ES2233857T3 - Procedimiento para la preparacion de l-ribavirina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de l-ribavirina.

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ES2233857T3 ES02764788T ES02764788T ES2233857T3 ES 2233857 T3 ES2233857 T3 ES 2233857T3 ES 02764788 T ES02764788 T ES 02764788T ES 02764788 T ES02764788 T ES 02764788T ES 2233857 T3 ES2233857 T3 ES 2233857T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de L-ribavirina que comprende: a) la reacción de un triazol de fórmula en donde R2 representa un grupo alcoxi(C1-C4)carbonilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, carboxiamida, con una L-ribofuranosa protegida de fórmula en donde Pg representa un grupo protector de la función hidroxilo y R1 representa un grupo saliente seleccionado entre aciloxi C1-C4, ariloxi y halógeno; en presencia de un ácido de Lewis (IV) y de un disolvente; y b) la separación de los grupos Pg y, opcionalmente, la conversión a un grupo carboxiamida del grupo R2 del compuesto obtenido de fórmula en donde Pg y R2 se definen como anteriormente, para proporcionar la L-ribavirina.

Description

Procedimiento para la preparación de L-ribavirina.
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar ribavirina y, más particularmente, a un procedimiento para preparar el isómero L de ribavirina.
La ribavirina, o 1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxiamida (Merck Index 11ª edición), de fórmula
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1 
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es un agente antivírico conocido que normalmente es administrado en asociación con interferón \alpha-2b para el tratamiento de pacientes afectados por hepatitis C crónica. Sin embargo, la ribavirina, que además muestra una actividad inmunomoduladora mediada por células T muy interesante, resulta muy tóxica.
Se ha descubierto que el isómero L de ribavirina 1-\beta-L-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxiamida, conocido también como ICN17261 o L-ribavirina o levovirina, véase J. Med. Chem., (2000), 43, 1019-1028), de fórmula
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2 
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muestra una menor toxicidad y efectos antivíricos con retención de la actividad inmunomoduladora y representa un sustituto de segunda generación muy prometedor de la ribavirina.
Hasta ahora, la levovirina ha sido obtenida siguiendo los mismos enfoques de síntesis utilizados para la ribavirina, como se describe en la Patente US 6.130.326.
Entre los procedimientos para la preparación sintética de ribavirina resultan particularmente importantes las reacciones de acoplamiento del núcleo de triazol preformado con derivados protegidos del azúcar.
Dichos procedimientos dan lugar normalmente a la activación del núcleo de triazol preseleccionado con agentes sililantes y a la posterior reacción del sililtriazol intermedio con la ribofuranosa protegida adecuada, de acuerdo con el siguiente esquema general:
\newpage
Esquema 1
3
en donde R^{1} representa normalmente un grupo O-acetilo o un halógeno, Pg es un grupo protector de la función hidroxilo, tal como, por ejemplo, acetilo o benzoilo, R^{2} es preferentemente un grupo carbometoxi y R representa alquilo, con preferencia metilo.
La ribavirina se obtiene entonces normalmente a partir del producto intermedio III mediante desprotección del azúcar y conversión del grupo éster a amida.
La secuencia indicada anteriormente, descrita, por ejemplo, en J. Med. Chem. (1972), 15, 1150-1154, se puede emplear fácilmente para la preparación de levovirina sustituyendo la D-ribofuranosa (II) anterior por una L-ribofuranosa protegida adecuadamente.
Sin embargo, el procedimiento presenta algunos inconvenientes que hacen que su aplicación sea de poco interés. De hecho, en la reacción de glicosilación en cuestión, se obtiene un producto en bruto consistente en una mezcla 1:1 del producto deseado III, glicosilado en el nitrógeno de la posición 1 del triazol, y del regioisómero glicosilado en el nitrógeno de la posición 2.
En consecuencia, no solo el rendimiento de la reacción final es significativamente menor que el rendimiento teórico sino que, por encima de todo, la presencia de grandes cantidades de subproducto hace necesario la purificación del producto intermedio III por cromatografía, con todos los problemas que implica dicha técnica, especialmente en el caso de la aplicación industrial.
Posteriormente, el método de síntesis de ribavirina descrito anteriormente fue objeto de numerosos estudios, a partir de los cuales surgieron variantes diferentes, consistentes esencialmente en la preparación in situ del agente sililante [Rev. Roum. Chim. (1987), 32, 329-333], o en el uso de un catalizador ácido adecuado. Esta última reacción de sililación-glicosilación en presencia de catalizadores ácidos, en particular catalizadores Friedel-Crafts o ácidos de Lewis, representa una metodología estándar para la preparación de nucleósidos [Chem. Ver. (1981), 114, 1256-1268] y, en varios casos, se aplicó específicamente a la preparación de ribavirina.
