JP4422420B2 - クロモン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロモン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（２）
（式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるニトロクロモン誘導体や一般式（９）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノクロモン誘導体は、医薬中間体として有用な化合物である（例えば特許文献１、非特許文献１参照。）。
【０００３】
一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体の製造方法としては、例えばニトロ置換２−ヒドロキシアセトフェノンを出発原料とする方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。ニトロ置換２−ヒドロキシアセトフェノンは、２−ヒドロキシアセトフェノンをニトロ化することにより製造されるが、該ニトロ化反応におけるニトロ基の導入位置の選択性が低く、ニトロ基の置換位置の異なる異性体が副生するため、該異性体の除去操作が必要であり、ニトロ置換２−ヒドロキシアセトフェノンを出発原料とする前記方法は、工業的には必ずしも十分満足し得る方法ではなかった。
【０００４】
また、一般式（９）で示されるアミノクロモン誘導体は、一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体と水素を、パラジウム触媒の存在下に反応させることにより製造する方法が知られているが（例えば非特許文献２参照。）、ニトロ基の還元のみならず、２位の炭素−炭素二重結合部位や４位のカルボニル部位の還元も進行しやすいため、２位の炭素−炭素二重結合部位や４位のカルボニル部位も還元された過還元体が副生しやすく、そのため、一般式（９）で示されるアミノクロモン誘導体の収率が低く、工業的には改善が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】
特開平３−９５１４４号公報
【非特許文献１】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，５４７（１９９７）
【非特許文献２】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２２３０（１９７０）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、上記一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体および上記一般式（９）で示されるアミノクロモン誘導体の工業的により有利な製造方法について鋭意検討したところ、ニトロフェノール類から容易に誘導可能な下記一般式（１）
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体と酸類を反応させることにより、一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体が得られること、該ニトロクロモン誘導体を、有機溶媒中、金属触媒および塩基の存在下に水素と反応させることにより、過還元体の副生を抑制し、一般式（９）で示されるアミノクロモン誘導体を収率よく得ることができることを見いだし、本発明に至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体と酸類とを反応させることを特徴とする一般式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトロクロモン誘導体の製造方法および有機溶媒中、金属触媒および塩基の存在下、前記一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体と水素を反応させることを特徴とする一般式（９）
（式中、Ｒ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノクロモン誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）
で示されるジカルボン酸誘導体（以下、ジカルボン酸誘導体（１）と略記する。）について説明する。
【０００９】
ジカルボン酸誘導体（１）の式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００１０】
ジカルボン酸誘導体（１）には、−ＣＯ2Ｒ1で示される基と−ＣＯ2Ｒ2で示される基が、炭素−炭素二重結合に対して、同じ側にあるマレイン酸誘導体と反対側にあるフマル酸誘導体の２つの幾何異性体が存在するが、本発明には、いずれか一方の幾何異性体を用いてもよいし、２つの幾何異性体の混合物を用いてもよい。２つの幾何異性体の混合物を用いる場合、幾何異性体の混合割合は任意である。
【００１１】
かかるジカルボン酸誘導体（１）としては、例えば２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、
【００１２】
２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等の単独または混合物が挙げられる。
【００１３】
続いて、かかるジカルボン酸誘導体（１）と酸類とを反応させて、一般式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトロクロモン誘導体（以下、ニトロクロモン誘導体（２）と略記する。）を製造する方法について、説明する。
【００１４】
酸類としては、例えば発煙硫酸、濃硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロスルホン酸等の単独または混合物が挙げられ、なかでもクロロスルホン酸、濃硫酸、クロロスルホン酸と濃硫酸の混合物が好ましい。
【００１５】
かかる酸類の使用量は、ジカルボン酸誘導体（１）に対して、通常１重量倍以上である。その上限は特にないが、容積効率や経済性を考慮すると、実用的には、ジカルボン酸誘導体（１）に対して、５０重量倍以下である。なお、ジカルボン酸誘導体（１）として、後述するジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）とを反応させて得られるジカルボン酸誘導体（１）を含む反応液をそのまま用いた場合には、該反応液中に残存する塩基を中和するための酸量を考慮して酸の使用量を決めればよい。
【００１６】
ジカルボン酸誘導体（１）と酸類との反応は、その両者を混合、接触させればよく、その混合順序は特に制限されないが、酸類にジカルボン酸誘導体（１）を加えることが好ましい。
【００１７】
また、ジカルボン酸誘導体（１）と酸類との反応は通常無溶媒で実施されるが、有機溶媒の存在下に実施してもよい。有機溶媒としては、酸類と反応しないものであれば特に制限されない。また、反応温度は、用いる酸類の種類によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃である。
【００１８】
反応終了後、例えば得られたニトロクロモン誘導体（２）を含む反応液と、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等の用いた酸類に不活性で分液し得る溶媒を混合し、分液処理することにより、ニトロクロモン誘導体（２）を含む有機層を得ることができ、該有機層を濃縮処理することにより、ニトロクロモン誘導体（２）を取り出すことができる。
【００１９】
また、ニトロクロモン誘導体（２）を含む反応液に、水を作用せしめることにより、一般式（３）
で示されるニトロクロモン誘導体（以下、ニトロクロモン誘導体（３）と略記する。）を得ることもできる。
【００２０】
ニトロクロモン誘導体（２）を含む反応液に作用せしめる水の使用量は特に制限されないが、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、通常０．５〜１００重量倍であり、好ましくは１〜２０重量倍である。なお、前記反応液に作用せしめる水として、例えば塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム等の無機塩を含んだ水を用いてもよい。
【００２１】
ニトロクロモン誘導体（２）を含む反応液に水を加えてもよいし、前記反応液を水に加えてもよいが、前記反応液を水に加えることが好ましい。前記反応液に水を作用せしめる温度は、通常０〜１００℃である。
【００２２】
ニトロクロモン誘導体（２）を含む反応液に水を作用せしめることにより、ニトロクロモン誘導体（３）が得られるが、通常ニトロクロモン誘導体（３）は、結晶として析出しており、水を作用せしめた後、そのままもしくは冷却処理した後、濾過処理することにより、ニトロクロモン誘導体（３）を取り出すことができる。水を作用せしめる条件によっては、ニトロクロモン誘導体（２）の２位の−ＣＯ2Ｒ1で示される基の加水分解反応が完全に進行せず、ニトロクロモン誘導体（３）とニトロクロモン誘導体（２）の混合物が得られることもある。
【００２３】
かくして得られるニトロクロモン誘導体（２）としては、例えば５−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００２４】
５−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００２５】
５−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００２６】
５−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン等が挙げられる。
【００２７】
また、ニトロクロモン誘導体（３）としては、５−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが挙げられる。
【００２８】
また、前記で得られたニトロクロモン誘導体（３）は、エステル化せしめることにより、一般式（４）
（式中、Ｒ3は低級アルキル基を表わす。）
で示されるニトロクロモン誘導体（以下、ニトロクロモン誘導体（４）と略記する。）に導くこともできる。
【００２９】
ニトロクロモン誘導体（３）をエステル化せしめる方法としては、公知のカルボン酸類をエステル化する方法、例えば酸触媒の存在下に、低級アルコール類を作用せしめる方法、カルボン酸類をカルボン酸ハロゲン化物に変換した後、低級アルコール類を作用せしめる方法、有機溶媒中、塩基の存在下にアルキル化剤を作用せしめる方法等が挙げられる（例えば日本化学会編 実験化学講座 第四版第２２巻 ４３頁、日本化学会編 新実験化学講座 第１４巻 １００２頁、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，５，１２１（１９９５）等）。なかでも、有機溶媒中、塩基の存在下にアルキル化剤を作用せしめる方法が好ましい。
【００３０】
以下、ニトロクロモン誘導体（３）をエステル化せしめる方法の代表例として、有機溶媒中、塩基の存在下、ニトロクロモン誘導体（３）にアルキル化剤を作用せしめて、ニトロクロモン誘導体（４）を得る方法について説明する。
【００３１】
有機溶媒としては、例えば水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、芳香族炭化水素系溶媒、エステル系溶媒の単独または混合溶媒が好ましい。かかる有機溶媒の使用量は、ニトロクロモン誘導体（３）に対して、通常１〜５０重量倍である。
【００３２】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン類等の単独または混合物が挙げられる。なかでも三級アミン類が好ましい。
【００３３】
かかる塩基の使用量は特に制限されないが、あまり多いと経済的に不利になりやすく、また煩雑な精製処理が必要となりやすいため、実用的には、ニトロクロモン誘導体（３）に対して、０．８〜５モル倍、好ましくは０．９〜３モル倍である。
【００３４】
アルキル化剤としては、例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化ｎ−プロピル、塩化イソプロピル、塩化ｎ−ブチル、塩化イソブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、臭化イソプロピル、臭化ｎ−ブチル、臭化イソブチル、臭化ｎ−ペンチル、臭化ｎ−ヘキシル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ｎ−ブチル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化ｎ−ペンチル、ヨウ化ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６のハロゲン化アルキル類、例えばメタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プロピル、メタンスルホン酸イソプロピル、クロロメタンスルホン酸メチル、クロロメタンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸イソプロピル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸エチル、ノナフルオロブタンスルホン酸メチル、ノナフルオロブタンスルホン酸エチル等のスルホン酸アルキルエステル類、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキル類等が挙げられ、硫酸ジアルキル類が好ましい。
【００３５】
アルキル化剤の使用量は特に制限されないが、あまり多いと経済的に不利になりやすく、また煩雑な精製処理も必要となりやすいため、実用的には、ニトロクロモン誘導体（３）に対して、０．８〜５モル倍、好ましくは０．９〜３モル倍である。また、反応温度は、反応液の凝固点より高い温度〜反応液の還流温度の範囲であればよく、好ましくは１０〜１００℃である。
【００３６】
反応終了後、例えば反応液に、必要に応じて水および水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、ニトロクロモン誘導体（４）を取り出すことができる。
【００３７】
かかるニトロクロモン誘導体（４）としては、例えば５−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００３８】
５−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００３９】
５−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００４０】
５−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン等が挙げられる。
【００４１】
続いて、原料であるジカルボン酸誘導体（１）の製造方法について説明する。ジカルボン酸誘導体（１）のうち、Ｒ1およびＲ2が低級アルキル基であるジカルボン酸誘導体は、例えば一般式（５）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ1はハロゲン原子を表わす。）
で示されるジハロコハク酸誘導体（以下、ジハロコハク酸誘導体（５）と略記する。）および一般式（６）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ2およびＸ3はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（６）と略記する。）からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（７）
で示されるニトロフェノール類（以下、ニトロフェノール類（７）と略記する。）とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、容易に得ることができる。
【００４２】
ジハロコハク酸誘導体（５）の式中、Ｘ1はハロゲン原子を表わし、ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００４３】
かかるジハロコハク酸誘導体（５）としては、例えば２，３−ジクロロコハク酸ジメチル、２，３−ジブロモコハク酸ジメチル、２，３−ジヨードコハク酸ジメチル、２，３−ジクロロコハク酸ジエチル、２，３−ジブロモコハク酸ジエチル、２，３−ジヨードコハク酸ジエチル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジクロロコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジブロモコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジヨードコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジイソブチル、２，３−ジブロモコハク酸ジイソブチル、２，３−ジヨードコハク酸ジイソブチル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【００４４】
かかるジハロコハク酸誘導体（５）は、フィッシャー投影式で表記した場合、二つの置換基Ｘ1が、同一側に配置されるエリスロ体と反対側に配置されるスレオ体が存在するが、本反応には、エリスロ体またはスレオ体のいずれか一方を用いてもよいし、エリスロ体とスレオ体の混合物を用いてもよい。エリスロ体とスレオ体の混合物を用いる場合、その混合割合は任意である。スレオ体の方が、エリスロ体よりも反応性が高いため、スレオ体単独もしくはスレオ体の含有割合が高いエリスロ体とスレオ体の混合物を用いることが好ましい。スレオ体の含有割合が高いエリスロ体とスレオ体の混合物を用いる場合のスレオ体の含有割合は、７０重量％以上が好ましく、８５重量％以上がより好ましい。
【００４５】
かかるジハロコハク酸誘導体（５）は、市販されているものを用いてもよいし、例えば特開昭５６−９００１７号公報記載の方法に準じて、フマル酸化合物もしくはマレイン酸化合物と、ハロゲン化剤とを反応させることにより製造したものを用いてもよい。
【００４６】
フマル酸化合物もしくはマレイン酸化合物としては、例えばフマル酸ジメチル、マレイン酸ジメチル、フマル酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、フマル酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル、フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、フマル酸ジイソブチル、マレイン酸ジイソブチル、フマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、フマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、マレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００４７】
化合物（６）の式中、Ｘ2およびＸ3はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わし、ハロゲン原子としては、上記したものと同様のものが挙げられる。かかる化合物（６）も、−ＣＯ2Ｒ１で示される基と−ＣＯ2Ｒ２で示される基が、炭素−炭素二重結合に対して、同じ側にあるＥ体（マレイン酸型構造）と反対側にあるＺ体（フマル酸型構造）が存在するが、そのいずれか一方を用いてもよいし、両者の任意の割合の混合物を用いてもよい。Ｚ体の方が、Ｅ体よりも反応性が高いため、Ｚ体単独もしくはＺ体の含有割合の高いＥ体とＺ体の混合物を用いることが好ましい。Ｚ体の含有割合の高いＥ体とＺ体の混合物を用いる場合のＺ体の含有割合は、７０重量％以上が好ましく、８５重量％以上がより好ましい。
【００４８】
かかる化合物（６）としては、例えば２−クロロフマル酸ジメチル、２−クロロマレイン酸ジメチル、２−ブロモフマル酸ジメチル、２−ブロモマレイン酸ジメチル、２−ヨードフマル酸ジメチル、２−ヨードマレイン酸ジメチル、２−クロロフマル酸ジエチル、２−クロロマレイン酸ジエチル、２−ブロモフマル酸ジエチル、２−ブロモマレイン酸ジエチル、２−ヨードフマル酸ジエチル、２−ヨードマレイン酸ジエチル、２−クロロフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−クロロフマル酸ジイソプロピル、２−クロロマレイン酸ジイソプロピル、２−ブロモフマル酸ジイソプロピル、２−ブロモマレイン酸ジイソプロピル、２−ヨードフマル酸ジイソプロピル、２−ヨードマレイン酸ジイソプロピル、
【００４９】
２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジイソブチル、２−クロロマレイン酸ジイソブチル、２−ブロモフマル酸ジイソブチル、２−ブロモマレイン酸ジイソブチル、２−ヨードフマル酸ジイソブチル、２−ヨードマレイン酸ジイソブチル、２−クロロフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、
【００５０】
２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【００５１】
かかる化合物（６）は、例えば上記ジハロコハク酸誘導体（５）と塩基を反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられ、その使用量は、ジハロコハク酸誘導体（５）に対して、通常１〜２モル倍である。
【００５２】
反応条件等によっては、ジハロコハク酸誘導体（５）の一部が未反応のまま残存し、ジハロコハク酸誘導体（５）と化合物（６）との混合物が得られることもあるが、該混合物をニトロフェノール類（７）との反応に用いてもよい。
【００５３】
ニトロフェノール類（７）としては、２−ニトロフェノール、３−ニトロフェノール、４−ニトロフェノールが挙げられる。
【００５４】
