30), 6.873 (1.60), 6.888 (3.29), 6.903 (1.83), 6.979 (2.75), 6.995 (3.13),7.191 (1.48), 7.206 (2.42), 7.225 (4.71), 7.228 (3.78), 7.241 (3.64), 7.243 (3.02), 7.471 (0.43), 7.476 (0.86),7.485 (1.99), 7.487 (1.72), 7.490 (1.60), 7.497 (4.92), 7.502 (4.85), 7.514 (12.36), 7.519 (11.80), 7.524 (10.39), 7.535 (1.82), 7.673 (0.57), 7.827 (3.06), 7.831 (2.83), 7.845 (4.22), 7.849 (4.10), 7.921 (8.11), 7.939 (5.57), 8.485 (1.76), 8.497 (2.96), 8.510 (1.72).

Пример 123. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5-фтор-2-метоксифенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5фтор-2-метоксифенил)бутаноата (100 мг, 165 мкмоль, пример 207A) в дихлорметане (1.5 мл) добавили TFA (250 мкл, 3.3 ммоль) и смесь перемешивали 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 20). Получили 85 мг (98% чистоты, 92% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (1.91), 2.073 (0.62), 2.130 (10.47), 2.328 (0.42), 2.598 (0.87), 2.616 (0.89), 2.637 (3.99), 2.655 (6.87), 2.669 (4.44), 2.693 (0.99), 2.710 (1.01), 3.629 (0.89), 3.641 (1.93), 3.654 (1.67), 3.671 (2.33), 3.684 (1.55), 3.716 (0.77), 3.735 (1.75), 3.753 (2.34), 3.802 (2.87),3.817 (1.90), 3.833 (1.57), 3.853 (0.85), 4.528 (0.50), 6.972 (1.13), 6.985 (1.67), 6.995 (5.05), 7.008 (6.28),7.024 (2.40), 7.031 (2.66), 7.046 (0.67), 7.053 (0.86), 7.088 (2.87), 7.094 (2.60), 7.112 (2.95), 7.119 (2.50),7.309 (0.53), 7.479 (0.71), 7.491 (1.84), 7.494 (1.88), 7.504 (6.38), 7.511 (5.58), 7.523 (16.00), 7.528 (15.38), 7.536 (9.41), 7.638 (1.59), 7.835 (3.16), 7.840 (2.92), 7.857 (4.89), 7.862 (4.72), 7.931 (8.83), 7.953 (5.66), 8.760 (1.91), 8.774 (3.65), 8.788 (1.89).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.13 (br. s, 3H).

Пример 124. (+)-4- {[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -3 -(5 -фтор-2-метоксифенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (+)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5фтор-2-метоксифенил)бутаноата (165 мг, 98% чистоты, 266 мкмоль, пример 209A) в дихлорметане (1.9

- 172 040284 мл) добавили TFA (410 мкл, 5.3 ммоль) и смесь перемешивали 7 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 134 мг (98% чистоты, 90% теор.

вых., ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +17.7°, 589 нм, c = 0.42 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.86), 2.073 (0.59), 2.129 (10.14), 2.327 (0.46), 2.519 (2.04), 2.524 (1.96), 2.597 (0.90), 2.615 (1.03), 2.636 (4.25), 2.654 (6.89), 2.669 (4.26), 2.692 (0.91), 2.709 (0.99), 3.628 (1.02), 3.640 (2.04), 3.653 (1.75), 3.670 (2.36), 3.684 (1.54), 3.716 (0.91), 3.734 (2.04),3.752 (2.78), 3.801 (2.61), 3.816 (1.75), 3.833 (1.43), 3.853 (0.73), 6.972 (1.39), 6.985 (2.06), 6.995 (5.39),7.008 (6.23), 7.023 (2.42), 7.031 (2.57), 7.046 (0.70), 7.053 (0.91), 7.087 (3.04), 7.094 (2.61), 7.111 (3.00),7.118 (2.42), 7.478 (1.26), 7.489 (2.54), 7.493 (2.59), 7.503 (7.04), 7.511 (6.33), 7.522 (16.00), 7.527 (14.82), 7.535 (8.46), 7.539 (6.67), 7.547 (1.77), 7.638 (1.44), 7.833 (3.28), 7.838 (2.91), 7.856 (4.92), 7.861 (4.52), 7.930 (8.60), 7.952 (5.46), 8.757 (2.10), 8.772 (3.68), 8.785 (1.80).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.577.44 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 7.07-6.93 (m, 2H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (td, 1H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.13 (br. s, 3H).

Пример 125. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5-фтор-2-метоксифенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5фтор-2-метоксифенил)бутаноата (160 мг, 98% чистоты, 258 мкмоль, пример 208A) в дихлорметане (1.8 мл) добавили TFA (400 мкл, 5.2 ммоль) и смесь перемешивали 5 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 116 мг (98% чистоты, 80% теор. вых., ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -17.5°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.90 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (0.98), 2.130 (10.36), 2.523 (1.05), 2.598 (0.88), (1.97), (2.21), (5.46),

2.616

3.654

3.802

7.008 (0.89), 2.637 (4.20), 2.655 (7.04), 2.669 (4.51), 2.693 (1.03), 2.709 (1.06), 3.629 (0.86), (1.64), 3.658 (1.64), 3.671 (2.35), 3.685 (1.54), 3.716 (0.68), 3.735 (1.69), 3.753 (2.26), (2.78), 3.817 (1.83), 3.822 (1.40), 3.833 (1.51), 3.853 (0.80), 6.972 (1.20), 6.985 (1.79), (6.55), 7.023 (2.45), 7.031 (2.75), 7.046 (0.67), 7.053 (0.91), 7.088 (3.00), 7.095 (2.67),

3.641

3.768

6.995

7.112 (3.09), 7.119 (2.62), 7.477 (0.74), 7.489 (1.89), 7.492 (1.85), 7.502 (6.44), 7.511 (5.82), 7.522 (16.00), 7.527 (15.40), 7.531 (12.19), 7.535 (9.42), 7.539 (7.62), 7.547 (2.13), 7.637 (1.48), 7.833 (3.40), 7.838 (3.11), 7.855 (5.24), 7.860 (5.04), 7.930 (9.35), 7.952 (6.05), 8.758 (1.97), 8.772 (3.76), 8.786 (1.91).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.13 (br. s, 3H).

Пример 126. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-фтор-6-метоксифенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)бутаноата (60 мг, 98.8 мкмоль, пример 210A) в дихлорметане (3.0 мл) добавили TFA (610 мкл, 7.9 ммоль) и смесь оставили на 2.5 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 45 мг (100% чистоты, 83% теор. вых.) указанно го в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.41), 1.234 (0.69), 2.073 (0.73), 2.148 (5.32), 2.518 (0.50), 2.725 (5.08), 2.728 (5.40), 2.741 (7.14), 2.759 (0.52), 3.686 (1.01), 3.698 (1.78), 3.711 (2.24), 3.723 (2.60), 3.735 (1.48), 3.793 (1.56), 3.802 (3.24), 3.836 (1.69), 3.849 (1.18), 3.944 (0.75), 3.959 (1.78),3.974 (2.07), 3.989 (1.39), 4.005 (0.54), 6.736 (2.56), 6.754 (3.94), 6.772 (2.67), 6.834 (4.16), 6.851 (4.48),7.201 (0.98), 7.217 (2.10), 7.231 (2.01), 7.247 (0.83), 7.473 (0.54), 7.476 (0.65), 7.481 (1.15), 7.490 (2.67),7.492 (2.31), 7.495 (2.26), 7.502 (5.32), 7.504 (5.21), 7.507 (6.24), 7.520 (14.64), 7.526 (16.00), 7.531 (15.46), 7.542

- 173 040284 (2.48), 7.683 (0.53), 7.837 (3.88), 7.842 (3.49), 7.855 (5.39), 7.860 (5.01), 7.929 (10.24), 7.947 (6.90), 8.818 (2.17), 8.830 (4.08), 8.842 (2.08).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 12.05 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H).

Пример 127. (+)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2-фтор-6-метоксифенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (+)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)бутаноата (160 мг, 263 мкмоль, пример 211A) в дихлорметане (8.0 мл) добавили TFA (1.6 мл, 21 ммоль) и смесь оставили на 24 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 138 мг (100% чистоты, 95% теор. вых., ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +45.6°, 546 нм, c = 0.39 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.144 (5.94), 2.305 (0.40), 2.721 (5.05), 2.739 (6.25),3.635 (1.06), 3.674 (1.38), 3.689 (1.90), 3.706 (2.26), 3.722 (2.51), 3.736 (1.55), 3.782 (1.28), 3.853 (0.99),3.932 (0.61), 3.951 (1.44), 3.970 (1.71), 3.988 (1.13), 6.730 (1.94), 6.752 (3.05), 6.775 (2.11), 6.832 (3.38),6.853 (3.76), 7.195 (0.82), 7.215 (1.83), 7.233 (1.81), 7.253 (0.71), 7.477 (0.57), 7.491 (1.63), 7.500 (4.91),7.508 (4.59), 7.520 (16.00), 7.532 (7.41), 7.701 (0.51), 7.834 (2.47), 7.839 (2.22), 7.857 (3.87), 7.862 (3.65), 7.926 (6.94), 7.949 (4.31), 8.811 (1.60), 8.826 (3.15), 8.841 (1.57).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 12.04 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.22 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.873.65 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.14 (br. s, 3H).

Пример 128. (-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -3 -(2-фтор-6-метоксифенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)бутаноата (180 мг, 296 мкмоль, пример 212A) в дихлорметане (9.0 мл) добавили TFA (1.8 мл, 24 ммоль) и смесь оставили на 24 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 163 мг (100% чистоты, 100% теор. вых., ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -39.2°, 546 нм, c = 0.39 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.144 (3.40), 2.720 (2.86), 2.739 (3.55), 3.674 (0.45), 3.689 (0.80), 3.706 (1.06), 3.722 (1.25), 3.736 (0.74), 3.781 (0.70), 3.801 (1.84), 3.818 (16.00), 3.853 (0.64), 3.932 (0.53), 3.950 (1.04), 3.969 (1.21), 3.988 (0.90), 4.007 (0.49), 6.730 (1.10), 6.752 (1.70), 6.775 (1.18),6.832 (1.88), 6.853 (2.09), 7.195 (0.50), 7.215 (1.10), 7.234 (1.13), 7.253 (0.48), 7.491 (0.90), 7.501 (2.80),7.509 (2.56), 7.521 (9.47), 7.835 (1.37), 7.840 (1.20), 7.858 (2.18), 7.863 (2.00), 7.927 (3.94), 7.949 (2.44),8.812 (0.91), 8.827 (1.79), 8.841 (0.89).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 12.12 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.22 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.873.66 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.14 (br. s, 3H).

Пример 129. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-этоксифенил)бутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2этоксифенил)бутаноата (40 мг, 98% чистоты, 64.9 мкмоль, пример 213A) в дихлорметане (460 мкл) добавили TFA (100 мкл, 1.3 ммоль) и смесь перемешивали 3 дня при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 32 мг (98% чистоты, 88% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (1.15), 1.357 (7.81), 1.374 (16.00), 1.392

- 174 040284 (7.54), 2.131 (7.94), 2.327 (0.46), 2.366 (0.53), 2.523 (2.32), 2.681 (6.13), 2.699 (6.24), 3.612 (0.81), 3.626 (1.44), 3.641 (1.57), 3.658 (1.87), 3.669 (2.00), 3.682 (1.94), 3.700 (2.04), 3.716 (1.35), 3.733 (0.46), 3.838 (1.13), 3.856 (1.63), 3.869 (1.52), 3.885 (1.39), 3.902 (0.63), 4.000 (0.43), 4.017 (1.07), 4.024 (1.46), 4.035 (1.99), 4.041 (3.68), 4.050 (3.25), 4.058 (3.67), 4.068 (2.95), 4.075 (1.71), 4.085 (1.07), 4.584 (0.53), 6.870 (1.82), 6.889 (3.70), 6.906 (2.12), 6.955 (3.54), 6.975 (4.16), 7.166 (1.80), 7.169 (2.03), 7.188 (2.95), 7.209 (4.78), 7.228 (3.16), 7.476 (0.97), 7.488 (1.95), 7.491 (2.08), 7.501 (5.51), 7.509 (5.16), 7.521 (13.33), 7.525 (12.65), 7.529 (9.54), 7.533 (7.34), 7.537 (5.94), 7.544 (1.76), 7.696 (1.94), 7.832 (2.65), 7.838 (2.40), 7.855 (3.99), 7.860 (3.78), 7.928 (7.02), 7.950 (4.45), 8.731 (1.63), 8.745 (2.66), 8.759 (1.55).

Пример 130. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-этоксифенил)бутановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2этоксифенил)бутаноата (60 мг, 98% чистоты, 97.4 мкмоль, пример 214A) в дихлорметане (690 мкл) добавили TFA (150 мкл, 1.9 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем снова прибавили TFA (150 мкл, 1.9 ммоль) и смесь перемешивали дополнительные 4 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 51 мг (98% чистоты, 94% теор. вых., ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -14.2°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.357 (7.63), 1.374 (16.00), 1.391 (7.66), 2.131 (8.54), 2.328 (0.54), 2.681 (6.29), 2.699 (6.56), 3.613 (0.64), 3.627 (1.35), 3.641 (1.48), 3.658 (1.79), 3.669 (2.00), 3.682 (1.92), 3.700 (2.09), 3.716 (1.39), 3.734 (0.44), 3.838 (1.12), 3.856 (1.61), 3.869 (1.48), 3.886 (1.40),3.902 (0.57), 4.024 (1.19), 4.041 (3.49), 4.050 (3.11), 4.058 (3.57), 4.067 (2.94), 4.085 (1.01), 6.869 (1.84),6.888 (4.01), 6.906 (2.25), 6.955 (3.76), 6.975 (4.49), 7.169 (1.94), 7.188 (3.05), 7.209 (4.91), 7.228 (3.30),7.477 (0.56), 7.492 (1.58), 7.502 (5.44), 7.509 (4.75), 7.521 (13.88), 7.525 (13.53), 7.533 (7.90), 7.696 (2.14), 7.834 (2.65), 7.839 (2.42), 7.856 (4.12), 7.861 (3.96), 7.928 (7.59), 7.951 (4.75), 8.732 (1.55), 8.746 (2.79), 8.760 (1.62).

Пример 131. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-этоксифенил)бутановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2этоксифенил)бутаноата (50 мг, 98% чистоты, 81.2 мкмоль, пример 215A) в дихлорметане (580 мкл) добавили TFA (130 мкл, 1.6 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем снова TFA (150 мкл, 1.9 ммоль) прибавили и смесь перемешивали дополнительные 4 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 43 мг (100% чистоты, 97% теор. вых., ee-значение 96%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +15.0°, 546 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.19), 1.357 (7.49), 1.374 (16.00), 1.392 (7.67), 2.132 (7.97), 2.524 (1.23), 2.682 (6.05), 2.699 (6.38), 3.613 (0.64), 3.627 (1.28), 3.641 (1.40), 3.659 (1.71), 3.669 (1.87), 3.683 (1.84), 3.700 (2.00), 3.716 (1.30), 3.734 (0.42), 3.838 (0.99), 3.856 (1.53), 3.870 (1.44),3.886 (1.34), 3.903 (0.56), 4.018 (0.73), 4.024 (1.13), 4.035 (1.63), 4.042 (3.43), 4.051 (3.00), 4.059 (3.54),4.068 (2.85), 4.075 (1.64), 4.085 (0.97), 6.870 (1.76), 6.889 (3.86), 6.907 (2.19), 6.956 (3.66), 6.976 (4.33),7.170 (1.87), 7.189 (2.88), 7.209 (4.73), 7.228 (3.18), 7.477 (0.46), 7.492 (1.38), 7.502 (4.96), 7.510 (4.35),7.522 (12.96), 7.526 (12.44), 7.534 (7.29), 7.537 (6.06), 7.545 (1.75), 7.697 (1.92), 7.834 (2.42), 7.839 (2.25), 7.856 (3.82), 7.861 (3.77), 7.929 (7.09), 7.951 (4.49), 8.733 (1.45), 8.747 (2.65), 8.760 (1.58).

Пример 132. (+/-)-4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(5-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноата (80 мг, 98% чистоты, 126 мкмоль, пример 216A) в дихлорметане (890 мкл) добавили TFA (190 мкл, 2.5 ммоль) и смесь перемешивали 3 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 63 мг (98% чистоты, 87%

- 175 040284 теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+.

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.545 (16.00), 2.072 (1.45), 2.630 (4.20), 2.660 (4.55), 3.118 (3.18), 3.148 (2.85), 3.645 (1.16), 3.662 (1.21), 3.787 (0.43), 3.991 (0.88), 4.262 (1.15), 6.980 (2.89), 6.985 (3.88), 7.001 (4.11), 7.006 (5.59), 7.025 (1.87), 7.480 (0.98), 7.489 (2.17), 7.502 (4.86), 7.506 (5.01), 7.519 (11.64), 7.525 (10.85), 7.529 (10.71), 7.832 (2.53), 7.836 (2.44), 7.850 (3.51), 7.854 (3.44), 7.928 (6.72), 7.946 (4.63), 8.529 (1.69), 8.542 (2.64), 8.554 (1.59).

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 11.80 (br. s, 1H), 8.54 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.06-6.94 (m, 3H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H).

Пример 133. (+)-4- {[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (+)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноата (350 мг, 98% чистоты, 552 мкмоль, пример 217A) в дихлорметане (3.9 мл) добавили TFA (850 мкл, 11 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 256 мг (98% чистоты, 80% теор. вых., ee-значение 98%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +14.2°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.29), 0.008 (1.82), 1.544 (16.00), 2.073 (1.83),2.288 (0.43), 2.523 (1.02), 2.624 (4.25), 2.661 (4.92), 3.113 (3.61), 3.151 (3.22), 3.642 (2.21), 3.664 (2.55),4.260 (1.06), 4.274 (1.01), 6.981 (3.74), 7.008 (7.08), 7.025 (2.13), 7.475 (0.68), 7.487 (1.66), 7.490 (1.82),7.499 (5.60), 7.508 (5.27), 7.519 (15.60), 7.531 (7.16), 7.643 (0.46), 7.828 (2.57), 7.833 (2.30), 7.850 (3.95),7.855 (3.70), 7.925 (7.40), 7.947 (4.69), 8.525 (1.67), 8.540 (2.68), 8.555 (1.57).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 11.84 (br. s, 1H), 8.54 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.07-6.94 (m, 3H), 4.27 (br. dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (br. dd, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.54 (s, 3H).

Пример 134. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(5фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноата (250 мг, 98% чистоты, 394 мкмоль, пример 218A) в дихлорметане (2.8 мл) добавили TFA (610 мкл, 7.9 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 181 мг (98% чистоты, 80% теор. вых., ee-значение 98%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -28.5°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.544 (15.55), 2.073 (2.25), 2.327 (0.51), 2.624 (3.82),2.661 (4.55), 3.113 (3.45), 3.151 (3.03), 3.641 (1.26), 3.665 (1.41), 3.787 (0.56), 4.028 (0.86), 4.259 (1.46),6.981 (3.61), 7.008 (6.97), 7.024 (2.23), 7.500 (5.47), 7.508 (5.24), 7.519 (16.00), 7.639 (0.53), 7.829 (2.44),7.834 (2.28), 7.851 (3.80), 7.856 (3.62), 7.925 (6.86), 7.948 (4.33), 8.525 (1.60), 8.541 (2.69), 8.556 (1.58).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.86 (br. s, 1H), 8.54 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.06-6.96 (m, 3H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.54 (s, 3H).

Пример 135. (+/-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-3-(3,5-дифтор-2метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3,5дифтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноата (80 мг, 98% чистоты, 123 мкмоль, пример 219A) в дихлорметане (870 мкл) добавили TFA (190 мкл, 2.5 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 57 мг

- 176 040284 (98% чистоты, 79% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (3.94), 0.008 (2.23), 1.159 (0.80), 1.175 (0.84), 1.194 (1.22), 1.205 (0.77), 1.211 (1.25), 1.222 (0.63), 1.433 (1.93), 1.546 (12.64), 2.073 (0.51), 2.159 (1.37), 2.327 (0.41), 2.518 (1.94), 2.523 (1.75), 2.637 (3.40), 2.675 (4.00), 3.121 (2.77), 3.159 (2.42), 3.663 (1.46),3.677 (1.53), 3.696 (1.70), 3.710 (1.52), 3.964 (16.00), 3.969 (15.16), 4.055 (1.34), 4.072 (1.44), 4.087 (1.26),4.105 (1.11), 6.885 (1.74), 6.911 (1.64), 7.188 (0.80), 7.194 (0.85), 7.215 (1.30), 7.237 (0.78), 7.480 (0.73),7.491 (2.15), 7.506 (5.60), 7.512 (4.41), 7.524 (8.54), 7.537 (10.22), 7.556 (1.87), 7.840 (2.15), 7.846 (1.92),7.863 (3.18), 7.868 (2.92), 7.938 (6.09), 7.961 (3.88), 8.619 (1.48), 8.634 (2.53), 8.649 (1.32).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.99 (br. s, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.57-7.45 (m, 5H), 7.27-7.14 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.97 (d, 3H), 3.69 (dd, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H).

Пример 136. (+)-4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-3-(3,5 -дифтор-2метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (+)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3,5дифтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноата (225 мг, 98% чистоты, 345 мкмоль, пример 220A) в дихлорметане (2.4 мл) добавили TFA (530 мкл, 6.9 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 158 мг (98% чистоты, 77% теор. вых., ee-значение 93%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +28.7°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.74), 0.007 (1.33), 1.547 (13.49), 2.073 (1.33), 2.159 (1.39), 2.637 (3.51), 2.676 (4.10), 3.121 (2.91), 3.159 (2.57), 3.663 (1.56), 3.677 (1.62), 3.696 (1.81), 3.710 (1.65), 3.964 (16.00), 3.969 (15.76), 4.055 (1.36), 4.072 (1.48), 4.088 (1.30), 4.105 (1.18), 6.885 (1.76), 6.912 (1.74), 7.193 (0.83), 7.215 (1.36), 7.237 (0.81), 7.479 (0.52), 7.492 (1.78), 7.506 (5.43), 7.512 (4.18), 7.524 (8.81), 7.537 (10.58), 7.555 (2.06), 7.841 (2.07), 7.846 (1.91), 7.863 (3.18), 7.868 (3.05), 7.939 (6.26), 7.961 (4.00), 8.619 (1.42), 8.635 (2.66), 8.650 (1.40).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 12.00 (br. s, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.97 (d, 3H), 3.69 (dd, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H).

Пример 137. (-)-4-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-3-(3,5 -дифтор-2метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(3,5дифтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноата (225 мг, 98% чистоты, 345 мкмоль, пример 221A) в дихлорметане (2.4 мл) добавили TFA (530 мкл, 6.9 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 159 мг (98% чистоты, 78% теор. вых., ee-значение 98%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -31.6°, 589 нм, c = 0.45 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.48), 1.547 (12.71), 2.073 (0.80), 2.160 (1.28), 2.519 (0.84), 2.524 (0.68), 2.638 (3.41), 2.676 (3.97), 3.122 (2.77), 3.160 (2.46), 3.663 (1.63), 3.677 (1.66), 3.696 (1.80), 3.711 (1.64), 3.965 (16.00), 3.970 (15.57), 4.056 (1.31), 4.073 (1.41), 4.089 (1.25), 4.106 (1.13),6.886 (1.66), 6.913 (1.63), 7.187 (0.69), 7.194 (0.75), 7.216 (1.25), 7.237 (0.75), 7.244 (0.69), 7.480 (0.49),7.492 (1.79), 7.507 (5.17), 7.513 (3.97), 7.525 (8.15), 7.538 (10.19), 7.557 (1.89), 7.841 (2.06), 7.847 (1.86),7.864 (3.15), 7.869 (2.99), 7.940 (6.19), 7.962 (3.98), 8.620 (1.35), 8.636 (2.51), 8.651 (1.33).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.99 (br. s, 1H), 8.64 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.97 (d, 3H), 3.69 (dd, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H).

Пример 138. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (рацемат)

- 177 040284

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноата (80 мг, 98% чистоты, 126 мкмоль, пример 222A) в дихлорметане (890 мкл) добавили TFA (190 мкл, 2.5 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 43 мг (98% чистоты, 59% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpo): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.84), 0.008 (2.39), 1.549 (14.23), 2.092 (1.63), 2.286 (0.61), 2.327 (0.44), 2.523 (1.26), 2.594 (4.23), 2.631 (4.77), 2.669 (0.42), 2.853 (0.52), 3.060 (4.14), 3.097 (3.69), 3.603 (3.87), 3.617 (4.23), 3.636 (4.36), 3.649 (4.02), 4.229 (1.86), 4.246 (2.03), 4.261 (1.86),4.279 (1.71), 6.666 (1.05), 6.672 (1.20), 6.687 (2.07), 6.693 (2.22), 6.708 (1.18), 6.714 (1.17), 6.857 (2.08),6.863 (2.11), 6.886 (2.19), 6.891 (2.05), 7.192 (2.56), 7.209 (3.14), 7.213 (3.09), 7.231 (2.42), 7.474 (0.64),7.488 (1.81), 7.498 (5.53), 7.506 (5.27), 7.516 (16.00), 7.528 (7.27), 7.532 (6.20), 7.618 (0.43), 7.645 (0.44), 7.825 (2.60), 7.831 (2.39), 7.848 (4.02), 7.853 (3.90), 7.920 (7.70), 7.943 (4.84), 8.497 (1.71), 8.513 (2.89), 8.528 (1.62).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.81 (br. s, 1H), 8.51 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.21 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.69 (td, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (dd, 1h, частично скрыт), 3.08 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H).

Пример 139. (+)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} -3-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (+)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноата (650 мг, 98% чистоты, 1.02 ммоль, пример 223A) в дихлорметане (7.3 мл) добавили TFA (1.6 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 553 мг (98% чистоты, 94% теор. вых., ee-значение 98%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +27.5°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол. LC-MS (Метод 1): R_t = 1.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.57), 0.008 (1.42), 1.550 (14.64), 2.030 (0.71), 2.072 (4.01), 2.097 (1.69), 2.286 (0.55), 2.523 (0.91), 2.595 (4.29), 2.632 (4.86), 2.854 (0.49), 3.061 (4.19), 3.097 (3.74), 3.604 (2.68), 3.617 (3.05), 3.636 (3.50), 3.650 (3.52), 3.680 (2.03), 4.230 (1.90), 4.247 (2.09),4.262 (1.92), 4.280 (1.77), 6.666 (1.07), 6.672 (1.23), 6.688 (2.13), 6.693 (2.28), 6.708 (1.21), 6.714 (1.21),6.858 (2.13), 6.863 (2.17), 6.886 (2.19), 6.891 (2.11), 7.192 (2.56), 7.210 (3.18), 7.214 (3.14), 7.231 (2.45),7.475 (0.59), 7.488 (1.77), 7.498 (5.58), 7.506 (5.27), 7.517 (16.00), 7.529 (7.63), 7.613 (0.45), 7.648 (0.45),7.826 (2.59), 7.831 (2.43), 7.849 (4.03), 7.854 (3.96), 7.921 (7.64), 7.944 (4.84), 8.498 (1.71), 8.513 (2.95),8.529 (1.67).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.78 (br. s, 1H), 8.51 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.21 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.69 (td, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (dd, 1h, частично скрыт), 3.08 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H).

Пример 140. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(4фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутаноата (680 мг, 98% чистоты, 1.07 ммоль, пример 224A) в дихлорметане (7.6 мл) добавили TFA (1.7 мл, 21 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Получили 568 мг (98% чистоты, 92% теор. вых., ee-значение 98%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -27.0°, 589 нм, c = 0.46 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.45), 1.549 (14.11), 2.073 (1.75), 2.094 (1.73), 2.287

(0.48), 2.523 (1.72),	2.595	(4.05),	2.632	(4.55),	2.854	(0.41),	3.061	(4.00),	3.097	(3.53),	3.604	(1.78),	3.617
(1.92), 3.636 (2.06),	3.650	(1.85),	4.043	(0.45),	4.230	(2.75),	4.248	(2.96),	4.263	(2.80),	4.280	(2.63),	6.672
(1.25), 6.688 (2.10),	6.693	(2.21),	6.708	(1.18),	6.714	(1.15),	6.858	(2.08),	6.863	(2.13),	6.886	(2.16),	6.891
(2.01), 7.192 (2.48),	7.210	(3.10),	7.213	(3.05),	7.231	(2.29),	7.477	(0.75),	7.489	(2.14),	7.500	(5.94),	7.508
(5.81), 7.518 (16.00), 7.618 (0.47), 7.646 (0.47), 7.828 (2.57), 7.833 (2.38),	7.851	(3.89),	7.856	(3.74),	7.923

(7.25), 7.945 (4.55), 8.499 (1.80), 8.515 (2.91), 8.530 (1.64).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 11.78 (br. s, 1H), 8.51 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.21 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.69 (td, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (dd, 1h, частично скрыт), 3.08 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H).

Пример 141. (+/-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} -2,2-дифтор-3 -(2метоксифенил)бутановая кислота (рацемат)

- 178 040284

К раствору из смеси (+/-)-этил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2,2дифтор-3-(2-метоксифенил)бутаноата и (+/-)-метил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-2,2-дифтор-3-(2-метоксифенил)бутаноата (40 мг, приблиз. 67 мкмоль, пример 225A) в ТГФ (1 мл) добавили воду (70 мкл) и гидроксид лития (3.2 мг, 134 мкм) и смесь перемешивали 1 ч при КТ. Затем снова прибавили гидроксид лития (4.8 мг, 200 мкм) и смесь перемешивали в течение еще одного часа при КТ. После этого смесь смешали с 1М соляной кислоты (350 мкл, 330 мкмоль) и предварительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Chromatorex C18, 10 мкм, 125 х 30 мм, ацетонитрил/водаградиент с 0.01% TFA). Объединенные целевые фракции сконцентрировали, остаток лиофилизировали и снова очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Chromatorex C18, 10 мкм, 125 х 30 мм, ацетонитрил/вода-градиент с 0.01% TFA). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 13 мг (95% чистоты, 31% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.77 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]⁺.

