KR100953031B1 - 리바비린의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 루이스 산의 존재하에서의 3-치환된 트리아졸의 글리코실화 반응을 포함하는 산업적 규모의 리바비린의 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법은 a) 화학식 II의 보호된 리보푸라노스와 화학식 I의 트리아졸의 반응(명세서 참조), b) 화학식 III의 수득된 화합물의 Pg 기의 제거, 및 선택적으로는 R2 기의 카복시아미드 기로의 전환을 포함한다.
Description
리바비린 또는 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복시아미드는 만성 헤파티티스 C에 의해 영향을 받는 환자를 치료하기 위한 알파-2b 인터페론과 관련하여 통상 투여되는 공지된 항바이러스성 약제이다.
하기 화학식 A의 화합물인 리바비린(머크 인덱스(Merck Index) 11판)은 합성 또는 발효에 의해 제조되는 것이 일반적이다:
리바비린의 합성 제조방법중 특히 중요한 것은 보호된 당의 유도체와 예비 형성된 트리아졸 핵의 커플링 반응이다.
이러한 방법은, 하기 반응식에 따라, 실릴화제에 의한 미리 선택된 트리아졸 핵의 활성화 후, 적절히 보호된 리보푸라노스와 중간물 실릴트리아졸의 반응으로 통상 제공된다:
상기 식에서,
R1은 통상적으로 O-아세틸 기 또는 할로겐이고;
Pg는 하이드록실 작용을 보호하는 기, 예컨대 아세틸 또는 벤조일이고;
R2는 바람직하게는 카보메톡시 기이고;
R은 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
이어서, 당의 탈보호 및 에스테르 기의 아미드로의 전환에 의해 중간 생성물(III)로부터 리바비린이 통상 수득된다.
상기 후속적인 절차는 예컨대 문헌[J. Med. Chem. (1972), 15, 1150-1154]에 기재되어 있다.
그런데, 상기 방법은 실용성을 떨어뜨리는 일부 결점을 갖는다. 실제, 해당 글리코실화 반응에서, 목적하는 생성물(III)인 위치 1에서의 트리아졸 질소 상의 글리코실레이트와 위치 2에서의 질소 상의 글리코실레이트 위치이성질체(regioisomer)의 1:1 혼합물로 이루어진 원료 생성물이 수득된다.
결과적으로, 최종 반응 수율이 이론보다 현저히 낮다는 사실뿐 아니라 무엇보다도 상기 기법과 관련된 모든 문제점으로는, 특히 산업적 적용의 경우, 다량의 부산물의 존재로 인해 크로마토그래피에 의한 중간 생성물(IV)의 정제가 요구된다는 점이다.
후속적으로, 전술한 리바비린의 합성 방법은, 실릴화제의 동일 반응계 제조에서(문헌[Rev. Roum. Chim. (1987), 32, 329-333]), 또는 적합한 산 촉매를 사용하는 제조방법으로 본질적으로 이루어진 수많은 연구의 주제(이로부터 여러 변형이 만들어짐)가 되었다. 산 촉매, 구체적으로는 프리델-크래프트 촉매 또는 루이스 산의 존재하에서 실릴화-글리코실화의 후자 반응은 뉴클레오시드의 제조에 관한 표준 방법론을 제시하며(문헌[Chem. Ber. (1981), 114, 1256-1268]), 여러 경우 특히 리바비린의 제조에 적용된다.
이러한 목적으로, 보르브뤼겐(Vorbruggen) 등은 문헌[Chem. Ber. (1981), 114, 1234-1255]에서 리바비린 전구체를 수득하는 트리메틸실릴트리아졸의 축합에서 더욱 전형적인 루이스 산(예: SnCl4)과 관련하여 실리트리플레이트(silytriflate)의 촉매 효과를 연구하였다.
HgBr2에 의해 촉매화되는, 상기 합성 절차의 특정 적용의 또다른 예는 문헌[Nucl. Acid. Chem (1978), 1, 255-260]에 보고되어 있다.
후속적으로, 특정 산 촉매(CF3CF2OCF2CF2SO3SiMe3)의 존재하에 수행되는 리바비린의 유사한 합성은 심포지움에서 소개되었다(문헌[Nucleosides Nucleotides (1991), 10, 619-20]).
전술한 리바비린의 합성과 관련된 문헌의 일반적 평가로부터, 1972년의 첫 번째 연구에서 시작하여 1991년 최근 연구까지에서의 교지내용은 트리아졸의 글리코실화를 통해 리바비린을 제조하기 위해서는 실릴화에 의해 그의 예비 활성화를 수행할 필요가 있음을 명백하게 나타낸다.
