WO2022004388A1 - ５'位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド - Google Patents

５'位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド Download PDF

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WO2022004388A1
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nucleic acid
acid synthesis
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聡 小比賀
卓男 山口
剛 加藤
エムディー アリフ イスラム
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国立大学法人大阪大学
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a 5'-modified nucleoside and a nucleotide using the same. More specifically, the present invention relates to a 5'-modified nucleoside having good nuclease resistance and which can be efficiently produced, and a nucleotide using the same.
  • an artificial nucleic acid in which two methyl groups or ethyl groups are introduced at the 5'position of the nucleic acid (hereinafter, also referred to as 5'-dialkyl modified nucleic acid) is superior to phosphorothioate modification (PS modification) in terms of enzyme tolerance. It has been reported to have properties (Non-Patent Document 3). As a result, 5'-dialkyl-modified nucleic acids are also expected to be applied to diagnosis and medicine.
  • the present invention solves the above-mentioned problems, and an object thereof is to have good nuclease resistance and to avoid complicated steps in synthesizing nucleotides at the 5'position. Is to provide a modified nucleoside and a nucleotide using it.
  • the present invention is a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof:
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • R 2 and R 3 may independently form a hydrogen atom, a protective group for a hydroxyl group for nucleic acid synthesis, a branched or a ring, or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a branched or a ring.
  • An acyl group that may have one or more groups, a silyl group that may have one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group, and one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group.
  • R 4 and R 5 are independently hydroxyl groups and nucleic acids, respectively. From a hydroxyl group protected by a synthetic protective group, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an amino group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 carbon number. Represents a cyanoalkoxy group of 6 or a dialkylamino group having an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms].
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of the value).
  • the above formula (I) is the following formula (Ia) :.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • R 2 and R 3 may independently form a hydrogen atom, a protective group for a hydroxyl group for nucleic acid synthesis, a branched or a ring, or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a branched or a ring.
  • An acyl group that may have one or more groups, a silyl group that may have one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group, and one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group.
  • R 4 and R 5 are independently hydroxyl groups and nucleic acids, respectively. From a hydroxyl group protected by a synthetic protective group, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an amino group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 carbon number. Represents a cyanoalkoxy group of 6 or a dialkylamino group having an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms].
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by.
  • the above formula (I) is the following formula (Ib) :.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • a nucleic acid synthesis protecting group for a hydroxyl group, branched or ring formation to have a good 1 to 7 carbon atoms is an alkyl group, branched or ring formation to have from good 2 to 7 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • a nucleic acid synthesis protecting group for a hydroxyl group, branched or ring formation to have a good 1 to 7 carbon atoms is an alkyl group, branched or ring formation to have from good 2 to 7 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a nucleic acid synthesis protecting group for a hydroxyl group, branched or ring formation to have a good 1 to 7 carbon atoms is an alkyl group, branched or ring formation to have from good 2 to 7 carbon atoms
  • An aralkyl group having an aryl moiety having 3 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents and may contain a hetero atom, and one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a nucleic acid synthesis protecting group for a hydroxyl group, branched or ring formation to have a good 1 to 7 carbon atoms is an alkyl group, branched or ring formation to have from good 2 to 7 carbon atoms
  • An aralkyl group having an aryl moiety having 3 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents and may contain a hetero atom, and one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by.
  • the Base is a 6-aminopurine-9-yl group, a 2,6-diaminopurine-9-yl group, a 2-amino-6-chloropurine-9-.
  • Il group 2-amino-6-fluoropurine-9-yl group, 2-amino-6-bromopurine-9-yl group, 2-amino-6-hydroxypurin-9-yl group, 6-amino-2 -Methoxypurine-9-yl group, 6-amino-2-chloropurine-9-yl group, 6-amino-2-fluoropurine-9-yl group, 2,6-dimethoxypurin-9-yl group, 2 , 6-Dichloropurine-9-yl group, 6-mercaptopurine-9-yl group, 2-oxo-4-amino-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group, 4-amino-2-oxo-5 -Fluoro-1,2-di
  • the above Base is the following formula:
  • the present invention is an oligonucleotide containing at least one nucleoside structure represented by the following formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof:
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis], or R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of the value).
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis], or R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by.
  • the oligonucleotide of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof contains at least one nucleotide structure represented by the following formula (IIb):
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 4 is a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, protected a mercapto group protected with a group of nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a cyanoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of the value X is an oxygen atom or a sulfur atom).
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 4 is a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, protected a mercapto group protected with a group of nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a cyanoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom) It is represented by.
  • the oligonucleotide of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof contains at least one nucleotide structure represented by the following formula (IIc):
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 4 is a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, protected a mercapto group protected with a group of nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a cyanoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of the value X is an oxygen atom or a sulfur atom).
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 4 is a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, protected a mercapto group protected with a group of nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a cyanoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom) It is represented by.
  • the present invention is a method for producing the above oligonucleotide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • R 2 and R 3 may independently form a hydrogen atom, a protective group for a hydroxyl group for nucleic acid synthesis, a branched or a ring, or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a branched or a ring.
  • An acyl group that may have one or more groups, a silyl group that may have one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group, and one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group.
  • R 4 and R 5 are independently hydroxyl groups and nucleic acids, respectively. From a hydroxyl group protected by a synthetic protective group, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an amino group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 carbon number. Represents a cyanoalkoxy group of 6 or a dialkylamino group having an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms].
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence)
  • a method comprising the step of synthesizing an oligonucleotide using.
  • a novel 5'-modified nucleoside and a nucleotide using the same are provided.
  • the 5'position-modified nucleoside of the present invention can also be used as a substitute for a phosphorothioate-modified nucleic acid that may be accumulated in a specific organ.
  • the 5'-modified nucleoside of the present invention is also excellent in industrial productivity in that nucleotides can be easily synthesized using it.
  • linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms refers to any linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and the like. Refers to an n-butyl group, an n-pentyl group, or an n-hexyl group.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms refers to any straight chain, branched chain or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms includes an alkoxy group having any linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group and the like can be mentioned.
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms refers to any linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms"
  • one or more hydrogen atoms constituting the "linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms" are replaced with another "linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms" which may be the same or different.
  • Alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and a methoxymethoxy group.
  • Ethoxymethoxy group n-propoxymethoxy group, methoxyethoxy group (eg 2-methoxyethoxy group), ethoxyethoxy group (eg 2-ethoxyethoxy group), and n-propoxyethoxy group.
  • cyanoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is used in which at least one hydrogen atom in any linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms has been replaced with a cyano group. Refers to the group.
  • linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms includes an alkylthio group having any linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group and the like can be mentioned.
  • alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms refers to any straight chain, branched chain or cyclic alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms includes an alkylamino group having one or two alkylamino groups having any linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. do.
  • a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a methylethylamino group, a diethylamino group and the like can be mentioned.
  • alkyl group having 1 to 7 carbon atoms which may form a branch or ring is an arbitrary linear alkyl group having 1 to 7 carbon atoms and any branching having 3 to 7 carbon atoms. Includes chain alkyl groups and any cyclic alkyl group with 3-7 carbon atoms. Sometimes referred to simply as a "lower alkyl group".
  • any linear alkyl group having 1 to 7 carbon atoms includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, and an n-heptyl group.
  • Examples of the arbitrary branched chain alkyl group having 3 to 7 carbon atoms include an isopropyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an isopentyl group and the like, and an arbitrary cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms includes an arbitrary cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like can be mentioned.
  • alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms which may form a branch or a ring is an arbitrary linear alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms and any branch having 3 to 7 carbon atoms. Includes chain alkenyl groups and any cyclic alkenyl group with 3-7 carbon atoms. Sometimes referred to simply as a "lower alkenyl group".
  • any linear alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms includes an ethenyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 1-pentenyl group and a 2-pentenyl group.
  • Examples thereof include 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-hexenyl group and the like, and examples of any branched chain alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms include isopropenyl group, 1-methyl-1-propenyl group and 1-methyl. Included are -2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-methyl-2-butenyl group and the like, and as any cyclic alkenyl group having 3-7 carbon atoms. Examples include a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group and the like.
  • aryl group having 3 to 10 carbon atoms which may contain a heteroatom refers to any aryl group having 6 to 10 carbon atoms composed only of a hydrocarbon and the aryl group thereof. Includes any heteroaryl group having 3 to 12 carbon atoms in which at least one carbon atom constituting the ring structure is substituted with a heteroatom (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and a combination thereof). do.
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms include a phenyl group, a naphthyl group, an indenyl group, an azulenyl group and the like, and examples of the arbitrary heteroaryl group having 3 to 12 carbon atoms include a pyridyl group and a pyrrolyl group. Examples thereof include a quinolyl group, an indrill group, an imidazolyl group, a frill group, and a thienyl group.
  • aralkyl group having an aryl moiety having 3 to 12 carbon atoms which may contain a hetero atom examples include a benzyl group, a phenethyl group, a naphthylmethyl group, a 3-phenylpropyl group, and 2 -Phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 2-phenylbutyl group, pyridylmethyl group, indolylmethyl group, frillmethyl group, thienylmethyl group, pyrrolylmethyl group, 2-pyridylethyl group, 1-pyridylethyl group, 3 -Examples include a thienylpropyl group.
  • examples of the term "acyl group” include an aliphatic acyl group and an aromatic acyl group.
  • examples of the aliphatic acyl group include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a pentanoyl group, a pivaloyl group, a valeryl group, an isovaleryl group, an octanoyl group, a nonanoyl group and a decanoyle group.
  • aromatic acyl groups include arylcarbonyl groups such as benzoyl groups, ⁇ -naphthoyl groups and ⁇ -naphthoyl groups; halogenoarylcarbonyl groups such as 2-bromobenzoyl groups and 4-chlorobenzoyl groups; 2 , 4,6-trimethylbenzoyl group, lower alkylated arylcarbonyl group such as 4-toluyl group; lower alkoxylated arylcarbonyl group such as 4-anisoyle group; 2-carboxybenzoyl group, 3-carboxybenzoyl group, 4 -Carboxylated arylcarbonyl groups such as carboxybenzoyl groups; Nitrated arylcarbon
  • sil group examples include trimethylsilyl group, triethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, methyldiisopropylsilyl group, methyldi-t-butylsilyl group and triisopropylsilyl group.