ジカルボン酸誘導体（１）は、ジハロコハク酸誘導体（５）または化合物（６）のいずれか一方とニトロフェノール類（７）とを反応させて製造してもよいし、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）との混合物とニトロフェノール類（７）とを反応させて製造してもよい。
【００５５】
ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）のうち、いずれか一方を他方に対して１モル倍以上用いればよい。
【００５６】
ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）との反応は、有機溶媒中で実施され、有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、好ましくは非プロトン性極性溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。その使用量は、ニトロフェノール類（７）に対して、通常２〜５０重量倍である。
【００５７】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類等の単独または混合物が挙げられ、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属炭酸塩が好ましく、アルカリ金属炭酸塩がより好ましい。
【００５８】
塩基の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）の使用量に応じて、適宜設定すればよい。例えばジハロコハク酸誘導体（５）とニトロフェノール類（７）とを反応させる場合であって、ニトロフェノール類（７）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ニトロフェノール類（７）に対して、通常２モル倍以上であり、ジハロコハク酸誘導体（５）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（５）に対して、通常２モル倍以上である。また例えば化合物（６）とニトロフェノール類（７）とを反応させる場合であって、ニトロフェノール類（６）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ニトロフェノール類（７）に対して、通常１モル倍以上であり、化合物（６）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、化合物（６）に対して、通常２モル倍以上である。塩基の使用量の上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になりやすいため、実用的には、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）のうち、使用量の少ない方に対して、１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。
【００５９】
反応温度は、通常２０〜１５０℃である。また、反応は、通常有機溶媒中で、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）と塩基とを混合、接触させればよく、その混合順序は特に制限されないが、ニトロフェノール類（７）と塩基との混合物に、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つを混合することが好ましい。
【００６０】
相間移動触媒を反応系に共存させることにより、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）との反応をよりスムーズに進行させ、ジカルボン酸誘導体（１）をより収率よく得ることができる。
【００６１】
相間移動触媒としては、例えば塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、塩化テトライソプロピルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム等の塩化第四級アンモニウム塩、例えば臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、臭化テトライソプロピルアンモニウム、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、臭化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム等の臭化第四級アンモニウム塩、例えばヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、ヨウ化テトライソプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、ヨウ化トリメチルベンジルアンモニウム、ヨウ化トリエチルベンジルアンモニウム等のヨウ化第四級アンモニウム塩等が挙げられる。
【００６２】
相間移動触媒を用いる場合の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）のうち、使用量の少ない方に対して、通常０．００５〜０．５モル倍、好ましくは０．０１〜０．２モル倍である。
【００６３】
反応終了後、ジカルボン酸誘導体（１）を含む反応液が得られ、例えば該反応液に水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、ジカルボン酸誘導体（１）を取り出し、酸類との反応に用いることができる。取り出したジカルボン酸誘導体（１）は、通常の精製手段によりさらに精製した後、用いてもよい。また前記分液処理により得られたジカルボン酸誘導体（１）を含む有機層を、そのままもしくは洗浄処理した後、用いてもよい。また前記反応液をそのまま、不溶分が含まれる場合には、必要に応じて該不溶分を濾過等により除去した後、用いてもよい。
【００６４】
ジカルボン酸誘導体（１）のうち、Ｒ1およびＲ2が水素原子であるジカルボン酸誘導体は、前記で得られたＲ1およびＲ2が低級アルキル基であるジカルボン酸誘導体を、例えばＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４８，６７７（１９９５）等に記載の公知の方法に準じて、加水分解処理することにより、得ることができる。
【００６５】
続いて、有機溶媒中、金属触媒および塩基の存在下、ニトロクロモン誘導体（２）と水素を反応させて、一般式（９）
（式中、Ｒ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノクロモン誘導体（以下、アミノクロモン誘導体（９）と略記する。）を製造する方法について説明する。かかる方法により、ニトロ基の還元のみならず、２位の炭素−炭素二重結合部位や４位のカルボニル部位も還元された過還元体の副生を抑制し、収率よくアミノクロモン誘導体（９）を得ることができる。
【００６６】
金属触媒の金属種としては、例えばパラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、コバルト等の後周期遷移金属が挙げられる。金属触媒としては、かかる金属種が、例えば活性炭、シリカ、アルミナ等の担体に担持された、例えばパラジウム／炭素、白金／炭素、ロジウム／炭素、ルテニウム／炭素、パラジウム／シリカ、パラジウム／アルミナ等の不均一系金属触媒、例えばクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル等の均一系金属触媒が挙げられる。
【００６７】
かかる金属触媒の使用量は、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、通常金属重量換算で０．００００１〜０．０１重量倍である。かかる金属触媒は、そのまま用いてもよいし、例えば水に安定な金属触媒であれば、水と混合して用いてもよい。
【００６８】
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばリン酸一水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸一水素塩、例えばリン酸ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸リチウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、マロン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、例えばピリジン、２−メチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられ、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属カルボン酸塩、第三級アミン類、ピリジン類が好適であり、なかでもアルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属カルボン酸塩が特に好適である。かかる塩基はそれぞれ単独で用いてもよいし、二つ以上を混合して用いてもよい。また、そのまま用いてもよいし、例えば前記触媒、後述する有機溶媒や水と混合して用いてもよい。
【００６９】
かかる塩基の使用量は、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、通常０．０１モル倍以上であり、その上限は特に制限なく、例えば反応条件下で液体である塩基であれば、反応溶媒を兼ねて、大過剰量用いてもよいが、経済的な面等も考慮すると、実用的には、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、５モル倍以下である。
【００７０】
反応温度は通常０〜１００℃である。水素の使用量は、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、通常３モル倍以上であり、その上限は特に制限されない。水素は単独で用いてもよいし、例えば窒素等の反応に不活性な気体と混合して用いてもよい。
【００７１】
反応は、常圧で実施してもよいし、加圧条件下で実施してもよい。加圧条件下で実施する場合は、実用的な面も考慮して、５ＭＰａ以下の加圧条件下で実施することが好ましい。
【００７２】
反応は、通常有機溶媒もしくは水と有機溶媒の混合溶媒の存在下に実施され、有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。また、塩基として、反応条件下で液体の塩基を用いる場合には、該塩基を溶媒として用いてもよい。かかる有機溶媒の使用量は、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、通常２〜５０重量倍である。水と有機溶媒との混合溶媒を用いる場合の有機溶媒に対する水の使用割合は、通常０．０１〜５００重量％である。
【００７３】
本反応は、通常ニトロクロモン誘導体（２）、金属触媒、塩基および有機溶媒の混合物に、水素を加えることにより実施される。
【００７４】
不均一系金属触媒を用いた場合には、通常反応液から、該不均一系金属触媒を濾過処理により除去することにより、アミノクロモン誘導体（９）を含む溶液が得られ、該溶液を濃縮処理することにより、アミノクロモン誘導体（９）を取り出すことができる。また、該溶液を晶析処理することにより、アミノクロモン誘導体（９）を取り出すこともできる。晶析処理としては、例えば前記溶液を一部濃縮処理する方法、そのままもしくは一部濃縮処理した後に冷却処理する方法、前記溶液と貧溶媒（アミノクロモン誘導体（９）の溶解度が低い溶媒）を混合する方法等が挙げられる。
【００７５】
かかる方法では、ニトロクロモン誘導体（２）のニトロ基だけでなく、２位の炭素−炭素二重結合部位や４位のカルボニル部位の還元も進行した過還元体の副生が抑制されているため、純度の良好なアミノクロモン誘導体（９）を取り出すことができるが、取り出したアミノクロモン誘導体（９）を、例えば再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。なお、前記不均一系金属触媒の除去の際に、酸類を添加してもよく、酸類としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸が挙げられる。酸類の添加量は、用いた塩基に対して、通常０．１〜３モル倍である。不均一系金属触媒除去の際に酸類を添加した場合には、酸類の添加量によって、アミノクロモン誘導体（９）とアミノクロモン誘導体（９）の酸付加塩との混合物あるいはアミノクロモン誘導体（９）の酸付加塩の単独が得られることがある。
【００７６】
均一系金属触媒を用いた場合は、例えば反応液をそのまま晶析処理することにより、アミノクロモン誘導体（９）を取り出してもよいし、反応液中の触媒を凝集・濾過処理により除去した後、濃縮処理、晶析処理等を行い、取り出してもよい。
【００７７】
かくして、得られるアミノクロモン誘導体（９）としては、例えば５−アミノ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００７８】
５−アミノ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００７９】
５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン等が挙げられる。
【００８０】
かかるアミノクロモン誘導体（９）のうち、２位の置換基がエステル基、すなわちＲ１が低級アルキル基であるアミノクロモン誘導体は、アシル化することにより、アミノ基がアシル化されたＮ−アシルアミノクロモン誘導体に容易に導くことができる。かかるアミノクロモン誘導体のアシル化は、通常アミノクロモン誘導体とアシル化剤を混合、接触させることにより実施される。アシル化剤としては、例えばカルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物、活性化されたカルボン酸等が挙げられ、カルボン酸ハロゲン化物が好ましい。かかるアシル化剤の使用量は、アミノクロモン誘導体に対して、通常１〜５モル倍である。
【００８１】
カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば酢酸クロリド、安息香酸クロリド、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸クロリド等の脂肪族または芳香族カルボン酸ハロゲン化物が挙げられる。カルボン酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水安息香酸等の脂肪族または芳香族カルボン酸無水物が挙げられる。活性化されたカルボン酸としては、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化された酢酸、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化された安息香酸、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化された４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸等が挙げられる。
【００８２】
アミノクロモン誘導体のアシル化は、通常有機溶媒の存在下に実施される。有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、その使用量は、アミノクロモン誘導体に対して、通常２〜５０重量倍である。
【００８３】
アシル化温度は、通常−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
【００８４】
アミノクロモン誘導体をアシル化する際に、塩基を共存させてもよい。塩基としては、無機塩基、有機塩基いずれを用いてもよい。無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン等の三級アミン、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン類等が挙げられる。かかる塩基はそのまま用いてもよいし、例えば水や前記有機溶媒と混合して用いてもよい。かかる塩基を用いる場合のその使用量は、アミノクロモン誘導体に対して、通常１〜５モル倍である。なお、かかる塩基のうち、反応条件下で液体である塩基は、反応溶媒を兼ねて大過剰量用いてもよい。
【００８５】
アミノクロモン誘導体をアシル化した後、得られる反応液を、例えば抽出処理、濃縮処理等の通常の後処理することにより、Ｎ−アシルアミノクロモン誘導体を取り出すことができる。
【００８６】
また、得られたＮ−アシルアミノクロモン誘導体は、アンモニアと反応させることによりカルバモイルクロモン誘導体に、また、該カルバモイルクロモン誘導体は、脱水剤と反応させることにより、クロモンニトリル誘導体にそれぞれ容易に導くことができる（下記反応スキーム参照。）。
【００８７】
Ｎ−アシルアミノクロモン誘導体とアンモニアの反応および得られたカルバモイルクロモン誘導体と脱水剤との反応は、例えば特開平３−９５１４４号公報、特開昭６１−５０９７７号公報、特開平７−２５８４２号公報、特開平７−５３４９１号公報等に記載されている方法に準じて実施すればよい。
【００８８】
例えば、Ｎ−アシルクロモン誘導体とアンモニアとの反応は、例えばメタノール等の低級アルコール、前記芳香族炭化水素系溶媒、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒、前記エーテル系溶媒、前記非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性な溶媒中で実施され、アンモニアとしては、アンモニア水、アンモニアガス、アンモニアの前記溶媒溶液のいずれを用いてもよい。
【００８９】
また、カルバモイルクロモン誘導体との反応で用いられる脱水剤としては、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。
【００９０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、分析は高速液体クロマトグラフィにより行った。
【００９１】
実施例１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸２５０重量部を仕込んだ。これに、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルを含む混合物（含量：８２．１重量％、フマル酸／マレイン酸比＝５８／４２）５０重量部を、内温５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温７０℃に昇温し、同温度で６時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：９２％）。反応液を室温まで冷却後、水３００重量部にゆっくり注加し、内温６０℃で１時間保温した後、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランと８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶混合物３０重量部を得た（８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：５８．５重量％、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：３９．８重量％）。８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、３２％、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、５０％であった。
【００９２】
実施例２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸２５重量部を仕込んだ後、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸と２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸とを含む混合物（含量：６５．７重量％）５重量部を加えた。その後、内温６０℃に昇温し、同温度で６時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：７０％）。反応液を室温まで冷却後、水５０重量部にゆっくり注加し、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶２．２重量部を得た（含量：９６．９重量％、取得率：６５％）。
【００９３】
実施例３
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸１５重量部を仕込んだ後、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチルとを含む混合物（含量：８４．４重量％、フマル酸／マレイン酸比＝４９／５１）３重量部を、内温５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温７０℃に昇温し、同温度で７時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：７０％）。反応液を室温まで冷却後、水２４重量部にゆっくり注加し、内温６０℃で１時間保温した後、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶１．３重量部を得た（含量：８６．４重量％）。取得率：６４％。なお、該結晶中には、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、０．１重量％含まれていた。
【００９４】
実施例４
