RO115957B1

RO115957B1 - Procedeu pentru prepararea acidului 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4-carboxilic si a derivatilor acestuia

Info

Publication number: RO115957B1
Application number: RO97-00611A
Authority: RO
Inventors: Stefano Poli; Ambrogio Magni; Gianettore Bocchiola
Original assignee: Poli Ind Chimica Spa
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1995-09-21
Publication date: 2000-08-30
Also published as: PL319380A1; CZ91597A3; ITMI941955A1; IT1270017B; CN1143863C; PL181824B1; ITMI941955A0; WO1996010036A1; SK40097A3; CN1158620A; CO4480030A1; BG63895B1; BR9509087A; BG101310A

Abstract

Inventia se refera la un procedeu pentru prepararea acidului 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-carboxilic si a derivatilor acestuia, cu structura corespunzatoare formulei (I): prin condensarea unui compus cu formula (II): cu un compus cu formula (III): in solventi aprotici nepolari, urmata de hidroliza bazica a esterului etilic, obtinut in conditii de transfer de faza, in prezenta unui catalizator specific.

Description

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea acidului 3-(L-piroglutamil)-Ltiazolidin-4-carboxilic și a derivaților acestuia, destinat utilizării în industria medicamentelor.

Se cunoaște că acidul L-piroglutamil-L-tiazolidin-4-carboxilic, prezentat în IT 1202426, are proprietăți imunostimulatoare, antitoxice, antiinflamatoare, antioxidante și antiîmbătrânire și se poate prepara dintr-un ester reactiv al acidului L-piroglutamic sau din clorură acidă a acestuia și acid L-tiazolidin-4-carboxilic.

Procedeul folosește, în special, esteri reactivi ai acidului L-piroglutamic cu pentaclorfenil, pentafluorfenol, 2,4,5-triclorfenol, N-hidroxisuccinimidă, N-hidroxiftalimidă, care se pun în reacție cu acid L-tiazolidin-4-carboxilic, în solvenți aprotici, în prezența unei baze terțiare sau a clorurii acidului L-piroglutamic, care se tratează cu acid L-tiazolidin-4carboxilic, în mediu alcalin.

De asemenea, în IT 1230706, se prezintă derivați ai acidului 3-(L-piroglutamil)-Ltiazolidin-4-carboxilic, având aceleași proprietăți farmacologice și care sunt preparați, prin procedee similare, din esteri sau amide reactive ale acidului L-piroglutamil-L-tiazolidin-4carboxilic și alcooli sau amine.

Aceste procedee prezintă unele dezavantaje, din punct de vedere practic, fiind dificile, având randamente scăzute, utilizând substanțe foarte toxice pentru om și mediu înconjurător, cum ar fi halogenofenoli. Clorură de L-piroglutamil utilizată este foarte greu de preparat și de manipulat, iar esterii reactivi ai acidului L-piroglutamic cu Nhidroxisuccinimida și N-hidroxiftalimida au o stabilitate redusă.

Din IT 1239029, se cunoaște un procedeu în care dezavantajele menționate au fost parțial rezolvate, prin aceea că procedeul este mai simplu, nu utilizează substanțe deosebit de toxice, intermediari greu de obținut și/sau instabili, decurgând cu randamente crescute. Un astfel de procedeu evidențiază stabilitatea surprinzătoare a tiazolidin-4-carboxilatului de etil, care determină randamente substanțial crescute față de cele obținute cu alți esteri simpli, cum ar fi cei de metil sau izopropil.

S-a constatat că procedeul poate fi îmbunătățit în continuare, pentru a se obține randamente practic cantitative, utilizând condensarea tiazolidin-4-carboxilatului de etil sau a unui derivat al acestuia, cu un derivat de acid piroglutamic, în solvenți aprotici nepolari și hidroliza esterului etilic, în condiții de transfer de fază.

Problema pe care o rezolvă invenția este de a realiza un procedeu prin care să se obțină acidul 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-carboxilic și derivații acestuia, în condiții tehnologice cât mai avantajoase, utilizând reactivi și intermediari stabili și neagresivi.

