CN116444593A - 一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法 - Google Patents

一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116444593A
CN116444593A CN202310479993.4A CN202310479993A CN116444593A CN 116444593 A CN116444593 A CN 116444593A CN 202310479993 A CN202310479993 A CN 202310479993A CN 116444593 A CN116444593 A CN 116444593A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
formula
prepare
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202310479993.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116444593B (zh
Inventor
王磊
王芸芸
田岩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong University
Original Assignee
Nantong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong University filed Critical Nantong University
Priority to CN202310479993.4A priority Critical patent/CN116444593B/zh
Publication of CN116444593A publication Critical patent/CN116444593A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116444593B publication Critical patent/CN116444593B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种7‑脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法，包括：(1)原料6‑氯‑7‑脱氮鸟嘌呤在碱存在下与1‑α‑氯‑2‑脱氧‑3,5‑二‑O‑对氯苯甲酰基‑D‑呋喃核糖反应制备得到核苷III；(2)核苷III在碱性条件下与巯基脂肪醇反应制备得到7‑脱氮‑2’‑脱氧鸟苷IV；(3)化合物IV再与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制备得到化合物式V；(4)化合物式V与4,4'‑二甲氧基三苯基氯甲烷反应制备得到化合物式VI；(5)化合物式VI与亚磷酰胺试剂反应制备得到化合物式VII。本发明具有原料廉价易得，合成路线简短，后处理简单等优点。

Description

一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法。
背景技术
7-脱氮鸟嘌呤核苷在自然界中作为微生物的代谢物或核酸的组成成分广泛存在，并普遍应用于化学和生物技术领域。目前，主要通过亚磷酰胺三酯合成法将不同的亚磷酰胺单体按照一定的顺序偶联在固相载体上，经过后处理及纯化制备目标核酸序列。7-脱氮鸟嘌呤核苷对应的核酸合成单体为5’-O-(4,4-二甲氧基三苯甲基)-2-N-(保护基)-7-脱氮-2’-脱氧鸟苷-3’-(2-氰基乙基-N,N-二异丙基)亚磷酰胺。
目前，多篇文献报道了7-脱氮鸟苷中间体及对应亚磷酰胺单体的合成路线。不难看出，关键中间体IV的构建以及鸟苷2-位氨基的保护是此类亚磷酰胺单体合成路线的核心步骤。多数报道以1-α-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲基苯甲酰基-D-呋喃核糖为原料(Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids，2005，2，859-863；WO2015148746A1)，该原料性质不稳定，需要在-20℃条件下保存，增加了运输和储存的成本。价格昂贵且纯度不高，市售的原料VIII纯度一般在90％左右，不符合绿色化学的理念。其次，需要连续两步水解反应制备得到化合物IV，化合物IV溶解度一般，柱层析纯化困难，不利于生产。最后，主要采用异丁酰基(iBu)、苯氧乙酰基(Pac)、乙酰基(Ac)等保护基(PG)保护2位氨基。此类反应使用对应的酰氯作为原料，需要提前使用三甲基硅烷保护3’,5’-位羟基，反应完之后再脱除三甲基硅烷，反应操作繁琐，成本大。其次，当核苷嵌入核酸序列之后此类保护基难以脱除干净。US6211158专利报道了更容易脱除的二甲基氨基亚甲基(dmf)保护基，但此合成路线使用高沸点的N,N-二甲基甲酰胺为溶剂以及高当量比(11倍当量)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)，收率适中(70％)，不符合绿色化学的理念，不利于纯化，不利于生产。
因此，开发具有高收率、简单高效、低成本和易于生产的亚磷酰胺单体的制备方法充满挑战。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法，该方法具有后处理简单、合成路线短、成本低、易于生产的特点。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法，包括以下合成步骤：
S1、将原料6-氯-7-脱氮鸟嘌呤在非质子极性溶剂中，碱存在下条件下，与1-α-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-呋喃核糖反应制备得到核苷III；
S2、将核苷III在碱性条件下与巯基脂肪醇反应制备得到7-脱氮-2’-脱氧鸟苷IV；
S3、将7-脱氮-2’-脱氧鸟苷IV再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制备得到化合物式V；
S4、将化合物式V与4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷反应制备得到化合物式VI；
S5、将化合物式VI与亚磷酰胺试剂反应制备得到化合物式VII；
合成路线如下：
其中，在步骤S1中，碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；反应溶剂包括无水乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃组成的组中的一种或多种；
在步骤S2中，碱包括甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；巯基脂肪醇为2-巯基乙醇、3-巯基-1-丙醇、4-巯基-1-丁醇中的一种或多种；反应溶剂包括无水甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃组成的组中的一种或多种；
在步骤S3中，反应溶剂为无水甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；
