KR101645051B1 - 활성 에스테르의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 활성 에스테르의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 R은 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기이고, ALK는 (C1-C6)알킬렌 기이며, 상기 방법은 화학식 P1의 디시클로헥실아민염과 디숙신이미딜 카르보네이트(DSC)를 용매 중에서 반응시켜 화학식 P2의 N-히드록시숙신이미드의 디시클로헥실아민염을 침전시키는 것으로 이루어진다. 본 발명은 또한 화학식 P1의 생성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 (I)의 활성 에스테르의 제조에 관한 것이다:
<화학식 (I)>
상기 화학식에서, R은 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기이고, ALK는 (C1-C6)알킬렌 기이다.
이러한 활성 에스테르는 접합체, 즉 세포 독성 화합물과 같은 생물학적으로 활성인 화합물에 공유 결합되는 항체의 제조에 사용될 수 있다. 접합 화학(conjugate chemistry)에 대한 더 세부적인 사항은, 예를 들어 문헌[Birch and Lennox, Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Chap. 4, Wiley-Liss, New York, N.Y. (1995)]에서 발견할 수 있다.
[선행 기술]
WO 2004/016801에는 니트로숙신이미드 단위를 포함하는 활성 에스테르를 기술하고 있다. 도 1 내지 도 6에 기술된 이러한 화합물의 제조는 본 발명에서 기재되는 반응과는 다른 반응에 기초하고 있다.
문헌[J. Med. Chem. 2006, 49(14), 4392-4408]에는 본 발명에서 기재되는 반응과는 다른 반응으로, 활성 에스테르, 특히 N-숙신이미딜-[4-메틸-4-(메틸디티오)]펜타노에이트를 제조하는 것을 반응식 6에서 기술하고 있다.
문헌[Langmuir 2000, 16(1), 81-86]에는 N-히드록시숙신이미드와 상응하는 산을 커플링하여 숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)부티레이트(SPDB)를 제조하는 것을 반응식 1에서 기술하고 있다.
US 6407263, US 5872261, US 5892057 및 US 5942628에는 활성 에스테르 및 이의 제조 방법을 기술하고 있다.
문헌[Can. J. Chem. 1982, 60, 976]에는 디시클로헥실아민과 N-히드록시숙신이미드를 아세톤 중에서 반응시켜, N-히드록시숙신이미드의 디시클로헥실아민염(P2)을 제조하는 것을 기술하고 있다. 이러한 화합물의 CAS 번호는 82911-72-6이다.
문헌[Can. J. Chem. 1986, 64(11), 2097-2102; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1985, 4, 765-8; Bull. Soc. Chem. Jpn 1986, 59(8), 2505-8; Coll. Czech. Chem. Comm. 1985 , 50(12), 2925-2936]에는 디숙신이미딜 카르보네이트를 사용하지 않으면서, 디시클로헥실아민염으로부터 숙신이미드 에스테르를 제조하는 것을 기술하고 있다.
문헌[Tetrahedron Letters 1979, 49, 4745-4746]에는 DSC 및 합성에서의 그 값을 기술하고 있다(반응식 2 참조).
문헌[Biochem. J. 1978, 173, 723-737]에는 N-히드록시숙신이미드 및 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에서 활성 에스테르를 제조하는 것을 기술하고 있다.
문헌[JACS 2003, 125(30), 8994-8995]는 기술적 배경의 일부분에 해당된다.
[발명의 간단한 설명]
본 발명은 하기 화학식 P1의 디시클로헥실아민염과 디숙신이미딜 카르보네이트(DSC)를 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 P2의 N-히드록시숙신이미드의 디시클로헥실아민염을 침전시키는 것으로 이루어진, 하기 화학식 (I)의 활성 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 P1>
<화학식 P2>
<화학식 (I)>
상기 화학식에서, R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기이고, ALK는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 기이다.
본 발명은 또한 화학식 P1의 생성물에 관한 것이며:
<화학식 P1>
더욱 특히 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
[발명의 상세한 설명]
정의
- 알킬 기: 알칸으로부터 수소 원자를 제거하여 수득되는 선형 또는 분지형의 포화 지방족 탄화수소를 기재로 하는 기. 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸 및 1-메틸펜틸의 기를 언급할 수 있다;
- 알킬렌 기: 알칸으로부터 2개의 수소 원자를 제거시켜 수득되는 2가 기. 특히 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)의 기를 언급할 수 있다;
- 시클로알킬 기: 환상 구조 내에 포함된 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 알킬 기. 특히 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실의 기를 언급할 수 있다;
- 아릴 기: 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 기. 특히 페닐, 나프틸, 인데닐 및 플루오레닐의 기를 언급할 수 있다;
- 헤테로아릴 기: 환을 형성하는 원자로서 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 고리원의 방향족 기;
- 헤테로시클로알킬 기: 환을 형성하는 원자(들)로서 N, O 또는 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 동일한 시클로알킬 기.
