CN1255421C - 制备利巴韦林的方法 - Google Patents

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Abstract

描述一种工业化规模制备利巴韦林的方法，该方法包括在路易斯酸存在下3-取代三唑的糖基化反应。所述方法包括：(a)式(I)三唑与式(II)的保护呋喃核糖反应(见说明书)；(b)移除Pg基团并任选转化获得的式(III)化合物的R2基团为一个羧基酰胺基团(见说明书)。

Description

制备利巴韦林的方法
利巴韦林，或1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，是一种已知的抗病毒剂，通常与α-2b干扰素联合给药治疗感染慢性丙型肝炎的患者。
本发明的技术领域
利巴韦林，(Merck索引第11版)，其结构式给出如下：
Figure C0281492500041
通常经合成或发酵进行制备，
在合成制备利巴韦林的步骤中特别重要的是进行三唑核与保护的糖衍生物的偶合反应。
通常此类方法采用甲硅烷基化剂活化预先选择的三唑核，随后，按照以下通用流程，使甲硅烷基三唑中间体与适宜的保护的呋喃核糖反应：
其中R1通常表示O-乙酰基或卤素，Pg为保护羟基官能团的基团，例如乙酰基或苯甲酰基，R2优选为甲酯基基团而R表示烷基，优选为甲基。
然后通过使所述糖去保护并将酯基团转化为酰胺，由中间体产物III获得利巴韦林。
例如，上述流程描述于J.Med.Chem.(1972)， 15，1150-1154中。
可是，该方法有一些缺点，使其几乎没有应用的意义。事实上，在所述糖基化反应中，获得一种由所需产物III(三唑氮1位上的糖基化产物)和在2位氮上的糖基化位置异构体的1∶1混合物所组成的粗产物。
因此，不仅终反应产率显著低于理论值，而且，最重要的是，存在大量的副产物，使得通过色谱法纯化中间产物IV成为必要，尤其在工业应用的情况下，所述技术涉及所有这些问题。
因此，以上描述的利巴韦林的合成方法是许多研究的目标，由此产生了不同的结果，所述研究基本包括甲硅烷基化剂在现场制备Rev.Roum.Chim.(1987)，32，329-333]，或使用适宜的酸催化剂。后者在酸催化剂，具体地说在Friedel-Crafts催化剂或路易斯酸的存在下的甲硅烷基化-糖基化反应代表制备核苷的标准方法[Chem.Ber.(1981)， 114，1256-1268]并且在不同的情形下，该方法特别应用于制备利巴韦林。
最后，Vorbrüggen等在Chem.Ber.(1981)，114，1234-1255中研究甲硅烷基三氟甲磺酸盐对在三甲基甲硅烷基三唑的缩合得到利巴韦林前体中涉及的更常用的路易斯酸，如SnCl4的催化作用。
所述合成方法的另一个具体应用实例，用HgBr2催化，报道于Nucl.Acid.Chem.(1978)， 1，255-260中。
随后，在特殊的酸催化剂(CF3CF2OCF2CF2SO3SiMe3)的存在下进行的一种合成利巴韦林的类似方法在一个讨论会上介绍[NucleosidesNucleotides(1991)， 10，619-20]。
从与上述合成利巴韦林有关的文献评论，从1972年开始的第一步工作直到1991年的晚近的工作，清楚地说明为了通过三唑的糖基化制备利巴韦林必须通过甲硅烷基化进行最初的活化。
事实上，上述出版物的特征在于对正在讨论的特殊的糖基化反应经常使用甲硅烷基三唑，同时实验活性集中在评估酸催化剂对反应产率和对最终粗产物的组成的影响上。除至今讨论的甲硅烷基化-糖基化反应外，可以按照一种备选的、更激烈的、熔合的方法进行利巴韦林的合成。例如，前面引用的相同文章[J.Med.Chem.(1972)， 15，1150-1154]描述了在双(对硝基苯基)磷酸酯的存在下，通过3-甲酯基三唑和四乙酰基核糖的1∶1混合物在160-165℃下的熔合制备所述利巴韦林。可是，在结晶后缩合产率明显为大约78％的该方法，因为相当严格的条件如缺少溶剂和高温使其很难以工业化水平使用。
现在已经发现了一种在特别简单的条件下，以工业化规模制备利巴韦林的方法，该方法具有高产率。