在步骤S5中，碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种；反应溶剂包括无水二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
优选地，在步骤S1中，碱为氢化钠；反应溶剂为无水乙腈；6-氯-7-脱氮鸟嘌呤与碱的摩尔比为1:1.0～1.5；6-氯-7-脱氮鸟嘌呤与1-α-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为1:1.0～1.5；反应温度为室温；反应时间为3～24小时。
优选地，在步骤S2中，碱为甲醇钠；反应溶剂为无水甲醇；化合物式III与碱和巯基脂肪醇的摩尔比为1:2.0～6.0:2.0～6.0；反应温度为60℃～80℃；反应时间为5～24小时。
优选地，在步骤S3中，反应试剂N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛用量为化合物式IV摩尔量的2.0～8.0倍；反应溶剂为无水甲醇；反应温度为50℃～80℃。
优选地，在步骤S4中，反应试剂4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷用量为化合物式V摩尔量的1.0～4.0倍；溶剂为无水吡啶，反应温度为室温。
优选地，在步骤S5中，亚磷酰胺试剂为2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺，其用量为化合物式VI摩尔量的1.0～4.0倍；碱为N,N-二异丙基乙胺；反应温度为-20℃～0℃。
通过采用上述技术方案：使用性质更加稳定、成本更低、纯度更高的1-α-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-呋喃核糖为原料；以化合物III为原料，经一步反应制得化合物IV，经过简单的过滤洗涤纯化用于下一步反应；以无水甲醇为溶剂，与低当量的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制备得到化合物V，操作简单，反应溶液易回收再利用，无需三甲基硅烷保护羟基。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明使用性质更加稳定、成本更低、纯度更高的1-α-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-呋喃核糖为原料；以化合物III为原料，经一步反应制得化合物IV，经过简单的过滤洗涤纯化用于下一步反应；以无水甲醇为溶剂，与低当量的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制备得到化合物V，操作简单，反应溶液易回收再利用，无需三甲基硅烷保护羟基。
2、本发明原料廉价易得、性质稳定、合成路线短、成本低、操作方便、安全性好，适合生产要求。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所使用的术语“当量”或“eq”数，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。
术语“室温”是指10℃～40℃，在一些实施方案中，“室温”是指10℃～30℃；还在一些实施方案中，“室温”是指20℃～30℃。
本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的溶剂均为无水溶剂，即，溶剂中水分的含量影响本发明所述反应的发生。在一些实施方案中，含水量是指低于100ppm；还在一些实施方案中，含水量是指低于50ppm；还在一些实施方案中，含水量是指低于30ppm。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量超出一定范围，可能会影响反应的进行(例如，影响反应的收率)，但并不影响反应的发生。
实施例1：中间体III的合成
氮气保护下，将化合物II(1.57g,9.31mmol)和无水乙腈溶剂(93mL)加入到两口反应瓶中，常温下加入氢化钠(60％，0.45g，11.17mmol)，继续搅拌半个小时，然后向反应中加入1-α-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-呋喃核糖(4.0g，9.31mmol)，继续搅拌12小时。反应完成后抽滤得滤液，滤液浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:1)得化合物III(4.18g，7.45mmol)，收率：80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.98(m,4H),7.50-7.44(m,4H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H),6.60-6.56(m,1H),6.45(d,J＝4.0Hz,1H),5.78-5.76(m,1H),4.82-4.78(m,1H),4.66-4.59(m,2H).
实施例2：中间体IV的合成
氮气条件下，将化合物III(0.47g，0.84mmol)和无水甲醇溶剂(16.8mL)加入到两口反应瓶中，随后加入2-巯基乙醇(0.26mL，3.78mmol)和甲醇钠(0.20g，3.78mmol)。反应体系在回流条件下过夜。待反应结束，将反应液冷却至室温，加入氯化铵固体(0.20g，3.78mmol)，室温搅拌半小时，抽滤得滤液，滤液浓缩得粗产物。将粗产物悬浮于乙腈溶液中，冰浴下搅拌半小时后抽滤得固体，并使用冷的乙酸乙酯洗涤三次，固体真空干燥得产物IV(0.2g，0.76mmol)。收率：90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),6.93(d,J＝4.0Hz,1H),6.32-6.26(m,4H),5.25(d,J＝4.0Hz,1H),4.94(t,J＝6.0Hz,1H),4.28(m,1H),3.75(m,1H),3.50-3.44(m,2H),2.36-2.30(m,1H),2.09-2.04(m,1H).
实施例3：中间体V的合成
氮气条件下，将化合物IV(0.28g，1.05mmol)和无水甲醇溶剂(20mL)加入两口反应瓶中，随后加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1g，8.40mmol)。反应体系在回流条件下反应4小时。待反应结束，将反应液浓缩得粗产物。柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物V(0.29g，0.90mmol)，收率：86％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.55(s,1H),7.07(d,J＝4.0Hz,1H),6.45-6.42(m,1H),6.33(d,J＝4.0Hz,1H),5.27(d,J＝4.0Hz,1H),4.91(t,J＝5.5Hz,1H),4.33-4.31(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.54-3.46(m,2H),3.15(s,3H),3.02(s,3H),2.44-2.38(m,1H),2.15-2.10(m,1H).