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、発煙硫酸２０重量部を仕込んだ後、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸と２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸とを含む混合物（含量：６５．７重量％）２重量部を加えた。その後、内温２５℃で２時間、さらに内温５０℃で２時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：３５％）。反応液を室温まで冷却した後、水４０重量部にゆっくり注加し、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶０．２８重量部を得た（含量：９５．２重量％、取得率：２０％）。
【００９５】
実施例５
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸３００重量部を仕込んだ。これに、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルを含む混合物（含量：８１．１重量％、フマル酸／マレイン酸比＝５７／４３）６０重量部を、内温５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温６０℃に昇温し、同温度で５時間、内温７０℃で３時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：８６％）。反応液を室温まで冷却後、水３６０重量部にゆっくり注加し、内温６０℃で８時間保温した後、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶３０重量部を得た（含量：９６．７重量％）。取得率：７３％。なお、該結晶中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、２．５重量％含まれていた。
【００９６】
実施例６
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン６０重量部およびスルホラン２０重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール２０重量部を加えた。これに、炭酸カリウム６０重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム４．７重量部を加え、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル５０重量部とトルエン４０重量部とからなる混合溶液を４時間かけて滴下し、同温度で７時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水１８０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む混合物（油状）４２．４重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８２．０重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：８６．１％。
【００９７】
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸２００重量部を仕込み、上記で得た２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む混合物４０重量部を内温５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温７０℃に昇温し、同温度で６時間攪拌、反応させ、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（２−ニトロフェノールに対する反応収率：８０％）。該反応液を室温まで冷却した後、水２００重量部に反応液をゆっくり、内温が６０℃以下を保つよう注加した。内温６０℃に調整し、同温度で１時間保温後、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶１９．２重量部を得た（含量：８５．７重量％）。２−ニトロフェノールに対する８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、５１．４％であった。なお、該結晶中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、９．５重量％含まれていた。
【００９８】
実施例７
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１０．５重量部およびスルホラン３重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール３重量部を加えた。これに、炭酸カリウム６重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．７重量部を加え、２−ブロモフマル酸ジメチルと２−ブロモマレイン酸ジメチルとを含む混合物５．５重量部とトルエン７．５重量部とからなる混合溶液を３時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水２１重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む混合物（油状）５．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８１．４重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：７７．７％。
【００９９】
２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6溶媒，ＴＭＳ基準，単位：ｐｐｍ）
δ８．１６（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），５．５６（１Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ）
【０１００】
２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6溶媒，ＴＭＳ基準，単位：ｐｐｍ）
δ８．０５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）
【０１０１】
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸２０重量部を仕込み、上記で得た２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む混合物４重量部を内温５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温７０℃に昇温し、同温度で６時間攪拌、反応させ、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（２−ニトロフェノールに対する反応収率：７２．７％）。該反応液を室温まで冷却した後、水２４重量部に反応液をゆっくり、内温が６０℃以下を保つよう注加した。内温６０℃に調整し、同温度で１時間保温後、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランと８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶混合物２．０重量部を得た（８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：３６．９重量％、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：６１．２重量％）。
【０１０２】
２−ニトロフェノールに対する８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、１９．３％、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、３４．０％であった。
【０１０３】
実施例８
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸５０．２重量部を仕込んだ。これに、濃硫酸（含量：９８重量％）２５．１重量部を１時間かけて滴下した後、内温６０℃に昇温した。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルを含む混合物（含量：８９.６重量％、フマル酸／マレイン酸比＝５４／４６）２５．６重量部を、内温６０℃に保ちながら６時間かけて滴下した。滴下終了後、内温９５℃に昇温し、同温度で４時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：８８％）。反応液を、水１１３重量部にゆっくり注加し（この間、内温は８５℃以下を保った）、内温８５℃で６時間保温した後、内温２５℃まで徐々に冷却した。析出結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶１６．７重量部を得た（含量：９６．０重量％）。取得率：８１．５％。なお、該結晶中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、３．８重量％含まれていた。
【０１０４】
実施例９
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン４４．１重量部、スルホラン４．２重量部、炭酸カリウム２１．１重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム２．０重量部を仕込んだ。これを、内温１０５℃に昇温した後、２−ニトロフェノール１７．０重量部を含むトルエン溶液３４．３重量部を２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した。内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝９８／２）４０．１重量部を含むトルエン溶液４７．７重量部を３時間かけて滴下し、同温度で７時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水５１重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む混合物（油状、フマル酸／マレイン酸比＝５４／４６）３７．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８９．６重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：９８．７％。
【０１０５】
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸５０．２重量部を仕込んだ。これに、濃硫酸（含量：９８重量％）２５重量部を１時間かけて滴下した後、内温６０℃まで昇温した。これに、上記で得た２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルを含む混合物２５．３重量部を、内温６０℃に保ちながら４時間かけて滴下した。滴下終了後、内温９５℃に昇温し、同温度で４時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：８８％）。反応液を、水１１３重量部にゆっくり注加し（この間、内温８５℃以下に保った）、内温８５℃で６時間保温した後、内温２５℃まで徐々に冷却した。析出結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶１６．３重量部を得た（含量：８４．６重量％）。取得率：７４．０％。なお、該結晶中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、１３．８重量％含まれていた。
【０１０６】
実施例１０
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸７９．３重量部を仕込んだ。内温６０℃まで昇温後、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルを含む混合物（含量：５５．８重量％、フマル酸／マレイン酸比＝５２／４８）２０．２重量部を、内温６０℃で加えた後、内温１００℃に昇温し、同温度で６時間攪拌、保持し、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：９５％）。反応液を、内温６０℃で水１２０重量部にゆっくり注加し、同温度で１時間保温した後、内温２５℃まで徐々に冷却した。析出結晶を濾取、乾燥し、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランと６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶混合物１０．８重量部を得た（６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：２３．０重量％、６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：５８．５重量％）。６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、２４．９％、６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、５８．５％であった。
【０１０７】
実施例１１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、前記実施例１と同様にして得られた８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランと８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶混合物９０重量部（６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：５１．６重量％、６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：４７．１重量％）、メタノール５４０重量部および濃硫酸（含量：９６重量％）９．７８重量部を仕込み、１１時間加熱還流させた。その後、室温まで冷却し、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含むメタノール溶液６３３重量部を得た。６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９８％であった。
【０１０８】
実施例１２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、前記実施例８で得られた８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶９．９７重量部（含量：９６．０重量％、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．８重量％含む）、トルエン２９．９重量部およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０９重量部を仕込み、内温５０℃まで昇温した。塩化チオニル５．０９重量部を０．５時間で滴下後、同温度で９．５時間保温した。さらに塩化チオニル１．０重量部を仕込み、同温度で２時間保温した後、室温まで冷却した。反応液を約半量になるまで濃縮処理し、得られた残渣を、内温１０℃に冷却した後、エタノール２．９９重量部を内温が１５℃以上にならないように注意しながら、０．５時間かけて滴下した。その後、室温まで昇温し、水１９．９重量部を仕込み、固形物をセライト濾過で除去し、濾過残をトルエン１０重量部で洗浄処理した。濾液と洗浄液を混合した後、静置、分液処理し、得られた有機層と水１０重量部を混合し、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ４．５に調整した。水層を分離した後、有機層を濃縮処理し、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの薄黄色固体１０．６３重量部（含量：９４．５重量％）を得た。収率：９４％。なお、該固体中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、３．５重量％含まれていた。
【０１０９】
実施例１３
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、前記実施例８で得られた８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶８重量部（含量：９６．０重量％、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．８重量％含む）および酢酸エチル２４重量部を仕込み、トリエチルアミン３．７重量部を加え、内温７０℃まで昇温した。ジエチル硫酸５．５重量部を１時間かけて滴下し、同温度で５時間保温した。酢酸エチル５４．８重量部および水１２重量部を加えた後、室温まで冷却し、分液処理し、得られた有機層を、５重量％硫酸９．７重量部、次いで水８重量部で洗浄処理し、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層８４．７重量部（含量：９．９重量％）を得た。収率：９８％。なお、該有機層中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、０．３重量％含まれていた。
【０１１０】
実施例１４
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、前記実施例８で得られた８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶０．２４重量部（含量：９６．０重量％、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．８重量％含む）および酢酸エチル０．９６重量部を仕込み、水０．０２重量部およびトリエチルアミン０．１３重量部を加え、内温７０℃まで昇温した。ジエチル硫酸０．１９重量部を３時間かけて滴下し、同温度で６時間保温した。酢酸エチル０．２４重量部および１５重量％食塩水０．１５重量部を加えた後、内温５０℃まで冷却し、分液処理した。得られた有機層に、水０．１８重量部および１０重量％硫酸０．００７重量部を加えた後、分液処理し、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層１．４２重量部（含量：１７．８重量％）を得た。収率：９８％。なお、該有機層中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、０．５重量％含まれていた。
【０１１１】
実施例１５
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でエタノール１０重量部、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（含量：９６．４重量％）１重量部、５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．２重量部およびピリジン０．１７重量部を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を１５〜２５℃に保ち、常圧条件下で５時間水素を供給した。その後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液を濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。
【０１１２】
濾別したパラジウム／炭素等の不溶分をアセトニトリルで洗浄し、得られた洗液を先に得た８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液と混合し、得られた混合液を、減圧条件下、濃縮処理し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの黄色結晶０．８５重量部を得た。含量は、９１重量％であり、取得率は、８９％であった。なお、該黄色結晶中には、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ニトロ基とともに、２位の炭素−炭素二重結合部位が還元され、４位のカルボニル部位がアルコールに還元されたもの；以下、過還元体Ａと略記する。）と８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソクロマン（ニトロ基とともに、２位の炭素−炭素二重結合部位が還元されたもの；以下、過還元体Ｃと略記する。）が含まれており、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（過還元体Ａの４位のヒドロキシ部位がさらに還元されたもの；以下、過還元体Ｂと略記する。）は、検出限界以下であった。
過還元体Ａの収率：０．５％、過還元体Ｃの収率：８．２％。
【０１１３】
実施例１６
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で酢酸エチル３０重量部、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（含量：９５．４重量％）４重量部、炭酸ナトリウム０．７７重量部および５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．３８重量部を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を２８〜３２℃に保ち、常圧条件下で４時間水素を供給した。その後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液に、テトラヒドロフラン３０重量部を加え、３０分攪拌した後、濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９２％であった。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率４．８％で生成していた。