사실상, 전술한 공개문헌은 글리코실화의 특정 반응을 위해 실릴트리아졸의 일정한 사용을 특징으로 하는 반면, 실험적 활성은 반응 수율 및 최종 원료 생성물의 조성에 대한 산 촉매의 영향을 평가하는 것으로 지적된다. 지금까지 논의된 실릴화-글리코실화의 반응과 별도로, 리바비린의 합성은 다른 다소 격렬한 융합 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 이전에 인용된 문헌[J. Med. Chem. (1972), 15, 1150-1154]은, 비스(p-니트로페닐)포스페이트의 존재하에 3-카보메톡시트리아졸과 테트라-아세틸리보스의 1:1 혼합물의 160 내지 165℃에서의 융합에 의한 리바비린의 제조를 기재하고 있다. 그러나, 이 방법은 그 축합 수율이 결정화 후 약 78% 정도로 뛰어나지만, 용매의 존재 및 고온과 같은 다소 중요한 조건으로 인해 산업적 수준에 알맞게 사용하기에는 다소 어려움이 있다.
이제, 특히 간단한 조건 하에서 높은 수율을 갖는 산업적 규모의 리바비린의 제조에 관한 신규한 방법이 밝혀졌다.
종래기술에 기재된 절차와 관련하여, 본 발명은 트리아졸 시스템의 예비 실릴화 없이 후속적 단계에서의 원료 반응 생성물을 직접 사용할 수 있는 순도로 화학식 IV의 중간 생성물을 제조함으로써 지루한 정제 공정을 피하는 것이 가능하다.
또한, 다소 온화한 반응 조건은 본 발명의 방법을 산업적으로 적용하는데 있어 특히 적합하게 한다.
따라서, 본 발명의 대상은
a) 루이스 산(IV)의 존재하에 하기 화학식 I의 트리아졸과 하기 화학식 II의 보호된 리보푸라노스의 반응; 및
b) 수득된 하기 화학식 III의 화합물중의 Pg 기의 제거, 및 선택적으로는 R2 기의 카복시아미드 기로의 전환에 의해 하기 화학식 A의 리바비린을 수득함을 포함하는 리바비린의 제조방법이다:
[상기 식에서,
R2는 C1-C4 알콕시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 카복실, 시아노 또는 카복시아미드 기이다];
[상기 식에서,
Pg는 하이드록시 작용을 보호하는 기이고;
R1은 C1-C4 아실옥시, 아릴옥시 및 할로겐중에서 선택된 이탈기이다];
[상기 식에서,
Pg 및 R2는 상기한 바와 같다].
화학식 A
출발 물질 화학식 I의 트리아졸은 일반적으로 공지된 절차에 따라, 예컨대 미국 특허 제 3,798,209 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 R2가 C1-C4 알콕시카보닐 기인 화합물이며, 특히 R2가 카보메톡시 기인 화합물이다.
화학식 II의 보호된 리보푸라노스는 당의 보호에 관한 통상적인 기법에 따라 리보스로부터 제조될 수 있거나, 상업적으로 입수가능하다.
본 발명에 따르면, Pg는 하이드록시 작용을 보호하는 기이다. 적합한 보호기로는 일반적으로 에테르, 에스테르, 케탈 및 탄수화물 화학 분야에서 통상 사용되는 모든 기가 있다. 예컨대 그린(T. Green) 및 워츠(P. Wuts)의 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", chapter 2, page 17, 3rd Ed. (1999)]에 기재된 기를 참조한다. 바람직한 보호기로는 아세틸, 벤조일 및 벤질 기가 있다. 본 명세서에서는 아세틸 기가 특히 바람직하다.
화학식 II의 화합물의 R1 기는 C1-C4 아실옥시, 아릴옥시 및 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 및 C1-C4 아실옥시, 더더욱 바람직하게는 아세톡시중으로부터 선택된 이탈기이다.
본 발명의 커플링 반응은 루이스 산의 존재하에 실시된다. 용어 "루이스 산"의 정의에 관해서는 예컨대 마치(J. March)의 문헌["Advanced Organic Chemistry", page 227, 3rd Ed. (1985)]을 참조한다. 본 발명에 따르면, 바람직한 루이스 산은 AlCl3, SbCl5, BF4, SnCl4 또는 FeCl3이며, SnCl4가 특히 유익한 것으로 증명되었다.