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (1.53), 1.112 (0.69), 1.162 (0.52), 1.174 (0.86),1.186 (0.42), 1.383 (0.49), 1.468 (1.69), 2.019 (1.58), 2.386 (0.55), 2.517 (1.58), 2.520 (1.52), 2.523 (1.23),2.614 (0.58), 3.967 (2.73), 3.976 (1.98), 4.452 (0.53), 4.465 (0.65), 4.479 (0.96), 4.491 (0.98), 4.504 (0.95),6.976 (0.78), 6.988 (1.48), 7.001 (0.92), 7.016 (2.53), 7.030 (2.72), 7.287 (0.81), 7.300 (1.34), 7.373 (2.30),7.385 (2.12), 7.473 (0.59), 7.483 (2.04), 7.490 (3.04), 7.500 (15.67), 7.502 (16.00), 7.509 (3.34), 7.514 (2.23), 7.524 (0.92), 7.824 (1.91), 7.828 (1.84), 7.839 (2.64), 7.842 (2.58), 7.910 (5.19), 7.925 (3.69), 8.872 (1.42), 8.882 (2.72), 8.891 (1.42).

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.69 (br. s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.54-7.46 (m, 5H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.02 (br. s, 3H).

Пример 142. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)-3-метилбутаноата (40 мг, 84% чистоты, 54 мкмоль, пример 226A) в дихлорметане (800 мкл) добавили TFA (83 мкл, 1.1 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 30 мг (90% чистоты, 90% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 11.67 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.26-7.14 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.33 (d, 1H), 2.48 (d, 1H, частично скрыт), 2.12 (s, 3H), 1.69 (d, 3H).

Пример 143. (+)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2-фтор-6-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (+)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)-3-метилбутаноата (66 мг, 87% чистоты, 91.8 мкмоль, пример 228A) в дихлорметане (1.4 мл) добавили TFA (140 мкл, 1.8 ммоль) и смесь оставили на 3 дня при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 56 мг (85% чистоты, 92% теор. вых., ee-значение >99%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +13.8°, 589 нм, c = 0.39 г/100 мл, метанол.

- 179 040284

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.67 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.17 (br. dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (br. dd, 1H), 3.33 (d, 1H), 2.50 (d, 1H, частично скрыт), 2.12 (br. s, 3H), 1.69 (d, 3H).

Пример 144. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2фтор-6-метоксифенил)-3-метилбутаноата (51 мг, 82.1 мкмоль, пример 227A) в дихлорметане (1.2 мл) добавили TFA (130 мкл, 1.6 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцен трировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Получили 45 мг (100% чистоты, 96% теор. вых., ee-значение 96%) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -13.4°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 8.68 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.577.47 (m, 5H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.33 (d, 1H), 2.50 (d, 1H, частично скрыт), 2.12 (br. s, 3H), 1.69 (d, 3H).

Пример 145. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)валериановая кислота (рацемат 1)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлорфенил)пентаноата (109 мг, 179 мкмоль, пример 230A, Racemat 1) в дихлорметане (4.1 мл) добавили TFA (410 мкл, 5.4 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 82 мг (100% чистоты, 83% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.20), 1.237 (13.23), 1.254 (13.14), 1.908 (0.66),2.073 (0.72), 2.273 (1.13), 2.311 (0.99), 2.327 (0.85), 2.366 (0.56), 2.698 (1.30), 2.710 (0.55), 2.720 (1.29),2.739 (3.98), 2.761 (4.71), 2.769 (4.90), 2.782 (4.83), 2.809 (1.55), 2.823 (1.22), 3.762 (1.29), 3.783 (2.61),3.796 (2.76), 3.817 (1.23), 4.656 (1.22), 4.676 (2.24), 4.694 (2.21), 4.713 (1.15), 7.298 (1.38), 7.353 (2.08),7.422 (2.40), 7.469 (0.98), 7.477 (1.37), 7.490 (3.23), 7.506 (9.56), 7.511 (11.16), 7.524 (16.00), 7.536 (13.89), 7.831 (2.32), 7.853 (3.43), 7.929 (5.38), 7.952 (3.55), 8.767 (1.35).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.77 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.677.15 (m, 10H), 4.78-4.54 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 1H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.44-1.69 (br. m, 3H), 1.25 (d, 3H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (75 мг), очищенное посредством препаративной ВЭЖХ, на хиральной фазе разделили на энантиомеры (см. примеры 146 и 147) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 40 мл/мин; детектирование: 220 нм; ввод проб: 0.25 мл; элюент: 70% гептана/ 30% этанол; изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 146. (-)-4- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -3 -(2-хлорфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 145 разделении энантиомеров получили 38 мг (100% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -8.3°, 589 нм, c = 0.32 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.19), 0.008 (2.01), 1.240 (12.95), 1.256 (12.80), 1.897 (0.65), 2.274 (1.13), 2.312 (0.98), 2.328 (1.02), 2.366 (0.61), 2.670 (0.51), 2.707 (1.20), 2.728 (1.12), 2.747 (3.94), 2.772 (6.13), 2.786 (4.84), 2.813 (1.43), 2.827 (1.08), 3.762 (1.30), 3.783 (2.58), 3.796 (2.77),3.818 (1.28), 4.501 (1.14), 4.662 (2.03), 4.681 (2.98), 4.699 (2.91), 4.719 (1.83), 7.351 (2.03), 7.423 (2.35),7.480 (1.28), 7.492 (2.99), 7.508 (9.17), 7.514 (10.79), 7.525 (16.00), 7.538 (13.75), 7.835 (2.31), 7.857 (3.40),7.931

- 180 040284 (5.43), 7.954 (3.52), 8.741 (1.31).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.74 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77-7..13 (m, 10H),

4.76-4.62 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 2.88-2.64 (m, 2H), 2.39-1.74 (br. m, 3H), 1.25 (d,3H).

Пример 147. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 145 разделении энантиомеров получили 38 мг (100% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +12.0°, 589 нм, c = 0.33 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.22), 0.008 (1.95), 1.239 (13.31), 1.256 (13.07), 1.901 (0.65), 2.272 (1.16), 2.311 (0.98), 2.328 (1.06), 2.366 (0.64), 2.670 (0.56), 2.706 (1.25), 2.728 (1.14), 2.747 (4.02), 2.772 (6.21), 2.786 (4.89), 2.813 (1.47), 2.826 (1.10), 3.762 (1.35), 3.783 (2.64), 3.796 (2.83),3.817 (1.32), 4.370 (1.38), 4.661 (1.70), 4.681 (2.69), 4.698 (2.64), 4.719 (1.54), 7.352 (1.99), 7.422 (2.29),7.480 (1.20), 7.492 (2.87), 7.508 (9.04), 7.514 (10.65), 7.525 (16.00), 7.538 (13.81), 7.835 (2.29), 7.857 (3.41),7.931 (5.41), 7.953 (3.58), 8.743 (1.32).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.74 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78-7.11 (m, 10H), 4.76-4.62 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 1H), 2.87-2.61 (m, 2H), 2.39-1.71 (br. m, 3H), 1.25 (d, 3H).

Пример 148. (+/-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)валериановая кислота (рацемат 2).

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2хлорфенил)пентаноата (143 мг, 236 мкмоль, пример 231 А, рацемат 2, с неисправленной чистотой) в дихлорметане (5.4 мл) добавили TFA (550 мкл, 7.1 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз последовательно смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде. Получили 111 мг (100% чистоты, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.38), 1.120 (15.15), 1.136 (15.18), 2.287 (11.03), 2.366 (0.80), 2.523 (1.59), 2.670 (0.67), 2.710 (0.58), 2.794 (0.75), 2.835 (2.56), 2.863 (6.52), 2.875 (5.06), 2.903 (1.42), 2.915 (0.86), 3.755 (1.32), 3.774 (2.51), 3.791 (2.41), 3.812 (1.29), 4.481 (2.28), 4.500 (2.25),7.285 (2.60), 7.342 (2.37), 7.361 (3.86), 7.379 (2.19), 7.443 (7.20), 7.458 (8.84), 7.476 (4.56), 7.488 (1.67),7.507 (4.27), 7.523 (16.00), 7.542 (14.10), 7.557 (5.25), 7.563 (3.96), 7.582 (13.25), 7.585 (13.78), 7.601 (7.42),7.605 (6.11), 7.712 (1.08), 7.871 (5.30), 7.876 (4.76), 7.893 (7.73), 7.898 (7.35), 7.976 (12.07), 7.998 (7.91), 8.918 (0.82), 12.022 (0.72).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.02 (br. s, 1H), 8.92 (br. s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.62-7.41 (m, 7H), 7.41-7.23 (m, 2H), 4.58-4.34 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 1H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.29 (br. s, 3H), 1.13 (d, 3H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (100 мг) растворили в этаноле (5 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 149 и 150) [колонка: YMC Chiralart Amylose SA, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 30 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 50°C; ввод проб: 0.4 мл; элюент: 50% гептана/50% этанол; продолжительность действия 9 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали в ацетонитриле/воде.

Пример 149. (-)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)валериановая кислота (энантиомер 3).

При описанном в примере 148 разделении энантиомеров получили 51 мг (98% чистоты, ее-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -43.1°, 589 нм, c = 0.31 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.120 (15.75), 1.136 (16.00), 1.234 (1.04), 1.906 (5.70), 2.287 (11.95), 2.366 (0.59), 2.670 (0.51), 2.709 (0.50), 2.796 (0.79), 2.836 (2.62), 2.863 (6.36), 2.875 (5.02), 2.903 (1.40), 3.757 (1.40), 3.775 (2.72), 3.791 (2.60), 4.482 (2.49), 4.501 (2.48), 7.285 (2.88), 7.342 (2.62), 7.360 (4.13), 7.377 (2.37), 7.442 (7.42), 7.458 (9.11), 7.475 (5.06), 7.506 (4.47), 7.522 (15.99), 7.541 (14.31), 7.556 (5.31), 7.584 (14.44), 7.600 (7.51), 7.708 (1.13), 7.870 (4.75), 7.875 (4.52), 7.893 (6.97), 7.897 (6.98), 7.975 (11.38), 7.997 (7.40), 8.915 (0.92), 12.023 (0.72).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.02 (br. s, 1H), 8.92 (br. s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.62-7.42 (m, 7H), 7.41-7.23 (m, 2H), 4.56-4.43 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.29 (br. s, 3H), 1.13 (d, 3H).

Пример 150. (+)-4-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)валериановая кислота (энантиомер 4).

- 181 040284

При описанном в примере 148 разделении энантиомеров получили 50 мг (100% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +44.8°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.121 (15.53), 1.137 (15.76), 1.234 (0.98), 1.911 (3.31), 2.288 (11.97), 2.366 (0.64), 2.670 (0.42), 2.710 (0.50), 2.805 (0.74), 2.845 (2.61), 2.869 (6.06), 2.908 (1.29), 3.779 (2.66), 3.795 (2.57), 4.487 (2.46), 4.505 (2.45), 7.287 (2.85), 7.344 (2.57), 7.362 (4.10), 7.379 (2.37), 7.444 (6.97), 7.459 (8.99), 7.476 (5.05), 7.488 (1.97), 7.507 (4.50), 7.523 (16.00), 7.543 (14.48), 7.557 (5.51), 7.563 (4.31), 7.583 (13.32), 7.585 (14.36), 7.601 (7.69), 7.605 (6.62), 7.707 (1.19), 7.871 (5.03), 7.876 (4.79), 7.894 (7.43), 7.899 (7.37), 7.976 (11.53), 7.999 (7.62), 8.896 (1.08), 12.013 (1.09).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (br. s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.63-7.42 (m, 7H), 7.40-7.22 (m, 2H), 4.57-4.41 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 2.96-2.74 (m, 2H), 2.29 (br. s, 3H), 1.13 (d, 3H).

Пример 151. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлорфенил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлорфенил)пентаноата (1.40 г, 2.30 ммоль, пример 232A) в дихлорметане (16 мл) добавили TFA (3.5 мл, 46 ммоль) и смесь перемешивали 7 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 19). Получили 1.17 г (98% чистоты, 90% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.75), 1.805 (0.47), 1.824 (0.99), 1.847 (1.30),1.870 (0.70), 2.034 (0.64), 2.054 (2.58), 2.073 (10.29), 2.089 (2.87), 2.100 (2.84), 2.141 (4.96), 2.170 (1.18),3.688 (1.28), 3.707 (1.72), 3.720 (2.05), 7.249 (0.90), 7.267 (1.95), 7.286 (1.35), 7.358 (1.18), 7.376 (2.11),7.394 (1.10), 7.438 (3.36), 7.440 (3.41), 7.458 (2.79), 7.460 (2.78), 7.500 (6.51), 7.508 (4.47), 7.520 (16.00),7.531 (5.82), 7.694 (0.48), 7.830 (2.13), 7.835 (1.98), 7.853 (3.18), 7.858 (3.14), 7.928 (5.99), 7.950 (3.77),8.841 (1.29), 8.855 (2.54), 8.870 (1.23).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.99 (br. s, 1H), 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.56-7.48 (m, 6H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (br. t, 1H), 7.27 (br. t, 1H), 3.87-3.49 (m, 3H), 2.22-2.02 (m, 6H), 1.92-1.71 (m, 1h).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (1.0 г) растворили в 1:1-смеси из ацетонитрила и метанола (100 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 152 и 153) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 100 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 38°C; ввод проб: 0.6 мл; элюент: 68% диоксида углерода/32% метанола; продолжительность действия 14 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентриро вали и остаток высушили в вакууме.

Пример 152. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлорфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 151 разделении энантиомеров получили 518 мг (98% чистоты, eeзначение 98%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера. Die Substanz затем лиофилизировали.

[a]_D ²⁰ = -11.1°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.55), 0.008 (1.55), 1.031 (0.68), 1.046 (0.70), 1.234 (0.66), 1.284 (1.07), 1.804 (0.44), 1.823 (0.94), 1.846 (1.23), 1.869 (0.68), 2.033 (0.59), 2.053 (2.43), 2.088 (2.71), 2.099 (2.69), 2.140 (4.66), 2.170 (1.18), 2.366 (0.81), 2.710 (0.85), 3.536 (0.42), 3.619 (1.01),3.719 (1.42), 7.248 (0.88), 7.267 (1.86), 7.286 (1.34), 7.358 (1.16), 7.375 (2.06), 7.394 (1.09), 7.437 (3.50),7.440 (3.33), 7.457 (2.89), 7.499 (6.46), 7.507 (4.44), 7.519 (16.00), 7.530 (5.52), 7.693 (0.46), 7.829 (2.23),7.834 (1.99), 7.851 (3.31), 7.856 (3.20), 7.927 (6.22), 7.949 (3.92), 8.839 (1.23), 8.854 (2.39), 8.868 (1.16), 12.043 (1.79).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (br. t, 1H), 7.27 (br. t, 1H), 3.83-3.53 (m, 3H), 2.22-2.00 (m,

- 182 040284

6H), 1.92-1.74 (m, 1H).

Пример 153. (+)-5 - {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -4-(2-хлорфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 151 разделении энантиомеров получили 496 мг (98% чистоты, eeзначение 97%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера. Die Substanz затем лиофилизировали.

[a]_D ²⁰ = +16.5°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, метанол LC-MS (Метод 1): Rt = 1.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.81), 1.234 (0.60), 1.285 (0.86), 1.805 (0.48), 1.824 (1.03), 1.847 (1.34), 1.870 (0.74), 2.034 (0.66), 2.044 (0.81), 2.054 (2.62), 2.074 (2.15), 2.089 (2.92), 2.100 (2.92), 2.141 (5.04), 2.171 (1.25), 2.523 (0.48), 3.621 (1.09), 3.687 (0.58), 3.707 (1.13),3.721 (1.56), 3.732 (1.34), 7.248 (0.92), 7.267 (1.98), 7.285 (1.39), 7.357 (1.22), 7.376 (2.16), 7.394 (1.15),7.437 (3.50), 7.440 (3.25), 7.457 (2.93), 7.460 (2.67), 7.477 (0.67), 7.489 (1.92), 7.499 (6.75), 7.507 (4.65),7.519 (16.00), 7.530 (5.84), 7.692 (0.46), 7.828 (2.25), 7.834 (1.98), 7.851 (3.36), 7.856 (3.13), 7.927 (6.00), 7.949 (3.83), 8.840 (1.33), 8.855 (2.61), 8.869 (1.26), 12.045 (1.75).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.55-7.48 (m, 6H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (br. t, 1H), 7.27 (br. t, 1H), 3.83-3.55 (m, 3H), 2.22-2.01 (m, 6H), 1.91-1.77 (m, 1H).

Пример 154. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлорфенил)-4метилвалериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлорфенил)-4-метилпентаноата (80 мг, 129 мкмоль, пример 233A) в дихлорметане (911 мкл) добавили TFA (198 мкл, 2.57 ммоль) и смесь перемешивали 7 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 68 мг (98% чистоты, 92% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (1.35), 1.382 (0.70), 1.521 (16.00), 1.725 (0.83), 1.737 (0.96), 1.754 (1.30), 1.765 (1.99), 1.776 (1.15), 1.793 (1.58), 1.805 (1.47), 1.889 (1.36), 1.901 (1.55), 1.923 (1.80), 1.934 (1.86), 1.952 (0.95), 1.964 (1.39), 2.006 (1.79), 2.018 (1.52), 2.036 (2.12), 2.046 (2.66),2.056 (1.85), 2.074 (2.33), 2.086 (2.02), 2.312 (0.43), 2.327 (0.54), 2.366 (0.43), 2.523 (1.26), 2.648 (0.89),2.660 (1.12), 2.679 (1.55), 2.690 (1.43), 2.710 (1.15), 2.722 (0.71), 3.670 (1.74), 3.683 (1.89), 3.704 (2.07),3.717 (1.88), 4.342 (2.29), 4.359 (2.49), 4.375 (2.34), 4.393 (2.19), 7.261 (0.91), 7.278 (2.37), 7.302 (2.68),7.325 (3.06), 7.341 (1.52), 7.414 (4.36), 7.417 (4.44), 7.432 (4.91), 7.446 (2.34), 7.473 (0.77), 7.489 (1.89),7.499 (6.18), 7.506 (5.65), 7.518 (14.98), 7.522 (13.05), 7.665 (0.52), 7.828 (2.74), 7.833 (2.49), 7.850 (4.25), 7.855 (4.03), 7.924 (7.73), 7.946 (4.92), 8.623 (1.86), 8.638 (3.12), 8.653 (1.90).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (55 мг) растворили в метаноле (10 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 155 и 156) [колонка: Daicel Chiralpak AD SFC, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.5 мл; элюент: 80% диоксида углерода/20% этанол; продолжительность действия 18 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 155. (-)-5-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -4-(2-хлорфенил)-4метилвалериановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 154 разделении энантиомеров получили 17 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -38.2°, 589 нм, c = 0.27 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.234 (1.04), 1.520 (16.00), 1.721 (0.73), 1.732 (0.85),1.750 (1.20), 1.760 (1.83), 1.770 (1.10), 1.788 (1.39), 1.800 (1.29), 1.889 (1.23), 1.901 (1.42), 1.923 (1.74),1.933 (1.83), 1.952 (0.95), 1.964 (1.36), 2.001 (1.61), 2.013 (1.39), 2.031 (1.96), 2.040 (2.43), 2.069 (1.99),2.080 (1.89), 2.310 (0.50), 2.328 (0.54), 2.366 (1.55), 2.643 (0.85), 2.655 (1.01), 2.675 (1.74), 2.709 (2.15),3.313 (12.37), 3.670 (1.67), 3.682 (1.83), 3.703 (1.96), 3.716 (1.80), 4.341 (1.89), 4.358 (2.08), 4.374 (1.89), 4.392

- 183 040284 (1.74), 7.259 (1.01), 7.277 (2.52), 7.301 (2.81), 7.324 (3.22), 7.340 (1.48), 7.417 (4.42), 7.432 (4.70), 7.446 (2.56), 7.473 (0.88), 7.488 (2.02), 7.498 (6.28), 7.505 (5.78), 7.516 (14.93), 7.521 (13.32), 7.654 (0.54), 7.825 (2.65), 7.830 (2.52), 7.848 (4.07), 7.853 (4.04), 7.922 (7.57), 7.945 (4.83), 8.631 (1.77), 8.646 (3.00), 8.661 (1.70).

Пример 156. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлорфенил)-4метилвалериановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 154 разделении энантиомеров получили 17 мг (98% чистоты, ee-значение 100%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]D²⁰ = +40.0°, 589 нм, c = 0.27 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.235 (0.76), 1.520 (16.00), 1.719 (0.74), 1.730 (0.82), 1.758 (1.74), 1.786 (1.33), 1.797 (1.22), 1.889 (1.19), 1.900 (1.38), 1.931 (1.86), 1.963 (1.32), 1.999 (1.58), 2.011 (1.36), 2.039 (2.39), 2.067 (1.93), 2.078 (1.94), 2.309 (0.52), 2.327 (0.73), 2.653 (1.00), 2.672 (1.91),2.709 (0.93), 3.669 (1.69), 3.682 (1.82), 3.702 (1.98), 3.715 (1.82), 4.341 (1.87), 4.357 (2.07), 4.374 (1.90),4.391 (1.75), 7.260 (1.10), 7.277 (2.64), 7.300 (2.91), 7.324 (3.28), 7.340 (1.53), 7.417 (4.54), 7.432 (4.81),7.472 (0.95), 7.497 (6.67), 7.505 (6.14), 7.516 (15.64), 7.670 (0.59), 7.825 (2.88), 7.830 (2.70), 7.847 (4.40), 7.852 (4.24), 7.922 (8.20), 7.945 (5.18), 8.635 (1.78), 8.649 (3.02), 8.664 (1.67).

Пример 157. (+/-)-5-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2-хлор-6-фторфенил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-6-фторфенил)пентаноата (550 мг, 879 мкмоль, пример 236A) в дихлорметане (8.3 мл) добавили TFA (1.4 мл, 18 ммоль) и смесь перемешивали 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 499 мг (98% чистоты, 98% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.37), 1.965 (0.62), 2.073 (2.03), 2.085 (2.50),2.110 (2.88), 2.121 (2.94), 2.159 (8.08), 3.749 (1.78), 4.366 (0.42), 7.191 (0.74), 7.205 (1.11), 7.215 (1.29),7.227 (1.07), 7.242 (1.01), 7.332 (4.41), 7.480 (0.49), 7.492 (1.47), 7.503 (4.44), 7.511 (4.26), 7.522 (16.00),7.533 (6.25), 7.838 (2.44), 7.844 (2.21), 7.861 (3.71), 7.866 (3.56), 7.933 (6.68), 7.955 (4.19), 8.928 (1.23),8.942 (2.23).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 5H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 1H), 3.91-3.68 (m, 3H), 2.25-1.88 (m,7H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (440 мг) растворили в 40 мл 1:1-смеси из метанола и ацетонитрила и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 158 и 159) [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; поток: 100 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 38°C; ввод проб: 1.2 мл; элюент: 68% диоксида углерода/32% изопропанола; продолжительность действия 16 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 158. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-6-фторфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 157 разделении энантиомеров получили 221 мг (98% чистоты, eeзначение 94%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера. Die Substanz затем лиофилизировали.

[a]_D ²⁰ = -28.1°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.87), 0.008 (1.61), 1.030 (0.60), 1.046 (0.64),1.966 (0.58), 2.084 (2.34), 2.109 (2.76), 2.119 (2.78), 2.158 (7.85), 2.524 (1.21), 3.748 (1.70), 7.190 (0.73),7.204 (1.10), 7.214 (1.26), 7.227 (1.07), 7.242 (1.02), 7.331 (4.34), 7.478 (0.51), 7.491 (1.46), 7.501 (4.44),7.509 (4.32), 7.521 (16.00), 7.527 (7.90), 7.532 (6.22), 7.535 (5.69), 7.836 (2.58), 7.841 (2.27), 7.858 (3.86),7.864 (3.65), 7.931 (6.90), 7.953 (4.31), 8.926 (1.23), 8.940 (2.16), 12.075 (0.53).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.94 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72

- 184 040284 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 3.94-3.66 (m, 3H), 2.23-1.89 (m, 7H).

Пример 159. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-6-фторфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 157 разделении энантиомеров получили 192 мг (98% чистоты, eeзначение 94%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера. Die Substanz затем лиофилизировали.

[a]_D ²⁰ = +38.2°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.41), 1.030 (0.64), 1.045 (0.68), 1.235 (0.53),1.974 (0.64), 2.083 (2.36), 2.108 (2.73), 2.120 (2.76), 2.157 (7.76), 2.328 (0.54), 2.670 (0.42), 3.749 (1.71),7.214 (1.20), 7.227 (1.08), 7.242 (1.01), 7.331 (4.31), 7.491 (1.41), 7.501 (4.31), 7.509 (4.22), 7.521 (16.00),7.532 (6.07), 7.836 (2.45), 7.841 (2.22), 7.858 (3.75), 7.863 (3.52), 7.930 (6.91), 7.953 (4.26), 8.940 (2.16), 12.061 (0.45).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.94 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.27-7..17 (m, 1H), 3.93-3.66 (m, 3H), 2.22-1.91 (m, 7H).

Пример 160. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-метилфенил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2метилфенил)пентаноата (75 мг, 98% чистоты, 125 мкмоль, пример 237A) в дихлорметане (890 мкл) добавили TFA (190 мкл, 2.5 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 53 мг (98% чистоты, 77% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.21), 0.008 (1.47), 1.777 (0.46), 1.793 (0.92),1.818 (1.16), 1.837 (0.65), 2.026 (0.86), 2.044 (1.56), 2.053 (1.38), 2.073 (7.16), 2.082 (4.15), 2.107 (3.35),2.331 (16.00), 2.523 (0.68), 3.320 (1.12), 3.338 (1.22), 3.367 (0.50), 3.478 (1.02), 3.490 (1.29), 3.510 (1.62), 3.524 (1.69), 3.540 (1.39), 3.714 (2.22), 3.733 (2.42), 3.749 (2.03), 3.765 (1.75), 3.784 (1.14), 3.864 (0.50),7.095 (0.75), 7.113 (2.01), 7.131 (1.76), 7.167 (3.35), 7.184 (1.90), 7.194 (1.17), 7.214 (1.95), 7.232 (1.07),7.304 (3.11), 7.323 (2.15), 7.477 (0.44), 7.491 (1.29), 7.501 (4.06), 7.509 (3.74), 7.521 (12.71), 7.533 (5.68), 7.685 (0.58), 7.834 (2.00), 7.839 (1.81), 7.857 (3.08), 7.862 (2.94), 7.933 (5.59), 7.955 (3.59), 8.827 (1.27), 8.842 (1.97), 8.856 (1.25).

Пример 161. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-метилфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2метилфенил)пентаноата (110 мг, 187 мкмоль, пример 238A) в дихлорметане (1.3 мл) добавили TFA (290 мкл, 3.7 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 85 мг (98% чистоты, ee-значение 99%, 84% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -14.4°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (0.72), 1.762 (0.40), 1.778 (0.57), 1.793 (1.03), 1.817 (1.22), 1.837 (0.68), 2.026 (1.10), 2.045 (1.96), 2.054 (1.92), 2.073 (7.90), 2.082 (4.58), 2.100 (3.49), 2.107 (3.68), 2.283 (0.50), 2.299 (0.90), 2.331 (16.00), 2.523 (1.16), 3.320 (1.18), 3.338 (1.22), 3.367 (0.40),3.478 (0.84), 3.490 (1.08), 3.510 (1.29), 3.524 (1.25), 3.539 (0.76), 3.715 (0.95), 3.733 (1.43), 3.750 (1.25),3.766 (1.11), 3.785 (0.63), 7.095 (0.90), 7.113 (2.15), 7.131 (1.88), 7.167 (3.49), 7.184 (2.07), 7.194 (1.30),7.213 (2.03), 7.231 (1.10), 7.304 (3.20), 7.323 (2.18), 7.478 (0.88), 7.491 (2.00), 7.501 (4.88), 7.509 (4.69),7.521 (13.16), 7.533 (5.93), 7.686 (0.65), 7.834 (2.17), 7.840 (1.93), 7.857 (3.18), 7.862 (2.93), 7.933 (5.55), 7.955 (3.53), 8.827 (1.43), 8.841 (2.07), 8.855 (1.26).

- 185 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.98 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.26-7.06 (m, 3H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H),

3.39-3.26 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H).

Пример 162. (+)-5- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2-метилфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2метилфенил)пентаноата (110 мг, 187 мкмоль, пример 239A) в дихлорметане (1.3 мл) добавили TFA (290 мкл, 3.7 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем снова прибавили TFA (140 мкл, 1.9 ммоль) и смесь перемешивали еще одну ночь при КТ. После этого смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 88 мг (98% чистоты, ee-значение 99, 86% теор. вых. указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +15.5°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.97), 1.778 (0.45), 1.793 (0.92), 1.818 (1.14), 1.837 (0.65), 2.026 (0.83), 2.044 (1.53), 2.053 (1.37), 2.073 (7.18), 2.082 (4.17), 2.107 (3.40), 2.331 (16.00), 2.523 (0.69), 3.320 (1.07), 3.338 (1.15), 3.366 (0.40), 3.478 (0.74), 3.490 (1.00), 3.510 (1.23), 3.524 (1.22), 3.539 (0.77), 3.714 (0.92), 3.733 (1.43), 3.750 (1.28), 3.766 (1.19), 3.785 (0.75), 7.095 (0.76), 7.113 (2.03),7.131 (1.77), 7.167 (3.35), 7.184 (1.93), 7.194 (1.17), 7.214 (1.92), 7.231 (1.05), 7.304 (3.11), 7.323 (2.14),7.478 (0.50), 7.488 (1.24), 7.491 (1.42), 7.501 (4.18), 7.509 (3.98), 7.521 (12.74), 7.532 (5.63), 7.535 (4.82),7.543 (1.04), 7.685 (0.58), 7.834 (2.12), 7.839 (1.87), 7.857 (3.22), 7.862 (3.01), 7.933 (5.66), 7.955 (3.64),8.827 (1.30), 8.841 (1.98), 8.855 (1.22).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.25-7.08 (m, 3H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19-2.00 (m, 6H), 1.86-1.74 (m, 1H).