  • Tri-lower alkylsilyl groups such as; diphenylmethylsilyl groups, butyldiphenylbutylsilyl groups, diphenylisopropylsilyl groups, tri-lower alkylsilyl groups substituted with one or two aryl groups such as phenyldiisopropylsilyl groups, etc. Can be mentioned.
  • a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group are preferable, and a trimethylsilyl group is more preferable.
  • halogen atom includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. It is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • protecting group for amino group for nucleic acid synthesis As used herein, the terms “protecting group for amino group for nucleic acid synthesis”, “protecting group for hydroxyl group for nucleic acid synthesis”, “protecting group for protecting group for nucleic acid synthesis”, “protecting group for nucleic acid synthesis”.
  • the “protecting group” of “phosphate group” and “protecting group protected by a protecting group for nucleic acid synthesis” is a group that can stably protect an amino group, a hydroxyl group, a phosphoric acid group or a mercapto group during nucleic acid synthesis. If so, there is no particular limitation.
  • protective group that is stable under acidic or neutral conditions and can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis.
  • protective groups include, for example, lower alkyl groups, lower alkenyl groups, acyl groups, tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl groups, tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl groups, silyl groups, lower alkoxymethyl groups, lower alkoxys.
  • Lower Alkoxy Methyl Group Harogeno Lower Alkoxy Methyl Group, Lower Alkoxy Group, Ethyl Halkoxy Group, Methyl Group Substituted with 1 to 3 aryl Groups, "Lower Alkoxy Group, Lower Alkoxy Group, Halogen Atomic Or Cyano" "Methyl group substituted with 1 to 3 aryl groups substituted with a group", lower alkoxycarbonyl group, "aryl group substituted with halogen atom, lower alkoxy group or nitro group", “halogen atom or “Lower alkoxycarbonyl group substituted with tri-lower alkylsilyl group", alkoxyoxycarbonyl group, "aralkyloxycarbonyl group whose aryl ring may be substituted with lower alkoxy or nitro group", dimethylformamidyl group, diphenylcarbamoyl The group etc. can be mentioned.
  • the tetrahydropyranyl group or the tetrahydrothiopyranyl group includes a tetrahydropyran-2-yl group, a 3-bromotetrahydropyran-2-yl group, a 4-methoxytetrahydropyran-4-yl group, and a tetrahydro. Examples thereof include a thiopyran-4-yl group and a 4-methoxytetrahydropyran-4-yl group.
  • Examples of the tetrahydrofuranyl group or the tetrahydrothiofuranyl group include a tetrahydrofuran-2-yl group and a tetrahydrothiofuran-2-yl group.
  • Examples of the lower alkoxymethyl group include a methoxymethyl group, a 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a propoxymethyl group, an isopropoxymethyl group, a butoxymethyl group, a t-butoxymethyl group and the like.
  • Examples of the lower alkoxymethyl group include a 2-methoxyethoxymethyl group.
  • Examples of the halogeno lower alkoxymethyl group include 2,2,2-trichloroethoxymethyl group and bis (2-chloroethoxy) methyl group.
  • Examples of the lower alkoxylated ethyl group include 1-ethoxyethyl group and 1- (isopropoxy) ethyl group.
  • Examples of the ethyl halide group include a 2,2,2-trichloroethyl group.
  • Methyl groups substituted with 1 to 3 aryl groups include benzyl group, ⁇ -naphthylmethyl group, ⁇ -naphthylmethyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, ⁇ -naphthyldiphenylmethyl group, 9-an. Examples include a thrill methyl group.
  • Examples of the "methyl group substituted with 1 to 3 aryl groups in which the aryl ring is substituted with a lower alkyl group, lower alkoxy group, halogen atom or cyano group" include 4-methylbenzyl group, 2,4,6-.
  • Trimethylbenzyl group 3,4,5-trimethylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl group, 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group, 2-nitrobenzyl group, 4-nitrobenzyl group , 4-Chlorobenzyl group, 4-bromobenzyl group, 4-cyanobenzyl group and the like.
  • the lower alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and an aryl group substituted with a nitro group. Examples thereof include a 4-nitrophenyl group and a 2,4-dinitrophenyl group.
  • Examples of the "lower alkoxycarbonyl group substituted with a halogen atom or a trilower alkylsilyl group” include a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group and a 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group.
  • Examples of the alkenyloxycarbonyl group include a vinyloxycarbonyl group and an aryloxycarbonyl group.
  • Examples of the "aralkyloxycarbonyl group in which the aryl ring may be substituted with a lower alkoxy or nitro group” include a benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl group and 2-nitro. Examples thereof include a benzyloxycarbonyl group and a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group.
  • the "protecting group of the hydroxyl group in nucleic acid synthesis” includes, for example, an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, a methyl group substituted with 1 to 3 aryl groups, a "lower alkyl, lower alkoxy,” and the like. Examples thereof include halogen, a methyl group substituted with 1 to 3 aryl groups in which the aryl ring is substituted with a cyano group, and a silyl group.
  • the "protecting group of the hydroxyl group in nucleic acid synthesis” includes, for example, an acetyl group, a benzoyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzoyl group, a dimethoxytrityl group, a monomethoxytrityl group, and a tert-butyldiphenylsilyl.
  • the protective group of the "hydroxyl group protected by the protective group of nucleic acid synthesis” includes, for example, an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, and a "methyl group substituted with 1 to 3 aryl groups”. , “Allyl groups substituted with halogen atoms, lower alkoxy groups or nitro groups", lower alkyl groups, and lower alkenyl groups.
  • the protecting group for the "protecting group for nucleic acid synthesis” includes, for example, a benzoyl group, a benzyl group, a 2-chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, and a 2-propenyl group. Be done.
  • examples of the "protecting group for the amino group of nucleic acid synthesis” include an acyl group (preferably a benzoyl group), a dimethylformamidyl group, and a diphenylcarbamoyl group.
  • examples of the "amino group protected by a protecting group for nucleic acid synthesis” include an amino group protected by an acyl group, preferably an amino group protected by a benzoyl group.
  • the "protective group” of the “protective group of nucleic acid synthesis” may be, for example, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, an aralkyl group, a "nitro group or”. Included are “aralkyl groups substituted with an aryl ring with a halogen atom” and “aryl groups substituted with a lower alkyl group, halogen atom or nitro group”.
  • the "protecting group" of the “protecting group for nucleic acid synthesis” includes, for example, 2-cyanoethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, benzyl group, 2 -Chlorophenyl group and 4-chlorophenyl group can be mentioned.
  • examples of the "protecting group” of the “protecting group for nucleic acid synthesis” include aliphatic acyl groups and aromatic acyl groups, preferably benzoyl groups.
  • -P (R 4 ) R 5 [in the formula, R 4 and R 5 are independently protected with a hydroxyl group and a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group and a protective group for nucleic acid synthesis, respectively.
  • the phosphoramidite group is preferably a group represented by the formula-P (OC 2 H 4 CN) (N (iPr) 2 ) or a group represented by the formula -P (OCH 3 ) (N (iPr) 2 ).
  • the groups represented are mentioned.
  • iPr represents an isopropyl group.
  • nucleoside and nucleoside analog refer to non-natural types of “nucleosides” in which a purine or a pyrimidine base is bound to a sugar, and aromatic heterocycles other than purines and pyrimidines. And an aromatic hydrocarbon ring that can be substituted with a purine or pyrimidine base and a sugar bound to it.
  • oligonucleotide and “oligonucleotide analog” refer to "oligonucleotides” in which, for example, 2 to 50 "nucleosides” or “nucleoside analogs” that are the same or different are linked by phosphodiester bonds.
  • Such analogs are preferably sugar derivatives with modified sugar moieties; thioate derivatives with a phosphate diester moiety thioated; esters with terminal phosphate moieties esterified; on purine bases. Examples thereof include an amide compound in which an amino group is amidated, and more preferably, a sugar derivative having a modified sugar moiety.
  • salt thereof refers to a salt of a compound represented by the formula (I) or (II) of the present invention.
  • Such salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, alkaline earth metal salt such as magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, etc.
  • Metal salts such as nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts.
  • Aminates such as organic salts such as (hydroxymethyl) aminomethane salts; halogenated hydrides such as fluorinated hydrochlorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrides iodide, nitrates, excess.
  • Inorganic acid salts such as chlorates, sulfates and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonates, trifluoromethane sulfonates and ethane sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonic acids
  • Organic acid salts such as aryl sulfonates such as salts, acetates, malates, fumarates, succinates, citrates, tartrates, oxalates, maleates; and glycine salts, lysines. Examples include amino acid salts such as salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates, asparaginates.
  • the term "the pharmacologically acceptable salt” refers to a salt of an oligonucleotide analog containing at least one nucleoside structure represented by the formula (II) of the present invention.
  • Such salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, alkaline earth metal salt such as magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, etc.
  • Metal salts such as nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts.
  • Aminates such as organic salts such as (hydroxymethyl) aminomethane salts; halogenated hydrides such as fluorinated hydrochlorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrides iodide, nitrates, excess.
  • Inorganic acid salts such as chlorates, sulfates and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonates, trifluoromethane sulfonates and ethane sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonic acids
  • Organic acid salts such as aryl sulfonates such as salts, acetates, malates, fumarates, succinates, citrates, tartrates, oxalates, maleates; and glycine salts, lysines. Examples include amino acid salts such as salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates, asparaginates.
  • the 5'-modified nucleoside of the present invention is a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof:
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • R 2 and R 3 may independently form a hydrogen atom, a protective group for a hydroxyl group for nucleic acid synthesis, a branched or a ring, or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a branched or a ring.
  • An acyl group that may have one or more groups, a silyl group that may have one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group, and one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group.
  • R 4 and R 5 are independently hydroxyl groups and nucleic acids, respectively. From a hydroxyl group protected by a synthetic protective group, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an amino group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 carbon number. Represents a cyanoalkoxy group of 6 or a dialkylamino group having an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms].
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of the value).
  • R 6 and R 7 in the above formula (I) are the same group.