본 발명의 제조는 디시클로헥실아민염 P1 및 디숙신이미딜 카르보네이트(DSC)를 용매 중에서 반응시켜 N-히드록시숙신이미드의 디시클로헥실아민염 P2를 침전시키는 것(반응식 1)에 기초하고 있다.
<반응식 1>
상기 반응식에서 R은:
- (C1-C6)알킬 기: 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸 기(이들은 임의로 분지됨);
- (C3-C7)시클로알킬 기: 예를 들면 시클로프로필 기;
- 아릴 기: 예를 들면 페닐 기;
- 헤테로아릴 기: 예를 들면 2-피리디닐 기 
;
- 헤테로시클로알킬 기: 예를 들면 피페리디닐 기이다.
ALK는 (C1-C6)알킬렌 기, 예를 들면, 임의로 분지된 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌 기이다. 더욱 특히 n이 1 내지 6 범위의 정수를 나타내는 (CH2)n 기이다.
디시클로헥실아민의 기능은 반응을 촉진시키고, 방출되는 N-히드록시숙신이미드가 용해되지 않도록 하는 것이다. 이러한 반응은 하기와 같은 장점을 갖는다:
- 실시 용이성: 가열 없이, 저속 및 서방 방출되는 CO2와 간단히 접촉시키는 것으로 실시할 수 있다;
- 화합물 P1이 카르복실레이트 형태이기 때문에, 반응을 활성화시키기 위해 추가적인 염기(base)를 첨가할 필요가 없다;
- 방출되는 화합물 P2가, 사용되는 용매에서 매우 낮은 용해도를 갖기 때문에, 침전된다. 그러므로 대부분의 P2는 간단한 기계적 분리, 예를 들면 여과법에 의해 쉽게 제거될 수 있다;
- 상기 반응은 활성 에스테르를 양호한 수율 및 양호한 순도로 쉽게 수득하는 것을 가능하게 한다.
P2는 상응하는 산을 디시클로헥실아민으로 중화시켜 제조된다. DSC는 시판되는 제품이다.
용매는 유리하게는 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 용매(디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드)보다 독성 문제를 더 적게 나타내는 케톤이다. 상기 케톤은 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)일 수 있다. MIBK가 바람직한데, 이는 MIBK가 수혼화성(20℃에서 1.55 %w/w)이므로, 생성물의 수성 세척을 가능하게 하여 잔류 P2의 제거를 용이하게 하기 때문이다. 이는 또한 잔류한 물을 공비 증류법(azeotropic distillation)으로 제거하는 것을 가능하게 한다. 최종적으로, MIBK는 화합물 P2 및 P1 및 DSC를 제외하고 활성 에스테르에 대해서만 정용매(good solvent)이므로, P1과 DSC의 저속 및 서방 반응을 가능하게 한다: 그러므로 상기 반응물은 안전성에 대한 문제 없이 그 전체가 초기에 혼합될 수 있다(CO2가 비서방형 방출되는 경우에는 반응이 빠름).
반응은 상온(대략 20℃)에서 수행된다. P2는 특정 용매 중에서 자발적으로 침전될 수 있다. P2의 침전을 촉진시키기 위해, P1과 DSC를 반응시킨 후에 반응 혼합물을 냉각시키는 것(예를 들면 0℃ 부근의 온도)이 가능하다.
이러한 반응은 특히 상응하는 산성염, 즉 하기에 나타낸 각 화학식의 화합물
로부터 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)부티레이트(SPDB) 또는 N-숙신이미딜-[4-메틸-4-(메틸디티오)]펜타노에이트의 활성 에스테르를 제조하는 것을 가능하게 한다.
[
실시예
]
실시예
1: N-
숙신이미딜
-[4-
메틸
-4-(
메틸디티오
)]
펜타노에이트의
제조
해당 반응은 하기와 같다:
161 ml의 MIBK 중의 4-메틸-4-(메틸디티오)펜탄산의 디시클로헥실아민염(23g) 및 DSC(18.2 g, 1.1 eq.)의 현탁물을 대략 20℃의 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 현탁물을 대략 0℃로 냉각시켜 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 이어서 여과시켰다.