Пример 163. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-5-фторфенил)валериановая кислота (рацемат)

ГТ

Ο^ΝΗ О н з ТТ 4% ^N tQ

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-5-фторфенил)пентаноата (60 мг, 95.9 мкмоль, пример 240A) в дихлорметане (680 мкл) добавили TFA (150 мкл, 1.9 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем снова прибавили

TFA (150 мкл, 1.9 ммоль) и смесь перемешивали дополнительные 24 ч при КТ. После этого смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 48 мг (98% чистоты, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.819 (1.01), 1.839 (1.23), 2.031 (0.98), 2.062 (2.52),2.088 (2.22), 2.101 (2.02), 2.110 (2.52), 2.140 (8.20), 2.158 (2.61), 2.181 (0.91), 3.612 (1.09), 3.739 (2.47),4.055 (1.13), 7.119 (0.79), 7.139 (1.42), 7.409 (1.76), 7.416 (1.87), 7.434 (1.85), 7.442 (1.75), 7.481 (2.77),7.494 (3.57), 7.502 (5.96), 7.509 (4.48), 7.520 (16.00), 7.531 (5.82), 7.663 (0.43), 7.833 (2.34), 7.838 (2.11),7.855 (3.52), 7.860 (3.44), 7.930 (6.44), 7.952 (4.06), 8.847 (1.27), 8.862 (2.54), 8.876 (1.24).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.567.47 (m, 6H), 7.43 (dd, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 3.79-3.55 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 6H), 1.88-1.76 (m, 1H).

Пример 164. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-5-фторфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-5-фторфенил)пентаноата (1.56 г, 86% чистоты, 2.14 ммоль, пример 241A) в дихлорметане (15 мл) добавили TFA (3.3 мл, 43 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток дважды очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 949 мг (98% чистоты, ee-значение 99%, 76% теор. вых.)

- 186 040284 указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -22.2°, 589 нм, c = 0.42 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.07), 1.797 (0.50), 1.819 (1.05), 1.840 (1.25), 1.861 (0.74), 2.018 (0.76), 2.031 (1.01), 2.050 (1.19), 2.061 (2.61), 2.073 (0.72), 2.088 (2.28), 2.101 (2.05), 2.110 (2.52), 2.140 (8.45), 2.158 (2.74), 2.181 (0.93), 2.198 (0.44), 3.615 (1.02), 3.738 (2.40), 7.119 (0.79),7.139 (1.41), 7.154 (0.82), 7.408 (1.88), 7.416 (1.91), 7.434 (1.91), 7.441 (1.83), 7.480 (2.72), 7.494 (3.60),7.502 (5.20), 7.508 (4.41), 7.519 (16.00), 7.529 (5.73), 7.830 (2.18), 7.835 (2.03), 7.853 (3.29), 7.858 (3.25),7.928 (5.99), 7.950 (3.83), 8.845 (1.32), 8.860 (2.66), 8.874 (1.26), 12.066 (1.15).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 6H), 7.42 (dd, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 3.82-3.55 (m, 3H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 1H).

Пример 165. (+)-5-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2-хлор-5-фторфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-5-фторфенил)пентаноата (1.26 г, 98% чистоты, 1.97 ммоль, пример 242A) в дихлорметане (14 мл) добавили TFA (3.0 мл, 39 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 1.03 г (98% чистоты, ee-значение 95%, 89% теор. вых.) ука занного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +20.1°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.01), 0.008 (1.76), 1.796 (0.49), 1.819 (1.03), 1.828 (0.64), 1.840 (1.24), 1.861 (0.71), 2.018 (0.76), 2.031 (1.00), 2.049 (1.19), 2.061 (2.63), 2.073 (0.82), 2.088 (2.31), 2.101 (2.07), 2.110 (2.51), 2.140 (8.28), 2.158 (2.73), 2.181 (0.94), 2.198 (0.45), 2.523 (0.64),3.616 (1.00), 3.738 (2.38), 7.119 (0.77), 7.139 (1.37), 7.154 (0.82), 7.408 (1.85), 7.416 (1.90), 7.434 (1.90),7.441 (1.82), 7.480 (2.76), 7.494 (3.67), 7.500 (5.17), 7.508 (4.41), 7.519 (16.00), 7.530 (5.70), 7.830 (2.31),7.835 (2.07), 7.853 (3.49), 7.858 (3.30), 7.928 (6.23), 7.950 (3.98), 8.845 (1.30), 8.860 (2.64), 8.874 (1.26), 12.067 (1.03).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.42 (dd, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 3.83-3.54 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 6H), 1.90-1.76 (m, 1H).

Пример 166. (+/-)-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-метоксифенил)валериановая кислота (рацемат)

H3_%+J

Ο^ΝΗ О

Вг Н з ^N чф

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2метоксифенил)пентаноата (40 мг, 98% чистоты, 64.9 мкмоль, пример 243A) в дихлорметане (460 мкл) добавили TFA (100 мкл, 1.3 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 35 мг (98% чистоты, 96% теор. вых.) указанного в заго ловке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.195 (0.72), 1.212 (0.73), 1.776 (0.74), 1.802 (1.20), 1.816 (1.27), 1.853 (0.50), 1.985 (1.24), 2.004 (1.49), 2.016 (2.88), 2.049 (4.81), 2.075 (3.56), 2.092 (1.80), 2.146 (7.88), 2.328 (0.67), 2.367 (0.76), 2.670 (0.44), 2.731 (1.81), 2.890 (2.22), 3.401 (1.49), 3.620 (0.86),3.636 (1.30), 3.653 (1.88), 3.668 (2.28), 3.683 (1.42), 3.704 (1.55), 3.721 (2.03), 3.740 (2.03), 4.988 (0.72),6.927 (1.69), 6.946 (3.49), 6.964 (2.23), 6.979 (3.61), 6.999 (4.03), 7.200 (1.99), 7.220 (3.32), 7.228 (4.01),7.246 (3.29), 7.492 (2.11), 7.502 (5.02), 7.510 (5.09), 7.522 (16.00), 7.707 (1.77), 7.832 (2.38), 7.838 (2.30), 7.855 (3.59), 7.860 (3.61), 7.928 (6.05), 7.950 (4.12), 8.757 (1.62), 8.772 (2.96), 8.786 (1.60).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.77 (br. t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.02-6.89 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.19-1.94 (m, 6H), 1.88-1.73 (m, 1H).

- 187 040284

Пример 167. (-)-5 - {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -4-(2-метоксифенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-метоксифенил)пентаноата (60 мг, 98% чистоты, 97.4 мкмоль, пример 244A) в дихлорметане (690 мкл) добавили TFA (150 мкл, 1.9 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем снова TFA (150 мкл, 1.9 ммоль) прибавили и смесь перемешивали дополнительные 3 ч при КТ. После этого смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 51 мг (98% чистоты, ee-значение 97, 93% теор. вых.) указанно го в заголовке соединения.

[a]D²⁰ = -12.6°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.92), 0.008 (1.56), 1.776 (0.63), 1.801 (1.03), 1.815 (1.14), 1.829 (0.88), 1.839 (0.64), 1.853 (0.42),1.984 (3.49), 2.048 (4.43), 2.074 (3.42), 2.092 (1.49),2.114 (0.77), 3.620 (1.26), 3.634 (1.77), 3.652 (2.54),3.667 (3.19), 3.756 (2.77), 3.953 (0.59), 6.927 (1.56),6.945 (1.81), 7.219 (3.06), 7.227 (3.89), 7.239 (1.91),7.246 (0.94), 1.997 (1.05), 2.004 (1.10), 2.016 (2.66),2.043 (0.98), 2.145 (7.48), 2.523 (1.02), 3.399 (1.46),3.599 (3.10), 3.682 (2.34), 3.703 (2.65), 3.719 (3.18),3.739 (3.49), 6.964 (2.06), 6.979 (3.60), 6.998 (4.19),7.200 (3.28), 7.477 (0.49), 7.490 (1.47), 7.500 (4.51),7.508 (4.29), 7.520 (16.00), 7.531 (6.55), 7.705 (1.50), 7.829 (2.44), 7.834 (2.20), 7.851 (3.77), 7.856 (3.62), 7.926 (6.85), 7.948 (4.37), 8.755 (1.48), 8.770 (2.95), 8.784 (1.47).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.00 (br. s, 1H), 8.77 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H).

Пример 168. (+)-5 - {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино } -4-(2-метоксифенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-метоксифенил)пентаноата (55 мг, 98% чистоты, 89.3 мкмоль, пример 245A) в дихлорметане (630 мкл) добавили TFA (140 мкл, 1.8 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем снова прибавили TFA (140 мкл, 1.8 ммоль) и смесь перемешивали дополнительные 4 ч при КТ. После этого смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 46 мг (98% чистоты, ee-значение 99, 92% теор. вых.) ука занного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +14.1°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 1.802 (0.63), 1.815 (0.70), 1.828 (0.53), 1.984 (0.57), 1.997 (0.64), 2.004 (0.65), 2.016 (1.63), 2.043 (2.14), 2.048 (2.70), 2.074 (2.10), 2.092 (0.92), 2.114 (0.59), 2.145 (4.55), 2.524 (0.53), 3.400 (1.05), 3.431 (0.60), 3.619 (2.56), 3.633 (2.25), 3.652 (2.13),3.667 (2.07), 3.682 (1.32), 3.703 (1.21), 3.719 (1.35), 3.739 (1.22), 3.756 (0.91), 3.776 (16.00), 6.927 (0.96),6.946 (2.13), 6.964 (1.26), 6.979 (2.22), 6.998 (2.60), 7.200 (1.12), 7.219 (1.89), 7.227 (2.40), 7.239 (1.18),7.246 (2.03), 7.490 (0.90), 7.500 (2.81), 7.508 (2.70), 7.520 (9.88), 7.527 (5.03), 7.531 (4.00), 7.534 (3.68),7.704 (0.90), 7.829 (1.57), 7.834 (1.40), 7.851 (2.41), 7.856 (2.30), 7.926 (4.33), 7.948 (2.78), 8.755 (0.91),8.770 (1.80), 8.784 (0.90).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.97 (br. s, 1H), 8.77 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.20-1.94 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 1H).

Пример 169. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метилвалериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-5-фторфенил)-4-метилпентаноат (40 мг, 72% чистоты, 45.0 мкмоль, пример 246A) в дихлорметане (320 мкл) добавили TFA (69 мкл, 900 мкмоль) и смесь перемешивали 48 ч при КТ. Затем снова прибавили TFA (69 мкл, 900 мкмоль) и смесь перемешивали дополнительные 24 ч при КТ. После этого смесь

- 188 040284 сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток смешали с этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (соответственно 10 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 25 мг (98% чистоты, 93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.233 (0.75), 1.334 (0.50), 1.475 (16.00), 1.555 (0.62), 1.592 (1.31), 1.617 (0.98), 1.853 (0.95), 1.877 (1.37), 1.914 (1.56), 1.951 (1.24), 2.146 (2.24), 2.259 (0.40), 2.327 (0.62), 2.366 (0.44), 2.669 (0.59), 2.710 (0.42), 3.327 (4.51), 3.698 (1.25), 4.301 (1.03), 7.119 (1.15),7.139 (2.08), 7.160 (1.25), 7.217 (2.04), 7.246 (2.10), 7.445 (1.49), 7.468 (1.99), 7.484 (2.99), 7.499 (6.68),7.504 (5.17), 7.518 (9.57), 7.532 (11.52), 7.644 (0.86), 7.820 (2.62), 7.825 (2.41), 7.842 (3.95), 7.847 (3.88),7.921 (7.11), 7.943 (4.62), 9.110 (0.51).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.11 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.57-7.42 (m, 6H), 7.23 (br. d, 1H), 7.18-7.07 (m, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H, частично скрыт), 2.15 (br. s, 3H), 2.02-1.79 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.47 (s, 3H).

Пример 170. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метилвалериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-5-фторфенил)-4-метилпентаноата (60 мг, 93.8 мкмоль, пример 247A) в дихлорметане (690 мкл) добавили TFA (72 мкл, 940 мкмоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток смешали с этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (соответственно 10 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 48 мг (98% чистоты, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -10.4°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.463 (16.00), 1.744 (1.05), 1.761 (1.23), 1.776 (0.90), 1.998 (1.25), 2.016 (1.10), 2.165 (5.53), 2.332 (1.41), 2.353 (1.27), 2.366 (1.37), 2.670 (0.74), 2.710 (0.64), 3.736 (0.94), 4.244 (0.86), 7.101 (1.05), 7.108 (1.30), 7.127 (2.15), 7.141 (1.37), 7.149 (1.42), 7.256 (1.82),7.281 (1.92), 7.435 (1.75), 7.450 (2.12), 7.457 (2.03), 7.471 (2.15), 7.485 (2.13), 7.500 (7.01), 7.518 (8.09),7.538 (9.99), 7.556 (2.99), 7.655 (3.04), 7.816 (2.46), 7.821 (2.31), 7.839 (3.72), 7.844 (3.66), 7.919 (6.26),7.942 (4.16).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.45 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.58-7.41 (m, 6H), 7.27 (br. d, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 4.24 (br. s, 1H), 3.74 (br. s, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.17 (br. s, 3H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.55-1.43 (m, 1H).

Пример 171. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метилвалериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-5-фторфенил)-4-метилпентаноата (80 мг, 125 мкмоль, пример 248A) в дихлорметане (920 мкл) добавили TFA (96 мкл, 1.3 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток смешали с этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (соответственно 10 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 68 мг (98% чистоты, 91% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +14.5°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.46), 0.147 (0.46), 1.462 (16.00), 1.743 (1.16), 1.761 (1.28), 2.007 (1.21), 2.168 (6.38), 2.327 (1.98), 2.366 (1.39), 2.669 (1.02), 2.689 (2.41), 2.710 (0.78), 2.731 (0.91), 2.890 (0.88), 3.731 (0.89), 4.213 (0.83), 7.109 (1.31), 7.128 (2.20), 7.142 (1.34), 7.148 (1.37),7.261 (1.83), 7.286 (1.85), 7.435 (1.90), 7.450 (2.20), 7.457 (2.12), 7.472 (2.30), 7.485 (2.25), 7.500 (7.08),7.518 (7.99), 7.539 (9.68), 7.558 (2.92), 7.656 (3.56), 7.816 (2.46), 7.821 (2.36), 7.838 (3.76), 7.843 (3.65),7.919 (6.25), 7.941 (4.07), 9.524 (0.41).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.52 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H),

- 189 040284

7.57-7.42 (m, 6H), 7.27 (br. d, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.17 (br. s, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 3H).

Пример 172. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-3,6-дифторфенил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2 хлор-3,6-дифторфенил)пентаноата (100 мг, 155 мкмоль, пример 249A) в дихлорметане (1.1 мл) добавили TFA (120 мкл, 1.6 ммоль) и смесь оставили на 5 дней при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 81 мг (96% чистоты, 85% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.48), 0.008 (2.23), 1.366 (1.46), 1.374 (1.01), 1.989 (0.64), 2.077 (1.02), 2.090 (1.26), 2.096 (1.29),2.111 (0.43), 2.524 (0.98), 3.761 (1.41), 3.801 (1.14),7.270 (1.03), 7.329 (0.90), 7.406 (1.25), 7.415 (1.25),7.482 (2.28), 2.153 (8.77), 2.187 (1.59), 2.209 (0.60),2.225 (0.60), 7.281 (0.72), 7.294 (1.33), 7.304 (1.38),7.318 (0.54), 7.495 (1.55), 7.505 (4.63), 7.513 (4.55),7.524 (16.00), 7.535 (6.42), 7.538 (5.67), 7.844 (2.39), 7.849 (2.16), 7.866 (3.69), 7.871 (3.52), 7.938 (6.67), 7.960 (4.19), 8.942 (1.21), 8.956 (2.17).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.567.48 (m, 5H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 3.95-3.68 (m, 3H), 2.26-1.92 (m, 7H).

Пример 173 (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-3,6-дифторфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3,6-дифторфенил)пентаноата (240 мг, 373 мкмоль, пример 250A) в дихлорметане (2.7 мл) добавили TFA (290 мкл, 3.7 ммоль) и смесь оставили на 2 дня при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 212 мг (100% чистоты, ee-значение >95%, 97% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -39.2°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (1.93), 1.990 (0.67), 2.073 (3.12), 2.097 (1.31),2.112 (2.29), 2.154 (9.13), 2.187 (1.62), 2.210 (0.58), 2.524 (0.76), 3.762 (1.50), 3.803 (1.22), 4.388 (0.53),7.270 (0.59), 7.281 (0.72), 7.294 (1.36), 7.304 (1.41), 7.319 (1.05), 7.330 (0.90), 7.405 (1.27), 7.415 (1.22),7.482 (0.54), 7.495 (1.55), 7.505 (4.66), 7.513 (4.50), 7.524 (16.00), 7.535 (6.51), 7.843 (2.34), 7.849 (2.11),7.866 (3.63), 7.871 (3.44), 7.938 (6.46), 7.960 (4.05), 8.942 (1.26), 8.957 (2.25).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 11.97 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 3.94-3.67 (m, 3H), 2.25-1.90 (m, 7H).

Пример 174. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-3,6-дифторфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3,6-дифторфенил)пентаноата (250 мг, 388 мкмоль, пример 251A) в дихлорметане (2.9 мл) добавили TFA (300 мкл, 3.9 ммоль) и смесь оставили на 2 дня при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 217 мг (100% чистоты, ee-значение 98, 95% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +37.4°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол LC-MS (Метод 1): R_t = 1.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.25), 0.008 (2.24), 1.990 (0.66), 2.073 (2.48),2.097 (1.28), 2.111 (2.23), 2.153 (8.83), 2.186 (1.54), 2.209 (0.55), 2.524 (1.02), 3.740 (2.63), 7.270 (0.59),7.281 (0.71), 7.294 (1.32), 7.304 (1.37), 7.319 (1.03), 7.329 (0.88), 7.405 (1.24), 7.415 (1.20), 7.494 (1.50),7.504 (4.49), 7.512 (4.34), 7.523 (16.00), 7.535 (6.16), 7.842 (2.29), 7.847 (2.09), 7.864 (3.52), 7.870 (3.33),7.936

- 190 040284 (6.38), 7.959 (3.98), 8.940 (1.22), 8.955 (2.16).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.10 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 3H), 2.24-1.90 (m, 7H).

Пример 175. (+/-)-5-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2-фторфенил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2фторфенил)пентаноата (500 мг, 845 мкмоль, пример 252A) в дихлорметане (6.2 мл) добавили TFA (650 мкл, 8.5 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Лиофилизат смешали с этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (соответственно 10 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 449 мг (98% чистоты, 97% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.90 мин; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.788 (0.55), 1.805 (0.74), 1.814 (0.87), 1.828 (0.96), 1.839 (0.68), 1.850 (0.52), 2.033 (0.88), 2.045 (1.01), 2.060 (2.26), 2.069 (1.20), 2.086 (3.57), 2.094 (4.79), 2.117 (4.38), 2.134 (2.79), 2.155 (1.10), 3.347 (0.85), 3.359 (0.89), 3.368 (0.87), 3.637 (0.46), 3.651 (0.80),3.670 (1.01), 3.684 (1.39), 3.697 (0.75), 3.735 (0.60), 3.753 (0.87), 3.771 (0.75), 7.144 (1.24), 7.166 (1.93),7.191 (2.44), 7.208 (2.20), 7.226 (1.54), 7.271 (0.78), 7.286 (1.30), 7.302 (1.25), 7.324 (0.53), 7.401 (1.30),7.404 (1.30), 7.419 (2.25), 7.438 (1.13), 7.490 (1.36), 7.502 (3.61), 7.510 (4.01), 7.520 (16.00), 7.834 (1.78), 7.839 (1.57), 7.857 (2.72), 7.861 (2.48), 7.929 (5.01), 7.951 (3.11), 8.853 (1.26), 8.868 (2.06), 8.882 (1.09).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.557.46 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (400 мг) растворили в метаноле (20 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 176 и 177) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1.0 мл; элюент: 21% этанола/79% диоксида углерода; продолжительность действия 13 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 176. (-)-5-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2-фторфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 175 разделении энантиомеров получили 128 мг (98% чистоты, eeзначение 96%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -32.2°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.76), 0.008 (1.82), 1.785 (0.53), 1.812 (0.78),1.826 (0.88), 1.847 (0.53), 2.030 (1.00), 2.056 (2.16), 2.073 (2.12), 2.083 (3.51), 2.092 (4.44), 2.114 (4.01),2.131 (2.68), 2.523 (1.54), 3.530 (2.19), 3.634 (0.52), 3.648 (0.83), 3.667 (1.03), 3.681 (1.32), 3.695 (0.75),3.732 (0.63), 3.750 (0.85), 7.144 (1.22), 7.165 (1.92), 7.189 (2.26), 7.206 (2.10), 7.225 (1.45), 7.285 (1.19),7.302 (1.04), 7.399 (1.28), 7.418 (2.19), 7.436 (1.19), 7.486 (1.67), 7.499 (3.86), 7.506 (4.36), 7.517 (16.00), 7.527 (4.36), 7.828 (1.83), 7.833 (1.66), 7.850 (2.65), 7.855 (2.51), 7.924 (5.15), 7.946 (3.20), 8.848 (1.13), 8.863 (1.83), 8.877 (1.05), 12.048 (0.45).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.86 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H, частично скрыт), 2.20-1.99 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H).

Пример 177. (+)-5-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2-фторфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 175 разделении энантиомеров получили 130 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +36.9°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]+.

- 191 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.11), 0.008 (1.01), 1.786 (0.50), 1.803 (0.70), 1.813 (0.78), 1.825 (0.90), 1.836 (0.61), 1.848 (0.49), 2.031 (0.80), 2.043 (0.93), 2.056 (1.99), 2.067 (1.12), 2.073 (1.31), 2.084 (3.28), 2.092 (4.41), 2.115 (3.90), 2.131 (2.64), 2.152 (1.05), 2.523 (0.46), 3.635 (0.44), 3.648 (0.75), 3.667 (0.96), 3.681 (1.32), 3.695 (0.72), 3.733 (0.56), 3.752 (0.80), 3.769 (0.71), 7.144 (1.09), 7.165 (1.77), 7.190 (2.21), 7.206 (2.04), 7.225 (1.44), 7.271 (0.66), 7.285 (1.15), 7.301 (1.12), 7.322 (0.46), 7.399 (1.13), 7.403 (1.14), 7.418 (2.04), 7.421 (1.92), 7.436 (1.02), 7.480 (0.55), 7.486 (1.15), 7.499 (3.30), 7.506 (3.66), 7.517 (16.00), 7.523 (5.91), 7.528 (4.35), 7.828 (1.76), 7.833 (1.58), 7.850 (2.67), 7.855 (2.52), 7.924 (5.27), 7.947 (3.33), 8.849 (1.12), 8.864 (1.90), 8.878 (1.07).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.86 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.54-7.48 (m, 5H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H, частично скрыт), 2.22-1.98 (m, 6H), 1.89-1.75 (m, 1H).

Пример 178. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(дифторметокси)фенил]валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(дифторметокси)фенил]пентаноата (500 мг, 782 мкмоль, пример 253A) в дихлорметане (5.7 мл) добавили TFA (600 мкл, 7.8 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Лиофилизат смешали с этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (соответственно 10 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 238 мг (98% чистоты, 51% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.821 (0.58), 1.841 (1.12), 1.862 (1.43), 1.886 (0.90), 2.000 (0.42), 2.022 (1.00), 2.037 (3.07), 2.067 (3.02), 2.077 (4.34), 2.095 (2.55), 2.124 (4.67), 2.146 (2.22), 3.378 (1.23), 3.397 (1.28), 3.636 (0.63), 3.651 (1.02), 3.669 (1.45), 3.684 (1.78), 3.698 (0.98), 3.733 (1.04),3.751 (1.49), 3.768 (1.39), 3.783 (0.87), 3.803 (0.56), 4.624 (1.03), 6.992 (2.69), 7.158 (3.03), 7.178 (9.00),7.245 (1.19), 7.263 (3.01), 7.281 (2.28), 7.311 (2.07), 7.330 (2.45), 7.346 (0.98), 7.363 (2.70), 7.430 (3.02),7.433 (3.12), 7.448 (2.55), 7.452 (2.49), 7.481 (0.55), 7.494 (1.58), 7.504 (4.68), 7.512 (4.55), 7.523 (15.91), 7.525 (16.00), 7.534 (6.68), 7.538 (5.96), 7.680 (0.71), 7.838 (2.34), 7.843 (2.22), 7.860 (3.62), 7.865 (3.62), 7.934 (6.72), 7.956 (4.28), 8.832 (1.55), 8.847 (2.98), 8.861 (1.52).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.567.48 (m, 5H), 7.44 (dd, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.21-6.97 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.453.32 (m, 1H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.94-1.78 (m, 1H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (230 мг) растворили в метаноле (20 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 179 и 180 [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1.0 мл; элюент: 25% изопропанола/75% диоксида углерода; продолжительность действия 7 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 179. (-)-5- {[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(дифторметокси)фенил]валериановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 178 разделении энантиомеров получили 60 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -17.7°, 589 нм, c = 0.30 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.52), 0.008 (1.39), 1.030 (4.20), 1.045 (4.27), 1.819 (0.56), 1.840 (1.09), 1.860 (1.40), 1.884 (0.90), 1.999 (0.40), 2.020 (0.94), 2.035 (3.03), 2.065 (2.88), 2.075 (4.17), 2.094 (2.50), 2.123 (4.63), 2.145 (2.12), 3.375 (1.26), 3.394 (1.29), 3.523 (0.73), 3.634 (0.59),3.648 (0.97), 3.666 (1.40), 3.682 (1.74), 3.696 (0.94), 3.731 (1.00), 3.747 (1.42), 3.766 (1.36), 3.782 (0.83),3.800 (0.53), 6.991 (2.74), 7.157 (2.98), 7.177 (9.10), 7.243 (1.17), 7.261 (2.98), 7.279 (2.29), 7.310 (2.02),7.329

- 192 040284 (2.40), 7.345 (0.97), 7.363 (2.73), 7.428 (3.01), 7.432 (3.03), 7.447 (2.55), 7.451 (2.44), 7.477 (0.57), 7.490 (1.52), 7.500 (4.55), 7.508 (4.30), 7.520 (16.00), 7.530 (6.42), 7.677 (0.70), 7.831 (2.27), 7.836 (2.11), 7.853 (3.48), 7.859 (3.41), 7.929 (6.63), 7.951 (4.24), 8.826 (1.52), 8.841 (2.91), 8.855 (1.50), 12.015 (2.69).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.02 (s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.44 (dd, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.19-6.98 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 6H), 1.92-1.76 (m, 1H).

Пример 180. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(дифторметокси)фенил]валериановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 178 разделении энантиомеров получили 67 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +16.8°, 589 нм, c = 0.33 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.54), 1.839 (1.03), 1.859 (1.36), 1.883 (0.86),2.020 (4.45), 3.374 (1.21), 3.394 (1.22), 3.633 (0.56),3.648 (0.95), 3.747 (1.42), 3.766 (1.37), 3.779 (0.89),3.800 (2.92), 7.177 (8.88), 7.243 (1.12), 7.260 (2.91),7.278 (2.66), 7.428 (2.91), 7.431 (2.87), 7.447 (2.49),7.477 (2.17), 0.008 (1.84), 1.030 (4.30), 1.045 (4.35),1.819 (0.90), 2.035 (2.94), 2.075 (4.00), 2.093 (2.37),2.122 (0.95), 3.666 (1.33), 3.681 (1.65), 3.696 (0.90),3.730 (0.51), 4.325 (0.54), 4.336 (0.52), 6.991 (2.66),7.156 (2.22), 7.310 (1.94), 7.328 (2.30), 7.344 (0.94),7.362 (0.50), 7.490 (1.46), 7.500 (4.46), 7.508 (4.24),7.520 (16.00), 7.531 (6.21), 7.677 (0.71), 7.831 (2.33), 7.836 (2.11), 7.853 (3.53), 7.859 (3.38), 7.928 (6.72), 7.951 (4.28), 8.826 (1.45), 8.841 (2.79), 8.855 (1.41), 12.014 (2.07).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.44 (dd, 1H), 7.38-7.22 (m, 2H), 7.20-6.96 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 6H), 1.94-1.77 (m, 1H).