  • the above formula (I) is the following formula (Ia) :.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • R 2 and R 3 may independently form a hydrogen atom, a protective group for a hydroxyl group for nucleic acid synthesis, a branched or a ring, or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a branched or a ring.
  • An acyl group that may have one or more groups, a silyl group that may have one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group, and one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group.
  • R 4 and R 5 are independently hydroxyl groups and nucleic acids, respectively. From a hydroxyl group protected by a synthetic protective group, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an amino group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 carbon number. Represents a cyanoalkoxy group of 6 or a dialkylamino group having an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms].
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by. That is, the 5'-modified nucleoside of the present invention may be a compound represented by the above formula (Ia) or a salt thereof.
  • the above formula (I) is the following formula (Ib) :.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • a nucleic acid synthesis protecting group for a hydroxyl group, branched or ring formation to have a good 1 to 7 carbon atoms is an alkyl group, branched or ring formation to have from good 2 to 7 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by. That is, the 5'-modified nucleoside of the present invention may be a compound represented by the above formula (Ib) or a salt thereof.
  • R 6 and R 7 in the above formula (Ib) are the same group.
  • the above formula (Ib) is the following formula (Ib'):
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • a nucleic acid synthesis protecting group for a hydroxyl group, branched or ring formation to have a good 1 to 7 carbon atoms is an alkyl group, branched or ring formation to have from good 2 to 7 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by. That is, the 5'-modified nucleoside of the present invention may be a compound represented by the above formula (Ib') or a salt thereof.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a nucleic acid synthesis protecting group for a hydroxyl group, branched or ring formation to have a good 1 to 7 carbon atoms is an alkyl group, branched or ring formation to have from good 2 to 7 carbon atoms
  • An aralkyl group having an aryl moiety having 3 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents and may contain a hetero atom, and one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by. That is, the 5'-modified nucleoside of the present invention may be a compound represented by the above formula (Ic) or a salt thereof.
  • R 6 and R 7 in the above formula (Ic) are the same group. Further, in a further embodiment, the above formula (Ic) is replaced with the following formula (Ic'):
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a nucleic acid synthesis protecting group for a hydroxyl group, branched or ring formation to have a good 1 to 7 carbon atoms is an alkyl group, branched or ring formation to have from good 2 to 7 carbon atoms
  • An aralkyl group having an aryl moiety having 3 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents and may contain a hetero atom, and one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 4 and R 5 are independently a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, a mercapto group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by. That is, the 5'-modified nucleoside of the present invention may be a compound represented by the above formula (Ic') or a salt thereof.
  • the Base is, for example, a purine base (ie, a purine-9-yl group) or a pyrimidine base (ie). , 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group).
  • bases are hydroxyl groups, linear alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, linear alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, mercapto groups, linear alkylthio groups with 1 to 6 carbon atoms, amino groups, and 1 to 6 carbon atoms. It may have one or more arbitrary substituents selected from the ⁇ group consisting of 6 linear alkylamino groups and halogen atoms.
  • Specific examples of the above-mentioned Base include an adeninyl group, a guanynyl group, a cytosynyl group, a uracinyl group, and a timinyl group, and a 6-aminopurine-9-yl group, a 2,6-diaminopurine-9-yl group, and a 2-amino group.
  • the 5'position-modified nucleoside of the present invention has the 5'position of each furanose ring constituting the above formula (I), (Ia), (Ib), (Ib'), (Ic) or (Ic'). by R 6 and R 7 or two methyl groups are introduced respectively, may enhance nuclease resistance ability in oligonucleotides described below.
  • the oligonucleotide is a 5'-position modified nucleoside represented by any of the formulas (I), (Ia), (Ib), (Ib'), (Ic) or (Ic').
  • the amidite method well known in the art, or triphosphorylation as described in M. Kuwahara et al., Nucleic Acids Res., 2008, Vol. 36, No. 13, pp. 4257-4265. It can be easily manufactured through the process.
  • oligonucleotide of the present invention has the following formula (II) :.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis], or R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It contains at least one nucleoside structure represented by.
  • R 6 and R 7 in the above formula (II) are the same group.
  • the above formula (II) is the following formula (IIa):
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis], or R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-. Represents the basis of valence) It is represented by. That is, the oligonucleotide of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may contain at least one nucleoside structure represented by the above formula (IIa).
  • the oligonucleotide of the invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is the following formula (IIb) :.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 4 is a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, protected a mercapto group protected with a group of nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a cyanoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom) It may contain at least one nucleoside structure represented by.
  • R 6 and R 7 in the above formula (IIb) are the same group.
  • the above formula (IIb) is expressed by the following formula (IIb'):
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 4 is a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, protected a mercapto group protected with a group of nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a cyanoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis], or R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • the oligonucleotide of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may contain at least one nucleoside structure represented by the above formula (IIb').
  • the oligonucleotide of the invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is the following formula (IIc) :.
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 4 is a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, protected a mercapto group protected with a group of nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a cyanoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis]
  • R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom) It may contain at least one nucleoside structure represented by.
  • R 6 and R 7 in the above formula (IIc) are the same group.
  • the above formula (IIc) is the following formula (IIc'):
  • Base represents a purine-9-yl group or a 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-1-yl group which may have one or more of any substituents selected from the ⁇ group, where here.
  • the ⁇ group is protected by a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, and a protective group for nucleic acid synthesis.
  • It consists of a mercapto group, a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a linear alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group protected by a protective group for nucleic acid synthesis, and a halogen atom.
  • R 4 is a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protective group for nucleic acid synthesis, a mercapto group, protected a mercapto group protected with a group of nucleic acid synthesis, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a cyanoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 and R 7 are independently alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a linear alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom; a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; or ⁇ OR 12 [.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis], or R 8 and R 9 are collectively represented by -CH 2 O- or -OCH 2-.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • the oligonucleotide of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may contain at least one nucleoside structure represented by the above formula (IIc').
  • the oligonucleotide of the present invention has at least one nucleoside structure represented by the above formula (IIa), (IIa), (IIb), (IIb'), (IIc) or (IIc') at an arbitrary position. ..
  • the position and number thereof are not particularly limited and may be appropriately designed according to the purpose.
  • Oligonucleotides containing such a nucleoside structure have dramatically improved nuclease resistance performance as compared with the case of using conventional 2', 4'-BNA / LNA or phosphorothioate modification (PS modification). do.
  • the oligonucleotide of the present invention synthesized by using the 5'-modified nucleoside of the present invention inhibits the action of specific genes such as antitumor agents and antiviral agents to treat diseases. It is expected to be useful as a drug (antisense molecule).
  • the antisense method requires both binding affinity for complementary sense strand RNA and resistance to in vivo DNase.
  • the structure of the sugar portion of a nucleic acid constantly fluctuates between a form close to a DNA double strand and a form close to a DNA-RNA duplex or an RNA duplex. It has been known.
  • a single-stranded nucleic acid forms a double strand with a complementary RNA strand, its sugar structure is fixed.
  • the sugar portion is fixed in a state in which a double chain is formed in advance, it is easy to form a double chain with the target RNA chain and the sugar portion is allowed to exist stably. Can be done.
  • 5 of the present invention 'position modified nucleoside, for example, as shown by R 6 and R 7 in the formula (I)
  • 5' position has a bulky structure. Therefore, even if there is a hydroxyl group at the 5'position, it may be difficult to protect it with a trityl-based protecting group used for a conventional automatic DNA synthesizer due to such a bulky structure.
  • the 5'-modified nucleoside of the present invention has a structure as shown in the formula (Ic) or (Ic'), for example, by protecting with another protecting group at the 5'-position, the conventional 3 Oligonucleotide synthesis (forward synthesis) is possible by extension of' ⁇ 5'.
  • the 5'-modified nucleoside of the present invention has a structure as shown in the formula (Ib) or (Ib'), for example, by protecting the hydroxyl group at the 3'position with a trityl-based protecting group, the above-mentioned conventional method can be used. Oligonucleotide synthesis (reverse synthesis) is possible by 3' ⁇ 5'extension, which is the opposite of extension.
  • the oligonucleotide of the present invention contains, for example, an auxiliary agent commonly used in the pharmaceutical pharmaceutical formulation technology field such as an excipient, a binder, a preservative, an oxidation stabilizer, a disintegrant, a lubricant, and a flavoring agent. It can be a parenteral administration preparation or a liposome preparation. Further, for example, a pharmaceutical carrier usually used in the art can be blended to prepare a topical preparation such as a liquid, a cream, or an ointment.
  • an auxiliary agent commonly used in the pharmaceutical pharmaceutical formulation technology field such as an excipient, a binder, a preservative, an oxidation stabilizer, a disintegrant, a lubricant, and a flavoring agent. It can be a parenteral administration preparation or a liposome preparation.
  • a pharmaceutical carrier usually used in the art can be blended to prepare a topical preparation such as a liquid, a cream, or an ointment.
  • Table 1 shows the physical property data of the obtained compound P3.
  • the compound P3 (3.84 g, 9.99 mmol) obtained above is azeotropically heated with anhydrous toluene, dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL), and methylmagnesium bromide (CH 3 MgBr; 40 mL, 40) under a nitrogen stream. 9.0 mmol, 1 M) in THF was slowly added dropwise at ⁇ 20 ° C. and stirred for 4 hours. After completion of the reaction, an aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Table 2 shows the physical property data of the obtained compound 0.
  • Table 3 shows the physical property data of the obtained compound 1.
  • Table 4 shows the physical property data of the obtained compound 2.
  • Table 5 shows the physical property data of the obtained compound 3.
  • Table 6 shows the physical property data of the obtained compound 8.
  • Table 7 shows the physical property data of the obtained compound 9.
  • Table 8 shows the physical property data of the obtained compound 10.
  • Table 9 shows the physical property data of the obtained compound 22.
  • Table 10 shows the physical property data of the obtained compound 23.
  • the compound 23 (1.20 g, 2.91 mmol) obtained above is azeotropically heated with anhydrous toluene, dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL), and methylmagnesium bromide (CH 3 MgBr; 11.4 mL) under a nitrogen stream. , 11.4 mmol, 1 M) in THF was slowly added dropwise at ⁇ 20 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, an aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Table 11 shows the physical property data of the obtained compound 24.
