JP5685526B2 - ヌクレオシドの製造方法 - Google Patents
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Description
(発明の背景)
非特許文献2には、シリル化したプリン核酸塩基を用いるグリコシル化反応が記載されている。
非特許文献3には、アミノLNAプリン誘導体の合成方法が記載されている。
非特許文献4には、2’−アミノ−2’−デオキシヌクレオシドプリン誘導体の合成方法が記載されている。
非特許文献5および特許文献2には、2’−O−Me−ヌクレオシドプリン誘導体の合成方法が記載されている。
しかしながら、上記文献には、NC型ピリミジンヌクレオシドから直接NC型プリンヌクレオシドを合成する方法は全く記載されていない。
本発明者らはこれらの知見に基づいてさらに鋭意研究を行った結果、本発明を完成するに至った。
[1]式(I)
各式中、
R1およびR1’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
R2およびR2’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
あるいは
R1およびR2、あるいはR1’およびR2’は、それぞれ一緒になって、式
p個のR4、p個のR5、R6およびR7は、それぞれ独立してアルキル基またはアリール基を示し、そして
pは、1〜3の整数を示す。]
で表される基を形成してもよく、
R3は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基または機能性分子ユニット置換基を示し、
Bは、置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基を示し、
B’は、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基を示し、
mは、0〜2の整数を示し、そして
nは、1〜3の整数を示す;
[2]Bが、ピリミジン環のN1位で結合する、置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基であり、かつB’が、プリン環のN9位で結合する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、[1]に記載の方法;
[3]Bが、ピリミジン環のN1位で結合する、アミノ基の保護基で保護されたピリミジン核酸塩基由来の残基である、[1]または[2]に記載の方法;
[4]Bが、ピリミジン環のN1位で結合する、N3位の窒素原子がベンゾイル基で保護されたチミン核酸塩基由来の残基である、[1]または[2]に記載の方法;
[5]B’が、プリン環のN9位で結合し、かつプリン環のC6位にかさ高い置換基を有する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の方法;
[6]B’が、プリン環のN9位で結合し、かつベンゾイル基で保護されていてもよいアミノ基をC6位に有するプリン核酸塩基由来の残基である、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の方法;
[7]B’が、プリン環のN9位で結合し、かつジフェニルカルバモイル基で保護されていてもよい水酸基をC6位に有し、さらにアミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の方法;
[8]B’が、プリン環のN9位で結合し、かつオキソ基をC6位に有し、さらにアミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の方法;
[9]シリル化剤の存在下で反応させることを特徴とする、[1]〜[8]のいずれか一項に記載の方法;
[10]80〜120℃で反応させることを特徴とする、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の方法;
[11]溶媒がトルエンであることを特徴とする、[1]〜[10]のいずれか一項に記載の方法;
[12]式(I)
[式中、各記号は[1]記載と同意義を示す。]で表されるピリミジンヌクレオシドまたはその塩を、ルイス酸およびシリル化剤存在下で、式B’H[式中、B’は[1]記載と同意義を示す。]で表されるプリン核酸塩基と反応させた後、該シリル化剤由来のシリル基を除去する反応に付することを特徴とする、[1]〜[11]のいずれか一項に記載の方法;
[13]R1およびR1’が、水素原子;アシル基;脂肪族もしくは芳香族スルホニル基;1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;あるいはシリル基である、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の方法;
[14]R1およびR1’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、またはtert−ブチルジフェニルシリル基である、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の方法;
[15]R2およびR2’が、それぞれ独立して水素原子;アシル基;脂肪族もしくは芳香族スルホニル基;1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;またはシリル基である、[1]〜[14]のいずれか一項に記載の方法;
[16]R2およびR2’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、またはtert−ブチルジフェニルシリル基である、[1]〜[14]のいずれか一項に記載の方法;
[17]R1およびR2、あるいはR1’およびR2’が、それぞれ一緒になって、式
[式中、
p個のR4、p個のR5、R6およびR7は、それぞれ独立してC1−6アルキル基を示し、そして
pは、1〜3の整数を示す。]
で表される基を形成する、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の方法;
[18]R3が、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、1〜3個のアリール基で置換されたメチル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、フェノキシアセチル基または機能性分子ユニット置換基である、[1]〜[17]のいずれか一項に記載の方法;
[19]R3が、C1−6アルキル基である、[1]〜[17]のいずれか一項に記載の方法;
[20]機能性分子ユニット置換基が、蛍光発光標識分子由来の残基、化学発光標識分子由来の残基、核酸切断活性分子由来の残基、細胞内移行シグナルペプチド由来の残基または核内移行シグナルペプチド由来の残基である、[1]〜[19]のいずれか一項に記載の方法;
[21]mが0であり、かつnが1である、[1]〜[20]のいずれか一項に記載の方法;
[22]B’が、プリン環のN9位で結合する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、[1]〜[4]および[9]〜[21]のいずれか一項に記載の方法;
[23]化合物(I)またはその塩を、ルイス酸存在下で、解離性の水素原子がシリル化された式B’H(式中、B’は[1]と同意義を示す)で表されるプリン核酸塩基と溶媒中で反応させることを特徴とする、化合物(I’)またはその塩を製造する方法;
に関する。
(発明の詳細な説明)