Пример 181. (+/-)-5-{ [(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,6-дифторфенил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,6дифторфенил)пентаноата (500 мг, 820 мкмоль, пример 254A) в дихлорметане (6.0 мл) добавили TFA (630 мкл, 8.2 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Лиофилизат смешали с этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (соответственно 10 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (соответственно 10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 442 мг (98% чистоты, 95% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.64), 0.008 (0.51), 1.886 (0.55), 1.901 (0.72),1.916 (0.93), 1.927 (0.87), 1.958 (0.42), 2.061 (0.90), 2.074 (1.15), 2.092 (1.18), 2.112 (1.59), 2.127 (5.66),2.144 (7.80), 3.521 (0.88), 3.721 (0.74), 3.740 (1.31), 3.754 (1.85), 3.769 (1.54), 3.788 (1.01), 3.809 (0.81),7.056 (2.54), 7.078 (4.69), 7.101 (3.00), 7.333 (0.88), 7.352 (1.17), 7.369 (0.79), 7.483 (0.41), 7.493 (1.20),7.505 (3.76), 7.512 (3.82), 7.523 (16.00), 7.534 (5.28), 7.842 (2.02), 7.847 (1.84), 7.864 (3.16), 7.869 (3.07), 7.934 (5.90), 7.956 (3.70), 8.942 (1.26), 8.957 (2.42), 8.971 (1.26).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.567.46 (m, 5H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 6H), 1.981.85 (m, 1H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (380 мг) растворили в метаноле (20 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 182 и 183) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1.0 мл; элюент: 25% изопропанола/75% диоксида углерода; продолжительность действия 10 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 182. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,6-дифторфе- 193 040284 нил)валериановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 181 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера (ee-значение 99%). Затем очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 14). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Затем еще один раз дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 18). Получили 27 мг (98% чистоты) дополнительно очищенного указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -47.5°, 589 нм, c = 0.31 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.36), 0.008 (3.27), 1.909 (0.80), 2.054 (0.74),2.067 (0.89), 2.088 (1.10), 2.114 (4.71), 2.130 (4.70), 2.144 (4.68), 2.327 (0.54), 2.670 (0.59), 3.514 (0.89),3.714 (0.65), 3.733 (1.16), 3.748 (1.58), 3.762 (1.27), 3.782 (0.91), 7.054 (2.15), 7.076 (4.00), 7.099 (2.52),7.332 (0.78), 7.348 (1.00), 7.488 (1.07), 7.501 (3.22), 7.508 (3.48), 7.519 (16.00), 7.835 (1.80), 7.840 (1.66),7.857 (2.81), 7.863 (2.74), 7.928 (5.21), 7.951 (3.25), 8.939 (1.07), 8.954 (1.99), 8.969 (1.07).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.00 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.41-7.25 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.88-3.67 (m, 2H), 3.51 (br. s, 1H), 2.24-2.01 (m, 6H), 1.99-1.82 (m, 1H).

Пример 183. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,6-дифторфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 181 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера (ee-значение 99%). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 14). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 56 мг (98% чистоты) дополнительно очищенного указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +56.2°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол LC-MS (Метод 2): R_t = 0.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.882 (0.61), 1.897 (0.80), 1.912 (1.00), 1.952 (0.41),2.058 (1.06), 2.073 (2.93), 2.089 (1.45), 2.124 (5.99), 2.140 (7.91), 3.517 (0.98), 3.703 (0.47), 3.717 (0.82),3.735 (1.41), 3.750 (1.92), 3.764 (1.59), 3.784 (1.10), 3.804 (0.85), 7.055 (2.46), 7.077 (4.38), 7.100 (2.65),7.332 (0.99), 7.350 (1.19), 7.367 (0.78), 7.489 (1.84), 7.501 (4.01), 7.509 (4.54), 7.519 (16.00), 7.836 (1.87),7.841 (1.61), 7.858 (2.80), 7.863 (2.43), 7.929 (4.66), 7.951 (2.85), 8.935 (1.35), 8.950 (2.28), 8.964 (1.15), 12.082 (1.35).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.41-7.29 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.87-3.67 (m, 2H), 3.52 (br. s, 1H), 2.21-2.02 (m, 6H), 1.98-1.83 (m, 1H).

Пример 184. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-3-фторфенил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3-фторфенил)пентаноата (100 мг, 160 мкмоль, пример 255A) в дихлорметане (1.2 мл) добавили TFA (120 мкл, 1.6 ммоль) и смесь оставили на три дня при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 78 мг (100% чистоты, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.818 (0.64), 1.838 (1.05), 1.858 (1.38), 1.880 (0.81),2.028 (0.44), 2.049 (0.90), 2.073 (2.99), 2.085 (1.48), 2.098 (3.43), 2.110 (5.48), 2.140 (5.75), 2.176 (1.34),3.631 (1.74), 3.746 (1.83), 7.283 (0.98), 7.304 (2.11), 7.325 (1.39), 7.364 (1.57), 7.382 (3.21), 7.401 (1.38),7.419 (1.64), 7.434 (1.44), 7.454 (0.55), 7.479 (0.61), 7.492 (1.67), 7.502 (4.92), 7.510 (4.75), 7.522 (16.00),7.533 (6.95), 7.651 (0.43), 7.832 (2.36), 7.837 (2.13), 7.854 (3.59), 7.859 (3.37), 7.930 (6.74), 7.953 (4.29),8.854 (1.51), 8.869 (2.99), 8.883 (1.46).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.87-3.35 (m, 3H, частично скрыт), 2.23- 194 040284

2.00 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 1H).

Пример 185. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-3-фторфенил)валериановая кислота (энантиомер 1)

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3-фторфенил)пентаноата (275 мг, 439 мкмоль, пример 256A) в дихлорметане (3.7 мл) добавили TFA (740 мкл, 9.7 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 204 мг (100% чистоты, ee-значение 96%, 81% теор. вых.) ука занного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -18.3°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.818 (0.61), 1.837 (1.07), 1.857 (1.36), 1.879 (0.84),2.070 (2.64), 2.084 (1.42), 2.097 (3.39), 2.109 (5.38), 2.140 (5.93), 3.640 (1.33), 3.745 (1.77), 7.283 (1.02),7.304 (2.13), 7.326 (1.43), 7.364 (1.63), 7.382 (3.24), 7.400 (1.44), 7.419 (1.73), 7.434 (1.48), 7.454 (0.60),7.491 (1.75), 7.502 (4.64), 7.509 (4.71), 7.522 (16.00), 7.643 (0.42), 7.831 (2.09), 7.836 (2.04), 7.853 (3.22),7.858 (3.21), 7.929 (5.64), 7.952 (3.62), 8.853 (1.50), 8.868 (2.89), 8.881 (1.45), 12.068 (0.80).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 3.87-3.55 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 6H), 1.92-1.76 (m, 1H).

Пример 186. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-3-фторфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3-фторфенил)пентаноата (290 мг, 463 мкмоль, пример 257A) в дихлорметане (3.9 мл) добавили TFA (790 мкл, 10 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 266 мг (100% чистоты, ee-значение 98%, 100% теор. вых.) ука занного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +18.0°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.818 (0.65), 1.838 (1.11), 1.858 (1.42), 1.880 (0.84),2.029 (0.40), 2.049 (0.92), 2.071 (2.77), 2.085 (1.40), 2.099 (3.51), 2.110 (5.62), 2.141 (6.00), 2.176 (1.41),3.518 (2.35), 3.640 (1.85), 7.283 (1.02), 7.304 (2.17), 7.325 (1.44), 7.364 (1.67), 7.382 (3.38), 7.401 (1.44),7.419 (1.73), 7.434 (1.50), 7.454 (0.57), 7.479 (0.64), 7.492 (1.68), 7.503 (4.84), 7.510 (4.62), 7.522 (16.00),7.533 (7.15), 7.646 (0.41), 7.832 (2.25), 7.837 (2.05), 7.855 (3.46), 7.860 (3.27), 7.930 (6.14), 7.953 (3.94),8.855 (1.57), 8.870 (3.08), 8.884 (1.51).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (br. s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.87-3.58 (m, 3H, частично скрыт), 2.222.00 (m, 6H), 1.93-1.76 (m, 1H).

Пример 187. (+/-)-N-[2-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этил] -N-метилглицин (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-N-[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1(2-хлорфенил)этил]-N-метилглицината (150 мг, 241 мкмоль, пример 258A) в дихлорметане (1.8 мл) добавили TFA (190 мкл, 2.4 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Затем остаток смешали с этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (соответственно 10 мл), встряхнули и водную фазу после разделения фаз дважды экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 106 мг (98% чистоты, 76% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.54 мин; MS (ESIpos): m/z = 566/568 [M+H]⁺.

- 195 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.089 (7.35), 2.644 (1.80), 4.062 (0.43), 4.161 (0.56), 5.018 (0.45), 7.434 (1.06), 7.454 (1.84), 7.473 (1.43), 7.513 (16.00), 7.552 (1.61), 7.572 (1.18), 7.676 (0.54), 7.761 (0.86), 7.778 (0.78), 7.834 (1.30), 7.839 (1.23), 7.856 (2.01), 7.861 (2.01), 7.926 (3.68), 7.948 (2.25), 8.881 (1.00).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56 (br. d, 1H), 7.53-7.40 (m, 7H), 5.02 (br. s, 1H), 4.12 (br. d, 2H), 3.70 (br. d, 2H), 2.64 (br. s, 3H), 2.09 (s, 3H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (70 мг) растворили в метаноле (10 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 188 и 189) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 1.0 мл; элюент: 25% изопропанола/75% диоксида углерода; продолжительность действия 9 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме.

Пример 188. (-)-N-[2-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этил]-N-метилглицин (энантиомер 1).

При описанном в примере 187 разделении энантиомеров получили 22 мг (98% чистоты, ee-значение

99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -27.9°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.81 мин; MS (ESIpos): m/z = 566/568 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.35), 0.008 (1.09), 2.152 (14.46), 2.327 (0.41), 2.362 (16.00), 2.523 (1.06), 3.149 (1.90), 3.191 (2.75), 3.353 (4.75), 3.396 (2.42), 3.827 (0.54), 3.979 (0.65), 4.631 (1.23), 4.648 (1.83), 4.665 (1.11), 7.306 (0.72), (1.69), 7.366 (1.51), 7.384 (2.16), 7.400 (0.94), (3.68), 7.507 (3.24), 7.519 (8.83), 7.524 (8.36), (1.80), 7.600 (1.70), 7.742 (1.68), 7.827 (1.80),

7.310 (0.81), 7.325 (1.95), 7.329 (1.97), 7.344 (1.76),7.348

7.465 (2.88), 7.468 (2.88), 7.485 (3.05), 7.488 (3.02),7.500

7.532 (5.29), 7.544 (1.15), 7.577 (2.10), 7.581 (2.12),7.596

7.832 (1.58), 7.849 (2.77), 7.854 (2.62), 7.923 (4.87),7.945 (3.12), 8.726 (1.02), 8.741 (2.04), 8.755 (0.99).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.19 (br. s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.56-7.49 (m, 5H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.33 (td, 1H), 4.65 (t, 1H), 3.98 (br. s,

1H), 3.83 (br. s, 1H), 3.37 (d, 1H, частично скрыт), 3.17 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

Пример 189. (+)-N-[2-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этил]-N-метилглицин (энантиомер 2).

При описанном в примере 187 разделении энантиомеров получили 19 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +27.1°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.81 мин; MS (ESIpos): m/z = 566/568 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.13), 2.152 (14.59), 2.327 (0.43), 2.362 (16.00), 3.149 (1.93), 3.191 (2.73), 3.353 (4.74), 3.396 (2.45), 3.823 (0.54), 3.979 (0.64), 4.631 (1.21), 4.648 (1.81),4.666 (1.16), 7.310 (0.79), 7.325 (1.94), 7.329 (1.97), 7.344 (1.73), 7.348 (1.72), 7.366 (1.55), 7.385 (2.19),7.399 (0.90), 7.465 (3.00), 7.468 (3.11), 7.485 (3.09), 7.488 (3.18), 7.500 (3.65), 7.507 (3.20), 7.519 (8.85),7.524 (8.42), 7.532 (5.37), 7.580 (2.11), 7.596 (1.77), 7.742 (1.80), 7.827 (1.91), 7.832 (1.64), 7.849 (2.86),7.854 (2.70), 7.923 (5.10), 7.945 (3.24), 8.727 (1.00), 8.741 (2.02), 8.756 (0.97).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.55-7.49 (m, 5H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.33 (td, 1H), 4.65 (t, 1H), 3.98 (br. s, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 3.37 (d, 1H, частично скрыт), 3.17 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

Пример 190. (+/-)-N-[2- {[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этил]глицин (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-N-[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1(2-хлорфенил)этил]глицината (150 мг, 246 мкмоль, пример 259A) в дихлорметане (1.8 мл) добавили TFA (190 мкл, 2.5 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Затем остаток смешали с этилацетатом и насыщенным раствором гидро- 196 040284 карбоната натрия (соответственно 10 мл), встряхнули и водную фазу после разделения фаз дважды экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 52 мг (98% чистоты, 37% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.47 мин; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.150 (0.75), 0.146 (0.72), 1.235 (1.11), 1.365 (0.81),1.876 (0.72), 2.283 (16.00), 2.327 (2.01), 2.366 (1.42), 2.670 (1.90), 2.690 (1.92), 2.709 (1.64), 2.731 (2.26),2.761 (2.70), 2.802 (2.51), 2.890 (2.01), 3.569 (1.62), 3.667 (1.39), 4.302 (2.31), 7.289 (2.79), 7.306 (2.34),7.345 (2.23), 7.362 (3.21), 7.419 (4.13), 7.438 (3.99), 7.510 (6.94), 7.529 (5.97), 7.567 (7.41), 7.672 (2.59),7.690 (2.51), 7.842 (2.51), 7.865 (3.43), 7.903 (3.51), 7.939 (4.32), 7.960 (2.70), 9.456 (1.23).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.46 (br. s, 1H), 7.99-7.81 (m, 3H), 7.68 (br. d, 1H), 7.61-7.25 (m, 9H), 4.30 (br. s, 1H), 3.67 (br. s, 1H), 3.54 (br. s, 1H), 2.84-2.60 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).

Пример 191. (+/-)-[2-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этокси]уксусная кислота (рацемат)

Раствор из (+/-)-этил-[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этокси]ацетата (179 мг, 307 мкмоль, пример 260A) в смеси из ТГФ (3 мл) и метанола (1 мл) смешали с 1М раствора едкого натра (1.2 мл, 1.2 ммоль) при перемешивании и смесь оставили на 1.5 ч при КТ. Затем смесь смешали с TFA (97 мкл, 1.3 ммоль) и непосредственно (без дополнительной переработки) очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 164 мг (100% чистоты, 96% теор. вых.) указанного в заго ловке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.217 (0.41), 2.263 (16.00), 3.910 (3.67), 3.951 (5.90),4.039 (6.43), 4.080 (4.00), 5.166 (1.86), 5.180 (3.39), 5.194 (1.77), 7.376 (1.03), 7.391 (2.46), 7.395 (2.47),7.409 (2.68), 7.414 (2.90), 7.421 (2.41), 7.437 (2.78), 7.455 (1.35), 7.493 (4.12), 7.496 (4.26), 7.516 (8.14),7.536 (6.88), 7.558 (7.92), 7.579 (5.24), 7.599 (2.67), 7.824 (2.67), 7.851 (2.45), 7.856 (1.90), 7.874 (3.42),7.879 (2.91), 7.949 (4.95), 7.971 (3.19), 8.946 (1.54), 8.960 (2.80), 8.974 (1.44).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.66 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.63-7.48 (m, 7H), 7.47-7.35 (m, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.79 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H).

Пример 192. (+)-[2- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-1 -(2-хлорфенил)этокси]уксусная кислота (энантиомер 1).

Раствор из (+)-этил-[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этокси]ацетата (415 мг, 713 мкмоль, пример 261A) в ТГФ (7.0 мл) и метанола (2.3 мл) при КТ смешали с 1М раствора едкого натра (2.9 мл, 2.9 ммоль) и оставили на 1.5 ч при КТ. Затем смесь смешали с трифторуксусной кислотой (230 мкл, 2.9 ммоль) и непосредственно (без дополнительной переработки) очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 308 мг (100% чистоты, ee-значение 99%, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +53.0°, 589 нм, c = 0.46 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.47), 2.263 (16.00), 3.783 (2.00), 3.904 (2.71), 3.945 (4.66), 4.035 (5.37), 4.076 (3.05), 5.163 (1.64), 5.177 (3.23), 5.191 (1.60), 7.371 (0.76), 7.375 (0.85), 7.390 (2.20), 7.394 (2.26), 7.408 (2.32), 7.413 (2.47), 7.421 (2.04), 7.437 (2.44), 7.440 (2.62), 7.455 (1.11),7.492 (3.62), 7.496 (4.22), 7.514 (7.64), 7.533 (6.13), 7.556 (6.82), 7.560 (5.89), 7.580 (4.34), 7.599 (2.27),7.603 (2.04), 7.822 (2.29), 7.847 (2.38), 7.853 (1.67), 7.870 (3.34), 7.875 (2.84), 7.946 (5.43), 7.968 (3.50),8.977 (1.70), 12.693 (2.36).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.69 (s, 1H), 8.98 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.62-7.47 (m, 7H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.78 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H).

Пример 193. (-)-[2- {[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1 -(2-хлорфенил)этокси]уксусная кислота (энантиомер 2).

Раствор из (-)-этил-[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этокси]ацетата (390 мг, 670 мкмоль, пример 262A) в ТГФ (6.5 мл) и метанола (2.2 мл) при КТ сме- 197 040284 шали с 1М раствора едкого натра (2.7 мл, 2.7 ммоль) и оставили на 1.5 ч при КТ. Затем смесь смешали с трифторуксусной кислотой (210 мкл, 2.7 ммоль) и непосредственно (без дополнительной переработки) очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 307 мг (100% чистоты, ee-значение 99%, 83% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -54.3°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (1.08), 2.263 (16.00), 3.783 (1.96), 3.905 (2.66), 3.946 (4.56), 4.036 (5.22), 4.077 (2.98), 5.163 (1.60), 5.177 (3.16), 5.191 (1.54), 7.371 (0.78), 7.376 (0.89), 7.390 (2.23), 7.395 (2.31), 7.409 (2.37), 7.414 (2.54), 7.422 (2.07), 7.437 (2.40), 7.440 (2.66), 7.455 (1.10),7.492 (3.75), 7.496 (4.41), 7.514 (7.86), 7.534 (6.17), 7.556 (7.02), 7.560 (6.04), 7.580 (4.26), 7.599 (2.27),7.603 (2.05), 7.822 (2.33), 7.848 (2.53), 7.853 (1.75), 7.870 (3.52), 7.875 (2.97), 7.946 (5.67), 7.968 (3.63),8.961 (1.03), 8.975 (1.90), 8.989 (0.98), 12.693 (2.11).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.69 (br. s, 1H), 8.97 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.62-7.48 (m, 7H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.78 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H).

Пример 194. (+/-)- {[2- {[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1 -(2-хлорфенил)этил]сульфанил}уксусная кислота (рацемат)

Раствор из (+/-)-метил- {[2- {[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1 -(2хлорфенил)этил]сульфанил}ацетата (388 мг, 87% чистоты, 578 мкмоль, пример 263A) в ТГФ (4.9 мл) и метанола (2.5 мл) при КТ смешали с 1М раствора едкого натра (3.5 мл, 3.5 ммоль) и перемешивали 16 ч при КТ. Затем смесь непосредственно (без дополнительной переработки) очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 19). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 310 мг (98% чистоты, 92% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.073 (0.84), 2.147 (8.51), 3.201 (3.59), 3.239 (5.50),3.357 (5.53), 3.395 (3.63), 3.986 (2.19), 4.816 (1.34), 4.835 (2.38), 4.854 (1.22), 7.306 (0.88), 7.324 (2.07),7.342 (1.55), 7.385 (1.44), 7.404 (2.33), 7.421 (1.11), 7.473 (3.71), 7.476 (3.66), 7.493 (3.82), 7.496 (4.49),7.500 (4.38), 7.508 (4.14), 7.518 (16.00), 7.529 (5.23), 7.532 (4.74), 7.609 (2.61), 7.625 (2.21), 7.777 (0.53),7.831 (2.28), 7.836 (1.94), 7.853 (3.32), 7.859 (3.04), 7.928 (5.63), 7.951 (3.58), 9.024 (1.27), 9.039 (2.50),9.053 (1.20).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.65 (br. s, 1H), 9.04 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55-7.46 (m, 6H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 4.84 (t, 1H), 3.99 (br. s, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.15 (s, 3H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (250 мг) растворили в метаноле (15 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 195 и 196) [колонка: Daicel AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура: 40°C; ввод проб: 0.5 мл; элюент: 25% изопропанола/75% диоксида углерода; продолжительность действия 13.2 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 195. (+)- {[2- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -1 -(2-хлорфенил)этил]сульфанил}уксусная кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 194 разделении энантиомеров получили 110 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +22.8°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.70), 1.030 (0.60), 1.046 (0.60), 2.059 (0.59), 2.073 (0.43), 2.145 (8.31), 2.523 (0.40), 3.199 (3.42), 3.236 (5.29), 3.353 (5.58), 3.391 (3.45), 3.582 (0.55), 3.983 (1.61), 4.812 (1.30), 4.831 (2.31), 4.850 (1.17), 7.305 (0.86), 7.322 (2.04), 7.341 (1.53), 7.384 (1.42),7.402 (2.32), 7.420 (1.13), 7.472 (3.68), 7.475 (3.49), 7.495 (4.93), 7.506 (4.01), 7.516 (16.00), 7.527 (5.22),7.606 (2.57), 7.624 (2.17), 7.773 (0.52), 7.828 (2.15), 7.833 (1.84), 7.850 (3.13), 7.856 (2.89), 7.926 (5.32),7.948 (3.38), 9.025 (1.18), 9.040 (2.35), 9.054 (1.21).

- 198 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.65 (br. s, 1H), 9.04 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.45 (m, 6H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.98 (br. s, 2H), 3.37 (d, 1H),

3.22 (d, 1H), 2.15 (s, 3H).

Пример 196. (-)- {[2-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этил]сульфанил}уксусная кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 194 разделении энантиомеров получили 70 мг (98% чистоты, ee-значение 99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -25.4°, 589 нм, c = 0.28 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.20), 0.008 (0.96), 1.151 (0.48), 2.058 (0.42), 2.146 (8.57), 2.523 (0.60), 3.194 (3.65), 3.232 (5.76), 3.344 (6.61), 3.382 (3.69), 3.980 (1.60), 4.806 (1.31), 4.825 (2.35), 4.844 (1.18), 7.304 (0.87), 7.322 (2.08), 7.340 (1.56), 7.383 (1.46), 7.402 (2.36), 7.419 (1.13),7.471 (3.88), 7.474 (3.73), 7.491 (3.92), 7.495 (4.69), 7.498 (4.45), 7.506 (4.11), 7.517 (16.00), 7.527 (5.22),7.530 (4.79), 7.605 (2.60), 7.622 (2.20), 7.776 (0.56), 7.828 (2.40), 7.833 (1.99), 7.850 (3.49), 7.856 (3.13),7.925 (5.97), 7.948 (3.77), 9.041 (1.14), 9.055 (2.19), 9.069 (1.09).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.69 (br. s, 1H), 9.06 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.56-7.45 (m, 6H), 7.40 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.98 (br. s, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.15 (s, 3H).

Пример 197. (+/-)- {[2-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этил]сульфонил}уксусная кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-метил-{[2-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2хлорфенил)этил]сульфонил}ацетата (50 мг, 93% чистоты, 75.5 мкмоль, пример 264A) в ТГФ (740 мкл) и метанола (250 мкл) добавили 1М раствора едкого натра (300 мкл, 300 мкмоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь непосредственно (без дополнительной переработки) очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 40 мг (98% чистоты, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]⁺.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.23 (br. s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.76-7.57 (m, 2H), 7.56-7.38 (m, 8H), 5.87 (t, 1H), 4.42-4.18 (m, 3H), 4.00-3.83 (m, 1H), 2.01 (br. s, 3H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (35 мг) растворили в смеси из этанола (1 мл) и дихлорметана (2 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (см. примеры 198 и 199) [колонка: Daicel Chiralpak IF, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 35°C; ввод проб: 0.50 мл; элюент: 60% гептана/40% (этанол + 0.2% TFA); продолжительность действия 12 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 198. (+)- {[2-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этил]сульфонил}уксусная кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 197 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде ранее элюируемого энантиомера (ee-значение 99%). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 18). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 23 мг (95% чистоты, содержащий растворитель laut 1H-NMR) дополнительно очищенного указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +17.2°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.78 мин; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.32 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56-7.37 (m, 9H), 6.02-5.93 (m, 1H), 4.41-4.15 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 2.03 (br. s, 3H).

Пример 199. {[2-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-1-(2-хлорфенил)этил]сульфонил}уксусная кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 197 разделении энантиомеров получили предварительно очищенное указанное в заголовке соединение в виде позже элюируемого энантиомера (ee-значение 99%). Затем дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 18). Объединенные целевые фракции

- 199 040284 сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 23 мг (95% чистоты) дополнительно очищенного указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.78 мин; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.42-9.32 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.567.31 (m, 9H), 5.98 (dd, 1H), 4.44-4.28 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 2.04 (br. s, 3H).

Пример 200. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(6-хлор-2,3-дифторфенил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(6хлор-2,3-дифторфенил)пентаноата (121 мг, 188 мкмоль, пример 265A) в дихлорметане (1.6 мл) добавили TFA (320 мкл, 4.1 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 81 мг (100% чистоты, 73% теор. вых.) указанного в заго ловке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (0.62), 1.988 (0.64), 2.073 (0.98), 2.084 (1.18),2.103 (1.23), 2.121 (2.06), 2.156 (10.15), 2.183 (2.38), 2.206 (0.95), 2.524 (0.67), 3.730 (1.05), 3.766 (0.80),3.814 (1.72), 7.350 (0.69), 7.373 (2.16), 7.384 (2.42), 7.406 (1.29), 7.426 (1.00), 7.491 (1.49), 7.502 (4.34),7.510 (4.30), 7.521 (16.00), 7.532 (5.94), 7.838 (2.39), 7.844 (2.04), 7.861 (3.68), 7.866 (3.33), 7.933 (6.34),7.955 (3.93), 8.940 (1.24), 8.954 (2.38), 8.968 (1.16).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (br. s, 1H), 8.95 (br. t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.46-7.32 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 3H), 2.27-1.85 (m, 7H).

Пример 201. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(6-хлор-2,3-дифторфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(6хлор-2,3-дифторфенил)пентаноата (140 мг, 217 мкмоль, пример 266A) в дихлорметане (3.8 мл) добавили TFA (170 мкл, 2.2 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 14). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 93 мг (98% чистоты, ee-значение 99%, 71% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -31.6°, 589 нм, c = 0.25 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/569 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.991 (0.63), 2.071 (0.93), 2.083 (1.12), 2.102 (1.18), 2.118 (1.94), 2.156 (10.24), 2.179 (2.39), 3.730 (1.04), 3.766 (0.82), 3.813 (1.70), 7.372 (2.13), 7.384 (2.40), 7.405 (1.29), 7.426 (1.00), 7.491 (1.42), 7.502 (4.04), 7.509 (3.99), 7.521 (16.00), 7.838 (2.18), 7.843 (2.00), 7.861 (3.31), 7.866 (3.21), 7.932 (5.89), 7.955 (3.64), 8.940 (1.16), 8.955 (2.24), 8.969 (1.13).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.11 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.46-7.33 (m, 2H), 3.92-3.63 (m, 3H), 2.28-1.82 (m, 7H).

Пример 202. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(6-хлор-2,3-дифторфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(6хлор-2,3-дифторфенил)пентаноата (145 мг, 225 мкмоль, пример 267A) в дихлорметане (4.0 мл) добавили TFA (170 мкл, 2.3 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 14). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 94 мг (98% чистоты, ee-значение 93%, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +34.9°, 589 нм, c = 0.28 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (0.91), 1.180 (0.64), 1.992 (0.63), 2.074 (0.95), 2.087 (1.14), 2.105 (1.16), 2.125 (1.89), 2.156 (10.43), 2.188 (2.43), 2.210 (0.95), 3.731 (1.05), 3.768 (0.82), 3.815

- 200 040284 (1.72), 7.373 (2.18), 7.385 (2.46), 7.406 (1.30), 7.428 (1.04), 7.492 (1.55), 7.503 (4.33), 7.510 (4.32), 7.522 (16.00), 7.532 (6.01), 7.840 (2.40), 7.845 (2.15), 7.862 (3.65), 7.867 (3.48), 7.934 (6.44), 7.956 (3.98), 8.940 (1.22), 8.955 (2.34), 8.969 (1.15).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.45-7.33 (m, 2H), 3.93-3.62 (m, 3H), 2.28-1.87 (m, 7H).

Пример 203. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(трифторметил)фенил]валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-метил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(трифторметил)фенил]пентаноата (500 мг, 96% чистоты, 801 мкмоль, пример 268A) в ТГФ (7.8 мл) и метанола (2.6 мл) добавили 1М раствора едкого натра (3.2 мл, 3.2 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь непосредственно (без дополнительной переработки) очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. По лучили 415 мг (98% чистоты, 87% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 585/587 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.38), 0.008 (2.76), 1.667 (1.46), 1.681 (1.85), 1.691 (2.53), 1.714 (2.17), 1.725 (1.83), 1.758 (0.78), 1.780 (1.28), 1.820 (5.23), 1.832 (2.78), 1.844 (2.63), 1.856 (1.82), 1.879 (0.92), 1.968 (1.06), 1.982 (1.59), 1.996 (1.85), 2.014 (1.74), 2.026 (2.03), 2.179 (5.86),2.258 (0.88), 2.328 (0.58), 2.366 (0.51), 2.670 (0.56), 2.710 (0.46), 3.606 (1.44), 3.622 (1.90), 3.638 (2.00),3.719 (1.35), 3.735 (2.21), 3.751 (2.00), 3.767 (1.50), 7.426 (1.77), 7.440 (3.06), 7.458 (2.01), 7.472 (1.21),7.476 (1.17), 7.488 (3.64), 7.499 (5.24), 7.504 (11.48), 7.509 (8.35), 7.523 (13.20), 7.542 (16.00), 7.561 (4.59), 7.661 (1.58), 7.681 (7.35), 7.694 (15.24), 7.710 (6.12), 7.826 (4.03), 7.831 (3.77), 7.849 (6.03), 7.854 (5.92), 7.929 (10.87), 7.952 (7.22), 9.401 (2.02).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.40 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.80-7.58 (m, 4H), 7.57-7.39 (m, 6H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 1H, скрытый), 2.18 (br. s, 3H), 2.061.94 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 1H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (380 мг) адсорбировали в метаноле (30 мл), отфильтровали и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 204 и 205) [колонка: Daicel Chiralcel AD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; ввод проб: 0.50 мл; элюент: 25% изопропанола/75% диоксида углерода; продолжительность действия 6 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали.

