JP2004538317A - L−リバビリンの調製方法 - Google Patents
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Abstract
ルイス酸及び溶媒の存在下での3−置換トリアゾールのグリコシル化反応を含む、工業的規模でのL−リバビリンの調製方法が記載される。該方法は、a)式(I)のトリアゾールと、式(II)の保護されたL−リボフラノースを反応させること、b)Pg基の除去、及び場合によって、式(III)の得られた化合物のR2基をカルボキシアミド基に変換して、L−リバビリンを得ることを含む。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、リバビリンを調製する方法、より詳しくは、リバビリンのL−異性体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
下記式
【0003】
【化1】
のリバビリン、又は1−β−D−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド(メルクインデックス第11版)は、慢性C型肝炎の患者の治療においてアルファ−2bインターフェロンと共に通常投与される抗ウイルス剤として知られている。しかしながら、加えて非常に興味深いT−細胞媒介性の免疫調節活性を示すリバビリンは、非常に有毒である。
【0004】
下記式
【0005】
【化2】
のリバビリンのL−異性体(1−β−L−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド、別名ICN17261又はL−リバビリン又はレボビリン。J.Med.Chem.,(2000),43,1019−1028を参照。)が、免疫調節活性を保持しながら低減した毒性及び抗ウイルス作用を示し、及び、非常に有望な第二世代のリバビリン代用を表すことが開示されている。
【0006】
米国特許第6,130,326号に開示されている限りでは、レボビリンは、リバビリンで用いられる方法と同じ合成方法に従って得られている。
【0007】
リバビリンの合成方法の中で特に重要なものは、予め生成したトリアゾール核と保護された糖誘導体とのカップリング反応である。
【0008】
該方法は、通常、シリル化剤による予め選択されたトリアゾール核の活性化、及び、その後の、以下の一般的スキーム:
【0009】
【化3】
(式中、R1は、通常O−アセチル基又はハロゲンを表し、Pgは、例えばアセチル又はベンゾイルのようなヒドロキシ基を保護する基であり、R2は、好ましくはカルボメトキシ基であり、及びRは、アルキル、好ましくはメチルを表す。)による、中間体シリルアゾールと適切な保護されたリボフラノースとの反応をもたらす。
【0010】
その後、リバビリンは、通常、中間生成物IIIから糖の脱保護及びエステル基のアミドへの変換によって得られる。
【0011】
例えばJ.Med.Chem.(1972),15,1150−1154に記載されたような前記の手順は、前記のD−リボフラノース(II)を安定に保護されたL−リボフラノースに置換することによって、容易にレボビリンの調製に用いることができる。
【0012】
しかしながらこの方法は、それにより実用的な利益がほとんどない、いくつかの欠点を持つ。実際、問題のグリコシル化反応において、位置1のトリアゾール窒素上でグリコシル化された所望の生成物III及び位置2の窒素上でグリコシル化された部分異性体の1:1混合物からなる原料生成物が得られる。
【0013】
従って、特に工業的適用の場合において、該技術に関する全ての問題から、最終的な反応収量が理論よりも著しく少なくなるだけでなく、特に多量の副生成物の存在によって、クロマトグラフィーによる中間生成物IIIの精製が必要とされる。
【0014】
それ以降、本質的にシリル化剤の調製そのものに[Rev.Roum.Chim.(1987),32,329−333]又は適当な酸触媒の使用にある、さまざまな変異体が結果として得られる前記のリバビリンの合成方法は、多くの研究の題材であった。後者の、酸触媒、特にフリーデルクラフト触媒又はルイス酸の存在下でのシリル化−グリコシル化の反応は、ヌクレオシドを調製するための標準的手順を表し[Chem.Ber.(1981),114,1256−1268]、及びさまざまな場合において、これは特にリバビリンの調製に適用された。
【0015】
このために、Vorbruggen等、Chem.Bar.(1981),114,1234−1255の中で、リバビリン前駆体の生成のためのトリメチルシリルトリアゾールの縮合における、例えばSnCl4のようなより一般的なルイス酸に対する、シリルトリフレートの触媒作用が検討されている。
【0016】
該合成手順の具体的な適用の他の例として、HgBr2による触媒作用が、Nucl.Acid.Chem.(1978),1,255−260に報告されている。
【0017】