至于在先有技术中描述的方法，本发明使其用于制备式IV的中间体产物成为可能，其优势是没有初步的三唑系统的甲硅烷基化并且具有允许在随后的步骤中直接使用该反应粗产物的纯度，因此避免冗长的纯化过程。
另外，相当温和的反应条件使本方法特别适宜于工业化应用。
本发明说明
因此本发明的目标是一种制备利巴韦林的方法，该方法包括：(a)在路易斯酸(IV)的存在下，使下式的三唑，
Figure C0281492500071
其中R2为C1-C4烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基、氰基、羧基酰胺基，与下式的被保护的呋喃核糖反应
Figure C0281492500072
其中Pg为一个保护羟基官能团的基团而R1为一个选自C1-C4酰氧基、芳氧基和卤素的离去基团；和
(b)除去Pg基团并任选将获得的下式化合物的R2基团转化为一个羧基酰胺基团
其中Pg和R2具有以上所给出的含义，获得利巴韦林
Figure C0281492500074
原料式I三唑通常可以按照已知的方法进行制备，例如按照美国专利3798209所述进行制备。优选的式I化合物为其中R2为C1-C4烷氧基羰基，特别是其中R2为甲酯基的化合物。
为了保护糖，保护的式II呋喃核糖可按照常规的技术由核糖进行制备或通过购买获得。
按照本发明，Pg为一个保护羟基官能团的基团。适宜的保护基团通常为醚、酯、缩酮及所有通常用于烃化学领域的基团。例如，见T.Green和P.Wuts在“Protecting Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)第3版第2章17页中所述的基团。优选的保护基团为乙酰基、苯甲酰基和苄基。在本文中，特别优选乙酰基。
式II化合物的R1基团为一个选自C1-C4酰氧基、芳氧基和卤素的离去基团，优选氯、溴和C1-C4酰氧基，更优选乙酰氧基。
在路易斯酸的存在下进行所述偶合反应。例如，对于术语“路易斯酸”的定义见J.March in“Advanced Organic Chemistry”第3版(1985)227页。按照本发明，优选的路易斯酸为AlCl3、SbCl5、BF4、SnCl4和FeCl3；已经证实SnCl4特别有利。
用于本发明偶合反应的溶剂通常为卤化烃、醚或芳香烃。优选卤化烃如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷和较高的同系化合物。特别优选二氯甲烷。
在本发明中，对于每摩尔II，通常按照1-2摩尔的I与1-1.5摩尔的IV的摩尔比使用所述三唑(I)、保护的呋喃核糖(II)和路易斯酸(IV)。用于本方法的摩尔反应比优选每摩尔的II使用1-1.2摩尔的I和1-1.1摩尔的IV。
按照本发明的偶合反应通常在-10℃和溶剂的回流温度之间的温度下进行。在加入路易斯酸期间最好将所述反应混合物冷却到+5℃和+20℃之间，然后加热至回流。
通常按照常规的、本领域技术人员所熟知的方法分离式III的偶合反应产物，如用适宜的溶剂提取、通过蒸发浓缩有机相并过滤如此沉淀的粗产物。同样地优选将该粗产物用于随后的步骤或作为备选可以纯化该粗产物，例如通过结晶或层析纯化。
最终提供按照本发明制备利巴韦林的方法以除去Pg保护基团并任选转化中间体产物式III的R2基团为一个羧基酰胺基团。
Pg保护基团的除去在标准条件下进行，所述条件的变化取决于该基团本身的化学性质。通常，见本文前面引用的、由T.Green和P.Wuts在“Protecting Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)第3版第2章17页(1999)中所描述的脱除条件。
例如，在保护基团为一种酯的情况下，它的脱除将通过在碱性催化条件中醇解来进行。详细地说，当Pg为乙酰基时，优选在甲醇钠的存在下用甲醇进行去保护。
最后，如果R2不同于CONH2，将通过转化糖已经去保护的中间产物式III的R2基团为羧基酰胺基团完成利巴韦林的合成。
根据R2基团的含义所述转化将在不同的条件下进行，并且在任何情况下整个反应是本领域技术人员所熟知的并不受本发明目的的约束。作为实例可以引用J.March在“Advanced Organic Chemistry”第3版1152页(1985)中报道的酰胺的制备反应。