본 발명의 커플링 반응에 사용되는 용매로는 할로겐화 탄화수소, 에테르 또는 방향족 탄화수소가 일반적이다. 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에탄 및 고급 동족체가 바람직하다. 이중 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 화학식 I의 트리아졸, 화학식 II의 보호된 리보푸라노스 및 루이스 산(IV)은 일반적으로 화학식 II의 보호된 리보푸라노스의 1몰당 화학식 I의 트리아졸 1 내지 2몰 및 루이스 산(IV) 1 내지 1.5몰의 몰비로 사용된다. 본 발명에 바람직하게 사용되는 반응 몰비는 화학식 II의 보호된 리보푸라노스의 1몰당 화학식 I의 트리아졸 1 내지 1.2몰 및 루이스 산(IV) 1 내지 1.1몰을 제공한다.
본 발명에 따른 커플링 반응은 일반적으로 -10℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 일반적으로 실시된다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 루이스 산의 첨가 과정에서 +5℃ 내지 +20℃의 온도로 냉각시키고, 이후에 가열하여 환류시킨다.
화학식 III의 커플링 반응의 생성물은 통상적으로 당해 분야의 전문가에게 공지된 전형적인 절차, 예컨대 적합한 용매를 사용한 추출, 증발에 의한 유기 상의 농축 및 원료 생성물의 여과에 의해 단리되어 침전된다. 원료 생성물은 예컨대 후속 단계에 사용되는 것이 바람직하며, 다르게는 예컨대 결정화 또는 크로마토그래피를 통해 정제될 수 있다.
본 발명에 따른 리바비린의 제조방법은 최종적으로 화학식 III의 중간 생성물의 Pg 보호기의 제거, 및 선택적으로는 R2 기의 카복시아미드 기로의 전환을 제공한다.
Pg 보호기의 제거는 표준 조건하에서 수행되며, 이는 상기 기 자체의 화학적 속성에 따라 변한다. 일반적으로, 앞서 인용된 그린 및 워츠의 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", chapter 2, page 17, 3rd Ed. (1999)]에 기재된 제거 조건을 참조한다.
예를 들어, 보호기가 에스테르인 경우, 기본적인 촉매 조건에서 알콜화에 의해 제거될 것이다. 구체적으로, Pg가 아세틸 기인 경우, 탈보호는 바람직하게는 소듐 메틸레이트의 존재하에 메탄올을 사용하여 수행된다.
최종적으로, R2가 CONH2와 상이한 경우, 리바비린의 합성은 당에 대해 이미 탈보호된 화학식 III의 중간 생성물의 R2 기의 카복시아미드 기로의 전환을 통해 완결될 것이다.
상기 전환은 R2의 의미에 따른 여러 조건하에서 당해 분야의 숙련자에게 익히 공지되고 본 발명의 목적상 부합하는 반응을 통하여 실시될 것이다. 예로서, 마치의 문헌["Advanced Organic Chemistry", page 1152, 3rd Ed. (1985)]에 보고된 아미드의 제조 반응이 인용될 수 있다.
특히, R2가 카보메톡시인 경우, 메탄올중에서 암모니아로 처리하여 탈보호된 중간 생성물(화학식 III)의 전술한 변형을 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 암모놀로시스 반응은 1 내지 4atm 바람직하게는 1.9 내지 2.5atm의 압력에서 실시될 수 있다.
다르게는, 당의 탈보호와 화학식 III의 화합물의 R2 기의 카복시아미드 기로의 전환을 동시에 진행하여 리바비린을 직접 수득하는 것이 가능하다.
예를 들어, 리바비린은 문헌[J. Med. Chem. 1972, Vol.15, No.11, 1150-1154]에 기재된 바와 같이 중간 생성물(화학식 III)(여기서 Pg는 아세틸이고, R2는 카보메톡시이다)을 메탄올중에서 암모니아로 처리하여 직접 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에 따르면, 미리 선정된 용매중의 화학식 I의 트리아졸 및 화학식 II의 보호된 리보스의 미리 냉각시킨 현탁액에, 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 루이스 산(IV)을 불활성 분위기에서 교반하에 첨가한다.
상기 첨가를 마친 후, 반응이 완결될 때까지 환류시켰다. 상기 반응을 산성수를 첨가하여 종결시키고, 이 때 온도가 20℃를 초과하지 않게 확인한다. 상을 분리하고, 유기 상을 산성수로 다시 세척하고, 수성 상을 유기 용매로 여러 차례 추출한다. 유기 상을 진공하에 농축시키고, 원료 생성물(IV)을 공-용매의 첨가에 의한 침전, 부분 증발 및 고체의 여과에 의해 단리한다.
