SK40097A3 - A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof - Google Patents

A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof Download PDF

Info

Publication number
SK40097A3
SK40097A3 SK400-97A SK40097A SK40097A3 SK 40097 A3 SK40097 A3 SK 40097A3 SK 40097 A SK40097 A SK 40097A SK 40097 A3 SK40097 A3 SK 40097A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
halide
compound
formula
thiazolidine
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SK400-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefano Poli
Ambrogio Magni
Gianettore Bocchiola
Original Assignee
Poli Ind Chimica Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poli Ind Chimica Spa filed Critical Poli Ind Chimica Spa
Publication of SK40097A3 publication Critical patent/SK40097A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06139Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Spôsob výroby kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4karboxylovej a jej derivátov
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka postupu prípravy kyseliny L-pyroglutámovej alebo jej derivátov.
Doterajší stav techniky
Taliansky patent č. 1 202 426 opisuje kyselinu 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovú, ktorá má imunostimulačné, antitoxické, protizápalové, antioxidačné vlastnosti a vlastnosti spomaľovania stárnutia a pripravuje sa z reaktívneho esteru kyseliny L-pyroglutámovej alebo z jej chloridu a z kyseliny L-tiazolidín-4-karboxylpvej.
V postupe sú použité najmä napríklad reaktívne estery kyseliny L-glutámovej s pentachlorfenolom, pentafluorfenolom, 2,4,5-trichlorfenolom, N-hydr.oxysukcínimidom, N-hydroxyftalimidom, ktoré reagujú s kyselinou L-tiazolidín-4-karboxylovou v aprotických rozpúšťadlách za prítomnosti terciárnych báz, alebo chloridu kyseliny L-pyroglutámovej, ktorý reaguje s kyselinou L-tiazolidín-4-karboxylovou v alkalickom médiu.
Taliansky patent č. 1 230 706 opisoval deriváty kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, ktoré majú rovnaké farmakologické účinky a ktoré sa pripravujú podobnými postupmi z reaktívnych esterov alebo amidov kyseliny L-pyroglutamyl-tiazolidín-4-karboxylovej a alkoholov alebo amínov.
Z praktického hľadiska majú tieto postupy niektoré nedostatky, menovite: obtiažne postupy s extrémne nízkymi celkovými výťažkami, použitie látok vysoko toxických pre človeka a životné prostredie, ako sú napríklad halogenované fenoly, použitie L-pyroglutamylchloridu, ktorý sa ťažko pripravuje a s ktorým sa ťažko pracuje, ako aj slabá stabilita reaktívnych esterov kyseliny L-pyroglutamovej s N-hydroxysuk2 cínimidom a N-hydroxyftalimidom.
Taliansky patent č. 1 239 029 opisuje postup, kde sa vyššie spomenuté problémy čiastočne vyriešili pomocou jednoduchšieho postupu, bez použitia zvlášť toxických látok, náročných a/alebo nestabilných medziproduktov a s vyššími výťažkami. Takýto postup sa prejavil prekvapujúcou stabilitou etyltiazolidín-4-karboxylátu za získania podstatne vyšších výťažkov ako v prípade použitia iných jednoduchých esterov, ako napríklad metyl- a izopropylesterov.
Teraz sa zistilo, že uvedený postup možno ďalej zdokonaľovať, aby sa získali takmer kvantitatívne výťažky požadovaných produktov, pomocou kondenzácie etyltiazolidín-4-karboxylátu alebo jeho derivátu s derivátom kyseliny L-pyroglutámovej v apolárnych aprotických rozpúšťadlách a konečne hydrolýzou etylesteru v podmienkach fázového prenosu.
Podstata vynálezu
Preto vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca III,
kde R·*· je H, C^-Cgalkyl, -Cycykloalkyl, C^-C^Qcykloalkylalkyl, aryl a substituovaný aryl, C2-C5alkoxykarbonyl, C2“CiQalkylkarbonyl, arylkarbonyl a aralkylkarbonyl, Cg-C^garalkoxykarbonyl, substituovaný aralkoxykarbonyl, ktorý zahrnuj e:
a) reakciu zlúčeniny vzorca I ,
(I) kde R1 je, ako už bolo definované a X je OH, Cl alebo OR2, kde R2 je aktivujúca skupina, so zlúčeninou vzorca II,
kde je H, C3-Cgtrialkylsilyl, v apolárnych aprotických rozpúšťadlách;