Пример 204. (-)-5- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-[2-(трифторметил)фенил]валериановая кислота (энантиомер 1).

При описанном в примере 203 разделении энантиомеров получили 122 мг (98% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -21.3°, 589 нм, c = 0.29 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 585/587 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.59), 0.008 (1.00), 1.030 (1.73), 1.046 (1.73),1.876 (2.12), 1.889 (2.92), 1.904 (2.98), 1.926 (2.60), 1.983 (1.27), 2.004 (2.14), 2.027 (2.52), 2.042 (1.42),2.063 (2.62), 2.084 (1.71), 2.097 (1.99), 2.105 (2.02), 2.164 (4.49), 2.248 (0.63), 2.328 (0.41), 2.524 (1.71),2.670 (0.40), 3.625 (1.75), 3.643 (2.03), 3.657 (2.01), 3.762 (2.00), 3.778 (1.81), 3.794 (1.41), 7.446 (1.79),7.465 (3.56), 7.488 (4.35), 7.499 (5.24), 7.504 (8.90), 7.510 (7.19), 7.523 (13.11), 7.536 (16.00), 7.555 (3.03), 7.624 (0.60), 7.678 (2.04), 7.698 (4.60), 7.711 (6.35), 7.729 (8.88), 7.748 (2.18), 7.830 (3.68), 7.836 (3.32), 7.853 (5.27), 7.858 (4.94), 7.934 (9.75), 7.956 (6.33), 8.991 (2.64).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.99 (br. t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78-7.57 (m, 4H), 7.57-7.42 (m, 6H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H, частично скрыт), 2.23-1.96 (m, 5H), 1.95-1.83 (m, 2H).

Пример 205. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(трифторметил)фенил]валериановая кислота (энантиомер 2).

При описанном в примере 203 разделении энантиомеров получили 109 мг (98% чистоты, eeзначение 98%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = +22.7°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

- 201 040284

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 585/587 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.81), 1.031 (3.90), 1.046 (3.97), 1.858 (0.66), 1.889 (1.78), 1.909 (2.85), 1.926 (2.61), 1.938 (1.68), 1.949 (2.14), 2.004 (1.36), 2.023 (2.06), 2.046 (2.38), 2.062 (1.51), 2.080 (2.49), 2.109 (1.99), 2.118 (2.20), 2.166 (4.52), 2.250 (0.57), 3.631 (1.49), 3.648 (1.82), 3.664 (1.87), 3.766 (1.88), 3.774 (1.80), 3.782 (1.72), 3.799 (1.33), 7.450 (1.66), 7.469 (3.74), 7.489 (4.62), 7.505 (8.38), 7.511 (6.77), 7.524 (12.77), 7.537 (16.00), 7.555 (3.12), 7.629 (0.55), 7.682 (1.86), 7.701 (4.31), 7.715 (6.05), 7.734 (8.49), 7.755 (2.27), 7.832 (3.52), 7.837 (3.31), 7.854 (5.18), 7.859 (5.12), 7.935 (9.70), 7.957 (6.31), 8.942 (1.72), 8.955 (3.21), 8.969 (1.68).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78-7.58 (m, 4H), 7.577.43 (m, 6H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.23-1.99 (m, 5H), 1.98-1.82 (m, 2H).

Пример 206. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(5-фтор-2-метилфенил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(5фтор-2-метилфенил)пентаноата (122 мг, 202 мкмоль, пример 269A) в дихлорметане (1.7 мл) добавили TFA (340 мкл, 4.4 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 91 мг (100% чистоты, 82% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.76), 0.969 (0.40), 1.773 (0.79), 1.788 (0.99), 1.796 (1.02), 1.807 (1.15), 1.812 (1.15), 1.830 (0.89), 1.845 (0.48), 1.981 (0.45), 2.001 (1.09), 2.013 (1.39), 2.032 (1.49), 2.051 (1.65), 2.080 (5.67), 2.096 (8.09), 2.112 (4.66), 2.295 (14.18), 2.524 (0.71), 3.505 (0.93),3.518 (1.31), 3.538 (1.41), 3.552 (1.61), 3.565 (0.95), 3.724 (0.98), 3.743 (1.45), 3.762 (1.27), 3.776 (1.15),3.796 (0.69), 6.920 (0.96), 6.941 (1.82), 6.957 (1.03), 7.156 (2.15), 7.162 (2.21), 7.183 (2.42), 7.190 (4.02),7.207 (2.52), 7.211 (2.39), 7.227 (1.87), 7.478 (0.56), 7.491 (1.66), 7.501 (4.98), 7.509 (4.71), 7.520 (16.00), 7.531 (7.07), 7.648 (0.56), 7.833 (2.49), 7.838 (2.35), 7.855 (3.81), 7.860 (3.73), 7.932 (6.89), 7.954 (4.42), 8.836 (1.61), 8.852 (2.38), 8.865 (1.56).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.24-7.13 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.76 (td, 1H), 3.54 (td, 1H), 3.42-3.30 (1H, скрытый), 2.30 (s, 3H), 2.16-1.96 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 1H).

Пример 207. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(5-фтор-2-метилфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(5фтор-2-метилфенил)пентаноата (112 мг, 185 мкмоль, пример 270A) в дихлорметане (1.6 мл) добавили TFA (310 мкл, 4.1 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 95 мг (100% чистоты, ее-значение 99, 93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -20.0°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (1.08), 1.769 (0.75), 1.784 (1.00), 1.792 (1.01),1.807 (1.16), 1.822 (0.89), 1.841 (0.49), 1.976 (0.49), 1.996 (1.09), 2.009 (1.38), 2.028 (1.46), 2.036 (1.15),2.046 (1.73), 2.073 (5.26), 2.089 (7.14), 2.105 (5.18), 2.294 (14.25), 3.503 (0.90), 3.516 (1.28), 3.537 (1.37),3.550 (1.61), 3.564 (0.94), 3.724 (0.98), 3.742 (1.45), 3.762 (1.25), 3.775 (1.14), 3.796 (0.69), 6.918 (0.95),6.939 (1.84), 6.954 (1.05), 7.154 (2.15), 7.160 (2.16), 7.181 (2.40), 7.188 (3.89), 7.205 (2.56), 7.209 (2.38),7.226 (1.89), 7.477 (0.54), 7.490 (1.62), 7.500 (4.98), 7.508 (4.63), 7.520 (16.00), 7.531 (7.15), 7.647 (0.58), 7.832 (2.54), 7.837 (2.31), 7.854 (3.87), 7.859 (3.68), 7.931 (6.92), 7.953 (4.45), 8.838 (1.58), 8.853 (2.39), 8.866 (1.54).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.11 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.4-3.3 (1H, скрытый), 2.29 (s, 3H), 2.18-1.95 (m, 6H), 1.86-1.73 (m, 1H).

- 202 040284

Пример 208. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(5-фтор-2-метилфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(5фтор-2-метилфенил)пентаноата (110 мг, 182 мкмоль, пример 271A) в дихлорметане (1.5 мл) добавили TFA (310 мкл, 4.0 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 93 мг (100% чистоты, ее-значение 97%, 93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +16.3°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.42), 1.771 (0.79), 1.787 (1.01), 1.794 (1.04),1.805 (1.19), 1.825 (0.92), 1.843 (0.50), 1.979 (0.49), 1.998 (1.12), 2.012 (1.42), 2.030 (1.52), 2.049 (1.74),2.077 (5.56), 2.093 (7.82), 2.109 (5.15), 2.294 (14.31), 3.504 (0.87), 3.517 (1.27), 3.537 (1.36), 3.551 (1.60), 3.565 (0.93), 3.724 (0.97), 3.742 (1.47), 3.761 (1.28), 3.775 (1.15), 3.796 (0.67), 6.919 (1.00), 6.939 (1.89),6.956 (1.07), 7.155 (2.18), 7.161 (2.23), 7.189 (4.00), 7.206 (2.58), 7.226 (1.83), 7.476 (0.63), 7.490 (1.71),7.500 (5.00), 7.508 (4.64), 7.520 (16.00), 7.647 (0.60), 7.832 (2.38), 7.837 (2.20), 7.854 (3.59), 7.859 (3.49), 7.931 (6.51), 7.953 (4.17), 8.837 (1.60), 8.851 (2.45), 8.865 (1.55).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.4-3.3 (1H, скрытый), 2.29 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 6H), 1.86-1.71 (m, 1H).

Пример 209. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(трифторметокси)фенил]валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметокси)фенил]пентаноата (250 мг, 380 мкмоль, пример 272A) в дихлорметане (5.0 мл) добавили TFA (290 мкл, 3.8 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 14). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 192 мг (98% чистоты, 82% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.15 мин; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.826 (1.37), 1.836 (1.46), 1.847 (1.91), 1.870 (1.28),2.054 (2.96), 2.062 (2.63), 2.082 (10.68), 2.109 (2.89), 2.146 (4.05), 2.525 (1.39), 3.412 (2.61), 3.627 (0.95),3.642 (1.39), 3.660 (2.20), 3.676 (2.63), 3.691 (1.67), 3.703 (1.63), 3.720 (2.17), 3.738 (1.79), 3.754 (1.04),3.772 (0.61), 7.341 (2.05), 7.359 (3.90), 7.381 (1.83), 7.400 (5.00), 7.409 (4.18), 7.418 (4.79), 7.437 (1.32),7.478 (1.54), 7.490 (2.82), 7.494 (2.85), 7.504 (7.28), 7.511 (6.65), 7.523 (16.00), 7.529 (14.55), 7.536 (9.55), 7.548 (2.33), 7.565 (3.86), 7.581 (2.94), 7.588 (2.71), 7.655 (0.64), 7.835 (3.21), 7.841 (2.87), 7.858 (4.67), 7.863 (4.30), 7.934 (8.58), 7.957 (5.43), 8.864 (2.03), 8.879 (3.53), 8.893 (1.77).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.60-7.46 (m, 6H), 7.45-7.31 (m, 3H), 3.86-3.56 (m, 2H), 3.48-3.33 (m, 1H, частично скрыт), 2.251.97 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 1H).

Пример 210. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(трифторметокси)фенил]валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметокси)фенил]пентаноата (1.00 г, 1.52 ммоль, пример 273A) в дихлорметане (10 мл) добавили TFA (1.2 мл, 15 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 19). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 782 мг (98% чистоты, 94% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +20.8°, 589 нм, c = 0.30 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.23), 0.008 (1.09), 1.827 (1.38), 1.838 (1.41), 1.849 (1.97), 1.872 (1.34), 2.058 (2.52), 2.074 (4.27), 2.086 (11.66), 2.112 (2.61), 2.146 (3.88), 2.333 (0.49), 3.415

- 203 040284 (1.70), 3.429 (1.69), 3.628 (1.61), 3.643 (2.22), 3.661 (3.30), 3.677 (3.96), 3.692 (3.02), 3.703 (3.03), 3.720 (3.62), 3.738 (3.22), 3.754 (2.28), 3.772 (1.71), 7.341 (1.76), 7.360 (3.77), 7.381 (1.51), 7.400 (4.95), 7.410 (4.07), 7.419 (4.86), 7.437 (1.15), 7.479 (0.88), 7.490 (2.03), 7.504 (6.72), 7.511 (5.87), 7.524 (16.00), 7.529 (14.91), 7.536 (9.93), 7.548 (2.26), 7.566 (3.87), 7.582 (3.03), 7.589 (2.94), 7.658 (0.62), 7.837 (3.15), 7.842 (2.93), 7.859 (4.76), 7.864 (4.68), 7.935 (9.45), 7.958 (6.02), 8.862 (1.93), 8.877 (3.73), 8.891 (1.94).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.11 (br. s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.60-7.47 (m, 6H), 7.45-7.31 (m, 3H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.24-1.99 (m, 6H), 1.92-1.75 (m, 1H).

Пример 211. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(трифторметокси)фенил]валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметокси)фенил]пентаноата (1.00 г, 1.52 ммоль, пример 274A) в дихлорметане (9.4 мл) добавили TFA (1.2 мл, 15 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 19). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 726 мг (98% чистоты, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -18.6°, 589 нм, c = 0.34 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (2.09), 0.008 (1.21), 1.814 (0.89), 1.825 (1.42), 1.837 (1.47), 1.848 (1.95), 1.871 (1.29), 2.019 (0.40), 2.058 (2.85), 2.063 (2.58), 2.085 (11.46), 2.112 (2.86), 2.145 (3.97), 3.627 (0.89), 3.642 (1.34), 3.661 (2.18), 3.676 (2.64), 3.691 (1.66), 3.702 (1.64), 3.719 (2.17),3.737 (1.80), 3.752 (1.00), 3.771 (0.61), 7.341 (1.92), 7.356 (3.21), 7.360 (3.85), 7.363 (3.12), 7.381 (1.75),7.400 (4.97), 7.409 (4.13), 7.419 (4.77), 7.437 (1.16), 7.478 (1.32), 7.490 (2.64), 7.493 (2.63), 7.504 (7.12),7.511 (6.61), 7.523 (16.00), 7.528 (14.76), 7.536 (9.48), 7.548 (2.27), 7.565 (3.91), 7.582 (2.98), 7.589 (2.80), 7.652 (0.61), 7.836 (3.23), 7.841 (2.90), 7.858 (4.74), 7.864 (4.41), 7.934 (8.93), 7.957 (5.65), 8.861 (2.07), 8.875 (3.64), 8.889 (1.81).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.61-7.47 (m, 6H), 7.45-7.31 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.5-3.4 (1H, скрытый), 2.24-2.00 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 1H).

Пример 212. (+/-)-5-{ [(6-Бром-3 -хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2-хлорфенил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлорфенил)пентаноата (150 мг, 239 мкмоль, пример 275A) в дихлорметане (2.0 мл) добавили TFA (370 мкл, 4.8 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 14). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 100 мг (100% чистоты, 73% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R, = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573/575 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.13 (br. s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.47 (dd, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 3.80-3.52 (m, 3H), 2.15-1.92 (m, 3H), 1.901.77 (m, 1H).

Пример 213. (-)-5-{[(6-Бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлорфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлорфенил)пентаноата (715 мг, 1.14 ммоль, пример 276A) в дихлорметане (8.8 мл) добавили TFA (1.9 мл, 25 ммоль) и смесь оставили на 22 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток растворили в 6 мл ацетонитрил. 2 мл этого полученного раствора сырого продукта очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17) и объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 337 мг (100% чистоты, 52% теор. вых., см. раздел Аналитика) первой фракции указанного в заголовке соединения. Из оставшегося раствора сырого продукта (4 мл) выпало твердое вещество, которое даже после добавления еще 2 мл ацетонитрила больше не переходило в раствор. Поэтому после 3 ч нахождения при КТ, твердое вещество отфильтровали, один раз промыли ацетонитрилом (1 мл) и высушили в вакууме. Получили 197

- 204 040284 мг (100% чистоты, 30% теор. вых.) второй партии указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -10.6°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573/575 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.365 (0.80), 1.832 (1.80), 1.857 (2.81), 1.880 (1.60),1.901 (0.60), 2.050 (1.74), 2.063 (3.99), 2.074 (3.56), 2.090 (7.57), 2.114 (4.60), 2.123 (3.87), 2.149 (2.58),2.171 (1.21), 3.615 (2.49), 3.714 (4.45), 3.726 (5.85), 7.257 (2.21), 7.275 (5.13), 7.293 (3.66), 7.360 (3.07),7.379 (5.51), 7.397 (2.83), 7.450 (6.62), 7.470 (5.52), 7.498 (5.87), 7.520 (5.94), 7.530 (14.76), 7.536 (16.00), 7.545 (12.64), 7.662 (9.54), 7.667 (11.41), 7.676 (12.92), 7.942 (3.25), 7.947 (3.02), 7.965 (6.62), 7.969 (6.33), 8.006 (10.46), 8.028 (5.08), 8.991 (2.69), 9.005 (5.23), 9.019 (2.56), 12.041 (0.92).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.717.64 (m, 3H), 7.59-7.43 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.22-1.99 (m,

3H), 1.93-1.75 (m, 1H).

Пример 214. (+)-5-{[(6-Бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлорфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлорфенил)пентаноата (735 мг, 1.17 ммоль, пример 277A) в дихлорметане (9.0 мл) добавили TFA (2.0 мл, 26 ммоль) и смесь оставили на 22 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток адсорбировали в 8 мл ацетонитрила. Эту смесь при повышенной температуре обработали ультразвуком и затем оставили на 3 ч при КТ. Имеющееся твердое вещество отфильтровали, дважды промыли ацетонитрилом (соответственно 1 мл) и высушили в вакууме. Получили 522 мг (100% чистоты, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +11.7°, 589 нм, c = 0.53 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573/575 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.365 (0.85), 1.832 (1.62), 1.847 (1.64), 1.858 (2.62),1.880 (1.50), 1.901 (0.55), 2.050 (1.57), 2.063 (3.64), 2.074 (2.95), 2.080 (2.51), 2.090 (6.93), 2.100 (4.42),2.114 (4.05), 2.123 (3.57), 2.149 (2.48), 2.159 (1.28), 2.171 (1.18), 3.616 (2.16), 3.713 (3.90), 3.726 (5.23),7.255 (1.92), 7.258 (2.17), 7.277 (4.93), 7.293 (3.39), 7.296 (3.52), 7.361 (2.97), 7.380 (5.38), 7.398 (2.68),7.449 (6.16), 7.452 (6.60), 7.469 (5.16), 7.472 (5.38), 7.500 (5.52), 7.520 (5.31), 7.530 (14.83), 7.536 (16.00), 7.547 (12.13), 7.555 (3.66), 7.571 (0.74), 7.653 (1.69), 7.661 (8.93), 7.667 (10.86), 7.676 (12.18), 7.685 (7.49), 7.942 (3.44), 7.947 (3.32), 7.965 (6.91), 7.970 (7.12), 8.006 (11.94), 8.028 (5.78), 8.990 (2.47), 9.005 (5.10), 9.019 (2.45), 12.042 (2.44).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.727.63 (m, 3H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.201.98 (m, 3H), 1.92-1.78 (m, 1H).

Пример 215. (+/-)-5-{ [(6-Бром-3 -хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-[2-(трифторметил)фенил]валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметил)фенил]пентаноата (80 мг, 121 мкмоль, пример 280A) в дихлорметане (1.0 мл) добавили TFA (200 мкл, 2.7 ммоль) и смесь оставили на 3.5 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизиро вали. Получили 57 мг (100% чистоты, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.13 мин; MS (ESIpos): m/z = 605/607 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.917 (1.64), 1.926 (1.70), 1.939 (3.77), 1.953 (2.29),1.970 (3.17), 1.982 (1.57), 1.994 (2.62), 2.006 (1.90), 2.038 (1.64), 2.057 (2.56), 2.065 (1.57), 2.081 (2.75),2.097 (1.35), 2.121 (1.21), 2.144 (1.04), 2.156 (1.46), 2.168 (1.72), 2.181 (1.71), 2.190 (1.70), 2.229 (0.47),3.640 (0.79), 3.656 (1.32), 3.673 (2.34), 3.689 (2.73), 3.706 (1.75), 3.718 (1.78), 3.734 (2.68), 3.751 (2.16),3.768 (1.32), 3.783 (0.71), 7.466 (2.15), 7.484 (4.72), 7.503 (2.97), 7.537 (14.63), 7.542 (16.00), 7.551 (11.33), 7.553 (11.19), 7.574 (0.99), 7.623 (3.21), 7.679 (8.09), 7.684 (9.17), 7.692 (9.95), 7.703 (6.72), 7.712 (5.60), 7.732 (9.29), 7.753 (11.58), 7.772 (3.08), 7.951 (3.64), 7.956 (3.38), 7.973 (6.89), 7.978 (6.87), 8.018 (11.35), 8.040 (5.77), 9.055 (2.33), 9.069 (4.61), 9.084 (2.26).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 9.07 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.81- 205 040284

7.43 (m, 10H), 3.87-3.56 (m, 2H), 3.4-3.3 (1H, скрытый), 2.26-1.82 (m, 4H).

Пример 216. (-)-5-{ [(6-Бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(трифторметил)фенил]валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2(трифторметил)фенил]пентаноата (85 мг, 128 мкмоль, пример 281A) в дихлорметане (1.1 мл) добавили TFA (220 мкл, 2.8 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 62 мг (100% чистоты, 80% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -15.0°, 589 нм, c = 0.22 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.13 мин; MS (ESIpos): m/z = 605/607 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.236 (1.00), 1.917 (1.50), 1.943 (3.67), 1.957 (2.00),1.974 (3.20), 1.987 (1.36), 1.998 (2.60), 2.010 (1.91), 2.041 (1.57), 2.060 (2.55), 2.068 (1.50), 2.084 (2.74),2.100 (1.29), 2.123 (1.22), 2.146 (0.98), 2.158 (1.36), 2.170 (1.63), 2.182 (1.54), 2.192 (1.54), 2.231 (0.45),2.328 (0.46), 2.670 (0.50), 3.641 (0.73), 3.657 (1.19), 3.674 (2.22), 3.690 (2.57), 3.706 (1.64), 3.718 (1.67),3.733 (2.53), 3.750 (2.02), 3.767 (1.19), 3.783 (0.62), 7.467 (2.09), 7.485 (4.66), 7.504 (2.87), 7.536 (14.83), 7.542 (16.00), 7.550 (10.71), 7.553 (11.29), 7.562 (3.32), 7.577 (0.86), 7.623 (3.10), 7.669 (1.40), 7.678 (8.29), 7.683 (9.37), 7.692 (9.37), 7.702 (6.59), 7.713 (5.25), 7.733 (9.14), 7.754 (11.35), 7.773 (2.88), 7.951 (3.80), 7.956 (3.60), 7.973 (7.06), 7.978 (7.33), 8.018 (12.32), 8.040 (6.20), 9.049 (2.26), 9.064 (4.63), 9.079 (2.22), 12.023 (2.74).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.02 (br. s, 1H), 9.06 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.817.44 (m, 10H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H, частично скрыт), 2.26-1.85 (m, 4H).

Пример 217. (+)-5-{ [(6-Бром-3 -хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-[2-(трифторметил)фенил]валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-(трифторметил)фенил]пентаноата (85 мг, 128 мкмоль, пример 282A) в дихлорметане (1.1 мл) добавили TFA (220 мкл, 2.8 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 62 мг (100% чистоты, 80% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +14.3°, 589 нм, c = 0.43 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.13 мин; MS (ESIpos): m/z = 605/607 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.235 (0.71), 1.917 (1.81), 1.941 (3.98), 1.955 (2.36),1.972 (3.30), 1.984 (1.60), 1.995 (2.69), 2.007 (1.95), 2.039 (1.80), 2.058 (2.66), 2.082 (2.81), 2.098 (1.37),2.122 (1.27), 2.145 (1.18), 2.158 (1.55), 2.169 (1.82), 2.181 (1.75), 2.191 (1.71), 2.328 (0.42), 3.640 (0.93),3.655 (1.46), 3.673 (2.46), 3.689 (2.81), 3.706 (1.88), 3.718 (1.89), 3.734 (2.72), 3.750 (2.15), 3.767 (1.29),7.466 (2.34), 7.485 (4.91), 7.503 (3.34), 7.536 (15.16), 7.542 (16.00), 7.550 (11.28), 7.553 (11.15), 7.562 (3.43), 7.575 (1.00), 7.623 (3.41), 7.678 (8.94), 7.684 (9.79), 7.692 (10.30), 7.702 (7.12), 7.712 (5.76), 7.732 (9.48), 7.753 (11.47), 7.772 (2.96), 7.950 (3.82), 7.956 (3.60), 7.973 (6.94), 7.978 (6.88), 8.018 (11.31), 8.040 (5.66), 9.052 (2.48), 9.067 (4.61), 9.081 (2.21), 12.038 (0.76).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 9.07 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.807.43 (m, 10H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H, частично скрыт), 2.26-1.86 (m, 4H).

Пример 218. (+/-)-4-(2-Хлорфенил)-5-{[(6-этинил-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-4-(2-хлорфенил)-5-{[(6-этинил-3-метил-2-фенилхинолин-4ил)карбонил]амино}пентаноата (130 мг, 235 мкмоль, пример 283A) в дихлорметане (2.0 мл) добавили TFA (400 мкл, 5.2 ммоль) и смесь оставили на 3.5 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 69 мг (100% чистоты, 59% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.801 (0.56), 1.822 (1.23), 1.844 (1.55), 1.867 (0.84), 2.028 (0.84), 2.048 (3.24), 2.082 (3.52), 2.098 (3.73), 2.126 (4.59), 2.144 (3.85), 2.168 (1.41), 3.611 (1.29), 3.670

- 206 040284 (0.59), 3.683 (0.89), 3.703 (1.37), 3.716 (1.78), 3.729 (1.06), 3.767 (1.15), 3.782 (0.98), 4.414 (6.20), 7.239 (1.05), 7.258 (2.20), 7.277 (1.56), 7.353 (1.29), 7.371 (2.26), 7.389 (1.23), 7.429 (3.77), 7.449 (3.09), 7.497 (6.68), 7.507 (4.98), 7.519 (16.00), 7.706 (2.76), 7.728 (3.22), 7.956 (4.41), 7.977 (3.77), 8.822 (1.51), 8.837 (2.81), 8.850 (1.42).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.90-3.47 (m, 3H), 2.31-1.99 (m, 6H), 1.94-1.61 (m, 1H).

Пример 219. (-)-4-(2-Хлорфенил)-5-{ [(6-этинил-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино} валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-4-(2-хлорфенил)-5-{[(6-этинил-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}пентаноата (185 мг, 334 мкмоль, пример 284A) в дихлорметане (2.8 мл) добавили TFA (570 мкл, 7.4 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 126 мг (100% чистоты, 76% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -20.3°, 589 нм, c = 0.41 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.802 (0.53), 1.823 (1.17), 1.845 (1.47), 1.867 (0.80),2.050 (3.23), 2.085 (3.29), 2.100 (3.72), 2.128 (4.42), 2.147 (3.44), 2.171 (1.30), 3.612 (1.21), 3.671 (0.55),3.684 (0.83), 3.703 (1.29), 3.717 (1.70), 3.730 (1.00), 3.766 (1.09), 4.414 (7.46), 7.238 (0.99), 7.258 (2.14),7.277 (1.51), 7.353 (1.23), 7.371 (2.17), 7.389 (1.18), 7.429 (3.88), 7.449 (3.19), 7.498 (6.54), 7.507 (4.77),7.519 (16.00), 7.706 (3.04), 7.728 (3.50), 7.956 (4.48), 7.978 (3.78), 8.821 (1.46), 8.835 (2.75), 8.849 (1.39), 12.049 (0.97).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.87-3.48 (m, 3H), 2.27-1.95 (m, 6H), 1.92-1.70 (m, 1H).

Пример 220. (+)-4-(2-Хлорфенил)-5-{[(6-этинил-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-4-(2-хлорфенил)-5-{[(6-этинил-3-метил-2-фенилхинолин-4ил)карбонил]амино}пентаноата (185 мг, 334 мкмоль, пример 285A) в дихлорметане (2.8 мл) добавили TFA (570 мкл, 7.4 ммоль) и смесь оставили на протяжении ночи при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 152 мг (100% чистоты, 91% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +20.2°, 589 нм, c = 0.32 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.802 (0.55), 1.823 (1.21), 1.845 (1.53), 1.868 (0.84), 2.030 (0.81), 2.038 (0.93), 2.051 (3.31), 2.086 (3.46), 2.101 (3.94), 2.128 (4.59), 2.148 (3.59), 2.171 (1.36), 3.613 (1.28), 3.670 (0.59), 3.684 (0.90), 3.703 (1.37), 3.717 (1.79), 3.730 (1.07), 3.750 (0.88), 3.766 (1.13),3.782 (0.97), 4.414 (6.81), 7.239 (1.01), 7.258 (2.19), 7.277 (1.54), 7.353 (1.26), 7.372 (2.24), 7.390 (1.22),7.429 (3.97), 7.449 (3.25), 7.498 (6.77), 7.507 (4.77), 7.519 (16.00), 7.706 (2.80), 7.728 (3.25), 7.956 (4.78),7.978 (4.08), 8.820 (1.55), 8.835 (2.96), 8.849 (1.51).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.57-7.47 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.88-3.53 (m, 3H), 2.25-1.96 (m, 6H), 1.93-1.71 (m, 1H).

Пример 221. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-3,6дифторфенил)валериановая кислота (рацемат)

о. NH

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2хлор-3,6-дифторфенил)пентаноата (65 мг, 98 мкмоль, пример 286A) в дихлорметане (830 мкл) добавили TFA (170 мкл, 2.2 ммоль) и смесь оставили на 18 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизиро

- 207 040284 вали. Получили 34 мг (100% чистоты, 56% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609/611 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.981 (1.03), 2.074 (1.54), 2.093 (1.50), 2.109 (3.76),2.146 (8.52), 2.174 (2.16), 2.189 (1.98), 2.212 (0.70), 2.695 (0.74), 3.755 (2.13), 3.774 (2.01), 3.819 (2.95),7.268 (1.40), 7.279 (1.57), 7.291 (2.84), 7.302 (2.94), 7.317 (2.27), 7.328 (2.13), 7.382 (1.83), 7.393 (2.11),7.404 (2.97), 7.415 (2.88), 7.425 (1.53), 7.437 (1.31), 7.531 (14.68), 7.537 (16.00), 7.547 (12.47), 7.569 (0.76),7.657 (8.52), 7.663 (9.38), 7.672 (8.91), 7.681 (6.87), 7.694 (3.13), 7.956 (3.51), 7.961 (3.33), 7.978 (7.36),7.983 (7.60), 8.015 (12.42), 8.037 (5.55), 9.088 (2.21), 9.102 (4.20), 9.115 (2.13), 12.096 (8.00).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.95-3.67 (m, 3H), 2.27-2.05 (m, 3H), 2.04-1.89 (m, 1H).