이와 같이 수득된 고체를 미리 선택한 알콜로 후처리하고, 전형적인 기법에 따라 바람직하게는 상응하는 소듐 알콜레이트의 존재하에 알콜화에 의해 탈보호시킨 후, 알콜 매질에서의 암모놀로시스에 의해 리바비린으로 전환시킨다. 이어서, 리바비린을 바람직하게는 수성 메탄올로부터 결정화에 의해 단리시키며, 본 발명의 가장 우수한 실시양태에 따르면, 상기 결정화는 50℃ 미만의 온도에서 물 1부피당 메탄올 2 내지 5부피를 사용하여 수행된다.
하기 실시예(이는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다)로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법은, 시간, 순도 및 원료 물질면에서 명백한 이점을 가지며, 트리아졸 고리의 활성화의 어떠한 예비 단계에도 의존하는 일 없이 높은 수율 및 순도로 리바비린의 제조를 가능하게 한다.
본 발명의 방법은 보건 당국에서 요구하는 바에 따라 단일 다형태로서의 리바비린의 제조를 추가로 가능하게 한다. 사실상 리바비린은 2개의 구별된 다형태로 존재하며, 이중 수성 에탄올로부터의 결정화에 의해 수득된 제 1 다형태는 166 내지 168℃의 융점을 갖고, 에탄올로부터의 결정화에 의해 수득된 제 2 다형태는 174 내지 176℃의 융점을 갖는다(머크 인덱스 11판). 본 발명의 방법에 의해, 리바비린은 제 2 형태의 흔적 없이 제 1 형태(또는 166 내지 168℃의 융점을 갖는 것)로 배타적으로 수득된다.
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산의 메틸 에스테르의 합성
(트리아세틸리바비린, 3-카보메톡시, TARC, IV, PG=CH3CO, R2=COOCH3)
온도계, 응축기 및 기계적 교반기가 구비된 6000㎖의 4목 건조된 반응기에, 디클로로메탄 1680㎖, 테트라-아세틸리보스(플루카(Fluka) 제품) 400g 및 3-카보메톡시트리아졸 185.2g을 질소를 흘려주면서 교반하에 위치시킨다. 상기 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 테트라클로라이드 360g을 교반하에 얇은 스트림중의 현탁액에 첨가시킨다. 반응의 발열을 얼음욕을 사용하여 냉각시켜 온도가 15 내지 20℃를 초과하지 않도록 조절하고, 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 물을 사용하여 얼음욕에서 15분 동안 20℃로 냉각시킨다. 이어서, 30% 염산(176.7㎖) 및 물(1503.3㎖)을 +20℃ 미만의 온도에서 첨가하고, 45분 동안 교반하며, 혼합물을 15분 동안 탈상(dephase)하도록 둔 후, 상부 수성 상을 유기 상(이는 이후 30% 염산(176.7㎖) 및 물(1503.3㎖)로 처리함)이 풍부한 것과 분리시킨다. 45분 동안 교반한 후, 혼합물을 15분 동안 탈상하도록 두고, 상부 수성 상을 유기 상(이는 이후 30% 염산(176.7㎖) 및 물(1503.3㎖)로 처리함)이 풍부한 것과 분리시킨다. 45분 동안 교반한 후, 혼합물을 15분 동안 탈상하도록 두고, 상을 분리하며, 여기서 유기 상은 대기압(내부 온도 약 45℃)에서 증류시키고, 오일성 잔여물에 톨루엔 3000㎖를 첨가하고, 혼합물을 잔류 압력 약 200mbar의 진공하에서 증발시켜 교반가능한 습윤성 페이스트를 수득한다. 2시간 동안 5 내지 10℃로 냉각시키고, 톨루엔으로 세척하면서 뷰흐너(Buchner) 필터 상에서 여과한다. 습윤성 생성물 524g이 수득되며, 이 양은 무수 생성물 392g과 같다.
1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산의 메틸 에스테르의 합성
(리바비린의 메틸 에스테르, RIBEST, IV, Pg=H, R2=COOCH3)
상기와 같이 수득된 습윤성 고체 잔여물에 메탄올 2000㎖를 첨가하고, 수분 함량이 0.2% 미만이 됨을 확인한다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 30% 메탄올중의 소듐 메톡사이드 34g을 30분내에 첨가한다. 투명한 황색 용액을 수득하여 10℃에서 3시간 동안 불활성 분위기에서 교반을 유지한다. 이어서, 빙상 아세트산 11.4g을 첨가하고, 혼합물을 30 내지 35℃에서 진공하에(300mbar로부터 50mbar까지) 증류시켜 오일성 잔여물을 수득한다. 상기 잔여물을 메탄올로 다시 후처리하고, 진공하에서 증류시켜 오일성 잔여물을 수득한다.