  • Table 12 shows the physical property data of the obtained compound 25.
  • the compound 23 (228 mg, 0.76 mmol) obtained above was azeotroped with anhydrous acetonitrile, then dissolved in anhydrous pyridine (7.6 mL), and N, N-dimethyl-4-aminopyridine (DMAP;) was stirred with stirring. 46.2 mg (0.38 mmol) and 4,4'-dimethoxytrityl chloride (DMTrCl; 0.79 g, 2.33 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 50 ° C. for 14 hours.
  • DMAP N, N-dimethyl-4-aminopyridine
  • Table 13 shows the physical property data of the obtained compound 26.
  • the compound 26 (200 mg, 0.33 mmol) obtained above was co-boiled with anhydrous toluene and then dissolved in anhydrous acetonitrile (3.3 mL) to dissolve N, N-diisopropylethylamine (DIPEA; 0.18 mL, 0.50 mmol).
  • DIPEA N-diisopropylethylamine
  • 2-cyanoethyl-N, N-diisopropylphosphorochloridate (0.14 mL, 1.00 mmol) were sequentially added under an argon stream, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. After completion of the reaction, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Table 14 shows the physical property data of the obtained compound 27.
  • Example 4 Synthesis and purification of oligonucleotides
  • Compound 3 (5'-dimethylthymidine (5'-diMe-T), hereinafter referred to as "Compound X") prepared in Example 1 and Example 3 prepared.
  • Compound 27 (5'-dimethyl-LNA-thymidine (5'-diMe-LNA-T), hereinafter referred to as "Compound Y") was used as an amidite block, and oligonucleotides were synthesized as follows. Compounds other than the compounds X and Y constituting the oligonucleotide were purchased from Proligo unless otherwise specified.
  • the product is treated with a 28% aqueous ammonia solution at room temperature for 4 hours to cut out from the column carrier, and then allowed to stand at 55 ° C. for 24 hours to remove the base part and the phosphoric acid part. Protected.
  • the resulting crude oligonucleotide was then purified by reverse phase HPLC.
  • the composition of the purified oligonucleotide was determined by MALDI-TOF-MS measurement.
  • a matrix (1 ⁇ L) obtained by mixing a 3-hydroxypicolinic acid aqueous solution (10 mg / mL) and a diammonium citrate aqueous solution (1 mg / mL) in a volume ratio of 1: 1 was dried on an anchor chip.
  • An aqueous oligonucleotide solution 50 ⁇ M, 1 ⁇ L was placed therein and dried again, and then MALDI-TOF-MS measurement was performed.
  • oligothymidyllic acid (7 mer, 9 mer, 11 mer and 13 mer) was used as an external standard. Further, the synthesized oligonucleotide was quantified by measuring the ultraviolet absorption at 260 nm using an absorbance measuring device (SHIMADZU UV-1800 manufactured by Shimadzu Corporation).
  • Single-stranded oligo RNA 5'-r (AGCAAAAAACGC) -3'(SEQ ID NO: 7) and single-stranded oligo DNA 5'-d (AGCAAAAAACGC) -3'(SEQ ID NO: 8) were used as target strands as follows.
  • the double chain forming ability (binding affinity) was investigated.
  • the double chain forming ability of the oligonucleotide was investigated by annealing various oligonucleotides and the target chain to form a double chain, and then measuring the Tm value. More specifically, a mixed solution of each oligonucleotide (final concentration 4 ⁇ M) and sodium chloride (final concentration 100 mM) phosphate buffer (10 mM, pH 7.2, 130 ⁇ L) was bathed in boiling water and slowly cooled to room temperature. .. Then, it was cooled to 5 ° C. under a nitrogen stream, and the measurement was started. The temperature was raised to 90 ° C. at 0.5 ° C./min and the absorbance at 260 nm was plotted at 0.5 ° C. intervals. The T m value was calculated by the midline method or the differential method and used as the average value in three independent measurements.
  • Tables 15 (Sequences (1)-(4)) and Table 16 (Sequences (1), (5) and (6)) are doubles for antisense single-stranded oligo RNA and single-stranded oligo DNA, respectively. The result of the chain forming ability is shown. In these tables, the results for single stranded oligo RNA "ssRNA”, the result of single-stranded oligo DNA shown in "ssDNA”, and a T m of a respective oligonucleotide, Tm temperature variation per artificially modified nucleic 1 bases (" ⁇ T m / mod.”).
  • a novel 5'-modified nucleoside that can be used as an alternative to a phosphorothioate-modified nucleic acid and a nucleotide using the same are provided.
  • the oligonucleotide obtained by using the 5'-modified nucleoside of the present invention is useful as a material for nucleic acid medicine, for example.

Abstract

架橋型ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチドを開示する。本発明のヌクレオシドは、以下の式（Ｉ）：　で表される。本発明の架橋型ヌクレオシドは、特定の臓器への集積などが懸念されるホスホロチオエート修飾核酸の代替とすることができ、工業的生産性にも優れている。

Description

５’位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド
　本発明は、５’位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチドに関する。より詳細には、良好なヌクレアーゼ耐性能を有しかつ効率よく製造することのできる５’位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチドに関する。
　ＤＮＡやＲＮＡに対して優れた結合親和性を有する人工核酸は、遺伝子診断や核酸医薬への応用が可能である。これまで様々なタイプの人工核酸が開発されており、中でも核酸の糖部コンホメーションを架橋によって固定化した２’，４’－ＢＮＡ（Ｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ；別名ＬＮＡともいう）は、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）に対して優れた結合親和性を有し（非特許文献１および２）、アンチセンス法などへの種々の応用が期待されている。
　一方、核酸の５’位に２つのメチル基またはエチル基を導入した人工核酸（以下、５’－ジアルキル修飾核酸ともいう）は、酵素耐性能の点でホスホロチオエート修飾（ＰＳ修飾）よりも優れた特性を有することが報告されている（非特許文献３）。これにより、５’－ジアルキル修飾核酸についても診断や医薬への応用が期待されている。
　しかし、現在公知の５’－ジアルキル修飾核酸を導入したオリゴヌクレオチドの合成にはダイマーアミダイト体の使用が必要であり、このダイマーアミダイト体は、オリゴヌクレオチドの５’末端部分を形成するために導入（使用）することができず、かつ末端部分以外に導入する場合でも近接する核酸との関係から合成機構上の制約を受けることがある点で、工業的生産性を高めることが難しい。
S.Obikaら, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8735-8738 S.Singhら, J. Chem. Commun. 1998, 455-456 日本核酸医薬学会第５回年会　講演要旨集，２０１９年７月，発表番号Ｐ-０２６（ｐ．１０６）
　本発明は、上記課題を解決するものであり、その目的とするところは、良好なヌクレアーゼ耐性能を有し、かつヌクレオチドを合成する際の工程が複雑化することを回避し得る、５’位が修飾されたヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチドを提供することにある。
　本発明は、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　（式（Ｉ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、－Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）である。
　１つの実施形態では、上記式（Ｉ）は、以下の式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（式（Ｉａ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、－Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］を表し、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。
　１つの実施形態では、上記式（Ｉ）は、以下の式（Ｉｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　（式（Ｉｂ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ２は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。
　さらなる実施形態では、上記式（Ｉｂ）は、以下の式（Ｉｂ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　（式（Ｉｂ’）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ２は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。
　１つの実施形態では、上記式（Ｉ）は、以下の式（Ｉｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　（式（Ｉｃ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ３は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。
　さらなる実施形態では、上記式（Ｉｃ）は、以下の式（Ｉｃ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（式（Ｉｃ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ３は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。
　１つの実施形態では、上記式（Ｉ）において、上記Ｂａｓｅが、６－アミノプリン－９－イル基、２，６－ジアミノプリン－９－イル基、２－アミノ－６－クロロプリン－９－イル基、２－アミノ－６－フルオロプリン－９－イル基、２－アミノ－６－ブロモプリン－９－イル基、２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基、６－アミノ－２－メトキシプリン－９－イル基、６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル基、６－アミノ－２－フルオロプリン－９－イル基、２，６－ジメトキシプリン－９－イル基、２，６－ジクロロプリン－９－イル基、６－メルカプトプリン－９－イル基、２－オキソ－４－アミノ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、４－アミノ－２－オキソ－５－フルオロ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、４－アミノ－２－オキソ－５－クロロ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－メトキシ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－メルカプト－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ヒドロキシ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチル－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、または４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基である。
　１つの実施形態では、上記式（Ｉ）において、上記Ｂａｓｅが、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表される基である。
　本発明は、以下の式（ＩＩ）で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含有するオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　（式（ＩＩ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）である。
　１つの実施形態では、上記式（ＩＩ）は、以下の式（ＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　（式（ＩＩａ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。
　１つの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩は、以下の式（ＩＩｂ）で表されるヌクレオチド構造を少なくとも１つ含有する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　（式（ＩＩｂ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）。
　さらなる実施形態では、上記式（ＩＩｂ）は、以下の式（ＩＩｂ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　（式（ＩＩｂ’）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）
　で表される。
　１つの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩は、以下の式（ＩＩｃ）で表されるヌクレオチド構造を少なくとも１つ含有する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　（式（ＩＩｃ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）。
　さらなる実施形態では、上記式（ＩＩｃ）は、以下の式（ＩＩｃ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　（式（ＩＩｃ’）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）
　で表される。