Para este fin, Vorbruggen et al., en Chem. Ver. (1981), 114, 1234-1255, estudiaron el efecto catalítico de sililtriflatos con respecto a los ácidos de Lewis más convencionales tal como, por ejemplo, SnCl_{4}, en la condensación de trimetilsililtriazoles para proporcionar precursores de ribavirina.
Otro ejemplo de aplicación específica de dicho procedimiento de síntesis, catalizador por HgBr_{2}, se expone en Nucl. Acid. Chem. (1978), 1, 255-260.
Luego, se presentó en un simposio una síntesis análoga de ribavirina, llevada a cabo en presencia de catalizadores ácidos particulares (CF_{3}CF_{2}OCF_{2}CF_{2}SO_{3}SiMe_{3}) [Nucleosides Nucleotides (1991), 10, 319-20].
A partir de una evaluación general de la bibliografía referente a las síntesis antes mencionadas de ribavirina, comenzando desde el primer trabajo en 1972 hasta el trabajo más reciente de 1991, surge claramente el hecho de que, con el fin de preparar ribavirina a través de la gicosilación del triazol, es necesario llevar a cabo una activación preliminar del mismo por sililación.
De hecho, las publicaciones mencionadas anteriormente se caracterizan por el uso constante del sililtriazol para la reacción específica de glicosilación en cuestión, mientras que la actividad experimental se dirigió a la evaluación de la influencia de la catálisis ácida sobre el rendimiento de la reacción y sobre la composición del producto en bruto final.
Además de la reacción de sililación-glicosilación expuesta hasta ahora, la síntesis de ribavirina puede ser efectuada de acuerdo con un procedimiento de fusión alternativo, bastante drástico. Por ejemplo, el mismo artículo citado previamente [J. Med. Chem. (1972), 15, 1150-1154] describe la preparación de ribavirina por fusión a 160-165ºC de una mezcla 1:1 de 3-carbometoxitriazol y tetra-acetilribosa, en presencia de bis(p-nitrofenil)fosfato. De acuerdo con dicha reacción de fusión se preparó también levovirina, como se ha descrito en la Patente US 6.130.326 ya mencionada.
Sin embargo, este procedimiento, cuyo rendimiento es notablemente alto, es difícil de utilizar a nivel industrial debido a las condiciones bastantes críticas, tales como la reacción en estado fundido y la alta temperatura.
Se ha encontrado ahora un nuevo procedimiento para la preparación de L-ribavirina a escala industrial, bajo condiciones particularmente simples y con altos rendimientos.
Con respecto a los procedimientos descritos en el estado de la técnica, la presente invención hace posible la preparación del producto intermedio de fórmula III convenientemente sin la sililación preliminar del sistema de triazol y con una pureza tal que permite el uso directo del producto de reacción en bruto en las etapas posteriores, evitándose así tediosos procesos de purificación.
Además, las condiciones de reacción bastante suaves hacen que el presente procedimiento sea particularmente adecuado para su aplicación industrial.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención consiste, por tanto, en un procedimiento para la preparación de L-ribavirina que comprende:
a) la reacción de un triazol de fórmula
4
en donde R_{2} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, carboxiamida, con una L-ribofuranosa protegida de fórmula
5
en donde Pg representa un grupo protector de la función hidroxilo y R_{1} representa un grupo saliente seleccionado entre aciloxi C_{1}-C_{4}, ariloxi y halógeno; en presencia de un ácido de Lewis (IV) y de un disolvente; y
b) la separación de los grupos Pg y, opcionalmente, la conversión a un grupo carboxiamida del grupo R_{2} del compuesto obtenido de fórmula
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en donde Pg y R_{2} se definen como anteriormente, para proporcionar la L-ribavirina de fórmula
7 
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El triazol de partida de fórmula I se puede preparar generalmente de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en la Patente US 3.798.209. Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R_{2} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, en particular aquellos en donde R_{2} representa un grupo carbometoxi.
La L-ribofuranosa protegida de fórmula II se puede preparar a partir de L-ribosa de acuerdo con técnicas convencionales para la protección de azúcares, o bien es comercialmente disponible.
