CN116947933A - 一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法 - Google Patents
一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及一种7‑脱氮‑2’‑脱氧‑2’‑氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法，该合成方法具体包括：(1)1‑α‑溴‑2‑脱氧‑2‑氟‑3，5‑二‑O‑苯甲酰基‑D‑阿拉伯呋喃糖与6‑氯‑7‑脱氮鸟嘌呤反应制备得到化合物III；(2)化合物III经两次水解制备得到7‑脱氮‑2’‑脱氧‑2’‑氟阿拉伯呋喃糖鸟苷V；(3)化合物V与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制备得到化合物VI；(4)化合物式VI的5’位羟基和3’位羟基分别与4,4'‑二甲氧基三苯基氯甲烷和亚磷酰胺试剂反应制备得到化合物式VIII。本发明合成路线具有原料廉价易得，合成路线简短，后处理简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法。
背景技术
目前，核酸治疗逐渐成为科学界和公众关注的焦点。核酸药物为继小分子药物、抗体之后的现代新药第三次浪潮。与靶向蛋白质的常规治疗手段相比，核酸药物能够通过抑制、编辑、添加或替换手段调节基因表达，从而对疾病产生长期甚至治愈的效果。天然的核酸药物在体内稳定性很差。目前，化学修饰不仅可以提高小核酸药物的稳定性，降低免疫原性，还可以改善其细胞内递送。主流的化学修饰策略主要包括：碱基修饰、核糖修饰和骨架修饰。核酸的碱基修饰包括甲基化、硫取代氧和碳取代环系中的氮。核糖修饰主要集中在C-2'位羟基，可以有效防止核酸酶消化。磷酸骨架修饰可以提高小核酸药物对细胞核酸酶的抗性，主要包括硫代磷酸酯修饰(PS)、磷酸二酰胺吗啉修饰(PMO)、甘油核酸(GNA)和肽核酸(PNA)。目前，小核酸药物化学修饰已经实现部分修饰到全面修饰、单一策略修饰到多组分策略修饰的升级，并朝着多样化精细化的方向发展。2'-脱氧-2'-氟阿拉伯核酸(FANA)凭借优异的基因沉默和催化活性，在分子医学和合成生物学中得到广泛研究。富含嘌呤的核酸序列有可能在钾离子介导下形成G-四链体结构，使用7-脱氮鸟嘌呤取代鸟嘌呤可阻断Hoogsteen氢键的形成，抑制G-四链体结构的形成。
目前，尚未有相关文献及专利完整报道7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成路线。仅有一篇研究论文涉及7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟苷中间体的制备(J.Med.Chem.,1995,38,3957-3966)。不难看出，关键中间体III糖苷键的构建、嘌呤环的水解以及鸟苷2-位氨基的保护是此类亚磷酰胺单体合成路线的核心步骤。类似于传统的糖苷键构建方式，Ganapathi R.Revankar等人(J.Med.Chem.,1995,38,3957-3966)优选氢化钠为碱，乙腈为溶剂，但反应收率较低(58％)，有明显α构型副产物。Frank Seela等人(Org.Biomol.Chem.，2004，2，2838-2846)优选使用氢氧化钠，反应收率没得到改善(59％)，有明显α构型副产物，且嘌呤部分有水解的风险。其次，需要连续两步水解反应制备得到化合物V，化合物V溶解度一般，柱层析纯化困难，不利于生产。最后，主要采用异丁酰基(iBu)、苯氧乙酰基(Pac)、乙酰基(Ac)等保护基(PG)保护2位氨基。此类反应使用对应的酰氯作为原料，需要提前使用三甲基硅烷保护3’,5’-位羟基，反应完之后再脱除三甲基硅烷，反应操作繁琐，在某些特定非天然核苷条件下硅烷基难以脱除干净，需要额外添加硅烷脱除试剂。当核苷嵌入核酸序列之后此类保护基难以脱除干净。US6211158专利报道了更容易脱除的二甲基氨基亚甲基(dmf)保护基，用于7-脱氮-2’-脱氧鸟苷的保护。但此合成路线使用高沸点的N,N-二甲基甲酰胺为溶剂以及高当量比(11倍当量)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)，收率适中(70％)，不符合绿色化学的理念，不利于生产。
因此，开发具有高收率、简单高效、低成本和易于生产的亚磷酰胺单体的制备方法充满挑战。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法，该方法具有后处理简单、易于生产的特点；以解决现有的合成路线存在的成本高、路线长、后处理复杂等问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法，包括以下合成步骤：
(1)将1-α-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖与6-氯-7-脱氮鸟嘌呤反应制备得到化合物III；
(2)将化合物III经两次水解制备得到7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟鸟苷V；
(3)将7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟鸟苷V与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制备得到化合物VI；
(4)将化合物式VI的5’位羟基和3’位羟基分别与4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷和亚磷酰胺试剂反应制备得到化合物式VIII；
合成路线如下：