　本発明は、上記オリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩の製造方法であって、
　以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学上許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　（式（Ｉ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、－Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　を用いてオリゴヌクレオチドを合成する工程を包含する、方法である。
　本発明によれば、新規な５’位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチドが提供される。本発明の５’位修飾ヌクレオシドは、特定の臓器への集積などが懸念されるホスホロチオエート修飾核酸の代替とすることも可能である。本発明の５’位修飾ヌクレオシドはまた、それを用いてヌクレオチドを簡便に合成することができる点で、工業的生産性にも優れている。
　まず、本明細書中で用いられる用語を定義する。
　本明細書において、用語「炭素数１から６の直鎖アルキル基」は、炭素数１～６の任意の直鎖アルキル基をいい、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、またはｎ－ヘキシル基をいう。一方、用語「炭素数１から６のアルキル基」という場合は、炭素数１～６の任意の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基をいう。
　本明細書において、用語「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」は、炭素数１～６の任意の直鎖アルキル基を有するアルコキシ基を包含する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基などが挙げられる。一方、用語「炭素数１から６のアルコキシ基」という場合は、炭素数１～６の任意の直鎖、分岐鎖または環状のアルコキシ基をいう。また、用語「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」という場合は、上記「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」、ならびに「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」を構成する１つまたはそれ以上の水素原子が、同一または異なっていてもよい他の「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」で置換されたアルキル基をいう。このような「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、ｎ－プロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基（例えば２－メトキシエトキシ基）、エトキシエトキシ基（例えば２－エトキシエトキシ基）、およびｎ－プロポキシエトキシ基が挙げられる。
　本明細書において、用語「炭素数１から６のシアノアルコキシ基」は、炭素数１～６の任意の直鎖、分岐鎖または環状のアルコキシ基における少なくとも１つの水素原子がシアノ基で置換された基をいう。
　本明細書において、用語「炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基」は、炭素数１～６の任意の直鎖アルキル基を有するアルキルチオ基を包含する。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基などが挙げられる。一方、用語「炭素数１から６のアルキルチオ基」という場合は、炭素数１～６の任意の直鎖、分岐鎖または環状のアルキルチオ基をいう。
　本明細書において、用語「炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基」は、炭素数１～６の任意の直鎖アルキル基を有するアルキルアミノ基を１つまたは２つ有するアルキルアミノ基を包含する。例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
　本明細書において、用語「分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基」は、炭素数１～７の任意の直鎖アルキル基、炭素数３～７の任意の分岐鎖アルキル基、および炭素数３～７の任意の環状アルキル基を包含する。単に、「低級アルキル基」という場合もある。例えば、炭素数１～７の任意の直鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、およびｎ－ヘプチル基が挙げられ、炭素数３～７の任意の分岐鎖アルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基などが挙げられ、そして炭素数３～７の任意の環状アルキル基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
　本明細書において、用語「分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基」は、炭素数２～７の任意の直鎖アルケニル基、炭素数３～７の任意の分岐鎖アルケニル基、および炭素数３～７の任意の環状アルケニル基を包含する。単に、「低級アルケニル基」という場合もある。例えば、炭素数２～７の任意の直鎖アルケニル基としては、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－ヘキセニル基などが挙げられ、炭素数３～７の任意の分岐鎖アルケニル基としては、イソプロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－メチル－２－ブテニル基などが挙げられ、そして炭素数３～７の任意の環状アルケニル基としては、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
　本明細書において、用語「ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基」は、炭化水素のみで構成された、炭素数６～１０の任意のアリール基と、当アリール基の環構造を構成する少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子、ならびにこれらの組合せ）で置換された、炭素数３～１２の任意のヘテロアリール基とを包含する。当該炭素数６～１０のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アズレニル基などが挙げられ、そして当該炭素数３～１２の任意のヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピロリル基、キノリル基、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基などが挙げられる。
　本明細書において、用語「ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基」の例としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、３－フェニルプロピル基、２－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、２－フェニルブチル基、ピリジルメチル基、インドリルメチル基、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、２－ピリジルエチル基、１－ピリジルエチル基、３－チエニルプロピル基などが挙げられる。
　本明細書において、用語「アシル基」の例としては、脂肪族アシル基および芳香族アシル基が挙げられる。具体的には、脂肪族アシル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、３－メチルノナノイル基、８－メチルノナノイル基、３－エチルオクタノイル基、３，７－ジメチルオクタノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、１－メチルペンタデカノイル基、１４－メチルペンタデカノイル基、１３，１３－ジメチルテトラデカノイル基、ヘプタデカノイル基、１５－メチルヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、１－メチルヘプタデカノイル基、ノナデカノイル基、アイコサノイル基およびヘナイコサノイル基のようなアルキルカルボニル基；スクシノイル基、グルタロイル基、アジポイル基のようなカルボキシ化アルキルカルボニル基；クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基のようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基のような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基；（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノイル基のような不飽和アルキルカルボニル基が挙げられる。また、芳香族アシル基の例としては、ベンゾイル基、α－ナフトイル基、β－ナフトイル基のようなアリールカルボニル基；２－ブロモベンゾイル基、４－クロロベンゾイル基のようなハロゲノアリールカルボニル基；２，４，６－トリメチルベンゾイル基、４－トルオイル基のような低級アルキル化アリールカルボニル基；４－アニソイル基のような低級アルコキシ化アリールカルボニル基；２－カルボキシベンゾイル基、３－カルボキシベンゾイル基、４－カルボキシベンゾイル基のようなカルボキシ化アリールカルボニル基；４－ニトロベンゾイル基、２－ニトロベンゾイル基のようなニトロ化アリールカルボニル基；２－（メトキシカルボニル）ベンゾイル基のような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基；４－フェニルベンゾイル基のようなアリール化アリールカルボニル基などが挙げられる。好適には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基である。
　本明細書において、用語「シリル基」の例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ－ｔ－ブチルシリル基、トリイソプロピルシリル基のようなトリ低級アルキルシリル基；ジフェニルメチルシリル基、ブチルジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基、フェニルジイソプロピルシリル基のような１～２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基などが挙げられる。好適には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基であり、さらに好適にはトリメチルシリル基である。
　本明細書において、用語「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられる。好適には、フッ素原子または塩素原子である。
　本明細書において、用語「核酸合成のアミノ基の保護基」、「核酸合成の水酸基の保護基」、「核酸合成の保護基で保護された水酸基」、「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」、「核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基」の「保護基」とは、核酸合成の際に安定してアミノ基、水酸基、リン酸基またはメルカプト基を保護し得るものであれば、特に制限されない。具体的には、酸性または中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解、および光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいう。このような保護基としては、例えば、低級アルキル基、低級アルケニル基、アシル基、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基、シリル基、低級アルコキシメチル基、低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、ハロゲノ低級アルコキシメチル基、低級アルコキシ化エチル基、ハロゲン化エチル基、１～３個のアリール基で置換されたメチル基、「低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはシアノ基でアリール環が置換された１～３個のアリール基で置換されたメチル基」、低級アルコキシカルボニル基、「ハロゲン原子、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されたアリール基」、「ハロゲン原子またはトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」、アルケニルオキシカルボニル基、「低級アルコキシまたはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」、ジメチルホルムアミジル基、ジフェニルカルバモイル基などが挙げられる。
　より具体的には、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロチオピラニル基としては、テトラヒドロピラン－２－イル基、３－ブロモテトラヒドロピラン－２－イル基、４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル基、テトラヒドロチオピラン－４－イル基、４－メトキシテトラヒドロチオピラン－４－イル基などが挙げられる。テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基としては、テトラヒドロフラン－２－イル基、テトラヒドロチオフラン－２－イル基が挙げられる。低級アルコキシメチル基としては、メトキシメチル基、１，１－ジメチル－１－メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ｔ－ブトキシメチル基などが挙げられる。低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基としては、２－メトキシエトキシメチル基などが挙げられる。ハロゲノ低級アルコキシメチル基としては、２，２，２－トリクロロエトキシメチル基、ビス（２－クロロエトキシ）メチル基などが挙げられる。低級アルコキシ化エチル基としては、１－エトキシエチル基、１－（イソプロポキシ）エチル基などが挙げられる。ハロゲン化エチル基としては、２，２，２－トリクロロエチル基などが挙げられる。１～３個のアリール基で置換されたメチル基としては、ベンジル基、α－ナフチルメチル基、β－ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、α－ナフチルジフェニルメチル基、９－アンスリルメチル基などが挙げられる。「低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはシアノ基でアリール環が置換された１～３個のアリール基で置換されたメチル基」としては、４－メチルベンジル基、２，４，６－トリメチルベンジル基、３，４，５－トリメチルベンジル基、４－メトキシベンジル基、４－メトキシフェニルジフェニルメチル基、４，４’－ジメトキシトリフェニルメチル基、２－ニトロベンジル基、４－ニトロベンジル基、４－クロロベンジル基、４－ブロモベンジル基、４－シアノベンジル基などが挙げられる。低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ニトロ基で置換されたアリール基」としては、４－クロロフェニル基、２－フロロフェニル基、４－メトキシフェニル基、４－ニトロフェニル基、２，４－ジニトロフェニル基などが挙げられる。「ハロゲン原子またはトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」としては、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基などが挙げられる。アルケニルオキシカルボニル基としては、ビニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基などが挙げられる。「低級アルコキシまたはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」としては、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
　１つの実施形態では、「核酸合成の水酸基の保護基」としては、例えば脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１～３個のアリール基で置換されたメチル基、「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１～３個のアリール基で置換されたメチル基」、およびシリル基が挙げられる。あるいは、１つの実施形態では、「核酸合成の水酸基の保護基」としては、例えばアセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル（ＴＯＭ）基、［（２－ニトロベンジル）オキシ］メチル（ＮＢＯＭ）基、ビス（アセトキシエトキシ）メチルエーテル（ＡＣＥ）基、テトラヒドロ－４－メトキシ－２Ｈ－ピラン－２－イル（Ｍｔｈｐ）基、１－（２－シアノエトキシ）エチル（ＣＥＥ）基、２－シアノエトキシメチル（ＣＥＭ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジチオメチル（ＤＴＭ）基、２－（４－トリルスルホニル）エトキシメチル（ＴＥＭ）基、および４－（Ｎ－ジクロロアセチル－Ｎ－メチルアミノ）ベンジルオキシメチル（４－ＭＡＢＯＭ）基が挙げられる。
　１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基としては、例えば脂肪族アシル基、芳香族アシル基、「１～３個のアリール基で置換されたメチル基」、「ハロゲン原子、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されたアリール基」、低級アルキル基、および低級アルケニル基が挙げられる。あるいは、１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基としては、例えばベンゾイル基、ベンジル基、２－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、および２－プロペニル基が挙げられる。
　１つの実施形態では、「核酸合成のアミノ基の保護基」としては、例えばアシル基（好ましくはベンゾイル基）、ジメチルホルムアミジル基、およびジフェニルカルバモイル基が挙げられる。
　１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護されたアミノ基」としては、例えばアシル基で保護されたアミノ基、好適には、ベンゾイル基で保護されたアミノ基が挙げられる。
　１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」の「保護基」としては、例えば低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、アラルキル基、「ニトロ基またはハロゲン原子でアリール環が置換されたアラルキル基」、および「低級アルキル基、ハロゲン原子、またはニトロ基で置換されたアリール基」が挙げられる。あるいは、１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」の「保護基」としては、例えば２－シアノエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ベンジル基、２－クロロフェニル基、および４－クロロフェニル基が挙げられる。