Procedeul conform invenției, de preparare a acidului 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4carboxilic și a derivaților acestuia având formula (I):

în care Rt este H, Ct-C₆ alchil, C₃-C₇ cicloalchil, C₄-C₁₀ cicloalchil alchil, arii și arii substituit, Cg-Cg alcoxicarbonil, Cg-C₁₀ alchilcarbonil, arilcarbonil și aralchilcarbonil, C^-C₁₃ aralcoxicarbonil, aralcoxicarbonil substituit, cuprinde condensarea unui compus cu formula (II)

RO 115957 Bl (II) în care Rq este definit ca anterior și X este OH, CI sau 0R₂, în care R₂ este o grupă activatoare, cu un compus cu formula (III):

în care R₃ este H, C₃-C_g trialchilsilil, în solvenți nepolari, urmată de hidroliză bazică a esterului etilic obținut în condiții de transfer de fază.

Prin aplicarea invenției, se obțin următoarele avantaje:

- utilizarea de substanțe și intermediari netoxici și ușor de obținut

- simplificarea procedeului

- randamente crescute, practic cantitative

Solvenții aprotici nepolari, utilizați, sunt aleși, de preferință, dintre n-pentan, n- 65 hexan, n-heptan, />octan, izooctan, nonan, decan, eter de petrol, ligroină, toluen, xilen, cumen, diclormetan, cloroform, dicloretan și amestecuri ale acestora. Atunci când se folosește un compus cu formula I, în care X este OH, reacția cu compusul II se efectuează în prezența unui agent de condensare, cum ar fi diciclohexilcarbodiimida sau diizopropilcarbodiimida. 70

Esterul etilic, obținut în prima etapă, este transformat în acidul corespunzător, cu randament cantitativ, în condiții blânde de hidroliză, în prezența catalizatorilor de transfer de fază, în mediu bazic.

Catalizatorii folosiți sunt aleși dintre halogenură sau sulfatul acid sau tetrafluorboratul de tetrabutilamoniu, halogenură de cetilpiridiniu, halogenură de 75 metiltributil, clorură de metiltrialchilamoniu, cunoscută sub denumirea comercială de Adogen 464, p-toluensulfonatul de trimetilcetilamoniu, halogenură de tetrabutilfosfoniu, halogenură de tetrafenilfosfoniu, halogenură de trifenilmetilfosfoniu și halogenură de butilpiridiniu.

Se prezintă, în continuare, patru exemple de realizare a invenției: 80

Exemplul 1. 16,78 g clorhidrat de L-tiazolidirh4-carboxilat de etil (0,034 moli) se suspendă în 160 ml toluen, după care se adaugă 7,06 g bicarbonat de sodiu (0,085 moli) și se încălzește la reflux, cu agitare, timp de 5 h, apa formată fiind îndepărtată sub formă de azeotrop. Amestecul se răcește la O...5°C, se adaugă 12 g acid L-piroglutamic (0,093 moli), după care se picură o soluție formată din 19,2 g diciclohexilcarbodiimidă 85 în 20 ml toluen. După o oră, la 0°C, se ridică temperatura la 2O...25°C, pentru încă 12 h, apoi se îndepărtează diciclohexilureea prin filtrare.

La soluția filtrată se adaugă 20 ml apă, 0,64 g sulfat acid de tetrabutilamoniu (0,0042 moli), se răcește la O...5°C, după care se adaugă o soluție formată din 3,36 g hidroxid de sodiu (0,034 moli) în 20 ml apă. După agitare, timp de 30 min, se separă 90 faza apoasă, se acidulează la pH=1, cu acid clorhidric, după 2 h, se filtrează, se spală

RO 115957 Bl cu apă și se usucă, obținându-se 19,5 g (96%) acid 3-tL-piroglutamil)-L-tiazolidin-4carboxilic cu p.t. 193-194°C.

Exemplu 2. Se procedează ca în exemplul 1, cu diferența că toluenul se înlocuiește cu diclormetan, pentru a obține 19,2 (95%) acid 3-fL-piroglutamil)-L-tiazolidin4-carboxilic cu p.t. 193-194°C.