続いて、特定の酸触媒(CF3CF2OCF2CF2SO3SiMe3)の存在下で行われる類似のリバビリン合成法は、シンポジウム[ヌクレオシド ヌクレオチド(1991)、10,619−20]で発表された。
【0018】
1972年の最初の文献からより最近の1991年の文献までの、前記のリバビリン合成法に関する文献の一般的な評価から、トリアゾールのグリコシル化によってリバビリンを調製するために、シリル化によるそれらの予備的活性化を行う必要があるという教示が明らかになる。
実際、前記の刊行物は、問題となっている特定のグリコシル化反応に対してシリルトリアゾールを常用することを特徴とし、その一方で、実験的な取り組みは、反応収量及び最終的な原料生成物の組成への酸触媒の影響についての評価に対して向けられた。
【0019】
これまでに検討したシリル化−グリコシル化反応とは別に、リバビリンの合成は、代わりのかなり激しい融合の手順により行われてもよい。例えば、前に引用された同論文[J.Med.Chem.(1972),15,1150−1154]に、ビス(p−ニトロフェニル)ホスフェートの存在下で、160〜165℃での、3−カルボメトキシトリアゾール及びテトラ−アセチルリボースの1:1混合物の融合によるリバビリンの調製が記載されている。レボビリンもまた、前記の米国特許第6,130,326号に記載の該融合反応に従って合成された。
【0020】
この方法は、収量が著しく高いにもかかわらず、融解物及び高温での反応といったかなり臨界的な条件のために工業的レベルで用いられることは困難である。
【0021】
工業的規模で、特に単純な条件下で、高い収量が得られるL−リバビリンの新規な調製方法が今日見出されている。
【0022】
従来技術に記載された手順に対して、本発明は、有利にトリアゾール系の予備的シリル化を行わず、及び、次の段階で原料となる反応生成物として直接使用できる純度を有するために面倒な精製工程がなく、式IIIの中間生成物を調製することを可能にする。
【0023】
さらに、かなり緩やかな反応条件により、本方法は特に工業的適用に適している。
【0024】
(発明の詳細な説明)
従って、本発明の主題は、
a)下記式
【0025】
【化4】
(式中、R2は、C1−C4アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルボキシアミド基を表す。)のトリアゾールと、下記式
【0026】
【化5】
(式中、Pgは、ヒドロキシル基を保護する基を表し、及びR1は、C1−C4アシルオキシ、アリールオキシ、及びハロゲンの中から選ばれる脱離基を表す。)の保護されたL−リボフラノースを、ルイス酸(IV)及び溶媒の存在下で反応させること;及び、
b)Pg基を除去する、及び場合によって、下記式
【0027】
【化6】
(式中、Pg及びR2は、前に示される意味を持つ。)の得られた化合物のR2基をカルボキシアミド基に変換して、下記式
【0028】
【化7】
のL−リバビリンを得ることを含む、L−リバビリンの調製方法である。
【0029】
出発原料の式Iのトリアゾールは、一般的に、例えば米国特許第3798209号に記載されたような既知の手順に従って調製することができる。好ましい式Iの化合物は、R2がC1−C4アルコキシカルボニル基を表すものであり、特にR2がカルボメトキシ基を表すものである。
【0030】
式IIの保護されたL−リボフラノースは、糖の保護における従来技術に従ってL−リボースから調製され得るか、又は商業的に入手可能である。
【0031】
本発明によると、Pgは、ヒドロキシル基を保護する基を表す。適切な保護基は、一般的に、エーテル、エステル、ケタール、及び炭水化物化学の分野において通常使用される全ての基である。例として、T.Green及びP.Wuts「Protecting Group in Organic Synthesis」、第2章、17頁、第3版(1999)に記載の基を参照されたい。好ましい保護基は、アセチル、ベンゾイル、及びベンジル基である。本文脈において、アセチル基が特に好ましい。
【0032】
式IIの化合物のR1基は、C1−C4アシルオキシ、アリールオキシ、及びハロゲンの中から選ばれ、好ましくは塩素、臭素、及びC1−C4アシルオキシから選ばれ、さらにより好ましくはアセトキシである脱離基を表す。
【0033】
本カップリング反応は、ルイス酸IVの存在下で行われる。「ルイス酸」という用語の定義について、例えば、J.March「Advanced Organic Chemistry」、227頁、第3版(1985)を参照されたい。本発明に従って、好ましいルイス酸は、AlCl3、SbCl5、BF4、SnCl4、及びFeCl3であり、SnCl4が特に有利であることが立証されている。
【0034】
本カップリング反応において使用できる溶媒は、一般的に、ハロゲン化炭化水素、エーテル、又は芳香族炭化水素である。ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエタン、及び高等同族体といったハロゲン化炭化水素が好ましい。ジクロロメタンが特に好ましい。