Пример 222. (-)-5-{[(6-Бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-3,6-дифторфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

К раствору из (-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор3,6-дифторфенил)пентаноата (45 мг, 68 мкмоль, пример 287A) в дихлорметане (520 мкл) добавили TFA (110 мкл, 1.5 ммоль) и смесь оставили на 22 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 34 мг (100% чистоты, 82% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -33.3°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609/611 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.235 (0.82), 1.980 (1.02), 2.093 (1.51), 2.109 (3.71),2.146 (8.29), 2.189 (1.92), 2.212 (0.68), 3.753 (2.12), 3.775 (2.01), 3.819 (2.95), 7.268 (1.36), 7.279 (1.56),7.292 (2.78), 7.303 (2.89), 7.317 (2.23), 7.329 (2.09), 7.382 (1.79), 7.393 (2.05), 7.404 (2.89), 7.415 (2.80),7.426 (1.49), 7.437 (1.25), 7.522 (1.82), 7.531 (14.85), 7.538 (16.00), 7.546 (11.67), 7.548 (12.40), 7.569 (0.72),7.649 (1.59), 7.658 (8.50), 7.663 (9.30), 7.672 (8.78), 7.681 (6.87), 7.694 (3.02), 7.956 (3.50), 7.961 (3.35),7.978 (7.36), 7.984 (7.66), 8.015 (12.07), 8.037 (5.42), 9.088 (2.19), 9.102 (4.15), 9.116 (2.11), 12.097 (2.42).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.94-3.67 (m, 3H), 2.26-2.06 (m, 3H), 1.98 (br. s, 1H).

Пример 223. (+)-5-{[(6-Бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор-3,6-дифторфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

К раствору из (+)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-хлор-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2-хлор3,6-дифторфенил)пентаноата (45 мг, 68 мкмоль, пример 288A) в дихлорметане (520 мкл) добавили TFA (110 мкл, 1.5 ммоль) и смесь оставили на 22 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 17). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 29 мг (100% чистоты, 69% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +35.3°, 589 нм, c = 0.36 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 607/609/611 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 1.235 (0.56), 1.977 (0.97), 2.108 (3.49),2.142 (8.02), 2.186 (1.89), 2.209 (0.65), 3.750 (2.03), 3.774 (1.91), 3.817 (2.76), 7.267 (1.37), 7.278 (1.54),7.291 (2.80), 7.302 (2.88), 7.317 (2.23), 7.328 (2.12), 7.381 (1.76), 7.393 (2.01), 7.403 (2.88), 7.414 (2.78),7.425 (1.49), 7.436 (1.23), 7.522 (1.67), 7.531 (15.31), 7.537 (16.00), 7.547 (12.27), 7.555 (3.68), 7.569 (0.74),7.648 (1.53), 7.657 (8.76), 7.662 (9.30), 7.672 (8.81), 7.681 (6.84), 7.693 (3.00), 7.956 (3.75), 7.961 (3.45),7.978 (7.82), 7.983 (7.97), 8.015 (12.92), 8.037 (5.78), 9.088 (2.12), 9.102 (4.02), 9.116 (2.04), 12.106 (0.55).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.11 (br. s, 1H), 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.747.63 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.94-3.67 (m, 3H), 2.25-2.06 (m, 3H), 1.98 (br. s, 1H).

Пример 224. (+/-)-5-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(пиридин-2-ил)валериановая кислота (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4(пиридин-2-ил)пентаноата (100 мг, 174 мкмоль, пример 289A, с неисправленной чистотой) в дихлорметане (750 мкл) добавили TFA (270 мкл, 3.5 ммоль) и смесь перемешивали 7 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очи

- 208 040284 стили посредством препаративной ВЭЖХ (колонка Chromatorex C18, 10 мкм, 125 х 30 мм; градиент 20% ^ 60% ацетонитрила в 0.1% водного раствора аммиака). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 46 мг (92% чистоты, 49% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 5): Rt = 0.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 518/520 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.107 (12.82), 1.737 (0.48), 1.882 (0.41), 1.905 (0.87), 1.914 (0.67), 1.924 (1.29), 1.938 (0.95), 1.945 (0.81), 1.967 (0.78), 1.982 (0.86), 1.988 (1.35), 1.995 (1.12), 2.000 (1.11), 2.011 (1.20), 2.021 (2.54), 2.047 (2.18), 2.059 (1.78), 2.067 (1.57), 2.079 (2.19), 2.102 (2.39),2.108 (2.79), 2.125 (4.18), 2.147 (2.08), 2.518 (2.49), 2.523 (1.57), 2.539 (1.37), 3.202 (0.98), 3.619 (0.83),3.638 (0.87), 3.652 (1.11), 3.794 (0.70), 7.247 (1.05), 7.263 (1.42), 7.276 (1.14), 7.312 (1.73), 7.331 (1.84),7.472 (0.45), 7.475 (0.48), 7.481 (0.73), 7.485 (1.28), 7.487 (1.44), 7.498 (4.79), 7.506 (4.67), 7.516 (16.00), 7.518 (15.39), 7.523 (7.66), 7.528 (5.83), 7.532 (5.46), 7.539 (1.18), 7.737 (1.28), 7.752 (1.95), 7.772 (1.02), 7.829 (2.64), 7.834 (2.35), 7.851 (3.81), 7.856 (3.77), 7.922 (7.82), 7.944 (4.82), 8.579 (2.37), 8.589 (2.35), 8.796 (1.37), 8.811 (2.19), 8.825 (1.33), 12.041 (1.59).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.81 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.55-7.45 (m, 5H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.71

3.55 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.23-1.86 (m, 7H).

Пример 225. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-фтор-6-(три фторметил)фенил]валериановая кислота (рацемат)

(+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]пентаноатв (80 мг, 93% чистоты, 113 мкмоль, пример 290A) растворили в дихлорметане (1.5 мл). При КТ добавили TFA (850 мкл, 11.28 ммоль) и смесь перемешивали 1 ч при КТ. Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток трижды смешали с некоторым количеством толуола и снова сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Соответствующие фракции объединили и сконцентрировали в вакууме. Остаток высушили в вакууме. Получили 63 мг (100% чистоты, 93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.11 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.757.46 (m, 9H), 3.95 (br. s, 1H), 3.72 (br. s, 1H), 3.31 (1H, скрытый, опытным путем), 2.25-1.98 (m, 7H).

Пример 226. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]валериановая кислота (энантиомер 1).

трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]пентаноата (440 мг, 667 мкмоль, пример 291A, Энантиомер 1) растворили в дихлорметане (8.9 мл). При КТ добавили TFA (5 мл, 66.7 ммоль) и смесь перемешивали 1 ч при КТ. Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 29). Соответствующие фракции объединили и сконцентрировали в вакууме. Остаток высушили в вакууме. Получили 356 мг (98% чистоты, 87% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.787.44 (m, 9H), 3.96 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 3.32 (1H, скрытый, опытным путеме), 2.24-2.00 (m, 7H).

[a]_D ²⁰ = +45.6°, 589 нм, c = 0.415 г/100 мл, метанол.

Пример 227. (-)-5-{ [(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]валериановая кислота (энантиомер 2).

трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]пентаноат (412 мг, 625 мкмоль, пример 292A, Энантиомер 2) растворили в дихлорметане (8.3 мл). При КТ добавили TFA (4.6 мл, 62.5 ммоль) и смесь перемешивали 1 ч при КТ. Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 29). Соответствующие фракции объединили и в вакууме сконцентрировали. Остаток высушили в вакууме. Получили 344 мг (98% чистоты, 89% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]⁺.

- 209 040284

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.807.44 (m, 9H), 3.96 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 3.33 (1H, частично скрыт, опытным путеме), 2.24-2.00 (m, 7H).

[a]_D ²⁰ = -45.6°, 589 нм, c = 0.38 г/100 мл, метанол.

Пример 228. (+/-)-5-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2,3,5,6-тетрафторфенил)валериановая кислота (рацемат)

(+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5,6-тетрафторфенил)пентаноата (25 мг, 38.7 мкмоль, пример 293A) растворили в дихлорметане (520 мкл). При КТ добавили TFA (290 мкл, 3.8 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток многократно смешали с некоторым количеством толуола и снова сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 17 мг (100% чистоты, 74% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]⁺.

‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 12.13 (br. s, 1H), 8.98 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.87.6 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 5H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.27-2.04 (m, 6H), 2.00-1.90 (m, 1H).

Пример 229. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5,6-тетрафторфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5,6-тетрафторфенил)пентаноата (265 мг, 410 мкмоль, пример 294A, Энантиомер 1) растворили в дихлорметане (5.5 мл). При КТ добавили TFA (3.1 мл, 41.0 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток многократно смешали с некоторым количеством толуола и снова сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Соответствующие фракции объединили и сконцентрировали в вакууме. Остаток высушили в вакууме. Получили 237 мг (98% чистоты, 96% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -50.9°, 589 нм, c = 0.45 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 1.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.12), 0.008 (1.97), 1.922 (0.60), 1.956 (1.02), 1.981 (0.92), 1.997 (0.53), 2.074 (1.06), 2.088 (1.41), 2.107 (1.34), 2.128 (1.19), 2.158 (6.34), 2.202 (3.94), 2.219 (5.66), 2.238 (2.23), 2.328 (0.54), 2.366 (0.44), 2.669 (0.47), 2.710 (0.41), 3.167 (0.95), 3.558 (1.10),3.794 (2.43), 3.810 (3.34), 7.495 (1.52), 7.506 (4.54), 7.514 (4.40), 7.525 (16.00), 7.536 (6.45), 7.539 (5.76),7.800 (1.00), 7.848 (2.66), 7.853 (2.35), 7.870 (3.85), 7.875 (3.72), 7.940 (7.13), 7.963 (4.44), 8.155 (0.67),8.969 (1.31), 8.984 (2.59), 8.998 (1.30).

Пример 230. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5,6-тетра-фторфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5,6-тетрафторфенил)пентаноата (274 мг, 99% чистоты, 420 мкмоль, пример 295A, Энантиомер 2) растворили в дихлорметане (5.6 мл). При КТ добавили TFA (3.2 мл, 42.0 ммоль) и смесь на протяжении ночи при КТ перемешивали Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток многократно смешали с некоторым количеством толуола и снова сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Соответствующие фракции объединили и сконцентрировали в вакууме. Остаток высушили в вакууме. Получили 235 мг (99% чистоты, 94% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +47.2°, 589 нм, c = 0.445 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.64), 0.008 (1.47), 1.923 (0.61), 1.957 (1.04),1.981 (0.93), 1.998 (0.52), 2.056 (0.44), 2.075 (1.06), 2.089 (1.38), 2.107 (1.35), 2.126 (1.21), 2.159 (6.40),2.202 (3.92), 2.219 (5.62), 2.238 (2.22), 2.329 (0.43), 3.559 (1.10), 3.794 (2.44), 3.809 (3.34), 7.495 (1.49),7.506 (4.49), 7.514 (4.34), 7.525 (16.00), 7.536 (6.42), 7.539 (5.68), 7.799 (1.00), 7.848 (2.55), 7.853 (2.31),7.870 (3.72), 7.875 (3.60), 7.941 (6.90), 7.963 (4.29), 8.969 (1.33), 8.984 (2.61), 8.998 (1.28), 12.153 (0.46).

Пример 231. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5-трифторфенил)валериановая кислота (рацемат)

- 210 040284

(+/-)-трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5-трифторфенил)пентаноата (25 мг, 39.8 мкмоль, пример 296A) растворили в дихлорметане (530 мкл). При КТ добавили TFA (40 мкл, 3.1 ммоль) и смесь перемешивали 1 ч при КТ. Поскольку осуществление не было полным (контроль ВЭЖХ), добавили дополнительные порции трифтоуксусной кислоты (всего 230 мкл). Смесь дополнительно перемешивали до тех пор, пока исходный материал не был обнаружен по ВЭЖХ (4 ч). Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток многократно смешали с некоторым количеством толуола и снова сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток высушили в вакууме. Получили 20 мг (100% чистоты, 88% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.89 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.81-7.56 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 1H), 2.24-1.98 (m, 6H), 1.88-1.77 (m, 1H).

Пример 232. 5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5-трифторфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5-трифторфенил)пентаноат (38 мг, 60.2 мкмоль, пример 297A, Энантиомер 1) растворили в дихлорметане (800 мкл). При КТ добавили TFA (450 мкл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток многократно смешали с некоторым количеством толуола и снова сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Объединенные целевые фракции сконцентрировали в вакууме и остаток высушили в вакууме. Получили 29 мг (100% чистоты, 84% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (2.16), 1.798 (0.71), 1.834 (1.03), 1.849 (0.83),1.872 (0.53), 2.018 (1.07), 2.031 (1.34), 2.051 (1.41), 2.073 (9.44), 2.082 (1.24), 2.124 (4.71), 2.145 (7.02),2.327 (0.68), 2.366 (0.51), 2.670 (0.61), 2.709 (0.50), 3.428 (1.17), 3.682 (0.83), 3.703 (1.26), 3.716 (1.82),3.729 (1.15), 3.763 (0.91), 7.223 (1.35), 7.411 (1.03), 7.494 (1.56), 7.504 (4.57), 7.512 (4.41), 7.523 (16.00),7.534 (6.76), 7.837 (2.19), 7.842 (2.04), 7.859 (3.36), 7.864 (3.29), 7.933 (6.54), 7.956 (4.15), 8.875 (1.32),8.890 (2.48), 8.903 (1.37), 12.092 (0.68).

Пример 233. 5-{ [(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5-трифторфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,5-трифторфенил)пентаноат (40 мг, 62.8 мкмоль, пример 298A, Энантиомер 2) растворили в дихлорметане (840 мкл). При КТ прибавили трифторуксусная кислота (470 мкл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при КТ. Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток многократно смешали с некоторым количеством толуола и снова сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 28). Объединенные целевые фракции сконцентрировали в вакууме и остаток высушили в вакууме. Получили 25 мг (100% чистоты, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 1.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.149 (1.73), -0.008 (16.00), 0.008 (15.95), 0.146 (1.73), 1.825 (0.98), 2.022 (1.21), 2.041 (1.17), 2.060 (1.31), 2.117 (3.50), 2.140 (3.50), 2.327 (1.77), 2.366 (1.82), 2.670 (1.96), 2.710 (2.01), 3.411 (1.35), 3.713 (1.63), 7.225 (1.35), 7.395 (1.07), 7.503 (4.34), 7.511 (4.10), 7.523 (14.23), 7.836 (2.19), 7.841 (2.01), 7.859 (3.17), 7.864 (3.08), 7.932 (6.30), 7.955 (4.10), 8.908 (2.10).

Пример 234. (+/-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,6-трихлорфенил)валериановая кислота (рацемат)

- 211 040284 (+/-)-трет-Бутил-5- {[(6-бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -4-(2,3,6-трихлорфенил)пентаноата (80 мг, 118 мкмоль, пример 299A) растворили в дихлорметане (1.6 мл). При КТ добавили

TFA (880 мкл, 11.8 ммоль) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате и остаток высушили в вакууме. Затем сырой продукт в небольшом количестве DMSO растворили и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 29). Объединенные целевые фракции сконцентрировали в вакууме и остаток высушили в вакууме. Получили 66 мг (100% чистоты, 90% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.14 мин; MS (ESIpos): m/z = 619/621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.11 (br. s, 1H), 8.99-8.87 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.82-7.64 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 6H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.94-3.79 (m, 1H), 2.352.03 (m, 7H).

Пример 235. (+)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,6-трихлорфенил)валериановая кислота (энантиомер 1).

трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,6-трихлорфенил)пентаноат (227 мг, 95% чистоты, 319 мкмоль, пример 300A, энантиомер 1) растворили в дихлорметане (2.7 мл). При КТ добавили TFA (2.4 мл) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток дважды смешали с некоторым количеством толуола и снова сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 30). Объединенные целевые фракции сконцентрировали в вакууме и остаток высушили в вакууме. Получили 148 мг (96% чистоты, 73% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +34.1°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 619/621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.073 (8.70), 2.095 (2.02), 2.108 (2.74), 2.128 (3.53), 2.153 (5.13), 2.164 (4.58), 2.180 (9.66), 2.212 (1.42), 2.237 (0.76), 2.283 (1.22), 2.311 (1.53), 2.328 (1.16), 2.670 (0.67), 3.832 (0.83), 3.850 (1.05), 3.863 (1.16), 3.876 (1.10), 4.087 (1.55), 4.111 (1.70), 4.141 (0.81),7.476 (1.72), 7.504 (5.34), 7.509 (4.33), 7.513 (4.34), 7.528 (16.00), 7.551 (5.39), 7.586 (2.11), 7.593 (2.25),7.607 (1.58), 7.695 (0.45), 7.741 (0.47), 7.840 (1.67), 7.846 (2.40), 7.863 (2.55), 7.868 (3.83), 7.874 (2.07),7.935 (4.34), 7.940 (3.94), 7.957 (2.78), 7.963 (2.48), 8.927 (1.77), 8.940 (2.09), 12.107 (1.53).

Пример 236. (-)-5-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,6-трихлорфенил)валериановая кислота (энантиомер 2).

трет-Бутил-5-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-4-(2,3,6-трихлорфенил)пентаноат (280 мг, 99% чистоты, 410 мкмоль, пример 301A, Энантиомер 2) растворили в дихлорметане (3.5 мл). При КТ добавили TFA (3.1 мл) и смесь перемешивали 2 ч при КТ. Затем летучие компоненты удалили на ротационном выпарном аппарате. Остаток дважды смешали с некоторым количеством толуола и снова сконцентрировали на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворили в небольшом количестве DMSO и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 31). Объединенные целевые фракции сконцентрировали в вакууме и остаток высушили в вакууме. Получили 214 мг (100% чистоты, 84% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -33.9°, 589 нм, c = 0.19 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 2): R_t = 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 619/621/623 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.76), -0.008 (6.72), 0.008 (7.91), 0.146 (0.78), 2.073 (5.46), 2.082 (1.42), 2.095 (2.02), 2.108 (2.66), 2.128 (3.53), 2.153 (5.18), 2.164 (4.61), 2.180 (9.99), 2.212 (1.38), 2.237 (0.78), 2.284 (1.19), 2.310 (1.54), 2.327 (1.49), 2.366 (0.71), 2.670 (1.10), 2.710 (0.64),3.832 (0.80), 3.863 (1.17), 4.088 (1.56), 4.111 (1.77), 4.140 (0.85), 7.476 (1.77), 7.504 (5.32), 7.510 (4.24),7.513 (4.22), 7.528 (16.00), 7.551 (5.89), 7.593 (2.27), 7.607 (1.58), 7.746 (0.46), 7.840 (1.83), 7.846 (2.52),7.852 (1.40), 7.863 (2.73), 7.869 (4.03), 7.875 (2.13), 7.935 (4.52), 7.940 (4.06), 7.957 (2.87), 7.963 (2.48),8.926 (1.83), 8.940 (2.27), 12.111 (1.05).

Пример 237. (+/-)-6-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2-хлорфенил)гексановой кислоты (рацемат)

- 212 040284

К раствору из (+/-)-трет-бутил-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2хлорфенил)гексаноата (100 мг, 161 мкмоль, пример 302A) в дихлорметане (1.2 мл) добавили TFA (120 мкл, 1.6 ммоль) и смесь оставили на три дня при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток растворили в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 15). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 73 мг (100% чистоты, 80% теор. вых.) указанного в заголовке со единения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.97 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.42 (m, 7H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.80-3.35 (m, 3H, частично скрыт), 2.27-2.06 (m, 5H), 1.87-1.72 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.53-1.25 (m, 2H).

Пример 238. (-)-6-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2-хлорфенил)гексановой кислоты (энантиомер 1).

К раствору из трет-бутил-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2-хлорфенил)гексаноата (460 мг, 740 мкмоль, пример 303A, Энантиомер 1) в дихлорметане (6.2 мл) добавили TFA (1.3 мл, 16 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 367 мг (100% чистоты, 88% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = -12.4°, 589 нм, c = 0.37 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.326 (0.41), 1.339 (0.80), 1.358 (1.09), 1.370 (1.18), 1.384 (1.22), 1.398 (0.94), 1.422 (0.87), 1.438 (1.19), 1.449 (1.18), 1.457 (1.11), 1.464 (1.30), 1.481 (1.04), 1.497 (0.61), 1.594 (0.46), 1.628 (1.23), 1.640 (1.09), 1.652 (1.32), 1.664 (1.00), 1.675 (0.67), 1.687 (0.47),1.742 (0.66), 1.755 (1.22), 1.769 (1.35), 1.782 (1.33), 1.802 (0.95), 1.815 (0.72), 2.150 (6.24), 2.187 (4.80),2.205 (8.14), 2.224 (3.74), 2.248 (0.42), 3.170 (9.01), 3.548 (1.70), 3.587 (3.08), 3.601 (3.03), 3.965 (0.54),7.235 (1.26), 7.254 (2.76), 7.273 (1.90), 7.349 (1.67), 7.368 (3.04), 7.386 (1.62), 7.432 (4.96), 7.452 (4.08),7.486 (5.02), 7.502 (8.76), 7.508 (6.18), 7.521 (16.00), 7.525 (15.01), 7.723 (0.62), 7.835 (2.89), 7.840 (2.55), 7.857 (4.35), 7.862 (4.06), 7.932 (8.15), 7.954 (5.11), 8.834 (1.76), 8.849 (3.52), 8.863 (1.67).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.95 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.42 (m, 7H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.77-3.51 (m, 3H, частично скрыт), 2.25-2.09 (m, 5H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 1H), 1.53-1.25 (m, 2H).

Пример 239. (+)-6-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2-хлорфенил)гексановой кислоты (энантиомер 2).

К раствору из трет-бутил-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2-хлорфенил)гексаноат (415 мг, 667 мкмоль, пример 304A, Энантиомер 2) в дихлорметане (5.6 мл) добавили TFA (11.1 мл, 15 ммоль) и смесь оставили на 16 ч при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток лиофилизировали. Получили 367 мг (100% чистоты, 88% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

[a]_D ²⁰ = +13.6°, 589 нм, c = 0.44 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.008 (1.03), 1.337 (0.89), 1.356 (1.15), 1.369 (1.22), 1.382 (1.24), 1.396 (0.97), 1.421 (0.94), 1.436 (1.25), 1.447 (1.20), 1.455 (1.14), 1.462 (1.28), 1.480 (1.00), 1.495 (0.57), 1.592 (0.56), 1.626 (1.26), 1.640 (1.11), 1.650 (1.31), 1.662 (0.99), 1.687 (0.45), 1.741 (0.75),1.754 (1.29), 1.768 (1.40), 1.780 (1.32), 1.814 (0.72), 2.149 (6.09), 2.185 (4.76), 2.204 (7.72), 2.222 (3.48),2.248 (0.41), 3.547 (0.97), 3.584 (1.69), 3.698 (2.95), 7.234 (1.33), 7.253 (2.63), 7.272 (1.78), 7.349 (1.71),7.368 (2.91), 7.386 (1.57), 7.431 (4.72), 7.451 (3.97), 7.485 (5.40), 7.501 (8.92), 7.508 (6.68), 7.520 (16.00), 7.532 (7.56), 7.699 (0.61), 7.834 (2.92), 7.839 (2.51), 7.856 (4.20), 7.861 (3.76), 7.930 (7.74), 7.952 (4.78), 8.832 (1.79), 8.847 (3.30), 8.860 (1.53).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.95 (br. s, 1H), 8.85 (t, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.42 (m, 7H), 7.37 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.78-3.50 (m, 3H), 2.24-2.09 (m, 5H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.54-1.27 (m, 2H).

- 213 040284

Пример 240. (+/-)-6-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2-хлорфенил)-5метилгексановой кислоты (рацемат)

К раствору из (+/-)-трет-бутил-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2хлорфенил)-5-метилгексаноата (866 мг, 1.36 ммоль, с неисправленной чистотой, первая смешанная фракция из примера 305A) в дихлорметане (10 мл) добавили TFA (1.0 мл, 14 ммоль) и смесь оставили на два дня при КТ. Затем смесь сконцентрировали и несколько раз смешали с дихлорметаном и повторно сконцентрировали. Остаток растворили в ацетонитриле и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Три фракции сконцентрировали. После сушки в вакууме из первой фракции получили 189 мг (100% чистоты) первой партии дехлорированного продукта ((+/-)-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин4-ил)карбонил]амино}-5-метил-5-фенилгексановой кислоты, см. пример 243). Из третьей фракции получили 282 мг (96% чистоты) первой партии указанного в заголовке соединения. Среднюю фракцию снова очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 26). После концентрации соответствующих целевых фракций и сушки в вакууме получили 61 мг (100% чистоты) второй партии дехлорированного продукта ((+/-)-6-{[(6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-метил-5-фенилгексановой кислоты, см. пример 243). Кроме того, получили 67 мг (100% чистоты, см. раздел Аналитика) второй партии указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 579/581 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.57), 1.047 (0.92), 1.066 (1.29), 1.079 (1.36), 1.098 (1.09), 1.110 (0.75), 1.315 (1.08), 1.335 (1.35), 1.347 (1.37), 1.366 (1.11), 1.391 (1.30), 1.529 (16.00), 1.600 (1.04), 1.611 (1.11), 1.633 (1.91), 1.644 (1.75), 1.666 (1.15), 1.676 (0.94), 2.085 (10.08), 2.138 (5.60),2.156 (9.00), 2.175 (4.42), 2.282 (0.46), 2.327 (0.47), 2.366 (0.42), 2.397 (0.92), 2.418 (1.50), 2.450 (0.85),3.666 (1.69), 3.678 (1.84), 3.698 (2.02), 3.712 (1.97), 3.852 (1.49), 4.292 (1.78), 4.309 (1.97), 4.326 (1.79),4.343 (1.64), 5.754 (8.27), 7.242 (1.04), 7.260 (2.63), 7.279 (2.41), 7.292 (2.38), 7.310 (3.20), 7.327 (1.59),7.413 (3.43), 7.432 (6.46), 7.451 (3.16), 7.474 (0.83), 7.486 (2.00), 7.500 (6.53), 7.507 (5.67), 7.518 (14.80), 7.524 (13.14), 7.680 (0.60), 7.829 (2.76), 7.833 (2.56), 7.851 (4.25), 7.856 (4.03), 7.925 (7.72), 7.947 (4.86), 8.590 (1.85), 8.605 (3.26), 8.619 (1.86).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (br. s, 1H), 8.62 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.56-7.39 (m, 7H), 7.35-7.21 (m, 2H), 4.31 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 5H), 1.64 (td, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.43-1.25 (m, 1H), 1.15-0.99 (m, 1H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (247 мг) растворили в метаноле (15 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 241 и 242) [колонка: Daicel Chiralcel IC, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; ввод проб: 0.30 мл; элюент: 25% этанола/75% диоксида углерода; продолжительность действия 19 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и соответствующий остаток высушили в вакууме.

Пример 241. (-)-6-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2-хлорфенил)-5метилгексановой кислоты (энантиомер 1).

При описанном в примере 240 разделении энантиомеров получили 66 мг (95% чистоты, ee-значение >99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -27.7°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.13 мин; MS (ESIpos): m/z = 579/581 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.048 (0.93), 1.065 (1.23), 1.077 (1.29), 1.095 (1.07), 1.233 (0.55), 1.314 (1.06), 1.332 (1.34), 1.345 (1.33), 1.363 (1.09), 1.390 (1.60), 1.527 (16.00), 1.601 (1.01), 1.610 (1.08), 1.633 (1.83), 1.642 (1.71), 1.665 (1.04), 2.133 (4.41), 2.151 (5.76), 2.278 (0.54), 2.391 (1.00), 2.414 (1.60), 2.422 (1.59), 2.447 (0.93), 3.667 (1.35), 3.679 (1.46), 3.700 (1.57), 3.712 (1.44), 4.289 (1.68),4.306 (1.85), 4.322 (1.69), 4.340 (1.55), 7.241 (1.11), 7.259 (2.75), 7.278 (2.56), 7.290 (2.48), 7.309 (3.37),7.326 (1.71), 7.343 (0.60), 7.411 (3.64), 7.431 (6.51), 7.451 (3.18), 7.472 (0.93), 7.498 (6.58), 7.505 (5.67),7.517 (14.29), 7.523 (13.42), 7.672 (0.63), 7.826 (2.64), 7.848 (4.09), 7.923 (6.70), 7.945 (4.28), 8.596 (1.73), 8.610 (3.12), 8.624 (1.78).

Пример 242. (+)-6-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-(2-хлорфенил)-5метилгексановой кислоты (энантиомер 2).

При описанном в примере 240 разделении энантиомеров получили 60 мг (100% чистоты, eeзначение >99%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

- 214 040284

[a]_D ²⁰ = +25.7°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 579/581 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.05), 0.008 (1.72), 1.077 (1.24), 1.113 (0.92), 1.232 (0.71), 1.332 (1.25), 1.527 (16.00), 1.611 (1.06), 1.633 (1.68), 1.664 (0.94), 2.149 (4.91), 2.277 (0.62), 2.327 (0.64), 2.387 (1.03), 2.414 (1.57), 2.443 (0.98), 2.670 (0.47), 3.540 (1.21), 3.668 (1.34), 3.680 (1.37),3.701 (1.51), 4.288 (1.61), 4.305 (1.81), 4.322 (1.67), 4.338 (1.52), 7.241 (1.12), 7.259 (2.88), 7.278 (2.66),7.291 (2.48), 7.308 (3.45), 7.326 (1.62), 7.411 (3.37), 7.431 (6.32), 7.451 (3.15), 7.472 (1.00), 7.484 (2.24),7.498 (6.98), 7.505 (5.98), 7.516 (14.63), 7.523 (13.31), 7.667 (0.64), 7.825 (3.06), 7.830 (2.78), 7.848 (4.56), 7.853 (4.27), 7.923 (8.71), 7.945 (5.48), 8.600 (1.77), 8.615 (2.99), 8.630 (1.66).

