SK40097A3 - A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof - Google Patents
A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK40097A3 SK40097A3 SK400-97A SK40097A SK40097A3 SK 40097 A3 SK40097 A3 SK 40097A3 SK 40097 A SK40097 A SK 40097A SK 40097 A3 SK40097 A3 SK 40097A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- halide
- compound
- formula
- thiazolidine
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Spôsob výroby kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4karboxylovej a jej derivátov
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka postupu prípravy kyseliny L-pyroglutámovej alebo jej derivátov.
Doterajší stav techniky
Taliansky patent č. 1 202 426 opisuje kyselinu 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovú, ktorá má imunostimulačné, antitoxické, protizápalové, antioxidačné vlastnosti a vlastnosti spomaľovania stárnutia a pripravuje sa z reaktívneho esteru kyseliny L-pyroglutámovej alebo z jej chloridu a z kyseliny L-tiazolidín-4-karboxylpvej.
V postupe sú použité najmä napríklad reaktívne estery kyseliny L-glutámovej s pentachlorfenolom, pentafluorfenolom, 2,4,5-trichlorfenolom, N-hydr.oxysukcínimidom, N-hydroxyftalimidom, ktoré reagujú s kyselinou L-tiazolidín-4-karboxylovou v aprotických rozpúšťadlách za prítomnosti terciárnych báz, alebo chloridu kyseliny L-pyroglutámovej, ktorý reaguje s kyselinou L-tiazolidín-4-karboxylovou v alkalickom médiu.
Taliansky patent č. 1 230 706 opisoval deriváty kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, ktoré majú rovnaké farmakologické účinky a ktoré sa pripravujú podobnými postupmi z reaktívnych esterov alebo amidov kyseliny L-pyroglutamyl-tiazolidín-4-karboxylovej a alkoholov alebo amínov.
Z praktického hľadiska majú tieto postupy niektoré nedostatky, menovite: obtiažne postupy s extrémne nízkymi celkovými výťažkami, použitie látok vysoko toxických pre človeka a životné prostredie, ako sú napríklad halogenované fenoly, použitie L-pyroglutamylchloridu, ktorý sa ťažko pripravuje a s ktorým sa ťažko pracuje, ako aj slabá stabilita reaktívnych esterov kyseliny L-pyroglutamovej s N-hydroxysuk2 cínimidom a N-hydroxyftalimidom.
Taliansky patent č. 1 239 029 opisuje postup, kde sa vyššie spomenuté problémy čiastočne vyriešili pomocou jednoduchšieho postupu, bez použitia zvlášť toxických látok, náročných a/alebo nestabilných medziproduktov a s vyššími výťažkami. Takýto postup sa prejavil prekvapujúcou stabilitou etyltiazolidín-4-karboxylátu za získania podstatne vyšších výťažkov ako v prípade použitia iných jednoduchých esterov, ako napríklad metyl- a izopropylesterov.
Teraz sa zistilo, že uvedený postup možno ďalej zdokonaľovať, aby sa získali takmer kvantitatívne výťažky požadovaných produktov, pomocou kondenzácie etyltiazolidín-4-karboxylátu alebo jeho derivátu s derivátom kyseliny L-pyroglutámovej v apolárnych aprotických rozpúšťadlách a konečne hydrolýzou etylesteru v podmienkach fázového prenosu.
Podstata vynálezu
Preto vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca III,
kde R·*· je H, C^-Cgalkyl, -Cycykloalkyl, C^-C^Qcykloalkylalkyl, aryl a substituovaný aryl, C2-C5alkoxykarbonyl, C2“CiQalkylkarbonyl, arylkarbonyl a aralkylkarbonyl, Cg-C^garalkoxykarbonyl, substituovaný aralkoxykarbonyl, ktorý zahrnuj e:
a) reakciu zlúčeniny vzorca I ,
(I) kde R1 je, ako už bolo definované a X je OH, Cl alebo OR2, kde R2 je aktivujúca skupina, so zlúčeninou vzorca II,
kde je H, C3-Cgtrialkylsilyl, v apolárnych aprotických rozpúšťadlách;
b) zásaditú hydrolýzu etylesteru získaného v kroku a) za podmienok fázového prenosu.