b) zásaditú hydrolýzu etylesteru získaného v kroku a) za podmienok fázového prenosu.
Apolárne aprotické rozpúšťadlá sú vybrané najmä z n-pentánu, n-hexánu, n-heptánu, n-oktánu, izooktánu, nonánu, dekánu, petroléteru, ligroínu, toluénu, xylénu, kuménu, dichlormetánu, chloroformu, dichloretánu a ich zmesí. Ak sa použije zlúčenina vzorca I, kde X = OH, reakcia so zlúčeninou vzorca II sa uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla, ako napríklad dicyklohexylkarbodiimidu alebo diizopropylkarbodiimidu.
Etylester získaný v kroku a) je transformovaný do zodpovedajúcej kyseliny, v kvantitatívnom výťažku, v podmienkach miernej hydrolýzy pomocou katalyzátorov fázového prenosu v zásaditom médiu.
V tomto kroku sa používajú katalyzátory ako tetrabutylamóniumhalogenid alebo hydrogénsíran alebo tetrafluórborát, tetraetylamóniumhalogenid alebo hydrogénsíran alebo tetrafluorborát; cetypyrdíniumhalogenid, metyltributyhalogenid, Adogen 464, trimetycetylamónium-p-toluéňsulfonát, tetrabutylfosfóniumhalogenid, tetrafenylfosfóniumhalogenid, trifenylmetylfosfóniumhalogenid, butylpyridíniumhalogenid.
Za týchto podmienok, za použitia derivátov kyseliny tiazolidín-4-karboxylovej esterifikovaných metanolom, propanolom alebo izopropanolom sa získajú výrazne nižšie výťažky. Nasledovné príklady sú použité na ilustráciu predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
16,78 g etyl L-tiazolidín-4-karboxylát hydrochloridu (0,084 molu) sa suspeiiduje v 160 ml toluénu, pridá sa 7,06 g hydrogénuhličitanu sodného (0,085 molov), zohrieva sa do refluxu za miešania 5 hodín, azeotrópne sa odstráni voda. Zmes sa ochladí na 0 až 5 ‘C, pridá sa 12 g kyseliny L-pyroglutámovej (0,093 molov), potom sa po kvapkách pridá roztok 19,2 g dicyklohexylkarbodiimidu v 20 ml toluénu. Po 1 hodine pri 0 °C sa teplota zvýši na 20 až 25 °C na ďalších 12 hodín, potom sa odfiltruje dicyklohexylmočovina.
Prefiltrovaný roztok sa doplní 20 ml vody, pridá sa 0,64 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu (0,0042 molov), ochladí sa na 0 až 5 °C, potom sa pridá roztok 3,36 g hydroxidu sodného (0,084 molov) v 20 ml vody. Po miešaní 30 minút sa odseparuje vodná fáza, okyslí sa na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou, po 2 hodinách sa roztok prefiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa, aby sa získalo 19,5 g (96 %) kyseliny
3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, t.t. 193 až 194 ’C.
Príklad 2
Postup prebieha ako v príklade 1, toluén je nahradený dichlormetánom, aby sa získalo 19,2 g (95 %) kyseliny 3-(Lpyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, t.t. 193 až 194 ’C.
Príklad 3
Postup prebieha ako v príklade 1, toluén je nahradený N-hexánom, aby sa získalo 19,1 g (94 %) kyseliny 3-(L-pyroglutamyl) -L-tiazolidín-4-karboxylovej , t.t. 193 až 194 ’C.
Príklad 4 g kyseliny L-N-t-butoxykarbonylpyroglutámovej a 16,1 g etyl-L-tiazolidín-4-karboxylátu sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu, ochladí sa na 0,5 °C, potom sa pridá 21 g dicyklohexylkarbodiimidu (0,105 molov) a mieša sa 15 hodín pri uvedenej teplote.
Dicyklohexylmočovina sa odfiltruje, potom sa filtrát doplní 50 ml vody, 0,75 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu (0,005 molov). Zmes sa ochladí na 0 až 5 °C, potom sa roztok 6,6 g hydroxydu draselného (0,1 molu) v 30 ml vody pridá k zmesi, mieša sa pri tejto teplote 30 minút, potom sa obe fázy odseparujú. Vodná fáza sa okyslí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Precipitovaná tuhá látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa 21,3 g kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, t.t. 193 až 194 “C, výťažok 88 %.
Nasledovná tabuľka vyjadruje výsledky získané za použitia esterov kyseliny L-tiazolidín-4-karboxylovej; v prípade tejto patentovej žiadosti ide o etylester, ktorý reagoval za tých istých podmienok, ako bolo uvedené vo vyššie spomenutých príkladoch.
Tabuľka
Ester Príklad Výťažok Príklad Výťažok
metyl 1 53 2 33
n-propyl 1 48 2 41
i-propyl 1 61 2 54