【0035】
本発明において、トリアゾール(I)、保護されたL−リボフラノース(II)、及びルイス酸(IV)は、一般的に、1モルの(II)に対して1〜2モルの(I)及び1〜1.5モルの(IV)のモル比で使用される。本方法において好ましく用いられるモル反応比は、1モルの(II)に対して1〜1.2モルの(I)及び1〜1.1モルの(IV)をもたらす。
【0036】
本発明のカップリング反応は、一般的に、−10℃から溶媒の還流温度の間の温度で行われる。好ましくは、反応混合物は、ルイス酸を添加しながら+5から+20℃の間の温度に冷却されて、その後、加熱し還流される。
【0037】
式IIIのカップリング反応の生成物は、通常、例えば適当な溶媒での抽出、蒸発による有機層の濃縮、及び沈殿した原料生成物の濾過といった、当業者に既知の従来の手順に従って単離される。原料生成物は、好ましくはそのままで次の段階に使用されるか、あるいは、例えば結晶化又はクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
【0038】
本発明のL−リバビリンの調製方法は、最終的に、Pg保護基の除去を、及び場合によって、式IIIの中間生成物のR2基のカルボキシアミド基への変換をもたらす。
【0039】
Pg保護基の除去は、基自身の化学的性質に依存して変化する標準的な条件下で行われる。一般的に、T.Green及びP.Wuts、前に引用されたテキスト「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第2章、17頁、第3版(1999)に記載の除去条件を参照されたい。
【0040】
例えば、保護基がエステルである場合、その除去は、塩基触媒条件下でのアルコール分解によって達成される。特に、Pgがアセチル基を表す場合、脱保護は、好ましくはナトリウムメチレートの存在下でメタノールを用いて行われる。
【0041】
最終的に、R2がCONH2と異なる場合、L−リバビリンの合成は、既に糖において脱保護されている式IIIの中間生成物のR2基の、カルボキシアミド基への変換によって達成されよう。
【0042】
該変換は、R2の意味によって異なる条件下で、及び、いずれの場合においても当業者に周知の反応によって及び本発明の目的に拘束されずに行われよう。例として、J.March「Advanced Organic Chemistry」、1152頁、第3版(1985)に報告されたアミドの調製の反応が引用されてもよい。
【0043】
特に、R2がカルボメトキシを表す場合、メタノール中のアンモニア用での処理によって、脱保護された中間生成物IIIの前記の変換を行うことが好ましい。このアンモニア分解反応は、1から4気圧の間の圧力で、好ましくは1.9〜2.5気圧で行われてもよい。
【0044】
あるいは、糖の脱保護と、式IIIの化合物のR2基のカルボキシアミド基への変換が同時に進行して、L−リバビリンを直接得ることが可能である。
【0045】
例えば、J.Med.Chem.1972.15巻、No.11、1150−1154にリバビリンについて記載されているように、L−リバビリンは、Pgがアセチルを表し、及びR2がカルボメトキシを表す中間生成物IIIをメタノール中のアンモニアで処理することによって、直接調製されてもよい。
【0046】
好ましい実施態様に従って、予め選択された溶媒中の式Iのトリアゾール及び式IIの保護されたL−リボースの予め冷却された懸濁液に、20℃より低い温度を維持し、不活性雰囲気下で攪拌しながら、ルイス酸IVが添加される。
【0047】
添加が終了したとき、反応は、完了するまで還流される。反応は、温度が20℃を超えないことを確認しながら酸性水を添加することによって終了する。層が分離し、有機層を再び酸性水で洗浄して、及び水層を有機溶媒で数回抽出する。有機層を減圧下で濃縮して、及び、共溶媒の添加による沈殿、部分蒸発、及び固体の濾過によって、原料生成物IIIを分離する。
【0048】
得られた固体は、予め選択されたアルコールを用いて取り出され、従来技術に従って、好ましくは相応するナトリウムアルコラートの存在下でのアルコール分解によって脱保護されて、その後、アルコール溶媒中でのアンモニア分解によってL−リバビリンに変換される。L−リバビリンは、その後、好ましくはメタノール水溶液からの結晶化によって分離される。本発明の最良の実施態様に従って、該結晶化は、50℃より低く冷却された温度で、水の1容量に対して2から5容量のメタノールを用いて行われる。
【0049】
以下の実施例(これらは本発明を限定するものとして見なされるべきでない)から理解されるように、本方法は、高い収量及び純度で、いかなるトリアゾール環の活性化の準備段階にも頼らずに、時間、純度及び原料生成物に関して明らかな利点を有して、L−リバビリンを調製することを可能にするものである。
【0050】
(実施例)
1−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−L−リボフラノシル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸のメチルエステルの合成