优选地，步骤(1)中，碱包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种，优选氢化钠；反应溶剂包括但不限于无水乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷组成的组中的一种或多种，优选无水乙腈和四氢呋喃组合；6-氯-7-脱氮鸟嘌呤与碱的摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.2；6-氯-7-脱氮鸟嘌呤与1-α-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖的摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.0；反应温度为0℃～室温；反应时间为2小时～24小时。
优选地，步骤(2)中，两次水解反应中，第一次水解反应使用的碱包括但不限于甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选甲醇钠；反应溶剂包括但不限于甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃组成的组中的一种或多种，优选甲醇；化合物式III与碱的摩尔比为1:2.0～10.0；反应温度为60℃～80℃；反应时间为5小时～24小时；第二次水解反应优选三甲基碘硅烷试剂，反应溶剂包括但不限于乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃组成的组中的一种或多种，优选乙腈；反应温度条件为回流；反应时间为2小时～10小时。
优选地，步骤(3)中，反应试剂N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛用量为化合物式IV摩尔量的2.0～10.0倍当量，优选2.0倍当量。反应溶剂为无水甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇中的一种或多种，优选无水甲醇；反应温度控制在50℃～80℃。
优选地，步骤(4)中，5’位羟基反应试剂4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷用量优选为化合物式V摩尔量的1.0～4.0倍；溶剂优选为无水吡啶，反应温度优选控制在室温；3’位羟基反应亚磷酰胺试剂优选为2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺，其用量优选为化合物式VI摩尔量的1.0～4.0倍；碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种，优选为N,N-二异丙基乙胺；反应溶剂包括但不仅限于无水二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；反应温度控制在-20℃～0℃。
通过采用上述技术方案：使用乙腈和四氢呋喃组合溶剂(体积比为1:1)，反应温度由0℃逐渐升至室温，提升化合物III的收率(85％)并大大降低α构型副产物，缩短反应时间；以化合物III为原料，经两步水解反应制得化合物V，经过简单的过滤洗涤纯化用于下一步反应，操作简单；以无水乙醇为溶剂，与低当量(2.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制备得到化合物VI，消耗低，反应时间短，反应溶液易回收再利用，无需三甲基硅烷保护羟基，且化合物VI的溶解性优于化合物IV和V，易于纯化。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明原料廉价易得、成本低、操作方便、安全性好，适合生产要求。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所使用的术语“当量”或“eq”数，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。
术语“室温”是指10℃～40℃，在一些实施方案中，“室温”是指10℃～30℃；还在一些实施方案中，“室温”是指20℃～30℃。
本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的溶剂均为无水溶剂，即，溶剂中水分的含量影响本发明所述反应的发生。在一些实施方案中，含水量是指低于100ppm；还在一些实施方案中，含水量是指低于50ppm；还在一些实施方案中，含水量是指低于30ppm。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量超出一定范围，可能会影响反应的进行(例如，影响反应的收率)，但并不影响反应的发生。
实施例1：
合成路线均为：
氮气保护下，将化合物II(0.35g,2.08mmol)和无水乙腈与四氢呋喃混合溶剂(36mL，体积比1:1)加入到两口反应瓶中，冰浴条件下加入氢化钠(60％，0.1g，2.50mmol)，并继续搅拌半个小时，然后向反应中加入1-α-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖I(1.06g，2.50mmol)，先在冰浴下搅拌1小时，缓慢升至室温，并反应4小时。反应完成后抽滤得滤液，滤液浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:1)得化合物III(0.9g，1.76mmol)，收率：85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.11(m,4H),7.56-7.46(m,6H),7.23(t,J＝4.0Hz,1H),6.66(dd,J＝22Hz,2.0Hz,1H),6.47(d,J＝4.0Hz,1H),5.75(dd,J＝20Hz,4.0Hz,1H),5.31(dd,J＝48Hz,2.9Hz,1H),4.79(t,J＝4.0Hz,2H),4.57-4.53(m,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-198.97.
