SK40097A3

SK40097A3 - A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof

Info

Publication number: SK40097A3
Application number: SK400-97A
Authority: SK
Inventors: Stefano Poli; Ambrogio Magni; Gianettore Bocchiola
Original assignee: Poli Ind Chimica Spa
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1995-09-21
Publication date: 1997-09-10
Also published as: BG101310A; CO4480030A1; PL319380A1; WO1996010036A1; RO115957B1; BR9509087A; CZ91597A3; ITMI941955A1; CN1143863C; CN1158620A; ITMI941955A0; PL181824B1; BG63895B1; IT1270017B

Description

Spôsob výroby kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4karboxylovej a jej derivátov

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka postupu prípravy kyseliny L-pyroglutámovej alebo jej derivátov.

Doterajší stav techniky

Taliansky patent č. 1 202 426 opisuje kyselinu 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovú, ktorá má imunostimulačné, antitoxické, protizápalové, antioxidačné vlastnosti a vlastnosti spomaľovania stárnutia a pripravuje sa z reaktívneho esteru kyseliny L-pyroglutámovej alebo z jej chloridu a z kyseliny L-tiazolidín-4-karboxylpvej.

V postupe sú použité najmä napríklad reaktívne estery kyseliny L-glutámovej s pentachlorfenolom, pentafluorfenolom, 2,4,5-trichlorfenolom, N-hydr.oxysukcínimidom, N-hydroxyftalimidom, ktoré reagujú s kyselinou L-tiazolidín-4-karboxylovou v aprotických rozpúšťadlách za prítomnosti terciárnych báz, alebo chloridu kyseliny L-pyroglutámovej, ktorý reaguje s kyselinou L-tiazolidín-4-karboxylovou v alkalickom médiu.

Taliansky patent č. 1 230 706 opisoval deriváty kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, ktoré majú rovnaké farmakologické účinky a ktoré sa pripravujú podobnými postupmi z reaktívnych esterov alebo amidov kyseliny L-pyroglutamyl-tiazolidín-4-karboxylovej a alkoholov alebo amínov.

Z praktického hľadiska majú tieto postupy niektoré nedostatky, menovite: obtiažne postupy s extrémne nízkymi celkovými výťažkami, použitie látok vysoko toxických pre človeka a životné prostredie, ako sú napríklad halogenované fenoly, použitie L-pyroglutamylchloridu, ktorý sa ťažko pripravuje a s ktorým sa ťažko pracuje, ako aj slabá stabilita reaktívnych esterov kyseliny L-pyroglutamovej s N-hydroxysuk2 cínimidom a N-hydroxyftalimidom.

Taliansky patent č. 1 239 029 opisuje postup, kde sa vyššie spomenuté problémy čiastočne vyriešili pomocou jednoduchšieho postupu, bez použitia zvlášť toxických látok, náročných a/alebo nestabilných medziproduktov a s vyššími výťažkami. Takýto postup sa prejavil prekvapujúcou stabilitou etyltiazolidín-4-karboxylátu za získania podstatne vyšších výťažkov ako v prípade použitia iných jednoduchých esterov, ako napríklad metyl- a izopropylesterov.

Teraz sa zistilo, že uvedený postup možno ďalej zdokonaľovať, aby sa získali takmer kvantitatívne výťažky požadovaných produktov, pomocou kondenzácie etyltiazolidín-4-karboxylátu alebo jeho derivátu s derivátom kyseliny L-pyroglutámovej v apolárnych aprotických rozpúšťadlách a konečne hydrolýzou etylesteru v podmienkach fázového prenosu.

Podstata vynálezu

Preto vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca III,

kde R·*· je H, C^-Cgalkyl, -Cycykloalkyl, C^-C^Qcykloalkylalkyl, aryl a substituovaný aryl, C2-C5alkoxykarbonyl, C2“CiQalkylkarbonyl, arylkarbonyl a aralkylkarbonyl, Cg-C^garalkoxykarbonyl, substituovaný aralkoxykarbonyl, ktorý zahrnuj e:

a) reakciu zlúčeniny vzorca I ,

(I) kde R¹ je, ako už bolo definované a X je OH, Cl alebo OR², kde R² je aktivujúca skupina, so zlúčeninou vzorca II,

kde je H, C3-Cgtrialkylsilyl, v apolárnych aprotických rozpúšťadlách;

b) zásaditú hydrolýzu etylesteru získaného v kroku a) za podmienok fázového prenosu.

Apolárne aprotické rozpúšťadlá sú vybrané najmä z n-pentánu, n-hexánu, n-heptánu, n-oktánu, izooktánu, nonánu, dekánu, petroléteru, ligroínu, toluénu, xylénu, kuménu, dichlormetánu, chloroformu, dichloretánu a ich zmesí. Ak sa použije zlúčenina vzorca I, kde X = OH, reakcia so zlúčeninou vzorca II sa uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla, ako napríklad dicyklohexylkarbodiimidu alebo diizopropylkarbodiimidu.

Etylester získaný v kroku a) je transformovaný do zodpovedajúcej kyseliny, v kvantitatívnom výťažku, v podmienkach miernej hydrolýzy pomocou katalyzátorov fázového prenosu v zásaditom médiu.

V tomto kroku sa používajú katalyzátory ako tetrabutylamóniumhalogenid alebo hydrogénsíran alebo tetrafluórborát, tetraetylamóniumhalogenid alebo hydrogénsíran alebo tetrafluorborát; cetypyrdíniumhalogenid, metyltributyhalogenid, Adogen 464, trimetycetylamónium-p-toluéňsulfonát, tetrabutylfosfóniumhalogenid, tetrafenylfosfóniumhalogenid, trifenylmetylfosfóniumhalogenid, butylpyridíniumhalogenid.