(トリアセチル−L−リバビリン、3−カルボメトキシ、L−TARC、III、Pg=CH3CO、R2=COOCH3)
250mlの、温度計、コンデンサー及び機械攪拌器を備え付けた4首の無水反応器中に、窒素を流して攪拌しながら、42mlのジクロロメタン、10.0gのL−テトラ−アセチルリボース(Fluka)及び4.6gの3−カルボメトキシトリアゾールを入れる。
【0051】
反応混合物を約5℃に冷却して、攪拌しながら9.0gの四塩化スズを懸濁液に添加する。
【0052】
温度が15〜20℃を超えないように、反応の発熱を氷浴で冷却することにより制御して、及び、添加が終了したときに、反応混合物を2時間加熱して還流する。これを、水と氷浴を用いて15分間で20℃に冷却する。
【0053】
その後、+20℃より低い温度で、30%塩酸(4.4ml)及び水(38.0ml)を添加して、45分間攪拌する。混合物を15分間放置し分離させて、その後、上部の水層を豊富な有機層から分離し、続けて有機層を30%塩酸(4.4ml)及び水(38.0ml)で処理する。
【0054】
45分間攪拌した後、混合物を15分間放置し分離させて、上部の水層を豊富な有機層から分離し、続けて有機層を30%塩酸(4.4ml)及び水(38.0ml)で処理する。
【0055】
45分間攪拌した後、混合物を15分間放置し分離させて、層を分離する。有機層を、大気圧で蒸留して(内部温度 約45℃)、及び、油性の残留物に75mlのトルエンを添加して、混合物を減圧下で約200mbarの残圧で蒸留して、攪拌可能な湿潤ペーストとする。これを2時間で5〜10℃に冷却して、トルエンで洗浄(2×5.0ml)しながら、ブフナー漏斗で濾過する。
【0056】
9.8gの乾燥生成物と同等の、12.5gの湿潤生成物が得られる。
【0057】
1−β−L−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸のメチルエステルの合成
(L−リバビリンのメチルエステル、L−RIBEST、III、Pg=H、R2=COOCH3)
得られた湿潤固体残留物に、50.0mlのメタノールを添加して、水分含有量が0.2%より低いことを確認する。混合物を10℃に冷却して、0.9gのメタノール中30%ナトリウムメトキシドを30分間添加する。
【0058】
透明な黄色の溶液が得られ、これを不活性雰囲気下で10℃で3時間攪拌しながら維持する。その後0.3gの氷酢酸を添加して、混合物を減圧下(300mbarから50mbar)で30〜35℃で蒸留して油性の残留物とする。残留物を再びメタノールを用いて取り出して、減圧下で蒸留して油性の残留物とする。
【0059】
L−リバビリンの合成
得られた残留物に、25.0mlのメタノール及び1.6gのアンモニアガスを添加して、混合物を攪拌しながら20℃で4時間放置する。反応の過程において生成物の沈殿が生じる。
【0060】
減圧下で蒸留し(200mmHg;内部温度40℃)、約半分の容量にして、5.0mlの水を添加する。溶解するまで60°〜70℃に加熱して、10.0mlのメタノールを添加する。
【0061】
混合物を4時間で0°〜5℃に冷却して、固体をメタノールで洗浄しながらブフナー漏斗で濾過する。7.5gの湿潤した原料L−リバビリンが得られ、これを乾燥せずに結晶化する。
【0062】
結晶化
7.5gの湿潤L−リバビリン(5.2gの乾燥生成物と同等)を、5.0mlの水を用い、60℃の最高温度に加熱して処理して、溶解するまで攪拌する。その後、12.5mlのメタノールを添加する。結果として得られるpHは、7〜8に等しい。
【0063】
約40°〜45℃に冷却し、生成物を沈殿させて、これを室温で攪拌しながら1時間放置して結晶化させて、十分な沈殿物を形成させる。2時間で5℃に冷却して、生成物を、5mlのメタノールで洗浄しながらブフナー漏斗で濾過する。
【0064】
5.4gの湿潤した結晶L−リバビリンが得られ、これを減圧下で60℃で一晩乾燥して、4.9gの乾燥生成物を得る。
【0065】
分析データ:
外観:結晶性の白色粉末
[α]D(10mg/ml;水):+37,0°
HPLC純度: 99.5%
NMR(Brucker 300MHz、d6−DMSO):1H及び13CNMRスペクトルによって、L−リバビリンの構造が確認される。NOESYスペクトルによって、αアノマーの存在は除外されて、及び、得られる部分異性体が、リボースの位置1がトリアゾール環の1の窒素原子に結合しているものであることが証明される。
【0001】
本発明は、リバビリンを調製する方法、より詳しくは、リバビリンのL−異性体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
下記式
【0003】
【化1】