Exemplu 3. Se procedează ca în exemplul 1, cu diferența că toluenul se înlocuiește cu n-hexan. Se obțin 19,1 g (94%) acid 3-tL-piroglutamil)-L-tiazolidin-4carboxilic cu p.t. 193-194°C.

Exemplu 4. 23 g acid L-N-t-butoxicarbonil piroglutamic și 16,1 g L-tiazolidin-4carboxilat de etil se dizolvă în 150 ml diclormetan, se răcește la O...5°C, se adaugă 21 g diciclohexilcarbodiimidă (O,1O5 moli) și se agită timp de 15 h, la această temperatură.

Diciclohexilureea se separă prin filtrare, apoi la filtrat se adaugă 50 ml apă și 0,75 g sulfat acid de tetrabutilamoniu (0,005 moli). Amestecul se răcește la O...5°C, apoi se adaugă o soluție formată din 6,6 g hidroxid de potasiu (0,1 moli), în 30 min, după care se separă cele două faze. Faza apoasă se acidulează la pH=1, cu acid clorhidric concentrat. Se filtrează precipitatul solid, se spală cu apă și se usucă. Se obțin 21,3 g acid 3-(L·piΓoglutamil)-L·tiazolidin-4-carboxilic, cu p.t. 193-194°C (randament 88%).

In tabelul de mai jos, sunt prezentate rezultatele obținute folosind diferiți esteri ai acidului L-tiazolidin-4-carboxilic, conform prezentei invenții, reacționat în aceleași condiții ca în exemplele de mai sus.

Tabel

Ester	Exemplu	Randament	Exemplu	Randament
Metil	1	53	2	33
n-Propil	1	48	2	41
i-Propil	1	61	2	54

Claims

Revendicări

1. Procedeu pentru prepararea acidului 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-carboxilic și derivaților acestuia, cu formula (I):

în care Rq este H, Cq-C₆ alchil, C₃-C₇ cicloalchil, C₄-C₁₀ cicloalchil alchil, arii și arii substituit, Cp-Cg alcoxicarbonil, Cg-CqQ alchilcarbonil, arilcarbonil și aralchilcarbonil, Cg-Cqg aralcoxicarbonil, aralcoxicarbonil substituit, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde condensarea unui compus cu formula (II):

(ii) o

RO 115957 Bl în care Rq este definit anterior și X este OH, CI sau OR₂, în care R₂ este o grupă activatoare, cu un compus cu formula (III): s

(III)

140 în care R₃ este H, C₃-C_g trialchilsilil, în solvenți aprotici nepolari, urmată de hidroliza bazică a esterului etilic obținut, în condiții de transfer de fază.
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că solvenții aprotici 145 nepolari sunt aleși dintre n-pentan, n-hexan, n-heptan, n-octan, Foctan, nonan, decan, eter de petrol, ligroină, toluen, xilen, cumen, diclormetan, cloroform, dicloretan și amestecuri ale acestora.
3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, atunci când X este OH, etapa de condensare se efectuează în prezența unui agent de condensare ales 150 dintre diciclohexilcarbodiimidă și diizopropilcarbodiimidă.
4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că catalizatorii de transfer de fază sunt aleși dintre halogenură sau sulfat acid sau tetrafluoroborat de tetrabutilamoniu, halogenură sau sulfat acid sau tetrafluoroborat de tetraetilamoniu, halogenură de cetilpiridiniu, halogenură de metiltributil, clorură de metiltrialchilamoniu, 155 p-toluensulfonat de trimetilcetilamoniu, halogenură de tetrabutilfosfoniu, halogenură de tetrafenilfosfoniu, halogenură de trifenilmetilfosfoniu, halogenură de butilpiridiniu.
5. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (II) este ales dintre acid L-piroglutamic și acid L-N-t-butoxicarbonil piroglutamic.
6. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că un compus cu 16O formula (II), în care Rq este hidrogen, iar X este OH, se supune condensării cu un compus cu formula (III) în care R₃ este hidrogen.