【０１１４】
実施例１７
実施例１６において、炭酸ナトリウム０．７７重量部に代えて炭酸水素ナトリウム０．６１重量部を用いた以外は実施例１６と同様に実施して、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９４％であった。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率５．２％で生成していた。
【０１１５】
実施例１８
実施例１６において、炭酸ナトリウム０．７７重量部に代えて酢酸ナトリウム０．５９重量部を用い、水素の供給時間を５時間とした以外は実施例１６と同様に実施して、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９７％であった。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率２．９％で生成していた。
【０１１６】
実施例１９
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む酢酸エチル溶液（含量：１８重量％）２０重量部および酢酸エチル１３．４重量部を仕込んだ。さらに、予め酢酸ナトリウム０．５６重量部と５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．１９重量部とを水１．１重量部に混合しておいた触媒懸濁液を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を３８〜４２℃に保ち、常圧条件下で４時間水素を供給した。その後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液に、アセトニトリル３３重量部を加え、３０分攪拌した後、濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９４％であった。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率１．８％で生成していた。
【０１１７】
実施例２０
攪拌装置および温度計を付したガラス製加圧反応容器に、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む酢酸エチル溶液（含量：１８重量％）５０７重量部、酢酸エチル１２２重量部、酢酸ナトリウム１．４重量部、５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）１．８重量部および水１４．４重量部を仕込んだ。０．４ＭＰａで５回窒素置換した後、０．６６ＭＰａで５回水素置換した。その後、内温５０〜５６℃に保ち、水素圧０．６６ＭＰａで９時間水素を供給し、反応させた後、窒素置換し、反応を終了させた。内温７０℃に昇温し、同温度で濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去した。濾液を静置後、水層を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９３％であった。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率４％で生成していた。
【０１１８】
得られた８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層を、攪拌装置、冷却管および温度計を付した容器に仕込み、内温６０℃に調整した。減圧度６０ｋＰａで濃縮処理し、該有機層から酢酸エチル１５３重量部を留去した。常圧に戻し、内温５８℃で、濃縮残液に種晶を加えた後、内温４０℃までゆっくり冷却した後、減圧度２６．６ｋＰａで濃縮処理し、酢酸エチル２６０重量部を留去した。再度常圧に戻し、内温０℃まで冷却し、同温度で１時間保持した後、析出結晶を濾取し、乾燥させた。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン結晶の取得量：６６．５重量部（純度：１００重量％、結晶の取得率：９４％）。８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン基準の取得率：８８％
【０１１９】
比較例１
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、室温でエタノール１０重量部、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（含量：９６．４重量％）１重量部および５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．２重量部を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を１５〜２５℃に保ち、常圧条件下で５時間水素を供給した。さらに内温４０℃で３時間水素を供給した後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液を濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。
【０１２０】
濾別した不溶分をアセトニトリルで洗浄し、洗浄液を先に得た８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液と混合した後、減圧条件下で濃縮処理し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの山吹色のベトベトした結晶０．８５重量部を得た。含量は、６７重量％であり、取得率は、６４％であった。なお、該結晶中には、過還元体Ａ、過還元体Ｂおよび過還元体Ｃが含まれていた。
過還元体Ａの収率は１２．２％、過還元体Ｃの収率は１７．７％であり、過還元体Ｂは０．１％（ＬＣ面積百分率値）であった。
【０１２１】
比較例２
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、室温でエタノール１０重量部、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（含量：９６．４重量％）１重量部、酢酸０．１３重量部および５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．２重量部を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を１５〜２５℃に保ち、常圧条件下で４時間水素を供給した。さらに内温４０℃で２時間水素を供給した後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液を濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。
【０１２２】
濾別した不溶分をアセトニトリルで洗浄し、洗浄液を先に得た溶液と混合した後、減圧条件下で濃縮処理し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの茶色のベトベトした結晶０．９重量部を得た。含量は、６０重量％であり、取得率は、６２％であった。なお、該結晶中には、過還元体Ａ、過還元体Ｂおよび過還元体Ｃが含まれていた。過還元体Ａの収率は、５．５％、過還元体Ｃの収率は１１．５％であり、過還元体Ｂは１％（ＬＣ面積百分率値）であった。
【０１２３】
比較例３
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む酢酸エチル溶液（含量：１８重量％）２５重量部および酢酸エチル７．５重量部を仕込んだ。さらに、５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．０９重量部と水０．４重量部からなる触媒懸濁液を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を５５℃に保ち、常圧条件下で４．５時間水素を供給した。その後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液に、酢酸エチル３２重量部を加えた後、濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た（収率：８２％）。過還元体Ｂは検出限界以下であったが、過還元体Ａが収率０．９％、過還元体Ｃが収率１３．９％生成していた。
【０１２４】
実施例２１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、実施例２０と同様の操作により得られた８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン結晶４５重量部、５−エチル−２−メチルピリジン２９重量部およびトルエン４９５重量部を仕込んだ。内温６０℃まで昇温し、同温度で、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸クロリドを含むトルエン溶液（含量：２０．４重量％）２８６．８重量部を３時間かけて滴下した。その後同温度で５時間さらに攪拌、保持した後、２０重量％硫酸水溶液を加え、内温８０℃に昇温し、分液処理した。得られた有機層を、２０重量％硫酸水溶液、次いで水で洗浄処理した後、内温５０℃までゆっくりと冷却した。その後、減圧条件下で、トルエン２６０重量部を濃縮除去し、内温０℃までゆっくり冷却し、析出結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄、乾燥させ、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを１．８重量％含む）９０．７重量部を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに対する取得率：９７％。
【０１２５】
実施例２２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、実施例８で得られた８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶１００重量部（含量：９６．０重量％、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．８重量％含む）および酢酸エチル４２７．９重量部を仕込み、水２５．０重量部およびトリエチルアミン４１．６９重量部を加え、内温６０℃まで昇温し、同温度で６時間攪拌、反応させた。その後４０ｋＰａに減圧し、７時間減圧条件下で還流脱水処理を行った。複圧した後、揮発分の酢酸エチル８２．１重量部およびトリエチルアミン２．１重量部を仕込み、内温７０℃に昇温した。ジエチル硫酸６４．８重量部を３時間かけて滴下し、同温度で４時間保持した。さらに、トリエチルアミン３．９重量部およびジエチル硫酸６．１重量部を追加し、３時間保持した。酢酸エチル１００重量部および１５重量％食塩水６４重量部を加えた後、内温５０℃まで冷却し、分液処理した。得られた有機層に、水７５重量部および１０重量％硫酸２．４重量部を加えた後、分液処理し、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層５７４．５重量部（含量：１８．０重量％）を得た。収率：９６％。なお、該有機層中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、０．５重量％含まれていた。
【０１２６】
攪拌装置および温度計を付した反応容器に、上記で得られた８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン酢酸エチル溶液５６１．７重量部、酢酸エチル１６７．７重量部、酢酸ナトリウム１．６重量部、５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）１．６重量部および水６．３重量部を仕込んだ。常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を５０〜５７℃に保ち、常圧条件下で４時間水素を供給した。その後、５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．５重量部および水２．１重量部を追加仕込みし、さらに、１５時間水素を供給した。その後、窒素置換して、反応を終了させた。内温７０℃に昇温し、同温度で濾過処理し、容器内の付着を酢酸エチル１０４重量部で洗い込み、パラジウム／炭素等の不溶分を除去した。濾液を静置後、水層を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層８００重量部（含量：１０．８重量％）を得た。収率：９５％。なお、該有機層中には、８−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが０．３重量％含まれていた。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率２％で生成していた。
【０１２７】
上記で得た８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン酢酸エチル溶液７６５重量部を攪拌装置、冷却管および温度計を付した容器に仕込み、内温４８℃に調整した。種晶を加えた後、内温４０℃までゆっくり冷却した後、減圧度２６．６ｋＰａで濃縮処理し、酢酸エチル４９２重量部を留去した。常圧に戻し、内温０℃まで冷却し、同温度で１時間保持した後、析出結晶を濾取し、乾燥させた。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン結晶の取得量：８２．２重量部（結晶の取得率：９５％）。８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン基準の取得率：９０％。なお、該結晶中には、８−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、１．７重量％含まれていた。
【０１２８】
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、上記で得た８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン結晶４５重量部、５−エチル−２−メチルピリジン２９重量部およびトルエン４９５重量部を仕込んだ。内温６０℃まで昇温し、同温度で、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸クロリドを含むトルエン溶液（含量：２０．４重量％）２８６．８重量部を３時間かけて滴下した。その後同温度で５時間さらに攪拌、保持した後、２０重量％硫酸水溶液を加え、内温８０℃に昇温し、分液処理した。得られた有機層を、２０重量％硫酸水溶液、次いで水で洗浄処理した後、内温５０℃までゆっくりと冷却した。その後、減圧条件下で、トルエン２６０重量部を濃縮除去し、内温０℃までゆっくり冷却し、析出結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄、乾燥させ、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを１．８重量％含む）９０．７重量部を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに対する取得率：９７％。
【０１２９】
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、上記で得た８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン４５重量部およびクロロベンゼン１８０重量部を仕込んだ。内温２５℃で、アンモニア／メタノール溶液（アンモニア含量：１６．１重量％）５８．８重量部を２時間かけて滴下し、同温度で６時間さらに攪拌、保持した。内温６０℃まで昇温し、過剰アンモニアガスを留去後、メタノール除去のため、さらに８０℃まで昇温し、同温度で３０分保温した。次いで、内温５０℃まで冷却し、１３．３ｋＰａの減圧条件下で、残メタノールを０．１％以下となるまで濃縮処理した。濃縮残渣に、５−エチル−２−メチルピリジン６．８重量部およびメタンスルホン酸４．４重量部を仕込み、１００℃まで昇温し、同温度で４時間攪拌、保持した。反応液を内温６５℃まで冷却後、メタノール４５重量部を滴下し、０℃までゆっくり冷却し、析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄、乾燥させ、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン４１重量部を得た。８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに対する取得率：９６％。
【０１３０】
実施例２３
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、５−エチル−２−メチルピリジン２８８重量部およびオキシ塩化リン４３．７重量部を仕込み、内温６０℃まで昇温し、同温度で、２時間攪拌、保持した。内温４０℃まで冷却後、前記実施例２２と同様に実施して得られた８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン７２重量部およびトルエン３６０重量部を仕込み、同温度で、６時間攪拌、保持した。トルエン６３４重量部と５０重量％硫酸水１９２重量部の懸濁液に、得られた反応液を注加混合した後、８４℃まで昇温、静置分液した。得られた有機層を同温度で、塩水で２回、さらにリン酸二水素ナトリウム水で順次洗浄した後、活性白土と活性炭を加えた。３０分攪拌後、活性白土と活性炭を濾別除去し、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのトルエン溶液を得た。
【０１３１】
蒸留装置、攪拌器および温度計を装着したフラスコに、水１２３６重量部、リン酸二水素ナトリウム１．８重量部およびリン酸水素二ナトリウム０．２重量部を仕込み、内温９９℃に調整した。得られた８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのトルエン溶液を、内温９５℃に保ちながら、約２．５時間かけて注ぎ、同時にトルエン−水の共沸混合物を常圧留去させた。注加終了後まもなくトルエンの留出は終了し、結晶が水中に析出した。析出している結晶を濾取し、洗浄、乾燥させ、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン６４重量部を得た。８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに対する取得率：９２％。
【０１３２】
【発明の効果】
本発明によれば、入手が容易なニトロフェノール類から容易に誘導できるジカルボン酸誘導体を原料として、医薬中間体として有用なニトロクロモン誘導体およびアミノクロモン誘導体を製造できるため、工業的に有利である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロモン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（２）
で示されるニトロクロモン誘導体や一般式（９）
で示されるアミノクロモン誘導体は、医薬中間体として有用な化合物である（例えば特許文献１、非特許文献１参照。）。
【０００３】
一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体の製造方法としては、例えばニトロ置換２−ヒドロキシアセトフェノンを出発原料とする方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。ニトロ置換２−ヒドロキシアセトフェノンは、２−ヒドロキシアセトフェノンをニトロ化することにより製造されるが、該ニトロ化反応におけるニトロ基の導入位置の選択性が低く、ニトロ基の置換位置の異なる異性体が副生するため、該異性体の除去操作が必要であり、ニトロ置換２−ヒドロキシアセトフェノンを出発原料とする前記方法は、工業的には必ずしも十分満足し得る方法ではなかった。
【０００４】
また、一般式（９）で示されるアミノクロモン誘導体は、一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体と水素を、パラジウム触媒の存在下に反応させることにより製造する方法が知られているが（例えば非特許文献２参照。）、ニトロ基の還元のみならず、２位の炭素−炭素二重結合部位や４位のカルボニル部位の還元も進行しやすいため、２位の炭素−炭素二重結合部位や４位のカルボニル部位も還元された過還元体が副生しやすく、そのため、一般式（９）で示されるアミノクロモン誘導体の収率が低く、工業的には改善が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】
特開平３−９５１４４号公報
【非特許文献１】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，５４７（１９９７）
【非特許文献２】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２２３０（１９７０）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、上記一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体および上記一般式（９）で示されるアミノクロモン誘導体の工業的により有利な製造方法について鋭意検討したところ、ニトロフェノール類から容易に誘導可能な下記一般式（１）
で示されるジカルボン酸誘導体と酸類を反応させることにより、一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体が得られること、該ニトロクロモン誘導体を、有機溶媒中、金属触媒および塩基の存在下に水素と反応させることにより、過還元体の副生を抑制し、一般式（９）で示されるアミノクロモン誘導体を収率よく得ることができることを見いだし、本発明に至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