详细地说，当R2为甲酯基时，优选通过用甲醇中的氨处理进行上述去保护的中间体产物III的转化。该氨解反应可在1和4个大气压下进行，优选在1.9-2.5个大气压下进行。
或者，可同时进行糖的去保护和将式III化合物的R2基团转化为羧基酰胺基团，直接得到利巴韦林。
例如，如J.Med.Chem.1972.Vol.15，No.11，1150-1154所述，可通过用甲醇中的氨处理其中Pg为乙酰基而R2为甲酯基的中间体产物III直接制备利巴韦林。
按照优选的实施方案，在搅拌下和惰性气氛中向预冷却的式I三唑和保护的式II核糖在预选溶剂中的悬浮液中加入路易斯酸IV，维持温度在20℃以下。
当完成加入时，使该反应物回流直到完成反应。通过加入酸性水停止该反应，控制温度不超过20℃。使各相分离，用酸水再洗涤有机相并且用有机溶剂提取水相几次。在真空下浓缩有机相并通过加入一种助溶剂、部分蒸发和固体的过滤使沉淀而分离粗产物IV。
用预选的醇溶解如此获得的固体并按照常规技术去保护，优选通过在相应的醇化钠的存在下的醇解，然后通过在一种醇性媒介中氨解转化为利巴韦林。然后通过结晶分离该利巴韦林，优选在醇水溶液中结晶；按照本发明的最好实施方案，所述结晶在50℃以下的温度下进行并且每体积的水用2到5体积的甲醇。
由以下不应该认为是限制本发明的实施例可见，本方法使得高产率和高纯度地制备利巴韦林成为可能，不需要三唑环活化的任何初步的步骤，在时间、纯度和原料方面具有显而易见的优势。
另外，本发明的方法使按照卫生当局的要求制备单一的多晶型利巴韦林成为可能。事实上利巴韦林存在两种截然不同的多晶型物；第一种通过在乙醇水溶液中结晶获得，具有166-168℃的熔点；第二种在乙醇中结晶获得，具有174-176℃的熔点(Merck索引第11版)。采用按照本发明的方法，可以专有地以第一种多晶型获得利巴韦林(即具有166-168℃的熔点)，而没有任何痕量的第二种。
实施例
1-(2，3，5-三-O-乙酰基-3-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯的合 成
(三乙酰基利巴韦林，3-甲酯基，TARC，IV，PG＝CH3CO，R2＝COOCH3)
在装配有温度计、冷凝器和机械搅拌器的6000ml的4颈无水反应器中加入1680ml二氯甲烷、400g四乙酰基核糖(Fluka)和185.2g 3-甲酯基三唑，同时搅拌和通入氮气。将该混合物冷却至约5℃并且将360g四氯化锡以细流的形式加入到该悬浮液中，同时搅拌。通过用冰浴冷却控制该反应放热以便使温度不超过15-20℃，并且当完全加入后，加热该反应混合物至回流2小时。在15分钟内用水和冰浴使其冷却到20℃。然后在+20℃以下的温度下加入30％盐酸(176.7ml)和水(1503.3ml)并搅拌45分钟；放置该混合物15分钟以便分层，然后使上层的水溶液相与富集的有机相分离，随后用30％盐酸(176.7ml)和水(1503.3ml)处理该有机相。在搅拌45分钟后，将该混合物放置15分钟以便分离各相，将上部的水相与富集的有机相分离，然后用30％盐酸(176.7ml)和水(1503.3ml)处理该有机相。在搅拌45分钟后，将该混合物放置15分钟以便分层并使相分离：在大气压下蒸馏所述有机相(内温约45℃)并向该油性残余物中加入3000ml甲苯，在约200mbar残余气压的真空下蒸馏该混合物为一种可搅拌的潮湿糊状物。使其冷却到5-10℃2小时并在一个Buchner滤器上过滤同时用甲苯洗涤。获得524g潮湿的产物，等于392g干燥的产品。
1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯的合成
(利巴韦林甲酯，RIBEST，IV，Pg＝H，R2＝COOCH3)
向因此获得的潮湿固体残余物中加入2000ml甲醇，控制水分在0.2％以下。冷却该混合物至10℃并用30分钟加入在30％甲醇中的34g甲醇钠。获得一种澄清的黄色溶液，在10℃下，保持在一种惰性气氛中搅拌该溶液3小时。然后加入11.4g冰醋酸并在真空(300mbar至50mbar)下于30-35℃蒸馏该混合物，得到一种油状残余物。用甲醇再次溶解该残余物，在真空下蒸馏，得到一种油残余物。