상기 고체를 2 × 23 ml의 MIBK로 세척하였다. 유기상을 합하였고, 이 유기상을 2 × 58 ml의 6N HCl 수용액으로 세척하였고, 이어서 92 ml의 탈염수로 세척하였다. 이어서 상기 유기상을 농축시켜 진공 하에서 건조시켰다. 얻어지는 고체를 230 ml의 디클로로메탄(DCM)에 용해시켰고, 얻어지는 용액을 46g의 실리카로 처리하여 10분 동안 교반하였고, 이어서 상기 실리카를 여과 제거하였고 2 × 69 ml의 DCM으로 세척하였다. 이를 두 번 반복 실시하였다. 이어서 상기 유기상을 대략 절반의 부피로 농축시켰고, 및 이어서 대략 20℃에서 391 ml의 n-헵탄을 대략 30분 이내로 첨가하였다. 얻어지는 백색 현탁물을 이 온도에서 대략 1시간 동안 교반하였고, 대략 1시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시켰고, 및 이어서 이 온도에서 대략 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 고체를 여과 제거하였고, 2 × 23 ml의 n-헵탄으로 세척하였고 대략 -10℃로 냉각시켰고, 및 이어서 40℃에서 15시간 동안 진공 하에서 건조시켰다. 4-N-히드록시숙신이미딜-[4-메틸-4-(메틸디티오)]펜타노에이트를 70.6%의 수율로 단리시켰다. HPLC로 결정된 이의 순도는 99.65%(용매 제외)였다.
실시예
2: N-
숙신이미딜
-3-(2-
피리딜디티오
)
부티레이트
(
SPDB
)의 제조
해당 반응은 하기와 같다:
디시클로헥실아민염(40 g, 1 eq.) 및 DSC(28.7 g, 1.1 eq.)를 280 ml의 MIBK 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 20±3℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 현탁물을 0±3℃로 냉각시켰고, 이 온도에서 30분 동안 두었고 및 여과시켰고, 수득되는 고체를 아주 찬(ice-cold) MIBK(120 ml)로 세척하였다. 모액을 물(3 × 176 ml)로 세척하였고, MIBK의 양이 ≤2.5%로 수득될 때까지 50℃의 배쓰(bath)를 장착한 회전식 증발기에서 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 SPDB가 황색의 오일 형태로 수득되었다.
이어서 SPDB(32.5 g)를 35±2℃에서 에탄올(455 ml) 중에 용해시켰다. 수득된 상기 용액을 18±2℃로 냉각시켰다: 순수 SPDB가 결정화되기 시작하였다. 90 ml의 n-헵탄을 10분에 걸쳐 첨가하였고, 결정화가 촉진되었다. 상기 혼합물을 0±3℃로 냉각시켰고 820 ml의 n-헵탄을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 0±3℃에서 1시간 동안 교반하였다. 순수 SPDB를 여과법으로 단리시켰고, 2 × 90 ml의 아주 찬 n-헵탄으로 세척하였고 및 오븐(30℃, 50 mbar) 중에서 건조시켰다. 수율: 84.8%, HPLC 순도: 98.7%.
Claims (11)
- 하기 화학식 P1의 디시클로헥실아민염과 디숙신이미딜 카르보네이트(DSC)를 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 P2의 N-히드록시숙신이미드의 디시클로헥실아민염을 침전시키는 것으로 이루어진, 하기 화학식 (I)의 활성 에스테르의 제조 방법:
<화학식 P1>
<화학식 P2>
<화학식 (I)>
상기 화학식에서, R은 (C1-C6)알킬 또는 2-피리디닐 기이고, ALK는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 기이다. - 제1항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 2-피리디닐 기인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, ALK가 임의로 분지된 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌 기인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, ALK가 n이 1 내지 6 범위의 정수를 나타내는 (CH2)n 기인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 케톤 중에서 수행되는 방법.
- 제5항에 있어서, 케톤이 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, P1과 DSC를 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 냉각시켜 P2의 침전을 촉진시키는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, P2가 기계적 분리로 제거되는 방법.
- 제8항에 있어서, 기계적 분리가 여과법인 방법.
- 하기 화학식 P1의 생성물:
<화학식 P1>
상기 화학식에서, R 및 ALK는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다. - 제10항에 있어서, 하기 화학식의 생성물:
또는
.
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