のリバビリン、又は1−β−D−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド(メルクインデックス第11版)は、慢性C型肝炎の患者の治療においてアルファ−2bインターフェロンと共に通常投与される抗ウイルス剤として知られている。しかしながら、加えて非常に興味深いT−細胞媒介性の免疫調節活性を示すリバビリンは、非常に有毒である。
【0004】
下記式
【0005】
【化2】
のリバビリンのL−異性体(1−β−L−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド、別名ICN17261又はL−リバビリン又はレボビリン。J.Med.Chem.,(2000),43,1019−1028を参照。)が、免疫調節活性を保持しながら低減した毒性及び抗ウイルス作用を示し、及び、非常に有望な第二世代のリバビリン代用を表すことが開示されている。
【0006】
米国特許第6,130,326号に開示されている限りでは、レボビリンは、リバビリンで用いられる方法と同じ合成方法に従って得られている。
【0007】
リバビリンの合成方法の中で特に重要なものは、予め生成したトリアゾール核と保護された糖誘導体とのカップリング反応である。
【0008】
該方法は、通常、シリル化剤による予め選択されたトリアゾール核の活性化、及び、その後の、以下の一般的スキーム:
【0009】
【化3】
(式中、R1は、通常O−アセチル基又はハロゲンを表し、Pgは、例えばアセチル又はベンゾイルのようなヒドロキシ基を保護する基であり、R2は、好ましくはカルボメトキシ基であり、及びRは、アルキル、好ましくはメチルを表す。)による、中間体シリルアゾールと適切な保護されたリボフラノースとの反応をもたらす。
【0010】
その後、リバビリンは、通常、中間生成物IIIから糖の脱保護及びエステル基のアミドへの変換によって得られる。
【0011】
例えばJ.Med.Chem.(1972),15,1150−1154に記載されたような前記の手順は、前記のD−リボフラノース(II)を安定に保護されたL−リボフラノースに置換することによって、容易にレボビリンの調製に用いることができる。
【0012】
しかしながらこの方法は、それにより実用的な利益がほとんどない、いくつかの欠点を持つ。実際、問題のグリコシル化反応において、位置1のトリアゾール窒素上でグリコシル化された所望の生成物III及び位置2の窒素上でグリコシル化された部分異性体の1:1混合物からなる原料生成物が得られる。
【0013】
従って、特に工業的適用の場合において、該技術に関する全ての問題から、最終的な反応収量が理論よりも著しく少なくなるだけでなく、特に多量の副生成物の存在によって、クロマトグラフィーによる中間生成物IIIの精製が必要とされる。
【0014】
それ以降、本質的にシリル化剤の調製そのものに[Rev.Roum.Chim.(1987),32,329−333]又は適当な酸触媒の使用にある、さまざまな変異体が結果として得られる前記のリバビリンの合成方法は、多くの研究の題材であった。後者の、酸触媒、特にフリーデルクラフト触媒又はルイス酸の存在下でのシリル化−グリコシル化の反応は、ヌクレオシドを調製するための標準的手順を表し[Chem.Ber.(1981),114,1256−1268]、及びさまざまな場合において、これは特にリバビリンの調製に適用された。
【0015】
このために、Vorbruggen等、Chem.Bar.(1981),114,1234−1255の中で、リバビリン前駆体の生成のためのトリメチルシリルトリアゾールの縮合における、例えばSnCl4のようなより一般的なルイス酸に対する、シリルトリフレートの触媒作用が検討されている。
【0016】
該合成手順の具体的な適用の他の例として、HgBr2による触媒作用が、Nucl.Acid.Chem.(1978),1,255−260に報告されている。
【0017】
続いて、特定の酸触媒(CF3CF2OCF2CF2SO3SiMe3)の存在下で行われる類似のリバビリン合成法は、シンポジウム[ヌクレオシド ヌクレオチド(1991)、10,619−20]で発表された。
【0018】
1972年の最初の文献からより最近の1991年の文献までの、前記のリバビリン合成法に関する文献の一般的な評価から、トリアゾールのグリコシル化によってリバビリンを調製するために、シリル化によるそれらの予備的活性化を行う必要があるという教示が明らかになる。
実際、前記の刊行物は、問題となっている特定のグリコシル化反応に対してシリルトリアゾールを常用することを特徴とし、その一方で、実験的な取り組みは、反応収量及び最終的な原料生成物の組成への酸触媒の影響についての評価に対して向けられた。
【0019】
これまでに検討したシリル化−グリコシル化反応とは別に、リバビリンの合成は、代わりのかなり激しい融合の手順により行われてもよい。例えば、前に引用された同論文[J.Med.Chem.(1972),15,1150−1154]に、ビス(p−ニトロフェニル)ホスフェートの存在下で、160〜165℃での、3−カルボメトキシトリアゾール及びテトラ−アセチルリボースの1:1混合物の融合によるリバビリンの調製が記載されている。レボビリンもまた、前記の米国特許第6,130,326号に記載の該融合反応に従って合成された。