De acuerdo con la presente invención, Pg representa un grupo protector de la función hidroxilo. Los grupos protectores adecuados son en general éteres, ésteres, cetales y todos los grupos normalmente empleados en el campo de la química de los carbohidratos. Véase, por ejemplo, los grupos descritos por T. Green y P. Wuts en "Protecting Groups in Organic Synthesis", capítulo 2, página 17, 3ª Ed. (1999). Grupos protectores preferidos son los grupos acetilo, benzoilo y bencilo. En este contexto, el grupo acetilo es particularmente preferido.
El grupo R_{1} del compuesto de fórmula II representa un grupo saliente seleccionado entre aciloxi C_{1}-C_{4}, ariloxi y halógeno, preferentemente cloro, bromo y aciloxi C_{1}-C_{4}, e incluso más preferentemente acetoxi.
La presente reacción de acoplamiento se efectúa en presencia de un ácido de Lewis IV. Para la definición del término "ácido de Lewis" véase, por ejemplo, J. March en "Advanced Organic Chemistry", página 227, 3ª Ed. (1985). De acuerdo con la presente invención, ácidos de Lewis preferidos son AlCl_{3}, SbCl_{5}, BF_{4}, SnCl_{4} y FeCl_{3}; el SnCl_{4} ha resultado ser particularmente conveniente.
Los disolventes que pueden emplearse en la presente reacción de acoplamiento son generalmente hidrocarburos halogenados, éteres o hidrocarburos aromáticos. Se prefieren los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tricloroetano y homólogos superiores. Particularmente preferido es el diclorometano.
En la presente invención, el triazol (I), la L-ribofuranosa protegida (II) y el ácido de Lewis (IV) se emplean generalmente en una relación molar de 1-2 moles de (I) y 1-1,5 moles de (IV) por cada mol de (II). Las relaciones molares de la reacción empleadas preferentemente en el presente procedimiento son de 1-1,2 moles de (I) y 1-1,1 moles de (IV) por cada mol de (II).
La reacción de acoplamiento según la presente invención se efectúa generalmente a una temperatura entre -10ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
Preferentemente, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura entre +5 y +20ºC durante la adición del ácido de Lewis y posteriormente se calienta a reflujo.
El producto de la reacción de acoplamiento de fórmula III se aísla normalmente según procedimientos convencionales, conocidos para el experto en este campo, tal como, por ejemplo, extracción con disolventes adecuados, concentración de la fase orgánica por evaporación y filtración del producto en bruto así precipitado. El producto en bruto se emplea preferentemente como tal en las etapas posteriores o, alternativamente, puede ser purificado, por ejemplo por medio de cristalización o cromatografía.
El procedimiento para la preparación de L-ribavirina de acuerdo con la presente invención contempla finalmente la separación de los grupos protectores Pg y, opcionalmente, la conversión del grupo R_{2}, del producto intermedio de fórmula III, a un grupo carboxiamida.
La separación de los grupos protectores Pg se realiza bajo condiciones estándar, las cuales varían dependiendo de la naturaleza química del propio grupo. En general, véase las condiciones de separación descritas por T. Green y P. Wuts en el texto citado anteriormente, "Protecting Groups in Organic Synthesis", capítulo 2, página 17, 3ª Ed. (1999).
Por ejemplo, en el caso en donde el grupo protector es un éster, su separación se efectuará mediante alcoholisis bajo condiciones de catálisis básica. En particular, cuando Pg representa un grupo acetilo, la desprotección se efectúa preferentemente con metanol en presencia de metilato sódico.
Finalmente, si R_{2} es diferente de CONH_{2}, la síntesis de L-ribavirina se completará a través de la conversión del grupo R_{2} del producto intermedio de fórmula III ya desprotegido en el azúcar, a un grupo carboxiamida.
Dicha conversión se realizará bajo condiciones diferentes en base al significado de R_{2} y, en cualquier caso, a través de reacciones bien conocidas para el experto en la materia y no vinculantes para los fines de la presente invención. A modo de ejemplo, se pueden citar las reacciones de preparación de amidas expuestas por J. March en "Advanced Organic Chemistry", página 1152, 3ª Ed. (1985).
En particular, cuando R_{2} representa carbometoxi, es preferible efectuar dicha transformación del producto intermedio desprotegido III por tratamiento con amoniaco en metanol. Esta reacción de amonolisis se puede efectuar a una presión entre 1 y 4 atmósferas, preferentemente a 1,9-2,5 atmósferas.
Alternativamente, es posible proceder al mismo tiempo con la desprotección del azúcar y con la conversión del grupo R_{2} del compuesto de fórmula III a un grupo carboxiamida, para obtener directamente L-ribavirina.
Por ejemplo, se puede preparar L-ribavirina directamente por tratamiento del producto intermedio III, en donde Pg representa acetilo y R_{2} representa carbometoxi, con amoniaco en metanol, como se describe para ribavirina en J. Med. Chem. 1972, Vol. 15, No. 11, 1150-1154.