　１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基」の「保護基」としては、例えば脂肪族アシル基および芳香族アシル基、好適には、ベンゾイル基が挙げられる。
　本明細書において、－Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］で表される基のうち、Ｒ４がＯＲ４ａでありそしてＲ５がＮＲ５ａである基は、「ホスホロアミダイト基」という（ここで、Ｒ４ａは例えば炭素数１から６のシアノアルコキシ基であり、そしてＲ５ａは例えば炭素数１から６のアルキル基である）。ホスホロアミダイト基としては、好適には、式－Ｐ（ＯＣ２Ｈ４ＣＮ）（Ｎ（ｉＰｒ）２）で表される基、または式－Ｐ（ＯＣＨ３）（Ｎ（ｉＰｒ）２）で表される基が挙げられる。ここで、ｉＰｒはイソプロピル基を表す。
　本明細書において、用語「ヌクレオシド」および「ヌクレオシド類縁体」とは、プリンまたはピリミジン塩基と糖とが結合した「ヌクレオシド」のうち非天然型のもの、ならびに、プリンおよびピリミジン以外の芳香族複素環および芳香族炭化水素環でプリンまたはピリミジン塩基との代用が可能なものと糖が結合したものをいう。
　本明細書において、用語「人工オリゴヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド類縁体」とは、同一または異なる「ヌクレオシド」または「ヌクレオシド類縁体」がリン酸ジエステル結合で例えば２～５０個結合した「オリゴヌクレオチド」の非天然型誘導体をいう。そのような類縁体としては、好適には、糖部分が修飾された糖誘導体；リン酸ジエステル部分がチオエート化されたチオエート誘導体；末端のリン酸部分がエステル化されたエステル体；プリン塩基上のアミノ基がアミド化されたアミド体が挙げられ、さらに好適には、糖部分が修飾された糖誘導体が挙げられる。
　本明細書において、用語「その塩」とは、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の塩をいう。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩などの金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
　本明細書において、用語「その薬理学上許容される塩」としては、本発明の式（ＩＩ）で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含有するオリゴヌクレオチド類縁体の塩をいう。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩などの金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
　以下、本発明について詳述する。
（５’位修飾ヌクレオシド）
　本発明の５’位修飾ヌクレオシドは、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　（式（Ｉ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、－Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）である。
　本発明の１つの実施形態では、上記式（Ｉ）におけるＲ６とＲ７とは同一の基である。さらなる実施形態では、上記式（Ｉ）は以下の式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　（式（Ｉａ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、－Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］を表し、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。すなわち、本発明の５’位修飾ヌクレオシドは、上記式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩であってもよい。
　あるいは、本発明の１つの実施形態では、上記式（Ｉ）は以下の式（Ｉｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　（式（Ｉｂ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ２は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。すなわち、本発明の５’位修飾ヌクレオシドは、上記式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩であってもよい。
　本発明のさらなる実施形態では、上記式（Ｉｂ）におけるＲ６とＲ７とは同一の基である。またさらなる実施形態では、上記式（Ｉｂ）は以下の式（Ｉｂ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　（式（Ｉｂ’）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ２は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。すなわち、本発明の５’位修飾ヌクレオシドは、上記式（Ｉｂ’）で表される化合物またはその塩であってもよい。
　あるいは、本発明の１つの実施形態では、上記式（Ｉ）は以下の式（Ｉｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　（式（Ｉｃ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ３は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。すなわち、本発明の５’位修飾ヌクレオシドは、上記式（Ｉｃ）で表される化合物またはその塩であってもよい。
　本発明のさらなる実施形態では、上記式（Ｉｃ）におけるＲ６とＲ７とは同一の基である。またさらなる実施形態では、上記式（Ｉｃ）は以下の式（Ｉｃ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　（式（Ｉｃ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ３は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。すなわち、本発明の５’位修飾ヌクレオシドは、上記式（Ｉｃ’）で表される化合物またはその塩であってもよい。
　上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）および（Ｉｃ’）において、Ｂａｓｅは、例えばプリン塩基（すなわち、プリン－９－イル基）またはピリミジン塩基（すなわち、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基）である。これらの塩基は、水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、およびハロゲン原子からなるα群より選択される任意の置換基を１以上有していてもよい。
　上記Ｂａｓｅの具体例としては、アデニニル基、グアニニル基、シトシニル基、ウラシニル基、およびチミニル基、ならびに６－アミノプリン－９－イル基、２，６－ジアミノプリン－９－イル基、２－アミノ－６－クロロプリン－９－イル基、２－アミノ－６－フルオロプリン－９－イル基、２－アミノ－６－ブロモプリン－９－イル基、２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基、６－アミノ－２－メトキシプリン－９－イル基、６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル基、６－アミノ－２－フルオロプリン－９－イル基、２，６－ジメトキシプリン－９－イル基、２，６－ジクロロプリン－９－イル基、６－メルカプトプリン－９－イル基、２－オキソ－４－アミノ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、４－アミノ－２－オキソ－５－フルオロ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、４－アミノ－２－オキソ－５－クロロ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－メトキシ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－メルカプト－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ヒドロキシ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチル－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、および４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基が挙げられる。
　あるいは、Ｂａｓｅは、本発明の５’位修飾ヌクレオシドを核酸医薬に導入することを目的とした場合、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
でそれぞれ表される基、ならびに、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチル－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－アミノ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、６－アミノプリン－９－イル基、２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基、４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、および２－オキソ－４－ヒドロキシ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基が好ましい。Ｂａｓｅ１、Ｂａｓｅ２およびＢａｓｅ３はまた、オリゴヌクレオチドの合成の際には、上記基を構成する水酸基およびアミノ基が保護基により保護されているものであることが好ましい。
　本発明の５’位修飾ヌクレオシドは、式上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）または（Ｉｃ’）を構成する各フラノース環の５’位に、それぞれＲ６およびＲ７または２つのメチル基が導入されていることにより、後述するオリゴヌクレオチドにおけるヌクレアーゼ耐性能を向上させ得る。
　本発明において、オリゴヌクレオチドは、このような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）または（Ｉｃ’）のいずれかで表される５’位修飾ヌクレオシドの少なくとも１種を用い、例えば、当該分野において周知のアミダイト法、またはM. Kuwaharaら、Nucleic Acids Res.，2008年，36巻，13号，4257-4265頁に記載されるような三リン酸化を経て容易に製造することができる。
（オリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩）
　本発明のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩（以下、これらをまとめて「本発明のオリゴヌクレオチド」を言うことがある）は、以下の式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　（式（ＩＩ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含む。
　本発明の１つの実施形態では、上記式（ＩＩ）におけるＲ６とＲ７とは同一の基である。さらなる実施形態では、上記式（ＩＩ）は以下の式（ＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　（式（ＩＩａ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
　で表される。すなわち、本発明のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩は、上記式（ＩＩａ）で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含むものであってもよい。
　あるいは、本発明の１つの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩は、以下の式（ＩＩｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　（式（ＩＩｂ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）
　で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含むものであってもよい。
　本発明のさらなる実施形態では、上記式（ＩＩｂ）におけるＲ６とＲ７とは同一の基である。またさらなる実施形態では、上記式（ＩＩｂ）は以下の式（ＩＩｂ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　（式（ＩＩｂ’）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）
　で表される。すなわち、本発明のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩は、上記式（ＩＩｂ’）で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含むものであってもよい。
　あるいは、本発明の１つの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩は、以下の式（ＩＩｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　（式（ＩＩｃ）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）
　で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含むものであってもよい。
　本発明のさらなる実施形態では、上記式（ＩＩｃ）におけるＲ６とＲ７とは同一の基である。またさらなる実施形態では、上記式（ＩＩｃ）は以下の式（ＩＩｃ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　（式（ＩＩｃ’）中、
　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）
　で表される。すなわち、本発明のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩は、上記式（ＩＩｃ’）で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含むものであってもよい。
　本発明のオリゴヌクレオチドは、上記式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｃ’）で表されるヌクレオシド構造を、任意の位置に少なくとも１つ有する。その位置および数は、特に限定されず、目的に応じて適宜設計され得る。
　このようなヌクレオシド構造を含むオリゴヌクレオチド（アンチセンス分子）は、従来の２’，４’－ＢＮＡ／ＬＮＡやホスホロチオエート修飾（ＰＳ修飾）を用いる場合と比較して、ヌクレアーゼ耐性能が飛躍的に向上する。
　これらのことから、本発明の５’位修飾ヌクレオシドを用いて合成された本発明のオリゴヌクレオチドは、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤をはじめとした、特定の遺伝子の働きを阻害して疾病を治療する医薬品（アンチセンス分子）としての有用性が期待される。
　特に、アンチセンス法では、相補センス鎖ＲＮＡに対する結合親和性および生体内ＤＮＡ分解酵素への耐性の両方が必要とされる。一般的に、核酸は、一本鎖状態では、糖部の構造が絶えずＤＮＡ二重鎖に近い形と、ＤＮＡ－ＲＮＡ二重鎖やＲＮＡ二重鎖に近い形との間で揺らいでいることが知られている。一本鎖核酸が相補的なＲＮＡ鎖と二重鎖を形成する場合、その糖部構造は固定される。そこで、本発明の５’位修飾ヌクレオシドでは、糖部を予め二重鎖を形成する場合の状態に固定されているため、目的のＲＮＡ鎖と二重鎖を形成しやすく、安定に存在させることができる。
　本発明の５’位修飾ヌクレオシドは、例えば上記式（Ｉ）のＲ６およびＲ７で示されるように、５’位が嵩高い構造を有する。このため、たとえ５’位に水酸基があったとしても、このような嵩高い構造により従来のＤＮＡ自動合成機のために使用されるトリチル系保護基で保護することが困難となる場合がある。これに対し、本発明の５’位修飾ヌクレオシドが、例えば式（Ｉｃ）または（Ｉｃ’）に示すような構造を有する場合、５’位の他の保護基で保護することにより、従来の３’→５’の伸長によるオリゴヌクレオチドの合成（フォワード合成）が可能である。あるいは、本発明の５’位修飾ヌクレオシドが、例えば式（Ｉｂ）または（Ｉｂ’）に示すような構造を有する場合、３’位の水酸基をトリチル系保護基で保護することにより、上記従来の伸長とは反対の３’→５’の伸長によるオリゴヌクレオチドの合成（リバース合成）が可能である。
　本発明のオリゴヌクレオチドは、例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、酸化安定剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などの医薬の製剤技術分野において通常用いられる補助剤を配合して、非経口投与製剤またはリポソーム製剤とすることができる。また、例えば、当該技術分野で通常用いられる医薬用担体を配合して、液剤、クリーム剤、軟膏剤などの局所用の製剤を調製することができる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
（参考例１：化合物０の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（Ｒ１－１）化合物Ｐ２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　Caruthersら、Tetrahedron Lett., 1996年,37巻,35号,6239-6242頁に記載の方法により作製した化合物Ｐ１（４．２６ｇ，１１．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させた後、ヨードベンゼンジアセテート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２；８．４７ｇ，２６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その後２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシルフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ；４３０．４ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。反応終了後に水／アセトニトリル（＝１：１（容量比），０．６６ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応終了後にメタノール（２０ｍＬ）を添加した後、溶媒を減圧留去して、化合物Ｐ２（粗生成物）を得た。この化合物Ｐ２を精製することなく次の反応に用いた。