实施例2：
合成路线均为：
氮气条件下，将化合物III(0.51g，1.00mmol)和无水甲醇溶剂(10mL)加入到两口反应瓶中，随后加入甲醇钠(0.54g，10.0mmol)。反应体系在回流条件下反应4小时。待反应结束，将反应液冷却至室温，加入氯化铵固体(0.54g，10.0mmol)，室温搅拌半小时，抽滤得滤液，滤液浓缩并真空干燥得产物IV(0.29g，0.98mmol)。收率：98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(dd,J＝3.7,2.6Hz,1H),6.41(dd,J＝17.8,4.1Hz,1H),6.32(s,2H),6.29(d,J＝3.7Hz,1H),5.91(d,J＝4.6Hz,1H),5.03(dt,J＝52.0,3.7Hz,1H),5.06(t,J＝5.6Hz,1H),4.32(dq,J＝17.9,4.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.78-3.75(m,1H),3.64-3.56(m,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-198.59.
实施例3：
合成路线均为：
氮气条件下，将化合物IV(0.37g，1.24mmol)和无水乙腈溶剂(12.4mL)加入到两口反应瓶中，随后加入三甲基碘硅烷(0.30g，1.49mmol)。反应体系在回流条件下反应2小时。待反应结束，将反应液冷却至室温，加入甲醇(12.4mL)，室温搅拌半小时，反应混合物浓缩得粗产物。将粗产物悬浮于乙腈溶液中，冰浴下搅拌半小时后抽滤得固体，并使用冷的乙酸乙酯洗涤三次，固体真空干燥得产物V(0.32g，1.13mmol)。收率：91％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),6.91-6.83(m,1H),6.34-6.25(m,4H),5.00(dt,J＝52.0,3.6Hz,1H),4.30(dt,J＝12.0,3.6Hz,1H),3.75(q,J＝5.0Hz,1H),3.61-3.55(m,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-198.81.
实施例4：
合成路线均为：
氮气条件下，将化合物V(1.94g，6.84mmol)和无水乙醇溶剂(68mL)加入两口反应瓶中，随后加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.63g，13.68mmol)。反应体系在回流条件下反应1-2小时。待反应结束，将反应液浓缩得粗产物。柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物VI(2.09g，6.16mmol)，收率：90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.57(s,1H),6.96(t,J＝3.2Hz,1H),6.45(dd,J＝16.5,4.5Hz,1H),6.34(d,J＝3.6Hz,1H),5.90(d,J＝4.8Hz,1H),5.14(t,J＝3.9Hz,1H),5.02-4.99(m,1H),4.33(dq,J＝19.3,4.5Hz,1H),3.75(q,J＝5.0Hz,1H),3.66-3.59(m,2H),3.15(s,3H),3.02(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-197.86.