利巴韦林(I)的合成
向如此获得的残余物中加入1000ml甲醇和64g氨气并且在搅拌下将该混合物在20℃放置4小时；在反应的过程中出现产品的沉淀。在减压(200mmHg；内部温度40℃)下蒸馏到大约一半体积并加入200ml水；加热到60-70℃直到溶解并加入400ml甲醇。冷却该混合物到0-5℃4小时并在一个Buchner滤器上过滤该固体，同时用甲醇洗涤；获得300g潮湿的粗利巴韦林，无需干燥而结晶。
结晶
将200ml水放入到装配有搅拌器和冷凝器的1000ml反应器中并加热到40-50℃，同时每次少许地加入300g潮湿的利巴韦林(等于206g干燥产品)，加热到60℃的最高温度，同时搅拌直到溶解。然后加入500ml甲醇；产生的pH等于7-8。冷却到大约40-45℃，使所述产品沉淀并放置一小时结晶，同时在环境温度下搅拌；产生大量的沉淀。冷却到5℃2小时并在一个Buchner滤器上过滤该产品，同时用200ml甲醇洗涤；获得300g潮湿的利巴韦林结晶，在真空下于60℃干燥该结晶过夜得到197.5g干燥产品。
分析数据：
  外观：   结晶性白色单形体粉末
  [α]D(10mg/ml；H2O)：   -35.6°
  熔点   166-168℃
  HPLC纯度   99.8％
  NMR(Brucker 300MHz，d6-DMSO)   1H和13CNMR光谱证实利巴韦林的结构
NOESY光谱排除了α端基异构体的存在并证明获得的位置异构体为核糖的1位连接到三唑环的1位氮原子上的位置异构体。DSC分析最后证实完全不存在其它多晶型物(即使微量)。

Claims (18)

1.一种制备利巴韦林的方法，该方法包括
(a)在溶剂和路易斯酸(V)的存在下，使下式的三唑
其中R2为C1-C4烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基、氰基、羧基酰胺基，与下式的保护的呋喃核糖反应，
其中Pg为一个保护羟基官能团的基团而R1为选自C1-C4酰氧基、芳氧基和卤素的离去基团；和
(b)除去Pg基团并将获得的下式化合物的R2基团
Figure C028149250002C3
其中Pg和R2具有以上所给出的含义，转化为羧基酰胺基团，获得利巴韦林。
2.一种按照权利要求1的方法，其中R2为C1-C4烷氧基羰基。
3.一种按照权利要求1的方法，其中R2为甲酯基。
4.一种按照权利要求1的方法，其中Pg为乙酰基、苯甲酰基或苄基。
5.一种按照权利要求1的方法，其中Pg为选乙酰基。
6.一种按照权利要求1的方法，其中R1选自氟、溴和C1-C4酰氧基的基团。
7.一种按照权利要求1的方法，其中R1为乙酰氧基。
8.一种按照权利要求1的方法，其中Pg表示乙酰基，R2表示甲酯基和R1表示乙酰氧基。
9.一种按照权利要求1的方法，其中路易斯酸(IV)选自AlCl3、SbCl5、BF4、SnCl4和FeCl3。
10.一种按照权利要求1的方法，其中路易斯酸(IV)为SnCl4。
11.一种按照权利要求1的方法，其中用于步骤a)的溶剂选自卤代烃，醚或芳族烃。
12.一种按照权利要求11的方法，其中所述卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷。
13.一种按照权利要求11的方法，其中所述卤代烃为二氯甲烷。
14.一种按照权利要求1的方法，其中在步骤a)的试剂以相对于每摩尔II 1-2摩尔的I和1-1.5摩尔的IV的摩尔比使用。
15.一种按照权利要求1的方法，其中在步骤a)的试剂以相对于每摩尔II 1-1.2摩尔的I和1-1.1摩尔的IV的摩尔比使用。
16.一种按照权利要求1的方法，其中步骤a)的反应温度在-10℃和所述溶剂的回流温度之间。
17.一种按照权利要求1的方法，其中利巴韦林通过从甲醇水溶液中结晶分离。