（Ｒ１－２）化合物Ｐ３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　上記で得られた化合物Ｐ２（粗生成物）のジクロロメタン溶液（１２０ｍＬ）に、メタノール（４．８ｍＬ，０．１２ｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ；２．７６ｇ，１４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で４．５時間撹拌した。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１（容量比））により精製し、化合物Ｐ３（３．８４ｇ，収率８４％，２工程）を白色固体として得た。
　得られた化合物Ｐ３の物性データを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
（Ｒ１－３）化合物０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　上記で得られた化合物Ｐ３（３．８４ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を無水トルエンで共沸した後、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素気流下にてメチルマグネシウムブロミド（ＣＨ３ＭｇＢｒ；４０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を－２０℃にてゆっくり滴下し、４時間撹拌した。反応終了後に塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１→３：２（容量比））により精製し、化合物０（２．０４ｇ，収率５３％）を白色固体として得た。
　得られた化合物０の物性データを表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
（実施例１：５’位修飾ヌクレオシド（５’－ｄｉＭｅ－Ｔ；リバースアミダイト）の合成（１））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（１－１）化合物１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例１で得られた化合物０（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ；２．９ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１Ｍ）を加え、室温にて２４．５時間撹拌した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，メタノール：クロロホルム＝０：１→１：１５）により精製し、化合物１（０．６８ｇ，９７％）を白色固体として得た。
　得られた化合物１の物性データを表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
（１－２）化合物２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　上記で得られた化合物１（０．７１ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌させながらＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ；０．２３ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）と４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒＣｌ；２．６７ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）とを０℃にてゆっくり加えた後、５０℃にて１７．５時間撹拌した。反応終了後に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水とで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、ピリジンを除去するために無水アセトニトリルで共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝２：１）により精製し、化合物２（１．１９ｇ，８０％）を白色固体として得た。
　得られた化合物２の物性データを表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
（１－３）化合物３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　上記で得られた化合物２（０．２４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルと無水ジクロロメタンとの１：１混合溶媒（容量比）（１２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；０．３７ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）と２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロクロリダート（０．１８ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）とをアルゴン気流下で０℃にて順次加え、室温にて５．５時間撹拌した。反応終了後に５％重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。５％重曹水、水、および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１）により精製し、化合物３（０．１８ｇ，６８％）を白色固体として得た。
　得られた化合物３の物性データを表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
（実施例２：５’位修飾ヌクレオシド（５’－ｄｉＭｅ－ｍＣ；リバースアミダイト）の合成（２））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（２－１）化合物４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例１で得られた化合物０（０．２４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（ＴＥＡ；２．５ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ；１．４ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）とをアルゴン気流下で０℃にて順次加えた後、室温にて１４時間撹拌した。反応終了後に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒を減圧留去し、粗生成物として化合物４（２．０３ｇ）を得た。この化合物４を精製することなく次の反応に用いた。
（２－２）化合物５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　無水アセトニトリル（１２０ｍＬ）に１，２，４－トリアゾール（１０．４ｇ，１５１ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液に塩化ホスホリル（３．２ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ；２４ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）とをアルゴン気流下で０℃にて順次ゆっくり加え、４０分間撹拌した。その後、無水アセトニトリルに溶解させた化合物４（２．０３ｇ）の溶液を１０分かけて加え、０℃にて５時間撹拌した後、室温にて７時間撹拌した。反応終了後に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、粗生成物として化合物５（２．６９ｇ）を得た。この化合物５を精製することなく次の反応に用いた。
（２－３）化合物６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　上記で得られた化合物５（２．６９ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、密閉した状態で２８％アンモニア水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、無水トルエンで数回共沸することで粗生成物として化合物６（２．６７ｇ）を得た。この化合物６を精製することなく次の反応に用いた。
（２－４）化合物７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　上記で得られた化合物６（２．６７ｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌させながら無水安息香酸（１．２０ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下で０℃にて加え、室温にて１２時間撹拌した。反応終了後にジエチルエーテルを加えて溶液を希釈し、水と飽和食塩水とで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、粗生成物として化合物７（２．７０ｇ）を得た。この化合物７を精製することなく次の反応に用いた。
（２－５）化合物８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　上記で得られた化合物７（２．７０ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ；１３．３ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１Ｍ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，メタノール：クロロホルム＝１：９）により精製し、化合物８（０．８６ｇ，５２％（５工程））を白色固体として得た。
　得られた化合物８の物性データを表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
（２－６）化合物９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　上記で得られた化合物８（０．７６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌させながらＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ；０．１５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒＣｌ；２．０７ｇ，６．１ｍｍｏｌ）とをアルゴン気流下で０℃にてゆっくり加えた後、５０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水とで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、ピリジンを除去するために無水アセトニトリルで共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝２：１）により精製し、化合物９（０．８５ｇ，６２％）を白色固体として得た。
　得られた化合物９の物性データを表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
（２－７）化合物１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　上記で得られた化合物９（０．５５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルと無水ジクロロメタンの１：１混合溶媒（容量比）（１２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；０．７６ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）と２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロクロリダート（０．３９ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）とをアルゴン気流下で０℃にて順次加え、室温にて１７時間撹拌した。反応終了後に５％重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。５％重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：２）により精製し、化合物１０（０．３８ｇ，５４％）を白色固体として得た。
　得られた化合物１０の物性データを表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
（参考例２：化合物２３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（Ｒ２－１）化合物２２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　Lomholtら、J. Org. Chem., 2001年,66巻,25号,8504-8512頁に記載の方法により作製した化合物２１（２９５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７．７ｍＬ）に、アセトニトリル／水（＝１：１（容量比），４２．２μＬ）とヨードベンゼンジアセタート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２；５４８ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）と２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシルフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ；３７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後にメタノール（７．７ｍＬ）を添加し、１５分間室温で撹拌し、溶媒の減圧留去を行った。得られた残渣をトリチュレーション（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物２２（２４０ｍｇ，収率７８％）を白色固体として得た。
　得られた化合物２２の物性データを表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
（Ｒ２－２）化合物２３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　窒素気流下、上記で得られた化合物２２（１８８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（４．７ｍＬ）に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ；１８９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃で１．５時間撹拌した。原料消失後、無水メタノール（４．７ｍＬ）を添加し、さらに６０℃で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧留去して水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘキサン＝４０％から６５％）により精製し、化合物２３（１３５ｍｇ，収率６９％）を白色固体として得た。
　得られた化合物２３の物性データを表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
（実施例３：５’位修飾ヌクレオシド（５’－ｄｉＭｅ－ＬＮＡ－Ｔ；リバースアミダイト）の合成（３））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（３－１）化合物２４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　上記で得られた化合物２３（１．２０ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を無水トルエンで共沸した後、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素気流下にてメチルマグネシウムブロミド（ＣＨ３ＭｇＢｒ；１１．４ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を－２０℃にてゆっくり滴下し、同温度にて２時間撹拌した。反応終了後に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水と飽和食塩水とで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝２：３）により精製し、化合物２４（１．０４ｇ，８７％）を白色固体として得た。
　得られた化合物２４の物性データを表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
（３－２）化合物２５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　上記で得られた化合物２４（３２５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．３ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ；０．８５ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１Ｍ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，メタノール：クロロホルム＝０：１→１：２５）により精製し、化合物２５（２６６ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
　得られた化合物２５の物性データを表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
（３－３）化合物２６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　上記で得られた化合物２３（２２８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルで共沸した後、無水ピリジン（７．６ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながらＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ；４６．２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒＣｌ；０．７９ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）とを０℃にて加えた後、５０℃にて１４時間撹拌した。反応が完結しなかったため、さらにＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ；２２．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒＣｌ；０．５７ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）とを５０℃で加えた後、８０℃で６．５時間撹拌し、その後１００℃で２４時間撹拌した。反応終了後に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水とで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、ピリジンを除去するために無水アセトニトリルで共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝２：１）により精製し、化合物２６（２４４ｍｇ，５３％）を茶色固体として得た。