实施例5：
合成路线均为：
氮气条件下，将化合物VI(0.2g，0.59mmol)和无水吡啶溶剂(5.9mL)加入两口反应瓶中，随后加入4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(0.3g，0.88mmol)。反应体系在常温下反应2小时。待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(5.9mL)中和反应，使用二氯甲烷(20mLx3)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤(25mLx3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂，纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得到化合物VII(0.3g，0.47mmol)，收率：80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),8.41(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.30-7.27(m,4H),7.21-7.10(m,3H),6.89(t,J＝3.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,4H),6.57(dd,J＝21.7,3.3Hz,1H),6.51(d,J＝3.7Hz,1H),4.95(dt,J＝52.0,3.4Hz,1H),4.42(d,J＝17.7Hz,1H),4.05(q,J＝5.0Hz,1H),3.96-3.95(m,1H),3.69(s,6H),3.40-3.36(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.91(s,3H),2.89(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-197.78.
实施例6：
合成路线均为：
氮气条件下，将化合物VII(250mg，0.39mmol)和无水二氯甲烷溶剂(3.9mL)加入到两口瓶中，随后在冰浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺(302mg，2.34mmol)和2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(278mg，1.17mmol)，继续在冰浴条件下反应0.5小时。待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(3.9mL)中和反应，使用二氯甲烷(15.0mLx3)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤(5mLx3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂，纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得到化合物VIII，并在-78℃条件下经无水正己烷冷冻处理制得白色固体(250mg，0.29mmol)，收率：76％。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ151.35,150.90.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-197.85.
综上所述，本发明原料廉价易得、成本低、操作方便、安全性好，适合生产要求。
本发明中披露的说明和实践，对于本技术领域的普通技术人员来说，都是易于思考和理解的，且在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤：
(1)将1-α-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖与6-氯-7-脱氮鸟嘌呤反应制备得到化合物III；
(2)将化合物III经两次水解制备得到7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟鸟苷V；
(3)将7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟鸟苷V与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制备得到化合物VI；
(4)将化合物式VI的5’位羟基和3’位羟基分别与4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷和亚磷酰胺试剂反应制备得到化合物式VIII；
合成路线如下：
其中，在步骤(1)中，碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；反应溶剂包括无水乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷组成的组中的一种或多种；6-氯-7-脱氮鸟嘌呤与碱的摩尔比为1:1.0～1.5；6-氯-7-脱氮鸟嘌呤与1-α-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖的摩尔比为1:1.0～1.5；
在步骤(2)中，两次水解反应中，第一次水解反应使用的碱包括甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；反应溶剂包括甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃组成的组中的一种或多种；第二次水解反应溶剂包括乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃组成的组中的一种或多种；
在步骤(3)中，反应试剂N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛用量为化合物式IV摩尔量的2.0～10.0倍当量；反应溶剂为无水甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，碱为氢化钠；反应溶剂为无水乙腈和四氢呋喃的组合物；6-氯-7-脱氮鸟嘌呤与碱的摩尔比为1:1.2；6-氯-7-脱氮鸟嘌呤与1-α-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖的摩尔比为1:1.0；反应温度为0℃～室温；反应时间为3小时～24小时。
3.根据权利要求1所述的一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，第一次水解反应使用的碱为甲醇钠；反应溶剂为甲醇；化合物式III与碱的摩尔比为1:2.0～10.0；反应温度为60℃～80℃；反应时间为2小时～24小时；第二次水解反应为三甲基碘硅烷试剂，反应溶剂为乙腈；反应温度条件为回流；反应时间为2小时～10小时。
4.根据权利要求1所述的一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应试剂N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛用量为化合物式IV摩尔量的2.0倍当量；反应溶剂为无水甲醇；反应温度控制在50℃～80℃。
5.根据权利要求1所述的一种7-脱氮-2’-脱氧-2’-氟代阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，5’位羟基反应试剂4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷用量为化合物式V摩尔量的1.0～4.0倍；溶剂为无水吡啶，反应温度控制为室温；3’位羟基反应亚磷酰胺试剂为2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺，其用量为化合物式VI摩尔量的1.0～4.0倍；碱为N,N-二异丙基乙胺；反应溶剂包括无水二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；反应温度为-20℃～0℃。
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