本明細書中、「アルコキシ(基)」としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、2−メチルブチルオキシ、ネオペンチルオキシ、1−エチルプロピルオキシ、n−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、4−メチルペンチルオキシ、3−メチルペンチルオキシ、2−メチルペンチルオキシ、1−メチルペンチルオキシ、3,3−ジメチルブチルオキシ、2,2−ジメチルブチルオキシ、1,1−ジメチルブチルオキシ、1,2−ジメチルブチルオキシ、1,3−ジメチルブチルオキシ、2,3−ジメチルブチルオキシ、2−エチルブチルオキシといった炭素数1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ(基)が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアリール基」における置換基としては、ハロゲン原子、アルキル、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される基が挙げられる。置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個である。置換基を有していてもよいアリール基の例としては、例えば、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2−ブロモフェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロ−2−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ビフェニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアラルキル基」における置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される基が挙げられる。置換基の数は、1ないし3個である。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の好ましい例としては、「1〜3個のアリール基で置換されたメチル基」、4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、4,4’−ジメトキシトリフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジルといった「アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基」が挙げられ、さらに好ましくは、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、4,4’−ジメトキシトリフェニルメチルが挙げられる。
(a)
(i)ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、3−メチルノナノイル、8−メチルノナノイル、3−エチルオクタノイル、3,7−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、1−メチルペンタデカノイル、14−メチルペンタデカノイル、13,13−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、15−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、1−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、
(ii)スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシアルキルカルボニル基、
(iii)クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロアルキルカルボニル基、
(iv)メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、
(v)フェノキシアセチルのようなアリールオキシアルキルカルボニル基、
(vi)(E)−2−メチル−2−ブテノイルのようなアルケニルカルボニル基、
(vii)モノメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、モノエチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルのようなモノまたはジ−アルキルカルバモイル基
といった「脂肪族アシル基」;および
(b)
(i)ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基;2−ブロモベンゾイル、4−クロロベンゾイルのようなハロアリールカルボニル基、
(ii)2,4,6−トリメチルベンゾイル、4−トルオイルのようなアルキル置換アリールカルボニル基;4−アニソイル(p−メトキシベンゾイル)のようなアルコキシ置換アリールカルボニル基、
(iii)2−カルボキシベンゾイル、3−カルボキシベンゾイル、4−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ置換アリールカルボニル基、
(iv)4−ニトロベンゾイル、2−ニトロベンゾイルのようなニトロ置換アリールカルボニル基、
(v)2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルのようなアルコキシカルボニル置換アリールカルボニル基、
(vi)4−フェニルベンゾイルのようなアリール置換アリールカルボニル基、
(vii)モノフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルのようなモノまたはジ−アリールカルバモイル基
といった「芳香族アシル基」;
が挙げられ、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ベンゾイル、フェノキシアセチルである。
また「芳香族スルホニル基」としては、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルといった「置換基を有していてもよいアリール基」で置換されたスルホニル基が挙げられる。アリール基の置換基としては、特に、メチル、エチルなどの炭素数1〜6のアルキル基が好ましい。
「脂肪族もしくは芳香族スルホニル基」として好ましくは、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基が挙げられる。
(i)トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリアルキルシリル基、
(ii)ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルのようなアルキル基およびアリール基で置換されたジアリールアルキルシリル基またはジアルキルアリールシリル基
が挙げられ、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルである。
(a)「アシル基」;
(b)「アルキル基」;
(c)「アルケニル基」;
(d)テトラヒドロピラン−2−イル、3−ブロモテトラヒドロピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、3−ブロモテトラヒドロチオピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロチオピラン−4−イルといった「ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基」または「ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基」;
(e)テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロチオフラン−2−イルといった「テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基」;
(f)「シリル基」;
(g)メトキシメチル、1−メトキシ−1−メチルエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、tert−ブトキシメチル、1−エトキシエチル、1−イソプロポキシエチルといった「アルコキシ−アルキル基」;
(h)2−メトキシエトキシメチルといった「アルコキシ−アルコキシ−メチル基」;
(i)2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチルといった「ハロアルコキシメチル基」;
(j)2,2,2−トリクロロエチルといった「ハロアルキル基」;
(k)ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、9−アンスリルメチルといった「1〜3個のアリール基で置換されたメチル基」;
(l)4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、4,4’−ジメトキシトリフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジルといった「アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基」;
(m)メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルといった「アルコキシカルボニル基」;
(n)4−クロロフェニル、2−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−ニトロフェニル、2,4−ジニトロフェニルといった「ハロゲン原子、アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール基」;