【0020】
この方法は、収量が著しく高いにもかかわらず、融解物及び高温での反応といったかなり臨界的な条件のために工業的レベルで用いられることは困難である。
【0021】
工業的規模で、特に単純な条件下で、高い収量が得られるL−リバビリンの新規な調製方法が今日見出されている。
【0022】
従来技術に記載された手順に対して、本発明は、有利にトリアゾール系の予備的シリル化を行わず、及び、次の段階で原料となる反応生成物として直接使用できる純度を有するために面倒な精製工程がなく、式IIIの中間生成物を調製することを可能にする。
【0023】
さらに、かなり緩やかな反応条件により、本方法は特に工業的適用に適している。
【0024】
(発明の詳細な説明)
従って、本発明の主題は、
a)下記式
【0025】
【化4】
(式中、R2は、C1−C4アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルボキシアミド基を表す。)のトリアゾールと、下記式
【0026】
【化5】
(式中、Pgは、ヒドロキシル基を保護する基を表し、及びR1は、C1−C4アシルオキシ、アリールオキシ、及びハロゲンの中から選ばれる脱離基を表す。)の保護されたL−リボフラノースを、ルイス酸(IV)及び溶媒の存在下で反応させること;及び、
b)Pg基を除去する、及び場合によって、下記式
【0027】
【化6】
(式中、Pg及びR2は、前に示される意味を持つ。)の得られた化合物のR2基をカルボキシアミド基に変換して、下記式
【0028】
【化7】
のL−リバビリンを得ることを含む、L−リバビリンの調製方法である。
【0029】
出発原料の式Iのトリアゾールは、一般的に、例えば米国特許第3798209号に記載されたような既知の手順に従って調製することができる。好ましい式Iの化合物は、R2がC1−C4アルコキシカルボニル基を表すものであり、特にR2がカルボメトキシ基を表すものである。
【0030】
式IIの保護されたL−リボフラノースは、糖の保護における従来技術に従ってL−リボースから調製され得るか、又は商業的に入手可能である。
【0031】
本発明によると、Pgは、ヒドロキシル基を保護する基を表す。適切な保護基は、一般的に、エーテル、エステル、ケタール、及び炭水化物化学の分野において通常使用される全ての基である。例として、T.Green及びP.Wuts「Protecting Group in Organic Synthesis」、第2章、17頁、第3版(1999)に記載の基を参照されたい。好ましい保護基は、アセチル、ベンゾイル、及びベンジル基である。本文脈において、アセチル基が特に好ましい。
【0032】
式IIの化合物のR1基は、C1−C4アシルオキシ、アリールオキシ、及びハロゲンの中から選ばれ、好ましくは塩素、臭素、及びC1−C4アシルオキシから選ばれ、さらにより好ましくはアセトキシである脱離基を表す。
【0033】
本カップリング反応は、ルイス酸IVの存在下で行われる。「ルイス酸」という用語の定義について、例えば、J.March「Advanced Organic Chemistry」、227頁、第3版(1985)を参照されたい。本発明に従って、好ましいルイス酸は、AlCl3、SbCl5、BF4、SnCl4、及びFeCl3であり、SnCl4が特に有利であることが立証されている。
【0034】
本カップリング反応において使用できる溶媒は、一般的に、ハロゲン化炭化水素、エーテル、又は芳香族炭化水素である。ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエタン、及び高等同族体といったハロゲン化炭化水素が好ましい。ジクロロメタンが特に好ましい。
【0035】
本発明において、トリアゾール(I)、保護されたL−リボフラノース(II)、及びルイス酸(IV)は、一般的に、1モルの(II)に対して1〜2モルの(I)及び1〜1.5モルの(IV)のモル比で使用される。本方法において好ましく用いられるモル反応比は、1モルの(II)に対して1〜1.2モルの(I)及び1〜1.1モルの(IV)をもたらす。
【0036】
本発明のカップリング反応は、一般的に、−10℃から溶媒の還流温度の間の温度で行われる。好ましくは、反応混合物は、ルイス酸を添加しながら+5から+20℃の間の温度に冷却されて、その後、加熱し還流される。
【0037】
式IIIのカップリング反応の生成物は、通常、例えば適当な溶媒での抽出、蒸発による有機層の濃縮、及び沈殿した原料生成物の濾過といった、当業者に既知の従来の手順に従って単離される。原料生成物は、好ましくはそのままで次の段階に使用されるか、あるいは、例えば結晶化又はクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
【0038】