实施例4：中间体VI的合成
氮气条件下，将化合物V(100mg，0.31mmol)和无水吡啶溶剂(3.1mL)加入两口反应瓶中，随后加入4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(150mg，0.47mmol)。反应体系在常温下反应2小时。待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(3.1mL)中和反应，使用二氯甲烷(10mLx3)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤(15mLx3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂，纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得到化合物VI(162mg，0.26mmol)，收率：85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.56(s,1H),7.38-7.33(m,2H),7.28-7.17(m,7H),6.77-6.71(m,5H),6.59(t,J＝6.9Hz,1H),6.50(d,J＝3.6Hz,1H),4.52-4.50(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.71(s,6H),3.33-3.29(m,1H),3.23-3.19(m,1H),3.07(s,3H),2.99(s,3H),2.46-2.40(m,1H),2.34-2.31(m,1H).
实施例5：亚磷酰胺单体VII的合成
氮气条件下，将化合物VI(150mg，0.24mmol)和无水二氯甲烷溶剂(2.4mL)加入到两口瓶中，随后在冰浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺(186mg，1.44mmol)和2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(170mg，0.72mmol)，继续在冰浴条件下反应1小时。待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(2.4mL)中和反应，使用二氯甲烷(5.0mLx3)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤(5mLx3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂，纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得到化合物VII，并在-78℃条件下经无水正己烷冷冻处理制得白色固体(150mg，0.18mmol)，收率：75％。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ151.30,150.96.
综上所述，本发明原料廉价易得、性质稳定、合成路线短、成本低、操作方便、安全性好，适合生产要求。
本发明中披露的说明和实践，对于本技术领域的普通技术人员来说，都是易于思考和理解的，且在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤：
S1、将原料6-氯-7-脱氮鸟嘌呤在非质子极性溶剂中，碱存在下条件下，与1-α-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-呋喃核糖反应制备得到核苷III；
S2、将核苷III在碱性条件下与巯基脂肪醇反应制备得到7-脱氮-2’-脱氧鸟苷IV；
S3、将7-脱氮-2’-脱氧鸟苷IV再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制备得到化合物式V；
S4、将化合物式V与4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷反应制备得到化合物式VI；
S5、将化合物式VI与亚磷酰胺试剂反应制备得到化合物式VII；
合成路线如下：
其中，在步骤S1中，碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；反应溶剂包括无水乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃组成的组中的一种或多种；
在步骤S2中，碱包括甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；巯基脂肪醇为2-巯基乙醇、3-巯基-1-丙醇、4-巯基-1-丁醇中的一种或多种；反应溶剂包括无水甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃组成的组中的一种或多种；
在步骤S3中，反应溶剂为无水甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；
在步骤S5中，碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种；反应溶剂包括无水二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，在步骤S1中，碱为氢化钠；反应溶剂为无水乙腈；6-氯-7-脱氮鸟嘌呤与碱的摩尔比为1:1.0～1.5；6-氯-7-脱氮鸟嘌呤与1-α-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为1:1.0～1.5；反应温度为室温；反应时间为3～24小时。
3.根据权利要求1所述的一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，在步骤S2中，碱为甲醇钠；反应溶剂为无水甲醇；化合物式III与碱和巯基脂肪醇的摩尔比为1:2.0～6.0:2.0～6.0；反应温度为60℃～80℃；反应时间为5～24小时。
4.根据权利要求1所述的一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，在步骤S3中，反应试剂N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛用量为化合物式IV摩尔量的2.0～8.0倍；反应溶剂为无水甲醇；反应温度为50℃～80℃。
5.根据权利要求1所述的一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，在步骤S4中，反应试剂4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷用量为化合物式V摩尔量的1.0～4.0倍；溶剂为无水吡啶，反应温度为室温。
6.根据权利要求1所述的一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，在步骤S5中，亚磷酰胺试剂为2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺，其用量为化合物式VI摩尔量的1.0～4.0倍；碱为N,N-二异丙基乙胺；反应温度为-20℃～0℃。
CN202310479993.4A 2023-04-28 2023-04-28 一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法 Active CN116444593B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310479993.4A CN116444593B (zh) 2023-04-28 2023-04-28 一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310479993.4A CN116444593B (zh) 2023-04-28 2023-04-28 一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116444593A true CN116444593A (zh) 2023-07-18
CN116444593B CN116444593B (zh) 2023-12-26

Family

ID=87133671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310479993.4A Active CN116444593B (zh) 2023-04-28 2023-04-28 一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116444593B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117586307A (zh) * 2024-01-19 2024-02-23 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 Pmo鸟苷单体的合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646265A (en) * 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