(o)2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン原子およびトリアルキルシリルから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルコキシカルボニル基」;
(p)ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルといった「アルケニルオキシカルボニル基」;
(q)ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルといった「アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」
を挙げることができる。
(a)「アシル基」;
(b)メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルといった「アルコキシカルボニル基」;
(c)2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン原子およびトリアルキルシリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」;
(d)ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」;
(e)ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのような「アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」;
を挙げることができ、好ましくはアシル基であり、さらに好ましくはベンゾイル基、アセチル基、イソブチリル基である。
(a)水酸基、
(b)保護された水酸基、
(c)アルコキシ基、
(d)メルカプト基、
(e)保護されたメルカプト基、
(f)アルキルチオ基、
(g)アミノ基、
(h)保護されたアミノ基、
(i)アルキルアミノ基、
(j)アルキル基、
(k)ハロゲン原子、および
(l)トリアゾリル基
が挙げられる。また上記「ピリミジン核酸塩基由来の残基」は、適切な「水酸基の保護基」または「アミノ基の保護基」で保護されていてもよい。これらの保護基としては、アシル基が好ましく、中でも、アセチル基、ベンゾイル基がより好ましい。
さらに当該「ピリミジン核酸塩基由来の残基」は、隣接する糖部分の1位の炭素原子と、ピリミジン環のN1位で結合するピリミジン核酸塩基由来の残基であることが好ましい。すなわち本発明の反応において、Bは、ピリミジン環のN1位で結合する、置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基であることが好ましい。
2−オキソ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(即ち、シトシン−1−イル基)、
アミノ基の保護基で保護された2−オキソ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−チオ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−チオ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−アミノ−5−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−オキソ−4−アミノ−5−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−アミノ−2−オキソ−5−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位が保護された2−オキソ−4−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはS4位が保護された2−オキソ−4−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−ヒドロキシ−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(即ち2−チオウラシン−1−イル基)、
N3位もしくはO4位が保護された4−ヒドロキシ−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(即ち、ウラシン−1−イル基)、
N3位もしくはO4位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(即ち、チミン−1−イル基)、
N3位もしくはO4位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−ヒドロキシ−2−チオ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された4−ヒドロキシ−2−チオ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(即ち、5−メチルシトシン−1−イル基)、
アミノ基の保護基で保護された4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−アミノ−5−メチル−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された4−アミノ−5−メチル−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、および
置換基を有していてもよい2−オキソ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基
が挙げられる。
2−オキソ−4−アセチルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
シトシン−1−イル基、
チミン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(好ましくは、3−ベンゾイル−2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(3−N−ベンゾイルチミン−1−イル基))、
ウラシン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(好ましくは、2−オキソ−4−アセチルアミノ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(4−N−アセチル−5−メチルシトシン−1−イル基))、
5−メチルシトシン−1−イル基、および
2−オキソ−4−(トリアゾール−1−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基
が挙げられる。
(a)水酸基、
(b)保護された水酸基、
(c)アルコキシ基、
(d)メルカプト基、
(e)保護されたメルカプト基、
(f)アルキルチオ基、
(g)アミノ基、
(h)保護されたアミノ基、
(i)アルキルアミノ基、
(j)アルキル基、および
(k)ハロゲン原子
が挙げられる。また上記「プリン核酸塩基由来の残基」は、適切な「水酸基の保護基」または「アミノ基の保護基」で保護されていてもよい。当該「プリン核酸塩基由来の残基」は、隣接する糖部分の1位の炭素原子とプリン環のN9位の窒素原子で結合するプリン核酸塩基由来の残基であることが好ましい。すなわち本発明の反応において、B’は、プリン環のN9位で結合する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基であることが好ましい。
当該「かさ高い置換基」は、後述する本発明の反応(トランスグリコシル反応)においてプリン環のN9位の窒素原子でトランスグリコシル化する(プリン環のN7位の窒素原子でトランスグリコシル化しない)ように、反応を制御できるような置換基である限りどのような置換基でもよいが、例えばアシル基またはアミジン型の保護基であり、好ましくはアシル基であり、より好ましくはフェノキシアセチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ジフェニルカルバモイル基であり、特に好ましくはベンゾイル基、アセチル基、ジフェニルカルバモイル基である。
すなわち本発明の反応において、B’は、プリン環のN9位で結合し、かつプリン環のC6位にかさ高い置換基を有する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基であることが好ましい。