で示されるジカルボン酸誘導体と酸類とを反応させることを特徴とする一般式（２）
で示されるニトロクロモン誘導体の製造方法および有機溶媒中、金属触媒および塩基の存在下、前記一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体と水素を反応させることを特徴とする一般式（９）
で示されるアミノクロモン誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）
【０００９】
ジカルボン酸誘導体（１）の式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００１０】
ジカルボン酸誘導体（１）には、−ＣＯ2Ｒ1で示される基と−ＣＯ2Ｒ2で示される基が、炭素−炭素二重結合に対して、同じ側にあるマレイン酸誘導体と反対側にあるフマル酸誘導体の２つの幾何異性体が存在するが、本発明には、いずれか一方の幾何異性体を用いてもよいし、２つの幾何異性体の混合物を用いてもよい。２つの幾何異性体の混合物を用いる場合、幾何異性体の混合割合は任意である。
【００１１】
かかるジカルボン酸誘導体（１）としては、例えば２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、
【００１２】
２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等の単独または混合物が挙げられる。
【００１３】
続いて、かかるジカルボン酸誘導体（１）と酸類とを反応させて、一般式（２）
で示されるニトロクロモン誘導体（以下、ニトロクロモン誘導体（２）と略記する。）を製造する方法について、説明する。
【００１４】
酸類としては、例えば発煙硫酸、濃硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロスルホン酸等の単独または混合物が挙げられ、なかでもクロロスルホン酸、濃硫酸、クロロスルホン酸と濃硫酸の混合物が好ましい。
【００１５】
かかる酸類の使用量は、ジカルボン酸誘導体（１）に対して、通常１重量倍以上である。その上限は特にないが、容積効率や経済性を考慮すると、実用的には、ジカルボン酸誘導体（１）に対して、５０重量倍以下である。なお、ジカルボン酸誘導体（１）として、後述するジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）とを反応させて得られるジカルボン酸誘導体（１）を含む反応液をそのまま用いた場合には、該反応液中に残存する塩基を中和するための酸量を考慮して酸の使用量を決めればよい。
【００１６】
ジカルボン酸誘導体（１）と酸類との反応は、その両者を混合、接触させればよく、その混合順序は特に制限されないが、酸類にジカルボン酸誘導体（１）を加えることが好ましい。
【００１７】
また、ジカルボン酸誘導体（１）と酸類との反応は通常無溶媒で実施されるが、有機溶媒の存在下に実施してもよい。有機溶媒としては、酸類と反応しないものであれば特に制限されない。また、反応温度は、用いる酸類の種類によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃である。
【００１８】
反応終了後、例えば得られたニトロクロモン誘導体（２）を含む反応液と、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等の用いた酸類に不活性で分液し得る溶媒を混合し、分液処理することにより、ニトロクロモン誘導体（２）を含む有機層を得ることができ、該有機層を濃縮処理することにより、ニトロクロモン誘導体（２）を取り出すことができる。
【００１９】
また、ニトロクロモン誘導体（２）を含む反応液に、水を作用せしめることにより、一般式（３）
【００２０】
ニトロクロモン誘導体（２）を含む反応液に作用せしめる水の使用量は特に制限されないが、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、通常０．５〜１００重量倍であり、好ましくは１〜２０重量倍である。なお、前記反応液に作用せしめる水として、例えば塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム等の無機塩を含んだ水を用いてもよい。
【００２１】
ニトロクロモン誘導体（２）を含む反応液に水を加えてもよいし、前記反応液を水に加えてもよいが、前記反応液を水に加えることが好ましい。前記反応液に水を作用せしめる温度は、通常０〜１００℃である。
【００２２】
ニトロクロモン誘導体（２）を含む反応液に水を作用せしめることにより、ニトロクロモン誘導体（３）が得られるが、通常ニトロクロモン誘導体（３）は、結晶として析出しており、水を作用せしめた後、そのままもしくは冷却処理した後、濾過処理することにより、ニトロクロモン誘導体（３）を取り出すことができる。水を作用せしめる条件によっては、ニトロクロモン誘導体（２）の２位の−ＣＯ2Ｒ1で示される基の加水分解反応が完全に進行せず、ニトロクロモン誘導体（３）とニトロクロモン誘導体（２）の混合物が得られることもある。
【００２３】
かくして得られるニトロクロモン誘導体（２）としては、例えば５−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００２４】
５−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００２５】
５−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００２６】
５−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン等が挙げられる。
【００２７】
また、ニトロクロモン誘導体（３）としては、５−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが挙げられる。
【００２８】
また、前記で得られたニトロクロモン誘導体（３）は、エステル化せしめることにより、一般式（４）
で示されるニトロクロモン誘導体（以下、ニトロクロモン誘導体（４）と略記する。）に導くこともできる。
【００２９】
ニトロクロモン誘導体（３）をエステル化せしめる方法としては、公知のカルボン酸類をエステル化する方法、例えば酸触媒の存在下に、低級アルコール類を作用せしめる方法、カルボン酸類をカルボン酸ハロゲン化物に変換した後、低級アルコール類を作用せしめる方法、有機溶媒中、塩基の存在下にアルキル化剤を作用せしめる方法等が挙げられる（例えば日本化学会編 実験化学講座 第四版第２２巻 ４３頁、日本化学会編 新実験化学講座 第１４巻 １００２頁、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，５，１２１（１９９５）等）。なかでも、有機溶媒中、塩基の存在下にアルキル化剤を作用せしめる方法が好ましい。
【００３０】
以下、ニトロクロモン誘導体（３）をエステル化せしめる方法の代表例として、有機溶媒中、塩基の存在下、ニトロクロモン誘導体（３）にアルキル化剤を作用せしめて、ニトロクロモン誘導体（４）を得る方法について説明する。
【００３１】
有機溶媒としては、例えば水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、芳香族炭化水素系溶媒、エステル系溶媒の単独または混合溶媒が好ましい。かかる有機溶媒の使用量は、ニトロクロモン誘導体（３）に対して、通常１〜５０重量倍である。
【００３２】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン類等の単独または混合物が挙げられる。なかでも三級アミン類が好ましい。
【００３３】
かかる塩基の使用量は特に制限されないが、あまり多いと経済的に不利になりやすく、また煩雑な精製処理が必要となりやすいため、実用的には、ニトロクロモン誘導体（３）に対して、０．８〜５モル倍、好ましくは０．９〜３モル倍である。
【００３４】
アルキル化剤としては、例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化ｎ−プロピル、塩化イソプロピル、塩化ｎ−ブチル、塩化イソブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、臭化イソプロピル、臭化ｎ−ブチル、臭化イソブチル、臭化ｎ−ペンチル、臭化ｎ−ヘキシル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ｎ−ブチル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化ｎ−ペンチル、ヨウ化ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６のハロゲン化アルキル類、例えばメタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プロピル、メタンスルホン酸イソプロピル、クロロメタンスルホン酸メチル、クロロメタンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン酸イソプロピル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸エチル、ノナフルオロブタンスルホン酸メチル、ノナフルオロブタンスルホン酸エチル等のスルホン酸アルキルエステル類、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキル類等が挙げられ、硫酸ジアルキル類が好ましい。
【００３５】
アルキル化剤の使用量は特に制限されないが、あまり多いと経済的に不利になりやすく、また煩雑な精製処理も必要となりやすいため、実用的には、ニトロクロモン誘導体（３）に対して、０．８〜５モル倍、好ましくは０．９〜３モル倍である。また、反応温度は、反応液の凝固点より高い温度〜反応液の還流温度の範囲であればよく、好ましくは１０〜１００℃である。
【００３６】
反応終了後、例えば反応液に、必要に応じて水および水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、ニトロクロモン誘導体（４）を取り出すことができる。
【００３７】
かかるニトロクロモン誘導体（４）としては、例えば５−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００３８】
５−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００３９】
５−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００４０】
５−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン等が挙げられる。
【００４１】
続いて、原料であるジカルボン酸誘導体（１）の製造方法について説明する。ジカルボン酸誘導体（１）のうち、Ｒ1およびＲ2が低級アルキル基であるジカルボン酸誘導体は、例えば一般式（５）
で示されるジハロコハク酸誘導体（以下、ジハロコハク酸誘導体（５）と略記する。）および一般式（６）
で示される化合物（以下、化合物（６）と略記する。）からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（７）
【００４２】
ジハロコハク酸誘導体（５）の式中、Ｘ1はハロゲン原子を表わし、ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００４３】
かかるジハロコハク酸誘導体（５）としては、例えば２，３−ジクロロコハク酸ジメチル、２，３−ジブロモコハク酸ジメチル、２，３−ジヨードコハク酸ジメチル、２，３−ジクロロコハク酸ジエチル、２，３−ジブロモコハク酸ジエチル、２，３−ジヨードコハク酸ジエチル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジクロロコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジブロモコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジヨードコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジイソブチル、２，３−ジブロモコハク酸ジイソブチル、２，３−ジヨードコハク酸ジイソブチル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【００４４】
かかるジハロコハク酸誘導体（５）は、フィッシャー投影式で表記した場合、二つの置換基Ｘ1が、同一側に配置されるエリスロ体と反対側に配置されるスレオ体が存在するが、本反応には、エリスロ体またはスレオ体のいずれか一方を用いてもよいし、エリスロ体とスレオ体の混合物を用いてもよい。エリスロ体とスレオ体の混合物を用いる場合、その混合割合は任意である。スレオ体の方が、エリスロ体よりも反応性が高いため、スレオ体単独もしくはスレオ体の含有割合が高いエリスロ体とスレオ体の混合物を用いることが好ましい。スレオ体の含有割合が高いエリスロ体とスレオ体の混合物を用いる場合のスレオ体の含有割合は、７０重量％以上が好ましく、８５重量％以上がより好ましい。
【００４５】
かかるジハロコハク酸誘導体（５）は、市販されているものを用いてもよいし、例えば特開昭５６−９００１７号公報記載の方法に準じて、フマル酸化合物もしくはマレイン酸化合物と、ハロゲン化剤とを反応させることにより製造したものを用いてもよい。
【００４６】
フマル酸化合物もしくはマレイン酸化合物としては、例えばフマル酸ジメチル、マレイン酸ジメチル、フマル酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、フマル酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル、フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、フマル酸ジイソブチル、マレイン酸ジイソブチル、フマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、フマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、マレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００４７】
化合物（６）の式中、Ｘ2およびＸ3はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わし、ハロゲン原子としては、上記したものと同様のものが挙げられる。かかる化合物（６）も、−ＣＯ2Ｒ１で示される基と−ＣＯ2Ｒ２で示される基が、炭素−炭素二重結合に対して、同じ側にあるＥ体（マレイン酸型構造）と反対側にあるＺ体（フマル酸型構造）が存在するが、そのいずれか一方を用いてもよいし、両者の任意の割合の混合物を用いてもよい。Ｚ体の方が、Ｅ体よりも反応性が高いため、Ｚ体単独もしくはＺ体の含有割合の高いＥ体とＺ体の混合物を用いることが好ましい。Ｚ体の含有割合の高いＥ体とＺ体の混合物を用いる場合のＺ体の含有割合は、７０重量％以上が好ましく、８５重量％以上がより好ましい。
【００４８】
かかる化合物（６）としては、例えば２−クロロフマル酸ジメチル、２−クロロマレイン酸ジメチル、２−ブロモフマル酸ジメチル、２−ブロモマレイン酸ジメチル、２−ヨードフマル酸ジメチル、２−ヨードマレイン酸ジメチル、２−クロロフマル酸ジエチル、２−クロロマレイン酸ジエチル、２−ブロモフマル酸ジエチル、２−ブロモマレイン酸ジエチル、２−ヨードフマル酸ジエチル、２−ヨードマレイン酸ジエチル、２−クロロフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−クロロフマル酸ジイソプロピル、２−クロロマレイン酸ジイソプロピル、２−ブロモフマル酸ジイソプロピル、２−ブロモマレイン酸ジイソプロピル、２−ヨードフマル酸ジイソプロピル、２−ヨードマレイン酸ジイソプロピル、
【００４９】
２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジイソブチル、２−クロロマレイン酸ジイソブチル、２−ブロモフマル酸ジイソブチル、２−ブロモマレイン酸ジイソブチル、２−ヨードフマル酸ジイソブチル、２−ヨードマレイン酸ジイソブチル、２−クロロフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、
【００５０】
２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【００５１】
かかる化合物（６）は、例えば上記ジハロコハク酸誘導体（５）と塩基を反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられ、その使用量は、ジハロコハク酸誘導体（５）に対して、通常１〜２モル倍である。
【００５２】
反応条件等によっては、ジハロコハク酸誘導体（５）の一部が未反応のまま残存し、ジハロコハク酸誘導体（５）と化合物（６）との混合物が得られることもあるが、該混合物をニトロフェノール類（７）との反応に用いてもよい。
【００５３】
ニトロフェノール類（７）としては、２−ニトロフェノール、３−ニトロフェノール、４−ニトロフェノールが挙げられる。
【００５４】
ジカルボン酸誘導体（１）は、ジハロコハク酸誘導体（５）または化合物（６）のいずれか一方とニトロフェノール類（７）とを反応させて製造してもよいし、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）との混合物とニトロフェノール類（７）とを反応させて製造してもよい。
【００５５】
ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）のうち、いずれか一方を他方に対して１モル倍以上用いればよい。
【００５６】
ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）との反応は、有機溶媒中で実施され、有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、好ましくは非プロトン性極性溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。その使用量は、ニトロフェノール類（７）に対して、通常２〜５０重量倍である。
【００５７】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類等の単独または混合物が挙げられ、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属炭酸塩が好ましく、アルカリ金属炭酸塩がより好ましい。
【００５８】
塩基の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）の使用量に応じて、適宜設定すればよい。例えばジハロコハク酸誘導体（５）とニトロフェノール類（７）とを反応させる場合であって、ニトロフェノール類（７）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ニトロフェノール類（７）に対して、通常２モル倍以上であり、ジハロコハク酸誘導体（５）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（５）に対して、通常２モル倍以上である。また例えば化合物（６）とニトロフェノール類（７）とを反応させる場合であって、ニトロフェノール類（６）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ニトロフェノール類（７）に対して、通常１モル倍以上であり、化合物（６）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、化合物（６）に対して、通常２モル倍以上である。塩基の使用量の上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になりやすいため、実用的には、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）のうち、使用量の少ない方に対して、１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。
【００５９】
反応温度は、通常２０〜１５０℃である。また、反応は、通常有機溶媒中で、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）と塩基とを混合、接触させればよく、その混合順序は特に制限されないが、ニトロフェノール類（７）と塩基との混合物に、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つを混合することが好ましい。
【００６０】
相間移動触媒を反応系に共存させることにより、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）との反応をよりスムーズに進行させ、ジカルボン酸誘導体（１）をより収率よく得ることができる。
【００６１】
相間移動触媒としては、例えば塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、塩化テトライソプロピルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム等の塩化第四級アンモニウム塩、例えば臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、臭化テトライソプロピルアンモニウム、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、臭化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム等の臭化第四級アンモニウム塩、例えばヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、ヨウ化テトライソプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、ヨウ化トリメチルベンジルアンモニウム、ヨウ化トリエチルベンジルアンモニウム等のヨウ化第四級アンモニウム塩等が挙げられる。