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca III, kde
    R1 je H, C^-Cgalkyl, Cg-C^cykloalkyl, C^-C-^Qcykloalkylalkyl, aryl a substituovaný aryl, C2-Cgalkoxykarbonyl, Cg-C^aralkoxykarbonyl, arylkarbonyl a aralkylkarbonyl, substituovaný aralkoxykarbonyl, vyznačujúci sa tým, že zahrňuj e:
    a) reakciu zlúčeniny vzorca I,
    1 2. kde R je, ako už bolo definované a X je OH, Cl alebo OR , kde R je aktivujúcu skupina, so zlúčeninou vzorca II, (II)
    COOCjHg q
    kde R je H, C^-Cgtrialkylsilyl, v apolárnych aprotických rozpúšťadlách;
    b) zásaditú hydrolýzu etylesteru získaného v kroku a) za podmienok fázového prenosu.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa
    Ί tým, že apolárne aprotické rozpúšťadlá sú vybrané z n-pentánu, n-hexánu, n-heptánu, n-oktánu, izooktánu, nonánu, dekánu, petroléteru, ligroínu, toluénu, xylénu, kuménu, dichlormetánu, chloroformu, dichloretánu a ich zmesí.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X je OH a krok a) je uskutočnený v prítomnosti kondenzačného činidla vybraného z dicyklohexylkarbodiimidu a diizopropylkarbodiimidu.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že katalyzátory fázového prenosu sú vybrané z tetrabutylamóniumhalogenidu alebo hydrogénsíranu alebo tetrafluorborátu, tetraetylamóniumhalogenidu alebo hydrogénsíranu alebo tetrafluorborátu; cetylpyridíniumhalogenidu, metyltributylhalogenidu, Adogenu 464, trimetylcetylamónium-p-toluénsulfonátu, tetrabutylfosfóniumhalogenidu, tetrafenylfosfóniumhalogenidu, trifenylmetylfosfóniumhalogenidu, butylpyridíniumhalogenidu.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R·*· je vybraný z vodíka a C2“C3alkoxykarbonylu.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I je kyselina L-pyroglutámová.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I je kyselina L-N-t-butoxykarbonylpyroglutámová.
  8. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na prípravu kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4karboxylovej.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I, kde R1 je vodík a X je OH, reaguje so zlúčeninou vzorca II, kde R je vodík.
SK400-97A 1994-09-27 1995-09-21 A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof SK40097A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941955A IT1270017B (it) 1994-09-27 1994-09-27 "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati"
PCT/EP1995/003720 WO1996010036A1 (en) 1994-09-27 1995-09-21 A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK40097A3 true SK40097A3 (en) 1997-09-10