6−アミノプリン−9−イル基(即ち、アデニン−9イル基)、
アミノ基の保護基で保護された6−アミノプリン−9−イル基、
2,6−ジアミノプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−フルオロプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−アミノ−6−フルオロプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−ブロモプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−アミノ−6−ブロモプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル基(即ち、グアニン−9−イル基)、
アミノ基の保護基およびヒドロキシ基の保護基で保護された2−アミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル基、
6−アミノ−2−メトキシプリン−9−イル基、
6−アミノ−2−クロロプリン−9−イル基、
6−アミノ−2−フルオロプリン−9−イル基、
2,6−ジメトキシプリン−9−イル基、
2,6−ジクロロプリン−2−イル基、
6−メルカプトプリン−9−イル基、
6−クロロプリン、および
2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基
が挙げられる。
6−ベンゾイルアミノプリン−9−イル基(6−N−ベンゾイルアデニン−9−イル基)、
6−アセチルアミノプリン−9−イル基(6−N−アセチルアデニン−9−イル基)、
アデニン−9−イル基、
2−アセチルアミノ−6−ジフェニルカルバモイルオキシプリン−9−イル基(2−N−アセチル−6−O−ジフェニルカルバモイルグアニン−9−イル基)、
2−イソブチリルアミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル基、
グアニン−9−イル基、および
2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基
が挙げられる。
(1)R1およびR1’が、それぞれ独立して水素原子;アシル基;脂肪族もしくは芳香族スルホニル基;1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;あるいはシリル基である、化合物(I)および化合物(I’);
(2)R1およびR1’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基またはtert−ブチルジフェニルシリル基である、化合物(I)および化合物(I’)(好ましくは、R1およびR1’が、メタンスルホニル基である化合物(I)および化合物(I’));
(2’)R1およびR1’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ベンジル基またはtert−ブチルジフェニルシリル基である、化合物(I)および化合物(I’)(好ましくは、R1およびR1’が、メタンスルホニル基である化合物(I)および化合物(I’));
(3)R2およびR2’が、それぞれ独立して水素原子;アシル基;脂肪族もしくは芳香族スルホニル基;1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換された1〜3個のアリール基で置換されていてもよいメチル基;またはシリル基である、化合物(I)および化合物(I’);
(4)R2およびR2’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、またはtert−ブチルジフェニルシリル基である、化合物(I)および化合物(I’)(好ましくは、R2およびR2’が、ベンジル基である化合物(I)および化合物(I’));
(5)R1およびR2、あるいはR1’およびR2’が、それぞれが一緒になって、式
p個のR4、p個のR5、R6およびR7は、それぞれ独立してC1−6アルキル基またはアリール基を示し、そして
pは、1〜3の整数を示す。]
で表される基を形成する、化合物(I)および化合物(I’)
(好ましくは、R1およびR2、あるいはR1’およびR2’が、それぞれが一緒になって、式
p個のR4、p個のR5、R6およびR7は、それぞれ独立してC1−6アルキル基を示し、そして
pは、1〜3の整数(好ましくは1)を示す。]
で表される基を形成する、化合物(I)および化合物(I’));
(6)R3が、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、1〜3個のアリール基で置換されたメチル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、フェノキシアセチル基または機能性分子ユニット置換基である、化合物(I)および化合物(I’)(ここで、機能性分子ユニット置換基としては、本発明のピリミジンヌクレオシドまたはプリンヌクレオシドあるいはこれらの塩に特定の機能を付与することができる分子であれば特に限定されないが、好ましくは蛍光発光標識分子由来の残基(例えば、ピレン−1−イルメチル基)もしくは化学発光標識分子由来の残基(例えば、アントラセン−2−イルメチル基)、核酸切断活性官能基由来の残基(例えば、イミダゾール−4−イルメチル基)、膜透過ペプチド(例えば、オクタアルギニン、TATペプチド)由来の残基もしくは核内移行シグナルペプチド由来の残基(例えば−Pro−Pro−Lys−Lys−Lys−Arg−Lys−Val−)である)(好ましくは、R3が、アルキル基である化合物(I)および化合物(I’));
(7)mが0であり、かつnが1である、化合物(I)および化合物(I’);
(8)Bが、
2−オキソ−4−アセチルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
シトシン−1−イル基、
チミン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(好ましくは、3−ベンゾイル−2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(3−N−ベンゾイルチミン−1−イル基))、
ウラシン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(好ましくは、2−オキソ−4−アセチルアミノ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(4−N−アセチル−5−メチルシトシン−1−イル基))、
5−メチルシトシン−1−イル基、または
2−オキソ−4−(トリアゾール−1−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基
である、化合物(I)および化合物(I’);
(9)B’が、
6−ベンゾイルアミノプリン−9−イル基(6−N−ベンゾイルアデニン−9−イル基)、
6−アセチルアミノプリン−9−イル基(6−N−アセチルアデニン−9−イル基)、
アデニン−9−イル基、
2−アセチルアミノ−6−ジフェニルカルバモイルオキシプリン−9−イル基(2−N−アセチル−6−O−ジフェニルカルバモイルグアニン−9−イル基)、
2−イソブチリルアミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル基、
グアニン−9−イル基、または
2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基
である、化合物(I)および化合物(I’);
(10)R1およびR1’が、それぞれ独立して脂肪族スルホニル基(好ましくはメタンスルホニル)であり、
R2およびR2’が、それぞれ独立して1〜3個のアリール基で置換されたメチル基(好ましくはベンジル)であるか、あるいは
R1およびR2、あるいはR1’およびR2’が、それぞれが一緒になって、式
p個のR4、p個のR5、R6およびR7は、それぞれ独立してC1−6アルキル基(好ましくはイソプロピル)を示し、そして
pは、1〜3の整数(好ましくは1)を示す。]
で表される基を形成してもよく、
R3が、アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基であり、より好ましくはメチル)であり、
Bが、
チミン−1−イル基、
N3位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(好ましくは、3−ベンゾイル−2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(3−N−ベンゾイルチミン−1−イル基))、
アミノ基の保護基で保護された4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(好ましくは、2−オキソ−4−アセチルアミノ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基(4−N−アセチル−5−メチルシトシン−1−イル基))、
5−メチルシトシン−1−イル基、または
2−オキソ−4−(トリアゾール−1−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基
であり、
B’が、
6−ベンゾイルアミノプリン−9−イル基(6−N−ベンゾイルアデニン−9−イル基)、
6−アセチルアミノプリン−9−イル基(6−N−アセチルアデニン−9−イル基)、
アデニン−9−イル基、
2−アセチルアミノ−6−ジフェニルカルバモイルオキシプリン−9−イル基(2−N−アセチル−6−O−ジフェニルカルバモイルグアニン−9−イル基)、
グアニン−9−イル基、または
2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基
であり、
mが0であり、かつ
nが1である、
化合物(I)および化合物(I’)。
(a)水酸基、
(b)保護された水酸基、
(c)アルコキシ基、
(d)メルカプト基、
(e)保護されたメルカプト基、
(f)アルキルチオ基、
(g)アミノ基、
(h)保護されたアミノ基、
(i)アルキルアミノ基、
(j)アルキル基、および
(k)ハロゲン原子
が挙げられる。またこれらの「プリン核酸塩基」は、適切な「水酸基の保護基」または「アミノ基の保護基」で保護されていてもよい。
ルイス酸としては、自体公知のルイス酸を適用することができるが、好ましい例としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物(I)またはその塩1モルに対し、通常約0.5モル〜約5モル、好ましくは約0.5モル〜約2モルである。
また反応時間は通常約30分〜約24時間であるが、N9位での位置選択的トランスグリコシル化の観点から、約30分間〜約12時間であることが好ましい。
以下の実施例および参考例中の略号は次の意味を有する。
Ms:メタンスルホニル基
Bn:ベンジル基
DMTr:4,4−ジメトキシトリチル基
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 2.84(s,3H),2.94(d,J=11.00Hz,1H),2.97(s,3H),3.15(d,J=11.00Hz,1H),4.31−4.46(m,3H),4.59(d,J=11.74Hz,1H),4.77(d,J=11.74Hz,1H),4.93(d,J=2.20Hz,1H),6.83(s,1H),7.30−7.40(m,5H),7.54(t,J=7.70Hz,2H),7.63(t,J=7.34Hz,1H),8.03(d,J=7.70Hz,1H),8.17(s,1H),8.75(s,8.75Hz,1H),9.06(s,1H).
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 0.77−1.19(m,28H),2.60(s,3H),2.67(d,J=11.00Hz,1H),2.79(s,3H),2.98(d,J=11.00Hz,1H),3.72(d,J=12.84Hz,1H),4.06(d,J=12.84Hz,1H),4.22(d,J=2.93Hz,1H),4.53(d,J=2.93Hz,1H),6.63(s,1H),7.12−7.56(m,10H),8.02(s,1H),8.29(s,1H).
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 0.91−1.20(m,28H),2.68(d,J=11.00Hz,1H),2.81(s,3H),3.01(d,J=11.00Hz,1H),3.73(d,J=12.84Hz,1H),4.04(d,J=12.84Hz,1H),4.50(d,J=2.93Hz,1H),4.77(d,J=2.57Hz,1H),6.79(s,1H),7.52(t,J=7.70Hz,2H),7.61(t,J=7.30Hz,1H),8.03(d,J=7.70Hz,2H),8.35(s,1H),8.81(s,1H),9.17(s,1H).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 0.89−1.12(28H,m),2.66(3H,s),2.78(2H,s),3.67(1H,d,J=13.2Hz),3.97−4.05(1H,m),4.20(1H,d,J=3.2Hz),4.49(1H,d,J=3.0Hz),6.35(1H,s),6.61(2H,brs),7.63(1H,s),10.64(1H,s).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 0.89−1.13(28H,m),2.69(3H,s),2.73−2.87(2H,m),3.66(1H,d,J=13.0Hz),3.97(1H,d,J=13.2Hz),4.59(1H,d,J=3.2Hz),4.79(1H,d,J=3.0Hz),6.57(1H,s),7.35(2H,brs),8.08(1H,s),8.13(1H,s).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.90−1.17(28H,m),2.58−2.71(4H,m),2.81(3H,s),3.00(1H,d,J=11.1Hz),3.73(1H,d,J=12.8Hz),4.04(1H,d,J=12.8Hz),4.46(1H,d,J=3.2Hz),4.72(1H,d,J=3.0Hz),6.75(1H,s),8.32(1H,s),8.53(1H,s),8.68(1H,s).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.86−1.19(m,28H),2.66(d,J=11.14Hz,1H),2.82(s,3H),2.99(d,J=11.14Hz,1H),3.71(d,J=12.84Hz,1H),4.04(d,J=12.84Hz,1H),4.29(d,J=3.21Hz,1H),4.52(d,J=3.02Hz,1H),5.50(br.s,2H),6.57(s,1H),8.14(s,1H)
2−N−アセチルBNA NC −グアノシン誘導体の合成
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.83−1.19(m,28H),2.30(s,3H),2.65(d,J=11.14Hz,1H),2.76(s,3H),2.96(d,J=11.14Hz,1H),3.71(d,J=12.84Hz,1H),3.95−4.19(m,1H),4.21−4.42(m,2H),6.47(s,1H),7.27(s,1H),8.05(s,1H),8.92(br.s.,1H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.14−2.21(m,3H),2.55(d,J=7.18Hz,2H),2.66(s,3H),2.80(s,2H),3.50−3.72(m,3H),4.02(br.s.,1H),4.34(d,J=3.02Hz,1H),5.14(br.s.,1H),5.45(br.s.,1H),6.40(s,1H),8.14(s,1H)
化合物16
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.24(s,3H),2.74(s,3H),2.85(d,J=11.90Hz,1H),3.04(d,J=11.90Hz,1H),3.27−3.46(m,4H),3.77(s,9H),4.35(br.s.,1H),4.51(d,J=2.83Hz,1H),6.53(s,1H),6.72−6.88(m,4H),7.10−7.52(m,9H),7.91(s,1H),8.95(br.s.,1H),11.95(br.s.,1H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97−1.30(m,14H),2.22(2s,3H),2.34−2.38(m,2H),2.73,2.75(2s,3H),2.83−2.88(m,1H),3.01−3.11(m,1H),3.27−3.80(m,8H),4.46,4.10(2dd,1H,J1=8.03Hz,J2=3.12Hz),4.67,4.80(2d,1H,J=2.83Hz),6.52,6.55(2s,1H)6.80−6.83(m,4H),7.21−7.66(m,9H),7.97,7.98(2s,1H),8.82(br.s,1H),11.96(br.s,1H).
31P NMR(121MHz)δ150.71,151.03
置換基B’が
i)6−O−ジフェニルカルバモイル−2−N−アセチルグアニン−9−イル基
または
ii)6−N−ベンゾイルアデニン−9−イル基
であるプリンヌクレオシドから、BNANCモノマーユニットを合成する工程
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.72(s,3H),2.86(s,2H),3.62(m,2H),4.18(dd,J=5.5Hz,3.2Hz,1H),4.52(d,J=3.0Hz,1H),5.12(t,J=5.9Hz,1H),5.47(d,J=5.5Hz,1H),6.67(s,1H),7.48−7.72(m,3H),8.01−8.09(m,2H),8.60(s,1H),8.75(s,1H),11.22(br.s,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.78(s,3H),2.82−3.11(m,3H),3.38(s,2H),3.77(s,6H),4.39(br.s,1H),4.67(d,J=2.8Hz,1H),6.75−6.89(m,5H),7.15−7.64(m,12H),8.00(d,2H),8.33(s,1H),8.79(s,1H),9.17(br.s,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.92−1.22(m,12H),2.26−2.48(m,2H),2.76,2.78(2s,3H),2.82−2.95(m,2H),3.27−3.64(m,4H),3.78−3.79(m,6H),4.095,4.48(2dd,1H,J1=8.03Hz,3.12Hz,J2=7.18Hz,3.02Hz),4.67,4.80(2d,1H,J=2.83Hz,J=2.83Hz),6.52,6.55(2s,1H)6.80−6.83(m,2H),7.21−7.36(m,9H),7.43−7.46(m,2H),8.35,8.42(2s,1H),8.84(s,1H),9.05(br.s,1H).
31P NMR(121MHz)δ149.08、149.36
化合物4(320mg、0.4mmol)をTHF5mlに溶解させ、トリエチルアミン(98μL、0.7mmol)、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(228μL、1.4mmol)を加え室温で1時間30分攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(10mL)で希釈した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)で精製し、化合物21(180mg、0.32mmol)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.38(s,3H),2.59−2.92(m,4H),3.68(s,2H),3.91(br.s,1H),4.21(br.s,1H),4.48(d,J=2.64Hz,1H),4.58(br.s,1H),6.57(s,1H),7.11−7.54(m,10H),8.25(s,1H),8.92(s,1H)
化合物21(160mg、0.28mmol)を乾燥ピリジンで共沸乾燥を行ない、ピリジン(1.5mL)に溶解させた。4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(108mg、0.32mmol)を加え、室温で12時間攪拌を行なった。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えた後、水層を酢酸エチル(20mL)で抽出を行なった。得られた有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)によって精製し、化合物22を得た(176mg、0.20mmol)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.49(s,3H),2.72(d,J=8.50Hz,1H),2.78(s,3H),2.85(d,J=11.90Hz,1H),3.04(d,J=11.90Hz,1H),3.35(s,2H),3.75(m,6H),4.47(br,1H),4.70(d,J=2.83Hz,1H),6.67(s,1H),6.80(d,J=8.69Hz,4H),7.14−7.52(m,19H),8.15(s,1H),8.22(s,1H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.92−1.19(m,12H),2.27−2.49(m,2H),2.58(s,3H),2.74,2.77(2s,3H),2.82−3.06(m,2H),3.27−3.73(m,4H),3.77−3.78(m,6H),4.20−4.45(m,1H),4.73(m,1H),6.68(2s,1H),6.77−6.87(m,4H),7.20−7.51(m,19H),7.98(s,1H),8.27,8.31(2s,1H)
31P NMR(121MHz)δ148.72、149.41
3−N−ベンゾイルチミジン誘導体の合成
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.96−1.18(28H,m),1.97(3H,d,J=0.9Hz),2.59(1H,d,J=11.1Hz),2.70(3H,s),2.91(1H,d,J=11.1Hz),3.69(1H,d,J=13.0Hz),3.99(1H,d,J=3.0Hz),4.06(1H,d,J=13.0Hz),4.36(1H,d,J=3.0Hz),6.27(1H,s),7.41−7.55(2H,m),7.58−7.71(1H,m),7.82(1H,d,J=1.1Hz),7.85−7.96(2H,m).
化合物13の合成(トリアゾール誘導体の合成)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.13−0.94(m,28H),2.48(s,3H),2.65(d,1H,J=11.1Hz),2.79(s,3H),2.96(d,1H,J=11.1Hz),3.71(d,1H,J=13.0Hz),3.92(d,1H,J=3.0Hz),4.98(d,1H,J=12.7Hz),4.52(d,1H,J=3.0Hz),6.39(s,1H),8.12(s,1H),8.35(s,1H),9.31(s,1H)
Claims (21)
- 式(I)
で表されるピリミジンヌクレオシドまたはその塩を、ルイス酸存在下で、式B’Hで表されるプリン核酸塩基と溶媒中で反応させることを特徴とする、式(I’)
で表されるプリンヌクレオシドまたはその塩を製造する方法:
各式中、
R1およびR1’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
R2およびR2’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
あるいは
R1およびR2、あるいはR1’およびR2’は、それぞれ一緒になって、式
[式中、
p個のR4、p個のR5、R6およびR7は、それぞれ独立してアルキル基またはアリール基を示し、そして
pは、1〜3の整数を示す。]
で表される基を形成してもよく、
R3は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、または脂肪族もしくは芳香族スルホニル基を示し、
Bは、
2−オキソ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−オキソ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−チオ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−チオ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−アミノ−5−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−オキソ−4−アミノ−5−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−アミノ−2−オキソ−5−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位が保護された2−オキソ−4−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはS4位が保護された2−オキソ−4−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−ヒドロキシ−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された4−ヒドロキシ−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−ヒドロキシ−2−チオ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された4−ヒドロキシ−2−チオ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−アミノ−5−メチル−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された4−アミノ−5−メチル−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、および
置換基を有していてもよい2−オキソ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基
から選択される置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基を示し、
B’は、
6−アミノプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された6−アミノプリン−9−イル基、
2,6−ジアミノプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−フルオロプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−アミノ−6−フルオロプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−ブロモプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−アミノ−6−ブロモプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基およびヒドロキシ基の保護基で保護された2−アミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル基、
6−アミノ−2−メトキシプリン−9−イル基、
6−アミノ−2−クロロプリン−9−イル基、
6−アミノ−2−フルオロプリン−9−イル基、
2,6−ジメトキシプリン−9−イル基、
2,6−ジクロロプリン−2−イル基、
6−メルカプトプリン−9−イル基、
6−クロロプリン、および
2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基
から選択される置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基を示し、
mは、0〜2の整数を示し、そして
nは、1〜3の整数を示し、
上記水酸基の保護基およびO4位の保護基は、独立して、
(a)アシル基;
(b)アルキル基;
(c)アルケニル基;
(d)ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、またはハロゲン原子およびアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基;
(e)テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基;
(f)シリル基;
(g)アルコキシ−アルキル基;
(h)アルコキシ−アルコキシ−メチル基;
(i)ハロアルコキシメチル基;
(j)ハロアルキル基;
(k)1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;
(l)アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;
(m)アルコキシカルボニル基;
(n)ハロゲン原子、アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール基;
(o)ハロゲン原子およびトリアルキルシリルから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルコキシカルボニル基;
(p)アルケニルオキシカルボニル基;または
(q)アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基;
を示し、
上記アミノ基の保護基およびN3位の保護基は、独立して、
(a)アシル基;
(b)アルコキシカルボニル基;
(c)ハロゲン原子およびトリアルキルシリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;
(d)アルケニルオキシカルボニル基;または
(e)アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基;
を示し、
S4位の保護基は、
(a)アシル基;
(b)アルキル基;
(c)アルケニル基;
(d)ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、またはハロゲン原子およびアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基;
(e)テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基;
(f)シリル基;
(g)アルコキシ−アルキル基;
(h)アルコキシ−アルコキシ−メチル基;
(i)ハロアルコキシメチル基;
(j)ハロアルキル基;
(k)1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;
(l)アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;
(m)アルコキシカルボニル基;
(n)ハロゲン原子、アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール基;
(o)ハロゲン原子およびトリアルキルシリルから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルコキシカルボニル基;
(p)アルケニルオキシカルボニル基;
(q)アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基;または
(r)アリールチオ基;
を示す。 - Bが、3−ベンゾイル−2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、または2−オキソ−4−アセチルアミノ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基である、請求項1に記載の方法。
- Bが、3−ベンゾイル−2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基である、請求項1に記載の方法。
- B’が、
6−ベンゾイルアミノプリン−9−イル基、
6−アセチルアミノプリン−9−イル基、
アデニン−9−イル基、
2−アセチルアミノ−6−ジフェニルカルバモイルオキシプリン−9−イル基、
2−イソブチリルアミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル基、
グアニン−9−イル基、または
2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - B’が、6−ベンゾイルアミノプリン−9−イル基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- B’が、2−アセチルアミノ−6−ジフェニルカルバモイルオキシプリン−9−イル基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- B’が、グアニン−9−イル基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- シリル化剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 80〜120℃で反応させることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒がトルエンであることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)
[式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。]で表されるピリミジンヌクレオシドまたはその塩を、ルイス酸およびシリル化剤存在下で、式B’H[式中、B’は請求項1記載と同意義を示す。]で表されるプリン核酸塩基と反応させた後、該シリル化剤由来のシリル基を除去する反応に付することを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。 - R1およびR1’が、それぞれ独立して水素原子;アシル基;脂肪族もしくは芳香族スルホニル基;1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;あるいはシリル基である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- R1およびR1’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、またはtert−ブチルジフェニルシリル基である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- R2およびR2’が、それぞれ独立して水素原子;アシル基;脂肪族もしくは芳香族スルホニル基;1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;またはシリル基である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- R2およびR2’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、またはtert−ブチルジフェニルシリル基である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- R1およびR2、あるいはR1’およびR2’が、それぞれ一緒になって、式
[式中、
p個のR4、p個のR5、R6およびR7は、それぞれ独立してC1−6アルキル基を示し、そして
pは、1〜3の整数を示す。]
で表される基を形成する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - R3が、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、1〜3個のアリール基で置換されたメチル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはフェノキシアセチル基である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、C1−6アルキル基である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- mが0であり、かつnが1である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- B’が、プリン環のN9位で結合する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、請求項1〜3および請求項9〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)
で表されるピリミジンヌクレオシドまたはその塩を、ルイス酸存在下で、解離性の水素原子がシリル化された式B’Hで表されるプリン核酸塩基と溶媒中で反応させることを特徴とする、式(I’)
で表されるプリンヌクレオシドまたはその塩を製造する方法:
各式中、
R1およびR1’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
R2およびR2’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
あるいは
R1およびR2、あるいはR1’およびR2’は、それぞれ一緒になって、式
[式中、
p個のR4、p個のR5、R6およびR7は、それぞれ独立してアルキル基またはアリール基を示し、そして
pは、1〜3の整数を示す。]
で表される基を形成してもよく、
R3は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、または脂肪族もしくは芳香族スルホニル基を示し、
Bは、
2−オキソ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−オキソ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−チオ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−チオ−4−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−アミノ−5−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−オキソ−4−アミノ−5−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−アミノ−2−オキソ−5−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位が保護された2−オキソ−4−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはS4位が保護された2−オキソ−4−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−ヒドロキシ−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された4−ヒドロキシ−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−ヒドロキシ−2−チオ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
N3位もしくはO4位が保護された4−ヒドロキシ−2−チオ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
4−アミノ−5−メチル−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、
アミノ基の保護基で保護された4−アミノ−5−メチル−2−チオ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基、および
置換基を有していてもよい2−オキソ−5−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル基
から選択される置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基を示し、
B’は、
6−アミノプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された6−アミノプリン−9−イル基、
2,6−ジアミノプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−フルオロプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−アミノ−6−フルオロプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−ブロモプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基で保護された2−アミノ−6−ブロモプリン−9−イル基、
2−アミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル基、
アミノ基の保護基およびヒドロキシ基の保護基で保護された2−アミノ−6−ヒドロキシプリン−9−イル基、
6−アミノ−2−メトキシプリン−9−イル基、
6−アミノ−2−クロロプリン−9−イル基、
6−アミノ−2−フルオロプリン−9−イル基、
2,6−ジメトキシプリン−9−イル基、
2,6−ジクロロプリン−2−イル基、
6−メルカプトプリン−9−イル基、
6−クロロプリン、および
2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル基
から選択される置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基を示し、
mは、0〜2の整数を示し、そして
nは、1〜3の整数を示し、
上記水酸基の保護基およびO4位の保護基は、独立して、
(a)アシル基;
(b)アルキル基;
(c)アルケニル基;
(d)ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、またはハロゲン原子およびアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基;
(e)テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基;
(f)シリル基;
(g)アルコキシ−アルキル基;
(h)アルコキシ−アルコキシ−メチル基;
(i)ハロアルコキシメチル基;
(j)ハロアルキル基;
(k)1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;
(l)アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;
(m)アルコキシカルボニル基;
(n)ハロゲン原子、アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール基;
(o)ハロゲン原子およびトリアルキルシリルから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルコキシカルボニル基;
(p)アルケニルオキシカルボニル基;または
(q)アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基;
を示し、
上記アミノ基の保護基およびN3位の保護基は、独立して、
(a)アシル基;
(b)アルコキシカルボニル基;
(c)ハロゲン原子およびトリアルキルシリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;
(d)アルケニルオキシカルボニル基;または
(e)アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基;
を示し、
S4位の保護基は、
(a)アシル基;
(b)アルキル基;
(c)アルケニル基;
(d)ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、またはハロゲン原子およびアルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基;
(e)テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基;
(f)シリル基;
(g)アルコキシ−アルキル基;
(h)アルコキシ−アルコキシ−メチル基;
(i)ハロアルコキシメチル基;
(j)ハロアルキル基;
(k)1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;
(l)アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1〜3個のアリール基で置換されたメチル基;
(m)アルコキシカルボニル基;
(n)ハロゲン原子、アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール基;
(o)ハロゲン原子およびトリアルキルシリルから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルコキシカルボニル基;
(p)アルケニルオキシカルボニル基;
(q)アルコキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基;または
(r)アリールチオ基;
を示す。
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