리바비린(I)의 합성
상기와 같이 수득된 잔여물에, 메탄올 1000㎖ 및 암모니아 기체 64g을 첨가하고, 혼합물을 교반하에 20℃에서 4시간 동안 두며, 이때 반응 중간에 생성물이 침전된다. 감압(200mmHg; 내부 온도 40℃)하에서 증류시켜 부피를 반으로 줄이고 물 200㎖를 첨가하며, 용해될 때까지 60 내지 70℃로 가열하고, 메탄올 400㎖를 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 0 내지 5℃로 냉각시키고, 고체를 메탄올로 세척하면서 뷰흐너 필터 상에서 여과하여 습윤성 원료 리바비린 300g을 수득하며 이를 데시케이션(desiccation) 없이 결정화한다.
결정화
물 200㎖를 교반기 및 응축기가 구비된 1000㎖ 반응기에 위치시키고, 40 내지 50℃로 가열하고, 동시에 습윤성 리바비린 300g(206g 무수 생성물과 동일함)을 첨가하고 용해될 때까지 교반하에 최대 온도 60℃로 가열한다. 이어서, 메탄올 500㎖을 첨가하며, 그 결과 pH는 7 내지 8과 동일하다. 약 40 내지 45℃로 냉각시켜 생성물을 침전시키고, 이를 대기 온도에서 교반하에 한 시간 동안 결정화하도록 두어 침전물이 풍부하게 형성되도록 한다. 2시간 동안 5℃로 냉각시키고, 메탄올 200㎖로 세척하면서 생성물을 뷰흐너 필터 상에서 여과한다. 결정화된 습윤성 리바비린 300g을 수득하고 이를 밤새 60℃ 진공하에서 건조시켜 무수 생성물 197.5g을 수득한다.
분석 데이터:
외관: 결정성 백색 단형태(monomorphous) 분말
[α]D(10㎎/㎖; H2O): -35.6°
융점: 166 내지 168℃
HPLC 순도: 99.8%
NMR(부르커 300MHz, d6-DMSO): 1H 및 13C NMR 스펙트럼으로 리바비린의 구조 확인.
NOESY 스펙트럼은 α아노머의 존재를 배제하고, 수득된 입체이성질체가 리보스의 위치 1이 트리아졸 고리의 위치 1에서의 질소원자와 결합된 것임을 증명한다. DSC 분석에 의해 다른 다형태들이 (소량일지라도) 전혀 없음을 최종적으로 확인한다.
Claims (12)
- a) 용매 및 루이스 산(IV)의 존재하에 하기 화학식 I의 트리아졸을 하기 화학식 II의 보호된 리보푸라노스와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및b) 수득된 하기 화학식 III의 화합물중의 Pg 기를 제거하고 R2 기를 카복시아미드 기로 전환시켜 리바비린을 수득하는 단계를 포함하는, 리바비린의 제조방법:화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 식에서,R1은 C1-C4 아실옥시, 아릴옥시 및 할로겐중에서 선택된 이탈기이고;R2는 C1-C4 알콕시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 카복실, 시아노 또는 카복시아미드 기이고;Pg는 하이드록시 작용기를 보호하는 기이다. - 제 1 항에 있어서,R2가 C1-C4 알콕시카보닐 기인, 리바비린의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,Pg가 아세틸, 벤조일 또는 벤질인, 리바비린의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,R1이 염소, 브롬 및 C1-C4 아실옥시중에서 선택된 기인, 리바비린의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,Pg가 아세틸이고 R2가 카보메톡시 기이고 R1이 아세톡시 기인, 리바비린의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,루이스 산(IV)이 AlCl3, SbCl5, BF4, SnCl4 및 FeCl3중에서 선택되는, 리바비린의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 a)에서 사용된 용매가 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 방향족 탄화수소중에서 선택되는, 리바비린의 제조방법.
- 제 7 항에 있어서,할로겐화 탄화수소가 디클로로메탄, 클로로포름 및 트리클로로에탄중에서 선택되는, 리바비린의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 a)에서의 시약이 화학식 II의 보호된 리보푸라노스 1몰당 화학식 I의 트리아졸 1 내지 2몰 및 루이스 산(IV) 1 내지 1.5몰의 몰비로 사용되는, 리바비린의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 a)에서의 반응 온도가 -10℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도인, 리바비린의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,리바비린을 수성 메탄올로부터의 결정화에 의해 단리시키는, 리바비린의 제조방법.
- 제 11 항에 있어서,결정화가 50℃ 미만의 온도에서 물 1부피당 메탄올 2 내지 5부피를 사용하여 수행되는, 리바비린의 제조방법.
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