Apolárne aprotické rozpúšťadlá sú vybrané najmä z n-pentánu, n-hexánu, n-heptánu, n-oktánu, izooktánu, nonánu, dekánu, petroléteru, ligroínu, toluénu, xylénu, kuménu, dichlormetánu, chloroformu, dichloretánu a ich zmesí. Ak sa použije zlúčenina vzorca I, kde X = OH, reakcia so zlúčeninou vzorca II sa uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla, ako napríklad dicyklohexylkarbodiimidu alebo diizopropylkarbodiimidu.
Etylester získaný v kroku a) je transformovaný do zodpovedajúcej kyseliny, v kvantitatívnom výťažku, v podmienkach miernej hydrolýzy pomocou katalyzátorov fázového prenosu v zásaditom médiu.
V tomto kroku sa používajú katalyzátory ako tetrabutylamóniumhalogenid alebo hydrogénsíran alebo tetrafluórborát, tetraetylamóniumhalogenid alebo hydrogénsíran alebo tetrafluorborát; cetypyrdíniumhalogenid, metyltributyhalogenid, Adogen 464, trimetycetylamónium-p-toluéňsulfonát, tetrabutylfosfóniumhalogenid, tetrafenylfosfóniumhalogenid, trifenylmetylfosfóniumhalogenid, butylpyridíniumhalogenid.
Za týchto podmienok, za použitia derivátov kyseliny tiazolidín-4-karboxylovej esterifikovaných metanolom, propanolom alebo izopropanolom sa získajú výrazne nižšie výťažky. Nasledovné príklady sú použité na ilustráciu predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
16,78 g etyl L-tiazolidín-4-karboxylát hydrochloridu (0,084 molu) sa suspeiiduje v 160 ml toluénu, pridá sa 7,06 g hydrogénuhličitanu sodného (0,085 molov), zohrieva sa do refluxu za miešania 5 hodín, azeotrópne sa odstráni voda. Zmes sa ochladí na 0 až 5 ‘C, pridá sa 12 g kyseliny L-pyroglutámovej (0,093 molov), potom sa po kvapkách pridá roztok 19,2 g dicyklohexylkarbodiimidu v 20 ml toluénu. Po 1 hodine pri 0 °C sa teplota zvýši na 20 až 25 °C na ďalších 12 hodín, potom sa odfiltruje dicyklohexylmočovina.
Prefiltrovaný roztok sa doplní 20 ml vody, pridá sa 0,64 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu (0,0042 molov), ochladí sa na 0 až 5 °C, potom sa pridá roztok 3,36 g hydroxidu sodného (0,084 molov) v 20 ml vody. Po miešaní 30 minút sa odseparuje vodná fáza, okyslí sa na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou, po 2 hodinách sa roztok prefiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa, aby sa získalo 19,5 g (96 %) kyseliny
3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, t.t. 193 až 194 ’C.
Príklad 2
Postup prebieha ako v príklade 1, toluén je nahradený dichlormetánom, aby sa získalo 19,2 g (95 %) kyseliny 3-(Lpyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, t.t. 193 až 194 ’C.
Príklad 3
Postup prebieha ako v príklade 1, toluén je nahradený N-hexánom, aby sa získalo 19,1 g (94 %) kyseliny 3-(L-pyroglutamyl) -L-tiazolidín-4-karboxylovej , t.t. 193 až 194 ’C.
Príklad 4 g kyseliny L-N-t-butoxykarbonylpyroglutámovej a 16,1 g etyl-L-tiazolidín-4-karboxylátu sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu, ochladí sa na 0,5 °C, potom sa pridá 21 g dicyklohexylkarbodiimidu (0,105 molov) a mieša sa 15 hodín pri uvedenej teplote.