Za týchto podmienok, za použitia derivátov kyseliny tiazolidín-4-karboxylovej esterifikovaných metanolom, propanolom alebo izopropanolom sa získajú výrazne nižšie výťažky. Nasledovné príklady sú použité na ilustráciu predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

16,78 g etyl L-tiazolidín-4-karboxylát hydrochloridu (0,084 molu) sa suspeiiduje v 160 ml toluénu, pridá sa 7,06 g hydrogénuhličitanu sodného (0,085 molov), zohrieva sa do refluxu za miešania 5 hodín, azeotrópne sa odstráni voda. Zmes sa ochladí na 0 až 5 ‘C, pridá sa 12 g kyseliny L-pyroglutámovej (0,093 molov), potom sa po kvapkách pridá roztok 19,2 g dicyklohexylkarbodiimidu v 20 ml toluénu. Po 1 hodine pri 0 °C sa teplota zvýši na 20 až 25 °C na ďalších 12 hodín, potom sa odfiltruje dicyklohexylmočovina.

Prefiltrovaný roztok sa doplní 20 ml vody, pridá sa 0,64 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu (0,0042 molov), ochladí sa na 0 až 5 °C, potom sa pridá roztok 3,36 g hydroxidu sodného (0,084 molov) v 20 ml vody. Po miešaní 30 minút sa odseparuje vodná fáza, okyslí sa na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou, po 2 hodinách sa roztok prefiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa, aby sa získalo 19,5 g (96 %) kyseliny

3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, t.t. 193 až 194 ’C.

Príklad 2

Postup prebieha ako v príklade 1, toluén je nahradený dichlormetánom, aby sa získalo 19,2 g (95 %) kyseliny 3-(Lpyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, t.t. 193 až 194 ’C.

Príklad 3

Postup prebieha ako v príklade 1, toluén je nahradený N-hexánom, aby sa získalo 19,1 g (94 %) kyseliny 3-(L-pyroglutamyl) -L-tiazolidín-4-karboxylovej , t.t. 193 až 194 ’C.

Príklad 4 g kyseliny L-N-t-butoxykarbonylpyroglutámovej a 16,1 g etyl-L-tiazolidín-4-karboxylátu sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu, ochladí sa na 0,5 °C, potom sa pridá 21 g dicyklohexylkarbodiimidu (0,105 molov) a mieša sa 15 hodín pri uvedenej teplote.

Dicyklohexylmočovina sa odfiltruje, potom sa filtrát doplní 50 ml vody, 0,75 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu (0,005 molov). Zmes sa ochladí na 0 až 5 °C, potom sa roztok 6,6 g hydroxydu draselného (0,1 molu) v 30 ml vody pridá k zmesi, mieša sa pri tejto teplote 30 minút, potom sa obe fázy odseparujú. Vodná fáza sa okyslí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Precipitovaná tuhá látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa 21,3 g kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, t.t. 193 až 194 “C, výťažok 88 %.

Nasledovná tabuľka vyjadruje výsledky získané za použitia esterov kyseliny L-tiazolidín-4-karboxylovej; v prípade tejto patentovej žiadosti ide o etylester, ktorý reagoval za tých istých podmienok, ako bolo uvedené vo vyššie spomenutých príkladoch.

Tabuľka

•	Ester	Príklad	Výťažok	Príklad	Výťažok
	metyl	1	53	2	33
	n-propyl	1	48	2	41
	i-propyl	1	61	2	54

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca III, kde

R¹ je H, C^-Cgalkyl, Cg-C^cykloalkyl, C^-C-^Qcykloalkylalkyl, aryl a substituovaný aryl, C2-Cgalkoxykarbonyl, Cg-C^aralkoxykarbonyl, arylkarbonyl a aralkylkarbonyl, substituovaný aralkoxykarbonyl, vyznačujúci sa tým, že zahrňuj e:

a) reakciu zlúčeniny vzorca I,

1 2. kde R je, ako už bolo definované a X je OH, Cl alebo OR , kde R je aktivujúcu skupina, so zlúčeninou vzorca II, (II)

COOCjHg q

kde R je H, C^-Cgtrialkylsilyl, v apolárnych aprotických rozpúšťadlách;

b) zásaditú hydrolýzu etylesteru získaného v kroku a) za podmienok fázového prenosu.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa

Ί tým, že apolárne aprotické rozpúšťadlá sú vybrané z n-pentánu, n-hexánu, n-heptánu, n-oktánu, izooktánu, nonánu, dekánu, petroléteru, ligroínu, toluénu, xylénu, kuménu, dichlormetánu, chloroformu, dichloretánu a ich zmesí.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X je OH a krok a) je uskutočnený v prítomnosti kondenzačného činidla vybraného z dicyklohexylkarbodiimidu a diizopropylkarbodiimidu.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že katalyzátory fázového prenosu sú vybrané z tetrabutylamóniumhalogenidu alebo hydrogénsíranu alebo tetrafluorborátu, tetraetylamóniumhalogenidu alebo hydrogénsíranu alebo tetrafluorborátu; cetylpyridíniumhalogenidu, metyltributylhalogenidu, Adogenu 464, trimetylcetylamónium-p-toluénsulfonátu, tetrabutylfosfóniumhalogenidu, tetrafenylfosfóniumhalogenidu, trifenylmetylfosfóniumhalogenidu, butylpyridíniumhalogenidu.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R·*· je vybraný z vodíka a C2“C3alkoxykarbonylu.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I je kyselina L-pyroglutámová.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I je kyselina L-N-t-butoxykarbonylpyroglutámová.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na prípravu kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4karboxylovej.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I, kde R¹ je vodík a X je OH, reaguje so zlúčeninou vzorca II, kde R je vodík.