【００６２】
相間移動触媒を用いる場合の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（５）および化合物（６）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（７）のうち、使用量の少ない方に対して、通常０．００５〜０．５モル倍、好ましくは０．０１〜０．２モル倍である。
【００６３】
反応終了後、ジカルボン酸誘導体（１）を含む反応液が得られ、例えば該反応液に水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、ジカルボン酸誘導体（１）を取り出し、酸類との反応に用いることができる。取り出したジカルボン酸誘導体（１）は、通常の精製手段によりさらに精製した後、用いてもよい。また前記分液処理により得られたジカルボン酸誘導体（１）を含む有機層を、そのままもしくは洗浄処理した後、用いてもよい。また前記反応液をそのまま、不溶分が含まれる場合には、必要に応じて該不溶分を濾過等により除去した後、用いてもよい。
【００６４】
ジカルボン酸誘導体（１）のうち、Ｒ1およびＲ2が水素原子であるジカルボン酸誘導体は、前記で得られたＲ1およびＲ2が低級アルキル基であるジカルボン酸誘導体を、例えばＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４８，６７７（１９９５）等に記載の公知の方法に準じて、加水分解処理することにより、得ることができる。
【００６５】
続いて、有機溶媒中、金属触媒および塩基の存在下、ニトロクロモン誘導体（２）と水素を反応させて、一般式（９）
で示されるアミノクロモン誘導体（以下、アミノクロモン誘導体（９）と略記する。）を製造する方法について説明する。かかる方法により、ニトロ基の還元のみならず、２位の炭素−炭素二重結合部位や４位のカルボニル部位も還元された過還元体の副生を抑制し、収率よくアミノクロモン誘導体（９）を得ることができる。
【００６６】
金属触媒の金属種としては、例えばパラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、コバルト等の後周期遷移金属が挙げられる。金属触媒としては、かかる金属種が、例えば活性炭、シリカ、アルミナ等の担体に担持された、例えばパラジウム／炭素、白金／炭素、ロジウム／炭素、ルテニウム／炭素、パラジウム／シリカ、パラジウム／アルミナ等の不均一系金属触媒、例えばクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル等の均一系金属触媒が挙げられる。
【００６７】
かかる金属触媒の使用量は、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、通常金属重量換算で０．００００１〜０．０１重量倍である。かかる金属触媒は、そのまま用いてもよいし、例えば水に安定な金属触媒であれば、水と混合して用いてもよい。
【００６８】
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばリン酸一水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸一水素塩、例えばリン酸ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸リチウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、マロン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、例えばピリジン、２−メチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられ、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属カルボン酸塩、第三級アミン類、ピリジン類が好適であり、なかでもアルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属カルボン酸塩が特に好適である。かかる塩基はそれぞれ単独で用いてもよいし、二つ以上を混合して用いてもよい。また、そのまま用いてもよいし、例えば前記触媒、後述する有機溶媒や水と混合して用いてもよい。
【００６９】
かかる塩基の使用量は、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、通常０．０１モル倍以上であり、その上限は特に制限なく、例えば反応条件下で液体である塩基であれば、反応溶媒を兼ねて、大過剰量用いてもよいが、経済的な面等も考慮すると、実用的には、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、５モル倍以下である。
【００７０】
反応温度は通常０〜１００℃である。水素の使用量は、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、通常３モル倍以上であり、その上限は特に制限されない。水素は単独で用いてもよいし、例えば窒素等の反応に不活性な気体と混合して用いてもよい。
【００７１】
反応は、常圧で実施してもよいし、加圧条件下で実施してもよい。加圧条件下で実施する場合は、実用的な面も考慮して、５ＭＰａ以下の加圧条件下で実施することが好ましい。
【００７２】
反応は、通常有機溶媒もしくは水と有機溶媒の混合溶媒の存在下に実施され、有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。また、塩基として、反応条件下で液体の塩基を用いる場合には、該塩基を溶媒として用いてもよい。かかる有機溶媒の使用量は、ニトロクロモン誘導体（２）に対して、通常２〜５０重量倍である。水と有機溶媒との混合溶媒を用いる場合の有機溶媒に対する水の使用割合は、通常０．０１〜５００重量％である。
【００７３】
本反応は、通常ニトロクロモン誘導体（２）、金属触媒、塩基および有機溶媒の混合物に、水素を加えることにより実施される。
【００７４】
不均一系金属触媒を用いた場合には、通常反応液から、該不均一系金属触媒を濾過処理により除去することにより、アミノクロモン誘導体（９）を含む溶液が得られ、該溶液を濃縮処理することにより、アミノクロモン誘導体（９）を取り出すことができる。また、該溶液を晶析処理することにより、アミノクロモン誘導体（９）を取り出すこともできる。晶析処理としては、例えば前記溶液を一部濃縮処理する方法、そのままもしくは一部濃縮処理した後に冷却処理する方法、前記溶液と貧溶媒（アミノクロモン誘導体（９）の溶解度が低い溶媒）を混合する方法等が挙げられる。
【００７５】
かかる方法では、ニトロクロモン誘導体（２）のニトロ基だけでなく、２位の炭素−炭素二重結合部位や４位のカルボニル部位の還元も進行した過還元体の副生が抑制されているため、純度の良好なアミノクロモン誘導体（９）を取り出すことができるが、取り出したアミノクロモン誘導体（９）を、例えば再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。なお、前記不均一系金属触媒の除去の際に、酸類を添加してもよく、酸類としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸が挙げられる。酸類の添加量は、用いた塩基に対して、通常０．１〜３モル倍である。不均一系金属触媒除去の際に酸類を添加した場合には、酸類の添加量によって、アミノクロモン誘導体（９）とアミノクロモン誘導体（９）の酸付加塩との混合物あるいはアミノクロモン誘導体（９）の酸付加塩の単独が得られることがある。
【００７６】
均一系金属触媒を用いた場合は、例えば反応液をそのまま晶析処理することにより、アミノクロモン誘導体（９）を取り出してもよいし、反応液中の触媒を凝集・濾過処理により除去した後、濃縮処理、晶析処理等を行い、取り出してもよい。
【００７７】
かくして、得られるアミノクロモン誘導体（９）としては、例えば５−アミノ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−（ｎ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００７８】
５−アミノ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−イソブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、
【００７９】
５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、５−アミノ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、６−アミノ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、７−アミノ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−アミノ−２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン等が挙げられる。
【００８０】
かかるアミノクロモン誘導体（９）のうち、２位の置換基がエステル基、すなわちＲ１が低級アルキル基であるアミノクロモン誘導体は、アシル化することにより、アミノ基がアシル化されたＮ−アシルアミノクロモン誘導体に容易に導くことができる。かかるアミノクロモン誘導体のアシル化は、通常アミノクロモン誘導体とアシル化剤を混合、接触させることにより実施される。アシル化剤としては、例えばカルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物、活性化されたカルボン酸等が挙げられ、カルボン酸ハロゲン化物が好ましい。かかるアシル化剤の使用量は、アミノクロモン誘導体に対して、通常１〜５モル倍である。
【００８１】
カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば酢酸クロリド、安息香酸クロリド、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸クロリド等の脂肪族または芳香族カルボン酸ハロゲン化物が挙げられる。カルボン酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水安息香酸等の脂肪族または芳香族カルボン酸無水物が挙げられる。活性化されたカルボン酸としては、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化された酢酸、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化された安息香酸、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化された４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸等が挙げられる。
【００８２】
アミノクロモン誘導体のアシル化は、通常有機溶媒の存在下に実施される。有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、その使用量は、アミノクロモン誘導体に対して、通常２〜５０重量倍である。
【００８３】
アシル化温度は、通常−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
【００８４】
アミノクロモン誘導体をアシル化する際に、塩基を共存させてもよい。塩基としては、無機塩基、有機塩基いずれを用いてもよい。無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン等の三級アミン、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン類等が挙げられる。かかる塩基はそのまま用いてもよいし、例えば水や前記有機溶媒と混合して用いてもよい。かかる塩基を用いる場合のその使用量は、アミノクロモン誘導体に対して、通常１〜５モル倍である。なお、かかる塩基のうち、反応条件下で液体である塩基は、反応溶媒を兼ねて大過剰量用いてもよい。
【００８５】
アミノクロモン誘導体をアシル化した後、得られる反応液を、例えば抽出処理、濃縮処理等の通常の後処理することにより、Ｎ−アシルアミノクロモン誘導体を取り出すことができる。
【００８６】
また、得られたＮ−アシルアミノクロモン誘導体は、アンモニアと反応させることによりカルバモイルクロモン誘導体に、また、該カルバモイルクロモン誘導体は、脱水剤と反応させることにより、クロモンニトリル誘導体にそれぞれ容易に導くことができる（下記反応スキーム参照。）。
Ｎ−アシルアミノクロモン誘導体とアンモニアの反応および得られたカルバモイルクロモン誘導体と脱水剤との反応は、例えば特開平３−９５１４４号公報、特開昭６１−５０９７７号公報、特開平７−２５８４２号公報、特開平７−５３４９１号公報等に記載されている方法に準じて実施すればよい。
【００８８】
例えば、Ｎ−アシルクロモン誘導体とアンモニアとの反応は、例えばメタノール等の低級アルコール、前記芳香族炭化水素系溶媒、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒、前記エーテル系溶媒、前記非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性な溶媒中で実施され、アンモニアとしては、アンモニア水、アンモニアガス、アンモニアの前記溶媒溶液のいずれを用いてもよい。
【００８９】
また、カルバモイルクロモン誘導体との反応で用いられる脱水剤としては、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。
【００９０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、分析は高速液体クロマトグラフィにより行った。
【００９１】
実施例１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸２５０重量部を仕込んだ。これに、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルを含む混合物（含量：８２．１重量％、フマル酸／マレイン酸比＝５８／４２）５０重量部を、内温５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温７０℃に昇温し、同温度で６時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：９２％）。反応液を室温まで冷却後、水３００重量部にゆっくり注加し、内温６０℃で１時間保温した後、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランと８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶混合物３０重量部を得た（８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：５８．５重量％、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：３９．８重量％）。８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、３２％、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、５０％であった。
【００９２】
実施例２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸２５重量部を仕込んだ後、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸と２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸とを含む混合物（含量：６５．７重量％）５重量部を加えた。その後、内温６０℃に昇温し、同温度で６時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：７０％）。反応液を室温まで冷却後、水５０重量部にゆっくり注加し、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶２．２重量部を得た（含量：９６．９重量％、取得率：６５％）。
【００９３】
実施例３
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸１５重量部を仕込んだ後、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチルとを含む混合物（含量：８４．４重量％、フマル酸／マレイン酸比＝４９／５１）３重量部を、内温５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温７０℃に昇温し、同温度で７時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：７０％）。反応液を室温まで冷却後、水２４重量部にゆっくり注加し、内温６０℃で１時間保温した後、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶１．３重量部を得た（含量：８６．４重量％）。取得率：６４％。なお、該結晶中には、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、０．１重量％含まれていた。
【００９４】
実施例４
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、発煙硫酸２０重量部を仕込んだ後、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸と２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸とを含む混合物（含量：６５．７重量％）２重量部を加えた。その後、内温２５℃で２時間、さらに内温５０℃で２時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：３５％）。反応液を室温まで冷却した後、水４０重量部にゆっくり注加し、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶０．２８重量部を得た（含量：９５．２重量％、取得率：２０％）。
【００９５】
実施例５
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸３００重量部を仕込んだ。これに、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルを含む混合物（含量：８１．１重量％、フマル酸／マレイン酸比＝５７／４３）６０重量部を、内温５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温６０℃に昇温し、同温度で５時間、内温７０℃で３時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：８６％）。反応液を室温まで冷却後、水３６０重量部にゆっくり注加し、内温６０℃で８時間保温した後、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶３０重量部を得た（含量：９６．７重量％）。取得率：７３％。なお、該結晶中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、２．５重量％含まれていた。
【００９６】
実施例６
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン６０重量部およびスルホラン２０重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール２０重量部を加えた。これに、炭酸カリウム６０重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム４．７重量部を加え、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル５０重量部とトルエン４０重量部とからなる混合溶液を４時間かけて滴下し、同温度で７時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水１８０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む混合物（油状）４２．４重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８２．０重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：８６．１％。
【００９７】
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸２００重量部を仕込み、上記で得た２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む混合物４０重量部を内温５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温７０℃に昇温し、同温度で６時間攪拌、反応させ、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（２−ニトロフェノールに対する反応収率：８０％）。該反応液を室温まで冷却した後、水２００重量部に反応液をゆっくり、内温が６０℃以下を保つよう注加した。内温６０℃に調整し、同温度で１時間保温後、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶１９．２重量部を得た（含量：８５．７重量％）。２−ニトロフェノールに対する８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、５１．４％であった。なお、該結晶中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、９．５重量％含まれていた。