Dicyklohexylmočovina sa odfiltruje, potom sa filtrát doplní 50 ml vody, 0,75 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu (0,005 molov). Zmes sa ochladí na 0 až 5 °C, potom sa roztok 6,6 g hydroxydu draselného (0,1 molu) v 30 ml vody pridá k zmesi, mieša sa pri tejto teplote 30 minút, potom sa obe fázy odseparujú. Vodná fáza sa okyslí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Precipitovaná tuhá látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa 21,3 g kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4-karboxylovej, t.t. 193 až 194 “C, výťažok 88 %.
Nasledovná tabuľka vyjadruje výsledky získané za použitia esterov kyseliny L-tiazolidín-4-karboxylovej; v prípade tejto patentovej žiadosti ide o etylester, ktorý reagoval za tých istých podmienok, ako bolo uvedené vo vyššie spomenutých príkladoch.
Tabuľka
• | Ester | Príklad | Výťažok | Príklad | Výťažok |
metyl | 1 | 53 | 2 | 33 | |
n-propyl | 1 | 48 | 2 | 41 | |
i-propyl | 1 | 61 | 2 | 54 |
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca III, kdeR1 je H, C^-Cgalkyl, Cg-C^cykloalkyl, C^-C-^Qcykloalkylalkyl, aryl a substituovaný aryl, C2-Cgalkoxykarbonyl, Cg-C^aralkoxykarbonyl, arylkarbonyl a aralkylkarbonyl, substituovaný aralkoxykarbonyl, vyznačujúci sa tým, že zahrňuj e:a) reakciu zlúčeniny vzorca I,1 2. kde R je, ako už bolo definované a X je OH, Cl alebo OR , kde R je aktivujúcu skupina, so zlúčeninou vzorca II, (II)COOCjHg qkde R je H, C^-Cgtrialkylsilyl, v apolárnych aprotických rozpúšťadlách;b) zásaditú hydrolýzu etylesteru získaného v kroku a) za podmienok fázového prenosu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci saΊ tým, že apolárne aprotické rozpúšťadlá sú vybrané z n-pentánu, n-hexánu, n-heptánu, n-oktánu, izooktánu, nonánu, dekánu, petroléteru, ligroínu, toluénu, xylénu, kuménu, dichlormetánu, chloroformu, dichloretánu a ich zmesí.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X je OH a krok a) je uskutočnený v prítomnosti kondenzačného činidla vybraného z dicyklohexylkarbodiimidu a diizopropylkarbodiimidu.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že katalyzátory fázového prenosu sú vybrané z tetrabutylamóniumhalogenidu alebo hydrogénsíranu alebo tetrafluorborátu, tetraetylamóniumhalogenidu alebo hydrogénsíranu alebo tetrafluorborátu; cetylpyridíniumhalogenidu, metyltributylhalogenidu, Adogenu 464, trimetylcetylamónium-p-toluénsulfonátu, tetrabutylfosfóniumhalogenidu, tetrafenylfosfóniumhalogenidu, trifenylmetylfosfóniumhalogenidu, butylpyridíniumhalogenidu.
- 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R·*· je vybraný z vodíka a C2“C3alkoxykarbonylu.
- 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I je kyselina L-pyroglutámová.
- 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I je kyselina L-N-t-butoxykarbonylpyroglutámová.
- 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na prípravu kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidín-4karboxylovej.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I, kde R1 je vodík a X je OH, reaguje so zlúčeninou vzorca II, kde R je vodík.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI941955A IT1270017B (it) | 1994-09-27 | 1994-09-27 | "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati" |
PCT/EP1995/003720 WO1996010036A1 (en) | 1994-09-27 | 1995-09-21 | A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK40097A3 true SK40097A3 (en) | 1997-09-10 |
Family
ID=11369599
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK400-97A SK40097A3 (en) | 1994-09-27 | 1995-09-21 | A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1143863C (sk) |
BG (1) | BG63895B1 (sk) |
BR (1) | BR9509087A (sk) |
CO (1) | CO4480030A1 (sk) |
CZ (1) | CZ91597A3 (sk) |
IT (1) | IT1270017B (sk) |
PL (1) | PL181824B1 (sk) |
RO (1) | RO115957B1 (sk) |
SK (1) | SK40097A3 (sk) |
WO (1) | WO1996010036A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108088936B (zh) * | 2017-12-08 | 2020-05-22 | 常州寅盛药业有限公司 | 制备匹多莫德乙酯所得杂质及其质量检测方法 |
CN108715598A (zh) * | 2018-06-13 | 2018-10-30 | 峨眉山宏昇药业股份有限公司 | 一种匹多莫德的制备方法 |
CN117088939A (zh) * | 2022-05-11 | 2023-11-21 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种匹多莫德的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
IT1239029B (it) * | 1989-10-12 | 1993-09-20 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati. |
-
1994
- 1994-09-27 IT ITMI941955A patent/IT1270017B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-09-21 WO PCT/EP1995/003720 patent/WO1996010036A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-09-21 BR BR9509087A patent/BR9509087A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-21 CZ CZ97915A patent/CZ91597A3/cs unknown
- 1995-09-21 SK SK400-97A patent/SK40097A3/sk unknown
- 1995-09-21 RO RO97-00611A patent/RO115957B1/ro unknown
- 1995-09-21 PL PL95319380A patent/PL181824B1/pl unknown
- 1995-09-21 CN CNB951953222A patent/CN1143863C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 CO CO95044814A patent/CO4480030A1/es unknown
-
1997
- 1997-03-11 BG BG101310A patent/BG63895B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG101310A (en) | 1997-12-30 |
CO4480030A1 (es) | 1997-07-09 |
PL319380A1 (en) | 1997-08-04 |
WO1996010036A1 (en) | 1996-04-04 |
RO115957B1 (ro) | 2000-08-30 |
BR9509087A (pt) | 1998-07-21 |
CZ91597A3 (en) | 1997-09-17 |
ITMI941955A1 (it) | 1996-03-27 |
CN1143863C (zh) | 2004-03-31 |
CN1158620A (zh) | 1997-09-03 |
ITMI941955A0 (it) | 1994-09-27 |
PL181824B1 (pl) | 2001-09-28 |
BG63895B1 (bg) | 2003-05-30 |
IT1270017B (it) | 1997-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ZA200502694B (en) | Aplha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and therapeutic application thereof. | |
FI95271C (fi) | Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi | |
EP0080229B1 (en) | Salicylic derivatives of n-acetylcysteine | |
NZ234934A (en) | Dihydrobenzofuran derivatives; medicaments | |
US5545654A (en) | Pleuromutilin derivatives | |
SK40097A3 (en) | A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof | |
US4125625A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives | |
JPH03291267A (ja) | 置換ニトログアニジン類の製造法 | |
US4066784A (en) | Tropone derivatives | |
Rosen et al. | The Synthesis of Spin Labeled Acetylcholine Analogs | |
US4183955A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives for treating allergic conditions | |
JP2000503666A (ja) | Mappia foetidaから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用 | |
JPH05221941A (ja) | カルボン酸エステル保護基、それらの生成法、それらの官能基へのカップリング及びそれらの使用 | |
US5212323A (en) | Process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin | |
US4886908A (en) | Method of preparing (R)-4-amino-3-hydroxybutyric acid | |
JPH07196598A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とする医薬組成物 | |
GB2023574A (en) | N-cyano-azomethine derivatives | |
Lal et al. | In search of novel water soluble forskolin analogues for positive inotropic activity | |
KR950009316B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
PL79142B1 (en) | Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a] | |
SU527134A3 (ru) | Способ получени производных бензиламина или их солей | |
GB2182041A (en) | Esters of diethylene glycol | |
WO1993018059A2 (en) | L-thiazolidine-4-carboxylic acid derivative, processes for the preparation thereof and the use thereof in therapy | |
PT97320B (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-quinolinocarboxilico | |
IES65748B2 (en) | Process for the separation of the optical antipodes of racemic phenyl-(2-Pyridyl)-dimethylpropylamines |