Пример 243. (+/-)-6-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-метил-5-фенилгексановой кислоты (рацемат)

Как описано в примере 240, получили 189 мг (100% чистоты, см. раздел Аналитика) первой партии указанного в заголовке соединения и 61 мг (100% чистоты) второй партии указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 545/547 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.150 (0.16), 0.007 (1.24), 0.146 (0.16), 1.141 (0.62), 1.160 (0.85), 1.173 (0.93), 1.192 (0.80), 1.204 (0.51), 1.334 (0.82), 1.353 (1.06), 1.366 (1.17), 1.391 (16.00), 1.529 (0.36), 1.586 (0.62), 1.597 (0.70), 1.619 (1.29), 1.629 (1.23), 1.651 (0.85), 1.661 (0.68), 1.774 (0.75), 1.784 (0.82), 1.806 (1.18), 1.816 (1.12), 1.838 (0.58), 2.085 (1.70), 2.118 (4.12), 2.136 (6.68), 2.155 (3.41),2.331 (0.27), 2.346 (0.24), 2.365 (0.43), 2.669 (0.18), 2.709 (0.18), 3.169 (2.40), 3.538 (1.47), 3.551 (1.61),3.571 (1.97), 3.584 (1.97), 3.655 (1.18), 3.833 (1.50), 3.850 (1.59), 3.866 (1.33), 3.883 (1.21), 3.964 (0.23),4.527 (0.14), 5.753 (0.28), 7.196 (0.88), 7.213 (2.20), 7.231 (1.49), 7.325 (2.43), 7.344 (4.84), 7.363 (2.95),7.412 (6.54), 7.431 (4.28), 7.473 (0.54), 7.485 (1.44), 7.500 (4.46), 7.507 (3.68), 7.518 (8.57), 7.528 (8.40),7.570 (0.34), 7.588 (0.28), 7.667 (0.57), 7.827 (1.92), 7.833 (1.76), 7.850 (2.94), 7.855 (2.81), 7.928 (5.42),7.950 (3.54), 8.598 (1.29), 8.613 (2.28), 8.628 (1.26).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.97 (br. s, 1H), 8.61 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.22 (t, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 2.251.98 (m, 5H), 1.81 (td, 1H), 1.62 (td, 1H), 1.45-1.29 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.25-1.09 (m, 1H).

Разделение энантиомеров.

Указанное в заголовке целевое соединение (160 мг) растворили в метаноле (20 мл) и разделили на энантиомеры посредством препаративной СЖХ на хиральной фазе (см. примеры 244 и 245) [колонка: Daicel Chiralpak AD, 250 мм х 20 мм; поток: 80 мл/мин; ввод проб: 0.50 мл; элюент: 12% этанола/88% диоксида углерода; продолжительность действия 22 мин, изократический]. Объединенные целевые фракции сконцентрировали и соответствующий остаток высушили в вакууме.

Пример 244. (-)-6- {[(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино} -5-метил-5 -фенилгексановой кислоты (энантиомер 1).

При описанном в примере 243 разделении энантиомеров получили 56 мг (100% чистоты, eeзначение 99%) указанного в заголовке соединения в виде ранее элюируемого энантиомера.

[a]_D ²⁰ = -18.7°, 589 нм, c = 0.40 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): R_t = 2.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 545/547 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (1.29), 0.008 (1.06), 1.030 (0.82), 1.045 (0.85), 1.140 (0.68), 1.160 (0.92), 1.172 (1.00), 1.191 (0.83), 1.333 (0.83), 1.352 (1.07), 1.390 (16.00), 1.585 (0.67), 1.597 (0.76), 1.618 (1.35), 1.629 (1.28), 1.650 (0.90), 1.661 (0.71), 1.773 (0.78), 1.782 (0.87), 1.805 (1.23), 1.814 (1.18), 1.837 (0.61), 1.846 (0.52), 2.072 (1.18), 2.115 (4.26), 2.133 (6.73), 2.152 (3.32), 2.730 (1.67),2.889 (1.91), 3.538 (1.13), 3.551 (1.24), 3.572 (1.45), 3.585 (1.34), 3.833 (1.37), 3.850 (1.52), 3.866 (1.24),3.883 (1.12), 7.196 (1.02), 7.213 (2.47), 7.231 (1.65), 7.324 (2.71), 7.344 (5.30), 7.363 (3.21), 7.412 (6.82),7.431 (4.23), 7.472 (0.60), 7.484 (1.69), 7.499 (5.05), 7.506 (4.13), 7.517 (9.35), 7.527 (9.32), 7.545 (1.74),7.669 (0.66), 7.826 (2.19), 7.831 (1.97), 7.848 (3.28), 7.853 (3.08), 7.927 (6.46), 7.949 (4.33), 8.602 (1.35),8.617 (2.32), 8.632 (1.27).

Пример 245. (+)-6-{[(6-Бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил]амино}-5-метил-5-фенилгексановой кислоты (энантиомер 2).

При описанном в примере 243 разделении энантиомеров получили 35 мг (100% чистоты, eeзначение 94%) указанного в заголовке соединения в виде позже элюируемого энантиомера.

- 215 040284

[a]D²⁰ = +18.0°, 589 нм, c = 0.35 г/100 мл, метанол.

LC-MS (Метод 1): Rt = 2.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 545/547 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (0.68), 1.161 (0.94), 1.173 (1.04), 1.192 (0.85), 1.334 (0.85), 1.353 (1.12), 1.391 (16.00), 1.587 (0.64), 1.597 (0.75), 1.619 (1.37), 1.629 (1.29), 1.651 (0.91), 1.662 (0.72), 1.784 (0.88), 1.806 (1.25), 1.816 (1.20), 1.839 (0.64), 2.118 (4.31), 2.137 (6.84), 2.155 (3.37), 2.731 (0.94), 2.890 (1.03), 3.537 (1.19), 3.551 (1.22), 3.571 (1.40), 3.585 (1.31), 3.833 (1.37), 3.850 (1.49),3.866 (1.25), 3.883 (1.15), 7.196 (1.01), 7.214 (2.46), 7.232 (1.68), 7.325 (2.70), 7.344 (5.36), 7.363 (3.26),7.412 (6.97), 7.432 (4.22), 7.473 (0.59), 7.485 (1.59), 7.500 (4.92), 7.506 (4.04), 7.518 (9.53), 7.528 (9.42),7.667 (0.68), 7.827 (2.12), 7.831 (1.97), 7.849 (3.18), 7.854 (3.09), 7.927 (6.17), 7.949 (4.02), 8.598 (1.37),8.613 (2.42), 8.628 (1.31), 11.939 (1.52).

Пример 246. 1-[2-{ [(6-Бром-3 -метил-2-фенилхинолин-4-ил)карбонил] амино }-1 -(2-метоксифенил)этил]пирролидин-3-карбоновая кислота

К смеси из 6-бром-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (75 мг, 219 мкмоль, получаемой согласно WO 2016146602 A1, стр. 51, пример 3A) в ДМФ (2 мл) добавили HATU (125 мг, 329 мкмоль) и DIPEA (110 мкл, 660 мкмоль) и смесь перемешивали 30 мин при КТ. Затем прибавили 1-[2-амино-1-(2метоксифенил)этил]пирролидин-3-карбоновую кислоту (102 мг, 85% чистоты, 329 мкмоль, CAS-RN 886363-84-4, коммерчески доступный), растворенную в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивали 3 ч при 60°C. Затем смесь смешали с этилацетатом и водой (соответственно 20 мл) и встряхнули. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали. При концентрации выпало твердое вещество, которое отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали и остаток адсорбировали в дихлорметане и предварительно очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (50 г силикагеля Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, циклогексан/этилацетат 85:15, Isolera One). Объединенные целевые фракции сконцентрировали и остаток дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 16). Затем снова дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 22). Затем снова дополнительно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 25). Получили 4 мг (90% чистоты, 3% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

LC-MS (Метод 2): R_t = 0.80 & 0.82 мин; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.85), 1.886 (1.62), 1.899 (1.67), 2.167 (12.14), 2.183 (2.43), 2.256 (0.64), 2.328 (0.71), 2.366 (0.76), 2.403 (0.48), 2.421 (0.53), 2.451 (0.74), 2.569 (2.03), 2.589 (1.30), 2.637 (0.52), 2.670 (0.72), 2.710 (0.41), 2.765 (2.17), 2.774 (4.88), 2.834 (1.19), 2.872 (0.89),2.905 (1.19), 2.939 (2.25), 2.958 (5.33), 3.724 (0.92), 3.783 (16.00), 3.910 (0.82), 4.181 (1.03), 4.195 (1.76),4.208 (0.91), 4.256 (0.68), 6.928 (1.16), 6.947 (2.36), 6.965 (1.35), 7.003 (2.11), 7.023 (2.44), 7.232 (1.32),7.250 (2.08), 7.270 (0.95), 7.337 (0.85), 7.354 (1.91), 7.370 (1.78), 7.385 (0.70), 7.474 (0.63), 7.487 (1.71),7.501 (4.65), 7.506 (4.14), 7.520 (8.73), 7.531 (9.03), 7.795 (1.46), 7.836 (2.96), 7.860 (3.31), 7.926 (4.22),7.948 (2.61), 8.584 (1.09), 8.599 (1.48), 8.614 (0.99).

B. Анализ фармакологической эффективности.

Фармакологическую активность соединений согласно изобретению можно доказать с помощью исследований in vitro и in vivo, которые известны специалисту. Следующие примеры применения описывают биологическое действие соединений согласно изобретению, не ограничивая при этом изобретение этими примерами.

Сокращения и аббревиатуры

CRTH2 хемоаттрактант гомологичной молекулы рецептора, экспрессированной на 2 клетках Т-хелпера

DMEM Среда Игла в модификации Дульбекко

ДМСО диметилсульфоксид

DP РОИ2-рецептор (рецептор простагландина D2, тип 2)

ECso полумаксимальная эффективная концентрация

- 216 040284

Em	Эмиссия
ЕР	PGE2-рецептор (рецептор простагландина Е2)
Ех	возбуждение
Fa.	Фирма (фирма-поставщик)
FCS	плодная телячья сыворотка
FP	РОР2а-рецептор
HEPES	2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этансульфоновая кислота
IC50	полумаксимальная ингибирующая концентрация
IP	PGI2-рецептор (рецептор простациклина)
Lit.	литературный источник
MES	2-(А-морфолино)этансульфоновая кислота
Pen/Strep	пеницил ин/ стрептомицин
PGD2	Простагландин D2
PGE2	Простагландин Е2
PGF2a	Простагландин F2a
PGI2	Простагландин 12
TC	культура тканей
TP	Рецептора тромбоксана А2
Tris	Трис(гидроксиметил)аминометан
об./об.	объем к соотношению объема (раствора)
мас./мас.	масса к соотношению массы (раствора)

B-1. Испытание In vitro-Test на блокирование активности FP-рецептора человека.

Для характеристики испытуемого вещества на FP-несовместимость применяли PGF2aиндуцированный поток кальция в FP-экспримированных CHEM1-клетках (миллипоры, HTS093C).

3000 клеток в 30 мкл полной среды (DMEM F12, 10% FCS, 1.35 мм Na-пируват, 20 мм HEPES, 4 мм GlutaMAX™, 2% бикарбоната натрия, 1% Pen/Strep, 1% 100x неэссенциальных аминокислот) высеяли в углубления 384 микротитровочного планшета (фирма Greiner, TC Platte, черный с прозрачным дном) и инкубировали при 33°C, 5% CO₂ в течение 24 ч. Перед измерением среду заменили 30 мкл среды для измерения (Optimem) и инкубировали при 33°C, 5% CO₂ в течение 24 ч. Перед измерением среду заменили 30 мкл Fluo-8 AM-загрузочным буферным раствором [безкальциевый раствор Тироде (130 мм NaCl, 5 мм KCl, 20 мм HEPES, 1 мм MgCl₂, 4.8 мм NaHCO₃, pH 7.4), 2 мм CaCl₂, 6.3 мм пробенецида, 5 мкм Fluo-8 AM, 0.0112% Pluronic®] и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 30 мин. Испытуемое вещество предварительно подготовили в ДМСО в различных вариантах концентраций (начальная концентрация 10 мм, фактор разбавления 3.16) в виде кривой доза-воздействие и предварительно разбавили 1:50 с не содержащим кальций раствором Тироде, 2 мм CaCl₂, 0.002% SmartBlock (фирма ООО CANDOR). 10 мкл предварительно разбавленного раствора вещества добавили к Fluo-8-загруженным клеткам и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 10 мин. FP-рецептор активировали добавлением 40 мкл 2 нм (окончательная концентрация) PGF2a в не содержащем кальций растворе Тироде, 2 мм CaCl₂, 0.002% SmartBlock и определили поток кальция с помощью измерения флуоресценции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм в течение 120 с в приборе, измеряющем флуоресценцию (FLIPR Tetra®, Molecular Devices).

В следующей табл. 1 представлены значения IC₅₀, полученные на основе индивидуальных примеров выполнения изобретения из этого испытания (частично в виде средних величин множества независимых отдельных значений).

- 217 040284

Прим. №	FPрецепторная активность IC50 [мкмоль/Л]
1	0,13
2	0,16
3	0,27
4	0,031
5	0,037
6	0,032
7	0,024
8	0,13
9	0,0072
10	0,32
11	0,47
34	0,13
35	0,19
36	0,81
37	0,16
38	0,047
39	0,14
40	0,034
41	0,13
42	0,12
43	0,14
44	0,19
45	0,60
46	0,23
47	0,043
48	0,033
49	0,069
50	0,079
51	0,042
52	0,071
53	0,18
54	0,50
55	0,078
56	0,021
57	0,21
58	0,0097
59	0,39
60	0,12
61	0,23
62	0,043
63	0,34
64	0,34

Прим. №	FPрецепторная активность IC50 [мкмоль/Л]
12	0,18
13	0,094
14	0,053
15	0,19
16	0,17
17	0,26
18	0,12
19	0,15
20	0,097
21	0,17
22	0,076
65	0,22
66	0,50
67	0,37
68	>1,0
69	0,048
70	0,032
71	0,036
72	0,045
73	0,086
74	0,079
75	0,069
76	0,023
77	0,085
78	0,10
79	0,14
80	0,051
81	0,19
82	0,22
83	0,28
84	0,016
85	0,016
86	0,24
87	0,023
88	0,019
89	0,027
90	0,47
91	0,46
92	0,32
93	0,080
94	0,096
95	0,084

Таблица 1

Прим. №	FPрецепторная активность IC50 [мкмоль/Л]
23	0,53
24	0,58
25	>1,0
26	0,044
27	0,053
28	0,10
29	0,14
30	0,34
31	0,068
32	0,15
33	0,19
96	0,023
97	0,12
98	0,0090
99	0,028
100	0,020
101	0,032
102	0,46
103	0,29
104	>1,0
105	0,092
106	0,28
107	0,051
108	0,078
109	0,075
ПО	0,075
111	0,089
112	0,092
113	0,062
114	0,018
115	0,031
116	0,074
117	0,24
118	0,28
119	0,15
120	0,030
121	0,010
122	0,46
123	0,011
124	0,0053
125	0,097
126	0,039

- 218 040284

127	0,025
128	ο,ιι
129	0,13
130	0,32
131	0,099
132	0,032
133	0,047
134	0,80
135	0,013
136	0,013
137	0,44
138	0,042
139	0,028
140	>1,0
141	0,024
142	0,015
143	0,0068
144	0,13
145	0,049
146	>1,0
147	>1,0
148	0,042
149	>1,0
150	0,96
151	0,0078
152	0,0079
153	0,0090
154	0,015
155	0,060
156	0,0080
157	0,0037

158	0,0035
159	0,024
160	0,013
161	0,0082
162	0,033
163	0,0087
164	0,015
165	0,0066
166	0,0061
167	0,026
168	0,0036
169	0,026
170	θ,ιι
171	0,011
172	0,0032
173	0,0011
174	0,019
175	0,015
176	0,012
177	0,019
178	0,0065
179	0,0041
180	0,0082
181	0,0092
182	0,0072
183	0,023
184	0,0077
185	0,0039
186	0,017
187	0,036
188	0,054

189	0,062
190	0,067
191	0,10
192	0,042
193	0,15
194	0,0079
195	0,0080
196	0,012
197	0,021
198	0,40
199	0,025
200	0,0036
201	0,0012
202	0,0062
203	0,0076
204	0,0037
205	0,022
206	0,013
207	0,010
208	0,011
209	0,0018
210	0,0061
211	0,0017
212	0,0066
213	0,0028
214	0,0044
215	0,0054
216	0,0050
217	0,019
218	0,013
219	0,010

- 219 040284

220	0,0080
221	0,0024
222	0,00096
223	0,012
224	0,10
225	0,0047
226	0,10
227	0,0016
228	0,0042
229	0,0027
230	0,049
231	0,022
232	0,0088
233	0,025
234	0,0072
235	0,032
236	0,0020
237	0,0052
238	0,0043
239	0,010
240	0,024
241	0,068
242	0,016
243	0,031
244	0,020
245	0,063
246	0,094
247	0,0072
248	0,013
249	0,0028
250	0,017

251	0,015
252	0,014

B-2. Испытание In vitro ингибирование связи FP-рецептора.

Для испытания для FP-рецептора связи использовали человеческие рекомбинантные простаноидные FP-рецепторы, которые экспримировали в HEK293-клетках, в модифицированном MES-буферном растворе, pH 6.0. Проведение этого теста уже предложено (фирма Eurofins Panlabs, каталог #268510). 80 мкг мембраны инкубировали с 1 нм [³H]-PGF2a в течение 60 мин при 25°C. Количество мембранного белка может варьироваться лота к лоту и, при необходимости, согласовывается. Неспецифическую связь определяют в присутствии 1 мкм клопростенола. Мембраны отфильтровали, промыли и затем провели измерения, чтобы определить специфическую связь [³H]-PGF2a. Вещества протестировали на ингибирующую активность при концентрации 10 мкм или в виде различных вариантах концентраций [Лит.: Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632].

B-3. Испытание In vitro ингибирование связи CRTH2-рецептора.

Для этого испытания использовали человеческие рекомбинантные простаноидные FP-рецепторы, которые экспримировали в CHO-K1-клетках, в модифицированном трис-HCl-буферном растворе, pH 7.4. Проведение этого теста уже предложено (фирма Eurofins Panlabs, каталог #268030). 4 мкг мембраны инкубировали с 1 нм [³H]-PGF2 в течение 120 мин при 25°C. Количество мембранного белка может варьироваться лота к лоту и, при необходимости, согласовывается. Неспецифическую связь определяют в присутствии 1 мкм PGD2. Мембраны отфильтровали, промыли и затем провели измерения, чтобы определить специфическую связь [³H]-PGF2. Вещества протестировали на ингибирующую активность при концентрации 10 мкм или в виде различных вариантах концентраций [Лит.: Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1): 347].

B-4. Испытание In vitro ингибирование связи DP-рецептора.

Для этого испытания использовали человеческие рекомбинантные простаноидные DP-рецепторы,

- 220 040284 которые экспримировали в Chem-1-клетках, в модифицированном HEPES-буферном растворе, pH 7.4. Проведение этого теста уже предложено (фирма Eurofins Panlabs, каталог #268060). 10 мкг мембраны инкубировали с 2 нм [³H]-PGF2 в течение 120 мин при 25°C. Количество мембранного белка может варьироваться лота к лоту и, при необходимости, согласовывается. Неспецифическую связь определяют в присутствии 1 мкм PGD2. Мембраны отфильтровали, промыли и затем провели измерения, чтобы определить специфическую связь [³H]-PGF2. Вещества протестировали на ингибирующую активность при концентрации 10 мкм или в виде различных вариантах концентраций [Лит.: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025].

B-5. Испытание In vitro ингибирование связи EP1-рецептора.

Для этого испытания использовали человеческие рекомбинантные простаноидные EP1-рецепторы, которые экспримировали в НЕК293-клетках, в модифицированном MES-буферном растворе, pH 6.0. Проведение этого теста уже предложено (фирма Eurofins Panlabs, каталог #268110). 14 мкг мембраны инкубировали с 1 нм [³H]-PGF2 в течение 60 минут при 25°C. Количество мембранного белка может варьироваться лота к лоту и, при необходимости, согласовывается. Неспецифическую связь определяют в присутствии 10 мкм PGE2. Мембраны отфильтровали, промыли и затем провели измерения, чтобы определить специфическую связь [³H]-PGF2. Вещества протестировали на ингибирующую активность при концентрации 10 мкм или в виде различных вариантах концентраций [Лит.: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767].

B-6. Испытание In vitro ингибирование связи EP2-рецептора.

Для этого испытания использовали человеческие рекомбинантные простаноидные EP2-рецепторы, которые экспримировали в HEK293-клетках, в модифицированном MES/KOH-буферном растворе, pH 6.0. Проведение этого теста уже предложено (фирма Eurofins Panlabs, каталог #268200). 25 мг/мл мембраны инкубировали с 4 нм [³H]-PGF2 в течение 120 мин при 25°C. Количество мембранного белка может варьироваться лота к лоту и, при необходимости, согласовывается. Неспецифическую связь определяют в присутствии 10 мкм PGE2. Мембраны отфильтровали, промыли и затем провели измерения, чтобы определить специфическую связь [³H]-PGF2. Вещества протестировали на ингибирующую активность при концентрации 10 мкм или в виде различных вариантах концентраций [Лит.: Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 11873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227].

B-7. Испытание In vitro ингибирование связи EP3-рецептора.

Для этого испытания использовали человеческие рекомбинантные простаноидные EP3-рецепторы, которые экспримировали в HEK293-клетках, в модифицированном MES-буферном растворе, pH 6.0. Проведение этого теста уже предложено (фирма Eurofins Panlabs, каталог #268310). 3 мкг мембраны инкубировали с 0.5 нм [³H]-PGF2 в течение 120 мин при 25°C. Количество мембранного белка может варьироваться лота к лоту и, при необходимости, согласовывается. Неспецифическую связь определяют в присутствии 10 мкм PGE2. Мембраны отфильтровали, промыли и затем провели измерения, чтобы определить специфическую связь [³H]-PGF2. Вещества протестировали на ингибирующую активность при концентрации 10 мкм или в виде различных вариантах концентраций [Лит.: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1): 23].

B-8. Испытание In vitro ингибирование связи EP4-рецептора.

Для этого испытания использовали человеческие рекомбинантные простаноидные EP4-рецепторы, которые экспримировали в Chem-1-клетках, в модифицированном MES-буферном растворе, pH 6.0. Проведение этого теста уже предложено (фирма Eurofins Panlabs, каталог #268420). 3 мкг мембраны инкубировали с 1 нм [³H]-PGF2 в течение 120 мин при 25°C. Количество мембранного белка может варьироваться лота к лоту и, при необходимости, согласовывается. Неспецифическую связь определяют в присутствии 10 мкм PGE2. Мембраны отфильтровали, промыли и затем провели измерения, чтобы определить специфическую связь [³H]-PGF2. Вещества протестировали на ингибирующую активность при концентрации 10 мкм или в виде различных вариантах концентраций [Лит.: Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919].

B-9. Испытание In vitro ингибирование связи IP-рецептора.

Для этого испытания использовали человеческие рекомбинантные простаноидные IP-рецепторы, которые экспримировали в HEK293-клетках, в модифицированном HEPES-буферном растворе, pH 6.0. Проведение этого теста уже предложено (фирма Eurofins Panlabs, каталог #268600). 15 мкг мембраны инкубировали с 5 нм [³H]-илопроста в течение 60 мин при 25°C. Количество мембранного белка может варьироваться лота к лоту и, при необходимости, согласовывается. Неспецифическую связь определяют в присутствии 10 мкм илопроста. Мембраны отфильтровали, промыли и затем провели измерения, чтобы определить специфическую связь [³H]-илопроста. Вещества протестировали на ингибирующую активность при концентрации 10 мкм или в виде различных вариантах концентраций [Лит.: Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173].

B-10. Испытание In vitro ингибирование связи TP-рецептора.

Для этого испытания использовали человеческие рекомбинантные простаноидные TP-рецепторы, которые экспримировали в HEK-293 EBNA-клетках, в модифицированном трис-HCl-буферном растворе, pH 7.4. Проведение этого теста уже предложено (фирма Eurofins Panlabs, каталог #285510). 18.4 мкг мем

- 221 040284 браны инкубировали с 5 нм [³H]-SQ-29,548 в течение 30 мин при 25°C. Количество мембранного белка может варьироваться лота к лоту и, при необходимости, согласовывается. Неспецифическую связь определяют в присутствии 1 мкм SQ-29,548. Мембраны отфильтровали, промыли и затем провели измерения, чтобы определить специфическую связь [³H]-SQ-29,548. Вещества протестировали на ингибирующую активность при концентрации 10 мкм или в виде различных вариантах концентраций [Лит.: Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261: 3025; Hedberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786].

B-11. Испытание In vitro на DP-агонизм и -несовместимость.

Для характеристики испытуемого вещества на DP-агонизм и -несовместимость применяли PGD2индуцированный поток кальция в DP-экспримированных CHEM1-клетках (миллипоры, HTS091C): 3000 клеток в 25 мкл полной среды [DMEM, 4.5 г/л глюкозы, 10% неактивированной при повышении температуры FCS, 1% 100x неэссенциальных аминокислот, 10 мм HEPES, 0.25 мг/мл генетицина (G418), 100 об/мл пенициллина и стрептомицина] высеяли в углубления 384 микротитровочного планшета (фирма Greiner, TC Platte, черный с прозрачным дном) и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 24 ч. Перед измерением среду заменили 30 мкл загрузочного буферного раствора кальция-красителя (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) и инкубировали при 37°C, 5% CO2 в течение 60 мин. Испытуемое вещество предварительно подготовили в ДМСО в различных вариантах концентраций (начальная концентрация 10 мм, фактор разбавления 3.16) в виде кривой доза-воздействие и предварительно разбавили 1:50 с, например, не содержащим кальций раствором Тироде (130 мм NaCl, 5 мм KCl, 20 мм HEPES, 1 мм MgCl₂, 4.8 мм NaHCO₃, pH 7.4)/2 мм CaCl₂. Для определения DP-агонизма в устройстве для измерения флуорестенции (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 мкл предварительно разбавленного раствора вещества добавили к загруженным кальцием-красителем клеткам и определили поток кальция при измерении флуорестенции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. Затем клетки инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 10 мин. Для определения DP-несовместимости активировали DP-рецептор в FLIPR Tetra® добавлением 20 мкл ~76 нм (2 х EC₅₀, окончательная концентрация) PGD2 в, например, не содержащем кальций растворе Тироде/2 мм CaCl₂ и определили поток кальция с помощью измерения флуоресценции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. [Лит.: T. Matsuoka et al. (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya und G.A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30].

B-12. Испытание In vitro на EP1-агонизм и -несовместимость.

Для характеристики испытуемого вещества на EP1-агонизм и -несовместимость применяли PGD2индуцированный поток кальция в EP1-экспримированных CHEM1-клетках (миллипоры, HTS099C): 3000 клеток в 25 мкл полной среды [DMEM, 4.5 г/л глюкозы, 10% неактивированной при повышении температуры FCS, 1% 100x неэссенциальных аминокислот, 10 мм HEPES, 0.25 мг/мл генетицина (G418), 100 об/мл пенициллина и стрептомицина] высеяли в углубления 384 микротитровочного планшета (фирма Greiner, TC Platte, черный с прозрачным дном) и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 24 ч. Перед измерением среду заменили 30 мкл загрузочного буферного раствора кальция-красителя (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 60 мин. Испытуемое вещество предварительно подготовили в ДМСО в различных вариантах концентраций (начальная концентрация 10 мм, фактор разбавления 3.16) в виде кривой доза-воздействие и предварительно разбавили 1:50 с, например, не содержащим кальций раствором Тироде (130 мм NaCl, 5 мм KCl, 20 мм HEPES, 1 мм MgCl2, 4.8 мм NaHCO₃, pH 7.4)/2 мм CaCl₂. Для определения EP1-агонизма в устройстве для измерения флуорестенции (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 мкл предварительно разбавленного раствора вещества добавили к загруженным кальцием-красителем клеткам и определили поток кальция при измерении флуорестенции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. Затем клетки инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 10 мин. Для определения EP1-несовместимости активировали EP1-рецептор в FLIPR Tetra® добавлением 20 мкл ~6 нм (2 х EC₅₀, окончательная концентрация) PGE2 в, например, не содержащем кальций растворе Тироде/2 мм CaCl₂ и определили поток кальция с помощью измерения флуоресценции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. [Лит.: Y. Matsuoka et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. uSa 102: 16066-16071; S. Narumiya und G.A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; K. Watanabe et al. (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096].

B-13. Испытание In vitro на EP2-агонизм и -несовместимость.

Для характеристики испытуемого вещества на EP2-агонизм и -несовместимость применяли PGE2индуцированный поток кальция в EP2-экспримированных CHEM9-клетках (миллипоры, HTS185C): 3000 клеток в 25 мкл разведенной среды [DMEM, 4.5 г/л глюкозы, 4% глютамина, 10% неактивированной при повышении температуры FCS, 1% 100x неэссенциальных аминокислот, 10 мм HEPES, 100 об/мл пенициллина и стрептомицина] высеяли в углубления 384 микротитровочного планшета (фирма Greiner, TC Platte, черный с прозрачным дном) и инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 24 ч. Перед измерением среду заменили 30 мкл загрузочного буферного раствора кальция-красителя (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 60 мин. Испытуемое вещество предварительно подготовили в ДМСО в различных вариантах концентраций (начальная концентрация 10 мм, фактор разбавления 3.16) в виде кривой доза-воздействие и предварительно разбавили 1:50 с, например, не содержащим кальций раствором Тироде (130 мм NaCl, 5 мм KCl, 20 мм HEPES, 1 мм MgCl₂, 4.8 мм Na

- 222 040284

HCO₃, pH 7.4)/2 мм CaCl₂. Для определения ЕР2-агонизма в устройстве для измерения флуорестенции (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 мкл предварительно разбавленного раствора вещества добавили к загруженным кальцием-красителем клеткам и определили поток кальция при измерении флуорестенции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. Затем клетки инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 10 мин. Для определения EP2-несовместимости активировали EP2-рецептор в FLIPR Tetra® добавлением 20 мкл ~22 нм (2 х EC₅₀, окончательная концентрация) PGE2 в, например, не содержащем кальций растворе Тироде/2 мм CaCl₂ и определили поток кальция с помощью измерения флуоресценции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. [Лит.: C. R. Kennedy et al. (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumiya und G.A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; N. Yang et al. (2003) J. Clin. Invest. Ill: 727-735].