De acuerdo con una modalidad preferida, a la suspensión previamente enfriada del triazol de fórmula I y de la L-ribosa protegida de fórmula II en el disolvente preseleccionado, se añade el ácido de Lewis IV mientras se agita y bajo una atmósfera inerte, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC.
Finalizada la adición, la reacción se pone a reflujo hasta su término. La reacción se termina por adición de agua acidificada, comprobando que la temperatura no exceda de 20ºC. Se separan las fases, se lava de nuevo la fase orgánica con agua acidificada y las fases acuosas se extraen varias veces con disolvente orgánico. Las fases orgánicas se concentran bajo vacío y el producto en bruto III se aísla a través de la precipitación por adición de codisolvente, evaporación parcial y filtración del sólido.
El sólido así obtenido se recibe en el alcohol preseleccionado y se desprotege, de acuerdo con técnicas convencionales, preferentemente por alcoholisis en presencia del correspondiente alcoholato sódico, y luego se convierte en L-ribavirina, por amonolisis en un medio alcohólico. La L-ribavirina se aísla entonces por cristalización, preferentemente en metanol acuoso; de acuerdo con la mejor modalidad de la invención, dicha cristalización se efectúa a una temperatura de enfriamiento por debajo de 50ºC y empleando de 2 a 5 volúmenes de metanol por volumen de agua.
Como podrá apreciarse a partir de los siguientes ejemplos, los cuales no deberán ser considerados como limitativos de la invención, el presente procedimiento hace posible la preparación de L-ribavirina en altos rendimientos y altas purezas sin tener que recurrir a ninguna etapa preliminar de activación del anillo de triazol, con ventajas evidentes en términos de tiempo, pureza y materiales de partida.
Ejemplos Síntesis del éster metílico de ácido 1-(2,3,5-tri-O-acetil-\beta-L-ribofuranosil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico
(triacetil-L-ribavirina, 3-carbometoxi, L-TARC, III, Pg = CH_{3}CO, R_{2} = COOCH_{3})
En un reactor anhidro de 4 cuellos y de 250 ml, equipado con termómetro, condensador y agitador mecánico, se colocan, mientras se agita y con un flujo de nitrógeno, 42 ml de diclorometano, 10,0 g de L-tetra-acetilribosa (Fluka) y 4,6 g de 3-carbometoxitriazol.
La mezcla se enfría a 5ºC aproximadamente y se añaden 9,0 g de tetracloruro de estaño a la suspensión mientras se agita.
La exotermia de la reacción es controlada por enfriamiento con un baño de hielo, de manera que la temperatura no exceda de 15-20ºC y, finalizada la adición, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Se enfría a 20ºC con un baño de agua y hielo en 15 minutos.
Se añaden entonces ácido clorhídrico al 30% (4,4 ml) y agua (38,0 ml) a una temperatura por debajo de +20ºC y se efectúa la agitación durante 45 minutos; se deja que la mezcla se separe durante 15 minutos, tras lo cual la fase acuosa superior se separa de la fase orgánica rica que posteriormente se trata con ácido clorhídrico al 30% (4,4 ml) y agua (38,0 ml).
Después de agitar durante 45 minutos, se deja que la mezcla se separe durante 15 minutos y la fase acuosa superior se separa de la fase orgánica rica, la cual se trata posteriormente con ácido clorhídrico al 30% (4,4 ml) y agua (38,0 ml).
Después de agitar durante 45 minutos, se deja que la mezcla se separe durante 15 minutos y se separan las fases: la fase orgánica se destila a presión atmosférica (T interna aproximadamente 45ºC) y al residuo oleoso se añaden 75 ml de tolueno y la mezcla se destila bajo vacío a 200 mbar aproximadamente de presión residual hasta obtener una pasta húmeda agitable. Se enfría a 5-10ºC durante 2 horas y se filtra en un filtro Buchner mientras se lava con tolueno (2 x 5,0 ml).
Se obtienen 12,5 g de producto húmedo, igual a 9,8 g de producto seco.
Síntesis del éster metílico de ácido 1-\beta-L-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico
(éster metílico de L-ribavirina, L-RIBEST, III, Pg = H, R_{2} = COOCH_{3})
Al residuo sólido húmedo así obtenido se añaden 50,0 ml de metanol y se comprueba que el contenido en humedad esté por debajo de 0,2%. La mezcla se enfría a 10ºC y se añaden, en 30 minutos, 0,9 g de metóxido sódico al 30% en metanol.