18.一种按照权利要求17的方法，其中所述结晶是在50℃以下的温度下进行并且每体积的水使用2到5体积的甲醇。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005539032A (ja) * 2002-08-12 2005-12-22 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー リボフラノースの製造方法
WO2007007183A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Aurobindo Pharma Limited Compositions of antiviral compound
JP2008222630A (ja) * 2007-03-12 2008-09-25 Permachem Asia Ltd １−β−Ｄ−リボフラノシルー１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのＲ−ＩＩ型結晶の製造法
CN101891786B (zh) * 2010-08-04 2012-09-05 王明 一种利巴韦林化合物及其制法
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
CN102127134B (zh) * 2010-12-02 2012-11-14 海南美兰史克制药有限公司 一种利巴韦林化合物及其方法
CN102532226B (zh) * 2010-12-15 2014-05-07 上海迪赛诺医药发展有限公司 利巴韦林晶型及其制备方法
CN109134565A (zh) * 2017-08-15 2019-01-04 李双喜 一种1/10水利巴韦林化合物及其药物组合物
CN109134566A (zh) * 2017-08-18 2019-01-04 樊艳芳 一种1/20水利巴韦林化合物
CN108484691A (zh) * 2018-06-28 2018-09-04 牡丹江师范学院 一种利巴韦林缩合物的化学合成方法
CN111647033A (zh) * 2020-06-08 2020-09-11 济南明鑫制药股份有限公司 一锅法制备利巴韦林的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3798209A (en) * 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS55160793A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Microbial Chem Res Found Preparation of virazole
JPS5931797A (ja) * 1982-08-18 1984-02-20 Sumitomo Chem Co Ltd 新規１−置換イミダゾ−ルヌクレオシドおよびその製造法
JPS60252493A (ja) * 1984-05-25 1985-12-13 Takeda Chem Ind Ltd シチジン誘導体の製造法
KR880011146A (ko) * 1987-03-25 1988-10-26 엠.피.젝슨 3'-아지도-3'-디옥시티미딘의 신규 제조방법 및 이러한 공정에 유용한 중간체
CN1049435C (zh) * 1994-11-09 2000-02-16 中国科学院上海药物研究所 含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法
EP1254911A1 (en) * 1996-10-16 2002-11-06 ICN Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof
IL129126A0 (en) * 1996-10-16 2000-02-17 Icn Pharmaceuticals Monocyclic l-nucleosides analogs and uses thereof

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