【００９８】
実施例７
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１０．５重量部およびスルホラン３重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール３重量部を加えた。これに、炭酸カリウム６重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．７重量部を加え、２−ブロモフマル酸ジメチルと２−ブロモマレイン酸ジメチルとを含む混合物５．５重量部とトルエン７．５重量部とからなる混合溶液を３時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水２１重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む混合物（油状）５．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８１．４重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：７７．７％。
【００９９】
２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6溶媒，ＴＭＳ基準，単位：ｐｐｍ）
δ８．１６（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），５．５６（１Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ）
【０１００】
２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6溶媒，ＴＭＳ基準，単位：ｐｐｍ）
δ８．０５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）
【０１０１】
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸２０重量部を仕込み、上記で得た２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む混合物４重量部を内温５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温７０℃に昇温し、同温度で６時間攪拌、反応させ、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（２−ニトロフェノールに対する反応収率：７２．７％）。該反応液を室温まで冷却した後、水２４重量部に反応液をゆっくり、内温が６０℃以下を保つよう注加した。内温６０℃に調整し、同温度で１時間保温後、内温０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランと８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶混合物２．０重量部を得た（８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：３６．９重量％、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：６１．２重量％）。
【０１０２】
２−ニトロフェノールに対する８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、１９．３％、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、３４．０％であった。
【０１０３】
実施例８
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸５０．２重量部を仕込んだ。これに、濃硫酸（含量：９８重量％）２５．１重量部を１時間かけて滴下した後、内温６０℃に昇温した。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルを含む混合物（含量：８９.６重量％、フマル酸／マレイン酸比＝５４／４６）２５．６重量部を、内温６０℃に保ちながら６時間かけて滴下した。滴下終了後、内温９５℃に昇温し、同温度で４時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：８８％）。反応液を、水１１３重量部にゆっくり注加し（この間、内温は８５℃以下を保った）、内温８５℃で６時間保温した後、内温２５℃まで徐々に冷却した。析出結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶１６．７重量部を得た（含量：９６．０重量％）。取得率：８１．５％。なお、該結晶中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、３．８重量％含まれていた。
【０１０４】
実施例９
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン４４．１重量部、スルホラン４．２重量部、炭酸カリウム２１．１重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム２．０重量部を仕込んだ。これを、内温１０５℃に昇温した後、２−ニトロフェノール１７．０重量部を含むトルエン溶液３４．３重量部を２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した。内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝９８／２）４０．１重量部を含むトルエン溶液４７．７重量部を３時間かけて滴下し、同温度で７時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水５１重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む混合物（油状、フマル酸／マレイン酸比＝５４／４６）３７．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８９．６重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：９８．７％。
【０１０５】
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸５０．２重量部を仕込んだ。これに、濃硫酸（含量：９８重量％）２５重量部を１時間かけて滴下した後、内温６０℃まで昇温した。これに、上記で得た２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルを含む混合物２５．３重量部を、内温６０℃に保ちながら４時間かけて滴下した。滴下終了後、内温９５℃に昇温し、同温度で４時間攪拌、保持し、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：８８％）。反応液を、水１１３重量部にゆっくり注加し（この間、内温８５℃以下に保った）、内温８５℃で６時間保温した後、内温２５℃まで徐々に冷却した。析出結晶を濾取、乾燥し、８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶１６．３重量部を得た（含量：８４．６重量％）。取得率：７４．０％。なお、該結晶中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、１３．８重量％含まれていた。
【０１０６】
実施例１０
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、クロロスルホン酸７９．３重量部を仕込んだ。内温６０℃まで昇温後、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルを含む混合物（含量：５５．８重量％、フマル酸／マレイン酸比＝５２／４８）２０．２重量部を、内温６０℃で加えた後、内温１００℃に昇温し、同温度で６時間攪拌、保持し、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む反応液を得た（反応収率：９５％）。反応液を、内温６０℃で水１２０重量部にゆっくり注加し、同温度で１時間保温した後、内温２５℃まで徐々に冷却した。析出結晶を濾取、乾燥し、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランと６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶混合物１０．８重量部を得た（６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：２３．０重量％、６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：５８．５重量％）。６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、２４．９％、６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの取得率は、５８．５％であった。
【０１０７】
実施例１１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、前記実施例１と同様にして得られた８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランと８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶混合物９０重量部（６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：５１．６重量％、６−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン含量：４７．１重量％）、メタノール５４０重量部および濃硫酸（含量：９６重量％）９．７８重量部を仕込み、１１時間加熱還流させた。その後、室温まで冷却し、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含むメタノール溶液６３３重量部を得た。６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９８％であった。
【０１０８】
実施例１２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、前記実施例８で得られた８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶９．９７重量部（含量：９６．０重量％、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．８重量％含む）、トルエン２９．９重量部およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０９重量部を仕込み、内温５０℃まで昇温した。塩化チオニル５．０９重量部を０．５時間で滴下後、同温度で９．５時間保温した。さらに塩化チオニル１．０重量部を仕込み、同温度で２時間保温した後、室温まで冷却した。反応液を約半量になるまで濃縮処理し、得られた残渣を、内温１０℃に冷却した後、エタノール２．９９重量部を内温が１５℃以上にならないように注意しながら、０．５時間かけて滴下した。その後、室温まで昇温し、水１９．９重量部を仕込み、固形物をセライト濾過で除去し、濾過残をトルエン１０重量部で洗浄処理した。濾液と洗浄液を混合した後、静置、分液処理し、得られた有機層と水１０重量部を混合し、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ４．５に調整した。水層を分離した後、有機層を濃縮処理し、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの薄黄色固体１０．６３重量部（含量：９４．５重量％）を得た。収率：９４％。なお、該固体中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、３．５重量％含まれていた。
【０１０９】
実施例１３
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、前記実施例８で得られた８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶８重量部（含量：９６．０重量％、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．８重量％含む）および酢酸エチル２４重量部を仕込み、トリエチルアミン３．７重量部を加え、内温７０℃まで昇温した。ジエチル硫酸５．５重量部を１時間かけて滴下し、同温度で５時間保温した。酢酸エチル５４．８重量部および水１２重量部を加えた後、室温まで冷却し、分液処理し、得られた有機層を、５重量％硫酸９．７重量部、次いで水８重量部で洗浄処理し、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層８４．７重量部（含量：９．９重量％）を得た。収率：９８％。なお、該有機層中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、０．３重量％含まれていた。
【０１１０】
実施例１４
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、前記実施例８で得られた８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶０．２４重量部（含量：９６．０重量％、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．８重量％含む）および酢酸エチル０．９６重量部を仕込み、水０．０２重量部およびトリエチルアミン０．１３重量部を加え、内温７０℃まで昇温した。ジエチル硫酸０．１９重量部を３時間かけて滴下し、同温度で６時間保温した。酢酸エチル０．２４重量部および１５重量％食塩水０．１５重量部を加えた後、内温５０℃まで冷却し、分液処理した。得られた有機層に、水０．１８重量部および１０重量％硫酸０．００７重量部を加えた後、分液処理し、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層１．４２重量部（含量：１７．８重量％）を得た。収率：９８％。なお、該有機層中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、０．５重量％含まれていた。
【０１１１】
実施例１５
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でエタノール１０重量部、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（含量：９６．４重量％）１重量部、５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．２重量部およびピリジン０．１７重量部を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を１５〜２５℃に保ち、常圧条件下で５時間水素を供給した。その後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液を濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。
【０１１２】
濾別したパラジウム／炭素等の不溶分をアセトニトリルで洗浄し、得られた洗液を先に得た８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液と混合し、得られた混合液を、減圧条件下、濃縮処理し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの黄色結晶０．８５重量部を得た。含量は、９１重量％であり、取得率は、８９％であった。なお、該黄色結晶中には、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ニトロ基とともに、２位の炭素−炭素二重結合部位が還元され、４位のカルボニル部位がアルコールに還元されたもの；以下、過還元体Ａと略記する。）と８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソクロマン（ニトロ基とともに、２位の炭素−炭素二重結合部位が還元されたもの；以下、過還元体Ｃと略記する。）が含まれており、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（過還元体Ａの４位のヒドロキシ部位がさらに還元されたもの；以下、過還元体Ｂと略記する。）は、検出限界以下であった。
過還元体Ａの収率：０．５％、過還元体Ｃの収率：８．２％。
【０１１３】
実施例１６
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で酢酸エチル３０重量部、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（含量：９５．４重量％）４重量部、炭酸ナトリウム０．７７重量部および５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．３８重量部を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を２８〜３２℃に保ち、常圧条件下で４時間水素を供給した。その後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液に、テトラヒドロフラン３０重量部を加え、３０分攪拌した後、濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９２％であった。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率４．８％で生成していた。
【０１１４】
実施例１７
実施例１６において、炭酸ナトリウム０．７７重量部に代えて炭酸水素ナトリウム０．６１重量部を用いた以外は実施例１６と同様に実施して、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９４％であった。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率５．２％で生成していた。
【０１１５】
実施例１８
実施例１６において、炭酸ナトリウム０．７７重量部に代えて酢酸ナトリウム０．５９重量部を用い、水素の供給時間を５時間とした以外は実施例１６と同様に実施して、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９７％であった。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率２．９％で生成していた。
【０１１６】
実施例１９
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む酢酸エチル溶液（含量：１８重量％）２０重量部および酢酸エチル１３．４重量部を仕込んだ。さらに、予め酢酸ナトリウム０．５６重量部と５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．１９重量部とを水１．１重量部に混合しておいた触媒懸濁液を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を３８〜４２℃に保ち、常圧条件下で４時間水素を供給した。その後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液に、アセトニトリル３３重量部を加え、３０分攪拌した後、濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９４％であった。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率１．８％で生成していた。
【０１１７】
実施例２０
攪拌装置および温度計を付したガラス製加圧反応容器に、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む酢酸エチル溶液（含量：１８重量％）５０７重量部、酢酸エチル１２２重量部、酢酸ナトリウム１．４重量部、５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）１．８重量部および水１４．４重量部を仕込んだ。０．４ＭＰａで５回窒素置換した後、０．６６ＭＰａで５回水素置換した。その後、内温５０〜５６℃に保ち、水素圧０．６６ＭＰａで９時間水素を供給し、反応させた後、窒素置換し、反応を終了させた。内温７０℃に昇温し、同温度で濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去した。濾液を静置後、水層を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの収率は９３％であった。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率４％で生成していた。
【０１１８】