CN102212065A (zh) * 2010-04-12 2011-10-12 北京大学 异核苷化合物或其亚磷酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN103601778A (zh) * 2013-10-17 2014-02-26 上海交通大学 7-去氮-7-取代鸟嘌呤核苷的合成方法
CN112661802A (zh) * 2021-01-25 2021-04-16 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3′-甲氧基鸟苷的合成方法
CN114230624A (zh) * 2021-12-22 2022-03-25 上海兆维科技发展有限公司 一种核苷二聚体亚膦酰胺的合成方法
WO2022099159A1 (en) * 2020-11-08 2022-05-12 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
CN115181147A (zh) * 2022-06-23 2022-10-14 南开大学 C4′-三氟甲硫基修饰核苷和c4′-三氟甲硫基修饰核酸的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646265A (en) * 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
CN102212065A (zh) * 2010-04-12 2011-10-12 北京大学 异核苷化合物或其亚磷酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN103601778A (zh) * 2013-10-17 2014-02-26 上海交通大学 7-去氮-7-取代鸟嘌呤核苷的合成方法
WO2022099159A1 (en) * 2020-11-08 2022-05-12 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
CN112661802A (zh) * 2021-01-25 2021-04-16 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3′-甲氧基鸟苷的合成方法
CN114230624A (zh) * 2021-12-22 2022-03-25 上海兆维科技发展有限公司 一种核苷二聚体亚膦酰胺的合成方法
CN115181147A (zh) * 2022-06-23 2022-10-14 南开大学 C4′-三氟甲硫基修饰核苷和c4′-三氟甲硫基修饰核酸的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIMITSU OKAMOTO ETAL.: "Design of Base-Discriminating Fluorescent Nucleoside and Its Application to T/C SNP Typing", J. AM. CHEM. SOC., vol. 125, pages 9296 - 9297, XP002453214, DOI: 10.1021/ja035408l *
FRANK SEELA ET AL.: "Alternating d(G-C), and d(C-G)3 hexanucleotides containing 7-deaza-2\'-deoxyguanosine or 8-aza-7-deaza-2\'-deoxyguanosine in p4ace of dG", NUCLEIC ACIDS RESEARCH, vol. 17, no. 3, pages 901 - 910, XP002078861 *
JINFA DU ET AL.: "Synthesis of Unsaturated Carboacyclic Nucleoside Analogues via Mitsunobu Reactions", NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS, vol. 19, pages 867 - 879 *
KANDASAMY RAMASAMY ET AL.: "Facile and improved synthesis of tubercidin and certain related pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine nucleosides by the stereospecific sodium salt glycosylation procedure", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 25, pages 1893 - 1898, XP000995183, DOI: 10.1002/jhet.5570250652 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117586307A (zh) * 2024-01-19 2024-02-23 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 Pmo鸟苷单体的合成方法
CN117586307B (zh) * 2024-01-19 2024-04-16 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 Pmo鸟苷单体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN116444593B (zh) 2023-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2559364C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-О-АЦИЛ-2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗ
CN116444593B (zh) 一种7-脱氮鸟苷亚磷酰胺单体的合成方法
US7473798B2 (en) Derivatives of unsaturated, cyclic organic acids
US4977264A (en) Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine
CN107033205B (zh) 一种3’-脱氧尿苷的制备方法
KR20090066910A (ko) Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법
JP3485023B2 (ja) ヌクレオシド化合物
CN110903259B (zh) 一种以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料高效合成Cetilistat的工艺
CN112661802B (zh) 一种3′-甲氧基鸟苷的合成方法
CA1271769A (en) 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetic acid alkyl esters and their production
EP3564219B1 (en) Process for preparing oxadiazacyclo compound and use thereof
CN101914061A (zh) 2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法
CN113416220B (zh) 一种硫代葡萄糖类化合物及其制备方法
CN116947933A (zh) 一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法
CN111454189B (zh) 乌帕替尼中间体的合成方法
KR19990045165A (ko) 시클로프로판환 함유 퓨린 유도체
CN112028827A (zh) 一种奈他地尔关键中间体的制备方法
JPH0124782B2 (zh)
CN117105994A (zh) 一种3'-o-甲氧基鸟苷的合成方法
US20050215787A1 (en) An improved process for the preparation of purines
JP4422420B2 (ja) クロモン誘導体の製造方法
CN117447361A (zh) 双-2-甲氧乙基偶氮二羧酸酯的制备方法
KR101606395B1 (ko) 아고멜라틴의 제조방법
CN115448858A (zh) 一种2-氯乙基磺酸钠的高效合成工艺
CN113999270A (zh) 一种合成胞苷二磷酸的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant