CN107033018A

CN107033018A - 一种采用酒石酸酯‑多元酸配合物不对称分离阿替洛尔对映体的方法

Info

Publication number: CN107033018A
Application number: CN201710300126.4A
Authority: CN
Inventors: 唐课文; 张盼良; 王师传; 许卫凤
Original assignee: Hunan Institute of Science and Technology
Current assignee: Hunan Institute of Science and Technology
Priority date: 2017-05-02
Filing date: 2017-05-02
Publication date: 2017-08-11

Abstract

本发明介绍了一种新的手性萃取不对称分离阿替洛尔对映体的方法。本发明利用酒石酸酯‑多元酸配合物对R型和S型阿替洛尔对映体的高选择性，分离因子（α）达到2，利用离心萃取器的离心作用力强化传质效率，加速阿替洛尔对映体在水相和有机相中的传质及反应，从而使萃取相或萃余相出口纯度和产率大大提高。该技术克服了一般萃取技术所存在的传质效率低及单级萃取纯度和产率低的问题。利用该方法可以通过多级逆流萃取，实现阿替洛尔的快速和高选择性分离，而且设备简单，操作简便。

Description

一种采用酒石酸酯-多元酸配合物不对称分离阿替洛尔对映体的方法

技术领域

本发明涉及一种酒石酸酯-多元酸配合物萃取不对称分离阿替洛尔对映体的方法，其特征是采用酒石酸酯-多元酸配合物为手性萃取剂，经离心萃取器多级逆流反应萃取不对称分离阿替洛尔对映体的方法。

背景技术

阿替洛尔(atenolol)是一种适用于各种原因所致的中、轻度高血压病，包括老年高血压病和妊娠期高血压的选择性β1肾上腺素受体阻滞药，为心脏选择性β-受体阻断剂，无膜稳定作用，无内源性拟交感活性。一般用于窦性心动过速及早搏等，也可用于高血压、心绞痛及青光眼。文献报道，(S)-阿替洛尔具有降血压和心动过缓的药效，而(R)-阿替洛尔无此效果。因此，开发阿替洛尔单一对映体的制备方法具有重要意义。

单一手性药物对映体的获得方法主要有合成法和外消旋体拆分法。目前，制备阿替洛尔单一对映体主要采用不对称合成方法，文献报道的合成步骤较为繁琐，生产成本高，不适于工业化放大。目前还没有采用外消旋体拆分方法制备阿替洛尔单一对映体大规模工业化应用的先例。因外消旋体拆分法工艺简单、易于工业化生产、成本较低、开发时间较短，生产成本远低于不对称合成法而倍受重视。目前困扰拆分法制备阿替洛尔单一对映体工业化应用的难题在于：1）缺少分离能力足够大的选择体；2）对映体连续化分离对萃取设备要求高、一般的萃取设备难以满足要求。

本发明在多级离心萃取和手性溶剂萃取技术的基础上对阿替洛尔外消旋体进行连续萃取分离。本发明利用酒石酸酯-多元酸配合物萃取剂对阿替洛尔对映体的高选择性，利用离心萃取器的离心作用力进一步强化传质效率，并加速阿替洛尔对映体在水相和有机相中的传质及反应。该技术也克服了一般萃取技术所存在的传质效率低及单级萃取纯度和产率低的问题。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种由廉价易得的酒石酸酯-多元酸配合物作为萃取剂，利用连续分离阿替洛尔对映体的高效、高选择的方法，以克服现有技术中的上述缺陷。

本发明针对于单级手性溶剂萃取分离阿替洛尔对映体的对映体过剩量及产率不高等难题，进一步提出了一种分离阿替洛尔对映体的方法—利用酒石酸酯-多元酸配合物为萃取剂萃取分离阿替洛尔对映体的方法。

本发明的技术方案：首先将一定浓度的多元酸溶于磷酸盐缓冲溶液中作为水相，多元酸在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，调节溶液pH为5.0-12.0；将一定浓度的阿替洛尔对映体和酒石酸酯溶于有机溶剂得到有机相，阿替洛尔在溶液中的浓度为0.002-0.01mol/L，酒石酸酯在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L；两相混合进行萃取分离，经振荡静置后取水相进行分析，由于萃取前后体积变化很小，可以忽略不计，有机相中对映体的浓度采用差减法求得。然后，将阿替洛尔对映和酒石酸酯溶于有机溶剂中，阿替洛尔在溶液中的浓度为0.002-0.01 mol/L，酒石酸酯在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，该有机溶液作为料液相；将酒石酸酯溶于有机溶剂中，酒石酸酯在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，该溶液作为有机相；取多元酸酸溶于磷酸盐缓冲溶液中作为水相，多元酸在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，调节溶液pH为5.0-12.0。

其中，

磷酸盐选自磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾中的一种或几种；

有机溶剂选自二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇中的一种或几种；

多元酸选自磷酸，硼酸，硫酸，硝酸中的一种或几种；

酒石酸酯选自L-酒石酸正丁酯，D-酒石酸正丁酯，L-酒石酸异丁酯，D-酒石酸异丁酯，L-酒石酸正己酯，D-酒石酸正己酯，L-酒石酸环己酯，D-酒石酸环己酯，L-酒石酸正辛酯，D-酒石酸正辛酯中的一种；

有机相，水相及料液相分别利用计量泵泵入离心萃取器，有机相与料液相体积流量比0.5-4，有机相与水相体积流量比0.5-20，水相同有机相呈逆流流动，于5 ℃进行N(4≤N≤20)级离心逆流萃取3-4小时，使反应萃取过程达到稳定状态。

显著特点：本发明先采用溶剂萃取法对阿替洛尔进行对映体拆分，获得一个高效萃取分离体系，利用酒石酸酯-多元酸配合物与阿替洛尔对映体的选择性络合，再利用离心萃取器的离心作用力使水相和有机相实现快速混合及快速分离，加速阿替洛尔对映体在水相和有机相中的传质及反应。通过多级反应萃取平衡，可大大提高(S)-阿替洛尔的纯度和产率。本方法流程简单，操作简便，产品质量稳定，适合规模化生产。

附图说明：

图1为离心萃取器多级逆流萃取技术所用装置示意图，其中各序号分别代表：①有机相入口，②水相进口，③有机相出口，④料液相入口，⑤水相出口。将有机相入口处的离心机编号为1，按有机相流动的方向对离心机依次编号，每台离心机构成1个萃取级。f代表进料位置，第1至第f级构成洗涤，第f+1至第N级构成萃取段。

【具体实施方式】

下面结合本发明的实施例对本发明做进一步说明：

一、测试与分析

本发明下述实施例中分离产物的对映体过剩量和产率分析采用美国安捷伦科技公司Agilent 1260 高效液相色谱仪以及日本GL Sciences 公司的Inertsil ODS-3色谱柱（250mm × 4.6 mm，5 μm）。

二、实施例

实施例1

取0.618 g硼酸溶于l00 mL 的0.1 mol/L Na₂HPO₄/H₃PO₄缓冲溶液，调节pH为9.00得到100 mL的0.1 mol/L的溶液作为水相；取0.0532 g阿替洛尔对映体和3.18 g L-酒石酸正己酯溶于100 mL的有机溶剂（二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇）得到100 mL的0.1 mol/L的溶液作为有机相。取水相和有机相各3 mL于10 mL离心管中，于水浴恒温振荡器中震荡12小时，恒温控制在5 ℃，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。测定水相中阿替洛尔对映体的浓度，并进行物料恒算得到有机相中阿替洛尔对映体的浓度，从而得到(R)-阿替洛尔和(S)-阿替洛尔的对映体分配比D_R和D_S，在1,2-二氯乙烷作为有机溶剂时，D_R和D_S分别为0.1418和0.2905，分离因子为2.049。

实施例2

取0.618 g硼酸溶于0.1 mol/L Na₂HPO₄/H₃PO₄缓冲溶液调节pH为9.00得到100 mL的0.1 mol/L的溶液作为水相；取0.0532 g阿替洛尔对映体和0.1 mol/L的酒石酸酯（L-酒石酸正丁酯，D-酒石酸正丁酯，L-酒石酸异丁酯，D-酒石酸异丁酯，L-酒石酸正己酯，D-酒石酸正己酯，L-酒石酸环己酯，D-酒石酸环己酯，L-酒石酸正辛酯，D-酒石酸正辛酯）溶于1,2-二氯乙烷得到100 mL的溶液作为有机相。经上述两步操作分别得到水相和有机相。取水相和有机相各3 mL于10 mL离心管中，于水浴恒温振荡器中震荡12小时，恒温控制在5 ℃，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。测定水相中阿替洛尔对映体的浓度，并进行物料恒算得到有机相中阿替洛尔对映体的浓度，从而得到(R)-阿替洛尔和(S)-阿替洛尔的对映体分配比D_R和D_S，在选用L-酒石酸正己酯时，D_R和D_S分别为0.1418和0.2905，分离因子为2.049。

实施例3

取63.6 g L-酒石酸正己酯溶于1,2-二氯乙烷配成浓度为0.1 mol/L的溶液2.0 L作为有机相；

取0.532 g阿替洛尔对映体溶于1,2-二氯乙烷中（L-酒石酸酯正己酯为0.1 mol/L），配成浓度为1.0 L溶液作为料液相；

取6.18 g 硼酸溶于0.1 mol/L的Na₂HPO₄/H₃PO₄缓冲溶液中调节pH（5.00, 6.00,7.00, 8.00, 9.00, 10.00,11.00,12.00）配成浓度为0.1 mol/L的1.0 L溶液作为水相；

串联10级离心萃取器，使用恒流泵先将水相泵入离心萃取器，当萃取相出口有水相流出时，将有机相从相应入口泵入离心萃取器，经过一段时间两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心萃取器泵入。水相与料液相体积流量比为1:1（水相为1 mL/min），有机相与水相体积流量比为8:1。于5 ℃进行10级离心逆流萃取3-4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析，在pH为9.00时，(R)-阿替洛尔及(S)-阿替洛尔的对映体过剩量（ee）分别0.3829和0.5592，产率也分别能达到0.8169和0.6399。

实施例4

取适量L-酒石酸正己酯溶于1,2-二氯乙烷配成一定浓度（0.05, 0.075, 0.1, 0.125,0.15 mol/L）2.0 L的溶液作为有机相；

取0.532 g阿替洛尔对映体和适量L-酒石酸正己酯溶于1,2-二氯乙烷配成一定浓度（0.05, 0.075, 0.1, 0.125, 0.15 mol/L）1.0 L溶液作为料液相；

取6.18 g 硼酸溶于0.1 mol/L的Na₂HPO₄/H₃PO₄缓冲溶液中调节pH为6.00配成浓度为0.1mol/L的1.0 L溶液作为水相；

串联10级离心萃取器，使用恒流泵先将水相泵入离心萃取器，当萃取相出口有水相流出时，将有机相从相应入口泵入离心萃取器，经过一段时间两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心萃取器泵入。水相与料液相体积流量比为1:1（水相为1 mL/min），有机相与水相体积流量比10:1。于5 ℃进行10级离心逆流萃取3-4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析，在L-酒石酸正己酯浓度为0.1 mol/L时，(R)-阿替洛尔及(S)-阿替洛尔的对映体过剩量（ee）分别0.4050和0.5734，产率（Y）也分别能达到0.8206和0.655。

以上所述实例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.本专利提供一种手性萃取不对称分离阿替洛尔对映体（I）的方法，

（I）

该方法是通过图1所示的装置实现，其特征在于，包含下述操作步骤：（1）: 将多元酸溶于磷酸盐缓冲溶液中作为水相，多元酸在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，调节溶液pH为5.0-12.0；将一定浓度的阿替洛尔对映体和酒石酸酯溶于有机溶剂得到有机相，酒石酸酯在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L；两相混合进行萃取分离，经振荡静置后取水相进行分析，得到萃取分离阿替洛尔对映体的分配比D和分离因子α，（2）: 取适量阿替洛尔对映体溶于含酒石酸酯的有机溶剂，酒石酸酯在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，该有机溶液作为料液相；将酒石酸酯溶于有机溶剂，酒石酸酯在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，该溶液作为有机相；取多元酸溶于磷酸盐缓冲溶液中，硼酸浓度为0.05-0.2 mol/L，调节溶液pH为5.0-12.0作为水相，（3）: 利用计量泵将有机相泵入入口①，当出口③有有机相流出时，将水相泵入进口②，当有机相出口③和水相出口⑤流量稳定后，再将料液相泵入入口④，有机相与料液相体积流量比0.5-4，有机相与水相体积流量比0.5-20，水相同有机相呈逆流流动，于5 ℃进行N(4 ≤ N ≤ 20)级离心逆流萃取3-4小时，使反应萃取过程达到稳定状态，本装置可连续生产，从有机相或水相获得高纯度的(S)-阿替洛尔。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是选自二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸盐是选自磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多元酸是选自磷酸，硼酸，硫酸，硝酸。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酒石酸酯选自L-酒石酸正丁酯，D-酒石酸正丁酯，L-酒石酸异丁酯，D-酒石酸异丁酯，L-酒石酸正己酯，D-酒石酸正己酯，L-酒石酸环己酯，D-酒石酸环己酯，L-酒石酸正辛酯，D-酒石酸正辛酯。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：该方法以多元酸和酒石酸酯的络合物作为手性萃取剂。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：水相的pH为5.0-12.0。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：多元酸的浓度为0.05-0.2 mol/L。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：酒石酸酯的浓度为0.05-0.2 mol/L。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：阿替洛尔对映体的浓度为0.002-0.01mol/L。