B-14. Испытание In vitro на EP3-агонизм и -несовместимость.

Для характеристики испытуемого вещества на EP3-агонизм и -несовместимость применяли PGE22индуцированный поток кальция в EP3 (вариант сплайсирования 6)-экспримированных CHEM1-клетках (миллипоры, HTS092C): 3000 клеток в 25 мкл разведенной среды [DMEM, 4.5 г/л глюкозы, 4% глютамина, 10% неактивированной при повышении температуры FCS, 1% 100x неэссенциальных аминокислот, 10 мм HEPES, 100 об/мл пенициллина и стрептомицина] высеяли в углубления 384 микротитровочного планшета (фирма Greiner, TC Platte, черный с прозрачным дном) и инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 24 ч. Перед измерением среду заменили 30 мкл загрузочного буферного раствора кальциякрасителя (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) и инкубировали при 37°C, 5% СО₂ в течение 60 мин. Испытуемое вещество предварительно подготовили в ДМСО в различных вариантах концентраций (начальная концентрация 10 мм, фактор разбавления 3.16) в виде кривой доза-воздействие и предварительно разбавили 1:50 с, например, не содержащим кальций раствором Тироде (130 мм NaCl, 5 мм KCl, 20 мм HEPES, 1 мм MgCl₂, 4.8 мм NaHCO₃, pH 7.4)/2 мм CaCl₂. Для определения EP3-агонизма в устройстве для измерения флуорестенции (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 мкл предварительно разбавленного раствора вещества добавили к загруженным кальцием-красителем клеткам и определили поток кальция при измерении флуорестенции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. Затем клетки инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 10 мин. Для определения EP3-несовместимости активировали EP3-рецептор в FLIPR Tetra® добавлением 20 мкл ~2 нм (2 х EC₅₀, окончательная концентрация) PGE2 в, например, не содержащем кальций растворе Тироде/2 мм CaCl2 и определили поток кальция с помощью измерения флуоресценции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. [Лит.: M. Kotani et al. (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Kotani et al. (1997) Genomics 40: 425-434; T. Kunikata et al. (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531; S. Narumiya und G.A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi et al. (1998) Nature 395: 281-284].

B-15. Испытание In vitro на EP4-агонизм и -несовместимость.

Для характеристики испытуемого вещества на EP4-агонизм и -несовместимость применяли PGE2индуцированный поток кальция в EP4-экспримированных CHEM1-клетках (миллипоры, HTS142C): 3000 клеток в 25 мкл разведенной среды [DMEM, 4.5 г/л глюкозы, 4% глютамина, 10% неактивированной при повышении температуры FCS, 1% 100x неэссенциальных аминокислот, 10 мм HEPES, 100 об/мл пенициллина и стрептомицина] высеяли в углубления 384 микротитровочного планшета (фирма Greiner, TC Platte, черный с прозрачным дном) и инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 24 ч. Перед измерением среду заменили 30 мкл загрузочного буферного раствора кальция-красителя (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 60 мин. Испытуемое вещество предварительно подготовили в ДМСО в различных вариантах концентраций (начальная концентрация 10 мм, фактор разбавления 3.16) в виде кривой доза-воздействие и предварительно разбавили 1:50 с, например, не содержащим кальций раствором Тироде (130 мм NaCl, 5 мм KCl, 20 мм HEPES, 1 мм MgCl2, 4.8 мм NaHCO₃, pH 7.4)/2 мм CaCl₂. Для определения EP4-агонизма в устройстве для измерения флуорестенции (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 мкл предварительно разбавленного раствора вещества добавили к загруженным кальцием-красителем клеткам и определили поток кальция при измерении флуорестенции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. Затем клетки инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 10 мин. Для определения EP4-несовместимости активировали EP4-рецептор в FLIPR Tetra® добавлением 20 мкл ~26 нм (2 х EC₅₀, окончательная концентрация) PGE2 в, например, не содержащем кальций растворе Тироде/2 мм CaCl₂ и определили поток кальция с помощью измерения флуоресценции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. [Лит.: S. Narumiya und G.A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen et al. (1997) Nature 390: 78-81; K. Yoshida et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 4580-4585].

B-16. Испытание In vitro на IP-агонизм и -несовместимость.

Для характеристики испытуемого вещества на IP-агонизм и -несовместимость применяли индуцированный илопростом поток кальция в IP-экспримированных CHEM1-клетках (миллипоры, HTS131C): 3000 клеток в 25 мкл разведенной среды [DMEM, 4.5 г/л глюкозы, 4% глютамина, 10% неактивированной при повышении температуры FCS, 1% 100x неэссенциальных аминокислот, 10 мм HEPES, 100 об/мл пенициллина и стрептомицина] высеяли в углубления 384 микротитровочного планшета (фирма Greiner, TC Platte, черный с прозрачным дном) и инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 24 ч. Перед измерением среду заменили 30 мкл загрузочного буферного раствора кальция-красителя (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 60 мин. Испытуемое вещество предвари

- 223 040284 тельно подготовили в ДМСО в различных вариантах концентраций (начальная концентрация 10 мм, фактор разбавления 3.16) в виде кривой доза-воздействие и предварительно разбавили 1:50 с, например, не содержащим кальций раствором Тироде (130 мм NaCl, 5 мм KCl, 20 мм HEPES, 1 мм MgCl₂, 4.8 мм NaHCO₃, pH 7.4)/2 мм CaCl₂. Для определения IP-агонизма в устройстве для измерения флуорестенции (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 мкл предварительно разбавленного раствора вещества добавили к загруженным кальцием-красителем клеткам и определили поток кальция измерением флуорестенции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. Затем клетки инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 10 мин. Для определения IP-несовместимости активировали IP-рецептор в FLIPR Tetra® добавлением 20 мкл ~106 нм (2 х EC₅₀, окончательная концентрация) илопроста в, например, не содержащем кальций растворе Тироде/2 мм CaCl₂ и определили поток кальция с помощью измерения флуоресценции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. [Лит.: S. Narumiya et al. (1999) Physiol. Rev. 79: 1193-1226; T. Murata et al. (1997) Nature 388: 678682; Y. Cheng et al. (2002) Science 296: 539-541; C. H. Xiao et al. (2001) Circulation 104: 2210-2215; G. A. Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351: 1709-1711].

B-17. Испытание In vitro на TP-агонизм и -несовместимость.

Для характеристики испытуемого вещества на TP-агонизм и -несовместимость применяли U46619индуцированный поток кальция в TP-экспримированных CHEM1-клетках (миллипоры, HTS081C): 3000 клеток в 25 мкл разведенной среды [DMEM, 10% неактивированной при повышении температуры FCS, 1% 100x неэссенциальных аминокислот, 10 мм HEPES, 0.25 мг/мл генетицина (G418), 100 об/мл пенициллина и стрептомицина] высеяли в углубления 384 микротитровочного планшета (фирма Greiner, TC Platte, черный с прозрачным дном) и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 24 ч. Перед измерением среду заменили 30 мкл загрузочного буферного раствора кальция-красителя (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 60 мин. Испытуемое вещество предварительно подготовили в ДМСО в различных вариантах концентраций (начальная концентрация 10 мм, фактор разбавления 3.16) в виде кривой доза-воздействие и предварительно разбавили 1:50 с, например, не содержащим кальций раствором Тироде (130 мм NaCl, 5 мм KCl, 20 мм HEPES, 1 мм MgCl2, 4.8 мм NaHCO₃, pH 7.4)/2 мм CaCl₂. Для определения TP-агонизма в устройстве для измерения флуорестенции (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 мкл предварительно разбавленного раствора вещества добавили к загруженным кальцием-красителем клеткам и определили поток кальция измерением флуорестенции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. Затем клетки инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 10 мин. Для определения TP-несовместимости активировали TP-рецептор в FLIPR Tetra® добавлением 20 мкл ~88 нм (2 х EC₅₀, окончательная концентрация) U46619 в, например, не содержащем кальций растворе Тироде/2 мм CaCl₂ и определили поток кальция с помощью измерения флуоресценции при Ex. 470 нм/Em. 525 нм за 120 с. [Лит.: S. Ali et al. (1993) J. Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki et al. (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976; M. Hirata et al. (1991) Nature 349: 617-620].

B-18. Животная модель блеомицин-индуцированного легочного фиброза.

Блеомицин-индуцированный фиброз легких у мышей или крыс является широко распространенной моделью животных для фиброза легких. Блеомицин является антибиотиком гликопептидом, который применяют в онкологии для терапии опухоли яичка, опухолей Ходжкина и неходжкинских опухолей. Он почечно элиминируется, имеет период полураспада примерно 3 ч и декствует как цитостатик на различные фазы цикла деления [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Его антинеопластический эффект основан на окислительно-повреждающем действии на ДНК [Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)]. Легочная ткань, в частности, подвержена воздействию блеомицина, так как так называемая цистеингидролаза, которые в других тканях приводят к дезактивации блеомицина, присутствуют в ней лишь в ограниченном количестве.

После введения блеомицина у животных наступает острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) с последующим развитием фиброза легких.

Прием блеомицина может проходить при однократном или многократном введении интратрахеально, ингаляционно, внутривенно или внутриперитонально. Лечение животных испытуемым веществом (насильственным кормлением, добавлением в корм или питьевую воду, с помощью осмотического мининасоса, с помощью подкожной или внутриперитональной инъекции или при помощи ингаляции) начинают в день первого приема блеомицина или терапевтически через 3-14 дня и продолжают в течение 2-6 недель. В завершении исследования проводят бронхоальвеолярный лаваж для определения содержания клеток и про-воспалительных и при-фиброзирующих маркеров, а также проводят измерение функционировании легких и гистологическую оценку фиброза легких.

B-19. Животная модель DQ12-кварц-индуцированного легочного фиброза.

DQ12-кварц-индуцированный фиброз легких у мышей и крыс является широко распространенной моделью животных для фиброза легких. [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12-кварц является высокоактивным раздробленным или измельченным кварцем. Интратрахеальное или ингаляционное введение DQ12-кварца мышам и крысам при альвеолярной белковой дистрофии приводит к интерстициальному фиброзу легких. Животные однократно или многократно интратрахеально или ингаляционно получают инстилляцию DQ12-кварца. Лечение животных испытуемым веществом (насильствен

- 224 040284 ным кормлением, добавлением в корм или питьевую воду, с помощью осмотического мининасоса, с помощью подкожной или внутриперитональной инъекции или при помощи ингаляции) начинают в день первой инстилляции силиката или терапевтически через 3-14 дня и продолжают в течение 3-12 недель. В завершении исследования проводят бронхоальвеолярный лаваж для определения содержания клеток и про-воспалительных и при-фиброзирующих маркеров, а также проводят измерение функционировании легких и гистологическую оценку фиброза легких.

B-20. Животная модель DQ12-кварц-индуцированного легочного воспаления.

Интратрахеальное введения DQ12-кварца у мышей и крыс приводит к воспалению в легких [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. Лечение животных испытуемым веществом (насильственным кормлением, добавлением в корм или питьевую воду, с помощью осмотического мининасоса, с помощью подкожной или внутриперитональной инъекции или при помощи ингаляции) начинают в день первой инсталляции DQ12-кварца или на день позже и продолжают от 24 ч до 7 дней. В завершении испытания проводят бронхоальвеолярный лаваж для определения содержания клеток и про-воспалительных и при-фиброзирующих маркеров.

B-21. Индуцированный тетрахлоруглеводородом (CCl₄) фиброз печени у мышей.

Шестьдесят C57BL/6J мышей (лаборатория Charles River, самцы, возраст 8 недель) разделили рандомно на 4 одинаковые по количеству группы (15 мышей в группе). Группа 1 являлась здоровой контрольной группой, не получающей лечения, тогда как группы 2-4 составляли мыши с заболеванием фиброза печени, фиброз печени индуцировали внутриперитональными инъекциями 50 мкл суспензией CCl₄оливковое масло (CCl₄ + оливковое масло, 1+9 об./об.) трижды в неделю (понедельник, среда и пятница) на протяжении всего периода проведения исследования. CCl4 является старейшим используемым веществом для того, чтобы вызвать токсично-индуцированный фиброз печени (Starkel and Leclercq, Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2011, 25, 319-333). Мыши, получающие CCl₄, группы 2 служили контрольной группой заболевания и не получали другого лечения, тогда как мыши, получающие CCl4, группы 3 дополнительно получали лечение в виде лекарственной основы и таким образом служили контрольной группой с лекарственной основой. Получавшие CCl₄ мыши группы 4 служили в качестве группой, получавшей соединения формулы (I). Лечение группы 3 с помощью орального приема раствора лекарственной основы и группы 4 с помощью орального приема соединения формулы (I) начали на первый день и продолжали 2 раза в день (утром и вечером) на протяжении всего периода проведения иследований в течение двух недель. Всех животных умерщвили в конце исследования с помощью анастезии, извлекли печень и поместили в 4% буферный раствор формальдегида для последующей гистологической обработки и исследования. Для этого все образцы печени всех животных покрыли слоем парафина и получили слой парафина толщиной 3 мкм. Затем с всех образцов печени сняли слой парафина и окрасили пикросириусом красным (фирмы Waldeck, Германия) для определения фиброза печени. Окрашивание пикросириусом красным является гистологической технологией для окрашивания коллагена в ткани и таким образом фиброза. Использовали микроскоп Carl Zeiss (Axio Observer), который соединен с компьютером, для сканирования участков печени, окрашенных пикро-сириусом красным, для создания соответствующих фотографий. Участки сканировали с 20-тикратным увеличением и интенсивностью света 4,8 V. Затем полученные таким образом фотографии перевели в формат JPG и дали количественную оценку окрашенной в красный цвет области с помощью ПО ImageJ (National Institute of Health, США). Результаты представлены в % сириуса красного на площадь печени.

B-22. Модель животных односторонней обструкции мочеточника (ООМ) у мышей (почечный фиброз).

Односторонняя обструкция мочеточника у мышей и крыс является широко распространенной моделью животных интерстициального фиброза почек (Chevalier et al., Kidney Int. 2009, 75, 1145-1152). Продолжительная закупорка мочеточника из-за постоянного застоя мочи приводит к увеличению воспалительной инфильтрации клеток в интерстиции, к тубулярной гибели клеток и необратимой потере паренхимы почки. Через 5-7 дней по причине большого количества отложений экстраклеточного матричного белка возникает интерстициальный фиброз. Взрослых самцов мышей C57Bl6J (лаборатория Charles River Labore, Зульцфельд, Германия) весом 20-22 г усыпили изофлураном, затем после вскрытия брюшной полости лигировали мочеточник и разделили ниже лигатуры. У мышей контрольной группы (SHAM) с видимым проведением операции провели только вскрытие брюшной полости, мочеточник не лигировали. После операции начали лечение животных групп, получавших вещество, соединением из примера 284 (10 и 30 мг/кг перорально дважды в день ежедневно (bid)) и продолжали в течение последующих 10 дней. Через 10 дней после ООМ животных усыпили и умерщвили обескровливанием. Затем извлекли почки и дали оценку почечного фиброза на основании экспрессии про-воспалительных и профиброзирующих маркеров, а также гистологическую оценку почечных тканей.

B-23. Индуцированный двуокисью кремния фиброз легких у мышей. Терапевтическое хроническое 30-дневное исследование с FP-антагонистом.

Взрослых самок мышей C57Bl6J (лаборатория Charles River, Зульцфельд, Германия) с весом 18-20 г усыпили в камере изофлураном (3% об./об.) и интратрахеально ввели 2,5 мг кристаллической DQ12 двуокиси кремния, которую растворили в 70 мкл стерильного фосфатно-буферного соляного раствора. Кон

- 225 040284 трольная группа мышей, не получающая лечение, получила тот же объем фосфатно-буферного соляного раствора. На 10 день после введения двуокиси кремния начали лечение животных групп, получавших вещество, соединением из примера 35 (10 и 30 мг/кг перорально дважды в день ежедневно (bid)) в течение 20 дней. Через 30 дней после инстилляции двуокиси кремния животных усыпили внутриперитональной инъекцией кетамина/медетомидина (50 и 0,33 мг/кг) комбинированно с подкожной инъекцией темгезика (0,06 мг/кг) и умерщвили обескровливанием. Затем канюлировали трахею и трижды промыли легкие животных 0,5 мл очень холодного фосфатно-буферного соляного раствора. Потом извлекли легкие, взвесили и мгновенно заморозили на сухом льду. После гомогенизации легочной ткани определили гидроксипролин с помощью ВЭЖХ [Paroni et al., Clin. Chem. 1992, 38, 407-411; колонка: Phenomenex Synergi

Hydro RP 4 мкм 80A, 75 x 4,6 мм; градиент: растворитель A: вода (6 мл/л триэтиламин, 3 мл/л уксусная кислота) pH 4,3; растворитель B: ацетонитрил; поток: 1,3 мл/мин). Данные являются средним значением ± SEM 8-12 животных на группу. Провели статистический анализ с помощью непарного теста t-критерия Стьюдента. P-значение c < 0.05 считали существенным.

B-24. Действие антагониста FP на механическую чувствительность (периферически, мыши).

Исследовали механическую аллодинию с использованием пробы Фрея на задних лапах, получавших и не получавших уколы, после после инъекций.

Механическую аллодинию измеряли с помощью 8 нитей Земмеса-Вайнштайна (Stolting ©; Wood Dale, IL, USA) с различной твердостью (0,04; 0,07; 0,16; 0,4; 1,0; 4,0 и 8,0 г) согласно методу сверхувниз (Up-Down) (Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 1994, 53, 56-63). Интактные самцы мышей ND4 (~ 30 г, 10 животных в группе) помещали в индивидуальные актиловые камеры на поверхность с металлической решеткой, в течение по меньшей мере 15 мин перед проведением испытания животные привыкали к обстановке. Каждую нить перпендикулярно прижимали к нижней стороне лапы с достаточной силой, чтобы вызвать легкий изгиб лапы, держали примерно 6 с или до фиксации положительного ответа (лапа резко возвращается назад). Испытания начали с 0,4 г-нитью. Если лапа не возвращалась назад, то последующий раздражитель был более сильным. При возвращении лапы назад следующий раздражитель был более слабым. Этот процесс повторяют до тех пор, пока не получат 4 ответа после первоначальногг изменения ответа (нет ответа на положительный ответ или положительный ответ на отсутствие ответа). Если животное не реагирует после использования самой сильной нити, или животное реагирует после использования самой слабой нити, то в этот момент испытание прекращают. 50%-ный порог ответа (50% Paw Response Threshold) рассчитали с использованием следующей формулы:

Paw Response Threshold (β) = ——

Xf - значение (в логарифмических единицах) последних применяемых нитей Фрея;

k - значение таблицы для образца положительного/отрицательного ответа (см. Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 1994, 53, 56-63, приложение 1, стр. 62);

δ - средняя разница (в логарифмических единицах) между стимулами.

Среднее значение и нормированную ошибку среднего значения (SEM) определяют для каждой лапы для каждой группы, получающей лечение, в любой момент времени.

Модель группы

№	лечение	Дозиров ка (мг/кг)	Дозиро вка объем	лекарственная основа	Прим.	День лечения/ Частота
1	Флюпростен ол	-0,15	20 мкл	10%DMSObPBS	IPL	день 0, Т = 0
Лекарственн ая основа	/	5 мЛ/кг	DMSO/PEG400/H2O (10/60/30)	PO	Зх, Т = -2, 8, 22 ч
2	Флюпростен ол	-0,15	20 мкл	10%DMSObPBS	IPL	день 0, Т = 0
Прим. 153	90	5 мЛ/кг	DMSO/PEG400/H2O (10/60/30)	PO	Зх, Т = -2, 8, 22 ч
3	Флюпростен ол	- 1,5	20 мкл	10%DMSObPBS	IPL	день 0, Т = 0
Лекарственн ая основа	/	5 мЛ/кг	DMSO/PEG400/H2Q (10/60/30)	PO	Зх, Т = -2, 8, 22 ч
4	Флюпростен ол	- 1,5	20 мкл	10%DMSObPBS	IPL	день 0, Т = 0
Прим. 153	90	5 мЛ/кг	DMSO/PEG400/H2O (10/60/30)	PO	Зх, Т = -2, 8, 22 ч

IPL: внутриподошвенное введение; PO: перорально.

- 226 040284

Для оценивания обезболивающего эффекта FP-антагониста на вызванную флюпростенолом механическую чувствительность, испытуемое вещество из примера 153 (90 мг/кг) вводят за 2 ч до и через 8, а также через 22 ч после введения флюпростенола. Ипсилатеральное и контралатеральное 50% пороговое значение отклика задних конечностей исследуют перед приемом флюпростенола и 0,5, 2, 6 и 24 ч после приема. В группе, получавшей 1,5 мг/кг флюпростенола, повышение перорального введения из примера 153 (90 мг/кг) 50% пороговое значение отклика задних конечностей через 0,5 ч после введения флюпростенола является значительным по сравнению с животными, обработанными лекарственной основой. В группе, получавшей 0,15 мг/кг флюпростенола, повышение перорального введения из примера 153 (90 мг/кг) 50% пороговое значение отклика задних конечностей является значительным по сравнению с животными, обработанными лекарственной основой через 24 ч после введения флюпростенола (см. табл. 2).

Таблица 2. 50% пороговое значение отклика задних конечностей (г)

Время (ч)	Группа 1	Г руппа 2	Г руппа 3	Группа 4
„50% пороговое значение отклика задних конечностей“	Среднее значение	SEM	Среднее значение	SEM	Среднее значение	SEM	Среднее значение	SEM
BL (baseline)	4,674	0,9985	4,421	0,9326	4,35	0,9245	4,215	0,9664
0,5	0,975	0,2096	2,65	0,8343	0,229	0,1135	0,728	0,2598
2	1,164	0,3284	2,403	0,8626	0,536	0,2116	0,716	0,2451
6	0,732	0,1917	1,89	0,8388	0,936	0,2443	1,57	0,5395
24	0,816	0,17	3,245	0,8173	1,225	0,3563	1,683	0,7927

C. Примеры выполнения фармацевтических композиций.

Соединения согласно изобретению можно преобразовывать следующим образом в фармацевтические препараты.

Таблетки.

Состав: 100 мг соединения согласно изобретению, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала (натурального), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (фирмы BASF, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.

Вес таблетки 212 мг. диаметр 8 мм, радиус свода 12 мм.

Изготовление: смесь из соединения согласно изобретению, лактозы и крахмала гранулируют 5%ным раствором (м/м) ПВП в воде. После высушивания гранулят смешивают со стеаратом магния 5 мин. Эту смесь прессуют обычным прессом для таблетирования (размер таблеток см. выше). В качестве ориентировочного значения для прессования используют усилие пресса 15 кН.

Орально применяемые суспензии.

Состав: 1000 мг соединения согласно изобретению, 1000 мг этанола (96%), 400 мг Rhodigel® (ксантановая смола фирмы FMC, Пенсильвания, США) и 99 г воды.

Разовая доза 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 10 мл оральной суспензии.

Изготовление: Rhodigel превращают в суспензию в этаноле, в суспензию добавляют в соединение согласно изобретению. При помешивании добавляют воду. В завершении перемешивают набухший Rhodigel примерно 6 ч.

Орально применяемые растворы.

Состав: 500 мг соединения согласно изобретению, 2.5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. Разовой дозе 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 20 мл орального раствора.

Изготовление: оединение согласно изобретению превращают в суспензию в смеси из полиэтиленгликоля и полисорбата при перемешивании. Процесс перемешивания продолжают до полного растворения соединения согласно изобретению.

Внутривенный раствор.

Соединение согласно изобретению в концентрации меньше насыщенной растворимости растворяют в физиологически совместимом растворителе (например, изотоническом растворе поваренной соли, растворе глюкозы 5% и/или ПЭГ 400-растворе 30%). Раствор фильтруют в стерильных условиях и разливают в стерильные и непирогенные сосуды для инъекций.

Claims (8)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   О

   в которой Ar означает фенил или пиридил, причем фенил может быть замещен до четырех раз и пиридил один раз, в каждом случае одинаково или различно, фтором, хлором, до трех раз замещенным фтором (C₁-C₄)алкилом, до трех раз замещенным фтором (C₁-C₂)алкокси, или причем два заместителя фенильной группы, если они соединены с соседними кольцевыми атомами, могут быть так соединены друг с другом, что вместе они образуют метилендиоксигруппу,

   Y означает связь или группу формулы #¹-X-(CR^10AR^10B)_k-#² или

   причем #1 означает место присоединения к атому углерода, #² означает место присоединения к карбоксигруппе,

   X означает связь, -CH2-, -O-, -S(=O)m- или -N(R¹¹)-, причем m означает 0 или 2, и

   R¹¹ означает водород или метил,

   R^10A и R^10B независимо друг от друга означают водород, фтор или метил, k означает 1, 2 или 3,

   R¹ означает галоген или этинил,

   R², R³ и R⁴ независимо друг от друга означают водород,

   R⁵ означает галоген или (C₁-C₄)αлкил,

   R⁶ означает фенил,

   R^7A и R^7B независимо друг от друга означают водород или метил,

   R⁸ означает водород, фтор, метил, этил или гидрокси,

   R⁹ означает водород, а также их соли.
2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой

   Ar означает фенил или 2-пиридил, причем фенил может быть замещен до четырех раз фтором или до трех раз, одинаково или различно, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси, или этокси, или причем два заместителя фенильной группы, если они соединены с соседними кольцевыми атомами, могут быть так соединены друг с другом, что вместе они образуют метилендиоксигруппу, и причем 2-пиридил может быть замещен один раз хлором или метокси,

   Y означает связь или группу формулы #¹-X-(CR^10AR^10B)k-#², причем #¹ означает место присоединения к атому углерода, #² означает место присоединения к карбоксигруппе,

   X означает -CH2-, -O-, -S(=O)_m- или -N(R¹¹)-, где m означает 0 или 2 и

   R¹¹ означает водород или метил,

   R^10A и R^10B независимо друг от друга означают водород, фтор или метил, k означает 1, 2 или 3,

   R¹ означает бром или этинил,

   R² означает водород,

   R³ и R⁴ означают водород,

   R⁵ означает хлор или метил, и

   R⁶ означает фенил,

   - 228 040284

   R^7A означает водород или метил,

   R^7B означает водород,

   R⁸ означает водород, фтор, метил, этил или гидрокси,

   R⁹ означает водород, а также их соли.
3. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой

   Ar означает фенил, причем фенил может быть замещен до четырех раз фтором или до трех раз, одинаково или различно, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси,

   Y означает группу формулы #¹-(CH2)n-#², причем #¹ означает место присоединения к атому углерода, #² означает место присоединения к карбоксигруппе, n означает 1, 2 или 3,

   R¹ означает бром или этинил,

   R², R³ и R⁴ соответственно означают водород,

   R⁵ означает хлор или метил, и

   R⁶ означает фенил,

   R^7A и R^7B соответственно означают водород,

   R⁸ означает водород или метил,

   R⁹ означает водород, а также их соли.
4. 4. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, в которой

   Ar означает фенил, причем фенил может быть замещен до четырех раз фтором или до трех раз, одинаково или различно, фтором, хлором, метилом, трифторметилом или трифторметокси,

   Y означает группу формулы #¹-CH2CH2-#², причем #¹ означает место присоединения к атому углерода, #² означает место присоединения к карбоксигруппе,

   R¹ означает бром или этинил,

   R², R³, R⁴ соответственно означают водород,

   R⁵ означает метил или хлор,

   R⁶ означает фенил,

   R^7A, R^7B, R⁸ и R⁹ соответственно означают водород, а также их соли.
5. 5. Способ получения соединения формулы (I), как определено в одном из пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

   в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, приведенные в пп.1-4, на первом этапе

   [A] при активации функции карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с аминным соединением формулы (III-A) или (III-B)

   О О

   ^xr⁹ (lll-A) ⁴r⁹ (Ill-В) в которых R^7A, R^7B, R⁸, R⁹ и Ar имеют значения, приведенные в пп.1-4, и

   T означает защитную группу сложных эфиров, представляющую собой (C₁-C₄)алкил, и на следующем этапе

   [B] отделяют остаток T сложного эфира соединения формулы (IV), полученного на этапе [A] после взаимодействия с аминным соединением (III-B)

   - 229 040284

   в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^7A, R^7B, R⁸, R⁹ и Аг имеют значения, приведенные в пп.1-4, и Т означает защитную группу сложных эфиров, представляющую собой (С1-С₄)алкил, и получают таким образом соединения формулы (I)

   в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^7A, R^7B, R⁸, R⁹ и Аг имеют значения, приведенные в пп.1-4.
6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соединения формулы (I) дополнительно с соответствую щими основаниями или кислотами превращают в их соли.
7. 7. Биологически активное вещество, имеющее свойства антагониста FP-рецептора, которое представляет собой соединение формулы (I), как определено в одном из пп.1-4.
8. 8. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний, при которых в ходе воспалительного процесса и/или перестройки тканей или сосудов вовлечен FP-рецептор, содержащее соединение, как определено в одном из пп.1-4, в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.