得られた８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層を、攪拌装置、冷却管および温度計を付した容器に仕込み、内温６０℃に調整した。減圧度６０ｋＰａで濃縮処理し、該有機層から酢酸エチル１５３重量部を留去した。常圧に戻し、内温５８℃で、濃縮残液に種晶を加えた後、内温４０℃までゆっくり冷却した後、減圧度２６．６ｋＰａで濃縮処理し、酢酸エチル２６０重量部を留去した。再度常圧に戻し、内温０℃まで冷却し、同温度で１時間保持した後、析出結晶を濾取し、乾燥させた。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン結晶の取得量：６６．５重量部（純度：１００重量％、結晶の取得率：９４％）。８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン基準の取得率：８８％
【０１１９】
比較例１
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、室温でエタノール１０重量部、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（含量：９６．４重量％）１重量部および５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．２重量部を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を１５〜２５℃に保ち、常圧条件下で５時間水素を供給した。さらに内温４０℃で３時間水素を供給した後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液を濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。
【０１２０】
濾別した不溶分をアセトニトリルで洗浄し、洗浄液を先に得た８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液と混合した後、減圧条件下で濃縮処理し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの山吹色のベトベトした結晶０．８５重量部を得た。含量は、６７重量％であり、取得率は、６４％であった。なお、該結晶中には、過還元体Ａ、過還元体Ｂおよび過還元体Ｃが含まれていた。
過還元体Ａの収率は１２．２％、過還元体Ｃの収率は１７．７％であり、過還元体Ｂは０．１％（ＬＣ面積百分率値）であった。
【０１２１】
比較例２
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、室温でエタノール１０重量部、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（含量：９６．４重量％）１重量部、酢酸０．１３重量部および５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．２重量部を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を１５〜２５℃に保ち、常圧条件下で４時間水素を供給した。さらに内温４０℃で２時間水素を供給した後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液を濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た。
【０１２２】
濾別した不溶分をアセトニトリルで洗浄し、洗浄液を先に得た溶液と混合した後、減圧条件下で濃縮処理し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの茶色のベトベトした結晶０．９重量部を得た。含量は、６０重量％であり、取得率は、６２％であった。なお、該結晶中には、過還元体Ａ、過還元体Ｂおよび過還元体Ｃが含まれていた。過還元体Ａの収率は、５．５％、過還元体Ｃの収率は１１．５％であり、過還元体Ｂは１％（ＬＣ面積百分率値）であった。
【０１２３】
比較例３
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む酢酸エチル溶液（含量：１８重量％）２５重量部および酢酸エチル７．５重量部を仕込んだ。さらに、５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．０９重量部と水０．４重量部からなる触媒懸濁液を仕込み、常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を５５℃に保ち、常圧条件下で４．５時間水素を供給した。その後、窒素置換して、反応を終了させた。反応液に、酢酸エチル３２重量部を加えた後、濾過処理して、パラジウム／炭素等の不溶分を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む溶液を得た（収率：８２％）。過還元体Ｂは検出限界以下であったが、過還元体Ａが収率０．９％、過還元体Ｃが収率１３．９％生成していた。
【０１２４】
実施例２１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、実施例２０と同様の操作により得られた８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン結晶４５重量部、５−エチル−２−メチルピリジン２９重量部およびトルエン４９５重量部を仕込んだ。内温６０℃まで昇温し、同温度で、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸クロリドを含むトルエン溶液（含量：２０．４重量％）２８６．８重量部を３時間かけて滴下した。その後同温度で５時間さらに攪拌、保持した後、２０重量％硫酸水溶液を加え、内温８０℃に昇温し、分液処理した。得られた有機層を、２０重量％硫酸水溶液、次いで水で洗浄処理した後、内温５０℃までゆっくりと冷却した。その後、減圧条件下で、トルエン２６０重量部を濃縮除去し、内温０℃までゆっくり冷却し、析出結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄、乾燥させ、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを１．８重量％含む）９０．７重量部を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに対する取得率：９７％。
【０１２５】
実施例２２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、実施例８で得られた８−ニトロ−２−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの結晶１００重量部（含量：９６．０重量％、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．８重量％含む）および酢酸エチル４２７．９重量部を仕込み、水２５．０重量部およびトリエチルアミン４１．６９重量部を加え、内温６０℃まで昇温し、同温度で６時間攪拌、反応させた。その後４０ｋＰａに減圧し、７時間減圧条件下で還流脱水処理を行った。複圧した後、揮発分の酢酸エチル８２．１重量部およびトリエチルアミン２．１重量部を仕込み、内温７０℃に昇温した。ジエチル硫酸６４．８重量部を３時間かけて滴下し、同温度で４時間保持した。さらに、トリエチルアミン３．９重量部およびジエチル硫酸６．１重量部を追加し、３時間保持した。酢酸エチル１００重量部および１５重量％食塩水６４重量部を加えた後、内温５０℃まで冷却し、分液処理した。得られた有機層に、水７５重量部および１０重量％硫酸２．４重量部を加えた後、分液処理し、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層５７４．５重量部（含量：１８．０重量％）を得た。収率：９６％。なお、該有機層中には、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、０．５重量％含まれていた。
【０１２６】
攪拌装置および温度計を付した反応容器に、上記で得られた８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン酢酸エチル溶液５６１．７重量部、酢酸エチル１６７．７重量部、酢酸ナトリウム１．６重量部、５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）１．６重量部および水６．３重量部を仕込んだ。常圧で窒素置換、次いで水素置換を行った。内温を５０〜５７℃に保ち、常圧条件下で４時間水素を供給した。その後、５重量％パラジウム／炭素（含水率：５０重量％）０．５重量部および水２．１重量部を追加仕込みし、さらに、１５時間水素を供給した。その後、窒素置換して、反応を終了させた。内温７０℃に昇温し、同温度で濾過処理し、容器内の付着を酢酸エチル１０４重量部で洗い込み、パラジウム／炭素等の不溶分を除去した。濾液を静置後、水層を除去し、８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む有機層８００重量部（含量：１０．８重量％）を得た。収率：９５％。なお、該有機層中には、８−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが０．３重量％含まれていた。過還元体ＡおよびＢは、いずれも検出限界以下であり、過還元体Ｃが収率２％で生成していた。
【０１２７】
上記で得た８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン酢酸エチル溶液７６５重量部を攪拌装置、冷却管および温度計を付した容器に仕込み、内温４８℃に調整した。種晶を加えた後、内温４０℃までゆっくり冷却した後、減圧度２６．６ｋＰａで濃縮処理し、酢酸エチル４９２重量部を留去した。常圧に戻し、内温０℃まで冷却し、同温度で１時間保持した後、析出結晶を濾取し、乾燥させた。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン結晶の取得量：８２．２重量部（結晶の取得率：９５％）。８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン基準の取得率：９０％。なお、該結晶中には、８−アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが、１．７重量％含まれていた。
【０１２８】
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、上記で得た８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン結晶４５重量部、５−エチル−２−メチルピリジン２９重量部およびトルエン４９５重量部を仕込んだ。内温６０℃まで昇温し、同温度で、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸クロリドを含むトルエン溶液（含量：２０．４重量％）２８６．８重量部を３時間かけて滴下した。その後同温度で５時間さらに攪拌、保持した後、２０重量％硫酸水溶液を加え、内温８０℃に昇温し、分液処理した。得られた有機層を、２０重量％硫酸水溶液、次いで水で洗浄処理した後、内温５０℃までゆっくりと冷却した。その後、減圧条件下で、トルエン２６０重量部を濃縮除去し、内温０℃までゆっくり冷却し、析出結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄、乾燥させ、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを１．８重量％含む）９０．７重量部を得た。８−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに対する取得率：９７％。
【０１２９】
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、上記で得た８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン４５重量部およびクロロベンゼン１８０重量部を仕込んだ。内温２５℃で、アンモニア／メタノール溶液（アンモニア含量：１６．１重量％）５８．８重量部を２時間かけて滴下し、同温度で６時間さらに攪拌、保持した。内温６０℃まで昇温し、過剰アンモニアガスを留去後、メタノール除去のため、さらに８０℃まで昇温し、同温度で３０分保温した。次いで、内温５０℃まで冷却し、１３．３ｋＰａの減圧条件下で、残メタノールを０．１％以下となるまで濃縮処理した。濃縮残渣に、５−エチル−２−メチルピリジン６．８重量部およびメタンスルホン酸４．４重量部を仕込み、１００℃まで昇温し、同温度で４時間攪拌、保持した。反応液を内温６５℃まで冷却後、メタノール４５重量部を滴下し、０℃までゆっくり冷却し、析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄、乾燥させ、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン４１重量部を得た。８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに対する取得率：９６％。
【０１３０】
実施例２３
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、５−エチル−２−メチルピリジン２８８重量部およびオキシ塩化リン４３．７重量部を仕込み、内温６０℃まで昇温し、同温度で、２時間攪拌、保持した。内温４０℃まで冷却後、前記実施例２２と同様に実施して得られた８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン７２重量部およびトルエン３６０重量部を仕込み、同温度で、６時間攪拌、保持した。トルエン６３４重量部と５０重量％硫酸水１９２重量部の懸濁液に、得られた反応液を注加混合した後、８４℃まで昇温、静置分液した。得られた有機層を同温度で、塩水で２回、さらにリン酸二水素ナトリウム水で順次洗浄した後、活性白土と活性炭を加えた。３０分攪拌後、活性白土と活性炭を濾別除去し、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのトルエン溶液を得た。
【０１３１】
蒸留装置、攪拌器および温度計を装着したフラスコに、水１２３６重量部、リン酸二水素ナトリウム１．８重量部およびリン酸水素二ナトリウム０．２重量部を仕込み、内温９９℃に調整した。得られた８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのトルエン溶液を、内温９５℃に保ちながら、約２．５時間かけて注ぎ、同時にトルエン−水の共沸混合物を常圧留去させた。注加終了後まもなくトルエンの留出は終了し、結晶が水中に析出した。析出している結晶を濾取し、洗浄、乾燥させ、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン６４重量部を得た。８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに対する取得率：９２％。
【０１３２】
【発明の効果】
本発明によれば、入手が容易なニトロフェノール類から容易に誘導できるジカルボン酸誘導体を原料として、医薬中間体として有用なニトロクロモン誘導体およびアミノクロモン誘導体を製造できるため、工業的に有利である。
Claims (15)
- 一般式（１）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体とクロロスルホン酸を反応させることを特徴とする一般式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトロクロモン誘導体の製造方法。 - 一般式（１）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体とクロロスルホン酸を反応させ、得られる反応液に水を作用せしめることを特徴とする一般式（３）
で示されるニトロクロモン誘導体の製造方法。 - 一般式（１）
（式中、Ｒ 1 およびＲ 2 はそれぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体とクロロスルホン酸を反応させ、得られる反応液に水を作用せしめて、一般式（３）
で示されるニトロクロモン誘導体を得、該ニトロクロモン誘導体をエステル化せしめることを特徴とする一般式（４）
（式中、Ｒ3は低級アルキル基を表わす。）
で示されるニトロクロモン誘導体の製造方法。 - 一般式（１）で示されるジカルボン酸誘導体が、一般式（５）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ1はハロゲン原子を表わす。）
で示されるジハロコハク酸誘導体および一般式（６）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ2およびＸ3はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（７）
で示されるニトロフェノール類とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させて得られるジカルボン酸誘導体または該ジカルボン酸誘導体を加水分解処理して得られるジカルボン酸誘導体である請求項１〜３のいずれかに記載のニトロクロモン誘導体の製造方法。 - 一般式（８）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体。 - 一般式（１）
（式中、Ｒ 1 およびＲ 2 はそれぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体とクロロスルホン酸を反応させ、一般式（２）
（式中、Ｒ 1 は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトロクロモン誘導体を得、該ニトロクロモン誘導体と水素を、有機溶媒中、金属触媒および塩基の存在下、反応させることを特徴とする一般式（９）
（式中、Ｒ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノクロモン誘導体の製造方法。 - 塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属カルボン酸塩、第三級アミン類およびピリジン類からなる群から選ばれる少なくとも一つの塩基である請求項６記載のアミノクロモン誘導体の製造方法。
- 塩基が、アルカリ金属炭酸水素塩およびアルカリ金属カルボン酸塩からなる群から選ばれる少なくとも一つの塩基である請求項６記載のアミノクロモン誘導体の製造方法。
- 一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体の式中、ニトロ基の置換位置が、８位であることを特徴とする請求項６〜８のいずれか記載のアミノクロモン誘導体の製造方法。
- 一般式（２）で示されるニトロクロモン誘導体の式中、Ｒ１が低級アルキル基であることを特徴とする請求項６〜９のいずれか記載のアミノクロモン誘導体の製造方法。
- 一般式（１）
（式中、Ｒ １ は低級アルキル基を表わし、Ｒ ２ は水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体とクロロスルホン酸を反応させ、一般式（２）
（式中、Ｒ 1 は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトロクロモン誘導体を得、該ニトロクロモン誘導体と水素を、有機溶媒中、金属触媒および塩基の存在下、反応させて一般式（９）
（式中、Ｒ １ は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノクロモン誘導体を得、該アミノクロモン誘導体をアシル化することを特徴とするＮ−アシルアミノクロモン誘導体の製造方法。 - アシル化剤として、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物または活性化されたカルボン酸を用いてアシル化する請求項１１に記載のＮ−アシルアミノクロモン誘導体の製造方法。
- 一般式（１）
（式中、Ｒ １ は低級アルキル基を表わし、Ｒ ２ は水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体とクロロスルホン酸を反応させ、一般式（２）
（式中、Ｒ 1 は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトロクロモン誘導体を得、該ニトロクロモン誘導体と水素を、有機溶媒中、金属触媒および塩基の存在下、反応させて一般式（９）
（式中、Ｒ １ は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノクロモン誘導体を得、該アミノクロモン誘導体をアシル化させて、Ｎ−アシルアミノクロモン誘導体を得、該Ｎ−アシルアミノクロモン誘導体とアンモニアを反応させることを特徴とするカルバモイルクロモン誘導体の製造方法。 - 一般式（１）
（式中、Ｒ １ は低級アルキル基を表わし、Ｒ ２ は水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体とクロロスルホン酸を反応させ、一般式（２）
（式中、Ｒ 1 は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトロクロモン誘導体を得、該ニトロクロモン誘導体と水素を、有機溶媒中、金属触媒および塩基の存在下、反応させて一般式（９）
（式中、Ｒ １ は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノクロモン誘導体を得、該アミノクロモン誘導体をアシル化させて、Ｎ−アシルアミノクロモン誘導体を得、該Ｎ−アシルアミノクロモン誘導体とアンモニアを反応させてカルバモイルクロモン誘導体を得、該カルバモイルクロモン誘導体と脱水剤を反応させることを特徴とするクロモンニトリル誘導体の製造方法。 - Ｒ1およびＲ2が、それぞれ同一または相異なる低級アルキル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のニトロクロモン誘導体の製造方法。
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