Se obtiene una solución de color amarillo claro la cual se mantiene, mientras se agita, en una atmósfera inerte durante 3 horas a 10ºC. Se añaden luego 0,3 g de ácido acético glacial y la mezcla se destila bajo vacío (desde 300 mbar a 50 mbar) a 30-35ºC para obtener un residuo oleoso. El residuo se recibe de nuevo en metanol, destilándose bajo vacío para obtener un residuo oleoso.
Síntesis de L-ribavirina
Al residuo así obtenido, se añaden 25,0 ml de metanol y 1,6 g de amoniaco gaseoso y la mezcla se deja durante 4 horas a 20ºC mientras se agita; se presenta la precipitación de producto en el transcurso de la reacción.
Se lleva a cabo la destilación bajo presión reducida (200 mm Hg; T interna 40ºC) hasta aproximadamente la mitad de volumen y se añaden 5,0 ml de agua; se efectúa el calentamiento a 60-70ºC hasta la disolución y se añaden 10,0 ml de metanol.
La mezcla se enfría a 0-5ºC durante 4 horas y el sólido se filtra en un filtro Buchner mientras se lava con metanol; se obtienen 7,5 g de L-ribavirina húmeda en bruto la cual se cristaliza sin desecación.
Cristalización
Se tratan 7,5 g de L-ribavirina húmeda (igual a 5,2 g de producto seco) con 5,0 ml de agua calentando a una temperatura máxima de 60ºC mientras se agita hasta la disolución. Se añaden luego 12,5 ml de metanol; el pH resultante es igual a 7-8. Se efectúa un enfriamiento a 40-45ºC aproximadamente, surgiendo así la precipitación del producto el cual se deja cristalizar durante 1 hora mientras se agita a temperatura ambiente: formación de un precipitado abundante. Se efectúa un enfriamiento a 5ºC durante 2 horas y el producto se filtra en un filtro Buchner, mientras se lava con 5 ml de metanol.
Se obtienen 5,4 g de L-ribavirina cristalizada húmeda la cual se seca a 60ºC bajo vacío durante la noche para proporcionar 4,9 g de producto seco.
Datos analíticos
Apariencia: polvo blanco cristalino
[\alpha]_{D} (10 mg/ml; H_{2}O): +37,0º
Pureza HPLC: 99,5%
NMR (Brucker 300 MHz, d_{6}-DMSO): los espectros ^{1}H y ^{13}C NMR confirman la estructura de la L-ribavirina. El espectro NOESY excluye la presencia de anómero \alpha y demuestra que el regioisómero obtenido es aquel en donde la posición 1 de la ribosa está enlazada al átomo de nitrógeno en 1 del anillo de triazol.

Claims (10)

1. Procedimiento para la preparación de L-ribavirina que comprende:
a) la reacción de un triazol de fórmula
8
en donde R_{2} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, carboxiamida, con una L-ribofuranosa protegida de fórmula
9
en donde Pg representa un grupo protector de la función hidroxilo y R_{1} representa un grupo saliente seleccionado entre aciloxi C_{1}-C_{4}, ariloxi y halógeno; en presencia de un ácido de Lewis (IV) y de un disolvente; y
b) la separación de los grupos Pg y, opcionalmente, la conversión a un grupo carboxiamida del grupo R_{2} del compuesto obtenido de fórmula
10
en donde Pg y R_{2} se definen como anteriormente, para proporcionar la L-ribavirina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde R_{2} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, preferentemente un grupo carbometoxi.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde Pg representa acetilo, benzoilo o bencilo, preferentemente acetilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde R_{1} representa un grupo seleccionado entre cloro, bromo y aciloxi C_{1}-C_{4}, preferentemente acetoxi.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el ácido de Lewis (IV) se elige entre AlCl_{3}, SbCl_{5}, BF_{4}, SnCl_{4} y FeCl_{3}, preferentemente SnCl_{4}.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el disolvente empleado en la etapa a) es un hidrocarburo halogenado, preferentemente diclorometano.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde los reactivos de la etapa a) se emplean en una relación molar de 1-2 moles de (I) y 1-1,5 moles de (IV) por cada mol de (II), preferentemente 1-1,2 moles de (I) y 1-1,1 moles de (IV) por cada mol de (II).
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la temperatura de reacción en la etapa a) está comprendida entre -10ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la L-ribavirina se aísla por cristalización en metanol acuoso.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en donde dicha cristalización se efectúa a una temperatura de enfriamiento por debajo de 50ºC y empleando de 2 a 5 volúmenes de metanol por volumen de agua.
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