本発明のL−リバビリンの調製方法は、最終的に、Pg保護基の除去を、及び場合によって、式IIIの中間生成物のR2基のカルボキシアミド基への変換をもたらす。
【0039】
Pg保護基の除去は、基自身の化学的性質に依存して変化する標準的な条件下で行われる。一般的に、T.Green及びP.Wuts、前に引用されたテキスト「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第2章、17頁、第3版(1999)に記載の除去条件を参照されたい。
【0040】
例えば、保護基がエステルである場合、その除去は、塩基触媒条件下でのアルコール分解によって達成される。特に、Pgがアセチル基を表す場合、脱保護は、好ましくはナトリウムメチレートの存在下でメタノールを用いて行われる。
【0041】
最終的に、R2がCONH2と異なる場合、L−リバビリンの合成は、既に糖において脱保護されている式IIIの中間生成物のR2基の、カルボキシアミド基への変換によって達成されよう。
【0042】
該変換は、R2の意味によって異なる条件下で、及び、いずれの場合においても当業者に周知の反応によって及び本発明の目的に拘束されずに行われよう。例として、J.March「Advanced Organic Chemistry」、1152頁、第3版(1985)に報告されたアミドの調製の反応が引用されてもよい。
【0043】
特に、R2がカルボメトキシを表す場合、メタノール中のアンモニア用での処理によって、脱保護された中間生成物IIIの前記の変換を行うことが好ましい。このアンモニア分解反応は、1から4気圧の間の圧力で、好ましくは1.9〜2.5気圧で行われてもよい。
【0044】
あるいは、糖の脱保護と、式IIIの化合物のR2基のカルボキシアミド基への変換が同時に進行して、L−リバビリンを直接得ることが可能である。
【0045】
例えば、J.Med.Chem.1972.15巻、No.11、1150−1154にリバビリンについて記載されているように、L−リバビリンは、Pgがアセチルを表し、及びR2がカルボメトキシを表す中間生成物IIIをメタノール中のアンモニアで処理することによって、直接調製されてもよい。
【0046】
好ましい実施態様に従って、予め選択された溶媒中の式Iのトリアゾール及び式IIの保護されたL−リボースの予め冷却された懸濁液に、20℃より低い温度を維持し、不活性雰囲気下で攪拌しながら、ルイス酸IVが添加される。
【0047】
添加が終了したとき、反応は、完了するまで還流される。反応は、温度が20℃を超えないことを確認しながら酸性水を添加することによって終了する。層が分離し、有機層を再び酸性水で洗浄して、及び水層を有機溶媒で数回抽出する。有機層を減圧下で濃縮して、及び、共溶媒の添加による沈殿、部分蒸発、及び固体の濾過によって、原料生成物IIIを分離する。
【0048】
得られた固体は、予め選択されたアルコールを用いて取り出され、従来技術に従って、好ましくは相応するナトリウムアルコラートの存在下でのアルコール分解によって脱保護されて、その後、アルコール溶媒中でのアンモニア分解によってL−リバビリンに変換される。L−リバビリンは、その後、好ましくはメタノール水溶液からの結晶化によって分離される。本発明の最良の実施態様に従って、該結晶化は、50℃より低く冷却された温度で、水の1容量に対して2から5容量のメタノールを用いて行われる。
【0049】
以下の実施例(これらは本発明を限定するものとして見なされるべきでない)から理解されるように、本方法は、高い収量及び純度で、いかなるトリアゾール環の活性化の準備段階にも頼らずに、時間、純度及び原料生成物に関して明らかな利点を有して、L−リバビリンを調製することを可能にするものである。
【0050】
(実施例)
1−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−L−リボフラノシル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸のメチルエステルの合成
(トリアセチル−L−リバビリン、3−カルボメトキシ、L−TARC、III、Pg=CH3CO、R2=COOCH3)
250mlの、温度計、コンデンサー及び機械攪拌器を備え付けた4首の無水反応器中に、窒素を流して攪拌しながら、42mlのジクロロメタン、10.0gのL−テトラ−アセチルリボース(Fluka)及び4.6gの3−カルボメトキシトリアゾールを入れる。
【0051】
反応混合物を約5℃に冷却して、攪拌しながら9.0gの四塩化スズを懸濁液に添加する。
【0052】
温度が15〜20℃を超えないように、反応の発熱を氷浴で冷却することにより制御して、及び、添加が終了したときに、反応混合物を2時間加熱して還流する。これを、水と氷浴を用いて15分間で20℃に冷却する。
【0053】
その後、+20℃より低い温度で、30%塩酸(4.4ml)及び水(38.0ml)を添加して、45分間攪拌する。混合物を15分間放置し分離させて、その後、上部の水層を豊富な有機層から分離し、続けて有機層を30%塩酸(4.4ml)及び水(38.0ml)で処理する。