　得られた化合物２６の物性データを表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
（３－４）化合物２７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　上記で得られた化合物２６（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を無水トルエンで共沸した後、無水アセトニトリル（３．３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；０．１８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）と２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロクロリダート（０．１４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）とをアルゴン気流下で順次加え、室温にて４．５時間撹拌した。反応終了後に５％重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。５％重曹水、水、および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１）により精製した後、再沈殿（ヘキサン：クロロホルム＝２０：１）により、化合物２７（１０７ｍｇ，４０％）を黄色固体として得た。
　得られた化合物２７の物性データを表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
（実施例４）オリゴヌクレオチドの合成および精製
　実施例１で作製された化合物３（５’－ジメチルチミジン（５’－ｄｉＭｅ－Ｔ）、以下「化合物Ｘ」という）および実施例３で作製された化合物２７（５’－ジメチル－ＬＮＡ－チミジン（５’－ｄｉＭｅ－ＬＮＡ－Ｔ）、以下「化合物Ｙ」という）をアミダイトブロックとして用い、以下のようにしてオリゴヌクレオチドを合成した。オリゴヌクレオチドを構成する化合物ＸおよびＹ以外の化合物は、特に表記がない限り、Proligo社から購入した。
　上記化合物ＸまたはＹから、各々０．１Ｍの無水アセトニトリル溶液として調製し、ＧｅｎｅＤｅｓｉｇｎ社製ｎＳ－８　Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒに仕込んだ。各合成をトリチルオン条件で行った。活性化剤にはＡｃｔｉｖａｔｏｒ－４２（登録商標）（Ｐｒｏｌｉｇｏ社製）を用い、縮合時間を１５０秒×５に延長した。また、脱トリチル時間を６０秒×２に延長した。さらに、酸化剤には１０％　ｔｅｒｔ―ブチルヒドロオペルオキシド（ＴＢＨＰ）（ＴＢＨＰ／アセトニトリル／水＝７：６０：３（容量比））を用い、酸化時間を１０分に延長した。その他の操作については通常のホスホロアミダイト法に従って合成を行った。
　合成完了後、生成物を、２８％アンモニア水溶液を用いて室温下で４時間処理してカラム担体からの切り出しを行い、次いで５５℃で２４時間静置することで塩基部およびリン酸部の脱保護を行った。次いで、得られた粗オリゴヌクレオチドを逆相ＨＰＬＣで精製した。
　なお、このＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
　溶離液
　・Ａ液：０．１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）
　・Ｂ液：アセトニトリル
　グラジエント
　・Ｂ液濃度：６～１８％（３０分間）
　カラム
　・Ｗａｔｅｒｓ社製ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ　ＯＳＴ　Ｃ１８　２．５μｍ（１０×５０ｍｍ）(分取)
　・Ｗａｔｅｒｓ社製ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ　ＯＳＴ　Ｃ１８　２．５μｍ（４．６×５０ｍｍ）(分析)
　流速
　・３．０ｍＬ／分（分取）
　・１．０ｍＬ／分（分析）
　カラム温度
　・５０℃
　検出
　・ＵＶ（２６０ｎｍ）
　精製したオリゴヌクレオチドの組成をＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ測定により決定した。当該測定にあたり、まず、３－ヒドロキシピコリン酸水溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）とクエン酸二アンモニウム水溶液（１ｍｇ／ｍＬ）とを１：１の容量比で混合したマトリックス（１μＬ）を乾燥させたアンカーチップ上に、オリゴヌクレオチド水溶液（５０μＭ，１μＬ）を載せて再度乾燥させ、その後ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ測定を行った。分子量の測定をネガティブモードで行い、オリゴチミジル酸（７ｍｅｒ、９ｍｅｒ、１１ｍｅｒおよび１３ｍｅｒ）を外部標準として用いた。また、合成したオリゴヌクレオチドの定量を、吸光度測定装置（株式会社島津製作所製ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＵＶ－１８００）を用いて２６０ｎｍにおける紫外部吸収を測定して行った。
（実施例５：二重鎖形成能の評価）
　実施例４に記載のようにして、以下の表に示す配列のオリゴヌクレオチドを合成および精製した。
（１）５’－ＧＣＧＴＴＴＴＴＴＧＣＴ－３’（配列番号１）
（２）５’－ＧＣＧＴＴＸＴＴＴＧＣＴ－３’（配列番号２）
（３）５’－ＧＣＧＴＴＸＸＸＴＧＣＴ－３’（配列番号３）
（４）５’－ＧＣＧＸＸＸＸＸＸＧＣＴ－３’（配列番号４）
（５）５’－ＧＣＧＴＴＹＴＴＴＧＣＴ－３’（配列番号５）
（６）５’－ＧＣＧＴＴＹＹＹＴＧＣＴ－３’（配列番号６）
　標的鎖として、一本鎖オリゴＲＮＡ５’－ｒ（ＡＧＣＡＡＡＡＡＡＣＧＣ）－３’（配列番号７）および一本鎖オリゴＤＮＡ５’－ｄ（ＡＧＣＡＡＡＡＡＡＣＧＣ）－３’（配列番号８）を用いて、以下のようにして二重鎖形成能（結合親和性）を調べた。
　オリゴヌクレオチドの二重鎖形成能を、各種オリゴヌクレオチドと標的鎖とをアニーリング処理して二重鎖を形成させた後、Ｔｍ値を測定することにより調べた。より詳細には、各オリゴヌクレオチド（終濃度４μＭ）と塩化ナトリウム（終濃度１００ｍＭ）のリン酸緩衝液（１０ｍＭ，ｐＨ７．２，１３０μＬ）の混合液を沸騰水中に浴し、室温までゆっくり冷却した。その後、窒素気流下で５℃まで冷却し、測定を開始した。０．５℃／分で９０℃まで昇温し、０．５℃間隔で２６０ｎｍにおける吸光度をプロットした。Ｔｍ値を中線法または微分法により算出し、独立した３回の測定における平均値とした。
　表１５（配列（１）～（４））および表１６（配列（１）、（５）および（６））は、アンチセンスの一本鎖オリゴＲＮＡおよび一本鎖オリゴＤＮＡのそれぞれに対する二重鎖形成能の結果を示す。これらの表中、一本鎖オリゴＲＮＡに対する結果を「ｓｓＲＮＡ」、一本鎖オリゴＤＮＡに対する結果を「ｓｓＤＮＡ」に示し、そして各オリゴヌクレオチドのＴｍと、人工修飾核酸１塩基当たりのＴｍ変動温度（「ΔＴｍ／ｍｏｄ．」）とを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
　化合物Ｘ（５’－ジメチルチミジン（５’－ｄｉＭｅ－Ｔ））を用いた場合および化合物Ｙ（５’－ジメチル－ＬＮＡ－チミジン（５’－ｄｉＭｅ－ＬＮＡ－Ｔ））を用いた場合とも、ｓｓＲＮＡと共に形成した二重鎖のＴｍ値が上昇し、ｓｓＲＮＡとの二重鎖形成能が増大した。化合物Ｘ、Ｙのそれぞれについて、オリゴヌクレオチドに複数導入することにより、ｓｓＲＮＡに対するＴｍ値は上昇し、ＲＮＡに対する二重鎖形成能が向上する傾向を示した。
　本発明によれば、ホスホロチオエート修飾核酸の代替とすることが可能な新規な５’位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチドが提供される。本発明の５’位修飾ヌクレオシドを用いて得られるオリゴヌクレオチドは、例えば、核酸医薬への素材として有用である。

Claims (15)

  1. 　以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（式（Ｉ）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、－Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］を表し、
    　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）。
  2. 　前記式（Ｉ）が、以下の式（Ｉａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　（式（Ｉａ）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、－Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］を表し、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
    　で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 　前記式（Ｉ）が、以下の式（Ｉｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　（式（Ｉｂ）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ２は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
    　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
    　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
    　で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. 　前記式（Ｉｂ）が、以下の式（Ｉｂ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　（式（Ｉｂ’）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ２は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
    　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
    　で表される、請求項３に記載の化合物またはその塩。
  5. 　前記式（Ｉ）が、以下の式（Ｉｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　（式（Ｉｃ）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ３は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
    　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
    　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
    　で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. 　前記式（Ｉｃ）が、以下の式（Ｉｃ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     　（式（Ｉｃ）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ３は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基を表し、
    　Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
    　で表される、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  7. 　前記式（Ｉ）において、前記Ｂａｓｅが、６－アミノプリン－９－イル基、２，６－ジアミノプリン－９－イル基、２－アミノ－６－クロロプリン－９－イル基、２－アミノ－６－フルオロプリン－９－イル基、２－アミノ－６－ブロモプリン－９－イル基、２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基、６－アミノ－２－メトキシプリン－９－イル基、６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル基、６－アミノ－２－フルオロプリン－９－イル基、２，６－ジメトキシプリン－９－イル基、２，６－ジクロロプリン－９－イル基、６－メルカプトプリン－９－イル基、２－オキソ－４－アミノ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、４－アミノ－２－オキソ－５－フルオロ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、４－アミノ－２－オキソ－５－クロロ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－メトキシ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－メルカプト－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ヒドロキシ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチル－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、または４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  8. 　前記式（Ｉ）において、前記Ｂａｓｅが、以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  9. 　以下の式（ＩＩ）で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含有するオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     　（式（ＩＩ）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）。
  10. 　前記式（ＩＩ）が、以下の式（ＩＩａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     　（式（ＩＩａ）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
    　で表される、請求項９に記載のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩。
  11. 　以下の式（ＩＩｂ）で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含有する、請求項９に記載のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     　（式（ＩＩｂ）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
    　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
    　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）。
  12. 　前記式（ＩＩｂ）が、以下の式（ＩＩｂ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     　（式（ＩＩｂ’）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
    　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）
    　で表される、請求項１１に記載のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩。
  13. 　以下の式（ＩＩｃ）で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含有する、請求項９に記載のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     　（式（ＩＩｃ）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
    　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
    　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）。
  14. 　前記式（ＩＩｃ）が、以下の式（ＩＩｃ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     　（式（ＩＩｃ’）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ４は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、
    　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表し、
    　Ｘは酸素原子または硫黄原子である）
    　で表される、請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩。
  15. 　請求項９に記載のオリゴヌクレオチドまたはその薬理学上許容される塩の製造方法であって、
    　以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学上許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     　（式（Ｉ）中、
    　Ｂａｓｅは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基または２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、
    　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいアシル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいシリル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、－Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］を表し、
    　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン原子または炭素数１から３の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキル基であり、
    　Ｒ８は水素原子でありかつＲ９は水素原子、ハロゲン原子；炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基；または－ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基である］であるか、あるいは
    　Ｒ８およびＲ９は一緒になって－ＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２－で表される二価の基を表す）
    　を用いてオリゴヌクレオチドを合成する工程を包含する、方法。
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