Family

ID=11369599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK400-97A SK40097A3 (en) 1994-09-27 1995-09-21 A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof

Country Status (10)

Country Link
CN (1) CN1143863C (sk)
BG (1) BG63895B1 (sk)
BR (1) BR9509087A (sk)
CO (1) CO4480030A1 (sk)
CZ (1) CZ91597A3 (sk)
IT (1) IT1270017B (sk)
PL (1) PL181824B1 (sk)
RO (1) RO115957B1 (sk)
SK (1) SK40097A3 (sk)
WO (1) WO1996010036A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108088936B (zh) * 2017-12-08 2020-05-22 常州寅盛药业有限公司 制备匹多莫德乙酯所得杂质及其质量检测方法
CN108715598A (zh) * 2018-06-13 2018-10-30 峨眉山宏昇药业股份有限公司 一种匹多莫德的制备方法
CN117088939A (zh) * 2022-05-11 2023-11-21 江苏吴中医药集团有限公司 一种匹多莫德的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1202426B (it) * 1987-01-26 1989-02-09 Poli Ind Chimica Spa Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
IT1239029B (it) * 1989-10-12 1993-09-20 Poli Ind Chimica Spa Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati.

Also Published As

Publication number Publication date
BG101310A (en) 1997-12-30
CO4480030A1 (es) 1997-07-09
PL319380A1 (en) 1997-08-04
WO1996010036A1 (en) 1996-04-04
RO115957B1 (ro) 2000-08-30
BR9509087A (pt) 1998-07-21
CZ91597A3 (en) 1997-09-17
ITMI941955A1 (it) 1996-03-27
CN1143863C (zh) 2004-03-31
CN1158620A (zh) 1997-09-03
ITMI941955A0 (it) 1994-09-27
PL181824B1 (pl) 2001-09-28
BG63895B1 (bg) 2003-05-30
IT1270017B (it) 1997-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ZA200502694B (en) Aplha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and therapeutic application thereof.
FI95271C (fi) Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi
EP0080229B1 (en) Salicylic derivatives of n-acetylcysteine
NZ234934A (en) Dihydrobenzofuran derivatives; medicaments
US5545654A (en) Pleuromutilin derivatives
SK40097A3 (en) A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof
US4125625A (en) Troponyl-oxamic acid derivatives
JPH03291267A (ja) 置換ニトログアニジン類の製造法
US4066784A (en) Tropone derivatives
Rosen et al. The Synthesis of Spin Labeled Acetylcholine Analogs
US4183955A (en) Troponyl-oxamic acid derivatives for treating allergic conditions
JP2000503666A (ja) Mappia foetidaから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用
JPH05221941A (ja) カルボン酸エステル保護基、それらの生成法、それらの官能基へのカップリング及びそれらの使用
US5212323A (en) Process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin
US4886908A (en) Method of preparing (R)-4-amino-3-hydroxybutyric acid
JPH07196598A (ja) ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とする医薬組成物
GB2023574A (en) N-cyano-azomethine derivatives
Lal et al. In search of novel water soluble forskolin analogues for positive inotropic activity
KR950009316B1 (ko) 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법
PL79142B1 (en) Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a]
SU527134A3 (ru) Способ получени производных бензиламина или их солей
GB2182041A (en) Esters of diethylene glycol
WO1993018059A2 (en) L-thiazolidine-4-carboxylic acid derivative, processes for the preparation thereof and the use thereof in therapy
PT97320B (pt) Processo para a preparacao de derivados do acido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-quinolinocarboxilico
IES65748B2 (en) Process for the separation of the optical antipodes of racemic phenyl-(2-Pyridyl)-dimethylpropylamines