【0054】
45分間攪拌した後、混合物を15分間放置し分離させて、上部の水層を豊富な有機層から分離し、続けて有機層を30%塩酸(4.4ml)及び水(38.0ml)で処理する。
【0055】
45分間攪拌した後、混合物を15分間放置し分離させて、層を分離する。有機層を、大気圧で蒸留して(内部温度 約45℃)、及び、油性の残留物に75mlのトルエンを添加して、混合物を減圧下で約200mbarの残圧で蒸留して、攪拌可能な湿潤ペーストとする。これを2時間で5〜10℃に冷却して、トルエンで洗浄(2×5.0ml)しながら、ブフナー漏斗で濾過する。
【0056】
9.8gの乾燥生成物と同等の、12.5gの湿潤生成物が得られる。
【0057】
1−β−L−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸のメチルエステルの合成
(L−リバビリンのメチルエステル、L−RIBEST、III、Pg=H、R2=COOCH3)
得られた湿潤固体残留物に、50.0mlのメタノールを添加して、水分含有量が0.2%より低いことを確認する。混合物を10℃に冷却して、0.9gのメタノール中30%ナトリウムメトキシドを30分間添加する。
【0058】
透明な黄色の溶液が得られ、これを不活性雰囲気下で10℃で3時間攪拌しながら維持する。その後0.3gの氷酢酸を添加して、混合物を減圧下(300mbarから50mbar)で30〜35℃で蒸留して油性の残留物とする。残留物を再びメタノールを用いて取り出して、減圧下で蒸留して油性の残留物とする。
【0059】
L−リバビリンの合成
得られた残留物に、25.0mlのメタノール及び1.6gのアンモニアガスを添加して、混合物を攪拌しながら20℃で4時間放置する。反応の過程において生成物の沈殿が生じる。
【0060】
減圧下で蒸留し(200mmHg;内部温度40℃)、約半分の容量にして、5.0mlの水を添加する。溶解するまで60°〜70℃に加熱して、10.0mlのメタノールを添加する。
【0061】
混合物を4時間で0°〜5℃に冷却して、固体をメタノールで洗浄しながらブフナー漏斗で濾過する。7.5gの湿潤した原料L−リバビリンが得られ、これを乾燥せずに結晶化する。
【0062】
結晶化
7.5gの湿潤L−リバビリン(5.2gの乾燥生成物と同等)を、5.0mlの水を用い、60℃の最高温度に加熱して処理して、溶解するまで攪拌する。その後、12.5mlのメタノールを添加する。結果として得られるpHは、7〜8に等しい。
【0063】
約40°〜45℃に冷却し、生成物を沈殿させて、これを室温で攪拌しながら1時間放置して結晶化させて、十分な沈殿物を形成させる。2時間で5℃に冷却して、生成物を、5mlのメタノールで洗浄しながらブフナー漏斗で濾過する。
【0064】
5.4gの湿潤した結晶L−リバビリンが得られ、これを減圧下で60℃で一晩乾燥して、4.9gの乾燥生成物を得る。
【0065】
分析データ:
外観:結晶性の白色粉末
[α]D(10mg/ml;水):+37,0°
HPLC純度: 99.5%
NMR(Brucker 300MHz、d6−DMSO):1H及び13CNMRスペクトルによって、L−リバビリンの構造が確認される。NOESYスペクトルによって、αアノマーの存在は除外されて、及び、得られる部分異性体が、リボースの位置1がトリアゾール環の1の窒素原子に結合しているものであることが証明される。
Claims (10)
- a)下記式
b)Pg基を除去する、及び場合によって、下記式
- R2が、C1−C4アルコキシカルボニル基、好ましくはカルボメトキシ基を表す、請求項1に記載の方法。
- Pgが、アセチル、ベンゾイル又はベンジル、好ましくはアセチルを表す、請求項1に記載の方法。
- R1が、塩素、臭素、及びC1−C4アシルオキシの中から選ばれる基、好ましくはアセトキシを表す、請求項1に記載の方法。
- ルイス酸(IV)が、AlCl3、SbCl5、BF4、SnCl4、及びFeCl3から選ばれ、好ましくはSnCl4である、請求項1に記載の方法。
- ステップa)で使用される溶媒が、ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンである、請求項1に記載の方法。
- ステップa)の試薬が、1モルの(II)に対して1〜2モルの(I)及び1〜1.5モルの(IV)、好ましくは1モルの(II)に対して1〜1.2モルの(I)及び1〜1.1モルの(IV)のモル比で使用される、請求項1に記載の方法。
- ステップa)における反応温度が、−10℃から溶媒の還流温度の間である、請求項1に記載の方法。
- L−リバビリンがメタノール水溶液から結晶化により単離される、請求項1に記載の方法。
- 該結晶化が、50℃より低く冷却した温度で、及び水の1容量に対して2から5容量のメタノールを用いて行われる、請求項9に記載の方法。
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